(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で容易に取得する方法を提供する。【解決手段】炭素数１〜３のアルコール及びアセトンから選ばれる１種以上を含む水溶液中で、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物と光学活性４−メチル吉草酸誘導体を混合後、晶析し、得られた光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶を分離取得する工程を含むことを特徴とする光学活性アミノ酸の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１〜３のアルコール及びアセトンから選ばれる１種以上を含む水溶液中で、一般式（１）に示す光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物と該アミノ酸に対し０．８５〜１．０モル当量の一般式（２）で示される光学活性４−メチル吉草酸誘導体を混合後、晶析し、得られた光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶を分離取得する工程を含むことを特徴とする光学活性アミノ酸の製造方法。
【化１】
2011006373.tif 000006
【化２】
2011006373.tif 000007
【請求項２】
光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体の混合物を加熱後、冷却して光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶を析出させてから該結晶を分離する請求項１に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
【請求項３】
前記ジアステレオマー塩に対して、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体をそれぞれ選択的に溶解し、かつ均一に溶解しあわない２種の溶媒を用いて分液抽出を行なうことにより光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体に分離する工程を含む請求項１に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
【請求項４】
溶媒として水とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用し、水層より光学活性アミノ酸を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層より光学活性４−メチル吉草酸誘導体を回収取得する請求項３に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物から、医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で容易に取得する方法に関するものであり、医薬、農薬中間体の製造方法として大変有用である。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミノ酸は、医薬、農薬の原料として幅広く利用されており、特に医薬、農薬の不斉源として多く用いられている。光学活性アミノ酸の製造方法は、（１）バイオ触媒を利用した製造法、（２）不斉有機合成技術を利用した製造法、（３）光学分割剤を利用した製造法に分類（非特許文献１）される。バイオ触媒を利用した製造法は、微生物等が有する酵素を利用した酵素反応が広く知られている。例えば、酵素反応に利用される酵素として、リパーゼ、ヒダントイナーゼ、アミノデヒドロゲナーゼ、アミダーゼなどが挙げられる。光学活性２−アミノ酪酸は、アミダーゼによる製造法（特許文献１）が報告されており、２−アミノ酪酸アミドを酵素反応の基質とした立体選択的なアミド加水分解を経て合成される。光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンは、ヒダントイナーゼ、アミノデヒドロゲナーゼ、アミダーゼによる製造法（特許文献２、非特許文献２）が報告されている。しかし、バイオ触媒を利用した製造法は、酵素の基質適用範囲が非常に狭いため、特定のアミノ酸のみにしか適用できない場合が多い。また、酵素反応に用いる酵素が使用できる温度、pＨ、基質濃度、溶媒等の条件は限定されており、使用条件を逸脱すると酵素の反応活性は著しく低下してしまう。したがって、酵素反応は穏やかな条件で行わなくてはならず、酵素反応の速度も遅いため、生産効率の面では問題がある。
【０００３】
不斉有機合成技術を利用した製造法（非特許文献３）は、不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成、デヒドロアミノ酸の不斉水素化反応、不斉Ｃ−Ｃカップリング反応、不斉Ｃ−Ｎカップリング反応などがあげられる。不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成では、脂肪族アミノ酸の合成が困難であったが、ジルコニウムアルコキシドと光学活性なビナフトール化合物から得られるキラルジルコニウム触媒を用いた光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンの製造（特許文献３、非特許文献４）が報告されている。また、不斉Ｃ２対称アンモニウム塩を相間移動触媒として、グリシン誘導体へて不斉Ｃ−Ｃカップリング反応を行う光学活性アミノ酸の製造方法も報告されており、光学活性２−アミノ酪酸や光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンのような非天然光学活性アミノ酸の合成（特許文献４、非特許文献５）も報告されている。しかし、多いものでは基質に対し２０ｍｏｌ％にも達するほど使用触媒量が多いことが問題である。したがって、触媒にかかるコスト面、触媒除去に関わる操作の煩雑さが原因となり工業的な利用は困難である。また、製造される光学活性アミノ酸の光学純度も、バイオ触媒を利用した製造法に比べると低く、製品の品質面でも実用的ではない。
