【事件の表示】
　特願２００７−５３０３９８「置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　３月１６日国際公開、ＷＯ２００６／０２８９６４、平成２０年　４月２４日国内公表、特表２００８−５１２３７９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、２００５年８月３１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００４年９月３日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、平成２３年７月８日付けで拒絶理由が通知され、平成２４年１月３０日に意見書及び手続補正書が提出されたが、同年３月６日付けで拒絶査定がされ、同年７月２３日に拒絶査定に対する審判が請求されたものである。
　
第２　本願発明
　この出願の請求項１〜５６に係る発明は、平成２４年１月３０日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜５６に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、下記のとおりのものである。
「【請求項１】
式１の化合物
【化１】
（ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＰｒｏｔＧ２、又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
　Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
　Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
　ＰｒｏｔＧ２は、適切なＮ−保護基である）、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
（１）（ａ）グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
（ｂ）該カップリング生成物を環化するステップ、及び
（ｃ）該環化生成物の１つ又は複数のベンゾ置換基を、１つ又は複数のステップで別な置換基（群）に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは、
（２）（ａ）グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
（ｂ）該カップリング生成物の１つ又は複数のベンゾ置換基を、１つ又は複数のステップで別な置換基（群）に変換するステップ、及び
（ｃ）該変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む、前記調製方法。」
　
第３　原査定の拒絶理由の概要 
　原査定の拒絶の理由は、「平成２３年７月８日付け拒絶理由に記載した理由２によって、拒絶すべきものです。」とされ、当該拒絶理由に記載した理由２とは、本願発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その優先日前にその発明の属する技術分野における通常の知識を有する者（以下、「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないという理由であり、「下記の刊行物」として、以下の刊行物が引用されている。
　刊行物１：特表２００１−５０３３８４号公報（原査定の引用文献１）
　刊行物２：特表平８−５０２５０２号公報（原査定の引用文献２）
　刊行物３：特開２００２−２８４７６１号公報（原査定の引用文献３）
　刊行物４：Journal of the American Chemical Society (1958), 80, 4659-4670（原査定の引用文献４）
　刊行物５：Archives of Pharmacal Research (1996), 19(3), 248-250（原査定の引用文献５）
　そして、原査定の備考には、「本願請求項１−５６に係る発明は、引用文献１−５に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである」と記載されているので、原査定の拒絶理由は、本願発明は、刊行物１−５に記載された発明に基づき、その出願日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないという理由を含むものである。 
　
第４　当審の判断
１．刊行物の記載事項
　刊行物１には、次の記載がある。
摘記１ａ：「実施例１６　
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン［３−（４−Ａｍｉｎｏ−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］
・・・
Ｂ．ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン［ｔ−Ｂｕｔｙｌ　Ｎ−（１−ｏｘｏ−４−ｎｉｔｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ］
　トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）におけるメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ミリモル）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　ｔ−ｂｕｔｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．１ｇ、１３．０ミリモル）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を２４時間環流させながら加熱した。この冷却した混合物に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける３％ＣＨ３ＯＨ）によって精製することによって、２．８４ｇ（６０％）の未精製物を得、これを直接次の反応に使用した：
・・・
Ｃ．Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン［Ｎ−（１−Ｏｘｏ−４−ｎｉｔｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ］
　塩化水素ガスを、塩化メチレン（６０ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした。次に、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、さらに乾燥することによって、３．３ｇの生成物を得た：
・・・
Ｄ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン［（Ｓ）−３−（１−Ｏｘｏ−４−ｎｉｔｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］
