(57)【要約】【課題】さらなるＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターを同定する必要性、および強力なＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害活性に必要な構造的特徴を同定する必要性を満たすこと。【解決手段】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換［１，２，４］トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いてＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてＣ型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換［１，２，４］トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いてＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてＣ型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。この出願は、２００４年１０月２９日出願の米国仮特許出願第６０／６２３，１７３号による優先権の利益を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。その９．６ｋｂのゲノムは、構造タンパク質であるカプシドタンパク質および外被タンパク質、ならびに非構造タンパク質であるＮＳ３（プロテアーゼおよびヘリカーゼ）およびＮＳ５Ｂ（ポリメラーゼ）を含め、約１０種のタンパク質をコードする。ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、中間体であるマイナス鎖ＲＮＡ鋳型の生成およびその結果のポジティブ鎖ゲノムＲＮＡの合成の両方を担う（非特許文献１）。ＲｄＲｐは、ＲＮＡウイルスの複製にのみ使用され、非常に厳密な鋳型特異性を有する。したがって、ＨＣＶ  ＲｄＲｐを含め、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素は、抗ウイルス薬の理想的な標的である。
【０００３】
ＨＣＶは、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液が関連するＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因物質と示唆されている（特許文献１および特許文献２を参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝疾患、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝疾患、例えば、アルコール症および原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）と区別されるべきである。
【０００４】
ＨＣＶは、持続感染を確立し得ることが示されており、肝臓の硬変、および肝細胞癌の誘発と関係付けられてきた。世界人口の約３％がＨＣＶに感染していると考えられている。ＨＣＶ感染症に罹った患者の予後は、現在のところ良くない。ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新のデータは、硬変との診断の４年後での５０％未満の生存率を示している。限局性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者については、５年生存率が１０％〜３０％であり、限局性の切除不可能な肝細胞癌と診断された患者については、５年生存率が１％未満である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９年、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１２２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＨＣＶのための既存の治療は限られており、ほんの数種のＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビターが、知られているのみである。したがって、さらなるＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターを同定する必要性、および強力なＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害活性に必要な構造的特徴を同定する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2011068681.tif 000002
【００１０】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルであって、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、
【００１１】
【化２】
2011068681.tif 000003
【００１２】
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換テトラゾリル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換されたテトラゾリル、非置換チエニル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換されたチエニルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、Ｒ２の各メンバーは、必要に応じて１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Ｒ６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されているか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜１６員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
Ｒ１１は、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１９Ｒ２０）１〜１２ＣＯ２Ｒ２１であり；
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【００１３】
【化３】
2011068681.tif 000004
【００１４】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されており；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｈを除くＲ１３の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されており；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｈを除くＲ１４の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されているか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【００１５】
【化４】
2011068681.tif 000005
【００１６】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであって、ここで、Ｒ１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８で置換されており；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８で置換されているか；あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、ここで、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１８は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、１個〜３個のＲ２３で置換されており；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
各Ｒ２３は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステル。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ＸがＣ（Ｒ８）である、化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ８が、ＨまたはＮＨ２である、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、ＸがＮである、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、ＹがＣ（Ｏ）である、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ２が、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、該シクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて１個〜２個のＲ１２部分で置換されている、化合物。
（項目８）
項目７に記載の化合物であって、Ｒ２が、フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルであり、該フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルは、必要に応じて１個〜２個のＲ１２部分で置換されている、化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であって、ここで：
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、アルキル、ハロまたはＣＦ３であり；そして
Ｒ１３は、アルキル；シクロアルキルアルキル；アラルキル；必要に応じて−ＮＨ２で置換されたアリール；または、必要に応じてアルキルで置換されたヘテロアラルキルである、
化合物。
（項目１０）
項目９に記載の化合物であって、Ｒ１３が、ベンジル；シクロペンチルメチル；シクロヘキシルメチル；シクロブチルメチル；シクロプロピルメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；チエニルメチル；必要に応じて−ＮＨ２で置換されたフェニル；または、必要に応じて１個〜２個のメチル基で置換されたＮ−ピラゾリルメチルである、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ６が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている、化合物。
（項目１２）
項目１１に記載の化合物であって、上記Ｒ６が、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルであり、該シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている、化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、ここで：
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−ＮＨＲ１３、−ＳＲ１３、メチレンジオキシまたは６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアリールであり、該アリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１５で置換されており；そして
Ｒ１５は、ハロまたはアルキルである、
化合物。
（項目１４）
項目１３に記載の化合物であって、Ｒ１３が、ベンジル；シクロペンチルメチル；シクロブチルメチル；シクロプロピルメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル；フェニル；またはハロおよびメチルで置換されたフェニルである、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【００１７】
【化５】
2011068681.tif 000006
【００１８】
非置換もしくは置換のテトラゾリル、または−ＣＯ２Ｒ２１である、化合物。
（項目１６）
項目１５に記載の化合物であって、Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、上記Ｒ１０が、Ｈ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｈを除くＲ１０の各メンバーは、必要に応じて１個〜２個のＲ１２部分で置換されている、化合物。
