(57)【要約】【課題】神経栄養因子の活性を増強し、かつ神経細胞保護作用を有する化合物を提供する。【解決手段】式2011006408.tif 000192［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子等を表し；Ａｒは、５〜６員環基または縮合環基を表す。]で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2011006408.tif 000181
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000182
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である。
また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す。
但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子を表し、
Ｘ３は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、及び
Ｘ４は、窒素原子を表す。）
を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000183
（式中の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは、式
2011006408.tif 000184
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、及び
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは、
2011006408.tif 000185
（式中の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000186
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000187
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000188
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、及び
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、及び
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
2011006408.tif 000189
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000190
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤が、脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式
2011006408.tif 000191
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
【請求項１２】
脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＤＮＦ、およびＮＧＦ等の神経栄養因子は、中枢および末梢神経系細胞の分化、機能維持、シナプス形成、および損傷時の再生および修復などに重要な役割を演じるタンパク質であり、神経変性疾患、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、脳虚血性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、うつ病、およびがん化学療法等による末梢神経障害等の治療等に有効であることが知られている（非特許文献２、３、４および５）。しかしながら神経栄養因子は分子量１万以上の高分子タンパク質であり、このような高分子タンパク質を治療剤として用いる場合、投与方法上の制約や安全性の問題があることも知られている（非特許文献６および７）ことから、副作用の少ない神経栄養因子の作用を増強する低分子化合物の提供が切望されている。
一方で、神経栄養因子によってある種の転写調節因子の発現が制御されていることが知られており（非特許文献１参照）、神経栄養因子によって発現が制御されている転写調節因子の１つとしてＮＸＦが知られている（特許文献１参照）。
また、ＮＸＦが欠損したマウスでは、神経変性疾患の原因の一つとして考えられているグルタミン酸毒性を惹起した際に神経変性疾患の症状が重篤にあらわれることから、ＮＸＦが神経保護作用に重要な役割を持つことが知られている（特許文献２参照）。
ところで、特許文献３〜６等には、それぞれチアジアゾール化合物が開示されているが、これらの化合物がＮＸＦ発現の誘導能を有することの示唆は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−２８２５０２号公報
【特許文献２】特開２００７−２８２５０１号公報
【特許文献３】欧州特許第１１９１０２４号明細書
【特許文献４】特開昭５６−１１５７８０号公報
【特許文献５】ドイツ特許公開第３７０２７５６号公報
【特許文献６】ロシア特許第２２８１９４６号公報発予防まで」、2006年、６４９〜６５４頁
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature、322、1986年、ｐ．552-555
【非特許文献２】The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics、ｖｏｌ．２、2005年、ｐ．120−128
【非特許文献３】Annual review of neuroscience、24、2001年、ｐ．1217−1281
【非特許文献４】Ｂrain research reviews、30、1999年、ｐ．176−188
【非特許文献５】Progress in brain research、146、2004年、ｐ．387−401
【非特許文献６】「最新医学」第５４巻、第７号、1999年、８８〜９４頁
【非特許文献７】「インターベンション時代の脳卒中学（改訂第２版）上巻−超急性期から再発予防まで−
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のように、神経栄養因子の活性を増強する低分子化合物の開発・提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで発明者らは、ＮＸＦ発現の誘導能を指標に、神経栄養因子の活性を増強する化合物を探索した結果、式
2011006408.tif 000002
または
2011006408.tif 000003
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。また、本明細書中、本発明の化合物と称する場合がある。）が神経栄養因子の活性を増強し、かつ神経細胞保護作用することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
本発明は、以下の[１］〜［１４］等を提供するものである。
［１］
式
2011006408.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000005
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である。
また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す。
但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子を表し、
Ｘ３は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、及び
Ｘ４は、窒素原子を表す。）
を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
［２］
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している
前記［１］に記載の化合物。
［３］
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000006
（式中の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である前記［１］に記載の化合物。
［４］
Ａｒは、式
2011006408.tif 000007
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、及び
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である前記［３］に記載の化合物。
［５］
Ａｒは、
2011006408.tif 000008
（式中の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である前記［１］に記載の化合物。
［６］
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000009
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000010
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である
前記［５］に記載の化合物。
［７］
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000011
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、及び
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、及び
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
2011006408.tif 000012
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000013
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
前記［１］に記載の化合物。
［８］
前記［１］に記載の化合物を含有する医薬組成物。
［９］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤である前記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤が、脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
式
2011006408.tif 000014
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
［１２］
脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である前記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
式
2011006408.tif 000015
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防方法、又は理学療法効果の促進方法。
［１４］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、又は理学療法効果の促進剤を製造するための、式
2011006408.tif 000016
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
【０００８】
また、本発明は、以下の[１’］〜［７’］等を提供するものである。
［１’］
式
2011006408.tif 000017
または
2011006408.tif 000018
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
［２’］
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成してもよく； 
Ａｒは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基であり；
Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である。
前記［１’］に記載の剤。
［３’］
脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である、前記［１’］または前記［２’］に記載の剤。
［４’］
式
2011006408.tif 000019
または
2011006408.tif 000020
［式中、
Ａｒは、
（１）置換されたフェニル基、または
（２）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基ではない。
更に、
Ａｒは、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000021
（式中、Ａｌｋは、Ｃ１−５アルキレン鎖を表し、Ｒｘ１は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を表す。）で表される基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000022
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基ではない。
]で表される化合物
、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
ベンゾニトリル, 4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メトキシフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メチルフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 塩酸塩 (1:1)、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-ナフト[2,1-b]フラン-2-イル-、および
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
を除く。）。
［５’］
式
2011006408.tif 000023
または
2011006408.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、
アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
（１）式
2011006408.tif 000025
（式中、
Ｒ３は、
ニトロ基、
ヒドロキシ基、
シアノ基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−、
Ｒｂ−Ｏ−、
Ｒｂ’−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＳＯ−、
Ｒｂ−ＳＯ２−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−Ｌ−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−、または
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−を表し、
各Ｒｂは、独立して、水素、またはアルキル基を表し、
各Ｒｂ’は、独立して、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、置換されていてもよい単環式の炭素環基、または置換されていてもよい単環式の複素環基を表し、
各Ｒ４は、独立して、置換基を表し、および
ｎは、０〜４の整数を表す。）
で表される基、
（２）置換されていてもよい単環式のヘテロアリール基、または
（３）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、（ｉ）２個のメチル基、および更なる１個の置換基で置換されたピロリル基、または（ｉｉ）置換されていてもよいチエニル基ではない。
更に、但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、
2011006408.tif 000026
ではない。
更に、但し、Ａｒは、式
2011006408.tif 000027
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基ではない。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-5-メチル-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2-フェニル-、
ベンズアミド, 5-[2-(ブチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシ-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロヘキシルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
アセトアミド, N-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシフェニル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
ベンズアミド, N-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロペンチルアミノ-5-(4-(ピペリジン-1-スルホニル）-フェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,1'-ビフェニルー4-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-n-プロピルアミノ-5-(4-ニトロフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(4-ジフルオロメオキシフェニル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(1,1-ジメチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-、
1,3-ベンゼンジオール, 4-[2-[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
2-tert-ブチルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-3-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-エチルアミノ-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-1-メチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(9H-フルオレン-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(１-メトキシ-2-プロピルアミノ)-5-(ベンゾフラン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(5-クロロベンゾフラン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1,1-ジメチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロヘキシル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-シクロプロピル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-ブチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジン、および
2-tert-ブチルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジンを除く。）。
［６］
式
2011006408.tif 000028
または
2011006408.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、または
（２）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換された非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
［７’］
式
2011006408.tif 000030
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい非芳香族環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の完全飽和含窒素複素環を形成する場合、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000031
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または
2011006408.tif 000032
（式中、Ｒｘ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＯ２、または−ＯＨを表す。）で表される基ではない。
更に、但し、
Ｒ１、およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である場合、
Ａｒは、
2011006408.tif 000033
ではない。］
で示される化合物
、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリジニル)-、
アセトアミド, N-[4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
アセトアミド, N-[4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-(4-モルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
