(57)【要約】【課題】組織安定剤腫瘍内投与のための組成物を提供すること。【解決手段】上記組成物は、組織安定化剤、治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。ここで、上記組織安定剤組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含み、上記治療剤は、薬物を含み、上記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、緩衝液、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択される。【選択図】図１Ａ
2011102297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織安定化剤
治療剤；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、腫瘍内投与のための組成物。
【請求項２】
前記組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組織安定化剤は、ゲニピンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療剤は、薬物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療剤は、抗腫瘍薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗腫瘍薬は、フルオロウラシルを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、緩衝液、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、リン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
腫瘍内投与に適した組成物を形成するための方法であって、該方法は：
組織安定化剤を薬学的に受容可能なキャリア中で治療剤と組み合わせ、該組成物を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項１１】
前記組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組織安定化剤は、ゲニピンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療剤は、薬物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療剤は、粒子、粉末、繊維、ビーズ、ミクロスフェアおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される形態を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤は、抗腫瘍薬を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗腫瘍薬は、フルオロウラシルを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択されるキャリアを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、リン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
形成された前記組成物は、腫瘍中への注入に適している、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
形成された前記組成物は、腫瘍中への移植に適している、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
腫瘍に注入されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
腫瘍に移植されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００９年１１月１０日に出願された、米国仮出願番号６１／２５９８４６に対する優先権およびその利益を主張する。この米国仮出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（背景）
（技術分野）
本開示は、薬学的に受容可能なキャリア中に組織安定化剤および治療剤を含む、腫瘍内投与のための組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の背景）
多くの細胞性障害（例えば、腫瘍および他の過剰増殖性疾患）の治療は、治療剤の全身的使用を含み得る。これらの薬剤は、様々な様式でその活性を及ぼし得る。ほとんどとは言えないにしても多くの場合において、治療剤は、異常細胞に特異的に影響（ａｄｄｒｅｓｓ）するのではなく、むしろ全ての細胞にわたって全身的にその有効性を及ぼす傾向があり得る。従って、全身投与は、異常細胞と健康な正常細胞との両方を、治療剤の影響にさらし得る。治療効果の全身投与は、異常細胞に対して潜在的に治療上有効であるとしても、有害であり得、または健康な正常細胞に対して有害な副作用を引き起こし得る。これは、異常細胞または腫瘍に到達および影響する治療剤の意図される投与量を、より少ない量にし得る。さらに、より多量の、治療剤の意図される投与量は、健康な正常細胞に到達および影響し得る。治療剤の全身送達は、潜在的な有害副作用のため、投薬パラメーターを最大化することを妨げ得る。
【０００４】
例えば、抗腫瘍薬は、細胞傷害性であり得る。抗腫瘍薬は、様々な様式でその細胞傷害活性を及ぼし得、しばしば細胞の複製および／または生存率に必須の細胞機能に干渉し得る。多くの抗腫瘍薬は、全身的に投与され得、異常細胞のみを攻撃するように特異的に設計はされないだろう。むしろ、異常細胞は健康な正常細胞と比較してより速く増殖することを背景として、多くの抗腫瘍薬はその有効性を及ぼすように設計され得る。哺乳動物宿主の体の多くの器官は、どちらかと言えばゆっくりと細胞を再生するが、それとは異なる器官もまたあり得（具体的には脊髄）、これは幹細胞の速い増殖を含み得る。したがって、抗腫瘍薬は、ゆっくりと再生している細胞に有害な影響を及ぼし得るだけではなく、骨髄産生および免疫系に対する特に致命的な影響もまた有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
治療剤の全身的使用を用いることの潜在的な不都合さおよび副作用にもかかわらず、薬剤がある程度の好ましい（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）結果を提供し得るため、この方法は広範な適用を提供している。しかしながら、より程度を抑えた全身性の様式（すなわち、異常細胞に対しより特異的に影響する様式）において治療剤を使用できるようにすること、一方で同時に、異常細胞の部位から近い感受性正常細胞および遠い感受性正常細胞の両方を保護することにおいて、大きな関心がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（概要）
