【事件の表示】
　特許第３１６５７００号「高速攪拌造粒法及び高速攪拌造粒機」の請求項１ないし５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１６５７００号の訂正後の請求項１，２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許３１６５７００号の請求項１及び２に係る発明についての出願は、平成６年１１月１１日（パリ条約による優先権主張平成５年１１月１２日（１９９３．１１．１２）、日本）に特許出願され、平成１３年３月２日にその発明について特許権の設定登録がなされ、その後、その特許について、花王株式会社より特許異議の申立てがなされた。そして、当審において取消理由通知がなされ、その指定期間内の平成１４年７月１６日に訂正請求（第一回）がなされた。その後、当審において再度の取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１５年３月５日に、先の訂正請求（第一回）が取り下げられ、新たに訂正請求（第二回）がなされたものである。
２．訂正の適否
（１）訂正の内容
　本件訂正の内容は、本件特許明細書を訂正請求書に添付された訂正明細書のとおりに、すなわち訂正事項ａ〜ｈのとおりに訂正しようとするものである。
訂正事項ａ
　明細書の【特許請求の範囲】の【請求項１】の「粒状物の製造方法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行いながら製造する」との記載を「粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造する」に訂正する。
訂正事項ｂ
　明細書の【特許請求の範囲】の【請求項２】を削除する。
訂正事項ｃ
  明細書の【特許請求の範囲】の【請求項３】を削除する。
訂正事項ｄ
  明細書の【特許請求の範囲】の【請求項４】を【請求項２】とし、【請求項４】の「攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるための自動制御手段」との記載を「撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段」に訂正する。
訂正事項ｅ
　明細書の【特許請求の範囲】の【請求項５】を削除する。
訂正事項ｆ
　明細書第３頁１１行（特許公報第４欄２０行）の「同時に行いながら製造する」を「同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造する」に訂正する。
訂正事項ｇ
　明細書第４頁１３行（特許公報第５欄９〜１０行）の「同時に行うための」を「同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段」に訂正する。
訂正事項ｈ
　明細書第６頁末行（特許公報第６欄３３〜３４行）の「真空ポンプ７とぞれ接続されている。」を「真空ポンプ７と接続されている。」に訂正する。
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
  上記訂正事項ａは、「粒状物の製造法」の製造法を「湿式製造法」に限定し、「撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行いながら製造」について「被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させ」ることを限定するものであり、また上記訂正事項ｄは、「自動制御手段」について「被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させる」と限定するものである。これらの限定は同時に行う作動の中でスプレー手段又は乾燥手段を間欠的に作動しようとするものであるから、訂正事項ａ、ｄはいずれも特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。また、上記訂正事項ｆ及びｇは、それぞれ訂正事項ａ及びｄと整合を図るとともに、特許請求の範囲の記載と整合を図るものであるから、明りょうでない記載の釈明に該当し、上記訂正事項ｈは明らかな誤記の訂正若しくは明りょうでない記載の釈明に該当する。そして、上記訂正ａ、ｄ、ｆ〜ｈは、明細書の第３頁１０行（特許公報第４欄１８行）、第４頁７〜１０行（特許公報第５欄２〜６行）、第６頁２３〜２６行（特許公報第６欄３０〜３４行）、及び第７頁１４〜１９行（特許公報第７欄１〜８行）の記載に基づくものであるから、願書に添付した明細書又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　また、上記訂正事項ｂ、ｃ及びｅはそれぞれ請求項２，３及び５を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。そして、訂正事項ｂ，ｃ及びｅは新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
