【手続補正書】
【提出日】平成27年4月6日(2015.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被検者において脳損傷による妨害のリスクがあるくも膜下腔内の少なくとも1つの大脳動脈を治療するための薬剤の製造における微小粒子組成物の使用であって、
前記微小粒子組成物が、
(a)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む微小粒子配合物であって、前記治療的な量が大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するのに効果的な量であり、以下の事項：
(i)一様な粒度分布の複数の微粒子；
(ii)前記治療薬が各微粒子全体に分散されており、前記治療薬がコーティングによって囲まれたコアの中に含有されているか、各微粒子に吸着されているか、又はその組み合わせである；
(iii)前記治療的な量の治療薬の各微粒子からの徐放；
(iv)分散液としての、脳損傷による妨害のリスクがある脳のくも膜下腔における大脳動脈周辺での流動性、
により特徴付けられる前記微小粒子配合物と、
(b)医薬担体と
を含み、
前記組成物は局所的に脳室に投与されるものであり、前記治療薬が、望まない副作用を引き起こす量で体循環に入らずに、前記くも膜下腔における前記少なくとも1つの大脳動脈周辺で接触し流れる、前記使用。
【請求項２】
各微粒子が、マトリックスを含んでいる、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記少なくとも1つの治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容器電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓の形成、皮質拡延性虚血、遅発性脳虚血(DCI)、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項1に記載の使用。
【請求項５】
前記少なくとも1つの治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、請求項1に記載の使用。
【請求項６】
前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、請求項1に記載の使用。
【請求項９】
前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、請求項1に記載の使用。
【請求項１０】
前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
投与が、注入装置を介して行われる、請求項1に記載の使用。
【請求項１３】
前記注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
前記流動可能な徐放性微小粒子組成物が、遅発性合併症の発症の前に治療的な量の治療薬を放出させることに効果的である、請求項1に記載の使用。
【請求項１５】
治療的な量の治療薬の徐放が、組成物の脳室への送達から1日〜30日の範囲にある半減期内に行われる、請求項1に記載の使用。
【請求項１６】
脳室が、クモ膜下腔内の大脳動脈から少なくとも0.001mmにある、請求項1に記載の使用。
【請求項１７】
脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
前記流動可能な徐放性微小粒子組成物が、クモ膜下腔内の大脳動脈周辺で局所的な薬理学的作用を生じる、請求項1に記載の使用。
【請求項１９】
前記治療的な量の治療薬が、クモ膜下腔内の大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、請求項1に記載の使用。
【請求項２０】
微小粒子組成物であって:
(i)少なくとも1つの治療薬を含む微小粒子配合物、及び
(ii)医薬的に許容され得る担体
を含み、脳室への送達のために製剤化され、前記微小粒子配合物が以下の事項：
(iii)一様な粒度分布の複数の微粒子；
(iv)前記治療薬が各微粒子全体に分散されており、前記治療薬がコーティングによって囲まれたコアの中に含有されているか、各微粒子に吸着されているか、又はその組み合わせである；
(v)前記治療的な量の治療薬の各微粒子からの徐放；
(vi)分散液としての、脳損傷による妨害のリスクがある脳のくも膜下腔における大脳動脈周辺での流動性、
により特徴付けられる、前記組成物。
【請求項２１】
前記治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
前記微粒子が、マトリックスを含んでいる、請求項20に記載の組成物。
【請求項２３】
前記微小粒子組成物が、脳室への送達のときに、脳室内の脳脊髄液(CSF)からクモ膜下腔内の脳脊髄液(CSF)へ流れ、その後、クモ膜下腔内で前記治療薬を徐放する、請求項20に記載の組成物。
【請求項２４】
前記治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、請求項20に記載の組成物。
【請求項２５】
前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項25に記載の組成物。
【請求項２７】
前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、請求項20に記載の組成物。
【請求項２８】
前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
