(57)【要約】【課題】フェノール保護基を除去するためのさらなる強烈な合成ステップを必要としない合成法を提供すること。【解決手段】本発明は、モルフィナンの合成方法を対象とする。特に、カルボン酸化合物とアミン化合物とを結合させてアミド結合を形成する方法に関し、アミド生成物はその次に単離することができ、または粗アミド生成物は、環化して３，４−ジヒドロイソキノリンを形成することができる。一実施形態では、カルボン酸は、不安定な保護基で保護されたフェノール部分を含有する。保護フェノールは、反応時間を減少させ、生成物の後処理を単純化し、３，４−ジヒドロイソキノリンの形成に必要な環化剤であるＰＯＣｌ３の量を減少させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５０１に相当するアミドを約１当量までのＰＯＣｌ３で無水条件下で処理して、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを形成するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法
【化２４】
2011068674.tif 000028
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロであり、そしてＲ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４がメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記無水条件が、蒸留によって前記反応混合物から水を除去することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記無水条件が、前記反応混合物への水除去剤の添加によって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式６０２に相当する化合物
【化２６】
2011068674.tif 000029
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ６１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１３１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ６１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
【請求項１５】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３が、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１３、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法に関する。さらに具体的には、本発明は、ジヒドロイソキノリンおよびそれらの類似体の合成を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロイソキノリンは、ブプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含めた多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。一般に、これらの化合物は、オピオイド受容体アゴニストとしてのそれらの作用によって医薬の分野において疼痛緩和のために広範囲に使用されている鎮痛剤である。しかし、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体アンタゴニストであり、オピオイド受容体アゴニストに起因する麻薬性／呼吸抑制の回復のために使用される。
【０００３】
Ｒｉｃｅ（特許文献１）は、２００℃でのアルゴン下の３−メトキシフェネチルアミンと２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸との反応を開示している。一般に、このように得られたアミド化合物の大規模生産を実行可能とするために、２００℃は非常に高い。例えば、大部分の大規模反応槽は、通常１４０℃超の温度に到達または維持することができない。したがって、モルフィナンの大規模生産のために、特別な反応器または反応器加熱ユニットが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，５２１，６０１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ビシュラー−ナピエラルスキー環化は一般に、適切に置換されたアミドを３，４−ジヒドロイソキノリンに変換する。典型的には遊離フェノール基が酸中にある場合、したがってまたアミド中にある場合、ＰＯＣｌ３は、フェノールのヒドロキシル基と直接反応して、ハロゲン化ホスホリルが生成することが知られているため、環化にはより多くのＰＯＣｌ３、より長い反応時間およびより高い反応温度を必要とする。ポリホスフェートの反応副生成物およびリン酸基の不完全な加水分解は通常、所望の３，４−ジヒドロイソキノリン生成物の収率の減少と困難な精製とをもたらす。様々な保護基、特にエーテル保護基は、この環化ステップにおける上記の問題を減少させるために使用されてきた。しかし、これらの誘導体の使用は、遊離フェノールを生成するために強烈な試薬および条件を使用するさらなる合成ステップを必要とする。したがって、より少量のオキシ塩化リン、より短い反応時間、より低い温度、簡易化した後処理および単離を必要とし、フェノール保護基を除去するためのさらなる強烈な合成ステップを必要としない合成法に対する必要性がまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の様々な態様の中で、式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法がある。３，４−ジヒドロイソキノリンは、反応中間体の単離または精製なしで生成される。式３００、４００および６００の化学構造は、
【０００７】
【化１】
2011068674.tif 000002
であり、式中、Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【０００８】
本発明の他の態様は、式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式５０１に相当するアミドの調製方法である。式３０１、４００および５０１の化学構造は、
【０００９】
【化２】
2011068674.tif 000003
