(57)【要約】【課題】化学的および物理的に安定であり、患者の呼吸系に投与するのに好適であるシクレソニドを含有するＣＦＣ未含有薬用エアゾール製品を提供する。【解決手段】シクレニドと、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、シクレニドを溶解するのに有効な量のエタノールと、必要に応じて界面活性剤とを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2011102301.tif 000020
（式中、Ｒ1は１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
Ｒ2は、アセチルまたはイソブタノイルである）の治療的に有効な量の化合物と、
１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、
式（Ｉ）の化合物を溶解するのに有効な量のエタノールと、
必要に応じて界面活性剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がシクレソニドである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
界面活性剤を含まない請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
３〜２５重量％のエタノールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
５〜２０重量％のエタノールを含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
７〜１２重量％のエタノールを含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
８重量％のエタノールを含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１〜８ｍｇ／ｍｌのシクレソニドを含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記噴射剤が１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
エタノールと１，１，１，２−テトラフルオロエタンの重量比が８：９２のブレンド中、シクレソニドの濃度が１〜５ｍｇ／ｍｌである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
分注弁を備え、請求項１に記載の製剤を含有するエアゾール薬瓶を含む医薬製品。
【請求項１３】
前記弁が用量計量式分注弁である請求項１２に記載の医薬製品。
【請求項１４】
前記弁が、前記エアゾール薬瓶と開口面とを係合するための、リムと関連リムガスケットとを有する弁口金と；
内側計量チャンバー、流入口、流入端部、流出端部および外部を形成する壁を有する計量用タンクと；
充填用溝、充填用端部、吐出端部および吐出口を有する細長いバルブステムとを備え；
前記計量用タンクの前記流出端部が前記弁口金に密封係合し、前記バルブステムの前記吐出端部が前記弁口金開口面と前記計量用タンクの前記流出端部との両者を通過し、前記弁口金に横滑り可能であるように密封係合し；
前記バルブステムの前記充填用端部は前記計量用タンクの前記流入口と、前記計量用タンクと前記細長いバルブステムの充填用端部を取り囲むボトルエンプシャー（ｅｍｐｔｉｅｒ）を通過し、これと横滑り可能であるように係合し、前記計量用タンクとボトルエンプシャーとの間の通路を形成して、前記計量用タンクの前記流入口と前記エアゾール薬瓶との連通を可能にし；
前記流入口を介して、前記バルブステムの前記充填用溝が前記計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にし、前記計量用タンクの前記流出端部が閉じている伸びた閉じた位置と、前記計量用タンクの前記流入口が前記バルブステムの前記充填用端部に密封係合し、前記バルブステムの前記吐出口が前記計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にする押された開いた位置の間をバルブステムが移動することができる請求項１３に記載の医薬製品。
【請求項１５】
前記エアゾール薬瓶を収容するための本体部分と、前記バルブステムの前記吐出端部を収容するノズルブロックと、マウスピースとを備えるアダプターをさらに含む請求項１４に記載の医薬製品。
【請求項１６】
前記ノズルブロックが、前記マウスピースの方に向けられ、直径が０．２０〜０．３３ｍｍの流出口を備える請求項１５に記載の医薬製品。
【請求項１７】
前記流出口が直径約０．２８ｍｍである請求項１６に記載の医薬製品。
【請求項１８】
前記流出口が０．３０〜０．６０ｍｍの噴射部長さを有する請求項１７に記載の医薬製品。
【請求項１９】
前記噴射口が０．５０ｍｍの噴射部長さを有する請求項１８に記載の医薬製品。
【請求項２０】
分注弁を備えるエアゾールキャニスター内に含有される薬用エアゾール製剤であって、下式
【化２】
2011102301.tif 000021
（式中、Ｒ1は１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
Ｒ2はアセチルまたはイソブタノイルである）
の化合物と、ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、式（Ｉ）の化合物を溶解するのに有効な量の共溶媒とを含む薬用エアゾール製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬用エアゾール製品に関し、さらに詳細には吸入により投与するために好適なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１エステルを含有する薬用製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
