【事件の表示】
　昭和６３年特許願第５０６０４５号「血管障害治療のための改良法」拒絶査定に対する審判事件［平成１年１月１２日国際公開、ＷＯ８９／００１９７、平成２年１１月２９日国内公表、特表平２−５０４１０２］について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
Ｉ．出願の経緯及び本願発明
　本願は、昭和63年6月27日（パリ条約による優先権主張、1987年6月30日、米国）の出願であって、その請求項1〜13に係る発明は、平成7年7月24日付け手続補正書及び平成9年7月2日付け手続補正書によって補正された明細書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項1、11及び13に係る発明（以下、これらを各々「本願発明1、2、3」という。）は次の通りである。
　
1.　天然t-PAによって示される血漿半減期よりも長い半減期を示すか、または天然t-PAによって示される浄化速度よりも遅い浄化速度を示し、アミノ酸1−44、44−84または92−179の位置のうち少なくとも一つを欠き、および／またはアミノ酸275の位置にGluをさらに有する変異ヒトt-PAタンパク質。
　
11.　天然t-PAによって示される血漿半減期よりも長い半減期を示すか、または天然t-PAによって示される浄化速度よりも遅い浄化速度を示し、アミノ酸1−44、44−84または92−179の位置のうち少なくとも一つを欠き、および／またはアミノ酸275の位置にGluをさらに有する変異ヒトt-PAタンパク質を得る方法であって、
(a)該変異ヒトt-PAタンパク質をコードしている組換えベクターを調製し、
(b)この組換えプラスミドを適当な宿主中で発現させ、そして
(c)発現したt-PA変異体を集める
ことを特徴とする方法。
　
13.　(a)天然t-PAによって示される血漿半減期よりも長い半減期を示すか、または天然t-PAによって示される浄化速度よりも遅い浄化速度を示し、アミノ酸1−44、44−84または92−179の位置のうち少なくとも一つを欠き、および／またはアミノ酸275の位置にGluをさらに有する変異ヒトt-PAタンパク質を得、
(b)治療学的有効量の該変異t-PAタンパク質を選択した希釈剤または担体とともに製剤化して薬学的に許容しうる調製物を得ること、
からなる天然t-PAに比べて増加した血漿半減期または減少した浄化速度を有する薬学的t-PA調製物の製造方法。
　
　なお、平成12年4月3日付けの回答書によれば、請求項1、11及び13の「および／またはアミノ酸275の位置にGluをさらに有する」という記載は、「さらにアミノ酸275の位置がGluに置換されていてもよい」という意味で用いられている。
　
II．引用例
　これに対して、原査定の拒絶理由で引用された、FEBS Lett. 189(1) p.145-149 (1985)（以下「引用例1」という。）には、以下のことが記載されている。
　フィンガー・ドメインに相当するアミノ酸4−49（アミノ酸46個＝塩基配列138個）の欠失したt-PAの塩基配列及びアミノ酸配列。（第147頁のfig.1）
　より小さい分子量は、フィンガー・ドメインをコードした138塩基対の欠失に対応している（fig.2）。成熟したフィンガー・ドメインを欠失したt-PAをコードした核酸配列が大腸菌で発現された。（第148頁左欄第7〜12行目）
　この研究で観察されたようなフィンガー・ドメインを欠失したt-PAのフィブリン親和性の発現は、t-PA分子におけるフィブリン親和性の発現にとって不可欠ではないことを示唆している。（第149頁左欄下から第5〜1行目）
　
　原査定の拒絶理由で引用された、欧州特許出願公開第0207589号明細書（1987年1月7日公開）（以下「引用例2」という。）には、以下のことが記載されている。
　アミノ酸残基44−91のこの領域は、「成長因子ドメイン」と名付けられる。（第1欄第16〜18行目）
　出願人は、フィブリン溶解性を保持したt-PA酵素の修飾体を同定した。（第1欄第23〜25行目）
　好ましい態様において、その修飾には、成長因子ドメインのすべて又は一部の欠失が含まれる。他の好ましい態様としては、そのt-PAが、アミノ酸残基51−87からの領域が修飾された、特にこの領域が欠失している。（第1欄第34〜39行目）
　形質転換されたマウスC127細胞からの修飾及び非修飾のt-PAの発現が、方法の項目に記載されたフィブリン／アガロース上塗り技術を用いて検出された。pTRE15（非修飾t-PA）及びpTRE24（修飾t-PA）形質転換細胞から溶解ゾーンが得られたが、空の親ベクターpTRE12（t-PA−）で形質転換された細胞からは得られなかった。（第22欄第12〜19行目）
