(57)【要約】      （修正有）【課題】NS3プロテアーゼに対して抑制性である新規化合物を提供する。【解決手段】HCV（Ｃ型肝炎ウイルス） NS3プロテアーゼのインヒビターとして有益な、大環式化合物である新規ペプチド類似体、このような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染症の治療におけるこれらの類似体の使用方法。化合物はNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、その他のセリンプロテアーゼに対する有意な抑制活性を示さないという事実にある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011006420.tif 000126
の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
〔式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は  R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、及びN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、それらの合成方法、組成物及び治療方法に関する。特に、本発明は新規ペプチド類似体、このような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染症の治療におけるこれらの類似体の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は世界中の輸血後及び集団獲得性の非Ａ非Ｂ肝炎の主要な病因物質である。世界中の２億人を超える人々がそのウイルスにより冒されていると推定される。高比率のキャリヤーが慢性感染されるようになり、多くが慢性肝臓疾患、所謂慢性Ｃ型肝炎に進行する。このグループは順に重度の肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝細胞性癌腫及び死をもたらす終末肝臓疾患のおそれが高い。
HCVがウイルス持続性を樹立し、高率の慢性肝臓疾患を生じるメカニズムは充分に解明されていなかった。HCVが宿主免疫系と相互作用し、侵食する方法は知られていない。加えて、HCV感染症及び疾患に対する保護における細胞性免疫応答及び体液性免疫応答の役割が未だ証明される必要がある。免疫グロブリンが輸血関連ウイルス性肝炎の予防について報告されていたが、疾患防除センターは現在この目的のために免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な保護免疫応答の欠如はワクチン又は適切な暴露後の予防手段の開発を妨げており、こうして近い期間では、希望が抗ウイルス介入にしっかりと留められる。
種々の臨床研究が慢性Ｃ型肝炎で冒された患者でHCV感染症を有効に治療し得る医薬物質を同定する目標で行なわれていた。これらの研究は単独そしてその他の抗ウイルス薬との組み合わせの、インターフェロン-αの使用を伴った。このような研究はかなりの数の参加者がこれらの治療に応答しないことを示し、また有利に応答するもののうちの、大部分が治療の停止後に再発することがわかった。
【０００３】
最近まで、インターフェロン(IFN)が慢性Ｃ型肝炎の患者について臨床で認められる有益と判明した唯一の利用できる治療であった。しかしながら、持続応答速度が低く、またインターフェロン治療は治療患者の寿命の性質を低下する重度の副作用（即ち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病）を誘発する。最近、リバビリンと組み合わせたインターフェロンがIFN単独に非応答性の患者について認可されていた。しかしながら、IFNにより生じる副作用はこの組み合わせ療法では軽減されない。インターフェロンのＰＥＧ化(pegylated)形態、例えば、PEG-イントロン（登録商標）及びペガシス（登録商標）がこれらの有害な副作用に明らかに部分的に取り組み得るが、抗ウイルス薬が依然としてHCVの経口治療のための特別な手がかりのままである。
それ故、既存の医薬療法の制限を解消するHCV感染症の治療に有効な抗ウイルス薬の開発に対する要望が存する。
HCVはフラビウイルス科のエンベロープ陽性ストランドRNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチドの長さであり、約3000アミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一オープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞では、このポリタンパク質が多くの部位で細胞性プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼにより開裂されて構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）の生成が２種のウイルスプロテアーゼにより行なわれる。未だに不十分に特性決定された、第一のものがNS2-NS3結合部で開裂し（以下、NS2/3プロテアーゼと称される）、第二のものはNS3のＮ末端領域内に含まれたセリンプロテアーゼ（NS3プロテアーゼ）であり、NS3-NS4A開裂部位でシス、また残りのNS4A-NS4B部位、NS4B-NS5A部位及びNS5A-NS5B部位についてトランスの両方で、NS3の下流の全てのその後の開裂を媒介する。NS4Aタンパク質は多くの機能を利用でき、NS3プロテアーゼのコファクターとして作用し、おそらくNS3及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助けることが明らかである。NS4AとのNS3プロテアーゼの複合体形成が部位の全てでタンパク質分解効率を高める、プロセシングイベントに必要と考えられる。NS3タンパク質はまたヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5BはHCVの複製に関係するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
抗ウイルス薬の開発のための一般戦略はウイルスの複製に必須であるウイルスコードされた酵素を不活化することである。２日の臨床試験では、HCV NS3プロテアーゼインヒビターBILN 2061がＣ型肝炎ウイルスで感染された患者のウイルス負荷を迅速に軽減するのに有効であることが示され（Nature (2003) 426, 186-189頁）、こうしてHCV NS3プロテアーゼインヒビターの臨床の坑ウイルス活性の原理の証明を与えていた。
NS3プロテアーゼは感染された細胞中でIFN媒介細胞坑ウイルス活性をブロックすることにより付加的な影響を潜在的に有することがわかった（Foyら, Science, 2003年４月17日）。これはNS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療標的（その抑制がウイルス複製をブロックするとともにHCV感染細胞のインターフェロン応答を回復し得る）に相当し得るという仮説に信用を与える。
WO 00/59929に、式：
【０００４】
【化１】
2011006420.tif 000002
【０００５】
（式中、ＷはCH又はＮであり、置換基及び基Ａ、Ｄ、R21、R22、R3及びR4はその明細書に定義されたとおりである）
の化合物が、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に必須の酵素である、HCVウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターとして記載されている。
WO 03/053349に、式：
【０００６】
【化２】
2011006420.tif 000003
【０００７】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びＱはその明細書に定義されたとおりである）
の化合物が、HCVウイルスNS3プロテアーゼインヒビターとしてまた記載されている。
更に、WO 03/064455はまた式：
【０００８】
【化３】
2011006420.tif 000004
【０００９】
（式中、R1、R2及びR3はその明細書に定義されたとおりである）
の化合物を、HCVプロテアーゼインヒビターとして記載している。
今、本発明はNS3プロテアーゼに対して抑制性である新規化合物を提供する。更に、細胞培養物中で活性である化合物が提供される。
本発明の一つの局面の利点は本発明の化合物がNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、その他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)、もしくはウシ膵臓キモトリプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えば、ヒト肝臓カテプシンＢ(Cat B)に対する有意な抑制活性を示さないという事実にある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルが本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
【化４】
2011006420.tif 000005
【００１２】
式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は  R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
【００１３】
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、及びN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
【００１４】
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
【００１５】
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする。
【００１６】
本発明の範囲内に、少なくとも一種の医薬上許される担体媒体又は助剤と混合して、坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。
この実施態様の更なる局面によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む。
本発明の別の重要な局面は哺乳類に単独で、又は、一緒に、もしくは別々に投与される、少なくとも一種の坑ウイルス薬と組み合わせて、坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、その医薬上許される塩もしくはエステル、又は上記組成物を投与することによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法を伴う。
また、本発明の範囲内に、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための、本明細書に記載された式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用がある。
本発明の更に別の局面は哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための、少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせての、本明細書に記載された式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
定義
本明細書に使用される、以下の定義が特にことわらない限り適用される。(R)又は(S)が式Ｉの化合物の置換基又は非対称中心の絶対配置を表すのに使用される場合に関して、その表示は全体の化合物の状況で行なわれ、置換基又は非対称中心単独の状況で行なわれるのではない。
本明細書に使用される表示“P1、P2、及びP3”はペプチド類似体のＣ末端から開始し、Ｎ末端に向かって延びるアミノ酸残基の位置を表す（即ち、P1はＣ末端からの位置１を表し、P2はＣ末端からの第二位置を表す、等）（Berger A.＆Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)を参照のこと）。
本明細書に使用される“(1R,2S)-ビニル-ACCA”という用語は式：
【００１８】
【化５】
2011006420.tif 000006
【００１９】
の化合物、即ち、(1R,2S)1-アミノ-2-エテニルシクロプロパンカルボン酸を表す。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)アルキル”という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、1-メチルエチル（i-プロピル）、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。略号Meはメチル基を表す。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは二重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルキニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは三重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アルキレン”という用語は、１〜10個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素から２個の水素原子の除去により誘導された２価のアルキル基を意味し、これは必要により一つ以上の二重結合又は三重結合を含むように、不飽和であってもよく、又は必要によりＮ、Ｏ及びＳから夫々独立に選ばれた１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。アルキレン基の例として、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(Me)-、-(CH2)5-CH=CH2-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)2-NH-(CH2)4-、及び-(CH2)3-O-CH2CH=CH2-が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル”という用語は、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“(C1-n)アルキル-(C3-m)シクロアルキル”という用語は３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基が直接結合されている１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルエチル及びシクロヘプチルプロピルを含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C6又は10)アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含む芳香族二環式基を意味する。例えば、アリールとして、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書に使用される“（C1-n）アルキル-アリール”という用語はアリールが結合されている１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。(C1-3)アルキル-アリールの例として、ベンジル（フェニルメチル）、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”という用語は、アルキルがｎ個までの炭素原子を含む先に定義されたとおりである基-O-(C1-n)アルキルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含むが、これらに限定されない。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られている。
本明細書に互換可能に使用される“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”という用語は、１個からｎ個までの炭素原子を含む先に定義されたアルキル基に更に結合された硫黄原子を表す。（C1-6）アルキルチオの例として、メチルチオ（CH3S-）、エチルチオ（CH3CH2S-）、n-プロピルチオ（CH3CH2CH2S-）、イソ-プロピルチオ（(CH3)2CHS-）、tert-ブチルチオ（(CH3)3CS-）等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“(C1-n)ハロアルキル”という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換された先に定義されたアルキル基を意味する。（C1-6）ハロアルキルの例として、クロロメチル、ブロモメチル、2-クロロエチル及びトリフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ハロ”又は“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環から水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン及び
【００２１】
【化６】
2011006420.tif 000007
【００２２】
が挙げられるが、これらに限定されない。
また、“Het”という用語は、それが複素環又はあらゆるその他の環であろうとも、一つ以上のその他の環に縮合された先に定義された複素環を含む。一つのこのような例として、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジンが挙げられる。
一般に“Het”という用語にカバーされるが、本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に特定する。ヘテロアリールの好適な例として、キノリン、インドール、ピリジン、
【００２３】
【化７】
2011006420.tif 000008
【００２４】
が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“医薬上許されるエステル”という用語は、その分子のカルボキシル官能基のいずれか、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基：
【００２５】
【化８】
2011006420.tif 000009
【００２６】
により置換されている式Ｉの化合物のエステルを意味する。そのエステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アルコキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；必要によりハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニル）から選ばれる。その他の好適なプロドラッグエステルがDesign of prodrugs, Bundgaard, H.編集, Elsevier (1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは哺乳類に注射された場合に通常生体内で加水分解され、式Ｉの化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関して、特に明記されない限り、存在するアルキル部分は有利には１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を含むことが有利である。特に、エステルは（C1-16）アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
【００２７】
“医薬上許される塩”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である式Ｉの化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、しかも生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等（これらに限定されない）、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味する。
【００２８】
“医薬上許される塩基付加塩”という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等（これらに限定されない）の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００２９】
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコ、並びに非家畜動物を含む、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類を含むことを意味する。
本明細書に使用される“抗ウイルス薬”という用語は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムと干渉する薬剤を含む。このような薬剤は別の坑HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選ばれてもよい。抗ウイルス薬として、例えば、リバビリン、アマンタジン、VX-497（メリメポジブ、ベルテックス・ファーマシューティカルズ）、VX-498（ベルテックス・ファーマシューティカルズ）、レボビリン、ビラミジン、セプレン（マキサミン）、XTL-001及びXTL-002（XTLバイオファーマシューティカルズ）が挙げられる。
本明細書に使用される“その他の抗HCV薬”という用語は疾患のＣ型肝炎関連症候の進行を低下又は防止するのに有効であるこれらの薬剤を意味する。このような薬剤は免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれてもよい。
本明細書に使用される“免疫調節薬”という用語は哺乳類中の免疫系応答を増進又は強化するのに有効であるこれらの薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α-インターフェロン、β-インターフェロン、δ-インターフェロン、ωインターフェロン及びτ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えば、γ-インターフェロン）及びＰＥＧ化インターフェロンが挙げられる。
【００３０】
本明細書に使用される“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”という用語は哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099316、WO 03/099274、WO 2004/032827及びUS 2004/0077551に記載されたこれらの化合物、並びにVX-950として同定されたベルテックス予備開発候補が挙げられる。
本明細書に使用される“HCVポリメラーゼのインヒビター”という用語は哺乳類中のHCVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは、例えば、HCV NS5Bポリメラーゼのインヒビターを含む。HCVポリメラーゼのインヒビターとして、非ヌクレオシド、例えば、
・2004年１月12日に出願された米国特許出願第10/755,256号（本明細書に参考としてそのまま含まれる）（ベーリンガー・インゲルハイム）、
・2004年１月12日に出願された米国特許出願第10/755,544号（本明細書に参考としてそのまま含まれる）（ベーリンガー・インゲルハイム）
WO 04/005286（ギリード）、WO 04/002977（ファーマシア）、WO 04/002944（ファーマシア）、WO 04/002940（ファーマシア）、WO 03/101993（ネオゲネシス）、WO 03/099824（ウィース）、WO 03/099275（ウィース）、WO 03/099801（GSK）、WO 03/097646（GSK）、WO 03/095441（ファイザー）、WO 03/090674（ビロファーマ）、WO 03/084953（B&Cバイオファーム）、WO 03/082265（藤沢）、WO 03/082848（ファイザー）、WO 03/062211（メルク）、WO 03/059356（GSK）、EP 1321463（シャイアー）、WO 03/040112（リゲル）、WO 03/037893（GSK）、WO 03/037894（GSK）、WO 03/037262（GSK）、WO 03/037895（GSK）、WO 03/026587（BMS）、WO 03/002518（ドング・ファ）、WO 03/000254（JT）、WO 02/100846 A1（シャイアー）、WO 02/100851 A2（シャイアー）、WO 02/098424 A1（GSK）、WO 02/079187（ドング・ファ）、WO 03/02/20497（シオノギ）、WO 02/06246（メルク）、WO 01/47883（JT）、WO 01/85172 A1（GSK）、WO 01/85720（GSK）、WO 01/77091（ツラリク）、WO 00/18231（ビロファーマ）、WO 00/13708（ビロファーマ）、WO 01/10573（ビロファーマ）、WO 00/06529（メルク）、EP 1 256 628 A2（アゴウロン）、WO 02/04425（ベーリンガー・インゲルハイム）、WO 03/007945（ベーリンガー・インゲルハイム）、WO 03/010140（ベーリンガー・インゲルハイム）及びWO 03/010141（ベーリンガー・インゲルハイム）に記載されたこれらの化合物が挙げられる。