【０００４】
従って、光学分割剤を利用した光学活性アミノ酸の製造法は、古くから行われているにも関わらず、現在も広く利用されている。例えば、フェニルグリシン誘導体はヒダントイナーゼをバイオ触媒として用いた製造法（特許文献５、非特許文献６）が報告されているが、光学活性スルホン酸を光学分割剤に用いた製造法（特許文献６、非特許文献７）も報告されており、光学分割剤の利用も光学活性アミノ酸の製造法として有用である。光学活性２−アミノ酪酸も、光学活性スルホン酸（非特許文献８）、光学活性マンデル酸（特許文献７）および光学活性フェノキシプロピオン酸（特許文献８）を光学分割剤に用いた光学分割による製造法が報告されている。しかし、光学活性スルホン酸による方法は、分割剤が高価かつ入手困難である。また、光学分割により取得された光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩は、酸や塩基添加による中和を経なければ光学分割剤と光学活性アミノ酸の分液抽出はできず、光学分割剤と光学活性アミノ酸の回収操作が煩雑であった。さらに、光学活性マンデル酸や光学活性フェノキシプロピオン酸（特許文献９）は製造が困難かつ高価であり、工業的に取り扱いの困難な固体粉末であることからも大規模製造プロセスへの適用は困難である。したがって、光学活性２−アミノ酪酸や光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンのような非天然光学活性アミノ酸の製造において、安価かつ取り扱いの容易な光学分割剤の利用が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−２５３２９４号公報
【特許文献２】特開２００２−２５３２９３号公報
【特許文献３】特許第３６３４２０７号公報
【特許文献４】特開２００１−４８８６６号公報
【特許文献５】特開平９−１８７２８６号公報
【特許文献６】米国特許第６６３９１０３号明細書
【特許文献７】特開昭５３−１１９８４４号公報
【特許文献８】特開２００６−１６９１５８号公報
【特許文献９】特許第４００５１６８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，７８８（２００４）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（１２），２８５１（１９９５）
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４２，４２９０（２００３）
【非特許文献４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，７６２（２０００）
【非特許文献５】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６，４２２２（２００７）
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（１），８５（１９９７）
【非特許文献７】第３回ライフサイエンス研究会要旨集，ｐ．５２（１９８７）
【非特許文献８】Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１６７，３０１２（１９９４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で容易に取得する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般に、光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で回収するためには、晶析操作が望ましい。晶析操作では、光学活性アミノ酸を非常に純度の高い結晶として取得することが可能であり、製造時に特別な装置を必要とすることなくろ過や遠心分離等の既存の手法により容易に回収ができる。しかし、光学活性アミノ酸のみを晶析による操作で高純度に取得することは困難であり、実際に晶析法により光学分割を行える光学活性化合物の例は少ない。通常は、光学異性体は溶媒への溶解度等の化学的性質に差異がほとんど生じないため、晶析による光学異性体の分離は難しい。一方、光学活性アミノ酸へ光学活性化合物を作用させて、ジアステレオマー塩を形成させた場合、そのジアステレオマー塩の化学的性質はアミノ酸の光学異性体の差異により大きく変化する。したがって、光学活性化合物を作用させて形成するジアステレオマー塩の溶媒への溶解度の差を利用して、晶析を行う光学分割剤を利用したプロセスに着目し、鋭意検討を行った。
【０００９】
ジアステレオマー塩の溶媒への溶解度差を利用した晶析では、分割剤を見つける必要がある。しかし、(i)ジアステレオマー塩が結晶しない、(ii)ジアステレオマー塩間の溶解度差が小さすぎる、(iii)ジアステレオマー複塩ができる、(iv)ジアステレオマー塩の固溶体ができるなどの要因により、光学分割操作がうまく行われない場合が多い。また、晶析に使用される溶媒も、光学分割へ影響を与える場合もある。したがって、適当な分割剤の予測は困難であり、できるだけ多種類の分割剤かつ晶析条件の探索を行わなければならない。そこで、光学分割の対象であるアミノ酸は、塩基性置換基であるアミノ基、酸性置換基であるカルボキシル基を有しているため、光学活性カルボン酸などの光学活性酸性有機化合物および光学活性アミンなどの光学活性塩基性有機化合物を光学分割剤候補として、晶析による光学分割スクリーニングを行った。その結果、光学活性酸性有機化合物、特に光学活性カルボン酸である光学活性４−メチル吉草酸誘導体が優れた光学分割剤となることを見出した。また、晶析時の溶媒の検討を行い、C１〜C３のアルコール、アセトンのいずれか１種以上を含む水溶液における晶析操作により光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩を高収率かつ高純度で工業的に容易に取得できることを見出した。さらには、ジアステレオマー塩を水とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの２種の溶媒を用いた分液抽出操作を行い、水層より光学活性アミノ酸を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層より光学活性４−メチル吉草酸誘導体を分離取得できることを見出し、本発明に到達した。
【００１０】
即ち、本発明は、光学活性アミノ酸を光学活性４−メチル吉草酸誘導体を光学分割剤として分割晶析を行い、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩、更には光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で工業的に容易に分離取得するための、以下の１）〜４）に示す製造方法に関する。
１）炭素数１〜３のアルコール及びアセトンから選ばれる１種以上を含む水溶液中で、一般式（１）に示す光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物と該アミノ酸に対し０．８５〜１．０モル当量の一般式（２）で示される光学活性４−メチル吉草酸誘導体を混合後、晶析し、得られた光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶を分離取得する工程を含むことを特徴とする光学活性アミノ酸の製造方法。
【化１】
2011006373.tif 000002
【化２】
2011006373.tif 000003
２）光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体の混合物を加熱後、冷却して光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶を析出させてから該結晶を分離する１）に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
３）前記ジアステレオマー塩に対して、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体をそれぞれ選択的に溶解し、かつ均一に溶解しあわない２種の溶媒を用いて分液抽出を行なうことにより光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体に分離する工程を含む１）に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
４）溶媒として水とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用し、水層より光学活性アミノ酸を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層より光学活性４−メチル吉草酸誘導体を回収取得する３）に記載の光学活性アミノ酸の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の光学活性アミノ酸の製造方法は、光学活性アミノ酸を光学活性４−メチル吉草酸誘導体を光学分割剤として分割晶析を行い、医薬、農薬の中間体原料として幅広く利用される光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩を高純度かつ高収率で工業的に容易に分離取得し、さらには、簡便な分液抽出操作により光学活性アミノ酸を取得することができる。これによって、製造時に特別な装置を必要とすることがない。また、特殊な晶析溶媒を用いることもないため、容易に工業化スケールまで光学活性アミノ酸の製造プロセスの大型化が可能となった。光学活性４−メチル吉草酸誘導体は、天然アミノ酸である光学活性ロイシンから容易に製造することができるため、工業的に安価な光学分割剤の使用となる。さらに、光学活性４−メチル吉草酸誘導体は簡便な分液抽出操作のみで回収が可能かつ液体であるため移送もしやすく、容易に蒸留等の簡便な操作によって精製、再利用もできる。ゆえに、光学分割剤の原料コストがかからない経済面からも有利なプロセスとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の対象となる光学活性アミノ酸は特に制限はないが、天然型および非天然型のいずれのアミノ酸でもよい。本発明は、特に一般式（１）に示す光学活性アミノ酸、例えば２−アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルグリシンなどに対して好適に実施される。また光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物はその製法に特に制限はないが、例えば、アミノ酸のストレッカー合成などの化学合成反応や光学活性アミノ酸の化学的または生物学的ラセミ化反応により得られる。
【００１３】
光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物は、塩酸、硫酸またはりん酸などの無機酸あるいはカルボン酸、フェノールなどの有機酸、および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基あるいはアミンなどの有機塩基と形成される塩の状態ではないことが望ましい。アミノ酸が塩を形成している場合は、アミノ酸が光学活性４−メチル吉草酸誘導体とのジアステレオマー塩生成ができない場合や光学活性４−メチル吉草酸誘導体がアミノ酸との共役酸あるいは共役塩基と塩を形成してしまう場合があるため、光学活性アミノ酸の収率が低下するだけでなく、光学純度も著しく低下させる場合がある。したがって、アミノ酸が塩を形成している場合には、イオン交換樹脂を担体としたカラムクロマトグラフィーやイオン交換樹脂からなる半透膜を備えた電気透析装置での脱塩処理、再結晶精製、溶媒洗浄などの処理を行い、アミノ酸の電離状態を遊離状態とすることが好ましい。
【００１４】
一方、アミノ酸を水溶液中などに溶解させてｐＨを等電点に調整してアミノ酸の電離状態を遊離状態する方法や、アミノ酸との共役酸または共役塩基と塩を形成するような強塩基または強酸を添加してアミノ酸を遊離させる方法もあるが、この場合、電離状態が遊離したアミノ酸に加えて酸、塩基および塩も混入するために、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体とのジアステレオマー塩を結晶として取得する際に、酸、塩基および塩も混入しジアステレオマー塩の化学純度を低下させることがあるため好ましくない。
