(57)【要約】【課題】高齢者、小児、嚥下力が低下した重病患者であっても服用しやすい固形医薬製剤を提供する。また、抵抗感や圧迫感の少ない外観形状を有する固形医薬製剤を提供する。【解決手段】外周形状が楕円形を有する固形医薬製剤において、少なくとも一方の面に、楕円形の短軸に沿って溝を形成し、当該溝底の溝角が９１〜１２０°であることを特徴とする。１つの固形医薬製剤あたりの含有量が１５０ｍｇ以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分、及び固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含むことを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形医薬製剤。
【請求項２】
外周形状が楕円形を有する固形医薬製剤において、
少なくとも一方の面に、楕円形の短軸に沿って溝を形成し、当該溝底の溝角が９１〜１２０°であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項３】
溝の底部の長さが、楕円形の短軸の８０〜１００％の範囲である、請求項１又は２に記載の固形医薬製剤。
【請求項４】
溝の最大深さが、固形医薬製剤の最大厚みの５〜３３％の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項５】
溝の最大深さが０．３〜２ｍｍである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項６】
溝の底部に、溝の側縁を起点として中央方向に隆起する隆起部を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項７】
溝を、固形医薬製剤の両面に有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項８】
側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する傾斜面を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項９】
側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって円弧状に傾斜する傾斜面を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１０】
側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり部の円弧の曲率半径が０．５〜５．０ｍｍである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１１】
側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり角度が５０〜８０°である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１２】
固形医薬製剤の側縁部にランド部を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１３】
１つの固形医薬製剤あたりの含有量が１５０ｍｇ以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分、及び固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１４】
薬効成分が、アシクロビル、アジスロマイシン、アジマリン、アジミライド、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アテノロール、アトバコン、アトロピン、アミバルビタ−ル、アモキシシリン、アリスキレン、アルクロフェナック、アルベンダゾール、イソソルビド、イノシン  プラノベクス、イブプロフェン、イミプラニン、インドメタシン、ウルソデスオキシコール酸、エタンブトール、エテンザミド、エトドラック、エトミドリン、エファビレンツ、エリスロマイシン、エルロチニブ、オキサゼバム、オクトチアミン、オメプラゾール、ガバペンチン、カフェイン、カペシタビン、カルバマゼピン、ガレノキサシン、ガンシクロビル、グアイフェネシン、クエチアピン、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、クレマスチン、クロナゼパム、クロフィブラート、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルマジノン、ケトチフェン、ケトプロフェン、ゲファルナート、ゲフィチニブ、コンドロイチン硫酸、サラゾスルファピリジン、サルブタモール、サルポグレラート、ジアゼバム、ジギトキシン、ジクマロール、ジクロフェナック、ジゴキシン、シコチアミン、システイン、ジセチアミン、ジソピラミド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジピリダモール、ジフェンヒドラミン、シプロフロキサシン、ジメチコン、シメチジン、ジメンヒドリナート、ジョサマイシン、ジルチアゼム、シンナリジン、スクラルファート、スピラマイシン、スピロノラクトン、スルタミシリン、スルチアム、スルピリド、セファレキシン、セレコキシブ、ダナゾール、ダルナビル、チアミン、ツロプテロール、テオフィリン、デキサメタゾン、テトラサイクリン、テラプレビル、トコフェロール、トラニラスト、トラネキサム酸、トラマドール、トリアゾラム、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、トレピブトン、ナブメトン、ナプロキセン、ニカルジピン、ニザチジン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニフェジピン、ノキシプチリン、ノスカピン、パパベリン、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ハロペリドール、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒドロクロロチアジド、ピリドキサール、ピリドキシン、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピンドロール、ピンポセチン、ファムシクロビル、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェネルジン、フェノバルビタ−ル、フェンクロフェナック、プソイドエフェドリン、ブフェキサマック、ブメタニド、プラゾシン、プリミドン、フルシトシン、フルスルチアミン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プレドニソロン、プロカインアミド、プロカテロール、フロセミド、プロブコール、プロプラノロール、ブロベネシド、ブロムヘキシン、プロメタジン、ヘスペリジン、ベタメタゾン、ベンフォチアミン、ホスホマイシン、メキタジン、メクリジン、メクロフェナミック、メサラジン、メタルビタ−ル、メチルジゴキシン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メトトレキサート、メトプロロール、メトロニダゾール、メフェナミック、メフェナム酸、メプロバメート、メルカプトプリン、モキシフロキサシン、ユビ���カレノン、ラルテグラビル、ランタン、リネゾリド、リファンピシン、レセルピン、レベチラセタム、レボカルニチン、レボドパ、レボフロキサシン、沈降炭酸カルシウム、葉酸、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上又は２種以上である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１５】
薬効成分が、アセトアミノフェン、アスピリン、エテンザミド、トラマドール、フェナセチン、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種又は２種以上である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１６】
薬効成分が、アセトアミノフェン、トラマドール、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種又は２種以上である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１７】
薬効成分、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１８】
さらに結晶セルロースを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項１９】
さらにステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項２０】
トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種以上の添加剤を含有しない、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項２１】
さらにフィルムコーティングを有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法であって、
