【手続補正書】
【提出日】平成27年2月18日(2015.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2014505739.tif 000001
Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ４は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、または
Ｒ１およびＲ４は結合して４または６員の炭素環式または複素環を形成し、
Ｒ２は独立してハロゲンから成る群から選択され、
Ｒ３は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、または
ｑは２であり、２つのＲ３基は結合して、６員のアリール、５または６員の炭素環、または１〜３個の酸素、窒素、若しくは硫黄原子および４または５個の炭素原子を含む５または６員の複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり
ｑは０〜４であり、および
Ｘ−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナプタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である化合物。
【請求項２】
（ａ）少なくとも１つのキラル中心を含む；
（ｂ）鏡像異性体の混合物である；
（ｃ）Ｒ−鏡像異性体である； 
（ｄ）Ｓ−鏡像異性体である； 
（ｅ）ｐが０である；
（ｆ）ｑが０である；
（ｇ）ｎが１である；
（ｈ）ｎが２である；
（ｉ）ｎが３である；
（ｊ）ｍが３である；
（ｋ）ｍが２である；
（ｌ）以下の構造：
【化２】
2014505739.tif 000002
を有する；
（ｍ）以下の構造：
【化３】
2014505739.tif 000003
を有する；
（ｎ）以下の構造：
【化４】
2014505739.tif 000004
を有し、任意に以下の構造：
【化５】
2014505739.tif 000005
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下、ａ）：
【化６】
2014505739.tif 000006
ｂ）：
【化７】
2014505739.tif 000007
ｃ）：
【化８】
2014505739.tif 000008
ｄ）：
【化９】
2014505739.tif 000009
または
ｅ）：
【化１０】
2014505739.tif 000010
および
【化１１】
2014505739.tif 000011
のラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
６−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン臭化物、
１，１−ジメチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
７−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニ）アミノ）エチル］−３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム塩化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、および
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物。
【請求項５】
（ｉ）ＴＲＰＶ１受容体活性化因子；および
（ｉｉ）その組み合わせの、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、
を含むレジメン。
【請求項６】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子が、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、カンフル、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニラミン、アナンドアミド、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート、オルバニル、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃ１８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポオキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリン阻害剤システインノットペプチドの脂肪アシルアミド、ピペリン、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショオール、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、およびシンポカインから成る群から選択される；
ｂ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子がリドカインである；
ｃ）対象への経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、鼻腔、膣、硬膜外、髄腔内、膀胱内または眼投与用に処方される；
ｄ）約２％の当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子を含む；または
ｅ）約０．５％の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせを含む、請求項５に記載のレジメン。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせ、および担体を含む、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
ａ）Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化１２】
2014505739.tif 000012
【化１３】
2014505739.tif 000013
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化１４】
2014505739.tif 000014
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化１５】
2014505739.tif 000015
（ｉｖ）当該化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化１６】
2014505739.tif 000016
（ｖ）当該化合物６ａを７ａと共役して、８ａを形成し、
【化１７】
2014505739.tif 000017
【化１８】
2014505739.tif 000018
（ｖｉ）水素化によって化合物８ａのベンジル基を除去して、９ａを形成し、
【化１９】
2014505739.tif 000019
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換して、１１ａを形成し、
【化２０】
