(57)【要約】【課題】強力な脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生抑制効果を有し、且つ低毒性な、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防・治療に有用な化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：2011006364.tif 000055又は、式（ＩＩ）：2011006364.tif 000056 [式中の各記号は、明細書記載と同意義である。]で表される化合物或いはその塩、その製造方法、及び該化合物を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉa）：
【化１】
2011006364.tif 000047
又は、式（ＩＩa）：
【化２】
2011006364.tif 000048
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉa）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、Ｌがエチレン、Ｘが−Ｏ−、Ｙが結合手で、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、かつＲ３が２−ピリジル、２−キノリル、又は水素原子の場合には、Ｚは、２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルではなく、また、式（ＩＩa）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子であり、並びにｎが１で、かつＬがエチレン又は１，２−シクロヘキシレンの場合、Ａ、Ｂは同時に非置換の２−キノリル基ではない。]
で表される化合物、或いはその塩。
【請求項２】
Ｌが、Ｃ１−６アルキレン基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル基、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基、又は水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｚが、置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ａ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
又はＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
或いはそれらの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉb）：
【化３】
2011006364.tif 000049
または、式（ＩＩb）：
【化４】
2011006364.tif 000050
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉb）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、式（ＩＩb）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子である。]
で表される化合物、或いはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉb）及び（ＩＩb）のＬが、Ｃ１−６アルキレン基である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉb）のＲ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩb）のＡ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉb）で表される化合物が、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、」又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩb）で表される化合物が、
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アレルギー疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アレルギー疾患がアレルギー性皮膚炎である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
脱顆粒反応抑制剤である、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
サイトカイン産生抑制剤である、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2011006364.tif 000051
[式中のＬ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【化６】
2011006364.tif 000052
[式中のＺは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）：
【化７】
2011006364.tif 000053
[式中のＬ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＶＩ）：
【化８】
2011006364.tif 000054
[式中のＹ及びＺは、請求項１で定義されたのと同じ意味を有し、Ｔは、脱離基を表す。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤として有用な新規化合物及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制することにより、アレルギー疾患、及び／又は炎症性疾患の予防・治療作用を有する化合物及びその製造方法、並びに当該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在のアレルギー治療薬としては、抗ヒスタミン剤や免疫抑制効果のあるステロイド剤等が挙げられる。抗ヒスタミン剤は、肥満細胞等のエフェクター細胞より遊離されたヒスタミンの、標的細胞に発現する特異的な受容体への結合を抑制するものである。しかしながら、エフェクター細胞より産生される化学伝達物質にはヒスタミンだけではなくセロトニンやプロスタグランジン等が含まれており、抗ヒスタミン剤はこれらの化学伝達物質に対する効果が期待できない。一方、ステロイド剤は強力な免疫抑制や抗炎症作用を有しており、アレルギー治療薬としては頻繁に使用されているが、易感染症等の副作用が多く観察されることが知られている。
【０００３】
肥満細胞（マスト細胞）はヒスタミン等の化学伝達物質を含有する顆粒及びサイトカイン産生能を有し、花粉症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患や、自己免疫疾患を含む各種炎症性疾患においては、肥満細胞からの脱顆粒及びサイトカイン産生が、重要な役割を有していることが明らかになっている。従って脱顆粒反応を抑制することがこれらの疾患の治療方法として有効である。
【０００４】
肥満細胞の膜を安定化することによって脱顆粒反応による化学伝達物質の放出を抑制する薬剤としてインタール（登録商標）（クロモグリク酸ナトリウム）やリザベン（登録商標）（トラニスト）等が挙げられ、これらの薬剤は抗アレルギー剤として既に臨床で用いられている。また、脱顆粒はＩｇＥ受容体を介するシグナル伝達によって起こる。かかる過程がカルシウムイオン依存的であることから、細胞内のカルシウム濃度を制御することによって脱顆粒反応を制御する試みも為されているが、カルシウムイオンは生体内のあらゆる場面で重要な役割を担っているため、細胞内カルシウム濃度を制御することは他の生体機能に影響を及ぼすリスクを有する。
【０００５】
脱顆粒反応や抗アレルギー剤に関する従来技術については、非特許文献１及び２を参照すること。肥満細胞からのサイトカイン産生に関する従来技術については、非特許文献３及び４を参照すること。
【０００６】
平野らは、細胞内の亜鉛イオン濃度を制御することにより、脱顆粒反応やサイトカイン産生を制御できることを見出し、亜鉛イオンのキレーターであるＴＰＥＮ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン）が肥満細胞の脱顆粒反応を抑制し、アレルギー疾患等の予防・治療剤として有用であることを報告している（特許文献１）。しかし、ＴＰＥＮは亜鉛イオンの強力なキレーターとして開発された化合物であるため、これを生体に投与した場合には予期せぬ副作用を引き起こす可能性が否定できない。
【０００７】
三方らは、非対称エーテルの酸素原子に亜鉛又は銅が配位した金属錯体の合成及びそれらの構造を報告している（非特許文献５〜７）。同文献中で、上記非対称エーテル化合物として、本願発明に包含される化合物が配位子として用いられているが、同文献のいずれにも該化合物が医薬、特に、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤、として有用であることも、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する作用を有することも記載されていない。
【０００８】
Ａｍｅｎｄｏｌａらは、本願発明の化合物に包含されるビス−チア−ビス−キノリン化合物が安定な銅錯体を形成する配位子として有用であることを報告している（非特許文献８）。しかし、同文献には、上記ビス−チア−ビス−キノリン化合物が、医薬、特に、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤、として有用であることも、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する作用を有することも記載されていない。
【０００９】
一方、医用医薬品として、アトピー性皮膚炎を適応として取得している非ステロイド性抗炎症薬としてイブプロフェンピコノール及びウフェナマートが知られている（非特許文献９及び１０）。
【００１０】
【化１】
2011006364.tif 000002
【００１１】
【化２】
2011006364.tif 000003
【００１２】
また、イブプロフェン及びフルフェナム酸は、COX-1及び２の阻害作用を有しており、抗炎症薬として広く用いられている。（非特許文献１１及び１２）。
【００１３】
【化３】
2011006364.tif 000004
【００１４】
【化４】
2011006364.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８０５８１号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Turner H. & Kinet JP. Signalling through the high-affinity IgE receptor Fc epsilonRI. Nature 402, B24-30 (1999)
【非特許文献２】Blank U, Rivera J. The ins and outs of IgE-dependent mast-cell exocytosis. TRENDS in Immunology 25, 266-273 (2004)
【非特許文献３】Burd PR, Rogers HW, Gordon JR, Martin CA, Jayaraman S, Wilson SD, Dvorak AM, Galli SJ, Dorf ME. Interleukin 3-dependent and -independent mast cells stimulated with IgE and antigen express multiple cytokines. J. Exp. Med. 170, 245-257 (1989)
【非特許文献４】Song JS, Haleem-Smith H, Arudchandran R, Gomez J, Scott PM, Mill JF, Tan TH, Rivera J. Tyrosine phosphorylation of Vav stimulates IL-6 production in mast cells by a Rac/c-Jun N-terminal kinase-dependent pathway. J. Immunology 163, 802-810 (1999)
【非特許文献５】藤本智美, 矢野重信, 三方裕司，エーテル酸素原子が金属中心に配位した金属錯体の合成と構造, 第56回錯体化学討論会講演要旨集, 2006年9月8日, p.110
【非特許文献６】松田紗織, 藤本智美, 矢野重信, 三方裕司，不斉窒素および不斉酸素原子を含む金属錯体の合成と構造, 第57回錯体化学討論会講演要旨集, 2007年9月10日, p.169
【非特許文献７】松田紗織, 藤本智美, 矢野重信, 三方裕司，不斉窒素および不斉酸素原子を含む金属錯体の合成と構造, 日本化学会第88春季年会講演予稿集, 2008年3月12日, 講演番号3 E5 20
【非特許文献８】Amendola V, Mangano C, Pallavicini P, Zema M, Bistable Copper Complexes of Bis-thia-bis-quinoline Ligands, Inorg. Chem. 42, 6056-6062(2003)
【非特許文献９】「スタデルム軟膏」医薬品添付文書、鳥居薬品株式会社、2004年2月改訂（第２版）
【非特許文献１０】「フエナゾール軟膏」医薬品添付文書、アボットジャパン株式会社、2005年6月改訂（第３版）
【非特許文献１１】「ブルフェン錠100」医薬品添付文書、科研製薬株式会社、2005年12月改訂（第９版）
【非特許文献１２】「オパイリン錠125mg」医薬品添付文書、大正富山医薬品株式会社、2007年7月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、強力な脱顆粒反応抑制効果、サイトカイン産生抑制効果を有し、且つ低毒性な、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防・治療に有用な化合物及びその製造方法、並びにかかる化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、脱顆粒反応抑制及びサイトカイン産生抑制効果を有する化合物について鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2011006364.tif 000006
【００２０】
又は、式（ＩＩ）：
【００２１】
【化６】
2011006364.tif 000007
【００２２】
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子又は有機基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。]
で表される化合物、或いはその塩（以下、これらをそれぞれ化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）と称する場合がある。）が、優れた脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生抑制効果を有し、且つ毒性が低いことを見出し、本発明を完成した。
【００２３】
即ち、本発明は以下に関する。
[１] 式（Ｉa）：
【００２４】
【化７】
2011006364.tif 000008
【００２５】
又は、式（ＩＩa）：
【００２６】
【化８】
2011006364.tif 000009
【００２７】
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉa）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、Ｌがエチレン、Ｘが−Ｏ−、Ｙが結合手で、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、かつＲ３が２−ピリジル、２−キノリル、又は水素原子の場合には、Ｚは、２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルではなく、また、式（ＩＩa）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子であり、並びにｎが１で、かつＬがエチレン又は１，２−シクロヘキシレンの場合、Ａ、Ｂは同時に非置換の２−キノリル基ではない。]