薬効成分に、固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を添加して湿式造粒し、得られた造粒物を混合した後に圧縮成形する工程を含むことを特徴とする、固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２３】
薬効成分及びデンプングリコール酸ナトリウムに、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を添加して湿式造粒し、得られた造粒物を混合した後に圧縮成形する工程を含む、請求項２２に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２４】
造粒物に、結晶セルロースを加えて混合した後に圧縮成形する工程を含む、請求項２２又は２３に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２５】
造粒物に、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後に圧縮成形する工程を含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２６】
トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種以上の添加剤を含有しない、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２７】
フィルムコーティングで被覆する工程を含む、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬製剤の形状に関するものである。また、本発明は、固形医薬製剤の組成及び製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェン、アスピリン、エテンザミド、フェナセチンのような、１つの固形医薬製剤あたりの薬効成分の含有量が１５０ｍｇ以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分を含む固形医薬製剤では、固形医薬製剤の大きさが必然的に大型となる。
【０００３】
固形医薬製剤には、固形医薬製剤を均等に２分割又は４分割して、個々の患者に対する服用量の管理の最適化、又は、処方の際の融通性を高めるべく、その表面に「割線」と呼ばれる溝を設けるものがある。
【０００４】
例えば特許文献１には、外周形状が楕円形を呈する上面及び下面と、外周側面とを有し、上面及び下面は、それぞれ、外周縁から面の中央へと進むにつれて隆起し、上面及び下面には、前記楕円形の短軸に沿ったＶ字溝が割線として設けられており、該Ｖ字溝のＶ字の内側の角度は、５０度〜９０度のように、割線に関連する各部の形態を最適化することにより、フィルムが素錠本体と共に割線に沿ってより好ましく分割されることが記載されている。
【０００５】
特許文献２には、シルニジピンを有効成分として含む錠剤であって、分割するための割線が少なくとも一つの表面に設けられ、上記割線が設けられた表面側からの投影形状が楕円形であり、上記割線が設けられた表面が楕円の中心方向に向かって隆起した形状を有するとともに、上記表面の周囲に平坦部を有することで、高い錠剤硬度を有することが記載されている。
【０００６】
特許文献３には、上下両表面のそれぞれに大きな溝を有する錠剤であって、当該溝の幅がいずれも４ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内にあり、当該溝の各底部には見掛け上形成され、かつ当該錠剤の上下両表面それぞれの中央部に沿って錠剤を２等分する少なくとも１対の互いに平行な割線があり、かかる１対の割線を含む断面に対して左右が対称であり、上下両表面の割線間距離が２ｍｍ〜８ｍｍの範囲内であり、かつ錠厚（上下両表面間の最長距離）が４ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内であることで、従来の分割錠と比べてより均等な分割ができることが記載されている。
【０００７】
特許文献４には、錠剤の上下両表面の少なくとも片側表面に当該錠剤を少なくとも二つの錠剤片に分割する割線を有する錠剤であって、各錠剤片がその上下両表面に前記錠剤の割線を通る分割面側から側縁部側に向かってそれぞれ所定角度で伸張する傾斜面を有し、前記分割面を挟んで隣り合う二つの錠剤片が対を成し、断面逆Ｖ字状又は断面Ｖ字状の形態を形成して成ることで、欠けを生じることなく均等な二つ以上の錠剤片に分割することができ、ＰＴＰ包装内の錠剤でも分割時にＰＴＰ包装を損傷させることがないことが記載されている。
【０００８】
また、大型の固形医薬製剤がカプセル剤の場合には、さらに大きくなったり、カプセルの素材であるゼラチンが口腔内に張り付いて服用を妨げることになる。大型の固形医薬製剤が圧縮固形製剤の場合には、圧縮することによりある程度まで小型化できるものの、使用可能な添加剤の種類と量が限られるために、流動性、圧縮成形性、付着性、凝集性・固着性、摩耗性、硬度、崩壊性、溶出性、主薬の安定性、苦味マスキングに問題を生ずることが多い。
【０００９】
上記問題に対して、例えば、特許文献５には、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ナイアシン等を含有する錠剤において、重合度が５０以上であるグルカンと結合剤とを含むことにより、流動性及び圧縮成形性を改善したことが記載されている。特許文献６には、プランルカスト水和物を含有する製剤において、糖類及び水溶性セルロース類を含有することにより、付着凝集性を低減したことが記載されている。特許文献７には、ガランタミン又はその塩を含有する口腔内崩壊錠剤において、カルボキシメチルスターチナトリウムを含有することにより、溶出性を改善することができ、良好な崩壊性及び硬度を示したことが記載されている。特許文献８には、アムロジピン又はその薬学上許容される塩を含む口腔内速崩壊錠において、結晶セルロース及びデンプンから選ばれる少なくとも一種の有機水不溶性賦形剤を含むことで、保存安定性が優れ、且つ充分な硬度が維持されながら良好な崩壊性を示し、且つ苦味が抑制されたことが記載されている。特許文献９には、酸化マグネシウム、酸化チタン、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム、重質無水ケイ酸、炭酸水素ナトリウム、エテンザミドの内の少なくとも１種類以上の研磨性の高い物質を含有する錠剤において、少なくとも１種類以上の結合剤と、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、少なくとも１種類以上の滑沢剤を、溶媒に溶解又は分散させて溶解液又は分散液を加えることにより、打錠機の臼や杵の摩耗を抑制することが記載されている。
【００１０】
さらに、大型の圧縮固形製剤では、ラミネーション、キャッピング、スティッキング、バインディング等の打錠障害が発生して、固形医薬製剤の製造が困難となることが多い。
【００１１】
これに対して、特許文献１０では、アセトアミノフェン、トラマドール、プロベネシド、エタンブトール、レボフロキサシン、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ガバペンチン、アリスキレン、ランタン、ゲフィチニブ、レボカルニチン、エファビレンツ、エルロチニブ、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ラルテグラビル、テラプレビル、ダルナビル、アトバコン、スピラマイシン、プロカインアミド、フルシトシン、イノシン  プラノベクス、アルベンダゾール、セファレキシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、スルタミシリン、ホスホマイシン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、スルチアム、セレコキシブ、メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、クロラムフェニコール、ナブメトン、アスコルビン酸、バルプロ酸ナトリウム、クエチアピン、シメチジン、テオフィリン、トラネキサム酸、ジソピラミド、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、トルブタミド、メトロニダゾール、プロブコール、レボドパ、リネゾリド、ガレノキサシン、レベチラセタム、カペシタビン、及びピルフェニドンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物を含む錠剤において、湿式造粒における結合液として、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、又はクロスポビドンなどの実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いることによって、高い薬物含有率を有する錠剤の製造時におけるラミネーションやキャッピング等の打錠障害を抑制することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開２０１０−０３２７１７号
【特許文献２】特開２００７−３０８４８８号公報
【特許文献３】特開平１１−００１４２５号公報
【特許文献４】特開２００７−３２６８３５号公報
