【事件の表示】
　特願２００７−５１１５９１「生物活性を調節するための二重特異性結合剤」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年１２月１５日国際公開、ＷＯ２００５／１１７９７３、平成１９年１２月１３日国内公表、特表２００７−５３６２５４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、２００５年　５月　５日（パリ条約による優先権主張　外国庁受理　２００４年　５月　５日、アメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯（書面の提出）は、以下のとおりのものである。
  
　平成２３年　１月２４日付け　　拒絶理由通知書
　平成２３年　５月１６日　　　　意見書・手続補正書
　平成２３年　６月２７日付け　　拒絶査定
　平成２３年１０月２５日　　　　審判請求書・手続補正書
　平成２５年　７月　８日　　　　審尋
　平成２５年１１月　７日　　　　回答書
　平成２６年　１月　６日付け　　拒絶理由通知書
　平成２６年　４月　３日　　　　意見書・手続補正書
  
第２　本願発明
　この出願の発明は、平成２６年　４月　３日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜３０に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１０の記載は、下記のとおりである（以下、請求項１０に記載された事項により特定される発明を「本願発明」という。）。
「【請求項１０】
標的癌細胞上の第１の標的抗原に対して１０−７Ｍもしくはそれより小さい解離定数（Ｋｄ）で該第１の標的抗原に結合する抗体である第１の結合ドメインと、標的癌細胞上の第２の標的抗原に対して該第１の標的抗原に対する該第１の結合ドメインのＫｄよりも少なくとも１０倍大きいＫｄで該第２の標的抗原に結合する抗体である第２の結合ドメインとを含む二重特異性結合剤（ｂｓＢＡ）であって、ここで、
（ｉ）該第１の標的抗原および該第２の標的抗原が同じ天然リガンドを有さず、（ｉｉ）該第２の標的抗原は生物活性を有するが、該第１の標的抗原は生物活性を有さず、そして
（ｉｉｉ）該第２の標的抗原がレセプターチロシンキナーゼであり、
　該第１の結合ドメインの標的抗原がＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）である場合には、該第２の結合ドメインに対する標的抗原がＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）ではなく、
　該第２の結合ドメインが、該第２の標的抗原に結合された場合に、該第２の標的抗原の生物活性を調節し、該生物活性が標的細胞の増殖の阻害または該標的癌細胞の死をもたらし、そしてさらに、該第１の標的抗原と該第２の標的抗原が同じ標的細胞上に位置し、該第１の標的抗原がその正常細胞における発現に比較して標的癌細胞では少なくとも１０倍過剰発現する、ｂｓＢＡ。」
  
第３　当審が通知した拒絶の理由
　当審が通知した拒絶の理由は、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではなく、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないというものである。
  
第４　当審の判断
　当審は、拒絶理由通知書に示したとおり、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないと判断する。
　その理由を以下に述べる。
　
１　発明の詳細な説明の記載
　本願発明に関し、発明の詳細な説明には、以下の記載がある。
　
ア「【０００４】
  レセプターインヒビターを用いた可能性のある研究は、病態と関係があるレセプターの活性化を防止することによって、この病態の進展を変えることができることを明確に実証している。しかし、一般的に、病態の原因である１個のレセプターまたは複数個のレセプターは、疾患細胞または組織の他に、多数の種々の細胞および組織で発現される。レセプターインヒビター、例えばハーセプチン（登録商標）〔これはＥｒｂＢ２（「ＨＥＲ−２」）を標的とする〕が臨床用途に利用できるようになりつつあるが、新しい挑戦は、病気に冒されていない細胞および組織を標的とすることなく、疾患細胞または組織を効果的に標的とするであろう治療剤を確認することを含む。
