(57)【要約】【課題】穏やかな反応条件の下、高い収率でブロナンセリンを製造すること。【解決手段】２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンを、塩基存在下の有機溶媒中でパラジウム錯体を触媒として用いて反応させ、ブロナンセリンを得る製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）を、塩基存在下の有機溶媒中でパラジウム錯体を触媒として用いて反応させ、ブロナンセリン（式III）を得る製造方法。
【化１】
2018127405.tif 000008
【請求項２】
反応系中を不活性ガス雰囲気下にする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応温度が５０〜１２０℃の範囲内である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が芳香族炭化水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が金属アルコキシドである請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロナンセリンの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンを、塩基存在下の有機溶媒中でパラジウム錯体を触媒として用いて反応させ、ブロナンセリンを得る製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄ2受容体・５−ＨＴ2受容体遮断薬（ＳＤＡ）であるブロナンセリン（式III）は、統合失調症の治療薬として有用な向精神剤である（特許文献１）。
ブロナンセリンは、例えば２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ] ピリジン（式IV）と１−エチルピペラジン（式II）をヨウ化カリウム存在下、１７０℃で加熱させることで得られることが知られている。しかし、この方法は１７０℃の高温が必要な上、反応終了させるまでに長時間の加熱を要する（比較例１〜３）。ブロナンセリンは高温加熱することにより脱エチル化が生じ、脱エチル体が不純物として残存することが分かっている。この現象は低い温度で長時間加熱した際も同様に確認されている（表Ｉ）。よって、特許文献１の方法では収率があまり高くなく、なおかつ良好な品質のブロナンセリンを得ることが難しい。また、工業生産においては高温反応が可能な設備を必要する他、ニート反応であるため取扱いは大規模合成において非常に困難である。よって、ブロナンセリンを医薬として使用するためには、工業的に効率良く、穏やかな条件で製造する技術が求められていた。
【０００３】
【化１】
2018127405.tif 000002
【０００４】
そこで、上記課題に対して、有機溶媒を使用し、１７０℃より低い温度で反応を行う、などの方法でブロナンセリンを製造する方法が報告されている。
例えば、特許文献２では、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンをＮ-メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドのような有機溶媒の存在下、１７０℃で加熱して反応させ、反応終了後、冷却して水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、塩酸による抽出、アンモニア水によるフリー化および酢酸エチルで抽出、有機層を酢酸エチルで抽出し濃縮をし、残留物をエタノールにより再結晶することでブロナンセリンを得ている。この方法は、溶媒を使用することにより反応性が低下し長時間の加熱を要する上、特許文献１と同様の高温での反応を必要とする。
【０００５】
また特許文献３では、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−メチルピペラジンを、ヨウ化ナトリウムを加えたトルエン溶媒中で１２時間還流させる実施例が記載されている。しかし、この方法を１−エチルピペラジンを用いて実施したが、ブロナンセリンの生成はほとんど確認出来ず、多くの原料が残存する結果となった（以下の比較例４を参照のこと）。
【０００６】
その他特許文献４では、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンを、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド類の溶媒中で、塩基性触媒として炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを使用し、活性化剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを加え、８０℃に加熱して反応させ、反応液を濾過し、水を加えて抽出し、濃縮して、再結晶を行うことでブロナンセリンを得ている。この方法では、反応温度の低温化を達成しているが、特許文献２と同様に長時間の加熱を要する。
【０００７】
次に特許文献５では、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンのクロロ基をトシル基やメシル基、ベンゼンスルホニル基などの脱離性のよいスルホネート誘導体に変換した化合物を使用し、前記化合物と１−エチルピペラジンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒とした条件下に有機または無機塩基を添加し加熱して反応させ、反応終了後、冷却して水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、塩酸による抽出、炭酸水素カリウム溶液によるフリー化で析出した残留物を濾集し、残留物をエタノールにより再結晶することでブロナンセリンを得ている。この方法においても、特許文献１記載の温度ほどではないが、１４０℃以上の高温反応を要し、また特許文献２と同様に長時間の加熱を要する。
【０００８】
このように、先行技術の取り組みでは、反応温度を下げれば反応（加熱）時間が長くなる等、全体として穏やかな反応条件が達成されてないか、またはそれによって収率の悪化を招いており、上記課題が解決されたとは言い難い。したがって、工業生産に適した穏やかな反応条件の下、高収率でブロナンセリンを製造する方法が依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平7-47574号公報
【特許文献２】特開2013-216655号公報
【特許文献３】中国特許出願公開第101531634号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第101955459号明細書
【特許文献５】中国特許出願公開第102887856号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、上述の従来技術の問題点を解決し、ブロナンセリンを工業的に効率良く、穏やかな条件で製造可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ブロナンセリンを工業的に効率良く、穏やかな条件で製造可能な方法について鋭意研究を重ねた結果、反応条件として、有機溶媒、例えば芳香族炭化水素溶媒中で、パラジウム錯体、例えばパラジウム化合物とホスフィン系配位子から成る錯体を触媒とし、塩基、例えば金属アルコキシドを加えて、必要に応じて反応系中を窒素あるいはアルゴン雰囲気下にし、反応温度を５０〜１２０℃にし、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと
１−エチルピペラジンを反応させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の方法に関する：
（１）２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）を、塩基存在下の有機溶媒中でパラジウム錯体を触媒として用いて反応させ、ブロナンセリン（式III）を得る製造方法。
【化２】
2018127405.tif 000003
（２）反応系中を不活性ガス雰囲気下にする（１）に記載の製造方法。
（３）反応温度が５０〜１２０℃の範囲内である（１）または（２）に記載の製造方法。（４）有機溶媒が芳香族炭化水素である（１）〜（３）のいずれか記載の製造方法。
（５）塩基が金属アルコキシドである（１）〜（４）のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ブロナンセリンを工業的に効率良く、穏やかな条件で製造可能であるという利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ブロナンセリンの製造方法に関する。より具体的に、本発明は、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）を、塩基存在下の有機溶媒中でパラジウム錯体を触媒として用いて反応させ、ブロナンセリン（式III）を得る製造方法に関する。
【００１５】
【化３】
2018127405.tif 000004
【００１６】
本発明で使用する２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンとしては、特に制限はないが、例えば、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンが挙げられ、これらのうち、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンが好ましい。これらの化合物は、従来技術にしたがい製造することができる。
使用する１−エチルピペラジンの量は、特に制限されるものではないが、使用する２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンに対して約１〜３モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が好ましい。
【００１７】
本発明の方法では、溶媒として有機溶媒が使用される。本願において、「溶媒」は、反応に使用される化合物を溶かすことができる化合物を意味し、「有機溶媒」は、溶媒として利用可能な、炭素を含む化合物（有機化合物）を意味する。有機溶媒としては、特に制限はないが、芳香族炭化水素が好ましい。芳香族炭化水素としては、トルエン、キシレン、メシチレンなどが挙げられ、トルエンがより好ましい。
使用する溶媒の量は、特に制限されるものではないが、使用する２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］
ピリジンに対して約３〜９倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、約６〜７倍量（ｖ／ｗ）が特に好ましい。
【００１８】
本発明の方法では、パラジウム錯体が触媒として使用される。本願において、「パラジウム錯体」は、中心金属であるパラジウムとそれに配位した有機分子（配位子）から構成される複合体を表す。パラジウム錯体は、特に制限は無いが、好ましくはホスフィン系の配位子を含むものである。そのようなホスフィン系の配位子の例は、トリフェニルホスフィン、トリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(１，１−ジフェニル−１−プロペン−２−イル)ホスフィン等である。あるいは、カルベン系配位子を選択しても良い。
【００１９】
使用する触媒の量は、特に制限されるものではないが、例えば、酢酸パラジウム（II）とトリフェニルホスフィンを使用する場合、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンに対して約０．０１〜０．１モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の酢酸パラジウム（II）と酢酸パラジウム（II）に対して約２〜５モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを用いるのが好ましい。
【００２０】
上記のように反応系中でパラジウム錯体を形成する方法もしくは、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンに対して約０．０１〜０．１モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のパラジウム錯体化合物（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）を用いるのが好ましい。
【００２１】
本発明で使用する塩基は、特に制限はないが、金属アルコキシドが好ましい。本願において、「金属アルコキシド」は、アルコールの水酸基（-OH）の水素が金属元素で置換された化合物を表す。金属アルコキシドとしては、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
使用される塩基の量は、特に制限されるものではないが、生産コストとのバランスを考慮すると、使用する２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９
，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンに対して約１〜２モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が好ましい。
【００２２】
本発明の方法では、ブロナンセリンの収率に悪影響を及ぼさない限り、必要に応じて任意の成分を添加することができる。そのような成分は、当該分野で周知である。
【００２３】
本発明の反応は、特に制限はないが、不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素あるいはアルゴン雰囲気下で行なうことが好ましい。これは反応系内に存在する酸素を脱気して追い出すことを目的としている。反応系内を脱気する方法は、特に制限されるものではないが、窒素あるいはアルゴンを反応容器内に流す（フロー脱気法）、反応系中に直接的に窒素あるいはアルゴンを流す（バブリング脱気法）、窒素あるいはアルゴン雰囲気下で還流する方法、反応容器内を減圧した後窒素あるいはアルゴンを導入する（減圧脱気法）などがあり、減圧脱気法が好ましい。
【００２４】
本発明の方法は、従来よりも低い反応温度で実施することができる。反応温度は特に制限はないが、通常、約２５℃〜溶媒の沸点温度の範囲で、一般的な設備での製造を考慮すると、約５０〜１２０℃が好ましく、約６０〜９０℃がより好ましい。反応温度は、例えば、約５０〜１２０℃、約５０〜１１０℃、約５０〜１００℃、約５０〜９０℃、約５０〜８０℃、約５０〜７０℃、約５０〜６０℃、約６０〜１２０℃、約６０〜１１０℃、約６０〜１００℃、約６０〜９０℃、約６０〜８０℃、約６０〜７０℃、約７０〜１２０℃、約７０〜１１０℃、約７０〜１００℃、約７０〜９０℃、約７０〜８０℃、約８０〜１２０℃、約８０〜１１０℃、約８０〜１００℃、約８０〜９０℃、約９０〜１２０℃、約９０〜１１０℃、約９０〜１００℃、約１００〜１２０℃、約１００〜１１０℃、または約１１０℃〜１２０℃の範囲である。本願において、「反応温度」は、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）からブロナンセリン（式III）を得る反応を行う際の温度を意味する。
