(57)【要約】【課題】従来より高純度のブロナンセリンをより高収率で得る方法を確立すること。【解決手段】ブロナンセリンの製造方法であって、（ａ）ブロナンセリンを得；（ｂ）上記（ａ）で得られたブロナンセリンに酸を接触させ、析出したブロナンセリン酸塩を単離し；（ｃ）上記（ｂ）で得られたブロナンセリン酸塩を精製し；（ｄ）上記（ｃ）で得られたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させ、ブロナンセリンを回収することを含んでいる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロナンセリンの製造方法であって、
（ａ）ブロナンセリンを得；
（ｂ）上記（ａ）で得られたブロナンセリンに酸を接触させ、析出したブロナンセリン酸塩を単離し；
（ｃ）上記（ｂ）で得られたブロナンセリン酸塩を精製し；
（ｄ）上記（ｃ）で得られたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させ、ブロナンセリンを回収する；
ことを含む方法。
【請求項２】
工程（ｂ）において、ブロナンセリンに対して１．５〜３．０モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の酸を用いてブロナンセリン酸塩を得る請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）におけるブロナンセリン酸塩の精製方法として、ブロナンセリン酸塩を溶媒に混合して、ブロナンセリン酸塩を回収する請求項１記載の方法。
【請求項４】
溶媒として、水溶性有機溶媒と水の混合溶液および有機溶媒を使用する請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のブロナンセリンを製造する方法に関する。より具体的には、本発明は、合成等によって得られたブロナンセリンに酸を接触させて析出したブロナンセリン酸塩を単離および精製し、精製されたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させて、フリー化したブロナンセリンを回収することによる、高純度ブロナンセリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄ2受容体・５−ＨＴ2受容体遮断薬（ＳＤＡ）であるブロナンセリン（式III）は、統合失調症の治療薬として有用な向精神剤である（特許文献１）。
【０００３】
ブロナンセリンは、例えば２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ ピリジン（式Ｉ）と１−エチルピペラジン（式II）をヨウ化カリウム存在下、170℃で加熱させ、反応液を酢酸エチル及び水に溶解し、有機層を水洗後、５％塩酸で抽出、水洗、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、酢酸エチルを減圧濃縮し残渣をアセトニトリルより再結晶して得る方法が知られている。しかし、この方法は収率があまり高くなく、ブロナンセリン純度も高くない。また反応由来の着色を除くことが困難である。よって、ブロナンセリンを医薬として使用するためには、工業的に効率良く、高純度のブロナンセリンを精製する技術が求められていた。
【０００４】
【化１】
2018127406.tif 000002
【０００５】
そこで、上記課題に対して、ブロナンセリンを塩酸塩一水和物にして単離し、溶媒中で塩基性にして純度の高いブロナンセリンを得る方法またはブロナンセリン塩酸塩を水および水不混和性有機溶媒の混合物中に入れ、塩基性にして有機層に純度の高いブロナンセリンを抽出するという報告されている。
【０００６】
例えば、特許文献２では、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン、ヨウ化カリウム、および１−エチルピペラジンの混合物を、１７０℃で１６時間反応させて得たブロナンセリンを酢酸エチルおよび精製水の混合物を添加し、有機層を水洗後、希塩酸溶液で抽出し、酢酸エチルで水層を洗浄後、酢酸エチルと３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８〜８．５に調整し、酢酸エチルを完全に留去し、残った残留物に、メタノールおよび精製水の混合物を添加して、濃塩酸を加えて加熱溶解後、冷却し、メタノールおよび精製水の混合物中で結晶化させＨＰＬＣ純度＞９９．８％のブロナンセリン塩酸塩一水和物を得ている。しかし、
この方法は抽出操作が多いため、工業的なプロセスとしての課題が多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平7-47574号公報
【特許文献２】特開2013-216555号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、上述の従来技術の問題点を解決し、工業的に効率良く、高純度のブロナンセリン酸塩を得る工程を経由することで、高純度なブロナンセリンを調整できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の方法に関する：
