【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年6月25日(2015.6.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある式（Ｉ）で表わされるフマル酸テノホビルジピボキシルの結晶。
2013535475.tif 000001
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、１８．４７１４Å、８．７８５４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．７２６８Å、５．３１０６Å、５．０３５０Å、４．８７５６Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、４．０７７２Å、３．９４１４Å、３．６３０４Å、３．５５６１Å、３．０１９４Å、２．９８００Åに回折ピークがある請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶は組成物重量の５０％以上である結晶組成物。
【請求項６】
結晶は組成物重量の８０％以上である請求項５に記載の結晶組成物。
【請求項７】
結晶は組成物重量の９０％以上である請求項５に記載の結晶組成物。
【請求項８】
結晶は組成物重量の９５％以上である請求項５に記載の結晶組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法であって、
（ａ）フマル酸テノホビルジピボキシルを１〜６個の炭素原子を有するアルコール又は３〜６個の炭素原子を有するケトンである有機溶媒に加熱溶解する工程と、
（ｂ）水を加入する工程と、
（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む方法。
【請求項１０】
冷却されている状態で工程（ｃ）が行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）乾燥工程とを含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）フマル酸テノホビルジピボキシルを有機溶媒に加熱溶解し、フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇに２〜６ｋｇ有機溶媒を加入し、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン又はブタノンの一種類又は一種類以上の混合溶媒であり、加熱温度を３５〜７０℃とする工程と、（ｂ）水を加入し、フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇに５〜１５ｋｇ水を加入する工程と、（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）は−１０℃〜５℃に冷却されている状態で行われる、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）４０℃〜７０℃で減圧乾燥する工程とをさらに含む、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５〜８のいずれか一項に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５〜８のいずれか一項に記載の結晶組成物又は請求項１５に記載の薬物組成物の、ウイルス感染関連疾病を予防又は治療するための薬物の製造への応用方法。
【請求項１７】
ウイルスにはＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又は人類疱疹病毒を含まれる、請求項１６に記載の応用方法。 
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】フマル酸テノホビルジピボキシルの結晶
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６１３３６３２には、式ＩＩで示される構造式を有するテノホビルジピボキシルの結晶形態、塩、無定形固化物などを公開した。さらに、式Ｉで示される構造式を有するテノホビルジピボキシルのフマル酸塩及びその結晶（以下、Ａ型結晶と略称する）を公開した。 
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明は式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶を提供する。 
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
（ａ）有機溶媒にフマル酸テノホビルジピボキシルを加熱溶解し、有機溶媒は低級アルコール又は低級ケトンである。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
【図１】図１は実施例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶のＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）スペクトルを示す。
【図２】図２は実施例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶のＤＳＣ  （示差走査熱量測定）スペクトルを示す。
【図３】図３は実施例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶のＩＲ（赤外線吸収スペクトル）スペクトルを示す。
【図４】図４は比較例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＡ型結晶のＸＲＤスペクトルを示す。
【図５】図５は比較例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＡ型結晶のＤＳＣスペクトルを示す。
【図６】図６は比較例１のフマル酸テノホビルジピボキシルＡ型結晶のＩＲスペクトルを示す
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
本発明は式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶を提供する。
2013535475.tif 000002
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶はＣｕ−Ｋα放射を用いたＸＲＤスペクトルにおいて面間距離ｄで表すと約１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、典型的に約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、より典型的に約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、さらに典型的に約１８．４７１４Å、８．７８５４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．７２６８Å、５．３１０６Å、５．０３５０Å、４．８７５６Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、４．０７７２Å、３．９４１４Å、３．６３０４Å、３．５５６１Å、３．０１９４Å、２．９８００Åに回折ピークがある。 
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶のＤＳＣ吸熱転移温度は１２０℃であり、ピークは約１２１℃であり、温度上昇速度は１０℃／分である。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶のＩＲは３２０８ｃｍ−１、１７４８ｃｍ−１、１６８９ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図１で示されるＸＲＤスペクトルを有する。また、当該スペクトルは以下の特徴を有する。
【表Ａ】
2013535475.tif 000003
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図２で示されるＤＳＣスペクトルを有し、温度上昇スピードは１０℃／分である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図３で示されるＩＲスペクトルを示す。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶は優れた安定性を有し、残る溶媒が少なく、且つ製造されやすい。また、本発明のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶は優れた流動性を有し、薬物制剤を製造するのに適する。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
本発明はフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶組成物を提供し、上記のフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶は結晶組成物重量の５０％以上を示し、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９５％以上である。上記のＢ型結晶組成物の中で、Ｂ型結晶以外、ほかの結晶形態と無定型フマル酸テノホビルジソプロキシルを少量含有してもよい。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
また、本発明は以下のことを含むフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法を提供する。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
（ａ）      有機溶媒にフマル酸テノホビルジピボキシルを加熱溶解し、有機溶媒は低級アルコール又は低級ケトンである。 
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
ある好ましい実施方案において、フマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法は、さらに
（ｄ）  ろ過すること、
（ｅ）  乾燥すること、を含む。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
（ａ）  有機溶媒にフマル酸テノホビルジピボキシルを加熱溶解し、フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇに有機溶媒２〜６ｖｋｇを添加する。有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン又はブタノン中の一種類又は一種類以上の混合溶媒である。加熱温度は３５〜７０℃である。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
