【手続補正書】
【提出日】平成27年5月15日(2015.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014518870.tif 000001
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒは、ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、ＣＮ、ＨａｌまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、お互いに独立して、ＨまたはＣ1−4アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
ＸがＣＨであり；
ＲがＨであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がお互いに独立してＨであるか；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
ＸがＮであり；
ＲがＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４およびＲ５がお互いに独立してＨであるか；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2014518870.tif 000002
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
リン酸モノ−[３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル]エステル一水和物である、請求項１または４記載の化合物。
【請求項６】
３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２,５−ジオンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
リン酸モノ−{３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル}エステルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１または３記載の化合物。
【請求項８】
ＰＫＣまたは他のキナーゼのメディエーターが一因となる障害または疾患の処置に使用するための、医薬組成物であって、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、組成物。
【請求項９】
当該治療または予防が、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、マスト細胞、好酸球または心筋細胞が介在し得、故に、臓器または組織の同種移植または異種移植の急性または慢性の拒絶反応、移植片対宿主病、宿主体移植片病、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、血管形成術のような血管損傷に起因する血管閉塞、再狭窄、線維症（特に、肺であるが、腎線維症のような他のタイプの線維症も）、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ病、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染性疾患、例えば、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流損傷、例えば、心筋梗塞、脳卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックに適応し得る、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
当該治療または予防が臓器または組織の同種移植または異種移植の急性または慢性の拒絶反応、移植片対宿主病、宿主体移植片病、多発性硬化症、乾癬または関節リウマチに立ち向かうものである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の治療上有効量、および第２の薬剤を含む、組合せ、例えばキット。
【請求項１２】
好ましくは、特に図１および／または表１に示されるような、９.５２５、１６.３５６、１７.０９１、１８.００５、２０.８５９（各々、±０.２）の屈折角２θでのピークのうち、少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ、さらに好ましくは４つ、特に５つ、最も好ましくは全てを有するＸ線粉末回折パターンを有する、リン酸モノ−[３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル]エステル、特にその一水和物、の結晶体。
【請求項１３】
請求項１で定義した式（Ｉ）：
【化３】
2014518870.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒは、ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１は、Ｈ；またはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；またはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ1−4アルキル；ＣＮ；Ｈａｌ；またはＯＨであり；and
Ｒ４およびＲ５は、お互いに独立して、ＨまたはＣ1−4アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）任意に、Ｒ１および／またはＲ２が水素である化合物の場合、式（Ｖａ）で示されるマレイミドをＴＨＦまたはジクロロメタンのような溶媒および／またはトリエチルアミンのような塩基の存在下または不在下にて例えば二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することによって、必要に応じてＲ１および／またはＲ２において水素の代わりにtert−ブトキシカルボニル基を含む式（Ｖａ）で示されるマレイミドを得ること；
（ｂ）保護されていてもよい式（Ｖａ）で示されるマレイミドを溶媒および／または炭酸カリウムのような塩基の存在下または不在下にて例えばホルムアルデヒドで処理することによって、Ｒ＝Ｈである式（Ｖｂ）で示されるアルコールを得ること；
（ｃ）任意に、式（Ｖｂ）で示されるアルコールを典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にて例えばトリクロロアセトニトリルで処理して、反応性エステルを形成し、次いで、典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にてリン酸化剤（例えばリン酸エステル、例えばリン酸ジ−tert−ブチルエステル）で処理し、次いで、得られたエステル中間体を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは同類のもの）の不在下または存在下にて適当な酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）で処理して、一般式（Ｉ）で示される最終生成物を得るか、または代替工程（ｃ）として、式（Ｖｂ）で示されるアルコールをリン酸エステル（例えばリン酸二tert−ブチルエステル）で、例えばミツノブ反応条件下にて直接反応させて、リン酸エステルを得、次いで、例えばトリフルオロ酢酸で例えばジクロロメタン中にて加水分解して、式（Ｉ）で示される最終生成物を得ること
を含む方法。
【化４】
2014518870.tif 000004
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
別の実施態様では、式（Ｉ）：
【化１３】
2014518870.tif 000005
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｒは、ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、ＣＮ、ＨａｌまたはＯＨであり；Ｒ４およびＲ５は、お互いに独立して、Ｈ、またはＣ1−4アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）任意に、Ｒ１および／またはＲ２が水素である化合物の場合、式（Ｖａ）で示されるマレイミドをＴＨＦまたはジクロロメタンのような溶媒および／またはトリエチルアミンのような塩基の存在下または不在下にて例えば二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することによって、必要に応じてＲ１および／またはＲ２において水素の代わりにtert−ブトキシカルボニル基を含む式（Ｖａ）で示されるマレイミドを得ること；
（ｂ）保護されていてもよい式（Ｖａ）で示されるマレイミドを溶媒および／または炭酸カリウムのような塩基の存在下または不在下にて例えばホルムアルデヒドで処理することによって、Ｒ＝Ｈである式（Ｖｂ）で示されるアルコールを得ること；