（１）ブロナンセリンの製造方法であって、
（ａ）ブロナンセリンを得；
（ｂ）上記（ａ）で得られたブロナンセリンに酸を接触させ、析出したブロナンセリン酸塩を単離し；
（ｃ）上記（ｂ）で得られたブロナンセリン酸塩を精製し；
（ｄ）上記（ｃ）で得られたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させ、ブロナンセリンを回収する；
ことを含む方法。
（２）工程（ｂ）において、ブロナンセリンに対して１．５〜３．０モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の酸を用いてブロナンセリン酸塩を得る（１）記載の方法。
（３）工程（ｃ）におけるブロナンセリン酸塩の精製方法として、ブロナンセリン酸塩を溶媒に混合して、ブロナンセリン酸塩を回収する（１）記載の方法。
（４）溶媒として、水溶性有機溶媒と水の混合溶液および有機溶媒を使用する（３）記載の方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、工業的に効率良く、高純度のブロナンセリン酸塩を得ることが可能であるという利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ブロナンセリンの製造方法であって、
（ａ）ブロナンセリンを得；
（ｂ）上記（ａ）で得られたブロナンセリンに酸を接触させ、析出したブロナンセリン酸塩を単離し；
（ｃ）上記（ｂ）で得られたブロナンセリン酸塩を精製し；
（ｄ）上記（ｃ）で得られたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させ、ブロナンセリンを回収する；
ことを含んでいる方法、に関する。
【００１２】
工程（ａ）において、ブロナンセリンは、従来技術にしたがい得ることができる。工程（ａ）でブロナンセリンを得る方法としては、特に制限はないが、例えば２−ハロゲノ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピペラジンをパラジウム化合物とホスフィン系配位子から成る錯体を触媒として用いて反応させる方法、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンと１−エチルピ
ペラジンをヨウ化カリウム存在下、１７０℃で加熱させる方法などがある。
【００１３】
工程（ａ）で得られたブロナンセリンは、工程（ｂ）で酸と接触させる前に、あらかじめ有機溶媒に溶解しておくことが望ましい。溶媒は、溶解性を考慮するとトルエン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが好ましいが、ブロナンセリンを溶解する溶媒であれば用いることが出来る。
【００１４】
【表１】
2018127406.tif 000003
【００１５】
本発明では、ブロナンセリンを得る反応後の後処理において水を使用している場合、工程（ｂ）で酸を用いてブロナンセリン酸塩を得る操作を実施する前に脱水処理をしておくことが望ましい。理由としては、一般的にブロナンセリン酸塩は水に溶解しやすいため、水を含むことによりブロナンセリン酸塩の回収率を大幅に低下させる要因となるためである。脱水の方法としては、特に制限されるものではないが、好ましくはブロナンセリン溶解したトルエン溶液を減圧濃縮することによる共沸脱水法である。
【００１６】
工程（ａ）で得られたブロナンセリンは、工程（ｂ）において、ブロナンセリン酸塩を得るために、任意の方法で酸と接触させることができる。特に、使用する酸をあらかじめブロナンセリン酸塩の貧溶媒と混ぜた溶液を用意し、用意した酸溶液にブロナンセリン溶液を滴下していく方法が望ましい。理由としては、ブロナンセリンを溶かした溶液に酸を加えると、析出する結晶が細かくなり、撹拌性と濾過性が非常に悪くなるためである。ブロナンセリン酸塩の貧溶媒としては、特に制限はなく、ブロナンセリン酸塩の溶解性により異なる。ブロナンセリン硫酸塩の場合、好ましくはトルエン、エタノール、より好ましくはエタノールである。工程（ｂ）で使用する酸としては、特に制限されるものではないが、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸などがあり、濾過性や撹拌性を考慮すると好ましくは塩酸、硫酸、特に好ましくは硫酸である。使用する酸の量は、ブロナンセリンに対して約１．５〜３．０モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、好ましくは約１．７〜２．３モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、より好ましくは約２．３モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。またブロナンセリン溶液を滴下する際、全量の５分の１程度を加えたところで種結晶を接種してしばらく撹拌し、結晶の析出を確認したところで残りを滴下させる操作を行うのが好ましい。理由としては、析出する結晶を大きくして撹拌性と濾過性を向上させるためである。なお析出が確認されない場合は、確認されるまで同様の操作を繰り返す。使用する種結晶は特に制限はないが、あらかじめ同種のブロナンセリン酸塩を用意して用いるのが好ましい。工程（ｂ）を通じて、ブロナンセリン酸塩が、好ましくは固体状態で得られる。