【００３１】
また、HCVポリメラーゼの更に別のインヒビターとして、ヌクレオシド類似体、例えば、WO 04/007512（メルク／イシス）、WO 04/003000（イデニックス）、WO 04/002999（イデニックス）、WO 04/0002422（イデニックス）、WO 04/003138（メルク）、WO 03/105770（メルク）、WO 03/105770（メルク）、WO 03/093290（ゲネラブス）、WO 03/087298（バイオクリスト）、WO 03/062256（リバファーム）、WO 03/062255（リバファーム）、WO 03/061385（リバファーム）、WO 03/026675（イデニックス）、WO 03/026589（イデニックス）、WO 03/020222（メルク）、WO 03/000713（グラクソ）、WO 02/100415（ホフマン-ラ・ロシェ）、WO 02/1094289（ホフマン-ラ・ロシェ）、WO 02/051425（三菱）、WO 02/18404（ホフマン-ラ・ロシェ）、WO 02/069903（バイオクリスト・ファーマシューティカルズ社）、WO 02/057287（メルク／イシス）、WO 02/057425（メルク／イシス）、WO 01/90121（イデニックス）、WO 01/60315（シャイアー）及びWO 01/32153（シャイアー）に記載されたこれらの化合物が挙げられる。HCVポリメラーゼのインヒビターの特別な例として、JTK-002、JTK-003及びJTK-109（JT）が挙げられる。
本明細書に使用される“HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビター”という用語はHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制することによるのではなく、哺乳類中のHCVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のHCVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルスメカニズムに干渉する薬剤を含む。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、例えば、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれた標的を抑制する薬剤が挙げられる。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターの特別な例として、ISIS-14803（ISISファーマシューティカルズ）が挙げられる。
【００３２】
本明細書に使用される“HIVインヒビター”という用語は哺乳類中のHIVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のHIVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書に使用される“HAVインヒビター”という用語は哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、ハブリックス（登録商標）（グラクソスミスクライン）、VAQTA（登録商標）（メルク）及びアバキシム（登録商標）（アベンチス・パスチュール）が挙げられる。
本明細書に使用される“HBVインヒビター”という用語は哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これは哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。HBVインヒビターとして、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを抑制する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの特別な例として、ラミブジン（エピバー-HBV（登録商標））、アデフォバー・ジピボキシル、エンテカバー、FTC（コビラシル（登録商標））、DAPD(DXG)、L-FMAU（クレブジン（登録商標））、AM365（アムラド）、Ldt（テルビブジン）、モノバル-LdC（バルトルシタビン）、ACH-126,443（L-Fd4C）（アチリオン）、MCC478（エリ・リリイ）、ラシバー(RCV)、フルオロ-L及びＤヌクレオシド、ロブスタフラボン、ICN2001-3(ICN)、Bam205（ノベロス）、XTL-001(XTL)、イミノ-シュガーズ（ノニル-DNJ）（サイナージイ）、HepBzyme、並びに免疫調節薬製品、例えば、インターフェロンアルファ2b、HE2000（ホリス-エデン）、テラダイム（エピムン）、EHT899（エンゾ・バイオケム）、チモシンアルファ-1（ザダキシン（登録商標））、HBV DNAワクチン（パウダー・ジェクト）、HBV DNAワクチン（ジェフェロン・センター）、HBV抗原（OraGen）、BayHep B（登録商標）（バイエル）、Nabi-HB（登録商標）（Nabi）及び抗Ｂ型肝炎（Cangene）、並びにHBVワクチン製品、例えば、エンゲリックスＢ、レコンビバクスHB、GenHevac B、ヘパケアー、Bio-Hep B、TwinRix、コムバクス、ヘキサバクが挙げられる。
【００３３】
本明細書に使用される“クラスＩインターフェロン”という用語は全て受容体型Ｉに結合するインターフェロンのグループから選ばれたインターフェロンを意味する。これは天然産及び合成により生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む。クラスＩインターフェロンの例として、α-インターフェロン、β-インターフェロン、δ-インターフェロン、ω-インターフェロン及びτ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン並びにこれらのＰＥＧ化形態が挙げられる。
本明細書に使用される“クラスIIインターフェロン”という用語は全て受容体型IIに結合するインターフェロンのグループから選ばれたインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例として、γ-インターフェロンが挙げられる。
これらの薬剤の幾つかの特別な好ましい例が以下にリストされる。
・抗ウイルス薬：リバビリン及びアマンタジン、
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン又はこれらのＰＥＧ化形態、
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド、
・NS3ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれた標的を抑制するHCVライフサイクル中の別の標的のインヒビター、
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター、又は
・HBVインヒビター：ウイルスDNAポリメラーゼを抑制し、又はHBVワクチンである薬剤。
【００３４】
先に説明したように、組み合わせ療法が意図されており、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩が、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCV NS3プロテアーゼの別のインヒビター、HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選ばれた少なくとも一種の付加的な薬剤と同時投与される。このような薬剤の例が先の定義の節に示される。これらの付加的な薬剤は本発明の化合物と組み合わされて単一医薬投薬形態を生じ得る。また、これらの付加的な薬剤は、例えば、キットを使用して、多投薬形態の一部として患者に別々に投与されてもよい。このような付加的な薬剤は式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩の投与の前、それと同時、又はその後に患者に投与されてもよい。
本明細書に使用される“治療”という用語はＣ型肝炎疾患の症候を軽減又は排除し、かつ／又は患者中のウイルス負荷を低減するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書に使用される“予防”という用語はウイルスへの個体の暴露後であるが、疾患の症候の出現の前、かつ／又は血液中のウイルスの検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書に使用される、置換基Ｒへの結合が環の中心から発しているように描かれる表示、例えば、
【００３５】
【化９】
2011006420.tif 000010
【００３６】
は、特に明記されない限り、置換基Ｒがそうでなければ水素原子で置換されている環のあらゆる自由な位置に結合されてもよいことを意味する。
以下の記号---又は→は結合（これは定義された分子の残部に連結される）を示すために準式中に互換可能に使用される。
好ましい実施態様
以下の好ましい実施態様において、本発明の化合物の基及び置換基が詳しく記載される。
一実施態様によれば、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩もしくはエステルが提供される。
【００３７】
【化１０】
2011006420.tif 000011
【００３８】
式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、又は-S-(C1-4)アルキル（あらゆる酸化状態の）であり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は  R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
b)前記アルキル、シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、
c)全ての前記アルキル基はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、又はN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
【００３９】
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、又は
Rsは-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-Het、
【００４０】
【化１１】
2011006420.tif 000012
【００４１】
から更に選ばれてもよく、
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位もしくはC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする。
本発明の好ましい実施態様に、下記の式Ｉの化合物が含まれる：
R3：
本発明の好ましい実施態様はR3部分が好ましくは式NH-C(O)-Bのアミド、式NH-C(O)-NH-Bの尿素、又は式NH-C(O)-O-Bのカルバメート（式中、Ｂは本明細書に定義されたとおりである）である上記式Ｉの化合物を含む。
Ｄ：
本発明の好ましい実施態様はリンカーＤが６〜８個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖である、式Ｉの化合物を含む。リンカーＤは７原子の鎖であることが更に好ましい。
Ｄ鎖は夫々独立にＯ、Ｓ、NH、N-(C1-6)アルキル及びN-C(=O)-(C1-6)アルキルから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含むことが好ましい。更に好ましくは、Ｄ鎖は必要によりNH、及びN-C(=O)-(C1-6)アルキル、最も好ましくはN-C(=O)CH3から選ばれた１個のヘテロ原子を含んでもよく、鎖の原子10に位置される。窒素原子を含む鎖は飽和されていることが最も好ましい。
また、ＤはＯ及びＳから選ばれた１個のヘテロ原子を含む。Ｄが７原子の長さである場合、Ｏ又はＳ原子が鎖の９位にあることが好ましい。この鎖はR4で置換されていることが好ましく、R4はＨ又は（C1-6）アルキルである。R4はＨ又はメチルであることが更に好ましい。R4はＨ又は8-(S)-Meであることが更に好ましい。Ｄは飽和されていることが最も好ましい。また、Ｄは11位、12位に一つの二重結合を含む。この二重結合はトランスであることが好ましい。
【００４２】
また、Ｄは全て炭素の飽和又は不飽和アルキレン鎖である。この場合、Ｄは飽和されており、７原子の長さであることが好ましい。ＤはR4で置換されていることが更に好ましく、R4はＨ、オキソ、チオ、ヒドロキシ、（C1-6）アルキルチオ、アルコキシ又はアルキルである。R4はＨ又は（C1-6）アルキルであることが更に好ましい。R4はＨ又はメチルであることが更に好ましい。R4はＨ又は10-(S)-Meであることが最も好ましい。
また、Ｄは好ましくは一つの二重結合を含む全て炭素のアルキレン鎖であり、７原子の長さである。この二重結合は鎖の13位、14位にあることが更に好ましい。この二重結合はシスであることが最も好ましい。このＤ鎖はR4で置換されていることが好ましく、R4はＨ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ又は（C1-6）アルキルである。R4はＨ又は（C1-6）アルキルであることが更に好ましい。R4はＨ又はメチルであることが更に好ましい。R4はＨ又は10-(S)-Meであることが最も好ましい。
また、本発明の好ましい実施態様に、式I'の化合物が含まれる。
【００４３】
【化１２】
2011006420.tif 000013
【００４４】
式中、
ＸはＯ又はNHであり、かつＢ、L0、L1、L2、R2及びRcは本明細書に定義されたとおりであり、
但し、
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
Ｂが必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢが-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢが環のC3位もしくはC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環である場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする。
R2：
R2はフェニル又はHetであることが好ましく、前記Hetは
【００４５】
【化１３】
2011006420.tif 000014
【００４６】
からなる群から選ばれる。
R2はフェニル又はHetであることが更に好ましく、前記Hetは
【００４７】
【化１４】
2011006420.tif 000015
【００４８】
からなる群から選ばれる。
R2はHetであることが最も好ましく、前記Hetは
【００４９】
【化１５】
2011006420.tif 000016
【００５０】
からなる群から選ばれる。
R24は以下に定義されたとおりであることが好ましい。
本発明の好ましい実施態様に、式IAの化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルが更に含まれる。
【００５１】
【化１６】
2011006420.tif 000017
【００５２】
式中、
Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは夫々必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
【００５３】
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
Ｂが必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢが-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢが環のC3位もしくはC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環である場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする。
【００５４】
先に定義された式Ｉ及びIAの化合物に関して、
Ｂは(C2-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであることが好ましく、
a)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)前記アルキル、シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また  c)前記アルキル基の夫々はフッ素で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、又は塩素もしくは臭素で一置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、その結果、Ｏ原子が少なくとも２個の炭素原子を介して基Ｘに結合される。
Ｂはエチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれることが更に好ましく、
a)前記基の夫々が必要により夫々独立にメチル及びエチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
b)前記基の夫々が必要により夫々独立にヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々がフッ素で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又は塩素もしくは臭素で一置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、その結果、Ｏ原子が少なくとも２個の炭素原子を介して基Ｘに結合される。
【００５５】
Ｂはエチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1-(1-メチルエチル)-2-メチルプロピル、1-エチル-2,2-ジメチルプロピル、ブチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2,2-トリメチルブチル、1,2,3-トリメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル及び2,2,3-トリメチルブチルから選ばれることが更に好ましく、それによりこれらのアルキル基は塩素もしくは臭素、又は１個、２個もしくは３個のフッ素置換基で置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基の例として、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル及び3,3,3-トリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、Ｂはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルであり、又は下記の式（式中、シクロアルキル基の１個又は２個のCH2-基が酸素により置換されている）から選ばれることが更に好ましい。
【００５６】
【化１７】
2011006420.tif 000018
【００５７】
上記リストから、必要により１個又は２個のＯ原子を含んでもよいシクロアルキル基及びアルキル-シクロアルキル基は必要により１個、２個又は３個のメチル基で置換されていてもよい。特に、必要により１個又は２個のＯ原子を含んでもよい、これらのシクロアルキル基が好ましく、そのα−Ｃ原子はメチルで置換されている。
好ましい置換環式基の更なる例は下記の基である。
【００５８】
【化１８】
2011006420.tif 000019
【００５９】
Ｂがtert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシルから選ばれることが更に好ましい。
Ｂがシクロペンチルであることが最も好ましい。
本発明の一実施態様によれば、ＸがＯである。
本発明の別の実施態様によれば、ＸがNHである。
L0はＨ、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7及び-N(CH3)CH(CH3)2から選ばれることが好ましい。
L0がＨ、-OH、-OCH3及び-N(CH3)2から選ばれることが更に好ましい。
L0が-OCH3であることが最も好ましい。また、L0がＨであることが最も好ましい。
L1及びL2が夫々独立にハロゲン、-CH3、-C=CH、-OCH3、-OC2H5、-SMe、-SOMe、及びSO2Meから選ばれることが好ましく、それによりL1又はL2が、両方同時ではないが、Ｈであってもよい。
L1がCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がＨであることが更に好ましい。
それ故、L0が-OCH3であり、L1がCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2がＨであることが更に好ましい。
別の更に好ましい実施態様において、L0がＨであり、L1がCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がＨである。
この実施態様の範囲内で、L0がＨであり、L1がCH3、-C=CH、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がＨであることが最も好ましい。
L0及びL1が共有結合されて、それらが結合されているキノリン残基と一緒になって環系を形成する場合には、この環系は
【００６０】
【化１９】
2011006420.tif 000020
【００６１】
（式中、
Xa、Xbは夫々独立にCH2、Ｏ及びNRa、最も好ましくはＯから選ばれ、
Raは夫々独立にＨ又は（C1-4）アルキルであり、
Rbは夫々独立に（C1-4）アルキルであり、
L2は先に定義されたとおりであり、好ましくはＨ又はメチル、特にＨである）
から選ばれることが好ましい。
L0及びL2が共有結合されて、それらが結合されているキノリン残基と一緒になって環系を形成する場合には、この環系は
【００６２】
【化２０】
2011006420.tif 000021
【００６３】
（式中、
Xa、Xbは夫々独立にCH2、Ｏ及びNRa、最も好ましくはＯから選ばれ、
Raは夫々独立にＨ又は（C1-4）アルキルであり、
Rbは夫々独立に（C1-4）アルキルであり、
L2は先に定義されたとおりであり、好ましくはＨ又はメチル、特にＨである）
から選ばれることが好ましい。
L0及びL1が共有結合されて、それらが結合されているキノリン残基と一緒になって、
【００６４】
【化２１】
2011006420.tif 000022
【００６５】
（式中、夫々のRbは独立に（C1-4）アルキルであり、L2は先に定義されたとおりであり、好ましくはＨ又はメチル、特にＨである）
から選ばれる環系を形成することが更に好ましい。
L0及びL1が共有結合されて、それらが結合されているキノリン残基と一緒になって、
【００６６】
【化２２】
2011006420.tif 000023
【００６７】
（式中、L2はＨ又は-CH3、好ましくはＨである）
から選ばれる環系を形成することが最も好ましい。
R24がR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及び-NHCONR21R22から選ばれることが好ましく、
式中、R20が(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルが(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ
R21がＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22がＨ又はメチル、最も好ましくはＨである。
R24がR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21又は-NHCONR21R22であることが更に好ましく、式中、
R20がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルから選ばれ、前記シクロアルキル基及びアルキル-シクロアルキル基の夫々が必要により夫々独立にメチル及びエチル、特にメチルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21がＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22がＨ又はメチル、最も好ましくはＨである。
【００６８】
R24が-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であることが最も好ましく、式中、R20及びR21は先に定義されたとおりである。
R24は
