(57)【要約】【課題】再結晶により純度の高いアゼルニジピンを精製する方法において、高純度のアゼルニジピンを品質のバラツキがなく、かつ高収率で製造できる方法を提供する。また、融点が１２０〜１３０℃のII型結晶アゼルニジピンを製造する方法において、分解物をより低減し、高収率で高純度のII型結晶アゼルニジピンを製造する方法を提供することにある。【解決手段】アゼルニジピンをイソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒で再結晶して、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を製造し、該付加体からII型結晶アゼルニジピンを製造する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
再結晶溶媒として、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒を使用することを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝の再結晶方法。
【請求項２】
再結晶する｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝が、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させて得られる反応物であって、該反応物の分解物を０．１０％以上３．００％以下含むものである請求項１に記載の再結晶方法。
【請求項３】
｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝のイソプロピルアルコール付加体。
【請求項４】
｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝のイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合した後、イソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを５０℃未満の温度で除去することを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝の製造方法。
【請求項５】
融点が１２０℃以上１３０℃以下の｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝を製造することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル（以下、アゼルニジピン、または、単にＡＺＥとする場合もある）の新規な再結晶方法に関する。また、本発明は、新規なアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、および該イソプロピルアルコール付加体からアゼルニジピンを製造する新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で表される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸  ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル  ５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。
【０００３】
【化１】
2011006379.tif 000002
【０００４】
このアゼルニジピンは、含まれる不純物により薬害を生じる恐れがあるため、高品質のものが望まれている。具体的には、９９．５０％以上、さらに好ましくは９９．９０％以上の純度であるものが必要とされ、さらには１つの不純物の割合が０．１％以下であるものが必要となる。このような高品質のアゼルニジピンを製造するためには、アゼルニジピンの合成方法、および得られたアゼルニジピンの精製方法が重要になる。
【０００５】
通常、アゼルニジピンは、以下の方法によって合成されている（特許文献１、２、および非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
2011006379.tif 000003
【０００７】
具体的には、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることにより製造されている（以下、この反応により得られたアゼルニジピンを粗アゼルニジピンとする場合もある。）。
【０００８】
この粗アゼルニジピンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したものは、融点が９５℃以上９８℃以下のアゼルニジピン（以下、Ｉ型結晶アゼルニジピンとする場合もある）となることが知られている。また、このＩ型結晶アゼルニジピンをベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、融点が１２０℃以上１２４℃以下のアゼルニジピン（以下、II型結晶アゼルニジピンとする場合もある）を製造できることが知られている。さらに、Ｉ型結晶アゼルニジピンを１，２−ジメトキシエタン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、１００℃以上の加熱下において、減圧乾燥することにより、融点が１５８℃以上１６０℃以下のアゼルニジピン（III型結晶アゼルニジピンとする場合もある）を製造できることが知られている。また、アゼルニジピンをアセトンにより再結晶することにより、融点が１９６℃（１９０℃以上２００℃以下）のアゼルニジピン（IV型結晶アゼルニジピンとする場合もある）を製造できることも知られている（非特許文献２参照）。
【０００９】
これらのＩ型〜IV型結晶アゼルニジピンにおいて、原薬として一般的に使用されているのは、II型結晶アゼルニジピンである。このII型結晶アゼルニジピンの製造において、上記方法では、ベンゼンを再結晶溶媒としているため、原薬の製造には必ずしも適しているとは言えなかった。そのため、ベンゼンを使用しないその他の方法として、以下の方法が知られている。
【００１０】
具体的には、粗アゼルニジピンをメタノールで再結晶し、アゼルニジピンのメタノール付加体を生成し、得られたメタノール付加体とシクロヘキサンとを混合し、５０℃以上６０℃以下の温度でメタノールとシクロヘキサンとを除去することにより、融点が１２１℃以上１２３℃以下のアゼルニジピン（II型結晶アゼルニジピン）を製造する方法である（特許文献２参照）。この方法に従えば、再結晶溶媒としてメタノールを使用し、２回再結晶を行うことにより、高収率で高純度のII型結晶アゼルニジピンを得ることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開昭６３−２５３０８２号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６５７０号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）  （１９９５）、４３（５）、７９７−８１７、Ｔａｋａｓｈｉ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ 他
【非特許文献２】Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ．Ｌａｂ．５８，１−７３（２００６）  Ｓａｎｋｙｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｎｅｎｐｏ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、本発明者等の検討によれば、再結晶溶媒としてメタノールを使用する方法では以下の点で改善の余地があることが分かった。
【００１４】
本発明者等が上記方法で合成した粗アゼルニジピンをメタノールで再結晶したところ、得られるアゼルニジピンの純度、品質、収量等にバラツキがあることが分かった。このバラツキの原因を調査したところ、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応から得られる粗アゼルニジピンが、分解し易いものであることに起因していると考えられた。下記に詳述するが、上記方法で合成された粗アゼルニジピンは、反応中、時間が経つと特定の不純物が増加することが分かった。この不純物は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応後に生成し、反応中にその量が増加すること、および液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣ−ＭＡＳＳ）による分析の結果から、アゼルニジピンの分解物であると考えられた。そして、粗アゼルニジピンをメタノールで再結晶する場合には、アゼルニジピンが結晶化し易いため、結晶化したアゼルニジピンがこの分解物を取り込み易くなり、その結果、メタノールによる再結晶では、得られるアゼルニジピンの純度、品質、収量等にバラツキが生じるものと考えられた。
