(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、癌を治療または予防する化合物の提供。【解決手段】下記に例示するアリール、あるいは、ヘテロアリール置換のベンゼン化合物。2018104450.tif 000321【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／４７４，８２１
号と２０１１年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／４９９、５９５号（これ
らのそれぞれの開示内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）の
優先権と利益を主張する。
【０００２】
参照による配列リストの取り込み
「41478-507001WO_ST25.txt」と命名したこのテキストファイル（これは２０１２年３
月２８日に作成され、２ＫＢのサイズである）は、参照することによりその全体が本明細
書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞では、ＤＮＡはヒストンとともにパッケージされてクロマチンを形成する。ク
ロマチン構造（および転写）の変化の制御は、ヒストン、特にそのＮ末端テイルへの共有
結合的修飾により仲介される。これらの修飾は、遺伝子発現の遺伝的変化を引き起こすこ
とがあるが、ＤＮＡ自体の配列に影響を与えないため、しばしばエピジェネティックであ
ると言われる。アミノ酸の側鎖の共有結合的修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン
酸化、およびユビキチン化）は、酵素により仲介される。ヒストン上の特異的アミノ酸部
位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチル転移酵素（ＨＭＴ）として知られている
ユニークな酵素群の作用により制御される。
【０００４】
転写制御の背後にある生化学的システムの組織的コレクションは、細胞増殖と分化が最
適に進行するように、厳密に制御されなければならない。これらの制御が、ＤＮＡやヒス
トン修飾に関与する酵素の異常な発現および／または活性により破壊されると、病状が発
生する。例えばヒトの癌では、制御されないエピジェネティック酵素活性が、癌ならびに
他の癌関連表現型（例えば、細胞遊走と細胞浸潤の増強）に関連する抑制されない細胞増
殖に寄与することを示唆するデータが増え続けている。癌以外にも、代謝性疾患（例えば
糖尿病）、炎症性疾患（例えばクローン病）、神経変性疾患（アルツハイマー病）、およ
び心臓血管疾患を含む、多くの他のヒト疾患における、エピジェネティック酵素の役割に
ついてのデータが増えている。従って、エピジェネティック酵素の異常な行動を選択的に
修飾することは、ある範囲の病気の治療に有望と思われる。
【０００５】
ポリコーム群（polycomb group、ＰｃＧ）タンパク質とトリソラックス群（trithorax
group、ｔｒｘＧ）タンパク質は、細胞記憶システムの一部であることが知られている。
例えば、Francis et al. (2001) Nat Rev MolCellBiol 2:409-21 and Simon et al. (2
002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8を参照。一般に、ＰｃＧタンパク質は、「オフ状態
」を維持する転写リプレッサーであり、ｔｒｘＧタンパク質は「オン状態」を維持する転
写アクチベーターである。ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質は、固有のヒストンメ
チル転移酵素（ＨＭＴａｓｅ）活性を含むため、ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質
は、コアヒストンのメチル化を介して、細胞記憶に参加する可能性がある。例えば、Beis
el et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao etal.(2002) Science 298:1039-43; Czerm
in et al. (2002) Cell 111:185-96;Kuzmichevet al. (2002) Genes Dev 16:2893-905;
Milne et al. (2002) Mol Cell10:1107-17;Muller et al. (2002) Cell 111:197-208;
および Nakamura et al. (2002) MolCell10:1119-28 を参照。
【０００６】
生化学的および遺伝的研究は、キイロショウジョウバエ（Drosophila）ＰｃＧタンパク
質が、少なくとも２種の異なるタンパク質複合体であるポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ
１）とＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）複合体（ポリコーム抑制複合体２（ｐｒｃ２）としても知られて
いる）中で機能するというデータを提供している（Otte et al.(2003)Curr Opin Genet
Dev 13:448-54）。キイロショウジョウバエ（Drosophila）での研究は、ＥＳＣ−Ｅ（
Ｚ
）／ＥＥＤ−ＥＺＨ２（すなわちＰＲＣ２）複合体が固有のヒストンメチル転移酵素活性
を有することを、証明した。異なるグループにより単離された複合体の組成物はわずかに
異なるが、これらは一般に、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、およびＲｂＡｐ４８、また
はこれらのキイロショウジョウバエ（Drosophila）ホモログを含む。しかし、ＥＥＤ、Ｅ
ＺＨ２、およびＳＵＺ１２のみを含む再構成された複合体は、ヒストンＨ３のリジン２７
についてのヒストンメチル転移酵素活性を保持する。米国特許第７，５６３，５８９号。
【０００７】
ＰＲＣ２複合体を構成する種々のタンパク質のうちで、ＥＺＨ２（ゼステホモログ（Ze
ste Homolog）２のエンハンサー）は触媒性サブユニットである。一方ＥＺＨ２の触媒部
位が、トリソラックス群とポリコーム群の両方のメンバーを含むいくつかのクロマチン関
連タンパク質中に存在する高度に保存された配列モチーフであるＳＥＴドメイン（Ｓｕ（
ｖａｒ）３−９、Ｚｅｓｔｅのエンハンサー、トリソラックスから命名された）内に存在
する。ＳＥＴドメインは、Ｈ３−Ｋ７９メチル転移酵素ＤＯＴ１以外のすべての公知のヒ
ストンリジンメチル転移酵素に特徴的である。
【０００８】
Ｈｏｘ遺伝子サイレンス化以外に、ＰＲＣ２介在ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化が、Ｘ
不活性化に参加することが証明されている。Plath et al.(2003)Science 300:131-5; S
ilva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95。ＸｉへのＰＲＣ２複合体の動員とヒストンＨ３
−Ｋ２７上での以後のトリメチル化は、Ｘ不活性化の初期段階で起き、Ｘｉｓｔ  ＲＮＡ
に依存する。さらに、ＥＺＨ２とその結合ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル転移酵素活性は、
多能性の原外胚葉細胞と分化した栄養外胚葉とを区別して印をつけることが見いだされ、
多能性の原外胚葉細胞のエピジェネティック修飾パターンの維持におけるＥＺＨ２の役割
に一致して、ＥＺＨ２のＣｒｅ介在欠失は、細胞中のヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化の喪
失を引き起こす。Erhardt et al. (2003)Development130:4235-48)。さらに、前立腺お
よび乳癌細胞株、および組織の研究により、ＥＺＨ２とＳＵＺ１２のレベルの間の強い相
関と、これらの癌の浸潤性が証明され、ＰＲＣ２複合体の機能不全が癌に寄与している可
能性があることを示している。Bracken et al. (2003) EMBOJ22:5323-35; Kirmizis et
al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21;Kleeret al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA
100:11606-11; Varambally et al.(2002)Nature 419:624-9。
【０００９】
最近、ＥＺＨ２のチロシン６４１体細胞変異（Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、
Ｙ６４１Ｓ、およびＹ６４１Ｈ、それぞれＹ６４６Ｃ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４
６Ｓ、Ｙ６４６Ｈとも呼ばれることがある）が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）とびまん性大Ｂ
細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプに関連することが報
告された。Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5。すべての場合に、変異ＥＺＨ２遺
伝子の存在はヘテロ接合性であることがわかり、野生型と変異対立遺伝子の発現が、トラ
ンスクリプトーム配列決定により測定された変異体試料中で検出された。ＥＺＨ２のすべ
ての変異型が、多タンパク質ＰＲＣ２複合体中に取り込まれるが、生じる複合体は、ペプ
チド基質のＨ３−Ｋ２７同等残基のメチル化を触媒する能力が欠如している、ことも証明
された。従って、ＥＺＨ２のＴｙｒ６４１における疾患関連変化は、ＥＺＨ２触媒性Ｈ３
−Ｋ２７メチル化に関して、機能の喪失を引き起こすと結論された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ある形態において本発明は、以下の式（Ｉ）のアリールまたはヘテロアリール置換ベン
ゼン化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを特徴とする。
【化１】
2018104450.tif 000002
この式において、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで
、ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１0は、独立にＨであるか、またはハロ、ヒドロキシル
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり;
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合である
か、または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
ＯＯＨ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、ま
たは５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換さ
れ、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々
が１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここで、Ｑ２は結合であるか、
または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−
ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、
独立にＨ、またはＲＳ３であり、Ａ−は、医薬的に許容し得るアニオンであり、各ＲＳ２
とＲＳ３は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、
またはＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、０または１個の追加のヘテ
ロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、各ＲＳ２、ＲＳ３
、およびＲａとＲｂにより形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環は、１つまたは
それ以上の−Ｑ３−Ｔ３により、任意に置換され、ここで、Ｑ３は結合であるか、または
、各々がハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、および、Ｔ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアル
キル、５もしくは６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲ
ｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（各ＲｄとＲｅは、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アル
キルである）からなる群から選択され、または−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；または、
任意の２種の隣接している−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ
、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５もしくは６員環で、
かつハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキ
ル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上
の置換基で任意に置換された５もしくは６員環、を形成し、
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、また
はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、
またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され、およびＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ
ｆＲｇ、-ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、こ
こで、各ＲｆとＲｇは独立に、ＨまたはＲＳ５であり、各ＲＳ４とＲＳ５は、独立にＣ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員
ヘテロアリールであり、および、各ＲＳ４とＲＳ５は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ
５で任意に置換され、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６
アルキルであり、およびＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシク
ロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑ
は０、１、または２であり、Ｒｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテ
ロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ５が、Ｈ、ハ
ロ、ヒドロキシル、またはシアノである時を除いて、Ｔ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール
、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群か
ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換され、または、−Ｑ５−Ｔ５は
オキソであり；
各Ｒ８、Ｒ１1、Ｒ１2、およびＲ１3は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、
シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここでＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４
〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは
それ以上の置換基で、任意に置換され、または、Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮ
原子とともに、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環
を形成し、またはＲ７とＲ８は、これらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を
形成し、かつＲ７とＲ８により形成される各４〜１１員ヘテロシクロアルキル環又はＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のＱ６−Ｔ６で任意に置換され、ここで、
Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ
３アルキルリンカー（Ｒｍは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｔ６は、Ｈ
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ
、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロ
アリール、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、pは０、１、または２であり、Ｒｐは
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは
６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである
時を除いて、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、お
よび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換
基で任意に置換され、または−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり、そして 
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈであるか、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ
）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールか
らなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の１つのサブセットは、式（Ｉａ）の化合物を含む：
【化２】
2018104450.tif 000003
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合
物を含む：
【化３】
2018104450.tif 000004
【００１３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（ＩＩ）、また
は（ＩＩａ）の化合物を含む：
【化４】
2018104450.tif 000005
【００１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩａ）の化合物は、以下の特徴お１つまたはそれ以上を含むことができる：
【００１５】
Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＣＲ１３である。
【００１６】
Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＮである。
【００１７】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ１３である。
【００１８】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
【００１９】
ＺはＮＲ７Ｒ８である。
【００２０】
ＺはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
【００２１】
ＺはＯＲ７である。
【００２２】
ＺはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで、ｎは、０、１、または２である。
【００２３】
Ｒ６は、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または非置換５もしくは６員ヘテロアリールで
ある。
【００２４】
Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、また
は１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換された５もしくは６員ヘテロアリールである
。
【００２５】
Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルである。
【００２６】
Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、かつ
１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換された、５もしくは６員ヘテロアリール
である。
【００２７】
Ｒ６は、キノリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、フリル、またはチエニルであり、これらの各々は、１つまたはそれ以上
の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されている。
【００２８】
Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ
、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ
（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【００２９】
Ｔ２は−ＮＲａＲｂであり、ここで、各ＲａとＲｂは、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アル
キルであるか、またはＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、０または１
個の追加のヘテロ原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および４〜１２員（例えば４〜７員）ヘテ
ロシクロアルキル環（１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている）を形
成する。
【００３０】
Ｑ２は、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであ
る。
【００３１】
Ｑ２は、結合またはメチルまたはエチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ
、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【００３２】
Ｒ７はＨではない。
【００３３】
Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキ
ルである。
【００３４】
Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された４〜７員ヘテロシクロ
アルキルである。
【００３５】
Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシル
であり、それぞれ１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【００３６】
Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜１２員（例えば、４〜７員）  ヘテロシク
ロアルキルである。
【００３７】
Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または
４〜１２員（例えば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、およびＴ５は、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜１２員（例え
ば、４〜７員）ヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールで
ある。
【００４０】
Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜
７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【００４１】
Ｒ１1はＨである。
【００４２】
Ｒ７は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各々、１つの−Ｑ５−Ｔ５で任
意に置換されている。
【００４３】
Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキ
シである。
【００４４】
Ｒ７はイソプロピルである。
【００４５】
各Ｒ２とＲ４は、独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル optionally substituted with
アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ６〜
Ｃ１０アリールである。
【００４６】
各Ｒ２とＲ４はメチルである。
【００４７】
Ｒ１はＨである。
【００４８】
Ｒ１2は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、またはハロである。
【００４９】
Ｒ１2はメチルである。
【００５０】
Ｒ１2はエチルである。
【００５１】
Ｒ１2はエテニルである。
【００５２】
Ｒ８は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
【００５３】
Ｒ８はメチルである。
【００５４】
Ｒ８はエチルである。
【００５５】
Ｒ８は、４〜７−ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロピランである。
【００５６】
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ７とＲ８は、これらが結
合している原子とともに、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロヘキセニ
ル（各々、１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されている）からなる群から選択される環を
形成する。
【００５７】
Ｒ１3はＨ、またはメチルである。
【００５８】
Ｒ１3はＨである。
【００５９】
Ｒ３はＨである。
【００６０】
Ａ−はＢｒ−又はＣｌ−である。
【００６１】
本発明は、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体と、本明細書に開示されたい
ずれかの式の化合物から選択される１種またはそれ以上の化合物とを、含む医薬組成物を
提供する。
【００６２】
本発明の他の形態は、癌を治療または予防する方法である。この方法は、本明細書に開
示されたいずれかの式の化合物から選択される１種またはそれ以上の治療的有効量の化合
物を、それが必要な対象に投与することを含む。
【００６３】
特に明記しない場合は、治療法の説明は、明細書に記載されているように、上記治療ま
たは予防を提供するための化合物の使用と、ならびに上記症状を治療または予防するため
の医薬を製造するための化合物の使用とを含む。この治療は、ヒトまたは非ヒト動物（げ
っ歯類および他の疾患モデルを含む）の治療を含む。
【００６４】
例えば、本方法は、異常なＨ３−Ｋ２７メチル化を有する癌を有する対象に、本明細書
に開示されたいずれかの式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程
を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵
素活性を阻害し、こうして癌を治療する。異常なＨ３−Ｋ２７メチル化の例は、癌細胞ク
ロマチン内のＨ３−Ｋ２７ジメチル化またはトリメチル化の、全体的上昇および／または
改変された分布を含んでよい。
【００６５】
例えば癌は、ＥＺＨ２または他のＰＲＣ２サブユニットを過剰発現するか、ＵＴＸのよ
うなＨ３−Ｋ２７デメチラーゼの機能喪失変異を含むか、またはＥＺＨ２活性を上昇させ
かつミスローカライズし得ることができるＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなアクセサリータ
ンパク質を過剰発現を過剰発現する癌、からなる群から選択される（例えば、Sneeringer
et al. Proc Natl Acad SciUSA107(49):20980-5, 2010中の文献を参照）。
【００６６】
例えば本方法は、ＥＺＨ２を過剰発現する癌を有する対象に、本明細書に開示されたい
ずれかの式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで
、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し
、こうして癌を治療する。
【００６７】
例えば本方法は、Ｈ３−Ｋ２７デメチラーゼＵＴＸ中の機能喪失変異を有する癌を有す
る対象に、本明細書に開示されたいずれかの式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化
合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒ
ストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００６８】
例えば本方法は、ＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなＰＲＣ２のアクセサリー成分を過剰発
現する癌を有する対象に、本明細書に開示されたいずれかの式の１種またはそれ以上の治
療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）
はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００６９】
さらに別の形態において本発明は、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモ
ノ−〜トリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである、野生型Ｅ
ＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は、細胞中のＥＺＨ２の活性を阻害
する方法に関する。この方法は、インビトロまたはインビボで行うことができる。
【００７０】
さらに別の形態において本発明は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３
−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、対象に、ＥＺＨ２のヒストン
メチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に開示されたいずれかの式の１種または
それ以上の治療的有効量の化合物を投与することを特徴とし、従って、対象において、Ｈ
３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。
【００７１】
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、ＥＺＨ２の
ヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に開示されたいずれかの式の１
種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（
１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を
治療する。
【００７２】
例えば、癌は、濾胞性リンパ腫および胚中心B細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。例えば癌は、リンパ
腫、白血病、又は悪性黒色腫である。好ましくはリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫、濾胞
性リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは白血病は、慢性骨髄
性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系白血病である
。前癌状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた）である
。例えば、癌は血液癌である。
【００７３】
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、本明細書に
開示されたいずれかの式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を
含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素
活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００７４】
例えば本方法は、癌を有する対象からの癌細胞を含む試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異
体を検出するためのアッセイを実施する工程を、さらに含む。
【００７５】
さらに別の形態において本発明は、野生型酵素と、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３
−Ｋ２７）のモノ〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである
変異体ヒストンメチル転移酵素ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は
、細胞中のＥＺＨ２のある変異型の活性を阻害する方法に関する。ＥＺＨ２の変異型は、
野生型ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１、またはＴｙｒ６４１）の代わりに別のアミ
ノ酸残基の置換を含む。本方法は、細胞に、本明細書に開示されたいずれかの式の１種ま
たはそれ以上の治療的有効量の化合物を接触させることを含む。この方法は、インビトロ
またはインビボで実施することができる。
【００７６】
さらに別の形態において本方法は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−
Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発
現する対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に開
示されたいずれかの式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含
み、こうして、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害す
る。例えば、阻害されるヒストンメチル転移酵素活性は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の活
性である。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ
、Ｙ６４１Ｎ、およびＹ６４１Ｓからなる群から選択される。
【００７７】
対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法はまた
、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、本明細書に開示されたいずれかの式の化
合物から選択される１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する前に、対象か
らの試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことを含む。例
えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ
６４１変異体をコードする核酸を検出する、全ゲノム再配列決定または標的領域再配列決
定を含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドまたはそのフラグメントに特異的に結
合する抗体を、試料に接触させることを含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出
するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドま
たはそのフラグメントをコードする核酸にハイブリダイズする核酸プローブを、試料に高
厳密性条件下で接触させることを含む。
【００７８】
さらに本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターを特定する方法に関す
る。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナ
ー、および試験化合物と組合せる工程（ここで、ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２
７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびこれらの任意の組合せ
からなる群から選択される）と、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、ト
リメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）を検出するためのアッセイを行う工程とを行い、こうし
て、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２
７の生成）が、試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル
化Ｈ３−Ｋ２７の生成）より少ない時、試験化合物がＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒ
ビターとして特定される。
【００７９】
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセ
イを行うことは、標識されたメチル基の取り込みを測定することを含む。
【００８０】
ある態様において、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
【００８１】
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセ
イを行うことは、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的に結合抗体を、ヒストン基質に接触
させることを含む。
【００８２】
また、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを特定する方法も、本発明の範
囲内である。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチ
ル基ドナー、および試験化合物と組合せて（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３
−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３
−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして試験混
合物を形成する工程と；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナー、
および試験化合物と組合せて、（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、
ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の
組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして対照混合物を形成
する工程と；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質のトリメチル結
合を検出するためのアッセイを実施する工程と；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験
化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変異体
によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出する工程と；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合
物によるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメ
チル化（ＷＴ−）との比を算出する工程と；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較
する工程と；そして、比（ａ）／（ｂ）がを比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物
をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターとして特定する工程とを、含む。
【００８３】
本発明はさらに、本発明の１つ又はそれ以上の化合物による処理のための候補として、
対象を特定するための方法を提供する。この方法は、対象からの試料中のＥＺＨ２のＹ６
４１変異体を検出するためのアッセイを行う工程と；本発明の１つ又はそれ以上の化合物
による処理のための候補として、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象を特定する工
程（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害する）とを含む
。
【００８４】
さらに別の本発明の形態は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害
する方法である。この方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に、Ｈ３−Ｋ２７を含むヒスト
ン基質と本発明の化合物の有効量とを接触させ（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒスト
ンメチル転移酵素活性を阻害する）、こうしてＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７
への変換を阻害する工程を含む。
【００８５】
さらに本明細書に記載の化合物または方法は、研究（例えば、エピジェネティック酵素
を研究する）、および他の治療目的に使用することができる。
【００８６】
特に明記しない場合は、本発明で使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が
属する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における、
単数形はまた、特に別の指定がなければ、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様ま
たは同等の方法や材料が、本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材
料は以下に記載される。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、および他の
文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。それらに引用されている文献は、
請求された発明の先行技術であることを認めるものではない。さらに、材料、方法、およ
び例は、例示のみが目的であり、限定することを意図するものではない。
【００８７】
本発明の他の特徴や利点は、以下の詳細な説明と特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１（Ａ）は、対数期細胞増殖の指数的増殖を示す、時間の関数としての細胞数（すなわち細胞の数）の理想的プロットを示す。（Ｂ）は、パネル（Ａ）からのデータについての、時間の関数としてのｌｎ（細胞数）の理想的プロットを示す。
【００８９】
【図２】図２は、抗増殖性化合物の存在下での二相性細胞増殖を示すグラフであり、細胞増殖に対する化合物の影響が現れるまでに遅延がある。この化合物は、「影響の開始」と記した時点で細胞増殖に影響を与え始める。黒丸は、化合物で処理されていないビヒクル（または溶媒）対照試料について理想的データを示す。他の記号は、異なる濃度の化合物（すなわち薬剤）で処理された細胞についての二相性増殖曲線を示す。
【００９０】
【図３】図３は、（Ａ）細胞静止性化合物と（Ｂ）細胞毒性化合物についての化合物濃度の関数としてのｋｐの再プロットであり、細胞毒性剤についてＬＣＣのグラフによる測定を示している。細胞静止性化合物（パネルＡ）について、ｋｐの値は決してゼロより下にはならないことに注意されたい。
【００９１】
【図４】図４は、化合物８７で７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、全体的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
【００９２】
【図５】図５は、化合物１４１で７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、全体的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
【００９３】
【図６】図６は、ビヒクルまたは化合物１４１で処理した２８日間の処理期間にわたる、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す図である。
【００９４】
【図７】図７は、化合物４４で処理したＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す図である。
【００９５】
【図８】図８は、化合物４４で２８日間および７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍の、全体的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
【００９６】
【図９】図９は、異なる投与スケジュールの化合物４４処理による、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す図である。
【００９７】
【図１０】図１０は、異なる投与スケジュールで化合物４４で２８日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、全体的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
【００９８】
【図１１】図１１は、マウスの体重に及ぼす化合物４４の影響を示す図である。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝９）を示す。死亡に至った投与量はプロットしていない。
【００９９】
【図１２】図１２は、マウスのびまん性大Ｂ細胞リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ−４２２異種移植片担持に対する、経口投与された化合物４４の抗腫瘍効果を示す図である。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝９）を示す。＊２９日目のビヒクル対照に対するＰ＜０．０５（ＡＮＯＶＡの後にダネット多重比較検定を行った、繰り返し測定値）。死亡に至った投与量はプロットしていない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明は、新規アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物、これらの化合物を
作成するための合成方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の種
々の用途を提供する。
１． アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物 [0102]本発明は、式（Ｉ）の化
合物
【０１０１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2018104450.tif 000006
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを提供する。この式において、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで
、ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１0は、独立にＨであるか、またはハロ、ヒドロキシル
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり;
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合である
か、または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
ＯＯＨ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、ま
たは５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換さ
れ、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々
が１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここで、Ｑ２は結合であるか、
または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−
ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、
独立にＨ、またはＲＳ３であり、Ａ−は、医薬的に許容し得るアニオンであり、各ＲＳ２
とＲＳ３は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、
またはＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、０または１個の追加のヘテ
ロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、各ＲＳ２、ＲＳ３
、およびＲａとＲｂにより形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環は、１つまたは
それ以上の−Ｑ３−Ｔ３により、任意に置換され、ここで、Ｑ３は結合であるか、または
、各々がハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、および、Ｔ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアル
キル、５もしくは６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲ
ｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（各ＲｄとＲｅは、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アル
キルである）からなる群から選択され、または−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；または、
任意の２種の隣接している−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ
、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５もしくは６員環で、
かつハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキ
ル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上
の置換基で任意に置換された５もしくは６員環、を形成し、
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、また
はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、
またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され、およびＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ
ｆＲｇ、-ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、こ
こで、各ＲｆとＲｇは、独立にＨまたはＲＳ５であり、各ＲＳ４とＲＳ５は、独立にＣ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員
ヘテロアリールであり、および、各ＲＳ４とＲＳ５は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ
５で任意に置換され、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６
アルキルであり、およびＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシク
ロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑ
は０、１、または２であり、Ｒｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテ
ロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ５が、Ｈ、ハ
ロ、ヒドロキシル、またはシアノである時を除いて、Ｔ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール
、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群か
ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換され、または、−Ｑ５−Ｔ５は
オキソであり；
各Ｒ８、Ｒ１1、Ｒ１2、およびＲ１3は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、
シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここでＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４
〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは
それ以上の置換基で、任意に置換され、または、Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮ
原子とともに、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環
を形成し、またはＲ７とＲ８は、これらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を
形成し、かつＲ７とＲ８により形成される各４〜１１員ヘテロシクロアルキル環又はＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のＱ６−Ｔ６で任意に置換され、ここで、
Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ
３アルキルリンカー（Ｒｍは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｔ６は、Ｈ
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ
、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロ
アリール、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、pは０、１、または２であり、Ｒｐは
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは
６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである
時を除いて、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、お
よび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換
基で任意に置換され、または−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり、そして 
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈであるか、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ
）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールか
らなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである。
【０１０２】
例えば、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＣＲ１３である。
【０１０３】
例えば、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＮである。
【０１０４】
例えば、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ１３である。
【０１０５】
例えば、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
【０１０６】
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８である。
【０１０７】
例えば、ＺはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
【０１０８】
例えば、ＺはＯＲ７である。
【０１０９】
例えば、ＺはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで、ｎは、０、１、または２である。
【０１１０】
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
【０１１１】
例えば、Ｒ６は、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または非置換５もしくは６員ヘテロア
リールである。
【０１１２】
例えば、Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリー
ル、または１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換された５もしくは６員ヘテロアリー
ルである。
【０１１３】
例えば、Ｒ６は、非置換フェニルである。
【０１１４】
例えば、Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルである。
【０１１５】
例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、かつ
１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換された、５もしくは６員ヘテロアリール
である。
【０１１６】
例えば、Ｒ６は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、テトラゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、またはチエ
ニルであり、これらの各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されてい
る。
【０１１７】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０１１８】
例えば、Ｑ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１１９】
例えば、Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、それぞれ
、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されている。
【０１２０】
例えば、Ｔ２は、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ｎ−ペンチル、s-ペンチル、およびｎ−ヘキシルを
含む、非置換もしくは置換直鎖Ｃ１〜Ｃ６または 岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
例えば、Ｔ２はフェニルである。
【０１２２】
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）である。
【０１２３】
例えば、Ｔ２は、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換された、４〜７員ヘ
テロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリ
アゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，
４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５
−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘ
プタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）である。
【０１２４】
例えば、Ｔ２は、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０１２５】
例えば、Ｔ２は、−ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ここで、各ＲａとＲｂは
、独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲａとＲｂは、これらが結合し
ているＮ原子とともに、０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロ
アルキル環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置
換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２６】
例えば、Ｑ２は、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルリン
カーである。
【０１２７】
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲ
ａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０１２８】
例えば、各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立にＨ、または１つまたはそれ以上の−Ｑ３
−Ｔ３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
例えば、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの１つはＨである。
【０１３０】
例えば、ＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、Ｎ原子に０または１個
の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリ
ジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オ
キサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ
［３．３］ヘプタニル）を形成し、この環は、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意
に置換される。
【０１３１】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１３２】
例えば、Ｔ２は、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで
あり、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１３３】
例えば、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカー
である。
【０１３４】
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｏ
Ｒｄ、ＣＯＯＲｄ,−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅである。
【０１３５】
例えば、ＲｄとＲｅの１つはＨである。
【０１３６】
例えば、Ｒ７はＨではない。
【０１３７】
例えば、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒｆである。
【０１３８】
例えば、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、ここで、ＲｆはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
る。
【０１３９】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリー
ルである。
【０１４０】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたフェニルであ
る。
【０１４１】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである。
【０１４２】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキルである。
【０１４３】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された４〜７員ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル）である。
【０１４４】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された５〜６員ヘテ
ロシクロアルキルである。
【０１４５】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０１４６】
例えば、Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル
、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、それぞれ１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に
置換されている。
【０１４７】
例えば、Ｒ７は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、それぞれ１つの−Ｑ５−Ｔ５
で任意に置換される。
【０１４８】
例えば、Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、
それぞれ１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【０１４９】
例えば、Ｒ７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラニルであり、それぞれ１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されている。
【０１５０】
例えば、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０１５１】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジ
オキシド-テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１５２】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または
ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０１５３】
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６
アルコキシである。
【０１５４】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０１５５】
例えば、Ｔ４は、４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
り、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１５６】
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
【０１５７】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５８】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロ
シクロアルキルである。
【０１５９】
例えば、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞ
れハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意に置
換されている。
【０１６０】
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０ア
リールである。
【０１６１】
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０１６２】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０１６３】
例えば、各Ｒ２とＲ４は独立にＨであるか、またはアミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換されたＣ
１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
例えば、各Ｒ２とＲ４は、独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ
３アルキルである。
【０１６５】
例えば、各Ｒ２とＲ４はメチルである。
【０１６６】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０１６７】
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、またはハロである。
【０１６８】
例えば、Ｒ１２はメチルである。
【０１６９】
例えば、Ｒ１２はエチルである。
【０１７０】
例えば、Ｒ１２はエテニルである。
【０１７１】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、またはエテニルである。
【０１７２】
例えば、Ｒ８はメチルである。
【０１７３】
例えば、Ｒ８はエチルである。
【０１７４】
例えば、Ｒ８は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル
、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、モルホリニル
、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ
−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）
である。
【０１７５】
例えば、Ｒ８は、テトラヒドロピランである。
【０１７６】
例えば、Ｒ８は、テトラヒドロピランであり、Ｒ７は、−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ
４は、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルリンカーであり、Ｔ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１７７】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ７とＲ８は、こ
れらが結合している原子とともに、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシク
ロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニ
ル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４，５］デカニル）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、それぞれは、１
つまたはそれ以上の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されている。
【０１７８】
例えば、Ｒ７とＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカニ
ル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択され、それぞれは、１つの−Ｑ６−Ｔ６
で任意に置換されている。
【０１７９】
例えば、−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【０１８０】
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
【０１８１】
例えば、Ｑ６は結合であり、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１８２】
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロ
シクロアルキルである。
【０１８３】
例えば、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞれ
は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意に
置換されている。
【０１８４】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６は、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０
アリールである。
【０１８５】
例えば、Ｑ６はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル
、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
【０１８６】
例えば、各Ｒｐ  とＲｑは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８７】
例えば、Ｒ１３はＨ、またはメチルである。
【０１８８】
例えば、Ｒ１３はＨである。
【０１８９】
例えば、Ｒ３はＨである。
【０１９０】
例えば、Ａ−はＢｒ−又はＣｌ−である。
【０１９１】
例えば、各Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０はＨである。
【０１９２】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化６】
2018104450.tif 000007
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを与え、ここで：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで
、ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は、独立にＨであるか、またはハロ、ヒドロキシル
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合である
か、または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換
されたＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
ＯＯＨ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、ま
たは５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ
、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミ
ノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換さ
れ、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、その各々
が１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここで、Ｑ２は結合であるか、
または、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで、任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、およびＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−
ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、
独立にＨ、またはＲＳ３であり、Ａ−は、医薬的に許容し得るアニオンであり、各ＲＳ２
とＲＳ３は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、
またはＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、０または１個の追加のヘテ
ロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、各ＲＳ２、ＲＳ３
、およびＲａとＲｂにより形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環は、１つまたは
それ以上の−Ｑ３−Ｔ３により、任意に置換され、ここで、Ｑ３は結合であるか、または
、各々がハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され
たＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、および、Ｔ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアル
キル、５もしくは６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲ
ｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ（各ＲｄとＲｅは、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アル
キルである）からなる群から選択され、または−Ｑ３−Ｔ３は、オキソであり；または、
任意の２種の隣接している−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ
、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５もしくは６員環で、
かつハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキ
ル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上
の置換基で任意に置換された５もしくは６員環、を形成し、
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、また
はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、
またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換され、およびＴ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ
ｆＲｇ、-ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、こ
こで、各ＲｆとＲｇは独立に、ＨまたはＲＳ５であり、各ＲＳ４とＲＳ５は、独立にＣ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員
ヘテロアリールであり、および、各ＲＳ４とＲＳ５は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ
５で任意に置換され、ここで、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６
アルキルであり、およびＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシク
ロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑ
は０、１、または２であり、Ｒｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテ
ロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ５が、Ｈ、ハ
ロ、ヒドロキシル、またはシアノである時を除いて、Ｔ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール
、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群か
ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換され、または、−Ｑ５−Ｔ５は
オキソであり；
各Ｒ８、Ｒ１1、Ｒ１2、およびＲ１3は、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、
シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここでＲＳ６は、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４
〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたは
それ以上の置換基で、任意に置換され、または、Ｒ７とＲ８は、これらが結合しているＮ
原子とともに、０〜２個の追加のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環
を形成し、またはＲ７とＲ８は、これらが結合しているＣ原子とともに、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を
形成し、かつＲ７とＲ８により形成される各４〜１１員ヘテロシクロアルキル環又はＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルは、１つまたはそれ以上のＱ６−Ｔ６で任意に置換され、ここで、
Ｑ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ
３アルキルリンカー（Ｒｍは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｔ６は、Ｈ
、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ
、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロ
アリール、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、pは０、１、または２であり、Ｒｐは
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは
６員ヘテロアリールであり、かつ、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである
時を除いて、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、お
よび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換
基で任意に置換され、または−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり、そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈであるか、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ
）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１
０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールか
らなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである。
【０１９３】
例えば、Ｘ２はＣＲ１３である。
【０１９４】
例えば、Ｘ２はＮである。
【０１９５】
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８である。
【０１９６】
例えば、ＺはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
【０１９７】
例えば、ＺはＯＲ７である。
【０１９８】
例えば、ＺはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで、ｎは、０、１、または２である。
【０１９９】
例えば、ＺはＳＲ７である。
【０２００】
例えば、Ｒ６は、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または非置換５もしくは６員ヘテロア
リールである。
【０２０１】
例えば、Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリー
ル、または１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換された５もしくは６員ヘテロアリー
ルである。
【０２０２】
例えば、Ｒ６は非置換フェニルである。
【０２０３】
例えば、Ｒ６は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルである。
【０２０４】
例えば、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有
し、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換された、５〜６員ヘテロアリールで
ある。
【０２０５】
例えば、Ｒ６は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、テトラゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、またはチエ
ニルであり、これらの各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０２０６】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０２０７】
例えば、Ｑ２は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
【０２０８】
例えば、Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、その各々は
、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２０９】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された４〜７員ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル）である。
【０２１０】
例えば、Ｒ７は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換された５〜６員ヘテ
ロシクロアルキルである。
【０２１１】
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
【０２１２】
例えば、Ｒ７は、各々が１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたピロリジニル、ピペリ
ジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル
である。
【０２１３】
例えば、Ｒ７は、各々が１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたシクロペンチルまたは
シクロヘキシルである。
【０２１４】
例えば、Ｒ７は、各々が１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたピロリ
ジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
【０２１５】
例えば、Ｒ７は、各々が１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０２１６】
例えば、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２１７】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジ
オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０２１８】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または
ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０２１９】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシである。
【０２２０】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２２１】
例えば、Ｔ４は、４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
り、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２２２】
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
【０２２３】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２４】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロ
シクロアルキルである。
【０２２５】
例えば、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、これらの
各々は、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意に置
換される。
【０２２６】
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０ア
リールである。
【０２２７】
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０２２８】
例えば、Ｒ１１はＨである。
【０２２９】
例えば、各Ｒ２とＲ４は独立にＨであるかまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これらの
各々は、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または
Ｃ６〜Ｃ１０アリールで任意に置換される。
【０２３０】
例えば、各Ｒ２とＲ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルで任意に置換されたＣ１〜
Ｃ３アルキルである。
【０２３１】
例えば、各Ｒ２とＲ４はメチルである。
【０２３２】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０２３３】
例えば、Ｒ５はＨである。
【０２３４】
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、またはハロである。
【０２３５】
例えば、Ｒ１２はメチルである。
【０２３６】
例えば、Ｒ１２はエチルである。
【０２３７】
例えば、Ｒ１２はエテニルである。
【０２３８】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、またはエテニルである。
【０２３９】
例えば、Ｒ８はメチルである。
【０２４０】
例えば、Ｒ８はエチルである。
【０２４１】
例えば、Ｒ８は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル
、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、モルホリニル
、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ
−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル）
である。
【０２４２】
例えば、Ｒ８は、テトラヒドロピランである。
【０２４３】
例えば、Ｒ８は、テトラヒドロピランであり、Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここでＱ４
は、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルリンカーであり、Ｔ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４４】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ７とＲ８は、こ
れらが結合している原子とともに、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシク
ロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニ
ル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４，５］デカニル）、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、これらの各々
は、１つまたはそれ以上の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０２４５】
例えば、Ｒ７とＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカニ
ル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択され、これらの各々は、１つの−Ｑ６−
Ｔ６で任意に置換される。
【０２４６】
例えば、−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【０２４７】
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
【０２４８】
例えば、Ｑ６は結合であり、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４９】
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロ
シクロアルキルである。
【０２５０】
例えば、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシル、その各々は、ハ
ロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノ、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意に置換さ
れる。
【０２５１】
例えば、Ｑ６はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６はＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリ
ールである。
【０２５２】
例えば、Ｑ６はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル
、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
【０２５３】
例えば、各ＲｐとＲｑは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２５４】
例えば、Ｒ１３はＨ、またはメチルである。
【０２５５】
例えば、Ｒ１３はＨである。
【０２５６】
例えば、Ｒ３はＨである。
【０２５７】
例えば、Ａ−はＢｒ−又はＣｌ−である。
【０２５８】
本発明の、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物：
【化７】
2018104450.tif 000008
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを与え、ここで、Ｚ、Ｘ２、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１２は本明細書で定義される。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｉｅ）、または（Ｉｇ）の化合物：
【化８】
2018104450.tif 000009
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを与え、ここで、Ｚ、Ｘ２、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１２は本明細書で定義される。
【０２６０】
例えば、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６１】
例えば、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
その各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ２−Ｔ２で任意に独立に置換され、ここで、Ｑ２
は結合であるか、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ
、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ
ＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＲＳ２であり、ここで、各ＲａとＲｂは、
独立にＨ、またはＲＳ３であり、各ＲＳ２とＲＳ３は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである
か、またはＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、０または１個の追加の
ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、および各ＲＳ２、ＲＳ３
と、ＲａとＲｂにより形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１つまたはそれ以
上の−Ｑ３−Ｔ３、で任意に独立に置換され、ここで、Ｑ３は結合であるか、またはＣ１
〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシ
クロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され
、各ＲｄとＲｅは、独立にＨであるか，またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または−Ｑ３
−Ｔ３はオキソであり；または任意の２種の隣接している−Ｑ２−Ｔ２は、これらが結合
している原子とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に
