(57)【要約】      （修正有）【課題】錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置あるいは予防のための方法の提供。【解決手段】アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを単独でか、または錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、もしくは睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）処置のために有用な別の薬剤と組み合わせて投与する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
錐体外路症候群または失調症の処置または予防のための医薬の調製のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａアンタゴニストが、式：
【化１】
2011006431.tif 000061
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、または
【化２】
2011006431.tif 000062
であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【化３】
2011006431.tif 000063
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であり；あるいはＱが、
【化４】
2011006431.tif 000064
である場合、Ｚもまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって、
【化５】
2011006431.tif 000065
であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２ならびにＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
Ｑは、
【化６】
2011006431.tif 000066
であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４の置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【化７】
2011006431.tif 000067
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；あるいは隣接したＲ５の置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そして該Ｒ５の置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
【化８】
2011006431.tif 000068
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここでｐおよびｑは、独立して２または３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ７およびＲ８が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜２個の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である、
使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、式
【化９】
2011006431.tif 000069
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物からなる群から選択され、ここでＲおよびＺ−Ｙは、以下の表：
【表１】
2011006431.tif 000070
に規定した通りである、使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
【化１０】
2011006431.tif 000071
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物である、使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用であって、前記錐体外路症候群が、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬を用いる処置によって引き起こされている、使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、前記定型抗精神病薬が、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択され、前記非定型抗精神病薬が、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンからなる群から選択される、使用。
【請求項７】
請求項５に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト医薬と組み合わせて使用するための医薬の調製のための抗精神病薬の使用をさらに包含する、使用。
【請求項８】
請求項７に記載の使用であって、前記抗精神病薬が、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択される定型抗精神病薬、またはクロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンからなる群から選択される非定型抗精神病薬である、使用。
【請求項９】
キットであって、該キットは、単一の包装の中の別々の容器に、抗精神病薬を用いる処置によって引き起こされる錐体外路症候群（ＥＰＳ）を処置または予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備え、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量の抗精神病薬を含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１０】
請求項１に記載の使用であって、特発性失調症またはコカインの使用によって引き起こされる失調症の処置のための、使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の使用であって、三環系抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙剤を用いる処置によって引き起こされる失調症の処置または予防のための、使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト医薬と組み合わせて使用するための医薬の調製のための三環系抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙剤の使用をさらに包含する、使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、前記三環系抗鬱薬が、パーフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンからなる群から選択され、前記鎮痙薬が、フェニトイン、カルバマゼピンおよびギャバペンチンからなる群から選択される、使用。
【請求項１４】
キットであって、該キットは、単一の包装の中の別々の容器に、三環系抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬を用いる処置によって引き起こされる失調症を処置または予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備え、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量の三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬を含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１５】
不穏下肢症候群または睡眠時周期性四肢運動を処置するための医薬の調製のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａアンタゴニストが、請求項２に規定した通りである、使用。
【請求項１７】
請求項１５に記載の使用であって、前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト医薬と組み合わせて使用するための医薬の調製のための、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬または鉄の使用をさらに包含する、使用。
【請求項１８】
キットであって、該キットは、単一の包装の中の別々の容器に、不穏下肢症候群または睡眠時周期性四肢運動を処置または予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備え、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量のドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬または鉄を含む薬学的組成物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ほとんど全ての抗精神病薬の急性および慢性の使用の後に起こる錐体外路運動系（すなわち錐体外路症候群）を含む種々の神経学的症候群の処置のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用に関連する。本発明はまた、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）のような別の異常な運動障害の処置のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
