(57)【要約】【課題】安定性に優れたボルテゾミブ組成物（製剤）を提供する。【解決手段】ボルテゾミブに対して、ポリオールと、糖類とを組み合わせて製剤を形成する。このような製剤において、ポリオールは、例えば、ソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種を含んでいてもよく、糖類は、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含んでいてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類を含む組成物。
【請求項２】
ポリオールが、糖アルコールを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ポリオールが、ソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種を含む請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
ポリオールが、ソルビトールを含む請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
糖類が二糖類を含む請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
糖類が、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含む請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ポリオールの割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して０．１〜３０質量部である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
糖類の割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して１〜３００質量部である請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ポリオールと糖類との割合が、前者／後者（質量比）＝０．０１／１〜１／１である請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
凍結乾燥物である請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
ポリオールがソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種を含み、
糖類がトレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含み、
ポリオールの割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して０．５〜２０質量部であり、
糖類の割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して３〜１００質量部であり、
凍結乾燥物である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
類縁物質Ｘの割合が０．１％以下であり、類縁物質Ｙの割合が０．１％以下である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
ただし、類縁物質Ｘ及び類縁物質Ｙは、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を下記条件として、ボルテゾミブに対応するピークの保持時間Ａに対するピークの保持時間Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、下記値を示すピークに対応する類縁物質である。
類縁物質Ｘ：１．３５６〜１．３６４
類縁物質Ｙ：０．５３６〜０．５４４
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸混液（体積比＝１０００／１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、（１）注入後の時間０〜７分にかけて移動相Ａを８０体積％から７０体積％、移動相Ｂを２０体積％から３０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（２）注入後の時間７〜３０分にかけて移動相Ａを７０体積％、移動相Ｂを３０体積％とし、（３）注入後の時間３０〜４５分にかけて移動相Ａを７０体積％から２５体積％、移動相Ｂを３０体積％から７５体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（４）注入後の時間４５〜５０分にかけて移動相Ａを２５体積％、移動相Ｂを７５体積％とし、（５）注入後の時間５０〜５０．１分にかけて移動相Ａを２５体積％から８０体積％、移動相Ｂを７５体積％から２０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（６）注入後の時間５０．１〜５５分にかけて移動相Ａを８０体積％、移動相Ｂを２０体積％とする。
【請求項１３】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件を請求項１２記載の条件として測定される、総類縁物質の割合が０．３％以下である請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件を請求項１２記載の条件として測定される、類縁物質Ｘの割合が０．０８％以下、類縁物質Ｙの割合が０．０８％以下、総類縁物質の割合が０．２％以下である、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類を含む溶液又は分散液を凍結乾燥処理し、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物を製造する方法。
【請求項１６】
凍結乾燥処理後、さらに、アニール処理を追加する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
固体状である請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物を含有する液状製剤。
【請求項１８】
固体状である請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物を溶媒に溶解し、請求項１７記載の製剤を製造する方法。
【請求項１９】
ボルテゾミブの安定性を向上又は改善するための添加剤であって、ポリオール及び糖類を含む安定性向上剤。
【請求項２０】
ボルテゾミブを含む凍結乾燥物の再溶解性を向上又は改善するための添加剤であって、ポリオール及び糖類を含む溶解性向上剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボルテゾミブを含有する組成物（医薬組成物）等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ボルテゾミブは、下記構造を有するプロテアソーム阻害剤であり、医薬品としては、凍結乾燥製剤として、ヤンセンファーマ株式会社から、抗癌剤用途等として「ベルケイド注射用３ｍｇ」が市販されている。
【０００３】
【化１】
2018104416.tif 000002
【０００４】
なお、ベルケイドは、ボルテゾミブをマンニトールエステル（下記構造）として含む製剤であることが知られている。
【０００５】
【化２】
2018104416.tif 000003
【０００６】
このマンニトールエステルに関する文献は、特許文献１（特許第４１６２４９１号公報）であると考えられる。特許文献１には、ボルテゾミブをＤ−マンニトールとともに凍結乾燥することにより、ボルテゾミブのボロン酸基がマンニトールによりエステル化されたボロン酸エステルが得られること、このボロン酸エステルが、急速な加水分解を示すとともに、各種温度（５℃、周辺温度、３７℃、５０℃）で１８ヶ月間保存したときＨＰＬＣクロマトグラム中に分解産物ピークの証拠がなかったことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第４１６２４９１号公報（特許請求の範囲、実施例、段落［００９０］、段落［００９６］）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、新規なボルテゾミブ組成物（ボルテゾミブ製剤）を提供することにある。
本発明の他の目的は、優れた安定性を有するボルテゾミブ組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、優れた溶解性（再溶解性）を有するボルテゾミブ組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ベルケイドを入手して、安定性や再溶解性を確認した。しかし、実際には、特許文献１の開示とは異なり、ベルケイドには類縁物質の生成が確認されるなど、安定性において改善すべき点があることがわかった。また、ベルケイドは、既にボロボロに崩れたものであり、凍結乾燥ケーキとは言いがたい形態であること、そして、水に添加すると粉状物として浮いてしまい、再溶解性に優れるとは到底言えないものであることも、確認した。
【００１０】
このような中、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ボルテゾミブに対して、少なくとも特定の２成分を組み合わせることで、ボルテゾミブを安定化できること、また、これらを組み合わせた組成物は、良好な凍結乾燥ケーキを形成でき、ボルテゾミブの再溶解性を改善又は向上できることなどを見出し、さらに検討を重ね、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
すなわち、本発明の組成物は、ボルテゾミブ、ポリオール（糖類ではないポリオール）及び糖類を含む組成物である。
【００１２】
このような組成物において、ポリオールは、糖アルコール（ソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種）を含んでいてもよく、特に、ソルビトールを含んでいてもよい。
また、前記組成物において、糖類は、二糖類（例えば、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種）を含んでいてもよい。
【００１３】
本発明の組成物において、ポリオールの割合は、例えば、ボルテゾミブ１質量部に対して０．１〜３０質量部程度であってもよい。また、糖類の割合は、例えば、ボルテゾミブ１質量部に対して１〜３００質量部程度であってもよい。ポリオールと糖類との割合は、例えば、前者／後者（質量比）＝０．０１／１〜１／１程度であってもよい。
【００１４】
本発明の組成物は、固体状、特に、凍結乾燥物（凍結乾燥ケーキ）であってもよい。
【００１５】
代表的な本発明の組成物には、
ポリオールがソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種を含み、
糖類がトレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含み、
ポリオールの割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して０．５〜２０質量部であり、
糖類の割合が、ボルテゾミブ１質量部に対して３〜１００質量部であり、
凍結乾燥物である、組成物が含まれる。
【００１６】
本発明の組成物において、類縁物質Ｘの割合が０．１％以下であってもよく、類縁物質Ｙの割合が０．１％以下であってもよい。
ただし、類縁物質Ｘ及び類縁物質Ｙは、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を下記条件として、ボルテゾミブに対応するピークの保持時間Ａに対するピークの保持時間Ｂの比（相対保持時間ＲＲＴ、すなわち、Ｂ／Ａ）が、下記値を示すピークに対応する類縁物質である。
類縁物質Ｘ：１．３５６〜１．３６４
類縁物質Ｙ：０．５３６〜０．５４４
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃（４０℃又は４０℃付近）の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸混液（体積比＝１０００／１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、（１）注入後の時間０〜７分にかけて移動相Ａを８０体積％から７０体積％、移動相Ｂを２０体積％から３０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（２）注入後の時間７〜３０分にかけて移動相Ａを７０体積％、移動相Ｂを３０体積％とし、（３）注入後の時間３０〜４５分にかけて移動相Ａを７０体積％から２５体積％、移動相Ｂを３０体積％から７５体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（４）注入後の時間４５〜５０分にかけて移動相Ａを２５体積％、移動相Ｂを７５体積％とし、（５）注入後の時間５０〜５０．１分にかけて移動相Ａを２５体積％から８０体積％、移動相Ｂを７５体積％から２０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（６）注入後の時間５０．１〜５５分にかけて移動相Ａを８０体積％、移動相Ｂを２０体積％とする。
【００１７】
本発明の組成物において、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を前記条件として測定される、総類縁物質の割合は０．３％以下であってもよい。
【００１８】
代表的には、本発明の組成物において、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を前記条件として測定される、類縁物質Ｘの割合が０．０８％以下、類縁物質Ｙの割合が０．０８％以下、総類縁物質の割合が０．２％以下であってもよい。
【００１９】
本発明には、ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類を含む溶液又は分散液を凍結乾燥処理し、前記組成物を製造する方法を包含する。
この方法において、凍結乾燥処理後、さらに、アニール処理を追加してもよい。
【００２０】
本発明には、固体状（特に凍結乾燥物）である前記組成物を含有する液状製剤（液剤）も包含する。
【００２１】
本発明には、固体状（特に凍結乾燥物）である前記組成物を溶媒（特に水）に溶解（特に再溶解）し、前記液状製剤を製造する方法を包含する。
【００２２】
本発明では、ボルテゾミブに対して、ポリオールと糖類を組み合わせることによって、ボルテゾミブの安定性を向上又は改善できる。これらの成分は、いわば、ボルテゾミブの安定性向上剤（安定化剤、分解抑制剤）ということができる。なお、このような安定性向上効果は、ボルテゾミブ（を含む組成物）が固体状態（例えば、凍結乾燥状態）である場合や、ボルテゾミブ（を含む組成物）が液体状態（例えば、水などの溶媒に（再）溶解した状態）である場合において、得られてもよい。
【００２３】
そのため、本発明には、ボルテゾミブ［例えば、ボルテゾミブを含む組成物（例えば、ボルテゾミブを含む凍結乾燥物及び／又はボルテゾミブを含む液状組成物）］の安定性を向上又は改善（分解を抑制又は防止）するための添加剤であって、ポリオール及び糖類を含む安定性向上剤（分解抑制剤）を包含する。
【００２４】
本発明では、ボルテゾミブに対して、ポリオールと糖類を組み合わせることによって、ボルテゾミブの溶解性を向上又は改善できる。これらの成分は、いわば、ボルテゾミブの溶解性向上剤（溶解補助剤）ということができる。
【００２５】
そのため、本発明には、ボルテゾミブ（特に、ボルテゾミブを含む凍結乾燥物）の溶解性（再溶解性）を向上又は改善するための添加剤であって、ポリオール及び糖類を含む溶解性向上剤（溶解補助剤）も包含する。
【００２６】
本発明には、前記組成物を封入（又は密閉）した容器（又は製剤）が含まれる。このような容器において、容器内の空隙は不活性ガスで充填されていてもよい。
また、本発明には、前記組成物を投与する方法や、前記組成物を用いた（前記組成物を投与して）癌（悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌など）を治療（又は改善）する方法も含まれる。投与の形態は注射（点滴静注）であってもよい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明では、新規なボルテゾミブ組成物（ボルテゾミブ製剤）が得られる。このような組成物は、ボルテゾミブ類と特定の成分とを組み合わせて含み、実用性が高い。
例えば、本発明の一態様では、優れた安定性を有するボルテゾミブ組成物を得ることができる。
具体的には、類縁物質の生成を抑えることができる。
このような類縁物質は、製剤、特に、凍結乾燥物の段階で既に抑えられている。また、凍結乾燥物の再溶解後においても、類縁物質の生成を低いレベルに抑えることができる。そのため、初期のみならず、長期保存によっても、外観や品質を損なわない安定なボルテゾミブ製剤を提供できる。
【００２８】
しかも、本発明では、特定の類縁物質の生成を効率よく抑えることもできる。従来のボルテゾミブ製剤では、特定の類縁物質が特異的に生成する場合があるが、本発明では、ここのような特異的に生成する類縁物質を抑えることができる。特定の類縁物質が多量に生成することによる影響は未だ知られていない場合が多く、トータルの類縁物質の量だけでなく、特異的な類縁物質の生成を抑えることで、より安全で信頼できるボルテゾミブ製剤を提供できる。
【００２９】
本発明の別の態様では、再溶解性に優れたボルテゾミブ組成物（凍結乾燥物、ケーキ）をえることができる。前記のように、ベルケイドは、ケーキとはいえないような形態であるが、本発明では、ケーキ状のボルテゾミブ組成物を得ることができる。そして、このようなボルテゾミブ組成物は、ケーキ状態で再溶解できるため、再溶解溶媒への溶解がスムーズであり、実際、容易に再溶解できる。しかも、このような優れた再溶解性は、長期保存後においても、比較的高いレベルで維持できる。そのため、本発明では、安定性と再溶解性とを長期にわたって担保できるボルテゾミブ製剤を提供することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の組成物（ボルテゾミブ組成物、製剤、医薬組成物）は、ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類を含む。
【００３１】
［ボルテゾミブ］
ボルテゾミブは、前記構造を有する化合物である。本発明の組成物において、ボルテゾミブは、前記構造の化合物として含まれていてもよく、ボロン酸のエステル（例えば、後述のポリオールとのエステル）などとして含まれていてもよい。
【００３２】
また、ボルテゾミブは、塩、水和物などの形態で組成物に含まれていてもよい。
【００３３】
［ポリオール］
ポリオールとしては、２以上のヒドロキシル基を有する化合物であればよく、例えば、ジオール［例えば、アルカンジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、ブタンジオールなど）、ポリアルカンジオール（例えば、ジエチレングリコールなど）、シクロアルカンジオール（例えば、１，２−シクロヘキサンジオール、ピナンジオールなど）などの脂肪族ジオール；ジヒドロキシベンゼン（カテコールなど）などの芳香族ジオール；ジ（ヒドロキシアルキル）アミン（例えば、ジエタノールアミンなど）など］、トリオール（例えば、グリセリン、トリメチロールプロパンなど）、テトラオール（例えば、エリスリトールなど）、ペンタオール（例えば、キシリトールなど）、ヘキサオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）などが挙げられる。
【００３４】
なお、本明細書において、ポリオールには、後述の糖類は含まれない。そのため、ポリオールは、糖類でないポリオールということもできる。
【００３５】
これらの中でも、糖アルコール（例えば、グリセリン、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトールなど）などが好ましく、さらにソルビトール及びマンニトール（特にソルビトール）が好ましい。
【００３６】
そのため、ポリオールは、糖アルコール（特に、ソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種の糖アルコール）を少なくとも含んでいてもよい。特に、本発明では、マンニトールのみならず、ソルビトールも使用できる。
【００３７】
なお、ポリオール（糖アルコールなど）が、異性体（Ｄ体、Ｌ体など）を有する場合、いずれの異性体を使用してもよく、異性体混合物（ラセミ体混合物など）を使用してもよい。
【００３８】
ポリオールは、水和物などの形態で組成物に含まれていてもよい。また、ポリオールは、前記のように、ボルテゾミブとのエステルの形態で含まれていてもよいが、ボルテゾミブの一部がエステルを形成していてもよいし、必ずしもエステルを形成する必要もない。
【００３９】
ポリオールは、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
ポリオールが、糖アルコール（特に、ソルビトール及びマンニトールから選択された少なくとも１種を含む糖アルコール）を含む場合、ポリオールにおける糖アルコールの割合は、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上、特に５０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上であってもよく、８０質量％以上（例えば、９０質量％以上）であってもよく、実質的に糖アルコールのみであってもよい。
【００４１】
また、ポリオールが、ソルビトールを含む場合、ポリオールにおけるソルビトールの割合は、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上、特に５０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上であってもよく、８０質量％以上（例えば、９０質量％以上）であってもよく、実質的にソルビトールのみであってもよい。
【００４２】
なお、ポリオールは、組成物の形態（凍結乾燥物など）に応じて、ボルテゾミブとのエステルとして含まれていてもよく、遊離のポリオールとして含まれていてもよく、これらを組み合わせた形態で含まれていてもよい。
【００４３】
［糖類］
糖類としては、例えば、単糖類［例えば、ヘキソース（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトースなど）、ペントース（例えば、リボースなど）など］、オリゴ糖｛例えば、二糖類（例えば、スクロース、ラクトース（乳糖）、マルトース、トレハロース、セロビオースなど）、三糖類（例えば、ラフィノース、マルトトリオースなど）、四糖類（例えば、アカルボースなど）、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖など｝が挙げられる。
【００４４】
これらの中でも、二糖類が好ましく、特に、トレハロース及び乳糖が好ましい。
【００４５】
そのため、糖類は、二糖類（特に、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含む二糖類）を少なくとも含んでいてもよい。
【００４６】
なお、糖類は、水和物などの形態で組成物に含まれていてもよい。
【００４７】
糖類は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
糖類が、二糖類（特に、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含む二糖類）を含む場合、糖類における二糖類の割合は、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上、特に５０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上であってもよく、８０質量％以上（例えば、９０質量％以上）であってもよく、実質的に二糖類のみであってもよい。
【００４９】
また、糖類が、トレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種を含む場合、糖類におけるトレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種の割合は、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上、特に５０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上であってもよく、８０質量％以上（例えば、９０質量％以上）であってもよく、実質的にトレハロース及び乳糖から選択された少なくとも１種のみであってもよい。
【００５０】
［各成分の割合］
本発明の組成物において、ポリオールの割合は、ボルテゾミブ１質量部に対して、例えば、０．０１〜１００質量部（例えば、０．０５〜８０質量部）、好ましくは０．１〜３０質量部（例えば、０．３〜２５質量部）、さらに好ましくは０．５〜２０質量部（例えば、０．６〜１５質量部）、特に０．７〜１０質量部（例えば、０．８〜８質量部）程度であってもよく、通常１〜５質量部（例えば、１〜３質量部）程度であってもよい。
【００５１】
また、ポリオールの割合は、ボルテゾミブ１モルに対して、例えば、０．０１〜１００モル（例えば、０．０５〜８０モル）、好ましくは０．１〜５０モル（例えば、０．３〜４０モル）、さらに好ましくは０．５〜３０モル（例えば、０．６〜２０モル）、特に０．７〜１５モル（例えば、０．８〜１２モル）程度であってもよく、通常１〜１０モル（例えば、２〜８モル、好ましくは３〜７モル、さらに好ましくは３．５〜６モル）程度であってもよい。
【００５２】
なお、ボルテゾミブやポリオールが塩や水和物などである場合、上記割合は、ボルテゾミブやポリオール換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。
【００５３】
糖類の割合は、ボルテゾミブ１質量部に対して、例えば、０．１〜１０００質量部（例えば、０．２〜８００質量部）、好ましくは０．５〜７００質量部（例えば、０．８〜５００質量部）、さらに好ましくは１〜３００質量部（例えば、２〜２００質量部）、特に３〜１００質量部（例えば、４〜８０質量部）程度であってもよく、通常５〜５０質量部（例えば、１０〜３０質量部）程度であってもよい。
【００５４】
なお、糖類が水和物（乳糖水和物など）などである場合、上記割合は、糖類（トレハロース、乳糖など）換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。
【００５５】
ポリオール及び糖類の総量の割合は、ボルテゾミブ１質量部に対して、例えば、０．１〜１０００質量部（例えば、０．２〜８００質量部）、好ましくは０．５〜７００質量部（例えば、０．８〜６００質量部）、さらに好ましくは１〜５００質量部（例えば、２〜３００質量部）、特に３〜１００質量部（例えば、４〜８０質量部）程度であってもよく、通常５〜５０質量部（例えば、１０〜３０質量部）程度であってもよい。
【００５６】
本発明において、ポリオールと糖類との割合は、前者／後者（質量比）＝０．０００１／１〜１００／１（例えば、０．０００５／１〜５０／１）、好ましくは０．００１／１〜３０／１（例えば、０．００５／１〜１０／１）、さらに好ましくは０．０１／１〜１／１、特に０．０３／１〜０．７／１（例えば、０．０５／１〜０．５／１）程度であってもよく、通常０．０１／１〜０．５／１（例えば、０．０２／１〜０．４／１、好ましくは０．０５／１〜０．３／１、さらに好ましくは０．１／１〜０．２／１）程度であってもよい。
【００５７】
本発明の組成物において、総固形分に対するボルテゾミブの濃度は、例えば、０．１〜８０質量％（例えば、０．２〜６０質量％）、好ましくは０．３〜５０質量％（例えば、０．４〜３０質量％）、さらに好ましくは０．５〜２０質量％（例えば、１〜１０質量％）、特に２〜８質量％程度であってもよい。
【００５８】
［他の成分］
本発明の組成物は、必要に応じて、さらに、他の成分（ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類の範疇に属さない他の成分）を含んでいてもよい。他の成分としては、特に限定されず、例えば、ｐＨ調整剤、等張化剤、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、消泡剤、溶解剤、溶解補助剤、分散剤、防腐剤などが挙げられる。
他の成分は単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００５９】
［組成物の態様・性状］
本発明の組成物の形態は、特に限定されず、固体状、液状などであってもよい。
本発明の組成物の好ましい１つの形態は、固体状である。このような固体状の組成物は、特に、乾燥物（特に、凍結乾燥物）であってもよい。このような乾燥物の形態の組成物は、例えば、凍結乾燥製剤として、適当な溶媒に溶解し、液状組成物を形成することができる。
【００６０】
本発明では、特に、凍結乾燥物とすることで、難溶性（特に難水溶性）のボルテゾミブを、比較的容易に溶解（再溶解）しやすい。本発明では、凍結乾燥物をケーキの形態で得ることができ、再溶解性に優れる。
【００６１】
なお、固体状の組成物（凍結乾燥物）において、水分の含有割合は、例えば、２．０質量％以下、好ましくは０．８質量％以下、さらに好ましくは０．４質量％以下であってもよい。
【００６２】
凍結乾燥物（凍結乾燥品）の製造方法は、特に限定されず、慣用の方法を利用できる。例えば、本発明の組成物の構成成分［すなわち、ボルテゾミブ、ポリオール及び糖類（さらに必要に応じて他の成分）］を含む溶液又は分散液を、凍結乾燥処理することにより、得ることができる。
【００６３】
溶液又は分散液において、溶媒としては限定されないが、例えば、水、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルカノール）などが挙げられる。溶媒は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。
【００６４】
特に、水とアルコール（特にｔ−ブタノール）とを組み合わせてもよい。水とアルコールとを組み合わせる場合、これらの割合は、特に限定されないが、前者／後者（体積比）＝０．１／１〜２０／１、好ましくは１／１〜１０／１、さらに好ましくは２／１〜８／１程度であってもよい。
【００６５】
溶液又は分散液において、固形分濃度（組成物の構成成分の濃度）は、適宜選択できるが、例えば、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに好ましくは０．８〜８質量％程度であってもよく、１〜５質量％（例えば、１．２〜４質量％、好ましくは１．５〜３．５質量％、さらに好ましくは２〜３質量％）であってもよい。
【００６６】
なお、乾燥（凍結乾燥）において、温度、圧力、時間などは、コラプス温度や濃度などに応じて、適宜選択できる。
【００６７】
固形状の組成物（凍結乾燥物）には、必要に応じて、アニール処理（エージング処理）を施してもよい。アニール処理により、溶解性や安定性をより一層改善又は向上できる場合がある。
アニール処理において、アニール温度は、コラプス温度などに応じて適宜選択でき、例えば、−５０℃〜＋２０℃、好ましくは−４０℃〜＋１０℃、さらに好ましくは−３０℃〜０℃程度であってもよい。
また、アニール処理時間は、特に限定されず、例えば、５分以上（例えば、１０分〜２４時間）、好ましくは２０分以上（例えば、２５分〜１２時間）、さらに好ましくは３０分以上（例えば、４０分〜６時間）程度であってもよい。
【００６８】
本発明の組成物の別の好ましい態様は、液状である。このような液状の組成物は、組成物の構成成分を溶媒に溶解させたものであってもよく、ＲＴＵ製剤であってもよい。特に、液状の製剤は、固体状の組成物（特に、凍結乾燥物）を溶媒に溶解させたものであってもよい。
【００６９】
液状の組成物（例えば、凍結乾燥物の再溶解溶液）は、投与方法に応じて選択できるが、特に、注射剤（又は点滴静注）の形態であってもよい。具体的な投与方法としては、静注（静脈注射）、筋肉注射、または皮下注射等が挙げられる。さらに具体的には、動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内等に投与してもよく、点滴静注により投与してもよい。
【００７０】
本発明の組成物は、ボルテゾミブに対して特定の成分を組み合わせているため、高い安定性を有する。特に、本発明では、類縁物質の生成を総合的に抑制できるだけでなく、未知の類縁物質の生成についても抑えられるようである。
【００７１】
本発明の組成物において、総類縁物質の割合（類縁物質の総量）は、例えば、０．４％以下（例えば、０．３５％以下）程度の範囲から選択してもよく、０．３％以下（例えば、０．２５％以下）、好ましくは０．２％以下（例えば、０．１８％以下）、さらに好ましくは０．１５％以下（例えば、０．１２％以下）であってもよく、０．１％以下、０．０８％以下、０．０７％以下、０．０６５％以下、０．０６％以下、０．０５５％以下、０．０５％以下などであってもよい。
【００７２】
本発明の組成物において、類縁物質Ｘの割合は、０．１％以下（例えば、０．０９％以下）程度の範囲から選択してもよく、０．０８％以下（例えば、０．０７５％以下）、好ましくは０．０７％以下（例えば、０．０６５％以下）、さらに好ましくは０．０６％以下（例えば、０．０５５％以下）であってもよく、０．０５％以下、０．０４５％以下、０．０４％以下、０．０３５％以下、０．０３％以下などであってもよい。
【００７３】
本発明の組成物において、類縁物質Ｙの割合は、０．１５％以下程度の範囲から選択してもよく、０．１％以下（例えば、０．０９％以下）、好ましくは０．０８％以下（例えば、０．０７５％以下）、さらに好ましくは０．０７％以下（例えば、０．０６５％以下）であってもよく、０．０６％以下、０．０５５％以下、０．０５％以下、０．０４５％以下、０．０４％以下、０．０３５％以下、０．０３％以下、０．０２５％以下、０．０２％以下、０．０１５％以下、０．０１％以下、０．００５％以下などであってもよい。
【００７４】
なお、類縁物質の量（割合）は、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を下記条件として測定してもよい。また、類縁物質Ｘ及び類縁物質Ｙは、高速液体クロマトグラフィーの測定条件を下記条件として、ボルテゾミブに対応するピークの保持時間Ａに対するピークの保持時間Ｂの比（相対保持時間ＲＲＴ、すなわち、Ｂ／Ａ）が、下記値を示すピークに対応する類縁物質である。
【００７５】
類縁物質Ｘ：１．３５６〜１．３６４
類縁物質Ｙ：０．５３６〜０．５４４
【００７６】
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃（４０℃又は４０℃付近）の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ
移動相Ａ：０．０２５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸混液（体積比＝１０００／１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、（１）注入後の時間０〜７分にかけて移動相Ａを８０体積％から７０体積％、移動相Ｂを２０体積％から３０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（２）注入後の時間７〜３０分にかけて移動相Ａを７０体積％、移動相Ｂを３０体積％とし、（３）注入後の時間３０〜４５分にかけて移動相Ａを７０体積％から２５体積％、移動相Ｂを３０体積％から７５体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（４）注入後の時間４５〜５０分にかけて移動相Ａを２５体積％、移動相Ｂを７５体積％とし、（５）注入後の時間５０〜５０．１分にかけて移動相Ａを２５体積％から８０体積％、移動相Ｂを７５体積％から２０体積％に、濃度勾配をかけて変動し、（６）注入後の時間５０．１〜５５分にかけて移動相Ａを８０体積％、移動相Ｂを２０体積％とする。
（すなわち、後述の表１の条件での送液）
【００７７】
特に、本発明の組成物によれば、長期経過後においても、上記のような安定性（類縁物質の量）を比較的高いレベルで維持しうる。なお、長期経過後の類縁物質の量は、加速試験により見積もることもできる。例えば、上記類縁物質の量は、６０℃で２週間の加速試験後の値であってもよい。
【００７８】
また、このような安定性は、固体状の組成物（凍結乾燥物の状態）のみならず、液体状の組成物（例えば、再溶解後の組成物）においても実現できる。
【実施例】
【００７９】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００８０】
［純度試験・類縁物質］
試料とアセトニトリル／水混液（１：１）と混合して、正確に１０ｍＬとしたものを試料溶液とした（０．３ｍｇ／ｍＬ）。
試料溶液３３μＬを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。ピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の量を計算した。なお、添加物及び溶媒由来のピークは除いた。
【００８１】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸混液（１０００：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
流量：毎分１．０ｍＬ
【００８２】
【表１】
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【００８３】
なお、類縁物質「Ｘ」及び「Ｙ」は、それぞれ、ボルテゾミブに対応するピークの保持時間に対するピークの保持時間の比（相対保持時間ＲＲＴ）が、「１．３６」「０．５４」を示すピークに対応する類縁物質である。
【００８４】
（苛酷試験方法）
凍結乾燥品を６０℃／湿度なりゆきで保存し、２週間後に各種試験項目を分析した。
【００８５】
（比較例１）
市販のボルテゾミブ製剤（ベルケイド、もろく崩れた粉状物）について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘ［相対保持時間（ＲＲＴ）１．３６の類縁物質］の割合は０．１０５％、類縁物質Ｙ［相対保持時間（ＲＲＴ）０．５４の類縁物質］の割合は０．１９５％、総類縁物質の割合は０．５０９％であった。
また、生理食塩水への再溶解を試みたところ、生理食塩水に浮き、そのままでは全く溶解しなかった。強く振ることでなんとか溶解したが、すぐには溶解しなかった。
【００８６】
（実施例１）
ボルテゾミブ３ｍｇ、Ｄ−ソルビトール２．８６ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して２モル）、トレハロース５３．６９ｍｇ、ｔ−ブタノール０．３ｍＬ、注射用水０．９ｍＬを混合し、混合液を得た（総体積１．２ｍＬ）。
得られた混合液をガラスバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓した後、凍結乾燥機庫内にローディングし、凍結乾燥を行った。なお、凍結乾燥後の庫内は窒素にて復圧し、ゴム栓を全打栓した。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０２８％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０２８％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。
【００８７】
（実施例２Ａ）
Ｄ−ソルビトールを５．７１ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して４モル）、トレハロースを４８．３０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０６３％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０６３％であった。
また、得られた凍結乾燥品の水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例１に比べて短時間であった。
【００８８】
（実施例２Ｂ）
実施例２Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−２０℃、６０分）を追加した以外は、実施例２Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０４７％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０４７％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例２Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後（苛酷試験後）の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０６１％、類縁物質Ｙの割合は０．０３３％、総類縁物質の割合は０．０９４％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００８９】
（実施例２Ｃ）
実施例２Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−１０℃、６０分）を追加した以外は、実施例２Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５６％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５６％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例２Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０２３％、類縁物質Ｙの割合は０．０３％、総類縁物質の割合は０．０８０％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００９０】
（実施例３Ａ）
Ｄ−ソルビトールを７．１４ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して５モル）、トレハロースを４５．２１ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０６５％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０６５％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例１に比べて短時間であった。
【００９１】
（実施例３Ｂ）
実施例３Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−２０℃、６０分）を追加した以外は、実施例３Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５１％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５１％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例３Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５６％、類縁物質Ｙの割合は０．０３４％、総類縁物質の割合は０．０９０％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００９２】
（実施例３Ｃ）
実施例３Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−１０℃、６０分）を追加した以外は、実施例２Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５７％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５７％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例３Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０３２％、類縁物質Ｙの割合は０．０３８％、総類縁物質の割合は０．０９６％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００９３】
（実施例４）
Ｄ−ソルビトールを１０．０１ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して７モル）、トレハロースを３９．５６ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０６７％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０６７％であった。
また、得られた凍結乾燥品の水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例１に比べて短時間であった。
【００９４】
（実施例５）
ボルテゾミブ３ｍｇ、Ｄ−ソルビトール２．８６ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して２モル）、乳糖水和物５３．６９ｍｇ、ｔ−ブタノール０．３ｍＬ、注射用水０．９ｍＬを混合し、混合液を得た（総体積１．２ｍＬ）。
得られた混合液をガラスバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓した後、凍結乾燥機庫内にローディングし、凍結乾燥を行った。なお、凍結乾燥後の庫内は窒素にて復圧し、ゴム栓を全打栓した。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０２６％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０２６％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。
【００９５】
（実施例６Ａ）
Ｄ−ソルビトールを５．７１ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して４モル）、乳糖水和物を４８．３０ｍｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５０％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５０％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例５に比べて短時間であった。
【００９６】
（実施例６Ｂ）
実施例６Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−２０℃、６０分）を追加した以外は、実施例６Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０４８％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０４８％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例６Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５７％、類縁物質Ｙの割合は０．０２１％、総類縁物質の割合は０．０７８％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００９７】
（実施例６Ｃ）
実施例６Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−１０℃、６０分）を追加した以外は、実施例６Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５６％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５６％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例６Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０３３％、類縁物質Ｙの割合は０．０２２％、総類縁物質の割合は０．０８３％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【００９８】
（実施例７Ａ）
Ｄ−ソルビトールを７．１４ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して５モル）、乳糖水和物を４５．２１ｍｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５９％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５９％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例５に比べて短時間であった。
【００９９】
（実施例７Ｂ）
実施例７Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−２０℃、６０分）を追加した以外は、実施例７Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０４７％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０４７％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例７Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５９％、類縁物質Ｙの割合は０．０２１％、総類縁物質の割合は０．０８０％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【０１００】
（実施例７Ｃ）
実施例７Ａにおいて、凍結乾燥工程に、アニール処理（−１０℃、６０分）を追加した以外は、実施例７Ａと同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０８０％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０８０％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例７Ａに比べて短時間であった。
さらに、得られた凍結乾燥品を、６０℃で２週間、密閉状態で保存した。保存後の凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を維持しており、コラプスや潮解等の傾向も確認されなかった。
６０℃で２週間保存後の凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０３４％、類縁物質Ｙの割合は０．０２４％、総類縁物質の割合は０．０５８％であり、６０℃で２週間保存後も、高い安定性を維持していることがわかった。
【０１０１】
（実施例８）
Ｄ−ソルビトールを１０．０１ｍｇ（ボルテゾミブ１モルに対して７モル）、乳糖水和物を３９．５６ｍｇに変更したこと以外は、実施例５と同様にして、凍結乾燥品を得た。
得られた凍結乾燥品は白色の塊（ケーキ）を形成していた。凍結乾燥品について、純度試験を行ったところ、類縁物質Ｘの割合は０．０５７％、類縁物質Ｙは検出されず（０％）、総類縁物質の割合は０．０５７％であった。
また、得られた凍結乾燥品の生理食塩水への再溶解を試みたところ、沈殿がなく、ケーキが全て溶解した。溶解までの時間は、実施例５に比べて短時間であった。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明により、新規なボルテゾミブ組成物を提供できる。