【００１５】
さらに、メタノールによる再結晶では、アゼルニジピンの純度が高くなると、アゼルニジピンの溶解性が低下し、繰り返し再結晶する際にメタノールの使用量が増加し、バッチ当りの収量が低下するといった点でも改善の余地があった。
【００１６】
また、メタノール付加体からII型結晶アゼルニジピンを製造するためには、上記の通り、シクロヘキサンと混合した後、５０〜６０℃の温度範囲でメタノールとシクロヘキサンを共沸させなければならなかった。しかしながら、この場合も、アゼルニジピンは、熱により分解し易いため、なるべく低温での処理が望まれていた。
【００１７】
従って、本発明の目的は、アゼルニジピンを製造する方法において、高純度のアゼルニジピンを品質のバラツキがなく、かつ高収率で製造できる方法を提供することにある。特に、II型結晶アゼルニジピンを製造する方法において、分解物をより低減し、高収率で高純度のII型結晶アゼルニジピンを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。先ずは、高品質なアゼルニジピンが得られる再結晶方法について検討した。そして、アゼルニジピンの再結晶、特に、上記方法で得られる粗アゼルニジピンの再結晶に、イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡとする場合もある）、または特定の混合割合のイソプロピルアルコールと水との混合溶媒を粗アゼルニジピンの再結晶溶媒として使用することにより、溶媒量が少なくても、純度が高く、品質の安定したアゼルニジピンが得られることを見出した。また、この再結晶で得られたアゼルニジピンは、イソプロピルアルコールを包接する、新規なアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることも見出した。さらに、このアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、比較的低温で脱ＩＰＡが可能であり、得られたアゼルニジピンが、純度の高いII型結晶アゼルニジピンとなることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、再結晶溶媒として、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒を使用することを特徴とするアゼルニジピンの再結晶方法である。
【００２０】
また、上記方法においては、再結晶するアゼルニジピンが、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させて得られる反応物であって、該反応物の分解物を０．１０％以上３．００％以下含むものである場合に、特に優れた効果を発揮する。なお、前記分解物の含有割合（％）は、下記詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件で測定した場合の面積％である。
【００２１】
さらに、本発明は、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体である。このイソプロピルアルコール付加体は、アゼルニジピンを、イソプロピルアルコールを含む溶媒中で結晶化させ、得られた結晶を取り出すことにより製造できる。
【００２２】
また、本発明は、アゼルニジピンの製造方法であって、上記アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合した後、イソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを５０℃未満の温度で除去する方法である。アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を使用することにより、低温でイソプロピルアルコールを脱離させることができるため、高純度のアゼルニジピンを製造することができる。そして、この方法によれば、純度の高いII型結晶アゼルニジピン、すなわち、融点が１２０℃以上１３０℃以下の純度の高いアゼルニジピンを容易に製造することができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、高純度のアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）を容易に製造することが可能である。具体的には、アゼルニジピンの純度が９９．５０％以上、より最適化すれば９９．９０％以上のものにすることが可能である。なお、この純度は、上記分解物と同じ条件で測定したＨＰＬＣの純度である。
【００２４】
この再結晶により得られたアゼルニジピンは、イソプロピルアルコール付加体であり、上記再結晶によって、容易に純度の高いアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を製造できる。
【００２５】
本発明によれば、再結晶溶媒としてメタノールを使用した場合と比較して、少ない溶媒量でアゼルニジピンの純度を高めることができる。さらに、アゼルニジピンの分解物、および３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩に含まれる不純物と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとが反応して副生する副生物をも効率よく低減することができる。
【００２６】
また、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体からアゼルニジピンを製造することにより、５０℃未満の温度で容易に純度の高いアゼルニジピンを製造できる。そのため、特に、融点が１２０〜１３０℃（II型結晶）の純度が高いアゼルニジピンを容易に製造できる。また、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を経由することにより、粗アゼルニジピンのみならず、他の結晶型のアゼルニジピンを使用しても、不純物の生成を抑制しながら、高収率で原薬に使用されているII型結晶アゼルニジピンとすることができる。そのため、本発明の方法は、工業的利用価値が非常に高い。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１で得られたアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の１H−ＮＭＲチャートである。
【図２】実施例６で製造したアゼルニジピンの１H−ＮＭＲチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、前記式（１）で示されるアゼルニジピンをイソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒により再結晶を行うことを特徴とするアゼルニジピンの精製方法に関する発明である。また、アゼルニジピンを該溶媒で再結晶するとこにより、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を製造することができる。また、本発明は、該イソプロピルアルコール付加体からアゼルニジピンを製造する方法に関する。先ず、イソプロピルアルコール付加体の製造方法、つまり、アゼルニジピンをイソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒により再結晶する方法について説明する。
【００２９】
（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の製造方法）
本発明において、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、アゼルニジピンを、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒で再結晶することにより製造できる。そのため、再結晶の対象となるアゼルニジピンは、特に制限されるものではなく、I型、II型、III型、およびIV型結晶アゼルニジピン、または粗アゼルニジピンであってもよい。これら結晶アゼルニジピン、および粗アゼルニジピンは、公知の方法で製造することができる。
【００３０】
本発明においては、上記のようなアゼルニジピンを、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒で再結晶する。このような溶媒を使用することにより、アゼルニジピンの分解物、副生物の生成を抑制しながら、アゼルニジピンの純度を高めることができる。そのため、再結晶の対象となるアゼルニジピンは、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを反応させることにより合成された粗アゼルニジピンである場合に、本発明は高い効果を発揮する。以下、この粗アゼルニジピンを合成する方法を説明する。先ず、粗アゼルニジピンを合成する際の原料化合物について説明する。