a)アミノ、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-(1-メチルエチル)アミノ、N-(1,1-ジメチルエチル)アミノ、N-(2-メチルプロピル)アミノ、N-(1-メチルプロピル)アミノ、N-(2,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,1-ジメチルプロピル)アミノ、N-シクロプロピルアミノ、N-シクロブチルアミノ、N-シクロペンチルアミノ、N-シクロヘキシルアミノ、N-(シクロプロピルメチル)アミノ、N-(シクロブチルメチル)アミノ、N-(シクロペンチルメチル)アミノ、及びN-(シクロヘキシルメチル)アミノ、
b)メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、1-メチルエチルカルボニルアミノ、1,1-ジメチルエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、2-メチルプロピルカルボニルアミノ、1-メチルプロピルカルボニルアミノ、2,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,1-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、及びシクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、並びに
c)メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、1-メチルエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ、シクロブチルメトキシカルボニルアミノ、シクロペンチルメトキシカルボニルアミノ、及びシクロヘキシルメトキシカルボニルアミノから選ばれることが好ましく、全ての前記シクロアルキル基又はアルキル-シクロアルキル基はメチルで一置換又は二置換されていてもよい。
【００６９】
R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルから選ばれることが好ましく、前記シクロアルキル基又はアルキル-シクロアルキル基の夫々が必要によりメチル又はエチルで一置換又は二置換されていてもよい。
R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれることが更に好ましい。
好ましい実施態様によれば、基Rcがヒドロキシである。
別の好ましい実施態様によれば、Rcが-NHSO2Rsであり、
式中、Rsがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニルメチル、ナフチルメチル又はピリジニルメチルであり、
a)  これらの夫々が必要により夫々独立にフッ素、メチル、エチル及びプロピルから選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)  これらの夫々が必要により夫々独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)  これらの夫々が必要により塩素、臭素、シアノ、ニトロ、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選ばれた置換基で一置換されていてもよく、又は
【００７０】
Rsが-N(RN2)(RN1)であり、
式中、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、及び(C1-3)アルキル-フェニルから選ばれ、前記(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル及び(C1-3)アルキル-フェニルは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて５員又は６員の単環式複素環複素環を形成し、これは飽和又は不飽和であってもよく、必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、また必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。
この実施態様の範囲内で、基Rcが-NHSO2-メチル、-NHSO2-エチル、-NHSO2-(1-メチル)エチル、-NHSO2-プロピル、-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-CH2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)、-NHSO2-シクロブチル、-NHSO2-シクロペンチル、-NHSO2-フェニル及び-NHSO2N(CH3)2から選ばれることが更に好ましい。
基Rcが-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)及び-NHSO2N(CH3)2から選ばれることが最も好ましい。
それ故、本発明の好ましい実施態様は式IA：
【００７１】
【化２３】
2011006420.tif 000024
【００７２】
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0は-OCH3であり、L1はCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシである）
の化合物を含む。
本発明の別の好ましい実施態様は式IA：
【００７３】
【化２４】
2011006420.tif 000025
【００７４】
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0は-OCH3であり、L1はCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcは-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)又は-NHSO2N(CH3)2である）
の化合物を含む。
本発明の別の好ましい実施態様は式IA：
【００７５】
【化２５】
2011006420.tif 000026
【００７６】
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨであり、L1はCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシである）
の化合物を含む。
本発明の更に別の好ましい実施態様は式IA：
【００７７】
【化２６】
2011006420.tif 000027
【００７８】
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨであり、L1はCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcは-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)又は-NHSO2N(CH3)2であり、
但し、
L1が-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつ
R24が-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及び2,2-ジメチルプロピルから選ばれる場合には、
Rcが-NH-SO2-シクロプロピルではないことを条件とする）
の化合物を含む。
本発明の最も好ましい化合物の例は下記の表１〜３にリストされた夫々の単一化合物である。
先に説明したように、本発明の範囲内に、少なくとも一種の医薬上許される担体媒体又は助剤と混合して、坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含む医薬組成物が含まれる。
この実施態様の更なる局面によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は少なくとも一種のその他の抗HCV薬を更に含んでもよい。抗HCV薬の例として、α-（アルファ）、β-（ベータ）、δ-（デルタ）、γ-（ガンマ）、ω-（オメガ）又はタウ-インターフェロン、ＰＥＧ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はHCV NS3プロテアーゼの少なくとも一種のその他のインヒビターを更に含んでもよい。
【００７９】
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はHCVポリメラーゼの少なくとも一種のインヒビターを更に含んでもよい。
更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されない、HCVライフサイクル中の別の標的の少なくとも一種のインヒビターを更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物は経口、非経口又は移植溜めにより投与されてもよい。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物はあらゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでもよい。或る場合には、製剤のpHが医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節されて製剤化化合物又はその送出形態の安定性を高めてもよい。本明細書に使用される非経口という用語は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病巣内の注射技術又は注入技術を含む。
医薬組成物は無菌の注射製剤の形態、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、トゥイーン80）及び懸濁剤を使用して当業界で知られている技術に従って製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物はカプセル、錠剤、並びに水性懸濁液及び水溶液を含むが、これらに限定されない、あらゆる経口上許される投薬形態で経口投与されてもよい。経口用の錠剤の場合、普通に使用される担体はラクトース及びトウモロコシ澱粉を含む。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有益な希釈剤はラクトース及び乾燥トウモロコシ澱粉を含む。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分が乳化剤及び懸濁剤と合わされる。所望により、或る種の甘味料及び／又は風味料及び／又は着色剤が添加されてもよい。
【００８０】
上記製剤及び組成物のためのその他の好適なビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 第19編, Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見られる。
毎日体重1kg当り約0.01mg〜約100mg、好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mg〜約50mgの本明細書に記載されたプロテアーゼインヒビター化合物の用量レベルがHCV媒介疾患の予防及び治療のための単一療法に有益である。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回〜約５回又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性療法として使用し得る。単一投薬形態を生じるために担体材料と合わされてもよい活性成分の量は治療される宿主及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％〜約95％の活性化合物(w/w)を含むであろう。このような製剤は約20％〜約80％の活性化合物を含むことが好ましい。
当業者が認めるように、上記の用量よりも少ないか、又は多い用量が必要とされるかもしれない。特別な患者に特別な用量及び治療養生法は、使用される特別な化合物の活性、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、薬物組み合わせ、感染症の重度及び経過、感染に対する患者の気質及び治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。一般に、治療はペプチドの最適用量よりも実質的に少ない小用量で開始される。その後、その状況下の最適効果に達するまで、用量が小増分により増大される。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
本発明の組成物が式Ｉの化合物及び一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み合わせを含む場合、化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生法で通常投与される用量の約10％〜100％、更に好ましくは約10％〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これらの化合物（それらの医薬上許される塩及びエステルを含む）が医薬上許される担体と一緒に製剤化される場合、得られる組成物は哺乳類、例えば、ヒトにin vivo投与されてHCV NS3プロテアーゼを抑制し、又はHCVウイルス感染症を治療もしくは予防し得る。このような治療はまた別の坑ウイルス薬と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られてもよい。好ましいその他の坑ウイルス薬が定義部分及び本発明の好ましい医薬組成物の部分に記載されており、α-（アルファ）、β-（ベータ）、δ-（デルタ）、ω-（オメガ）、γ-（ガンマ）又はτ-（タウ）-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCVライフサイクル中のその他の標的（これらはヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ、又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されない）のインヒビター、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。付加的な薬剤が本発明の化合物と組み合わされて単一投薬形態を生じ得る。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。
【００８１】
それ故、本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物（その医薬上許される塩又はエステルを含む）を投与することによる哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼ活性の抑制方法を提供する。
好ましい実施態様において、この方法は哺乳類を感染するＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低下するのに有益である。
先に説明したように、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルが、少なくとも一種の付加的な坑ウイルス薬と同時投与される、組み合わせ療法が意図されている。好ましい抗ウイルス薬が前記されており、このような薬剤の例が定義部分に示されている。これらの付加的な薬剤は本発明の化合物と合わされて単一医薬投薬形態を生じ得る。また、これらの付加的な薬剤は、例えば、キットを使用して、多投薬形態の一部として患者に別々に投与されてもよい。このような付加的な薬剤は式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの投与の前、それと同時、又はその後に患者に投与されてもよい。
本明細書に示された式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルはまた実験試薬として使用されてもよい。更に、本発明の化合物（その医薬上許される塩又はエステルを含む）は、また物質のウイルス汚染を治療又は予防し、それ故、このような物質（例えば、血液、組織、外科装置及びガーメント、実験装置及びガーメント、並びに血液収集装置及び物質）と接触する研究所又は医療の職員又は患者のウイルス感染のおそれを軽減するのに使用されてもよい。
本明細書に示された式Ｉの化合物（その医薬上許される塩又はエステルを含む）はまた研究試薬として使用されてもよい。式Ｉの化合物（その医薬上許される塩又はエステルを含む）は、また代理細胞をベースとするアッセイ又はin vitroもしくはin vivoのウイルス複製アッセイを実証するための陽性対照として使用されてもよい。
【００８２】
方法
一般に、式Ｉの化合物及びそのための中間体は反応体に適していると知られている反応条件を使用して既知の方法により調製される。幾つかのこのような方法がWO 00/09543、WO 00/09558及びWO 00/59929（参考として本明細書に含まれる）に開示されている。
特に、P3フラグメント（(2S)-N-保護-アミノノン-8-エン酸）及びP1フラグメント（(1R,2S) 1-アミノ-2-エテニルシクロプロパンカルボン酸）の合成がWO 00/59929に詳しく記載されていた。
I.一般多工程合成方法
一般に、本発明は一般多工程合成方法により調製し得る式Ｉの化合物に関する。詳しくは、下記の式Ｉの化合物は下記の方法により調製される。
【００８３】
【化２７】
2011006420.tif 000028
【００８４】
（式中、Ｗ、L0、L1、L2、R2、R3、R4、Ｄ及びRcは本明細書に定義されたとおりである）  前記方法は下記の工程を含む。
(i)   式II：
【００８５】
【化２８】
2011006420.tif 000029
【００８６】
の化合物又はその塩を式III：
【００８７】
【化２９】
2011006420.tif 000030
【００８８】
の化合物と反応させ、
(ii)  工程(i)で得られた式IV
【００８９】
【化３０】
2011006420.tif 000031
【００９０】
の得られる化合物を式Ｖ
【００９１】
【化３１】
2011006420.tif 000032
【００９２】
のアミノシクロプロパン化合物と反応させ、
(iii) 工程(ii)で得られた式VI
【００９３】
【化３２】
2011006420.tif 000033
【００９４】
の得られる化合物を式VII：
V-SO2-R12     (VII)
（式中、Ｖは好適な脱離基を表し、かつR12はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）
の化合物と反応させ、
(iv)  工程(iii)で得られた式VIII
【００９５】
【化３３】
2011006420.tif 000034
【００９６】
の得られるジエン化合物をルテニウム触媒の存在下で環化し、そして
(v)   工程(iv)で得られた式IX
【００９７】
【化３４】
2011006420.tif 000035
【００９８】
の得られる化合物を式Ｘ：
【００９９】
【化３５】
2011006420.tif 000036
【０１００】
の化合物と反応させて式Ｉ
【０１０１】
【化３６】
2011006420.tif 000037
【０１０２】
の化合物を得、そしてRcが式Ｉの得られる化合物中のカルボン酸エステル基である場合には、必要により式Ｉの化合物を加水分解条件に暴露してRcがカルボン酸基である式Ｉの化合物を得る。
II. スルホンアミド及びスルファミド
Rcが本明細書に定義された-NHSO2Rsである式Ｉの化合物は式Ｉの相当する酸（即ち、Rcがヒドロキシである）を通常の条件下でカップリング剤の存在下で式RsSO2NH2の適当なスルホンアミドとカップリングすることにより調製される。幾つかの普通に使用されるカップリング剤が使用し得るが、TBTU及びHATUが実用的であるとわかった。スルホンアミド又はスルファミドは市販されており、又は既知の方法もしくは下記の実施例に記載された操作により調製し得る。
III.別の方法
下記のスキームは非環式中間体から式1-8の主要中間体を調製するための既知の方法を使用する別の方法を示す。
スキーム１
【０１０３】
【化３７】
2011006420.tif 000038
【０１０４】
工程Ａ、Ｃ、Ｄ：簡単に言えば、P1部分、P2部分、及びP3部分は一般にWO 00/09543及びWO 00/09558に開示された公知のペプチドカップリング技術により結合し得る。
工程Ｂ：この工程は4-ヒドロキシ置換基の配置の反転を伴う。これが当業者により認められているように行ない得る幾つかの方法がある。便利な方法の一例が公知のミツノブ反応（Mitunobu Synthesis 1981, 1月, 1-28; Ranoら, Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnakら, Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196）である。
工程Ｅ：大環の形成はRuをベースとする触媒を使用するオレフィンメタセシス、例えば、Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b)及びHuang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 (c)により報告されたものにより、又はWO 00/59929に記載されたように行ない得る。また、Moの如きその他の遷移金属を含む触媒がこの反応に使用し得ることが認められるであろう。
【０１０５】
【化３８】
2011006420.tif 000039
【０１０６】
工程Ｆ：好適な脱離基（即ち、ブロシレート）へのプロリンのヒドロキシル基の変換は遊離OHを相当するハロ誘導体（即ち、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド）と反応させて中間体1-8（式中、R12がp-ブロモフェニルである）を得ることにより行なわれた。
本発明の式Ｉの化合物への式1-8の主要中間体のその後の変換が以下の実施例に詳しく開示される。
IV. 一般式（I'）の化合物を生成するためのキノリン部分の導入
【０１０７】
【化３９】
2011006420.tif 000040
【０１０８】
前記方法は式（IXa又は1-8）の大環式化合物を式(Xa)：
【０１０９】
【化４０】
2011006420.tif 000041
【０１１０】
の化合物と反応させ、そしてRcが式(I')の得られる化合物中でカルボン酸エステル基である場合には、必要により式(I')の化合物を加水分解条件に暴露してRcがカルボン酸基である式Ｉの化合物を得ることを含む。
式(IXa)の化合物及び式(Xa)の化合物は極性の非プロトン性有機溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で無機又は有機塩基（例えば、炭酸セシウム、又はDBU）の存在下で40℃〜100℃で反応の完結まで混合される。水処理、続いて好適な溶媒、例えば、酢酸エチル-ヘプタン又は酢酸エチル／メチルシクロヘキンからの結晶化が式(I')の化合物を与える。
V.式(IA)の化合物の合成
R2が2-アミノ-4-チアゾリル誘導体である化合物は下記のスキーム２に従って合成し得る。
スキーム２
【０１１１】
【化４１】
2011006420.tif 000042
【０１１２】
（式中、L0、L1、L2及びR31は本明細書に定義されたとおりであり、かつＹは-COR20、-COOR20、R21、及び-CONR21R22（式中、R20、R21及びR22は本明細書に定義されたとおりである）から選ばれる）
式2-6のチオ尿素は市販されており、又は国際特許出願WO 03/064416に記載された操作に従って調製される。メチルエステル中間体2-7は当業者に公知の通常の加水分解条件、好ましくは塩基性加水分解条件下でRcがヒドロキシである式Ｉの化合物に変換されてもよい。Rcがヒドロキシである式Ｉのこれらの化合物は本明細書に定義され、前記された、Rcが-NHSO2Rsである式Ｉの化合物に更に変換されてもよい。
VI. P2置換基の合成
出発物質として使用される式（Xa又は2-2）のヒドロキシキノリンは国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,323,180 B1号に記載された技術を使用して市販の物質から合成されてもよい。
一般に、相当するアニリンからの2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-キノリン誘導体の合成はUnangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100の操作に従って行なわれた。その操作が下記のスキーム３に示される。
スキーム３
【０１１３】
【化４２】
2011006420.tif 000043
【０１１４】
簡単に言えば、２位、３位及び／４位で適当に置換されたアニリンがジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させられ、得られるエナミンが高温で加熱されて環化を行なう。
相当するアニリンは市販されており、又は幾つかの公知の化学変換を必要とするかもしれない。例えば、ニトロベンゼンが市販されている場合、それは当業者に公知の幾つかの可能な還元剤の一種を使用することにより相当するアニリンに変換し得る。またカルボン酸が市販されている場合、それはクルチウス転位により相当するアニリンに変換し得る。
本発明の更なる詳細が以下の実施例に示され、これらは特許請求の範囲に関して非限定的であると理解される。本発明の化合物の合成又は分割のその他の特別な方法がWO 00/09543、WO 00/09558及びWO 00/59929並びに共同未決米国特許出願09/368,670号に見られ、これらの全てが参考として本明細書に含まれる。
【実施例】
【０１１５】
