【手続補正書】
【提出日】平成26年11月21日(2014.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前悪性血液疾患又は悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療するために用いる、治療上活性のある量のＮＫＣＩＲ（ナチュラルキラー細胞阻害性受容体）を阻害する化合物を含む医薬組成物であって、該個体が微小な又は検出できない病変を有するときに該個体に投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
（ｉ）くすぶり型骨髄腫（ＳＭＭ）、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選ばれてもよい前悪性血液疾患を有する個体を治療するために用いる、
（ｉｉ）悪性血液疾患を有する又は以前有していた、又は悪性血液疾患の発症の高いリスクに相関する遺伝的変異を有する個体を治療するために用いる、ここで、該固体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、くすぶり型骨髄腫（ＳＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性顆粒球白血病（ＣＧＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される白血病、リンパ腫、骨髄腫、又はリンパ系悪性腫瘍を有する、
（ｉｉｉ）化合物を投与する前に悪性血液疾患又は前悪性血液疾患について第１の治療で治療されている個体を治療するために用いる、ここで、該第１の治療は、化学療法剤、免疫調節剤、放射線療法、手術、抗ホルモン剤、又は抗血管新生剤、又は前述のいずれかの併用による治療から選択されてもよい、
（ｉｖ）部分的寛解又は完全寛解を経験した、寛解状態にある、無症候状態である、少数の異常細胞を有する、及び／又は検出できない病変を有する個体を治療するために用いる、ここで、該患者は、
（ａ）１０９個未満の細胞の全身白血病組織量を有し、及び／又は骨髄にて５％未満の芽球を有し、及び／又は白血病の兆候若しくは症状を有さない、
（ｂ）血清Ｍタンパク質レベルの２５％を超える低下を有する
（ｃ）血清Ｍタンパク質レベルの５０％を超える低下を有する
（ｄ）骨髄にて１０％以上の形質細胞を有するが、多発性骨髄腫（ＭＭ）の基準を満たさない、
（ｅ）個体が３ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍタンパク質レベルを有する、
（ｆ）骨髄にて１０％以上の形質細胞を有するが、終末器官障害の証拠はない、
（ｇ）３ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍタンパク質レベルを有し、骨髄にて１０％以上の形質細胞を有する、
（ｈ）終末器官障害の証拠を有さない、及び／又は
（ｉ）骨髄にて１０％未満の形質細胞を有する
ものであってもよい、
（ｖ）ＮＫＣＩＲを阻害する化合物が単剤治療剤として使用される、及び／又は
（Ｖｉ）ＮＫＣＩＲを阻害する化合物が、少なくとも１つの他の治療剤との併用で投与される、
前記医薬組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬組成物であって、ＮＫＣＩＲを阻害する化合物が、ＮＫＣＩＲが介在するＮＫ阻害を阻止する又は中和し、それによって、さもなければ遮断される標的細胞に対するＮＫ細胞活性を強化する能力を有する抗ＮＫＣＩＲ抗体又は抗体断片であり、該抗体又は抗体断片は、
（ｉ）キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体又はその断片である、
（ｉｉ）キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体又は抗体断片である、
（ｉｉｉ）ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＭアイソタイプ抗体又は抗体断片である、
（ｉｖ）ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプ抗体又はその抗体断片である、
（ｖ）エフェクター機能、タンパク質分解、ＦｃＲ結合、グリコシル化、又は半減期の１以上に影響を及ぼす少なくとも１つの変異を含むＦｃドメインを含む、
（ｖｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１及びＫＩＲ２ＤＬ２／３と結合する抗ＫＩＲ抗体又は抗体断片である、
（ｖｉｉ）ＣＤ９４、ＮＫＧ２及びＬＩＲポリペプチドから選択されるＮＫＣＩＲに対する抗体又はその断片である、
（ｖｉｉｉ）少なくとも１週間、少なくとも２週間、又は少なくとも１ヵ月の期間、ＮＫ細胞上のＮＫＣＩＲの完全な飽和を生じる量で投与される、
（ｉｘ）２週間ごとに１回、１ヵ月ごとに１回、又は２ヵ月以上ごとに１回の投与頻度で投与され、その後の投与が２週又は１ヵ月間隔てられる、
（ｘ）０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、又は１．０ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、２ヵ月ごとに１回投与される、及び／又は
