(57)【要約】【課題】分散性、安定性および吸収性に優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法の提供。【解決手段】ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも一つの乳化剤とを含有し、その平均乳化液滴径が２μｍ以下である乳化組成物：（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも一つの乳化剤とを含有し、その平均乳化液滴径が２μｍ以下である乳化組成物成物：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
【請求項２】
前記レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１に記載の乳化組成物。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールおよびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１または２に記載の乳化組成物。
【請求項４】
前記レシチンが大豆レシチンまたは酵素分解大豆レシチンであり、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールである請求項１ないし３のいずれかに記載の乳化組成物。
【請求項５】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１ないし４のいずれかに記載の乳化組成物。
【請求項６】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油である請求項１ないし５のいずれかに記載の乳化組成物。
【請求項７】
前記ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステルおよびショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１ないし６のいずれかに記載の乳化組成物。
【請求項８】
イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸およびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する請求項１ないし７のいずれかに記載の乳化組成物。
【請求項９】
イコサペント酸エチルエステルおよび／またはドコサヘキサエン酸エチルエステルを含有する請求項１ないし８のいずれかに記載の乳化組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α−リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されたりしている。
【０００３】
ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ−Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は１日３回、毎食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
近年のライフスタイルの変化に伴い１日３回の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食（牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤）しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。
【０００４】
また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド（以下、ＴＧと記す）が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関連が注目されており（非特許文献２参照）、その原因の１つとしてステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（以下、ＳＲＥＢＰ１ｃと記す）の亢進が関与していると考えられている。ＥＰＡ−Ｅの摂餌下連続経口投与により、膵臓β細胞のパルミチン酸負荷による脂肪毒性が予防・改善され、その作用機序としてＳＲＥＢＰ１ｃの抑制を介していることが報告されている（非特許文献３参照）。しかしながら、食前（空腹時）経口投与での有効性に関する報告はない。
【０００５】
上記とは別に、不飽和脂肪酸類の安定化技術として乳化の応用が提案されている。たとえば、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルを含有する乳化組成物としては、ＥＰＡ−Ｅにリン脂質あるいは非イオン性界面活性剤などの乳化剤とビタミンＥなどの抗酸化剤を添加した保存安定な乳剤（特許文献１参照）、豆乳中にＥＰＡおよびＤＨＡ含有魚油を分散乳化させた乳化組成物（特許文献２参照）あるいはポリグリセリン中のトリグリセリン含量が６０％以上であるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤を添加した、加工・保存安定性を示し、経口投与後緩やかに吸収され長期的に吸収が持続する乳化組成物（特許文献３参照）などが報告されている。
【０００６】
食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制するω３ＰＵＦＡ製剤が望まれているが、しかしながら、食事の影響を受けにくく、食事摂取不可能な患者への投与や食前、就寝前などの空腹時での経口投与が可能な製剤、あるいは食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに上昇し、その薬理作用、例えば食後の血清ＴＧ増加抑制、を速やかに、かつ効果的に発揮する製剤については未だ報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６０−１２３４１４号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０３７９８５号公開パンフレット
【特許文献３】特開２００８−１７８３４１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】エパデールＳ  医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２００７年３月
【非特許文献２】日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版」協和企画、２００７年４月２５日
【非特許文献３】ダイアベーテス（Diabetes）、２００８年、第５７巻、第９号、ｐ．２３８２−２３９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する乳化分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、レシチンもしくは任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルの少なくとも一つの乳化剤を添加して乳化することにより、既存のω３ＰＵＦＡ乳化組成物に比べ、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる乳化組成物を見出し、本発明を完成した。本発明の態様例を以下に示す。
【００１１】
（１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの乳化剤とを含有し、その平均乳化液滴径が２μｍ以下である乳化組成物：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
【００１２】
（２）上記（ａ）のレシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）に記載の乳化組成物。
【００１３】
（３）上記（ａ）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールおよびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）または（２）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１４】
（４）上記（ａ）のレシチンが大豆レシチンまたは酵素分解大豆レシチンであり、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１５】
（５）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の乳化組成物。
（６）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１６】
（７）上記（ｃ）のショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステルおよびショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一つである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１７】
（８）上記乳化剤の親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）が１０ないし１８の範囲である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（９）上記乳化剤のＨＬＢが１２ないし１６の範囲である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１８】
