(57)【要約】      （修正有）【課題】オレキシンレセプターのアンタゴニストであり、かつ、オレキシンレセプターが関与する神経及び精神の障害及び疾患の治療又は予防に使われる置換ジアゼパン化合物の提供。【解決手段】下式（Ｉ）2011068665.tif 000037で示される置換ジアゼパン化合物を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011068665.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立して、：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ｍが０又はｎが０の場合、結合が存在する）、隣接するＲ２ａとＲ２ｂ又はＲ２ｂとＲ２ｃが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成してもよく、
該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（該アルキニルが、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル、及び
（ｆ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている複素環
からなる群より選択される）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１又は２であり、Ｒ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−ＮＯ２
（１６）＝Ｏ、及び
（１７）−Ｂ（ＯＨ）２
からなる群より選択され；
但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃの少なくとも１つは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか、或いは隣接するＲ２ａとＲ２ｂ又はＲ２ｂとＲ２ｃが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成し（該アルキル、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
Ｒ３は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）＝Ｏ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群より選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩（但し、５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を除く）。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2011068665.tif 000035
で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｅ：
【化３】
2011068665.tif 000036
で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換のフェニルであるか、又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０又は１であり（ｎが０の場合、結合が存在する）、該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群より選択される）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２、及び
（１１）−Ｂ（ＯＨ）２
の１つ以上で置換されているフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が非置換のフェニルであるか、又はメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル若しくはフェニルの１つ以上で置換されているフェニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が非置換のフェニルであるか、又はメチル若しくはトリアゾリルの１つ以上で置換されているフェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、非置換のヘテロアリールであるか、又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０又は１であり（ｎが０の場合、結合が存在する）、該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群より選択される）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＨ、及び
（１０）−ＮＯ２
の１つ以上で置換されているヘテロアリールであり；
但し、少なくとも１つの置換基は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか、或いは２つの隣接する置換基が、一緒になってシクロアルキル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）シクロペンチルピリミジニル、
（５）ジヒドロシクロペンタピリミジニル、
（６）ジヒドロキノリニル、
（７）フロピリミジニル、
（８）ピラゾロピリミジニル、
（９）ピリジニル、
（１０）ピリドピリミジニル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）キナゾリニル、
（１３）キノリニル、
（１４）キノキサリニル、
（１５）テトラヒドロキナゾリニル、
（１６）チアジアゾリル、及び
（１７）チエノピリミジニル
からなる群より選択され、
これが、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されており、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ケト、−ＮＨ２又はフェニルで置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
（１）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（２）２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン）−イル、
（３）２−（７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン）−イル、
（４）２−（フロ［２，３］ピリミジン）−イル、
（５）２−（ピラゾロ［３，４］ピリミジン）−イル、
（６）２−ピリジニル、
（７）２−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）−イル、
（８）２−ピリミジニル、
（９）２−キナゾリニル、
（１０）２−キノキサリニル、
（１１）２−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン）−イル、
（１２）２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）−イル、及び
（１３）２−（チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン）−イル
からなる群より選択され、
これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃのうちの１つが、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃの他のものが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、これが非置換であるか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−Ｏ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（７）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
６−フルオロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；
３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル；
３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸；
［３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール；
６，７−ジフルオロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キノキサリン；
５−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン；
６−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
５−メチル−２−｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン；
５−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３］ピリミジン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ）−５−メチル−１−（５−メチル−４−プロピルピリミジン−２−イル）−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；
（５Ｒ）−１−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；
（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
（５Ｒ）−１−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；
２−メチル−６−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール；
４−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
５，６−ジメチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−エトキシ−５，６−ジメチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１，３−ジメチル−６−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
（５Ｒ）−５−メチル−１−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；及び
（５Ｒ）−１−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
不活性担体と、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤における使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
睡眠障害の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部において産生される２つのニューロペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおいて食餌消費を刺激することが見出されており、食餌行動を調節する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてのこれらのペプチドの生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠及び覚醒状態を調節し、ナルコレプシー又は不眠症の患者のための潜在的な新規治療手段への道を開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンは、覚醒、報酬、学習及び記憶において役割を果たすことも示されている（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２つのオレキシンレセプターは、哺乳動物でクローン及び特徴決定されている。これらは、Ｇタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーに属し（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）、オレキシン−１レセプター（ＯＸ又はＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２レセプター（ＯＸ２又はＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂに結合することができる。オレキシンが関与すると推測される生理学的作用は、オレキシンレセプターの２つのサブタイプであるＯＸ１レセプター及びＯＸ２レセプターの一方又は両方を介して発現すると考えられる。
【０００３】
オレキシンレセプターは、哺乳類の脳において見出され、抑うつ症；不安；耽溺；強迫神経症；情動性神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；性心理学的不全；性障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；重度の精神発達遅延、並びにハンチントン病及びトゥーレット症候群のような運動障害；食欲不振、過食、悪液質及び肥満のような摂食障害；耽溺性摂食行動；むちゃ食い／瀉下摂食行動；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐、催吐、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚障害）；機能性又は心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性下垂体機能低下症；視床下部性副腎機能不全；突発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏症による視床下部障害；突発性発育不全；小人症；巨人症；末端巨大症；生体及び日周期リズム障害；神経障害、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群のような疾患に関連する睡眠障害；心臓及び肺疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛及び異痛のような疼痛に対して増強又は強調された感受性；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型及びＩＩ型；関節痛；スポーツによる負傷からの疼痛；感染、例えばＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、催吐、悪心；過敏性腸管症候群及びアンギナのような内臓疼痛に関連する状態；偏頭痛；膀胱失調症、例えば切迫尿失禁；麻薬又は麻薬からの退薬に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時随伴症；時差症候群；並びに脱抑制−認知症−パーキンソン症候群−筋萎縮症症候群のような疾病分類学的実体を含む神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性；てんかん；発作障害及び一般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような病理において関わっている場合がある。
【０００４】
あるオレキシンレセプターアンタゴニストが、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００４／０５２８７６、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００４／０９６７８０、ＷＯ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／０７５４５８、ＷＯ２００５／１１８５４８、ＷＯ２００６／０６７２２４、
ＷＯ２００６／１１０６２６、ＷＯ２００６／１２７５５０、ＷＯ２００７／０１９２３４、ＷＯ２００７／０２５０６９に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、オレキシンレセプターのアンタゴニストであり、かつ、オレキシンレセプターが関与する神経及び精神の障害及び疾患の治療又は予防に有用であるジアゼパン化合物を対象とする。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにオレキシンレセプターが関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2011068665.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ｍが０又はｎが０の場合、結合が存在する）、隣接するＲ２ａとＲ２ｂ又はＲ２ｂとＲ２ｃが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成してもよく、
該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（該アルキニルが、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル、及び
（ｆ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている複素環
からなる群より選択される）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１又は２であり、Ｒ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−ＮＯ２
（１６）＝Ｏ、及び
（１７）−Ｂ（ＯＨ）２