で表される化合物、或いはその塩。
[２] Ｌが、Ｃ１−６アルキレン基である、[１]記載の化合物又はその塩。
[３] Ｒ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル基、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子である、[１]又は[２]に記載の化合物又はその塩。
[４] Ｚが、置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよいアラルキル基；又は酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環基である、 [１]〜[３]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[５] Ａ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、[１]又は[２]に記載の化合物又はその塩。
[６] Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
又はＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
或いはそれらの塩である、[１]記載の化合物。
[７] Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、[１]記載の化合物。
[８] 式（Ｉb）：
【００２８】
【化９】
2011006364.tif 000010
【００２９】
又は、式（ＩＩb）：
【００３０】
【化１０】
2011006364.tif 000011
【００３１】
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉb）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、式（ＩＩb）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子である。]
で表される化合物、或いはその塩を含有する医薬組成物。
[９] 式（Ｉb）及び（ＩＩb）のＬが、Ｃ１−６アルキレン基である、[８]記載の医薬組成物。
[１０] 式（Ｉb）のＲ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子である、[８]又は[９]に記載の医薬組成物。
[１１] 式（ＩＩb）のＡ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、[８]又は[９]に記載の医薬組成物。
[１２] 式（Ｉb）で表される化合物が、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である、[８]記載の医薬組成物。
[１３] 式（ＩＩb）で表される化合物が、
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、[８]記載の医薬組成物。
[１４] アレルギー疾患の予防及び／又は治療剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１５] アレルギー疾患がアレルギー性皮膚炎である、[１４]記載の医薬組成物。
[１６] 炎症性疾患の予防及び／又は治療剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１７] 脱顆粒反応抑制剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１８] サイトカイン産生抑制剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１９] 式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１１】
2011006364.tif 000012
【００３３】
[式中のＬ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１２】
2011006364.tif 000013
【００３５】
[式中のＺは、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、[１]記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。
[２０] 式（Ｖ）：
【００３６】
【化１３】
2011006364.tif 000014
【００３７】
[式中のＬ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＶＩ）：
【００３８】
【化１４】
2011006364.tif 000015
【００３９】
[式中のＹ及びＺは、[１]で定義されたのと同じ意味を有し、Ｔは、脱離基を表す。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、[１]記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００４０】
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、肥満細胞等の脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する活性を有するので、当該化合物は、アレルギー性皮膚炎等のアレルギー疾患及び炎症性疾患の予防・治療剤として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】参考例１の化合物の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】参考例２の化合物の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図３Ａ】化合物２の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図３Ｂ】化合物２の代表的なＮＭＲスペクトルの部分拡大図を示す。
【図４】化合物３の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図５Ａ】化合物４の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図５Ｂ】化合物４の代表的なＮＭＲスペクトルの部分拡大図を示す。
【図６】化合物５の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】化合物６の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】化合物７の代表的なＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】化合物１の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１０】化合物２〜４の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１１】化合物５の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１２】化合物６〜７の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１３】化合物８〜９の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１４】化合物１０〜１３の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１５】化合物１４〜１８の脱顆粒阻害活性を示す。
【図１６】化合物６，７の受身皮膚アナフィラキシー試験の結果を示す。
【図１７】化合物１、２、５〜７のマウス肥満細胞のサイトカイン産生阻害活性を示す。
【図１８】化合物８〜１３のマウス肥満細胞のサイトカイン産生阻害活性を示す。
【図１９】化合物１４〜１８のマウス肥満細胞のサイトカイン産生阻害活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１５】
2011006364.tif 000016
【００４４】
又は、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１６】
2011006364.tif 000017
【００４６】
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子又は有機基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって、隣接する炭素−炭素二重結合と共に置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。]
で表される化合物、或いはその塩を提供するものである。
【００４７】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）中、Ｌで示されるアルキレン基は直鎖状であっても分岐状又は環状であってもよい。アルキレン基は、好ましくはＣ１−１０アルキレン基又はＣ３−１０シクロアルキレン基、より好ましくはＣ１−６アルキレン基又はＣ３−６シクロアルキレン基、さらに好ましくはＣ１−３アルキレン基である。
Ｌのアルキレン基の好適な例としては、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、１，２−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレンなどが挙げられる。好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、より好ましくは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−である。
【００４８】
式（Ｉ）中、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を示す。
【００４９】
式（Ｉ）中、Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を示す。
【００５０】
Ｒ４又はＲ５で示される置換されていてもよいアルキル基において、アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基、更に好ましくはＣ１−３アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
該アルキル基は、１乃至３個の置換基を有していてもよい。有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、後述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
尚、本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
Ｒ４又はＲ５は、好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基又は水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
【００５１】
ＸとＹの組み合わせは、特に限定されないが、好適な例としては以下の組み合わせを挙げることができる：
１）Ｘが−Ｏ−であり且つＹが結合手又は−ＣＯＮＲ５である；
２）Ｘが−ＮＲ４−であり且つＹが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である。
【００５２】
式（Ｉ）中、Ｒ１又はＲ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、Ｒ４又はＲ５で示される「置換されていてもよいアルキル基」として例示されたものが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であり、より好ましくは、ハロゲン原子又は水素原子であり、特に好ましくは、双方ともに水素原子である。
Ｒ１及びＲ２は、ピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２が、ピリジン環上の隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成してもよい。該縮合環の好適な例としては、１乃至６個の置換基を有していてもよい２−キノリル基などが挙げられ、有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）中、Ｒ３で示される置換されていてもよい含窒素複素環基の「含窒素複素環基」としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。「含窒素複素環基」の好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、フタラジニル（例、２−フタラジニル）、シンノリニル（例、２−シンノリニル）、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズトリアゾリルなどが挙げられ、該含窒素複素環基は、１乃至６個の置換基を有していてもよい。有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、前述のＲ４又はＲ５において「置換されていてもよいアルキル基」として例示されたものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、Ｃ１−６アルキル基、又は水素原子であり、より好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル又は水素原子である。
【００５４】
式（Ｉ）中、Ｚで示される有機基としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基等が挙げられる。
【００５５】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族複素環脂肪族炭化水素基、脂環脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
【００５６】
脂肪族炭化水素基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１−１５脂肪族炭化水素基、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルケニル基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００５７】
脂環式炭化水素基としては、例えば、飽和または不飽和のＣ３−１２脂環式炭化水素基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
【００５８】
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。
該アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。なかでもフェニル、ナフチルなどが好ましい。
該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えば、ジヒドロインデニルなどが挙げられる。
【００５９】
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ７−１３芳香脂肪族炭化水素基、具体的には、アラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
アラルキル基は、好ましくはＣ７−１３アラルキル基、より好ましくはＣ７−１１アラルキル基、更に好ましくはＣ７−９アラルキル基である。