【０００５】
  薬剤を疾患細胞に特異的に標的として向ける１つのアプローチは、二重特異性結合剤（本明細書では時には「ｂｓＢＡ」と呼ぶ）の使用である。二重特異性結合剤は、２つの結合ドメインを含有し、そのそれぞれは、別個の分子（便宜上、それぞれの結合ドメインによって特異的に結合されるこの分子は、その結合ドメインの「リガンド」と呼び得る）を特異的に認識し、それに結合する。二重特異性結合剤は、非特許文献１，非特許文献２および非特許文献３によって例証されているように、しばらくの間試みられていた。ｂｓＢＡは、結合ドメインの１つまたは両方として抗体を使用する場合が多いことから、ｂｓＢＡは時には免疫療法剤と呼ばれる薬剤の群に含まれる。
【０００６】
  不運なことに、ｂｓＢＡについて標的として使用することができる分子の領域は限定される。比較的少数の分子だけが、疾患細胞上で発現されるが、正常細胞上では発現されず、従って薬剤をもっぱら疾患細胞に標的として向けるのに使用することができる。さらに別の分子が、正常細胞よりも疾患細胞ではるかに多く発現される。これらの分子は、該分子が正常細胞に比べて疾患細胞で過剰発現される程度に応じて、正常細胞よりも疾患細胞への薬剤のある好ましい送達を可能にすることができる。
【０００７】
  しかし、例え標的細胞上で標的分子の実質的な過剰発現を用いたとしても、標的に向けた治療剤の送達は、標的分子を発現する正常細胞に対する薬剤の結合に起因して有害な副作用を伴う場合が多い。例えば、ＦＤＡ承認の免疫療法剤ハーセプチン（登録商標）の標的であるＨＥＲ２（ｅｒｂＢ２）レセプターは、非癌細胞でのＨＥＲ２レセプターの発現よりも数１０〜１００倍高いレベルで過剰発現される。それにもかかわらず、ある割合の患者は、正常細胞に対するハーセプチン（登録商標）の結合に起因して不整脈およびその他の有害な副作用を起こす。」
　
イ「【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
  従って、非標的細胞に結合することなく標的細胞に結合する改善された能力を有するｂｓＢＡを開発することによって免疫療法剤の治療窓を増大させることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
  （発明の要旨）
  本発明は、二重特異性結合剤の新規な組成物、ならびにそれを含有するキットおよびその方法および使用を提供する。」
　
ウ「【００１２】
  別の群の実施形態において、本発明は、標的細胞上の第１の標的分子に対して少なくとも１０−７Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有する第１の結合ドメインと、標的細胞上の第２の標的分子に対して第１の標的細胞に対する第１の結合ドメインのＫｄよりも少なくとも１０倍小さいＫｄを有する第２の結合ドメインとを含有する二重特異性結合剤（ｂｓＢＡ）であって、（ｉ）第１の標的分子および第２の標的分子が同じ天然リガンドを有していない、（ｉｉ）第１の標的分子ではなく、第２の標的分子が生物活性を有する、かつ（ｉｉｉ）第１の結合ドメインの標的分子がＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）である場合には、第２の結合ドメインに対する標的分子がＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）ではないかつまた第２の結合ドメインが、第２の標的分子に結合された場合に第２の標的分子の生物活性を調節する、二重特異性結合剤（ｂｓＢＡ）を提供する。いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインのＫｄは、第１の結合ドメインのＫｄよりも５０倍を超えて小さい。いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインのＫｄは、第１の結合ドメインのＫｄよりも１００倍以上小さい。いくつかの実施形態において、前記ｂｓＢＡは２つの抗体からなる。いくつかの実施形態において、前記抗体は、ダイアボディ、直接結合されているかまたはリンカーによって結合されている２個の一本鎖Ｆｖ、ジスルフィド安定化Ｆｖ、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、腫瘍関連抗原、サイトカインレセプター、または増殖因子レセプターに結合する。いくつかの実施形態において、第１の標的分子は、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、ＬｅｗｉｓＹ、ＭＵＣ−１、ＥｐＣＡＭ、ＣＡ１２５、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、およびＴＡＧ７２からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、第２の標的分子は、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＧＦレセプター１〜ＦＧＦレセプター４のいずれか、ＨＧＦレセプター、ＩＧＦ１−Ｒ、ＰＤＧＦ、レセプターαおよびレセプターβ、ならびにＣ−ＫＩＴからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインのＫｄは１０−８〜１０−１２Ｍの間である。いくつかの実施形態において、前記第１の標的分子は、その正常細胞での発現に比べて標的細胞では少なくとも１０倍まで過剰発現される。」
　
エ「【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
  （発明の詳細な説明）
  （序論）
  現在の免疫療法剤に関する１つの問題は、免疫療法剤の正常細胞および疾患細胞に結合する傾向が有害な副作用を生じることであった。従って、科学界の１つの目標は、非標的細胞（すなわち、正常細胞）を結合することなく、高められた標的細胞（例えば、疾患細胞）結合能を有する免疫療法剤を開発することにある。
【００１７】
  本発明は、標的細胞を結合するための一群の免疫療法剤の特異性を高めるための組成物および方法を提供する。これらの方法および組成物は、非標的細胞の対応する活性に影響を及ぼすことなく標的細胞の高められた生物活性調節能を提供する。意外にも、今般、二重特異性結合剤（「ｂｓＢＡ」）として知られている免疫療法剤による疾患細胞を標的とする特異性を、ｂｓＢＡの２つの結合ドメインの結合親和性の違いを調節することによって高めることができることが知見された。ここで、本発明のｂｓＢＡは、標的細胞上の標的分子の生物活性を高めるかまたは低下させるために使用することができ、それによって、もしあるとするならば非標的細胞の対応する活性に対する影響を小さくしながら、標的細胞の高められた生物活性調節能を提供することができる。
【００１８】
  名称が示すように、ｂｓＢＡは、それぞれが異なる標的分子（便宜上、結合ドメインによって特異的に結合された分子は、結合ドメイン用の「リガンド」と呼び得る）に対して特異的な２個の結合ドメインを有する。第１の結合ドメインは、一般に、ｂｓＢＡをえり抜きの細胞（時には「標的細胞」と呼ばれる）に標的として向けるのに使用される。従って、この結合ドメインはまた、本明細書では「ターゲッティングドメイン」とも呼ばれる。本発明の方法において、ターゲッティングドメインのその標的分子に対する結合は、標的細胞において有意な生物効果を誘導しない。第２の結合ドメインは、標的細胞上の第２の標的分子に結合する。第２の結合ドメインのそのリガンドに対する結合は、特定の生物効果を調節する（すなわち、その生物活性を高めるかまたは抑制する）ことを意図する。種々の方法で生物活性を調節する能力を有する結合ドメインが、当該技術において知られている。
【００１９】