（３）むすび
　したがって、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．特許異議の申立てについて
（１）本件発明
　上記訂正は上述したとおり認容することができるから、本件訂正後の請求項１及び２に係る発明（以下、「本件発明１」及び「本件発明２」という。）は、平成１５年３月５日付けで提出された訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
【請求項１】被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機を用いた粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造することを特徴とする高速撹拌造粒法。
【請求項２】被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機であって、前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段を有することを特徴とする高速撹拌造粒機。
（２）異議申立ての理由の概要
　特許異議申立人は、本件訂正前の請求項１〜５に係る発明についての特許に対して、証拠として甲第１号証（特開昭６３−２６４１３０号公報）、甲第２号証（特開昭５２−３９５８０号公報）、甲第３号証（「自動制御」共立出版株式会社、昭和５３年６月１５被発行、ｐ１〜３）を提出し、
（ｉ）本件請求項１〜５に係る発明は、甲第１号証〜甲第３号証に記載された発明と同一であるか、またはこれらの発明に基づいて容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第１項第３号または同法同条第２項の規定に該当する。
（ｉｉ）本件明細書には、以下の点で本件請求項１〜５に係る発明を当業者が容易に実施することができる程度に記載されておらず、特許法第３６条第４項に規定された要件を具備していない。　
（イ）請求項１，３に係る発明に関し、撹拌羽根の径及びその回転数、解砕羽根の径及びその回転数が記載されていない
（ロ）請求項２に係る発明に関し、各手段を同時に作動させながら、全部又は一部を間欠的に作動させるという意味が理解できない
（ハ）請求項４、５に係る発明に関し、自動制御手段の内容について明細書に説明がない
　したがって、本件請求項１〜５に係る発明の特許は特許法２９条第１項第３号、同第２９条第２項及び特許法第３６条第４項の規定に違反してなされたものであるから、本件請求項１〜５に係る発明についての特許を取り消すべき旨主張している。
　なお、上記したとおり（上記「２」の項）、本件請求項２，３及び５は訂正請求により削除されている。
（３）証拠の記載内容
　特許異議申立人が提示した甲第１号証乃至甲第３号証（当審で通知した取消理由で引用した引用例１〜３）には、それぞれ次の事項が記載されている。
甲第１号証（特開昭６３−２６４１３０号公報）
（ａ）「（５）．加熱手段を備えた上向き状の本体に蓋を気密に取付けた減圧可能な球形容器の前記蓋の中心より前記本体の底部中心に回転軸を気密に突入させ、この回転軸の先端部に前記本体の内面に近接する適数の攪拌羽根を取付け、前記蓋の部分から球形容器内にスプレー装置のノズルを気密に臨ませた造粒装置において、スクリュー羽根を取付けた軸を前記蓋より前記本体内に向けて回転自在かつ気密に軸承し、・・・反転機構を設けたことを特徴とする真空造粒装置。」（特許請求の範囲第５項）
（ｂ）「加熱手段１３は本体１１の外周に形成した加熱ジャケットで構成し、第２図のように底部中心に排水口１９を、側部に給水口１８をそれぞれ形成して給排水可能になっている。」（第３頁左上欄５〜９行）
（ｃ）「このスクリュー羽根６は、その回転により容器１内で形成されつつある顆粒相互を分離し、当該顆粒相互の付着をより一層よく防止する作用をもち、・・・作動させる。」（第３頁左下欄１２〜１７行）
（ｄ）「例えばエリスロマイシン４重量部、結晶セルロース７重量部、乳糖８重量部の材料粉末を所定量坪量し、球形容器１の本体１１へ投入して蓋１２を閉め、攪拌羽根４を５分間程度回転させて材料粉末を混合する。攪拌羽根４の回転数は材料の性状により異なるが、おおむね１分間９０回転前後が適当である。ついで、容器１内を８０℃程度に加熱、球形容器１内を５０ｍｍＨｇ以下に減圧し、揺動機構２１を駆動して球形容器１を揺動させ、攪拌羽根４，スクリュー羽根６を回転させ、材料粉末の２５重量％程度のヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液をスプレーノズル７より添加しながら造粒する。」（第３頁右下欄１〜１３行）
（ｅ）「所望の粒径に造粒されたならば、スクリュー羽根６を停止し、球形容器１内を温度８０℃、真空度を５０ｍｍＨｇ以下に保ち、容器１を揺動させながら、攪拌羽根４を１５分間置きに数回２分間程度回転させて乾燥する。」（第３頁右下欄１７行〜第４頁左上欄１行）
