【手続補正書】
【提出日】平成27年9月3日(2015.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８８０】
同等物
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱しない限りにおいて、他の特殊な形態でも実施することができる。したがって、前出の実施形態は、全ての点において、本明細書で記載される本発明に対して、制限的ではなく例示的であると考えるものとする。したがって、本発明の範囲は、前出の記載によってではなく、付属の特許請求の範囲により明示され、したがって、特許請求の範囲の同等性の意味及び範囲内に収まる全ての変化が、本明細書に包摂されることを意図する。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  生物システムのモジュレーターを同定するための方法であって、
生物システムに関連する細胞を用いて生物システムのモデルを確立して、生物システムの特徴的な側面を表すステップと、
モデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞における網羅的プロテオミクス変化を表すステップと、
モデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、生物システムに関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、生物システムに関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含むステップと、
第1及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、網羅的プロテオミクス変化及び1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
コンセンサス因果関係ネットワークから、生物システムに独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する少なくとも1種の酵素が、生物システムのモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(2)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクスデータを更に表す、(1)に記載の方法。
(3)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクスデータ及び細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(2)に記載の方法。
(4)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上を更に表す、(1)に記載の方法。
(5)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち2種以上を更に表す、(1)に記載の方法。
(6)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(4)又は(5)に記載の方法。
(7)  網羅的酵素活性が、網羅的キナーゼ活性を含む、(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(8)  酵素代謝物又は基質に対する網羅的酵素活性の効果が、細胞のリン酸化プロテオームを含む、(1)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9)  細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギー(bioenergetics)、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、(1)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(10)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含み、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、(1)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(11)  生物システムのモデルが、生物システムに関連する細胞のin vitro培養物を含み、対照細胞の適合するin vitro培養物を任意選択で更に含む、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)  細胞のin vitro培養物が、環境変動に付され、適合する対照細胞のin vitro培養物が、環境変動に付されない同一細胞である、(11)に記載の方法。
(13)  環境変動が、生理活性剤との接触、培養条件の変化、遺伝的改変/突然変異の導入及び遺伝的改変/突然変異を引き起こす媒体の導入のうち1種以上を含む、(12)に記載の方法。
(14)  環境変動が、細胞と酵素活性阻害剤との接触を含む、(13)に記載の方法。
(15)  酵素活性阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、(14)に記載の方法。
(16)  環境変動が、細胞とCoQ10との接触を含む、(13)に記載の方法。
(17)  環境変動が、細胞とCoQ10との接触を更に含む、(14)に記載の方法。
(18)  作成ステップが、人工知能(AI)に基づくインフォマティクスプラットフォームにより行われる、(1)に記載の方法。
(19)  AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、統計的カットオフポイントを適用せずに、第1及び第2のデータセットから入力されたあらゆるデータを受け取る、(18)に記載の方法。
(20)  作成ステップにおいて確立されたコンセンサス因果関係ネットワークが、入力データに基づくin silicoシミュレーションにより、同定ステップの前にシミュレーション因果関係ネットワークへと更に精緻化されて、コンセンサス因果関係ネットワーク内の1種以上の因果関係のための予測の信頼レベルをもたらす、(1)に記載の方法。
(21)  独特な因果関係が、生物システムに関連する細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、(11)に記載の方法。
(22)  独特な因果関係が、環境変動に付される細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、(12)に記載の方法。
(23)  同定される独特な因果関係が、遺伝子の発現と脂質のレベル;遺伝子の発現と転写物のレベル;遺伝子の発現と代謝物のレベル;第1の遺伝子の発現と第2の遺伝子の発現;遺伝子の発現とSNPの存在;遺伝子の発現と機能活性;脂質のレベルと転写物のレベル;脂質のレベルと代謝物のレベル;第1の脂質のレベルと第2の脂質のレベル;脂質のレベルとSNPの存在;脂質のレベルと機能活性;第1の転写物のレベルと第2の転写物のレベル;転写物のレベルと代謝物のレベル;転写物のレベルとSNPの存在;第1の転写物のレベルと機能活性のレベル;第1の代謝物のレベルと第2の代謝物のレベル;代謝物のレベルとSNPの存在;代謝物のレベルと機能活性;第1のSNPの存在と第2のSNPの存在;及びSNPの存在と機能活性からなる群から選択される少なくとも1対の間の関係性である、(1)〜(22)のいずれかに記載の方法。