【００１７】
工程（ｃ）では、工程（ｂ）で得られたブロナンセリン酸塩をさらに精製する。精製は、例えば再結晶を通じて行われる。再結晶を行う方法は当該分野で周知である。本発明で
使用する再結晶溶媒は、水溶性有機溶媒もしくは水溶性有機溶媒と水の混合溶液であれば特に制限はないが、好ましくはアセトニトリル、エタノール、より好ましくはアセトニトリルと水、エタノールと水の混合溶媒、ブロナンセリン酸塩の溶解性を考えると特に好ましくはエタノールと水の混合溶媒である。使用する再結晶溶媒の量は、特に制限されるものではないが、ブロナンセリン硫酸塩の場合、ブロナンセリン硫酸塩に対して水溶性有機溶媒約１４．４倍量（ｖ／ｗ）、水約０．２９倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。また、再結晶時の加熱温度は特に制限はないが、好ましくは約６０〜８０℃であり、析出させる冷却温度は約−２０〜４０℃が好ましい。また冷却時に析出が確認されない場合、種結晶を接種する操作を追加するのが好ましい。使用する種結晶は特に制限はないが、好ましくはあらかじめ同種のブロナンセリン酸塩を用意して用いる。
【００１８】
工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られた精製されたブロナンセリン酸塩を塩基と接触させることによって、ブロナンセリンを回収する。例えば、工程（ｃ）で得られたブロナンセリン酸塩を有機溶媒と水の混合液中に加え、塩基を添加し、析出したブロナンセリンを回収する操作を実施する。使用する有機溶媒としては、特に制限はないが、好ましくはアセトン、アセトニトリル、より好ましくはアセトニトリルである。溶媒の使用量としては、特に制限はないが、ブロナンセリン硫酸塩の場合、ブロナンセリン硫酸塩に対してアセトニトリル約７．４倍量（ｖ／ｗ）、水約１４．８倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。塩基としては、特に制限は無いが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、アンモニア水、水酸化ナトリウムであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。塩基の使用量は、特に制限はないが、塩基を徐々に添加していきｐＨ約７〜９を示したところで添加を止めてしばらく撹拌し、ｐＨ約７〜９で変化が無くなる量を使用するのが好ましく、ブロナンセリン硫酸塩での実績では、ブロナンセリン硫酸塩に対して約４．５モル倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
上記の工程（ａ）〜（ｄ）は、必要に応じて、繰り返し実施される。
【００１９】
本発明の方法では、上記の工程のみを実施することによって十分に高い純度のブロナンセリンを得ることができるが、純度や収率をさらに向上させるために、必要に応じて上記の（ａ）〜（ｄ）以外の任意の追加工程を実施することもでき、そのような追加工程を含む方法もまた本発明の範囲に包含される。そのような追加工程は、当該分野で周知である。
【００２０】
本発明は、上記の工程を実施することによって、工程（ａ）のブロナンセリンよりも高い純度のブロナンセリンを得ることができる点で特徴付けられる。したがって、合成された（未精製の）ブロナンセリンに対して上記の各工程を適用することによって純度の高いブロナンセリンを得ることだけでなく、従来法によりすでに精製されているブロナンセリンに対して上記の各工程を適用し、さらに高い純度のブロナンセリンを得ることもまた、本発明の範囲に包含される。
【００２１】
先行技術との比較上、本発明の方法は、工程（ａ）で得られたブロナンセリンを抽出、例えば水相抽出ではなく、酸塩にして固体精製（例えば再結晶）することによって回収する点で特徴付けられる。これにより、従来の抽出を用いる方法よりも高収率・高純度でブロナンセリンを得ることが可能となる。したがって本発明は、１つの局面において、工程（ａ）で得られたブロナンセリンの抽出、例えば水相抽出を行わない点で特徴付けられる。例えば本発明は、工程（ａ）と（ｂ）の間、（ｂ）と（ｃ）の間または（ｃ）と（ｄ）の間でそのような抽出を行わない点で特徴付けられる。本願において「抽出」は、互いに混ざり合わない２つの液体間での溶質の分配を利用した分離・濃縮処理を意味する。抽出は、当該分野で周知の技術である。
以下の実施例は本発明をより具体的に説明することを目的としたものであり、本発明の範囲はこれらの実施例によって限定されない。
【実施例】
【００２２】
実施例１
ステップ１  ブロナンセリンの合成