治療的な量の治療薬の持続性放出が、組成物の送達から脳室まで1日〜30日の範囲にある半減期内に行われるのに効果的である、請求項20に記載の組成物。
【請求項３２】
脳室が、クモ膜下腔内の大脳動脈から少なくとも0.001mmにある、請求項20に記載の組成物。
【請求項３３】
脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】
前記徐放性微小粒子組成物が、クモ膜下腔内の大脳動脈周辺で主に局所的な作用を生じる、請求項20に記載の組成物。
【請求項３５】
前記治療的な量の治療薬が、クモ膜下腔内の大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、請求項20に記載の組成物。
【請求項３６】
脳損傷による妨害のリスクがあるクモ膜下腔内の少なくとも1つの大脳動脈を治療するための滅菌キットであって: 
(i)滅菌注入装置; 
(ii)バレル及びプランジャーを備える第1の滅菌シリンジ; 
(iii)バレル及びプランジャーを備える第2の滅菌シリンジ; 
(iv)メス型滅菌ルアーキャップ; 
(v)オス型滅菌ルアーキャップ; 
(vi)メス型滅菌シリンジコネクタ; 
(vii)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む脳室への投与に適している滅菌微小粒子配合物であって、前記治療的な量がクモ膜下腔内の大脳動脈の妨害の遅発性合併症を軽減させるのに効果的な量であり、以下の事項：
(a)一様な粒度分布の複数の微粒子；
(b)前記治療薬が各微粒子全体に分散されており、前記治療薬がコーティングによって囲まれたコアの中に含有されているか、各微粒子に吸着されているか、又はその組み合わせである；
(c)前記治療的な量の治療薬の各微粒子からの徐放；
(d)分散液としての、脳損傷による妨害のリスクがある脳のくも膜下腔における大脳動脈周辺での流動性、
により特徴付けられる前記微小粒子配合物、及び
(viii)医薬的に許容され得る滅菌担体
を含む、前記キット。
【請求項３７】
前記注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、請求項36に記載のキット。
【請求項３８】
前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、請求項36に記載のキット。
【請求項３９】
微粒子が、約30μm〜約100μmの範囲にある直径を有する、請求項36に記載のキット。
【請求項４０】
前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、請求項36に記載のキット。
【請求項４１】
前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、請求項40に記載のキット。
【請求項４２】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項41に記載のキット。
【請求項４３】
前記少なくとも1つの治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、請求項36に記載のキット。
【請求項４４】
カルシウムチャネル遮断薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項36に記載のキット。
【請求項４５】
前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項44に記載のキット。
【請求項４６】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項45に記載のキット。
【請求項４７】
該キットが、更に、少なくとも2つの滅菌容器を備え、第1の滅菌容器が前記滅菌微小粒子配合物を保持するのに適し、第2の滅菌容器が前記滅菌医薬担体を保持するのに適している、請求項36に記載のキット。
【請求項４８】
容器が、バイアル、ボトル、チューブ、バッグ、パケット、ピロー、アンプル、又はこれらの組み合わせである、請求項47に記載のキット。
【請求項４９】
前記微小粒子配合物が、第1のシリンジに予め充填されている、請求項36に記載のキット。
【請求項５０】
前記医薬担体が、第2のシリンジに予め充填されている、請求項36に記載のキット。
【請求項５１】
流動可能な徐放性滅菌微小粒子組成物を調製する方法であって: 
(a)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む滅菌微小粒子配合物を準備する工程であって、前記治療的な量がクモ膜下腔内の大脳動脈の妨害の遅発性合併症を軽減させるのに効果的な量であり、前記微小粒子配合物が以下の事項：
(i)一様な粒度分布の複数の微粒子；
(ii)前記治療薬が各微粒子全体に分散されており、前記治療薬がコーティングによって囲まれたコアの中に含有されているか、各微粒子に吸着されているか、又はその組み合わせである；
により特徴付けられる、前記工程; 
(b)工程(a)の滅菌微小粒子配合物を、第1のシリンジバレル、第1のシリンジプランジャ及びメス型ルアーキャップを備える第1の滅菌シリンジに引き入れ、第1のシリンジ内に閉じ込められた空気を除去する工程; 
(c)医薬的に許容され得る滅菌担体を準備する工程; 
(d)工程(c)の滅菌医薬担体を、第2のシリンジバレル及び第2のシリンジプランジャを備えるオス型ルアーキャップに適合した第2の滅菌シリンジに引き入れる工程; 
(e)工程(c)のオス型ルアーキャップをメス型滅菌シリンジコネクタと交換する工程;
