【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015519334.tif 000001
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、：
Ｒ１はＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化２】
2015519334.tif 000002
【化３】
2015519334.tif 000003
【化４】
2015519334.tif 000004
【化５】
2015519334.tif 000005
【化６】
2015519334.tif 000006
【化７】
2015519334.tif 000007
【化８】
2015519334.tif 000008
【化９】
2015519334.tif 000009
【化１０】
2015519334.tif 000010
【化１１】
2015519334.tif 000011
【化１２】
2015519334.tif 000012
【化１３】
2015519334.tif 000013
【化１４】
2015519334.tif 000014
【化１５】
2015519334.tif 000015
【化１６】
2015519334.tif 000016
【化１７】
2015519334.tif 000017
【化１８】
2015519334.tif 000018
【化１９】
2015519334.tif 000019
【化２０】
2015519334.tif 000020
【化２１】
2015519334.tif 000021
【化２２】
2015519334.tif 000022
又は
【化２３】
2015519334.tif 000023
Ｒ２は以下を表し、
【化２４】
2015519334.tif 000024
【化２５】
2015519334.tif 000025
【化２６】
2015519334.tif 000026
【化２７】
2015519334.tif 000027
【化２８】
2015519334.tif 000028
【化２９】
2015519334.tif 000029
【化３０】
2015519334.tif 000030
【化３１】
2015519334.tif 000031
【化３２】
2015519334.tif 000032
【化３３】
2015519334.tif 000033
【化３４】
2015519334.tif 000034
【化３５】
2015519334.tif 000035
【化３６】
2015519334.tif 000036
【化３７】
2015519334.tif 000037
【化３８】
2015519334.tif 000038
【化３９】
2015519334.tif 000039
【化４０】
2015519334.tif 000040
【化４１】
2015519334.tif 000041
【化４２】
2015519334.tif 000042
【化４３】
2015519334.tif 000043
【化４４】
2015519334.tif 000044
【化４５】
2015519334.tif 000045
【化４６】
2015519334.tif 000046
【化４７】
2015519334.tif 000047
又は
【化４８】
2015519334.tif 000048
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化４９】
2015519334.tif 000049
式ＩＩ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１はＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化５０】
2015519334.tif 000050
【化５１】
2015519334.tif 000051
【化５２】
2015519334.tif 000052
【化５３】
2015519334.tif 000053
【化５４】
2015519334.tif 000054
【化５５】
2015519334.tif 000055
【化５６】
2015519334.tif 000056
【化５７】
2015519334.tif 000057
【化５８】
2015519334.tif 000058
【化５９】
2015519334.tif 000059
【化６０】
2015519334.tif 000060
【化６１】
2015519334.tif 000061
【化６２】
2015519334.tif 000062
【化６３】
2015519334.tif 000063
【化６４】
2015519334.tif 000064
【化６５】
2015519334.tif 000065
【化６６】
2015519334.tif 000066
【化６７】
2015519334.tif 000067
【化６８】
2015519334.tif 000068
【化６９】
2015519334.tif 000069
【化７０】
2015519334.tif 000070
又は
【化７１】
2015519334.tif 000071
Ｒ２は以下を表し、
【化７２】
2015519334.tif 000072
【化７３】
2015519334.tif 000073
【化７４】
2015519334.tif 000074
【化７５】
2015519334.tif 000075
【化７６】
2015519334.tif 000076
【化７７】
2015519334.tif 000077
【化７８】
2015519334.tif 000078
【化７９】
2015519334.tif 000079
【化８０】
2015519334.tif 000080
【化８１】
2015519334.tif 000081
【化８２】
2015519334.tif 000082
【化８３】
2015519334.tif 000083
【化８４】
2015519334.tif 000084
【化８５】
2015519334.tif 000085
【化８６】
2015519334.tif 000086
【化８７】
2015519334.tif 000087
【化８８】
2015519334.tif 000088
【化８９】
2015519334.tif 000089
【化９０】
2015519334.tif 000090
【化９１】
2015519334.tif 000091
【化９２】
2015519334.tif 000092
【化９３】
2015519334.tif 000093
【化９４】
2015519334.tif 000094
【化９５】
2015519334.tif 000095
又は
【化９６】
2015519334.tif 000096
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【請求項３】
式Ｉａの化合物：
【化９７】
2015519334.tif 000097
式Ｉａ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１はＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化９８】
2015519334.tif 000098
【化９９】
2015519334.tif 000099
【化１００】
2015519334.tif 000100
【化１０１】
2015519334.tif 000101
【化１０２】
2015519334.tif 000102
【化１０３】
2015519334.tif 000103
【化１０４】
2015519334.tif 000104
【化１０５】
2015519334.tif 000105
【化１０６】
2015519334.tif 000106
【化１０７】
2015519334.tif 000107
【化１０８】
2015519334.tif 000108
【化１０９】
2015519334.tif 000109
【化１１０】
2015519334.tif 000110
【化１１１】
2015519334.tif 000111
【化１１２】
2015519334.tif 000112
【化１１３】
2015519334.tif 000113
【化１１４】
2015519334.tif 000114
【化１１５】
2015519334.tif 000115
【化１１６】
2015519334.tif 000116
【化１１７】
2015519334.tif 000117
【化１１８】
2015519334.tif 000118
又は
【化１１９】
2015519334.tif 000119
Ｒ２は以下を表し、
【化１２０】
2015519334.tif 000120
【化１２１】
2015519334.tif 000121
【化１２２】
2015519334.tif 000122
【化１２３】
2015519334.tif 000123
【化１２４】
2015519334.tif 000124
【化１２５】
2015519334.tif 000125
【化１２６】
2015519334.tif 000126
【化１２７】
2015519334.tif 000127
【化１２８】
2015519334.tif 000128
【化１２９】
2015519334.tif 000129
【化１３０】
2015519334.tif 000130
【化１３１】
2015519334.tif 000131
【化１３２】
2015519334.tif 000132
【化１３３】
2015519334.tif 000133
【化１３４】
2015519334.tif 000134
【化１３５】
2015519334.tif 000135
【化１３６】
2015519334.tif 000136
【化１３７】
2015519334.tif 000137
【化１３８】
2015519334.tif 000138
【化１３９】
2015519334.tif 000139
【化１４０】
2015519334.tif 000140
【化１４１】
2015519334.tif 000141
【化１４２】
2015519334.tif 000142
【化１４３】
2015519334.tif 000143
又は
【化１４４】
2015519334.tif 000144
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２  又はＣＯＣＨ３である。
【請求項４】
式ＩＩａの化合物：
【化１４５】
2015519334.tif 000145
式ＩＩａ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化１４６】