従って、本開示は、薬学的に受容可能なキャリア中の少なくとも一つの組織安定化剤と少なくとも一つの治療剤との組み合わせを含む、腫瘍内投与に適した組成物を記述する。投与に際して、組織安定化剤は、腫瘍組織との架橋を開始し、これによって、投与部位からの治療剤の移動を実質的に阻害する。腫瘍内部からの治療剤の移動を制御することによって、その治療剤の主要な治療効果が、その腫瘍組織に対して延長および増強され得る。さらに、架橋による組織安定化は、腫瘍の堅さ（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）を改善し得、これは、腫瘍の切除をより容易にし得、ならびに腫瘍増殖および／または転移をさらに遅くし得る。いくつかの実施形態において、組織安定化剤はまた、腫瘍組織との相互作用後、色の変化を提示し得、これによって、腫瘍部位の視覚的識別を提供し得る。
【０００７】
腫瘍内治療の方法もまた記述する。
【０００８】
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
組織安定化剤
治療剤；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、腫瘍内投与のための組成物。
（項目２）  上記組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、上記項目に記載の組成物。
（項目３）  上記組織安定化剤は、ゲニピンを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目４）  上記治療剤は、薬物を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目５）  上記治療剤は、抗腫瘍薬を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目６）  上記抗腫瘍薬は、フルオロウラシルを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目７）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、緩衝液、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目８）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、リン酸緩衝生理食塩水を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目９）  ｐＨ調整剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
腫瘍内投与に適した組成物を形成するための方法であって、該方法は：
組織安定化剤を薬学的に受容可能なキャリア中で治療剤と組み合わせ、該組成物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目１１）  上記組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）  上記組織安定化剤は、ゲニピンを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）  上記治療剤は、薬物を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）  上記治療剤は、粒子、粉末、繊維、ビーズ、ミクロスフェアおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される形態を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）  上記治療剤は、抗腫瘍薬を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）  上記抗腫瘍薬は、フルオロウラシルを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択されるキャリアを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、リン酸緩衝生理食塩水を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）  上記組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）  形成された上記組成物は、腫瘍中への注入に適している、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）  形成された上記組成物は、腫瘍中への移植に適している、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）  腫瘍に注入されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目２３）  腫瘍に移植されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１０ａ）
組織安定化剤を薬学的に受容可能なキャリア中で治療剤と組み合わせ、組成物を形成する工程、および
該組成物を腫瘍内に投与する工程
を包含する、方法。
（項目１１ａ）  上記組織安定化剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ゲニピンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２ａ）  上記組織安定化剤は、ゲニピンを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３ａ）  上記治療剤は、薬物を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４ａ）  上記治療剤は、粒子、粉末、繊維、ビーズ、ミクロスフェアおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される形態を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５ａ）  上記治療剤は、抗腫瘍薬を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６ａ）  上記抗腫瘍薬は、フルオロウラシルを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７ａ）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液からなる群より選択されるキャリアを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８ａ）  上記薬学的に受容可能なキャリアは、リン酸緩衝生理食塩水を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９ａ）  上記組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０ａ）  上記組成物を腫瘍内に投与する工程は、腫瘍中に該組成物を注入することを包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１ａ）  上記組成物を腫瘍内に投与する工程は、腫瘍中に該組成物を移植することを包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
（図面の簡単な説明）
添付の図面（これは、本開示の一部を構成し、かつ、本開示に援用される）は、本開示の実施形態を示し、ならびに、本明細書で述べられる一般的な説明および本明細書に提供される実施形態の詳細な説明と共に、本開示の原理を説明するために役立つ。
