【手続補正書】
【提出日】平成27年2月24日(2015.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)有効量の抗エストロゲン剤またはii)有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかと、有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、任意で有効量のトラスツズマブとの組み合わせを含む、悪性腫瘍を有する対象を治療するための医薬であって、i)またはii)のいずれかと任意でトラスツズマブが、二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と組み合わせて投与されるように使用される、前記医薬。
【請求項２】
すべての有効量がマウス有効量またはヒト有効量のいずれかである、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
前記対象において薬物-薬物相互作用媒介毒性を生み出さない、請求項1または2記載の医薬。
【請求項４】
実質的に相加的または超相加的（superadditive）効果をもたらす、請求項1記載の医薬。
【請求項５】
前記抗エストロゲン剤がエストロゲン受容体アンタゴニストまたはアロマターゼ阻害剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６】
前記エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントまたはタモキシフェンである、請求項5記載の医薬。
【請求項７】
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、フォルメスタン、またはファドロゾールである、請求項5記載の医薬。
【請求項８】
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項7記載の医薬。
【請求項９】
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１０】
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体が、A5-HSA-ML3.9、ML3.9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3、およびH3-HSA-B1D2からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１１】
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、またはソラフェニブである、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１２】
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１３】
ラパチニブが14日投与スケジュールを含む投与レジメンによる医薬の使用を特徴とし、かつラパチニブが間欠的な使用を特徴とする、請求項12記載の医薬。
【請求項１４】
ラパチニブが14日投与スケジュールの1〜3日目、1〜4日目、1〜5日目、1〜6日目、または1〜7日目の医薬の使用を特徴とする、請求項13記載の医薬。
【請求項１５】
ラパチニブが14日投与スケジュールの1〜5日目の医薬の使用を特徴とする、請求項14記載の医薬。
【請求項１６】
ラパチニブが2000〜9000mg/日の用量の医薬の使用を特徴とする、請求項13〜15のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
前記用量が3000mg/日である、請求項16記載の医薬。
【請求項１８】
14日投与サイクルの1日目の医薬の使用のためのラパチニブの用量が負荷用量を含むことを特徴とする、請求項13〜17のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１９】
有効量のカペシタビンおよび/またはシスプラチンをさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２０】
有効量のトラスツズマブとの組み合わせをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体、i)抗エストロゲン剤またはii)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれか、および任意でトラスツズマブが、悪性腫瘍を有する対象に共投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２２】
二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体、i)抗エストロゲン剤またはii)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれか、および任意でトラスツズマブが、悪性腫瘍を有する対象に別々に投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２３】
第1の濃度の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体である第1の構成要素と、第2の濃度の抗エストロゲン剤である第2の構成要素または第3の濃度の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である第3の構成要素のいずれかとを含む水溶液であって、それぞれの濃度は有効濃度であり、かつ該水溶液が対象の血漿である場合に、対象は、該対象に施される療法の変更が必要になるほどに有害である毒性を経験することがなく、その毒性は、二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と抗エストロゲン剤または受容体型チロシンキナーゼ阻害剤との間の対象における薬物-薬物相互作用によって媒介される、水溶液。
【請求項２４】
前記抗エストロゲン剤がフルベストラントまたはタモキシフェンである、請求項23記載の水溶液。
【請求項２５】
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項23または24記載の水溶液。
【請求項２６】
二重特異性抗ErbB3,抗ErbB2抗体が、A5-HSA-ML3.9、ML3.9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3、およびH3-HSA-B1D2からなる群より選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載の水溶液。
【請求項２７】
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、およびソラフェニブから本質的になる群より選択される、請求項23〜26のいずれか一項記載の水溶液。
【請求項２８】
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、請求項23〜27のいずれか一項記載の水溶液。
【請求項２９】
前記構成要素が請求項23〜28のいずれか一項記載の水溶液として処方される、請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体である第1の構成要素、有効量のトラスツズマブである第2の構成要素、有効量のシスプラチンである第3の構成要素、および有効量のカペシタビンである第4の構成要素の組み合わせを含む、悪性腫瘍を有する対象を治療するための医薬であって、該医薬の構成要素が併用療法のために使用され、かつ該構成要素が悪性腫瘍を有する対象に共投与または別々に投与される、前記医薬。
【請求項３１】
有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体である第1の構成要素、有効量のトラスツズマブである第2の構成要素、および有効量のナブパクリタキセルである第3の構成要素の組み合わせを含む、悪性腫瘍を有する対象を治療するための医薬であって、該医薬の構成要素が併用療法のために使用され、かつ該構成要素が悪性腫瘍を有する対象に共投与または別々に投与される、前記医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
