(57)【要約】      （修正有）【課題】酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する新規な置換キサンチンの提供。【解決手段】下記一般式(Ｉ)の置換キサンチン、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩；これを含む医薬組成物。2011006437.tif 000013（式中、Ｒは特定の置換基を表す）。該化合物は、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘導骨粗しょう症の治療に適切な医薬組成物を調製するために使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【化１】
2011006437.tif 000008
（式中、
Ｒは、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロ-ベンジル、3,4-ジフルオロ-ベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル若しくは4-クロロベンジル基、
2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル若しくは4-トリフルオロメチル-ベンジル基、
3-トリフルオロメトキシ-ベンジル若しくは4-トリフルオロメトキシ-ベンジル基、
2-シアノベンジル、3-シアノベンジル若しくは4-シアノベンジル基、
2,6-ジシアノベンジル、3,4-ジシアノベンジル、3,5-ジシアノベンジル、2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジル、3-ニトロ-4-シアノ-ベンジル、2-シアノ-3-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-4-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-5-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-4-フルオロ-ベンジル、2-シアノ-5-フルオロ-ベンジル、2-シアノ-6-フルオロ-ベンジル、3-シアノ-4-フルオロ-ベンジル、4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル、2-フルオロ-4-シアノ-ベンジル、2-シアノ-3-クロロベンジル、2-クロロ-4-シアノ-ベンジル若しくは2-シアノ-4-ブロモベンジル基、
2-メトキシ-ベンジル、3-メトキシ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル、3,4-ジメトキシ-ベンジル、3,5-ジメトキシベンジル若しくは3,4-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンジル基、
(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル基、
[(4-シアノ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル基、
2-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル、2-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル若しくは2-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル基、
2-オキソ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル若しくは2-オキソ-2-[2-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-エチル基、
(3-シアノ-ナフタレン-1-イル)メチル、(1,4-ジシアノ-ナフタレン-2-イル)メチル若しくは(2,4-ジメトキシ-ナフタレン-1-イル)メチル基、
(フラン-2-イル)メチル、(フラン-3-イル)メチル、(5-ブロモ-フラン-2-イル)メチル、(5-メチル-フラン-2-イル)メチル、(5-シアノ-フラン-2-イル)メチル若しくは(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)メチル基、
(ピリジン-2-イル)メチル、(6-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチル若しくは(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル基、
(3-シアノピリジン-2-イル)メチル、(6-シアノピリジン-2-イル)メチル、(5-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル、(2-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(2-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル、(5-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(6-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル若しくは(5-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル基、
(6-フェニル-ピリジン-2-イル)メチル若しくは([2,2']ビピリジニル-6-イル)メチル基、
(ピリミジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル若しくは(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル基、
(2-フェニル-ピリミジン-4-イル)メチル若しくは(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル基、
[(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)メチル]基、
(6-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル、(7-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル、(2-メチル-キノリン-4-イル)メチル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-4-メチル-キノリン-2-イル)メチル、(4-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(5-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(8-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(6-アミノ-キノリン-2-イル)メチル、(8-アミノ-キノリン-2-イル)メチル、(4-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル、(6-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル、(6,7-ジメトキシ-キノリン-2-イル)メチル若しくは(8-シアノ-キノリン-7-イル)メチル基、
(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル、(4-シアノ-イソキノリン-1-イル)メチル-(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル若しくは[(4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン-1-イル]メチル基、
(キナゾリン-6-イル)メチル、(キナゾリン-7-イル)メチル、(2-メチル-キナゾリン-4-イル)メチル、(4,5-ジメチル-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-エチル-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-シクロプロピル-キナゾリン-2-イル)メチル、(2-フェニル-キナゾリン-4-イル)メチル、(4-シアノ-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-フェニルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル若しくは(4-ベンジルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル基、
(キノキサリン-5-イル)メチル-(キノキサリン-6-イル)メチル若しくは(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イル)メチル基、又は
([1,5]ナフチリジン-3-イル)メチル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式Ｉの化合物、並びにその互変異性体及び塩。
【化２】
2011006437.tif 000009
（式中、Ｒは請求項１で定義したとおりである。）
【請求項３】
下記一般式Ｉの化合物、並びにその互変異性体及び塩。
【化３】
2011006437.tif 000010
（式中、Ｒは請求項１で定義したとおりである。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４記載の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘導骨粗しょう症の治療に適切な医薬組成物を調製するための使用。
【請求項７】
請求項５記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に、非化学的方法で組み入れることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、  ａ）下記一般式の化合物
【化４】
2011006437.tif 000011
（式中、
Ｒは請求項１で定義したとおりであり、かつ
Ｚ1は、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）
を3-アミノピペリジン、そのエナンチオマー若しくは塩と反応させ、又は
ｂ）下記一般式の化合物
【化５】
2011006437.tif 000012
（式中、Ｒは請求項１で定義したとおりである）
を脱保護し、
及び／又は
前記反応中に用いたいずれの保護基をも分解し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得た式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する新規な下記一般式の置換キサンチン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、その製法、そのDPP-IV活性増加に関連する病気や状態又はDPP-IV活性を低減することで予防若しくは軽減可能な病気や状態、特にＩ型若しくはII型糖尿病の予防又は治療のための使用、一般式(Ｉ)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物及びその製法に関する。
【０００２】
【化１】
2011006437.tif 000002
【０００３】
DPP-IVに対する阻害効果を有するキサンチン誘導体は、WO 02/068420、WO 02/02560、WO 03/004496、WO 03/024965、WO 04/018468、WO 04/048379、JP 2003300977及びEP 1 338 595から既知である。
上記式Ｉにおいて、
Ｒは、ベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロ-ベンジル、3,4-ジフルオロ-ベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル若しくは4-クロロベンジル基、
2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル若しくは4-トリフルオロメチル-ベンジル基、
3-トリフルオロメトキシ-ベンジル若しくは4-トリフルオロメトキシ-ベンジル基、
2-シアノベンジル、3-シアノベンジル若しくは4-シアノベンジル基、
2,6-ジシアノベンジル、3,4-ジシアノベンジル、3,5-ジシアノベンジル、2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジル、3-ニトロ-4-シアノ-ベンジル、2-シアノ-3-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-4-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-5-メトキシ-ベンジル、2-シアノ-4-フルオロ-ベンジル、2-シアノ-5-フルオロ-ベンジル、2-シアノ-6-フルオロ-ベンジル、3-シアノ-4-フルオロ-ベンジル、4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル、2-フルオロ-4-シアノ-ベンジル、2-シアノ-3-クロロベンジル、2-クロロ-4-シアノ-ベンジル若しくは2-シアノ-4-ブロモベンジル基、
2-メトキシ-ベンジル、3-メトキシ-ベンジル、4-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル、2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル、3,4-ジメトキシ-ベンジル、3,5-ジメトキシベンジル若しくは3,4-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンジル基、