２００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、トルエン３３．５ｍＬと１−エチルピペラジン５．９１ｇ（５１．７７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。１０℃に冷却した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ] ピリジン５．００ｇ（１７．２６ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．９９ｇ（２０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回繰り返した。酢酸パラジウム（II）０．０７７５ｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．２７１５ｇ（１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を３回実施し、７０℃下で７時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水５０ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、セライト２．５０ｇをマウントしたφ４０ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄した。得られた濾液を３００ｍＬ分液ロートに移送し、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。有機層に水５０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、水層を除去した。この水洗操作を水層ｐＨ９以下になるまで繰り返し、ブロナンセリントルエン溶液（４９．８６ｇ）を得た。ブロナンセリン含有量：５．６７ｇ、反応収率：８９．１２％，ＨＰＬＣ純度：８７．７０％。
【００２３】
ステップ２  ブロナンセリン硫酸塩の調製
２００ｍＬフラスコ中にステップ１により得たブロナンセリントルエン溶液４９．８６ｇ（ブロナンセリン５．６７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を加え、トルエン２５ｍＬ加え、５０℃、５０〜７０ｈＰａで加えたトルエン量分の減圧濃縮し、ブロナンセリンのトルエン溶液が５４．６４ｇになるように調製した。前記とは別に２００ｍＬフラスコを用意して窒素雰囲気下にし、エタノール５０ｍＬを加えて１０℃に冷却し、そこに９８％硫酸３．３８ｇ（３４．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、硫酸エタノール溶液を用意した。１００ｍＬ滴下ロートに移送したブロナンセリントルエン溶液を撹拌した硫酸エタノール溶液に系内を０〜１０℃に保ちながらゆっくり滴下し、１／５量滴下したところで止め、ブロナンセリン硫酸塩種結晶０．５ｍｇを添加し、固体析出を確認したところで３０分撹拌した。その後、残りの４／５量のブロナンセリントルエン溶液の滴下を再開し、滴下終了後にトルエン５ｍＬで洗い込み、０〜１０℃で３０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを冷トルエン２５ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、うすい赤色固体８．６７ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．４０％。
【００２４】
ステップ３  ブロナンセリン硫酸塩の再結晶
３００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、ステップ２で得たブロナンセリン硫酸塩８．６６ｇ（１５．３６ｍｍｏｌ）とエタノール１２５ｍＬ、水２．５０ｍＬを加え、加熱還流により均一な溶液にした。内温１０℃まで２時間３０分かけて冷却し、０〜１０℃で３０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを冷エタノール１５ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、灰白色固体６．７６ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９８％。
【００２５】
ステップ４  高純度ブロナンセリンの調製
３００ｍＬフラスコを用意し、アセトニトリル５０．０ｍＬと水１００．０ｍＬを加えて撹拌し、ステップ３で得たブロナンセリン硫酸塩６．７６ｇ（１１．９９ｍｍｏｌ）を溶解した。そこへ炭酸水素ナトリウム４．４９ｇ（５３．４７ｍｍｏｌ）を１０〜３０分かけてゆっくり添加し、３０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを水５０ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、白色固体４．３３ｇを得た。収率６８．３０％（硫酸塩精製の収率７６．３７％）。ＨＰＬＣ純度：９９．