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、式５０１に相当するアミドを約１当量までのＰＯＣｌ３で処理するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法である。式５０１および６０１に相当する化学構造は、
【００１１】
【化３】
2011068674.tif 000004
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１２】
本発明のまた他の態様は、式５０２
【００１３】
【化４】
2011068674.tif 000005
に相当する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、式６０２
【００１５】
【化５】
2011068674.tif 000006
に相当する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１３１であり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、Ｒ１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１６】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含み、３，４−ジヒドロイソキノリンが反応中間体の単離または精製なしで生成される、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法
【化２２】
2011068674.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］。
（項目２）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目１に記載の方法。
（項目８）
式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップが無水条件下において行われる、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記反応混合物をＰＯＣｌ３で処理する、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記反応混合物がアミド中間体を含み、使用するＰＯＣｌ３の量が、アミド中間体１当量当たり１当量までのＰＯＣｌ３である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式５０２に相当するアミドの調製方法
【化２３】
2011068674.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目１３）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップが無水条件下において行われる、項目１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
式５０１に相当するアミドを約１当量までのＰＯＣｌ３で処理するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法
【化２４】
2011068674.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目２１）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４がメチルである、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
式５０２に相当する化合物
【化２５】
2011068674.tif 000010
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目２９）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３が、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２８から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１３、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、項目２８から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
式６０２に相当する化合物
【化２６】
2011068674.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ６１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１３１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ６１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目３６）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ３１３が、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、項目３５または３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３５から３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目３５から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１３、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、項目３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目３５に記載の化合物。