　
　原査定の拒絶理由で引用された、特開昭62-048378号公報（以下「引用例3」という。）には、以下のことが記載されている。
　クリングル領域の一部または全部を除去した改良型ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（特許請求の範囲第1項）。
　天然t-PAの最初のクリングル・ドメインのアミノ酸残基87から175は、天然t-PA遺伝子の一部で部位特異的な突然変異誘発を用いて選択的に除去されている。（第13頁右上欄第17〜20行目）
　プラスミドpL219は、mt-PA4と命名された改良t-PA暗号遺伝子配列であって、アミノ酸残基87〜175の最初のクリングル（K1）領域が欠失され、CYS83残基がSER83に変更されている配列を含有する原核性発現ベクターである。（第44頁左上欄第13〜18行目）
　mt-PA4が、そのフィブリン依存性を保持していることを証明するものである。（第48頁右上欄第18〜19行目）
　
　原査定の拒絶理由で引用された、特開昭62-000024号公報（以下「引用例4」という。）には、以下のことが記載されている。
　組換え宿主細胞によって生産され、特異的な酵素的開裂に抵抗性を有する、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子（t-PA）突然変異体。（特許請求の範囲第1項）
　該置換が残基275のアルギニンの置換である第7項記載の突然変異体。（特許請求の範囲第9項）
　以上の結果に基づき、以下の２つの理由から、t-PAの275位における突然変異体は、天然形のt-PAよりも有効と思われる。
1）特異性の増大：t-PA機能の測定結果は、より活性およびまたは特異的なタンパク質（活性／特異性タンパク質）であることを示している。
2）インビボにおける血漿性阻害物質との結合性の低下：その様な突然変異体のインビボにおける阻害は、ある種のプロテアーゼ阻害物質による不活化を示すものである。従って、活性な、コンプレックスを形成していない形のt-PAが循環されることになり、従って、血餅溶解機能が増大されたt-PAが循環されるのである。（第17頁右下欄第3〜14行目）
　
　原査定の拒絶理由で引用された、Biochemistry Vol.26 p.338-343 (1987)（以下「引用例5」という。）には、以下のことが記載されている。
　t-PAの275位のアルギニンにおける開裂の機能的結果を明確化するため、275位のArgをGluに置換する部位特異的突然変異が行われた。突然変異酵素（275位のArgがGluに改変されたtPA）はStaphylococcus aureus V8 プロテアーゼにより2本鎖への開裂されたが、プラスミンによっては開裂しなかった。・・・一本鎖Arg 275→Glu t-PAはフィブリノーゲン及びプラスミノーゲンの生理学的レベルの存在下にアッセイされた場合、二本鎖型と同じ活性を持つ。フィブリンは、天然型と突然変異酵素の両者にとって二本鎖型よりも一本鎖型のほうにより多く結合する。（第338頁アブストラクト）
　
III．対比・判断
（本願発明1について）
　そこでまず、本願発明1（以下「前者」という。）と引用例1〜3に記載されたもの（以下「後者」という。）を対比する。
　前者が、「アミノ酸1−44、44−84または92−179の位置のうち少なくとも一つを欠く」変異ヒトt-PAタンパク質であるのに対して、後者には、フィンガードメインに相当するアミノ酸4−49（引用例1）、成長因子ドメインのすべて又は一部、特に、アミノ酸51−87（引用例2）、クリングル領域の一部または全部、特に、アミノ酸残基87−175（引用例3）をそれぞれ欠失させた変異ヒトt-PAタンパク質が記載されており、両者は、「フィンガードメイン、成長因子ドメイン、クリングルドメインのうち少なくとも一つを欠く変異ヒトt-PAタンパク質」である点で一致する。
　一方、両者は、以下の点で相違する。
(1)前者の「天然t-PAによって示される血漿半減期よりも長い半減期を示すか、または天然t-PAによって示される浄化速度よりも遅い浄化速度を示す」という「変異ヒトt-PAタンパク質」の効果が、後者には明示されていないこと。
(2)それぞれのドメインにおいて欠失させる部位が、前者では、アミノ酸1−44、44−84または92−179であるのに対して、後者に具体的に例示されているものは、アミノ酸4−49（引用例1）、アミノ酸51−87（引用例2）、アミノ酸残基87−175（引用例3）である点で構造上の相違があること。
