【手続補正書】
【提出日】平成27年2月13日(2015.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肝臓脂肪症を治療するための経口製剤の医薬の製造における有効量の回腸ブレーキホルモン放出化合物を含む組成物の使用であって、前記医薬において前記患者に投与された前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の少なくとも５０重量％が前記患者の回腸で放出される使用。
【請求項２】
前記化合物が、上昇したインシュリン耐性、ＡＬＴ及びＡＳＴを含む上昇した肝酵素、上昇したα−フェトプロテイン並びに上昇したトリグリセリドの１つ以上を相乗的に低下させる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
低下させることが、ルーワイ胃バイパス手術（ＲＹＧＢ）の効果及び検査結果とよく似たものである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記肝臓脂肪症の患者がＢ型肝炎又はＣ型肝炎に感染しており、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が抗ウイルス薬と共投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記患者がＣ型肝炎に感染している、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記患者におけるウイルス数が有効に低下され、前記患者の肝臓における脂肪の多い細胞の健康が改善される、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の１次的な有益な作用が、ウイルスもまた増殖に利用する肝臓へのグルコースの供給及びトリグリセリド合成を減少させ、それによって肝臓における脂肪蓄積の程度を低下させ、その結果としてウイルス増殖及び患者の肝臓への更なる損傷を制限する、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記共投与が、脂肪の多い肝細胞へのウイルスによる損傷を減少させる相乗的効果をもたらし、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の１次的な有益な作用が、肝臓におけるグルコースの供給及びトリグリセリド合成を減少させ、それによって脂肪が多くなってウイルスによる感染及び損傷の恐れがある肝細胞の数を低下させる、請求項４から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７（ソホスブビル）、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、又はそれらの混合物である、請求項４から７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン及び任意で別の抗ウイルス薬と組み合わされた有効量のインターフェロン又はペグインターフェロンの混合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、Ｃ型肝炎患者の回腸又は結腸中で放出するように処方された１つ以上のプロバイオティクス生物をさらに含む、請求項４から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記経口製剤が、（１）前記回腸ブレーキホルモン放出化合物を、前記製剤が対象の回腸に到達するまで前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の大部分のインビボにおける放出を遅延させるｐＨ溶解性又は時間遅延特性を有する材料でコーティングすること、及び（２）前記回腸ブレーキホルモン放出化合物をミクロ粒子でコーティングして一群のミクロ粒子を生成すること、によって作られ、前記ミクロ粒子が前記コーティングの固有のｐＨ値である７．０〜７．８の範囲で前記化合物を放出する、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記ミクロ粒子が、７．０、７．３、７．６、及び／又は８．０のｐＨ値で前記化合物を放出する混合物である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、シェラック、オイドラギット（登録商標）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＬ若しくはＳとオイドラギットＲＬ、オイドラギットＬ若しくはＳとオイドラギットＲＳポリマー、又はそれらの混合物でコーティングされる、請求項１から１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸、消化によって糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド又はアミノ酸を生ずる組成物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物がグルコースであり、５００ｍｇから１２．５グラムの範囲の量で患者に投与される、請求項１から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、１０〜９０重量％の脂質と組み合わされた１０〜９０重量％のグルコースである、請求項１から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の投与が、トリグリセリドの減少、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴＰからなる群から選択される少なくとも１つの肝酵素の減少、並びにα−フェトプロテインの減少によって測定される肝臓脂肪症の解消を提供する、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
