【手続補正書】
【提出日】平成27年3月30日(2015.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2014512362.tif 000001
［式中：
ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されていてもよく、各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、あるいは１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されていてもよく、各Ｃ６−１０アリールは置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されている；
ただし、Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である場合、他方はａ）１または２個の−ＯＨ、−ＮＲ０Ｒ００またはその混合物で置換されていてもよいＣ１−２アルキル、ｂ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で置換されていてもよいＣ３アルケニル、またはｃ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で置換されていてもよいＣ３アルキニルではなく、ここでＲ０およびＲ００は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか、Ｒ０およびＲ００はそれらの結合する窒素と一緒になって１−モルホリニル基または４、５、６または７員のヘテロ環式環を形成する］
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグまたは医薬上許容される塩；
ただし、式ＩＩの化合物については、Ｒ３またはＲ’３の一方が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、その場合にＲ１はＣＨ３ＣＯ−以外の基である。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１が水素またはＲ’ＣＯ−であり、ここでＲ’がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３がＣ１−１８アルキルおよび置換されていてもよいＣ２−６アルケニルからなる群より選択され；および
Ｒ’３が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒがｔ−ブトキシであり、Ｒ１がＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ３がベータＣＨ２＝ＣＨ−であり、Ｒ’３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化２】
2014512362.tif 000002
［式中：
ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１は水素であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ’ＣＯ−、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＲ’はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されていてもよく、ここでＣ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ’３は水素であるか、またはＣ１−１８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１−１８アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、各々、１または２個の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されていてもよく、Ｃ６−１０アリールは、各々、置換されていないか、または１、２または３個の−ＯＣＨ３で置換されている；
ただし、Ｒ３またはＲ’３の一方が水素である場合、その場合には、他方はａ）１または２個の−ＯＨ、−ＮＲ０Ｒ００またはその混合物で置換されていてもよいＣ１−２アルキル、ｂ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で置換されていてもよいＣ３アルケニル、あるいはｃ）−ＯＨまたは−ＮＲ０Ｒ００で置換されていてもよいＣ３アルキニルではなく、ここでＲ０およびＲ００は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか、Ｒ０およびＲ００はそれらの結合する窒素と一緒になって１−モルホリニル基または４、５、６または７員のヘテロ環式環を形成する］
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグまたは医薬上許容される塩；
ただし、式ＩＶの化合物については、Ｒ３またはＲ’３の一方が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、その場合にＲ１はＣＨ３ＣＯ−以外の基である。
【請求項５】
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１が水素またはＲ’ＣＯ−であり、ここでＲ’がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３がＣ１−１８アルキルおよび置換されていてもよいＣ２−６アルケニルからなる群より選択され；および
Ｒ’３は水素である、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒがtert-ブトキシであり、Ｒ１がＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ３がベータＣＨ２＝ＣＨ−であり、Ｒ’３が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’３が水素であり、７，９−架橋の環でのＲ３の立体化学が：
【化３】
2014512362.tif 000003
（ベータ配置）および
【化４】
2014512362.tif 000004
（アルファ配置）
またはアルファおよびベータ異性体の混合物からなる群より選択される、請求項１または請求項４記載の化合物。
【請求項８】
ａ）治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態における、請求項１または請求項４に記載の化合物；および
ｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤
を含む医薬組成物。
【請求項９】
アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤からなる群より選択される１または複数の治療薬をさらに含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療用医薬の製造における請求項１または請求項４の化合物の使用。
【請求項１１】
癌が、白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
化合物が、テモゾロマイド、シスプラチン、５−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンから選択される化学治療剤、好ましくはテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される、請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
放射線療法の実施をさらに含む、請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
癌の外科的摘出を組み合わせる、請求項１０記載の使用。
【請求項１６】
組成物が、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、ＩＭｉＤ、プロテアーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤、ＦＧＦ３修飾因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ａｋｔ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤と同時に、別々に、または連続して投与される、請求項１０記載の使用。