(57)【要約】      （修正有）【課題】抗アレルギー剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される新規な１−アミノカルボニルピペリジン誘導体またはその生理的に許容される塩。2011102241.tif 000016〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基等を表し、Ｒ２は、フェニル基等を表し、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基等を表し、基：環Ａは、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基等を表し、ｍは１，２または３を表す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：
【化１】
2011102241.tif 000015
〔式中、基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環基（ここにおいて、該ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味する）を表し、
Ｒ１における置換されていてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ１における置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味し、
Ｒ１における置換されていてもよいヘテロ環基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、
Ｒ２は、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕またはＣ３−８シクロアルキル基〔該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トルフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基〔該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基またはアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい〕、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンジル基〔該ベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンゾイル基〔該ベンゾイル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ピロリジルカルバモイル基またはＣ１−６アルキルオキサジアゾリル基を表し、
ｍは、１，２または３を表す。〕
【請求項２】
基：環Ａがアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基である請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基である請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはＣ３−８シクロアルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが１または２である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項８】
基：環Ａがピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２が、フェニル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｍが１または２である請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項９】
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１１】
アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗アレルギー作用を有する新規な１−アミノカルボニルピペリジン誘導体、その生理的に許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎のようなアレルギー疾患が増加してきている。現在、これらのアレルギー疾患の治療には主にステロイド剤が用いられているが、ステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずる。また、近年、免疫抑制作用を有する数種の薬剤もアレルギー疾患の予防および治療に有効であるとされているが、これも重篤な副作用が懸念されるため、その使用が制限されている。一方、既存の抗ヒスタミン剤や抗炎症剤も対症療法としてアレルギー疾患治療に用いられるが、特にアトピー性皮膚炎においてこれらの薬剤は十分な治療効果を示さない。したがって、アレルギー疾患の予防および治療に対して経口投与で有効な新しい非ステロイド系の抗アレルギー剤が切望されている。
【０００３】
特許文献１は、下記一般式で表されるプロテイン阻害剤を開示している。該化合物は、骨粗鬆症、歯周病、骨関節炎等の治療に用いられることが記載されている。本発明の化合物のピペリジン環の窒素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ-Ｒ１で置換されているが、それに対応する下記化合物の置換基Ｒ５にはそのような置換基を有していない。したがって、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
【０００４】
【化１】
2011102241.tif 000002
【０００５】
〔式中、ＹはＡｒまたはＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１はＲ″、Ｒ″Ｃ（Ｏ）、Ｒ″Ｃ（Ｓ）、Ｒ″ＳＯ２、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）、Ｒ″Ｒ′ＮＣ（Ｏ）、またはＲ″Ｒ′ＮＣ（Ｓ）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒ等であり；
Ｒ４はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル等であり；
Ｒ５はＲ６−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｒ７）−Ｚ−、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、アダマンチル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、またはＨｅｔ−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ′は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
各Ｒ″は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ'''はＨ、Ｃ１−６アルキル等であり；
Ｒ６はＲ″、Ｒ″Ｃ（Ｏ）、Ｒ″Ｃ（Ｓ）、Ｒ″ＳＯ２、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）、Ｒ″Ｒ′ＮＣ（Ｏ）等であり；
Ｒ７はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル等であり；
ＺはＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
ｎは１，２または３である。〕
【０００６】
特許文献２には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患または皮膚障害）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
【０００７】
【化２】
2011102241.tif 000003
【０００８】
〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｒ３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基等である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）２−等である；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ別個に、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ等である；
Ｒ１はＨまたは必要に応じて環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ２は別個にＨ、−Ｘ４−Ｒ８等である；
Ｒ４はＨ、−Ｘ６−Ｒ１０等である；
Ｘ４およびＸ６はそれぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒロドカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ等からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ別個に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである；そして、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、環状脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基等である；等。〕
【０００９】
また、特許文献３には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性喘息）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
【００１０】
【化３】
2011102241.tif 000004
【００１１】
〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ１−Ｒ１である；
Ｒｘは、−Ｘ２−Ｒ４である；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ別個に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ等である；
Ｒ１は、置換した５〜６員環である芳香環基または複素芳香環基である；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基である；
Ｒ３は、芳香環、複素芳香環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環から選ばれる必要に応じて置換した単環式または二環式基である；