他の目的および特徴は、部分的に明らかであろうし、部分的に以下で指摘する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、フェニル酢酸誘導体およびアミンで置換されたベンゼン誘導体から３，４−ジヒドロイソキノリンを調製するための改善された合成法を対象とする。本発明の様々な態様の中で、特定のフェニル酢酸誘導体（式３００および３０１）のフェネチルアミン誘導体（式４００）との反応からの様々な３，４−ジヒドロイソキノリン（式６００、６０１および６０２）の調製がある。フェニル酢酸誘導体およびフェネチルアミン誘導体の反応生成物は、アミド化合物（式５００、５０１および５０２）である。本発明の合成法において、形成されたアミドは単離することができ、または粗生成物はさらに反応して、３，４−ジヒドロイソキノリンを形成することができる。本発明の様々なフェニル酢酸誘導体（式３０１）、アミド（式５０１および５０２）、ならびに３，４−ジヒドロイソキノリン（式６０１および６０２）は、中間体の合成反応および単離を促進するために、保護基で置換されて、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル部分を形成する。
【００１８】
一般に、上記のような本発明の方法のための合成スキームを、下記の反応スキーム１において示す。
【００１９】
【化６】
2011068674.tif 000012
これらの化合物および合成ステップの各々を、下記でより詳細に記載する。
【００２０】
３，４−ジヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、本発明の一態様は、式６００
【００２１】
【化７】
2011068674.tif 000013
に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法であり、
式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【００２２】
様々な実施形態では、３，４−ジヒドロイソキノリン構造は、式６０１に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００２３】
様々な実施形態のいくつかでは、３，４−ジヒドロイソキノリン構造は、式６０２に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００２４】
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、水素または−ＯＲ２１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４である。好ましくは、Ｒ２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００２５】
同様に、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素または−ＯＲ３１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４である。好ましくは、Ｒ３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００２６】
上で述べたように、Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または−ＯＲ４１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４である。好ましくは、Ｒ４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。さらに好ましくは、Ｒ４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００２７】
さらに、Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。
【００２８】
上で述べたように、Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。
【００２９】
様々な実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００３０】
組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式６００、６０１および６０２に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ２は、水素または−ＯＲ２１１（式中、Ｒ２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、アルキルまたはアリールである）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。これらの実施形態において、Ｒ３は、水素または−ＯＲ３１１である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２であり、好ましくは、Ｒ３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールである）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらに、Ｒ４は、水素または−ＯＲ４１１である。様々な実施形態では、Ｒ４１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２であり、好ましくは、Ｒ４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。あるいは、Ｒ４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。またさらに、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、メチルである。さらに、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００３１】
アミド
反応スキーム１に記載されているように、式５００に相当するアミドは、構造
【００３２】
【化８】
2011068674.tif 000014
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３は、式６００に関連して上記のように定義される。
【００３３】
本発明の様々な実施形態のいくつかでは、アミドは、式５０１の構造に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３は、式６００に関連して上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００３４】
様々な実施形態のいくつかでは、アミド構造は、式５０２に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１３、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ３１４は、メチル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３について好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。
