【手続補正書】
【提出日】平成26年12月2日(2014.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014505033.tif 000001
（式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ａ２が、
【化２】
2014505033.tif 000002
であり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）を表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、水素、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ８が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ８の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
Ｒ９が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、１、２、３、４、または５である）
によって表される化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａ１がフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、
【化３】
2014505033.tif 000003
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｍ−アルコキシルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換されるベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がハロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がトリフルオロメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１または２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉ−Ａ１：
【化４】
2014505033.tif 000004
（式中：
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または−ＣＦ３を表し；
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される）
によって表される、請求項１に記載の化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が、クロロまたはフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるフェニルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるベンジルである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩ：
【化５】
2014505033.tif 000005
（式中：
Ａ１が、フェニレンまたは６員ヘテロアリーレンであり；
Ｘが、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｐであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）を表し；
Ｒ２が、水素またはアルキルであり；
Ｒ３が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−アルコキシル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｍ−ＣＮであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯ２Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し；またはＲ３およびＲ５の１つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し；
Ｒ６が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；または同じ炭素原子に結合されるＲ６の２つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し；
Ｒ７が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される３〜７員複素環を形成し；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｍが、出現するごとに独立して、１、２、３、４、または５を表し；
ｐが、出現するごとに独立して、０、１、または２を表す）
によって表される化合物（全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）；あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ａ１がフェニレンである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−［Ｃ（Ｒ５）２］ｍである、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される水素またはアラルキルである、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が水素である、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが、１または２である、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
表１〜４のいずれかに挙げられる化合物のうちの１つまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１または２９に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染からなる群から選択される疾患の治療剤。
【請求項４０】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である、請求項３９に記載の治療剤。
【請求項４１】
前記疾患が、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー症候群、１型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である、請求項３９に記載の治療剤。
【請求項４２】
Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを、前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物に曝露する工程を含む、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害する方法。
【請求項４３】
前記Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼが、ミトコンドリアＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼである、請求項４２に記載の方法。