　無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）におけるＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌懸濁混合液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．８２ｍｌ、１１．３ミリモル）を、さらにピリジン（０．９ｇ、１１．３ミリモル）を、冷却された混合液に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．１２、１１．５ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン溶液を水（２×６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でスラリー化することによって、２．２ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た：
・・・
Ｅ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン［（Ｓ）−３−（１−Ｏｘｏ−４−ａｍｉｎｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６　ｄｉｏｎｅ］
　メタノール（６００ｍｌ）における（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．５リモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、５時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置（Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、乾燥することによって、０．４６ｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た」（第４２頁第１３行〜第４６頁第２行）
　
　刊行物２には、次の記載がある。
摘記２ａ：「ｂ）Ｘ１＝Ｏ、Ｓ、およびＸ２＝Ｏで、式ＩＩのＮ−フェニルグルタル酸アミドの環化
により、不活性溶媒中で且つ酸または塩基の存在下で実施される。
　溶媒としては、炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、リグロインまたは石油エーテル；芳香族化合物、例えばトルオールまたはキシロール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタンまたはクロルベンゾール；有機窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン；エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン；ケトン、例えばアセトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン；アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール；ニトリル、例えばアセトニトリル；極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド；有機酸、例えば酢酸またはトリフルオル酢酸；水またはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
　塩基としては、通常、有機窒素塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは１，４−ジアザビシクロ　　［２，２，２］オクタン；または無機塩基、例えばナトリウムハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレートおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブチレートが用いられる。
　酸としては、例えばｐ−トルエンスルフォン酸および酢酸のような有機酸、または硫酸または燐酸のような鉱酸が適しており、この場合、酸は同時にまた溶媒または希釈剤として用いることができる。」（第２３頁第１１行〜第２４頁第９行）
　
　刊行物３には、次の記載がある。
摘記３ａ：「【００１３】本発明の特徴は、一般式（１）または一般式（２）
【００１４】
【化７】
【００１５】（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示し、Ｒ２およびＲ３は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基を示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を環化反応させることにより、一般式（３）
【００１６】
【化８】
【００１７】（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は式（１）と同じ）で表される光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造することにある。」（段落【００１３】〜【００１７】）
　
摘記３ｂ：「【００７２】実施例１　攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩２．７ｇ（０．０１モル　光学純度９８％ｅｅ）、メタノール８ｇ、および炭酸水素ナトリウム１．０ｇを添加し、５５℃で２時間攪拌した。反応液のｐＨは６．９であった。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率６５％、光学純度８１％ｅｅで得られた。原料のＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステルが２８％残留していた。
【００７３】実施例２　反応溶媒をメタノールから水に変更した以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率８１％、光学純度８５％ｅｅで得られた。
【００７４】実施例３　反応溶媒をメタノールから５０％メタノール水溶液に変更した以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率８８％、光学純度９２％ｅｅで得られた。
【００７５】実施例４　攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩５．４ｇ（０．０２モル　光学純度９８％ｅｅ）、メタノール８ｇ、水８ｇ、および酢酸ナトリウム１．６ｇを添加し、５５℃で０．５時間攪拌した。反応液のｐＨは７．０であった。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが収率７９％、光学純度８３％ｅｅで得られた。
【００７６】実施例５　酢酸ナトリウムを炭酸ナトリウムに変更した以外は実施例４と同様に反応させた結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが収率８０％、光学純度８５％ｅｅで得られた。この時の反応液のｐＨは７．０であった。
【００７７】実施例６
・・・
【００８０】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩の混合物２０．９ｇと水５０ｇを仕込み、室温中で攪拌しながら炭酸水素ナトリウム４．０ｇを添加した。反応液のｐＨは７．０であった。５５℃に昇温して０．５時間攪拌した後、濃塩酸を添加してｐＨを２以下にしてから室温まで冷却した。室温下にて１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１０〜１１に調整し、クロロホルム１００ｍｌで３回抽出した。全クロロホルム層を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンを９．５ｇ得た。光学純度は９１％ｅｅであった。
