【手続補正書】
【提出日】平成26年11月26日(2014.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス製剤であって、該ウイルス製剤は、以下：
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）ソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジンおよび
（ｉｖ）Ｍｇ２＋
を含み、
該ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
該非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
該液体非ウイルス組成物中のソルビトールの濃度は、該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて３％未満であり、
該液体非ウイルス組成物は、該液体担体を除いて、一価の陽イオン塩が実質的にないウイルス製剤。
【請求項２】
マンニトールおよびソルビトールを組み合わせた濃度は、前記液体非ウイルス組成物の重量に基づいて１０重量％未満である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記非ウイルス組成物は非イオン性界面活性剤をさらに含む請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ウイルス製剤はＺｎ２＋、トレハロース、またはその両方が実質的にない請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
ウイルス製剤であって、該ウイルス製剤は、以下：
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）ショ糖
（ｉｉ）Ｍｇ２＋および
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤
を含み、
該ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
該非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
該液体非ウイルス組成物中のショ糖の濃度は、凍結乾燥の前に該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満であり、および
該液体非ウイルス組成物は、該液体担体を除いて、一価の陽イオン塩、非ショ糖ポリオール類、およびカルボン酸塩類が実質的にないウイルス製剤。
【請求項６】
ウイルス製剤であって、該ウイルス製剤は、以下：
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）ショ糖
（ｉｉ）Ｍｇ２＋および
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤
から本質的になり、
該ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
該非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
該液体非ウイルス組成物中のショ糖の濃度は、凍結乾燥の前に該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満であるウイルス製剤。
【請求項７】
前記ウイルスは腫瘍溶解性ウイルス、非エンベロープ型ウイルス、またはレオウイルスであり、必要に応じて、該レオウイルスは哺乳動物のレオウイルス、ヒトのレオウイルス、セロタイプ３ウイルス、Ｄｅａｒｉｎｇ株セロタイプ３ウイルス、遺伝子組み換えもしくはリアソートされた（ｒｅａｓｓｏｒｔｅｄ）レオウイルス、またはＩＤＡＣ＃１９０９０７−０１である請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
Ｍｇ２＋は塩化マグネシウムとして存在する請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である請求項３、５、または６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
前記液体担体は水性担体であり、必要に応じて該水性担体は水である、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
前記ウイルス製剤は約周囲温度の温度で安定的である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
前記ウイルス製剤は約４℃またはそれより低い温度で少なくとも３ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも１２ヵ月間、または少なくとも１８ヵ月間安定的である請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
投与の前に再構成に適する請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
ウイルス製剤の作製方法であって、該方法は、
（ａ）ウイルスを与えるステップ、
（ｂ）該ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成するステップであって、該液体非ウイルス組成物は以下：
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）濃度が該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて３％未満のソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジン
（ｉｖ）Ｍｇ２＋および
（ｖ）液体担体、
を含み、そして、該非ウイルス組成物は、該液体担体を除いて、一価の陽イオン塩が実質的にない、ステップ、並びに
（ｃ）該液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項１５】
ウイルス製剤の作製方法であって、該方法は、
（ａ）ウイルスを与えるステップ、
（ｂ）該ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成するステップであって、該液体非ウイルス組成物は以下：
（ｉ）濃度が該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満のショ糖、
（ｉｉ）Ｍｇ２＋、
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および
（ｉｖ）液体担体、
を含み、そして、該液体非ウイルス組成物は、該液体担体を除いて、一価の陽イオン塩、非ショ糖ポリオール類、およびカルボン酸塩類が実質的にない、ステップ、並びに
（ｃ）該液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項１６】
ウイルス製剤の作製方法であって、該方法は、
（ａ）ウイルスを与えるステップ、
（ｂ）該ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成するステップであって、該液体非ウイルス組成物は本質的に以下
（ｉ）濃度が該液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満のショ糖、
（ｉｉ）Ｍｇ２＋、
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および
（ｉｖ）液体担体、並びに
からなる、ステップ、ならびに
（ｄ）該液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記液体ウイルス製剤を凍結乾燥させることが、
（ａ）該液体ウイルス製剤を０℃より低い温度まで凍結し、凍結されたウイルス製剤を形成すること、および
（ｂ）該凍結されたウイルス製剤を真空に供することを含む、方法。
【請求項１８】
凍結乾燥されたウイルス製剤を再構成することをさらに含み、必要に応じて該凍結乾燥されたウイルス製剤を再構成することは、該凍結乾燥されたウイルス製剤を培地に溶解または懸濁することを含む請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１８に記載の方法に従って調製されるウイルス製剤。
【請求項２０】
ウイルスを保存または安定化させる方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載のウイルス製剤を調製すること、および該ウイルス製剤を保管することを含み、必要に応じて該ウイルスは周囲温度またはそれより低い温度で保管される、方法。
【請求項２１】
前記温度は２℃〜８℃、４℃、−２０℃、または−６０℃〜−８０℃である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれかに記載のウイルス製剤を調製することを含む非凝集のウイルス製剤を調製する方法。
【請求項２３】
前記製剤は非経口の注入または注射による投与に適する請求項２２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
その他に、凍結乾燥の前に微粒子の低いレベルでウイルス製剤、例えば非凝集のウイルス製剤を調製する方法を本明細書に記載する。ウイルス製剤は、粒子サイズがコンテナあたり１０ミクロン以上である６，０００個より少ない粒子を含んでもよい（例えば、コンテナあたり１０ミクロン以上の３，０００個より少ない粒子、２，０００個より少ない粒子、１，０００個より少ない粒子、５００個より少ない粒子、３００個より少ない粒子、または１００個より少ない粒子）。ウイルス製剤は、粒子サイズが２５ミクロン以上である６００個より少ない粒子を含んでもよい（例えば、コンテナあたり２５ミクロン以上の５００個より少ない粒子、４００個より少ない粒子、３００個より少ない粒子、２００個より少ない粒子、１００個より少ない粒子、５０個より少ない粒子、または１０個より少ない粒子）。方法は、本明細書に記載のウイルス製剤を調製し、その後組成物を凍結乾燥させ、凍結乾燥されたウイルス製剤を調製することを含む。凍結乾燥されたウイルス製剤は再構成することができ、再構成されたウイルス製剤は、非経口の注入または注射による投与に適したものとなり得る。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下を含むウイルス製剤であって、
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）ソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジンおよび
（ｉｖ）Ｍｇ２＋
ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
液体非ウイルス組成物中のソルビトールの濃度は、液体非ウイルス組成物の重量に基づいて３％未満であり、
液体非ウイルス組成物は、液体担体を除いて、一価の陽イオン塩が実質的にないウイルス製剤。
（項目２）
マンニトールおよびソルビトールを組み合わせた濃度は、液体非ウイルス組成物の重量に基づいて１０重量％未満である項目１に記載の製剤。
（項目３）
以下を含むウイルス製剤であって、
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）ソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジンおよび
（ｉｖ）Ｍｇ２＋
ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
液体非ウイルス組成物中の糖類の濃度は、液体非ウイルス組成物の重量に基づいて７．５重量％未満であるウイルス製剤。
（項目４）
液体非ウイルス組成物中のマンニトールおよびソルビトールを組み合わせた濃度は、液体非ウイルス組成物の重量に基づいて７％未満である項目３に記載の製剤。
（項目５）
非ウイルス組成物は非イオン性界面活性剤をさらに含む項目１〜４のいずれかに記載の製剤。
（項目６）
ウイルス製剤はＺｎ２＋が実質的にない項目１〜５のいずれかに記載の製剤。
（項目７）
ウイルス製剤はトレハロースが実質的にない項目１〜６のいずれかに記載の製剤。
（項目８）
以下を含むウイルス製剤であって、
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）ショ糖
（ｉｉ）Ｍｇ２＋および
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤
ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
液体非ウイルス組成物中のショ糖の濃度は、凍結乾燥の前に液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満であり、および
液体非ウイルス組成物は、液体担体を除いて、一価の陽イオン塩、非ショ糖ポリオール類、およびカルボン酸塩類が実質的にないウイルス製剤。
（項目９）
以下から本質的になるウイルス製剤であって、
（ａ）精製ウイルスおよび
（ｂ）以下を含む非ウイルス組成物
（ｉ）ショ糖
（ｉｉ）Ｍｇ２＋および
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤
ウイルス製剤は凍結乾燥されており、
非ウイルス組成物は、凍結乾燥の前に液体担体をさらに含む液体非ウイルス組成物であり、
液体非ウイルス組成物中のショ糖の濃度は、凍結乾燥の前に液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満であるウイルス製剤。
（項目１０）
ウイルスは腫瘍溶解性ウイルスである項目１〜９のいずれかに記載の製剤。
（項目１１）
ウイルスは非エンベロープ型ウイルスである項目１〜９のいずれかに記載の製剤。
（項目１２）
ウイルスはレオウイルスである項目１〜１１のいずれかに記載の製剤。
（項目１３）
レオウイルスは哺乳動物のレオウイルスである項目１２に記載の製剤。
（項目１４）
哺乳動物のレオウイルスはヒトのレオウイルスである項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
ヒトのレオウイルスはセロタイプ３ウイルスである項目１４に記載の製剤。
（項目１６）
セロタイプ３ウイルスはＤｅａｒｉｎｇ株である項目１５に記載の製剤。
（項目１７）
レオウイルスは遺伝子組み換えまたはリアソートされた（ｒｅａｓｓｏｒｔｅｄ）レオウイルスである項目１２に記載の製剤。
（項目１８）
レオウイルスはＩＤＡＣ＃１９０９０７−０１である項目１２に記載の製剤。
（項目１９）
Ｍｇ２＋は塩化マグネシウムとして存在する項目１〜１７のいずれかに記載の製剤。
（項目２０）
非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である項目５、８、または９のいずれかに記載の製剤。
（項目２１）
液体担体は水性担体である項目１〜２０のいずれかに記載の製剤。
（項目２２）
水性担体は水である項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
ウイルス製剤は約周囲温度の温度で安定的である項目１〜２２のいずれかに記載の製剤。
（項目２４）
ウイルス製剤は約周囲温度の温度で少なくとも１日間安定的である項目１〜２３のいずれかに記載の製剤。
（項目２５）
ウイルス製剤は約４℃またはそれより低い温度で少なくとも３ヵ月間安定的である項目１〜２２のいずれかに記載の製剤。
（項目２６）
ウイルス製剤は約４℃またはそれより低い温度で少なくとも６ヵ月間安定的である項目１〜２５のいずれかに記載の製剤。
（項目２７）
ウイルス製剤は約４℃またはそれより低い温度で少なくとも１２ヵ月間安定的である項目１〜２６のいずれかに記載の製剤。
（項目２８）
ウイルス製剤は約４℃またはそれより低い温度で少なくとも１８ヵ月間安定的である項目１〜２７のいずれかに記載の製剤。
（項目２９）
投与の前に再構成に適する項目１〜２８のいずれかに記載の製剤。
（項目３０）
以下のステップを含むウイルス製剤の作製方法であって、
（ａ）ウイルスを与え、
（ｂ）ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成し、液体非ウイルス組成物は以下を含み、
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）濃度が液体非ウイルス組成物の重量に基づいて３％未満のソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジン
（ｉｖ）Ｍｇ２＋および
（ｖ）液体担体、
および非ウイルス組成物は、液体担体を除いて、一価の陽イオン塩が実質的になく、並びに
（ｃ）液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成する方法。
（項目３１）
非ウイルス組成物中のマンニトールおよびソルビトールを組み合わせた濃度は、非ウイルス組成物の重量に基づいて１０重量％未満である項目３０に記載の方法。
（項目３２）
以下のステップを含むウイルス製剤の作製方法であって、
（ａ）ウイルスを与え、
（ｂ）ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成し、液体非ウイルス組成物は以下を含み、
（ｉ）マンニトール
