(57)【要約】      （修正有）【課題】新規のフェニレン化合物、及びそれを投与することを含む疼痛等の症状の治療又は予防方法の提供。【解決手段】下記式（１）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。2011006463.tif 000134【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011006463.tif 000093
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩(式中、
Ar1は、
【化２】
2011006463.tif 000094
Ar2は、
【化３】
2011006463.tif 000095
XはO又はS；
R1は-ハロ、-CH3、C(ハロ)3、CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、NH2、-CN若しくはNO2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シク
ロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7
員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは
１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2若しくはNH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シク
ロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7
員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは
１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3
、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、-SR7、-S(O)
R7、又はS(O)2R7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環
、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7
OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテ
ロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R8はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R11はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br又はI；
mは0〜4の整数；
oは0〜4の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜6の整数；
rは0〜5の整数；及び
sは0〜4の整数である)。
【請求項２】
Ar1は
【化４】
2011006463.tif 000096
であり、
Ar2は
【化５】
2011006463.tif 000097
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar1は
【化６】
2011006463.tif 000098
Ar2は
【化７】
2011006463.tif 000099
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されたものである、請求項４に記載の化合
物。
【請求項６】
Ar1は
【化８】
2011006463.tif 000100
Ar2は
【化９】
2011006463.tif 000101
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-CF3である、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ar1は
【化１０】
2011006463.tif 000102
Ar2は
【化１１】
2011006463.tif 000103
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又はF；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又はFである、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Clである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Fである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
R1は-CH3であり、(R8)bは-CF3である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
R1は-CH3であり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Clである、請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Fである、請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
R1は-CF3であり、(R8)bは-CF3である、請求項７記載の化合物。
【請求項１５】
R1は-CF3であり、(R8)bは-tert-ブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１６】
R1は-Clであり、(R8)bは-Clである、請求項７記載の化合物。
【請求項１７】
R1は-Clであり、(R8)bは-Fである、請求項７記載の化合物。
【請求項１８】
R1は-Clであり、(R8)bは-CF3である、請求項７記載の化合物。
【請求項１９】
R1は-Clであり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項２０】
Ar1は
【化１２】
2011006463.tif 000104
Ar2は
【化１３】
2011006463.tif 000105
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ar1は
【化１４】
2011006463.tif 000106
Ar2は
【化１５】
2011006463.tif 000107
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキルである
請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されたものである、請求項２２記載の化合
物。
【請求項２４】
Ar1は
【化１６】
2011006463.tif 000108
Ar2は
【化１７】
2011006463.tif 000109
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-CF3である
請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ar1は
【化１８】
2011006463.tif 000110
Ar2は
【化１９】
2011006463.tif 000111
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又はF；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又はFである、
請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Clである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Fである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
R1は-CH3であり、(R8)bは-CF3である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
R1は-CH3であり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Clである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Fである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３２】
R1は-CF3であり、(R8)bは-CF3である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３３】
R1は-CF3であり、(R8)bは-tert-ブチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３４】
R1は-Clであり、(R8)bは-Clである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３５】
R1は-Clであり、(R8)bは-Fである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３６】
R1は-Clであり、(R8)bは-CF3である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３７】
R1は-Clであり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項３８】
Ar1は
【化２０】
2011006463.tif 000112
Ar2は
【化２１】
2011006463.tif 000113
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ar1は
【化２２】
2011006463.tif 000114
Ar2は
【化２３】
2011006463.tif 000115
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されてたものである、請求項４０記載の化
合物。
【請求項４２】
Ar1は
【化２４】
2011006463.tif 000116
Ar2は
【化２５】
2011006463.tif 000117
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-CF3である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ar1は
【化２６】
2011006463.tif 000118
Ar2は
【化２７】
2011006463.tif 000119
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又はF；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又はFである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Clである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Fである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
R1は-CH3であり、(R8)bは-CF3である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
R1は-CH3であり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４８】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Clである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Fである、請求項４３記載の化合物。
【請求項５０】
R1は-CF3であり、(R8)bは-CF3である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５１】
R1は-CF3であり、(R8)bは-tert-ブチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項５２】
R1は-Clであり、(R8)bは-Clである、請求項４３記載の化合物。
【請求項５３】
R1は-Clであり、(R8)bは-Fである、請求項４３記載の化合物。
【請求項５４】
R1は-Clであり、(R8)bは-CF3である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５５】
R1は-Clであり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項５６】
Ar1は
【化２８】
2011006463.tif 000120
Ar2は
【化２９】
2011006463.tif 000121
XはO；
R1は-CH3；
mは0；及び
rは0である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
Ar1は
【化３０】
2011006463.tif 000122
Ar2は
【化３１】
2011006463.tif 000123
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項５７に載の化合物。
【請求項５９】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されてたものである、請求項５８記載の化
合物。
【請求項６０】
Ar1は
【化３２】
2011006463.tif 000124
Ar2は
【化３３】
2011006463.tif 000125
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
rは1；及び
R8は-CF3である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
Ar1は
【化３４】
2011006463.tif 000126
Ar2は
【化３５】
2011006463.tif 000127
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又はF；
mは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又はFである、
請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Clである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Fである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６４】
R1は-CH3であり、(R8)bは-CF3である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６５】
R1は-CH3であり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６６】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Clである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６７】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Fである、請求項６１記載の化合物。
【請求項６８】
R1は-CF3であり、(R8)bは-CF3である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６９】
R1は-CF3であり、(R8)bは-tert-ブチルである、請求項６１記載の化合物。
【請求項７０】
R1は-Clであり、(R8)bは-Clである、請求項６１記載の化合物。
【請求項７１】
R1は-Clであり、(R8)bは-Fである、請求項６１記載の化合物。
【請求項７２】
R1は-Clであり、(R8)bは-CF3である、請求項６１記載の化合物。
【請求項７３】
R1は-Clであり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項６１記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化３６】
2011006463.tif 000128
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩(式中、
Ar2は
【化３７】
2011006463.tif 000129
XはO又はS；
R1は-ハロ、-CH3、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-NH2、-CN、若しくはNO2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シク
ロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7
員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは
１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3
、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7
又はS(O)2R7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環
、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7
OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテ
ロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R8はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R11はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(
ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C
(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br又はI；
nは0〜3の整数；
oは0〜4の整数；
qは0〜6の整数；
rは0〜5の整数；及び
sは0〜4の整数である)。
【請求項７５】
Ar2は
【化３８】
2011006463.tif 000130
XはO；
R1は-CH3；
nは0；及び
rは0である、
請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
Ar2は
【化３９】
2011006463.tif 000131
XはO；
R1は-CH3；
nは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキルである、
請求項７４記載の化合物。
【請求項７７】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されてたものである、請求項７７記載の化
合物。
【請求項７９】
Ar2は
【化４０】
2011006463.tif 000132
XはO；
R1は-CH3；
nは0；
rは1；及び
R8は-CF3である、
請求項７４記載の化合物。
【請求項８０】
Ar2は
【化４１】
2011006463.tif 000133
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又はF；
nは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又はFである、
請求項７４記載の化合物。
【請求項８１】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Clである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
R1は-CH3であり、(R8)bは-Fである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８３】
R1は-CH3であり、(R8)bは-CF3である、請求項８０記載の化合物。
【請求項８４】
R1は-CH3であり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８５】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Clである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８６】
R1は-CF3であり、(R8)bは-Fである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８７】
R1は-CF3であり、(R8)bは-CF3である、請求項８０記載の化合物。
【請求項８８】
R1は-CF3であり、(R8)bは-tert-ブチルである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８９】
R1は-Clであり、(R8)bは-Clである、請求項８０記載の化合物。
【請求項９０】
R1は-Clであり、(R8)bは-Fである、請求項８０記載の化合物。
【請求項９１】
R1は-Clであり、(R8)bは-CF3である、請求項８０記載の化合物。
【請求項９２】
R1は-Clであり、(R8)bはtert-ブチルである、請求項８０記載の化合物。
【請求項９３】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項９４】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量を、それを必要とする動物に投与することを包含する、動物における疼痛を治療す
る方法。
【請求項９５】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量を、それを必要とする動物に投与することを包含する、動物における尿失禁を治療
する方法。
【請求項９６】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量を、それを必要とする動物に投与することを包含する、動物における潰瘍を治療す
る方法。
【請求項９７】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量を、それを必要とする動物に投与することを包含する、動物における過敏性腸症候
群を治療する方法。
【請求項９８】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩を
有効量を、それを必要とする動物に投与することを包含する、動物における炎症性腸疾患
を治療する方法。
【請求項９９】
VR1を発現可能な細胞を、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物
の薬学的に許容し得る塩の有効量と接触させることを包含する、細胞中のVR1機能を阻害
する方法。
【請求項１００】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩の
有効量を含む容器を含有する、キット。
【請求項１０１】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩と
、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2003年9月22日に出願した米国特許仮出願第60/504,679号の利益を主張し、
該仮出願の開示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
1．発明の分野
本発明は、フェニレン化合物、有効量のフェニレン化合物を含む組成物、及び有効量の
フェニレン化合物をそれを必要とする動物に投与することを含む疼痛等の症状の治療又は
予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2．発明の背景
疼痛は、患者が診療及び治療を求める最もよくある症状である。疼痛は、急性又は慢性
であり得る。急性の疼痛が通常疼痛だけに限定されるのに対して、慢性の疼痛は、３ヶ月
以上も持続し、患者の性格、生活スタイル、機能的能力、及び生活の質全般に有意な変化
をもたらし得る(K.M. Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine 100-107に掲載(J.C. B
ennett及びF. Plum編、第20版 1996))。
さらに、慢性の疼痛は、侵害性又は神経障害性のいずれかに分類され得る。侵害性疼痛
としては、組織傷害により誘発される疼痛、及び関節炎に伴うような炎症性の疼痛が挙げ
られる。神経障害性疼痛は、末梢又は中枢神経系への損傷により生じ、異常な体性感覚の
情報処理により持続する。Ｉ群mGluR(mGluR1及びmGluR5)(M.E. Fundytus、CNS Drugs 15
：29-58 (2001))並びにバニロイド受容体(VR1)(V. Di Marzoら、Current Opinion in Neu
robiology 12：372-379 (2002))の両方における活性が痛覚情報処理に関係するという証
拠が多数ある。mGluR1又はmGluR5を阻害することにより疼痛が軽減され、これは、mGluR1
又はmGluR5のいずれかに対して選択的な抗体でのin vivo処置によってラットにおける神
経障害性疼痛が軽減したことからも示される(M.E. Fundytusら、NeuroReport 9：731-735
(1998))。また、mGluR1のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンによっても、神
経障害性及び炎症性の疼痛の両方が軽減されることが示されている(M.E. Fundytusら、Br
itish Journal of Pharmacology 132：354-367 (2001)； M.E. Fundytusら、Pharmacolog
y、Biochemistry and Behavior 73：401-410 (2002))。in vivo動物モデルにおけるmGluR
5軽減疼痛に対する小分子アンタゴニストが、例えば、K. Walkerら、Neuropharmacology 
40：1-9 (2000)及びA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292：115-118 (2000))に開示さ
れている。
【０００３】
侵害性疼痛は、従来、非オピオイド鎮痛剤(アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリ
ンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナ
ル(diflusinal)及びナプロキセン等)；又はオピオイド鎮痛剤(モルヒネ、ヒドロモルホン
、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン及びオキシモルホンが挙げ
られる)を投与することにより制御されてきた(同上)。上に列挙した治療に加えて、治療
が困難な場合もあり得る神経障害性疼痛は、抗癲癇薬(例えば、ガバペンチン、カルバマ
ゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン)、NMDAアンタゴニスト(例えば、ケタ
ミン、デキストロメトルファン)、局所リドカイン(帯状疱疹後神経痛用)、並びに三環系
抗うつ薬(例えば、フルオキセチン、セルトラリン及びアミトリプチリン)でも治療されて
きた。
疼痛は、従来、非オピオイド鎮痛剤(アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグ
ネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル(dif
lusinal)及びナプロキセン等)；又はオピオイド鎮痛剤(モルヒネ、ヒドロモルホン、メタ
ドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン及びオキシモルホンが挙げられる
)を投与することにより制御されてきた(同上)。
【０００４】
尿失禁(「UI」)は、一般的に膀胱-排尿筋不安定により生じる制御できない排尿である
。UIは、医療施設及び社会全般の両方においてあらゆる年齢及び肉体的健康レベルの人に
影響を及ぼす。生理学的な膀胱収縮は、大部分は、膀胱平滑筋上の神経節後ムスカリン受
容体部位のアセチルコリン誘発型刺激に起因する。UIの治療としては、膀胱弛緩性質を有
する薬剤の投与が挙げられ、これは膀胱-排尿筋の過活性を制御するのを助ける。例えば
、抗コリン作用薬(臭化プロパンテリン及びグリコピロレート等)、並びに平滑筋弛緩薬の
組合せ(ラセミオキシブチニン及びジサイクロミンの組合せ等)、又は抗コリン作用薬が、
UIを治療するために使用されてきた(例えば、A.J. Wein、Urol. Clin. N. Am. 22：557-5
77 (1995)； Levinら、J. Urol. 128：396-398 (1982)； Cookeら、S. Afr. Med. J. 63
：3 (1983)； R.K. Mirakhurら、Anaesthesia 38：1195-1204 (1983)を参照)。しかし、
これらの薬剤は、無抑制性膀胱収縮を有する全ての患者において有効であるわけではない
。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の中心となる軸である。
UIのための既存の市販薬治療法のどれも、全てのクラスのUI患者において完全な成果を
収めておらず、有意かつ有害な副作用無しに治療は行えていない。例えば、従来の抗UI薬
の抗コリン作用活性に関係する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、及び心不整脈
が起こることが多く、患者の服薬順守に悪影響を与えうる。それでも、多くの患者におい
て望ましくない抗コリン作用の影響が頻発しているにも関わらず、抗コリン作用薬がUIを
患う患者に対して現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-
634 (R. Berkow編、1997)。
【０００５】
10人中約1人が潰瘍を発達する。潰瘍は、「攻撃因子(aggressive factors)」としても
知られる酸分泌因子(胃酸、ペプシン、及びヘリコバクター・ピロリ感染等)と、局所粘膜
保護因子(重炭酸塩、粘液、及びプロスタグランジンの分泌等)との間の不均衡の結果発達
する。
潰瘍の治療は、典型的に、攻撃因子を低減又は阻害することを伴う。例えば、制酸剤(
水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カルシウム等
)は、胃酸を中和するために使用できる。しかし、制酸剤は、アルカローシスを生じ、吐
き気、頭痛、及び衰弱を引き起こし得る。制酸剤はまた、他の薬剤が血流中に吸収される
のを妨げ、下痢を起こし得る。
H2アンタゴニスト(シメチジン、ラニジチン、ファモチジン、及びニザチジン等)も、潰
瘍を治療するために使用される。H2アンタゴニストは、胃及び十二指腸中のヒスタミン及
び他のH2アゴニストにより誘導される胃酸及び消化酵素分泌を低減することにより、潰瘍
の治癒を促す。しかし、H2アンタゴニストは、男性における乳房隆起及び性的不全、精神
的変化(特に、高齢者において)、頭痛、眩暈、吐き気、筋肉痛、下痢、発疹、並びに発熱
を生じ得る。
【０００６】
H+/K+-ATPアーゼ阻害剤(オメプラゾール及びランソプラゾール等)も、潰瘍を治療する
ために使用される。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤は、胃が酸を分泌する際に使用する酵素の生
成を阻害する。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤に伴う副作用としては、吐き気、下痢、腹部疝痛
、頭痛、眩暈、眠気、皮膚発疹、及びアミノトランスフェラーゼの血漿中活性の一時的な
上昇が挙げられる。
スクラルファート(Sucraflate)も潰瘍を治療するために使用される。スクラルファート
は、上皮細胞に付着し、潰瘍の基底に保護コートを形成して、治癒を促すと考えられてい
る。しかし、スクラルファートは、便秘、口渇、及び他の薬剤の吸収の妨げを生じ得る。
ヘリコバクター・ピロリが潰瘍の根本的な原因である場合には、抗生物質が使用される
。抗生物質療法は、ビスマス化合物(亜サリチル酸ビスマス及びコロイド状クエン酸ビス
マス等)の投与と組み合わされることが多い。ビスマス化合物は、粘膜及びHCO3-の分泌を
増強し、ペプシン活性を阻害し、H.ピロリに対して抗菌性に作用すると考えられている。
しかし、ビスマス化合物の摂取は、Bi+3の血漿濃度を上昇し、他の薬剤の吸収を妨げ得る
。
プロスタグランジン類似体(ミソプロストール(misoprostal)等)は、酸の分泌を阻害し
、粘膜及び重炭酸塩の分泌を促し、同じく潰瘍(特に非ステロイド系抗炎症剤を必要とす
る患者における潰瘍)を治療するために使用される。しかし、有効な経口用量のプロスタ
グランジン類似体は、下痢及び腹部痙攣を生じ得る。さらに、一部のプロスタグランジン
類似体は、妊娠中絶薬である。
【０００７】
鉱質コルチコイドであるカルベノキソロンも潰瘍を治療するために使用できる。カルベ
ノキソロンは、粘膜の組成及び量を変えて、粘膜バリアを増強させると思われる。しかし
、カルベノキソロンは、Na+及び体液うっ滞、高血圧、低カリウム血症、並びにグルコー
ス寛容減損を生じ得る。
ムスカリンコリン作用アンタゴニスト(ピレンゼピン(pirenzapine)及びテレンゼピン(t
elenzapine)等)も、酸分泌を減らして、潰瘍を治療するために使用され得る。ムスカリン
コリン性アンタゴニストの副作用としては、口渇、かすみ目、及び便秘が挙げられる。Th
e Merck Manual of Medical Information 496-500(R. Berkow編、1997)、並びにGoodman 
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J. Hardman及びL. 
Limbird編、第９版 1996)。
【０００８】
炎症性腸疾患("IBD")は、腸が炎症を起こし、再発性の腹部痙攣及び下痢を生じること
が多い慢性的な障害である。２種類あるIBDは、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
クローン病(限局性腸炎、肉芽腫性回腸炎、及び回腸腸炎を含み得る)は、腸壁の慢性的
な炎症である。クローン病は、男女両方で同等に起こり、東ヨーロッパの祖先を持つユダ
ヤ人においてより多発する。クローン病は、多くの場合、30歳前に生じ、大半は14〜24歳
の間に始まる。この疾患は、典型的に、腸壁の厚み全体に影響を及ぼす。一般的に、この
疾患は、小腸の最も低い部分(回腸)及び大腸に影響を及ぼすが、消化管のあらゆる部分に
おいて生じ得る。
クローン病の初期症状は、慢性的な下痢、痙攣性腹部疼痛、発熱、食欲不振、及び体重
減少である。クローン病に関連する合併症としては、腸閉塞の発達、異常結合チャンネル
(connecting channel)(フィステル)、及び膿瘍が挙げられる。大腸癌の危険性は、クロー
ン病を患う人においてより高くなる。クローン病は、他の障害(胆石、栄養の吸収不良、
アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強
直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、及び原発性硬化性胆管炎等)に関連することが多い
。クローン病に対する公知の治療はない。
クローン病に関連する副作用である痙攣及び下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシラ
ート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、又はコデインにより緩和され得る。一般的に、薬
剤は通常、食事前に経口摂取される。
【０００９】
クローン病の症状を治療するために、広域抗生物質がよく投与される。疾患が大腸に影
響を及ぼしたり、又は肛門の周囲に膿瘍及びフィステルを生じる場合には、抗生物質メト
ロニダゾールがよく投与される。しかし、メトロニダゾールの長期使用は、神経を損傷し
、腕及び脚にしびれる感覚を生じ得る。スルファサラジン及び化学的に関連する薬剤は、
緩やかな炎症を、特に大腸において抑制できる。しかし、これらの薬剤は、突発性の重度
の再発にはあまり有効ではない。コルチコステロイド(プレドニゾン等)は、発熱及び下痢
を軽減し、腹部疼痛及び圧痛を緩和する。しかし、長期にわたるコルチコステロイド療法
は、重度な副作用(高血糖値、感染の危険性の上昇、骨粗鬆症、水分うっ滞、及び皮膚の
脆弱性等)を必ず引き起こす。アザチオプリン及びメルカプトプリン(mercaptourine)等の
薬剤は、免疫系に妥協し、他の薬剤に応答しない患者におけるクローン病に有用であるこ
とが多い。しかし、これらの薬剤は、通常、それらが有効性をもたらすまでに３〜６ヶ月
必要とし、重度な副作用(アレルギー、膵炎、及び低白血球数等)を引き起こし得る。
クローン病により腸が塞がれる場合、又は膿瘍若しくはフィステルが治癒しない場合、
手術により、腸の疾患領域を除去するために手術の必要があり得る。しかし、手術は、疾
患を治癒するわけではなく、腸が再接合した部分において炎症を起こし易い。ほぼ半分の
ケースにおいて、二回目の手術が必要とされる。The Merck Manual of Medical Informat
ion 528-530(R. Berkow編、1997)。
【００１０】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし潰瘍化する慢性疾患であり、出血性の下痢、腹部
痙攣及び発熱の症状が発現し得る。潰瘍性大腸炎は、通常、15〜30歳で始まる；しかし、
少数派の人は、50〜70歳で初めての発作を起こす。クローン病とは違い、潰瘍性大腸炎は
、小腸には全く影響がなく、腸の厚み全体には影響しない。この疾患は、通常、直腸及び
Ｓ字結腸で始まり、最終的に大腸に部分的又は全体的に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は知
られていない。潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御すること、症状を低減すること、及び
失われた体液及び栄養を補うことに向けられている。
【００１１】
過敏性腸症候群("IBS")は、消化管全体の運動性障害であり、腹部の疼痛、便秘、及び/
又は下痢を生じる。IBSは、男性よりも女性で３倍影響する。
IBSには主に２種類ある。第１の種類である痙攣性結腸型は、摂食により引き起こされ
ること多く、通常、疼痛を伴う周期的な便秘及び下痢をもたらす。便に粘膜が見られるこ
とが多い。疼痛は、通常下腹部において、持続的な鈍痛又は痙攣として現れる。痙攣性結
腸型IBSを患う人はまた、膨満感、ガス、吐き気、頭痛、疲労、鬱、不安及び集中力低下
に直面し得る。第２の種類であるIBSは、通常、無痛の下痢又は便秘を生じる。下痢は、
極度の切迫感と共に突然始まり得る。下痢は、食後すぐに起こることが多く、寝起き直後
に起こることもある。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食生活の改変を伴う。IBS患者は、豆類、キャベツ
、ソルビトール及びフルクトースを避けるように推奨される場合が多い。低脂肪、高繊維
の食事も、一部のIBS患者を助け得る。規則的な体の運動も、消化管が正しく機能し続け
るのを助け得る。消化管の機能を遅らせるプロパンテリン等の薬剤は、一般的に、IBSを
治療するのに有効ではない。抗下痢薬(ジフェノキシレート及びロペラミド等)は、下痢に
対処するのを助け得る。The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow
編、1997)。
【００１２】
中毒治療のために特定の製薬が投与されてきた。Mayerらの米国特許第5,556,838号は、
中毒性物質と同時投与する非毒性NMDA-ブロッキング剤を使用して、寛容又は離脱症状の
発達を予防することを開示している。Roseらの米国特許第5,574,052号は、中毒性物質を
アンタゴニストと同時投与して、中毒性物質の薬理学的影響を部分的にブロックすること
を開示している。Mendelsonらの米国特許第5,075,341号は、混合型アヘン剤アゴニスト/
アンタゴニストを使用して、コカイン及びアヘン中毒を治療することを開示している。Do
wnsの米国特許第5,232,934号は、3-フェノキシピリジンを投与して、中毒を治療すること
を開示している。Imperatoらの米国特許第5,039,680号及び同第5,198,459号は、セロトニ
ンアンタゴニストを使用して、薬物中毒を治療することを開示している。Nestlerらの米
国特許第5,556,837号は、BDNF又はNT-4成長因子を注入して、中毒症個体における挙動の
変化に相関する神経学的適応変化を阻害又は覆すことを開示している。Saganの米国特許
第5,762,925号は、カプセル化副腎髄質細胞を動物の中枢神経系に移植して、オピオイド
寛容の発達を阻害することを開示している。Beerらの米国特許第6,204,284号は、薬物中
毒から起こる離脱症候群の予防若しくは緩和、並びに薬物依存の治療に使用するためのラ
セミ(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを開示している。
【００１３】
治療無しでは、パーキンソン病は、硬直性無動状態(rigid akinetic state)に進行し、
この状態では患者は自分の世話ができない。無動の合併症(吸引性肺炎又は肺塞栓が挙げ
られる)から死亡に至ることがよくある。パーキンソン病の治療のためによく使用される
薬剤としては、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、ア
マンタジン、及び塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。しかし、パーキンソン病の治
療に有用であり、かつ治療特性の改善された薬剤の必要性が残っている。
不安とは、恐怖感、迫り来る危険の心配又は恐怖であり、情動不安、緊張、頻脈及び呼
吸困難を伴うことが多い。現在、ベンゾジアゼピンが、全般性不安障害に対して最もよく
使用されている抗不安剤である。しかし、ベンゾジアゼピンは、認知及び巧緻な運動機能
の障害を(特に高齢者において)もたらす危険性を抱えており、これは錯乱、せん妄、及び
骨折を伴う転倒を生じ得る。鎮静薬も、不安を治療するためによく処方される。アザピロ
ン(ブスピロン等)も、中度の不安を治療するために使用される。しかし、アザピロンは、
パニック発作を伴う重度の不安を治療するにはあまり有用ではない。
【００１４】
癲癇は再発性発作を起こす体質を特徴とする障害である。発作及び癲癇を治療するため
の薬剤の例としては、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、
フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾ
ジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、及びフェルバメートが挙げられる。
しかし、抗発作薬は、以下のような副作用を生じ得る：すなわち、眠気、機能亢進、幻覚
、集中できない、中枢及び末梢神経系毒性(眼振、運動失調、複視、及び眩暈等)、歯肉増
殖、胃腸障害(吐き気、嘔吐、上腹部痛、及び食欲不振等)、内分泌効果(抗利尿ホルモン
の阻害、高血糖、糖尿、骨軟化症等)、過敏性(猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブン
ス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、及び肝臓壊死等)、並びに血液学的反
応(赤血球無形成、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、及び巨赤芽球性貧血等)。
The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow編、1997)。
卒中の症状は、脳のどの部分が影響を受けたかによって異なる。症状としては、腕若し
くは脚又は身体の片側における感覚の損失又は異常、腕若しくは脚又は身体の片側におけ
る衰弱又は麻痺、視覚又は聴覚の一部損失、複視、眩暈、ろれつが回らなくなる、適切な
言葉を思いつくことや言うことが困難になる、身体部分の認識ができない、異常な動き、
膀胱制御の損失、不均衡、転倒、及び失神が挙げられる。症状は、永久的であり得、昏睡
又は昏迷を伴い得る。卒中を治療するための薬剤の例としては、抗凝固剤(ヘパリン等)、
血栓を壊す薬剤(ストレプトキナーゼ又は組織プラスミノゲンアクチベーター等)、及び腫
脹を小さくする薬剤(マンニトール又はコルチコステロイド等)が挙げられる。The Merck 
Manual of Medical Information 352-355(R. Berkow編、1997)。
【００１５】
掻痒は、引っかきたくなる不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線Ｂ若しくはPUVAで
の光線療法、又はナルトレキソン、ナルメフェン(nalmefene)、ダナゾール、三環系薬及
び抗うつ薬等の治療薬で治療されてきた。
代謝共役型グルタミン酸受容体５型("mGluR5")の選択的アンタゴニストは、in vivo動
物モデルにおいて鎮痛剤活性を発揮することが示されている(K. Walkerら、Neuropharmac
ology 40：1-9 (2000)、及びA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292(2)：115-118 (200
0))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、in vivo動物モデルにおいて抗不安薬及
び抗うつ薬活性を発揮することも示されている(E. Tatarczynskaら、Br. J. Pharmacol. 