・・・
【００８３】実施例７　攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、Ｄ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩３３６．７ｇ（１．２３モル、光学純度　９８％ｅｅ）、メタノール４０７ｇ、水３７８ｇを仕込み、３０℃で攪拌しながら粉末炭酸水素ナトリウム１２９．４ｇ（１．５４モル）を１０分間かけて添加した。ｐＨは６．９であった。混合液を５５℃に昇温してから５０分間攪拌を継続したのち、液温を３０℃以下に保ちながら３５％塩酸１５０ｇ（１．４４モル）を添加してｐＨを２以下に調整した。反応液を減圧濃縮でメタノールを除去し、濃縮液７６３．５ｇ得た。濃縮液を分析した結果、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩は２５７．６ｇで、収率８６．７％であった。また、光学純度は９３％ｅｅであった。
【００８４】実施例８　攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンメチルアミドメチルエステル塩酸塩１９．７ｇ（０．１モル　光学純度９８％ｅｅ）、メタノール５０ｇ、水５０ｇ、および炭酸水素ナトリウム８．４ｇを添加し、３０℃で２時間攪拌した。反応液のｐＨは約６であった。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−メチル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率７５％、光学純度は８４％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソアスパラギンメチルアミドメチルエステルが１８％残留していた。
【００８５】実施例９　攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル　光学純度９８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪拌した。メタノール４５ｇに水酸化カリウム１１．２ｇを溶解した溶液を、液温５〜８℃を保ちながらｐＨ１２になるまで滴下した。滴下後、さらに４時間攪拌を継続した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率９１％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステルが２％残留していた。液温５〜８℃を保ちながら反応液に濃塩酸をｐＨ２以下になるまで添加し、さらに１時間攪拌した。次いで、析出結晶を減圧濾過し、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩と塩化カリウムの混合結晶を得た。結晶中には１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩が１３ｇ含まれており、ＨＰＬＣでは不純物ピークは検出されなかった。また、光学純度は９９％ｅｅ以上であり、晶析精製されていた。
【００８６】実施例１０　攪拌機、ジムロート、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩２３．７ｇ（０．１モル　光学純度９８％ｅｅ）とメタノール３０ｇを仕込み、５〜８℃で攪拌した。メタノール２０ｇにナトリウムメトキサイド６ｇ（０．１１モル）を溶解した溶液を、液温５〜８℃を保ちながら滴下した。滴下後、さらに５時間攪拌を継続した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオンが、収率７９％、光学純度は９６％ｅｅで得られた。原料のＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステルが１７％残留していた。」
　
　刊行物４には、次の記載がある。
摘記４ａ：「α-Carbethoxy-γ-(2-pyridyl)-glutarimide (XXII).-A solution of 3.08 g. (10 mmol.) of XXI in 25 ml. of absolute ethanol was added with stirring to a solution of 230 mg. (10 mmol.) of sodium dissolved in 10 ml. of absolute ethanol. After this mixture was refluxed with stirring for 45 minutes (a salt began to precipitate after 5 minutes) and cooled, it was acidified with glacial acetic acid. The solvent was removed in vacuo and the residue extracted with 100 ml. of chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and freed of solvent in vacuo. When the residue was recrystallized from ethanol, 2.3 g. of a colorless, crystalline product, m.p. 133-138°, was collected in 89% yield. Recrystallization from ethanol yielded crystals melting at 137-138°.」（第４６６５頁右欄第２２〜３５行）
（当審での仮訳：α−カルボエトキシ−γ−（２−ピリジル）グルタルイミド（ＸＸＩＩ）。無水エタノール２５ｍｌ中のＸＸＩ３．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水エタノール１０ｍｌに溶解したナトリウム２３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら添加した。この混合物は、攪拌しながら４５分間還流した（塩が５分後に沈殿し始めた）後、冷却され、氷酢酸で酸性化された。溶媒は真空下に除去され、残渣はクロロホルム100mlで抽出された。クロロホルム溶液は水洗され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空中で溶媒が除去された。残渣をエタノール中で再結晶したところ、融点が１３３〜１３８度の無色の結晶生成物２．３ｇが、８９％の収率で採取された。エタノールからの再結晶により、１３７〜１３８度で溶融する結晶が得られた。）
　
　刊行物５には、次の記載がある。
摘記５ａ：「The compounds (1a-f) could be prepared from the corresponding (R) or (S) N-Cbz-glutamic acid in moderate yields by using known chemical reactions (Itho, 1969; Sandler et al., 1972) as shown in Scheme 1. ・・・ Then (R)- or (S)- N-Cbz-α-aminoglutarimide (1a-f), the final products, could be afforded by refluxing of 5 with 0.5 equivalent of p-toluenesulfonic acid in toluene in 65-82% yields.