【特許文献５】特開２０１３−１５５１５２号公報
【特許文献６】特開２００６−２０６６１２号公報
【特許文献７】特開２０１２−１８８３６４号公報
【特許文献８】特開２００９−１９６９４０号公報
【特許文献９】特開２０１０−０９５４９０号公報
【特許文献１０】特開２０１５−０６３５２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
高い薬物含有率を有する固形医薬製剤において、高齢者、小児、嚥下力が低下した重病患者であっても服用しやすい形状が求められている。また、抵抗感や圧迫感の少ない外観形状を有し、医師が処方を躊躇せず、患者の服薬コンプライアンスに優れた形状が求められている。
すなわち、本発明の目的は、高齢者、小児、嚥下力が低下した重病患者であっても服用しやすい固形医薬製剤を提供することにある。また、抵抗感や圧迫感の少ない外観形状を有する固形医薬製剤を提供することにある。
【００１４】
高い薬物含有率を有する固形医薬製剤において、製造しやすく、流通過程において破損しにくい固形医薬製剤が求められている。また、容易に均一に分割可能な形状を有する、固形医薬製剤が求められている。
すなわち、本発明の目的は、製造しやすく、流通過程において破損しにくい固形医薬製剤を提供することにある。また、容易に均一に分割可能であり、かつ、機械的強度に優れた形状を有する、固形医薬製剤を提供することにある。
【００１５】
さらに、高い薬物含有率を有する固形医薬製剤において、圧縮成形性、流動性、崩壊性、又は硬度が優れるとともに、溶出性、主薬の安定性、付着性、凝集性・固着性、又は摩耗性が従来の製剤と同等である固形医薬製剤が求められている。
すなわち、本発明の目的は、圧縮成形性、流動性、崩壊性、又は硬度が優れるとともに、溶出性、主薬の安定性、付着性、凝集性・固着性、摩耗性が従来の製剤と同等である固形医薬製剤を提供することにある。
【００１６】
さらにまた、高い薬物含有率を有する固形医薬製剤において、ラミネーション、キャッピング、スティッキング、バインディング等の打錠障害が発生しにくい固形医薬製剤が求められている。また、圧縮成形する場合には杵臼の摩耗が生じにくい固形医薬製剤が求められている。
すなわち、本発明の目的は、打錠障害が発生しにくい固形医薬製剤を提供することにある。また、圧縮成形する場合には杵臼の摩耗が生じにくい固形医薬製剤を提供することにある。
【００１７】
加えて、高い薬物含有率を有する固形医薬製剤において、フィルムコーティングを施しても固形医薬製剤が互いに固着することを防止しうる固形医薬製剤が求められている。また、均一なコーティングを行うことができる固形医薬製剤が求められている。
すなわち、本発明の目的は、フィルムコーティング処理中に固形医薬製剤が互いに固着することのない固形医薬製剤を提供することにある。また、均一なコーティングを行うことができる形状の固形医薬製剤を提供することにある。
【００１８】
また、本発明の目的は、上記の課題の１つ、２つ又は３つ以上を同時に解決しうる固形医薬製剤、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者は、固形医薬製剤の分割容易性について鋭意検討し、割線となる溝底の溝角を９１〜１２０°の範囲にすることにより、容易に分割することができ、高齢者、小児、嚥下力が低下した重病患者であっても服用しやすく、抵抗感や圧迫感の少ない外観形状を有することを見出した。
【００２０】
本発明者は、固形医薬製剤の分割容易性について鋭意検討し、割線となる溝底の溝角を９１〜１２０°の範囲にすることにより、製造しやすく、流通過程において破損しにくく、容易に均一に分割可能な形状を有することを見出した。
【００２１】
本発明者は、圧縮成形性等の劣る薬物と所定の濃度のヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を用いて湿式造粒し、得られた造粒物を打錠することにより、圧縮成形性、流動性、崩壊性、又は硬度が優れ、溶出性、主薬の安定性、付着性、凝集性・固着性、摩耗性が従来の製剤と同等であることを見出した。
【００２２】
本発明者は、圧縮成形性等の劣る薬物と所定の濃度のヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を用いて湿式造粒し、得られた造粒物を打錠することにより、打錠障害が発生しにくく、かつ、圧縮成形する場合には杵臼の摩耗が生じにくいことを見出した。
【００２３】
すなわち、本発明は下記に関するものである。
（１）固形医薬製剤。
（２）外周形状が楕円形を有する固形医薬製剤において、少なくとも一方の面に、楕円形の短軸に沿って溝を形成し、当該溝底の溝角が９１〜１２０°であることを特徴とする、（１）に記載の固形医薬製剤。
（３）溝の底部の長さが、楕円形の短軸の８０〜１００％の範囲である、（１）又は（２）に記載の固形医薬製剤。
（４）溝の最大深さが、固形医薬製剤の最大厚みの５〜３３％の範囲である、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（５）溝の最大深さが０．３〜２ｍｍである、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（６）溝の底部に、溝の側縁を起点として中央方向に隆起する隆起部を有する、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（７）溝を、固形医薬製剤の両面に有する、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（８）側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する傾斜面を有する、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（９）側面視で、中央部から側縁部に向かって円弧状に傾斜する傾斜面を有する、（１）〜（８）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１０）側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり部の円弧の曲率半径が０．５〜５．０ｍｍである、（１）〜（９）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１１）側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり角度が５０〜８０°である、（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１２）固形医薬製剤の側縁部にランド部を有する、（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１３）１つの固形医薬製剤あたりの含有量が１５０ｍｇ以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分、及び固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含むことを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１４）薬効成分が、アシクロビル、アジスロマイシン、アジマリン、アジミライド、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アテノロール、アトバコン、アトロピン、アミバルビタ−ル、アモキシシリン、アリスキレン、アルクロフェナック、アルベンダゾール、イソソルビド、イノシン  プラノベクス、イブプロフェン、イミプラニン、インドメタシン、ウルソデスオキシコール酸、エタンブトール、エテンザミド、エトドラック、エトミドリン、エファビレンツ、エリスロマイシン、エルロチニブ、オキサゼバム、オクトチアミン、オメプラゾール、ガバペンチン、カフェイン、カペシタビン、カルバマゼピン、ガレノキサシン、ガンシクロビル、グアイフェネシン、クエチアピン、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、クレマスチン、クロナゼパム、クロフィブラート、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルマジノン、ケトチフェン、ケトプロフェン、ゲファルナート、ゲフィチニブ、コンドロイチン硫酸、サラゾスルファピリジン、サルブタモール、サルポグレラート、ジアゼバム、ジギトキシン、ジクマロール、ジクロフェナック、ジゴキシン、シコチアミン、システイン、ジセチアミン、ジソピラミド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジピリダモール、ジフェンヒドラミン、シプロフロキサシン、ジメチコン、シメチジン、ジメンヒドリナート、ジョサマイシン、ジルチアゼム、シンナリジン、スクラルファート、スピラマイシン、スピロノラクトン、スルタミシリン、スルチアム、スルピリド、セファレキシン、セレコキシブ、ダナゾール、ダルナビル、チアミン、ツロプテロール、テオフィリン、デキサメタゾン、テトラサイクリン、テラプレビル、トコフェロール、トラニラスト、トラネキサム酸、トラマドール、トリアゾラム、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、トレピブトン、ナブメトン、ナプロキセン、ニカルジピン、ニザチジン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニフェジピン、ノキシプチリン、ノスカピン、パパベリン、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ハロペリドール、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒドロクロロチアジド、ピリドキサール、ピリドキシン、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピンドロール、ピンポセチン、ファムシクロビル、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェネルジン、フェノバルビタ−ル、フェンクロフェナック、プソイドエフェドリン、ブフェキサマック、ブメタニド、プラゾシン、プリミドン、フルシトシン、フルスルチアミン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プレドニソロン、プロカインアミド、プロカテロール、フロセミド、プロブコール、プロプラノロール、ブロベネシド、ブロムヘキシン、プロメタジン、ヘスペリジン、ベタメタゾン、ベンフォチアミン、ホスホマイシン、メキタジン、メクリジン、メクロフェナミック、メサラジン、メタルビタ−ル、メチルジゴキシン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メトトレキサート、メトプロロール、メトロニダゾール、メフェナミック、メフェナム酸、メプロバメート、メルカプトプリン、モキシフロキサシ���、ユビデカレノン、ラルテグラビル、ランタン、リネゾリド、リファンピシン、レセルピン、レベチラセタム、レボカルニチン、レボドパ、レボフロキサシン、沈降炭酸カルシウム、葉酸、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上又は２種以上である、（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１５）薬効成分が、アセトアミノフェン、アスピリン、エテンザミド、トラマドール、フェナセチン、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種又は２種以上である、（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１６）薬効成分が、アセトアミノフェン、トラマドール、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される１種又は２種以上である（１）〜（１５）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１７）薬効成分、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含む、（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１８）さらに結晶セルロースを含む、（１）〜（１７）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（１９）さらにステアリン酸マグネシウムを含む、（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（２０）トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種以上の添加剤を含有しない、（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（２１）さらにフィルムコーティングを有する、（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
（２２）（１）〜（２１）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法であって、薬効成分に、固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を添加して湿式造粒し、得られた造粒物を混合した後に圧縮成形する工程を含むことを特徴とする、固形医薬製剤の製造方法。
（２３）薬効成分及びデンプングリコール酸ナトリウムに、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を添加して湿式造粒し、得られた造粒物を混合した後に圧縮成形する工程を含む、（２２）に記載の固形医薬製剤の製造方法。
（２４）造粒物に、結晶セルロースを加えて混合した後に圧縮成形する工程を含むことを特徴とする、（２２）又は（２３）に記載の固形医薬製剤の製造方法。
（２５）造粒物に、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後に圧縮成形する工程を含む、（２２）〜（２４）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
（２６）トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種以上の添加剤を含有しない、（２２）〜（２５）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
（２７）フィルムコーティングで被覆する工程を含む、（２２）〜（２６）のいずれか１項に記載の固形医薬製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の固形医薬製剤は、溝底の溝角を９１〜１２０°にすることにより、溝を基点とした固形医薬製剤の割れを確実に行うことになり、固形医薬製剤の割り易さ、分割精度を同時に向上させることができる。上記溝を固形医薬製剤に設けることにより、製造、輸送、調剤時等の不慮の衝撃に対する溝部分での破損を抑制するとともに、機械的強度や形状保持安定性を保持することができる。さらに、上記溝の角度では、固形医薬製剤の成型時に、溝を形成する杵の凸部が打錠後に固形医薬製剤の溝から抜け易くなり、固形医薬製剤のキャッピング等の打錠障害や杵臼磨耗を低減することができる。
【００２５】
固形医薬製剤に形成された溝における溝底の溝角が、９１°未満では、医薬製剤の正確な分割が困難になったり、打錠障害や杵臼の摩耗により固形医薬製剤の製造が困難になるおそれがある。一方、１２０°を超えると、均一に割ることが困難であったり、医薬製剤の溝周辺部が薄くなり強度が低下するおそれがある。
【００２６】
本発明の固形医薬製剤では、溝の底部の長さを、楕円形の短軸の８０〜１００％の範囲とすることで、固形医薬製剤の割り易さ及び機械的強度を両立させることができる。
【００２７】
本発明の固形医薬製剤では、溝の最大深さを、固形医薬製剤の最大厚みの５〜３０％の範囲とすることで、固形医薬製剤の割り易さ及び機械的強度を両立させることができる。
【００２８】
本発明の固形医薬製剤では、溝の最大深さを０．３〜２ｍｍとすることで、固形医薬製剤の割り易さ及び機械的強度を両立させることができる。
【００２９】
本発明の固形医薬製剤では、溝の底部に、溝の側縁を起点として中央方向に隆起する隆起部を有することで、溝を補強するとともに、固形医薬製剤を割る際に１点で割ることができ、さらにその割れを意図したとおりに順次進行させることができる。
【００３０】
本発明の固形医薬製剤では、溝を、固形医薬製剤の両面に有することで、固形医薬製剤の割れの起点と終点とが確定し、容易に分割することができる。
【００３１】
本発明の固形医薬製剤では、側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する、好ましくは円弧状に傾斜する傾斜面を有することで、固形医薬製剤の上方から下方に力を加えた場合に、固形医薬製剤に欠けを生じることなく、割線に沿って、きれいに分割できる。また、流通過程において破損しにくく、機械的強度に優れ、打錠障害が発生しにくくすることができる。
【００３２】
本発明の固形医薬製剤では、側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり部の円弧の曲率半径を０．５〜５．０ｍｍとすることで、固形医薬製剤の側面形状を同じ体積であっても、円盤状というより球形に近づけることになり、どの角度で喉に入っても飲み込みやすくすることができる。また、流通過程において破損しにくく、機械的強度に優れ、打錠障害が発生しにくくすることができる。
【００３３】
本発明の固形医薬製剤では、側面視又は正面視で、中央部から側縁部に向かって傾斜する円弧状の傾斜面を有し、傾斜面の立ち上がり角度を５０〜８０°とすることで、円盤状というより球形に近づけることになり、どの角度で喉に入っても飲み込みやすくすることができる。
【００３４】
本発明の固形医薬製剤では、側縁部にランド部を有することで、固形医薬製剤の硬度を向上させるとともに、成形時における杵臼の磨耗を低減することができ、成形した固形医薬製剤を成形機から容易に取り出すことができる。
【００３５】