（項目１７）
項目１６に記載の化合物であって、Ｒ１２が、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物。
（項目１８）
項目１６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ９はＨであり；そして
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンジル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、キノリニル、テトラゾリル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、ピペリジニルであり、Ｒ１０の各メンバーは、フェニル、ベンジル、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１個〜２個の部分で必要に応じて置換されている、
化合物。
（項目１９）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−ナフチル）エチルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ３０であり；そして、Ｒ３０は、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜２個の部分で必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、式ＩＩ：
【００１９】
【化６】
2011068681.tif 000007
【００２０】
によって表される、化合物。
（項目２１）
項目２０に記載の化合物であって、Ｒ３２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３またはメチルである、化合物。
（項目２２）
項目２０に記載の化合物であって、Ｒ３１が、ｔ−ブチル；フェニル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロブチル；シクロプロピル；チエニル；−ＮＨ２で置換されたフェニル；または、必要に応じて１個〜２個のメチル基で置換されたＮ−ピラゾリルである、化合物。
（項目２３）
項目２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物であって、式ＩＩ−ａ：
【００２１】
【化７】
2011068681.tif 000008
【００２２】
によって表される、化合物。
（項目２４）
項目１に記載の化合物であって、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化８】
2011068681.tif 000009
【００２４】
によって表される、化合物。
（項目２５）
項目２４に記載の化合物であって、式ＩＩＩ−ａ：
【００２５】
【化９】
2011068681.tif 000010
【００２６】
によって表される、化合物。
（項目２６）
項目２４に記載の化合物であって、式ＩＩＩ−ｂ：
【００２７】
【化１０】
2011068681.tif 000011
【００２８】
によって表される、化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物であって、式ＩＶ：
【００２９】
【化１１】
2011068681.tif 000012
【００３０】
によって表される、化合物。
（項目２８）
項目２７に記載の化合物であって、Ｒ３４が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３またはメチルである、化合物。
（項目２９）
項目２７に記載の化合物であって、Ｒ３３が、フェニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはアリルである、化合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、式ＩＶ−ａ：
【００３１】
【化１２】
2011068681.tif 000013
【００３２】
によって表される、化合物。
（項目３１）
項目１に記載の化合物であって、表１：
【００３３】
【表１ａ−１】
2011068681.tif 000014
【００３４】
【表１ａ−２】
2011068681.tif 000015
【００３５】
【表１ａ−３】
2011068681.tif 000016
【００３６】
【表１ａ−４】
2011068681.tif 000017
【００３７】
【表１ａ−５】
2011068681.tif 000018
【００３８】
【表１ａ−６】
2011068681.tif 000019
【００３９】
【表１ａ−７】
2011068681.tif 000020
【００４０】
【表１ａ−８】
2011068681.tif 000021
【００４１】
【表１ａ−９】
2011068681.tif 000022
【００４２】
【表１ａ−１０】
2011068681.tif 000023
【００４３】
【表１ａ−１１】
2011068681.tif 000024
【００４４】
【表１ａ−１２】
2011068681.tif 000025
【００４５】
【表１ａ−１３】
2011068681.tif 000026
【００４６】
【表１ａ−１４】
2011068681.tif 000027
【００４７】
【表１ａ−１５】
2011068681.tif 000028
【００４８】
【表１ａ−１６】
2011068681.tif 000029
【００４９】
【表１ａ−１７】
2011068681.tif 000030
【００５０】
【表１ａ−１８】
2011068681.tif 000031
【００５１】
【表１ａ−１９】
2011068681.tif 000032
【００５２】
【表１ａ−２０】
2011068681.tif 000033
【００５３】
【表１ａ−２１】
2011068681.tif 000034
【００５４】
から選択される、化合物。
（項目３２）
項目３１に記載の化合物であって、化合物番号１〜１８の化合物から選択される、化合物。
（項目３３）
薬学的組成物であって、少なくとも１種の項目１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
（項目３４）
項目３３に記載の薬学的組成物であって、さらに１種以上のさらなる抗ウイルス物質を含む、薬学的組成物。
（項目３５）
項目３４に記載の薬学的組成物であって、さらにインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを含む、薬学的組成物。
（項目３６）
項目３５に記載の薬学的組成物であって、上記さらなる抗ウイルス物質がリバビリンであり、上記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、薬学的組成物。
（項目３７）
ＨＣＶ複製の阻害を必要とする細胞においてＨＣＶ複製を阻害する方法であって、該細胞を有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３８）
ＨＣＶ関連障害の処置または予防を必要とする哺乳動物においてＨＣＶ関連障害を処置または予防するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の項目３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
項目３８に記載の方法であって、上記投与が経口投与である、方法。
（項目４０）
項目３８に記載の方法であって、上記投与が皮下投与である、方法。
【００５５】
（発明の要旨）
本発明は、新規のクラスのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）インヒビター、これらのインヒビターのうちの１種以上を含む薬学的組成物、および１種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたＨＣＶの処置方法もしくは予防方法、または１種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたＣ型肝炎の症状のうちの１つ以上の改善方法を提供する。本発明は、式Ｉ：
【００５６】
【化１３】
2011068681.tif 000035
【００５７】
で示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、
【００５８】
【化１４】
2011068681.tif 000036
【００５９】
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換テトラゾリル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換されたテトラゾリル、非置換チエニル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る１つ以上の部分で置換されたチエニルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、Ｒ２の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｈを除く各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１２部分で置換されているか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜１６員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
Ｒ１１は、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１９Ｒ２０）１〜１２ＣＯ２Ｒ２１であり；
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【００６０】
【化１５】
2011068681.tif 000037
【００６１】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されており；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｈを除くＲ１３の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されており；
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｈを除くＲ１４の各メンバーは、必要に応じて、１個〜４個のＲ１５部分で置換されているか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【００６２】
【化１６】
2011068681.tif 000038
【００６３】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８で置換されており；
各Ｒ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ１６の各メンバーは、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８で置換されているか；あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を（該結合した窒素に加えて）有する５員〜７員の環を形成し、ここで、該５員〜７員の環は、必要に応じて、１個〜３個のＲ１８部分で置換されており；
各Ｒ１８は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、１個〜３個のＲ２３で置換されており；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
各Ｒ２３は、独立して、ハロ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＮ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３または−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２である。
【発明の効果】
【００６４】
単独の式Ｉによって表される化合物、または本明細書で開示される１種以上の他の適切な物質と組み合せた式Ｉによって表される化合物、ならびに同化合物を含む薬学的組成物は、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害を処置または予防するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
（詳細な説明）
本発明は、種々の部分が上記に記載された、構造式Ｉによって表される置換ピラゾール化合物および置換［１，２，４］トリアゾール化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８）である。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒ８）であり、Ｒ８は、ＨまたはＮＨ２である。