132(7)：1423-1430 (2001)、及びP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Science 2
2(7)：331-37 (2001))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗パーキンソン活性をin vivoで発揮す
ることが示されている(K. J. Ossowskaら、Neuropharmacology 41(4)：413-20 (2001)、
及びP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Sciences 22(7)：331-37 (2001))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗依存性活性をin vivoで発揮すること
が示されている(C. Chiamuleraら、Nature Neuroscience 4(9)：873-74 (2001))。
【００１６】
McNaughton-Smithらの米国特許第6,495,550号は、カリウムイオンチャネルを開くのに
有用なピリジン置換型ベンズアニリドを開示している。
国際特許公報第WO 94/05153号は、除草剤として有用な置換型ベンゼン化合物を開示し
ている。
国際特許公報第WO 04/058762号は、MK-2阻害剤として有用な置換型９員二環式化合物を
開示している。
英国特許出願第GB 2 276 162号は、中枢神経系の障害、内分泌障害及び性機能障害を治
療するのに有用なアニリン及びベンズアニリド化合物を開示している。
英国特許出願第GB 2 276 163号は、中枢神経系の障害、内分泌障害及び性機能障害を治
療するのに有用なピリジン化合物を開示している。
欧州特許出願第EP 533267号は、5-HT1Dアンタゴニストとして有用なベンズアニリド化
合物を開示している。
Young Ger Suhの米国特許出願第US 2003/0153596号は、バニロイド受容体のモジュレー
ターとして有用なチオ尿素誘導体を開示している。
【００１７】
しかし、動物において疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキ
ンソン症候群、不安、癲癇、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳
機能の制限(restricted brain function)、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、
筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障害、又は鬱を治療又は予防するのに有用な化合物の必要性
が残っている。
本出願の第２節中のいずれの文献の引用も、このような文献が本出願の先行技術である
ことを認めるとみなすものではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
3．発明の要旨
本発明は、式(I)：
【化４２】
2011006463.tif 000002
の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩を包含し、式中
Ar1は
【化４３】
2011006463.tif 000003
Ar2は
【化４４】
2011006463.tif 000004
XはO又はS；
R1は-ハロ、-CH3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、NH2、-CN若しくはNO2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シ
クロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3
〜7員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しく
は１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2若しくはNH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シ
クロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3
〜7員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しく
は１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R5はそれぞれ独立して、-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N
3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、OC(O)OR7、-SR7
、-S(O)R7、又はS(O)2R7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環
、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7
OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテ
ロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R8はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R11はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br又はI；
mは0〜4の整数；
oは0〜4の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜6の整数；
rは0〜5の整数；及び
sは0〜4の整数である。
【００１９】
本発明はさらに、式(II)：
【化４５】
2011006463.tif 000005
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を包含し、式中
Ar2は
【化４６】
2011006463.tif 000006
XはO又はS；
R1は-ハロ、-CH3、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-NH2、-CN、若しくはNO2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シク
ロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シク
ロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7
員)ヘテロ環、若しくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは
１つ以上のR5基で置換されている)；又は
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリール(それ
ぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3
、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7
又はS(O)2R7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環
、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7
OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキ
ニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテ
ロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又はCH2(ハロ)；
R8はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル
、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハ
ロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O
)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
R11はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニ
ル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(
ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、-N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C
(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7又はS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br又はI；
nは0〜3の整数；
oは0〜4の整数；
qは0〜6の整数；
rは0〜5の整数；及び
sは0〜4の整数である。
【００２０】
式(I)若しくは(II)の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩("フェニレン化合物")は
、動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症
候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制
限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障害又は
鬱(それぞれ「症状」とする)を治療又は予防するのに有用である。
【００２１】
本発明はまた、有効量のフェニレン化合物、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を
含む組成物にも関する。組成物は、動物における症状を治療又は予防するのに有用である
。
本発明はさらに、有効量のフェニレン化合物をそれを必要とする動物に投与することを
含む、症状を治療するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量のフェニレン化合物をそれを必要とする動物に投与することを
含む、症状を予防するための方法に関する。
本発明はまたさらに、バニロイド受容体1("VR1")を発現可能な細胞を、有効量のフェニ
レン化合物と接触させることを含む、細胞中でVR1機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、mGluR5を発現可能な細胞を、有効量のフェニレン化合物と接触させる
ことを包含する、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、代謝共役型グルタミン酸受容体１型("mGluR1")機能を発現可能な細胞
を、有効量のフェニレン化合物と接触させることを包含する、細胞中のmGluR1機能を阻害
する方法に関する。
本発明はさらにまた、フェニレン化合物と、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを混
合するステップを含む、組成物の調製方法に関する。
本発明はさらにまた、有効量のフェニレン化合物を含む容器を含有する、キットに関す
る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、以下の詳細な説明及び例示の実施例(これらは、本発明の限定しない実施形
態を例示することを意図する)を参照することでより十分に理解されよう。
4. 発明の詳細な説明
【００２３】
4.1  式(I)のフェニレン化合物
上記のとおり、本発明は、式(I)
【化４７】
2011006463.tif 000007
のフェニレン化合物を包含し、式中、Ar1、Ar2、R3、X及びmは、式(I)のフェニレン化合
物について先に定義した通りである。
【００２４】
一実施形態では、Ar1はピリミジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル(thiadiazolyl)基である。
別の実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
【００２５】
別の実施形態では、Ar2は
【化４８】
2011006463.tif 000008
である。
別の実施形態では、Ar2は
【化４９】
2011006463.tif 000009
である。
【００２６】
別の実施形態では、Ar2は
【化５０】
2011006463.tif 000010
である。
別の実施形態では、Ar2は
【化５１】
2011006463.tif 000011
である。
【００２７】
別の実施形態では、mは0である。
別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、mは2である。
別の実施形態では、mは3である。
別の実施形態では、mは4である。
別の実施形態では、pは0である。
別の実施形態では、pは1である。
別の実施形態では、pは2である。
別の実施形態では、oは0である。
別の実施形態では、oは1である。
別の実施形態では、oは2である。
別の実施形態では、oは3である。
別の実施形態では、oは4である。
別の実施形態では、qは0である。
別の実施形態では、qは1である。
別の実施形態では、qは2である。
別の実施形態では、qは3である。
別の実施形態では、qは4である。
別の実施形態では、qは5である。
別の実施形態では、qは6である。
別の実施形態では、rは0である。
別の実施形態では、rは1である。
別の実施形態では、rは2である。
別の実施形態では、rは3である。
別の実施形態では、rは4である。
別の実施形態では、rは5である。
別の実施形態では、sは0である。
別の実施形態では、sは1である。
別の実施形態では、sは2である。
別の実施形態では、sは3である。
別の実施形態では、sは4である。
別の実施形態では、sは5である。
【００２８】
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-Clである。
別の実施形態では、R1は-Brである。
別の実施形態では、R1は-Iである。
別の実施形態では、R1は-Fである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
【００２９】
別の実施形態では、pは1、及びR2は-ハロ、-OH、NH2、-CN又はNO2である。
別の実施形態では、pは1、及びR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C
10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリ
シクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14
)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、又は(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ
無置換であるか、又は１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、pは1、及びR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール又は(5〜10
員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、又は１つ以上のR6基で置換されている)で
ある。
【００３０】
別の実施形態では、mは1、及びR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2又はNH2である。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C1
0)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリ
シクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)
トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環又は(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無
置換であるか、又は１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール又は(5〜10
員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、又は１つ以上のR6基で置換されている)で
ある。
【００３１】
別の実施形態では、mは1、及びR3は-(C1-C10)アルキルである。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-CH3である。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-ハロである。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-Clである。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-Brである。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-Iである。
別の実施形態では、mは1、及びR3は-Fである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基、及びsは1である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基、及びsは1である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基、及びsは1である。
【００３２】
別の実施形態では、Ar2は
【化５２】
2011006463.tif 000012
及びoは1である。
別の実施形態では、Ar2は
【化５３】
2011006463.tif 000013
及びoは1である。
【００３３】
別の実施形態では、Ar2は
【化５４】
2011006463.tif 000014
及びrは1である。
別の実施形態では、Ar2は
【化５５】
2011006463.tif 000015
及びqは1である。
【００３４】
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アル
キルである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)ア
ルキルである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)ア
ルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化５６】
2011006463.tif 000016
oは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ar2は
【化５７】
2011006463.tif 000017
oは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化５８】
2011006463.tif 000018
rは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
【００３６】
別の実施形態では、Ar2は
【化５９】
2011006463.tif 000019
qは1、及びR11は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化６０】
2011006463.tif 000020
rは1、及びR8はフェニル環のパラ位にある。
【００３７】
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾチアゾリル基で
ある。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾオキサゾリル基
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾイミダゾリル基
である。
【００３８】
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６１】
2011006463.tif 000021
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６２】
2011006463.tif 000022
である。
【００３９】
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６３】
2011006463.tif 000023
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６４】
2011006463.tif 000024
である。
【００４０】
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、mは0、Ar2は
【化６５】
2011006463.tif 000025
及びR8は-(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはフェニル基の
パラ位にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であ
る。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であり、フェニル基のパラ位
にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基である。別
の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位にて置
換されている。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化６６】
2011006463.tif 000026
及びR8は-CF3である。別の実施形態では、-CF3はフェニル基のパラ位にて置換されている
。
【００４１】
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化６７】
2011006463.tif 000027
及びR8は-ハロである。別の実施形態では、-ハロはフェニル基のパラ位にて置換されてい
る。別の実施形態では、-ハロは-Clである。別の実施形態では、-ハロは-Clであり、フェ
ニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では、-ハロは-Brである。別の実施形
態では、-ハロは-Brであり、フェニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では
、-ハロは-Iである。別の実施形態では、-ハロは-Iであり、フェニル基のパラ位にて置換
されている。別の実施形態では、-ハロは-Fである。別の実施形態では、-ハロは-Fであり
、フェニル基のパラ位にて置換されている。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾチアゾリル基
である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾオキサゾリル
基である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾイミダゾリル
基である。
【００４２】
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６８】
2011006463.tif 000028
である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化６９】
2011006463.tif 000029
である。
【００４３】
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７０】
2011006463.tif 000030
である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７１】
2011006463.tif 000031
である。
【００４４】
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、mは0、Ar2は
【化７２】
2011006463.tif 000032
及びR8は-(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはフェニル基の
パラ位にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であ
る。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であり、フェニル基のパラ位
にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基である。別
の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位にて置
換されている。
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化７３】
2011006463.tif 000033
及びR8は-CF3である。別の実施形態では、-CF3はフェニル基の４位にて置換されている。
【００４５】
別の実施形態では、Ar1はピリミジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化７４】
2011006463.tif 000034
及びR8は-ハロである。別の実施形態では、-ハロはフェニル基のパラ位にて置換されてい
る。別の実施形態では、-ハロは-Clである。別の実施形態では、-ハロは-Clであり、フェ
ニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では、-ハロは-Brである。別の実施形
態では、-ハロは-Brであり、フェニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では
、-ハロは-Iである。別の実施形態では、-ハロは-Iであり、フェニル基のパラ位にて置換
されている。別の実施形態では、-ハロは-Fである。別の実施形態では、-ハロは-Fであり
、フェニル基のパラ位にて置換されている。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾチアゾリル基
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾオキサゾリル
基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾイミダゾリル
基である。
【００４６】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７５】
2011006463.tif 000035
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７６】
2011006463.tif 000036
である。
【００４７】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７７】
2011006463.tif 000037
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化７８】
2011006463.tif 000038
である。
【００４８】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化７９】
2011006463.tif 000039
及びR8は-(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはフェニル基の
パラ位にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であ
る。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であり、フェニル基のパラ位
にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基である。別
の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位にて置
換されている。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化８０】
2011006463.tif 000040
及びR8は-CF3である。別の実施形態では、-CF3はフェニル基のパラ位にて置換されている
。
【００４９】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化８１】
2011006463.tif 000041
及びR8は-ハロである。別の実施形態では、-ハロはフェニル基のパラ位にて置換されてい
る。別の実施形態では、-ハロは-Clである。別の実施形態では、-ハロは-Clであり、フェ
ニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では、-ハロは-Brである。別の実施形
態では、-ハロは-Brであり、フェニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では
、-ハロは-Iである。別の実施形態では、-ハロは-Iであり、フェニル基のパラ位にて置換
されている。別の実施形態では、-ハロは-Fである。別の実施形態では、-ハロは-Fであり
、フェニル基のパラ位にて置換されている。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾチアゾリル
基である。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾオキサゾリ
ル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2はベンゾイミダゾリ
ル基である。
【００５０】
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化８２】
2011006463.tif 000042
である。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化８３】
2011006463.tif 000043
である。
【００５１】
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化８４】
2011006463.tif 000044
である。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、mは0、及びAr2は
【化８５】
2011006463.tif 000045
である。
【００５２】
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化８６】
2011006463.tif 000046
及びR8は-(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはフェニル基の
パラ位にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であ
る。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であり、フェニル基のパラ位
にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基である。別
の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位にて置
換されている。
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化８７】
2011006463.tif 000047
及びR8は-CF3である。別の実施形態では、-CF3はフェニル基のパラ位にて置換されている
。
【００５３】
別の実施形態では、Ar1はチアジアゾリル基、XはO、rは1、mは0、Ar2は
【化８８】
2011006463.tif 000048
及びR8は-ハロである。別の実施形態では、-ハロはフェニル基のパラ位にて置換されてい
る。別の実施形態では、-ハロは-Clである。別の実施形態では、-ハロは-Clであり、フェ
ニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では、-ハロは-Brである。別の実施形
態では、-ハロは-Brであり、フェニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では
、-ハロは-Iである。別の実施形態では、-ハロは-Iであり、フェニル基のパラ位にて置換
されている。別の実施形態では、-ハロは-Fである。別の実施形態では、-ハロは-Fであり
、フェニル基のパラ位にて置換されている。
【００５４】
R3基を有するフェニレン化合物では、R3基は、フェニレン環の2-、3-、5-及び/又は6位
にある炭素に結合できる。一実施形態では、R3基は、フェニレン環の2位にある炭素に結
合している。別の実施形態では、R3基は、フェニレン環の3位にある炭素に結合している
。別の実施形態では、R3基は、フェニレン環の5位にある炭素に結合している。別の実施
形態では、R3基は、フェニレン環の6位にある炭素に結合している。
別の実施形態では、R3基は-(C1-C10)アルキル基であり、R3基はフェニレン環の2位にあ
る炭素に結合している。別の実施形態では、R3基は-(C1-C10)アルキル基であり、R3基は
フェニレン環の3位にある炭素に結合している。別の実施形態では、R3基は-(C1-C10)アル
キル基であり、R3基はフェニレン環の5位にある炭素に結合している。別の実施形態では
、R3基は-(C1-C10)アルキル基であり、R3基はフェニレン環の6位にある炭素に結合してい
る。
別の実施形態では、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合し
ている。別の実施形態では、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の5位にある
炭素に結合している。別の実施形態では、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の6位
にある炭素に結合している。
【００５５】
別の実施形態では、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合し
ている。別の実施形態では、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の5位にある
炭素に結合している。別の実施形態では、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の6位
にある炭素に結合している。
別の実施形態では、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合して
いる。別の実施形態では、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に結合
している。別の実施形態では、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の5位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の6位にある炭
素に結合している。
別の実施形態では、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合して
いる。別の実施形態では、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に結合
している。別の実施形態では、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の5位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の6位にある炭
素に結合している。
【００５６】
別の実施形態では、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合して
いる。別の実施形態では、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に結合
している。別の実施形態では、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の5位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の6位にある炭
素に結合している。
別の実施形態では、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結合して
いる。別の実施形態では、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に結合
している。別の実施形態では、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の5位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の6位にある炭
素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-(C1-C10)アルキル基であり、R3基はフェニレン環の2
位にある炭素に結合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-(C1-C10)アルキル基で
あり、R3基はフェニレン環の3位にある炭素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-CH3であり、R3基はフェニレン環の3位
にある炭素に結合している。
【００５７】
別の実施形態では、mは1、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に
結合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-ハロであり、R3基はフェニレン環の3位
にある炭素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結
合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-Clであり、R3基はフェニレン環の3位にあ
る炭素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結
合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-Brであり、R3基はフェニレン環の3位にあ
る炭素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結
合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-Fであり、R3基はフェニレン環の3位にあ
る炭素に結合している。
別の実施形態では、mは1、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の2位にある炭素に結
合している。別の実施形態では、mは1、R3基は-Iであり、R3基はフェニレン環の3位にあ
る炭素に結合している。
【００５８】
4.2  式(II)のフェニレン化合物
本発明はまた、式(II)
【化８９】
2011006463.tif 000049
のフェニレン化合物に関し、式中、R1、R2、Ar2、X及びnは式(II)のフェニレン化合物に
ついて先に定義したとおりである。
一実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
【００５９】
別の実施形態では、Ar2は
【化９０】
2011006463.tif 000050
である。
別の実施形態では、Ar2は
【化９１】
2011006463.tif 000051
である。
【００６０】
別の実施形態では、Ar2は
【化９２】
2011006463.tif 000052
である。
別の実施形態では、Ar2は
【化９３】
2011006463.tif 000053
である。
【００６１】
別の実施形態では、nは0である。
別の実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、nは2である。
別の実施形態では、nは3である。
別の実施形態では、oは0である。
別の実施形態では、oは1である。
別の実施形態では、oは2である。
別の実施形態では、oは3である。
別の実施形態では、oは4である。
別の実施形態では、qは0である。
別の実施形態では、qは1である。
別の実施形態では、qは2である。
別の実施形態では、qは3である。
別の実施形態では、qは4である。
別の実施形態では、qは5である。
別の実施形態では、qは6である。
別の実施形態では、rは0である。
別の実施形態では、rは1である。
別の実施形態では、rは2である。
別の実施形態では、rは3である。
別の実施形態では、rは4である。
別の実施形態では、rは5である。
別の実施形態では、sは0である。
別の実施形態では、sは1である。
別の実施形態では、sは2である。
別の実施形態では、sは3である。
別の実施形態では、sは4である。
【００６２】
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-Clである。
別の実施形態では、R1は-Brである。
別の実施形態では、R1は-Iである。
別の実施形態では、R1は-Fである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
【００６３】
別の実施形態では、nは1、及びR2は-ハロ、-OH、NH2、-CN又はNO2である。
別の実施形態では、nは1、及びR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C
10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリ
シクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14
)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、又は(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ
無置換であるか、又は１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、nは1、及びR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール又は(5〜10
員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、又は１つ以上のR6基で置換されている)で
ある。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基、及びsは1である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基、及びsは1である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基、及びsは1である。
【００６４】
別の実施形態では、Ar2は
【化９４】
2011006463.tif 000054
及びoは1である。
別の実施形態では、Ar2は
【化９５】
2011006463.tif 000055
及びoは1である。
【００６５】
別の実施形態では、Ar2は
【化９６】
2011006463.tif 000056
及びqは1である。
別の実施形態では、Ar2は
【化９７】
2011006463.tif 000057
及びrは1である。
【００６６】
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アル
キルである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)ア
ルキルである。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基、sは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)ア
ルキルである。
【００６７】
別の実施形態では、Ar2は
【化９８】
2011006463.tif 000058
oは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化９９】
2011006463.tif 000059
oは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化１００】
2011006463.tif 000060
rは1、及びR8は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
【００６８】
別の実施形態では、Ar2は
【化１０１】
2011006463.tif 000061
qは1、及びR11は-ハロ又は(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar2は
【化１０２】
2011006463.tif 000062
rは1、及びR8はフェニル環のパラ位にある。
別の実施形態では、XはO、及びAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、XはO、及びAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、XはO、及びAr2はベンゾイミダゾリル基である。
【００６９】
別の実施形態では、XはO、及びAr2は
【化１０３】
2011006463.tif 000063
である。
別の実施形態では、XはO、及びAr2は
【化１０４】
2011006463.tif 000064
である。
【００７０】
別の実施形態では、XはO、及びAr2は
【化１０５】
2011006463.tif 000065
である。
別の実施形態では、XはO、及びAr2は
【化１０６】
2011006463.tif 000066
である。
【００７１】
別の実施形態では、XはO、rは1、Ar2は
【化１０７】
2011006463.tif 000067
及びR8は-(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはフェニル基の
パラ位にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であ
る。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはtert-ブチル基であり、フェニル基のパラ位
にて置換されている。別の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基である。別
の実施形態では、-(C1-C6)アルキルはイソプロピル基であり、フェニル基のパラ位にて置
換されている。
別の実施形態では、XはO、rは1、Ar2は
【化１０８】
2011006463.tif 000068
及びR8は-CF3である。別の実施形態では、-CF3はフェニル基のパラ位にて置換されている
。
【００７２】
別の実施形態では、XはO、rは1、Ar2は
【化１０９】
2011006463.tif 000069
及びR8は-ハロである。別の実施形態では、-ハロはフェニル基のパラ位にて置換されてい
る。別の実施形態では、-ハロは-Clである。別の実施形態では、-ハロは-Clであり、フェ
ニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では、-ハロは-Brである。別の実施形
態では、-ハロは-Brであり、フェニル基のパラ位にて置換されている。別の実施形態では
、-ハロは-Iである。別の実施形態では、-ハロは-Iであり、フェニル基のパラ位にて置換
されている。別の実施形態では、-ハロは-Fである。別の実施形態では、-ハロは-Fであり
、フェニル基のパラ位にて置換されている。
【００７３】
フェニレン化合物の光学異性体は、公知技術(キラルクロマトグラフィー、又は光学活
性酸若しくは塩基からのジアステレオマー塩の形成等)により得ることができる。
さらに、フェニレン化合物の１以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の
原子の同位体によって置換されてもよい。本発明に包含されるこのような化合物は、代謝
薬物動態学及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして有用である。
【００７４】
4.3  フェニレン化合物の例示
フェニレン化合物の例を、以下の表１〜１０に列挙する。
表記した化学構造(例えば、表１〜５のそれぞれの頭に表記したもの)について、aはそ
れぞれ独立して0又は1である。a = 0の場合、"a"位にある基は-Hである。a = 1の場合、"
a"位にある基(R8a)は-H以外(すなわち、R8)である。
表記した化学構造(例えば、表６〜１０のそれぞれの頭に表記したもの)について、aは
それぞれ独立して0 又は1である。a = 0の場合、"a"位にある基は-Hである。a = 1の場合
、"a"位にある基((R8)a)は-H以外(すなわち、R8)である。
表記した化学構造(例えば、表６〜１０のそれぞれの頭に表記したもの)について、bは
それぞれ独立して0又は1である。b = 0の場合、"b"位にある基は-Hである。b = 1の場合
、"b"位にある基((R8)b)は-H以外(すなわち、R8)である。
【００７５】
表１
【化１１０】
2011006463.tif 000070
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                         R1       R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
A1(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -H
A2(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブチル
A3(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソブチル
A4(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -sec-ブチル
A5(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロピル
A6(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -n-プロピル
A7(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -シクロヘキシル
A8(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブトキシ
A9(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロポキシ
A10(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -CF3
A11(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -OCF3
A12(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Cl
A13(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Br
A14(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -I
A15(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-ブチル
A16(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-プロピル
A17(a、b、c、d、e及びf)      -F       -H
A18(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブチル
A19(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソブチル
A20(a、b、c、d、e及びf)      -F       -sec-ブチル
A21(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロピル
A22(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
A23(a、b、c、d、e及びf)      -F       -シクロヘキシル
A24(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブトキシ
A25(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロポキシ
A26(a、b、c、d、e及びf)      -F       -CF3
A27(a、b、c、d、e及びf)      -F       -OCF3
A28(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Cl
A29(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Br
A30(a、b、c、d、e及びf)      -F       -I
A31(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-ブチル
A32(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
A33(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -H
A34(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソブチル
A35(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブチル
A36(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -sec-ブチル
A37(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロピル
A38(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
A39(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -シクロヘキシル
A40(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブトキシ
A41(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロポキシ
A42(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -CF3
A43(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -OCF3
A44(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Cl
A45(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Br
A46(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -I
A47(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-ブチル
A48(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
A49(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -H
A50(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブチル
A51(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソブチル
A52(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -sec-ブチル
A53(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロピル
A54(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
A55(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -シクロヘキシル
A56(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブトキシ
A57(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロポキシ
A58(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -CF3
A59(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -OCF3
A60(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Cl
A61(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Br
A62(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -I
A63(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-ブチル
A64(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
A65(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブチル
A66(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -H
A67(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソブチル
A68(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -sec-ブチル
A69(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロピル
A70(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
A71(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -シクロヘキシル
A72(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブトキシ
A73(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロポキシ
A74(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -CF3
A75(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -OCF3
A76(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Cl
A77(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Br
A78(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -I
A79(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-ブチル
A80(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
A81(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -H
A82(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブチル
A83(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソブチル
A84(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -sec-ブチル
A85(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロピル
A86(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
A87(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -シクロヘキシル
A88(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブトキシ
A89(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロポキシ
A90(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -CF3
A91(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -OCF3
A92(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Cl
A93(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Br
A94(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -I
A95(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-ブチル
A96(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
A97(a、b、c、d、e及びf)      -I       -tert-ブチル
A98(a、b、c、d、e及びf)      -I       -H
A99(a、b、c、d、e及びf)      -I       -イソブチル
A100(a、b、c、d、e及びf)     -I       -sec-ブチル
A101(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロピル
A102(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
A103(a、b、c、d、e及びf)     -I       -シクロヘキシル
A104(a、b、c、d、e及びf)     -I       -tert-ブトキシ
A105(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロポキシ
A106(a、b、c、d、e及びf)     -I       -CF3
A107(a、b、c、d、e及びf)     -I       -OCF3
A108(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Cl
A109(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Br
A110(a、b、c、d、e及びf)     -I       -I
A111(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-ブチル
A112(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００７６】
表２
【化１１１】
2011006463.tif 000071
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                         R1       R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
B1(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -H
B2(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブチル
B3(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソブチル
B4(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -sec-ブチル
B5(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロピル
B6(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -n-プロピル
B7(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -シクロヘキシル
B8(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブトキシ
B9(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロポキシ
B10(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -CF3
B11(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -OCF3
B12(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Cl
B13(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Br
B14(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -I
B15(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-ブチル
B16(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-プロピル
B17(a、b、c、d、e及びf)      -F       -H
B18(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブチル
B19(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソブチル
B20(a、b、c、d、e及びf)      -F       -sec-ブチル
B21(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロピル
B22(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
B23(a、b、c、d、e及びf)      -F       -シクロヘキシル
B24(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブトキシ
B25(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロポキシ
B26(a、b、c、d、e及びf)      -F       -CF3
B27(a、b、c、d、e及びf)      -F       -OCF3
B28(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Cl
B29(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Br
B30(a、b、c、d、e及びf)      -F       -I
B31(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-ブチル
B32(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
B33(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -H
B34(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソブチル
B35(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブチル
B36(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -sec-ブチル
B37(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロピル
B38(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
B39(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -シクロヘキシル
B40(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブトキシ
B41(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロポキシ
B42(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -CF3
B43(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -OCF3
B44(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Cl
B45(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Br
B46(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -I
B47(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-ブチル
B48(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
B49(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -H
B50(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブチル
B51(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソブチル
B52(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -sec-ブチル
B53(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロピル
B54(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
B55(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -シクロヘキシル
B56(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブトキシ
B57(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロポキシ
B58(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -CF3
B59(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -OCF3
B60(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Cl
B61(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Br
B62(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -I
B63(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-ブチル
B64(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
B65(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブチル
B66(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -H
B67(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソブチル
B68(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -sec-ブチル
B69(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロピル
B70(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
B71(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -シクロヘキシル
B72(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブトキシ
B73(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロポキシ
B74(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -CF3
B75(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -OCF3
B76(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Cl
B77(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Br
B78(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -I
B79(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-ブチル
B80(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
B81(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -H
B82(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブチル
B83(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソブチル
B84(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -sec-ブチル
B85(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロピル
B86(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
B87(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -シクロヘキシル
B88(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブトキシ
B89(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロポキシ
B90(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -CF3
B91(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -OCF3
B92(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Cl
B93(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Br
B94(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -I
B95(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-ブチル
B96(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
B97(a、b、c、d、e及びf)      -I       -tert-ブチル
B98(a、b、c、d、e及びf)      -I       -H
B99(a、b、c、d、e及びf)      -I       -イソブチル
B100(a、b、c、d、e及びf)     -I       -sec-ブチル
B101(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロピル
B102(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
B103(a、b、c、d、e及びf)     -I       -シクロヘキシル
B104(a、b、c、d、e及びf)     -I       -tert-ブトキシ
B105(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロポキシ
B106(a、b、c、d、e及びf)     -I       -CF3
B107(a、b、c、d、e及びf)     -I       -OCF3
B108(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Cl
B109(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Br
B110(a、b、c、d、e及びf)     -I       -I
B111(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-ブチル
B112(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００７７】
表３
【化１１２】
2011006463.tif 000072
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                         R1       R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
C1(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -H
C2(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブチル
C3(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソブチル
C4(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -sec-ブチル
C5(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロピル
C6(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -n-プロピル
C7(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -シクロヘキシル
C8(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブトキシ
C9(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロポキシ
C10(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -CF3
C11(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -OCF3
C12(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Cl
C13(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Br
C14(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -I
C15(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-ブチル
C16(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-プロピル
C17(a、b、c、d、e及びf)      -F       -H
C18(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブチル
C19(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソブチル
C20(a、b、c、d、e及びf)      -F       -sec-ブチル
C21(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロピル
C22(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
C23(a、b、c、d、e及びf)      -F       -シクロヘキシル
C24(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブトキシ
C25(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロポキシ
C26(a、b、c、d、e及びf)      -F       -CF3
C27(a、b、c、d、e及びf)      -F       -OCF3
C28(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Cl
C29(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Br
C30(a、b、c、d、e及びf)      -F       -I
C31(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-ブチル
C32(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
C33(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -H
C34(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソブチル
C35(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブチル
C36(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -sec-ブチル
C37(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロピル
C38(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
C39(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -シクロヘキシル
C40(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブトキシ
C41(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロポキシ
C42(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -CF3
C43(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -OCF3
C44(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Cl
C45(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Br
C46(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -I
C47(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-ブチル
C48(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
C49(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -H
C50(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブチル
C51(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソブチル
C52(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -sec-ブチル
C53(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロピル
C54(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
C55(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -シクロヘキシル
C56(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブトキシ
C57(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロポキシ
C58(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -CF3
C59(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -OCF3
C60(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Cl
C61(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Br
C62(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -I
C63(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-ブチル
C64(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
C65(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブチル
C66(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -H
C67(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソブチル
C68(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -sec-ブチル
C69(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロピル
C70(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
C71(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -シクロヘキシル
C72(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブトキシ
C73(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロポキシ
C74(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -CF3
C75(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -OCF3
C76(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Cl
C77(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Br
C78(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -I
