(57)【要約】【課題】本発明の課題は、疾患、特に心血管および血液の疾患の処置に用いることができる新規化合物を提供することである。【解決手段】式（Ｉ）のジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患、腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用を提供する。この化合物は、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として作用し、この特異的作用メカニズムを基礎として、非経腸または経口投与の後に、インビボで、例えばエリスロポエチンなどのＨＩＦ標的遺伝子の誘導、並びに、例えば赤血球新生などのそれに起因する生物学的過程をもたらす。2011006486.tif 000202【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011006486.tif 000176
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2011006486.tif 000177
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、
そして、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５を示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、式
【化３】
2011006486.tif 000178
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、個々に、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｇが同時にＮを表し、
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ７を示し、
そして、
Ｌは、個々に、Ｃ−Ｒ８またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｌが同時にＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
ここで、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２６およびＲ２７並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ５およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
ここで、
（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｃ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２６およびＲ２７並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、
但し、
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2011006486.tif 000179
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化５】
2011006486.tif 000180
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を示し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、
並びに、化合物
３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−４−（１−ピリジン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２Ｈ−３−ピラゾリン−５（１Ｈ）−オン、
３',５−ジメチル−２−フェニル−１'−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
３',５−ジメチル−２−フェニル−１'−（４−チオフェン−２−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
３',５−ジメチル−１'−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−フェニル−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
２−（４−クロロフェニル）−３',５−ジメチル−１'−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール
および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１'−［４−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−３',５−ジメチル−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール
を除く。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2011006486.tif 000181
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、ここで、
Ｒ４は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５を示し、ここで、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化７】
2011006486.tif 000182
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、各場合で、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ６は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる２個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｊは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素またはメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、但し、
式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2011006486.tif 000183
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化９】
2011006486.tif 000184
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を示し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を除く。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化１０】
2011006486.tif 000185
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、環構成員Ａのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ４は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｅは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化１１】
2011006486.tif 000186
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、個々に、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ６は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＮＲ１９、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる２個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２８およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｊは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、但し、
式中、
Ｒ１が、式
【化１２】
2011006486.tif 000187
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化１３】
2011006486.tif 000188
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を示し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を除く。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化１４】
2011006486.tif 000189
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、式
【化１５】
2011006486.tif 000190
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
下記の式
【化１６】
2011006486.tif 000191
を有する請求項１に記載の２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
下記の式
【化１７】
2011006486.tif 000192
を有する請求項１に記載の２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン。
【請求項７】
下記の式
【化１８】
2011006486.tif 000193
を有する請求項１に記載の２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩。
【請求項８】
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化１９】
2011006486.tif 000194
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、場合により酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化２０】
2011006486.tif 000195
（式中、Ｒ２は請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化２１】
2011006486.tif 000196
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において環化しており、かくして式（Ｉ）の化合物を得、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項９】
Ｒ３が水素を示す請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２２】
2011006486.tif 000197
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式（ＶＩ）
【化２３】
2011006486.tif 000198
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物との縮合反応に付し、式（ＶＩＩ）
【化２４】
2011006486.tif 000199
（式中、Ｚ１およびＲ１は、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化２５】
2011006486.tif 000200
（式中、Ｒ２は請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化２６】
2011006486.tif 000201
（式中、Ｚ１、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において環化しており、かくしてＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患または腎不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１４】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患または腎不全の処置および／または予防のための、請求項１２または請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物または請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトまたは動物における心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患または腎不全の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換ジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患および腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体（human organism）またはその構成部分への不十分な酸素供給であって、その持続時間および／またはその程度のために人体またはその構成部分の通常の機能を損なうか、または、その機能の完全な破壊を引き起こすものは、低酸素症と呼ばれる。低酸素症は、吸入される空気中の利用可能な酸素の減少（例えば、高地（high altitude）での期間中）により、外呼吸の障害（例えば、肺機能の撹乱または気道の閉塞の結果として）により、心拍出量の減少（例えば、心不全、肺塞栓症を伴う急性右室負荷の場合の）により、低すぎる血液の酸素運搬能（例えば、貧血または例えば一酸化炭素による中毒の結果として）により、血管閉塞の結果としての血流の減少（典型的には例えば心臓、下肢または脳の虚血状態、糖尿病性大血管および微小血管障害）により局所的に区切られて、または、組織の酸素要求の増大（例えば、筋肉負荷の増大または局所的炎症の結果として）によっても引き起こされ得る［Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33rd ed., Springer Verlag, Berlin, 1990]。
【０００３】
人体は、酸素供給が減少した状況に急性および慢性的にある程度は適応し得る。とりわけ、心拍出量および呼吸排出量の増加並びに植物神経制御メカニズムによる血管の局所的拡張を含む即時的反応に加えて、低酸素は、多数の遺伝子の転写の変化をもたらす。それらの遺伝子産物の機能は、ここで、酸素不足を補うように作用する。かくして、いくつかの解糖系の酵素のおよびグルコーストランスポーターＩの発現が増強され、その結果、無気的ＡＴＰ産生が増加し、酸素不足での生存が可能になる［Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27th ed., Springer Verlag, Berlin, 1997; Loeffler, Petrides (ed.), Biochemie und Pathobiochemie, 7th ed., Springer Verlag, Berlin, 2003]。
【０００４】
低酸素は、さらに、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現の増強を導き、その結果、低酸素の組織において血管の調節（血管形成）が刺激される。虚血組織を通る血流は、それにより、長期的に改善される。この対抗制御は、様々な心血管疾患および血管閉塞疾患の場合には、明らかに非常に不適切なものでしかない［Simons and Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)に概説]。
【０００５】
さらに、全身的低酸素症の場合、腎臓の間質性線維芽細胞において支配的に形成されるペプチドホルモンであるエリスロポエチンの発現が増強される。それにより、骨髄における赤血球細胞の形成が刺激され、従って血液の酸素運搬能が上昇する。この効果は、いわゆる高地トレーニングにおいて、能力の高い運動選手により以前から使用されている。例えば大量出血後の貧血の結果としての血液の酸素運搬能の低下は、通常、腎臓のエリスロポエチン産生の増加を引き起こす。ある種の形態の貧血では、この制御メカニズムが撹乱されるか、または、その正常値が低く設定されることがある。故に、例えば腎不全を患っている患者において、エリスロポエチンは実際に腎臓の実質で産生されるが、血液の酸素運搬能に対して有意に少ない量であり、それは、いわゆる腎性貧血をもたらす。腎性貧血は特に、しかし腫瘍およびＨＩＶ感染に起因する貧血も、慣習的に組換えヒトエリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）の非経腸投与により処置されている。この高価な治療に代わる経口で利用可能な医薬による代替治療は、現在のところ存在しない［Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005) に概説]。最近の研究は、その赤血球新生増加作用に加えて、エリスロポエチンが、それとは独立した、低酸素組織、特に心臓および脳に対する保護的（抗アポトーシス）作用も有することを立証している。さらに、最近の研究によると、エリスロポエチンによる治療は、心不全患者における病状の平均的重篤度を下げる［Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)に概説]。
【０００６】
低酸素により誘導される上記の遺伝子は、低酸素下でのそれらの発現の増加がいわゆる低酸素誘導転写因子（ＨＩＦ）に起因するという共通の特徴を有する。ＨＩＦは、アルファおよびベータサブユニットを含むヘテロ二量体の転写因子である。３種類のＨＩＦアルファアイソフォームが報告されており、そのうちＨＩＦ−１アルファおよびＨＩＦ−２アルファは相同性が高く、低酸素誘導遺伝子発現に重要である。ＡＲＮＴ（アリール炭化水素受容体核輸送体）とも呼ばれるベータサブユニット（その２種類のアイソフォームが報告された）は構成的に発現されるが、アルファサブユニットの発現は細胞の酸素含有量に依存する。正常酸素圧下では、ＨＩＦアルファタンパク質はポリユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解される。低酸素下ではこの分解は阻害され、ＨＩＦアルファはＡＲＮＴと二量体化し、その標的遺伝子を活性化できるようになる。ＨＩＦ二量体は、ここで、その標的遺伝子の調節配列中にある、いわゆる低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。ＨＲＥはコンセンサス配列により定義される。機能的ＨＲＥは、多数の低酸素誘導遺伝子の調節エレメント中に検出された（Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger and Gassmann, oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)に概説]。
【０００７】
このＨＩＦアルファの調節の基礎である分子メカニズムは、いくつかの独立した研究者グループの仕事により明らかにされた。このメカニズムは、種間で保存されている：ＨＩＦアルファは、ＰＨＤまたはＥＧＬＮと呼ばれる酸素依存的プロリル４−ヒドロキシラーゼのサブクラスにより２つの特異的プロリルラジカル（ヒトＨＩＦ−１アルファサブユニットのＰ４０２およびＰ５６４）でヒドロキシル化される。ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、鉄依存的２−オキソグルタル酸変換ジオキシゲナーゼである［Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxogenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)］。これらの酵素は、プロリルヒドロキシラーゼとして２００１年に初めて注釈を付けられた［Aravind and Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxogenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]。
【０００８】
エロンギンＢおよびＣと一体となっていわゆるＶＢＣ複合体を形成し、ＨＩＦアルファサブユニットをＥ３ユビキチンリガーゼに適合させるｐＶＨＬ腫瘍抑制因子タンパク質は、プロリル−ヒドロキシル化ＨＩＦアルファサブユニットに結合する。ＨＩＦアルファサブユニットのプロリル４−ヒドロキシル化および続くその分解は、酸素の細胞内濃度に応じて起こるので、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、細胞内酸素センサーとも呼ばれてきた。これらの酵素の３種のアイソフォームが同定された：ＥＧＬＮ１／ＰＨＤ２、ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３。これらの酵素の２種（ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３）は、低酸素下でさえ転写的に誘導され、恐らく、慢性的低酸素下で観察されるＨＩＦアルファレベルの低下を担うものである［Schofield and Ratcliffe, oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004) に概説］。
【０００９】
ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの選択的薬理的阻害は、ＨＩＦ依存的標的遺伝子の遺伝子発現の増加をもたらし、従って多数の疾患や症候群の治療に有益である。特に心血管系の疾患の場合、疾患の経過における改善は、新しい血管の誘導および虚血器官における好気的ＡＴＰ産生から嫌気的ＡＴＰ産生への代謝系の変化によると期待される。慢性的創傷の血管新生における改善は、特に治癒が不十分な下腿潰瘍（ulcera cruris）および他の慢性皮膚創傷の場合に、治癒過程を促進する。ある種の病態における、特に腎性貧血の患者における、内因性エリスロポエチンの誘導は、同様に目標とされる治療目的である。
【００１０】
今日までに科学的文献に記載されたＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、医薬に負わされる要件を満たさない。これらは、いずれかの競合的オキソグルタル酸類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）であり、非常に低い作用強度を特徴とし、従ってインビボモデルでは、まだＨＩＦ標的遺伝子の誘導の意味で作用を示していない。あるいは、それらはデスフェリオキサミンなどの鉄錯体化剤（キレート剤）であり、鉄含有ジオキソゲナーゼの非特異的阻害剤として作用し、それらはインビボで例えばエリスロポエチンなどの標的遺伝子の誘導をもたらすが、利用可能な鉄の錯体化により、明らかに赤血球新生に対抗する。
【００１１】
本発明の目的は、疾患、特に心血管および血液の疾患の処置に用いることができる新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明に関して、この度、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として作用し、この特異的作用メカニズムを基礎として、非経腸または経口投与の後に、インビボで、例えばエリスロポエチンなどのＨＩＦ標的遺伝子の誘導、並びに、例えば赤血球新生などのそれに起因する生物学的過程をもたらす化合物を記載する。
【００１３】
殺菌および／または殺真菌作用を有する２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＥＰ１６５４４８およびＥＰ２１２２８１に開示されている。２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類の、呼吸器、心血管および炎症性疾患の処置用のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、ＥＰ１８３１５９で特許請求されている。除草活性を有する２,４−ジフェニル−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＤＥ２６５１００８に記載されている。ある種の２−ピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類の製造および薬理的特性は、Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966) で報告されている。ＷＯ９６／１２７０６、ＷＯ００／５１９８９およびＷＯ０３／０７４５５０は、様々な疾患の処置用に、ジヒドロピラゾロン部分構造を有する化合物を特許請求しており、そして、精神神経性疾患の処置用のヒドロキシ−またはアルコキシ−置換されたビピラゾール類は、ＷＯ２００６／１０１９０３に開示している。疼痛および様々なＣＮＳ疾患の処置用のヘテロアリール置換ピラゾール誘導体は、さらに、ＷＯ０３／０５１８３３およびＷＯ２００４／０８９３０３に記載されている。一方、ＷＯ２００６／１１４２１３は、２,４−ジピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類をＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの阻害剤として開示した。
【００１４】
化合物３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−４−（１−ピリジン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２Ｈ−３−ピラゾリン−５（１Ｈ）−オン（別名：５,５'−ジメチル−２,２'−ジピリジン−２−イル−１',２'−ジヒドロ−２Ｈ,３'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−３'−オン）のｘ線結晶構造は、Acta Crystallogr., Section E: Structure Reports Online E57 (11), o1126-o1127 (2001) [Chem. Abstr. 2001:796190］に報告されている。ある種の３',５−ジメチル−２−フェニル−１'−（１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール誘導体の合成は、Indian J. Heterocyclic Chem. 3 (1), 5-8 (1993) [Chem. Abstr. 1994:323362］に記載されている。個々の４−（ピラゾール−５−イル）−ピラゾリン−５−オン誘導体の製造および互変異性は、J. Heterocyclic Chem. 27 (4), 865-870 (1990) [Chem. Abstr. 1991:428557］に報告されている。これらの刊行物で言及された化合物の治療的使用は、今までに記載されていない。化合物２−ｔｅｒｔ−ブチル−１'−［４−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−３',５−ジメチル−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オールは、試験実施例としてＷＯ２００７／００８５４１に挙げられている。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2011006486.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2011006486.tif 000003
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、
そして、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５を示す｝
のヘテロアリール基を表し、
【００１６】
Ｒ２は、式
【化３】
2011006486.tif 000004
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、個々に、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｇが同時にＮを表し、
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ７を示し、
そして、
Ｌは、個々に、Ｃ−Ｒ８またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ｌが同時にＮを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
【００１７】
ここで、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
【００１８】
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし１０員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
【００１９】
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２６およびＲ２７並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
【００２０】
そして、
Ｒ５およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＳＯ２−Ｒ２５、−ＳＯ２−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＯＲ２８、−ＳＲ２９および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
【００２１】
ここで、
（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
【００２２】
かつ／または、
（ｃ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２６およびＲ２７並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合でそれらが結合している原子と一体となって５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個ないし３個のハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物
３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−４−（１−ピリジン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２Ｈ−３−ピラゾリン−５（１Ｈ）−オン、
３',５−ジメチル−２−フェニル−１'−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
３',５−ジメチル−２−フェニル−１'−（４−チオフェン−２−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
３',５−ジメチル−１'−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−フェニル−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール、
２−（４−クロロフェニル）−３',５−ジメチル−１'−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール
および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１'−［４−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−３',５−ジメチル−１'Ｈ,２Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５'−オール