【００１５】
光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物へ光学活性４−メチル吉草酸誘導体を添加する。このとき、光学活性４−メチル吉草酸誘導体は、一般式（２）で示され、具体的には光学活性２−クロロ−４−メチル吉草酸、光学活性２−ブロモ−４−メチル吉草酸及び光学活性２−ヨード−４−メチル吉草酸が挙げられる。特に、光学活性２−クロロ−４−メチル吉草酸が好ましい。また、光学活性４−メチル吉草酸誘導体の使用量は、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物へ光学活性４−メチル吉草酸誘導体をジアステレオマー塩として晶析の対象となる光学活性アミノ酸に対し０．８５〜１．０モル当量が好ましい。０．８５モル当量に満たない場合には、得られるジアステレオマー塩の収率が低下してしまう。一方、１．０モル当量を超える場合には、ジアステレオマー塩は高収率に得られるが光学純度が低下してしまう。
【００１６】
前述の光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物への光学活性４−メチル吉草酸誘導体添加混合物へ晶析操作を行うための溶媒を加える。晶析操作を行うための溶媒は、溶媒を加温したときに光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物および光学活性４−メチル吉草酸誘導体を溶解し、冷却晶析時に光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体とのジアステレオマー塩が難溶性となり結晶として析出かつジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸が溶解する性状のものが好ましい。例えば、炭素数１〜３のアルコール及びアセトンから選ばれる１種以上を含む水溶液が好ましい溶媒として挙げられる。さらには、これらの水溶液の組成も光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩とジアステレオマー塩を形成しない光学活性アミノ酸の溶解度の差の点から重要であり、上記溶媒中のアルコールやアセトンは１０〜５０体積％が好適である。１０体積％に満たない場合には、得られる光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩の回収量は低下する。一方、５０体積％を超える場合は、光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩結晶とともに、ジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸も析出してしまうため、光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩の純度は低下する。例えば光学活性２−アミノ酪酸を対象に光学活性２−クロロ−４−メチル吉草酸とのジアステレオマー塩を取得する場合であれば、溶媒中のメタノール組成は２０〜４０体積％、エタノール組成は１０〜２０体積％、アセトン組成は２０〜４０体積％が好適である。
【００１７】
溶媒の使用量は、晶析操作において加温した際に、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物および光学活性４−メチル吉草酸誘導体のいずれも溶解し、冷却晶析時に光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体とのジアステレオマー塩が難溶性となり結晶として析出かつジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸が溶解する範囲であればよい。上記条件を満たす溶媒の使用量は、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の当量混合物に対し、２〜５０重量倍の溶媒が添加されれば良く、さらには５〜２０重量倍の範囲が好ましい。溶媒使用量が２重量倍に満たない場合には、ジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸が完全に溶解できないため、光学活性アミノ酸のジアステレオマー塩の純度は低下してしまう。一方、５０重量倍を超える場合には、ジアステレオマー塩の溶媒への溶解によりジアステレオマー塩の回収率は低下する。例えば、メタノール３０体積％の水溶液を溶媒として用い、光学活性２−アミノ酪酸を対象に光学活性２−クロロ−４−メチル吉草酸とのジアステレオマー塩を取得する場合であれば、光学活性２−アミノ酪酸のＤ体とＬ体の当量混合物に対し、５〜２０重量倍の溶媒が添加されれば良く、さらには８〜１５重量倍の範囲が好ましい。
【００１８】
晶析操作では、はじめに光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物および光学活性４−メチル吉草酸誘導体のいずれも溶解する必要があるため、晶析に用いる溶媒を添加後、６０℃〜溶媒の沸点温度へ加温、溶解する。必要に応じて、操作液の撹拌を行うと良い。その後、操作液を５〜４０℃へ冷却して、ジアステレオマー塩を析出させる。例えば、メタノール３０体積％の水溶液を溶媒として用い、光学活性２−アミノ酪酸を対象に光学活性２−クロロ−４−メチル吉草酸とのジアステレオマー塩を取得する場合であれば、光学活性２−アミノ酪酸のＤ体とＬ体の当量混合物に対し、１０重量倍の溶媒を添加し、９０℃で加温溶解操作を行い、２０℃まで冷却操作を行うことにより好適に高純度なジアステレオマー塩が取得できる。加温時の温度が６０℃に満たない場合には、光学活性アミノ酸のＤ体とＬ体の混合物および光学活性４−メチル吉草酸誘導体が十分に溶解できないため、高純度なジアステレオマー塩を取得することができない。また、沸点以上に加温を行った場合は、光学活性アミノ酸や光学活性４−メチル吉草酸誘導体の分解、副反応が起こり、得られるジアステレオマー塩の収率および純度が低下するだけでなく、操作が危険になる。冷却を行う場合、５℃よりも低く冷却をしてしまうと、ジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸も析出してしまうため、ジアステレオマー塩の純度を低下させることになる。また、冷却後の温度が４０℃を超える場合には、十分にジアステレオマー塩を析出できないため、回収率を低下させてしまう。
