【手続補正書】
【提出日】平成26年11月12日(2014.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質を含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善用医薬組成物。
【請求項２】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式Ｉ：
【化１】
2014505660.tif 000001
〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるとき、Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるならば、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式II：
【化２】
2014505660.tif 000002
〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に医薬組成物。
【請求項５】
化合物が次の式：
【化３】
2014505660.tif 000003
【化４】
2014505660.tif 000004
【化５】
2014505660.tif 000005
【化６】
2014505660.tif 000006
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式III：
【化７】
2014505660.tif 000007
〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
次の式：
【化８】
2014505660.tif 000008
【化９】
2014505660.tif 000009
【化１０】
2014505660.tif 000010
【化１１】
2014505660.tif 000011
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、Ａ１が−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である式III−ＦまたはIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルであり、Ｒ２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式IV：
【化１２】
2014505660.tif 000012
〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が式IV−Ａ：
【化１３】
2014505660.tif 000013
〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が式：
【化１４】
2014505660.tif 000014
〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害物質の使用。
【請求項１４】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣＨ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
中性エンドペプチダーゼ阻害物質が式Ｉ：
【化１５】
2014505660.tif 000015
〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるならば、Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるならば、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくとも１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３７】
本発明を例示の意図でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の範囲内で修飾を成し得ることは理解されよう。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
対象に中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤を投与することを含む、対象におけ
る造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
［３］
対象に治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2014505660.tif 000016

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、
Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アル
ケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるとき、
Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるならば、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、
ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、
ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−
６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１に記載の処置
を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［４］
対象に治療有効量の式II：
【化２】
2014505660.tif 000017

〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独
立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６
−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−
７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂ
Ｒｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合であるかまたは場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセ
テートおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換
基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［５］
化合物が次の式：
【化３】
2014505660.tif 000018

【化４】
2014505660.tif 000019

【化５】
2014505660.tif 000020

【化６】
2014505660.tif 000021

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３お
よびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
［６］
対象に治療有効量の式III：
【化７】
2014505660.tif 000022

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−
Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［７］
次の式：
【化８】
2014505660.tif 000023

【化９】
2014505660.tif 000024

【化１０】
2014505660.tif 000025

【化１１】
2014505660.tif 000026

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３お
よびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
［８］
化合物が、Ａ１が−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
［９］
Ｒ１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７ア
ルキルであり、Ｒ２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８
に記載の方法。
［１０］
対象に治療有効量の式IV：
【化１２】
2014505660.tif 000027

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまた
はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１
−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２
ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１または３に記
載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。
［１１］
化合物が式IV−Ａ：
【化１３】
2014505660.tif 000028

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１
−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２
ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
［１２］
化合物が式：
【化１４】
2014505660.tif 000029

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０または１１に記載の方法。
［１３］
処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造
における、中性エンドペプチダーゼEC 3.4.24.11阻害剤の使用。
［１４］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカ
ドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシド
トリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、ＳＣＨ−４２４９５、ＳＣ
Ｈ−３２６１５、ＵＫ−４４７８４１、ＡＶＥ−０８４８、ＰＬ−３７および(２Ｒ,４Ｓ
)−５−ビフェニル−４−イル−４−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−２−メチ
ル−ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
［１５］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式Ｉ：
【化１５】
2014505660.tif 000030

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６ア
ルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘ
テロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル
、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、
Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アル
ケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、Ｓ(
Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独
立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリ
ルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミ
ノ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハ
ロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７
アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ−または−ＮＲｄＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅであるかまたは存在せず；Ａ３がＯまたはＮＲｅであるならば
、Ｂ１はＣ(Ｏ)ＮＲｄであり；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−７アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
環Ｃはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
Ｂ１がＣ(Ｏ)ＮＲｄであり、Ｒ３がＡ２−Ｒ４であるならば、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４は、
ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、
ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−
６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子
から選択される５〜１０環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
［１６］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式II：
【化１６】
2014505660.tif 000031

〔式中：
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独
立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合
によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アル
コキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６
−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−
７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択され
る１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)
ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成
る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ａ１は結合であるかまたはハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖Ｃ
１−４アルキレンであり；ここで、２個のジェミナルアルキルは場合により一体となって
Ｃ３−７シクロアルキルを形成でき；または
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり
、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂ
Ｒｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から独立して選択される
１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合であり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりであるかまたは
場合によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シク
ロアルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１７］
化合物が式：
【化１７】
2014505660.tif 000032