2014505739.tif 000020
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物１ａが
【化２１】
2014505739.tif 000021
であり、化合物２ａが
【化２２】
2014505739.tif 000022
であり、化合物４ａが
【化２３】
2014505739.tif 000023
であり、化合物５ａが
【化２４】
2014505739.tif 000024
であり、化合物６ａが
【化２５】
2014505739.tif 000025
であり、化合物８ａが
【化２６】
2014505739.tif 000026
であり、化合物９ａが
【化２７】
2014505739.tif 000027
であり、化合物１１ａが
【化２８】
2014505739.tif 000028
である、方法である；または
ｂ）式中、Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｖｉｉ）化合物９ｃ：
【化２９】
2014505739.tif 000029
をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物９ｃが
【化３０】
2014505739.tif 000030
である、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であり、
ａ）Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）１２ａの窒素原子を保護して、１３ａを形成し、
【化３１】
2014505739.tif 000031
【化３２】
2014505739.tif 000032
（ｉｉ）当該化合物１３ａを塩素化して、１４ａを形成し、
【化３３】
2014505739.tif 000033
（ｉｉｉ）当該化合物１４ａを７ａと共役して、１５ａを形成し、
【化３４】
2014505739.tif 000034
【化３５】
2014505739.tif 000035
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護して、１６ａを形成し、
【化３６】
2014505739.tif 000036
（ｖ）当該化合物１６ａをＲ１置換して、１７ａを形成し、
【化３７】
2014505739.tif 000037
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物１２ａがピペリジン−２−メタノールであり、化合物１３ａが
【化３８】
2014505739.tif 000038
であり、化合物１４ａが
【化３９】
2014505739.tif 000039
であり、化合物１５ａが
【化４０】
2014505739.tif 000040
であり、化合物１６ａが
【化４１】
2014505739.tif 000041
であり、化合物１７ａが
【化４２】
2014505739.tif 000042
である、方法；
ｂ）Ａはフェニルであり、Ｒ３は２−Ｆであり、ｍは２であり、およびｑは１であり、該方法は、
（ｖｉ）化合物９ｄ：
【化４３】
2014505739.tif 000043
をＲ１置換およびＲ４置換すること、を含み、
任意に、ここで、化合物９ｄが以下の構造：
【化４４】
2014505739.tif 000044
を有する、方法；
ｃ）Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）７ａと１８ａを共役して、１７ａを形成し、
【化４５】
2014505739.tif 000045
【化４６】
2014505739.tif 000046
【化４７】
2014505739.tif 000047
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物１８ａが
【化４８】
2014505739.tif 000048
であり、化合物１７ａが
【化４９】
2014505739.tif 000049
である、方法；
ｄ）ｍは３であり、該方法は、
（ｉ）酸を用いて２０ａを還元して、２１ａを形成し、
【化５０】
2014505739.tif 000050
【化５１】
2014505739.tif 000051
（ｉｉ）ベンジル基で化合物２１ａを保護して、２２ａを提供し、
【化５２】
2014505739.tif 000052
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化５３】
2014505739.tif 000053
（ｉｖ）化合物２３ａを式７ｂと共役して、２４ａを提供し、
【化５４】
2014505739.tif 000054
【化５５】
2014505739.tif 000055
（ｖ）当該化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、２５ａを形成し、
【化５６】
2014505739.tif 000056
（ｖｉ）当該化合物２５ａを脱保護して、２６ａを提供し、
【化５７】
2014505739.tif 000057
（ｖｉｉ）当該化合物２６ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物２０ａが
【化５８】
2014505739.tif 000058
であり、化合物２１ａが
【化５９】
2014505739.tif 000059
であり、化合物２２ａが
【化６０】
2014505739.tif 000060
であり、化合物２３ａが
【化６１】
2014505739.tif 000061
であり、化合物２４ａが
【化６２】
2014505739.tif 000062
であり、化合物２５ａが
【化６３】
2014505739.tif 000063
であり、化合物２６ａが
【化６４】
2014505739.tif 000064
である、方法；または
ｅ）Ａはフェニルであり、該方法は、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化６５】
2014505739.tif 000065
【化６６】
2014505739.tif 000066
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化６７】
2014505739.tif 000067
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化６８】
2014505739.tif 000068
（ｉｖ）化合物５ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化６９】
2014505739.tif 000069
（ｖ）当該化合物２３ａを７ｂと共役して、２４ｃを提供し、
【化７０】
2014505739.tif 000070
【化７１】
2014505739.tif 000071
（ｖｉ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、８ｃを提供し、
【化７２】
2014505739.tif 000072
（ｖｉｉ）化合物８ｃを脱保護して、９ｆを形成し、
【化７３】
2014505739.tif 000073
（ｖｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、当該化合物１ａが
