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　特願２００９−５１９７８６「薬剤中におけるアミジン基を有する活性物質の生物学的利用率の向上」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年１月２４日国際公開，ＷＯ２００８／００９２６４，平成２１年１２月１７日国内公表，特表２００９−５４４５８８〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
　
１．手続の経緯・本願発明
　
　本願は，２００７年７月１０日（パリ条約による優先権主張　２００６年７月２１日，独国）を国際出願日とする出願であって，本願請求項１〜８に係る発明は，平成２１年１２月２５日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜８に記載されたとおりのものと認められるところ，そのうち，請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，次のとおりである。  
　  
「【請求項１】
　少なくとも１種の活性アミジン基を有する薬物の生物学的利用率を向上させるために、薬剤中の前記薬物のアミジン基を、下記式［化２］（Ｒは、水素原子、アルキル基および／またはアリル基を表す）のＮ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンエーテル（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジエーテル（ＩＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンエステル（ＩＶ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジエステル（Ｖ）または４−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾリン（ＶＩ）とする薬剤の製造方法。
　　【化２】
」  
　  
２．引用刊行物  
　  
　これに対して，原査定の拒絶の理由に引用され，本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな特表２００５−５０９６０６号公報（原審における引用文献１；以下，「刊行物Ａ」という。）には，以下の事項が記載されている。
　  
・刊行物Ａ：特表２００５−５０９６０６号公報
　  
（Ａ−１）請求項１
「【請求項１】
  構造式：
【化１】
〔式中、Xは、……（略）……であり；
  L1、L3およびL4は、……（略）……結合であり、……（略）……；
  Z1は、……（略）……であり；
  Z3は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、Z3の５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の環原子は、炭素、硫黄、窒素または酸素であり；
  Z4は、……（略）……であり；
　……（略）……
  ……（略）……；ただし、誘導されたアミジンが、t-ブトキシカルボニルで誘導されるアミジン以外である。〕
を有する化合物。」
　
（Ａ−２）請求項５０
「【請求項５０】
  Z3が、
……（略）……；
……（略）……；
……（略）……；
……（略）……
からなる群より選択される、請求項１または９に記載の化合物。」
　
（Ａ−３）０００１段落 
「【技術分野】
【０００１】
  発明の分野
  本発明は、血栓状態、例えば、冠状動脈および脳血管疾患を予防および治療するための化合物、組成物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、凝血カスケードのセリンプロテアーゼを阻害する化合物のプロドラッグに関する。」  
　  
（Ａ−４）０００７〜００１０段落
「【０００７】
  このような状態を治療するために、研究者は、凝血プロセスを有効かつ選択的に制御する化合物を発見するべく探求してきた。……（略）……
【０００８】
  かくして、さらに、発見された多くの化合物が所望される生物学的活性に対して一体となって原因となる極性または塩基性官能基を有する。この極性官能基は、例えば、グアニジン、アルキル-アミジンまたはアリール-アミジン基の窒素原子であることがしばしばである。これら官能基は、非常に塩基性であるので、これらは、生理学的に適切なpHでプロトン化されたままである。このようなプロトン化された種のイオン性は、親油性の膜を横切るそれらの透過性を阻害し、これは、医薬製剤が経口で投与される時に生物学的利用能を低下させかねない。
【０００９】
  このような問題を回避するために、医薬製剤が中性に帯電され、さらに親油性となるように、極性官能基の誘導または化学的修飾を行い、それによって、薬剤の吸収を促進することが有益であることが多い。しかし、有用である誘導については、誘導は、標的部位または所望される薬理学的活性の複数の部位で生物変換可能であり、正常な生理学的条件下で開裂して、生物学的に活性な薬剤を生成する必要がある。“プロドラッグ”という用語は、このような化学的に修飾された中間体を表すために使用されている。
【００１０】
  発明の概要
  したがって、中でも、本発明の幾つかの態様は、凝血カスケードに作用し、それによって、哺乳動物における血栓状態を予防および治療するある種の酵素を選択的に阻害するのに有用なプロドラッグ化合物を提供することである。概して、これらプロドラッグ化合物は、誘導されたアミジン基にて、加水分解、酸化、還元または脱離を受けて、活性な化合物を生成する。」
　
（Ａ−５）０１４７〜０１４９段落
「【０１４７】
  本発明のなおさらなる態様は、式(IV)：
【０１４８】
【化１６】
【０１４９】