【００６８】
別の実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）である。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、このシクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルであり、このフェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている。別の実施形態において、各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、アルキル、ハロまたはＣＦ３であり；そして、Ｒ１３は、アルキル；シクロアルキルアルキル；アラルキル；必要に応じて−ＮＨ２で置換されたアリール；または、必要に応じてアルキルで置換されたヘテロアラルキルである。別の実施形態において、Ｒ１３は、ベンジル；シクロペンチルメチル；シクロヘキシルメチル；シクロブチルメチル；シクロプロピルメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；チエニルメチル；必要に応じて、−ＮＨ２で置換されたフェニル；または、必要に応じて１個〜２個のメチル基で置換されたＮ−ピラゾリルメチルである。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、このシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルであり、このシクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている。別の実施形態において、各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−ＮＨＲ１３、−ＳＲ１３、メチレンジオキシまたは６員のヘテロシクリルであり；Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアリールであり、このアリールは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１５で置換されており；そして、Ｒ１５は、ハロまたはアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１３は、ベンジル；シクロペンチルメチル；シクロブチルメチル；シクロプロピルメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル；フェニル；またはハロおよびメチルで置換されたフェニルである。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７４】
【化１７】
2011068681.tif 000039
【００７５】
非置換もしくは置換のテトラゾリル、または−ＣＯ２Ｒ２１である。別の実施形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１０は、Ｈ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｈを除くＲ１０の各メンバーは、必要に応じて、１個〜２個のＲ１２部分で置換されている。別の実施形態において、Ｒ１２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ９はＨであり；そして、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンジル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、キノリニル、テトラゾリル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、ピペリジニルであり、ここで、Ｒ１０の各メンバーは、フェニル、ベンジル、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１個〜２個の部分で、必要に応じて置換されている。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−ナフチル）エチルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ３０であり；そして、Ｒ３０は、必要に応じて、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個〜２個の部分で置換されたフェニルである。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する：
【００７９】
【化１８】
2011068681.tif 000040
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３またはメチルである式ＩＩの化合物を提供する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３１が、ｔ−ブチル；フェニル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロブチル；シクロプロピル；チエニル；−ＮＨ２で置換されたフェニル；または、必要に応じて１個〜２個のメチル基で置換されたＮ−ピラゾリルである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物を提供する：
【００８３】
【化１９】
2011068681.tif 000041
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する：
【００８５】
【化２０】
2011068681.tif 000042
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物を提供する：
【００８７】
【化２１】
2011068681.tif 000043
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｂの化合物を提供する：
【００８９】
【化２２】
2011068681.tif 000044
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供する：
【００９１】
【化２３】
2011068681.tif 000045
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３またはメチルである。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、ここで、Ｒ３３は、フェニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはアリルである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａの化合物を提供する：
【００９５】
【化２４】
2011068681.tif 000046
【００９６】
本発明の代表的な化合物を、以下の表１に示す。
【００９７】
【表１ｂ−１】
2011068681.tif 000047
【００９８】
【表１ｂ−２】
2011068681.tif 000048
【００９９】
【表１ｂ−３】
2011068681.tif 000049
【０１００】
【表１ｂ−４】
2011068681.tif 000050
【０１０１】
【表１ｂ−５】
2011068681.tif 000051
【０１０２】
【表１ｂ−６】
2011068681.tif 000052
【０１０３】
【表１ｂ−７】
2011068681.tif 000053
【０１０４】
【表１ｂ−８】
2011068681.tif 000054
【０１０５】
【表１ｂ−９】
2011068681.tif 000055
【０１０６】
【表１ｂ−１０】
2011068681.tif 000056
【０１０７】
【表１ｂ−１１】
2011068681.tif 000057
【０１０８】
【表１ｂ−１２】
2011068681.tif 000058
【０１０９】
【表１ｂ−１３】
2011068681.tif 000059
【０１１０】
【表１ｂ−１４】
2011068681.tif 000060
【０１１１】
【表１ｂ−１５】
2011068681.tif 000061
【０１１２】
【表１ｂ−１６】
2011068681.tif 000062
【０１１３】
【表１ｂ−１７】
2011068681.tif 000063
【０１１４】
【表１ｂ−１８】
2011068681.tif 000064
【０１１５】
【表１ｂ−１９】
2011068681.tif 000065
【０１１６】
【表１ｂ−２０】
2011068681.tif 000066
【０１１７】
【表１ｂ−２１】
2011068681.tif 000067
【０１１８】
好ましい化合物としては、化合物１〜１８が挙げられる。
【０１１９】
上記および本開示の中で使用される場合、特に示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
【０１２０】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１２１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１２２】
「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝状であり得、かつその鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１２３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、その鎖に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約２個〜６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル（３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ）、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニル（ｄｅｃｅｎｙｌ）が挙げられる。
【０１２４】
「アルキレン」とは、上記に規定されるアルキル基からの水素原子１個の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０１２５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約２個〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、その鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約２個〜６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル（ｂｕｔｙｎｙｌ）および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２６】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子；好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２７】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるような１つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語根（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前にくるアザ、オキサまたはチアという接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、一部が飽和されたヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【０１２８】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが、先に記載されるとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は、アルキルを通じてである。
【０１２９】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、先に記載されるとおりであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを通じてである。