アラルキル基に含まれるアリールとしては、上述の「芳香族炭化水素基」として例示されたものが挙げられる。該アリールは、好ましくはフェニルである。
アラルキル基に含まれるアルキレンとしては、上述のＬで示されるアルキレン基として例示したものが挙げられる。
アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
アリールアルケニル基の好適な例としては、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、例えば、スチリルなどが挙げられる。
【００６０】
芳香族複素環脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ３−１３芳香族複素環脂肪族炭化水素基、具体的には、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基などが挙げられる。
ヘテロアラルキル基は、好ましくはＣ３−１３ヘテロアラルキル基、より好ましくはＣ４−１１ヘテロアラルキル基、更に好ましくはＣ６−１０ヘテロアラルキル基である。
ヘテロアラルキル基に含まれるヘテロアリールとしては、例えば、後述のＺで示される「置換されていてもよい複素環」における複素環として例示した芳香族複素環基が挙げられる。該ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はピリミジニルである。
ヘテロアラルキル基に含まれるアルキレン基としては、上述のＬで示されるアルキレン基として例示したものが挙げられる。
ヘテロアラルキル基の好適な例としては、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−キノリルメチル、２−キノリルエチル、２−キノリルプロピルなどが挙げられる。
ヘテロアラルケニル基の好適な例としては、Ｃ７−１１アラルケニル基、例えば、２−ピリジルエテン−２−イルなどが挙げられる。
【００６１】
脂環脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ４−１３脂環脂肪族炭化水素基、具体的にはシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基などが挙げられる。
シクロアルキルアルキル基の好適な例としては、Ｃ４−１３シクロアルキルアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
シクロアルキルアルケニル基の好適な例としては、Ｃ５−１３シクロアルキルアルケニル基、例えば、シクロプロピルエテニル、シクロペンチルエテニル、シクロヘキシルエテニルなどが挙げられる。
【００６２】
「炭化水素基」は、好ましくは脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基又は芳香族複素環脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはアルキル基（例えば、Ｃ１−１０アルキル基）、アリール基（例えば、Ｃ６−１４アリール基）、アラルキル基（例えば、Ｃ７−１３アラルキル基）、又はヘテロアラルキル基（例えば、Ｃ３−１３ヘテロアラルキル基）等である。
【００６３】
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基などが挙げられる。
【００６４】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−１３アシル基またはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００６５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１３アラルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基の好適な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基の好適な例としては、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
【００６６】
前記Ｃ１−１３アシル基としては、後述の「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基として例示するものが挙げられる。
該アシル基は、好ましくはホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル等である。
【００６７】
前記ヘテロアリール基としては、例えば、後述のＺで示される「置換されていてもよい複素環」における複素環として例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニルなどが好ましい。
【００６８】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−１３アシル基およびヘテロアリール基は、置換可能な位置に１〜６個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、後述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
【００６９】
「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは置換を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）によりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは置換を有していてもよいＣ６−１４アリール基によりモノ置換されていてもよいアミノ基である。
該Ｃ６−１４アリール基は、好ましくは置換可能な位置に１〜６個のＣ１−１０アルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）を有していてもよいＣ６−１４アリール基であり、より好ましくは置換可能な位置に１〜２個のＣ１−１０アルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を有していてもよいフェニルである。
【００７０】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」に関して、「置換されたヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。
【００７１】
アルコキシ基は、好ましくはＣ１−１０アルコキシ基、より好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。
アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルケニルオキシ基、例えば、２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、Ｃ６−１４アリールオキシ基、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、Ｃ２−１３アシルオキシ基、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ）等が挙げられる。
ヘテロアリールオキシ基の好適な例としては、５乃至７員の単環式ヘテロアリールオキシ基、例えば、２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、２−ピリミジニルオキシ、１，２，４−トリアゾール−５−イルオキシ等が挙げられる。
【００７２】
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびヘテロアリールオキシ基は、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは１乃至２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
【００７３】
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば、式：−ＣＯＲ７，−ＣＯ−ＯＲ７，−ＳＯ２Ｒ７，−ＳＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子又は炭化水素基を示す。］で表される基などが挙げられる。
Ｒ７で示される「炭化水素基」としては、Ｚとして例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
該炭化水素基は、好ましくはアルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、シクロアルキル基（Ｃ３−１０シクロアルキル基）、アリール基（Ｃ６−１４アリール基）、アラルキル基（Ｃ７−１３アラルキル基）である。
ここでアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
【００７４】
アシル基の好適な例としては、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル）、Ｃ２−１０アルケニル−カルボニル（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）などが挙げられる。
【００７５】
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
【００７６】
「置換されていてもよいアシル基」は、好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルであり、より好ましくは、カルボキシ又はＣ１−１０アルコキシ−カルボニルである。
【００７７】
前記「炭化水素基」が置換基として有していてもよい「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
該アルキル基は、置換可能な位置に１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル基」は、好ましくは置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（例、イソブチル）である。
【００７８】
Ｚで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個（例えば１〜４個）のヘテロ原子を含む複素環基を挙げることができる。複素環基には、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が含まれる。
【００７９】
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００８０】
「芳香族複素環基」の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、フタラジニル（例、２−フタラジニル）、シンノリニル（例、２−シンノリニル）、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズトリアゾリルなどが挙げられる。
【００８１】
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式非芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族複素環基」の好適な例としては、モルホリニル（例、モルホリノ）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、オキサジニル（例、オキサジン−２−イル）、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジニル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロベンゾフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニルなどが挙げられる。
【００８３】
非芳香族複素環基は、好ましくは含窒素非芳香族複素環基である。「含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含有していてもよい５、６又は７員の含窒素非芳香族複素環が挙げられる。含窒素非芳香族複素環は、より好ましくは、炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を１個含有する６員の含窒素非芳香族複素環（例、モルホリン、[１，３]オキサジナン、[１，２]オキサジナン）である。
【００８４】
上記した複素環基は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基及びＣ６−１４アリール基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
【００８５】
「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、窒素原子及び／又は酸素原子を１個含有する置換されていてもよい５又は６員の複素環基（例、フリル、ピリジル、モルホリノ）である。
【００８６】
式（Ｉ）中、Ｚで示される有機基は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である化合物の残基であってもよい。即ち、Ｚ−ＣＯＯＨ、Ｚ−ＮＨ２、Ｚ−ＯＨ、Ｚ−Ｈ等がＮＳＡＩＤであり得る。ＮＳＡＩＤとしてはフルフェナム酸、イブプロフェン、アセチルサリチル酸等を挙げることができる。Ｚとして安全性が確認されている公知のＮＳＡＩＤの残基を用いることで、本発明の化合物による副作用発生のリスクを最小限に抑制することができる。
【００８７】
式（ＩＩ）中、Ａ又はＢで示される「置換されていてもよい含窒素複素環基」としては、前述のＲ３において「置換されていてもよい含窒素複素環基」として例示されたものが挙げられる。
Ａ及びＢは、好ましくは、同一又は異なって、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−イソキノリル、置換されていてもよい３−イソキノリル、又は置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルであり、より好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル又は２−ベンゾチアゾリルである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の第１の好適な態様として、Ｚが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基又は酸素原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環基である、化合物又はその塩が提供される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の第１の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが−ＣＯＮＲ５−であり；
ＺがＣ１−６アルキル基、アミノ基［該アミノ基はフェニル基（該フェニル基はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］により置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、ハロゲン若しくはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基、ピリジル基又はフリル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；
Ｒ３が２−ピリジル基であり；かつ
Ｒ５が水素原子又はベンジル基である。
該態様においては、好ましくは、Ｚがアミノ基［該アミノ基はフェニル基（該フェニル基はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］により置換されていてもよいフェニル基である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の第２の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが結合手であり；