(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル基、
[(4-シアノ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル基、
2-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル、2-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル若しくは2-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル基、
2-オキソ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル若しくは2-オキソ-2-[2-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-エチル基、
(3-シアノ-ナフタレン-1-イル)メチル、(1,4-ジシアノ-ナフタレン-2-イル)メチル若しくは(2,4-ジメトキシ-ナフタレン-1-イル)メチル基、
(フラン-2-イル)メチル、(フラン-3-イル)メチル、(5-ブロモ-フラン-2-イル)メチル、(5-メチル-フラン-2-イル)メチル、(5-シアノ-フラン-2-イル)メチル若しくは(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)メチル基、
(ピリジン-2-イル)メチル、(6-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチル若しくは(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル基、
(3-シアノピリジン-2-イル)メチル、(6-シアノピリジン-2-イル)メチル、(5-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル、(2-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(2-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル、(5-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル、(6-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル若しくは(5-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル基、
(6-フェニル-ピリジン-2-イル)メチル若しくは([2,2']ビピリジニル-6-イル)メチル基、
(ピリミジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル若しくは(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル基、
(2-フェニル-ピリミジン-4-イル)メチル若しくは(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル基、
[(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)メチル]基、
(6-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル、(7-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル、(2-メチル-キノリン-4-イル)メチル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-4-メチル-キノリン-2-イル)メチル、(4-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(5-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(8-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(6-アミノ-キノリン-2-イル)メチル、(8-アミノ-キノリン-2-イル)メチル、(4-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル、(6-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル、(6,7-ジメトキシ-キノリン-2-イル)メチル若しくは(8-シアノ-キノリン-7-イル)メチル基、
(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル、(4-シアノ-イソキノリン-1-イル)メチル-(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル若しくは[(4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン-1-イル]メチル基、
(キナゾリン-6-イル)メチル、(キナゾリン-7-イル)メチル、(2-メチル-キナゾリン-4-イル)メチル、(4,5-ジメチル-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-エチル-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-シクロプロピル-キナゾリン-2-イル)メチル、(2-フェニル-キナゾリン-4-イル)メチル、(4-シアノ-キナゾリン-2-イル)メチル、(4-フェニルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル若しくは(4-ベンジルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル基、
(キノキサリン-5-イル)メチル-(キノキサリン-6-イル)メチル若しくは(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イル)メチル基、又は
([1,5]ナフチリジン-3-イル)メチル基を表す。
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【０００４】
下記一般式の化合物、並びにその互変異性体及び塩が好ましい。
【化２】
2011006437.tif 000003
（式中、Ｒは前記定義どおりである。）
【０００５】
下記一般式の化合物、並びにその互変異性体及び塩も好ましい。
【化３】
2011006437.tif 000004
（式中、Ｒは前記定義どおりである。）
【０００６】
本発明により、一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法、例えば、以下の方法で得られる。
ａ）下記一般式の化合物
【化４】
2011006437.tif 000005
（式中、
Ｒは前記定義どおりであり、かつ
Ｚ1は、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基のような脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子、メタンスルホニル又はメタンスルホニルオキシ基を表す）を、3-アミノピペリジン、そのエナンチオマー又は塩と反応させる。
【０００７】
この反応は、経験的に、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中、任意に、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水酸化カリウム、又は三級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、或いはN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下で（このとき、これら有機塩基は同時に溶媒としても役立ちうる）、かつ任意にアルカリ金属ハライド又はパラジウム系触媒のような反応促進剤の存在下、-20〜180℃の温度、好ましくは-10〜120℃の温度で行われる。しかし、溶媒なし、又は過剰の3-アミノピペリジン中で反応を行ってもよい。
【０００８】
ｂ）下記一般式の化合物を脱保護する。
【化５】
2011006437.tif 000006
（式中、Ｒは前記定義どおりである。）
【０００９】
tert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて０〜80℃の温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理するか、又はブロモトリメチルシラン若しくはヨードトリメチルシランで処理することによって分解される。
前記反応では、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応性基も、反応の間は、反応後に再び分解される通常の保護基で保護することができる。
例えば、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、さらにアミノ基では、フタリル基でもよい。
使用するいずれの保護基も、任意に引き続き、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で、例えば水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、或いは例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、非プロトン的に分解される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒中、任意に塩酸のような酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、かつ１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素によって水素化分解的に切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で分解される。
tert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用い、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理することによって、又はヨードトリメチルシランで処理することによって分解される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは任意に酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸のような酸で処理するか、又は任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理することによって分解される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン若しくはn-ブチルアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で分解される。
【００１０】
さらに、前述したように、得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物をシス異性体とトランス異性体に分割することができ、かつ少なくとも１個の光学的に活性な炭素原子を有する化合物はそのエナンチオマーに分離されうる。
従って、例えば、得られたシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでそのシス異性体とトランス異性体に分離され、得られた一般式Ｉの化合物がラセミ体として存在する場合は、それ自体既知の方法でその光学エナンチオマーに分離され（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理的-化学的差異に基づき、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割され、また、これら化合物がラセミ形態で得られた場合、引き続き上述したようにエナンチオマーに分割されうる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離によって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミドのような誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離する（同時に、適切な薬剤の作用でフリーな対掌体が純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されうる）ことによって分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えば、D-型及びL-型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、(+)若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発化合物として使用する一般式II及びIIIの化合物は文献公知であり、或いは文献公知の方法から調製しうる(実施例Ｉ〜XXV参照)。
【００１１】
既に述べたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
この新規化合物の生物学的特性を以下のように調べた。
ヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP-IV源として使用する実験で、本物質及びその対応する塩のDPP-IV活性を阻害する能力を実証することができる。Reiherらによる表題“腸細胞系Caco-2の発現増加(Increased expression of intestinal cell line Caco-2)”の論文(Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761 (1993))の記述に従って、DPP-IV発現を誘導するための該細胞の分化を行った。緩衝液(10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. アプロチニン, 0.5% ノニデット(Nonidet)-P40, pH 8.0)に可溶化した細胞から4℃にて30分間35,000gで遠心分離して(細胞デブリを除去するため)細胞抽出物を得た。
