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　特願２００６−５２１１９３「ＣＡ６抗原特異的な細胞毒性コンジュゲートおよびその使用方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年　２月　３日国際公開、ＷＯ２００５／００９３６９、平成１９年　２月２２日国内公表、特表２００７−５０３２０２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　
　本願は、２００４年（平成１６年）７月２１日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００３年７月２１日，米国）を国際出願日とする特許出願であって、本願の請求項１乃至２３に係る発明は、平成２３年１２月１２日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１乃至２３に記載された事項により特定されるとおりのものと認められるところ、そのうち請求項１４に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりの事項により特定される発明である。
　
「【請求項１４】
　下記を含むリサーフェシング法により作製された、ＣＡ６グリコトープに結合するヒト化したげっ歯類抗体またはそのエピトープ結合フラグメント：
　（ａ）げっ歯類およびヒトの抗体Ｈ鎖およびＬ鎖可変部のプールのｘ線結晶学的構造により得た相対アクセシビリティー分布から位置アラインメントを作成して、Ｈ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組の位置を求め、その際げっ歯類およびヒトのすべての可変部のアラインメント位置が少なくとも約９８％同一であり；
　（ｂ）げっ歯類の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントについて、工程（ａ）で求めたＨ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組の位置を用いて、Ｈ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基を決定し；
　（ｃ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｂ）で決定したＨ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基に最も近い同一性を有する、Ｈ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基を同定し；
　（ｄ）げっ歯類の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントの可変部フレームワークアミノ酸配列において、工程（ｂ）で決定したＨ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基を、工程（ｃ）で同定したＨ鎖およびＬ鎖可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基で置換し；
　（ｅ）げっ歯類の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントの可変部、および工程（ｄ）で特定した置換により得られたげっ歯類の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントの可変部の三次元モデルを構築し；
　（ｆ）工程（ｅ）で構築した三次元モデルを比較し、工程（ｂ）または（ｃ）で決定した組から、げっ歯類の抗体またはそのエピトープ結合フラグメントの相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５Å以内にあるアミノ酸残基を同定し；
　（ｇ）工程（ｆ）で同定したいずれかの残基をヒトのアミノ酸残基から元のげっ歯類のアミノ酸残基に交換し、これにより表面に露出したアミノ酸残基のヒト化用の一組を決定し；
　（ｈ）工程（ｂ）で決定したげっ歯類抗体可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基を、工程（ｇ）で決定したヒト化用の、可変部フレームワーク表面に露出した一組のアミノ酸残基で置換し；そして
　（ｉ）ＣＡ６グリコトープに結合するヒト化したげっ歯類抗体またはそのエピトープ結合フラグメントを作製する。」
　
　
第２　引用例
　
１．引用例１
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、国際公開第０２／１６４０１号（平成１４年２月２８日公開、以下「引用例１」という。）には、次の事項が記載されている。（翻訳は当審によるものである。）
　なお、下線は当審にて付記したものである。以下、同様である。
