【手続補正書】
【提出日】平成27年6月26日(2015.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＶに罹患する、および／またはＢＶと診断された対象を治療する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、粘膜接着性水系ゲルを含み、前記粘膜接着性水系ゲルは、１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーと、約１重量％〜約２重量％のメトロニダゾール（ＭＴＺ）と、水とを含み、単一適用において膣内適用される前記組成物の量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇのＭＴＺを含有する、組成物。
【請求項２】
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含む、粘膜接着性水系ゲルであって、ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺの前記レベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定される前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、粘膜接着性水系ゲル。
【請求項３】
ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺのレベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定された前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項４】
前記粘膜接着性水系ゲルが、制御されたせん断速度法、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ１００レオメータ、および表１１の前記レオメータ設定を使用して２５℃で測定された約２００，０００ｍＰａ〜約４００，０００ｍＰａの範囲の粘度を有するか、または
前記粘膜接着性水系ゲルが、ＭＧ３３ＰＢのものの約±１０％内の範囲の粘膜接着の程度を有するか、または
前記粘膜接着性水系ゲルが、約３０重量％〜約６０重量％の水を含む、
請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項５】
前記粘膜接着性水系ゲルが、デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイアシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まないか、または
前記粘膜接着性水系ゲルが、少なくとも６ヶ月の期間、２５℃で安定している、
請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項６】
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１重量％〜約３重量％の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約４０〜４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含み、
好ましくは、前記溶媒系が、２５℃で少なくとも約２０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含み、
前記溶媒系が、好ましくは、２５℃で少なくとも約５０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒、および随意に２５℃で約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲の飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含み、
前記溶媒系が、好ましくは、１つ以上の低級芳香族アルコール、ならびに随意に１つ以上の低級脂肪族ジオールおよび／または約２００〜約４００の範囲の分子量を有する１つ以上のポリオキシアルキレン（「低級ポリオキシアルキレン」）を含み、
前記溶媒系が、好ましくは、１つ以上の低級芳香族アルコール、１つ以上の低級脂肪族ジオール、および／または１つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含むか、あるいは
前記１つ以上の低級芳香族アルコールが、好ましくは、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか、あるいは
前記１つ以上の低級アルキレンジオールが、好ましくは、エタン−１，２−ジオール（エチレングリコール）、プロパン−１，２−ジオール（プロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか、あるいは
前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、好ましくは、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、ポリオキシプロピレン（ポリプロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか、あるいは
１つ以上の低級脂肪族ジオール、および前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、好ましくは、約１：１〜約１：２の範囲の総低級脂肪族ジオール：総低級ポリオキシアルキレン重量比で前記溶媒系に含まれるか、あるいは
前記溶媒系が、好ましくは、約３．５重量％〜約５重量％の総低級芳香族アルコール、および約９５重量％〜約９５．５重量％の前記１つ以上の低級アルキレンジオールと前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンとの混合物を含み、
総低級アルキレンジオール：総低級ポリオキシアルキレンの前記重量比が、好ましくは、約１：１〜約１：１．６７の範囲であり、
前記溶媒系が、好ましくは、ベンジルアルコール、プロパン−１，２−ジオール、およびＰＥＧ  ４００からなるか、あるいは
前記溶媒系が、好ましくは、約３．５重量％〜約５重量％のベンジルアルコール、および約９５重量％〜約９６．５重量％のプロパン−１，２−ジオールとＰＥＧ  ４００との混合物からなり、前記プロパン−１，２−ジオール：ＰＥＧ  ４００の前記重量比が、約１：１〜約１：１．６７の範囲である、
請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項７】
前記粘膜接着性水系ゲルが、１つ以上の保存剤をさらに含み、
前記１つ以上の保存剤が、好ましくは、４−ヒドロキシ安息香酸のエステルであり、