【００１２】
以下のようにDPP-IVアッセイを行った。
50μlの基質溶液(AFC；AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリン)、最終濃度100μMを黒色微量定量プレートに入れた。20μlのアッセイ緩衝液(最終濃度50mM Tris HCl pH 7.8,50mM NaCl,1% DMSO)をピペットで入れた。30μlの可溶化Caco-2タンパク質を添加して反応を開始した(最終濃度0.14μgのタンパク質/ウェル)。調査中の試験物質は、通常予め20μlに希釈し、それに応じてアッセイ緩衝液の体積を減らして添加した。反応は周囲温度で行い、インキュベーション時間は60分だった。次にVictor 1420 Multilabel Counterで405nmの励起波長及び535nmの発光波長にて蛍光を測定した。Caco-2タンパク質なしの混合物(体積をアッセイ緩衝液で置換)でダミー値(０％の活性に相当する)を得、何も物質を添加しない混合物でコントロール値(100％の活性に相当)を得た。各場合11の測定点から成る用量／活性曲線から、問題の試験物質の効力（IC50値として表される）を計算した。以下の結果が得られた。
【００１３】
2011006437.tif 000007
【００１４】
本発明により調製される化合物は、例えば、実施例1(30)の化合物を10mg/kg経口投与後のラットで毒性の副作用が検出されなかったように、良く耐えられる。
本化合物のDPP-IV活性を阻害する能力の点では、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその医薬的に許容しうる塩は、DPP-IV活性の阻害によって影響されうるいずれの状態又は疾患にも影響を与えるのに適する。従って、本発明の化合物は、Ｉ型及びII型糖尿病、前糖尿病、糖耐性低減又は空腹時血糖の変化、糖尿病性合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経障害)、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖、インスリン抵抗性、代謝性症候群、種々起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニンに起因する骨粗しょう症のような疾患若しくは状態の予防又は治療に適すると期待される。さらに、これら物質は、例えば膵臓B-細胞のアポトーシス又は壊死のようなB-細胞の変性の予防に適する。本物質は、膵臓細胞の機能の改善と回復、さらに膵臓B-細胞の大きさと数を増大するためにも適する。さらに、例えばGLP-1やGLP-2のようなグルカゴン様ペプチドの役割及びそのDPP-IV阻害との関連に基づいて、本発明の化合物は、とりわけ鎮静効果又は静穏効果を果たすのみならず、手術後の異化状態若しくはホルモンストレス反応に有利な効果を有し、又はおそらく心筋梗塞後の死亡率や罹患率を低減するのに適すると予想される。さらに、本物質は、上述した効果に関連するいずれの状態及びGLP-1又はGLP-2によって媒介されるいずれの状態の治療にも適する。利尿薬又は高血圧治療薬としても本発明の化合物を使用することができ、かつ急性腎不全の予防と治療に適する。本発明の化合物を用いて気道の炎症性苦情も治療しうる。本化合物は、例えば過敏性大腸症候群(IBS)、クローン病又は潰瘍性結腸炎のような慢性炎症性腸疾患、また膵炎の予防と治療にも好適である。本化合物は、例えば大腸炎や腸炎で起こりうる胃腸管に対するすべての種類の傷害又は損傷のために使用することも期待される。さらに、DPP-IVインヒビター、ひいては本発明の化合物を用いてヒト又は哺乳類の不妊症を治療し、或いは繁殖性を改善することができる（特に不妊症がインスリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群に関係している場合）。他方、これら物質は精子運動率に影響を与えるのに適しているので、男性用避妊薬としての使用に適する。さらに、本物質は、制限された成長に関連する成長ホルモン欠乏症の治療に適し、成長ホルモンを使用しうるすべての適応症に合理的に使用できる。本発明の化合物は、そのDPP-IVに対する阻害活性に基づいて、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドウ氏病などのような種々の自己免疫疾患の治療にも適する。本化合物を用いてウイルス性疾患を治療することもでき、かつ例えばHIV感染症で、血液生産に刺激を与えるため、良性前立腺肥大症、歯肉炎で、並びにアルツハイマー病のような神経細胞欠損及び神経変性疾患の治療にも使用しうる。前記化合物は、腫瘍の治療のため、特に腫瘍の浸潤、また転移を改変するためにも使用しうる；例えば、T-細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞ベース膵臓癌、基底細胞癌又は乳癌の治療での本化合物の使用が挙げられる。他の適応症は、脳卒中、種々起源の虚血症、パーキンソン病及び偏頭痛である。また、さらなる適応症として、濾胞性及び上皮性角質増殖、ケラチン合成��皮細胞増殖増加、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィー、並びにすべての種類の精神治療学的、抑うつ性び神経精神医学的疾患が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物は、他の活性物質と併用することもできる。このような併用に好適な治療薬として、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride))、ナテグリニド、レパグリド、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-γアゴニスト(例えば、GI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えば、KRP 297)、PPAR-γ/α/δモジュレーター、AMPKアクチベーター、ACC1及びACC2インヒビター、DGATインヒビター、SMT3受容体アゴニスト、11β-HSDインヒビター、FGF19アゴニスト又はミメチックス、α-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ボグリボース)、他のDPPIVインヒビター、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えば、エキセンディン-4)又はアミリンのような抗糖尿病薬が挙げられる。また、T-1095又はKGT-1251(869682)のようなSGLT2インヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ若しくはピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビターのような肝臓内での調節解除されたグルコース生産に影響を与える物質、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(例えば、ベンザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸とその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えば、アバシミブ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸-結合物質、例えばコレスチラミン、回腸胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えばCETPのインヒビター若しくはABC1のレギュレーター若しくはLXRαアンタゴニスト、LXRβアゴニスト若しくはLXRα/βレギュレーター又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン(axokine)、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677並びに5HT2c受容体のアゴニストとの併用が挙げられる。
高血圧の治療用薬物、例えば、すべてのアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト等、又はその組合せと本化合物を併用することもできる。
【００１６】
このような効果を果たすために必要な用量は、便宜的に、各場合１日に１〜４回で静脈内経路では１〜100mg、好ましくは１〜30mg、経口では１〜1000mg、好ましくは１〜100mgである。この目的のため、本発明に従って調製した式Ｉの化合物を（任意に他の活性物質と併用しうる）、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤と一緒に、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬脂肪、又はその適切な混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤若しくは座剤に組み入れることができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。
【００１７】
〔出発化合物の調製〕
実施例Ｉ
1-[(4-フェニルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
4mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の416mgの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンと456mgの炭酸セシウムの混合物を10分間80℃で撹拌してから324mgの2-クロロメチル-4-フェニルアミノ-キナゾリンを加え、反応混合物を２時間80℃で撹拌する。さらに50mgの炭酸セシウムと50mgのクロロメチル-4-フェニルアミノ-キナゾリンを加え、混合物をさらに1.5時間80℃で撹拌する。溶媒を留去して残留物を水と酢酸エチルに分配する。有機相を希クエン酸、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(8:2→10:0)を用いて粗生成物をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで精製する。
収量：425mg(理論の65%)
Rf値:0.33(シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 650 [M+H]+
【００１８】
以下の化合物は、実施例Ｉと同様に得られる。
(1) 1-[(4-ベンジルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.20 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 664 [M+H]+
(2) 1-[(2-メチル-キノリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
(3) 1-[(3-シアノ-ナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.67 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
(4) 1-[(2-フェニル-キナゾリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 635 [M+H]+
(5) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
【００１９】
(6) 1-[(4-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(7) 1-[2-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
(8) 1-[2-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
(9) 1-[2-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
(10) 1-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
【００２０】
(11) 1-[(2,4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 617 [M+H]+
(12) 1-[(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
(13) 1-[(6-ニトロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(14) 1-[(キノキサリン-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(15) 1-[(6-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
【００２１】
(16) 1-[(6-フェニル-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 96:4)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(17) 1-{[(4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン-1-イル]メチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチ
ン