2015519334.tif 000146
【化１４７】
2015519334.tif 000147
【化１４８】
2015519334.tif 000148
【化１４９】
2015519334.tif 000149
【化１５０】
2015519334.tif 000150
【化１５１】
2015519334.tif 000151
【化１５２】
2015519334.tif 000152
【化１５３】
2015519334.tif 000153
【化１５４】
2015519334.tif 000154
【化１５５】
2015519334.tif 000155
【化１５６】
2015519334.tif 000156
【化１５７】
2015519334.tif 000157
【化１５８】
2015519334.tif 000158
【化１５９】
2015519334.tif 000159
【化１６０】
2015519334.tif 000160
【化１６１】
2015519334.tif 000161
【化１６２】
2015519334.tif 000162
【化１６３】
2015519334.tif 000163
【化１６４】
2015519334.tif 000164
【化１６５】
2015519334.tif 000165
【化１６６】
2015519334.tif 000166
又は
【化１６７】
2015519334.tif 000167
Ｒ２は以下を表し、
【化１６８】
2015519334.tif 000168
【化１６９】
2015519334.tif 000169
【化１７０】
2015519334.tif 000170
【化１７１】
2015519334.tif 000171
【化１７２】
2015519334.tif 000172
【化１７３】
2015519334.tif 000173
【化１７４】
2015519334.tif 000174
【化１７５】
2015519334.tif 000175
【化１７６】
2015519334.tif 000176
【化１７７】
2015519334.tif 000177
【化１７８】
2015519334.tif 000178
【化１７９】
2015519334.tif 000179
【化１８０】
2015519334.tif 000180
【化１８１】
2015519334.tif 000181
【化１８２】
2015519334.tif 000182
【化１８３】
2015519334.tif 000183
【化１８４】
2015519334.tif 000184
【化１８５】
2015519334.tif 000185
【化１８６】
2015519334.tif 000186
【化１８７】
2015519334.tif 000187
【化１８８】
2015519334.tif 000188
【化１８９】
2015519334.tif 000189
【化１９０】
2015519334.tif 000190
【化１９１】
2015519334.tif 000191
又は
【化１９２】
2015519334.tif 000192
ａは２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅは１、２又は６；と
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【請求項５】
請求項１、２、３、又は４に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により、それを必要とする患者に有効量で、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、アテローム血栓症、虚血、脳卒中、脳血栓症、動脈血栓症、血栓性脳血管障害、心血管疾患及び血栓のような、根本的な病因の治療又は管理のために処方されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】抗血小板薬のプロドラッグ
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年３月２４日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５２３２８（発明の名称「抗血小板薬のプロドラッグ」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８０２４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月７日に出願されたインド国特許出願番号１７７９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的にアテローム血栓症の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、立体異性体、鏡像異性体、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム血栓症は、既存のアテローム性動脈硬化症に重畳された血栓の形成を指す。この共通の病態生理学的プロセスの結果、大脳冠状動脈、又は末梢動脈循環に影響を与える病的な又は致命的な臨床虚血事象をもたらす。血小板は、血栓形成の開始及び進行において中心的なメディエーターであるため、抗血小板薬は、再発性虚血性事象を予防するための重要な薬剤として出現した。しかし、血管疾患を有する患者における経口抗血小板療法の選択（すなわち、虚血性脳卒中、冠動脈疾患［ＣＡＤ］、及び末梢動脈疾患［ＰＡＤ］）に関する論争が存在する。それは、アスピリンは高リスク患者の幅広い再発性アテローム血栓性イベント（約２５％の相対リスク減少）を防ぐことが確立されているが、クロピドグレル又はジピリダモールのような他の抗血小板薬を、単独で、又はアスピリンに追加した方より効果的であるかは不明瞭である。
【０００４】
この不確実性は、臨床診療に反映されている。：神経科医は、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）又は虚血性脳卒中の患者に対してジピリダモールとアスピリンを組み合わせて使用することを好む。；心臓専門医はＣＡＤの患者のためにアスピリン、クロピドグレル、又はそれらの組み合わせを使用する。；そして、ＰＡＤを有する患者において、最適な抗血小板治療の選択肢に関するデータは少数しか存在していない。臨床診療におけるこの不均一性は、臨床医は各血管の状態が異なっていることを信じていることを示唆している。
【０００５】
動脈血栓形成を防止することができる。；アテローム硬化性心疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、突然心臓死）、ならびに経皮的介入の合併症の大部分の主要な後遺症を防止することができる。；静脈血栓とは対照的に、動脈血栓は血小板が豊富であり、それらの予防に抗血小板療法が中心的であった。最近まで、我々の抗血小板装備一式は、アスピリンに限られていた。今日、我々は特定の臨床シナリオで抗血小板保護を最適化することができるように、選択できる非常に幅広い抗血小板薬の選択肢を有している。もちろん、血小板阻害の臨床的利点は、外科的及び非外科的出血両者に関連したリスクを比較検討されなければならない。
【０００６】
特に外科的環境で増加した出血性リスクの可能性。  今後数ヶ月又は数年、患者にとって、２もしくは３つの異なる抗血小板薬で治療されている間に緊急外科手術を要求することは珍しいことではない場合がある。したがって、心臓専門医が外科的出血に関連する潜在的なリスクを正当に評価するように、外科医も抗血小板療法の臨床的利益を理解することが重要である。
【０００７】
多くの場合、急性の病態に対処することは、根底の病理及び疾患の症状を処理することに依存している。アテローム血栓症の治療への新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、化合物とその化合物を含む組成物とそれらを使用したアテローム血栓症などの症状の影響を治療、予防及び／又は改善するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物又はその中間体及び1つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、アテローム血栓症及びその関連合併症の治療に使用することができる。
【化１】
2015519334.tif 000193
式Ｉ
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ又は薬学上許容される塩の化合物及び組成物に関する。
【化２】
2015519334.tif 000194
式Ｉ
【００１１】
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化３】
2015519334.tif 000195
【化４】
2015519334.tif 000196
【化５】
2015519334.tif 000197
【化６】
2015519334.tif 000198
【化７】
2015519334.tif 000199
【化８】
2015519334.tif 000200
【化９】
2015519334.tif 000201
【化１０】
2015519334.tif 000202
【化１１】
2015519334.tif 000203
【化１２】
2015519334.tif 000204
【化１３】
2015519334.tif 000205
【化１４】
2015519334.tif 000206
【化１５】
2015519334.tif 000207
【化１６】
2015519334.tif 000208
【化１７】
2015519334.tif 000209
【化１８】
2015519334.tif 000210
【化１９】
2015519334.tif 000211
【化２０】
2015519334.tif 000212
【化２１】
2015519334.tif 000213
【化２２】
2015519334.tif 000214
【化２３】
2015519334.tif 000215
又は
【化２４】
2015519334.tif 000216
【００１２】
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化２５】
2015519334.tif 000217
【化２６】
2015519334.tif 000218
【化２７】
2015519334.tif 000219
【化２８】
2015519334.tif 000220
【化２９】
2015519334.tif 000221
【化３０】
2015519334.tif 000222
【化３１】
2015519334.tif 000223
