(57)【要約】【課題】  吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した皮膚外用医薬製剤であって、製剤安定性、使用性に優れた乳化タイプの皮膚外用医薬製剤を提供する。【解決手段】  （ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有し、（ａ）と（ｂ）とを含む油相を、（ｃ）と（ｄ）とを含む多価アルコール相に徐々に添加して得られた多価アルコール中油型乳化製剤を、（ｅ）塩酸ジフェンヒドラミンを含む水相成分中に徐々に添加することによって水中油型皮膚外用医薬乳化製剤を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有し、（ａ）と（ｂ）とを含む油相を、（ｃ）と（ｄ）とを含む多価アルコール相に徐々に添加して得られた多価アルコール中油型乳化製剤を、（ｅ）塩酸ジフェンヒドラミンを含む水相成分中に徐々に添加することによって製造した水中油型皮膚外用医薬乳化製剤であって、
前記極性油分は、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、イソオクタン酸セチル、トリイソオクタン酸グリセリル、クロタミトン、ジフェンヒドラミンから選ばれる一種又は二種以上であり、
前記極性油分の合計配合量は、前記多価アルコール中油型乳化製剤の全質量に対して４〜３０質量％で、かつ（ｂ）の全質量に対して１０〜５０質量％であり、
粘度が５６００ｍＰａ・ｓ以下である、
ことを特徴とする水中油型皮膚外用医薬乳化製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有する皮膚外用医薬乳化製剤およびその製造方法に関し、特に乳化基剤を用いながら製剤安定性に優れる皮膚外用医薬乳化製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿疹、皮膚炎などの皮膚疾患の治療においてはステロイド外用剤が汎用され、これらの症状に対して優れた効果を示し、数多くの合成ステロイド剤の開発がなされてきた。中でも吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイドの効力ランク分類でランクIII(strong)に分類され、局所で優れた抗炎症作用を示す一方、血中に吸収後は速やかに活性の低い化合物に代謝されるアンテドラッグで、比較的副作用の少ない安全性の高い薬剤とされている。
【０００３】
一方、この吉草酸酢酸プレドニゾロンの基剤としては、従来よりワセリン軟膏や、油中水型の乳化系が用いられている（特許文献１〜５参照）。しかしながら、吉草酸酢酸プレドニゾロンを薬剤として用いた製剤は、ワセリン軟膏とした場合には製剤安定性はよいものの、薬剤が結晶のまま分散されており吸収性が悪く、使用に際しては非常にべたつくという欠点があった。また乳化系では吉草酸酢酸プレドニゾロンがエステル分解して、吉草酸の臭いが発生するという問題があり、経時安定性のよい製剤を作ることは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−７２８５０号公報
【特許文献２】特開昭６３−２５５２２７号公報
【特許文献３】特開２００１−１５１６６２号公報
【特許文献４】特開２００１−１８１１６６号公報
【特許文献５】特開平９−２４９５４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、油分を非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとで調製した乳化物が、吉草酸酢酸プレドニゾロンの薬剤を配合しても、製剤・薬剤の経時安定性が良好であり、さらには異臭も無く、使用性良好なものとすることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有し、（ａ）と（ｂ）とを含む油相を、（ｃ）と（ｄ）とを含む多価アルコール相に徐々に添加して得られた多価アルコール中油型乳化製剤を、（ｅ）塩酸ジフェンヒドラミンを含む水相成分中に徐々に添加することによって製造した水中油型皮膚外用医薬乳化製剤であって、
前記極性油分は、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、イソオクタン酸セチル、トリイソオクタン酸グリセリル、クロタミトン、ジフェンヒドラミンから選ばれる一種又は二種以上であり、
前記極性油分の合計配合量は、前記多価アルコール中油型乳化製剤の全質量に対して４〜３０質量％で、かつ（ｂ）の全質量に対して１０〜５０質量％であり、
粘度が５６００ｍＰａ・ｓ以下である、
ことを特徴とする水中油型皮膚外用医薬乳化製剤である。
【０００７】
また本発明は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を製剤の全質量に対して２〜４０質量％、かつ全油分に対して１０〜５０質量％含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有することを特徴とする多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤である。
【０００８】
またその製造方法は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を製剤の全質量に対して２〜４０質量％、かつ全油分に対して１０〜５０質量％含む油分とを含む油相を、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含む多価アルコール相に徐々に添加することによって多価アルコール中油型の乳化製剤を製造することを特徴とする。
【０００９】