【００３６】
様々な実施形態の多くでは、遊離フェノール基を有する式５００の化合物は、アシル化またはスルホン化され、保護フェノール基を有する化合物を形成することができる。例えば、下記の式５１０〜５１２の化合物を考慮すると、化合物５１０は、アシル化またはスルホン化され、化合物５１１および５１２を形成することができる。化合物５１０のアシル化は、アミン塩基の存在下で様々なアシル化剤を使用して起こる場合がある。例えば、塩化アシル、無水物、塩化ピバロイルまたはピバル酸無水物は、化合物５１０をアシル化して化合物５１１を形成するために使用することができる。化合物５１１については、Ｒ２ａは、アルキルまたはアリールである。化合物５１１についての様々な好ましい実施形態では、Ｒ２ａは、アルキルまたはアリールである（ただし、それはメチルおよびフェニル以外である）。さらに、式５１０の化合物のスルホン化のために、種々のスルホン化剤を使用することができる。例えば、メタンスルホニルクロリドをアミン塩基の存在下で使用して、化合物５１２を生成することができる。アシル化またはスルホン化反応のための溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、キシレン、アセトニトリルおよびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００３７】
【化９】
2011068674.tif 000015
。
【００３８】
カルボン酸
上記のように反応スキーム１において、式３００に相当するカルボン酸は、構造
【００３９】
【化１０】
2011068674.tif 000016
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２は、式６００に関連して上記のように定義される。
【００４０】
本発明の様々な実施形態のいくつかでは、カルボン酸は、式３０１の構造に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２は、式６００に関連して上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２についての好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。
【００４２】
式３００および３０１の化合物は市販であり、式３０１の様々なエステル、カルバミン酸エステルおよびスルホン酸エステルは、遊離フェノール化合物と適切なエステル化剤またはアミド化剤とを反応させることによって調製することができる。例えば、下記に見出される構造に相当する下記のフェノール（式３１０、３１１、３１２および３１３の化合物）（式中、Ｒ１２は、アルキル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ１２０はハロである）である。これらのフェノールは、塩基の添加があってもなくても塩化アセチルまたは無水酢酸との反応によってアセテート形態に変換することができる。塩基が使用される場合、典型的な塩基は、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、置換ピリジン（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）およびこれらの組合せから選択される。
【００４３】
【化１１】
2011068674.tif 000017
。
【００４４】
アミン
反応スキーム１に関連して、式４００
【００４５】
【化１２】
2011068674.tif 000018
に相当するアミンは、本発明の様々な方法において使用され、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３は、式６００に関連して上記のように定義される。
【００４６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３についての好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。
【００４７】
式４００の化合物は、市販されている。例えば、様々なメトキシフェネチルアミンおよびジメトキシフェネチルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
【００４８】
３，４−ジヒドロイソキノリンを生成するカルボン酸とアミンとの反応
本発明の方法について、生成物（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン）および反応物（例えば、カルボン酸およびアミン）の構造を、上記に記載する。アミンをカルボン酸で処理するこの方法は、中間体の単離なしで１つの容器中で行うことができる。特定の実施形態では、カルボン酸とアミンとのカップリング反応は、無水条件下において行われる。例えば、蒸留によって水を除去することによって、または水除去剤を添加することによって、これらの無水条件を得ることができる。蒸留による水の除去は、反応の間の別個の時点で起こる場合があり、または連続的な場合もある。例えばディーンスタークトラップの使用によって、水の連続的除去が実現する。また、水除去剤と接触させることによって、反応混合物から水を除去することができる。水除去剤は、反応混合物の他の成分と別々に加えることができ、または成分の１つと予備混合し、次いで混合物を残りの成分と合わせてもよい。一般に、水除去剤は、水を吸収する組成物であることが好ましい。水を吸収する例示的物質には、水和物を形成する無水無機塩（例えば、硫酸マグネシウム）、分子ふるいなどが挙げられる。
【００４９】
様々な実施形態のいくつかでは、溶媒には、非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、特に好ましい溶媒は、キシレン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびこれらの組合せである。出発物質および溶媒によって、カップリング反応の温度および時間は変化する場合がある。例えば、ディーンスタークトラップによって水を連続的に除去しながら、還流キシレン（１３５℃〜１４５℃）中で非保護フェノール部分を含有するカルボン酸がアミンと結合する場合、カップリング反応は約１４時間かかる。その一方、保護フェノール部分を含有するカルボン酸がアセトニトリル中でアミンと結合する場合、反応によって、５０℃で１時間、還流させながらさらに１時間（約７８℃）で反応が完了する。様々な実施形態のいくつかでは、反応の温度は、約２５℃〜約１００℃であり、好ましくは、約４０℃〜約９０℃であり、さらに好ましくは、約５０℃〜約８０℃である。
