(57)【要約】【課題】アミノマロン酸エステル及びその無機酸塩を高収率で製造しうる方法を提供する。【解決手段】水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得るアミノマロン酸エステル又はその無機酸塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得ることを特徴とするアミノマロン酸エステル又はその無機酸塩の製造方法。
【請求項２】
アミノマロン酸エステル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル鉱酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アミノマロン酸ジエチル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル塩酸塩であることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成する反応に存在させる酸が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下で反応させて得られたヒドロキシイミノマロンエステルを、有機溶媒で抽出後そのまま還元工程に使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
酢酸を２０℃以上の温度で滴下することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アミノマロン酸エステル及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノマロン酸エステル及びその塩は種々の医薬、農薬、アミノ酸の合成原料として有用であることが知られている。
これまでに原料のマロン酸ジエステルをオキシム化し、還元又は還元アシル化することによって製造されているが、収率が低かったり、有害なガスが発生している中に固体を添加する必要があったり、爆発性のヒドロキシイミノマロンエステルを濃縮する工程が存在したり、溶媒を大量に使用するなどの問題点があった（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
非特許文献１にはマロン酸ジエチルを亜硝酸ナトリウムと酢酸存在下オキシム化し、還元又は還元アシル化することにより合成する方法が記載されている。しかし、オキシム化時に、引火性が非常に高く工業的には不向きなジエチルエーテルを抽出溶媒として使用していることや、大量の亜硝酸ガスが発生している中に亜硝酸ナトリウムを固体として添加する必要があった。
また、ヒドロキシイミノマロンエステルは爆発性の物質であり濃縮することは安全上好ましくない。しかしながら、非特許文献１ではヒドロキシイミノマロンエステルを有機溶媒で分液してから脱水、濃縮し次の工程に使用しており問題があった。
非特許文献２には亜硝酸ナトリウムの固体添加を回避するために酢酸を滴下する方法が記載されているが溶媒として安全衛生上有害なトルエンを大量に使用していることと、酢酸滴下時に５℃まで冷却しており工業的に有利な方法とは言えない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６０，（４０）２１−３
【非特許文献２】Ｊｉｎｇｘｉ  Ｙｕ  Ｚｈｕａｎｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅｐｉｎ  （２００５）  １３（３／４）  ２３−２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、上記の従来法の欠点を克服した、改善されたアミノマロン酸エステル及びその無機酸塩の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討した結果、アミノマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムに対し水の存在下に酢酸などの酸を加えることで、有害ガスの外気への放出が少なく有機溶媒の使用を削減してヒドロキシイミノマロン酸エステルが製造できること、そして得られたヒドロキシイミノマロン酸エステルを還元し造塩しうることを見い出した。
また、得られたヒドロキシイミノマロン酸エステルを有機溶媒で分液後、脱水、濃縮せずにそのまま還元し、造塩しうることを見い出した。
本発明はこれらの知見に基づいてなされるに至ったものである。
すなわち本発明は、
（１）水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得ることを特徴とするアミノマロン酸エステル又はその塩の製造方法、
（２）アミノマロン酸エステルの塩がアミノマロン酸ジエチル無機酸塩であることを特徴とする（１）に記載の製造方法、
（３）アミノマロン酸ジエチル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル塩酸塩であることを特徴とする（２）に記載の製造方法、
（４）マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成する反応に存在させる酸が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸から選ばれる（１）〜（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（５）水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下で反応させて得られたヒドロキシイミノマロンエステルを、有機溶媒で抽出後そのまま還元工程に使用することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１項に記載の製造方法、及び
（６）酸を２０℃以上の温度で加えることを特徴とする（４）に記載の製造方法
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、有機溶媒の使用量を抑え、高収率でアミノマロン酸エステル及びその塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において原料として用いられるマロン酸エステルとしては、特に制限はなく、例えばアミノマロン酸のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ｎ−アミル、イソアミル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ―ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シスまたはトランス−２−メチルシクロヘキシル、メンチル、ボルニル、イソボルニル、アダマンチル、ジアマンチル、２−メトキシエチル、２−クロルエチル、２−ブロムエチル、２−フルオロエチル、２、２、２―トリフルオロエチル、２、２、３、３、３−ペンタフルオル−ｎ−プロピル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、テトラヒドロフルフリル−２−メチルエステル等が挙げられる。中でも原料の入手性という観点から、アミノマロン酸のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソブチルエチルエステルが好ましく、さらにはエチルエステルが好ましい。
