【手続補正書】
【提出日】平成27年5月1日(2015.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するための、第一の薬剤を含む医薬組成物およびｍＴｏｒ阻害剤を含む医薬組成物の組み合わせ物であって、前記治療は、前記対象に前記第一の薬剤を投与し、続いて前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、ここで、
前記第一の薬剤は、パクリタキセルであり、
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａ：
【化１００１】
2014513138.tif 000001
（式中、
Ｅ２は、−Ｈであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、この各々は、未置換であるか、または、１以上のＲ３によって置換されており；
Ｌは存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々の場合に、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルである）
の化合物または医薬的に許容可能なその塩である、組み合わせ物。
【請求項２】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、式：
【化１００２】
2014513138.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−ヘテロシクリルであり、この各々は、未置換であるか、または、１以上のＲ３によって置換されており；Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である）
の化合物または医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
Ｒ１は、未置換であるかまたは１以上のＲ３によって置換されている−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ３は、水素または−ＯＨである、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、式：
【化１００３】
2014513138.tif 000003
または医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
任意の有効量の前記ｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が別々に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上の異なる時間に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記第一の薬剤が、１、２、３、４、５、６、７日またはそれ以上おきに１回以上投与され、その後に前記ｍＴＯＲ阻害剤が投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、約１、２、３、４、５、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間後に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の投与の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポ
ジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から
選択される、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に規定される第一の薬剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるように製剤化される、医薬組成物。
【請求項１４】
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記第一の薬剤に対して遅れて放出させるように製剤化される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
増殖性障害を治療する必要のある対象において増殖性障害を治療するためのものである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記増殖性障害が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポ
ジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から
選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象に第一の薬剤を投与し、続いて前記対象にｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、
前記第一の薬剤が、Ｇ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制する、増殖性障害を治
療する方法。
（項目２）
前記対象に有効量のｍＴｏｒ阻害剤が投与される前に、前記対象に前記第一の薬剤が投
与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２期、Ｍ期およびＧ２／Ｍ移行期からなる
群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記第一の薬剤が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与する前に２回以上の異なる時間に投与さ
れる、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤を投与した後に１回以上、前記第一の薬剤を投与することをさらに
含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記第一の薬剤の各投与の後に、前記ｍＴＯＲ阻害剤の投与が続く、項目５に記載の
方法。
（項目７）
前記第一の薬剤が少なくとも２週間にわたり毎週投与される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記チューブリン調節因子が重合化チューブリンと結合する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目８に記載
の方法。
（項目１１）
前記第一の薬剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記増殖性障害を治療することにおいて
相乗効果を生み出す、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、個別に治療量未満の量で投与される
、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記増殖性障害が腫瘍性状態である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記腫瘍性状態が、ＮＳＣＬＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、カポ
ジ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、結直腸癌および子宮内膜癌からなる群から
選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合、約１０００ｎＭ以
下となるＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目１５
に記載の方法。
（項目１８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍ
ｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の
方法。
（項目２１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目１に記載の方
法。
（項目２２）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４
２または４８時間より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記第一の薬剤の後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３または１４日より後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が、非経口的に、経口的に、腹腔内に、
静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームにより、カテーテルまたはステン
トによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内にまたは髄腔内に投与される、項目１に記
載の方法。
（項目２５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化９０１】
2014513138.tif 000004
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１
−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−
１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（
Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は、独立に−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ
（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）
Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、
−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ
（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ
８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換されて
いる単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ
１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アル
キル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２
−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−
Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えばＣ２−１０アルキル−単環
式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ１−１０アルキルビシク
ロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２
−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アル
キニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキ
ル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアル
ケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロア
ルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル
、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば単環
式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキルまたはビシ
クロアリール−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ
２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘ
タリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ
３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリル
であり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、
または二環式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１
以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３
１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−
２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）Ｓ
Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ
３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３
、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３
３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、
−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−
ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３
２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル
アリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−
１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１
０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０
アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２
−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１
−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−
ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ
３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０
−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２
）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｓ
Ｒ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３１Ｒ３２により置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルま
たはヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、
−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−
ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ１−１０アルキルであり
、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるかまたは１以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、
−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１
０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（
Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１
０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）
、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−
アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−
ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１
０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）
、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１
０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけ
るＲ３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和
または不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ３
１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル
またはＯ−アリールにより置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、独
立に、窒素原子に加えて０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ６により置
換されており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２
、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２
アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール
−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ
２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−
１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３
５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ
３４Ｒ３５により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１
０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したハロ、シ
アノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２
−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ
３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目１に記載の方法。
（項目２６）
所定量の第一の薬剤および所定量のｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物であ
