(57)【要約】      （修正有）【課題】基材液の乾燥時間を短縮することができる医療用経皮吸収シートの製造方法を提供する。【解決手段】基材液２４を無菌ろ過するろ過工程と、針状凹部を有し、針状凹部の先端に薬液が充填されたモールド１３の針状凹部が形成された面上に、薬液との間に空間を空けて基材液２４を供給する基材液供給工程と、薬液および基材液２４を乾燥する乾燥工程と、薬液および基材液２４を乾燥することで形成された医療用経皮吸収シートを剥離する剥離工程と、を順に有し、乾燥工程で、基材液の平均固形分濃度を基材液供給工程における基材液の平均固形分濃度から５％以上増加させた後、平均固形分濃度が７５％以下の状態で、基材液２４をモールド１３の針状凹部内に移動させる医療用経皮吸収シートの製造方法である。【選択図】図２３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材液を無菌ろ過するろ過工程と、
針状凹部を有し、前記針状凹部の先端に薬液が充填されたモールドの前記針状凹部が形成された面上に、前記薬液との間に空間を空けて前記基材液を供給する基材液供給工程と、
前記薬液および前記基材液を乾燥する乾燥工程と、
前記薬液および前記基材液を乾燥することで形成された医療用経皮吸収シートを剥離する剥離工程と、を順に有し、
前記乾燥工程で、前記基材液の平均固形分濃度を前記基材液供給工程における前記基材液の平均固形分濃度から５重量％以上増加させた後、平均固形分濃度が７５重量％以下の状態で、前記基材液を前記モールドの前記針状凹部内に移動させる医療用経皮吸収シートの製造方法。
【請求項２】
前記基材液の前記針状凹部内への移動は、前記モールドの前記針状凹部が形成された面の反対側から吸引する、または、前記モールドの前記針状凹部が形成された面側から加圧することにより行う請求項１に記載の医療用経皮吸収シートの製造方法。
【請求項３】
前記基材液供給工程は、前記薬液の含水率が２０重量％以上の状態で行う請求項１または２に記載の医療用経皮吸収シートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により医療用経皮吸収シートを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体表面、即ち皮膚や粘膜などから、薬品などを投与する方法として、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部（以下、「微小針」、または、「マイクロニードル」ともいう）が形成された医療用経皮吸収シートを用い、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。
【０００３】
経皮吸収シートの製造方法として、例えば、下記の特許文献１には、薬剤を含むポリマー溶解液が固化または半固化しているモールド上に、薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、ポンプを用いてポリマー溶解液を吸引することで、針状凹部内に注入した後、乾燥処理を行うマイクロニードルシートの製造方法が記載されている。特許文献２には、モールドの針状凹部内に乾燥固化された薬剤を含む層を形成した後、薬剤を含む層の上に薬剤を含まない溶解液を塗布し、乾燥固化させる経皮吸収シートの製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−１６２９８２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１４／０７７２４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医療用経皮吸収シートの製造においては、針状凹部内に充填された薬剤を含まない基材液は、周りをモールド、上側を基材液で覆われているため、乾燥に時間がかかるという課題があった。乾燥に時間がかかるため、モールドに供給する基材液の平均固形分濃度を高くすることで、乾燥時間を短くすることが考えられる。しかしながら、医療用経皮吸収シートは、医療用途であるため、経皮吸収シートの材料を含む液を無菌ろ過する工程が必須となる。無菌ろ過は、非常に目の細かいろ過膜メッシュを通すため、基材液の粘度をある程度低くする必要があり、そのため、基材液の固形分濃度を高くすることはできなかった。
【０００６】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、基材液を無菌ろ過しつつ、製造時の基材液の乾燥時間を短縮することができる医療用経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明に係る医療用経皮吸収シートの製造方法は、基材液を無菌ろ過するろ過工程と、針状凹部を有し、針状凹部の先端に薬液が充填されたモールドの針状凹部が形成された面上に、薬液との間に空間を空けて基材液を供給する基材液供給工程と、薬液および基材液を乾燥する乾燥工程と、薬液および基材液を乾燥することで形成された医療用経皮吸収シートを剥離する剥離工程と、を順に有し、乾燥工程で、基材液の平均固形分濃度を基材液供給工程における基材液の平均固形分濃度から５重量％以上増加させた後、平均固形分濃度が７５重量％以下の状態で、基材液をモールドの針状凹部内に移動させる。
【０００８】
本発明の医療用経皮吸収シートの製造方法によれば、基材液をモールド上に供給した後、基材液の平均固形分濃度が５重量％以上増加するまで乾燥を行った後、基材液を針状凹部内に移動させている。針状凹部内に移動した基材液は、周囲がモールドで囲まれた密閉状態となっているにもかかわらず、基材液を針状凹部内に移動させる前に乾燥を進めることで、基材液の乾燥時間を短縮することができる。
【０００９】
また、基材液を針状凹部内に移動する際は、基材液の平均固形分濃度が７５重量％以下の状態で行う。平均固形分濃度を７５重量％以下とすることで、基材液に流動性を持たせることができるので、針状凹部内に基材液を移動させることができる。
【００１０】
なお、モールド上に供給された基材液の固形分濃度は、乾燥により、厚み方向および面内方向で固形分濃度が異なり、濃度分布が異なるため、基材液全体の固形分濃度として「平均固形分濃度」を用いる。
【００１１】
本発明に係る経皮吸収シートの製造方法の一態様は、基材液の針状凹部内への移動は、モールドの針状凹部が形成された面の反対側から吸引する、または、モールドの針状凹部が形成された面側から加圧することにより行うことが好ましい。
【００１２】
この態様は、基材液を針状凹部内へ移動させる具体的な態様を示したものであり、上記の方法で針状凹部内に基材液を移動させることができる。
【００１３】
本発明に係る経皮吸収シートの製造方法の一態様は、基材液供給工程は、薬液の含水率が２０重量％以上の状態で行うことが好ましい。