からなる群より選択され；
但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ又はＲ２ｃの少なくとも１つは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか、或いは隣接するＲ２ａとＲ２ｂ又はＲ２ｂとＲ２ｃが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成し（該アルキル、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
Ｒ３は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１４から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）＝Ｏ、及び
（１５）−ＮＯ２
からなる群より選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００９】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2011068665.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されている通りである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１３】
【化３】
2011068665.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されている通りである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１５】
本発明の実施態様は、式Ｉｃ：
【００１６】
【化４】
2011068665.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されている通りである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
本発明の実施態様は、式Ｉｄ：
【００１９】
【化５】
2011068665.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ２は、本明細書で定義されている通りである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
本発明の実施態様は、式Ｉｅ：
【００２２】
【化６】
2011068665.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ２は、本明細書で定義されている通りである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、
Ｒ１が、フェニルであり、これが非置換であるか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０又は１であり（ｎが０の場合、結合が存在する）、該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群より選択される）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＮＯ２、及び
（１１）−Ｂ（ＯＨ）２
の１つ以上で置換されている化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施態様は、
Ｒ１がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル若しくはフェニルの１つ以上で置換されている化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、
Ｒ１がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−ＣＦ３、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル若しくはフェニルの１つ以上で置換されている化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施態様は、
Ｒ１がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−ＣＦ３、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｂ（ＯＨ）２、トリアゾリル若しくはフェニルの１つ以上で置換されている化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施態様は、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル、及び
（１２）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニル
からなる群より選択される化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、これが非置換であるか又はメチル若しくはトリアゾリルの１つ以上で置換されている化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｒ１がトリアゾリル、フェニル又はトリアゾリル（メチル）フェニルである化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｒ１が５−メチル−２−トリアゾリル−フェニルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施態様は、
Ｒ２が、ヘテロアリールであり、これが非置換であるか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０又は１であり（ｎが０の場合、結合が存在する）、該アルキルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（５）−複素環（該複素環は、非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群より選択される）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＨ、及び
（１０）−ＮＯ２
の１つ以上で置換されており、
但し、少なくとも１つの置換基は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか、或いは２つの隣接する置換基が、一緒になってシクロアルキル環を形成する化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施態様は、
Ｒ２がヘテロアリールであり、これが、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されており、さらにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はフェニルで置換されていてもよい化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施態様は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのうちの１つがハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方が水素である化合物を含む。この実施態様の範囲内において、本発明は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのうちの１つがクロロ、フルオロ又はメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方が水素である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのうちの２つが一緒になってＣ１−６アルキル環を形成し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方が水素である化合物を含む。この実施態様の範囲内において、本発明は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのうちの２つが一緒になって、＝Ｏで置換されているＣ１−６アルキル環を形成し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの他方が水素である化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施態様は、
Ｒ２が、
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）シクロペンチルピリミジニル、
（５）ジヒドロシクロペンタピリミジニル、
（６）ジヒドロキノリニル、
（７）フロピリミジニル、
（８）ピラゾロピリミジニル、
（９）ピリジニル、
（１０）ピリドピリミジニル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）キナゾリニル、
（１３）キノリニル、
（１４）キノキサリニル、
（１５）テトラヒドロキナゾリニル、
（１６）チアジアゾリル、及び
（１７）チエノピリミジニル
からなる群より選択され、
これが、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されており、さらにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ケト、−ＮＨ２又はフェニルで置換されていてもよい化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施態様は、
Ｒ２が、
（１）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（２）２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン）−イル、
（３）２−（７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン）−イル、
（４）２−（フロ［２，３］ピリミジン）−イル、
（５）２−（ピラゾロ［３，４］ピリミジン）−イル、
（６）２−ピリジニル、
（７）２−（ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）−イル、
（８）２−ピリミジニル、
（９）２−キナゾリニル、
（１０）２−キノキサリニル、
（１１）２−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン）−イル、
（１２）２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）−イル、及び
（１３）２−（チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン）−イル
からなる群より選択され、
これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施態様は、
Ｒ２が、
（１）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（２）２−ピリミジニル、
（３）２−キナゾリニル、
（４）２−キノキサリニル、及び
（５）２−（チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン）−イル
からなる群より選択され、
これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施態様は、
Ｒ２がベンゾオキサゾリルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００３７】
本発明の実施態様は、
Ｒ２がピリミジニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００３８】
本発明の実施態様は、
Ｒ２がキナゾリニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００３９】
本発明の実施態様は、
Ｒ２がキノキサリニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施態様は、
Ｒ２が（チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン）−イルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施態様は、Ｒ２が６−クロロ−ベンゾチアゾリル以外である化合物を含む。
【００４２】
本発明の実施態様は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、これが非置換であるか又はＲ１３から選択される１つ以上の置換基で置換されている化合物を含む。
【００４３】
本発明の実施態様は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルであり、これが非置換であるか又は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−Ｏ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（７）−Ｃ２−４アルケニル
から選択される１つ以上の置換基で置換されている
化合物を含む。
【００４４】
本発明の実施態様は、Ｒ３が−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。この実施態様の範囲内において、本発明は、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びヘキシルからなる群より選択される化合物を含む。この実施態様の範囲内において、本発明は、Ｒ３がメチルである化合物を含む。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書の実施例の主題化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を含む。
【００４６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じることができる。追加的な不斉中心は、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て含むことを意図する。式Ｉは、特定の立体化学のない化合物の構造を示す。
【００４７】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はクロマトグラフによる分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術において周知の方法により光学的に純粋な出発物質又は既知の立体配置の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００４８】
当業者に理解されるように、本明細書において使用されるハロゲン又はハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むことが意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルのようなＣ１−６は、基が、直鎖又は分岐鎖の配置で１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であることと定義し、これによりＣ１−８アルキルには、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。置換基で独立して置換されていると指定される基は、そのような置換基により独立して複数回置換されうる。本明細書で使用されるとき、用語「複素環」には、不飽和と飽和の両方の複素環式部分が含まれ、不飽和複素環式部分（すなわち、「ヘテロアリール」）には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びこれらのＮ−酸化物が含まれ、飽和複素環式部分には、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−酸化物が含まれる。
【００４９】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特定の実施態様は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩を含む。固体形態の塩は、１つ以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態で存在することができる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特定の実施態様は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸を含む。本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物への参照は、薬学的に許容される塩を含むことも意図されることが理解される。
【００５１】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、以下の実施例に開示されている化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びその個々の鏡像異性体又はジアステレオマーからなる群より選択される化合物が含まれる。
【００５２】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、オレキシンレセプター活性の拮抗を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物のような患者で行う方法において有用である。本発明は、オレキシンレセプター活性のアンタゴニストとしての、明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。本発明は、薬剤における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。本発明は、更に、オレキシンレセプター活性を拮抗するための、又はヒト及び動物において本明細書に示した障害及び疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