(24)  同定される独特な因果関係が、少なくとも、脂質のレベル、遺伝子の発現及び1種以上の機能活性の間の関係性であり、機能活性が、網羅的キナーゼ活性である、(1)〜(23)のいずれかに記載の方法。
(25)  疾患過程のモジュレーターを同定するための方法であって、
疾患関連細胞を用いて疾患過程のモデルを確立して、疾患過程の特徴的な側面を表すステップと、
モデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、疾患関連細胞における網羅的プロテオミクス変化を表すステップと、
モデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、生物システムに関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、疾患関連細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含むステップと、
第1及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、網羅的プロテオミクス変化及び細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
コンセンサス因果関係ネットワークから、疾患過程に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する少なくとも1種の酵素が、疾患過程のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(26)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクスデータを更に表す、(25)に記載の方法。
(27)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクスデータ及び細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、疾患関連細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(26)に記載の方法。
(28)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上を更に表す、(25)に記載の方法。
(29)  第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち2種以上を更に表す、(28)に記載の方法。
(30)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、疾患関連細胞における網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(28)又は(29)に記載の方法。
(31)  網羅的酵素活性が、網羅的キナーゼ活性を含み、酵素代謝物又は基質に対する網羅的酵素活性の効果が、細胞のリン酸化プロテオームを含む、(25)〜(30)のいずれかに記載の方法。
(32)  細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、(25)〜(31)のいずれかに記載の方法。
(33)  コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を含む、(32)に記載の方法。
(34)  疾患過程が、癌、糖尿病、肥満、心血管疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症又は炎症性疾患である、(25)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(35)  疾患過程が、血管新生を含む、(25)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(36)  疾患過程が、肝細胞癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、メラノーマ、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、扁平上皮癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、固形腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫又は薬物抵抗性癌を含む、(25)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(37)  疾患モデルが、疾患細胞のin vitro培養物を含み、対照又は正常細胞の適合するin vitro培養物を任意選択で更に含む、(25)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(38)  疾患細胞のin vitro培養物が、環境変動に付され、適合する対照細胞のin vitro培養物が、環境変動に付されない同一疾患細胞である、(37)に記載の方法。
(39)  環境変動が、生理活性剤との接触、培養条件の変化、遺伝的改変/突然変異の導入及び遺伝的改変/突然変異を引き起こす媒体の導入のうち1種以上を含む、(38)に記載の方法。
(40)  環境変動が、細胞と酵素活性阻害剤との接触を含む、(39)に記載の方法。
(41)  酵素活性阻害剤が、キナーゼ阻害剤である、(40)に記載の方法。
(42)  環境変動が、細胞とCoQ10との接触を含む、(39)に記載の方法。
(43)  疾患過程の特徴的な側面が、低酸素条件、高血糖条件、乳酸豊富培養条件又はこれらの組み合わせを含む、(25)に記載の方法。
(44)  作成ステップが、人工知能(AI)に基づくインフォマティクスプラットフォームにより行われる、(25)に記載の方法。
(45)  AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、統計的カットオフポイントを適用せずに、第1及び第2のデータセットから入力されたあらゆるデータを受け取る、(25)に記載の方法。
(46)  作成ステップにおいて確立されたコンセンサス因果関係ネットワークが、入力データに基づくin silicoシミュレーションにより、同定ステップの前にシミュレーション因果関係ネットワークへと更に精緻化されて、コンセンサス因果関係ネットワーク内の1種以上の因果関係のための予測の信頼レベルをもたらす、(25)に記載の方法。
(47)  独特な因果関係が、疾患細胞のモデルにおいて独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、(37)に記載の方法。
(48)  独特な因果関係が、環境変動に付される細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、(38)に記載の方法。
(49)  生物システムのモジュレーターを同定するための方法であって、
生物システムに関連する細胞を用いて生物システムのモデルを確立して、生物システムの特徴的な側面を表すステップと、
モデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、細胞における網羅的プロテオミクス変化、並びに生物システムに関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上を表すステップと、
モデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、生物システムに関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、生物システムに関連する細胞における網羅的キナーゼ活性及び/又はキナーゼ代謝物若しくは基質に対する網羅的キナーゼ活性の効果を含むステップと、
