【手続補正書】
【提出日】平成27年3月12日(2015.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２８】
2014508178.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、又はハロシクロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、もしくはピリダジニルであるか、又はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、及びピリダジニルはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル、及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アルキル又はハロアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１から４及び７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロアルコキシである、請求項１〜４及び７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、トリフルオロエトキシである、請求項１〜８および１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、フェニル、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル，２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル及び１−ベンジルオキシ−２，２，２−トリフルオロエチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ハロアルコキシ及びアルコキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルから独立に選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、４−トリフルオロメトキシフェニル又は４−トリフルオロエトキシフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、一個のアルコキシハロアルキルで置換されているフェニルである、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、一個の２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルで置換されているフェニルである、請求項１〜１９及び２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉａ）
【化２９】
2014508178.tif 000002
の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｂ）
【化３０】
2014508178.tif 000003
の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
下記：
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（（Ｒ）２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
下記：
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載される化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
ａ）還元剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物；
【化３１】
2014508178.tif 000004
ｂ）式（ＩＶ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物；
【化３２】
2014508178.tif 000005
ｃ）式（Ｖ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物；
【化３３】
2014508178.tif 000006
又は
ｄ）式（ＶＩ）の化合物の存在下で式（Ｉｃ）の化合物；
【化３４】
2014508178.tif 000007
の反応を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法、ここで、工程ａ）では、Ｒ１とＲ２は水素であり、工程ｂ）では、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ又はハロシクロアルコキシであり、工程ｃ）では、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はハロシクロアルコキシアルキルであり、工程ｄ）では、Ｒ１はアルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ２は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、Ｍは塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はリチウムであり、Ｘはハロゲン、メシレート又はトシレートである。
【請求項３０】
治療的に活性物質として使用するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項３３又は３４に記載の使用。
【請求項３６】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３３又は３７に記載の使用。
【請求項３９】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９又は４０に記載の使用。
【請求項４２】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４４】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９又は４３に記載の使用。
【請求項４５】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項４５又は４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４５又は４９に記載の化合物。
【請求項５１】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、該方法が請求項１〜２８のいずれか一項で定義した化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５２】
糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または肥満症の治療又は予防のための、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項５１又は５５に記載の方法であって、該方法が請求項１〜２８のいずれか一項で定義した化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５７】
請求項２９の方法に従って製造される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
本明細書で上述した発明。