(18) 1-[(7-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.24 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(19) 1-[(8-ニトロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.63 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(20) 1-[(6-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
【００２２】
(21) 1-[2-オキソ-2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 613, 615 [M+H]+
(22) 1-シアノメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(23) 1-[(4-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(24) 1-[(2-フェニル-ピリミジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.39 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 96:4)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(25) 1-[([1,5]ナフチリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.28 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
【００２３】
(26) 1-[(3-シアノ-4-メチル-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
(27) 1-[(4,5-ジメチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
(28) 1-[(5-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.42 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(29) 1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
(30) 1-[(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル)
【００２４】
(31) 1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(32) 1-[(1,4-ジシアノ-ナフタレン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.54 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
(33) 1-[(6,7-ジメトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.36 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
(34) 1-[(キナゾリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.20 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(35) 1-[(4-シアノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
【００２５】
(36) 1-[(キナゾリン-7-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.20 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(37) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(38) 1-(3-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.58 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(39) 1-(4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.61 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(40) 1-[(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 508  [M+H]+
【００２６】
(41) 1-ベンジル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(42) 1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(43) 1-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(44) 1-(2,6-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(45) 1-(2-シアノ-4-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 610, 612 [M+H]+
【００２７】
(46) 1-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(47) 1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(48) 1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(49) 1-[(6-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(50) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
【００２８】
(51) 1-(2-シアノ-3-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(52) 1-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(53) 1-(4-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(54) 1-(2-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(55) 1-(3-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
【００２９】
(56) 1-(2-クロロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(57) 1-[(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(58) 1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 600 [M+H]+
(59) 1-(3,5-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(60) 1-(3-ニトロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
【００３０】
(61) 1-[(2-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(62) 1-(2-シアノ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(63) 1-(2-シアノ-5-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(64) 1-(3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(65) 1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
【００３１】
(66) 1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(67) 1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 541, 543 [M+H]+
(68) 1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(69) 1-[([2,2']ビピリジニル-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.53 (酸化アルミニウム, 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(70) 1-(3,4-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
【００３２】
(71) 1-[(6-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(72) 1-[(5-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
(73) 1-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.62 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
(74) 1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.67 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
(75) 1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.62 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
【００３３】
(76) 1-[(2-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(77) 1-[(5-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(78) 1-[(ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(79) 1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(80) 1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
【００３４】
(81) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+
(82) 1-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(83) 1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
(84) 1-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 3:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(85) 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.48 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 3:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
【００３５】
(86) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール= 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(87) 1-(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.48 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(88) 1-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 497 [M+H]+
(89) 1-(3,4-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(90) 1-(4-シアノ-2-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
【００３６】
(91) (1-(2-シアノ-5-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(92) 1-[(5-ホルミル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(93) 1-(2-シアノ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
(94) 1-(4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(95) 1-(2-シアノ-3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+
【００３７】