錐体外路症候群（ＥＰＳ）は、抗精神病薬の使用に関連した一連の有害な神経学的反応についての全体的な用語である。６種類の異なる分類のＥＰＳ関連の神経学的症候群があり、そのうちの４つの失調症、静座不能、偽パーキンソン症（パーキンソン症候群）、および晩発性ジスキネジーは、抗精神病薬適用を受けている患者に特に蔓延している。失調症は、筋肉群（特に首、顎、背中、咽頭、および喉頭）の有痛性の痙攣である。それは、抗精神病薬を用いて治療されている若い男性に最も一般的であるが、コカイン、三環系抗鬱薬、リチウム、ならびに鎮痙薬（例えばフェニトインおよびカルバマゼピン）の使用にもまた関連し得る。偽パーキンソン病は、運動不能症（硬直、堅さおよびゆっくりとした自発的動作、前かがみになる、引きずって歩く）および震えとして現れる。これらの症状は、治療の開始後、数週間または数ヶ月内に発症する。静座不能は、動作不穏によって特徴づけられた窮迫または不快の強く主観的な内面の感情として、現れる。しばしば、動揺または不安と間違えられ、この一般の症候群は、頻繁に不十分な診断をされて、処置に対する応答性が最も少ない。晩発性ジスキネジーは、精神遮断薬の慢性的な使用に関連して晩期に現れる症候群である。それは老齢の患者においてより頻繁に起こり、顔、瞼、口、舌、四肢および体幹の型通りで、反復性で、不随意性の、速い舞踏病状の動作によって特徴づけられる。
【０００３】
錐体外路症候群（ＥＰＳ）は、定型抗精神病薬の使用とともに、より蔓延するが、非定型薬剤の使用に対してもまた、報告されている。定型抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンが挙げられる。
【０００４】
静座不能はまた、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ならびに周期性足（または四肢）運動障害（ＰＬＭＤ）に特有である。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、患者に彼らの足を動かすための抑えられない不愉快な欲求を有することを引き起こす一般の疾患であり；それは普通、無活動の時間および／または夜に現れ、睡眠を妨げ得る。睡眠に悪影響を及ぼす定期的な足の動作を示すが、代表的な不穏下肢症候群（ＲＬＳ）症状を有さない患者は、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）と診断される。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）のための処置としては、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラシド、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソールおよびロピニロール）、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬ならびに鉄（硫化鉄）が挙げられている。ＲＬＳおよびＰＬＭＳは、文献、例えばＳａｌｅｔｕら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、４１、４（２０００）、１９０−９ページに広く記載されている。
【０００５】
プリンヌクレオチドであるアデノシンは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系における多くの生理的な機能の内因性の調節因子であることが公知である。
【０００６】
アデノシンは、Ｇタンパク質と共役したレセプターのスーパーファミリーに属する膜特異的レセプターの種類を介して、その生物学的な作用を発揮する。分子生物学の進歩と一緒になって、生物学および薬理学の研究は、アデノシンレセプター：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の少なくとも４個のサブタイプの同定を可能にしている。アンタゴニストとしてＡ１レセプター、Ａ２ａレセプター、Ａ２ｂレセプターおよびＡ３レセプターと相互に作用し得るアデノシンのアナログもまた、同定されている。
【０００７】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、Ａ２ａレセプターが、運動動作の制御において重要であることが知られている脳幹神経節に高密度に存在していることを、データが示している。さらに、Ａ２ａレセプターについての選択的なアンタゴニストは、運動欠陥を低減し、それによって神経変性疾患（例えば、パーキンソン病および関連する運動障害（例えばハンティングトン病））の機能を改善する際のそれらの明らかにされた効力が原因で、薬理学的に関心を持たれている。Ａ２ａアンタゴニストは、改善された治療指数をもたらす現在のドパミン作用性の治療と比べて、低減された副作用障害（例えば、ジスキネジーがない）を示すように見える。Ａ２ａアンタゴニストはまた、抗鬱薬特性を有し得、認知機能を刺激させ得る。いくつかのキサンチン関連化合物は、Ａ１レセプター選択的アンタゴニストであることが発見されており、キサンチン化合物および非キサンチン化合物は、種々の度合いのＡ２ａ対Ａ１選択性で高いＡ２ａ親和性を有することが発見されている。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、以前に、例えばＷＯ９５／０１３５６およびＵＳ６，６３０，４７５で開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号
【特許文献２】米国特許第６，６３０，４７５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓａｌｅｔｕら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、４１、４（２０００）、ｐ．１９０−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、錐体外路症候群（例えば、失調症、静座不能、偽パーキンソン病および晩発性ジスキネジー）の処置または予防のための方法に関連し、この方法は、それを必要とする患者に治療的に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む。特に、この方法は、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を誘導するという副作用を有する抗精神病薬を用いて処置される患者の錐体外路症候群（ＥＰＳ）の処置または予防のためである。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、錐体外路症候群（ＥＰＳ）の症状が現れた後に投与され得、またはアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を発症することを予防するために抗精神病薬を投与し始めた時に投与され得る。従って、本発明はまた、抗精神病薬によって誘導される錐体外路症候群（ＥＰＳ）を処置または予防する方法を含み、この方法は、それを必要とする患者に抗精神病薬およびアデノシンＡ２ａアンタゴニストの組み合わせを投与する工程を含む。さらに特に、本発明は、単独療法または併用療法のための特定のアデノシンＡ２ａアンタゴニストの使用の方法に関連する。
【００１１】
本発明はまた、原発性（特発性）の失調症の処置、および三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙剤を用いる処置の結果として失調症を示す患者あるいはコカインを使用している患者における失調症の処置もしくは予防に関連し、この方法は、それを必要とする患者に治療的に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む。失調症が三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬を用いる処置によって引き起こされる場合、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、失調症の症状が現れた後に投与され得、またはアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、失調症を発症することを予防するために三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬を投与し始めた時に投与され得る。従って、本発明はまた、三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬によって誘導される失調症を処置または防ぐ方法を含み、この方法はアデノシンＡ２ａアンタゴニストおよび三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬の組み合わせを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１２】
本発明はまた、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置に関連し、この処置は、必要とする患者に治療的に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む。本発明はまた、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を処置する方法を含む。この方法は、必要とする患者に不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を処置するのに有用な別の薬剤（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬または鉄）とアデノシンＡ２ａアンタゴニストとの組み合わせを投与することを含む。
【００１３】
別の局面において、本発明は、単一の包装の中の別々の容器に、抗精神病薬を用いる処置によって引き起こされる錐体外路症候群（ＥＰＳ）を処置または予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えるキットに関連し、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量の抗精神病薬を含む薬学的組成物を含む。
【００１４】