【００１４】
この態様によれば、薬液の含水率が２０重量％以上の状態で、基材液供給工程を行い、その後の乾燥工程で、薬液と基材液を同時に乾燥することで、乾燥時間全体を短縮させることができる。また、薬液は、モールド上に供給された基材液でフタがされた高湿環境下での乾燥となるため、針状凸部の先端の形状に沿って薬液の乾燥をすることができるので、薬液を効率よく先端に充填することができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医療用経皮吸収シートの製造方法によれば、針状凹部内に移動する前に、基材液の乾燥を行い、ある程度、乾燥が進んだ状態で針状凹部内に基材液を移動し、乾燥することで、移動後の密閉状態での乾燥量を少なくすることができ、乾燥時間を短くすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】医療用経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。
【図２】医療用経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。
【図３】医療用経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。
【図４】医療用経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。
【図５】モールドの製造方法の工程図である。
【図６】モールドの製造方法の工程図である。
【図７】モールドの製造方法の工程図である。
【図８】枠を設けたモールドの断面図である。
【図９】枠を設けたモールドの斜視図である。
【図１０】他のモールドの態様を示した断面図である。
【図１１】モールド複合体の態様を示した断面図である。
【図１２】薬液充填工程を示す概略図である。
【図１３】薬液充填工程を示す概略図である。
【図１４】薬液充填工程を示す概略図である。
【図１５】ノズルの先端部を示す斜視図である。
【図１６】別のノズルの先端部を示す斜視図である。
【図１７】充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１８】移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１９】ノズル内の減圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。
【図２０】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２１】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２２】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２３】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２４】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２５】ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図２６】剥離工程を示す説明図である。
【図２７】別の剥離工程を示す説明図である。
【図２８】経皮吸収シートの断面図である。
【図２９】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３０】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３１】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３２】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３３】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３４】別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。
【図３５】原版の平面図および側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、添付図面に従って、本発明に係る医療用経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
【００１８】
（医療用経皮吸収シート）
本実施の形態で製造される医療用経皮吸収シートの針状凸部（微小針、マイクロニードルとも称する）について説明する。図１は、医療用経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図であり、図２は、断面図である。本実施の形態では、四角錐状の針状凸部の例で説明するが、この形状に限定されない。
【００１９】
図１、２に示すように、医療用経皮吸収シートに形成される微小針（針状凸部）１０の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が好ましい。
【００２０】
そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１に示すように、微小針１０の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。
【００２１】
微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。
【００２２】
そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以下である。
【００２３】
なお、図１、２は、四角錐状の微小針１０について示しているが、図３、４に示す円錐状や他の三角錐等の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。
【００２４】
上記のように、医療用経皮吸収シートは微小針が２次元配列で配列された凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを２０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが２０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸アレイの反転型である針状凹部の先端（底）までポリマー樹脂の溶解液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。
【００２５】