C79(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-ブチル
C80(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
C81(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -H
C82(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブチル
C83(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソブチル
C84(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -sec-ブチル
C85(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロピル
C86(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
C87(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -シクロヘキシル
C88(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブトキシ
C89(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロポキシ
C90(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -CF3
C91(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -OCF3
C92(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Cl
C93(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Br
C94(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -I
C95(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-ブチル
C96(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
C97(a、b、c、d、e及びf)      -I       -tert-ブチル
C98(a、b、c、d、e及びf)      -I       -H
C99(a、b、c、d、e及びf)      -I       -イソブチル
C100(a、b、c、d、e及びf)     -I       -sec-ブチル
C101(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロピル
C102(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
C103(a、b、c、d、e及びf)     -I       -シクロヘキシル
C104(a、b、c、d、e及びf)     -I       -tert-ブトキシ
C105(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロポキシ
C106(a、b、c、d、e及びf)     -I       -CF3
C107(a、b、c、d、e及びf)     -I       -OCF3
C108(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Cl
C109(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Br
C110(a、b、c、d、e及びf)     -I       -I
C111(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-ブチル
C112(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００７８】
表４
【化１１３】
2011006463.tif 000073
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                         R1       R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
D1(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -H
D2(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブチル
D3(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソブチル
D4(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -sec-ブチル
D5(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロピル
D6(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -n-プロピル
D7(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -シクロヘキシル
D8(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -tert-ブトキシ
D9(a、b、c、d、e及びf)       -Cl      -イソプロポキシ
D10(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -CF3
D11(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -OCF3
D12(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Cl
D13(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -Br
D14(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -I
D15(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-ブチル
D16(a、b、c、d、e及びf)      -Cl      -n-プロピル
D17(a、b、c、d、e及びf)      -F       -H
D18(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブチル
D19(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソブチル
D20(a、b、c、d、e及びf)      -F       -sec-ブチル
D21(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロピル
D22(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
D23(a、b、c、d、e及びf)      -F       -シクロヘキシル
D24(a、b、c、d、e及びf)      -F       -tert-ブトキシ
D25(a、b、c、d、e及びf)      -F       -イソプロポキシ
D26(a、b、c、d、e及びf)      -F       -CF3
D27(a、b、c、d、e及びf)      -F       -OCF3
D28(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Cl
D29(a、b、c、d、e及びf)      -F       -Br
D30(a、b、c、d、e及びf)      -F       -I
D31(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-ブチル
D32(a、b、c、d、e及びf)      -F       -n-プロピル
D33(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -H
D34(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソブチル
D35(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブチル
D36(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -sec-ブチル
D37(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロピル
D38(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
D39(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -シクロヘキシル
D40(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -tert-ブトキシ
D41(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -イソプロポキシ
D42(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -CF3
D43(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -OCF3
D44(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Cl
D45(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -Br
D46(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -I
D47(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-ブチル
D48(a、b、c、d、e及びf)      -CH3      -n-プロピル
D49(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -H
D50(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブチル
D51(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソブチル
D52(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -sec-ブチル
D53(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロピル
D54(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
D55(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -シクロヘキシル
D56(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -tert-ブトキシ
D57(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -イソプロポキシ
D58(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -CF3
D59(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -OCF3
D60(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Cl
D61(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -Br
D62(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -I
D63(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-ブチル
D64(a、b、c、d、e及びf)      -CF3      -n-プロピル
D65(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブチル
D66(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -H
D67(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソブチル
D68(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -sec-ブチル
D69(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロピル
D70(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
D71(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -シクロヘキシル
D72(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -tert-ブトキシ
D73(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -イソプロポキシ
D74(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -CF3
D75(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -OCF3
D76(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Cl
D77(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -Br
D78(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -I
D79(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-ブチル
D80(a、b、c、d、e及びf)      -CHF2      -n-プロピル
D81(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -H
D82(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブチル
D83(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソブチル
D84(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -sec-ブチル
D85(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロピル
D86(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
D87(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -シクロヘキシル
D88(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -tert-ブトキシ
D89(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -イソプロポキシ
D90(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -CF3
D91(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -OCF3
D92(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Cl
D93(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -Br
D94(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -I
D95(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-ブチル
D96(a、b、c、d、e及びf)      -Br      -n-プロピル
D97(a、b、c、d、e及びf)      -I       -tert-ブチル
D98(a、b、c、d、e及びf)      -I       -H
D99(a、b、c、d、e及びf)      -I       -イソブチル
D100(a、b、c、d、e及びf)     -I       -sec-ブチル
D101(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロピル
D102(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
D103(a、b、c、d、e及びf)     -I       -シクロヘキシル
D104(a、b、c、d、e及びf)     -I       -tert-ブトキシ
D105(a、b、c、d、e及びf)     -I       -イソプロポキシ
D106(a、b、c、d、e及びf)     -I       -CF3
D107(a、b、c、d、e及びf)     -I       -OCF3
D108(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Cl
D109(a、b、c、d、e及びf)     -I       -Br
D110(a、b、c、d、e及びf)     -I       -I
D111(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-ブチル
D112(a、b、c、d、e及びf)     -I       -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００７９】
表５
【化１１４】
2011006463.tif 000074
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物     R1       R8a
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
E1        -Cl      -H
E2        -Cl      -tert-ブチル
E3        -Cl      -イソブチル
E4        -Cl      -sec-ブチル
E5        -Cl      -イソプロピル
E6        -Cl      -n-プロピル
E7        -Cl      -シクロヘキシル
E8        -Cl      -tert-ブトキシ
E9        -Cl      -イソプロポキシ
E10       -Cl      -CF3
E11       -Cl      -OCF3
E12       -Cl      -Cl
E13       -Cl      -Br
E14       -Cl      -I
E15       -Cl      -n-ブチル
E16       -Cl      -n-プロピル
E17       -F      -H
E18       -F      -tert-ブチル
E19       -F      -イソブチル
E20       -F      -sec-ブチル
E21       -F      -イソプロピル
E22       -F      -n-プロピル
E23       -F      -シクロヘキシル
E24       -F      -tert-ブトキシ
E25       -F      -イソプロポキシ
E26       -F      -CF3
E27       -F      -OCF3
E28       -F      -Cl
E29       -F      -Br
E30       -F      -I
E31       -F      -n-ブチル
E32       -F      -n-プロピル
E33       -CH3      -H
E34       -CH3      -イソブチル
E35       -CH3      -tert-ブチル
E36       -CH3      -sec-ブチル
E37       -CH3      -イソプロピル
E38       -CH3      -n-プロピル
E39       -CH3      -シクロヘキシル
E40       -CH3      -tert-ブトキシ
E41       -CH3      -イソプロポキシ
E42       -CH3      -CF3
E43       -CH3      -OCF3
E44       -CH3      -Cl
E45       -CH3      -Br
E46       -CH3      -I
E47       -CH3      -n-ブチル
E48       -CH3      -n-プロピル
E49       -CF3      -H
E50       -CF3      -tert-ブチル
E51       -CF3      -イソブチル
E52       -CF3      -sec-ブチル
E53       -CF3      -イソプロピル
E54       -CF3      -n-プロピル
E55       -CF3      -シクロヘキシル
E56       -CF3      -tert-ブトキシ
E57       -CF3      -イソプロポキシ
E58       -CF3      -CF3
E59       -CF3      -OCF3
E60       -CF3      -Cl
E61       -CF3      -Br
E62       -CF3      -I
E63       -CF3      -n-ブチル
E64       -CF3      -n-プロピル
E65       -CHF2      -tert-ブチル
E66       -CHF2      -H
E67       -CHF2      -イソブチル
E68       -CHF2      -sec-ブチル
E69       -CHF2      -イソプロピル
E70       -CHF2      -n-プロピル
E71       -CHF2      -シクロヘキシル
E72       -CHF2      -tert-ブトキシ
E73       -CHF2      -イソプロポキシ
E74       -CHF2      -CF3
E75       -CHF2      -OCF3
E76       -CHF2      -Cl
E77       -CHF2      -Br
E78       -CHF2      -I
E79       -CHF2      -n-ブチル
E80       -CHF2      -n-プロピル
E81       -Br      -H
E82       -Br      -tert-ブチル
E83       -Br      -イソブチル
E84       -Br      -sec-ブチル
E85       -Br      -イソプロピル
E86       -Br      -n-プロピル
E87       -Br      -シクロヘキシル
E88       -Br      -tert-ブトキシ
E89       -Br      -イソプロポキシ
E90       -Br      -CF3
E91       -Br      -OCF3
E92       -Br      -Cl
E93       -Br      -Br
E94       -Br      -I
E95       -Br      -n-ブチル
E96       -Br      -n-プロピル
E97       -I       -tert-ブチル
E98       -I       -H
E99       -I       -イソブチル
E100      -I       -sec-ブチル
E101      -I       -イソプロピル
E102      -I       -n-プロピル
E103      -I       -シクロヘキシル
E104      -I       -tert-ブトキシ
E105      -I       -イソプロポキシ
E106      -I       -CF3
E107      -I       -OCF3
E108      -I       -Cl
E109      -I       -Br
E110      -I       -I
E111      -I       -n-ブチル
E112      -I       -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
【００８０】
表６
【化１１５】
2011006463.tif 000075
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                        Y       R1      (R8)a               (R8)b
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
F1(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Cl                 -H
F2(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Br                 -H
F3(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -F                  -H
F4(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CH3                 -H
F5(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CF3                 -H
F6(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH3                -H
F7(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH2CH3             -H
F8(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCF3                -H
F9(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -tert-ブチル        -H
F10(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -イソプロピル       -H
F11(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -CH3                -CH3
F12(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -H
F13(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Cl
F14(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Br
F15(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -F
F16(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CH3
F17(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CF3
F18(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH3
F19(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH2CH3
F20(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCF3
F21(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -tert-ブチル
F22(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -イソプロピル
F23(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Cl                 -H
F24(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Br                 -H
F25(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -F                  -H
F26(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                 -H
F27(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CF3                 -H
F28(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH3                -H
F29(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH2CH3             -H
F30(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCF3                -H
F31(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -tert-ブチル        -H
F32(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -イソプロピル       -H
F33(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                -CH3
F34(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -H
F35(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Cl
F36(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Br
F37(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -F
F38(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CH3
F39(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CF3
F40(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH3
F41(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH2CH3
F42(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCF3
F43(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -tert-ブチル
F44(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -イソプロピル
F45(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Cl                 -H
F46(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Br                 -H
F47(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -F                  -H
F48(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                 -H
F49(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CF3                 -H
F50(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH3                -H
F51(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH2CH3             -H
F52(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCF3                -H
F53(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -tert-ブチル        -H
F54(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -イソプロピル       -H
F55(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                -CH3
F56(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -H
F57(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Cl
F58(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Br
F59(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -F
F60(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CH3
F61(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CF3
F62(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH3
F63(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH2CH3
F64(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCF3
F65(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -tert-ブチル
F66(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -イソプロピル
F67(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Cl                -H
F68(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Br                -H
F69(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -F                 -H
F70(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -H
F71(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CF3                -H
F72(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH3               -H
F73(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH2CH3            -H
F74(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCF3               -H
F75(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -tert-ブチル        -H
F76(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -イソプロピル       -H
F77(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -CH3
F78(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -H
F79(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Cl
F80(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Br
F81(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -F
F82(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CH3
F83(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CF3
F84(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH3
F85(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH2CH3
F86(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCF3
F87(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -tert-ブチル
F88(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -イソプロピル
F89(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Br                  -H
F90(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Cl                  -H
F91(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -F                   -H
F92(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                 -H
F93(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CF3                 -H
F94(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH3                -H
F95(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH2CH3             -H
F96(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCF3                -H
F97(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -tert-ブチル        -H
F98(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -イソプロピル       -H
F99(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                -CH3
F100(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -H
F101(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Cl
F102(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Br
F103(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -F
F104(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CH3
F105(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CF3
F106(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH3
F107(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH2CH3
F108(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCF3
F109(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -tert-ブチル
F110(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -イソプロピル
F111(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Cl                  -H
F112(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Br                  -H
F113(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -F                   -H
F114(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                 -H
F115(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CF3                 -H
F116(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH3                -H
F117(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH2CH3              -H
F118(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCF3                -H
F119(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -tert-ブチル         -H
F120(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -イソプロピル        -H
F121(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                -CH3
F122(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -H
F123(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Cl
F124(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Br
F125(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -F
F126(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CH3
F127(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CF3
F128(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH3
F129(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH2CH3
F130(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCF3
F131(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -tert-ブチル
F132(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -イソプロピル
F133(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Cl                -H
F134(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Br                -H
F135(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -F                 -H
F136(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -H
F137(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CF3                -H
F138(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH3               -H
F139(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH2CH3            -H
F140(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCF3               -H
F141(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -tert-ブチル        -H
F142(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -イソプロピル      -H
F143(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -CH3
F144(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -H
F145(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CH3
F146(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Cl
F147(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Br
F148(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -F
F149(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CF3
F150(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH3
F151(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH2CH3
F152(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCF3
F153(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -tert-ブチル
F154(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -イソプロピル
F155(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Cl                 -H
F156(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Br                 -H
F157(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -F                  -H
F158(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -H
F159(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CF3                -H
F160(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH3               -H
F161(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH2CH3             -H
F162(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCF3               -H
F163(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -tert-ブチル        -H
F164(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -イソプロピル       -H
F165(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -CH3
F166(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -H
F167(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Cl
F168(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Br
F169(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -F
F170(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CH3
F171(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CF3
F172(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH3
F173(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH2CH3
F174(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCF3
F175(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -tert-ブチル
F176(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -イソプロピル
F177(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Cl                -H
F178(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Br                -H
F179(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -F                 -H
F180(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3                -H
F181(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CF3                -H
F182(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH3               -H
F183(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH2CH3            -H
F184(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCF3               -H
F185(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -tert-ブチル       -H
F186(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -イソプロピル      -H
F187(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3              -CH3
F188(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -H
F189(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Cl
F190(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Br
F191(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -F
F192(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CH3
F193(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CF3
F194(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH3
F195(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH2CH3
F196(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCF3
F197(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -tert-ブチル
F198(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -イソプロピル
F199(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Cl                -H
F200(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Br                -H
F201(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -F                 -H
F202(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3               -H
F203(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CF3               -H
F204(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH3              -H
F205(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH2CH3           -H
F206(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCF3              -H
F207(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -tert-ブチル      -H
F208(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -イソプロピル      -H
F209(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3              -CH3
F210(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -H
F211(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Cl
F212(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Br
F213(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -F
F214(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CH3
F215(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CF3
F216(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH3
F217(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH2CH3
F218(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCF3
F219(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -tert-ブチル
F220(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -イソプロピル
F221(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Br                -H
F222(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Cl                -H
F223(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -F                 -H
F224(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -H
F225(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CF3                -H
F226(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH3               -H
F227(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH2CH3            -H
F228(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCF3               -H
F229(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -tert-ブチル        -H
F230(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -イソプロピル       -H
F231(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -CH3
F232(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -H
F233(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Cl
F234(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Br
F235(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -F
F236(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CH3
F237(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CF3
F238(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH3
F239(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH2CH3
F240(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCF3
F241(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -tert-ブチル
F242(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -イソプロピル
F243(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Cl                  -H
F244(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Br                  -H
F245(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -F                   -H
F246(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                 -H
F247(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CF3                 -H
F248(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH3                -H
F249(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH2CH3              -H
F250(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCF3                -H
F251(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -tert-ブチル         -H
F252(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -イソプロピル        -H
F253(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                -CH3
F254(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -H
F255(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Cl
F256(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Br
F257(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -F
F258(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CH3
F259(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CF3
F260(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH3
F261(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH2CH3
F262(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCF3
F263(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -tert-ブチル
F264(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -イソプロピル
F265(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Cl                -H
F266(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Br                -H
F267(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -F                  -H
F268(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3                -H
F269(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CF3                -H
F270(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH3               -H
F271(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH2CH3            -H
F272(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCF3               -H
F273(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -tert-ブチル        -H
F274(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -イソプロピル      -H
F275(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3               -CH3
F276(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                 -H
F277(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CH3
F278(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Cl
F279(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Br
F280(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -F
F281(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CF3
F282(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH3
F283(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH2CH3
F284(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCF3
F285(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -tert-ブチル
F286(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -イソプロピル
F287(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Cl                -H
F288(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Br                -H
F289(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -F                -H
F290(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3               -H
F291(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CF3               -H
F292(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH3              -H
F293(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH2CH3           -H
F294(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCF3              -H
F295(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -tert-ブチル      -H
F296(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -イソプロピル      -H
F297(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3              -CH3
F298(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -H
F299(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Cl
F300(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Br
F301(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -F
F302(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CH3
F303(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CF3
F304(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH3
F305(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH2CH3
F306(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCF3
F307(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -tert-ブチル
F308(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -イソプロピル
F309(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Cl               -H
F310(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Br               -H
F311(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -F                -H
F312(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3               -H
F313(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CF3               -H
F314(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH3              -H
F315(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH2CH3           -H
F316(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCF3              -H
F317(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -tert-ブチル      -H
F318(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -イソプロピル     -H
F319(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3              -CH3
F320(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -H
F321(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Cl
F322(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Br
F323(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -F
F324(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CH3
F325(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CF3
F326(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH3
F327(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH2CH3
F328(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCF3
F329(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -tert-ブチル
F330(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -イソプロピル
F331(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Cl              -H
F332(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Br              -H
F333(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -F               -H
F334(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -H
F335(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CF3              -H
F336(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH3             -H
F337(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH2CH3          -H
F338(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCF3             -H
F339(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -tert-ブチル      -H
F340(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -イソプロピル     -H
F341(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -CH3
F342(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -H
F343(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Cl
F344(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Br
F345(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -F
F346(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CH3
F347(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CF3
F348(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH3
F349(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH2CH3
F350(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCF3
F351(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -tert-ブチル
F352(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -イソプロピル
F353(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Br                -H
F354(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Cl                -H
F355(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -F                 -H
F356(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3                -H
F357(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CF3               -H
F358(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH3              -H
F359(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH2CH3            -H
F360(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCF3              -H
F361(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -tert-ブチル       -H
F362(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -イソプロピル      -H
F363(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3              -CH3
F364(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -H
F365(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Cl
F366(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Br
F367(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -F
F368(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CH3
F369(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CF3
F370(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH3
F371(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH2CH3
F372(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCF3
F373(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -tert-ブチル
F374(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -イソプロピル
F375(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Cl                 -H
F376(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Br                 -H
F377(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -F                  -H
F378(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -H
F379(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CF3                -H
F380(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH3               -H
F381(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH2CH3            -H
F382(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCF3               -H
F383(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -tert-ブチル        -H
F384(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -イソプロピル       -H
F385(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -CH3
F386(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -H
F387(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Cl
F388(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Br
F389(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -F
F390(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CH3
F391(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CF3
F392(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH3
F393(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH2CH3
F394(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCF3
F395(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -tert-ブチル
F396(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００８１】
表７
【化１１６】
2011006463.tif 000076
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                        Y       R1      (R8)a               (R8)b
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
G1(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Cl                 -H
G2(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Br                 -H
G3(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -F                  -H
G4(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CH3                 -H
G5(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CF3                 -H
G6(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH3                -H
G7(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH2CH3             -H
G8(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCF3                -H
G9(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -tert-ブチル        -H
G10(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -イソプロピル       -H
G11(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -CH3                -CH3
G12(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -H
G13(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Cl
G14(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Br
G15(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -F
G16(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CH3
G17(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CF3
G18(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH3
G19(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH2CH3
G20(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCF3
G21(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -tert-ブチル
G22(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -イソプロピル