別の局面において、本発明は、単一の包装の中の別々の容器に、三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙薬を用いる処置によって引き起こされる失調症を処置または予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えるキットに関連し、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量の三環形抗鬱薬、リチウムまたは鎮痙剤を含む薬学的組成物を含む。
【００１５】
別の局面において、本発明は、単一の包装の中の別々の容器に、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えるキットに関連し、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、有効量のレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラシド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬または鉄を含む薬学的組成物を含む。
【００１６】
本発明はまた、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を、単独あるいは上記で議論した別の薬剤と組み合わせて処置もしくは予防するための医薬の調製のための、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用に関連する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
任意のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、本発明の方法における使用について企図されている。本発明の方法に有用で適切なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、以下に記載された結合アッセイによって同定され得る。適切なアデノシンＡ２ａアンタゴニストの具体的例としては、いくつかの特許および特許出願、例えばＷＯ９５／０１３５６；ＵＳ５，５６５，４６０；ＵＳ６，６３０，４７５Ｂ２；ＵＳ５，９３５，９６４；ＷＯ０３／０３２９９６；ＷＯ０３／０４８１６５；ＷＯ０３／０４８１６４；ＷＯ０３／０４８１６３；およびＷＯ０１／０２４０９で開示された化合物が挙げられる。特に、これらの特許および出願は、以下の化合物を開示している。
【００１８】
ＵＳ６，６３０，４７５Ｂ２は、構造式Ｉ
【００１９】
【化１】
2011006431.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を開示しており、ここで
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、または
【００２０】
【化２】
2011006431.tif 000003
であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００２１】
【化３】
2011006431.tif 000004
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であるか；あるいはＱが、
【００２２】
【化４】
2011006431.tif 000005
である場合、Ｚもまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって、
【００２３】
【化５】
2011006431.tif 000006
であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２ならびにＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
Ｑは、
【００２４】
【化６】
2011006431.tif 000007
であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４の置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００２５】
【化７】
2011006431.tif 000008
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；あるいは隣接したＲ５の置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そして上記Ｒ５の置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
【００２６】
【化８】
2011006431.tif 000009
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）Ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここでｐおよびｑは、独立して２または３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ７およびＲ８が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜２個の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である。
【００２７】
式Ｉの好ましい化合物はＲか、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリルまたはＲ１０−フェニル、より好ましくはＲ１−フラニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは水素またはハロゲンである。好ましい化合物の別の基は、Ｘかアルキレン、好ましくはエチレンである基である。Ｙは、好ましくは
【００２８】
【化９】
2011006431.tif 000010
であり、ここで、Ｑは、
【００２９】
【化１０】
2011006431.tif 000011
であり、Ｑは好ましくは窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、各々２であり、Ｒ４はＨである。Ｚについての好ましい定義は、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−ＳＯ２−である。Ｒ５は好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は好ましくはＲ５−フェニルである。
【００３０】
式Ｉの好ましい具体的化合物は、式ＩＡ
【００３１】
【化１１】
2011006431.tif 000012
の化合物であり、ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表：
【００３２】
【表１】
2011006431.tif 000013
に規定した通りである。
【００３３】
別の有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、構造式ＩＩ
【００３４】
【化１２】
2011006431.tif 000014
を有する化合物としてＷＯ９５／０１３５６に開示されたものが挙げられ、ここで：
Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環またはトリアゾール環であり；
Ｒは、水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ７アルケニル；Ｃ３〜Ｃ７アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、式−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＮＲ１Ｒ２の基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドで必要に応じて、置換されたアリール；アリール部分が、アリール基について上記に示された置換基のうちの１つ以上で置換され得るＣ７〜Ｃ１０アラルキル；式−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔの基（Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族または非芳香族の複素環式環であり、ｍは１〜５までの整数である）である。
【００３５】
同じまたは異なるＲ１、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル、フェニルであるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２が結合する窒素と一緒になって、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含むアゼチジン環もしくは５〜６員環の複素環式環を形成し、ｎは２〜５までの整数である。
【００３６】
好ましくは、式ＩＩの化合物（好ましくは、ハロゲン原子で）はＲか、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、または必要に応じて置換されたＣ７〜Ｃ１０アラルキルである、化合物である。
【００３７】
ＵＳ５，９３５，９６４は、構造式ＩＩＩ
【００３８】
【化１３】
2011006431.tif 000015
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物を開示している。
ここで、Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環またはトリアゾール環であり；
Ｒは、
【００３９】
【化１４】
2011006431.tif 000016
であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシもしくはカルボキサミドであるか；あるいはＲ１もしくはＲ２の１つ、またはＲ１およびＲ２の１つとＯＨ基が一緒になって、メチレンジオキシ基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し得；そして
ｎは０〜４までの整数である。
【００４０】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ａか、ピラゾロ［４，３−ｅ］または１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｅ］である化合物である。