また、本発明の固形医薬製剤及びその製造方法は、薬効成分に、固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含むことにより、成形性を向上させることができ、ラミネーション、キャッピング、スティッキング、バインディング等の打錠障害を減少させて、圧縮成形する場合には杵臼の摩耗が生じにくく、工業的な生産効率を高めることができる。本発明では、固形医薬製剤の小型化が達成されることから、患者の服用コンプライアンスの向上にも有用である。また、本発明の固形医薬製剤は圧縮成形性、流動性、崩壊性、又は硬度に優れるとともに、付着性、凝集性・固着性、摩耗性、崩壊性、溶出性、主薬の安定性が従来の製剤と同等であることから、固形医薬製剤として極めて優れた特性を有している。
【００３６】
ヒドロキシプロピル置換セルロースの含有量が、固形医薬製剤中１．６質量％未満では、成形性を向上させることができず、ラミネーション、キャッピング、スティッキング、バインディング等の打錠障害が発生する。一方、固形医薬製剤中１０質量％を超えると、付着性、凝集性・固着性、崩壊性、溶出性、主薬の安定性が従来の製剤と比べ劣る。
【００３７】
上記（１４）に記載の薬効成分は、圧縮成形性、流動性、付着性、凝集性・固着性、摩耗性、硬度、崩壊性、溶出性、主薬の安定性、味に問題があるものであるが、本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、これらの成分を用いても圧縮成形性、流動性、付着性、凝集性・固着性、摩耗性、硬度、崩壊性、溶出性、主薬の安定性、味に優れた固形医薬製剤を得ることができる。
【００３８】
本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、デンプングリコール酸ナトリウムを含有することで、固形医薬製剤中にすばやく透水を促し、強力に膨張させて、すばやく崩壊するとともに、固形医薬製剤の薬効成分の溶出を促進することができる。
【００３９】
本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、薬効成分に、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を噴霧することで、薬効成分の表面にヒドロキシプロピル置換セルロースを付着させて、固形医薬製剤の硬度を向上させることができる。
【００４０】
本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、得られた造粒物に、結晶セルロースを加えて圧縮成形することで、打錠機で圧縮する際に、粒子が絡み合い容易に成型性及び固形医薬製剤の硬度を向上させるとともに、水の中で容易に崩壊し、流動性を向上させることができる。
【００４１】
本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成形することで、ステアリン酸マグネシウムが粉体表面に付着し、粉体間の付着力を弱めるため、粉体の流動性が高くなり、成型力を向上させてキャッピングを防止するとともに、装置への粉体の付着を防ぐことにより、固形医薬製剤の製造をスムースにすることができる。
【００４２】
本発明の固形医薬製剤及びその製造方法では、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種以上の添加剤を含有しないことで、ヒドロキシプロピル置換セルロース、結晶セルロース等の含有量を高めることができ、上記効果を効率よく得ることができる。
【００４３】
本発明の固形医薬製剤の表面にフィルムコーティングを有することによって、例えば、素錠を外界の光や大気（湿気、酸素）などから守ること、素錠の味、苦味、臭いなどを封じること、錠剤の外観の美しさを高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の固形医薬製剤の一の実施形態を示す側面図である。
【図２】本発明の固形医薬製剤の一の実施形態を示す上面図（下面図）である。
【図３】本発明の固形医薬製剤の一の実施形態を示す正面図（背面図）である。
【図４】本発明の固形医薬製剤の製造方法の一の実施形態を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明で用いられる固形医薬製剤とは、固形の製剤であれば特に限定されないが、経口剤であるのが好ましい。剤形としては、例えば、日本薬局方記載の製剤総則中における、錠剤、丸剤などが挙げられるが、好ましくは錠剤である。
【００４６】
錠剤は、素錠、糖衣錠、コーティング錠、腸溶錠、口腔崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、徐放性錠等の製剤形態で用いることができる。これらのなかでも、服用性、耐光性、放出制御性、製剤強度などの点から、フィルムコーティングを施したコーティング錠として用いることが好ましい。
【００４７】
以下に、図面を参照しながら本発明の固形医薬製剤を詳細に説明する。
【００４８】
本発明において、「長手方向」とは楕円形状の最大寸法となる両端部間を結ぶ方向ｘを意味し、「短手方向」とは上面図（下面図）として表される平面状において長手方向と垂直な方向ｙを意味し（図２、３参照）、「深さ方向」とは長手方向と短手方向が交わる平面と直角な方向ｚを意味する（図１、３参照）。
【００４９】
楕円形状の「長軸」とは楕円形状の最大寸法となる長手方向ｘの線分をいい、その線分の長さをＬとする。「短軸」とは短手方向ｙの最大寸法となる線分をいい、その線分の長さをＳとする。「厚さ」とは深さ方向ｚの最大寸法となる線分をいい、その線分の長さをＴとする。
【００５０】
図１〜３において、１は固形医薬製剤である錠剤の外側の側縁部に設けられたランド部を、２は錠剤の上面及び下面における中央部から側縁部に傾斜する傾斜面を、それぞれ示す。
【００５１】
本発明において、「ランド部」とは、錠剤の傾斜面を備えた胴部より外側の周縁部をいう。
【００５２】
図に示される錠剤は、図２に示すように、外周形状が楕円形状を有する。
【００５３】
本発明において、「楕円形状」とは、幾何学的な定義に基づく楕円形や、直線部分を有する略楕円形、長方形の４つの角を円弧に変更して得られる略楕円形のような形状等も含まれる。
【００５４】
図に示される錠剤では、例えば、長軸の長さＬが８〜２０ｍｍの範囲、短軸の長さＳが４〜１０ｍｍの範囲であって、長軸／短軸の長さの比Ｌ／Ｓが２〜３の範囲で形成することができる。
【００５５】
このような楕円形状の固形医薬製剤では、分割時の固形医薬製剤の持ち易さ、力の入れ易さの観点から良好な分割性を得ることができ、調剤時に機械等にぶつかったときに固形医薬製剤の損傷を少なくすることができる。
【００５６】
図に示される錠剤の両面には、それぞれ、その楕円形の短軸に沿って溝３が割線として設けられている。
【００５７】
楕円形状の固形医薬製剤に溝３を設けることによって、指などで割線に力を加え易くなるために、固形医薬製剤の分割性を容易に向上させることができる。
【００５８】
ここで、「溝」とは、Ｖ字状、Ｕ字状、凹状又は円弧状に形成することができ、例えば、Ｖ字型の溝の頂角の近傍が丸く曲線で形成される形状や、平らな形状、上下表面側が広くなった台形状、放物線（２次曲線）の頂点周辺のような形状、Ｖ字溝の頂角の近傍が屈曲部を有する多角形状等にすることができる。
【００５９】
本発明で用いられる固形医薬製剤では、溝３の溝底の溝角αは、９１〜１２０°、好ましくは９５〜１１５°、より好ましくは１００〜１１０°の範囲である。
【００６０】
ここで、「溝底の溝角」とは、隣り合う２つの溝部分の溝幅中心を通る、錠剤の上面（下面）までのそれぞれの中心線がなす角度をいうものとする。
【００６１】
溝３の底部の長さは、楕円形の短軸の好ましくは８０〜１００％、より好ましくは８５〜１００％、さらに好ましくは９０〜１００％の範囲である。
【００６２】
各溝３の最大深さは、好ましくは０．３〜２ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．５ｍｍ、さらに好ましくは０．８〜１．２ｍｍとすることができる。各溝３の最大深さは、好ましくは錠剤の最大厚みの５〜３０％、より好ましくは６〜２５％、さらに好ましくは１０〜１５％の範囲とすることができる。
【００６３】
ここで、「溝の最大深さ」とは、溝の開口面から溝の底部まで、錠剤の上面（下面）に直交する深さ方向ｚに沿って溝の長さを測定したうち最も大きい長さをいうものとする。
【００６４】
「固形医薬製剤の最大厚み」とは、深さ方向ｚに測って最大寸法となる長さＴをいうものとする。高さＨは、ランド部から深さ方向ｚに測って最大寸法となる長さまでをいうものとする。
【００６５】
溝３の底部は、上下各面の外周縁の側よりも中央方向に隆起する隆起部４を設けることができる。
【００６６】
また、錠剤の上面（下面）と溝３との境界部分には、溝部分の欠け、削れ及び擦れの抑制を目的として、面取りを設けることができる。
【００６７】
本発明で用いられる固形医薬製剤に設けることができる傾斜面２は、円弧状、凸面状、凹面状の曲面に形成することができるが、図１に示すように円弧状の曲面に形成することが好ましい。
【００６８】
ここで、「円弧状」とは、曲率が円弧の長手方向ｘに沿って一定の場合の他、円弧の長手方向ｘに沿って曲率が変化したような弓状単一円弧、円弧と直線とを組み合わせた擬似的な円弧で形成されているもの、複数の直線が連結されることで構成された擬似的な円弧で形成されたもの、あるいは、曲率半径が異なる複数種類の円弧を接続した複合円弧も含むことができる。
【００６９】
「曲率半径」とは、円弧状の部分においてはその円弧の半径、円弧状以外の形状をなす部分については当該部分の形状を円弧により近似した場合の円弧の半径をそれぞれ示す概念であり、その曲率半径は、平均の曲率半径を用いて特定される。