」（第２４８頁右欄第１２行〜最終行）
（当審での仮訳：Ｓｃｈｅｍｅ １に示されるように、化合物（１ａ−ｆ）は、対応する（Ｒ）又は（Ｓ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸から、公知の化学反応（Itho, 1969; Sandler et al., 1972）によって中程度の収率で調製することができる。・・・そして、最終生成物である（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノグルタルイミド（１ａ−ｆ）は、トルエン中で０．５当量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に５を還流することによって、６５〜８２％の収率で提供され得る。）
　
２．刊行物１に記載された発明
　刊行物１には、「Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩」と「メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート」を反応させて「ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」を製造し、その得られた化合物から「Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」を製造し、その製造で得られた反応混合物に塩化チオニルとピリジンを滴下し、その滴下後に得られた化合物から「（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン」を製造し、その得られた化合物から「（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン」を製造する方法が記載されている（摘記１ａ）。
　ここで、上記塩化チオニルとピリジンを滴下後に、Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンのカルボキシル基は、塩化カルボニル基に化学変化し、Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンのカルボン酸塩化物が生成していると認められる。なお、当該酸塩化物を形成している点は、審判請求書３．（ｃ）（１）において、出願人も認めるところである。
　
　そうすると、刊行物１には、「（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの調整方法であって、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩を、メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートと反応させてｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンを製造するステップ、該反応生成物からＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンを製造し、該反応生成物から対応するカルボン酸塩化物を経由して（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを製造するステップ、及び、該反応生成物から（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを製造するステップからなる手順を含む、前記調整方法。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。
　
３．対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　引用発明の「（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン」は、本願発明の「式１の化合物
【化１】
（ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＰｒｏｔＧ２、又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
　Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
　Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
　ＰｒｏｔＧ２は、適切なＮ−保護基である）、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体」に相当する。すなわち、引用発明は、本願発明の式１におけるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’がＨ、Ｒ４’が−ＮＯ２、Ｒ７がＨである化合物に相当している。
　また、引用発明の「Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩」及び「メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート」の各々は、本願発明の「グルタミンエステル又はその塩」及び「置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステル」に相当するから、引用発明の「Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩を、メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートと反応させてｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンを製造する」反応は、「Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩」が「メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート」とカップリングしているといえる。