【００４１】
ＵＳ５，５６５，４６０は、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢを有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物を開示しており、ここで、式ＩＶＡは、
【００４２】
【化１５】
2011006431.tif 000017
であり、ここで、Ｒ１は、水素、置換低級アルキルまたは非置換低級アルキル、あるいは置換低級アルカノイルまたは非置換低級アルカノイルを表し；
Ｒ２は、水素、置換低級アルキルまたは非置換低級アルキル、置換低級アルケニルまたは非置換低級アルケニル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、置換アラルキルまたは非置換アラルキル、あるいは置換複素環式基または非置換複素環式基を表し；
Ｒ３は、置換型複素環式基もしくは非置換型複素環式基を表し；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、あるいはＮＲ４を表し（そのＲ４は、水素、または置換型低級アルキルもしくは非置換型低級アルキルを表すか；あるいはＲ２およびＮＲ４は、置換型４〜６員飽和複素環式基もしくは非置換型４〜６員飽和複素環式基を形成するように結合される）：そして
Ａは、ＮあるいはＣＲ５を表し（そのＲ５は、水素、または置換型低級アルキルもしくは非置換型低級アルキルを表す）；そして
ここで式ＩＶＢは、
【００４３】
【化１６】
2011006431.tif 000018
であり、ここでＲ６は、置換型アリールもしくは非置換型アリール、または置換型複素環式基もしくは非置換型複素環式基を表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、あるいはＮＲ７を表し（そのＲ７は、置換型低級アルキルもしくは非置換型低級アルキル、置換型シクロアルキルもしくは非置換型シクロアルキル、または置換型アリールもしくは非置換型アリールを表す）；
Ｒ８は、水素、置換型低級アルキルもしくは非置換型低級アルキル、置換型低級アルケニルもしくは非置換型低級アルケニル、置換型低級アルキニルもしくは非置換型低級アルキニル、置換型シクロアルキルもしくは非置換型シクロアルキル、置換型アリールもしくは非置換型アリール、置換型アラルキルもしくは非置換型アラルキル、または置換型複素環式基もしくは非置換型複素環式基を表し；そして
Ｂおよび隣接した２個の炭素原子は、置換型または非置換型の、部分飽和または不飽和の、単環式または二環式の、炭素環式基または複素環式基を形成するように結合される。
【００４４】
ＷＯ０３／０３２９９６は、構造式Ｖ
【００４５】
【化１７】
2011006431.tif 000019
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を開示しており、ここで、
Ｒは、Ｒ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
【００４６】
【化１８】
2011006431.tif 000020
であり；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−二価ヘテロアリール、
【００４７】
【化１９】
2011006431.tif 000021
であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはＲ６−Ｃ（Ｏ）−であるか；
あるいはＹが
【００４８】
【化２０】
2011006431.tif 000022
である場合、Ｚはまた、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）−であるか；
あるいはＱが
【００４９】
【化２１】
2011006431.tif 000023
である場合、Ｚはまたフェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；
あるいはＺおよびＹは一緒になって、
【００５０】
【化２２】
2011006431.tif 000024
であるか、
あるいはＹおよびＺは、一緒になって、単環式アリール環もしくは二環式アリール環または単環式ヘテロアリール環もしくは二環式ヘテロアリール環に縮合された、ピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、ここで、Ｘは、このピペリジニル環もしくはピロリジニル環のＮ原子に結合され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２ならびにＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
ｐおよびｑは、独立して０〜２であり；
ＱならびにＱ１は、
【００５１】
【化２３】
2011006431.tif 000025
からなる群から独立して選択され、但し、ＱならびにＱ１のうちの少なくとも１つは、
【００５２】
【化２４】
2011006431.tif 000026
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１−アリールおよびＲ１−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同じ炭素上の２個のＲ４の置換基が、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコシキ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００５３】
【化２５】
2011006431.tif 000027
、（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−および（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−であるか；あるいは隣接したＲ５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そしてこの隣接する置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
【００５４】
【化２６】
2011006431.tif 000028
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、独立して２または３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、そしてＲ７およびＲ８が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００５５】
式Ｖの好ましい化合物はＲか、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、Ｒ１−ピリジルまたはＲ１０−フェニル、より好ましくは、Ｒ１−フラニルまたはＲ１０−フェニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは水素またはハロゲンである。Ｒ１０は、好ましくは水素、ハロゲン、アルキルまたは−ＣＦ３である。好ましい化合物の別の基は、Ｘか、アルキレン、好ましくはエチレンである基である。Ｙは、好ましくは
【００５６】
【化２７】
2011006431.tif 000029
であり、ここで、Ｑは、
【００５７】
【化２８】
2011006431.tif 000030
であり、好ましくは、Ｑは窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは各々２であり、Ｒ４はＨである。Ｚについての好ましい定義は、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールである。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は好ましくはＲ５−フェニルである。
【００５８】
式Ｖの好ましい具体的化合物は、式ＶＡ
【００５９】
【化２９】
2011006431.tif 000031
の化合物であり、ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表：
【００６０】
【表２】
2011006431.tif 000032
に規定した通りである。
【００６１】
ＷＯ０３／０４８１６５は、構造式ＶＩ
【００６２】
【化３０】
2011006431.tif 000033
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物を開示しており、ここで：
Ｒは、Ｒ１−フラニル−、Ｒ１−チエニル−、Ｒ１−ピリジル−、Ｒ１−オキサゾリル−、Ｒ１−ピロリル−およびＲ２−アリール−からなる群から選択され；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｙは、Ｙ上の２個の隣接した炭素原子に融合されたアリール部分もしくはヘテロアリール部分を有するピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基であり、ここで、Ｘは、このピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基のＮ原子に結合し；
Ｑは、同じであっても異なっていてもよい１〜４個の置換基であり、そして、水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；
Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基であり、そして、水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲンおよびＮＯ２からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基であり、そして、水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される。
【００６３】
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、
【００６４】
【化３１】
2011006431.tif 000034
であり、ここで、Ａ１は、Ｎ−Ｘであり、Ａ２およびＡ３は、各々ＣＲ４Ｒ５であるか、または
