(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なＴＡＦＩａインヒビター化合物およびその利用方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2011006416.tif 000060［式中、Ｒ1は、水素原子、または式ＣＯＲ4で示される基を表すか、二量体化したジスルフィドの片側部分を表す。Ｒ2は、式ＮＲ5Ｒ6で示される基を表すか、またはＲ2は、窒素含有複素環基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ3は、水素原子、アルキル基を表す。］で示される化合物、その光学異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４】
2011006416.tif 000040
［式中、
Ｒ1は、水素原子、または式ＣＯＲ4で示される基（Ｒ4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアリール基を表す）を表すか、あるいはＲ1は、式（Ａ）：
【化２５】
2011006416.tif 000041
で示される基を表し、
Ｒ2は、式ＮＲ5Ｒ6で示される基（Ｒ5およびＲ6は、同じであるか、または異なり、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ2は、窒素含有複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
ｍは、両端を含めて１〜６の整数を表し、
ｎは、０、１または２を表す］
で示される化合物、その光学異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アミノまたはピリジル基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが、３を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ｎが、１を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化２６】
2011006416.tif 000042
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸、その光学異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびに
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−（３−アミノプロピル）シクロペンタンカルボン酸、その光学異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩
から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、式（II）
【化２７】
2011006416.tif 000043
［式中、ｎは、０、１または２を表し、そしてＧは、カルボキシ基の保護基を表す］
で示される化合物から出発して、これを、式（III）：
【化２８】
2011006416.tif 000044
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表し、ｍは、両端を含めて１〜６の整数を表し、そしてＲ’2は、式ＮＲ’5Ｒ’6（Ｒ’5およびＲ’6は、同じであっても、または異なってもよく、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）で示される基を表すか、またはＲ’2は、アミノ基の保護基で場合により置換されている窒素含有複素環基を表すか、またはＲ’2は、アリールもしくはヘテロアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【化２９】
2011006416.tif 000045
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これをオキソ基の還元剤に供し、式（Ｖ）：
【化３０】
2011006416.tif 000046
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（VI）：
【化３１】
2011006416.tif 000047
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す］
で示される化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を単一のジアステレオ異性体の形態で得るのが所望されるときは、そのジアステレオ異性体を分離して、次いで、これを、式（VII）：
【化３２】
2011006416.tif 000048
［式中、Ｍは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてＲ’1は、アルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（VIII）：
【化３３】
2011006416.tif 000049
［式中、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を単一の鏡像異性体の形態で得るのが所望されるときは、その鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離し、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【化３４】
2011006416.tif 000050
［式中、ｎは、０、１または２を表し、そしてＧは、カルボキシ基の保護基を表す］
で示される化合物から出発して、これを、不斉触媒の存在下で、アクロレインと反応させて、立体配置（１Ｒ）または（１Ｓ）の式（IX）：
【化３５】
2011006416.tif 000051
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、そのアルデヒド基を還元して、式（Ｘ）：
【化３６】
2011006416.tif 000052
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（XI）：
【化３７】
2011006416.tif 000053
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表す］
で示される化合物を得て、そのケトン基を、還元剤を用いて還元して、式（XII）：
【化３８】
2011006416.tif 000054
［式中、ｎ、ＧおよびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、式（XIII）：
【化３９】
2011006416.tif 000055
［式中、Ｒ”5およびＲ”6は、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（XIV）：
【化４０】
2011006416.tif 000056
［式中、ｎ、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（XV）：
【化４１】
2011006416.tif 000057
［式中、ｎ、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す］
で示される化合物を得て、そうしてこれを、式（VII）：
【化４２】
2011006416.tif 000058
［式中、Ｍは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてＲ’1は、アルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（XVI）：
【化４３】
2011006416.tif 000059
［式中、ｎ、Ｒ’1、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式（Ｉａ）の化合物の付加塩を得ることが所望されるときは、対応する酸と反応させる方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒性の一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体とともに含む薬学的組成物。
【請求項１２】
フィブリン溶解剤、抗凝固剤または抗血小板剤を更に含むことを特徴とする、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
組換えｔＰＡ、組換えｕＰＡおよびストレプトキナーゼから選ばれるフィブリン溶解剤を更に含むことを特徴とする、注射可能形態での請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、心筋梗塞、狭心症、下肢動脈炎、静脈血栓症、肺塞栓症、脳血管発作、糖尿病の血管併発症、大動脈瘤または認知症の予防、二次的予防ならびに治療のための使用。
【請求項１５】
フィブリン溶解剤、抗凝固剤または抗血小板剤と併用する、請求項１４記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化性フィブリン溶解インヒビター（activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor））のインヒビターである。
【０００３】
ＴＡＦＩ（血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＲまたはプロカルボキシペプチダーゼＵとも呼ばれる）は、肝臓が産生する６０kDaの血漿糖タンパク質であって、チモーゲンの形態で循環している。血液凝固およびフィブリン溶解の際、トロンビンおよびプラスミンは、ＴＡＦＩのプロセグメントをＡｒｇ９２−Ａｌａ９３結合で切断して、これを、半減期が３７℃で８〜１５分である活性酵素、すなわちＴＡＦＩａに転換する。トロンビンによるプロセグメントの切断は、血漿中および血管内皮細胞表面に存在する補助因子、すなわちトロンボモジュリンによって加速される［Bouma, B,N. & Meijers, J.C,, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1:1566-1574］。ＴＡＦＩａは、プラスミンの最初の痕跡によるフィブリンの部分分解の際に出現するフィブリン繊維のＣ末端リシン残基を切断することによって、フィブリン溶解を負の方向に調節する。部分的に分解されたフィブリン上のこれらのＣ末端リシン残基は、循環する血漿プラスミノーゲン、および血栓性虚血の場合に内皮細胞が産生する組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）のリガンドとして作用する。したがって、それらは、循環プラスミンインヒビターであるα２−アンチプラスミンにも組織プラスミノーゲンアクチベーターの循環インヒビター（ＰＡＩ−１）にも干渉せずに、ｔＰＡによるプラスミノーゲンからプラスミンへの転換の所在を突きとめるのを可能にする。そのため、ＴＡＦＩａによるＣ末端リシン部位の切断は、プラスミンが産生される速度を低下させる。そうして、内因性フィブリン溶解は、阻害され、フィブリン性の動脈および静脈血栓の溶解、ならびに血栓症後の急性虚血期の患者に生じる治癒性血栓溶解を低下させる。そのため、ＴＡＦＩａのインヒビターは、内因性および治癒性フィブリン溶解能力を増大させ、また血小板活性化にも、血液の止血の際の凝固にも干渉しないため、大出血の危険性なしに抗血栓剤およびフィブリン溶解促進剤として作用する可能性がある。
【０００４】
