【手続補正書】
【提出日】平成26年11月10日(2014.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
これらの知見は、治療に意義ある用量で投与した大分子抗体がＢＢＢを通過し、有意でかつ持続性の脳への取り込みを生み出すができることの初の実証である。更に、これらの結果は、抗体親和性と脳の取り込みの程度との間の反比例の関係が、ＲＭＴダイナミックスの理解を増進することを実証している。この新規な見識は、様々な他の潜在的なＲＭＴ標的の様々に適用することができ、ＣＮＳへの抗体薬物送達におけるより効果的な戦略を提供する。更に、インビボでのこれらの結果は、二重特異性抗体が、標的抗体薬物の脳の浸透率を著しく増加させることによって、有望な抗アミロイド形成性治療薬の効力を向上させることができることを実証している。増強された薬物送達が、必要な治療的投与の減少に起因するため、潜在的な副作用の減少へとつながるので、これは非常に有利である可能性がある。より一般的に、この技術は、ＣＮＳ疾患の広い範囲の治療に適用される大きな可能性を有しており、より安全な抗体医薬を提供するための改善されたアプローチを表している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体がそれに結合した化合物を血液脳関門を通過して輸送するように、化合物に結合して血液脳関門受容体（ＢＢＢ−Ｒ）に低親和性で結合する抗体を血液脳関門に曝すことを含む、血液脳関門を横切る化合物を輸送する方法。
【請求項２】
化合物へのＣＮＳの曝露を増やす方法であって、該化合物がＢＢＢ−Ｒに低親和性で結合する抗体に結合し、これによってＣＮＳの化合物への曝露を増加させる方法。
【請求項３】
被験体に投与された化合物のクリアランスを減らす方法であって、該化合物がＢＢＢ−Ｒに低親和性で結合する抗体に結合し、これによって化合物のクリアランスが減少する方法。
【請求項４】
被験体に投与された化合物のＣＮＳにおける保持を増やす方法であって、該化合物がＢＢＢ−Ｒに低親和性で結合する抗体に結合し、これによって化合物のＣＮＳにおける保持が増加する方法。
【請求項５】
被検体のＣＮＳにおいて有効であるべき化合物の薬物動態及び／又は薬力学を最適化する方法であって、該化合物は、ＢＢＢ−Ｒに低親和性で結合する抗体に結合されており、その抗体は、化合物に結合後にＢＢＢ−Ｒに対するその親和性が、ＢＢＢを通過する化合物に結合した抗体の搬送量を生じるように選択され、ＣＮＳにおける化合物の薬物動態及び／又は薬力学を最適化する方法。
【請求項６】
ＢＢＢ−Ｒに結合し、かつ化合物に結合している抗体を含む、哺乳動物における神経障害を治療するための医薬であって、該抗体は、ＢＢＢ−Ｒに対して低い親和性を有するように選択され、それによって抗体及び結合した化合物のＣＮＳへの取り込みを改善する医薬。
【請求項７】
化合物が神経障害薬又は造影剤である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
増加又は減少がＢＢＢ−Ｒに対する低下した親和性を持たない典型的抗体に対して測定される、請求項２から４の何れかに記載の方法。
【請求項９】
抗体が一以上のその天然リガンドに対するＢＢＢ−Ｒの結合を阻害しない、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
血液脳関門が哺乳動物にある、請求項６に記載の医薬。
【請求項１１】
哺乳動物が神経障害を有する、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
神経障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳卒中、認知症、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パーキンソン病、ピック病、パジェット病、癌、および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１４】
抗体が、約１ｎＭから約１００μＭのＢＢＢ−Ｒに対するＩＣ５０を有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項１５】
ＩＣ５０が約５ｎＭから約１００μＭである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
ＩＣ５０が約５０ｎＭから約１００μＭである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
ＩＣ５０が約１００ｎＭから約１００μＭである、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
抗体が、約５ｎＭから約１０μＭのＢＢＢ−Ｒに対する親和性を有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項１９】
化合物に結合した抗体が、約３０ｎＭから約１μＭのＢＢＢ−Ｒに対する親和性を有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項２０】
ＢＢＢ−Ｒが、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ受容体）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質８（ＬＲＰ８）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）、及びヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項２１】
ＢＢＢ−Ｒがトランスフェリン受容体である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
抗体がトランスフェリンに対するＴｆＲの結合を阻害しない、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
化合物に結合した抗体が治療的投与量で投与される、請求項６に記載の医薬。
【請求項２４】
治療的投与量がＢＢＢ−Ｒ飽和である、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
抗体が多重特異性抗体であり、化合物が多重特異性抗体の一部を任意で形成する、請求項６に記載の医薬。
【請求項２６】
多重特異抗体がＢＢＢ−Ｒに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