Ａ１およびＡ３は、各々ＣＲ４Ｒ５であり、Ａ２は、Ｎ−Ｘであるか、または
Ａ１およびＡ２は、各々ＣＲ４Ｒ５であり、Ａ３は、Ｎ−Ｘであり；
Ａ４は、ＣＲ４Ｒ５であり；
同じであっても異なっていてもよいＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、ＮおよびＣＲ３からなる群から各々独立して選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４のうちの０〜２個は、Ｎであり、残りはＣＲ３であり；
Ｚ５は、ＮＲ５、Ｏ、ＳまたはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｚ６は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ７は、ＮまたはＣＲ３であり；
ｍは、０〜２までの整数であり；
Ｒ３は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホンアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２−ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮＯ２からなる群から選択され；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
式ＶＩの化合物の好ましい具体例としては、式：
【００６６】
【表３】
2011006431.tif 000035
の化合物が挙げられる。
【００６７】
ＷＯ０３／０４８１６４は、構造式ＶＩＩ
【００６８】
【化３２】
2011006431.tif 000036
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニス化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物を開示しており；ここで：
Ｒは、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ５−フェニル、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、
【００６９】
【化３３】
2011006431.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｗ−Ｘ、−ＮＲ１９（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｘ、および−ＮＲ１９ＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−Ｘからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ２は、アルキル、アルケニルおよび−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、ここで、このアルキル、アルケニルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９は、必要に応じて−Ｗ−Ｘによって置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基であり、そして、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜５個の置換基であり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立して選択され；
同じであっても異なっていてもよいＲ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、同じであっても異なっていてもよい１〜５個の置換基であり、そして、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００７０】
【化３４】
2011006431.tif 000038
からなる群から独立して選択されるか；あるいは
隣接したＲ８の置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−
、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、そして、このＲ８置換基が結合する炭素原子と環を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
【００７１】
【化３５】
2011006431.tif 000039
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい１〜２個の置換基であり、そして、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリールおよびＲ４−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは同じ炭素上の２個のＲ１０の置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１１は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｐおよびｑは、各々独立して２または３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され、そして、Ｒ１７およびＲ１１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ１２は、同じであっても異なっていてもよい１〜２個の置換基であり、そして、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリル、プロパルギル、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−アリール−およびＲ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、および−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＱ１は、同じであっても異なっていてもよい、そして、
【００７２】
【化３６】
2011006431.tif 000040
からなる群から各々独立して選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して１〜３であり；
ｐおよびｑは、各々独立して０〜２であり；
ｓは、０〜４であり；
Ｗは、同じであっても異なっていてもよい１〜３個のヘテロ原子を有するアリールもしくはヘテロアリールであり、そして、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され、ここで、このアリールもしくはヘテロアリールは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換され、そして、アルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケン、および−ＣＮからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）Ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、あるいは
Ｘは、−Ｒ１８−Ｙ−Ｚであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８−二価ヘテロアリール、
【００７３】
【化３７】
2011006431.tif 000041
からなる群から選択され、そして
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−二環式アルキル−、アミノアルキル、アルキルアミノ、ＮＨ２、−Ｎ−（Ｒ６）（ＣＨ２）Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）Ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、アルキルシクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルコキシシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ８−ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ジフェニルメチルおよびＲ９−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるか；あるいは
Ｙが、
【００７４】
【化３８】
2011006431.tif 000042
である場合、Ｚはまた、−ＯＨ、Ｒ９−ＳＯ２−、Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１７−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１７−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎ−またはＲ１７−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−であり得；あるいは
Ｑが、
【００７５】
【化３９】
2011006431.tif 000043
である場合、Ｚはまた、Ｒ１７Ｒ１１Ｎ−、フェニルアミノまたはピリジルアミノであり得；あるいはＺおよびＹは、一緒になって、
【００７６】
【化４０】
2011006431.tif 000044
からなる群から選択される。
【００７７】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、以下の構造
【００７８】
【化４１】
2011006431.tif 000045
2011006431.tif 000046
を有する化合物である。
【００７９】
ＷＯ０３／０４８１６３は、構造式ＶＩＩＩ
【００８０】
【化４２】
2011006431.tif 000047
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで：