は除く。
【００２３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される実施態様の実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００２４】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００２５】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２８】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２９】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。
【００３０】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００３２】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。
【００３３】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００３４】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３５】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または３個ないし６個の環内炭素原子を各々有する単環式飽和炭素環式ラジカルを表す。例えば、そして好ましくは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３６】
４員ないし１０員のヘテロシクロアルキルは、本発明に関して、単環式または場合により二環式であり、飽和であるか、または、二重結合を含有し、４個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している複素環式ラジカルを表す。例えば、そして好ましくは：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジル、ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド［１,２−ａ］ピラジニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルが挙げられる。全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、単環式飽和４員ないし７員ヘテロシクロアルキルラジカルが、本発明に関して好ましい。例えば：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルが挙げられる。全部で４個ないし６個の環内原子を有し、Ｎおよび／またはＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有する４員ないし６員のヘテロシクロアルキルラジカル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが特に好ましい。
【００３７】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で各々５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から４個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子または場合により環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環式ラジカル（複素芳香族）を表す。例えば：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００３８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、数回出てくる全てのラジカルについて、その意味は相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が特に好ましい。
【００４０】
本発明に関して好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2011006486.tif 000005
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、多くとも２個の環構成員Ａが同時にＮを表し、ここで、
Ｒ４は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５を示し、ここで、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝
のヘテロアリール基を表し、
【００４１】
Ｒ２が、式
【化５】
2011006486.tif 000006
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、各場合で、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ６は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＮＲ２０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる２個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
【００４２】
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２８およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
【００４３】
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２３およびＲ２４並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｊは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素またはメチルを表すもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
本発明に関して好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2011006486.tif 000007
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ａは、個々に、Ｃ−Ｒ４またはＮを示し、ここで、環構成員Ａのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ４は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
ここで、上述の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｅは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
【００４５】
Ｒ２が、式
【化７】
2011006486.tif 000008
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
Ｇは、個々に、Ｃ−Ｒ６またはＮを示し、ここで、２個の環構成員Ｇのうち１個以下がＮを表し、ここで、
Ｒ６は、各個別の場合で、相互に独立して、水素を表すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＮＲ１９、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＲ１８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１９、−ＯＲ２８および−ＮＲ３０Ｒ３１からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールラジカルは、同一かまたは異なる２個までのフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
【００４６】
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２８およびＲ３０は、相互に独立して、個々に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、同一かまたは異なる３個までのフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個ないし３個のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび／または５員または６員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、
【００４７】
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ３１は、相互に独立して、個々に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ３０およびＲ３１は、各場合で、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｊは、ＯまたはＳを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表すもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
本発明に関して特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2011006486.tif 000009
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２が、式
【化９】
2011006486.tif 000010
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を示し、
そして、
Ｒ３が、水素を表すもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４９】
本発明に関して同様に特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、式
【化１０】
2011006486.tif 000011
｛式中、
＊は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを示す｝
のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、式
【化１１】
2011006486.tif 000012
｛式中、
＃は、ジヒドロピラゾロン環との結合点を示し、
そして、
Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素を示すか、または、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換基を示し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、
４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、同一かまたは異なる１個または２個のフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝
のヘテロアリール基を表し、
そして、
Ｒ３が、水素を表すもの、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられるラジカルの定義は、また、与えられる特定のラジカルの組合せから独立して、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００５１】
本発明による式（Ｉ）の１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体は、互変異性の１Ｈ−ピラゾール−５−オール形態（Ｉ'）であることもできる（下記の式１参照）；これらの２つの互変異性体は、明示的に本発明に含まれる。
式１
【化１２】
2011006486.tif 000013
【００５２】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化１３】
2011006486.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、場合により酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2011006486.tif 000015
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１５】
2011006486.tif 000016
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において環化しており、かくして式（Ｉ）の化合物を得、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００５３】
Ｒ３が水素を示す本発明による式（Ｉ）の化合物は、また、以下の方法により製造できる；式（Ｖ）
【化１６】
2011006486.tif 000017
（式中、Ｚ１およびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、式（ＶＩ）
【化１７】
2011006486.tif 000018
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物との縮合反応に付し、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2011006486.tif 000019
（式中、Ｚ１およびＲ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１９】
2011006486.tif 000020
（式中、Ｚ１、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において環化しており、かくしてＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５４】
さらなる本発明による化合物は、場合により、上記の方法により得られた式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にＲ１およびＲ２で列挙したものの変換によっても製造できる。これらの変換は当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメートおよびウレアの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００５５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＶ）→（Ｉ）、（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物を好ましくは用いる。
【００５６】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、好ましくは、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、または、過剰の（ＶＩ）の存在下、さらなる溶媒を用いずに実施する。この反応は、また、場合により、マイクロ波照射下で実施できる。この反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし１２０℃で実施する［J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581も参照]。
【００５７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）は、場合により、酸を添加して、有利に実施できる。常套の無機または有機酸、例えば、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファー−１０−スルホン酸がこれに適する。酢酸、または、特にカンファー−１０−スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を好ましくは使用する。
【００５８】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋５０℃で実施する。反応（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶＡ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５９】
連続工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｉ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、２段階反応操作で、または、ワンポット反応として、各々の中間体段階（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）を単離せずに、実施できる。後者の変法では、マイクロ波照射下での成分の反応が特に適する；ここでの反応は、一般に＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃ないし＋１８０℃で実施する。
【００６０】
いくつかの場合では、（Ｉ）への環化は、また、各々（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）の製造中に既に起こる；次いで、場合により、反応混合物をその場で塩基で処理することにより、環化を完全にすることができる。
【００６１】
そのような分離した環化段階（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）のための塩基として、常套の無機または有機塩基が適する。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラート、または、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、または、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムが含まれる。ナトリウムメタノラートまたはエタノラートを好ましくは使用する。
【００６２】
塩基に誘導される反応（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋３０℃で実施する。
【００６３】
全工程は、常圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、常圧を適用する。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸エステルのＣ−アシル化についての文献からの常套の方法により、式（Ｖ）の化合物から製造できる。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献に記載の方法と同様に製造できる。
【００６５】
本発明による化合物の製造は、以下の反応式２で例示説明できる：
式２
【化２０】
2011006486.tif 000021
［ａ）：ＤＭＦ、１６時間、＋１００℃；ｂ）：エタノール、ｃａｔ.カンファー−１０−スルホン酸、７８℃；ｃ）：ＮａＯＥｔ、エタノール、１時間、室温］。
【００６６】
本発明による化合物は、予見できない価値ある薬理作用スペクトルを示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適する。
【００６７】
本発明による化合物は、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として卓越している。
【００６８】
この薬理特性を基礎として、本発明による化合物は、心血管疾患、特に、心不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、動脈硬化症、本態性、肺性および悪性高血圧症並びに末梢動脈閉塞性疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【００６９】
本発明による化合物は、さらに、血液形成の障害、例えば特発性貧血、腎性貧血および腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法により誘導される貧血）、感染（特にＨＩＶ感染）または他の炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎の処置および／または予防に適する。本発明による化合物は、さらに、血液喪失の結果としての貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏性貧血（例えば、ビタミンＢ１２欠乏の結果として、または、葉酸欠乏の結果として）、低形成性および再生不良性貧血、または、溶血性貧血の処置の補助に、または、鉄利用障害の結果としての貧血（鉄非利用性貧血）、または、他の内分泌障害（例えば甲状腺機能低下症（hypothyroidosis））の結果としての貧血の処置の補助に適する。
【００７０】
本化合物は、さらに、手術前に血液の自己供与用の血液を得る目的で、ヘマトクリットを高めるのに適する。
【００７１】
本発明による化合物は、さらに、外科的介入後、特に、心肺装置を使用する心臓への介入（例えばバイパス手術、心臓弁インプラント）、頸動脈への介入、大動脈への介入および機器による開頭術または穿頭術後の、手術に関連する虚血状態およびそれらの続発症の処置および／または予防に使用できる。本化合物は、さらに、創傷の治癒の加速および回復時間の短縮を目的として、外科的介入の場合に、全般的な処置および／または予防に適する。
【００７２】
これらの化合物は、さらに、脳の急性および遅延性虚血状態（例えば卒中、出生時仮死）の続発症の処置および予防に適する。
【００７３】
本化合物は、さらに、癌の処置および／または予防のために、そして、癌の処置の過程で起こる健康状態の悪化の処置および／または予防のために、特に、細胞分裂阻害剤、抗生物質および照射による治療後に、用いることができる。
【００７４】
本化合物は、さらに、リウマチ型疾患および自己免疫疾患とみなされる他の疾患の処置および／または予防に、特に、かかる疾患の薬物処置の過程で生じる健康状態の悪化の処置および／または予防に適する。
【００７５】
本発明による化合物は、さらに、眼（例えば緑内障）、脳（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、慢性痛覚）の疾患、慢性腎臓疾患、腎不全および急性腎不全の処置および／または予防、および、創傷治癒の促進に用いることができる。
【００７６】
本化合物は、さらに、カヘキシーまでの全身的衰弱、特に、高齢者で高程度に生じるものの処置および／または予防に適する。
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および／または予防に適する。
【００７７】
本化合物は、さらに、真性糖尿病およびその続発症、例えば、糖尿病性大血管および微小血管障害、糖尿病性腎症および神経障害の処置および／または予防に適する。
【００７８】
本発明による化合物は、さらに、例えば、心臓、肺および肝臓の線維性疾患の処置および／または予防に適する。
【００７９】
特に、本発明による化合物は、未熟児の網膜症（未熟児網膜症（retinopathia prematurorum））の予防および処置にも適する。
【００８０】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００８１】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００８３】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。例えば、そして好ましく言及し得る、組合せにおいて適する活性化合物は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質である。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、腫瘍化学療法剤、例えば、そして好ましくは、白金錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドおよびクロラムブシル、抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシルおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシドおよびカンプトテシン、抗生物質、例えば、ドキソルビシンおよびダウノルビシン、または、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、抗生物質、例えば、そして好ましくは、ペニシリン類、セファロスポリン類またはキノロン類、例えば、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、従来通りに１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００９５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００９６】
先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された方法で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤は、経口投与に適する。
【００９７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００９８】
他の投与経路には、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（sprinkling powder）、インプラントまたはステントが適する。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【００９９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助物質と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助物質には、とりわけ、担体物質（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、色素（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１００】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０１】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１０２】
以下の実施態様の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０１０３】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
【実施例】
【０１０４】
Ａ. 実施例
略語および頭字語：
【表１】
2011006486.tif 000022
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
機器タイプＭＳ：Micromass ZQ；機器タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
機器タイプＭＳ：Micromass ZQ；機器タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
機器タイプＭＳ：Micromass ZQ；機器タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
機器タイプＭＳ：Waters ZQ；機器タイプＨＰＬＣ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ；流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
機器タイプＭＳ：Micromass ZQ；機器タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１３】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１４】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法１１（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えた HP 1100 Series；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法１２（ＨＰＬＣ）：
カラム：Kromasil 100 C18 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：０.２％強度トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分９５％Ａ→１０分５％Ａ→１５分５％Ａ→１５.１分９５％Ａ→２０分９５％Ａ；オーブン：３０℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２４０ｎｍ。
【０１１７】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１８】
方法１４（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０１１９】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Chromatorex C18 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：０.１％強度ジイソプロピルエチルアミン水溶液、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分６０％Ａ→４分６０％Ａ；オーブン：３０℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
【０１２０】
方法１６（分取ＬＣ−ＭＳ）：
装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, 2-カラムサーキット；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法１７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Kromasil 100 C18 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：０.１％強度ジイソプロピルエチルアミン水溶液、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分９５％Ａ→１０分６５％Ａ→１０.１分９５％Ａ→１５分９５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ：
２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン
【化２１】
2011006486.tif 000023
２−フルオロ−４−メチルピリジン３.３３ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）を、先ず、２−エトキシエタノール４０ｍｌに導入し、ヒドラジン水和物１４.６ｍｌ（１５.０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を沸点（浴温度１５０℃）で１６時間撹拌する。その後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水１００ｍｌに添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回、各回１００ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を真空で乾燥させる。
収量：１.９０ｇ（理論値の５１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.