脳の抗原が、β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）、Ａｂｅｔａ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、タウ、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）、α−シヌクレイン、ＣＤ２０、ハンチンチン、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、ガンマセクレターゼ、細胞死受容体６（ＤＲ６）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）、及びカスパーゼ６からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
多重特異性抗体がＴｆＲとＢＡＣＥ１の両方に結合する、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
多重特異性抗体がＴｆＲとＡｂｅｔａの両方に結合する、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３０】
抗体がＢＢＢ−Ｒに対して望ましく低い親和性を有するため、血液脳関門受容体（ＢＢＢ−Ｒ）に特異的な抗体を選択することを含む、ＢＢＢを通過して化合物を輸送するために有用な抗体を作成する方法。
【請求項３１】
ＢＢＢ−Ｒに対する親和性が約５ｎＭから約１０μＭである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗体が、約１ｎＭから約１００μＭのＢＢＢ−Ｒに対するＩＣ５０を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
抗体が、選択された抗体の親和性に基づいて抗体のパネルから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
抗体が親和性を有するように操作される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
抗体を治療用化合物と結合させることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
治療用化合物が神経障害薬である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＢＢＢ−Ｒに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む多重特異性抗体を作成することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
ＢＢＢ−Ｒに対する抗体の親和性が、約５ｎＭから約１０μＭである、ＢＢＢ−Ｒに結合する抗体。
【請求項３９】
親和性が約２０ｎＭから約１μＭである、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
ＢＢＢ−Ｒが、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ受容体）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質８（ＬＲＰ８）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質３８（ＬＲＰ１）、及びヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）からなる群から選択される、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４１】
ＢＢＢ−Ｒがトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）である、請求項４０に記載の抗体。
【請求項４２】
ＢＢＢ−Ｒがインスリン受容体である、請求項４０に記載の抗体。
【請求項４３】
ＢＢＢ−ＲがヒトＢＢＢ−Ｒである、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４４】
神経障害薬と結合した、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４５】
ＢＢＢ−Ｒに結合する第一の抗原結合部位と脳の抗原に結合する第二の抗原結合部位を含む多重特異性抗体である、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
脳の抗原が、β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）、Ａｂｅｔａ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、タウ、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）、α−シヌクレイン、ＣＤ２０、ハンチンチン、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、ガンマセクレターゼ、細胞死受容体６（ＤＲ６）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）、及びカスパーゼ６からなる群から選択される、請求項４５に記載の抗体。
【請求項４７】
脳の抗原がＢＡＣＥ１である、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４８】
脳の抗原がＡｂｅｔａである、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４９】
ＢＢＢ−Ｒに結合する抗原結合領域を持つ抗体断片である、請求項３８に記載の抗体。
【請求項５０】
Ｆａｂ断片である、請求項４９に記載の抗体。
【請求項５１】
完全長抗体又は抗体断片である、請求項４５に記載の多重特異性抗体。
【請求項５２】
神経障害を治療するための医薬の製造のために、ＢＢＢ−Ｒに対して低親和性で結合する抗体の使用。
【請求項５３】
神経障害を治療するための医薬の製造のための、請求項３８から５１の何れかに記載の抗体の使用。
【請求項５４】
神経障害の治療において使用のための、ＢＢＢ−Ｒに対して低親和性で結合する抗体。
【請求項５５】
神経障害の治療において使用のための、請求項３８から５１の何れかに記載の抗体。