Ｒ４は、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル基等である；等。〕
【００１２】
特許文献４には、下記一般式で表されるセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤を開示している。該化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリンの両方の阻害に関わっている疾患（尿失禁）やセロトニンまたはノルアドレナリンのどちらか一方の再取り込みを阻害する疾患（疼痛、うつ病等）の治療に使用されることが記載されている。これらの用途は本願発明の用途とは全く異なる。更には、該文献の実施例には、Ｒ１が水素原子である化合物しか開示されておらず、かつ本発明の化合物の−（ＣＨ２）ｍ−環Ａ部分に対応する基Ｒ３がｈｅｔ３−Ｃ１−４アルキル−基である化合物の具体的な開示もない。
【００１３】
【化４】
2011102241.tif 000005
【００１４】
〔式中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ａ）Ｙ、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール等であり、これらのシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔは、Ｂから選択される少なくとも任意の１つの独立した置換基で置換しており、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｙは、−アリール、−ｈｅｔ等であり、
Ｂは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−等であり、
Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であり、それぞれＤから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
アリール１は、独立してフェニル、ナフチル等から選択され、
ｈｅｔ１は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む５から１０員環の芳香族であり、任意にアリール基を含み、
Ｄは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル等であり、
Ｒ３は、−ｈｅｔ３、ｈｅｔ３−Ｃ１−４アルキル−等であり、ｈｅｔ３等は、Ｇから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
ｈｅｔ３は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む４−、５−または６−員の非芳香族へテロ環であって、任意に５−もしくは６−員の炭素環または少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むもう一つの４−、５−もしくは６−員のへテロ環と縮合しており、
Ｇは、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ３等であって、ここのアルキル基は、置換基を有していてもよく、
Ｘは、単結合、−Ｃ１−８アルキル等であり、
ｎは１のとき、ｍは０または１等である。〕
【００１５】
非特許文献１には、下記一般式で示される化合物が開示されており、これらの化合物は鎮痛剤および局所麻酔薬として有用であることが記載されている。該化合物は、ＸがＮ（ＣＨ３）の場合には、ピペリジン環を有する化合物になるが、ピペリジン環の窒素原子の置換基としてはメチル基のみしかないことから、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。
【００１６】
【化５】
2011102241.tif 000006
【００１７】
〔式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはメチル基であり、
ＮＲ４Ｒ５はＮ（ＣＨ２）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ（ＣＨ３）である。〕
【特許文献１】特表２００１−５２５８０９号公報
【特許文献２】特表２００６−５０８０７７号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００６／０６４３５１号パンフレット
【非特許文献１】ケミカルアブストラクト  ９５：２４７５３〔Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ（１９８１）、１５（３）、４３−４９〕
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
既存の抗アレルギー剤や抗ヒスタミン剤はヒトのアトピー性皮膚炎における炎症に対してほとんど抑制効果を示さないため、副作用の強いステロイド剤や免疫抑制剤以外の新規なアトピー性皮膚炎の治療剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド系の化学構造を有し、かつ優れた抗アレルギー作用を発揮する新規化合物を見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される新規な１−アミノカルボニルピペリジン誘導体またはその生理的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」ということもある）ならびに本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２０】
（１）下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：
【００２１】
【化６】
2011102241.tif 000007
【００２２】
〔式中、基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環基（ここにおいて、該ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味する）を表し、
Ｒ１における置換されていてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ１における置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味し、
Ｒ１における置換されていてもよいヘテロ環基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、
Ｒ２は、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕またはＣ３−８シクロアルキル基〔該Ｃ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トルフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基〔該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基またはアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい〕、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンジル基〔該ベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンゾイル基〔該ベンゾイル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ピロリジルカルバモイル基またはＣ１−６アルキルオキサジアゾリル基を表し、
ｍは、１，２または３を表す。〕
【００２３】
（２）基：環Ａがアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基である上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２４】
（３）Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基である上記（１）または（２）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２５】
（４）Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２６】
（５）Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはＣ３−８シクロアルキル基である上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２７】
（６）Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）である上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２８】
（７）ｍが１または２である上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００２９】
（８）基：環Ａがピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２が、フェニル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｍが１または２である上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００３０】
（９）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３の化合物）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４の化合物）、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５の化合物）、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６の化合物）、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７の化合物）、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００３１】
（１０）上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【００３２】
（１１）アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための上記（１０）に記載の医薬組成物。
【００３３】