（ｘｉ）０．２ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、
ものであってよい、
前記医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物であって、抗ＫＩＲ抗体又はその抗体断片は、
（ｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１つへの結合において、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、
（ｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、
（ｉｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は配列番号１７のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、
（ｉｖ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３それぞれへの結合において、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、
（ｖ）配列番号１７の３１〜３５残基に対応する重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１７の５０〜６５残基に対応する重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号１７の９９〜１１２残基に対応する重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；
である、
前記医薬組成物。
【請求項５】
ヒト患者に０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇの投与量を提供する量の抗ＮＫＣＩＲ抗体又は抗体断片、及び薬学上許容可能なキャリアを含んでなる、ヒト治療に用いるための医薬組成物。
【請求項６】
ＮＫＣＩＲを阻害する化合物を含んでなる、個体を治療するために用いる医薬組成物であって、
（ｉ）該個体が悪性血液疾患を有する又は以前有しているか、又は微小な又は検出できない病変を有するか、及び／又は（ｉｉ）該個人がＳＭＭ、ＭＧＵＳ、又はＭＤＳを有するかどうかを判定し、そして、該個体がＳＭＭ、ＭＧＵＳ、又はＭＤＳを有し、かつ該個体が（ｉ）微小な又は検出できない病変、及び／又は（ｉｉ）ＳＭＭ、ＭＧＵＳ、又はＭＤＳを有するのであれば、該個体は、ＮＫＣＩＲを阻害する治療上活性のある量の化合物で治療される、
前記医薬組成物。
【請求項７】
ＮＫＣＩＲを阻害する化合物を含んでなる、悪性血液疾患を有する個体を治療するために用いる医薬組成物であって、該個体が微小な又は検出できない病変を有するように、第１の治療で該個体が治療され、そして、（ｉｉ）微小な又は検出できない病変を有する該個体は、ＮＫＣＩＲを阻害する治療上活性のある量の化合物で治療される、前記医薬組成物。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の医薬組成物であって、
（ｉ）第１の治療が、化学療法剤又は免疫調節剤による治療である、
（ｉｉ）微小な又は検出できない病変、及び／又は個体がＳＭＭ、ＭＧＵＳ又はＭＤＳの検出が標準の医学指針に従って行われる、
（ｉｉｉ）微小な又は検出できない病変、及び／又はＳＭＭ、ＭＧＵＳ又はＭＤＳの検出が、フローサイトメトリーを用いてもよい、異常な細胞の集団又は異常な細胞数を特定することを含み、そして更に、特定された異常な該細胞を選別、又は単離することを含む、
（ｉｖ）微小な又は検出できない病変及び／又はＳＭＭ、ＭＧＵＳ又はＭＤＳの判定が細胞遺伝学的な異常を含む、ここで、該細胞遺伝学的な異常は、更に以下：
（ａ）異常な細胞の集団を単離すること、
（ｂ）単離した異常な細胞から核酸を単離すること、及び
（ｃ）悪性血液疾患の発症の増加した可能性と相関する遺伝子マーカー又は遺伝子再構成を標的とする１以上の核酸に単離された核酸を接触させること、ここで、接触が細胞遺伝学的な異常の存在を検出し、遺伝的マーカーが、ＡＭＬを有する個体で生存の予後不良に相関するＦＬＴ３又はＮｐＭ１における変異であり、及び／又は免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子及び／又はＴ細胞受容体の遺伝子における遺伝子再構成である、
を含んでいてもよい、
（ｖ）微小な又は検出できない病変、及び／又はＳＭＭ、ＭＧＵＳ又はＭＤＳの判定が、個体における血清の単クローン性タンパク質（Ｍタンパク質）のレベルを評価することを含む、ここで、Ｍタンパク質のレベルが少なくとも３ｇ／Ｌであれば、該個体はＳＭＭを有すると判定される、及び／又は
（ｖｉ）ＳＭＭ又はＭＧＵＳを有するかどうかを判定することが、個体における骨髄形質細胞を評価することを含む、ここで、該個体が少なくとも１０％の骨髄形質細胞を有するのであれば、該個体はＳＭＭを有すると判定されてもよい、
前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項６又は７に記載の医薬組成物であって、ＮＫＣＩＲを阻害する化合物が、
（ｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１つへの結合において、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と競合する、
（ｉｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３それぞれへの結合において、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体またはその結合断片と競合する、
（ｉｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、
（ｉｖ）配列番号１７の３１〜３５残基に対応するアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号１７の５０〜６５残基に対応するアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１７の９９〜１１２残基に対応するアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、
（ｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、
（ｖｉ）０．４５ｎＭ以下のＫＩＲ２ＤＬ１に対する解離定数（Ｋｄ）を有する、
（ｖｉｉ）０．０２５ｎＭ以下のＫＩＲ２ＤＬ３に対するＫｄを有する、
（ｖｉｉｉ）アミノ酸残基Ｌ３８、Ｒ４１、Ｍ４４、Ｆ４５、Ｎ４６、Ｄ４７、Ｔ４８、Ｌ４９、Ｒ５０、１５２、Ｆ６４、Ｄ７２、Ｙ８０、Ｐ８７、及びＹ８８を含むＫＩＲ２ＤＬ１のエピトープに結合する、
（ｉｘ）配列番号２３のアミノ酸配列を有するＫＩＲ２ＤＬ１の細胞外部分の残基Ｍ４４、Ｆ４５及びＤ７２へのＨＬＡ−Ｃｗ４分子の結合を阻止する、及び／又は
（ｘ）モノクローナル抗体又はその断片である、
抗体又はその結合断片である、
前記医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１、５、６、及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ＮＫＣＩＲを阻害する化合物は、
（ｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１つへの結合において、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、
（ｉｉ）ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３それぞれへの結合において、配列番号５５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片と競合する、
（ｉｉｉ）配列番号５５のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、
（ｉｖ）配列番号５７のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、
（ｖ）配列番号５６のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、
（ｖｉ）配列番号５８のアミノ酸配列に対する少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、
（ｖｉｉ）配列番号５７に含有されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ポリペプチドを含む、
（ｖｉｉｉ）配列番号５５に含有されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ポリペプチドを含む、
（ｉｘ）配列番号５８に含有されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ポリペプチドを含む、
（ｘ）配列番号５６に含有されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ポリペプチドを含む、
（ｘｉ）配列番号４９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３を含む、
（ｘｉｉ）配列番号４３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、
（ｘｉｉｉ）配列番号５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、
（ｘｉｖ）０．４５ｎＭ以下のＫＩＲ２ＤＬ１に対する解離定数（Ｋｄ）を有する、
（ｘｖ）０．０２５ｎＭ以下のＫＩＲ２ＤＬ３に対するＫｄを有する、
（ｘｖｉ）アミノ酸残基Ｌ３８、Ｒ４１、Ｍ４４、Ｆ４５、Ｎ４６、Ｄ４７、Ｔ４８、Ｌ４９、Ｒ５０、１５２、Ｆ６４、Ｄ７２、Ｙ８０、Ｐ８７、及びＹ８８を含むＫＩＲ２ＤＬ１のエピトープに結合する、
（ｘｖｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を有するＫＩＲ２ＤＬ１の細胞外部分の残基Ｍ４４、Ｆ４Ｓ、及びＤ７２へのＨＬＡ−Ｃｗ４分子の結合を阻止する、
（ｘｖｉｉｉ）モノクローナル抗体又はその断片である、
（ｘｉｘ）ヒト又はヒト化したモノクローナル抗体又はその断片である、及び／又は
（ｘｘ）ＩｇＧ１、lｇＧ２、lｇＧ３又はlｇＧ４抗体である、
抗体又はその結合断片である、
前記医薬組成物。