G23(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Cl                 -H
G24(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Br                 -H
G25(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -F                  -H
G26(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                 -H
G27(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CF3                 -H
G28(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH3                -H
G29(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH2CH3             -H
G30(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCF3                -H
G31(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -tert-ブチル        -H
G32(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -イソプロピル       -H
G33(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                -CH3
G34(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -H
G35(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Cl
G36(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Br
G37(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -F
G38(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CH3
G39(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CF3
G40(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH3
G41(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH2CH3
G42(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCF3
G43(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -tert-ブチル
G44(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -イソプロピル
G45(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Cl                 -H
G46(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Br                 -H
G47(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -F                  -H
G48(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                 -H
G49(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CF3                 -H
G50(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH3                -H
G51(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH2CH3             -H
G52(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCF3                -H
G53(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -tert-ブチル        -H
G54(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -イソプロピル       -H
G55(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                -CH3
G56(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -H
G57(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Cl
G58(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Br
G59(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -F
G60(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CH3
G61(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CF3
G62(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH3
G63(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH2CH3
G64(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCF3
G65(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -tert-ブチル
G66(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -イソプロピル
G67(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Cl                -H
G68(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Br                -H
G69(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -F                 -H
G70(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -H
G71(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CF3                -H
G72(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH3               -H
G73(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH2CH3            -H
G74(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCF3               -H
G75(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -tert-ブチル        -H
G76(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -イソプロピル       -H
G77(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -CH3
G78(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -H
G79(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Cl
G80(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Br
G81(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -F
G82(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CH3
G83(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CF3
G84(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH3
G85(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH2CH3
G86(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCF3
G87(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -tert-ブチル
G88(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -イソプロピル
G89(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Br                  -H
G90(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Cl                  -H
G91(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -F                   -H
G92(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                 -H
G93(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CF3                 -H
G94(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH3                -H
G95(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH2CH3             -H
G96(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCF3                -H
G97(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -tert-ブチル        -H
G98(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -イソプロピル       -H
G99(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                -CH3
G100(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -H
G101(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Cl
G102(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Br
G103(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -F
G104(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CH3
G105(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CF3
G106(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH3
G107(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH2CH3
G108(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCF3
G109(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -tert-ブチル
G110(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -イソプロピル
G111(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Cl                  -H
G112(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Br                  -H
G113(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -F                   -H
G114(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                 -H
G115(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CF3                 -H
G116(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH3                -H
G117(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH2CH3              -H
G118(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCF3                -H
G119(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -tert-ブチル         -H
G120(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -イソプロピル        -H
G121(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                -CH3
G122(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -H
G123(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Cl
G124(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Br
G125(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -F
G126(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CH3
G127(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CF3
G128(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH3
G129(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH2CH3
G130(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCF3
G131(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -tert-ブチル
G132(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -イソプロピル
G133(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Cl                -H
G134(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Br                -H
G135(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -F                 -H
G136(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -H
G137(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CF3                -H
G138(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH3               -H
G139(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH2CH3            -H
G140(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCF3               -H
G141(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -tert-ブチル        -H
G142(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -イソプロピル      -H
G143(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -CH3
G144(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -H
G145(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CH3
G146(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Cl
G147(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Br
G148(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -F
G149(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CF3
G150(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH3
G151(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH2CH3
G152(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCF3
G153(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -tert-ブチル
G154(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -イソプロピル
G155(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Cl                 -H
G156(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Br                 -H
G157(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -F                  -H
G158(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -H
G159(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CF3                -H
G160(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH3               -H
G161(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH2CH3             -H
G162(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCF3               -H
G163(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -tert-ブチル        -H
G164(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -イソプロピル       -H
G165(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -CH3
G166(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -H
G167(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Cl
G168(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Br
G169(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -F
G170(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CH3
G171(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CF3
G172(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH3
G173(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH2CH3
G174(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCF3
G175(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -tert-ブチル
G176(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -イソプロピル
G177(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Cl                -H
G178(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Br                -H
G179(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -F                 -H
G180(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3                -H
G181(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CF3                -H
G182(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH3               -H
G183(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH2CH3            -H
G184(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCF3               -H
G185(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -tert-ブチル       -H
G186(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -イソプロピル      -H
G187(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3              -CH3
G188(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -H
G189(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Cl
G190(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Br
G191(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -F
G192(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CH3
G193(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CF3
G194(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH3
G195(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH2CH3
G196(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCF3
G197(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -tert-ブチル
G198(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -イソプロピル
G199(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Cl                -H
G200(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Br                -H
G201(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -F                 -H
G202(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3               -H
G203(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CF3               -H
G204(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH3              -H
G205(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH2CH3           -H
G206(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCF3              -H
G207(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -tert-ブチル      -H
G208(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -イソプロピル      -H
G209(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3              -CH3
G210(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -H
G211(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Cl
G212(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Br
G213(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -F
G214(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CH3
G215(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CF3
G216(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH3
G217(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH2CH3
G218(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCF3
G219(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -tert-ブチル
G220(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -イソプロピル
G221(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Br                -H
G222(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Cl                -H
G223(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -F                 -H
G224(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -H
G225(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CF3                -H
G226(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH3               -H
G227(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH2CH3            -H
G228(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCF3               -H
G229(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -tert-ブチル        -H
G230(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -イソプロピル       -H
G231(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -CH3
G232(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -H
G233(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Cl
G234(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Br
G235(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -F
G236(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CH3
G237(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CF3
G238(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH3
G239(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH2CH3
G240(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCF3
G241(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -tert-ブチル
G242(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -イソプロピル
G243(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Cl                  -H
G244(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Br                  -H
G245(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -F                   -H
G246(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                 -H
G247(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CF3                 -H
G248(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH3                -H
G249(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH2CH3              -H
G250(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCF3                -H
G251(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -tert-ブチル         -H
G252(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -イソプロピル        -H
G253(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                -CH3
G254(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -H
G255(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Cl
G256(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Br
G257(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -F
G258(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CH3
G259(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CF3
G260(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH3
G261(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH2CH3
G262(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCF3
G263(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -tert-ブチル
G264(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -イソプロピル
G265(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Cl                -H
G266(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Br                -H
G267(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -F                  -H
G268(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3                -H
G269(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CF3                -H
G270(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH3               -H
G271(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH2CH3            -H
G272(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCF3               -H
G273(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -tert-ブチル        -H
G274(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -イソプロピル      -H
G275(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3               -CH3
G276(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                 -H
G277(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CH3
G278(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Cl
G279(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Br
G280(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -F
G281(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CF3
G282(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH3
G283(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH2CH3
G284(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCF3
G285(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -tert-ブチル
G286(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -イソプロピル
G287(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Cl                -H
G288(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Br                -H
G289(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -F                -H
G290(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3               -H
G291(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CF3               -H
G292(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH3              -H
G293(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH2CH3           -H
G294(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCF3              -H
G295(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -tert-ブチル      -H
G296(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -イソプロピル      -H
G297(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3              -CH3
G298(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -H
G299(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Cl
G300(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Br
G301(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -F
G302(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CH3
G303(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CF3
G304(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH3
G305(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH2CH3
G306(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCF3
G307(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -tert-ブチル
G308(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -イソプロピル
G309(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Cl               -H
G310(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Br               -H
G311(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -F                -H
G312(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3               -H
G313(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CF3               -H
G314(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH3              -H
G315(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH2CH3           -H
G316(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCF3              -H
G317(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -tert-ブチル      -H
G318(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -イソプロピル     -H
G319(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3              -CH3
G320(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -H
G321(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Cl
G322(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Br
G323(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -F
G324(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CH3
G325(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CF3
G326(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH3
G327(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH2CH3
G328(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCF3
G329(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -tert-ブチル
G330(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -イソプロピル
G331(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Cl              -H
G332(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Br              -H
G333(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -F               -H
G334(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -H
G335(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CF3              -H
G336(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH3             -H
G337(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH2CH3          -H
G338(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCF3             -H
G339(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -tert-ブチル      -H
G340(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -イソプロピル     -H
G341(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -CH3
G342(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -H
G343(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Cl
G344(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Br
G345(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -F
G346(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CH3
G347(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CF3
G348(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH3
G349(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH2CH3
G350(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCF3
G351(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -tert-ブチル
G352(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -イソプロピル
G353(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Br                -H
G354(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Cl                -H
G355(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -F                 -H
G356(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3                -H
G357(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CF3               -H
G358(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH3              -H
G359(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH2CH3            -H
G360(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCF3              -H
G361(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -tert-ブチル       -H
G362(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -イソプロピル      -H
G363(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3              -CH3
G364(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -H
G365(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Cl
G366(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Br
G367(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -F
G368(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CH3
G369(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CF3
G370(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH3
G371(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH2CH3
G372(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCF3
G373(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -tert-ブチル
G374(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -イソプロピル
G375(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Cl                 -H
G376(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Br                 -H
G377(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -F                  -H
G378(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -H
G379(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CF3                -H
G380(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH3               -H
G381(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH2CH3            -H
G382(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCF3               -H
G383(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -tert-ブチル        -H
G384(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -イソプロピル       -H
G385(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -CH3
G386(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -H
G387(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Cl
G388(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Br
G389(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -F
G390(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CH3
G391(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CF3
G392(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH3
G393(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH2CH3
G394(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCF3
G395(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -tert-ブチル
G396(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００８２】
表８
【化１１７】
2011006463.tif 000077
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                        Y       R1      (R8)a               (R8)b
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
H1(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Cl                 -H
H2(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Br                 -H
H3(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -F                  -H
H4(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CH3                 -H
H5(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CF3                 -H
H6(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH3                -H
H7(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH2CH3             -H
H8(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCF3                -H
H9(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -tert-ブチル        -H
H10(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -イソプロピル       -H
H11(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -CH3                -CH3
H12(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -H
H13(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Cl
H14(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Br
H15(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -F
H16(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CH3
H17(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CF3
H18(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH3
H19(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH2CH3
H20(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCF3
H21(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -tert-ブチル
H22(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -イソプロピル
H23(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Cl                 -H
H24(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Br                 -H
H25(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -F                  -H
H26(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                 -H
H27(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CF3                 -H
H28(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH3                -H
H29(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH2CH3             -H
H30(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCF3                -H
H31(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -tert-ブチル        -H
H32(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -イソプロピル       -H
H33(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                -CH3
H34(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -H
H35(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Cl
H36(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Br
H37(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -F
H38(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CH3
H39(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CF3
H40(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH3
H41(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH2CH3
H42(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCF3
H43(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -tert-ブチル
H44(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -イソプロピル
H45(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Cl                 -H
H46(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Br                 -H
H47(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -F                  -H
H48(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                 -H
H49(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CF3                 -H
H50(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH3                -H
H51(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH2CH3             -H
H52(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCF3                -H
H53(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -tert-ブチル        -H
H54(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -イソプロピル       -H
H55(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                -CH3
H56(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -H
H57(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Cl
H58(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Br
H59(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -F
H60(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CH3
H61(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CF3
H62(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH3
H63(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH2CH3
H64(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCF3
H65(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -tert-ブチル
H66(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -イソプロピル
H67(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Cl                -H
H68(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Br                -H
H69(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -F                 -H
H70(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -H
H71(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CF3                -H
H72(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH3               -H
H73(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH2CH3            -H
H74(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCF3               -H
H75(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -tert-ブチル        -H
H76(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -イソプロピル       -H
H77(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -CH3
H78(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -H
H79(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Cl
H80(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Br
H81(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -F
H82(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CH3
H83(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CF3
H84(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH3
H85(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH2CH3
H86(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCF3
H87(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -tert-ブチル
H88(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -イソプロピル
H89(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Br                  -H
H90(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Cl                  -H
H91(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -F                   -H
H92(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                 -H
H93(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CF3                 -H
H94(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH3                -H
H95(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH2CH3             -H
H96(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCF3                -H
H97(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -tert-ブチル        -H
H98(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -イソプロピル       -H
H99(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                -CH3
H100(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -H
H101(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Cl
H102(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Br
H103(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -F
H104(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CH3
H105(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CF3
H106(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH3
H107(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH2CH3
H108(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCF3
H109(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -tert-ブチル
H110(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -イソプロピル
H111(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Cl                  -H
H112(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Br                  -H
H113(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -F                   -H
H114(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                 -H
H115(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CF3                 -H
H116(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH3                -H
H117(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH2CH3              -H
H118(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCF3                -H
H119(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -tert-ブチル         -H
H120(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -イソプロピル        -H
H121(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                -CH3
H122(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -H
H123(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Cl
H124(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Br
H125(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -F
H126(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CH3
H127(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CF3
H128(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH3
H129(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH2CH3
H130(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCF3
H131(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -tert-ブチル
H132(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -イソプロピル
H133(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Cl                -H
H134(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Br                -H
H135(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -F                 -H
H136(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -H
H137(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CF3                -H
H138(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH3               -H
H139(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH2CH3            -H
H140(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCF3               -H
H141(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -tert-ブチル        -H
H142(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -イソプロピル      -H
H143(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -CH3
H144(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -H
H145(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CH3
H146(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Cl
H147(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Br
H148(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -F
H149(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CF3
H150(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH3
H151(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH2CH3
H152(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCF3
H153(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -tert-ブチル
H154(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -イソプロピル
H155(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Cl                 -H
H156(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Br                 -H
H157(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -F                  -H
H158(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -H
H159(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CF3                -H
H160(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH3               -H
H161(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH2CH3             -H
H162(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCF3               -H
H163(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -tert-ブチル        -H
H164(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -イソプロピル       -H
H165(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -CH3
H166(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -H
H167(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Cl
H168(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Br
H169(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -F
H170(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CH3
H171(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CF3
H172(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH3
H173(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH2CH3
H174(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCF3
H175(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -tert-ブチル
H176(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -イソプロピル
H177(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Cl                -H
H178(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Br                -H
H179(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -F                 -H
H180(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3                -H
H181(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CF3                -H
H182(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH3               -H
H183(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH2CH3            -H
H184(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCF3               -H
H185(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -tert-ブチル       -H
H186(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -イソプロピル      -H
H187(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3              -CH3
H188(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -H
H189(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Cl
H190(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Br
H191(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -F
H192(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CH3
H193(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CF3
H194(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH3
H195(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH2CH3
H196(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCF3
H197(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -tert-ブチル
H198(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -イソプロピル
H199(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Cl                -H
H200(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Br                -H
H201(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -F                 -H
H202(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3               -H
H203(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CF3               -H
H204(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH3              -H
H205(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH2CH3           -H
H206(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCF3              -H
H207(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -tert-ブチル      -H
H208(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -イソプロピル      -H
H209(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3              -CH3
H210(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -H
H211(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Cl
H212(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Br
H213(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -F