【０１３０】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の上記で規定されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１３１】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コア（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｒｅ）に結合した上記に規定されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０１３２】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、１つ以上の上記で規定されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｅｎｙｌ）である。
【０１３３】
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０１３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１３５】
「環系置換基」とは、芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合している置換基であって、例えば、その環系上で利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なり得、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素上の１つのＨ）を同時に置換する、単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば以下を形成する：
【０１３６】
【化２５】
2011068681.tif 000068
【０１３７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０１３８】
「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか１種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の飽和非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前にくるアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得、そのような保護もまた、本発明の一部であると見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるとおりの１つ以上の「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドンである：
【０１３９】
【化２６】
2011068681.tif 000069
【０１４０】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０１４１】
「ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、環系中の原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか１種もしくは組み合せであり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合もしくは炭素−窒素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名の前にくるアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、１つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで、「環系置換基」は、上記に規定されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノンである：
【０１４２】
【化２７】
2011068681.tif 000070
【０１４３】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分（上記に規定）を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１４４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基もＳ基もないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環：
【０１４５】
【化２８】
2011068681.tif 000071
【０１４６】
において、２および５と記された炭素に直接的に結合する−ＯＨはない。
【０１４７】
また、例えば、部分：
【０１４８】
【化２９】
2011068681.tif 000072
【０１４９】
などの互変異性体形態は、本発明の特定の実施形態において均等と考えられることにも留意されるべきである。
【０１５０】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが先に記載されるとおりである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１５１】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されるとりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じてである。
【０１５２】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に規定されるとおりである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１５３】
「アシル」とは、種々の基が先に記載されるとおりである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１５４】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイル（１−ｎａｐｈｔｈｏｙｌ）が挙げられる。
【０１５５】
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【０１５６】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【０１５７】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、および１−もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【０１５８】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１５９】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１６０】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【０１６１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１６２】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１６３】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【０１６４】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１６５】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【０１６６】
用語「置換（されている）」とは、既存の状況下における指定された原子の通常の原子価を上回らないこと、および、その置換の結果として安定した化合物が得られることを条件として、指定された原子上の１つ以上の水素が、示される基からの選択物により置換されたことを意味する。置換基および／または変動要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合せは、そのような組み合せの結果として、安定した化合物が得られる場合にのみ許される。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への配合に耐えるに十分に頑強な化合物を意味する。
【０１６７】
用語「必要に応じて置換されている」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０１６８】
化合物についての用語「精製（された）」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、上記化合物の、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製（された）」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、上記化合物の、本明細書中に記載される精製プロセスまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられ得るのに十分な純度の物理的状態をいう。
【０１６９】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有する炭素およびヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに留意されるべきである。
【０１７０】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合の、保護された部位における望ましくない副反応を排除するために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、かつ標準的な教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することにより認識される。
【０１７１】
任意の変動要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分もしくは式Ｉにおいて、１回より多く存在する場合、その各出現箇所での規定は、他のすべての出現箇所における規定から独立している。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に、特定量の特定成分の組合せから生ずるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【０１７３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で想定される。プロドラッグについての検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変化して式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変化は、種々の機序により（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスにより）、例えば、血液中の加水分解などを通じて起こり得る。プロドラッグの使用についての検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【０１７４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基との置換によって形成されるエステルを含み得る。
【０１７５】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびαアミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生ずるラジカル）などの基による置換により形成され得る。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基による置換により形成され得、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいは、Ｒ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈもしくはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などである。
【０１７７】
本発明の１種以上の化合物が、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）とともに非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含め、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１７８】