【００５０】
カルボン酸とアミンとのカップリング反応が完了すると、（下記でより詳細に記載するように）生成したアミドは単離されることができ、または粗生成物は、ＰＯＣｌ３による処理によってビシュラー−ナピエラルスキー環化を受け、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンが生成される場合がある。好ましくは、ＰＯＣｌ３による処理の間に、無水条件を用いる。本発明の特定の実施形態では、アミドを環化させるために約１当量までのＰＯＣｌ３を使用して、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンを形成する。いくつかの実施形態では、約０．５当量のＰＯＣｌ３を使用して還流トルエン中でアミドを環化させる場合、反応時間は約４８時間である。様々な実施形態では、保護フェノール部分を含有するカルボン酸を、アミンおよびアミン塩基を含有する混合物と接触させる前に、ＰＯＣｌ３と合わせ、加熱する。次いでこの反応混合物を５０℃に１時間加熱し、次いでアセトニトリル（約７８℃）中でさらに１時間還流させる。
【００５１】
様々な実施形態の多くでは、保護フェノール部分を有するカルボン酸がカップリング反応において使用される。フェノール部分は、種々の不安定な保護基で保護され、エステル、カルバミン酸エステルおよびスルホン酸エステルなどの基を形成することができる。例えば、これらの実施形態において使用されるカルボン酸反応物は、上記のような式３０１に相当する。保護フェノール部分を有するこれらのカルボン酸の使用は、このような不安定な保護基によって保護されていない相当するカルボン酸の使用を上回る利点を提供する。例えば、カルボン酸とアミンとのカップリング反応は、より低い温度で起こり、時間はよりかからない。具体的には、相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを形成する２−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸と２−メトキシフェネチルアミンおよびＰＯＣｌ３との反応は、２−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸を２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸で置換した同じ反応物が１４０℃で１４時間かかるのと比較して、５０〜７８℃で２時間かかる。
【００５２】
また、このようなフェノールが保護されたカルボン酸を出発物質として使用する場合、生成物の反応後処理および単離が改善される。保護フェノール基を使用した方法から得た３，４−ジヒドロイソキノリンは、より高い収率で得られる。反応後処理に続いて、水性塩基の添加によって、フェノール保護基が除去され、塩が形成される。この塩は、室温で沈殿し（または、結晶化し）、したがって高品質の結晶が生成される。ｐＨ約５または６へのｐＨ調節によって、塩をフェノールに変換させる。
【００５３】
カルボン酸とアミンとのカップリング反応によるアミドの形成
様々な実施形態では、ＰＯＣｌ３との反応の前にアミド中間体（式５００、５０１および５０２）を単離し、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンが形成される。好ましくは、単離されたアミド中間体は、式５０１または５０２に相当する。式５０１および５０２に相当するアミドは、上記のように不安定な保護基によって保護されたフェノール部分を有する。カップリング反応に使用される反応条件および溶媒は、上述してある。一般に、水性酸溶液（例えば、ＨＣｌ）および塩基性水溶液（例えば、ＮａＣｌ）で洗浄し、その後反応溶媒を除去することによって、アミドを単離することができる。
【００５４】
３，４−ジヒドロイソキノリンへのアミドのビシュラー−ナピエラルスキー環化
式５００、５０１または５０２に相当するアミドが単離された場合、この単離されたアミドは、アミドをＰＯＣｌ３で処理することによって、ビシュラー−ナピエラルスキー環化を受け、３，４−ジヒドロイソキノリンを形成し得る。
【００５５】
一般に、３，４−ジヒドロイソキノリン生成物についてのこの環化および単離および精製手順のための反応条件には、アミドの共沸蒸留、ＰＯＣｌ３添加および反応、トルエンおよび過剰なＰＯＣｌ３を除去するための蒸留および反応後処理が挙げられる。様々な実施形態では、好ましくは、約１．１０〜約５．０当量のＰＯＣｌ３が使用される。より少ない当量のＰＯＣｌ３が使用される場合、より高い温度（例えば、約９０℃）が必要である。より多くの当量のＰＯＣｌ３が使用される場合、より低い温度（例えば、約６０℃）が必要である。好ましくは、反応時間は約２〜約９時間である。インプロセス液体クロマトグラフィーによって反応進行をモニターする。実施例３および４においてこの反応をより詳細に説明する。
【００５６】
中間体の使用
上記の合成段階は、モルフィナンおよびその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための一般の反応スキームは、その開示内容の全体が参照により組み込まれているＲｉｃｅへの米国特許第４，３６８，３２６号に開示されている。本発明の実施において重要なモルフィナンおよびその類似体（すなわち、モルフィナンは、Ｎ−（Ｒ１７）またはＮ＋−（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）のＸ基を含有する）は、オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般に式（２４）
【００５７】
【化１３】
2011068674.tif 000019
に相当する化合物であり、式中、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）または（Ｚ）に相当する。
【００５８】
【化１４】
2011068674.tif 000020
Ｒ１１およびＲ２２は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドまたはベンジルであり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシまたはニトロであり、あるいはＲ１８およびＲ１９は、一緒になってケトを形成し、
