【手続補正書】
【提出日】平成27年8月28日(2015.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４５】
2014527071.tif 000001
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤、ステルス剤および四脚型提示成分からなる群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
ｎは、０〜２の整数である）の化合物。
【請求項２】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つが、親水性非免疫原性水溶性連結基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記親水性非免疫原性水溶性連結基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびデキストランからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記標的化剤がアプタマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤または造影剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ステルス剤が、デンドリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびヒドロキシアルキルデンプンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ステルス剤がポリアルキレンオキシドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ポリアルキレンオキシドが、ＰＥＧ１００〜ＰＥＧ１００００の範囲のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリアルキレンオキシドが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ステルス剤が、連結基で互いに連結された少なくとも２つのＰＥＧ分子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、式：
【化４６】
2014527071.tif 000002
（式中、
Ｌ５およびＬ６はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される）を有する四脚型提示成分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がステルス剤であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ結合成分であり、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択され、ここで、該結合成分がナノ粒子に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記脂質が、飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルまたは不飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が結合成分であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択されるステルス剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が結合成分であり、該結合成分がリン脂質である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記リン脂質が、式：
【化４７】
2014527071.tif 000003
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、飽和Ｃ１０−２４アルキル基もしくは不飽和Ｃ１０−２４アルキル基または飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基もしくは不飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基、および置換飽和Ｃ１０−２４アルキル基もしくは置換不飽和Ｃ１０−２４アルキル基または置換飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基もしくは置換不飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基からなる群より選択される）を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれステルス剤であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、脂質およびコレステロールからなる群より独立して選択される結合成分であり；ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ホスホン酸コンジュゲートを調製する方法であって、式：Ｈ２Ｎ（Ｌ１）−（Ｒ１）を有する第一アミン化合物、式：Ｏ＝Ｃ［（Ｌ２）−（Ｒ２）］ｎを有するカルボニル化合物、および式：
【化４８】
2014527071.tif 000004
を有するＨ−ホスホン酸化合物を、式：
【化４９】
2014527071.tif 000005
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤、ステルス剤および四脚型提示成分からなる群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０または１である場合、該カルボニル化合物はアルデヒドである）を有するホスホン酸コンジュゲートを形成するのに十分な条件下で結合させる工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記第一アミン化合物、前記カルボニル化合物および前記Ｈ−ホスホン酸化合物を、それぞれ１：２：２のモル比で結合させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一アミン化合物および前記カルボニル化合物を結合させてから、前記Ｈ−ホスホン酸化合物と結合させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｈ−ホスホン酸化合物および前記カルボニル化合物を結合させてから、前記第一アミン化合物と結合させる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
２つの前記Ｈ−ホスホン酸化合物を隣接させてリポソームの二重層に結合させてから、前記第一アミン化合物および前記カルボニル化合物と結合させる、請求項２１に記載の方法であって、ここで、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、方法。
【請求項２６】
式：
【化５０】
2014527071.tif 000006
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり；
ｎは、０〜２の整数である）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択され；Ｌ３およびＬ４がそれぞれ結合である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記脂質が、飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルまたは不飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がステルス剤である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
前記ステルス剤が、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１が結合である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
ホスホン酸コンジュゲートを調製する方法であって、式：ＨＮ［（Ｌ１）−（Ｒ１）］（Ｒ５）を有する第二アミン化合物、式：Ｏ＝Ｃ［（Ｌ２）−（Ｒ２）］ｎを有するカルボニル化合物、および式：
【化５１】
2014527071.tif 000007
を有するＨ−ホスホン酸化合物を、式：