【化７４】
2014505739.tif 000074
であり、化合物２ｃが
【化７５】
2014505739.tif 000075
であり、化合物４ｃが
【化７６】
2014505739.tif 000076
であり、化合物５ｃが
【化７７】
2014505739.tif 000077
であり、化合物３１が
【化７８】
2014505739.tif 000078
であり、化合物２４ｃが
【化７９】
2014505739.tif 000079
であり、化合物８ｃが
【化８０】
2014505739.tif 000080
であり、化合物９ｆが
【化８１】
2014505739.tif 000081
である、方法。
【請求項１０】
請求項１の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、
ａ）当該方法は、
（ｉ）１ａを２ｂに変換し、
【化８２】
2014505739.tif 000082
【化８３】
2014505739.tif 000083
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化８４】
2014505739.tif 000084
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化８５】
2014505739.tif 000085
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂと共役して、３９ａを提供し、
【化８６】
2014505739.tif 000086
【化８７】
2014505739.tif 000087
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基と共役して、４０ａを形成し、
【化８８】
2014505739.tif 000088
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化８９】
2014505739.tif 000089
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、化合物１ａが
【化９０】
2014505739.tif 000090
であり、化合物２ｂが
【化９１】
2014505739.tif 000091
であり、化合物３７ａが
【化９２】
2014505739.tif 000092
であり、化合物３８ａが
【化９３】
2014505739.tif 000093
であり、化合物３９ａが
【化９４】
2014505739.tif 000094
であり、化合物４０ａが
【化９５】
2014505739.tif 000095
であり、化合物４１ａが
【化９６】
2014505739.tif 000096
である、方法；
ｂ）該方法は、
（ｉ）ＢＯＣが１２ｂを保護して、３７ａを形成し、
【化９７】
2014505739.tif 000097
【化９８】
2014505739.tif 000098
（ｉｉ）化合物３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化９９】
2014505739.tif 000099
（ｉｉｉ）化合物３８ａを７ｂと共役して、３９ａを形成し、
【化１００】
2014505739.tif 000100
【化１０１】
2014505739.tif 000101
（ｉｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１０２】
2014505739.tif 000102
（ｖ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１０３】
2014505739.tif 000103
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、化合物１２ｂが
【化１０４】
2014505739.tif 000104
であり、化合物３７ａが
【化１０５】
2014505739.tif 000105
であり、化合物３８ａが
【化１０６】
2014505739.tif 000106
であり、化合物３９ａが
【化１０７】
2014505739.tif 000107
であり、化合物４０ａが
【化１０８】
2014505739.tif 000108
であり、化合物４１ａが
【化１０９】
2014505739.tif 000109
である、方法；
ｃ）ｎは２であり、該方法は、
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１１０】
2014505739.tif 000110
【化１１１】
2014505739.tif 000111
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１１２】
2014505739.tif 000112
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、化合物３９ａが
【化１１３】
2014505739.tif 000113
であり、化合物４０ａが
【化１１４】
2014505739.tif 000114
であり、化合物４１ａが
【化１１５】
2014505739.tif 000115
である、方法；
ｄ）該方法は、
（ｉ）１２ｂを脱保護して、５ａを形成し、
【化１１６】
2014505739.tif 000116
【化１１７】
2014505739.tif 000117
（ｉｉ）化合物５ａを酸化して、２３ｃを形成し、
【化１１８】
2014505739.tif 000118
（ｉｉｉ）化合物２３aを７ｂと共役して、２４ｆを形成し、
【化１１９】
2014505739.tif 000119
【化１２０】
2014505739.tif 000120
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、８ｅを形成し、
【化１２１】
2014505739.tif 000121
（ｖ）化合物８ｅを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１２２】
2014505739.tif 000122
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換して、６１ｃを形成し、
【化１２３】
2014505739.tif 000123
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、化合物１２ｂが
【化１２４】
2014505739.tif 000124
であり、化合物５ａが
【化１２５】
2014505739.tif 000125
であり、化合物２３ｃが
【化１２６】
2014505739.tif 000126
であり、化合物２４ｆが
【化１２７】
2014505739.tif 000127
であり、化合物８ｅが
【化１２８】
2014505739.tif 000128
であり、化合物４１ａが
【化１２９】
2014505739.tif 000129
であり、化合物６１ｃが
【化１３０】
2014505739.tif 000130
である、方法；
ｅ）該方法は、
