【手続補正書】
【提出日】平成27年3月10日(2015.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患または障害の治療のための医薬の調製の際に使用するための、VEGFポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項２】
VEGFポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子の対象への投与によって、VEGFポリペプチドをコードする非修飾型合成ＲＮＡ分子の投与と比較して自然免疫応答が低下する、請求項１記載の合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項３】
心血管疾患または障害が、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、組織虚血、心臓虚血、血管病、後天性心臓疾患、先天性心臓疾患、アテローム性硬化症、心筋症、刺激伝達系機能不全、冠動脈機能不全、肺性心高血圧症、構造的心疾患、冠動脈疾患、心筋虚血、特発性心筋症、心不整脈、筋ジストロフィー、筋量異常、筋変性、感染性心筋炎、薬物または毒素誘導性の筋異常、過敏性心筋炎、自己免疫性心内膜炎、先天性心臓疾患、高血圧、血流障害、症候性不整脈、肺性高血圧、刺激伝達系機能不全、冠動脈機能不全、冠動脈樹機能不全または冠動脈側副血行路形成からなる群より選択される、請求項１又は２記載の合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項４】
VEGFポリペプチドがヒトVEGF（h VEGF）である、好ましくはVEGFポリペプチドがVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、又はVEGF-D から選択される、前記請求項のいずれか一項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項５】
i) 合成修飾型ＲＮＡ分子が、ベクターにおいて発現しない、および／または、
ii) 合成修飾型ＲＮＡ分子が、裸の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、および／または、
iii) 合成修飾型ＲＮＡ分子が、脂質複合体中に存在する、
前記請求項のいずれか一項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項６】
合成修飾型ＲＮＡ分子が、少なくとも２つの修飾ヌクレオシドを含む、前記請求項のいずれか一項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項７】
少なくとも２つの修飾ヌクレオシドが、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、Ｎ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、３，２'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ４Ｕ）、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）、２'フルオロウリジン、シュードウリジン、２'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、２'デオキシウリジン（２'ｄＵ）、４−チオウリジン（ｓ４Ｕ）、５−メチルウリジン（ｍ５Ｕ）、２'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、Ｎ６，２'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ６２Ａｍ）、２'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、７−メチルグアノシン（ｍ７Ｇ）、２'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチルグアノシン（ｍ２、７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７−トリメチルグアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、請求項６記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項８】
合成修飾型ＲＮＡ分子が５'キャップをさらに含み、好ましくは該５'キャップは５'キャップ類似体であり、好ましくは該５'キャップ類似体は５'ジグアノシンキャップである、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項９】
合成修飾型ＲＮＡ分子が５'三リン酸を含まない、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１０】
合成修飾型ＲＮＡ分子が、ポリ（Ａ）テール、コザック配列、３'非翻訳領域、５'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せをさらに含み、好ましくは該ポリ（Ａ）テール、該コザック配列、該３'非翻訳領域、該５'非翻訳領域、または該それらの任意の組合せが、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、Ｎ６−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、３，２'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ４Ｕ）、２−チオウリジン（ｓ２Ｕ）、２'フルオロウリジン、シュードウリジン、２'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、２'デオキシウリジン（２'ｄＵ）、４−チオウリジン（ｓ４Ｕ）、５−メチルウリジン（ｍ５Ｕ）、２'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ６Ａ）、Ｎ６，２'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ６２Ａｍ）、２'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、７−メチルグアノシン（ｍ７Ｇ）、２'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチルグアノシン（ｍ２、７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７−トリメチルグアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される一又は複数のヌクレオシドを含む、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１１】