Ｚが水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、又はハロゲン若しくはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；かつ
Ｒ３が２−ピリジル基、２−キノリル基又は水素原子である。
該態様においては、好ましくは、Ｚが水素原子、又は２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の第３の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
ＺがＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいピリジル基又はキノリル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；かつ
Ｒ３が２−ピリジル基である。
該態様においては、好ましくは、Ｚが置換されていてもよいフェニル基である。
【００９２】
化合物（Ｉ）の好適な例として、以下の化合物を挙げることが出来る：
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である。
【００９３】
中でも、以下の化合物は、強力な脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生阻害効果を有している点、及び毒性が低い点において優れている：
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物の第１の好適な態様として、ＬがＣ１−6アルキレン基であり、ｎが１乃至４であり、Ａ及びＢが、同一又は異なって、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−イソキノリル、置換されていてもよい３−イソキノリル、又は置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルである、化合物又はその塩が提供される。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物の第１の態様において、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
ｎが１乃至３であり；かつ
Ａ及びＢが、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−ピリジル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−キノリル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルである。
該態様においては、好ましくは、Ｌがエチレンである。
【００９６】
化合物（ＩＩ）の好適な例として、以下の化合物を挙げることが出来る：
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である。
【００９７】
上記化合物(ＩＩ)は、強力な脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生阻害効果を有している。
【００９８】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００９９】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１００】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１０１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１０２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１０３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１０４】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１０５】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。
【０１０６】
さらに、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）で標識されていてもよい。
【０１０７】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１０８】
化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１］、［製造法２］又はこれに準ずる方法によって製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は、以下に詳述する［製造法３］又はこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（Ｉ）、(ＩＩ)の塩として例示したものが挙げられる。
【０１０９】
下記の［製造法１］、［製造法２］及び［製造法３］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ, Ｉｎｃ.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ) ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ.，１９８９年刊等に記載の方法が挙げられる。
【０１１０】
［製造法１］
Ｘが−Ｏ−であり且つＹが−ＣＯＮＨ−である化合物（Ｉ）（以下、化合物（ＩＡ）という）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の下記縮合反応により製造することができる。
【０１１１】
【化１７】
2011006364.tif 000018
【０１１２】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【０１１３】
該縮合反応においては、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）に対して１乃至１０当量の化合物（ＩＶ）を、ピリジン等の塩基存在下で反応させる。化合物（ＩＶ）は、市販品又は公知化合物を使用してもよく、また、化合物（ＶＩＩ）、すなわち、ＺＣＯ２Ｈ、をトリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と共に加熱還流することにより、化合物（ＩＶ）を要時調製して使用してもよい。
【０１１４】
［製造法２］
Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ４−であり、且つＹが結合手、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である化合物（Ｉ）（以下、化合物（ＩＢ）という）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の下記縮合反応、すなわち、エーテル化、エステル化、スルホン酸エステル化、アミド化、又はスルホンアミド化反応、により製造することができる。
【０１１５】
【化１８】
2011006364.tif 000019
【０１１６】
［式中、Ｔは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【０１１７】
Ｔで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ基等が挙げられる。該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。
【０１１８】
該縮合反応においては、好ましくは、化合物（Ｖ）に対して１乃至５当量の化合物（ＶＩ）を、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させるか、又は化合物（Ｖ）、１乃至５当量の化合物(ＶＩ)、及び化合物（Ｖ）に対して１乃至３当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（Ｖ）に対して１乃至３当量のアルコール及び／又は触媒量乃至化合物に対して１乃至５当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
【０１１９】
「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩等が挙げられる。
【０１２０】
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が好ましい。
【０１２１】
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジオン（ＮＭＰ）が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
【０１２２】
「アルコール」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）が挙げられる。
【０１２３】
該「塩基」としては、例えば、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等の強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；
３）例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン）等の有機塩基；
等が挙げられる。
上記した塩基の中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。
【０１２４】
反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、１時間乃至９０時間、好ましくは、５時間乃至２４時間である。
【０１２５】
上記縮合反応は、化合物（Ｖ）と１乃至５当量（好ましくは、１乃至３当量）の反応性誘導体である化合物（ＶＩ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（Ｖ）に対して１乃至１０当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
【０１２６】
「反応性誘導体」である化合物（ＶＩ）としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物）、活性エステル（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）、活性アミド（例、N，N’−カルボニルジイミダゾールとのアミド）等が挙げられる。
該反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライド又は活性アミドである。
【０１２７】
該「不活性溶媒」としては、前記「不活性溶媒」において例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ピリジン、クロロホルム等が好ましい。
【０１２８】
該「塩基」としては、前記「塩基」で例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。
【０１２９】
反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃、好ましくは、室温である。反応時間は、通常、１時間乃至４０時間、好ましくは、５時間乃至２４時間である。
【０１３０】
ＸがＯである化合物（Ｖ’）は、例えば特開２００６−８７９０号公報に記載された方法に準じて、下記アミノ化反応により製造することができる。
（アミノ化反応）
【０１３１】
【化１９】
2011006364.tif 000020
【０１３２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
【０１３３】
Ｔで示される「脱離基」は、前記と同意義を示すが、中でもハロゲン原子が好ましい。
【０１３４】
本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジン、水等が好ましい。
【０１３５】
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、０．５乃至２当量（例えば、１当量）である。化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の和に対して、通常、０．５乃至１０当量である。
【０１３６】
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間乃至１日である。
【０１３７】
本反応は、必要に応じて、塩基の共存下に行ってもよい。
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常、０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
【０１３８】
ＸがＮＨである化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）とモノＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミンとを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させた後、酸により脱ｔ−ブトキシカルボニル化することにより製造することができる。
【０１３９】
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。
【０１４０】
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。
【０１４１】
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジン、水等が好ましい。
【０１４２】
該「酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４３】
［製造法３］
化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩｂ）による化合物（ＸＩＩ）の下記アルキル化反応により製造することができる。
【０１４４】
【化２０】
2011006364.tif 000021
【０１４５】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【０１４６】
該アルキル化反応においては、好ましくは、化合物（ＸＩＩ）に対して、合わせて１ないし１０当量の化合物（ＸＩａ）及び化合物（ＸＩｂ）を、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させる。
【０１４７】
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。
【０１４８】
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、等が好ましい。
【０１４９】
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間乃至１日である。
【０１５０】
上記製造法１〜３において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１５１】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５２】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ７−１１アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、１，３−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール)などが挙げられる。
【０１５６】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１５７】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