第1及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
コンセンサス因果関係ネットワークから、生物システムに独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する少なくとも1種のキナーゼが、生物システムのモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(50)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する、疾患を予防、診断又は予後診断するための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、(1)〜(48)のいずれかにより同定されたモジュレーターに影響を与える生物学的活性物質を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより、疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する、疾患を予防、診断又は予後診断する、
前記方法。
(51)  哺乳動物対象における疾患を診断又は予後診断する方法であって、
対象から得られた生物試料における、(1)〜(48)のいずれかにより同定された1種以上のモジュレーターの発現又は活性レベルを決定するステップと、
対象におけるレベルを、対照試料における1種以上のモジュレーターの発現又は活性のレベルと比較するステップとを含み、
対象におけるレベルと、対照試料における1種以上のモジュレーターの発現又は活性のレベルとの間の差が、対象が疾患を患っている、又は疾患を発症しやすい、又は疾患の治療法に対し有利に応答することの指標であり、これにより、哺乳動物対象における疾患を診断又は予後診断する、
前記方法。
(52)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための治療化合物を同定する方法であって、
哺乳動物対象由来の生物試料を被験化合物と接触させるステップと、
生物試料における、(1)〜(48)のいずれかにより同定された1種以上のモジュレーターの発現のレベルを決定するステップと、
生物試料における1種以上のモジュレーターの発現のレベルを、被験化合物に接触されない対照試料と比較するステップと、
生物試料における1種以上のモジュレーターの発現のレベルをモジュレートする被験化合物を選択するステップとを含み、
これにより、哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための治療化合物を同定する、
前記方法。
(53)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、(52)に記載の治療化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより、疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防する、
前記方法。
(54)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、TCOF1、TOP2A、CAMK2A、CDK1、CLTCL1、EIF4G1、ENO1、FBL、GSK3B、HDLBP、HIST1H2BA、HMGB2、HNRNPK、HNRPDL、HSPA9、MAP2K2、LDHA、MAP4、MAPK1、MARCKS、NME1、NME2、PGK1、PGK2、RAB7A、RPL17、RPL28、RPS5、RPS6、SLTM、TMED4、TNRCBA、TUBB、及びUBE21のうちいずれか1種以上の発現又は活性に影響を与える生物学的活性物質を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより、疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防する、
前記方法。
(55)  疾患が肝細胞癌である、(54)に記載の方法。
(56)  哺乳動物対象における疾患を診断又は予後診断する方法であって、
対象から得られた生物試料における、TCOF1、TOP2A、CAMK2A、CDK1、CLTCL1、EIF4G1、ENO1、FBL、GSK3B、HDLBP、HIST1H2BA、HMGB2、HNRNPK、HNRPDL、HSPA9、MAP2K2、LDHA、MAP4、MAPK1、MARCKS、NME1、NME2、PGK1、PGK2、RAB7A、RPL17、RPL28、RPS5、RPS6、SLTM、TMED4、TNRCBA、TUBB、及びUBE21のうちいずれか1種以上のタンパク質の発現又は活性レベルを決定するステップと、
対象におけるレベルを、対照試料における1種以上のタンパク質の発現又は活性のレベルと比較するステップとを含み、
対象におけるレベルと、対照試料における1種以上のタンパク質の発現又は活性のレベルとの間の差が、対象が疾患を患っている、又は疾患を発症しやすい、又は疾患の治療法に対し有利に応答することの指標であり、これにより、哺乳動物対象における疾患を診断又は予後診断する、
前記方法。
(57)  疾患が肝細胞癌である、(56)に記載の方法。
(58)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための治療化合物を同定する方法であって、
哺乳動物対象由来の生物試料を被験化合物と接触させるステップと、
生物試料における、TCOF1、TOP2A、CAMK2A、CDK1、CLTCL1、EIF4G1、ENO1、FBL、GSK3B、HDLBP、HIST1H2BA、HMGB2、HNRNPK、HNRPDL、HSPA9、MAP2K2、LDHA、MAP4、MAPK1、MARCKS、NME1、NME2、PGK1、PGK2、RAB7A、RPL17、RPL28、RPS5、RPS6、SLTM、TMED4、TNRCBA、TUBB、及びUBE21のうちいずれか1種以上のタンパク質の発現のレベルを決定するステップと、
生物試料における1種以上のタンパク質の発現のレベルを、被験化合物に接触されない対照試料と比較するステップと、
生物試料における1種以上のタンパク質の発現のレベルをモジュレートする被験化合物を選択するステップとを含み、
これにより、哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための治療化合物を同定する、
前記方法。
(59)  疾患が肝細胞癌である、(58)に記載の方法。
(60)  哺乳動物対象における疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防するための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、(58)に記載の治療化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより、疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する又は疾患を予防する、
前記方法。
(61)  血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
[a]血管新生に関連する細胞を用いて血管新生のモデルを確立して、血管新生の特徴的な側面を表すステップと、