上記の各態様およびその局面において、以下のa)〜x)の1つ以上を任意で適用することができる：a)細胞株はBT474-M3である；b)培養物はスフェロイド培養物(spheroid culture)である；c)パクリタキセルもしくは他のタキサンまたは他の化学療法薬を、任意にメーカーの指示に従って、共投与する；d)抗エストロゲン剤をメーカーの指示に従って投与する；e)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤をメーカーの指示に従って投与する；f)トラスツズマブをメーカーの指示に従って投与する；g)二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と抗エストロゲン剤との共投与は、ほぼ相加的効果または超相加的効果を生み出す；h)二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ラパチニブ)との共投与は、実質的にほぼ相加的効果または超相加的効果を生み出す；i)二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体は、SEQ ID NO:1を含む抗体であり、かつ以下の実施例12および13に記載されるレジメン(例えば、投与方法、投与量、投与間隔、負荷用量および維持用量、ならびに投与計画)のいずれかに従って投与する；j)ラパチニブは、以下の実施例16に記載されるレジメン(例えば、投与方法、投与量、投与間隔、負荷用量および維持用量、ならびに投与計画)のいずれかに従って投与する。
[本発明1001]
悪性腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象に、i)有効量の抗エストロゲン剤またはii)有効量の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかと、有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、任意で有効量のトラスツズマブとを共投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、iまたはiiのいずれかと、任意で有効量のトラスツズマブとの組み合わせが、以下のように特徴付けられる、本発明1001の方法：(第1の濃度の)二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、(第2の濃度の)抗エストロゲン剤または(第3の濃度の)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかとを含む組織培養培地を調製し、該培地を細胞培養物中の細胞株の癌細胞に接触させたとき、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは該培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加する。
[本発明1003]
細胞培養物中の細胞株の癌細胞を、a)二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体を含まないことを除いて本発明1002の培地と本質的に同じである第2の培地、およびb)抗エストロゲン剤を含まずかつ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を含まないことを除いて本発明1002の培地と本質的に同じである第3の培地のそれぞれと接触させたときに、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加するより大きな程度で、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記細胞株がBT474-M3である、本発明1002または本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記培養物がスフェロイド培養物である、本発明1002、1003および1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
すべての有効量がマウス有効量またはヒト有効量のいずれかである、本発明1001の方法。
[本発明1007]
すべての有効量がマウス有効量であり、かつiまたはiiのいずれかと二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体との組み合わせが、以下のように特徴付けられる、本発明1006の方法：体積を測定した腫瘍を有するBT474-M3異種移植腫瘍担持マウスに共投与したとき、該組み合わせが、i)またはii)の共投与を伴わないマウス有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体の投与よりも、32日間の共投与治療後に腫瘍体積増加を阻害する上で効果的である。
[本発明1008]
マウス有効量のトラスツズマブが二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と共投与される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記対象への共投与が、該対象において薬物-薬物相互作用媒介毒性を生み出さない、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記対象への共投与が、実質的に相加的または超相加的（superadditive）効果をもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記抗エストロゲン剤がエストロゲン受容体アンタゴニストまたはアロマターゼ阻害剤である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、フォルメスタン、またはファドロゾールである、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体が、A5-HSA-ML3.9、ML3.9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3、およびH3-HSA-B1D2からなる群より選択される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、またはソラフェニブである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
ラパチニブが14日投与スケジュールを含む投与レジメンにより投与され、かつラパチニブが間欠的に投与される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
ラパチニブが14日投与スケジュールの1〜3日目、1〜4日目、1〜5日目、1〜6日目、または1〜7日目に投与される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
ラパチニブが14日投与スケジュールの1〜5日目に投与される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
ラパチニブが2000〜9000mg/日の用量で投与される、本発明1019〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記用量が3000mg/日である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
14日投与サイクルの1日目に投与されるラパチニブの用量が負荷用量を含む、本発明1019〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
有効量のカペシタビンおよび/またはシスプラチンをさらに含む、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
悪性腫瘍の併用療法で使用するための二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体であって、該併用療法がi)抗エストロゲン剤またはii)受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかの併用を含み、かつトラスツズマブの使用を含んでいてもよい、抗体。
[本発明1027]
前記抗エストロゲン剤がエストロゲン受容体アンタゴニストまたはアロマターゼ阻害剤である、本発明1026の併用療法。
[本発明1028]
前記エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1026または1027の併用療法。
[本発明1029]
前記抗エストロゲン剤が、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、フォルメスタン、およびファドロゾールからなる群より選択されるアロマターゼ阻害剤である、本発明1026または1027の併用療法。
[本発明1030]
前記アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、本発明1026、1027および1029のいずれかの併用療法。
[本発明1031]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1026〜1030のいずれかの併用療法。
[本発明1032]