合成修飾型ＲＮＡ分子が標的化タンパク質にＶＥＧＦが融合されている融合タンパク質をコードすることができ、好ましくは合成修飾型RNA分子はＶＥＧＦ−ｖＷＦ融合タンパク質をコードする、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１２】
合成修飾型ＲＮＡ分子が、被験体にカテーテルまたは内視鏡を介して心臓への直接注入によって投与するための医薬に製剤化される、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１３】
合成修飾型ＲＮＡ分子が、埋め込み型装置のための医薬に製剤化される、埋め込み型装置が合成修飾型RNA分子を含むまたは合成修飾型RNA分子で被覆される、前記請求項記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１４】
埋め込み型装置がステントまたは移植可能薬物送達ポンプを含み、該ステントが合成修飾型RNAで被覆される、請求項13記載の、使用のための合成修飾型ＲＮＡ分子。
【請求項１５】
前記請求項に記載の治療における使用のためのVEGFポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物。
【請求項１６】
組成物が、
i)１００ｎｇ／μｌよりも高い、又は
ii) １〜２５μｇ／μｌの間、又は
iii) ２５μｇ／μｌと５０μｇ／μｌの間
の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、請求項15記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記化学療法剤は、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、シプラスチン（ｃｉｐｌａｓｔｉｎ）、イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、フォリン酸、およびエルロチニブからなる群より選択される。
[本発明1001]
組織においてタンパク質をインビボ発現させるための方法であって、ポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物と該組織を接触させる工程を含み、該組織中の細胞への該合成修飾型ＲＮＡ分子の導入によって、1つ以上の修飾を含まない該ポリペプチドをコードする合成ＲＮＡ分子と接触した該組織中の細胞と比較して自然免疫応答が低下するように、該合成修飾型ＲＮＡ分子が該1つ以上の修飾を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記組織が心臓組織または心臓性組織である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記組織が筋肉組織である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記筋肉組織が骨格筋である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記筋肉組織が心筋である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記筋肉組織が平滑筋である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記組織が膵臓組織である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がベクターにおいて発現しない、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が裸の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が、脂質複合体中に存在する少なくとも1つの合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記組織が哺乳類の組織である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記哺乳類の組織がヒトの組織である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が少なくとも2つの修飾ヌクレオシドを含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが5−メチルシチジン（5ｍＣ）およびシュードウリジンである、本発明1013の方法。
[本発明1016]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'キャップをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記5'キャップが5'キャップ類似体である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記5'キャップ類似体が5'グアノシンキャップである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'三リン酸を含まない、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せが1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記1つ以上の修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がアルカリホスファターゼで処理される、本発明1001の方法。
[本発明1024]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がＶＥＧＦポリペプチドをコードする、本発明1001の方法。
[本発明1025]
前記ＶＥＧＦポリペプチドがヒトＶＥＧＦ（ｈＶＥＧＦ）である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がジストロフィンポリペプチドをコードする、本発明1001の方法。