【００２５】
本発明の方法は、低い反応温度で行われるもかかわらず、長時間の反応を要さないことにより特徴付けられる。反応時間は、反応物質、溶媒量、触媒量、塩基量、反応温度等の反応条件によって変わるが、通常は約１〜２０時間が好ましい。反応時間は、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、またはこれらの間の任意の時間、例えば以下の実施例で示されるように約１〜９時間、約１〜７時間、約１〜３時間、約３〜９時間、約３〜７時間、約７〜９時間等である。本願において、「反応時間」は、２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）からブロナンセリン（式III）を得る反応に要する時間を意味し、得られたブロナンセリン（式III）を反応系から抽出、精製する時間を含まない。
【００２６】
本発明の方法はさらに、低い反応温度および短い反応時間の下での反応にもかかわらず、高い収率、すなわち高いブロナンセリン転化率を提供することにより特徴付けられる。本発明の方法におけるブロナンセリン転化率は、７５％以上、例えば８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上または１００％でさえある。
以下の実施例は本発明をより具体的に説明することを目的としたものであり、本発明の範囲はこれらの実施例によって限定されない。
【実施例】
【００２７】
実施例１  ブロナンセリンの製造
２００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、トルエン３３．５ｍＬと１−エチルピペラジン５．９１ｇ（５１．７７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。１０℃以下に冷却した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン５．００ｇ（１７．２６ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．９９ｇ（２０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を３回繰り返した。酢酸パラジウム（II）０．０７７５ｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．２７１５ｇ（１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回実施し、７０℃下で７時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水５０ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、セライト２．５０ｇをマウントしたφ４０ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄した。得られた濾液を３００ｍＬ分液ロートに移送し、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。有機層に水５０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、水層を除去した。この水洗操作を水層ｐＨ９以下になるまで繰り返し、ブロナンセリンのトルエン溶液４９．８６ｇを得た。ブロナンセリン含有量：５．６７ｇ、反応収率：８９．１２％，ＨＰＬＣ純度：８７．７０％。
【００２８】
実施例２  ブロナンセリンの製造
２００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、トルエン１３．４ｍＬと１−エチルピペラジン２．３６ｇ（２０．７１ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。１０℃以下に冷却した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン２．００ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．８０ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回繰り返した。酢酸パラジウム（II）０．０３１０ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．１０８６ｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた後、１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を２回実施し、８０℃下で３時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水１６ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、セライト１．０ｇをマウントしたφ２１ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン４ｍＬで２回洗浄した。得られた濾液を１００ｍＬ分液ロートに移送し、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。有機層に水２０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、水層を除去した。この水洗操作を水層ｐＨ９以下になるまで繰り返し、ブロナンセリンのトルエン溶液２０．０９ｇを得た。ブロナンセリン含有量：２．２５ｇ、反応収率：８７．７１％，ＨＰＬＣ純度：８７．５２％
【００２９】
実施例３  ブロナンセリンの製造  
実施例２の条件で、反応温度を変えて実施した結果を表IIに示す。
【００３０】
【表１】
2018127405.tif 000005
【００３１】
実施例４  ブロナンセリンの製造  
実施例２の条件で、金属触媒量を変えて実施した結果を表IIIに示す。
【００３２】
【表２】
2018127405.tif 000006
【００３３】
実施例５  ブロナンセリンの製造
実施例２の条件で、配位子量を変えて実施した結果を表IVに示す。
【００３４】
【表３】
2018127405.tif 000007
【００３５】
実施例６  ブロナンセリンの製造
