(57)【要約】      （修正有）【課題】失禁の治療方法、失禁の治療に有用な化合物をスクリーニングするためのアッセイ、及び尿失禁の治療用組成物の製造方法を提供する。【解決手段】ストレス性尿失禁の治療に有用な化合物のスクリーニング方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト活性に関して化合物をスクリーニングする工程と、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択する工程を含む方法。さらにストレス性尿失禁の治療用薬剤を提供するプロセスであって、下記工程：（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するリガンド結合アッセイで化合物を試験する工程；（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を選択する工程；（ｃ）工程（ｂ）において選択した化合物と同じ構造を有する化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に製剤化する工程を含むプロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ストレス性尿失禁の治療に有用な化合物のスクリーニング方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト活性に関して化合物をスクリーニングする工程と、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択する工程を含む方法。
【請求項２】
ストレス性尿失禁の治療用薬剤を提供するプロセスであって、下記工程：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するリガンド結合アッセイで化合物を試験する工程；
（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を選択する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において選択した化合物と同じ構造を有する化合物又はその製薬的に受
容される塩を、製薬的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に製剤化する工程
を含むプロセス。
【請求項３】
ストレス性尿失禁の治療用薬剤を提供するプロセスであって、下記工程：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体の、アゴニスト刺激第２メッセンジャー反応を測定するアッセイで化合物を試験する工程；
（ｂ）１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において選択した化合物と同じ構造を有する化合物と、製薬的に受容さ
れるキャリヤー若しくは賦形剤を製剤化する工程
を含むプロセス。
【請求項４】
付加的に、下記工程：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤をパッケージングする工程；
（ｅ）工程（ｄ）のパッケージを、失禁で苦しむ患者が使用できるようにする工程
を含む、請求項２又は３に記載のプロセス。
【請求項５】
ストレス性尿失禁の治療用薬剤の製造プロセスであって、
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激を検出するために適したアッセイで化合物を試験する、又は５−ＨＴ２Ｃ受容体の、アゴニスト刺激第２メッセンジャー反応を測定するアッセイで化合物を試験する工程；
（ｂ）１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体をアゴナイズすることができる１種類以上の化合物を同定する工程；及び
（ｃ）該１種類以上の同定した化合物のある量を製造する工程
を含むプロセス。
【請求項６】
ストレス性尿失禁の治療用組成物の製造方法であって、
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する細胞又はこのような細胞から調製された膜を放射能標識５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドと、試験化合物の存在下若しくは不存在下で接触させ、該細胞若しくは膜に結合した放射能を測定し、試験化合物の存在下と不存在下との該細胞若しくは膜に結合した放射能を比較して、結合した放射能を減少させる化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的に結合する化合物であるとすることを含む方法によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的に結合する化合物を同定する工程；及び
（ｂ）該化合物をキャリヤーと混合する工程
を含む方法。
【請求項７】
ストレス性尿失禁の治療用組成物の製造方法であって、
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体を細胞表面で発現し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに応答した第２メッセンジャー反応を生じさせる細胞又はこのような細胞の膜調製物を、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化に適した条件下で、５−ＨＴ２Ｃ受容体を特異的に活性化する化合物と別々に接触させて、該第２メッセンジャー反応を測定することを含み、該化合物の投与後の該第２メッセンジャー反応の上昇が、該化合物が該５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであることを実証する方法によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体を特異的に活性化する化合物を同定する工程；及び
（ｂ）該化合物をキャリヤーと混合する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、失禁、好ましくは混合失禁又はストレス性尿失禁の治療のための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用に関する。本発明はまた、残尿又は排尿筋・括約筋・筋失調の治療のための５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストの使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、  失禁の治療方法にも関する。
本発明はまた、失禁の治療に有用な化合物をスクリーニングするためのアッセイにも関する。
【背景技術】
【０００３】
序論
尿失禁は、尿の、何らかの無意識漏洩の病気である。尿失禁は一般的な状態であり、しばしば、きまり悪い思いをさせ、このきまり悪い思いが社会的孤独、うつ病、クオリティ・オブ・ライフの低下をもたらす可能性があり、尿失禁は高齢者人口における施設収容の主要な原因になる。
【０００４】
混合失禁及びストレス性尿失禁（ＳＵＩ）の効果的な薬理学的治療の医学的必要性は高い。この高い医学的必要性は、高い患者数に加えて、効果的な薬理学的療法が存在しないことの結果である。最近の概算によると、アメリカ合衆国においてＳＵＩに苦しむ人々の数は１８００万人であり、女性が主に罹患している。
【０００５】
特に、腹圧の突然の上昇（例えば、咳、くしゃみ、笑い）中に自制を維持する「保護反射(guarding reflex)」の開始中に、例えば外尿道括約筋（ＥＵＳ）緊張のような、尿道括約筋機構の制御に関与する、重要な神経解剖学的領域を、棘上部位及び棘部位が含有することは、ますます認識されている。
【０００６】
さらに、神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）が、排尿及び自制に関与する機構に重要な役割を有する。
セロトニンの受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体の重要なクラスである。セロトニンは、学習と記憶、睡眠、体温調節、気分、自発運動量、痛覚、性的及び攻撃的な行動、食欲、神経変性調節、及び生体リズムに関連するプロセスに役割を果たすと思われる。セロトニン受容体は、現在、７つのサブファミリー（５−ＨＴ１から５−ＨＴ７まで；Hoyer,D.et al.(1994)Pharmacol.Rev.46,157-203）に分類されている；該サブファミリーの幾つかはさらに、亜型に分類される。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは、現在、３つの亜型、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃに分類されている。３つの５−ＨＴ２亜型の全てが、２つの第２メッセンジャー、ジアシルグリセロール（プロテインキナーゼＣを活性化する）及びイノシトール・トリスリン酸（Ｃａ２＋の細胞内蓄えを放出する）を発生させて、ホスホリパーゼＣに結合する。
【０００７】
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、最初、ラットからクローン化された（その後、５−ＨＴ２Ｃと名づけられた：Julius,D.et al.(1988) Science 241,558-564）；ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は、Saltzman,A.G.et al.((1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.181,1469-1478)によってクローン化され、配列はSwissProt Accession number P28335に見い出すことができる。
【０００８】
幾つかのセロトニン受容体、例えば、５−ＨＴ１Ａ受容体(WO 97/31637)、５−ＨＴ３受容体(EP 467365)、５−ＨＴ７受容体(WO 00/69437)又は５−ＨＴ１Ｆ受容体(US 2003004207)が、失禁のための治療ターゲットとして提案されている。実際に、５−ＨＴ２Ｃ受容体におけるアゴニスト活性を有する化合物が、異常な膀胱活性に関連した状態の治療に有効でありうることを示す証拠が存在する。特に、麻酔したラットにおける量誘導(volume induced)律動的膀胱収縮に対する５−ＨＴ受容体アゴニストを評価するラット・モデルにおいて、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト活性を有する化合物がこのような反射的誘発膀胱収縮をなくすことが示されたが、有意識動物では、これらのアゴニストは排尿頻度に如何なる効果も有さないと結論された（Steers W.D.et al.(1989) Am.J.Physiol.257,R1441-R1449; Steers W.D.et
al.(1992) Drug Dev.Res.27, 361-375; Guamenri L.et al.(1996)
Neurourol.Urodynam.15,316-317）。興味深いことには、麻酔したラットにおける正常な膀胱充填中の５−ＨＴ２Ｃアゴニストの効果をも観察した、該研究の１つでは、著者らは、このようなアゴニストが正常な排尿パラメータに如何なる影響をも及ぼさないことを結論している(Steers W.D.et al.(1992) Drug Dev.Res.27, 361-375)。さらに最近では、５−ＨＴ２Ｃ亜型(Leysen,D.C.M(1999) Idrugs 2,109-120)を含めた、５−ＨＴ２受容体におけるアゴニストであると後で判明した化合物、１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｏｒｇ・１２９６２）が、マウスに皮下投与した後に尿ウェットスポット・サイズを減ずることが示されているが、これは、試験した最高投与量においてのみ有意であった（ＷＯ９８／３３５０４）。このような発見は、実際の排尿量の減少を示唆し、それ故、上記で示した効果と同様な膀胱収縮の低下における効果を示唆すると考えられる。意外にも、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、尿道に対する効果のために、失禁、特にストレス性尿失禁及び混合尿失禁の治療に有用であることが、今回発見された。
【発明の概要】
【０００９】
発明の態様
本発明の発展性のある発見は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストによって、失禁、特に混合失禁及びストレス性尿失禁を治療することができることである。
【００１０】
それ故、本発明は、失禁、好ましくは尿失禁、さらにより好ましくは混合失禁及びストレス性尿失禁の治療に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（該アゴニストが１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｏｒｇ・１２９６２）でないという条件で）に関する。本発明はまた、失禁治療用薬剤の製造のための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（該アゴニストが１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｏｒｇ・１２９６２）でないという条件で）の使用にも関する。本発明はまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（該アゴニストが１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｏｒｇ・１２９６２）でないという条件で）による失禁の治療方法にも関する。それ故、本発明の１態様は、失禁の治療を必要とする患者に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（該アゴニストが１−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｏｒｇ・１２９６２）でないという条件で）の有効量を投与することを含む、失禁の治療方法である。「失禁」なる用語は、尿の何らかの無意識漏出を付随する、如何なる障害をも包含する。失禁の種々な形式の例は、労作若しくは激しい活動時、又はくしゃみ若しくは咳をした時の尿の無意識漏出の病訴であるストレス性尿失禁；及び切迫及びさらに激しい活動、労作、くしゃみ若しくは咳にも関連した無意識漏出の病訴である混合（尿）失禁であり、この場合、切迫は、延期し難い、突然の、抵抗できない排尿欲求を意味する。「失禁を治療する(treating incontinence)」なる用語は、失禁、例えばうつ病、社会的孤独及び施設収容のような、失禁に由来する厄介な問題の一時的、治癒的及び予防的治療を包含する。