[本発明1027]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がα1アンチトリプシンポリペプチドをコードする、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が機能欠損型疾患のためのポリペプチドをコードする、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記機能欠損型疾患が嚢胞性線維症である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）ポリペプチドをコードする、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、表1、2、3、4、5、6または7のいずれかに開示されるポリペプチドをコードする、本発明1001の方法。
[本発明1032]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子と前記組織を接触させる工程が筋肉への直接注入を含む、本発明1001の方法。
[本発明1033]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子と前記組織を接触させる工程が、該合成修飾型ＲＮＡ分子を含むかまたはそれで被覆されている埋め込み型装置と該組織を接触させることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1034]
前記埋め込み型装置がステントである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記埋め込み型装置が埋め込み型送達ポンプである、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子と前記組織を接触させる工程が、カテーテルによって該合成修飾型ＲＮＡ分子を送達することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1037]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子と前記組織を接触させる工程が、内視鏡を介して該合成修飾型ＲＮＡ分子を送達することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1038]
前記組成物が、100ｎｇ／μｌよりも高い濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1039]
前記組成物が、1〜25μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1040]
前記組成物が、25μｇ／μｌと50μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1041]
対象において心機能を増強するための方法であって、該対象において心機能を増強するポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物を該対象に投与する工程を含み、該合成修飾型ＲＮＡ分子の該対象への投与によって、1つ以上の修飾を含まない該ポリペプチドをコードする合成ＲＮＡ分子の投与と比較して自然免疫応答が低下するように、該合成修飾型ＲＮＡ分子が前記1つ以上の修飾を含み、かつ、該合成修飾型ＲＮＡ分子からの該ポリペプチドの発現が該対象において心機能を増強する、前記方法。
[本発明1042]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が本発明1008〜1022のいずれかのものである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記対象が、不十分な心機能を特徴とする疾患または障害を患っている、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記対象が構造的心疾患を患っている、本発明1041の方法。
[本発明1045]
前記疾患または障害が、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、組織虚血、心臓虚血、血管病、後天性心臓疾患、先天性心臓疾患、アテローム性硬化症、心筋症、刺激伝達系機能不全、冠動脈機能不全、肺性心高血圧症である、本発明1041の方法。
[本発明1046]
前記疾患が、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心筋虚血、アテローム性硬化症、心筋症、特発性心筋症、心不整脈、筋ジストロフィー、筋量異常、筋変性、感染性心筋炎、薬物または毒素誘導性の筋異常、過敏性心筋炎、自己免疫性心内膜炎および先天性心臓疾患からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1047]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がＶＥＧＦポリペプチドをコードする、本発明1041の方法。
[本発明1048]
前記ＶＥＧＦポリペプチドがヒトＶＥＧＦ（ｈＶＥＧＦ）である、本発明1041の方法。
[本発明1049]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がジストロフィンポリペプチドをコードする、本発明1041の方法。
[本発明1050]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がα1アンチトリプシンポリペプチドをコードする、本発明1041の方法。
[本発明1051]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が機能欠損型疾患のためのポリペプチドをコードする、本発明1041の方法。
[本発明1052]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、心臓で発現しないポリペプチド、または心臓での正常な発現と比較して低レベルで発現するポリペプチド、または天然の野生型のポリペプチドと比較して機能獲得型タンパク質もしくは変異型タンパク質として発現するポリペプチドを、前記対象において発現する、本発明1041の方法。