４１ａをＸ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”と反応させることを含み、
【化１３１】
2014505739.tif 000131
式中、
ｒは１〜４であり、
ｓは１〜４であり、
ＹはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ”は脱離基であり、
任意に、ここで、化合物４１ａが
【化１３２】
2014505739.tif 000132
であり、Ｘ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”がＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、方法；
ｆ）該方法は、
（ｉ）７０ａをＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑと反応させて、７ｃを形成し、
【化１３３】
2014505739.tif 000133
【化１３４】
2014505739.tif 000134
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａと共役して、８ｆを形成し、
【化１３５】
2014505739.tif 000135
【化１３６】
2014505739.tif 000136
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１３７】
2014505739.tif 000137
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、
【化１３８】
2014505739.tif 000138
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換すること、
を含み、
任意に、ここで、Ｈ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑが
【化１３９】
2014505739.tif 000139
であり、化合物７ｃが
【化１４０】
2014505739.tif 000140
であり、化合物５８ａが
【化１４１】
2014505739.tif 000141
であり、化合物８ｆが
【化１４２】
2014505739.tif 000142
であり、化合物９ｈが
【化１４３】
2014505739.tif 000143
であり、化合物６１ａが
【化１４４】
2014505739.tif 000144
である、方法；または
ｇ）Ｒ４はＣＨ３であり、該方法は、
（ｉ）３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化１４５】
2014505739.tif 000145
【化１４６】
2014505739.tif 000146
（ｉｉ）化合物３８ａを７ｃと共役して、４０ａを形成し、
【化１４７】
2014505739.tif 000147
【化１４８】
2014505739.tif 000148
（ｉｉｉ）化合物４０ａを還元して、４１ｃを形成し、
【化１４９】
2014505739.tif 000149
（ｉｖ）化合物４１ｃをＲ１置換すること、
を含み、
任意に、化合物７ｃおよび効果が緩やかな還元剤を含む溶液に化合物３８ａを加えることによって化合物４０ａが調製され、任意に、当該効果が緩やかな還元剤がＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、方法であって、
任意に、化合物４０ａの％ｅｅが少なくとも約９７％ｅｅである、方法。
【請求項１１】
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせ。
【請求項１２】
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、請求項５〜６のいずれか１項に記載のレジメン。
【請求項１３】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体が侵害受容器、掻痒受容器またはその組み合わせ上に存在する；
（ｏ）当該疼痛が神経因性疼痛である；
（ｐ）当該疼痛が炎症性疼痛である；
（ｑ）当該疼痛が侵害受容性疼痛である；
（ｒ）当該疼痛が処置痛である；または
（ｓ）当該疼痛が食道癌、過敏性腸症候群、または特発性ニューロパチーによって引き起こされる、請求項１２に記載のレジメン。
【請求項１４】
ａ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約４：１である；
ｂ）当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約１０：１である、請求項１２に記載のレジメン。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、薬剤としての使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０８】
本明細書で引用される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明は特定の実施形態に関して記載されているが、本発明の精神から逸脱することなく、変更を行うことが可能であることは理解されよう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるよう意図されている。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2014505739.tif 000150
Ａはフェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ４は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、または
Ｒ１およびＲ４は結合して４または６員の炭素環式または複素環であり、
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（複素環）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（複素環）からなる群より選択され、または
ｑは２であり、２つのＲ３基は結合して、置換されていてもよい６員のアリール、置換されていてもよい５または６員の炭素環、または１〜３個の酸素、窒素、若しくは硫黄原子および４または５個の炭素原子を含む置換されていてもよい５または６員の複素環若しくはヘテロアリールを形成し、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり
ｑは０〜４であり、および
Ｘ−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナプタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩である化合物。
［２］
炭素原子に結合している２つの水素原子が二重結合で酸素原子に置換されて、カルボニルを形成する、上記［１］に記載の化合物。
［３］
少なくとも１つのキラル中心を含む上記［１］に記載の化合物。
［４］
