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　特願２００６−５３３３４３「腫瘍の治療のためのカテコールブタンの投与のための方法と組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年１月２７日国際公開、ＷＯ２００５／００７０８０、平成１９年１月１１日国内公表、特表２００７−５００２２９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　
　本願は、平成１６年５月２０日（パリ条約による優先権主張　２００３年５月２０日（５件）　いずれもアメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする特許出願であって、平成１９年５月２１日に手続補正書が提出され、平成２２年９月１７日付けで拒絶理由が通知され、平成２３年４月７日に意見書とともに手続補正書が提出され、同年同月８日に手続補足書が提出されたが、同年１０月１７日付けで拒絶の査定がなされ、これに対して、平成２４年２月２４日に拒絶査定不服審判の請求がなされ、同年同月２８日に手続補足書が提出されたものである。
　
　
　
第２　本願発明
　
　本願の請求項１〜２６に係る発明は、平成２３年４月７日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲、明細書及び図面（以下、「本願明細書等」という。）の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜２６に記載された事項により特定されるとおりのものであって、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。
　
　「テトラ−Ｏ−メチルＮＤＧＡと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む対象体の悪性、前悪性又は良性腫瘍を治療するための薬用組成物であって、前記薬用組成物が、前記腫瘍に対する直接注射又は局所投与以外の投与経路による全身投与用に製剤され、ここで、前記投与経路が、経口投与、吸入投与、閉塞有り又は無しでの動脈内投与、頭蓋内投与、脳室内投与、静脈内投与、筋肉内投与、移植投与、及び中心静脈投与からなるグループから選択される薬用組成物。」
　
　
　
第３　原査定の拒絶の理由の概要
　
　原査定の拒絶の理由の概要は、請求項１に係る発明は、引用文献２（Cancer Lett.，2001年，Vol.171，pp.47-56）に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものを含むものである。
　
　
　
第４　当審の判断
　
１．刊行物
 Joshua D. Lambert et al. tetra-O-Methylnordihydroguaiaretic acid inhibits melanoma in vivo (Cancer Lett.，2001年，Vol.171，pp.47-56)（以下、「引用例」という。平成２２年９月１７日付け拒絶理由通知書に記載の引用文献２に同じ。）
　
２．引用例の記載事項（当審仮訳）
摘示ア　「要約
　テトラ-O-メチルノルジヒドロゲアヤレチック酸は、天然リグナンであるノルジヒドロゲアヤレチック酸の誘導体であり、ノルジヒドロゲアヤレチック酸はインビトロ及びインビボで種々のタイプの癌を抑制することが既に示されている。さらに、ノルジヒドロゲアヤレチック酸は、ラットにおいて、腎毒性作用を示すものであった。ここに、テトラ-O-メチルノルジヒドロゲアヤレチック酸が、非予定依存的な様式でアポトーシスを誘発させることにより、インビトロでいくつかの腫瘍細胞株の増殖を抑制することを示す。さらに、該化合物は、メラノーマ細胞によるＤＮＡの合成を阻害し、G0/G1及び G2/M段階における細胞周期停止を引き起こす。また、テトラ-O-メチルノルジヒドロゲアヤレチック酸は、インビボで、外見上の肝及び腎毒性なく、マウス及びヒトのメラノーマ並びにヒト結腸癌の増殖を抑制する。」（第４７頁）
　
摘示イ　「１．序文
　テトラ-O-メチルノルジヒドロゲアヤレチック酸（Ｍ４Ｎ）は、ノルジヒドロゲアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）の誘導体である（図１）……。」（第４７頁左下欄１〜４行）
　
摘示ウ　「
」（第４８頁左欄）
　
摘示エ　「ここに、Ｍ４ＮがインビトロでＮＤＧＡの抗癌活性を保持し、インビボでマウス及びヒトのメラノーマ並びにヒト結腸癌に対する増殖抑制効果を有することを示すデータを提示する。」（第４８頁左欄下から１５〜１２行）
　
摘示オ　「2.2. 薬品
　……Ｍ４Ｎは、インビボ適用のために、滅菌水、ポリエチレングリコール300及びcremophore El（2:1:1 v/v/v）中に溶解させた。」（第４８頁右欄２２〜３１行）