H214(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CH3
H215(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CF3
H216(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH3
H217(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH2CH3
H218(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCF3
H219(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -tert-ブチル
H220(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -イソプロピル
H221(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Br                -H
H222(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Cl                -H
H223(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -F                 -H
H224(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -H
H225(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CF3                -H
H226(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH3               -H
H227(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH2CH3            -H
H228(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCF3               -H
H229(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -tert-ブチル        -H
H230(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -イソプロピル       -H
H231(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -CH3
H232(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -H
H233(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Cl
H234(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Br
H235(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -F
H236(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CH3
H237(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CF3
H238(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH3
H239(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH2CH3
H240(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCF3
H241(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -tert-ブチル
H242(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -イソプロピル
H243(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Cl                  -H
H244(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Br                  -H
H245(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -F                   -H
H246(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                 -H
H247(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CF3                 -H
H248(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH3                -H
H249(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH2CH3              -H
H250(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCF3                -H
H251(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -tert-ブチル         -H
H252(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -イソプロピル        -H
H253(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                -CH3
H254(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -H
H255(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Cl
H256(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Br
H257(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -F
H258(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CH3
H259(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CF3
H260(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH3
H261(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH2CH3
H262(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCF3
H263(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -tert-ブチル
H264(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -イソプロピル
H265(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Cl                -H
H266(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Br                -H
H267(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -F                  -H
H268(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3                -H
H269(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CF3                -H
H270(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH3               -H
H271(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH2CH3            -H
H272(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCF3               -H
H273(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -tert-ブチル        -H
H274(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -イソプロピル      -H
H275(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3               -CH3
H276(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                 -H
H277(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CH3
H278(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Cl
H279(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Br
H280(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -F
H281(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CF3
H282(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH3
H283(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH2CH3
H284(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCF3
H285(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -tert-ブチル
H286(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -イソプロピル
H287(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Cl                -H
H288(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Br                -H
H289(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -F                -H
H290(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3               -H
H291(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CF3               -H
H292(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH3              -H
H293(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH2CH3           -H
H294(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCF3              -H
H295(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -tert-ブチル      -H
H296(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -イソプロピル      -H
H297(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3              -CH3
H298(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -H
H299(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Cl
H300(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Br
H301(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -F
H302(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CH3
H303(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CF3
H304(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH3
H305(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH2CH3
H306(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCF3
H307(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -tert-ブチル
H308(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -イソプロピル
H309(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Cl               -H
H310(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Br               -H
H311(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -F                -H
H312(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3               -H
H313(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CF3               -H
H314(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH3              -H
H315(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH2CH3           -H
H316(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCF3              -H
H317(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -tert-ブチル      -H
H318(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -イソプロピル     -H
H319(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3              -CH3
H320(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -H
H321(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Cl
H322(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Br
H323(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -F
H324(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CH3
H325(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CF3
H326(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH3
H327(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH2CH3
H328(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCF3
H329(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -tert-ブチル
H330(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -イソプロピル
H331(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Cl              -H
H332(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Br              -H
H333(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -F               -H
H334(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -H
H335(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CF3              -H
H336(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH3             -H
H337(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH2CH3          -H
H338(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCF3             -H
H339(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -tert-ブチル      -H
H340(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -イソプロピル     -H
H341(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -CH3
H342(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -H
H343(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Cl
H344(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Br
H345(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -F
H346(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CH3
H347(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CF3
H348(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH3
H349(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH2CH3
H350(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCF3
H351(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -tert-ブチル
H352(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -イソプロピル
H353(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Br                -H
H354(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Cl                -H
H355(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -F                 -H
H356(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3                -H
H357(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CF3               -H
H358(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH3              -H
H359(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH2CH3            -H
H360(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCF3              -H
H361(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -tert-ブチル       -H
H362(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -イソプロピル      -H
H363(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3              -CH3
H364(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -H
H365(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Cl
H366(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Br
H367(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -F
H368(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CH3
H369(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CF3
H370(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH3
H371(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH2CH3
H372(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCF3
H373(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -tert-ブチル
H374(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -イソプロピル
H375(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Cl                 -H
H376(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Br                 -H
H377(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -F                  -H
H378(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -H
H379(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CF3                -H
H380(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH3               -H
H381(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH2CH3            -H
H382(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCF3               -H
H383(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -tert-ブチル        -H
H384(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -イソプロピル       -H
H385(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -CH3
H386(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -H
H387(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Cl
H388(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Br
H389(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -F
H390(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CH3
H391(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CF3
H392(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH3
H393(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH2CH3
H394(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCF3
H395(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -tert-ブチル
H396(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００８３】
表９
【化１１８】
2011006463.tif 000078
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物                        Y       R1      (R8)a               (R8)b
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
I1(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Cl                 -H
I2(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -Br                 -H
I3(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -F                  -H
I4(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CH3                 -H
I5(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -CF3                 -H
I6(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH3                -H
I7(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCH2CH3             -H
I8(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -OCF3                -H
I9(a、b、c、d、e及びf)       S      -Cl      -tert-ブチル        -H
I10(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -イソプロピル       -H
I11(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -CH3                -CH3
I12(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -H
I13(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Cl
I14(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -Br
I15(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -F
I16(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CH3
I17(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -CF3
I18(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH3
I19(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCH2CH3
I20(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H                  -OCF3
I21(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -tert-ブチル
I22(a、b、c、d、e及びf)      S      -Cl      -H              -イソプロピル
I23(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Cl                 -H
I24(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -Br                 -H
I25(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -F                  -H
I26(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                 -H
I27(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CF3                 -H
I28(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH3                -H
I29(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCH2CH3             -H
I30(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -OCF3                -H
I31(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -tert-ブチル        -H
I32(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -イソプロピル       -H
I33(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -CH3                -CH3
I34(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -H
I35(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Cl
I36(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -Br
I37(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -F
I38(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CH3
I39(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -CF3
I40(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH3
I41(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCH2CH3
I42(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H                  -OCF3
I43(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -tert-ブチル
I44(a、b、c、d、e及びf)      S      -CH3      -H              -イソプロピル
I45(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Cl                 -H
I46(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -Br                 -H
I47(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -F                  -H
I48(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                 -H
I49(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CF3                 -H
I50(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH3                -H
I51(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCH2CH3             -H
I52(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -OCF3                -H
I53(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -tert-ブチル        -H
I54(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -イソプロピル       -H
I55(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -CH3                -CH3
I56(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -H
I57(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Cl
I58(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -Br
I59(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -F
I60(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CH3
I61(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -CF3
I62(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH3
I63(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCH2CH3
I64(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H                  -OCF3
I65(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -tert-ブチル
I66(a、b、c、d、e及びf)      S      -CF3      -H              -イソプロピル
I67(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Cl                -H
I68(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -Br                -H
I69(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -F                 -H
I70(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -H
I71(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CF3                -H
I72(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH3               -H
I73(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCH2CH3            -H
I74(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -OCF3               -H
I75(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -tert-ブチル        -H
I76(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -イソプロピル       -H
I77(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -CH3                -CH3
I78(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -H
I79(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Cl
I80(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -Br
I81(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -F
I82(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CH3
I83(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -CF3
I84(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH3
I85(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCH2CH3
I86(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H                  -OCF3
I87(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -tert-ブチル
I88(a、b、c、d、e及びf)      S      -CHF2      -H              -イソプロピル
I89(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Br                  -H
I90(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -Cl                  -H
I91(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -F                   -H
I92(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                 -H
I93(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CF3                 -H
I94(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH3                -H
I95(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCH2CH3             -H
I96(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -OCF3                -H
I97(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -tert-ブチル        -H
I98(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -イソプロピル       -H
I99(a、b、c、d、e及びf)      S      -Br      -CH3                -CH3
I100(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -H
I101(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Cl
I102(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -Br
I103(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -F
I104(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CH3
I105(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -CF3
I106(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH3
I107(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCH2CH3
I108(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                  -OCF3
I109(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -tert-ブチル
I110(a、b、c、d、e及びf)     S      -Br      -H                -イソプロピル
I111(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Cl                  -H
I112(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -Br                  -H
I113(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -F                   -H
I114(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                 -H
I115(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CF3                 -H
I116(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH3                -H
I117(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCH2CH3              -H
I118(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -OCF3                -H
I119(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -tert-ブチル         -H
I120(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -イソプロピル        -H
I121(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -CH3                -CH3
I122(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -H
I123(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Cl
I124(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -Br
I125(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -F
I126(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CH3
I127(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -CF3
I128(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH3
I129(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCH2CH3
I130(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H                  -OCF3
I131(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -tert-ブチル
I132(a、b、c、d、e及びf)     S      -I      -H              -イソプロピル
I133(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Cl                -H
I134(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -Br                -H
I135(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -F                 -H
I136(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -H
I137(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CF3                -H
I138(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH3               -H
I139(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCH2CH3            -H
I140(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -OCF3               -H
I141(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -tert-ブチル        -H
I142(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -イソプロピル      -H
I143(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -CH3                -CH3
I144(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -H
I145(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CH3
I146(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Cl
I147(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -Br
I148(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -F
I149(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -CF3
I150(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH3
I151(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCH2CH3
I152(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H                  -OCF3
I153(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -tert-ブチル
I154(a、b、c、d、e及びf)     O      -Cl      -H              -イソプロピル
I155(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Cl                 -H
I156(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -Br                 -H
I157(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -F                  -H
I158(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -H
I159(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CF3                -H
I160(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH3               -H
I161(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCH2CH3             -H
I162(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -OCF3               -H
I163(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -tert-ブチル        -H
I164(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -イソプロピル       -H
I165(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -CH3                -CH3
I166(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -H
I167(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Cl
I168(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -Br
I169(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -F
I170(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CH3
I171(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -CF3
I172(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH3
I173(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCH2CH3
I174(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H                  -OCF3
I175(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -tert-ブチル
I176(a、b、c、d、e及びf)     O      -CH3      -H              -イソプロピル
I177(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Cl                -H
I178(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -Br                -H
I179(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -F                 -H
I180(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3                -H
I181(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CF3                -H
I182(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH3               -H
I183(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCH2CH3            -H
I184(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -OCF3               -H
I185(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -tert-ブチル       -H
I186(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -イソプロピル      -H
I187(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -CH3              -CH3
I188(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -H
I189(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Cl
I190(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -Br
I191(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -F
I192(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CH3
I193(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -CF3
I194(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH3
I195(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCH2CH3
I196(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H                -OCF3
I197(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -tert-ブチル
I198(a、b、c、d、e及びf)     O      -CF3      -H              -イソプロピル
I199(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Cl                -H
I200(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -Br                -H
I201(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -F                 -H
I202(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3               -H
I203(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CF3               -H
I204(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH3              -H
I205(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCH2CH3           -H
I206(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -OCF3              -H
I207(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -tert-ブチル      -H
I208(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -イソプロピル      -H
I209(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -CH3              -CH3
I210(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -H
I211(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Cl
I212(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -Br
I213(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -F
I214(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CH3
I215(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -CF3
I216(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH3
I217(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCH2CH3
I218(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H                -OCF3
I219(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -tert-ブチル
I220(a、b、c、d、e及びf)     O      -CHF2      -H            -イソプロピル
I221(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Br                -H
I222(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -Cl                -H
I223(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -F                 -H
I224(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -H
I225(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CF3                -H
I226(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH3               -H
I227(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCH2CH3            -H
I228(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -OCF3               -H
I229(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -tert-ブチル        -H
I230(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -イソプロピル       -H
I231(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -CH3                -CH3
I232(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -H
I233(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Cl
I234(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -Br
I235(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -F
I236(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CH3
I237(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -CF3
I238(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH3
I239(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCH2CH3
I240(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H                  -OCF3
I241(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -tert-ブチル
I242(a、b、c、d、e及びf)     O      -Br      -H              -イソプロピル
I243(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Cl                  -H
I244(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -Br                  -H
I245(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -F                   -H
I246(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                 -H
I247(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CF3                 -H
I248(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH3                -H
I249(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCH2CH3              -H
I250(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -OCF3                -H
I251(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -tert-ブチル         -H
I252(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -イソプロピル        -H
I253(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -CH3                -CH3
I254(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -H
I255(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Cl
I256(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -Br
I257(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -F
I258(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CH3
I259(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -CF3
I260(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH3
I261(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCH2CH3
I262(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H                  -OCF3
I263(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -tert-ブチル
I264(a、b、c、d、e及びf)     O      -I      -H              -イソプロピル
I265(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Cl                -H
I266(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -Br                -H
I267(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -F                  -H
I268(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3                -H
I269(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CF3                -H
I270(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH3               -H
I271(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCH2CH3            -H
I272(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -OCF3               -H
I273(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -tert-ブチル        -H
I274(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -イソプロピル      -H
I275(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -CH3               -CH3
I276(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                 -H
I277(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CH3
I278(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Cl
I279(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -Br
I280(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -F
I281(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -CF3
I282(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH3
I283(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCH2CH3
I284(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H                -OCF3
I285(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -tert-ブチル
I286(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Cl      -H            -イソプロピル
I287(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Cl                -H
I288(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -Br                -H
I289(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -F                -H
I290(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3               -H
I291(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CF3               -H
I292(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH3              -H
I293(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCH2CH3           -H
I294(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -OCF3              -H
I295(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -tert-ブチル      -H
I296(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -イソプロピル      -H
I297(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -CH3              -CH3
I298(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -H
I299(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Cl
I300(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -Br
I301(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -F
I302(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CH3
I303(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -CF3
I304(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH3
I305(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCH2CH3
I306(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H                -OCF3
I307(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -tert-ブチル
I308(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CH3      -H            -イソプロピル
I309(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Cl               -H
I310(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -Br               -H
I311(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -F                -H
I312(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3               -H
I313(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CF3               -H
I314(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH3              -H
I315(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCH2CH3           -H
I316(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -OCF3              -H
I317(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -tert-ブチル      -H
I318(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -イソプロピル     -H
I319(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -CH3              -CH3
I320(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -H
I321(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Cl
I322(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -Br
I323(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -F
I324(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CH3
I325(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -CF3
I326(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH3
I327(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCH2CH3
I328(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H                -OCF3
I329(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -tert-ブチル
I330(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CF3      -H            -イソプロピル
I331(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Cl              -H
I332(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -Br              -H
I333(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -F               -H
I334(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -H
I335(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CF3              -H
I336(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH3             -H
I337(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCH2CH3          -H
I338(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -OCF3             -H
I339(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -tert-ブチル      -H
I340(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -イソプロピル     -H
I341(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -CH3              -CH3
I342(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -H
I343(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Cl
I344(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -Br
I345(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -F
I346(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CH3
I347(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -CF3
I348(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH3
I349(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCH2CH3
I350(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H                -OCF3
I351(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -tert-ブチル
I352(a、b、c、d、e及びf)     NH     -CHF2      -H          -イソプロピル
I353(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Br                -H
I354(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -Cl                -H
I355(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -F                 -H
I356(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3                -H
I357(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CF3               -H
I358(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH3              -H
I359(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCH2CH3            -H
I360(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -OCF3              -H
I361(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -tert-ブチル       -H
I362(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -イソプロピル      -H
I363(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -CH3              -CH3
I364(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -H
I365(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Cl
I366(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -Br
I367(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -F
I368(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CH3
I369(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -CF3
I370(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH3
I371(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCH2CH3
I372(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H                -OCF3
I373(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -tert-ブチル
I374(a、b、c、d、e及びf)     NH     -Br      -H            -イソプロピル
I375(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Cl                 -H
I376(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -Br                 -H
I377(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -F                  -H
I378(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -H
I379(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CF3                -H
I380(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH3               -H
I381(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCH2CH3            -H
I382(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -OCF3               -H
I383(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -tert-ブチル        -H
I384(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -イソプロピル       -H
I385(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -CH3                -CH3
I386(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -H
I387(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Cl
I388(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -Br
I389(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -F
I390(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CH3
I391(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -CF3
I392(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH3
I393(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCH2CH3
I394(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H                  -OCF3
I395(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -tert-ブチル