有効量の回腸ブレーキホルモン放出化合物を有効量の追加される生物活性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、糖、遊離脂肪酸、脂質、ポリペプチド、アミノ酸、消化によって糖、遊離脂肪酸、ポリペプチド又はアミノ酸を生ずる組成物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、５００ｍｇから１２．５グラムの範囲の量のグルコースである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記生物活性剤が、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα−１）、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル（asunapavir）、ＩＮＸ−１８９、ＦＶ−１００、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＧＳ９２５６、ＧＳ９４５１、ＧＳ５８８５、ＧＳ６６２０、ＧＳ９６２０、ＧＳ９６６９、ＡＣＨ−１０９５、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＡＬＳ−２２００、ＡＬＳ−２１５８、ＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、ＢＩＴ−２２５、ＢＩＴ−８０２０、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−９３８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＳＣＹ−６３５、ＴＬＲ９作動薬、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項１９から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記生物活性剤は、肝細胞癌の治療に有効である抗癌剤であるか又は該抗癌剤を含む、請求項１９から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記生物活性剤が、ビグアニド系抗高血糖薬剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−節約薬、アルファグルコシダーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤、ホスホジエステラーゼタイプ５阻害剤、抗肥満組成物、抗ＨＩＶ剤、又はそれらの混合物である、請求項１９から２３のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
肝臓脂肪症は種々の集団について総じてよくある診断であって、しばしば２５％ほども高頻度である（非特許文献３）。現時点では肝臓脂肪症のための薬物療法は存在せず（非特許文献４）、殆どの専門家は生活習慣相談のみに依存している。大きな懸念は、肝臓脂肪症は、慢性Ｃ型肝炎の患者の肝生検の約２／３における組織学的特徴であることである。最近まで、この一般的な知見は注意して立証されておらず、慢性のＣ型肝炎において、又はＢ型肝炎においても、脂肪症の進行を説明する大規模な縦断的研究も無かった。２００９年にロク（Lok）らは、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療（ＨＡＬＴ−Ｃ）試験に参加した慢性Ｃ型肝炎患者の連続生検において、脂肪症の変化を検討した（非特許文献５）。この試験の１０５０人の患者全員はベースライン生検で進行した線維化があり、ｐｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａに対する持続性ウイルス学的著効が無いことが示された。これらの患者の殆ど（９４％）は遺伝子１型に感染していた。少なくとも１つのプロトコルの追跡調査生検が８９２人の患者について行われ、６９９人をランダム抽出した後に３．５年で最後の生検が行われた。肝障害は登録時においてかなり進行しており、３９％には肝硬変があり、６１％には線維性架橋形成があった。１８％、４１％、３１％、及び１０％が、それぞれ０、１、２、及び３又は４という脂肪肝スコアを有した。追跡調査生検では、平均脂肪肝スコアは、ＰｅｇＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療患者及び対照（治療割り付けの影響無し）の両方で減少した（Ｐ＝０．６６）。脂肪肝スコアの１点以上の減少が３０％の患者で見られ、肝硬変への進行及び肝硬変の持続の両方と関連していた（Ｐ＝０．０２）。脂肪症の低減が無かった患者と比較すると、脂肪症の低減があった患者は登録時の代謝パラメータがより悪く、アルコール摂取の減少、代謝パラメータの改善、及び肝臓病の悪化（肝硬変、食道静脈瘤、及び肝機能の悪化）を有した可能性が高い。ロク（Lok）ら（非特許文献５）は、進行した線維化から肝硬変への進行の間に肝臓脂肪症は減少すると結論付けた。しかし殆どの患者において肝臓脂肪症の減少をもたらす利用可能な方法は無く、このことはＣ型肝炎患者の治療の欠くことのできない部分としての肝臓脂肪症を治療する方法を発見するための主な動機となっている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
＜症例１：肝臓脂肪症を改善する二次的な抗ウイルス効果を評価することを目的として、ブレーキ（商標）単独で治療される中度のウイルス量のＣ型肝炎患者＞
患者Ｍ１は、標準のＢＭＩを有する５５歳の女性であった。患者は１９９８年に腎移植を受けており、プレドニゾン、ラピミューン（Rapimmune）、シントロイド、ネキシウム、及びコザールを服用している。
・Ｃ型肝炎遺伝子３型（１９９８年）、ＩＦＮ／Ｒｉｂａ治療不成功（この治療のエピソードの約４年前）。肝生検（２００４年）：肝硬変＋線維性架橋形成、ステージ３／４。
・２００７年以降はＣ型肝炎治療無し；ブレーキ（商標）治療前３年間は抗ウイルス薬無し。
・２回目の受診でアフォエリンブレーキ（商標）（製剤ＩＩ）追加
‐  肝酵素は３ヶ月で改善し正常となった。
‐  クレアチニンは減少して３ヶ月で正常となった。
‐  α−フェトプロテインは急速に減少した。
‐  Ｃ型肝炎ウイルス数は急速に減少して１００Ｋとなった（図１参照）。
・患者Ｍ１では、ウイルス力価が１ｌｏｇ低下した。
・Ｍ１は、以前にＩＦＮ／Ｒｉｂａを受けたが不成功であった（２００４年）。プレドニゾンによる免疫抑制下にあり、肝硬変と確診されていた。仮にこの患者に短期間でもウイルス全滅があったら、大きな驚きだっただろう。
・糖尿病パラメータには影響がなく（患者はＴ２Ｄ無し）、α−フェトプロテインは減少して治療前の８．５ｎｇ／ｍｌから治療後に＜４ｎｇ／ｍｌになった。
・ブレーキ（商標）治療で肝酵素は全て減少し正常となった。しかし、Ｃ型肝炎ウイルスは、依然として少数が存在した。