(96) 1-[(8-シアノ-キノリン-7-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(97) 1-[(4-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/シクロヘキサン = 3:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(98) 1-[(8-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
(99) 1-[(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンRf値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(100) 1-[(3-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(101) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+
(102) 1-[(4-シアノ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
【００３８】
実施例II
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
11.00gの(R)-3-tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンを、100mlのジメチルスルホキシド中の15.00gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンと16.00gの炭酸カリウムに加え、この濃い明ベージュ色懸濁液を約114℃で４時間機械式撹拌棒でかき混ぜる。この反応混合物に、10mlのジメチルスルホキシドに溶かした900mgの(R)-3-tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンを加え、これをさらに２時間114℃で撹拌する。周囲温度に冷ました後、反応混合物をたっぷりの水で希釈する。生じた沈殿を塊がなくなるまで完全に摩砕して吸引ろ過する。明るい色の固体を再び水に懸濁させ、水とジエチルエーテルで洗浄し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：19.73g(理論の94%)
Rf値: 0.64 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
【００３９】
以下の化合物は、実施例IIと同様に得られる。
(1) 3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
融点：235-237℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
(2) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
(3) 1-[(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(4) 1-(2-シアノ-3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(5) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
【００４０】
実施例III
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
17.06gの1-ブロモ-2-ブチンを、370mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の30.17gの3-メチル-8-ブロモ-キサンチンと27.00mlのヒューニッヒ塩基に加える。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌してからさらに1mlの1-ブロモ-2-ブチンを加え、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌する。仕上げに、反応混合物を約300mlの水で希釈する。生じた明るい色の沈殿を吸引ろ過し、水洗する。フィルターケークを小量のエタノールとジエチルエーテルで洗浄し、循環空気乾燥器内で60℃にて乾燥させる。
収量：30.50g(理論の84%)
Rf値: 0.24 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+
【００４１】
実施例IV
2-クロロメチル-4-フェニルアミノ-キナゾリン
500mgの4-クロロ-2-クロロメチル-キナゾリンを、12mlの塩化メチレン中の438mgのアニリンと反応させることによって調製される。
収量：518mg(理論の82%)
Rf値: 0.60 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+
以下の化合物は、実施例IVと同様に得られる。
(1) 2-クロロメチル-4-ベンジルアミノ-キナゾリン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 284, 286 [M+H]+
【００４２】
実施例Ｖ
1-ブロモメチル-4-シアノ-イソキノリン
80℃で四塩化炭素中、アゾビスイソブチロニトリルの存在下でN-ブロモスクシンイミドによる1-メチル-4-シアノ-イソキノリンの臭素化によって調製される。
Rf値: 0.51 (シリカゲル, 塩化メチレン)
質量スペクトル (EI): m/z = 246, 248 [M]+
以下の化合物は、実施例Ｖと同様に得られる。
(1) 2-ブロモメチル-4-シアノ-キノリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(2) 3-ブロモメチル-1-シアノ-イソキノリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(3) 1-ブロモメチル-4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン
Rf値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(4) 2-ブロモメチル-4-メトキシ-キノリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 252, 254 [M+H]+
(5) 3-ブロモメチル-[1,5]ナフチリジン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
(6) 2-ブロモメチル-5-シアノ-キノリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(7) 2-ブロモメチル-3-シアノ-キノリン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
(8) 2-ブロモメチル-4-フェニル-ピリミジン
Rf値: 0.88 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 249, 251 [M+H]+
(9) 2-ブロモメチル-1,4-ジシアノ-ナフタレン
Rf値: 0.48 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
質量スペクトル (EI+): m/z = 270, 272 [M]+
(10) 2-ブロモメチル-6,7-ジメトキシ-キノリン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 282, 284 [M+H]+
【００４３】
(11) 2-ブロモメチル-4-シアノ-キナゾリン
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 99:1)
質量スペクトル (EI+): m/z = 247, 249 [M]+
(12) 7-ブロモメチル-キナゾリン
Rf値: 0.15 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 99:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+
(13) 2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジルベンジルbromide
(14) 2-ブロモメチル-5-シアノ-6-メトキシ-pyridine
質量スペクトル (ESI+): m/z = 227, 229 [M+H]+
(15) 3-ブロモメチル-4-シアノ-イソキノリン
Rf値: 0.43 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
(16) 7-ブロモメチル-8-シアノ-キノリン
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
(17) 2-ブロモメチル-8-シアノ-キノリン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 99:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
【００４４】
実施例VI
2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-エタノン
還流温度で塩化メチレン中、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドによる1-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-エタノンの臭素化によって調製される。
Rf値: 0.75 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 255, 257 [M+H]+
以下の化合物は、実施例VIと同様に得られる。
(1) 2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エタノン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
(2) 2-ブロモ-1-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-エタノン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
【００４５】
実施例VII
1-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-エタノン
220℃のマイクロ波内で、N,N-ジメチルホルムアミド中、ヨウ化カリウムとカリウム-tert.ブトキシドの存在下で3-ヒドロキシアセトフェノンをブロモシクロプロパンと反応させることによって調製される。
Rf値: 0.65 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
以下の化合物は、実施例VIIと同様に得られる。
(1) 1-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エタノン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
(2) 1-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-エタノン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
【００４６】
実施例VIII
1-クロロメチル-2,4-ジメトキシ-ナフタレン
塩化メチレン中、周囲温度で1-ヒドロキシメチル-2,4-ジメトキシ-ナフタレンを塩化チオニルで塩素化することによって調製される。
Rf値: 0.78 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 236, 238 [M]+
【００４７】
実施例IX
1-ヒドロキシメチル-2,4-ジメトキシ-ナフタレン
ジオキサンと水の混合物(3:1)中、周囲温度で2,4-ジメトキシ-ナフタレン-1-カルボキシアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製される。
Rf値: 0.48 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
【００４８】
実施例Ｘ
1-[(6-アミノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
エタノール/水の混合物(5:2)中、55〜60℃にて1-[(6-ニトロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを亜ジチオン酸ナトリウムで処理することによって調製される。
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
【００４９】
実施例XI
1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン
1,4-ジオキサン中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウム及びヨウ化銅(I)の存在下、還流温度で4-ブロモ-1-メチル-イソキノリンをリチウム-トリイソプロポキシ-2-ピリジニル-ボロネート(boronate)と反応
させることによって調製される。
Rf値: 0.22 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
【００５０】
実施例XII
1-[(8-アミノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
氷酢酸、エタノール及び水の混合物(2:20:5)中、還流温度で1-[(8-ニトロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを鉄粉で処理することによって調製される。
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