本発明の１種以上の化合物が、必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。それゆえ、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物、ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を、周囲温度より高い温度にて溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準的な方法によりその結晶を単離する工程を包含する。分析手法、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１７９】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生ずるのに有効な本発明の化合物量もしくは組成物量を記載することを意味する。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これらの塩もまた、本発明の範囲内にある。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とを用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用されるような用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒質（例えば、塩を沈殿させる媒質）もしくは水性媒質中で反応させ、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０１８１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）により検討されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０１８２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。
【０１８３】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態と均等であると見なされる。
【０１８４】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで必要に応じて置換されるフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１８５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、その溶媒和物、そのエステルおよびそのプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体形態が、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１８７】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって、それらの物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオ異性体へと分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸塩化物などのキラル補助物）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得、すべてのそのような形態を本発明の範囲内に包含することも可能である。また、例えば、すべての本化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【０１８９】
本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含め、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオ異性体形態を含む））が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内にあることが企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体から実質的に独立していてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体ともしくは他の特定の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることが意図される。
【０１９０】
本発明はまた、１つ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて本明細書中に記載される化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０１９１】
同位体で標識された式（Ｉ）の特定の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）が、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）が、それらの調製および検出の容易性のゆえに特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い原子同位体での置換は、代謝安定性が増すこと（例えば、インビボ半減期の増大または投薬の必要性の低減）から生じる特定の治療上の利点を与え得、したがって、ある状況において好まれ得る。一般的には、同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順と類似した手順に従い、同位体で標識された適切な試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに使用することにより調製され得る。
【０１９２】
式の化合物の多形体、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体が、本発明に含まれることが意図される。
【０１９３】
特に指定のない限り、そのようなエステル中に存在するアルキル部分はいずれも、好ましくは、１個〜１８個の炭素原子、特に、１個〜６個の炭素原子、さらに特定すると、１個〜４個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するシクロアルキル部分はいずれも、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するアリール部分はいずれも、好ましくは、フェニル基を含む。
【０１９４】
一般的に、式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、例えば、本明細書中に開示される実施例に示されるような方法により調製され得る。
【０１９５】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビターとして有用である。したがって、本化合物は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって処置または予防され得る疾患／状態の処置または予防に有用である。本化合物は、したがって、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害などの疾患／状態を処置するのに有用である。式Ｉの化合物はまた、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと関連する障害を処置するための薬剤の製造に使用され得る。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、「ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター」、「ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビター」、「ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのインヒビター」および「ＨＣＶ  ＲｄＲｐのインヒビター」といった句は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害し得る化合物をいう。ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性を阻害するとは、成長中のＨＣＶ  ＲＮＡ鎖へリボヌクレオチドを組み込むＨＣＶ  ＲｄＲｐの能力を低下させることを意味する。一部の好ましい実施形態において、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ活性のそのような低下は、少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも７５％、さらにより好ましくは、少なくとも９０％である。他の好ましい実施形態において、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ活性は、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％低下される。好ましい化合物は、１００ｎＭ未満（より好ましくは、５０ｎＭ未満；最も好ましくは、２０ｎＭ未満）のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０１９７】
好ましくは、そのような阻害は特異的である、すなわち、ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターは、別の無関係な生物学的作用を生ずるのに必要なインヒビター濃度よりも低い濃度で、成長中のＨＣＶ  ＲＮＡ鎖にリボヌクレオチドを組み込むＨＣＶ  ＲｄＲｐの能力を低下させる。好ましくは、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害活性に必要なインヒビター濃度は、無関係な生物学的作用を生ずるのに必要な濃度よりも、少なくとも２倍低く、より好ましくは、少なくとも５倍低く、更により好ましくは、少なくとも１０倍低く、最も好ましくは、少なくとも２０倍低い。
【０１９８】
別の局面において、本発明は、細胞においてＨＣＶ複製を阻害する方法に関する。この方法は、ＨＣＶに感染している細胞を、少なくとも１種の本発明に従う式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、あるいは組成物と接触させる工程を包含する。一部の実施形態において、この細胞は、肝細胞である。しかしながら、ＨＣＶは、肝細胞以外の細胞種において複製し得、本発明の方法もまた、そのような他の細胞種においても有効である。
【０１９９】
一部の実施形態において、この細胞は、ＨＣＶの複製を支持し得る培養細胞である。ＨＣＶ複製を支持する細胞培養系は、初代細胞培養物もしくは細胞株の感染、または慢性的に感染した患者からの初代細胞の培養により調製され得る。そのようなＨＣＶ複製系の例は、例えば、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３（１９９９），Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０：１９７２（２０００）、そして、Ｂａｒｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ８１：８６３１−１６４８（２０００）に記載されているのが見出され得る。他の実施形態において、この細胞は、ヒトまたは動物中にある。
【０２００】
さらなる局面において、本発明は、ＨＣＶ感染の予防または処置に使用するための医薬の調製のための少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルの使用を提供する。
【０２０１】
さらなる局面において、本発明は、ＨＣＶ感染と関連する疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、治療または予防有効量の少なくとも１種の本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。「ＨＣＶ感染と関連する疾患または状態」という句は、ＨＣＶの感染によって直接的もしくは間接的に引き起こされるあらゆる疾患もしくは状態をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２０２】
ＨＣＶは、顕著なゲノムの可変性によって特徴付けられ、ＨＣＶ複製は、ウイルス変種の急速な発生をもたらす。Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７６：１−２０（１９９２）は、ＨＣＶが個々の患者中でさえ、著者らが準種（ｑｕａｓｉｓｐｅｃｉｅｓ）と呼ぶ現象である微小変種（ｍｉｃｒｏｖａｉａｎｔ）の群として存在することを教示している。したがって、用語「Ｃ型肝炎ウイルス」および「ＨＣＶ」は、本明細書中で使用される場合、任意のそのようなウイルス変種またはそれらの混合物をいうことが意図される。
【０２０３】
「有効量」または「治療有効量」といった句は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物に利益をもたらすのに十分な量、またはＨＣＶ感染と関連する何らかの症状もしくはマーカーに関する何らかの有益な変化をもたらすのに十分な量をいう。「ＨＣＶ感染と関連するマーカー」という句は、ＨＣＶ感染と相互に関連し、かつ／または、臨床予後を予測する、任意の生物学的尺度をいう。そのようなマーカーとしては、活性ウイルスおよびウイルス抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