(f)工程(d)のメス型シリンジコネクタを介して、工程(b)の滅菌微小粒子配合物を含有する前記第1の滅菌シリンジと、工程(c)の医薬的に許容され得る滅菌担体を含有する前記第2の滅菌シリンジとを連結する工程; 
(g)前記第1の滅菌シリンジプランジャを押して、前記滅菌微小粒子配合物と前記滅菌医薬担体とを前記第2の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程; 
(h)前記第2の滅菌シリンジプランジャを押して、前記滅菌微小粒子配合物と前記滅菌医薬担体とを前記第1の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程; 及び
(i)工程(g)及び工程(i)を少なくとも5-50回繰り返して、脳室への送達のための流動可能な滅菌徐放性微小粒子組成物を得る工程
を順番に含む、前記方法。
【請求項５２】
前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
各微小粒子が、マトリックスを含んでいる、請求項51に記載の方法。
【請求項５４】
前記微小粒子配合物は、更に、遅延放出化合物を含んでいる、請求項51に記載の方法。
【請求項５５】
前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、請求項51に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、請求項51に記載の方法。
【請求項５９】
前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記医薬担体が、緩衝液である、請求項51に記載の方法。
【請求項６２】
注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、請求項51に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
等価物
本発明をその個々の実施態様に関して記載してきたが、その種々の変更がなされ得ること及び等価物が本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく置換され得ることは当業者によって理解されるべきである。更に、多くの修正がなされて、本発明の客観的精神及び範囲に対して、具体的な状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程(1つ以上)が用いられてもよい。そのようなすべての修正は、本明細書に添付された特許請求項の範囲内とする。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ヒト被検者において脳損傷による妨害のリスクがあるくも膜下腔内の少なくとも1つの大脳動脈を治療する方法であって、
(a)(i)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む微小粒子配合物であって、該微小粒子配合物が一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、前記治療薬が各微粒子全体に分散されており、且つ前記治療的な量が大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するのに効果的な量である、前記配合物と、
(ii)医薬担体と
を含む流動可能な徐放性微小粒子組成物を準備すること; 及び
(b)前記組成物を局所的に脳室に投与して、前記微小粒子配合物が脳室内の脳脊髄液(CSF)からくも膜下腔内の脳脊髄液(CSF)に流れた後に前記治療薬がくも膜下腔内に放出され、前記治療薬が、望まない副作用を引き起こす量で体循環に入らずにくも膜下腔内の少なくとも1つの大脳動脈周辺で接触し流れること
を含む、前記方法。
〔２〕各微粒子が、マトリックスを含んでいる、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕前記少なくとも1つの治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容器電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、前記〔1〕に記載の方法。
〔４〕前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓の形成、皮質拡延性虚血、遅発性脳虚血(DCI)、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、前記〔1〕に記載の方法。
〔５〕前記少なくとも1つの治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、前記〔1〕に記載の方法。
〔６〕前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、前記〔5〕に記載の方法。
〔７〕前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、前記〔6〕に記載の方法。
〔８〕前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、前記〔1〕に記載の方法。
〔９〕前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、前記〔1〕に記載の方法。
〔１０〕前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔9〕に記載の方法。
〔１１〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕投与が、外科的注入装置を介して行われる、前記〔1〕に記載の方法。