　
（１−ａ）「本発明は
マウスのモノクローナル抗体ＤＳ６
抗原ＣＡ６と免疫組織化学的に反応する
　
（１−ｂ）「過ヨウ素酸またはコレラ菌由来のノイラミニダーゼのどちらか一方で組織切片を前処理するとＤＳ６による免疫反応性が消失する。このことは、
ＣＡ６が
シアログリコトープ
　
　上記下線を付した事項を整理すると、引用例１には、次の発明が記載されていると認められる（以下、「引用発明」という）。
　
「ＣＡ６シアログリコトープと免疫組織化学的に反応するマウスのモノクローナル抗体ＤＳ６。」
　
２．周知例２
　原査定において周知技術を示す文献として引用された、「セミナー　抗体のヒト化」と題された「ファルマシア,Vol.33,No,1(1997)p.24-28」（以下「周知例２」という。）には、次の事項が記載されている。
　
（２−ａ）「マウス・モノクローナル抗体（mMAb）は、1975年にKoehlerとMilstein1)が細胞融合による取得法を確立して以来、その高い結合特異性・結合親和性を利用することにより、基礎研究ばかりでなく医療分野でも診断薬や治療薬として応用されている。しかしながら
治療用抗体としてのmMAbはヒトに対して異物であるゆえ、投与後ヒトに抗体を誘導しやすく、それによる副作用が懸念された。そこで、ヒト・モノクローナル抗体（hMAb）の作製技術の確立のために様々な試みがなされてきた（表１）。
　
（２−ｂ）
 
　
（２−ｃ）「一方、
Roguskaらは、全く異なる発想で抗体ヒト化を試みた。
9)
彼らは立体構造が明らかな１２個のヒト及びマウス抗体V領域を解析した。FWにおいて４５個のアミノ酸が分子表面に露出しており、対象としたすべての抗体V領域でその位置が９８％保存されているばかりでなく、そのアミノ酸の種類もかなり限定されていることを示した。彼らはこの事実を以下のごとくヒト化へ応用した（Resurfacing）。
　
（２−ｄ）「引用文献
・・・
9) Roguska M.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91. 969 (1994) 」（２８頁右欄９行目及び下から９〜８行目）
　
３．周知例３
　周知例２の引用文献9)に相当する「可変領域のリサーフェシングによるマウスモノクローナル抗体のヒト化」と題された「Roguska M.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91. 969 (1994)」（以下「周知例３」という。）には、次の事項が記載されている。（翻訳は当審による。）
　
（３−ａ）「２つのマウスモノクローナル抗体、N901（抗CD56）及び抗B4（抗CD19）は、
我々が“リサーフェシング”と呼ぶ工程によりヒト化された。
　
４．周知例４
　本願明細書［００５９］で引用されているUSP 5,639,641の対応日本特許文献であって、マイケル　エイ．ログスカを発明者の一人とする特開平７−６７６８８号公報（平成７年３月１４日出願公開、以下「周知例４」という。）には、次の事項が記載されている。
　
（４−ａ）「本発明は、抗体の可変領域（Ｖ−領域）を正確にモデル化する際に使用できる推定規則の開発に関する。これらの規則を開発して、さらに非ヒトモノクローナル抗体の可変ドメインの表面の再構築を推定分子に応用して、表面変化させること、すなわち、これらのモノクローナル抗体のＶ−領域を
表面再処理（resurfacing）
　
（４−ｂ）「表面再処理することによって、ヒト化されたげっ歯類抗体またはそのフラグメントを生産する方法であって、
該方法は実質的に以下の工程：
（ａ）げっ歯類およびヒト抗体の重鎖および軽鎖の可変領域プールについてｘ線結晶学的構造から得られる相対的な接近可能性分布から、位置整列を作成して、重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出する位置のセットを得、ここで全てのげっ歯類およびヒト可変領域についての整列位置は少なくとも約９８％同一である；
（ｂ）該工程（ａ）で作成された重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出する位置の該セットを用いて、げっ歯類抗体またはそのフラグメントのために、１セットの重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基を確定し；
（ｃ）該工程（ｂ）で確定されたげっ歯類の表面に露出するアミノ酸残基の該セットに最も緊密に同一である１セットの重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基を、ヒト抗体のアミノ酸配列から同定し；
（ｄ）該げっ歯類抗体またはそのフラグメントの可変領域フレームワークのアミノ酸配列において、該工程（ｂ）で確定された重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基の該セットを、該工程（ｃ）で同定された重鎖および軽鎖の可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基の該セットと置換し；
