(57)【要約】【課題】本発明の課題は、効果的な抗ＨＣＶ治療を提供することである。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物に関し、これらは、セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する。このようにして、これらは、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することによって作用し、そして抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物に関し、これは、エキソビボでの使用か、またはＨＣＶ感染を罹患する患者への投与のいずれかのためのものである。また本発明はさらに、上記化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与することによる、患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物１ないし７７
【化１】
2011068655.tif 000073
【化２】
2011068655.tif 000074
【化３】
2011068655.tif 000075
【化４】
2011068655.tif 000076
【化５】
2011068655.tif 000077
【化６】
2011068655.tif 000078
【化７】
2011068655.tif 000079
【化８】
2011068655.tif 000080
【化９】
2011068655.tif 000081
から選択される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの混合物；および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
【請求項３】
前記組成物が、患者への投与のために処方される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２のインヒビター；ＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビター；およびシトクロムＰ−４５０インヒビター；またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、組成物。
【請求項５】
前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロン、またはサイモシンであり；前記抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか；あるいは前記ＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビターが、ＨＣＶヘリカーゼのインヒビター、ポリメラーゼのインヒビター、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記シトクロムＰ−４５０インヒビターが、リトナビルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該方法は、該セリンプロテアーゼと請求項１に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項８】
前記セリンプロテアーゼが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者におけるＨＣＶ感染を処置するための医薬の製造における、請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項３に記載の組成物を、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２のインヒビター；ＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビター；またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤と組み合わせて使用し、ここで該さらなる薬剤は、請求項３に記載の組成物の一部として、または別々の投与形態として、前記患者に投与されるものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記免疫調節剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、もしくはγ−インターフェロン、またはサイモシンであり；前記抗ウイルス剤が、リバビリン、またはアマンタジンであるか；あるいは前記ＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビターが、ＨＣＶヘリカーゼのインヒビター、ポリメラーゼのインヒビター、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
生物学的サンプル、または医薬、または実験室装置のＨＣＶ夾雑を排除もしくは減少する方法であって、該方法は、該生物学的サンプル、または該医薬、または該実験室装置と、請求項２に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記生物学的サンプルまたは前記装置が、血液、他の体液、生物学的組織、外科的器具、外科的衣服、実験室装置、実験的衣服、血液もしくは他の体液収集装置；血液もしくは他の体液保存材料から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記体液が、血液である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、発明の名称「セリンプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ）のインヒビター」の、米国仮特許出願第６０／５１３，７６５号（２００３年１０月２３日出願）の利益を主張する。この米国仮特許出願第６０／５１３，７６５号の内容全体は、本明細書中で参考として援用される。本出願はまた、発明の名称「セリンプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ）のインヒビター」の、米国特許出願第１０／４１２，６００号（２００３年４月１１日出願）の利益を主張する。この米国特許出願第１０／４１２，６００号の内容全体は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それ自体で、上記化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、そして上記化合物はまた、抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、エキソビボでの使用、またはＨＣＶ感染を罹患する患者への投与のいずれかのための、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、上記化合物を調製するためのプロセス、および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することにより患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、ヒトの切実な医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎の大部分の症例についての原因となる因子として認識され、全世界的に３％というヒト血清の有病率が見積もられている［Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら，「Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１），ｐｐ．１７−２４（１９９９）］。米国のみにおいても約４００万人の個体が感染され得る［Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら，「Ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．，２３，ｐｐ．４３７−４５５（１９９４）；Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１），ｐｐ．８８−９１（１９９９）］。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の曝露の際に、感染した個体の約２０％のみが、急性臨床肝炎を発症し、他方、その他は、自然に感染を消すようである。しかし、約７０％の場合において、このウイルスは、数十年間持続する慢性感染を確立する［Ｓ．Ｉｗａｒｓｏｎ，「Ｔｈｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，ｐｐ．２０１−２０４（１９９４）；Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ，「Ｇｌｏｂａｌ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」，Ｊ．Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，ｐｐ．３５−４７（１９９９）］。これは、通常、再発性かつ進行性の悪化する肝炎をもたらし、これは多くの場合、より重篤な疾患状態（例えば、肝硬変および肝細胞癌）をもたらす［Ｍ．Ｃ．Ｋｅｗ，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，ｐｐ． ２１１−２２０（１９９４）；Ｉ．Ｓａｉｔｏら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，ｐｐ．６５４７−６５４９（１９９０）］。不幸なことに、慢性ＨＣＶの進行を弱くするための広く効果的な処置はない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは、３０１０〜３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Ｑ． Ｌ．Ｃｈｏｏら，「Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，ｐｐ．２４５１−２４５５（１９９１）；Ｎ．Ｋａｔｏら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ−Ａ，Ｎｏｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，ｐｐ．９５２４−９５２８（１９９０）；Ａ．Ｔａｋａｍｉｚａｗａら，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｃａｒｒｉｅｒｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６５，ｐｐ．１１０５−１１１３（１９９１）］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製のための必要不可欠的な触媒機構を与えると推定される。上記ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断によって誘導される［Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら，「Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｅｎｃｏｄｅｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ−Ｔｙｐｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｃｌｅａｖａｇｅ ａｔ ｔｈｅ ＮＳ３／４ ａｎｄ ＮＳ４／５ Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，ｐｐ．３８３５−３８４４（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｅｎｃｏｄｅｄ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｓｉｔｅｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，ｐｐ．２８３２−２８４３（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，ｐｐ．１３８５−１３９５（１９９３）；Ｌ．Ｔｏｍｅｉら，ＮＳ３ ｉｓ ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，ｐｐ．４０１７−４０２６（１９９３）］。