含有する５もしくは６員環を形成する。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2018104450.tif 000010
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを提供し、
ここで、
Ｑ２は、結合またはメチルリンカーであり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−
Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書で定義される。
【０２６３】
例えば、Ｑ２は結合である。
【０２６４】
例えば、Ｑ２はメチルリンカーである。
【０２６５】
例えば、Ｔ２は、−ＮＲａＲｂまたは−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−である。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１０】
2018104450.tif 000011
または、その医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを含み、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ
、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書で定義される。
【０２６７】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、１つまたはそれ以上の以下の特徴を含むこと
ができる。
【０２６８】
例えば、各ＲａとＲｂは、独立にＨ、または１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意
に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６９】
例えば、ＲａとＲｂの１つはＨである。
【０２７０】
例えば、ＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、Ｎ原子に０または１個
の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリ
ジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オ
キサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２
．１］ヘプタニル）を形成し、この環は、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置
換される。
【０２７１】
例えば、ＲａとＲｂは、これらが結合しているＮ原子とともに、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル
、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し、この環は、１つまたはそ
れ以上の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２７２】
例えば、１つまたはそれ以上の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０２７３】
例えば、Ｑ３は結合であるか、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカー
である。
【０２７４】
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｏ
Ｒｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅである。
【０２７５】
例えば、Ｒｄ  とＲｅの１つはＨである。
【０２７６】
例えば、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであ
り、その各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０２７７】
例えば、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルであり、
その各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０２７８】
例えば、Ｒ７は、シクロペンチル  シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラニルであり、その各々は、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０２７９】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシである。
【０２８０】
例えば、１つまたはそれ以上の−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０２８１】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、または１，１−
ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０２８２】
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１
〜Ｃ６アルキルアミノである。
【０２８３】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員ヘテロ
シクロアルキルである。
【０２８４】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換
基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２８５】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
【０２８６】
別の形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2018104450.tif 000012
またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルを提供し、
ここで
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１つまたはそれ以上
のＲｓで任意に置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｈは、−Ｑｈ−Ｔｈであり、ここで、Ｑｈは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカー、
またはＮ（ＲＮ）であり；Ｔｈは、ＯＲｈ１または−ＮＲｈ１Ｒｈ２であり、ここで、Ｒ
ｈ１とＲｈ２は、独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｈ１とＲｈ２
の１つは、他の１つは、１または２個のメチルで任意に置換された６員Ｎ含有ヘテロシク
ロアルキルであるか、または、これらが結合しているＮ原子とともに、Ｒｈ１とＲｈ２は
、酸素と窒素から選択される０または１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシ
クロアルキル環を形成し、ここでこのヘテロシクリルアルキル環は、１つまたはそれ以上
のＲｉ任意に置換され；
Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲＮ１ＲＮ２、またはａ  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ルであるか、または５もしくは６員複素環であり、これらのシクロアルキルまたは複素環
は、Ｒｊで独立に任意に置換され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲＮ１ＲＮ２、または−ＮＣ（Ｏ）ＲＮであり；
ＲＮ１とＲＮ２は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５
もしくは６員複素環であり、これらのシクロアルキルまたは複素環は、Ｒｊで独立に任意
に置換される。
【０２８７】
例えば、Ｒ３は水素である。
【０２８８】
例えば、Ｒ３はハロゲン、例えばフルオロまたはクロロである。例えば、Ｒ３はフルオ
ロである。
【０２８９】
例えば、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。例えば、Ｒ
４はメチルである。例えば、Ｒ４はイソプロピルである。
【０２９０】
例えば、Ｒ７は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル
、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホ
リニル）である。
【０２９１】
例えば、Ｒ７は、５もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０２９２】
例えば、Ｒ７は、６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０２９３】
ある態様において、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、
またはシクロヘキシルである。
【０２９４】
ある態様において、Ｒｊはメチルである。ある態様において、ＲｊはＮＨ２である。
【０２９５】
例えば、Ｒ８は、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３アルキルである。例えば、Ｒ８はメチルであ
る。例えば、Ｒ８はエチルである。
【０２９６】
ある態様において、Ｑｈは結合である。他の態様において、Ｑｈはメチレンである。
【０２９７】
ある態様において、Ｔｈは、Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２９８】
ある態様において、Ｒｈ１とＲｈ２の１つは、メチルであり、他の１つは、１つまたは
２つのメチルで任意に置換された６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。例えば、６員
Ｎ含有ヘテロシクロアルキルは、環内にさらなるヘテロ原子を含まない。例えば、６員Ｎ
含有ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのメチル基以外に、さらには置換されない
。
【０２９９】
ある態様において、Ｒｈ１とＲｈ２は、これらが結合しているＮとともに、６員環を形
成する。例えば、Ｔｈは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペ
ラジンから選択される。
【０３００】
例えば、Ｔｈはモルホリンである。
【０３０１】
ある態様において、Ｒｉは、メチルまたはＮ（ＣＨ３）２である。ある態様において、
Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは５もしくは６員複素環である。例えば、Ｒｉは
、０または１個のＲｊで置換された６員シクロアルキル、または複素環である。
【０３０２】
ある態様において、ＲＮは、Ｈまたはメチルである。
【０３０３】
式（ＩＩＩ）のある化合物（式ＩＩＩａの化合物）において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４
はＣＨ３であり、Ｑｈはメチレンである。
【０３０４】
式ＩＩＩのある化合物（式ＩＩＩｂの化合物）において、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４
はイソプロピルであり、Ｑｈは結合である。
【０３０５】
式ＩＩＩのある化合物（式ＩＩＩｃの化合物）において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はプ
ロピルまたはイソプロピルであり、Ｑｈはメチレンである。
【０３０６】
式ＩＩＩのある化合物（式ＩＩＩｄの化合物）において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はプ
ロピルまたはイソプロピルであり、Ｑｈは結合である。
【０３０７】
式ＩＩＩのある化合物（（式ＩＩＩｅ）の化合物）
【化１２】
2018104450.tif 000013
において、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、メチル、ｉ−プロピル、またはｎ−プロピルであり、
Ｒｈ  は
【化１３】
2018104450.tif 000014
であり、ここで、Ｒｉは、Ｈ、メチル、または
【化１４】
2018104450.tif 000015
である。
【０３０８】
本発明の代表的化合物は、表１に列記された化合物を含む。以下の表において、
【化１５】
2018104450.tif 000016
の各存在は、
【化１６】
2018104450.tif 000017
と考えるべきである。
【表１−１】
2018104450.tif 000018
【表１−２】
2018104450.tif 000019
【表１−３】
2018104450.tif 000020
【表１−４】
2018104450.tif 000021
【表１−５】
2018104450.tif 000022
【表１−６】
2018104450.tif 000023
【表１−７】
2018104450.tif 000024
【表１−８】
2018104450.tif 000025
【表１−９】
2018104450.tif 000026
【表１−１０】
2018104450.tif 000027
【表１−１１】
2018104450.tif 000028
【表１−１２】
2018104450.tif 000029
【表１−１３】
2018104450.tif 000030
【表１−１４】
2018104450.tif 000031
【表１−１５】
2018104450.tif 000032
【表１−１６】
2018104450.tif 000033
【表１−１７】
2018104450.tif 000034
【表１−１８】
2018104450.tif 000035
【表１−１９】
2018104450.tif 000036
【表１−２０】
2018104450.tif 000037
【表１−２１】
2018104450.tif 000038
【表１−２２】
2018104450.tif 000039
【表１−２３】
2018104450.tif 000040
【表１−２４】
2018104450.tif 000041
【表１−２５】
2018104450.tif 000042
【表１−２６】
2018104450.tif 000043
【表１−２７】
2018104450.tif 000044
【表１−２８】
2018104450.tif 000045
【表１−２９】
2018104450.tif 000046
【表１−３０】
2018104450.tif 000047
【表１−３１】
2018104450.tif 000048
【表１−３２】
2018104450.tif 000049
【表１−３３】
2018104450.tif 000050
【表１−３４】
2018104450.tif 000051
【表１−３５】
2018104450.tif 000052
【表１−３６】
2018104450.tif 000053
【表１−３７】
2018104450.tif 000054
【表１−３８】
2018104450.tif 000055
【表１−３９】
2018104450.tif 000056
【表１−４０】
2018104450.tif 000057
【表１−４１】
2018104450.tif 000058
【表１−４２】
2018104450.tif 000059
【表１−４３】
2018104450.tif 000060
【表１−４４】
2018104450.tif 000061
【表１−４５】
2018104450.tif 000062
【０３０９】
本明細書において「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキ
ル」、または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直
鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６  分岐飽和脂肪
族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例は、１〜
６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ-ペンチル
、またはｎ−ヘキシルを含む。
【０３１０】
ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、６個またはそれ以下の炭素原子を有
し（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６鎖、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、および別の態
様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【０３１１】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ
１０）を有する飽和または不飽和炭化水素の単環または複数環（例えば、縮合環、架橋環
、またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例は、特に限定されないが、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンティルを
含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ
、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、飽和または不飽和の非芳香族３〜８員の単環式、７〜
１２員の２環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または１１〜１４員の３環式環系
（縮合環、架橋環、またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル後の例は、特に別の
指定がなければ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒ
ドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１
，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６
−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカニルなどを含む。
【０３１２】
用語「任意に置換されたアルキル」は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つま
たはそれ以上の炭素上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基を有す
るアルキルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル，アルケニル，アルキニル、
ハロゲン、ヒドロキシル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキシ，アル
コキシカルボニルオキシ，アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート，アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキ
シル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）
、アシルアミノ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキル
チオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、ス
ルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分
を含むことができる。
【０３１３】
「アリールアルキル」または「アラルキル」成分は、アリール（例えば、フェニルメチ
ル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキルアリール」成分は、アルキル
（例えば、メチルフェニル）で置換されたアリールである。
【０３１４】
本明細書において「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ
６の直鎖（線状）飽和２価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６の分
岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカ
ーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキルリンカー基を含むことが意図
される。アルキルリンカーの例は、１〜６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定
されないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ-ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ
-ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含む。
【０３１５】
「アルケニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能
な置換を含むが、少なくとも１つの２重結合を含むものを含む。例えば用語「アルケニル
」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキ
セニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐鎖アルケニル基を
含む。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格中に６個またはそ
れ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ
６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語
「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０３１６】
用語「任意に置換されたアルケニル」は、非置換アルケニル、または１つまたはそれ以
上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに、指定の置換
基を有するアルケニルをいう。このような置換基は、例えばアルキル，アルケニル，アル
キニル、ハロゲン、ヒドロキシル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキ
シ，アルコキシカルボニルオキシ，アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート
，アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、
アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ
を含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カル
バモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ
、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルフ
ァナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分を含むことが
できる。
【０３１７】
「アルキニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能
な置換を含むが、少なくとも１つの３重結合を含むものを含む。例えば「アルキニル」は
、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニ
ル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐鎖アルキニル基を含む
。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格中に６個またはそれ以
下の炭素原子を有する（例えば、Ｃ直鎖について２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）
。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ
３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０３１８】
用語「任意に置換されたアルキニル」は、非置換アルキニル、または１つまたはそれ以
上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基
を有するアルキニルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル，アルケニル，アル
キニル、ハロゲン、ヒドロキシル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキ
シ，アルコキシカルボニルオキシ，アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート
，アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、
アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ
を含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カル
バモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ
、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルフ
ァナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジ
ド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素環式芳香族成分を含む
ことができる。
【０３１９】
他の任意に置換される成分（例えば、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル，アリール、またはヘテロアリール）は、不飽和成分と、１つまたはそれ以上の
指定の置換基を有する成分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルは、
１つまたはそれ以上のアルキル基で置換されたもの、例えば２，２，６，６−テトラメチ
ル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジニルを含む。
【０３２０】
「アリール」は、芳香族性（「共役」を含む）または少なくとも１つの芳香環を有する
多環系を有する基を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない。例には、フェニル、ベンジ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを含む。
【０３２１】
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を有する以外は、上記したアリール基
であり、「アリール複素環」または「複素環式芳香族」ともいわれる。本明細書において
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子と１つまたはそれ以上のヘテロ原子［例えば、窒素
、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１または１〜２、または１〜３、ま
たは１〜４、または１〜５、または１〜６個のヘテロ原子、例えば１、２、３、４、５、
または６個のヘテロ原子）とからなる、安定な５−、６−、または７員の単環式、または
７−、８−、９−、１０−、１１−または１２員の２環式芳香族  複素環を含むことが意
図される。窒素原子は、置換されているまたは非置換されていなくてもよい（すなわち、
ＮまたはＮＲ、ここでＲは、上記で定義したＨまたは他の置換基である）。窒素と硫黄ヘ
テロ原子は、任意に酸化されてよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ
＝１または２）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに、注意さ
れたい。
【０３２２】
ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。
【０３２３】
さらに用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多環式アリールおよびヘテロア
リール基（例えば、三環式、二環式）、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベン
ゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレ
ンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナルタリジン、インドール、ベンゾフラ
ン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０３２４】
多環式芳香環の場合、１つの環のみは芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）
でなければならないが、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）でもよい。第２の環も
、縮合または架橋されることもできる。
【０３２５】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、環の
１つまたはそれ以上の位置（例えば、環形成炭素、またはＮなどのヘテロ原子）で、例え
ば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキ
ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスファナト
、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリ
ールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジ
ノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サ
ルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、
ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールなど
の置換基、または芳香族または複素環式芳香族成分で置換することができる。アリールお
よびヘテロアリール基はまた、多環系を形成できるように芳香族ではない、脂肪族環また
は複素環ではない（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）により縮合または
架橋することもできる。
【０３２６】
本明細書において「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbocyclicring）」は
、それぞれが飽和、不飽和、または芳香族の特定の数の炭素を有する、安定な単環、２環
、または３環を含むことが意図される。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む
。Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または
１４個の炭素原子を有する、単環、２環、または３環を含むことが意図される。炭素環の
例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペ
ンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シク
ロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニ
ル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒド
ロナフチルを含む。架橋された環もまた、炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０
］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、
および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む。１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの
非隣接炭素原子を連結させる時、架橋環が発生する。環が着色されると、環について記載
した置換基もまた架橋上に存在してもよい。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナ
フチル）、およびスピロ環もまた含まれる。
【０３２７】
本明細書において「複素環」または「複素環」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例
えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。複素
環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。複素環の例は、特に限定され
ないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、
オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランを含
む。
【０３２８】
複素環基の例は、特に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル
、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ
ヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ
］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、イン
ドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソ
インダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、
イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒ
ドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−
オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１
，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキ
シンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、
フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル
、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、
ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、
キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１
，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル
、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾ
リル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフ
ェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２
，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含む。
【０３２９】
本明細書において用語「置換される」は、指定の原子の正常な原子価を超えず、置換が
安定な化合物を与える場合、指定の原子上の１つまたはそれ以上の水素が、記載の基から
の選択物で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）で
ある場合、原子上の２個の水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族成分上には存在
しない。本明細書において環の２重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される２重結
合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構
造」は、ラセミ混合物の有用な程度への分離や、有効な治療薬への製剤化に充分に耐える
化合物を示すことを意味する。
【０３３０】
ある置換基への結合が、環の中の２つの原子を連結する結合と交差することが示される
時、そのような置換基は、環の中の任意の原子に結合することができる。その原子を介し
て、ある置換基が、ある式の化合物の残りの部分に結合されるその原子を記載することな
く、ある置換基が列記される時、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介
して結合される。置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは、その
ような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
【０３３１】
ある化合物の成分または処方において何らかの変動要素（例えば、Ｒ１）が複数回発生
する場合、各発生での定義は、その他の発生での定義からは独立している。すなわち、例
えばある基が０〜２個のＲ１成分で置換されていることが証明される場合、その基は、最
大で２つのＲ１成分で任意に置換されており、各発生でのＲ１は、Ｒ１の定義これは独立
して選択される。また、置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは
、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
【０３３２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ、または−Ｏ−を有する基を含
む。
【０３３３】
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および
ヨードをいう。用語「過ハロゲン化」は一般に、すべての水素原子がハロゲン原子で置換
されている成分をいう。
【０３３４】
用語「カルボニル」は、２重結合により酸素原子に連結された炭素原子を含有する化合
物および成分を含む。カルボニルを含有する成分の例は、特に限定されないが、ケトン、
カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
【０３３５】
用語「カルボキシル」は、ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０３３６】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する成分
を含む。「置換アシル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、ア
ルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
オキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレ
ート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニ
ル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールア
ミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、
カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキル
チオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、ス
ルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分
により、置換されたアシル基を含む。
【０３３７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは複素芳香環成分を有する成分
を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどを含む。
【０３３８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアル
キル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が、１つまたはそれ以上の炭化水素炭素原子を置
換している、上記のアルキル基を含む。
【０３３９】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」、酸素原子に共有結合した、置換および非
置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基  またはアルコキ
シルラジカルの例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、
プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン
化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリ
ールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート
、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール
アミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを
含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボ
キシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、ス
ルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキ
ルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分で置換することができる。ハロゲ
ン置換アルコキシ基の例は、特に限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメト
キシを含む。
【０３４０】
用語「エーテル」または「アルコキシ」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合し
た酸素を含有する化合物または成分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合
した酸素原子に共有結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す「アル
コキシアルキル」を含む。
【０３４１】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘ
テロ原子を含有する化合物または成分を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【０３４２】
用語「チオアルキル」は、硫黄原子に連結されたアルキル基を含有する化合物または成
分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、
アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およ
びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スル
フヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アル
キルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフル
オロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または
複素環式芳香族成分などの基で置換することができる。
【０３４３】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、２重結合により硫黄原子に結合
した炭素を含有する化合物または成分を含む。
【０３４４】
用語「チオエーテル」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有
する成分を含む。チオエーテルの例は、特に限定されないが、アルクチオアルキル、アル
クチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語「アルクチオアルキル」は
、アルキル基に結合した硫黄原子に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル
基を有する成分を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」は、アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいい
；そして「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、
アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいう。
【０３４５】
本明細書において「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換−ＮＨ２をいう。
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合した化合物
の基を含む。アルキルアミノ基の例は、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
フェネチルアミノなどを含む。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２
つの追加のアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例は、特に限定されな
いが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを含む。「アリールアミノ」および「ジアリ
ールアミノ」は、窒素が、それぞれ少なくとも１つのまたは２つのアリール基に結合した
基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換された
アリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノ
アリール」、または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および
少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基をいう。「アルクアミノアルキル」は、
アルキル基に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう。「アシルア
ミノ」は、窒素がアシル基に結合した基を含む。アシルアミノの例は、特に限定されない
が、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレ
イド基を含む。
【０３４６】
用語「アミド」または「アミノカルボキシ」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の
炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または成分を含む。この用語は、カルボニルま
たはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合した、アルキル、アルケニル、ま
たはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ」基を含む。これはまた、カルボニル
またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたは複素芳香環
成分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。用語「アルキルアミノカルボキシ」
、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリー
ルアミノカルボキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール成分がそ
れぞれ、窒素原子に結合し、これがさらにカルボニル基の炭素に結合している成分を含む
。アミドは、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、または複素環などの置換基で置換することができる。アミド基上の置換基は、さらに
置換されてもよい。
【０３４７】
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（
ｍＣＰＢＡ）、および／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換さ
れて、本発明の他の化合物を与える。すなわち、証明された化合物とそのＮ−オキシド誘
導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として記載することができる）の両方を含むために、原子
価と構造により許容されるときは、すべての証明され特許請求された窒素含有化合物が考
慮される。さらに、別の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−
アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシル化合物は、親アミ
ンをｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤により酸化することにより調製することができる。原子価
と構造により許容されるときは、証明された化合物とそのＮ−ヒドロキシル（すなわち、
Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは、置換もし
くは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１
４員炭素環、または３〜１４員複素環である）誘導体を包含するために、すべての証明さ
れ特許請求された窒素含有化合物はまた考慮される。
【０３４８】
本明細書において化合物の構造式は、ある場合には便宜上、ある１つの異性体を示すが
、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、互変異
性体などを含み、必ずしもすべての異性体が、同じ活性レベルを有するものではないこと
を理解すべきである。さらに、この式で示される化合物について、結晶多形が存在しても
よい。すべての結晶型、結晶型混合物、またはこれらの無水物もしくは水和物は、本発明
の範囲内に含まれる。さらに、本化合物のインビボの分解により産生されるいわゆる代謝
物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０３４９】
「異性」は、化合物が同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の順序または空間中
のこれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中のこれらの原子の配置が異なる
化合物は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像である立体異性体は「ジアステレオ異
性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体は、「エナン
チオマー」または時に光学異性体と呼ばれる。対掌性が反対の個々のエナンチオマー型の
等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０３５０】
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０３５１】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以
上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体
の混合物として存在してもよく、「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれる。１つのキラ
ル中心が存在する時、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）で特徴付
けられる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置をいう。対象のキラ
ル中心に結合した置換基は、the Sequence Rule ofCahn,Ingold and Prelog. (Cahn et
al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,5,385; errata 511; Cahn et al., Angew. Ch
em. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J.Chem.Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al
., Experientia 1956, 12, 81; Cahn,  J. Chem.Educ.1964, 41, 116) に従って整列さ
れる。
【０３５２】
「幾何異性体」は、その存在が、２重結合の周りの回転が妨害されること、またはシク
ロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）によるジアステレオ異性体を意味
する。これらの構造は、その接頭辞であるシスとトランス、またはＺとＥにより名前が区
別され、これは、その基が、カーン・インゴールド・プレローグ規則（Cahn−Ingold-Pre
log rules）に従って、分子中で２重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
【０３５３】
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として説明することができる
ことを理解されたい。また、化合物がキラル異性型または幾何異性型を有する時、すべて
の異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図され、化合物の名前は、その異性
体型を排除せず、必ずしもすべての異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを
理解すべきである。
【０３５４】
さらに、本発明で考察される構造や他の化合物は、すべてのアトロピック異性体を含み
、必ずしもすべてのアトロピック異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを理
解されたい。「アトロピック（atropic）異性体」は、２つの異性体の原子が、空間中で
の配置が異なる１種の立体異性体である。アトロピック異性体は、その存在が、中央の結
合の周りの大きな基の回転が妨害されることによる限定された回転による。このようなア
トロピック異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー法の最近の
進歩の結果として、選択されたケースでアトロピック異性体の混合物を分離することが可
能になった。
【０３５５】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つまたはそれ以上の構造異性体の１つであり
、１つの異性体型から他の型に容易に変換される。この変換は、水素原子の形状的移動を
引き起こし、隣接する共役２重結合の交換を伴う。互変異性体は、溶液中の互変異性体セ
ットの混合物として存在する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡
に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、いくつかの因子（温度、溶媒、およびｐ
Ｈを含む）に依存する。互変異性体化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異
性と呼ばれる。
【０３５６】
可能な互変異性の種々のタイプのうちで、２つが一般的に観察される。ケト−エノール
互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起きる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中の
アルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する結
果として発生し、グルコースで示される環状（環形）を与える。
【０３５７】
一般的互変異性体対は、複素環中のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−
ラクタム、アミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンなど
のヌクレオ塩基）、イミン−アミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール平
衡の例は、下記のピリジン−２−（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間
である。
【化１７】
2018104450.tif 000063
【０３５８】
本発明の化合物は、異なる互変異性体として説明することができることを、理解すべき
である。また、化合物が互変異性形を有する時、すべての互変異性形は、本発明の範囲に
含まれ、化合物の名前は他の互変異性形を排除しないことも、理解すべきである。ある互
変異性体が、他の互変異性体より高い活性レベルを有してもよいことを理解すべきである
。
【０３５９】
用語「結晶多形」、「多形」、または「結晶型」は、化合物（またはその塩もしくは溶
媒和物）が、異なる結晶充填構成で結晶化することができ、そのすべてが同じ要素組成を
有することを意味する。異なる結晶型は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクト
ル、融点、密度硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、および溶解度を有する
。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子は、ある結晶型を優勢にするこ
とがある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
【０３６０】
本明細書に開示されたいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに、該当する時は
、その塩、エステル、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。例えば塩は、アリール−ま
たはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物上で、アニオンと陽性荷電基（例えば、アミノ
）との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸
塩、重硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グ
ルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸、および酢酸塩（例えば
、トリフルオロ酢酸塩）、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を含む。用語「
医薬的に許容し得るアニオン」は、医薬的に許容し得る塩を形成するのに適したアニオン
をいう。同様に、塩はまた、アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物上で
、カチオンと陰性荷電基（例えば、カルボキシレート）との間で形成することができる。
適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウ
ムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。
アリール−またはヘテロアリール−置換ベンゼン化合物はまた、４級窒素原子を含有する
それらの塩を含む。プロドラッグの例は、エステルおよび他の医薬的に許容し得る誘導体
を含み、これらは、対象への投与時に、活性なアリール−またはヘテロアリール−置換ベ
ンゼン化合物を提供することができる。
【０３６１】
さらに、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和型もしくは非水和型（無水）で、
または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定例は、一
水和物、２水和物などを含む。溶媒和物の非限定例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶
媒和物などを含む。
【０３６２】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加型を意味す
る。いくつかの化合物は、その結晶固体状態中に、一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾
向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水
和物である。溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコーレートである。水
和物は、１つまたはそれ以上の水の分子と１分子の物質（水が、Ｈ２Ｏとしてその分子状
態を保持する）との組合せにより形成される。
【０３６３】
本明細書において用語「類似体」は、別の化合物に構造が似ているが、組成がわずかに
異なる化合物（異なる要素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在下
、または別の官能基による、ある官能基の置換など）をいう。すなわち、類似体は、機能
と外観が類似または匹敵するが、構造や標準化合物への起源ではそうではない化合物であ
る。
【０３６４】
本明細書において用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の種々の
基で置換される化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で示されるすべての化合物はアリールま
たはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、式（Ｉ）を共通のコアとして有する。
【０３６５】
用語「バイオイソスター（bioisostere）」は、原子または原子群と、別の広い意味で
、同様の原子または原子群との交換から生じる化合物をいう。バイオイソスター置換の目
的は、親化合物と類似した生物学的性質を有する新しい化合物を作り出すことである。バ
イオイソスター置換は、物理化学的にまたは位相的に基づいていてもよい。カルボン酸バ
イオイソスターの例は、特に限定されないが、アリールスルホイミド、テトラゾール、ス
ルホネート、およびホスホネートを含む。例えば、Patani and LaVoie,Chem.Rev. 96, 
3147-3176, 1996 を参照。
【０３６６】
本発明は、本発明の化合物中の原子に同位体が存在することを想定する。同位体とは、
原子番号は同一であるが質量数の異なる原子を含む。一般例であって限定されないが、水
素の同位体は、トリチウム及びドイテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−
１４を含む。
【０３６７】
２．置換されたベンゼン化合物の合成
本発明は、本発明に記載の化学式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。また
、本発明は、後述の実施例に示すようなスキームに従い、本発明の開示される様々な化合
物を合成する詳細な方法を提供する。
【０３６８】
本明細書の全体において、組成物が特定の成分を含有するという場合、その組成物は、
斯かる化合物を必須で含有し、又はそれのみからなる場合もあり得ると解釈される。同様
に、方法又はプロセスが特定の工程を有するという場合、その方法又はプロセスは、斯か
る工程を必須で有し、又はその工程のみからなる場合もあり得る。更に、工程の順番又は
所定の動作を実行する順番は、本発明が実施可能である限りは重要ではない。更に、２つ
以上の工程又は動作が同時に行われる場合もある。
【０３６９】
本発明の合成プロセスは、広範な官能基を容認するため、様々な置換された出発材料が
使用され得る。一般に、前記プロセスは、プロセス全体の最後、又は最後近くで所望の最
終化合物を提供するが、場合によっては、当該最終化合物を、医薬として許容される塩、
エステル又はプロドラッグに更に変換することも望ましい。
【０３７０】
本発明の化合物は、種々の方法で、市販の出発材料、文献で公知の化合物を使用して、
または容易に調製される中間体から、当業者に公知の、または本明細書の教示で、当業者
に明らかとなる標準的合成法および操作を使用することにより、調製することができる。
有機分子の調製および官能基の変換と操作のための標準的合成法と操作は、関連する科学
文献、またはその分野の標準的教科書から得ることができる。１つまたはいくつかの情報
源に特に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March’sAdvancedOrganic Chemi
stry: Reactions, Mechanisms, and Structure,5thedition, John Wiley & Sons: New 
York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,
3rd edition, John Wiley&Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organi
c Transformations, VCH Publishers (1989);L.Fieser and M. Fieser, Fieser and Fi
eser’s Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons (1994); and L. Paque
tte, ed., Encyclopedia of ReagentsforOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1
995) （参照することにより本明細書に組み込まれる）のような古典的な教科書は、当業
者に公知の、有機合成の有用なかつ認められた参考書である。合成法の以下の説明は、特
に限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般的方法を例示するためである。
【０３７１】
本発明の化合物は、当業者に有名な種々の方法により、便利に調製することができる。
本明細書に開示されたいずれかの式を有する本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１０
に例示される方法に従って、市販の材料から、または文献の方法を使用して調製される出
発材料から調製される。スキーム１〜１０のＺ基およびＲ基（例えばＲ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１2）は、特に別の指定がなければ、本明細書に開示された
式のいずれかで定義されたものである。
【０３７２】
本明細書に記載の反応シーケンスと合成スキーム中、いくつかの工程の順序（例えば、
保護基の導入と除去）は変化してもよいことを、当業者は認識するであろう。
【０３７３】
いくつかの基は、保護基の使用を介する、反応条件からの保護が必要であることを、当
業者あ認識するであろう。保護基は、分子中の同様の官能基を区別するために使用しても
よい。保護基のリストと、これらの基をいかに導入し除去するかは、Greene,T.W.,Wuts
, P.G. M., Protective Groups inOrganicSynthesis, 3rd edition, John Wiley & Son
s: New York, 1999 に見出される。
【０３７４】
好適な保護基は、特に限定されないが、以下を含む：
【０３７５】
ヒドロキシル成分のために：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
【０３７６】
カルボン酸のために：ベンジル  エステル、メチルエステル、エチルエステル、アリル
エステル
【０３７７】
アミンのために：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
【０３７８】
ジオールのために：Ａｃ（ｘ２）ＴＢＳ（ｘ２）、または、まとめて、アセトニド
【０３７９】
チオールのために：Ａｃ
【０３８０】
ベンズイミダゾールのために：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
【０３８１】
アルデヒドのために：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジ
エチルアセチル．
【０３８２】
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が製造される。特定の立体
異性体が示されない時は、反応から製造されるすべての可能な立体異性体を意味すると理
解されたい。反応物は、ある異性体を優先的に得るために最適化することができるか、ま
たは、単一の異性体を製造するために新しいスキームを考案してもよいことを、当業者は
認識するであろう。混合物が製造される場合、異性体を分離するために、分取薄層クロマ
トグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術を使用
してもよい。
【０３８３】
本明細書を通して、以下の略語が使用され、これらは以下で定義される：
【０３８４】
ＡＡ  酢酸アンモニウム
【０３８５】
ＡＣＮ  アセトニトリル
【０３８６】
Ａｃ  アセチル
【０３８７】
ＡｃＯＨ      酢酸
【０３８８】
ａｔｍ  大気
【０３８９】
ａｑ．  水性
【０３９０】
ＢＩＤまたはｂ．ｉ．ｄ．     ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ  （１日２回）
【０３９１】
ｔＢｕＯＫ    カリウムｔ−ブトキシド  
【０３９２】
Ｂｎ  ベンジル
【０３９３】
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシ  カルボニル
【０３９４】
ＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）− ヘキ
サフルオロリン酸ホスホニウム
【０３９５】
Ｃｂｚ  ベンジルオキシ  カルボニル
【０３９６】
ＣＤＣｌ３     ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ  クロロホルム
【０３９７】
ＣＨ２Ｃｌ２   ジクロロメタン
【０３９８】
ＣＯＭＵ      （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジ
メチル−アミノ−モルホリノ−ヘキサフルオロリン酸カルベニウム
【０３９９】
ｄ    日
【０４００】
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン
【０４０１】
ＤＣＥ  １，２  ジクロロエタン
【０４０２】
ＤＣＭ  ジクロロメタン
【０４０３】
ＤＥＡＤ      ジエチル  アゾジカルボキシレート
【０４０４】
ＤＩＡＤ      ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート
【０４０５】
ＤｉＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムハイドライド
【０４０６】
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  （ヒューニッヒ塩基）
【０４０７】
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
【０４０８】
ＤＭＡＰ      Ｎ、Ｎ  ジメチル−４−アミノピリジン
【０４０９】
ＤＭＢ  ２，４  ジメトキシ  ベンジル
【０４１０】
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド  
【０４１１】
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
【０４１２】
ＤＰＰＡ      ジフェニルホスホニックアジド
【０４１３】
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
【０４１４】
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド
【０４１５】
Ｅｔ２Ｏ      ジエチル  エーテル
【０４１６】
ＥＬＳ  蒸発光散乱
【０４１７】
ＥＳＩ−      電子噴霧陰性モード
【０４１８】
ＥＳＩ＋      電子噴霧陽性モード
【０４１９】
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ   トリエチルアミン
【０４２０】
ＥｔＯＨ      エタノール
【０４２１】
ＦＡ  ギ酸
【０４２２】
ＦＣまたはＦＣＣ      フラッシュクロマトグラフィー
【０４２３】
ｈ    時間
【０４２４】
Ｈ２Ｏ 水
【０４２５】
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【０４２６】
ＨＯＡＴ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
【０４２７】
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０４２８】
ＨＯ−Ｓｕ    Ｎ−ヒドロキシスクシニミド
【０４２９】
ＨＣｌ  塩化水素または塩酸
【０４３０】
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
【０４３１】
Ｋ２ＣＯ３             炭酸カリウム
【０４３２】
ＫＨＭＤｓ    カリウムヘキサメチルジシラジド  
【０４３３】
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ   液体クロマトグラフィー質量スペクトル
【０４３４】
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
【０４３５】
ＬｉＨＭＤｓ  リチウムヘキサメチルジシラジド
【０４３６】
ＬＧ  脱離基
【０４３７】
Ｍ    モル
【０４３８】
ｍ／ｚ  質量／電荷比
【０４３９】
ｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
【０４４０】
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
【０４４１】
ＭｅＯＤ      ｄ４−メタノール
【０４４２】
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
【０４４３】
ＭＳ３Å      ３オングモレキュラーシーブ  
【０４４４】
ＭｇＳＯ４     硫酸マグネシウム
【０４４５】
ｍｉｎ  分
【０４４６】
Ｍｓ  メシル
【０４４７】
ＭｓＣｌ      塩化メシル
【０４４８】
ＭｓＯ  メシレート
【０４４９】
ＭＳ  質量スペクトル
【０４５０】
ＭＷＩ  マイクロ波照射
【０４５１】
Ｎａ２ＣＯ３   炭酸ナトリウム
【０４５２】
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
【０４５３】
ＮａＨＣＯ３   重炭酸ナトリウム
【０４５４】
ＮａＨＭＤｓ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
【０４５５】
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
【０４５６】
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
【０４５７】
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
【０４５８】
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシニミド
【０４５９】
ＮＭＲ  核磁気共鳴
【０４６０】
ｏ／ｎまたはＯ／Ｎ    一晩
【０４６１】
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持活性炭
【０４６２】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ        ［１，１′−ビス  （ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの錯体
【０４６３】
ＰＰＡＡ      １−プロパンホスホン酸クエン酸環状無水物
【０４６４】
Ｐｄ（ＯＨ）２         パラジウムジヒドロキシド
【０４６５】
ＰＥ  石油エーテル
【０４６６】
ＰＧ  保護基
【０４６７】
ＰＭＢ  パラメトキシベンジル
【０４６８】
ｐ．ｏ．      ｐｅｒ  ｏｓ  （経口投与）
【０４６９】
ｐｐｍ  百万分率
【０４７０】
ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ    分取高速液体クロマトグラフィー
【０４７１】
ｐｒｅｐ  ＴＬＣ      分取薄層クロマトグラフィー
【０４７２】
ｐ−ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
【０４７３】
ＰｙＢＯＰ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
【０４７４】
ＱＤまたはｑ．ｄ．    ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ  （１日１回）
【０４７５】
ＲＢＦ  丸底フラスコ
【０４７６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
【０４７７】
ＲｔまたはＲＴ        室温
【０４７８】
ＳＥＭ  （トリメチルシリル）エトキシメチル
【０４７９】
ＳＥＭＣｌ    （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
【０４８０】
ＳＦＣ        超臨界クロマトグラフィー
【０４８１】
ＳＧＣ  シリカゲルクロマトグラフィー
【０４８２】
ＳＴＡＢ      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
【０４８３】
ＴＢＡＦ      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
【０４８４】
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチル  エーテル  
【０４８５】
ＴＥＡ  トリエチルアミン
【０４８６】
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０４８７】
ＴｆＯ  トリフレート
【０４８８】
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０４８９】
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
【０４９０】
ＴＩＤまたはｔ．ｉ．ｄ  ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ  （１日３回）
【０４９１】
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０４９２】
ＴＭＳＣｌ    塩化トリメチルシリル
【０４９３】
Ｔｓ  トシル
【０４９４】
ＴｓＯＨ      トシル酸
【０４９５】
ＵＶ  紫外線
【化１８】
2018104450.tif 000064
【０４９６】
スキーム１は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、修飾アリール類似体の
合成を示す。その多くは市販されているか、適切な置換安息香酸のニトロ化もしくは他の
当業者に公知の化学により作成される、置換されたニトロ安息香酸は、ＤＭＦなどの極性
溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば６０℃の適切な温度で、
ヨウ化メチルを用いて処理することにより、メチルエステルに変換することができる（工
程１）。ニトロ基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で塩化アンモニウムなどの酸の
存在下で、例えば８０℃の適切な温度で、鉄などの還元剤を使用して、アミンに還元する
ことができる（工程２）。Ｒ７の導入は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素
化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なケ
トンまたはアルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して行われる。アセトニトリルなど
の適切な極性溶媒中の炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、８０℃で、Ｒ８−ＬＧ
（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用して、アルキル化することにより
、種々のＲ８基を導入することができる（工程４）。あるいは、Ｒ８基は、メタノールな
どの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸など
の触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化に
より、導入することができる。このエステルは、エタノールなどの極性溶媒中で水酸化ナ
トリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる（工程５
）。次にこの酸は、標準的アミドカプリング反応に付され、ここで、ＤＭＳＯなどの適切
な溶媒中で、ＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカプリング試薬とともに、適切なアミンが加
えられ、所望のアミドが得られる（工程６）。
【化１９】
2018104450.tif 000065
【０４９７】
Ｒ６置換基の性質に依存して、Ｒ６置換基をその代替Ｒ６置換基に変換するために、さ
らなる化学修飾を使用することができるであろう。このような修飾の代表例は、水素化、
保護基の除去後の追加のアミドカプリング反応、パラジウム触媒性カプリング反応、還元
的アミノ化反応、またはアルキル化反応を含むであろう。例えば、スキーム２に記載され
るように、Ｒ６が臭化物であるなら、代替Ｒ６置換基は、連結点として臭化物などの脱離
基に依存する標準的な遷移金属ベースのプロトコールを使用して、導入できるであろう。
臭化物は、ジオキサン／水などの極性溶媒中で、穏和な塩基やパラジウム触媒の存在下で
、高温で、適切なボロン酸エステル誘導体と一緒にして、所望の新しいＲ６置換基が得ら
れるであろう（すなわち、スズキ反応）。例えば、スキーム３に記載されるように、もし
スズキ反応が、ホルミル基を担持するボロン酸エステル誘導体を用いて行われるなら、１
級および２級アミン（例えば、モルホリン、ジメチルアミン）を用いる還元的アミノ化反
応によりさらなる修飾を行って、アミン基を導入できるであろう。
【化２０】
2018104450.tif 000066
【０４９８】
Ｒ７置換基の性質に依存して、スキーム１の工程６に引き続くさらなる化学修飾を使用
して、Ｒ７置換基を変換して別のＲ７置換基にすることをできるであろう。例えば、Ｒ７
内に含有される保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に付して、遊
離のアミノ基を得てもよい。このような遊離のアミノ基は、還元的アミノ化反応またはア
ルキル化反応に付されて、置換されたアミンを与えることができる。
【０４９９】
スキーム４は、２，６−二置換イソニコチンアミド化合物の一般的合成を示す。アリー
ルボロン酸とメチル２，６−ジクロロイソニコチネート出発材料との工程１のスズキ反応
を使用して、さらなる変換に適した官能基Ｘで置換されてよいアリール基を導入すること
ができる。そのようなＸ基は、工程２で種々の基Ｙに容易に変換できるホルミルまたはヒ
ドロキシメチルを含む。そのようなＹ基は、アミノメチル、モノアルキルアミノメチル、
およびジアルキルアミノメチル基を含む。後者は、Ｘがホルミルである場合、還元的アミ
ノ化により、またはＸ＝ヒドロキシメチルをブロモメチルに変換し、次にアミンを用いて
アルキル化することにより、調製することができる。次の工程のエステル加水分解は酸中
間体を与え、これは、適切な３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンと結合
して、最後から２番目の２−クロロ-6-アリール-イソニコチンアミド中間体を与えること
ができる。次に、スズキ反応またはアミノ化反応が、２位がＺ基で置換された化合物を与
える。アミノ化反応の場合、Ｚの例は、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノでも
よい。スズキ反応の場合、Ｚは、アリール、ジヒドロアリール、またはテトラヒドロアリ
ール（例えば、シクロヘキセニル）でもよい。
【化２１】
2018104450.tif 000067
【０５００】
スキーム５は、４位にモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を有する６−アリ
ール−３−メチル−ピコリンアミドの一般的合成を示す。メチル３−ブロモ−６−クロロ
ピコリネートから出発して、Ｎ−オキシドに酸化し、次にオキシ塩化リンで塩素化するこ
とにより、メチル３−ブロモ−４，６−ジクロロピコリネートが得られる。この４−クロ
ロ基は、後の段階で脱マスキングされる官能基または保護された官能基も含有する、多様
なモノアルキルおよびジアルキルアミンで、選択的に置換することができる。テトラメチ
ルスズを用いるパラジウム触媒メチル化後に、エステル加水分解と適切な３−（アミノメ
チル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンとのアミドカプリングを行うことにより、最後から
２番目の２−クロロピリジン中間体が得られる。これらの中間体とアリールボロン酸との
スズキカプリング反応により、２−クロロ基がアリール基で置換される。すなわち、これ
は、４位にモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を有する６−アリール−３−メ
チル−ピコリンアミドを与える。官能基Ｘで置換されたアリール基は、最終生成物中にと
どまるか、または脱保護もしくは官能基変換反応、例えば還元的アミノ化、により、別の
基に変換してもよい。
【化２２】
2018104450.tif 000068
【０５０１】
スキーム１のアミドカプリング反応のための３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１
Ｈ）−オン中間体の一般的合成が、以下のスキーム６に記載される。ある方法では、エタ
ノールなどの極性溶媒中で酢酸ピペリジンの適切な試薬の存在下で、ジケトンを２−シア
ノアセトアミドと縮合して、シアノピリドンを得ることができる（工程９）。別の方法で
は、Ｒ３がＨである場合、適切に置換されたアルキニルケトンは、エタノールなどの極性
溶媒中で酢酸ピペリジンなどの適切な試薬の存在下で、２−シアノアセトアミドと縮合し
て、シアノピリドンを得るすることができる（工程１１）。このシアノ基は、メタノール
中のアンモニウムなどの極性溶媒中で、カタログ性ラネイニッケルの存在下で、水素化な
どの適切な条件下で還元して、アミンを与えることができる（工程１０）。
【化２３】
2018104450.tif 000069
【０５０２】
さらに、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基の性質に依存して、さらなる化学修飾を使用して、
これらのそれぞれを独立して別の地位に変換することができる。このような修飾の代表的
は例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカプリング反応、パラジウム触媒性カプ
リング反応、還元的アミノ化反応、およびアルキル化反応を含むであろう。
スキーム４は、２−置換（置換基は、Ｒ１２基である）メチル３−アミノ−５−ブロモ
−ベンゾエート出発材料に基づいて、スキーム１の一般的合成経路の変更態様を記載する
。一方、これらの出発材料は、市販されているかまたは２−置換安息香酸のニトロ化によ
り調製することができる２−置換３−ニトロ−安息香酸から調製することができる。すな
わち、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンなどの適切
な試薬による２−置換３−ニトロ−安息香酸のブロモ化は、適切な２−置換３−ニトロ−
５−ブロモ−安息香酸を与える。次に、種々のエステル化とニトロ基還元法を順に実施し
て、２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸から２−置換メチル３−アミノ−５−ブ
ロモ−ベンゾエート出発材料を調製することができる。
【化２４】
2018104450.tif 000070
【０５０３】
スキーム７に記載したように、Ｒ７基は、工程１の２−置換メチル３−アミノ−５−ブ
ロモ−ベンゾエートから、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なＲ７−ケトンまた
はＲ７−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。同様に
、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適
切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒド
を用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を
、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、
適切な温度で（例えば、８０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基
である）を使用するアルキル化により導入することができる。工程３では、ジオキサン／
水などの極性溶媒中で穏和な塩基とパラジウム触媒の存在下で、高温で、中間体臭化物と
適切なアリールボロン酸またはエステル誘導体（例えば、Ｘ−Ａｒ（ＯＨ）２）とのスズ
キ反応により、Ｒ６に対応するアリール基を導入することができる。Ｘ−Ａｒ（ＯＨ）２
中のＸ基は、アリール環上の完全に合成された置換基であるか、または官能基修飾により
別の基に変換できる官能基でもよい。そのような修飾の代表例は、水素化、保護基の除去
後の追加のアミドカプリング反応、パラジウム触媒性カプリング反応、還元的アミノ化反
応、またはアルキル化反応を含むであろう。例えば、もしスズキ反応が、ホルミル基を担
持するボロン酸誘導体を用いて行われるなら、１級および２級アミン（例えば、モルホリ
ン、ジメチルアミン）を用いる還元的アミノ化反応によりさらなる修飾を行って、アミン
基を導入できるであろう。工程４では、エステル成分は、エタノールなどの極性溶媒中で
、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができ
る。工程５では、酸は、標準的なアミドカプリング反応に付され、ここで、適切なアミン
が、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカプリング試薬ととも
に、添加されて、所望のアミドを与えるであろう。Ｒ７置換基の性質に依存して、スキー
ム４の工程５に続いてさらなる化学修飾を行って、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換で
きるであろう。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基は、脱保護反応（例えば
、Ｂｏｃ基の切断）に付されて、遊離のアミノ基を与えてもよい。そのような遊離のアミ
ノ基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に
付されてもよい。
【０５０４】
以下のスキーム８は、２−モノアルキルアミノと２−ジアルキルアミノ−３−置換−６
−アリール−イソニコチンアミドの一般的合成を記載し、ここで、３−置換基は、式Ｉの
Ｒ１２に対応し、６−アリール基はＲ６に対応する。工程１では、Epsztain J. et al. T
etrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708 に記載された方法により、２−クロロ−イソニコ
チンアミドのＮ−ブチルリチウムによるメタル化反応後に、ヨウ化メチルなどのヨウ化ア
ルキルまたはアルデヒドまたは他の求電子性基により捕捉することにより、３−置換基を
導入してもよい。
【化２５】
2018104450.tif 000071
【０５０５】
捕捉試薬が官能基を有する置換基を与える場合、この基は、マスクされるか、または以
後の化学工程に適合する別の官能基に変換してもよい。工程２では、標準的酸性条件下で
アニリドアミド加水分解を行い、次に、記載のように、ヨウ化メチルと塩基を用いる標準
的条件下でメチルエステル合成を行い、対応するメチル２−クロロ−３−置換イソニコチ
ネートを得る。工程４では、Ｒ７ＮＨ２モノアルキルアミンとメチル２−クロロ−３−置
換イソニコチネートのブッフバルト（Buchwald）カプリング反応により、アルキルアミノ
基を導入することができる。この反応は、化学文献中で２−クロロピリジン系について多
くの先行例がある。ジアルキルアミノ化合物についての任意の工程５では、メタノールな
どの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と酢酸などの触
媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化により
、Ｒ８基を導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を、アセトニトリルなどの適
切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、適切な温度で（例えば、８
０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用するアルキ
ル化により導入することができる。工程６では、Ｎ−オキシドへの酸化後に、オキシ塩化
リンで塩素化して、メチル６−クロロ−２−モノまたはジアルキルアミノ−３−置換イソ
ニコチネートが得られる。工程７では、エステル成分は、エタノールなどの極性溶媒中で
水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる
。工程８では、酸を、標準的アミドカプリング反応に付すことができ、ここで、適切なア
ミンまたは置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンは、ＤＭＳＯなどの
適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカプリング試薬とともに添加されて、所望
のアミドを与える。工程９では、ジオキサン／水などの極性溶媒中で穏和な塩基とパラジ
ウム触媒の存在下で、高温で、中間体臭化物と適切なアリールボロン酸またはエステル誘
導体（例えば、Ｘ−Ａｒ（ＯＨ）２）とのスズキ反応により、Ｒ６に対応するアリール基
を導入することができる。Ｘ−Ａｒ（ＯＨ）２中のＸ基は、アリール環上の完全に合成さ
れた置換基であるか、または官能基修飾により別の基に変換できる官能基でもよい。その
ような修飾の代表例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカプリング反応、パラジ
ウム触媒性カプリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応を含むであろう
。例えば、もしスズキ反応が、ホルミル基を担持するボロン酸誘導体を用いて行われるな
ら、１級および２級アミン（例えば、モルホリン、ジメチルアミン）を用いる還元的アミ
ノ化反応によりさらなる修飾を行って、アミン基を導入できるであろう。Ｒ７置換基の性
質に依存して、さらなる化学修飾工程を行って、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換でき
るであろう。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基は、脱保護反応（例えば、
Ｂｏｃ基の切断）に付されて、遊離のアミノ基を与えてもよい。そのような遊離のアミノ
基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に付
されてもよい。
【化２６】
2018104450.tif 000072
【０５０６】
スキーム９は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、修飾アリール類似体の
合成を示す。５−クロロ−２−メチル安息香酸などの置換安息香酸で出発して、濃硫酸お
よび濃硝酸による処理などの標準的条件を使用するニトロ化は、ニトロ類似体を与えるこ
とができる。酸のエステル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸ナトリウムなどの塩基の
存在下で、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を使用して、行うことができる。ニトロ基は
、エタノールなどのプロトン性溶媒中で鉄および塩化アンモニウム条件を使用して、例え
ば８０℃の温度に加熱して還元することができる。生じるアニリンは、アセトニトリルな
どの溶媒中で、ＣｕＢｒ２および亜硝酸ｔ−ブチルを用いる処理などのサンドメイヤー（
Sandmeyer）反応を使用して、臭化物に変換することができる。臭化物を用いるチオール
のパラジウム触媒性カプリングは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源をキサントホス
（Xanthphos）などのリガンドとともに使用して、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、任意に１００℃などの温度に加熱するこ
とにより、達成することができる。このエステルは、水酸化ナトリウム水などの水性塩基
を用いて加水分解することができる。生じる酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的
アミノ酸カプリング条件を使用して、３−（アミンメチル）−４，６−ジメチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンに結合することができる。生じるチオエーテルは、ＤＣＭなどの硫黄
中でｍ−ＣＰＢＡなどの等量の酸化剤を使用して、対応するスルホキシドまたはスルホン
に酸化してもよい。アリール置換基は、上記のスズキ反応などのパラジウムカプリング剤
を使用して、導入することができる。
【化２７】
2018104450.tif 000073
【０５０７】
スキーム１０は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、修飾アリール類似体
の合成を示す。３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエートなどの置換アニリンで
出発して、このアニリンを、５０％硫酸などの水性酸中の水性ＮａＮＯ２溶液を用いる処
理などのサンドメイヤー（Sandmeyer）反応を使用して、フェノールに変換することがで
きる。このフェノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ４−メチルベンゼン
スルホネートを使用して、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸セシウムなどの適切な塩基の存
在下で、任意に８０℃などの温度に加熱することにより、アルキル化することができる。
このエステルは、ＮａＯＨ水などの水性塩基を用いて加水分解することができる。生じる
酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的アミノ酸カプリング条件を使用して、３−（
アミンメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンに結合することができる
。アリール置換基は、上記のスズキ反応などのパラジウムカプリング剤を使用して、導入
することができる。
３．治療の方法
【０５０８】
本発明の化合物は、ＥＺＨ２またはその変異体のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し
、従って本発明はまた、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態（メチル化状態は
、少なくとも一部はＥＺＨ２の活性により仲介される）を調節することによりその経過が
影響を受けることができる症状および疾患を治療するための方法を提供する。本発明のあ
る形態において、本明細書に開示されたいくつかの化合物は、いくつかの症状や疾患を治
療または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、メチル化により
活性化される標的遺伝子および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベ
ルに影響を与え得る。この方法は、このような治療の必要な対象に、治療的有効量の本発
明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和
物、または立体異性体を投与することを含む。
【０５０９】
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患は、癌または前癌症状がある。本
発明はさらに、その経過がＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化を調節することにより影
響を受ける癌または前癌の治療におけるか、または癌または前癌の治療に有用な薬剤の製
造のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、プロドラッ
グ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の使用を提供する。治療される代表的な癌は、非
ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬ
ＢＣＬ）を含む、リンパ腫；黒色腫；およびＣＭＬおよび白血病を含む。代表的な前癌症
状は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ；以前は前白血病として知られていた）を含む。
【０５１０】
本発明はまた、治療の必要な対象に、治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬
的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を投与することに
より、その必要な対象でＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患に対して防
御する方法を提供する。この疾患は、癌、例えばＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が
関与する癌でもよい。本発明はまた、少なくとも一部はＥＺＨ２介在性のタンパク質メチ
ル化に関連する細胞増殖性疾患の予防に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物、ま
たはその医薬的に許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、
または立体異性体の使用を提供する。
【０５１１】
本発明の化合物はまた、タンパク質（例えばヒストン）メチル化を調節するために、例
えばヒストンメチル転移酵素またはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために、使
用してもよいかまたは使用することができる。本発明の化合物の少なくとも一部は、タン
パク質メチル化を調節するために、インビボまたはインビトロで使用することができる。
ヒストンメチル化は、癌のいくつかの遺伝子の異常な発現に、および非神経細胞中の神経
遺伝子のサイレンス化に、関与していることが報告されている。本明細書に記載の少なく
とも一部の化合物は、これらの疾患を治療するための、すなわち対応する正常細胞中のレ
ベルまで、メチル化を低下させるかまたはメチル化を回復するための、適切な候補である
。
【０５１２】
メチル化調節物質である化合物は、細胞増殖を調節するために使用してもよいかまたは
使用することができる。例えばある場合には、過剰の増殖は、メチル化を低下させる物質
を用いて低下され、不充分な増殖は、メチル化を上昇させる物質を用いて刺激してもよい
。従って、本発明の化合物により治療される疾患は、過剰増殖性疾患、例えば良性の細胞
増殖および悪性の細胞増殖を含むであろう。
【０５１３】
本明細書において「それが必要な対象」は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関
与する疾患を有する対象、または一般人と比較してそのような疾患を発症するリスクが上
昇している対象である。それが必要な対象は、前癌症状を有することがある。好ましくは
、それが必要な対象は癌を持っている。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば
ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、
ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタでもよい。対象はまた、鳥または家禽でもよい
。ある態様において、哺乳動物はヒトである。
【０５１４】
本明細書において用語「細胞増殖性疾患」は、細胞の無制御なまたは異常な増殖が、望
ましくない症状または疾患（これは癌であっても癌でなくてもよい）の発症を引き起こす
ことがある症状をいう。本発明の化合物で治療される代表的な細胞増殖性疾患は、細胞分
裂が制御されていない種々の症状を包含する。代表的な細胞増殖性疾患は、特に限定され
ないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌症状、発生部位内腫瘍、被嚢性腫瘍、転移性
腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉
腫、そして急速に分裂する細胞を含む。本明細書で使用される用語「急速に分裂する細胞
」は、同じ組織内の隣接細胞または並置間で予測されるかまたは観察されるものよりも大
きい速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性疾患は、前癌または前癌症
状を含む。細胞増殖性疾患は、癌を含む。本明細書で提供される方法と使用は、癌の症状
を治療または緩和するか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使
用することができるか使用してもよい。用語「癌」は、固形腫瘍、並びに、血液腫瘍、お
よび／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌であるかまた
は前癌症状である細胞増殖性疾患を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、
癌である細胞増殖性疾患を示す細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するために、再
現性のある測定手段を使用してもよい。癌細胞または前癌細胞は、組織試料（例えば生検
試料）の組織学的型判定またはグレード判定により特定することができる。癌細胞または
前癌細胞は、適切な分子マーカーの使用により特定することができる。
【０５１５】
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な非癌症状または疾患
は、特に限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖症状；末端
肥大症；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症性シ
ョック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸
窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；
潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；ピレシ
ス（pyresis）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイ
マー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性の痛み；アレルギー性鼻炎；
アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リー
シュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱
鞘炎；ヘルニア、破裂、または椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サ
ルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維
筋痛症；エイズ、および他のウイルス疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ
；インフルエンザウイルスやサイトメガロウイルス；および糖尿病を含む。
【０５１６】
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な癌は、特に限定され
ないが、副腎皮質癌、エイズ関連の癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、直腸癌、肛門管
の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）
、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨および関節癌、骨肉腫、悪性線
維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠
腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路と視床下部の神経膠腫、
乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器癌、神経系の癌、神経系リ
ンパ腫、中枢神経系の癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血
病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫
、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザール症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍
、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消
化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊
娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、
眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽
球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細
胞白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連
リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクロ
グロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼（アイ）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中
皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨
髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、
多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、卵巣癌、卵
巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、
陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体
腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂と尿管、移
行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟
部肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚
癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌
、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管やその他の泌尿器の
移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外
陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。
【０５１７】
「血液系の細胞増殖性疾患」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。血液
系の細胞増殖性疾患は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良
性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血
症、慢性骨髄性白血病、原因不明の骨髄化生、および本態性血小板血症を含むことができ
る。血液系の細胞増殖性疾患は、過形成、異形成、および血液系の細胞の化生を含むこと
ができる。ある形態では、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増
殖性疾患からなる群から選択される癌を治療するために使用することができるか、または
そのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。本発明の血
液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ
腫、およびリンパ球や皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞
白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白
血病、および肥満細胞白血病を含む）含むことができる。
【０５１８】
「肺の細胞増殖性疾患」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。肺の細胞増殖
性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。肺
の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌または前癌症状、および肺以外の体の組織や臓器の
転移病変を含むことができる。ある形態において、本発明の組成物は、肺癌または肺の細
胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定
するために使用することができる。肺癌は、肺の癌のすべての形態を含むことができる。
肺癌は、悪性肺腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイ
ド腫瘍を含むことができる。肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「Ｎ
ＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、中皮腫を含むこ
とができる。肺癌は、「瘢痕癌」、気管支癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、大細胞神経内分泌
癌を含むことができる。肺癌は、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞
型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
【０５１９】
肺の細胞増殖性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むこ
とができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌症状を含むことができる。肺の細胞
増殖性疾患は、肺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。肺の細胞増殖性疾
患は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含むことが
できる。肺の細胞増殖性疾患は、重層扁平上皮による円柱上皮の置換、および粘膜異形成
を含むことができる。タバコの煙やアスベストなどの吸入有害環境因子にさらされる個体
は、肺の細胞増殖性疾患を発症するリスクが高い可能性がある。個体を肺の細胞増殖性疾
患を発症しやすくする従来の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウ
マチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返し肺炎、特発性肺線維症、肉
芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含むことができる。
【０５２０】
「結腸の細胞増殖性疾患」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。好ましく
は結腸の細胞増殖性疾患は、結腸癌である。ある形態において、本発明の組成物は、結腸
癌または結腸の細胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に
適切な候補を特定するために使用することができる。結腸癌は、すべての形態の結腸の癌
を含むことができる。結腸癌は、散発性および遺伝性結腸癌を含むことができる。結腸癌
は、悪性結腸腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド
腫瘍を含むことができる。結腸癌は、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌を含むこと
ができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガード
ナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群
から選ばれる遺伝性症候群に関連することができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結
腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候
群、および若年性ポリポーシスからなる群から選ばれる遺伝性症候群によって引き起こさ
れる場合がある。
【０５２１】
結腸の細胞増殖性疾患、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性疾患の全ての形態を含むこ
とができる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸癌、結腸の前癌症状、結腸の腺腫性ポリープ
と結腸の異時性病変を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、腺腫を含むことがで
きる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸の過形成、化生、異形成とによって特徴付けること
ができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする従来の結腸疾患は、従来の結
腸癌を含むことができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする現在の結腸疾
患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、ｐ
５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連
付けることができる。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選
択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性疾患を発症するリスクが上
昇することがある。
【０５２２】
「膵臓の細胞増殖性疾患」は、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。膵臓の細
胞増殖性疾患は、膵臓細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことがで
きる。膵臓の細胞増殖性疾患は、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌症状、膵臓の過形成、及
び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、および
膵臓以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。膵臓癌は、膵臓癌のすべて
の形態を含む。膵臓癌は、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形の巨大細胞癌、粘液腺癌、破骨
細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、細葉細胞癌、未分類の大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、
乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、嚢胞性乳頭腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫を含む。膵臓癌は
また、組織学的およびおよび超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓腫
瘍を含むことができる。
【０５２３】
「前立腺の細胞増殖性疾患」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。前立
腺の細胞増殖性疾患は、前立腺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含む
ことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌症状、前
立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、および前立腺以外の体
の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺の過
形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０５２４】
「皮膚の細胞増殖性疾患」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。皮膚の細
胞増殖性疾患は、皮膚細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことがで
きる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の前癌または前癌症状、皮膚の良性増殖または病変
、皮膚の黒色腫、悪性黒色腫、および他の悪性増殖または病変、および皮膚以外の体の組
織や臓器の転移性病変を含むことができる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の過形成、化
生、および異形成を含むことができる。
【０５２５】
「卵巣の細胞増殖性疾患」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。卵巣の細
胞増殖性疾患は、卵巣細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことがで
きる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の前癌または前癌症状、卵巣の良性増殖または病変
、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体の組織や臓器の転移性病変を
含むことができる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の過形成、化生、および異形成を含む
ことができる。
【０５２６】
「乳房の細胞増殖性疾患」は、乳房の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。乳房の細
胞増殖性疾患は、乳房細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことがで
きる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌、乳房の前癌または前癌症状、乳房の良性増殖また
は病変、乳房の悪性増殖または病変、および乳房以外の体の組織や臓器の転移性病変を含
むことができる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房の過形成、化生、および異形成を含むこ
とができる。
【０５２７】
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌の前癌状態でもよい。本発明の組成物は、乳房の前癌状
態を治療するために使用することができる。乳房の前癌状態は、乳房の異型過形成、非浸
潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、乳房のステ
ージ０またはグレード０成長や病変（例えばステージ０またはグレード０乳癌または非浸
潤性癌）を含むことができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会（AmericanJointC
ommittee on Cancer；ＡＪＣＣ）、によって受け入れられているＴＮＭ分類スキームに従
ってステージ分類され、原発腫瘍（Ｔ）はＴ０またはＴｉｓのステージに割り当てられ；
所属リンパ節（Ｎ）はＮ０のステージに割り当てられ；そして、遠隔転移（Ｍ）はＭ０の
段階に割り当てられている。
【０５２８】
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌でもよい。ある形態において本発明の組成物は、乳癌を
治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用
することができる。乳癌は、乳房の癌のすべての形態を含むことができる。乳癌は、原発
性上皮乳癌を含むことができる。乳癌は、リンパ腫、肉腫、または悪性黒色腫などの他の
腫瘍に乳房が関与する癌を含含むことができる。乳癌は、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房
の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リ
ンパ腫を含むことができる。乳癌は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ
、およびＩＶ乳癌を含むことができる。乳房の腺管癌は、主要な乳管内成分を有する上皮
内浸潤癌、炎症性乳癌、および面皰、粘液（コロイド）、髄、リンパ性浸潤を有する髄、
乳頭、スキルス、管状からなる群から選択される組織型を有する乳房の腺管癌を含むこと
ができる。乳房の小葉癌は、主要な上皮内成分を有する浸潤性小葉癌と浸潤性小葉癌を含
むことができる。乳癌は、パジェット病、管内癌を有するパジェット病、および浸潤性乳
管癌を有するパジェット病を含むことができる。乳癌は、組織学的および超微形態的不均
一性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
【０５２９】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するために使用できるか、またはそのような目的のため
の適切な候補を特定するために使用することができる。治療すべき乳癌は、家族性乳癌を
含むことができる。治療すべき乳癌は、男性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、女性
対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、更年期前の女性対象または更年期後の女性対象で
発生し得る。治療すべき乳癌は、３０才またはそれ以上の対象、または３０才より若い対
象で発生し得る。治療すべき乳癌は、５０才またはそれ以上の対象、または５０才より若
い対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、７０才またはそれ以上の対象、または７０才よ
り若い対象で発生し得る。
【０５３０】
治療すべき乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３中の家族性または自発性変
異を特定するために型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅ遺伝子
増幅を有するか、ＨＥＲ２／ＮＥＵを過剰発現するか、または低レベル、中レベル、もし
くは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅ発現を有するとして、型判定することができる。治療すべ
き乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト表皮増殖
因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからな
る群から選択されるマーカーについて、型判定することができる。治療すべき乳癌は、Ｅ
Ｒ不明、ＥＲリッチ、ＥＲプアとして型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＥＲ
陰性またはＥＲ陽性として型判定することができる。乳癌のＥＲ型判定は、任意の再現性
のある手段により行うことができる。乳癌のＥＲ型判定は、Onkologie27:175-179 (200
4) に記載のように行うことができる。治療すべき乳癌は、ＰＲ陽性またはＰＲ陰性とし
て型判定することができる。治療すべき乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型判
定することができる。治療すべき乳癌は、高血中レベルのＣＡ１５−３、またはＣＡ２７
−２９、またはこれらの両方に関連するとして、型判定することができる。
【０５３１】
治療すべき乳癌は、乳房の局在化腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、負のセ
ンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき
乳癌は、正センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる
。治療すべき乳癌は、１つ又はそれ以上の腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含むこと
ができ、ここで、腋窩リンパ節は任意の適用可能なステージ分類されている。治療すべき
乳癌は、リンパ節転移陰性の状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節陽性の状
態（例えば、リンパ節陽性）を有するとして型判定された乳房の腫瘍を含むことができる
。治療すべき乳癌は、体内で他の場所に転移した乳癌の腫瘍を含むことができる。治療す
べき乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される場所に転移したものとし
て分類することができる。治療すべき乳癌は、転移、局在化、局所的、局所的、局所的進
行、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たな診断、再発性、および手術不可能
、からなる群から選ばれる特徴に応じて分類することができる。
【０５３２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、代謝物
、多形体、もしくは溶媒和物は、一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している
対象で、乳癌の細胞増殖性疾患を治療または予防するために、または乳癌を治療または予
防するために、使用できるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するため
に使用することができる。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は
、乳癌の家族歴があるかまたは個人的病歴がある女性対象である。一般人と比較して乳癌
を発症するリスクが上昇している対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこれらの両
方に生殖細胞系変異または自発性変異を有する女性対象である。一般人と比較して乳癌を
発症するリスクが上昇している対象は、乳癌およびＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこ
れらの両方に生殖細胞系変異または自発性変異の家族歴を有する女性対象である。一般人
と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、３０才超の、４０才超の、５０
才超の、６０才超の、７０才超の、８０才超の、または９０才超の女性である。一般人と
比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳房の非定型過形成、乳管癌の過
形成（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、または乳房のステー
ジ０成長または病変（例えば、ステージ０またはグレード０の乳癌、または上皮内癌）を
有する対象である。
【０５３３】
治療すべき乳癌は、Scarff-Bloom-Richardson システムに従って組織学的にグレード分
類することができ、ここで、乳癌は、有糸分裂数スコア（mitosiscountscore）１、２
、または３を；核多形性スコア（nuclear pleiomorphism score）１、２、または３を；
腺腔形成度スコア（tubule formation score)１、２、または３を；および、３〜９の総S
carff-Bloom-Richardsonスコアを、割り当てられている。治療すべき乳癌は、グレード１
、グレード１−２、グレード２、グレード２−３、またはグレード３からなる群から選択
される、乳癌の治療に関する国際コンセンサスパネル（InternationalConsensusPanel 
on the Treatment of Breast Cancer）に従って、腫瘍悪性度を割り当てることができる
。
【０５３４】
治療すべき癌は、米国癌合同委員会（American JointCommitteeon Cancer；ＡＪＣＣ
）のＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類することができ、ここでｅ、腫瘍（Ｔ）は
、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４
ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージに割り当てられ；かつここで、所属リンパ節（Ｎ）
は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃの
ステージに割り当てられ；かつここで、遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭ１のス
テージを割り当てることができる。治療すべき癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）の分
類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステー
ジＩＩＩＢ期、ステージＩＩＩＣ期、またはステージＩＶとしてステージ分類することが
できる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ分類に従ってグレードＧＸ（例えば、等級を評価する
ことができない）、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４としてグレ
ードを割り当てることができる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ病理分類（ｐＮ）に従って、
ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏ
ｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、
ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃに従って分類することができる
。
【０５３５】
治療すべき癌は、直径が約２ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されてい
る腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約３ｃｍ未満であるかまたはこれに
等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約５ｃｍ
未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療す
べき癌は、顕微鏡的外観により、充分な分化している、中程度に分化している、あまり分
化していない、または分化していないとして分類することができる。治療すべき癌は、顕
微鏡的外観により、有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核多形性（例えば、細胞
の変化）について分類することができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、壊死の
領域（例えば、死滅しているまたはまたは変性している細胞の領域）に関連しているとし
て分類することができる。治療すべき癌は、異常な核型を有する、染色体数の異常を有す
る、または外観に異常がある１つ又はそれ以上の染色体を有するして分類することができ
る。治療すべき癌は、異数体、三倍体、四倍体、または変更された倍数体を有するとして
分類することができる。治療すべき癌は、染色体転座、染色体全体の欠失もしくは複製、
染色体の一部の欠失、複製もしくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
【０５３６】
治療すべき癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイ
トメトリーにより評価することができる。治療すべき癌は、細胞分裂の合成段階（例えば
、細胞分裂のＳ期）の細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％
、８０％、ｏｒ  ９０％を有するとして、型判定することができる。治療すべき癌はは、
少ないＳ期画分、または多いＳ期画分を有するとして、型判定することができる。
【０５３７】
本明細書において「正常細胞」は、「細胞増殖障害」として分類することができない細
胞である。正常細胞は、望ましくない症状または疾患の出現につながることができる無秩
序なもしくは異常な増殖、又はその両方が欠如している。好ましくは正常細胞は、正常に
機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０５３８】
本明細書において「細胞に接触している」は、化合物または物質の他の成分が、細胞と
直接接触しているか、または細胞で所望の生物学的作用を誘導するのに充分近い、状態を
いう。
【０５３９】
本明細書において「候補化合物」は、研究者または臨床家により求められている、細胞
、組織、系、動物、またはヒトの所望の生物学的もしくは医学的応答を、その化合物が誘
発する可能性があるかどうかを調べるために、１つ又はそれ以上のインビトロまたはイン
ビボの生物学的アッセイで試験されているかまたは試験されるであろう、本発明の化合物
、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしく
は溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、
エステル、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物である。生物学的もしくは
医学的応答は、癌の治療でもよい。生物学的もしくは医学的応答は、細胞増殖性疾患の治
療または予防でもよい。生物学的応答または作用はまた、インビトロでまたは動物モデル
で起きる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察できる他の生物学的変化
を誘導することができる。インビトロまたはインビボの生物学的アッセイは、特に限定さ
れないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセ
イ、インビトロの細胞生存活性アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを含むことが
できる。
【０５４０】
本明細書において"単剤療法"は、それを必要とする対象への単一の活性化合物または治
療化合物の投与を意味する。好ましくは単剤療法は、活性化合物の治療有効量の投与を伴
う。例えば、癌の治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し
得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体の１つを用いる、癌の単剤療法
。単剤療法は、好ましくは治療上有効な量で存在する組み合わせの各成分とともに複数の
活性化合物の組み合わせが投与される併用療法と、対比することができる。本発明の化合
物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和
物を用いる単剤療法は、所望の生物学的作用を誘導するのに、併用療法より有効な場合が
ある。
【０５４１】
本明細書において「治療している」または「治療する」は、疾患、症状、または障害と
闘うための、患者の管理とケアを説明し、疾患、症状、または障害の症状または合併症を
緩和するための、または疾患、症状、または障害を排除するための、本発明の化合物、ま
たはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投
与を含む。用語「治療する」はまた、細胞のインビトロでのまたは動物モデルの治療を含
む。
【０５４２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、症状、または障害を予防するために、またはそ
のような目的のための適切な候補を特定するために、使用されるかまたは使用できる。本
明細書において「予防している」または「予防する」は、そのような疾患、症状、または
障害の症状または合併症の発症を、低減させるかまたは排除することを説明する。
【０５４３】
本明細書において用語「緩和する」は、そのプロセスにより疾患の兆候または症状の重
症度が低下するプロセスを説明することが糸される。重要なことは、兆候または症状は、
排除しなくても緩和できることである。本発明の化合物の投与は、兆候または症状の排除
に至ることがあるが、排除は必須ではない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を
低下させることが予測される。例えば、複数の部位に起きる癌のような障害の兆候または
症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下するなら、緩和される。
【０５４４】
本明細書において用語「重症度」は、前癌状態または良性状態から悪性状態へ転換する
癌の可能性を説明することを意図する。あるいは、またはさらに、重症度は、ＴＮＭシス
テム（国際対癌連合（International Union AgainstCancer；ＵＩＣＣ）と米国癌合同委
員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）によって受け入れられている）
または他の当該分野で認識されている方法に従って、癌のステージを説明することを意図
する。癌のステージは、原発性腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、およびリンパ節転
移（リンパ節への癌の広がり）のような要因に基づく、癌の程度または重症度をいう。あ
るいは、またはさらに、重症度は、当該分野で認識されている方法（参照、国立癌研究所
（National Cancer Institute）、www.cancer.gov）により、腫瘍グレードを説明するこ
とを意図する。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でいかに異常に見えるか、および腫瘍
がいかに早く増殖し拡散するかを、分類するために使用されるシステムである。細胞の構
造および成長パターンを含む腫瘍のグレードを決定する時、多くの要因が考慮される。腫
瘍のグレードを決定するために使用される具体的な因子は、癌の種類ごとに異なる。重症
度はまた、組織学的グレード（分化とも呼ばれる）を説明し、これは、腫瘍細胞がどの程
度、同じ組織型の正常細胞に似ているかをいう（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）
。さらに重症度は、腫瘍細胞中の核サイズと形、および分裂している腫瘍細胞の割合を示
す、核グレードを記述する（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）。
【０５４５】
重症度はまた、腫瘍が、増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管形成し
、並置された組織への接着を失い、または転移した程度、を記述することができる。さら
に重症度は、原発腫瘍が転移したの場所の数を記述することができます。最終的に重症度
は、様々な種類と位置の腫瘍を治療することの難しさを含むことができる。例えば、手術
不可能な腫瘍、複数の身体システム（血液学的および免疫学腫瘍）へのより大きなアクセ
スを持っている癌、および伝統的な治療に最も耐性があるものは、最も重症であると考え
らる。このような状況では、対象の平均余命を延長および／または痛みを低減すること、
癌細胞の割合を減少させること、または１つのシステムに細胞を制限すること、および癌
ステージ／組織学的グレード／核グレードを改善することが、癌の徴候または症状を軽減
すると考えられる。
【０５４６】
本明細書において用語「症状」は、疾患、病気、傷害、または体内で何かがおかしいこ
とを示す指標として定義される。症状は、症状を経験している個体により、感じられ気づ
かれるが、他人には簡単に気づかれない。他人とは、非医療従事者として定義される。
【０５４７】
本明細書において用語「兆候」はまた、体内で何かがおかしいことの指標として定義さ
れる。しかし徴候は、医師、看護師、その他の医療専門家によって見ることができるもの
として定義される。
【０５４８】
癌は、ほぼすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患の群である。兆候および症状
は、癌のある場所、癌の大きさ、および癌がどの程度近くの臓器や構造体に影響を与える
かに依存する。癌が広がる（転移する）場合、症状は、体のさまざまな部分に表われるこ
とがある。
【０５４９】
癌が増殖すると、これは近くの臓器、血管、および神経に押しやり始める。この圧力は
、癌の徴候と症状のいくつかを生み出す。癌、脳の特定の部分などの重要な領域にある場
合、最小の腫瘍でも初期症状を引き起こすことがある。
【０５５０】
癌はかなり大きく増殖するまでは、時に、それが症状を引き起こさないところで始まる
。例えば膵臓癌は、通常の身体の外側から感じられるのに十分な大きさに成長しない。い
くつかの膵臓癌は、近くの神経のまわりで成長し始める（これは腰痛を引き起こす）まで
、症状を引き起こさない。他の膵臓癌は、胆管の周りに成長し、これが胆汁の流れを遮断
し、黄疸として知られる皮膚の黄変につながる。膵臓癌がこれらの兆候または症状を引き
起こした時点で、これは通常、進行したステージに達している。
【０５５１】
癌はまた、発熱、倦怠感、または体重減少などの症状を引き起こすことがある。これは
、癌細胞が、身体のエネルギー供給の大部分を使い切るか、または体内の代謝を変化させ
る物質を放出するためであろう。あるいは癌は、免疫系がこれらの症状を引き起こす方法
で、免疫系を反応させることがある。
【０５５２】
癌細胞は時に、通常は癌に起因すると考えられていない症状を引き起こす物質を血流中
に放出する。例えば、膵臓のいくつかの癌は、脚の静脈に血栓を発生させる物質を放出す
ることがある。一部の肺癌は、血中カルシウム濃度に影響を与えるホルモン様物質を作り
、神経と筋肉に影響を与え、衰弱やめまいを引き起こす。
【０５５３】
癌は、種々のサブタイプの細菌細胞が存在する時起きるいくつかの全身性の兆候または
症状を示す。癌を有する多くの人は、その疾患のある時点で体重が減少するであろう。１
０ポンド以上の原因不明（意図しない）体重減少は、癌の最初の兆候、特に膵臓、胃、食
道、または肺の癌かもしれない。
【０５５４】
発熱は、癌には非常に一般的であるが、より進行した癌でより頻繁に見られる。ほぼす
べての癌患者は、特に癌またはその治療が免疫系に影響を与える場合、どこかの時点で発
熱し、これは、体が感染と戦うことをより困難にする。あまり頻繁ではないが、発熱は、
白血病やリンパ腫のような癌の初期兆候のことがある。
【０５５５】
疲労は、癌が進行している重要な症状の場合がある。しかし、白血病のような癌で、ま
たは一部の結腸または胃の癌のように、血の継続的な損失を引き起こしている場合、疲労
が早期に起こることがある。
【０５５６】
疼痛は、骨の癌や精巣癌のようないくつかの癌の初期症状の場合がある。しかし、疼痛
は、しばしば進行した疾患の症状である。
【０５５７】
皮膚（次節を参照）の癌と一緒に、いくつかの内部の癌は、目に見える皮膚の兆候を引
き起こすことがある。これらの変化は、皮膚が暗く（色素沈着）、黄色（黄疸）に、また
は赤（紅斑）に見える；かゆみ;又は過度の髪の成長を含む。
【０５５８】
あるいは、またはさらに、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣や
膀胱機能の変化は、癌を示している可能性がある。長期的な便秘、下痢、又は糞便の大き
さの変化は、結腸癌の徴候の場合がある。排尿痛、尿中の血液、または膀胱機能の変化（
例えば、頻尿、少ない排尿）は、膀胱または前立腺癌に関連していることがある。
【０５５９】
皮膚の状態の変化または新しい皮膚の出現は、癌を示している可能性がある。皮膚癌は
出血し、治癒しない傷のように見えることがある。口中の長期的な痛みは、特に、喫煙、
タバコをかむ、または頻繁にアルコールを飲む患者では、口腔癌の可能性がある。陰茎ま
たは膣の痛みは、感染の兆候または早期癌かもしれない。
【０５６０】
異常な出血や帯下は、癌を示している可能性がある。異常な出血は、早期癌でも進行癌
でも起こることがある。喀痰（痰）中の血液は、肺癌の徴候である可能性がある。糞便中
の血液（または暗いもしくは黒い便）は、結腸癌または直腸癌の兆候かもしれない。子宮
頸部や子宮内膜（子宮の内側）の癌は、膣からの出血を引き起こすことがある。尿中の血
液は、膀胱癌または腎臓癌の徴候であることがある。乳首から血の分泌物は、乳癌の徴候
であることがある。
【０５６１】
乳房や体の他の部分の肥厚やしこりは、癌の存在を示す可能性がある。多くの癌は主に
乳癌、皮膚を介して感じることができ、ほとんどは、乳房、睾丸、リンパ節（腺）、およ
び身体の軟組織中の癌である。しこりや肥厚は、癌の早期または後期徴候であることがあ
る。すべてのしこりや肥厚形成は、特にその形成が新しいか、サイズが大きくなってきた
場合は、癌の指標である可能性がある。
【０５６２】
消化不良または嚥下困難は、癌を示している可能性がある。これらの症状は一般に他の
原因があるが、消化不良または嚥下の問題は、食道、胃、または咽頭（のど）の癌の徴候
である可能性がある。
【０５６３】
いぼやほくろの最近の変化は、癌の指標である可能性がある。いぼ、ほくろ、またはそ
ばかすの、大きさ、又は形状の変化、またはその明確な境界線の喪失は、癌の潜在的な進
行を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫のことがある。
【０５６４】
しつこい咳や嗄声は、癌の指標である可能性がある。治まらない咳は、肺癌の徴候であ
る可能性がある。嗄声は、喉頭（ボイスボックス）または甲状腺の癌の徴候である可能性
がある。
【０５６５】
上記の徴候や症状は、癌で見られる、より一般的なものであるが、あまり一般的であり
、ここに記載されていない多くのものがある。
【０５６６】
癌を治療すると、腫瘍の大きさの減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすこ
とができる。腫瘍の大きさの減少はまた、「腫瘍退縮」と呼ぶことができる。好ましくは
治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、１０％又はそれ以上減少し、より
好ましくは２０％又はそれ以上以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、
より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減
少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の大きさは、任意の再現
性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定
することができる。
【０５６７】
癌を治療すると、腫瘍の容積の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすこと
ができる。好ましくは治療後、腫瘍の容積は、治療前の容積と比較して、５％又はそれ以
上減少し、さらに好ましくは、腫瘍の容積は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましく
は２０％又はそれ以上以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ま
しくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そ
して最も好ましくは７５％又はそれ以上低減される。腫瘍の容積は、任意の再現性のある
測定手段により測定することができる。
【０５６８】
癌を治療すると、腫瘍の数の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことが
できる。好ましくは治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少
し、さらに好ましくは、腫瘍数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又
はそれ以上以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０
％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好
ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段により
測定することができる。腫瘍の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て腫瘍を計数すること
により測定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、また
は５０×である。
【０５６９】
癌を治療すると、原発性腫瘍部位とは異なる他の組織または臓器での転移病変の数の減
少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、転移
病変の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、転移
病変の数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上以上減少し
、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し
、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそ
れ以上減少する。転移病変の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することがで
きる。転移病変の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て転移病変を計数することにより測
定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×
である。
【０５７０】
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の
平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好まし
くは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超
、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任
意の再現性のある測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、
ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算する
ことにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について
、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測
定することができる。
【０５７１】
癌を治療すると、未治療の対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時
間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生
存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてま
た好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性
のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団につい
て、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定
することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化
合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することがで
きる。
【０５７２】
癌を治療すると、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、
代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤による単独療法を受けている集団と比較
して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引
き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日
超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集
団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団
の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後
の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加
はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時
間を計算することにより測定することができる。
【０５７３】
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の
死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。癌を治療する
と、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことが
あるか、または引き起こすことができる。癌を治療すると、本発明の化合物、またはその
医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤
による単独療法を受けている集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引
き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは、死亡率は、２％超
、さらに好ましくは５％超、さらに好ましくは１０％超、そして最も好ましくは２５％超
低下するであろう。集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段により測定すること
ができる。集団の死亡率の低下は、ある集団について、活性化合物による治療を開始した
後の、単位時間当たりの疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することがで
きる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第
１回の治療の完了後の疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することができ
る。
【０５７４】
癌を治療すると、腫瘍増殖速度低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすこと
ができる。好ましくは治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して、少なくとも５％
低下、さらに好ましくは少なくとも２０％低下、さらに好ましくは少なくとも３０％低下
、さらに好ましくは少なくとも４０％低下、さらに好ましくは少なくとも５０％低下、そ
して最も好ましくは少なくとも７５％低下しているであろう。腫瘍増殖速度は、任意の再
現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫
瘍の直径の変化に従って測定することができる。
【０５７５】
癌を治療すると、腫瘍再増殖の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすこと
ができる。好ましくは治療後、腫瘍再増殖は、５％未満であろう。さらに好ましくは腫瘍
再増殖は、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、そして最も
好ましくは７５％未満であろう。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段により測定
することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療後の、先の腫瘍の収縮後の、腫瘍の直径
の増加を測定することにより、測定される。腫瘍再増殖の低下は、治療を停止後に、腫瘍
が再度発生しないことにより示される。
【０５７６】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖速度の低下を引き起こすことがある
か、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５
％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さ
らに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましく
は少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増
殖速度は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖速度は、
単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することにより測定される。
【０５７７】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、増殖細胞の比率の低下を引き起こすことがあ
るか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、増殖細胞の比率は、少なくと
も５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％
、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ま
しくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。増
殖細胞の比率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。好ましくは
増殖細胞の比率は、例えば組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量する
ことにより測定される。増殖細胞の比率は、有糸分裂指数と同等でもよい。
【０５７８】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖の面積または領域の大きさの低下を
引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖
の面積または領域の大きさは、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％低下し、
さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好まし
くは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくと
も５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増殖の面積ま
たは領域の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増
殖の面積または領域の大きさは、細胞増殖の面積または領域の直径または幅として測定し
てもよい。
【０５７９】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、異常な外観または形態を有する細胞の数また
は比率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治
療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％
低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さら
に好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは
少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。異常な外
観または形態は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。異常な細胞
形態は、顕微鏡、例えば倒立組織培養顕微鏡により、測定することができる。異常な細胞
形態は、核多形の形態を取ることができる。
【０５８０】
本明細書において用語「選択的に」は、ある集団では別の集団より高い頻度で発生する
傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団でもよい。本発明の化合物、また
はその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、正
常細胞にではなく、癌又は前癌細胞に対して選択的に作用してもよいか、または活性する
ことができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝
物、多形体、もしくは溶媒和物は、選択的に作用してある分子標的（例えば、標的タンパ
ク質メチル転移酵素）を変化させるが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチル
転移酵素）を大きく変化させない。本発明はまた、タンパク質メチル転移酵素のような酵
素の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象が、集団Ｂに
比較して集団Ａで２倍以上頻繁に起きるなら、その事象は、集団Ｂに対して集団Ａで選択
的に起きる。ある事象が、集団Ａで５倍を越えてより頻繁に起きるなら、その事象は選択
的に起きる。ある事象が、集団Ｂと比較して、１０倍を越えて、さらに好ましくは５０倍
を越えて、さらにより好ましくは１０倍を越えて、そして最も好ましくは１０００倍を越
えて、集団Ａでより頻繁に起きるなら、その事象は選択的に起きる。例えば、細胞死は、
正常細胞と比較して、癌細胞で２倍を越えてより頻繁に起きるなら、それは癌細胞で選択
的に起きると言われるであろう。
【０５８１】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチル転移酵素）の活性を調節
することがあるか、または調節することができる。調節は、分子標的の活性を刺激または
阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、
プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存
在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を、少なくとも２倍刺
激または阻害するなら、該化合物は、分子標的の活性を調節する。さらに好ましくは、本
発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もし
くは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性
と比較して、該化合物は、分子標的の活性を、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少な
くとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害するなら、分子標
的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある測定手段により測定するこ
とができる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定してもよい。例えば、
分子標的の活性は、インビトロで酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイにより測定
されるか、または分子標的の活性は、インビトロでレポーター遺伝子の発現をアッセイす
ることにより測定してもよい。
【０５８２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の
活性と比較して、分子標的の活性を１０％を越えて刺激または阻害することが無いなら、
該化合物は、分子標的の活性を大きく制御しない。
【０５８３】
本明細書において用語「アイソザイム選択的」は、酵素の第２のアイソフォームと比較
して、酵素の第１のアイソフォームの優先的阻害または刺激を意味する（例えば、タンパ
ク質メチル転移酵素アイソザイムベータと比較して、タンパク質メチル転移酵素アイソザ
イムアルファの優先的な阻害または刺激）。好ましくは、本発明の化合物、またはその医
薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、生物学的効
果を達成するのに必要な用量で、少なくとも４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ま
しくは５０倍の差を示す。好ましくは本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差を
示し、この差は、目的の分子標的について、ＩＣ５０（すなわち５０％阻害）で例示され
る。
【０５８４】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物を、これが必要な細胞または対象に投与することは、目的のタンパク質
メチル転移酵素の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こしてもよいか、ま
たは引き起こすことができる。
【０５８５】
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物
、多形体、もしくは溶媒和物の生物活性を評価するための方法、またはＥＺＨ２のＹ６４
１変異体のインヒビターとして試験化合物を同定する方法を提供する。ある態様において
、本方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー（
例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ））、および試験化合物と組合せ（ここで、
ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３
−Ｋ２７、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型
を含む）；ヒストン基質内のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行い、
こうして、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の非存在下で
のＨ３−Ｋ２７のメチル化より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体のイン
ヒビターとして同定する、ことを含む。Ｈ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセ
イは、メチル化の速度、メチル化の程度、またはメチル化の速度と程度の両方を測定する
ように選択することができる。
【０５８６】
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ＰＲＣ２複合体またはその機能的同等物として単離され
る。本明細書において用語「単離される」は、天然に存在する時、複合体とともに見いだ
される他の成分から、実質的に分離されることを意味する。化合物は、必ずしも精製する
必要無く、単離することができる。ある態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２の
Ｙ６４１変異体と、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２との複合体として単離される。別の態様にお
いて、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、および
ＲｂＡｐ４８との複合体として単離される。適切な条件下では、この機能的同等物のＰＲ
Ｃ２複合体は、Ｈ３−Ｋ２７のヒストンメチル転移酵素活性を示す。ある態様において、
複合体は、ＲｂＡｐ４８有り又は無しの、組換え発現された成分ポリペプチド、例えばＥ
ＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２からなる。
【０５８７】
単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ヒストン基質と組合わされる。ヒストン基質
は、ＥＺＨ２の基質として機能することができる、ヒストンポリペプチドまたはそのフラ
グメントの適切な供給源を含む。ある態様においてヒストン基質は、対象から単離された
ヒストンを含む。ヒストンは、対象の細胞から、任意の適切な方法を使用して単離され、
そのような方法は、当業者に公知であり、ここでさらに記載する必要は無い。例えば、Fa
ng et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26を参照されたい。以下の実施例に従って
、ある態様において、ヒストン基質はヌクレオソームとして提供される。以下の実施例に
従って、ある態様においてヒストン基質は、鳥類（ニワトリ）赤血球ヌクレオソームとし
て提供される。
【０５８８】
こうして提供されるヒストン基質は、ヒストン修飾の状態（ウェスタンブロッティング
により判定されるＨ３−Ｋ２７メチル化の種々の状態を含む）とＨ３−Ｋ２７メチル化状
態特異的抗体との混合物を含んでよい。ある態様において、ヒストン基質は、精製された
完全長ヒストンＨ３として提供してもよい。そのような精製された完全長ヒストンＨ３は
、Ｈ３−Ｋ２７メチル化の点で均一な調製物として、またはＨ３−Ｋ２７メチル化の種々
の状態の混合物として、提供してもよい。Ｈ３−Ｋ２７メチル化の状態の点で、単離され
たヒストンＨ３の均一な調製物は、一部は、適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体
を充填した免疫親和性カラムを通過させることにより、または適切なＨ３−Ｋ２７メチル
化状態特異的抗体で被覆した磁性ビーズを使用して免疫沈降させることにより、調製して
もよい。あるいは、またはさらに、Ｈ３−Ｋ２７のメチル化は、アッセイを実施する一部
として性状解析される。例えば、出発物質であるヒストン基質は、５０％の非メチル化Ｈ
３−Ｋ２７、４０％のモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、１０％のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、お
よび０％のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７を含むとして性状解析してもよい。
【０５８９】
ある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３に関連する１つ又はそれ以上のアミ
ノ酸配列（特に、Ｈ３−Ｋ２７を包含する配列）を含むペプチドライブラリーまたは適切
なペプチドを含む。例えばある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３のアミノ酸
残基２１〜４４に対応するペプチドフラグメントである。このペプチドライブラリーまた
はペプチドは、当該分野で公知の技術に従って、ペプチド合成により調製することができ
、場合により、Ｈ３−Ｋ２７に対応するリジンのメチル化の所望の程度を含むように修飾
することができる。以下の実施例に記載されるように、そのようなペプチドはまた、下流
のアッセイを行うのに有用なビオチンのような標識物を含むように修飾することもできる
。ある態様において標識物は、ペプチドのアミノ（Ｎ）末端に付加される。ある態様にお
いて標識物は、ペプチドのカルボキシ（Ｃ）末端に付加される。
【０５９０】
Ｈ３−Ｋ２７のメチル化の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。あ
る態様において、ドナーメチル基の供給源は、検出可能な標識物で標識されたメチル基を
含む。ある態様において検出可能な標識物は、同位体標識物、例えばトリチウムである。
他の種類の標識物は、例えば蛍光性標識物を含んでよい。
【０５９１】
トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことがで
きる。例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、クロマトグラフィー法または
標識生成物をサイズにより分離する他の方法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動（
ＰＡＧＥ）、毛細管電気泳動（ＣＥ）、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
と同じ組合せて、上記したような標識メチル基の取り込みを検出するアッセ硫黄使用して
、行うことができる。あるいは、またはさらに、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出
は、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して行うことができる。
【０５９２】
モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な
方法を使用して行うことができる。ある態様において、この変換は、モノメチル化Ｈ３−
Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７を使用して、測定される。例えば、モノメチル化Ｈ
３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７
およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に、
酵素、基質、メチル基ドナー、および試験化合物の組合せにより、モノメチル化Ｈ３−Ｋ
２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の得られる量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２
７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に
、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度を、
結果として得られる量または濃度と比較することができる。あるいは、またはさらに、モ
ノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度と結果と
して得られる量または濃度を次に、陰性対照からの対応する量または濃度と比較すること
ができる。陰性対照の反応（アッセイに試験物質が含まれていない）がアッセイに含まれ
、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような対照反応の結果
は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の対応する結果か
ら、差し引くことができる。
【０５９３】
Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化型は、同じアッセイでさらにメチル化されるため、モノメチ
ル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の低下は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の増加には直接対応
しないように思われる。しかしこの例では、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の
低下は、それ自体が、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を
反映していると考えられる。
【０５９４】
ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な
方法を使用して達成することができる。ある態様において、この変換は、ジメチル化Ｈ３
−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して測定される。例えば、ジ
メチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、ジメチル化Ｈ
３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。酵
素、基質、および試験化合物の組合せ後、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−
Ｋ２７の結果として得られる量または濃度は次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル
化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ
２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度を、比
較することができる。あるいは、またはさらに、次にジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチ
ル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度は、陰性対照からの対
応する量または濃度と比較することができる。陰性対照反応（試験物質はアッセイに含ま
れていない）は、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような
対照反応の結果は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の
対応する結果から、差し引くことができる。
【０５９５】
試験化合物によるＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の無いＨ３−Ｋ２７のメチル
化より少ない時、試験物質は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定され
る。ある態様において、試験化合物の存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成が、試
験化合物の非存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成より少ない時、試験物質は、Ｅ
ＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定される。
【０５９６】
本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを同定するための方法
を提供する。ある態様において、この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、
ヒストン基質、メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン
基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３
−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型
を含む）、こうして試験混合物を生成し；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、
メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン基質は、モノメ
チル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメ
チル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こう
して対照混合物を生成し；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質の
トリメチル結合を検出するためのアッセイを実施し；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と
試験化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変
異体によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出し；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物に
よるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメチル
化（ＷＴ−）との比を算出し；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較し；そして、
比（ａ）／（ｂ）がを比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１
変異体の選択的インヒビターとして特定することを、含む。ある態様において、この方法
は、試験混合物と対照混合物のいずれかまたは両方について、試験化合物の無い陰性対照
を考慮することをさらに含む。
【０５９７】
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば抗体と抗原、が使用される。ある
アッセイの酵素活性の測定において、蛍光が使用される。本明細書において「蛍光」は、
より高エネルギーの入ってくる光子をある分子が吸収した結果として、その分子が光子を
放出するプロセスをいう。開示された化合物の生物活性を評価するための具体的な方法は
、例で記載される。
【０５９８】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、
もしくは溶媒和物を、それが必要な細胞または対象に投与することは、細胞内標的（例え
ば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こすことがあるか、また
は引き起こすことができる。いくつかの細胞内標的は、本発明の化合物（特に限定されな
いが、タンパク質メチル転移酵素を含む）を用いて調節してもよくまたは調節することが
できる。
【０５９９】
活性化は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を実行す
るのに適した状態に置くことをいう。活性化できる組成物はまた、非活性化状態も有する
。活性化組成物は、阻害性または刺激性生物学的機能、またはこれらの両方を有してもよ
い。
【０６００】
上昇は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増加をいう。上
昇は、組成物の濃度の増加を介して起きる。
【０６０１】
本明細書において「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの
調節に関与する生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、刺激作用または
阻害作用、またはこれらの両方を有してもよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チ
ェックポイントを有する。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物（
好ましくはタンパク質）からなり、その両方が細胞周期チェックポイントの調節に寄与す
る。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ又はそれ以
上のメンバーの活性化を介して活性化されてもよい。好ましくは細胞周期チェックポイン
ト経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
【０６０２】
本明細書において「細胞周期チェックポイントレギュレーター」は、少なくとも一部は
、細胞周期チェックポイントの調節で機能することができる組成物をいう。細胞周期チェ
ックポイントレギュレーターは、刺激作用または阻害作用、またはこれらの両方を有して
もよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チェックポイントを含む。細胞周期チェッ
クポイントレギュレーターは、タンパク質であっても、タンパク質ではなくてもよい。
【０６０３】
癌または細胞増殖性疾患を治療すると、細胞死滅を引き起こすことがあるか、または引
き起こすことができ、好ましくは細胞死滅は、集団中の細胞の数の少なくとも１０％の低
下を引き起こすであろう。さらに好ましくは、細胞死滅は、少なくとも２０％の低下、さ
らに好ましくは少なくとも３０％の低下、さらに好ましくは少なくとも４０％の低下、さ
らに好ましくは少なくとも５０％の低下、最も好ましくは少なくとも７５％の低下を意味
する。集団中の細胞の数は、任意の再現性のある手段により測定できる。集団中の細胞の
数は、蛍光活性化細胞ソーター解析（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡、および光学顕微鏡に
より測定することができる。細胞死滅を測定する方法は、Li et al.,ProcNatl Acad Sc
i U S A. 100(5): 2674-8, 2003 により示される。ある形態において、細胞死滅はアポト
ーシスにより起きる。
【０６０４】
好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝
物、多形体、もしくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して顕著に細胞毒性ではないで
あろう。ある化合物の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の
１０％超で細胞死滅を誘導しないなら、正常細胞に対して細胞毒性ではない。ある化合物
の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死滅
を誘導しないなら、正常細胞の生存活性に対して顕著な影響を与えない。ある形態におい
て、細胞死滅はアポトーシスにより起きる。
【０６０５】
細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、
多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または
活性化してもよいかまたはすることができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容
し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な対象に、これを投
与することは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはするこ
とができる。細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ
、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、細胞増殖性疾患により影響を
受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかま
たはすることができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩
、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な硫黄充分に、これを投与す
ることは、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞
死滅を誘導するであろう。
【０６０６】
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物
、多形体、もしくは溶媒和物を、癌（その経過は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化
を調節することにより影響を受け得る）の治療または予防が必要な対象に投与することに
より、癌を治療または予防する方法に関し、ここで本発明の化合物、またはその医薬的に
許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投与は、以下の１つ
又はそれ以上を引き起こす：一つ以上の細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）に
おける細胞の蓄積による癌細胞の増殖の防止、または細胞の老化、または腫瘍細胞の分化
の促進；正常細胞における多量の細胞死滅無しで、細胞毒性、壊死、またはアポトーシス
を介する癌細胞における細胞死滅、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍
活性の促進。本明細書において「治療指数は」は、最大許容用量を有効用量で割ったもの
である。本発明はまた、癌を治療または予防するための適切な候補を特定するために使用
される方法に関する。
【０６０７】
本明細書で議論された既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、当業者は一
般な教科書を参照することができる。これらの教科書には、Ausubel etal.,Current Pr
otocols in Molecular Biology, John WileyandSons, Inc. (2005); Sambrook et al.,
Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3rdedition), Cold Spring Harbor Press,
Cold Spring Harbor, New York(2000);Coligan et al., Current Protocols in Immun
ology, John Wiley & Sons, N.Y.; Ennaetal., Current Protocols in Pharmacology, 
John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl etal.,The Pharmacological Basis of Therapeutics
(1975), Remington'sPharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1
8th edition (1990) がある。これらの教科書は、もちろん、本発明の形態を作成し使用
するのに参照することもできる。
【０６０８】
本明細書において「併用療法」または「共同治療」は、本発明の化合物、またはその医
薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物と、少なくとも
第二の薬剤の投与とを、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図
された特定の治療計画の一部として、含む。この併用の有益な効果は、特に限定されない
が、治療薬の組み合わせから得られる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含んでよい。
これらの治療薬の組み合わせ投与は、一定の定義された期間（通常、選択された組合せに
応じて、分、時間、日、または週）行われる。「併用療法」は、偶然にかつ任意に本発明
の組合せをもたらす別個の単剤療法計画の一部として、これらの治療剤の二つ以上の投与
を包含することを意図してもよいが、これは一般的ではない。
【０６０９】
「併用療法」は、これらの治療薬の逐次的投与（ここで各薬剤は異なる時間に投与され
る）と、ならびにこれらの治療薬または少なくとも２種の治療薬のほぼ同時投与とを、包
含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば対象に、各治療薬を一定の比率で
有する単一のカプセルを投与するか、または１つの治療薬を含む単一のカプセルを複数個
投与することによって達成することができる。各治療薬の逐次的投与または実質的同時投
与は、特に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介す
る直接吸収を含む適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によって
、または異なる経路により投与することができる。選択される組み合わせの第一の治療薬
を静脈内注射により投与し、一方、組み合わせの他の治療薬を経口投与してもよい。ある
いは、例えば、すべての治療薬を経口投与するか、またはすべての治療剤を静脈内注射に
よって投与してもよい。治療薬を投与する順序は、厳密には重要ではない。
【０６１０】
「併用療法」はまた、上記治療薬を、他の生物活性成分および非薬剤療法（例えば、手
術または放射線治療）とさらに組合せて投与することを包含する。併用療法が非薬剤治療
をさらに含む場合、治療薬と非薬剤治療との組合せの共同作用からの有効な作用が達成さ
れる限り、非薬剤治療は、任意の適切な時間に実施することができる。例えば、適切な場
合には、非薬剤治療が一時的に（おそらく数日間または数週間）治療薬の投与から切り離
される時でも、有効な作用は達成される。
【０６１１】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、
もしくは誘導体は、第２の化学療法剤と組合せて投与してもよい。第２の化学療法剤（抗
新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる）は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、解
毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲイン
ヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ホルモン、有