また、経皮吸収シートは、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、コスト面で微小針の部分に集中させて薬剤を含有させること、精度良く充填させることが重要になる。
【００２６】
［医療用経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の医療用経皮吸収シートの製造方法について説明する。
【００２７】
（モールドの作製）
図５から７は、モールド（型）の作製の工程図である。
【００２８】
図５に示すように、医療用経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。
【００２９】
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（Reactive Ion Etching：リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（針状凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。
【００３０】
２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
【００３１】
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図６に示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。
【００３２】
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウ・コーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。
【００３３】
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７に示す。尚、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００３４】
図８、９は、枠１４を設置した図である。図８は周囲に枠を設けたモールドの断面図、図９は図８に示すモールドの斜視図である。枠１４を設けることにより、医療用経皮吸収シートを所望の膜厚に形成する際、シート部の材料となるポリマー樹脂の溶解液（以下、「基材液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。
【００３５】
このとき、モールド１３と枠１４との段差を５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図８、９の型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、乾燥工程および剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。
【００３６】
図１０は、他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に幅が一定の中間凹部１５Ｂと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｃとを備えている。テーパの角度θとしては、１０°〜２０°の範囲が好ましい。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、ポリマー溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
【００３７】
図１１は、経皮吸収シートの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。
【００３８】
図１１に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｄが形成されたモールド１３と、モールド１３の裏面側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。空気抜き孔１５Ｄは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｄが形成された側の面をいう。これにより、針状凹部１５の先端は、空気抜き孔１５Ｄおよび気体透過シート１９を介して大気と連通する。
【００３９】
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される医療用経皮吸収シートの材料となる経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する転写性が良くなり、よりシャープな微小針１０を形成することができる。
【００４０】
空気抜き孔１５Ｄの径（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｄの径を上記範囲とすることで、空気抜き孔の役目を充分に果たしつつ、成形された微小針１０の先端部のシャープ性を維持することができる。
【００４１】
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば、ラテックス（旭化成ケミカルズ社）を好適に使用できる。
【００４２】
モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない医療用経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（：ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。
【００４３】
（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用される医療用経皮吸収シートの材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。ポリマー溶解液は、液中に薬剤を含む薬剤を含む液（薬液に相当する）と、主に、医療用経皮吸収シートのシート部の材料となり、薬剤を含まない基材液の２種類がある。
【００４４】
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストランを好適に使用することができる。また、ゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０重量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。
【００４５】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性紛体を水に溶解し、溶解液に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶解することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。
