(57)【要約】【課題】  簡便な操作により、吸湿性が抑制され、特定のタップ密度を有し、且つ、不純物が低減されたカルニチンフマル酸塩を効率良く製造することにある。【解決手段】フマル酸を含有する低級アルキルアルコールに、カルニチンを添加することを含むカルニチンフマル酸塩の製造方法。更に、フマル酸を含有する低級アルキルアルコールに、カルニチンを添加する工程とフマル酸を添加する工程とを順次１回以上繰り返すことができる。このようにして、吸湿性が抑制され、特定のタップ密度を有し、且つ、不純物が低減されたカルニチンフマル酸塩を効率良く製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸を含有する低級アルキルアルコールにカルニチンを添加することによりカルニチンフマル酸塩を形成させる工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法。
【請求項２】
更に、フマル酸を添加する工程を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
更に、フマル酸を添加する工程とカルニチンを添加する工程とを順次１回以上繰り返す工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
カルニチン又はフマル酸を添加してカルニチンフマル酸塩を形成させた後、当該カルニチンフマル酸塩を回収する工程
を更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
カルニチンフマル酸塩を回収した後のアルコールに、カルニチン又はフマル酸を添加することによりカルニチンフマル酸塩を形成させる工程を更に含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
カルニチンフマル酸塩を回収した後のアルコール溶液に、フマル酸を添加する工程とカルニチンを添加する工程、又は、カルニチンを添加する工程とフマル酸を添加する工程、を順次１回以上繰り返すことによりカルニチンフマル酸塩を形成させる工程を更に含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
以下の（i）〜（iii）の少なくとも１つの性質を有するカルニチンフマル酸塩。
（i）温度２２℃±３℃、湿度７０％±５％の条件下で測定したときの、２４時間後における吸湿率が０．３％以下
（ii）タップ密度が０．２〜０．４ｇ／ｍＬ
（iii）フマル酸エチルの含有量が５０ｐｐｍ以下
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチンフマル酸塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチンは脂肪燃焼に必須の成分の一つであり、脂肪代謝促進食品を中心に現在様々な食品に添加されている。しかしながら、その高い吸湿性により、変性を受けたり、膨潤し、ペースト状かつ粘着質となったりする。また、安定性が不十分なために、極微量のトリメチルアミンが放出され、不快な魚臭を与えることがある。
【０００３】
このように、カルニチンは貯蔵及び加工処理において多くの問題を含んでいる。そこで、このような問題を解決するために安定性の高い非吸湿性の塩としてカルニチンフマル酸塩が開発された。カルニチンフマル酸塩の製造方法としては、例えば、特許文献１〜４に記載されている方法が知られている。
【０００４】
特許文献１及び４は、カルニチン及びフマル酸の両者を水又はエタノールに溶解させ、溶剤を留去させ、乾固物を取得後、エタノール又はイソプロパノールを用いて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得する方法を開示している。一方、最近においては生産効率を向上すべく、特許文献２及び３に記載されているように、少量の水にカルニチン及びフマル酸を混合し、高温で処理し、冷却後又は乾燥後に粉砕して、カルニチンフマル酸塩を取得する方法が提案されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１及び４の方法では、得られた乾固物をアルコールにて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得しているが、操作が煩雑になる上に、本操作により一部の不純物が増大することが判った。特許文献２及び３に記載の方法で得られたカルニチンフマル酸は、吸湿性が十分に抑えられておらず、吸湿に起因すると考えられる固化あるいは着色が認められ、所望の特性が発揮できないことが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６０−１５８１５２号公報
【特許文献２】特表２００２−５４００９４号公報
【特許文献３】特表２００１−５１３０９６号公報