【図１Ａ】図１Ａは、薬学的に受容可能なキャリア中に組織安定化剤および治療剤を含む組成物の腫瘍内投与を、概略的に示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、薬学的に受容可能なキャリア中に組織安定化剤および治療剤を含む組成物の腫瘍内投与を、概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（詳細な説明）
過剰増殖性疾患（がん、異常な細胞増殖、乾癬などを含むが、これらに限定されない）の処置のための組成物および方法が提供される。過剰増殖は、新生物または前新生物の病変または病状（乾癬、ケロイド、小結節、または、いぼなど）を含み得る。用語、新生物病変および前新生物病変は、任意の新たな増殖または異常な増殖、例えば、がん、腫瘍形成的に形質転換した細胞、癌腫、黒色腫、リンパ腫、神経腫、スピローマ（ｓｐｉｒｏｍａ）、線維腫、芽細胞腫、軟骨腫（ｃｈｏｄｒｏｍａ）、神経膠腫、粘液腫、莢膜細胞腫、骨髄腫、良性および悪性腫瘍、ならびに肉腫などをいい得ると理解されるべきである。上記組成物で処置され得るがんのいくつかの非制限的な例としては、脳がん、骨がん、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、精巣がん、脊髄がん、皮膚がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、甲状腺がんなどが挙げられる。
【００１１】
処置は、本明細書に記載された組成物を腫瘍中に直接、すなわち腫瘍内に投与することによって用いられ得る。用語、腫瘍内とは、病変中への投与、すなわち病変内投与を含むことを意図する。
【００１２】
治療組成物は、少なくとも一つの治療剤および少なくとも一つの組織安定化剤を含み得る。この組成物は、注入によって腫瘍内にか、または腫瘍の少なくとも一部へ移植されることによってかのいずれかによって、腫瘍領域に投与され得る。
【００１３】
用語、「組織安定化剤」とは、腫瘍組織と相互作用し、その腫瘍組織を架橋および／または固定する任意の薬剤をいう。用語「架橋」および「固定」は、互換的に用いられ、腫瘍組織の硬化した塊（ｍａｓｓ）または堅くなった塊を生み出す、安定剤と腫瘍組織と間の化学的相互作用を意味する。本明細書に記載の組成物を用いることによって、治療剤は、腫瘍の領域内に最初に局在し得、一方、組織安定化剤は、その腫瘍組織を架橋する。架橋され硬化した腫瘍は、治療剤の漏れを低減し得、これにより、その腫瘍内部に含まれる治療剤の局所的効果を増強し得、一方で、その腫瘍の境界の外側での治療剤の血中濃度は低いままであり得る。腫瘍が架橋された後、その腫瘍はまた、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）レザバーとして機能し得、これは、治療剤についてのリンパへのドレナージ（これは、治療剤を時間にわたってゆっくり放出し得る）を提供し得る。このようにして、治療利益の増強を達成し得る。安定化された腫瘍細胞への治療効果は、より大きくなり得、その上、投与部位から遠く離れている、影響を受けやすい正常細胞へは、影響がより少なくなり得る。
【００１４】
適切な組織安定化剤のいくつかの非制限的な例としては、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、グリコアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、スクシンイミジルエステル、イリドイド化合物およびそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００１５】
いくつかの実施形態において、治療剤は、組織安定化剤としてのイリドイド化合物と、組み合わされ得る。組織を架橋する能力を有する任意のイリドイド化合物は、本プロセスにおいて組織安定化剤として使用され得る。例示的な例としては、ゲニポシド、ガルデノシド、ゲニポシド酸などのアグリコンが挙げられる。これらのイリノイド化合物は、特公昭５７−１４７８１号公報および特開昭６１−４７１６７号公報における開示に従って調製され得る。実施形態において、ゲニピンは組織安定化剤として使用され得る。
【００１６】
用語「ゲニピン」とは、天然に存在している化合物のイリノイドグリコシド（これは果実（Ｇａｒｄｅｎｉａ  ｊａｓｍｉｎｄｉｄｅｓ  Ｅｌｌｉｓ）に存在している）、およびその立体異性体ならびにそれらの混合物をいう。ゲニポシドのアグリコンであるゲニピンは、ゲニポシドの酸化とその後の還元および加水分解によって、またはゲニポシドの酵素加水分解によって調製され得る。または、ラセミゲニピンは合成により調製され得る。ゲニピンの任意の天然バージョンまたは合成バージョンは、いずれも本明細書に記載される組成物中で組織安定化剤として使用され得る。
【００１７】
ゲニピンは、低い急性毒性を有する（マウスにおけるｉ．ｖ．のＬＤ５０は３８２ｍｇ／ｋ）。したがって、これは、グルタルアルデヒドおよび他の多くの組織安定化剤よりも低い毒性であり得る。下に記載するように、ゲニピンは、異常な細胞増殖の処置のための有効な架橋剤であることが示されており、ならびに腫瘍内投与に適切であり得る。
【００１８】
ゲニピンは、腫瘍組織内に見出される遊離アミノ基と反応し得る。いくつかの実施形態において、ゲニピンと腫瘍組織との間の相互作用は、青色色素の生成を導き得、この色素は、腫瘍組織の形状および形態をよりはっきりと画定し得る（外科医にとって容易に識別可能）。この青色色素は、酸素ラジカル誘発性重合およびいくつかの中間体色素の脱水素の結果として生成され得る。
【００１９】
他の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組織安定化剤としてグルタルアルデヒドを含み得る。そのアルデヒド官能基により、グルタルアルデヒドは、腫瘍組織のアミン基と主として反応する。重合において、２つのグルタルアルデヒド分子のアルデヒド官能基はアルドール縮合を受け得る。グルタルアルデヒドの重合に関して、安定化後、ネットワーク架橋構造が、腫瘍組織内の分子内および／または分子間で形成され得る。
【００２０】
組織安定化剤は、腫瘍組織の架橋または固定に有効な量で使用され得、これは使用される特定の安定剤に大きく依存して、大きく異なり得る。組成物中に組み入れられる安定剤の量はまた、腫瘍または異常増殖の大きさ、およびその組織安定化剤が腫瘍組織を固定するために必要な時間の長さに依存し得る。
【００２１】
組成物中に組み入れられる組織安定化剤の量のある許容上限（ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ）は、その薬剤の毒性または細胞傷害性によって定められ得る。組織安定化剤は、周囲の組織または身体に対し毒性または細胞傷害性となることが既知である量または濃度において、投与されるべきではない。本明細書に記載される組成物中に組み入れられる組織安定化剤の量の上限を決定し得る別の要因は、適切な溶液または分散物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の粘度などの、組成物に望まれる物理的特性を含む。この送達系に組み入れられる組織安定化剤の下限は、薬剤の腫瘍組織を架橋する能力および／または腫瘍組織を安定化するために必要な時間の長さに依存する。従って、組織安定化剤の量は、腫瘍組織の固定を引き起こせないほど少量であるべきではなく、または、組織安定化剤が、制御不能な様式で周囲の健康な組織と架橋するほど多量であるべきでもない。
【００２２】
