【手続補正書】
【提出日】平成27年4月27日(2015.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）、および
（ｉｉ）スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、トレハロース、及び、スクロースから選択される少なくとも１種の賦形剤
を含む凍結乾燥医薬調製物。
【請求項２】
メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）、および、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン賦形剤を含む、請求項１に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項３】
メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）、および、スクロース賦形剤を含む、請求項１に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項４】
メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）、および、トレハロース賦形剤を含む、請求項１に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項５】
賦形剤の量が、前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）の約１０〜１００重量％である、請求項１〜４の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項６】
生理学的に許容される溶液を更に含み、生理学的に許容される前記溶液がグルコース溶液である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項７】
２５ｍｇのメルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）および１２．５ｍｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む、請求項１又は２に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項８】
２５ｍｇのメルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）および１２．５ｍｇのスクロースを含む、請求項１又は３に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項９】
２５ｍｇのメルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）および１２．５ｍｇのトレハロースを含む、請求項１又は４に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項１０】
有機溶媒を含んでいない、または実質的に含んでいない、請求項１〜９の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項１２】
がんの治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項１３】
前記がんが、卵巣がん、肺がん、膀胱がん、中皮腫、多発性骨髄腫、乳がん、または血液のがんの何れか１つである、請求項１２に記載の凍結乾燥医薬調製物。
【請求項１４】
ａ．メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）を有機溶媒に溶解し、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）溶液を得ること、
ｂ．前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）溶液に水を加えて、約０．２〜３．０ｍｇ／ｍｌの濃度のメルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）水溶液を得ること、
ｃ．スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及び、スクロースから選択される少なくとも１種の賦形剤を、前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）溶液に加えること、及び
ｄ．賦形剤を含有する前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）水溶液を凍結乾燥に付すことによる、請求項１〜１０の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物の調製方法。
【請求項１５】
ａ．メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）を有機溶媒に溶解すること、
ｂ．ステップａ）において得られた溶液に水を加えて、約０．２〜３．０ｍｇ／ｍｌの濃度の、前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）の溶液を得ること、
ｃ．スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、トレハロース、及び、スクロースから選択される少なくとも１種の賦形剤を、ステップｂ）で得られた溶液に加えること、及び
ｄ．ステップｃ）で得られた溶液を凍結乾燥に付すことによる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、エタノール、酸含有エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸、乳酸、プロピオン酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、メタノール、およびエタノールと水との混合物の何れか１種から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記賦形剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記賦形剤が、スクロースである、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記賦形剤が、トレハロースである、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
水性溶媒中で再構成する際に、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）の凍結乾燥調製物の再構成時間を短縮するための、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）の凍結乾燥調製物における、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、トレハロース、及び、スクロースから選択される賦形剤の使用。
【請求項２２】
前記賦形剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記賦形剤が、スクロースである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）が、エタノールに溶解された後に、前記メルファランフルフェンアミドが前記賦形剤にさらされる、請求項２２または２３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
他の態様
本発明は、その詳細な説明と組み合わせて記載されているが、上記説明は本発明の範囲を例示する意図のものであり、限定するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されることを理解されたい。他の側面、利点、および変形は、以下の特許請求の範囲内である。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
（ｉ）メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ポリソルベート、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロース、およびアミノ酸を含む群から選択される少なくとも１種の賦形剤
を含む凍結乾燥医薬調製物。
［２］
前記賦形剤が、ポリソルベート８０、ＰＥＧ４００、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロース、およびヒスチジンを含む群から選択される、［１］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［３］
前記メルファランフルフェンアミドが、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）である、［１］または［２］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［４］
前記少なくとも１種の賦形剤が、界面活性特性を有する、［１］〜［３］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［５］