英国特許第２２４７６８０号はプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１エステルと炎症症状を治療する際のそれらの用途について開示している。
【０００３】
その化合物は一般構造：
【化１】
2011102301.tif 000002
（式中、Ｒ1は２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ2はアセチルまたはイソブタノイルである）
を有する。
【０００４】
シクレソニドは１１β、１６α、１７、２１−テトラヒドロキシプレグナ１，４−ジエン−３，２０−ジオン、環状１６，１７−アセタールで、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、フッ素原子を含有しない式（Ｉ）の構造を有する２１−イソブチレートを有し、Ｒ1はシクロヘキシルであり、Ｒ2はイソブタノイルである。この化合物は抗喘息薬として評価を受けており、薬物動態学的検討は、シクレソニドは吸入製剤において有用であることを示している。シクレソニドは経口投与後の吸収は中程度であり、全身作用は低い。肺中のシクレソニド濃度は高く、肝オキシダーゼによる代謝は非常に高く、血漿中半減期は短い。シクレソニドの全身作用はブデソニドより３倍小さいが、抗炎症活性はシクレソニドの方が大きい。
【０００５】
英国特許第２２４７６８０号は、シクレソニドを経口および経鼻吸入用に投与するための特殊な加圧エアゾール製剤を提案している。開示されている製剤は微小懸濁微粒子としてのシクレソニドと、ソルビタントリオレエート界面活性剤と、トリクロロ−フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタンの３種のＣＦＣ噴射剤の混合物とからなる。しかし、これらのＣＦＣ噴射剤は現在では成層圏のオゾンの破壊を生じると考えられており、いわゆる「オゾンにやさしい」噴射剤を使用する薬用エアゾール製剤を提供する必要がある。
【０００６】
従来のクロロフルオロカーボンと比較して、オゾン枯渇作用が最小であると考えられる部類の噴射剤はハイドロフルオロカーボンを含み、このような噴射剤系を使用した数多くの薬用エアゾール製剤が欧州特許第０３７２７７７号、国際公開公報第９１／０４０１１号、国際公開公報第９１／１１１７３号、国際公開公報第９１／１１４９５号、国際公開公報第９１／１４４２２号、国際公開公報第９３／１１７４３号および欧州特許第０５５３２９８号に開示されている。これらの出願は全て薬剤を投与するための加圧エアゾールの調製に関し、この新規な部類の噴射剤の用途に関連する問題、特に調製後の医薬製剤に関連する安定性の問題を克服しようとするものである。これらの出願は、例えば、アルコール、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化または非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレート等を含む）などの補助剤の１種以上の添加を提案している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、エアゾール吸入に使用するための薬物を製剤化する際に使用される方法には種々の方法があるにもかかわらず、粒子サイズ範囲が適切である薬物の正確な用量を確実に投与する物理的および化学的に安定なＣＦＣ未含有製剤を開発する試みにはしばしば多数のかなりの困難さや不確実さに遭遇する。特に、化学的および物理的に安定であり、患者の呼吸系に投与するのに好適であるシクレソニド（またはシクレソニド類似物）を含有するＣＦＣ未含有薬用エアゾール製品の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、現在では、シクレソニドを懸濁液として製剤化する従来技術の方法ではなく、シクレソニドは、非常に有利なことに、ハイドロフルオロカーボン噴射剤を含む製剤中に物理的および化学的に安定な溶液として製剤化され得ることが見いだされている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明に使用するために好適な用量計量式分注弁の断面図を示す。
【図２】本発明による用量計量式分注弁を備えたエアゾール薬瓶を収容するためのアダプターの長手方向の断面図を示す。
【図３】図２に示すアダプターの前面図を示す。
【図４】図２に示す領域Ｘの詳細な断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明によると、式：
【化２】
2011102301.tif 000003
（式中、Ｒ1は、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ2は、アセチルまたはイソブタノイルである）
の化合物の治療的に有効な量と、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、好ましくは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、共溶媒、好ましくはエタノールで、式（Ｉ）の化合物を溶解するのに有効な量のエタノールと、必要に応じて界面活性剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、シクレソニドであり、一般に、１〜８ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００１２】