上記により、ＴＡＦＩａを阻害するという特性によって、リスクのある患者における血栓性事象の治療および予防に、本発明の化合物を用いるのを考慮することが可能になる。その使用は、（アテローム血栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高脂質血症、高血圧、慢性静脈疾患、肥満症に付随する代謝症候群、および癌に関係する）血管性併発症、より特別には心血管、肺および脳血管の併発症の治療、予防ならびに二次的予防に価値があると思われる。本発明の化合物は、心筋梗塞、狭心症、脳血管発作、大動脈瘤、下肢の動脈炎、静脈血栓症および肺塞栓症の治療、予防ならびに二次的予防に特に役立つ。
【０００５】
高血圧、肥満、糖尿病、心臓病、脳血管疾患および高脂質血症、したがってまたアテローム性動脈硬化症のような血管性の危険因子ならびに疾患は、アルツハイマー病および血管性認知症のような認知症の発生に役割を果たす［Qiu, C., De Ronchi, D. & Fratiglioni, L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20:380-385］。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病および血管性認知症のような認知症の治療ならびに／または予防にも役立つであろう。
【０００６】
ＴＡＦＩａは、内因性フィブリン溶解能力を低下させる。そのため、ＴＡＦＩａのインヒビターとして、本発明の化合物は、緊急事態（たとえば心筋梗塞、脳血管発作）に用いられる組換えｔＰＡ（たとえばアルテプラーゼ、テネクテプラーゼ（tenecteplase）、レテプラーゼ（reteplase））、組換えｕＰＡまたはストレプトキナーゼのような、注射可能フィブリン溶解剤による急性処置に対する佐剤として役立つ。本発明の化合物は、これらの注射可能フィブリン溶解剤の活性を強化し、そのため、それらが出血および神経毒性の、より少ない危険性のもとで用いられる（それらの用量を少なくし、そのためそれらの副作用を軽減する）という結果をもたらす。
【０００７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2011006416.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ1は、水素原子、または式ＣＯＲ4で示される基（Ｒ4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはアリール基を表す）を表すか、あるいはＲ1は、式（Ａ）：
【００１０】
【化２】
2011006416.tif 000003
【００１１】
で示される基を表し、
Ｒ2は、式ＮＲ5Ｒ6で示される基（Ｒ5およびＲ6は、同じであるか、または異なり、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ2は、窒素含有複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
ｍは、両端を含めて１〜６の整数を表し、
ｎは、０、１または２を表す］
で示される化合物、その光学異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に関するものである。
【００１２】
アリール基は、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ（一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）およびアミノアルキル（アミノ基は、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、同じであるか、または異なる一つもしくはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルであると解される。
【００１３】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる、１、２または３個のヘテロ原子を含む、５〜１２員の単環または二環の芳香族基であると解され、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ（一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）およびアミノアルキル（アミノ基は、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で場合により置換されている）から選ばれる、同じであるか、または異なる一つもしくはそれ以上の基で場合により置換されていてもよいと解される。
【００１４】
ヘテロアリール基のうちでも、基チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルをいかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１５】
窒素含有複素環基は、一つまたはそれ以上の窒素原子と、場合により、酸素および硫黄から選ばれる一つまたはそれ以上のその他のヘテロ原子とを含む、４〜７員の飽和または不飽和単環の基であると解される。窒素含有複素環基のうちでも、基アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１６】
光学異性体は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体であると解される。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも二つの不斉中心を（環の１および２位に）有し、そのため、単一の鏡像異性体、単一のジアステレオ異性体の形態でか、またはジアステレオ異性体の混合物の形態で存在し得る。
【００１７】
薬学的に許容され得る酸のうちでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１８】
本発明の一態様は、Ｒ1が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１９】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ2がアミノ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ2がピリジル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ3が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、ｍが３を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２３】
本発明のもう一つの態様は、ｎが１を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化３】
2011006416.tif 000004
【００２６】
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物に関するものである。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、下記の式（Ｉ）の化合物である：
−  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸、およびその光学異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、
−  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−（３−アミノプロピル）シクロペンタンカルボン酸、およびその光学異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
【００２９】
【化４】
2011006416.tif 000005
【００３０】
［式中、ｎは、０、１または２を表し、そしてＧは、カルボキシ基の保護基を表す］
で示される化合物から出発して、これを、式（III）：
【００３１】
【化５】
2011006416.tif 000006
【００３２】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表し、ｍは、両端を含めて１〜６の整数を表し、そしてＲ’2は、式ＮＲ’5Ｒ’6（Ｒ’5およびＲ’6は、同じであっても、または異なってもよく、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）で示される基を表すか、またはＲ’2は、アミノ基の保護基で場合により置換されている窒素含有複素環基を表すか、またはＲ’2は、アリールもしくはヘテロアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（IV）：
【００３３】
【化６】
2011006416.tif 000007
【００３４】
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これをオキソ基の還元剤に供し、式（Ｖ）：
【００３５】
【化７】
2011006416.tif 000008
【００３６】
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（VI）：
【００３７】
【化８】
2011006416.tif 000009
【００３８】
［式中、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す］
で示される化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を単一のジアステレオ異性体の形態で得るのが所望されるときは、そのジアステレオ異性体を分離して、次いで、これを、式（VII）：
【００３９】
【化９】
2011006416.tif 000010
【００４０】
［式中、Ｍは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてＲ’1は、アルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（VIII）：
【００４１】
【化１０】
2011006416.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｇ、ｍおよびｎは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を単一の鏡像異性体の形態で得るのが所望されるときは、その鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離し、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関するものである。
【００４３】
本発明は、ｍが３を表し、そしてＲ2がＮＲ5Ｒ6を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
【００４４】
【化１１】
2011006416.tif 000012
【００４５】
［式中、ｎは、０、１または２を表し、そしてＧは、カルボキシ基の保護基を表す］
で示される化合物から出発して、これを、立体配置（１Ｒ）または（１Ｓ）の化合物を得るのが所望されるかに応じて、たとえば触媒ＱまたはＱＤ：
【００４６】
【化１２】
2011006416.tif 000013
【００４７】
のような不斉触媒の存在下で、アクロレインと反応させて、立体配置（１Ｒ）または（１Ｓ）の式（IX）：
【００４８】
【化１３】
2011006416.tif 000014
【００４９】
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、そのアルデヒド基を還元して、式（Ｘ）：
【００５０】
【化１４】
2011006416.tif 000015