（１０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．０１ないし５０質量％の範囲である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．１ないし３０質量％の範囲である上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が９質量％以下である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００１９】
（１３）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が５ないし１００質量部である上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１４）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が１０ないし５０質量部である上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１５）上記乳化剤の含有量が２質量％以下である上記（１）ないし（１４）に記載の乳化組成物。
【００２０】
（１６）上記平均乳化滴径が１．５μｍ以下である上記（１）ないし（１５）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１７）乳化組成物中の平均乳化滴径が０．３μｍ以下である上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１８）調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が１．５μｍ以下である上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１９）調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が０．３μｍ以下である上記（１）ないし（１８）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００２１】
（２０）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして６００ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が９０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が１００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２１）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして６００ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が８０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が９０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００２２】
（２２）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２３）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００２３】
（２４）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして１８００ｍｇとなる乳化組成物を食前に投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００２４】
（２５）ＥＰＡ、ＤＨＡおよびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する上記（１）ないし（２４）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２６）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡエチルエステルを含有する上記（１）ないし（２５）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２７）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する上記（１）ないし（２６）のいずれかに記載の乳化組成物。
【００２５】
（２８）第二の有効成分として、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチミブ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、トコフェロールニコチン酸エステル、Ｎ−アセチルシステイン、プロブコール、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウム、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、トラゾリン、フェントラミン、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、クロニジン、メチルドパ、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、エクセナチド、リラグルチドシロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキス、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、および茶カテキンからなる群から選ばれる少なくとも１つをさらに含有する上記（１）ないし（２７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２９）第二の有効成分が、トコフェロールニコチン酸エステルまたはウルソデオキシコール酸のいずれかである上記（２８）に記載の乳化組成物。
【００２６】
（３０）上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の乳化組成物を含有する医薬。
（３１）脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（３０）に記載の医薬。
【００２７】
（３２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つの乳化剤とを混合して次いで高圧乳化または高速撹拌することを特徴とする乳化組成物の製法：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
【００２８】
（３３）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つの乳化剤とを混合して次いで平均乳化滴径が２μｍ以下に乳化することを特徴とする乳化組成物の製法：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
【発明の効果】
【００２９】
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つを添加して乳化することにより乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の乳化組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡの有する各種疾患に対する予防・改善あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、１日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし３回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合わせや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことが期待される。
【００３０】
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルのうちＥＰＡ−Ｅは安全性の高い医薬品有効成分として知られているが、ごく稀に悪心（０．２１％）、嘔気（０．２３％）あるいは胃不快感（０．２３％）の副作用が起こることがある。本発明によりω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの服薬量および／または投与回数を低減することができ、副作用をより軽減することにより服薬コンプライアンスを高めること、また、副作用のために投与を中断せざるを得なかった患者において治療を継続することが期待される。
また、脂質異常症などの慢性疾患の改善または治療薬は、長期間にわたり連続して服用することが基本的な用法であるところ、本発明により、できる限り少ない投与量・投与回数で改善または治療効果が得ることが期待される。
【００３１】
日米欧などの先進諸国において補完代替医療が増加しており、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）などが利用されている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、レシチンおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくともいずれか１つを含有する乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡを必要としているヒト用の保健機能食品として提供することができる。例えば、脂質異常症、末梢循環不全やメタボリックシンドロームあるいはその予備軍のヒトが更なる心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行することを抑制でき、生活の質を保つことができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルのうちの少なくとも１つの乳化剤とを含有する乳化組成物、その製法およびその使用方法である。