本発明においてアミノマロン酸エステルは無機酸などを用いて適宜に塩とすることができる。無機酸としては、アミノ基と塩を形成し得る酸であり、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、炭酸、重炭酸、フッ酸、臭素酸、リン酸、亜リン酸、珪酸、硼酸などが挙げられる。中でも、塩酸、硫酸が好ましく、特には塩酸が好ましい。
【０００９】
本発明方法においては、上記マロン酸エステルに対して亜硝酸ナトリウムを反応させることによりヒドロキシイミノマロンエステルを合成することができる。
使用する亜硝酸ナトリウムはマロン酸エステルに対して０．５モル倍量から４．０モル倍量まで使用することができるが、反応率の向上ならびに後処理の簡略化という観点から０．８モル倍量以上２．５モル倍量以下が好ましく、１．０モル倍量以上２．０モル倍量以下が最も好ましい。
上記反応は酸の存在下で行うことが好ましい。上記酸としては、塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸でも酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸でも使用できる。これらの中でも原料の分解を抑制するという観点から酢酸が最も好ましい。これらの酸の使用量はマロン酸ジエチルに対し、好ましくは５０〜１２５質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００１０】
上記反応を実施する際には溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用できる溶媒としては、工程操作上の問題等を引き起こさず、反応の進行を妨げず、かつ本発明のオキシム化、還元、造塩工程において分解して反応に悪影響を与えない限り特に制限はない。
本発明においては溶媒としては、いずれの溶媒を選んでも、溶媒中に水を混用して水溶媒とする必要がある。本発明において溶媒中の水の割合は、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０〜１００質量％である。例えば水、アミド系溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルー２−ピロリドン）、スルホン系溶媒（例えばスルホラン）スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）、ウレイド系溶媒（例えばテトラメチルウレア）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、シクロヘキサノン）、炭化水素系溶媒（例えばトルエン、キシレン、ｎ−デカン）、ハロゲン系溶媒（例えばテトラクロロエタン，クロロベンゼン）、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、およびニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）を単独或いは併用して用いる。このうち好ましくは水、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒であり、最も好ましくは水である。
【００１１】
マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムを溶媒と酸の共存在下で反応させる際には、添加の順序はいずれを採用しても反応は進行する。
しかしながら、マロン酸エステルと溶媒、酸の共存在下に亜硝酸ナトリウムを添加する場合、大量のＮＯｘガスが発生する中に固体の亜硝酸ナトリウムを添加しなければならないため、添加する作業者の安全性を考慮すると好ましくない。よってマロン酸ジエチルと亜硝酸ナトリウムと溶媒存在下に酸を加える方法が好ましい。
また、酸を加える場合は特に制限はないが、製造時には冷却に時間がかかるので２０℃以上で実施することが望ましい。
【００１２】
反応温度は２０℃から７０℃の範囲が好ましいが、より好ましくは３０℃から６０℃、さらに好ましくは４０℃から５０℃である。反応温度が低すぎると反応が完結するまでに時間がかかり、反応温度が高すぎるとマロン酸エステルの分解が起きる。
反応時間は仕込み量、反応温度により異なるが、０．５から６時間の範囲が好ましく、１から４時間の範囲がさらに好ましい。
反応における雰囲気としては空気中でも、充分に不活性ガス雰囲気でも良い。不活性ガスの具体例として窒素やアルゴンなどの希ガス類を好適に用いることができる。
【００１３】
オキシム化反応終了後は有機溶媒で分液し、水溶性の不純物を除去することが好ましい。使用する有機溶剤としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテール、メチルーｔ−ブチルエーテル、メトキシベンゼン等のエーテル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ｎ―ブチル等のエステル系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶剤、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が挙げられるが、工業的規模での大量製造適性、安全性、入手の容易さ等の観点からエステル系溶剤、エーテル系溶剤、脂肪族炭化水素溶剤、芳香族炭化水素溶剤が好ましい。好ましく使用される有機溶剤の具体例としては、トルエン、キシレン（ｏ―体、ｍ−体、ｐ−体あるいはこれらの任意の割合の混合物のいずれであっても良い）、メシチレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン（クメン）、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等が挙げられるが、これらの中でもトルエン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、メチル−ｔ−ブチルエーテルがより好ましく、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルがさらに好ましい溶剤である。上記溶媒は二種類以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
抽出以降は脱水、濃縮等実施した後次の還元反応に使用することができるが、特に実施しなくても問題なく使用できる。得られたヒドロキシイミノマロンエステルは爆発性の物質であるため濃縮操作等を行わずそのまま還元反応に使用するのが好ましい。
【００１５】
ヒドロキシイミノマロンエステルの還元反応は、例えば各種溶媒中で酸化白金、パラジウム、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、常圧または加圧下に行う接触還元、希塩酸、希硫酸、希リン酸などの無機物と亜鉛、鉄、錫などの金属を用いる還元、酢酸などの有機酸と前記の金属を用いる還元、中性又は弱酸性下に亜二チオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの化学還元剤を用いる還元、アルコール類又は含水エーテルなどの溶媒中でアルミニウムアマルガムを用いる還元などが繁用される。また例えば無水酢酸、無水トリフルオル酢酸、無水安息香酸、無水フタル酸、無水ピルビン酸、無水コハク酸などのアシル化剤の存在下に、上記の還元反応を行うと、アミノマロン酸エステルが得られる。