【００５１】
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（XI）：
【００５２】
【化１５】
2011006416.tif 000016
【００５３】
［式中、ｎおよびＧは、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表す］
で示される化合物を得て、そのケトン基を、還元剤を用いて還元して、式（XII）：
【００５４】
【化１６】
2011006416.tif 000017
【００５５】
［式中、ｎ、ＧおよびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、式（XIII）：
【００５６】
【化１７】
2011006416.tif 000018
【００５７】
［式中、Ｒ”5およびＲ”6は、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（XIV）：
【００５８】
【化１８】
2011006416.tif 000019
【００５９】
［式中、ｎ、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式（XV）：
【００６０】
【化１９】
2011006416.tif 000020
【００６１】
［式中、ｎ、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりであり、そしてＸは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す］
で示される化合物を得て、そうしてこれを、式（VII）：
【００６２】
【化２０】
2011006416.tif 000021
【００６３】
［式中、Ｍは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてＲ’1は、アルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物と反応させて、式（XVI）：
【００６４】
【化２１】
2011006416.tif 000022
【００６５】
［式中、ｎ、Ｒ’1、Ｇ、Ｒ”5およびＲ”6は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式（Ｉａ）：
【００６６】
【化２２】
2011006416.tif 000023
【００６７】
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式（Ｉａ）の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式（Ｉａ）の化合物を製造する方法にも関するものである。
【００６８】
式（Ｉａ）のいずれかの光学的に純粋な化合物は、キラルな還元剤を用いた、式（XI）のケトンの不斉還元によって得られるか、または後期の段階でジアステレオ異性体の混合物から分離される。
【００６９】
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａのインヒビターである。
【００７０】
そのようなものとして、リスクのある患者における血栓性事象の予防または治療に役立つ。その使用は、（アテローム血栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高脂質血症、高血圧、慢性静脈疾患、肥満症に付随する代謝症候群、および癌に関係する）血管性併発症、より特別には心血管、肺および脳血管の併発症の治療ならびに予防に価値があるだろう。
【００７１】
本発明の化合物は、心筋梗塞、狭心症、任意の起源による（特にアテローム血栓性の、心臓塞栓性の、または心房細動によって生じる）脳血管発作、下肢の大動脈瘤または動脈炎、静脈血栓症（特に挿管された癌患者における）、および肺塞栓症の治療、予防ならびに二次的予防に特に役立つ。
【００７２】
高血圧、肥満、糖尿病、心臓病、脳血管疾患および高脂質血症、したがってまたアテローム性動脈硬化症のような血管性の危険因子ならびに血管性の疾患は、アルツハイマー病および血管性認知症のような認知症の発生に役割を果たす［Qiu, C., De Ronchi, D. & Fratiglioni, L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20:380-385］。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病および血管性認知症のような認知症の治療ならびに／または予防にも役立つであろう。
【００７３】
ＴＡＦＩａは、内因性フィブリン溶解能力を低下させる。そのため、ＴＡＦＩａのインヒビターとして、本発明の化合物は、緊急事態（たとえば心筋梗塞、脳血管発作）に用いられる組換えｔＰＡ（たとえばアルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ）、組換えｕＰＡまたはストレプトキナーゼのような、注射可能フィブリン溶解剤による急性処置に対する佐剤として役立つ。
【００７４】
本発明の化合物は、これらの注射可能フィブリン溶解剤の活性を強化し、そのため、それらが出血および神経毒性の、より少ない危険性のもとで用いられる（それらの用量を少なくし、そのためそれらの副作用を軽減する）という結果をもたらす。
【００７５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒性の一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体とともに含む薬学的組成物にも関するものである。
【００７６】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経皮もしくは貫皮、経鼻、直腸、舌下、眼内または呼吸器投与に適切であるものを、また特に錠剤または糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル剤、注射可能または服用可能な製剤、エアゾル、点眼剤および点鼻剤を列挙し得る。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物に加え、本発明の薬学的組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、甘味料のような、一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体を含む。
【００７８】
賦形剤または担体を例示するならば、
・希釈剤としては：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリンを、
・潤滑剤としては：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコールを、
・結合剤としては：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、でん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンを、
・崩壊剤としては：寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物を
列挙し得る。
【００７９】
該薬学的組成物中の式（Ｉ）の活性成分の百分率は、好ましくは５〜５０重量％である。
【００８０】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、障害の性質および重篤度、ならびに付随するいかなる処置にも応じて変動し、１日あたり１回またはそれ以上の投与で０．５〜１，０００mgの範囲にわたる。
【００８１】
本発明の一態様によれば、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物以外のいかなる活性成分も含有しない。
【００８２】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、フィブリン溶解剤、より格別には、組換えｔＰＡ（たとえばアルテプラーゼ）、組換えｕＰＡまたはストレプトキナーゼのような注射可能フィブリン溶解剤も含む。この場合、該組成物は注射可能な形態にある。ｔＰＡ用量は、０〜１００mgの程度に変動することができるであろう。
【００８３】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、たとえばワルファリン、ダビガトラン＝エテキシラート（dabigatran etexilate）、リバロキサバン（rivaroxaban）のような、抗凝固剤を含む。ワルファリンの用量は、１〜１００mgの程度に変動することができるであろう。
【００８４】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、たとえばアスピリン、クロピドグレル、プラスグレル（prasugrel）等々のような抗血小板剤を含む。アスピリンの用量は、１０〜１，０００mgの程度に変動することができるであろう。クロピドグレルの用量は、１０〜１，０００mgの程度に変動することができるであろう。
【００８５】
下記の実施例は、本発明を例示する。実施例に記載された化合物の構造は、慣用の分光分析の手法（赤外、核磁気共鳴、質量分析）に従って決定した。
【００８６】
略号
（＋）−ＤＩＰＣｌ：（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン（（＋）−ジイソピノカンフェニルボロン＝クロリド）
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ．：モル当量
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド、
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＡＦＩａ：活性化されたトロンビン活性化性フィブリン溶解インヒビター
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＰＡ：組織プラスミノーゲンアクチベーター
ｕＰａ：ウロキナーゼまたはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター
【００８７】
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
工程Ａ：２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
ディーン・スターク装置およびコンデンサーを備えた４リットル入りフラスコ内で、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（３８０ml；３mol）、ベンジルアルコール（３４２ml；３．３mol；１．１eq.）およびＤＭＡＰ（１８．３g；０．１５mol；０．０５eq.）をシクロヘキサン１，８００mlに溶解した。反応混合物を、還流にて（混合物の温度：９０℃）４８時間撹拌し、形成されたメタノールを、留去した。冷却した後、反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン１，５００mlに入れた。有機相を、１N塩酸、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。これによって得られた油状物を、減圧下での分留（１２８〜１３０℃／４×１０-2ミリバール）によって精製して、期待される生成物を得た。
【００８８】
工程Ｂ：１−（４−tert−ブトキシ−４−オキソブチル）−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸ベンジル
環境温度で、上記工程で得た２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル（１g；５．４３mmol）の無水アセトン５ml中の溶液を、無水アセトン１０ml中の乾燥炭酸カリウム（３g；２１．７mmol；４eq.）の懸濁液に、激しく撹拌しつつ注ぎ込んだ。反応混合物の激しい撹拌を１時間継続し、次いで、アセトン２mlに溶解した４−ブロモブタン酸tert−ブチル（２．０４g；９．１６mmol；２eq.）を急速に注ぎ込んだ。反応混合物を、還流にて一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を、ろ過し、次いでジクロロメタン２０mlに入れた。有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（９５／５）混合物を溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００８９】
工程Ｃ：４−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−オキソシクロペンチル｝ブタン酸
トリフルオロ酢酸１４０mlを、上記工程で得たtert−ブチルエステル（２００g：０．５４５mol）の無水ジクロロメタン７００ml中の溶液に、環境温度で２０分かけて注ぎ込んだ。反応混合物を、環境温度で一晩撹拌した。
注：一晩撹拌した後に出発材料がいくらかでも残留する場合は、トリフルオロ酢酸を更に１０％加え、撹拌を３時間継続する。
【００９０】
最大量のトリフルオロ酢酸を除去するために、反応混合物を、蒸発させ、トルエン（３×５００ml）に入れた。真空ポンプ下で乾燥した後、得られた粗油状物を炭酸水素ナトリウム溶液（８４g／１L；２eq.）に入れた。次いで、塩基性の水相を、エーテル（３×３００ml）で洗浄し、次いで４N塩酸溶液で再酸性化した。酸性の水相を、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。合わせた有機相を、洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物は、精製せずに次工程に用いた。
【００９１】
工程Ｄ：１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸ベンジル
上記工程からの酸（１２３．７g；０．４０６mol）の無水トルエン１L中の溶液に、トリエチルアミン（８４．５ml；０．６１０mol；１．５eq.）、ベンジルアルコール（７５．６ml；０．７３１mol；１．８eq.）、次いでジフェニルホスホリル＝アジド（９６．３ml；０．４４７mol；１．１eq.）を、環境温度で５分間かけて滴加した。反応混合物を、還流にて一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を、蒸発させ、酢酸エチル１Lに入れた。酢酸エチル相を、１N塩酸溶液（３×２００ml）、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、４×１０-2ミリバールの下、５０〜７０℃で不純物（主としてベンジルアルコール）を留去することによって精製した。
【００９２】
工程Ｅ：１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
上記工程からのケトエステル（９８g；０．２３９mol）の無水メタノール６００ml中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．４g；０．３０１mol；１．２５eq.）を−１０℃で１０部分として加えた。反応混合物を、−１０℃に１時間保ち、次いで環境温度まで復帰させ、２時間撹拌した。メタノールを蒸発し去った後、反応混合物を、酢酸エチル１Lに入れた。有機相を、１０％塩化アンモニウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。
【００９３】
工程Ｆ：１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
上記工程で得たアルコール（９８g；０．２３８mol）の無水テトラヒドロフラン９５０ml中の溶液に、トリエチルアミン（４９．５３ml；０．３５７mol；１．５eq.）を環境温度で加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン１２０mlに溶解した塩化メシル（２７．６１ml；０．３５７mol；１．５eq.）を滴加した。混合物を環境温度まで復帰させ、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し去った後、反応混合物を酢酸エチル１Lに入れた。有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（７／３〜６／４）を溶離剤として用いるシリカゲル（５kg）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。トランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
【００９４】
工程Ｇ：２−（アセチルチオ）−１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
チオ酢酸カリウムの調製：非常に吸湿性−乾燥しないこと−その場で調製かつ使用する
無水アセトニトリル３５０ml中のチオ酢酸カリウム４０gの懸濁液を、還流にて３０分間加熱し、ろ過し、次いで２回目の操作を繰り返した。上記工程で得た（ラセミ性トランスの）メシラート（２５g；０．０５１mol）の無水アセトニトリル８００ml中の溶液に、予め洗浄したチオ酢酸カリウム（４５g、吸引ろ過せず−理論値：２９．２g；０．２５５mol；５eq.）、および１８Ｃ６クラウンエーテル（１３．５g；０．０５１mol；１eq.）を加え、反応混合物を還流にて２０時間加熱した。冷却した後、反応混合物をろ過し、次いで、溶媒を蒸発し去った。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（８／２〜５／５）を溶離剤として用いるシリカゲル（２kg）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
注：この最初のカラムは、予備精製、および反応しなかった出発材料の回収を許す。
期待される生成物（６．５g）を含有する部分を、ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配（９９／１〜９５／５）を溶離剤として用いるシリカゲル（２００g）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９５】
工程Ｈ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル
上記工程で得たラセミ性シス化合物の鏡像異性体を、ＣＯ2／ＥｔＯＨ（８０／２０）混合物を移動相として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μmカラムでの分取キラルクロマトグラフィーによって分離した。検出波長は２３０nmであった。
（１Ｒ，２Ｓ）鏡像異性体＝鏡像異性体２は、溶出順の二番目である。
【００９６】
工程Ｉ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸ベンジル
上記工程で得た化合物（８．１６g；０．０１７４mol）の脱気した無水ジオキサン１５０ml中の溶液に、１N水酸化ナトリウム溶液（３５ml；０．０３４８mol；２eq.）を１０℃で滴加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、１N塩酸３５mlを加えることによって中和し、次いで凍結乾燥に付した。
【００９７】
工程Ｊ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
２リットル入り反応器内で、アンモニア６００mlを濃縮し、−７８℃で、ナトリウム（１０g；０．４３５mol；２５eq.）を１０部分として加えた。反応混合物を−７８℃に４５分間保った。次いで、上記工程で得た化合物のテトラヒドロフラン／メタノール（１４０ml／１２ml）の予め脱気した混合物中の溶液を、３０分かけて滴加した。撹拌を−７８℃で１時間継続し、混合物を環境温度まで復帰させ、撹拌した。アンモニアを除去した後、塩化アンモニウム溶液（水１１０ml中２３．３g）を反応混合物に３０分かけて加え、テトラヒドロフランを蒸発し去り、次いで、６M塩酸溶液（１５ml）による酸性化を実施した。ろ過、次いで凍結乾燥を実施した。
【００９８】
粗生成物を、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配（１０分間１００／０／０．１、次いで２０分かけて１００／０／０．１〜７０／３０／０．１、その後７０／３０／０．１での定組成操作）を移動相として用いる、クロマジル（Kromasil）カラムでの分取ＨＰＬＣによって脱塩した。期待される生成物、および対応する二量体（ジスルフィド架橋）も含有する画分を、凍結乾燥に付した。酢酸１００ml中の上記凍結乾燥体（４．３g）の溶液に、亜鉛４．５g（１０eq.）を加え、次いで、激しく撹拌しつつ、二量体が消失するまで（約６時間）、反応混合物を６０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を水４００mlで希釈し、次いで凍結乾燥に付した。
【００９９】
粗生成物を、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸の混合物（８５／１５／０．１）を移動相として用いる、クロマジルカラム（１kg；６００mm×６０mm；７０ml／分）での分取ＨＰＬＣによって精製した。期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥に付した。
旋光度：溶媒：メタノール、Ｃ＝１、Ｔ＝２１℃、Ｌ＝５８９nm、［α］D＝＋３２．４６°
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２０４．１。
【０１００】
実施例２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルチオ−１−（３−アミノプロピル）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例１工程Ｈの化合物（２．４０g；４．７２mmol）の無水ジクロロメタン２０ml中の溶液に、４MＨＣｌ／ジオキサン溶液（３５．５ml；１４１．６mmol；３０eq.）を環境温度で滴加した。二つの機能が脱保護されるまで（ＬＣ／ＭＳで確認；概算継続時間：一晩）、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた生成物を、水／アセトニトリル／１N塩酸混合物（１，０００／１，０００／２）を移動相として用いるＢＩＯＧＥＬ  Ｐ２カラムで精製した。期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥に付した。
【０１０１】
【表１】
2011006416.tif 000024
【０１０２】
実施例３
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例２の化合物（４．５１g；１６mmol）の４MＨＣｌ溶液１４８ml中の溶液を、４５℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を、水１５０mlで希釈し、次いで凍結乾燥に付した。粗生成物を、水／アセトニトリル混合物（９５／５）を移動相として用いる、クロマジルカラム（１kg；６００mm×６０mm；７０ml／分）での分取ＨＰＬＣによって精製した。期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥に付した。