[b]血管新生のモデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、メタボロミクスデータ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表すステップと、
[c]血管新生のモデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表すステップと、
[d]第1のデータセット及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上並びに血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
[e]コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する遺伝子、脂質、タンパク質、代謝物、転写物又はSNPが、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(62)  血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
[a]血管新生に関連する細胞を用いて血管新生のモデルを確立して、血管新生の特徴的な側面を表すステップと、
[b]血管新生のモデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、リピドミクスデータを表すステップと、
[c]血管新生のモデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表すステップと、
[d]第1のデータセット及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、リピドミクスデータ及び1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
[e]コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する脂質が、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(63)  血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(61)又は(62)に記載の方法。
(64)  血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
[a]血管新生に関連する細胞を用いて血管新生のモデルを確立して、血管新生の特徴的な側面を表すステップと、
[b]血管新生のモデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表すステップと、
[c]血管新生のモデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、1種以上の機能活性又は細胞応答が、血管新生に関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含むステップと、
[d]第1のデータセット及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上並びに血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
[e]コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する酵素が、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
(65)  網羅的酵素活性が、網羅的キナーゼ活性を含み、血管新生に関連する細胞における酵素代謝物又は基質に対する網羅的酵素活性の効果が、細胞のリン酸化プロテオームを含む、(63)又は(64)に記載の方法。
(66)  網羅的酵素活性が、網羅的プロテアーゼ活性を含む、(63)又は(64)に記載の方法。
(67)  モジュレーターが、血管新生を刺激又は促進する、(61)〜(66)のいずれかに記載の方法。
(68)  モジュレーターが、血管新生を阻害する、(61)〜(66)のいずれかに記載の方法。
(69)  血管新生に関連する細胞を含む血管新生のモデルが、in vitro細胞培養血管新生モデル、ラット大動脈微小血管モデル、新生仔マウス網膜モデル、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)モデル、角膜血管新生増殖因子ポケットモデル、皮下スポンジ血管新生増殖因子植え込みモデル、MATRIGEL(登録商標)血管新生増殖因子植え込みモデル及び腫瘍植え込みモデルからなる群から選択され、血管新生のモデルが、対照細胞を含む血管新生の適合する対照モデルを任意選択で更に含む、(61)〜(68)のいずれかに記載の方法。
(70)  in vitro培養血管新生モデルが、MATRIGEL(登録商標)管形成アッセイ、遊走アッセイ、ボイデンチャンバーアッセイ、スクラッチアッセイからなる群から選択される、(69)に記載の方法。
(71)  in vitro培養モデルにおける血管新生に関連する細胞が、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)である、(69)又は(70)に記載の方法。
(72)  角膜血管新生増殖因子ポケットモデル、皮下スポンジ血管新生増殖因子植え込みモデル又はMATRIGEL(登録商標)血管新生増殖因子植え込みモデルにおける血管新生増殖因子が、FGF-2及びVEGFからなる群から選択される、(69)に記載の方法。
(73)  血管新生のモデルにおける細胞が、環境変動に付され、血管新生の適合するモデルにおける細胞が、環境変動に付されない同一細胞である、(69)に記載の方法。
(74)  環境変動が、薬剤との接触、培養条件の変化、遺伝的改変又は突然変異の導入、遺伝的改変又は突然変異を引き起こす媒体の導入及び虚血の誘導のうち1種以上を含む、(73)に記載の方法。
(75)  薬剤が、血管新生促進剤又は抗血管新生剤である、(74)に記載の方法。
(76)  血管新生促進剤が、FGF-2及びVEGFからなる群から選択される、(75)に記載の方法。
(77)  抗血管新生剤が、VEGF阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アンジオスタチン、エンドスタチン、タムスタチン、アバスチン、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ及びエベロリムス、可溶性VEGF受容体、アンジオポエチン2、トロンボスポンジン1、トロンボスポンジン2、バソスタチン、カルレティキュリン、プロトロンビン(クリングルドメイン-2)、アンチトロンビンIII断片、血管内皮成長阻害剤(VEGI)、酸性且つシステイン豊富な分泌タンパク質(SPARC)及び該タンパク質のフォリスタチンドメインに対応するSPARCペプチド(FS-E)、並びにコエンザイムQ10からなる群から選択される、(75)に記載の方法。
(78)  薬剤が、酵素活性阻害剤である、(74)に記載の方法。
(79)  薬剤が、キナーゼ活性阻害剤である、(74)に記載の方法。
(80)  第1のデータセットが、ゲノミクスデータセットにおける複数の遺伝子のタンパク質及び/又はmRNA発現レベルを含む、(61)又は(64)に記載の方法。
(81)  第1のデータセットが、ゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち2種以上を含む、(61)又は(64)に記載の方法。
(82)  第1のデータセットが、ゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち3種以上を含む、(61)又は(64)に記載の方法。