これらの制限内で、一般的には、組織安定化剤の量は、組成物の約０．１重量％から約９０重量％に相当し得る。いくつかの実施形態において、組織安定化剤は、組成物の約１重量％から約７０重量％に相当し得る。しかしながら、より少ない量もまた使用され得る。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、用語「治療剤」は、最も広範囲の意味で使用され、かつ臨床的使用を提供する任意の物質または物質の混合物を含む。治療剤は、治療効果または予防効果を提供する任意の薬剤であり得、組織増殖、細胞増殖、細胞分化に影響もしくは関与する化合物、免疫応答などの生物学的機能を惹起可能であり得るかまたは１つもしくはそれより多い生物学的プロセスにおいて他の任意の役割を果たし得る化合物であり得る。
【００２４】
治療剤は、腫瘍内送達に適した任意の物理的形態において組成物中に組み入れられ得る。いくつかの非制限的な例としては、粉末、粒子、繊維、ビーズ、ミクロスフェア、溶液、懸濁物などが挙げられる。
【００２５】
本開示に従って利用され得る治療剤の例としては、薬物、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ムテイン、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、造血因子、インターロイキン（１〜１８）、インターフェロン（例えば、β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ）、エリスロポイエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍因子および腫瘍抑制因子、血液タンパク質、フィブリン、トロンビン、フィブリノゲン、合成トロンビン、合成フィブリン、合成フィブリノゲン、性腺刺激ホルモン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン、黄体化ホルモン放出因子）、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原およびウイルス抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）；成長因子（例えば、神経発育因子、インスリン様成長因子）；骨形成タンパク質、ＴＧＦ−Ｂ、タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；核酸（アンチセンス分子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉなど）；オリゴヌクレオチド；ポリヌクレオチド；細胞、ウイルス、抗腫瘍性抗体、抗原および抗原断片、腫瘍細胞および腫瘍細胞断片（腫瘍に対する免疫応答を惹起し得る腫瘍断片）ならびにリボザイムが挙げられる。
【００２６】
実施形態において、治療剤は、少なくとも一つの薬物を含み得る。用語「薬物」は、生きている生物の体に導入または吸収された場合に、正常な体の機能または細胞の機能を変える、任意の物質を含むことを意図する。適切な薬物の非制限的ないくつかの例としては（以下の薬物の組み合わせおよび代替の形態（代替の塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、プロドラッグおよび水和物など）を含む）、鎮痛薬／解熱薬（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプロノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナフシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン酒石酸水素塩、ペンタゾシン、ヒドロコドン酒石酸水素塩、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフェン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、フェニルトロキサミンクエン酸塩、ジフェンヒドラミンクエン酸塩、メトトリメプラジン、シンナメドリン塩酸塩（ｃｉｎｎａｍｅｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびメプロバメート）；喘息治療薬（例えば、ケトチフェンおよびトラキサノクス（ｔｒａｘａｎｏｘ））；抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリンおよびシプロフロキサシン）；抗うつ薬（例えば、ネオパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、オキシペルチン、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、アモキサピン、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、マプロチリン、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミンパモ酸塩、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、トリミプラミンおよびプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ））；糖尿病治療薬（例えば、ビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）およびスルホニルウレア誘導体）；抗真菌剤（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、アムホテリシンＢ、ナイスタチンおよびカンジシジン）；抗高血圧薬（例えば、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール（ｏｘｙｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン（ｔｒｉｍｅｔｈａｐｈａｎ）、フェノキシベンザミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、塩酸パルジリン、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジン一硫酸塩（ｇｕａｎｅｔｈｉｄｉｎｅ  ｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ）、ミノキシジル、レシンナミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、アルセロキシロンおよびフェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ））；抗炎症薬（例えば、（非ステロイド性）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン（ｒａｍｉｆｅｎａｚｏｎｅ）��ピロキシカム、（ステロイド性）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、デフラザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン）；抗腫瘍薬（例えば、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）およびその誘導体、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ゴセレリン、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、インターフェロンα、レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ならびにピポスルファン）；抗不安剤（例えば、ロラゼパム、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、プラゼパム、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、オキサゼパム、クロラゼペート二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、クロルメザノンおよびダントロレン（ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ））；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）およびＦＫ５０６（タクロリムス））；抗片頭痛剤（例えば、エルゴタミン、プロパノロール、ムチン酸イソメテプテンおよびジクロラルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ））：鎮静薬／催眠薬（例えば、バルビツレート（ペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタールなど）；およびベンゾジアゼピン（塩酸フルラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）など））；抗狭心症剤（例えば、βアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ））；および硝酸塩（ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝酸ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔｅａｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）および四硝酸エリトリチル））；抗精神病剤（例えば、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ロキサピンコハク酸塩、ロキサピン塩酸塩、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、フルフェナジンデカン酸塩、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウムおよびプロクロルペラジン）；抗躁病剤（例えば、炭酸リチウム）；抗不整脈薬（例えば、ブレチリウムトシレート、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ベラパミル、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、エンカイニド（ｅｎ��ａｉｎｉｄｅ）、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）、硫酸キニジン、キニジングルコン酸塩、キニジンポリガラクツロネート、酢酸フレカイニド、トカイニド（ｔｏｃａｉｎｉｄｅ）およびリドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ））；関節炎治療剤（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサレート、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、オーロチオグルコースおよびトルメチンナトリウム）；痛風治療剤（ａｎｔｉｇｏｕｔ  ａｇｅｎｔ）（例えば、コルヒチンおよびアロプリノール）；抗凝固薬（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウムおよびワーファリンナトリウム）；血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ））；抗線維素溶解剤（例えば、アミノカプロン酸）；血液レオロジー剤（例えば、ペントキシフィリン）；抗血小板剤（例えば、アスピリン）；鎮痙薬（例えば、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタールナトリウム（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロラゼペート二カリウム塩およびトリメタジオン）；抗パーキンソン剤（例えば、エトスクシミド）；抗ヒスタミン／止痒剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、マレイン酸デキシクロルフェニラミンおよびメチジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ））；カルシウム調節に有用な薬剤（例えば、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン）；抗細菌剤（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリンダマイシン、クリンダマイシンパルミチン酸塩、クリンダマイシンリン酸塩、メトロニダゾール、メトロニダゾール塩酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、リンコマイシン塩酸塩、トブラマイシン硫酸塩、バンコマイシン塩酸塩、ポリミキシンＢ硫酸塩、コリスチンメタナトリウムおよび硫酸コリスチン）；抗ウイルス剤（例えば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、アマンタジン塩酸塩、リバビリンおよびアシクロビル）；抗微生物剤（例えば、セファロスポリン（例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファク���ル、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ）、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナファート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セファドロキシル、セフラジンおよびセフロキシムナトリウム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ））；ペニシリン（例えば、アンピシリン、アモキシシリン、ベンザチンペニシリンＧ、シクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｉｎｄａｎｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウムおよびナフシリンナトリウム）；マクロライド（例えば、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））、およびエリスロマイシン（例えば、エリスロマイシンエチルコハク酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンラクトビオン酸塩、ステアリン酸エリスロマイシンおよびエリスロマイシンエチルコハク酸塩）；およびテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ）およびミノサイクリン塩酸塩、））；抗感染剤（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）；気管支拡張薬（例えば、交感神経作用薬（例えば、エピネフリン塩酸塩、メタプロテレノール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、イソエタリンメシル酸塩、イソエタリン塩酸塩、アルブテロール硫酸塩、アルブテロール、ビトルテロルメシレート、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン酒石酸水素塩、メタプロテレノール硫酸塩、エピネフリンおよびエピネフリン酒石酸水素塩）；抗コリン作用薬（例えば、臭化イ