【０１２３】
実施例２Ａ：
３−（ジメチルアミノ）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］アクリル酸メチルエステル
【化２２】
2011006486.tif 000024
５−（トリフルオロメチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル酢酸エチルエステル［製造には、ＤＥ４２４０１６８−Ａ１参照］３.０５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール６.９ｍｌ（４０.５ｍｍｏｌ）中、終夜１００℃で加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）を利用して精製する。
収量：２.８ｇ（理論値の７４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.
【０１２４】
実施例３Ａ：
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチルエステル
【化２３】
2011006486.tif 000025
出発化合物の製造は、２Ａと同様に、２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチルエステル１.００ｇ（６.４５ｍｍｏｌ）から出発して実施する。
収量：１.４ｇ（理論値の１００％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.06 (br. s, 3H), 2.10 (br. s, 3H), 1.12 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
【０１２５】
実施例４Ａ
（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メタノール
【化２４】
2011006486.tif 000026
（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール［Evans et al., Organic Letters 2001, 19, 3009-3012］２２０.０ｇ（１.５ｍｏｌ）を、先ず、ヒドラジン水和物７４６ｍｌ（７６７.１ｇ、１５.３ｍｏｌ）に導入し、混合物を浴温度１５０℃で５時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水５００ｍｌに取り、水酸化カリウム８６.０ｇ（１.５ｍｏｌ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、水をロータリーエバポレーターで殆ど完全に除去し、水の残留物をトルエンと共沸的に数回留去する。油性の残渣をエタノール中で撹拌し、混合物を約１０℃に冷却し、沈殿した塩化カリウムを濾過し、濾液を濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を撹拌する。最後に、生成物を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、結晶を真空で乾燥させる。
収量：１４９.０ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.46 分; MS (ESIpos): m/z = 140 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.04 (br. s, 2H).
【０１２６】
実施例５Ａ
１−（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２５】
2011006486.tif 000027
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン［製造には、ＥＰ０５５６６８４−Ａ１参照］１.０ｇ（６.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ヒドラジン水和物１.５ｍｌ（１.６ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）に導入し、混合物を沸点で、浴温度１５０℃で１２時間撹拌する。冷却した反応溶液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。表題化合物１.１ｇを得、さらに精製せずに用いる。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.52 分; MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
【０１２７】
実施例６Ａ
６−ヒドラジノニコチン酸
【化２６】
2011006486.tif 000028
６−クロロニコチン酸５.０ｇ（３１.７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物３０.９ｍｌ（３１.８ｇ、６３４.７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに導入し、混合物を沸点で、浴温度１００℃で１６時間撹拌する。溶媒および過剰のヒドラジン水和物をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を水に取り、次いで、水酸化カリウム１.８ｇ（３１.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗生成物７.５ｇを得、それをそのままさらに反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.48 分; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (d, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.37 (br. s, 2H).
【０１２８】
実施例７Ａ
４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン
【化２７】
2011006486.tif 000029
ヒドラジン水和物１１.８ｍｌ（１２.１ｇ、２４１.６ｍｍｏｌ）を、エタノール中の４,６−ジクロロピリミジン２０.０ｇ（１３４.３ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で滴下して添加する。ヒドラジン水和物を量り入れる間に溶液が濁ったら、さらなるエタノール（約４００ｍｌ）を添加する。続いて、反応溶液を室温で１２時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣を各回１５０ｍｌの水で２回、各回１００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。濃縮した母液から、さらなる結晶性生成物画分を得る。
収量：１６.８ｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (br. s, 2H).
【０１２９】
実施例８Ａ
４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化２８】
2011006486.tif 000030
【０１３０】
段階ａ）：４−クロロ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化２９】
2011006486.tif 000031
水１００ｍｌ中の４,６−ジクロロピリミジン１０.０ｇ（６７.１ｍｍｏｌ）およびピペリジン５.７ｇ（６７.１ｍｍｏｌ）の混合物を、浴温度１１５℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：６.４ｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 4): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 4H).
【０１３１】
段階ｂ）４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン
【化３０】
2011006486.tif 000032
ヒドラジン水和物１７.７ｍｌ（１８.２ｇ、３６４.２ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌ中の４−クロロ−６−ピペリジン−１−イルピリミジン６.０ｇ（３０.４ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で滴下して添加する。続いて、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌する。後処理に、混合物を真空で濃縮し、残渣を水中で撹拌し、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣を各回１５０ｍｌの水で２回、各回１００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：４.０ｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.11 (br. s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H).
【０１３２】
実施例９Ａ
２−ヒドラジノ−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【化３１】
2011006486.tif 000033
ヒドラジン水和物１.７ｍｌ（１.７ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌ中の２,５−ビス（メチルスルホニル）ピリジン［Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101］２.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で４時間撹拌する。後処理に、反応溶液を１５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：１.４ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.51 分; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
【０１３３】
実施例１０Ａ
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン
【化３２】
2011006486.tif 000034
ヒドラジン水和物９.３ｍｌ（９.５ｇ、１９０.２ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌ中の５−ブロモ−２−クロロピリジン１.８ｇ（９.５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で添加し、次いで、混合物を９０℃で４６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮した後、残渣を水中で撹拌し、固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：０.８ｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.50 分; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.16 (s, 2H).
【０１３４】
実施例１１Ａ
１−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
【化３３】
2011006486.tif 000035
【０１３５】
段階ａ）：１−（６−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
【化３４】
2011006486.tif 000036
先ず、２,４−ジクロロピリミジン７.２ｇ（４８.７ｍｍｏｌ）を水１４０ｍｌに導入する。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩５.３ｇ（４８.７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４８.７ｍｌを添加し、混合物を９０℃で７２時間加熱する（２,４−ジクロロピリミジンは、検出可能に揮発性であり、冷却器上に結晶形で沈殿する）。溶媒を真空で除去し、残渣を乾燥させ、粗生成物１０.４ｇを得、それをさらに精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.36 分; MS (ESIpos): m/z = 186 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H).
【０１３６】
段階ｂ）１−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
【化３５】
2011006486.tif 000037
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール９６０ｍｇ（５.２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物２.５ｍｌ（５１.７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌおよびＴＨＦ１０ｍｌの混合物に導入する。反応を１３０℃で１時間、シングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中で実施する。混合物を液体の元の体積の約２０−５０％に濃縮し、室温で４８時間静置する。上清を形成された固体からデカンタし、固体を各回１.５ｍｌの冷たいエタノールで３回洗浄する。それを高真空下で乾燥させる。
収量：３００ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.23 分; MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.68 (br. s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.55 (br. s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H).
【０１３７】
実施例１２Ａ
５−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドラジノピリジン
【化３６】
2011006486.tif 000038
【０１３８】
段階ａ）：２−クロロ−５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン
【化３７】
2011006486.tif 000039
６−クロロピリジン−３−オール５.２ｇ（４０.０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２,２−ジメチルプロパン１１.９ｇ（６０.０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９.６ｇ（６０.０ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジメチルエーテル１２０ｍｌを五等分し、各々１６０℃で４時間、シングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中で反応させる。その後、得られる５つの反応混合物を合わせ、固体を濾過し、ジエチレングリコールジメチルエーテルですすぎ、濾液および洗浄液を合わせる。溶媒の大部分を除去し、水３００ｍｌを濃縮した溶液（約５０ｍｌ）に添加する。混合物を３０分間撹拌し、得られる固体を濾過し、水で１回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：７.０ｇ（理論値の８８％）
LC-MS (方法 8): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１３９】
段階ｂ）５−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドラジノピリジン
【化３８】
2011006486.tif 000040
２−クロロ−５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン６.２ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物６０ｍｌ（１.２ｍｏｌ）と共に四等分し、エタノール１０ｍｌを各部に添加する。各部をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１７０℃（２００ｗａｔｔ）で、各場合で１２時間反応させる。その後、４つの混合物を合わせ、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で、各場合で１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
収量：６.０ｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.84 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 3.80 (br. s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０１４０】
実施例１３Ａ
２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリジン
【化３９】
2011006486.tif 000041
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２.６ｇ（２３.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解する。（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール３.０ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、ヨードメタン４.４ｇ（３１.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約３０分間、僅かに発熱性の反応が静まるまで、撹拌する。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、混合物を水で２回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Biotage クロマトグラフィー、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）により精製する。
収量：２.２ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.34 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
【０１４１】
実施例１４Ａ
２−ブロモ−４,５−ジメチルピリジン
【化４０】
2011006486.tif 000042
２−（ジメチルアミノ）−エタノール７１.３ｇ（０.８ｍｏｌ）を、先ず、ｎ−ヘキサン５００ｍｌに導入し、混合物を０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ｎ−ヘキサン中）１.０ｌ（１.６ｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌する。次いで、ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中の３,４−ルチジン１７.９ｇ（１６６.７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。続いて、それを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１.０ｌ中のテトラブロモメタン３３１.７ｇ（１.０ｍｏｌ）の溶液を添加する。続いて、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温に温まらせる。それを再度０℃に冷却し、水１.５ｌをゆっくりと滴下して添加する。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を先ず約１ｋｇのシリカゲルで予精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１、次いで７：３）。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮する。次いで、残渣を再度シリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。かくして得られる生成物は、約１０％の位置異性体２−ブロモ−３,４−ジメチルピリジンを含有する。
収量：６.７ｇ（理論値の２０％）
GC-MS (方法 14): Rt = 4.24 分; MS (ESIpos): m/z = 187 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０１４２】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］カルバメート
【化４１】
2011006486.tif 000043
５−アミノメチル−２−クロロピリミジン２５.０ｇ（１７５.３ｍｍｏｌ）を、先ず塩化メチレン１７５ｍｌに導入する。１０％強度水酸化ナトリウム溶液１７５ｍｌを添加し、塩化メチレン１７５ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３８.３ｇ（１７５.３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、それを塩化メチレン１７５ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水相を塩化メチレン１７５ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：４２.０ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 4.30 (d, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１４３】
実施例１６Ａ
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン
【化４２】
2011006486.tif 000044
【０１４４】
段階ａ）：４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン
【化４３】
2011006486.tif 000045
４,６−ジクロロピリミジン４５.０ｇ（３０２.１ｍｍｏｌ）を、先ず、水４５０ｍｌに導入する。モルホリン２６.３ｇ（３０２.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。その後、それを０℃に冷却し、形成される沈殿を濾過する。沈殿を水５０ｍｌで１回洗浄し、空気乾燥させる。
収量：５１.０ｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.62 (s, 8H).