さらに本発明によれば、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を製剤の全質量に対して２〜４０質量％、かつ全油分に対して１０〜５０質量％含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有する多価アルコール中油型エマルションを、（ｅ）塩酸ジフェンヒドラミンを含む水相成分中に徐々に添加することによって水中油型の乳化製剤を製造することを特徴とする水中油型皮膚外用医薬乳化製剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した乳化タイプの皮膚外用医薬製剤であって、使用性に優れ、製剤・薬剤の経時安定性が良好な皮膚外用医薬乳化製剤を提供できる。さらにこの乳化物に塩酸ジフェンヒドラミンを含む水相成分を加えることによって、製剤・薬剤の経時安定性が良好で、かつクリーム状から乳液状、さらには化粧水状の外観の乳化物が得られ、用途及び使用性上の嗜好性によって使い分けることが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳述する。
本発明に用いられる（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンは、製剤の全質量に対して、０．０１〜１質量％で、更に好ましくは０．１〜０．３質量％を配合することが適当である。
【００１２】
本発明に用いられる（ｂ）油分としては、固形油分と半固形油分および液状油分が挙げられる。このうち固形油分としては、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、ビーズワックス、高級アルコール等が、半固形油分としては、ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセライド等が代表的な例として挙げられる。液状油分としては、液状極性油分および液状非極性油分がある。
【００１３】
液状油分のうち液状極性油分としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等のジカルボン酸ジエステル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸モノエステル、トリイソオクタン酸グリセリル等のトリグリセライド、クロタミトン、ジフェンヒドラミン等の薬効成分が挙げられる。
【００１４】
液状油分のうち液状非極性油分としては、流動パラフィン、スクワラン、ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、（ｂ）油分の配合量は製剤の全質量に対して、例えば１０〜８５質量％で、更に好ましくは１２〜８０質量％配合することが適当である。
【００１６】
極性油分は製剤の全質量に対して、例えば２〜４０質量％で、更に好ましくは４〜３０質量％配合することが適当である。また、全油分に対して１０〜５０質量％含むことが好ましい。全油分中の極性油が多過ぎると、油分の極性が上がり、良好な乳化物を得ることはできない。全油分中の極性油が少な過ぎると、吉草酸酢酸プレドニゾロンを溶解することができない。
【００１７】
本発明には、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤が用いられる。
非イオン性界面活性剤としては、下記（Ｉ）〜（VI）で表されるものがある。
（Ｉ）ラノリン及びラノリン脂肪酸、ラノリンアルコールのエチレンオキサイド１５〜８０モル付加物、コレステロール及びコレスタノールのエチレンオキサイド１５〜６０モル付加物、
（II）セタノール、コレステロール及びコレスタノールのプロピレンオキサイド１〜１２モルモル付加物に、更にエチレンオキサイド２０〜８０モル付加させた物、
（III）ヒマシ油及び硬化ヒマシ油のエチレンオキサイド３０〜１００モル付加物、
（IV）ヒマシ油及び硬化ヒマシ油のプロピレンオキサイド１〜１２モル付加物に、更にエチレンオキサイド３０〜８０モル付加させた物、
（Ｖ）オレイン酸モノグリセライド及びステアリルグリセリルエーテルのエチレンオキサイド２０〜１００モル付加物、
（VI）オレイン酸モノグリセライド及びステアリルグリセリルエーテルのプロピレンオキサイド１〜１２モル付加物に、更にエチレンオキサイド２０〜８０モル付加させた物である。
【００１８】
一方、イオン性界面活性剤としては、セチル硫酸ナトリウムに代表されるアルキル硫酸塩、アシル化グルタミン酸のナトリウム塩及びトリエタノールアミン塩（例えば味の素社製のアミソフトＨＳ−１１類）、アシル化加水分解タンパクのカリウム塩（例えば成和化成社製のプロモイス類）、ステアリン酸カリウムに代表される脂肪酸塩等が挙げられる。
【００１９】
（ｃ）成分のうち特に好ましいものは、非イオン性界面活性剤の（II）及び（III）である。
本発明の（ｃ）一種または２種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤は、製剤の全質量に対して、例えば０．１〜１０質量％で、更に好ましくは０．５〜８質量％配合することが適当である。
【００２０】
本発明に用いられる（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコール、ペンタエリスリトール等の４価アルコール、キシリトール等の５価アルコール、ソルビトール、マンニトール等の６価アルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール重合体、エチレングチコールモノメチルエーテル、エチレングチコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等の２価アルコールアルキルエーテル類が挙げられ、一種または二種以上を組み合わせて用いる。
特に好ましいのはプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリンである。
【００２１】