（ｆ）「本発明に係る真空造粒装置は、球形容器を揺動させ又は反転させる構造であることにより、内部の材料粉末の移動が円滑であって、結合剤溶液をスプレーした内部の材料粉末が容器の本体内面に付着するのを防止でき、材料の粒相互の付着を抑制することができるから、・・・設置することができる。」（第４頁右上欄１０〜１９行）
甲第２号証（特開昭５２−３９５８０号公報）
（ａ）「すなわち、その骨子とする所は時間的に図２の如く液スプレー工程と乾燥工程とを繰返すことにある。スプレー開始后、層内粒子が適当な湿潤状態（これは原料粉体物性により異なるが大体１〜５０％Ｗ／Ｗ程度であり、乳糖では３〜６％Ｗ／Ｗが適当である）に至った時点でスプレーを中止し、流動化のみを行って層内水分を略０％まで乾燥する。乾燥終了后、再度スプレーを行いこれを繰返すことによって達成される。このようなスプレー乾燥の繰返しにより、層内水分が過剰となって層内付着・流動化停止等の工程的トラブルが生ずることが防止出来、又層内水分は外気条件により著しく影響を受けることなく最高湿潤を略一定に保ちながら操作可能となる。」（第２頁右上欄４〜１９行）
甲第３号証（「自動制御」）
（ａ）「自動制御系の定義として「物体、プロセス、機械などのある量を外から与えられる目標値と一致させるために、その量を測定して、目標値と比較し、それに応じて訂正動作を行う系で、制御対象と制御装置が閉ループを構成し、その中に動作要素として人を含まないもの」という表現が一応与えられている。」（第１頁３〜７行）
（ｂ）「第１．２図に示す自動制御系が構成されることになる。ここで自動制御装置は人間と同様の動作をするために、眼の感覚に相当する検出の部分、頭脳。」（第１頁左欄１７〜１９行）
（４）対比・判断
（４−１）申立ての理由（ｉ）について
（本件発明１について）
　甲第１号証の上記（ａ）には「加熱手段、攪拌羽根、スプレー装置、スクリュー羽根」を具備した造粒装置が記載され、この装置を用いた実施態様として上記（ｄ）には「攪拌羽根を１分間８０回転前後で５分間程度回転させ材料粉末を混合し、容器内を６０℃程度に加熱、減圧し、揺動させ、攪拌羽根、スクリュー羽根を回転させ、ヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液をスプレーノズルより添加しながら造粒する」ことが記載されている。この記載中の「ヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液」が上記（ｆ）から「結合剤溶液」と云え、また同様に「スクリュー羽根」は上記（ｃ）にあるように「顆粒相互を分離」するものであるから「顆粒相互の分離手段」とみれる。また、攪拌羽根及びスプレー装置が攪拌手段及びスプレー手段であることは明らかであることから、甲第１号証には、上記（ｄ）から本件発明１の記載振りに則して整理すると「揺動手段及び攪拌手段、結合剤溶液をスプレーするスプレー手段、顆粒相互の分離手段並びに加熱手段を備えた造粒機を用いた粒状物の造粒方法であって、揺動させながら加熱手段、攪拌手段、分離手段及びスプレー手段を同時に行う湿式造粒法」の発明（以下、「甲第１発明」という）が記載されていると云える。
　そこで、本件発明１と甲第１発明とを対比すると、甲第１発明の「揺動手段及び攪拌手段」は本件発明１の「転動撹拌するための撹拌手段」に、また同様に「分離手段」は「解砕手段」に、「加熱手段」は「乾燥手段」に相当するから、両者は、
「被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた撹拌造粒機を用いた粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行う」ことで一致するものの、次の点で相違している。
相違点（ａ）：本件発明１では「高速撹拌造粒機」を用いているのに対し、甲第１発明が「高速撹拌造粒機」であるか不明である点
相違点（ｂ）：本件発明１では「被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させ」ているのに対し、甲第１発明では水分含水量を一定させることついては何ら記載がない点
　そこで、上記相違点について検討する。
　先ず、上記相違点（ｂ）について検討するに、甲第２号証の上記（ａ）には、流動層造粒に際し「スプレー工程と乾燥工程とを繰返す」こと、「繰返しにより最高湿潤率を略一定に保ちながら操作可能となる」ことが記載されているが、この「繰返し」は「スプレー開始后、層内粒子が適当な湿潤状態に至った時点でスプレーを中止し、流動化のみを行って層内水分を略０％まで乾燥し、乾燥終了后、再度スプレーを行いこれを繰返す」（上記（ａ））というものであって、最高湿潤率を略一定にできるものであるから、そこには「水分含水量を一定に」しようとする技術的な意図は見出せない。その上、甲第２号証では流動層造粒法であるのに対し、本件発明１は高速撹拌造粒法であるから、造粒法も異なる。してみると、甲第２号証には上記相違点（ｂ）について何ら記載されていない。また、甲第３号証には上記（ａ）（ｂ）からみて一般的な自動制御について記載されているが、そこに上記相違点（ｂ）の構成について記載も示唆もない。