プラトロピウム）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、ジフィリン、メタプロテレノール硫酸塩、およびテオフィリン））；肥満細胞安定化剤（例えば、クロモリンナトリウム）；吸入用コルチコステロイド（例えば、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）および二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物；サルブタモール；臭化イプラトロピウム；ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）；サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）；キナフォエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）；トリアムシノロン；ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン）；ステロイド性の化合物およびホルモン（例えば、アンドロゲン（例えば、ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン（ｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、エナント酸テストステロン、メチルテストステロン）；エストロゲン（例えば、エストラジオール、エストピペートおよび抱合卵胞ホルモン）；プロゲスチン（例えば、酢酸メトキシプロゲステロン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、および酢酸ノルエチンドロン）；コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロンテブテート、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム）；および甲状腺ホルモン（例えば、レボチロキシンナトリウム（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）））；低血糖症薬剤（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、メトホルミン、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミド）；高脂質血症薬剤（例えば、クロフィブレート、デキストロサイロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスタチン、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、およびナイアシン）；タンパク質（例えば、ＤＮアーゼ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、およびリパーゼ）；核酸（例えば、治療上有用な任意のタンパク質（本明細書中に記載されるタンパク質のいずれかが挙げられる）をコードするセンス核酸またはアンチセンス核酸）；赤血球生成刺激のために有用な薬剤（例えば、エリスロポイエチン）；抗潰瘍／抗逆流剤（例えば、ファモチジン、シメチジン、およびラニチジン塩酸塩）；制吐剤／鎮吐剤（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、およびスコポラミン）；ならびに本明細書中に記載される組成物および方法において有用な他の薬物（ミトーテン、ハロニトロソウレア（ｈａｌｏｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｅ）、エリプチシン（ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）、ケトコナゾール、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、尿性卵胞性刺激ホルモン、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、フルタミド、エナラプリル、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トラマドール、アカルボース、ロラゼパム、ホリトロピン、オメプラゾール、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、リジノプリル、トラマドール、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ザフィルルーカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポイエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、エルブミン（ｅｒｂｕｍｉｎｅ）、アデノシン、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、アルプロスタジル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、フェンタニール（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フレカイニド（ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ）、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、マンガフォジピール三ナトリウム（ｍａｎｇａｆｏｄｉｐｉｒ  ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、フマル酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、メトロニダゾール、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）、酢酸オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）、パリカルシトール（ｐａｒｉｃａｌｃｉｔｏｌ）、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、タクリン、ベラパミル、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ジクロフェナク、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、トログリタゾン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イミグルセラーゼ（ｉｍｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、オラ��ザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、カルシトニン、および臭化イプラトロピウムが挙げられる）が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬物は、水溶性であり得る。いくつかの実施形態において、薬物は、水溶性でなくてよい。