【化３２】
2015519334.tif 000224
【化３３】
2015519334.tif 000225
【化３４】
2015519334.tif 000226
【化３５】
2015519334.tif 000227
【化３６】
2015519334.tif 000228
【化３７】
2015519334.tif 000229
【化３８】
2015519334.tif 000230
【化３９】
2015519334.tif 000231
【化４０】
2015519334.tif 000232
【化４１】
2015519334.tif 000233
【化４２】
2015519334.tif 000234
【化４３】
2015519334.tif 000235
【化４４】
2015519334.tif 000236
【化４５】
2015519334.tif 000237
【化４６】
2015519334.tif 000238
【化４７】
2015519334.tif 000239
【化４８】
2015519334.tif 000240
又は
【化４９】
2015519334.tif 000241
【００１３】
ａはそれぞれ２、３又は７；
ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１４】
本発明は、本明細書中の式ＩＩ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式ＩＩの化合物、又はその中間体及び1つ以上の薬学上受容可能な担体、溶媒又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、アテローム血栓症及びその関連合併症の治療に使用することができる。
【化５０】
2015519334.tif 000242
式ＩＩ
【００１５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ又はその薬学上許容される塩の化合物及び組成物に関する。
【化５１】
2015519334.tif 000243
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化５１】
2015519334.tif 000244
【化５２】
2015519334.tif 000245
【化５３】
2015519334.tif 000246
【化５４】
2015519334.tif 000247
【化５５】
2015519334.tif 000248
【化５６】
2015519334.tif 000249
【化５７】
2015519334.tif 000250
【化５８】
2015519334.tif 000251
【化５９】
2015519334.tif 000252
【化６０】
2015519334.tif 000253
【化６１】
2015519334.tif 000254
【化６２】
2015519334.tif 000255
【化６３】
2015519334.tif 000256
【化６４】
2015519334.tif 000257
【化６５】
2015519334.tif 000258
【化６６】
2015519334.tif 000259
【化６７】
2015519334.tif 000260
【化６８】
2015519334.tif 000261
【化６９】
2015519334.tif 000262
【化７０】
2015519334.tif 000263
【化７１】
2015519334.tif 000264
又は
2015519334.tif 000265
【００１６】
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化７２】
2015519334.tif 000266
【化７３】
2015519334.tif 000267
【化７４】
2015519334.tif 000268
【化７５】
2015519334.tif 000269
【化７６】
2015519334.tif 000270
【化７７】
2015519334.tif 000271
【化７８】
2015519334.tif 000272
【化７９】
2015519334.tif 000273
【化８０】
2015519334.tif 000274
【化８１】
2015519334.tif 000275
【化８２】
2015519334.tif 000276
【化８３】
2015519334.tif 000277
【化８４】
2015519334.tif 000278
【化８５】
2015519334.tif 000279
【化８６】
2015519334.tif 000280
【化８７】
2015519334.tif 000281
【化８８】
2015519334.tif 000282
【化８９】
2015519334.tif 000283
【化９０】
2015519334.tif 000284
【化９１】
2015519334.tif 000285
【化９２】
2015519334.tif 000286
【化９３】
2015519334.tif 000287
【化９４】
2015519334.tif 000288
【化９５】
2015519334.tif 000289
又は
【化９６】
2015519334.tif 000290
【００１７】
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１８】
例示的な実施形態では、 式Ｉの化合物の例は以下である。：
【化９７】
2015519334.tif 000291
（１−１）
【化９８】
2015519334.tif 000292
（１−２）
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの活性代謝物の化合物及び組成物、式Ｉａ又はその薬学上許容される塩に関し、
【化９９】
2015519334.tif 000293
式Ｉａ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、                                                                                                                  
【化１００】
2015519334.tif 000294
【化１０１】
2015519334.tif 000295
【化１０２】
2015519334.tif 000296
【化１０３】
2015519334.tif 000297
【化１０４】
2015519334.tif 000298
【化１０５】
2015519334.tif 000299
【化１０６】
2015519334.tif 000300
【化１０７】
2015519334.tif 000301
【化１０８】
2015519334.tif 000302
【化１０９】
2015519334.tif 000303
【化１１０】
2015519334.tif 000304
【化１１１】
2015519334.tif 000305
【化１１２】
2015519334.tif 000306
【化１１３】
2015519334.tif 000307
【化１１４】
2015519334.tif 000308
【化１１５】
2015519334.tif 000309
【化１１６】
2015519334.tif 000310
【化１１７】
2015519334.tif 000311
【化１１８】
2015519334.tif 000312
【化１１９】
2015519334.tif 000313
【化１２０】
2015519334.tif 000314
又は
【化１２１】
2015519334.tif 000315
【００２０】
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化１２２】
2015519334.tif 000316
【化１２３】
2015519334.tif 000317
【化１２４】
2015519334.tif 000318
【化１２５】
2015519334.tif 000319
【化１２６】
2015519334.tif 000320
【化１２７】
2015519334.tif 000321
【化１２８】
2015519334.tif 000322
【化１２９】
2015519334.tif 000323
【化１３０】
2015519334.tif 000324
【化１３１】
2015519334.tif 000325
【化１３２】
2015519334.tif 000326
【化１３３】
2015519334.tif 000327
【化１３４】
2015519334.tif 000328
【化１３５】
2015519334.tif 000329
【化１３６】
2015519334.tif 000330
【化１３７】
2015519334.tif 000331
【化１３８】
2015519334.tif 000332
【化１３９】
2015519334.tif 000333
【化１４０】
2015519334.tif 000334
【化１４１】
2015519334.tif 000335
【化１４２】
2015519334.tif 000336
【化１４３】
2015519334.tif 000337
【化１４４】
2015519334.tif 000338
【化１４５】
2015519334.tif 000339
又は
【化１４６】
2015519334.tif 000340
【００２１】
ａはそれぞれ２、３又は７；各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００２２】
例示的な実施形態において、式Ｉａの化合物の例を以下に記載する。：
【化１４７】
2015519334.tif 000341
（１ａ−１）
【化１４８】
2015519334.tif 000342
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの活性代謝物、式ＩＩａあるいはその薬学上許容な塩の化合物及び構成に関する。
【化１４９】
2015519334.tif 000343
式ＩＩａ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化１５０】
2015519334.tif 000344
【化１５１】
2015519334.tif 000345
【化１５２】
2015519334.tif 000346
【化１５３】
2015519334.tif 000347
【化１５４】
2015519334.tif 000348
【化１５５】
2015519334.tif 000349
【化１５６】
2015519334.tif 000350
【化１５７】