　そして、本件発明１は、上記相違点（ｂ）の構成を採ることにより、本件明細書に記載の顕著な効果を奏するものである。
　そうすると、上記相違点（ｂ）は甲第１〜３号証いずれにも記載はないのであるから、上記相違点（ａ）について検討するまでもなく、本件発明１は、甲第１〜３号証に記載された発明と同一とも、また、これらの発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
（本件発明２について）
　本件発明２は、本件発明１の高速撹拌造粒方法を装置としての構成に表現したものであって、本件発明１の「各手段を同時に作動させ、水分含量が一定になるように」するための構成として「自動制御手段」を具備させるというものであり、両者の内容にに実質的な差異がないから、本件発明２についても本件発明１と実質同様の相違点を有するものと云える。してみると、上記本件発明１についてで検討したとおりの理由により、本件発明２は甲第１〜３号証に記載された発明と同一でもなく、これらの発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
（４−２）申立ての理由（ｉｉ）について
　まず、上記（イ）については、「高速撹拌造粒機」としてハイスピードミキサータイプ、バーチカルグラニュレータータイプ、ファーママトリックスタイプなど広く知られており、一例として権利者から提示された乙１号証（平成１４年７月１６日付け特許異議意見書に添付）をみると、被造粒物やその比重により機種、回転羽根の径や回転数、解砕羽根の径や回転数は適宜選定できるものとみれるから、明細書に具体的な機種、羽根の径や回転数が記載がないことを以て、当業者が容易に実施できないとまでは云えない。
　また、上記（ロ）については、本件発明１について各手段を同時に作動させながら、全部又は一部を間欠的に作動させるという意味が理解できないというものであるが、「各手段を同時に作動」の「作動」は本件明細書の第４頁第７欄３〜５行に「同時に作動するような（全部が連続的に又はその一部若しくは全部が間欠的に作動するように）」と記載からも分かるように連続作動、間欠作動を含む概念としての「作動」とみれるのであるから、上記した意味が理解できないとは云えない。
　そして、上記（ハ）については、本件発明２の「自動制御手段」として本件明細書第３頁第５欄１１〜１３行に「有接点制御のリレー方式による制御装置又は無接点制御のプログラマブルコントローラーによるシーケンス制御装置等が挙げられる」と記載されており、そうした自動制御において、各手段の稼働を検知してオンオフ制御することやセンサーによる計測値と水分含量の設定値とを比較することにより制御することはごく普通に行われることであるので、自動制御手段について具体的な記載がないからと云って当業者が容易に実施できないとまでは云えない。
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議の申立の理由及び証拠によっては、本件訂正後の請求項１、２に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　また、他に本件訂正後の請求項１、２に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
  よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年４月９日（２００３．４．９）
【訂正の要旨】
　ａ．特許請求の範囲の請求項１における「粒状物の製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行いながら製造する」を、特許請求の範囲の減縮を目的として、「粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造する」と訂正する。
　これに伴い、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明との整合を図るため、明瞭でない記載の釈明を目的として、明細書第３頁第１１行（特許公報第４欄第２０行）の記載「同時に行いながら製造する」を「同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造する」と訂正する。
　ｂ．特許請求の範囲の請求項２を、特許請求の範囲の減縮を目的として削除する。
　ｃ．特許請求の範囲の請求項３を、特許請求の範囲の減縮を目的として削除する。
　ｄ．特許請求の範囲の請求項４について、請求項２及び３の削除にともない、項数を２に繰り上げるとともに、「攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるための自動制御手段」を「攪拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段」と訂正する。