糸分裂インヒビター、ＭＴＯＲインヒビター、マルチキナーゼインヒビター、セリン／ト
レオニンキナーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ
インヒビター、タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサ
イクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素（例えば、キナー
ゼまたはタンパク質メチル転移酵素）のインヒビター、シチジン類似体の薬物、または任
意の化学療法剤、抗腫瘍剤、または抗抗増殖剤でもよい（www.cancer.org/docroot/cdg/c
dg_0.asp に記載されている）。
【０６１２】
代表的なアルキル化剤は、特に限定されないが、シクロホスファミド（Cytoxan、Neosa
r）、クロラムブシル（Leukeran）、メルファラン（Alkeran）：カルムスチン（BiCNU）
、ブスルファン（Busulfex）、ロムスチン（CeeNU）、ダカルバジン（DTIC-Dome）、オキ
サリプラチン（Eloxatin）：カルムスチン（Gliadel）、イホスファミド（Ifex）：メク
ロレタミン（Mustargen）、ブスルファン（Myleran）、カルボプラチン（Paraplatin）、
シスプラチン（CDDP、Platinol）：テモゾロミド（Temodar）：チオテパ（Thioplex）：
ベンダムスチン（Treanda）、またはストレプトゾシン（Zanosar）を含む。
【０６１３】
代表的な抗生物質は、特に限定されないが、ドキソルビシン（Adriamycin）、ドキソル
ビシンリポソーム（Doxil）、ミトキサントロン（Novantrone）、ブレオマイシン（Bleno
xane）、ダウノルビシン（Cerubidine）：ダウノルビシンリポソーム（DaunoXome）、ダ
クチノマイシン（Cosmegen）：エピルビシン（Ellence）、イダルビシン（Idamycin）：
プリカ（Mithracin）、マイトマイシン（Mutamycin）、ペントスタチン（Nipent）、また
はバルルビシン（Valstar）を含む。
【０６１４】
代表的な抗代謝物は、特に限定されないが、フルオロウラシル（Adrucil）、カペシタ
ビン（Xeloda）、ヒドロキシウレア（Hydrea）、メルカプトプリン（Purinethol）、ペメ
トレキセド（Alimta）、フルダラビン（Fludara）、ネララビン（Arranon）：クラドリビ
ン（Cladribine Novaplus）：クロファラビン（Clolar）、シタラビン（Cytosar-U）：デ
シタビン（Dacogenは）：シタラビンリポソーム（DepoCyt）、ヒドロキシウレア（Droxia
）：プララトレキセート（Folotyn）、フロクスウリジン（FUDR）、ゲムシタビン（Gemza
r）：クラドリビン（Leustatin）、フルダラビン（Oforta）、メトトレキサート（MTX、R
heumatrex）、メトトレキサート（Trexall）：チオグアニン（Tabloid）、ＴＳ−１また
はシタラビン（Tarabine PFS）を含む。
【０６１５】
代表的な解毒剤は、特に限定されないが、アミフォスチン（Ethyol）又はメスナ（Mesn
ex）を含む。
【０６１６】
代表的なインターフェロンは、特に限定されないが、インターフェロンアルファ−２ｂ
（Intron A）又はインターフェロンアルファ-2a（Roferon-A）を含む。
【０６１７】
代表的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体は、特に限定されないが、トラ
スツズマブ（Herceptin）、オファツムマブ（Arzerra）、ベバシズマブ（Avastin）、リ
ツキシマブ（Rituxan）、セツキシマブ（Erbitux）、パニツムマブ（Vectibix）、トシツ
モマブ／ヨード１３１トシツモマブ（Bexxar）、アレムツズマブ（Campath）：イブリ（Z
evalin; In-111; Y-90 Zevalin）：ゲムツズマブ（Mylotarg）エクリズマブ（Soliris）
、オルデノスマブを含む。
【０６１８】
代表的なＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、ラ
パチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erbitux）、エルロチニブ（Tarceva）、パニツムマ
ブ（Vectibix）、ＰＫＩ−１６６：カネルチニブ（CI-1033）：マツズマブ（Emd7200）、
またはＥＫＢ−５６９を含む。
【０６１９】
代表的なＨＥＲ２インヒビターは、特に限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin
）に限定されないが、ラパチニブ（Tykerb）、またはＡＣ−４８０を含む。
【０６２０】
代表的なヒストン脱アセチル化酵素インヒビターは、特に限定されないが、ボリノスタ
ット（Zolinza）を含む。
【０６２１】
代表的なホルモンは、特に限定されないが、タモキシフェン（Soltamox;Nolvadex）、
ラロキシフェン（Evista）、メゲストロール（Megace）：ロイプロリド（Lupron;Lupron
Depot; Eligard; Viadur）、フルベストラント（Faslodex）、レトロゾール（Femara）
：トリプトレリン（TrelstarLA：Trelstar Depot）、エキセメスタン（Aromasin）、ゴセ
レリン（Zoladex）、ビカルタミド（Casodex）、アナストロゾール（Arimidex）、フルオ
キシメステロン（Androxy：Halotestin）、メドロキシプロゲステロン（Provera;Depo-P
rovera）、エストラムスチン（Emcyt）、フルタミド（Eulexin）、トレミフェン（FAREST
ON）：デガレリクス（Firmagon）：ニルタミド（Nilandron）：アバレリクス（Plenaxis
）、またはテストラクトン（Teslac）を含む。
【０６２２】
代表的な有糸分裂インヒビターは、特に限定されないが、パクリタキセル（Taxol;Onx
ol; Abraxane）、ドセタキセル（Taxotere）、ビンクリスチン（Oncovin;VincasarPFS
）、ビンブラスチン（Velban）、エトポシド（Toposar;Etopophos;VePesid）：テニポ
シド（Vumon）：イクサベピロン（Ixempra）：ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン
（Navelbine）、カンプトテシン（CPT）、イリノテカン（Camptosar）、トポテカン（Hyc
amtin）：アムサクリンまたはラメラリンＤ（LAM-D）を含む。
【０６２３】
代表的なＭＴＯＲインヒビターは、特に限定されないが、エベロリムス（Afinitor）ま
たはテムシロリムス（Torisel）、ラパミューン、リダフォロリムシ、またはＡＰ２３５
７３を含む。
【０６２４】
代表的なマルチキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ソラフェニブ（Nexava
r）、スニチニブ（Sutent）：ＢＩＢＷ２９９２、Ｅ７０８０、ＺＤ６４７４、ＰＫＣ−
４１２：モテサニブ、またはＡＰ２４５３４を含む。
【０６２５】
代表的なセリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ルボキシ
スタウリン、エリル／エスディル塩酸塩：フラボピリドール、（CYC202、Roscovitrine）
：ＳＮＳ−０３２（BMS-387032）、Ｐｋｃ４１２、ブリオスタチン、ＫＡＩ−９８０３、
ＳＦ１１２６、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２、ＡＲＲＹ−１４２８８６（AZD-6244）、
ＳＣＩＯ−４６９、ＧＷ６８１３２３、ＣＣ−４０１、ＣＥＰ−１３４７、またはＰＤ３
３２９９１を含む。
【０６２６】
代表的なチロシンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、エルロチニブ（Tarc
eva）に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、イマチニブ（Gleevec）、ソラフェニ
ブ（Nexavarール）、スニチニブ（Sutent）、トラスツズマブ（Herceptin）、（Avastin
）ベバシズマブ：リツキシマブ（Rituxan）、ラパチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erb
itux）、パニツムマブ（Vectibix）、エベロリムス（Afinitor）、アレムツズマブ（Camp
ath）、ゲムツズマブ（Mylotarg）、テムシロリムス（Torisel）：パゾパニブ（Votrient
）、ダサチニブ（Sprycel）：ニロチニブ（Tasigna）：バタラニブ（PTK787：ZK222584）
、ＣＥＰ−７０１、ＳＵ５６１４、ＭＬＮ５１８、ＸＬ９９９、ＶＸ−３２２：Ａｚｄ０
５３０、ＢＭＳ−３５４８２５、ＳＫＩ−６０６ＣＰ−６９０、ＡＧ−４９０、ＷＨＩ−
Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ１３１、ＡＣ−２２０、またはＡＭＧ８８８を含む。
【０６２７】
代表的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（
Avastin）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、ラニビズマブ、ペガプタ
ニブ、又はバンデチニブを含む。
【０６２８】
代表的な微小管を標的とする薬剤は、特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキ
セル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビンを
含む。
【０６２９】
代表的なトポイソメラーゼ毒薬は、特に限定されないが、テニポシド、エトポシド、ダ
ウノルビシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロ
ン、アムサクリン、エピルビシン、及びイダルビシンを含む。
【０６３０】
代表的なタキサンまたはタキサン誘導体は、特に限定されないが、パクリタキセルおよ
びドセタキソールを含む。
【０６３１】
一般的な化学療法薬、抗新生物剤、抗増殖剤の例は、特に限定されないが、アルトレタ
ミン（Hexalen）、イソトレチノイン（Accutane;Amnesteem;Claravis; Sotret）、トレ
チノイン（Vesanoid）、アザシチジン（VIDAZA）、ボルテゾミブ（Velcade）、アスパラ
ギナーゼ（Elspar）、レバミゾール（Ergamisol）、ミトタン（Lysodren）、プロカルバ
ジン（Matulane）、ペガスパルガーゼ（Oncaspar）、デニロイキンジフチトックシ（Onta
k）、ポルフィマー（Photofrin）、アルデスロイキン（Proleukin）、レナリドマイド（R
evlimid）、ベキサロテン（Targretin）、サリドマイド（Thalomid）、テムシロリムス（
Torisel）、三酸化ヒ素（Trisenox）、ベルテポルフィン（Visudyne）、ミモシン（Leuce
nol）、（１Ｍテガフール−０．４Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−１Ｍカリウ
ムオキソネート）、またはロバスタチンを含む。
【０６３２】
別の形態では、第２の化学療法剤は、例えばＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）な
どのサイトカインでもよい。別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許
容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体はまた、放射線療法と組み
合わせて投与することもできる。放射線療法もまた、本発明の化合物と、複数の薬剤療法
の一部として本明細書に記載の別の化学療法剤と組み合わせて行うことができる。さらに
別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、
代謝物、類似体、もしくは誘導体は、特に限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド
、メトトレキサートに限定されず、５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミ
ド、アドリアマイシン、および５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよび
シクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホ
スファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパ
クリタキセル）、リツキシマブ、ゼローダ（capecitabine）、シスプラチン（CDDP）、カ
ルボプラチン、ＴＳ−１（テガフール、ギメスタット、およびオタスタットカリウムと、
１：０．４：１のモル比）、カンプトテシン−１１（CPT-11、イリノテカンまたはカンプ
トTM）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およ
びプレドニゾンまたはプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファ
ミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、
またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、およ
びプレドニゾン）のような標準的な化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。
【０６３３】
好ましい態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラ
ッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、例えば、受容体または非受容体キナーゼの
ような酵素のインヒビターと共に投与することができる。受容体及び非受容体キナーゼは
、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本明細書に記載
のキナーゼインヒビターは、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
【０６３４】
代表的なキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（標的は、ＶＥ
ＧＦ）、ＢＩＢＷ２９９２（標的は、ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２）、セツキシマブ／エルビ
タックス（標的は、Ｅｒｂ１）、イマチニブ／グリービック（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）
、トラスツズマブターゲット（標的は、Ｅｒｂ２）、ゲフィチニブ／イレッサ（標的は、
ＥＧＦＲ）、ラニビズマブ（標的は、ＶＥＧＦ）、ペガプタニブ（標的は、ＶＥＧＦ）、
エルロチニブ／タルセバ（標的は、Ｅｒｂ１）、ニロチニブ（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）
、ラパチニブ（標的は、Ｅｒｂ１とＥｒｂ２／Ｈｅｒ２）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチ
ニブジトシレート（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、パニツムマブ／ベクティビックス（
標的は、ＥＧＦＲ）、バンデチニブ（標的は、ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲ）、Ｅ７０８０（複数
標的ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲ）、ハーセプチン（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、ＰＫＩ
−１６６（標的は、ＥＧＦＲ）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（標的は、ＥＧＦＲ）、
スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／ステント（標的は、ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３）、マツズ
マブ／Ｅｍｄ７２００（標的は、ＥＧＦＲ）、ＥＫＢ−５６９（標的は、ＥＧＦＲ）、Ｚ
ｄ６４７４（標的は、ＥＧＦＲとＶＥＧＦＲ）、ＰＫＣ−４１２（標的は、ＶＥＧＲとＦ
ＬＴ３）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（標的は、ＶＥＧＲ）、ＣＥＰ
−７０１（標的は、ＦＬＴ３）、ＳＵ５６１４（標的は、ＦＬＴ３）、ＭＬＮ５１８（標
的は、ＦＬＴ３）、ＸＬ９９９（標的は、ＦＬＴ３）、ＶＸ−３２２（標的は、ＦＬＴ３
）、Ａｚｄ０５３０（標的は、ＳＲＣ）、ＢＭＳ−３５４８２５（標的は、ＳＲＣ）、Ｓ
ＫＩ−６０６（標的は、ＳＲＣ）、ＣＰ−６９０（標的は、ＪＡＫ）、ＡＧ−４９０（標
的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（標的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（標的は、Ｊ
ＡＫ）、ソラフェニブ／ネクサバール（標的は、ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥ
ＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ）、ダサチ
ニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（標的は、Ｆｌｔ３）
、ＡＣ−４８０（標的は、すべてのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」）、モテサニブ
二リン酸（標的は、ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ｋｉｔ）、デノスマブ（標
的は、ＲＡＮＫＬは、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（標的は、ＨＥＲ３）、および
ＡＰ２４５３４（ＦＬＴ３を含む複数の標的）を含む。
【０６３５】
セリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ラパミューン（標
的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、デフォロリムス（標的は、ｍＴＯＲ）、サーティカン／
エベロリムス（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、ＡＰ２３５７３（標的は、ｍＴＯＲ／
ＦＲＡＰ１）、エリル／ファスジル塩酸塩（標的は、ＲＨＯ）、フラボピリドール（標的
は、ＣＤＫ）、セリシクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（標的は、ＣＤＫ）、ＳＮ
Ｓ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（標的は、ＣＤＫ）、ルボキシスタウリン（標的は、
ＰＫＣ）、Ｐｋｃ４１２（標的は、ＰＫＣ）、ブリオスタチン（標的は、ＰＫＣ）、ＫＡ
Ｉ−９８０３（標的は、ＰＫＣ）、ＳＦ１１２６（標的は、ＰＩ３Ｋ）、ＶＸ−６８０（
標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｚｄ１１５２（標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｒｒｙ
−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＳＣＩＯ−４６９（標
的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＧＷ６８１３２３（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＣＣ−４０１
（標的は、ＪＮＫ）、ＣＥＰ−１３４７（標的は、ＪＮＫ）、およびＰＤ３３２９９１（
標的は、ＣＤＫ）を含む。
【０６３６】
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患は、神経疾患でもよい。従って本
発明の化合物は、てんかん、統合失調症、双極性障害、または他の心理的および／または
精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、神経変性疾患、例えば、神経変性疾患などの神経学的
疾患を治療または研究するために使用することができる。代表的な神経変性疾患は以下を
含む：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病。神経
変性疾患の別の群は、少なくとも一部は、ポリグルタミンの凝集によって引き起こされる
疾患を含む。この群の疾患は以下を含む：ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ
またはケネディ病）、歯状核萎縮（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小
脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ：ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（
ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）。
【０６３７】
ＥＺＨ２により仲介されるエピジェネティックメチル化が関与するすべての他の疾患は
、本明細書に記載した化合物および方法を使用して、治療または予防可能であるか、また
はそのような疾患とその可能な治療は、本明細書に記載の化合物を用いて研究してもよい
。
４．医薬組成物
【０６３８】
本発明はまた、少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤または担体と組み合わせて
、本明細書に開示されるいずれかの式の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０６３９】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で、本発明の化合物を含有する製剤であ
る。ある態様において、医薬組成物は、バルクで、または単位剤形である。単位剤形は、
例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一のポンプ、又はバイアル
を含む種々の任意の形態である。組成物の単位服用量中活性成分の量（例えば、開示され
た化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは異性体の調合物）は効果的な量であり、関
与する特定の治療に応じて変化させる。当業者であれば、患者の年齢および症状に応じて
、投与量のルーチン変更を行うことが必要であることを理解するであろう。用量は、投与
経路に依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔
内、吸入、口腔、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内、などを含む種々の経路が企図される。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト
、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。ある態様において、
活性化合物は、医薬的に許容し得る担体と、および任意の防腐剤、緩衝剤、又は必要とさ
れる噴射剤と、滅菌条件下で混合される。
【０６４０】
本明細書において用語「医薬的に許容し得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応
、または他の問題もしくは合併症なしで、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよ
び動物の組織に接触して使用するのに適した化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物
、担体、および／または、健全な医学的判断の範囲内である剤型をいう。
【０６４１】
「医薬的に許容し得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以
外でも望ましくないことはない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣
医学的使用ならびにヒトでの医薬使用のために許容される賦形剤を含む。明細書および特
許請求の範囲で使用される「医薬的に許容し得る賦形剤」は、１種の、および２種以上の
そのような賦形剤の両方を含む。
【０６４２】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経
路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（
局所）、および経粘膜投与を含む。非経口、皮内、又は皮下投与のために使用する溶液ま
たは懸濁液は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩
水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合
成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤類、例えば
アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性を調整するための塩
化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリ
ウム、で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラ
スもしくははプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
【０６４３】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法に現在使用されている周知の方法の多く
で、対象に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍
に直接注入するか、血流または体腔に注入するか、又は経口摂取またはパッチで皮膚を介
して投与される。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分に高くなければな
らないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはいけない。病状（例えば、癌、
前癌）と患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の合理的な期間、密接に監
視する必要がある。
【０６４４】
本明細書において用語「治療的有効量」は、特定された疾患または症状を治療、改善、
または予防するための、検出可能な治療効果または阻害効果を示すための、薬剤の量をい
う。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。ある
対象について正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、症状の性質と程度、お
よび投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せに依存するであろう。ある状況
に対して治療有効量は、臨床医の技術と判断の範囲内であるルーチンの実験により決定す
ることができる。好ましい形態において、治療すべき疾患または症状は、癌である。別の
形態において、治療すべき疾患または症状は、細胞増殖性疾患である。
【０６４５】
ある化合物について、治療的有効量はまず、例えば新生物細胞の細胞培養アッセイで、
または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）で、推定するこ
とができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲と投与経路を決定するために使用しても
よい。次にこのような情報は、ヒトでの投与に有用な用量と経路を決定するために使用す
ることができる。治療／予防効果及び毒素は、細胞培養または実験動物の標準的薬理学的
方法、例えばＥＤ５０（集団の」５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の
５０％に対して致死的である用量）により決定することができる。毒素と治療効果の間の
用量比は、治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きい
治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、使用される剤型、患者の感受性、および
投与経路に依存して、この範囲内で変化してもよい。
【０６４６】
用量と投与は、充分なレベルの活性物質を提供するために、または所望の効果を維持す
るために、調整される。考慮すべき要因は、症状の重症度、対象の全身的健康、対象の年
齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤組合せ、反応感受性、および治療
に対する抵抗性／応答性を含む。長時間作用性医薬組成物は、具体的な製剤の半減期およ
びクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間毎に投与される。
【０６４７】
本発明のアクセサリー成分を含有する医薬組成物は、周知の方法、例えば従来の混合、
溶解、造粒、粉衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによ
り製造することができる。医薬組成物は、従来法で、薬剤として使用することができる調
製物中へのアクセサリー成分の処理を促進する賦形剤および／または促進助剤を含む、１
つ又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体を使用して、製剤化することができる。もちろ
ん、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０６４８】
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液（ここで、水溶性）またはまたは分散液、
および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のため
に適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬＴＭ（BASF,Parsippany,N.
J.）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含む。全ての場合において、組成物は無菌で
なければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。これ
は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚
染作用に抵抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオ
ール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコー
ル）、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体でもよい。例えば、レシチ
ンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、およ
び界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
微生物の作用の防止は、例えば、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロ
ロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど、によって達成すること
ができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、多価アルコール、例えばマン
ニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用
組成物の持続的吸収は、組成物中に、例えば吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリ
ン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより達成することができる。
【０６４９】
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙し
た成分の１種または組合せとともに配合し、次にろ過滅菌することにより調製することが
できる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体と上記に列挙したものから必要とされる他の
成分とを含む無菌ビヒクル中に、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注
射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、その収活性成分の粉末と予め滅菌
ろ過した溶液からの任意のさらなる所望の成分とを与える、真空乾燥と凍結乾燥である。
【０６５０】
経口組成物は、一般に不活性な希釈剤又は食用医薬的に許容し得る担体を含む。これら
はゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的
で、活性化合物は賦形剤と混合することができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の
形態で使用することができる。また経口組成物は、うがい薬として使用するための液体担
体を用いて調製することもでき、ここで、流体担体中の化合物は経口的に適用され、口の
中で回され、及び吐き出すか又は飲み込む。医薬的に適合性のある結合剤、および／また
は補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トロー
チなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる；
結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば
デンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；滑
沢剤、」例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテス（Sterotes）；流動促進剤、例
えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；香味剤、例え
ばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料。
【０６５１】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を
含む加圧容器又はディスペンサー、又はネブライザーからの、エアロゾルスプレーの形態
で送達される。
【０６５２】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮的手段によることができる。経粘膜又は経皮投与につ
いて、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤で使用される。そのような浸透剤は、
当該技術分野で一般に知られており、経粘膜投与、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジ
ン酸誘導体に対するものが含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用によっ
て達成することができる。経皮投与について、活性化合物は、当該技術分野において一般
に知られているように、軟膏剤、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。
【０６５３】
活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御
放出製剤などの、身体からの迅速な除去、に対して化合物を保護する医薬的に許容し得る
担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール
酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性
ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであ
ろう。材料もまた、薬学的に許容される担体として使用することができるAlzaCorporati
on や Nova Pharmaceuticals, Inc.から市販されているものが得られる。リポソーム懸濁
液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞を標的とするリポソー
ムを含む）もまた、医薬的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、例
えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者に公知の方法に従って
調製することができる。
【０６５４】
投与の容易さと用量の均一性を容易のために、投薬単位形態での経口または非経口組成
物を配合することは、特に有利である。本明細書において投与単位形態は、治療すべき対
象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要な薬学的
担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。
本発明の投与単位形態の仕様は、活性化合物および達成されるべき特定の治療効果の固有
の特性に直接依存している。
【０６５５】
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択された投与
量に影響を与えるその他の要因の中でも特に、薬剤、受容患者の年齢、体重、およびの臨
床状態、および治療を施す臨床医又は医師の経験および判断に依存して変化する。一般に
、投与量は、腫瘍の成長を減速し、好ましくは退行させ、また好ましくは癌の癌の完全な
退行をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。好ましい形態では、単回の、分割されたか、ま
たは連続的投与で（この投与量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢
（才）について調整される）、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲でもよい。ある形態において、投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日、約
０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３
ｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲でもよい。薬剤の有効量は、臨床医また
は他の資格のある観察者により認められる客観的に識別可能な改善を提供するものである
。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定することができる。腫瘍の直
径の減少は、退縮を示している。退縮はまた、治療を停止した後に腫瘍が再発しないこと
によって示される。本明細書において用語「用量効果的に」は、対象または細胞内で所望
の生物学的効果を生成する活性化合物の量を意味する。
【０６５６】
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに
含めることができる。
【０６５７】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらのすべての型はまた、特
許請求される発明の範囲内であることが企図される。
【０６５８】
本明細書において「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成
することにより修飾される、本発明の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容し得る塩の例
は、特に限定されないが、無機塩またはアミンなどの塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸
などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。医薬的に許容し得る塩は、例えば
非毒性の無機又は有機酸から形成された、従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む
。たとえば、このような従来の非毒性塩は、特に限定されないが、２−アセトキシ安息香
酸、２−ヒドロキシスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸
、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリア
ルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸
、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリック（napsylic
）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ
ン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン
酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に
存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンを含む。
【０６５９】
医薬的に許容し得る塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベン
ゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３
−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸等を含む。本発明
はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン
、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、またはエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグル
カミンなどの有機塩基と配位結合する時形成される塩を包含する。
【０６６０】
医薬的に許容し得る塩へのすべての参照は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加
型（溶媒和物）または結晶型（多形体）を含むことを、理解されたい。
【０６６１】
本発明の化合物はまた、エステルとして、例えば医薬的に許容し得るエステルとして調
製することができる。例えば、ある化合物中のカルボン酸官能基は、対応するエステル、
例えばメチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、あるカルボ
ン酸中のアルコール基は、その対応するエステル，例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、また
は他のエステルに変換することができる。
【０６６２】
本発明の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば医薬的に許容し得るプロドラッグ
として調製することができる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明
細書において同義に使用され、インビボで活性の親薬剤を放出するすべての化合物をいう
。プロドラッグは医薬の多くの所望の性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、
製造など）を増強することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ型で送
達することができる。すなわち本発明は、特許請求される本発明の化合物のプロドラッグ
、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を包含することを企図する。「プロドラ
ッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与される時、本発明の活性親薬剤をインビ
ボで放出する任意の共有結合した担体を含む。本発明中のプロドラッグは、化合物中に存
在する官能基を、ルーチンの操作またはインビボで修飾物が切断されると、親化合物に変
換されるように、修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、またはカルボニル基が、任意の基に結合してい
て、これがインビボで切断されて、それぞれ遊離のアミノ基、遊離のスルフヒドリル基、
遊離のカルボキシ基、または遊離のカルボニル基を生成する、本発明の化合物を含む。
【０６６３】
プロドラッグの例は、特に限定されないが、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエ
ステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルラミノ酢酸エステル、蟻酸エステル、リン酸
エステル、硫酸エステル、および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル（例えば、エチルエステル
、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−ア
セチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナンチオマー、ケトンおよびアルデ
ヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを含む。Bund
egaard, H., Design of Prodrugs,p1-92,Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照さ
れたい。
【０６６４】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、またはプロドラッグは
、経口、鼻内、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸
膜内、髄腔内、および非経口的に投与される。ある態様において、この化合物は経口的に
投与される。当業者は、投与の特定のルートの利点を認識するであろう。
【０６６５】
本化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および症状；
治療すべき症状の重症度;投与経路；腎臓および肝臓患者の機能、および使用される特定
の化合物またはその塩を含む様々な要因に応じて選択される。普通の熟練した医師または
獣医は、症状を予防するか、症状に対抗するか、または症状の進行を阻止するために必要
な薬剤の有効量を処方することができる。
【０６６６】
開示された本発明の化合物の製剤化および投与のための技術は、Remington:theScien
ce and Practice of Pharmacy, 19thedition,Mack Publishing Co., Easton, PA (1995
) 中に存在する。ある態様において、本明細書に開示された化合物およびその医薬的に許
容し得る塩は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組合せて、医薬調製物中で使用さ
れる。適切な医薬的に許容し得る担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤と無菌の水性ま
たは有機溶液を含む。本化合物は、本明細書に記載の範囲内で所望の投与量を提供するの
に十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
【０６６７】
本明細書で使用されるすべてのパーセントと比率は、特に別の指定がなければ、重量に
よるものである。本発明の他の特徴や利点は、異なる例から明らかである。提供される例
は、本発明を実施するのに有用な異なる成分と方法を例示する。これらの例は、本発明を
限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の
成分と方法を特定し使用することができる。
【０６６８】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために、ある特定の構
成で描画されてもよい。このような構成は、本発明を、何らかの異性体、互変異性体、位
置異性体、または立体異性体に、限定するものとして解釈するべきではなく、また異性体
、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外しないが、ある異性体、互変
異性体、位置異性体、又は立体異性体は、別々の異性体、互変異性体、位置異性体、又は
立体異性体より、高レベルの活性を有する可能性がある。
【０６６９】
上記方法により計画され、選択され、および／または最適化された化合物は、いったん
製造されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して性状解析し、その化合物が生物
活性を有するかどうかを調べることができる。例えば、分子は、従来のアッセイ（特に限
定されないが、後述のアッセイを含む）により性状解析して、これらは、予測される活性
、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを調べることができる。
【０６７０】
さらに大量処理スクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用する分析速度を
上げることができる。その結果、当該分野で公知の方法を使用して、活性について、本明
細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。対呂言う処理スクリーニン
グを行うための一般的は方法は、Devlin (1998) HighThroughputScreening, Marcel De
kker; and U.S. Patent No. 5,763,263 に記載されている。大量処理アッセイは、特に限
定されないが、後述されるものを含む１つ又はそれ以上の異なるアッセイ技術を使用する
ことができる。
【０６７１】
本明細書に引用した全ての刊行物および特許文書は、このような各刊行物又は文書が参
照により本明細書に組み込まれて、具体的にかつ個々に示されたように、参照により本明
細書に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適切な従来技術である
ことを容認するものではなく、またその内容または日付に対する承認を構成するものでは
ない。本発明を明細書に挙げて説明してきたが、当業者は、本発明が様々な態様において
実施できることを認識し、上記説明と後述の例は、例示の目的のためであり、以後の特許
請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０６７２】
５．実施例
【０６７３】
一般実験
ＮＭＲ
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に別の指定がなければ、ＣＤＣｌ３を使用して取り、Ｖ
ａｒｉａｎまたはＯｘｆｏｒｄ装置マグネット（５００ＭＨｚ）装置を使用して、４００
または５００ＭＨｚで記録した。多重性は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝ト
リプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝
マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットであ
り、ｂｒはブロードシグナルを示す。
ＬＣＭＳとＨＰＬＣ
【０６７５】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−Ｑ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、またはＷ
ａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ。ＨＰＬＣ：
生成物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａにより、１５０ｘ４．５ｍｍのＹＭＣ  Ｏ
ＤＳ−Ｍ８０カラム、または１５０ｘ４．６ｍｍのＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カ
ラムを用いて１．０ｍｌ／分で分析した。
【０６７６】
移動相は、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３：２（０．３％  ＳＤＳ、および０．０５％  Ｈ３Ｐ
Ｏ４を含む）、
【０６７７】
水中０．０５％  ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％  ＴＦＡ（勾配、初期２０％、
次に０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから９５％濃度へ３分で。０．５分  保持。３．５１〜
４．５０分で、０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから２０％濃度へ）。
【０６７８】
あるいはＬＣＭＳで、２つの異なる方法を使用して；我々が最もよく利用する１つであ
る高ｐＨ（ＭＥＴＣＲ１６００）と、より標準的な化合物の他の１つ（ＭＥＴＣＲ１４１
６）。
【０６７９】
水中０．１％ギ酸−移動相「Ａ」、アセトニトリル中０．１％ギ酸−移動相「Ｂ」、Ｗ
ａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラムを使
用し、流速＝０．６ｍｌ／分、カラム温度＝４０℃、時間（分）％Ｂ：０．００分５％Ｂ
、５．０分１００％Ｂ、５．４分１００％Ｂ、および０．４２分５％Ｂ。
【０６８０】
３．５分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍ カラム
、流速：４０℃で１ｍｌ／分、移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相  Ｂ：ギ酸（Ｍ
ｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、２．５分（１００％有機）
、２．７分（１００％有機）、２．７１分（５％有機）、３．５分（５％有機）を使用。
【０６８１】
７．０分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１  ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラ
ム、流速：４０℃で０．６ｍｌ／分  。移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相Ｂ：ギ
酸（ＭｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、５分（１００％有機
）、５．４分（１００％有機）、５．４２分（５％有機）、７分（５％有機）を使用。
【０６８２】
３．５分法と７分法の両方は、ＭＳ１８  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
またはＭＳ１９  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムで行い、ＬＣ−２
０ＡＢポンプとＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ検出器を使用。
【０６８３】
生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより、３１００  Ｍａｓｓ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  
ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムを使用して精製した。
【０６８４】
ＨＰＬＣ分析はまた、Ｓｈｉｍｄａｚｕ  ＬＣ−２０１０  ＣＨＴで、ＹＭＣ  ＯＤＳ
−Ａ、Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｘ５μｍ）カラムを使用して、周囲温度で、１．４ｍｌ／
分の流速で行うこともできる。注入量１０μｌを使用し、ＵＶ／ＰＤＡにより検出する。
移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡで、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡであ
り、勾配は、初期５％Ｂから９５％Ｂへ８分で、１．５分保持し、９．５１〜１２分でＢ
は０．５％濃度にする。希釈液は移動相である。
その他
【０６８５】
自動フラッシュクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａバージョン４で
行った。１０ｇのＳＮＡＰカートリッジを１２ｍｌ／分で流すか、または２５ｇのＳＮＡ
Ｐカートリッジを２５ｍｌ／分で流し、２５４ｎｍと２８０ｎｍで検出した。
【０６８６】
選択したニトリル還元を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）で、実験
法に記載した条件に従って行った。
【０６８７】
実施例１：化合物１：５−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−（（ジメ
チルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの
合成
【化２８】
2018104450.tif 000074
【０６８８】
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
【化２９】
2018104450.tif 000075
【０６８９】
濃Ｈ2ＳＯ4（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジ
ンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を室温にて分割して加え、そして反応塊を
室温にて５時間撹拌した。完了と同時に、反応塊を氷冷水に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾
過し、得られた残渣を、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の化合物（７１．
７ｇ、１００％）を得た。
【０６９０】
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
【化３０】
2018104450.tif 000076
【０６９１】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、
１１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）とヨ
ウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応塊を６０℃に
て８時間加熱した。完了と同時に、沈殿した固体を濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗
浄した（５回）。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の所望の化合
物（３０２ｇ、９９％）を得た。
【０６９２】
ステップ３：メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
【化３１】
2018104450.tif 000077
【０６９３】
エタノール（７５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアー
ト（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（７５０ｍＬ）に溶かした塩化アンモ
ニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）と、（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌し
ながら加えた。得られた反応塊を８０℃にて７時間加熱した。完了と同時に、反応塊を、
水及び酢酸エチルで洗浄したｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を酢酸エチルによって抽
出した。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０６９４】
ステップ４：メチル５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾア
ート
【化３２】
2018104450.tif 000078
【０６９５】
メタノール（３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（
０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（０．５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、酢酸（０．１５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温にて３
時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
を加え、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、所
望の化合物を得た。
【化３３】
2018104450.tif 000079
【０６９６】
ステップ５：メチル５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチ
ルベンゾアート
【０６９７】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の未精製のメチル５−ブロモ−３−（シクロペンチルア
ミノ）−２−メチルベンゾアート（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セ
シウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．６ｇ、１１．２６ｍｍｏ
ｌ）を加えた；得られた反応塊を８０℃にて７時間加熱した。完了と同時に、反応塊を、
室温に冷やし、そして濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄し、そして濾液を濃縮し、
次に、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（０．６ｇ、８２％）を得た
。
【０６９８】
ステップ６：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル
ベンズアミド
【化３４】
2018104450.tif 000080
【０６９９】
ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のメ
チル５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（
０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、
エタノールを減圧下で取り除き、希ＨＣｌを使用してｐＨ６に酸性化し、そしてクエン酸
を使用してｐＨ４に調整した。酢酸エチルを使用して、抽出を実施した。合わせた有機層
を、乾燥させ、そして濃縮して、それぞれの酸（０．５ｇ、８７％）を得た。
【０７００】
次に、酸（０．５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で溶解し、そして３−
（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９ｇ、３．２
２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、その後、ＰＹＢＯ
Ｐ（１．２５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして撹拌を一晩続けた。反応完了
後に、反応塊を氷中に注ぎ入れて、固体を得、これを、濾過し、アセトニトリルに続いて
エーテルで洗浄して、所望の化合物（０．３１５ｇ、４４％）を得た。
【０７０１】
ステップ７：５−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−ホルミル−４−メチ
ル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化３５】
2018104450.tif 000081
【０７０２】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１
．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）の溶液を、アルゴンで１０分間パージ
した。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）をそれに加えた、そして再びアルゴン
で１０分間パージした。反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応完了後に、水を
それに加え、そしてＤＣＭを使用して、抽出を実施した。合わせた有機層を、水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そし
てそれを、シリカゲル（６０〜１２０メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、所望の化合物（０．１ｇ、４４％）を得た。
【０７０３】
ステップ８：５−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミ
ノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化３６】
2018104450.tif 000082
【０７０４】
メタノール（３ｍＬ）中の５−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−ホルミ
ル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１
２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミン（０．０４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、酢酸（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて３時間撹拌
した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え
、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除き、そして、残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（０
．０４ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：５０１．３９（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９０．７
８％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．１７１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍ
ｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中
に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分
；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分
は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），
８．１７（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，
３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ），３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．５４（
ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２
．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４
３−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０７０５】
実施例２：化合物２：５−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４
’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化３７】
2018104450.tif 000083
【０７０６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）
ボロン酸（１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）の溶液を、アルゴンで１
０分間パージした。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）をそれに加え、そして、
再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応
完了後に、水をそれに加え、そして、ＤＣＭを使用して、抽出を実施した。合わせた有機
層を、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗精製物
を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた（６０〜１２０メッシュサイズ）カラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の化合物（０．０２ｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ
：５４３．２２（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．５３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．１８
１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水
中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μ
Ｌ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５
％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
，７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１
Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４４−３．５７（ｍ，７Ｈ），２．
５４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９
（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ
，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０７０７】
実施例３：５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）
−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化３８】
2018104450.tif 000084
【０７０８】
ステップ１：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミ
ドの合成
【０７０９】
ＮａＯＨ水溶液（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル５−
ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．３９ｇ、１．２
５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。エタノールを減圧下で
取り除き、そして、その溶液を、希ＨＣｌを使用してｐＨ６に、そして、クエン酸を使用
してｐＨ４に酸性化した。生成物を、酢酸エチルによって抽出し、そして、合わせた有機
層を濃縮して、所望の酸（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。その酸をＤＭＳＯ（
３ｍＬ）で溶解し、そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン（０．２５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応混合物を、室温
にて１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をそれに加え、
そして、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、氷上に注ぎ入れて、固体を得、そして、この
固体を、濾過によって回収し、アセトニトリルに続いてエーテルで洗浄して、５−ブロモ
−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．１７８ｇ、５０％
）を得た。
【０７１０】
ステップ２：５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−ホルミル−４−メチル−［１
，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【０７１１】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−
（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチルベンズアミド（１当量）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２当量）
、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。次に
、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）をそれに加え、そして、再びアルゴンで１０分間
パージした。反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。室温に冷やした後、水をその混
合物に加え、次に、生成物をＤＣＭで抽出した。
合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた（６０〜１２０メッシュサイズ
）カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４
’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを得た。
【０７１２】
ステップ３：５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル
）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【０７１３】
撹拌したに、メタノール（３ｍＬ）中の５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−ホ
ルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１１ｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミン（０．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に
、酢酸（０．０１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、その溶液を室温にて３時間
撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を
加え、そして、その溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いて、残渣を、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の５−（シクロペンチルア
ミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミドを得た。
【０７１４】
ＬＣＭＳ：４８６．２１（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．８４％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．７９９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０３（ｍ，１
Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，
１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），２．４９（７Ｈは溶媒ピークと同化），１．９８−２．１９（ｍ，１１Ｈ），１．
５５−１．７０（ｍ，６Ｈ）。
【０７１５】
実施例４：５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチ
ル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化３９】
2018104450.tif 000085
【０７１６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−
（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチルベンズアミド（１当量）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（
１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）の溶液を、アルゴンで１０分間パー
ジした。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）をそれに加え、そして、再びアルゴ
ンで１０分間パージした。反応混合物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応完了後に、
水をそれに加え、ＤＣＭを使用して、抽出を実施した。合わせた有機層を、水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そし
てそれを、シリカゲルを用いた（６０〜１２０メッシュサイズ）カラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、５−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホ
リノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを得、そしてそれを、分
取用ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、ＴＦＡ塩を得た。
【０７１７】
ＬＣＭＳ：５２９．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．４６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．７８２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．
０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３７
（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８９−３．９８（ｍ，３Ｈ），
３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０
（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）。
【０７１８】
実施例５：２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチル
アミノ）メチル）フェニル）イソニコチンアミドの合成
【化４０】
2018104450.tif 000086
【０７１９】
ステップ１：メチル２−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコ
チナートの合成
【０７２０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロイソニコチナート（１ｇ、４．８５ｍ
ｍｏｌ）、ボロン酸（０．７３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びＰｂＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０
．１５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間脱気した。次に、Ｃｓ2ＣＯ3を加え
、そして再び、反応塊を１０分間パージした。反応物を７０℃にて２時間加熱した。完了
と同時に、反応塊を、濃縮し、そして、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル２−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニ
コチナート（０．４５ｇ、３３％）を得た。
【０７２１】
ステップ２：メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−６−クロロイソニコチナ
ートの合成
【０７２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル
）イソニコチナート（０．６７ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．６３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０
℃にて加え、そして、反応塊を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、反応塊を、濃縮し
、そして、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−
（４−（ブロモメチル）フェニル）−６−クロロイソニコチナート（０．５３ｇ、６４％
）を得た。
【０７２３】
ステップ３：メチル２−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）
イソニコチナートの合成
【０７２４】
ＴＨＦ中のメチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−６−クロロイソニコチナー
ト（０．５３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（７．８ｍＬ、ＴＨＦ
中の２Ｍ溶液）を加え、そして、反応塊を、室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、反応
塊を濃縮し、得られた未精製物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって
精製して、純粋なメチル２−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル
）イソニコチナート（０．４８ｇ、９９％）を得た。
【０７２５】
ステップ４：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）イ
ソニコチンアミドの合成
【０７２６】
エタノール（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル
）フェニル）イソニコチナート（０．４８ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍ
Ｌ）で溶解したＮａＯＨ（０．０９４ｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応塊
を６０℃にて１時間加熱した。完了と同時に、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、エーテ
ルによって洗浄し、そして、１ＮのＨＣｌでｐＨ８まで、次に、クエン酸でｐＨ５〜６ま
で酸性化した。水層を、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、そして、合わせた有機層を
減圧下で濃縮して、酸（０．４７ｇ、未精製）を得、そしてそれを、次のステップで更な
る精製なしで使用した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のこの酸（０．４７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．２６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室
温にて１５分間撹拌した。次に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン（０．４９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を一晩撹拌し
た。完了と同時に、水を加え、そして、水層を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合
わせた有機層を濃縮し、そして、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）イソニコ
チンアミド（０．３ｇ、４３．６％）を得た。
【０７２７】
ステップ５：２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）フェニル）イソニコチンアミドの合成
【０７２８】
ジオキサン／水混合物（３ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジ
メチルアミノ）メチル）フェニル）イソニコチンアミド（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）、ボロン酸（０．０５９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．０９
８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応塊をアルゴンで１５分間パージした。次に
、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴ
ンで１０分間パージした。反応塊を１００℃にて３時間加熱した。完了と同時に、反応塊
を、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、そして、ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチルで洗浄した
。合わせた濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製
物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムによって精製して、２−（シクロヘキ
サ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）イ
ソニコチンアミドを得た。
【０７２９】
解析データ：ＬＣＭＳ：４７１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．６４％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；５．６６１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ
，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．８１
（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），５
．８８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４４（ｓ，２Ｈ），
２．５６（ｂｓ，２Ｈ），２．２６（ｂｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（
ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．
６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７３０】
実施例６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ピペリジ
ン−１−イル）イソニコチンアミドの合成
【化４１】
2018104450.tif 000087
【０７３１】
ステップ１：メチル２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）イソニコチナートの合
成
【０７３２】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロイソニコチナート（１ｇ、４
．８５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．６１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．３８
ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃にて２０時間加熱した。反応完了後に、反応塊を
濾過し、濾液を、濃縮し、そして、カラムによって精製して、純粋なメチル２−クロロ−
６−（ピペリジン−１−イル）イソニコチナート（１．２３ｇ、９０％）を得た。
【０７３３】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミドの合
成
【０７３４】
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）イソニ
コチナート（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）で溶解したＮａＯＨ
（０．２０７ｇ、５．１９６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応塊を６０℃にて１時間加熱
した。完了と同時に、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、エーテルによって洗浄し、１Ｎ
のＨＣｌでｐＨ８まで、次に、クエン酸でｐＨ５〜６まで酸性化した。得られた固体を、
濾過し、水で洗浄し、そして最後に、減圧下で乾燥させて、酸（０．９２ｇ、８９％）を
得、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中
のこの酸（０．９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．９ｇ、７．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて１５分間撹拌した。次に、３−（アミノメチル
）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、
そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、水を加え、沈殿した固体を、濾過し、水
で洗浄し、そして、乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピペリジン−１−イル）イソニ
コチンアミド（１ｇ、７４％）を得た。
【０７３５】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）イソ
ニコチンアミドの合成
【０７３６】
ジオキサン／水混合物（１５ｍＬ＋５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（ピペリジン−
１−イル）イソニコチンアミド（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．２６３ｇ
、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．６１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加
え、そして、反応塊をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１
８４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。反応
塊を１００℃にて３時間加熱した。完了と同時に、反応塊を、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過
し、そして、ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を、Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリ
カゲルを用いたカラムによって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６−（ピ
ペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（０．５ｇ、７１％）を得た。
【０７３７】
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ピペリ
ジン−１−イル）イソニコチンアミドの合成
【０７３８】
メタノール（１２ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６−（ピペリジン−
１−イル）イソニコチンアミド（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミ
ン（２．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）及び酢酸（０．０２ｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応塊を室温にて９０分間撹拌した。次に、反応塊を、０
℃に冷やし、そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を、０℃にて２時間撹拌し、次に、室温にて一晩撹拌した。完了と同時
に、溶媒を減圧下で取り除き、残渣を、水で処理し、そして、酢酸エチルによって抽出し
た。合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して
、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって
精製して、薄緑色の固体としてＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）
−６−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（０．１７３ｇ、７９％）を得た。
【０７３９】
解析データ：
ＬＣＭＳ：４７４．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．１５％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
５．２５７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．６３（ｂｓ，６Ｈ），２．２６（ｂｓ，６Ｈ），２．１
８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，６Ｈ）。
【０７４０】
実施例７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（イソプロ
ピルアミノ）イソニコチンアミドの合成
【化４２】
2018104450.tif 000088
【０７４１】
ステップ１：メチル２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）イソニコチナートの合成
【０７４２】
トルエン（３０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロイソニコチナート（１ｇ、４．８５
ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．２８６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２
．０６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）2（０．１０８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．３ｇ、０．４８５
ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を８０℃にて６
時間撹拌した。完了と同時に、反応塊を濾過し、そして、残渣を酢酸エチルで十分に洗浄
した。合わせた濾液を、濃縮し、そして、シリカゲルを用いたカラムによって精製して、
純粋なメチル２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）イソニコチナート（０．３ｇ、２
７．２７％）を得た。
【０７４３】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−６−（イソプロピルアミノ）イソニコチンアミドの合成
【０７４４】
エタノール（４ｍＬ）中の、メチル２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）イソニコ
チナート（０．３９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０８２ｇ、２．０
６ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、そして、反応塊を６０℃にて１時間加熱した
。完了と同時に、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、エーテルによって洗浄し、そして、
１ＮのＨＣｌでｐＨ８まで、次に、クエン酸でｐＨ５〜６まで酸性化した。得られた固体
を、濾過し、水で洗浄し、そして、最後に減圧下で乾燥させて、酸（０．３６ｇ、９７％
）を得、そしてそれを、次のステップで更なる精製なしで使用した。ＤＭＳＯ（１．５ｍ
Ｌ）中のこの酸（０．３６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．３ｇ、２
．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて１５分間撹拌した。次に、３−（アミ
ノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３８３ｇ、２．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、水を加え、そして、水層
を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、そして、濃縮して、未精製の２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（イソプロピルアミ
ノ）イソニコチンアミド（０．５８ｇ、１００％）を得、そしてそれを、次のステップで
更なる精製なしで使用した。
【０７４５】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）イソニ
コチンアミドの合成
【０７４６】
ジオキサン／水混合物（７ｍＬ＋３ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（イソプロピルア
ミノ）イソニコチンアミド（０．５８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．２７７ｇ
、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．６４ｇ、６．０３７ｍｍｏｌ）を