【００３１】
（粗アゼルニジピンの原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩）
アゼルニジピンを合成する際の原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩は、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に示されている通り、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルをジクロロメタン中、塩化水素を吹き込みながらエタノールと反応させ、得られた化合物を酢酸アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
【００３２】
このような方法により得られた３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩は、精製の程度にもよるが、ＵＶ検出器（検出波長２５４nm）では確認できない不純物を３．００％程度含む場合がある。下記に詳述するが、この不純物は、粗アゼルニジピンを合成する際、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応して副生物を生成するものと考えられる。本発明によれば、このような副生物も効率よく低減することができる。なお、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩に含まれる上記不純物は、ＮＭＲの測定結果、および粗アゼルニジピンを合成した際に生じる副生物のＬＣ−ＭＡＳＳの結果から、下記式（２）
【００３３】
【化３】
2011006379.tif 000004
【００３４】
で示される化合物、および／または式（２）で示される化合物の酢酸塩であると推定される。
【００３５】
（粗アゼルニジピンの原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル）
また、もう一方の原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルも、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、非特許文献１に示されている通り、３−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルをピペリジン酢酸塩触媒下、イソプロピルアルコール中で反応させることにより得ることができる。このような反応で得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、非常に純度が高く、不純物は殆んど含まれない。
【００３６】
次に、上記原料化合物を反応させて粗アゼルニジピンを合成する方法について説明する。
【００３７】
（粗アゼルニジピンの合成方法）
アゼルニジピンは、特許文献１に記載の方法に従い製造することができる。アゼルニジピンの合成に用いる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。
【００３８】
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応は、両者を混合することにより実施できる。両者を混合するには、反応溶媒中、両者を攪拌混合することが好ましく、この際、加熱してやることが特に好ましい。反応溶媒を使用する場合、使用する溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。なお、両者の反応は、塩基の存在下で実施することもできるし、塩基を存在させずに実施することができる。塩基を存在させる場合には、特許文献１等の方法に従えばよい。塩基を存在させない場合には、反応で生じる酢酸を下記の方法で中和処理することが好ましい。
【００３９】
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを混合してアゼルニジピンを合成する方法は、特に制限されるものではない。具体的には、必要に応じて反応溶媒で希釈した両者を同時に反応容器内に加えた後、混合しながら加熱して反応させる方法（この際、反応容器内に先に反応溶媒を加えておくこともできる）を採用することができる。また、反応溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて反応溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加し、加熱して反応させる方法を採用することができる。
【００４０】
原料化合物を混合して反応させる際の反応温度としては、転換率及びアゼルニジピンの純度の点から４０℃〜７０℃が好ましく、特に５０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は特に制限はないが、通常０．５〜２４時間の範囲で行われる。
【００４１】
上記条件により３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることにより、アゼルニジピンを合成することができる。上記の反応系から粗アゼルニジピンを取り出す方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用できる。具体的な方法としては、先ず、反応終了後、反応溶媒の留去を行い、水に溶解し難い有機溶媒を加え、得られた有機層を洗浄し、次いで、有機層を濃縮することにより粗アゼルニジピンを取り出す方法が採用できる。該有機層は、塩基の存在下で反応を行った場合には、使用した塩基の量に応じて、中和処理を行ってもよいし、そのまま水洗してやることもできる。また、該有機層は、塩基を存在させずに反応を行った場合には、塩基性水溶液を用いて残存する酢酸を中和処理した後、水洗してやればよい。
【００４２】
反応溶媒の留去は、不純物量が増加しない条件で行えばよいが、通常、５０℃以下の温度で減圧留去をすることが好ましい。反応溶媒を留去した後に加える溶媒は、特に制限されるものではないが、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒を用いることが出来る。
【００４３】
塩基を存在させずに反応した場合には、副生した酢酸を中和処理することが好ましい。  中和処理に用いる塩基としては特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類金属を含む塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属を含む塩基等の無機塩基を用いることができ、原料化合物に含まれる酢酸のモル数以上の上記塩基を予め溶かした水溶液を用いることができる。さらに、水に溶解し難い溶媒の留去は、下記に詳述する分解物が増加しない条件で行えばよいが、通常、４０℃以下の温度で減圧留去をすることが好ましい。
【００４４】
このような方法で得られる粗アゼルニジピンは、使用する原料化合物の純度、精製の度合い、保存状態等により影響を受けるが、以下に説明する不純物（アゼルニジピンの分解物、原料化合物に含まれる不純物由来の副生物）を主に含むことが分かった。次に、これら不純物について説明する。
【００４５】
（アゼルニジピンの分解物）
下記に詳述するが、上記方法により得られる粗アゼルニジピンは、反応中に不純物が増加することが分かった。この不純物は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応後にＨＰＬＣで確認できる化合物であること、反応中にその割合が増加する場合があることから、アゼルニジピンの分解物であると考えられる。この分解物は、以下のＨＰＬＣ分析の条件により約１３分に観察されるピークの化合物である。
【００４６】
ＨＰＬＣの分析条件
装置システム：ＷＡＴＥＲＳ社製  型式２６９５−２４８９。
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製）
−粒子径５μｍ  内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ。
検出波長：２５４ ｎｍ。
カラム温度：４０ ℃。
サンプル温度：２５ ℃。
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【００４７】
なお、この条件で測定した場合、アゼルニジピンは約１６分に観察される。
【００４８】
このようなピークの化合物（分解物）は、反応条件、および粗アゼルニジピンの保存状態にもよるが、粗アゼルニジピン中にＨＰＬＣの面積％で０．１０％〜３．００％含まれる場合がある。また、粗アゼルニジピンに含まれるその他の不純物の影響であると考えられるが、この分解物は、反応中に増加するが、その生成割合は一定ではなく同様の条件で粗アゼルニジピンを合成したとしても、各バッチにおいてその量が異なる場合がある。メタノールを再結晶溶媒とした場合には、このことも影響して品質にバラツキがあるアゼルニジピンになるものと考えられるが、本発明の再結晶方法は、このような分解物を含む粗アゼルニジピンであっても、純度が高く、品質が安定したアゼルニジピンを得ることができる。