　これに伴い、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明との整合を図るため、明瞭でない記載の釈明を目的として、明細書第４頁第１３行（特許公報第５欄第９−１０行）の記載「同時に行うための自動制御手段」を「同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段」と訂正する。
　ｅ．特許請求の範囲の請求項５を、特許請求の範囲の減縮を目的として削除する。
　ｆ．明細書第６頁末行（特許公報第６欄第３３−３４行）の記載「真空ポンプ７とぞれ接続されている。」を、誤記の訂正を目的として、「真空ポンプ７と接続されている。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
高速攪拌造粒法及び高速攪拌造粒機
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機を用いた粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造することを特徴とする高速撹拌造粒法。
　【請求項２】　被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機であって、前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段を有することを特徴とする高速撹拌造粒機。
【発明の詳細な説明】
　技術分野
　本発明は、医薬品又は食品の分野における粒状物の製造法及びその装置に関する。詳しくは、高速撹拌造粒機を用い、撹拌　造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行いながら製造することにより、成分含量の極めて均一化した粒状物を得る方法及びその装置である。
　背景技術
　粒状物の湿式製造法の一つに、高速撹拌造粒機を用いた高速撹拌造粒法がある。高速撹拌造粒機とは、被造粒物に転動撹拌作用を与える撹拌羽根と、解砕作用を与える解砕羽根を撹拌槽内に有する造粒機であり、該撹拌羽根により該被造粒物を渦巻状に循環流させ、これに結合液を添加し造粒するとともに、解砕羽根により局所的に強いせん断力を与え解砕することにより、重質球形な粒状物が得られるものである。
　しかし、この造粒法では、結合液を一時に滴下し濡れた状態で造粒するので、成分の移動が起こり易く、混合時には均一であった成分組成を維持することは困難であった。即ち、被造粒物に結合液を滴下すると、造粒過程において結合液で充分被覆された粒子は粗い粒状物を形成し、十分に被覆されない粒子は細かい粒状物を形成するが、結合液に濡れにくい微粉な有効成分の場合、濡れた状態では粗い粒状物に特に付着、凝集し易いため、結果として生成粒状物の成分の偏析を生じていた。また、濡れた状態で造粒するので、撹拌槽の機壁又は撹拌羽根に被造粒物が付着し塊状物ができやすく均一な造粒状態が得られにくいという欠点もあった。
　一方、上記の高速撹拌造粒機にはジャケット装置を備えたものがあるが、該ジャケットは、造粒操作後の加熱乾燥、付着性の高い又は熱に不安定性な被造粒物の造粒中の冷却、結合剤として粉末状の低融点物質を使用する場合の加熱融解等に用いられるのみであった。従って、該ジャケット装置を造粒中の乾燥手段として用い、撹拌、造粒、乾燥及び解砕操作を同時に連続的に行う方法は採られておらず、これらの各操作を自動的に行う電気制御回路を有する高速撹拌造粒機も存在しなかった。
　また、その他の粒状物の湿式製造法としては、圧密型混練機や転動撹拌型混練機を用い必要に応じて押出造粒機又は破砕造粒機等で造粒する混練造粒法、被造粒物を流動層状態で凝集造粒する流動層造粒法及び該流動層造粒法を基本に撹拌又は転動造粒法を複合化した複合型造粒法等がある。しかし、混練造粒法は前記高速撹拌造粒法と同様の理由により造粒中に成分の移動が起こり、また、流動層造粒法及び複合型造粒法は、造粒及び乾燥操作を同時に行うので粒子が結合し造粒成分の移動も少ない反面、被造粒物の粒子間空隙の大きい流動状態が造粒されるため結合分子を分離する解砕作用が不十分であること等の理由から、やはり成分の均一性の面において満足のいくものではなかった。
　以上のことから、従来の湿式製造法によって粒状物を製した場合、成分が不均一になり易かった。特に、医薬品の場合、有効成分含量の変動は、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ：医薬品の製造及び品質管理に関する基準）の品質上、極めて重大な欠点となる。また、上記従来法による粒状物を用いて着色錠を製造した場合、粒状物の着色成分の偏析は、いわゆる色ムラを引き起こし製品価値を著しく低下させる。