2H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N,N-ジメチル-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-、および
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-, 臭化水素酸塩 (1:2)を除く。）。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効な低分子化合物の提供が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】梗塞体積を示すグラフ（試験例２）。
【図２】運動神経伝達速度（ＭＮＣＶ）の潜時の遅延を示すグラフ（試験例３）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
以下に、本明細書中で用いられる用語を説明する。
【００１３】
「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【００１４】
「非環状炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニレン基が挙げられる。
「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（基）が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
なお、本明細書中、慣例に従い、メチルをＭｅ、エチルをＥｔと表記する場合がある。
「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニルが挙げられる。
「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、および２−ペンテン−４−イニルが挙げられる。
「アルケニレン（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニレン（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニレン（基）」としては、例えば、ビニレン、プロペニレン、および１，３−ブタジエニレンのが挙げられる。
【００１５】
「環状基」としては、例えば、芳香族環状基、および非芳香族環状基が挙げられる。
「芳香族環状基」としては、例えば、アリール（基）、および芳香族複素環基（ヘテロアリール（基））が挙げられる。
「非芳香族環状基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００１６】
「アリール（基）」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（基）（例、フェニル、ナフチル、アントリル）が挙げられる。
【００１７】
「ヘテロアリール（基）」としては、例えば、５〜６員のヘテロアリール（基）が挙げられる。「５〜６員のヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（基）が挙げられる。
「環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（基）」としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル、およびトリアジニル等が挙げられる。
【００１８】
「含窒素ヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、１個の窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のへテロ原子を有する５〜６員の含窒素ヘテロアリール（基）（例、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアジアジリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）が挙げられる。
【００１９】
「脂環式炭化水素基」としては、例えば、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、および「シクロアルカジエニル基」が挙げられる。
「シクロアルキル（基）」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（基）が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。
「シクロアルケニル（基）」としては、Ｃ３−６シクロアルケニル（基）が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルケニル（基）」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が挙げられる。「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、および２，５−シクロヘキサジエン−１−イルが挙げられる。
【００２０】
「非芳香族複素環基」としては、３〜８員の非芳香族複素環基が挙げられる。「３〜８員の非芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサゼピニル等の、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員の複素環が挙げられる。３〜８員の非芳香族複素環基が挙げられる。「５〜６員の非芳香族複素環基」としては、例えば、このなかで、５〜６員のものが挙げられる。
【００２１】
「複素環基」としては、例えば、非芳香族複素環基およびヘテロアリール（基）が挙げられる。「非芳香族複素環基」および「ヘテロアリール（基）」としては、それぞれ前記で例示したものが挙げられる。「５〜６員の複素環基」としては、このうち、５〜６員のものが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、およびｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−６アルキルカルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、およびヘキシルカルバモイルが挙げられる。
【００２４】
「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド（基）」としては、例えば、モノ−もしくはジ−メチルウレイド、モノ−もしくはジ−エチルウレイド、モノ−もしくはジ−プロピルウレイド、モノ−もしくはジ−ブチルウレイド、モノ−もしくはジ−ペンチルウレイド、およびモノ−もしくはジ−ヘキシルウレイドが挙げられる。
【００２５】
前記「アルキル（基）」（置換基中のものを含む）、前記「アルケニル（基）」、前記「アルキニル（基）」、および前記「アルコキシ（基）」、は、それぞれ、直鎖または分枝鎖であってよい。
【００２６】
「アルキレン（鎖）」としては、例えば、メチレン、エチレン、およびトリメチレン等の直鎖状のＣ１−３アルキレン鎖が挙げられる。
【００２７】
「炭素環」としては、例えば、Ｃ３−１０炭素環が挙げられる。当該「炭素環」は、芳香族炭素環、または非芳香族炭素環であってよい。
「芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン、およびナフタレンが挙げられる。
「非芳香族炭素環」としては、例えば、
Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、
Ｃ３−１０シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン）、および
Ｃ３−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）が挙げられる。
【００２８】
「複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の複素環が挙げられる。当該「複素環」は、芳香族複素環、または非芳香族複素環であってよい。
【００２９】
「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール．１．３．４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）、ならびに当該「５〜６員の芳香族複素環」がベンゼン環と縮合したものが挙げられる。
「単環式の芳香族複素環」としては、このうち、単環式のもの、具体的には、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール．１．３．４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。
【００３０】
「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員（好ましくは４〜６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、ヘキサヒドロピリジン（ピペリジン）、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン、ジオキシン）が挙げられる。当該「非芳香族複素環」は、飽和、または部分飽和であってよい。
【００３１】
「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、オキソピロリジン、ジオキソピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン）が挙げられる。
【００３２】
以下に、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）中で用いられる記号を説明する。
【００３３】
上記式（Ｉａ）、および（Ｉｂ）中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよい。
【００３４】
Ｒ１、およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
【００３５】
当該「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(5)Ｒａ−ＣＯ−、
(6)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(8)Ｒａ−Ｏ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(11)Ｒａ−Ｓ−、
(12)Ｒａ−ＳＯ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ２−、
(14)Ｒａ−ＮＲａ−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
【００３６】
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
【００３７】
Ｒ１、およびＲ２で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。なかでも、３〜６員のものが好ましい。
【００３８】
前記「環状基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(6)Ｒａ−ＣＯ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(8)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(11)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(12)Ｒａ−Ｓ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ−、
(14)Ｒａ−ＳＯ２−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(23)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
【００４０】
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
【００４１】
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環」の「非芳香族含窒素複素環」としては、前記で例示したものが挙げられる。なかでも、３〜７員のものが好ましく、３〜６員のものがより好ましい。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(6)Ｒａ−ＣＯ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(8)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(11)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(12)Ｒａ−Ｓ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ−、
(14)Ｒａ−ＳＯ２−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(23)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
なかでも、ハロゲン原子が好ましい。
【００４３】
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成する。
【００４５】
なお、当該「Ｃ１−６アルコキシ基」は、前記Ｒａ−Ｏ−に包含される。
【００４６】
Ａｒは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。
【００４７】
Ａｒで表される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基」の「単環式の芳香族基」としては、フェニル基、および単環式のヘテロアリール基が挙げられる。
当該「単環式のヘテロアリール基」としては、前記で例示した「ヘテロアリール基」のうち、単環式のものが挙げられる。なかでも、５〜６員のヘテロアリールが好ましい。
当該「単環式の芳香族基」が縮合してもよい、「置換されていてもよい単環式または二環式の環」における「単環式の環」としては、前記で例示した「炭素環」、および前記で例示した「複素環」が挙げられる。また、「置換されていてもよい単環式または二環式の環」における「二環式の環」としては、前記で例示した「炭素環」および前記で例示した「複素環」から選択される２つの環が縮合した環が挙げられる。ここで、当該「２つの環」は、同一であってもよく、異なっていてもよい。
ここで、Ａｒがフェニル基の場合、前記「単環式または二環式の環」の縮合位置は、以下に示すｃ位（またはｄ位）が好ましい。
2011006408.tif 000034
前記「単環式の芳香族基」および前記「単環式または二環式の環」は、それぞれ１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
ここで、Ａｒがフェニル基の場合、当該置換基の置換位置は、ｐ位、またはｍ位、あるいはｐ位およびｍ位の両方が好ましく、ｐ位がより好ましい。
【００４８】
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)置換されていてもよいアルケニル基（好ましくは、(a)フェニル基、および(b)Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基）、
(6)置換されていてもよいアルキニル基（好ましくは、１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基）、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、および
(d)Ｃ１−６アルキル−ウレイド基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい
５〜６員の複素環基、
(10)式  Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、水素原子、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−ＮＲｙ’−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ここで、ｑは、０〜２の整数を表し、ＲｙおよびＲｙ’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいアルキル基を表す。）
で表される基が挙げられる。
当該式  Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−で表される基としては、例えば、
(a)Ｒｂ−ＣＯ−Ｌ−
(b)Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−Ｌ−
(c)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(d)Ｒｂ−Ｏ−Ｌ−
(e)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−
(f)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(g)Ｒｂ−Ｓ−Ｌ−
(h)Ｒｂ−ＳＯ−Ｌ−
(i)Ｒｂ−ＳＯ２−Ｌ−
(j)Ｒｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−、
(k)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｌ−
(l)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−
(m)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(n)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−Ｌ−
(o)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−Ｌ−
(p)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−
(q)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−ＮＲｂ−Ｌ−
(r)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、および
(s)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−
（式(a)〜(s)中、各Ｒｂは、ぞれぞれ独立して、
水素原子、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは、結合手またはアルキレン鎖を表す。）
が挙げられる。
【００４９】
当該「ハロゲン原子」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アルケニル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アルキニル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキルカルバモイル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキル−ウレイド基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「５〜６員のヘテロアリール基」としては、前記で例示した「ヘテロアリール基」のうち、５〜６員のものが挙げられる。
【００５０】
Ａｒは、好ましくは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２（ニトロ基）、
−ＣＮ（シアノ基）、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基である。
ここで、Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である。
【００５１】
当該「アルキレン鎖」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、「非環状炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」、および「アリール（基）」が挙げられる。
当該「非環状炭化水素基」、としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「脂環式炭化水素基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アリール（基）」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「単環式の複素環基」としては、前記で例示した「複素環基」のうち単環式のものが挙げられる。なかでも５〜６員の複素環基が好ましい。
【００５２】
Ａｒは、より好ましくは、例えば、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
(10)Ｒｂ−ＣＯ−
(11)Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−
(12)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(13)Ｒｂ−Ｏ−
(14)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(15)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(16)Ｒｂ−Ｓ−
(17)Ｒｂ−ＳＯ−
(18)Ｒｂ−ＳＯ２−
(19)Ｒｂ−ＮＲｂ−
(20)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
(21)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(22)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−
(23)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−