前記少なくとも１種の賦形剤が、ポリソルベートまたはポリエチレングリコールである、［１］〜［４］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［６］
前記少なくとも１種の賦形剤が、ポリソルベート８０である、［５］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［７］
前記少なくとも１種の賦形剤が、ＰＥＧ４００である、［５］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［８］
メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）および前記賦形剤のポリソルベート８０を含む、［１］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［９］
（ｉ）メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ポリソルベート、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロース、およびアミノ酸から選択される２種以上の賦形剤の組合せ
を含む、［１］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１０］
前記賦形剤の組合せが、ポリソルベート８０とＰＥＧ４００との混合物である、［９］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１１］
前記メルファランフルフェンアミドが、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）である、［９］または［１０］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１２］
賦形剤の量が、前記メルファランフルフェンアミドの約１０〜１００重量％である、［１］〜［１１］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１３］
前記賦形剤の量が、前記メルファランフルフェンアミドの１０〜５０重量％である、［１２］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１４］
生理学的に許容される溶液をさらに含む、［１］〜［１３］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１５］
前記生理学的に許容される溶液がグルコース溶液である、［１４］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１６］
グルコースの量が、凍結乾燥調製物の４．５〜５．５重量％である、［１５］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１７］
２５ｍｇのメルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）および１２．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［１］〜［１６］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１８］
有機溶媒を含んでいない、または実質的に含んでいない、［１］〜［１７］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［１９］
前記賦形剤が界面活性特性を有する、［１］〜［１８］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［２０］
（ｉ）［１］〜［１９］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物、および
（ｉｉ）生理学的に許容される溶液
を含む構成要素の組合せのキット。
［２１］
前記生理学的に許容される溶液がグルコース溶液である、［２０］に記載の構成要素の組み合わせのキット。
［２２］
グルコースの量が４．５〜５．５重量％である、［２１］に記載の構成要素の組み合わせのキット。
［２３］
医薬として使用するための、［１］〜［１９］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［２４］
がんの治療および／または予防に使用するための、［１］〜［１９］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［２５］
前記がんが、卵巣がん、肺がん、膀胱がん、中皮腫、多発性骨髄腫、乳がん、または血液のがんの何れか１つである、［２４］に記載の凍結乾燥医薬調製物。
［２６］
がんの治療に使用するための、［２０］〜［２２］の何れか１項に記載の構成要素の組み合わせのキット。
［２７］
前記がんが、卵巣がん、肺がん、膀胱がん、中皮腫、多発性骨髄腫、乳がん、または血液のがんの何れか１つである、［２６］に記載の構成要素の組み合わせのキット。
［２８］
［１］〜［１９］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物が、こうした治療を必要とする対象に投与されることによる、がんの治療および／または予防方法。
［２９］
前記がんが、卵巣がん、肺がん、膀胱がん、中皮腫、多発性骨髄腫、乳がん、または血液のがんの何れか１つである、［２８］に記載の方法。
［３０］
ａ．メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を有機溶媒に溶解し、メルファランフルフェンアミド溶液を得て、
ｂ．メルファランフルフェンアミド溶液に水を加えて、約０．２〜３．０ｍｇ／ｍｌの濃度のメルファランフルフェンアミド水溶液を得、
ｃ．ポリソルベート、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロース、およびアミノ酸を含む群から選択される少なくとも１種の賦形剤を、前記メルファランフルフェンアミド溶液に加え、
ｄ．賦形剤を含有するメルファランフルフェンアミド水溶液を凍結乾燥に付す
ことによる、［１］〜［１９］の何れか１項に記載の凍結乾燥医薬調製物の調製方法。
［３１］
ａ．メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を有機溶媒に溶解し、
ｂ．ステップａ）において得られた溶液に水を加えて、約０．２〜３．０ｍｇ／ｍｌの濃度の、前記メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩の溶液を得、
ｃ．ポリソルベート、ポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロース、およびアミノ酸を含む群から選択される少なくとも１種の賦形剤を、ステップｂ）で得られた溶液に加え、
ｄ．ステップｃ）で得られた溶液を凍結乾燥に付す
ことによる、［３０］に記載の方法。
［３２］
前記有機溶媒が、エタノール、酸含有エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸、乳酸、プロピオン酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、メタノール、およびエタノールと水との混合物の何れか１種から選択される、［３０］または［３１］に記載の方法。
［３３］
前記賦形剤が、ポリソルベート８０、ＰＥＧ４００、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロースおよびヒスチジンを含む群から選択される、［３０］〜［３２］の何れか１項に記載の方法。
［３４］
前記メルファランフルフェンアミドが、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）である、［３０］〜［３３］の何れか１項に記載の方法。
［３５］
前記有機溶媒がエタノールである、［３０］〜［３４］の何れか１項に記載の方法。
［３６］
前記賦形剤が、ポリソルベート８０およびＰＥＧ４００から選択される、［３０］〜［３５］の何れか１項に記載の方法。
［３７］
水性溶媒中で再構成する際に、メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩の凍結乾燥調製物の再構成時間を短縮するための、メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩の凍結乾燥調製物における、ポリソルベート８０、ＰＥＧ４００、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ラクトース、ベンジルアルコール、コハク酸二ナトリウム、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド、Ｄ−マンニトール、トレハロース、スクロースおよびヒスチジンを含む群から選択される賦形剤の使用。
［３８］
前記メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩が、メルファランフルフェンアミド塩酸塩（Ｊ１）である、［３７］に記載の使用。
［３９］
前記賦形剤がポリソルベート８０およびＰＥＧ４００から選択される、［３７］または［３８］に記載の使用。
［４０］
前記メルファランフルフェンアミドまたは薬学的に許容されるその塩が、エタノールに溶解された後に、前記メルファランフルフェンアミドが前記賦形剤にさらされる、［３７］〜［３９］の何れか１項に記載の使用。