【手続補正書】
【提出日】平成26年12月19日(2014.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢのプロドラッグコンジュゲートであって：
【化１】
2014508129.tif 000001
式Ｉ
【化２】
2014508129.tif 000002
式ＩＡ
【化３】
2014508129.tif 000003
式ＩＢ
式中、
ａは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６から選択され；
ｆは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６から選択され、ここでｅおよびｆの合計は、少なくとも２であり；
各々のＲ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＳから選択され；
Ｘ２は、直接の結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ２０から選択され、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｃ１は、担体であり；
各々のＡＰＩは独立して生物学的に活性な部分である、
プロドラッグコンジュゲート。
【請求項２】
式：
【化４】
2014508129.tif 000004
を有し、
式中、
各々のＸ１が独立してＳまたはＯから選択され；
各々のＸ２が存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ２０から選択され、式中Ｒ２０は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
ＡＰＩ−１が生物学的に活性な部分であり；
ＡＰＩ−２が生物学的に活性な部分である、
請求項１に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項３】
式：
【化５】
2014508129.tif 000005
を有するプロドラッグコンジュゲートであって、
式中、
ｎが、１と５０との間の整数であり、
ＡＰＩ−１が、生物学的に活性な部分であり、
ＡＰＩ−２が、生物学的に活性な部分であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
あるいは、２つのＲ１０およびＲ１１はそれらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３、４、５、６または７員の環を形成し得る、
プロドラッグコンジュゲート。
【請求項４】
式中、ＡＰＩ−１が表１〜１３から選択される、請求項３に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項５】
式中、ＡＰＩ−２が表１〜１３から選択される、請求項３に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項６】
式：
【化６】
2014508129.tif 000006
を有するプロドラッグであって、
式中、
ｎが、１と５０との間の整数であり、
ＡＰＩ−１が、生物学的に活性な部分であり、
ＡＰＩ−２が、生物学的に活性な部分であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
あるいは、２つのＲ１０およびＲ１１はそれらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３、４、５、６または７員の環を形成し得る、
式を有する、プロドラッグコンジュゲート。
【請求項７】
式中、ＡＰＩ−１が表１〜１３から選択される、請求項６に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項８】
式中、ＡＰＩ−２が表１〜１３から選択される、請求項６に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項９】
式：
【化７】
2014508129.tif 000007
を有するプロドラッグであって、
式中、
ｎが、１と５０との間の整数であり、
ＡＰＩ−１が、生物学的に活性な部分であり、
ＡＰＩ−２が、生物学的に活性な部分であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
あるいは、２つのＲ１０およびＲ１１はそれらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３、４、５、６または７員の環を形成し得る、
プロドラッグコンジュゲート。
【請求項１０】
式中、ＡＰＩ−１が表１〜１３から選択される、請求項９に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項１１】
式中、ＡＰＩ−１が表１〜１３から選択される、請求項９に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項１２】
式：
【化８】
2014508129.tif 000008
【化９】
2014508129.tif 000009
【化１０】
2014508129.tif 000010
【化１１】
2014508129.tif 000011
を有しており、
式中、
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１−、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールもしくはアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択されるか；
あるいは、２つ以上のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が一緒になって必要に応じて置換されている環を形成し；
各々のＲ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３が独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１−、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；あるいは、２つのＲ１００、およびＲ１０１が一緒になって必要に応じて置換されている環を形成し；
ｈが３または４であり；
Ｘ１００が−ＣＨまたは−Ｎ−であり、
Ｘ１は、ＯまたはＳから選択され；
Ｘ２は、直接の結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ２０から選択され、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される、
請求項２に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項１３】
式：
【化１２】
2014508129.tif 000012
であって、
式中、
ｎが、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０から選択される、
式を有する、請求項１２に記載のプロドラッグコンジュゲート。
【請求項１４】
式：
【化１３】
2014508129.tif 000013
【化１４】
2014508129.tif 000014
を有しており、
式中、
ＡＰＩ−１およびＡＰＩ−２が上記のとおりであり；かつＡＰＩ−３が、生物学的に活性な部分であり、かつＡＰＩ−１およびＡＰＩ−２と同じまたは異なり、
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される、
プロドラッグコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｃ１が：
【化１５】
2014508129.tif 000015