【００１９】
晶析操作により析出した結晶ジアステレオマー塩は、ろ過、遠心分離などの固液分離により回収できる。結晶は、必要に応じてジアステレオマー塩を形成しない他方の光学活性アミノ酸を溶解する溶媒、例えば晶析に用いた同一の溶媒で洗浄すると良い。また、ジアステレオマー塩結晶について、例えば晶析に用いた同一の溶媒を用いて再結晶を１〜３回の繰り返し行うことにより、さらなる光学純度向上を図ることもできる。
【００２０】
得られた結晶ジアステレオマー塩は、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体をそれぞれ選択的に溶解し、かつ均一に溶解しあわない２種の溶媒を用いて分液抽出を行なうことにより光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体に分離することができる。例えば、水とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを抽出溶媒に用いて分液抽出を行なうことにより光学活性アミノ酸は水へ、光学活性４−メチル吉草酸誘導体はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルへ選択的に溶解する。抽出後の水層を濃縮すると光学活性アミノ酸が晶析するため、ろ過、遠心分離などの固液分離により光学活性アミノ酸を結晶として回収できる。さらには、分液抽出の際に、光学活性アミノ酸と等モル当量の酸を添加することにより、より高選択的に光学活性アミノ酸を酸塩として水層へ抽出することができる。その際に用いる酸は、光学活性４−メチル吉草酸誘導体より強酸性を示す酸を用いればよく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などがあげられる。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルへ溶解した光学活性４−メチル吉草酸誘導体は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを留去後、蒸留等による精製し、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩結晶の生成へ再使用することもできる。
【００２１】
このように、本発明の方法を用いることによって、光学活性アミノ酸と光学活性４−メチル吉草酸誘導体からなるジアステレオマー塩および光学活性アミノ酸を高純度かつ高収率で工業的に容易に分離取得できるようになった。例えば、医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性な２−アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルグリシンを高純度かつ高収率で、特別な装置も必要とすることなく効率的かつ経済的に製造することも可能となる。
【実施例】
【００２２】
実施例および比較例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
ラセミ体２−アミノ酪酸１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）とＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．７３ｇ（４．８５ｍｍｏｌ：Ｌ−２−アミノ酪酸に対し１．００モル倍量）を５０ｍＬの丸底フラスコへとり、さらにメタノール３０体積％水溶液９ｇを加え、混合した。該混合物はマグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、オイルバスを用いて９０℃まで加温した。混合物が均一に溶解した後、撹拌を１時間実施した。その後、混合物の温度を１５時間かけて２０℃まで冷却し、Ｌ−２−アミノ酪酸とＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいたメタノール３０体積％水溶液５ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、０．６９ｇのＬ−２−アミノ酪酸とＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はラセミ体中のＬ−２−アミノ酪酸を基準として５６％であった。また、ジアステレオマー塩は、下記表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ８９％ｅｅであった。結果を表２に示す。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇへ水５ｍＬとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｍＬを加え、フラスコ中にてマグネチックスターラーを用いて溶媒が懸濁状態になるように２０℃で３０分間撹拌を行なった。水層を回収し、エバポレータにより水を濃縮除去および真空乾燥を行なうことにより、Ｌ−２−アミノ酪酸０．１８ｇを取得した。ジアステレオマー塩基準の回収率は８９％であった。また、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層も水層と同様にエバポレータによりメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを濃縮除去および真空乾燥を行い、Ｓ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２９ｇを取得した。ジアステレオマー塩基準の回収率は９８％であった。
【００２４】
実施例２