〔１３〕前記外科的注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、前記〔12〕に記載の方法。
〔１４〕前記流動可能な徐放性微小粒子組成物が、遅発性合併症の発症の前に治療的な量の治療薬を放出させることができる、前記〔1〕に記載の方法。
〔１５〕治療的な量の治療薬の徐放が、組成物の脳室への送達から1日〜30日の範囲にある半減期内に行われる、前記〔1〕に記載の方法。
〔１６〕脳室が、クモ膜下腔内の大脳動脈から少なくとも0.001mmにある、前記〔1〕に記載の方法。
〔１７〕脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、前記〔16〕に記載の方法。
〔１８〕前記流動可能な徐放性微小粒子組成物が、クモ膜下腔内の大脳動脈周辺で主に局所的な作用を生じる、前記〔1〕に記載の方法。
〔１９〕前記治療的な量の治療薬が、クモ膜下腔内の大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、前記〔1〕に記載の方法。
〔２０〕前記医薬担体が、緩衝液である、前記〔1〕に記載の方法。
〔２１〕流動可能な徐放性微小粒子組成物であって:
(i)少なくとも1つの治療薬を含む微小粒子配合物、及び
(ii)医薬的に許容され得る担体
を含み、前記微小粒子配合物が一様な粒度分布の複数の微粒子を含んでおり、前記少なくとも1つの治療薬が各微粒子全体に分散されており、且つ組成物が脳室への送達に適しているとともに脳室からクモ膜下腔へ脳脊髄液(CSF)中を流れることのできる、前記組成物。
〔２２〕前記治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、前記〔21〕に記載の組成物。
〔２３〕前記微粒子が、マトリックスを含んでいる、前記〔21〕に記載の組成物。
〔２４〕該流動可能な徐放性微小粒子組成物が、脳室への送達のときに、脳室内の脳脊髄液(CSF)からクモ膜下腔内の脳脊髄液(CSF)へ流れることができ、その後、クモ膜下腔内で前記治療薬を徐放する、前記〔21〕に記載の組成物。
〔２５〕前記治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、前記〔21〕に記載の組成物。
〔２６〕前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、前記〔25〕に記載の組成物。
〔２７〕前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、前記〔26〕に記載の組成物。
〔２８〕前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、前記〔21〕に記載の組成物。
〔２９〕前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、前記〔28〕に記載の組成物。
〔３０〕前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔29〕に記載の組成物。
〔３１〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、前記〔30〕に記載の組成物。
〔３２〕治療的な量の治療薬の持続性放出が、組成物の送達から脳室まで1日〜30日の範囲にある半減期内に行われることのできる、前記〔21〕に記載の組成物。
〔３３〕脳室が、クモ膜下腔内の大脳動脈から少なくとも0.001mmにある、前記〔21〕に記載の組成物。
〔３４〕脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、前記〔33〕に記載の組成物。
〔３５〕該流動可能な徐放性微小粒子組成物が、クモ膜下腔内の大脳動脈周辺で主に局所的な作用を生じる、前記〔21〕に記載の組成物。
〔３６〕前記治療的な量の治療薬が、クモ膜下腔内の大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、前記〔21〕に記載の組成物。
〔３７〕前記医薬担体が、緩衝液である、前記〔21〕に記載の組成物。
〔３８〕脳損傷による妨害のリスクがあるクモ膜下腔内の少なくとも1つの大脳動脈を治療するための滅菌キットであって: 
(i)外科的注入滅菌装置; 
(ii)バレル及びプランジャーを備える第1の滅菌シリンジ; 
(iii)バレル及びプランジャーを備える第2の滅菌シリンジ; 
(iv)メス型滅菌ルアーキャップ; 
(v)オス型滅菌ルアーキャップ; 
(vi)メス型滅菌シリンジコネクタ; 
(vii)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む脳室への投与に適している滅菌微小粒子配合物であって、前記治療的な量がクモ膜下腔内の大脳動脈の妨害の遅発性合併症を軽減させるのに効果的な量であり、微小粒子配合物が一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、且つ前記少なくとも1つの治療薬が各微粒子全体に分散されている、前記配合物、及び(viii)医薬的に許容され得る滅菌担体
を含む、前記キット。
〔３９〕前記外科的注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、前記〔38〕に記載のキット。
〔４０〕前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、前記〔38〕に記載のキット。
〔４１〕微粒子が、約30μm〜約100μmの範囲にある直径を有する、前記〔38〕に記載のキット。