Ｒ３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ６２およびＲ６３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシまたはアリールであり、一緒になってケトを形成し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってケタール、ジチオケタールまたはモノケタールを形成し、
Ｒ７１およびＲ８１は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはハロであり、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−である。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明によって生成された生成物および中間体は、式（２４）に相当するモルフィナン化合物の調製において有用であり、式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７は、上記のように定義される。
【００６０】
明確にするために、式（２４）のＡ６、Ａ７、Ａ８およびＡ１４に相当する式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）の炭素原子を、（どの炭素原子が各々相当するかを矢印で示すことによって）各々同定した。さらに、式（２４）の多環式環の結合点を示すために、くねった線を式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）に含めた。
【００６１】
種々の方法によって生成することのできる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２２は、水素であり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４１）に相当する）、ジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１およびＲ２２は、水素であり、Ｒ１７はメチルであり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４２）に相当する）、ノルオキシモルホン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２２は、水素であり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４はヒドロキシであり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４３）に相当する）、ならびにその塩、中間体および類似体が挙げられる。
【００６２】
【化１５】
2011068674.tif 000021
。
【００６３】
定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除くことによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を意味する。
【００６４】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、酸素結合（Ｏ）を介して結合している上記のようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義した通りである）を意味する。
【００６５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に１〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００６６】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００６７】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００６８】
「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、任意選択で置換された単環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは６〜１４個の原子を環部分中に含有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【００６９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、環部分中に６〜１２個の炭素を含有する任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００７０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７１】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００７２】
「ヘテロシクロ」または「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記で説明するような複素環式芳香族化合物が挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００７３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、各環中に好ましくは５個または６個の原子を有する任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００７４】
「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、もっぱら炭素および水素元素から成る有機化合物または基を説明する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７５】
本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【００７６】
本発明を詳細に説明してきて、添付の特許請求に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【００７７】
本発明をさらに例示するために、下記の非限定的実施例を提供する。
【００７８】
（実施例１）
化合物５１０からの化合物５１１の調製
【００７９】
【化１６】
2011068674.tif 000022