実施例
温度を℃で示す。特にことわらない限り、溶液％は重量対容積関係を表し、溶液比は容積対容積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）をppmで報告し、特に示されない限り、内部重水素化溶媒に対し基準化する。全ての最終化合物（インヒビター）のNMRスペクトルをDMSO-d6中で記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをスチルのフラッシュクロマトグラフィー技術（W.C. Stillら, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923）に従ってシリカゲル（SiO2）で行なった。
実施例に使用した略号として、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル〔Me3COC(O)〕；BSA：ウシ血清アルブミン；CHAPS：3-〔(3-コラミドプロピル)-ジメチルアンモニオ〕-1-プロパンスルホネート；DCHA：ジシクロヘキシルアミン；CH2Cl2=DCM：塩化メチレン；DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：ジメチルアミノピリジン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；(S,S)-Et-DUPHOS Rh (COD)OTf：(+)-1,2-ビス(2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム(1)トリフルオロメタンスルホネート；EDC：1-エチル-3-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕カルボジイミド：EtOH：エタノール；EtOAc：酢酸エチル；ESMS：電子噴霧質量分析法；HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；MS：質量分析法；MALDI-TOF：マトリックス補助レーザー吐き出しイオン化-飛行の時間；FAB：迅速原子衝撃；mCPBA：メタ-クロロ過安息香酸；MCH：メチルシクロヘキサン；Me：メチル；MeOH：メタノール；MIBK：メチルイソブチルケトン；NMP：N-メチルピロリドン；R.T.：室温（18℃-22℃）；SHE：ナトリウム2-エチルヘキサノエート；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TLC：薄層クロマトグラフィー；Tris/HCl：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩が挙げられる。
実施例１
INRF12ブロシレート中間体の合成
工程１：Boc-保護基の導入；INRF2の合成
【０１１６】
【化４３】
2011006420.tif 000044
【０１１７】
アミノ保護をBoc-保護基で行なった。INRF1（トランス-4-ヒドロキシL-プロリン）（249.8g、1.905モル）を水（375mL）及び45％の水酸化ナトリウム溶液（203g、2.286モル）に溶解した。良好な相移動を確実にするために、tert-ブタノール（106g）を添加した。異なる操作では、THF/tert-ブタノールに代えてアセトンを使用した。その反応混合物を50℃に加熱し、酸無水物Boc2O（424g、1.943モル）をTHF（425mL、又はアセトン）に溶解し、徐々に添加した。その反応は発熱であり、Boc2Oを添加するにつれてガス（CO2）を発生する。反応が望む程には進行しない場合、触媒量のDMAP（2.3g、19ミリモル）を添加することができる。Boc2Oの添加後に、反応混合物を50℃で0.5-1時間保ち、THFを部分蒸留により除去した。残っている溶液のpHを濃HCl（204g、2.076モル）で約３に調節し、次いで生成物をMIBK（１リットル）で抽出し、再度MIBK（375mL）で抽出した。有機層を加熱し、溶媒の一部を蒸留して除いて痕跡の水を除去した。MCH（1.25L）を添加することにより、生成物をこの溶液から結晶化し、濾過により単離し、MCH（375mL）で２回洗浄し、40℃で一夜乾燥させた。
収率：77-78％、無色の結晶、Fp=126-128℃。
工程２：ラクトンの生成；PDIG0016の合成
【０１１８】
【化４４】
2011006420.tif 000045
【０１１９】
INRF2（416.3g、1.8モル）をTHF（2.08L）に溶解し、氷で約-5〜-10℃の温度に冷却する。塩化メシル（392g、3.4モル）及びN-メチルピロリジン（429g、５モル）を添加し、その混合物を約-5℃で約1.5時間撹拌する。その混合物を水洗し、加熱して還流する。ジオキサン（2.08L）を注入し、THFを蒸留して除く。室温に冷却した後、DIPEA（233g、1.8モル）を添加し、その混合物を加熱して還流する。１時間後、溶媒の一部（830mL）を蒸留して除き、周囲温度に冷却し、KHSO4溶液（水2.08L中14.4g）を注入し、溶液を室温に冷却する。得られる結晶を濾過により単離し、水洗し、45℃で一夜乾燥させる。
収率：78-82％、無色の針状体、Fp=111℃。
工程３：ラクトンの脱保護；PDIG0017MSの合成
【０１２０】
【化４５】
2011006420.tif 000046
【０１２１】
ラクトンPDIG0016（267g、1.25モル）をメチル-イソブチルケトン（1467mL）に溶解する。ラクトンが完全に溶解されるまでその懸濁液を50℃まで加熱し、溶媒の一部（130mL）を蒸留して除いて痕跡の水を除去する。メタンスルホン酸（240g、2.5モル）を反応混合物に徐々に添加する。その添加中に、ガスが発生される（CO2、イソブテン）。その反応混合物を室温に冷却し、得られる結晶を濾過により単離し、アセトン（夫々400mL）で２回洗浄し、40℃で一夜乾燥させる。
収率：93-98℃、無色の結晶、208-210℃。
工程４：INRF15とのカップリング；ジペプチドPDIG0027の合成
【０１２２】
【化４６】
2011006420.tif 000047
【０１２３】
最初に、INRF15-DCHAを放出する必要がある。それ故、INRF15-DCHA（61.4g、132ミリモル）をトルエン（160mL）に溶解し、得られる溶液を希硫酸（水80mL中5.3g）及び水（80mL）で洗浄する。相分離後、その溶液を木炭で処理し、濾過し、得られる溶液を室温で貯蔵する。
脱保護されたラクトンPDIG0017MS（24.9g、119ミリモル）及びEDC-HCl（26.8g、140ミリモル）をジクロロメタン（140mL）中で懸濁させ、室温に冷却する。その懸濁液を先に生成されたINRF15溶液で処理する。この懸濁液に、ジ-イソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、16.3g、130ミリモル）を徐々に添加し、その間に反応を窒素雰囲気下で20℃以下の温度に保つ。懸濁液を濾過し、得られる溶液を水（80mL）、希酢酸（水80mL中1.3g）、５％の重炭酸ナトリウム溶液（80mL）そして再度水（80mL）で洗浄する。相分離後、ジクロロメタンを減圧で蒸留して除く。得られる溶液が次の工程に直接使用し得る。それ以外に、生成物をMCHからの結晶化により単離し得る。
収率：95％（GC）、黄色の溶液、Fp=58-60℃。
工程５：INRF16-OHの合成
【０１２４】
【化４７】
2011006420.tif 000048
【０１２５】
水(43mL)及びトルエン（12mL）中のPDIG0027（10.0g、23.7ミリモル、1.0当量）、INRF3（7.6g、24.2ミリモル、1.02当量）及びナトリウム2-エチルヘキサノエート(SEH)（5.9g、35.6ミリモル、1.5当量）の混合物を80℃で２時間撹拌する。処理のために、トルエン（75mL）を80℃で添加する。撹拌及び水層の分離後に、有機層を1MのNa2CO3（3x30mL）、0.5MのHCl（30mL）及び水（2x30mL）で洗浄する。溶媒を真空下で除去する。
INRF16-OHの収量：11.7g、22.5ミリモル、95％；純度：わずかに黄色の油として>95％（ピーク面積HPLC）。
工程６：INRF16-OHのブロシル化；INRF16-Brsの合成
【０１２６】
【化４８】
2011006420.tif 000049
【０１２７】
INRF16-OH（10.7g、18.5ミリモル、1.0当量）及びDABCO（3.3g、29.7ミリモル、1.6当量）並びにトルエン（23mL）の混合物に、トルエン（15mL）中の4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（塩化ブロシル、6.6g、26.0ミリモル、1.4当量）の溶液を室温で徐々に添加する。その混合物を２時間撹拌する。処理のために、有機層を1MのNa2CO3（2x21mL）で洗浄し、THF（21mL）で希釈し、0.5MのHCl（21mL）及び水（2x21mL）で洗浄する。溶媒を真空下で除去する。
INRF16-Brsの収量：12.3g、16.7ミリモル、90％；純度：わずかにオレンジ色の油として>95％（ピーク面積HPLC）。粗生成物の木炭処理が可能である。
工程７：INRF12BrsへのINRF16Brsのメタセシス
【０１２８】
【化４９】
2011006420.tif 000050
【０１２９】
THP溶液の調製（INRF16Brs 35.4gを用いる実験のため）
テトラキスヒドロキシメチルホスホニウムクロリド23.5g（80％、98.7ミリモル）を窒素雰囲気下でイソプロパノール（35mL）に溶解する。次いで45％のKOH溶液12.1g（98.7ミリモル）を５分以内に添加し、その間に溶液を冷却する（温度20-25℃）。その懸濁液を窒素雰囲気下で更に30分間撹拌した後、その混合物を濾過し、無機残渣を脱気したイソプロパノール20mLで洗浄する。合わせたイソプロパノール溶液を使用まで窒素雰囲気下で貯蔵する。
メタセシス反応
反応フラスコに、窒素をトルエンに吹き込むことによりトルエン3500mLを脱気する。INRF16Brs 35.2g（47.7ミリモル）を脱気したトルエン70mLに溶解し、反応フラスコに添加する。その溶液を80℃まで加熱し、３モル％のホベイダ触媒を３時間の期間にわたって４回に分けて窒素雰囲気下で添加する。同温度で更に60分間撹拌した後、転化率をHPLCによりチェックする。その転化率が95％以下である場合、追加のホベイダ触媒を添加し、転化率が>95％になるまでその混合物を撹拌する（反応中に、窒素のわずかな流れを反応混合物に吹き込む）。
50℃に冷却した後、THP溶液を反応混合物に添加する。50℃で8.5時間撹拌した後、その混合物を室温に冷却し、脱気した水188mL、0.5MのHCl 188mL、0.5MのNaHCO3溶液188mL、及び水188mLで２回抽出する。
トルエン約2800mLを部分減圧下で50℃で蒸留して除き、残っている溶液を50℃で木炭（アクチカーボンL2S）6.8gで処理する。次いで木炭を濾過により除去する。
残っている濾液（約130mL）を前もって冷却したMCH（５℃）1.5リットルに１時間の期間にわたって添加する。５℃で更に30分間撹拌した後、沈殿を濾過し、MCH100mLで洗浄する（数回）。白色の固体を真空で25℃で乾燥させる。
収量（重量基準）：殆ど白色の粉末38g。
実施例2A
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチルキノリン(A5)の合成
工程Ａ
【０１３０】
【化５０】
2011006420.tif 000051
【０１３１】
無水エタノール（85mL）中の2-メチル-3-ニトロアニソールA1（5.1g；30.33ミリモル；溶解するのに約30分を要する）の溶液に、10％のPd/C触媒（500mg）を添加した。その溶液を水素充填バルーンの下で大気圧で室温で19時間にわたって水素化した。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、すすぎ、蒸発、乾燥させて2-メチル-3-メトキシアニリンA2を深いふじ色の油（4.1g；29.81ミリモル；収率98％）として得た。
MS 137 (MH)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：99％
工程Ｂ
【０１３２】
【化５１】
2011006420.tif 000052
【０１３３】
ジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（3.6mL、29.28ミリモル）をMeOH（100mL）中の2-メチル-3-メトキシアニリンA2（3.95g、28.79ミリモル）の溶液に滴下して添加した（反応は発熱である）。その混合物を５時間にわたって穏やかに加熱、還流し、冷却し、真空下で濃縮した。ヘキサン：EtOAc（95:5）を用いて粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な画分の蒸発後に、生成物A4（6.5g；23.27ミリモル；収率81％）を得た。
220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：95％。
工程Ｃ
【０１３４】
【化５２】
2011006420.tif 000053
【０１３５】
ジエステルA4（6.5g、23.27ミリモル）をジフェニルエーテル（12mL）に溶解し、その反応混合物を350-400℃の浴温度の予熱した砂浴に入れた。反応温度が240℃の内部温度に一旦達すると（230-240℃でMeOH発生を観察する）、６分のカウントを始め、その後に浴（温度終点：262℃）を除去し、反応液を室温に冷却した。固体が冷却後に生成し、これをエーテルで希釈し、濾過し、乾燥させて黄褐色の固体（粗物質3.48g）を得た。ヘキサン：EtOAc；5:5を用いて粗物質をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて不純物を除去し、次いで2:8次いで100％のEtOAcで生成物の溶離を完結して、蒸発後に、A5を淡黄色の固体（2.1g、収率37％）として得た。
MS (M+H)+; 248.1、及び(M-H)-; 246 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：99％。
実施例2B
2-カルボメトキシ-8-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(B6)の合成
【０１３６】
【化５３】
2011006420.tif 000054
【０１３７】
工程Ａ
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1（5g、32.4ミリモル）をH2O（29.5mL）及び1,4-ジオキサン（14.7mL）に溶解した。その混合物を加熱、還流し、臭化水素酸（48％；16.7mL；147ミリモル）を20分間の期間にわたって滴下して添加した。添加の完結後に、還流を更に15分間維持した。その反応液を０℃（氷浴）に冷却し、H2O（20mL）中の亜硝酸ナトリウム（2.23g、32.3ミリモル）を30分間の期間にわたって添加した。その撹拌を０℃で15分間続け、次いでその混合物をジャケット付き滴下ロート（０℃）に移し、０℃のH2O（29.5mL）及びHBr（48％；16.7mL；147ミリモル）中のCu(I)Br（5.34g；37.2ミリモル）の撹拌混合物に滴下して添加した。その反応液を０℃で15分間撹拌し、60℃に温め、更に15分間撹拌し、室温に冷却し、一夜撹拌した。その反応混合物を分離ロートに移し、エーテル（3x150mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(1X)で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して粗生成物（7.99g）を赤褐色の油として得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:25の超純粋シリカゲル、230-400メッシュ、40-60mm、60Å；溶媒としてのCH2Cl2）により精製して純粋な2-ブロモ-3-ニトロフェノールB2（45％；3.16g）をオレンジ-褐色の固体として得た。
MS 217.8 (MH)- 220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：97％。
工程Ｂ
ニトロフェノール出発物質B2（3.1g、14.2ミリモル）をDMF（20mL）に溶解し、その溶液に粉砕炭酸セシウム（5.58g、17.1ミリモル）、続いてMeI（2.6mL、42.5ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。DMFを蒸発させ、残渣をエーテル（1x200mL）に吸収させ、水（1x200mL）、食塩水（4x100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて粗2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3（94％；3.1g）をオレンジ色の固体として得た。
MS 234 (M+2H)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：98％。
【０１３８】
工程Ｃ
2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3（1.00g、4.31ミリモル）を氷酢酸（11.0mL）及びエタノール（11.0mL）に溶解した。この溶液に、鉄粉末（0.98g、17.5ミリモル）を添加した。その混合物を3.5時間にわたって撹拌し、還流し、処理した。その反応混合物を水（35mL）で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2（3X50mL）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4（91％、0.79g）を淡黄色の油として得た。
MS 201.8 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：95％。
工程Ｄ
MeOH（7.6mL）中の2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4（0.79g、3.9ミリモル）の溶液に、０℃でジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（0.53mL、4.3ミリモル）を滴下して添加した（注意：反応は発熱である）。その溶液を一夜加熱、還流し、処理した。MeOHを蒸発させ、粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色のガムを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（1:30の超純粋シリカゲル、230-400メッシュ、40-60mm、60Å；4:1のヘキサン/EtOAc）により精製して付加物B5（86％、1.16g）を淡黄色の固体として得た。
MS 344.0 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：72％。
工程Ｅ
約440℃（外部温度）で予熱した砂浴に、ジフェニルエーテル（3.6mL）中のジエステル付加物B5（1.1g、3.16ミリモル）を入れた。その反応液を７分間にわたって230-245℃（内部温度；MeOHが約215℃で蒸発を開始した）で撹拌し、続いて室温に冷却した。溶液が冷却するにつれて、生成物が反応混合物から結晶化した。得られる褐色の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて粗ブロモキノリンB6生成物（74％、0.74g）を褐色の固体として得た。NMRはこの生成物が互変異性体の約1:1の混合物であることを明らかにした。
NMR (DMSO; 400 MHz) ok(互変異性体の1:1混合物)；MS 311.9 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：96％。
実施例2C
2-カルボメトキシ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(C6)の合成
【０１３９】
【化５４】
2011006420.tif 000055
【０１４０】
工程Ａ
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1（5g、32.4ミリモル）を濃HCl（75mL）及び1,4-ジオキサン（14.7mL）に溶解した。固体の殆どが溶液中にあるまで、その混合物を70℃に加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し（氷浴）、H2O（5.4mL）中の亜硝酸ナトリウム（2.23g、32.3ミリモル）を３時間の期間にわたってその褐色の溶液に添加した。温度を添加中に10℃以下に維持し、撹拌を０℃で更に15分間続けた。このジアゾニウム中間体を０℃でH2O（18.5mL）及び濃HCl（18.5mL）中のCu(I)Cl（3.8g、38.9ミリモル）の溶液に注入した。その反応液を０℃で15分間撹拌し、60℃に温め、更に15分間撹拌した。次いで反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。その反応混合物を分離ロートに移し、エーテル(3X150mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(1X)で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して粗生成物（5.83g）を赤褐色の油として得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:25の超純粋シリカゲル、230-400メッシュ、40-60mm、60Å；溶媒としての3:1のヘキサン/EtOAc）により精製して純粋な2-クロロ-3-ニトロフェノールC2（48％；2.7g）をオレンジ色の固体として得た。
MS 171.8 (MH)- 220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：96％。
サンドマイヤー反応に関連する文献：J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451
工程Ｂ
ニトロフェノール出発物質C2（1.3g、7.49ミリモル）をDMF（10mL）に溶解し、この溶液に粉砕炭酸セシウム（2.92g、8.96ミリモル）、続いてMeI（1.4mL、22.5ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。DMFを真空で蒸発させ、残渣をエーテル（150mL）に吸収させ、水（150mL）、食塩水（4x100mL）で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。有機相を濾過し、蒸発させて粗2-クロロ-3-ニトロアニソールC3（98％；1.38g）をオレンジ色の固体として得た。
220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：93％。
【０１４１】
工程Ｃ
2-クロロ-3-ニトロアニソールC3（1.38g、7.36ミリモル）を氷酢酸（19mL）／エタノール（19mL）の混合物に溶解した。この溶液に、鉄粉末（1.64g、29.4ミリモル）を添加した。その混合物を3.5時間にわたって撹拌し、還流し、処理した。その反応混合物を水（70mL）で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2（3X150mL）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリンC4（100％、1.2g）を黄色の油として得た。この物質を下記の工程でそのまま使用した。
MS 157.9 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：86％。
工程Ｄ
MeOH（15mL）中の2-クロロ-3-メトキシアニリンC4（1.2g、7.61ミリモル）の溶液に、０℃でジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（1.0mL、8.4ミリモル）を滴下して添加した（注意：反応は発熱である）。その溶液を一夜加熱、還流し、処理した。MeOHを蒸発させ、粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色のガムを得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:30の超純粋シリカゲル、230-400メッシュ、40-60mm、60Å；4:1のヘキサン/EtOAc）により精製して付加物C5（74％、1.68g）を黄色の固体として得た。
MS 300 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：90％。
工程Ｅ
約440℃（外部温度）で予熱した砂浴に、ジフェニルエーテル（6.3mL）中のジエステル付加物C5（1.68g、5.6ミリモル）を入れた。その反応液を７分間にわたって230-245℃（内部温度；MeOHが約215℃で蒸発を開始した）で撹拌し、続いて室温に冷却した。溶液が冷却するにつれて、生成物が反応混合物から結晶化した。得られる褐色の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させてキノリンC6（83％、1.25g）をベージュ色の固体として得た。NMRはこの生成物が互変異性体の約1:1の混合物（ケト／フェノール形態）であることを明らかにした。