（ｉｉ）ソルビトール
（ｉｉｉ）ヒスチジン
（ｉｖ）Ｍｇ２＋および
（ｖ）液体担体、
および液体非ウイルス製剤中の糖類の濃度は、凍結乾燥の前に液体非ウイルス製剤の重量に基づいて７．５重量％未満であり、並びに
（ｃ）液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成する方法。
（項目３３）
非ウイルス組成物中のマンニトールおよびソルビトールを組み合わせた濃度は、非ウイルス組成物の重量に基づいて７重量％未満である項目３２に記載の方法。
（項目３４）
液体非ウイルス組成物に非イオン性界面活性剤を加えることをさらに含む項目３０〜３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
ウイルス製剤はＺｎ２＋が実質的にない項目３０〜３４のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
ウイルス製剤はトレハロースが実質的にない項目３０〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
以下のステップを含むウイルス製剤の作製方法であって、
（ａ）ウイルスを与え、
（ｂ）ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成し、液体非ウイルス組成物は以下を含み、
（ｉ）濃度が液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満のショ糖、
（ｉｉ）Ｍｇ２＋、
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および
（ｉｖ）液体担体、
および液体非ウイルス組成物は、液体担体を除いて、一価の陽イオン塩、非ショ糖ポリオール類、およびカルボン酸塩類が実質的になく、並びに
（ｃ）液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成する方法。
（項目３８）
以下のステップを含むウイルス製剤の作製方法であって、
（ａ）ウイルスを与え、
（ｂ）ウイルスおよび液体非ウイルス組成物を組み合わせて液体ウイルス製剤を形成し、液体非ウイルス組成物は本質的に以下からなり、
（ｉ）濃度が液体非ウイルス組成物の重量に基づいて５％未満のショ糖、
（ｉｉ）Ｍｇ２＋、
（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および
（ｉｖ）液体担体、並びに
（ｄ）液体ウイルス製剤を凍結乾燥させ、ウイルス製剤を形成する方法。
（項目３９）
項目３０〜３８のいずれかに記載の方法であって、液体ウイルス製剤を凍結乾燥させることが、
（ａ）液体ウイルス製剤を０℃より低い温度まで凍結し、凍結されたウイルス製剤を形成し、および
（ｂ）凍結されたウイルス製剤を真空に供することを含む、方法。
（項目４０）
凍結乾燥されたウイルス製剤を再構成することをさらに含む項目３０〜３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
凍結乾燥されたウイルス製剤を再構成することは、凍結乾燥されたウイルス製剤を培地に溶解または懸濁することを含む項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ウイルスは腫瘍溶解性ウイルスである項目３０〜４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
ウイルスは非エンベロープ型ウイルスである項目３０〜４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
ウイルスはレオウイルスである項目３０〜４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
レオウイルスは哺乳動物のレオウイルスである項目４４に記載の方法。
（項目４６）
哺乳動物のレオウイルスはヒトのレオウイルスである項目４５に記載の方法。
（項目４７）
ヒトのレオウイルスはセロタイプ３ウイルスである項目４６に記載の方法。
（項目４８）
セロタイプ３ウイルスはＤｅａｒｉｎｇ株である項目４７に記載の方法。
（項目４９）
レオウイルスは遺伝子組み換えまたはリアソートされた（ｒｅａｓｓｏｒｔｅｄ）レオウイルスである項目４４に記載の方法。
（項目５０）
レオウイルスはＩＤＡＣ＃１９０９０７−０１である項目４４に記載の方法。
（項目５１）
Ｍｇ２＋は塩化マグネシウムとして存在する項目３０〜５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である項目３４、３７、または３８に記載の方法。
（項目５３）
液体担体は水性担体である項目３０〜５２のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
水性担体は水である項目５３に記載の方法。
（項目５５）
項目３０〜５４に記載の方法に従って調製されるウイルス製剤。
（項目５６）
ウイルスを保存または安定化させる方法であって、項目１〜２８のいずれかに記載のウイルス製剤を調製し、およびウイルス製剤を保管する方法。
（項目５７）
ウイルスは周囲温度またはそれより低い温度で保管される項目５６に記載の方法。
（項目５８）
温度は周囲温度である項目５６または５７に記載の方法。
（項目５９）
温度は２℃〜８℃である項目５６または５７に記載の方法。
（項目６０）
温度は４℃である項目５９に記載の方法。
（項目６１）
温度は−２０℃である項目５６または５７に記載の方法。
（項目６２）
温度は−６０℃〜−８０℃である項目５６または５７に記載の方法。
（項目６３）
項目１〜２９のいずれかに記載のウイルス製剤を調製することを含む非凝集のウイルス製剤を調製する方法。
（項目６４）
製剤は非経口の注入または注射による投与に適する項目６３に記載の方法。