(24)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−
(25)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−ＮＲｂ−
(26)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−ＮＲｂ−
(27)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−
(28)Ｒｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−、および
(29)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、
(2)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)１個以上（好ましくは、１〜３個）のジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)Ｒｂ−ＣＯ−
(5)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−、および
(6)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、
水素原子、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、または
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル）、またはオキサゾリル（例、１，３−オキサゾリル））；および
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、および
(4)Ｒｂ−ＳＯ２−、
（式中、
Ｒｂは、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
2011006408.tif 000035
が挙げられる。
【００５３】
Ａｒは、更に好ましくは、例えば、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(7)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいい５〜６員のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル［好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル］、ピリミジニル［好ましくは、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル］、チエニル［好ましくは、２−チエニル、３−チエニル］、フリル［好ましくは、２−フリル］、またはオキサゾリル［好ましくは、１，３−オキサゾリル］）、
(9)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(10)Ｒｂ−Ｏ−
(11)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(12)Ｒｂ−ＳＯ２−
(13)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、および
(2)フェニル基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（例、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル））；および
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
2011006408.tif 000036
が挙げられる。
【００５４】
化合物（Ｉ）としては、上記の好ましい各部分構造、より好ましい各部分構造、および更に好ましい各部分構造の例から選択される２以上を組み合わせて用いられているものが、より好ましい。
【００５５】
化合物（Ｉ）のなかで、好ましくは、例えば、以下の化合物Ａである。
なお、化合物Ａは新規化合物である。
（化合物Ａ）
式
2011006408.tif 000037
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子（Ｎ）と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
2011006408.tif 000038
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である；また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す；    ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す；    但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子（Ｃ）、または窒素原子（Ｎ）を表し、
Ｘ２は、酸素原子（Ｏ）、または硫黄原子（Ｓ）を表し、
Ｘ３は、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、または硫黄原子（Ｓ）を表し、
Ｘ４は、窒素原子（Ｎ）を表す。）
を表す。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。  
【００５６】
化合物Ａにおいて、Ｒ１、およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している。  
【００５７】
化合物Ａにおいて、Ａｒは、好ましくは、式
2011006408.tif 000039
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す；    ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である。  
【００５８】
化合物Ａにおいて、Ａｒは、また好ましくは、
式
2011006408.tif 000040
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000041
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である。
Ａｒは、更に好ましくは、式
2011006408.tif 000042
（式中、
環Ｃは、ベンゼン環であり、
環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環である）
で表される基である。  
【００５９】
化合物Ａのなかでも、特に好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000043
（式中、
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す；    ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
2011006408.tif 000044
（式中、
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
2011006408.tif 000045
（式中、
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
化合物である。
【００６０】
化合物（Ｉ）のなかで、また別の態様として、好ましくは、例えば、以下の化合物（１）、化合物（２−１）、化合物（２−２）、および化合物（３）である。
なお、これらは新規化合物である。また、これらの化合物の範囲は、上述の化合物（Ａ）の範囲と重複する。
【００６１】
（化合物１）
式
2011006408.tif 000046
または
2011006408.tif 000047
［式中、
Ａｒは、
（１）置換されたフェニル基、または
（２）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000048
（式中、Ａｌｋは、Ｃ１−５アルキレン鎖を表し、Ｒｘ１は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を表す。）で表される基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000049
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基ではない。
]で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
ベンゾニトリル, 4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メトキシフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メチルフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 塩酸塩 (1:1)、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-ナフト[2,1-b]フラン-2-イル-、および
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
を除く。）。
【００６２】
（化合物２−１）
式
2011006408.tif 000050
または
2011006408.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、
アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
（１）式
2011006408.tif 000052
（式中、
Ｒ３は、
ニトロ基、
ヒドロキシ基、
シアノ基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−、
Ｒｂ−Ｏ−、
Ｒｂ’−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＳＯ−、
Ｒｂ−ＳＯ２−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−Ｌ−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−、または
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−を表し、
各Ｒｂは、独立して、水素、またはアルキル基を表し、
各Ｒｂ’は、独立して、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、置換されていてもよい単環式の炭素環基、または置換されていてもよい単環式の複素環基を表し、
各Ｒ４は、独立して、置換基を表し、および
ｎは、０〜４の整数を表す。）
で表される基、
（２）置換されていてもよい単環式のヘテロアリール基、または
（３）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、（ｉ）２個のメチル基、および更なる１個の置換基で置換されたピロリル基、または（ｉｉ）置換されていてもよいチエニル基ではない。
更に、但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、
2011006408.tif 000053
更に、但し、Ａｒは、式
2011006408.tif 000054
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基ではない。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
（但し、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-5-メチル-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2-フェニル-、
ベンズアミド, 5-[2-(ブチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシ-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロヘキシルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
アセトアミド, N-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシフェニル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
ベンズアミド, N-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロペンチルアミノ-5-(4-(ピペリジン-1-スルホニル）-フェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,1'-ビフェニルー4-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-n-プロピルアミノ-5-(4-ニトロフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(4-ジフルオロメオキシフェニル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(1,1-ジメチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-、
1,3-ベンゼンジオール, 4-[2-[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
2-tert-ブチルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-3-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-エチルアミノ-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-1-メチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(9H-フルオレン-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(１-メトキシ-2-プロピルアミノ)-5-(ベンゾフラン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(5-クロロベンゾフラン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1,1-ジメチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロヘキシル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-シクロプロピル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-ブチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジン、および
2-tert-ブチルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジンを除く。）。
【００６３】
（化合物２−２）
式
2011006408.tif 000055
または
2011006408.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、または
（２）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換された非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【００６４】
（化合物３）
式
2011006408.tif 000057
［式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい非芳香族環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の完全飽和含窒素複素環を形成する場合、
Ａｒは、式
2011006408.tif 000058
（式中、Ｒｘ２は、Ｃ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または
2011006408.tif 000059
（式中、Ｒｘ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＯ２、または−ＯＨを表す。）で表される基ではない。
更に、但し、
Ｒ１、およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である場合、
Ａｒは、
2011006408.tif 000060
ではない。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリジニル)-、
アセトアミド, N-[4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
アセトアミド, N-[4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-(4-モルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
2H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N,N-ジメチル-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-、および
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-, 臭化水素酸塩 (1:2)を除く。）。
【００６５】
本発明の化合物として、また好ましくは、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成してもよく； 
Ａｒは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基であり；
Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である
化合物である。
本発明の化合物として更に好ましくは、例えば、以下の化合物である。
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(7)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいい５〜６員のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル［好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル］、ピリミジニル［好ましくは、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル］、チエニル［好ましくは、２−チエニル、３−チエニル］、フリル［好ましくは、２−フリル］、またはオキサゾリル［好ましくは、１，３−オキサゾリル］）、
(9)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(10)Ｒｂ−Ｏ−
(11)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(12)Ｒｂ−ＳＯ２−
(13)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3)フェニル基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（例、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル））；または
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
2011006408.tif 000061
である化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【００６６】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される塩であってもよい。かかる塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
なかでも、金属塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、互変異性体として、式（Ｉａ）で示される化合物、および式（Ｉｂ）で示される化合物とを有し、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）としては、安定構造をとる異性体が好ましいが、本発明は、これに限定されるものではなく、他の異性体を排除するものではない。
また、化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、結晶であっても非結晶であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物（Ｉ）も、本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよい。
【００６７】
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
特に記載の無い限り、反応式中の化合物の各記号は、上記と同様の意味を表す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
特に記載の無い限り、本明細書中、室温は、約１０℃〜約３５℃である。
【００６８】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法、またはそれに準じた方法によって製造することができる。
2011006408.tif 000062
【００６９】
「製法1」
2011006408.tif 000063
製法１は、当業者に周知の方法(例えば、Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44(20), 3231-3243.に記載の方法、またはKhimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1991, (6), 843-6. Engl. Transl. Ver.: pp 666-668に記載の方法)で行うことができる。