加え、そして、反応塊をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．
１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。
反応塊を１００℃にて３時間加熱した。完了と同時に、反応塊を、ｃｅｌｉｔｅに通して
濾過し、そして、ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを
、シリカゲルを用いたカラムによって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６
−（イソプロピルアミノ）イソニコチンアミド（０．６ｇ、８５．７％）を得た。
【０７４７】
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（イソプ
ロピルアミノ）イソニコチンアミドの合成
【０７４８】
メタノール（６ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−ホルミルフェニル）−６−（イソプロピルア
ミノ）イソニコチンアミド（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（
７．１ｍＬ、１４．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）及び酢酸（０．０８６ｇ、１．
４４ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応塊を室温にて１時間撹拌した。次に、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて２
時間撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、残渣を、水で処理し、そして
、酢酸エチルによって抽出した。合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そしてそれを、分取用ＨＰＬＣによって精
製して、薄黄色の固体としてＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−
６−（イソプロピルアミノ）イソニコチンアミドの標的分子合成を得た。
【０７４９】
解析データ：ＬＣＭＳ：４４８．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．２２％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１７０，方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１４
（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ
，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．
３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈ）。
【０７５０】
実施例８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
アミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ
アミドの合成
【化４３】
2018104450.tif 000089
【０７５１】
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
【０７５２】
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．３
ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．６１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、
そして、その溶液を室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（
１．２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、撹拌を室温にて一晩続けた。
次に、溶媒を減圧下で取り除き、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって
精製して、メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）ベンゾアート（２．２ｇ、６６％）を得た。
【０７５３】
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
【０７５４】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．１
５ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加え；得られた溶液を８０℃にて２０時間加熱した。その
溶液を、室温に冷やし、濾過し、そして、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。その濾液
を濃縮し、そして、その生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５
−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）ベンゾアート（０．８２ｇ、８０％）を得た。
【０７５５】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
【０７５６】
ＮａＯＨ水溶液（０．１９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチ
ル５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）ベンゾアート（０．８２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて
１時間撹拌した。エタノールを減圧下で取り除き、その溶液を、希ＨＣｌを使用してｐＨ
６に、そして、クエン酸を使用してｐＨ４に酸性化した。その生成物を、酢酸エチルによ
って抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（０．７０
ｇ）を得た。次に、その酸を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）で溶解し、そして、３−（アミノメチ
ル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）
をそれに加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、次に、ＰＹＢＯＰ（１．９
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、撹拌を一晩続けた。その溶液を氷中に注ぎ
入れて、固体を得、これを、濾過し、そして、アセトニトリルで洗浄し、続いて、カラム
クロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．６ｇ、５４％）を得
た。
【０７５７】
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベン
ズアミドの合成
【０７５８】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１当量）と４−
（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、
Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に
、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした
。その溶液を１００℃にて４時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、そして、１
０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そし
て、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（０．０４５ｇ、３６．９％）を得た。
【０７５９】
ＬＣＭＳ：５６３．００（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９９．２６（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
３．７７４；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４
．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．
５４（ｔ，４Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，４Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５９
（ｍ，４Ｈ）。
【０７６０】
実施例９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
アミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化４４】
2018104450.tif 000090
【０７６１】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１当量）と１−
メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え
、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量
）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その溶液を１００℃にて４時間
加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を
得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所
望のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（０．０２ｇ、２０％
）を得た。
【０７６２】
ＬＣＭＳ：４６４．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９７．８０（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．２８６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）
，５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８３−３．８６
（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ
，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．
５８（ｍ，４Ｈ）。
【０７６３】
実施例１０：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化４５】
2018104450.tif 000091
【０７６４】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾア
ートの合成
【０７６５】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（４．０３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、酢酸（０．２４７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温
にて３時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、２４．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除き
、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート（２．７５ｇ、４１％）を得た
。
【０７６６】
ステップ２：メチル５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチ
ルベンゾアートの合成
【０７６７】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−
２−メチルベンゾアート（２．７５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム
（５．４５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え
た；得られた溶液を８０℃にて２０時間加熱した。完了と同時に、その溶液を、室温に冷
やし、濾過し、そして、その残渣を酢酸エチルによって洗浄した。その濾液を、濃縮し、
次に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−３−（シクロヘ
キシル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（２．５ｇ、８７％）を得た。
【０７６８】
ステップ３：５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル
ベンズアミドの合成
【０７６９】
ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチ
ル５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（２
．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応完
了後に、エタノールを減圧下で取り除き、希ＨＣｌを使用してｐＨ６に、そして、クエン
酸を使用してｐＨ４に酸性化した。その生成物を、酢酸エチルによって抽出した。合わせ
た有機層を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（２．５ｇ、８７％）を得た。
次に、その酸をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）で溶解し、そして、３−（アミノメチル）−４，６
−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をそれに加え
た。その反応混合物を、室温にて１５分間撹拌した後に、後、ＰＹＢＯＰ（５．８５ｇ、
１１．０５ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、撹拌を一晩続けた。次に、その反応物を氷
中に注ぎ入れて、固体を得、そしてそれを、濾過によって回収し、そして、アセトニトリ
ルによって洗浄した。シリカを用いたカラム精製により、５−ブロモ−３−（シクロヘキ
シル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１．５ｇ、４４．１９％）を得
た。
【０７７０】
ステップ４：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【０７７１】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メ
チル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）と１−メチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴ
ンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再び
アルゴンで１０分間パージした。その反応物を１００℃にて４時間加熱した。冷却後に、
その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を
得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（０．０
２ｇ、２０％）を得た。
【０７７２】
ＬＣＭＳ：４６２．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％８８．４８（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．６８３；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）
，５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），
２．７１（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，１Ｈ
），１．３９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０７７３】
実施例１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４’
−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化４６】
2018104450.tif 000092
【０７７４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）アミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【０７７５】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボ
キシラート（８．２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１．２ｇ、２０．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして、その反応物を室温にて８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、その反応物
を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、生成物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−
３−（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、５
７％）を得た。
【０７７６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２
−メチルフェニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【０７７７】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキ
シカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、７．０６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．５７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（
５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃まで２０時間で加熱した。
次に、その反応物を、室温に冷やし、そして、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液
を、濃縮し、そして、その生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−
メチルフェニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、８１
％）を得た。
【０７７８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル
フェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【０７７９】
ＮａＯＨ水溶液（０．３７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル（
メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の
溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、エタノールを減圧下で
取り除き、そして、その溶液を、希ＨＣｌを使用してｐＨ６に、そして、クエン酸を使用
してｐＨ４に酸性化した。その生成物を、酢酸エチルを使用して抽出した。合わせた有機
層を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（１．７ｇ、９０％）を得た。次に、
その酸をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解し、そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をそれに加えた。そ
の反応混合物を室温にて１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（３．６６ｇ、７．０４ｍｍｏ
ｌ）をそれに加え、そして、撹拌を一晩続けた。完了後に、反応塊を氷中に注ぎ入れて、
固体を得、これを、濾過し、そして、アセトニトリルで洗浄し、続く、カラムクロマトグ
ラフィーにる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−
２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ
、５０％）を得た。
【０７８０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−４’−（モ
ルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジ
ン−１−カルボキシラートの合成
【０７８１】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−
３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボ
キシラート（１当量）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ
（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。反応
物を１００℃にて５時間加熱した。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、そして、生成物
を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、
溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４
−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０７８２】
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４’
−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【０７８３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−４
’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）
ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷やし、そして、
ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。完了と同時に、溶
液を濃縮乾固した。残渣を溶媒洗浄によって精製して、表題化合物（０．０７ｇ、８６％
）を得た。
【０７８４】
ＬＣＭＳ：５５８．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．８１（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．００９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｂｓ，１Ｈ），８．
５１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．８６
（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２ＨＺ），３
．９６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９
１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０７８５】
実施例１２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの合成
【化４７】
2018104450.tif 000093
【０７８６】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１当量）と４−
（４−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンジル）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そ
して、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を
加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その溶液を１００℃にて４時間加熱
した。反応混合物を、水で希釈し、そして１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を
得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表
題化合物（０．０６５ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：５５９．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ％９９．２６（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９８３；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−
Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセ
トニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１
．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．
５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（
ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（ｄ
，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５７（ｍ
，３Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．
６３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ
），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０７８７】
実施例１３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−５−（メチル（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【化４８】
2018104450.tif 000094
【０７８８】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１当量）とＮ，
Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３
．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ
3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その溶液を１
００℃にて４時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で
取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、表題化合物（０．０１ｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ：５１７．３０
（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．１２（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９７２；方法：カラム
：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％の
ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：
３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５
分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ
）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４
２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
，２．５０（３Ｈは溶媒ピークと同化），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
，２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０７８９】
実施例１４：５−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モ
ルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化４９】
2018104450.tif 000095
【０７９０】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メ
チル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）と（４−（モルホリノメチル）
フェニル）ボロン酸（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そ
して、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を
加え、そして、再び溶液を１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加
熱した。完了と同時に、混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽
出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除い
て、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、２９％の収率）。ＬＣＭＳ：５５７．４
０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．８３（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．３０３；方法：カラ
ム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％
のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度
：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．
５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７
．１３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｓ，
３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６
９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ
，２Ｈ），１．１０−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０７９１】
実施例１５：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−
（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化５０】
2018104450.tif 000096
【０７９２】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メ
チル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）と（１−（２−モルホリノエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3
（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再び溶液を１０分間パージした。その反応混合
物を１００℃にて４時間加熱した。完了と同時に、混合物を、水で希釈し、そして、１０
％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして
、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．０６ｇ、２５％の収率）
。ＬＣＭＳ：５６１．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９６．８７（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．２０９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０
６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）
，５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．
６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ
），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，３Ｈ），
１．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０７９３】
実施例１６：５−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミ
ノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化５１】
2018104450.tif 000097
【０７９４】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロヘキシル（メ
チル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）と（４−（（ジメチルアミノ）
メチル）フェニル）ボロン酸（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を
加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１
当量）を加え、そして、再び溶液を１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて
４時間加熱した。完了と同時に、混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で
取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、表題化合物を得た（０．０６５ｇ、２９％の収率）。ＬＣＭＳ：５
１５．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９６．７３（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．３６２；方
法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０
．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カ
ラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂに
し、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４
００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ
），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７５（ｔ，１
Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１
．４２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ）。［１Ｈは溶媒ピーク
と同化］。
【０７９５】
実施例１７：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（６−
（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化５２】
2018104450.tif 000098
【０７９６】
ステップ１：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリ
ジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成。
【０７９７】
ジオキサン／水混合物（１５ｍＬ＋３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（
メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と（６
−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、Ｎａ2ＣＯ3（０．４２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴンで１
５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１３０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加
え、そして、その混合物を再び１０分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱し
た。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽
出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除い
て、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物を得た（０．３５ｇ、６６％の収率）。
【０７９８】
ステップ２：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（６−
（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０７９９】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５
−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（１当量）とモルホリ
ン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応物を室温にて１８時間
撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして
、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を、減圧下で取り除いて、そして
、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得、そして、粗精製
物を、分取用ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（０．０２２
ｇ、２２％）。ＬＣＭＳ：５４４．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．４２（＠２５４
ｎｍ）（Ｒt；４．１４３；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ
×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％の
ＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント
：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，
１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６）７．５０（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１
Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，８Ｈ）
，３．３５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２
．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２
Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０８００】
実施例１８：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−
（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化５３】
2018104450.tif 000099
【０８０１】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）、（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量
）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）
をそれに加え、そして、再びその混合物を１０分間パージした。反応混合物を１００℃に
て２時間撹拌した。反応完了の後に、水をそれに加え、そして、抽出を、ＤＣＭを使用し
て実施した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そ
して、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲル（６０〜１２０メッ
シュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０
８ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：５４７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９７．６０（
＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．０７１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４
．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．
０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラ
ジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％
Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１
７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）
，７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），
４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４９−３．５３（ｍ，６Ｈ），２．７２（
ｔ，２Ｈ），２．４０（ｂｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４
Ｈ）。
【０８０２】
実施例１９：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化５４】
2018104450.tif 000100
【０８０３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）ボロン酸（１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）の溶液を、アルゴ
ンで１０分間パージした。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３．６当量）をそれに加え、そ
して、再び混合物を１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した
。反応完了の後に、水を加え、そして、ＤＣＭを使用して、抽出を実施した。合わせた有
機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗精製
物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた（６０〜１２０メッシュサイズ）カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０７ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ
：４４８．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．３４（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．５７８
；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中
に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ
，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％
Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１
Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８５
（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４
９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
，１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ）。［
３Ｈは溶媒ピークと同化］。
【０８０４】
実施例２０：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの合成
【化５５】
2018104450.tif 000101
【０８０５】
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
【０８０６】
濃Ｈ2ＳＯ4（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジ
ンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を室温にて分割して加え、その反応混合物
を、室温にて５時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を、氷冷水中に注ぎ入れ、得ら
れた沈殿物を濾過し、残渣を水で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、５−ブロモ−２
−メチル−３−ニトロ安息香酸（７１．７ｇ、９９．９％）を得、そしてそれを、そのま
ま次のステップで使用した。
【０８０７】
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
【０８０８】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、
１１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及び
ヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６
０℃にて８時間加熱した。完了と同時に、沈殿した固体を濾過によって回収し、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮して、
メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（３０２ｇ、９９％）を得、そ
してそれを、そのまま次のステップで使用した。
【０８０９】
ステップ３：メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
【０８１０】
エタノール（７５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアー
ト（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（７５０ｍＬ）で溶解した塩化アンモ
ニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を
撹拌しながら加えた。得られた反応混合物を８０℃にて７時間加熱した。完了と同時に、
反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した；残渣を、水と酢酸エチルによって洗浄し
、濾液を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、減圧下で濃縮して
、メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートを得、そしてそれを、そのま
ま次のステップで使用した。
【０８１１】
ステップ４：メチル５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
アミノ）−シクロヘキシル）−アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【０８１２】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバ
マート（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１．２ｇ、２０．５７ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を室温にて８時間撹拌した。次に、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、反応物を
一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、そして、粗精製物を、酢酸エ
チル：ヘキサンで２度溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−
ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル
）−アミノ）−２−メチルベンゾアートの４ｇ（４４％）の無極性異性体（シス異性体、
出発物質と共に混入）及び３ｇ（３３％）の純粋な極性の異性体（トランス異性体）を得
た。
【０８１３】
ステップ５：メチル５−ブロモ−３−（（１ｓ，４ｓ）−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−２−メチルベン
ゾアートの合成
【０８１４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートのシス異
性体（４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１８ｍ
ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．４５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応
混合物を８０℃にて７時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、室温に冷やし、
そして、濾過し、残渣を、酢酸エチルで洗浄し、そして、濾液を濃縮し、次に、カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、４．０ｇ（４４％）の極性のより低いシス異性体で
あるメチル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ）−シクロヘキシル）−アミノ）−２−メチルベンゾアート）と、３．０ｇ
（３３％）の極性のより高いトランス異性体であるメチル５−ブロモ−３−（（（１ｒ，
４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−アミ
ノ）−２−メチルベンゾアートを得た。
【０８１５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−（４−（（５−ブロモ−３−（（（４
，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバ
モイル）−２−メチルフェニル）−（メチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマー
トの合成
【０８１６】
ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチ
ル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ア
ミノ）−シクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ
、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応完了後に
、エタノールを減圧下で取り除き、希ＨＣｌを使用してｐＨ６まで酸性化し、そして、ク
エン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを使用して、抽出を実施した。合わせた有機層を
、濃縮乾固して、未精製の酸（１．１３ｇ、９０．１％）を得た。
【０８１７】
次に、酸（１．１３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解し、そして
、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８７ｇ、
５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温にて１５分間撹拌した後に、ＰＹ
ＢＯＰ（２．２３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を一晩続けた。反応完了
後に、その反応混合物を、氷中に注ぎ入れて、固体を得、これを、濾過し、そして、アセ
トニトリルで洗浄した後に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル（１ｓ，４ｓ）−（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−２−メチルフェニ
ル）−（メチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（０．８ｇ、４８．７％）
を得た。
【０８１８】
ステップ７：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−（メチル）−ア
ミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
【０８１９】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル
）−２−メチルフェニル）−（メチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（０
．８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その反
応混合物を室温にて１時間撹拌した。完了と同時に、その反応混合物を濃縮乾固した。そ
の残渣を、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、そして、水層を２０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃
縮して、３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）
−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（６００ｍｇ、９０．９％）を得た。
【０８２０】
ステップ８：３−（（１ｓ，４ｓ）−（４−アセトアミドシクロヘキシル）−（メチル
）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
【０８２１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−アミノシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．２７５，０．５８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１６８ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７８
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして、
その反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。完了と同時に、水を加え、そして、有機物
を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮して、粗精
製物を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（（（１ｓ
，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ
−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
−２−メチルベンズアミド（０．２５ｇ、８３．６％）を得た。
【０８２２】
ステップ９：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの合成
【０８２３】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の３−（（４−アセトアミドシクロヘキシ
ル）−（メチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１当量）と４−
（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンジル）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そ
して、その溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量
）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて
４時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧
下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、表題化合物（０．０６ｇ、５０．８％）を得た。ＬＣＭＳ：６
１４．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９９．４４（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９４８；方
法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０
．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カ
ラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂに
し、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４
００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），
２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，
３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，５Ｈ
），１．４９−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０８２４】
実施例２１：実施例２０に記載のトランス異性体であるメチル５−ブロモ−３−（（（
１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−
アミノ）−２−メチルベンゾアート中間体から、実施例２０と同様のやり方で調製した５
−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−
メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化５６】
2018104450.tif 000102
【０８２５】
１２５８−トランスに関する解析データ：ＬＣＭＳ：６１４．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ％９９．６４（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９１７；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−
Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセ
トニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１
．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．
５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（
ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（ｓ
，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．
５７（ｂｓ，５Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３
Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６８
−１．８１（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１３（ｍ，
２Ｈ）。
【０８２６】
実施例２２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズア
ミドの合成
【化５７】
2018104450.tif 000103
【０８２７】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトア
ミドシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミ
ド（１当量）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（
３．６当量）を加え、そして、その溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（
ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その反
応混合物を１００℃にて４時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し
、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０２ｇ、２０％
）を得た。ＬＣＭＳ：５１９．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９６．２４（＠２５４ｎｍ
）（Ｒt；４．２４７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５
μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦ
Ａ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８
分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ
），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｓ，１Ｈ），２．
９６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ
），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），
１．３６−１．４６（ｍ４Ｈ）。
【０８２８】
実施例２３：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズア
ミドの合成
【化５８】
2018104450.tif 000104
【０８２９】
実施例２２と同様のやり方で調製した（０．０６ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ：５１９．３
０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ％９８．２１（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．１５５；方法：カラ
ム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％
のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度
：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．
５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．８
０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．
０７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３
．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６
１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
，１．７８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．７０（ｍ，
２Ｈ），１．４８−１．５１（ｍ２Ｈ），１．１０−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０８３０】
実施例２４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−
（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化５９】
2018104450.tif 000105
【０８３１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−ホルミルピリ
ジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキ
シラートの合成
【０８３２】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カル
バモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラー
ト（０．５ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（
０．３１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１０３ｇ、０．０８２ｍ
ｍｏｌ）を、アルゴンで１０分間パージした。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（０．３４ｇ
、３．２１ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、再びアルゴンをそれに通して１０分間パー
ジした。その反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応完了後に、水をそれに加え
、そして、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨを使用して、抽出を実施した。合わせた有機層を、
水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、粗精製
物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた（６０〜１２０メッシュサイズ）カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−
（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリ
ジン−１−カルボキシラート（０．４０ｇ、８７．９％）を得た。
【０８３３】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−
（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０８３４】
メタノール（０．３ｍｍｏｌで５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイ
ル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液に
、酢酸（１当量）を加え、そして、その反応物を室温にて４時間撹拌した。次に、還元剤
であるＮａＢＨ3ＣＮ（１当量）を加え、そして、その反応物を一晩撹拌した。完了と同
時に、溶媒を減圧下で取り除き、そして、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メ
チル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（メチル）アミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。次に、この化合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）
で溶解し、０℃に冷やした。ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。反応混合物を、室温にて
１時間撹拌した。完了と同時に、その反応物を濃縮乾固した。残渣を溶媒洗浄によって精
製して、表題化合物（０．１ｇ、６５．７８％）を得た。ＬＣＭＳ：５５９．３５（Ｍ＋
１）+；ＨＰＬＣ：９５．６０％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９０６；方法：カラム：Ｙ
ＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦ
Ａ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０
℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間
維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ
１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２
Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），３．２６（ｂ
ｓ，６Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，
３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８
１（ｂｓ，４Ｈ）。
【０８３５】
実施例２５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−
（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化６０】
2018104450.tif 000106
【０８３６】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−
３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボ
キシラート（１当量）と４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（
１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴン
で１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びア
ルゴンで１０分間パージした。その反応物を１００℃にて５時間加熱した。冷却後に、そ
の反応混合物を、水で希釈し、そして、その生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出
した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて
、粗生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって
精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（１−（２
−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル）アミノ）ピ
ペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの化合物（１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液を、０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。その反応物
を室温にて１時間撹拌した。完了と同時に、その溶液を濃縮乾固した。その残渣を溶媒洗
浄によって精製して、表題化合物（０．０６ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：５６２．４
０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．０１％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８３８；方法：カ
ラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５
％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温
度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１
．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．
２３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ
），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．２７（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ）
，２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ
，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｂｓ，４Ｈ）。［５Ｈは溶媒ピークと同化
］。
【０８３７】
実施例２６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化６１】
2018104450.tif 000107
【０８３８】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−
３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボ
キシラート（１当量）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ
2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。そ
の反応物を１００℃にて５時間加熱した。冷却後に、その反応混合物を、水で希釈し、そ
して、その生成物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得、そしてそれを、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）フェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＤＣＭ（５
ｍＬ）中のこの化合物（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍ
Ｌ）をそれに加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌した。完了と同時に、その溶液を
濃縮乾固した。その残渣を溶媒洗浄によって精製して、表題化合物（０．０７ｇ、８７％
）を得た。ＬＣＭＳ：４６３．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．０２％（＠２５４ｎ
ｍ）（Ｒt；４．１４５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×
５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴ
ＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：
８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，
１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３
２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ）
，３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｓ，１Ｈ），
２．８７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．
１８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０８３９】
実施例２７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−５−（メチル（
ピペリジン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合
成
【化６２】
2018104450.tif 000108
【０８４０】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−
３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボ
キシラート（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（１．２当量）の
撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パー
ジした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分
間パージした。その反応物を１００℃にて５時間加熱した。冷却後に、その反応混合物を
、水で希釈し、そして、その生成物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得、
そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒ
ｔ−ブチル４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メ
チル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カル
ボキシラートを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの化合物（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃
に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。その反応物を室温にて１時間撹拌
した。完了と同時に、その溶液を濃縮乾固した。その残渣を溶媒洗浄によって精製して、
表題化合物（０．０６ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：５１６．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ：９８．２８％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９３０；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ
−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；ア
セトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：
１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９
．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６
（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ
），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，
４Ｈ），３．２５（４Ｈは溶媒ピークと同化），２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．
７５（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ
），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０８４１】
実施例２８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化６３】
2018104450.tif 000109
【０８４２】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（メチ
ル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
【０８４３】
ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ＋２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（
メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．４ｇ、０
．８６ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．３ｇ、１．２９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．３２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０９２ｇ、０．
０８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物
を１００℃にて６時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し、そして
、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、
そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イ
ル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベ
ンズアミド（０．２８ｇ、６６％）を得た。
【０８４４】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０８４５】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチ
ル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１
当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応物を
室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃
にて加え、そして、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り
除いて、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（
０．０８ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：５６０．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．
２２％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９４４；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０
ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル
中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／
分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２
分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）
，８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）
，５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．
２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）
，２．４２（ｂｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（
ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｓ，４Ｈ）。
【０８４６】
実施例２９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル
−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
【化６４】
2018104450.tif 000110
【０８４７】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチ
ル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１
当量）とジメチルアミン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応
物を室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を
０℃にて加え、そして、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で
取り除き、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
を得た。ＬＣＭＳ：４９１．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．５８％（＠２５４ｎｍ
）（Ｒt；３．９８４；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５
μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦ
Ａ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８
分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ
），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，
１Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３
．３２（２Ｈは溶媒ピークと同化），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２
．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｓ，
４Ｈ）。
【０８４８】
実施例３０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２
−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミ
ドの合成
【化６５】
2018104450.tif 000111
【０８４９】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチ
ル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１
当量）とジメチルアミン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応
物を室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を
０℃にて加え、そして、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で
取り除き、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
（０．０３ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ：５１８．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：８９
．１６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９８２；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５
０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリ
ル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ
／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１
２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ
），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），
５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８３−３．８６（
ｍ，４Ｈ），３．３２（２Ｈは溶媒ピークと同化），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４（
ｓ，３Ｈ），２．５０（３Ｈは溶媒ピークと同化），２．４０（ｂｓ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，４Ｈ）
。
【０８５０】
実施例３１：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（６−
（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化６６】
2018104450.tif 000112
【０８５１】
ステップ１：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリ
ジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【０８５２】
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中のブロモ化合物である５−ブロモ−３−（
シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．６ｇ、１．３０
ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４５０ｇ、１．９５ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．４９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、
溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１５ｇ、０．１２
９ｍｍｏｌ）を加え、そして、再び混合物を１０分間パージした。反応塊を１００℃にて
４時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を
減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーによって精製して、３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６
−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（０．５２５ｇ、８３％）を
得た。
【０８５３】
ステップ２：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（６−
（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０８５４】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５
−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（１当量）とモルホリ
ン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応物を室温にて８時間撹
拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして、
反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、そして、粗
精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（シクロヘキシル（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベン
ズアミド（０．０８９ｇ、５３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：５５８．３５（Ｍ＋１）+
；ＨＰＬＣ：９６．５２％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．３７５；方法：カラム：ＹＭＣ
ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／
Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；
流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持
し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１
．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７
．１８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），
３．５９−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．
４３（ｂｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．７０（ｂｓ，４Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４４
（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０８５５】
実施例３２：３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【化６７】
2018104450.tif 000113
【０８５６】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５
−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（１当量）とジメチル
アミン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応物を室温にて８時
間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そし
て、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、そして
、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、
１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：５１６．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９０．３２％
（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．２０３；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×
４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０
．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グ
ラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５
％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．
７８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．
８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），
２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ
，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．７１（ｍ，４
Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０８−
１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０８５７】
実施例３５：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチル
アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【化６８】
2018104450.tif 000114
【０８５８】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（
（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５
−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（１当量）とジメチル
