【手続補正書】
【提出日】平成27年5月22日(2015.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
40 kDa又はそれ以上の分子量を有するタンパク質ベースの認識分子（PBRM）と結合することに有効である式（Ia）
【化１】
2014523412.tif 000001
（式中、
Dの各存在は、独立して分子量≦5 kDaを有する治療薬であり、
LD1は、カルボニル含有の部分であり、
【化２】
2014523412.tif 000002
中の
【化３】
2014523412.tif 000003
は、生分解性結合を含み、該結合が切断される場合、Dがその目的の治療効果のための活性型で放出され、
LD1とDとの間の
【化４】
2014523412.tif 000004
中の
【化５】
2014523412.tif 000005
は、DのLD1への直接又は間接的結合を示し、
【化６】
2014523412.tif 000006
は、
【化７】
2014523412.tif 000007
中の
【化８】
2014523412.tif 000008
とは異なり、
LP2は、PBRMの官能基との共有結合を形成することが可能である官能基を含む部分であり、
LD1とLP2との間の
【化９】
2014523412.tif 000009
は、LP2のLD1への直接又は間接的結合を示し、
mは、1〜300の整数であり、
m1は、1〜140の整数であり、
m2は、1〜40の整数であり、
m3は、1〜18の整数であり、そして
m、m1、m2及びm3の合計が、15〜300の範囲である）
の高分子足場であって、2 kDa〜40 kDaの範囲の分子量を有するポリ（1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマル）（PHF）を含んでなる、高分子足場。
【請求項２】
前記PHFが、6 kDa〜20 kDaの範囲の分子量を有し、好ましくは、m2が2〜20の整数であり、m3が1〜9の整数であり、m1が1〜75の整数であり、m、m1、m2及びm3の合計が、45〜150の範囲である、請求項１に記載の足場。
【請求項３】
前記PHFが、8 kDa〜15 kDaの範囲の分子量を有し、好ましくは、m2が2〜15の整数であり、m3が1〜7の整数であり、m1が1〜55の整数であり、m、m1、m2及びm3の合計が、60〜110の範囲である、請求項１に記載の足場。
【請求項４】
80 kDa又はそれ以下の分子量を有するタンパク質ベースの認識分子（PBRM）と結合することに有効である式（Ia）
【化１０】
2014523412.tif 000010
（式中、
Dの各存在は、独立して分子量≦5 kDaを有する治療薬であり、
LD1は、カルボニル含有の部分であり、
【化１１】
2014523412.tif 000011
中の
【化１２】
2014523412.tif 000012
は、生分解性結合を含み、該結合が切断される場合、Dがその目的の治療効果のための活性型で放出され、
LD1とDとの間の
【化１３】
2014523412.tif 000013
中の
【化１４】
2014523412.tif 000014
は、DのLD1への直接又は間接的結合を示し、
【化１５】
2014523412.tif 000015
は、
【化１６】
2014523412.tif 000016
中の
【化１７】
2014523412.tif 000017
とは異なり、
LP2は、PBRMの官能基との共有結合を形成することが可能である官能基を含む部分であり、
LD1とLP2との間の
【化１８】
2014523412.tif 000018
は、LP2のLD1への直接又は間接的結合を示し、
mは、1〜1100のの整数であり、
m1は、1〜330の整数であり、
m2は、3〜150の整数であり、
m3は、1〜55の整数であり、そして
m、m1、m2及びm3の合計が、150〜1100の範囲である）
の高分子足場であって、20 kDa〜150 kDaの範囲の分子量を有するポリ（1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマル）（PHF）を含んでなる、高分子足場。
【請求項５】
前記PHFが、50 kDa〜100 kDaの範囲の分子量を有し、m2が5〜100の整数であり、m3が1〜40の整数であり、m1が1〜220の整数であり、m、m1、m2及びm3の合計が、約370〜740の範囲である、請求項４に記載の足場。
【請求項６】
前記LP2の官能基が、-SRp、-S-S-LG、マレイミド、及びハロゲンから選択され、式中、LGは脱離基であり、RpはH又は硫黄保護基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の足場。
【請求項７】
LD1が、-X-（CH2）v-C（=O）-を含んでなり、Xは
【化１９】
2014523412.tif 000019
のカルボニル基に直接結合され、
式中、Xが、CH2、O、又はNHであり、vは1〜6の整数である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の足場。
【請求項８】
LP2は、生分解性結合を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の足場。
【請求項９】