【００１１】
本発明の他の態様は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストが尿道緊張を低下させるので、残尿(urine retention)又は排尿筋・括約筋・筋失調の治療のための５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストの使用である。残尿に苦しむ患者は、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）を有する男性、又は脊髄損傷を有する人々を包含する。本発明のさらに他の態様は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストを用いる、残尿の治療方法である。
【００１２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化を測定する機能アッセイにおいて、好ましくは１μＭ未満のＥＣ５０、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０、さらに好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０、さらにより好ましくは１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ＥＣ５０は、例えばＦｌｕｏ−３若しくはＦｌｕｏ−４のような蛍光染料を用いて（例えば、本明細書の実施例３参照）、アゴニスト刺激時の細胞内カルシウムの上昇を測定する、機能アッセイで測定することができる。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、好ましくは他の５−ＨＴ受容体に比べて少なくとも１０倍選択性であり、より好ましくは他の５−ＨＴ受容体に比べて少なくとも１００倍選択性である。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、好ましくはアドレナリン作動性受容体に比べて少なくとも１０倍選択性であり、より好ましくはアドレナリン作動性受容体に比べて少なくとも１００倍選択性である。より好ましくは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、他の５−ＨＴ受容体に比べて少なくとも１０倍選択性及びアドレナリン作動性受容体に比べて少なくとも１０倍選択性であり、最も好ましくは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、他の５−ＨＴ受容体に比べて少なくとも１００倍選択性及びアドレナリン作動性受容体に比べて少なくとも１００倍選択性である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、正常な膀胱充満中のＥＵＳ ＥＭＧ活性に対するＷａｙ１６１５０３の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の１実施態様は、失禁治療用の薬剤の製造におけるｍ−ＣＰＰの使用である。本発明に用いるために適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはさらに、ｍ−ＣＰＰの製薬的に受容される塩（ｍ−クロロフェニルピペラジン−Sigma Aldrich Product number C-5554から入手可能）；ＰＮＵ−２２３９４Ａ、ノルデクスフェンフルラミン、ＭＫ−２１２（Tocris,Cat No.0941）、ＷＡＹ−１６１５０３（Tocris,Cat
No.1801）、ＹＭ−３４８、又はこれらの製薬的に受容される塩を包含する。
【００１６】
本発明に用いるための、好ましい、適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、下記化合物を包含する：
[ＲＳ]−１−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５１０中の実施例１１）、
１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５１０）、
１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５１０）、
１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５１０）、
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５１０）、
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０２／０５１８４４）、
（Ｓ）−２−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル］−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０２／０５１８４４）、
（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０２／０５１８４４）、
（Ｓ）−２−［８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−６−イルオキシ］−１−エタノール（ＷＯ０２／０５１８４４）、
（Ｓ）−２−［６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル］−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０２／０５１８４４）、
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，５−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン（ＷＯ０１／６６５４８）、
１−（５−クロロインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
１−（５−クロロ−メチルインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
１−（５−クロロ−イソプロピルインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
１−（５−メトキシインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
１−（５−メトキシ−１−メチルインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
１−（５−ブロモインダゾル−３−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８２）、
［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ−［２，３，４−ｈｉ］インドル−６−イル］メタンアミン（ＷＯ０３／０２４９７６）、
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５０２）、
１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５０２）、
１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５０２）、
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２５０２）、
（Ｓ）−１−（７，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（７−フルオロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（８−クロロ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドル−４−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０３）、
１−（６−メチルチオインダゾル−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１７１７０）、
１−（６−フェニルチオインダゾル−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１７１７０）、
１−(６−メトキシ−３−メチルインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
１−(５，６−ジフルオロ−３−メチルインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
１−(６−クロロ−５−フルオロ−３−メチルインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
１−(３−エチル−６−トリフルオロメチルインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
１−(６−ブロモ−３−エチルインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
１−(３−エチル−６−メチルチオインダゾル−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４８１）、
２−（１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
２−（７−ブロモ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
２−（７−ヨード−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
２−（７−メトキシ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−フロ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）−１−メチルエチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
２−（７−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
（Ｓ）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）−１−メチルエチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
（Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
２−（７−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）エチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
（Ｓ）−２−（７−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾル−１−イル）−１−メチルエチルアミン（ＷＯ９８／５６７６８）、
１−(６−クロロ−５−フルオロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５，６−ジフルオロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−ブロモ−５−フルオロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−ブロモインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−クロロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロ−６−トリフルオロメチルインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロ−６−メチルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロ−６−ヨードインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロ−６−エチルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロ−６−メチルインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−メチルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−エチルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−トリフルオロメチルインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−メトキシインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−プロピルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−イソプロピルチオインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
２−（６−クロロインドリン−１−イル）−１−エチルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
２−（６−ブロモインドリン−１−イル）−１−エチルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−クロロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(５−フルオロインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
１−(６−メチルインドリン−１−イル)−２−プロピルアミン（ＷＯ００／１２４７５）、
（Ｓ）−１−［１−（１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペント［ｇ］インドリル）］−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０２）、