【００５３】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、哺乳動物、例えば、男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、現在疾患に罹患している患者を治療すること又は疾患に罹患している患者に予防的治療をすることにより、神経及び精神疾患に影響を与えることができることが認識される。本明細書で使用されるとき、用語「治療」及び「治療する」は、本明細書に記載されている神経及び精神疾患の進展を遅延、中断、制止、制御又は停止させうる全ての過程を意味するが、障害の全ての症状の完全な消失、また特にそのような疾患又は障害に罹患しやすくなっている患者における記述された状態の予防的治療を必ずしも示してはいない。化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグをその必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは１つ以上の成分の相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
本発明の化合物のオレキシンレセプターＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての有用性は、“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含む、当該技術において周知の方法論によって、必要以上に実験を行うことなく容易に決定することができる。典型的な実験において、本発明の化合物のＯＸ１及びＯＸ２レセプター拮抗活性は、以下の実験方法に従って決定された。細胞内カルシウム測定では、ラットオレキシン−１レセプター又はヒトオレキシン−２レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％ヒポキサチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するイソコーブ（Ｉｓｃｏｖｅ）修飾ＤＭＥＭにおいて増殖させる。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆したＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウエル透明底滅菌プレートに、２０，０００細胞／ウエルで接種する。試薬は全てＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．からのものであった。接種プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。アゴニストとしてＡｌａ−６，１２ヒトオレキシンＡを、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイで使用するのに、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）により最終濃度７０ｐＭに希釈する。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの保存溶液として調製し、次に、３８４ウエルプレートにおいて、最初にＤＭＳＯにより、次にアッセイ緩衝液により希釈する。アッセイの当日、細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液で３回洗浄し、次に１ｕＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロン酸及び１％ＢＳＡを含有する６０μｌのアッセイ緩衝液において６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートする。次に染料添加液を吸引し、細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液で３回洗浄する。同じ緩衝液の３０μｌをそれぞれのウエルに残す。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、試験化合物をプレートに２５μｌの容量で加え、５分間インキュベートし、最後に２５μｌのアゴニストを加える。蛍光をそれぞれのウエルにおいて１秒間隔で５分間測定し、それぞれの蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりに緩衝液により７０ｐＭにしたＡｌａ−６，１２オレキシンＡにより誘発された蛍光の高さと比較する。それぞれのアンタゴニストでは、ＩＣ５０（アゴニスト反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を決定する。本発明で使用することができる化合物の固有のオレキシンレセプターアンタゴニスト活性を、このアッセイにより決定することができる。
【００５６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約５０μＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１レセプター及び／又はヒトオレキシン−２レセプターを拮抗する活性を有した。本発明の範囲内の多くの化合物は、上記のアッセイにおいて、約１００μＭ未満のＩＣ５０でラットオレキシン−１レセプター及び／又はヒトオレキシン−２レセプターを拮抗する活性を有した。そのような結果は、オレキシン−１レセプター及び／又はオレキシン−２レセプターのアンタゴニストとして使用される化合物の固有の活性を示す。本発明は、オレキシン−１レセプター及び／又はオレキシン−２レセプターのアゴニストとしての活性を有する、本発明の一般的な範囲内の化合物も含む。他のジアゼパン化合物に対して、本発明は、経口生物学的利用能、代謝安定性、時間依存的阻害及び／又は他のレセプターに対する選択性に関するような予想外の特性を示す。
【００５７】
オレキシンレセプターは、生物学的機能に広く関わっている。これは、ヒト又は他の種での多様な疾患の経過におけるこれらのレセプターの潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の症状又は疾患の１つ以上を含む、オレキシンレセプターが関与する多様な神経及び精神障害の危険性を治療、予防、改善、制御又は低減するのに有用である：睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠の効率の改善、睡眠の維持の増大を含む睡眠障害、睡眠障害；被験者が眠った時間を被験者が眠ろうと試みた時間で割って計算した値の増加；睡眠の開始の改善；睡眠潜時又は開始（眠りに落ちるまでの時間）の減少；寝付きの困難さの減少；睡眠の連続性の増加；睡眠時の目覚めの回数の減少；睡眠時の断続的な目覚めの減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後の目覚めに費やされる時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の断片化の低減；ＲＥＭ睡眠期間の適時、頻度又は持続時間の変更；徐波（すなわち、第３又は４段階）睡眠期間の適時、頻度又は持続時間の変更；第２段階睡眠の量及び率の増加；徐波睡眠の促進；睡眠時のＥＥＧ−δ活動の向上；夜間覚醒、特に早朝目覚めの減少；日中の機敏性の増加；日中の眠気の減少；日中の過剰な眠気の治療又は低減；眠りの深さの満足度の増加；睡眠維持の増加；突発的不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、突発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、睡眠発作、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務従業員の睡眠妨害、睡眠異常、夜驚症、抑うつ症、情動／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害関連不眠症、並びに夢遊病及び夜尿症、及び加齢に関連する睡眠障害；アルツハイマーの日没幻覚；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を横断する旅行に関連する及び交代制勤務に関連する精神的及び肉体的障害、副作用としてＲＭＥ睡眠の減少を引き起こす薬剤に起因する状態；線維筋痛症；非回復的睡眠及び筋肉疼痛により又は睡眠時の呼吸障害に関連する睡眠時無呼吸により発症する症候群；睡眠の質の減少によりもたらされる状態；学習の増加；記憶の増強；記憶保持の増加；過剰食物摂取及びそれに関連する合併症に関連する摂食障害、強迫性摂食障害、肥満（遺伝的又は環境的のいずれかの原因に起因する）、食べ過ぎ及び過食を含む肥満関連障害、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、及び全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供、Ｘ症候群としても知られているメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能及び生殖機能不全、例えば受精能障害、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、母体肥満に関連する胎児欠陥、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連���食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎癌、麻酔危険度の増加、肥満の続発性転帰の危険性の低減、例えば左心室肥大の危険性の低減；抑うつ症、偏頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症を含む脳に異常振動活動が生じる疾患又は障害、並びに特に視床を介して活動の異常共役が存在する疾患又は障害；認知機能の向上；記憶の向上；記憶保持の増加；免疫反応の増加；免疫機能の増加；ほてり；寝汗；寿命の延長；統合失調症；心拍リズムのような神経系により課される興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連疾患及び心臓血管系の他の疾患；血管拡張又は血管拘束及び血圧のような細胞の増殖に関連する状態；癌；心不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；生殖器／必尿器系の状態；性機能及び生殖能の障害；妥当な腎機能；麻酔に対する反応性；抑うつ病のような気分障害、又はとりわけ抑うつ性障害、例えば単回発症若しくは再発性大うつ病性障害及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環病、一般的な医療状態に起因する気分障害及び物質誘発性気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経症、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的な医療状態に起因する不安を含む不安障害；心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞損傷のような急性神経及び精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病；筋痙縮及び振戦、てんかん、痙攣を含む筋肉痙縮に関連する障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な医療状態又は物質乱用に関連する）を含む認知障害；せん妄、健忘障害又は年齢関連認知低下；統合失調症（妄想性、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的な医療状態に起因する精神障害及び物質誘発性精神障害を含む統合失調症及び精神病；物質関連障害及び常習行為（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害又は不安障害；アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリンジン、鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬を含む物質に対する耐容性、中毒、依存性又はそれらの使用中止を含む）；無動症及び硬直症候群を含む運動障害（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化を含む）、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、投薬誘発性パー���ンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び投薬誘発性姿勢時振戦）を含む慢性疲労症候群、疲労、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、てんかん及び運動障害［次を含む：振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦及び企図振戦）、舞踏病（例えば、シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病及び片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チック及び症候性チックを含む）、下肢静止不能症候群及びジストニー（突発性ジストニー、薬剤誘発性ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身性ジストニー、並びに眼瞼痙攣、口下顎骨ジストニー、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニー書痙及び片麻痺性ジストニーのような局所性ジストニーを含む）］；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行動障害；偏頭痛（片頭痛を含む）；尿失禁；物質耐容性、物質離脱（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などのような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般的不安障害、パニック障害及び強迫神経症を含む）；気分障害（抑うつ症、そう病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴；眼鏡損傷を含む神経細胞損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳水腫；急性及び慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節疼痛（骨関節炎）、反復性運動疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛及び片頭痛を含む疼痛。
【００５８】
したがって、特定の実施態様において、本発明は、睡眠の質の向上；睡眠の維持の増大；ＲＥＭ睡眠の増加；第２段階睡眠の増加；睡眠パターンの断片化の減少；不眠症の治療；認知の向上；記憶保持の増加；肥満の治療若しくは制御；抑うつ症の治療若しくは制御；欠神てんかんを含むてんかんの危険性の治療、制御、改善若しくは低減；神経因性疼痛を含む疼痛の治療若しくは制御；パーキンソン病の治療若しくは制御；精神病の治療若しくは制御；又は統合失調症の危険性の治療、制御、改善若しくは低減を、その必要性のある哺乳類の患者において行う方法であって、患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
主題の化合物は、更に、本明細書に示された疾患、障害及び状態の危険性を予防、治療、制御、改善又は低減する方法において有用である。本発明の組成物の活性成分の用量は変えることができるが、活性成分の量は、適切な投与形態が得られるようなものである必要がある。活性成分を、そのような治療が必要な患者（動物及びヒト）に、最適な薬学的効能をもたらす用量で投与することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路及び治療期間に応じて決定される。用量は、疾患の性質及び重篤性、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬、及び当業者が認識する他の要因に応じて患者毎に変わる。一般に、毎日０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルを、患者、例えばヒト及び高齢のヒトに投与して、オレキシンレセプターの有効な拮抗を得る。用量範囲は、一般に、１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、単回又は反復で投与することができる。一つの実施態様において、用量範囲は、１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、別の実施態様では、１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、なお別の実施態様では、１日に患者１人あたり約５ｍｇ〜５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含むか又は約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含む、固体製剤で提供することができる。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００，７５０，８００、９００及び１０００ミリグラムの、治療される患者への用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、１日あたり１〜４回、例えば１日あたり１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は状態の危険性の治療、予防、抑制、改善又は低減において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路及び量によって、本発明の化合物と同時に又は連続して投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び本発明の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が考慮される。しかし、併用治療は、本発明の化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される治療を含むこともできる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