９９％。
【００２６】
実施例２
ステップ１  ブロナンセリン塩酸塩の調製
１００ｍＬフラスコを用意し、ブロナンセリン２．０１ｇ（５．４７ｍｍｏｌ，ＨＰＬＣ純度：９９．９４％）とトルエン２０．０ｍＬを加え溶解した。そこへ４規定の塩酸酢酸エチル溶液２．７ｍＬ（１０．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、トルエン１０．０ｍＬ、アセトニトリル５．０ｍＬ加えて２０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキをトルエン５．０ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、白〜薄赤色の固体２．２３ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９８％。
【００２７】
ステップ２  ブロナンセリン塩酸塩の再結晶
３０ｍＬバイアルを用意し、ステップ１で得たブロナンセリン塩酸塩０．５０ｇとアセトニトリル５．０ｍＬを加えて８０℃で加熱し溶解させた。内温１０℃まで冷却し、析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを冷アセトニトリル１ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、白色固体０．３７ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９９％。
【００２８】
ステップ３  高純度ブロナンセリンの調製
３０ｍＬバイアルを用意し、ステップ２で得たブロナンセリン塩酸塩０．３７ｇと水７．４ｍＬ、アセトニトリル５．８ｍＬを加えて撹拌し溶解させた。そこへ炭酸水素ナトリウム０．１５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり添加し、１０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを水３．７ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、白色固体０．２６ｇを得た。塩酸塩精製の収率５７．６９％。ＨＰＬＣ純度：９９．９９％。
【００２９】
実施例３  ブロナンセリン硫酸塩の調製における酸のモル数による影響の評価
２０ｍＬバイアル中にブロナンセリン０．５０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ，ＨＰＬＣ純度：９９．９２％）とトルエン４．３ｍＬ、アセトニトリル２．１ｍＬを加え、撹拌し溶解させた。そこへ９８％硫酸０．２０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、２０分撹拌した。析出した固体をφ２１ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキをトルエン０．９ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、薄赤色固体０．３７ｇを得た。収率４８．０５％。ＨＰＬＣ純度：９９．９４％。
【００３０】
上記の方法において硫酸のモル数を変化させてブロナンセリン硫酸塩を調製した際の系内の撹拌性、収率および濾過性への影響を表IIにまとめた。
【００３１】
【表２】
2018127406.tif 000004
【００３２】
比較例１  ブロナンセリンの調製（特許文献１）
２００ｍＬフラスコ中に、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン２．９２ｇ（１０．０８ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン３．５２ｇ（３０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．６０（７．４８ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃下で５時間撹拌し、その後１−エチルピペラジン１．４５ｇ（１２．７０ｍｍｏｌ）を追加し、１７０℃下で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２６．３ｍLと水１１．７ｍLを加え撹拌し、１００ｍL分液ロートに移し、静置させ、水層を廃棄した。有機層を１００ｍＬフラスコへ移し、５％塩酸１１．３３ｇ（１５．５４ｍＬ）加えて撹拌し、１００ｍL分液ロートへ移し静置後、有機層を廃棄した。水層を１００ｍＬフラスコへ移し、酢酸エチル１４．６ｍＬと炭酸カリウム１．３９ｇ（１０．０６ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、１００ｍL分液ロートに移し、静置させ、水層を廃棄した。有機層を１００ｍＬフラスコへ移して減圧濃縮し２．７８ｇの褐色固体を得た。固体をアセトニトリル２１．２ｍＬで還流溶解させ、４時間かけて１０℃以下に冷却した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキをアセトニトリル２．０ｍＬで２回洗浄し、固体を５０℃で終夜乾燥させ、１．９５ｇのブロナンセリンを得た。収率５１．３２％。ＨＰＬＣ純度９６．０７％。