（ｅ）該げっ歯類抗体またはそのフラグメントの該可変領域および該工程（ｄ）で明記される置換から得られる該げっ歯類抗体またはそのフラグメントの該可変領域の３次元モデルを構築し；
（ｆ）該工程（ｅ）で構築された該３次元モデルを比較し、該工程（ｂ）または（ｃ）で同定された該セットから、該げっ歯類抗体またはそのフラグメントの相補性決定領域のあらゆる残基のいかなる原子からも５オングストローム以内にある、あらゆるアミノ酸残基を同定し；
（ｇ）該工程（ｆ）で同定されたあらゆる残基を、ヒトからオリジナルのげっ歯類アミノ酸残基に変化させ、これにより、表面に露出するアミノ酸残基のヒト化セットを確定し；
（ｈ）該工程（ｂ）で確定されたげっ歯類抗体の可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基のセットを、該工程（ｇ）で確定された可変領域フレームワークの表面に露出するアミノ酸残基のヒト化セットに置換し；および
（ｉ）結合特異性をもつ該ヒト化げっ歯類抗体またはそのフラグメントを生産する、
からなる。」（補１頁の請求項１）
　
　
第３　対比
　
　本願発明と引用発明を対比すると、引用発明の「ＣＡ６シアログリコトープ」は本願発明の「ＣＡ６グリコトープ」に、引用発明の「免疫組織学的に反応」は本願発明の「結合」に、引用発明の「マウス」は本願発明の「げっ歯類」にそれぞれ相当することから、両者は、「ＣＡ６グリコトープに結合するげっ歯類抗体」である点で一致し、以下の点で相違する。
　
　抗体が、本願発明では（ａ）〜（ｉ）を含むリサーフェシング法により作製されたヒト化抗体であることが特定されているのに対し、引用発明の抗体はかかる特定のないマウスのモノクローナル抗体ＤＳ６である点。
　
　
第４　判断
　
　周知例２には、マウスのモノクローナル抗体はヒトに対して異物であり、マウス抗体の持つ抗原性による副作用を低減させるためにヒトのモノクローナル抗体の作製技術を確立する様々な試みがなされていたこと（摘記事項（２−ａ））、その試みとして、Resurfacing法により作製されるヒト化抗体があること（摘記事項（２−ｂ））が記載されている。
　周知例２が１９９７年に発行された総説であることを考慮すると、本願優先日当時の当業者にとって、マウス抗体の副作用を低減させることは自明の課題であり、その課題解決のためにResurfacing法を用いてヒト化抗体とすることも周知技術であったと認められる。
　ところで、周知例２には、Resurfacing法について手法の具体的な記載はないが、「Roguskaらは、全く異なる発想で抗体ヒト化を試みた。9)・・・彼らはこの事実を以下のごとくヒト化へ応用した（Resurfacing）。」（摘記事項（２−ｃ））と記載されているように、「9)」とするRoguska M.A. et al.が著者である参照文献（本審決の「周知例３」）が引用されている。この周知例３を参照すると、摘記事項（３−ａ）に記載のようにResurfacing法は、Roguskaらが命名したヒト化抗体作製手法を指していることがわかる。
　そして、Roguska（ログスカ）らは、周知例３と同時期に、表面再処理（Resurfacing）（摘記事項（４−ａ））に関する周知例４において、具体的なResurfacing法の手順（摘記事項（４−ｂ））を発表している。摘記事項（４−ｂ）には、Resurfacingの方法として（ａ）〜（ｉ）からなる方法が記載されており、当該（ａ）〜（ｉ）の工程は、本願発明における（ａ）〜（ｉ）とその対象とする抗原を除いて工程としては同じである。
　これらのことから、本願発明に記載の（ａ）〜（ｉ）を含むリサーフェシング（Resurfacing）法は、その工程を含めて本願優先日当時においてヒト化抗体作製技術として周知であったものと認められる。
　以上のとおり、本願優先日当時の当業者にとってマウス抗体の副作用を低減させることは自明の課題であり、その課題解決のためにリサーフェシング法を用いてヒト化抗体とすることもその工程を含めて周知技術であった以上、マウスのモノクローナル抗体に係る引用発明に接した当業者であれば、本願優先日当時において周知であった（ａ）〜（ｉ）からなるリサーフェシング法を採用してヒト化抗体とすることは容易に想到し得たことである。
　
　そして、本願発明の効果についても格別なものとは認められず、当業者が予想し得るものである。
　したがって、本願発明は、引用例１に記載された発明及び本願優先日当時における周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
　
第５　結び　
　
　以上のとおりであるから、本願請求項１４に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。　
　
　よって、結論のとおり審決する。