【００７０】
製法１では、一般式
2011006408.tif 000064
(Ｘａは脱離基を表し、Ａｒは前記のとおりである)
で表される化合物(II)と、一般式
2011006408.tif 000065
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(III)とを、反応させることで一般式
2011006408.tif 000066
(Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のとおりである)
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造することができる。
Ｘａで表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子；
１個以上(例、１〜３個)のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基)；および
ニトロ基およびアルキル基から選択される１個以上(例、１〜３個、好ましくは１個)の置換基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、および２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基)等が好ましい。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(III)の使用量は、化合物(II）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
この製造方法は酸または塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンが挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。その使用量は、化合物(II）１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先の記載の有機アミン類を溶媒として用いてもよい。
【００７１】
上記記載の製法の原料である、
一般式
2011006408.tif 000067
(Ｘａ、Ａｒは前記のとおりである)
で表される化合物(II)は、
は、市販品にて入手するか、例えば、Synthetic Communications  2003,  33(10),  1727-1732.に記載の方法等の公知の方法に準じて、
一般式
2011006408.tif 000068
(Ａｒは前記のとおりである)
で示される化合物を出発原料として製造することができる。
【００７２】
また、一般式
2011006408.tif 000069
(Ａｒは前記のとおりである)
で表される化合物(II’)を出発原料として、一般式
2011006408.tif 000070
(Ｘａ’はハロゲン原子、Ａｒは前記のとおりである)
化合物(II’’)を製造することもできる。
化合物(II’）のＡｒ内に塩基性窒素を有さない場合、当業者に周知の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry  2001,  44(20),  3231-3243.に記載の方法）を参考に化合物（II’’）を製造することができる。
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
この製造方法はハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えばアセトニトリルや、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
一方、化合物(II’）のＡｒ内に塩基性窒素を有する場合、他の、当業者に周知の方法(例えば特表2002-511889)を参考に化合物（II’’）を製造することができる。
例えば、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｘａ’の導入源としてハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、ＨＸａ’（Ｘａ’は前記のとおりである)を含む溶媒を用いる。例えば、臭化水素酸-酢酸等のカルボン酸類、が挙げられる。
【００７３】
また本製造に使用する化合物（ＩＩ’）は以下の方法、又はそれに準じた方法によって製造することができる。
2011006408.tif 000071
具体的には、一般式
2011006408.tif 000072
（Ａｒは前記の通りである）
で表される化合物（ＶＩ）を出発原料として、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとから、一般式
2011006408.tif 000073
（Ａｒは前記の通りである）
で表される化合物（ＶＩ’）を得、
次に臭化メチルマグネシウムと作用させることで、一般式
2011006408.tif 000074
（Ａｒは前記の通りである）
で表される化合物（ＩＩ’）を製造することができる。
一工程目は、縮合剤または酸ハロゲン化剤を用いた製造方法である。
縮合剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンは塩の形で使用してもよく、その使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
また必要に応じて化合物（ＶＩ）に対して１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等が挙げられる。
酸ハロゲン化剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンは塩の形で使用してもよく、その使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
酸ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。酸ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；べンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
二工程目では、反応温度の範囲は、通常−７８度から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
臭化メチルマグネシウムの使用量は、化合物（ＶＩ’）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
溶媒として、例えばジエチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７４】
また上記記載の製法において、塩基を使用しないことで、一般式
2011006408.tif 000075
(Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のとおりである)
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)をＨＸａ(Ｘａは前記のとおりである)に対応する酸の塩の形で直接製造することもできる。
【００７５】
「製法２」
2011006408.tif 000076
一般式
2011006408.tif 000077
(Ａｒは前記のとおりである)
で表される化合物(II’)と一般式
2011006408.tif 000078
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(III)と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000079
(Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のとおりである)
で表される化合物(IV)を製造し、その後、これを用いて一般式
2011006408.tif 000080
(Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記のとおりである)
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造することができる。
一工程目の化合物(IV)の製造方法において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(III)の使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
この製造方法は酸または塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンが挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。その使用量は、化合物(II’)１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先の記載の有機アミンを溶媒として用いてもよい。
二工程目の化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)の製造方法において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
この製造方法はハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えばアセトニトリル等の非プロトン性溶媒；四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；モノクロロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７６】
「製法３」
2011006408.tif 000081
【００７７】
製法３は当業者に周知の方法（例えば、富岡清監訳、「人名反応に学ぶ有機合成戦略」、株式会社化学同人、２００６年８月１５日、ｐ２５８−２５９：熊田クロスカップリング反応、ｐ３１０−３１１：根岸クロスカップリング反応、ｐ４４０−４４１：スティレーケリーカップリング反応、p.448-449：鈴木−宮浦カップリング反応  に記載の方法）に従って、行うことができる。
【００７８】
すなわち、「製法1」または「製法2」で得られた化合物のうち、一般式
2011006408.tif 000082
(Ａｒ１は置換されていてもよい芳香族基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＸａは前記のとおりである)
で表される化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)と一般式
Ｙａ-Ｙｂ
(Ｙａは置換されていてもよい芳香環
Ｙｂはホウ素酸(Ｂ(ＯＨ)２)または同エステル、有機スズ(例えばＳｎＢｕ４等)、またはその他の適切な有機金属化合物を形成するアルカリ土類金属(例えばマグネシウム、亜鉛等)を表す)
で表せる化合物(Ｙａｂ)と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000083
で示される化合物(Ｉａ-Ｙａ)または(Ｉａ-Ｙａ)を製造することができる。
反応は、遷移金属触媒の存在下、また、場合により配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性溶媒中で約２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。 
化合物(Ｙａｂ)の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜１モルである。
配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ｄｐｐｆ)が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．００１〜４モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
添加剤としては、例えば塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅(Ｉ)、臭化銅(Ｉ)等の無機塩が挙げられる。
溶媒としては、例えば水、アセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
上記記載の製法において、反応生成物を精製せずにそのまま塩化することで、一般式
2011006408.tif 000084
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を酸の塩の形で直接製造することもできる。
【００７９】
「塩合成」
上記記載の製法で得られる一般式
2011006408.tif 000085
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類と反応させることにより、薬剤として許容し得る酸付加塩を容易に得ることが出来る。
【００８０】
化合物(III)の製造法
本発明の化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造するにあたり必要な中間体である化合物(III) は以下の方法によって製造することができる。
2011006408.tif 000086
【００８１】
「製法a」
2011006408.tif 000087
製法aは当業者に周知の方法によって行うことができる。
例えば、上記の一工程目は、Ｂioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2213-2218に記載の方法に準じて行うことができる。
また、上記の二工程目は、Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42(7), 1273-81に記載の方法に準じて行うことができる。
例えば、一工程目でヒドラジン1水和物および二硫化炭素を反応させた後、一般式
Me-Ｘａ(脱離基Ｘａは前記のとおりである)
で表されるメチル化剤
と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000088
で示される化合物(III-a)を製造し、これを一般式
2011006408.tif 000089
で表される化合物(V)と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000090
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(III)を製造することができる。
一工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
二硫化炭素の使用量は、ヒドラジン一水和物1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
Me-Ｘａで表されるメチル化剤の使用量は、ヒドラジン一水和物1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムといった水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基；例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、ヒドラジン一水和物１モルに対して、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒  またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
二工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(V) の使用量は、化合物(III-a) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは２〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先に記載の化合物(V)を溶媒として用いてもよい。
【００８２】
「製法ｂ−１」
2011006408.tif 000091
製法ｂ−１は当業者に周知の方法(例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(5), 1594-1605  に記載の方法)に従って、行うことができる。
例えば、一工程目で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、および一般式
2011006408.tif 000092
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(V)と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000093
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物III-b-1)を製造した後に、ヒドラジン一水和物と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000094
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(III)を製造することができる。
一工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
1,1’チオカルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。 その使用量は、化合物(V)１モルに対して、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられ、先の記載の有機塩基を溶媒として用いてもよい。また有機塩基を溶媒として使用してもよい。
二工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(III-a) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００８３】
「製法ｂ−２」
2011006408.tif 000095
製法ｂ−２は当業者に周知の方法（例えば、ＷＯ２００２／０８１４３８に記載の方法）
で行うことができる。
例えば、二硫化炭素、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、および一般式
2011006408.tif 000096
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(V)と反応させ、その後ヒドラジン一水和物と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000097
(Ｒ１およびＲ２は前記のとおりである)
で表される化合物(III)を製造することができる。
本製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
二硫化炭素の使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
N,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。 
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(V) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００８４】
「製法ｃ」
2011006408.tif 000098
製法ｃは当業者に周知の方法(例えば、Journal of Heterocyclic Chemistry  2005, 42(7), 1273-81に記載の方法)で行うことができる。
例えば、ヒドラジン一水和物、および一般式
2011006408.tif 000099
(Ｒ１は前記のとおりである)
で表される化合物(VI)と反応させることで、一般式
2011006408.tif 000100
(Ｒ１は前記のとおりである)
で表される化合物(III’)を製造することができる。
本製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(VI) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００８５】
所望により、上記の製法１〜４で合成された化合物の置換基を当該技術分野で慣用の方法によって変換するして、目的の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物には、互変異性体が存在しているが、それらを原料化合物あるいは目的化合物とする反応も、本発明の化合物の製造法に含まれ、前記で詳述した反応と同様にして行なうことが出来る。
【００８６】
以上、化合物（Ｉ）の製造法について説明してきたが、これらの製造法に従って合成される化合物（Ｉ）は、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィー等の公知の手法によって、反応混合物中より分取および精製することができる。
また、化合物（Ｉ）が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする、上記のような塩に変換することができ、逆に化合物（Ｉ）の塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
例えば、精製された化合物（Ｉ）を、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類と反応させることにより、薬剤として許容し得る酸付加塩を容易に得ることが出来る。
また、精製された化合物（Ｉ）を、例えば水酸化リチウム、リチウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブチラートのような無機・有機金属塩と反応させることで、薬剤として許容し得る金属塩を容易に得ることが出来る。
【００８７】
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩および本発明の化合物のプレドラッグ形およびプロドラッグ形を含む。これらのプレドラッグ形およびプロドラッグ形もまた、本発明の範囲内である。
【００８８】
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性を増強する作用を有し、特にこれにより、神経の保護に重要な役割を持つＮＸＦ遺伝子発現を誘導する作用を有する。