反応フラスコ中に、化合物５１０（２５４．６ｇ、０．８１モル、１．０当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、阻害剤を含有しない、１．０Ｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（８９．８６ｇ、０．８９モル、１．１０当量）を、滴下で添加した。次いで、塩化アセチル（６６．５４ｇ、０．８５モル、１．０５当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、ＨＰＬＣモニタリングによって反応が完了したことが示されるまで撹拌した。一般に、反応時間は、１．０〜４．０時間の範囲であった。反応混合物を濾過し、粗アセテートの濃厚な油となるまで濾液を蒸発させた。この濃厚な油を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させた後で、粗化合物５１１を濃厚な油として単離した。収率＝８９％。様々な実験において、この反応の反応収率は、８５％〜９８％の範囲であった。
【００８０】
一般に、１．１〜１．２５当量のＮＥｔ３（トリエチルアミン）および１．０５〜１．２０当量の塩化アセチルを使用することが好ましい。水系後処理および１．０ＭのＨＣｌによる洗浄によって、後処理の間に過剰な塩化アセチルおよびトリエチルアミンを除去した。
【００８１】
様々な実験において、無水酢酸または塩化ピバロイルを、塩化アセチルに代えて用いた。
【００８２】
（実施例２）
化合物５１０からの化合物５１２の調製
【００８３】
【化１７】
2011068674.tif 000023
反応フラスコ中に、化合物５１０（４０．６０ｇ、０．１３モル、１．０当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、阻害剤を含有しない、３００ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１６．２８ｇ、０．１６モル、１．２５当量）を、滴下で添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１７．６９ｇ、０．１５モル、１．１５当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示されるまで約４時間、しかし便宜上１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を粗化合物５１２の濃厚な油へと蒸発させた。この濃厚な油を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで１．０ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させた後で、粗化合物５１２を濃厚な油として単離した。収率＝９５％。
【００８４】
一般に、好ましくは、１．１〜１．２５当量のＮＥｔ３（トリエチルアミン）および１．０５〜１．２０当量のメタンスルホニルクロリドを使用する。水系後処理および１．０ＭのＨＣｌによる洗浄によって、後処理の間に過剰な塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを除去した。
【００８５】
（実施例３）
化合物５１１からの化合物６１０の調製
【００８６】
【化１８】
2011068674.tif 000024
粗化合物５１１（２５６．０ｇ、０．７２モル、１．０当量）を、トルエン（５００ｍＬ）に溶解した。短行程蒸留装置を、反応フラスコに固定した。減圧下で、約２５０ｍＬの反応溶媒を除去した。不活性雰囲気下で真空を除去し反応フラスコを室温に冷却した後、オキシ塩化リン（１２０．８ｇ、０．７９モル、１．１当量）を、滴下で添加した。反応物を７０℃に温め、２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応物を室温に冷却し、添加漏斗を取り除き、短行程蒸留装置を固定した。減圧下、反応混合物を蒸留して濃厚な油を得た。反応混合物を０℃に冷却した。反応フラスコに、３００ｍＬの蒸留水および３００ｍＬのメタノールをゆっくりと加えた。反応混合物を１時間すばやく撹拌した後、ｐＨが１４に維持されるまで５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（約１２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成された。この固体を濾過し、２５０ｍＬの蒸留水および２５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。高温で乾燥させた後、２２５．２ｇ（９８％収率）の化合物６１０を得た。
【００８７】
様々な実験において、反応収率は９０％〜９８％の範囲であった。反応後の蒸留のために、過剰なＰＯＣｌ３（ＢＰ：１０６℃）を蒸留によって除去した。後処理の間に、ＮａＯＨを加え、ｐＨを約１４に上げ、それによって化合物６１０がもたらされた。ｐＨを５に減少させると、フェノール化合物６１１が形成される。
【００８８】
（実施例４）
化合物５１２からの化合物６１０の調製
【００８９】
【化１９】
2011068674.tif 000025
粗化合物５１２（４８．３ｇ、０．１２モル、１．０当量）を、トルエン（４００ｍＬ）に溶解した。短行程蒸留装置を、反応フラスコに固定した。減圧下、約１５０ｍＬの反応溶媒を除去した。不活性雰囲気下で真空を除去し反応混合物を室温に冷却した後、オキシ塩化リン（２８．２３ｇ、０．１８モル、１．５当量）を、滴下で添加した。反応混合物を５０℃に温め、２時間撹拌し、続いて７５℃に温め、４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を５０℃に冷却し、添加漏斗を取り除き、短行程蒸留装置を固定した。減圧下、反応混合物を濃厚な油となるまで蒸留し、０℃に冷却した。反応フラスコに、１００ｍＬの蒸留水および１００ｍＬのメタノールをゆっくりと加えた。反応物を１時間すばやく撹拌した後、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（約２５ｍＬ）を、ｐＨが１４に維持されるまで加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成された。この固体を濾過し、５０ｍＬの蒸留水および５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。高温で乾燥させた後、３２．２ｇ（８２％収率）の化合物６１０を得た。
【００９０】
（実施例５）
化合物３１５と化合物４１０との反応からの化合物５１０の調製
【００９１】
【化２０】
2011068674.tif 000026