【化５２】
2014527071.tif 000008
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基からなる群より選択され；
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０である場合、該カルボニル化合物はホルムアルデヒドである）を有するホスホン酸コンジュゲートを形成するのに十分な条件下で結合させる工程を含む、方法。
【請求項３３】
請求項１または２６に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、ナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ１が、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、標的化送達組成物。
【請求項３４】
前記ナノ粒子がリポソームであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ該リポソームの二重層に結合しており、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、請求項３３に記載の標的化送達組成物。
【請求項３５】
請求項１または２６に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤より選択される、標的化送達組成物。
【請求項３６】
前記ナノ粒子がリポソームであり、Ｒ１が該リポソームの二重層に結合しており、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、請求項３５に記載の標的化送達組成物。
【請求項３７】
被験体におけるがん状態を処置または診断するための請求項３３または３５に記載の標的化送達組成物であって、該組成物は、該状態を処置または診断するのに十分な治療剤または診断剤を含み、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが標的化剤である、組成物。
【請求項３８】
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記治療剤が該リポソームに封入されているか、該リポソームに包埋されているか、または該リポソームに係留されている、請求項３７に記載の標的化送達組成物。
【請求項３９】
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびタキサンからなる群より選択される抗がん剤である、請求項３８に記載の標的化送達組成物。
【請求項４０】
標的化治療処置についての被験体の適性を判定するための請求項３３または３５に記載の標的化送達組成物であって、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが標的化剤であり、前記ナノ粒子が診断剤を含み、該被験体がイメージングされて該診断剤が検出されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明のホスホン酸コンジュゲートおよびそれらの作製方法は、多数の独自の態様を薬物送達および画像診断の領域に提供する。例えば、本発明は、ナノ粒子が、標的化薬物送達に使用され得るステルスナノ粒子へと変換されるのを容易にすることができる化合物を作製するためのロバストかつ簡便な方法を提供する。ある特定の場合では、ホスホン酸コンジュゲートは、ナノ粒子表面のステルス剤の密度を増大させる独自の能力を提供するので、より低い密度で有効ではない場合がある様々なステルス剤の使用について、さらなる柔軟性を可能にすることができる。加えて、ホスホン酸コンジュゲートは、ナノ粒子表面の問題のステルス剤または他の成分、例えば標的化剤にさらなる安定性を提供する様式で生成することができる。他の利点の中では、ホスホン酸コンジュゲートは、正荷電基および／または負荷電基を取り込んで、ナノ粒子の表面特性の改変を容易にすることができる。改変ナノ粒子を作製する際の柔軟性はまた、特定の治療用途および／または診断用途に適合するようにされたナノ粒子であって、患者への投与後に長期のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有することができるナノ粒子にすることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式：
【化４５】
2014527071.tif 000009
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤、ステルス剤および四脚型提示成分からなる群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
ｎは、０〜２の整数である）の化合物。
（項目２）
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４の少なくとも１つが、親水性非免疫原性水溶性連結基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記親水性非免疫原性水溶性連結基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびデキストランからなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記標的化剤がアプタマーである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤または造影剤である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ステルス剤が、デンドリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、多糖およびヒドロキシアルキルデンプンからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記ステルス剤がポリアルキレンオキシドである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記ポリアルキレンオキシドが、ＰＥＧ１００〜ＰＥＧ１００００の範囲のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
前記ポリアルキレンオキシドが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、項目６に記載の化合物。
（項目１０）
前記ステルス剤が、連結基で互いに連結された少なくとも２つのＰＥＧ分子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、式：
【化４６】
2014527071.tif 000010
（式中、
Ｌ５およびＬ６はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される）を有する四脚型提示成分である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１がステルス剤であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ結合成分であり、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択され、ここで、該結合成分がナノ粒子に結合している、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記脂質が、飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルまたは不飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが０である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が結合成分であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択されるステルス剤である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が結合成分であり、該結合成分がリン脂質である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記リン脂質が、式：
【化４７】
2014527071.tif 000011