【００４９】
メタノールによる粗アゼルニジピンの再結晶では、上記条件で測定される化合物（分解物）の除去が困難になる場合がある。これは、アゼルニジピンはメタノール中で結晶になり易いため、非常に厳密な管理を行わないと、アゼルニジピンが結晶となる際にこの不純物（分解物）を取り込む場合があると考えられる。そのため、少しの条件変化（再結晶時の条件変化）が、精製したアゼルニジピンの品質に大きな影響を与えるものと考えられる。さらに、メタノールによる再結晶では、上記理由によるものと考えられるが、本発明者等の検討によれば、アゼルニジピンの純度を高めることができるが、上記条件で測定される化合物（分解物）が低減できず、逆に再結晶の操作中に増加する場合もあった。
【００５０】
このような不純物は、ＬＣ−ＭＡＳＳの分析結果（（Ｍ＋１）６４３）から、アゼルニジピンの分解物であって、下記式（３）
【００５１】
【化４】
2011006379.tif 000005
【００５２】
で示される化合物であると推定される。
【００５３】
次に、粗アゼルニジピンに含まれるその他の不純物、つまり、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩に含まれる不純物由来の副生物について説明する。
【００５４】
（原料化合物（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩）由来の副生物）
上記粗アゼルニジピンには、上記ＨＰＬＣの測定条件で約１３分に観察されるピークの化合物（分解物）の他、同条件で約７分に観察されるピークの化合物が不純物として含まれる場合が多い。この不純物は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応後にＨＰＬＣで確認できること、および時間が経過してもその量が変化しないことから、原料化合物に含まれる不純物に由来する副生物であると考えられる。
【００５５】
また、上記ＨＰＬＣの測定条件で約７分に観察されるピークの化合物（副生物）は、ＬＣ−ＭＡＳＳの分析結果（（M＋１）、３９０）から、下記式（４）
【００５６】
【化５】
2011006379.tif 000006
【００５７】
で示される化合物であると推定される。この下記式（４）で示される化合物は、原料化合物の３，３―ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩で説明した上記式（２）で示される化合物と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとが反応して生成したものと考えられる。
【００５８】
このような副生物の含有量は、使用する原料化合物の純度によって決定されるが、通常、０．００％〜３．００％程度である。本発明の再結晶によれば、このような副生物を含む粗アゼルニジピンであっても、純度が高く、品質が安定したアゼルニジピンとすることができる。
【００５９】
次に、上記のような方法で得られた粗アゼルニジピン、またはその他の結晶アゼルニジピンを再結晶する方法について説明する。つまり、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を製造する方法について説明する。
【００６０】
（アゼルニジピンの再結晶方法：アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の製造方法）
アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、アゼルニジピンを、イソプロピルアルコールを含む溶媒で再結晶することにより製造できる。そして、純度の高いアゼルニジピンを得るためには、イソプロピルアルコール、またはイソプロピルアルコールと水を含む混合溶媒で再結晶して、該付加体を製造することが好ましい。
【００６１】
本発明において、再結晶の対象となるアゼルニジピンは、特に制限されるものではないが、本発明の効果が顕著に発揮されるものとして、アゼルニジピンの分解物を含む粗アゼルニジピンであることが好ましい。さらには、該分解物、および副生物を含む粗アゼルニジピンであることが好ましい。また、アゼルニジピンは、処理温度によってその融点が異なるが、この粗アゼルニジピンは、融点がI型〜IV型結晶アゼルニジピンのいずれの粗体であってもよく、さらには、該結晶アゼルニジピンの混合物の粗体であってもよい。
【００６２】
本発明によれば、このような粗アゼルニジピンを再結晶しても、高純度であって、品質の安定したアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）を得ることができる。
【００６３】
本発明において、アゼルニジピンの再結晶に使用する溶媒は、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒である。類似のアルコールであるメタノールを使用した場合には、特に上記分解物を低減できない場合があり好ましくない。また、類似のアルコールであるエタノール使用した場合には、上記副生物、分解物をともに低減できないため好ましくない。さらに、これらアルコール使用した場合には、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を得ることができない。
【００６４】
また、イソプロピルアルコール１００容量部に対して、水の割合が５０容量部より多い場合には、上記分解物を低減できず、またアゼルニジピンの結晶が反応容器内で固化しろ過できない場合があり、取り出しが非常に困難になるため好ましくない。
【００６５】
本発明においては、再結晶に使用した溶媒の回収、操作性等を考慮するとイソプロパノール単独の溶媒を使用することが好ましい。ただし、再結晶の回数を減らすことができ、より高純度のアゼルニジピンを得るためには、イソプロピルアルコール１００容量部に対して、水を１０〜４０容量部とすることが好ましく、さらには、１２〜３５容量部とすることが好ましい。
【００６６】
本発明において、アゼルニジピンの再結晶に使用する溶媒の量は、特に制限されるものではなく、不純物量、使用する溶媒の混合比、温度等の条件に応じて適宜決定すればよい。中でも、アゼルニジピン（粗アゼルニジピンの場合は、ＨＰＬＣにて換算した純粋なアゼルニジピン）１ｋｇに対して、２．０〜１０．０Ｌであることが好ましく、さらに２．５〜５．０Ｌであることが好ましい。なお、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒とする場合には、混合溶媒の量が上記範囲を満足することが好ましい。
【００６７】
イソプロピルアルコールのみを再結晶溶媒とする場合には、上記範囲を満足するイソプロピルアルコールによりアゼルニジピンを再結晶することが好ましい。中でも、粗アゼルニジピンに含まれる他の溶媒成分を除去するためには、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、アゼルニジピン１ｋｇに対して、３Ｌを超え１０Ｌ以下のイソプロピルアルコールを使用して、一旦、粗アゼルニジピンを溶解させた後、イソプロピルアルコールの量が２．０Ｌ以上５．０Ｌ以下、より好ましくは２．５Ｌ以上５．０Ｌ以下となるように濃縮することが好ましい。多めのイソプロピルアルコールで粗アゼルニジピンを溶解させた後、イソプロピルアルコールを濃縮することにより、粗アゼルニジピンに含まれる他の溶媒も留去することができる。
【００６８】
また、再結晶溶媒として水を含む混合溶媒を使用する場合には、あらかじめ所定の配合割合としたイソプロピルアルコールと、水の混合溶媒で粗アゼルニジピンを再結晶することもできるし、最初にイソプロピルアルコールのみで粗アゼルニジピンを溶解させた後、水を所定量加えてアゼルニジピンを結晶化させることもできる。後者の場合、イソプロピルアルコールのみを使用する場合と同じく、多めのイソプロピルアルコールで粗アゼルニジピンを溶解させた後、イソプロピルアルコールを濃縮し、所定量の水を加えてもよい。
【００６９】
なお、再結晶に使用する溶媒は、本発明の効果を阻害しない範囲でイソプロピルアルコール、および水以外の溶媒を含むこともできるが、その場合、該溶媒の割合は、イソプロピルアルコール１００容量部に対して５容量部未満、さらには３容量部以下であることが好ましい。
【００７０】
本発明において、アゼルニジピンを溶解させる際の温度は、不純物量、アゼルニジピンの濃度、溶媒の組成等に応じて適宜決定すればよいが、高い収率で高純度のアゼルニジピンとするためには、３０℃以上７０℃以下の範囲であることが好ましい。なお、当然のことながら、完全に溶解しないものが存在する場合には、溶解しないものを濾別して処理することもできる。また、再結晶溶媒を多く混合し、濃縮する必要がある場合には、この濃縮時の温度は、操作性の観点から３０℃以上５０℃以下の範囲であることが好ましい。