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し０．８５モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．６４ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は５２％、光学純度は８５％ｅｅであった。結果を表２に示す。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇを使用し、実施例１と同様にして抽出、分離、乾燥を行い、Ｌ−２−アミノ酪酸０．１８ｇを取得した（回収率８９％）。また、同様にしてＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２９ｇを取得した（回収率９８％）。
【００２５】
実施例３
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し０．９０モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．６５ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は５３％、光学純度は８３％ｅｅであった。結果を表２に示す。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇを使用し、実施例１と同様にして抽出、分離、乾燥を行い、Ｌ−２−アミノ酪酸０．１８ｇを取得した（回収率８９％）。また、同様にしてＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２８ｇを取得した（回収率９６％）。
【００２６】
実施例４
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し０．９０モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．６８ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は５５％、光学純度は８９％ｅｅであった。結果を表２に示す。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇを使用し、実施例１と同様にして抽出、分離、乾燥を行い、Ｌ−２−アミノ酪酸０．１８ｇを取得した（回収率８９％）。また、同様にしてＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２９ｇを取得した（回収率９８％）。
【００２７】
実施例５
ラセミ体フェニルグリシン１．５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）とＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．７３ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへとり、実施例１と同様の操作で晶析操作を実施し、Ｌ−フェニルグリシンとＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいたメタノール３０体積％水溶液５ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、０．６１ｇのＬ−フェニルグリシンとＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はＬ−フェニルグリシンを基準として４２％であった。また、ジアステレオマー塩は、表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ８２％ｅｅであった。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇを使用し、実施例１と同様にして抽出、分離、乾燥を行い、Ｌ−フェニルグリシン０．２０ｇを取得した（回収率８０％）。また、同様にしてＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２４ｇを取得した（回収率９８％）。
【００２８】
実施例６
ラセミ体ｔｅｒｔ−ロイシン１．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）とＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．７３ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへとり、実施例１と同様の操作で晶析操作を実施し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンとＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいたメタノール３０体積％水溶液５ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、０．７５ｇのＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンとＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンを基準として５５％であった。また、ジアステレオマー塩は、表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ８５％ｅｅであった。
次いで、ジアステレオマー塩０．５ｇを使用し、実施例１と同様にして抽出、分離、乾燥を行い、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン０．２０ｇを取得した（回収率８８％）。また、同様にしてＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸０．２６ｇを取得した（回収率９８％）。
【００２９】
比較例１
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し０．５０モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．２３ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は１９％と極めて低かった。光学純度は８９％ｅｅであった。結果を表２に示す。