【００４６】
ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの凹部に容易に溶解液を注入することができる。また、薬剤を含む液は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。
【００４７】
（薬剤）
薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物から選択することが好ましい。薬剤を含む層に含有させる水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。したがって、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストランなどの電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。
【００４８】
＜医療用経皮吸収シートの製造＞
上記で製造したモールド１３を用いた医療用経皮吸収シートの製造方法について説明する。
【００４９】
（薬液充填工程）
図１２から１４は、薬液充填工程を示す図である。図１２に示すように、まず、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含む液２２を収容するタンク３０と、タンクに接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。
【００５０】
図１５は、ノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａとスリット形状の開口部３４Ｂとを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。
【００５１】
開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬剤を含む液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
【００５２】
図１６は、別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１６に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む液２２を充填することが可能となる。
【００５３】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。
【００５４】
図１３を参照して薬液充填工程を説明する。図１３に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬剤を含む液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬剤を含む液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬剤を含む液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１６に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬剤を含む液２２を同時に充填することもできる。
【００５５】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬剤を含む液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬剤を含む液２２の充填を促進させることができる。
【００５６】
次に、図１４に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬剤を含む液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
【００５７】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬剤を含む液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
【００５８】
図１３の薬剤を含む液２２の充填、および、図１４のノズル３４の移動とを繰り返すことにで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３の薬剤を含む液２２の充填、および、図１４のノズル３４の移動と、を繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬剤を含む液２２が充填される。
【００５９】
上述の薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動について、（１）ノズル３４を移動しながら薬剤を含む液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬剤を含む液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動の間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
【００６０】
図１７は、薬剤を含む液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１７に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬剤を含む液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬剤を含む液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬剤を含む液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【００６１】
図１８は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【００６２】
図１９は、ノズル内の液圧と薬剤を含む液の供給との関係を示す説明図である。図１９に示すように薬剤を含む液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬剤を含む液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬剤を含む液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬剤を含む液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬剤を含む液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬剤を含む液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬剤を含む液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。