  しばしば、生物活性は、結合ドメインがその標的分子に対して結合することによって阻害される。例えば、結合ドメインによって結合された分子がサイトカインレセプターの一部分である場合には、そのレセプターに対する結合ドメインの結合が、レセプターへのサイトカインの接近を妨害し、それによって別の方法でその結合によって誘発される生物活性を阻害することができる。同様に、レセプターに対する結合ドメインの結合は、レセプターがヘテロ二量体を形成する（これはいくつかのサイトカインレセプター、例えばインターロイキン（「ＩＬ」）−２レセプターの完全な活性化に必要とされる）ことを防ぐことができる。あるいは、結合ドメインの結合は、レセプターのコンホメーションを、レセプターがその天然リガンドを結合することができず、それによって活性化されることができないように変化させ得る。反対に、結合ドメインは、レセプターに結合することによってその生物活性を高める能力について選択され得る。例えば、レセプターに対する結合ドメインの結合は、レセプターのための天然リガンドの効果を模倣することができ、その結果、前記結合がレセプターを活性化するかまたは結合ドメインの結合が低親和性レセプターをその天然リガンドに対して高親和性レセプターにならせるコンホメーションの変化を誘発し得る。
【００２０】
  述べたように、本発明のｂｓＢＡの第１の結合ドメインは、ｂｓＢＡを標的細胞に対して標的として向かわせる働きをし、これに対して第２の結合ドメインは、主として標的細胞に対して効果を誘発する働きをする。従って、便宜上、２つのドメインの区別において、第１の結合ドメインは、時には本明細書では「ターゲッティングドメイン」と呼ばれ、これに対して第２の結合ドメインは、特には本明細書では「エフェクタードメイン」と呼ばれる。同様に、便宜上、２つの結合ドメインによって結合される分子の区別において、エフェクタードメインの標的分子は、時には「エフェクター標的分子」と呼ばれ、これに対して「標的分子」という用語はそれ自体で、ターゲッティングドメインの標的をさすであろう。
【００２１】
  従来のｂｓＢＡは、典型的には個々の標的分子のそれぞれに対して最も高い利用可能な親和性をもつ結合ドメインを使用して組立てられている。当業者には、一方のドメインがそのそれぞれの標的に対して他方のドメインと同じ親和性を厳密に有するとは思われず、従って２つの結合ドメインが、通常は、親和性において違いを有することが認められるであろう。しかし、従来のｂｓＢＡにおいて、親和性の違いは、典型的には大きいものではなく、結合に対する実際の影響の点で有意であるかもしれないしまたは有意でないかもしれない。
【００２２】
  しかし、本発明の方法および組成物では、ターゲッティングドメインは、そのリガンドに対して、エフェクタードメインがそのリガンドに対して有する親和性よりも少なくとも大規模な高い結合親和性を有するべく選択される。すなわち、ターゲッティングドメインは、それが認識しかつ結合する分子に対して、エフェクタードメインがそれが認識しかつ結合する分子に対して有する親和性よりも、少なくとも１０倍またはそれよりも大きい親和性を有する。いくつかの実施形態において、ターゲッティングドメインのそのリガンドに対する親和性は、エフェクタードメインのそのリガンドに対する親和性よりも少なくとも１５倍高く、ある場合には２０倍以上高く、別の実施形態では２５倍以上高く、またいくつかの実施形態において、ターゲッティングドメインは、エフェクタードメインのそのリガンドに対する親和性よりも３０倍、４０倍、５０倍または場合によっては１００倍あるいはそれ以上高い親和性を有し、それぞれ個々のより高い親和性がさらに好ましい。本発明のｂｓＢＡの２つの結合ドメインの間には結合親和性において少なくとも大規模な相違があることから、ｂｓＢＡは場合によっては本明細書では「ｈｉ−ｌｏ」ｂｓＢＡと呼ばれる。
【００２３】
  標的結合ドメインとエフェクター結合ドメインの間の結合親和性における意図的および実質的な相違は、従来の二重特異性分子よりも優れた意外にもおよびこれまでに認識されていなかった利点を提供する。前述のように、これまで知られている二重特異性薬剤は、標的リガンドに対してできる限り高い親和性をもつ結合部分を有していた。しかし、同様の親和性をもつ結合部分を有する二重特異性分子は、本発明の組成物および方法に比べて、標的とすることができる分子および使用できる状況の点で限定される。本発明の利点のいくつかを、仮定的例を挙げることによって考察することができる。