【０１４５】
段階ｂ）４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン
【化４４】
2011006486.tif 000046
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン５３.０ｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２６０ｍｌに導入する。ヒドラジン水和物１３２.９ｇ（２.７ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。その後、それを室温に冷却し、溶媒の約半分を蒸留により除去する。混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過する。それを冷たいエタノールですすぎ、固体を先ず空気中で、次いで真空で乾燥させる。
収量：３５.０ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.17 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H).
【０１４６】
実施例１７Ａ
２−ヒドラジノピラジン
【化４５】
2011006486.tif 000047
２−クロロピラジン２０.０ｇ（１７４.６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物６０.０ｍｌ（６１.７ｇ、１.２ｍｏｌ）に滴下して添加する。混合物を浴温度１２０℃で４５分間撹拌する。後処理に、冷却した反応混合物を２℃で１２時間静置し、沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣を石油エーテルで２回洗浄する。次いで、残渣をトルエンから再結晶する。
収量：６.５ｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.49 分; MS (ESIpos): m/z = 111 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.29 (br. s, 2H).
【０１４７】
実施例１８Ａ
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノピリジン
【化４６】
2011006486.tif 000048
【０１４８】
段階ａ）：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−クロロピリジン
【化４７】
2011006486.tif 000049
（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール７.２ｇ（５０.０ｍｍｏｌ）を、先ず、塩化メチレン５０ｍｌに導入する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２５.１ｇ（１１５.０ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム１.２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２４時間撹拌する。次いで、それを室温に冷却し、さらに１２.５ｇ（８７.１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよび過塩素酸マグネシウム６００ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で再度２.５時間撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１２.５ｇ（８７.１ｍｏｌ）を再度添加し、混合物を還流下でさらに３時間撹拌する。その後、塩化メチレンで希釈し、水で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）により精製する。
収量：７.９ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０１４９】
段階ｂ）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノピリジン
【化４８】
2011006486.tif 000050
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−クロロピリジン７.９ｇ（３９.６ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物１９.８ｇ（３９５.６ｍｍｏｌ）と共に三等分し、エタノール１５ｍｌを各部に添加する。各部をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１７０℃で、各場合で４時間反応させる。その後、３つの混合物を合わせ、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。水相を酢酸エチルで１回抽出する。２つの酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去する。得られる残渣を石油エーテル中で撹拌し、固体を濾過する。
収量：１.６ｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.77 (br. s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 1.28 (s, 9H).
【０１５０】
実施例１９Ａ
６−ヒドラジノピリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
2011006486.tif 000051
６−クロロニコチン酸ニトリル２.０ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物７.０ｍｌ（７.３ｇ、１４４.４ｍｍｏｌ）中、浴温度１００℃で、１５分間撹拌する。室温に冷却した反応混合物を、水で希釈し、室温で３０分間撹拌する。析出した沈殿を濾過し、フィルター上の残渣を水で洗浄し、結晶を終夜空気乾燥させ、酢酸エチルから再結晶する。
収量：１.５ｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.51 分; MS (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.42 (s, 1H).
【０１５１】
実施例２０Ａ
２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン
【化５０】
2011006486.tif 000052
２−クロロ−５−メチルピリジン１.０ｇ（７.８ｍｍｏｌ）を、還流下、ヒドラジン水和物５.７ｍｌ（５.９ｇ、１１７.６ｍｍｏｌ）中、１２時間撹拌する。エチレングリコールモノエチルエーテル１０ｍｌを冷却した反応混合物に添加し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。この処理段階を２回繰り返し、次いで、塩化メチレンを残渣に添加し、沈殿を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：６４４ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.35 分; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.
【０１５２】
実施例２１Ａ
４−シクロプロピル−６−ヒドラジノピリミジン
【化５１】
2011006486.tif 000053
４−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン［ＦＲ１５１９０６９（１９６６）；Chem. Abstr. 71, 49965y, 1969］１.６ｇ（６.９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物３.４ｍｌ（３.５ｇ、６９.０ｍｍｏｌ）を、浴温度９０℃で１６時間撹拌する。エチレングリコールモノエチルエーテルを冷却した反応混合物に添加し、混合物を真空で濃縮する。この操作を１回繰り返す。次いで、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする（移動相：アセトニトリル／水８：２）。
収量：０.８ｇ（理論値の６９％）
GC-MS (方法 14): Rt = 5.72 分; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.85 (br. s, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 4H).
【０１５３】
下表１に挙げる化合物は、以下の指示に従い、上述の原材料（educt）と同様に製造する：
ヒドラジン水和物またはＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン溶液を使用する。反応は、シングルモードのマイクロ波（CEM Explore または Emrys Optimizer）中で、典型的にはエタノールまたはＴＨＦ中、１５０℃で、約１５分間ないし４時間かけて、実施することもできる。精製は、実施例９Ａの製造で記載した通りに、または同様の方法で、例えば、沈殿した固体を水で洗浄し、酢酸エチルから再結晶することにより、または、酢酸エチルまたは石油エーテルと撹拌することにより、実施する。過剰のヒドラジン水和物は、粗生成物を例えば酢酸エチルに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄することにより、除去できる。
【０１５４】
表１
【表２】
2011006486.tif 000054
【０１５５】
【表３】
2011006486.tif 000055
【０１５６】
実施例３０Ａ
４−ヒドラジノ−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン
【化５２】
2011006486.tif 000056
水２０ｍｌ中の実施例７Ａの化合物２.０ｇ（１３.８ｍｍｏｌ）および４−ピロリジン−１−イルピリジン４.３ｇ（２７.７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、先ずエタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：３.０ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.21 分; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 2H).
【０１５７】
実施例３１Ａ
４−ヒドラジノ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化５３】
2011006486.tif 000057
水１０ｍｌ中の実施例７Ａの化合物１.０ｇ（６.９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）ピペラジン１.１ｇ（７.６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌する。さらに０.９ｇ（６.２ｍｍｏｌ）の１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを添加し、反応混合物をさらに１００℃で１６時間撹拌する。真空で濃縮した後、残渣をアセトニトリル中で撹拌する。沈殿した固体を濾過し、先ずエタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：０.８ｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.22 分; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 4H).
【０１５８】
実施例３２Ａ
［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチルエステル
【化５４】
2011006486.tif 000058
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール２.０ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール中の２１％強度ナトリウムエチラート溶液５.５ｍｌ（４.７ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）に導入し、エチルブロモアセテート１.８ｍｌ（２.７ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加し、混合物を再度濾過し、濾液を再度ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。２つの位置異性体の９：１混合物として生成物を得、さらにそのまま反応させる。
収量：３.３ｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.75 分 + 1.80 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), [5.07 (s, 2H)], 4.18 (q, 2H), [4.12 (q, 2H)], 1.22 (t, 3H), [1.19 (t, 3H)].
【０１５９】
実施例３３Ａ
［４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチルエステル
【化５５】
2011006486.tif 000059
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［Matthews et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3228-3231］３.３ｇ（３５.３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール中の２１％強度ナトリウムエチラート溶液１３.２ｍｌ（１１.５ｇ、３５.３ｍｍｏｌ）に導入し、エチルブロモアセテート４.３ｍｌ（６.５ｇ、３８.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加し、混合物を再度濾過し、濾液を再度ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：３.８ｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０１６０】
実施例３４Ａ
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化５６】
2011006486.tif 000060
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール４.４ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール中の２１％強度ナトリウムエチラート溶液２０.０ｍｌ（１７.４ｇ、５３.６ｍｍｏｌ）に導入し、エチルブロモアセテート６.５ｍｌ（９.８ｇ、５８.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水９：１）により精製する。生成物を２つの位置異性体の３：２混合物として得、さらにそのまま反応させる。
収量：１.８ｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (s, 1H), [7.52 (s, 1H)], 6.82 (s, 1H), [6.64 (s, 1H)], 4.86 (s, 2H), [4.88 (s, 2H)], 4.22-4.11 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), [2.06 (s, 3H)], 1.25-1.19 (m, 3H).
【０１６１】
実施例３５Ａ
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化５７】
2011006486.tif 000061
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール２.０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール中の２１％強度ナトリウムエチラート溶液９.１ｍｌ（７.９ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）に導入し、エチルブロモアセテート２.９ｍｌ（４.５ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと撹拌し、混合物を再度濾過し、濾液を真空で再度濃縮する。
収量：２.９ｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.49 分; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+.
【０１６２】
実施例３６Ａ
（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化５８】
2011006486.tif 000062
（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）酢酸２.０ｇ（１４.２ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、濃硫酸１０滴を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、懸濁液を半濃縮重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、固体を真空で乾燥させる。
収量：１.５ｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
【０１６３】
表２に挙げる化合物は、実施例３６Ａと同様に、記載する原材料から製造する：
表２
【表４】
2011006486.tif 000063
【０１６４】
実施例３９Ａ
２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化５９】
2011006486.tif 000064
ナトリウム１２９.２ｇ（５.６ｍｏｌ）を、エタノール４.０ｌにゆっくりと添加する。次いで、１,２,３−１Ｈ−トリアゾール４００.０ｇ（５.６ｍｏｌ）を添加し、エチルブロモアセテート６２３ｍｌ（９３８.２ｇ、５.６ｍｏｌ）を内部温度２０−２５℃で滴下して添加する。混合物を室温で４８時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、エタノールを真空で除去し、混合物を再度濾過する。残渣を酢酸エチルに取り、混合物を濾過し、真空で再度濃縮し、残渣を３０ｃｍカラムで濾過により精製する。浴温度１４０℃、オーバーヘッド（overhead）温度６０−１１５℃および圧力１ｍｂａｒで生成物を得る。
収量：４４０.０ｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 11): Rt = 1.58 分;
LC-MS (方法 1): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 156 [M+H]+.
【０１６５】
実施例４０Ａ
１Ｈ−イミダゾール−１−イル酢酸エチルエステル
【化６０】
2011006486.tif 000065
ナトリウム１１８.２ｇ（５.１ｍｏｌ）を、エタノール２.５ｌにゆっくりと添加する。次いで、イミダゾール３５０.０ｇ（５.１ｍｏｌ）を添加し、エチルブロモアセテート５７０ｍｌ（８５８.６ｇ、５.１ｍｏｌ）を内部温度２０−２５℃で滴下して添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、エタノールを真空で除去し、混合物を再度濾過する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル）により精製する。
収量：６３９.０ｇ（理論値の８１％）
GC-MS (方法 14): Rt = 4.55 分; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+.
【０１６６】
実施例４１Ａ
（４−シアノ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチルエステル
【化６１】
2011006486.tif 000066
アジド酢酸エチルエステル４.１ｇ（３１.９ｍｍｏｌ）および２−クロロアクリロニトリル２.８ｇ（３１.９ｍｍｏｌ）を、水３２ｍｌ中、浴温度８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。エタノール５０ｍｌおよび濃硫酸１０滴を残渣に添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。後処理に、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、懸濁液を半濃縮重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、固体を真空で乾燥させる。
収量：１.５ｇ（理論値の２５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０１６７】
実施例４２Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリル酸エチルエステル
【化６２】
2011006486.tif 000067
実施例３９Ａの化合物３８.０ｇ（２４４.９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１２６ｍｌ（１０８.１ｇ、７３４.７ｍｍｏｌ）中、浴温度９０℃で１６時間撹拌する。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで撹拌し、固体を濾過し、最後にジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量：４９.０ｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 4): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.63 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
【０１６８】
実施例４３Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチルエステル
【化６３】
2011006486.tif 000068
［１,２,４］−トリアゾール−１−イル酢酸エチルエステル［Ainsworth et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-623］１.９ｇ（９.８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール３.６ｍｌ（２.９ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）を、浴温度１００℃で１２時間撹拌する。後処理に、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：２.３ｇ（純度９０％、理論値の１００％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.04 (br. s, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０１６９】
実施例４４Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アクリル酸エチルエステル
【化６４】
2011006486.tif 000069
実施例３２Ａの化合物３８.０ｇ（１７０.８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール５８.５ｍｌ（５０.３ｇ、３４１.６ｍｍｏｌ）を、浴温度１００℃で１６時間撹拌する。後処理に、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：４９.５ｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.68 (br. s, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０１７０】
実施例４５Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−［４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アクリル酸エチルエステル
【化６５】
2011006486.tif 000070
実施例３３Ａの化合物３.８ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール７.４ｍｌ（６.３ｇ、４２.８ｍｍｏｌ）を、浴温度１００℃で１６時間撹拌する。後処理に、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：５.０ｇ（純度７３％、理論値の７３％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.69 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
【０１７１】
実施例４６Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アクリル酸エチルエステル
【化６６】
2011006486.tif 000071
実施例３４Ａの化合物３１０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ、８０％純度）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール０.５ｍｌ（４３４ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、浴温度１００℃で１６時間撹拌する。後処理に、冷却した反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を真空で乾燥させる。生成物を２つの位置異性体の３：２混合物として得、さらにそのまま反応させる。
収量：３２９ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (s, 1H), [7.58 (s, 1H)], 7.32 (d, 1H), [7.38 (d, 1H)], 6.73 (s, 1H), [6.66 (s, 1H)], 4.04-3.98 (m, 2H), 2.64 (br. s, 6H), 2.08 (s, 3H), [1.97 (s, 3H)], 1.12 (t, 3H).