【化１８】
2014505660.tif 000033

【化１９】
2014505660.tif 000034

【化２０】
2014505660.tif 000035

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３お
よびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合して
いる環原子と一体となって５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、Ｏ
またはＣＨである。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の使用。
［１８］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式III：
【化２１】
2014505660.tif 000036

〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−７アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−７アルカノイルアミ
ノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロＣ１−７アルキル
、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；こ
こで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３はＡ１−Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はＣ６−１０アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それ
は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ
(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ
１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、
ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから成る群から独立し
て選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ４は、ヘテロシクリルで
あり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル、アミノ、
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−
Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−７アル
キルおよびベンジルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい
てよく；
Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ
−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２
−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり
；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２か
ら成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
Ａ１は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシおよびＯ−アセテートから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、２個の
ジェミナルアルキルは場合により一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成でき；また
は
Ａ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルケニレンであるか；または
Ａ１は直鎖Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子がＯ、ＮＲａから選
択されるヘテロ原子に置き換わっており；Ａ１は場合によりハロおよびＣ１−７アルキル
から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各
Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２
Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；または
Ａ１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この各々は場合によりＣ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、
ハロ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から成る群から
独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ａ１はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ａ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリ
ール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１はいずれの
方向でもよく；
Ａ２は結合または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−７アルキレンであり；これは場合によりハロ
、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルから
成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１
０個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環
原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立して選択され
る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［１９］
次の式：
【化２２】
2014505660.tif 000037

【化２３】
2014505660.tif 000038

【化２４】
2014505660.tif 000039

【化２５】
2014505660.tif 000040

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり；Ｒ２ａはハロであり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３お
よびＷ４は独立してＮまたはＣＲｆであり、ここで、各Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−７アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコ
キシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択され；
ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまたはＣ１−７アルキルであり；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３
は独立してＮ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨであり、それらが結合している環原子と一体とな
って５員ヘテロアリール環を形成し、各Ｙ４は独立してＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の使用。
［２０］
化合物が、Ａ１が−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である式III−Ｆまた
はIII−Ｇまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用。
［２１］
Ｒ１がＨであり、ｐが０であり；ＸおよびＸ１が独立してＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７ア
ルキルであり、Ｒ２ａがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２
０に記載の使用。
［２２］
中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式IV：
【化２６】
2014505660.tif 000041

〔式中：
ＸはＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル
または−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立してＨまた
はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＨ、−
Ｓ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；ここで、アルキルは場合によりＣ６−１
０−アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていて
よく；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ３はＯまたはＮＲｅであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、
ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置
換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１
−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２
ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１５に記載の使用。
［２３］
化合物が式IV−Ａ：
【化２７】
2014505660.tif 000042

〔式中：
ＸはＯＨまたはＯ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０−アリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は各々独立してＣ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、シ
アノまたはトリフルオロメチルであり；
ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ａ２は結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり；
Ｒ４は５員または６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ３−７−シクロア
ルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によ
りＣ１−６アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の
置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルま
たはハロ−Ｃ１−７アルキルであるか；または
Ｒｄ、Ａ２−Ｒ４は、ＲｄおよびＡ２−Ｒ４が結合している窒素と一体となって、４〜７
員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりＣ１
−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２
ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で
置換されていてよく；
ｎは０または１〜５の整数であり；
ｓは０または１〜４の整数である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の使用。
［２４］
化合物が
【化２８】
2014505660.tif 000043

〔式中、ｐは０、１、２、３または４であり、Ｒ２ａはハロである。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２または２３に記載の使用。
［２５］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としてさらに少なくと
も１種の他の治療剤を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の対象における造影剤誘発
性腎症の処置、改善または予防方法。
［２６］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
［２７］
治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、少なくとも
１種の他の治療剤と組み合わさった、請求項１３〜２４に記載の中性エンドペプチダーゼ
阻害剤の使用。
［２８］
他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗ア
ポトーシス剤、抗酸化剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサ
イクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体
アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２７に記載の使用。