MS 267.9 (MH)+；220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：92％。
実施例2D
2-カルボメトキシ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(D5)の合成
【０１４２】
【化５５】
2011006420.tif 000056
【０１４３】
工程Ａ
トルエン（8mL）及びt-BuOH（8mL）の混合物中の2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸D1（1.68g、9.87ミリモル）及びDIPEA（2.07mL、11.85ミリモル、1.2当量）の溶液を１時間にわたって活性化4Aモレキュラーシーブの上で撹拌し、続いてジフェニルホスホリルアジド（DPPA、2.55mL、11.85ミリモル）を添加し、この混合物を一夜還流した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣をEtOAc（50mL）に吸収させ、H2O（2x30mL）及び食塩水（1x30mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。粗生成物D2（2.38g、96％）を下記の工程でそのまま使用した。MS分析はBoc基の損失を示す：141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)-。
工程Ｂ
化合物D2（2.28g、9.45ミリモル）を60分間にわたって4N HCl/ジオキサン溶液（アルドリッチから）（10mL、40ミリモル）で処理し、HPLC分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。その反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに再度溶解し、水、飽和NaHCO3水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮してD3 1.18g(88%)を褐色の油として得、これを下記の工程でそのまま使用した。MS：141.9 (M+H)+, 139.9 (M-H)-。
【０１４４】
工程Ｃ
アニリンD3（1.18g、8.36ミリモル）をメタノール(25mL)中でジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（1.45mL、10.0ミリモル）と合わせた。その反応液を２時間還流し、その後に濃縮、乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9/1（ヘキサン/EtOAc）で溶離してミカエル付加物D4を黄色の油（1.27g、54％）として得た。
工程Ｄ
ミカエル付加物D4を温かいジフェニルエーテル（6mL）に溶解し、既に約350℃に加熱された砂浴に入れた。反応の内部温度を監視し、約５分間にわたって約245℃に維持した（溶液は褐色に変化する）。室温に冷却した後、所望の4-ヒドロキシキノリンが溶液から析出した。褐色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄して、乾燥後に、キノリンD5を褐色の固体（0.51g、45％）として得た。
MS: 252 (M + H)+, 249.9 (M  H)-. 1:1 の互変異性体の混合物, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)  12.04 (s, 1H), 11.02 (s. 1H), 8.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
実施例2E
2-カルボメトキシ-6,8-ジメチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(E8)の合成
【０１４５】
【化５６】
2011006420.tif 000057
【０１４６】
工程Ａ
アミドE1（5.0g、30.63ミリモル）を酢酸（5mL）及び硫酸（10mL）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。硝酸（70％、3mL）及び硫酸（2mL）の混合物を滴下して添加し、その後にその溶液を室温に温め、１時間撹拌した。次いでその反応混合物を砕いた氷に注ぎ、濾過し（氷が融解した後だが、溶液が依然として冷たかった）、所望の化合物E2（5.8g、91％）を得、これを更に精製しないで次の反応へと先に送った。MS ES+=209.0, ES-=206.9（文献：Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181）。
工程Ｂ
化合物E2（5.8g、27.86ミリモル）をMeOH（10mL）中の6M HCl溶液（5mL）で処理し、48時間にわたって加熱、還流して所望の生成物E3（4.6g、99％）を得た。RP-HPLCは出発物質の完全な消費を示す（Rt(E2)=2.6分；Rt(E3)=3.9分）。その混合物を濃縮し、更に精製しないでその後の反応に使用した。
工程Ｃ
硫酸（18mL）を０℃で水（36mL）中のアニリンE3（4.20g、25.27ミリモル）の溶液に添加し、続いて水（6mL）中の亜硝酸ナトリウム（2.3g、33.33ミリモル）を添加した。セパレートフラスコに、水（14mL）及び硫酸（1.5mL）の混合物を入れた。この溶液を還流させ、次いでその初期の溶液を滴下して添加し、その間に沸騰を維持した。添加が完結した後、沸騰を５分間続け、次いで混合物を氷浴中で冷却しながら氷／炭酸ナトリウム混合物に注いだ。生成物を水性EtOAcで抽出し、濃縮して暗褐色の粘稠な液体E4（2.00g、47％）を得、これを更に精製しないでその後の反応に使用した。MS ES-=210.9。
工程Ｄ
MeI（1.42mL、22.74ミリモル）を室温でDMF（25mL）中の出発フェノールE4（1.9g、11.37ミリモル）及び炭酸カリウム(2g)の溶液に添加した。その混合物を50℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。EtOAcを添加し、その溶液を水(3x)で洗浄し、次いで水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のメチルエーテルE5（2.0g、97％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)  7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０１４７】
工程Ｅ
10％のPd/C（200mg）をEtOH中のニトロ出発物質E5（2.0g、11.04ミリモル）の溶液に添加し、パールシェーカーに2.8kg/cm2（40psi）のH2雰囲気下で２時間入れた。その溶液をシリカ／セライトのパッドで濾過し、MeOHですすぎ、濃縮して所望のアニリンE6（1.5g、90％）を得、これを更に精製しないで使用した。
工程Ｆ
アニリンE6（1.9g、12.65ミリモル）をメタノール（3mL）中でジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（2.32mL、18.85ミリモル）と合わせた。その反応液を２時間にわたって加熱、還流し、その後に濃縮、乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（9:1のヘキサン/EtOAc）により精製してミカエル付加物E7を黄色の油（2.8g、76％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)  9.48, (s, br, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (s. 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
工程Ｇ
ミカエル付加物E7を温かいジフェニルエーテル（10mL）に溶解し、既に約350℃に加熱された砂浴に入れた。反応の内部温度を監視し、約５分間にわたって約245℃に維持し（溶液は褐色に変化する）、室温に冷却し、その時点で所望の4-ヒドロキシキノリンが溶液から沈殿した。褐色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄して、乾燥後に、キノリンE8を黄褐色の固体（1.10g、88％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)  8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H).
実施例2F
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メチルチオキノリン(F3)の合成
工程Ａ
【０１４８】
【化５７】
2011006420.tif 000058
【０１４９】
ジメチルアセチレンジカルボキシレートA3（5.21mL、35.91ミリモル）をMeOH（100mL）中の2-メチルメルカプトアニリンF1（5.0g、35.91ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応が発熱であることに注意のこと。その混合物を２時間にわたって加熱して穏やかに還流し、冷却し、真空下で濃縮した。ヘキサン：EtOAc（90:10）を用いて粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な画分の蒸発後に、ジエステル付加物F2（10.53g、37.43ミリモル、収率99％）を得た。
220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：85％。
【０１５０】
【化５８】
2011006420.tif 000059
【０１５１】
工程Ｂ
ジエステルF2（10.53g、37.43ミリモル）をジフェニルエーテル（35mL）に溶解し、その反応混合物を350-400℃の浴温度に前もって加熱された砂浴に入れた。反応混合物が245℃の内部温度に一旦達すると、６分のカウントを始め、その後に浴を除去し、反応液を室温に冷却した。沈殿が生成し、これをエーテル中で懸濁させ、濾過し、エーテルで再度洗浄してC8-SMeキノリン生成物F3（6.15g、66％）を得た。
MS (M+H)+; 250 220nmにおけるHPLC(TFA)による均一性：99％。
実施例2G
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メタンスルホニルキノリン(G1)の合成
【０１５２】
【化５９】
2011006420.tif 000060
【０１５３】
室温のCH2Cl2（30mL）中の8-チオメチルキノリンF3（1g、４ミリモル）に、mCPBA（1.73g、10ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をEtOAc（50mL）に溶解した。有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。黄色の固体を得、これをTHFですり砕き、濾過してG1 375mg（収率33％）を黄色の固体として得た。
実施例2H
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-(2-トリメチルシリルエチニル)キノリン(H3)の合成
【０１５４】
【化６０】
2011006420.tif 000061
【０１５５】
工程Ａ
市販のアニリンH1（1.37g、6.80ミリモル）をMeOH（25mL）に溶解し、アルキンA3（0.84mL、6.80ミリモル）を添加し、その混合物を14時間にわたって70℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（9:1→1:1のヘキサン：EtOAc）により精製して所望の生成物H2（2.1g、93％）を得た。MS ES+=332.1, ES-=330.1。
【０１５６】
【化６１】
2011006420.tif 000062
【０１５７】
工程Ｂ
出発物質H2（2.1g、6.34ミリモル）をジフェニルエーテル（100mL）に溶解し、予熱された砂浴（T>350℃）に下げて、内部温度が220℃になるまで混合物を加熱した。その混合物をこの温度で更に５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、Et2Oですすいで所望のキノリンH3（800mg、42％）を得た。LC-MS tR=6.19, ES+=300.0, 298.0。
実施例2I
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メチルキノリン(I1)の合成
キノリンF3の調製に使用したのと同じ順序を使用したが、2-メチルメルカプトアニリン(F1)ではなく市販のo-トルイデン（アルドリッチ・ケミカル社）で開始して、所望のキノリンI1を得た（1.24g、２工程にわたって収率59％）。
【０１５８】
【化６２】
2011006420.tif 000063
【０１５９】
MS (M+H)+; 217.9
実施例3A
ブロモケトン3dの合成
工程Ａ
【０１６０】
【化６３】
2011006420.tif 000064
【０１６１】
1-メチル-2-ピロリジノン（15mL）中のブロシレートINRF-12Brs（2.11g、2.97ミリモル）及びキノリンA5（881mg、3.56ミリモル）の溶液に、粉砕炭酸セシウム（1.45mg、4.45ミリモル）を添加した。得られる懸濁液を予熱した40℃の油浴中で６時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O(3x)、NaHCO3（飽和；2X）、水(2x)及び食塩水(2X)で徹底的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して粗生成物（2.15g）をオフホワイトの固体として得た。ヘキサン：EtOAc（5:5→4:6）を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物3aをオフホワイトの固体（1.9g、89％）として得た。
MS 719.3 (M-H)- 721.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：96％。
工程Ｂ
【０１６２】
【化６４】
2011006420.tif 000065
【０１６３】
THF（12mL）、MeOH（6mL）及び水（6mL）に溶解したメチルエステル3a（1.9g、2.64ミリモル）に、1N NaOH（1.05当量、2.77mL）を添加した。その黄色の溶液を室温で2.5時間撹拌した（HPLCにより見られない出発物質）。その混合物を蒸発、ほぼ乾燥させ、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥させてナトリウム塩3bを白色の無定形固体（2.04g、定量的）として得た。220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：86％。
工程Ｃ
【０１６４】
【化６５】
2011006420.tif 000066
【０１６５】
THF（35mL）及びトリエチルアミン（514μL、3.69ミリモル）中の粗モノ酸Na塩3b（2.64ミリモルと推定）の冷却した（０℃）溶液に、イソブチルクロロホルメート（479μL、3.69ミリモル）を滴下して添加した。その白色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次いでジアゾメタン（エーテル中0.67M；23.6mL；15.82ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間そして室温で1.5時間撹拌し、その後にそれを蒸発、ほぼ乾燥させて濃厚な懸濁液を得た。この懸濁液をEtOAc及び水中の希釈により溶解し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させてジアゾケトン生成物3cを象牙色の固体（次の工程に使用される粗物質；2.64ミリモルと推定）として得た。
M.S.（電子噴霧）729.3 (M-H)- 731.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：87％。
工程Ｄ
【０１６６】
【化６６】
2011006420.tif 000067
【０１６７】
THF（60mL）に溶解した粗ジアゾケトン3c（2.64ミリモルと推定）に、０℃でHBr溶液（48％の水溶液；1.9mL；16.87ミリモル）を滴下して添加し、０℃で１時間撹拌した。２時間後のTLC（ヘキサン：EtOAc；5:5）は完結した反応を示した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させてブロモケトン3dを黄色の固体（2.03g、粗物質、2.59ミリモル）として得た。
M.S.（電子噴霧）783 (M) 785.3 (M+2)。
実施例3B
化合物101の合成
工程Ａ
【０１６８】
【化６７】
2011006420.tif 000068
【０１６９】
イソプロパノール（3.0mL）に溶解した粗α-ブロモケトン3d（71mg、0.91ミリモル）及びN-イソプロピルチオ尿素3e（11.8mg、0.10ミリモル）を予熱した70℃の油浴中で1.5時間撹拌した。TLC（ヘキサン：EtOAc；5:5）は完結した反応を示した。その混合物を室温に冷却し、蒸発、乾燥させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて粗生成物3fを黄色の固体として得た。
M.S.（電子噴霧）：803.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：90％。
工程Ｂ
【０１７０】
【化６８】
2011006420.tif 000069
【０１７１】
THF(2mL)中のメチルエステル3f（0.091ミリモルと推定）、MeOH(1mL)及び水（1mL）中のLiOH（38.2mg、0.91ミリモル）の水溶液の溶液を一夜撹拌した。有機溶液を濃縮して黄色のペーストを得た。線形勾配及び0.06％のTFA/CH3CN/H2Oを使用して粗物質を分取HPLC（YMCコンビスクリーンODS-AQ、50x20mm ID S-5ミクロン、120A@220nm）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結し、凍結乾燥して化合物101を黄色の無定形固体（45.3mg、63％）として得た。M.S.（電子噴霧）：787.3 (M-H)- 789.3 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：99％。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H) , 8.14-8.03 (m, 2H), 7.65-7.51  (m, 1H), 7.42-7.33  (m,  1H),  7.24  (d, J = 6.5  Hz,  1H),  5.60 (bs, 1H),  5.58-5.47 (m, 1H),  5.28 (dd, J = 9.6, 19.2 Hz, 1Hz), ),  4.59-4.45 (m, 3H),  4.11-4.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H),  2.44-2.35 (m, 1H), 2.34-2.14 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.55-1.26 (m, 17H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例3C
化合物102の合成
工程Ａ
【０１７２】
【化６９】
2011006420.tif 000070
【０１７３】
イソプロパノール（3.0mL）に溶解した粗α-ブロモケトン3d（71mg、0.91ミリモル）及び1-アセチル-2-チオ尿素3g（11.8mg、0.10ミリモル）を予熱した70℃の油浴中で1.5時間撹拌した。TLC（ヘキサン：EtOAc；5:5）は完結した反応を示した。その混合物を室温に冷却し、蒸発、乾燥させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて粗生成物3hを黄色の固体（0.091ミリモルと推定）として得た。M.S.（電子噴霧）：803.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：92％。
工程Ｂ
【０１７４】
【化７０】
2011006420.tif 000071
【０１７５】
THF(2mL)中のメチルエステル3h（0.091ミリモルと推定）、MeOH(1mL)及び水（1mL）中のLiOH（38.2mg、0.91ミリモル）の水溶液の溶液を一夜撹拌した。有機溶液を濃縮して黄色のペーストを得た。線形勾配及び0.06％のTFA/CH3CN/H2Oを使用して粗物質を分取HPLC（YMCコンビスクリーンODS-AQ、50x20mm ID S-5ミクロン、120A@220nm）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結し、凍結乾燥して化合物102を黄色の無定形固体（45.9mg、64％）として得た。M.S.（電子噴霧）：787.3 (M-H)- 789.3 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA；CH3CN；H2O）：99％。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9Hz, 1H), 7.47  (s, 1H), 7.32  (d, J = 9.2  Hz,  1H), ), 7.25  (d, J = 6.7  Hz,  1H),  5.56-5.46 (m, 2H),  5.28 (dd, J = 9.8, 19.2 Hz, 1Hz), ),  4.62-4.53 (m, 2H),  4.47 (dd, J = 8, 16.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),  2.60 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H),  2.42-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H),  1.82-1.69 (m, 2H), 1.69-1.13 (m, 19H)
実施例3D
化合物103の合成
上記実施例3Bに記載されたのと同じ反応順序を使用したが、N-イソプロピルチオ尿素に代えて2-メチルプロピオニルチオ尿素を使用して、化合物103の合成を行なった。
【０１７６】
【化７１】
2011006420.tif 000072
【０１７７】
化合物103を60％の収率で得た。M.S.（電子噴霧）：815.4 (M-H)- 817.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％のTFA;CH3CN;H2O）：99％。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.43  (s, 1H), 7.28  (d, J = 9.4  Hz,  1H), ), 7.24  (d, J = 6.9  Hz,  1H),  5.52 (dd, J = 8.3, 18.2 Hz, 1H), 5.45 (bs, 1H),  5.28 (dd, J = 9.4, 19.2 Hz, 1H), 4.63  (bs, 1H), 4.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46  (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H), 4.13  (dd, J=8.0, 16.0 Hz, 1H),  3.93 (s, 3H),  3.99-3.90 (m, 1H),  2.86-2.79 (m, 1H),  2.60 (s, 3H),  2.57-2.50 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H),  1.79-1.11 (m, 20H),  1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H)
実施例3E
化合物105の合成
実施例3A及び3Bに記載されたのと同じ反応順序を使用したが、実施例3Aの工程Ａの2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチルキノリン(A5)に代えて2-カルボメトキシ-8-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(B6)を使用し、かつ実施例3Bの工程ＡのN-イソプロピルチオ尿素に代えてプロピオニルチオ尿素を使用して、化合物105の合成を行なった。
【０１７８】
【化７２】
2011006420.tif 000073
【０１７９】
化合物105を凍結乾燥した固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.57-5.45(m, 2H), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, H2Oの下, 1H), 2.58-2.44 (m, DMSOの下, 4H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.80-1.18 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