（Ｓ）−１−（２，３，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｇ］インドル−１−イル）−２−プロピルアミン（ＷＯ０１／１２６０２）、
（Ｒ）−６−チエニル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−８−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−６−フルオロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−カルボニトリル（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−４，６，１０−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＷＯ０２／０７２５８４）、
（Ｒ）−８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン（ＷＯ００／３５９２２）、
８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン（ＷＯ００／３５９２２）、
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール（ＷＯ０３／０１４１１８）、
６−ブロモ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール（ＷＯ０３／０１４１１８）、
２−フェニル−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザフルオランテン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４−オキサ−３，６ａ，９−トリアザ−フルオランテン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
２−フェニル−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，７ｂ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−４−チア−３，７ａ，１０−トリアザシクロヘプタ［ｊｋ］フルオレン（ＷＯ０３／０３３４９７）、
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−メチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１０ａ−エチル−１，２，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］チアジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール（ＷＯ０３／０１４１２５）、
ｔｅｒｔ−ブチル−６ｂ−メチル−１，２，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ０３／０１４１２５）、
Ｓ−４−［（２−プロピルアミノ）カルボニル］オキシベンジルピペラジン−１−チオカルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
Ｓ−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］オキシベンジルピペラジン−１−チオカルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
Ｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］オキシベンジルピペラジン−１−チオカルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
２，６−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシベンジル−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−４−ジフルオロメトキシベンジル−２−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−プロポキシベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イルメトキシ）−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
２−フルオロ−５−（２−プロペニル）オキシベンジル−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−フルオロ−５−ペンチルオキシベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
５−（シクロプロピルメチル）オキシ−２−フルオロベンジル−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−４−シクロプロピルメトキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２，６−ジフルオロ−４−プロポキシ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−４−アリルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２，６−ジフルオロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−４−シクロプロピルメトキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２−クロロ−６−フルオロ−４−プロポキシ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−４−アリルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２−クロロ−６−フルオロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジルエステル（ＷＯ０２４８１２４）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−（３−［２−（２−（Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ピペラジニル−３’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−（２−（３−［２−（２−（Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ピペラジニル−３’−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（３−｛２−［（３−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）オキシエタンアミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ブタン−１−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）エチル］プロパン−２−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
［２−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
Ｎ−メチル−２−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）エタンアミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−｛２−［｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ］エトキシ｝−３−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［２−（２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノキシ）エトキシ］−３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
｛２−［２（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
［６−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ヘキシル］アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
［５−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ペンチル］アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
５−（｛３−［２−（｛３−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン−１−アミン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−｛［２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−｛２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−３−イル）オキシ］エトキシ｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−｛２−［｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝オキシ］エトキシ｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−｛２−［｛２−［（１Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル］ピリジン−３−イル｝オキシ］エトキシ｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−｛２−［｛２−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル］ピリジン−３−イル｝オキシ］エトキシ｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−［２−（２−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロアセテート（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−［２−（２−｛２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）エトキシ］ピラジン，トリフルオロアセテート（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−［２−｛［２−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝エトキシ］ピラジン，トリフルオロアセテート（ＷＯ０４／０００８３０）、
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−｛２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）オキシ］エトキシ｝ピラジン，トリフルオロアセテート（ＷＯ０４／０００８３０）、
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（ＵＳ２００４／０１４７６７）、
４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（ＵＳ２００４／０１４７６７）、又は
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（ＵＳ２００４／０１４７６７）。
【００１７】
本発明に用いるための好ましい、適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはまた、特許出願ＷＯ０３／０００６６３に含まれる化合物（好ましくは、ＷＯ０３／０００６６３に例示される化合物）を包含する。これらは、式（ＩＡ）：
【００１８】
【化１】
2011064695.tif 000002
【００１９】
で示される化合物を包含する、上記式中、
ＸとＹはＣＲであり、ＺはＮである、又はＸがＮであり、ＹとＺがＣＲである、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅの少なくとも１つは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から独立的に選択されるか、或いはＲ１ａとＲ１ｂとは、一緒になって、五員若しくは六員の芳香環又は部分的若しくは完全な飽和縮合環を形成する、或いはＲ１ａはＲ２ａ若しくはＲ２ｂと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
Ｒ１ｃは水素である；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ２ｂの一方はＲ１ａと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、若しくはヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、又はアミノ保護基である。
【００２０】
式（ＩＡ）で示される、好ましい化合物は、式（ＩＡ）において、ＸとＹがＣＲであり、ＺがＮである、又はＸがＮであり、ＹとＺがＣＲである、この場合、Ｒは水素、クロロ、フルオロ又はメチルである；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル若しくはメトキシであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ａとＲ１ｂは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｄとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｖ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖｉ）Ｒ１ａとＲ１ｅは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｄはそれぞれ水素である、又は（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｅは水素である；Ｗはオキシ又はアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくは（２Ｒ）−メチル若しくは（２Ｒ）−エチル）である；及びＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物である。