従って、本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤として使用できる。
また、本発明の化合物は、身体機能の回復のための理学療法効果の促進剤として使用できる。
本明細書中、疾患は障害およびその症状を含む意味で用いられる。
また、本明細書中、治療は症状の緩和を含む意味で用いられる。
【００８９】
神経栄養因子の活性が関与する疾患としては、以下の脳神経変性疾患、脊髄変性疾患、網膜変性疾患、末梢神経変性疾患、およびその他の疾患が挙げられる。
【００９０】
脳神経変性疾患としては、例えば、
神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群など）、脳虚血性疾患（脳卒中、脳梗塞、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血、虚血性脳症、脳梗塞（ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞症、出血性脳梗塞、その他の梗塞）など）、外傷性脳損傷、白質脳症、および多発性硬化症が挙げられる。
【００９１】
脊髄変性疾患としては、例えば、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、種々の原因による脊髄障害、脊髄性進行性筋萎縮症、および脊髄性脳変性症（ＳＣＤ）が挙げられる。
【００９２】
網膜変性疾患としては、例えば、
加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、および緑内症が挙げられる。
【００９３】
末梢神経変性疾患としては例えば、
糖尿病性神経障害、末梢神経損傷、外傷性末梢神経障害、中毒、他の毒性物質による末梢神経障害、がん化学治療法による末梢神経障害、Guillain-Ｂarre 症候群、ビタミン等の欠乏による末梢神経障害、アミロイド末梢神経障害、虚血性末梢神経障害、悪性腫瘍に伴う末梢神経障害、尿毒症性末梢神経障害、物理的原因による末梢神経障害、Charcot-Marie-Tooth病、アルコール性末梢神経障害、自律神経異常(無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱など)、膀胱機能障害(例、無抑制膀胱、反射性膀胱、自律性膀胱、知覚麻痺性膀胱、運動麻痺性膀胱など)が挙げられる。
【００９４】
その他の疾患としては、例えば、
うつ病、統合失調症、てんかん、自閉症、歯周病、糖尿病、糖尿病性心筋症、糖尿病性足病変、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、認知症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症、疼痛、聴覚障害、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リウマチなど）、ヒルシュスブルング病が挙げられる。
【００９５】
なかでも、本発明の化合物は、脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害に対して好適に適用される。
【００９６】
本発明の化合物は、毒性が低いので、そのまま、または薬学的に許容される担体等と混合して製剤される組成物（例、医薬組成物）として、神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療のため、ヒト等の哺乳動物に経口的、または非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、および腹腔内などへの投与を含む。
【００９７】
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物の１種以上と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等を含有する。
本発明の組成物は、その形態に応じて、公知の方法により、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤（例、医薬添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤）等とを混合することにより、製造することができる。
本発明の組成物に用いられる、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等は、前記組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、当該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の化合物を医薬品として用いる場合には、具体的な形態として、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、カプセル剤、懸濁化剤、エマルジョン剤、エキス剤および丸剤等の経口剤、注射剤、外用液剤、軟膏剤等の経皮吸収剤（皮膚外用剤）、坐剤および局所等への非経口剤等をあげることができる。
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の担体や賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、安定化剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は経口の場合にはヒト成人で１日あたり有効成分量として約１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは有効成分量として約５ｍｇ〜約１ｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【００９８】
非経口剤のうち、注射剤は、生理食塩水、滅菌水リンゲル液等の水溶性溶剤、植物油、脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖、塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。外用液剤、ゲル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等も通常の方法に従って製造することができる。このような非経口剤を投与するには、注射（皮下、静脈内等）、経皮投与、直腸投与すればよい。局所剤は、例えば、本発明の化合物をエチレンビニル酢酸ポリマー等の徐放性ポリマーのペレットに取り込ませて製造することができる。このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植すればよい。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は注射の場合にはヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００９９】
以下、本発明を参考例、実施例、製剤例および試験例等によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
【０１００】
参考例1
４-シクロプロピルメチルチオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000101
水酸化カリウム4.95ｇを水6ml、イソプロピルアルコール5mlに溶解した中へヒドラジン水和物2.4ｇを室温にて加えた。混合物を氷水で10℃に冷却し、二硫化炭素5.75ｇを約30分かけて滴下した。10℃で約2.5時間攪拌後、ヨウ化メチル10.65ｇを添加した。室温にて1時間攪拌し、析出した結晶を濾取、水および少量の酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥器にて乾燥し、中間体であるヒドラジンジチオカルボンメチルエステル2.85g（収率31％）の白色結晶を得た。
得られた中間体0.35ｇ、シクロプロピルエチルアミン0.61g、水5mlを混合し加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルムにて抽出、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物を茶褐色油状物262mg（収率63％）として得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 0.25-0.31(2H, m), 0.52-0.59(2H, m), 1.01-1.16 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz), 3.77 (2H, br), 7.65 (2H, br)
【０１０１】
参考例２
４−シクロプロピルチオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000102
ジイソプロピルエチルアミン2.26g、水5mlにシクロプロピルアミン1.0gを加え、氷水にて冷却した。二硫化炭素1.33gを15分かけて滴下した後、氷冷にて2時間さらに室温で2.5時間攪拌した。ヒドラジン水和物0.56gを添加し、90℃で3時間反応させた。ジイソプロピルエチルアミンを減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を白色結晶1.29g（収率56％）として得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 0.63-0.68(2H, m), 0.86-0.88(2H, m), 2.89 (1H, br), 3.91(2H, br),  7.20 (1H, br), 7.50 (1H, br).
【０１０２】
参考例３
４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンの合成
2011006408.tif 000103
４’−ヒドロキシアセトフェノン2.94g、DMSO60mL、炭酸カリウム4．47ｇの混合溶液を130℃で8時間加熱攪拌した。減圧留去した後に水、酢酸エチルを加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりシロップ状の表題化合物４．３ｇ（６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 2.55 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz).
【０１０３】
参考例４
４’−（３−ピリジル）アセトフェノンの合成
2011006408.tif 000104
４-ブロモアセトフェノン５.０ｇと3-ピリジル−１−ホウ酸３．４ｇのトルエン／エタノール（１：１）溶液１００ｍｌに２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液３７．７ｍｌを加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５８０ｍｇ加え、７時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物５．０ｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 2.66 (3H, s), 7.39-7.42 (1H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.00-8.14 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１０４】
実施例１
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物1-(a)-1）の合成
2011006408.tif 000105
４−メチルチオセミカルバジド９４ｇ、４８％濃臭化水素酸水１８６ｇ、エタノール２Ｌの懸濁液に２、４’−ジブロモアセトフェノン２５０ｇを加えて、３時間室温で攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾過、乾燥を行った後、これに水３Ｌを加えた懸濁液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して析出した結晶を濾過、少量の水で洗浄後、結晶を乾燥させることで黄色結晶の表題化合物１６８ｇ（６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, s), 7.56 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz).
【０１０５】
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表１および表２に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
［表１］
2011006408.tif 000106
【０１０６】
［表１（つづき）］
2011006408.tif 000107
【０１０７】
［表１（つづき）］
2011006408.tif 000108
【０１０８】
［表２］
2011006408.tif 000109
【０１０９】
実施例２
２−メチルアミノ−５−（４−ビフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン臭化水素酸塩（化合物1-(ｂ)-1）の合成
2011006408.tif 000110
４’−フェニル−２−ブロモアセトフェノン３００ｍｇのメタノール（５ｍｌ）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド１１５ｍｇを加えて、３時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、テトラヒドロフランを５ｍｌ加え室温で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾過、少量のテトラヒドロフランで洗浄後、結晶を乾燥させることで白色結晶の表題化合物３５０ｍｇ（８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)    δ(ppm):3.11 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.40-8.03 (9H, m).
【０１１０】
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表３および表４に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１１１】
［表３］
2011006408.tif 000111
【０１１２】
［表３（つづき）］
2011006408.tif 000112
【０１１３】
［表４］
2011006408.tif 000113
【０１１４】
実施例３
２−メチルアミノ−５−（４−（２，２，２−トリフロロアセチルアミノ）フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(a)-1)の合成
2011006408.tif 000114
N-(4-アセチルフェニル)-２，２，２−トリフルオロアセトアミド３００mｇのクロロホルム（３ｍｌ）溶液に臭素２０７ｍｇのクロロホルム（２ｍｌ）溶液を滴下後、室温で６時間攪拌した。反応終了後、濃縮、乾燥することで中間体であるN-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)-２，２，２−トリフルオロアセトアミド３９６ｍｇ（９８％）を得た。
得られた中間体をエタノール（５ｍｌ）溶液に４−メチルチオセミカルバジド８１．４ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液がアルカリ性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色結晶である表題化合物１１２ｍｇ（５５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 2.90 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.07 (1H, br),  7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2.0H, d, J = 8.6 Hz), 11.39 (1H, br).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表５に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１１５】
［表５］
2011006408.tif 000115
【０１１６】
［表５（つづき）］
2011006408.tif 000116
【０１１７】
実施例４
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(b)-1)の合成
2011006408.tif 000117
４’−（３−ピリジル）アセトフェノン４．０３ｇの酢酸（５０ｍｌ）溶液に３０％臭化水素酢酸溶液を加え室温で１０分間攪拌後、臭素３．４３ｇの酢酸（１０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、１．５時間７０℃で攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン１４０ｍｌ加え、３０分攪拌、得られた結晶を濾過、トルエンで洗浄し、乾燥することで２−ブロモ−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩を６．９ｇ（９５％）を得た。
２−ブロモ−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩５．０ｇのエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド１．６２ｇ、臭化水素酸１ｍｌを加えて、三十分間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、得られた結晶を濾過、エタノールで洗浄後、乾燥させた。得られた粗結晶に水１００ｍｌ加え、クロロホルム、酢酸エチルで洗浄後した。水層に1Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加え、得られた結晶を濾過、水で洗浄後、乾燥することで淡黄色結晶である表題の化合物２．３７ｇ（６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.39 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.7 Hz), 7.67 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.6 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表６に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１１８】
［表６］
2011006408.tif 000118
【０１１９】
実施例５
２−メチルアミノ−５−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(a’)-1)の合成
2011006408.tif 000119
４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン７００mｇのクロロホルム（１７．５ｍｌ）溶液に臭素５４０ｍｇを滴下後、室温で６時間攪拌した。反応終了後、濃縮、乾燥することで中間体２―ブロモー４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンを得た。
得られた中間体をエタノール（１７．５ｍｌ）溶液に４−メチルチオセミカルバジド３２０ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、テトラヒドロフランを２０ｍｌ加え室温で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾過、少量のテトラヒドロフランで洗浄後、結晶を乾燥させることで淡黄色結晶である表題化合物３２０ｍｇ（２６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 3.09 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.38 (1H, br), 13.14 (1H, br).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表７に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１２０】
［表７］
2011006408.tif 000120
【０１２１】
実施例６
２−メチルアミノ−５−（４−ヨードフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物２）の合成
2011006408.tif 000121
４’−ヨードアセトフェノン１．０ｇと４−メチルチオセミカルバジド４２７ｍｇのエタノール１０ｍｌ懸濁液に、濃塩酸０．５ｍｌ加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾過し、少量のエタノールで洗浄することにより１−[１−（４−ヨードフェニル）エチリデン]−４−メチルチオセミカルバジド１．２ｇ（８９％）を得た。
１−[１−（４−ヨードフェニル）エチリデン]−４−メチルチオセミカルバジド１．２ｇのクロロホルム１０ｍｌ懸濁液に、臭素６０４ｍｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴下後、室温で８時間攪拌した。反応終了後、得られた結晶を濾過、少量のクロロホルムで洗浄、乾燥することで表題化合物の臭化水素酸塩を得た。得られた塩に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾過、水で洗浄後、乾燥することで淡黄色結晶の表題化合物９５０ｍｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.15 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m).