【特許文献４】特公昭３８−１９９９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、高純度（不純物が十分に低減された）且つ吸湿性が十分に抑制されたカルニチンフマル酸塩を簡便な操作により製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、予めフマル酸を溶解させた低級アルキルアルコールに、カルニチンを添加することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、フマル酸を含有する低級アルキルアルコールに、カルニチンを添加することを含むカルニチンフマル酸塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、簡便な操作により不純物が十分に低減されたカルニチンフマル酸塩を得ることができる。また、本発明により得られたカルニチンフマル酸塩は、吸湿率が低く、タップ密度も小さい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１及び比較例３で得られたカルニチンフマル酸塩結晶のそれぞれの吸湿率を表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（１）カルニチン
本発明において用いられるカルニチン（例えば、下記一般式（１）で表される。）
【００１３】
【化１】
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は、電気的に中性であっても、正電荷を帯びていて、負電荷を帯びていてもいずれでもよい。これらの中でも、4級アミノ基の正電荷とカルボキシル基の負電荷により分子内で電気的に中性となっているもの（以下、「カルニチン分子内塩」ということがある。）が好ましい。フマル酸と塩を形成しやすいからである。
【００１４】
また、本発明においては、上記カルニチンだけでなく、カルニチンの誘導体も使用することができる。当該誘導体の種類は限定されず、例えば、カルボキシル基がエステルを形成したもの、水酸基がエステルを形成したものを挙げることができ、これらの中でも、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン等が好ましい。
【００１５】
本発明において使用するカルニチンは、市販されているものを使用することもできるし、公知又は新規な方法で製造したカルニチンを使用することもできる。公知の方法としては、例えば、以下の製造方法が知られている。
（イ）ジクロロプロパノールを酵素反応（ハロヒドリンエポキシダーゼ及びニトリルヒドラターゼ）によりシアノ化及びアミド化した後、４級アミノ化し、加水分解等を行うことにより得られるＬ−カルニチン；
（ロ）エピクロロヒドリンを順次、４級アミノ化、シアノ化、アミド化、光学分割等に供して得られるＬ−カルニチン；
（ハ）ブチロラクトンを開環、４級アミノ化、微生物による反応等に供して得られるＬ−カルニチン；
（ニ）クロロアセト酢酸エチルを不斉還元、４級アミノ化、加水分解等に供して得られるＬ−カルニチン。
【００１６】
これらのなかでも、（イ）で得られるカルニチンを好適に使用することができる（ＷＯ２００８／０５６８２７号パンフレット参照）。当該方法によれば、収率が高く、また、不純物も抑制されたカルニチンを使用することができるからである。
【００１７】
（２）フマル酸
本発明において使用するフマル酸は、一般に市販されているものを使用することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
【００１８】
（３）アルコール
本発明では、カルニチンフマル酸塩を製造する際に、溶媒として低級アルキルアルコール（以下、「アルコール」ということがある。）を使用する。低級アルキルアルコールとしては、水と相溶し得るものであり、且つ、フマル酸又はカルニチンを溶解し得るものがよい。
【００１９】
このような低級アルキルアルコールとしては、たとえば、炭素数が１〜４のアルキルアルコールを挙げることができる。好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数が２〜３のアルキルアルコールである。これらのアルコールは、ハロゲン化物等の置換基を有していてもよい。より詳細には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、中でもエタノールが特に好ましい。
【００２０】
本発明で用いる低級アルキルアルコールは、水を含んでいても良い。その場合には、低級アルキルアルコールの濃度は、例えば６０〜９５質量％、好ましくは７０〜９５質量％、より好ましくは８５〜９５質量％である。水は通常この分野での製造で用いられるものであれば特に限定されないが、例えば精製水、蒸留水、蒸留精製水等が挙げられる。