【０１０３】
【表２】
2011006416.tif 000025
【０１０４】
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２０４．１。
【０１０５】
実施例３ａ
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：アジピン酸ジ−tert−ブチル
塩化アジポイル（６２９．８g；３．４４mol）を、無水トルエン３L中のtert−ブタノール（３．２７L；３４．４mol；１０eq.）およびピリジン（８００ml；１０．３２mol；３eq.）の溶液に、環境温度で滴加した。反応混合物を、７０℃で一晩撹拌しつつ加熱した。冷却した後、塩化ピリジニウムの沈殿をろ別し、トルエンで洗浄した。トルエン相を、１N塩酸溶液（４×５００ml）、１０％炭酸ナトリウム溶液（１×５００ml）、水（１×５００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×５００ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、減圧下での分留（１００℃／２×１０-2mmHg）によって精製した。
【０１０６】
工程Ｂ：２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
tert−ブタノール（５．６６ml；０．０６mol；０．０５eq.）およびアジピン酸ジ−tert−ブチル１４gを、無水トルエン１．１L中のＮａＨ（６０％の物質１０８．５４g；２．７１mol；２．１５eq.）の懸濁液に環境温度で注ぎ込んだ。反応混合物を還流にて加熱した。その温度で、無水トルエン５００mlに溶解したアジピン酸ジ−tert−ブチル（３２４．６g；１．２６mol）の溶液を、気体の発生を制御しつつ滴加した。添加の概算継続時間：３時間
注：アジピン酸ジ−tert−ブチルの添加の途上で、反応混合物の実質的な凝集が観察されると思われるが、これは懸濁液へと進展することになる。
【０１０７】
添加が完了したならば、反応混合物を還流にて５時間保った。冷却した後、反応混合物を、１０％酢酸溶液（１L）を用いて、０℃で加水分解した。有機相を分離し、水相をトルエン（３００ml）で抽出した。併せたトルエン相を、水（２×３００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３００ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。橙色の油状物を、減圧下での分留（６５〜７０℃／１×１０-1mmHg）によって精製した。
【０１０８】
工程Ｃ：（１Ｓ）−２−オキソ−１−（３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
無水ジクロロメタン１０ml中のアクロレイン（４．１９g；７４．８３mmol；２．５eq.）の溶液を、無水ジクロロメタン６０ml中の２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル（５．５１g；２９．９３mmol）および触媒Ｑ（１．４６g；２．９９mmol；０．１eq.）の溶液に、アルゴン下、−２５℃で３０分かけて、徐々に撹拌しつつ注ぎ込んだ。
【０１０９】
【化２３】
2011006416.tif 000026
【０１１０】
添加の終点で、反応混合物を、その温度で４時間、次いで−５℃で一晩撹拌した。ろ液を蒸発させて、無色の油状物を得た。
【０１１１】
工程Ｄ：（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
上記工程からのケトエステルアルデヒド（６．５g；２６．９mmol）の無水テトラヒドロフラン８０ml中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６．８４g；３２．３mmol；１．２eq.）を加えた。反応混合物を、還流にて撹拌しつつ５時間３０分加熱した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2１００mlに入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ml）で洗浄した。塩基性の水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロパノール混合物（９５／５）を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１２】
工程Ｅ：（１Ｓ）−１−（３−ブロモプロピル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
上記工程からのアルコール（５．４g；２２．１２mmol）およびトリフェニルホスフィン（６．７g；２５．４４mmol；１．１５eq.）の無水ジクロロメタン３５ml中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５３g；２５．４４mmol；１．１５eq.）を、温度を５℃に保ちつつ部分として加えた。環境温度で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテル１００mlに入れ、摩砕して、トリフェニルホスフィン＝オキシドの結晶を得た。この固体をろ別し、すすいだ。ろ液を濃縮し、次いでペンタンに入れ、次いで再びろ過した。ペンタンを含有するろ液を蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物（８／２）を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってろ過した。
【０１１３】
工程Ｆ：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブロモプロピル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
環境温度で撹拌しつつ、商業的に入手可能である（＋）ＤＩＰＣｌのヘキサン中１．８Mの溶液（３２０ml；０．５７７mol；１．５eq.）を、上記工程の途上で得られたケトエステル（１１７．５g；０．３８５mol）に注ぎ掛けた。反応混合物を、５５℃で一晩、環境温度で撹拌した。反応混合物に、エチルエーテル９５０ml、次いで０℃で撹拌しつつ、アセトアルデヒド（３５．９ml；０．６３５mol；９．６５eq.）を加えた。反応混合物を、環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した後、６N水酸化ナトリウム溶液（４８０ml；２．８８mol；７．５eq.）を加えた。反応混合物を、環境温度で１時間撹拌した。有機相を、分離し、水（３×３００ml）、１０％クエン酸溶液（２×３００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３×１５０ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（９５／５〜８５／１５）を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１４】
工程Ｇ：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
上記工程からの臭素化したアルコール（１１．８g；３６．０６mmol）の無水ＤＭＦ１１０ml中の溶液に、環境温度で、イミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル（７．８３g；３６．０６mmol；１eq.）、次いで炭酸セシウム（１１．７５g；３６．０６mmol；１eq.）を加えた。反応混合物を、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮した後、油状の残渣を酢酸エチル３００mlに入れた。酢酸エチル相を、水（３×１００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（９／１〜８５／１５）を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１５】
工程Ｈ：（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
上記工程からのアルコール（８．７０g；１９．７mmol）の無水テトラヒドロフラン１３０ml中の溶液に、トリエチルアミン（４．１１ml；２９．５５mmol；１．５eq.）を環境温度で加えた。反応混合物を、−３０℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解した塩化メシル（２．２９ml；２９．５５mmol；１．５eq.）に滴加した。混合物を環境温度に復帰させ、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し去った後に、反応混合物を酢酸エチル２００mlに入れた。酢酸エチル相を、水（２×２０ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（８５／１５〜８／２）を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１６】
工程Ｉ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルチオ）−｛３―［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｇの手順に従って、期待される生成物を得た。
【０１１７】
工程Ｊ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸塩酸塩
酸およびアミン機能の脱保護
上記工程で得た化合物（８．８０g；１７．６mmol）の無水ＣＨ2Ｃｌ2１００ml中の溶液に、４MＨＣｌ／ジオキサン溶液（１３２ml；０．５３mol；３０eq.）を環境温度で滴加した。二つの機能が脱保護されるまで（ＬＣ／ＭＳで確認；概算継続時間：一晩）、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた生成物は、精製せずに次の工程で用いた。
【０１１８】
チオールの脱保護
蒸発生成物を、予めアルゴンで脱気した４MＨＣｌ水溶液２００mlに入れ、次いで４５℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を脱気した水１００mlで希釈し、次いで凍結乾燥に付した。
【０１１９】
工程Ｋ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸
上記工程の化合物（１０g；４１．５mmol）を水８０mlに溶解し、撹拌した。溶液は、透明な淡黄色になった（pH：約１．２）。撹拌しつつ、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１１mlを加えた。pH＝４から最初の沈殿が観察されて、これをろ別した。次いで、ろ液をpH＝５．５まで更に塩基性にさせ、形成される都度、沈殿をろ別した。ろ液を減圧下で蒸発させた（浴温＝５５℃）。約１０mlの溶液が残存するときに、再びろ過を実施した。相当する量の沈殿を回収し、減圧下で乾燥して、標記生成物を得た。
【０１２０】
【表３】
2011006416.tif 000027
【０１２１】
実施例３ｂ
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸ホスファート
実施例３ａの化合物を、水中８５％のリン酸と反応させ、次いで凍結乾燥に付した。
【０１２２】
【表４】
2011006416.tif 000028
【０１２３】
実施例３ｃ