【０１７２】
表３に挙げる化合物は、実施例４３Ａと同様に、記載した原材料およびジメチルホルムアミドジエチルアセタールから製造する：
表３
【表５】
2011006486.tif 000072
【０１７３】
実施例５２Ａ
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６７】
2011006486.tif 000073
実施例３Ａの化合物１０.０ｇ（４７.７ｍｍｏｌ）および実施例７Ａの化合物８.３ｇ（５７.１ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１００ｍｌに導入し、ＴＦＡ１.５ｍｌ（２.２ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１２時間撹拌する。次いで、過剰のジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液を、冷却した反応混合物添加し、混合物を約１時間撹拌することにより抽出し、沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣をジオキサンおよびエタノールで洗浄する。かくして得られる中間体生成物をエタノール１５０ｍｌに溶解し、メタノール中の２５％強度ナトリウムメチラート溶液５０ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、室温でさらに２時間撹拌することにより抽出し、固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：７.０ｇ（理論値の４９％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
【０１７４】
実施例５３Ａ
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６８】
2011006486.tif 000074
実施例４２Ａの化合物１０.０ｇ（４７.８ｍｍｏｌ）および実施例７Ａの化合物８.３ｇ（５７.３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１００ｍｌに導入し、ＴＦＡ１.５ｍｌ（２.２ｇ、１９.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１２時間撹拌する。沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールですすぎ、中間体生成物を終夜真空で乾燥させる。次いで、これをメタノール２０ｍｌに懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液１００ｍｌを添加し、続いて混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、フィルター上の残渣をジオキサン、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：４.６ｇ（理論値の３２％）
HPLC (方法 11): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.46 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H).
【０１７５】
実施例５４Ａ
２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール４−エチルエステル
【化６９】
2011006486.tif 000075
炭酸カリウム１.４ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶解する。実施例１６Ａの化合物２.０ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）、次いでエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２.２ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで混合物を１００℃で２時間撹拌する。それを室温に放冷し、固体を濾過し、水で２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２.４ｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
【０１７６】
実施態様の実施例：
実施例１
２−ピリジン−２−イル−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７０】
2011006486.tif 000076
実施例３Ａの化合物２５０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン１０８ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸２３ｍｇ（９９μｍｏｌ）を無水エタノール５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。各場合で１０８ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノピリジンを全部で４回再度添加し、実施例３Ａの化合物の変換が完了するまで、混合物をさらに還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により数回精製し、表題化合物６ｍｇ（理論値の２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+.
【０１７７】
実施例２
２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７１】
2011006486.tif 000077
実施例３Ａの化合物２５０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの化合物１２２ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸２３ｍｇ（９９μｍｏｌ）を無水エタノール５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。その後、反応混合物を放冷し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）を利用して、続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノールグラジエント）により、予精製する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）を利用して新たな精製を行い、最終的に表題化合物２１ｍｇ（理論値の９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
【０１７８】
実施例３
２−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７２】
2011006486.tif 000078
実施例２Ａの化合物２.４３ｇ（８.６２ｍｍｏｌ）、実施例１６Ａの化合物１.５３ｇおよびカンファー−１０−スルホン酸１８２ｍｇ（７８４μｍｏｌ）を無水メタノール３５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を再度メタノール３２５ｍｌに取り、メタノール中の２５％強度ナトリウムメチラート溶液０.５ｍｌ（８.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度還流下で終夜加熱する。冷却後、形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、少量の水に懸濁し、過剰の１Ｍ塩酸を添加し、懸濁液を再度濃縮する。残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。表題化合物１.３４ｇ（理論値の４３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.84-3.70 (m, 8H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
【０１７９】
実施例４
２−（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７３】
2011006486.tif 000079
実施例２Ａの化合物２４０ｍｇ（８５４μｍｏｌ）、実施例８Ａの化合物１５０ｍｇ（７７６ｍｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸１８ｍｇ（７８μｍｏｌ）を、無水エタノール３ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。冷却後、ナトリウムエチラート６４ｍｇ（９３１μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに終夜室温で撹拌する。形成される沈殿を吸引濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）を利用して精製する。かくして得られる２つの中間体生成物画分をメタノール５ｍｌと共に懸濁し、ナトリウムメチラート１５ｍｇ（２７８μｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント）を利用して精製し、表題化合物２６ｍｇ（理論値の８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 1.68-1.51 (m, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
【０１８０】
表４に挙げる化合物は、実施例４と同様に、対応する原材料から製造する：
表４
【表６】
2011006486.tif 000080
【０１８１】
実施例７
２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化７４】
2011006486.tif 000081
実施例３Ａ化合物３.７ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの化合物２.６ｇ（２１.１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１００ｍｌに溶解し、ＴＦＡ０.７ｍｌ（１.０ｇ、８.８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を浴温度１００℃で１６時間撹拌する。その後、混合物を室温に放冷し、真空で濃縮する。残渣をアセトニトリル３５ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液９ｍｌ（３５.２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。沈殿を分離し、アセトニトリル３５ｍｌで洗浄する。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いでメタノール１０ｍｌ中で４０℃に加熱し、酢酸エチル１０ｍｌを添加し、混合物を濾過し、生成物を、メタノールおよび酢酸エチルの１：１混合物５ｍｌ、並びに酢酸エチル２ｍｌで洗浄する。
収量：２.０ｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 2): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42-8.40 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).
【０１８２】
実施例８
６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチン酸エチルエステル塩酸塩
【化７５】
2011006486.tif 000082
実施例３Ａの化合物２２７ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステル［製造には、ＷＯ２００６／１１４２１３参照］２４５ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）およびカンファー−１０−スルホン酸５０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、エタノール６ｍｌ中、還流下で３時間撹拌する。その後、さらに４９０ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステルおよび３７ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、冷却した反応混合物に添加し、混合物を沸点で１日間撹拌する。後処理に、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１２）を利用して残渣をクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液４ｍｌを、ＨＰＬＣ分離から得られる凍結乾燥されたトリフルオロアセテート塩に添加し、懸濁液を部分的に濃縮し、固体を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：１３９ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０１８３】
実施例９
２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化７６】
2011006486.tif 000083
先ず、実施例３Ａの化合物４００ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）、実施例８Ａの化合物３３８ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸６０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌおよびエタノール２ｍｌの混合物に導入し、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で１時間反応させる。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌ、ジエチルエーテルおよびアセトニトリルを残渣に添加する。分離した沈殿を濾過し、フィルター上の残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）を利用してクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液４ｍｌを、かくして得られた凍結乾燥したギ酸塩に添加し、懸濁液を部分的に濃縮し、固体を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：７５ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
【０１８４】
実施例１０
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７７】
2011006486.tif 000084
実施例４２Ａの化合物５.５ｇ（２６.３ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物６.１ｇ（３１.５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１.２ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流に加熱し、この温度で１６時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。固体を水５０ｍｌに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７に調節する。沈殿を濾過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、最終的に五酸化リンで乾燥させる。
収量：７.８ｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 1.74-1.52 (m, 6H).
【０１８５】
実施例１１
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７８】
2011006486.tif 000085
実施例４２Ａの化合物２００ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの化合物１１８ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、カンファー−１０−スルホン酸４４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）を利用して精製する。
収量：４ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
【０１８６】
実施例１２
２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化７９】
2011006486.tif 000086
実施例４４Ａの化合物１.０ｇ（３.６ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物５０２ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１ｍｌに溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌する。その後、実施例４Ａの化合物２００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル５ｍｌに取り、混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節する。水相を真空で濃縮し、エタノール中の２１％強度ナトリウムエチラート溶液１.５ｍｌ（４.０ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄する。
収量：１１１ｍｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 1H), 8.39-8.21 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
【０１８７】
実施例１３
２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化８０】
2011006486.tif 000087
実施例４４Ａの化合物７.５ｇ（２７.０ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物３.９ｇ（２７.０ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌに溶解し、カンファー−１０−スルホン酸１.３ｇ（５.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。実施例４４Ａの化合物１.５ｇ（５.４ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物０.８ｇ（５.４ｍｍｏｌ）をさらにエタノール１０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０.２ｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。その後、２つの混合物を合わせ、混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水４：１）により精製する。溶媒の除去後、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを添加し、混合物を真空で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：１.５ｇ（理論値の１４％）
HPLC (方法 11): Rt = 3.38 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (s, 1H), 8.39-8.21 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 4.57 (d, 2H).
【０１８８】
実施例１４
２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化８１】
2011006486.tif 000088
実施例４４Ａの化合物４.１ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの化合物１.９ｇ（１５.７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸０.５ｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌおよびエタノール１２ｍｌの混合物中で、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃で１時間反応させる。全ての揮発性成分を真空で除去した後、酢酸エチルおよび水を残渣に添加する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過する。濾液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１５）を利用して粗生成物をクロマトグラフィーする。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを得られる凍結乾燥物に添加し、混合物を真空で部分的に濃縮し、懸濁液をアセトニトリルおよびジエチルエーテル中で撹拌し、結晶を濾過し、フィルター上の残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：０.４ｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.44 (s, 3H).
【０１８９】
実施例１５
２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化８２】
2011006486.tif 000089
実施例４４Ａの化合物２００ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）、実施例８Ａの化合物１３９ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸２４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌ中で、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１６０℃で１時間反応させる。全ての揮発性成分を真空で除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）によりクロマトグラフィーする。ジオキサンおよびジエチルエーテル中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを、濃縮した生成物画分に添加し、沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：７２ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.29 分; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
【０１９０】
実施例１６
１−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
【化８３】
2011006486.tif 000090
実施例４５Ａの化合物２００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物１６５ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２９ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で４８時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）により精製する。過剰のジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液およびジエチルエーテルを、濃縮した生成物画分に添加し、沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：１８ｍｇ（理論値の６％）
HPLC (方法 11): Rt = 3.64 分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 1.73-1.51 (m, 6H).
【０１９１】
実施例１７
２−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化８４】
2011006486.tif 000091
実施例３Ａの化合物２８０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）および実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ２１μｌ（３０ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１２時間撹拌する。室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）を利用して、反応溶液を直接クロマトグラフィーする。表題化合物（遊離塩基として）は、それにより部分的に生成物画分中で沈殿する。沈殿を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、過剰のジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を濾液に添加する。混合物を室温で撹拌することにより抽出し、沈殿した固体を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：１６ｍｇ（理論値の４％）
HPLC (方法 11): Rt = 3.11 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 4H).
【０１９２】
実施例１８
２−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化８５】
2011006486.tif 000092
実施例３Ａの化合物２８０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）および実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ２１μｌ（３０ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１２時間撹拌する。室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント０.１％ギ酸を添加する）を利用して反応溶液を直接クロマトグラフィーする。表題化合物は、かくして部分的に生成物画分中に沈殿する。固体を濾過し、真空で乾燥させる。
収量：５ｍｇ（理論値の１.３％）
HPLC (方法 11): Rt = 3.10 分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 4H).
【０１９３】
実施例１９
２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化８６】
2011006486.tif 000093
実施例３Ａの化合物１５.１ｇ（７１.９ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物１０.０ｇ（７１.９ｍｍｏｌ）を、エタノール３７５ｍｌに溶解し、カンファー−１０−スルホン酸１.７ｇ（７.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール９：１、次いで１：１）により精製する。生成物画分を真空で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し、真空で乾燥させる。
収量：１.０ｇ（理論値の５％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H).
【０１９４】
実施例２０
１−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
【化８７】
2011006486.tif 000094
実施例５１Ａの化合物４００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物３２８ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸５９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１２０℃で１時間反応させる。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）を利用して残渣を精製する。かくして得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.２ｍｌの添加により塩酸塩に変換する。
収量：４ｍｇ（理論値の１％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 4H).
【０１９５】
実施例２１
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化８８】
2011006486.tif 000095
実施例３Ａの化合物３.７ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）、実施例７Ａの化合物２.４ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０.６ｇ（３.３ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌの混合物中で、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で１時間反応させる。かくして析出する沈殿を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合物で洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：０.８ｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.47 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.21 (s, 6H).