（ｃ）任意に、式（Ｖｂ）で示されるアルコールを典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にて例えばトリクロロアセトニトリルで処理して、反応性エステルを形成し、次いで、典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にてリン酸化剤（例えばリン酸エステル、例えばリン酸ジ−tert−ブチルエステル）で処理し、次いで、得られたエステル中間体を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは同類のもの）の不在下または存在下にて適当な酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）で処理して、一般式（Ｉ）で示される最終生成物を得るか、または代替工程（ｃ）として、式（Ｖｂ）で示されるアルコールをリン酸エステル（例えばリン酸二tert−ブチルエステル）で、例えばミツノブ反応条件下にて直接反応させて、リン酸エステルを得、次いで、例えばトリフルオロ酢酸で例えばジクロロメタン中にて加水分解して、式（Ｉ）で示される最終生成物を得ること
を含む方法が提供される。
【化１４】
2014518870.tif 000006
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）：
【化１】
2014518870.tif 000007
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒは、ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、ＣＮ、ＨａｌまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、お互いに独立して、ＨまたはＣ1−4アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
［２］
ＸがＣＨであり；
ＲがＨであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がお互いに独立してＨであるか；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
［１］に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
［３］
ＸがＮであり；
ＲがＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４およびＲ５がお互いに独立してＨであるか；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
［１］に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
［４］
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2014518870.tif 000008
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物である［１］に記載の化合物。
［５］
リン酸モノ−[３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル]エステル一水和物である、［１］または［４］記載の化合物。
［６］
３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−１−ヒドロキシメチル−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロール−２,５−ジオンまたはその医薬上許容される塩である、［１］または［２］記載の化合物。
［７］
リン酸モノ−{３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル}エステルまたはその医薬上許容される塩である、［１］または［３］記載の化合物。
［８］
特にＰＫＣまたは他のキナーゼのメディエーターが一因となる障害または疾患の処置に使用するための、医薬として使用するための［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
［９］
ＰＫＣ活性化が一因となるかまたは関与する疾患または症状の治療または予防を必要とする対象体における当該治療または予防の方法であって、該対象体に［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の有効量を投与することを含む、方法。
［１０］
当該治療または予防が、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、マスト細胞、好酸球または心筋細胞が介在し得、故に、臓器または組織の同種移植または異種移植の急性または慢性の拒絶反応、移植片対宿主病、宿主体移植片病、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、血管形成術のような血管損傷に起因する血管閉塞、再狭窄、線維症（特に、肺であるが、腎線維症のような他のタイプの線維症も）、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ病、例えば、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染性疾患、例えば、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流損傷、例えば、心筋梗塞、脳卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックに適応し得る、［８］に記載の使用のための化合物または［９］に記載の処置方法。
［１１］
当該治療または予防が臓器または組織の同種移植または異種移植の急性または慢性の拒絶反応、移植片対宿主病、宿主体移植片病、多発性硬化症、乾癬または関節リウマチに立ち向かうものである、［８］に記載の使用のための化合物または［９］に記載の処置方法。
［１２］
［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の治療上有効量、および第２の薬剤を含む、組合せ、例えばキット。
［１３］
好ましくは、特に図１および／または表１に示されるような、９.５２５、１６.３５６、１７.０９１、１８.００５、２０.８５９（各々、±０.２）の屈折角２θでのピークのうち、少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ、さらに好ましくは４つ、特に５つ、最も好ましくは全てを有するＸ線粉末回折パターンを有する、リン酸モノ−[３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタ−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル]エステル、特にその一水和物、の結晶体。
［１４］
［１］で定義した式（Ｉ）：
【化３】
2014518870.tif 000009
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒは、ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり；
Ｒ１は、Ｈ；またはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；またはＣ1−4アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ1−4アルキル；ＣＮ；Ｈａｌ；またはＯＨであり；and
Ｒ４およびＲ５は、お互いに独立して、ＨまたはＣ1−4アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基を形成する、
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）任意に、Ｒ１および／またはＲ２が水素である化合物の場合、式（Ｖａ）で示されるマレイミドをＴＨＦまたはジクロロメタンのような溶媒および／またはトリエチルアミンのような塩基の存在下または不在下にて例えば二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することによって、必要に応じてＲ１および／またはＲ２において水素の代わりにtert−ブトキシカルボニル基を含む式（Ｖａ）で示されるマレイミドを得ること；
（ｂ）保護されていてもよい式（Ｖａ）で示されるマレイミドを溶媒および／または炭酸カリウムのような塩基の存在下または不在下にて例えばホルムアルデヒドで処理することによって、Ｒ＝Ｈである式（Ｖｂ）で示されるアルコールを得ること；
（ｃ）任意に、式（Ｖｂ）で示されるアルコールを典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にて例えばトリクロロアセトニトリルで処理して、反応性エステルを形成し、次いで、典型的には塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリメチルアミン）の存在下にてリン酸化剤（例えばリン酸エステル、例えばリン酸ジ−tert−ブチルエステル）で処理し、次いで、得られたエステル中間体を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは同類のもの）の不在下または存在下にて適当な酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）で処理して、一般式（Ｉ）で示される最終生成物を得るか、または代替工程（ｃ）として、式（Ｖｂ）で示されるアルコールをリン酸エステル（例えばリン酸二tert−ブチルエステル）で、例えばミツノブ反応条件下にて直接反応させて、リン酸エステルを得、次いで、例えばトリフルオロ酢酸で例えばジクロロメタン中にて加水分解して、式（Ｉ）で示される最終生成物を得ること
を含む方法。
【化４】
2014518870.tif 000010