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸＝ベシラート
実施例３ａの化合物を、水中でベンゼンスルホン酸と反応させ、次いで凍結乾燥に付した。
【０１２４】
【表５】
2011006416.tif 000029
【０１２５】
実施例４
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
実施例１の工程ＩおよびＪに記載の手順に従い、実施例１の工程Ｈで得た他方の鏡像異性体、すなわち（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アセチルチオ）−１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）シクロペンタンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２０４．１。
【０１２６】
実施例５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルチオ−１−（３−アミノプロピル）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例２について記載の手順に従い、実施例１の工程Ｈで得た他方の鏡像異性体、すなわち（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アセチルチオ）−１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）シクロペンタンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。
【０１２７】
【表６】
2011006416.tif 000030
【０１２８】
実施例６
１−（３−アミノプロピル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程ＩおよびＪに記載の手順に従い、実施例１の工程Ｇで得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２０４．１。
【０１２９】
実施例７
１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
磁気撹拌器およびコンデンサーを備えた５００ml入り三ツ口フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、９５％水素化ナトリウム（２．２g；８７．１mmol；１．２５eq.）を無水ＴＨＦ（１１５ml）およびＨＭＰＡ（１４．６ml）の混合物に懸濁させた。無水ＴＨＦ４５ml中の２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル（１５．３g；７０．３mmol）の溶液を、４５℃未満の温度を保つように滴加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。透明な黄色の溶液に、１，４−ジブロモブタン（１２．６ml；１０５．４mmol；１．５eq.）を加えた。反応混合物を、還流にて１４時間再び撹拌した。環境温度に復帰した後、飽和塩化アンモニウム水溶液８０mlを加えた。混合物を、エーテル５００mlに注ぎ込み、有機相を、水１００ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで５回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（勾配：９５／５〜８０／２０）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１３０】
工程Ｂ：１−（４−ブロモブチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例１の工程Ｅに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１３１】
工程Ｃ：１−（４−アジドブチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、上記工程で得た化合物（４．４１g；１６．６mmol）、アジ化ナトリウム（５．５g；８４．６mmol；５eq.）およびヨウ化ナトリウム（０．２g）を、エタノール６０mlに懸濁させた。反応混合物を、還流にて２４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。油状の残渣を、エーテル１５０mlおよび水８０mlに溶解した。有機相を、水８０mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液４０mlで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。形成されたラセミ性トランスおよびラセミ性シスアジ化物の混合物を、そのようなものとして次の反応で用いた。
【０１３２】
工程Ｄ：１−（４−アミノブチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
フラスコ内で、ラセミ性トランスおよびラセミ性シスアジ化物の混合物（２０．６４g；６２．３mmol）、およびトリフェニルホスフィン（２４．４g；９３mmol；１．５eq.）をＴＨＦ５００mlに溶解した。溶液を、５０℃で１時間撹拌した。水（１０ml；５５６mmol；９eq.）を加えた。反応混合物を、５０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。油状の残渣をエーテル２５０mlに溶解し、有機相を１N塩酸水溶液１２０mlで２回抽出した。水相をエーテル１００mlで洗浄した。水相のpHを、固体の水酸化カリウムを加えることによって１２〜１３にした。水相を酢酸エチル２５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を、水１００ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シス／トランス混合物の形態で得た期待される生成物を、そのようなものとして次の反応で用いた。
【０１３３】
工程Ｅ：１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
フラスコ内で、上記工程で得た生成物（６２．３mmol）をジオキサン１６０mlに溶解した。水１６０ml中の炭酸ナトリウム（１３．１６g；１２４mmol；２eq.）の水溶液を加えた。０℃で、ジオキサン３０ml中のクロロギ酸ベンジル（１２ml；８４．４mmol；１．３５eq.）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、環境温度で１２時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。水相をエーテル２５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
【０１３４】
生成物を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル：９／１〜２／８の勾配）で精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１３５】
工程Ｆ：１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
【０１３６】
工程Ｇ：２−（アセチルチオ）−１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇに記載の手順に従い、上記工程で得たシス化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１３７】
工程Ｈ：１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１３８】
【表７】
2011006416.tif 000031
【０１３９】
実施例８
１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
期待される生成物は、実施例７の工程Ｆで得た他方のジアステレオ異性体（トランスジアステレオ異性体）である。
【０１４０】
工程Ｂ：１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１４１】
【表８】
2011006416.tif 000032
【０１４２】
実施例９
１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体１）
工程Ａ：２−（アセチルチオ）−１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体１）
実施例１の工程ＧおよびＨに記載の手順に従い、実施例８の工程Ａで得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。鏡像異性体１は、溶出順の一番目である。
【０１４３】
工程Ｂ：１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体１）
実施例１の工程ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２１８。
【０１４４】
実施例１０
１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体２）
工程Ａ：２−（アセチルチオ）−１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体２）
期待される生成物は、実施例９の工程Ａで得た他方の鏡像異性体である。
【０１４５】
工程Ｂ：１−（４−アミノブチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（シスジアステレオ異性体、鏡像異性体２）
実施例１の工程ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２１８。
【０１４６】
実施例１１
１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：１−［（４−ブロモメチル）ベンジル］−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例７の工程Ａに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび１，４−ジブロモメチルベンゼンから出発して、期待される生成物を得た。
【０１４７】
工程Ｂ：１−［（４−ブロモメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｅに記載の手順に従い、それによって得られた化合物のジアステレオ異性体分離の後、シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（９０／１０〜６５／３５の勾配）を溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
【０１４８】
工程Ｃ：１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例７の工程Ｃ〜Ｈに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２６６．１。
【０１４９】
実施例１２
２−メルカプト−１−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