【００２４】
  ２つのレセプター、すなわちレセプターＡ（これは、正常細胞に比べて癌細胞上で過剰発現される）およびレセプターＢ（これは、正常細胞上で、癌細胞上に存在するコピーの数とほぼ同じ数で発現される）を有する癌細胞の場合を考察する。両方のレセプターに対してほぼ等しい親和性をもつ結合ドメインを有する二重特異性結合剤は、癌細胞および正常な非癌細胞の両方に対してほぼ等しい影響を及ぼす傾向があるであろう。これは、特にｂｓＢＡの高い濃度が達成される場合である。その理由は、ｂｓＢＡは一価の結合によって両方のレセプターを飽和する傾向があるからである。
【００２５】
  対照的に、レセプターＡを標的とする高親和性ターゲッティングドメインと、レセプターＢを標的とする低親和性エフェクタードメインを有し、かつレセプターＢに対する親和性よりもレセプターＡに対して１０倍、２０倍、３０倍またはさらに高い倍数の大きい親和性を有する本発明のｂｓＢＡは、癌細胞に優先的に結合するであろうし、また標準的な動力学的相互作用によって、正常細胞に比べて癌細胞により多く結合するであろう。従って、レセプターＢを有する細胞、例えば相当な数の正常細胞に無差別に結合する代わりに、エフェクタードメインは、癌細胞に選択的に送達されるであろう。従って、本発明は、標的細胞に対するエフェクタードメインのより選択的ターゲッティングを可能にする。
【００２６】
  さらに、レセプターＡに対する高親和性結合ドメインの結合は、細胞表面の近くに低親和性のエフェクタードメインを結びつけ、そこでエフェクタードメインは時間と共にレセプターＢと相互作用するのに利用できる。たとえレセプターＢに対するその比較的低い親和性が、「固定されていない」一価（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ）（または「ｕｎｉｖａｌｅｎｔ」）のエンティティーとして提供されるエフェクタードメインであったレセプターに対する親和性を保持するのに普通は十分でないかもしれないとしても、これはエフェクタードメインがレセプターＢに結合することを可能にする。
【００２７】
  当業者には、抗体またはその他のリガンドの解離定数（「Ｋｄ」）は、リガンドのｋｏｎおよびｋｏｆｆによって両方で測定されることが認識されるであろう。すなわち、Ｋｄは、抗体またはその他のリガンドが標的分子に結合される時間と、結合されない時間との間の釣り合いを表す。従って、低親和性結合ドメインは、その標的分子から解離する高い傾向をもつことから、まさに低親和性を有する。結合ドメインがその標的分子から解離する間に、結合ドメインは、結合ドメイン分子に働くブラウン運動、流量、またはその他の動力学的な力によって移動することができる。ｂｓＢＡの高親和性ドメインによる低親和性ドメインの結合は、低親和性ドメインが標的とするレセプターの近くに低親和性結合ドメインを維持することを促進し、従って任意の時点で低親和性ドメインがその標的分子に結合することができる可能性を高める傾向がある。この仮説において本発明のｂｓＢＡの低親和性ドメインの標的分子はレセプターキナーゼであることから、これは、ｂｓＢＡの標的レセプターキナーゼ結合能を高める傾向があり、従ってその標的細胞に対する生物効果を高める。」
　
オ「【００５８】
  本明細書で使用される場合、「生物活性」とは、標的分子が果たす定義された既知の活性をさす。通常、本発明のｂｓＢＡによって標的とされる分子の生物活性はシグナル伝達である。例えば、本明細書の後のセクションに、標的分子であることができる分子として多数の増殖因子レセプターを記載する。これらのレセプターは、典型的には、細胞の細胞外表面のリガンド結合ドメインと、貫膜ドメインと、チロシンキナーゼ酵素活性を有する細胞質ゾルドメインとを有する。典型的には、チロシンキナーゼ活性は、リガンド結合ドメインに対するリガンドの結合によって活性化される。ここでは、レセプターキナーゼ活性は、シグナルカスケードを開始する。従って、これらの標的分子の生物活性はシグナル伝達である。当業者には、標的分子の生物活性は、究極的には、標的分子が配置されている細胞に対して影響を及ぼすことが認められるであろう。例えば、増殖因子レセプターを、該増殖因子レセプターを過剰発現させる癌細胞中で活性化させることによって開始されるシグナル伝達カスケードは、細胞の成長および増殖を増大させると思われ、これに対してレセプターの活性を阻害すると上記の増殖を阻害するかまたは遅らせると思われる。従って、「生物活性」という用語は、標的分子の活性に比べて、細胞の活性に関連してより広く使用し得る。意味がどちらを意図するかは、文脈で明らかになるであろう。