【０１５８】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）又はその塩（以下、本発明の化合物という）は、優れた脱顆粒抑制効果及びサイトカイン産生抑制効果を有するため、脱顆粒反応抑制剤、サイトカイン産生抑制剤、あるいは化学伝達物質（例、ヒスタミン）等を脱顆粒し得る細胞（例えば肥満細胞）又はサイトカイン産生能を有する細胞が関与する各種アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患等の予防・治療剤として有用である。
【０１５９】
本発明において「サイトカイン」とは、一般に過剰に産生される、あるいは放出されると、種々のアレルギー性疾患や自己免疫疾患を含む各種炎症性疾患を誘導し得る液性タンパク質である。サイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、単球遊走促進因子−１（ＭＣＰ−１）、ＭＩＰＩβ、ＭＩＰＩα、白血病阻害因子（ＬＩＦ）等が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物は、肥満細胞等の脱顆粒反応を抑制し、ヒスタミン分泌を抑制することにより、Ｉ型アレルギー反応による血管透過性亢進、平滑筋収縮、腺分泌亢進、血管拡張等の諸症状の発現を抑制し、諸症状を改善し得る。また、本発明の化合物は、肥満細胞におけるサイトカイン産生及び遊離を制御することも可能であり、各種アレルギー性疾患、自己免疫疾患を含む炎症性疾患に有効である。更に、本発明の化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性）も低い。
【０１６１】
したがって、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、細胞（例、肥満細胞）の脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
【０１６２】
脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患としては、アレルギー疾患（特にＩ型アレルギー反応が関与する疾患）、例えば、アレルギー性皮膚炎（例、アトピー性皮膚炎）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息、蕁麻疹、アレルギー性炎症、アナフィラキシーショック等を挙げることができる。その他、全身性エリテマトーデス、混合型結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、リウマチ熱、グッドパスチャー症候群、パセドウ病、橋本病、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、クローン病、交換性眼炎、多発性硬化症、乾癬、肝炎等の自己免疫疾患を含む炎症性疾患も脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患として挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。
【０１６４】
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【０１６５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。
【０１６６】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【０１６７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
【０１６８】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１６９】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０１７０】
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、ドロップ、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、カシェ剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、外用剤（例、経皮製剤、経鼻剤、軟膏剤、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。これらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
なお、医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１乃至１００重量％である。
【０１７１】
錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。カプセル剤は、有効成分となる化合物を薬学的に許容される担体と共に中に充填することにより製造できる。本発明の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしでカプセルの中に充填することができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
【０１７２】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。
【０１７３】
外用剤は、本発明の化合物と薬学的に許容される希釈剤および担体と混合することによって製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化する。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。局所投与剤には、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を添加することもできる。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
【０１７４】
本発明の化合物を坐剤として調製する場合、植物油（ひまし油、オリーブ油、ピーナッツ油等）や鉱物油（ワセリン、白色ワセリン等）、ロウ類、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル等の基剤と共に通常用いられる手法によって製剤化される。
【０１７５】
かくして得られる医薬組成物は、脱顆粒反応抑制剤として、あるいは上記疾患の予防・治療剤として、経口または非経口的に投与される。
【０１７６】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明の化合物を、アレルギー性皮膚炎の成人患者（体重約６０ｋｇ）に非経口的に投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．００１〜約１００，０００ｍｇであり、この量を１日１乃至数回に分けて投与することができる。
【０１７７】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０１７８】
（参考例１）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エタノールの製造
【０１７９】
【化２１】
2011006364.tif 000022
【０１８０】
特開２００６−８７９０号公報に記載された方法に準じて、表題化合物を合成した。
【０１８１】
２−クロロメチルピリジン塩酸塩６．５６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル７０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水３０ｍＬを加えジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、減圧蒸留を行い、表題化合物を得た（収量３．３５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ），収率６９％，橙色油状物）。
【０１８２】
（参考例２）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチルアミンの製造
【０１８３】
【化２２】
2011006364.tif 000023
【０１８４】
エチレンジアミン１５．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３２ｇ（１３ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍＬを室温にて混合し撹拌した。これを氷冷した後，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ） ５．４６ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し（エタノール１０ｍＬで洗いこみ）、その後室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣にジクロロメタン５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液２０ｍＬで３回抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを得た（収量２．８８ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、収率７２％、微黄色油状物）。
【０１８５】
２−クロロメチルピリジン塩酸塩５．９０ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン２．８８ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１４．９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル６０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水５０ｍＬを加えクロロホルム４０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ’，Ｎ’−ジピコリルエチレンジアミンを得た（収量８．２５ｇ，褐色オイル）。粗Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ’，Ｎ’−ジピコリルエチレンジアミン ８．２５ｇに６ｍｏｌ／Ｌ塩酸８０ｍＬを加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム６０ｍＬを加えジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、減圧蒸留して表題化合物を得た（収量２．７９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、収率６４％、黄色油状物）。
【０１８６】
（参考例３）
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノールの製造
【０１８７】
【化２３】
2011006364.tif 000024
【０１８８】
２−ホルミルピリジン２．１４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１００ｍＬに２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を氷浴で冷やしながら１時間滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。その後反応溶液を減圧蒸留すると黄色油状物を得た（収量２．９９ｇ（１９．９ｍｍｏｌ，９９％））。
１Ｈ  ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ３００ＭＨｚ): δ８．５８−８．６０ （ｄ，１Ｈ，  ＨＰｙ−６），８．３９ (s, １Ｈ, ＨＰｙ−α)，７．８８−７．９１ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−３)，７．６９−７．７５ (ｔ，１Ｈ，ＨＰｙ−４)，７．２８−７．３３ (ｔ，２Ｈ，ＨＰｙ−５)，３．９０−３．９５ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ)，３．７９−３．８３ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
【０１８９】
【化２４】
2011006364.tif 000025
【０１９０】
得られたイミン生成物２．９９ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６０ｍＬに２当量の水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間室温で攪拌した。その後、６０ｍＬの水を加え減圧蒸留し、クロロホルム５０ｍＬで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行い、黄色油状物を得た（収量 ２．９７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ，９８％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ): δ８．５２−８．５４ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．６２−７．６８ (ｔ，１Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．２８−７．３１ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１５−７．２０ (ｔ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ３．９３ (ｓ，２Ｈ, ＨＰｙ−α), ３．６７−３．７０ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ), ２．８０−２．８４ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
【０１９１】
【化２５】
2011006364.tif 000026
【０１９２】
Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノエタノール１．２２ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）と粉状にすりつぶした炭酸カリウム６．６３ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）を混合させたアセトニトリル溶液３５ｍＬに２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩１．７１ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液３５ｍＬをゆっくりと滴下していき、２日間還流を行った。室温まで冷却して減圧蒸留後、水３０ｍＬを加え、クロロホルム ３０ｍＬで数回抽出し有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧蒸留した。そして６Ｎ塩酸２０ｍＬと等量の水を加えたところに活性炭を入れ脱色し、吸引濾過して水酸化ナトリウム６．０ｇを加えた後に水２０ｍＬとジクロロメタン４０ｍＬで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧蒸留すると表題化合物が橙色油状物として得られた（収量１．８２ｇ（６．２０ｍｍｏｌ，７７％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ) : δ８．５４−８．５５ (ｄ，１Ｈ), ８．０５−８．０９ (ｍ，２Ｈ), ７．６７−７．７９ (ｍ，２Ｈ), ７．４３−７．５９ (ｍ，２Ｈ), ７．３３−７．３５ (ｄ，２Ｈ), ７．１１−７．１５ (ｔ，１Ｈ), ４．１１ (ｓ，２Ｈ), ４．００ (ｓ，２Ｈ), ３．７０−３．７３ (ｔ，２Ｈ), ２．９２−２．９５ (ｔ，２Ｈ).