【０１９６】
実施例２２
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化８９】
2011006486.tif 000096
ＴＨＦ５ｍｌ中の実施例３Ａの化合物２８０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの化合物２５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸４６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の混合物を、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１７０℃で３０分間反応させる。ギ酸２ｍｌを反応溶液に添加した後、沈殿した固体を濾過し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌと撹拌し、再度濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：１８１ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
【０１９７】
実施例２３
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化９０】
2011006486.tif 000097
ＴＨＦ５ｍｌ中の実施例４２Ａの化合物２７８ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、実施例８Ａの化合物２５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸４６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の混合物を、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１７０℃で３０分間反応させる。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）を利用して残渣を精製する。かくして得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌの添加により塩酸塩に変換する。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の１３％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39-8.25 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
【０１９８】
実施例２４
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化９１】
2011006486.tif 000098
ＴＦＡ１.１ｍｌ（１.６ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌ中の実施例３Ａの化合物７.３ｇ（３４.６ｍｍｏｌ）および実施例７Ａの化合物６.０ｇ（４１.５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１００℃で２０時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣をエタノール１００ｍｌに懸濁し、メタノール中の３０％強度ナトリウムメタノラート溶液３０ｍｌを添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌する。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（ｐＨ＝５−６）４２ｍｌの添加後、そして、３０分間撹拌した後、固体を濾過し、先ずエタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。エタノールおよびアセトニトリル中で数回撹拌することにより、さらなる精製を実施する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。生成物を濾過し、先ずアセトニトリルで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：７.９ｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【０１９９】
実施例２５
２−［６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化９２】
2011006486.tif 000099
ＴＦＡ７６μｌ（１１２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物６８３ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）および実施例３０Ａの化合物７１１ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。ギ酸１０ｍｌの添加後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により精製する。得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌの添加により塩酸塩に変換する。これをジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：３１５ｍｇ（理論値の２５％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (br. s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.51 (br. s, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.03-1.68 (m, 5H).
【０２００】
実施例２６
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化９３】
2011006486.tif 000100
ＴＨＦ５ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物３６９ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの化合物２５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸４６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の混合物を、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１７０℃で３０分間反応させる。ギ酸２ｍｌを反応溶液に添加した後、沈殿した固体を濾過し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌと撹拌し、再度濾過し、先ずアセトニトリルで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：１６３ｍｇ（理論値の３０％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38-8.23 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０２０１】
実施例２７
２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化９４】
2011006486.tif 000101
実施例４２Ａの化合物２００ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物１３３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、カンファー−１０−スルホン酸４４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１２時間撹拌する。冷却した反応混合物を真空で濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を添加する）を利用して２回精製した後、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを生成物画分に添加し、混合物を１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：８６ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 3.58 (s, 2H).
【０２０２】
実施例２８
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化９５】
2011006486.tif 000102
実施例４４Ａの化合物８.３ｇ（２７.７ｍｍｏｌ）、実施例７Ａの化合物４.０ｇ（２７.７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１.０ｇ（５.５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌの混合物中で、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１４０℃で１時間反応させる。析出した沈殿を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールおよびジエチルエーテルの混合物で洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：１.３ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.54 (s, 6H).
【０２０３】
表５に挙げる化合物は、与えられた実施例と同様に、対応する原材料から製造する：
表５
【表７】
2011006486.tif 000103
【０２０４】
【表８】
2011006486.tif 000104
【０２０５】
【表９】
2011006486.tif 000105
【０２０６】
【表１０】
2011006486.tif 000106
【０２０７】
【表１１】
2011006486.tif 000107
【０２０８】
【表１２】
2011006486.tif 000108
【０２０９】
【表１３】
2011006486.tif 000109
【０２１０】
実施例６２
６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化９６】
2011006486.tif 000110
実施例３Ａの化合物３.２ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１００ｍｌに導入する。実施例２２Ａの化合物３.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物含有画分を合わせ、溶媒の大部分を除去し、形成される固体を濾過する。これを高真空下で乾燥させ、次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１.６ｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.32 分; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０２１１】
実施例６３
６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化９７】
2011006486.tif 000111
実施例４２Ａの化合物３.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１００ｍｌに導入する。実施例２２Ａの化合物３.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を先ず室温で１６時間撹拌する。続いて、それを還流下でさらに２４時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物画分を合わせ、そこに含まれるアセトニトリルの大部分を除去する。残っている溶液を凍結乾燥する。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を凍結乾燥物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１.３ｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53-8.42 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０２１２】
実施例６４
６−｛５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化９８】
2011006486.tif 000112
実施例４４Ａの化合物４.２ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１００ｍｌに導入する。実施例２２Ａの化合物３.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物画分を合わせ、そこに含まれるアセトニトリルの大部分およびいくらかの水を除去する。形成される固体を濾過し、空気乾燥させる。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により再度精製する。生成物画分を合わせ、１Ｎ塩酸を添加し、混合物を凍結乾燥する。
収量：７５０ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.93 (s, 1H), 8.59-8.38 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 1.59 (s, 9H).
【０２１３】
実施例６５
６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化９９】
2011006486.tif 000113
実施例６２の化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレンおよびＴＦＡの１：１混合物１ｍｌに溶解し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応溶液を真空で濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸２ｍｌ中で懸濁し、次いで、懸濁液を凍結乾燥する。
収量：４２ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51-8.41 (m, 3H), 7.91 (s, 1H).
【０２１４】
表６に挙げる標的化合物の製造は、実施例化合物６５と同様に実施する：
表６
【表１４】
2011006486.tif 000114
【０２１５】
実施例６８
６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１００】
2011006486.tif 000115
実施例３Ａの化合物４９１ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ、純度８０％）および６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステル［製造には、ＷＯ２００６／１１４２１３参照］２８９ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌ中、室温で１２時間撹拌する。その後、６−ヒドラジノニコチン酸エチルエステル１２０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を再度反応混合物に添加し、混合物を再度室温で１３時間撹拌する。室温でさらに２日間静置した後、反応溶液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性に洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。かくして得られる中間体生成物をエタノール１０ｍｌに溶解し、メタノール中の３０％強度ナトリウムメチラート溶液０.３ｍｌ（１.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、続いて室温でさらに２時間撹拌する。それを真空で濃縮し、アセトニトリルを残渣に添加し、析出した沈殿を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。エタノール中の０.１Ｍ水酸化カリウム溶液９.４ｍｌを、かくして得られるエステルに添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に取り、混合物を酢酸エチルで抽出する。水相から沈殿した結晶を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させる。
収量：３２ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.49 (br. s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71-8.33 (m, 4H), 8.41 (s, 1H).
【０２１６】
実施例６９
６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチン酸エチルエステル
【化１０１】
2011006486.tif 000116
実施例化合物３Ａ２.７ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）、実施例化合物６Ａ２.０ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１.１ｇ（６.５ｍｍｏｌ）を、還流下、エタノール５０ｍｌ中、１６時間撹拌する。ＤＭＦ５０ｍｌを冷却した反応混合物に添加し、次いで、混合物を浴温度１３０℃でさらに１０時間撹拌する。反応溶液を真空で濃縮し、エタノール１０ｍｌおよび濃硫酸１ｍｌを残渣に添加する。続いて、混合物を沸点で１２時間撹拌する。冷却した反応混合物に水を添加し、固体を濾過し、フィルター上の残渣をエタノールですすぎ、生成物を真空で乾燥させる。
収量：０.１４ｇ（理論値の３％）
LC-MS (方法 9): Rt = 2.89 分; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０２１７】
実施例７０
２−［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１０２】
2011006486.tif 000117
８３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の実施例化合物３２を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液５ｍｌ中、室温で２時間撹拌する。その後、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；グラジエント：アセトニトリル／水、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣をクロマトグラフィーする。合わせた生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸２ｍｌを残渣に添加する。得られる懸濁液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物をエタノール中で撹拌し、固体を濾過し、結晶を真空で乾燥させる。
収量：１０ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.76 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.47 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H).
【０２１８】
実施例７１
２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１０３】
2011006486.tif 000118
実施例３Ａの化合物１.９ｇ（８.８ｍｍｏｌ）および実施例１６Ａの化合物１.９ｇ（９.７ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸エチル２５ｍｌに導入し、ＴＦＡ５０４ｍｇ（４.４ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を還流下で１６時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、続いてさらに２時間撹拌する。形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、先ず空気中で、その後高真空下で乾燥させる。生成物１.７ｇを得る。
【０２１９】
母液を洗浄液と合わせ、溶媒を除去する。ＬＣ−ＭＳによると、残渣（２.４ｇ）は、依然として中間体３−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）ヒドラジノ］−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステル（環化の中間段階）を含有し、これを実施例７２の製造に直接使用する（そこを参照）。
収量：１.７ｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 9): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 4H).
【０２２０】
実施例７２
２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１０４】
2011006486.tif 000119
バッチ１：ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液７.５ｍｌを実施例７１の化合物１.７ｇ（５.４ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で撹拌し、ジオキサン５ｍｌを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。固体を濾過し、ジオキサン５ｍｌで洗浄する。混合物を高真空下で１６時間乾燥させ、次いで、メタノール１０ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、メタノール４ｍｌで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１.６ｇを得る。
【０２２１】
バッチ２：さらなる量の表題化合物を以下の通りに得る：実施例化合物７１の合成における母液から得られる、環化の開環中間状態、即ち３−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）ヒドラジノ］−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）プロプ−２−エン酸エチルエステルを含有する残渣（２.４ｇ）を、エタノール１２ｍｌに溶解し、メタノール中の３０％強度ナトリウムメチラート溶液１.５ｍｌを、撹拌しながら室温で添加する。続いて、混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、続いて室温でさらに１６時間撹拌する。混合物を１０℃に冷却し、固体を濾過し、ジオキサン３.５ｍｌで洗浄する。混合物を高真空下で１６時間乾燥させ、次いで、メタノール５ｍｌを添加し、続いて、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、メタノール２ｍｌで洗浄し、高真空下で乾燥させ、かくしてさらに９９７ｍｇの表題化合物を得る。
収量：合わせて２.６ｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 6): Rt = 0.89 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.71 (s, 8H).
【０２２２】
実施例７３
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化１０５】
2011006486.tif 000120
実施例４２Ａの化合物２０９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７ｍｌに溶解する。実施例１６Ａの化合物１９５ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で１時間反応させる。次いで、得られる混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により直接精製する。
収量：７１ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.72 (s, 8H).
【０２２３】
実施例７４
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１０６】
2011006486.tif 000121
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを、実施例７３の化合物６０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、各回０.５ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、続いて真空で乾燥させる。
収量：４６ｍｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.73 (s, 8H).
【０２２４】
実施例７５
２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１０７】
2011006486.tif 000122
実施例４４Ａの化合物３０９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７ｍｌに溶解する。実施例１６Ａの化合物１９５ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、次いで混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で１時間反応させる。続いて、得られる混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して直接精製する。得られる生成物画分を合わせ、溶媒を除去する。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を残渣に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：７７ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.67 (s, 8H).
【０２２５】
実施例７６
１−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１０８】
2011006486.tif 000123
実施例４５Ａの化合物９７６ｍｇ（純度７２％、３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ２０ｍｌに導入する。実施例１６Ａの化合物５８６ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で１時間反応させる。反応混合物を、先ず、シリカゲルでクロマトグラフィー的に予精製する（Biotage クロマトグラフィー；移動相：塩化メチレン／メタノール１０：１、少量のアンモニア水溶液を添加する）。次いで、かくして得られる粗生成物をさらに、分取ＨＰＬＣを利用して２回精製する（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）。ＨＰＬＣクロマトグラフィーの生成物画分を合わせ、同体積の水を添加し、凍結乾燥を実施する。
収量：１１ｍｇ（理論値の１％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.70-3.64 (m, 8H).
【０２２６】
実施例７７
１−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１０９】
2011006486.tif 000124
実施例４５Ａの化合物９７６ｍｇ（純度７２％、３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ２０ｍｌに導入する。実施例１６Ａの化合物５８６ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で１時間反応させる。反応混合物を、先ず、シリカゲルでクロマトグラフィー的に予精製する（Biotage クロマトグラフィー；移動相：塩化メチレン／メタノール１０：１、少量のアンモニア水溶液を添加する）。次いで、かくして得られる粗生成物を、分取ＨＰＬＣを利用して２回さらに精製する（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）。ＨＰＬＣクロマトグラフィーの生成物画分を合わせ、混合物を真空で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸に取り、溶液を凍結乾燥する。
収量：１４ｍｇ（理論値の１.２％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.47 分; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (br. s, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.72 (s, 8H).