鏡像異性体の混合物である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ−鏡像異性体である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｓ−鏡像異性体である、上記［１］に記載の化合物。
［７］
ｐが０である、上記［１］に記載の化合物。
［８］
ｑが０である、上記［１］に記載の化合物。
［９］
ｎが１である、上記［１］に記載の化合物。
［１０］
ｎが２である、上記［１］に記載の化合物。
［１１］
ｎが３である、上記［１］に記載の化合物。
［１２］
ｍが３である、上記［１］に記載の化合物。
［１３］
ｍが２である、上記［１］に記載の化合物。
［１４］
以下の構造：
【化２】
2014505739.tif 000151
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１５］
以下の構造：
【化３】
2014505739.tif 000152
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１６］
以下の構造：
【化４】
2014505739.tif 000153
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１７］
以下の構造：
【化５】
2014505739.tif 000154
を有する、上記［１６］に記載の化合物。
［１８］
以下の構造：
【化６】
2014505739.tif 000155
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［１９］
以下の構造：
【化７】
2014505739.tif 000156
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［２０］
以下の構造：
【化８】
2014505739.tif 000157
を有する、上記［１９］に記載の化合物。
［２１］
以下の構造：
【化９】
2014505739.tif 000158
を有する、上記［１］に記載の化合物。
［２２］
【化１０】
2014505739.tif 000159
および
【化１１】
2014505739.tif 000160
のラセミ混合物である、上記［１］に記載の化合物。
［２３］
以下から成る群から選択される、上記［１］に記載の化合物：
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジプロピル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（２−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
６−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン臭化物、
１，１−ジメチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［３−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）プロピル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（４−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（３−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［（（インダン−２−イル）（４−メチルフェニル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（３−フルオロフェニル）（インダン−２−イル）アミノ）メチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）メチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピロリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（チアゾール−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
７−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニ）アミノ）エチル］−３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム塩化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシン−６−イル）（インダン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
１，１−ジメチル−４−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウムヨウ化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
（Ｓ）−１，１−ジエチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（フェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物、
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、
（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム塩化物、および
１，１−ジメチル−２−［２−（（インダン−２−イル）（２−メチルフェニル）アミノ）エチル］ピペリジニウム臭化物。
［２４］
（ｉ）ＴＲＰＶ１受容体活性化因子；および
（ｉｉ）その組み合わせの、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、
を含むレジメン。
［２５］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子が、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、カンフル、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニラミン、アナンドアミド、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセタート１３−アセタート２０−ホモバニラート、オルバニル、Ｎ−オレオイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃ１８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポオキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリン阻害剤システインノットペプチドの脂肪アシルアミド、ピペリン、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３、４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショオール、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、およびシンポカインから成る群から選択される、上記［２４］に記載のレジメン。