2015519334.tif 000351
【化１５８】
2015519334.tif 000352
【化１５９】
2015519334.tif 000353
【化１６０】
2015519334.tif 000354
【化１６１】
2015519334.tif 000355
【化１６２】
2015519334.tif 000356
【化１６３】
2015519334.tif 000357
【化１６４】
2015519334.tif 000358
【化１６５】
2015519334.tif 000359
【化１６６】
2015519334.tif 000360
【化１６７】
2015519334.tif 000361
【化１６８】
2015519334.tif 000362
【化１６９】
2015519334.tif 000363
【化１７０】
2015519334.tif 000364
又は
【化１７１】
2015519334.tif 000365
【００２４】
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化１７２】
2015519334.tif 000366
【化１７３】
2015519334.tif 000367
【化１７４】
2015519334.tif 000368
【化１７５】
2015519334.tif 000369
【化１７６】
2015519334.tif 000370
【化１７７】
2015519334.tif 000371
【化１７８】
2015519334.tif 000372
【化１７９】
2015519334.tif 000373
【化１８０】
2015519334.tif 000374
【化１８１】
2015519334.tif 000375
【化１８２】
2015519334.tif 000376
【化１８３】
2015519334.tif 000377
【化１８４】
2015519334.tif 000378
【化１８５】
2015519334.tif 000379
【化１８６】
2015519334.tif 000380
【化１８７】
2015519334.tif 000381
【化１８８】
2015519334.tif 000382
【化１８９】
2015519334.tif 000383
【化１９０】
2015519334.tif 000384
【化１９１】
2015519334.tif 000385
【化１９２】
2015519334.tif 000386
【化１９３】
2015519334.tif 000387
【化１９４】
2015519334.tif 000388
【化１９５】
2015519334.tif 000389
又は
【化１９６】
2015519334.tif 000390
【００２５】
ａはそれぞれ２、３又は７；
ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００２６】
本明細書で本出願は、本明細書で開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、アテローム血栓症又は関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００２７】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００２８】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、アテローム血栓症又は関連する合併症の治療に使用するための指示書を含み得る。
【００２９】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、代謝状態、慢性の疾患又は障害、肝臓、がん、神経、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、血管又は眼合併症から顕在化するアテローム血栓症又は関連合併症を患っている患者を治療する方法を提供する。
【００３０】
例示的な実施形態が、例として、非限定的に添付の図面中に描かれる。その中で、同様の参照番号は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式Ｉのための１３Ｃ及び１Ｈ−ＮＭＲの結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３３】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａまたは式ＩＩａの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａまたは式ＩＩａ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００３４】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３５】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００３６】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００３７】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００３８】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００３９】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００４０】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００４２】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、１つまたは複数の対象組成物のホストへの投与を含む。それは望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の発現前に投与されるならば、すなわちその処置は予防的であり、例えば、望ましくない状態の進行から宿主を守る。一方、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態または副作用を減少、改善、または安定させることを意図している）。
【００４３】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の定義された時間窓（予測窓）内の異常もしくは合併症および／または末端血小板凝集または障害および／または死（すなわち、死亡率）を患う疾患患者関連性確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は期間であり、その中で被験体は予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を進行させていく。予測窓は本発明の方法による分析時の被験体の全余寿命とすることができる。
【００４４】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、てんかん、片頭痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、痛み、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、多発性硬化症、バッテン病、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、群発頭痛、うつ病、線維筋痛、性機能障害、ルー・ゲーリック病としても知られる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痙攣、部分的発作、又は部分的な補助的療法として、ミオクローヌス、強直間代発作、気分安定剤、双極性障害、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、自閉症、双極性障害及び不安障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極度の痛み障害、ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、及び被験者の心的外傷後ストレス障害を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００４５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４７】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００４８】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４９】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００５０】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００５１】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００５２】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００５３】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００５４】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａ）を組み込む。式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００５５】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００５６】
式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、又は式ＩＩａの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内にインシツで置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００５７】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００５８】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００５９】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００６０】