(83)  血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、酵素活性、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、(61)〜(64)のいずれかに記載の方法。
(84)  酵素活性が、キナーゼ活性である、(83)に記載の方法。
(85)  酵素活性が、プロテアーゼ活性である、(83)に記載の方法。
(86)  ステップ(4)が、人工知能(AI)に基づくインフォマティクスプラットフォームにより行われる、(61)〜(64)のいずれかに記載の方法。
(87)  AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、REFS(商標)を含む、(86)に記載の方法。
(88)  AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、統計的カットオフポイントを適用せずに、第1のデータセット及び第2のデータセットから入力されたあらゆるデータを受け取る、(86)に記載の方法。
(89)  ステップ(d)において確立されたコンセンサス因果関係ネットワークが、入力データに基づくin silicoシミュレーションによって、ステップ(e)の前にシミュレーション因果関係ネットワークへと更に精緻化されて、コンセンサス因果関係ネットワーク内の1種以上の因果関係のための予測の信頼レベルをもたらす、(61)〜(64)のいずれかに記載の方法。
(90)  独特な因果関係が、細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、(61)〜(64)のいずれかに記載の方法。
(91)  同定される独特な因果関係が、遺伝子の発現と脂質のレベル;遺伝子の発現と転写物のレベル;遺伝子の発現と代謝物のレベル;第1の遺伝子の発現と第2の遺伝子の発現;遺伝子の発現とSNPの存在;遺伝子の発現と機能活性;脂質のレベルと転写物のレベル;脂質のレベルと代謝物のレベル;第1の脂質のレベルと第2の脂質のレベル;脂質のレベルとSNPの存在;脂質のレベルと機能活性;第1の転写物のレベルと第2の転写物のレベル;転写物のレベルと代謝物のレベル;転写物のレベルとSNPの存在;第1の転写物のレベルと機能活性のレベル;第1の代謝物のレベルと第2の代謝物のレベル;代謝物のレベルとSNPの存在;代謝物のレベルと機能活性;第1のSNPの存在と第2のSNPの存在;及びSNPの存在と機能活性からなる群から選択される少なくとも一対の間の関係性である、(61)〜(90)のいずれかに記載の方法。
(92)  機能活性が、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、酵素活性、走化性、細胞外マトリクス分解及び出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連からなる群から選択される、(91)に記載の方法。
(93)  機能活性が、キナーゼ活性である、(91)又は(92)に記載の方法。
(94)  機能活性が、プロテアーゼ活性である、(91)又は(92)に記載の方法。
(95)  同定される独特な因果関係が、少なくとも、脂質のレベル、遺伝子の発現及び1種以上の機能活性の間の関係性であり、機能活性が、キナーゼ活性である、(61)〜(93)のいずれかに記載の方法。
(96)  血管新生において同定された独特な因果関係を検証するステップを更に含む、(61)〜(95)のいずれかに記載の方法。
(97)  プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルを提供するための方法であって、
血管新生に関連する細胞を用いて血管新生のモデルを確立して、血管新生の特徴的な側面を表すステップであって、血管新生のモデルが、プラットフォーム方法において用いられるデータセットの作成に有用であるステップを含み、
これにより、プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルを提供する、
前記方法。
(98)  プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルから第1のデータセット及び第2のデータセットを得るための方法であって、
[a]プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルから第1のデータセットを得るステップであって、血管新生のモデルが、血管新生に関連する細胞を含み、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表すステップと、
[b]プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表すステップとを含み、
これにより、プラットフォーム方法において用いるための血管新生のモデルから第1のデータセット及び第2のデータセットを得る、
前記方法。
(99)  血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
[a]血管新生のモデルから得られた第1のデータセット及び第2のデータセットの間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、モデルが、血管新生に関連する細胞を含み、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表し、第2のデータセットが、プログラムされた計算装置を用いた血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
[b]コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する遺伝子、脂質、タンパク質、代謝物、転写物又はSNPのうち少なくとも1種が、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップとを含み、
これにより、血管新生のモジュレーターを同定する、
前記方法。
(100)  血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
[a]血管新生のモデルから作成されたコンセンサス因果関係ネットワークを用意するステップと、
[b]コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する遺伝子、脂質、タンパク質、代謝物、転写物又はSNPのうち少なくとも1種が、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップとを含み、
これにより、血管新生のモジュレーターを同定する、
前記方法。
(101)  コンセンサス因果関係ネットワークが、血管新生のモデルから得られた第1のデータセット及び第2のデータセットの間で作成され、モデルが、血管新生に関連する細胞を含み、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表し、
第2のデータセットが、プログラムされた計算装置を用いた血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかない、(90)に記載の方法。