用語「予防有効量」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＣＶに曝露されたかまたは感染した哺乳動物において、ＨＣＶ症状の重篤度を予防または軽減するのに十分な量をいう。一部の実施形態において、予防処置は、ＨＣＶを有するがＣ型肝炎疾患の症状を示していないと見出された患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。予防処置はまた、病状の改善を示すが、ＨＣＶを依然として有しており、症候性疾患の再発の恐れがある患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０２０５】
投与されるＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターの有効量（例えば、治療有効量または予防有効量）は、経験的に決定され、そして使用される特定のインヒビター、個体の年齢、体重および状態、所望の処置効果、投与経路などといった考慮事項に基づく。典型的な用量は、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲に及び、１日に１回〜数回与えられ得る。好ましい投薬量は、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０６】
一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、１日に１回または２回、投与され得る。投与量および投与頻度は、担当臨床医の判断に従って調整される。経口投与のための一般的に奨励される１日の投与レジメは、１用量または分割された用量で、１日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲に及び得る。
【０２０７】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与に関し、上記に示された重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。
【０２０８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス感染を処置するための１種以上のさらなる物質（例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質）と組み合せて（同時または逐次的に投与されて）使用され得る。一部の実施形態において、さらなる物質は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶプロテアーゼまたは別のＨＣＶ標的タンパク質のインヒビターである。
【０２０９】
そのような抗ウイルス物質および／または免疫調節物質の例としては、リバビリン（Ｓｃｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体など）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンα分子である。実例的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商用名ＰｅｇａｓｙｓＴＭで販売されるようなＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ）の形態のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、商用名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭで販売されるようなＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ）の形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるようなコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０２１０】
したがって、上記のように本発明は、一定量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルと、一定量の１種以上の上記さらなる治療薬との（同時または逐次的に投与される）組み合わせを含み、ここで、この量の化合物／処置が、所望の治療効果をもたらすである。
【０２１１】
併用療法を施すことを必要とする患者に対して併用療法を施す場合、その組み合わせの治療薬またはそれらの治療薬を含む薬学的組成物は、例えば、逐次的に、共に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などの任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。したがって、例示の目的では、式Ｉの化合物およびさらなる治療薬は、単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含むそのような単一の投薬単位の市販例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）がある。
【０２１２】
固定用量として処方される場合、そのような併用生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、およびその投薬量範囲内の他の薬学的活性物質または処置を使用する。式Ｉの化合物はまた、併用処方物が不適切である場合、公知の治療薬と逐次的に投与され得る。本発明は、投与の順序に関して限定されない；式Ｉの化合物は、公知の治療薬の投与前かまたは投与後に投与され得る。そのような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内にある。
【０２１３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認され得る。ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性は、当該技術分野において公知の方法によって、例えば、実施例に記載されるような方法を使用することによってアッセイされ得る。
【０２１４】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、薬学的組成物として活性成分を与えるのが好ましい。本発明の組成物は、上記に規定されるとおりの少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なそれらのキャリア、アジュバントまたはビヒクル、および必要に応じて他の治療薬（例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質）とともに含む。各キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、処置を必要とする哺乳動物に有害でないという意味で受容可能でなければならない。
【０２１５】
したがって、本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物に関する。本発明に従う組成物は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターに加えて、希釈剤、充填剤、塩類緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含み得る。但し、そのような物質が、活性成分の生物活性の有効性を妨げないことが条件である。
【０２１６】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体を充填した、半固体を充填した、または液体を充填したカプセル剤）、構成用の粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択されるキャリア、アジュバントまたはビヒクル物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関し、活性薬物成分は、任意の薬学的に受容可能な無毒性の経口不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わされ得る。さらに、望ましい場合または必要な場合は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み入れ得る。甘味剤、矯味矯臭剤および保存剤もまた、適宜、含み得る。粉剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。
【０２１７】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０２１８】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適にするために、１種以上の任意の構成成分または活性成分の速度制御放出を提供する徐放形態で処方され得る。徐放に適した投薬形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸させ、錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックス、または、そのような含浸もしくは封入した多孔性のポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【０２１９】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口注射に有用である。甘味料および鎮静剤を、経口液剤、懸濁剤および乳剤に加え得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【０２２０】
吸入に適したエアゾール調製物は、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る、液剤および粉末形態の固形剤を含み得る。
【０２２１】
坐剤を調製することに関し、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、カカオ脂）などの低融点ワックスをまず溶解させ、攪拌または同様に混合することにより、活性成分をワックス中に均一に分散させる。次いで、この融解した均一混合物を、好都合な大きさの型に流し入れ、冷却させ、それにより凝固させる。
【０２２２】
また、使用の直前に、経口かまたは非経口の投与用に、液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０２２３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとり得、この目的について当該技術分野においては従来行われるように、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。薬学的に受容可能な処方物の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見出され得る。
【０２２４】
本発明の化合物は処方され得、そして、当該技術分野において公知の任意の経路（皮下、非経口、経口、舌下、経皮、局所または直腸内を含むが、これらに限定されない）により投与し得る。一部の実施形態においては、経口投与が好ましい。他の実施形態においては、皮下投与が好ましい。
【０２２５】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態で、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な大きさの単位用量に再分割される。
【０２２６】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステル、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含むキットである。
【０２２７】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、ならびに一定量の少なくとも１種のさらなる上記治療薬を含み、これら２種以上の成分の量が、所望の治療効果をもたらす、キットである。
【０２２８】
本明細書中に開示される本発明が、以下の調製および実施例により例示されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。
【実施例】
【０２２９】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知である方法および以下に例示する方法に従って、公知かまたは容易に調製される出発物質から調製され得る。本化合物のすべての立体異性体および互変異性体形態が想定される。
【０２３０】
（調製実施例１）
【０２３１】
【化３０】
2011068681.tif 000073
【０２３２】
類似した手順が、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，５５７９に見出され得る。
【０２３３】