【０１９３】
（実施例１）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール（化合物１）の製造
【０１９４】
【化２６】
2011006364.tif 000027
【０１９５】
２−クロロメチルキノリン塩酸塩８．５６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル７０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水８０ｍＬを加え、ジクロロメタン１００、４０および４０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、ジクロロメタンから再結晶を行い、表題化合物を得た（収量３．５６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、収率５２％、黄色結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ): δ ８．０９ (ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ), ８．０３ (ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ), ７．７６ (ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ), ７．７１ (ｍ, ２Ｈ), ７．５０ (ｍ, ２Ｈ), ７．４９ (ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ), ４．１７ (ｓ，４Ｈ), ３．７６ (ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ), ３．００ (ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，７５ＭＨｚ): δ１６０．０, １４７．４, １３６．５, １２９．６, １２８．８, １２７．５, １２７．３, １２６．２, １２０．９, ６１．０, ６０．０, ５７．５.
【０１９６】
（実施例２）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン  （化合物２）の製造
【０１９７】
【化２７】
2011006364.tif 000028
【０１９８】
参考例１の化合物５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート２．３９ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１  → １：１ →１：２ → １：５ → クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７３３ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、収率９９％、褐色油状物）。
【０１９９】
（実施例３）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物３）の製造
【０２００】
【化２８】
2011006364.tif 000029
【０２０１】
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、氷冷下塩化ベンゼンスルホニル４０１ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷条件で撹拌した。反応開始後すぐに結晶が析出したのでジクロロメタン７．５ｍＬを加えて溶解し、そのまま氷冷条件で４時間反応した。反応溶液にエタノールを加えた後、減圧濃縮し、水２０ｍＬを加え、クロロホルム２０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１ →５：１→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７４７ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ），収率９５％，褐色油状物）。
【０２０２】
（実施例４）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド（化合物４）の製造
【０２０３】
【化２９】
2011006364.tif 000030
【０２０４】
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶解し、氷冷下塩化ベンゾイル３１９ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷条件で４時間撹拌した後、反応溶液にエタノールを加え減圧濃縮した。残渣に水３０ｍＬを加え、クロロホルム３０ｍＬで３回抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルム５０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１ → ５：１→２：１→ １：１→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量４８４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ），収率６５％，褐色油状物）。
【０２０５】
（実施例５）
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン（化合物５）の製造
【０２０６】
【化３０】
2011006364.tif 000031
【０２０７】
フルフェナム酸５８．５ｍｍｏｌのＤＭＦ１６５ｍＬ溶液に水素化ナトリウム５８．５ｍｍｏｌを氷冷下投入後、室温で１時間反応させた。氷冷後ベンジルブロミド５８．５ｍｍｏｌを投入し１００℃まで昇温して３時間反応させた。反応液を冷却し水を加え、酢酸エチルで３回抽出、乾燥、濃縮、カラム精製し、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸ベンジルを得た。Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸ベンジル４７．４ｍｍｏｌをジオキサン１８０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．３ｇ、（ＢＯＣ）２Ｏ ７１．１ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン７１．１ｍｍｏｌを投入し、８０℃下で４時間反応させた。（ＢＯＣ）２Ｏ ４７．２ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン４７．２ｍｍｏｌを追加し更に３時間反応させた後、反応液を濃縮し、カラム精製することにより、Ｎ−Ｂｏｃ体を得た。Ｎ−Ｂｏｃ体４４．８ｍｍｏｌをＴＨＦ２２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％ウエット）を投入後、常温常圧で２時間水素化分解し、濾過、及び濃縮することにより、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸を得た。Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸３５．４ｍｍｏｌ、ベンゼン２００ｍＬ、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）３５．４ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン３５．４ｍｍｏｌを１時間加熱還流した。冷却後、参考例１の化合物のクロロホルム溶液（３５％）３５．４ｍｍｏｌを注入し、再度加熱還流下、７時間反応させた。反応液を冷却し、そのままシリカゲルカラムにて精製することにより、２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリンを得た。該化合物１８．３ｍｍｏｌを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを注入。室温で１時間反応後２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮乾固することにより、表題化合物を得た。
【０２０８】
（実施例６）
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド（化合物６）の製造
【０２０９】
【化３１】
2011006364.tif 000032
【０２１０】
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、イブプロフェン４２５ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、撹拌、氷冷した。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３３４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）４７４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１→ ５：１ → ２：１ → １：１ → １：２ → １：５→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７２７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ），収率８２％，黄色油状物）。
【０２１１】
（実施例７）
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸  Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド（化合物７）の製造
【０２１２】
【化３２】
2011006364.tif 000033
【０２１３】
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、フルフェナム酸５８０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、撹拌、氷冷した。これにＨＯＢｔ  ３３４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ ４７４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１→ ５：１ → ２：１ → １：１ → クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量９４１ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ），収率９０％，緑色油状物）。
【０２１４】
（実施例８）
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物８）の製造
【０２１５】
【化３３】
2011006364.tif 000034
【０２１６】
アルゴン置換した参考例１の化合物１．５ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬ に１．５当量分の１５％ｎ−ブチルリチウム/ヘキサン溶液５．８ｍＬ（９．３ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン １．２ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量１．７５ｇ (５．２４ｍｍｏｌ, ８５％)）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５２−８．５９ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．５７−７．７８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．４１ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１２−７．１８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ４．６０ (ｓ，２Ｈ，ＨＰｙ−α), ３．９２ (ｓ，４Ｈ，ＨＰｙ-α), ３．７３ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ), ２．９１ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ) :δ１５９．７１, １５８．５３, １４９．００, １４８．８１, １３６．５１, １３６．３０, １２２．２４, １２１．９０, １２１．０９, ７３．８３, ６９．３２, ６０．８７, ５３．６２. 
【０２１７】
（実施例９）
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物９）の製造
【０２１８】
【化３４】
2011006364.tif 000035
【０２１９】
アルゴン置換した、参考例１の化合物１．５ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに１．５当量分の１５％ｎ−ブチルリチウム/ヘキサン溶液５．８ｍＬ (９．３ｍｍｏｌ)を加えて氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に１．５当量の２−(クロロメチル)キノリン １．７ｇ (９．２４ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、３分間アルゴン下氷浴中で撹拌したあと室温に上げてそのまま２日間還流した。その後、水３０ｍＬを加えクロロホルムで数回抽出したのち硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ減圧濃縮した。残渣を展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液のＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物を得た（収量９６４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ，２３％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５０−８．６０ (ｄ，２Ｈ), ８．１５−８．２０ (ｄ，１Ｈ), ８．００−８．１３ (ｄ，１Ｈ), ７．８ (ｄ，１Ｈ), ７．７０ (ｔ，１Ｈ), ７．５０−７．６３ (ｍ，６Ｈ), ７．１０ (ｔｄ，２Ｈ), ４．７８(ｓ，２Ｈ), ３．９６ (ｓ，４Ｈ), ３．７６ (ｔ，２Ｈ), ２．９５ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ):δ１６０．４６, １５９．９５, １４９．７８, １４９．５４, １４８．１８, １３７．４６, １３７．０８, １３０．２６, １２９．５４, １２８．１８, １２６．９４, １２３．６１, １２２．５４, １２０．０３, ７５．２４, ７０．１８, ６１．８０, ５４．４９.