[本発明1053]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、表1、2、3、4、5、6または7のいずれかに開示されるポリペプチドをコードする、本発明1041の方法。
[本発明1054]
前記対象が哺乳類である、本発明1041の方法。
[本発明1055]
前記哺乳類がヒトである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記対象が心筋梗塞を患ったことがある、本発明1041の方法。
[本発明1057]
前記対象が心不全を有するかまたは心不全のリスクを有する、本発明1041の方法。
[本発明1058]
前記心不全が後天性心不全である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記心不全が、アテローム性硬化症、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性心疾患、心房性不整脈および心室性不整脈、高血圧性血管疾患、末梢血管疾患と関係がある、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記対象が先天性心臓疾患を有する、本発明1041の方法。
[本発明1061]
前記対象が、高血圧、血流障害、症候性不整脈、肺性高血圧、関節硬化症、刺激伝達系機能不全、冠動脈機能不全、冠動脈樹機能不全および冠動脈側副血行路形成からなる群より選択される健康状態を有する、本発明1041の方法。
[本発明1062]
心機能の増強が、心不全を治療または予防するための方法である、本発明1041の方法。
[本発明1063]
前記組成物が、心内膜心筋投与経路、心筋外投与経路、心室内投与経路、冠内投与経路、後洞投与経路、動脈内投与経路、心膜内投与経路、または静脈内投与経路を経て投与される、本発明1041の方法。
[本発明1064]
前記組成物が前記対象の血管系に投与される、本発明1041の方法。
[本発明1065]
前記組成物が心臓への直接注入により前記対象に投与される、本発明1041の方法。
[本発明1066]
前記組成物が、前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含むかまたはそれで被覆されている埋め込み型装置を使用して前記対象に投与される、本発明1041の方法。
[本発明1067]
前記埋め込み型装置がステントである、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記埋め込み型装置が埋め込み型送達ポンプである、本発明1066の方法。
[本発明1069]
前記組成物がカテーテルによって前記対象に投与される、本発明1041の方法。
[本発明1070]
前記組成物が内視鏡を介して前記対象に投与される、本発明1041の方法。
[本発明1071]
前記組成物が、100ｎｇ／μｌよりも高い濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1041の方法。
[本発明1072]
前記組成物が、1〜25μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1041の方法。
[本発明1073]
前記組成物が、25μｇ／μｌと50μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1041の方法。
[本発明1074]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、心臓で発現しないポリペプチド、または心臓での正常な発現と比較して低レベルで発現するポリペプチド、または天然の野生型のポリペプチドと比較して機能獲得型タンパク質もしくは変異型タンパク質として発現するポリペプチドを、前記対象において発現する、本発明1041の方法。
[本発明1075]
インビボＣｒｅ動物モデルにおける遺伝子をノックアウトするための、Ｃｒｅリコンビナーゼポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子の使用。
[本発明1076]
心臓始原細胞の動員、増殖、および／または分化を増大させる方法であって、対象における心臓始原細胞の動員、増殖、および／または分化を増大させるポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物を該対象に投与する工程を含み、該合成修飾型ＲＮＡ分子の該対象への投与によって、1つ以上の修飾を含まない該ポリペプチドをコードする合成ＲＮＡ分子の投与と比較して自然免疫応答が低下するように、該合成修飾型ＲＮＡ分子が該1つ以上の修飾を含み、かつ、該合成修飾型ＲＮＡ分子からの該ポリペプチドの発現が、該対象における心臓始原細胞の動員、増殖、および／または分化を増大させる、前記方法。
[本発明1077]
前記対象における心臓始原細胞の動員、増殖、および／または分化を増大させる前記ポリペプチドがＶＥＧＦポリペプチドを含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記ＶＥＧＦポリペプチドがＶＥＧＦ−Ａを含む、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記対象が、高血圧、血流障害、症候性不整脈、肺性高血圧、関節硬化症、刺激伝達系機能不全、冠動脈機能不全、冠動脈樹機能不全および冠動脈側副血行路形成からなる群より選択される健康状態を有する、本発明1076の方法。
[本発明1080]
前記対象がヒトである、本発明1076の方法。
[本発明1081]
前記対象が心筋梗塞を患ったことがある、本発明1079の方法。
[本発明1082]
前記心臓始原細胞がＷＴ−1始原細胞を含む、本発明1076の方法。
[本発明1083]
以下の工程を含む、対象において腫瘍を治療するための方法：
該対象において血管新生を増強するポリペプチドをコードする合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物を投与する工程であって、該合成修飾型ＲＮＡ分子の該対象への投与によって、1つ以上の修飾を含まない該ポリペプチドをコードする合成ＲＮＡ分子の投与と比較して自然免疫応答が低下するように、該合成修飾型ＲＮＡ分子が前記1つ以上の修飾を含み、かつ、該合成修飾型ＲＮＡ分子からの該ポリペプチドの発現が該腫瘍における血管新生を増強する、工程；および、
化学療法剤を該対象に投与する工程であって、該血管新生が該対象に投与される化学療法剤の効果を増大させ、それによって該腫瘍が治療される、工程。