【００３０】
比較例２
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し１．２０モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．６８ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は５５％であったが、光学純度は４９％ｅｅと大幅に低下した。結果を表２に示す。
【００３１】
比較例３
Ｌ−２−アミノ酪酸に対し２．００モル倍量のＳ−２−クロロ−４−メチル吉草酸を使用したこと以外は実施例１と同様にしてジアステレオマー塩０．８９ｇを取得した。ジアステレオマー塩の収率は７２％であったが、光学純度は１６％ｅｅと大幅に低下した。結果を表２に示す。
【００３２】
比較例４
ラセミ体２−アミノ酪酸１００ｇ（０．９７ｍｏｌ）へＲ−２−フェノキシプロピオン酸８０．６ｇ（０．４８５ｍｏｌ）を３Ｌの丸底フラスコへとり、さらに水９００ｇを加え、混合した。該混合物はマグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、オイルバスを用いて９０℃まで加温した。混合物が均一に溶解した後、撹拌を１時間実施した。その後、混合物の温度を１５時間かけて２０℃まで冷却し、Ｌ−２−アミノ酪酸とＲ−２−フェノキシプロピオン酸のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいた水５００ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、１１１ｇのＬ−２−アミノ酪酸とＲ−２−フェノキシプロピオン酸のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はＬ−２−アミノ酪酸を基準として８５％であった。また、ジアステレオマー塩は、下記表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ９１％ｅｅであった。
Ｌ−２−アミノ酪酸とＲ−２−フェノキシプロピオン酸からなるジアステレオマー塩２０ｇ（７４ｍｍｏｌ）へ水２３０ｍＬとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２３０ｍＬを加え、１Ｌフラスコ中にてメカニカルスターラーを用いて溶媒が懸濁状態になるように２０℃で３０分間撹拌を行なった。水層を回収し、エバポレータにより水を濃縮除去および真空乾燥を行なうことにより、Ｌ−２−アミノ酪酸６．８ｇを取得した。Ｌ−２−アミノ酪酸の回収率は８７％であったが、Ｌ−２−アミノ酪酸には、０．７３ｇのＲ−２−フェノキシプロピオン酸も残存していた。また、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル層も水層と同様にエバポレータによりメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを濃縮除去および真空乾燥を行い、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸１０．５ｇを取得したが、回収率は８５％にとどまった。
【００３３】
比較例５
ラセミ体２−アミノ酪酸１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）へジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物０．９１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへとり、さらにメタノール３０体積％水溶液９ｇを加え、混合した。該混合物はマグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、オイルバスを用いて９０℃まで加温した。混合物が均一に溶解した後、撹拌を１時間実施した。その後、混合物の温度を１５時間かけて２０℃まで冷却し、Ｌ−２−アミノ酪酸とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいたメタノール３０体積％水溶液５ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、０．６９ｇのＬ−２−アミノ酪酸とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はＬ−２−アミノ酪酸を基準として５１％であった。また、ジアステレオマー塩は、下記表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ４６％ｅｅであった。
【００３４】
比較例６
ラセミ体２−アミノ酪酸１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）へＳ−（アセチルチオ）イソ酪酸０．７９ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへとり、さらにメタノール３０体積％水溶液９ｇを加え、混合した。該混合物はマグネチックスターラーを用いて撹拌しながら、オイルバスを用いて９０℃まで加温した。混合物が均一に溶解した後、撹拌を１時間実施した。その後、混合物の温度を１５時間かけて２０℃まで冷却し、Ｌ−２−アミノ酪酸とＳ−（アセチルチオ）イソ酪酸のジアステレオマー塩を結晶として析出させた。析出した結晶は、吸引ろ過によって回収し、さらに０℃に冷却させておいたメタノール３０体積％水溶液５ｇで結晶を洗浄した。得られたジアステレオマー塩結晶は、４０℃で真空乾燥を行い、０．６９ｇのＬ−２−アミノ酪酸とＳ−（アセチルチオ）イソ酪酸のジアステレオマー塩を取得した。得られたジアステレオマー塩の収率はＬ−２−アミノ酪酸を基準として５２％であった。また、ジアステレオマー塩は、下記表１のＨＰＬＣ条件で測定し、光学純度を求めたところ６１％ｅｅであった。
【００３５】
【表１】
2011006373.tif 000004
【００３６】
【表２】
2011006373.tif 000005