【手続補正書】
【提出日】平成26年11月19日(2014.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病を罹患しているか又はパーキンソン病を発症する危険性がある患者又は被験体を同定する方法であって、前記被験体におけるＳ１２９２自己リン酸化のレベルを決定することを含んでなり、上昇レベルがパーキンソン病の罹患又はパーキンソン病を発症する危険性に相関する方法。
【請求項２】
被験体からＬＲＲＫ２含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを、一又は複数のコントロールサンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルと比較することを更に含んでなる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＬＲＲＫ２モジュレーターに対する被験体の感受性、又はパーキンソン病の治療についてＬＲＲＫ２モジュレーターの効果を予測する方法であって、前記被験体におけるＳ１２９２自己リン酸化のレベルを決定することを含んでなり、上昇レベルのＳ１２９２自己リン酸化が前記疾患の治療について前記阻害剤の効果と相関する方法。
【請求項６】
被験体から第一ＬＲＲＫ２含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
被験体にＬＲＲＫ２モジュレーターを投与することを更に含んでなる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
被験体にＬＲＲＫ２モジュレーターを投与した後、被験体から第二ＬＲＲＫ２含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第一被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第二被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第一被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを、第二被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルと比較することを更に含んでなる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＬＲＲＫ２モジュレーターが式Ｉ：
2014504362.tif 000001
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項５に記載の方法
(上式中、
ｍは０〜３であり；
Ｘは：-ＮＲａ-；-Ｏ-；又は-Ｓ(Ｏ)ｒ-であり(ｒは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１-６アルキル)；
Ｒ１は：Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；Ｃ２-６アルキニル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；アミノ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキルスルホニル-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキル又はハロで置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキルで置換されていてもよい)；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル-Ｃ１-６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン-Ｃ１-６アルキルであり；
又はＲ１及びＲａはそれらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ，ハロ又はＣ１-６アルキルで置換される３〜６員の環を形成し得；
Ｒ２は：ハロ；Ｃ１-６アルコキシ；シアノ；Ｃ２-６アルキニル；Ｃ２-６アルケニル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルコキシ；Ｃ３-６シクロアルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキルで置換されていてもよい)；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキルで置換されていてもよい)；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル-Ｃ１-６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン-Ｃ１-６アルキルであり；
Ｒ３は：-ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキルで置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキルで置換されていてもよい)；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル-Ｃ１-６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン-Ｃ１-６アルキルであり；
Ｒ４は：水素；Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキル又はハロで置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキル又はハロで置換されていてもよい)；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル-Ｃ１-６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン-Ｃ１-６アルキルであり；
Ｒ５は：水素；又はＣ１-６アルキルであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ６は：水素；Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；アミノ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキルであり；Ｃ３-６シクロアルキル，Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル，ヘテロシクリル及びヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキルの各々は：Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ；ハロ-Ｃ１-６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１-６アルキル-カルボニル；Ｃ１-６アルキル-スルホニル；Ｃ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４つの基で置換されていてもよく；又は２つの基はそれらが結合している原子と共に５又は６員の環を形成し得；
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳ(Ｏ)ｎから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい３-〜７-員の環を形成し、それは：Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ；ハロ-Ｃ１-６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；ハロ，ニトリル；Ｃ１-６アルキル-カルボニル；Ｃ１-６アルキル-スルホニル；Ｃ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４つの基で置換されていてもよく；又は２つの基はそれらが結合している原子と共に５又は６員の環を形成し得；そして
Ｒ７は：ハロ；Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ；ハロ-Ｃ１-６アルキル；又はハロ-Ｃ１-６アルコキシである)。
【請求項１３】
前記ＬＲＲＫ２モジュレーターが式ＩＩ
2014504362.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項５に記載の方法
(上式中、
Ｘは：-ＮＲａ-；又は-Ｏ-(Ｒａは水素又はＣ１-６アルキル)であり；