って、（ｉ）前記第一の薬剤がＧ１期の後の１以上の細胞周期相の進行を抑制し、（ｉｉ
）前記医薬組成物が前記第一の薬剤を放出した後に前記ｍＴＯＲ阻害剤を放出させるよう
に製剤化される、医薬組成物。
（項目２７）
Ｇ１期の後の前記１以上の細胞周期相が、Ｇ２、ＭおよびＧ２／Ｍ移行期からなる群か
ら選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
経口投薬または薬剤溶出ステントにおいて処方される、項目２６に記載の医薬組成物
。
（項目２９）
前記第一の薬剤及び／又は前記ｍＴＯＲ阻害剤が治療量未満の量で存在する、項目２
６に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記第一の薬剤がチューブリン調節因子である、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記チューブリン調節因子が、重合化チューブリンと結合する、項目３０に記載の医
薬組成物。
（項目３２）
前記チューブリン調節因子がパクリタキセルまたはその類似体である、項目３０に記
載の医薬組成物。
（項目３３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害する、項目２６に記載の医薬組成
物。
（項目３４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼにおいて確認した場合に約１０００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目３３に
記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７
３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７
７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス）であ
る、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、直接阻害す
る、項目２６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１００ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載
の医薬組成物。
（項目３９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、インビトロキナーゼアッセイで確認した場合に約１０ｎＭ以下
のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、項目２６に記載の
医薬組成物。
（項目４０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉの化合物：
【化９０２】
2014513138.tif 000005
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣで
あり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、Ｃ
またはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり；２より多い窒素環原子が隣接することはな
く；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１
−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−
Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−
１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、
−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−
ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル
または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは未置換であるかまたは１以上の
独立したＲ３により置換されており；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−または−Ｎ（
Ｒ３１）−であり；
Ｅ１およびＥ２は、独立に−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり；
Ｍ１は、５、６、７、８、９または１０員環系であり、該環系は、Ｒ５で置換されてお
り、さらに場合によっては１以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、単環式または
二環式であり；
各ｋは０または１であり；
Ｅ１中のｊまたはＥ２中のｊは独立に０または１であり；
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ
（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）
Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、
−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ
（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ
８）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ
）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば二環式アリール、未置換アリールまたは置換単環式
アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ア
ルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３
−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アル
キニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０
アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えばＣ２−１０アルキル−単環式アリール
、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリールまたはＣ１−１０アルキルビシクロアリール
）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０ア
ルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−
１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アル
ケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロ
シクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリ
ール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−
１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ
１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル
、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘ
テロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシ
クリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば単環式アリール
−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキルまたはビシクロアリー
ル−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０ア
ルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−
Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シク
ロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前
記二環式アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、または二環
式アリール、ヘテロアリール部分または単環式アリール部分のそれぞれは、１以上の独立
したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３
１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ
３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２
で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキ
ル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のアルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３
、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−
Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３
３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、
−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−
ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３
２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０
アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル
アリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−
１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１
０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル
ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニ
ル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘ
タリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル
、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０
アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２
−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシク
リル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１
−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、
アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０
アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル
、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキルまたはヘタリール−ヘテロシクリルであ
り、前記アリールまたはヘテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以
上の独立のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３
１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−
２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）
ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）Ｓ
Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ
３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ
３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３
１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３
４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−
ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２
、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ
（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝
ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｎ
Ｒ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（
＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２または−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のそれぞれは、独立にＨまたはＣ１−１０アルキルであり
、Ｃ１−１０アルキルは、未置換であるかまたは、１以上のアリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上のハロ
、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−
１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ
（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−
１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール
）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２
−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−
１０アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）
０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール
）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−
１０アルキル）または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５中のＲ
３４およびＲ３５は、それらが結合されている窒素原子とともに、３〜１０員の飽和また
は不飽和環を形成し；前記環は、独立に、未置換であるかまたは、１以上の−ＮＲ３１Ｒ
３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキルまた
はＯ−アリールで置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は、窒素原子に
加えて独立に０、１または２以上のヘテロ原子を含有し；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり
、水素を除きこれらのそれぞれは、未置換であるかまたは１以上の独立したＲ６で置換さ
れており；
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２
、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３
４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２
アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール
−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０ア
ルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
またはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、シア
ノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ
２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−
１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３
５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ
３４Ｒ３５で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ
３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０
−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル
、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリ
ール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１
０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルで
あり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシク
リルまたはヘタリール基のそれぞれは、未置換であるかまたは、１以上の独立したハロ、
シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル
、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ
２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４
Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２または−
ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、
項目２６に記載の医薬組成物。
参照による援用
本明細書に言及される、全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各々の個々の
刊行物、特許および特許出願が、詳細にかつ個々に、参照によって援用されるとして示さ
れるのと同じ程度まで参照によって本明細書に援用される。