本発明の製剤は、一般に、３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、さらに好ましくは７〜１２重量％のエタノールを含む。
【００１３】
本発明の噴射剤は、好ましくは、ハイドロフルオロアルカン、特に噴射剤１３４ａ、噴射剤２２７および一般に約５０：５０ｗ／ｗのこれらの混合物を含む。さらに好ましくは、本発明の噴射剤は噴射剤１３４ａである。
【００１４】
本発明の製剤は界面活性剤を含有してもよいが、好ましくは、界面活性剤を含まない。本発明の製剤は、好ましくは他の賦形剤を含まない。
【００１５】
好ましい製剤は１〜５ｍｇ／ｍｌのシクレソニドと、８重量％のエタノールと噴射剤１３４ａとからなる。
【００１６】
本発明の製剤は、望ましい量の薬物をエタノール薬瓶に添加し、この薬瓶に弁をクリンプ付けし、噴射剤とエタノールを予め混合しておいたブレンドをこの弁を介して導入することによって調製することができる。この薬瓶を超音波浴に入れて、薬物を確実に溶解させる。
【００１７】
または、本発明の製剤は、薬物濃縮液をエタノールを用いて調製し、この濃縮液を回分容器内で予め冷却しておいた噴射剤に添加することによって調製することができる。得られた製剤を薬瓶に充填する。
【００１８】
本発明の製剤はプラスチック薬瓶、金属薬瓶またはガラス薬瓶に充填されてもよい。好適なプラスチック材料にはポリエチレンテレフタレートが含まれ、好ましい金属はアルミニウムである。
【００１９】
本発明の薬瓶は計量式分注弁を備え、例えば操作ごとに50μｌ分注する。好適な用量計量式分注弁は、エアゾール薬瓶と開口面とを係合するための、リムと関連リムガスケットとを有する弁口金と；
内側計量チャンバー、流入口、流入端部、流出端部および外部を形成する壁を有する計量用タンクと；
充填用溝、充填用端部、吐出端部および吐出口を有する細長いバルブステムとを備え；
計量用タンクの流出端部は弁口金に密封係合し、バルブステムの吐出端部は弁口金開口面と計量用タンクの流出端部との両者を通過し、弁口金に横滑り可能であるように密封係合し；
バルブステムの充填用端部は計量用タンクの流入口と、計量用タンクと細長いバルブステムの充填用端部を取り囲むボトルエンプシャー（ｅｍｐｔｉｅｒ）を通過し、これと横滑り可能であるように係合し、計量用タンクとボトルエンプシャーとの間の通路を形成して、計量用タンクの流入口とエアゾール薬瓶との連通を可能にし；
流入口を介して、バルブステムの充填用溝が計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にし、計量用タンクの流出端部が閉じている伸びた閉じた位置と、計量用タンクの流入口がバルブステムの充填用端部に密封係合し、バルブステムの吐出口が計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にする押された開いた位置の間をバルブステムが移動することができる。好適な弁は商品名スプレイミザー（ＳＰＲＡＹＭＩＳＥＲ）として市販されている。
【００２０】
本発明を、本明細書において添付の図面を参照にして説明する。
図１に示す弁は、エアゾール薬瓶を係合するための弁口金（２）と関連リムガスケット（４）とを備える。リムガスケット（４）は、従来、例えば商品名ＦＬＥＸＯＭＥＲ ＧＥＲＳ １０８５ ＮＴとしてユニオン カーバイド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）から市販されているコポリマーのようなエチレン−ブチレンコポリマーを含んでもよい。
【００２１】
計量用タンク（６）は、タンクシール（１０）に結合する流入端部とダイヤフラム（１２）に結合する流出端部とを有する計量用チャンバー（８）を形成する壁を有する。充填用溝（１６）と、吐出端部（１８）と、吐出口（２０）を有する細長いバルブステム(１４)は弁口金と計量用チャンバーを通って延在し、ダイヤフラム(１２)とタンクシール（１０）に密封係合する。
【００２２】
タンクシールおよびダイヤフラムは従来、例えばアメリカン ガスケット＆ラバー カンパニー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｋｅｔ＆Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されているＤＢ−２１８型のようなブタジエン−アクリロニトリルコポリマーを含んでもよい。
【００２３】
毛細管溝（２４）が計量用タンクとボトルエンプシャーの間に形成されて、エアゾール製剤がエアゾール薬瓶から計量用チャンバーの流入端部に通過できるように、ボトルエンプシャー（２２）は計量用タンク（６）とバルブステムを取り囲む。
【００２４】
バルブステム（１４）は、流入口を介して、バルブステムの充填用溝が計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にし、計量用タンクの流出端部が閉じている伸びた閉じた位置と、計量用タンクの流入口がバルブステムの充填用端部に密封係合し、バルブステムの吐出口が計量用チャンバーの内側と外側の間の開いた状態での連通を可能にする押された開いた位置の間を移動することができる。バルブステム（１４）は、バネ（１５）によって伸びた閉じた位置に持ち上げられている。
【００２５】