M.S.（電子噴霧）：867.3 (M+H)+ 逆相HPLC均一性（0.06％のTFA;CH3CN;H2O）：98％。
実施例3F
化合物115の合成
上記実施例3Eに記載されたのと同じ反応順序を使用したが、プロピオニルチオ尿素に代えて2-メチルプロピオニルチオ尿素を使用して、化合物115の合成を行なった。
【０１８０】
【化７３】
2011006420.tif 000074
【０１８１】
化合物115を凍結乾燥した固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz , 1H), 5.58-5.44 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.13-4.04(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, DMSOの下, 4H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.80-1.25 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
M.S.（電子噴霧）：881.1 (M-H)- 883.2 (M+H)+ 逆相HPLC均一性（0.06％のTFA;CH3CN;H2O）：97％。
実施例3G
化合物113の合成
実施例3A及び3Bに記載されたのと同じ反応順序を使用したが、実施例3Aの工程Ａの2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチルキノリン(A5)に代えて2-カルボメトキシ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(C6)を使用し、かつ実施例3Bの工程ＡのN-イソプロピルチオ尿素に代えてブテニルチオ尿素を使用して、化合物113の合成を行なった。
【０１８２】
【化７４】
2011006420.tif 000075
【０１８３】
化合物113を凍結乾燥した固体として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.35 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz , 1H), 5.60-5.45 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63-4.43 (m, 3H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95-3.85 (m, H2Oの下, 2H), 2.58-2.33 (m, DMSOの下, 4H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.82-1.06 (m, 22H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.（電子噴霧）：835.1 (M-H)- 837.3 (M+H)+ 逆相HPLC均一性（0.06％のTFA;CH3CN;H2O）：97％。
実施例４
化合物201の合成
工程Ａ
【０１８４】
【化７５】
2011006420.tif 000076
【０１８５】
1-メチル-2-ピロリジノン（NMP、7mL）中のブロシレートINRF-12Brs（1.4g、2.0ミリモル）及びキノリンF3（0.5g、2.0ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（0.78g、2.4ミリモル）を添加した。その混合物を70℃に一夜加熱し、次いで冷却し、EtOAcに注ぎ、H2O(2X)、NaHCO3飽和溶液（1MのNaOHを含む）（3/1の混合物）(2X)、及び食塩水(3X)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物4aを黄色の油として得た。レギュラーSiO2（250-400メッシュ）を使用して、この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、55％のEtOAc/ヘキサンで溶離して黄色の固体903mg（収率62％）を得た。
工程Ｂ
【０１８６】
【化７６】
2011006420.tif 000077
【０１８７】
THF/MeOH（夫々8mL）の混合物中のエステル4a（0.9g、1.25ミリモル）の溶液に、1MのNaOH（1.33mL、1.33ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、続いて濃縮、乾燥させて化合物4b 0.8gをベージュ色の固体（定量的）として得た。その残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程Ｃ
【０１８８】
【化７７】
2011006420.tif 000078
【０１８９】
０℃のTHF（14mL）中の酸4b（ナトリウム塩）（0.8g、1.23ミリモル）の溶液に、Et3N（0.51mL、3.7ミリモル）、続いてイソブチルクロロホルメート（0.32mL、2.4ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでジアゾメタン（6mL、6.1ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で更に10分間、次いで室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮、乾燥させ、残渣をEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液(2X)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して4c 956mgを淡黄色の固体（定量的）として得、これを更に特性決定しないで次の工程にそのまま使用した。
工程Ｄ
【０１９０】
【化７８】
2011006420.tif 000079
【０１９１】
０℃のTHF（11mL）中のジアゾケトン4c（0.96g、1.31ミリモル）に、HBr溶液（48％）（0.55mL、3.2ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液で中和した。その混合物を濃縮、乾燥させ、残渣をEtOAcで希釈した。その有機相を飽和NaHCO3溶液、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して4d 780mgを黄色の固体（収率76％）として得、これを更に特性決定しないで次の工程にそのまま使用した。
工程Ｅ
【０１９２】
【化７９】
2011006420.tif 000080
【０１９３】
ブロモケトン4d（0.065g、0.08ミリモル）をイソプロパノール（3mL）に溶解し、3,3-ジメチルブタノイルチオ尿素（15.8mg、0.1ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を70℃で45分間撹拌し、その時点で出発物質がTLCにより示されるように消費された。HPLCは質量スペクトルとともに新しい生成物を確認した。その混合物を室温に冷却し、THF（2mL）及び1MのNaOH溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLC（Combiprep ODS-AQ、20x50mm）により精製して化合物201 20mgを黄色の凍結乾燥された固体（収率31％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) - 12.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.35 ( m, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 3H), 5.34 -5.20 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.05 ( m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.66 (s, 3H, DMSOシグナルの下), 2.42- 2.31 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.8-1.1 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).
MS (ESI) (M-H)= 846.3.
実施例５
化合物209の合成
工程Ａ
【０１９４】
【化８０】
2011006420.tif 000081
【０１９５】
1-メチル-2-ピロリジノン（NMP、5mL）中のブロシレートINRF-12Brs（0.95g、1.33ミリモル）及びキノリンG1（0.37g、1.33ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（0.52g、1.60ミリモル）を添加した。その混合物を70℃に一夜加熱し、次いで冷却し、EtOAcに注ぎ、H2O(2X)、NaHCO3飽和溶液（1MのNaOHを含む）（3/1の混合物）(2X)、及び食塩水(3X)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物5aを黄色の油として得た。レギュラーSiO2（250-400メッシュ）を使用して、この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、55％のEtOAc/ヘキサンで溶離して白色の固体294mg（収率29％）を得た。
工程Ｂ
【０１９６】
【化８１】
2011006420.tif 000082
【０１９７】
THF/MeOH（夫々5mL）の混合物中のエステル5a（0.24g、0.32ミリモル）の溶液に、1MのNaOH（0.33mL、0.33ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、続いて濃縮、乾燥させて化合物5b 230mgをベージュ色の固体（98％）として得た。その残渣を次の工程にそのまま使用した。
工程Ｃ
【０１９８】
【化８２】
2011006420.tif 000083
【０１９９】
０℃のTHF（5mL）中の酸5b（ナトリウム塩）（0.23g、0.31ミリモル）の溶液に、Et3N（0.13mL、0.93ミリモル）、続いてイソブチルクロロホルメート（0.08mL、0.62ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでジアゾメタン（2mL、1.55ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で更に10分間、次いで室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮、乾燥させ、残渣をEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液(2X)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して5c 237mgを淡黄色の固体（収率99％）として得、これを更に特性決定しないで次の工程にそのまま使用した。
工程Ｄ
【０２００】
【化８３】
2011006420.tif 000084
【０２０１】
０℃のTHF（5mL）中のジアゾケトン5c（0.24g、0.31ミリモル）に、HBr溶液（48％）（0.13mL、0.77ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液で中和した。その混合物を濃縮、乾燥させ、残渣をEtOAcで希釈した。その有機相を飽和NaHCO3溶液、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して5d 205mgを黄色の固体（収率81％）として得、これを更に特性決定しないで次の工程にそのまま使用した。
工程Ｅ
【０２０２】
【化８４】
2011006420.tif 000085
【０２０３】
ブロモケトン5d（0.045g、0.05ミリモル）をイソプロパノール（3mL）に溶解し、イソプロピルチオ尿素（7.8mg、0.06ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を70℃で45分間撹拌し、その時点で出発物質がTLCにより示されるように消費された。HPLCは質量スペクトルとともに新しい生成物を確認した。その混合物を室温に冷却し、THF（2mL）及び1MのNaOH溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。
残渣をDMSOに溶解し、分取HPLC（Combiprep ODS-AQ、20x50mm）により精製して化合物209 17mgを黄色の凍結乾燥された固体（収率45％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59 (s, 1H); 8.47 (d, J= 8.2Hz, 1H); 8.34 (d, J= 7.3Hz, 1H); 7.81 (ブロード s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.61 (t, J= 7.8Hz, J= 15.6Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.24 (d, J= 6.3Hz, 1H); 5.58 (s, 1H); 5.48-5.54 (m, 1H); 5.26 (t, J= 9.7 Hz, J= 19.1 Hz, 1H); 4.57-4.55 (m, 2H); 4.47 (t, J= 8.0Hz, J= 16.4 Hz, 1H); 4.09-4.05 (m, 1H); 3.92-3.85 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.63-2.52 (m, 2H); 2.44-2.34 (m, 1H); 2.19-2.13 (m, 1H); 1.81-1.17 (m, 26H).
MS (ESI) (M+H)= 823.3, (M-H)= 821.3.
実施例６
化合物216の合成
工程Ａ
【０２０４】
【化８５】
2011006420.tif 000086
【０２０５】
1-メチル-2-ピロリジノン（18mL）中のブロシレートINRF-12Brs（0.98g、1.38ミリモル）及びキノリンI1（0.30g、1.38ミリモル）の溶液に、粉砕炭酸セシウム（0.54g、1.66ミリモル）を添加した。得られる懸濁液を予熱された40℃の油浴中で６時間、次いで室温で一夜撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O(3x)、NaHCO3（飽和；2X）、水(2x)及び食塩水(2X)で徹底的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し、続いてヘキサン：EtOAc（5:5→4:6）を用いてシリカゲルカラムによるカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物6aをオフホワイトの固体（540mg、54％）として得た。MS 719.3 (M-H)- 721.4 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA:CH3CN:H2O）：96％。
工程Ｂ
【０２０６】
【化８６】
2011006420.tif 000087
【０２０７】
THF/MeOH/H2O（3:2:1、合計容積12mL）に溶解したメチルエステル6a（541mg、0.78ミリモル）に、1NのNaOH（0.82mL、0.82ミリモル）を添加した。その黄色の溶液を室温で2.5時間撹拌した（出発物質がHPLCにより見られない）。その混合物を蒸発、ほぼ乾燥させ、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥してナトリウム塩6bを白色の無定形固体（530mg、100％）として得、これを更に精製しないでその後の工程で使用した。
工程Ｃ
【０２０８】
【化８７】
2011006420.tif 000088
【０２０９】
THF（7mL）、及びトリエチルアミン（0.35mL、2.51ミリモル）中の粗モノ酸Na塩6b（0.53g、0.78ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、イソブチルクロロホルメート（0.23mL、1.72ミリモル）を滴下して添加した。その白色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次いで、ジアゾメタン（エーテル中0.67M；23.6mL；15.82ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間そして室温で1.5時間撹拌し、その後にそれを蒸発、ほぼ乾燥させて濃厚な懸濁液を得た。その懸濁液をEtOAc及び水による希釈により溶解し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させてジアゾケトン生成物6cを象牙色の固体として得た（粗物質を次の工程に使用した）。
M.S.（電子噴霧）701.5 (M+H)+。
工程Ｄ
【０２１０】
【化８８】
2011006420.tif 000089
【０２１１】
THF（5.3mL）に溶解した粗ジアゾケトン6c（373mg、0.53ミリモル）に、０℃でHBr溶液（48％の水溶液；0.24mL）を滴下して添加し、０℃で１時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させてブロモケトン生成物6dを黄色の固体（323mg、粗物質、0.43ミリモル）として得た。
M.S.（電子噴霧）753.3, 755.3 (M+)。
工程Ｅ
【０２１２】
【化８９】
2011006420.tif 000090
【０２１３】
イソプロパノール（2.5mL）及びTHF（1.0mL）に溶解した粗α-ブロモケトン6d（50mg、0.066ミリモル）及び化合物6e（12.8mg、0.079ミリモル）の混合物を予熱された70℃の油浴中で1.5時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、蒸発、乾燥させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて粗生成物6fを黄色の固体として得た。M.S.（電子噴霧）：817.5 (M+H)+。
工程Ｆ
【０２１４】
【化９０】
2011006420.tif 000091
【０２１５】
THF（2mL）中のメチルエステル6f（0.091ミリモルと推定）の溶液、MeOH（1mL）及び水（1mL）中のLiOH（38.2mg、0.091ミリモル）の水溶液を一夜撹拌した。有機溶液を濃縮して黄色のペーストを得た。線形勾配及び0.06％TFA/CH3CN/H2Oを使用してその粗物質を分取HPLC（YMCコンビスクリーンODS-AQ、50x20mm ID S-5ミクロン、120A@220nm）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結し、凍結乾燥して化合物216を黄色の無定形固体（13.6mg、23％）として得た。M.S.（電子噴霧）：803.4 (M-H)- 801.3 (M+H)+ 220nmにおける逆相HPLC均一性（0.06％TFA:CH3CN:H2O）：99.8％。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 11.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8.01-8.03 (m, 2H), 7.60  (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54  (s, 1H),  7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H),  7.26 (d, J = 6.9  Hz,  1H),  5.45 -5.55 (m, 2H),  5.24-5.28 (m, 1H),  4.97 (quin., J = 6.3 Hz, 1H),  4.63 (br s, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H),  4.42-4.46 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 2.74 (s, 3H),  2.66 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.22 (m, 1H), 1.31 - 1.76 (m, 19H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
実施例７
化合物219の合成
工程Ａ
【０２１６】
【化９１】
2011006420.tif 000092
【０２１７】
ブロシレートINRF-12Brs（914mg、1.29ミリモル）をNMP（10mL）に溶解し、次いでキノリンH3（360mg、1.20ミリモル）、続いて炭酸セシウム（419mg、1.29ミリモル）を添加した。その混合物を70℃で14時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcに注ぎ、H2O、NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。それをMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物7aを黄色の固体（250mg、28％）として得、これを更に精製しないでその後の反応に使用した（ES-=699.3）。
工程Ｂ
【０２１８】
【化９２】
2011006420.tif 000093
【０２１９】
NaOH（1M、0.7mL、0.7ミリモル）をTHF（5.7mL）/水（1.1mL）/MeOH（2.2mL）の混合物中のエステル7a（440mg、0.63ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で14時間撹拌し、濃縮し、ベンゼンを使用して水を共沸除去して7bを黄色のフォーム状固体（RP-HPLC rt=6.03、純度90.6％）として得た。
工程Ｃ
【０２２０】
【化９３】
2011006420.tif 000094
【０２２１】
イソブチルクロロホルメート（0.08mL、0.6ミリモル）を０℃のTHF（15mL）/TEA（0.08mL、0.6ミリモル）中の酸7b（200mg、0.29ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ジアゾメタン（過剰）を添加した。その混合物を室温に徐々に温め、反応をシリカ続いてNaHCO3で停止し、その混合物をEtOAcで抽出した。生成物7cを更に精製しないでその後の反応に使用した。収量（198mg、96％）。
工程Ｄ
【０２２２】
【化９４】
2011006420.tif 000095
【０２２３】
HBr（48％、0.12mL、0.73ミリモル）を室温のTHF（25mL）中のジアゾケトン7c（200mg、0.28ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和）を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物7dを精製しないでその後の反応に使用した（200mg、93％）。MS ES+=763.2。
工程Ｅ
【０２２４】
【化９５】
2011006420.tif 000096
【０２２５】
iPrOH中のブロモ-ケトン7d（50mg、0.066ミリモル）及びイソプロピルチオ尿素（7.7mg、0.066ミリモル）の混合物を、反応がRP-HPLC及びMSにより完結したことが明らかになるまで、70℃で４時間加熱した。その混合物を濃縮し、残渣7eを更に精製しないでその後の反応に使用した。MS ES+=783.3。
工程Ｆ
【０２２６】
【化９６】
2011006420.tif 000097
【０２２７】
1M NaOH溶液（0.64mL、0.64ミリモル）をTHF/MeOH/水溶媒混合物（2:1:1の比、合計容積4mL）中の出発エステル7e（50mg、0.064ミリモル）に添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、分取HPLC（H2O/CH3CN/0.06％TFA）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去して化合物219を白色の固体（12mg、24％）として得た。MS ES+=769.3, ES-=767.3。
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 12.20-12.50 (br, s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.90-7.97 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 1H);  7.44-7.48(m, 1H); 5.48-5.60 (m, 2H); 5.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H); 4.46 - 4.60 (m, 4H); 4.06-4.09 (m, 1H); 3.85  3.93 (m, 2H); 2.40  2.46 (m, 1H); 2.12-2.18 (m, 1H); 1.13-1.78 (m, 29H); RP-HPLC 純度 93.8 % (220 nm).
