【手続補正書】
【提出日】平成27年7月22日(2015.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2014523917.tif 000001
の化合物の結晶多形。
【請求項２】
７．１°、１２．４°および２０．２°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
７．１°、１０．４°、１２．４°、１７．０°および２０．２°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の多形。
【請求項４】
７．１°、８．４°、１０．４°、１２．４°、１３．３°、１７．０°、２０．２°および２７．６°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の多形。
【請求項５】
図１のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項６】
１９０〜１９３℃の融点を特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項７】
６．５°、１１．２°および１８．４°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項８】
６．５°、９．３°、１１．２°、１５．４°および１８．４°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の多形。
【請求項９】
６．５°、９．３°、１１．２°、１３．０°、１４．１°、１５．４°、１８．４°および２４．６°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８に記載の多形。
【請求項１０】
図２のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１１】
１２９〜１３２℃の融点を特徴とする、請求項７から１０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１２】
１２．３°、１６．６°および２５．４°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１３】
１２．３°、１６．６°、２１．８°、２５．４°および２９．２°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の多形。
【請求項１４】
１２．３°、１３．０°、１６．６°、１８．６°、２１．８°、２５．４°、２６．９°および２９．２°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の多形。
【請求項１５】
図３のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１６】
１９６〜１９９℃の融点を特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１７】
１２．５°、１７．０°および２２．３°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１８】
８．４°、１２．５°、１７．０°、１８．１°および２２．３°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の多形。
【請求項１９】
８．４°、９．０°、１１．３°、１２．５°、１７．０°、１８．１°、２２．３°および２８．２°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の多形。
【請求項２０】
図４のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２１】
１８９〜１９３℃の融点を特徴とする、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２２】
１２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．８°および２７．６°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２３】
１１．１°、１２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．２°、２１．８°、２３．０°および２７．６°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２２に記載の多形。
【請求項２４】
図５のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２５】
１９２〜１９５℃の融点を特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２６】
８５重量％以上の純度を特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２７】
９９重量％以上の純度を特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２８】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
2014523917.tif 000002
（ａ）化合物２の合成
化合物１を酢酸に溶解させ、撹拌し、７５℃〜８５℃に加熱した。液体臭素をゆっくりと滴加し、ＴＬＣによって反応の完了が確認されるまで７〜９時間反応させ、室温まで冷却した。反応液を飽和重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）溶液４０００ｍＬに注ぎ、生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で６０℃未満にて乾燥させ、化合物２を得た；
（ｂ）化合物３の合成
不活性ガス中で化合物２、４−メチルフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮａ２ＣＯ３水溶液を混合し、７５℃〜８５℃にて１０〜１４時間反応させ、ＴＬＣによって反応の完了が確認された後、反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとを添加し、酢酸エチルを用いて水相を三回更に抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で蒸留して酢酸エチルを除去した結果、粗生成物を得て、該粗生成物をメタノール中で再結晶化させ、化合物３を得た；
（ｃ）化合物４の合成
化合物３を水に添加し、次いでギ酸アンモニウムとＰｄ／Ｃ（５％）とを添加し、約１．５〜２．５時間還流させ、冷却してＰｄ／Ｃを除去した後、酢酸エチルを用いて反応混合物を二回抽出し、有機相を合わせ、水と飽和塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除去し、化合物４を得た；
（ｄ）化合物５の合成
化合物４、無水酢酸およびリン酸を４５℃〜５５℃にて完全に反応させ、次いで室温まで冷却し、水を添加し、加水分解が完了するまで４５℃〜５５℃にて撹拌し、反応混合物を冷却し、ろ過し、生成した固体を乾燥させ、化合物５を得た；
（ｅ）化合物６の合成
化合物５と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をＴＨＦに溶解させ、０℃未満に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を複数回に分けて添加し、１０℃未満にて１０〜１４時間撹拌し、ろ過してろ液を取り置いた。
マロン酸ジメチルをＴＨＦに溶解させ、まずＮａＨ（７０％油分散体）を添加した後に、上記で得たろ液を撹拌しながら添加し、混合物を１〜３時間反応させた。真空蒸留によってＴＨＦを除去し、次いでメタノールと１０％ＨＣｌとを添加し、室温にて一晩撹拌し、沈殿物をろ過してメタノールで洗浄し、化合物６を得た；
（ｆ）化合物７の合成
ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩とナトリウムメトキシドをメタノールに添加し、撹拌した後に蒸留してメタノールを除去し、ＴＨＦと化合物６を添加し、５５℃〜６５℃にて一晩反応させた。
反応混合物を真空中で蒸留してＴＨＦを除去し、次いでメタノールを添加し、１．５〜２．５時間撹拌し、ろ過して化合物７を得た；
（ｇ）化合物８、すなわち式Ｉの化合物の合成