化合物３１５およびキシレン（１ｇの化合物３１５当たり３．５ｍＬ）を、機械式撹拌機およびディーンスターク装置を備えた反応器に加えた。次いで、化合物４１０（１ｇの化合物３１５当たり０．８５ｇ）のキシレン（１ｇの化合物３１５当たり１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応懸濁液を、水（１ｇの化合物３１５当たり約０．１ｍＬ）を回収しながら、還流させながら１４時間加熱した。さらなる蒸留によってキシレンの８０％（１ｇの化合物３１５当たり４．０ｍＬ）を除去した。残った濃厚な液体を７０℃に冷却し、酢酸エチル（１ｇの化合物３１５当たり４．０ｍＬ）、続いてヘプタン（１ｇの化合物３１５当たり２．０ｍＬ）を７０℃でよく撹拌しながら加えた。このように得られた溶液を、撹拌しながら１５℃で２．５時間冷却し、結晶を得た。固体を濾過によって分離し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１、１ｇの化合物３１５当たり０．７５ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１ｇの化合物３１５当たり１．０ｍＬ）で洗浄し、流動空気下で１時間乾燥させた。真空下（２０インチ）で４５℃において２０時間さらに乾燥することによって、生成物（化合物５１０）をオフホワイトの結晶として得た。収率は、９０％〜９５％の範囲であった。
【００９２】
（実施例６）
化合物５１０からの化合物６１１および６１２の調製
【００９３】
【化２１】
2011068674.tif 000027
化合物５１０、ＰＯＣｌ３（１ｇの化合物５１０当たり０．８９ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｇの化合物５１０当たり４．０ｍＬ）を、機械式撹拌機および冷却器を備えた反応器に加えた。反応懸濁液を撹拌し、５０℃に２時間加熱し、次いでさらに１時間加熱還流し、続いて２５℃に冷却した。水（１ｇの化合物５１０当たり４．０ｍＬ）に、このように得られた溶液を撹拌しながらゆっくりと加えた。この発熱混合物の温度を、添加の間に７０℃未満に維持し、次いで添加が完了した後、混合物を７０℃で６０分間加熱した。ｐＨが４．２〜４．８となるまで、溶液を水酸化ナトリウム（５０％、１ｇの化合物５１０当たり約１．５０〜２．５ｇ）で処理した。溶媒（１ｇの化合物５１０当たり４．２ｍＬ）を蒸留によって除去し、水（１ｇの化合物５１０当たり３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、よく撹拌しながら７５℃に冷却した。アセトニトリル（１ｇの化合物５１０当たり１．０ｍＬ）を加え、ｐＨを約４．４〜４．６に調節した。反応混合物を３０分間加熱還流し、よく撹拌しながら１０℃に冷却し、結晶を形成させた。固体を濾過によって分離し、水（３×０．５ｍＬ（１ｇの化合物５１０当たり））で洗浄し、真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物を黄色い結晶（６１１および６１２の混合物）として得た。
【００９４】
（実施例７）
化合物６１２からの化合物６１１の調製
水（１ｇの化合物６１２当たり２．３３ｍＬ）、メタノール（１ｇの化合物６１２当たり１．３３ｍＬ）および濃塩酸（３７％、１ｇの化合物６１２当たり０．３３ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えたフラスコに加えた。化合物６１２を撹拌しながら加え、溶液を形成させた。溶液のｐＨを、濃塩酸または濃縮水酸化アンモニウムによって０．０〜０．８に調節した。活性炭（１ｇの化合物６１２当たり０．１０ｇ）を加え、混合物を４５℃で３０分間加熱し、セライトのベッド（１ｇの化合物６１３当たり０．１０ｇ）で濾過した。固体残留物を、熱い０．５Ｎ塩酸の水／メタノール溶液（１：１の容積比で１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏをメタノールと混合することによって調製、ｐＨ＝０．００〜０．８０）で３度洗浄した（３×０．６０ｍＬ（１ｇの化合物６１２当たり））。合わせた濾液および洗浄液を、よく撹拌した２８％水酸化アンモニウム（１ｇの化合物６１３当たり２．００ｍＬ）の水（１ｇの化合物６１３当たり２．００ｍＬ）溶液に１０℃において滴下で添加し、懸濁液（ｐＨ約１０）を形成させた。濃塩酸または濃水酸化アンモニウムで、ｐＨを約９．０〜１０．０に調節した。反応混合物を１０℃でさらに２時間撹拌し、濾過した。固体を水（３×０．６７ｍＬ（１ｇの化合物６１３当たり））で洗浄し、真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率は、化合物５１０に基づいて８５％〜９０％の範囲であった。
【００９５】
（実施例８）
化合物３１５および化合物４１０からの化合物６１１の調製
化合物３１５（２４．４ｇ）および化合物４１０（２０．２ｇ）の混合物を、１６５℃の油浴中で１６時間ディーンスターク装置を使用して水を連続除去しながら、ｐ−キシレン（７５ｍＬ）中で還流させた。溶媒の大部分は、蒸留によって除去された。溶媒の最後の微量を、１６５℃に維持した油浴中において減圧下（約４０〜８０ｍｍＨｇ）で蒸留した。次いで、混合物をすばやく７５℃に冷却し、濃厚な液体を得た。アセトニトリル（２００ｍＬ）をその温度で加え、茶色がかった溶液を形成させ、続いて５０℃未満に冷却した。オキシ塩化リン（４０ｍＬ）を、滴下で添加した。混合物を５０℃未満で２時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。混合物を５０℃未満に冷却し、水（２００ｍＬ）に加えた。溶液を、ｐＨが４．５となるまで水酸化ナトリウム（５０％）で処理し、次いで加水分解するまで８時間加熱還流した。蒸気温度が９５℃に達するまで溶媒を蒸留によって除去した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、溶液を激しく撹拌しながら５〜１０℃に冷却し、固体を形成させた。粗生成物を、濾過後オフホワイトの結晶として５０〜７５％の収率で得た。
【００９６】
本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味する。「含む」、「含めた」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素がある場合があることを意味する。
【００９７】
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることがわかるであろう。
【００９８】
上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができるため、上記の説明に含有されている全ての事柄は、例示的なものとして解釈され、限定的な意味としては解釈されないことを意図している。