【０１２２】
実施例７
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（(化合物1’-(b)-1）の合成
2011006408.tif 000122
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン６．２８ｇと３−ピリジンホウ酸６８ｍｇのトルエン／エタノール（１：１）溶液２００ｍｌに２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液３３．２ｍｌを加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．２８ｇ加え、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色結晶の表題化合物３．８２ｇ（６１％）を得た。
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表８に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１２３】
［表８］
2011006408.tif 000123
【０１２４】
［表８（つづき）］
2011006408.tif 000124
【０１２５】
［表８（つづき）］
2011006408.tif 000125
【０１２６】
［表８（つづき）］
2011006408.tif 000126
【０１２７】
実施例８
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−フルオロフェニル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩(化合物３-(b)-1）の合成
2011006408.tif 000127
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン１５０ｍｇと４−フルオロフェニルホウ酸８９ｍｇのトルエン／エタノール（１：１）溶液１０ｍｌに２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液７９０μｌを加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３０ｍｇ加え、１．５時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、１Ｍ  塩化水素  ジエチルエーテル溶液１．５ｍｌを加え３０分間室温で攪拌した。析出した結晶を濾過、テトラヒドロフランで洗浄後、乾燥することで淡茶色結晶の表題の化合物８３ｍｇ（４７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 3.12 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.52-7.66 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.79 (1H, br s).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表９に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１２８】
［表９］
2011006408.tif 000128
【０１２９】
実施例９
塩の合成
２−t-ブチルアミノ−５−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン  塩酸塩(化合物4-(a)-1）の合成
2011006408.tif 000129
２−t-ブチルアミノ−５−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン５０ｍｇとＴＨＦ５ｍＬの混合物に１Ｍ塩化水素−ジエチルエーテル０．１６ｍｌを添加し、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥することで黄色結晶の表題化合物50mg（87%）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 1.47 (9H, s), 4.27 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表１０に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
【０１３０】
［表１０］
2011006408.tif 000130
【０１３１】
［表１０（つづき）］
2011006408.tif 000131
【０１３２】
［表１０（つづき）］
2011006408.tif 000132
【０１３３】
実施例１０
塩の合成（ピリジン体のモノ塩酸塩の合成)
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン・１．３塩酸塩(化合物4-(ｂ)-1）の合成
2011006408.tif 000133
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン  ５ｇとＴＨＦ１８０ｍｌの混合物に１Ｍ塩化水素−ジエチルエーテル３７ｍｌを１時間かけて滴下し、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥することで淡黄色結晶の表題化合物５．８６g（定量的）を得た。
1H-NMR (D2O)  δ(ppm): 3.00 (3H, s), 3.92 (2H, s), 7.58-7.62 (3H, ｍ), 7.73-7.76(2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, s).
元素分析（Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｃｌ＝54.4%：4.7％：17.1％：13.8％）
【０１３４】
実施例１１
塩の合成（ピリジン体の２塩酸塩の合成)
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン・2塩酸塩(化合物4-(ｂ)-２）の合成
2011006408.tif 000134
塩化水素メタノール溶液１０ｍｌとイソプロピルアルコール１０ｍｌの混合溶液に２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン  １ｇとメタノール１０ｍｌの混合溶液を１０分かけて滴下し、その後室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥することで淡黄色結晶の表題化合物0.94g（収率75%）を得た。
1H-NMR (D2O)  δ(ppm): 3.07 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.3 Hz).
元素分析（Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｃｌ＝50.6%：4.5％：15.7％：19.6％）
【０１３５】
実施例１２
２−メチルアミノ−５−（３−ピリジル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩（化合物５−１）の合成
2011006408.tif 000135
４’−（３−ピリジル）−２−ブロモアセトフェノン（300mg,1.07mmol）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（115mg,1.1mmol）を加えて、３時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、１Ｍ  塩化水素  ジエチルエーテル溶液１．５ｍｌを加え３０分間室温で攪拌した。析出した結晶を濾過、テトラヒドロフランで洗浄後、乾燥することで橙色結晶の表題化合物50ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 3.10 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.19 (1H, br s).
【０１３６】
実施例１３
２−メチルアミノ−５−（２−ピリジル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩（化合物５−２）の合成
2011006408.tif 000136
４’−（３−ピリジル）−２−ブロモアセトフェノンを４’−（２−ピリジル）−２−ブロモアセトフェノンに代えた以外は実施例１５と同様な方法で橙色結晶の表題化合物134mgを得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 3.14 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 7.59-7.63 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 11.16 (1H, br s).
【０１３７】
実施例１４
２−メチルアミノ−５−（４−エチニルフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−３）の合成
2011006408.tif 000137
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン１２０ｍｇのテトラヒドロフラン／トリエチルアミン（１：１）溶液１０ｍｌをアルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２８ｍｇ、ヨウ化銅[Ｉ]、トリメチルシリルアセチレン７１ｍｇ加え、５時間６０℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより中間体である２−メチルアミノ−５−[４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル]−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン８２ｍｇ（５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 0.26 (9H, s), 3.14 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.52 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.82 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz).
得られた中間体４８．３ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに１Ｍ  弗化テトラブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色結晶の表題化合物２３ｍｇ（６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.15 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.56 (2H, s), 7.55 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.84 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz).
【０１３８】
実施例１５
２−メチルアミノ−５−（４−アミノフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−４）の合成
2011006408.tif 000138
２−メチルアミノ−５−（４−ニトロフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２５０ｍｇの１０％酢酸水溶液１０ｍｌに電解鉄粉５０３ｍｇを加え、３時間８０℃で加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応終了後、炭酸カリウムと酢酸エチルを加え、室温で３０分攪拌した。この溶液をセライトで濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより茶色表題化合物７８ｍｇ（３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.19 (6H, s), 3.47 (2H, s), 6.70 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.73 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz).
【０１３９】
実施例１６
２、２−ジメチルアミノ−５−（４―カルボキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−５）の合成
2011006408.tif 000139
２、２−ジメチルアミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン臭化水素酸塩５００ｍｇを１０％水酸化リチウム水溶液２ｍｌとエタノール２ｍｌの混合溶液に加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮することにより黄色結晶の表題化合物１２９ｍｇ（３７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)  δ(ppm): 3.15 (6H, s), 3.73 (2H, s), 8.03-7.96 (4H, m).
【０１４０】
実施例１７
４−（アゼチジン−１−イル）チオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000140
アゼチジン0.5gをクロロホルム１０ｍｌに溶解した中へ1,1’-チオカルボニルジイミダゾール1.56gを少量ずつ添加し、室温にて終夜攪拌した。反応液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、中間体であるアゼチジン-1-イル-イミダゾール-1-イル−メタンチオン淡褐色油状物1.23g(収率84%)を得た。
得られた中間体1.2gにヒドラジン水和物0.23g、エタノール10mlを加え、2.5時間加熱還流した。エタノールを減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、少量のエタノールで洗浄して、表題化合物を220mg（収率23％）の白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 2.29-2.39 (2H, m), 4.12-4.17 (6H, m), 6.47 (1H, br).
【０１４１】
実施例１８  「製法b-1」
４−（２，２，５，５−テトラフルオロピロリジンー１−イル）チオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000141
アゼチジンンを２，２，５，５−テトラフルオロピロリジンに代えた以外は実施例１７と同様な方法で４−（２，２，５，５−テトラフルオロピロリジンー１−イル）チオセミカルバジドを収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.92-4.39 (4H, m), 3.92 (2H, br s), 7.00 (1H, br s).
【０１４２】
実施例１９
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000142
ジイソプロピルエチルアミン4.3g、水10mlにトリフルオロエチルアミン3.0gを加え、氷水にて冷却した。二硫化炭素2.31gを15分間かけて滴下した後、氷冷にて2時間さらに室温で2.5時間攪拌した。ヒドラジン水和物0.97gを添加し、90℃で3時間反応させた。ジイソプロピルエチルアミンを減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を白色結晶745mg（収率14％）として得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.84 (2H, br), 4.43 (2H, ddd, J = 18.1, 9.0, 6.4 Hz), 7.55 (1H, m) , 7.72(1H, m).
【０１４３】
実施例２０
４−（２，２−ジフルオロエチル）チオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000143
トリフルオロエチルアミンをジフルオロエチルアミンに代えた以外は実施例１９と同様な方法で４−（２，２−ジフルオロエチル）チオセミカルバジドを収率１０％で得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 3.81 (2H, br), 4.08 (2H, tdd, J = 14.4, 6.3, 4.3 Hz), 6.02 (1H, tt, J = 56.1, 4.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.65 (1H, m).
