【手続補正書】
【提出日】平成27年11月4日(2015.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンフィリポ症候群の治療を受けた後のサンフィリポ症候群患者から得た試料におけるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）のレベルを、前記サンフィリポ症候群患者における治療応答の指標とするインビトロの方法であって、
サンフィリポ症候群の治療を受けた後の前記サンフィリポ症候群患者から得た前記試料におけるＧＡＧの前記レベルを測定すること
を含み、ここで、対照レベルと比較したＧＡＧの前記測定レベルは、前記治療が維持または調整されるべきかを示す、方法。
【請求項２】
対照レベルと比較したＧＡＧの前記測定レベルが、前記治療の用量および／または頻度が維持、増加または低減されるべきであることをさらに示すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対照レベルが、
（ｉ）前記治療を受ける前の前記サンフィリポ症候群患者におけるＧＡＧのレベル、
（ｉｉ）前記治療中の初期時点で測定された前記サンフィリポ症候群患者におけるＧＡＧのレベル、または
（ｉｉｉ）前記治療を受けない対照患者におけるＧＡＧのレベル
である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＧＡＧの減少レベルが、前記患者が前記治療に対して肯定的な応答を有することを示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記サンフィリポ症候群が、サンフィリポ症候群Ａ型である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記治療が酵素補充療法である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記酵素補充療法が、組み換えヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質を投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記治療において、前記組み換えＨＮＳタンパク質が、髄腔内送達により投与されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、細胞、組織、全血、血漿、血清、血液、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記試料が脳脊髄液（ＣＳＦ）試料または末梢血試料である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
サンフィリポ症候群患者から得た１つ以上の神経発生的バイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の神経発生的バイオマーカーが、脳の解剖学的マーカーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記脳の解剖学的マーカーが脳の体積を示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脳の体積が、白質体積、灰白質体積、皮質体積、脳室＋ＣＳＦの合計体積、小脳体積、総脳体積、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の脳の解剖学的マーカーの減少レベルが、前記患者が前記治療に対して肯定的な応答を有することを示す、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＧＡＧのレベルを測定する１つ以上の試薬と、
予め決定されたサンフィリポ症候群の種類または段階を示す、対照レベルまたはＧＡＧの前記対照レベルを決定するための対照試料と、
を含む、キット。
【請求項１７】
前記キットが、サンフィリポ症候群の不在を示す、追加の対照レベルまたは前記追加の対照レベルを決定するための追加の対照試料を更に含む、請求項１６に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の詳細な記述により明らかである。しかし詳細な記述は、本発明の実施形態を示しているが、例示のためのみに提示されており、限定するためではないことを理解するべきである。本発明の範囲内の多様な変更および修正は、詳細な記載により当業者に明らかとなる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
サンフィリポ症候群を特徴決定する方法であって、
１つ以上のバイオマーカーのレベルを対象から得た試料において測定することであって、前記１つ以上のバイオマーカーが、表１に列記されているもの、およびそれらの組み合わせから選択されることと、
対照レベルと比較した前記１つ以上のバイオマーカーの前記測定レベルに基づいて、前記対象におけるサンフィリポ症候群の重篤度を決定することと、
を含む、方法。
（項目２）
前記１つ以上のバイオマーカーが、表１から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記１つ以上のバイオマーカーが、表１から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記１つ以上のバイオマーカーが、表１から選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、および肝細胞増殖因子を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、および肝細胞増殖因子を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記１つ以上のバイオマーカーのタンパク質発現レベルが測定される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記１つ以上のバイオマーカーの前記タンパク質発現レベルが、前記１つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する１つ以上の抗体を使用するイムノアッセイの実施により測定される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記１つ以上のバイオマーカーの前記タンパク質発現レベルが、二次元ゲル電気泳動の実施により測定される、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記１つ以上のバイオマーカーの核酸発現レベルが測定される、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記１つ以上のバイオマーカーの前記核酸発現レベルが、ハイブリダイゼーションにより測定される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記１つ以上のバイオマーカーの前記核酸発現レベルが、ＲＴ−ＰＣＲ増幅により測定される、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、細胞、組織、全血、口腔洗浄液、血漿、血清、尿、糞便、唾液、臍帯血、絨毛膜絨毛試料、絨毛膜絨毛試料培養物、羊水、羊水培養物、経頸部洗浄液、およびこれらの組み合わせから得られる、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記試料が脳脊髄液（ＣＳＦ）試料である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記試料が末梢血試料である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記対照レベルが、サンフィリポ症候群を有さない対照対象における前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを示す、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記対照レベルが、１人以上の健康な対照対象から対照試料を得た同じ条件下で測定された前記１つ以上のバイオマーカーのレベルである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記対照試料が、複数の健康な対照対象からのプールされた試料である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対照レベルが、履歴データに基づいた参照数値である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記試料において測定された前記１つ以上のバイオマーカーの前記レベルと前記対照レベルとの差が、前記対象におけるサンフィリポ症候群の前記重篤度と相関する、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記対照レベルが、既知の重篤度のサンフィリポ症候群を罹患している対照対象における前記１つ以上のバイオマーカーのレベルを示す、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記対照レベルが、予め決定されたサンフィリポ症候群の病期を示す履歴データに基づいて確立された閾値の数値である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記対照レベルが、予め決定された種類のサンフィリポ症候群を示す、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記１つ以上のバイオマーカーが、１つ以上の追加のマーカーと一緒に使用される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記１つ以上の追加のバイオマーカーが、ＧＡＧ、ベータ−ヘキソサミニダーゼ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＭＰ２、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
