【手続補正書】
【提出日】平成27年5月18日(2015.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2014513731.tif 000001
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
またはＡｒは、
【化２８−２】
2014513731.tif 000002
から選択される：
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて選択され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である、
化合物。
【請求項２】
（ｉ）Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり、または（ｉｉ）Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ａｒは、以下：
【化２９】
2014513731.tif 000003
【化３０】
2014513731.tif 000004
からなる群より選択される置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｌは結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
ＬはＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｍは、Ｏから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルもしくは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルまたは
【化３２】
2014513731.tif 000005
である、請求項６に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｍは、１個の環ヘテロ原子を含む６〜１０員の二環式複素環であり、該１個の環ヘテロ原子は、酸素である、請求項６に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
前記化合物は、以下：
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、および
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式：
【化３３】
2014513731.tif 000006
の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物、またはその塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を包含する、組成物。
【請求項１４】
前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
それを必要とする個人において癌を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１０に記載の化合物、またはその塩の有効量を含み、該癌は、乳癌、胃癌、肺癌、または結腸直腸癌である、組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程１：式（Ｉａ）の化合物：
【化３４】
2014513731.tif 000007
と、式ＡｒＮＨ２の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３５】
2014513731.tif 000008
を得る工程；
工程２：式Ｍ−Ｌ−ＯＨのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式（Ｉｂ）の化合物を添加して、式（Ｉｃ）の化合物：
【化３６】
2014513731.tif 000009
を得る工程；
工程３：該式（Ｉｃ）の化合物を還元して、式（Ｉｄ）の化合物：
【化３７】
2014513731.tif 000010
を生成する工程；
工程４：該式（Ｉｄ）の化合物と式（Ｉｅ）の酸：
【化３８】
2014513731.tif 000011
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式（Ｉｆ）のアミド：
【化３９】
2014513731.tif 000012
を形成する工程；ならびに
工程５：式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉｆ）の化合物と２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
（ｉ）工程２における前記強塩基は、水素化ナトリウムであるか、または（ｉｉ）工程３における還元は、Ｐｔ−Ｃ触媒水素化であるか、もしくは鉄粉−酸触媒による、請求項１７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本明細書に記載される種々の実施形態の特徴のうちの１つ、いくつか、または全てが、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わされ得ることは理解されるべきである。本発明のこれらおよび他の局面は、当業者に明らかになる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2014513731.tif 000013
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて選択され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である、
化合物。
（項目２）
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａｒは、以下：
【化２９】
2014513731.tif 000014
【化３０】
2014513731.tif 000015
からなる群より選択される置換されたフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒは、３−クロロ−４−フルオロフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ａｒは、以下：
【化３１】
2014513731.tif 000016
からなる群より選択される置換されたヘテロアリールである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｌは結合である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ＬはＣＨ２である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換された、６〜１０員の二環式複素環である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｍは、
【化３２】
2014513731.tif 000017
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む置換されていない６〜１０員の二環式複素環である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含む６〜１０員の二環式複素環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記１個の環ヘテロ原子は酸素である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルもしくは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物は、以下：
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、および
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
（項目１８）
前記化合物は、式：
【化３３】
2014513731.tif 000018
の化合物である、項目１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
（項目１９）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２０）
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法であって、該方法は、該個体に、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記癌は、エルロチニブ耐性癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記エルロチニブ耐性癌は、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬に製造における、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの使用。
（項目２６）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含む、キット。
（項目２７）
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置における使用のための説明書をさらに含む、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
項目１に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程１：式（Ｉａ）の化合物：
【化３４】
2014513731.tif 000019
と、式ＡｒＮＨ２の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３５】
2014513731.tif 000020
を得る工程；
工程２：式Ｍ−Ｌ−ＯＨのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式（Ｉｂ）の化合物を添加して、式（Ｉｃ）の化合物：
【化３６】
2014513731.tif 000021
を得る工程；
工程３：該式（Ｉｃ）の化合物を還元して、式（Ｉｄ）の化合物：
【化３７】
2014513731.tif 000022
を生成する工程；
工程４：該式（Ｉｄ）の化合物と式（Ｉｅ）の酸：
【化３８】
2014513731.tif 000023
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式（Ｉｆ）のアミド：
【化３９】
2014513731.tif 000024
を形成する工程；ならびに
工程５：式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉｆ）の化合物と２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。
（項目２９）
前記工程２における前記強塩基は、水素化ナトリウムである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記工程３における還元は、Ｐｔ−Ｃ触媒水素化であるか、または鉄粉−酸触媒による、項目２８に記載の方法。