【手続補正書】
【提出日】平成27年9月4日(2015.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）充填剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）崩壊剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の崩壊剤の混合物と、
（ｄ）滑沢剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の滑沢剤の混合物と、
（ｅ）流動促進剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の流動促進剤の混合物と
を含むブレンド混合物を含む、好ましくはカプセル形態の、低用量医薬組成物。
【請求項２】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記治療有効量が、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記充填剤が、微結晶セルロース；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；炭水化物、例えば、糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えば、ショ糖、乳糖、デキストロース、サッカロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチンなど；リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記充填剤が、微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはカルシウム、ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロ−ス、デンプン、タルク、およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックスを製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、カプセルに充填する工程と
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
（ｉ）胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエストロゲン依存性疾患；早産；女性の子宮内膜腫瘍；男性の女性化乳房からなる群から選択されるアロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防、
（ｉｉ）テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベルの上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置、または
（ｉｉｉ）男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置
に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
試験により、０．１ｍｇおよび０．３ｍｇの用量ですでに少なくともレトロゾールと等
しいエストロン抑制を有するという、ＰＤパラメータにおける効能の証拠が示された。化
学発光または放射免疫分析を使用して、閉経後の女性において一時的なエストロゲン抑制
が見られた最低単回用量は０．０１ｍｇであり、また閉経後の女性において、最大のエス
トロゲン抑制が観察された最低単回用量は、０．１ｍｇであった。ステロイドホルモン合
成または代謝に関与する他の酵素の阻害は観察されなかった。特に、２４時間の間に採取
された尿において、アンドロゲン濃度、プロゲステロン、アルドステロン、コルチゾル、
ＡＣＴＨ、または１７−ケトもしくは１７−ＯＨステロイドに変化はなかった。６ヶ月後
のＤＥＸＡによる骨密度に変化はなかった。
本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）充填剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の充填剤の混合物
と、
（ｃ）崩壊剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の崩壊剤の混合物
と、
（ｄ）滑沢剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の滑沢剤の混合物
と、
（ｅ）流動促進剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の流動促進剤
の混合物と
を含むブレンド混合物を含む、好ましくはカプセル形態の、低用量医薬組成物。
［２］
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］
ビスベンゾニトリルの前記治療有効量が、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、
好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例
えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ
、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０
ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
［３］
前記充填剤が、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭水化物、例えば、糖、糖
アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えば、ショ糖、乳糖、デキストロース、
サッカロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデン
プン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチンなど、リ
ン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、酸
化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に
記載の医薬組成物。
［４］
前記充填剤が、微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプンおよびこれらの混合物
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプ
ングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグア
ーガム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはデンプングリコー
ル酸ナトリウム（ＳＳＧ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはカルシウム、
ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびこれらの混
合物からなる群から選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜
５のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロ−ス
、デンプン、タルク、およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはコロイ
ド状二酸化ケイ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フル
オロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル
（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適
切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックス
を製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッ
シュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好まし
くは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して
混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメ
ッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサ
イズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加
する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工
程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、
カプセルに充填する工程と
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
［９］
アロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防に使用するための、請求
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
アロマターゼ活性に関連する前記状態または障害が、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫
、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエス
トロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、男性の女性化乳房からなる群から選択
される、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］
テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベル
の上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置に使用するための、請求項１〜
７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナ
ドトロピン性性腺機能低下症の処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記
載の医薬組成物。
［１３］
アロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防方法であって、そのよう
な処置を必要とする、ヒト患者を含む動物に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項
に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［１４］
アロマターゼ活性に関連する前記状態または障害が、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫
、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエス
トロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、ならびに男性の女性化乳房からなる群
から選択される、請求項１２に記載の処置または予防方法。
［１５］
テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベル
の上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置方法であって、前記患者に、治
療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［１６］
男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナ
ドトロピン性性腺機能低下症の処置方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜
７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。