前記抗ErbB2/抗ErbB3抗体が、A5-HSA-ML3.9、ML3.9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3、およびH3-HSA-B1D2からなる群より選択される、本発明1026〜1031のいずれかの併用療法。
[本発明1033]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、およびソラフェニブからなる群より選択される、本発明1026〜1032のいずれかの併用療法。
[本発明1034]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1026〜1033のいずれかの併用療法。
[本発明1035]
カペシタビンおよび/またはシスプラチンの併用をさらに含む、本発明1026〜1034のいずれかの併用療法。
[本発明1036]
第1の濃度の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、i)第2の濃度の抗エストロゲン剤またはii)第3の濃度の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかとを含む水溶液であって、第1の濃度の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と第2の濃度の抗エストロゲン剤または第3の濃度の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかとを含む組織培養培地を調製し、該培地を細胞培養物中の細胞株の癌細胞に接触させたとき、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加する、水溶液。
[本発明1037]
細胞培養物中の細胞株の細胞を、抗エストロゲン剤を含まずかつ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を含まないことを除いて本発明1015の培地と本質的に同じである第2の組織培養培地に接触させたときより少ない程度で、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加する、本発明1036の水溶液。
[本発明1038]
細胞培養物中の細胞株の細胞を、二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体を含まないことを除いて本発明1015の培地と本質的に同じである第3の組織培養培地に接触させたときより少ない程度で、細胞成長もしくは細胞増殖または該細胞内でのpErbB3の産生もしくはpAKTの産生が阻害されるか、あるいは培養物中のアポトーシス性である細胞の割合が増加する、本発明1036の水溶液。
[本発明1039]
第4の濃度のトラスツズマブをさらに含み、前記培地が第4の濃度のトラスツズマブをさらに含む、本発明1036〜1038のいずれかの水溶液。
[本発明1040]
前記細胞株がBT474-M3である、本発明1036〜1039のいずれかの水溶液。
[本発明1041]
前記培養物がスフェロイド培養物である、本発明1036〜1040のいずれかの水溶液。
[本発明1042]
第1の濃度の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と、i)第2の濃度の抗エストロゲン剤またはii)第3の濃度の受容体型チロシンキナーゼ阻害剤のいずれかとを含む水溶液であって、それぞれの濃度は有効濃度であり、かつ該水溶液が対象(任意でヒト患者)の血漿である場合に、対象は、該対象に施される療法の変更が必要になるほどに有害である毒性を経験することがなく、その毒性は、二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体と抗エストロゲン剤または受容体型チロシンキナーゼ阻害剤との間の対象における薬物-薬物相互作用によって媒介される、水溶液。
[本発明1043]
前記抗エストロゲン剤がフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1036〜1042のいずれかの水溶液。
[本発明1044]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1036、1037、および1039〜1043のいずれかの水溶液。
[本発明1045]
二重特異性抗ErbB3,抗ErbB2抗体が、A5-HSA-ML3.9、ML3.9-HSA-A5、A5-HSA-B1D2、B1D2-HSA-A5、B12-HSA-B1D2、B1D2-HSA-B12、A5-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-A5、H3-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-H3、F4-HSA-F5B6H2、F5B6H2-HSA-F4、B1D2-HSA-H3、およびH3-HSA-B1D2からなる群より選択される、本発明1037、1037、および1039〜1044のいずれかの水溶液。
[本発明1046]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、およびソラフェニブから本質的になる群より選択される、本発明1036および1038〜1045のいずれかの水溶液。
[本発明1047]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1036および1038〜1046のいずれかの水溶液。
[本発明1048]
腫瘍細胞を含む悪性腫瘍の増殖を阻害する方法であって、該腫瘍細胞を、本発明1036〜1047のいずれかの水溶液に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1049]
前記エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1001の方法。
[本発明1050]
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、本発明1001の方法。
[本発明1051]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1001の方法。
[本発明1052]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1001の方法。
[本発明1053]
有効量のカペシタビンおよび/またはシスプラチンをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1054]
前記抗エストロゲン剤がフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1026の併用療法。
[本発明1055]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1026の併用療法。
[本発明1056]
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、本発明1026の併用療法。
[本発明1057]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1026の併用療法。
[本発明1058]
カペシタビンおよび/またはシスプラチンの併用をさらに含む、本発明1026の併用療法。
[本発明1059]
前記抗エストロゲン剤がフルベストラントまたはタモキシフェンである、本発明1036の水溶液。
[本発明1060]
前記二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体がSEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む、本発明1036の水溶液。
[本発明1061]
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、本発明1036の水溶液。
[本発明1062]
前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、本発明1036の水溶液。
[本発明1063]
カペシタビンおよび/またはシスプラチンの併用をさらに含む、本発明1036の水溶液。
[本発明1064]
悪性腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象に、1)有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体、2)有効量のトラスツズマブ、3)有効量のシスプラチン、および4)有効量のカペシタビンを共投与する段階を含む、方法。
[本発明1065]
悪性腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象に、1)有効量の二重特異性抗ErbB2/抗ErbB3抗体、2)有効量のトラスツズマブ、および3)有効量のナブパクリタキセルを共投与する段階を含む、方法。