【００７１】
本発明において、再結晶溶媒にアゼルニジピンを溶解させた後、得られた晶析処理液は、不純物量、アゼルニジピンの濃度、溶媒の組成等に応じて適宜決定すればよいが、その最終到達温度を−１０℃以上３０℃以下の範囲まで冷却することが好ましい。中でも、上記条件により粗アゼルニジピンを溶解させた場合には、純度、および精製効率の観点から、特に０〜１５℃とするのが好ましい。アゼルニジピンを溶解させた晶析処理液において、アゼルニジピンを溶解させた際の温度から最終到達温度までにする時間は、特に制限されるものではないが、１〜１０時間程度である。また、該処理液を最終到達温度で保持する時間も、特に制限されるものではないが、１〜４０時間程度である。また、この際、アゼルニジピンの結晶が析出しにくい場合には、冷却後、種結晶を添加することもできる。
【００７２】
本発明においては、粗アゼルニジピンを対象とした場合でも、上記再結晶を１回実施することによって、高純度のアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）を得ることが出来る。特に、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒を使用した場合には、１回の実施でも十分に純度の高いアゼルニジピンを得ることができる。ただし、より高純度のアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）を得るために、本発明の再結晶方法を繰り返し行うこともできる。
【００７３】
このようにして析出したアゼルニジピンの結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することにより単離することが出来る。
【００７４】
本発明によれば、回収率７０〜９０％、ＨＰＬＣの純度で９９．５％以上、より最適化すれば９９．９％以上の純度のアゼルニジピン（アゼルニジピンの純度が上記範囲を満足するイソプロピルアルコール付加体）を得ることができる。また、得られるアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）は、目視による確認で黄色〜微黄色の結晶性粉末とすることができる。また、精製後のアゼルニジピン（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）は、−１０℃以上１０℃以下の温度で保存することが好ましい。
【００７５】
上記のような方法によりアゼルニジピンを再結晶して結晶を回収することにより、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を製造することができる。再結晶の対象となるアゼルニジピンは、粗アゼルニジピン以外にも、上記の通り、結晶アゼルニジピンを対象とすることができる。つまり、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、I型結晶アゼルニジピン、II型結晶アゼルニジピン、III型結晶アゼルニジピン、またはIV型結晶アゼルニジピンを、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を５０容量部以下含む溶媒で再結晶して製造することもできる。
【００７６】
これら結晶を使用した場合も、再結晶の方法は、例えば、温度、溶媒量、乾燥条件等は、上記の粗アゼルニジピンを使用した場合と同様の方法を採用することができる。下記に詳述するが、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、容易に高純度のII型結晶アゼルニジピンにすることができる。そのため、他の結晶型のアゼルニジピンも、容易に有用なII型結晶アゼルニジピンとすることができる。
【００７７】
次に、上記方法により得られたアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体について説明する。
【００７８】
（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）
本発明において、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とは、アゼルニジピンがイソプロピルアルコールを包接しているものである。アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、イソプロピルアルコールを含む溶媒により再結晶した結晶を公知の方法により乾燥し、重量変化がなくなった結晶である。つまり、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、アゼルニジピンに単にイソプロピルアルコールが付着、または混合されてなるものではない。このアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、１H−NMRにより確認できる。アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の１H−ＮＭＲチャートを図１に示す。図１の通り、アゼルニジピン特有のピークの他、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認できる。なお、この図１に示したアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、十分に乾燥し、重量変化がなくなったものである。
【００７９】
アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、この1H−ＮＭＲの解析結果からイソプロピルアルコールの割合を算出すると、アゼルニジピン１モルに対して、イソプロピルアルコールを０．５〜１．８モルとなる。
【００８０】
このアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、比較的低温で処理することにより、イソプロピルアルコールを脱離することができる。そのため、アゼルニジピンの分解物の生成をより低減することができる。下記に詳述するが、特に、II型結晶アゼルニジピンを製造する場合には、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を５０℃未満の温度で処理すればよい。例えば、特許文献３にも記載されている通り、アゼルニジピンのメタノール付加体であれば、５０℃以上６０℃以下の温度範囲で処理しなければ、II型結晶アゼルニジピンを製造することができない。そのため、メタノール付加体よりも低温で処理することが可能なイソプロピルアルコール付加体は、アゼルニジピン自体の分解を抑制し易く、有用な化合物である。
【００８１】
このアゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体が、脱イソプロピルアルコール化し易い理由は、明らかではないが、イソプロピルアルコールの構造によるものと考えられる。メタノールとイソプロピルアルコールとの構造の違いにより、低温の処理で容易にイソプロピルアルコールを脱離できるものと考えられる。
【００８２】
次に、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体からアゼルニジピンを製造する方法について説明する。
【００８３】
（該イソプロピルアルコール付加体からイソプロピルアルコールを脱離する方法（アゼルニジピンの製造方法）
本発明においては、上記アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体からイソプロピルアルコールを脱離することにより、アゼルニジピンを製造することができる。イソプロピルアルコール付加体を脱離するためには、該イソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合し、５０℃未満の温度でイソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを除去してやればよい。
【００８４】
シクロヘキサンの使用量は、特に制限されるものではないが、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体１００質量部に対して、３００質量部以上２０００質量部以下とすることが好ましく、さらに、４００質量部以上１５００質量部以下とすることが好ましく、特に、５００質量部以上１２００質量部以下とすることが好ましい。シクロヘキサンの使用量が、上記範囲を満足することにより、容易に脱イソプロピルアルコール化を行うことができる。
【００８５】
アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとの混合は、特に制限されるものではないが、両者を混合して攪拌しておくことが好ましい。攪拌時間は、特に制限されるものではないが、通常、１．５時間以上２４時間以下であればよい。なお、混合時の温度は、下記に詳述するイソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを除去する際の温度と同じ温度であることが好ましい。具体的には、５０℃未満であることが好ましく、１０℃以上４５℃以下とすることがより好ましく、さらに２０℃以上４０℃以下とすることが好ましく、特に２５℃以上３５℃以下とすることが好ましい。
【００８６】
本発明においては、アゼルンニジピンのイソプロピルアルコール付加体を使用するため、容易にイソプロピルアルコールを脱離することができる。そのため、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合することにより、イソプロピルアルコールがシクロヘキサン側に容易に移行する。そして、アゼルニジピンの結晶とイソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを分離することにより、イソプロピルアルコールが脱離したアゼルニジピンを製造することができる。
【００８７】
アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合した後、イソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを除去する場合には、５０℃未満の温度で両溶媒を除去することが好ましい。５０℃未満の温度で両溶媒と結晶（アゼルニジピン）とを分離することにより、アゼルニジピンン自体の分解物を低減することができる。さらに、５０℃未満の温度で処理することにより、容易に純度の高いII型結晶アゼルニジピンを製造することができる。操作性を向上し、アゼルニジピンの分解をより抑制するためには、両溶媒を除去する際の温度は、１０℃以上４５℃以下とすることがより好ましく、さらに２０℃以上４０℃以下とすることが好ましく、特に２５℃以上３５℃以下とすることが好ましい。
【００８８】
両溶媒を除去する方法は、５０℃未満の温度で処理さえすれば、特に制限されるものではない。例えば、上記温度範囲下において、両溶媒と結晶（アゼルニジピン）とをろ別した後、得られた結晶を上記温度範囲下で乾燥する方法が挙げられる。また、上記温度範囲下において、両溶媒を減圧濃縮することにより除去する方法が挙げられる。なお、溶媒を除去して得られた結晶（アゼルニジピン）は、分解物を低減するためには、５０℃未満の温度で乾燥することが好ましい。この乾燥においては、両溶媒を除去した後、得られた結晶を所望の粒度、例えば、平均粒径が１０μｍ程度となるように粉砕し、その後、乾燥することもできる。粉砕後に乾燥することにより、乾燥時間を短くすることができる。
【００８９】
アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体とシクロヘキサンとを混合した後、イソプロピルアルコールとシクロヘキサンとを５０℃未満の温度で除去することにより、アゼルニジピンの分解を抑制すると共に、II型結晶アゼルニジピン（融点が１２０℃以上１３０℃以下のアゼルニジピン）を製造することができる。５０℃以上の方法で処理した場合には、例えば、分解が生じたり、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体からより融点の高いIII型、IV型結晶アゼルニジピンが得られるようになる。そのため、原薬として有用なII型結晶アゼルニジピンを効率よく製造するためには、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体を使用し、さらに、上記方法に従い５０℃未満の温度で処理することが好ましい。本発明の方法によれば、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の純度にもよるが、純度が９９．５０％〜９９．９５％のII型結晶アゼルニジピンを製造することができる。
【実施例】
【００９０】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００９１】
なお、実施例及び比較例における純度評価は、上記のＨＰＬＣの分析条件と同様の方法にて実施した。また、融点の測定は、柴田化学株式会社製ＢＵＣＨＩ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４０装置により日本薬局方に規定する方法で融点を測定した。
【００９２】
実施例１（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
イソプロピルアルコール５００ｍＬに２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル６９ｇ（０．２５ｍｏｌ）を６０℃で溶解した。次いで、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１００ｇ（０．２６ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加後、同温で１時間反応を行った。反応終了後、４０℃以下で減圧濃縮を行い、濃縮残渣に酢酸エチル４２０ｍＬを加え溶解した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２８０ｍＬを加え３０分攪拌した。静置後、分液を行ない、有機層を回収した。次に２０質量％食塩水２００ｍＬを加え、３０分攪拌した。静置後、分液を行ない、有機層を回収した。得られた有機層を４０℃以下で減圧濃縮し、粗アゼルニジピンを得た。反応してから３０分後、６０分後、濃縮残渣、分液後、および粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）とした際のＨＰＬＣ分析によるアゼルニジピン（ＡＺＥ）の割合、ＨＰＬＣ分析による約７分に観察されるピークの化合物（第一副生物）の割合、ＨＰＬＣ分析による約１３分に観察されるピークの化合物（分解物）の割合の変化を表１に示した。該１３分に観察されるピークの化合物（分解物）が経時変化により増加していることが確認された。
【００９３】
【表１】
2011006379.tif 000007
【００９４】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン１３９ｇ）とイソプロピルアルコール７００ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール２７０ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが４３０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。
【００９５】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１５０ｍＬで洗浄し、湿体の第一精製アゼルニジピン１５３gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）の純度、ＨＰＬＣ分析による約７分に観察されるピークの化合物（副生物）の割合、ＨＰＬＣ分析による約１３分に観察されるピークの化合物（分解物）の割合を表３に示した。
【００９６】
（第二再結晶）
得られた第一精製アゼルニジピン（（１５３ｇ）（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン１２５ｇ））とイソプロピルアルコール７００ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃としてアゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール２８０ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが４２０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。冷却し０〜５℃で１２時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１５０ｍＬで洗浄した後、４０℃で６時間減圧乾燥し、第二精製アゼルニジピン１１４ｇを得た。１H−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルからアゼルニジピンであることを確認した。この第二精製アゼルニジピン（第二精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表３に示した。
【００９７】
この第二精製ＡＺＥの１H―ＮＭＲを図１に示した。アゼルニジピン特有のピークの他、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認でき、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることが確認できた。なお、このチャートからイソプロピルアルコールの比率を換算したところ、アゼルニジピン１モルに対してイソプロピルアルコール１モルであった。