[本発明1084]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がベクターにおいて発現しない、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が裸の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1083の方法。
[本発明1086]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が、脂質複合体中に存在する少なくとも1つの合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1083の方法。
[本発明1087]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が少なくとも2つの修飾ヌクレオシドを含む、本発明1083の方法。
[本発明1088]
前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが5−メチルシチジン（5ｍＣ）およびシュードウリジンである、本発明1087の方法。
[本発明1090]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'キャップをさらに含む、本発明1083の方法。
[本発明1091]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記5'キャップが5'キャップ類似体である、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記5'キャップ類似体が5'グアノシンキャップである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'三リン酸を含まない、本発明1083の方法。
[本発明1094]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せをさらに含む、本発明1083の方法。
[本発明1095]
前記ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せが1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む、本発明1094の方法。
[本発明1096]
前記1つ以上の修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がアルカリホスファターゼで処理される、本発明1083の方法。
[本発明1098]
前記対象が腺癌を患っている、本発明1083の方法。
[本発明1099]
前記対象が、線維形成性組織の層を有する腫瘍を含む癌を患っている、本発明1083の方法。
[本発明1100]
前記癌が膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、本発明1098の方法。
[本発明1101]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がＶＥＧＦポリペプチドをコードする、本発明1083の方法。
[本発明1102]
前記ＶＥＧＦポリペプチドがヒトＶＥＧＦ（ｈＶＥＧＦ）である、本発明1083の方法。
[本発明1103]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、表3に開示されるポリペプチドをコードする、本発明1083の方法。
[本発明1104]
前記対象が哺乳類である、本発明1083の方法。
[本発明1105]
前記哺乳類がヒトである、本発明1104の方法。
[本発明1106]
前記組成物が静脈内投与経路または経腫瘍投与経路を介して投与される、本発明1083の方法。
[本発明1107]
前記組成物が前記対象の血管系に投与される、本発明1083の方法。
[本発明1108]
前記組成物が前記腫瘍への直接注入によって前記対象に投与される、本発明1083の方法。
[本発明1109]
前記組成物が、前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含むかまたはそれで被覆されている埋め込み型装置を使用して前記対象に投与される、本発明1083の方法。
[本発明1110]
前記組成物がカテーテルによって前記対象に投与される、本発明1083の方法。
[本発明1111]
前記組成物が内視鏡を介して前記対象に投与される、本発明1083の方法。
[本発明1112]
前記組成物が、100ｎｇ／μｌよりも高い濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1083の方法。
[本発明1113]
前記組成物が、1〜25μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1083の方法。
[本発明1114]
前記組成物が、25μｇ／μｌと50μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1083の方法。
[本発明1115]
前記化学療法剤が、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、シプラスチン（ｃｉｐｌａｓｔｉｎ）、イリノテカン、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、フォリン酸、およびエルロチニブからなる群より選択される、本発明1083の方法。
[本発明1116]
以下の工程を含む、対象において腫瘍を治療するための方法：
該腫瘍においてヘッジホッグ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）シグナル伝達を増強するポリペプチドの発現を阻害する合成修飾型ＲＮＡ分子を含む組成物を投与する工程であって、該合成修飾型ＲＮＡ分子の該対象への投与によって、1つ以上の修飾を含まない該ポリペプチドをコードする合成ＲＮＡ分子の投与と比較して自然免疫応答が低下するように、該合成修飾型ＲＮＡ分子が該1つ以上の修飾を含み、かつ、ヘッジホッグシグナル伝達を増強する該ポリペプチドの発現の該合成修飾型ＲＮＡ分子による阻害が該腫瘍と関連する線維形成性組織の量または増殖を低下させる、工程；および、
化学療法剤を該対象に投与する工程であって、該線維形成性組織の量または増殖の低下が該対象に投与される化学療法剤の効果を増大させ、それによって該腫瘍が治療される、工程。