【００２１】
ＺがＮである場合に、Ｘは好ましくはＣＨであり；ＹはＣＲである、この場合、Ｒは各出現に関して水素又はメチルである；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル若しくはメトキシであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ａとＲ１ｂは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｄとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｖ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖｉ）Ｒ１ａとＲ１ｅは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｄはそれぞれ水素である、又は（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｅは水素である；Ｗはオキシ又はアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａは水素、（２Ｒ）−メチル若しくは（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは水素である；及びＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００２２】
ＸがＮである場合に、Ｙは好ましくはＣＲである、この場合、Ｒは水素又はメチルである；ＺはＣＨである；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル若しくはメトキシであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、又は（ｉｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である；Ｗはアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａは水素、（２Ｒ）−メチル若しくは（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは水素である；及びＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００２３】
式（ＩＡ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物である：
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン。
【００２４】
好ましい塩は、２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン塩酸塩；（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩；（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩；（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩；（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミンフマル酸塩；２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；又は２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩を包含する。
【００２５】
式（ＩＡ）で示される、より好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン。
【００２６】
本発明に用いるためのさらに他の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、ＷＯ０３／０００６６３にも提供されている、式（ＩＣ）で示される化合物である：
【００２７】
【化２】
2011064695.tif 000003
【００２８】
上記式中、
ＸとＹはＣＲであり、ＺはＮである、又はＸがＮであり、ＹとＺがＣＲである、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾル−２−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル、ピラゾル−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドル−２−イル、インドル−３−イル、２Ｈ−イミダゾル−２−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、及び１，２，４−オキサチアゾル−３−イルから成る群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は場合によっては、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、若しくはヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、又はアミノ保護基である。
【００２９】
式（ＩＣ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、４−ピペラジン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン、２−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを包含する。
【００３０】
式（ＩＣ）で示される、より好ましい化合物の非限定的例は、２−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを包含する。
【００３１】
ＷＯ０３／０００６６３に記載されている化合物の一部は、少なくとも１つのキラル中心を含有する；したがって、当業者は、これらの化合物の、全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）を本発明の範囲内で用いることができることを理解するであろう。さらに、該化合物の互変異性形も本発明の範囲内で用いることができる。
【００３２】
本発明に用いるための、さらに他の適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、ＷＯ０３／０００６６３に提供されている、式（ＩＢ）で示される化合物である：
【００３３】
【化３】
2011064695.tif 000004
【００３４】
上記式中、
ＸとＹはＣＲであり、ＺはＮである、又はＸがＮであり、ＹとＺがＣＲである、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いはＲ１ａとＲ１ｂとは、一緒になって、五員若しくは六員の芳香環又は部分的若しくは完全な飽和縮合環を形成する、或いはＲ１ａはＲ２ａ若しくはＲ２ｂと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ２ｂの一方はＲ１ａと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである。
【００３５】
式（ＩＢ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン。
【００３６】
より好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、又は
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン。
【００３７】
本発明に用いるための適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはまた、特許出願ＷＯ０３／０００６６６に含まれる化合物（好ましくは、ＷＯ０３／０００６６６に例示されている化合物）を包含する。
【００３８】
これらは、式（ＩＩＡ）：
【００３９】
【化４】
2011064695.tif 000005
【００４０】
で示される化合物を包含する、上記式中、
Ｙは窒素であり；ＸとＺは、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅの少なくとも１つは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から選択される、或いはＲ１ａとＲ１ｂとは、一緒になって、五員若しくは六員の芳香環又は部分的若しくは完全な飽和縮合環を形成する、或いはＲ１ａはＲ２ａ若しくはＲ２ｂと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
Ｒ１ｃは水素である；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ２ｂの一方はＲ１ａと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、若しくはヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル又はアミノ保護基である。
【００４１】
式（ＩＩＡ）で示される、好ましい化合物は、Ｙが窒素であり；ＸとＺが、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、Ｒは水素、クロロ、フルオロ又はメチルである；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル若しくはメトキシであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ａとＲ１ｂは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｄとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｖ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｖｉ）Ｒ１ａとＲ１ｅは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｄはそれぞれ水素である、又は（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｅは水素である；
Ｗはオキシ又はアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（２Ｒ）−メチル又は（２Ｒ）−エチル）であり；Ｒ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００４２】
より好ましい化合物は、ＹがＮであり；ＸとＺが、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、Ｒが水素又はメチルであるような化合物である；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、メチル若しくはトリフルオロメチルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、又は（ｉｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である；Ｗはオキシ又はアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａは水素、（２Ｒ）−メチル又は（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは水素である；及びＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物である。
【００４３】
最も好ましいのは、ＹはＮであり、ＸとＺは、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、各出現のＲは水素又はメチルである；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、メチル若しくはトリフルオロメチルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅはそれぞれ水素である、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ａとＲ１ｅはそれぞれ水素である、又は（ｉｖ）Ｒ１ａとＲ１ｄは、それぞれ独立的に、ハロゲン若しくはメチルであり、Ｒ１ｂとＲ１ｅはそれぞれ水素である；Ｗはオキシ又はアミノである；ｎは１である；Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、メチル又は水素である；Ｒ３ａは水素、（２Ｒ）−メチル又は（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは水素である；及びＲ４は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物である。
【００４４】
式（ＩＩＡ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル ４’−オキシド；６’−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；５’−ブロモ−６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルオキシメチル）−フェニルアミン；６’−（２−メチル−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；５’−クロロ−６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−メチル−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルアミン；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−��，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル；（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アセトアミド；６’−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−ベンジルスルファニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル。