２００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン１２．００ｇ（４１．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）０．１８５９ｇ（０．８２８ｍｍｏｌ）、とジシクロヘキシル(１，１−ジフェニル−１−プロペン−２−イル)ホスフィン０．６４６９ｇ（１．６５６ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド４．７８ｇ（４９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分窒素バブリングしたトルエン８０．４ｍＬと１−エチルピペラジン５．２０ｇ（４５．５５ｍｍｏｌ）を加え、９３℃下で２時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水６０ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。シリカゲル５．９８ｇとセライト５．９８ｇをマウントしたφ４０ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン２４ｍＬで２回洗浄し、ブロナンセリンのトルエン溶液１０７．５９ｇを得た。ブロナンセリン含有量：１２．８２ｇ、反応収率：８４．３１％，ＨＰＬＣ純度：９１．７８％
【００３６】
実施例７  ブロナンセリンの製造
２００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、トルエン２０．０ｍＬと１−エチルピペラジン３．５２ｇ（３０．８３ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。１０℃以下に冷却した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン２．９９ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．２０ｇ（２０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回繰り返した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２４２６ｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた後、１００ｈ
Ｐａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を３回実施し、８０℃下で７時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水３０ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、セライト１．５０ｇをマウントしたφ２１ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン６ｍＬで２回洗浄した。得られた濾液を２５０ｍＬ分液ロートに移送し、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。有機層に水３０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、水層を除去した。この水洗操作を水層ｐＨ９以下になるまで繰り返し、ブロナンセリンのトルエン溶液３３．９６ｇを得た。ブロナンセリンへの転化率：９８．９７％、ＨＰＬＣ純度：９０．９２％。
【００３７】
比較例１  ブロナンセリンの製造（特許文献１のトレース）
２００ｍＬフラスコ中に、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ] ピリジン２．９２ｇ（１０．０８ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン３．５２ｇ（３０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．６０（７．４８ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃下で５時間撹拌したが、原料が４０％以上残存し、反応終点には達しなかった。ＨＰＬＣ純度：５１．６４％。
【００３８】
比較例２  ブロナンセリンの製造（比較例１より低温で実施）
５０ｍＬフラスコ中に、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ] ピリジン１．００ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン１．３１ｇ（１１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．５５（２．５７ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃下で５時間撹拌したが、原料が９０％以上残存し、反応終点には達しなかった。ＨＰＬＣ純度：７．５５％。
【００３９】
比較例３  ブロナンセリンの製造（特許文献３のトレース）
１００ｍＬ試験管に２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ ピリジン０．５９６７ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．４９ｍｍｏｌ）、トルエン８．６ｍＬ、１−エチルピペラジン０．６７ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）を加え、還流下で５時間撹拌したが、ブロナンセリンはほとんど生成していなかった。続けて５時間加熱したが、生成は確認されなかった。
【００４０】
比較例４  ブロナンセリンの製造（ニッケル触媒使用）
５０ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン０．５０ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）０．０２２６ｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．１３５２ｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７２ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、系内を３０分窒素フローした。キシレン７．５ｍＬとテトラメチルエチレンジアミン０．０２２７ｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、１−エチルピペラジン０．２３ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間加熱したがブロナンセリンは生成しなかった。
【００４１】
比較例５  ブロナンセリンの製造（銅触媒使用）
５０ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、ヨウ化銅（II）０．３３ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）、キシレン５．０ｍＬを加えて撹拌した。さらにテトラメチルエチレンジアミン０．４２ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）加えて撹拌し、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン０．５０ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン０．２７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．２０ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、１００℃で２時間加熱した後、１４０℃で２時間加熱したがブロナンセリンはほとんど生成しなかった。