【００３３】
本発明において、「ω３ＰＵＦＡ」とは、分子内に複数の炭素−炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、イコサトリエン酸、ステアリドン酸、イコサテトラエン酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω３ＰＵＦＡ類」の語は、特に断らない限りは、ω３ＰＵＦＡだけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。
【００３４】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡ類は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡ類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω３ＰＵＦＡ類を含み、また該ω３ＰＵＦＡ類あるいは天然のω３ＰＵＦＡ類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡ類として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３５】
本発明では、ω３ＰＵＦＡ類の酸基としてＥＰＡおよびＤＨＡが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡが更に好ましい例として挙げられる。また、ω３ＰＵＦＡの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはＴＧエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステル、ＤＨＡエチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）、およびＤＨＡのＴＧエステルが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが更に好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい例として挙げられる。
【００３６】
ω３ＰＵＦＡ類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類の含量として、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは４５質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ（ＥＰＡ−Ｅのみ、ＤＨＡ−Ｅのみ、または両方を含む場合は合計で）が高純度のもの、例えば、ω３ＰＵＦＡ類中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがさらに好ましく、９０質量％以上のものがさらに好ましく、９９質量％以上のものが更に好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡ類の酸基としてのＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、酸基としてのＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。
例えば、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを用いる場合、酸基としてのＥＰＡの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。
【００３７】
本発明の乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ類の含量は特に限定されないが、通常、０．０１ないし５０質量％、好ましくは０．１ないし３０質量％の範囲であり、典型的に９質量％以下、たとえば０．１ないし９質量％、好ましくは０．１ないし７質量％、より好ましくは０．５ないし５質量％、さらに好ましくは１〜３質量％である。
【００３８】
本発明の改善または治療薬に用いられるω３ＰＵＦＡ類は、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。特に、エチルエステル体の場合、主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００３９】
本発明では、このω３ＰＵＦＡ類は、市販品を用いることもできる。たとえば、ＥＰＡ−Ｅは、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
ω３ＰＵＦＡ類として、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡ類のモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー（Croda International PLC, Yorkshire, England））、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ（プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway））などの種々のω３ＰＵＦＡ類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００４０】
本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、リゾレシチン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。
精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００４１】
本発明において、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」は、酸化プロピレンが重合したポリプロピレングリコールに酸化エチレンが重合した化合物である。
酸化プロピレンおよび酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（アデカプルロニックＬ−３１、アデカ）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（アデカプルロニックＬ−４４、アデカ）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（アデカプルロニックＰ１２３、アデカ）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ニューデットＰＥ−８５、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（アデカプルロニックＦ−８７、アデカ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（アデカプルロニックＦ−６８、アデカ）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ルトロールＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン）およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが例示され、好ましくはポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００４２】
本発明において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、ヒマシ油に水素を添加した硬化油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−２０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ）およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−１００、日光ケミカルズ）が例示され、好ましくはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００４３】
本発明において、「ショ糖脂肪酸エステル」は、ショ糖と脂肪酸のエステルである。エステル化する脂肪酸の種類やエステル化度により種々の化合物が市販されており、例えば、脂肪酸中にラウリン酸が９５％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にミリスチン酸が９５％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１４１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にパルミチン酸が７０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１６１５およびＪ−１６１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にステアリン酸が７０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８１１、Ｊ−１８１５およびＪ−１８１６（三菱化学フーズ）および脂肪酸中にオレイン酸が７０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１７１５等が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてショ糖脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００４４】
