【手続補正書】
【提出日】平成27年8月21日(2015.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−２１６：
【化１】
2014524476.tif 000001
の化合物｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する化学物質。
【請求項２】
前記化学物質が塩酸塩またはその薬学的に受容可能な溶媒和物である、請求項１に記載の化学物質。
【請求項３】
前記化学物質が、実質的に結晶形Ｉである、請求項２に記載の化学物質。
【請求項４】
少なくとも７０重量％が、結晶形Ｉである、請求項３に記載の化学物質。
【請求項５】
少なくとも８０重量％が、結晶形Ｉである、請求項３に記載の化学物質。
【請求項６】
少なくとも９０重量％が、結晶形Ｉである、請求項３に記載の化学物質。
【請求項７】
少なくとも９５重量％が、結晶形Ｉである、請求項３に記載の化学物質。
【請求項８】
形態Ｉが、４．５°、１５．２°、２１．３°、２１．８°および２４．０°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項９】
形態Ｉが、４．５°、７．５°、１４．４°、１４．６°、１５．２°、１５．９°、１９．５°、２１．３°、２１．８°、２２．４°、２２．７°、２４．０°および２４．８°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化学物質。
【請求項１０】
形態Ｉが、４．５°、７．５°、８．９°、９．８°、１３．３°、１４．４°、１４．６°、１５．２°、１５．９°、１７．２°、１９．５°、２０．０°、２１．３°、２１．８°、２２．４°、２２．７°、２４．０°、２４．８°、２５．７°および２６．４°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化学物質。
【請求項１１】
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、１０．７°、１６．８°、１７．３°および１９．５°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１２】
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、３．０°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１５．０°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°および２０．３°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１３】
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、３．０°、４．４°、５．３°、８．８°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１２．７°、１５．０°、１５．５°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°、２０．３°、２１．２°および２１．９°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１４】
形態Ｉが、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１５】
形態Ｉが、約１２９．６℃で始まり、約１３５．７℃でピークとなる吸熱により特徴付けられる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１６】
形態Ｉが、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１７】
形態Ｉが、約１００℃〜約１５０℃で、約３．７％の重量消失により特徴づけられる、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１８】
形態Ｉが、実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる、請求項３〜７のいずれかに記載の化学物質。
【請求項１９】
実質的に結晶形ＩＩである、請求項２に記載の化学物質。
【請求項２０】
少なくとも７０重量％が、結晶形ＩＩである、請求項１９に記載の化学物質。
【請求項２１】
少なくとも８０重量％が、結晶形ＩＩである、請求項１９に記載の化学物質。
【請求項２２】
少なくとも９０重量％が、結晶形ＩＩである、請求項１９に記載の化学物質。
【請求項２３】
少なくとも９５重量％が、結晶形ＩＩである、請求項１９に記載の化学物質。
【請求項２４】
形態ＩＩが、８．７°、１５．２°、１５．７°、１９．６°、および２４．２°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項２５】
形態ＩＩが、４．３°、８．７°、１５．２°、１５．７°、１９．６°、２０．０°、２０．８°、２２．５°、２３．１°、および２４．２°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項２６】
形態ＩＩが、４．３°、８．７°、１２．４°、１４．５°、１５．２°、１５．７°、１７．３°、１８．２°、１８．５°、１９．６°、２０．０°、２０．８°、２２．０°、２２．５°、２３．１°、２４．２°、２４．７°、２５．７°、２８．２°、および２９．４°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項２７】
形態ＩＩが、８．７±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、−４．４°、６．５°、７．０°、１０．９°、１１．３°、１２．１°、１３．８°、１４．４°、および１５．５°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項２８】
形態ＩＩが、８．７±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、−４．４°、３．７°、５．８°、６．５°、７．０°、８．６°、９．５°、９．８°、１０．９°、１１．３°、１３．３°、１３．８°、１４．４°、１５．５°、１６．０°、１７．０°、１９．５°、および２０．７°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項２９】
形態ＩＩが、実質的に図１０に示されるＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の化学物質。
【請求項３０】
請求項１に記載の化学物質の−ＮＨ−基のカルバミン酸塩もしくはアミドである化学物質。
【請求項３１】
請求項１に記載の化学物質の−ＯＨ基のエーテルもしくはエステルである化学物質。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化学物質、および薬学的に受容可能な担体を含有する組成物。
【請求項３３】
経口投与に適した、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項３０または３１のいずれか１項に記載の化学物質、および薬学的に受容可能な担体を含有する組成物。
【請求項３５】
経口投与に適した、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化学物質の使用。
【請求項３７】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための医薬の調製のための、請求項３０または３１のいずれか１項に記載の化学物質の使用。