【０２２０】
（実施例１０）
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物１０）の製造
【０２２１】
【化３５】
2011006364.tif 000036
【０２２２】
アルゴン置換したＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノエタノール０．９２４ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに１．５当量分の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 ５．２２ｍＬ（８．３６ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン１．０７ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流した。その後、４０ｍＬの水を加え、４０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．４３１ｇ（１．６７ｍｍｏｌ，３０％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５４−８．５５ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．６４−７．６８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．４４−７．４８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１６−７．１７ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ４．６５ (ｓ，２Ｈ, ＨＰｙ−α), ３．７１−３．７６ (ｍ, ４Ｈ, ＨＰｙ−α, ＨＣＨ２−Ｏ), ２．７６−２．８０ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２), ２．３６ (ｓ，３Ｈ，ＨＣＨ３).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ):δ１５９．０４, １５８．３９, １４８．９７, １３６．５３, １２３．０６, １２２．２７, １２２．１３, １２１．９３, １２１．７９, １２１．２２, ７３．７６４, ６８．９４２, ６３．９７５, ５６．６９４, ４２．９２５
【０２２３】
（実施例１１）
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物１１）の製造
【０２２４】
【化３６】
2011006364.tif 000037
【０２２５】
アルゴン置換したＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル)アミノエタノール １．０３ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 ５．８０ｍＬ (９．３０ｍｍｏｌ)を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）キノリン １．６４ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流した。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．１０５ｇ（０．３４１ｍｍｏｌ，５．５％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５３−８．５５ (ｄ，１Ｈ), ８．１４−８．１７ (ｍ，１Ｈ), ８．０３−８．０６ (ｍ，１Ｈ), ７．８０−７．８２ (ｍ，１Ｈ), ７．６１−７．７４ (ｍ，３Ｈ), ７．４６−７．５５ (ｍ，２Ｈ), ７．１３−７．１７ (ｍ，１Ｈ), ４．８３ (ｓ，２Ｈ), ３．７６−４．８２ (ｍ，４Ｈ), ２．８０−３．７４ (ｔ，２Ｈ), ２．３７ (ｓ，３Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ) :δ１５８．９１, １４８．７９, １４７．１６, １３６．５６, １３６．２０, １２９．３４, １２８．６５, １２７．３７, １２６．０３, １２２．９７, １２１．８０, １１９．１５, ７４．２１７, ６８．９４２, ６３．８１３, ５６．５９７, ４２．７８０. 
【０２２６】
（実施例１２）
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物１２）の製造
【０２２７】
【化３７】
2011006364.tif 000038
【０２２８】
アルゴン置換したＮ−（２−ピリジルメチル)−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノール ０．４５２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１．４ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン ０．２８９ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を得た（収量０．２２４ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ，３８％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５１−８．５３ (ｄ，２Ｈ), ８．０３−８．１１ (ｍ，２Ｈ), ７．７１−７．７７ (ｍ，２Ｈ), ７．５７−７．６９ (ｍ，３Ｈ), ７．４８−７．５３ (ｔ，１Ｈ), ７．３８−７．４１ (ｄ，１Ｈ), ７．１１−７．１７ (ｍ，２Ｈ), ４．６０ (ｓ，２Ｈ), ４．１０ (ｓ，２Ｈ), ３．９８ (ｓ，２Ｈ), ３．７３−３．７６ (ｔ，２Ｈ), ２．９４−２．９８ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ): δ１６０．５２, １５９．５５, １５８．４３, １４８．８９, １４７．３８, １３６．５７, １２９．２６, １２７．２７, １２６．０１, １２２．９７, １２２．１４, １２１．１１, ７３．７３２, ６９．３３１, ６１．６２９, ６０．９６６, ５３．７６６.
【０２２９】
（実施例１３）
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物１３）の製造
【０２３０】
【化３８】
2011006364.tif 000039
【０２３１】
アルゴン置換したＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノール ０．４４８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 １．４ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）キノリン ０．４０２ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．１５９ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ，２４％））。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５０−８．５２ (ｄ，１Ｈ), ８．０１−８．１１ (ｍ，３Ｈ), ７．２７−７．８０ (ｍ，８Ｈ), ７．１０−７．１４ (ｍ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ，２Ｈ), ４．１１ (ｓ，２Ｈ), ３．９９ (ｓ，２Ｈ), ３．７５−３．７９ (ｔ，２Ｈ), ２．９６−３．００ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ):δ１６０．５０, １５９．５５, １５８．１１, １４８．９７, １４７．３８, １３６．６６, １３６．３２, １２９．４６, １２８．８７, １２７．３７, １２６．１４, １２２．９４, １２１．９３, １２０．９５, １１９．２３, ７４．３９５, ６９．３７９, ６１．６６１, ６１．０３０, ５３．７８２.
【０２３２】
（実施例１４）
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール（化合物１４）の製造
【０２３３】
【化３９】
2011006364.tif 000040
【０２３４】
以下の文献の記載に従い、表題化合物を合成した。
Amendola V, Mangano C, Pallavicini P, Zema M, Inorg. Chem. 42, 6056-6062(2003)    
【０２３５】
具体的には、１，２−エタンジチオール ４６．９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム １．４２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに、２−クロロメチルキノリン２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）にアセトニトリル ８ｍＬを加えた懸濁液を加え、１．５日間還流を行った。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、アセトニトリル洗浄を行い、表題化合物を白色粉末として得た（８２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ），収率４４％）。 
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ) :δ ８．０８ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ), ８．００ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ), ７．７７ (ｍ，２Ｈ), ７．６７ (ｍ，２Ｈ), ７．５１ (ｍ，４Ｈ), ３．９８ (ｓ，４Ｈ), ２．７１ (ｓ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ) :δ １５８．５, １４７．１, １３６．６, １２９．３, １２８．８, １２７．２, １２６．７, １２６．１, １２０．１, ３８．５, ３１．１
【０２３６】
（実施例１５）
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール（化合物１５）の製造
【０２３７】
【化４０】
2011006364.tif 000041
【０２３８】
２−クロロメチルベンゾチアゾール１８３．６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム １．３８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの) ２０ｍＬ懸濁液に１，２−エタンジチオール４０．０ μＬ （０．５ｍｍｏｌ）、１．５日間還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、褐色油状物１７９ｍｇ を得た。該油状物をアセトニトリルで再結晶を行ったところ、表題化合物を黄色粉末として得た（９２．８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）, 収率４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ) :δ ７．９３ (ｍ，２Ｈ), ７．８３ (ｍ，２Ｈ), ７．４５ (ｍ，２Ｈ), ７．３７ (ｍ，２Ｈ), ４．１３(ｓ，４Ｈ), ２．８５ (ｓ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，１００．５ＭＨｚ):δ １６９．５, １５２．８, １３５．６, １２９．５, １２６．０, １２５．１, １２２．８, １２１．６, ３４．０, ３１．６
【０２３９】
（実施例１６）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン（化合物１６）の製造  
【０２４０】
【化４１】
2011006364.tif 000042