本発明の乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは１０ないし１８が好ましく、１２ないし１６が更に好ましい。２種以上の乳化剤を添加する場合、乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは、各ＨＬＢの質量平均として求める。例えば、２種の乳化剤ＡおよびＢを添加する場合は以下の式より求められた値を乳化組成物中に添加する乳化剤のＨＬＢとする。
ＨＬＢ＝（ＷＡＨＡ＋ＷＢＨＢ）／（ＷＡ＋ＷＢ）
ＷＡ：乳化組成物中の乳化剤Ａの含量（質量％）
ＷＢ：乳化組成物中の乳化剤Ｂの含量（質量％）
ＨＡ：乳化組成物中の乳化剤ＡのＨＬＢ
ＨＢ：乳化組成物中の乳化剤ＢのＨＬＢ
【００４５】
本発明の乳化組成物に添加するレシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルの合計含量は特に限定されないが、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して、通常、５ないし１００質量部、好ましくは１０ないし７０質量部、さらに好ましくは１０ないし５０質量部である。
また、乳化組成物中の上記乳化剤の含量（総量）は、少ないことが好ましく、たとえば２質量％以下が好ましい。
【００４６】
上記のようなω３ＰＵＦＡ類と乳化剤とを含有する本発明乳化組成物において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンあるいは卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つおよび任意にポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールとの組合わせ、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合わせ、あるいはＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、ショ糖脂肪酸エステルとの組合わせであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅと大豆レシチンおよびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールとの組合せ、あるいはＥＰＡ−Ｅとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合せである。
【００４７】
本発明において、「平均乳化滴径」は、粒度分布測定装置（例えばNanotorac、日機装製）により、分散媒として水を使用して測定した乳化組成物中の体積平均径の値である。本発明の乳化組成物の平均乳化滴径は２μｍ以下であり、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性に優れる範囲であれば特に限定されないが、通常、平均乳化滴径は１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下が例示される。安定性の観点では、調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下であるような組成物が例示される。また、調製後４０℃４週間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が１．５μｍ以下、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは０．２μｍ以下であるような組成物が例示される。
【００４８】
本発明の乳化組成物に用いられるω３ＰＵＦＡ類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００４９】
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜５ｇ／日、好ましくは０．２〜３ｇ／日、より好ましくは０．４〜１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。
【００５０】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示される。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングしてもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００５１】
医師の指示によっては、投与開始日に、１日のω３ＰＵＦＡ類推奨投与用量よりも低い用量を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量まで漸増して経口投与してもよい。また、患者の状態に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、服薬コンプライアンスの観点で１日１ないし２回投与とすることがより好ましい。
【００５２】
本発明の乳化組成物に、乳化補助剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の酸脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、ホスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノールなどが例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤およびアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などの水溶性の抗酸化剤が例示される。
【００５３】
また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、デスオキシコール酸ナトリウムなどを含有しうる。
【００５４】
特に、ω３ＰＵＦＡ類は高度に不飽和であり、水分を含む乳剤においては酸化を受けやすく、特に乳化滴径を小さくすることで酸化されやすくなるため、水溶性の酸化防止剤および／または油溶性の酸化防止剤を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましく、水溶性の酸化防止剤と油溶性の酸化防止剤の両方を含有させることが好ましい。水溶性の酸化防止剤としてはアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などが例示され、油溶性の酸化防止剤としてはブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどが例示される。また、乳化組成物調製後は容器内を窒素置換して密封保存することが好ましい。保存温度は、室温が好ましく、冷暗所がさらに好ましく、凍結すると乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。
【００５５】
本発明の乳化組成物は、経口および静脈内あるいは動脈内、直腸内あるいは膣内を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口用液体製剤が望ましく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼラチン等でゼリー化したゼリー剤として投与することもできる。
【００５６】
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類、乳化剤、精製水、必要によりグリセリン、抗酸化剤などの他の添加剤を混合・溶解して、例えばマントンゴーリン型ホモジナイザーのような高圧乳化装置、高速撹拌機などを用いて乳化することにより製造することができる。
平均乳化滴径は、２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下となるように乳化条件を適宜選択することができる。例えば、高速撹拌機（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化する方法、あるいはさらに高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ  インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化する方法が挙げられる。
【００５７】
本発明の乳剤組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω３ＰＵＦＡ類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体などが例示される。
【００５８】
好ましい第二の有効成分としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、トコフェロールニコチン酸エステル、エゼチミブなども挙げられる。
【００５９】
降圧薬としては、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。
【００６０】