有効な量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００６１】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。
【００６２】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００６３】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００６４】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、または式ＩＩａの化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、または式ＩＩａの化合物、又は式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、または式ＩＩａの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００６５】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００６６】
投与量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００６７】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００６８】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００６９】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００７０】
上述のように、錠剤の核は一つまたは複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体および共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７３】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００７５】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００７７】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００７８】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００７９】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００８０】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００８１】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００８２】
例えば、「レミントン‐薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００８３】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００８４】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００８５】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００８６】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００８７】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００８８】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００８９】
式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、式ＩＩａ又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００９０】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００９１】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００９２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００９３】
本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００９４】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。
【００９５】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００９６】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００９７】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００９８】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００９９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【０１００】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【０１０１】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。
【０１０２】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【０１０３】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【０１０４】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【０１０５】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【０１０６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【０１０７】
アテローム血栓症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書において、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、アテローム血栓症を治療するための方法を提供する。：
【化１９７】
2015519334.tif 000391
式Ｉ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化１９７】
2015519334.tif 000392
【化１９８】
2015519334.tif 000393
【化１９９】
2015519334.tif 000394
【化２００】
2015519334.tif 000395
【化２０１】
2015519334.tif 000396
【化２０２】
2015519334.tif 000397
【化２０３】
2015519334.tif 000398
【化２０４】
2015519334.tif 000399
【化２０５】
2015519334.tif 000400
【化２０６】
2015519334.tif 000401
【化２０７】
2015519334.tif 000402
【化２０８】
2015519334.tif 000403
【化２０９】
2015519334.tif 000404
【化２１０】
2015519334.tif 000405
【化２１１】
2015519334.tif 000406
【化２１２】
2015519334.tif 000407
【化２１３】
2015519334.tif 000408
【化２１４】
2015519334.tif 000409
【化２１５】
2015519334.tif 000410
【化２１６】
2015519334.tif 000411
【化２１７】
2015519334.tif 000412
又は
【化２１８】
2015519334.tif 000413
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化２１９】
2015519334.tif 000414
【化２２０】
2015519334.tif 000415
【化２２１】
2015519334.tif 000416
【化２２２】
2015519334.tif 000417
【化２２３】
2015519334.tif 000418
【化２２４】
2015519334.tif 000419
【化２２５】
2015519334.tif 000420
【化２２６】
2015519334.tif 000421
【化２２７】
2015519334.tif 000422
【化２２８】
2015519334.tif 000423
【化２２９】
2015519334.tif 000424
【化２３０】
2015519334.tif 000425
【化２３１】
2015519334.tif 000426
【化２３２】
2015519334.tif 000427
【化２３３】
2015519334.tif 000428
【化２３４】
2015519334.tif 000429
【化２３５】
2015519334.tif 000430
【化２３６】
2015519334.tif 000431
【化２３７】
2015519334.tif 000432
【化２３８】
2015519334.tif 000433
【化２３９】
2015519334.tif 000434
【化２４０】
2015519334.tif 000435
【化２４１】
2015519334.tif 000436
【化２４２】
2015519334.tif 000437
又は
【化２４３】
2015519334.tif 000438
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、または６である；
ｅはそれぞれ１、２または６である；
ｃおよびｄはそれぞれ−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。
【０１０８】
アテローム血栓症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書において、アテローム血栓症を治療する式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【化２４４】
2015519334.tif 000439