【００７０】
側面視で傾斜面２を円弧で形成する場合、傾斜面２の立ち上がり部の円弧の曲率半径を、好ましくは０．５〜５．０ｍｍ、より好ましくは１．０〜４．０ｍｍ、さらに好ましくは１．５〜３ｍｍの範囲とすることができる。
【００７１】
側面視で傾斜面２の立ち上がり角度βを、好ましくは５０〜８０°、より好ましくは５５〜７５°、さらに好ましくは６０〜７０°の範囲とすることができる。
【００７２】
「立ち上がり角度」とは、長手方向ｘに延在する基準線と、錠剤の傾斜面２の端部における接線における接線との間の角度をいうものとする。
【００７３】
正面視で傾斜面２を円弧で形成する場合、傾斜面２の立ち上がり部の円弧の曲率半径を、好ましくは０．５〜５．０ｍｍ、より好ましくは１．０〜４．０ｍｍ、さらに好ましくは１．５〜３ｍｍの範囲とすることができる。
【００７４】
正面視で傾斜面２の立ち上がり角度γを、好ましくは５０〜８０°、より好ましくは５５〜７５°、さらに好ましくは６０〜７０°の範囲とすることができる。
【００７５】
本発明で用いられる固形医薬製剤は、１つの固形医薬製剤あたりの含有量が、好ましくは１５０ｍｇ以上、より好ましくは２００ｍｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｇ以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分を含む。
【００７６】
また、本発明で用いられる固形医薬製剤は、１つの固形医薬製剤あたりの含有量が、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは８０％以上である化合物及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分を含む。
【００７７】
「造粒物」とは、微細な粒子を凝集させたもの、及び微細な粒子を造粒したものであり、具体的には撹拌造粒、流動層造粒、溶融造粒、乾式造粒、噴霧乾燥法等の湿式造粒により製造したものでのあり、なかでも粒子の粒度分布が狭く、均一の粒子が得られる点で、流動層造粒により製造したものがより好ましい。
【００７８】
上記薬効成分としては、経口投与を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官用薬、血液・体液用薬、代謝性医薬品、腫瘍用薬、アレルギー用薬、抗生物質、化学療法剤、ビタミン、診断薬及び麻薬・覚醒剤等が挙げられる。
【００７９】
より具体的な薬効成分としては、アシクロビル、アジスロマイシン、アジマリン、アジミライド、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アテノロール、アトバコン、アトロピン、アミバルビタ−ル、アモキシシリン、アリスキレン、アルクロフェナック、アルベンダゾール、イソソルビド、イノシン  プラノベクス、イブプロフェン、イミプラニン、インドメタシン、ウルソデスオキシコール酸、エタンブトール、エテンザミド、エトドラック、エトミドリン、エファビレンツ、エリスロマイシン、エルロチニブ、オキサゼバム、オクトチアミン、オメプラゾール、ガバペンチン、カフェイン、カペシタビン、カルバマゼピン、ガレノキサシン、ガンシクロビル、グアイフェネシン、クエチアピン、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、クレマスチン、クロナゼパム、クロフィブラート、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルマジノン、ケトチフェン、ケトプロフェン、ゲファルナート、ゲフィチニブ、コンドロイチン硫酸、サラゾスルファピリジン、サルブタモール、サルポグレラート、ジアゼバム、ジギトキシン、ジクマロール、ジクロフェナック、ジゴキシン、シコチアミン、システイン、ジセチアミン、ジソピラミド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジピリダモール、ジフェンヒドラミン、シプロフロキサシン、ジメチコン、シメチジン、ジメンヒドリナート、ジョサマイシン、ジルチアゼム、シンナリジン、スクラルファート、スピラマイシン、スピロノラクトン、スルタミシリン、スルチアム、スルピリド、セファレキシン、セレコキシブ、ダナゾール、ダルナビル、チアミン、ツロプテロール、テオフィリン、デキサメタゾン、テトラサイクリン、テラプレビル、トコフェロール、トラニラスト、トラネキサム酸、トラマドール、トリアゾラム、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、トレピブトン、ナブメトン、ナプロキセン、ニカルジピン、ニザチジン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニフェジピン、ノキシプチリン、ノスカピン、パパベリン、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ハロペリドール、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ヒドロクロロチアジド、ピリドキサール、ピリドキシン、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピンドロール、ピンポセチン、ファムシクロビル、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェネルジン、フェノバルビタ−ル、フェンクロフェナック、プソイドエフェドリン、ブフェキサマック、ブメタニド、プラゾシン、プリミドン、フルシトシン、フルスルチアミン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プレドニソロン、プロカインアミド、プロカテロール、フロセミド、プロブコール、プロプラノロール、ブロベネシド、ブロムヘキシン、プロメタジン、ヘスペリジン、ベタメタゾン、ベンフォチアミン、ホスホマイシン、メキタジン、メクリジン、メクロフェナミック、メサラジン、メタルビタ−ル、メチルジゴキシン、メチルテストステロン、メトクロプラミド、メトトレキサート、メトプロロール、メトロニダゾール、メフェナミック、メフェナム酸、メプロバメート、メルカプトプリン、モキシ���ロキサシン、ユビデカレノン、ラルテグラビル、ランタン、リネゾリド、リファンピシン、レセルピン、レベチラセタム、レボカルニチン、レボドパ、レボフロキサシン、沈降炭酸カルシウム、葉酸等が挙げられる。
【００８０】
これらの薬効成分の形態は特に限定されず、遊離形態、薬学的に許容できる塩の形態、又は水和物若しくは溶媒和物等の形態などのいずれであってもよい。薬物は必要に応じて粉砕機等により粉砕してから用いてもよく、さらに整粒処理を行ってから用いてもよい。
【００８１】
本発明では、上記薬効成分のなかでも、チアミン（ビタミンＢ１類）、ピリドキシン、ピリドキサール（ビタミンＢ６類）、アスコルビン酸（ビタミンＣ類）、トコフェロール（ビタミンＥ類）、アスピリン、アセトアミノフェン、アセトヘキサミド、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、カフェイン、カルバマゼピン、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、システイン、シメチジン、ラネキサム酸、トラマドール、ピロキシカム、プソイドエフェドリンフェナセチン、ヘスペリジン、メフェナム酸、ランタンのような、圧縮成形性の劣るものを用いるのが好ましい。より好ましくは、アセトアミノフェン、アスピリン、エテンザミド、トラマドール、フェナセチンである。このような薬効成分は、成形助剤や結合剤を多く配合することで大型の固形医薬製剤となるためである。
【００８２】
なかでも、アセトアミノフェンは、単斜晶形からなる層状構造を有するため、圧縮成形性が特に悪い成分である。本発明では、アセトアミノフェンを含む固形医薬製剤を、薬効成分に含有する場合であっても、十分な硬度を得ることができ、打錠障害を生じない。
【００８３】
上記薬効成分は２種以上で含むことができ、いわゆる合剤の形態の固形医薬製剤として調製してもよい。具体的には例えばアセトアミノフェン及びトラマドールの配合錠が挙げられる。
【００８４】
本発明の固形医薬製剤の一つの実施形態は、上記薬効成分の他、固形医薬製剤中１．６〜１０質量％のヒドロキシプロピル置換セルロースを含有する造粒物を含むことが好ましい。
【００８５】
ここで、ヒドロキシプロピル置換セルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）で置換されたセルロースを、その置換の割合に関わらず、呼ぶものとする。本明細書においては、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう。）と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ−ＨＰＣ」ともいう。）を区別して別の物として扱い、ＨＰＣとＬ−ＨＰＣの両方を包含する上位概念としてヒドロキシプロピル置換セルロースの用語を用いる。
【００８６】
本発明において使用するヒドロキシプロピル置換セルロースのヒドロキシプロポキシル基の乾燥重量％は、好ましくは４．０％〜８０．０％であり、より好ましくは５．０％〜７７．５％であり、さらに好ましくは５３．０％〜８１．０％であり、よりさらに好ましくは５３．４％〜７７．５％であり、特に好ましくは５０．０％〜７５．０％である。