アミン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量）を加え、そして、反応物を室温にて１８
時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そ
して、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて、そし
て、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得、そして粗精製
物を、分取用ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．１２ｇ、５７
％）を得た。ＬＣＭＳ：５０２．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．０７％（＠２５４
ｎｍ）（Ｒt；４．０５９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ
×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％の
ＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント
：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６
５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
，１．７３（ｂｓ，２Ｈ），１．６３（ｂｓ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０８５９】
実施例３６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−５−（メチル（
ピペリジン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合
成
【化６９】
2018104450.tif 000115
【０８６０】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾア
ートの合成
【０８６１】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（８．６４ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、酢酸（２．４６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温に
て３時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ、５１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除いて
、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−
３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（４ｇ、７８．２％）を得た。
【０８６２】
ステップ２：メチル５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチ
ルベンゾアートの合成
【０８６３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベン
ゾアート（２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．１８ｇ、１２．
８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（５．０１ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）を加えた；得られた
反応混合物を８０℃にて１８時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、室温に冷
やし、そして、濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄し、そして、濾液をを濃縮して、
未精製の所望の化合物を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィーによって精製して
、メチル５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアー
ト（０．７ｇ、３２．１％）を得た。
【０８６４】
ステップ３：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル
ベンズアミドの合成
【０８６５】
ＮａＯＨ水溶液（０．１２６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のメ
チル５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（
０．７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応
完了後に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、水層を、希ＨＣｌを使用してｐＨ６
に、そしてクエン酸を使用してｐＨ４に酸性化した。その生成物を、酢酸エチルを使用し
て抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、そして、濃縮して、未精製の酸（０．５ｇ、
７５％）を得た。次に、その酸（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で
溶解し、そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（０．４６７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。その反応混合物を室温にて１５分
間撹拌した後に、ＰＹＢＯＰ（１．１９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、
撹拌を一晩続けた。反応完了後に、その反応混合物を、氷中に注ぎ入れ、そして、１０％
のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、そして、濃縮し、次に、
その生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−３−（シクロペ
ンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．３ｇ、４２％）を得た。
【０８６６】
ステップ４：５−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モ
ルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【０８６７】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エ
チル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．３ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、及び
（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（０．２１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．２４９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をア
ルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃
にて３時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％の
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶
媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ
：５５７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．１３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．１２
８；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水
中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μ
Ｌ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５
％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３
．５６−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，２Ｈ
），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（
ｓ，３Ｈ），１．６９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．
４８（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８６８】
実施例３７：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）ベンズアミドの合成
【化７０】
2018104450.tif 000116
【０８６９】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトア
ミドシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミ
ド（１当量）と４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１．２当
量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、その溶液をアルゴンで１５分間パ
ージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０
分間パージした。完了と同時に、その反応混合物を１００℃にて４時間加熱し、そして、
その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を
得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表
題化合物（０．０５０ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：６１８．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ：９５．３４％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．７６０；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ
−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；ア
セトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：
１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９
．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７
（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）
，５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４４−３．５３（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．４６−１
．５５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０８７０】
実施例３８：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）ベンズアミドの合成
【化７１】
2018104450.tif 000117
【０８７１】
化合物３７と同様のやり方で調製する（０．０２０ｇ、１１％）。ＬＣＭＳ：６１８．
３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．００％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．７３２；方法：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０
５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム
温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、
１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００
ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７
．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ
，４Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３
Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４
−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０８７２】
実施例３９：５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
2018104450.tif 000118
【０８７３】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトア
ミドシクロヘキシル）−（メチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミ
ド（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（１．２当量）の撹拌溶液
に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、その溶液をアルゴンで１５分間パージし
た。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パ
ージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。完了と同時に、その反応混合
物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、粗精製物を得、そしてそ
れを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０
．０５ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：５７２．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．８
８％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９００；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍ
ｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中
に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分
；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分
は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），
８．１８（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７
．１４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），
３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
６Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ
），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），
１．０８−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０８７４】
実施例４０：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミドの合成
【化７３】
2018104450.tif 000119
【０８７５】
実施例３９と同様のやり方で調製した（０．０６ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：５７２．３
５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９４．７９％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９３６；方法：カ
ラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５
％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温
度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１
．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７
．１７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），
３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２
．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６
Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０８７６】
実施例４１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２
−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
【化７４】
2018104450.tif 000120
【０８７７】
メタノール（０．３ｍｍｏｌで５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイ
ル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液に
、酢酸（１当量）を加え、そして、反応物を室温にて４時間撹拌した。次に、還元剤であ
るＮａＢＨ3ＣＮ（１当量）を加え、そして、反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶
媒を減圧下で取り除き、そして、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
によって精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−（
（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）ア
ミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。次に、この化合物をＤＣＭ（５ｍＬ）
で溶解し、そして、０℃に冷やした。ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。その反応混合物
を室温にて１時間撹拌した。完了と同時に、その反応物を濃縮乾固した。その残渣を溶媒
洗浄によって精製して、表題化合物（０．０６ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：５１７．
２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．０７％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９１３；方法：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０
５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム
温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、
１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００
ＭＨｚ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）
，８．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（ｓ，１
Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ
），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．２５（
ｄ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２
．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．８１（ｂｓ，４Ｈ）。
【０８７８】
実施例４２：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【化７５】
2018104450.tif 000121
【０８７９】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアー
トの合成
【０８８０】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、極性のより低いシス異性体であるメチル５−ブロモ
−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘ
キシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．４５ｇ、４５．
４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃にて７時間加熱した。その反応混
合物を、室温に冷やし、そして、回収した固体を酢酸エチルによって洗浄することを含め
て濾過した。その濾液を濃縮して、所望の生成物を得、そしてそれを、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）−アミノ）−２−メチ
ルベンゾアート（１．４ｇ、３４．１４％）を得た。
【０８８１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４
，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモ
イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０８８２】
ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチ
ル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）（メチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ、２．
８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。エタノールを減圧下
で取り除き、その混合物を、希ＨＣｌでｐＨに、そして、クエン酸でｐＨ４に酸性化した
。その混合物を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ、そして
、濃縮して、それぞれの酸（１．１３ｇ、９０．１％）を得た。
【０８８３】
次に、その酸（１．１３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解し、そ
して、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８７
ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌した後
に、ＰｙＢＯＰ（２．２３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、撹拌を一晩続けた。
その反応、すなわち、反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を、濾過し、ア
セトニトリルによって洗浄し、そして、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチ
ルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．８ｇ、４８．７％
）を得た。
【０８８４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−４
−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチ
ル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０８８５】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シク
ロヘキシル）−カルバマート（１当量）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１．２当量）の撹拌
溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加えた。次に、その溶液をアルゴンで１５分間パー
ジした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、その反応混合物を再びアルゴ
ンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。その反応混合
物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得、そしてそれを、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ
，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−
［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマ
ート（０．０８ｇ、４５．７１％）を得た。
【０８８６】
ステップ４：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【０８８７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイ
ル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル
）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（０．０８ｇ）の撹拌溶液を、０
℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌
した。その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０６ｇ、８８．２％
）を得た。ＬＣＭＳ：５７２．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．３９％（＠２５４ｎ
ｍ）（Ｒt；３．７１９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×
５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴ
ＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：
８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ
，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，
１Ｈ），４．３８（ｂｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９５（
ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．
１３−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ
，４Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０８８８】
実施例４３：５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの合成
【化７６】
2018104450.tif 000122
【０８８９】
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
【０８９０】
濃Ｈ2ＳＯ4（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジ
ンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を室温にて分割して加え、そして、その反
応混合物を室温にて５時間撹拌した。その反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れた；沈殿した
固体を、濾過し、水で洗浄して、そして、減圧下で乾燥させた、所望の化合物である５−
ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（７１．７ｇ、９９．９％）を得、そしてそれ
を、更なる反応にそのままで使用した。
【０８９１】
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
【０８９２】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、
１１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及び
ヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応混合物を
６０℃にて８時間加熱した。沈殿した固体を、濾過し、そして、ジエチルエーテルによっ
て洗浄した（５回）。合わせた有機の濾液を、乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、所
望の化合物であるメチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（３０２ｇ、
９９％）を得、そしてそれを、更なる反応にそのままで使用した。
【０８９３】
ステップ３：メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
【０８９４】
エタノール（７５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアー
ト（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（７５０ｍＬ）に溶かした塩化アンモ
ニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を
撹拌しながら加えた。得られた反応混合物を８０℃にて７時間加熱した。その反応混合物
を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして、回収した固体を、水と酢酸エチルによって洗
浄した。その濾液を、酢酸エチルで抽出し、そして、その抽出物を、乾燥させ、減圧下で
濃縮して、所望の化合物であるメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
を得、そしてそれを、更なる反応にそのままで使用した。
【０８９５】
ステップ４：メチル５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−安息香酸メチルの合成
【０８９６】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カル
バマート（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１．２ｇ、２０．５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温にて８時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１．６ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、その反応物
を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いて、そして、その粗精製物を酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって（２度）精製して、４ｇ（４４％）の
極性のより低いシス異性体、メチル５−ブロモ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアー
ト（一部の出発物質と共に混入）、及び３ｇ（３３％）の極性のより高い純粋なトランス
異性体、メチル５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た。
【０８９７】
ステップ５：メチル５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアー
トの合成
【０８９８】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の極性のより高いトランス異性体、メチル５−ブロモ−
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭
酸セシウム（４．４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．８３ｇ、３４．０
５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃にて７時間加熱した。その反応混合
物を、室温に冷やし、そして、濾過し、そして、その固体を酢酸エチルで洗浄した。その
濾液を濃縮して、未精製の所望の化合物を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィー
によって精製して、メチル５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾア
ート（１．３ｇ、４３．３３％）得た。
【０８９９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４
，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモ
イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９００】
ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチ
ル５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ、２．８
６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、メタノ
ールを減圧下で取り除き、そして、その残渣を、希ＨＣｌでｐＨ６に、そして、クエン酸
でｐＨ４に酸性化した。その酸性化混合物を、酢酸エチルによって抽出した。合わせた有
機抽出物を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（１ｇ、８３％）を得た。
【０９０１】
上記の酸（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解し、そして、３−（
アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、４．５４
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温にて１５分間撹拌した後に、ＰｙＢＯＰ（
１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を一晩続けた。その反応混合物を氷水中に注
ぎ入れた。得られた沈殿物を、濾過し、アセトニトリルによって洗浄し、そして、カラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−
（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロ
ヘキシル）カルバマート（０．７ｇ、５３．８％）を得た。
【０９０２】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−４
−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチ
ル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９０３】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−シ
クロヘキシル）カルバマート（１当量）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１．２当量）の撹拌
溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージし
た。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、反応フラスコを再びアルゴ
ンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。その反応混合
物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いて、粗生成物を得、そしてそれを、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（
１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）
−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマ
ート（０．０７ｇ、４０％）を得た。
【０９０４】
ステップ８：５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【０９０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）
（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０７ｇ）の撹拌溶液を０℃に冷
やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌した。
その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０５ｇ、８４．７４％）を
得た。ＬＣＭＳ：５７２．６０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：８８．９２％（＠２５４ｎｍ）
（Ｒt；３．５４６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ
；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ
；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分
で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１
Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ
），４．３８（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９５（ｍ，
２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９
７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，
２Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０９０６】
実施例４４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの合成
【化７７】
2018104450.tif 000123
【０９０７】
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
【化７８】
2018104450.tif 000124
【０９０８】
濃Ｈ2ＳＯ4（４００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５５２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジン
ジオン（８８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を室温にては分割様式で加え、次に、その反応混合物
を室温にて５時間撹拌した。その反応混合物を、氷冷水中に注ぎ入れ、沈殿した固体を、
濾別し、水で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、固体として所望の化合物（１４０ｇ
、９８％）を得た。その単離化合物を、次のステップにそのまま使用した。1ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），２．
４３（ｓ，３Ｈ）。
【０９０９】
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
【化７９】
2018104450.tif 000125
【０９１０】
ＤＭＦ（２．８Ｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８５ｇ、１
１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ
）を加え、続いて、ヨウ化メチル（６２６．６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た反応混合物を６０℃にて８時間加熱した。（ＴＬＣによって観察される）完了後に、そ
の反応混合物を、濾過して（炭酸ナトリウムを取り除き）、酢酸エチルによって洗浄した
（１Ｌ×３）。合わせた濾液を、水で洗浄し（３Ｌ×５）、そして、水相を、酢酸エチル
によって逆抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、固体として表題化合物（２９０ｇ、９７％の収率
）を得た。その単離化合物を次のステップにそのまま使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ
），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０９１１】
ステップ３：メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
【化８０】
2018104450.tif 000126
【０９１２】
エタノール（１．５Ｌ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
（２９０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム水溶液（２８３ｇ、５
２９０ｍｍｏｌを１．５Ｌの水中に溶解した）を加えた。得られた混合物を８０℃にて撹
拌し、そして、鉄粉末（４７２ｇ、８４５１ｍｍｏｌ）を分割様式で加えた。得られた反
応混合物を８０℃にて１２時間加熱した。ＴＬＣによって判断される完了と同時に、その
反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いて加熱濾過し、そして、ｃｅｌｉｔｅベ
ッドを、メタノール（５Ｌ）で洗浄し、続いて、ＤＣＭ（５Ｌ）中の３０％のＭｅＯＨで
洗浄した。合わせた濾液を、真空内で濃縮し、得られた残渣を、重炭酸ナトリウム水溶液
（２Ｌ）で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した（５Ｌ×３）。合わせた有機層
を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、固体として
表題化合物（２２０ｇ、８５％）を得た。その化合物をそのまま次のステップに使用した
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１
Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０９１３】
ステップ４：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
【化８１】
2018104450.tif 000127
【０９１４】
ジクロロエタン（３００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾ
アート（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈピラン−４（３）−オン（９．２
ｇ、９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２２ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を加え、そして、そ
の反応混合物を、室温にて１５分間撹拌し、次に、その反応混合物を、０℃に冷やし、次
に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣによって判断される反応完了と同時に、重炭
酸ナトリウム水溶液を、７〜８のｐＨになるまで反応混合物に加えた。有機相を分離し、
そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。未精製の化合物を、酢酸エチル：ヘキ
サンで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）で精
製して、固体として所望の化合物（１４ｇ、６９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6，４００ＭＨｚ）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．
５４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１４（ｓ，３
Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０９１５】
ステップ５：メチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【化８２】
2018104450.tif 000128
【０９１６】
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、アセトアルデヒド（３．７５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５．３ｇ
、２５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。その混
合物を、０℃に冷やし、次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７ｇ、１２８
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣで測定される反
応の完了と同時に、重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ７〜８になるまで反応混合物に加え、
有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。
未精製の化合物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（１０
０〜２００メッシュのシリカゲル）で精製して、粘稠の液体として所望の化合物（１４ｇ
、９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ
），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，５Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．９７
−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１
．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０９１７】
ステップ６：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
【化８３】
2018104450.tif 000129
【０９１８】
エタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬの水中に２．３６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、そ
して、得られた混合物を６０℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣによって判断される反応の完
了と同時に、溶媒を減圧下で取り除き、そして、得られた残渣を、１ＮのＨＣｌでｐＨ７
になるまで酸性化し、次に、クエン酸水溶液をｐＨ５〜６になるまで加えた。水層を、Ｄ
ＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、それぞれの酸（１４ｇ、１
００％）を得た。
【０９１９】
次に、上記の酸（１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）で溶解し、そし
て、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２．４ｇ
、８１．９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、次に
、ＰＹＢＯＰ（３１．９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を一晩続けた。Ｔ
ＬＣによって判断される反応の完了と同時に、その反応混合物を、氷冷水（７００ｍＬ）
中に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、そして、沈殿した固体を、濾過によって回収し、水（５
００ｍＬ）で洗浄し、そして、風乾した。得られた固体を、アセトニトリル（７５ｍＬ×
２）と共に撹拌し、濾過し、そして、風乾した。得られた固体を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）
中の５％のＭｅＯＨと共に再び撹拌し、濾過し、そして、減圧下で完全に乾燥させて、固
体として表題化合物（１４ｇ、７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３
．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００−
３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．
１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５
−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０９２０】
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの合成
【化８４】
2018104450.tif 000130
【０９２１】
ジオキサン／水混合物（７０ｍＬ／１４ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１４ｇ、２
９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１３．４ｇ、４４．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて、Ｎａ2ＣＯ3（１１．２ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶
液をアルゴンで１５分間パージし、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．４０ｇ、２．９４ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして、その溶液を再びアルゴンで更に１０分間パージした。その反応混
合物を１００℃にて４時間加熱した。（ＴＬＣによって観察される）完了後に、その反応
混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層
を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。未精製の化
合物を、メタノール：ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッ
シュのシリカゲル）で精製して、固体としての表題化合物（１２ｇ、７１％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：５７３．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．５％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．
９９９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ
；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１
０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから
９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．５７（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）
，５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５７（ｂｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），
２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０９２２】
ステップ８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミド三塩酸塩の合成
【化８５】
2018104450.tif 000131
【０９２３】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１２ｇ
、２１．０ｍｍｏｌ）をメタノールＨＣｌ（２００ｍＬ）で溶解し、そして、室温に３時
間て撹拌した。３時間の撹拌後に、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を
、エーテル（１００ｍＬ×２）と共に撹拌して、固体として所望の塩（１１ｇ、７７％）
を得た。トリ−ＨＣｌ塩の解析データ：ＬＣＭＳ：５７３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ
：９９．１％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９６１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ
１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニ
トリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４
ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１
−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｂｓ，１Ｈ，）７
．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．
６１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ
），４．０９−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．４４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３２（
ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２
．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０９２４】
実施例４５：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの
合成
【化８６】
2018104450.tif 000132
【０９２５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル）アミノ
）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９２６】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シク
ロヘキシル）カルバマート（１当量）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２当量）の撹
拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、その溶液をアルゴンで１５分間パ
ージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、反応フラスコを再び
アルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。その反
応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機
抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そ
してそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ
−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カル
バマート（０．０７ｇ、４６．６％）を得た。
【０９２７】
ステップ２：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの
合成
【０９２８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル
）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０７ｇ）の撹拌溶液を、０℃に冷やし、
そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌した。その反
応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０７ｇ、９８．５９％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．１６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
３．７９６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０
８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）
，７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，１Ｈ），２．７３（ｂｓ，１Ｈ），２．６
３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
，１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．
５７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０９２９】
実施例４６：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの
合成
【化８７】
2018104450.tif 000133
【０９３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル）アミノ
）シクロヘキシル）カルバマートの合成
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シク
ロヘキシル）−カルバマート（１当量）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２当量）の
撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加えた。次に、その溶液を、アルゴンで１５分
間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、その反応混合物を再び
アルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。その反
応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出
物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そして
それを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマ
ート（０．０５ｇ、３３．３％）を得た。
ステップ２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの
合成
【０９３１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（メチル
）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０５ｇ）の撹拌溶液を、０℃に冷やし、
そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌した。その反
応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０３ｇ、７３．１％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：４７７．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．７６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３
．８６２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：
Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：
１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂか
ら９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）
，７．７６−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５
．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．
１６（ｍ，２Ｈ），２．５０（３Ｈは溶媒ピークと同化），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３
（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０９３２】
実施例４７：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドの合成
【化８８】
2018104450.tif 000134
【０９３３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’
−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）
（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９３４】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シク
ロヘキシル）−カルバマート（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン
（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加えた。次に、その溶液をア
ルゴンで１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、その反
応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加
熱した。その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した
。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成
物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して
、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（（ジメチ
ルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）ア
ミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．１００ｇ、６１％）を得た。
【０９３５】
ステップ２：５−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドの合成
【０９３６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３
−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．１０ｇ）の撹拌溶液を
、０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間
撹拌した。その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０５ｇ、５９．
５％）を得た。ＬＣＭＳ：５３０．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．１３％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．６７２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ
，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．
５４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ
），１．８４（ｂｓ，２Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
。
【０９３７】
実施例４８：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ベンズアミドの合成
【化８９】
2018104450.tif 000135
【０９３８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル
）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９３９】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロ
ヘキシル）−カルバマート（１当量）と４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル
）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加えた。次に、
その溶液をアルゴンで１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そ
して、その反応混合物えお再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００
℃にて４時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取
り除き、粗生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２
−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニ
ル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．１２０ｇ、７５．４％）を
得た。
【０９４０】
ステップ２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ベンズアミドの合成
【０９４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．１０ｇ）の撹拌溶液
を、０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時
間撹拌した。その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０６ｇ、５８
．８２％）を得た。ＬＣＭＳ：５７６．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．８９％（＠
２５４ｎｍ）（Ｒt；３．４８１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．
６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０
５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジ
エント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ
）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ
，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．
５１（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１６（ｍ，６Ｈ），
２．５０（３Ｈは溶媒ピークと同化），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），
２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｓ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ），１
．４７−１．４９（ｍ，２Ｈ）。［３Ｈは溶媒ピークと同化］。
【０９４２】
実施例４９：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ドの合成
【化９０】
2018104450.tif 000136
【０９４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−
（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロ
ヘキシル）カルバマートの合成
【０９４４】
ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ＋２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−
４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−
シクロヘキシル）カルバマート（０．５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジ
ン−３−イル）ボロン酸（０．２６４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3
（０．３３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その溶液をアルゴンで１５分間パー
ジした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、その溶液
を再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。
その反応混合物を水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた
抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そ
してそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ
−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−ホルミルピリジン
−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
（０．３ｇ、５７．３％）を得た。
【０９４５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（メチル）ア
ミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９４６】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）
アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液に
、酢酸（２当量）を加えた。その反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして、その反応混合物を室温
にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、未精製の生成物をカラムクロマト
グラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル
）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートを得た。
【０９４７】
ステップ３：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ドの合成
【０９４８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（メ
チル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの撹拌溶液を０℃に冷やし、そして、ＴＦ
Ａ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌した。その反応物を濃縮乾
固し、そして、生成物を溶媒洗浄によって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．１
ｇ、９４．３３％）を得た。ＬＣＭＳ：５７３．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．９
４％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．６１８；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍ
ｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中
に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分
；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分
は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），
８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），７．
６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．８
６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３
．８３（ｂｓ，４Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．
５５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ
），１．８７（ｂｓ，２Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５１（
ｍ，２Ｈ）。
【０９４９】
実施例５０：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ドの合成
【化９１】
2018104450.tif 000137
【０９５０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−
（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−シク
ロヘキシル）カルバマートの合成
【０９５１】
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シク
ロヘキシル）−カルバマート（０．４ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジ
ン−３−イル）ボロン酸（０．２１ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3
（０．３３２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応液をアルゴンで１５分間
パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０８０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、そして、
再びアルゴンで１０分間パージを実施した。その反応混合物を１００℃にて４時間加熱し
、その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得
、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−ホルミルピリ
ジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマ
ート（０．２８ｇ、６６．９８％）を得た。
【０９５２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（メチル）−
アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９５３】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）
アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（１当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液
に、酢酸（２当量）を加えた。その反応物を室温にて１８時間撹拌した。次に、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして、反応物を室温にて一晩撹
拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−２−
メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（メチル）−
アミノ）シクロヘキシル）カルバマートを得た。
【０９５４】
ステップ３：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ドの合成
【０９５５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイ
ル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（
メチル）−アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの撹拌溶液を、０℃に冷やし、そして
、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。その反応塊を室温にて１時間撹拌した。その反応混
合物を濃縮乾固し、そして、固体生成物を溶媒洗浄によって精製して、ＴＦＡ塩として表
題化合物（０．０７ｇ、８２．３％）を得た。ＬＣＭＳ：５７３．４０（Ｍ＋１）+；Ｈ
ＰＬＣ：９１．５６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．５９１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤ
Ｓ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；
アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速
：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、
９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４
６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７８（
ｂｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（
ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝３．２Ｈｚ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｓ，４Ｈ），２．９７（ｂｓ，
１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７６（
ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０９５６】
実施例５１：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ベンズアミドの合成
【化９２】
2018104450.tif 000138
【０９５７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−
メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル
）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９５８】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−シ
クロヘキシル）カルバマート（１当量）と４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチ
ル）モルホリン（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え
、そして、反応フラスコを再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００
℃にて４時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下
で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フ
ェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０８ｇ、４５．４５％
）を得た。
【０９５９】
ステップ２：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）ベンズアミドの合成
【０９６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−２−メチル−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
フェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０８ｇ）の撹拌溶液
を、０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時
間撹拌した。その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０７ｇ、８６
．４１％）を得た。ＬＣＭＳ：５７６．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．２６％（＠
２５４ｎｍ）（Ｒt；３．４１３；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．
６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０
５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジ
エント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ
）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６
（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，
２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．９７−３．１６（ｍ，４Ｈ），２
．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１
４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２（
ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０９６１】
実施例５２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベ
ンズアミドの合成
【化９３】
2018104450.tif 000139
【０９６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−カルバモイル）−５
−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（
メチル）アミノ）−シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９６３】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−（メチル
）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１当量）とジメチルアミン（５当量）の撹拌
溶液に、酢酸（２当量）を加えた。その反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。次に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして、その反応混合物
を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、未精製の生成物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−
（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
カルバモイル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−
メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートを得た。
【０９６４】
ステップ２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベ
ンズアミドの合成
【０９６５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（３−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニ
ル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの撹拌溶液を０℃に冷やし、そし
て、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間撹拌した。その反応物
を濃縮乾固し、そして、生成物を溶媒洗浄によって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物
（０．０７ｇ、９３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：５３１．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：
９７．５９％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．６８０；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ
１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニ
トリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４
ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１
−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，
１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ），７．８０（ｂｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（
ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，２Ｈ），
４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１６（
ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２
．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｂｓ，２Ｈ），１．５９−１．
６４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０９６６】
実施例５３：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベ
ンズアミドの合成
【化９４】
2018104450.tif 000140
【０９６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−
（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メ
チル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【０９６８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（メチル）
アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（１当量）とジメチルアミン（５当量）の撹拌
溶液に、酢酸（２当量）を加えた。その反応物を室温にて１８時間撹拌した。次に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を０℃にて加え、そして、反応物を室温にて一
晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、粗精製物をカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５
−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートを得た。
【０９６９】
ステップ２：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベ
ンズアミドの合成
【０９７０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル
）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの撹拌溶液を、０℃に冷やし、そし
て、ＴＦＡ（２ｍＬ）をそれに加えた。反応塊を室温にて１時間撹拌した。その反応混合
物を濃縮乾固し、そして、固体生成物を溶媒洗浄によって精製して、ＴＦＡ塩として表題
化合物（０．０５ｇ、６６．６％）を得た。ＬＣＭＳ：５３１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ：９７．５９％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．５６４；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ
−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；ア
セトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：
１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９
．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６
（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，２Ｈ
），７．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ
），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，２Ｈ），４．２９
（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
，２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ
，２Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０９７１】
実施例５４：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベン
ズアミドの合成
【化９５】
2018104450.tif 000141
【０９７２】
化合物５４を、実施例５７に記載のものと同様の方法で調製した。
【０９７３】
以下の解析データ：ＬＣＭＳ：６１５．５５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．７５％（
＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８５４；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４
．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．
０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラ
ジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％
Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７
５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１
Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｓ，４Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ
，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０
３−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０９７４】
実施例５５：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メ
チルベンズアミドの合成
【化９６】
2018104450.tif 000142
【０９７５】
ステップ１：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合
成
【０９７６】
ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ＋２ｍＬ）中の３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセト
アミドシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
（０．６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０
．３８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、Ｎａ2ＣＯ3（０．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え
、そして、その溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１
４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。その反
応混合物を１００℃にて４時間加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し
、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、シス異性体である３−（（４−アセト
アミドシクロヘキシル）−（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−
イル）−２−メチルベンズアミド（０．３５ｇ、５１．１６％）を得た。
【０９７７】
ステップ２：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メ
チルベンズアミドの合成
０．３ｍｍｏｌで５ｍＬ；ＭｅＯＨ中の３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシ
クロヘキシル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２
−メチルベンズアミド（１当量）とジメチルアミン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当
量）を加え、そして、その反応物を室温にて撹拌した。次に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１．５当
量）を加え、そして、その反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除
き、そして、その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、又は指
定されるとおり精製し、そして、表題化合物（０．００６ｇ、３．２％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ：５７３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．５２％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８
９９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；
水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０
μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９
５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ
，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ
），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２６（ｂｓ，
１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，