【００６３】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬剤を含む液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬剤を含む液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬剤を含む液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬剤を含む液２２の供給を停止するのが好ましい。
【００６４】
薬剤を含む液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬剤を含む液２２から構成される薬剤を含む層と薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程へと進む。針状凸部は針状凹部の反転形状を有している。
【００６５】
なお、上述の薬液充填工程は、ノズル３４の先端をモールドに押付け、ノズル３４内を加圧することで行っているが、この方法に限定されない。例えば、モールド上に、ノズル、ディスペンサーなどにより、薬剤を含む液を供給し、ブレードをモールドの表面に接触させながら移動させることで、薬剤を含む液を針状凹部に充填させることができる。
【００６６】
薬液充填工程後、基材液供給工程、乾燥工程を行う。乾燥工程について、いくつかの態様を説明する。
【００６７】
［第１実施形態］
（薬剤乾燥工程）
第１実施形態においては、薬剤供給工程後、薬剤乾燥工程を行い、薬剤を乾燥する。図２０は、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填した後の図である。充填する方法は、図１２から１４に示すように、ノズルの先端部をモールドに接触させることで、充填することができる。
【００６８】
次いで、図２１に示すように、針状凹部１５内に充填された薬剤を含む液２２を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６が針状凹部１５内に形成される。薬剤を含む液２２を乾燥固化する際、モールド１３の裏面からの減圧吸引により、薬剤を含む液２２を針状凹部１５の先端への充填が可能となる。
【００６９】
薬剤を含む液２２の乾燥方法は、特に限定されない。例えば、自然乾燥による乾燥、温度付与、乾燥風の供給により行うことができる。
【００７０】
（無菌ろ過工程）
次に、基材液２４を供給する準備として、無菌ろ過工程により無菌ろ過を行う。本実施形態においては、基材液は、医療用経皮吸収シートの材料として用いられるため、基材液２４は無菌ろ過されている。無菌ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜、メンブレンフィルターなどを用いて、基材液から不要な物を除去することができる。本発明では、特に限定されないが、滅菌できる孔径をもつフィルター（好ましくは０．２μｍのろ過滅菌フィルター）によってろ過することが好ましい。
【００７１】
（基材液供給工程）
次に、図２２に示すように、薬剤を含む層２６が形成されたモールド１３の表面に、無菌ろ過を行った基材液２４を供給する。基材液の供給は、ディスペンサーにより塗布することで行うことができる。また、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。本実施形態のように、薬剤を含む液２２を乾燥固化し、薬剤を含む層２６を形成した後、基材液２４を供給することで、薬剤を含む層２６内の薬剤が基材液２４に拡散することを抑制することができる。
【００７２】
（乾燥工程〔基材液乾燥工程〕）
次に、図２３に示すように、モールド１３上に供給された基材液の乾燥を行う。乾燥方法は、薬剤を含む液２２の乾燥と同様の方法により行うことができる。本実施形態においては、薬剤乾燥工程により、薬剤を含む層２６を形成しているため、薬剤を含む液から水分の蒸発、乾燥による収縮により、針状凹部１５の開口部側、すなわち、薬剤を含む層２６と基材液２４との間に空間が形成されている。基材液２４は、モールド１３の表面側から乾燥するが、針状凹部１５内に空間を設けることで、この空間からも乾燥を進めることができるので、基材液２４の乾燥を速めることができる。
【００７３】
（基材液移動工程）
基材液乾燥工程中に、図２４に示すように、基材液２４を針状凹部１５内に移動させる基材液移動工程を行う。基材液移動工程は、モールド１３の針状凹部１５が形成された面の反対側から吸引することにより行うことができる。また、基材液２４をモールド１３の針状凹部１５が形成された面側から加圧することにより行うことができる。
【００７４】
モールド１３の針状凹部１５が形成された面の反対側から吸引する方法としては、モールド１３を吸引装置に配置し、針状凹部１５が形成された面の反対側から吸引することで行うことができる。モールド１３の針状凹部１５が形成された面側から加圧する方法としては、モールド１３の周囲に枠を設け、加圧容器など圧力を加えられる容器内に入れ、圧力を加えることで、モールド１３の表面側からのみ加圧することができる。
【００７５】
基材液移動工程は、基材液の平均固形分濃度が、モールド１３上に基材液を供給した時の平均固形分濃度から５重量％以上上昇させた後に行う。基材液移動工程を、モールド１３の表面で基材液を乾燥させた後に行うことで、基材液の乾燥時間を短縮することができる。基材液２４を針状凹部１５内に移動させた後に乾燥を行うと、基材液２４は針状凹部１５内で密閉状態となり、基材液が乾燥しにくくなり、乾燥に時間がかかってしまう。基材液２４をモールド１３の表面で行うことで、乾燥しやすくすることができ、乾燥時間を短くすることができる。
【００７６】
また、基材液移動工程は、基材液の平均固形分濃度が７５重量％以下の状態で行う。平均固形分濃度が７５重量％を超えると、基材液の粘性が高くなり、基材液が針状凹部１５内に移動しにくくなるので、平均固形分濃度が７５重量％以下の状態で行う。
【００７７】
基材液移動工程を行う際の、基材液の平均固形分濃度は、基材液供給工程時の基材液の平均固形分濃度から５重量％以上上昇した後に行い、好ましくは１５重量％以上上昇した後に行い、３０重量％以上上昇させた後に行うことがより好ましい。基材液移動工程前に基材液の乾燥を進めておくことで、乾燥時間をより短くすることができる。ただし、平均固形分濃度が７５重量％を超えない濃度範囲とする。なお、基材液２４の平均固形分濃度は、乾燥前後の重量変化を測定し、重量変化から求めることができる。