図２〜４は、本発明に使用するために好適な分注用弁を備えたエアゾール薬瓶のプレス アンド ブリーズ アダプター（ｐｒｅｓｓ− ａｎｄ ｂｒｅａｔｈｅ− ａｄａｐｔｏｒ）を例示する。アダプターは本体部分（３０）とマウスピース（３２）を備える。本発明のエアゾール薬瓶を（示していない）正しい位置に位置決めし、支持するために、複数のリブ（３４）が本体部分（３０）に配置されている。用量計量式分注弁の細長いバルブステムの分注用端部はノズルブロック（３６）内に配置されている。アダプターはポリプロピレンまたは高密度ポリエチレン製である。しかし、バルブステム（１４）と中央の開口面（３８）との密着性を確実に良好にするためには、高密度ポリエチレンが好ましい。
【００２６】
図４に示すように、ノズルブロック（３６）は、バルブステムを収容するためのフレア式開口部（４０）を有する中央の開口面（３８）を有する。バルブステムは、レッジ（４２）に接するまで挿入される。使用時には、患者はマウスピースを口に挿入し、吸い込みながらエアゾール薬瓶の底面を押す。細長いバルブステムと計量用タンクの間の相対的な動きにより、吐出口が計量用タンクに入り、計量用タンクの内容物が圧力により、細長いバルブステムの吐出端部を通ってノズルブロック（３６）のチャンバー（４４）に流入し、口（４６）を通って流出する。吸い込むことができる量の液滴の水煙が口（４６）からマウスピース（３２）に向かい、患者によって吸入される。
【００２７】
口（４６）の寸法が、アダプターのマウスピースから分注される本発明の製剤の吸い込むことができる画分に大きな影響を与えることが見いだされている。口（４６）の噴射部長さ「ｌ」および直径「ｄ」の両者が本発明の製剤の肺への投与に影響を与える。このことは、しばしば、米国薬局方に記載されているようなアンデルセンカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用する「インビトロ」試験によって評価されている。アンデルセン呼吸可能な用量（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ）は、吸入器の１回の操作によってインパクターのプレート３〜７およびフィルターに搬送される薬物の重量と定義される。最適な寸法は個々の被分注製剤にも依存する。一般に、医薬品の投与は口の直径「ｄ」の増加および噴射部長さ「ｌ」の増加に伴って増加する。しかし、アンデルセン呼吸可能な用量(Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ)は口の直径「ｄ」の減少に伴って増加する。
【００２８】
ノズルの口の個々の寸法を選択することにより、アンデルセン呼吸可能な用量（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ）が１２０マイクログラムより多くなり、医薬品投与を大きく損なうことなく、弁からの１操作あたり２００マイクログラムのシクレソニドを投与する製品が得られる。従って、アクチュエータに薬物が過剰に蓄積することなく、また規制要件に達しない製品を手にすることなく、通常より大量の薬物が肺に到達するという利点を患者は得る。
【００２９】
５〜１０重量％のエタノール、特に８重量％のエタノールを含有する製剤については、目の直径「ｄ」が０．２０〜０．３３ｍｍの範囲内、好ましくは約０．２８ｍｍであり、噴射部長さ「ｌ」が０．３０〜０．６０ｍｍの範囲内、好ましくは０．５０ｍｍである場合に、良好な呼吸可能用量が達成されることが見いだされている。
【００３０】
本発明は本明細書において以下の実施例によって例示される。
各実施例において、エタノール／噴射剤ブレンド中のエタノールの割合は括弧内に示す。
【００３１】
実施例１
【表１】
2011102301.tif 000004
【００３２】
実施例２
【表２】
2011102301.tif 000005
【００３３】
実施例３
【表３】
2011102301.tif 000006
【００３４】
実施例４
【表４】
2011102301.tif 000007
【００３５】
実施例５
【表５】
2011102301.tif 000008
【００３６】
実施例６
【表６】
2011102301.tif 000009
【００３７】
実施例７
【表７】
2011102301.tif 000010
【００３８】
実施例８
【表８】
2011102301.tif 000011
【００３９】
実施例９
【表９】
2011102301.tif 000012
【００４０】
実施例１０
【表１０】
2011102301.tif 000013
【００４１】
実施例１１
【表１１】
2011102301.tif 000014
【００４２】
実施例１２
【表１２】
2011102301.tif 000015
【００４３】
実施例１３
【表１３】
2011102301.tif 000016
【００４４】
実施例１４
【表１４】
2011102301.tif 000017
【００４５】
実施例１５
【表１５】
2011102301.tif 000018
【００４６】
実施例１６
【表１６】
2011102301.tif 000019
【００４７】
実施例１〜１５の製剤は全て、無色透明な溶液であり、シクレソニドは完全に溶解されている。
【００４８】
実施例１３〜１５は、数ヶ月にわたる安定性試験という主題であり、物理的および化学的に安定であることが明らかになった。
【００４９】
本発明は、好ましい製剤および成分に関して記載されているが、これらは限定する意図ものではないことが理解される。一方、当業者は、香味剤、保存剤、追加の作用薬成分等などの種々の必要に応じた成分を添加することができると同時に、本発明をさらに具体化することができることを理解する。
【図１】
2011102301.tif 000022
【図２】
2011102301.tif 000023
【図３】
2011102301.tif 000024
【図４】
2011102301.tif 000025
【外国語明細書】
2011102301000001.pdf