【０１４４】
実施例２１
4−（シクロへキシルメチル）チオセミカルバジドの合成
2011006408.tif 000144
ヒドラジン水和物0.21gをメタノール10mlに溶解し、70℃に加熱した。シクロへキシルメチルイソチオシアネート1.0gを同温度で滴下後、30分間、保温しながら攪拌した。溶媒を留去して、析出した結晶を濾取し、少量のメタノールで洗浄後乾燥して、表題化合物を白色結晶270mg（収率22％）として得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ(ppm): 0.93-1.33 (5H, m), 1.59-1.80 (6H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.74 (2H, br), 7.23 (1H, br), 7.49 (1H, br).
【０１４５】
実施例２２
２−メチルアミノ−５−（４−（３−カルボキシフェニル）フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
2011006408.tif 000145
２−メチルアミノ−５−（４−（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物3-(b)-6）１４７ｍｇのクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた後、均一になるまでメタノールを加えた。室温で２０時間攪拌した。反応終了後、濃縮、酢酸水溶液を加え、得られた結晶を濾過、水で洗浄し、乾燥することで表題化合物を136mｇ（９６％）得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.06 (4H, m), 8.25 (1H, t, J = 1.7 Hz).  
【０１４６】
実施例２３
２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(３−ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２塩酸塩の合成
（１）  N−メトキシ−N−メチル−４−ヨード−３−メチルベンズアミドの合成
2011006408.tif 000146
４−ヨード−３−メチル安息香酸メチル（4.06g、14.7mmol）のメタノール（100ml）溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（30ml）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶液を濃縮し、水、１０％塩酸を加えた。析出した結晶を濾過、水で洗浄後、乾燥することで４−ヨード−３−メチル安息香酸3.82g(99%)を得た。
４−ヨード−３−メチル安息香酸（3.82g、14.6mmol）のジメチルホルムアミド（30ml）溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（1.56g、16.0mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3.36g、17.5mmol）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮することで無色油状物の表題化合物2.91g(65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
（２）  N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−（３−ピリジル）ベンズアミドの合成
2011006408.tif 000147
N−メトキシ−N−メチル−４−ヨード−３−メチルベンズアミド（800mg、2.62mmol）と３−ピリジンホウ酸（364mg、2.88mmol）のトルエン／エタノール（1:2、15ml）溶液に２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（4ml）を加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（151mg、0.131mmol）加え、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物340mg(51%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 8.60-8.64 (2H, m).
（３）  ３’−メチル−４’−（３−ピリジル）アセトフェノンの合成
2011006408.tif 000148
N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−（３−ピリジル）ベンズアミド（340mg、1.33mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、１M  臭化メチルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（2.6ml、2.6mmol）を滴下して、室温で２時間攪拌した。反応終了後、１０％塩酸（1.5ml）加えて、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に、1Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色油状物の表題化合物279mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 0.8 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 8.60-8.66 (2H, m).
（４）  ２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(３−ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２塩酸塩の合成
2011006408.tif 000149
３’−メチル−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン（340mg、1.33mmol）の酢酸（3ml）溶液に３０％臭化水素酢酸溶液（0.5ml）を加え室温で１０分間攪拌後、臭素（221mg、1.39mmol）の酢酸（2ml）溶液を室温で滴下し、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン加え、析出した結晶を濾過、トルエンで洗浄し、乾燥することで黄色結晶の２−ブロモ−３’−メチル−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩496mｇ(100%)を得た。  ２−ブロモ−３’−メチル−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩（250mg、0.674mmol）のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（78mg、0.741mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を濃縮し、テトラヒドロフラン（5ml）、４M  塩化水素ジオキサン溶液（0.5ml）を加え、析出した結晶を、濾過、テトラヒドロフランで洗浄することにより黄色結晶の表題化合物120mg(48％)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.12 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 6.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.74 (1H, s).
【０１４７】
実施例２４
２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(４-メチルピリジン-３-イル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
（１）  N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−｛３−（６−メチルピリジル）｝ベンズアミドの合成
2011006408.tif 000150
N−メトキシ−N−メチル−４−ヨード−３−メチルベンズアミド（1.00g、3.28mmol）と６−メチルピリジン−３−ホウ酸（494mg、3.60mmol）のトルエン／エタノール（1:2、15ml）溶液に２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（5ml）を加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（190mg、0.164mmol）加え、４時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより橙色油状物の表題化合物250mg(28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（２）  ３’−メチル−４’−｛３−（６−メチルピリジル）｝アセトフェノンの合成
2011006408.tif 000151
N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−｛３−（６−メチルピリジル）｝ベンズアミド（250mg、0.925mmol）のテトラヒドロフラン（3ml）溶液に、１M  臭化メチルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（1.9ml、1.9mmol）を滴下して、室温で２時間攪拌した。反応終了後、１０％塩酸（1.5ml）加えて、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に、1Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色油状物の表題化合物136mg(65％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz).
（３）  ２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(４-メチルピリジン-３-イル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
2011006408.tif 000152
３’−メチル−４’−｛３−（６−メチルピリジル）｝アセトフェノン（130mg、0.577mmol）の酢酸（2ml）溶液に３０％臭化水素酢酸溶液（0.3ml）を加え室温で１０分間攪拌後、臭素（96.8mg、0.606mmol）の酢酸（1.5ml）溶液を室温で滴下し、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（91mg、0.866mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、４時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色アモルファスの表題化合物108mg(60％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【０１４８】
実施例２５
２−メチルアミノ−５−（３−(３-ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
（１）  ２−ブロモ−３’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩
2011006408.tif 000153
３’−ブロモアセトフェノン（500mg、2.51mmol）と３−ピリジンホウ酸（340mg、2.76mmol）のトルエン／エタノール（1:2、15ml）溶液に２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（4ml）を加え、アルゴンで脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（145mg、0.125mmol）加え、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物の酢酸（3ml）溶液に３０％臭化水素酢酸溶液（0.5ml）を加え室温で１０分間攪拌後、臭素（421mg、2.63mmol）の酢酸（2ml）溶液を室温で滴下し、７０℃で２時間攪拌した。応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン加え、析出した結晶を濾過、トルエンで洗浄し、乾燥することで黄色結晶の表題化合物886mｇ(99%)を得た。
（２）  ２−メチルアミノ−５−（３−(３-ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
2011006408.tif 000154
２−ブロモ−３’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩（300mg、0.84mmol）のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（97.2mg、0.924mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、３時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色アモルファスの表題化合物145mg(61％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.18 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.89 (1H, s).
【０１４９】
実施例２６
２−メチルアミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
（１）  ２−ブロモ−３’−フェノキシアセトフェノンの合成
2011006408.tif 000155
３’−フェノキシアセトフェノン（300mg、1.41mmol）のクロロホルム（5ml）溶液に、臭素（248mg、1.55mmol）のクロロホルム（2ml）溶液を室温で滴下し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色油状物の表題化合物265mg (65%)を得た。
（２）  ２−メチルアミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
2011006408.tif 000156
２−ブロモ−３’−フェノキシアセトフェノン（262mg、0.90mmol）のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（104mg、0.99mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を濃縮し、テトラヒドロフラン（5ml）、４M  塩化水素ジオキサン溶液（0.5ml）を加え、析出した結晶を、濾過、テトラヒドロフランで洗浄後、ジエチルエーテルで洗浄することにより淡黄色結晶の表題化合物112mg(37％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.08 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.42-7.67 (5H, m).
【０１５０】
実施例２７
２−メチルアミノ−５−（フルオレン−３−イル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
2011006408.tif 000157
３−クロロアセチルフルオレン（300mg、1.24mmol）のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（156mg、1.48mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた結晶を、酢酸エチルで洗浄することにより淡黄色結晶の表題化合物274mg(75％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80-7.89 (3H, m), 8.11 (1H, s).
【０１５１】
実施例２８
２−メチルアミノ−５−（３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
（１）  ３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシアセトフェノン
2011006408.tif 000158
４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（500mg、3.33mmol）のトルエン（5ml）溶液に、２−ブロモピリジン（438mg、2.77mmol）、炭酸カリウム（766mg、5.54mmol）、ヨウ化銅（I）（53mg、0.277mmol）、１−ブチルイミダゾール（172mg、1.39mmol）を加え、１５時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色油状物の表題化合物620mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1H, ddd, J = 4.9, 2.0, 0.7 Hz).
（２）  ２−メチルアミノ−５−（３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
2011006408.tif 000159
３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシアセトフェノン（615mg、2.71mmol）の酢酸（3ml）溶液に３０％臭化水素酢酸溶液（0.5ml）を加え室温で１０分間攪拌後、臭素（454mg、2.84mmol）の酢酸（2ml）溶液を室温で滴下し、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（5ml）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド（285mg、2.71mmol）、臭化水素酸（0.1ml）を加えて、４時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色結晶の表題化合物397mg(47％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.73 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.7 Hz).