（ｂ）  水を加入する。フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇに水５〜１５ｋｇを
加入する。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
あるより好ましい実施方案において、フマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法はさらに
（ｄ）  ろ過すること、
（ｅ）  ４０℃〜７０℃で減圧乾燥することを含む。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
また、本発明は、治療有効量の式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジピボキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物と薬用担体を含む薬物組成物を提供する。必要によって、当該薬物組成物はまた他の治療成分または補助成分を含んでもよい。例えば、他の抗ウイルス剤、免疫促進剤、肝臓保護薬物とＬ−カルニチンおよび塩等である。薬用担体は、限定されないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、腐食防止剤、分散剤、流動化剤（抗接着剤）又は潤滑剤中の一種類又は一種類以上を含む。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
本発明の薬物組成物は錠剤又はカプセル剤である場合、Ｌ−カルニチン又はその塩（例えばＬ−カルニチンＬ−酒石酸塩（２：１））を含むことは好ましい。フマル酸テノホビルジピボキシルは生体内で代謝されることにより生じたピバル酸が患者体内のＬ−カルニチンの濃度を降下させる恐れがある。Ｌ−カルニチンまたはその塩を含む薬物組成物は、ピバル酸が薬物組成物を使用する患者体内のＬ−カルニチンに対する降下作用を抑制することができる。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
以下、実施例により本発明を説明したが、本発明はこれらに限定されない。
（比較例１）：フマル酸テノホビルジピボキシルＡ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇをメタノール４ｋｇに加入し、５０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、イソプロピルエーテル８ｋｇを加入し、攪拌して５℃まで冷却し、結晶を４時間析出させる。ろ過して、６０℃で減圧乾燥させて、フマル酸テノホビルジピボキシルＡ型結晶０．７ｋｇが得られる。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
その中で、フマル酸テノホビルジピボキシルの製造方法はＷＯ２００６１３３６３２における実施例２４の方法に従って行う。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
得られたＡ型結晶のＸＲＤスペクトルは図４に、ＤＳＣスペクトルは図５に、ＩＲスペクトルは図６に示される。
（比較例２）：Ａ型結晶錠剤の製造
１  処方
原料担体の名称                  １０００錠（ｇ）あたり
比較例１で得られたＡ型結晶                      ４０
（テノホビルジピボキシルとして計算）
乳糖                                            ５０
α−でん粉                                      ３０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム        ３
ステアリン酸マグネシウム                        １
２  プロセス
（１）α−でん粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを１０５℃で２時間乾燥し、乳糖を８０℃で２時間乾燥する。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
（３）打錠する。
（実施例１）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇをエタノール４ｋｇに加入し、５０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、純水８ｋｇを加入し、攪拌して５℃まで冷却し、結晶を４時間析出させる。ろ過し、６０℃で減圧乾燥して、フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶０．８ｋｇが得られた。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
得られたＢ型結晶のＸＲＤスペクトルは図１、ＤＳＣスペクトルは図２、ＩＲスペクトルは図３に示される。
（実施例２）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジピボキシル１ｋｇをメタノール３ｋｇに加入し、４０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、攪拌しながら純水６ｋｇを加入し、０℃まで冷却して結晶を４時間析出させる。ろ過し、６０℃で減圧乾燥し、フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶０．９ｋｇが得られた。
（実施例３）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の強光照射試験
実施例１で得られたＢ型結晶を開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。
ライトボックスに入れ、光強度４５００±５００Ｌｘの条件で１０日間置き、５日目と１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表１に示される。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
【表１】
2013535475.tif 000004
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
（実施例４）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の高温試験
実施例１で得られたＢ型結晶を２部取り、開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。それぞれ４０℃と６０℃の恒温オーブンに入れて１０日間置き、５日目と１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表２と表３に示される。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
【表２】
2013535475.tif 000005
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
【表３】
2013535475.tif 000006
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
（実施例５）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の高湿試験
実施例１で得られたＢ型結晶を開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。
恒温恒湿培養オーブンに入れて、２５℃で相対湿度９０±５％で十日間放置し、５、１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表４に示される。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
【表４】
2013535475.tif 000007
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
（実施例６）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の加速試験
ポリエチレン薄膜プラスチック袋で、実施例１で得られたＢ型結晶を密封に包装して、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養オーブンに６ヶ月間置いた。試験期間において、１、２、３、６ヶ月目の月末にサンプルをとって安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０月目の結果と比較した。結果は表５に示される。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
【表５】
2013535475.tif 000008
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
（実施例７）：Ｂ型結晶の錠剤製造
１処方
原料担体の名称                  １０００錠あたりの用量（ｇ）
実施例２で得られたＢ型結晶                  ４０
（テノホビルジピボキシルとして計算）
乳糖                                      ５０
αーでん粉                                ３０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ３
ステアリン酸マグネシウム                  １
２プロセス
（１）αーでん粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを１０５℃で２時間乾燥し、乳糖を８０℃で２時間乾燥する。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
（３）打錠する。
（実施例８）：フマル酸テノホビルジピボキシルＢ型結晶の長期試験
《中華人民共和国薬典（２０１０年）》の付録ＸＩＸＣにおける原料薬の長期試験方法により、実施例１で得られたＢ型結晶を薬用ポリエチレン薄膜プラスチック袋で密封に包装して、温度２５±２℃、相対湿度６０±１０％で放置した。それぞれ３、６、９、１２ヶ月目にサンプルをとって安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０月目の結果と比較した。結果は表６に示される。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
【表６】
2013535475.tif 000009