前記１つ以上の保存剤が、好ましくは、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル４−ヒドロキシベンゾエート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項８】
前記粘膜接着性水系ゲルが、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ５．０の範囲、好ましくは約ｐＨ４．０のｐＨを有する、請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項９】
前記１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項１０】
単一適用で適用される前記量の組成物が、約６５ｍｇのＭＴＺを含有する、請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項１１】
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１重量％〜約１．５重量％のＭＴＺ、好ましくは、約１．３重量％のＭＴＺを含み、
前記組成物が、好ましくは、１日１回、１〜５日の期間適用されるか、または
前記組成物が、好ましくは、１日１回、１日の期間適用されるか、または
前記組成物が、好ましくは、１日１回、５日の期間適用される、
請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項１２】
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１．３重量％のＭＴＺ、約２重量％のポリカルボフィルＡＡ−１、約２重量％のベンジルアルコール、約１５重量％のプロパン−１，２−ジオール、約２５重量％のＰＥＧ４００、約０．０２重量％のメチル４−ヒドロキシベンゾエート、および約０．０８重量％のプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを含む、請求項１に記載の使用するための組成物または請求項２に記載の粘膜接着性水系ゲル。
【請求項１３】
前記水系ゲルが、１つ以上の粘膜接着性ポリマー、約１．３重量％のＭＴＺ、および水を含み、前記組成物が、
（ａ）ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺのレベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定された前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、
（ｂ）制御されたせん断速度法、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ１００レオメータ、および表１１の前記レオメータ設定を使用して２５℃で測定された約２００，０００ｍＰａ〜約４００，０００ｍＰａの範囲の粘度、
（ｃ）ＭＧ３３ＰＢのものの約±１０％内の範囲の粘膜接着の程度、
（ｄ）約３０重量％〜約６０重量％の水を含む、
（ｅ）デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まない、
（ｆ）２５℃で少なくとも６ヶ月の期間安定している、
（ｇ）約１重量％〜約３重量％の総粘膜接着性ポリマー、および約４０重量％〜４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、
の群から選択される１つ以上の特徴または特性を有し、前記組成物が、好ましくは、治療的治癒を達成するために十分な適用回数適用される、請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項１４】
約１．３重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、好ましくは約２重量％の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約４０重量％〜約４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、粘膜接着性水性ゲルであって、前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−１，２−ジオール、およびＰＥＧ４００を含み、前記粘膜接着性水性ゲルが、約２５℃〜約４０℃の範囲内の温度で保存されるとき、１８ヶ月の期間の間安定しており、
前記１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、好ましくは、架橋アクリル酸ポリマーおよびセルロースポリマーからなる群から選択され、
前記架橋アクリル酸ポリマーが、好ましくは、カルボマーおよびポリカルボフィルからなる群から選択されるか、または
前記セルロースポリマーが、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、
請求項２に記載の粘膜接着性水性ゲル。
【請求項１５】
膣内適用に適した高用量の粘膜接着性ＭＴＺ水系ゲルの単位用量形態であって、膣内適用に適した容器に充填された約６５ｍｇ〜約１００ｍｇのＭＴＺを含有する、請求項２によるゲルをある量含み、好ましくは、約６５ｍｇのＭＴＺを含有する、前記ゲルをある量含む、単位用量形態。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
細菌性膣炎（「ＢＶ」）を治療するために現在用いられるものより高い濃度で、粘膜接着性水系ゲル媒体中のメトロニダゾール（「ＭＴＺ」）を製剤することは、意外にもＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）等の現在の膣内ＢＶ治療の短所のいくつかを克服する治療をもたらすことが発見された。例えば、以下で詳述されるように、約１〜２重量％（「重量％」）のＭＴＺを含む「高用量」粘膜接着性ＭＴＺ水系ゲルは、意外にも予想されるＭＴＺの局所濃度より著しく高い濃度を送達し、著しく高い局所濃度のＭＴＺは、ヒト死体皮膚を用いて行ったインビトロ皮膚透過実験において、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）に類似する０．７５重量％ＭＴＺゲルにより送達される。ＢＶに罹患する、および／またはそれを診断する女性を治療するために使用されるとき、１．３重量％ＭＴＺを含む高用量粘膜接着性水系ゲルの一実施形態は、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）と比較して、優れた結果をもたらした。例えば、１日１回、３日間適用されるとき、本開示の１．３重量％高用量ＭＴＺゲルにより達成された有用性は、現在使用可能なＦＤＡ認可の０．７５重量％ＭＴＺゲルにより、それらの標準的な５日間の治療レジメンに従って治療された女性において達成されるものとほぼ同一であった。非常に意外なことに、本開示の高用量１．３重量％ＭＴＺゲルの単一適用は、１日１回、５日の期間適用される０．７５重量％ＭＴＺゲルの経過と同様に効果的であることが認められた。はるかに少ない総ＭＴＺへの曝露でＢＶの有効な治療を提供し、有害かつさらに危険な副作用のリスクを低減するため、この発見は重要である。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