（１２）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である上記（１１）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデルにおいて優れた抗アレルギー作用を有することから、抗アレルギー剤として、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患、更には、その他の炎症性疾患の予防および／または治療として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、生理的に許容される酸付加塩を意味する。具体的には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物は、結晶であってもまたは非結晶であってもよく、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も本発明の範囲内にある。
【００３７】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中には不斉炭素原子を有するものがあるが、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体もまた本発明に包含される。同位元素で置換された式(Ｉ)の化合物も本発明の化合物に包含される。
【００３８】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００３９】
本明細書において、「Ｃ１−６」、「Ｃ３−８」または「Ｃ１−３」は、その直後に記載された置換基の炭素数がそれぞれ１〜６、３〜８または１〜３であることを意味する。したがって、例えば、「Ｃ１アルキル−カルボニル」とはアセチル基を意味する。
【００４０】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「Ｃ１−３アルキル基」の具体例としては、上記の例示中の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例としては、上記の例示中の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、上記の例示中のアルコキシ部分の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル−カルボニル基」の具体例としては、上記の例示中のアルキル部分の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ１−３アルキルチオ基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−３アルキルスルホニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３〜８個有するシクロアルカンの１価基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００４７】
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基の好ましい具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、４−メチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４８】
「置換されていてもよいフェニル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。
置換されていてもよいフェニル基の好ましい具体例としては、例えば、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチルフェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（４−クロロフェニル）フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、３−カルボキシルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）フェニル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−（１−クロロ−２，２，２−トリクロロエチル）フェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基等が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロ環基」とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味し、「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味する。
それぞれ置換可能な位置にて、これらの置換基で置換されていてもよいヘテロ環基の好ましい具体例としては、例えば、上記各へテロ環基、３−フェニルフリル基、２−トリフルオロメチルピリジル基、２−クロロピリジル基、２−ヒドロキシピリジル基、２−メトキシピリジル基、Ｎ−メチルピペリジル基、２−フェニルピペリジル基、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）ピリジル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジル基、４−メトキシ−２−キノリル基、５−クロロインドリル基、５−ニトロベンゾフラニル基、２−メチルベンゾイミダゾリル基、１−メチルピロリル基、２−メチルチオピリジル基、２，６−ジクロロピリジル基、２，３−ジクロロピリジル基、２−（シクロヘプチルアミノ）ピリジル基等が挙げられる。
【００５０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００５１】
本発明の化合物としては、具体的には、後述の実施例中に列挙された化合物である実施例１〜実施例８の化合物を例示することができる。
【００５２】
好ましい本発明の化合物は、以下の化合物またはその生理的に許容される塩を挙げることができる。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３の化合物）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４の化合物）、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５の化合物）、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６の化合物）、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７の化合物）、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）。
【００５３】
次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製法により製造することができる。
【００５４】
〔製法〕：下記式（ＩＩ）
【００５５】
【化７】
2011102241.tif 000008
【００５６】
〔式中、Ｒ１は上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物と下記式（ＩＩＩ）
【００５７】
【化８】
2011102241.tif 000009
【００５８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物を反応させることからなる、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の式（ＩＩＩ）の化合物を反応に加えると、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−４０℃〜２００℃であるが、好ましくは−２０℃〜７０℃である。
【００６０】
次に、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法について、以下に説明する。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、市販化合物を購入するか、または対応するカルボン酸（Ｒ１−ＣＯＯＨ等）を原料にしてＣｕｒｔｉｕｓ転位させる公知の方法で製造することで入手できる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム１で示される方法で製造することができる。
【００６３】
【化９】
2011102241.tif 000010
【００６４】
〔式中、ＰＧは保護基を意味し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
【００６５】
〔工程１〕
化合物（２−３）は、適当な溶媒中での化合物（２−１）と入手可能な対応する第１モノアミン（Ｒ２−ＮＨ２）を用いる還元的アルキル化で製造される。この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ピコリン−ボラン等の還元剤を用いて行うか、または水素雰囲気下でパラジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで行う。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。また、本反応は、反応触媒として、酢酸、塩酸等の酸を添加して行うと、より好適に進行する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１００℃である。
【００６６】
化合物（２−３）は、対応するブロム置換アリールまたはクロル置換へテロアリールと化合物（２−２）をパラジウム触媒〔例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム〕、フォスフィンリガンド（例えば、２’，６’−ジメトキシ−２−ジシクロヘキシルフォスフィノビフェニル）並びに有機塩基（例えば、ｔ−ブトキシナトリウム）存在下で反応させることによっても製造することができる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であるが、好ましくは２５℃〜１２０℃である
【００６７】
〔工程２〕
化合物（２−４）は、化合物（２−３）と対応する酸ハライド、例えば、クロロ酢酸クロライド、ブロモ酢酸ブロマイドまたはクロロプロピオン酸クロライド等を適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
【００６８】
〔工程３〕
化合物（２−５）は、化合物（２−４）と対応する環Ａ化合物を、無溶媒下または適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の対応する環Ａ化合物を反応溶液に加えることで、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。
【００６９】
〔工程４〕