また、アルコールとしては、単一のアルコールを単独で用いることもできるし、複数のアルコールを混合して用いることもできる。複数のアルコールを混合して用いる場合、その混合比は限定されず、適宜選択することができる。
【００２１】
（４）カルニチンフマル酸塩の製造
（４−１）フマル酸を含有する低級アルキルアルコールの調製
本発明においては、まずフマル酸を含有する低級アルキルアルコールを調製する。当該アルコールを調整する方法は限定されず、アルコールにフマル酸を添加し、必要に応じて撹拌すればよい。フマル酸を添加するときのアルコールの温度も限定されない。例えば、０〜４０℃程度とすればよい。
【００２２】
フマル酸は必ずしも全量がアルコールに溶解している必要はない。従って、フマル酸のアルコールへの添加量は、当該アルコールへの溶解度の０．２７〜３倍、好ましくは０．２７〜２倍、より好ましくは０．２７〜１．５倍がよい。
【００２３】
アルコールへの溶解度の０．２７倍以上のフマル酸を添加するのは、カルニチンを添加した際に十分にカルニチンフマル酸塩を形成することができるからである。３倍以下とするのは、それ以上フマル酸を添加しても、カルニチンフマル酸塩の生成効率が高くならないからである。
【００２４】
低級アルキルアルコールとしてエタノールを例にとると、フマル酸の飽和溶液の濃度は、例えば２０℃において９０質量％のエタノール（残りの１０質量％は水）を使用した場合には、約５．５質量％である。従って、９０質量％のエタノールを使用する場合には、１．５〜１６．５質量％が挙げられ、好ましくは１．５〜１１．０質量％、より好ましくは１．５〜８．５質量％である。
【００２５】
（４−２）カルニチンの添加
次に、上記で得られたフマル酸を含有する低級アルキルアルコールに、カルニチンを添加する。カルニチンの添加量は、不純物の含量が抑制された均一なカルニチンフマル酸塩が得られれば限定されない。例えば、アルコール中の含まれるフマル酸のモル数に対して、０．８〜１．２倍量、好ましくは０．９〜１．１倍量、より好ましくは１倍程度がよい。
【００２６】
添加方法は限定されないが、効率の面からも攪拌しながら添加することが好ましい。一度に全量を添加してもよいし、複数回に分割して添加してもよい。
【００２７】
カルニチンフマル酸塩を形成させる際の溶液（アルコール）の温度は、例えば０〜４０℃である。好ましくは１０〜３５℃で、より好ましくは１０〜３０℃である。０℃以上とするのは、効率よくカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。また、４０℃以下とするのは、副生成物の産生を抑制することができるからである。カルニチンを添加した後の攪拌時間も限定されず、当業者が適宜選択することができる。例えば１分〜２４時間、好ましくは２分〜２０時間、より好ましくは３分〜１０時間とすることができる。
【００２８】
このようにして、アルコール中でフマル酸とカルニチンとを反応させることにより、カルニチンフマル酸塩を得ることができる。得られたカルニチンフマル酸塩は、濾過や遠心分離等の公知の方法で回収することもできる。より多くのカルニチンフマル酸塩を得るためには、カルニチンフマル酸塩を回収せずに、そのまま次の操作に移ることもできる。
【００２９】
（４−３）繰り返し操作
本発明においては、フマル酸を含むアルコールに、カルニチンとフマル酸を交互に添加することによって、カルニチンフマル酸塩を高収率で得ることができる。このときのカルニチンの添加量も、上述したようにアルコール中に含まれるフマル酸のモル数に対して、０．８〜１．２倍量、好ましくは０．９〜１．１倍量、より好ましくは１倍程度がよい。
【００３０】
カルニチンをフマル酸と等モル添加した場合には、カルニチンフマル酸塩を形成した後、またアルコールにフマル酸を添加する工程から始めればよい。一方、アルコール中のフマル酸のモル数に対して１倍量を超える量のカルニチンを添加した場合には、カルニチンフマル酸塩を形成した後、アルコール中には当該塩の他にはカルニチンが含まれることになる。そこ（カルニチンフマル酸塩とカルニチンを含むアルコール）にまたフマル酸を添加することにより、更にカルニチンフマル酸塩を形成することができる。このとき添加したフマル酸のモル数が、その直前にアルコールに含まれるカルニチンのモル数に対して１倍量を超える場合には、そこにまたカルニチンを添加することにより、カルニチンフマル酸塩を製造することができる。
【００３１】
このようにして、繰り返し操作を行うことにより、不純物の含有量が低いままでカルニチンフマル酸塩を高収率で得ることができる。
【００３２】
このとき、カルニチン及びフマル酸を添加してカルニチンフマル酸塩を製造する条件は、上述した通りである。カルニチンおよびフマル酸の添加は、何回繰り返してもよい。繰り返す回数は、必要なカルニチンフマル酸塩の量などに応じて適宜選択することができる。
【００３３】
