【手続補正書】
【提出日】平成27年7月16日(2015.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014524460.tif 000001
（式中、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、複素環基、又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、ここで
（ｉ）Ｒa及びＲbは、同時に又はお互いに独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基、複素環基から選択されてもよく、又は
（ｉｉ）Ｒa及びＲbは一緒になって、任意により１つ以上の二重結合及び／又は任意により１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子によって中断される、２〜６つの炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を形成してもよく、又は
（ｉｉｉ）Ｒa及びＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6複素環を形成してもよく、前記複素環が、１つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の酸素、硫黄又は窒素原子を含んでもよく；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表してもよく、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素原子又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基又は＝Ｎ‐ＯＨ、＝ＣＨ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、＝ＣＨ‐アリール、＝ＣＨ‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表してもよく；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基；又は
Ｒ3及びＲ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に、追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ5は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール基、又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり、又はヒドロキシアミノ（‐ＮＨ2‐ＯＨ）基を表してもよく；
Ｒ8は、以下：
（ｉ）Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に以下：
【化２】
2014524460.tif 000002
から選択される基；
（ｉｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2014524460.tif 000003
（式中、
Ｒ14は、Ｃ4〜Ｃ12アルキル基又はＣ4〜Ｃ12アルケニル基、特に、Ｃ5〜Ｃ10アルキル基、好ましくは以下のＧ7基：
【化４】
2014524460.tif 000004
を表してもよく、及び
Ｙは、酸素原子又は‐ＮＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）を表してもよく、及び
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、複素環、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐アリール、‐Ｃ（Ｏ）‐複素環基、特に、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化５】
2014524460.tif 000005
の１つにより表される基を表してもよい）
に相当する基、から選択される基を表してもよく；
Ｒ6は、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキシ基、好ましくは、水素原子を表し；
Ｒ7は、水素原子又は‐ＯＲa基（Ｒaは上で定義された通りである）、好ましくは、水素原子を表してもよく；
Ｘ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）を有する場合、
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＯＲa‐、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、Ｒa及びＲbは上で定義された通りであり；
Ａは、以下
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、
Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、
Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
アリール、
複素環、
ハロゲン原子、
‐（ＣＨ2）n‐ＣＮ、‐（ＣＨ2）n‐ＣＦ3、‐（ＣＨ2）n‐ＮＯ2、‐（ＣＨ2）n‐ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（Ｍｅ）2ＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＣＨＭｅＯＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＳＯ2Ｒa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa、‐（ＣＨ2）n‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基
（式中、
（ｉ）Ｒa及びＲbは、上で定義された通りであり、及び
（ｉｉ）ｎは、０〜４の値のいずれかを有する整数を表してもよい）、又は
以下の式（Ｖ）：
【化６】
2014524460.tif 000006
（式中、
（ｉ）ｍは、１〜８の値のいずれかを有する整数を表してもよく；
（ｉｉ）Ｑは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義した通りである）を表してもよく；
（ｉｉｉ）Ｒcは、以下：
ａ．水素原子、
ｂ．Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
ｃ．アリール、
ｄ．ヘテロアリール、
ｅ．複素環、
ｆ．アルキルがＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｇ．アリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｈ．ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐、
ｉ．複素環‐Ｃ（Ｏ）‐
ｊ．以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【化７】
2014524460.tif 000007
の１つによって表される基、
ｋ．‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基、又は
ｌ．‐ＮＲa‐Ｃ（Ｏ）‐基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）
を表してもよい）、に相当する基
を表してもよく、
Ａ及びＸが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式（ＶＩ）：
【化８】
2014524460.tif 000008
（式中、
Ｙは、ケトン（＝Ｏ）基、オキシム（＝Ｎ‐ＯＨ）基、又はアルキル基がＣ1〜Ｃ6であってもよい、アルキルオキシム（＝Ｎ‐Ｏ‐アルキル）基を表してもよく；
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ハロゲン原子を表してもよく；又は
Ｒ9及びＲ11は、一緒になって、それらが結合している炭素原子の間に追加の炭素‐炭素結合、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子又は‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＣＮ、‐ＮＲaＲb基（‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りである）を表してもよく；
Ｒ11は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール基又はハロゲン原子を表してもよく；
Ｒ12は、水素原子、又はＣ1〜Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子又は‐ＣＮ、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳｅＲa、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐ＮＲaＲb、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb基を表してもよく、‐Ｒa及び‐Ｒbは、上で定義された通りであり；又は
Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ13は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、又はハロゲン原子、又は‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＮＯ2、‐ＯＲa、‐ＳＲa、‐ＳＯ2Ｒa、‐ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒa、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲa、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb基、又はＺと一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよい）
の鎖を表す場合、
Ｚは、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシアミノ基、又はＲ13と一緒になって炭素‐炭素結合を表してもよく、及び
Ｒ1は、水素原子又は‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＮ、‐ＣＨ2‐ＳＲa、‐ＣＨ2‐ＳｅＲa基、又は以下の式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2014524460.tif 000009