Ａは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ５−ヘテロアリールジイル、Ｒ５−アリーレンまたは
【００８１】
【化４３】
2011006431.tif 000048
であり；
ｐおよびｑは、独立して２〜３であり；
ＱおよびＱ１は、
【００８２】
【化４４】
2011006431.tif 000049
からなる群から独立して選択され、但し、ＱおよびＱ１のうちの少なくとも１つは、
【００８３】
【化４５】
2011006431.tif 000050
であり；
Ｒは、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたはＲ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ５−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいはＲ２−Ｙは、
【００８４】
【化４６】
2011006431.tif 000051
であり；
Ｕ、Ｖ、およびＷは、ＮおよびＣＲ１からなる群から独立して選択され、但し、Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つは、ＣＲ１であり；
ｎは、１、２または３であり；そして
（ａ）Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、また、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、Ｒ４−ヘテロアリールジイル、または−Ｎ（Ｒ９）−であるか；あるいはＡは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｙは、結合であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、−Ｎ（Ｒ９）−またはＲ４−ヘテロアリールジイルであり、但し、Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−またはＲ４−ヘテロアリールジイルである場合、Ｒ２は、フェニルでもフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでもなく；あるいは
（ｂ）ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、ＹはＲ５−アリーレンであり、Ｒ２は、
【００８５】
【化４７】
2011006431.tif 000052
であるか；あるいはｎは、２または３であり；そして
（ｃ）ＡはＮであり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジイルであるか；あるいは、ＡはＮであり、Ｙは結合であり、また、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンまたはＲ４−ヘテロアリールジイルであるか；あるいは、ＡはＮであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ９ａ）−であり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）−であるか；あるいは、ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、ＹおよびＲ２は、一緒になって、
【００８６】
【化４８】
2011006431.tif 000053
であるか；
あるいは、ｎは０であり；そして
（ｄ）ＡはＮであり、Ｙは結合であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ２は、
【００８７】
【化４９】
2011006431.tif 000054
であるか、あるいは
（ｅ）ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、ＹおよびＲ２は一緒になって、
【００８８】
【化５０】
2011006431.tif 000055
であり、ここでＺは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アミノ、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリールおよびＲ８−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または同じ炭素上のＲ７およびＲ７ａの置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ９ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＣＦ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）またはＲ５−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８９】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、ＡかＮである化合物である。Ｒは好ましくは、フリルである。Ｒ１ａは好ましくは、水素である。好ましい化合物の別の基は、Ｘか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−、またはＲ４−アリーレンである化合物であり、ここで、Ｘか−Ｎ（Ｒ９）−である化合物がより好ましい。Ｒ９は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｙについての好ましい定義は、結合またはピペラジニルである。Ｒ２は好ましくは、Ｒ５−アリールである。Ｙおよび／またはＲ２が、
【００９０】
【化５１】
2011006431.tif 000056
である場合、Ｑは好ましくはＮであり、Ｑ１は好ましくはＮであり、ｐおよびｑは、各々好ましくは２であり、各Ｒ７およびＲ７ａは、好ましくは水素であり、Ｒ１０は好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）である。Ｒ５は好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基である。Ｒ４は好ましくは、Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ３およびＲ３ａは、好ましくは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。Ｒ９ａは好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ６は好ましくは水素である。
【００９１】
式ＶＩＩＩの化合物の好ましい具体的例としては、式
【００９２】
【化５２】
2011006431.tif 000057
の化合物が挙げられ、ここで、Ｒ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９）−は、表：
【００９３】
【表４】
2011006431.tif 000058
に規定した通りである。
【００９４】
ＷＯ０１／０２４０９は、構造式ＩＸ
【００９５】
【化５３】
2011006431.tif 000059
を有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを開示しており、ここで、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１ならびにＲ２は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択されるか、あるいはＲ１ならびにＲ２は、一緒になって、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ１１）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ１１）またはヒドラジン基（Ｃ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２）を形成するか、あるいはＲ１ならびにＲ２は、一緒になって、５員、６員もしくは７員の炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＲ７＝ＮＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ７ＣＳＮＲ８Ｒ９から独立して選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、５員、６員もしくは７員の炭素環式環または複素環式環を形成し；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ならびにＲ１２は、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される。
【００９６】
本明細書中に引用された米国特許および出願は、本明細書中で参考として援用される。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、引用された特許および出願に記載されたような公知の方法によって調製される。
【００９７】
本明細書中に使用される場合「患者」とは、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００９８】
１個より多くのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト（例えば、２個または３個）が、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を処置するために投与され得；好ましくは、１個のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが投与されることが、企図されている。
【００９９】
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストによって処置されるＥＰＳを引き起こし、そしてアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用するための抗精神病薬には、定型抗精神病薬ならびに非定型抗精神病薬がある。定型抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンが挙げられる。