　本発明は、上記従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、成分偏析がなく、しかも流動性、圧縮成型性に優れた粒状物を製造することにある。本発明の他の目的は、有効成分含量及び色調において均質であり、しかも優れた機械的強度を有した高品質な錠剤を製造することにある。
　発明の開示
　本発明の高速撹拌造粒法は、被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、結合液を噴霧するためのスプレー手段、造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機を用いた粒状物の湿式製造法であって、該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、撹拌、造粒、解砕及び乾燥操作を同時に行うとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させながら製造することを特徴とするものである。
　本発明の高速撹拌造粒法では、粉体の混合、造粒操作等で汎用されている高速撹拌造粒機を用いることができる。即ち、本発明で使用される高速撹拌造粒機は、通常、被造粒物を収容するための円筒型、円錐型又は球型の撹拌槽を有する。撹拌手段としては、該撹拌槽内部底面の中心に配設され垂直軸回りに回転する撹拌羽根又は円盤が用いられる。スプレー手段としては、前記撹拌槽外部に配設された貯液槽、送液ポンプ及び前記撹拌槽内部に配設されたスプレーガンを送液管によって連結したスプレー装置が用いられる。解砕手段としては、前記撹拌槽内側部に配設され水平軸回りに回転する又は前記撹拌槽内上部から支持アームにより被造粒物中に配設され回転する解砕羽根が用いられる。乾燥手段としては、前記撹拌槽外囲に周設され、熱水、蒸気等の熱流体が循環供給された又は直接熱源を内蔵したジャケット又は前記撹拌槽内上部から支持アームによって直接被造粒物中に配設された伝熱板等の伝熱装置、及び乾燥効率の向上のため必要に応じて前記撹拌槽内部を部分的に通気したり全体を減圧するための送風装置、減圧装置又はマイクロ波乾燥のためのマイクロ波発生装置等が用いられる。本発明で使用される高速攪拌造粒機の具体例としては、ハイスピードミキサータイプ、バーティカルグラニュレータータイプ、ファーマトリックスタイプ等が挙げられる。
　本発明の高速攪拌造粒法は、上記各手段を同時に作動させて、攪拌手段により転動攪拌運動している被造粒物に対して、スプレー手段による造粒操作、乾燥手段による乾燥操作及び解砕手段による解砕操作を同時に行いながら製造するものである。但し、前記各手段の全てを、全製造工程を通じて連続的に作動させる必要はなく、例えば、被造粒物の水分含量を一定に制御しながら造粒する必要がある場合にスプレー手段又は乾燥手段を間欠的に作動させる等、被造粒物の造粒状態に応じて前記各手段の一部又は全部を間欠的又は非連続的に作動させてもよい。即ち、全製造工程中部分的に本発明の方法を用いることも可能である。
　また、本発明の高速攪拌造粒機は、前記各手段を同時に作動させ、攪拌、造粒、乾燥及び解砕操作を同時に行わせるとともに、被造粒物の水分含量が一定になるように、前記スプレー手段又は前記乾燥手段を間欠的に作動させるための自動制御手段を有することを特徴とするものである。自動制御手段としては、有接点制御のリレー方式による制御装置又は無接点制御のプログラマブルコントローラーによるシーケンス制御装置等が挙げられる。
　本発明の高速攪拌造粒法では、造粒操作と乾燥操作を同時に行うので、従来の高速攪拌造粒法に比し、造粒中粒子の水分含量が低く造粒粒子の結合が強固であり、成分の移動が起こりにくい。また、造粒粒子が固定層状態で攪拌作用と局所的な解砕作用を同時に受け粒子間空隙の小さい状態で粒子の結合と解離が充分に繰り返されながら造粒が進行するという高速攪拌造粒法独特の作用により、流動層造粒法や複合型造粒法では得られない重質で極めて成分の均一な粒状物が製造できるばかりでなく、従来の高速攪拌造粒法に比し、水分含量が低く造粒粒子の結合が更に強固な状態で上記作用が働くので、一次粒子の原形をほとんど止めない小粒子をユニットとする緻密な集合体からなる造粒物が得られ、従来の高速撹拌造粒法では成し得なかった極めて優れた成型性、流動性をも実現するものである。
　従って、本発明で得られた粒状物を用いて錠剤を製造した場合、有効成分や着色成分の偏析がないため、成分含量や色調において極めて均質な錠剤を得ることができる。また、成型性、流動性に優れるため、優れた機械的強度を有し、均質な物性の錠剤が得られる。
　また、本発明の高速撹拌造粒法では、従来の高速撹拌造粒法に比較し、造粒粒子の水分含量が低い状態で造粒が進行するので、製造工程において撹拌槽の内壁等への造粒粒子の付着によって起こる塊状物等の発生がなく、均一な造粒状態で一定した製品の品質が得られる。
　図面の簡単な説明
　第１図は、本発明の高速撹拌造粒機の一実施例を示す概念図である。