【００５１】
実施例XIII
1-{2-オキソ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
トルエン/エタノールの混合物(1:1)中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムと炭酸ナトリウムの存在下で105℃にて1-[2-オキソ-2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンをピリジン-3-ホウ酸で処理することによって調製される。
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 612 [M+H]+
以下の化合物は、実施例XIIと同様に得られる。
(1) 1-{2-オキソ-2-[2-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
(この反応は、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(dioxaborolan)-2-イル)-ピリジンで行われる)。
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 612 [M+H]+
【００５２】
実施例XIV
1-[(4-エチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
1-シアノメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンをメタノール中でカリウム-tert.-ブトキシドと処理し、結果として生じるイミノエステルを引き続き氷酢酸の存在下で2-アミノ-プロピオフェノンと反応させることによって調製される。
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
以下の化合物は、実施例XIVと同様に得られる。
(1) 1-[(4-シクロプロピル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
【００５３】
実施例XV
2-クロロメチル-3-シアノ-4-メチル-キノリン
トルエン中、80℃で3-シアノ-2,4-ジメチル-1-オキシ-キノリンをベンゾスルホン酸クロライドと反応させることによって調製される。
Rf値: 0.55 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 217, 219 [M+H]+
【００５４】
実施例XVI
3-シアノ-2,4-ジメチル-1-オキシ-キノリン
氷酢酸中、60℃で3-シアノ-2,4-ジメチル-キノリンを過酸化水素水溶液(35%)で処理することによって調製される。
Rf値: 0.35 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 199 [M+H]+
【００５５】
実施例XVII
2-クロロメチル-4,5-ジメチル-キナゾリン
30〜38℃で塩化水素中パイプで通しながら、ジオキサン中で1-(2-アミノ-6-メチル-フェニル)-エタノンをクロロアセトニトリルと反応させることによって調製される。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 207, 209 [M+H]+
【００５６】
実施例XVIII
1-[(2-メチル-キナゾリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
150℃のオートクレーブ内で1-[2-(2-アセチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンをエタノール性アンモニア(6M)及び塩化アンモニウムと反応させることによって調製される。
Rf値: 0.35 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
【００５７】
実施例XIX
1-[2-(2-アセチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
塩化メチレン中、ピリジンの存在下で周囲温度にて1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを塩化アセチルと反応させることによって調製される。
Rf値: 0.79 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 592 [M+H]+
【００５８】
実施例XX
1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
テトラヒドロフラン中、周囲温度で1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを塩化スズ(II)二水和物で還元することによって調製される。
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
【００５９】
実施例XXI
1-[(フラン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン 
4mlのテトラヒドロフラン中の300mgの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、95μlのフラン-3-イル-メタノール、302mgのトリフェニルホスフィン及び226μlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルの混合物を周囲温度で一晩撹拌する。仕上げに、反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。フラスコ残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1→3:7)でシリカゲルカラム上クロマトグラフ処理する。
収量：330mg(理論の92%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 497 [M+H]+
以下の化合物は、実施例XXIと同様に得られる。
(1) 1-[(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+
(2) 1-[(5-ブロモ-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 575, 577 [M+H]+
【００６０】
実施例XXII
1-[(5-シアノ-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
トルエン中、還流温度で1-[(5-ホルミル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンをヒドロキシルアミン-O-スルホン酸及びピリジンと反応させることによって調製される。
【００６１】
実施例XXIII
5-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-フラン-カルボキシアルデヒド
塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下、周囲温度で5-(ヒドロキシメチル)-2-フラン-カルボキシアルデヒドをメタンスルホン酸クロライドと反応させることによって調製される。何らさらに精製せずに粗生成物をさらに反応させる。
【００６２】
実施例XXIV
2-クロロメチル-3-シアノ-ピリジン
2-(ヒドロキシメチル)-ニコチンアミドから、アセトニトリル中の塩化チオニルとの反応、このようにして得られた2-(クロロメチル)-ニコチンアミドの塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下でトリフルオロ酢酸無水物による脱水によって調製される。
或いは、本化合物は、2-(ヒドロキシメチル)-ニコチンアミドを五塩化リンと還流させることによる一工程でも得られる。
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 153, 155 [M+H]+
【００６３】
実施例XXV
8-シアノ-7-メチル-キノリン
保護ガス雰囲気下、100〜105℃でN-メチルピロリドン中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で8-ブロモ-7-メチル-キノリンをシアン化亜鉛と反応させることによって調製される。
Rf値: 0.35 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 169 [M+H]+
【００６４】
実施例XXVI
2-メチル-8-シアノ-キノリン
保護ガス雰囲気下、180℃でN-メチルピロリドン中、2-メチル-8-ブロモ-キノリンをシアン化銅(I)と反応させることによって調製される。
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 169 [M+H]+
【００６５】
〔最終化合物の調製〕
実施例１
1-[(4-フェニルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
10mlの塩化メチレン中の400mgの1-[(4-フェニルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンの混合物を2mlのイソプロパノール性塩酸(5-6M)と混ぜて周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷水と混ぜ合わせて3Mの炭酸カリウム溶液でアルカリ性にする。水相を塩化メチレンで抽出する。混ぜ合わせた抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。フラスコ残渣をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させる。
収量：274mg(理論の81%)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
以下の化合物は、実施例１と同様に得られる。
【００６６】
(1) 1-[(4-ベンジルアミノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
(2) 1-[(2-メチル-キノリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(3) 1-[(3-シアノ-ナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(4) 1-[(2-フェニル-キナゾリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(5) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.15 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
【００６７】
(6) 1-[(4-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(7) 1-[2-(3-シクロプロピルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(8) 1-[2-(3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.35 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(9) 1-[2-(3-シクロブチルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.40 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(10) 1-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
【００６８】
(11) 1-[(2,4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(12) 1-[(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.48 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(13) 1-[(6-アミノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(14) 1-[(キノキサリン-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン-ハイドロクロライド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(15) 1-[(6-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
【００６９】
(16) 1-[(6-フェニル-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(17) 1-{[(4-(ピリジン-2-イル)-イソキノリン-1-イル]メチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.37 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(18) 1-[(7-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.58 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(19) 1-[(8-アミノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(20) 1-[(6-フルオロ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
【００７０】