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１は独立してＤ、Ｈ、メチルを表し
【化２４５】
2015519334.tif 000440
【化２４６】
2015519334.tif 000441
【化２４７】
2015519334.tif 000442
【化２４８】
2015519334.tif 000443
【化２４９】
2015519334.tif 000444
【化２５０】
2015519334.tif 000445
【化２５１】
2015519334.tif 000446
【化２５２】
2015519334.tif 000447
【化２５３】
2015519334.tif 000448
【化２５４】
2015519334.tif 000449
【化２５５】
2015519334.tif 000450
【化２５６】
2015519334.tif 000451
【化２５７】
2015519334.tif 000452
【化２５８】
2015519334.tif 000453
【化２５９】
2015519334.tif 000454
【化２６０】
2015519334.tif 000455
【化２６１】
2015519334.tif 000456
【化２６２】
2015519334.tif 000457
【化２６３】
2015519334.tif 000458
【化２６４】
2015519334.tif 000459
【化２６５】
2015519334.tif 000460
又は
【化２６６】
2015519334.tif 000461
Ｒ２は独立して以下を表し、
【化２６７】
2015519334.tif 000462
【化２６８】
2015519334.tif 000463
【化２６９】
2015519334.tif 000464
【化２７０】
2015519334.tif 000465
【化２７１】
2015519334.tif 000466
【化２７２】
2015519334.tif 000467
【化２７３】
2015519334.tif 000468
【化２７４】
2015519334.tif 000469
【化２７５】
2015519334.tif 000470
【化２７６】
2015519334.tif 000471
【化２７７】
2015519334.tif 000472
【化２７８】
2015519334.tif 000473
【化２７９】
2015519334.tif 000474
【化２８０】
2015519334.tif 000475
【化２８１】
2015519334.tif 000476
【化２８２】
2015519334.tif 000477
【化２８３】
2015519334.tif 000478
【化２８４】
2015519334.tif 000479
【化２８５】
2015519334.tif 000480
【化２８６】
2015519334.tif 000481
【化２８７】
2015519334.tif 000482
【化２８８】
2015519334.tif 000483
【化２８９】
2015519334.tif 000484
【化２９０】
2015519334.tif 000485
又は
【化２９１】
2015519334.tif 000486
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。  
【０１０９】
アテローム血栓症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書において、式Ｉａの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、アテローム血栓症を治療するための方法を提供する。：
【化２９２】
2015519334.tif 000487
式Ｉａ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化２９３】
2015519334.tif 000488
【化２９４】
2015519334.tif 000489
【化２９５】
2015519334.tif 000490
【化２９６】
2015519334.tif 000491
【化２９７】
2015519334.tif 000492
【化２９８】
2015519334.tif 000493
【化２９９】
2015519334.tif 000494
【化３００】
2015519334.tif 000495
【化３０１】
2015519334.tif 000496
【化３０２】
2015519334.tif 000497
【化３０３】
2015519334.tif 000498
【化３０４】
2015519334.tif 000499
【化３０５】
2015519334.tif 000500
【化３０６】
2015519334.tif 000501
【化３０７】
2015519334.tif 000502
【化３０８】
2015519334.tif 000503
【化３０９】
2015519334.tif 000504
【化３１０】
2015519334.tif 000505
【化３１１】
2015519334.tif 000506
【化３１２】
2015519334.tif 000507
【化３１３】
2015519334.tif 000508
又は
【化３１４】
2015519334.tif 000509
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化３１５】
2015519334.tif 000510
【化３１６】
2015519334.tif 000511
【化３１７】
2015519334.tif 000512
【化３１８】
2015519334.tif 000513
【化３１９】
2015519334.tif 000514
【化３２０】
2015519334.tif 000515
【化３２１】
2015519334.tif 000516
【化３２２】
2015519334.tif 000517
【化３２３】
2015519334.tif 000518
【化３２４】
2015519334.tif 000519
【化３２５】
2015519334.tif 000520
【化３２６】
2015519334.tif 000521
【化３２７】
2015519334.tif 000522
【化３２８】
2015519334.tif 000523
【化３２９】
2015519334.tif 000524
【化３３０】
2015519334.tif 000525
【化３３１】
2015519334.tif 000526
【化３３２】
2015519334.tif 000527
【化３３３】
2015519334.tif 000528
【化３３４】
2015519334.tif 000529
【化３３５】
2015519334.tif 000530
【化３３６】
2015519334.tif 000531
【化３３７】
2015519334.tif 000532
【化３３８】
2015519334.tif 000533
又は
【化３３９】
2015519334.tif 000534
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。  
【０１１０】
アテローム血栓症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書において、式ＩＩａの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、アテローム血栓症を治療するための方法を提供する。：
【化３４０】
2015519334.tif 000535
式ＩＩａ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチルを表し、
【化３４１】
2015519334.tif 000536
【化３４２】
2015519334.tif 000537
【化３４３】
2015519334.tif 000538
【化３４４】
2015519334.tif 000539
【化３４５】
2015519334.tif 000540
【化３４６】
2015519334.tif 000541
【化３４７】
2015519334.tif 000542
【化３４８】
2015519334.tif 000543
【化３４９】
2015519334.tif 000544
【化３５０】
2015519334.tif 000545
【化３５１】
2015519334.tif 000546
【化３５２】
2015519334.tif 000547
【化３５３】
2015519334.tif 000548
【化３５４】
2015519334.tif 000549
【化３５５】
2015519334.tif 000550
【化３５６】
2015519334.tif 000551
【化３５７】
2015519334.tif 000552
【化３５８】
2015519334.tif 000553
【化３５９】
2015519334.tif 000554
【化３６０】
2015519334.tif 000555
【化３６１】
2015519334.tif 000556
又は
【化３６２】
2015519334.tif 000557
Ｒ２はそれぞれ以下を表し、
【化３６３】
2015519334.tif 000558
【化３６４】
2015519334.tif 000559
【化３６５】
2015519334.tif 000560
【化３６６】
2015519334.tif 000561
【化３６７】
2015519334.tif 000562
【化３６８】
2015519334.tif 000563
【化３６９】
2015519334.tif 000564
【化３７０】
2015519334.tif 000565
【化３７１】
2015519334.tif 000566
【化３７２】
2015519334.tif 000567
【化３７３】
2015519334.tif 000568
【化３７４】
2015519334.tif 000569
【化３７５】
2015519334.tif 000570
【化３７６】
2015519334.tif 000571
【化３７７】
2015519334.tif 000572
【化３７８】
2015519334.tif 000573
【化３７９】
2015519334.tif 000574
【化３８０】
2015519334.tif 000575
【化３８１】
2015519334.tif 000576
【化３８２】
2015519334.tif 000577
【化３８３】
2015519334.tif 000578
【化３８４】
2015519334.tif 000579
【化３８５】
