【手続補正書】
【提出日】平成27年8月28日(2015.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２８】
2014525459.tif 000001
（式中、
【化２９】
2014525459.tif 000002
によって特定される結合は、単結合または二重結合であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、結合または連結基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＬ１−Ｒ１）（ＯＬ２−Ｒ２）からなる群より選択されるメンバーであり、Ｒ４がＨ以外である場合、
【化３０】
2014525459.tif 000003
によって特定される結合は、単結合である）の化合物。
【請求項２】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の少なくとも１つが、親水性非免疫原性水溶性連結基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記親水性非免疫原性水溶性連結基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびデキストランからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記標的化剤がアプタマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤または造影剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ステルス剤が、ポリエチレングリコール、デンドリマー、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびヒドロキシアルキルデンプンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、脂質およびコレステロールからなる群より選択される結合成分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、脂質およびコレステロールからなる群より選択される結合成分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、および置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基からなる群より独立して選択される結合成分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；Ｒ３がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分であり；Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ３が連結基であり、Ｒ３がステルス剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ステルス剤が、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００およびＰＥＧ５０００からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化３１】
2014525459.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分であり；Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合である）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００およびＰＥＧ５０００からなる群より選択されるステルス剤である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が標的化剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が診断剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がステルス剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化３２】
2014525459.tif 000005
（式中、Ｒ３は、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ホスホン酸化合物を調製する方法であって、式：
【化３３】
2014525459.tif 000006
を有するＨ−ホスホン酸化合物、および式：
【化３４】
2014525459.tif 000007
を有するアルキン化合物を触媒の存在下で結合させて、式：
【化３５】
2014525459.tif 000008
（式中、
【化３６】
2014525459.tif 000009
によって特定される結合は、単結合または二重結合であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ連結基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＬ１−Ｒ１）（ＯＬ２−Ｒ２）からなる群より選択されるメンバーであり、Ｒ４がＨ以外である場合、
【化３７】
2014525459.tif 000010
によって特定される結合は、単結合である）を有するホスホン酸化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３がナノ粒子に結合している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから独立して選択される結合成分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２がナノ粒子に結合している、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式：
【化３８】
2014525459.tif 000011
（式中、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、結合または連結基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｌ４は、アルキレン、アリーレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される連結骨格である）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ホスホン酸化合物を調製する方法であって、式：
【化３９】
2014525459.tif 000012
を有するＨ−ホスホン酸化合物、および式：
【化４０】
2014525459.tif 000013
を有するアルキン化合物を触媒の存在下で結合させて、式：
【化４１】
2014525459.tif 000014
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、結合または連結基であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；Ｌ４は、アリーレン、アルキレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される）を有するホスホン酸化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記Ｈ−ホスホン酸化合物および前記アルキン化合物をそれぞれ２：１のモル比で結合させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１および２４に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが標的化剤であり、Ｒ３がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分である、標的化送達組成物。
【請求項２９】
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記結合成分が、前記リポソームの二重層に結合した脂質またはコレステロールである、請求項２８に記載の標的化送達組成物。
【請求項３０】
請求項１および２４に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、ナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ３が、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、標的化送達組成物。
【請求項３１】
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記結合成分が、前記リポソームの二重層に結合した脂質である、請求項３０に記載の標的化送達組成物。
【請求項３２】
被験体におけるがん状態を処置または診断するための請求項２８または３０に記載の標的化送達組成物であって、前記組成物は、前記状態を処置または診断するのに十分な治療剤または診断剤を含む、組成物。
【請求項３３】
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記治療剤が前記リポソームに封入されているか、前記リポソームに包埋されているか、または前記リポソームに係留されている、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびタキサンからなる群より選択される抗がん剤である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
標的化治療処置についての被験体の適性を判定するための請求項２８または３０に記載の標的化送達組成物であって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が診断剤であるか、または前記ナノ粒子が診断剤を含み、前記被験体がイメージングされて前記診断剤が検出されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のホスホン酸化合物およびそれらの作製方法は、多数の独自の態様を薬物送達および画像診断の領域に提供する。例えば、本発明は、非標的化ナノ粒子の標的化ナノ粒子への変換を容易にすることができる化合物を作製するためのロバストかつ簡便な方法を提供する。加えて、種々の標的化剤、ステルス剤、および／または診断剤のいくつかの組み合わせを、リポソームなどの様々なナノ粒子に組み込むことができる。改変ナノ粒子を作製する際のこの柔軟性は、例えば、特定の治療用途および／または診断用途に適合されたナノ粒子であって、患者への投与後に長期のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有することもできるナノ粒子にすることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式：
