【手続補正書】
【提出日】平成27年1月16日(2015.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014503001.tif 000001
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ｉ）式Ａ：
【化２】
2014503001.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
のオキシム、
（ｉｉ）ヒドロキノン、および
（ｉｉｉ）炭化水素溶媒
を含む混合物を、９０℃から１６０℃までの温度に加熱して、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む方法。
【請求項２】
前記炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炭化水素溶媒が、キシレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱が、１１０℃から１４０℃までの温度への加熱である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記加熱が、１２０℃から１４０℃までの温度への加熱である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩａ：
【化３】
2014503001.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化４】
2014503001.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物を含む溶媒に添加して、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで
（ｂ）式ＩＩの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式ＩＩａの前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法。
【請求項７】
前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩が、前記化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超、および前記化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩が、前記化合物の一方の立体異性体を約９７重量％超、および前記化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記結晶化するステップが、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の前記混合物を冷却することにより行われる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記冷却が、４０℃から８０℃までの温度から、−１０℃から２９℃までの温度への冷却である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、アルコールである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、エタノールである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、２種以上の溶媒の混合物である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物が、トルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、またはアルコール−水混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルなカルボン酸化合物が、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジトルイル酒石酸、およびＬ−ジトルイル酒石酸からなる群から選択される、請求項６〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式ＶＩＩ：
【化５】
2014503001.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルである、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、フルオロであり、
Ｒ３が、水素である、
請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化６】
2014503001.tif 000006
である、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
式ＶＩＩの化合物、またはその塩を製造する方法であって、以下
【化７】
2014503001.tif 000007
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）、
に示されているように、式ＶＩＩの化合物を形成するために式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩの化合物またはその塩を製造するステップを含む方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、フルオロであり、
Ｒ３が、水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩＩの化合物を形成するための式ＶＩの化合物の前記還元が、
（ａ）カルビノール溶媒に粉末状の鉄を添加し、それらの混合物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物に塩酸（ＨＣｌ）を添加するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を、３１℃からステップ（ｂ）の前記混合物の沸点までの温度に加熱して、加熱混合物を形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記加熱混合物に、式ＶＩの化合物またはその塩を添加し、それによって、式ＶＩの化合物を還元し、式ＶＩＩの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）の前記加熱が、３１℃から８０℃までの温度への加熱である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ）の前記加熱が、０〜４時間にわたる３１℃から８０℃までの温度への加熱である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｃ）の前記加熱が、４０℃から７５℃までの温度への加熱である、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｃ）の前記加熱が、５０℃から６５℃までの温度における加熱である、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物を、０℃から３０℃までの温度に冷却して、冷却混合物を形成するステップをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記冷却が、０〜４時間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＨＣｌが、濃塩酸である、請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記ＨＣｌが、式ＶＩの化合物の量に関して化学量論的なＨＣｌの量、および式ＶＩの化合物の量に関してモル過剰であるＨＣｌの量からなる群から選択される量で提供される、請求項２３〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＸ：
【化８】
2014503001.tif 000008
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロであり、
Ｒ４は、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのピラジンカルボン酸と反応させて、
【化９】
2014503001.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で与えられている通りである）
式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法。
【請求項３３】
前記反応させるステップが、
（ａ）溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む溶液に塩化チオニルを添加して、形成混合物を製造するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記形成混合物に式ＶＩＩの化合物を添加して、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む前記溶液が、前記添加するステップ（ａ）に先立ってまたは前記添加するステップ（ａ）の間に冷却される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む前記溶液が、前記添加するステップ（ａ）に先立って０℃から２５℃までの温度に冷却される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶媒が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、トルエン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、およびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オンである、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記反応させるステップが、
（ａ）式ＶＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの化合物に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加して、形成混合物を製造するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記形成混合物にアルキルホスホン酸無水物を添加して、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップと
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルキルホスホン酸無水物が、プロパンホスホン酸無水物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルキルホスホン酸無水物が、ｎ−プロピルホスホン酸無水物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記形成混合物が、前記添加するステップ（ａ）中に０℃から３５℃までの温度に維持される、請求項３８〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
式ＩＩ
【化１０】
2014503001.tif 000010
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）式Ｂ
【化１１】
2014503001.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩについて上で与えられている通りである）
のケトン、
（ｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、
（ｉｉｉ）塩基、および
（ｉｖ）水およびアルコールから選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも９０℃まで加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
（ｂ）６０℃以下の温度に前記加熱混合物を冷却するステップと、次いで
（ｃ）前記混合物に有機溶媒、酸、および亜鉛を添加して、式ＩＩの化合物またはその塩を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に６０℃以下に維持されるステップと
を含む方法。
【請求項４３】
前記加熱が、少なくとも１００℃の温度への加熱である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記加熱が、沸騰させることを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記加熱が、還流させることを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも９０℃への前記加熱が、少なくとも３０時間にわたって行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶媒が、Ｃ３〜８アルコールである、請求項４２〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒が、水である、請求項４２〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記冷却が、５０℃以下の温度への冷却である、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記冷却が、４５℃以下の温度への冷却である、請求項４２〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記混合物が、前記添加中に５０℃以下に維持される、請求項４２〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記混合物が、前記添加中に４５℃以下に維持される、請求項４２〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記混合物が、前記添加中に２５〜５０℃の間に維持される、請求項４２〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記混合物が、前記添加中に３０〜４５℃の間に維持される、請求項４２〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記混合物が、前記添加中に３５〜４５℃の間に維持される、請求項４２〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記塩基が、酢酸塩、プロピオン酸塩、三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項４２〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記三級アミン塩基が、トリエチルアミンまたはジエチルイソプロピルアミンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基が、酢酸塩である、請求項４２〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記有機溶媒が、テトラヒドロフランまたはエーテル溶媒である、請求項４２〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記酸が、カルボン酸または鉱酸である、請求項４２〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記鉱酸が、塩酸または硫酸である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記酸が、酢酸である、請求項４２〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記亜鉛が、亜鉛粉または亜鉛末を含む、請求項４２〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
式Ｉ
【化１２】
2014503001.tif 000012
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ｉ）式Ｂ：
【化１３】
2014503001.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物、
（ｉｉ）酢酸塩、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、および
（ｉｖ）炭化水素溶媒
を含む混合物を、９０℃から１６０℃までの温度に加熱して、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む方法。
【請求項６６】
前記炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記炭化水素溶媒が、トルエンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記加熱が、１１０℃から１４０℃までの温度への加熱である、請求項６５〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記加熱が、１００℃から１２０℃までの温度への加熱である、請求項６５〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記加熱が、１２０℃から１４０℃までの温度への加熱である、請求項６５〜６７のいずれかに記載の方法。