【００４５】
式（ＩＩＡ）で示される、より好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
４’−オキシド；Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アセトアミド；６’−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル。
【００４６】
本発明のさらにより好ましい化合物は、６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル４’−オキシド；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを包含する。
【００４７】
上記化合物の好ましい塩は、クエン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、Ｄ、Ｌ−酒石酸塩を包含し、より好ましい塩は、クエン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩及びＤ、Ｌ−酒石酸塩を包含する。
【００４８】
ＷＯ０３／０００６６６に提供されている、本発明に用いるためのさらに適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、式（ＩＩＣ）：
【００４９】
【化５】
2011064695.tif 000006
【００５０】
で示される化合物である、上記式中、
ＹはＮであり；ＸとＺは、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾル−２−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル、ピラゾル−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドル−２−イル、インドル−３−イル、２Ｈ−イミダゾル−２−イル、オキサゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−５−イル、及び１，２，４−オキサチアゾル−３−イルから成る群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は場合によっては、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換される；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、若しくはヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである。
【００５１】
式（ＩＩＣ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、６’−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；２−メチル−６’−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（チオフェン−３−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（［１，２，３］チアジアゾル−４−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；２−メチル−６’−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを包含する。
【００５２】
式（ＩＩＣ）で示される、より好ましい化合物の非限定的例は、６’−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン；又は２−メチル−６’−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを包含する。
【００５３】
上記化合物の一部は、少なくとも１つのキラル中心を含有する；したがって、当業者は、これらの化合物の、全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内であることを理解するであろう。さらに、該化合物の互変異性形も本発明の範囲内である。
【００５４】
ＷＯ０３／０００６６６に提供されている、本発明に用いるための、他の適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、式（ＩＩＢ）：
【００５５】
【化６】
2011064695.tif 000007
【００５６】
で示される化合物を包含する：上記式中、
ＹはＮであり；ＸとＺは、それぞれ独立的に、ＣＲであり、この場合、各出現のＲは水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ若しくはＦである）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はアセチルアミノである；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、或いはＲ１ａとＲ１ｂとは、一緒になって、五員若しくは六員の芳香環又は部分的若しくは完全な飽和縮合環を形成する、或いはＲ１ａはＲ２ａ若しくはＲ２ｂと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分的若しくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ２ｂの一方はＲ１ａと一緒になって、五員若しくは六員の完全飽和縮合環を形成する；
ｎは０、１又は２である；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、又は（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである。
【００５７】
式（ＩＢ）で示される、好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：６’−ベンジルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル ４’−オキシド；６’−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；５’−ブロモ−６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルオキシメチル）−フェニルアミン；６’−（２−メチル−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；５’−クロロ−６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−メチル−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルアミン；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒド��−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル；（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アセトアミド；６’−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−ベンジルスルファニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル。
【００５８】
より好ましい化合物の非限定的例は、下記化合物を包含する：６’−ベンジルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３−クロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アミン；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
４’−オキシド；Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル）−アセトアミド；６’−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル。
【００５９】
式（ＩＩＢ）で示される、さらにより好ましい化合物は、６’−ベンジルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
４’−オキシド；（３−フルオロ−ベンジル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６−イル）−アミン；６’−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−（２Ｒ）−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；６’−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；又は６’−（インダン−（１Ｓ）−イルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを包含する。
【００６０】
他の適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及びアンタゴニストは、さらに、例えば、特許出願ＥＰ８６３１３６、ＥＰ６５７４２６、ＥＰ６５５４４０、ＥＰ５７２８６３、ＷＯ９８／３０５４８、ＷＯ９８／５６７６８、ＷＯ９９／４３６４７、ＷＯ９９／４３６４７、ＷＯ９９／５８４９０、ＷＯ００／１２４７５、ＷＯ００／１２４８１、ＷＯ００／１２４８２、ＷＯ００／１２５０２、ＷＯ００／１２５１０、ＷＯ００／１７１７０、ＷＯ００／２８９９３、ＷＯ００／３５９２２、ＷＯ００／４４７３７、ＷＯ００／７６９８４、ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２、ＷＯ００／７７０１０（好ましくは、実施例１２８、１４９）、ＷＯ０１／１２６０２、ＷＯ０１／１２６０３、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０１／７２７５２、ＷＯ０１／８３４８７、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／０５１８４４、ＷＯ０２／０５９１２４、ＷＯ０２／０５９１２９、ＷＯ０２／０７２５８４、ＷＯ０２／０７４７４６、ＷＯ０３／００４５０１、ＷＯ０３／０１４１１８、ＷＯ０３／０１４１２５、ＷＯ０３／０２４９７６、ＷＯ０３／０３３４９７、ＷＯ０３／０５７１６１、ＷＯ０３／０５７２１３、ＷＯ０３／０５７６７３、ＷＯ０３／０５７６７４、ＵＳ６，５９３，３３０、ＵＳ２００４／０１４７６７、ＷＯ０４／０００８３０に見い出すことができる。他の適当な５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、Ｒｏ−６００１７５でありうる(Jenk,F.et al.(1998) Eur.J.Neuropharmacol.8,161-168; Dekeyne,A.et
al.(1999) Neuropharmacology 38,415-423)。本発明に用いるための、他の適当な５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、Isaac,M.et al.(2000) Bioorg.Med.Chem.Lett.10,919-921に開示されている。
【００６１】
５−ＨＴ２Ｃアゴニストについての最近のレビューに例示されている化合物も、本発明に用いるために含まれる(Bishop,M.J.& Nilsson,B.M.(2003) Expert Opin.Ther.Patents
13,1691-1705)。
【００６２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与することを含む、尿道緊張を強化して、健康なヒトにおける好ましくない尿漏れを緩和する、例えば、出産後最初の１年間の女性にしばしば生じる尿漏れを軽減する方法は、本発明のさらなる態様である。
【００６３】
本発明のさらに他の態様は、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト活性に関して化合物をスクリーニングして、１μＭ未満のＥＣ５０を有する、好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、より好ましくは１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、さらにより好ましくは１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択することを含む、失禁、好ましくは混合失禁及びストレス性尿失禁の治療に有用な化合物のスクリーニング方法である。
【００６４】
本発明の他の態様は、失禁を治療するため、好ましくは混合失禁及びストレス性尿失禁を治療するための薬剤を提供するプロセスであって、下記工程：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化を検出するために適したアッセイで化合物を試験する工程；
（ｂ）１μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で選択した化合物と同じ構造を有する化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に製剤化する工程
を含むプロセスであり；該プロセスはさらに、下記付加的工程：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤をパッケージングする工程；
（ｅ）工程（ｄ）のパッケージを、失禁で苦しむ患者が使用できるようにする工程
を含むことができる。好ましくは、工程（ｂ）で選択する化合物は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、より好ましくは、該化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、さらにより好ましくは、該化合物は１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００６５】