【化２０】
2014523412.tif 000020
を介してPHFに結合されたPBRMをさらに含んでなり、
好ましくは、PBRMは、ペプチド、抗体、又は抗体断片である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１０】
前記足場が１又は複数のD運搬高分子担体を含んでなり、各々が独立して式（Ic)
【化２１】
2014523412.tif 000021
（式中、
LP2へ結合された末端
【化２２】
2014523412.tif 000022
が、LP2のPBRMへの直接又は間接的結合を示し、これによりD運搬高分子担体がPBRMに結合され、
mが、1〜300の整数であり、
m1が、1〜140の整数であり、
m2が、1〜40の整数であり、
m3が、0〜18の整数であり、
m4が、1〜10の整数であり、
m、m1、m2、m3、及びm4の合計が、15〜300の範囲であり、
但し、PBRMに結合されたLP2の総数が10又はそれ以下である）
を有し、PBRMが40 kDa又はそれ以上の分子量を有し、PHFが2 kDa〜40 kDaの範囲の分子量を有する、請求項９に記載の足場。
【請求項１１】
前記m、m1、m2、m3及びm4の合計が、45〜150の範囲であり、好ましくは、m1が1〜75の整数であり、m2が2〜20の整数であり、m3が1〜9の整数であり、PHFが約6 kDa〜20 kDaの範囲の分子量を有する、請求項１０に記載の足場。
【請求項１２】
前記m、m1、m2、m3及びm4の合計が、60〜110の範囲であり、好ましくは、m1が1〜55の整数であり、m2が2〜15の整数であり、m3が1〜7の整数であり、PHFが約8 kDa〜15 kDaの範囲の分子量を有する、請求項１０に記載の足場。
【請求項１３】
式（Ib)
【化２３】
2014523412.tif 000023
（式中、
【化２４】
2014523412.tif 000024
中の
【化２５】
2014523412.tif 000025
は、
【化２６】
2014523412.tif 000026
中の
【化２７】
2014523412.tif 000027
とは異なり、
LP2へ結合された末端
【化２８】
2014523412.tif 000028
は、LP2の官能基とPBRMの官能基との間の共有結合の形成においてLP2のPBRMへの直接又は間接的結合を示し、
mは、1〜1100のの整数であり、
m1は、1〜330の整数であり、
m2は、3〜150の整数であり、
m3は、0〜55の整数であり、
m4は、1〜30の整数であり、そして
m、m1、m2、m3及びm4の合計が、150〜1100の範囲である）
の請求項９に記載の足場であって、各PBRMが、独立して80 kDa又はそれ以下の分子量を有し、PHFが、約20 kDa〜150 kDaの範囲の分子量を有する、足場。
【請求項１４】
Dの各存在が独立して、ビンカアルカロイド、アウリスタチン、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、トポイソメラーゼI阻害剤、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、ピロロベンゾジアゼピン、非天然型カンプトテシン、マイタンシノイド、DNA結合剤、DNAアルキル化剤、RNAポリメラーゼ阻害剤及びそれらの類似体から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１５】
【化２９】
2014523412.tif 000029
が、PBRMに結合されていない場合、末端基WPを含んでなり、各WPが独立して、
【化３０】
2014523412.tif 000030
（式中、R1Kは脱離基であり、R1Aは硫黄保護基であり、環Aはシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、R1Jは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環、又はヘテロシクロアルキル部分であり、
好ましくは、R1Aは、
【化３１】
2014523412.tif 000031
であり、式中rが1又は2であり、Rs1、Rs2、及びRs3の各々が水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環、又はヘテロシクロアルキル部分である）
である、請求項１〜８又は１４のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１６】
【化３２】
2014523412.tif 000032
は、PBRMに結合されている場合、-XP-MP1-YP-MP2--ZP-MP3-QP-MP4-であり、
XPは
【化３３】
2014523412.tif 000033
のカルボニル基に直接結合され、
MP4はPBRMに直接結合され、
XPは、-O-、-S-、-N（R1）-である、又は存在せず、
式中、R1は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環、又はヘテロシクロアルキル部分、-C（=O）R1B、-C（=O）OR1B、又は-SO2R1Bである、又は-N（R1）-はヘテロシクロアルキル部分であり、