カルニチンフマル酸塩を形成した後に、必要に応じて濾過や遠心分離等の公知の方法により、カルニチンフマル酸塩を回収することも可能である。カルニチンフマル酸塩を回収するタイミングは限定されず、どの段階で行っても良い。カルニチン又はフマル酸を添加してカルニチンフマル酸塩を形成するたびに、当該塩を回収することもできるし、ある程度の量のカルニチンフマル酸塩が形成されたときに回収することもできる。
【００３４】
（４−４）溶媒のリサイクル
さらに、本発明では、上記のようにしてカルニチンフマル酸塩を回収した後のアルコール（溶媒又は上清）を再利用することができる。当該アルコールに、カルニチン又はフマル酸が存在していないか、又はほとんど存在していない場合には、まずは当該アルコールにフマル酸を添加して、フマル酸を含有する低級アルキルアルコールを調製する工程から始めればよい。
【００３５】
一方、当該アルコールにフマル酸が過剰に含まれる場合には、そこにカルニチンを添加してカルニチンフマル酸塩を形成させればよい。また、当該アルコールにカルニチンが過剰に含まれる場合には、そこにフマル酸を添加することにより、カルニチンフマル酸塩を形成させればよい。この場合でも、上述したようにカルニチン又はフマル酸を交互に添加することにより、カルニチンフマル酸塩を高収率に形成させることもできる。カルニチン又はフマル酸の添加量、及びその他の条件については上述した通りである。
【００３６】
このような操作を行うことにより、アルコール（溶媒）をリサイクルすることができ、また、不純物が十分に低減されたカルニチンフマル酸塩を高収率で得ることができる。
【００３７】
本発明において得られたカルニチンフマル酸塩は、必要に応じて、更に精製をしたり、乾燥させたりすることも可能である。
【００３８】
（５）本発明のカルニチンフマル酸塩
上記のようにして得られた本発明のカルニチンフマル酸塩は、以下の特性を有する。
【００３９】
（５−１）不純物（フマル酸エチル）
本発明において得られたカルニチンフマル酸塩は、カルニチンとフマル酸が実質的に１：１の組成比で構成される白色結晶で、十分に不純物が低減されている。フマル酸エチル等の副生成物の濃度は、カルニチンフマル酸塩と副生成物の合計量に対して、例えば、５０ｐｐｍ以下、好ましくは３０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは２５ｐｐｍ以下である。
フマル酸エチルは、例えば、ＨＰＬＣのような公知の方法で検出（測定）することができる。
【００４０】
（５−２）吸湿性
本発明において、吸湿性とは、所定の条件下でカルニチンフマル酸塩を放置したときの質量増加率をいう。吸湿率の測定方法は限定されないが、例えば、カルニチンフマル酸塩結晶約３ｇを精秤した後、直径９ｃｍ、高さ２ｃｍのシャーレ全体に広げ、所定の温度、湿度７０％±５％の条件で放置し、一定時間後の質量変化を測定することにより求めることができる。
【００４１】
当該吸湿率は以下の式より算出することができる；
吸湿率（％）＝（（２４時間後の質量−０時間後の質量）／０時間後の質量）×１００。
【００４２】
本発明で得られるカルニチンフマル酸塩は、吸湿率が十分に抑えられたものとなっている（非常に小さな吸湿率を示す。）。例えば、温度２２℃±３℃、湿度７０％±５％の条件下で２４時間放置した場合の吸湿率が、０．３％以下、好ましくは０．２％以下である。また、温度４０℃±３℃、湿度７０％±５％の条件下で３時間放置した場合の吸湿率が、６％以下、好ましくは４％以下である。
【００４３】
本発明で得られるカルニチンフマル酸塩は、このように吸湿率が非常に低いため保存安定性に優れ、また、取り扱い製にも優れている。
【００４４】
（５−３）タップ密度
本発明において、タップ密度とは、カルニチンフマル酸塩を容器に入れてから、容器を叩いて、できるだけ詰めたときの嵩密度のことをいう。タップ密度の測定方法は限定されないが、例えば、メスシリンダーに適量のカルニチンフマル酸塩を入れて精秤し、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させ、
最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積を測定し、容積変化が２％未満となった時点で最終容積とし、測定に使用したカルニチンフマル酸塩の質量を当該最終容積で除することにより、求めることができる。
【００４５】
本発明で得られたカルニチンフマル酸塩のタップ密度は、０．２〜０．４ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５〜０．４ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜０．４ｇ／ｍＬである。このようにタップ密度が小さいことにより、配管中の空気輸送がスムーズに行われ、閉塞等の問題を回避することができる等の利点を有する。
【００４６】
（５−４）平均粒子径