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、飽和Ｃ１０−２４アルキル基もしくは不飽和Ｃ１０−２４アルキル基または飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基もしくは不飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基、および置換飽和Ｃ１０−２４アルキル基もしくは置換不飽和Ｃ１０−２４アルキル基または置換飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基もしくは置換不飽和Ｃ１０−２４アルカノイル基からなる群より選択される）を有する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれステルス剤であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、脂質およびコレステロールからなる群より独立して選択される結合成分であり；ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
ホスホン酸コンジュゲートを調製する方法であって、式：Ｈ２Ｎ（Ｌ１）−（Ｒ１）を有する第一アミン化合物、式：Ｏ＝Ｃ［（Ｌ２）−（Ｒ２）］ｎを有するカルボニル化合物、および式：
【化４８】
2014527071.tif 000012
を有するＨ−ホスホン酸化合物を、式：
【化４９】
2014527071.tif 000013
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤、ステルス剤および四脚型提示成分からなる群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０または１である場合、該カルボニル化合物はアルデヒドである）を有するホスホン酸コンジュゲートを形成するのに十分な条件下で結合させる工程を含む、方法。
（項目２２）
前記第一アミン化合物、前記カルボニル化合物および前記Ｈ−ホスホン酸化合物を、それぞれ１：２：２のモル比で結合させる、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記第一アミン化合物および前記カルボニル化合物を結合させてから、前記Ｈ−ホスホン酸化合物と結合させる、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｈ−ホスホン酸化合物および前記カルボニル化合物を結合させてから、前記第一アミン化合物と結合させる、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
２つの前記Ｈ−ホスホン酸化合物を隣接させてリポソームの二重層に結合させてから、前記第一アミン化合物および前記カルボニル化合物と結合させる、項目２１に記載の方法であって、ここで、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、方法。
（項目２６）
式：
【化５０】
2014527071.tif 000014
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり；
ｎは、０〜２の整数である）の化合物。
（項目２７）
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択され；Ｌ３およびＬ４がそれぞれ結合である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記脂質が、飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルまたは不飽和Ｃ１０−Ｃ２２アルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１がステルス剤である、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
前記ステルス剤が、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ１００００からなる群より選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１が結合である、項目２６に記載の化合物。
（項目３２）
ホスホン酸コンジュゲートを調製する方法であって、式：ＨＮ［（Ｌ１）−（Ｒ１）］（Ｒ５）を有する第二アミン化合物、式：Ｏ＝Ｃ［（Ｌ２）−（Ｒ２）］ｎを有するカルボニル化合物、および式：
【化５１】
2014527071.tif 000015
を有するＨ−ホスホン酸化合物を、式：
【化５２】
2014527071.tif 000016
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はそれぞれ、独立して、結合および連結基からなる群より選択され；
Ｒ１は、ナノ粒子、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して、ステルス剤、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、カルボン酸またはカルボン酸エステル、ホスホン酸またはホスホン酸エステル、スルホン酸またはスルホン酸エステル、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、結合成分、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択され、ここで、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基からなる群より選択され；
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０である場合、該カルボニル化合物はホルムアルデヒドである）を有するホスホン酸コンジュゲートを形成するのに十分な条件下で結合させる工程を含む、方法。
（項目３３）
項目１または２６に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、ナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ１が、標的化剤、診断剤およびステルス剤からなる群より選択される、標的化送達組成物。
（項目３４）
前記ナノ粒子がリポソームであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ該リポソームの二重層に結合しており、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、項目３３に記載の標的化送達組成物。
（項目３５）
項目１または２６に記載の化合物を含む標的化送達組成物であって、Ｒ１がナノ粒子またはナノ粒子に結合した結合成分であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、標的化剤、診断剤およびステルス剤より選択される、標的化送達組成物。
（項目３６）
前記ナノ粒子がリポソームであり、Ｒ１が該リポソームの二重層に結合しており、独立して、脂質およびコレステロールからなる群より選択される、項目３５に記載の標的化送達組成物。
（項目３７）
被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、項目３３または３５に記載の標的化送達組成物であって、該状態を処置または診断するのに十分な治療剤または診断剤を含み、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが標的化剤である標的化送達組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
前記ナノ粒子がリポソームであり、前記治療剤が該リポソームに封入されているか、該リポソームに包埋されているか、または該リポソームに係留されている、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記治療剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびタキサンからなる群より選択される抗がん剤である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
標的化治療処置についての被験体の適性を判定する方法であって、項目３３または３５に記載の標的化送達組成物であって、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが標的化剤であり、前記ナノ粒子が診断剤を含む、標的化送達組成物を該被験体に投与する工程、および該被験体をイメージングして該診断剤を検出する工程を含む、方法。