2015519334.tif 000580
【化３８６】
2015519334.tif 000581
又は
【化３８０】
2015519334.tif 000582
ａはそれぞれ２、３又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６；
ｅはそれぞれ１、２又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物を使用する方法：
【０１１１】
本発明はまた、アテローム血栓症、虚血、脳卒中、脳血栓症、動脈血栓症、血栓性脳血管障害、心血管疾患及び血栓の治療又は管理のための方法を含有する。
式Ｉａ及び式ＩＩａの化合物を作製するための方法：
【実施例１】
【０１１２】
式Ｉａの化合物を作成するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に述べられ、スキーム１で一般化される。
スキーム１  ：
【化３８１】
2015519334.tif 000583
【０１１３】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化３８２】
2015519334.tif 000584
【０１１４】
臭素（１７６ｇ、１．１ｍｏｌ）を２−（２−クロロフェニル）アセトニトリル１（１５１．５ｇ、１ｍｏｌ）に３時間にわたって加え、１０５〜１１０℃で撹拌しながら、さらに３時間反応させた。次に、酢酸ブチル（２５０ｍｌ）及び硫酸水素ナトリウム（１１．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３０℃で添加した。１５分間の撹拌後、混合物を濾過し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去は、真空中で行い、２（２００ｇ、８６％）：融点：１１０℃／１５ｍｍＨｇ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３  （１Ｈ、ｍ）、７．３８から７．４５（４Ｈ、ｍ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）を得た。
【０１１５】
ステップ−２：化合物４の合成：
【化３８３】
2015519334.tif 000585
【０１１６】
３（９８．７ｇ、０．４３ｍｏｌ）、２（７０．２ｇ、０．４ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８４ｇ、１．０ｍｏｌ）、及びメタノール（３００ｍｌ）を合わせ、３時間還流した。次いで混合物を、３０分以上５℃で攪拌し、濾過し、水及び冷メタノールで洗浄し、乾燥させて４（９８ｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．７２  （４Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ）５．１）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ）５．１）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ、  ｄ、Ｊ）１３．７）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ）１３．７）、２．８−３．０（４Ｈ、ｍ）。
【０１１７】
ステップ−３：化合物５の合成：
【化３８４】
2015519334.tif 000586
【０１１８】
４（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合液、トリエチル塩化．ＴＥＢＡ（１．０ｇ）、水酸化ナトリウム（水溶液３６０ｇ、４０〜５０％）、及びブタノール（１００ｍｌ）を１２時間還流した。室温に冷却後、溶液をｐＨ８にＨＣｌ（水溶液３５から３７％）で中和してｐＨ４−５に酢酸で酸性化した。懸濁液を濾過し、洗浄し、乾燥させ、５（６１ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３から１４．３（１Ｈ、ｂｒ）、７．３５から７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈｄ、Ｊ）５．１）、６．８（１Ｈ、ｄ、Ｊ）５．１）、４．７（１Ｈ、ｓ）、３．６１から３．６５（２Ｈ、ＤＤ、Ｊ）１０．８）、２．７８から２．８５（４Ｈ、Ｍ）。
【０１１９】
ステップ−４：化合物６の合成：
【化３８５】
2015519334.tif 000587
【０１２０】
酸５（６０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）の混合物、ＴＥＢＡ（１．２ｇ）、メタノール（２５０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２０％水溶液、６０ｇ）を３０分間還流した。約１０℃に冷却後、Ｍｅ２ＳＯ４（４０ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を滴下した。溶液を１２時間４０℃で反応させた。メタノールを除去した後、酢酸ブチル（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空により溶媒を除去した後、化合物６を褐色油状物として得た。（５４．７ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ）８．０）、７．５−７．６（３Ｈ、ｍ）、７．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ）５．２）、６．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ）４．７）、５．９（１Ｈ、ｓ）、４．２−４．４（２Ｈ、ｍ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、３．７−３．８（２Ｈ、ｍ）、３．２（２Ｈ、ｓ）。
【０１２１】
ステップ−５：化合物７の合成：
【化３８６】
2015519334.tif 000588
【０１２２】
Ｌ−ＣＳＡ．１Ｈ２Ｏ（１３．３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を室温でラセミ体６（３２ｇ、０．１０ｍｏｌ）及びトルエン（１４０ｍｌ）の溶液にバッチ式に添加した。５０℃で1時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、撹拌し、さらに４８時間播種した。その後、濾過し、洗浄し、乾燥させ、白色固体（２５．７ｇ、ｅｅ）９９．６％）を得た。白色固体の混合物（２５．７ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）を６時間還流した。混合物を−５℃に冷却した後、濾過し、冷アセトンで洗浄し、溶媒を蒸発させ、生成物７を得た。
【０１２３】
ステップ−６：化合物９の合成：
【化３８７】
2015519334.tif 000589
【０１２４】
ジメトキシメタン２５ｍｌ中、４：８ｍｏｌ等量比のＴｉＣｌ４／亜鉛（粉末、１００メッシュ）の事前に撹拌した混合物（３０分間、０℃）に化合物８（０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１〜２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋なＭＯＭ保護化合物９を得た。これらの方法で得られた生成物は分光法を用いることを特徴としている。
【０１２５】
ステップ−７：化合物１０の合成：
【化３８８】
2015519334.tif 000590
【０１２６】
化合物９（１ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り、室温で2時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ヨウ化メチレン（ＣＨ２Ｉ２）を３０分間ゆっくりと滴下した。その後、１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、更なる精製を必要とせず、次の工程で直接使用できる中間ヨード化合物１０を得た。
【０１２７】
ステップ−８：化合物１２の合成：
【化３８８】
2015519334.tif 000591
【０１２８】
ＲＢフラスコ内のシス５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸１１（１．０ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）に取り、２時間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、中間体１０（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分かけて滴下した。その後、１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、化合物１２を得るために１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
ステップ−９：化合物１３の合成：
【化３８９】
2015519334.tif 000592
【０１３０】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の化合物１２（１ｍｍｏｌ）にメタノール中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液を添加した（ＭｅＯＨ及びＣＨ３ＣＯＣｌ、０．５ｍｌから新たに製造）。反応混合物を、０℃に冷却する前に、室温で１２時間（ＴＬＣでモニターした）撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物は、最終化合物１３を得るために、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【実施例２】
【０１３１】
式ＩＩａの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載し、スキーム２に一般化される。
スキーム−２：
【化３９０】
2015519334.tif 000593
【０１３２】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化３９１】
2015519334.tif 000594
【０１３３】