反応終了後は水が生成するが、反応液からそのまま造塩しても、水を除去してから造塩してもどちらでも可能だが、アミノマロン酸エステル無機酸塩が水に溶解しやすい場合が多いので水を除去してから鉱酸塩化する方が好ましい。
水を除去する方法としては、特に限定しないが、分液により除く方法や、硫酸マグネシウム、シリカゲルなどの水吸着剤により除去する方法、加熱還流による共沸脱水で除く方法などが挙げられる。これらの方法は単独又は組合せて実施することも可能である。
【００１６】
アミノマロン酸エステルの造塩における酸量は、アミノマロン酸エステル１当量に対し、０．５〜２．０当量の範囲で使用可能であるが、この範囲よりも低すぎると収率が低下し、大きすぎると溶媒の分解等を招き収率が低下する。先に述べた通り酸としては無機酸が好ましく、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、炭酸、重炭酸、フッ酸、臭素酸、リン酸、亜リン酸、珪酸、硼酸などが挙げられる。中でも塩酸、硫酸が好ましく、特には塩酸が好ましい。鉱酸はそのまま使用しても良いし、ガス状態で吹き込んでも良く、アルコール溶液又は水溶液などの形態で使用しても良い。
造塩了後は、析出した結晶を濾取することにより、アミノマロン酸エステル鉱酸塩が得られる。
得られたアミノマロン酸エステル鉱酸塩は化学的に安定であり、遊離のアミノマロン酸エステルが不安定で分解し易いのと異なり、長期の保存も可能であるため取り扱いも容易である。
【実施例】
【００１７】
次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。
（実施例１）
５０ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチル１０ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、水８ｍｌ、亜硝酸ナトリウムを７．７５ｇ（０．１１２ｍｏｌ）入れ２５℃に保った。その中に酢酸７．１３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）を１００分間に渡って滴下した。添加終了後に４５℃まで昇温して４時間反応させた。反応終了後に４０℃まで冷却して２０％食塩水を８ｍｌ添加した。５分間攪拌後、酢酸エチルを１６ｍｌ添加した。攪拌を停止し３０分放置した。分液し下層に酢酸エチル１６ｍｌを添加し再度分液した。２つの上層を併せて水１６ｍｌで分液した。得られた酢酸エチル溶液は精製せずに次の還元反応に用いた。
上で得られた反応液の中から５０ｇをスターラー内蔵２００ｍｌ容耐圧反応容器に添加し、Ｐｄ担持活性炭０．０１４ｇを添加した。水素ガスを０．３ＭＰａの圧力で封入し、６０℃まで昇温して攪拌した。２．５時間後反応を停止し濾過して触媒を取り除いた。
得られた反応液を硫酸マグネシウム５．０ｇで乾燥させ、濾過して硫酸マグネシウムを除いた。この反応液を分析したところアミノマロン酸ジエチルが生成率９７％で得られていた。次いで、反応液を氷冷しながら塩酸ガスを２．２８ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、３０分かけて吹き込んだ。析出した固体を濾過し、６０℃真空乾燥機で乾燥させてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を得た。収量は１２．１０ｇ、収率は９２％だった。
【００１８】
（実施例２）
実施例１に於いて、酢酸滴下後の後反応温度を２０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は９．８８ｇ、収率は７５％だった。
（実施例３）
実施例１に於いて、酢酸滴下後の後反応温度を７０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．７２ｇ、収率は８９％だった。
（実施例４）
実施例１に於いて、酢酸滴下時の内温を０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．９９ｇ、収率は９１％であった。
（実施例５）
５０ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチル１０ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、水８ｍｌ、酢酸７．１３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）を入れ２５℃に保った。その中に亜硝酸ナトリウムを０．７７５ｇずつ１０分毎に１０回添加した。添加していくにつれ、フラスコの口から亜硝酸ガスが大量に発生するのが確認された。添加終了後に４５℃まで昇温して４時間反応させた。
反応終了後からは実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．７０ｇ、収率は８９％だった。
【００１９】
（実施例６）
実施例１に於いて、酢酸エチルの代わりにトルエンを等量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．２０ｇ、収率は８５％だった。
（実施例７）
実施例１に於いて、酢酸エチルの代わりに酢酸ブチルを等量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１２．１１ｇ、収率は９２％だった。
（実施例８）
実施例１に於いて還元終了後の反応液にｐ―トルエンスルホン酸を等モル量加えた以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチルｐ−トルエンスルホン酸塩を合成した。収量は２１．９２ｇ、収率は８７％だった。
（実施例９）
実施例１に於いて、マロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジブチルを等モル量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジブチル塩酸塩を合成した。収量１３．５４ｇ、収率は８１％だった。
【００２０】
【表１】
2011006357.tif 000002
【００２１】
＜参考例１＞
Ｊｉｎｇｘｉ  Ｙｕ  Ｚｈｕａｎｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅｐｉｎ（２００５）１３（３／４）  ２３−２５に従いアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。
５００ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチルを６５ｍｌ（０．４ｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム３５ｇ（０．５ｍｏｌ）、水３ｍｌ、トルエン９５ｍｌを加え５℃以下に保った。この中に酢酸４０ｍｌを５℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後４５℃まで昇温して６時間反応させた。これに水を５０ｍｌ添加し分液した。上層に５％食塩水５０ｍｌを加え再度分液した。上層を濃縮し、淡黄色オイル状液体を得た。収量５３．７ｇ、収率７１％であった。