【００７８】
基材液２４を針状凹部１５内に移動させた後、図２５に示すように、さらに乾燥を進めることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。なお、基材液２４を針状凹部１５内に移動させるための吸引または加圧は、針状凹部１５内に基材液２４を気泡が混入することなく充填できたことを確認した後、停止する。気泡の有無は、拡大鏡またはマイクロスコープなどを用いることで、確認することができる。通常、数分〜１０分程度、基材液移動工程を行うことで、基材液２４を針状凹部１５に充填させることができる。
【００７９】
（剥離工程）
針状凸部が表面に形成されたポリマーシート１を形成した後、ポリマーシート１をモールド１３から剥離する剥離工程へと進む。
【００８０】
ポリマーシート１をモールドから剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図２６に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基板４０を付着させた後、端部から基板４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では、針状凸部が曲がる可能性がある、そのため、図２７に示すように、ポリマーシート１の吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。
【００８１】
通常、本実施形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く軟らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部に加えられる応力を緩和することができる。
【００８２】
図２８は、モールド１３から剥離されたポリマーシート１で構成される医療用経皮吸収シート２を示している。医療用経皮吸収シート２は、基板４０と、基板４０の上に形成された薬剤を含む層２６と、実質的に薬剤を含まない層２８とで構成される。医療用経皮吸収シート２の針状凸部４は、円錐台部５と円錐台部５の上のニードル部６とで構成され、ニードル部６は、円錐形状または角錐形状の針部と、円柱形状または角柱形状の胴体部と、を主に有している。ただし、針状凸部は、この形状に限定されるものではない。
【００８３】
［第２実施形態］
次に、図２９から３４を用いて、第２実施形態にかかる医療用経皮吸収シートの製造方法の（薬剤乾燥工程）、（乾燥工程）および（基材液移動工程）について説明する。
【００８４】
（薬剤乾燥工程）
図２９は、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填した後の図である。薬剤を含む液２２の塗布は、第１実施形態と同様の方法により行うことができる。次いで、図３０に示すように、薬剤を含む液２２を乾燥する。乾燥は、薬剤を含む液２２中に水分が残った状態で乾燥を中断し、次工程の基材液供給工程を行う。乾燥の中断は、薬剤を含む液２２の含水率が２０重量％以上の状態で行うことが好ましい。
【００８５】
（基材液供給工程）
次に、図３１に示すように、基材液２４をモールド１３上に供給する。供給する方法としては、第１実施形態と同様の方法により行うことができる。また、基材液は、第１実施形態と同様に、無菌ろ過を行い、滅菌した基材液を用いる。
【００８６】
（乾燥工程）
次に、図３２に示すように、薬剤を含む液２２、基材液２４の乾燥を行う。乾燥方法は、特に限定されず、第１実施形態と同様の方法により行うことができる。本実施形態においては、基材液供給工程の前の薬液乾燥工程において、薬剤を含む液２２の含水率が２０重量％以上である完全に乾燥固化させる前に乾燥を中断し、基材液供給工程および乾燥工程を行っている。したがって、薬液を完全に乾燥固化させる場合と比較し、全体の乾燥時間を短縮させることができる。なお、薬剤を含む液２２の含水率は、乾燥前後の重量変化を測定し、重量変化から求めることができる。
【００８７】
また、薬剤を含む液２２を途中まで乾燥させた後、基材液２４を供給することで、針状凹部１５は基材液２４でフタがされることになる。したがって、針状凹部１５内の薬剤を含む液２２を高湿条件下で乾燥を行うことができる。高湿条件下で乾燥を行うことで、薬剤を含む液２２の表面と内部との水分濃度の差を小さくすることができるので、乾燥が進んでも薬剤を含む液２２の表面の水分濃度をある程度維持することができ、薬剤を含む液２２を針状凹部の先端に効率良く充填することができる。
【００８８】
（基材液移動工程）
乾燥工程により、薬剤を含む液２２および基材液２４の乾燥を行い、基材液の平均固形分濃度が、基材液供給工程時の平均固形分濃度から５重量％以上増加させた後、基材液２４を針状凹部１５内に移動させる（図３３）。本実施形態においては、乾燥工程において、基材液２４の他に薬剤を含む液２２の乾燥も行われる。しかしながら、薬剤を含む液２２は基材液２４と比較し、液重量が非常に少ないため、基材液２４の平均固形分濃度は、乾燥前後の重量変化を基材液２４の重量変化と仮定し求めることができる。
【００８９】
基材液移動工程は、第１実施形態と同様に、モールド１３の裏面側から減圧吸引すること、モールド１３の針状凹部１５が形成された面側から基材液２４を加圧することにより行うことができる。
【００９０】
基材液移動工程後、さらに乾燥を進めることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される（図３４）。ポリマーシート１を形成した後、第１実施形態と同様の方法で、剥離工程を行うことで、モールド１３からポリマーシート１を剥離し、医療用経皮吸収シート２を製造する。
【実施例】
【００９１】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順などは、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００９２】
＜実施例＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なアルミーゴ板の表面に、図３５に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台１２Ａ上に、３００μｍの直径Ｄ２で、５００μｍの高さＨ２の円錐１２Ｂが形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。
【００９３】