化合物７、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を混合し、撹拌し、３．５〜４．５時間反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡを蒸留によって除去し、残渣をメタノール中で再結晶化させ、化合物８を得た
という各ステップを含む方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を提供するステップと、
ａ）式Ｉの化合物を溶媒に溶解させた後に自然沈降させ、請求項２から６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、溶媒が、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはアセトン／メタノール、アセトン／ヘプタン、アセトン／イソプロパノール、アセトン／酢酸イソプロピル、アセトン／ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／メタノール、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／イソプロパノール、ＴＨＦ／ＭＴＢＥもしくはＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒から選択される、ステップ、または、
ｂ）式Ｉの化合物の過剰量を、ＣＨ２Ｃｌ２中またはＨ２Ｏ／ＴＨＦもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、または、ヘプタン、メタノールまたはＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化し、請求項２から６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｃ）式Ｉの化合物を溶媒に溶解させた後に自然沈降させ、請求項７から１１のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、溶媒がジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ／ジメチルホルムアミドの混合溶媒から選択される、ステップ、または、
ｄ）式Ｉの化合物を酢酸イソプロピルに溶解させた後に自然沈降させ、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｅ）式Ｉの化合物の過剰量を溶媒中で少なくとも４８時間スラリー化し、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃから選択される、ステップ、または、
ｆ）式Ｉの化合物の過剰量をアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、またはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化し、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｇ）式Ｉの化合物を不活性ガス下で１９５℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｈ）式Ｉの化合物を溶媒に溶解させ、工程ｄ）からｇ）のいずれか一工程と同様に調製した結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させ、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、またはＥｔＯＡｃを含む、ステップ、または、
ｉ）式Ｉの化合物を混合溶媒に溶解させ、工程ｄ）からｈ）のいずれか一工程と同様に調製した結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させ、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、混合溶媒がＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、アセトンまたは水を含有する、ステップ、または、
ｊ）式Ｉの化合物を溶媒中で加熱して溶解させ、冷却時に工程ｄ）またはｅ）と同様に調製した結晶多形を種晶として添加し、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、溶媒がイソプロパノール、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃを含む、ステップ、または、
ｋ）式Ｉの化合物を混合溶媒中で加熱して溶解させ、冷却時に工程ｄ）またはｅ）と同様に調製した結晶多形を種晶として添加し、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップであって、混合溶媒が、イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、アセトンまたは水を含有する、ステップ、または、
ｌ）工程ａ）またはｂ）と同様に調製した結晶多形を不活性ガス下で５０℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｍ）式Ｉの化合物をＴＨＦに溶解させた後に自然沈降させ、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｎ）式Ｉの化合物の過剰量をアセトン／Ｈ２Ｏ中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化し、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、または、
ｏ）工程ｌ）からｎ）のいずれか一工程と同様に調製した結晶多形を不活性ガス下で１７５℃に加熱して、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の結晶多形を得るステップ
を含む、請求項１に記載の多形を調製する方法。
【請求項３０】
工程ｅ）のスラリー化の温度が２０℃〜５０℃；または、
ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの体積比が３：１であり、工程ｆ）のアセトン／Ｈ２Ｏの体積比が１：１；または、
工程ｈ）の溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃから選択され；または、
工程ｉ）の混合溶媒がＥｔＯＡｃ／ＴＨＦまたはアセトン／水の混合溶媒を含み；または、
工程ｉ）の混合溶媒がＥｔＯＡｃ／ＴＨＦまたはアセトン／水の混合溶媒から選択され；または、
工程ｊ）の溶媒がイソプロパノール、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃから選択され；または、
工程ｋ）の混合溶媒がイソプロパノール／水、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、酢酸イソプロピル／ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ＴＨＦまたはアセトン／水の混合溶媒を含み；または、
工程ｋ）の混合溶媒がイソプロパノール／水（９：１）、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、酢酸イソプロピル／ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ＴＨＦまたはアセトン／水の混合溶媒から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形の有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む、組成物。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性の調節における使用のための請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３４】
ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状の治療における使用のための請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３５】
虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３６】
虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための請求項１から２７のいずれか一項に記載の結晶多形。