【手続補正書】
【提出日】平成27年11月6日(2015.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞を含む患者試料中の少なくとも１つのマーカー遺伝子に関連した少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの特徴を、血液学的腫瘍を有する患者をプロテアソーム阻害剤で治療することの指標とするための方法であって、
ａ）腫瘍細胞を含む患者試料中の少なくとも１つのマーカー遺伝子に関連した少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの特徴を測定することであって、１つのマーカー遺伝子が、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）である、前記測定すること
を含み、
ステップａ）で測定された前記少なくとも１つの特徴が前記プロテアソーム阻害剤での治療の成果に情報的に有益であるかどうかが特定され、
前記腫瘍細胞が野生型ＮＲＡＳを含むことを前記情報的に有益な特徴が示す場合に、前記患者に、前記プロテアソーム阻害剤での治療が必要であると示される、
前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのマーカーが、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子に対応する核酸およびタンパク質からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの特徴が、大きさ、配列、組成、活性、および量からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血液学的腫瘍が、骨髄腫、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血液学的腫瘍が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記試料が、骨髄腫腫瘍細胞およびリンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの特徴が配列である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つのマーカーが核酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記核酸が、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｃＤＮＡからなる群から選択されるか、または前記ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｃＤＮＡのうちのいずれかの一部であり、前記一部が、前記少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの変異部位を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのマーカーが少なくとも２つのマーカーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのマーカー遺伝子が少なくとも２つのマーカー遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも２つのマーカー遺伝子が、少なくともＮＲＡＳおよびｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも２つのマーカーが、ＮＲＡＳマーカー遺伝子に関連した少なくとも１つのマーカーおよび１つの腫瘍サブタイプマーカーを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記腫瘍サブタイプマーカーがｔ（４；１４）転座である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記試料が血液である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍細胞の前記試料を富化することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
プロテアソーム阻害剤で治療されている血液学的腫瘍を有する患者から得られた固形腫瘍細胞を含む試料中の少なくとも１つのマーカー遺伝子に関連した少なくとも1つのマー
カーの少なくとも１つの特徴と参照との比較を、患者における血液学的腫瘍のプロテアソーム阻害剤治療を継続することの指標とするための方法であって、
ａ）前記試料中の少なくとも１つのマーカー遺伝子に関連した少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの特徴を測定することであって、少なくとも１つのマーカー遺伝子がＮＲＡＳである、前記測定することと、
ｂ）ａ）における前記測定の結果を参照と比較することと、
を含み、
前記腫瘍細胞が野生型ＮＲＡＳを含むことを前記比較が示す場合に、前記患者に、前記プロテアソーム阻害剤での継続的な治療が必要であると示され、
前記方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのマーカーが、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子に対応する核酸およびタンパク質からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの特徴が、大きさ、配列、組成、活性、および量からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記血液学的腫瘍が、骨髄腫、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記血液学的腫瘍が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記試料が、骨髄腫腫瘍細胞およびリンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの特徴が配列である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのマーカーが核酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記核酸が、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｃＤＮＡからなる群から選択されるか、または前記ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびｃＤＮＡのうちのいずれかの一部であり、前記一部が、前記少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの変異部位を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのマーカーが少なくとも２つのマーカーである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのマーカー遺伝子が少なくとも２つのマーカー遺伝子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも２つのマーカー遺伝子が、少なくともＮＲＡＳおよびｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも２つのマーカーが、ＮＲＡＳマーカー遺伝子に関連した少なくとも１つのマーカーおよび１つの腫瘍サブタイプマーカーを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍サブタイプマーカーがｔ（４；１４）転座である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記試料が血液である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
腫瘍細胞の前記試料を富化することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項１９〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
腫瘍細胞を含む試料に添加する安定剤と、試料中の少なくとも１つのマーカーの少なくとも１つの特徴を測定する試薬と、を含む、キットであって、前記測定の結果が、少なくとも１つのマーカー遺伝子に変異が存在するかを示し、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子がＮＲＡＳである、前記キット。
【請求項３８】
前記少なくとも１つのマーカーが核酸である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記試薬がプライマーである、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記プライマーが、配列番号１、２、４、５、１１５２４７０８５と１１５２５９５１５の塩基対の染色体１ｐの配列、２５３５８１８０と２５４０３８５４の塩基対の染色体１２ｐの配列、および前記配列のうちのいずれかの相補体からなる群から選択される核酸配列にハイブリダイズする、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
第２のプライマーをさらに含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