　
摘示カ　「2.11. インビボ抗腫瘍活性
　……マウスの皮下に……B16マウスメラノーマ細胞を注射した。腫瘍細胞注射の１、５及び９日後に、Ｍ４Ｎ（166mg/kg）を腹腔内投与（i.p.）した。
　A375ヒトメラノーマ細胞株を用いて、ヒトメラノーマに対する抗腫瘍活性が……評価された。雄マウスの皮下に……A375メラノーマ細胞を注射した。腫瘍細胞注射の１、５及び９日後に、マウスに166mg/Kg又は250mg/KgのＭ４Ｎを腹腔内投与（i.p.）した。
　ヒト結腸癌に対するＭ４Ｎの抗腫瘍効果が、……マウス中のSW480細胞に対して判定された。雄マウスに……SW480細胞を皮下注射（s.c.）した。腫瘍細胞注射の１、５及び９日後に、マウスに250mg/Kg又は300mg/KgのＭ４Ｎを腹腔内投与（i.p.）した。
　全例において、腫瘍体積が測定された……。……腫瘍体積は、次式により概算した。
　腫瘍体積(mm3)＝（腫瘍長さ(mm)×腫瘍幅(mm)2）/2 」（第５０頁左欄２１〜４１行）
　
摘示キ　「3.7．インビボ抗腫瘍活性
　……マウスに、B16メラノーマ細胞の皮下移植の１、５及び９日後に、166mg/kgの量のＭ４Ｎを腹腔内投与（i.p.）した。７日後までに、処置マウス及び媒体-対照（vehicle-controls）の双方に、触知可能な腫瘍が検知された。19日後までに対照マウス中の腫瘍体積は2000mm3に達した……。Ｍ４Ｎは、腫瘍増殖を対照の約50％に抑制した……（図8A）。
　Ｍ４Ｎは、また、……マウス中のA375ヒトメラノーマに対する増殖抑制活性を示した。マウスにA375メラノーマ細胞を皮下注射（s.c.）し、次いで、１、５及び９日後に、166又は250mg/KgのＭ４Ｎを腹腔内投与（i.p.）した。……Ｍ４Ｎは、その投与量に依存して、腫瘍増殖を減少させた。統計的に有意ではないが、166mg/Kg及び250mg/KgのＭ４Ｎは、それぞれ、34日後に、腫瘍体積を対照の35％及び15％に減少させたようである（図8B）。
　……マウス中のSW480結腸癌についても検討した。１、５及び９日後の250mg/Kg又は300mg/Kgの腹腔内投与（i.p.）による処置は、42日後に、腫瘍増殖をそれぞれ41％及び67％遅延させたようである（図8C）。これらのデータは統計的に有意ではないが、投与量に依存した抑制活性を示す明らかな傾向がある。……」（第５２頁左欄下から６行〜第５３頁右欄５行）
　
摘示ク　「
図８．インビボでのＭ４Ｎによる腫瘍増殖の抑制
（Ａ）B16メラノーマ……。黒塗りバー、媒体−対照；斜線バー、166mg/KgＭ４Ｎ（i.p.）
（Ｂ）A375メラノーマ……。黒塗りバー、媒体−対照；斜線バー、250mg/KgＭ４Ｎ（i.p.）；斑点バー、166mg/KgＭ４Ｎ
（Ｃ）SW480結腸癌……。黒塗りバー、媒体−対照；斜線バー、300mg/KgＭ４Ｎ（i.p.）；斑点バー、250mg/KgＭ４Ｎ（i.p.）……」（第５４頁右欄）
　
摘示ケ　「Ｍ４Ｎは、マウスメラノーマに対して、インビボで、統計的に有意な抗腫瘍効果を示した。さらに、データが統計的に有意とはいえないが、インビボで、投与量に依存して、Ｍ４Ｎはヒトメラノーマ及び結腸癌の双方の増殖を抑制するようである。」（第５４頁左欄３２〜３７行）
　
３．引用例に記載された発明
　引用例には、摘示ア、イ、ウ（図１）、エ及びカ〜ケより、（図１において）「Ｒ＝ＣＨ３」である化学構造式を有する「テトラ-O-メチルノルジヒドロゲアヤレチック酸（Ｍ４Ｎ）」（以下、単に「Ｍ４Ｎ」という。）が、インビボで、マウス及びヒトのメラノーマ並びにヒト結腸癌に対する抗腫瘍活性ないし増殖抑制効果を有することが記載されている。
　また、摘示オより、Ｍ４Ｎのインビボ適用のための製剤として、滅菌水、ポリエチレングリコール300及びcremophore El（容積比＝２：１：１）の混合物（以下、「引用例水性媒体」という。）にＭ４Ｎを溶解させたものを用いることが記載されている。（なお、前記「ポリエチレングリコール300」は、平均分子量が約300のポリエチレングリコールである。また、前記「cremophore El」は、本願の実施例における「Cremophor EL」と同様に、ヒマシ油のエチレンオキサイド付加物である。）
　次に、摘示カ及びキより、Ｍ４Ｎのインビボ抗腫瘍活性の検証に際し、マウスの皮下に、マウスメラノーマ細胞、ヒトメラノーマ細胞又はヒト結腸癌細胞を移植したこと、並びに、Ｍ４Ｎを腹腔内投与（i.p.）したことが記載されている。
　
　そうすると、引用例には、次のとおりの発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。
　
　「マウス若しくはヒトのメラノーマ又はヒト結腸癌に対する抗腫瘍活性ないし増殖抑制効果を有し、Ｍ４Ｎと引用例水性媒体からなり、腹腔内投与（i.p.）用に製剤されている薬用組成物。」
　