本発明において、平均粒子径とは、ＪＩＳ  Ｚ  ８８０１  試験用ふるい（目開き：３００μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１２５μｍ、９０μｍ、４５μｍ、３２μｍ）を用いて、ＪＩＳ  Ｚ  ００６９  化学製品のふるい分け試験方法に準拠した測定法により求めた値をいう。より詳細には、各々の目開きに残ったカルニチンフマル酸塩の質量分率を算出し、その積算百分率５０％の粒径が平均粒子径である。
【００４７】
本発明で得られたカルニチンフマル酸塩の平均粒子径は、４０〜１５０μｍ、好ましくは、５０〜１２０μｍ、より好ましくは６０〜９０μｍである。
【００４８】
本発明カルニチンフマル酸塩は、微細であるが故に速やかな溶解性を有し、また、他の化合物と混合する場合には、良好な混合性を示し、更に、微細な結晶であることから打錠性も良好であるという特長を有する。この様な優れた微細な結晶であるが、粒径が微細であることによる吸湿性の問題は認められない。
【実施例】
【００４９】
実施例１
フマル酸（３．７５ｇ，０．０３２３ｍｏｌ）を９０質量％エタノール５０ｇに室温（２１℃）で溶解させた。次いで、カルニチン分子内塩（５．２１ｇ，０．０３２４ｍｏｌ）を添加後、３０分間攪拌した。
【００５０】
吸引ろ過により固液を分離後、真空乾燥（５０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率７７％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は均一な塩であった（カルニチンとフマル酸とが塩を形成していた）。均一な塩が形成されていたことは、融点がシャープであることと、液体クロマトグラフィーを用いて、フマル酸とカルニチンの組成比が１：１であることとから確認した。
【００５１】
副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で１６ｐｐｍであった。また、融点はシャープであり、１３７．８〜１３８．９℃を示した。
【００５２】
実施例２
フマル酸（８．４０ｇ，０．０７２４ｍｏｌ）を９０質量％エタノール１００ｇに室温（２３℃）で混合させた。次いで、カルニチン分子内塩（１１．６８ｇ，０．０７２５ｍｏｌ）を添加後、３．５時間攪拌した。その後、実施例１と同様にして、カルニチンフマル酸塩を収率７９％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であった。副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で２２ｐｐｍであった。
【００５３】
実施例３
フマル酸（１６．５ｇ，０．１４２ｍｏｌ）を９０質量％エタノール３３０ｇに室温（２３℃）で溶解させた。次いで、カルニチン分子内塩（２２．９ｇ，０．１４２ｍｏｌ）を添加後、３０分間攪拌した。その後、実施例１と同様にして、カルニチンフマル酸塩を収率８１％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であった。副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で１３ｐｐｍであった。
【００５４】
実施例４
フマル酸（２９．８ｋｇ，０．２５７ｋｍｏｌ）を９５質量％エタノール６５０ｋｇに２０℃で添加し、１５分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加後１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
【００５５】
次に、このようにして得られた溶液に、フマル酸（２９．８ｋｇ，０．２５７ｋｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
【００５６】
続いて、そこに、フマル酸（２９．８ｋｇ，０．２５７ｋｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｋｇ，０．１２８ｋｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
【００５７】
その後、遠心分離により固液分離を行い、真空乾燥（６０℃）することにより、カルニチンフマル酸塩を収率９３％（原料として添加したフマル酸とカルニチンの合計質量に対する、取得した塩の質量の割合）で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であった。副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で３．６ｐｐｍであった。融点はシャープであり、１３８．１〜１３９．０℃を示した。
【００５８】
