【手続補正書】
【提出日】平成27年3月12日(2015.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上の有効成分として、固体溶液または分散液として、脂質ナノ粒子に取り込まれたコルチコステロイドを含む医薬組成物であって、該脂質ナノ粒子は環境温度で固体であり、融点が体温より高い第一の脂質を約６０〜９２重量％含み、かかる第一の脂質は、Ｃ１２〜２４アルコールとＣ１２〜２４脂肪酸のエステル、Ｃ１２〜２４脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、もしくはトリエステル、Ｃ１２〜２４脂肪アルコールおよびコレステロールからなる群から選択されるワックスであり、該脂質ナノ粒子はさらに約２〜２５重量％の薬学的に許容される界面活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
第一の脂質を脂質ナノ粒子の約６５〜９２重量％または約７０〜９０重量％または約７５〜８５重量％または約８０重量％含み、界面活性剤を組成物の約８〜２２重量％、例えば約１０〜２０重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第一の脂質が、パルミチン酸セチル、蜜蝋、パルミチン酸ステアリル、ベヘン酸ステアリル、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジベヘン酸グリセロール、トリミリスチン酸グリセリロール、トリパルミチン酸グリセロール、トリステアリン酸グリセロール、ベヘノール、ステアリン酸、水添パーム油、水添ココグリセリル、水素化ヒマシ油およびセトステアリルアルコールからなる群から選択される、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、ポロキサマー、ポリソルベート、糖エステル、エトキシル化した脂肪アルコールまたはリン脂質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
環境温度で油であり、第一の脂質と混和性である、第二の脂質または親油性の乳化剤もしくは皮膚軟化薬を、脂質ナノ粒子の約１〜４０％、例えば約１０〜３０重量％または約１５〜２５重量％または約２０重量％さらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
第二の脂質が、Ｃ６〜１０モノグリセリド、Ｃ６〜１０ジグリセリド、ミリスチン酸イソプロピルもしくはパルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、例えばトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、または、植物油、例えばヒマシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、メマツヨイグサ油、ボラージオイル、ゴマ油、トウモロコシ油、パーム核油、オリーブ油、アボカド油、アーモンド油、なたね油、ココナッツ油、綿実油、落花生油、大豆油、麦芽油、ブドウ種子油またはホホバ油を含む長鎖トリグリセリドからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
第一の脂質を脂質ナノ粒子の約７５〜８５重量％、第二の脂質を脂質ナノ粒子の約１５〜２５重量％および、界面活性剤を脂質ナノ粒子の約２〜５重量％含む、
請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
コルチコステロイドがアムシノニド、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容されるエステルもしくはアセトニドである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
コルチコステロイドが、１７-吉草酸ベタメタゾンまたは１７,２１-ジプロピオン酸ベタメタゾンのような、ベタメタゾンまたはそのエステルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
脂質ナノ粒子が平均粒子サイズ／直径が約１０〜８００nm、特に約５０〜６００nm、例えば１００〜５００nmの範囲内である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
脂質ナノ粒子が組成物の約１〜４０重量％、例えば約５〜３０重量％、または約１０〜２０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
さらに水相を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
水相が増粘剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
増粘剤が、カルボマー、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸、デキストランからなる群から選択されるか、またはその誘導体である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
増粘剤が、組成物の約０.１〜５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物を製造する方法であって、
（a）コルチコステロイドを、融点が体温より高い第一の脂質を約６０〜９２重量％含む脂質相に、溶解または分散させ、かかる第一の脂質は、Ｃ１２〜２４アルコールとＣ１２〜２４脂肪酸のエステル、Ｃ１２〜２４脂肪酸のグリセリルジ−またはトリエステル、Ｃ１２〜２４脂肪アルコールおよびコレステロールからなる群から選択されるワックスであり、かかる第一の脂質は溶解した状態であり、該脂質相は、約１〜４０重量％の、環境温度で油であり第一の脂質と混和性である、第二の脂質、または親油性の乳化剤もしくは皮膚軟化薬を含んでよく;
（b）工程（a）で得られた脂質相を、ポロキサマー、ポリソルベート、糖エステルまたはエトキシル化した脂肪アルコールからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤を０.２〜１０重量％含む水相に分散させ、乳化剤を形成させ、
（c）工程（b）で得られた乳化剤を、高圧ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、コルチコステロイドを含む脂質相のナノ粒子を形成させ、そして
（d）工程（c）で得られた、ホモジナイズした乳化剤を冷却し、ナノ粒子を凝固させる、
工程を含む、製造方法。
【請求項１７】
炎症性または過剰増殖性の皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚老化、光老化、ざ瘡、蕁麻疹またはそう痒症を予防または処置するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
