(57)【要約】      （修正有）【課題】神経伝達遮断により眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、及び顔のしわの疾患治療に利用することができる組成物の提供。【解決手段】ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、ゴニオトキシン５、サキシトキシン及びネオサキシトキシンなどの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを有する医薬組成物並びに化粧用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経伝達を阻害する医薬組成物であって、当該組成物は、以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化２】
2011068649.tif 000004
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものであり、
当該組成物は、この組成物の５０〜１０００マイクロリットルあたり前記少なくとも１つの化合物を２０〜４０単位（ユニット）含むものであり、活性単位はマウスの下腿二頭筋（ｃｒｕｒａｌ  ｂｉｃｅｐｔｓ）の筋収縮を１．５〜２．０時間阻害するのに有効な量である、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記化学式（Ｉ）の化合物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、ゴニオトキシン５から選択されるものである、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記化学式（Ｉ）の化合物は、サキシトキシン及びネオサキシトキシンから選択されるものである、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、及びサキシトキシンの混合物を含むものである、組成物。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン２及びネオサキシトキシンの混合物を含むものである、組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン５を含むものである、組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５の混合物を含むものである、組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン１を含むものである、組成物。
【請求項９】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン２を含むものである、組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン３を含むものである、組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン４を含むものである、組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、サキシトキシンを含むものである、組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ネオサキシトキシンを含むものである、組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、ゴニオトキシン１、ゴニオトキシン２、ゴニオトキシン３、ゴニオトキシン４、及びゴニオトキシン５から選択される異なる２つの化合物の混合物を含むものである、組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は水である、組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は０．０９％の塩化ナトリウムである、組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物において、前記担体は酢酸である、組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つに記載の組成物において、この組成物は、全溶液１ミリリットルあたり、当該化合物を２０〜４０単位（ユニット）の化合物を含むものである、組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の組成物において、この組成物は、さらに、Ａ型ボツリヌストキシンを含むものである、組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の組成物において、この組成物は、さらに、顔用クリームを含むものである、組成物
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の組成物において、前記２０〜４０活性単位は、前記組成物の５０〜１００マイクロリットル中に存在しているものである、組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の組成物において、前記２０〜４０活性単位は、前記組成物の１００〜８００マイクロリットル中に存在しているものである、組成物。
【請求項２３】
裂肛の治療用薬剤の製造における、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項２４】
顔の若返り用薬剤の製造における、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項２５】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化３】
2011068649.tif 000005
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである、組成物であって、裂肛の治療用薬剤の製造における当該組成物の使用。