４．参考文献の記載事項
　原審の拒絶査定に「参考文献Ａ」として引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である、田中千賀子（外１名）編「ＮＥＷ薬理学（改訂第３版）」（１９９７年８月１日、株式会社南江堂発行）第３５〜３６頁（以下、「参考文献」という。）には、以下のとおり記載されている。
　
摘示コ　「薬の適用方法
　薬の適用方法は適用部位・方法・目的により、吸収後全身に分布して作用を発現させ全身適用と、局所に適用して局所に作用を発現させる局所適用とに分けられる。しかし、局所に適用しても吸収されて他の部位の薬効発現を目指す場合もある。それゆえ、目的により薬の適用方法を考えることが必要である。本節では個々の投与法についての特徴を解説する。
　　
全身適用
　経口投与Oral administration（per os, p.o.）：主な吸収部位は小腸であるので吸収はゆっくりで血漿中濃度もあまり高くならず、ある程度の持続性が期待される。……
　皮下注射Subcutaneous injection（s.c.）：……
　筋肉内注射（筋注）Intramuscular injection（i.m.）：……
　静脈内注射（静注）Intravenous injection（i.v.）：投与された薬の全量が静脈を経て全身循環系に入るので、早急にかつ強い薬効が発現する。……
　腹腔内注射Intraperitoneal injection（i.p.）：小動物に対してよく用いられる方法であり、腸間膜血管系で吸収され門脈系を経て全身に移行する。吸収面積が広いので、静注に次いで吸収が速く、薬効が速やかに発現する。一方、門脈系を経由するので、肝における初回通過効果を受けやすい薬の効力は減少する。
　　
局所適用
　皮膚適用Dermal application：……
　粘膜適用Mucosal application：……
　動脈内注射Intraarterial injection（i.a.）：……
　脊椎腔内注射Intrathecal injection：……」
　
５．対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　本願発明は、上記第２　のとおりの「薬用組成物」であって、その発明を特定するために必要な事項（以下、「発明特定事項」という。）として下記事項（１）〜（４）を備えるものである。
　（１）「テトラ−Ｏ−メチルＮＤＧＡと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む」こと
　（２）「対象体の悪性、前悪性又は良性腫瘍を治療するための」ものであること
　（３）「前記腫瘍に対する直接注射又は局所投与以外の投与経路による全身投与用に製剤され」ているものであること
　（４）「前記投与経路が、経口投与、吸入投与、閉塞有り又は無しでの動脈内投与、頭蓋内投与、脳室内投与、静脈内投与、筋肉内投与、移植投与、及び中心静脈投与からなるグループから選択される」ものであること
　
　引用例発明に係る「Ｍ４Ｎ」及び「引用例水性媒体」は、それぞれ、本願発明特定事項（１）に係る「テトラ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ」及び「薬学的に許容可能な担体又は賦形剤」に該当する。
　
　また、引用例発明に係る薬用組成物は、マウス若しくはヒトのメラノーマ又はヒト結腸癌に対する抗腫瘍活性ないし増殖抑制効果を呈するものであるから、本願発明特定事項（２）に係る「対象体の悪性、前悪性又は良性腫瘍を治療するための」ものに該当する。
　
　次に、摘示カ及びキより、引用例発明に係る「マウス若しくはヒトのメラノーマ又はヒト結腸癌」は、その増殖・成長が触知可能であるように、皮下に移植され、一方、引用例発明に係る「薬用組成物」は「腹腔内投与（i.p.）」されるものである。
　そして、参考文献の記載を参酌するに、摘示コより、「薬の適用方法」は「吸収後全身に分布して作用を発現させ全身適用と、局所に適用して局所に作用を発現させる局所適用」に大別され、さらに、「腹腔内注射Intraperitoneal injection（i.p.）」は「小動物に対してよく用いられる方法であり、腸間膜血管系で吸収され門脈系を経て全身に移行する。吸収面積が広いので、静注に次いで吸収が速く、薬効が速やかに発現する。」との投与方法であって、「経口投与」、「静脈内注射（静注）」等と同様に「全身適用」の概念に包含される方法であることは、その発明の技術の分野における通常の知識を有する者（以下、「当業者」という。）にとって技術常識であると認められる。
　そうすると、引用例発明に係る「腹腔内投与（i.p.）」は、薬の投与形態ないし投与経路として「全身適用」ないし「全身投与」の範疇に入るものであるから、引用例発明は、本願発明特定事項（３）に係る「前記腫瘍に対する直接注射又は局所投与以外の投与経路による全身投与用に製剤され」ているものであるとの要件を満足するものである。