【００６１】
同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の危険性の予防、治療、制御、改善又は低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路及び量によって、本発明の化合物と同時に又は連続して投与することができる。本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、例えば約２００：１〜約１：２００である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性作用物質を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の作用物質の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗神経病剤、抗不安剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、緩和精神安定剤、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動性剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾリピロミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例として、アジナゾラム、アロバルビタール、アロンイミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセトアミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びこれらの塩、並びにこれらの組み合わせなどを含む、睡眠の質を向上する、並びに睡眠障害及び睡眠妨害を予防及び治療するのに有用であることが当該技術において知られている化合物と組み合わせて投与することができるか、或いは本発明の化合物は、光線療法又は電気刺激のような物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【００６４】
別の実施態様において、主題の化合物は、（ｉ）グリタゾン（例えばシグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２などのようなＰＰＡＲγアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ビグアナイド剤、例えばメトホルミン及びフェンフォルミンを含むインスリン増感剤；（ｂ）インスリン又はインスリン模倣剤、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリプロ、インスリングランギル、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソールアミド；トラザミド；及びトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、；（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子レセプターαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；エゼチミブのようなアゼチジノンなど、並びに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、例えばアバシミブ及びメリナミド、（ｖ）酸化防止剤、例えばプロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉ）甲状腺模倣剤；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など、並びにＧｌａｘｏによりＷＯ９７／３６５７９に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；並びに（ｉ）抗肥満剤��例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬レセプターアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドレセプターリガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アデノレセプターアゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２レセプター（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシンレセプターアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ及び本明細書における特許公報に開示されているもの；（１３）セロトニン再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタン−ＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−���０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペルアミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリンレセプターアンタゴニスト；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質−１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓ���，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター；（４７）グルコーストランスポーターインヒビター；（４８）ホスフェートトランスポーターインヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）レセプターアゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２インヒビター、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにそれらの薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３；（５８）アミノレクス；（５９）アン
フェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；及び（８８）ゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない、別々に又は同じ医薬組成物で投与される、当該技術において既知である他の化合物と組み合わせて用いることができる。
【００６５】
別の実施態様において、主題の化合物は、ノルエピネフリン再取込みインヒビター（第三級アミン三環式化合物及び第二級アミン三環式化合物を含む）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗うつ剤又は抗不安剤と組み合わせて用いることができる。特定の薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６６】
別の実施態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤；β−セクレターゼインヒビター；γ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進薬；組み換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又はＣＢ−１レセプターインバースアゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピンのような抗生物質；メマンチンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリンのようなコリンエステラーゼインヒビター；イブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００６７】
別の実施態様において、主題の化合物は、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾリピロミジン、緩和精神安定剤、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロンイミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エチクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセトアミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びこれらの塩、並びにこれらの組み合わせなどと組み合わせて用いることができるか、又は主題化合物は光線療法又は電気刺激のような物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【００６８】
別の実施態様において、主題の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターを有するか又は有さない）、ビペリデンのような抗コリン作動薬（場合によりその塩酸塩又は乳酸塩）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、エンタカポンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアンタゴニスト及びドーパミンレセプターアゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩の形態、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩及びメシル酸ペルゴリドであることができる。リスリド及びプラミペキソールは、慣用的に非塩形態で使用される。
【００６９】
別の実施態様において、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを有するレボドパ、カルビドパを有するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン又はトリフロペラジンと組み合わせて用いることができる。
【００７０】
別の実施態様において、主題の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンの部類の神経遮断剤と組み合わせて用いることができる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経遮断剤は、主題の化合物と組み合わせて使用される場合、薬学的に許容される塩の形態であることができ、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、慣用的に非塩形態で使用される。
【００７１】
別の実施態様において、主題の化合物は、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン；選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体、並びにこれらの薬学的に許容される塩のような食欲抑制剤と組み合わせて用いることができる。
【００７２】
別の実施態様において、主題の化合物は、アヘンアゴニスト、５−リポオキシゲナーゼのインヒビターのようなリポオキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター若しくは酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤と組み合わせて、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニール、サンリンダク、テニダップなどのような化合物と組み合わせて用いることができる。同様に、主題の化合物を、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムのような増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デソキシ−エフェドリンのような充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンのような鎮咳剤；利尿剤；及び鎮静型又は非鎮静型抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７４】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。
【００７５】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造における当該技術において既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における分解及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的に作用するために、既知の技術で被覆されていてもよい。経口使用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。油性懸濁剤は、活性成分を適切な油に懸濁することによって配合することができる。水中油乳剤を用いることもできる。水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合して提供する。本発明の医薬組成物は、滅菌された注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。本明細書の化合物を、直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などを用いることができる。本発明の化合物を吸入による投与のために配合することもできる。本発明の化合物を、当該技術で既知の方法により経皮パッチ剤で投与することもできる。
【００７６】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発材料は、当該技術で既知の手順に従って、又は本明細書に例示されているようにして作製される。本明細書において次の略語が使用される：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、多様な様式で調製することができる。
【００７７】
いくつかの場合において、最終生成物を、例えば、置換基の操作により更に変更することができる。これらの操作には、当業者に慣用的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、例示のためだけであり、本発明をいかようにも制限するものとして考慮されるべきではない。
【００７８】
【化７】
2011068665.tif 000008
【００７９】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ａ−１）
ＤＭＦ中の２−ヨード安息香酸（３．０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２，３−トリアゾール（１．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３  ７．０８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  １１４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン３１０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器により１２０℃で１０分間加熱した。反応をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。残渣をＳｉＯ２（０．１％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ）の勾配溶出により精製して、速く溶出する所望の２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸、Ａ−１を得た。Ａ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。望ましくない２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸が２番目に溶出した。
【００８０】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチル安息香酸（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器により１２０℃で１０分間加熱した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０．１％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ）の勾配溶出により精製して、速く溶出する２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸、Ａ−２を得て、続いて望ましくない位置異性体である２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸を得た。Ａ−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ａ−３）
