【手続補正書】
【提出日】平成27年9月7日(2015.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２ａ＋／１３−ブリッジングインテグレーター１（ＢＩＮ１）値を対象における癌の指標とする方法であって、
（ａ）試料中の１２ａ＋ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することであって、ここで前記試料は、前記対象から得られた血液試料である、ことと、
（ｂ）前記試料中の１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｃ）前記試料の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定するために、ステップ（ａ）の前記検出されたレベルをステップ（ｂ）の前記検出されたレベルと比較することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を１つ以上の対照値と比較することであって、高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、比較することと、
を含む、方法。
【請求項２】
高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、陰性対照値を１つ以上の陽性対照値と比較することによって決定される閾値に基づいており、前記閾値よりも高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも１標準偏差高く設定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも２標準偏差高く設定される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記閾値は、陽性対照値と比較して統計的に有意な差を示さない、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、リンパ腫、メラノーマ、および肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌は、肺癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象は、癌を発症するリスクがある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象は、肺癌を発症するリスクがある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
肺癌を発症するリスクがある前記対象は、喫煙歴を有するか、アスベストに曝露されてきたか、個人もしくは家族が肺癌の病歴を有するか、または長期的に受動喫煙に曝露された歴史を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値および前記１つ以上の対照値は、前記対象の年齢によって正規化される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、少なくとも５０歳である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドは、１２ａ＋  ＢＩＮ１特異的抗体を使用して検出される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体は、配列番号１に選択的に結合するが、配列番号３には結合しない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体は、モノクローナル抗体または組換え抗体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を対象における癌治療薬の有効性の指標とする方法であって、
（ａ）第１の血液試料中の第１の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定することであって、ここで、前記第１の血液試料は、第１の癌治療薬を用いた治療の前に、癌に罹患する対象から得られた試料である、ことと、
（ｂ）第２の血液試料中の第２の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定することであって、ここで、前記第２の血液試料は、前記第１の癌治療薬を用いた少なくとも１回の治療の後に、癌に罹患する対象から得られた試料である、ことと、
（ｃ）前記第１の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を前記第２の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値と比較することと、
を含み、ここで、前記第１の血液試料と比較して増加したかもしくは減少していない、前記第２の血液試料中の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象のために第２の癌治療薬が選択されるべきであることを示すか、または、前記第１の血液試料と比較して低下した、前記第２の血液試料中の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記第１の癌治療薬を続けるべきであることを示す、方法。
【請求項２１】
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌は、肺癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
１２ａ＋／１３−ブリッジングインテグレーター１（ＢＩＮ１）値を対象において癌に使用される治療の指標とする方法であって、
（ａ）試料中の１２ａ＋ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することであって、ここで、前記試料は、前記対象から得られた血液試料であることと、
（ｂ）前記試料中の１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｃ）前記試料の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定するために、ステップ（ａ）の前記検出されたレベルをステップ（ｂ）の前記検出されたレベルと比較することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を１つ以上の対照値と比較することと、
を含み、ここで、
高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値の決定は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤が前記対象に投与されるべきであることを示す、方法。
【請求項２６】
高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、陰性対照値を１つ以上の陽性対照値と比較することによって決定される閾値に基づいており、前記閾値よりも高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも１標準偏差高く設定される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも２標準偏差高く設定される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記閾値は、陽性対照値と比較して統計的に有意な差を示さない、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌は、肺癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記エクソン１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルは、１２ａ＋  ＢＩＮ１特異的抗体を使用して決定される、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体は、配列番号１に選択的に結合するが、配列番号３には結合しない、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体は、モノクローナル抗体または組換え抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＩＤＯ阻害剤は、１−メチル−トリプトファンまたは１−メチル−Ｄ−トリプトファンを含む、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
配列番号１には結合するが、配列番号３には結合しない、ヒト１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する単離された抗体。
【請求項４１】
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、請求項４０に記載の単離された抗体。
【請求項４２】
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、請求項４０または４１に記載の単離された抗体。
【請求項４３】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項４０に記載の単離された抗体。
【請求項４４】
前記抗体は、組換え抗体である、請求項４０に記載の単離された抗体。
【請求項４５】
１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１アイソフォームレベルを決定するためのキットであって、
（ａ）１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドを検出するためのアッセイシステムであって、
（ｉ）１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、
（ｉｉ）複数のヒトＢＩＮ１アイソフォームに選択的に結合する抗体と、を含み、
（ａ）（ｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される場合、（ａ）（ｉｉ）の前記抗体は固定化されないか、または（ａ）（ｉ）の前記抗体が固定化されない場合、（ａ）（ｉｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される、アッセイシステムと、
（ｂ）１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドを検出するためのアッセイシステムであって
（ｉ）１３＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、
（ｉｉ）１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、を含み、
（ｂ）（ｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される場合、（ｂ）（ｉｉ）の前記抗体は固定化されないか、または（ｂ）（ｉ）の前記抗体が固定化されない場合、（ｂ）（ｉｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される、アッセイシステムと、を含む、キット。
【請求項４６】
（ａ）（ｉｉ）の前記抗体は、１１＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する、請求項４５に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
１つ以上の実施形態の詳細は、以下の添付の図面および発明を実施するための形態に記載される。他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象において癌をスクリーニングする方法であって、