(102)  血管新生のモデルが、in vitro細胞培養血管新生モデル、ラット大動脈微小血管モデル、新生仔マウス網膜モデル、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)モデル、角膜血管新生増殖因子ポケットモデル、皮下スポンジ血管新生増殖因子植え込みモデル、MATRIGEL(登録商標)血管新生増殖因子植え込みモデル及び腫瘍植え込みモデルからなる群から選択され、血管新生のモデルが、対照細胞を含む血管新生の適合する対照モデルを任意選択で更に含む、(97)〜(101)のいずれかに記載の方法。
(103)  第1のデータセットが、リピドミクスデータを含む、(97)〜(102)のいずれかに記載の方法。
(104)  血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、(97)〜(103)のいずれかに記載の方法。
(105)  第2のデータセットが、キナーゼ活性又はプロテアーゼ活性を含む、(104)に記載の方法。
(106)  血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギープロファイリング、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、キナーゼ活性及びプロテアーゼ活性、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を含む、(97)〜(103)のいずれかに記載の方法。
(107)  血管新生が、疾患状態に関係する、(61)〜(106)のいずれかに記載の方法。
(108)  哺乳動物対象における血管新生をモジュレートするための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、(61)〜(107)のいずれかにより同定されたモジュレーターに影響を与える生物学的活性物質を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより血管新生をモジュレートする、
前記方法。
(109)  哺乳動物対象におけるモジュレートされた血管新生を検出する方法であって、
対象から得られた生物試料における、(61)〜(107)のいずれかにより同定された1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在を決定するステップと、
対象におけるレベル、活性又は存在を、対照試料における1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在と比較するステップとを含み、
対象におけるレベル、活性又は存在と、対照試料における1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在との間の差が、哺乳動物対象において血管新生がモジュレートされることの指標である、
前記方法。
(110)  哺乳動物対象における血管新生をモジュレートするための治療化合物を同定する方法であって、
哺乳動物対象由来の生物試料を被験化合物と接触させるステップと、
生物試料における、(61)〜(107)のいずれかにより同定された1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在を決定するステップと、
生物試料における1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在を、被験化合物に接触されない対照試料と比較するステップと、
生物試料における1種以上のモジュレーターのレベル、活性又は存在をモジュレートする被験化合物を選択するステップとを含み、
これにより、哺乳動物対象における血管新生をモジュレートするための治療化合物を同定する、
前記方法。
(111)  哺乳動物対象における血管新生をモジュレートするための方法であって、
それを必要としている哺乳動物に、(110)に記載の治療化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、これにより、疾患を処置する、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を阻害する、疾患を予防、診断又は予後診断する、
前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A) 生物システムのモジュレーターを同定するための方法であって、
生物システムに関連する細胞を用いて生物システムのモデルを確立して、生物システムの特徴的な側面を表すステップと、
モデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、生物システムに関連する細胞における網羅的プロテオミクス変化を表すステップと、
モデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、生物システムに関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、生物システムに関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含むステップと、
第1及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、網羅的プロテオミクス変化及び1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
コンセンサス因果関係ネットワークから、生物システムに独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する少なくとも1種の酵素が、生物システムのモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法；又は
(B) 疾患過程のモジュレーターを同定するための方法であって、
疾患関連細胞を用いて疾患過程のモデルを確立して、疾患過程の特徴的な側面を表すステップと、
モデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、疾患関連細胞における網羅的プロテオミクス変化を表すステップと、
モデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、生物システムに関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表し、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、疾患関連細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含むステップと、
第1及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、網羅的プロテオミクス変化及び細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
コンセンサス因果関係ネットワークから、疾患過程に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する少なくとも1種の酵素が、疾患過程のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
【請求項２】
第1のデータセットが、生物システム又は疾患過程に関連する細胞を特徴付けるリピドミクスデータを更に表す、請求項１、実施形態(A)または(B)に記載の方法。
【請求項３】
コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクスデータ及び細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第1のデータセットが、生物システム又は疾患過程に関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上を更に表し：任意選択で、前記第1のデータセットが、生物システム又は疾患過程に関連する細胞を特徴付けるリピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち2種以上を更に表す、請求項１、実施形態(A)または(B)に記載の方法。
【請求項５】
コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
網羅的酵素活性が、網羅的キナーゼ活性を含み；任意選択で、酵素代謝物又は基質に対する網羅的酵素活性の効果が、細胞のリン酸化プロテオームを含み；また任意選択で、独特な因果関係に関連する少なくとも1種のキナーゼが、生物システムのモジュレーターとして同定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギー(bioenergetics)、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
コンセンサス因果関係ネットワークが、網羅的プロテオミクス変化、リピドミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクス、ゲノミクス及びSNPデータのうち1種以上並びに細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間で作成され、細胞の前記1種以上の機能活性又は細胞応答が、網羅的酵素活性及び/又は少なくとも1種の酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含み、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
疾患過程が、癌、糖尿病、肥満、心血管疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症又は炎症性疾患であるか；あるいは
疾患過程が、血管新生を含むか；あるいは
疾患過程が、肝細胞癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、メラノーマ、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、扁平上皮癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、固形腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫又は薬物抵抗性癌を含むか；あるいは
前記疾患過程の特徴的な側面が、低酸素条件、高血糖条件、乳酸豊富培養条件又はこれらの組み合わせを含む、請求項１(B)および２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
生物システムのモデル又は疾患モデルが、生物システム又は疾患細胞に関連する細胞のin vitro培養物を含み、対照細胞又は正常細胞の適合するin vitro培養物を任意選択で更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
細胞のin vitro培養物が、環境変動に付され、適合する対照細胞のin vitro培養物が、環境変動に付されない同一細胞である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
環境変動が、生理活性剤との接触、培養条件の変化、遺伝的改変/突然変異の導入及び遺伝的改変/突然変異を引き起こす媒体の導入のうち1種以上を含むか；又は
環境変動が、細胞と酵素活性阻害剤との接触を含み、任意選択で、前記酵素活性阻害剤は、キナーゼ阻害剤であるか；又は
環境変動が、細胞とCoQ10との接触を含む、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
作成ステップが、人工知能(AI)に基づくインフォマティクスプラットフォームにより行われ、任意選択で、前記AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、統計的カットオフポイントを適用せずに、第1及び第2のデータセットから入力されたあらゆるデータを受け取る、請求項１、実施形態(A)または(B)に記載の方法。
【請求項１４】
作成ステップにおいて確立されたコンセンサス因果関係ネットワークが、入力データに基づくin silicoシミュレーションにより、同定ステップの前にシミュレーション因果関係ネットワークへと更に精緻化されて、コンセンサス因果関係ネットワーク内の1種以上の因果関係のための予測の信頼レベルをもたらす、請求項１、実施形態(A)または(B)に記載の方法。
【請求項１５】
独特な因果関係が、生物システムに関連する細胞又は疾患細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定されるか；又は
独特な因果関係が、環境変動に付される細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
同定される独特な因果関係が、遺伝子の発現と脂質のレベル;遺伝子の発現と転写物のレベル;遺伝子の発現と代謝物のレベル;第1の遺伝子の発現と第2の遺伝子の発現;遺伝子の発現とSNPの存在;遺伝子の発現と機能活性;脂質のレベルと転写物のレベル;脂質のレベルと代謝物のレベル;第1の脂質のレベルと第2の脂質のレベル;脂質のレベルとSNPの存在;脂質のレベルと機能活性;第1の転写物のレベルと第2の転写物のレベル;転写物のレベルと代謝物のレベル;転写物のレベルとSNPの存在;第1の転写物のレベルと機能活性のレベル;第1の代謝物のレベルと第2の代謝物のレベル;代謝物のレベルとSNPの存在;代謝物のレベルと機能活性;第1のSNPの存在と第2のSNPの存在;及びSNPの存在と機能活性からなる群から選択される少なくとも1対の間の関係性であるか；又は
同定される独特な因果関係が、少なくとも、脂質のレベル、遺伝子の発現及び1種以上の機能活性の間の関係性であり、機能活性が、網羅的キナーゼ活性である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
血管新生のモジュレーターを同定するための方法であって、
(1)血管新生に関連する細胞を用いて血管新生のモデルを確立して、血管新生の特徴的な側面を表すステップと、
(2)血管新生のモデルから第1のデータセットを得るステップであって、第1のデータセットが、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、メタボロミクスデータ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上を表すステップと、
(3)血管新生のモデルから第2のデータセットを得るステップであって、第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表すステップと、
(4)第1のデータセット及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上並びに血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
(5)コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する遺伝子、脂質、タンパク質、代謝物、転写物又はSNPが、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
【請求項１８】