本発明のさらに他の態様は、失禁を治療するため、好ましくは混合失禁及びストレス性尿失禁を治療するための薬剤を提供するプロセスであって、下記工程：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニスト刺激第２メッセンジャー反応を測定するアッセイで化合物を試験する工程；
（ｂ）１μＭ未満のＥＣ５０を有する化合物を選択する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において選択した化合物と同じ構造を有する化合物と、製薬的に受容されるキャリヤー若しくは賦形剤を製剤化する工程
を含むプロセスであり；該プロセスはさらに、下記付加的工程：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤をパッケージングする工程；
（ｅ）工程（ｄ）のパッケージを、失禁で苦しむ患者が使用できるようにする工程
を含むことができる。好ましくは、工程（ａ）のアッセイは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに反応した、５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞における細胞内カルシウムの一過性上昇を測定する；さらにより好ましくは、細胞内カルシウムの一過性上昇を、例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｌｕｏ−４のようなカルシウム感受性蛍光染料を用いる、蛍光手法によって測定する。好ましくは、工程（ｂ）で選択する化合物は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、より好ましくは、該化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、さらにより好ましくは、該化合物は１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００６６】
本発明の他の態様は、失禁を治療するため、好ましくは、ストレス性尿失禁を治療するための薬剤の製造プロセスであって、（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激を検出するために適したアッセイで化合物を試験する、又は５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニスト刺激第２メッセンジャー反応を測定するアッセイで化合物を試験する工程；（ｂ）１μＭ未満のＥＣ５０を有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体にアゴナイズすることができる１種類以上の化合物を同定する工程；及び（ｃ）該１種類以上の同定した化合物のある量を製造する工程を含むプロセスである。好ましくは、工程（ｂ）で選択する化合物は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、より好ましくは、該化合物は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、さらにより好ましくは、該化合物は１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００６７】
本発明の他の態様は、失禁を治療するため、好ましくは、ストレス性尿失禁を治療するための組成物の製造方法であって、
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現する細胞又はこのような細胞から調製された膜を放射能標識５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドと、試験化合物の存在下若しくは不存在下で接触させ、該細胞若しくは膜に結合した放射能を測定し、試験化合物の存在下と不存在下との該細胞若しくは膜に結合した放射能を比較して、結合する放射能を減少させる化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的に結合する化合物であるとすることを含む方法によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的に結合する化合物を同定する工程；及び
（ｂ）該化合物をキャリヤーと混合する工程
を含む方法である。
【００６８】
本発明のさらに他の態様は、失禁を治療するため、好ましくは、ストレス性尿失禁を治療するための組成物の製造方法であって、
（ａ）５−ＨＴ２Ｃ受容体を細胞表面で発現し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに応答した第２メッセンジャー反応を生じさせる細胞又はこのような細胞の膜調製物を、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化に適した条件下で、５−ＨＴ２Ｃ受容体を特異的に活性化する化合物と別々に接触させて、該第２メッセンジャー反応を測定することを含み、該化合物の投与後の該第２メッセンジャー反応の上昇が、該化合物が該５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであることを実証する方法によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体を特異的に活性化する化合物を同定する工程；及び
（ｂ）該化合物をキャリヤーと混合する工程
を含む方法である。
【００６９】
本発明は、単独での又は例えばα−アドレナリン作動性受容体アゴニスト又は他の交感神経興奮薬のような、他の作用剤の１種類以上と組み合わせた、失禁の治療のための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用に関する。
【００７０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、それを活性化して、薬理学的反応を生じさせる化合物である。この用語は、部分的又は完全なアゴニストを包含する意味である。部分的アゴニストは、該受容体の最大活性化を生じることができず、そのため＜１の固有効力(intrinsic efficacy)を有する化合物である。機能的意味では、このような化合物は、研究中の機能アッセイ系において、該アッセイ系にどのように高い濃度を適用したとしても、完全アゴニスト（例えば、非限定的に５−ＨＴ）以上の大きさの反応を惹起することができないと考えられる。５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストは、該受容体のアゴニストの効果を弱める又はブロックする化合物である。
【００７１】
アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤への言及は、常に、それらの遊離形（例えば、遊離及び／又は塩基形）並びにあらゆる製薬的に受容される塩、多形、水和物、ケイ酸塩、立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）等をも包含する、このような作用剤のあらゆる活性形を包含すると理解すべきである。いずれの形態であっても該化合物のいずれの活性代謝産物も包含される。
【００７２】
疑いを避けるために、「化合物」なる用語は、化学的又は生物学的作用剤を意味することができ、例えば、抗体、抗体フラグメント、他のタンパク質、ペプチド、糖、任意の有機又は無機分子を包含する。スクリーニングに用いることができる化合物は、非限定的に、例えば、ランダム・ペプチド・ライブラリーのメンバーを含む溶解性ペプチドのようなペプチド（例えば、Lam et al.(1991) Nature 354,82-84; Houghten et al.(1991) Nature
354,84-86参照）と；Ｄ−及び／又はＬ−配置アミノ酸から作製されるコンビナトリアル・ケミストリー由来分子ライブラリー、ホスホペプチド（非限定的に、ランダム若しくは部分的変性有向ホスホペプチド・ライブラリーのメンバーを包含する；例えば、Songyang et al.(1993) Cell 72,767-778参照）、抗体（非限定的に、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、抗イディオタイプ、キメラ又は単鎖抗体と、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ発現ライブラリー・フラグメントと、これらのエピトープ結合フラグメントを包含する）、及び小有機若しくは無機分子を非限定的に包含する。
【００７３】
本明細書で用いる「効力」は、所望の反応を生じることに化合物が如何に効果的であるかの尺度であり、達成可能な特定の反応レベルを生じる濃度によって表現することができる。本明細書で用いるアフィニティは、化合物が受容体に如何に良好に結合するか又は受容体に如何に良好に付随するかの尺度である。化合物のアフィニティは、本明細書の実施例２に記載するように結合アッセイで測定することができ、これに関連して、アフィニティは、化合物のＩＣ５０を参照する、即ち、標識化合物の５０％が受容体に結合するのを阻害する濃度、又は化合物の解離定数であるＫｉを参照する。化合物の効力又は有効性は、例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４若しくはＩｎｄｏ−１のようなカルシウム感受性蛍光染料を用いて（本明細書の実施例３）又は本明細書の実施例１に記載するように排尿若しくは尿漏れに対する化合物の効果を試験するために麻酔した動物モデルを用いて、受容体の刺激時の細胞内カルシウム上昇を測定するアッセイのような、機能アッセイで測定することができる。この場合の効力／有効性は化合物のＥＣ５０、即ち、セロトニン（又は５−ＨＴ２Ｃ受容体の任意の他の既知完全アゴニスト）に対する最大反応の５０％を示す濃度を意味することができる。
【００７４】
本明細書で用いる「選択性」は、同じ内因性リガンドに対する２つの受容体亜型間の、薬物の相対的効力の尺度である。これは、例えば、本明細書の実施例２に記載するような結合アッセイで、又は例えば、本発明の実施例３に記載するような機能アッセイで決定することができる。
【００７５】
経口デリバリー用又は局所塗布用（クリーム、ゲル）のいずれの化合物の特定の製剤も、本発明に含まれる。本発明にさらに、例えば、膀胱内(intravesicle)、肛門内又は膣内製剤も含まれる。
【００７６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの適当性は、例えば本明細書に開示されているような方法を用いて、それらの効力／有効性及び選択性を評価し、続いて、標準製薬的実施に従って、それらの毒性、薬物動態（吸収、代謝、分配及び排泄）等を評価することによって容易に判定することができる。適当な化合物は、効能があり、選択的であり、治療量において有意な毒性効果を有さず、好ましくは経口投与後にバイオアベイラブルである化合物である。
【００７７】
経口バイオアベイラビリティは、経口投与した薬物の全身循環に達する割合を意味する。薬物の経口バイオアベイラビリティを決定する要因は、溶解、膜浸透性及び肝クリアランスである。典型的に、経口バイオアベイラビリティを決定するために、最初にin vitro手法、次にin vivo手法から成るスクリーニング・カスケードが用いられる。
【００７８】
溶解、胃腸管（ＧＩＴ）の水分(aqueous
content)による薬物の可溶化は、ＧＩＴを模倣するような、適当なｐＨにおいて行なわれるin vitro溶解実験から予測することができる。好ましくは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは５０μｇ／ｍｌの最小溶解度を有する。溶解度は、例えば、Lipinski CA et
al.;Adv.Drug Deliv.Rev.23(1-3),3-25,1997に記載されているような、当該技術分野に知られた標準方法によって測定することができる。
【００７９】
膜浸透性は、ＧＩＴの細胞を通る化合物の通過を意味する。親油性は、これを予測する上で重要な性質であり、有機溶媒と緩衝剤を用いるin vitro Ｌｏｇ Ｄ７．４測定によって決定される。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、好ましくは−２〜＋４、より好ましくは−１〜＋３のＬｏｇ
Ｄ７．４を有する。Ｌｏｇ Ｄは、例えば、Stopher,D.and McClean,S.;J.Pharm.Pharmacol.42(2),144,1990に記載されているような、当該技術分野に知られている標準方法によって測定することができる。
【００８０】
例えばＰ糖タンパク質のような排出トランスポーター(efflux transporter)の存在下での有利な膜浸透性の予測に、例えばＣａｃｏ２のような細胞単層アッセイ、いわゆるＣａｃｏ２流量(Caco2 flux)が実質的に加わる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、好ましくは２ｘ１０−６ｃｍ−１より大きい、より好ましくは５ｘ１０−６ｃｍ−１より大きいＣａｃｏ２流量を有する。Ｃａｃｏ２流量値は、例えばArtursson,P. and Magnusson,C.; J.Pharm.Sci.,79(7),595-600,1990に記載されているような、当該技術分野に知られている標準方法によって測定することができる。
【００８１】
代謝安定性は、ＧＩＴが吸収プロセス中に化合物を代謝する能力又は肝臓が吸収直後にこのようにする能力：一次通過効果に対処する。例えばミクロソーム、肝細胞等のようなアッセイ系は、代謝不安定性を予測する。好ましくは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、０．５未満の肝除去率と釣り合った、アッセイ系での代謝安定性を示す。アッセイ系及びデータ操作の例は、Obach,RS;Curr.Opin.Drug Disc.Devel.4(1),36-44,2001 とShibata,Y.et al.;Drug Met.Disp.28(12),1518-1523,2000 に記載されている。
【００８２】
上記プロセスの相互作用のために、薬物がヒトにおいて経口的にバイオアベイラブルであることのさらなるサポートは、動物におけるin vivo実験で得ることができる。これらの研究では、化合物を経口経路で別々に又は混合物として投与することによって、絶対的なバイオアベイラビリティが決定される。絶対的な測定（％経口バイオアベイラブル）のために、静脈内経路も用いられる。動物における経口バイオアベイラビリティの測定の例は、Ward,KW et al.;Drug Met.Disp.29(1),82-87,2001; Berman,J.et