〔……（略）……〕
を有する化合物を包含する。
【０１５０】
  もう１つの実施態様は、式(IVa)：
【０１５１】
【化１７】
【０１５２】
〔……（略）……〕
によって表される式(IV)を有する化合物を提供する。
【０１５３】
  なおさらなる実施態様は、式(IVb)：
【０１５４】
【化１８】
【０１５５】
〔……（略）……〕
によって表される式(IV)を有する化合物を提供する。
【０１５６】
  なおさらなる実施態様にて、式(IV)、(IVa)または(IVb)のいずれかを有する化合物は、以下の表２の化合物から選択される：
……（略）……
【０１６２】
ここで：
  Z1は、……（略）……であり；
  R301、R302およびR303は、
  (i) ……（略）……；
  (ii) ……（略）……；
  (iii)  水素、-ORb、-SRb、-NRbまたは-N(Rb)2であるが、ここで、各Rbは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
  (iv)  ……（略）……；
からなる群より独立に選択され；
  R305は、……（略）……；
  R306は、……（略）……である。」
　
（Ａ−６）０１６９段落
「【０１６９】
  もう１つの実施態様にて、式(I)〜(V)のいずれかによって表される化合物は、以下の表３に列挙する化合物の群より選択される。……（略）……」
　
（Ａ−７）表３の化合物番号３６
　
（Ａ−８）表３の化合物番号４８
　
（Ａ−９）表３の化合物番号５０
　
（Ａ−１０）表３の化合物番号８２
　
（Ａ−１１）０３０２〜０３０８段落
「【０３０２】
  
一般的な合成法および具体的な例
　本発明の化合物は、例えば、以下の方法および以降に示すスキームに従い合成することができる。
【０３０３】
　……（略）……。スキームおよび実施例で使用する場合、Z1、Z3、Z4、R44、R80、R301、R302、R303、R304、R305、R306、R307、R308、R309、R310、R311およびX7は、いずれかのその他の変数とともに表され、本明細書で詳述するように、式(I)〜(V)を有する化合物の各実施態様について各々具体的な変数について記載した全ての基を包含する。
【０３０４】
……（略）……
【０３０８】
……（略）……
  本発明の化合物は、以下のスキームの１つ以上に従い合成することができる：」
　
（Ａ−１２）０３１３段落（スキーム２ａ）
　
（Ａ−１３）０６３１〜０６３４段落
「【０６３１】
  実施例３５
【０６３２】
【化１７６】
【０６３３】
  実施例３５a：  この化合物は、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcN，30分)を使用し、分取用HPLCで実施例２３の粗製反応混合物から単離し、28%AcNでの標題生成物を0.05g(15%)の吸湿性固体としで生成した。
【０６３４】
【化１７７】
MH* =496.2
1HNMR: 400 MHz, CD3OD: 7.86-7.60 (d, 2H), 7.50-7.42 (d,
2H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42-6.36 (d, 2H), 4.59 (s,
2H), 4.50-4.42 (d, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.70 (d, 3H) and
1.40-1.32 (m, 6H).
元素分析：　　　　　C24H29N7O5  +  2.5xTFA  +  1.2xH2O
測定値：　　C: 43.43   H: 4.28   N: 11.69
計算値：　　C: 43.42   H: 4.26   N: 12.22」
　
３．対比・判断  
　  
（１）刊行物Ａに記載された発明
　
　刊行物Ａには，薬剤として用いられることが明らかな凝血カスケードのセリンプロテアーゼを阻害する化合物のプロドラッグに関する技術が記載されており（（Ａ−３）），当該技術は，凝血プロセスを制御する化合物が有する，例えばアルキル-アミジン又はアリール-アミジン基のような極性官能基が，非常に塩基性で，生理学的なpHにおいてプロトン化されたままであることから，親油性の膜に対する透過性を阻害し，これらの化合物が医薬製剤として経口投与される時に生物学的利用能を低下させかねない，という課題を回避するためのものであって（（Ａ−４）），さらに，同技術は，薬剤の吸収を促進しつつも生理学的条件下では開裂して生物学的に活性な薬剤を生成できるプロドラッグ化合物とするために，上述のような極性官能基に対して誘導または化学的修飾を行い，加水分解，酸化，還元または脱離によってアミジン基を生成する「誘導されたアミジン基」とする，というものであること（（Ａ−１）及び（Ａ−４））についても記載されている。
　そして，当該「誘導されたアミジン」については，請求項５０において，ａａ），ｎｎ）又はｐｐ）の化学構造式で示されるものが具体的に記載されており（（Ａ−２）），さらに，前記プロドラッグ化合物の具体例として，刊行物Ａの表３において，化合物番号３６，４８，５０及び８２として記載される各化合物（以下，それぞれ，「化合物３６」，「化合物４８」，「化合物５０」及び「化合物８２」という。）が記載されている（（Ａ−６）〜（Ａ−１０））。また，それぞれの化学構造式からみて，化合物３６は，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジメチルエーテル構造を有し，化合物４８及び化合物８２は，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン構造を有し，化合物５０は，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンモノメチルエーテル構造を有するものであることが明らかである。
