【手続補正書】
【提出日】平成27年2月13日(2015.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物：
2014513046.tif 000001
式中、
Ａは水素、重水素、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり；
Ｒ１は、Ｒ３基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ３はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３、または−（ヘテロシクリル）−Ｃ１−３アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する４〜６員環であり；
ｎは１、２、または３であり；
Ｒ２は水素、重水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−フェニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）−フェニル、フェニル、またはビフェニルであり；
Ｘは水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）−インダニル、−Ｃ（Ｏ）−インデニル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロナフチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはＣ１−６アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルであり；かつ
各Ｙは独立して水素および重水素より選択される。
【請求項２】
前記化合物が式ＩＶ−ａ：
2014513046.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＶ−ｂ：
2014513046.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるか、または
前記化合物が式ＩＶ−ｃ：
2014513046.tif 000004
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩であるか、または
前記化合物が式ＩＶ−ｄ：
2014513046.tif 000005
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα２−δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第２の治療剤を更に含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＶ’：
2014513046.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項７】
式Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
2014513046.tif 000007
式中、
Ａ１は水素、重水素、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２’、または−ＣＨ（Ｒ１’）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２’であり；
Ｒ１’はＣ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、フェニル、−（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキルであり、ここでＲ１’はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３で置換されていてもよく、ここでｎは１、２、または３であり；
Ｒ２’は水素；重水素；フェニルで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル；フェニルまたはメチルで置換されていてもよい−（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｃ３−６シクロアルキルがフェニルで置換されていてもよい−ＣＨ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）；フェニル；またはビフェニルであり；
Ｘ１は水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）−インダニル、−Ｃ（Ｏ）−インデニル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロナフチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−６アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルであり；かつ
各Ｙは独立して水素および重水素より選択され；
ここで各Ｙ１は同一であり、各Ｙ２は同一であり、各Ｙ３は同一であり、ここで少なくとも一対のＹは重水素であり；ここで各Ｙ３は重水素であり、
但し、
Ｘ１が水素または重水素の場合、各Ｙ２は重水素であり、かつ、各Ｙ３が重水素の場合、Ａ１は水素または重水素ではない。
【請求項８】
各Ｙ１が重水素であるか、または各Ｙ２が重水素である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
各Ｙ１が重水素である、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ＨＯ−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｎａ＋、ＨＯ−ＣＤ２−ＣＨ２−ＣＤ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｎａ＋、ＨＯ−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｎａ＋、およびＨＯ−ＣＤ２−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｎａ＋より選択される化合物、および薬学的に許容される担体を含む、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
発熱物質を含まない、請求項１〜６、または１０のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
前記疾患または障害が、夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、および夜間睡眠の改善またはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患または障害より選択される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα２−δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第２の治療剤の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与されるように用いられる、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
前記第２の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
必要な患者に、単シナプス反射に大きな影響を及ぼすこと無く多シナプス反射を選択的に阻害するのに使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
式ＩＶ−ｂ：
2014513046.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が化合物ＩＶ−ｂの薬学的に許容される塩であり、該塩が以下のナトリウム塩である、請求項１７記載の化合物：
2014513046.tif 000009
ＩＶ−ｂのナトリウム塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、4-ヒドロキシ酪酸の新規の誘導体、およびそのプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、単シナプス反射に大きな影響を及ぼすこと無く多シナプス反射を選択的に阻害し、ナルコレプシー、線維筋痛症、および夜間睡眠の改善またはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患および障害を治療する方法における、当該組成物の使用を提供する。
[本発明1001]
式IV-b：
2014513046.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物：
2014513046.tif 000011
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり；
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり；
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり；
nは1、2、または3であり；
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり；
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり；かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択される。
[本発明1003]
前記化合物が式IV-a：
2014513046.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
前記化合物が式IV-b：
2014513046.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1005]
前記化合物が式IV-c：
2014513046.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1006]
前記化合物が式IV-d：
2014513046.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1007]
デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を更に含む、本発明1002〜1006のいずれかの組成物。
[本発明1008]
前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の本発明1002〜1006のいずれかの組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1010]
前記疾患または障害が、夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、および夜間睡眠の改善またはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患または障害より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を、必要とする患者に投与する更なる工程を含む、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
単シナプス反射に大きな影響を及ぼすこと無く多シナプス反射を選択的に阻害することが必要な患者にそれを施す方法であって、有効量の本発明1002〜1006のいずれかの組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1014]
前記化合物が、式IV'：
2014513046.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1015]
式IV''の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2014513046.tif 000017
式中、
Aは-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり；
R1は-C1-6アルキルであり；
R2は-C1-4アルキルであり；かつ
Xは水素、重水素、または-C(O)-C1-6アルキルである。
[本発明1016]
式IV''-b：
2014513046.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
前記化合物が化合物IV-bの薬学的に許容される塩であり、該塩が以下のナトリウム塩である、本発明1001の化合物：
2014513046.tif 000019
IV-bのナトリウム塩。
[本発明1018]
式Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
2014513046.tif 000020
式中、
A1は水素、重水素、-CH2-C(O)OR2'、または-CH(R1')-C(O)OR2'であり；
R1'はC1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、フェニル、-(C1-3アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり、ここでR1'はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、または-O-(CH2CH2O)n-CH3で置換されていてもよく、ここでnは1、2、または3であり；
R2'は水素；重水素；フェニルで置換されていてもよい-C1-4アルキル；フェニルまたはメチルで置換されていてもよい-(C3-6シクロアルキル)；C3-6シクロアルキルがフェニルで置換されていてもよい-CH2-(C3-6シクロアルキル)；フェニル；またはビフェニルであり；
X1は水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい-C(O)-C1-3アルキル、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり；かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され；
ここで各Y1は同一であり、各Y2は同一であり、各Y3は同一であり、ここで少なくとも一対のYは重水素であり；ここで各Y3は重水素であり、
但し、
X1が水素または重水素の場合、各Y2は重水素であり、かつ、各Y3が重水素の場合、A1は水素または重水素ではない。
[本発明1019]
各Y1が重水素である、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
各Y2が重水素である、本発明1018の組成物。
[本発明1021]
各Y1が重水素である、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
HO-CD2-CH2-CH2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+、およびHO-CD2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+より選択される化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1023]
発熱物質を含まない、本発明1002〜1008、1014、または1022の組成物。
[本発明1024]
夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の本発明1018または1022の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1025]
本発明1001の化合物のナトリウム塩。
[本発明1026]
式VIaの化合物：
2014513046.tif 000021
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり；
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
または、
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し；
かつ、
各Y2は水素または重水素である。
[本発明1027]
式VIbの化合物：
2014513046.tif 000022
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり；
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し；
各Y2は水素または重水素であり；かつ
各Y1は水素または重水素である。
[本発明1028]
式VIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2014513046.tif 000023
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり；
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり；
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し；
R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールで置換されていてもよい-C(O)OC1-6アルキル、NR2R3、または水素で置換されていてもよく；
各Y2は水素または重水素であり；かつ
各Y1は水素または重水素である。
[本発明1029]
有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、発熱物質を含まない薬学的組成物：
2014513046.tif 000024
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり；
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり；
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり；
nは1、2、または3であり；
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり；
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり；かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され、
但し、Aが水素の場合、Yの少なくとも一つは重水素である。