【０２２７】
実施例７８
６−［４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化１１０】
2011006486.tif 000125
実施例４５Ａの化合物５００ｍｇ（純度７２％、１.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１１ｍｌに導入する。実施例２２Ａの化合物３２２ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で３時間反応させる。その後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して混合物を直接精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、ジオキサン中の１Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。沈殿を濾過し、各回０.５ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１４４ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 8): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (s, 1H), 8.54-8.42 (m, 4H), 8.20 (s, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０２２８】
表７に挙げる化合物は、与えられた実施例と同様に、対応する原材料から製造する。カンファー−１０−スルホン酸の代わりに、トルエン−４−スルホン酸一水和物を用いることもできる。
表７
【表１５】
2011006486.tif 000126
【０２２９】
実施例８２
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１１１】
2011006486.tif 000127
実施例３Ａの化合物６３１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）および実施例１８Ａの化合物５８６ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物画分を合わせ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２６０ｍｇ（理論値の２５％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47-8.42 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).
【０２３０】
実施例８３
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１１２】
2011006486.tif 000128
実施例３Ａの化合物６３１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）および実施例２５Ａの化合物５３１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させる。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２３１ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【０２３１】
実施例８４
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１１３】
2011006486.tif 000129
実施例３Ａの化合物１７１ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）および実施例１２Ａの化合物４５５ｍｇ（純度３５％、０.８ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール７ｍｌに導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３１ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で６４時間撹拌する。その後、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：２８ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０２３２】
実施例８５
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１１４】
2011006486.tif 000130
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを、実施例８４の化合物２２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１７ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０２３３】
実施例８６
１−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１１５】
2011006486.tif 000131
実施例４１Ａの化合物２５０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、実施例１６Ａの化合物２０７ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物４０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１０ｍｌに導入する。混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、先ず１２０℃で３.５時間、次いで１３０℃で４時間反応させる。混合物を室温に放冷し、アセトニトリル５ｍｌを添加し、混合物を２４時間静置する。上清をデカンタし、沈殿をアセトニトリルで１回洗浄する。洗浄液をデカンタした上清と合わせ、混合物を濃縮する。かくして得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して精製する。生成物含有画分を合わせ、濃縮する。固体残渣を少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび数滴のアセトニトリルの混合物中で２回撹拌する。毎回上清をデカンタし、固体を最終的に高真空下で乾燥させる。
収量：１５ｍｇ（理論値の３％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.80-3.63 (m, 8H).
【０２３４】
実施例８７
１−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
【化１１６】
2011006486.tif 000132
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌを実施例８６の化合物１８ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１５ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.82-3.57 (m, 8H).
【０２３５】
実施例８８
２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１１７】
2011006486.tif 000133
実施例３Ａの化合物３４８ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａの化合物３００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ６ｍｌおよびエタノール６ｍｌの混合物に導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６３ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１３０℃で１.５時間反応させる。混合物を室温に放冷し、さらに５０ｍｇの実施例３Ａの化合物およびスパチュラ先端量（spatula-tip）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を１５０℃で１時間加熱する。それを室温に放冷し、固体からデカンタし、固体をＴＨＦで数回洗浄する（固体バッチ１）。上清をデカンタし、洗浄液を合わせ、混合物を濃縮し、エタノール５ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌおよびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、得られる残渣に添加する。混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で２時間再度反応させる。それを室温に放冷し、形成される固体を濾過する（固体バッチ２）。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯ３ｍｌを残渣に添加し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して精製を実施する。生成物含有画分を合わせ、濃縮する。残渣をエタノールに溶解し、少量のＴＨＦを添加し、沈殿の形成を伴って、混合物を濃縮する。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄する（固体バッチ３）。得られる３つの固体バッチを合わせ、混合物を高真空下で乾燥させる。
収量：１０８ｍｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.69-4.49 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H).
【０２３６】
実施例８９
２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１１８】
2011006486.tif 000134
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌを、実施例８８の化合物１０５ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１１７ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H).
【０２３７】
実施例９０
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１１９】
2011006486.tif 000135
実施例４２Ａの化合物２６２ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）および実施例２６Ａの化合物１７２ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５ｍｌに導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、その間に生成物が結晶化する。結晶を濾過し、エタノールおよび石油エーテルで１回ずつすすぐ。続いて、生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：６５ｍｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０２３８】
実施例９１
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２０】
2011006486.tif 000136
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを、実施例９０の化合物２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、固体を濾過し、ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回ずつ洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１１７ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【０２３９】
実施例９２
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１２１】
2011006486.tif 000137
実施例４２Ａの化合物２３３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度９０％）を、先ず、エタノール４ｍｌに導入する。実施例１２Ａの化合物２６０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度７５％）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、沈殿した固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、固体を高真空下で乾燥させる。濾過の母液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）で精製することにより、さらなる量の標的化合物を得る。
収量：２６４ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22-8.08 (m, 4H), 7.67-7.62 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０２４０】
実施例９３
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２２】
2011006486.tif 000138
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを、実施例９２の化合物２００ｍｇ（０.６３８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。続いて、固体を濾過し、ジオキサンで１回、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、続いて高真空下で乾燥させる。
収量：１２９ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18-8.15 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０２４１】
実施例９４
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化１２３】
2011006486.tif 000139
実施例４４Ａの化合物３４７ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）および実施例２６Ａの化合物１７１ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５ｍｌに導入する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して、反応溶液を直接精製する。生成物含有画分を合わせ、部分的に濃縮する。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：８４ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【０２４２】
実施例９５
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２４】
2011006486.tif 000140
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２.５ｍｌを、実施例９４の化合物８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。固体を濾過し、ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回ずつ洗浄し、続いて高真空下で乾燥させる。
収量：６５ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【０２４３】
実施例９６
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２５】
2011006486.tif 000141
実施例４４Ａの化合物３０８ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度９０％）を、先ず、エタノール４ｍｌに導入する。実施例１２Ａの化合物２６０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度７５％）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。その後、それを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、溶媒を除去する。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを残渣に添加し、混合物を３０分間撹拌する。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１４０ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 4H), 7.71-7.68 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０２４４】
実施例９７
２−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２６】
2011006486.tif 000142
【０２４５】
段階ａ）：
３−（｛６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート
【化１２７】
2011006486.tif 000143
３−ヒドロキシアゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４５ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１５ｍｌに導入する。ＴＨＦ中の２Ｍホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ−ブチル溶液１ｍｌ（２.０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。続いて混合物を室温で１５分間撹拌し、実施例５２Ａの化合物３５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１２０℃で１時間反応させる。固体を濾過により分離し、反応溶液を濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して残渣を精製する。生成物含有画分を合わせ、部分的に濃縮する。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：８２ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０２４６】
段階ｂ）
２−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１２８】
2011006486.tif 000144
３−（｛６−［５−オキソ−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アゼチジン１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン２ｍｌに懸濁する。ＴＦＡ１ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。その後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌを残渣に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、固体を濾過し、ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回ずつ洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：５４ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.50 (br. s, 1H), 9.37 (br. s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H).
【０２４７】
実施例９８
１−｛２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
【化１２９】
2011006486.tif 000145
実施例４１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２.５ｍｌに導入する。実施例１２Ａの化合物１６６ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ、純度７５％）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物２４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して反応溶液を直接精製する。生成物含有画分を合わせ、濃縮する。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを、得られる残渣に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：３ｍｇ（理論値の１％）
LC-MS (方法 8): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０２４８】
実施例９９
６−［４−（４−シアノ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
【化１３０】
2011006486.tif 000146
実施例４１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２.５ｍｌに導入する。実施例２２Ａの化合物１７８ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物２４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により反応溶液を直接精製する。生成物含有画分を合わせ、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを、得られる残渣に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：２１ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
【０２４９】
実施例１００
２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化１３１】
2011006486.tif 000147
実施例５３Ａの化合物４００ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン５１８ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩２９３ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、エタノール８ｍｌに懸濁する。混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１２０℃で３０分間反応させる。濾過後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。生成物含有画分を濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混合物中で撹拌し、次いで吸引濾過する。その後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用してそれを再度精製する。生成物含有画分を合わせ、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１１５ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H).
【０２５０】
実施例１０１
２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１３２】
2011006486.tif 000148
実施例１００の化合物１００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌと撹拌し、固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：７８ｍｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H).
【０２５１】
実施例１０２
２−［６−（エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１３３】
2011006486.tif 000149
実施例５２Ａの化合物２００ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＦ１.１ｍｌに懸濁する。エタンチオール６１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を添加する。水素化ナトリウム３５ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ、６０％強度、鉱油中）を、氷冷しながら注意深く添加する。混合物を室温で２.５時間撹拌する。続いて水１ｍｌを滴下して添加し、続いて混合物を室温で１５分間撹拌する。得られる透明な反応溶液を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）を利用して直接精製する。生成物含有画分を合わせ、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：３９ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.20 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０２５２】
実施例１０３
２−［６−（エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１３４】
2011006486.tif 000150
実施例１０２の化合物３５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１.５ｍｌと撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：３６ｍｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.21 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０２５３】
実施例１０４
２−（６−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝ピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化１３５】
2011006486.tif 000151
実施例５２Ａの化合物２００ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌにアルゴン下で溶解する。２−（ジエチルアミノ）エタンチオール１３１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、混合物を０℃に冷却する。水素化ナトリウム３５ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ、６０％強度、鉱油中）を添加し、混合物を室温に温まらせ、室温で２.５時間撹拌する。続いて水３ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を１５分間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。かくして得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。
収量：１２９ｍｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 10): Rt = 0.29 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.42 (br. s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 6H).
【０２５４】
実施例１０５
２−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−４−（１Ｈ−,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１３６】
2011006486.tif 000152
実施例３Ａの化合物５００ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）、実施例３１Ａの化合物６００ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸８２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ８ｍｌに導入し、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１７０℃で３０分間反応させる。室温に冷却後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）を利用して残渣を直接精製する。それにより得られるギ酸塩を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液４ｍｌの添加により塩酸塩に変換する。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：２１２ｍｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 11): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.28 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.64-4.43 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 5H), 3.23-3.08 (m, 2H).
【０２５５】
実施例１０６
２−［６−（３,５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１３７】
2011006486.tif 000153
実施例化合物５２Ａ２.９ｇ（９.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
３,５−ジメチルピペリジン２３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２００μｌに導入し、実施例化合物５２Ａの原液４００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。後処理に、懸濁液を濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（方法１６）を利用して濾液をクロマトグラフィーする。生成物画分を真空で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：３ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 16): Rt = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
【０２５６】
表８に挙げる化合物は、実施例１０６の作業の指示と同様に、実施例化合物５２Ａ０.１ｍｍｏｌおよび対応する第二級アミン０.１ｍｍｏｌから製造する：
表８
【表１６】
2011006486.tif 000154
【０２５７】
【表１７】
2011006486.tif 000155
【０２５８】
【表１８】
2011006486.tif 000156
【０２５９】
【表１９】
2011006486.tif 000157
【０２６０】
【表２０】
2011006486.tif 000158
【０２６１】
【表２１】
2011006486.tif 000159
【０２６２】
【表２２】
2011006486.tif 000160
【０２６３】
実施例１３８
２−［６−（２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１３８】
2011006486.tif 000161
実施例化合物５３Ａ２.９ｇ（９.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
２,５−ジメチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール１９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２００μｌに導入し、実施例化合物５３Ａの原液４００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。後処理に、懸濁液を濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（方法１６）を利用して濾液をクロマトグラフィーする。生成物画分を真空で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：５ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 16): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
【０２６４】
表９に挙げる化合物は、実施例１４０の作業の指示と同様に、実施例化合物５３Ａ０.１ｍｍｏｌおよび対応する第二級アミン０.１ｍｍｏｌから製造する：
表９
【表２３】
2011006486.tif 000162
【０２６５】
【表２４】
2011006486.tif 000163
【０２６６】
【表２５】
2011006486.tif 000164
【０２６７】
【表２６】
2011006486.tif 000165
【０２６８】
【表２７】
2011006486.tif 000166
【０２６９】
【表２８】
2011006486.tif 000167
【０２７０】
【表２９】
2011006486.tif 000168
【０２７１】
【表３０】
2011006486.tif 000169
【０２７２】
実施例１７７
４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化１３９】
2011006486.tif 000170
水素化ナトリウム２２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ、６０％強度、鉱油中）を、ＤＭＦ１ｍｌにアルゴン下で懸濁する。１−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド（「アセトアミドオキシム」）３８ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら５０℃で加熱する。１時間後、実施例５４Ａの化合物５０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。続いて、各場合で１ｍｌＤＭＦ中の水素化ナトリウム２２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ、６０％強度、鉱油中）および１−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３８ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）（先に５０℃で３０分間加熱したもの）の混合物を、撹拌しながら、再度２回続けて添加し、各添加後に、反応混合物を８０℃でさらに３０分間撹拌する。その後、混合物を放冷し、濃縮する。残渣を各々２ｍｌの水、メタノールおよび１Ｎ塩酸の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。
収量：１２ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.85-3.65 (m, 8H), 2.23 (s, 3H).