【００５９】
  上記に述べたように、本発明のｂｓＢＡの標的分子として使用できるいくつかの分子が生物活性を有することは知られていない。細胞表面の所定の分子が本発明の目的の生物活性を有するかまたは有していないかの測定は、次の手段によって行なうことができる。細胞表面分子を有するヒト細胞の培養物を分けて、２つの別個の培養物を形成することができる。第１の培養物を、細胞表面分子に特異的に結合しかつ該分子に対する天然リガンドの結合を妨げることが期待される結合ドメインと接触させる。別の群の培養物は接触させない。次いで、前記２つの群の培養物を、断らない限りは同じ条件下で培養する。本発明の目的には、結合剤による分子の結合が細胞増殖、細胞生存、アポトーシス、下流キナーゼの活性化、転写活性、表面への接着、軟寒天でのコロニー増殖能において観察できる相違を引きこさない場合には、標的分子は「生物活性」を有していないとみなされる。これらの特性の相違を観察するためにアッセイは、当該技術で周知であり、いくつかを以下にさらに詳しく論じる。」
　
カ「【００８９】
  （所望の生物効果の測定）
  本発明のｂｓＢＡは、最初に所望の治療活性または予防活性について生体外で試験されることが好ましい。例えば、ｂｓＢＡの治療または予防有用性を実証するために使用することができる生体外アッセイは、細胞系または患者組織試料に対するｂｓＢＡの効果を含む。
【００９０】
  細胞系および／または組織試料に対するｂｓＢＡの効果は、当業者に知られている技法、例えば数ある中から細胞増殖アッセイ、細胞生存アッセイ、タンパク質リン酸化のアッセイ、プロテインキナーゼ活性、アポトーシスアッセイ、およびタンパク質合成阻害研究を利用することによって調べることができる。抗体マイクロアレイは、タンパク質経路における多数のタンパク質についての効果を調べることができる。このようなアッセイは、例えばＮｉｅｌｓｅｎらの論文（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１００（１６）：９３３０−５．（２００３））（「Ｎｉｅｌｓｅｎ  ２００３」という）に記載されている。この場合、ＢｓＢＡは、ヒトの臨床試験を実施する前に、ヒト以外の動物での効果について生体内で試験される。」
　
２　本願発明の目的について
　発明の詳細な説明には、本願発明の背景につき、「レセプターインヒビターを用いた可能性のある研究は、病態と関係があるレセプターの活性化を防止することによって、この病態の進展を変えることができることを明確に実証している。しかし、一般的に、病態の原因である１個のレセプターまたは複数個のレセプターは、疾患細胞または組織の他に、多数の種々の細胞および組織で発現される。」と記載されている（摘示ア）。そして、「例え標的細胞上で標的分子の実質的な過剰発現を用いたとしても、標的に向けた治療剤の送達は、標的分子を発現する正常細胞に対する薬剤の結合に起因して有害な副作用を伴う場合が多い」（摘示ア）こと及び「非標的細胞に結合することなく標的細胞に結合する改善された能力を有するｂｓＢＡを開発することによって免疫療法剤の治療窓を増大させることが望まれる。」旨が記載されている（摘示イ）。