【請求項３８】
癌の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項３９】
ＮＡＥ活性により媒介される疾患の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４０】
炎症性疾患、感染症に関連した炎症、神経変性疾患、虚血性障害、または悪液質の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４１】
固形腫瘍の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４２】
膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、メラノーマ、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌；または軟部組織肉腫の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４３】
悪性血液疾患の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４４】
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトローム型マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、または骨髄増殖性症候群の治療のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて試料におけるＮＡＥ活性を低下させるための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化学物質を含有する組成物。
【請求項４６】
式（Ｉ−２１６）：
【化２】
2014524476.tif 000002
の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を作製する方法であって：
式（２７）
【化３】
2014524476.tif 000003
の化学物質を、その１級アルコールにおいてスルファミン酸化し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を提供することを含む、方法。
【請求項４７】
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を塩酸で処理し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩の塩酸塩を得ることをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩の塩酸塩を抗溶媒で処理し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩の塩酸塩の形態Ｉを生成することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（２７）の化学物質が、式（２６）
【化４】
2014524476.tif 000004
の化学物質と、式（２０）
【化５】
2014524476.tif 000005
の化学物質とを反応させることによって作製される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ−２１６）：
【化６】
2014524476.tif 000006
の｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を作製する方法であって：
式（１６）
【化７】
2014524476.tif 000007
の化学物質をスルファミン酸化し、酸性条件下で脱保護して、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を生成することを含む、方法。
【請求項５１】
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を塩酸で処理し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩の塩酸塩を得ることをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記式（１６）の化学物質が、式（１５）
【化８】
2014524476.tif 000008
の化学物質と、式（８）
【化９】
2014524476.tif 000009
の化学物質とを反応させることによって作製される、請求項５０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
一つの態様において、本発明は、癌の治療法であって、化合物｛（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ、２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２１６）もしくはその薬学的に受容可能な塩である化学物質、またはそれらのプロドラッグを、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、癌の治療法に関する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
化合物｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩を含有する化学物質。
（項目２）
前記化学物質が塩酸塩またはその薬学的に受容可能な溶媒和物である、項目１に記載の化学物質。
（項目３）
前記化学物質が、実質的に結晶形Ｉである、項目２に記載の化学物質。
（項目４）
少なくとも７０重量％が、結晶形Ｉである、項目２に記載の化学物質。
（項目５）
少なくとも８０重量％が、結晶形Ｉである、項目２に記載の化学物質。
（項目６）
少なくとも９０重量％が、結晶形Ｉである、項目２に記載の化学物質。
（項目７）
少なくとも９５重量％が、結晶形Ｉである、項目２に記載の化学物質。
（項目８）
形態Ｉが、４．５°、１５．２°、２１．３°、２１．８°および２４．０°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目９）
形態Ｉが、４．５°、７．５°、１４．４°、１４．６°、１５．２°、１５．９°、１９．５°、２１．３°、２１．８°、２２．４°、２２．７°、２４．０°および２４．８°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、項目８に記載の化学物質。
（項目１０）
形態Ｉが、４．５°、７．５°、８．９°、９．８°、１３．３°、１４．４°、１４．６°、１５．２°、１５．９°、１７．２°、１９．５°、２０．０°、２１．３°、２１．８°、２２．４°、２２．７°、２４．０°、２４．８°、２５．７°および２６．４°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、項目８に記載の化学物質。
（項目１１）
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、１０．７°、１６．８°、１７．３°および１９．５°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１２）
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、３．０°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１５．０°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°および２０．３°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１３）