したがって、引用発明の「Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩を、メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートと反応させてｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンを製造するステップ」は、本願発明の「（１）（ａ）グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ」に相当するし、引用発明の当該ステップで製造される「ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」は、本願発明の「カップリング生成物」に相当する。
　次に、引用発明の「該反応生成物から対応するカルボン酸塩化物を経由して（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを製造する」反応は、Ｌ−グルタミン部分がＬ−グルタミン塩化物を経由してピペリジン−２，６−ジオン部分に環化していることから、本願発明の「環化」に相当するし、引用発明の当該反応ステップで製造される「（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン」は、本願発明の「環化生成物」に相当する。
　さらに、引用発明における「該反応生成物から（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを製造するステップ」は、イソインドリン環４位のニトロ基をアミノ基に還元する反応であるから、本願発明の（１）の「（ｃ）該環化生成物の１つ又は複数のベンゾ置換基を、１つ又は複数のステップで別な置換基（群）に場合によっては変換するステップ」に相当する。
　そうすると、本願発明と引用発明は、「式１の化合物
【化１】
（ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＰｒｏｔＧ２、又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
　Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
　Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
　ＰｒｏｔＧ２は、適切なＮ−保護基である）、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
（１）（ａ）グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
（ｂ）環化するステップ、及び
（ｃ）該環化生成物の１つ又は複数のベンゾ置換基を、１つ又は複数のステップで別な置換基（群）に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは、
（２）（ａ）グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい２−ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
（ｂ）該カップリング生成物の１つ又は複数のベンゾ置換基を、１つ又は複数のステップで別な置換基（群）に変換するステップ、及び
（ｃ）該変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む、前記調製方法。」に関するものである点において一致し、
（１）（ｂ）の環化するステップが、本願発明では、カップリング生成物を直接環化して環化生成物を製造するステップであるのに対して、引用発明では該カップリング生成物に相当する「ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」から「Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」を製造し、それを対応するカルボン酸塩化物に変化させ、そのカルボン酸塩化物を環化して環化生成物を製造するステップである点においてのみ相違している。
　
４．判断
　前記相違点について検討する。
　引用発明の前記環化するステップは、カップリング生成物のエステル基をカルボキシル基に変換する反応工程、そのカルボキシル基を塩化カルボニル基に変換する反応工程、及び、その塩化カルボニル基とアミド基との反応によって環状イミドを形成する反応工程を順に経て、環化生成物を製造するステップである。そして、引用発明のような多段階の反応工程を経る化合物の製造方法一般において、反応工程数を減らして全体的な反応効率の向上を図ることは普遍的な課題といえる。
　一方、刊行物２〜５における上記摘記事項からみて、エステル基とアミド基との反応により環状イミドを形成する反応は本願優先日前に周知であったと認められる。
　そして、引用発明の上記環化するステップは、カルボン酸エステルから開始して環状イミドを形成する反応であるところ、本願優先日時点で環状イミドを形成する反応として、引用発明のようにカルボン酸塩化物を経由して環状イミドを形成する反応だけでなく、エステル基とアミド基との反応により環状イミドを形成する反応も周知であったことになる。
　これらのことから、引用発明におけるカップリング生成物であるグルタミンのアルキルエステル「ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン」についても、そのカルボン酸エステル基を直接その化合物内のアミド基と反応させて環状イミドを形成することにより、反応工程数を減らそうとすることは当業者が当然に考えることというべきである。