この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．７００ｎｍの厚みで膜を形成し、熱硬化させ、剥離した。これにより、シリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、１辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が露出する面をモールド表面とした。
【００９４】
（薬剤を含む液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、重量百分率４ｗｔ％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を１ｗｔ％添加し、薬剤を含む液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。
【００９５】
（基材となるポリマー溶解液の調製）
デキストラン７０（名糖産業社製）を水で溶解し、重量百分率４０ｗｔ％の水溶液に調液した。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。
【００９６】
（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状、および、押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。
【００９７】
水平な吸引台上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、モールドを吸引台に固定した。
【００９８】
図１５に示すような形状のステンレス鋼のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅３ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む液を薬液タンクとノズル内部に充填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４４ｋｇｆ／ｃｍ２（１．４Ｎ／ｃｍ２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ２（０．４９Ｎ／ｃｍ２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
【００９９】
モールドの針状凹部に充填した薬液を乾燥し、薬剤を先端に局在させた。
【０１００】
（基材液供給工程、乾燥工程）
薬液を乾燥させたモールドを吸引装置に固定した。モールドの針状凹部領域が中央に来るように直径１６ｍｍを有する厚さ０．５ｍｍのシリコーンゴム製型枠を設置した。経皮吸収シートの基材となるポリマー溶解液約１００ｍｇを型枠の開口部内に塗布した。
【０１０１】
塗布後、温度２３℃、湿度６０％ＲＨ、風速０．１ｍ／ｓｅｃの条件で乾燥を行った。
【０１０２】
乾燥前後の重量変化を測定し、重量変化から基材液の平均固形分濃度を求めた。乾燥により平均固形分濃度が表１に示す濃度の時、モールドの裏面側から吸引行い、基材液を針状凹部内に移動させた。
【０１０３】
基材液を針状凹部内に移動させた後、乾燥を続けることで、基材液を乾燥固化した。
【０１０４】
（剥離工程）
端部からめくるようにして、ポリマー層をモールドから剥離することで、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、２次元配列構造の針状凸部を有する経皮吸収シートを製造した。
【０１０５】
評価は、基材液供給工程後すぐに基材液移動工程を行った比較例１を基準とし、乾燥時間の比較を行い、以下の基準で行った。結果を表１に示す。
【０１０６】
Ａ・・・基準と比較し、著しく良化
Ｂ・・・基準と比較し、良化
Ｃ・・・基準と比較し、同等
Ｄ・・・測定不能
【０１０７】
【表１】
2018088995.tif 000003
【０１０８】
基材液供給工程後、基材液移動工程前に乾燥により、基材液の平均固形分濃度を５ｗｔ％以上増加させた実施例１から３は、基準である比較例１と比較し、乾燥時間が良化していた。さらに、１５ｗｔ％以上増加させた実施例１、２は、比較例１と比較し、乾燥時間が著しく良化していた。
【０１０９】
また、基材液移動工程前の基材液の平均固形分濃度を８０ｗｔ％とした比較例２は、基材液が流動せず、基材液移動工程で基材液が針状凹部に移動せず、針形成ができなかった。基材液移動工程後の乾燥を平均固形分濃度が１ｗｔ％増加させた比較例３は、比較例１と乾燥時間に差は見られなかった。
【符号の説明】
【０１１０】
１  ポリマーシート
２  医療用経皮吸収シート
４  針状凸部
５  円錐台部
６  ニードル部
１０  微小針
１０Ａ  稜線
１０Ｂ  微小針先端
１０Ｃ  四角錐面
１１  原版
１２  形状部
１２Ａ  円錐台
１２Ｂ  円錐
１３  モールド
１４  枠
１５  針状凹部
１５Ａ  入口部
１５Ｂ  中間凹部
１５Ｃ  先端凹部
１５Ｄ  空気抜き孔
１８  モールド複合体
１９  気体透過シート
２０  基台
２２  薬剤を含む液
２４  基材液
２６  薬剤を含む層
２８  薬剤を含まない層（基材）
２９  支持体
３０  タンク
３２  配管
３４  ノズル
３４Ａ  リップ部
３４Ｂ  開口部
３６  液供給装置
４０  基板
【図１】
2018088995.tif 000004
【図２】
2018088995.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018088995.tif 000011
【図９】
2018088995.tif 000012
【図１０】
2018088995.tif 000013
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2018088995.tif 000028
【図２６】
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【図２７】
2018088995.tif 000030
【図２８】
2018088995.tif 000031
【図２９】
2018088995.tif 000032
【図３０】
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【図３１】
2018088995.tif 000034
【図３２】
2018088995.tif 000035
【図３３】
2018088995.tif 000036
【図３４】
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【図３５】
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