乾燥アセトン（８５ｍＬ）に、２−アセトアミドフェノール（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１６時間、還流まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。アセトンを減圧下で除去し、橙色の固体を得た。１：１のエーテル：ヘキサンを用いたこの固体の粉砕／超音波処理により、ベージュの固体として純粋な生成物（ｉ、１２．８ｇ、８０％）を得た。
【０２３４】
【数１】
2011068681.tif 000074
【０２３５】
エタノール（２５ｍＬ）中のベンジル化アミノフェノールｉ（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を還流し、一晩中攪拌した。この反応物を室温に冷却し（注１）、エーテル（２５０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、薄茶の油状体を得、これをゆっくりと黄褐色の固体（２−ベンジルオキシ−フェニルアミン、４．５ｇ、９０％）へと凝固させた。
【０２３６】
【数２】
2011068681.tif 000075
【０２３７】
Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ポジティブモードエレクトロスプレー）計算値２００．１０８、実測値２００．０９７。
【０２３８】
（実施例１）
【０２３９】
【化３１】
2011068681.tif 000076
【０２４０】
２２５ｍＬのアセトン中の６．２５ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）のジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（１）の溶液に、１１．７ｇ（３６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、続いて１０分後に、５．３ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加し、この混合物を、室温にて一晩中攪拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了（Ｒｆ生成物＝０．６（７：３  ヘキサン：酢酸エチル））したことを確認したので、この混合物を濾過し、濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ（わずかにブロモ酢酸ｔ−ブチルを含む）によって示されるように透明な油状体として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２）を定量的に得た。
【０２４１】
【数３】
2011068681.tif 000077
【０２４２】
この物質を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０２４３】
関連する手順（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｈ．；Ｃａｉｎ，Ｂ．Ｆ．；Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ．；Ｂｕｃｋｌｅｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４２８−４３１）に従って、２５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび５０ｍＬの水中の９．６ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のピラゾールトリエステル（２）の溶液を−１０℃に冷却し、３０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の冷却した１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を滴下した。この反応混合物を、ゆっくりと０℃まで温め、次いで、さらに１時間、０℃にて攪拌した。次いで、この混合物を、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして得た残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法（ジクロロメタン中１％のメタノール、続いて９０：９：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）で分離して、４．６６ｇ（５３％）の所望の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル（３）ならびに２．３ｇの回収した出発トリエステル（２）を得た。
【０２４４】
【数４】
2011068681.tif 000078
【０２４５】
３．３ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）の一塩基酸ピラゾール３のサンプルを、２５ｍＬの９８：２のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水溶液で処理し、この反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解させ、再度濃縮して、１．４ｇ（収率７５％）の１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル（４）を白色固体として得、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０２４６】
【数５】
2011068681.tif 000079
【０２４７】
Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］についてのＭＳ計算値２４１．０４６、実測値２４１．１５８。
【０２４８】
１５ｍＬのＤＭＦ中の１．１０ｇのニ酸４（４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンおよび４．０ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加えた。５分間攪拌後、３．８４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、この反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。次いで、この混合物を６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水（３回）、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液、およびブラインですすいだ。次いで、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、帯黄色の固体を得、この固体をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法（ジクロロメタン中３％のメタノール）で分離して、１．３３ｇ（４７％）の５−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６）を白色固体として得た。Ｃ３５Ｈ４５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＭＳ計算値６１７．３３４、実測値６１７．４４８。ジアミドについての１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（複数の溶媒中）は、広幅化およびピーク分裂の原因となる数種の配座異性体の平衡を反映した。
【０２４９】
６０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１５ｍＬの水中の１．０８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のピラゾールエステル５（式Ｉの化合物４８）の溶液に、６．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、この反応混合物を、室温にて一晩中攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、水で希釈し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化し、このとき白色沈殿物が形成された。この白色固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、０．７ｇ（７０％）の粗生成物（純度９０％）を得、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法（９０：９：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）で分離して、１Ｈ  ＮＭＲで示されるように、０．３７７ｇ（収率３７％）の５−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−についてのＭＳ計算値５８７．２８７、実測値５８７．４６６。
【０２５０】
【数６】
2011068681.tif 000080
【０２５１】
（実施例２）
【０２５２】
【化３２】
2011068681.tif 000081
【０２５３】
３ｍＬのジメチルホルムアミド中の２２７ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）の５−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液を、０℃にて冷却した。上記の冷たい溶液に、０．６０６ｍＬ（３．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加え、続いて４４１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、２．３ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中０．５Ｍ  アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、室温にて一晩中攪拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、所望の生成物が主成分であることを示したので、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  クエン酸溶液で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、残留物を得た。この残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法（ジクロロメタン中５％のメタノール）で分離して、１Ｈ  ＮＭＲで示されるように、８８ｍｇ（収率３８％）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−アミド５−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド］をベージュの固体として得た。Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣ−ＭＳ計算値５８８．３１、実測値５８８．３。
【０２５４】
１．５ｍＬのピリジン中の８５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−アミド５−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド］の氷冷溶液に、０．０２ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを加え、得られた混合物を、０℃にて２時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、９５ｍｇの緑色の固体を得、この固体を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法（ジクロロメタン中５％のメタノール）で分離して、１Ｈ  ＮＭＲで示されるように、４０ｍｇ（収率４８％）の２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−シアノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド（化合物１８７）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣ−ＭＳ計算値５７０．３、実測値５７０．２。
【０２５５】