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス性酵素の大部分をプロセシングすることを補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従って、ウイルス複製およびウイルス感染性に必要不可欠であると考えられる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異が、ウイルス感染性を減少させることが公知である［Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．ら，「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＮＳ３ Ｆｒｏｍ Ｙｅｌｌｏｗ Ｆｅｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ ｉｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｌｅａｖａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，ｐｐ．８８９８−８９０２（１９９０）］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位を全てプロセシングする、ＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むと示された［Ｃ．Ｌｉｎら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｔｒａｎｓ−Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８，ｐｐ．８１４７−８１５７（１９９４）］。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補助因子ＮＳ４Ａは、ウイルス性酵素の全てをプロセシングすることを補助し、従って、ウイルス複製に必要不可欠であると考えられる。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより行われるものと類似であると思われ、これはまた、ウイルス酵素プロセシングに関与する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（これは、ウイルスタンパク質プロセシングを阻害する）は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、このことは、ウイルスの生活環のこの段階を妨害することにより、治療活性剤がもたらされると示している。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、薬物発見に魅力的な標的である。
【０００８】
さらに、ＨＣＶの現在の理解は、いかなる他の満足な抗ＨＣＶ薬剤も処理ももたらしていない。最近まで、ＨＣＶ疾患に対して確立された治療は、インターフェロン処置のみである。しかし、インターフェロンは、有意な副作用を有しており［Ｍ．Ａ．Ｗｌａｋｅｒら，「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ」，ＤＤＴ，４，ｐｐ．５１８−２９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１，ｐｐ．１１９９−１２０２（１９９９）；Ｈ．Ｌ．Ａ．Ｊａｎｓｓｅｎら「Ｓｕｉｃｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｆａ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２１，ｐｐ．２４１−２４３（１９９４）；Ｐ．Ｆ．Ｒｅｎａｕｌｔら，「Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，９，ｐｐ．２７３−２７７．（１９８９）］、そして、症例の一部分（約２５％）だけにおいて長時間の緩解を誘導する［Ｏ．Ｗｅｉｌａｎｄ，「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１４，ｐｐ．２７９−２８８（１９９４）］。最近の、インターフェロンのペグ化形態（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標））の導入、ならびにリバビリンおよびペグ化インターフェロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標））の組み合わせ治療は、緩解率の適度の向上だけ、および副作用の部分的な減少だけをもたらした。さらに、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する見通しは、不確定なままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療が必要とされている。このようなインヒビターは、プロテアーゼインヒビターとして、詳細にはセリンプロテアーゼインヒビターとして、より詳細にはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして、治療的可能性を有している。具体的には、このような化合物は、抗ウイルス剤として、詳細には抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2011068655.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｗは、以下：
【化２】
2011068655.tif 000003
であり、
ここで各Ｒ６は独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または、
各Ｒ６中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えられ得；
ここでＲ６は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて、５〜６員の芳香環系または３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２で置き換えられ得、ここでこれらの環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有し；
ここで各Ｒ８は、独立して−ＯＲ’であるか；またはこのＲ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員のヘテロシクリル式環を必要に応じて形成し得、該複素環式環は、該ホウ素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２で必要に応じて置き換えられ得る３個までの環原子を有し；
【００１１】
Ｊは、以下：
【化３】
2011068655.tif 000004
であり；ここで；
Ｒ’は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
から選択され；
ここでＲ’中の５個までの原子は、必要に応じてかつ独立して、Ｊで置換され得；
ここで同じ原子に結合した２つのＲ’基は、必要に応じて、５〜６員の芳香環系または３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、ここでこれらの環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有し；
【００１２】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置き換えられ得；ここでＲ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換され得るか；または、Ｒ５はＰｈもしくは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨであり、ここで上記Ｐｈ基もしくは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて、３〜６員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで２個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２で置換され得；ここで上記環系は、Ｊから独立して選択される２つまでの置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−であり；
ここでＲ２、Ｒ４およびＲ７の各々の中の２個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えられ得；
ここでＲ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
であり；
ここでＲ１およびＲ３の各々中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えられ得；
ここでＲ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；
【００１３】
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、各々独立して、−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここで各Ｒ１１中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ１１は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１１およびＺは、それらが結合している原子と一緒になって、窒素含有５〜７員単環式環系または、窒素含有６〜１１員二環式環系を必要に応じて形成し得、上記環系は、３つまでのＪ置換基で必要に応じて置換され得、ここで上記環系中の３つまでの環原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２で置換され得；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）−であり；
Ｒ１２は、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここで各Ｒ１２中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ１２は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得；
Ｚは、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−、または結合であり；
【００１４】
Ｔは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＴ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで各Ｔは、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｔは、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）から選択され；そして
Ｒ６’は、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか；あるいは
ここで各Ｒ６’中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ６’は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル式環系を必要に応じて形成し得、ここで上記環系は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され得る。
【００１５】
本発明はまた、上記化合物を調製するためのプロセス、および上記化合物を含有する組成物、ならびにそれらの使用に関する。このような組成物は、患者に挿入される侵襲性デバイスを事前処理するために、患者への投与の前に生物学的サンプル（例えば、血液）を処理するために、および患者への直接投与のために、使用され得る。各場合において、上記組成物は、ＨＣＶ複製を阻害するために、およびＨＣＶ感染の危険性または重篤度を低減するために使用される。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物：
【化４】
2011068655.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｗは、以下：
【化５】
2011068655.tif 000006
であり、
ここで各Ｒ６は独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか、または、