抗糖尿病薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、なども挙げられる。
【００６１】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎ−アセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。
【００６２】
血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。
【００６３】
胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。
【００６４】
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類の薬理作用を発現できるように、乳化分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【００６５】
本発明の乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤として使用することができる。特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、投与量や１日投与回数を減少することで、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。
【実施例】
【００６６】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン８０．０ｇと精製水８０．０ｇを加えて混合し、これにＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液Ａ）。別に、精製水１２３８．４ｇにエリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール２．４ｇを溶解した（調製液Ｂ）。次に、調製液Ａに調製液Ｂを少しずつ攪拌しながら加えた。これを高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化し乳化物を得た。次に、この乳化物を高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ  インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化し乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表１に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
【００６７】
【表１】
2011006380.tif 000002
【００６８】
（実施例２）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油４．８ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化して乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表２に組成物の処方（質量％）を示す。
【００６９】
【表２】
2011006380.tif 000003
【００７０】
（実施例３）
酵素分解大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン４０．０ｇと精製水４０．０ｇを加えて混合し、これにＥＰＡ−Ｅ８．０ｇを少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液A ）。別に、精製水６１９．２ｇにエリソルビン酸ナトリウム１０．４ｇ、トレハロース８０．０ｇを溶解した（調製液Ｂ ）。次に、調製液Ａに調製液Ｂを少しずつ攪拌しながら加えた。これを、高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化し、乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表３に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
【００７１】
【表３】
2011006380.tif 000004
【００７２】
（実施例４）
ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８１６、三菱化学フーズ）３．８４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０５、三菱化学フーズ）０．９６ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、７０℃に加温して溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表４に実施例４の組成物の処方を示す。
【００７３】
【表４】
2011006380.tif 000005
【００７４】
（実施例５）
大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン８０．０ｇと精製水８０．０ｇを加えて混合し、これにトコフェロールニコチン酸エステル５．３ｇをＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇに溶解させた溶液を少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液Ａ）。別に、精製水１２３３．１ｇにエリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール２．４ｇを溶解した（調製液Ｂ）。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化して乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表５に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
【００７５】
【表５】
2011006380.tif 000006
【００７６】
（比較例１）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油２．４ｇ、エリソルビン酸ナトリウム１０．４ｇ、濃グリセリン４０．０ｇ、トレハロース８０．０ｇ、精製水６５９．２ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ８．０ｇを加え、高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い９０００ｒｐｍにて乳化し乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表６に乳化組成物の処方を示す。
【００７７】
【表６】
2011006380.tif 000007
【００７８】
（比較例２）
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール４．８ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様に乳化して乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表７に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
【００７９】
【表７】
2011006380.tif 000008
【００８０】
（実験例１）
平均乳化滴径の測定
粒度分布測定装置（Nanotorac、日機装製）により、分散媒として水を使用し、各実施例及び比較例の乳化組成物中の平均乳化滴径（体積平均径）を測定した。表８に調製直後の平均乳化滴径の測定結果を示す。
【００８１】
【表８】
2011006380.tif 000009
【００８２】
また、表９に実施例１の、表１０に実施例５の、それぞれの平均乳化滴径の経時変化を示す。
【００８３】
【表９】
2011006380.tif 000010
【００８４】
保存期間中の平均乳化滴径の変化は僅かであり、４０℃６ヶ月保存後においても０．３μｍ以下であった。
【００８５】
【表１０】
2011006380.tif 000011
【００８６】
保存期間中の平均乳化滴径の変化は僅かであり、４０℃４週間保存後においても０．２μｍ以下であった。
【００８７】
（実験例２）
ビーグル犬における薬物動態
実施例及び比較例の乳化組成物を各々雄性ビーグル犬（３４〜５５月齢、体重１１〜１７Ｋｇ、北山ラベス）３〜６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、１．５、２、２．５、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１１には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
【００８８】
【表１１】
2011006380.tif 000012
【００８９】
各実施例の乳化組成物を投与した動物では、対照群あるいは比較例の乳化組成物を投与した動物よりも吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は、各実施例の組成物を投与した動物では対照群の約７．９ないし１０．８倍、比較例の乳化組成物を投与した動物の約１．４倍ないし約２．０倍となった。同様にＣｍａｘ値は、対照群の約５．６ないし８．３倍、比較例の乳化組成物を投与した動物の約１．４倍ないし約２．１倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４値については、各実施例の乳化組成物を投与した動物では、対照群よりも高くなったが、比較例の乳化組成物を投与した動物とは大きな相違は認められなかった。すなわち、実施例の乳化組成物を投与した場合、比較例に比べて経口投与２４時間後までのＥＰＡ吸収量には大差ないにもかかわらず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待される。