８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８
１（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（
ｍ，２Ｈ）。［２Ｈは溶媒ピークと同化］。
【０９７８】
実施例５６：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベン
ズアミドの合成
【化９７】
2018104450.tif 000143
【０９７９】
化合物５６を、化合物５５と同じ反応で調製した。ＬＣＭＳ：５４６．４０（Ｍ＋１）
+；ＨＰＬＣ：９９．４０％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８４５；方法：カラム：ＹＭＣ
ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ
／
Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；
流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持
し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１
．４７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），
５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．
２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），２
．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．８１（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ）
。
【０９８０】
実施例５７：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）
アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベン
ズアミドの合成
【化９８】
2018104450.tif 000144
【０９８１】
０．３ｍｍｏｌで５ｍＬ；のＭｅＯＨ中の３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミド
シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−
２−メチルベンズアミド（１当量）とモルホリン（５当量）の撹拌溶液に、酢酸（２当量
）を加え、そして、その反応物を室温にて撹拌した。次に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１．５当量
）を加え、そして、その反応物を一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除き
、そして、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、又は指定され
るとおりに精製して、表題化合物（０．０８ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：６１５．４
０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．６４％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９００；方法：カ
ラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５
％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温
度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１
．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．
０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８６（
ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．５
９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．００（ｂｓ，
１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂ
ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１
．８１（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１
６−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０９８２】
実施例５９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（プロピル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキ
サミドの合成
【化９９】
2018104450.tif 000145
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
ジクロロエタン（３００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾ
アート（１５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３）−オン（９．
２ｇ、９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２２ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を加え、そして、
その反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、その反応混合物を０℃に冷やし、その後、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９ｇ、１８３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え
て、７〜８にｐＨを調整した。有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出
した。合わせた抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で
濃縮した。未精製の生成物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィ
ー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）で精製して、灰色がかった白色の固体として
メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミ
ノ）ベンゾアート（１４ｇ、６９％）を得た。
ステップ２：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とプロピオン
アルデヒド（０．３５４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１．１２ｇ、１８
．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。次に、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（１．９４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そし
て、その反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、その
残渣に水を加えた。その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、そしてそれを、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（プロピ
ル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．９６ｇ、８５
．７％）を得た。
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
ＮａＯＨ水溶液（０．１５６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の５−
ブロモ−２−メチル−３−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）ベンゾアート（０．９６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を６
０℃にて１時間撹拌した。次に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、残渣を、希Ｈ
Ｃｌを使用してｐＨ６に、そして、クエン酸を用いてｐＨ４に酸性化した。その混合物を
酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して
、それぞれの酸（０．８ｇ、８６．６７％）を得た。
上記の酸（０．８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解し、そして、３
−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６８３ｇ、４
．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌した後に、ＰｙＢＯＰ（
１．７５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、撹拌を一晩続けた。その反応混
合物を、氷水中に注ぎ入れて、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた
抽出物を、乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、粗生成物を得、そしてそれを溶媒洗浄
によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．９ｇ、８１．８％）を得た。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（プロピル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキ
サミドの合成
【０９８３】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（プ
ロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．２ｇ、０
．４１２ｍｍｏｌ）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０．１４８ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合
物をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４８ｇ、０．０４
２ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。そ
の反応混合物を１００℃にて２時間加熱し、そして、その反応混合物を、水で希釈し、そ
して、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ
、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、８３．６８％）
を得た。ＬＣＭＳ：５８７．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．６８％（＠２５４ｎｍ
）（Ｒt；４．２５７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５
μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦ
Ａ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８
分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２
Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．９４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２
．３６（ｂｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．７６
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０９８４】
実施例６０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの合成
【化１００】
2018104450.tif 000146
【０９８５】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【０９８６】
メタノール（１５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とイソブチ
ルアルデヒド（１．０９ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．４５６ｇ、
７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて８時間撹拌した。次に、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（０．５２２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、そ
の反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で取り除き、そして、粗生成
物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−３−（イソブチル
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５
２ｇ、５４．３３％）を得た。
【０９８７】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
【０９８８】
ＮａＯＨ水溶液（０．１０４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の
メチル５−ブロモ−３−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６
０℃にて１時間撹拌した。次に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、希ＨＣｌでｐ
Ｈ６に、そして、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチルによって抽出
した。合わせた抽出物を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（０．３７５ｇ、
７６．９％）を得た。
【０９８９】
次に、上記の酸（０．３５０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解し、
そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２
８３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌した後に
、ＰｙＢＯＰ（０．７３７ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹
拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ入れ、そして、得られた沈殿物を、回収し、そ
して、溶媒洗浄によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソブチル（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．２ｇ、４２．０１％
）を得た。
【０９９０】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの合成
【０９９１】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソブチル（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．１４ｇ
、０．２７７ｍｍｏｌ）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液
をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３２ｇ、０．０２７
ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。その
反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。次に、その反応混合物を、水で希釈し、そし
て、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、
そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを分取用ＨＰＬＣによって
精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０３９ｇ、２３．４９％）を得た。ＬＣＭＳ
：６０１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．８８％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；５．２２
５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水
中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μ
Ｌ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５
％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ
，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，
２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３
．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．１５−
３．３１（ｍ，９Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．３７−１．４０（ｍ，２
Ｈ），０．８０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０９９２】
実施例６１：５−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2018104450.tif 000147
【０９９３】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【０９９４】
メタノール（１５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とシクロプ
ロパンカルボアルデヒド（１．０６ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．
４５６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて８時間撹拌した。次に
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、
そして、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で取り除き、粗生
成物を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロ
モ−３−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ
）−２−メチルベンゾアート（０．２７５ｇ、２３．７０％）を得た。
【０９９５】
ステップ２：５−ブロモ−３−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
【０９９６】
ＮａＯＨ水溶液（０．０５６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のメ
チル５−ブロモ−３−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．２７５ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。エタノールを減圧下で取り除き、次に、希
ＨＣｌでｐＨ６に、そして、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチルに
よって抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（０．
２５ｇ、９３．２８％）を得た。
【０９９７】
上記の酸（０．２５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で溶解し、そして
、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５５ｇ
、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌した後に、Ｐｙ
ＢＯＰ（０．７０８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。
その反応混合物を、氷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を、回収し、そして、溶媒洗浄に
よって精製して、５−ブロモ−３−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．２５ｇ、７３．３１％
）を得た。
【０９９８】
ステップ３：５−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【０９９９】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（シクロプロピルメ
チル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミ
ド（０．２５ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）と４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（０．１８１ｇ、０．
５９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、
そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５７ｇ
、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を再びアルゴンで１０分間パー
ジした。その反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し
、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを、分取用ＨＰＬＣ
によって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０８５ｇ、２８．５２％）を得た。
ＬＣＭＳ：５９９．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．２１％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．１９１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．
２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５３−７．５８（ｍ，
３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．
２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．
６５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，３Ｈ）
，２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ
，３Ｈ），１．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｂｓ，１Ｈ），
０．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０００】
実施例６２：５−（ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−
（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの合成
【化１０２】
2018104450.tif 000148
【１００１】
化合物６２を、実施例６１に記載のものと同様の方法によって調製した。
【１００２】
ＴＦＡ塩の解析データ：ＬＣＭＳ：６０１．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．４１
％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．４８２；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ
×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に
０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；
グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は
５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），９
．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．
８６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
３．９５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３
０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（
ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），０
．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１００３】
実施例６３：５−（（シクロブチルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2018104450.tif 000149
【１００４】
化合物６３を、実施例６１に記載のものと同様の方法によって調製した。
【１００５】
解析データ：ＬＣＭＳ：６１３．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．２５％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．５８６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ
，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．
５７（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０８
（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，
６Ｈ）。
【１００６】
実施例６４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【化１０４】
2018104450.tif 000150
【１００７】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【１００８】
ジオキサン／水混合物（１５ｍＬ＋３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１ｇ、２．１
５ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５３９ｇ、２．３１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．８２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。
【１００９】
次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２８８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びア
ルゴンで１０分間パージした。反応塊を８０℃にて２時間加熱した。完了と同時に、反応
混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗精製物を得、そしてそ
れを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（
０．６０ｇ、５７％）を得た。
【１０１０】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【１０１１】
ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（
０．２ｇ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５ｍＬのＭｅＯＨ中のモルホリン（５当量）及び酢
酸（２当量）を加え、そして、その混合物を室温にて１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ
3ＣＮ（１．５当量）を加え、そして、その反応物を室温にて１６時間撹拌した。（ＴＬ
Ｃによって観察される）完了後に、重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ７〜８まで反応混合物
に加え、有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層
を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。未精製の化
合物を、酢酸エチル：でヘキサン溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メ
ッシュのシリカゲル）で精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た。Ｌ
ＣＭＳ：５７４．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．１７％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３
．９０６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：
Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：
１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂか
ら９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０
（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．
２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．
６１（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，２Ｈ）
，３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ
，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５
３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０１２】
実施例６５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【化１０５】
2018104450.tif 000151
【１０１３】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【１０１４】
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１４ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）
とアセトアルデヒド（３．７５ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１５．３
６ｇ、２５６．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて２０分間撹拌した。次
に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７．０１ｇ、１２８．０４ｍｍｏｌ）を
０℃にて加え、そして、その反応混合物を室温にて２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下
で取り除き、そして、その残渣に水を加えた。その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、そしてそれ
をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−３−（エチル（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、９３
．３３％）を得た。
【１０１５】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
【１０１６】
ＮａＯＨ水溶液（２．３６ｇ、５９．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中
のメチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、６０
℃にて１時間撹拌した。次に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、希ＨＣｌでｐＨ
６に、そして、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチルによって抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥させ、そして、濃縮して、それぞれの酸（１３．９ｇ、１００
％）を得た。
【１０１７】
上記の酸（１０ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）で溶解し、そして、
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．８ｇ、５８
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混
合物を室温にて１５分間撹拌した後に、ＰｙＢＯＰ（２２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ入れて、そして、
１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ、そして、濃縮して
、粗生成物を得、そしてそれを、溶媒洗浄によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１
４ｇ、７３．６８％）を得た。
【１０１８】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【１０１９】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）及び（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（０．１５
ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）
を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４８
ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を再びアルゴンで１０分間パ
ージした。その反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。次に、その反応混合物を、水
で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを、シリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１２０ｇ、
５３．８％）を得た。ＬＣＭＳ：５３１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９４．８８％（
＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．９４９；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４
．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．
０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラ
ジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％
Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１
９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９−７．
４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ
），３．０２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｂｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
，２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１
．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０２０】
実施例６６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2018104450.tif 000152
【１０２１】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）及び（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボ
ロン酸（０．１５９ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１６ｇ、
１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして、その溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合
物を再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて２時間加熱した
。次に、その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した
。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成
物を得、そしてそれを、分取用ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（
０．１１０ｇ、４４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：５８６．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：
９６．０３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８０３；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ
１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニ
トリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４
ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１
−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，
１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，
４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４
３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２６（
ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１
．５７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【１０２２】
実施例６７：４’−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−５−イルメチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１ｇ
、２８％）の合成
【化１０７】
2018104450.tif 000153
【１０２３】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
【１０２４】
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）とアセ
トアルデヒド（３．７５ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１５．３６ｇ、２
５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０分間撹拌した後に、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（２７．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。その混合物を室温にて２
時間撹拌し、そして、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして
、水相をジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物をえ、そしてそれを、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、９３％）
を得た。
【１０２５】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
【１０２６】
エタノール（１００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．３６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて１時
間撹拌した後に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、希ＨＣｌと、それに続いてク
エン酸緩衝溶液を使用してｐＨ４に酸性化した。その混合物を酢酸エチルによって抽出し
、そして、合わせた有機層を、乾燥させ、そして、濃縮して、対応する酸（１３．９ｇ）
を得た。
【１０２７】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の上記の酸（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）
−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）、及びトリ
エチルアミン（５．６ｇ、５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＰＹＢＯＰ（２２ｇ、
４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後に、その混合物を、氷中に注ぎ入れ、
そして、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、そし
て、減圧下で濃縮して、未精製物を得た。溶媒との粗精製物の粉末化で、５−ブロモ−Ｎ
−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズ
アミド（１４ｇ、７３％）を得た。
【１０２８】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【１０２９】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（５．０ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）と（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（４．０１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をアルゴンで
１５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして
、その混合物を１００℃にて２時間加熱した。その混合物を、室温に冷やし、水で希釈し
、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた粗精製物を、シリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミド（３．５ｇ、６６％）を得た。
【１０３０】
以下の還元的アミノ化手順を、化合物６７〜１０５を合成するのに使用した。
【１０３１】
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミド（１．０ｍｍｏｌ）と必要なアミン（３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（
６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０分間撹拌した後に、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。その混合物を室温にて
２時間撹拌し、そして、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そし
て、水相をジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーによって、又はＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基又
はトリフルオロ酢酸塩の形態で生成物を得た。
【１０３２】
４’−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５
−イルメチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの解析データ：ＬＣＭＳ
：５８５．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．６５％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．０１
９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水
中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μ
Ｌ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５
％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５
．８５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．
７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．４４−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．
２７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７
９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，５Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）。
【１０３３】
実施例６８：４’−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−５−イルメチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１５
ｇ、４３％）
【化１０８】
2018104450.tif 000154
【１０３４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８５．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．９９％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ
×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％の
ＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント
：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ，），８．１８（
ｓ，１Ｈ，），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７
．２１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３−３．８１（
ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ．
），３．４４（ｓ，１Ｈ，），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０８（
ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，１ＨＪ＝１０Ｈｚ），２．４１（ｄ，１ＨＪ＝１０Ｈｚ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，
１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，５Ｈ）．０．８３（ｔ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ）。
【１０３５】
実施例６９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミド（０．１９ｇ）
【化１０９】
2018104450.tif 000155
【１０３６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５５７．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．７０％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０７５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ
），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５
８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ），
２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２
．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５
１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０３７】
実施例７０：（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−４−メチル−［１，１
’−ビフェニル］−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．１５ｇ、４４％）
【化１１０】
2018104450.tif 000156
【１０３８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．９７％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９６５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０３−
１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
，５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４０（ｍ，
２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３
．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．３６（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．３７
（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），
１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
。
【１０３９】
実施例７１：（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−４−メチル−［１，１
’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１２５ｇ、５５％）
【化１１１】
2018104450.tif 000157
【１０４０】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．１２％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９２１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ
，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１９（ｂｓ，１Ｈ），３．８１−３
．８４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ
），３．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ
，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ）
，１．５１−１．５３（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０４１】
実施例７２：（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．０５ｇ）
【化１１２】
2018104450.tif 000158
【１０４２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７５．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．４４％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０８１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．０９−５
．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８１−３．８６（ｍ，２
Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（
ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，７Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３
（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０４３】
実施例７３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．１８ｇ、５０％）
【化１１３】
2018104450.tif 000159
【１０４４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７２．１０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．６１％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．７３６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂ
ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．８
６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ）
，３．１１−３．２７（ｍ，９Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２
．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５
５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【１０４５】
実施例７４：（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．０７ｇ、３１％）
【化１１４】
2018104450.tif 000160
【１０４６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７５．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．５３％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０７９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．１２
−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ
，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０
９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３２（
ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１
．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ
），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０４７】
実施例７５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミド（０．１ｇ、８８％）
【化１１５】
2018104450.tif 000161
【１０４８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７１．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．２５％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１４７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
，７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３（
ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ
），２．９９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
，２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１
．４７−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０４９】
実施例７６：（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１
，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．２５ｇ、７１．４％）
【化１１６】
2018104450.tif 000162
【１０５０】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８７．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．６３％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９９７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ，Ｊ−４．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
，７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．
８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４５（
ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．
７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２
４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８８（
ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．
０４−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０５１】
実施例７７：（Ｒ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４’−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１
，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１１ｇ、４８．６％）
【化１１７】
2018104450.tif 000163
【１０５２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８７．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．６５％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９７６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ
，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０
２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２４（
ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，
３Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０４
−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０５３】
実施例７８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．２ｇ、５７％）
【化１１８】
2018104450.tif 000164
【１０５４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８７．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．８９％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；１．４５６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
，７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．
８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ）
，３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，
２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０
０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ
，２Ｈ），１．３６−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０５５】
実施例７９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミド（０．２ｇ、５６％）
【化１１９】
2018104450.tif 000165
【１０５６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８９．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．０６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０９２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５６
−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３
．５２（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ
），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．
８１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，４Ｈ）
，０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１０５７】
実施例８０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミド（０．０９ｇ、２５％）
【化１２０】
2018104450.tif 000166
【１０５８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８９．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．４６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１５６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．
２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ
），３．２２−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ
，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，４Ｈ）
，１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０５９】
実施例８１：４’−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−
（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０．１ｇ、２７％）
【化１２１】
2018104450.tif 000167
【１０６０】
解析データ：ＬＣＭＳ：６０７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．４８％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．２３７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
，７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），
３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０
１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
，１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．
５６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。［４Ｈは溶媒ピークと同化
］。
【１０６１】
実施例８２：４’−（（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミド
【化１２２】
2018104450.tif 000168
【１０６２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５４３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．５０％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０１０；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
，７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２（
ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，７Ｈ），２．
２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０１
（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０
．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０６３】
実施例８３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１２３】
2018104450.tif 000169
【１０６４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５５９．８０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．１０％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９１７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１７−４．１
９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０９（
ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４
（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ
，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０６５】
実施例８４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミド
【化１２４】
2018104450.tif 000170
【１０６６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５６１．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．９９％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０２１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），
７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３
．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ
），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（
ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．
０４−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）［２Ｈは溶媒ピー
クと同化］。
【１０６７】
実施例８６：４’−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミド
【化１２５】
2018104450.tif 000171
【１０６８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８５．３７（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：８７．７４％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．７１５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２１（
ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，
２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｂｓ，４
Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
，２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１
．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１０６９】
実施例８７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−［１，
１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１２６】
2018104450.tif 000172
【１０７０】
解析データ：ＬＣＭＳ：６００．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．４６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．７１３；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ
，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
，７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），
３．０９−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１
Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２４
（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ
，４Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１０７１】
実施例８８：４’−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチ
ル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミド
【化１２７】
2018104450.tif 000173
【１０７２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８７．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．８５％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０５５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．３９（
ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２
Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２４（
ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，
２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１０７３】
実施例８９：４’−（（アミノメチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミ
ド
【化１２８】
2018104450.tif 000174
【１０７４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５０３．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：７９．８３％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．８４６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），
３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１
Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５
−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）。
【１０７５】
実施例９０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（メチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミド
【化１２９】
2018104450.tif 000175
【１０７６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５１７．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．０５％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．８８６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ）
，７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），
３．１１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０
１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，
２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０７７】
実施例９１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（エチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミド
【化１３０】
2018104450.tif 000176
【１０７８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５３１．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．２８％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９７７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ）
，７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，
２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．５２
−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ
，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０
３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０７９】
実施例９２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドのＴＦＡ塩
【化１３１】
2018104450.tif 000177
【１０８０】
ＴＦＡ塩の解析データ：：ＬＣＭＳ：５４５．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９４．７
４％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．０８１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍ
ｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中
に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分
；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分
は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），
８．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１
Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１９（ｔ，
２Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），
３．０９−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２８
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０８１】
実施例９３：４’−（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミド
【化１３２】
2018104450.tif 000178
【１０８２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５５７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．４４％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１８２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ），
７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
，３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，
３Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８１−
．０８４（ｍ，４Ｈ），０．３８−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０８（ｍ，２
Ｈ）。
【１０８３】
実施例９４：４’−（（ジエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミド
【化１３３】
2018104450.tif 000179
【１０８４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５５９．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．３３％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１２６；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ
），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５
４（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，２Ｈ），
２．９９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ）
，１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０８５】
実施例９５：（Ｒ）−４’−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）
−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１３４】
2018104450.tif 000180
【１０８６】
解析データ：ＬＣＭＳ：５９９．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９３．５８％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．８０８；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．３９（
ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，
２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３
．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０
１−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ
，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．
６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０８７】
実施例９６：（Ｓ）−４’−（（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）
−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１３５】
2018104450.tif 000181
【１０８８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７７．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．９６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．８１２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７−７．３９（
ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），４
．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ
，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．
１１（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ）
，２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１
．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）。
【１０８９】
実施例９７：４’−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−
（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，
１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１３６】
2018104450.tif 000182
【１０９０】
解析データ：ＬＣＭＳ：５７１．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．８０％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．２４３；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
，７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５３（
ｓ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．
２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０
．８８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．４６−０．４７（ｍ
，２Ｈ），０．０８１（ｍ，２Ｈ）。
【１０９１】
実施例９８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミド
【化１３７】
2018104450.tif 000183
【１０９２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５４７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．４６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．８６２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ
），４．４７（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８１−３．
８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２７
（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２
．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１
０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），
０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０９３】
実施例９９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミド
【化１３８】
2018104450.tif 000184
【１０９４】
解析データ：ＬＣＭＳ：５６１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．８２％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９１１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３７（
ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），
４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（
ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ）
，３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，
３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ
），１．５１−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）［１Ｈは
溶媒ピークと同化］。
【１０９５】
実施例１００：４’−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−
（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩
【化１３９】
2018104450.tif 000185
【１０９６】
ＴＦＡ塩の解析データ：ＬＣＭＳ：５９１．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．００
％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８６０；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ
×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に
０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；
グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は
５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），９
．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），
７．６５（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，
１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８−３
．９０（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２
１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．８５（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１０９７】
実施例１０１：４’−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミド
【化１４０】
2018104450.tif 000186
【１０９８】
解析データ：ＬＣＭＳ：５４６．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９３．１２％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．７２１；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ
，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８
４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，８Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．２４（
ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，
２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【１０９９】
実施例１０２：４’−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチ
ル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩
【化１４１】
2018104450.tif 000187
【１１００】
ＴＦＡ塩の解析データ：ＬＣＭＳ：５６０．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．９０
％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．６１１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ
×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に
０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；
グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は
５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８
．９３（ｂｓ，２Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７
．２７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ），３．１１−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８７−２
．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３−
１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１０１】
実施例１０３：４’−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−
（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１４２】
2018104450.tif 000188
【１１０２】
解析データ：ＬＣＭＳ：５６７．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９２．８６％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９８４；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），
７．２１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３
．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ
），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（
ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．
８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例１０４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４−メチル−４’−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−［１
，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１４３】
2018104450.tif 000189
【１１０３】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８５．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．５２％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．１７５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．
２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３
．８０−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．２７（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ
），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），
１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１０４】
実施例１０５：４’−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メ
チル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１４４】
2018104450.tif 000190
【１１０５】
解析データ：ＬＣＭＳ：５８５．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．６７％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；３．９９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ
×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％の
ＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント
：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ，），８．１８（
ｓ，１Ｈ，），７．５５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７
．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３
Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．
５３（ｓ，２Ｈ，），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３２（２Ｐｒｏｔｏｎｓは
溶媒ピークと同化），３．２４−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，３Ｈ
，），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６７
−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３ＨＪ＝６
．４Ｈｚ）。
【１１０６】
実施例１０８：５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2018104450.tif 000191
【１１０７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−
（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
【１１０８】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−シ
クロヘキシル）カルバマート（１当量）とＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン
（１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．６当量）を加え、そして、溶液をアルゴ
ンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加え、そして、反応
フラスコを再びアルゴンで１０分間パージした。その反応混合物を１００℃にて４時間加
熱した。その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した
。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗
生成物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製
して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（（ジ
メチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル
）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０８ｇ、４８．７８％）を得た。
【１１０９】
ステップ２：５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ
）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドの合成
【１１１０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル
）−４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３
−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．０８ｇ）の撹拌溶液を
、０℃に冷やし、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温にて１時間
撹拌した。その反応物を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０６ｇ、８９．
５５％）を得た。ＬＣＭＳ：５３０．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：８９．７４％（＠２
５４ｎｍ）（Ｒt；３．５５７；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６
ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５
％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエ
ント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）
；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．７４（
ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８６（
ｓ，１Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），２．７４（ｄ
，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
，２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，
２Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，２Ｈ）［１Ｈは溶
媒ピークと同化］。
【１１１１】
実施例１０９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの合成
【化１４６】
2018104450.tif 000192
【１１１２】
ジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）と（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．１０５ｇ
、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．１６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を
加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０
４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を、再びアルゴンで１０
分間パージした。その反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。次に、その反応混合物
を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ
2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物を得、そしてそれを、
カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１００ｇ、５０％）を得
た。ＬＣＭＳ：４７８．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．８２％（＠２５４ｎｍ）（
Ｒt；４．３２２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；
移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；
注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で
５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，
１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８１−３
．８３（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，３Ｈ
），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６３−
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ）。
【１１１３】
実施例１１０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−
３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズア
ミドの合成
【化１４７】
2018104450.tif 000193
【１１１４】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【１１１５】
ジオキサン／水混合物（１５ｍＬ＋３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１ｇ、２．１
５ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５３９ｇ、２．３１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．８２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２８８ｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。反応塊を２時間８
０℃にて加熱した。完了と同時に、その反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を
減圧下で取り除き、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の化合物（０．６０ｇ、５７％）を得た。
【１１１６】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−３
−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミ
ドの合成
【１１１７】
ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（
０．１０２ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（０．０４４ｇ、２Ｍ０．５０７
ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０７３ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）を
加え、そして、反応物を室温にて２０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（０．１２９ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、その反応物
を室温にて４時間撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除き、水を加え、そして
、抽出を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して実施した。合わせた有機層を、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そしてそれを、カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ：５３２．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．５３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８
７８；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；
水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０
μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９
５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ
），８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，
１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３
．５６（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，３Ｈ
），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（
ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．
８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１１８】
実施例１１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３
−イル）ベンズアミドの合成
【化１４８】
2018104450.tif 000194
【１１１９】
ステップ１ａ：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
【化１４９】
2018104450.tif 000195
【１１２０】
ジオキサン／水混合物（１５ｍＬ＋３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１ｇ、２．１
５ｍｍｏｌ）と（６−ホルミルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５３９ｇ、２．３１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（０．８２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。
【１１２１】
次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２８８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びア
ルゴンで１０分間パージした。反応塊を８０℃にて２時間加熱した。完了と同時に、その
反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除き、粗精製物を得、そし
てそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合
物（０．６０ｇ、５７％）を得た。
【１１２２】
ステップ１ｂ：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド
【化１５０】
2018104450.tif 000196
【１１２３】
上記の反応を１．５ｇの規模で繰り返したとき、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル
）−２−メチルベンズアミド（０．３５０ｇ、２２％）を単離した。
【１１２４】
ステップ２：５−（６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
【化１５１】
2018104450.tif 000197
【１１２５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミ
ド（０．３５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３
６１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして、それを室温にて１０分間撹拌した。最後に
、ＣＢｒ4（０．３１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を分割してそれに加え、そして、得られ
た溶液を室温にて１８時間撹拌した。完了と同時に、その反応塊に水を加え、そして、抽
出をＤＣＭを使用して実施した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そし
て、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、次にそれをカラム精製して、所望の化合物（０．
３５ｇ、８９％）を得た。
【１１２６】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２−メチル−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−
イル）ベンズアミドの合成
【１１２７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した５−（６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ
−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズ
アミド（０．１７５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−ピペラジン（
０．３０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、そして、同じ温度で１８時間撹拌し
た。完了と同時に、水を反応塊に加え、そして、抽出をＤＣＭを使用して実施した。合わ
せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得
、そしてそれを、分取用ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．０２８ｇ
、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：５８７．４０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．０５％（＠
２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８３１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．
６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０
５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジ
エント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ
）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９
（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４
Ｈｚ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１６
−３．４３（ｍ，１３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（
ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），０
．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１１２８】
実施例１１２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2018104450.tif 000198
【１１２９】
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と
ｐ−トリルボロン酸（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶
液（０．７５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パー
ジした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして、再び
アルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて２時間加熱した。完了と同時に、
反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３回）。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に続く、カラムク
ロマトグラフィー精製により、表題化合物（１５０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：４
８８．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９９．３３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；５．３９３；
方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に
０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，
カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂ
にし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，
４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９
（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８
１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ
，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１
−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１３０】
実施例１１３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４’−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキ
サミドの合成
【化１５３】
2018104450.tif 000199
【１１３１】
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）及び４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４８ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて
４時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下
での溶媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（１３０ｍｇ
、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：５０４．１５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９８．８６％（＠
２５４ｎｍ）（Ｒt；４．２４０；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．
６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０
５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジ
エント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ
）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９
（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３
７（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３
．０８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−
１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１１３２】
実施例１１４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４−メチル−３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキ
サミドの合成
【化１５４】
2018104450.tif 000200
【１１３３】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
３’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【１１３４】
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２
ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴ
ンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加
え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱した
。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出
した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去
に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（２７０ｍｇ、６４％）を得
た。
【１１３５】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの合成
【１１３６】
ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−３’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミド（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とモルホリン（９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、酢酸（１９４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温
にて３０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ、１
．６１ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、その反応混合物を、室温にし、そして、撹拌を一晩続
けた。完了と同時に、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に続
く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（２００ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５７３．２５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９０．２１％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；
４．０４８；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相
：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量
：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ
から９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．５
２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５
（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８２−３．８４（ｍ，２Ｈ
），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），
３．０８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），２．
２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７
（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
）。
【１１３７】
実施例１１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４−メチル−４’−（（３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【化１５５】
2018104450.tif 000201
【１１３８】
化合物１１５を、実施例６７に記載のものと同様の方法で調製した。解析データ：ＬＣ
ＭＳ：６４２．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９３．１３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．
８０３；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ
；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１
０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから
９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７．５４（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２２−
３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．
７９（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８
（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），
１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１３９】
実施例１１６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
の合成
【化１５６】
2018104450.tif 000202
【１１４０】
ステップ１：メチル４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラー
トの合成
【１１４１】
ジオキサン（９ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と４−
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンジル］モルホリン（８３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3
水溶液（３．３０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間
パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして
、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱した。完了と同
時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３回
）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に続く、カ
ラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（５００ｍｇ、７７％）を得た。
【１１４２】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの
合成
【１１４３】
ＮａＯＨ水溶液（７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のメチ
ル４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１
．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そして、撹拌を６０℃にて１時間続けた。完了後に
、エタノールを減圧下で取り除き、そして、希ＨＣｌを使用してｐＨ６まで酸性化した。
水層を酢酸エチルで抽出し（５回）、そして、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。減圧下での溶媒の除去により、それぞれの酸（３５０ｍｇ、７２．４％）を得た
。
【１１４４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＥＤ
ＣＩ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２１
ｍｍｏｌ）を加えた。次に、０℃にて１５分間撹拌した後、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５
８ｍｍｏｌ）に続いて、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にし、そして撹
拌を一晩続けた。完了と同時に、反応塊を、氷中に注ぎ入れ、そして、１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。減圧下での溶媒の除去に続く、溶媒洗浄により、表題化合物（５０ｍｇ、１９％
）を得た。ＬＣＭＳ：５４５．１５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．８６％（＠２５４ｎ
ｍ）（Ｒt；４．３８２；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×
５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴ
ＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：
８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１
Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８３（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ
，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，３
Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
，２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５２（ｍ，
２Ｈ）。
【１１４５】
実施例１１７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチルアミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2018104450.tif 000203
【１１４６】
ステップ１：メチル５−ブロモ−３−（エチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合
成
【１１４７】
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾア
ート（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１８０ｍｇ、４．０９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１．４７ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を
室温にて３０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６ｇ、
１２．２９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温にし、そして、撹拌を２時間続けた。完了と
同時に、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に続く、カラムク
ロマトグラフィー精製により、所望の化合物（６００ｍｇ、５５％）を得た。
【１１４８】
ステップ２：メチル５−（エチルアミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラートの合成
【１１４９】
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（エチルアミノ）−２−メチルベン
ゾアート（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と４［４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］モルホリン（１．０ｇ、３．３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（３．９６ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を
加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５５
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊
を１００℃にて４時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１
０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。減圧下での溶媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、所望の化
合物（８００ｍｇ、９８％）を得た。
【１１５０】
ステップ３：５−（エチルアミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１
，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の合成
【１１５１】
ＮａＯＨ水溶液（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の化
合物６（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そして、撹拌を６０℃にて
１時間続けた。完了後に、エタノールを減圧下で取り除き、そして、希ＨＣｌを使用して
ｐＨ〜６まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し（５回）、そして、合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物（７００
ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：３５５．０５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：８９．７４％
（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；３．８５４；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×
４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０
．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グ
ラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５
％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８８（
ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４０−３．４３（
ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【１１５２】
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチルアミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【１１５３】
５−（エチルアミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で溶
解し、そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（
２５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。室温にて１５分間の撹拌の後に、Ｐｙ
ＢＯＰ（６６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加え、そして、撹拌を一晩
続けた。完了後に、反応塊を、氷中に注ぎ入れ、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽
出した（５回）。合わせた有機層を、水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。減圧下での溶媒の除去とそれに続く、溶媒洗浄により、表題化合物（１００ｍｇ、２
４％）を得た。ＬＣＭＳ：４８９．２０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．４１％（＠２５
４ｎｍ）（Ｒt；４．０６０；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍ
ｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％
のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエン
ト：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ
，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８６（ｓ，
１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９５（ｍ，２
Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０−
３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１５４】
実施例１１８：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ
−（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2018104450.tif 000204
【１１５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン
の合成
【１１５６】
ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のプロパ−２−イン−１−オール（１０．０ｇ、１７
８．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１８．２ｍｇ、２６７．５ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液
に、ＴＢＤＭＳＣｌ（４０．２４ｇ、２６７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を０℃
にて１．５時間続けた。完了と同時に、飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加
え、そして、酢酸エチルによって抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去とそれに続く、溶媒洗浄により、所望の化合物（２
０ｇ、６７％）を得た。
【１１５７】
ステップ２：５−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−３−イン−２
−オンの合成
【１１５８】
−７８℃にてＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン
−１−イルオキシ）シラン（２０．０ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（９０ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を、２以内に室
温にした。次に、その反応混合物を、−７８℃に冷やし、そして、三フッ化ホウ素エーテ
ル（１８ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後に、無水酢酸（１５
ｍＬ、１５３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を、２．５時間以内に室温
にした。反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液によってクエンチし、そして、酢酸エチルによ
って抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶
媒の除去とそれに続く、溶媒洗浄により、Ｃ（１３ｇ、５２％）を得た。
【１１５９】
ステップ３：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成
【１１６０】
室温にてエタノールと水（９：１）の混合物（２７０ｍＬ）中の化合物５−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−３−イン−２−オン（１３．０ｇ、６１．
０ｍｍｏｌ）とシアノアセトアミド（６．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（触
媒の）ピペリジンアセタートを加え、そして、その反応混合物を、５時間還流温度に加熱
した。溶媒の除去後に、水を加え、そして、固体生成物を濾過した。固体生成物の水と、
それに続く、エーテル及びヘキサンでの洗浄により、所望の化合物（５．５ｇ、３２％）
を得た。
【１１６１】
ステップ４：３−（アミノメチル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【１１６２】
メタノール（１００ｍＬ）とアンモニア（３０ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボニトリル（５．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（定量的）ラネ
ーニッケルを加え、そして、その反応混合物を、バルーン圧下、水素が存在した状態で１
４時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、そして、
メタノールで洗浄した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物（３．５ｇ、６３％
）を得た。
【１１６３】
ステップ５：５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
【１１６４】
ＮａＯＨ水溶液（７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中のメチル
５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メ
チルベンゾアート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そして、撹拌を６
０℃にて１時間続けた。完了後に、エタノールを減圧下で取り除き、希ＨＣｌを使用して
ｐＨ〜６まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し（５回）、そして、合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、それぞれの酸（３２０
ｍｇ、８３．５５％）を得た。
【１１６５】
次に、上記の酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）で溶解し、そし
て、３−（アミノメチル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をそれに
加えた。室温にて１５分間の撹拌後に、ＰｙＢＯＰが（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を
反応混合物に加え、そして、撹拌を一晩続けた。完了後に、反応塊を、氷中に注ぎ入れ、
そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を、水で洗浄し
、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去とそれに続く、溶媒洗
浄により、所望の化合物（２３０ｍｇ、４０％）を得た。
【１１６６】
ステップ６：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−
（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミドの合成
【１１６７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）と４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンジル］モルホリン（２３０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をア
ルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱
した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで
抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の
除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（６０ｍｇ、２５％）を
得た。ＬＣＭＳ：５８９．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．５８％（＠２５４ｎｍ）
（Ｒt；３．５２４；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ
；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ
；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分
で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ）
，７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７
．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１
Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
，３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３
．０１−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２Ｈ），
１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【１１６８】
実施例１１９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（Ｎ−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミドの合成
【化１５９】
2018104450.tif 000205
【１１６９】
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアートの合成
【１１７０】
メチル５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）ベンゾアート（５２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｍｌの無水酢酸中で
７０℃にて６時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷やし、飽和ＮａＨＣＯ3でクエ
ンチし、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃
縮し、そして、シリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製し
て、目標化合物（４００ｍｇ、６８％）を得た。
【１１７１】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）アセトアミド）ベンズアミドの合成
【１１７２】
５ｍｌのエタノール：水（２：１）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（Ｎ−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート（４００ｍｇ、１
．０８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて２
時間加熱した。その反応混合物を、濃縮乾固し、そして、その粗精製物を水に溶かし、Ｈ
Ｃｌのゆっくりとした添加によってｐＨを５〜６に調整し、そして、ＤＣＭ中の１０％の
ＭｅＯＨで抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、
４００ｍｇの酸を得た。
【１１７３】
未精製の酸（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９６
０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２３）の混合
物を、２ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。その反応混合物を、水で希釈し、そ
して、化合物を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮
し、そして、未精製物をシリカゲル（１００〜２００）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド（９５ｍｇ、１７．３％）を得た。
【１１７４】
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−５−（Ｎ−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの合成
【１１７５】
３ｍｌのジオキサン中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（Ｎ−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、
（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで２０分間脱気し、Ｐｄ
（ＰＰｈ3）（１２ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、そして、１００
℃に一晩加熱した。その反応物を、室温に冷やし、そして、水で希釈し、その後に、ＤＣ
Ｍ中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、その有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、そし
て、得られた粗生成物をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物（２６ｍｇ、２３％）を得た。
【１１７６】
ＬＣＭＳ：６０９．３５（Ｍ＋２３）＋；ＨＰＬＣ：９７．８１％（＠２５４ｎｍ）（
Ｒt；４．４０７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；
移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；
注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で
５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ）
，７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，
１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ
），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ
，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．
８８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，６Ｈ），２つの陽子が溶媒ピー
クと同化。
【１１７７】
実施例１２０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−３’−フルオロ−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2018104450.tif 000206
【１１７８】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
３’−フルオロ−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの合成
【１１７９】
ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と
（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして
、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７２ｍｇ、０．０６
ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて
４時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下
での溶媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（２８８ｍｇ
、８８％）を得た。
【１１８０】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
−３’−フルオロ−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【１１８１】
ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−３’−フルオロ−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミド（２８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とモルホリン（１４９ｍｇ
、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．２ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、そ
して、反応物を室温にて３０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（３４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃にてその反応混合物に加え、室温にし、そし
て、撹拌を一晩続けた。完了と同時に、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で
の溶媒の除去と、それに続く、カラムクロマトグラフィー及び分取用ＨＰＬＣ精製により
、表題化合物（７０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：５９１．４５（Ｍ＋１）+；ＨＰ
ＬＣ：９８．９６％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt；４．０３４；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ
−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；ア
セトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：
１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９
．５１−１２分は５％Ｂ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５（
ｂｓ，１Ｈ），１０．１（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７３（
ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４
．４４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８
６（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（
ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【１１８２】
実施例１２１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−２’−フルオロ−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2018104450.tif 000207
【１１８３】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２’−フルオロ−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの合成
【１１８４】
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と
（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．１３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、そし
て、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７２ｍｇ、０．０
６ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃に
て４時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧
下での溶媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、所望の化合物（３００
ｍｇ、９１％）を得た。
【１１８５】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２’−フルオロ−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドの合成
【１１８６】
ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−２’−フルオロ−４’−ホルミル−４−メチル−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とモルホリン（１００ｍｇ
、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２０７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、そ
して、反応物を室温にて３０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃にてその反応混合物に加え、室温にし、そし
て、撹拌を一晩続けた。完了と同時に、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で
の溶媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（３００ｍｇ、
８７．９７％）を得た。
【１１８７】
ＬＣＭＳ：５９１．３０（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９６．０３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．０７７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７
．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２
Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，６Ｈ），３．２２
−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２
．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６
６（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１８８】
実施例１２２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−２’，４−ジメチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドの合成
【化１６２】
2018104450.tif 000208
【１１８９】
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４’−ホルミル−２’，４−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
の合成
【１１９０】
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンズアルデヒド（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａ
2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴンで１５
分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そし
て、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱した。完了と
同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３
回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に続く、
カラムクロマトグラフィー精製により、所望の化合物（３００ｍｇ、６９．２８％）を得
た。
【１１９１】
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２’，４−ジメチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドの合成
【１１９２】
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−４’−ホルミル−２’，４−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とモルホリン（２１０ｍｇ、２．
３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２８０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして、
反応物を室温にて３０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５
８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を０℃にてその反応混合物に加え、室温にし、そして、撹
拌を一晩続けた。完了と同時に、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄して、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶
媒の除去に続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（１２５ｍｇ、２６
．７６％）を得た。
【１１９３】
ＬＣＭＳ：５８７．５５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．２３％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．０６５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ），
８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），
６．９２（ｂｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，４Ｈ），３
．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，１０
Ｈ），２．３３（ｂｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５
５−１．６４（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２つの陽子が溶媒ピー
クと同化。
【１１９４】
実施例１２３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
−４−メチル−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドの合成
【化１６３】
2018104450.tif 000209
【１１９５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）
とモルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル）メタノン（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍの
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液をアルゴン
で１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え
、そして、再びアルゴンで１５分間パージした。反応塊を１００℃にて４時間加熱した。
完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し
た（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去に
続く、カラムクロマトグラフィー精製により、表題化合物（２５０ｍｇ、６８％）を得た
。ＬＣＭＳ：５８７．３５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９３．８５％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．５３５；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），７
．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ
），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８２−３．８４（
ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．
０９−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１
（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）。
【１１９６】
実施例１２４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）
アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドの合成
【化１６４】
2018104450.tif 000210
【１１９７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０
．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．１０６ｇ、
１．０４ｍｍｏｌ）及びメシルクロライド（０．０８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。完了後に、水をその反応混合物に加え、
そして、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、次にそれを、メタノール（１０ｍ
Ｌ）で溶解し、そして、ＮａＯＨ（０．０２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を室温にて１５時間撹拌した。完了後に、抽出を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し
て実施した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして、粗精製
物を得、そしてそれを、溶媒洗浄によって精製して、表題化合物（０．１ｇ、４５．４５
％）を得た。
【１１９８】
ＬＣＭＳ：６５０．８５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９５．３７％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．２５８；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），７
．５７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ
），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５８（ｍ，４
Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４（
ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，
４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８
１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）。
【１１９９】
実施例１２５：５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−Ｎ
−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキ
サミドの合成
【化１６５】
2018104450.tif 000211
【１２００】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（０
．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０５２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＥＤＣＩ（０．１２３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０８７ｇ、０．６４
ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．１０８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加
え、そして、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応完了後に、水をそれに加え、そして、
抽出を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して実施した。合わせた有機層を、水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そし
てそれを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、３７．
３１％）を得た。
【１２０１】
ＬＣＭＳ：６１４．７５（Ｍ＋１）+；ＨＰＬＣ：９７．５７％（＠２５４ｎｍ）（Ｒt
；４．１４０；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動
相：Ａ；水中に０．０５％のＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ；注入
量：１０μＬ，カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％
Ｂから９５％Ｂにし、１．５分間維持し、９．５１−１２分は５％Ｂ）；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７
．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ
，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７８（
ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．
３６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ
），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５２（ｍ，２Ｈ），
０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２つの陽子が溶媒ピークと同化。
【１２０２】
実施例１２６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４
’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2018104450.tif 000212
【１２０３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２
−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【１２０４】
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾア
ート（４．５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−
カルボキシラート（１１．０１ｇ、５５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（６．６４
ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて１０分間撹拌した。次に、
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．７２ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）を０℃に
て加え、そして、反応物を室温にて一晩撹拌した。完了と同時に、溶媒を減圧下で取り除
き、そして、粗精製物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（
５．２ｇ、６６．２４％）を得た。
【１２０５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２
−メチルフェニル）（エチル）−アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【１２０６】
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキ
シカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５
ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．５８ｇ、３５．１２ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、酢酸（４．２４ｇ、７０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を室温にて
１０分間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７．４４ｇ、３５．
０９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そして、反応物を室温にて２時間撹拌した。完了と同時
に、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、そして、水相をジ
クロロメタンによって抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そ
して、減圧下で濃縮して、粗精製物を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィーによ
って精製して、所望の生成物（５ｇ、９３．４５％）を得た。
【１２０７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【１２０８】
ＮａＯＨ水溶液（０．７ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のｔ
ｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル
）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加
え、そして、６０℃にて１時間撹拌した。反応完了後に、エタノールを減圧下で取り除き
、そして、希ＨＣｌを使用してｐＨ６まで酸性化し、そして、クエン酸を使用してｐＨ４
に調整した。抽出を酢酸エチルを使用して実施した。合わせた有機層を脱水濃縮して、そ
れぞれの酸（４．８ｇ、９９．１７％）を得た。
【１２０９】
次に、上記の酸（４．８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）で溶解し、
そして、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．３
２ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。その反応混合物を室温にて１５分間撹拌し
た後に、ＰＹＢＯＰ（８．５０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして、撹拌を
一晩続けた。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして、１０％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取
り除き、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチ
ルフェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．４ｇ、７０．
９６％）を得た。
【１２１０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−４’−（モ
ルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（エチル）アミノ）ピペリジ
ン−１−カルボキシラートの合成
【１２１１】
ジオキサン／水混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−２−メチル−フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ
、３．４７ｍｍｏｌ）及び４−（モルホリノメチル）−フェニル）ボロン酸（１．５８ｇ
、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．３２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を
加え、そして、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．４
ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合
物を９０℃にて３．５時間加熱した。完了と同時に、反応混合物を、水で希釈し、そして
、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そ
して、溶媒を減圧下で取り除き、粗精製物を得、そしてそれを、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１．６ｇ、６８．６６％）を得
た。
【１２１２】
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’
−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
【１２１３】
†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣㲉牢ਾ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼胢銈볯ꊃ菣鮃菣躃菣膃戼㹲ꮃ볯銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣㲫牢ਾ菣궂苣ꦃ菣袃볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ뫦讁臣膀볯ꚼ戼㹲ꆼ볯醼볯趽볯覼苣邼蓢ꮁ臣鶁苣ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ胣銼駦鎖껥ꦸ臣ꚁ鋦貋臣龁胣趏뿥貮뫤ꢁ郥㲌牢ਾ駦ꮁ胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ迥誂駩趁胣趏뿥ꦉ苣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ戼㹲膀볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣㲕牢ਾ臣膀臣鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣觧銂뻥鮼臣鞁臣鶁苣銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦馁戼㹲讂臣ꢁ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣颼볯躼볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겼볯궼볯骼볯鞼볯躼볯閼볯궼볯醼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼볯낼볯ꎼ볯馼볯躼볯馼볯袼볯銼볯钼뷯趽볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵㰾牢ਾ볯鎼볯馼볯钼볯릖돦骼苣ꦃ菣骼볯궼볯₣볯꒼볯銈볯₡볯閼볯趽뷯쎍钼볯隼뷯趽韃볯캕鮼꟧開戼㹲뢛볯ꆼ볯뒰룤ꮁ볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯込볯鮼苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸臣邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯ꢳ藥㲥牢ਾ蟩骼볯邼볎볯貼苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼뗦龀볯醼볯钼뷯겼볯蚈볯낂菣뢂苣뎃菣骼볯蚈臣閼볯㲅牢ਾ볯讁苣馼볯薼볯ꮁ臣膀볯躼볯蚈雩궶賦鞁胣馼볯閼볯銈볯銼裥꾁볯薼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ볯궼볯袼볯㲤牢ਾ볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯銼볯貼볯鶼볯ꢼ戼㹲骽볯貼볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯銼볯㲙牢ਾ볯蒽볯銼볯貼볯鶼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯颼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽戼㹲貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯㲎牢ਾ볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼戼㹲銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈戼㹲鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼苣膃菣袼볯銈菣邃菣ꒂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢㲒牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯馀裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂戼㹲龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㐰㔴⸰楴≦㈾㄰ㄸ㐰㔴⸰楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣㲁牢ਾ菣覼裢閼裢袼苣膃菣袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯馀裢袼菣ꮃ菣ꪃ戼㹲躃菣膃菣覼裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯銂볯궼볯꾼볯銼뷯겼볯ꞁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣膀菣邃菣뢅볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯钼뷯趽戼㹲辽뷯覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂臣貂臣ꂊ臣龁胣趏뿥㲜牢ਾ럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣貾臣膀볯림볯꾼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽戼㹲覼苣鶁苣ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ胣릒详銂룤ꦙ뛧醁臣芀迥鲿껥蚺뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦궸臣ꢳ臣㲎牢ਾ藥貂胣鶁臣ꚁ胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀매ꖇ臣鮁胣莿戼㹲꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣觧銂뻥鮼곦ꮁ胣鶁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ㲌牢ਾ賥袐觧袼볯躼볯钼뷯膀볯邼볯颼볯薼볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯뎼볯隼볯隼볯隼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯骼볯鞼볯閼볯薼볯ꂼ볯閼볯躽뷯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢戼㹲鮼볯躼볯閼볯鮼雦閳볯ꮂ菣ꂃ볯림볯ꎼ꾼볯뎼裢ꆼ醼볯邼뷯趽韃볯躼볯趽뷯쎍閼볎볯뮧该㲕牢ਾ鯧骼볯鮼냦궸臣邼볯邼볯薼臣뒼볯ꆼ볯ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤ꮁ볯躼볯閼볯꺁볯ꚼ볯鮼돦ꖅ戼㹲辇볯醼볯캐겼볯ꮂ菣ꂃ룦ꚺ볯鎼볯莄볯膵胩骼볯躼볯趽볯込裥鮼苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯颼裥ꞁ볯薼戼㹲ꊼ臣覂볯閼볯ꊼ臣鞁胣醼볯閼裥鎖뛧膌臣膀볯躼볯醼裢醼볯蚈臣閼볯ꊼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯꺼볯늼볯꒼戼㹲궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯醼볯钼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯㲗牢ਾ볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鞼볯銼볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼戼㹲ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯颼볯㲈牢ਾ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼戼㹲鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯㲨牢ਾ볯貼볯躼볯閼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽戼㹲貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯鎼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯閼裢袼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢ꊂ菣躃苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣㲟牢ਾ菣覼裢꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯馀裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢鎼裢㲒牢ਾ苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㐰㔴⸰楴≦㈾㄰ㄸ㐰㔴⸰楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣㲭牢ਾ苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤꺁菣膃菣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ戼㹲벃菣袼볯螽胣銼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼裢ꪂ苣붂苣꾂菣颃苣랂菣覼苣㲫牢ਾ菣邃菣벃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀藩뢅볯鞼볯钼뷯膀볯銼볯躼戼㹲鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀냦ꂴ賥袃菣㲪牢ਾ苣뮂菣궂苣鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯鎼뷯膀볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꮁ臣ꂊ臣膀臣鞁臣膀戼㹲趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣肸駦릒详鞁臣芀껥蚺臣貐駦ꮁ胣趏뿥ꦉ苣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣꾂苣㲨牢ਾ菣膃臣膀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀臣鞁臣膀냦뢛苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣ꚁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜戼㹲龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲닧붣觧銂뻥膀臣鞁臣㲦牢ਾ臣貂苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯閼뷯膀볯颼볯颼戼㹲颼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯ꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂戼㹲랂苣ꮃ菣讃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈苣꾂菣颃苣랂菣覼裢袼苣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣馃菣㲳牢ਾ苣ꊂ菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯㲈牢ਾ볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃戼㹲뺂苣벃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯醼볯螽胣馼볯閼볯㲒牢ਾ뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀藩뢅볯醼볯醼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣膀迥鲿戼㹲ꦉ苣꒮룦ꮁ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣뒰듧隌菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯螽胣㲁牢ਾ볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣ꚁ諥袁胣鶁臣ꚁ胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣貮뫤ꢁ戼㹲貐駦ꮁ胣趏뿥ꦉ苣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩鞁胣鶁臣ꚁ胣뒰鯧㲸牢ਾ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣ꚁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁戼㹲鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲닧붣觧銂뻥膀臣鞁臣鶁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣㲣牢ਾ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼뷯膀볯钼볯钼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯袼볯㲔牢ਾ볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ戼㹲ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯袼苣膃菣覼苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣麃菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯躼볯隼뷯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