各Ｒ６中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ６は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて、５〜６員の芳香環系または３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２で置換され得、ここでこれらの環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有し；
ここで各Ｒ８は、独立して−ＯＲ’であるか；またはこのＲ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員のヘテロシクリル式環を必要に応じて形成し得、Ｒ８基は、上記ホウ素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２で必要に応じて置換され得る３個までの環原子を有し得；
【００１７】
Ｊは、以下：
【化６】
2011068655.tif 000007
であり；ここで；
Ｒ’は、独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
から選択され；
ここでＲ’中の５個までの原子は、必要に応じてかつ独立して、Ｊで置換され得；
ここで同じ原子に結合した２つのＲ’基は、必要に応じて、５〜６員の芳香環系または３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子で置換され得、ここでこれらの環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有し；
【００１８】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換され得；ここでＲ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換され得るか；または、Ｒ５はＰｈもしくは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’はＨであり、ここで上記Ｐｈ基もしくは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて、３〜６員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで２個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２で置換され得；ここで上記環系は、Ｊから独立して選択される２つまでの置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−であり；
ここでＲ２、Ｒ４およびＲ７の各々の中の２個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
であり；
ここでＲ１およびＲ３の各々中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ１およびＲ３の各々は、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；
【００１９】
Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、各々独立して、−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここで各Ｒ１１中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ１１は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１１およびＺは、それらが結合している原子と一緒になって、窒素含有５〜７員単環式環系または、窒素含有６〜１１員二環式環系を必要に応じて形成し得、上記環系は、３つまでのＪ置換基で必要に応じて置換され得、ここで上記環系中の３つまでの環原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２で置換され得；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）−であり；
Ｒ１２は、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここで各Ｒ１２中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ１２は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得；
Ｚは、以下：
水素、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから選択される３つまでの置換基で置換され得；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｏ−、または結合であり；
【００２０】
Ｔは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＴ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで各Ｔは、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｔは、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６’）から選択され；そして
Ｒ６’は、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であるか；あるいは
ここで各Ｒ６’中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ６’は、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル式環系を必要に応じて形成し得、ここで上記環系は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され得る。
【００２１】
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系としては、両方の環が芳香族である系（例えば、ナフチル）、および２つの環のうちの１つのみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の、単環式または二環式の炭素環式芳香環のうちの任意の１つを含むことが理解される。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、単環式または二環式の非芳香環系であって、上記非芳香環系が、各環中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で有する、非芳香環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施形態において、１つまたは両方の環は、上記へテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の単環式もしくは二環式の非芳香環系であって、上記非芳香環系は、各環中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で有する非芳香環系のうちの任意の１つを含むことが理解される。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式または二環式の芳香環系であって、各環中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で有する芳香環系を意味する。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香環系の実施形態において：
−１つまたは両方の環は、芳香族であり得；そして
−１つまたは両方の環は、上記へテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の単環式もしくは二環式の芳香環系であって、上記非芳香環系は、各環中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で有する芳香環系のうちの任意の１つを含むことが理解される。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２の直鎖状または分枝鎖状の、炭素原子のアルキル鎖のうちの任意の１つを含むことが理解される。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、上記脂肪族鎖中に少なくとも２つの炭素原子が必要であることもまた、理解される。用語「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」とは、芳香族ではない、単環式環系または縮合型もしくは架橋型の二環式炭素環式環系をいう。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和単位を有する。本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル」が、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の、単環式環または縮合型もしくは架橋型の二環式炭素環式環のうちの任意の１つを包含することがまた、理解される。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロへプテニル、ノルボルニル（ｎｏｒｎｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチルおよびデカリン−イルが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、句「化学的に安定な配置」とは、化合物を十分に安定にさせて、当該分野で公知の方法によって製造および哺乳動物への投与を可能にする、化合物構造をいう。代表的には、このような化合物は、４０℃以下の温度で、湿度または他の化学反応条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
【００２６】
（実施形態）
式Ｉの化合物の１つの実施形態に従って、上記
【化７】
2011068655.tif 000008
基は、
【化８】
2011068655.tif 000009
であり、ここで；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０’において、ＸおよびＹは、両方とも結合であり、そしてＺは水素であり；そしてＲ９’において；
Ｘは結合であり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｚは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００２７】
別の実施形態に従って、Ｒ９’において；
Ｘは結合であり；
Ｙは結合であり；そして
Ｚは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００２８】
別の実施形態に従って、Ｒ９’において；
Ｘは結合であり；
Ｙは結合であり；そして
Ｚは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００２９】
別の実施形態に従って、Ｒ９’は、以下：
【化９】
2011068655.tif 000010
である。
【００３０】
別の実施形態に従って、Ｒ９’は、以下：
【化１０】
2011068655.tif 000011
である。
【００３１】
別の実施形態に従って、Ｒ９’はエチルである。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０’において、ＸおよびＹは、両方とも結合であり、そしてＺは水素であり；そしてＲ９’において；
Ｘは結合であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００３３】
別の実施形態に従って、Ｚは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族または−Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで上記窒素原子に結合している２つのＲ’基は、必要に応じて、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子で置換され得、ここで上記環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有する。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで上記窒素原子に結合している２つのＲ’基は、必要に応じて、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し得、ここで３個までの環原子は、必要に応じて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子で置換され得、ここで上記環系は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基を有する。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ９およびＲ１０において、ＸおよびＹは、両方とも結合であり、そしてＺは水素であり；そして、Ｒ９’およびＲ１０’の各々において、独立して；