ＤＭＦ中の５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２，３−トリアゾール（２．１１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ  １４．０９ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ  ５８３ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。反応をｒｔに冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３つに分けた。有機層を合わせ、ブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１％ＡｃＯＨ緩衝液）により精製して、速く溶出する所望の５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸、Ａ−３を得た。Ａ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。望ましくない５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸が２番目に溶出した。
【００８２】
【化８】
2011068665.tif 000009
【００８３】
２−（ジブトキシメチル）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｂ−１）
５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（７５ｇ、４４３ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（８．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１２２ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用してトルエン（６３０ｍＬ）で１５時間還流した。反応を冷却し、濃縮し、水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に分配した。有機層を水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１％トリエチルアミン緩衝液）により精製して、Ｂ−１を油状物として得た。Ｂ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝実測値１６９．８；要求値３００．３（アセタールの損失を参照すること）。
【００８４】
２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（Ｂ−３）
ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中のＢ−１（２６．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、２．３ｇ）を加え、反応を水素雰囲気下（１気圧）に置いた。反応を１２時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（４５．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリホスゲン（８．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１０分間撹拌し、メタノール中のアンモニア（４６．１ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ、７Ｍ溶液）を加えた。反応を０℃で１０分間撹拌し、周囲温度に急速に温めた。室温で１５分後、反応を、ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。反応を室温で１時間撹拌し、直接濃縮した。残渣をトルエン及びメタノールと共沸して、Ｂ−２を黄色のケーキとして得た。Ｂ−２のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６４．９；要求値１６５．１。黄色のケーキをオキシ塩化リン原液（１３０ｍＬ）に溶解し、１時間還流（１２０℃）した。反応を冷却し、過剰溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）により０℃でゆっくりと停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により精製して、Ｂ−３をオフホワイトの固体として得た。Ｂ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８３．２；要求値１８３．０。
【００８５】
【化９】
2011068665.tif 000010
【００８６】
４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（Ｃ−１）
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−アミノ−ｍ−クレゾール（４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びエチルキサントゲン酸カリウム（１０．４ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をおよそ５０ｍＬの水に溶解し、酢酸を加えてｐＨを約５に調整した。このようにして形成された固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、Ｃ−１を白色の固体として得た。Ｃ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６６．０；要求値１６６．０。
【００８７】
２−クロロ−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｃ−２）
ＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）中のＣ−１（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＣｌ５（２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び約１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｃ−２を白色の固体として得た。Ｃ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６８．０；要求値１６８．０。
【００８８】
【化１０】
2011068665.tif 000011
【００８９】
２，５−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｄ−１）
ＰＯＣｌ３（１２．６ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＣｌ５（６．２ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）及び約２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。５日間撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を最小量のＣＨＣｌ３に溶解し、ヘキサンを加え、少量の固体を濾取した。濾液を濃縮して、Ｄ−１を白色の固体として得た。Ｄ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８８．０；要求値１８８．０。
【００９０】
【化１１】
2011068665.tif 000012
【００９１】
メチルケトン（Ｅ−１）
２５０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のＢｏｃ−エチレンジアミン（２０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液にメチルビニルケトン１０．２ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、２４時間撹拌した。次に反応を０℃に冷却し、トリエチルアミン２２．６ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸ベンジル１９．６ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｅ−１を淡黄色の油状物として得た。Ｅ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２６５．２；要求値３６５．２（Ｂｏｃ基の損失を参照すること）。
【００９２】
５−メチル−１，４−ジアゼパン−２−カルボン酸ベンジル（Ｅ−２）
３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中のＥ−１  ３９．０ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、フラスコに蓋をして、２時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＮａＯＨで塩基性化し、２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過して、１９．２ｇの褐色の油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬに溶解し、これに、５ｍＬのＨＯＡｃを加えた。２時間撹拌した後、２３．１ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒の一部をロータリー蒸発により除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨを含有している分液漏斗の中に一度に入れた。層を分離し、水層を２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで２回抽出した。合わせた有機層を、最小量のブラインで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、濃縮して、Ｅ−２を褐色の油状物として得た。Ｅ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．１２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２４９．１；要求値２４９．２。
【００９３】
５−メチルー１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−３）
２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２３．８ｇ（９６ｍｍｏｌ）のＥ−２の溶液に、トリエチルアミン２６．７ｍＬ（１９２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２５．１ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗の中に一度に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｅ−３を無色の油状物として得た。Ｅ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．６４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２４９．２；要求値３４９．４（Ｂｏｃ基の損失を参照すること）。
【００９４】
（５Ｒ）−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（Ｅ−４）及び１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−５）
Ｅ−３の鏡像異性体を、６０％ＥｔＯＨ及び４０％ヘキサン（０．１％ジエチルアミンを含有）を用いて１７５ｍＬ／分の流速で定組成溶出する１０ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムにより分取的に分離した。およそ６ｇのＥ−３を、これらの条件下で１回実施して分離することができた。解析的分析を、６０％ＥｔＯＨ及び４０％ヘキサン（０．１％ジエチルアミンを含有）を用いて１ｍＬ／分の流速で０．４６ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｒｉａｌｐａｋ  ＡＤカラムにより行った。溶出した第１の鏡像異性体（Ｅ−４）は、（Ｒ）−鏡像異性体と思われ、所望の異性体であり、４．１２分の保持時間を有した。＞９８％ｅｅの無色のガムであった。溶出した第２の鏡像異性体（Ｅ−５）は、（Ｓ）−鏡像異性体と思われ、望ましくない異性体であり、４．８２分の保持時間を有した。それは、約９０％ｅｅの無色の粘性物質であった。
【００９５】
【化１２】
2011068665.tif 000013
【００９６】
（５Ｒ）−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（Ｆ−１）
３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中のＥ−４  １５．０ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、フラスコに蓋をして、１５分間撹拌した。溶液を、再びＨＣｌ（ｇ）で飽和し、フラスコに蓋をし、３０分間撹拌してから、揮発物をロータリー蒸発により除去して、Ｆ−１の塩酸塩１３．０ｇを無色の粘性物質として得た。Ｆ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．１０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２４９．２；要求値２４９．３。
【００９７】
（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（Ｆ−２）
２００ｍＬのＤＭＦ中のＦ−１の塩酸塩１２．０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、Ａ−１  ８．８ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール６．９２ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン１８．６ｍＬ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ  １２．２ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４水溶液に分配し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。前記の酸性及び塩基性の層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、上記の有機残渣と合わせた。残渣の総量を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｆ−２を無色の油状物として得た。Ｆ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４２０．３；要求値４２０．５。
【００９８】
（７Ｒ）−７−メチル−１−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｆ−３）
ＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬ中のＦ−２  １２．２ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回パージした。次いで、フラスコに２０．４ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回、次にＨ２で３回パージした。反応をＨ２の雰囲気下で一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、Ｆ−３を白色の固体として得た。Ｆ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝０．８１及び１．０１分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２８６．２；要求値２８６．３。
【００９９】
６−フルオロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン（Ｆ−４）
５０ｍＬのＤＭＦ中のＦ−３  ３．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン４．４０ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）及びＢ−３  １．９２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴により７５℃で４時間加熱し、その油浴の温度を５０℃に下げ、反応をその温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ）により精製して、Ｆ−４を黄色の固体として得た。Ｆ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．８８及び１．９５分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３２．２；要求値４３２．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４３２．１９４９；要求値４３２．１９４３。
【０１００】
【化１３】
2011068665.tif 000014
【０１０１】
（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（Ｇ−１）