［２６］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子がリドカインである、上記［２４］に記載のレジメン。
［２７］
対象への経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、鼻腔、膣、硬膜外、髄腔内、膀胱内または眼投与用に処方される、上記［２４］に記載のレジメン。
［２８］
約２％の当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子を含む、上記［２４］に記載のレジメン。
［２９］
約０．５％の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせを含む、上記［２４］に記載のレジメン。
［３０］
上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の当該化合物、またはその組み合わせ、および担体を含む、組成物。
［３１］
上記［１］に記載の当該化合物（Ｉ）を調製する方法であって、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化１２】
2014505739.tif 000161
【化１３】
2014505739.tif 000162
（ｉｉ）当該化合物２ａを４ａに変換し、
【化１４】
2014505739.tif 000163
（ｉｉｉ）当該化合物４ａを５ａに還元し、
【化１５】
2014505739.tif 000164
（ｉｖ）当該化合物５ａを塩素化し、６ａを形成し、
【化１６】
2014505739.tif 000165
（ｖ）当該化合物６ａを７ａと共役して、８ａを形成し、
【化１７】
2014505739.tif 000166
【化１８】
2014505739.tif 000167
（ｖｉ）水素化によって化合物８ａのベンジル基を除去して、９ａを形成し、
【化１９】
2014505739.tif 000168
（ｖｉｉ）化合物９ａをＲ１置換して、１１ａを形成し、
【化２０】
2014505739.tif 000169
（ｖｉｉｉ）化合物１１ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［３２］
当該化合物１ａが
【化２１】
2014505739.tif 000170
であり、化合物２ａが
【化２２】
2014505739.tif 000171
であり、化合物４ａが
【化２３】
2014505739.tif 000172
であり、化合物５ａが
【化２４】
2014505739.tif 000173
であり、化合物６ａが
【化２５】
2014505739.tif 000174
であり、化合物８ａが
【化２６】
2014505739.tif 000175
であり、化合物９ａが
【化２７】
2014505739.tif 000176
であり、化合物１１ａが
【化２８】
2014505739.tif 000177
である、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、式中、Ａはフェニルであり、
（ｖｉｉ）化合物９ｃ：
【化２９】
2014505739.tif 000178
をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［３４］
当該化合物９ｃが
【化３０】
2014505739.tif 000179
である、上記［３３］に記載の方法。
［３５］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１２ａの窒素原子を保護して、１３ａを形成し、
【化３１】
2014505739.tif 000180
【化３２】
2014505739.tif 000181
（ｉｉ）当該化合物１３ａを塩素化して、１４ａを形成し、
【化３３】
2014505739.tif 000182
（ｉｉｉ）当該化合物１４ａを７ａと共役して、１５ａを形成し、
【化３４】
2014505739.tif 000183
【化３５】
2014505739.tif 000184
（ｉｖ）化合物１５ａを脱保護して、１６ａを形成し、
【化３６】
2014505739.tif 000185
（ｖ）当該化合物１６ａをＲ１置換して、１７ａを形成し、
【化３７】
2014505739.tif 000186
（ｖｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む、方法。
［３６］
当該化合物１２ａがピペリジン−２−メタノールであり、化合物１３ａが
【化３８】
2014505739.tif 000187
であり、化合物１４ａが
【化３９】
2014505739.tif 000188
であり、化合物１５ａが
【化４０】
2014505739.tif 000189
であり、化合物１６ａが
【化４１】
2014505739.tif 000190
であり、化合物１７ａが
【化４２】
2014505739.tif 000191
である、上記［３５］に記載の方法。
［３７］
上記［１］に記載の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、Ｒ３は２−Ｆであり、ｍは２であり、およびｑは１であり、
（ｖｉ）化合物９ｄ：
【化４３】
2014505739.tif 000192
をＲ１置換およびＲ４置換すること、を含む方法。
［３８］
化合物９ｄが以下の構造：
【化４４】
2014505739.tif 000193
を有する、上記［３７］に記載の方法。
［３９］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、Ａはフェニルであり、
（ｉ）７ａと１８ａを共役して、１７ａを形成し、
【化４５】
2014505739.tif 000194
【化４６】
2014505739.tif 000195
【化４７】
2014505739.tif 000196
（ｉｉ）化合物１７ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［４０］
当該化合物１８ａが
【化４８】
2014505739.tif 000197
であり、化合物１７ａが
【化４９】
2014505739.tif 000198
である、上記［３９］に記載の方法。
［４１］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であり、ｍは３であり、
（ｉ）酸を用いて２０ａを還元して、２１ａを形成し、
【化５０】
2014505739.tif 000199
【化５１】
2014505739.tif 000200
（ｉｉ）ベンジル基で化合物２１ａを保護して、２２ａを提供し、
【化５２】
2014505739.tif 000201
（ｉｉｉ）化合物２２ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化５３】
2014505739.tif 000202
（ｉｖ）化合物２３ａを式７ｂと共役して、２４ａを提供し、
【化５４】
2014505739.tif 000203
【化５５】
2014505739.tif 000204
（ｖ）当該化合物２４ａの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、２５ａを形成し、