【００２７】
いくつかの実施形態において、治療剤は抗腫瘍薬であり得る。用語、抗腫瘍薬とは、任意の細胞傷害剤または化学療法剤または抗増殖剤をいい得る。一般的に言えば、抗腫瘍薬は、固形腫瘍の増殖を遅くするために、またはその大きさを実際に低減させるために、選択される薬理学的戦略に依存して、大きく異なり得る。抗腫瘍薬は、単一の実体（ｅｎｔｉｔｙ）としてか、または実体の組み合わせとして記述され得る。組成物は、高水溶性の抗腫瘍薬、ならびに、徐放速度を有する送達系をもたらすための、低水溶性の抗腫瘍薬を含み得る。
【００２８】
用語、抗腫瘍薬は、カルボプラチンおよびシスプラチンなどのプラチナベースの（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ）薬剤；ナイトロジェンマスタードアルキル化剤；カルムスチン（ＢＣＮＵ）などのニトロソ尿素アルキル化剤および他のアルキル化剤；メトトレキサートなどの代謝拮抗物質；プリンアナログ代謝拮抗物質；フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびゲムシタビンなどのピリミジンアナログ代謝拮抗物質；ゴセレリン、ロイプロリド、およびタモキシフェンなどのホルモン性抗腫瘍薬；タキサン（例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、インターロイキン−２、エトポシド（ＶＰ−１６）、インターフェロンα、およびトレチノイン（ＡＴＲＡ）などの天然の抗腫瘍薬；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンなどの抗生物質性の天然の抗腫瘍薬；ビンブラスチン、およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系の（ｖｉｎｃａ  ａｌｋａｌｏｉｄ）天然の抗腫瘍薬を非制限的に含む。実施形態において、抗腫瘍薬は、フルオロウラシルであり得る。
【００２９】
その上、以下のさらなる薬物もまた、それら自身は抗腫瘍薬とみなされないとしても、抗腫瘍薬との組み合わせにおいて使用され得る：ダクチノマイシン；ダウノルビシンＨＣｌ；ドセタキセル；ドキソルビシンＨＣｌ；エポエチンα；エトポシド（ＶＰ−１６）；ガンシクロビルナトリウム；エピネフリン；コラーゲン；ゲンタマイシン硫酸塩；インターフェロンα；ロイプロリド酢酸塩；メペリジンＨＣｌ；メタドンＨＣｌ；ラニチジンＨＣｌ；ビンブラスチン硫酸塩；ニューポジェン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）；エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）；およびジドブジン（ＡＺＴ）。例えば、フルオロウラシルは、腫瘍内部の血流を減速させるために、血管収縮薬と組み合わせられ得、これによってより長い時間、組織安定化剤が腫瘍を架橋することを可能にし得る。
【００３０】
種々の形態の抗腫瘍薬および／または他の治療剤が使用され得る。種々の形態としては、非荷電分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態が挙げられ（これらに限定されない）、これらの形態は、腫瘍中に移植、注入または別の方法で挿入された場合、生物学的に活性化される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、高度にアミン反応性である組織安定化剤（例えば、ゲニピン）と組み合わせた、第一級アミンを含まない治療剤（例えば、フルオロウラシル）を含み得る。そのような実施形態において、組織安定化剤は腫瘍組織中への投与前に治療剤と反応しないであろうから、これにより、腫瘍組織のアミン分子と架橋するその組織安定化剤の能力を最大にし得る。組織安定化剤がより反応性になればなるほど、腫瘍組織はより速く架橋され、そしてより濃縮された治療剤が腫瘍内に存在するようになる。
【００３２】
他の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、高度にアミン反応性である組織安定化剤（例えば、ゲニピン）と組み合わせた、少なくとも一つの第一級アミンを含む治療剤（例えば、マイトマイシン）を含み得る。そのような実施形態において、組成物は、組織安定化剤と治療剤との間の相互作用を制御するために適切である、任意の成分をさらに含み得、これにより投与前相互作用を防ぎ得るかまたは投与前相互作用の量を減らし得る。有用な任意の成分のいくつかの例としては、ｐＨ調整剤、乳化剤、リポソーム（ｌｙｐｏｓｏｍｅ）、ミクロスフェア、ビーズ、粘度増加剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、湿潤薬などが挙げられるが、これらに限定することは意味しない。この様式において、組織安定化剤は、治療剤と架橋することから妨げられ得、これによって、投与の際に腫瘍組織と架橋するその能力を維持し得る。いくつかの実施形態において、組織安定化剤が投与の際に反応性であればあるほど、腫瘍組織はより速く架橋され、そしてより濃縮された治療剤が腫瘍内に存在するようになる。他の実施形態において、組織安定化剤が投与の際に反応性であればあるほど、腫瘍から周囲の組織への治療剤の溶出が遅くなる。
【００３３】
治療剤は治療上有効な量において使用され得、この量は使用される特定の治療剤に大きく依存して、大きく異なる。組成物中に組み入れられる治療剤の量はまた、所望の放出プロフィール、生物学的効果のために必要な薬剤の濃度、およびその治療剤が処置のために放出されるべき時間の長さに依存する。例えば、注入は腫瘍内に施され得るので、治療剤の投与量は、全身的に投与されるものよりも多くまたは少なくなり得る。
【００３４】
組成物の所望の物理的特性を維持するための受容可能な溶液または分散物の粘度の許容上限は別として、組み入れられる治療剤の量の許容上限はない。この送達システムに組み入れられる治療剤の下限は、その薬物の活性および処置に必要な時間の長さに依存する。従って、治療剤の量は、所望の生理学的効果を引き起こせないほど少量であるべきではなく、または治療剤が制御不能な様式で放出されるほど多量であるべきでもない。
【００３５】
これらの制限内で、一般的には、約０．１重量％から最大約９５重量％、好ましくは約１重量％から約７０重量％の治療剤の量が、本組成物に組み入れられ得る。しかしながら、特に効力がある治療剤に関しては、より少ない量が使用されて、有効なレベルの処置を達成し得る。
【００３６】
多くの場合において、腫瘍内投与のための組成物は、組織安定化剤、治療剤および薬学的に受容可能なキャリア（この中で、組織安定化剤および治療剤が、混合または溶解され得る）を含む組成物として送達され得る。しかしながら、所望の場合、組織安定化時間、薬物送達、保存有効期間を最大化するため、または特定の送達方法を最適化するため、他の製品が添加され得る。