活性マグネシウム（１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）を含有するＲＢに添加し、少しヨウ素を加え、反応混合物を攪拌し、これに化合物１（ＴＨＦ中２ｍｌ）をゆっくりと添加し、グリニャール試薬を生成するために攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、化合物２（ＴＨＦ中）を滴下し、室温で２時間反応混合物を撹拌した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物３を得るために、減圧下で蒸発させた。
【０１３４】
ステップ−２：化合物４の合成：
【化３９２】
2015519334.tif 000595
【０１３５】
化合物３（１ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．２ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、４時間８０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、固体スクシンイミドを除去するために濾過し、次いで濾液を水及びブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を回転蒸発により除去し、粗製生成物を、化合物４を得るために、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３６】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化３９２】
2015519334.tif 000596
【０１３７】
乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中の化合物５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで化合物４（２ｍｌ、ＤＣＭ中１．２ミリｍｏｌ）を同温度で３０分間滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣでモニターした）、溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、化合物６を産出するために、カラムに通して精製した。
【０１３８】
ステップ−４：化合物８の合成：
【化３９３】
2015519334.tif 000597
【０１３９】
ジメトキシメタン２５ｍｌ中の４：８ｍｏｌ当量比のＴｉＣｌ４／亜鉛（粉末、  １００メッシュ）の予め撹拌した（３０分間、０℃）混合物に、化合物７（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１〜２時間撹拌し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋なＭＯＭ保護化合物８を得る。これらのプロセスで得られた生成物は、分光学的方法を用いることを特徴としている。
【０１４０】
ステップ−５：化合物９の合成：
【化３９４】
2015519334.tif 000598
【０１４１】
化合物８（１ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り、２時間室温で撹拌し、次いで０℃に冷却し、ヨウ化メチレン（ＣＨ２Ｉ２）をゆっくりと３０分間かけて滴下した。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍｌ）、次いでブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、更なる精製を必要とせず次の工程で直接使用できる中間ヨード化合物９を得るために、減圧化で蒸発させた。
【０１４２】
ステップ−６：化合物１１の合成：
【化３９５】
2015519334.tif 000599
【０１４３】
ＲＢフラスコ内でシス−５、８、１１、１４、１７−エイコサペンタエン酸１０（１．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）に取り、２時間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、中間体９（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分間かけて滴下した。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、化合物１１を得るために、１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
ステップ−７：化合物１２の合成：
【化３９６】
2015519334.tif 000600
【０１４５】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の化合物１１（１ｍｍｏｌ）にメタノール中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液を添加した（ＭｅＯＨ及びＣＨ３ＣＯＣｌ、０．５ｍｌから新たに作成）。反応混合物を、０℃に冷却する前に、１２時間室温で撹拌し（ＴＬＣでモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物は、最終化合物１２を得るために、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４６】
化学式Ｉの合成物を作るのに有用な合成経路の例は、以下の実施例において述べられ、スキーム３で一般化される。
【実施例３】
【０１４７】
スキーム３：
【化３９７】
2015519334.tif 000601
【０１４８】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化３９８】
2015519334.tif 000602
【０１４９】
水（１５０ｍｌ）中の化合物１（１５ｇ、４６．６０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（５．８７３ｍｇ、６９．９１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間２５℃で攪拌した。反応が終わった後、それをＤＭ水で希釈し、ＭＴＢＥ（３×ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次のステップで使用する粗製生成物２（１３．５ｇ、９０％）を得るために、真空下で蒸発させた。
【０１５０】
ピリジン（１２５ｍｌ）中のＬｉＩの撹拌溶液（２０．７７４ｇ、１５５．２０６ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し、ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物２（１３．５ｇ、４１．９４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間１２０℃で攪拌した（シリカＴＬＣでモニターした）。その後、最大ピリジンを除去するために、４０℃で、回転蒸発蒸気下で濃縮し、ＤＭ水で希釈した。それを０℃に冷却し、酢酸（１０ｍｌ）でｐＨ＝５．５まで酸性化した。次に、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色がかった黄色の固体として３（８ｇ、６１．９６％）を得るために、１００−２００のシリカゲルを用い、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製される粗製生成物を得た。
【０１５１】
ステップ−２：化合物５の合成：
【化３９９】
2015519334.tif 000603
【０１５２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及び４（３９３ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）を加え、２時間０℃で攪拌した。２時間後、ジヨードメタン（０．３６２ｍｌ、６．５１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４８時間５０℃で撹拌した（シリカＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした）。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、次いで、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、淡黄色の液体として化合物７を産出するために、１００−２００シリカゲルを用い、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物を得た。
【０１５３】
「サンプル」という用語は、体液の試料、分離した細胞の試料、又は組織若しくは器官からの試料を指す。体液のサンプルは周知技術によって得ることができ、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿の試料、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織又は器官によって、例えば、生検から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離又はセルソーティング等の分離技術によって体液又は組織若しくは器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は器官資料は、本明細書に記載のペプチドを発現又は生成する細胞、組織又は器官から得られる。
同等物
【０１５４】
本開示は、とりわけアテローム血栓症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。システム及び方法の多くの変形が、本明細書を検討することにより当業者には明らかになるであろう。特許請求されるシステム及び方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な同等物の範囲、及び明細書と共に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
引用による補充
【０１５５】
上に挙げた項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物及び特許、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられたように、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。