文献の手順（Ｈｅｒｒ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，３３７９−３３９３）の修正したものに従い、１ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのジメチルホルムアミド中の３９ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−シアノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミドの溶液に、５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の塩酸トリエチルアミンおよび２６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、得られた不均一混合物を、１２０℃にて一晩中、加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、所望の生成物がこの混合物の７０％としてのみ存在することを示したので、５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の塩酸トリエチルアミンおよび２６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を、１２０℃にて一晩中、加熱した。次いで、この混合物を室温にて冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、２ｍＬの濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３５ｍｇのベージュの固体を得、この固体を、逆相クロマトグラフィーを通じて精製し、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲで示されるように、１９ｍｇ（収率４６％）の２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド（化合物１８）を白色固体として得た。Ｃ３３Ｈ４０Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣ−ＭＳ計算値６１３．３２、実測値６１３．３。
【０２５６】
表１中の式
【０２５７】
【数７】
2011068681.tif 000082
【０２５８】
の化合物を調製するための一般スキームおよび実験手順を以下に示す。
【０２５９】
【化３３】
2011068681.tif 000083
【０２６０】
（５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル）
【０２６１】
【化３４】
2011068681.tif 000084
【０２６２】
１００ｍｌの２％硫酸メタノール中の５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムに加えた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥状態までエバポレートして、３．５９ｇの表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝１７１。
【０２６３】
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル）
【０２６４】
【化３５】
2011068681.tif 000085
【０２６５】
１５０ｍｌのアセトンに溶解させた５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｍｌ）を加えた。５時間後、固体を濾過し、この混合物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、４．１６ｇの純粋な表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝２８６。
【０２６６】
（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル）
【０２６７】
【化３６】
2011068681.tif 000086
【０２６８】
酢酸エチル（６０ｍｌ）および酢酸（４．５ｍｌ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３ｇ）の溶液を、１．５ｇの１０％パラジウム／炭素の存在下で３時間、５０ｐｓｉ水素で水素化した。次いで、この混合物を濾過し、エバポレートして、２．６２ｇの純粋な表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝２５６。
【０２６９】
（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル）
【０２７０】
【化３７】
2011068681.tif 000087
【０２７１】
２０ｍｌのジクロロメタン中の５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１ｇ）を加えた。５時間攪拌後、この混合物を、１Ｎ  塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、０．５３ｇの表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝３５６。
【０２７２】
（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸）
【０２７３】
【化３８】
2011068681.tif 000088
【０２７４】
２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）の溶液に、５ｍｌの１Ｍ  水酸化リチウムを加えた。この反応混合物を６０℃にて２時間攪拌後、１Ｎ  塩酸を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、０．４９ｇの表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝２８６。
【０２７５】
（｛５−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２７６】
【化３９】
2011068681.tif 000089
【０２７７】
１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．８９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．６３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間攪拌した後、この混合物をブラインに加え、酢酸エチルで抽出した。生成物を含む酢酸エチル層を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー後に、０．６８ｇの純粋な生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６６０。
【０２７８】
（５−アミノ−２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド）
【０２７９】
【化４０】
2011068681.tif 000090
【０２８０】
５ｍｌのジクロロメタン中の｛５−（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）の溶液に、１ｍｌの４Ｎ  塩酸／ジオキサンを加えた。６時間攪拌後、この混合物を乾燥状態までエバポレートして、塩酸塩として０．４１ｇの表題の生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝５６０。
【０２８１】
（５−ベンゼンスルホニルアミノ−２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド）
【０２８２】
【化４１】
2011068681.tif 000091
【０２８３】
５−アミノ−２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させた。塩化ベンゼンスルホニル（０．００８５ｍｌ）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した。この混合物をブラインに加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する分取薄層クロマトグラフィー後、２９ｍｇの表題の化合物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝７００。
【０２８４】
（５−ベンゾイルアミノ−２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド）
【０２８５】
【化４２】
2011068681.tif 000092
【０２８６】
５−アミノ−２−［（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）−アミド（０．０５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタンおよび０．０３３ｍｌのトリエチルアミンに溶解させた。塩化ベンゾイル（０．０１４ｍｌ）を加え、この反応混合物を２時間攪拌した。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６６４。
【０２８７】
同様に、この化合物を適切なアルキルイソシアネートまたはアリールイソシアネートで処理することにより、３−尿素誘導体を調製した。
【０２８８】
（ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性についてのアッセイ）
ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性を、米国特許出願ＵＳ２００４／０３８９９３（この米国特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される）に開示された方法、およびＦｅｒｒａｒｉ，Ｅ．；Ｗｒｉｇｈｔ−Ｍｉｎｏｇｕｅ，Ｊ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｓ．；Ｂａｒｏｕｄｙ，Ｂ．Ｍ．；Ｌａｕ，Ｊ．Ｙ．Ｎ．；Ｈｏｎｇ，Ｚ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９９，７３，１６４９に記載される方法に従ってアッセイした。
【０２８９】
簡潔に説明すると、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、７．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０単位／ｍｌ  ＲＮａｓＩＮ、０．５μｇ／ｍｌ  ビオチン化オリゴＧ１２、５μｇ／ｍｌ  ポリＣ、５μＭ  ＧＴＰ、２０μＣｉ／ｍｌ  ［３Ｈ］−ＧＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび５０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ（デルタ２１）を含む５０μｌの反応物を、室温にて３時間、試験化合物を含む９６ウエルプレートまたは試験化合物を含まない９６ウエルプレートでインキュベートした。１００ｍＭ  ＥＤＴＡを補った５０μｌの１０ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの添加によってアッセイを終了し、そして標識されたＧＴＰの取り込みをＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって決定した。ＩＣ５０値を、１１個の２倍系列希釈物（０．０５〜５０μＭ）を使用した１回の実験から算出し、データを、正の内部コントロールのＩＣ５０値が標準偏差範囲内にある場合にのみ、信頼し得ると考えた。
【０２９０】
代表的な化合物についてのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性を、以下の表２に示す。１μＭより大きなＩＣ５０値を、Ｄクラスと称する。０．１μＭと１μＭとの間のＩＣ５０値を、Ｃクラスと称する。０．０５μＭと０．１μＭとの間のＩＣ５０値を、Ｂクラスと称する。０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を、Ａクラスと称する。
【０２９１】
【表２−１】
2011068681.tif 000093
【０２９２】
【表２−２】
2011068681.tif 000094
【０２９３】
【表２−３】
2011068681.tif 000095
【０２９４】
【表２−４】
2011068681.tif 000096
【０２９５】
代表的で非限定的な群の本発明の化合物についてのＩＣ５０値を、表３に示す。
【０２９６】
【表３−１】
2011068681.tif 000097
【０２９７】
【表３−２】
2011068681.tif 000098
【０２９８】
【表３−３】
2011068681.tif 000099
【０２９９】
【表３−４】
2011068681.tif 000100
【０３００】
本発明を上記に提示した具体的な実施形態と関連させて記載したが、それらの多くの代替、修正、および他の変更が、当業者に明らかとなる。すべてのそのような代替、修正、および他の変更は、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。