【手続補正書】
【提出日】平成27年2月25日(2015.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１０８】
2014515401.tif 000001
（式中、
Ｒ１は−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、
Ｒ２はＨまたは−ＯＲ２０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；メチルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−ピリミジン；−Ｃ２アルキレン−フェニル；
【化１０９】
2014515401.tif 000002
から選択され、
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４；−ＮＯ２；フラン；ピラジン；ナフタレン；ピリジン；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルで必要に応じて置換されているチオフェン；ならびにハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ４０、およびＲ５１は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１１０】
2014515401.tif 000003
から選択され、Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１７は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２０は、Ｈであるか、またはＲ１０と一緒になって−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、またはＲ６０と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５２、およびＲ５３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２もしくはＲ５２およびＲ５３は一緒になって、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ４０、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、各−Ｃ１〜６アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ｒ５０はＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６０は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ６１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７０は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１から選択され、Ｒ７１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ６０がＨまたは−ＯＨであり、Ｒ７０がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１１１】
2014515401.tif 000004
から選択されるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０がＨであるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０がＨもしくは−ＯＨであり、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ６０と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、および
【化１１２】
2014515401.tif 000005
から選択され、Ｒ１６が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン、メチルで置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されている−ＣＨ２−ピリミジン、−Ｃ２アルキレン−フェニル、
【化１１３】
2014515401.tif 000006
から選択され、Ｒ４０がＨであり、Ｒ４３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４４が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、および−ＳＦ３から選択され、Ｒ４５が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４６がＨまたはハロであり、Ｒ４７が、Ｈ、ハロ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＯ２、フラン、ピラジン、ナフタレン、ならびにハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５１がＨであり、Ｒ５２およびＲ５３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ５２およびＲ５３が一緒になって、−ＯＨもしくは−ＣＯＯＲ４０で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４０がＨであり、Ｒ５４がハロで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化１１４】
2014515401.tif 000007
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、および
【化１１５】
2014515401.tif 000008
から選択され、Ｒ１６が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン、メチルで置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されている−ＣＨ２−ピリミジン、−Ｃ２アルキレン−フェニル、
【化１１６】
2014515401.tif 000009
から選択され、Ｒ４０がＨであり、Ｒ４３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４４が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、および−ＳＦ３から選択され、Ｒ４５が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４６がＨまたはハロであり、Ｒ４７が、Ｈ、ハロ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＯ２、フラン、ピラジン、ナフタレン、ならびにハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５１がＨであり、Ｒ５２およびＲ５３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ５２およびＲ５３が一緒になって、−ＯＨもしくは−ＣＯＯＲ４０で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４０がＨであり、Ｒ５４がハロで置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化１１７】
2014515401.tif 000010
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨまたは
【化１１８】
2014515401.tif 000011
であり、Ｒ４３がハロであり、Ｒ４４がハロであり、Ｒ４５が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４６がハロであり、Ｒ４７がハロであり、Ｒ５が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ならびにハロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化１１９】
2014515401.tif 000012
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、Ｒ４が−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジンまたは
【化１２０】
2014515401.tif 000013
であり、Ｒ４３がハロであり、Ｒ４４がハロであり、Ｒ４５が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４６がＨであり、Ｒ４７がＨであり、Ｒ５がＨである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性薬剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）化合物１を化合物２とカップリングするステップ
【化１２１】
2014515401.tif 000014
または
（ｂ）化合物１を化合物２ａとカップリングすることによって、化合物３を形成し、
【化１２２】
2014515401.tif 000015
化合物３をＲ４−Ｌ（式中、Ｌは脱離基である）と反応させるステップ、および
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップ
を含むプロセス。
【請求項１９】
式Ｖ：
【化１２３】
2014515401.tif 000016
（式中、Ｐは、−Ｏ−Ｐ１、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ３）から選択され、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、Ｃ１〜６アルキル、シリル基、エステル、およびアリールメチル基から選択されるヒドロキシル保護基である）を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の合成に有用な中間体またはその塩。
【請求項２０】
療法での使用のための組成物であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する、組成物。
【請求項２１】
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための組成物であって、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する、組成物。
【請求項２２】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬剤の製造のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−（３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−（２−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチルカルバモイル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば、以下を提供する：
(項目１）
式Ｉの化合物：
【化１０８】
2014515401.tif 000017
（式中、
Ｒ１は−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、
Ｒ２はＨまたは−ＯＲ２０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；メチルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−ピリミジン；−Ｃ２アルキレン−フェニル；
【化１０９】
2014515401.tif 000018
から選択され、
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４；−ＮＯ２；フラン；ピラジン；ナフタレン；ピリジン；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルで必要に応じて置換されているチオフェン；ならびにハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ４０、およびＲ５１は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１１０】
2014515401.tif 000019