【請求項２６】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化４】
2011068649.tif 000006
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである、組成物であって、顔の若返り用薬剤の製造における当該組成物の使用。
【請求項２７】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化５】
2011068649.tif 000007
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである、裂肛の治療に使用される組成物。
【請求項２８】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化６】
2011068649.tif 000008
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである、顔の若返りに使用される組成物。
【請求項２９】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化７】
2011068649.tif 000009
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである、神経伝達を阻害するために使用される組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物であって、当該組成物は、神経伝達を阻害するために使用されるものである、組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物であって、当該組成物は、顔の若返り用化粧用製剤として、外用投与されるものである、組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物であって、当該組成物は、顔の若返りのために筋肉近傍に局所用化粧用製剤として外用投与されるものである、組成物。
【請求項３３】
眼瞼痙攣、斜視、限局性筋失調症、アカラシア多汗症、膀胱緊張、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、及び創傷の治療用薬剤の製造における、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項３４】
以下の化学式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含み、
【化８】
2011068649.tif 000010
式中、
Ｒ１及びＲ５は独立して、Ｈ又はＯＨから選択されるものであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ又はＯＳＯ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、ＨＣＯＯＮＨＳＯ３、又はＣＯＯＣＨ３から選択されるものである組成物であって、眼瞼痙攣、斜視、限局性筋失調症、アカラシア多汗症、膀胱緊張、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、及び創傷の治療において使用される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式グアニジン型化合物を含む医薬組成物及び神経伝達遮断に対するその使用に関するものである。具体的には、本発明は、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンと神経伝達遮断に対するその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人の首や顔へのしわの出現は、社会からはネガティブな審美的効果と見做される。これらしわの現れは顔の老化を反映し、人の老化に対する主観的認識を増大させる。文明が始まって以来、この問題を軽減するため、天然あるいは合成の化学化合物が使用され、処置の方法が開発されてきた（すなわち、形成外科）。例えば、形成外科医や美容施設で、顔のしわを取り除くことで顔を若返らせる医薬組成物として、Ａ型ボツリヌス毒素が試みられ、使用されてきた。Ａ型ボツリヌス毒素は、化学的除神経（ｃｈｅｍｉｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）、つまり神経筋プレート（ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｐｌａｔｅ）で神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため神経筋の伝達に干渉し、筋肉を麻痺させ、４ヵ月までの期間筋肉の収縮を阻害することによって作用する、神経毒素である。人の顔に局所的に注入した場合の効果は、前記毒素を注入してから７〜１０日以内に現れる顔の若返りであり、約４ヵ月間効果が持続する。Ａ型ボツリヌス毒素は、筋痙攣、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、及び膀胱弛緩に伴う疾患の治療に用いられてきた。
【０００３】
Ａ型ボツリヌス毒素は顔の若返りに効果的であるが、本来は不安定な酵素である。このように不安定なため、ボツリヌス毒素の使用と取り扱いは、複雑であまり望ましくないものである。実際、使用前に凍結する必要があり、容器開封後４時間以内に使用しなければならない。Ａ型ボツリヌス毒素は酵素であるため、連続注入によるその使用を妨げる抗体が生成し、アレルギー反応も誘導する可能性がある。さらに、その結果が見られるのは７〜１０日後になり、すぐに結果を期待している患者にとっては望ましくないものである。従って、安定しており、即効性があり、酵素ではない、顔の若返り薬が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的に従って、新規の医薬組成物及びその方法が提供される。本発明の１つの側面では、少なくとも１つの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの有効量を有し、神経伝達を阻害する医薬組成物が提供される。