また、以下に述べるように、保存安定性についても優れた結果が確認された。ｐH＝１、３、７、８に調整した水溶液に上記で得られたカルニチンフマル酸塩を溶解させたものを（濃度は、１０００ｐｐｍ）、それぞれ、８０、１００、１２１℃で１〜３時間加熱し、変化の有無を確認した。その結果、含量（カルニチンフマル酸塩の純度）、着色、匂いに代表される化学的、物理的変化は認められなかった。また、得られた結晶を６０℃で３日間保管したが、同様に変化は認められなかった。
【００５９】
実施例５
フマル酸（４６．５ｇ，０．４０１ｍｏｌ）を９０質量％エタノール１０００ｇに２２℃で添加し、４０分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（６４．６ｇ，０．４０１ｍｏｌ）を添加した後７７分間攪拌した。
【００６０】
次に、フマル酸（１６．０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を添加した後３３分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２２．３ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を添加した後２７分間攪拌した。
続いて、フマル酸（１７．２ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を添加後２８分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２３．９ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を添加後２６分間攪拌した。
続いて、フマル酸（１８．５ｇ，０．１５９ｍｏｌ）を添加後３３分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２５．６ｇ，０．１５９ｍｏｌ）を添加後４０分間攪拌した。
続いて、フマル酸（１９．９ｇ，０．１７１ｍｏｌ）を添加後４０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（１０．８ｇ，０．１７２ｍｏｌ）を添加後３７分間攪拌した。
更に、フマル酸（１９．９ｇ，０．０９３ｍｏｌ）を添加後３７分間攪拌し、カルニチン分子内塩（１５．０ｇ，０．０９３ｍｏｌ）を添加後４０分間攪拌した。
【００６１】
このようにして得られた溶液を、加圧ろ過により固液分離を行い、真空乾燥（５０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率８６％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であった。副生物であるフマル酸エチルの濃度は、反応系内で２４．５ｐｐｍであった。融点はシャープであり、１３７．４〜１３９．５℃を示した。
【００６２】
実施例６
実施例４において固液分離を行ってカルニチンフマル酸塩を濾過（回収）した後の上清（溶媒）３５０ｇ（２０℃）に、フマル酸（１６．０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した。
【００６３】
次いで、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加した後１０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加後１０分間攪拌した。
続いて、フマル酸（１６．０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した。
続いて、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した後、フマル酸（１６．０ｇ，０．１３８ｋｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した。
更に、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（１１．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した。
【００６４】
その後、遠心分離により固液分離を行い、真空乾燥（６０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９９％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であった。副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で７．６ｐｐｍであった。融点はシャープであり、１３８．２〜１３９．３℃を示した。
【００６５】
比較例１
カルニチン分子内塩（７．１０ｇ，０．０６１２ｍｏｌ）とフマル酸（９．８６ｇ，０．０６１２ｍｏｌ）を同時に９０質量％エタノール１００ｇに加え、５０℃で加温溶解させた。室温（２３℃）まで冷却後、実施例１と同様にして、カルニチンフマル酸塩を収率７９％で得た。得られたカルニチンフマル酸塩は、均一な塩であったが、副生物であるフマル酸エチルの濃度は反応系内で１８０ｐｐｍと多量であった。