　言い換えると、引用発明における前記環化するステップにおいては、カップリング生成物のエステル基を、１）エステル基をカルボキシル基に変換する反応工程、２）カルボキシル基を塩化カルボニル基に変換する反応工程、の２つの反応工程を有しているが、エステル基を直接アミド基と反応させて環状イミドを形成するという刊行物２〜５における周知技術を採用することにより、前記１）２）の反応工程が省略可能であることから、全体の反応効率向上という普遍的な課題を考慮すると、カップリング生成物を直接環化して環化生成物を製造するステップという本願発明の環化するステップに相当するステップとしてみることは、当業者が容易に想到し得たことである。
　
５．本願発明の効果について
　本願明細書の発明の詳細な説明には、前記環化するステップの具体的な実験結果として、
「（Ｓ）−又はラセミ体のメチル　Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンから（Ｓ）−又はラセミ体の３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１７）の調製
（Ａ）メチル　Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（０．２ｇ、１．７８ミリモル）のＴＨＦ溶液に、Ｎ２下で１０ｍＬの０〜５℃のＫＯｔＢｕを添加した。溶液を３０分間攪拌し、１時間かけて室温に戻し、続いて水で反応を止めた。ＴＨＦを真空で除去した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏとともに磨り潰し、生じた類白色固体を、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（０．４５ｇ、収率８５％）。
（Ｂ）別法として、トルエン中のメチル　Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（０．２ｇ、１．７８ミリモル）と触媒量のｐ−ＴｓＯＨの混合物を１６時間還流し、そして室温まで冷却した。類白色の固体を、濾過で分離し、水、１０％ＮａＨＣＯ３及びメタノールで洗浄し、真空で乾燥した（０．４０ｇ、収率９１％）。」（段落【００８３】）
という、引用発明における環化ステップの７５％という収率（摘記１ａにおけるＤ．の反応）に比して、８５又は９１％という高い収率を示したことが記載されている。
　しかし、収率の向上についても、前記したように引用発明の反応段階を少なくしたことにより予測可能な程度の効果と認められる。化学反応の種類によって収率には様々なものがあるが、高い収率として９０％の収率を仮定するとしても、そのような収率の高い反応段階であっても、その反応段階を１段階少なくすることにより１０％程度収率が向上することになる。上記のように本願発明においては引用発明より反応が２段階少なくなっており、この場合は１９％程度収率が向上することになる。この程度の収率の向上は当業者が当然に予測することである。
　
６．小括
　したがって、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物である刊行物１に記載された発明及び刊行物２〜５に記載された周知技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第５　請求人の主張
１．請求人の主張の概略
　請求人は、審判請求書において、以下の主張をしている。
（ａ）「引用文献１の方法に引用文献２〜５の方法を適用する動機付けについて 
　本願発明の方法と引用文献１の方法とにおいて、カップリング生成物の環化反応は、カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応により六員環イミドを形成するものと認められる。一般に、当該置換反応の反応性は、酸塩化物、酸無水物、チオエステル、エステルの順に大きく低下することが知られている。したがって、通常、当該置換反応は、収率向上のために、カルボン酸誘導体として酸塩化物を経由して行われる（例えば、マクマリー有機化学（中）、第７版、第７７７頁及び第７７８項、並びに第７８０頁及び第７８１項参照）。引用文献１の方法に関してみると、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩とメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートとのカップリング生成物において、エステル基をカルボキシル基に変換し、塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成し、その後、求核アシル置換反応により六員環イミドを形成している（実施例１６の工程Ｄ）。当業者であれば、引用文献１の方法は、収率向上において一般的な方法であると理解するものである。 
　引用文献２〜５には、引用文献１の化合物と基本骨格は大きく異なるが、エステルの求核アシル置換反応により五又は六員環イミドを形成する反応が記載されている。上記で説明したように、酸塩化物に比べエステルの求核アシル置換反応は反応性が低いため、当業者は、引用文献１の方法に、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用したとしても、通常、収率は下がるものと予測する。すなわち、引用文献１の方法に、収率向上を目的として、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用することはない。まして、本願発明の目的が、１％でも収率を挙げれば有利となる商業的な大規模製造であることを考えれば、なおさらである。引用文献１〜５には、求核アシル置換反応において、酸塩化物よりもエステルの方が有利であることは何ら開示も示唆もされていない。したがって、引用文献１の方法に、引用文献２〜５の方法を適用する積極的な動機付けは何ら存在しないものと思料する。」