【化２８】
2014525459.tif 000015
（式中、
【化２９】
2014525459.tif 000016
によって特定される結合は、単結合または二重結合であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ、結合または連結基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＬ１−Ｒ１）（ＯＬ２−Ｒ２）からなる群より選択されるメンバーであり、Ｒ４がＨ以外である場合、
【化３０】
2014525459.tif 000017
によって特定される結合は、単結合である）の化合物。
（項目２）
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の少なくとも１つが、親水性非免疫原性水溶性連結基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記親水性非免疫原性水溶性連結基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびデキストランからなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記標的化剤がアプタマーである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤または造影剤である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ステルス剤が、ポリエチレングリコール、デンドリマー、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびヒドロキシアルキルデンプンからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、脂質およびコレステロールからなる群より選択される結合成分である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、脂質およびコレステロールからなる群より選択される結合成分である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ結合であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、および置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基からなる群より独立して選択される結合成分である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；Ｒ３がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分であり；Ｒ４がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌ３が連結基であり、Ｒ３がステルス剤である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記ステルス剤が、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００およびＰＥＧ５０００からなる群より選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式：
【化３１】
2014525459.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分であり；Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合である）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００およびＰＥＧ５０００からなる群より選択されるステルス剤である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３が標的化剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が診断剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３がステルス剤であり、Ｌ３が親水性非免疫原性水溶性連結基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１８）
式：
【化３２】
2014525459.tif 000019
（式中、Ｒ３は、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
ホスホン酸化合物を調製する方法であって、式：
【化３３】
2014525459.tif 000020
を有するＨ−ホスホン酸化合物、および式：
【化３４】
2014525459.tif 000021
を有するアルキン化合物を触媒の存在下で結合させて、式：
【化３５】
2014525459.tif 000022
（式中、
【化３６】
2014525459.tif 000023
によって特定される結合は、単結合または二重結合であり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ連結基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＬ１−Ｒ１）（ＯＬ２−Ｒ２）からなる群より選択されるメンバーであり、Ｒ４がＨ以外である場合、
【化３７】
2014525459.tif 000024
によって特定される結合は、単結合である）を有するホスホン酸化合物を形成する工程を含む、方法。
（項目２０）
Ｒ３が、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ３がナノ粒子に結合している、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから独立して選択される結合成分である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１およびＲ２がナノ粒子に結合している、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
式：
【化３８】
2014525459.tif 000025
（式中、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、結合または連結基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｌ４は、アルキレン、アリーレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される連結骨格である）の化合物。
（項目２５）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、置換された飽和または不飽和Ｃ１０−２４アルキル基、およびコレステロールから選択される結合成分である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ホスホン酸化合物を調製する方法であって、式：
【化３９】
2014525459.tif 000026
を有するＨ−ホスホン酸化合物、および式：
【化４０】
2014525459.tif 000027
を有するアルキン化合物を触媒の存在下で結合させて、式：
【化４１】
2014525459.tif 000028
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、結合または連結基であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；Ｌ４は、アリーレン、アルキレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される）を有するホスホン酸化合物を形成する工程を含む、方法。
（項目２７）
前記Ｈ−ホスホン酸化合物および前記アルキン化合物をそれぞれ２：１のモル比で結合させる、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
項目１および２４に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが標的化剤であり、Ｒ３がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分である、標的化送達組成物。
（項目２９）
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記結合成分が、前記リポソームの二重層に結合した脂質またはコレステロールである、項目２８に記載の標的化送達組成物。
（項目３０）
項目１および２４に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、ナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ３が、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、標的化送達組成物。
（項目３１）
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記結合成分が、前記リポソームの二重層に結合した脂質である、項目３０に記載の標的化送達組成物。
（項目３２）
被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、項目２８または３０に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程を含み、前記標的化送達組成物は、前記状態を処置または診断するのに十分な治療剤または診断剤を含む、方法。
（項目３３）
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記治療剤が前記リポソームに封入されているか、前記リポソームに包埋されているか、または前記リポソームに係留されている、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびタキサンからなる群より選択される抗がん剤である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
標的化治療処置についての被験体の適性を判定する方法であって、項目２８または３０に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程、および前記被験体をイメージングして前記診断剤を検出する工程を含み、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が診断剤であるか、または前記ナノ粒子が診断剤を含む、方法。