から選択され、Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１７は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２０は、Ｈであるか、またはＲ１０と一緒になって−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、またはＲ６０と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５２、およびＲ５３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２もしくはＲ５２およびＲ５３は一緒になって、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ４０、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、各−Ｃ１〜６アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ｒ５０はＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６０は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ６１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７０は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１から選択され、Ｒ７１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
(項目２）
Ｒ１が−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ６０がＨまたは−ＯＨであり、Ｒ７０がＨである、項目１に記載の化合物。
(項目３）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１１１】
2014515401.tif 000020
から選択されるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０がＨであるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０がＨもしくは−ＯＨであり、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ６０と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、項目１に記載の化合物。
(項目４）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、および
【化１１２】
2014515401.tif 000021
から選択され、Ｒ１６が−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
(項目５）
Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨである、項目１に記載の化合物。
(項目６）
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目７）
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン、メチルで置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されている−ＣＨ２−ピリミジン、−Ｃ２アルキレン−フェニル、
【化１１３】
2014515401.tif 000022
から選択され、Ｒ４０がＨであり、Ｒ４３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４４が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、および−ＳＦ３から選択され、Ｒ４５が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４６がＨまたはハロであり、Ｒ４７が、Ｈ、ハロ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
(項目８）
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＯ２、フラン、ピラジン、ナフタレン、ならびにハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５１がＨであり、Ｒ５２およびＲ５３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ５２およびＲ５３が一緒になって、−ＯＨもしくは−ＣＯＯＲ４０で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４０がＨであり、Ｒ５４がハロで置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
(項目９）
式ＩＩ：
【化１１４】
2014515401.tif 000023
の化合物である、項目１に記載の化合物。
(項目１０）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、および
【化１１５】
2014515401.tif 000024
から選択され、Ｒ１６が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜３アルキレン−ＯＨ、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン、メチルで置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されている−ＣＨ２−ピリミジン、−Ｃ２アルキレン−フェニル、
【化１１６】
2014515401.tif 000025
から選択され、Ｒ４０がＨであり、Ｒ４３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ４４が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＦ３、および−ＳＦ３から選択され、Ｒ４５が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４６がＨまたはハロであり、Ｒ４７が、Ｈ、ハロ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＯ２、フラン、ピラジン、ナフタレン、ならびにハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５１がＨであり、Ｒ５２およびＲ５３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ５２およびＲ５３が一緒になって、−ＯＨもしくは−ＣＯＯＲ４０で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４０がＨであり、Ｒ５４がハロで置換されているフェニルである、項目９に記載の化合物。
(項目１１）
式ＩＩＩ：
【化１１７】
2014515401.tif 000026
の化合物である、項目１に記載の化合物。
(項目１２）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＨまたは
【化１１８】
2014515401.tif 000027
であり、Ｒ４３がハロであり、Ｒ４４がハロであり、Ｒ４５が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４６がハロであり、Ｒ４７がハロであり、Ｒ５が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ならびにハロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ５０が−Ｃ１〜６アルキルである、項目１１に記載の化合物。
(項目１３）
式ＩＶ：
【化１１９】
2014515401.tif 000028
の化合物である、項目１に記載の化合物。
(項目１４）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、Ｒ４が−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジンまたは
【化１２０】
2014515401.tif 000029
であり、Ｒ４３がハロであり、Ｒ４４がハロであり、Ｒ４５が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４６がＨであり、Ｒ４７がＨであり、Ｒ５がＨである、項目１３に記載の化合物。
(項目１５）
項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目１６）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性薬剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目１５に記載の医薬組成物。
(項目１７）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目１６に記載の医薬組成物。
(項目１８）
項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）化合物１を化合物２とカップリングするステップ
【化１２１】
2014515401.tif 000030
または
（ｂ）化合物１を化合物２ａとカップリングすることによって、化合物３を形成し、
【化１２２】
2014515401.tif 000031
化合物３をＲ４−Ｌ（式中、Ｌは脱離基である）と反応させるステップ、および
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップ
を含むプロセス。
(項目１９）
式Ｖ：
【化１２３】
2014515401.tif 000032
（式中、Ｐは、−Ｏ−Ｐ１、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ３）から選択され、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、Ｃ１〜６アルキル、シリル基、エステル、およびアリールメチル基から選択されるヒドロキシル保護基である）を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
(項目２０）
療法での使用のための、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２１）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目２０に記載の化合物。
(項目２２）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬剤の製造のための、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
【化５３】
2014515401.tif 000033
であり、Ｒ４３はハロであり、Ｒ４４はハロであり、Ｒ４５は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４６はＨであり、Ｒ４７はＨであり、Ｒ５はＨである）または薬学的に許容されるその塩を有する。式ＩＶの化合物として、式ＩＶａ〜ＩＶｊの化合物が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどが挙げられる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
【化８８】
2014515401.tif 000034
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（２１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。炭酸二セシウム（４６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（４２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで撹拌しながら室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和した水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー（１０〜７０％ＭｅＣＮ勾配）を使用して生成物を精製した。生成物をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させることによって、酸脱保護を遂行した。次いで生成物を真空で乾燥させ、トルエンに溶解させ、再び真空で乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として表題化合物を生成した（０．３ｇ）。