　
　してみると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は次のとおりである。
　
＜一致点＞
　テトラ−Ｏ−メチルＮＤＧＡと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む対象体の悪性、前悪性又は良性腫瘍を治療するための薬用組成物であって、前記薬用組成物が、前記腫瘍に対する直接注射又は局所投与以外の投与経路による全身投与用に製剤される薬用組成物である点
　
＜相違点＞
　本願発明が、本願発明特定事項（４）、すなわち、「前記投与経路が、経口投与、吸入投与、閉塞有り又は無しでの動脈内投与、頭蓋内投与、脳室内投与、静脈内投与、筋肉内投与、移植投与、及び中心静脈投与からなるグループから選択される」ものであることを備えるものであるのに対して、引用例発明は、「腹腔内投与（i.p.）」用に製剤されている点
　
６．相違点に対する判断
　以下、上記相違点について検討する。
　
　参考文献には、摘示コより、「吸収後全身に分布して作用を発現」させる「全身適用」として、「腹腔内注射Intraperitoneal injection（i.p.）」の他に、「経口投与」、「静脈内注射（静注）」等の投与方法が記載されており、これらの方法は、いずれも当業者にとって周知・慣用のものであると認められる。
　そして、引用例に記載のとおり、Ｍ４Ｎを腹腔内に投与することにより、腹腔内とは別の部位である皮下に存在する腫瘍に有効であったことが知られているのであるから、該引用例発明を参考にして、周知技術ないし技術常識に基づいて、全身適用による投与方法の一種である腹腔内投与に代えて、Ｍ４Ｎ含有薬用組成物として、「経口投与」、「静脈内注射（静注）」等の他の全身適用ないし全身投与経路を採用し、薬効を最大・有利に発現させる剤型・製剤とすることは、当業者が格別の創意を要することなく通常になし得ることにすぎない。
　
　そして、本願発明特定事項（４）、すなわち、「前記投与経路が、経口投与、吸入投与、閉塞有り又は無しでの動脈内投与、頭蓋内投与、脳室内投与、静脈内投与、筋肉内投与、移植投与、及び中心静脈投与からなるグループから選択される」ものである点において、本願発明が、格別に顕著な作用効果を示すものであるともいえない。
　
　以上のとおり、上記相違点については、引用例発明及び当該技術分野における周知技術ないし技術常識に基づいて、当業者が容易に想到し得る程度のものである。
　
　
　
第５　審判請求人の主張について
　本件審判請求人は、 平成２４年２月２４日提出の審判請求書において、概略、次のとおり主張している。
　
　「（ｃ）比較 
　審査官殿は「Ｍ４Ｎを含めたカテコールブタン化合物は、その投与経路として経口等種々のものを採用し得る」と指摘していますが、本願出願時において、難溶性であるＭ４Ｎを、全身投与用に製剤化することは、当業者が想到し得ることではなかったと思料します。その理由について以下に詳細に説明します。
　まず、審査官殿が指摘するとおり、引用文献２には腹腔内投与形態について記載されています。しかしながら、引用文献２に記載の腹腔内投与は、経口及び静脈内投与等の本願発明の請求項にて規定されている投与方法とは薬物動態的に異なる投与方法です。特に、腹腔内投与による薬物の体内動態は複雑であり、薬物の溶解性等の性質に応じてその体内動態は変化するものであると考えます。つまり、腹腔内に直接作用する局所投与的な体内動態を示す一方で、腹膜を通じて血管内に入り作用する全身投与的な体内動態をも示すと考えます。さらに、異なる薬物動態に起因して、難溶性のＭ４Ｎの製剤化設計においても、経口及び静脈投与等と腹腔内投与とは相違するものあることから、腹腔内投与形態について記載されている引用文献２の結果をもって、それをそのまま経口及び静脈投与等に適用できないと思料します。」
　
　しかしながら、引用例には、Ｍ４Ｎを引用例水性媒体を用いて水性液状の製剤形態となしたものが記載されており、この製剤を腹腔内に投与することにより、皮下に移植された腫瘍に対して有効であったこと、すなわち、Ｍ４Ｎが全身に移行して効力を発現したことも示されているので、Ｍ４Ｎが水に難溶性の薬物であるとしても、そのことが、Ｍ４Ｎを全身投与用に製剤化することを妨げる理由とはならない。
　したがって、審判請求人の主張を受け入れることはできない。
　
　
　
第６　むすび
　
　以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用例に記載された発明及び周知技術ないし技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないとする原査定の理由は妥当なものである。
　したがって、他の請求項に係る発明について更に検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。