式中R1Bは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環、又はヘテロシクロアルキル部分であり、
YP、ZP、及びQPの各々は独立して、存在しない又は-S-S-、-C（=O）O-、-C（=O）NR2-、-OC（=O）-、-NR2C（=O）-、-OC（=O）O-、-OC（=O）NR2-、-NR2C（=O）O-、-NR2C（=O）NR3-、-C（OR2）O-、-C（OR2）S-、-C（OR2）NR3-、-C（SR2）O-、-C（SR2）S-、−C（SR2)NR3−、-C（NR2R3）O-、-C（NR2R3）S-、-C（NR2R3）NR4-、-C（=O）S-、-SC（=O）-、-SC（=O）S-、-OC（=O）S-、-SC（=O）O-、-C（=S）S-、-SC（=S）-、-OC（=S）-、-C（=S）O-、-SC（=S）O-、-OC（=S）S-、-OC（=S）O-、-SC（=S）S-、-C（=NR2）O-、-C（=NR2）S-、-C（=NR2）NR3-、-OC（=NR2）-、-SC（=NR2）-、-NR3C（=NR2）-、-NR2SO2-、-NR2NR3-、-C（=O）NR2NR3-、-NR2NR3C（=O）-、-OC（=O）NR2NR3-、-NR2NR3C（=O）O-、-C（=S）NR2NR3-、-NR2NR3C（=S）-、-C（=NR4）NR2NR3-、-NR2NR3C（=NR4）-、-O（N=CR3）-、-（CR3=N）O-、-C（=O）NR2-（N=CR3）-、-（CR3=N）-NR2C（=O）-、-SO3-、-NR2SO2NR3-、-SO2NR2-、及びポリアミドから成る群から選択される生分解性リンカー部分であり、
式中、R2、R3、及びR4の各存在は独立して水素又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環、又は複素環部分である、又は-NR2-又は-NR2NR3の各存在が、ヘテロシクロアルキル部分であり、
MP1、MP2、MP3、及びMP4の各々は独立して、存在しない又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、炭素環部分、複素環部分、及びそれらの組合わせから成る群から選択される非生分解性リンカー部分であり、MP1、MP2、及びMP3の各々は任意には１又は複数の-（C=O）-を含有するが、生分解性リンカー部分を含有せず、
但し、PBRMに結合された各
【化３４】
2014523412.tif 000034
に関して、XP、YP、ZP、及びQPの少なくとも１つが存在せず、
好ましくはMD1及びMP1の各々が独立して、C1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルであり、
MD2、MD3、MD4、MP2、MP3、及びMP4の各々が独立して、存在しない、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はその組合わせであり、
より好ましくは、各
【化３５】
2014523412.tif 000035
に関して、最大でMP2及びMP3の１つが、次の構造
【化３６】
2014523412.tif 000036
の１つを有し、
式中qが0〜12の整数であり、p及びtの各々が独立して整数0〜3である、
請求項９〜１４のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１７】
請求項９〜１４のいずれか１項に記載の足場及び医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
式（XIIb)
【化３７】
2014523412.tif 000037
（式中、
R42が、-NH-R40又は-O-R42であり、
R40及びR42の各々は、
【化３８】
2014523412.tif 000038
から成る群から独立して選択され、
aは、1〜6の整数であり、
cは、0〜3の整数であり、
好ましくは、R40は、
【化３９】
2014523412.tif 000039
である）
の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、
より好ましくは、
【化４０】
2014523412.tif 000040
【化４１】
2014523412.tif 000041
【化４２】
2014523412.tif 000042
【化４３】
2014523412.tif 000043
【化４４】
2014523412.tif 000044
【化４５】
2014523412.tif 000045
その医薬的に許容される塩、から選択される化合物。
【請求項１９】
治療を必要とする対象の癌の治療における使用のための、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の足場であって、好ましくは、Dが、PBRMが結合可能である標的細胞に局所送達され、上記癌が、肛門、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭、口腔（mouth）、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔（oral）、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、及び胃の癌から成る群から選択される、足場。