【００９０】
（実験例３）
ビーグル犬における薬物動態
ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを雄性ビーグル犬（約１８ヶ月齢、北山ラベス）各群４例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇおよびトコフェロールニコチン酸エステルとして２００ｍｇとなる量の組成物を投与した。乳剤投与群には実施例５に準じて作製した乳剤を、対照群にはＥＰＡ−Ｅ１％およびトコフェロールニコチン酸エステル０．３３％を５％アラビアゴム水に懸濁した組成物を投与した。投与前、投与後１、２、３、４、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度を各々ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳにより測定した。
各血中濃度より血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）および０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を算出した。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中濃度を減じた補正を行っている。
【００９１】
乳剤投与群ではＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルともに、吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４のいずれも対照群よりも高くなった。ＥＰＡに関して、乳剤投与群の投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は対照群の約６倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約２倍であった。一方、トコフェロールニコチン酸エステルに関して、乳剤投与群のＡＵＣ０−２は対照群の約１７倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約５倍であった。絶食下乳剤投与によるＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの吸収性は、ＥＰＡ−Ｅ原液あるいはトコフェロールニコチン酸エステル製剤であるユベラＮを給餌下投与した場合とほぼ同等であった（薬理と治療、１９８０年、２：４１０−４１４参照）。さらに、絶食下乳剤投与によるトコフェロールニコチン酸エステルの最大血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、ユベラＮを給餌下投与した場合に比べ半分未満であり、吸収速度が速かった。
すなわち、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを乳剤で投与した場合、対照群に比べて経口投与後速やかに吸収され、かつ吸収量も多いことが確認された。従って、本発明のＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステル乳剤は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待され有用である。
【００９２】
（実験例４）
カニクイザルにおける薬物動態
実施例１の乳化組成物を雄性カニクイザル（２〜５歳、体重２．７０〜４．６５Ｋｇ、ハムリー）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１２時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして４５ｍｇ／ｋｇとなる量の乳化組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充てんしたＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８および７２時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１２には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から１２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
【００９３】
【表１２】
2011006380.tif 000013
【００９４】
実施例１の乳化組成物を投与した動物は、対照群と比較して、全ての血中濃度パラメーターの上昇を認め、特にＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２は約９ないし１０倍となった。すなわち、実施例１の乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待される。
【００９５】
（実験例５）
絶食後糖負荷モデルラットにおける有効性
雄性Sprague Dawleyラット（１０週齢、日本チャールス・リバー）を体重および血清ＴＧ値に差がないように各群１０例ずつ４群に分ける。対照群にはカプセルに充填したオリーブ油を、ＥＰＡ−Ｅ投与群にはカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液を、実施例群には実施例１の乳化組成物を、および比較群には比較例２の乳化組成物を経口投与する。なお、各被験動物は投与の２４時間以上前より絶食とし、各動物にはそれぞれオリーブ油またはＥＰＡ−Ｅとして１００ｍｇ／ｋｇの量の組成物を投与する。投与３０分後に、生理食塩水に溶解したグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの割合で経口負荷する。経時的に尾静脈より採血し、血漿中ＴＧ濃度および遊離脂肪酸濃度を市販の測定キットを用いて測定する。各指標について、糖負荷前値からの変化量を算出する。
対照群において、血漿中ＴＧ濃度は糖負荷後上昇し、ＥＰＡ−Ｅ投与群ではこの上昇の抑制効果を示さない。実施例群および比較群では糖負荷後の血漿中ＴＧ濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し、抑制効果は実施例群の方が比較群に比べ優れている。
従って、本発明の乳剤組成物は、食前投与にて食後高ＴＧ血症および食後高遊離脂肪酸血症の改善または治療に有用である。
【００９６】
（製剤例１）乳剤
実施例１ないし４で得た乳化組成物を各々３０ｍＬ、６０ｍＬあるいは９０ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、６００ｍｇあるいは９００ｍｇを含有する乳剤を得る。
【００９７】
（製剤例２）乳剤
実施例１ないし５において、ＥＰＡ−Ｅの代わりにω３ＰＵＦＡ類（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３ＰＵＦＡ類約９０％、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ−Ｅ：ＤＨＡ−Ｅ＝約１．２：１）を用いた他は同様にして乳化組成物を得る。この乳化組成物を１００ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして約８４０ｍｇを含有する乳剤を得る。
【００９８】
（製剤例３）配合乳剤
実施例５で得た乳化組成物を１００ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅとして１００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして３３０ｍｇを含有する乳剤を得た。
【００９９】
（製剤例４）配合乳剤
実施例１の調製液Ａにさらにウルソデオキシコール酸１．６ｇを添加し、実施例１記載の方法と同様にして乳化組成物を得る。この乳化組成物を６０ｍＬずつアンプルに分注し、１アンプルあたりＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇ、ウルソデオキシコール酸として６０ｍｇを含有する乳剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類から選ばれる少なくとも１つに、レシチンおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のいずれか一方を添加して乳化することにより乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度のいずれかに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の乳化組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡ類が有する予防あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、１日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし２回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合せや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことができる。