【手続補正書】
【提出日】平成27年9月11日(2015.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化５３】
2014530831.tif 000001
（式中、Ｒ１は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ２は、水素、アルキル、又はハロアルキルである）の化合物又はその塩の調製方法であって、以下の反応工程：
ａ）溶媒中、塩基の存在下での、式（ＩＶ）
【化５４】
2014530831.tif 000002
の化合物の加水分解；続く
ｂ）濾過による不純物の除去；続く
ｃ）溶媒中での酸の添加；続く
ｄ）これにより得られた式（Ｉ）の化合物の結晶の濾過、アルコール／水の混合物での洗浄、及び乾燥
を含み、ここで、
工程ａ）において塩基７〜１０当量が式（ＩＶ）の化合物に対して用いられ、工程ａ）が５０〜６０℃の温度で行われる、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、又は１つのフルオロにより置換されているフェニル、又は１つのクロロにより置換されているフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、４−フルオロ−フェニルである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）で用いられる溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸であり、そして工程ｃ）で用いられる溶媒が水である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化５５】
2014530831.tif 000003
の化合物の、式（ＩＩＩ）
【化５６】
2014530831.tif 000004
（式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２−アリールから選択される脱離基である）の化合物との、塩基の存在下での反応により調製される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナート、又はトルエン−４−スルホナートである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、クロロである、請求項９又は１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応が、以下の工程：
ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
ｆ）溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応；続く
ｇ）溶媒中の酸の添加による、中和；続く
ｈ）アルコール／水への溶媒交換、続く濾過、及び乾燥による、式（ＩＶ）の化合物の単離
を含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
工程ｅ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程ｆ）で用いられる塩基が、水素化ナトリウム又はナトリウムtert−ブトキシドであり、そして工程ｆ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦである、請求項１２又は１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
工程ｇ）で用いられる酸がクエン酸であり、そして工程ｇ）で用いられる溶媒が水である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
工程ｈ）において、溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に交換される、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、続いて単離することなく、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への直接的変換を介した短縮方法で調製される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
以下の反応工程：
ｒ）式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
ｓ）溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応；続く
ｔ）該反応のクエンチ；続く
ｕ）アルコール／水への溶媒交換；続く
ｖ）溶媒中、塩基での処理；続く
ｗ）不純物を除去するための溶媒での水性反応混合物の洗浄；続く
ｘ）酸での水相の酸性化；続く
ｙ）溶媒での式（Ｉ）の化合物の抽出；続く
ｚ）式（Ｉ）の化合物を得るための溶媒からの結晶化
を含む、請求項１７記載の短縮方法。
【請求項１９】
工程ｓ）で用いられる塩基の懸濁液が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液である、請求項１７〜１８のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２０】
反応が、工程ｔ）において水でクエンチされる、請求項１７〜１９のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２１】
工程ｕ）での溶媒交換が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に行われる、請求項１７〜２０のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２２】
工程ｖ）で利用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、そして工程ｖ）で利用される溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である、請求項１７〜２１のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２３】
工程ｗ）で用いられる溶媒がトルエンである、請求項１７〜２２のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２４】
工程ｘ）で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸である、請求項１７〜２３のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２５】
工程ｙ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、又はＴＨＦ／トルエンの混合物である、請求項１７〜２４のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２６】
工程ｚ）で用いられる溶媒が、トルエンである、請求項１７〜２５のいずれかに記載の短縮方法。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の化合物が、生体触媒方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項１〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
生体触媒が、水性緩衝液中で式（ＩＶ）の化合物と反応する、請求項２７記載の生体触媒方法。
【請求項２９】
反応混合物のｐＨが、塩基の添加により、選択された値で一定に維持される、請求項２７又は２８のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３０】
ｐＨが、含水ＮａＯＨ又は含水ＫＯＨから選択される塩基で一定に維持される、請求項２７〜２９のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３１】
用いられる生体触媒が全微生物細胞である、請求項２７〜３０のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３２】
用いられる生体触媒が、微生物株フサリウム・ポア（Fusarium poae）［ＡＴＣＣ２４６６８］である、請求項２７〜３０のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３３】
用いられる生体触媒が酵素である、請求項２７〜３０のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３４】
用いられる生体触媒が、Ｎｉｔ−１０３、Ｎｉｔ−１０４、Ｎｉｔ−１０７、Ｎｉｔ−１０８、Ｎｉｔ−１２１、Ｎｉｔ−１２２、Ｎｉｔ−１２４、及びＮｉｔ−１２７から選択されるニトリラーゼである、請求項２７〜３０、及び３３のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３５】
用いられる水性緩衝液が、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、クエン酸ナトリウム食塩水（ＳＳＣ）、３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルグリシン（トリシン）、及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（ＴＲＩＳ）、又はその混合物の群から選択される、請求項２７〜３４のいずれかに記載の生体触媒方法。
【請求項３６】
式（ＩＶ）の化合物が：
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
からなる群より選択される、請求項１〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
式（ＩＶ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルである、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸；
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及びその塩からなる群より選択される、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；又はその塩である、請求項１〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の、式（Ｖ）
【化５７】
2014530831.tif 000005
（式中、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソにより場合により置換されている）からなる群より独立して選択されるか；
又はＲ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている）を形成する；
但し、Ｒ８及びＲ９は、共に水素ではない）の化合物又はその塩との、式（ＶＩ）
【化５８】
2014530831.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩への反応を更に含む、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
ｉ）溶媒中の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、溶媒中の式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒中、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、及びＥＤＡＣの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｉｉ）溶媒中の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、ＣＤＩの存在下、式（Ｖ）の化合物との、溶媒中での反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｖ）溶媒中の式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、Ｍｅ３Ａｌの存在下、溶媒中の式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒中、ＴＢＤの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｖｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒中、ＣＤＩの存在下、ＤＭＡＰ、及び塩基あり又はなし、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること
を含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｖ）の化合物が、塩の形態で用いられ、そしてそれが、式（Ｉ）の化合物との反応の前に、式（Ｖ）の化合物の遊離塩基に、リチウムtert−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）との、溶媒中での反応により変換される、請求項４０又は４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ８が、イソプロピル、トリフルオロエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、イソプロピルにより置換されているイソオキサゾリルメチル、フルオロにより置換されているフェニル、メチルにより置換されているピラゾリル、又はピリジニルメチルである、請求項４０〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ９が、水素又はメチルである、請求項４０〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ８及びＲ９が、それが結合している窒素と一緒に、チアゾリジニル、ヒドロキシにより置換されているピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、又は５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルを形成する、請求項４０〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ８及びＲ９が、それが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを形成する、請求項４０〜４２、及び４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｖ）の化合物が、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌである、請求項４０〜４２、及び４５及び４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
式（ＶＩ）の化合物が、
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド；
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド；
及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；及び薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項４０〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
式（ＶＩ）の化合物が、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；及びその薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項４０〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
式（ＶＩ）の化合物が、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容される塩である、請求項４０〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、
続く、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物への反応、
続く、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｖ）の化合物との、式（ＶＩ）の化合物への反応；
（ここで、式（ＩＩ）の化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノールであり、
式（ＩＩＩ）の化合物が、６−クロロニコチノニトリルであり、
式（ＩＶ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルであり、
式（Ｉ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸又はその塩であり；
式（Ｖ）の化合物は、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はその塩であり；
式（ＶＩ）の化合物は、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容される塩である）を含む、請求項４０〜５０のいずれかに記載の式（ＶＩ）の化合物の調製方法。