Ｘは結合であり；
Ｙは、結合であり；そして
Ｚは、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここで任意の環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００３６】
別の実施形態に従って、Ｒ９’およびＲ１０’の各々中のＺは、独立して、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、または
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＺ中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００３７】
別の実施形態に従って、Ｒ９’およびＲ１０’の各々中のＺは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−である。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ１０およびＲ１０’において、ＸおよびＹは両方とも結合であり、そしてＺは水素であり；そして、Ｒ９およびＲ９’において；
Ｘは結合であり；
Ｙは結合であり；そして
Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−であり、
ここでＺは、独立してかつ必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得る。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｗは、
【化１１】
2011068655.tif 000012
であり；
ここでＷにおいて、ＮＲ６Ｒ６は、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールから選択され、ここで上記アリールまたは上記ヘテロアリールは、必要に応じて、３個までのハロゲンで置換される。
【００４０】
Ｗにおける別の実施形態に従って、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１２】
2011068655.tif 000013
である。
【００４１】
Ｗにおける別の実施形態に従って、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１３】
2011068655.tif 000014
である。
【００４２】
Ｗにおける別の実施形態に従って、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１４】
2011068655.tif 000015
である。
【００４３】
Ｗにおける別の実施形態に従って、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１５】
2011068655.tif 000016
である。
【００４４】
式Ｉの化合物における別の実施形態に従って、Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１６】
2011068655.tif 000017
である。
【００４５】
別の実施形態に従って、Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１７】
2011068655.tif 000018
である。
【００４６】
別の実施形態に従って、Ｗにおいて、ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【化１８】
2011068655.tif 000019
である。
【００４７】
別の実施形態に従って、式Ｉの化合物中のＷは、以下：
【化１９】
2011068655.tif 000020
であり、ここでＲ８は、上で定義された通りである。
【００４８】
別の実施形態に従って、各Ｒ８は、ホウ素原子と一緒になって、ホウ素原子および２つの酸素原子以外のさらなるヘテロ原子を有さない（Ｃ５〜Ｃ１０）員のヘテロシクリル式環である。
【００４９】
別の実施形態において、Ｗは、以下：
【化２０】
2011068655.tif 000021
であり、ここでＲ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ’はメチルである。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ５’は水素であり、そしてＲ５は、以下：
【化２１】
2011068655.tif 000022
である。
【００５２】
別の実施形態に従って、Ｒ５’は水素であり、そしてＲ５は、以下：
【化２２】
2011068655.tif 000023
である。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ５’およびＲ５は、以下：
【化２３】
2011068655.tif 000024
である。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである。
別の実施形態に従って、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、各々水素である。
【００５５】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ３は、以下：
【化２４】
2011068655.tif 000025
である。
【００５６】
別の実施形態に従って、Ｒ３は、以下：
【化２５】
2011068655.tif 000026
である。
【００５７】
別の実施形態に従って、Ｒ３は、以下：
【化２６】
2011068655.tif 000027
である。
【００５８】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｒ１は、以下：
【化２７】
2011068655.tif 000028
である。
【００５９】
別の実施形態に従って、Ｒ１は、以下：
【化２８】
2011068655.tif 000029
である。
【００６０】
別の実施形態に従って、Ｒ１は、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。
【００６１】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、上記
【化２９】
2011068655.tif 000030
基は、
【化３０】
2011068655.tif 000031
であり、
ここで：
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびＲ１２は、本明細書中の任意の実施形態で定義された通りである。
【００６２】
別の実施形態に従って、上記
【化３１】
2011068655.tif 000032
基において；
Ｒ６’およびＲ７は、両方とも水素であり；
Ｒ６は、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−であり；
ここでＲ６中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；そして
ここでＲ６は、必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；そして
Ｒ１２は、本明細書中の任意の実施形態で定義された通りである。
【００６３】
別の実施形態に従って、Ｒ６は、以下：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−であり；
ここでＲ６中の３個までの脂肪族炭素原子は、必要に応じて、化学的に安定な配置でＳ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得；
ここでＲ６は、必要に応じて、Ｊから独立して選択される３つまでの置換基で置換され得；そして
Ｒ１２は、本明細書中の任意の実施形態で定義された通りである。
【００６４】
別の実施形態に従って、上記の基は、
【化３２】
2011068655.tif 000033
である。
【００６５】
別の実施形態に従って、上記
【化３３】
2011068655.tif 000034
基は、
【化３４】
2011068655.tif 000035
である。
【００６６】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、そして
Ｒは結合である。
【００６７】
式Ｉの化合物の別の実施形態に従って、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは結合であり、そして
Ｔは：
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−であり；
ここで各Ｔは、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換される。
【００６８】
別の実施形態に従って、Ｔは、（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロシクリル−または（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロアリール−であり；
ここで各Ｔは、必要に応じて、３つまでのＪ置換基で置換される。
【００６９】
別の実施形態に従って、Ｔは、以下：
【化３５】
2011068655.tif 000036
であり、
ここで：
Ｚ’は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、またはＣ（Ｒ’）２である。
【００７０】
別の実施形態に従って、Ｔは、
【化３６】
2011068655.tif 000037
である。
【００７１】
別の実施形態に従って、本発明は、以下の化合物を含まない：
１． ３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［３−シクロヘキシル−２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
２． ３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
３． ３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド；ならびに
４． ３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（｛１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の化合物６３、６４、６６、および６７）。
【００７２】
さらに別の実施形態に従って、本発明は、以下：
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは結合であり、Ｔは（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールであり、そして
【化３７】
2011068655.tif 000038
基は、以下：
【化３８−１】
2011068655.tif 000039
【化３８−２】
2011068655.tif 000040
である、
化合物（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の５６頁および５７頁の置換プロリン基）を含まない。
【００７３】
別の実施形態に従って、本発明は：
Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒが結合であり；そして
Ｔが、３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールである、
化合物（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の８５頁の式ＩＩ’’の化合物）を含まない。
【００７４】
別の実施形態に従って、本発明は、ＴがＣ５−ヘテロアリールである化合物（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の２２頁の式ＩＩの化合物）を含まない。