【０１５２】
試験例１
（化合物評価用細胞の作製）
NXF遺伝子のゲノム配列（Accession No.AＢ054577およびNC_000085）の配列情報に従い、PCRプライマーとしてフォワードプライマー: （5’-tccagtatttgagaaaaggagccaggagtctccat-3’）（配列番号１）、リバースプライマー: （5’-ggaggcttcctcttccttgcttcccggtcttttcg-3’）（配列番号２） を作製し、NXF遺伝子プロモーター部分翻訳領域の上流約５kbpから転写開始点近傍までをPCR法で単離した。この際、マウスゲノムDNA（タカラ社製）1μgを鋳型にし、PCR反応の変性条件として95 ℃で1分、アニーリング＆伸張条件として68℃で８分の2ステップ反応を35回繰り返すことで、PCR産物を得た。得られたNXFのプロモーター部分断片を同プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子が配置されるようにpGL3 Ｂasicベクター（Promega社製）のSmaIサイトに導入し、NXFのプロモーターの作用でルシフェラーゼ酵素が発現するレポータープラスミドを作製した。
PC12細胞（ATCCより購入）は、RPMI培地（GIＢCO-ＢRL社製）に5％FCS（GIＢCO-ＢRL社製）と15％ウマ血清（GIＢCO-ＢRL社製）、および1mMピルビン酸ナトリウム（GIＢCO-ＢRL社製）を添加したものを用いて、37℃5％CO2存在下で培養した。このPC12細胞10６個に対して上記のレポータープラスミド12μgおよび1μgのpRC/RSVベクター（Invitrogen社製）をLipofectamine2000試薬（Invitrogen社製）を用いてトランスシクションし、トランスフェクション２日後に４０mg/LのGeneticin sulfate（GIＢCO社製）を含んだ培養液に交換して培養を継続した。数日ごとに４０mg/LのGeneticin sulfate（GIＢCO社製）を含んだ培養液で培地交換を続けながら約１ヶ月間培養を継続して、結果として得られた細胞コロニーを複数をピックアップした。このうち、40ng/mlのNGF（和光純薬社製）存在下にルシフェラーゼ活性が誘導される一つのコロニーを選択し、以下の化合物活性評価用細胞とした。
【０１５３】
（化合物の活性評価）
96穴プレートに８割コンフルエントになった同細胞を準備し、Promega社製Steady Glo luciferaseアッセイキットを用いて、ルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。化合物を含む培養液による処理は終夜（約16時間）の条件で実施し、化合物を含む培養液を全部除いた後に残った細胞に対してPＢSで半分に希釈したSteady Glo基質液を添加し、３０分放置後、そのそれぞれの発光量をルミノメーター（パーキンエルマー社製Envision）で測定した。
評価対象化合物の活性は、200ng/mlのNGFの活性の増強活性として測定した。対照実験区としては、最終濃度0.1%DMSOのみを含む培養液を陰性対照区、飽和濃度のNGFを含む培養区を陽性対照区とし、また化合物濃度０に相当する200ng/mlのNGFに加えて0.1％DMSOを含む実験区を置き、そのルシフェラーゼ活性を基準としたときの、200ng/mlのNGFに加えて化合物溶液（DMSOに溶解させ、DMSOの最終濃度が0.1％になるように調製）を添加した実験区の相対的ルシフェラーゼ活性を算出し、それを化合物による200ng/mlのNGFの活性の増強活性とした。
NGFの活性の増強活性の試験結果を以下の表１１に記載する。
＋    ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋  ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
［表１１］
2011006408.tif 000160
【０１５４】
試験例２
中大脳動脈閉塞・再開通モデルでの神経細胞保護作用
雄性8週齢C57ＢL/6J系マウスを12日間通常飼育した後に、あらかじめ左総頚、外総動脈を結紮し、中大脳動脈を90分間閉塞した後に再開通することにより中大脳動脈閉塞・再開通モデルを作成した。同モデルに化合物を閉塞3時間後、24時間後48時間後に30mg/kgで尾静脈内投与した。閉塞・再開通３日後に断頭し、頭骨を小脳側より切断して脳を摘出した。摘出した脳をブアン液（ph3.5〜4.0）に入れ固定した。固定した脳より、冠状断の切り出しを行い、切り出し後、脱水、透徹後、パラフィン包埋した。薄切は、Ｂregma 1.95mm、Ｂregma 1.0mm、Ｂregma -1.40mmおよびＢregma -3.8mm付近の4部位とした。厚さ約6μmの切片を作製し、HE染色を行った。梗塞体積の算出は以下のように実施した。
光学顕微鏡 (対物レンズ×1) に取り付けたカメラ (MCD-350、オリンパス株式会社) を用いてデジタル画像を取り込んだ。取り込んだデジタル画像をAdobe Photoshop 2.0に1枚の台紙 (新しいレイヤー) に貼り付けた。台紙に貼り付けた画像を基にして画像解析装置 (Win ROOF V5.6 三谷商事株式会社) で梗塞面積 (S、mm2)、梗塞側 (左)面積 (mm2)および非梗塞側 (右) 面積 (MR、mm2) を測定し、梗塞側（左）の非梗塞面積（ML、mm2）［梗塞側（左）面積（mm2）-梗塞面積（mm2）］を算出した。
以下の式で梗塞体積 (SV、mm3)、梗塞側 (左) の非梗塞体積 (MLV、mm3)および非梗塞側(右) 体積 (MRV、mm3) を算出した。
【０１５５】
Ｂregma 1.95mm付近の算出方法
ＳＶ=1/3Σ(S1＋S2＋S11/2×S21/2)
MLV=1/3Σ(ML1＋ML2＋ML11/2×ML21/2)
MRV=1/3Σ(MR１＋MR２＋MR１1/2×MR２1/2)
【０１５６】
Ｂregma 1.0mm、Ｂregma - 1.40mmおよびＢregma - 3.8mm付近の算出方法
SV＝2/3Σ(Sn＋Sn+1＋Sn1/2×Sn+11/2)
MLV＝2/3Σ(MLn＋MLn+1＋MLn1/2×MLn+11/2)
MRV＝2/3Σ(MRn＋MRn+1＋MRn1/2×MRn+11/2)（n＝1、2、3、4）
【０１５７】
化合物4-（b）-2の結果（梗塞体積）を図１に示す。この様に化合物投与群において梗塞体積の減少を確認した。
【０１５８】
試験例３
ストレプトゾトシン（Streptozotocin）投与ラットモデルでの神経変性抑制作用の検討
ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおける坐骨神経での運動神経伝達速度（ＭＮＣＶ）の潜時の遅延に対する化合物の予防効果を検討した。
群構成は非糖尿病対照群、糖尿病対照群および化合物投与群とした。雄性8週齢Slc：Wistar系ラットを7または8日間通常飼育した後に、非糖尿病対照群ではpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液を2ml/kgで、糖尿病対照群および化合物投与群では0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液でストレプトゾトシン（化学名：N- (Methylnitrosocarbamoyl) -α-D-glucosamine、製造元：SIGMA）を20mg/mlに調製した溶液を2ml/kgでそれぞれ１回尾静脈内投与した。その後４週飼育した後に、非糖尿病対照群および糖尿病対照群には注射用水を5ml/kgで、化合物投与群には注射用水で2mg/mlに調製した化合物溶液を5ml/kgで各群とも、1日１回経口投与で４週間投与した。MNCVの測定は各群ともに３回実施した。測定時期は、１回目をストレプトゾトシン溶液またはpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液の投与前日、２回目をストレプトゾトシン溶液またはpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液投与の４週間後、３回目を４週間の注射用水または化合物溶液投与の最終日の翌日に測定した。
化合物4-（b）-2の結果（運動神経伝達速度）を図２に示す（図中、ＳＴＺは、ストレプトゾトシンを表す。）。この様に化合物投与群において溶媒対照投与群と比較して、運動神経伝達速度の回復が認められた。
【０１５９】
試験例４
試験例１と同様の方法で、公知化合物について、ＮＧＦの活性の増強活性を試験した。これらの公知化合物は、市販品の購入等によって入手した。以下の表１２に、試験に供した公知化合物の構造式と、試験結果を示す。
＋    ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋  ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
【０１６０】
［表１２−１］
2011006408.tif 000161
【０１６１】
［表１２−２］
2011006408.tif 000162
【０１６２】
［表１２−３］
2011006408.tif 000163
【０１６３】
［表１２−４］
2011006408.tif 000164
【０１６４】
［表１２−５］
2011006408.tif 000165
【０１６５】
［表１２−６］
2011006408.tif 000166
【０１６６】
［表１２−７］
2011006408.tif 000167
【０１６７】
［表１２−８］
2011006408.tif 000168
【０１６８】
［表１２−９］
2011006408.tif 000169
【０１６９】
［表１２−１０］
2011006408.tif 000170
【０１７０】
［表１２−１１］
2011006408.tif 000171
【０１７１】
［表１２−１２］
2011006408.tif 000172
【０１７２】
［表１２−１３］
2011006408.tif 000173
【０１７３】
［表１２−１４］
2011006408.tif 000174
【０１７４】
［表１２−１５］
2011006408.tif 000175
【０１７５】
［表１２−１６］
2011006408.tif 000176
【０１７６】
［表１２−１７］
2011006408.tif 000177
【０１７７】
［表１２−１８］
2011006408.tif 000178
【０１７８】
［表１２−１９］
2011006408.tif 000179
【０１７９】
試験例５
試験例１と同様の方法で、実施例２２〜２８の化合物について、ＮＧＦの活性の増強活性を試験した。以下の表１３に、試験に供した公知化合物の構造式と、試験結果を示す。
＋    ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋  ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
【０１８０】
［表１３］
2011006408.tif 000180
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効である。
【配列表フリーテキスト】
【０１８２】
配列番号１は、フォワードプライマーである。
配列番号２は、リバースプライマーである。
【図１】
2011006408.tif 000193
【図２】
2011006408.tif 000194
【配列表】
2011006408000001.app