（ａ）前記対象から血液試料を得ることと、
（ｂ）前記試料中の１２ａ＋ブリッジングインテグレーター１（ＢＩＮ１）ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｃ）前記試料中の１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｄ）前記試料の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定するために、ステップ（ｂ）の前記検出されたレベルをステップ（ｃ）の前記検出されたレベルと比較することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）からの前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を１つ以上の対照値と比較することであって、高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、比較することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）において同定された前記対象から組織試料を得ることと、を含む、方法。
（項目２）
高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、陰性対照値を１つ以上の陽性対照値と比較することによって決定される閾値に基づいており、前記閾値よりも高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも１標準偏差高く設定される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも２標準偏差高く設定される、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記閾値は、陽性対照値と比較して統計的に有意な差を示さない、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、リンパ腫、メラノーマ、および肉腫からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記癌は、肺癌である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記対象は、癌を発症するリスクがある、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記対象は、肺癌を発症するリスクがある、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
肺癌を発症するリスクがある前記対象は、喫煙歴を有するか、アスベストに曝露されてきたか、個人もしくは家族が肺癌の病歴を有するか、または長期的に受動喫煙に曝露された歴史を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値および前記１つ以上の対照値は、前記対象の年齢によって正規化される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記対象は、少なくとも５０歳である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドは、１２ａ＋  ＢＩＮ１特異的抗体を使用して検出される、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体は、配列番号１に選択的に結合するが、配列番号３には結合しない、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記抗体は、モノクローナル抗体または組換え抗体である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
対象における癌治療薬の有効性を決定する方法であって、
（ａ）第１の癌治療薬を用いた治療の前に、癌に罹患する対象から第１の血液試料を得ることと、
（ｂ）前記第１の血液試料中の第１の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定することと、
（ｃ）前記第１の癌治療薬を用いた少なくとも１回の治療の後に、癌に罹患する対象から第２の血液試料を得ることと、
（ｄ）前記第２の血液試料中の第２の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定することと、
（ｅ）前記第１の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を前記第２の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値と比較することと、
（ｅ）前記第２の血液試料中の前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値が、前記第１の血液試料と比較して増加するかもしくは減少しない場合、前記対象のために第２の癌治療薬を選択すること、または、前記第２の血液試料中の前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値が、前記第１の血液試料と比較して低下した場合、前記第１の癌治療薬を用いて前記対象を治療し続けることと、を含む、方法。
（項目２１）
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記癌は、肺癌である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
対象において癌を治療する方法であって、
（ａ）前記対象から血液試料を得ることと、
（ｂ）前記試料中の１２ａ＋ブリッジングインテグレーター１（ＢＩＮ１）ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｃ）前記試料中の１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルを検出することと、
（ｄ）前記試料の１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を決定するために、ステップ（ｂ）の前記検出されたレベルをステップ（ｃ）の前記検出されたレベルと比較することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）からの前記１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値を１つ以上の対照値と比較することと、
（ｆ）高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値が決定された場合、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目２６）
高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、陰性対照値を１つ以上の陽性対照値と比較することによって決定される閾値に基づいており、前記閾値よりも高い１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１値は、前記対象が癌を有することを示唆する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも１標準偏差高く設定される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記閾値は、平均陰性対照値より少なくとも２標準偏差高く設定される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記閾値は、陽性対照値と比較して統計的に有意な差を示さない、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌は、細胞腫、肉腫、またはリンパ腫である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記癌は、肺癌である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または小細胞癌である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記エクソン１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドのレベルは、１２ａ＋  ＢＩＮ１特異的抗体を使用して決定される、項目２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記抗体は、配列番号１に選択的に結合するが、配列番号３には結合しない、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗体は、モノクローナル抗体または組換え抗体である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＩＤＯ阻害剤は、１−メチル−トリプトファンまたは１−メチル−Ｄ−トリプトファンを含む、項目２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
配列番号１には結合するが、配列番号３には結合しない、ヒト１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する単離された抗体。
（項目４１）
前記抗体重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、アミノ酸配列の配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２を含む、項目４０に記載の単離された抗体。
（項目４２）
前記抗体軽鎖のＣＤＲは、アミノ酸配列の配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５を含む、項目４０または４１に記載の単離された抗体。
（項目４３）
前記抗体は、モノクローナル抗体である、項目４０に記載の単離された抗体。
（項目４４）
前記抗体は、組換え抗体である、項目４０に記載の単離された抗体。
（項目４５）
１２ａ＋／１３−  ＢＩＮ１アイソフォームレベルを決定するためのキットであって、
（ａ）１２ａ＋  ＢＩＮ１ポリペプチドを検出するためのアッセイシステムであって、
（ｉ）１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、
（ｉｉ）複数のヒトＢＩＮ１アイソフォームに選択的に結合する抗体と、を含み、
（ａ）（ｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される場合、（ａ）（ｉｉ）の前記抗体は固定化されないか、または（ａ）（ｉ）の前記抗体が固定化されない場合、（ａ）（ｉｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される、アッセイシステムと、
（ｂ）１２ａ＋／１３＋  ＢＩＮ１ポリペプチドを検出するためのアッセイシステムであって
（ｉ）１３＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、
（ｉｉ）１２ａ＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する抗体と、を含み、
（ｂ）（ｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される場合、（ｂ）（ｉｉ）の前記抗体は固定化されないか、または（ｂ）（ｉ）の前記抗体が固定化されない場合、（ｂ）（ｉｉ）の前記抗体が固体表面に固定化される、アッセイシステムと、を含む、キット。
（項目４６）
（ａ）（ｉｉ）の前記抗体は、１１＋  ＢＩＮ１に選択的に結合する、項目４５に記載の方法。