３００ｍＬのＤＭＦ中のＦ−１の塩酸塩２２．３ｇ（７８ｍｍｏｌ）、Ａ−２  １５．９ｇ（７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１２．８ｇ（９４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン４３．１ｍＬ（３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ  ２２．５ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｇ−１を無色の粘性物質として得た。Ｇ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．２；要求値４３４．２。
【０１０２】
（７Ｒ）−７−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｇ−２）
３００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２００ｍｌのＭｅＯＨ中のＧ−１  ２９．６ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回パージした。次に、フラスコに２．４ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回、次にＨ２で３回パージした。反応をＨ２の雰囲気下で３日間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、Ｇ−２を白色の泡状物として得た。Ｇ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝０．９６及び１．１３分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値３００．０；要求値３００．２。
【０１０３】
５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｇ−３）
２５０ｍＬのＤＭＦ中のＧ−２  ２１．０ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン２９．３ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）及びＤ−１  １３．２ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴で７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ）により精製して、粘性物質を得た。粘性物質を、ＥｔＯＡｃ  １５０ｍｌ及びヘキサン３００ｍｌの混合物で一晩撹拌した。濾過することによって、Ｇ−３を白色の固体として得た。Ｇ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４５１．１；要求値４５１．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４５１．１６３１；要求値４５１．１６４４。
【０１０４】
【化１４】
2011068665.tif 000015
【０１０５】
（５Ｒ）−４−［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（Ｈ−１）
３５ｍＬのＤＭＦ中のＦ−１の塩酸塩２．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）、Ａ−３  ２．３５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１．４３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン４．８３ｍＬ（４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ  ２．５２ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｈ−１を白色の固体として得た。Ｈ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２８及び２．３４分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４９８．１；要求値４９８．１。
【０１０６】
（５Ｒ）−４−［５−（メトキシカルボニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（Ｈ−２）
２０ｍＬのメタノール及び１０ｍｌのＤＭＳＯ中の２．６３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のＨ−１、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン２１８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．２１ｍＬ（１５．８ｍｍｏｌ）の溶液中、一酸化炭素を８０℃で１０分間泡立てた。次に反応を一酸化炭素のバルーン下に置いて、８０℃で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｈ−２を無色の粘性物質として得た。Ｈ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１０及び２．１６分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７８．１；要求値４７８．２。
【０１０７】
３−｛［（７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（Ｈ−３）
ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ及びＭｅＯＨ  ２０ｍｌ中のＨ−２  ７５０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回パージした。次に、フラスコに１．１ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、Ｎ２の雰囲気で３回、次にＨ２で３回パージした。反応をＨ２の雰囲気下で２４時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、Ｈ−３を無色の粘性物質として得た。Ｈ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．０１及び１．１３分（これらの条件下での２つの配座異性体を参照すること）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値３４４．１；要求値３４４．２。
【０１０８】
３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（Ｈ−４）
１０ｍＬのＤＭＦ中のＨ−３  ５４０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）及びＤ−１  ３１０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルミニウムブロックにより５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ）により精製して、Ｈ−４を白色の固体として得た。Ｈ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４９５．１；要求値４９５．２。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４９５．１５６１；要求値４９５．１５４２。
【０１０９】
３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｈ−５）
それぞれ２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＨ−４  １２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．９４ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して有機溶媒を除去し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで３回洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、濃縮して、Ｈ−５を白色の固体として得た。Ｈ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．９４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４８１．１；要求値４８１．１。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４８１．１４０９；要求値４８１．１３８６。
【０１１０】
【化１５】
2011068665.tif 000016
【０１１１】
［３−｛［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール（Ｉ−１）
１０ｍＬのＴＨＦ中のＨ−４  ４００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の２．３Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液０．７０ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、再び濃縮して、Ｉ−１を白色の固体として得た。Ｉ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．８６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４６７．１；要求値４６７．２。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４６７．１６２３；要求値４６７．１５９３。
【０１１２】
【化１６】
2011068665.tif 000017
【０１１３】
２−クロロ−６．７−ジフルオロキノキサリン（Ｊ−１）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（３ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、グリオキシル酸（２．３４ｍＬ、２１．０２ｍｍｏｌ、水中５０重量％）で処理し、３時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、固体を濾過により集めた。この物質をＰＯＣｌ３（２９．１ｍｌ、３１２ｍｍｏｌ）で希釈し、１時間加熱還流した。還流冷却器を取り外し、Ｎ２ガス流を混合物に吹きかけて濃縮させた。残渣をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液をゆっくりと加えた。混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨＣｌ３に溶解し、１２ｇのシリカゲルで処理し、濃縮して細粉にした。これをシリカゲルに装填し、定組成溶出（ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｊ−１をオフホワイトの固体として得た。Ｊ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，1Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１４】
６，７−ジフルオロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キノキサリン（Ｊ−２）
１０ｍＬのＤＭＦ中のＦ−３  ７１１ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１．０４ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）及びＪ−１  ５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルミニウムブロックにより７５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、再び濃縮して、Ｊ−２を黄色の固体として得た。Ｊ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４５０．０；要求値４５０．２。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４５０．１８６２；要求値４５０．１８４８。
【０１１５】
【化１７】
2011068665.tif 000018
【０１１６】
２−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｋ−１）
アセトニトリル（９ｍＬ）中の１．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリルに、２．０ｍＬ（１６．３ｍｍｏｌ）のジホスゲンを加え、混合物を封管中、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水の中にゆっくりと注ぎ、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留した黄色の固体をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、この懸濁液に２．４ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）の亜鉛末及び３．１ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウムを加え、反応を７８℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｋ−１をオフホワイトの固体として得た。Ｋ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８５．１；要求値１８５．０。
【０１１７】
５−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｋ−２）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＦ−３に、０．１ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水に注ぎ、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｋ−２をオフホワイトの泡状固体として得た。Ｋ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．６８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．１；要求値４３４．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．１７６９；要求値４３４．１７６４。
【０１１８】
【化１８】
2011068665.tif 000019
【０１１９】
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（Ｌ−１）
エタノール（２００ｍＬ）中の１０．０ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルに、２９．４ｍＬ（１１８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド及び４．６ｇ（７６ｍｍｏｌ）の尿素を加え、混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、白色の固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。高真空下で乾燥した後、白色の固体をオキシ塩化リン原液（７７ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｌ−１を僅かに黄色の固体として得た。Ｌ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．４９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２０３．１；要求値２０３．０。
【０１２０】
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（Ｌ−２）
４．７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のＬ−１を、Ｋ−１で記載したものと同様の方法によって脱塩素化して、Ｌ−２を白色の固体として得た。Ｌ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．９２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６９．２；要求値１６９．１。
【０１２１】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（Ｌ−３）
２８４ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＬ−２及び４００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＦ−３を、Ｋ−２で記載したものと同様の方法によってカップリングして、Ｌ−３を白色の固体として得た。Ｌ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．７３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４１８．１；要求値４１８．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４１８．２３４８；要求値４１８．２３５５。
【０１２２】
【化１９】
2011068665.tif 000020
【０１２３】
２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（Ｍ−１）