工程Ａ：４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例７の工程ＡおよびＢに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび４−ブロモメチル−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１５０】
工程Ｂ：４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１５１】
工程Ｃ：２−メルカプト−１−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１５２】
【表９】
2011006416.tif 000033
【０１５３】
実施例１３
２−メルカプト−１−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
期待される生成物は、実施例１２の工程Ｂで得た他方のジアステレオ異性体（トランスジアステレオ異性体）である。
【０１５４】
工程Ｂ：２−メルカプト−１−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１５５】
【表１０】
2011006416.tif 000034
【０１５６】
実施例１４
１−（５−アミノペンチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
工程Ａ：１−（５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例７の工程Ａ〜Ｅに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび１，５−ジブロモペンタンから出発して、期待される生成物を得た。
【０１５７】
工程Ｂ：１−（５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１５８】
工程Ｃ：１−（５−アミノペンチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２３２．１。
【０１５９】
実施例１５
１−（５−アミノペンチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：１−（５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
期待される生成物は、実施例１４の工程Ｂで得られた他方のジアステレオ異性体（トランスジアステレオ異性体）である。
【０１６０】
工程Ｂ：１−（５−アミノペンチル）−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１６１】
【表１１】
2011006416.tif 000035
【０１６２】
実施例１６
２−メルカプト−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：４−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
実施例７の工程ＡおよびＢに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび４−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
【０１６３】
工程Ｂ：４−（２−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンチル｝エチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１６４】
工程Ｃ：２−メルカプト−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２５８。
【０１６５】
実施例１７
２−メルカプト−１−（ピリジン−３−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：２−オキソ−１−（３−ピリジルメチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル
磁気撹拌器およびコンデンサーを備えた１L入り三ツ口フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、３２％水素化カリウム（２５g；２００mmol；１．１eq.）を無水ＴＨＦ（２００ml）に懸濁させた。反応混合物を、−７８℃に冷却し、次いで温度を−７８℃未満に保ちつつ、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル（３９．７g；１８２mmol）を滴加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ１００ml中の３−（クロロメチル）ピリジンなる塩基（３８．７g；２２６mmol；１．２４eq.）の溶液を、この透明な黄色の溶液に加えた。反応混合物を、還流にて１２時間撹拌した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を蒸発乾固し、水８０mlおよび酢酸エチル５００mlに入れた。水相を酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過かつ濃縮した。生成物を、ジクロロメタン／エタノールの混合物（９８／２〜９５／５の勾配）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１６６】
工程Ｂ：２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｅに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチルの混合物（７／３〜５／５の勾配）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１６７】
工程Ｃ：２−メルカプト−１−（ピリジン−３−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆ、Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１６８】
【表１２】
2011006416.tif 000036
【０１６９】
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２３８．１。
【０１７０】
実施例１８
２−メルカプト−１−（２−ピペリジン−２−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：２−オキソ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例１７の工程Ａに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび２−ピリジン−２−イルエタニル＝メタンスルホナートから出発して、期待される生成物を得た。
【０１７１】
工程Ｂ：２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１７の工程Ｂに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１７２】
工程Ｃ：２−メルカプト−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆ、Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１７３】
【表１３】
2011006416.tif 000037
【０１７４】
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２５２．１。
【０１７５】
実施例１９
１−［（６−アミノピリジン−３−イルメチル）］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
（１）アジピン酸ジ−tert−ブチル：
無水トルエン３L中のtert−ブタノール（３．２７L；３４．４mol；１０eq.）およびピリジン（８００ml；１０．３２mol；３eq.）の溶液に、塩化アジポイル（６２９．８g；３．４４mol）を環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ７０℃で一晩加熱した。冷却した後、塩化ピリジニウムの沈殿を、ろ別し、トルエンですすいだ。トルエン相を、１N塩酸溶液（４×５００ml）、１０％炭酸ナトリウム溶液（１×５００ml）、水（１×５００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×５００ml）で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた粗油状物を、減圧下での分留（１００℃／２×１０-2mmHg）によって精製した。
【０１７６】
（２）２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
無水トルエン１．１L中のＮａＨ（実質６０％、１０８．５４g；２．７１mol；２．１５eq.）の懸濁液に、tert−ブタノール（５．６６ml；０．０６mol；０．０５eq.）およびアジピン酸ジ−tert−ブチル１４gを環境温度で注ぎ込んだ。反応混合物を還流にて加熱した。その温度で、無水トルエン５００mlに溶解したアジピン酸ジ−tert−ブチル（３２４．６g；１．２６mol）の溶液を、気体の発生を制御しつつ滴加した。添加の概算継続時間：３時間。
【０１７７】
注：アジピン酸ジ−tert−ブチルの添加の途上で、反応混合物の実質的な凝集が観察されるだろうが、これは懸濁液へと進展することになる。
【０１７８】
添加が完了したならば、反応混合物を還流にて５時間保った。冷却した後、反応混合物を、１０％酢酸溶液（１L）を用いて、０℃で加水分解した。有機相を分離し、水相をトルエン（３００ml）で抽出した。合わせたトルエン相を、水（２×３００ml）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３００ml）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。橙色の油状物を、減圧下での分留（６５〜７０℃／１×１０-1mmHg）によって精製した。
【０１７９】
工程Ｂ：１−（｛６−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ピリジル｝メチル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
実施例１７の工程Ａに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチルおよび［５−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチルから出発して、期待される生成物を得た。
【０１８０】
工程Ｃ：１−（｛６−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ピリジル｝メチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
実施例１７の工程Ｂに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン／エタノールの混合物（９８／２〜９５／５の勾配）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１８１】
工程Ｄ：１−（｛６−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ピリジル｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１８２】