【００７５】
別の実施形態に従って、本発明は、Ｔが必要に応じて置換されているピロール基である化合物（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の２２頁の式ＩＩの化合物）を含まない。
【００７６】
別の実施形態に従って、本発明は、以下の化合物を含まない：
Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒが結合であり；そして
Ｔが、以下：
【化３９】
2011068655.tif 000041
であり、
ここで：
Ｒ１４は、以下：
【化４０】
2011068655.tif 000042
であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、以下：
【化４１】
2011068655.tif 000043
であり；
Ｚ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝ＮＯＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
Ｒ１９は、以下：
【化４２】
2011068655.tif 000044
であり；ここで
２つのＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し、上記環は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有し、ここで上記環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルに縮合され得、ここで任意の環は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；あるいは
各Ｒ’は、独立して、以下：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され、
ここでＲ’は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；そして
Ｊ２は、以下：
【化４３】
2011068655.tif 000045
である、化合物（例えば、ＷＯ ０３／０８７０９２の２２頁の式ＩＩの化合物）。
【００７７】
式Ｉの化合物における別の好ましい実施形態に従って、上記化合物は、以下である：
【化４４】
2011068655.tif 000046
【００７８】
【化４５】
2011068655.tif 000047
【００７９】
【化４６】
2011068655.tif 000048
【００８０】
【化４７】
2011068655.tif 000049
【００８１】
【化４８】
2011068655.tif 000050
【００８２】
【化４９】
2011068655.tif 000051
【００８３】
【化５０】
2011068655.tif 000052
【００８４】
【化５１】
2011068655.tif 000053
【００８５】
【化５２】
2011068655.tif 000054
。
【００８６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物のこのような異性体型の全ては、明白に、本発明に包含される。各立体認知（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素は、Ｒ立体配置またはＳ立体配置であり得る。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、化合物１〜７７で表される構造および立体化学を有する。
【００８８】
上記された任意の実施形態（上の種類の実施形態を含む）は、本発明の好ましい実施形態を生成するために組み合わされ得る。
【００８９】
当業者に理解され得るように、示される合成スキームは、本出願で記載および特許請求した化合物を合成し得る全ての手段の包括的な列挙を含むようには意図されていない。他の等価なスキーム（これは、有機化学の当業者にとって容易に明らかである）が、代替的に、以下の一般スキームに例示されるような分子の種々の部分を合成するために使用され得る。さらに、上記の種々の合成工程は、代替の順序または順番で実施され、所望の化合物を獲得し得る。他の等価なスキーム（これは、有機化学の当業者にとって容易に明らかである）が、代替的に、以下の一般スキーム、および以下の調製実施例に例示されるような分子の種々の部分を合成するために使用され得る。
【００９０】
以下のスキーム、調製、および実施例で使用される略語は、以下である：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド 
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：塩化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル 
Ｃｂｚ−Ｃｌ：ベンジルクロロホルメート
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＳＥＭ：シリルエトキシメチル 
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム 
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン 
ｔ−ＢＧ：ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
ｍＣＢＰＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＰｙＢＯＰ：トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ｒｔまたはＲＴ：室温 
ＯＮ：一晩
ＮＤ：検出せず
ＭＳ：質量分析
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
（一般合成法）
本発明の化合物は、一般的に、当業者に公知の方法によって調製され得る。以下のスキーム１〜６は、本発明の化合物に対する合成経路を例示する。他の等価なスキーム（これは、有機化学の当業者に容易に明らかである）は、代替的に、以下の一般スキーム、および以下に続く調製実施例で例示されるような分子の種々の部分を合成するために使用され得る。
【００９１】
【化５３】
2011068655.tif 000055
【００９２】
【化５４】
2011068655.tif 000056
【００９３】
【化５５】
2011068655.tif 000057
【００９４】
【化５６】
2011068655.tif 000058
【００９５】
【化５７】
2011068655.tif 000059
【００９６】
【化５８】
2011068655.tif 000060
上記のスキーム１〜６は、本発明の化合物の調製のための合成経路を提供する。出発プロリン誘導体の多くは、当業者に公知の化学供給業者から商業的に購入され得る。中間体Ａ１は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，ｐ．２３６７（１９９６）に示される手順に従って調製され得る。
【００９７】
特定の実施形態が以下に示され、記載されるが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用可能な適切な出発物質を使用して、上記の一般的に記載された方法に従って、調製され得ることが理解される。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。別の実施形態に従って、式Ｉの化合物は、サンプルまたは患者におけるウイルス負荷を減少させるのに有効な量で存在し、ここで、上記ウイルスは、ウイルスの生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードする。
【００９９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物に使用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸または有機酸、および無機塩基または有機塩基から誘導される。これらの酸性塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リシンなど）。
【０１００】
また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四置換（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得る：低級アルキルのハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、ならびに臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩）；長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、ならびに臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）；アラルキルのハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散可能な生成物もしくは油分散可能な生成物が、これらによって得られ得る。
【０１０１】
本発明の組成物および方法で利用される化合物はまた、付加する適切な官能基によって修飾され、選択的な生物学的特性を高め得る。このような修飾は、当該分野で公知であり、そしてこのような修飾としては、以下の修飾が挙げられる：所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる修飾、経口的アベイラビリティを増加させる修飾、注射による投与を可能にする溶解度を増加させる修飾、代謝を変化させる修飾、および排泄速度を変化させる修飾。
【０１０２】
これらの組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【０１０３】
別の実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物への薬学的投与のために処方される。別の実施形態において、本発明の組成物は、ヒトへの薬学的投与のために処方される。
【０１０４】
本発明のこのような薬学的組成物は、以下のように投与され得る：経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔粘膜的に、経膣的に、または移植されたレザバーを介して。本明細書中で使用される用語「非経口的」とは、以下の技術を含む：皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の、注射技術または注入技術。別の実施形態において、この組成物は、経口的にまたは静脈内に投与される。
【０１０５】
本発明の組成物の無菌性注射可能物の形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この無菌性注射可能調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌性注射用溶液または無菌性注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌性の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的で、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得、この無刺激性不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物の調製に有用である。同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にこれらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または油性懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロース）、または類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得る。これらの希釈剤または分散剤は、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物に一般的に使用される。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用される、他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で使用され得る。
【０１０６】