【００８７】
ヒドロキシプロピル置換セルロースの含有量は、固形医薬製剤中、より好ましくは１．８〜１０質量％、さらに好ましくは２〜５質量％、特に好ましくは２〜３質量％の範囲である。
【００８８】
ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液に含まれるヒドロキシプロピル置換セルロースは、平均粒子径が、好ましくは５０μm以下、より好ましくは３０μm以下、さらに好ましくは２０μm以下である。
【００８９】
また、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液に含まれるヒドロキシプロピル置換セルロースは、５０%粒子径（Ｄ５０）が、好ましくは５０μm以下、より好ましくは３０μm以下、さらに好ましくは２０μm以下である。
【００９０】
平均粒子径とは、例えばレーザー回折／散乱式粒度分布測定器によって測定されるような体積平均粒子径をいう。平均粒子径の測定は、公知の方法、測定機器を用いて行うことができ、例えばレーザー光散乱方式粒度分布測定や動的光散乱方式粒度分布測定などの方法により容易に測定することができる。
【００９１】
ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液に用いる媒体の種類も特に限定されないが、例えば溶解が容易になる液体を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又はこれらの２種以上の混合溶媒を使用することができ、水がより好ましい。
【００９２】
ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液の濃度は、好ましくは媒体中１〜３０％、より好ましくは３〜１０％、特に好ましくは５〜９％の範囲である。この範囲とすることで、薬効成分に、圧縮成形性を付与し、キャッピング等の打錠障害を抑制し、所望の硬度を付すことができる。
【００９３】
ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液に用いる媒体の量は、添加するヒドロキシプロピル置換セルロースの種類や量により変化するが、ヒドロキシプロピル置換セルロースの質量に対して、好ましくは３〜１００倍、より好ましくは５〜５０倍、特に好ましくは６〜２０倍の範囲で添加することができる。この範囲の媒体を用いることで、製造時間を増加させることなく、固形医薬製剤の成形性を向上させることができ、ラミネーション、キャッピング、スティッキング、バインディング等の打錠障害を減少させることができる。
【００９４】
上記造粒物は、デンプングリコール酸ナトリウムを含有することが好ましい。デンプングリコール酸ナトリウムは、薬効成分と先に混合し、得られた混合物に、ヒドロキシプロピル置換セルロース溶液を添加することが好ましい。デンプングリコール酸ナトリウムは、水等の媒体に溶解させると糊状になり薬効成分と混合することが困難になるとともに、崩壊性が低下するおそれがあるためである。
【００９５】
デンプングリコール酸ナトリウムの含有量は、好ましくは固形医薬製剤中０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％、特に好ましくは３〜４．５質量％の範囲である。この範囲とすることで、固形医薬製剤中の薬剤や他の添加剤の含有量を増加させることなく固形医薬製剤の小型化を達成することができるとともに、圧縮成形性を付与してキャッピング等の打錠障害を抑制することができる。
【００９６】
本発明で用いられる固形医薬製剤には、上記造粒物に、結晶セルロース、より好ましくは結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合することが好ましい。
【００９７】
結晶セルロースの含有量は、好ましくは固形医薬製剤中０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％、特に好ましくは２〜４質量％の範囲である。この範囲とすることで、固形医薬製剤中の薬剤や他の添加剤の含有量を増加させることなく固形医薬製剤の小型化を達成することができるとともに、圧縮成形性や硬度を付与してキャッピング等の打錠障害を抑制することができる。
【００９８】
ステアリン酸マグネシウムの含有量は、好ましくは固形医薬製剤中０．１〜５質量％、より好ましくは０．５〜２質量％、特に好ましくは０．７〜１．５質量％の範囲である。この範囲とすることで、固形医薬製剤中の薬剤や他の添加剤の含有量を増加させることなく固形医薬製剤の小型化を達成することができるとともに、圧縮成形性を付与してキャッピング等の打錠障害を抑制することができる。
【００９９】
上記以外に、本発明で用いられる固形医薬製剤には、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでもよく、その添加量は一般製剤の製造に用いられる量でよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、発泡剤、甘味料、香料、着色剤、安定化剤及び可溶化剤等が挙げられる。これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１００】
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖又は糖アルコール類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン等のデンプン類；結晶セルロース等のセルロース類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、塩化ナトリウムの無機塩類等が挙げられる。
【０１０１】
ただし、本発明で用いられる固形医薬製剤では、製剤が大型化するおそれがあるため、賦形剤を含有しないことで大きさを最小限に抑えることができる。
【０１０２】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０３】
滑沢剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル又はポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１０４】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム又はデンプン類等が挙げられる。
【０１０５】
流動化剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン、グリセリルモノステアレート又はタルク等が挙げられる。
【０１０６】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ニコチン酸アミド又はシクロデキストリン等が挙げられる。
【０１０７】
コーティング材料としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル置換セルロース、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、プルラン、ポビドン、ステアリルアルコール、セタノール、セラック、トリアセチン、マクロゴール、ポリソルベート、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
【０１０８】
上記フィルムコーティングの材料は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１０９】
本発明の固形医薬製剤を製造する方法としては、薬効成分と種々の添加剤を、例えば押し出し造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の湿式造粒で造粒機により造粒する。造粒時の送液の噴射速度は例えば１０〜３００ｍＬ／ｍｉｎ、より好ましくは３０〜１００ｍＬ／ｍｉｎの範囲、吸気温度は例えば４０〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃の範囲とすることができる。
次いで、得られた造粒末を整粒機で整粒して整粒末を得、整粒末と滑沢剤などの混合成分とをＶ型混合機、拡散式混合機等の混合機で混合し、得られた混合末をロータリー打錠機又は単発打錠機で打錠する方法が挙げられる。得られた固形医薬製剤は必要とあれば、コーティング機を用いてコーティングを行うことができる。
【実施例】
【０１１０】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されるものではない
【０１１１】
（実施例1）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１１２】
ヒドロシキプロピルセルロース１００ｇを精製水１０００ｇに溶解させて、約９％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１１３】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約３０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１１４】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１６９ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１１５】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４０４ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１１６】