（式中、
Ｗは、酸素原子又は‐ＮＲa基（式中、Ｒaは、上で定義された通りである）、又は任意により置換される、２〜２０炭素原子を含みそしてさらに少なくとも１つのヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素鎖からなるスペーサーアームを表してもよく；
Ｒcは、上で定義された通りである）
に相当する基を表してもよい）
に相当する少なくとも１つの化合物、並びに
そのＳＹＮ、ＡＮＴＩ幾何異性体（存在する場合）、
その光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）（存在する場合）、
医薬的に許容される酸又は塩基とのその付加塩、
その水和物及びその溶媒和物、
そのプロドラッグ、又は
そのエステル
を含むリポソーム。
【請求項２】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の混合物、リン脂質又はリン脂質の混合物、及びｐＨ安定剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載のリポソーム。
【請求項３】
さらに凍結防止剤を含むことを特徴とする、請求項２に記載のリポソーム。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン オキシム、
コレスタン‐３‐オン‐ オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
１，４‐コレスタジエン‐３‐オン オキシム、
２‐メチル‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２α‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐メトキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
４‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
６β‐フルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ヒドロキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
１９‐ビオチニルオキシ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐（（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ）‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２５‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐２７‐ノルコレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，２‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
２，６‐ジフルオロ‐コレスト‐４‐エン‐３‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ３‐オキシム、
３‐［メチル（７‐ニトロ‐２．１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐４‐イル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２‐ヒドロキシ‐２，５‐セコ‐３，４‐ジノル‐コレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐［（Ｎ‐（＋）‐ビオチノイル‐Ｎ‐メチル）アミノ］‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２５‐フルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２４‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐３‐トリフルオロメチル‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
２４β‐エチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスト‐２２‐エン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン オキシム、
コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐メチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４‐エン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
２４‐エチル‐コレスト‐４，２１‐ジエン‐３，６‐ジオン ジオキシム、
コレスト‐４‐エン‐３‐オン、
コレスト‐４，２４‐ジエン‐３‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３，３‐ジメチル‐３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン、
３‐ヒドロキシ‐３，５‐セコ‐４‐ノルコレスタン‐５‐オン メチルオキシム
から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、最終リポソーム溶液において、０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ未満の範囲で存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項６】
リン脂質が、ホスホアシルグリセロール（グリセロリン脂質の名称でより知られている）、イノシトリン脂質、ホスホスフィンゴ脂質及びホスホノスフィンゴ脂質又はホスホ糖脂質から選択され、有利には、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リノレイルパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、オレオイルパルミトイルホスファチジルコリン、ＤＨＡステアロイルホスファチジルコリン、鳥類由来のＤＨＡ‐リッチ ホスファチジルコリン、ホスファチジルチジルイノシトール、ＤＨＡ‐ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、母乳の組成に近い鳥類由来のリン脂質の混合物、母乳の組成に近い大豆由来のリン脂質の混合物、リソホスファチジンパルミチン酸又はオレイン酸、９０％超でパルミチン酸及びステアリン酸を含む卵リソホスファチジルコリン、大豆リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルイノシトール、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンを含む卵リン脂質の混合物、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２‐ジミリストイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホリルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２‐ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、卵Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、大豆Ｌ‐α‐ホスファチジルコリン、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐［メトキシ（ポリエチレングリコール）‐２０００］（ＤＳＰＥ‐ＰＥＧ）から選択されてもよいリン脂質から選択され、さらに有利には、卵又は大豆リン脂質、好ましくは、卵リン脂質から選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項７】
リン脂質が、最終リポソーム溶液において、１０〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２０〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲で存在することを特徴とする、請求項２〜６のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項８】
ｐＨ安定剤が、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グリシン酸塩、リンゴ酸塩、トリエタノールアミネート、ジエタノールアミネート、又はトロメタミネート緩衝液であり、有利には、リン酸緩衝液であることを特徴とする、請求項２〜７のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項９】
凍結防止剤が、グリセロール、スクロース、デキストロース、トレハロース、グルコース、マルトース、マンノース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、アラニン、リシン、ポリエチレングリコール、デキストラン、アエロジル、フルクトース、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンから選択され、好ましくは、グリセロール、スクロース又はデキストロースから選択されることを特徴とする、請求項３〜８のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項１０】
凍結防止剤が、リポソーム製剤において、溶液中に、０．０１〜３０％、好ましくは、０．１〜２０％、より好ましくは、１〜１０％の範囲で存在してもよいことを特徴とする、請求項３〜９のいずれか１項に記載のリポソーム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含むリポソームを少なくとも１つ含む組成物。
【請求項１２】
リポソームを調製するための式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの使用。
【請求項１３】
組成物、有利には、低反応原性、化粧品、医薬、又は動物用組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリポソームの使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物以外の有効成分の輸送のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリポソームの使用。