１日あたりの体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇと約１００ｍｇとの間（好ましくは１日あたりの体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇと約７５ｍｇとの間）の投薬量レベルの、本明細書中で記載されるプロテアーゼインヒビター化合物は、抗ウイルス媒介性疾患、特に抗ＨＣＶ媒介性疾患の予防および処置のための単独療法に有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１〜約５回投与されるか、あるいは連続的注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単一投与形態を作製するためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。別の実施形態において、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１０７】
本発明の組成物が、式Ｉの化合物と１種以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、上記化合物およびさらなる薬剤の両方は、約１０％〜１００％の間の用量レベルで存在するべきであり、そして別の実施形態においては、約１０％〜約８０％の用量が、単独療法レジメンで通常投与される。
【０１０８】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的に投与され得る。この経口的に受容可能な投与形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口的投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１０９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸的投与のために坐剤の形態で投与され得る。この坐剤は、薬剤と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し、薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的として、局所的適用によって容易に受容可能である領域または器官が挙げられる場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官としては、眼の疾患、皮膚の疾患、または下部の腸管の疾患が挙げられる。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１１１】
下部の腸管についての局所的適用は、直腸の坐剤処方物で（上記を参照のこと）、または適切な浣腸剤処方物で達成され得る。局所経皮的なパッチもまた、使用され得る。
【０１１２】
局所的適用について、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤で処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローション剤またはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０１１３】
眼使用について、薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を有して、または有さないかのいずれかで、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中への微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏剤で処方され得る。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻的エアロゾルまたは経鼻的吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そして以下を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る：ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進因子、フッ化炭素、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤。
【０１１５】
別の実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与のために処方される。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、別の薬剤（シトクロムＰ−４５０インヒビターを含む）をさらに含む。このようなシトクロムＰ−４５０インヒビターとしては、リトナビルが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、別の抗ウイルス剤（抗ＨＣＶ剤を含む）をさらに含有する。このような抗ウイルス剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、ならびにチモシン）；他の抗ウイルス剤（例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン）；Ｃ型肝炎プロテアーゼのほかのインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶ生活環における他の標的のインヒビター（ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターが挙げられるがこれらに限定されない）；内部リボソーム侵入のインヒビター；ブロードなスペクトルのウイルスインヒビター（例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ＶＸ−４９７インヒビターおよび米国特許第５，８０７，８７６号および同第６，４９８，１７８号に開示された他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸およびそれらの誘導体））；シトクロムＰ−４５０のインヒビター（例えば、リトナビル）、または上記の任意のものの組み合わせ。
【０１１８】
患者の状態の改善の際に、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量は、必要な場合、投与され得る。引き続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善した状態が維持されるレベルまで減少され得、症状が所望のレベルまで軽減された場合、処置をやめるべきである。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に関する長期間の基準に基づいて、断続的な処置を必要とし得る。
【０１１９】
任意の特定患者についての特定の投薬および処置レジメンは、種々の因子に依存することも理解されるべきであり、この因子としては、以下が挙げられる：使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、担当医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度。活性成分の量はまた、上記組成物中の、特に記載された化合物、ならびにさらなる抗ウイルス剤の存在または非存在および性質に依存する。
【０１２０】
別の実施形態に従って、本発明は、ウイルスで感染された患者を処置するための方法を提供し、上記方法は、ウイルスにコードされたセリンプロテアーゼ（セリンプロテアーゼは、上記ウイルスの生活環に必要である）によって特徴付けられており、上記患者に本発明の薬学的に受容可能な組成物を投与することによる。別の実施形態において、本発明の方法は、ＨＣＶ感染を罹患する患者を処置するために使用される。このような処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低減させる。別の実施形態において、本発明の方法は、ＨＣＶ感染を罹患する患者を処置するために使用され、ここで上記患者はヒトである。
【０１２１】
代替の実施形態において、本発明の方法は、上記患者に抗ウイルス剤（好ましくは抗ＨＣＶ剤）を投与する工程をさらに包含する。このような抗ウイルス剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、ならびにチモシン）；他の抗ウイルス剤（例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン）；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他のインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶ生活環における他の標的のインヒビター（ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターが挙げられる）；内部リボソーム進入のインヒビター；広範なスペクトルのウイルスインヒビター（例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ＶＸ−４９７インヒビターおよび米国特許第５，８０７，８７６号および同第６，４９８，１７８号に開示された他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸およびそれらの誘導体））；シトクロムＰ−４５０のインヒビター（例えば、リトナビル）、または上記の任意のものの組み合わせ。
【０１２２】
このようなさらなる薬剤は、本発明の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の両方を含む単一投与形態の一部として上記患者に投与され得る。あるいは、上記さらなる薬剤は、複数投与形態の一部として、本発明の化合物とは別々に投与され得、ここで上記さらなる薬剤は、本発明の化合物を含む組成物の前か、一緒か、またはその後に投与される。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、本発明は、患者への投与のために意図される生物学的物質を前処理する方法を提供し、上記方法は、上記生物学的物質と、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物とを接触させる工程を包含する。このような生物学的物質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：血液およびその構成要素（例えば、血漿、血小板、血液細胞の亜集団など）；器官（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など）；精子および卵子；骨髄およびその構成要素、ならびに患者に注入される他の流体（例えば、生理食塩水、デキストロースなど）。
【０１２４】
別の実施形態に従って、本発明は、潜在的にウイルスと接触することになり得る物質を処理する方法を提供し、上記方法は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスによりコードされたセリンプロテアーゼによって特徴付けられる。この方法は、上記物質と本発明に従う化合物とを接触させる工程を包含する。このような物質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：外科用装置および外科用衣服（ｇａｒｍｅｎｔ）（例えば、衣服（ｃｌｏｔｈｅｓ）、グローブ、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、履物など）；実験室の装置および衣服（ｇａｒｍｅｎｔ）（例えば、衣服（ｃｌｏｔｈｅｓ）、グローブ、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、履物など）；血液収集装置および材料；ならびに侵襲性デバイス（例えば、シャント、ステントなど）。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスによりコードされたセリンプロテアーゼの単離を補助するための実験用ツールとして使用され得る。この方法は、以下の工程を包含する：固体支持体に結合される本発明の化合物を提供する工程；上記固体支持体とウイルスセリンプロテアーゼとを、このプロテアーゼをこの固体支持体に結合させる条件下で接触させる工程；および上記セリンプロテアーゼを上記固体支持体から溶出する工程。別の実施形態において、この方法によって単離されたウイルスセリンプロテアーゼは、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０１２６】
