【手続補正書】
【提出日】平成27年10月13日(2015.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物：
【化１】
2014528467.tif 000001
式中：
Ｒ2は、式ＩＩのものであり：
【化２】
2014528467.tif 000002
ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化３】
2014528467.tif 000003
【化４】
2014528467.tif 000004
ＮＨＲN、ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルを含む基から選択され；
ＲC1、ＲC2及びＲC3はＨ及び非置換Ｃ1〜2アルキルから独立に選択され；
そして：
Ｒ12は次よりなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化５】
2014528467.tif 000005
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化６】
2014528467.tif 000006
（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化７】
2014528467.tif 000007
（ここで、Ｒ24は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＯＨ、ＯＲA（ここでＲAはＣ1〜4アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯzＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ”はＣ3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、ここで、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
【請求項２】
Ｒ7がＣ1〜4アルキルオキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯであり、及び／又はＲ”がＣ3〜7アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ9がＨであり、及び／又はＲ6がＨ及びハロから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＲC1、ＲC2及びＲC3がＨ及びメチルから独立して選択され、しかも全てＨであってよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＮＨ2から選択され、しかもＮＨ2であってよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ12がフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ12がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルから選択される１〜３個の置換基を保持する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ12が
（ｉ）メチル、エチル又はプロピル；
（ｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｉｉ）次式：
【化８】
2014528467.tif 000008
の基（ここで、該Ｒ12基中の炭素原子の総数が４以下である）；
（ｉｖ）次式：
【化９】
2014528467.tif 000009
の基；及び
（ｖ）次式：
【化１０】
2014528467.tif 000010
の基（式中、Ｒ24はＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。）
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ10とＲ11とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＹ’が、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＹと同一である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
次式ＩＩの化合物：
【化１１】
2014528467.tif 000011
式中：
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ12、Ｒ6’、Ｒ7’及びＲ9’は、請求項１〜１１のいずれかにおいて式Ｉの化合物について定義したとおりであり；
（ａ）Ｒ10は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ11はＯ−ＰｒｏｔOである（ＰｒｏｔOは酸素保護基である）か；
（ｂ）Ｒ10はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ11はオキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ10’及びＲ11’はＲ10及びＲ11と同じである。
【請求項１４】
Ｒ10がＴｒｏｃであり、及び／又はＲ11がＯＴＢＳである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ11がオキソであり、Ｒ10がＳＥＭである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
次式ＩＩＩを有する結合体：
Ｌ  −（ＬＵ−Ｄ）p            （Ｉ）  
式中：Ｌはリガンド単位であり、
ＬＵはリンカー単位であり、
ｐは１〜２０であり、そして
Ｄは、請求項１〜１１のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であり、ＬＵはＲ2のＸ置換基を介してＤに結合する。
【請求項１７】
前記リンカー単位（ＬＵ）が次式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する請求項１６に記載の結合体：
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−（ＩＩＩａ）
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり、そして
ｐは１〜２０であり；又は
【化１２】
2014528467.tif 000012
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に結合したストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に結合した特異性単位であり、
ｓは１〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは１又は２であり、そして
ｐは１〜２０である。
【請求項１８】
前記リンカー単位（ＬＵ）が式ＩＩＩａを有し、式中、Ａ1が次のものから選択される、請求項１７に記載の結合体。
【化１３】
2014528467.tif 000013
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
【化１４】
2014528467.tif 000014
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
【化１５】
2014528467.tif 000015
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である；或いは
【化１６】
2014528467.tif 000016
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。
【請求項１９】
Ｌ1が、バリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択できるジペプチドであるアミノ酸配列を含む、請求項１７又は１８に記載の結合体。
【請求項２０】
ｙが１又は２であり、しかもＬ2が
【化１７】
2014528467.tif 000017
である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の結合体。
【請求項２１】
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療する際に使用するための請求項１６〜２０のいずれかに記載の結合体。
【請求項２２】
次式Ｖ：
ＬＵ−Ｄ（Ｖ）  
の薬剤リンカー又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ＬＵはリンカー単位であり、Ｄは請求項１〜１１のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であるが、ただし、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ2、ＣＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＣＯＮＨＮＨ、
【化１８】
2014528467.tif 000018
【化１９】
2014528467.tif 000019
ＮＲN（ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）
から選択されるものとする。）。
【請求項２３】
次式の請求項２２に記載の薬剤リンカー：
（ａ）
【化２０】
2014528467.tif 000020
ここで、Ｇ1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性基を形成し；或いは
（ｂ）Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−Ｄ
ここで、Ｇ1はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合又は自壊性基であり；
ここで、Ｌ1及びＬ2は請求項１７〜２０のいずれかで定義したとおりである。