【００３７】
「薬学的に受容可能なキャリア」としては、腫瘍内投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、緩衝剤などが挙げられる。そのようなキャリアの特に有用な例としては、水、生理食塩水、緩衝液（Ｈａｎｋｓ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）、界面活性剤（ツイーン（ｔｗｅｅｎ）、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）など）、分散剤、乳酸リンゲル液およびブドウ糖溶液が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍内注入のためには、リン酸緩衝生理食塩水が、本明細書に記載の組成物のための適切なキャリアであり得る。薬学的キャリアの容積は、選択した特定の組織安定化剤および治療剤に従って、ならびにキャリアでのそれぞれの溶解性に従って、異なり得ることは予想される。
【００３８】
本明細書に記載の組成物は、腫瘍内注入または腫瘍内移植などの意図される投与経路に適合するよう、処方され得る。溶液、懸濁物、分散物、またはエマルジョンは、そのような投与のために使用され得、ならびにこれらは、注射用蒸留水、生理食塩溶液、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化物質；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの張度調整のための薬剤を含み得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整され得る。調製物は、ガラスもしくはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器または複数用量バイアル中に封入され得る。
【００３９】
腫瘍内送達のための滅菌組成物は、適量のキャリア中に少なくとも一つの安定剤および少なくとも一つの治療剤を組み入れ、その後滅菌することによって調製され得る。蒸気滅菌、滅菌濾過、化学滅菌（エチレンオキシドにさらすことなど）、ならびに放射線滅菌（γ線処理、電子線処理および紫外線光照射など）を含む、任意の適切な滅菌方法が用いられ得る。
【００４０】
組成物は、その組成物を腫瘍内に送達するために適切である医療用デバイスと共に、キット、コンテナ、パックまたはディスペンサー中に含まれ得る。キット中に含まれる組成物は、種々の成分の寿命が保たれ得、かつ種々の成分がコンテナの材料によって吸収されも変化させられもしないであろうような、任意の種類のコンテナ中に供給され得る。例えば、密封されたガラスアンプルまたはバイアルは、窒素などの中性で非反応性の気体の下で充填された、本明細書に記載の組成物を含み得る。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属または試薬を保管するために一般的に使用される任意の他の材料などの、任意の適切な材料からなり得る。適切なコンテナの他の例としては、アンプルと類似の物質から作られる瓶、およびアルミニウムまたは合金などのホイルで内張りされた内部（ｆｏｉｌ−ｌｉｎｅｄ  ｉｎｔｅｒｉｏｒ）からなる封筒が挙げられる。他のコンテナとしては、試験管、バイアル、フラスコ、瓶、シリンジなどが挙げられる。いくつかのコンテナは、再度封ができる無菌のアクセスポート（ａｃｃｅｓｓ  ｐｏｒｔ）を有し得、これは皮下注射針で繰り返し穿孔され得る栓を有する瓶などである。
【００４１】
治療組成物は、様々な経路から投与され得る。例えば、治療組成物は、固形腫瘍中に直接注入され得、これはＴｕｒｎｅｒ  Ｂｉｏｐｓｙ  ＮｅｅｄｌｅまたはＣｈｉｂａ  Ｂｉｏｐｓｙ  Ｎｅｅｄｌｅなどの針で処置され得る。例えば、肺の中の固形腫瘍を処置する場合、組成物は、気管支鏡または気管支にカニューレを挿入できる他のデバイスを用いて、胸郭内に投与され得る。気管支樹（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｔｒｅｅ）を介して接近可能な塊には、広く入手可能な経気管支吸引針の一つを用いて直接注入され得る。
【００４２】
組成物はまた、当業者に公知の、腫瘍組織に貫入する任意の適切な方法を用いて、固形腫瘍内に移植され得る。そのような技術は、腫瘍中に開口部を作ること、および、その腫瘍内に組成物を置くことを含み得る。
【００４３】
本開示の組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中で組織安定化剤を治療剤と組み合わせて組成物を形成すること、およびこの組成物を腫瘍内に投与することによって、哺乳動物の固形腫瘍を処置するために使用され得る。
【００４４】
図１Ａに示されているように、針１０は、少なくとも一つの組織安定化剤、少なくとも一つの治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物４０を含む。針１０は、哺乳動物被験体の皮膚３０を通過して腫瘍２０に貫入し、腫瘍２０の内部に組成物４０を送達する。上記組成物は、上記針を上記腫瘍の他のセグメントに動かすことによって、上記腫瘍の種々の部分に送達され得ることが予想される。上記組成物は、単純な拡散によって上記腫瘍の種々の部分に送達され得ることがさらに予想される。
【００４５】
図１Ｂに描かれているように、腫瘍２０への組成物４０の腫瘍内送達の後、上記針は、上記哺乳動物被験体から抜き取られ得、組成物４０は、上記腫瘍組織との架橋を開始し得、これによって、投与部位からの上記治療剤の移動を実質的に阻害し得る。上記治療剤の移動の阻害は、上記腫瘍組織に対する上記薬剤の治療効果を延長および増強し得る。架橋を介した組織安定化はまた、組織の堅さを改善し得、そして腫瘍の増殖および／または転移をさらに遅くし得る。
【実施例】
【００４６】
（実施例）
ゲニピンおよびフルオロウラシルを、リン酸緩衝生理食塩水中で混合し、溶液を作る。上記溶液中のゲニピンの濃度は２０ｍｇ／ｍｌである。上記溶液中のフルオロウラシルの濃度は５０ｍｇ／ｍｌである。この混合物を、針が備え付けられた注射器中に、無菌条件下で製造する。
【００４７】
使用する場合、この無菌包装を取り除き、上記ゲニピンとフルオロウラシルとの溶液を一次胸部病変中に腫瘍内投与する。その後４〜８時間にわたって、ゲニピンは、上記腫瘍組織の第一級アミンの官能基と反応し、架橋し、そして上記腫瘍組織をブリリアントブルー（ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｂｌｕｅ）に染める。フルオロウラシルは、架橋された腫瘍中に拡散し、その中で局所的かつ直ちに保持され、そして上記薬物のいくらかの部分は局所リンパ管へと流出する（これは、徐放性レザバーとして役立つ）。
【００４８】
本明細書で開示された実施形態に対する種々の変更が生じ得ることは、理解されるべきである。例えば、組成物は、一つより多くの組織安定化剤を含み得る。別の例として、組成物は、一つより多くの治療剤および／またはキャリアを含み得る。したがって、当業者は、特許請求の範囲および精神の範囲内における他の変更を予想する。
【００４９】
（概要）
本開示は、組織安定化剤および治療剤を含む、腫瘍内投与のための組成物を記載する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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