【００９８】
第一再結晶、及び第二再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【００９９】
実施例２（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表３に示した。
【０１００】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．４ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．７gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）における得られたアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表３に示した。
【０１０１】
（第二再結晶）
得られた第一精製アゼルニジピン（４．７ｇ）とイソプロピルアルコール２５ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃としてアゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１１ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１４ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。冷却し０〜５℃で１２時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１０ｍＬで洗浄した後、４０℃で６時間減圧乾燥し、第二精製アゼルニジピン４．１gを得た。この第二精製アゼルニジピン（第二精製ＡＺＥ）における得られたアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表３に示した。また、この第二精製ＡＺＥの１H−ＮＭＲを確認したところ、図１と同じく、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認され、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることが確認された。
【０１０２】
なお、第一再結晶、及び第二再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１０３】
実施例３（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。
【０１０４】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。その後、４０℃で水６ｍＬを加えた。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール：水＝３：１の混合液１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン３．７gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。また、この第一精製ＡＺＥの１H−ＮＭＲを確認したところ、図１と同じく、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認され、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることが確認された。
【０１０５】
なお、この第一再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１０６】
実施例４（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。
【０１０７】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。その後、４０℃で水２．６ｍＬを加えた。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール:水＝３：１の混合液１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．０gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。また、この第一精製ＡＺＥの1H−ＮＭＲを確認したところ、図１と同じく、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認され、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることが確認された。
【０１０８】
なお、この第一再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１０９】
実施例５（アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。
【０１１０】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。その後、４０℃で水７．７ｍＬを加えた。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール：水＝３：１の混合液１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．５gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表４に示した。また、この第一精製ＡＺＥの1H−ＮＭＲを確認したところ、図１と同じく、４ｐｐｍ付近にイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認され、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体であることが確認された。
【０１１１】
なお、この第一再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１１２】
比較例１（アゼルニジピンのメタノール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを５．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を２／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の純度を表５に示した。
【０１１３】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン１１．２ｇ）とメタノール３５ｍＬとを混合し、メタノールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール２０ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン１０．５gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表５に示した。
【０１１４】
（第二再結晶）
得られた第一精製アゼルニジピン（１０．５ｇ）とメタノール１５０ｍＬとを混合し、メタノールの温度を６０℃としてアゼルニジピンを溶解した。冷却し０〜５℃で１２時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、４０℃で６時間減圧乾燥し、第二精製アゼルニジピン８．７gを得た。この第二精製アゼルニジピン（第二精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、第一副生物及び分解物の割合を表５に示した。
【０１１５】
また、この第一再結晶、及び第二再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１１６】
比較例２（アゼルニジピンのメタノール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０２ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表５に示した。
【０１１７】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とメタノール１８ｍＬとを混合し、メタノールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール１０ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．５gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表５に示した。