　これらの化合物のうち，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン構造を有する化合物８２は，実施例３５において具体的に製造したことが記載されており（（Ａ−８）），また，同様の構造を有する化合物４８についても，同様の製造方法が採用できることが当業者に明らかであるから，化合物４８及び８２は，製造可能なものとして刊行物Ａに記載されているといえる。さらに，刊行物Ａにおける「プロドラッグ化合物」の合成法に関する記載（（Ａ−１１），（Ａ−１２）及び（Ａ−５））や，本願出願時の技術常識に基づけば，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン構造を有する化合物と同様に，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジエーテル構造を有する化合物，及び，Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンモノエーテル構造を有する化合物についても製造できるとするのが相当であるから，化合物３６及び５０についても，製造可能な化合物として刊行物Ａに記載されているといえる。
　そうしてみると，刊行物Ａには，「アルキル-アミジン又はアリール-アミジン基を有する薬剤の吸収を促進するために，医薬製剤中の前記薬剤のアルキル-アミジン又はアリール-アミジン基を，誘導又は化学的修飾して，誘導されたアミジン基とする方法であって，誘導されたアミジン基を有する化合物が，化合物３６，化合物４８，化合物５０又は化合物８２を含むものである方法」（以下，「引用発明」という。）が記載されているといえる。
　  
（２）対比・検討
　
　引用発明における「薬剤」，「医薬製剤」及び「アルキル-アミジンまたはアリール-アミジン基」は，それぞれ，本願発明における「薬物」，「薬剤」及び「少なくとも１種の活性アミジン基」に相当する。
　また，刊行物Ａには，生物学的利用能を低下させかねないという課題に対して，薬剤の吸収を促進するようにしていることが記載されているから（（Ａ−４）），引用発明における「薬剤の吸収を促進するために」とは，本願発明における「薬物の生物学的利用率を向上させるために」に相当する。
　さらに，刊行物Ａに記載された技術は，最終的には「医薬製剤」を製造するための技術に関するものであることが明らかであるから，引用発明における「当該アルキル-アミジン又はアリール-アミジン基を，誘導又は化学的修飾して，（誘導されたアミジン基）とする方法」とは，実質的に，本願発明における「薬剤中の前記薬物のアミジン基を、……とする薬剤の製造方法」に相当する。
　そして，刊行物Ａの表３に示された化合物３６，化合物４８，化合物５０又は化合物８２の化学構造を見れば，引用発明の「化合物４８」又は「化合物８２」における「誘導されたアミジン基」の構造は，本願発明の式［化２］における「Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン（Ｉ）」に相当し，引用発明の「化合物５０」における「誘導されたアミジン基」の構造は，本願発明の式［化２］における「Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンエーテル（ＩＩ）」に相当し，「化合物３６」における「誘導されたアミジン基」の構造は，本願発明の式［化２］における「Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジエーテル（ＩＩＩ）」に相当することが明らかである。したがって，引用発明における「誘導されたアミジン基を有する化合物が，化合物３６，化合物４８，化合物５０又は化合物８２を含むものである」ような「誘導されたアミジン基とする」こととは，すなわち，本願発明における「下記式［化２］（Ｒは、水素原子、アルキル基および／またはアリル基を表す）のＮ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジン（Ｉ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンエーテル（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシアミジンジエーテル（ＩＩＩ）……または……とする」ことに相当するといえる。
　そうしてみると，本願発明と引用発明との間には，相違点を見出すことができないから，本願発明は，刊行物Ａに記載された発明である。
　
４．請求人の主張について
　
　請求人は，審判請求書等において，本願発明は，刊行物Ａに記載の発明の選択発明に該当する旨を主張している。
　しかしながら，上述のとおり，刊行物Ａには，アミジン基を有する薬剤（本願発明でいう「薬物」）の経口投与時の生物学的利用率の向上という本願発明と同様な課題を解決するためのものとして，本願発明の式［化２］で示される所定の基を有する具体的な薬剤について，その製造例を伴って記載されており，しかも，本願発明における「薬物」は，そのような刊行物Ａに具体的に製造例が記載された薬剤を包含するものである。これは，すなわち，本願発明が，刊行物Ａに記載されている具体的態様を包含することに他ならないから，選択発明として，刊行物Ａに記載された当該具体的態様に対する本願発明の有利な効果を検討する余地はなく，上記主張は採用できないものである。
　
５．むすび  
　  
　以上のとおり，本願発明は，刊行物Ａに記載された発明であるから，特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものである。  
　したがって，本願は，その余の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。  
　よって，結論のとおり審決する。