（実施例２）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１１７】
ヒドロシキプロピルセルロース１５０ｇを精製水１０００ｇに溶解させて、約１３％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１１８】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約３０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１１９】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１６９ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１２０】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４０８ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１２１】
（実施例３）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１２２】
ヒドロシキプロピルセルロース１００ｇを精製水２０００ｇに溶解させて、約５％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１２３】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約６０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１２４】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１６９ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１２５】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４０４ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１２６】
（実施例４）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１２７】
ヒドロシキプロピルセルロース１５０ｇを精製水３０００ｇに溶解させて、約５％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１２８】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約９０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１２９】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１６９ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１３０】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４０８ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１３１】
（比較例１）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１３２】
ヒドロシキプロピルセルロース５０ｇを精製水１０００ｇに溶解させて、約５％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１３３】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約３０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１３４】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１６９ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１３５】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４００ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１３６】
（比較例２）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを秤量して、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１３７】
ヒドロシキプロピルセルロース７５ｇを精製水１０００ｇに溶解させて、約７％のヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１３８】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、スプレーしながら約３０分間造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１３９】
得られた顆粒に、表１に記載の量となるように秤量した結晶セルロース１４４ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１４０】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４００ｍｇの素錠を約１０００錠得た。
なお、図４は、上記製造例の打錠までの工程を含むフローチャートである。
【０１４１】
得られた実施例1〜４及び比較例１〜２の素錠について、キャッピングやラミネーションの有無を確認し、その結果を表１に示す。
【０１４２】
【表１】
2018127431.tif 000003
【０１４３】
表１の結果より、実施例１〜４は硬度が高く、キャッピングやラミネーションが認められなかったのに対し、比較例１及び２は硬度が低く、キャッピングやラミネーションが認められた。また、実施例において、造粒用に用いた精製水の量は、硬度、キャッピングやラミネーションの有無には影響を与えなかった。
【０１４４】
（実施例５）
アセトアミノフェン４０６３ｇ及びトラマドール塩酸塩４６９ｇの薬効成分と、デンプングリコール酸ナトリウム２００ｇを、ポリ袋に入れて１分間混合し、混合粉体を調製した。
【０１４５】
ヒドロシキプロピルセルロース１００ｇを精製水２０００ｇに溶解させて、約５％ヒドロシキプロピルセルロース溶液を調製した。
【０１４６】
流動層造粒機（フロイント産業ＦＬＯ−５型）で、混合粉体に上記で調整したヒドロシキプロピルセルロース溶液の全量を、噴射速度５０ｍＬ／ｍｉｎ、温度８０℃で、約６０分間スプレーしながら造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物を、整粒して顆粒を得た。
【０１４７】
得られた顆粒に、結晶セルロース１０６ｇ及びステアリン酸マグネシウム６２．５ｇを加えて、拡散式混合機（徳寿工作所Ｖ−６０型）で混合し、打錠用顆粒を調製した。
【０１４８】
打錠用顆粒を、ロータリー式全自動打錠機（畑鐵工所ＨＴ−Ｐ１８Ａ型）にて、回転盤の加圧力１０ｋＮの条件で、図１〜３に示す錠剤形状を成型する杵を用いて打錠し、４００ｍｇの素錠を約１２０００錠得た。
【０１４９】
結晶セルロース６００ｇ、６０ｇのマクロゴール４００、３０ｇのポリソルベート８０、酸化チタン３６０ｇ及び黄色三二酸化鉄１８ｇを秤量し、精製水６０００ｇに撹拌しながら溶解・懸濁させて、均一なコーティング液とした。
【０１５０】
得られた素錠に対して、コーティング装置（フロイント産業ＨＣＴ−６０型）を用いてコーティング液をスプレーし、1錠当たり４０７ｍｇのコーティング錠剤を得た。
【０１５１】
得られたコーティング錠剤について、３人のパネラーにより、分割性を各１０００錠ずつ評価した。分割性は、パネラーがコーティング錠剤の溝に親指をあて、溝を押し開くように分割した際の割り易さを三段階の官能評価で判断した。
○：非常に分割しやすい
△：分割できる
×：分割し難い
【０１５２】
その結果、得られたコーティング錠剤は、あまり力を入れなくても分割可能であり、３人ともに非常に分割しやすい（○）と判定した。また目視で、割線から綺麗に二分割できるものであった。さらに、得られたコーティング錠剤は、キャッピング・ラミネーションを全数で確認することができず、硬度が７０〜８０Ｎであった。
【符号の説明】
【０１５３】
１    ランド部
２    傾斜面
３    溝（割線）
４    隆起部
【図１】
2018127431.tif 000004
【図２】
2018127431.tif 000005
【図３】
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【図４】
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