工程Ｅ：１−［（６−アミノピリジン−３−イルメチル）］−２−（アセチルチオ）シクロペンタンカルボン酸（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
【０１８３】
工程Ｆ：１−［（６−アミノピリジン−３−イルメチル）］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
酸およびアミン機能の脱保護
上記工程で得た化合物（２．４０g；４．７２mmol）の無水ＣＨ2Ｃｌ2２０ml中の溶液に、４MＨＣｌ／ジオキサン溶液（３５．５ml；１４１．６mmol；３０eq.）を環境温度で滴加した。二つの機能（アミンおよび酸）が脱保護されるまで（ＬＣ／ＭＳによって確認；概算継続時間：一晩）、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。
【０１８４】
チオールの脱保護
蒸発生成物を４MＨＣｌ水溶液に入れ、次いで４５℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで凍結乾燥に付した。生成物を、水／アセトニトリル混合物（１／１）を溶離剤として用いるＢＩＯＧＥＬ  Ｐ２で精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２５３．１。
【０１８５】
実施例２０
（１Ｒ，２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２，２’−ジスルファンジイルビス［１−（３−アミノプロピル）シクロペンタンカルボン酸］二塩酸塩
実施例１の工程Ｊに記載の化合物（０．４４g；１．３９mmol）の１N水酸化ナトリウム３ml中の溶液を、６５℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を１N塩酸溶液３mlで中和した。生成物を、水／アセトニトリル混合物（１／１）を溶離剤として用いるＢＩＯＧＥＬ  Ｐ２で精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
【０１８６】
【表１４】
2011006416.tif 000038
【０１８７】
実施例２１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２，２’−ジスルファンジイルビス［１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）シクロペンタンカルボン酸
実施例２０で得た化合物（０．５７g；０．７０mmol）のギ酸４．５ml中の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２mlを環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ還流にて１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水１０mlで希釈し、溶媒を蒸発し去った。生成物は、精製せずに次の工程で用いた。
【０１８８】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
上記工程で得た化合物の水／ＴＨＦ混合物（１／１）３５ml中の溶液に、トリブチルホスフィン２mlを環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ５０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を水１００mlで希釈し、次いで、水相をエーテル（３×２５ml）で洗浄した。水相を蒸発させた。粗生成物を、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混合物（８５／１５／０．１）を移動相として用いるクロマジルカラム（１kg；６００mm×６０mm；７０ml／分）での分取ＨＰＬＣによって精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２３２．１。
【０１８９】
実施例２２
１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：２−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−（３−ピリジルメチル）シクロペンタンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１７の工程Ａ、ＢおよびＣに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］プロピル＝メタンスルホナートから出発して、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１９０】
工程Ｂ：１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１の工程Ｇ、ＩおよびＪに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２１８．１。
【０１９１】
実施例２３
２−メルカプト−１−（アゼチジン−３−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
工程Ａ：３−（｛１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチル）−１−アゼチジンカルボン酸ベンジル
実施例７の工程ＡおよびＢに記載の手順に従い、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルバミン酸tert−ブチルから出発して、期待される生成物を得た。
【０１９２】
工程Ｂ：３−（｛１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）−１−アゼチジンカルボン酸ベンジル（ラセミ性トランスジアステレオ異性体）
実施例１９の工程Ｄに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９／１〜８／２の勾配）を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
【０１９３】
工程Ｃ：２−メルカプト−１−（アゼチジン−３−イルメチル）シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート（ラセミ性シスジアステレオ異性体）
実施例１９の工程Ｆに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］+のＣＡＤ／ＭＳ／ＭＳスペクトル＝期待される構造に従って２１６．１。
薬理学的研究
【０１９４】
実施例２４
ＴＡＦＩａの阻害
精製したヒトＴＡＦＩ（２５ng）を、塩化カルシウムの存在下でトロンビン−トロンボモジュリン複合体を加えることによって活性化した。２０℃で２０分間インキュベートした後、不可逆的トロンビンインヒビターであるＰＰＡＣＫ（TAFI Activity Kit、American Diagnostica）を加えることによって、反応を停止した。
【０１９５】
（３．２nMの）ＴＡＦＩａ溶液に、試験下の化合物を加え、２０℃で５分間インキュベートした。発色性のＴＡＦＩａ基質を加え、次いで３７℃で３０分間インキュベートした。硫酸（TAFI Activity Kit、American Diagnostica）を加えることによって、この酵素反応を停止した。分光光度計（Spectramax、Molecular Devices）を用いて、溶液の光学密度（ＯＤ）を４９０nmで測定した。測定されたＯＤ値のそれぞれから、ＴＡＦＩなしの試薬を含むウェルのＯＤ値を減算した。試験下の化合物の与えられた濃度でのＴＡＦＩａの阻害百分率を、下記の公式を用いて決定した：
阻害百分率＝１００−［（化合物のＯＤ×１００）／担体のＯＤ］
増加する濃度の試験下の化合物について測定したＯＤ値の阻害百分率から、本発明の化合物の、ＴＡＦＩａの酵素活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ50）を、Ｓ字状４パラメーター方程式による非線形回帰（効果／用量）を用いて算出した。本発明の代表的な化合物で得られたＩＣ50値を、下表にnMで記録した：
【０１９６】
【表１５】
2011006416.tif 000039
【０１９７】
実施例２５
薬学的組成物−錠剤
活性成分１０mgをそれぞれ含有する１，０００錠の製造処方：
実施例１〜２３の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【０１９８】
実施例２６
薬学的組成物−錠剤：ワルファリンと併用
活性成分１０mgをそれぞれ含有する１，０００錠の製造処方：
実施例１〜２３の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
ワルファリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【０１９９】
実施例２７
薬学的組成物−錠剤、アスピリンと併用
活性成分１０mgをそれぞれ含有する１，０００錠の製造処方：
実施例１〜２３の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
アスピリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【０２００】
実施例２８
注射可能液剤、アルテプラーゼと併用
液剤１０mlの製造処方：
実施例１〜２３の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０mg
アルテプラーゼ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０mg
Ｌ−アルギニン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３５０μg
ポリソルベート８０・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１mg
リン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・pH７となる量
注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ml
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2011006416.tif 000061
2. Detailed Description of Invention
2011006416.tif 000062
2011006416.tif 000063
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2011006416.tif 000099
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2011006416.tif 000101
2011006416.tif 000102
2011006416.tif 000103
2011006416.tif 000104
2011006416.tif 000105
2011006416.tif 000106
1.Claims
2011006416.tif 000107
2011006416.tif 000108
2011006416.tif 000109
2011006416.tif 000110
2011006416.tif 000111
2011006416.tif 000112
2011006416.tif 000113
2011006416.tif 000114
2011006416.tif 000115
1. Abstract
2011006416.tif 000116
2. Representative Drawing
None