本発明がより完全に理解されるために、以下の調製実施例および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のためだけであり、本発明の範囲をいかなる点においても限定するように解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００機器を使用して５００ ＭＨｚで記録した。質量分析サンプルを、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量分析計で分析し、この質量分析計は、電子スプレーイオン化を用いる単一ＭＳモードで操作した。サンプルを、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して質量分析計に導入した。全ての質量スペクトル分析用の移動相は、調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として０．２％蟻酸を含むアセトニトリル−水混合物からなった。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、上記化合物に関連するＨＰＬＣ保持時間（分）をいう。列挙されるＨＰＬＣ保持時間は、質量分析データから得られたか、または以下の方法を使用して得られたかのいずれかであった：
機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−１０５０；
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８（カタログ番号３２６２８９Ｃ４６）；
勾配／勾配時間：９分間にわたって、１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、１００％ＣＨ３ＣＮ、２分間；
流速：０．８ｍｌ／分；
検出器波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。
【０１２９】
本明細書中の選択された化合物についての化学命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標）バージョン７．０．１によって提供された命名プログラムを使用して達成された。
【０１３０】
（実施例１：ピラジン−２−カルボン酸（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−３−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−メチル）−アミド（５６））
−２０℃の１００ｍＬの乾燥エーテル中の臭化銅−ジメチルスルフィド（９．１ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、イソプロペニルマグネシウムブロミド０．０９Ｍ（１００ｍＬ）を添加した。１５分撹拌した後、温度を−７８℃に下げ、そして５０ｍＬのエーテル中のエノン４ａ（４．０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、ＪＡＣＳ，１１７，ｐ．１０７７５，（１９９５）の手順に従って調製される）を添加し、続いてＴＭＳＣｌ（２．２５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、そして１００ｍＬの水酸化アンモニウム−塩化アンモニウム溶液（１：４）でクエンチした。エーテルで抽出し、そして有機相を洗浄し、銅塩の全てを取り除いた。このエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（エーテル−ヘキサン（２：３））に供し、３．５ｇ（７３％）の所望の中間体のオレフィンを得た。
【数１】
2011068655.tif 000061
１気圧の水素下での１０％Ｐｄ−Ｃでの水素化により、３．５ｇ（１００％）の所望のプロリン５ｂを得た。
【０１３１】
−２０℃の５ｂ（３．５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ酢酸エチル溶液に、ＨＣｌガスを５分間バブリングした。−２０℃で３０分間撹拌し、次いでｒｔに温め、そして１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、１．７１ｇ（１００％）の油状物を得、これを還流下で４時間、ＴＨＦ溶液中２．５等量の１Ｍ ＬＡＨで還元した。冷却し、そしてＦｉｅｓｅｒの後処理に供し、これにより１．３５ｇ（８５％）の所望の化合物８ｂを得た。
【数２】
2011068655.tif 000062
【０１３２】
４ｍＬの水中の炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、５ｍＬ ＴＨＦ中の８ｂ（３５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２℃に冷却し、そして温度を０℃〜−２℃に維持しながら塩化Ｃｂｚ（０．４４７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。これをさらに１５分間撹拌し、氷水中に注いだ。この水相を塩で飽和させ、そしてこの有機相を分離した。全ての化合物を抽出するのに、さらに酢酸エチルでの抽出が必要であった。これらの合わせた有機相を、５％ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、４１６ｍｇ（６０％）のベンゾイル化ヒドロキシメチルピロリドン中間体を得た。この物質の３２８ｍｇを、Ｊｏｎｅｓ試薬で酸化し、２６０ｍｇ（７５％）のプロリン中間体を得た。上記プロリン（２６０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、４８時間、密封容器中で、触媒量の濃硫酸を含むジクロロメタン中イソブチレンでエステル化し、２８９ｍｇ（９６％）の中間体エステルを得た。
【数３】
2011068655.tif 000063
酢酸エチル中１０％Ｐｄ／Ｃでの水素化により、２９０ｍｇ（１００％）の所望の化合物９ｂを得た。
【０１３３】
０℃の２ｍＬ ＤＣＭ中Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、この後に、上記アミノエステル９ｂを２ｍＬのＤＣＭ中にゆっくりと添加した。この得られた反応混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。残渣にまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃに再溶解した。０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでの連続的な洗浄を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮後、所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に供し、４８０ｍｇ（１００％）の純粋なジペプチドを得た。
【数４】
2011068655.tif 000064
上記ジペプチドのＣｂｚ基を、上で記載したように取り除き、そして得られたアミノエステルジペプチドを、Ｃｂｚ−シクロヘキシルグリシン（これは、次の工程で示される）に結合させた。
【０１３４】
０℃の２ｍＬ ＤＣＭ中Ｃｂｚ−シクロヘキシルグリシン（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５１７ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、この後に、上記アミノエステルを２ｍＬのＤＣＭ中にゆっくりと添加した。この得られた反応混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。残渣にまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃに再溶解した。０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでの連続的な洗浄を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮後、所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に供し、５５６ｍｇ（９０％）の純粋なトリペプチドを得た。このトリペプチドのＣｂｚ基を、上で記載したように取り除き、そして得られたアミノエステルトリペプチドを、１，４−ピラジンカルボン酸（これは、次の工程で示される）に結合させた。
【０１３５】
２ｍＬ ＤＣＭ中の１，４−ピラジンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（４５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ｒｔで１５分間撹拌し、この後に、上記アミノエステルを２ｍＬのＤＣＭ中にゆっくりと添加した。この得られた反応混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。残渣にまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃに再溶解した。０．５Ｎ ＨＣＬ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでの連続的な洗浄を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮後、所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）に供し、４１０ｍｇ（７９％）の純粋なキャップ化トリペプチドを得、これは一貫した１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を有する。
【０１３６】
上記キャップ化トリペプチド（４１０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルエステル基を、ｒｔで４５分間、ＴＦＡ−ＤＣＭの１：１混合物で開裂し、そして減圧下で濃縮させた。この得られたアミノエステルトリペプチドを、ヒドロキシアミド（次の工程に詳細に記載される）に結合した。
【０１３７】
０℃の、上記に由来するキャップ化トリペプチドを含む６ｍＬ乾燥ＤＭＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ（３７６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＭＭ（０．２２６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間ｒｔで撹拌し、この後に、ヒドロキシアミド（１６８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）と０．２２６ｍＬのＮＭＭとの溶液をゆっくりと添加した。この結合反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）、１０％クエン酸、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％酢酸エチル）により、３６２ｍｇのヒドロキシアミドテトラペプチドを得、これをｒｔで３時間、５ｍＬのＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０．６５ｍＬ）で酸化した。この反応混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、そしてこの２相がはっきりと分離するまで撹拌した。この有機相を、５ｍＬより多くのＤＣＭで希釈し、そして１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し（３×）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％酢酸エチル）により、２７０ｍｇのケトアミドテトラペプチド５６を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝７０６．４２、Ｍ−Ｈ＝７０４．４２。保持時間（９分間にわたって０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）＝７．７３〜８．８１分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝６８２．２。
【０１３８】
（実施例２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ））
ＴＨＦ中ｔ−ブチル亜鉛ブロミド０．５Ｍ溶液（３．７ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、−３０℃で、５分間にわたって、ＢＦ３ＯＥｔ２（３５０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４６５μＬ）を含むＴＨＦ中のエノン４ａ（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この不均一混合物を、−３０℃で３．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。エーテル（３×）で抽出し、そしてこの抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により、２１０ｍｇ（６４％）の６ａを得た。