　また、発明の詳細な説明には、上記の問題点を解決するための手段として、「標的細胞上の第１の標的分子に対して少なくとも１０−７Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有する第１の結合ドメインと、標的細胞上の第２の標的分子に対して第１の標的細胞に対する第１の結合ドメインのＫｄよりも少なくとも１０倍小さいＫｄを有する第２の結合ドメインとを含有する二重特異性結合剤（ｂｓＢＡ）であって、（ｉ）第１の標的分子および第２の標的分子が同じ天然リガンドを有していない、（ｉｉ）第１の標的分子ではなく、第２の標的分子が生物活性を有する、かつ（ｉｉｉ）第１の結合ドメインの標的分子がＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）である場合には、第２の結合ドメインに対する標的分子がＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）ではないかつまた第２の結合ドメインが、第２の標的分子に結合された場合に第２の標的分子の生物活性を調節する、二重特異性結合剤（ｂｓＢＡ）を提供する。」（摘示ウ）ものであることが記載されている。ここで、第１の結合剤及び第２の結合剤のＫｄの大小に関する記載については、特許請求の範囲についてのみ、平成２３年　５月２３日付けの意見書に説明されたように、文法上正しくなるようにする補正がされ、発明の詳細な説明の記載はそのままであるが、発明の詳細な説明全体の記載及び特許請求の範囲の記載に照らして、発明の詳細な説明も本来、同じ内容を指し、これが本願発明の二重特異性結合剤に対応するものであると認められる。
　本願発明の二重特異性結合剤が含む結合ドメインの結合相手である「標的抗原」は、上記摘示ウにおける「標的分子」に対応するものであるから、摘示エの記載からみて、本願発明は、第１の標的抗原と第２の標的抗原、第１の標的抗原に結合する抗体と第２の標的抗原に結合する抗体が、請求項１０に特定された条件を満たすものであることにより、「結合ドメインがその標的分子から解離する間に、結合ドメインは、結合ドメイン分子に働くブラウン運動、流量、またはその他の動力学的な力によって移動することができる。ｂｓＢＡの高親和性ドメインによる低親和性ドメインの結合は、低親和性ドメインが標的とするレセプターの近くに低親和性結合ドメインを維持することを促進し、従って任意の時点で低親和性ドメインがその標的分子に結合することができる可能性を高める傾向がある。この仮説において本発明のｂｓＢＡの低親和性ドメインの標的分子はレセプターキナーゼであることから、これは、ｂｓＢＡの標的レセプターキナーゼ結合能を高める傾向があり、従ってその標的細胞に対する生物効果を高める。」（摘示エ【００２７】）ものであると理解できる。すなわち、本願発明の二重特異性結合剤は、標的抗原及び抗体の組み合わせとして請求項１０において特定された条件に合うものを選択できた場合には、非標的細胞に結合することなく標的細胞に結合する改善された能力を有するように、標的細胞に対する生物効果を高めることができるものであると認められる。
　
３　実施可能要件の検討
　上記２で検討したように、本願発明の二重特異性結合剤は、請求項１０において特定された条件に合う標的抗原及び抗体を選択した場合に、所期の目的を達することができるものであるところ、発明の詳細な説明には、その具体化につき、摘示ウに、第１の標的抗原及び第２の標的抗原の候補となる分子の名称が挙げられ、また、生物活性の判別方法について、摘示オ及び摘示カなどに一般的な記載がある。そうすると、第１の標的抗原と第２の標的抗原の組み合わせと、第１の結合剤及び第２の結合剤である各標的抗原に対する抗体の組み合わせの両者が実際に与えられた場合には、それが請求項１０に記載された条件に合致するものであるかを判別する方法について、一応理解することができる程度の記載がされているということはできる。
　しかし、そもそも請求項１０において特定された条件を満たす標的分子と抗体の組み合わせが実在しないのであれば、候補となる標的抗原が与えられ、それに結合する抗体を作製する技術や、標的抗原と抗体の結合親和性や生物活性が条件に合致するかを評価する方法が知られていても、実際にその方法に従って抗体を作製し、請求項１０において特定された条件に即して標的抗原と抗体を評価した結果、条件を満たす標的抗原と抗体の組み合わせを得ることはできない。本願発明の場合、第１の標的抗原として「第１の標的抗原がその正常細胞における発現に比較して標的癌細胞では少なくとも１０倍過剰発現する」ものを選択し、当該「第１の標的抗原に対して１０−７Ｍもしくはそれより小さい解離定数（Ｋｄ）で該第１の標的抗原に結合する抗体である第１の結合ドメイン」が得られなければならない。