実施例８
適当な試薬を使用して上記操作と同様の操作を使用して下記の化合物をつくった。
化合物106
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99-7.77 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.11-3.85 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, H2Oの下, 1H), 2.59-2.45 (m, DMSOの下, 2H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 19H), 1.26 (br d, J = 6.2 Hz, 6H).
M.S.(電子噴霧) : 853.3 (M-H)-   853.3 (M+H)+   855.3 (M+H)+ . 逆相HPLC均一性 (0.06 % TFA; CH3CN : H20) : 96 %
化合物108
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.13-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, DMSOの下, 4H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.82-1.20 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(電子噴霧) : 821.2 (M-H)-   823.3 (M+H)+ . 逆相HPLC均一性 (0.06 % TFA; CH3CN : H20) : 97 %
化合物110
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.58-5.42 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, H2Oの下, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, DMSOの下, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.83-1.15 (m, 19H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
M.S.(電子噴霧) : 815.3 (M-H)-   817.4 (M+H)+ . 逆相HPLC均一性 (0.06 % TFA; CH3CN : H20) : 99 %
【０２２８】
化合物112
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ12.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 5.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.14-3.87 (m, H2Oの下, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.62-2.44 (m, DMSOの下, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.82-1.15 (m, 19H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).M.S.(電子噴霧) : 805.2 (M-H)-   807.3 (M+H)+ . 逆相HPLC均一性 (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99 %
化合物202
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) -12.31 (s,1H); 8.60 (s, 1H); 7.96 (s,1H); 7.90 (s, J= 8Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45-7.37 (m, 2H); 7.25 (d, J= 7Hz, 1H); 5.5-5.43 (m, 3H); 5.3-5.23 (m, 2H); 4.65-4.54 (m, 2H); 4.15-4.05 (m, 1H); 3.95-3.87 (m, 1H); 2.55 (m,3H, DMSO-d6 シグナルの下); 2.40-2.14 (m, 3H); 1.84-1.05 (m, 30H).
MS (ESI) (M+H)= 859.5; (M-H)= 857.4
化合物207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) -11.88(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.36 ( m, 2H), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 3H), 4.50 - 4.38 ( m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H, DMSOシグナルの下), 2.38- 2.32 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 20H), 1.28 (d, J= 6 Hz, 6H).
MS (ESI) (M+H)= 835.4, (M-H)= 833.3.
化合物214
M.S.(電子噴霧) : 815.4 (M-H)   813.4 (M+H)+ . 220nmにおける逆相HPLC均一性 (0.06 % TFA ; CH3CN : H2O) : 98.9 %. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.60  (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56  (s, 1H),  7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H),  7.26 (d, J = 6.6  Hz,  1H),  5.47 - 5.53 (m, 2H),  5.24-5.29 (m, 1H),  4.56-4.64 (m, 2H),  4.42-4.46 (m, 1H), 4.09 - 4.4.13 (m, 1H),  3.90-3.93 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.16 - 1.75 (m, 20H), 1.03 (s, 9H).
実施例９
スルホンアミドフラグメント9d及び9gの合成
【０２２９】
【化９７】
2011006420.tif 000098
【０２３０】
工程Ａ
磁気撹拌棒、添加ロート及びアルゴン入口を備えた乾燥した３Ｌの３口フラスコをアルゴンでフラッシし、次いで3-クロロプロパンスルホニルクロリド9a（100.48g、0.57モル、1.0当量）を仕込んだ。無水ジクロロメタン（900mL）をカニューレによりフラスコに移し、その混合物を氷／水浴中で冷却し、tert-ブチルアミン（72mL、0.68モル、1.2当量）を添加した。その混合物を15分間撹拌し、無水ジクロロメタン（100mL）中のトリエチルアミン（158mL、1.13モル、2.0当量）の溶液を45分間にわたって滴下して添加し、撹拌を１時間続けた。その混合物をジクロロメタン（500mL）で希釈し、1N HCl（3x400ml）及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて化合物9bをオレンジ-ベージュ色の固体（107.04g、収率88％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.46 (s, 1H), 3.71 (tr, 2H), 3.25 (tr, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程Ｂ
磁気撹拌棒、アルゴン入口及び２個の添加ロートを備えた乾燥した５Ｌの３口フラスコをアルゴンでフラッシし、無水THF（1.5L）をカニューレによりフラスコに移し、-78℃に冷却した。化合物9b（96.73g、0.453モル、1.0当量）を無水THF（390mL）に溶解し、その溶液を添加ロートの一つに移した。n-ブチルリチウム溶液（ヘキサン中2.5M、390mL、0.975モル、2.15当量）を別の添加ロートに移し、添加ロート中の溶液を４時間にわたってフラスコに同時に添加した。添加が完結した時、混合物を室温に温めた。内部温度が一旦約０℃に達すると、その反応を飽和NH4Cl溶液（200mL）の滴下添加により停止した。THFを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2（2L）及び水（1L）で希釈した。層を分離し、有機層を水（2x1L）及び食塩水（800mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。化合物9cをオレンジ-ベージュ色の固体（77.32g、収率96％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.25 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (m), 1.01 (m).
【０２３１】
工程Ｃ
磁気撹拌棒及び冷却器を備えた２Ｌのフラスコに化合物9c（82.53g、0.466モル、1.0当量）、ジクロロメタン（400mL）及びトリフルオロ酢酸（460mL、5.97モル、13当量）を仕込んだ。その混合物を２時間にわたって加熱、還流し、冷却し、蒸発させ、CH2Cl2と数回同時蒸発させてTFAの殆どを除去した。粗生成物を95:5のCH2Cl2：MeOH及びNH4OHに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（94:5:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OH）により精製した。化合物9dをベージュ色の固体（46.38g、収率78％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.79 (s, 2H), 2.54 (1H, DMSOピークの下), 0.92 (4H).
工程Ｄ
固体シクロプロパンスルホンアミド9d（1.51g、12.46ミリモル）に、無水ジクロロメタン（15mL）に溶解したジ-t-ブチル-ジカーボネート（3.26g、14.95ミリモル）、トリエチルアミン（2.6mL、18.65ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（76mg、0.622ミリモル）の順序で添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、続いて蒸発、ほぼ乾燥させた。
残渣をEtOAcで希釈し、1NのHCl水溶液(3x)及び食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させてBoc-シクロプロピルスルホンアミド生成物9eを白色の固体（2.6g、94％）として得た。
【０２３２】
工程Ｅ
無水THF（15mL）中のBoc-シクロプロパンスルホンアミド9e（500mg、2.26ミリモル）の冷却溶液（-78℃）に、n-BuLi（2.1mL、5.20ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル２回分（夫々280μL、4.52ミリモル）を１時間間隔で添加し、その反応混合物を室温に徐々に温め、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を1NのHCl水溶液でpH3に調節し、生成物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせたEtOAc抽出液を食塩水(1x)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させて粗アルキル化生成物9fを明黄色の油として得た。ヘキサン：EtOAc（9:1）を溶離剤として使用して粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を黄色の油（151.8mg、29％）として得た。
工程Ｆ
ジクロロメタン（6mL）中のBoc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド9f（151.8mg、0.65ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（6mL）を添加し、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。高真空下で蒸発、乾燥させて脱保護された物質9gをオフホワイトのワックス状固体（79.1mg、91％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.56 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 0.85-0.80 (2H).
実施例10
化合物301の合成
【０２３３】
【化９８】
2011006420.tif 000099
【０２３４】
無水DMF（4mL）に溶解した酸（化合物101、実施例３）（125mg、0.16ミリモル）に、HATU試薬（72.1mg、0.63ミリモル）を添加し、続いてDIPEA（138μL、0.79ミリモル）を滴下して添加した。その無色の溶液を室温で１時間撹拌し（分析HPLCは活性化エステルへの完全な変換を示した）、シクロプロピルスルホンアミド9d（実施例７）（76.6mg、0.63ミリモル）を添加し、続いて５分間でDBU（94.5μL、0.63ミリモル）を滴下して添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。分析HPLCは生成物へのほぼ完全な変換を示した。処理を行なわず、線形勾配及び6-100％のCH3CNから0.06％TFA/CH3CN/H2Oを使用して粗反応混合物を分取HPLC（逆相：YMC、コンビスクリーンODS-AQ、50x20mm ID S-5ミクロン、120A；λ＝220nm）により精製した。画分を分析HPLC（逆相：YMC、コンビスクリーンODS-AQ、50x4.6mm ID S-5ミクロン、120A；λ＝220nm）により分析し、純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して化合物301を明黄色の無定形固体（64.7mg、収率46％）として得た。逆相HPLC均一性（0.06％TFA:CH3CN:H2O）：99％。M.S. 892.5 (M+H)+。
1H NMR (DMSO-d6):  δ11.1 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08  (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45-7.32  (m, 2H), 5.68-5.54 (m, 2H), 5.11  (dd, J = 9.2, 18.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H),  4.43 (dd, J = 8.0, 16.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.96  (s, 3H), 3.95-3.81 (m, 3H), 2.95-2.85  (m, 1H), 2.75-2.60  (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.26  (m, 3H), 1.76-0.95 (m, 21H), 1.26  (d, J= 5.7Hz,  6H).