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（２−５）が有している保護基を、常法に従って脱保護することで得られる。保護基の具体例としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート類を形成する基や、ベンジル基、トリチル基等のベンジルアミン類を形成する基が挙げられる。
【００７０】
上記に示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。また、光学活性な式（Ｉ）の化合物は、光学活性な式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応からも製造される。例えば光学活性酸を用いたエナンチオマーへの分離は、常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。
【００７２】
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ基の保護と脱保護を常法に従って行うことで合成することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００７４】
本発明の化合物は、後述のように、非ステロイド系薬剤として優れた抗アレルギー作用を有することから、ヒトおよび哺乳動物に対して副作用の少ない安全な抗アレルギー剤として使用することが期待できる。本発明の化合物は、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患の予防および／または治療薬として有用である。
【００７５】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水、生理食塩水、リンゲル液ヒト血清アルブミン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等が挙げられる。
【００７７】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
【実施例】
【００７８】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＳ−ＭＳ、融点、旋光度等を用いて行った。なお、参考例および実施例における塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、富士シリシア化学社製のクロマトレックスＮＨを用いた。
【００７９】
また、明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例および表中において次に示すような略号を用いることもある。
置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を意味する。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲに用いられる略号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線およびＪは結合定数を意味する。
【００８１】
参考例１（１）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【００８２】
〔工程１〕
１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５０．０ｇ）およびアニリン（１９．５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、酢酸（２４．２ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。氷冷下で、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１００ｍｌ×３回）で抽出を行った。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、その結晶を濾取することで、４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４８．７ｇ、収率８４％）を得た。
【００８３】
〔工程２〕
上記工程１で得られた４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．９ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素置換・氷冷下で、クロロアセチルクロライド（９．２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、この反応混合物を室温に昇温し１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（粗製の油状物）を得た。
【００８４】
〔工程３〕
上記工程２で得られたで４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルおよび炭酸カリウム（２６．３ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）混合物に、ピペリジン（１６．１ｍｌ）を加えて、還流下１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ、工程２および工程３の２工程で収率７７％）を得た。
【００８５】
〔工程４〕
上記工程３で得られた４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．６ｍｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて中和した後、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、目的物（１５．７ｇ、収率１００％）を得た。
【００８６】
対応する酸クロライドおよび対応する環状アミンを用いて参考例１（１）の工程２および工程３を行い、以下同様に反応・処理することにより、以下の参考例１（２）〜１（４）の化合物を得た。
参考例１（２）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例１（３）：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例１（４）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド
【００８７】
実施例１：Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド
【００８８】
【化１０】
2011102241.tif 000011
【００８９】
参考例１（３）に記載の化合物である３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド・３塩酸塩（１．５７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン(２．５ｍｌ)を加え、０℃下、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．５ｇ）を加えて、５分後に室温へと昇温させ、５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、目的物（１．６５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
【００９０】
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様に反応・処理して、実施例２〜実施例８の化合物を得た。これらの化合物を表１に示す。また、特に融点を記載していない化合物は、アモルファスであったことを意味する。
【００９１】
【表１】
2011102241.tif 000012
【００９２】
以下に示す表２に、上記実施例化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを記載する。
【００９３】
【表２】
2011102241.tif 000013
【００９４】
本発明の代表化合物についての薬理試験およびその結果について以下に説明する。
【００９５】
試験例：ＴＭＡ（無水トリメリット酸；Ｔｒｉｍｅｌｌｉｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）反復塗布皮膚炎モデルに対する抑制作用
雄性のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウスを用いた。前日にシックインジェクター（一枚刃；シック・ジャパン社）を用いて剃毛したマウスの腹部に、１０重量％ＴＭＡ（アセトン：オリーブ油＝４：１）溶液１００μＬを塗布して感作した。５日後に再び１０重量％ＴＭＡ溶液を腹部に１００μＬを塗布し追加感作し、さらにその５日後より３日間連続して１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬ右耳に塗布した。最終塗布操作日より８または９日後に１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬずつ両耳に塗布して誘発した。誘発後８時間目の耳の厚みを、ダイヤルゲージシックネスを用いて測定した。耳反応の程度は８時間における耳厚みの測定値と誘発前値との差として表し、溶媒対照群のそれと比較して抑制率を算出し、下記表８に示した。なお被検薬は、前日に終濃度２．５重量％になるようにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え溶解させたのち、０．５重量％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に調製し、比較対照化合物として用いたステロイド剤であるプレドニゾロンは１ｍｇ／ｍＬに調製した。それぞれ、誘発３０分前および４時間後の２回０．５ｍＬ／匹ずつ経口投与した。
【００９６】
【表３】
2011102241.tif 000014
【００９７】
上記の表３から明らかなように、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデル動物の皮膚炎症反応に対してステロイド剤と同等またはそれ以上の抑制作用が認められた。このことから、本発明の化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、更には抗炎症作用も有することが示唆される。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の化合物は、上記の試験例からも明らかなように、アトピー性皮膚炎モデルにおいて優れた抗アレルギー作用を有することから、抗アレルギー剤として、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患、更には、その他の炎症性疾患の予防および／または治療に望ましくは単独で、必要に応じて既存の薬剤との併用にて使用することができる。