【手続補正書】
【提出日】平成27年2月10日(2015.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化４０１】
2014509322.tif 000001
の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物
であって、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、オキセタニル、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化４０２】
2014509322.tif 000002
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５ａはＨまたはメチルであるか；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換されている）またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０はＨまたはハロゲンである、
の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１が、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンもしくは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が
【化４０３】
2014509322.tif 000003
であり；
Ｒ５が、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ５ａが、Ｈもしくはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａが、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０がＨである、
化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択される、請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−エトキシエトキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される、請求項３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項４記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである、請求項４記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される、請求項１記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、および２−ヒドロキシエトキシから選択される、請求項８記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである、請求項９記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環が（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されている、請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ、Ｆおよびメチルから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨである、請求項１３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３がＦである、請求項１３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ５ａがＨである、請求項１６記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがメチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１５記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＮＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項２０記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ７がＨである、請求項２２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ７がメチルである、請求項２３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたは−ＯＭｅから選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ８がＨである、請求項２６記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ９がＨである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ９が一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１０がフルオロである、請求項１または３〜３０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
実施例１〜３２８のいずれか１つから選択される、請求項１記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。
【請求項３５】
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療で使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３６】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項３５で定義される組成物。
【請求項３７】
ガンの治療で使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３８】
ほ乳動物においてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性状態を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３９】
以下を含む、請求項１記載の化合物を調製するためのプロセス：
（ａ）式ＩＩ
【化４０４】
2014509322.tif 000004
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義したとおりである）
の対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化４０５】
2014509322.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体と有機超原子価ヨウ素試薬の存在下で反応させる；または
（ｂ）Ｒ２が、ｈｅｔＡｒ１または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピル環である式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０６】
2014509322.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式
【化４０７】
2014509322.tif 000007
（式中、ｈｅｔＡｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｃｙｃは−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであり、そしてＲｘおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換された５〜６員環を形成する）
を有する試薬と反応させ、ここで、前記反応はパラジウム触媒の存在下で、場合によって塩基およびリガンドの存在下で起こる；または
（ｃ）Ｒ２が−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０８】
2014509322.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆを有する試薬と塩基および金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｄ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）スルファニルまたはヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０９】
2014509322.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式ＨＳ（１−６Ｃアルキル）またはＨＳ（１−６Ｃアルキル）ＯＨを有する試薬と塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである式Ｉの化合物について、式Ｖ：
【化４１０】
2014509322.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｆ）Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１１】
2014509322.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｇ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１２】
2014509322.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を（１−６Ｃ）アルキル酸無水物または（１−６Ｃ）アルキル酸塩化物と塩基の存在下でカップリングさせる；または
（ｈ）Ｒ２がアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１３】
2014509322.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式Ｐ１ＮＨ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基である）を有する化合物と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｉ）Ｒ４が構造
【化４１４】
2014509322.tif 000014
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１５】
2014509322.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸無水物または（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸塩化物と塩基の存在下で反応させる；または
（ｊ）Ｒ４が構造
【化４１６】
2014509322.tif 000016
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
2014509322.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を（１−６Ｃ）アルデヒドまたは保護された（１−６Ｃ）アルデヒドと、触媒および塩基の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；または
（ｋ）Ｒ４が構造
【化４１８】
2014509322.tif 000018
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、
式ＶＩＩＩ
【化４１９】
2014509322.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、式ＨＣ（＝Ｏ）（１−５Ｃアルキル）を有する試薬および還元剤の存在下で反応させる；または
（ｌ）Ｒ４が構造
【化４２０】
2014509322.tif 000020
（式中、Ｒ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ９はＨであり、そしてＰ２はＨまたはアミン保護基である）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化４２１】
2014509322.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義するとおりである）
を有する対応する化合物をルイス酸の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；そして
あらゆる保護基を除去し、所望により、塩を形成する。
【請求項４０】
式ＩＩ−Ａ
【化４２２】
2014509322.tif 000022
（式中、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ７はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項４１】
Ｒ７がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである、請求項４０記載の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項４２】
Ｒ７がＨまたはメチルである、請求項４１記載の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製法、分離法および精製法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ
【化４０１】
2014509322.tif 000023
の化合物ならびにその立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物
であって、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、オキセタニル、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化４０２】
2014509322.tif 000024
