【手続補正書】
【提出日】平成27年6月10日(2015.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の乾燥した血液試料から１又は２以上の障害を診断及び識別するためのデータを収集する方法であって、
血漿分離デバイスから血漿試料を得るステップであって、前記血漿分離デバイスが、半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備え、全血試料が前記血液導入部に添加されて前記半透性血液分離部材によって分離され、前記血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集されるステップと、
液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて前記血漿試料を分析し、前記血漿試料中の少なくとも２つの分析物質のレベルを検出するステップであって、前記少なくとも２つの分析物質のレベルが総ホモシステイン、メチルマロン酸、Ｓ−アデノシルホモシステイン、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、フェニルアラニン、チロシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択されるステップと
を含む方法。
【請求項２】
取り外し可能な血漿試料収集貯槽が基板から取り外される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
取り外し可能な血漿試料収集貯槽から血漿試料が単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
取り外し可能な保持部材から白血球試料を得るステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
総ホモシステイン、メチルマロン酸、Ｓ−アデノシルホモシステイン、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、クレアチニン、アミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、及びビタミンＢ７（ビオチン）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の追加的な分析物質のレベルを検出するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
血漿分離デバイスを受け取るステップが郵便で受け取られるものとしてさらに定義される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
１又は２以上の障害が栄養障害、血液疾患、精神疾患、神経疾患、血管系疾患、末梢疾患、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、遺伝性代謝障害、腎不全、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、カルバモイルリン酸シンテターゼ欠乏症１、シトルリン血症、ホモシスチン尿症、高メチオニン血症、高アンモニア血症、高オルニチン血症、ホモシトルリン尿症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、チロシン血症、シスタチオニン  β−シンテアーゼ欠乏症、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏症、又はメチルマロン酸血症の少なくとも１つから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
血漿分離デバイスから血漿試料を得るステップであって、前記血漿分離デバイスが、半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備え、全血試料が前記血液導入部に添加されて前記半透性血液分離部材によって分離され、血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集されるステップと、
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて前記血漿試料を分析し、前記血漿試料中の少なくとも２つの分析物質のレベルを検出するステップであって、前記少なくとも２つの分析物質のレベルが総ホモシステイン、メチルマロン酸、Ｓ−アデノシルホモシステイン、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、フェニルアラニン、チロシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択されるステップと
を含む、疾患を診断するためのデータを収集する方法。
【請求項９】
総ホモシステイン、メチルマロン酸、Ｓ−アデノシルホモシステイン、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４の追加的な分析物質のレベルを検出するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
分析物質が総ホモシステイン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、非対称性ジメチルアルギニン、フェニルアラニン、及び対称性ジメチルアルギニンを包含し、かつ１又は２以上の血管系リスクファクターを診断するためのデータを収集するために用いられる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
総ホモシステイン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、非対称性ジメチルアルギニン、及び対称性ジメチルアルギニンから選択される１つ又は２つの追加的な分析物質のレベルを検出するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分析物質が総ホモシステイン、メチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、フェニルアラニン、及びアミノ酸を包含し、かつ１又は２以上の遺伝性代謝障害を診断するためのデータを収集するために用いられる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１３】
血漿分離デバイスを郵便で受け取るステップをさらに含む、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも２つの分析物質のレベルを包含する分析物質がＳ−アデノシルホモシステイン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、及びクレアチニンから選択され、かつ腎不全を診断するためのデータを収集するために用いられる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１５】
Ｓ−アデノシルホモシステイン、非対称性ジメチルアルギニン、対称性ジメチルアルギニン、及びクレアチニンから選択される１つ、２つ、又は３つの追加的な分析物質のレベルを検出するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
検出される分析物質が総ホモシステイン及びメチルマロン酸のレベルを包含し、総ホモシステイン及びメチルマロン酸のレベルの上昇がコバラミン欠乏症を示し、総ホモシステインのレベルの上昇とメチルマロン酸の正常レベルとの組み合わせが葉酸欠乏症を示し、コバラミン、葉酸、又はその両方の欠乏症を診断するためのデータが収集される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１７】
疾患が栄養障害、血液疾患、精神疾患、神経疾患、血管系疾患、末梢疾患、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、遺伝性代謝障害、腎不全、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、カルバモイルリン酸シンテターゼ欠乏症１、シトルリン血症、ホモシスチン尿症、高メチオニン血症、高アンモニア血症、高オルニチン血症、ホモシトルリン尿症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、チロシン血症、シスタチオニン  β−シンテアーゼ欠乏症、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏症、又はメチルマロン酸血症の少なくとも１つから選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１８】