I396(a、b、c、d、e及びf)     NH     -I      -H              -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
「化合物」と表示している列では
(a)はR3が-CH3であることを意味し；
(b)はR3が-Clであることを意味し；
(c)はR3が-Brであることを意味し；
(d)はR3が-Iであることを意味し；
(e)はR3が-Fであることを意味し；及び
(f)はR3が-H(すなわち、式(I)においてm = 0)であることを意味する。
【００８４】
表１０
【化１１９】
2011006463.tif 000079
及びその薬学的に許容し得る塩、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物       Y       R1      (R8)a               (R8)b
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
J1           S      -Cl      -Cl                 -H
J2           S      -Cl      -Br                 -H
J3           S      -Cl      -F                  -H
J4           S      -Cl      -CH3                 -H
J5           S      -Cl      -CF3                 -H
J6           S      -Cl      -OCH3                -H
J7           S      -Cl      -OCH2CH3             -H
J8           S      -Cl      -OCF3                -H
J9           S      -Cl      -tert-ブチル        -H
J10          S      -Cl      -イソプロピル       -H
J11          S      -Cl      -CH3                -CH3
J12          S      -Cl      -H                  -H
J13          S      -Cl      -H                  -Cl
J14          S      -Cl      -H                  -Br
J15          S      -Cl      -H                  -F
J16          S      -Cl      -H                  -CH3
J17          S      -Cl      -H                  -CF3
J18          S      -Cl      -H                  -OCH3
J19          S      -Cl      -H                  -OCH2CH3
J20          S      -Cl      -H                  -OCF3
J21          S      -Cl      -H              -tert-ブチル
J22          S      -Cl      -H              -イソプロピル
J23          S      -CH3      -Cl                 -H
J24          S      -CH3      -Br                 -H
J25          S      -CH3      -F                  -H
J26          S      -CH3      -CH3                 -H
J27          S      -CH3      -CF3                 -H
J28          S      -CH3      -OCH3                -H
J29          S      -CH3      -OCH2CH3             -H
J30          S      -CH3      -OCF3                -H
J31          S      -CH3      -tert-ブチル        -H
J32          S      -CH3      -イソプロピル       -H
J33          S      -CH3      -CH3                -CH3
J34          S      -CH3      -H                  -H
J35          S      -CH3      -H                  -Cl
J36          S      -CH3      -H                  -Br
J37          S      -CH3      -H                  -F
J38          S      -CH3      -H                  -CH3
J39          S      -CH3      -H                  -CF3
J40          S      -CH3      -H                  -OCH3
J41          S      -CH3      -H                  -OCH2CH3
J42          S      -CH3      -H                  -OCF3
J43          S      -CH3      -H              -tert-ブチル
J44          S      -CH3      -H              -イソプロピル
J45          S      -CF3      -Cl                 -H
J46          S      -CF3      -Br                 -H
J47          S      -CF3      -F                  -H
J48          S      -CF3      -CH3                 -H
J49          S      -CF3      -CF3                 -H
J50          S      -CF3      -OCH3                -H
J51          S      -CF3      -OCH2CH3             -H
J52          S      -CF3      -OCF3                -H
J53          S      -CF3      -tert-ブチル        -H
J54          S      -CF3      -イソプロピル       -H
J55          S      -CF3      -CH3                -CH3
J56          S      -CF3      -H                  -H
J57          S      -CF3      -H                  -Cl
J58          S      -CF3      -H                  -Br
J59          S      -CF3      -H                  -F
J60          S      -CF3      -H                  -CH3
J61          S      -CF3      -H                  -CF3
J62          S      -CF3      -H                  -OCH3
J63          S      -CF3      -H                  -OCH2CH3
J64          S      -CF3      -H                  -OCF3
J65          S      -CF3      -H              -tert-ブチル
J66          S      -CF3      -H              -イソプロピル
J67          S      -CHF2      -Cl                -H
J68          S      -CHF2      -Br                -H
J69          S      -CHF2      -F                 -H
J70          S      -CHF2      -CH3                -H
J71          S      -CHF2      -CF3                -H
J72          S      -CHF2      -OCH3               -H
J73          S      -CHF2      -OCH2CH3            -H
J74          S      -CHF2      -OCF3               -H
J75          S      -CHF2      -tert-ブチル        -H
J76          S      -CHF2      -イソプロピル       -H
J77          S      -CHF2      -CH3                -CH3
J78          S      -CHF2      -H                  -H
J79          S      -CHF2      -H                  -Cl
J80          S      -CHF2      -H                  -Br
J81          S      -CHF2      -H                  -F
J82          S      -CHF2      -H                  -CH3
J83          S      -CHF2      -H                  -CF3
J84          S      -CHF2      -H                  -OCH3
J85          S      -CHF2      -H                  -OCH2CH3
J86          S      -CHF2      -H                  -OCF3
J87          S      -CHF2      -H              -tert-ブチル
J88          S      -CHF2      -H              -イソプロピル
J89          S      -Br      -Br                  -H
J90          S      -Br      -Cl                  -H
J91          S      -Br      -F                   -H
J92          S      -Br      -CH3                 -H
J93          S      -Br      -CF3                 -H
J94          S      -Br      -OCH3                -H
J95          S      -Br      -OCH2CH3             -H
J96          S      -Br      -OCF3                -H
J97          S      -Br      -tert-ブチル        -H
J98          S      -Br      -イソプロピル       -H
J99          S      -Br      -CH3                -CH3
J100         S      -Br      -H                  -H
J101         S      -Br      -H                  -Cl
J102         S      -Br      -H                  -Br
J103         S      -Br      -H                  -F
J104         S      -Br      -H                  -CH3
J105         S      -Br      -H                  -CF3
J106         S      -Br      -H                  -OCH3
J107         S      -Br      -H                  -OCH2CH3
J108         S      -Br      -H                  -OCF3
J109         S      -Br      -H                -tert-ブチル
J110         S      -Br      -H                -イソプロピル
J111         S      -I      -Cl                  -H
J112         S      -I      -Br                  -H
J113         S      -I      -F                   -H
J114         S      -I      -CH3                 -H
J115         S      -I      -CF3                 -H
J116         S      -I      -OCH3                -H
J117         S      -I      -OCH2CH3              -H
J118         S      -I      -OCF3                -H
J119         S      -I      -tert-ブチル         -H
J120         S      -I      -イソプロピル        -H
J121         S      -I      -CH3                -CH3
J122         S      -I      -H                  -H
J123         S      -I      -H                  -Cl
J124         S      -I      -H                  -Br
J125         S      -I      -H                  -F
J126         S      -I      -H                  -CH3
J127         S      -I      -H                  -CF3
J128         S      -I      -H                  -OCH3
J129         S      -I      -H                  -OCH2CH3
J130         S      -I      -H                  -OCF3
J131         S      -I      -H              -tert-ブチル
J132         S      -I      -H              -イソプロピル
J133         O      -Cl      -Cl                -H
J134         O      -Cl      -Br                -H
J135         O      -Cl      -F                 -H
J136         O      -Cl      -CH3                -H
J137         O      -Cl      -CF3                -H
J138         O      -Cl      -OCH3               -H
J139         O      -Cl      -OCH2CH3            -H
J140         O      -Cl      -OCF3               -H
J141         O      -Cl      -tert-ブチル        -H
J142         O      -Cl      -イソプロピル      -H
J143         O      -Cl      -CH3                -CH3
J144         O      -Cl      -H                  -H
J145         O      -Cl      -H                  -CH3
J146         O      -Cl      -H                  -Cl
J147         O      -Cl      -H                  -Br
J148         O      -Cl      -H                  -F
J149         O      -Cl      -H                  -CF3
J150         O      -Cl      -H                  -OCH3
J151         O      -Cl      -H                  -OCH2CH3
J152         O      -Cl      -H                  -OCF3
J153         O      -Cl      -H              -tert-ブチル
J154         O      -Cl      -H              -イソプロピル
J155         O      -CH3      -Cl                 -H
J156         O      -CH3      -Br                 -H
J157         O      -CH3      -F                  -H
J158         O      -CH3      -CH3                -H
J159         O      -CH3      -CF3                -H
J160         O      -CH3      -OCH3               -H
J161         O      -CH3      -OCH2CH3             -H
J162         O      -CH3      -OCF3               -H
J163         O      -CH3      -tert-ブチル        -H
J164         O      -CH3      -イソプロピル       -H
J165         O      -CH3      -CH3                -CH3
J166         O      -CH3      -H                  -H
J167         O      -CH3      -H                  -Cl
J168         O      -CH3      -H                  -Br
J169         O      -CH3      -H                  -F
J170         O      -CH3      -H                  -CH3
J171         O      -CH3      -H                  -CF3
J172         O      -CH3      -H                  -OCH3
J173         O      -CH3      -H                  -OCH2CH3
J174         O      -CH3      -H                  -OCF3
J175         O      -CH3      -H              -tert-ブチル
J176         O      -CH3      -H              -イソプロピル
J177         O      -CF3      -Cl                -H
J178         O      -CF3      -Br                -H
J179         O      -CF3      -F                 -H
J180         O      -CF3      -CH3                -H
J181         O      -CF3      -CF3                -H
J182         O      -CF3      -OCH3               -H
J183         O      -CF3      -OCH2CH3            -H
J184         O      -CF3      -OCF3               -H
J185         O      -CF3      -tert-ブチル       -H
J186         O      -CF3      -イソプロピル      -H
J187         O      -CF3      -CH3              -CH3
J188         O      -CF3      -H                -H
J189         O      -CF3      -H                -Cl
J190         O      -CF3      -H                -Br
J191         O      -CF3      -H                -F
J192         O      -CF3      -H                -CH3
J193         O      -CF3      -H                -CF3
J194         O      -CF3      -H                -OCH3
J195         O      -CF3      -H                -OCH2CH3
J196         O      -CF3      -H                -OCF3
J197         O      -CF3      -H              -tert-ブチル
J198         O      -CF3      -H              -イソプロピル
J199         O      -CHF2      -Cl                -H
J200         O      -CHF2      -Br                -H
J201         O      -CHF2      -F                 -H
J202         O      -CHF2      -CH3               -H
J203         O      -CHF2      -CF3               -H
J204         O      -CHF2      -OCH3              -H
J205         O      -CHF2      -OCH2CH3           -H
J206         O      -CHF2      -OCF3              -H
J207         O      -CHF2      -tert-ブチル      -H
J208         O      -CHF2      -イソプロピル      -H
J209         O      -CHF2      -CH3              -CH3
J210         O      -CHF2      -H                -H
J211         O      -CHF2      -H                -Cl
J212         O      -CHF2      -H                -Br
J213         O      -CHF2      -H                -F
J214         O      -CHF2      -H                -CH3
J215         O      -CHF2      -H                -CF3
J216         O      -CHF2      -H                -OCH3
J217         O      -CHF2      -H                -OCH2CH3
J218         O      -CHF2      -H                -OCF3
J219         O      -CHF2      -H            -tert-ブチル
J220         O      -CHF2      -H            -イソプロピル
J221         O      -Br      -Br                -H
J222         O      -Br      -Cl                -H
J223         O      -Br      -F                 -H
J224         O      -Br      -CH3                -H
J225         O      -Br      -CF3                -H
J226         O      -Br      -OCH3               -H
J227         O      -Br      -OCH2CH3            -H
J228         O      -Br      -OCF3               -H
J229         O      -Br      -tert-ブチル        -H
J230         O      -Br      -イソプロピル       -H
J231         O      -Br      -CH3                -CH3
J232         O      -Br      -H                  -H
J233         O      -Br      -H                  -Cl
J234         O      -Br      -H                  -Br
J235         O      -Br      -H                  -F
J236         O      -Br      -H                  -CH3
J237         O      -Br      -H                  -CF3
J238         O      -Br      -H                  -OCH3
J239         O      -Br      -H                  -OCH2CH3
J240         O      -Br      -H                  -OCF3
J241         O      -Br      -H              -tert-ブチル
J242         O      -Br      -H              -イソプロピル
J243         O      -I      -Cl                  -H
J244         O      -I      -Br                  -H
J245         O      -I      -F                   -H
J246         O      -I      -CH3                 -H
J247         O      -I      -CF3                 -H
J248         O      -I      -OCH3                -H
J249         O      -I      -OCH2CH3              -H
J250         O      -I      -OCF3                -H
J251         O      -I      -tert-ブチル         -H
J252         O      -I      -イソプロピル        -H
J253         O      -I      -CH3                -CH3
J254         O      -I      -H                  -H
J255         O      -I      -H                  -Cl
J256         O      -I      -H                  -Br
J257         O      -I      -H                  -F
J258         O      -I      -H                  -CH3
J259         O      -I      -H                  -CF3
J260         O      -I      -H                  -OCH3
J261         O      -I      -H                  -OCH2CH3
J262         O      -I      -H                  -OCF3
J263         O      -I      -H              -tert-ブチル
J264         O      -I      -H              -イソプロピル
J265         NH     -Cl      -Cl                -H
J266         NH     -Cl      -Br                -H
J267         NH     -Cl      -F                  -H
J268         NH     -Cl      -CH3                -H
J269         NH     -Cl      -CF3                -H
J270         NH     -Cl      -OCH3               -H
J271         NH     -Cl      -OCH2CH3            -H
J272         NH     -Cl      -OCF3               -H
J273         NH     -Cl      -tert-ブチル        -H
J274         NH     -Cl      -イソプロピル      -H
J275         NH     -Cl      -CH3               -CH3
J276         NH     -Cl      -H                 -H
J277         NH     -Cl      -H                -CH3
J278         NH     -Cl      -H                -Cl
J279         NH     -Cl      -H                -Br
J280         NH     -Cl      -H                -F
J281         NH     -Cl      -H                -CF3
J282         NH     -Cl      -H                -OCH3
J283         NH     -Cl      -H                -OCH2CH3
J284         NH     -Cl      -H                -OCF3
J285         NH     -Cl      -H            -tert-ブチル
J286         NH     -Cl      -H            -イソプロピル
J287         NH     -CH3      -Cl                -H
J288         NH     -CH3      -Br                -H
J289         NH     -CH3      -F                -H
J290         NH     -CH3      -CH3               -H
J291         NH     -CH3      -CF3               -H
J292         NH     -CH3      -OCH3              -H
J293         NH     -CH3      -OCH2CH3           -H
J294         NH     -CH3      -OCF3              -H
J295         NH     -CH3      -tert-ブチル      -H
J296         NH     -CH3      -イソプロピル      -H
J297         NH     -CH3      -CH3              -CH3
J298         NH     -CH3      -H                -H
J299         NH     -CH3      -H                -Cl
J300         NH     -CH3      -H                -Br
J301         NH     -CH3      -H                -F
J302         NH     -CH3      -H                -CH3
J303         NH     -CH3      -H                -CF3
J304         NH     -CH3      -H                -OCH3
J305         NH     -CH3      -H                -OCH2CH3
J306         NH     -CH3      -H                -OCF3
J307         NH     -CH3      -H            -tert-ブチル
J308         NH     -CH3      -H            -イソプロピル
J309         NH     -CF3      -Cl               -H
J310         NH     -CF3      -Br               -H
J311         NH     -CF3      -F                -H
J312         NH     -CF3      -CH3               -H
J313         NH     -CF3      -CF3               -H
J314         NH     -CF3      -OCH3              -H
J315         NH     -CF3      -OCH2CH3           -H
J316         NH     -CF3      -OCF3              -H
J317         NH     -CF3      -tert-ブチル      -H
J318         NH     -CF3      -イソプロピル     -H
J319         NH     -CF3      -CH3              -CH3
J320         NH     -CF3      -H                -H
J321         NH     -CF3      -H                -Cl
J322         NH     -CF3      -H                -Br
J323         NH     -CF3      -H                -F
J324         NH     -CF3      -H                -CH3
J325         NH     -CF3      -H                -CF3
J326         NH     -CF3      -H                -OCH3
J327         NH     -CF3      -H                -OCH2CH3
J328         NH     -CF3      -H                -OCF3
J329         NH     -CF3      -H            -tert-ブチル
J330         NH     -CF3      -H            -イソプロピル
J331         NH     -CHF2      -Cl              -H
J332         NH     -CHF2      -Br              -H
J333         NH     -CHF2      -F               -H
J334         NH     -CHF2      -CH3              -H
J335         NH     -CHF2      -CF3              -H
J336         NH     -CHF2      -OCH3             -H
J337         NH     -CHF2      -OCH2CH3          -H
J338         NH     -CHF2      -OCF3             -H
J339         NH     -CHF2      -tert-ブチル      -H
J340         NH     -CHF2      -イソプロピル     -H
J341         NH     -CHF2      -CH3              -CH3
J342         NH     -CHF2      -H                -H
J343         NH     -CHF2      -H                -Cl
J344         NH     -CHF2      -H                -Br
J345         NH     -CHF2      -H                -F
J346         NH     -CHF2      -H                -CH3
J347         NH     -CHF2      -H                -CF3
J348         NH     -CHF2      -H                -OCH3
J349         NH     -CHF2      -H                -OCH2CH3
J350         NH     -CHF2      -H                -OCF3
J351         NH     -CHF2      -H          -tert-ブチル
J352         NH     -CHF2      -H          -イソプロピル
J353         NH     -Br      -Br                -H
J354         NH     -Br      -Cl                -H
J355         NH     -Br      -F                 -H
J356         NH     -Br      -CH3                -H
J357         NH     -Br      -CF3               -H
J358         NH     -Br      -OCH3              -H
J359         NH     -Br      -OCH2CH3            -H
J360         NH     -Br      -OCF3              -H
J361         NH     -Br      -tert-ブチル       -H
J362         NH     -Br      -イソプロピル      -H
J363         NH     -Br      -CH3              -CH3
J364         NH     -Br      -H                -H
J365         NH     -Br      -H                -Cl
J366         NH     -Br      -H                -Br
J367         NH     -Br      -H                -F
J368         NH     -Br      -H                -CH3
J369         NH     -Br      -H                -CF3
J370         NH     -Br      -H                -OCH3
J371         NH     -Br      -H                -OCH2CH3
J372         NH     -Br      -H                -OCF3
J373         NH     -Br      -H            -tert-ブチル
J374         NH     -Br      -H            -イソプロピル
J375         NH     -I      -Cl                 -H
J376         NH     -I      -Br                 -H
J377         NH     -I      -F                  -H
J378         NH     -I      -CH3                -H
J379         NH     -I      -CF3                -H
J380         NH     -I      -OCH3               -H
J381         NH     -I      -OCH2CH3            -H
J382         NH     -I      -OCF3               -H
J383         NH     -I      -tert-ブチル        -H
J384         NH     -I      -イソプロピル       -H
J385         NH     -I      -CH3                -CH3
J386         NH     -I      -H                  -H
J387         NH     -I      -H                  -Cl
J388         NH     -I      -H                  -Br
J389         NH     -I      -H                  -F
J390         NH     -I      -H                  -CH3
J391         NH     -I      -H                  -CF3
J392         NH     -I      -H                  -OCH3
J393         NH     -I      -H                  -OCH2CH3
J394         NH     -I      -H                  -OCF3
J395         NH     -I      -H              -tert-ブチル
J396         NH     -I      -H              -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
【００８５】
4.4  定義
本明細書のフェニレン化合物に関連して、上で使用した用語は以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は1〜10の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を
意味する。代表的な直鎖-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、
-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル及び-n-
デシルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-イソプロピル、-s
ec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、1-メチルブチ
ル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、
1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチル
ブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、
1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、
1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチル
ヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-
ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチ
ル及び3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
【００８６】
「-(C1-C6)アルキル」は1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意
味する。代表的な直鎖-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-
ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルを含む。代表的な分枝鎖状-(C1-C6)アルキルとして
は、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオ
ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、
1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メ
チルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル
、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル
及び3,3-ジメチルブチルが挙げられる。
「-(C1-C4)アルキル」は1〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意
味する。代表的な直鎖-(C1-C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル及び-
n-ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C4)アルキルとしては、-イソプロピル、-
sec-ブチル、-イソブチル及び-tert-ブチルが挙げられる。
【００８７】
「-(C2-C10)アルケニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素二重
結合を含む直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖状(C2-
C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレ
ニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、
-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテ
ニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル
、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニル等
が挙げられる。
「-(C2-C6)アルケニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素二重結
合を含む直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖状(C2-C6
)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル
、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3
-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル等が挙げられる。
「-(C2-C10)アルキニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素三重
結合を含む直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖状-(C2
-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-
1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル
、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-
オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル
、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニル等が挙げられる。
【００８８】
「-(C2-C6)アルキニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素-炭素三重結
合を含む直鎖又は分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖状(C2-C6
)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペ
ンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-
ヘキシニル、-5-ヘキシニル等が挙げられる。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は3〜10の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する
。代表的な(C3-C10)シクロアルキルは、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペン
チル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニル及び-シク
ロデシルである。
【００８９】
「-(C3-C8)シクロアルキル」は3〜8の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。
代表的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペ
ンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル及び-シクロオクチルが挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、及び少なくとも１つの飽和環状
アルキル環を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシクロアルキ
ルとしては、-インダニル、-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、-5,6,7,8-テトラヒドロナ
フチル、-ペルヒドロナフチル等が挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、及び少なくとも１つの飽和環
を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリシクロアルキルとして
は、-ピレニル、-1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、-ペルヒドロアントラセニル、-
アセアントレネイル(aceanthreneyl)、-1,2,3,4-テトラヒドロペナントレニル、-5,6,7,8
-テトラヒドロフェナントレニル、-ペルヒドロフェナントレニル等が挙げられる。
「-(C5-C10)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を
有し、5〜10の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C10)シ
クロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセ
ニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘ
プタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニ
ル、-シクロオクタテトラエニル、-シクロノネニル、-シクロノナジエニル、-シクロデセ
ニル、-シクロデカジエニル等が挙げられる。
【００９０】
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を
有し、5〜8の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C8)シク
ロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニ
ル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプ
タトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル
、-シクロオクタテトラエニル等が挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有
し、8〜14の炭素原子を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシク
ロアルケニルとしては、-インデニル、-ペンタレニル、-ナフタレニル、-アズレニル、-
ペプタレニル、-1,2,7,8-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を
有し、8〜14の炭素原子を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリ
シクロアルケニルとしては、-アントラセニル、-フェナントレニル、-フェナレニル、-ア
セナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニル等が挙げられる。
【００９１】
「-(3〜7員)ヘテロ環」又は「-(3〜7員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族又は
芳香族のいずれかである3〜7員単環状ヘテロ環を意味する。3又は4員ヘテロ環は、３つま
でのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことがで
き、6員ヘテロ環は６つまでのヘテロ原子を含むことができ、7員ヘテロ環は７つまでのヘ
テロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子はそれぞれ独立して、四級化可能な窒素、酸
素、並びに硫黄(スルホキシド及びスルホンを含む)から選択される。-(3〜7員)ヘテロ環
は窒素又は炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(3〜7員)ヘテロ環としては、ピ
リジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、ヒダントイニル(hydantoinyl)、バレロラクタミル、オキシラニル、オキ
セタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、
テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が
挙げられる。
【００９２】
「-(3〜5員)ヘテロ環」又は「-(3〜5員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族又は
芳香族のいずれかである3〜5員単環状ヘテロ環を意味する。3又は4員ヘテロ環は、３つま
でのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことがで
きる。各ヘテロ原子はそれぞれ独立して、四級化可能な窒素、酸素、並びに硫黄(スルホ
キシド及びスルホンを含む)から選択される。-(3〜5員)ヘテロ環は窒素又は炭素原子を介
して結合可能である。代表的な-(3〜5員)ヘテロ環としては、フリル、チオフェニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソ
チアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラ
ニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる
。
「-(7〜10員)ビシクロヘテロ環」又は「-(7〜10員)ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、
不飽和非芳香族又は芳香族のいずれかである7〜10員二環状ヘテロ環を意味する。-(7〜10
員)ビシクロヘテロ環は、四級化可能な窒素、酸素並びに硫黄(スルホキシド及びスルホン
を含む)からそれぞれ独立して選択される、1〜4のヘテロ原子を含む。-(7〜10員)ビシク
ロヘテロ環は窒素又は炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(7〜10員)ビシクロヘ
テロ環としては、-キノリニル、-イソキノリニル、-クロモニル、-コウマリニル、-イン
ドリル、-インドリジニル、-ベンゾ[b]フラニル、-ベンゾ[b]チオフェニル、-インダゾリ
ル、-プリニル、-4H-キノリジニル、-イソキノリル、-キノリル、-フタラジニル、-ナフ
チリジニル、-カルバゾリル、-β-カルボリニル等が挙げられる。
【００９３】
「-(C14)アリール」は14員芳香族炭素環部(-アンスリル又はフェナントリル等)を意味
する。
「-(5〜10員)ヘテロアリール」は単環状系及び二環状系の両方を含む5〜10員芳香族ヘ
テロ環であって、一方又は両方の環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄
からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子に置換されたヘテロ環を意味する。一実施形
態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の一方が少なくとも１つの炭素原子を含む。別の実
施形態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の両方が少なくとも１つの炭素原子を含む。代
表的な-(5〜10員)ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフ
ェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベン
ゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イ
ソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル
、チアジアゾリル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げら
れる。
【００９４】
「-CH2(ハロ)」は水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C
H2(ハロ)基としては、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br及びCH2Iが挙げられる。
「-CH(ハロ)2」は水素の２つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C
H(ハロ)2基としては、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI及びCHI2が挙げられる。
「-C(ハロ)3」は水素の各々がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C(
ハロ)3基としては、-CF3、-CCl3、-CBr3及びCI3が挙げられる。
「-ハロゲン」又は「-ハロ」は-F、-Cl、-Br又はIを意味する。
【００９５】
用語「ピリジル基」は
【化１２０】
2011006463.tif 000080
を意味する(式中、R1、R2及びnは、式(II)のフェニレン化合物について上記定義した通り
である)。
用語「ピラジニル基」は、
【化１２１】
2011006463.tif 000081
を意味する(式中、R1、R2及びpは、式(I)のフェニレン化合物について上記定義した通り
である)。
用語「ピリミジニル基」は、
【化１２２】
2011006463.tif 000082
を意味する(式中、R1、R2及びpは、式(I)のフェニレン化合物について上記定義した通り
である)。
【００９６】
用語「ピリダジニル基」は、
【化１２３】
2011006463.tif 000083
を意味する(式中、R1、R2及びpは、式(I)のフェニレン化合物について上記定義した通り
である)。
用語「チアジアゾリル基」は、
【化１２４】
2011006463.tif 000084
を意味する(式中、R1は、式(I)のフェニレン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾイミジアゾリル(benzoimidiazolyl)基」は、
【化１２５】
2011006463.tif 000085
を意味する(式中、R8及びsは、式(I)又は(II)のフェニレン化合物について上記定義した
通りである)。
【００９７】
用語「ベンゾチアゾリル基」は、
【化１２６】
2011006463.tif 000086
を意味する(式中、R8及びsは、式(I)又は(II)のフェニレン化合物について上記定義した
通りである)。
用語「ベンゾオキサゾリル基」は、
【化１２７】
2011006463.tif 000087
を意味する(式中、R8及びsは、式(I)又は(II)のフェニレン化合物について上記定義した
通りである)。
用語「フェニレン環」は、
【化１２８】
2011006463.tif 000088
を意味する(式中、R3及びmは、式(I)のフェニレン化合物について上記定義した通りであ
り、数字はフェニレン環の各原子の位置を示す)。
【００９８】
用語「動物」は、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、
七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトを含むがこ
れらに限られない。
本明細書において使用する用語「薬学的に許容し得る塩」は、フェニレン化合物から調
製可能な任意の薬学的に許容し得る塩であり、１つのフェニレン化合物の酸官能基及び塩
基官能基(例えば窒素基)から形成される塩を含む。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩
、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ素、硝酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸
、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タン
ニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、蟻酸塩
、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1′-メチレン-ビス-(
2-ヒドロキシ-3-ナフトアート))が挙げられるがこれらに限られない。用語「薬学的に許
容し得る塩」はさらに、酸官能基(例えばカルボン酸官能基)及び薬学的に許容し得る無機
又は有機塩基を有するフェニレン化合物から調製される塩を含む。適切な塩基としては、
アルカリ金属の水酸化物(例えばナトリウム、カリウム及びリチウム)；アルカリ土類金属
の水酸化物(例えばカルシウム及びマグネシウム)；他の金属の水酸化物(例えばアルミニ
ウム及び亜鉛)；アンモニア及び有機アミン(例えば非置換型又はヒドロキシ置換型モノ-
、ジ-又はトリアルキルアミン)；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン
；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-又はト
リス-(2-ヒドロキシ-下級アルキルアミン)(例えばモノ-、ビス-又はトリス-(2-ヒドロキ
シエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、トリス-(ヒドロキシメチル)メチル
アミン、N,N,-ジ-下級アルキル-N-(ヒドロキシ下級アルキル)-アミン(例えばN,N,-ジメチ
ル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン))；N-メチル-D
-グルカミン；及びアミノ酸(例えばアルギニン、リジン等)が挙げられるがこれらに限ら
れない。
【００９９】
用語「有効量」は、フェニレン化合物に関連して用いられた場合、(a)症状を治療する
か若しくは予防するため、又は(b)細胞においてVR1、mGluR1若しくはmGluR5機能を阻害す
るのに有効な量を意味する。
用語「有効量」は、別の治療薬に関連して用いられた場合、その治療薬の治療効果を提
供する量を意味する。
第１の基が「１つ以上の」第２の基に「置換」されるという場合、第１の基の１つ以上
の水素原子が対応数の第２の基に置換されることを意味する。第２の基の数が２つ以上で
ある場合、第２の基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。一実施形態では、第
２の基の数は１又は２である。別の実施形態では、第２の基の数は１である。
【０１００】
用語「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。
用語「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
用語「DMF」はジメチルホルムアミドを意味する。
用語「HOBT」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
用語「EDCI」は1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドを意味する
。
用語「IBD」は炎症性腸疾患を意味する。
用語「IBS」は過敏性腸症候群を意味する。
用語「ALS」は筋萎縮側索硬化症を意味する。
用語「の治療」、「治療する」等は、症状又はその状態の改善又は終止を含む。
一実施形態では、治療は症状又はその状態の発現の全体的な頻度を阻害すること、例え
ば減少させることを含む。
用語「の予防」、「予防する」等は、症状又はその状態の発症を回避することを含む。
【０１０１】
4.5  フェニレン化合物の製造方法
フェニレン化合物は、従来の有機合成を用いて製造することができ、下記スキームに示
す以下の例示的方法もそれに含まれる。
4.5.1  XがOであるフェニレン化合物の製造方法
XがOであるフェニレン化合物は、下記スキーム１に示す例示の方法により得ることがで
きる。
【０１０２】
スキーム１
【化１２９】
2011006463.tif 000089
2011006463.tif 000090
(式中、Ar2、R1、R2、R3、m、n及びpは先に定義した通りであり、Yはハロゲンである)。
【０１０３】
4-ハロゲン化安息香酸１の入ったDMF(0.22 M)の溶液に約１当量のアミンAr2-NH2を添加
し、得られた溶液を約25℃で約５分間攪拌する。その後、得られた溶液に１当量のHOBT及
び１当量のEDCIを添加し、得られた混合液を約25℃で約６時間攪拌させる。典型的には、
攪拌の間に固体が形成されるので、反応混合物を濾過して、生じた固体を除去する。固体
が形成されなければ、反応混合液を2N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで２〜３
回抽出する。有機層を組合せ、乾燥させ(Na2SO4を使用)、減圧下で溶剤を除去して残渣を
得る。次いで、残渣をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させる。次いで、固体又は残渣
をアルゴン雰囲気下でTHF(0.04モル/リットル)に懸濁し、約３当量の臭化亜鉛３ａ〜ｅ及
び約0.05当量のPd(PPh3)4を懸濁液に添加する。懸濁液を約２時間約70℃にて攪拌する。
次いで、溶剤を減圧下で除去して、固体を得る。この固体を、シリカゲルカラムを用いて
酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出精製して、XがOであるフェニレン化合物を得る。
【０１０４】
式２の化合物をヒドロキシル又はアミノ基で置換する場合、ヒドロキシル又はアミノ基
を適切な保護基を用いて保護した後に、臭化亜鉛３ａ〜ｅと反応させる。同様に、R2がヒ
ドロキシル又はアミノ基である場合、ヒドロキシル又はアミノ基を保護した後に、臭化亜
鉛試薬を形成する。ヒドロキシル基に適した保護基としては、メチルエーテル、メトキシ
メチルエーテル、メトキシチオメチルエーテル、2メトキシエトキシメチルエーテル、ビ
ス(2クロロエトキシ)エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチ
オピラニルエーテル、4メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、メトキシテトラヒドロ
チオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエー
テル、1エトキシエチルエーテル、1メチル1メトキシエチルエーテル、2(フェニルセレニ
ルエーテル)、tert-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、oニトロベン
ジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、oナフチルジフェニルメチルエーテル、pメ
トキシジフェニルメチルエーテル、9(9フェニル10オキソ)アントリルエーテル(トリチロ
ン(tritylone))、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、te
rt-ブチルジメチルシリルエーテル、tertブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジ
ルシリルエーテル、トリ-イソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、
トリクロロ酢酸エステル、フェノキシアセテートエステル、イソ酪酸エステル、ピバロエ
ート(pivaloate)エステル、アダマントエート(adamantoate)エステル、安息香酸エステル
、2,4,6トリメチル(メシトエート(mesitoate))エステル、炭酸メチル、2,2,2トリクロロ
カーボネート、アリルカーボネート、pニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネ
ート、pニトロベンジルカーボネート、Sベンジルチオカーボネート、Nフェニルカルバメ
ート、硝酸エステル、及び2,4ジニトロフェニルスルフェネート(dinitrophenylsulfenate
)エステルが挙げられるがこれらに限定されない(例えば、T.W. Greene, Protective Grou
ps in Organic Synthesis, John WileyInterscience Publication, New York, (1981)を
参照)。アミノ基に適した保護基としては、1,1-ジメチル-2,2,2トリクロロエチルカルバ
メート、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート、2トリメチルシリルエチルカ
ルバメート、及びtert-ブチルカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない(T.W. G
reeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405 (第２版 1991))。
【０１０５】
4-ハロ安息香酸１及び式Ar2NH2のアミンは市販されているか、当業者に公知の方法によ
り調製できる。式３ａ〜ｅの化合物は、当業者に公知の方法により調製できる(M.B. Smit
h及びJ. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Struc
ture, 805-807 (第５版 2001); H. Fillonら、Tett. Lett. 42:3843-46 (2001); M. Amad
jiら, Tettrahedron 9:1657-60 (1998);並びにS. Billotte, Synlett. 379-380 (1998)を
参照)。
【０１０６】
4.5.2  XがSであるフェニレン化合物の製造方法
XがSであるフェニレン化合物は、上記4.5.1節に記載したように調製したXがOであるフ
ェニレン化合物を、ロウェッソン(Lawesson)試薬と約100℃にて反応させることにより得
ることができる。(M.B. Smith及びJ. March, March's Advanced Organic Chemistry, Rea
ction Mechanisms and Structure, 1184-1185 (第５版 2001)を参照)。
【０１０７】
4.6  フェニレン化合物の治療的用途
本発明によれば、フェニレン化合物は、症状の治療又は予防を必要とする動物に投与さ
れる。
一実施形態では、有効量のフェニレン化合物を用いて、VR1を阻害することにより治療
可能又は予防可能な任意の症状を治療又は予防することができる。VR1を阻害することに
より治療可能又は予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBD及びIBSが挙げられ
るがこれらに限定されない。
別の実施形態では、有効量のフェニレン化合物を用いて、mGluR5を阻害することにより
治療可能又は予防可能な任意の症状を治療又は予防することができる。mGluR5を阻害する
ことにより治療可能又は予防可能な症状の例としては、疼痛、中毒障害、パーキンソン病
、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態及び精神病が挙げられるがこれらに限定されない
。
【０１０８】
別の実施形態では、有効量のフェニレン化合物を用いて、mGluR1を阻害することにより
治療可能又は予防可能な任意の症状を治療又は予防することができる。mGluR1を阻害する
ことにより治療可能又は予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、中毒障害、パーキンソ
ン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記
憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔
吐、ジスキネジー及び鬱病が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、急性又は慢性疼痛を治療又は予防するために用いることができる
。フェニレン化合物を用いて治療可能又は予防可能な疼痛の例としては、癌疼痛、陣痛、
心筋梗塞の疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後の疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎の疼痛、
及び歯周病(歯肉炎及び歯周炎を含む)に伴う疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
フェニレン化合物は、動物における炎症又は炎症性疾患に伴う疼痛を治療又は予防する
ためにも用いることができる。このような疼痛は、身体の組織の炎症が起こった箇所に発
生し得、これは局所的な炎症性反応及び/又は全身性炎症であり得る。例えば、フェニレ
ン化合物は以下の炎症性疾患(ただし、これらに限られない)に伴う疼痛を治療又は予防す
るために用いることができる：すなわち、臓器移植拒絶反応、臓器移植から発生する再酸
素化損傷(Gruppら、J. Mol. Cell Cardiol. 31：297-303 (1999)参照)(臓器移植は、心臓
、肺、肝臓又は腎臓移植が挙げられるがこれらに限定されない)、関節の慢性的炎症性疾
患(関節炎、リューマチ性関節炎、変形性関節症及び骨吸収の増加に関連する骨疾患が挙
げられるがこれらに限定されない)、炎症性腸疾患(回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候
群及びクローン病等)、炎症性肺疾患(喘息、成人呼吸促進症候群及び慢性閉塞性気道疾患
を含む)、目の炎症性疾患(角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎
、交感性眼炎、及び眼内炎を含む)、歯肉の慢性炎症性疾患(歯肉炎及び歯周炎を含む)、
結核、ハンセン病、腎臓の炎症性疾患(尿毒症合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む)
、皮膚の炎症性疾患(強皮症、乾癬及び湿疹を含む)、中枢神経系の炎症性疾患(神経系の
慢性脱随疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経樹状突起及びアルツハイマー病、感染性髄膜
炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又
は自己免疫性脳炎を含む)、自己免疫疾患(I型及びII型真性糖尿病を含む)、糖尿病合併症
(糖尿病白内障、緑内障、網膜症、腎症(マイクロアルミヌリア及び進行性糖尿病性腎症等
)、多発性神経障害、単神経障害、自律神経性神経障害、足の壊疽、アテローム硬化症冠
状動脈疾患、周囲動脈疾患、非ケトン性高グリシン血症-高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関
節の問題、並びに皮膚又は粘膜合併症(感染、脛の斑点、カンジダ感染又はリポイド類壊
死症等)が挙げられるがこれらに限定されない)、免疫複合体脈管炎及び全身性エリマトー
デス(SLE)、心臓の炎症性疾患(心筋症、虚血性心臓疾患高コレステロール血症及びアテロ
ーム性動脈硬化症等)、並びに有意な炎症成分を有し得る他の様々な疾患(子かん前症、慢
性肝不全、脳及び脊髄損傷及び癌を含む)。フェニレン化合物は、例えば身体の全身性炎
症であり得る炎症性疾患に伴う疼痛を治療又は予防するためにも用いることができる。身
体の全身性炎症とは、例えばグラム陽性又はグラム陰性ショック、出血性若しくは過敏症
ショック、又は起炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法により引き起こされるショ
ック(起炎症性サイトカインに関連するショック等)である。このようなショックは、例え
ば癌の治療として投与される化学治療薬によって引き起こされ得る。
【０１１０】
フェニレン化合物は、UIを治療又は予防するために用いることができる。フェニレン化
合物を用いて治療可能又は予防可能なUIとしては、切迫尿失禁、ストレス性尿失禁、溢流
尿失禁、神経性尿失禁及び全尿失禁が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、潰瘍を治療又は予防するために用いることができる。フェニレン
化合物を用いて治療可能又は予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、周縁
部潰瘍、食道潰瘍、及びストレス性潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、IBD(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)を治療又は予防するた
めに用いることができる。
フェニレン化合物は、IBSを治療又は予防するために用いることができる。フェニレン
化合物を用いて治療可能又は予防可能なIBSの例としては、痙攣性結腸型IBS及び便秘型IB
Sが挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、中毒障害を治療又は予防するために用いることができる。中毒障
害としては、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフ
ェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚誘発剤関連障害、吸入剤関連
障害及びオピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。これらはすべてさら
に以下のように分類される。
【０１１１】
摂食障害としては、非排出型神経性過食症、排出型神経性過食症、食欲不振、及び特定
不能の(NOS)摂食障害が挙げられるがこれらに限定されない。
衝動調節障害としては、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖及び特定
不能の(NOS)衝動調節障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アルコール関連障害としては、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール
乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せ
ん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール依存症
、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘
発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能
の(NOS)アルコール関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ニコチン関連障害としては、ニコチン依存症、ニコチン離脱及び特定不能の(NOS)ニコ
チン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アンフェタミン関連障害としては、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アン
フェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフ
ェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェ
タミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障
害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能の(NOS)アンフェタミン関連障害が挙
げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
大麻関連障害としては、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を
伴う大麻誘発性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害
、及び特定不能の(NOS)大麻関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
コカイン関連障害としては、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン
離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカ
イン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン
誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能の(NOS)コカイン関連障害が
挙げられるがこれらに限定されない。
幻覚誘発剤関連障害としては、幻覚誘発剤依存症、幻覚誘発剤乱用、幻覚誘発剤中毒、
幻覚誘発剤離脱、幻覚誘発剤中毒性せん妄、幻覚誘発剤持続性知覚障害(フラッシュバッ
ク)、妄想を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性
障害、幻覚誘発剤誘発性気分障害、幻覚誘発剤誘発性不安障害、幻覚誘発剤誘発性性機能
障害、幻覚誘発剤誘発性睡眠障害、及び特定不能の(NOS)幻覚誘発剤関連障害が挙げられ
るがこれらに限定されない。
吸入剤関連障害としては、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん
妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、吸入
剤誘発性不安障害、及び特定不能の(NOS)吸入剤関連障害が挙げられるがこれらに限定さ
れない。
【０１１３】
オピオイド関連障害としては、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド離脱、
オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、
幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、及び特定不能の
(NOS)オピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、パーキンソン病及びパーキンソン症候群、並びにパーキンソン病
及びパーキンソン症候群に関連する症状を治療又は予防するために用いることができる。
これらとしては、運動緩徐、筋肉硬直、安静時振せん、及び姿勢バランスの障害が挙げら
れるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、全般性不安障害又は重度の不安、及び不安に関連する症状を治療
又は予防するために用いることができる。これらとしては、落ち着きのなさ、緊張、頻拍