【化１６】
2014508129.tif 000016
から選択され、
式中、
ｃが、０、１、２、３および４から選択され；
ｇが、約１と約１，０００との間の整数であり；
各々のｂおよびｄが独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３から選択され；
ｓおよびｔが独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０から選択され；
各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が独立して存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
式中、各々のＲ２０およびＲ２１が、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
あるいは２つのＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換されている３、４、５、６または７員の環を形成する、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
患者に対する親薬物の徐放性送達のための方法であって、請求項１〜１５のいずれかに記載のプロドラッグ化合物を投与することを包含し、ここで前記患者に対する投与の際、前記プロドラッグからの親薬物の放出が徐放性である、方法。
【請求項１７】
前記プロドラッグがさらに、前記プロドラッグを送達するための生体適合性送達系を備え、ここで前記系が、水に対する前記プロドラッグの暴露を最小化することによって、前記プロドラッグの加速された加水分解切断を最小化し得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記親薬物が：少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも４日間、少なくとも１週間、および少なくとも１ヶ月、から選択される期間にわたって患者の血流中に存在する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記プロドラッグは、前記親薬物が本質的に完全にプロトン化されるｐＨである参照ｐＨで、同じ参照ｐＨでの親薬物の水溶性と比較して、低い水溶性を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物を合成する方法であって、ジカルボン酸含有化合物と塩化チオニルとを反応させ、続いて、ホルムアルデヒドまたはトリオキサンと反応させて、クロロメチルエステルを得て、これを生物学的に活性な化合物と反応させて、前記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢの化合物を得る工程を包含する、方法。
【請求項２１】
式Ｌ１のプロドラッグコンジュゲートであって：
【化１７】
2014508129.tif 000017
式Ｌ１
式中、
ａは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６であり；
各々のＲ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアルキルアミノ、必要に応じて置換されているジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキルチオ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル、必要に応じて置換されている脂肪族、必要に応じて置換されているアリールおよび必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
ここで、各々のＲ２０およびＲ２１は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＳから選択され；
Ｘ２は、直接の結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ２０から選択され、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｃ１は、担体であり；
各々のＡＰＩは独立して第二のアミン含有の生物学的に活性な部分である、
プロドラッグコンジュゲート。
【請求項２２】
前記ＡＰＩが、アルプレノロール、アセブトロール、アミデフリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、アミネプチン、アモスラロール、アモキサピン、アンフェタミニル、アテノロール、アトモキセチン、バロフロキサシン、バメタン、ベフノロール、ベナゼプリル、ベンフルオレクス、ベンゾオクタミン、ベタヒスチン、ベタキソロール、ベバントロール、ビフェメラン、ビソプロロール、ブリンゾラミド、ブフェニオド、ブテタミン、カミロフィン、カラゾロール、カルチカイン、カルベジロール、セファエリン、シプロフロキサシン、クロザピン、クロベンゾレックス、クロルプレナリン、シクロペンタミン、デラプリル、デメキシプチリン、デノパミン、デシプラミン、デスロラタジン（クラリネックス）、ジクロフェナク、ジメトフリン、ジオキサドロール、ドブタミン、ドペキサミン、ドリペネム、ドルゾラミド、ドロプレニルアミン、デキュロキセチン、エルトプラジン、エナラプリル、エノキサシン、エピネフリン、エルタペネム、エサプラゾール、エスモロール、エトキサドロール、ファスジル、フェンジリン、フェネチリン、フェンフルラミン、フェノルドパム、フェノテロール、フェンプロポレックス、フレカイニド、フルオキセチン、ホルモテロール、フロバトリプタン、ガボキサドール、ガレノキサシン、ガチフルオキサシン、グレパフルオキサシン、ヘキソプレナリン、イミダプリル、インダルピン、インデカイニド、インデロキサジンヒドロクロライド、イソクススルピン、イソプロニクリン、ラベタロール、ランジオロール、ラパチニブ、レボファセトペラン、リシノプリル、ロメフルオキサシン、ロタラフィバン、マプロチリン、メカミラミン、メフロキン、メピンドロール、メプロペネム、メタプラミン、メタプロテレノール、メトキシフェナミン、ｄｔｍｐ（デクストロラトラリーメチルフェニデート）、メチルフェニデート、メチプラノロール、メトプロロール、ミトキサントロン、ミバゼロール、モエキシプリル、モプロロール、モキシフルオキサシン、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ニリドリン、オランザピン、オキサムニキン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、パロキセチン、ペルヘキシリン、フェンメトラジン、フェニレフリン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、ピシロレクス、ピメフィリン、ピンドロール、ピペミド酸、ピリドカイン、プラクトロール、プラドフロキサシン、プラミペキソール、プラミベリン、プレナルテロール、プレニルアミン、プリロカイン、プロカテロール、プロネタロール、プロパフェノン、プロプラノロール、プロピルヘキセドリン、プロトキロール、プロトリプチリン、シュードエフェドリン、レボキセチン、ラサギリン、（ｒ）−ラサギリン、レピノタン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サフィナミド、サルブタモール／アルブテロール、サルメテロール、サリゾタン、セトラリン、シロドシン、ソタロール、ソテレノール、スパルフロキサシン、スピラプリル、スルフィナロール、シネフリン、タムスロシン、テバニクリン、チアネプチン、チロフィバン、トレトキノール、トリメタジジン、トロキシピド、バレニクリン（チャンピックス）、ビルダグリプチン、ビロキサジン、ビクイジルおよびキサモテロールから選択される、請求項２１に記載の化合物。