血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、血管新生に関連する細胞における網羅的酵素活性及び/又は酵素代謝物若しくは基質に対する網羅的酵素活性の効果を含む、請求項１７に記載の方法であって；任意選択で、該方法が、
(4)第1のデータセット及び第2のデータセットのみに基づき、プログラムされた計算装置を用いて、血管新生に関連する細胞を特徴付けるゲノミクスデータ、リピドミクスデータ、プロテオミクスデータ、代謝データ、トランスクリプトミクスデータ及び一塩基多型(SNP)データのうち1種以上並びに血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答の間でコンセンサス因果関係ネットワークを作成するステップであって、コンセンサス因果関係ネットワークの作成が、第1のデータセット及び第2のデータセット以外のいかなる公知の生物学的関係性にも基づかないステップと、
(5)コンセンサス因果関係ネットワークから、血管新生に独特な因果関係を同定するステップであって、独特な因果関係に関連する酵素が、血管新生のモジュレーターとして同定されるステップと
を含む、前記方法。
【請求項１９】
網羅的酵素活性が、網羅的キナーゼ活性を含み、血管新生に関連する細胞における酵素代謝物又は基質に対する網羅的酵素活性の効果が、細胞のリン酸化プロテオームを含むか；又は
網羅的酵素活性が、網羅的プロテアーゼ活性を含む、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
モジュレーターが、血管新生を刺激又は促進するか；又は
モジュレーターが、血管新生を阻害する、
請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
血管新生に関連する細胞を含む血管新生のモデルが、in vitro細胞培養血管新生モデル、ラット大動脈微小血管モデル、新生仔マウス網膜モデル、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)モデル、角膜血管新生増殖因子ポケットモデル、皮下スポンジ血管新生増殖因子植え込みモデル、MATRIGEL(登録商標)血管新生増殖因子植え込みモデル及び腫瘍植え込みモデルからなる群から選択され、血管新生のモデルが、対照細胞を含む血管新生の適合する対照モデルを任意選択で更に含み；任意選択で、
in vitro培養血管新生モデルが、MATRIGEL(登録商標)管形成アッセイ、遊走アッセイ、ボイデンチャンバーアッセイ、スクラッチアッセイからなる群から選択されるか；又は
in vitro培養モデルにおける血管新生に関連する細胞が、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
血管新生のモデルにおける細胞が、環境変動に付され、血管新生の適合するモデルにおける細胞が、環境変動に付されない同一細胞であり；任意選択で
環境変動が、薬剤との接触、培養条件の変化、遺伝的改変又は突然変異の導入、遺伝的改変又は突然変異を引き起こす媒体の導入及び虚血の誘導のうち1種以上を含み；任意選択で
薬剤が、血管新生促進剤又は抗血管新生剤であり；任意選択で
血管新生促進剤が、FGF-2及びVEGFからなる群から選択されるか；又は
抗血管新生剤が、VEGF阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アンジオスタチン、エンドスタチン、タムスタチン、アバスチン、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ及びエベロリムス、可溶性VEGF受容体、アンジオポエチン2、トロンボスポンジン1、トロンボスポンジン2、バソスタチン、カルレティキュリン、プロトロンビン(クリングルドメイン-2)、アンチトロンビンIII断片、血管内皮成長阻害剤(VEGI)、酸性且つシステイン豊富な分泌タンパク質(SPARC)及び該タンパク質のフォリスタチンドメインに対応するSPARCペプチド(FS-E)、並びにコエンザイムQ10からなる群から選択され；また任意選択で
薬剤が、酵素活性阻害剤であるか；又は
薬剤が、キナーゼ活性阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
血管新生に関連する細胞の1種以上の機能活性又は細胞応答を表す第2のデータセットが、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、酵素活性、走化性、細胞外マトリクス分解、出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連のうち1種以上を更に含み；任意選択で
酵素活性が、キナーゼ活性であるか；又は
酵素活性が、プロテアーゼ活性である、
請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ(4)が、人工知能(AI)に基づくインフォマティクスプラットフォームにより行われ；任意選択で
AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、REFS(商標)を含むか；又は
AIに基づくインフォマティクスプラットフォームが、統計的カットオフポイントを適用せずに、第1のデータセット及び第2のデータセットから入力されたあらゆるデータを受け取る、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ(4)において確立されたコンセンサス因果関係ネットワークが、入力データに基づくin silicoシミュレーションによって、ステップ(5)の前にシミュレーション因果関係ネットワークへと更に精緻化されて、コンセンサス因果関係ネットワーク内の1種以上の因果関係のための予測の信頼レベルをもたらす、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２６】
独特な因果関係が、細胞において独特に存在し、適合する対照細胞において存在しない差次的因果関係ネットワークの一部として同定される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２７】
同定される独特な因果関係が、遺伝子の発現と脂質のレベル;遺伝子の発現と転写物のレベル;遺伝子の発現と代謝物のレベル;第1の遺伝子の発現と第2の遺伝子の発現;遺伝子の発現とSNPの存在;遺伝子の発現と機能活性;脂質のレベルと転写物のレベル;脂質のレベルと代謝物のレベル;第1の脂質のレベルと第2の脂質のレベル;脂質のレベルとSNPの存在;脂質のレベルと機能活性;第1の転写物のレベルと第2の転写物のレベル;転写物のレベルと代謝物のレベル;転写物のレベルとSNPの存在;第1の転写物のレベルと機能活性のレベル;第1の代謝物のレベルと第2の代謝物のレベル;代謝物のレベルとSNPの存在;代謝物のレベルと機能活性;第1のSNPの存在と第2のSNPの存在;及びSNPの存在と機能活性からなる群から選択される少なくとも一対の間の関係性であり；任意選択で
機能活性が、生体エネルギー、細胞増殖、アポトーシス、オルガネラ機能、細胞遊走、管形成、酵素活性、走化性、細胞外マトリクス分解及び出芽、並びにATP、ROS、OXPHOS及びSeahorseアッセイから選択される機能モデルによって実現化される遺伝子型-表現型関連からなる群から選択されるか；又は機能活性が、キナーゼ活性であるか；又は
機能活性が、プロテアーゼ活性であるか；又は
同定される独特な因果関係が、少なくとも、脂質のレベル、遺伝子の発現及び1種以上の機能活性の間の関係性であり、機能活性が、キナーゼ活性である、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。