エタノール（１３０ｍＬ）中の１０ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）の２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルに、０．８０ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ及び５．８ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の尿素を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。高真空下で乾燥した後、白色の固体を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、固体を濾過により集めた。固体を冷ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１５，３１７−３２２を僅かに変更した手順）。高真空下で乾燥した後、固体をオキシ塩化リン原液（５５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｍ−１を白色の固体として得た。Ｍ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．４０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８９．１；要求値１８９．０。
【０１２４】
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（Ｍ−２）
４．２ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のＭ−１を、Ｋ−１で記載したものと同様の方法によって脱塩素化して、Ｍ−２を白色の固体として得た。Ｍ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．２２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１５５．１；要求値１５５．０。
【０１２５】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（Ｍ−３）
３２．５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＭ−２及び３０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のＦ−３を、Ｋ−２で記載したものと同様の方法によってカップリングして、Ｍ−３を白色の固体として得た。Ｍ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．８８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４０４．４；要求値４０４．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４０４．２２０４；要求値４０４．２１９９。
【０１２６】
【化２０】
2011068665.tif 000021
【０１２７】
２−クロロ−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｎ−１）
アセトニトリル（６．１ｍＬ）中の２００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の７．８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンに、１．１４ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−１をベージュ色の固体として得た。Ｎ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８２．１；要求値１８２．０。
【０１２８】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｎ−２）
３６．４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−１及び５０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のＧ−２を、Ｋ−２で記載したものと同様の方法によってカップリングして、Ｎ−２を白色の固体として得た。Ｎ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．８８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４５．１；要求値４４５．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４５．２３５７；要求値４４５．２３５２。
【０１２９】
【化２１】
2011068665.tif 000022
【０１３０】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｏ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の６７０ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４６０６−４６１６に記載の手順によって合成）に、１．５５ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を直接濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、６７５ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＧ−２及び２．４ｍＬ（１７．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。反応を１００℃で６時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｏ−１を固体として得た。Ｏ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４５．４；要求値４４５．２。
【０１３１】
６−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｏ−２）
ＤＭＦ（７．４ｍＬ）中の６６０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のＯ−１に、３４７ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）及び１０８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルを加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｏ−２を白色の固体として得た。Ｏ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７９．１；要求値４７９．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７９．１７４８；要求値４７９．１７１０。
【０１３２】
【化２２】
2011068665.tif 000023
【０１３３】
２−クロロ−５−メチルチエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン（Ｐ−１）
５ｍＬのＴＨＦ中の２，４−ジクロロ−５−メチルチエノ［２，３］ピリミジン（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．５７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。次に系をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０→７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｐ−１を骨粉末として得た。Ｐ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．４８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２００．１；要求値２００．１。
【０１３４】
５−メチル−２−｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン（Ｐ−２）
２ｍＬのＤＭＦ中のＰ−１（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＦ−３（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、系をマイクロ波により１８５℃で４０分間加熱した。次に系をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｐ−２を白色の泡状物として得た。Ｐ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．４５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４９．１；要求値４４９．１。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４９．１８６９；要求値４４９．１８６７。
【０１３５】
【化２３】
2011068665.tif 000024
【０１３６】
２−アミノ−４−メチル−３−フロニトリル（Ｑ−１）
４５ｍＬのＭｅＯＨ中のヒドロキシアセトン（１．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＭｅＯＨ中のマロニトリル（０．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去して、Ｑ−１を褐色の半固体として得た。Ｑ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
２−クロロ−５−メチルフロ［２，３］ピリミジン（Ｑ−２）
封管中の１３ｍＬのＡＣＮ中のＱ−１（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。３０ｍＬのＥｔＯＨ中のこの褐色の油状物（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（２．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で０．５時間加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。次に濾液をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｑ−２を黄色の結晶質固体として得た。Ｑ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６９．０；要求値１６９．０。
【０１３８】
５−メチル−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３］ピリミジン（Ｑ−３）
２ｍＬのＤＭＦ中のＱ−２（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＧ−２（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、系をマイクロ波により１２０℃で２５分間加熱した。反応内容物を濾過し、逆相条件（５％→９５％の水中０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）により精製し、続いて飽和重炭酸ナトリウムにより遊離塩基化して、Ｑ−３を骨泡状物として得た。Ｑ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．５５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３２．３；要求値４３２．４。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３２．２１４４；要求値４３２．２１４３。
【０１３９】
【化２４】
2011068665.tif 000025
【０１４０】
２−クロロ−５，６−ジメチルフロ［２，３］ピリミジン（Ｒ−２）及び２−クロロ−４−エトキシ−５，６−ジメチルフロ［２，３］ピリミジン（Ｒ−３）
封管中の７ｍＬのＡＣＮ中の２−アミノ−４，５−ジメチル−３−フロニトリル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（３．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｒ−１をピンク色の固体として得た。８ｍＬのＥｔＯＨ中のこの固体（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、亜鉛末（０．５６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（０．６７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で一晩加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。次に濾液をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｒ−２とＲ−３の混合物を黄褐色の固体として得て、それをそのまま使用した。Ｒ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８３．０；要求値１８３．０。Ｒ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．１９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２２７．１；要求値２２７．０。
【０１４１】
【化２５】
2011068665.tif 000026
【０１４２】
５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール−４−カルボニトリル（Ｓ−１）
７５ｍＬのＭｅＯＨ中の（１−エトキシエチリデン）マロニトリル（４．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（１．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、系を６５℃で２時間撹拌した。反応内容物を、１Ｎ  ＨＣｌを含むフラスコの中に注いだ。室温で一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去して、褐色の半固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｓ−１を黄褐色の粉末として得た。Ｓ−１のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
６−クロロ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４］ピリミジン（Ｓ−２）
封管中の７ｍＬのＡＣＮ中のＳ−１（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（２．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の結晶質粉末を得た。１２ｍＬのＥｔＯＨ中のこの白色の結晶質粉末（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（０．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、７８℃で０．５時間加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｓ−２を黄色の固体として得た。Ｓ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．３１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８３．１；要求値１８３．０。
【０１４４】
【化２６】
2011068665.tif 000027
【０１４５】
５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（Ｔ−１）
４５ｍＬのＥｔＯＨ中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（５．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、系を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次に水に溶解し、酢酸で酸性化して、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により集めて、Ｔ−１を灰色を帯びた白色の粉末として得た。Ｔ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２３０．０；要求値２３０．０。
【０１４６】
５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｔ−２）
６ｍＬのＤＣＭ中のＴ−１（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、続いて五塩化リン（２．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、系を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、反応内容物をＤＣＭ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｔ−２を白色の固体として得た。Ｔ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３７分；ｍ／ｚ（ＭＳ）＝実測値２３２．９；要求値２３２．９。
【０１４７】
【化２７】
2011068665.tif 000028
【０１４８】
４−（アリルオキシ）−２−（メチルチオ）−５−ビニルピリミジン（Ｕ−１）