【０１１８】
（第二再結晶）
得られた第一精製アゼルニジピン（４．５ｇ）とメタノール７０ｍＬとを混合し、メタノールの温度を６０℃としてアゼルニジピンを溶解した。冷却し０〜５℃で１２時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、メタノール１０ｍＬで洗浄した後、４０℃で６時間減圧乾燥し、第二精製アゼルニジピン４．１ｇを得た。この第二精製アゼルニジピン（第二精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン、副生物及び分解物の割合を表５に示した。
【０１１９】
また、この第一再結晶、及び第二再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１２０】
比較例３（アゼルニジピンのエタノール付加体の製造）
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表６に示した。
【０１２１】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．４ｇ）とエタノール３０ｍＬとを混合し、エタノールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、エタノール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのエタノールに溶解している状態とした。）。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．７gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の純度を表６に示した。
【０１２２】
（第二再結晶）
得られた第一精製アゼルニジピン（４．７ｇ）とエタノール３５ｍＬとを混合し、エタノールの温度を６０℃としてアゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、エタノール１１ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１４ｍＬのエタノールに溶解している状態とした。）。冷却し０〜５℃で１２時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、エタノール１０ｍＬで洗浄した後、４０℃で６時間減圧乾燥し、第二精製アゼルニジピン４．２gを得た。この第二精製アゼルニジピン（第二精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の純度を表６に示した。
【０１２３】
また、この第一再結晶、及び第二再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１２４】
比較例４
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。粗アゼルニジピン（粗ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の割合を表６に示した。
【０１２５】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。その後、４０℃で水ｍ１１Ｌを加えた。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。その後、晶析溶液を０〜５℃の温度範囲に保持し、かつ該晶析溶液を１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール：水＝３：１の混合液１５ｍＬで洗浄し、第一精製アゼルニジピン４．６gを得た。この第一精製アゼルニジピン（第一精製ＡＺＥ）におけるアゼルニジピン（ＡＺＥ）、副生物及び分解物の純度を表６に示した。
【０１２６】
また、この第一再結晶におけるアゼルニジピン純分１ｋｇに対する溶媒の使用比率を表２に示した。
【０１２７】
比較例５
（粗アゼルニジピンの合成）
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを２．８ｇ（０．０１ｍｏｌ）として、さらに他の試薬量を１／２５量用いた以外は実施例１と同様の方法にて粗アゼルニジピンを得た。
【０１２８】
（粗アゼルニジピンの再結晶：第一再結晶）
得られた粗アゼルニジピン（ＨＰＬＣ換算による純粋なアゼルニジピン５．６ｇ）とイソプロピルアルコール３０ｍＬとを混合し、イソプロピルアルコールの温度を６０℃として粗アゼルニジピンを溶解した。次いで、３０℃以上５０℃以下でアゼルニジピンが結晶化しないように、イソプロピルアルコール１２ｍＬを減圧濃縮した（上記アゼルニジピンが１８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解している状態とした。）。その後、４０℃で水ｍ１８Ｌを加えた。次いで、得られた晶析溶液を１時間かけて０〜５℃まで冷却した。アゼルニジピンの結晶が容器内で固化し濾過できなかった。
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
【表３】
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【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
【表５】
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【０１３３】
【表６】
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【０１３４】
実施例、比較例においては、原料化合物の製造ロットが異なるため、得られた粗アゼルニジピンにおけるアゼルニジピン、分解物、及び副生物の割合が若干異なるが、以下のことが明らかである。
【０１３５】
実施例１〜２と比較例１〜２とを比較すると、実施例１〜２においては、分解物、及び副生物の量が異なる場合でも、少ない再結晶溶媒の量（イソプロピルアルコールの量）で分解物、及び副生物の割合を低減することができた。一方、比較例１〜２においては、実施例１〜２よりも多量の再結晶溶媒（メタノール）を使用しているが、特に、分解物の量を低減することができなかった。また、エタノールを使用して比較例３においても、副生物、及び分解物を低減することはできなかった。
【０１３６】
また、実施例３〜５において、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒を使用した場合には、１回の再結晶において、純度の高いアゼルニジピンを得ることができた。特に、イソプロピルアルコール１００容量部に対して水を１０〜４０容量部使用した場合に、その効果が顕著に発揮された。
【０１３７】
実施例６（II型結晶アゼルニジピンの製造）
実施例１で得られた第一精製ＡＺＥ（３．０ｇ）とシクロヘキサン２１ｇとを混合し、４０℃で２時間攪拌した。その後、シクロヘキサンを約１０ｇ留去し、更にシクロヘキサン１０ｇを加え、３０分間攪拌後、ろ過を行い、固体を更に３ｍＬシクロヘキサンで洗浄した後、乾燥してＡＺＥ（２．８ｇ）を得た。得られたＡＺＥの融点は、１２６〜１２８℃であり、II型結晶アゼルニジピンであることが確認された。また、該ＡＺＥの純度は、９９．７０％であった。得られたＡＺＥの１Ｈ−ＮＭＲチャートを図２に示した。４ｐｐｍ付近のイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認されず、得られたＡＺＥは、脱イソプロピルアルコール化されていることが確認できた。
【０１３８】
実施例７（II型結晶アゼルニジピンの製造）
実施例３で得られた第一精製ＡＺＥ（３．０ｇ）とシクロヘキサン２１ｇとを混合し、４０℃で２時間攪拌した。その後、ろ過を行い、得られた固体を更に３ｍＬシクロヘキサンで洗浄した後、乾燥してＡＺＥ（２．８ｇ）を得た。得られたＡＺＥの融点は、１２７〜１２９℃であり、II型結晶アゼルニジピンであることが確認された。また、該ＡＺＥの純度は、９９．９５％であった。１Ｈ−ＮＭＲにより得られたＡＺＥを分析したところ、４ｐｐｍ付近のイソプロピルアルコール由来（−ＣＨ−）のピークが確認されず、得られたＡＺＥは、脱イソプロピルアルコール化されていることが確認できた。
【０１３９】
実施例６、および７から明らかな通り、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体は、比較的低温で脱イソプロピルアルコール化することができ、容易に高純度のII型結晶アゼルニジピンを製造することができた。
【図１】
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【図２】
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