【手続補正書】
【提出日】平成27年10月8日(2015.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）のコンジュゲートであって、
【化１】
2014534199.tif 000001
式Ａ中、前記破線が、Ｃ１とＣ２との間、または、Ｃ２とＣ３との間における二重結合の任意選択の存在を示し；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2ＲおよびＣＯＲから独立して選択され、および場合によりさらに、ハロまたはジハロから選択され；ＲDが、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈおよびハロから独立して選択され；Ｒ6およびＲ9が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから独立して選択され；Ｒ7が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから独立して選択され；Ｙが、単結合および、式Ａ１またはＡ２：
【化２】
2014534199.tif 000002
の基から選択され、式Ａ１およびＡ２中、Ｎが、前記基がＰＢＤ部分のＮ１０に結合する位置を示し；ＲL1およびＲL2が、Ｈおよびメチルから独立して選択されるか、または、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピレン基を形成し；ＣＢＡが、細胞結合剤を表わし；Ｑが、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立して選択され；Ｒ11が、ＨもしくはＲのいずれかであるか、または、ＱがＯである場合、ＳＯ3Ｍであり、Ｍが、金属カチオンであり；ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリールの基から選択され、場合により、前記基ＮＲＲ’との関連において、ＲおよびＲ’が、それらが付着されている窒素原子と共に、場合により置換されている４−、５−、６−または７−員の複素環を形成し；Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19およびＲ17が、それぞれ、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ9およびＲ7について規定の通りであり；Ｒ”が、Ｃ3-12アルキレン基であり、前記アルキレン基は、鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅおよび／または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンに割り込まれていてもよく、前記芳香環は、環が場合により置換されていてもよく；ＸおよびＸ’が、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｈ）から独立して選択される、コンジュゲート。
【請求項２】
ＲL1およびＲL2が両方とも、Ｈである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
ＲL1およびＲL2の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Ｙが、単結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ9およびＲ19が、Ｈである、
及び／又は
Ｒ6およびＲ16が、Ｈである、請求項１から４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｒ7およびＲ17が両方とも、ＯＲ7Aであり、Ｒ7Aが、場合により置換されているＣ1-4アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Ｒ7Aが、Ｍｅである、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
Ｘが、Ｏである、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
Ｒ11が、Ｈである、請求項１から８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
各モノマーユニットにおけるＣ２とＣ３との間に、二重結合が存在する、
及び
Ｒ2およびＲ12が、独立して、Ｒである、請求項１から９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｒ2およびＲ12が、独立して、場合により置換されているＣ5-20アリールである、請求項１０に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Ｒ2およびＲ12が、＝Ｏ、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2から独立して選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Ｒ2およびＲ12が、＝ＣＨ2である、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｒ”が、Ｃ3アルキレン基またはＣ5アルキレン基である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記細胞結合剤が、抗体またはその活性なフラグメントである、
及び
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍関連抗原に対する抗体または抗体フラグメントである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記抗体または抗体フラグメントが、（１）−（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（ＩＢ型骨形成タンパク質受容体）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリ３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム−依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ  ５ｂ  Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｂ型受容体）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、推定タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺ガン関連遺伝子１、前立腺ガン関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形ガン腫由来の増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バー・ウイルス受容体）またはＨｓ  ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン−関連ベータ）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ繰り返し（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グルブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；および、
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）
から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
前記抗体または抗体フラグメントが、システイン改変抗体である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
前記抗体が、トラスツズマブである、請求項１５または請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ａｂが、抗−ＨＥＲ２抗体、抗−Ｓｔｅａｐ１抗体または抗−ＣＤ２２抗体である、請求項１５または請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
抗体（Ａｂ）に対する、前記ドラッグ（Ｄ）のドラッグ充填（ｐ）が、１から約８の整数である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
前記抗体−ドラッグコンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体−ドラッグコンジュゲート化合物の混合物における抗体あたりの平均ドラッグ充填が、約２から約５である、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
対象における増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
前記疾患が、ガンである、請求項２３に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
請求項１から２１のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
さらに、治療的に有効量の化学療法剤を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
式（Ｅ）：
【化３】
2014534199.tif 000003
の化合物であって、
式（Ｅ）中、前記破線が、Ｃ１とＣ２との間、または、Ｃ２とＣ３との間における二重結合の任意選択の存在を示し；Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｘ、Ｘ’、Ｒ”、Ｙ、ＲL1およびＲL2が、請求項１から１４のいずれか一項に規定の通りである、
化合物ならびに、その塩および溶媒和物。
【請求項２８】
【化４】
2014534199.tif 000004
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
【化５】
2014534199.tif 000005
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
細胞結合剤を、請求項２７から２９のいずれか一項に規定の化合物（Ｄ）と反応させる工程を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製する方法。