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の３．０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルに、１．１２ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のアリルアルコール及びＮａＨＭＤＳ  ６．４５ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応を周囲温度で２時間撹拌し、ブラインで停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、３８．７ｍＬ（３８．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の水素化ジイソブチルアルミニウムを周囲温度で加えた。反応を４５分後に飽和酒石酸カリウムナトリウムで停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、油状物を得た。得られた油状物をクロロホルム（３１ｍＬ）に溶解し、この溶液に４．１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＭｎＯ２を加えた。反応を周囲温度で４時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、明澄な油状物を得た。得られた油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、それを、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ  ８．３ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド６．８ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応を２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、油状物を得た。Ｕ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．８７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２０８．９；要求値２０９．１。
【０１４９】
（５Ｒ）−１−［４−（アリルオキシ）−５−ビニルピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｕ−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）中の５００ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のＵ−１に、１．０８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を直接濃縮し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、１．６７ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．４４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＧ２を加え、反応を１００℃に加熱した。４時間後、反応を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｕ−２を泡状の固体として得た。Ｕ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４６０．３；要求値４６０．２。
【０１５０】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−７Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−３）
脱気１，２−ジクロロエタン（５．４ｍＬ）中の５００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＵ−２に、０．１２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＺｈａｎ  １ｂ触媒を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃと水に分配し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｕ−３を泡状の固体として得た。Ｕ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３２．２；要求値４３２．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３２．２１５５；要求値４３２．２１４３。
【０１５１】
２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−４）
脱気酢酸エチル（９．７ｍＬ）中の４２０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＵ−３に、６８ｍｇの２０重量％水酸化パラジウムを加え、反応混合物を周囲温度で水素雰囲気下に置いた。２時間後、反応をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｕ−４を泡状の固体として得た。Ｕ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．２；要求値４３４．１；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．２３１２；要求値４３４．２２９９。
【０１５２】
【化２８】
2011068665.tif 000029
【０１５３】
２−クロロ−５−メチル−４−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン（Ｖ−１）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１．５ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンに、１．５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のアリルトリフルオロホウ酸カリウム、１５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｄｐｆ）−ＤＣＭ及びトリエチルアミン１．５４ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃で１５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、油状物を得た。Ｖ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１６９．１；要求値１６９．６。
【０１５４】
２−クロロ−５−メチル−４−プロピルピリミジン（Ｖ−２）
エタノール（１０ｍＬ）中の５５０ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）のＶ−１に、１００ｍｇの１０％白金炭素を加え、混合物を水素ガスバルーン圧力下、周囲温度で１５時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮して、油状物を得た。Ｖ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１７１．１；要求値１７１．６。
【０１５５】
（５Ｒ）−５−メチル−１−（５−メチル−４−プロピルピリミジン−２−イル）−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｖ−３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２８９ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＧ−２、１６５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＶ−２及びトリエチルアミン６７４μＬ（４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、泡状の固体を得た。Ｖ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．２；要求値４３４．５；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３４．２６６７；要求値４３４．２６６３。
【０１５６】
【化２９】
2011068665.tif 000030
【０１５７】
（５Ｒ）−１−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｗ−１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＧ−２、８７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及びトリエチルアミン２３３μＬ（１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波合成器により１００℃で３０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、泡状の固体を得た。Ｗ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．６３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４８０．１；要求値４８０．９。
【０１５８】
（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン（Ｗ−２）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のＷ−１、テトラメチルスズ２２ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ  ２６ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３０分間撹拌した。更に２２ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のテトラメチルスズを加え、反応を更に１時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、泡状の固体を得た。Ｗ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．４８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４６０．０；要求値４６０．５；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４６０．２０９０；要求値４６０．２０６７。
【０１５９】
（５Ｒ）−１−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン（Ｗ−３）
３１２ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＷ−１及びナトリウム４４６μＬ（１．９５ｍｍｏｌ、メタノール中４．３７Ｎ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、泡状の固体を得た。Ｗ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．２７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７６．０；要求値４７６．５；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７６．２０２２；要求値４７６．２０１７。
【０１６０】
【化３０】
2011068665.tif 000031
【０１６１】
２−メチル−６−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ニコチンアルデヒド（Ｘ−１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＧ−２、３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド及びトリエチルアミン１１６μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４５分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、泡状の固体を得た。Ｗ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．９６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４１９．１；要求値４１９．５。
【０１６２】
２−メチル−６−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール（Ｘ−２）
メタノール（１ｍＬ）中の３０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のＸ−１及び水素化ホウ素ナトリウム２．７ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を得た。Ｘ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．２５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４２１．２；要求値４２１．５；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４２１．２３４７；要求値４２１．２３４７。
【０１６３】
表１
以下の化合物は、前記の反応スキーム及び実施例において記載された適切に置換された試薬を用いる以外は、前記の手順を用いて調製した。必要な出発原料は、市販されているか、文献に記載されているか又は有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成された。
【０１６４】
【表１】
2011068665.tif 000032
【０１６５】
【表２−１】
2011068665.tif 000033
【０１６６】
以下の化合物は、前記の反応スキーム及び実施例において記載された適切に置換された試薬を用いる以外は、前記の手順を用いて調製される。必要な出発原料は、市販されているか、文献に記載されているか又は有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成される：６−フルオロ−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キナゾリン；５−クロロ−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；３−｛［（７Ｓ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル；３−｛［（７Ｓ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸；［３−｛［（７Ｓ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール；６，７−ジフルオロ−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝キノキサリン；５−メチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン；６−クロロ−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；５−メチル−２−（４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３］ピリミジン−４−アミン；５−メチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３］ピリミジン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン；（５Ｓ）−５−メチル−１−（５−メチル−４−プロピルピリミジン−２−イル）−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；（５Ｓ）−１−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；（５Ｓ）−１−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；２−メチル−６−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール；４−メチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；５−メチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；５，６−ジメチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−エトキシ−５，６−ジメチル−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝フロ［２，３−ｄ］ピリミジン；１，３−ジメチル−６−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール；（５Ｓ）−５−メチル−１−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン；（５Ｓ）−１−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン。
【０１６７】
本発明をある特定の実施態様を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。