【手続補正書】
【提出日】平成27年10月29日(2015.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０】
2015500887.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ２は、リンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコールを含み；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである、化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２２】
2015500887.tif 000002
を有し、式中、ｎは、１〜１００である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
【請求項３】
ｎが、４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
【請求項４】
式：
【化２３】
2015500887.tif 000003
のうちの１つを有する、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物は：
【化２３Ａ】
2015500887.tif 000004
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
被験体における癌細胞の転移を処置、低減、阻害、またはその可能性を軽減するための組成物であって、請求項６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項８】
被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための組成物であって、請求項６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項９】
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための組成物であって、前記組成物は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物を含み、前記組成物は、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にされること、および前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合が阻害されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための組成物であって、前記組成物は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物と、必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を含み、前記組成物は、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にされること、および前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合が阻害されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記内皮細胞が骨髄中に存在する、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
被験体における癌を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項６に記載の医薬組成物を含み、前記組成物は、（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法の少なくとも１つと一緒に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
被験体における血栓症を処置、低減、阻害、またはその可能性を軽減するための組成物であって、請求項６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項１４】
被験体における造血幹細胞の生存を増強するための組成物であって、請求項６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、請求項１４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２０】
2015500887.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであるか、またはＺ１およびＺ２は結合して環を形成する）であり；
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニルである、化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。
（項目２）
（ａ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｂ）Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｃ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも２個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであるか；（ｄ）Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であるか；または、（ｅ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり、かつＲ２がリンカー−非糖模倣部分である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３（式中、ｍは、０〜６であり、そしてＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）から独立して選択される、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
少なくとも１個のＸがＦである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
少なくとも１個のＣ１−Ｃ８ハロアルキルが、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２または−ＣＸ３である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＦである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４が、−ＯＨまたはＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ−ＣＨ３である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＦ２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ８が、メチルまたはトリフルオロメチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６が−ＯＨである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５がシクロヘキシルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、エチルまたは−ＣＨＦ２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２１】
2015500887.tif 000006
の構造を有し、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである）であり；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルであり、および
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目２０）
ハロがＦである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、項目１９または項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４が、−ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１９〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であり、前記非糖模倣部分がポリエチレングリコールを含む、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
式：
【化２２】
2015500887.tif 000007
を有し、式中、ｎは、１〜１００である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｎが、４、８、１２、１６、２０、２４、または２８である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
式：
【化２３】
2015500887.tif 000008
のうちの１つを有する、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２がリンカー−非糖模倣部分であり、前記化合物が、式：
【化２４】
2015500887.tif 000009
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
以下の式：
【化２５−１】
2015500887.tif 000010
【化２５−２】
2015500887.tif 000011
のうちの１つを有する、項目１または項目１４に記載の化合物。
（項目３２）
以下の式：
【化２６】
2015500887.tif 000012
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３４）
被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３５）
被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３６）
被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３７）
被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、薬学的に許容し得る賦形剤と、Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目３８）
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物と接触させて、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、それにより、前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合を阻害することを含む、方法。
（項目３９）
前記内皮細胞が骨髄中に存在する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
被験体における癌を処置するための方法であって、（ａ）項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与すること、ならびに（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法の少なくとも１つを前記被験体に対して行うことを含む、方法。
（項目４１）
被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４２）
被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、項目３３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、（ａ）薬学的に許容し得る賦形剤と、（ｂ）Ｅ−セレクチンに対する結合について、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４６）
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
癌細胞の転移を処置または予防するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４８）
化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方と組み合わせて癌を処置するのに使用するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４９）
血栓症を処置または予防するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５０）
癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５１）
Ｅ−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５２）
造血幹細胞の生存を増強するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
簡潔な要旨
簡潔に言えば、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである薬剤、前記薬剤を含む組成物、および前記薬剤の使用方法が本明細書で提供される。これらの薬剤は、Ｅ−セレクチンリガンドに対するＥ−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患および障害、例えば、本明細書に記載されるものの中でも癌、転移、および血栓症を処置および予防するのに有用である。ある特定の実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストである糖模倣化合物が提供される。以下の実施形態が本明細書で開示される。