【手続補正書】
【提出日】平成27年1月6日(2015.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
プロドラッグの様々な形態は、当業界において公知されており、例えば、
a) 文献 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
b) 文献 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 文献 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 文献 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];
及び、
e) 文献 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)] 
などの文献を参照することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
前記の製造例１２と同一の方法で行われており、前記反応式１８のように、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（６１．３５０ｍｇ，  ０．２００ｍｍｏｌ）と、前記化学式１１２の化合物１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メタンアミン（５０．７３ｍｇ，  ０．２４０ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式１８のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０１９；  ６１．５ｍｇ、６３．８％収率）を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
反応式３３
2015505301.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６１】
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式３３のように、化学式１５８の化合物（＋／−）−Ｎ−エチル−３−アミノメチルピロリジン（７５．６４ｍｇ，  ０．５９０ｍｍｏｌ）と、製造例２で製造した化学式９０の  ３，５−ジメトキシ−４−ブトキシ安息香酸（１５０ｍｇ，  ０．５９０ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式３３のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０３４；  １１６．２０ｍｇ、５４％収率）を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
前記の製造例１と同一の方法で行われており、前記反応式３５のように、化学式９５の４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９９．８７ｍｇ，  ０．６３１ｍｍｏｌ）と、前記製造例１で製造した化学式８５の塩化４−ｎ−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸（１９３．６００ｍｇ，  ０．６３１ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式３５のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０３６；  ２６９．１００ｍｇ、９９．５％収率）を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８３】
窒素環境下で、前記化学式１２２の２−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５００ｍｇ，  ２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間、放置した後、ＥＤＣヒドロクロライド（６０１．８７ｍｇ，  ３．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔハイドレート（４８０．８ｍｇ，  ３．１４ｍｍｏｌ）、そして、４−メチルピペリジン（０．３７ｍＬ，  ３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間の間、撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去して残った濃縮物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて作った溶液を水で洗浄及び分離過程により得られた有機層を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、再び、減圧下で溶媒を除去した。  このように得られた減圧濃縮混合物を、シリカゲル（ＳｉＯ２）を用いたカラムクロマトグラフィー  （酢酸エチル／ヘキサン、１：５，  ｖ／ｖ）で分離精製して、目的の前記化学式１２３のカルバメート化合物（６９８．５ｍｇ、９６％収率）を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８４】
得られたカルバメート化合物の分析データは、下記の通りである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８７】
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式５１のように、化学式１４１の化合物４−ブチルオキシ安息香酸（８２．８６ｍｇ，  ０．４２７ｍｍｏｌ）と、前記化学式１０１の化合物（２−アミノ−１−フェニルエチル）ジメチルアミン（６３．７ｍｇ，  ０．３８８ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式５１のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０５２；  １１６．７０ｍｇ、５６．９％収率）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９４】
前記の製造例２と同一の方法で行われており、前記反応式７１のように、前記製造例７４で製造した化学式１４５の４−ブチルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸（６７．２１ｍｇ，  ０．３０２ｍｍｏｌ）と、前記化学式１４３の化合物１−ベンジルピペリジン−４−アミン（５２．３０ｍｇ，  ０．２７５ｍｍｏｌ）とを用いて製造され、目的の前記化学式７１のベンズアミド化合物（ＶＶＺ−０７０；  ７５．８０ｍｇ、６９．９％収率）を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９５】
実験毎に、化合物群と化合物の溶媒群、陽性対照群であるガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，  ＧＢＰ）とガバペンチンの溶媒（１００％  ＰＢＳ）群で構成して実験を行っているが、場合によっては、ＰＢＳ群が省略された実験もある。皮下投与の場合、化合物の溶媒として、主に、  ２：８ＤＭＡ／ＰＧ、即ち、ジメチルアセトアミドとプロピレングリコールを２：８で混合した溶媒を用いたが、溶解度によって、５：５  ＤＭＡ／ＰＧ、あるいは１００％ＤＭＳＯを用いた場合もある。経口投与に際して、化合物の溶媒としては、２０％  ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピルメチルセルローズ）、０．５％  ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピル  βシクロデキストリン）、又は、ＰＥＣ  ４００（ポリエチレングリコール４００）を用いた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２０】
以上、本発明の内容の特定部分について詳述したが、当業界における通常の知識を有する者において, このような具体的技術は、単に、好適な実施様態に過ぎず、これが本発明の範囲を制限することではないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求の範囲と、それらの等価物によって定義されると言える。
Acknowledgement
This research was supported by a grant of the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (grant number : HI13C0912).