【０００５】
本発明の第２の側面では、有効量の本発明の組成物及び顔用クリームを有する、顔の若返り用製剤が提供される。
【０００６】
本発明の第３の側面では、有効量の本発明の医薬組成物及びニューロンを接触させることを有する、神経伝達を阻害する方法が提供される。
【０００７】
本発明の第４の側面では、有効量の本発明の医薬組成物及び筋肉を接触させることを有する、筋肉を阻害する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ヒトの顔面治療に用いる注入パターンを図示するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明によれば、複素環式グアニジン型化合物、より具体的には、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンを有する組成物は、いかなる手術も行わず、いかなる副作用、アレルギー、免疫拒絶、血腫も生じずに、多くの美容あるいは臨床応用に利用可能であることが発見されている。本発明の組成物は、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、及び顔のしわの疾患治療に利用することができるが、これだけに限定されるものではない。本発明の筋弛緩は即効性があり、通常は５分未満で弛緩がみられる。
【００１０】
本発明の組成物は、下記構造
【００１１】
【化１】
2011068649.tif 000002
【００１２】
で表される少なくとも１つの有効量の三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであり、ここで、Ｒ１及びＲ５が個別にＨ或いはＯＨであり、Ｒ２及びＲ３が個別にＨ或いはＯＳＯ３であり、Ｒ４が個別にＣＯＯＮＨ２、ＯＨ、Ｈ、ＣＯＯＮＨＳＯ３、或いはＣＯＯＣＨ３である化合物と、薬学的に許容できる担体と、を有する医薬組成物である。
【００１３】
これらの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンは渦鞭毛藻類や、ラン藻類から精製し、高度に汚染された軟体類でも蓄積されることがあり、局所的に注入した場合、一時的な筋弛緩剤にもなる。水だけに制限されるものではないが、水などの薬学的に許容できる担体を用いることができる。本発明の化合物は、通常、酢酸あるいは０．０９％の塩化ナトリウムの溶液に希釈する。
【００１４】
本明細書で用いられている「有効量」とは、神経筋プレート中の神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため伝達に干渉し、筋肉を麻痺させ、筋肉の収縮を妨げ、収縮した筋肉を弛緩させることによって神経伝達を阻害するのに十分な量のことである。例えば、本発明の組成物の有効量は、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの溶液１ミリリットル当たり、４０単位の１００〜８００マイクロリットルの用量である。本発明組成物の量の活性単位は、マウスの脚にある大腿二頭筋の筋収縮を１．５〜２．０時間遮断するために必要な量である。本発明の化合物は、通常、１０ｍＭ（ミリモル）、ｐＨ４の酢酸溶液で希釈される。本発明の１つの特別な実施例では、本発明の組成物は１０ｍＭ、ｐＨ４の酢酸溶液１ミリリットル当たり、４０単位を有する。
【００１５】
本発明の１つの実施例では、下記の表１を参照して、本発明の医薬組成物はサキシトキシンを有する。本発明の第２の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン２を有する。本発明の第３の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン３を有する。本発明の第４の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン４を有する。本発明の第５の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン５を有する。本発明の第６の実施例では、本発明の医薬組成物はネオサキシトキシンを有する。本発明の第７の実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン１を有する。本発明の第８の実施例では、本発明の医薬組成物はデカルバモイルサキシトキシンを有する。
【００１６】
【表１】
2011068649.tif 000003
【００１７】
本発明の特別な実施例では、前記医薬組成物は三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの混合物を有する。前記化合物は精製して個別に用いるか、一緒に混合される。１つの好適な実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン２とゴニオトキシン３とサキシトキシンとの混合物を有する。別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はゴニオトキシン４とゴニオトキシン１とゴニオトキシン５とゴニオトキシン３とゴニオトキシン２との混合物を有する。さらに別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はネオサキシトキシンとゴニオトキシン２との混合物を有する。さらに別の好適な実施例では、本発明の医薬組成物はサキシトキシンとネオサキシトキシンとデカルバモイルサキシトキシンとゴニオトキシン３とゴニオトキシン２との混合物を有する。三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの他の混合物及び組み合わせも本発明の範囲内であることは、当業者によって理解されるべきでものである。