【０１００】
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストによって処置される失調症を引き起こす三環系抗鬱薬としては、パーフェナジン、アミトリプチン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置にもまた有用であり得る失調症を引き起こし得るが、鎮痙薬としては、フェニトイン、カルバマゼピンおよびギャバペンチンが挙げられる。
【０１０１】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）ならびに睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置に有用なドパミンアゴニストとしては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、フェノルドパムおよびカベルゴリンが挙げられる。
【０１０２】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）ならびに睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置に有用なオピオイドとしては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドルが挙げられる。
【０１０３】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）ならびに睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置に有用なベンゾジアゼピンとしては、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが挙げられる。
【０１０４】
抗精神病薬、三環系抗鬱薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは、市販されており、文献、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１）に記載されている件。
【０１０５】
１個以上の別の薬剤と組み合わせる１個以上のＡ２ａアンタゴニストの投与が、各々の徴候について好ましいが、２個以上のＡ２ａレセプターアンタゴニストが、１個以上の別の薬剤（例えば、抗精神病薬、三環系抗鬱薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドまたはベンゾジアゼピン）と組み合わせて投与され得ることが、企図されている。Ａ２ａアンタゴニストおよび別の薬剤の別々の投薬形態の投与が好ましいが、別の薬剤が、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防のためにＡ２ａレセプターアンタゴニストと単一の投薬形態で組み合わせ得ることもまた、企図されている。
【０１０６】
好ましいアデノシンＡ２ａアンタゴニストは、ＵＳ６，６３０，４７５に記載されたものである。
【０１０７】
本発明の特に好ましい化合物は、式
【０１０８】
【化５４】
2011006431.tif 000060
の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物であり、ＵＳ６，６３０，４７５で開示されており、構造Ｉの化合物の表に最初の化合物として記載されている。
【０１０９】
本発明の方法に有用な化合物は、これらのアッセイにおいてアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしての有効性を示している。
【０１１０】
（ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１レセプター競合結合アッセイプロトコル）
膜の供給源：Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシンレセプター膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝液（以下参照）で１７μｇ／１００μｌに希釈する。
【０１１１】
アッセイ緩衝液：膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水化合物（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０１１２】
化合物希釈緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水化合物（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。毎日、新しく調製する。
【０１１３】
リガンド：Ａ２ａ：注文合成である、［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝液で１ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
【０１１４】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝液で２ｎＭに調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
【０１１５】
（非特異的結合）
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭ  ＣＧＳ  １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。作業ストックを、化合物希釈緩衝液中で４００ｎＭに調製する。
【０１１６】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭ  ＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。作業ストックを、化合物希釈緩衝液中で４００μＭに調製する。
【０１１７】
（混合希釈）
１００％ＤＭＳＯ中で化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲にわたる１０個の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液で４Ｘ最終濃度に作業溶液を調製する。
【０１１８】
（アッセイ手順）
深ウェル９６ウェルプレートでアッセイを行う。総アッセイ容量は、２００μｌである。５０μｌ化合物希釈緩衝液（全リガンド結合）または５０μｌＣＧＳ  １５９２３作業溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μｌＮＥＣＡ作業溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μｌの薬剤作業溶液を加える。５０μｌリガンドストック（Ａ２ａについては［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ１については［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。適切なレセプターを含む１００μｌの希釈された膜を加える。９０分間室温でインキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上のＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用して収集する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して数える。反復曲線適合プログラム（Ｅｘｃｅｌ）を使用して置換曲線を適合することによってＩＣ５０値を測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉ値を測定する。
【０１１９】
（ラットにおけるハロペリドール誘導性カタレプシー）
１７５〜２００ｇの重さがあるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を、使用する。カタレプシーの状態と、垂直グリッド試験にて動物を試験する９０分前に、ドパミンレセプターアンタゴニストであるハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって誘導する。この試験のために、ラットを、ベンチテーブルと約７０度の角度で置かれた２５×４３プレシキガラスケージのワイヤーメッシュカバーの上に置く。ラットを、４本全ての足を外転および伸展させて（「カエルの姿勢」）グリッドの上に置く。そのような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこの試験の特異性にとって必須である。足の配置から、１本の足の最初の完全な除去までのタイムスパン（下降潜伏期）を、最大１２０秒間測定する。
【０１２０】
評価中の、選択的Ａ２ａアデノシンアンタゴニストを、動物をスコア付けする１時間前および４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの間の範囲にわたる用量で経口的に投与する。
【０１２１】
別の実験において、抗カタレプシー効果を、参照化合物であるＬ−ＤＯＰＡ（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）について測定した。
【０１２２】
本発明の方法として有用な化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。散剤および錠剤は、約０．１〜約９９パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０１２３】
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点のロウが、最初に溶解され、そして、活性成分が、攪拌によってその中に均一に分散される。溶解された均一な混合物は、次いで、便利なサイズの型の中に注がれ、冷やされ、それによって固められる。
【０１２４】
液体形態調製物は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。例として、非経口の注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１２５】