(21) 1-{2-オキソ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-エチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.55 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(22) 1-[(4-エチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(23) 1-[(4-シクロプロピル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 499 [M+H]+
(24) 1-[(4-メトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(25) 1-[(2-フェニル-ピリミジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+H]+
【００７１】
(26) 1-[([1,5]ナフチリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.52 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(27) 1-[(3-シアノ-4-メチル-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値:0.50 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 497 [M+H]+
(28) 1-[(4,5-ジメチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(29) 1-[(5-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(30) 1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
【００７２】
(31) 1-[(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(32) 1-[(2-メチル-キナゾリン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC切断はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(33) 1-[(1,4-ジシアノ-ナフタレン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン-ハイドロクロライド
Rf値: 0.86 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(34) 1-{2-オキソ-2-[2-(ピリジン-4-イル)-フェニル]-エチル}-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.55 (逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(35) 1-[(6,7-ジメトキシ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 518 [M+H]+
【００７３】
(36) 1-[(キナゾリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン-ハイドロクロライド
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(37) 1-[(4-シアノ-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(38) 1-[(キナゾリン-7-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(39) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.35 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(40) 1-(3-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
【００７４】
(41) 1-(4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.31 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(42) 1-[(ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.52 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 408 [M+H]+
(43) 1-ベンジル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
融点：207-209℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 407 [M+H]+
(44) 1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン-ハイドロクロライド
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(45) 1-(2-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
【００７５】
(46) 1-(2,6-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(47) 1-(2-シアノ-4-ブロモ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(48) 1-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
(49) 1-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(50) 1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
【００７６】
(51) 1-[(6-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(52) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(53) 1-(2-シアノ-3-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(54) 1-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
(55) 1-(4-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
【００７７】
(56) 1-(2-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(57) 1-(3-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(58) 1-(2-クロロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(59) 1-[(5-メトキシカルボニル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(60) 1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500 [M+H]+
【００７８】
(61) 1-(3,5-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(62) 1-(3-ニトロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(63) 1-[(2-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(64) 1-(2-シアノ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(65) 1-(2-シアノ-5-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
【００７９】
(66) 1-(3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(67) 1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(68) 1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(69) 1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+
(70) 1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
【００８０】
(71) 1-[([2,2']ビピリジニル-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(72) 1-(3,4-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(73) 1-[(6-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 426 [M+H]+
(74) 1-[(5-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 463 [M+H]+
(75) 1-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
【００８１】
(76) 1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.36 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(77) 1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.38 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(78) 1-[(2-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン 
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(79) 1-[(5-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(80) 1-[(ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
【００８２】
(81) 1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.65 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
(82) 1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
融点：202〜204℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(83) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(84) 1-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(85) 1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
【００８３】
(86) 1-(2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.39 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(87) 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.41 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(88) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(89) 1-(2-フルオロ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(90) 1-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC cleaving carried out with トリフルオロ酢酸)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 397 [M+H]+
【００８４】
(91) 1-(3,4-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(92) 1-[(フラン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 397 [M+H]+
(93) 1-[(5-メチル-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 411 [M+H]+
(94) 1-[(5-ブロモ-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
(95) 1-(4-シアノ-2-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
【００８５】