【化５６】
2014505739.tif 000205
（ｖｉ）当該化合物２５ａを脱保護して、２６ａを提供し、
【化５７】
2014505739.tif 000206
（ｖ）２６ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４２］
当該化合物２０ａが
【化５８】
2014505739.tif 000207
であり、化合物２１ａが
【化５９】
2014505739.tif 000208
であり、化合物２２ａが
【化６０】
2014505739.tif 000209
であり、化合物２３ａが
【化６１】
2014505739.tif 000210
であり、化合物２４ａが
【化６２】
2014505739.tif 000211
であり、化合物２５ａが
【化６３】
2014505739.tif 000212
であり、化合物２６ａが
【化６４】
2014505739.tif 000213
である、上記［４１］に記載の方法。
［４３］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であり、Ａはフェニルであり、
（ｉ）１ａを２ａに変換し、
【化６５】
2014505739.tif 000214
【化６６】
2014505739.tif 000215
（ｉｉ）化合物２ａを４ａに変換し、
【化６７】
2014505739.tif 000216
（ｉｉｉ）４ａを５ａに還元し、
【化６８】
2014505739.tif 000217
（ｉｖ）化合物５ａを酸化して、２３ａを提供し、
【化６９】
2014505739.tif 000218
（ｖ）化合物２３ａを７ｂと共役して、２４ｃを提供し、
【化７０】
2014505739.tif 000219
【化７１】
2014505739.tif 000220
（ｖ）化合物２４ｃの窒素原子をＲ３置換フェニル基に置換して、８ｃを提供し、
【化７２】
2014505739.tif 000221
（ｖｉ）化合物８ｃを脱保護して、９ｆを形成し、
【化７３】
2014505739.tif 000222
（ｖｉｉ）窒素環をＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４４］
当該化合物１ａが
【化７４】
2014505739.tif 000223
であり、化合物２ｃが
【化７５】
2014505739.tif 000224
であり、化合物４ｃが
【化７６】
2014505739.tif 000225
であり、化合物５ｃが
【化７７】
2014505739.tif 000226
であり、化合物３１が
【化７８】
2014505739.tif 000227
であり、化合物２４ｃが
【化７９】
2014505739.tif 000228
であり、化合物８ｃが
【化８０】
2014505739.tif 000229
であり、化合物９ｆが
【化８１】
2014505739.tif 000230
である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）１ａを２ｂに変換し、
【化８２】
2014505739.tif 000231
【化８３】
2014505739.tif 000232
（ｉｉ）化合物２ｂを３７ａに還元し、
【化８４】
2014505739.tif 000233
（ｉｉｉ）化合物３７ａを３８ａに酸化し、
【化８５】
2014505739.tif 000234
（ｉｖ）化合物３８ａを７ｂと共役して、３９ａを提供し、
【化８６】
2014505739.tif 000235
【化８７】
2014505739.tif 000236
（ｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑ基と共役して、４０ａを形成し、
【化８８】
2014505739.tif 000237
（ｖｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化８９】
2014505739.tif 000238
（ｖｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４６］
化合物１ａが
【化９０】
2014505739.tif 000239
であり、化合物２ｂが
【化９１】
2014505739.tif 000240
であり、化合物３７ａが
【化９２】
2014505739.tif 000241
であり、化合物３８ａが
【化９３】
2014505739.tif 000242
であり、化合物３９ａが
【化９４】
2014505739.tif 000243
であり、化合物４０ａが
【化９５】
2014505739.tif 000244
であり、化合物４１ａが
【化９６】
2014505739.tif 000245
である、上記［４５］に記載の方法。
［４７］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）ＢＯＣが１２ｂを保護して、３７ａを形成し、
【化９７】
2014505739.tif 000246
【化９８】
2014505739.tif 000247
（ｉｉ）化合物３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化９９】
2014505739.tif 000248
（ｉｉｉ）化合物３８ａを７ｂと共役して、３９ａを形成し、
【化１００】
2014505739.tif 000249
【化１０１】
2014505739.tif 000250
（ｉｖ）化合物３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１０２】
2014505739.tif 000251
（ｖ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１０３】
2014505739.tif 000252
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［４８］
化合物１２ｂが
【化１０４】
2014505739.tif 000253
であり、化合物３７ａが
【化１０５】
2014505739.tif 000254
であり、化合物３８ａが
【化１０６】
2014505739.tif 000255
であり、化合物３９ａが
【化１０７】
2014505739.tif 000256
であり、化合物４０ａが
【化１０８】
2014505739.tif 000257
であり、化合物４１ａが
【化１０９】
2014505739.tif 000258
である、上記［４７］に記載の方法。
［４９］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、ｎは２であり、
（ｉ）３９ａをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、４０ａを形成し、
【化１１０】
2014505739.tif 000259
【化１１１】
2014505739.tif 000260
（ｉｉ）化合物４０ａを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１１２】
2014505739.tif 000261
（ｉｉｉ）化合物４１ａをＲ１置換およびＲ４置換すること、
