【手続補正書】
【提出日】平成27年10月22日(2015.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム、
【化１】
2014530901.tif 000001
｛式中、
ｎは、０〜８であり；
Ｒｘは、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲｘ１または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｘ２を表し；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ３、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒｘ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｒｘ３、−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｒｘ４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ４を表し；
Ｒｘ３およびＲｘ４は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｙは、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている｝
の化合物の製造方法において、
ａ）第１の化合物（のＲｘ）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、化合物を得る工程；および
ｂ）上記（ａ）で得られた化合物からハロゲン化アシル基を除去して、最終化合物を得る工程；
を特徴とする方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2014530901.tif 000002
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）の化合物の製造方法において、
ａ）式（Ｉ）
【化３】
2014530901.tif 000003
のジエン化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
【化４】
2014530901.tif 000004
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）からハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2014530901.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を得る工程；
を特徴とする方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がエチルを表す、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化アシル化合物が（Ｒ２−ＣＯ）２Ｏである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がクロロジフルオロメチルを表す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］、ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライド、ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウムおよび［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウムから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記閉環メタセシス反応が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される反応溶媒に可溶のヨウ化テトラアルキルアンモニウムの存在下で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化アシル基の除去（例えば、化合物（ＩＩＩ）からの）が、第２級アミン、特にジメチルアミンで処理することにより行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反応で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2014530901.tif 000006
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ２は表し、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がエチルを表し、Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる閉環メタセシス反応の反応速度および収率を増加するための、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウムの使用。
【請求項１６】
前記ヨウ化テトラアルキルアンモニウムが、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式：
【化７】
2014530901.tif 000007
（式中、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２を表し、残りの整数は請求項１および２に記載されている）の化合物。
【請求項１８】
ＴＭＣ−４３５の製造方法であって、
【化８】
2014530901.tif 000008
請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物をＴＭＣ−４３５に変換することを含み、前記式（ＩＩ）の化合物は、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の方法によって製造される、方法。
【請求項１９】
ＴＭＣ−４３５を含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１８に記載のＴＭＣ−４３５の製造方法を含み、さらに、生成物を薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と接触させる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
実施例１４：化合物（１）の（ＣｌＣＦ２ＣＯ）２Ｏ２．０当量およびＭ２との反応（経路「ｂ」）、５０Ｌ／Ｍ希釈、ＴＥＡＩ０．１５当量
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｍ２触媒）１．０３ｇとＤＣＭ１００．８２ｍＬを室温で窒素下、ＥａｓｙＭａｘ反応器内で混合することにより、触媒保存溶液を調製した。
２５０ｍＬ四口丸底フラス内で、化合物（１）７２．０１４ｍｍｏｌを含有するＤＣＭ溶液１４８．８５ｍＬ、ＤＣＭ５７．６１ｍＬおよび無水クロロジフルオロ酢酸２５．１２ｍＬを混合することにより、アシル化ジエンの保存溶液を調製した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、最終体積２００ｍＬに希釈した。
機械的撹拌、還流冷却器、温度計、および添加カニューレの入口を備えた５Ｌ丸底フラスコ内で、ヨウ化テトラエチルアンモニウム２．７８ｇをＤＣＭ３．３６Ｌと混合した。次いで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。シリンジポンプから、上記触媒保存溶液１００ｍＬを２時間３０分にわたり添加した。第２のシリンジポンプから、アシル化ジエンの保存溶液２００ｍＬを２時間にわたり添加した（第２のシリンジポンプからの添加は、第１のシリンジポンプの開始１５分後に開始した）。添加終了後、混合物を１０時間さらに還流撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、２−メルカプトニコチン酸（１．６８ｇ）を４０％ジメチルアミン水溶液（３．１７ｍＬ）に溶解した溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。水５４０．１０ｍＬを添加し、撹拌を停止して、相を分離した。有機層を水４１０．４８ｍＬで洗浄し、分離し、蒸発させて全体積２７４．１１ｍＬにし、５００ｍｌ四口ＲＢＦに移して結晶化手順を行った。