Ｒ１は：Ｃ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；Ｃ２-６アルキニル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；アミノ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキルスルホニル-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキルで一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＣ１-６アルキルで一又は複数回置換されていてもよい)；Ｒ７で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル；又はＲ７で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキルであり；
又はＸ及びＲ１は共にＣ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；又はＣ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)を形成し；
又はＲ１及びＲａはそれらが結合している原子と共に、Ｒ７で一又は複数回置換されていてもよい３〜６員の複素環を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１-６アルキル；ハロ；Ｃ１-６アルコキシ；シアノ；Ｃ２-６アルキニル；Ｃ２-６アルケニル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルコキシ；Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)；-ＯＲｂ(ＲｂはＣ１-６アルキル、Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル、又はＣ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい))；又は-Ｃ(Ｏ)-Ｒｃ(ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、アミノ、又はＲ７で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル)であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；Ｃ２-６アルキニル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；シアノ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルキルスルホニル；Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル；アミノ-Ｃ１-６アルキル；Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)；Ｃ３-６シクロアルキル-スルホニル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)；Ｒ７で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル；ヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキル(ヘテロシクリル部分はＲ７で一又は複数回置換されていてもよい)；Ｒ８で一又は複数回置換されていてもよいアリール；アリール-Ｃ１-６アルキル(アリール部分はＲ８で一又は複数回置換されていてもよい)；Ｒ８で一又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール；ヘテロアリール-Ｃ１-６アルキル(ヘテロアリール部分はＲ８で一又は複数回置換されていてもよい)；又は-Ｙ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｄであり；
ＹはＣ２-６アルキレン又は結合であり；
ＲｄはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、アミノ、Ｃ１-６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-６アルキル-アミノ、ハロ-Ｃ１-６アルキル-アミノ、ジ-ハロ-Ｃ１-６アルキル-アミノ、ハロ-Ｃ１-６アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル、シアノ-Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル、アミノ-Ｃ１-６アルキル、Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)、Ｒ７で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキル(ヘテロシクリル部分Ｒ７で一又は複数回置換されていてもよい)であり；
Ｒ４は：水素；Ｃ１-６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ２-６アルケニル；Ｃ２-６アルキニル；Ｃ１-６アルコキシ；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；ヒドロキシ-Ｃ１-６アルキル；Ｒ６で一又は複数回置換されていてもよいＣ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル部分はＲ６で一又は複数回置換されていてもよい)；又は-Ｙ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｄであり；
Ｒ５は：水素；又はＣ１-６アルキルであり；
各Ｒ６は独立して：Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；Ｃ１-６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｄであり；
各Ｒ７は独立して：Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１-６アルコキシ；Ｃ１-６アルキルスルホニル；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；シアノ；-Ｙ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキル；Ｃ３-６シクロアルキル；Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル；又はＣ３-６シクロアルキルスルホニルであり；そして
各Ｒ８は独立して：オキソ；Ｃ１-６アルキル；ハロ-Ｃ１-６アルキル；ハロ；Ｃ１-６アルキル-スルホニル；Ｃ１-６アルコキシ；Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキル；シアノ；ｈｅｔｏｅｒｙｃｌｙｌ；ヘテロシクリル-Ｃ１-６アルキル；-Ｙ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｄ；Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル-Ｃ１-６アルキル、又はＣ３-６シクロアルキル-スルホニルである)。
【請求項１４】
パーキンソン病を罹患している被験者又はパーキンソン病を発症する危険性がある被験者を同定する方法であって、
被験体からＬＲＲＫ２含有サンプルを得ること又は取得すること；
被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること；  及び
被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを、一又は複数のコントロールサンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルと比較すること
を含んでなる方法。
【請求項１５】
ＬＲＲＫ２モジュレーターを伴う治療に応答性の被験体を決定する方法であって、
被験体から第一ＬＲＲＫ２含有サンプルを得ること又は取得すること；
被験体にＬＲＲＫ２モジュレーターを投与すること；
被験体にＬＲＲＫ２モジュレーターを投与した後、被験体から第二ＬＲＲＫ２含有サンプルを得るか又は取得すること；
第一被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること；  
第二被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること；及び
第一被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルを、第二被験体サンプルにおけるＳ１２９２自己リン酸化の量又はレベルと比較すること
を含んでなる方法。
【請求項１６】
ＬＲＲＫ２活性の阻害のための化合物及び組成物をスクリーニングするためのアッセイであって、
潜在阻害化合物へのＬＲＲＫ２又はその断片の暴露；及び
ＬＲＲＫ２上のＳ１２９２と関連するリン酸化のレベル又は量の検出
を含んでなる方法。