[本発明1117]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がベクターにおいて発現しない、本発明1116の方法。
[本発明1118]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が裸の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1119]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含む前記組成物が、脂質複合体中に存在する少なくとも1つの合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1120]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が少なくとも2つの修飾ヌクレオシドを含む、本発明1116の方法。
[本発明1121]
前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1120の方法。
[本発明1122]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記少なくとも2つの修飾ヌクレオシドが5−メチルシチジン（5ｍＣ）およびシュードウリジンである、本発明1120の方法。
[本発明1123]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'キャップをさらに含む、本発明1116の方法。
[本発明1124]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子、その中で前記5'キャップが5'キャップ類似体である、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前記5'キャップ類似体が5'グアノシンキャップである、本発明1123の方法。
[本発明1126]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が5'三リン酸を含まない、本発明1116の方法。
[本発明1127]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せをさらに含む、本発明1116の方法。
[本発明1128]
前記ポリ（Ａ）テール、コザック配列、3'非翻訳領域、5'非翻訳領域、またはそれらの任意の組合せが1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む、本発明1127の方法。
[本発明1129]
前記1つ以上の修飾ヌクレオシドが、5−メチルシチジン（5ｍＣ）、Ｎ6−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、3，2'−Ｏ−ジメチルウリジン（ｍ4Ｕ）、2−チオウリジン（ｓ2Ｕ）、2'フルオロウリジン、シュードウリジン、2'−Ｏ−メチルウリジン（Ｕｍ）、2'デオキシウリジン（2'ｄＵ）、4−チオウリジン（ｓ4Ｕ）、5−メチルウリジン（ｍ5Ｕ）、2'−Ｏ−メチルアデノシン（ｍ6Ａ）、Ｎ6，2'−Ｏ−ジメチルアデノシン（ｍ6Ａｍ）、Ｎ6，Ｎ6，2'−Ｏ−トリメチルアデノシン（ｍ62Ａｍ）、2'−Ｏ−メチルシチジン（Ｃｍ）、7−メチルグアノシン（ｍ7Ｇ）、2'−Ｏ−メチルグアノシン（Ｇｍ）、Ｎ2，7−ジメチルグアノシン（ｍ2，7Ｇ）、Ｎ2，Ｎ2，7−トリメチルグアノシン（ｍ2，2，7Ｇ）、およびイノシン（Ｉ）からなる群より選択される、本発明1128の方法。
[本発明1130]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子がアルカリホスファターゼで処理される、本発明1116の方法。
[本発明1131]
前記対象が腺癌を患っている、本発明1116の方法。
[本発明1132]
前記対象が、線維形成性組織の層を有する腫瘍を含む癌を患っている、本発明1116の方法。
[本発明1133]
前記癌が膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、本発明1131の方法。
[本発明1134]
前記合成修飾型ＲＮＡ分子が、ヘッジホッグ（Ｈｈ）、スムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ；Ｓｍｏ）、パッチド1（Ｐａｔｃｈｅｄ  1；Ｐｔｃ1）、およびＧｌｉからなる群より選択されるタンパク質をコードするｍＲＮＡのアンチセンス阻害剤である、本発明1116の方法。
[本発明1135]
ヘッジホッグシグナル伝達を増強する前記ポリペプチドがヒトポリペプチドである、本発明1116の方法。
[本発明1136]
前記対象が哺乳類である、本発明1116の方法。
[本発明1137]
前記哺乳類がヒトである、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記組成物が静脈内投与経路または経腫瘍投与経路を介して投与される、本発明1116の方法。
[本発明1139]
前記組成物が前記対象の血管系に投与される、本発明1116の方法。
[本発明1140]
前記組成物が、前記腫瘍への直接注入によって前記対象に投与される、本発明1116の方法。
[本発明1141]
前記組成物が、前記合成修飾型ＲＮＡ分子を含むかまたはそれで被覆されている埋め込み型装置を使用して前記対象に投与される、本発明1116の方法。
[本発明1142]
前記組成物がカテーテルによって前記対象に投与される、本発明1116の方法。
[本発明1143]
前記組成物が内視鏡を介して前記対象に投与される、本発明1116の方法。
[本発明1144]
前記組成物が、100ｎｇ／μｌよりも高い濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1145]
前記組成物が、1〜25μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1146]
前記組成物が、25μｇ／μｌと50μｇ／μｌの間の濃度の合成修飾型ＲＮＡ分子を含む、本発明1116の方法。
[本発明1147]
前記化学療法剤が、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、シプラスチン（ｃｉｐｌａｓｔｉｎ）、イリノテカン、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、フォリン酸、およびエルロチニブからなる群より選択される、本発明1116の方法。