混合物をさらに蒸発させると同時に、２−ブタノンを徐々に添加して内部温度７９．６℃に到達させた（全２−ブタノン体積２７９．８３ｍＬ）。混合物を７５℃に冷却し、種結晶を加えて冷却した。沈殿物を濾過し、２−ブタノン２８．８１ｍＬ、およびＥｔＯＨ２８．８１ｍＬで２回、連続的に洗浄した。濾過ケーキを６０℃で７１．７５時間乾燥し、生成化合物（２）３３．８８ｇ、単離収率６９．７１％を得た。この化合物の物理的および化学的特性データは、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの７４頁、実施例４工程Ｅに報告されているデータと一致した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下のスキーム、
【化２１】
2014530901.tif 000009
｛式中、
ｎは、０〜８であり；
Ｒｘは、水素を表し；
Ｇは、−ＯＲｘ１または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｘ２を表し；
Ｒｘ１は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｘ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｙは、ＮまたはＣＨを表し；
ＹがＮを表す場合、Ｙ１は水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
ＹがＣＨを表す場合、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ３、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒｘ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｒｘ３、−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｒｘ４、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ４を表し；
Ｒｘ３およびＲｘ４は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている）を表し；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｙは、アリール、ヘテロアリールまたは環式非芳香族基を表し、これらは全て１個または複数個の置換基で任意選択により置換されている｝
の化合物の製造方法において、
ａ）第１の化合物（のＲｘ）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、化合物を得る工程；および
ｂ）上記（ａ）で得られた化合物からハロゲン化アシル基を除去して、最終化合物を得る工程；
を特徴とする方法。
［２］  式（ＩＩ）
【化２２】
2014530901.tif 000010
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）の化合物の製造方法において、
ａ）式（Ｉ）
【化２３】
2014530901.tif 000011
のジエン化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）をハロゲン化アシル化合物（Ｒ２−ＣＯ）２ＯまたはＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）でアシル化した後、反応不活性溶媒中で好適な触媒を用いてアシル化反応生成物の閉環メタセシス反応を行い、式（ＩＩＩ）
【化２４】
2014530901.tif 000012
の化合物を得る工程；および
ｂ）化合物（ＩＩＩ）から前記ハロゲン化アシル基を除去して、式（ＩＩ）の化合物
【化２５】
2014530901.tif 000013
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を得る工程；
を特徴とする方法。
［３］  Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表す、［２］に記載の方法。
［４］  Ｒ１がエチルを表す、［３］記載の方法。
［５］  前記ハロゲン化アシル化合物が（Ｒ２−ＣＯ）２Ｏである、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［５］に記載の方法。
［７］  Ｒ２がクロロジフルオロメチルを表す、［６］に記載の方法。
［８］  前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチレン−κＣ］、ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムまたはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウムジクロライド、ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ［［２−（１−メチルエトキシ−α−Ｏ）フェニル］メチレン−α−Ｃ］（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウムおよび［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ［［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ−κＯ）フェニル］メチル−κＣ］ルテニウムから選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  前記閉環メタセシス反応における好適な触媒が［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである、［８］に記載の方法。
［１０］  前記閉環メタセシス反応が、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される反応溶媒に可溶のヨウ化テトラアルキルアンモニウムの存在下で行われる、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］  前記ハロゲン化アシル基の除去（例えば、化合物（ＩＩＩ）からの）が、第２級アミン、特にジメチルアミンで処理することにより行われる、［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］  工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反応で行われる、［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］  式（ＩＩＩ）
【化２６】
2014530901.tif 000014
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ２は表し、Ｒ２はポリハロＣ１〜４アルキルである）の化合物。
［１４］  Ｒ１がエチルを表し、Ｒ２がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、またはヘプタフルオロプロピルを表す、［１３］に記載の化合物。
［１５］  イリデンＲｕベースの触媒の存在下で行われる閉環メタセシス反応の反応速度および収率を増加するための、反応溶媒に可溶なヨウ化テトラアルキルアンモニウムの使用。
［１６］  前記ヨウ化テトラアルキルアンモニウムが、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＩ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＩ）、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＩ）、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）から選択される、［１５］に記載の使用。
［１７］  式：
【化２７】
2014530901.tif 000015
（式中、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２を表し、残りの整数は［１］および［２］に記載されている）の化合物。