、呼吸困難、鬱病(慢性「神経性」鬱病等)、パニック障害、広場恐怖症、及び他の特定の
恐怖症、摂食障害、及び人格障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
フェニレン化合物は、癲癇を治療又は予防するために用いることができる。癲癇として
は、部分癲癇、全身癲癇、及び癲癇に関連する症状が挙げられるがこれらに限定されない
。癲癇に関連する症状としては、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分(精神運動)発
作、痙攣性発作(大発作又は強直・間代発作)、小発作(欠伸発作)、及び癲癇重積持続状態
が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、卒中を治療又は予防するために用いることができる。卒中として
は、虚血性卒中及び出血性卒中が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、痙攣を治療又は予防するために用いることができる。痙攣として
は、点頭痙攣、熱性痙攣、及び癲癇性痙攣が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、掻痒状態を治療又は予防するために用いることができる。掻痒状
態は、乾燥肌による掻痒状態、疥癬、皮膚炎、ヘルペス性のもの、アトピー性皮膚炎、外
陰及び肛門掻痒症、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、じんま疹、
妊娠中のじんま疹発疹、乾癬、扁平苔癬、限曲性神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、毛包症、水
疱性類天疱瘡、又はガラス繊維皮膚炎が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、精神病を治療又は予防するために用いることができる。精神病と
しては、精神分裂症(妄想型精神分裂症、破瓜型又は解体型分裂症、緊張型分裂症、未分
化精神分裂症、陰性又は欠乏型精神分裂症、及び非欠乏型精神分裂症を含む)、妄想型障
害(恋愛妄想性障害、誇大妄想性障害、嫉妬型妄想性障害、被害妄想性障害、及び身体妄
想性障害を含む)、並びに短期精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
フェニレン化合物は、認知障害を治療又は予防するために用いることができる。認知障
害としては、せん妄及び痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆、AIDSによる痴呆、及び
アルツハイマー病による痴呆等)が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、記憶障害を治療又は予防するために用いることができる。記憶障
害としては、解離性健忘症及び解離型遁走が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、脳機能の制限を治療又は予防するために用いることができる。脳
機能の制限としては、手術又は臓器移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、低
酸素症、心拍停止、又は低血糖症によって引き起こされるものが挙げられるがこれらに限
定されない。
【０１１６】
フェニレン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療又は予防するために用いることができ
る。
フェニレン化合物は、ALSを治療又は予防するために用いることができる。
フェニレン化合物は、網膜症を治療又は予防するために用いることができる。網膜症と
しては、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜
症、及び増殖性網膜症が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、筋痙攣を治療又は予防するために用いることができる。
フェニレン化合物は、偏頭痛を治療又は予防するために用いることができる。偏頭痛と
しては、前兆を伴わない偏頭痛(「普通型偏頭痛」)、前兆を伴う偏頭痛(「古典型偏頭痛
」)、頭痛無しの偏頭痛、脳底動脈偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛梗塞(migraino
us infarction)、及び長期前兆を伴う偏頭痛が挙げられるがこれらに限定されない。
フェニレン化合物は、嘔吐を治療又は予防するために用いることができる。嘔吐として
は、吐き気による嘔吐、空嘔吐(むかつき)、及び吐き戻しが挙げられるがこれらに限定さ
れない。
フェニレン化合物は、ジスキネジーを治療又は予防するために用いることができる。ジ
スキネジーとしては、遅発性ジスキネジー及び胆道ジスキネジーが挙げられるがこれらに
限定されない。
フェニレン化合物は、鬱病を治療又は予防するために用いることができる。鬱病として
は、大鬱病及び双極性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
本出願人らは、フェニレン化合物はVR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のVR1機能を阻害する方法であって、VR1を発現可能な細胞を、細胞中
のVR1機能を阻害するのに有効な量のフェニレン化合物に接触させることを含む方法にも
関する。この方法は、in vitroで、例えばVR1を発現させる細胞を選択するアッセイとし
て用いることができ、従って疼痛、UI、潰瘍、IBD又はIBSを治療又は予防するために有用
な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(例えば、ヒト)
の細胞を有効量のフェニレン化合物に接触させることにより、動物における細胞中のVR1
機能をin vivoで阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法はそれを必要
とする動物において疼痛を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この
方法はそれを必要とする動物においてUIを治療又は予防するために有用である。別の実施
形態では、この方法はそれを必要とする動物において潰瘍を治療又は予防するために有用
である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物においてIBDを治療又は予
防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において
IBSを治療又は予防するために有用である。
VR1を発現可能な細胞を含む組織の例としては、神経、脳、腎臓、尿路上皮及び膀胱の
組織が挙げられるがこれらに限定されない。VR1を発現する細胞をアッセイする方法は当
該分野で公知である。
【０１１８】
本出願人らは、フェニレン化合物はmGluR5に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現可能な細胞を、
細胞中のmGluR5機能を阻害するのに有効な量のフェニレン化合物と接触させることを含む
方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR5を発現させる細胞を選択するア
ッセイとして用いることができ、従って疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン
症候群、不安、掻痒状態又は精神病を治療又は予防するのに有用な化合物を選択するアッ
セイの一部として有用である。この方法は、動物(例えば、ヒト)における細胞を、細胞中
のmGluR5機能を阻害するに有効な量のフェニレン化合物と接触させることにより、動物に
おける細胞中のmGluR5機能をin vivoで阻害するためにも有用である。一実施形態では、
この方法はそれを必要とする動物において疼痛を治療又は予防するために有用である。別
の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において中毒障害を治療又は予防する
ために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物においてパーキ
ンソン病を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必
要とする動物においてパーキンソン症候群を治療又は予防するために有用である。別の実
施形態では、この方法はそれを必要とする動物において不安を治療又は予防するために有
用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において掻痒状態を治療
又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物に
おいて精神病を治療又は予防するために有用である。
mGluR5を発現可能な細胞の例は、特に側坐核内の中枢神経系のニューロン及び神経膠細
胞、特に脳である。mGluR5を発現する細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
【０１１９】
本出願人らは、フェニレン化合物はmGluR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR1機能を阻害する方法であって、mGluR1を発現可能な細胞を、
細胞中のmGluR1機能を阻害するに有効な量のフェニレン化合物と接触させることを含む方
法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR1を発現する細胞を選択するアッセ
イとして用いることができ、従って疼痛、UI、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン
症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制
限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又
は鬱病を治療又は予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用であ
る。この方法は、動物(例えば、ヒト)における細胞を、有効量のフェニレン化合物と接触
させることにより、動物におけるmGluR1機能をin vivoで阻害するためにも有用である。
一実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において疼痛を治療又は予防するため
に有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物においてUIを治療又
は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物にお
いて中毒障害を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれ
を必要とする動物においてパーキンソン病を治療又は予防するために有用である。別の実
施形態では、この方法はそれを必要とする動物においてパーキンソン症候群を治療又は予
防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において
不安を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要と
する動物において癲癇を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方
法はそれを必要とする動物において卒中を治療又は予防するために有用である。別の実施
形態では、この方法はそれを必要とする動物において痙攣を治療又は予防するために有用
である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において掻痒状態を治療又
は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物にお
いて精神病を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを
必要とする動物において認知障害を治療又は予防するために有用である。別の実施形態で
は、この方法はそれを必要とする動物において記憶障害を治療又は予防するために有用で
ある。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において脳機能の制限を治療
又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物に
おいてハンチントン舞踏病を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、こ
の方法はそれを必要とする動物においてALSを治療又は予防するために有用である。別の
実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において痴呆を治療又は予防するために
有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物において網膜症を治療
又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物に
おいて筋痙攣を治療又は予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれ
を必要とする動物において偏頭痛を治療又は予防するために有用である。別の実施形態で
は、この方法はそれを必要とする動物において嘔吐を治療又は予防するために有用である
。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物においてジスキネジーを治療又は
予防するために有用である。別の実施形態では、この方法はそれを必要とする動物におい
て鬱病を治療又は予防するために有用である。
mGluR1を発現可能な細胞の例としては、小脳プルキンエニューロン細胞、プルキンエ細
胞体(斑点状)、小脳の棘の細胞、臭覚糸球体のニューロン及びニューロフィル細胞、大脳
皮質の浅層の細胞、海馬細胞、視床細胞、上丘細胞、及び脊髄神経細胞が挙げられるがこ
れらに限定されない。mGluR1を発現させる細胞をアッセイする方法は当該分野で公知であ
る。
【０１２０】
4.7  本発明の治療的/予防的な投与及び組成物
フェニレン化合物はその活性のために、獣医学及びヒト医療において都合がよく有用で
ある。上記のようにフェニレン化合物は、それを必要とする動物において症状を治療又は
予防するために有用である。
フェニレン化合物は動物に投与される際、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む組
成物の１成分として投与され得る。本発明のフェニレン化合物を含む組成物は、経口投与
できる。本発明のフェニレン化合物は任意の他の都合よい経路、例えば注入又はボーラス
注射により、上皮又は粘膜皮膚内層(例えば口、直腸及び腸粘膜等)を介した吸収によって
も投与することができ、別の治療上活性な薬剤と共に投与することができる。投与は全身
投与であっても、局所投与であってもよい。様々な送達系(例えば、リポソーム、微粒子
、マイクロカプセル、カプセルでのカプセル化等)が公知であり、これらはフェニレン化
合物を投与するために用いることができる。
投与方法としては、皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻孔内
投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、大脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、
吸入、又は局所的投与(特に耳、鼻、目若しくは皮膚)が挙げられるがこれらに限られない
。投与様式は医師の裁量に任されている。ほとんどの場合、投与によりフェニレン化合物
が血流に放出される。
【０１２１】
特定の実施形態では、フェニレン化合物を局所的に投与することが望ましい場合がある
。これは例えば、手術中の局所的注入、局所的塗布(例えば手術後に傷に包帯を巻く際)、
注射、カテーテル、坐剤若しくは浣腸、又は移植片などで達成することができるがこれら
に限られない。移植片は多孔性、非多孔性又はゼラチン性材料によるものであり、これに
は膜(サイラスティック膜又はファイバー等)が含まれる。
ある実施形態では、フェニレン化合物を任意の適切な経路(心室内、鞘内及び硬膜外注
射及び浣腸を含む)で中枢神経系又は胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室
内注射は、例えばリザーバー(オマヤリザーバー等)に取り付けられた心室内カテーテルに
より手助けすることができる。
肺投与も採用することができる。これは例えば吸入器若しくは噴霧器をエアロゾル剤を
用いた製剤と共に用いるか、又はフルオロカーボン若しくは合成肺界面活性物質中での灌
流によって行われる。ある実施形態では、フェニレン化合物は、従来の結合剤及び賦形剤
(トリグリセリド等)により坐剤として製剤化することができる。
別の実施形態では、フェニレン化合物は、小胞体、特にリポソームに入れられて送達す
ることができる(Langer、Science 249：1527-1533 (1990)；並びにTreatら、Liposomes i
n the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327及び353-365 (1989)を参照)
。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、フェニレン化合物は、制御下放出系又は持続性放出系中で送
達することができる(例えばGoodson、in Medical Applications of Controlled Release,
(前掲)vol. 2、pp. 115-138 (1984)を参照)。Langer、Science 249：1527-1533 (1990)に
よる検討で述べられている他の制御下又は持続性放出系も用いることができる。一実施形
態では、ポンプを用いることができる(Langer、Science 249：1527-1533(1990)；Sefton
、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14：201(1987)；Buchwaldら、Surgery 88：507 (1980)
；及びSaudekら、N. Engl. J. Med. 321：574 (1989))。別の実施形態では、ポリマー材
料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release (Langer及びWis
e編、1974)；Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance
(Smolen及びBall編、1984)；Ranger及びPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Ch
em. 23：61 (1983)；Levyら、Science 228：190 (1985)；Duringら、Ann. Neurol. 25：3
51 (1989)；並びにHowardら、J.Neurosurg. 71：105 (1989)を参照)。さらに別の実施形
態では、制御下又は持続性放出系はフェニレン化合物のターゲット(例えば脊髄、脳、又
は胃腸管)近傍に位置させることができ、従って全身投与の場合の投薬量の一部しか必要
としない。
【０１２３】
本発明の組成物は任意に、適量の薬学的に許容し得る賦形剤を含むことにより動物への
投与に適した形態を得ることができる。このような医薬賦形剤は、液体(水及び油等)であ
り得る。油としては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられ、ピーナッツ油、大
豆油、鉱油、ごま油等がある。医薬賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デ
ンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。さらに、補
助剤、安定剤、濃化剤、潤滑剤、及び着色剤も用いることができる。一実施形態では、薬
学的に許容し得る賦形剤は、動物に投与される際は滅菌である。フェニレン化合物が静脈
注射により投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。塩溶液並びに水性デキストロ
ース及びグリセロール溶液もまた、液体賦形剤として採用することができ、特に注射可能
な溶液に用いることができる。適切な医薬賦形剤としてはさらに、デンプン、グルコース
、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ス
テアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥
スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる
。本発明の組成物は所望であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含んで
もよい。
【０１２４】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、
液体含有カプセル、粉末、持続性放出剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、
懸濁液、又は使用に適した他のいずれの形態を取ることもできる。一実施形態では、組成
物はカプセルの形態である(例えば米国特許第5,698,155号を参照)。適切な薬学賦形剤の
他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、
第19版、1995)(参照することにより本明細書に援用する)に記載されている。
一実施形態では、フェニレン化合物は、通常の手順に従ってヒトへの経口投与に適させ
た組成物として製剤化される。経口送達用組成物は、例えば錠剤、舐剤、水性若しくは油
性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ又はエリキシル剤の形態である。経
口投与される組成物は、１以上の薬剤、例えば甘味料(フルクトース、アスパルテーム又
はサッカリン等)、味付け料(ペパーミント、ウィンターグリーンの油、又はチェリー等)
、着色剤、及び保存剤を含むことにより、製薬上味の良い製剤とすることができる。さら
にこの組成物は錠剤又はピルの形態である場合、被覆することにより分解及び胃腸管への
吸収を遅らせることができる。これにより長時間に亘って持続する作用を提供する。浸透
的活性駆動化合物を包む選択的に透過性の膜もまた、経口投与型組成物に適している。こ
れら後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲にある流体が駆動化合物によって吸収
される。駆動化合物は膨らんで薬剤又は薬剤組成物を孔から追い出す。即時放出型の処方
剤は、急上昇又は急降下する特性となるのに対して、これらの送達プラットフォームは本
質的に０次送達特性を提供することができる。時間遅延物質(モノステアリン酸グリセロ
ール又はステアリン酸グリセロール等)もまた用いることができる。経口用組成物は標準
的賦形剤(マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウ
ムサッカリン、セルロース、及び炭酸マグネシウム等)を含んでもよい。一実施形態では
、賦形剤は医薬等級のものである。
【０１２５】
別の実施形態ではフェニレン化合物は、静脈内投与用に製剤化することができる。典型
的には静脈内投与用組成物は、滅菌の等張性緩衝水を含む。必要であれば組成物は可溶化
剤も含むことができる。静脈内投与用組成物は任意に、局所麻酔剤(リドカイン等)を含む
ことにより注射部位の痛みを和らげることができる。一般に、これらの成分は単位投与形
態で別々に又は共に供給される。例えば、凍結乾燥粉末又は水分を含まない濃縮剤として
、作用薬の量を示す密閉容器(アンプル又はサッシュ)に入れられて供給される。フェニレ
ン化合物を注入により投与する場合、例えば滅菌の医薬等級の水又は生理食塩水を含む注
入ボトルで投薬してもよい。フェニレン化合物が注射により投与される場合、成分が投与
前に混合され得るように滅菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
【０１２６】
フェニレン化合物は制御下放出手段若しくは持続性放出系手段により、又は当業者に公
知の送達デバイスにより投与することができる。この例としては、米国特許第3,845,770
号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第4,008,719号、同第5,67
4,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同
第5,639,476号、同第5,354,556号及び同第5,733,566号(それぞれ参照により本明細書に援
用する)に記載のものが挙げられるがこれらに限られない。これらの投薬形態は(例えばヒ
ドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多
層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組み合わせを用いて)１以
上の活性成分の制御下又は持続性放出を提供するために用いることができ、様々な割合の
所望の放出特性が提供される。本明細書に記載のものを含めて当業者に公知の適切な制御
下又は持続性放出製剤は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択できる。従っ
て、本発明は、経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。単位投与形態としては
、制御下放出又は持続性放出に適応させた錠剤、カプセル、ゲルカップ及びキャプレット
が挙げられるがこれらに限られない。
【０１２７】
制御下放出型又は持続性放出型医薬組成物は、非制御下放出型又は非持続性放出型医薬
組成物によって達成されるよりも薬物治療を向上させるという共通の目的を有する。一実
施形態では、制御下放出型又は持続性放出型組成物は、最短時間で症状を治療又は予防す
るために最小限の量のフェニレン化合物を含む。制御下放出型又は持続性放出型組成物の
利点としては、薬物活性の持続、投与頻度の低減、及び患者の順守の向上が挙げられる。
さらに制御下放出型又は持続性放出型組成物は、フェニレン化合物の作用開始時間又は他
の特性(血液レベル等)に好影響を与え、従って有害な副作用の発生を低減することができ
る。
制御下放出型又は持続性放出型組成物はまず、所望の治療又は予防効果をすぐにもたら
す量のフェニレン化合物を放出し、残りの量のフェニレン化合物を徐々に持続的に放出す
ることにより、長時間に亘って同レベルの治療又は予防効果を維持する。体内のフェニレ
ン化合物を一定レベルに維持するために、フェニレン化合物は投薬形態から、代謝されて
体内から排出されるフェニレン化合物量に取って代わる速度で放出することができる。活
性成分の制御下放出又は持続性放出は様々な条件(pH変化、温度変化、酵素の濃度若しく
は利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含
むがこれらに限られない)によって刺激される。
【０１２８】
症状の治療又は予防に有効なフェニレン化合物の量は、標準的臨床手法により判断する
ことができる。さらに、最適な投薬量範囲を特定するのを補助するためにin vitro又はin
vivoアッセイを任意に採用することができる。採用すべき正確な投薬量は、投与経路及
び症状の深刻さにも依存し、医師の判断及び/又は各動物の状況によって決定することが
できる。しかし適切な有効投薬量は、体重の約0.01 mg/kg〜約2500 mg/kgの範囲であり、
典型的には体重の約100 mg/kg以下である。フェニレン化合物の有効投薬量は、一実施形
態では体重の約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.02 
mg/kg〜約50 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.025 mg/kg〜約20 mg/kgの
範囲である。一実施形態では、症状が和らぐまで約24時間毎に有効投薬量が投与される。
別の実施形態では、症状が和らぐまで約12時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形
態では、症状が和らぐまで約8時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症
状が和らぐまで約6時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症状が和らぐ
まで約4時間毎に有効投薬量が投与される。本明細書に記載する有効投薬量は合計投薬量
である。すなわち、１以上のフェニレン化合物が投与される場合、有効投薬量は合計投薬
量に対応する。
【０１２９】
VR1、mGluR5又はmGluR1を発現可能な細胞とフェニレン化合物とをin vitroで接触させ
る場合、細胞中のVR1、mGluR5又はmGluR1の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型
的には薬学的に許容し得る担体又は賦形剤の溶液又は懸濁液の約0.01 μg/L〜約5 mg/Lの
範囲であり、一実施形態では約0.01 μg/L〜約2.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では
約0.01 μg/L〜約0.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では約0.01 μg/L〜約0.25 mg/L
の範囲である。一実施形態では、フェニレン化合物を含む溶液又は懸濁液の容量は約0.01
μL〜約1 mLである。別の実施形態では、溶液又は懸濁液の容量は約200 μLである。
VR1、mGluR5、又はmGluR1を発現可能な細胞をフェニレン化合物にin vivoで接触させる
場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型的には体重の約0.01 mg/kg〜
約2500 mg/kgの範囲であるが、典型的には体重の約100 mg/kg以下である。フェニレン化
合物の有効投薬量は、一実施形態では体重の約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲であり、
別の実施形態では体重の約0.02 mg/kg〜約50 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重
の約0.025 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲である。一実施形態では、有効投薬量は約24時間毎
に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約12時間毎に投与される。別の実施形態
では、有効投薬量は約8時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約6時間毎
に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約4時間毎に投与される。
フェニレン化合物は、ヒトに使用する前に、所望の治療又は予防活性についてin vitro
又はin vivoでアッセイすることができる。動物モデル系を用いて安全性と効能とを示す
ことができる。
【０１３０】
本発明による、それを必要とする動物の症状を治療又は予防する方法は、フェニレン化
合物を投与された動物に別の治療薬を投与することをさらに含み得る。一実施形態では、
他の治療薬は有効量で投与される。
本発明による、VR1を発現可能な細胞中のVR1機能を阻害する方法は、細胞を、VR1を阻
害するか又は阻害しない有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る。
本発明による、mGluR5を発現可能な細胞中のmGluR5機能を阻害する方法は、細胞を、mG
lu5を阻害するか又は阻害しない有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る
。
本発明による、mGluR1を発現可能な細胞中のmGluR1機能を阻害する方法は、細胞を、mG
lu1を阻害するか又は阻害しない有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る
。
【０１３１】
他の治療薬の有効量は当業者に公知である。しかし当業者であれば、他の治療薬の最適
な有効量範囲を十分判断することができる。本発明の一実施形態では、別の治療薬が動物
に投与されるが、その場合のフェニレン化合物の最小有効量は、他の治療薬が投与されな
い場合の最小有効量よりも少ない。この実施形態では、理論に縛られることなく、フェニ
レン化合物と他の治療薬とは相乗的に作用することにより症状を治療又は予防すると考え
られる。
他の治療薬としては、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎
症剤、抗偏頭痛剤、Cox-II阻害剤、抗嘔吐作用剤、β-アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、
抗鬱薬、抗Ca2+チャネル遮断薬、抗癌剤、UI治療若しくは予防薬、潰瘍治療若しくは予防
薬、IBD治療若しくは予防薬、IBS治療若しくは予防薬、中毒障害治療薬、パーキンソン病
及びパーキンソン症候群の治療薬、不安治療薬、癲癇治療薬、卒中治療薬、発作治療薬、
掻痒状態治療薬、精神病治療薬、ハンチントン舞踏病治療薬、ALS治療薬、認知障害治療
薬、偏頭痛治療薬、嘔吐治療薬、ジスキネジー治療薬、又は鬱病治療薬、並びにこれらの
混合物であり得るがこれらに限られない。
【０１３２】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アル
ファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブ
トルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシ
ン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサ
ドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ブチル酸ジオキサフェチル、ジピ
パノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアブテン、エチルモルヒネ、エ
トニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジ
ン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフ
ェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ
、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシ
コドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルフ
ァン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プ
ロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン
、トラマドール、これらの薬学的に許容し得る塩、及びこれらの混合物が挙げられるがこ
れらに限定されない。
ある実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オ
キシモルホン、これらの薬学的に許容し得る塩、及びこれらの混合物から選択される。
【０１３３】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例としては、非ステロイド抗炎症剤(アスピリン、イブプ
ロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、
フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロ
プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、ト
リオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフ
ェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェ
ナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、
ジフルリサール(diflurisal)、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキ
シカム、これらの薬学的に許容し得る塩、及びこれらの混合物等)を含む。他の適切な非
オピオイド鎮痛剤は、以下の限定されない化学クラスの鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗
炎症剤を含む：すなわち、サリチル酸誘導体(アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリ
ンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、ス
ルファサラジン、及びオルサラジンを含む)、パラアミノフェノール誘導体(アセトアミノ
フェン及びフェナセチンを含む)、インドール及びインデン酢酸(インドメタシン、スリン
ダク及びエトドラクを含む)、ヘテロアリール酢酸(トルメチン、ジクロフェナク、及びケ
トロラクを含む)、アントラニン酸(フェナメート)(メフェナミン酸及びメクロフェナミン
酸を含む)、エノール酸(オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)及びピラゾリジンジオ
ン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含む)、並びにア
ルカノン(ナブメトンを含む)。NSAIDのより詳細な記載については、Paul A.、Insel、Ana
lgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatm
ent of Gout、in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 6
17-57 (Perry B. Molinhoff及びRaymond W. Ruddon編、第9版、1996)；並びにGlen R. Ha
nson、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington： The Scie
nce and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro編、第19版、1995)が参
照され、これらはいずれも参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【０１３４】
有用なCox-II阻害剤及び5-リポキシゲナーゼ阻害剤並びにこれらの組み合わせの例は、
米国特許第6,136,839号に記載されており、これは参照により全体として本明細書に組み
入れられる。有用なCox-II阻害剤の例としてはロフェコシキブ及びセレコシキブが挙げら
れるがこれらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴ
タミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン(ergocorninine)、エルゴク
リプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジ
ン(fonazine)、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチルセル
ギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール
、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミト
リプタン、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３５】
他の治療薬は、抗嘔吐作用剤であり得る。有用な抗嘔吐作用剤の例としては、メトクロ
プロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリ
メトベンザミド、オンダンステロン(ondansteron)、グラニセトロン、ヒドロキシジン、
アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド(alizapride)、アザセトロン、ベ
ンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリ
ド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メ
タラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、
ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン
、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定
されない。
有用なβ-アドレナリン遮断薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール、ア
モスラボール(amosulabol)、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロ
ール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロー
ル、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロー
ル、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、
クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタ
ロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロ
ロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール(nebivalol)、ニフェナロール、ニ
プラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、
プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テ
ルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、及びキシベノロールが挙げ
られるがこれらに限定されない。
【０１３６】
有用な抗痙攣薬の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン(a
loxidone)、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシブチル酸、アトロラクトアミド
、ベクラミド、ブラメート(bramate)、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、
クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニ
トロイン(doxenitroin)、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フ
ェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジ
ン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタ
ルビタール、メテトイン、メトスキシミド、5-メチル-5-(3-フェナントリル)-ヒダントイ
ン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼ
パム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール(phene
tharbital)、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバ
ルビツール酸、フェニトイン、フェテニレート(phethenylate)ナトリウム、臭化カリウム
、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチ
ウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン(tetrantoin)、チアガビン、トピラ
メート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、及びゾニサミドが
挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３７】
有用な抗鬱薬の例としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、(S)-シタロプ
ラム、ジメタザン(dimethazan)、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、
ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セル
トラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、
イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプ
リン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、ア
ジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリ
ン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、
ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン-N-オキシド、イ
プリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキ
シプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラ
ミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、
ブタセチン(butacetin)、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバル
バメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、
ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラ
ン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリン
タン、ピリスクシデアノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン、ロキシンドール、塩化
ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、
トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、及びジメリ
ジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
有用な抗Ca2+チャネル遮断薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼ
ム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリ
ン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピ
ン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニ
ジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベ
ンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、及びペルヘキシリンが挙げられるがこれ
らに限定されない。
【０１３９】
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロ
ニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタ
ントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、
アスパラギナーゼ、アスペルリン(asperlin)、アザシチジン、アゼテパ(azetepa)、アゾ
トマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル
酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミ
ン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カル
ボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラ
ンブシル、シロルマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シ
クロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン
、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン
、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ド
ロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン(duazomycin)、エダ
トレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エンロプラチン
、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール(erbulozole)、
塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾ
ール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン
、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロ
シタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、
ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキ
ンII(組み換えインターロイキンII又はrIL2を含む)、インターフェロンα-2a、インター
フェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-
Ia、インターフェロンγ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、
レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロ
ムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン
、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプ
トプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、
ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン(mitogillin)、ミトマルシン(m
itomalcin)、ミトマイシン、ミトスペール(mitosper)、ミトタン、塩酸ミトキサントロン
、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、
パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイ
シン、ペリホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリ
カマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニム
スチン、塩酸プロカルバジン、ピュロマイシン、塩酸ピュロマイシン、ピラゾフリン、リ
ボプリン、ログレーチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムト
ラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、ス
ピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル
、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポル
フィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チ
オテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン(trest
olone)、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルコロン酸トリメトレキセート、
トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベ
ルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシ
ン、硫酸ビネピジン(vinepidine)、硫酸ビングリシネート(vinglycinate)、硫酸ビンロロ
シン、酒酢酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン(vinrosidine)、硫酸ビンゾリジン(vinzol
idine)、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるがこれ
らに限定されない。
【０１４０】
他の抗ガン剤の例としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシ
ル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール(adecypenol)、ア
ドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチ
ン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナ
グレーリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、脈管形成阻害剤、アンタゴニスト
D、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質1、抗アンドロゲン(
前立腺癌)、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン
酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、
アプリン酸、アラ-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン(asulacrine)、
アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2；アキシナスタ
チン3；アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール
、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポ
リン、βラクタム誘導体、βアレチン、βクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビ
カルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテン(b
istratene)A、ビゼレシン、ブレフレート(breflate)、ブロピリミン、ブドチタン、ブチ
オニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、
カナリポックスIL-2、カペシタビン、カルボキシアミド-アミノ-トリアゾール、カルボキ
シアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼイ
ンキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロル
ルン(chlorlns)、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス-ポルフィリ
ン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリス
マイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランメ
シジン(crambescidin)816、クリスナトール、クリプトフィシン(cryptophycin)8、クリプ
トフィシンA誘導体；キュラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマ
イシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ
(dacliximab)、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタソン、デ
キシホスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジキオン、ジデムニンB
、ジドックス(didox)、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロ
タキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノー
ル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカル
マイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチ
ン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体
、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エト
ポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラ
スチン、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダ
ラビン、塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)、ホルフェニメクス、ホルメ
スタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、
ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤
、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド、ヒペリシン
、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イ
ロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激性ペプチド、インシュリン様
成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロ
イキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト(iro
plact)、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリン(isohomohalicond
rin)B、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリド(kahalalide)F、ラメラリン-Nト
リアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプ
トールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロ
リド+エストラゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、
線形ポリアミン類似体、親油性ジサッカリドペプチド、親油性プラチナ化合物、リソクリ
ナミド(lissoclinamide)7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミ
ン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテ
チウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、マイタシン、マンノスタチンA、
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロ
プロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトク
ロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ
二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、メトナフィド、マイ
トトキシン繊維芽細胞成長因子-サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラ
モスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロフィン、モノホスホリル脂質A+ミオ
バクテリア細胞壁sk、モピダモール、多薬剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子1
利用型治療、マスタード抗ガン剤、ミカペロキシド(mycaperoxide)B、ミコバクテリア細
胞壁抽出物、ミリアポロン(myriaporone)、N-アセチルジナリン、N-置換ベンザミド、ナ
ファレリン、ナグレースチップ(nagrestip)、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン(napav
in)、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、
中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニト
ロキシド酸化防止剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン
、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイ
ンインデューサ、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン
、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン(palau
amine)、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、
パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルフェ
ネートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミ
ド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、
ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセ
チンB、プラスミノーゲン作用薬阻害剤、プラチナ複合体、プラチナ化合物、プラチナ-ト
リアミン複合体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピ
ルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質A基質免
疫モジュレーター、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロア
ルガール(microalgal)、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシ化ヘモグロビンポ
リオキシエチレン共役体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル
化レテリプチン、レニウムRe 186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナ
ミド、ログレーチミド、ロヒツキン(rohitukine)、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノ
ンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サル
グラモスチム、Sdi 1 模倣体、セムスチン、セネシーン(senescence)由来阻害剤1、セン
スオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原
結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウム
フェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパル
ホス酸、スピカマイシンD； スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、
スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメ
リシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ
(suradista)、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、
タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガ
フル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポ
シド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン(thalibrlastin)、チ
オコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチ
ン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、
チラパザミン、重塩化チタノセン(titanocene bichloride)、トプセンチン(topsentin)、
トレミフェン、全能幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、ト
リシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チ
ロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖器洞由来成長
阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター
系、エリスロサイト遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン
、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン(vitaxin)、ボロゾール、ザノテロン(zano
terone)、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが
これらに限定されない。
【０１４１】
UIを治療又は予防する有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプラミン、ヒ
ヨスシアミン、オキシブチニン、及びジシクロミンが挙げられるがこれらに限定されない
。
潰瘍を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、制酸剤(水酸化アルミニウム、水
酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カルシウム等)、スクラルファート(su
craflate)、ビスマス化合物(亜サリチル酸ビスマス及び亜クエン酸ビスマス等)、H2アン
タゴニスト(シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びニザチジン等)、H+/K+-ATPア
ーゼ阻害剤(オメプラゾール、イアンソプラゾール、及びランソプラゾール等)、カルベノ
キソロン、ミスプロストール、並びに抗生物質(テトラシクリン、メトロニダゾール、チ
ミダゾール、クラリトロマイシン、及びアモキシシリン等)が挙げられるがこれらに限定
されない。
IBDを治療又は予防する有用な治療薬の例としては、抗コリン作用性薬物、ジフェノキ
シレート、ロペラミド、脱臭オピウムチンキ、コデイン、広域スペクトル抗生物質(メト
ロニダゾール等)、スルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、プレドニソン、アザ
チオプリン、メルカプトプリン、及びメトトレキセートが挙げられるがこれらに限定され
ない。
【０１４２】
IBSを治療又は予防する有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、ムスカリン受容
体アンタゴニスト(ピレンザピン(pirenzapine)、メトクトラミン、イプラトロピウム、チ
オトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブ
ロミド、及びメタンテリン等)、並びに下痢止め薬(ジフェノキシレート及びロペラミド等
)が挙げられるがこれらに限定されない。
中毒障害を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、ア
マンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、3-フェノキシピ
リジン、レボメタジルアセテートヒドロクロリド、及びセロトニンアンタゴニストが挙げ
られるがこれらに限定されない。
パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療又は予防する有用な治療薬の例としては
、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソ
ール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、及び塩酸トリヘキシフェ
ニジルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
不安を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、ベンゾジアゼピン(アルプラゾラ
ム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート
、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム
、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、
クアゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラム等)、非ベンゾジアゼピン剤(ブスピロン、ゲ
ピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン(zolpicone)、ゾルピデム、及びザレ
プロン等)、トランキライザー(バルビツール酸（barbituates）等、例えばアモバルビタ
ール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、
メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、及び
チオペンタル)、並びにカルバミン酸プロパンジオール(メプロバメート及びチバメート等
)が挙げられるがこれらに限定されない。
癲癇を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスキシミド
、ガバペンチン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バル
プロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾラミド、及びフ
ェルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
卒中を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、抗凝固剤(ヘパリン等)、血栓を壊
す薬剤(ストレプトキナーゼ又は組織プラスミノーゲン作用薬等)、腫れを抑える薬剤(マ
ンニトール又はコルチコステロイド等)、及びアセチルサリチル酸が挙げられるがこれら
に限定されない。
【０１４４】
痙攣を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスキシミド
、ガバペンチン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バル
プロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、γ-ビニルG
ABA、アセタゾラミド、及びフェルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
掻痒状態を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン、ナルメフェ
ン、ダナゾール、三環系(アミトリプチリン、イミプラミン及びドキセピン等)、以下に挙
げるような抗鬱剤(メントール等)、カンフル、フェノール、プラモキシン、カプサイシン
、タール、ステロイド、並びにアンチヒスタミンが挙げられるがこれらに限定されない。
精神病を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、フェノチアジン(塩酸クロルプ
ロマジン、ベシル酸メソリダジン、及び塩酸トリダジン等)、チオキサンテン(クロロプロ
チキセン及び塩酸チオチキセン等)、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、ケチア
ピン、フマル酸ケチアピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、スクシン酸ロキ
サピン、塩酸モリンドン、ピモジド、並びにジプラシドンが挙げられるがこれらに限定さ
れない。
【０１４５】
ハンチントン舞踏病を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、ハロペリドール及
びピモジドが挙げられるがこれらに限定されない。
ALSを治療又は予防する有用な治療薬の例としては、バクロフェン、神経栄養因子、リ
ルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン(クロナゼパン等)、及びダントロレンが挙げら
れるがこれらに限定されない。
認知障害を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、痴呆を治療又は予防する薬剤
(タクリン等)、ドネペジル、イブプロフェン、抗精神病薬(チオリダジン及びハロペリド
ール等)、並びに以下の抗鬱剤が挙げられるがこれらに限定されない。
偏頭痛を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、スマトリプタン、メチセルギド
、エルゴタミン、カフェイン、並びにβ遮断薬(プロプラノロール、ベラパミル、及びジ
バルプロエクスが挙げられるがこれらに限定されない。
嘔吐を治療、阻害又は予防する有用な治療薬の例としては、5-HT3受容体アンタゴニス
ト(オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、及びトロピセトロン等)、ドーパ
ミン受容体アンタゴニスト(プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン
、メトクロプラミド、及びドムペリドン等)、グルココルチコイド(デキサメタソン等)、
並びにベンゾジアゼピン(ロラゼパム及びアルプラゾラム等)が挙げられるがこれらに限定
されない。
ジスキネジーを治療又は予防する有用な治療薬の例としては、レセルピン及びテトラベ
ナジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４６】
鬱病を治療又は予防する有用な治療薬の例としては、三環系抗鬱剤(アミトリプチリン
、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラ
ミン、マプロチリン、ネファザドン(nefazadone)、ノルトリプチリン、プロトリプチリン
、トラゾドン、トリミプラミン、及びベンラファキシン等)、選択的セロトニン再摂取阻
害剤(シタロプラム、(S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチ
ン、及びセトラリン等)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(イソカルボキサジド、パルギリ
ン、フェネルジン、及びトラニルシプロミン等)、並びに精神刺激薬(デキシトロアンフェ
タミン及びメチルフェニデート等)が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４７】
フェニレン化合物及び他の治療薬の組み合わせは補助的に、また一実施形態では相乗的
に作用し得る。一実施形態では、フェニレン化合物を別の治療薬と同時に投与する。例え
ば、有効量のフェニレン化合物と有効量の別の治療薬とを含む組成物を投与し得る。ある
いはまた、有効量のフェニレン化合物を含む組成物と有効量の別の治療薬を含む別の組成
物とを同時に投与してもよい。別の実施形態では、有効量のフェニレン化合物を、有効量
の別の治療薬の投与の前に又は後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療
効果を発揮している間にフェニレン化合物を投与するか、又はフェニレン化合物が症状を
治療若しくは予防する治療的効果を発揮している間に他の治療薬を投与する。
本発明の組成物は、フェニレン化合物又は薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得
る担体又は賦形剤とを混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物(又
は塩)と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを混合する公知の方法を用いて行うことが
できる。一実施形態では、フェニレン化合物は有効量で組成物中に存在する。
【０１４８】
4.8  キット
本発明は、フェニレン化合物の動物への投与を簡易化することができるキットを包含す
る。
本発明の典型的なキットは、単位剤形のフェニレン化合物を含む。一実施形態では、単
位剤形は、有効量のフェニレン化合物及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を収容した
、滅菌であり得る容器である。キットはさらに、症状を治療又は予防するためのフェニレ
ン化合物の使用を指示するラベル又は印刷された指示書を備えていてもよい。キットはさ
らに、単位剤形の別の治療薬、例えば、有効量の他の治療薬及び薬学的に許容し得る担体
又は賦形剤を収容した第２の容器を備えていてもよい。別の実施形態ではキットは、有効
量のフェニレン化合物、有効量の別の治療薬及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を収
容した容器を含有する。他の治療薬の例としては、先に列挙したものが挙げられるがこれ
らに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位投薬形態を投与するに有用なデバイスを含んでいてもよ
い。このようなデバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、吸入器、及び浣
腸バッグが挙げられるがこれらに限定されない。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載するものであり、本明細書に記載
し請求する本発明を特に限定するものと解釈されるべきではない。当業者によって本発明
の範囲内であると解釈される本発明の変形例(現在公知であるか又は今後開発されるすべ
ての均等物による代替を含む)、及び形態の変更又は実験デザインの変更は、本明細書に
記載する本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１５０】
5.  実施例
5.1  実施例１：化合物E35の合成
【化１３０】
2011006463.tif 000091
DMF(0.22 M)に入った4-ヨード安息香酸Ａ(St. Louis, MOのSigma-Aldrichから市販)の
溶液に、１当量の4-tert-ブチルアニリンＢ(Sigma-Aldrichから市販)を添加し、得られた
溶液を約25℃にて約５分間攪拌した。得られた溶液に、約１当量のHOBT及び約１当量のED
CIを添加し、混合物を約25℃にて約６時間攪拌させた。反応混合液を2N水酸化ナトリウム
水溶液で希釈し、EtOAcで３回抽出した。EtOAc層を組合せ、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下
で溶剤を除去して、残渣を得た。この残渣をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
その後、残渣をTHF(0.04モル/リットル)に窒素雰囲気下で懸濁し、３当量の化合物Ｅ(Sig
ma-Aldrichから市販)及び0.05当量のPd(PPh3)4(Sigma-Aldrichから市販)を反応混合液に
添加した。次いで、反応混合液を約70℃まで加熱し、約２時間攪拌した。溶剤を減圧下で
除去して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムを用いて5：95の酢酸エチル：ヘ
キサン〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出して精製し、化合物E35をオフホワ
イトの固体として得た(収率28％)。
化合物E35の同定を1H NMRを用いて確認した。
化合物E35：1H NMR(MeOD)δ8.335(s, 1H), 7.939(d, 2H), 7.681(d, 1H), 7.513(t, 4H
), 7.300(d, 2H), 7.251(dd, 1H), 2.230(s, 3H), 1.227(s, 9H)ppm.
【０１５１】
5.2  実施例２：化合物E42の合成
4-トリフルオロメチルアニリン(Sigma-Aldrichから市販)を4-tert-ブチルアニリンの代
わりに使用したこと以外は、化合物E35を調製するのに使用したのと同様の手順により化
合物E42を調製した。化合物E42を白い固体として得た(収率80％)。
化合物E42の同定を1H NMRにより確認した。
化合物E42：1H NMR (CDCl3)δ8.560(s, 1H), 8.138(s, 1H), 7.954(d, 2H), 7.813 (d,
2H), 7.684-7.604 (m, 5H), 7.267-7.223 (m, 1H + CDCl3), 2.369(s, 3H), 1.559(s, H
2O)ppm.
【０１５２】
5.3  実施例３：化合物J35の合成
6-クロロベンゾチアゾール-2-イルアミン(Sigma-Aldrichから市販)を4-tert-ブチルア
ニリンの代わりに使用したこと以外は、化合物E35を調製するのに使用したのと同様の手
順により化合物J35を調製した。化合物J35を白い固体として得た。
化合物J35の同定を1H NMRにより確認した。
化合物J35：1H NMR (DMSO6), δ8.65-8.60(M, 1H), 8.22-8.17(M, 2h), 7.93-7.89(M, 1
h), 7.86-7.84(M, 1h0), 7.74-7.67 (M, 3H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 
2.43(s, 3H) ppm.
【０１５３】
5.4  実施例４：化合物J37の合成
6-フルオロベンゾチアゾール-2-イルアミン(Sigma-Aldrichから市販)を4-tert-ブチル
アニリンの代わりに使用したこと以外は、化合物E35を調製するのに使用したのと同様の
手順により化合物J37を調製した。化合物J37をオフホワイトの固体として得た。
化合物J37の同定を1H NMRにより確認した。
化合物J37：1H NMR (DMSO-d6)δ8.29-8.24(m, 1H), 8.15-8.09(m, 2H), 7.65-7.61(m, 1
H), 7.52-7.34(m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)ppm.
【０１５４】
5.5  実施例５：化合物E50の合成
以下の臭化亜鉛化合物(M.B Smith及びJ. March, March's Advanced Organic Chemistry
: Reaction Mechanisms and Structure, 805-807 (第５版 2001)；H. Fillonら, Tett. L
ett. 42:3843-46 (2001)；M. Amadjiら, Tettrahedron 9:1657-60 (1998)；及びS. Billo
tte, Synlett. 379-380 (1998)に記載の手順に従って調製)を、化合物Ｅの代わりに使用
したこと以外は、化合物E35を調製するのに使用したのと同様の手順により化合物50を調
製した。
【化１３１】
2011006463.tif 000092
化合物E50を白い固体として得た。
化合物E50の同定を1H NMRにより確認した。
化合物E50：1H NMR (CDCl3)δ8.87(dd, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.96(d, 2H), 7.83 (s, 1H
), 7.64 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 1.33 (s, 9H)ppm.
【０１５５】
5.6  実施例６：フェニレン化合物とmGluR5との結合
以下のアッセイを使用して、フェニレン化合物がmGluR5に結合し、その活性をモジュレ
ートすることを実証できる。
細胞培養物：グリア初代培養物を、18日齢のスプラーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)胚
の皮質から調製した。皮質を解剖し、その後、粉砕により分離させた。得られた細胞ホモ
ジネートを、ポリ-D-リジンで予め被覆したT175フラスコ(BIOCOAT、Franklin Lakes, NJ
のBecton Dickinson and Company Inc.から市販)上でダルベッコ変法イーグル培地("DMEM
"、pH 7.4)の中でプレート化され、25 mM HEPESで緩衝化され、15％ウシ胎仔血清("FCS"
、Omaha, NEのHyclone Laboratories Inc.から市販)を補充され、37℃及び5％CO2にてイ
ンキュベートした。24時間後、FCS補充を10％に下げた。６日目、フラスコの側面を強く
タッピングして乏突起膠細胞及びミクログリアを除去した。この精製ステップの１日後、
96ポリ-D-リジンで予め被覆したT175フラスコ(BIOCOAT)上で、DMEM及び10％ FCS中65,000
細胞/ウェルの密度でサブプレート化することにより、二次星状細胞培養物を樹立した。2
4時間後、星状細胞を血清を含まない培地で洗浄した後、0.5％FCS、20 mM HEPES、10 ng/
mL上皮成長因子("EGF")、1 mMピルビン酸ナトリウム及び1×ペニシリン/ストレプトマイ
シン(pH 7.5)を補充したグルタミン酸塩を含まないDMEM中で37℃及び5％CO2にて３〜５日
間培養させた。この手順により、S. Millerら、J. Neuroscience 15(9)：6103-6109(1995
)に実証されるように、星状細胞によってmGluR5受容体が発現される。
【０１５６】
アッセイプロトコール：EGFとの３〜５日間のインキュベーション後、星状細胞を127 m
M NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、700 mM NaH2PO4、2 mM CaCl2、5 mM NaHCO3、8 mM HEPE
S、10 mMグルコース(pH 7.4)("アッセイ緩衝液")で洗浄し、フルオ-4(最終3 mM)を含む0.