(96) 1-(2-シアノ-5-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(97) 1-[(5-シアノ-フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
(98) 1-(2-シアノ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(99) 1-(4-シアノ-3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(100) 1-(2-シアノ-3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
【００８６】
(101) 1-[(8-シアノ-キノリン-7-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(102) 1-[(4-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
融点： 166℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(103) 1-[(8-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
(104) 1-[(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(105) 1-[(3-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン x トリフルオロ酢酸
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.65 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
【００８７】
(106) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(BOC分解はトリフルオロ酢酸で行われる)
Rf値: 0.60 (逆相既製TLCプレート (E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(107)1-[(4-シアノ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
【００８８】
以下の化合物も前記実施例及び他の文献公知の方法と同様に得られる。
(1) 1-(2-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(2) 1-(2-シアノ-5-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(3) 1-(2-シアノ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(4) 1-(3-シアノ-4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(5) 1-(3,5-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(6) 1-(3,4-ジシアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(7) 1-(3-ニトロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(8) 1-(2-クロロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(9) 1-(2-フルオロ-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(10) 1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００８９】
(11) 1-[(5-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(12) 1-[(4-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(13) 1-[(4-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(14) 1-[(3-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(15) 1-[(2-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(16) 1-[(2-シアノ-ピリジン-4-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(17) 1-[(5-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(18) 1-[(6-シアノ-ピリジン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(19) 1-(2-シアノ-4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(20) 1-(2-シアノ-5-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００９０】
(21) 1-[([2,2']ビピリジニル-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(22) 1-[(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(23) 1-[(6-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(24) 1-[(5-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(25) 1-(2-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(26) 1-(3-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(27) 1-(3-クロロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(28) 1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(29) 1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(30) 1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(31) 1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(32) 1-(3,4-ジメトキシ-6-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(33) 1-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００９１】
実施例２
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
１錠剤コアは以下の成分を含む：
活性物質                                    75.0mg
リン酸カルシウム                            93.0mg
コーンスターチ                              35.5mg
ポリビニルピロリドン                        10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせる。錠剤製造機で約13mmの直径のブランクを作製し、これらを適宜の機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コア重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルム-コーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の重量：245mg。
【００９２】
実施例３
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                                  100.0mg
ラクトース                                 80.0mg
コーンスターチ                             34.0mg
ポリビニルピロリドン                        4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                    2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均質に湿らせる。この湿潤組成物をふるって(2.0mmメッシュサイズ)、ラックタイプの乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再びふるい(1.5mmメッシュサイズ)、潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、両側に小面を切り出し、かつ一方に刻み目をつけた二平面。
【００９３】
実施例４
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                                  150.0mg
粉末ラクトース                             89.0mg
コーンスターチ                             40.0mg
コロイドシリカ                             10.0mg
ポリビニルピロリドン                       10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                    1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通して指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から打錠する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【００９４】
実施例５
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは以下の成分を含む。
活性物質                                  150.0mg
コーンスターチ(乾燥)                    約180.0mg
ラクトース(粉末)                        約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                    3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
【００９５】
実施例６
150mgの活性物質を含む座剤
１座剤は以下の成分を含む
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均質に分布させ、該溶融物をチルド型中に注ぐ。
【００９６】
実施例７
50mgの活性物質を含む懸濁剤
100mlの懸濁剤は以下の成分を含む
活性物質                                         1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na塩                  0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                       0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                     0.01g
グルコース                                      10.00g
グリセロール                                     5.00g
70％ソルビトール溶液                            20.00g
香料                                             0.30g
蒸留水を加えて                                  100ml
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。溶液を周囲温度に冷まし、その中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加して溶かした後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含む。
【００９７】
実施例８
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                  10.0mg
0.01Nの塩酸    適量
二回蒸留水を加えて                        2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【００９８】
実施例９
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                  50.0mg
0.01Nの塩酸    適量
二回蒸留水を加えて                        10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。