　第２図は、従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　第３図は、従来の流動層造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　第４図は、本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　第５図は、従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１０００）である。
　第６図は、従来の流動層造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１０００）である。
　第７図は、本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡写真（倍率×１０００）である。
　第８図は、従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の断面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　第９図は、従来の流動層造粒法で得られた粒状物の断面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　第１０図は、本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の断面の電子顕微鏡写真（倍率×１００）である。
　発明を実施するための最良の形態
［実施例１］
　図１は、本発明の高速撹拌造粒機の一実施例を示す概念図である。本実施例の高速撹拌造粒機は、被造粒物を収容する半円錐状の撹拌槽１と、撹拌手段として撹拌羽根２と、スプレー手段としてスプレーガン３と、解砕手段として解砕羽根４と、乾燥手段としてジャケット５、コンプレッサ６及び真空ポンプ７と、自動制御手段８とを有する。撹拌羽根２は、例えば所定の羽根角度を有する３枚羽根であり、撹拌槽１内底部の中心に配設されており、撹拌羽根モータ９により垂直軸回りに回転される。スプレーガン３は、撹拌槽１内上部に配設されており、送液管によりローラポンプ１０を介して貯液槽１１と接続されている。解砕羽根４は、例えば十字羽根を同軸上に複数個有する多段式の羽根であり、撹拌槽１内側部に配設されており、解砕羽根モータ１２により水平軸回りに回転される。ジャケット５は、撹拌槽１の外囲に周設されており、給排水管により温調機１３と接続されている。コンプレッサ６は、給気管により撹拌槽１と接続されている。また、真空ポンプ７は、排気管によりバグフィルタ１４を介して撹拌槽１と接続されている。自動制御手段８は、有接点制御のリレー方式による自動制御装置であり、撹拌羽根モータ９、解砕羽根モータ１２、ローラポンプ１０、温調機１３、コンプレッサ６及び真空ポンプ７と接続されている。
　本実施例の装置を用いた高速撹拌造粒法について説明すると、まず、撹拌羽根モータ９により撹拌羽根２が回転されることにより、撹拌槽１内に収容された被造粒物が渦巻状の循環流を形成し、被造粒物が転動撹拌される。また、ローラポンプ１０により貯液槽１１から供給された結合液がスプレーガン３により撹拌槽１内の被造粒物に噴霧され、被造粒物が造粒される。更に、解砕羽根モータ１２により解砕羽根４が回転されることにより、撹拌槽１内の造粒粒子に局所的に強いせん断力が加わり、造粒粒子が解砕、整粒される。また、温調機１３により所定温度の温湯がジャケット５に循環供給され、撹拌槽１内の造粒粒子が乾燥される。このとき、乾燥効率の向上や溶媒除去等のため必要なら、コンプレッサ６により撹拌槽１内の撹拌羽根２及び解砕羽根４の回転軸の円周上のスリットを通じて撹拌槽１内を通気したり、真空ポンプ７により撹拌槽１内を減圧する。
　そして、これらの製造工程においては、撹拌羽根２、スプレーガン３、解砕羽根４及びジャケット５並びに必要に応じてコンプレッサ６又は真空ポンプ７が同時に作動するように（全部が連続的に又はその一部若しくは全部が間欠的に作動するように）、自動制御手段８により、撹拌羽根モータ９、ローラポンプ１０、解砕羽根モータ１２及び温調機１３並びにコンプレッサ６又は真空ポンプ７の運転が制御される。
［実施例２］
　従来の高速撹拌造粒法及び流動層造粒法と本発明の高速撹拌造粒法により、酪酸リボフラビンを有効成分とする着色錠を製造し、得られた錠剤の物性を比較した。
　なお、粉体及び錠剤の諸物性は以下の方法により測定した。
粒度分布
　日局１２改正製剤総則顆粒剤の粒度の試験に準じて行った。
粗比容積・安息角
　パウダーテスター（細川ミクロン（株）製）を用いて、粗比容積及び安息角を測定した。
重量
　電子天秤（メトラー社ＡＥ２４０）を用いて、錠剤１錠ずつの重量を測定した。繰り返し数は２０で、その平均値（ｘ）、標準偏差（σ）、変数係数（ＣＶ）を計算した。
引張り強度
　錠剤破壊強度測定機（富山産業（株）ＴＨ２０３ＲＰ）を用いて硬度を測定した。引張り強度と硬度との関係は、次式で表される。
　　τ＝２Ｐ／πＤＴ（ｋｇ／ｃｍ２）