al.;J.Med.Chem.40(6),827-829,1997 及びHans KS and
Lee,MG;Drug Met Disp.27(2),221-226,1999に見い出すことができる。
【００８３】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、予定の投与経路及び標準製薬法に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として投与される。
【００８４】
例えば、本発明の化合物は、即時−、遅延−、調節−、持続−、パルス化−又は制御−放出用途のためにフレーバー剤又は着色剤を含有することができる、錠剤、カプセル剤、多粒子、ゲル、フィルム、卵形剤(ovules)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬側又は舌下投与することができる。本発明の化合物は、迅速分散若しくは迅速溶解投与形、又は高エネルギー分散系(high energy dispersion)の形態で、又は被覆粒子として投与することもできる。適当な製剤は、要望通りに、被覆形であることも、又は非被覆形であることもできる。
【００８５】
このような固体薬剤組成物、例えば錠剤は、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及び澱粉（好ましくは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉）のような賦形剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム及びある種の複合シリケートのような崩壊剤、並びに例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤を含有することができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリル・ベヘネート及びタルクのような滑沢剤を含むことができる。
【００８６】
下記製剤例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。有効成分は、本発明の化合物を意味する。
製剤１．
下記成分を用いて、錠剤を製造する：
有効成分（５０ｍｇ）にセルロース（微結晶性）、二酸化ケイ素、ステアリン酸（ヒュームド）をブレンドし、混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
【００８７】
製剤２．
静脈内製剤は、有効成分（１００ｍｇ）に等張性生理食塩水（１０００ｍｌ）を組み合わせることによって製造することができる。
【００８８】
錠剤は、標準プロセス、例えば直接圧縮成形、又は湿式若しくは乾式造粒プロセスによって製造される。錠剤のコアを適当なオーバーコートで被覆することができる。
同様なタイプの固体組成物を、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに、種々な甘味剤若しくはフレーバー剤、着色剤(colouring matter)若しくは染料、乳化剤及び／若しくは懸濁化剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤並びにこれらの組み合わせを一緒にすることができる。
【００８９】
調節放出投与形及びパルス化放出投与形は、例えば、即時放出投与形に関して詳述したような賦形剤を、放出速度調節剤として作用する、付加的な賦形剤と共に含有することができ、これらの放出速度調節剤はデバイスの本体上に塗布される及び／又は本体内に含まれる。放出速度調節剤は、排他的に限定する訳ではなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｍｅｒ、アンモニオ・メタクリレート・コポリマー、水素化ひまし油、カルナウバ蝋、パラフィン・ワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を包含する。調節放出投与形及びパルス化放出投与形は、放出速度調節賦形剤の１種類又は組み合わせを含有することができる。放出速度調節賦形剤は、投与形内、即ちマトリックス内、及び／又は投与形上、即ち表面若しくは被膜上の両方に存在することができる。
【００９０】
迅速分散若しくは溶解性投与製剤（ＦＤＤＦｓ）は、下記成分：アスパルテーム、アセスルファム・カリウム(acesulfame potassium)、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチル・アクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチル・メタクリレート、ミント・フレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームド・シリカ、二酸化ケイ素、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。ＦＤＤＦｓを表すために本明細書で用いる分散又は溶解なる用語は、用いる薬物物質の溶解度に依存する、即ち、該薬物物質が不溶性である場合には、迅速分散投与形を製造することができ、薬物物質が溶解性である場合には、迅速溶解投与形を製造することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、海綿体内に(intracavernously)、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内(intrasternally)、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下に投与することもできる、又は本発明の化合物を注入手法又は無針注射手法によって投与することができる。このような非経口投与のためには、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするために充分な塩又はグルコースを含有することができる無菌水溶液の形態で用いることができる。該水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３〜９のｐＨに）適当に緩衝化すべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬手法によって容易に達成される。
【００９２】
下記投与量レベル及び本明細書における他の投与量レベルは、約６５〜７０ｋｇの体重範囲を有する平均的なヒト対象に対してである。当業者は、その体重がこの範囲外である対象に、例えば小児及び高齢者等に、必要な投与量レベルを容易に決定することができるであろう。
【００９３】
このような製剤中の本発明の組み合わせの用量は、効力に依存するが、１日に３回までの投与のために５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト１〜５００ｍｇの範囲内であると予想することができる。好ましい用量は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト１０〜１００ｍｇの範囲内（例えば、１０、２５、５０及び１００ｍｇ）であり、これは１日に１回、２回又は３回（好ましくは１回）投与することができる。しかし、正確な用量は、処方医によって決定される通りであり、対象の年齢と体重及び症状の重症度に依存するであろう。
【００９４】
ヒト患者への経口及び非経口投与に関して、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、５〜５００ｍｇ／ｋｇ（単回量又は分割量で）である。
錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて一回に１個又は２個以上を投与するために、本発明の化合物５〜２５０ｍｇ（例えば１０〜１００ｍｇ）を含有することができる。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適していて、特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する実際の用量を決定するであろう。上記投与量は平均的ケースの例示である。もちろん、これより高い又は低い投与量範囲が挙げられる、個々の場合があることができ、このような投与量も本発明の範囲内である。本発明の化合物が必要又は望みに応じて単回量として服用されうることを、当業者は理解するであろう。本明細書における治療への言及の全てが急性治療（必要と見なされる）及び慢性治療（長期間持続する治療）を包含することを理解すべきである。
【００９５】
本発明の化合物はまた、鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、便利には、乾燥粉末吸入器又はエアロゾル・スプレー・プレゼンテイションの形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーから、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ（商標）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ（商標））、二酸化炭素又は他の適当なガスを用いて又は用いずに、デリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合には、定量(metered amount)をデリバリーするように弁を備えることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、付加的に滑剤、例えばソルビタントリオレエートを含有することができる溶媒として、エタノールと噴射剤との混合物を用いて、含有することができる。吸入器又は吹き入れ器に用いるための、カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造）は、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような、適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【００９６】
エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、計量された各投与量又は「パフ(puff)」が患者にデリバリーするために本発明の化合物１μｇ〜５０ｍｇを含有するように、好ましく用意することができる。エアロゾルによる総一日量は、１μｇ〜５０ｍｇの範囲内であり、これは単回量で、又は通常は、一日間を通しての分割量で投与することができる。
【００９７】
或いは、本発明の化合物は座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる、又はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくはダスティング粉末の形態で局所塗布することができる。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチ、デポー又は皮下注射を用いて、皮膚投与する又は経皮投与することもできる。本発明の化合物は肺経路又は直腸経路によって投与することもできる。
【００９８】
皮膚への局所投与のためには、本発明の化合物は、例えば、下記：鉱油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１種類以上中に懸濁した若しくは溶解した活性化合物、例えばこれらの１種類以上との混合物を含有する、適当な軟膏として製剤化することができる。或いは、本発明の化合物は、例えば、下記：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル・ワックス、セテアリールアルコール(cetearyl alcohol)、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１種類以上の混合物中に懸濁した又は溶解した、適当なローション又はクリームとして製剤化することができる。
【００９９】
本発明の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接化合物及び非包接化合物を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は一般に、大抵の投与形及び投与経路のために有用である。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンは最も一般的に用いられており、適当な例は、公開された国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１００】
本発明の化合物の経口投与は、好ましい経路であり、最も便利である。服用者(recipients)が嚥下障害又は経口投与後の薬物吸収障害に苦しむ状況では、薬物を非経口的、舌下又は頬側に投与することができる。
【０１０１】
以下の実施例は、当業者に周知であり、当業者によってルーチンに用いられる標準方法で行なわれる；これらの実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。図１が参照される。
【０１０２】
図１は、正常な膀胱充満中のＥＵＳ
ＥＭＧ活性に対するＷａｙ１６１５０３の効果を示す。
実施例１ａ：モルモットにおける尿道機能に対する５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの効果
ＥＵＳへの仙髄衝動(sacral
spinal drive)の強化に、５−ＨＴ受容体のどの亜型が関与しうるかを調べるために、尿道抑制機構及び尿漏出圧を２つのパラダイムを用いて測定するように特異的に設計された、麻酔したモルモットモデルにおいて、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストであると報告されている、ｍ−ＣＰＰ(Sigma Aldrich Product number c-5554)、ＭＫ−２１２(Tocris
Cat No 0941)、ＹＭ−３４８(WO 01/83487)、Ｒｏ６０−０１７５（Tocris Cat No.1854）、ＷＡＹ−１６１５０３（Tocris Cat
No.1801）及びＷＯ０３／０００６６３中の実施例１−Ｎの効果を研究した。第一に、腹圧上昇に反応する尿道横紋筋組織の活性、したがって、漏れを誘発するために必要な該圧力、第二に、正常な膀胱充満中の抑制を維持するための、この抑制を維持する括約筋の筋電計的活性の変化によって測定される尿道横紋筋組織の反応。