【数５】
2011068655.tif 000065
【０１３９】
（実施例３：３−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ａ））
−７８℃のｎ−ブチルリチウム（５．５ｍＬ、０．００８６ｍｏｌ）とＴＨＦとの混合物に、ＴＭＥＤＡおよびベンジルフェニルスルフィド（１．９１ｇ、０．００９５ｍｏｌ）を添加した。無色溶液が、淡黄色に変わった、−７８℃での１５分の撹拌後、１０ｍＬのＴＨＦ中のピロリドン４（２．４ｇ、０．００７３ｍｏｌ）を滴下した。その添加が完了した後、この反応混合物を、１時間−７８℃で撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてこの混合物をｒｔに温め、そして水に注いだ。エーテル混合物をエチルエーテルで抽出し、そしてその有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）により、１．６９ｇ（４５％）の所望の中間体を得た。アセトン−水（１：１）で１２時間還流して、１６．９ｇのＲａ−Ｎｉでの還元により、クロマトグラフィー（２％アセトン−クロロホルム）の後、１．１１ｇ（８３％）の所望の化合物７を得た。
【数６】
2011068655.tif 000066
【０１４０】
（実施例４：ピラジン−２−カルボン酸（｛１−［３−ベンジル−２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド（６５））
中間体７ａから出発して、上のスキーム１で記載したように調製し、６５を得、これは、一貫した分析データを示した。保持時間（６分間にわたって、０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）＝８．０〜９．２分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝７３０．２。
【０１４１】
（実施例５：３−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ））
３−フェニルプロリン１０ａを、５０ｐｓｉの水素下で１８時間、エタノール／酢酸／水（７／２／１）中の触媒の酸化白金で水素化し、３−シクロヘキシルプロリンを定量的に得た。化合物１２ａを、実施例１；工程３から、ベンゾイル化およびエステル化に従って調製した。
【０１４２】
（実施例６：３−シクロプロピルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（Ａ））
丸底フラスコ中で、乾燥ＤＣＥ中アリルプロリン（３５８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そして１５％ヘキサン中のジエチル亜鉛（５．５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を、シリンジによってゆっくりと添加した。この溶液に、クロロヨードメタン（９６７μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で２０分間撹拌し、ｒｔまで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして１０分間力強く撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）により、６５ｍｇ（１７％）の所望の生成物Ａを得た。
【数７】
2011068655.tif 000067
【０１４３】
（実施例７：３−シクロプロピルメチル−１−（３−メチル−２−｛３−メチル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｃ））
トリペプチドＣを、シクロプロピルメチルプロリンＡ（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびキャップ化ジペプチドＢ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＥＤＣ／ＨＯＡｔとを結合させることにより調製し、クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン）の後、６０ｍｇ（７７％）の所望のトリペプチドＣを得た。
【数８】
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【０１４４】
（実施例８：２−（３−｛［３−シクロプロピルメチル−１−（３−メチル−２−｛３−メチル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（Ｄ））
実施例１のように調製した。保持時間（６分間にわたって、０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）＝７．５５−７．７８分。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝７４８．３。
【０１４５】
（実施例９）
（ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコル）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含む細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を適切な補助剤とともに含有するＤＭＥＭ中に維持した（培地Ａ）。
【０１４６】
１日目、レプリコン細胞単層を、トリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取り除き、次いで、培地Ａを１ｍｌあたり１００，０００個の細胞という最終濃度に希釈した。１００μｌ中１０，０００個の細胞を、９６ウェル組織培養プレートの各ウェルにプレートし、組織培養インキュベーター中３７℃で一晩培養した。
【０１４７】
２日目、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を、２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯを、適切な補助剤とともに含有するＤＭＥＭに連続的に希釈した（培地Ｂ）。ＤＭＳＯの最終濃度を、一連の希釈にわたって０．５％に維持した。
【０１４８】
レプリコン細胞単層上の培地を取り除き、次いで、種々の濃度の化合物を含む培地Ｂを添加した。いかなる化合物も含まない培地Ｂを、化合物を有さないコントロールとして他のウェルに加えた。
【０１４９】
細胞を、３７℃の組織培養インキュベーター中で４８時間、培地Ｂ中の化合物または０．５％ＤＭＳＯと共にインキュベートした。４８時間のインキュベーションの終わりに、上記培地を取り除き、そしてレプリコン細胞単層を、１度ＰＢＳで洗浄し、そしてＲＮＡ抽出の前に−８０℃で保存した。
【０１５０】
処理したレプリコン細胞単層を含む培養プレートを解凍し、固定量の別のＲＮＡウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ））を各ウェルの細胞に加えた。ＲＮＡ抽出試薬（例えば、ＲＮｅａｓｙキットからの試薬）を、ＲＮＡの分解を避けるために細胞にすぐ添加した。全ＲＮＡを、抽出の効率および一貫性を向上させるように改変を加えながら製造業者の指示に従って抽出した。最終的に、全細胞ＲＮＡ（ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む）を溶出し、そしてさらなる処理まで−８０℃で保存した。
【０１５１】
ＴａｑｍａｎリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイは、特定のプライマーおよびプローブの２つのセットで構成された。１つは、ＨＣＶのためのものであり、そしてもう１つはＢＶＤＶのためのものである。処理したＨＣＶレプリコン細胞からの全ＲＮＡ抽出物を、同じＰＣＲウェル中のＨＣＶ ＲＮＡおよびＢＶＤＶ ＲＮＡの両方の定量のために、ＰＣＲ反応に加えた。実験の失敗に、各ウェル中のＢＶＤＶ ＲＮＡのレベルに基づいて注意し、却下した。各ウェル中のＨＣＶ ＲＮＡのレベルは、同じＰＣＲプレートにおいて実行した標準曲線に従って計算した。化合物処理に起因するＨＣＶ ＲＮＡレベルの阻害または減少の百分率を、０％の阻害として、ＤＭＳＯまたは化合物を有さないコントロールを使用して計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶ ＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意の所定の化合物の力価決定曲線から計算した。
【０１５２】
（実施例１０）
（ＨＣＶ Ｋｉアッセイプロトコル）
（５ＡＢ基質および生成物の分離のためのＨＰＬＣミクロボア（Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ）方法）
基質：ＮＨ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（α）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ
２０ｍＭ ５ＡＢ（または任意の選択による濃度）のストック溶液を、ＤＭＳＯ ｗ／０．２Ｍ ＤＴＴ中に作製した。これを、アリコートの状態で、−２０℃で保存した。
緩衝液：５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８；２０％グリセロール；１００ ｍＭ ＮａＣｌ。
アッセイ容積の合計は１００μＬであった。
【０１５３】
【表１】
2011068655.tif 000069
【０１５４】
上記緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を合わせた；９６ウェルプレートのウェルに７８μＬを各々分配した。これを、３０℃で約５〜１０分間インキュベートした。
【０１５５】
２．５μＬの適切な濃度の試験化合物を、ＤＭＳＯ（コントロール用にＤＭＳＯのみ）に溶解し、各ウェルに加えた。これを、室温で１５分間インキュベートした。
【０１５６】
２０μＬの２５０μＭ ５ＡＢ基質の添加によって、反応が開始された（２５μＭ濃度は、５ＡＢのＫｍと均等であるか、またはそれよりわずかに低い）。
３０℃で２０分間インキュベートした。
２５μＬの１０％ＴＦＡの添加により、反応を終結させた。
１２０μＬのアリコートを、ＨＰＬＣバイアルに移した。
【０１５７】
ＳＭＳＹ生成物を、以下の方法によって基質およびＫＫ４Ａから分離した：
ミクロボア（Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ）分離法
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
脱気装置：Ｇ１３２２Ａ
バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ａ
オートサンプラー：Ｇ１３１３Ａ
カラムサーモスタットチャンバー：Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器：Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロンＣ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容積：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級の水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【０１５８】
【表２】
2011068655.tif 000070
停止時間：１７分
予備運転時間：１０分。
【０１５９】
以下の表１は、本発明の特定の化合物のＩＣ５０データを示す。
０．５μＭ〜＞１μＭの範囲のＫｉを有する化合物を、Ａと命名する。０．５μＭ〜０．１μＭの範囲のＫｉを有する化合物を、Ｂと命名する。０．１μＭ未満のＫｉを有する化合物を、Ｃと命名する。
１μＭ〜＞１０μＭの範囲のＩＣ５０を有する化合物を、Ａと命名する。１μＭ〜０．５μＭの範囲のＩＣ５０を有する化合物を、Ｂと命名する。０．５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を、Ｃと命名する。ＮＤは、データなしを意味する。
【０１６０】
【表３】
2011068655.tif 000071
【０１６１】
【表４】
2011068655.tif 000072