（τは引張り強度、Ｐは硬度、Ｄは錠剤の直径、Ｔは錠剤の厚みを表す）
　繰り返し数は１０で、その平均値（ｘ）を計算した。
崩壊時間
　日局１２改正の一般試験法の錠剤の項に準じて試験を行った。繰り返し数は６で、その平均値（ｘ）を計算した。
色調
　測色計（スガ試験機（株）ＳＭ６型）を用いて、錠剤の色調を測定した。繰り返し数は２０で、その平均値（ｘ）、標準偏差（σ）を計算した。
含量
　錠剤１錠または分級した顆粒を乳鉢中で粉砕した。各々粉砕品約１８０ｍｇを精秤し、メタノールで抽出した後、濾過し、濾液を分光光度計（島津製作所（株）ＵＶ１６０Ａ）を用いて波長４４５ｎｍで測定した。錠剤又は顆粒中に含まれる酪酸リボフラビンの含量Ｘｉ（％）を算出した。ここで、酪酸リボフラビンの含量Ｘｉは、試料中における有効成分の含有量（測定値）を仕込量における有効成分の含有量（理論値）で除して求めた。繰り返し数は、錠剤１０、顆粒３で錠剤は、平均値（ｘ）、標準偏差（σ）、変動係数（ＣＶ）を、顆粒は平均値を計算した。
　酪酸リボフラビンは、黄橙色の結晶又は結晶性の粉末で、水にはほとんど溶けずエタノールには溶けやすい脂溶性リボフラビン誘導体の医薬品である。酪酸リボフラビン１０重量部、乳糖７９重量部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８重量部からなる被造粒物５ｋｇを、実施例１の高速撹拌造粒機を用いて混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の５重量％の水溶液により固形比で３重量部に相当する量をジャケットを加熱しながらスプレーした。この造粒中は、ジャケットに８０℃の熱水を通し、また撹拌槽内は、真空ポンプにより真空度３０ｃｍＨｇ．ｖａｃとした。スプレー終了後、撹拌羽根及び解砕羽根を低速回転とし、該撹拌槽内で減圧加熱乾燥することにより、水分を３重量％とした。
　また、従来法については、上記組成の被造粒物を本発明と同量仕込とし、同じ結合剤（ＨＰＣ）の水溶液により常法に従い造粒し、粒状物を調製した。但し、高速撹拌造粒法の造粒時では、結合液を一度に添加する通常の滴下法ではなく、造粒成分の均一化のため長時間（４５分間）かけてスプレーし、造粒終了後、撹拌槽内で減圧加熱乾燥した。
　上記の各製造法により得られた粒状物９９．５重量部に０．５重量部のステアリン酸マグネシウムを混合して、１錠１８８ｍｇの隅角平面の錠剤に一定の打錠圧で製錠した。
　本実施例により得られた粒状物の粒度分布、粗比容積及び安息角を表１に、錠剤の重量、引張り強度、崩壊時間、色調及び外観観察を表２にそれぞれ示した。
　表１〜２より明らかなように、本発明で得られた粒状物は、従来法に比べ流動性、臼への充填性並びに圧縮成型性に優れ、該粒状物を用いて製した錠剤は、重量の変動が少なく、また崩壊時間を延長することなく優れた機械的強度を有し、色調的にも極めて均質であることが判明した。
　また、本発明で得られた粒状物の粒度による有効成分の含量及び錠剤の含量を表３に示した。
　表３より、本発明で得られた粒状物は、粒子径による有効成分の偏析がなく、含量的にも極めて均質であることが判明した。
　更に、走査型電子顕微鏡（トプコン社製）による粒状物の正面及び断面写真を図２〜１０に示した。従来法で得られた粒状物は、被造粒物の１次粒子が単に凝集し小粒子となって粒状物を形成しているが、本発明で得られた粒状物は、１次粒子の原形をほとんど認めない小粒子のユニットによる集合体として形成されている。これは、本発明では、粒子の結合と解離を充分繰り返しながら、粒状物が製造されるためと考えられる。
［実施例３］
　トリアムテレンを有効成分とする着色錠を本発明の高速撹拌造粒法により製造した。
　トリアムテレンは、黄色の結晶性の粉末で水、エタノールにほとんど溶けない医薬品である。実施例１における高速撹拌造粒機を用いて、実施例２と同様に、トリアムテレン３０重量部、乳糖６０重量部及びカルボキシメチルセルロースカルシウム５重量部からなる被造粒物５ｋｇを、１５重量％のエタノールを含む水溶液を溶媒としたポリビニルピロリドンの１０重量％の溶液により、固形分比で５重量部に相当する量をスプレー造粒した。得られた粒状物の粒度分布を表４に示す。また、粗比溶積は、１．５８ｃｃ／ｇであった。
　この様にして得られた粒状物９９．５重量％に０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを混合して、１８０ｍｇの隅角平面の錠剤とした。この錠剤の色調は極めて均質であり、充分な機械的強度（引張り強度５０．４ｋｇ／ｃｍ２）を有していた。
　産業上の利用可能性
　本発明の高速撹拌造粒法によれば、成分含量の極めて均一な、しかも流動性、圧縮成型性に優れた粒状物が得られる。また、造粒中の造粒粒子の付着等による塊状物が発生しにくく、安定した品質的の粒状物が製造できる。本発明の方法により得られた粒状物を用いて製造した錠剤は、有効成分の含量、色調等において極めて均質であり、しかも優れた機械的強度を有する。