実施例11
化合物302の合成
【０２３５】
【化９９】
2011006420.tif 000100
【０２３６】
酸（化合物101、実施例３）（100mg、0.127ミリモル）、N,N-ジメチルスルファミド（18.9mg、0.152ミリモル）、及びDIPEA（0.132mL、0.762ミリモル）をDMF（4mL）に溶解し、その混合物にDBU（0.076mL、0.51ミリモル）を添加した。その混合物を５分間撹拌し、次いでHATU（58mg、0.152ミリモル）を添加し、撹拌を12時間続けた。その反応混合物を濃縮し、残渣をAcOHに溶解し、線形勾配及び0.06％TFA/CH3CN/H2Oを使用して分取HPLC（YMCコンビスクリーンODS-AQ、50x20mm ID S-5ミクロン、120A；220nm）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して生成物化合物302をそのTF塩（13.2mg、11.6％）として得た。
1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) : δ 10.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.09 (d, J約8Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 5.54-5.50 (m, 2H), 5.07 (t, J = 9Hz, 1H), 4.68 (d, J約8Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 5H), 2.72 (s, 6H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 29H)
EIMS: (M+H) = 895.6, (M-H) = 893.5 
【０２３７】
実施例12
NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ
本化合物を評価するのに使用した酵素アッセイがWO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
実施例13
細胞をベースとするルシフェラーゼリポーターHCV RNA複製アッセイ
細胞培養
レプリコン細胞を0.25mg/mlのG418で選択した以外は、修飾ルシフェラーゼリポーター遺伝子（ルシフェラーゼ-FDV2A-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合遺伝子として発現される）をコードする安定なサブゲノムHCVレプリコンを含むHuh7細胞を既に記載されたようにして樹立した（Lohmanら, 1999 Science 285: 110-113; Vroljikら, 2003 J.Virol Methods 110:201-209）。選択された細胞により発現されたルシフェラーゼの量はHCV複製のレベルと直接相関関係がある。MP-1細胞と称される、これらの細胞を10％のFBS及び0.25mg/mlのネオマイシンを補給されたダルベッコ改良アール培地(DMEM)（標準培地）中で管理する。細胞をトリプシン処理により継代し、90％FBS/10％DMSO中で凍結する。アッセイ中、10％FBSを補給され、0.5％のDMSOを含み、ネオマイシンを欠いているDMEM培地を使用した（アッセイ培地）。アッセイの日に、MP-1細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地中100000細胞/mlまで希釈する。100μLを黒色の96ウェルビュープレートTM（パッカード）の夫々のウェルに分配する。次いでプレートを２時間にわたって37℃で５％のCO2とともにインキュベートする。
試薬及び物質：
【０２３８】
【表１】
2011006420.tif 000101
【０２３９】
試験化合物の調製
100％のDMSO中の試験化合物を最初に0.5％の最終DMSO濃度にアッセイ培地中で希釈した。その溶液を15分間にわたって音波処理し、0.22μMミリポアフィルターユニットで濾過した。ポリプロピレンディープ-ウェルタイタプレートの列３に、適当な容積をアッセイ培地に移して試験すべき出発濃度(2x)を得る。列２及び４〜12中で、アッセイ培地（0.5％のDMSOを含む）200μlを添加する。200μlを列３から列４へ、次いで列４から列５へ、連続して列11へと移すことにより連続希釈(1/2)を調製する。列２及び12は無抑制対照である。
細胞への試験化合物の添加
化合物希釈プレートの夫々のウェルからの100μLの容積をセルプレートの相当するウェルに移す（二つの列が“無抑制対照”として使用されるであろう；10の列が用量応答に使用される）。細胞培養プレートを37℃で72時間にわたって５％のCO2とともにインキュベートした。
ルシフェラーゼアッセイ
72時間のインキュベーション期間後に、培地を96ウェルアッセイプレートから吸引し、室温に既に温められた100μLの容積の1Xグロ溶解緩衝液（プロメガ）を夫々のウェルに添加した。プレートを時折振とうしながら室温で10分間インキュベートした。黒色テープをプレートの底で引っ張った。既に室温に温められたブライト-グロルシフェラーゼ基質（プロメガ）100μLを夫々のウェルに添加し、続いて穏やかに混合した。ルミネセンスを１分のカウント遅れ及び２秒のカウント時間でデータモードルミネセンス(CPS)を使用するパッカードトップカウント装置で測定した。
【０２４０】
【表２】
2011006420.tif 000102
【０２４１】
培養プレートの夫々のウェル中のルミネセンス測定(CPS)は種々の濃度のインヒビターの存在下のHCV RNA複製の量の目安であった。抑制％を下記の式で計算した。
抑制％＝100−〔CPS（インヒビター）／CPS（対照）x100〕
ヒルモデルとフィットする非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50％有効濃度（EC50）をSASソフトウェア（統計ソフトウェア；SASインスティテュート社、キャリイ、N.C.）の使用により計算した。
実施例14
特異性アッセイ
この化合物の選択性を評価するのに使用される特異性アッセイはWO 00/09543に記載されている。
これらの化合物を特異性アッセイで評価する場合、式Iの化合物はそれらがヒト白血球エラスターゼアッセイ及びカテプシンＢアッセイで有意な抑制を示さない点で選択的であることがわかる。
【０２４２】
実施例15
薬物速度論的性質
本発明は5mg/kgの経口投与の１時間及び２時間後にラットで薬物速度論的性質、例えば、検出可能な血漿レベルを示す化合物を含む。
更に明らかに、下記のアッセイ、in vivo経口吸収スクリーンが、経口投与後のラットにおける試験化合物の血漿レベルを測定するのに使用される。
物質及び方法
1.  化合物をプールするのに使用される方法（“カセット選択”）
“カセット”にプールすべき化合物の選択はそれらの構造類似性及び物理化学的性質に基づいていた。全ての選択された化合物に適用可能な固相抽出方法を確立した。夫々の化合物を0.5μMの濃度でラット血漿に加え、HPLC又はHPLC/MSに流入する初期試験に基づいて、保持時間、イオン質量、並びにHPLC及び／又はHPLC/MSによる化合物間の可能な分離を3-4種の化合物を一つの“カセット”にプールするための基準として使用した。
2.  経口ビヒクル及び化合物調製
夫々の“カセット”は夫々の化合物について５又は４mg/kgの3-4種の化合物を含む。カセットを0.5％の水性メチルセルロース及び0.3％のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート（トゥイーン-80）中の経口懸濁液として調製した。投与容積は経口強制食により10mL/kgであった。
3.  投与及び血漿サンプリング
雄のSDラットを10％のデキストロース水溶液に接近させて、個々のケージ中で一夜断食させた。２匹のラットに夫々の“カセット”を投与した。血漿サンプル（約1mL）を２匹のラットから投与の１時間及び２時間後に集め、抽出及び分析のためにプールした。
4.  化合物抽出及び分析
夫々のカセットから、１時間及び２時間における血漿サンプル、ブランク血漿、夫々0.5μMの全ての化合物を加えられたブランク血漿を、固相抽出方法により抽出する。サンプルを比較目的のためにHPLC及びHPLC/MSにより分析した。血漿濃度を0.5μM標準の単一濃度に基づいて推定する。
結果
先のスクリーンでアッセイした場合、本発明の幾つかの化合物が3.5μMまでの血漿レベルで、経口投与後の１時間及び２時間の間隔で血漿中に見られる。
化合物の表
表１〜３に示される本発明の化合物は通常約50nM以下のIC50値及び約55nM以下のEC50値を示す。
【０２４３】
【表３】
2011006420.tif 000103
【０２４４】
【表４】
2011006420.tif 000104
【０２４５】
【表５】
2011006420.tif 000105
【０２４６】
【表６】
2011006420.tif 000106
【０２４７】
【表７】
2011006420.tif 000107
【０２４８】
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１.  式Ｉ：
【化１００】
2011006420.tif 000108
の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
〔式中、
ＷはCH又はＮであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R2は（C6又は10）アリール又はHetであり、Hetは夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetはR24で置換されており、
R24はＨ、ハロ、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルコキシもしくはNO2であり、又は  R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R31の基（式中、R31は(C6又は10)アリール、ヘテロアリール、-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
Ｄは必要により夫々独立にＯ、Ｓ、及びN-R41（式中、R41はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、又は-C(O)-R42であり、R42は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C6又は10)アリールである）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜10原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１個から３個までの置換基であり、前記置換基は夫々独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、及び(C1-6)アルキルチオからなる群から選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
ＷがＮであり、かつ
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
R3がNH2、又は式-NH-R31の基であり、R31は-C(O)-B、-C(O)-OB、又は-C(O)-NH-Bであり、Ｂは必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢは-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢは環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環であり、かつ
Ｄが必要により夫々独立にＯ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい５〜９個の原子の飽和又は不飽和アルキレン鎖であり、かつR4がＨである場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
２.  R3がNH-C(O)-B、NH-C(O)-NH-B、及びNH-C(O)-O-Bから選ばれ、Ｂが上記１に定義されたとおりである、上記１記載の化合物。
３.  Ｄが鎖の13位、14位に一つのシス二重結合を含む７個の炭素のアルキレン鎖である、上記１から２の一つ以上に記載の化合物。
４.  式(I')
【化１０１】
2011006420.tif 000109
の上記１記載の化合物。
〔式中、
ＸはＯ又はNHであり、かつＢ、L0、L1、L2、R2及びRcは上記１に定義されたとおりであり、
但し、
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R2が(C6又は10)アリール又はHetであり、Hetが夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環であり、前記アリール又はHetがR24で置換されており、
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
Ｂが必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢが-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢが環のC3位又はC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環である場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
５.  R2がフェニル又はHetであり、前記Hetが
【化１０２】
2011006420.tif 000110
（式中、R24は上記１に定義されたとおりである）
からなる群から選ばれる、上記１から４の一つ以上に記載の化合物。
６.  R2がHetであり、前記Hetが
【化１０３】
2011006420.tif 000111
からなる群から選ばれる、上記５記載の化合物。
７.  式IA
【化１０４】
2011006420.tif 000112
の上記１記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル。
〔式中、
Ｂは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、
a)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)夫々の前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは夫々独立にヒドロキシ及びO-(C1-6)アルキルから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)前記アルキル基の夫々はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
d)５員、６員又は７員である前記シクロアルキル基の夫々中で、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は-O-により置換されていてもよく、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり、
L1、L2は夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルキニル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、また
L1又はL2は（両方同時ではないが）またＨであってもよく、又は
L0とL1又はL0とL2は、それらが結合されている２個のＣ原子と一緒に、共有結合されて４員、５員又は６員炭素環式環（１個の-CH2-基、また５員環又は６員環の場合には、互に直接結合されていない１個又は２個の-CH2-基は、夫々独立に-O-又はNRa（式中、RaはＨ又は(C1-4)アルキルである）により置換されて複素環を形成してもよい）を形成してもよく、前記炭素環式環又は複素環は必要により(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、
R24はR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21もしくは-NHCONR21R22であり、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22はＨ又はメチルであり、かつ
Rcはヒドロキシ又は-NHSO2Rsであり、Rsは(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり、これらの夫々が必要によりニトロで一置換されていてもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
Rsは-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから選ばれ、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは夫々必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて３〜７員の単環式の飽和もしくは不飽和複素環又は９員もしくは10員の二環式の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、これらの夫々が必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、またこれらの夫々が必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、
L0がＨであり、L1又はL2の一つがＨであり、かつその他のL2又はL1がハロ又は-O-(C1-4)アルキルであり、かつ
R24がＨ、ハロ、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-NH(C3-6)シクロアルキル、-NHCOO(C1-6)アルキル、-NHCOO(C3-6)シクロアルキル、-NHCO(C1-6)アルキル、-NHCO(C3-6)シクロアルキル、及び-NHCONR21R22（式中、R21はＨ、(C1-6)アルキル及び(C3-6)シクロアルキルから選ばれ、かつR22はＨ及びメチルから選ばれる）から選ばれ、かつ
Ｂが必要によりハロで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はＢが-(CH2)p-(C3-7)シクロアルキル（式中、ｐは0-4である）であり、又はＢが環のC3位もしくはC4位を介して結合されたテトラヒドロフラン環である場合には、
Rcが-NHSO2Rs（式中、Rsは(C1-6)アルキル又は未置換(C3-7)シクロアルキルである）ではないことを条件とする〕
８.  Ｂがtert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシルから選ばれる、上記１から７の一つ以上に記載の化合物。
９.  Ｂがシクロペンチルである、上記１から８の一つ以上に記載の化合物。
１０.  ＸがＯである、上記４から９の一つ以上に記載の化合物。
１１.  ＸがNHである、上記４から９の一つ以上に記載の化合物。
１２.  L0がＨ、-OH、-OCH3及び-N(CH3)2から選ばれる、上記１から１１の一つ以上に記載の化合物。
１３.  L1及びL2が夫々独立にハロゲン、-CH3、-C=CH、-OCH3、-OC2H5、-SMe、-SOMe、及びSO2Meから選ばれ、それによりL1又はL2が、両方同時ではないが、Ｈであってもよい、上記１から１２の一つ以上に記載の化合物。
１４.  L1がCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がＨである、上記１３記載の化合物。
１５.  L0が-OCH3であり、L1がCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2がＨである、上記１から１４の一つ以上に記載の化合物。
１６.  L0がＨであり、L1がCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がＨである、上記１から１５の一つ以上に記載の化合物。
１７.  R24がR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及び-NHCONR21R22から選ばれ、式中、
R20が(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルが(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、かつ
R21がＨ又は先に定義されたR20であり、かつ
R22がＨ又はメチルである、上記１から１６の一つ以上に記載の化合物。
１８.  R24が-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21である、上記１７記載の化合物。
１９.  R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルから選ばれ、前記シクロアルキル基又はアルキル-シクロアルキル基の夫々が必要によりメチル又はエチルで一置換又は二置換されていてもよい、上記１から１８の一つ以上に記載の化合物。
２０.  R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれる、上記１９記載の化合物。
２１.  Rcがヒドロキシである、上記１から２０の一つ以上に記載の化合物。
２２.  Rcが-NHSO2Rsであり、
式中、Rsがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニルメチル、ナフチルメチル又はピリジニルメチルであり、
a)  これらの夫々が必要により夫々独立にフッ素、メチル、エチル及びプロピルから選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、また
b)  これらの夫々が必要により夫々独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよく、また
c)  これらの夫々が必要により塩素、臭素、シアノ、ニトロ、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選ばれた置換基で一置換されていてもよく、又は
Rsが-N(RN2)(RN1)であり、
式中、RN1及びRN2は夫々独立にＨ、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、及び(C1-3)アルキル-フェニルから選ばれ、前記(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル及び(C1-3)アルキル-フェニルは必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、又は
RN1及びRN2は、それらが結合されている窒素と一緒に、結合されて５員又は６員の単環式複素環複素環を形成し、これは飽和又は不飽和であってもよく、必要により夫々独立にＮ、Ｓ及びＯから選ばれた１〜３個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、また必要により夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい、上記１から２１の一つ以上に記載の化合物。
２３.  Rcが-NHSO2-メチル、-NHSO2-エチル、-NHSO2-(1-メチル)エチル、-NHSO2-プロピル、-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-CH2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)、-NHSO2-シクロブチル、-NHSO2-シクロペンチル、-NHSO2-フェニル及び-NHSO2N(CH3)2から選ばれる、上記２２記載の化合物。
２４.  Rcが-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)及び-NHSO2N(CH3)2から選ばれる、上記２３記載の化合物。
２５.  式IA：
【化１０５】
2011006420.tif 000113
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0は-OCH3であり、L1はCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシである）
の上記１から２４の一つ以上に記載の化合物。
２６.  式IA：
【化１０６】
2011006420.tif 000114
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0は-OCH3であり、L1はCH3、-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcは-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)又は-NHSO2N(CH3)2である）
の上記１から２５の一つ以上に記載の化合物。
２７.  式IA：
【化１０７】
2011006420.tif 000115
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨであり、L1はCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcはヒドロキシである）
の上記１から２６の一つ以上に記載の化合物。
２８.  式IA：
【化１０８】
2011006420.tif 000116
（式中、
Ｂはシクロペンチルであり、
ＸはＯ又はNHであり、
L0はＨであり、L1はCH3、-C=CH、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2はＨであり、
R24は-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21は夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル及びシクロペンチルメチルから選ばれ、かつ
Rcは-NHSO2-シクロプロピル、-NHSO2-(1-メチルシクロプロピル)又は-NHSO2N(CH3)2であり、
但し、
L1が-F、-Cl、-Br又は-OMeであり、かつ
R24が-NHCOR20、-NHCOOR20、又は-NHR21であり、式中、R20及びR21が夫々独立にメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及び2,2-ジメチルプロピルから選ばれる場合には、
Rcが-NH-SO2-シクロプロピルではないことを条件とする）
の上記１から２７の一つ以上に記載の化合物。
２９.  式
【化１０９】
2011006420.tif 000117
の上記１から２８の一つ以上に記載の化合物。
（式中、R24、L0、L1及びL2は下記の表に定義されたとおりである）
【化１１０】
2011006420.tif 000118
【化１１１】
2011006420.tif 000119
３０.  式
【化１１２】
2011006420.tif 000120
の上記１から２９の一つ以上に記載の化合物。
（式中、R24及びL1は下記の表に定義されたとおりである）
【化１１３】
2011006420.tif 000121
【化１１４】
2011006420.tif 000122
【化１１５】
2011006420.tif 000123
３１.  式
【化１１６】
2011006420.tif 000124
の上記１から３０の一つ以上に記載の化合物。
（式中、Rsは下記の表に定義されたとおりである）
【化１１７】
2011006420.tif 000125
３２.  坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の上記１から３１の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び医薬上許される担体媒体又は助剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
３３.  治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む、上記３２記載の医薬組成物。
３４.  前記坑ウイルス薬がリバビリンである、上記３３記載の医薬組成物。
３５.  前記坑ウイルス薬が別の坑HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選ばれる、上記３３記載の医薬組成物。
３６.  前記その他の坑HCV薬が免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター及びHCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる、上記３５記載の医薬組成物。
３７.  前記免疫調節薬がα-インターフェロン及びＰＥＧ化α-インターフェロンから選ばれる、上記３６記載の医薬組成物。
３８.  HCVライフサイクル中のその他の標的の前記インヒビターがヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)のインヒビターから選ばれる、上記３６記載の医薬組成物。
３９.  哺乳類に坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の上記１から３１の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルを投与することを特徴とする哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法。
４０.  哺乳類に坑Ｃ型肝炎ウイルス有効量の上記１から３１の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬の組み合わせを投与することを特徴とする哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法。
４１.  前記抗ウイルス薬がリバビリンである、上記４０記載の方法。
４２.  前記その他の坑ウイルス薬が別の坑HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選ばれる、上記４０記載の方法。
４３.  前記その他の坑HCV薬が免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター及びHCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる、上記４２記載の方法。
４４.  前記免疫調節薬がα-インターフェロン及びＰＥＧ化α-インターフェロンから選ばれる、上記４３記載の方法。
４５.  HCVライフサイクル中のその他の標的の前記インヒビターがヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)のインヒビターから選ばれる、上記４３記載の方法。
４６.  哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための上記１から３１の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用。
４７.  Ｃ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の上記１から３１の一つ以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルに暴露することによるＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法。
４８.  HCV感染症を治療し、又はHCVのNS3プロテアーゼを抑制するのに有効な組成物及び
その組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造物品であって、
前記組成物が上記１から３１の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする製造物品。