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５ａはＨまたはメチルであるか；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換されている）またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０はＨまたはハロゲンである、
の化合物ならびにその立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物。
（項目２）
項目１記載の化合物であって、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１が、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンもしくは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が
【化４０３】
2014509322.tif 000025
であり；
Ｒ５が、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ５ａが、Ｈもしくはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａが、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０がＨである、
化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択される、項目１または２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−エトキシエトキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される、項目３記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がＨである、項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである、項目４記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、項目１〜７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、Ｈ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、および２−ヒドロキシエトキシから選択される、項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２がＨである、項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルから選択される、項目１〜７のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環が（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されている、項目１または２記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３がＨ、Ｆおよびメチルから選択される、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３がＨである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３がＦである、項目１３記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがＨである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ５ａがＨである、項目１６記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがメチルである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａがＨである、項目１５記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６が、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＮＨ２ＣＨ２−から選択される、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６がＮＨ２である、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７がＨである、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７がメチルである、項目２３記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたは−ＯＭｅから選択される、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ８がＨである、項目２６記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ９がＨである、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ６およびＲ９が一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１０がＨである、項目１〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１０がフルオロである、項目１または３〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
実施例１〜３２８のいずれか１つから選択される、項目１記載の化合物。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。
（項目３５）
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療で使用するための、項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
（項目３６）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、項目３５で定義される化合物。
（項目３７）
ガンの治療で使用するための、項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩。
（項目３８）
ほ乳動物においてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性状態を治療する方法であって、前記ほ乳動物に治療有効量の項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目３９）
ほ乳動物における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療する方法であって、前記ほ乳動物に、治療有効量の項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、項目３９で定義される方法。
（項目４１）
ガンを治療することを、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、項目１〜３３のいずれか１項で定義される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目４２）
以下を含む、項目１記載の化合物を調製するためのプロセス：
（ａ）式ＩＩ
【化４０４】
2014509322.tif 000026
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義したとおりである）
の対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化４０５】
2014509322.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体と有機超原子価ヨウ素試薬の存在下で反応させる；または
（ｂ）Ｒ２が、ｈｅｔＡｒ１または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピル環である式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０６】
2014509322.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式
【化４０７】
2014509322.tif 000029
（式中、ｈｅｔＡｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｃｙｃは−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであり、そしてＲｘおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換された５〜６員環を形成する）
を有する試薬と反応させ、ここで、前記反応はパラジウム触媒の存在下で、場合によって塩基およびリガンドの存在下で起こる；または
（ｃ）Ｒ２が−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０８】
2014509322.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆを有する試薬と塩基および金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｄ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）スルファニルまたはヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０９】
2014509322.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式ＨＳ（１−６Ｃアルキル）またはＨＳ（１−６Ｃアルキル）ＯＨを有する試薬と塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである式Ｉの化合物について、式Ｖ：
【化４１０】
2014509322.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｆ）Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１１】
2014509322.tif 000033
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｇ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１２】
2014509322.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を（１−６Ｃ）アルキル酸無水物または（１−６Ｃ）アルキル酸塩化物と塩基の存在下でカップリングさせる；または
（ｈ）Ｒ２がアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１３】
2014509322.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式Ｐ１ＮＨ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基である）を有する化合物と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｉ）Ｒ４が構造
【化４１４】
2014509322.tif 000036
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１５】
2014509322.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸無水物または（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸塩化物と塩基の存在下で反応させる；または
（ｊ）Ｒ４が構造
【化４１６】
2014509322.tif 000038
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
2014509322.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を（１−６Ｃ）アルデヒドまたは保護された（１−６Ｃ）アルデヒドと、触媒および塩基の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；または
（ｋ）Ｒ４が構造
【化４１８】
2014509322.tif 000040
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、
式ＶＩＩＩ
【化４１９】
2014509322.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、式ＨＣ（＝Ｏ）（１−５Ｃアルキル）を有する試薬および還元剤の存在下で反応させる；または
（ｌ）Ｒ４が構造
【化４２０】
2014509322.tif 000042
（式中、Ｒ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ９はＨであり、そしてＰ２はＨまたはアミン保護基である）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化４２１】
2014509322.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義するとおりである）
を有する対応する化合物をルイス酸の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；そして
あらゆる保護基を除去し、所望により、塩を形成する。
（項目４３）
式ＩＩ−Ａ
【化４２２】
2014509322.tif 000044
（式中、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ７はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する化合物であって、その鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する化合物。
（項目４４）
Ｒ７がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである、項目４３記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ７がＨまたはメチルである、項目４４記載の化合物。