以下のステップ（ａ）〜（ｄ）を含む、臨床試験中の対象における薬物レベルをモニターするためのデータを収集する方法。
（ａ）試験に関与している対象から得られた血漿分離デバイスから血漿試料を得るステップであって、前記血漿分離デバイスが、半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備え、全血試料が前記血液導入部に添加されて前記半透性血液分離部材によって分離され、前記血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集されるステップ；
（ｂ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて前記血漿試料を分析し、前記血漿試料中の少なくとも２つの分析物質のレベルを検出するステップであって、前記少なくとも２つの分析物質のレベルが総ホモシステイン（ｔＨｃｙ）、メチルマロン酸（ＭＭＡ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、対称性ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、フェニルアラニン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択されるステップ；
（ｃ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、薬剤が提供された対象から得られた血漿試料を分析して薬剤レベルを検出するステップ；
（ｄ）（ａ）〜（ｃ）のステップを繰り返すステップ
【請求項１９】
臨床試験が栄養障害、血液疾患、精神疾患、神経疾患、血管系疾患、末梢疾患、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、遺伝性代謝障害、又は腎不全のためのものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
臨床試験が前臨床試験であり、対象がネコ、イヌ、ヤギ、非ヒト霊長類、マウス、ブタ、又はラットである、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
臨床試験が臨床薬物試験であり、対象がヒトである、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２２】
単一の乾燥した血液試料から複数の障害を診断及び識別するためのシステムであって、
半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備える血漿分離器であって、前記血液導入部に添加した全血試料が前記半透性血液分離部材によって分離され、血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集される血漿分離器と、
前記血漿試料中の少なくとも２つの分析物質のレベルを検出し、複数の障害を診断してそれらを識別するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムであって、前記少なくとも２つの分析物質のレベルが総ホモシステイン（ｔＨｃｙ）、メチルマロン酸（ＭＭＡ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、対称性ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、フェニルアラニン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択されるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムと
を含むシステム。
【請求項２３】
単一の乾燥した血液試料からの多重試料分析の方法であって、
血漿分離デバイスから血漿試料を得るステップであって、前記血漿分離デバイスが、半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備え、全血試料が前記血液導入部に添加されて前記半透性血液分離部材によって分離され、前記血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集されるステップと、
前記血漿試料の１又は２以上の成分に標識するステップと、
液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて前記血漿試料を分析し、前記血漿試料中の前記１又は２以上の成分を検出するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、
前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、
前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、
前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備える血漿分離器であって、
前記血液導入部に添加した全血試料が前記半透性血液分離部材によって分離され、前記血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集される、血漿分離器。
【請求項２５】
以下のステップ（ａ）〜（ｄ）を含む、対象における薬物レベルをモニターするためのデータを収集する方法。
（ａ）対象から得られた血漿分離デバイスから血漿試料を得るステップであって、前記血漿分離デバイスが、半透性血液分離部材を覆う取り外し可能な保持部材と、前記保持部材の一部に形成され前記半透性血液分離部材と連通する血液導入部と、前記半透性血液分離部材と連通する取り外し可能な血漿試料収集貯槽と、前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽と連通する基板とを備え、全血試料が前記血液導入部に添加されて前記半透性血液分離部材によって分離され、前記血漿試料が前記取り外し可能な血漿試料収集貯槽に収集されるステップ；
（ｂ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて前記血漿試料を分析し、前記血漿試料中の少なくとも２つの分析物質のレベルを検出するステップであって、前記少なくとも２つの分析物質のレベルが総ホモシステイン（ｔＨｃｙ）、メチルマロン酸（ＭＭＡ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ベタイン、コリン、非対称性ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、対称性ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、クレアチニン、アミノ酸、グルタチオン、フェニルアラニン、ビタミンＤ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ４（アデニン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ１２、葉酸、又は鉄から選択されるステップ；
（ｃ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、薬剤が提供された対象から得られた血漿試料を分析して前記薬剤のレベルを検出するステップ；
（ｄ）必要であれば任意に（ａ）〜（ｃ）のステップを繰り返すステップ
【請求項２６】
疾患が栄養障害、血液疾患、精神疾患、神経疾患、血管系疾患、末梢疾患、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、遺伝性代謝障害、腎不全、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、カルバモイルリン酸シンテターゼ欠乏症１、シトルリン血症、ホモシスチン尿症、高メチオニン血症、高アンモニア血症、高オルニチン血症、ホモシトルリン尿症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、チロシン血症、シスタチオニン  β−シンテアーゼ欠乏症、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素欠乏症、又はメチルマロン酸血症の少なくとも１つから選択される、請求項２５に記載の方法。