【００１８】
本発明の１つの実施例では、本発明の化合物を有効量のＡ型ボツリヌス毒素と組み合わせて用いる。この実施例では、本発明の医薬組成物は有効量のＡ型ボツリヌス毒素及び少なくとも１つの三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの有効量を有する。前記の組み合わせでは、Ａ型ボツリヌス毒素を利用する本発明の化合物を、美容あるいは臨床応用の全てに用いることが可能であり、例えば、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、及び顔のしわの除去に用いることができる。
【００１９】
このような本発明の医薬組成物は、眼瞼痙攣、斜視、局所ジストニア、括約筋弛緩（アカラシア及び裂肛）、多汗症、膀胱弛緩、筋痙攣に伴う疼痛の管理、筋痙攣、創傷治癒力の向上、顔のしわの除去、及びこれだけに限られるものではないが、多くの美容及び臨床応用に用いることができる。一般的に、本発明の医薬組成物は製剤の形で局所に注入する。製剤を形成するには、本発明の医薬組成物の有効量を、補助剤を備えた顔用クリームに加える。Ａ型ボツリヌス毒素と異なり、これらの製剤は室温で安定し、冷蔵を必要とせず、滅菌でき、抗体を生成せず、ペプチド性ではなく、即効性、且つ副作用を生じずに繰り返し注入できる。
【００２０】
理論に縛られる必要はないが、局所に注入する場合、これらの化合物は神経インパルス、つまり神経伝達の広がりを遮断し、逆に単一の生物分子受容体、つまりすべてのニューロン及び興奮性細胞にある電位依存性ナトリウムチャネルに結合することによって、鎮痙作用をもたらす。このチャネルに結合することによって、ナトリウムの神経細胞への入口がなくなり、脱分極が起こらず、そのためインパルスの伝搬が停止する。この作用機序では、前記神経筋プレートの神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前放出を遮断し、そのため神経伝達を阻害し、筋肉を麻痺させ、筋肉の収縮を妨げるか或いは病的問題により収縮した筋肉を弛緩させる。この機序は、すべてがしわの形成に関連し、しわの原因となっている顔の筋肉の一部を収縮させず、それによって顔の若返りに求められる作用を生み出す為、特に美容目的に効率的である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、麻痺される或いは収縮が阻害される筋肉の周囲に局所的に注入する。この使用では、筋肉の周囲、特に神経支配が最も多い部位の周囲では、異なる場所に１ミリリットルを超えない量とする必要がある。本発明の組成物量の活性単位は、マウスの脚にある大腿二頭筋の収縮を１．５〜２時間遮断するために必要な量である。好ましい用量は、筋肉のサイズと、灌流（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）及び解剖学的部位によって、注入部位１箇所当たり１００〜８００マイクロリットルであるが、２０〜４０単位／ミリリットルの濃度を維持する。この効果はすぐに明らかとなり、通常は注入後最長でも３０秒で生じる。最大効果は１５分以内に見ることができる。その有効期間は、投与する量、問題になっている筋肉、また投与する量と特定の組成物によって決定される。これは、すべての臨床応用と病態に当てはまるパターンである。前記の注入は１ミリリットルのツベルクリン型使い捨て注射器を用い、２７〜３０ゲージの針で行うことができる。斜視の症例では、５０〜１００マイクロリットルの容積に２０〜４０単位の用量を括約筋に注入することができる。本発明の医薬組成物の使用は、１２歳を超える患者に限られる。妊婦に対する禁忌はない。
【００２２】
以下の例を参照することによって、本発明の利点を認めることができ、これは本発明を説明することを意図したものであって、いかなる方法においても制限されるものではない。
【００２３】
例
注入前に、治療を行う人の写真記録をとり、まず安静なリラックスした顔、次にしかめっ面で最大限顔を収縮させた写真を撮る。次に、前記製剤を注入する、その人の額と側面２箇所に氷を当てる。図２を参照し、注入は特定のパターンに従う必要がある。図２に示した黒い点それぞれのそばに一定量を注入する。医薬組成物は、ゴニオトキシン２とゴニオトキシン３とサキシトキシンの混合物（２：１：１容積／容積）を含む医薬組成物を４０単位／ミリリットルの用量で有する。１ミリリットルのツベルクリン型使い捨て注射器と２７〜３０ゲージの針で１回ずつ注入する。注入後、注入した所をジアルコール或いはその他の消毒液に浸したガーゼで消毒する。顔の治療を終えるのに必要な総量は、１．７ミリリットルである。
【００２４】
予想される結果は、顔を安静にしている時、すぐには顔をしかめて線を示すことができない点である。顔用のクリームマスクをしている時に感じるのと同様に、顔が伸びた感じがする。その後、注入した部位に５分間氷を当てる。氷を当ててから３０分後、患者は顔が伸びた感覚に慣れてくる。この時点において、患者には、目に見えるしわもなく、若返った表情で、顔にシミや血腫もなく、完全に正常で退院する。注入した患者がどの程度リラックスできたかによるが、顔の色は通常２０分以内に戻る。この注入処置全体でせいぜい１０分かかる程度で、処置には針と注入溶液による非常にわずかな痛みを伴う程度である。この痛みは、注射器を抜くとすぐに消える。いかなる種類の外傷もなく、いかなる後遺症もない。前記患者は、翌日及びその後１５日毎に診察すればよい。この用量においては、効果は１ヶ月持続する。最初の１ヶ月後、治療を必要なだけ繰り返すことができる。
【００２５】
上述の点を考慮すると、本発明の目的及び特徴すべてが達成されることが分かり、他にも有利な結果が得られる。本明細書に含まれる本発明の例と説明は、単に例示的であって、限定的意味を意図するものではない。
【図１】
2011068649.tif 000011
【外国語明細書】
2011068649000001.pdf
2011068649000002.pdf
2011068649000003.pdf
2011068649000004.pdf