本発明の（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールは、製剤の全質量に対して、例えば０．５〜５０質量％で、更に好ましくは１〜４５質量％配合することが適当である。
【００２２】
本発明においては、多価アルコールのほかに、エタノール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンランダム重合体のジメチルエーテル等も配合することができる。
【００２３】
更に、多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤の場合は、多価アルコールに少量の精製水を併用することによって、より良好な乳化物が得られる。
また水中油型皮膚外用医薬乳化製剤の場合は、（ｅ）水相成分を含む。（ｅ）水相成分としては、水の他、塩酸ジフェンヒドラミン、各種増粘剤、キレート剤、防腐剤、低級アルコール、その他通常化粧品、医薬品製剤に配合される原料などを含むことができる。水の好ましい配合量は、３〜８０質量％である。
【００２４】
本発明の多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を製剤の全質量に対して２〜４０質量％、かつ全油分に対して１０〜５０質量％含む油分とを含む油相を、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含む多価アルコール相に徐々に添加することによって製造される。
本発明の多価アルコール中油型皮膚外用医薬乳化製剤は、まず多価アルコールに界面活性剤を加え、この中に油相を添加することにより微細な多価アルコール中油型エマルションが生成する。これは界面活性剤、多価アルコール溶液中に油分が分散した乳化状態である。
【００２５】
本発明の水中油型皮膚外用医薬乳化製剤は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）極性油分を製剤の全質量に対して２〜４０質量％、かつ全油分に対して１０〜５０質量％含む油分と、（ｃ）一種または二種以上の非イオン性及び／またはイオン性界面活性剤と、（ｄ）分子内に２個以上の水酸基を有する多価アルコールとを含有する多価アルコール中油型エマルションを、（ｅ）水相成分中に徐々に添加することによって製造される。
本発明の水中油型皮膚外用医薬乳化製剤は、前記多価アルコール中油型エマルションを水相成分中に添加することで、水中油型皮膚外用医薬乳化製剤とすることができる。
多価アルコール中油型エマルション、水中油型エマルションとも、乳化粒子径は１μｍ以下の均一で微細なエマルションである。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明の実施例について説明する。
（実施例１，２、比較例１）
下記表１に示す処方で製剤を調製して乳化粒子径を測定すると共に、１ヵ月後の保存安定性、匂い評価を行った。また１ヵ月後の吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び塩酸ジフェンヒドラミンの残量を定量した。定量方法は、液体クロマトグラフィー法である。その結果を表１に示す。なお、保存安定性および匂い評価については、０℃〜５０℃のすべてについて安定あるいは異臭なしのものを「安定」、「異臭なし」とした。以下の評価においても同様である。
【００２７】
【表１】
2011068691.tif 000002
【００２８】
上記表１より、本発明の皮膚外用医薬乳化製剤は、製剤・薬剤及び匂い安定性に優れたものであることが分かる。
実施例１，２は多価アルコール中油型の皮膚外用医薬乳化製剤である。実施例１を基に調製法を示すと、油相はＮｏ．１〜８を加熱して均一に溶解し、一方多価アルコール相はＮｏ．９〜１５を加熱して均一に溶解し、油相を多価アルコール相にホモジナイズしながら徐々に添加することで得られる。
この様に調製したエマルションは、乳化粒子が非常に微細で均一なものであった。比較のために、比較例１の処方で製剤を調製しようと試みたが、クロタミトンを始め多量の極性油を含むために、調製直後に分離した。
【００２９】
（実施例３〜５、比較例２）
下記表２に示す処方で製剤を調製して乳化粒子径および粘度を測定すると共に、１ヵ月後の保存安定性、匂い評価を行った。また１ヵ月後の吉草酸酢酸プレドニゾロン、及び塩酸ジフェンヒドラミンの残量を定量した。定量方法は、液体クロマトグラフィー法である。その結果を表２に示す。
【００３０】
【表２】
2011068691.tif 000003
【００３１】
表２より、本発明の皮膚外用医薬乳化製剤は、製剤・薬剤及び匂い安定性に優れたものであることが分かる。
実施例３〜５は多価アルコール中油型の乳化物を水相成分に希釈して得られた水中油型の皮膚外用医薬乳化製剤である。実施例３を基に調製法を示すと、第１段階として、油相はＮｏ．１〜８を加熱して均一に溶解し、一方多価アルコール相はＮｏ．９，１０の５部、１１を加熱して均一に溶解し、油相を多価アルコール相にホモジナイズしながら徐々に添加することで多価アルコール中油型エマルションを得る。
【００３２】
この様にして得られたエマルションは、乳化粒子が非常に微細で均一なものである。第２段階としては、第１段階で得られた多価アルコール中油型エマルションを、Ｎｏ．１０の残部にＮｏ．１２〜１６を溶解した水相に、攪拌しながら添加希釈することで得られる水中油型エマルションである。中でも実施例５は実質的に粘度が０のアルコールを含む化粧水状であり、特に塗布時の簡便性や使用性に優れるものである。
【００３３】
また、比較例２は、実施例３と全く同一の処方を、本発明の調製法ではなく通常の乳化法、即ち油相としてＮｏ．１〜８を加熱して均一に溶解し、一方水相はＮｏ．９〜１５を同じく加熱して均一に溶解し、油相を徐々に水相に添加しホモジナイズすることによって得られたものである。表２から明らかなように、このような通常の乳化法によって調製されたエマルションは、乳化粒子径が大きく又粒子径分布も広く、乳化状態は良くなく、結果として保存安定性も悪いものであった。