プローブをさらに含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
前記安定剤がＲＮＡ安定剤である、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
試料中の少なくとも２つのマーカーの少なくとも１つの特徴を測定する少なくとも２つの試薬を含むキットであって、前記測定の結果が、少なくとも１つのマーカー遺伝子に変異が存在するかを示し、前記少なくとも１つのマーカー遺伝子がＮＲＡＳであり、前記試料が血液学的腫瘍細胞を含む、前記キット。
【請求項４５】
前記少なくとも２つのマーカーが少なくとも２つの核酸を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記少なくとも２つの試薬が少なくとも２つのプライマーを含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４７】
記少なくとも２つのプライマーが、配列番号１、２、４、５、１１５２４７０８５と１１５２５９５１５の塩基対の染色体１ｐの配列、２５３５８１８０と２５４０３８５４の塩基対の染色体１２ｐの配列、および前記配列のうちのいずれかの相補体からなる群から選択される核酸配列にハイブリダイズする、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記試料に添加する安定剤をさらに含む、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４９】
前記安定剤がＲＮＡ安定剤である、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
少なくとも１つのマーカー遺伝子が少なくとも２つのマーカー遺伝子である、請求項４４に記載のキット。
【請求項５１】
前記少なくとも２つのマーカー遺伝子がＮＲＡＳおよびＫＲＡＳを含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
プロテアソーム阻害剤に対する血液学的腫瘍細胞の感受性を予測するための生体外での方法であって、
ａ）前記血液学的腫瘍細胞が変異ＮＲＡＳを発現するかを判定することと、
ｂ）プロテアソーム阻害剤に対する前記細胞の感受性を予測することと、を含み、
変異ＮＲＡＳの発現が前記プロテアソーム阻害剤に対する感受性不足を予測する、前記方法。
【請求項５３】
前記血液学的腫瘍細胞が、骨髄腫腫瘍細胞、リンパ腫腫瘍細胞、および白血病腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記血液学的腫瘍細胞が、骨髄腫腫瘍細胞およびリンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記血液学的腫瘍細胞が、多発性骨髄腫腫瘍細胞およびマントル細胞リンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
野生型ＮＲＡＳを含む血液学的腫瘍を有する患者を治療するための治療的に有効な量のプロテアソーム阻害剤を含む組成物。
【請求項５７】
前記血液学的腫瘍が、骨髄腫、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記血液学的腫瘍が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
プロテアソーム阻害剤を血液学的癌を有する患者の治療における使用に好適であると特定するための生体外の方法であって、
ａ）少なくとも１つのマーカー遺伝子に少なくとも１つの変異を含む血液学的腫瘍細胞を試験プロテアソーム阻害剤と接触させることであって、少なくとも１つのマーカー遺伝子がＮＲＡＳである、前記接触させることと、
ｂ）前記試験プロテアソーム阻害剤の前記細胞の生存率への影響を判定することと、
ｃ）前記試験プロテアソーム阻害剤が前記血液学的腫瘍細胞の前記生存率を低下させる場合に、血液学的癌を有する患者の治療における使用に好適であると決定することと、を含む、前記方法。
【請求項６２】
ＫＲＡＳにおける前記変異が、コドン１２、コドン１３、およびコドン６１からなる群から選択される配列番号２のコドンに存在する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記血液学的腫瘍細胞が、骨髄腫腫瘍細胞、リンパ腫腫瘍細胞、および白血病腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記血液学的腫瘍細胞が、骨髄腫腫瘍細胞およびリンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６５】
プロテアソーム阻害剤での癌の治療代を支払うための方法であって、
ａ）患者由来の血液学的腫瘍細胞を含む試料中のＮＲＡＳが変異したかを記録することと、
ｂ）ＮＲＡＳが野生型である場合に、前記プロテアソーム阻害剤での治療の支払いを許可することと、を含む、前記方法。
【請求項６６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
血液学的腫瘍細胞を含む前記試料が、骨髄腫腫瘍細胞、リンパ腫腫瘍細胞、および白血病腫瘍細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
血液学的腫瘍細胞を含む前記試料が、骨髄腫腫瘍細胞およびリンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
血液学的腫瘍細胞を含む前記試料が、多発性骨髄腫腫瘍細胞およびマントル細胞リンパ腫腫瘍細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在を、プロテアソーム阻害剤での治療に応答しないであろう血液学的癌患者を特定することの指標とするための方法であって、前記患者由来の腫瘍細胞を含む試料における少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在または不在を決定することを含み、それによって少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在が、前記血液学的癌患者が前記プロテアソーム阻害剤に応答しないであろうことを示す、前記方法。
【請求項７２】
前記少なくとも１つのＮＲＡＳ変異が活性化変異である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在または不在が、前記変異を含む疑いのあるマーカーまたはマーカーの一部を配列決定することによって決定される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記マーカーまたはマーカーの一部が、コドン１２、コドン１３、もしくはコドン６１を含む配列番号２またはその一部を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記腫瘍細胞が前記ｔ（４；１４）転座サブタイプではない、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記血液学的癌が、骨髄腫、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される、請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記血液学的癌が、骨髄腫およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記血液学的癌が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
野生型ＮＲＡＳの存在を、プロテアソーム阻害剤での治療に対して好ましい応答を有するであろう血液学的癌患者を特定することの指標とするための方法であって、前記患者由来の腫瘍細胞を含む試料における少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在または不在を決定することを含み、それによって野生型ＮＲＡＳの存在が、前記血液学的癌患者が前記プロテアソーム阻害剤に応答するであろうことを示す、前記方法。
【請求項８２】
前記少なくとも１つのＮＲＡＳ変異が活性化変異である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
少なくとも１つのＮＲＡＳ変異の存在または不在が、前記変異を含む疑いのあるマーカーまたはマーカーの一部を配列決定することによって決定される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記マーカーまたはマーカーの一部が、コドン１２、コドン１３、もしくはコドン６１を含む配列番号２またはその一部を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸およびペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項８１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記血液学的癌が、骨髄腫、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記血液学的癌が、骨髄腫およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記血液学的癌が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の方法。