を含む方法。
［５０］
化合物３９ａが
【化１１３】
2014505739.tif 000262
であり、化合物４０ａが
【化１１４】
2014505739.tif 000263
であり、化合物４１ａが
【化１１５】
2014505739.tif 000264
である、上記［４９］に記載の方法。
［５１］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）１２ｂを脱保護して、５ａを形成し、
【化１１６】
2014505739.tif 000265
【化１１７】
2014505739.tif 000266
（ｉｉ）化合物５ａを酸化して、２３ｃを形成し、
【化１１８】
2014505739.tif 000267
（ｉｉｉ）化合物２３aを７ｂと共役して、２４ｆを形成し、
【化１１９】
2014505739.tif 000268
【化１２０】
2014505739.tif 000269
（ｉｖ）化合物２４ｆをＡ−（Ｒ３）ｑに置換して、８ｅを形成し、
【化１２１】
2014505739.tif 000270
（ｖ）化合物８ｅを脱保護して、４１ａを形成し、
【化１２２】
2014505739.tif 000271
（ｖｉ）化合物４１ａをＲ１置換して、６１ｃを形成し、
【化１２３】
2014505739.tif 000272
（ｖｉｉ）化合物６１ｃをＲ４置換すること、
を含む方法。
［５２］
化合物１２ｂが
【化１２４】
2014505739.tif 000273
であり、化合物５ａが
【化１２５】
2014505739.tif 000274
であり、化合物２３ｃが
【化１２６】
2014505739.tif 000275
であり、化合物２４ｆが
【化１２７】
2014505739.tif 000276
であり、化合物８ｅが
【化１２８】
2014505739.tif 000277
であり、化合物４１ａが
【化１２９】
2014505739.tif 000278
であり、化合物６１ｃが
【化１３０】
2014505739.tif 000279
である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
４１ａをＸ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”と反応させることを含み、
【化１３１】
2014505739.tif 000280
式中、
ｒは１〜４であり、
ｓは１〜４であり、
ＹはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ”は脱離基である、方法。
［５４］
化合物４１ａが
【化１３２】
2014505739.tif 000281
であり、Ｘ”−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ”がＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、
（ｉ）７０ａをＨ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑと反応させて、７ｃを形成し、
【化１３３】
2014505739.tif 000282
【化１３４】
2014505739.tif 000283
（ｉｉ）化合物７ｃを５８ａと共役して、８ｆを形成し、
【化１３５】
2014505739.tif 000284
【化１３６】
2014505739.tif 000285
（ｉｉｉ）化合物８ｆを脱保護し、９ｈを形成し、
【化１３７】
2014505739.tif 000286
（ｉｖ）化合物９ｈをＲ１置換し、６１ａを形成し、
【化１３８】
2014505739.tif 000287
（ｖ）化合物６１ａをＲ４置換すること、
を含む方法。
［５６］
Ｈ２Ｎ−Ａ−（Ｒ３）ｑが
【化１３９】
2014505739.tif 000288
であり、化合物７ｃが
【化１４０】
2014505739.tif 000289
であり、化合物５８ａが
【化１４１】
2014505739.tif 000290
であり、化合物８ｆが
【化１４２】
2014505739.tif 000291
であり、化合物９ｈが
【化１４３】
2014505739.tif 000292
であり、化合物６１ａが
【化１４４】
2014505739.tif 000293
である、上記［５５］に記載の方法。
［５７］
上記［１］の当該化合物を調製する方法であって、Ｒ４はＣＨ３であり、
（ｉ）３７ａを酸化して、３８ａを形成し、
【化１４５】
2014505739.tif 000294
【化１４６】
2014505739.tif 000295
（ｉｉ）化合物３８ａを７ｃと共役して、４０ａを形成し、
【化１４７】
2014505739.tif 000296
【化１４８】
2014505739.tif 000297
（ｉｉｉ）化合物４０ａを還元して、４１ｃを形成し、
【化１４９】
2014505739.tif 000298
（ｉｖ）化合物４１ｃをＲ１置換すること、
を含む方法。
［５８］
化合物７ｃおよび効果が緩やかな還元剤を含む溶液に化合物３８ａを加えることによって化合物４０ａが調製される、
上記［５７］に記載の方法。
［５９］
当該効果が緩やかな還元剤がＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、上記［５８］に記載の方法。
［６０］
化合物４０ａの％ｅｅが少なくとも約９７％ｅｅである、上記［５７］〜［５９］のいずれか１項に記載の方法。
［６１］
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその組み合わせ。
［６２］
対象の疼痛またはかゆみを治療するのに用いる、上記［２４］〜［２９］のいずれか１項に記載のレジメン。
［６３］
当該ＴＲＰＶ１受容体が侵害受容器、掻痒受容器またはその組み合わせ上に存在する、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６４］
当該疼痛が神経因性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６５］
当該疼痛が炎症性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６６］
当該疼痛が侵害受容性疼痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６７］
当該疼痛が処置痛である、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６８］
当該疼痛が食道癌、過敏性腸症候群、または特発性ニューロパチーによって引き起こされる、上記［６１］に記載の化合物または上記［６２］に記載のレジメン。
［６９］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約４：１である、上記［６２］に記載のレジメン。
［７０］
当該ＴＲＰＶ１受容体活性化因子と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の当該化合物またはその組み合わせとの比が約１０：１である、上記［６２］に記載のレジメン。
［７１］
上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物の、薬剤の調製における使用。