液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含み得る。
【０１２６】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および散剤形態の固体を含み得、これらは不活性圧縮ガスのような、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ得る。
【０１２７】
使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた、含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。
【０１２８】
本発明の方法に有用な化合物はまた、経皮送達可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該分野において慣例であるようなマトリックスタイプまたはレザーバタイプの経皮パッケを含み得る。
【０１２９】
好ましくは、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび抗精神病薬は、経口的に投与される。
【０１３０】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む、単位用量に細分される。
【０１３１】
調製物の単位用量中のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの量は、特定の適用に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇに変化または調整され得る。
【０１３２】
使用される実際の投薬量は、患者の必要量および処置されている状態の重症度次第で変化し得る。特定の状況については適切な投薬量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適な効果が達せられるまで、少しずつ増加して増加される。便宜のため、一日の合計投薬量は、望まれるなら、その日の間、分けられて少しずつ投与され得る。
【０１３３】
本発明の方法において有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに、処置されている症状の重症度のような要因を検討して、主治医の判断によって調節される。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストのための代表的な推薦される投与計画は、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の影響からの解放を提供するために、２〜４回に分けられた用量で、１日につき約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１日につき１０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投与である。この投薬量の範囲内で投与される場合、上記化合物は毒性がない。
【０１３４】
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用される別の薬剤（すなわち、抗精神病薬、三環系抗鬱薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウムまたは鉄）の用量および投与計画は、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重症度を考慮して、包装挿入物にある承認された用量および投与計画を考慮して、主治医によって決定される。組み合わせて投与される場合、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび別の薬剤は、同時にかまたは連続して投与され得る。組み合わせの成分が、好ましくは異なる投薬スケジュールで与えられる（例えば、１つの成分が毎日与えられ、別の成分が６時間ごとに投与される）場合、あるいは、好ましい薬学的組成物が異なる（例えば、１つは好ましくは錠剤であり、さらにもう１つはカプセル剤である）場合、これは特に有用である。従って、単一の包装の中の別々の容器に、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を処置もしくは予防するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えているキットにおいて、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび別の薬剤を提供することは有利であり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、別の容器は、示された状態を処置するために適切な有効量の別の薬剤を含む薬学的組成物を含む。
【０１３５】
当業者は、上記組み合わせの成分のうちの１つについての投薬形態は、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストならびに別の薬剤の両方（例えば、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび抗精神病薬、またはアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよびドパミンアゴニスト）を含むために改変され得ることを、理解する。
【０１３６】
以下の実施例は、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストであるハロペリドールに感作されたフサオマキザル（Ｃｅｂｕｓａｐｅｌｌａ  ｍｏｎｋｅｙｓ）において示された錐体外路症候群（ＥＰＳ）を弱めるためのアデノシンＡ２ａアンタゴニストの使用を示す。
【０１３７】
本発明のより完全な理解が、フサオマキザル（Ｃｅｂｕｓａｐｅｌｌａ  ｍｏｎｋｅｙｓ）におけるハロペリドール誘導性ＥＰＳに関連している添付された図と組み合わせて以下の説明を読むことによって、得られ得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１Ａ】図１Ａは最大の錐体外路症候群（ＥＰＳ）スコアに対する化合物Ａの影響を示す。（経口１〜３０ｍｇ／ｋｇ）
【図１Ｂ】図１Ｂはビヒクルコントロールグループと比較された各々の処置グループについての錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症の平均遅れを表す。
【実施例】
【０１３９】
７匹のフサオマキザル（Ｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａ  ｍｏｎｋｅｙｓ）の群体が、以前にハロペリドールの慢性効果に対して感作された、急性的に（経口０．３ｍｇ／ｋｇ）ハロペリドールを投与された場合、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を示す。化合物Ａを、ハロペリドールと組み合わせて、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に投与した。各サルに、重複するバランスのとれた計画で、６つ全ての処置（ビヒクルおよび５服用量の化合物Ａ）を与えるような被験体内計画を使用して、この研究を行った。すべての研究において、ハロペリドールを投与した場合、７匹のサルのグループが、基本レベル錐体外路症候群（ＥＰＳ）を示した。
【０１４０】
化合物Ａは、最大錐体外路症候群（ＥＰＳ）スコアにおいて用量依存性減少を生じ（図１Ａ）、ならびに錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症において用量依存性遅延を生じた（図１Ｂ）。１ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物Ａは、１匹のサルにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症を予防し、錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症を１時間遅らせた。化合物Ａは、３ｍｇ／ｋｇの用量で、２匹のサルにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症を予防し、残りのサルにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症をほとんど２時間遅らせた。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで、化合物Ａは、３匹のサルにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症を予防し、錐体外路症候群（ＥＰＳ）の発症を平均２．３〜２．９時間遅らせた。
【０１４１】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置のための臨床的指針は確立している：Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｓｓｏｎら、Ｓｌｅｅｐ，２２，７（１９９９），９６１−８ページ参照。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置におけるアデノシンＡ２ａアンタゴニストの効力は、Ｗｅｉｍｅｒｓｋｉｒｃｈら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，３５，５（２００１），６２７−３０ページによるプラミペキソールおよびロピニロールについての文献に記載された臨床方法にと同様の方法によって決定され得る。
【０１４２】
本発明は、上記に示した具体的実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替法、改変および変更は、当該分野における通常の当業者に明白である。全てのそのような代替法、改変および変更は、本発明の趣旨および範囲内に収まると意図される。
【図１Ａ】
2011006431.tif 000072
【図１Ｂ】
2011006431.tif 000073
【外国語明細書】
2011006431000001.pdf