治療上の有効成分として、脂質ナノ粒子に固体溶液または分散液として取り込まれたビタミンＤ誘導体を含む、局所用医薬組成物であって、該脂質ナノ粒子は環境温度で固体であり、融点が体温より高い第一の脂質を約６０〜９２重量％含み、かかる第一の脂質は、Ｃ１２〜２４アルコールとＣ１２〜２４脂肪酸のエステル、酸価０.１以下のＣ１２〜２４脂肪酸のグリセリルトリエステル、Ｃ１２〜２４脂肪アルコールおよびコレステロールからなる群から選択されるワックスであり、該脂質ナノ粒子はさらにポロキサマーおよびエトキシル化した脂肪アルコールからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤を約２〜２２重量％含む、医薬組成物。
【請求項１９】
第一の脂質を、脂質ナノ粒子の約６５〜９０重量％、または約７０〜８５重量％、または約７５〜８０重量％含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
かかる第一の脂質が、パルミチン酸セチル、Ｃ１４〜２８脂肪アルコール、水添パーム油および酸価０.１以下のトリグリセリドからなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
環境温度で油であり、第一の脂質と混和性である、第二の脂質を、脂質ナノ粒子の約１〜４０重量％、または約１０〜３５重量％、または約１５〜３０重量％、または約２０〜２５重量％さらに含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
かかる第二の脂質が、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、例えばトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、または長鎖トリグリセリド、例えばヒマシ油からなる群から選択される、請求項１８〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
脂質ナノ粒子が、該脂質ナノ粒子の約８０〜８５重量％の第一の脂質、１５〜２０重量％のかかる第二の脂質、および約２〜５％の界面活性剤を含む、請求項１８〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
かかる第一の脂質がパルミチン酸セチルであり、かかる第二の脂質がトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ビタミンＤ誘導体がカルシポトリオール、カルシトリオール、マキサカルシトールまたはタカルシトールから選択される、請求項１８〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
ビタミンＤ誘導体がカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
脂質ナノ粒子の平均粒子サイズ／直径が約１０〜８００nm、具体的には約５０〜６００nm、例えば約１００〜５００nmの範囲内である、請求項１８〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
脂質ナノ粒子が組成物の１〜４０重量％、例えば約５〜３０重量％または約１０〜２０重量％の量で存在する、請求項１８〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
さらに、組成物のｐＨが７．５以上になるようにアルカリ性緩衝剤を含む、請求項１８〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
該アルカリ性緩衝剤が脂質アンカーを含むアミンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
該アミンが、トリエタノールアミン、トロメタモール、モノエタノールアミンまたはジエタノールアミンから選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
さらに水相を含む、請求項１８〜３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
水相がさらに、シリコーン油、流動パラフィンまたはコレステロールのような皮膚軟化薬を含む、請求項１２または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
該皮膚軟化薬が、組成物の約１０〜５０重量％、または約２０〜４０重量％、または約３０重量％の量で含まれる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
増粘剤をさらに含む、請求項１８〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
該増粘剤が、カルボマーまたはセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
増粘剤が、組成物の０.１〜５重量％、具体的に約０.５重量％である、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１８〜３７のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、
（a）ビタミンＤ誘導体を、融点が体温より高い第一の脂質を約６０〜９２重量％含む脂質相に、融解または分散させ、かかる第一の脂質は、Ｃ１２〜２４アルコールとＣ１２〜２４脂肪酸のエステル、酸価０.１以下の、Ｃ１２〜２４脂肪酸のグリセリルトリエステル、Ｃ１２〜２４脂肪アルコール、およびコレステロールからなる群から選択されるワックスであり、環境温度で油であり第一の脂質と混和性である、第二の脂質を約１〜４０重量％含んでよく、かかる第一の脂質は融解した状態であり、
（b）工程（a）で得られた脂質相を、ポロキサマーまたはエトキシル化した脂肪アルコールから選択される、薬学的に許容される界面活性剤を０.２〜１０重量％含む水相に分散させ、
（c）工程（b）で得られた乳化剤を、高圧ホモジナイザーを用いてホモジナイズして、ビタミンＤ誘導体を含む脂質相のナノ粒子を形成させ、そして、
（d）工程（c）で得られた、ホモジナイズした乳化剤を冷却して、ナノ粒子を凝固させる、
工程を含む、方法。
【請求項３９】
炎症性または過剰増殖性の皮膚症状、例えば、乾癬、脂漏性乾癬（sebopsoriasis）、手掌足底膿疱症、皮膚炎、魚鱗癬、酒さ、ざ瘡または日光角化症の予防または処置のための、請求項１８〜３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
ビタミンＤ誘導体の標的を毛包の脂腺とする方法であって、かかる処置を必要としている患者の皮膚領域に、請求項１８〜３７のいずれかに記載の脂質ナノ粒子組成物を治療上有効量適用することを含む、方法。
【請求項４１】
処置を必要としている皮膚領域が、ざ瘡または酒さに伴う、面皰、膿疱、丘疹または嚢胞を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ビタミンＤ誘導体が、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜１７および１８〜３７のいずれかに記載の脂質ナノ粒子の、薬学的に許容される水性媒体中の混合物を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
該抗酸化剤が、ＢＨＡおよびＢＨＴの群から選択されるか、ＢＨＡとＢＨＴの混合物である、請求項４４に記載の組成物。