1 mLのアッセイ緩衝液を用いて染料フルオ-4(Eugene, ORのMolecular Probes Inc.から市
販)を充填する。染料充填の90分後、細胞を0.2 mLアッセイ緩衝液で２回洗浄し、0.1 mL
のアッセイ緩衝液に再懸濁する。次いで、星状細胞を含むプレートを、蛍光分析画像化プ
レートリーダー("FLIPR"、Sunnyvale, CAのMolecular Devices Corporationから市販)に
移して、グルタミン酸塩の存在下で、アンタゴニストの存在下及び不在下でのカルシウム
動員流量を評価する。蛍光発光を15秒間モニタリングして基準を確立した後、アッセイ緩
衝液(競合曲線用に0.05 mLの４倍希釈液)に希釈した様々な濃度のフェニレン化合物を含
むDMSO溶液を細胞プレートに添加し、蛍光発光を２分間モニタリングする。次に、0.05 m
Lの４倍グルタミン酸塩溶液(アゴニスト)を各ウェルに添加して、各ウェルにおいて10 mM
のグルタミン酸塩の最終濃度を得る。その後、プレート蛍光発光を、アゴニストの添加後
さらに60秒間モニタリングする。アッセイにおける最終DMSO濃度は1.0％である。それぞ
れの実験において、蛍光発光は、時間の関数としてモニタリングし、データはマイクロソ
フトエクセル(Microsoft Excel)及びグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)を用いて分
析する。非線形回帰を用いて用量応答性曲線を当てはめて、IC50値を決定する。それぞれ
の実験において、各データ点を２回測定する。
【０１５７】
5.7  実施例７：疼痛の予防又は治療についてのin vivoアッセイ
テスト動物： それぞれの実験において、実験開始時に体重が200〜260gのラットを使用
する。ラットは、グループごとに収容し、食餌及び水を常に自由に摂る事ができるように
する。ただし、フェニレン化合物の経口投与前には、投薬16時間前から食餌は取り上げる
。対照グループは、フェニレン化合物で処置したラットに対する比較となる。対照グルー
プには、フェニレン化合物用の担体を投与する。対照グループに投与する担体の容量は、
テストグループに投与する担体及びフェニレン化合物の容量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療又は予防についてフェニレン化合物の作用を評価するために
、ラットテイルフリックテストが使用できる。ラットを手でやさしく拘束し、テイルフリ
ックユニット(モデル7360、ItalyのUgo Basileから市販)を用いて尾の先から5cmの位置を
放射熱の集束ビームに曝す。尻尾が反応する潜期は熱刺激の開始から尻尾の反応までの時
間とした。20秒以内に反応しない動物は、テイルフリックユニットから離し、20秒間の離
脱潜期を与える。尻尾が反応する潜期は、フェニレン化合物の投与の直前(処置前)、並び
に１、３及び５時間後に測定する。データは尻尾が反応する潜期として表し、最大可能影
響の％(％MPE)(すなわち、20秒間)は以下のように計算する：
％MPE ＝[(投与後潜期−投与前潜期)/(20秒間の投与前潜期)] ×100
ラットテイルフリックテストは、F.E. D'Amourら、"A Method for Determining Loss o
f Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72：74-79(1941)に記載されている。
急性疼痛はまた、以下に記載するように、足引っ込め限界(paw withdrawal threshold)
("PWT")を測定することで、不快な機械的刺激による動物の反応を測定することによって
も評価できる。
【０１５８】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療又は予防についてのフェニレン化合物の作用を評価する
ために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント("FCA")モデルを使用する。ラットの
後足のFCA誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に
有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用の信頼度の高い予測が得られる(L. Barthoら、"Involvement o
f Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinocicepti
on in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342：666~670 (
1990))。各動物の左の後足に50μLの50% FCAを胸膜腔内注射する。注射の24時間後に、以
下のようにPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。
その後、ラットに、1、3、10又は30 mg/kgのフェニレン化合物；セレブレックス、インド
メタシン若しくはナプロキセンから選択する30 mg/kgの対照；又は担体のいずれかを１回
注射する。投与から1、3、5及び24時間後に、不快な機械的刺激に対する反応を判定する
。各動物の痛覚過敏の反転％(percentage reversal)は以下のように定義する。
反転％ ＝[(投与後PWT−投与前PWT)/(基準PWT−投与前PWT)] ( 100
【０１５９】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療又は予防についてフェニレン化合物の作用を評
価するために、Seltzerモデル又はChungモデルのいずれかを用いることができる。
Seltzerモデルでは、神経障害性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内
に神経障害性痛覚過敏を発生させる(Z. Seltzerら、 "A Novel Behavioral Model of Neu
ropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 
43：205-218 (1990))。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻
酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで
座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠
位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッティ
ングミニ針を挿入して7-0絹縫合を行い、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮糸内に保持され
るように堅く結紮する。筋肉を1回縫合すること(4-0ナイロン(Vicryl))とベトボンド組織
糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。偽処
置を施したラットにも、座骨神経を処理しないこと以外は同一の外科手順を行う。手術後
、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後動物を、挙動テ
ストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前(基準)、動物の後足に薬
物を投与する直前、並びに１、３及び５時間後にPWTを判定することにより不快な機械的
刺激に対する動物の反応を評価する。神経障害性痛覚過敏の反転％は以下のように定義さ
れる。
反転％ ＝[(投与後PWT−投与前PWT)/(基準PWT−投与前PWT)] ( 100
【０１６０】
Chungモデルでは、神経障害性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に機械
的痛覚過敏、熱痛覚過敏及び接触性異痛症を発生させる。手術をイソフルラン/O2吸入麻
酔下で行う。麻酔誘導に続いて、3cm切除を行いL4〜S2レベルで左の傍脊椎線を棘状突起
から分離する。L6横行突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、L4〜L6背
骨神経を視覚的に確認する。左のL5(又はL5及びL6)背骨神経を単離して絹糸で堅く結紮す
る。完全な止血を確認し、非吸収型縫合(ナイロン縫合又はステンレス鋼ホッチキス等)で
傷口を縫合する。偽処置を施したラットにも、背骨神経を処理しないこと以外は同一の外
科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、生理食塩水又は乳酸リンガー液を皮下(s.c
.)注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上
に置く。その後動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、
手術前(基準)、動物の左後足にフェニレン化合物を投与する直前、並びに１、３及び５時
間後にPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さら
に以下に述べるように不快な熱刺激又は接触性異痛症に対する動物の反応を評価してもよ
い。神経障害性疼痛用のChungモデルは、S.H. Kim、"An Experimental Model for Periph
eral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50
(3)：355-363 (1992)に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械
的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ(Model 720
0、ItalyのUgo Basileから市販)を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける限界(PW
T)を判定する。この判定は、C. Stein、"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in R
ats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Noc
iceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455 (1988)に従っ
て行う。後足に与えることができる最大重量を250 gに設定し、最終点を足の完全撤退と
みなす。各ラットについて各時間点でPWTを１回判定し、影響を受けた(同側の)ラットの
足のみをテストする。
【０１６１】
熱痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する反応：足底テストを用いて熱痛覚過敏を評価
することができる。このテストのために、足底テスト装置(ItalyのUgo Basileから市販)
を用いて不快な熱刺激に対する後足退避潜期を、K. Hargreavesら、"A New and Sensitiv
e Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1
)：77-88 (1988)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避するために最大露出時
間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみなす。各時
間点で3つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた(同側の)ラットの足のみをテ
ストする。
接触性異痛症の評価：接触性異痛症を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシ
ュ床の網状ガラス(plexiglass)製コンパートメント内に入れ、少なくとも15分間慣らす。
慣れた後、一連のフォンフライ（von Frey）モノフィラメントで各ラットの左(手術した)
足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する６本の
モノフィラメントからなる。最初に最小径のファイバから触れる。これを各フィラメント
で５回ずつ、約２分間隔で行う。各回を4〜8秒又は侵害性退避挙動が観察されるまで行う
。尻込みしたり、足を引っ込めたり、又は足を舐めたりすると、これを侵害性挙動反応と
みなす。
【０１６２】
5.8  実施例８：不安の予防又は治療についてのin vivoアッセイ
高架式十字型迷路テスト又はショックプローブ埋め込みテストを用いて、ラット又はマ
ウス体内におけるフェニレン化合物の抗不安薬活性を評価することができる。
高架式十字型迷路テスト：高架式十字型迷路は、４本のアームを有するプラットフォー
ムからなり(50x10x50cm、オープンルーフで囲まれている)、４本のアームのうち２本は開
いており２本は閉じている。ラット(又はマウス)をプラットフォームの中心、すなわち４
本のアームの交差点に、閉じたアームの一方に向いた状態で置く。テスト期間中に開いた
アームに滞在した時間、閉じたアームに滞在した時間、及び開いたアームに入った回数を
記録する。このテストを薬物投与前と投与後に行う。テスト結果を、開いたアームに滞在
した時間の中間値及び開いたアームに入った回数の中間値として表示する。公知の抗不安
薬は、開いたアームに滞在した時間と開いたアームに入った回数の両方を増加させる。高
架式十字型迷路テストは、D. Treit、"Animal Models for the Study of Anti-anxiety A
gents： A Review," Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9(2)：203-222 (1985)に
記載されている。
【０１６３】
ショックブローブ埋めテスト：ショックブローブ埋めテストでは、テスト装置は、網状
ガラス箱からなる。網状ガラス箱は40x30x40cmであり、約5cmのベッディング材料(臭吸収
ネコ用敷物)が均一に敷きつめられており、一端に小さい穴が開けられている。この穴を
通してショックプローブ(長さ6.5cm、直径0.5cm)を挿入する。網状ガラスショックプロー
ブに２本の銅ワイヤを螺旋状に巻き、これを介して電流が流れる。電流は2 mAに設定する
。ラットを、箱にショックプローブを挿入することなく４日間連続で30分間ずつテスト装
置に慣らす。テスト当日、薬物投与後、ラットをテストチャンバーの隅に置く。プローブ
は、ラットが鼻又は前足で触れるまでは通電しない。ラットはプローブに触れた時点で短
期間の2 mAショックを受ける。ラットが第１のショックを受けたときに15分間のテスト期
間が開始され、プローブは残りのテスト期間中、通電状態に保持される。ショックはラッ
トによる埋め挙動を引き出す。第１のショックに続いて、ラットが鼻又は前足でベッディ
ング材料をプローブに向けて又はプローブ上にかける(埋め挙動)期間、及びラットがプロ
ーブから受ける接触誘導ショックの回数を測定する。公知の抗不安薬は、埋め挙動の量を
低減する。さらに、各ショックに対するラットの反応の指標を４点スケールで評点する。
15分間のテスト期間中に動かなかった合計時間を全般的活性の指標として用いる。ショッ
クプローブ埋めテストはD. Treit、1985(前掲)に記載されている。
【０１６４】
5.9  実施例９：中毒障害の予防又は治療についてのin vivoアッセイ
条件付き場所好みテスト又は薬物自己投与テストを用いて、公知の薬物乱用の誘因特性
を減衰させるフェニレン化合物の能力を評価することができる。
条件付き場所好みテスト：条件付き場所好みテスト用の装置は、木製の２つの大コンパ
ートメント(45x45x30cm)からなる。前壁は網状ガラスである。これらの2つの大コンパー
トメントは区別可能に異なっている。大コンパートメントの各々の後扉は小箱(36x18x20c
m)につながっている。小箱は木製で、グレーに塗装され、天井はワイヤメッシュである。
２つの大コンパートメントは以下の点で異なる：すなわち、シェーディング(白又は黒)、
照明レベル(白コンパートメントの網状ガラス扉は7x7cmの窓以外はアルミ箔で覆われてい
る)、材質(白コンパートメントは厚み3cmのフロアボード(40x40cm)を有しており９個の直
径5cmの穴が等間隔で開けられているのに対し、黒のコンパートメントはワイヤメッシュ
床を有する)、及び嗅覚的手がかり(白コンパートメントには生理食塩水が入っており、黒
コンパートメントには1 mLの10%酢酸が入っている)。慣らし期間及びテスト期間中、小箱
への扉は開いたままであり、ラットは両方の大コンパートメントに自由にアクセスできる
。
【０１６５】
ラットを装置内に置く第１のセッションは慣らしセッションであり、小さいグレーのコ
ンパートメントへの入口を開けたままにしておきラットが両方の大コンパートメントに自
由にアクセスできるようにする。慣らし期間中、ラットは次第にいずれのコンパートメン
トにも好みを示さない。慣らし期間に続いて、ラットに所与の６つの条件セッションを施
す。ラットを４グループに分ける：すなわち、担体前処置＋担体グループ(対照グループ)
、フェニレン化合物前処置＋担体グループ、担体前処置＋モルヒネグループ、フェニレン
化合物前処置＋モルヒネグループである。各条件セッションの間、ラットに上記薬物組み
合わせの１つを注射し、一方のコンパートメントに30分間閉じこめる。翌日、ラットは担
体＋担体処置を受け、他方のコンパートメントに閉じこめられる。各ラットは、３つの薬
剤組合せのコンパートメント及び３つの担体のコンパートメントの組合せで構成される３
つの条件セッションを受ける。注射の順序及び薬剤/コンパートメントの組合せは、グル
ープ内で平衡する。テスト当日、テスト前(30分〜1時間前)にラットにモルヒネ又は担体
を注射し、ラットを装置内に入れる。グレーのコンパートメントへの扉は開けたままにし
ておき、ラットが20分間装置全体を探索できるようにしておく。各コンパートメントに滞
在した時間を記録する。乱用を誘因する公知の薬物は、テストセッションの間、薬物を入
れたコンパートメントに滞在する時間を増加させる。フェニレン化合物が、モルヒネで条
件づけられた場所に対する好み(誘因)の獲得を阻止又は抑制するならば、フェニレン化合
物で前処置されたラットが両方のコンパートメントに滞在する時間に差がないはずであり
、両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を与えられたラットグループとの差がない
はずである。ラットが各コンパートメント(薬物との組み合わせと担体との組み合わせ)に
滞在した時間に関するデータを分析する。概して、実験はフェニレン化合物を最低でも３
回投与して繰り返す。
【０１６６】
薬物自己投与テスト：薬物自己投与テスト用の装置は、市販されている標準的なオペラ
ント条件づけチャンバである。薬物を試す前に、ラットを訓練して褒美として食物を得る
ためにレバーを押すことができるようにする。安定したレバー押圧挙動が習得された後、
褒美としての薬物を得るためのレバー押圧を習得したか否かについてラットをテストする
。化合物のi.v.投与のためにラットに慢性的頸静脈留置カテーテルを移植し、訓練を開始
する前に７日間を回復のために与える。実験セッションを５日間毎日３時間ずつ行う。ラ
ットを訓練して公知の乱用誘発薬物(モルヒネ等)を自己投与できるようにする。その後ラ
ットに２つのレバー、すなわち「活性」レバーと「不活性」レバーとを与える。活性レバ
ーを押すと、固定率１(FR1)のスケジュール(すなわち、１回レバーを押すと１回注入され
る)で薬物が注入され、その後20秒間タイムアウトとなる(レバー上のライトの点灯により
示される)。不活性レバーを押すと、賦形剤が注入される。モルヒネの総注入回数が１セ
ッションにつき±10％に安定するまで訓練を続ける。その後訓練したラットを用いて、薬
物自己投与に対するフェニレン化合物前処置の効果を評価する。テスト当日、ラットをフ
ェニレン化合物又は賦形剤で前処置し、その後通常通り薬物を自己投与できる状態にする
。フェニレン化合物がモルヒネの誘因効果を阻止又は抑制するのであれば、フェニレン化
合物で前処置されたラットは、以前の反応率に比べて、及び賦形剤で前処置されたラット
の反応率に比べて、低い反応率を示すはずである。データを、テストセッションごとの薬
物注入回数の変化(テストセッション中の注入回数−訓練セッション中の注入回数)として
分析する。
【０１６７】
5.10  実施例１０：mGluR1アンタゴニスト特性を特徴づけるための機能アッセイ
mGluR1アンタゴニスト特性を特徴づけるための機能アッセイは当該分野で公知である。
例えば、以下の手順を用いることができる。
ラットmGluR1受容体をコードするcDNAを用いて、CHO-ラットmGluR1細胞系を産生する(M
. Masu及びS. Nakanishi、Nature 349：760-765 (1991))。ラットmGluR1受容体をコード
するcDNAは例えばS. Nakanishi教授(Kyoto, Japan)から得ることができる。
40,000個のCHO-ラットmGluR1細胞/ウェルをCostar 3409(黒、透明底、96ウェル、組織
培養処理プレート；Chicago, ILのFisher Scientificから市販)にプレート化し、グルタ
ミン、10% FBS、1% Pen/Strep及び500μg/mLのゲネチシンを補給したダルベッコ変法イー
グル培地(DMEM、pH 7.4)中で約12時間インキュベートする。その後CHO-ラットmGluR1細胞
を洗浄し、Optimem培地(Carlsbad, CAのInvitrogenから市販)で処理し、1〜4時間に亘っ
てインキュベートした後、細胞に染料Fluo-4を充填する。インキュベートした後、細胞プ
レートを充填緩衝液 (127 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、700μM NaH2PO4、2 mM CaCl
2、5 mMNaHCO3、8 mM HEPES及び10 mMグルコース、pH 7.4)で洗浄し、0.1 mLの充填緩衝
液中で3μM Fluo-4と90分間インキュベートする。その後細胞を0.2 mLの充填緩衝液で２
回洗浄し、0.1 mLの充填緩衝液に再懸濁し、FLIPRに移してグルタミン酸塩の存在下で、
かつフェニレン化合物の存在下又は不在下でカルシウム動員流量を測定する。
【０１６８】
カルシウム動員流量を測定するために、蛍光発光を約15秒間モニタリングして基準を確
立し、充填緩衝液に希釈(0.05 mL、４倍希釈)した約50μM〜約0.8 nMの範囲の様々な濃度
のフェニレン化合物を含むDMSO溶液を細胞プレートに添加して蛍光発光を約２分間モニタ
リングする。その後0.05 mLの４倍グルタミン酸塩溶液(アゴニスト)を各ウェルに添加す
ることにより、各ウェル内で10μMという最終グルタミン酸塩濃度を得、蛍光発光をさら
に約１分間モニタリングする。アッセイ中の最終DMSO濃度は１％である。各実験において
、蛍光発光を時間の関数としてモニタリングし、非線形回帰を用いてデータを分析するこ
とによりIC50値を判定する。各実験において各データ点を２回判定する。
【０１６９】
5.11  実施例１１：フェニレン化合物とVR1との結合
VR1を阻害可能な化合物についてのアッセイ方法は当業者に公知であり、これらの方法
は、例えば、Duckworthらの米国特許第6,239,267号；McIntyreらの米国特許第6,406,908
号；又はJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示されている。
化合物E35とVR1との結合：アッセイプロトコール
ヒトVR1クローニング：ヒト脊髄RNA(Palo Alto, CAのClontechから市販)を使用した。T
hermoscript逆転写酵素(Carlsbad, CAのInvitrogenから市販)及びオリゴdTプライマーを
製品説明書に詳細に説明してあるように用いて、1.0μg全RNAに対して逆転写を行った。
逆転写反応液を55℃にて１時間インキュベートし、85℃にて５分間加熱不活性化し、37℃
にて20分間RNアーゼHで処理した。
【０１７０】
ヒトVRl cDNA配列を、注釈付け前のヒトゲノム配列を公開されているラット配列と比較
することにより得た。イントロン配列を除去し、隣接するエキソン配列を連結することに
より仮定的ヒトcDNAを生成した。ヒトVR1のコード領域に隣接するプライマーは以下のよ
うに設計した：
フォワードプライマー    GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA
リバースプライマー      GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT
VR1のPCRを逆転写反応混合物の1/10に対して、拡張型長鋳型ポリメラーゼ及び拡張緩衝
液２(最終容量50μL)を製造元(Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN)の指示に従
って用いて行った。94℃にて２分間変性した後、PCR増幅を94℃にて15秒間、58℃にて30
秒間、68℃にて３分間、25サイクル行い、その後72℃にて７分間最終インキュベーション
を行うことにより増幅を完了させた。約2.8 kbのPCR生成物を、1.0％アガロース、トリス
-酢酸塩ゲル(1.6μg/mLのクリスタルバイオレットを含む)を用いてゲルから単離し、S.N.
A.P UVフリーのゲル精製キット(Invitrogenから市販)で精製した。VR1 PCR生成物を、製
造元の指示に従ってpIND/V5-His-TOPOベクター(Invitrogenから市販)にクローニングする
。DNA調製物、制限酵素消化及び予備DNA配列決定を標準プロトコールに従って行った。完
全長配列決定によりヒトVR1の同定を確認した。
【０１７１】
誘導可能な細胞系の産生：特に明記しない限り、細胞培養用試薬はRockville, MDのLif
e Technologiesより購入した。エクジソン受容体を発現するHEK293-EcR細胞(Invitrogen
から市販)を成長培地(10％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(Logan, UTの
HYCLONEから市販)、1x ペニシリン/ストレプトマイシン、1x グルタミン、1 mMピルビン
酸ナトリウム、及び400μg/mLのゼオシン（Zeocin）(Invitrogenから市販))中で培養した
。VR1-pIND構築物を、Fugeneトランスフェクション試薬(Basel, SwitzerlandのRoche App
lied Sciencesから市販)を用いてHEK293-EcR細胞系にトランスフェクトした。48時間後、
細胞を選択培地(300μg/mL G418を含む成長培地(Invitrogenから市販))に移した。約３週
間後、個々のゼオシン/G418耐性コロニーを単離し拡張した。機能クローンを同定するた
めに、複数のコロニーを96-ウェルプレートにプレート化し、５μMポナステロンＡ(「Pon
A」)(Invitrogenから市販)を補充した選択培地を用いて48時間に亘って発現を誘導した。
アッセイ当日、細胞にFluo-4(カルシウム感受性染料；Molecular Probesから市販)を充填
し、CAP-仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにFLIPRを用いて測定した。機
能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存した。
【０１７２】
pHに基づくアッセイ：このアッセイを行う２日前に、ポリ-D-リジンで被覆された96-ウ
ェル透明底黒色プレート(Becton-Dickinsonから市販)に５μM PonAを含む成長培地中で75
,000細胞/ウェルで細胞を接種して発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを1.6 mM Ca
Cl2及び20 mM HEPES(pH 7.4)を含む0.2 mLの1x ハンクス平衡塩溶液(Life Technologies
から市販)(「洗浄緩衝液」)で洗浄し、Fluo-4(最終濃度３μM、Molecular Probesから市
販)を含む0.1 mLの洗浄緩衝液を用いて充填した。１時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液
で２回洗浄し、3.5 mM CaCl2及び10 mMクエン酸塩(pH 7.4)を含む0.05 mL 1x ハンクス平
衡塩溶液(「アッセイ緩衝剤」)に再懸濁した。その後プレートをFLIPRに移してアッセイ
を行った。化合物E35をアッセイ緩衝液に希釈し、50 mLの得られた溶液を細胞プレートに
添加し、溶液を２分間モニタリングした。化合物E35の最終濃度は約50 pM〜約３μMの範
囲であった。その後アゴニスト緩衝液(アッセイ緩衝液と1：1で混合したときにpH5.5を有
する溶液を得るために1N HClで滴定した洗浄緩衝液)(0.1 mL)を各ウェルに添加し、プレ
ートをさらに１分間インキュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセル及びグ
ラフパッドプリズムを用いて分析した。このプロトコールに従ってアッセイした場合、化
合物E35は11.2±5.5 nM(n = 5)のIC50を有していた。
【０１７３】
カプサイシンに基づくアッセイ：このアッセイを行う２日前に、ポリ-D-リジンで被覆
した96-ウェル透明底黒色プレート(50,000細胞/ウェル)に５μM PonAを含む成長培地中で
細胞を接種して発現を誘導した。アッセイ当日、プレートを、1 mM CaCl2及び20 mM HEPE
S(pH 7.4)を含む0.2 mLの1x ハンクス平衡塩溶液で洗浄し、細胞にFluo-4(最終濃度３μM
)を含む0.1 mLの洗浄緩衝液を充填した。１時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で２回洗
浄し、0.1 mLの洗浄緩衝液に再懸濁した。プレートをFLIPRに移送してアッセイを行った
。アッセイ緩衝液に希釈した50μLの化合物E35を細胞プレートに添加して２分間インキュ
ベートした。化合物E35の最終濃度は約50 pM〜約3μMの範囲であった。50μLのカプサイ
シン(400 nM)を添加することによりヒトVR1を活性化し、プレートをさらに３分間インキ
ュベートした。全期間に亘るデータを収集し、エクセル及びグラフパッドプリズムを用い
て分析した。このプロトコールに従ってアッセイした場合、化合物E35は128.1±26 nM(n 
= 4)のIC50を有していた。
pHに基づくアッセイ及びカプサイシンに基づくアッセイの結果は、例示のフェニレン化
合物である化合物E35が、ヒトVR1に結合し、かつその活性をモジュレートし、したがって
、動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD又はIBSを治療又は予防するのに有用であることを実
証する。
【０１７４】
本発明の範囲は実施例に開示した特定の実施形態に限定されるものではない。特定の実
施形態は本発明のいくつかの態様を説明することを意図しており、機能的に均等な実施形
態であればいずれも本発明の範囲内にある。実際、当業者には、本明細書に示し記載した
ものに加えて本発明の様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれることを
意図する。
多くの参考文献を引用したが、参照によりこれらの開示内容全体が本明細書に組み入れ
られる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月27日(2010.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011006463.tif 000135
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
（式中、Ar1は、
【化２】
2011006463.tif 000136
Ar2は、
【化３】
2011006463.tif 000137
XはO又はS；
R1は-ハロ、-CH3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、又は-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-NH2、-CN若しくは-NO2；又は
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、若しくは-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR5基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2若しくは-NH2；又は
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、若しくは-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、若しくは１つ以上のR5基で置換されている)；
R5はそれぞれ独立して、-CN、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、又は-S(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2又は-CH2(ハロ)；
R8はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7又は-S(O)2R7；
R11はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、-CN、-OH、-ハロ、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7又は-S(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br又は-I；
mは0〜4の整数；
oは0〜4の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜6の整数；
rは0〜5の整数；及び
sは0〜4の整数である）。
【請求項２】
Ar1は
【化４】
2011006463.tif 000138
であり、
Ar2は
【化５】
2011006463.tif 000139
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar1は
【化６】
2011006463.tif 000140
Ar2は
【化７】
2011006463.tif 000141
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキル又は-CF3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ar1は
【化８】
2011006463.tif 000142
Ar2は
【化９】
2011006463.tif 000143
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又は-F；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又は-Fである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1は-CH3、-CF3又は-Clであり、かつ、(R8)bは-Cl、-F、-CF3又はtert-ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ar1は
【化１０】
2011006463.tif 000144
Ar2は
【化１１】
2011006463.tif 000145
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ar1は
【化１２】
2011006463.tif 000146
Ar2は
【化１３】
2011006463.tif 000147
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキル又は-CF3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ar1は
【化１４】
2011006463.tif 000148
Ar2は
【化１５】
2011006463.tif 000149
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又は-F；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又は-Fである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1は-CH3、-CF3又は-Clであり、かつ、(R8)bは-Cl、-F、-CF3又はtert-ブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar1は
【化１６】
2011006463.tif 000150
Ar2は
【化１７】
2011006463.tif 000151
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
pは0；及び
rは0である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ar1は
【化１８】
2011006463.tif 000152
Ar2は
【化１９】
2011006463.tif 000153
XはO；
R1は-CH3；
mは0； 
pは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキル又は-CF3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1は
【化２０】
2011006463.tif 000154
Ar2は
【化２１】
2011006463.tif 000155
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又は-F；
mは0；
pは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又は-Fである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は-CH3、-CF3又は-Clであり、かつ、(R8)bは-Cl、-F、-CF3又はtert-ブチルである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar1は
【化２２】
2011006463.tif 000156
Ar2は
【化２３】
2011006463.tif 000157
XはO；
R1は-CH3；
mは0；及び
rは0である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ar1は
【化２４】
2011006463.tif 000158
Ar2は
【化２５】
2011006463.tif 000159
XはO；
R1は-CH3；
mは0；
rは1；及び
R8は-(C1-C6)アルキル又は-CF3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記-(C1-C6)アルキルがtert-ブチル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ar1は
【化２６】
2011006463.tif 000160
Ar2は
【化２７】
2011006463.tif 000161
XはO；
R1は-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-I又は-F；
mは0；
(R8)aは-H；及び
(R8)bは-H、-CH3、-CF3、-OCH2CH3、tert-ブチル、-Cl、-Br、-I又は-Fである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R1は-CH3、-CF3又は-Clであり、かつ、(R8)bは-Cl、-F、-CF3又はtert-ブチルである、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記-(C1-C6)アルキルがAr2の４位にて置換されたものである、請求項４、９、１４または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、細胞中のVR1機能の阻害用組成物。
【請求項２４】
動物における疼痛、尿失禁、潰瘍、過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量の使用。
【請求項２５】
細胞中のVR1機能を阻害するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量の使用。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を含む容器を含有する、細胞中のVR1機能の阻害用キット。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを混合するステップを含む、細胞中のVR1機能の阻害用組成物の調製方法。