【００６６】
比較例２
カルニチン分子内塩（１２．５５ｇ，０．０７８ｍｏｌ）を９０質量％エタノール１００ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、フマル酸を５分毎に約０．５ｇずつ添加し、合計（９．０５ｇ，０．０７８ｍｏｌ）添加した。約６時間攪拌し、吸引ろ過により固液を分離後、残渣を真空乾燥（５０℃）させた。
【００６７】
得られた結晶１７．３ｇは、カルニチン分子内塩とフマル酸のモル比＝１．００／１．０５であることから、一部フマル酸が塩を形成せずに単独で存在していた。つまり、正常な塩形成が行われていなかったことが示唆され、得られた結晶はカルニチンフマル酸塩ではなく、カルニチンフマル酸塩とフマル酸の混合物であった。
【００６８】
比較例３（特表２００２−５４００９４号公報に記載された方法）
カルニチン分子内塩（９．６６ｇ，０．０６ｍｏｌ）及びフマル酸（６．９６ｇ，０．０６ｍｏｌ）を同時に、水（１．４３ｇ）の入ったフラスコに添加し、１１０〜１２０℃で約５分間攪拌し、半透明の液を得た。室温で２時間放冷し、得られた不透明な白い固体を粉砕し、真空下６０℃で４時間乾燥した。流動性の粒状物が得られた。融点はブロードであり、１２２．６〜１２７．３℃を示した。
【００６９】
試験例１（吸湿率の測定）
実施例１及び比較例３で得られたカルニチンフマル酸塩結晶約３ｇを精秤した後、直径９ｃｍ、高さ２ｃｍのシャーレ全体に広げ、温度２２℃±３℃、湿度７０％±５％の条件で放置し、それぞれの吸湿率の変化を測定した。その結果を図１に示す。図１中の−○−は実施例１で得られたカルニチンフマル酸塩の吸湿率を、−◆−は比較例３で得られたカルニチンフマル酸塩の吸湿率を表す。
【００７０】
２４時間後の吸湿率は、実施例１で得られたカルニチンフマル酸塩は０．１４％であった。一方、比較例３で得られたカルニチンフマル酸塩は０．５２％で、粉の固結が認められた。実施例４〜６で得られたカルニチンフマル酸塩の吸湿率も同様に測定し、結果を併せて表１に示した。
【００７１】
また、実施例４で得られたカルニチンフマル酸塩結晶約３ｇを精秤した後、直径９ｃｍ、高さ２ｃｍのシャーレ全体に広げ、温度４０℃、湿度７５％の条件で放置したところ、その吸湿率は、３０分後は１．８５％、８９分後は３．６０％であり、それ以降はほとんど変化がなかった。
【００７２】
試験例２（タップ密度の測定）
実施例１、４〜６及び比較例１で得られたカルニチンフマル酸塩３０ｇをそれぞれ１００ｍＬメスシリンダーに入れ、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させた。最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積の変化が２％未満となったため、それを最終容積とし、質量を当該最終容積で除することにより、タップ密度を求めた。結果は表１に示す。
【００７３】
試験例３（粒子径の測定）
実施例１、４〜６及び比較例１で得られたカルニチンフマル酸塩３ｇを、それぞれＪＩＳ Ｚ ８８０１ 試験用ふるい（目開き：３００μ、２５０μ、１８０μ、１２５μ、９０μ、４５μ、３２μ）を用い、ＪＩＳＺ ００６９ 化学製品のふるい分け試験方法に準拠して測定した。結果は表１に示す。
【００７４】
実施例１で得られたカルニチンフマル酸塩の質量百分率はそれぞれ、２５．７％、 ６．７％、 １７．３％、 ２５．９％、 ２１．２％、 ３．０％、 ０．２％であり、平均粒子径は約１５０μｍであった。
【００７５】
実施例４で得られたカルニチンフマル酸塩の質量百分率はそれぞれ、１２．２％、 ３．１％、 ７．７％、 １２．０％、 １３．７％、 ４４．３％、 ６．５％であり、平均粒子径は約６５μｍであった。
【００７６】
実施例５で得られたカルニチンフマル酸塩の質量百分率はそれぞれ、２２．３％、１１．３％、１９．０％、２０．４％、１５．８％、１０．８％、０．５％であり、平均粒子径は約１５０μｍであった。
【００７７】
実施例６で得られたカルニチンフマル酸塩の質量百分率はそれぞれ、２１．１％、 ９．４％、 １０．６％、 ２５．７％、 １９．３％、 １３．６％、 ０．４％であり、平均粒子径は約１２０μｍであった。
【００７８】
比較例１で得られたカルニチンフマル酸塩の質量百分率はそれぞれ、２３．８％、 ８．８％、 １４．７％、 １６．６％、 １３．０％、 １８．２％、 ３．６％であり、平均粒子径は約１４０μｍであった。
【００７９】
【表１】
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【図１】
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