【手続補正書】
【提出日】平成27年3月10日(2015.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者への投与用の、生体外でＭＣＦ７細胞内のヘレグリン誘発エストロゲン受容体リン酸化を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％阻害するのに十分な濃度を患者の血流中にもたらす用量のＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロ二量体に結合するヘレグリンを阻害する抗体を含む、悪性腫瘍細胞内のエストロゲン受容体のヘレグリン媒介活性化を阻害するための薬学的組成物であって、
該患者が、悪性腫瘍に対して抗エストロゲン療法で治療され、そのような療法に耐性となった悪性腫瘍を有する患者であって、該腫瘍が、該患者が耐性となった後に該患者から採取された腫瘍生検材料の分析により、エストロゲン受容体陽性でありかつＨＥＲ２を発現し、該活性化がエストロゲン受容体のリン酸化を含み、且つ該用量での投与が該腫瘍を治療するのに有効である、前記薬学的組成物。
【請求項２】
前記悪性腫瘍が、乳房、卵巣、肺、または皮膚の腫瘍である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＨＥＲ２の発現が、ＨＥＲ２＋＋もしくはＨＥＲ２＋＋＋またはＨＥＲ２ＦＩＳＨ陽性を試験する前記腫瘍生検によって示される過剰発現である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記抗エストロゲン療法が、エストロゲン受容体遮断剤を用いた治療およびアロマターゼ阻害剤を用いた治療のいずれか、または両方である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記投与が、静脈内注射または点滴によるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ３抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記抗体が、それぞれ配列番号１および２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、それぞれ配列番号４２および４３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、請求項７または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ２／抗ＥｒｂＢ３二重特異性抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記二重特異性抗体が、ＡＬＭ、Ａ５−ＨＳＡ−ＭＬ３．９、Ａ５−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ｂ１２−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２、Ａ５−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｈ３−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、Ｆ４−ＨＳＡ−Ｆ５Ｂ６Ｈ２、およびＨ３−ＨＳＡ−Ｂ１Ｄ２から成る群から選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記抗体の投与が、前記腫瘍の成長、侵襲性、および転移のうちの１つ以上を阻害する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記投与が、エストロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方の同時投与をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記エストロゲン受容体拮抗薬が、ラロキシフェン、タモキシフェン、アフィモキシフェン（４−ヒドロキシタモキシフェン）、アルゾキシフェン、ラソフォキソン、トレミフェン、およびフルベストラントから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、請求項１３または１４に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
別の実施形態では、これらの組成物のそれぞれは、任意に、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤のうちの１つ以上を含む。
[本発明1001]
エストロゲン受容体陽性または陰性のホルモン不応性乳癌を治療するためのＥｒｂＢ3阻害剤。
[本発明1002]
エストロゲン受容体陽性または陰性のホルモン不応性乳癌細胞の成長を抑制する方法であって、前記細胞を有効量のＥｒｂＢ3阻害剤と接触させることを含む、方法。
[本発明1003]
患者におけるエストロゲン受容体陽性または陰性のホルモン不応性乳癌腫瘍の成長を抑制する方法であって、有効量のＥｒｂＢ3阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1004]
エストロゲン受容体陽性または陰性のホルモン不応性乳癌腫瘍に対して患者を治療する方法であって、有効量のＥｒｂＢ3阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1005]
患者における乳癌腫瘍を治療する方法であって、
エストロゲン受容体陽性または陰性のホルモン不応性乳癌腫瘍を有する患者を選択することと、
有効量のＥｒｂＢ3阻害剤を前記患者に投与すること
とを含む、方法。
[本発明1006]
前記ＥｒｂＢ3阻害剤が、抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、それぞれ配列番号1および2に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、それぞれ配列番号42および43に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、本発明1006の方法。
[本発明1009]