ＢＶに罹患する、および／またはＢＶと診断された対象を治療する方法であって、１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーと、約１重量％〜約２重量％のメトロニダゾール（ＭＴＺ）と、水とを含む粘膜接着性水系ゲルを前記対象に膣内適用することを含み、単一適用において適用される前記粘膜接着性水系ゲルの量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇのＭＴＺを含有する、方法。
（項目２）
ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺのレベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定された前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記粘膜接着性水系ゲルが、制御されたせん断速度法、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ１００レオメータ、および表１１の前記レオメータ設定を使用して２５℃で測定された約２００，０００ｍＰａ〜約４００，０００ｍＰａの範囲の粘度を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記粘膜接着性水系ゲルが、ＭＧ３３ＰＢのものの約±１０％内の範囲の粘膜接着の程度を有する、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約３０重量％〜約６０重量％の水を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記粘膜接着性水系ゲルが、デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイアシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まない、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記粘膜接着性水系ゲルが、少なくとも６ヶ月の期間、２５℃で安定している、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１重量％〜約３重量％の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約４０〜４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記溶媒系が、２５℃で少なくとも約２０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記溶媒系が、２５℃で少なくとも約５０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒、および随意に２５℃で約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲の飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、ならびに随意に１つ以上の低級脂肪族ジオールおよび／または約２００〜約４００の範囲の分子量を有する１つ以上のポリオキシアルキレン（「低級ポリオキシアルキレン」）を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、１つ以上の低級脂肪族ジオール、および／または１つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、１つ以上の低級脂肪族ジオール、および１つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記１つ以上の低級芳香族アルコールが、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記１つ以上の低級アルキレンジオールが、エタン−１，２−ジオール（エチレングリコール）、プロパン−１，２−ジオール（プロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、ポリオキシプロピレン（ポリプロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
１つ以上の低級脂肪族ジオール、および前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、約１：１〜約１：２の範囲の総低級脂肪族ジオール：総低級ポリオキシアルキレン重量比で前記溶媒系に含まれる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記溶媒系が、約３．５重量％〜約５重量％の総低級芳香族アルコール、および約９５重量％〜約９５．５重量％の前記１つ以上の低級アルキレンジオールと前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンとの混合物を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
総低級アルキレンジオール：総低級ポリオキシアルキレンの前記重量比が、約１：１〜約１：１．６７の範囲である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−１，２−ジオール、およびＰＥＧ  ４００からなる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記溶媒系が、約３．５重量％〜約５重量％のベンジルアルコール、および約９５重量％〜約９６．５重量％のプロパン−１，２−ジオールとＰＥＧ  ４００との混合物からなり、前記プロパン−１，２−ジオール：ＰＥＧ  ４００の前記重量比が、約１：１〜約１：１．６７の範囲である、項目１１に記載の方法。
（項目２２）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１つ以上の保存剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記１つ以上の保存剤が、４−ヒドロキシ安息香酸のエステルである、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記１つ以上の保存剤が、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル４−ヒドロキシベンゾエート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ５．０の範囲のｐＨを有する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約ｐＨ４．０のｐＨを有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