(3)前者が、「さらにアミノ酸275の位置がGluに置換されていてもよい」変異ヒトt-PAタンパク質であるのに対して、後者には、そのような記載がないこと。
　
（相違点(1)に対する検討）
　天然ヒトt-PAは半減期が極めて短いことから一般の患者に医薬品として用いるためには半減期のより長いものの開発が従来から望まれていたものと認られる（例えば、Scand. J. Haematol. Vol.33(1)p.49-53 (July 1984)、特にp.52の右欄第5〜10行目参照）。そして、こうした周知の課題を解決するため、天然ヒトt-PAのN−結合炭水化物鎖を除去した「変異ヒトt-PAタンパク質」が本件優先日前にも幾つか開発され、天然のものに比べてその半減期が長いことが確認されている（例えば、欧州特許出願公開第0225286号明細書＜1987年6月10日公開＞、国際特許出願公開WO84/01786号明細書＜1984年5月10日公開＞）。
　してみると、相違点(1)に係る「天然t-PAによって示される血漿半減期よりも長い半減期を示すか、または天然t-PAによって示される浄化速度よりも遅い浄化速度を示す」「変異ヒトt-PAタンパク質」を開発する課題は、医薬組成物のみを唯一の用途とするt-PAにとっての周知の課題であり、それを遺伝子工学的にアミノ酸配列を改変することにより解決しようとすることも周知であったといえるから、公知のt-PAのアミノ酸改変体に対して半減期の長さを調べてみようとすることは当業者がむしろ当然に行うことである。
　
（相違点(2)に対する検討）
　次に、上記課題を解決するための本件発明に係る技術手段に関する相違点(2)を検討する。
　引用例1〜3に記載された「変異ヒトt-PAタンパク質」はいずれも、t-PAの医薬品としての利点であるフィブリン親和性が天然t-PAと遜色ないことを確認していることから、医薬品として用いるためのt-PAの改良を目的としてヒトt-PAの改変体を作成していることは明らかである。しかるに、引用例1〜3に記載された「変異ヒトt-PAタンパク質」に対して、周知の課題である半減期の延長や浄化速度の遅延を達成し得るか否かについても、当業者であればフィブリン親和性に併せて検証するものと期待される。
　
　これに対して、本件請求人は、平成12年4月3日付け回答書において「半減期の極めて短い天然t-PAを改良して半減期の一層長いt-PA誘導体を開発するという課題が本願出願当時（優先日）に周知であったにしても、引例1〜5に記載されているような特定ドメインが欠失したt-PA誘導体あるいは特定のアミノ酸残基が置換されたt-PA誘導体をかかる課題を解決するための手段の対象として採用することが当業者にとって容易であったとは到底思えない」と主張している。
　しかしながら、本件発明に係る特定の欠失部位が、ほぼ同一の位置にあるのであるから、効果上の差異があるとは考えられず、この点について審尋した当審の平成11年11月29日付け審尋書における指摘に対して本件請求人は、本件発明の「特定の」アミノ酸残基の欠失したt-PA誘導体が格別な差異を有することを立証していない。してみれば、効果上の差異がみられない以上、「特定の」アミノ酸残基を選択した点に格別の創意工夫が見出せないことは前述した通りである。
　
（相違点(3)に対する検討）
　引用例4及び5に記載されいるように、アミノ酸275の位置がGluに置換されたヒトt-PAが医薬品として優れていることは優先日前公知であったことから、この公知技術を必要に応じて更に適用することは当業者が適宜なし得たことである。
　
　したがって、本願発明1は、引用例1〜5に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　
（本願発明2及び3について）
　本願発明2（変異ヒトt-PAタンパク質を得る方法）及び本願発明3（薬学的t-PA調製物の製造方法）は、その対象物が、請求項1に特定された「変異ヒトt-PAタンパク質」である点で特徴を有するのみであって、当該方法に含まれるその他の工程は当該技術分野の常套手段であることから、前述した理由により、本願発明2及び3も引用例1〜5に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　
　
IV．むすび
　以上のとおりであるから、本願発明1乃至3は、上記引用例1〜5に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。