【００３３】
比較例２  ブロナンセリンの製造
１００ｍＬフラスコ中を窒素雰囲気下にし、トルエン１３．５ｍＬと１−エチルピペラジン２．３３ｇ（２０．４０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。１０℃に冷却した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン２．０２ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．８１ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回繰り返した。酢酸パラジウム（II）０．０３２３ｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．１１２２ｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた後、１００ｈＰａ以下で減圧にして２分撹拌後、窒素による復圧する操作を５回実施し、８５℃下で３時間撹拌した。室温まで反応液を冷却し、水２０．０ｍＬを少しずつ加え、３０分撹拌した後、セライト１．０２ｇをマウントしたφ２１ｍｍ桐山ロートを用いて濾過して析出物を除去し、トルエン４ｍＬで２回洗浄した。得られた濾液を１００ｍＬ分液ロートに移送し、水層を除去した（ｐＨ１３.０）。有機層に水２０．０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、水層を除去した。この水洗操作を水層ｐＨ９以下になるまで繰り返し、ブロナンセリンのトルエン溶液１９．６１ｇを得た。ブロナンセリン含有量：２．１９ｇ、反応収率：８５．１９％，ＨＰＬＣ純度：８５．９７％。
【００３４】
比較例３  ブロナンセリン塩酸塩抽出による精製
２００ｍＬフラスコを用意し、比較例２で得たブロナンセリントルエン溶液１９．６１ｇ（ブロナンセリン２．１９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）と水２０．０ｍＬを加え撹拌した。３６％塩酸１．７５ｇ（１７．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、２０分撹拌した。１００ｍＬ分液ロートに移し、静置後、有機層を除去した。水層にトルエン４０．０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１０分静置し、有機層を除去する操作を３回繰り返した。水層を２００ｍＬフラスコへ移し、アセトニトリル１０．０ｍｌを加えて撹拌し、２９％アンモニア水１．４２ｇ（２４．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。さらにアセトニトリル７０．０ｍＬを加えて撹拌し、１０℃以下まで冷却し、固体析出を確認したところで２０分撹拌した。析出した固体をφ４０ｍｍ桐山ロートで濾過し、ケーキを水２０．０ｍＬで２回洗浄し、桐山ロート上で３０分乾燥させ、薄肌色固体１．８６ｇを得た。収率７２．６％（塩酸塩抽出精製の収率８４．９％）。ＨＰＬＣ純度：９９．１８％。
【００３５】
比較例４  ブロナンセリンの調製
５ｍＬフラスコを用意し、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン０．５１ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン０．０２３４ｇ（０．０８９２ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．２１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）０．００７
３ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気とアルゴン置換を１０回繰り返した。窒素を流しながらトルエン０．８６ｍＬと１−エチルピペラジン０．２２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。反応液にトルエン３．４ｍＬと水１．５ｍＬを加え撹拌し、静置後、有機層と水層に分液した。水層をトルエン２．５ｍＬで抽出し、有機層と合わせ、減圧濃縮し０．５２ｇの固体を得た。これをアセトニトリル２５ｍＬで再結晶し、ブロナンセリン０．３５ｇを得た。収率５３．８％（再結晶の回収率６７．８％）。ＨＰＬＣ純度９９．２０％。
【００３６】
比較例５  酸塩化せずに再結晶した結果のまとめ
比較例４の再結晶を各種溶媒で実施した結果を表IIIにまとめた。表III中のEntry9は本発明の実施例１の結果およびEntry10は実施例２の結果である。
【００３７】
【表３】
2018127406.tif 000005