単一適用で適用される前記量の粘膜接着性水系ゲルが、約６５ｍｇのＭＴＺを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１重量％〜約１．５重量％のＭＴＺを含む、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、１〜５日の期間適用される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、１日の期間適用される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、５日の期間適用される、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１．３重量％のＭＴＺを含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記粘膜接着性水性ゲルが、１日１回、１〜５日の期間適用される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、１日の期間適用される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記粘膜接着性水性ゲルが、１日１回、５日の期間適用される、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１．３重量％のＭＴＺ、約２重量％のポリカルボフィルＡＡ−１、約２重量％のベンジルアルコール、約１５重量％のプロパン−１，２−ジオール、約２５重量％のＰＥＧ４００、約０．０２重量％のメチル４−ヒドロキシベンゾエート、および約０．０８重量％のプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを含む、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、１〜５日の期間適用される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、１日の期間適用される、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１日１回、５日の期間適用される、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
単一適用で適用される前記量の粘膜接着性水系ゲルが、約６５ｍｇのＭＴＺを含有する、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
ＢＶに罹患する、および／またはそれを診断された対象を治療する方法であって、臨床的治癒を達成するために十分な適用回数、ある量の水系ゲルを前記対象に膣内適用することを含み、前記水系ゲルが、１つ以上の粘膜接着性ポリマー、約１．３重量％のＭＴＺ、および水を含み、
（ａ）ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺのレベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定された前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、
（ｂ）制御されたせん断速度法、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ１００レオメータ、および表１１の前記レオメータ設定を使用して２５℃で測定された約２００，０００ｍＰａ〜約４００，０００ｍＰａの範囲の粘度、
（ｃ）ＭＧ３３ＰＢのものの約±１０％内の範囲の粘膜接着の程度、
（ｄ）約３０重量％〜約６０重量％の水を含む、
（ｅ）デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイシンアミド、ならびに随意に界面活性剤も実質的に含まない、
（ｆ）２５℃で少なくとも６ヶ月の期間安定している、
（ｇ）約１重量％〜約３重量％の総粘膜接着性ポリマー、および約４０重量％〜４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、
の群から選択される１つ以上の特徴または特性を有する、方法。
（項目４３）
ある量の前記水系ゲルが、治療的治癒を達成するために十分な適用回数適用される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含む、粘膜接着性水系ゲルであって、ヒト死体の皮膚を用いて行われたインビトロフランツセル皮膚透過実験において、角質層および受容液内で測定された前記粘膜接着性水系ゲルからのＭＴＺの前記レベルが、濃度について正規化されるとき、ＭＥＴＲＯＧＥＬ  ＶＡＧＩＮＡＬ（登録商標）から測定される前記ＭＴＺレベルより、それぞれ少なくとも約２５〜５５倍高く、少なくとも約１〜２０倍低い、粘膜接着性水系ゲル。
（項目４５）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含み、前記制御されたせん断速度法、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ１００レオメータ、および表１１の前記レオメータ設定を使用して、２５℃で測定された約２００，０００ｍＰａ〜約４００，０００ｍＰａの範囲の粘度を有する、粘膜接着性水系ゲル。
（項目４６）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含み、ＭＧ３３ＰＢのものの約±１０％内の範囲の粘膜接着の程度を有する、粘膜接着性水系ゲル。
（項目４７）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および３０重量％〜約６０重量％の水を含む、粘膜接着性水系ゲル。
（項目４８）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含み、デキストリン、シクロデキストリン、ナイアシン、およびナイアシンアミドを実質的に含まない、粘膜接着性水系ゲル。
（項目４９）
約１重量％〜約２重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、約３０重量％〜約６０重量％の前記ＭＴＺの溶媒系、および水を含み、約２５℃で少なくとも６ヶ月の期間安定している、粘膜接着性水系ゲル。