サンフィリポ症候群の前記重篤度を決定する前記ステップが、前記対象における前記サンフィリポ症候群がＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤ型であるかを決定することを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記サンフィリポ症候群が、サンフィリポ症候群Ａ型である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記方法が、前記対象の治療レジメンを確認するステップを更に含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
サンフィリポ症候群患者において治療応答をモニターする方法であって、
サンフィリポ症候群の治療を受けた後のサンフィリポ症候群患者から得た試料における１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記１つ以上のバイオマーカーが、表１に列記されているもの、ＧＡＧ、およびそれらの組み合わせから選択されることと、
対照レベルと比較した前記１つ以上のバイオマーカーの前記測定レベルに基づいて、前記治療を維持または調整することと、
を含む、方法。
（項目３３）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を維持することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を増加することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を低減することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記対照レベルが、前記治療を受ける前の前記サンフィリポ症候群患者における前記１つ以上のバイオマーカーのレベルである、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記対照レベルが、前記治療中の初期時点で測定された前記サンフィリポ症候群患者における前記１つ以上のバイオマーカーのレベルである、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記対照レベルが、前記治療を受けない対照患者における前記１つ以上のバイオマーカーのレベルである、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記１つ以上のバイオマーカーの減少レベルが、前記患者が前記治療に対して肯定的な応答を有することを示す、項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記サンフィリポ症候群が、サンフィリポ症候群Ａ型である、項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記治療が酵素補充療法である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記酵素補充療法が、組み換えヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質を投与することを含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記組み換えＨＮＳタンパク質が、髄腔内送達により投与される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、細胞、組織、全血、血漿、血清、血液、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記試料が脳脊髄液（ＣＳＦ）試料である、項目３６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記試料が末梢血試料である、項目３６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記１つ以上のバイオマーカーがＧＡＧを含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記１つ以上のバイオマーカーが、表１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、または肝細胞増殖因子から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、および肝細胞増殖因子を含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記１つ以上のバイオマーカーが、タウ、ホスホ−タウ（ｐ１８１）、カルビンジンＤ−２８Ｋ、および肝細胞増殖因子を含む、項目３６〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記１つ以上のバイオマーカーのタンパク質発現レベルが測定される、項目３６〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記１つ以上のバイオマーカーの前記タンパク質発現レベルが、前記１つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する１つ以上の抗体を使用するイムノアッセイの実施により測定される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記１つ以上のバイオマーカーの核酸発現レベルが測定される、項目３６〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
表１に列記されたもの、およびこれらの組み合わせから選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する１つ以上の試薬と、
予め決定されたサンフィリポ症候群の種類または段階を示す、対照レベルまたは前記１つ以上のバイオマーカーの前記対照レベルを決定するための対照試料と、
を含む、キット。
（項目５８）
前記キットが、サンフィリポ症候群の不在を示す、追加の対照レベルまたは前記追加の対照レベルを決定するための追加の対照試料を更に含む、項目５７に記載のキット。
（項目５９）
前記キットが、ＧＡＳを測定する試薬を更に含む、項目５７または５８に記載のキット。
（項目６０）
前記１つ以上の試薬が、前記１つ以上のバイオマーカーの前記タンパク質発現レベルを測定する、項目５７〜５９のいずれか１項に記載のキット。
（項目６１）
前記１つ以上の試薬が、前記１つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する１つ以上の抗体を含む、項目５５に記載のキット。
（項目６２）
前記１つ以上の試薬が、前記１つ以上のバイオマーカーの前記核酸発現レベルを測定する、項目５７〜５９のいずれか１項に記載のキット。
（項目６３）
前記１つ以上の試薬が、前記１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズする１つ以上のオリゴヌクレオチドプローブを含む、項目６２に記載のキット。
（項目６４）
サンフィリポ症候群患者において治療応答をモニターする方法であって、
サンフィリポ症候群の治療を受けた後のサンフィリポ症候群患者から得た１つ以上の神経発生的バイオマーカーのレベルを測定することと、
対照対象と比較した前記１つ以上の神経発生的バイオマーカーにおいて測定された変化に基づいて、前記治療を維持または調整することと、
を含む、方法。
（項目６５）
前記１つ以上の神経発生的バイオマーカーが、脳の解剖学的マーカーを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記脳の解剖学的マーカーが脳の体積を示す、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記脳の体積が、白質体積、灰白質体積、皮質体積、脳室＋ＣＳＦの合計体積、小脳体積、総脳体積、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記対照レベルが、前記治療を受ける前の前記サンフィリポ症候群患者における前記１つ以上の脳の解剖学的マーカーのレベルである、項目６４に記載の方法。
（項目６９）
前記対照レベルが、前記治療中の初期時点で測定された前記サンフィリポ症候群患者における前記１つ以上の脳の解剖学的マーカーのレベルである、項目６４に記載の方法。
（項目７０）
前記対照レベルが、前記治療を受けない対照患者における前記１つ以上の脳の解剖学的マーカーのレベルである、項目６４に記載の方法。
（項目７１）
前記１つ以上の脳の解剖学的マーカーの減少レベルが、前記患者が前記治療に対して肯定的な応答を有することを示す、項目６４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
前記サンフィリポ症候群が、サンフィリポ症候群Ａ型である、項目６４〜６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
前記治療が酵素補充療法である、項目６４〜７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
前記酵素補充療法が、組み換えヘパランＮ−スルファターゼ（ＨＮＳ）タンパク質を投与することを含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記組み換えＨＮＳタンパク質が、髄腔内送達により投与される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を維持することを含む、項目６４〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を増加することを含む、項目６４〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
治療を維持または調整する前記ステップが、前記治療の用量および／または頻度を低減することを含む、項目６４〜７５のいずれか１項に記載の方法。