形態Ｉが、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、および、基準ピークと比較して、３．０°、４．４°、５．３°、８．８°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１２．７°、１５．０°、１５．５°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°、２０．３°、２１．２°および２１．９°の２θ角度でピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１４）
形態Ｉが、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１５）
形態Ｉが、約１２９．６℃で始まり、約１３５．７℃でピークとなる吸熱により特徴付けられる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１６）
形態Ｉが、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１７）
形態Ｉが、約１００℃〜約１５０℃で、約３．７％の重量消失により特徴づけられる、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１８）
形態Ｉが、実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる、項目３〜７のいずれかに記載の化学物質。
（項目１９）
化学物質のプロドラッグであって、
前記化学物質が化合物｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩またはその薬学的に受容可能な塩であり、および、
前記プロドラッグが、前記化学物質の−ＮＨ−基のカルバミン酸塩もしくはアミドである、または、前記化学物質の−ＯＨ基のエーテルもしくはエステルである、化学物質のプロドラッグ。
（項目２０）
項目１〜１８のいずれかに記載の化学物質、または項目１９のプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体を含有する組成物。
（項目２１）
経口投与に適した、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
癌の治療方法であって、項目１〜１８のいずれかに記載の化学物質、または項目１９に記載のプロドラッグを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
一部の実施形態において、形態Ｉは、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して１０．７°、１６．８°、１７．３°、および１９．５°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は、物質の多形形態を特徴づける（すなわち、装置雑音とは区別される）と当業者がみなすＸＲＰＤディフラクトグラムにおけるピークを指す。「相対」については、それぞれのピークの観察された２θ角度が、基準ピークの２θ角度およびそのピークの相対２θ角度の合計であることを意味する。たとえば、もし基準ピークが４．４°の２θ角度を有している場合、相対ピークは１５．１°、２１．２°、２１．７°、および２３．９°の２θ角度を有する；もし基準ピークが４．５°の２θ角度を有する場合、相対ピークは１５．２°、２１．３°、２１．８°、および２４．０°の２θ角度を有する；もし基準ピークが４．６°の２θ角度を有する場合、相対ピークは１５．３°、２１．４°、２１．９°、および２４．１°の２θ角度を有する等である。一部の実施形態において、形態Ｉは、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して３．０°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１５．０°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°、および２０．３°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態において、形態Ｉは、４．５±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して３．０°、４．４°、５．３°、８．８°、９．９°、１０．１°、１０．７°、１１．４°、１２．７°、１５．０°、１５．５°、１６．８°、１７．３°、１７．９°、１８．２°、１９．５°、２０．３°、２１．２°、および２１．９°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。物質の多形形態を特徴づけると当業者が見なす任意のピークは基準ピークとしての役割を果たすことができ、次いで、相対ピークを算出することができる。たとえば、もし基準ピークが２４．０°の２θ角度を有している場合、次いで、相対ピークは基準ピークと比較して、−１９．５°、−８．８°、−２．７°、および−２．２°の２θ角度を有する。図５において、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣサーモグラムは、試料由来の温度関数として、熱流量をプロットし、熱変化率は約１０℃／分である。一部の実施形態において、形態Ｉは、実質的に図５に示されるＤＳＣプロファイルにより特徴付けられる。図５において、約１２９．８℃で開始し、および約１３５．６℃でピークとなる吸熱事象（溶解に伴う水分の消失に相当する）を示す。約１８１．６℃で開始し、約１９５．５℃でピークとなる幅広い吸熱、ならびに、約２７５．３℃で開始し、約２７５．５℃でピークとなる急な吸熱がまた観察された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一部の実施形態において、形態ＩＩは、８．７±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して６．５°、７．０°、１０．９°および１５．５°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。「基準ピーク」および「相対」という用語は、前述と同じ意味を有する。一部の実施形態において、形態ＩＩは、８．７±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して−４．４°、６．５°、７．０°、１０．９°、１１．３°、１２．１°、１３．８°、１４．４°、および１５．５°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。一部の実施形態において、形態ＩＩは、８．７±０．３°の２θ角度を伴う基準ピークを有し、基準ピークと比較して−４．４°、３．７°、５．８°、６．５°、７．０°、８．６°、９．５°、９．８°、１０．９°、１１．３°、１３．３°、１３．８°、１４．４°、１５．５°、１６．０°、１７．０°、１９．５°、および２０．７°の２θ角度でピークを有するＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。物質の多形形態を特徴付けると当業者がみなす任意のピークは、基準ピークとしての役割を果たすことができ、次いで、相対ピークを算出することができる。たとえば、もし基準ピークが２４．２°の２θ角度を有する場合、次いで、相対ピークは基準ピークと比較して−１５．５°、−９．０°、−８．５°、および−４．６°の２θ角度を有する。