抗ＥｒｂＢ3抗体が、アミノ末端からカルボキシ末端の順で、それぞれ配列番号3〜5に示されるＶＨＣＤＲ1、2、および3配列と、アミノ末端からカルボキシ末端の順で、それぞれ配列番号6〜8に示されるＶＬＣＤＲ1、2、および3配列とを含む、本発明1006の方法。
[本発明1010]
ＥｒｂＢ3阻害剤ではない少なくとも1つの追加の抗癌剤の有効量を前記患者に同時投与することをさらに含む、本発明1003〜1005のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、少なくとも1つの化学療法薬を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、白金系化学療法薬、タキサン、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥｒｂＢ2抗体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1010の方法。
[本発明1013]
前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤を含む、本発明1010の方法。
[本発明1014]
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲ抗体を含む、本発明1010の方法。
[本発明1015]
前記抗ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤である、本発明1013の方法。
[本発明1017]
前記ＥＧＦＲシグナル伝達の小分子阻害剤が、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブ、ＰＫＩ−166、ＰＤ158780、およびＡＧ  1478から成る群から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、ＶＥＧＦ阻害剤を含む、本発明1010の方法。
[本発明1019]
前記ＶＥＧＦ阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記ホルモン不応性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
エストロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方を同時投与することをさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記エストロゲン受容体拮抗薬が、ラロキシフェン、タモキシフェン、アフィモキシフェン（4−ヒドロキシタモキシフェン）、アルゾキシフェン、ラソフォキソン（lasofoxone）、トレミフェン、およびフルベストラントから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、本発明1022の方法。
[本発明1025]
ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方を同時投与することをさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1026]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、およびリダフォロリムスから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタンである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、本発明1026の方法。
[本発明1029]
腫瘍細胞内のエストロゲン受容体のヘレグリン媒介活性化を阻害する方法であって、
（1）悪性腫瘍に対して抗エストロゲン療法で治療され、そのような療法に耐性となったヒト患者を選択することであって、前記患者が悪性腫瘍を有し、前記腫瘍が、前記患者が耐性となった後に前記患者から採取された腫瘍生検材料の分析により、エストロゲン受容体陽性でありかつＨＥＲ2を過剰発現し、前記活性化がエストロゲン受容体のリン酸化を含むことと、
（2）そのように選択された前記患者に、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗体を投与することであって、前記抗体が、生体外でＭＣＦ7細胞内のヘレグリン誘発エストロゲン受容体リン酸化を少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％阻害するのに十分な濃度である、前記患者の血流中の前記抗体の濃度をもたらす用量で投与され、前記用量での前記投与が前記腫瘍を治療するのに有効であること
とを含む、方法。
[本発明1030]
前記悪性腫瘍が、乳房、卵巣、肺、または皮膚の腫瘍である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記ＨＥＲ2の過剰発現が、ＨＥＲ2＋＋もしくはＨＥＲ2＋＋＋またはＨＥＲ2ＦＩＳＨ陽性を試験する前記腫瘍生検によって示される、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記抗エストロゲン療法が、エストロゲン受容体遮断剤を用いた治療およびアロマターゼ阻害剤を用いた治療のいずれか、または両方である、本発明1029〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記投与が、静脈内注射または点滴によるものである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ2抗体である、本発明1031〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ3抗体である、本発明1029〜1033のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記抗体が、それぞれ配列番号1および2に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記抗ＥｒｂＢ3抗体が、それぞれ配列番号42および43に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記抗体が、抗ＥｒｂＢ2／抗ＥｒｂＢ3二重特異性抗体である、本発明1029〜1033のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記二重特異性抗体が、ＡＬＭ、Ａ5−ＨＳＡ−ＭＬ3．9、Ａ5−ＨＳＡ−Ｂ1Ｄ2、Ｂ12−ＨＳＡ−Ｂ1Ｄ2、Ａ5−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2、Ｈ3−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2、Ｆ4−ＨＳＡ−Ｆ5Ｂ6Ｈ2、およびＨ3−ＨＳＡ−Ｂ1Ｄ2から成る群から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記抗体の前記投与が、前記腫瘍の成長、侵襲性、および転移のうちの1つ以上を阻害する、本発明1029〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
エストロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方の同時投与をさらに含む、本発明1029〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記エストロゲン受容体拮抗薬が、ラロキシフェン、タモキシフェン、アフィモキシフェン（4−ヒドロキシタモキシフェン）、アルゾキシフェン、ラソフォキソン、トレミフェン、およびフルベストラントから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
エストロゲン受容体のヘレグリン媒介活性化を阻害するための組成物であって、前記阻害が、悪性腫瘍に対して抗エストロゲン療法で治療され、そのような療法に耐性となったヒト患者を選択することに続き、前記患者が悪性腫瘍を有し、前記腫瘍が、前記患者が耐性となった後に前記患者から採取された腫瘍生検材料の分析により、エストロゲン受容体陽性でありかつＥｒｂＢ2を過剰発現し、前記活性化がエストロゲン受容体のリン酸化を含み、前記組成物がＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、組成物。
[本発明1045]
エストロゲン受容体のヘレグリン媒介活性化を阻害するための組成物であって、前記阻害が、悪性腫瘍に対して抗エストロゲン療法で治療され、そのような療法に耐性となったヒト患者を選択することに続き、前記患者が悪性腫瘍を有し、前記腫瘍が、前記患者が耐性となった後に前記患者から採取された腫瘍生検材料の分析により、エストロゲン受容体陽性でありかつＥｒｂＢ2を過剰発現し、前記活性化がエストロゲン受容体のリン酸化を含み、前記組成物が、ＥｒｂＢ2に結合してＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ2抗体を含む、組成物。
[本発明1046]
前記抗ＥｒｂＢ2抗体が、ペルツズマブである、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
エストロゲン受容体のヘレグリン媒介活性化を阻害するための組成物であって、前記阻害が、悪性腫瘍に対して抗エストロゲン療法で治療され、そのような療法に耐性となったヒト患者を選択することに続き、前記患者が悪性腫瘍を有し、前記腫瘍が、前記患者が耐性となった後に前記患者から採取された腫瘍生検材料の分析により、エストロゲン受容体陽性でありかつＥｒｂＢ2を過剰発現し、前記活性化がエストロゲン受容体のリン酸化を含み、前記組成物がＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ2／抗ＥｒｂＢ3二重特異性抗体を含む、組成物。
[本発明1048]
ホルモン不応性エストロゲン受容体陽性癌を治療するための組成物であって、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ3抗体を含む、組成物。
[本発明1049]
ホルモン不応性エストロゲン受容体陽性癌を治療するための組成物であって、ＥｒｂＢ2に結合してＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ2抗体を含む、組成物。
[本発明1050]
エストロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方と同時投与するための、本発明1044〜1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
前記抗ＥｒｂＢ2抗体が、ペルツズマブである、本発明1045の組成物。
[本発明1052]
ホルモン不応性エストロゲン受容体陽性癌を治療するための組成物であって、ＥｒｂＢ2／ＥｒｂＢ3ヘテロ二量体へのヘレグリンの結合を阻害する抗ＥｒｂＢ2／抗ＥｒｂＢ3二重特異性抗体を含む、組成物。
[本発明1053]
前記エストロゲン受容体拮抗薬が、ラロキシフェン、タモキシフェン、アフィモキシフェン（4−ヒドロキシタモキシフェン）、アルゾキシフェン、ラソフォキソン、トレミフェン、およびフルベストラントから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1054]
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
前記二重特異性抗体が、配列番号44を含む抗体である、本発明1038の方法。
[本発明1056]
前記二重特異性抗体が、配列番号44を含む抗体である、本発明1047または1052の組成物。
[本発明1057]
ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤のいずれか、または両方と同時投与するための、本発明1044〜1059のいずれかの組成物。
[本発明1058]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、およびリダフォロリムスから選択され、前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、およびファドロゾールから選択される、本発明1057の組成物。
[本発明1059]
前記アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタンである、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、本発明1058の方法。