そして、当該第１の標的抗原に対して、「（ｉ）該第１の標的抗原および該第２の標的抗原が同じ天然リガンドを有さず」「該第１の標的抗原と該第２の標的抗原が同じ標的細胞上に位置し、」「（ｉｉｉ）該第２の標的抗原がレセプターチロシンキナーゼであり、」という関係にある第２の標的抗原を選択する必要があり、当該第２の標的抗原に対しては「該第２の結合ドメインが、該第２の標的抗原に結合された場合に、該第２の標的抗原の生物活性を調節し、該生物活性が標的細胞の増殖の阻害または該標的癌細胞の死をもたらし、」「標的癌細胞上の第２の標的抗原に対して該第１の標的抗原に対する該第１の結合ドメインのＫｄよりも少なくとも１０倍大きいＫｄで該第２の標的抗原に結合する抗体である第２の結合ドメイン」を得なければならない。その上で、第１の結合ドメインと第２の結合ドメインとを結合した本願発明の二重特異性結合剤は「（ｉｉ）該第２の標的抗原は生物活性を有するが、該第１の標的抗原は生物活性を有さず」との条件に合うものとしなければならない。ここで、第１の結合ドメインは、「第１の標的抗原に対して１０−７Ｍもしくはそれより小さい解離定数（Ｋｄ）で該第１の標的抗原に結合する抗体」であるから、第１の標的抗原に対し高い親和性を有するが、上記（ｉｉ）の「該第１の標的抗原は生物活性を有さず」との条件から、生物活性を示さない抗体でなければならないが、第１の標的抗原に対し高い親和性を示すにもかかわらず、生物活性は示さないものを得るのは、通常、困難である。他方、第２の標的抗原に結合する第２の結合ドメインとしては、「（ｉ）該第１の標的抗原および該第２の標的抗原が同じ天然リガンドを有さず」「該第１の標的抗原と該第２の標的抗原が同じ標的細胞上に位置し、」「（ｉｉｉ）該第２の標的抗原がレセプターチロシンキナーゼであり、」という関係にある第２の標的抗原を選択する必要があり、当該第２の標的抗原に対しては、「該第２の結合ドメインが、該第２の標的抗原に結合された場合に、該第２の標的抗原の生物活性を調節し、該生物活性が標的細胞の増殖の阻害または該標的癌細胞の死をもたらし、」「標的癌細胞上の第２の標的抗原に対して該第１の標的抗原に対する該第１の結合ドメインのＫｄよりも少なくとも１０倍大きいＫｄで該第２の標的抗原に結合する」という多くの制約のある抗体を得る必要があり、これらの条件を全て満たす抗体が存在するかどうかもわからない。そして、本願発明の実施には、上記の条件を満たす第１の結合ドメインとなる抗体と、第２の結合ドメインとなる抗体の両方が必要である。また、第１の結合ドメイン及び第２の結合ドメインは、それぞれ、第１の標的抗原及び第２の標的抗原から出発して得るものであることからみれば、請求項１０に特定された条件を満たす抗体が得られるような第１の標的抗原と第２の標的抗原の組み合わせが実在するのかも不明である。
　このような本願発明に対して、発明の詳細な説明にも、請求項１０に特定された条件に合う第１の標的抗原と第２の標的抗原の組み合わせと、第１の結合剤及び第２の結合剤となる、それらの標的抗原に対する抗体の組み合わせを実際に得たことは記載されていない。発明の詳細な説明に実施例として記載されたシミュレーション結果は、あくまで、条件に合う標的抗原と抗体が与えられたと仮定して計算されたものにすぎず、請求項１０に特定された条件に合う第１の標的抗原と第２の標的抗原の組み合わせと、第１の結合剤及び第２の結合剤となる、それらの標的抗原に対する抗体の組み合わせが実在することを示すものではないので、単なる願望を示すものに過ぎない。
　そうすると、技術常識を考慮しても、発明の詳細な説明の記載から、当業者が請求項１０に記載された条件に合う組み合わせの標的抗原と抗体とを実際に入手して、本願発明の二重特異性結合剤を得ることができるとはいえない。
  
第５　むすび
　以上のとおり、本願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合しないから、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　したがって、本願は、その余の点について検討するまでもなく、拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。