【０２４１】
２−クロロメチルキノリン２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．３０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール７７．０μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、２日間還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮すると橙色油状物を得た。これをアセトニトリルから再結晶することで表題化合物を黄白色固体として得た（２０２ｍｇ (０．４６ｍｍｏｌ), 収率９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ):δ ８．１１ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ), ８．０３ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ), ７．７８ (ｍ，２Ｈ), ７．６８ (ｍ，２Ｈ), ７．５１ (ｍ，４Ｈ), ４．００ (ｓ，４Ｈ), ４．１０−３．９４ (ｍ，１６Ｈ), ２．６３(ｍ，８Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ):δ １５８．７, １４７．１, １３６．８, １２９．５, １２８．９, １２７．３, １２６．８, １２６．２, １２１．０, ３８．５, ３１．７, ３１．３
【０２４２】
（実施例１７）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン（化合物１７）の製造
【０２４３】
【化４２】
2011006364.tif 000043
【０２４４】
５，６，７−トリメトキシ−２−クロロメチルキノリン ２７８ｍｇ (１．００ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム １．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール７７．０μＬ （０．５ｍｍｏｌ）加え、還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、褐色油状物５１９ｍｇを得た。該油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル : ヘキサン＝２：３，０．１％ 酢酸)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（２０１ｍｇ (０．３３ｍｍｏｌ), 収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ):δ８．３１ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５), ７．３６ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５), ７．２７ (ｓ，２Ｈ), ４．０５−３．９６ (ｍ，２２Ｈ), ２．６６ (ｍ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ＭＨｚ):δ１５８．０, １５５．９, １４６．７, １４４．８, １４０．５, １３１．３, １１８．６, １１７．８, １０３．６, ６１．６, ６１．２, ５６．２, ３８．２, ３１．７, ３１．４
【０２４５】
（実施例１８）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン（化合物１８）の製造
【０２４６】
【化４３】
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【０２４７】
６−メトキシ−２−クロロメチルキノリン８３０ｍｇ (４．００ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム ４．１４ｇ (３０．０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液５０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール３０８μＬ (２．００ｍｍｏｌ)加え、還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、褐色油状物１．０８ｇを得た。該油状物を、アセトニトリルを用いて再結晶を行うことにより、表題化合物を白褐色粉末として得た（５６９ｍｇ (１．１５ｍｍｏｌ), 収率５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ＭＨｚ):δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）, ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３), ７．４６ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３), ７．３４−７．３１ (ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７), ７．０４(ｓ，２Ｈ), ３．９６ (ｓ，４Ｈ), ３．９２ (ｓ，６Ｈ), ２．６８−２．６１ (ｍ，８Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ):δ１５７．４, １５６．０, １４３．２, １３５．６, １３０．３, １２７．８, １２２．０, １２１．３, １０５．１, ５５．５, ３８．４, ３１．７, ３１．３
【０２４８】
参考例１、２及び実施例２〜７の化合物についての代表的なＮＭＲスペクトルを図１〜８にそれぞれ示す。
【０２４９】
（試験例１）
マウス肥満細胞の脱顆粒反応に対する実施例化合物の効果
マウス大腿骨から髄液を採取し、増殖因子としてＩＬ−３を含む調製培地下にて培養したマウス骨髄由来肥満細胞（ｍＢＭＭＣ）を評価系に使用した。
【０２５０】
脱顆粒量測定試験
１．０μｇ／ｍＬのＩｇＥを含む調製培地を用いて３ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように２４ｗｅｌｌプレートにｍＢＭＭＣを播種した。３７℃, ５％ＣＯ２インキュベータ内で４時間培養後、測定濃度に希釈した実施例化合物 (０．２％ＤＭＳＯ)を加え、さらに２時間反応させた。細胞をタイロード緩衝液を用いて２回洗浄後、１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるようにＶ底の９６ｗｅｌｌプレートに移し、３７℃で５分間静置した。抗原であるＤＮＰ−ＨＳＡを至適濃度加え、３７℃で３０分間反応させ脱顆粒を惹起した。上清 (遊離画分)の一部を吸光度測定用９６ｗｅｌｌプレートに移し、残った上清を取り除き細胞抽出用緩衝液を加え、得られた細胞抽出液の上清 (細胞内画分)を同様に９６ｗｅｌｌプレートに移した。用時調製した酵素反応溶液を加え、３７℃で１時間反応させた。反応停止溶液を用いて反応停止後プレートリーダーを用いβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ活性を測定した。
遊離率は以下の式より求め、ＩＣ５０はＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ (Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ)を用いて算出した。
遊離率 (％) = 上清画分 / (上清画分 + 細胞内画分) ｘ  １００
【０２５１】
結果
１．各実施例化合物の脱顆粒阻害活性測定
各実施例化合物の阻害活性を１〜２００μＭの濃度範囲で調べた。脱顆粒量をβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ活性を用いて測定し、無刺激時のβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅの遊離率を０％、抗原により誘発された遊離率を１００％とした時の脱顆粒反応の程度を示している。図９〜１５より化合物１〜１８について阻害活性が確認された。化合物１〜１８のいずれの化合物も、用量依存的にマウス肥満細胞の脱顆粒反応を抑制した。
これらの結果より、化合物１〜１８は脱顆粒阻害剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。
【０２５２】
２．化合物１、５、８〜１３及び化合物１４〜１８の阻害活性の比較
同一ロットのｍＢＭＭＣを使用し、同時に測定を行うことで、化合物１、５、８〜１３及び化合物１４〜１８の阻害活性を詳細に比較した。図９、図１１、図１３及び図１４より化合物１、５、８〜１３のＩＣ５０値を算出した結果を表１に、図１５より化合物１４〜１８のＩＣ５０値を算出した結果を表２に示す。
【０２５３】
【表１】
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【０２５４】
化合物１、８、９、１０及び１１について、ＩＣ５０値がそれぞれ４１、２０、１０、８０及び３０μＭの脱顆粒阻害能を確認することができた。一方、化合物５、１２及び１３のＩＣ５０は８、３及び３μＭであり、高い脱顆粒阻害能を示すことが確認された。
【０２５５】
【表２】
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【０２５６】
化合物１４、１５、１６、１７及び１８のＩＣ５０値はそれぞれ４、１０、４、６及び３μＭであり、高い脱顆粒阻害能を確認することができた。
【０２５７】
これらの結果より、化合物１、５、８〜１８は脱顆粒阻害剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。
【０２５８】
（試験例２）
受身皮膚アナフィラキシー試験
試験方法
０．５ｍｇのＩｇＥをマウス耳介部に皮内投与し、受動感作を行った。一晩経過後に、化合物６又は７をそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与して、１５分後に、ＤＮＰ−ＨＳＡをエバンスブルーと共に投与し、アレルギー反応を惹起させた。１５分後、マウスを屠殺し、感作した耳を分離し、浸潤したエバンスブルーを定量した。結果を図１６に示す。
【０２５９】
結果
図１６に示すように、化合物６、７は、いずれも受身皮膚アナフィラキシー反応を抑制することが確認された。この結果から、化合物６、７はいずれも抗アレルギー剤として有望であることが示唆された。
【０２６０】
（試験例３）
マウス肥満細胞のサイトカイン産生に対する実施例化合物の効果
1 μｇ／ｍＬのＩｇＥを含む調製培地を用いて１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６ｗｅｌｌプレートにｍＢＭＭＣを播種した。３７ ℃, ５％ ＣＯ２インキュベータ内で一晩培養後、測定濃度に希釈した実施例化合物 (０．２％ ＤＭＳＯ)を加え、さらに２時間時間反応させた。タイロード緩衝液を用い２回洗浄後、抗原であるＤＮＰ−ＨＳＡ又はＰＭＡを至適濃度加え、３７℃で３時間細胞をインキュベートした。上清を回収し、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔを用いてｍＩＬ−６濃度を測定した。
【０２６１】
結果
化合物１、２、５〜１８のいずれもが、抗原（ＤＮＰ−ＨＳＡ）又はＰＭＡ刺激によるマウス肥満細胞のＩＬ−６産生を用量依存的に抑制した（図１７〜１９）。
【０２６２】
これらの結果から、化合物１、２、５〜１８は強力なサイトカイン産生抑制剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０２６３】
本発明によれば、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制することにより、アレルギー疾患及び炎症性疾患の予防・治療作用を有する化合物及びその製造方法、並びに当該化合物を含有する医薬組成物を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図６】
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