【０２７３】
実施例１７８
４−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１４０】
2011006486.tif 000171
実施例１７７の化合物１０ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液と室温で２時間撹拌する。その後、溶媒をデカンタし、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと３回続けて撹拌し、溶媒をその都度デカンタする。残っている固体を高真空下で乾燥させる。
収量：７ｍｇ（理論値の８６％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.00-3.50 (m, 8H), 2.23 (s, 3H).
【０２７４】
実施例１７９
２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化１４１】
2011006486.tif 000172
メタノール０.３ｍｌ（６.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１５ｍｌに導入する。ＴＨＦ中の２Ｍホスファゼン塩基Ｐ２−ｔｅｒｔ−ブチル溶液１.３ｍｌ（２.７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。実施例５２Ａの化合物３５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を続いて添加し、混合物をシングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、１５０℃で２時間反応させる。次いで、さらなるメタノール２ｍｌ（４９.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度シングルモードのマイクロ波（CEM Explorer）中、同じ条件下で２時間反応させる。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させ、続いてジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０２７５】
実施例１８０
２−［６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１４２】
2011006486.tif 000173
実施例３Ａの化合物４８１ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）、実施例３０Ａの化合物６００ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸７９ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ８ｍｌに導入し、混合物をシングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１７０℃で３０分間反応させる。後処理に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１７）でクロマトグラフィーする。生成物画分を凍結乾燥し、その後、水／アセトニトリル（５：１）を添加する。溶液を加熱し、超音波処理し、Millipore フィルター（０.４５μｍ）で濾過する。濾液を真空で濃縮乾固する。
収量：１７ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 8): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.43-4.23 (m, 2H), 3.18-2.88 (m, 6H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.16 (t, 1H).
【０２７６】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理特性は、以下のアッセイで立証できる：
略号：
【表３１】
2011006486.tif 000174
【０２７７】
１. ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤の活性および選択性を決定するためのインビトロ試験
１.ａ）ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害：
ヒドロキシル化ＨＩＦは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンＢ−エロンジンＣ複合体（ＶＢＣ複合体）に特異的に結合する。この相互作用は、保存されているプロリルラジカルでＨＩＦがヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する［Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]：
【０２７８】
NeutrAvidin HBC (Pierce）で被覆した透明な９６ウェルマイクロタイタープレートを、ブロッカーカゼインと３０分間インキュベートする。次いで、プレートを、各回ウェル当たり２００μｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）ブロッカーカゼイン、０.０５％（ｖ／ｖ）Tween 20）で３回洗浄する。ビオチン−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ（Eurogentec, 4102 Seraing, Belgium）のペプチドを、４００ｎＭの濃度で、洗浄バッファー１００μｌ中で添加する。このペプチドは、プロリルヒドロキシル化の基質として働き、マイクロタイタープレートに結合する。６０分間インキュベートした後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、ブロッカーカゼイン中の１ｍＭビオチンと３０分間インキュベートし、次いで、洗浄バッファーで再度３回洗浄する。
【０２７９】
プロリルヒドロキシラーゼ反応を実施するために、プレートに結合したペプチド基質を、プロリルヒドロキシラーゼを含有する細胞溶解物と共に１ないし６０分間インキュベートする。反応は、１００μｌの反応バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ−１ｍＭ ２−オキソグルタレート、１０μＭ ＦｅＳＯ４、２ｍＭアスコルビン酸塩）中、室温で行う。反応混合物は、さらに、様々な濃度の試験しようとするプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含有する。試験物質は、好ましくは、排他的にではないが、１ｎＭないし１００μＭの濃度で用いる。洗浄バッファーでプレートを３回洗浄することにより、反応を停止する。
【０２８０】
プロリルヒドロキシル化の定量的測定のために、８０μｌの結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ）中の大腸菌由来のチオレドキシンおよびＶＢＣ複合体の両方を含有する融合タンパク質を添加する。１５分後、結合バッファー中のウサギ由来ポリクローナル抗チオレドキシン抗体の溶液１０μｌを添加する。さらに３０分後、結合バッファー中のホースラディッシュペルオキシダーゼに結合した抗ウサギ免疫グロブリンの溶液１０μｌを添加する。室温で３０分間インキュベートした後、結合していないＶＢＣ複合体および抗体を除去するために、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄する。結合したＶＢＣ複合体の量を測定するために、プレートをＴＭＢと１５分間インキュベートする。呈色反応を、１Ｍ硫酸１００μｌの添加により終わらせる。結合したＶＢＣ複合体の量は、４５０ｎｍでの吸光度の測定により決定する。それは、ペプチド基質中のヒドロキシル化プロリンの量に比例する。
【０２８１】
あるいは、ユーロピウムに結合したＶＢＣ複合体（Perkin Elmer）を、プロリルヒドロキシル化の検出に使用できる。この場合、結合したＶＢＣ複合体の量は、時間に対する蛍光により測定する。［３５Ｓ］−メチオニンで標識されたＶＢＣ複合体の使用もさらに可能である。このために、放射性標識ＶＢＣ複合体を、網状赤血球の溶解物におけるインビトロ転写−翻訳により調製できる。
【０２８２】
実施態様の実施例は、この試験において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を＜３０μＭのＩＣ５０値で阻害する。実施態様の実施例についての代表的なＩＣ５０値を、下表１に再現する：
表１
【表３２】
2011006486.tif 000175
【０２８３】
１.ｂ）細胞の機能的インビトロ試験：
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株（A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ（以下、ルシフェラーゼと呼ぶ）のレポーター遺伝子を含有するベクターで、安定に形質移入する。最小プロモーターは、ＴＡＴＡボックスの上流に２個の低酸素応答エレメントを含む［Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)］。低酸素（例えば、１％酸素の存在下で２４時間培養する）の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤（例えば濃度１００μＭのデスフェリオキサミン、濃度１００μＭの塩化コバルトまたは濃度１ｍＭのＮ−オキサリルグリシンジエチルエステル）の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬（例えば Steady-Glo（登録商標） Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
【０２８４】
試験方法：試験前日に、３８４−または１,５３６−ウェルマイクロタイタープレート中の正確に算出された量の培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）に細胞を播き、細胞インキュベーター中で維持する（９６％大気湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日に、試験物質を漸加的濃度で培養培地に添加する。負の対照に供するバッチの細胞には、試験物質を添加しない。細胞の阻害剤に対する感受性を測定するための正の対照として、例えばデスフェリオキサミンを最終濃度１００μＭで添加する。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移してから６ないし２４時間後に、得られる光シグナルをルミノメーターで測定する。測定値を利用して用量／効果の関係をプロットする。これは、最大半量の活性濃度（ＥＣ５０値と呼ばれる）決定の基礎として役立つ。
【０２８５】
１.ｃ）遺伝子発現の変化についての細胞の機能的インビトロ試験：
試験物質による処理後のヒト細胞株における特異的ｍＲＮＡの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を６または２４ウェルプレートで培養する：ヒト肝臓癌細胞（HUH, JCRB Cell Bank, Japan）、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞（human embryonal kidney fibroblast）（HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト子宮頸癌細胞（HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA）。試験物質添加の２４時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法（例えば Trizol（登録商標）試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany）を使用して、それらから総ＲＮＡを得る。
【０２８６】
典型的な分析実験のために、かくして得られた総ＲＮＡ各１μｇを、ＤＮａｓｅＩで分解し、適する逆転写反応（ImProm-II Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）を使用して、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に翻訳する。かくして得られたｃＤＮＡバッチの２.５％を、各場合でポリメラーゼ連鎖反応に使用する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置（Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応を利用して調べる [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)]。ここで使用するプライマー−プローブの組合せは、Primer Express 1.5 Software (Applied Biosystems, Inc.）を利用して生じさせる。特に、エリスロポエチン、カルボアンヒドラーゼＩＸ、ラクテートデヒドロゲナーゼＡおよび血管内皮細胞増殖因子のｍＲＮＡを調べる。
【０２８７】
本発明による物質は、ヒト起源の細胞において、低酸素誘導遺伝子のｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０２８８】
２. 心血管系の作用を検出するためのインビボ試験
２.ａ）遺伝子発現の変化についてのインビボ試験：
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の４、８または２４時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結（shock-freeze）する。Ｂ.１.ａ）で記載した通りに、器官の各部分から総ＲＮＡを得、これをｃＤＮＡに翻訳する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応［TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
【０２８９】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、プラセボ対照と比較して、腎臓におけるエリスロポエチンのｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０２９０】
２.ｂ）血清中のエリスロポエチンレベルの測定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の４時間後、血液５０μｌを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取る。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ＥＬＩＳＡ（Quantikine（登録商標）mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA）を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて記録された参照測定を利用して、測定値をｐｇ／ｍｌに変換する。
【０２９１】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、血漿エリスロポエチンの有意な用量依存的増加を導く。
【０２９２】
２.ｃ）末梢血の細胞組成の検定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に、例えば０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から血液を取り、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で１,０００個の赤血球の顕微鏡によるスクリーニングにより、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht）で染色した血液スメアを利用して測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から取り、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
【０２９３】
本発明による物質は、経口および非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、ヘマトクリット、赤血球数および網状赤血球の有意な用量依存的増加を導く。
【０２９４】
３. 溶解性の測定
出発溶液（開始溶液）の調製：
少なくとも１.５ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する Wide Mouth 10 mm Screw V-Vial (Glastechnik Graufenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V 15μ）に正確に秤量し、ＤＭＳＯを添加し、５０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、混合物を３０分間ボルテックスする。
【０２９５】
較正溶液の調製：
必要なピペッティングの段階を、９６ウェルの Deep Well Plate (DWP) １.２ｍｌ中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。使用する溶媒は、アセトニトリル／水８：２の混合物である。
【０２９６】
較正溶液用の出発溶液（原液）の調製：溶媒混合物８３３μｌを、開始溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）１０μｌに添加し、混合物を均一化する。各試験物質につき、１：１００希釈物を別のＤＷＰ中に調製し、それらの部分の希釈物を均一化する。
較正溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを原液３０μｌに添加し、混合物を均一化する。
較正溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを３０μｌの較正溶液５に添加し、混合物を均一化する。
較正溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物４００μｌを１００μｌの較正溶液４に添加し、混合物を均一化する。
較正溶液２（１.２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを３０μｌの較正溶液３に添加し、混合物を均一化する。
較正溶液１（０.６ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物１５０μｌを１５０μｌの較正溶液２に添加し、混合物を均一化する。
【０２９７】
サンプル溶液の調製：
必要なピペッティングの段階を、９６ウェルの Deep Well Plate (DWP) １.２ｍｌ中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６.５を、原液１０.１μｌに添加する（ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：塩化ナトリウム６１.８６ｇ、リン酸二水素ナトリウム３９.５４ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコに量り入れ、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。この溶液から、５００ｍｌを５ｌのメスフラスコに添加し、フラスコを水で満たす。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを６.５に調節する）。
【０２９８】
実施：
必要なピペッティング段階を、９６ウェルの Deep Well Plate (DWP) １.２ｍｌ中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。温度調節可能なシェーカーを使用して、このように調製したサンプル溶液を、２０℃、１４００ｒｐｍで２４時間振盪する。これらの溶液から、各場合で１８０μｌを取り出し、Beckman のポリアロマー遠心管に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、ＰＢＳバッファー６.５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０２９９】
分析：
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳによりサンプルを分析する。試験化合物の５点の較正カーブを使用して定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）；２）較正溶液０.６ｎｇ／ｍｌ；３）較正溶液１.２ｎｇ／ｍｌ；４）較正溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）較正溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）較正溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液１：１０００；７）サンプル溶液１：１０。
【０３００】
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法
ＨＰＬＣ：Agilent 1100, quat. pump (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置 (G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A); カラム: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；流速：２.５ｍｌ／分；停止時間１.５分；グラジエント：０分９５％Ａ、５％Ｂ；勾配：０−０.５分５％Ａ、９５％Ｂ；０.５−０.８４分５％Ａ、９５％Ｂ；勾配：０.８４−０.８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０.８５−１.５分９５％Ａ、５％Ｂ。
ＭＳ／ＭＳ：Waters Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API インターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳの当初スプリッター１：２０；ＥＳＩモードで測定。
【０３０１】
Ｃ. 医薬組成物についての実施態様の実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを、打錠の推奨値として使用する。
【０３０２】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３０３】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口用液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０３０４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。