（ｂ）「本願発明の効果について　
　本願発明の方法は、エステルから直接六員環イミドを形成しているが、その収率は、８５％及び９１％であり、引用文献１の方法による７５％に比べて、大幅に向上している。これは、上記に示したように、酸塩化物に比べてエステルの反応性が低いことを考慮すれば、当業者には予測できない意外な効果である。さらに、本願発明の方法は、カルボキシル基を形成するという一反応過程を省略できるため、商業的な大規模製造に特に有利な効果を有しているものである。　
　また、本願発明の目的である商業的な大規模製造において、収率が７５％から８５％及び９１％に向上したことは、特に重要なことである。例えば、大規模製造において、１％でも収率が上がれば、実際に得られる収量は大きく異なるからである。　
　なお、引用文献２〜５の化合物は、本願発明の化合物と基本骨格が全く異なるため、これらの文献に記載されている収率は、本願発明の方法における収率の予測の指標にはならない。しかし、例えば、ｐ−ＴｓＯＨを用いる引用文献５の収率（ｐ．２４８右欄第４段落）と本願発明の収率（本願明細書の第８３段落の（Ｂ））とを比較すると、その環化収率は、前者では６５〜８２％程度であるのに対し、後者では９１％であり、引用文献５は、その収率が低いものであると認められる。」
　
２．請求人の主張の検討
（１）主張（ａ）について
　請求人が提示した「マクマリー有機化学（中）、第７版、第７７７頁及び第７７８項、並びに第７８０頁及び第７８１項」（ここで、「項」は「頁」の誤記と判断した。）には、求核アシル置換反応における各種置換基の反応性の違いは記載されているが、収率の違いに関する記載はない。求核アシル置換反応に関して反応性が高い場合には、同反応速度が大きいということは推測可能と考えられるが、所望の反応以外の副反応が発生する場合には、所望の反応と共に副反応の速度も大きいということになる。この場合には、反応速度の向上は、収率の向上に結び付かないことになる。
　したがって、請求人の「引用文献１の方法に、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用したとしても、通常、収率は下がるものと予測する」から「引用文献１の方法に、収率向上を目的として、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用することはない」という主張は採用できない。
　加えて、請求人が提示した上記文献には、求核アシル置換反応の反応性についての一般的な知見が記されているにとどまり、本願発明又は引用発明における前記環化ステップのように、塩化カルボニル基又はエステル基とアミド基との反応により環状イミドを形成する反応については記載されていない。また、エステル基が塩化カルボニル基に比して求核アシル置換の反応性が低いという一般的な知見はともかく、引用文献２〜５に記載されているように、エステル基をアミド基と求核アシル置換反応させて環状イミドを形成するという各種反応が実際に進行することが知られている（摘記２ａ〜５ａ）し、引用発明における環化ステップのような、カルボキシル基を塩化カルボニル基としてからアミド基と反応させることによって環状イミドを形成するという多段階反応を、前記エステル基とアミド基との反応によって環状イミドを形成するという一段階反応に置換した場合に、当業者が想起し得ない程度まで低い収率となることが確実に予測されるとまではいえない。したがって、この点からも、請求人の「引用文献１の方法に、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用したとしても、通常、収率は下がるものと予測する」から「引用文献１の方法に、収率向上を目的として、引用文献２〜５のエステルの求核アシル置換反応を適用することはない」という主張は採用できない。
　
（２）主張（ｂ）について
　本願発明の効果の予測性については、前記第５の５．で検討したとおりである。
　また、本願発明における前記環化するステップには、メチル　Ｎ−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンをＫ２ＣＯ３等の存在下に環化するステップも包含される。
そして、本願明細書の発明の詳細な説明には、前記例示したメチル　Ｎ−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンを環化するステップの具体的な実験結果として、
「メチル　Ｎ−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミンからラセミ体の３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製
・・・
　（Ｂ）別法として、メチル　Ｎ−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン　（０．０２９５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．０２９５ミリモル）のアセトニトリル（８５ｍＬ）溶液を１時間還流した。次いで、水（２０ｍＬ）で反応を止め、アセトニトリルを真空で除去して、類白色固体を得た。固体を、濾過し、水で洗浄し、外界温度で１８時間乾燥して、所望の化合物を得た（収率６５％）。」（段落【００８６】）
という、引用発明における環化ステップの７５％という収率（摘記１ａにおけるＤ．の反応）よりも低い、６５％という低い収率を示したことが記載されている。本願発明の前記環化するステップには、このような収率の低い場合も含まれていることから、請求人の主張する本願発明の効果は、特許請求の範囲によって特定される本願発明のすべての範囲について奏するものということはできない。
　よって、主張（ｂ）も採用することができない。
　
第６　むすび　
　以上のとおり、本願発明は、特許を受けることができないものであるから、その余について検討するまでもなく、この出願は、拒絶をすべきものである。　
　よって、結論のとおり審決する。