【０１０３】
方法
実験は、成熟雌モルモット（体重６２０〜７０７ｇ）において行なった。全ての動物を最初にハロタン（４％）で麻酔して、酸素（３〜４Ｌ／分）中に運び、適当な手術台にウレタン（２５％ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で維持した。気管、頚静脈及び頚動脈に、それぞれ、呼吸換気、試験化合物の注入及び血圧モニターリングのためにカニューレを挿入した。正中線開腹術を行なって、膀胱を暴露して、膀胱内圧測定管を膀胱ドームにおける小切開に通して挿入して、適所に固定した。この腹部創傷を外部膀胱内圧測定管(externalized cystometry tube)の周囲できつく閉じて、次に、該管を、膀胱を充填して、膀胱腔内圧を記録するために、それぞれ、注入ポンプ及び圧力変換器に接続した。筋電計（ＥＭＧ）ワイヤー・リードを、恥骨結合の背面に対立したＥＵＳ横紋筋層中に挿入した。このＥＭＧリードを適当な増幅及び電気フィルター系(amplification and electrical filter system)に接続して、ＥＵＳ電気活性の変化をオシロスコープ上にディスプレイして、スパイク・プロセッサー系(spike processor system)に通して報告した。
【０１０４】
術後３０分間の安定期間後に、排尿反射又は漏れが観察されるまで、膀胱に１５０μｌ／分の速度で生理食塩水（室温）を充填した。排尿反射又は漏れ後に、膀胱内圧測定管によって、膀胱を空にした。排尿反射又は漏れを開始させるための平均膀胱閾値容量を確立するために、膀胱充満を少なくとも３回繰り返した。さらに、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性と膀胱腔内圧を膀胱充満中を通して記録した。その後に、２つのプロトコールの１を行なった。
【０１０５】
１．排尿反射又は漏れを誘発する閾値膀胱容量がひと度確立されたならば、この容量の７５％を実験の次の段階に用いた。膀胱に該閾値容量の７５％まで、生理食塩水を充填し（１５０μｌ／分）、特別に構成したフレームを用いて、膀胱位置に丁度吻側の、動物の腹部の腹側表面上に重りを配置した。５０ｇから開始して、次に６０ｇ、その後は２０ｇの増分を増加させて、流体の排尿反射／漏れが観察されるまで、重りを動物の腹部上に置いた。重りを腹部に加えながら、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性と膀胱腔内圧を記録した。研究した主要なパラメーターは、膀胱閾値容量の７５％において排尿反射／漏れを誘発するために必要な最小腹部重りと、排尿反射又は漏れ時の最大ＥＵＳ
ＥＭＧ活性である。膀胱に閾値容量の７５％まで充填した直後と、最初の腹部重り（５０ｇ）を用いる６０〜１２０分間前に試験薬物又はビヒクルを静脈内注射した。
【０１０６】
２．試験薬物又はビヒクルを静脈内注射して、排尿反射が生じるまで、膀胱充満を再度開始し（１５０μｌ／分）、その後、試験化合物の増加量を添加する前に外部膀胱内圧測定管によって膀胱を空にして、さらに膀胱充満を試みた。正常な充填中のＥＵＳ
ＥＭＧ活性の化合物誘発上昇が記録されうるように、充填段階を通して膀胱圧と最大ＥＵＳ ＥＭＧ活性を記録した。
【０１０７】
アゴニストを０．１〜３．０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。さらに、アゴニスト誘導効果に対する、報告された５−ＨＴ２Ｃ選択的アンタゴニストＳＢ２４２０８４(Sigma,Cat-No:S-8061)（１ｍｇ／ｋｇ）の効果を幾つかの動物で研究した。
【０１０８】
結果：
５−ＨＴ２Ｃアゴニストの投与は、麻酔したモルモットにおける排尿反射又は漏れを誘発するために必要な腹部重りを増加させた（表１：例示のみのために、ｍ−ＣＰＰによって得られた結果を示す）。腹部重りのこの増加に関連して、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性も、用量に依存した形式で、上昇した（表１：例示のみのために、ｍ−ＣＰＰによって得られた結果を示す）。
【０１０９】
表１：排尿反射又は漏れを誘発する腹部重りに対するｍ−ＣＰＰの効果
５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、ｍ−ＣＰＰを０．３、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇで試験した。結果は、対照反応の％として記載する。したがって、３．０ｍｇ／ｋｇレベルでは、ｍ−ＣＰＰは排尿反射又は漏れを誘発するために必要な重りを対照に比べて６６％だけ増加させ、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性の対応する増加は５６％であった。ビヒクルのみは効果を生じなかった。
【０１１０】
【表１】
2011064695.tif 000008
【０１１１】
正常な膀胱充填（１５０μｌ／分）中に、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性（尿道括約筋の収縮活性の尺度）は、排尿反射（排尿(voiding)）が生じるまで、徐々に上昇し（図１ａ）、この時点後は該活性は基底レベルに戻った。反復した充填及び排尿反射サイクルは、ＥＵＳ ＥＭＧ活性の同様な上昇を生じた。その後の５−ＨＴ２Ｃアゴニスト投与と反復正常膀胱充填とは、薬物なしで又はビヒクルのみの投与時に記録された上昇を超える、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性の上昇を生じた（図１ｂ：例示のみのために、Ｗａｙ１６１５０３で得られた結果を示す）。薬物を含まない条件下で、膀胱を充填する（１５０μｌ／分）ときに、尿道横紋筋の活性（ＥＵＳ ＥＭＧ）は、抑制を維持するために上昇する（ａ）。Ｗａｙ１６１５０３（０．３ｍｇ／ｋｇ）の存在下で、ＥＵＳ
ＥＭＧ活性は同じ膀胱充填条件下で増強され、さらに、活性の上昇が薬物なしの条件下よりも低い膀胱容量で生じた（ｂ）。試験した動物では、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストＳＢ２４２０８４は、用いた５−ＨＴ２Ｃアゴニストの効果を無効にした。
【０１１２】
実施例１ｂ：卵巣摘出した、分娩時外傷を有する雌ラット(ovariectomised,birth traumatized female rats)における尿漏出圧に対するＭＫ−２１２の効果
尿道機能に対する５−ＨＴ２Ｃアゴニストの効果がモルモット以外の種にも存在するか否かを評価するために、ラットにおける尿道機能の既知モデル(Lin A.S.et al.(1998) Urology 52:143-51; Sievert K.D.et al.(2001)
J.Urol.166,311-317; Resplande J.et al.(2002) J.Urol.168,323-30)、即ち、卵巣摘出した、分娩時外傷を有するラットにおけるＭＫ−２１２の不存在下及び存在下で尿漏出圧を測定した。
【０１１３】
方法：
卵巣摘出と、模擬分娩時外傷とは、８匹の雌Sprague Dawleyラットで、既述されたように行なった(Lin A.S.et
al.(1998) Urology 52:143-51; Sievert K.D.et al.(2001) J.Urol.166,311-317;
Resplande J.et al.(2002) J.Urol.168,323-30)。尿漏出圧の研究を受けた全ての動物を回収した６週間後に、最初に、ラットをハロタン（４％）で麻酔し、酸素（３〜４Ｌ／分）中に運び、適当な手術台にウレタン（２５％ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で維持した。気管、頚静脈及び頚動脈に、それぞれ、呼吸換気、試験化合物の注入及び血圧モニターリングのためにカニューレを挿入した。正中線開腹術を行なって、膀胱を暴露して、膀胱内圧測定管を膀胱ドームにおける小切開に通して挿入して、適所に固定した。この腹部創傷を外部膀胱内圧測定管(externalized cystometry tube)の周囲できつく閉じて、次に、該管を、膀胱を充填して、膀胱腔内圧を記録するために、それぞれ、注入ポンプ及び圧力変換器に接続した。膀胱内圧測定管を介して膀胱及び圧力変換器に接続した、生理食塩水含有バッグを徐々に上昇させることによって、基準尿漏出圧（ＬＰＰ）を確立した。ＬＰＰは、流体が尿道に最初に認められた点における膀胱圧力として定義された。ＭＫ−２１２（０．１ｍｇ／ｋｇ）のｉｖボラス投与前に、４〜７回の基準読み取りを行なった。分配を可能にするための２分間遅延後に、ＬＰＰ測定を上記方法と同じ方法で繰り返して、３〜８回測定を行なった。
【０１１４】
結果：
ＭＫ−２１２（０．１ｍｇ／ｋｇ）の使用は、８匹の動物中の７匹でＬＰＰ圧力を上昇させた（表２）。動物当りのＬＰＰ平均上昇計算値は、３．６〜１０．９ｍｍＨｇの範囲であり、平均上昇は７．１±２．６（平均値±標準偏差、Ｎ＝７）であった。
【０１１５】
表２：卵巣摘出した、分娩時外傷を有するラットにおける尿漏出圧に対するＭＫ−２１２の効果
【０１１６】
【表２】
2011064695.tif 000009
【０１１７】
これらの動物モデルに誘出された効果は、即ち、尿道横紋筋活性と尿漏出圧との上昇は、ストレス性尿失禁と、混合尿失禁のストレス性要素において有利であると考えられる。
実施例２：５−ＨＴ２Ｃ受容体に関するリガンド結合アッセイ
哺乳動物細胞におけるヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体の発現を推進するプラスミドをトランスフェクトされたＳｗｉｓｓ３Ｔ３マウス線維芽細胞（the American Type Culture Collection(ATCC),Manassas,VAから入手可能）における、３Ｈ−５−ＨＴに対する、競合結合によって、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体における化合物のアフィニティを測定する。方法は、Roth et al.(1992),J.of Pharm.and Exp.Therap.260(3),1362-1365から採用する。細胞をＤＭＥＭ高グルコース培地で増殖させ、回収し、ホモジェナイズし、遠心分離し、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁させた。これらを３７℃において１５分間インキュベートし、遠心分離し、次に、１グラム当り１００倍量(100 volumes per gram)のアッセイ・バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、及び１００μＭパルギリン、ｐＨ７．７）中に再懸濁させる。アッセイ管は、２５μｌの１０ｎＭ
３Ｈ−５−ＨＴ（１ｎＭ最終濃度）と、２５μｌのビヒクル（アッセイ・バッファー）、ブランク（１０ｍＭミアンセリン）又は試験化合物（１０ｘ最終濃度）を含有した。細胞ホモジェネート２００μｌを各管に加えて、渦流させ、３７℃において３０分間インキュベートした。次に、サンプルを、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に予浸したＧＦ／Ｂフィルターを用いるSkatron細胞回収器(cell harvester)（Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CAから入手可能）によって真空下で迅速に濾過して、冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
２ｘ５ｍｌによって洗浄する。フィルターマットを取り出し、Wallac Betaplate Counter(Perkin
Elmer Life Sciences, Gaithersburg,MDから入手可能)でカウントする。試験化合物による特異的結合の阻害％を用いて、Ｋｉを算出する、又は各化合物の総特異的結合の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を補外する。
【０１１８】
実施例３：機能アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現するＳｗｉｓｓ３Ｔ３細胞を、３８４穴ブラック／クリア・コラーゲン被覆プレートに１２，５００細胞／穴の密度で接種する。４８時間後に、ＣＯ２インキュベーター中で、３７℃において７５分間、プロベニシド（２．５ｍＭ）の存在下の無血清ＤＭＥＭ中で、細胞にカルシウム感受性染料、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Molecular Probesから入手可能；プルロン酸含有ＤＭＳＯ中に溶解４μＭ）を負荷する。SkatronTM細胞洗浄器を用いて、プロベニシド（２．５ｍＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水によって３回洗浄することによって、組み込まれない染料を除去する（最終量３０μｌ）。
【０１１９】
次に、プレートをフルオロメトリー・イメージング・プレート・リーダー(fluorometric imaging plate reader)(FLIPR 384、Molecular Devices Corporationから入手可能)中に個別に入れて、８５秒間にわたって２秒毎に、蛍光測定を行なう。２０秒間の基底値記録後に、３８４穴の全てに同時に試験化合物を添加する。Graphpad PrismTM(GraphPad Software Inc.,San Diegoから入手可能)を用いて、濃度反応曲線を生成し、アゴニスト効率(efficacy)は１０ｍＭ
５−ＨＴへの反応（１００％と見なす）の％として得る。５−ＨＴ（１０ｎＭ）に対する試験化合物反応の阻害を測定し、Cheng
Prusoff式を適用することによって、アンタゴニスト効力(機能Ｋｉ)が算出される。
【０１２０】
当業者は、他の５−ＨＴ受容体亜型に対して上記リガンド結合アッセイ及び機能アッセイを適合させることができるであろう；α−アドレナリン作動性受容体の同様なアッセイは文献に見い出すことができる。例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体の機能アッセイは、Porter,R.H.P. et al.(1999) Brit.J.Pharmacol.128,13-20に見い出すことができ；５−ＨＴ２Ｃ及び多くの他の受容体に関するアッセイも、Martin,J.R.(1999) J.Pharmacol.Exp.Ther.286,913-924 又はKimura,Y.et al.(2004) Eur.J.Pharmacol.483,37-43に見い出すことができる。
【図１】
2011064695.tif 000010