〔４２〕前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、前記〔38〕に記載のキット。
〔４３〕前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔42〕に記載のキット。
〔４４〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、前記〔43〕に記載のキット。
〔４５〕前記少なくとも1つの治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、前記〔38〕に記載のキット。
〔４６〕カルシウムチャネル遮断薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、前記〔38〕に記載のキット。
〔４７〕前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、前記〔46〕に記載のキット。
〔４８〕前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、前記〔47〕に記載のキット。
〔４９〕前記医薬担体が、緩衝液である、前記〔38〕に記載のキット。
〔５０〕該キットが、更に、少なくとも2つの滅菌容器を備え、第1の滅菌容器が前記滅菌微小粒子配合物を保持するのに適し、第2の滅菌容器が前記滅菌医薬担体を保持するのに適している、前記〔38〕に記載のキット。
〔５１〕容器が、バイアル、ボトル、チューブ、バッグ、パケット、ピロー、アンプル、又はこれらの組み合わせである、前記〔50〕に記載のキット。
〔５２〕前記微小粒子配合物が、第1のシリンジに予め充填されている、前記〔38〕に記載のキット。
〔５３〕前記医薬担体が、第2のシリンジに予め充填されている、前記〔38〕に記載のキット。
〔５４〕流動可能な徐放性滅菌微小粒子組成物を調製する方法であって: 
(a)治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む滅菌微小粒子配合物を準備する工程であって、前記治療的な量がクモ膜下腔内の大脳動脈の妨害の遅発性合併症を軽減させるのに効果的な量であり、前記微小粒子配合物が一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、且つ前記少なくとも1つの治療薬が各微粒子全体に分散されている、前記工程; 
(b)工程(a)の滅菌微小粒子配合物を、第1のシリンジバレル、第1のシリンジプランジャ及びメス型ルアーキャップを備える第1の滅菌シリンジに引き入れ、第1のシリンジ内に閉じ込められた空気を除去する工程; 
(c)医薬的に許容され得る滅菌担体を準備する工程; 
(d)工程(c)の滅菌医薬担体を、第2のシリンジバレル及び第2のシリンジプランジャを備えるオス型ルアーキャップに適合した第2の滅菌シリンジに引き入れる工程; 
(e)工程(c)のオス型ルアーキャップをメス型滅菌シリンジコネクタと交換する工程;
(f)工程(d)のメス型シリンジコネクタを介して、工程(b)の滅菌微小粒子配合物を含有する前記第1の滅菌シリンジと、工程(c)の医薬的に許容され得る滅菌担体を含有する前記第2の滅菌シリンジとを連結する工程; 
(g)前記第1の滅菌シリンジプランジャを押して、前記滅菌微小粒子配合物と前記滅菌医薬担体とを前記第2の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程; 
(h)前記第2の滅菌シリンジプランジャを押して、前記滅菌微小粒子配合物と前記滅菌医薬担体とを前記第1の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程; 及び
(i)工程(g)及び工程(i)を少なくとも5-50回繰り返して、脳室への送達に適している流動可能な滅菌徐放性微小粒子組成物を得る工程
を含む、前記方法。
〔５５〕前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含んでいる、前記〔54〕に記載の方法。
〔５６〕各微小粒子が、マトリックスを含んでいる、前記〔54〕に記載の方法。
〔５７〕前記微小粒子配合物は、更に、遅延放出化合物を含んでいる、前記〔54〕に記載の方法。
〔５８〕前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔57〕に記載の方法。
〔５９〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、前記〔58〕に記載の方法。
〔６０〕前記治療薬が、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、一過性受容体電位(TRP)タンパク質アンタゴニスト、又はこれらの組み合わせである、前記〔54〕に記載の方法。
〔６１〕前記治療薬が、L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断薬である、前記〔54〕に記載の方法。
〔６２〕前記L型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、前記〔61〕に記載の方法。
〔６３〕前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、前記〔62〕に記載の方法。
〔６４〕前記医薬担体が、緩衝液である、前記〔54〕に記載の方法。
〔６５〕外科的注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、前記〔54〕に記載の方法。