（項目５０）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１重量％〜約３重量％の総粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約４０重量％〜４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、項目４４に記載のゲル。
（項目５１）
前記溶媒系が、２５℃で少なくとも約２０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含む、項目５０に記載のゲル。
（項目５２）
前記溶媒系が、２５℃で少なくとも約５０ｍｇ／ｇの飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒、および随意に、２５℃で約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇの範囲内の飽和ＭＴＺ溶解度を有する１つ以上の溶媒を含む、項目５１に記載のゲル。
（項目５３）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、および随意に１つ以上の低級脂肪族ジオール、および／または約２００〜約４００の範囲の分子量を有する１つ以上のポリオキシアルキレン（「低級ポリオキシアルキレン」）を含む、項目５２に記載のゲル。
（項目５４）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、１つ以上の低級脂肪族ジオール、および／または１つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目５３に記載のゲル。
（項目５５）
前記溶媒系が、１つ以上の低級芳香族アルコール、１つ以上の低級脂肪族ジオール、および１つ以上の低級ポリオキシアルキレンを含む、項目５４に記載のゲル。
（項目５６）
前記１つ以上の低級芳香族アルコールが、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目５３に記載のゲル。
（項目５７）
前記１つ以上の低級アルキレンジオールが、エタン−１，２−ジオール（エチレングリコール）、プロパン−１，２−ジオール（プロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目５３に記載のゲル。
（項目５８）
前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、ポリオキシプロピレン（ポリプロピレングリコール）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目５３に記載のゲル。
（項目５９）
１つ以上の低級脂肪族ジオールおよび前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンが、約１：１〜約１：２の範囲の総低級脂肪族ジオール：総ポリオキシアルキレン重量比で記溶媒系に含まれる、項目５３に記載のゲル。
（項目６０）
前記溶媒系が、約３．５重量％〜約５重量％の総低級芳香族アルコール、および約９５重量％〜約９５．５重量％の前記１つ以上の低級アルキレンジオールと前記１つ以上の低級ポリオキシアルキレンとの混合物を含む、項目５３に記載のゲル。
（項目６１）
総低級アルキレンジオール：総低級ポリオキシアルキレンの前記重量比が、約１：１．６７である、項目６０に記載のゲル。
（項目６２）
前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−１，２−ジオール、およびＰＥＧ  ４００からなる、項目５３に記載のゲル。
（項目６３）
前記溶媒系が、約３．５重量％〜約５重量％のベンジルアルコール、および約９５重量％〜約９６．５重量％のプロパン−１，２−ジオールとＰＥＧ  ４００との混合物からなり、前記プロパン−１，２−ジオール：ＰＥＧ  ４００の前記重量比が、約１：１．６７〜約１：１の範囲である、項目５３に記載のゲル。
（項目６４）
前記粘膜接着性水系ゲルが、１つ以上の保存剤をさらに含む、項目４４に記載のゲル。
（項目６５）
前記１つ以上の保存剤が、４−ヒドロキシ安息香酸（パラベン）のエステルである、項目６４に記載のゲル。
（項目６６）
前記１つ以上の保存剤が、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）、プロピル４−ヒドロキシベンゾエート（プロピルパラベン）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目６５に記載のゲル。
（項目６７）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ５．０の範囲内のｐＨを有する、項目４４に記載のゲル。
（項目６８）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約ｐＨ４．０のｐＨを有する、項目６７に記載のゲル。
（項目６９）
前記１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目４４に記載のゲル。
（項目７０）
前記粘膜接着性水系ゲルが、約１．３重量％のＭＴＺ、約２重量％のポリカルボフィルＡＡ−１、約２重量％のベンジルアルコール、約１５重量％のプロパン−１，２−ジオール、約２５重量％のＰＥＧ４００、約０．０２重量％のメチル４−ヒドロキシベンゾエート、および約０．０８重量％のプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを含む、項目４４に記載のゲル。
（項目７１）
約１．３重量％のＭＴＺ、約１重量％〜約３重量％の１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマー、および約４０重量％〜約４５重量％の前記ＭＴＺの溶媒系を含む、粘膜接着性水性ゲルであって、前記溶媒系が、ベンジルアルコール、プロパン−１，２−ジオール、およびＰＥＧ４００を含み、前記粘膜接着性水性ゲルが、約２５℃〜約４０℃の範囲内の温度で保存されるとき、１８ヶ月の期間の間安定している、粘膜接着性水性ゲル。
（項目７２）
前記１つ以上の粘膜接着性ゲル化ポリマーが、架橋アクリル酸ポリマーおよびセルロースポリマーからなる群から選択される、項目７１に記載のゲル。
（項目７３）
前記架橋アクリル酸ポリマーが、カルボマーおよびポリカルボフィルからなる群から選択される、項目７２に記載のゲル。
（項目７４）
前記セルロースポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、項目７２に記載のゲル。
（項目７５）
約２重量％の総粘膜接着性ゲル化ポリマーを含む、項目７１に記載のゲル。
（項目７６）
膣内適用に適した高用量の粘膜接着性ＭＴＺ水系ゲルの単位用量形態であって、膣内適用に適した容器に充填された約６５ｍｇ〜約１００ｍｇのＭＴＺを含有する、項目４５によるゲルをある量含む、単位用量形態。
（項目７７）
約６５ｍｇのＭＴＺを含有する、前記ゲルをある量含む、項目７６に記載の単位用量形態。