【事件の表示】
　特許第３２１７３８０号「Ｎ―置換２―シアノピロリジン」の請求項１ないし５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３２１７３８０号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
  １．手続の経緯
　本件特許第３２１７３８０号の発明については、平成９年１１月５日に出願され、平成１３年８月３日にその特許権の設定登録がなされ、その後、上坂陽子及び佐伯憲生より特許異議の申し立てがなされ、当審により取り消し理由通知がなされ、その指定期間内である平成１６年１月５日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
　ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のとおりである。
訂正事項ａ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の請求項１を削除する。
訂正事項ｂ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の「【請求項２】」を「【請求項１】」と訂正する。
訂正事項ｃ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の「【請求項３】」を「【請求項２】」と訂正するとともに、「請求項２」を「請求項１」と訂正する。
訂正事項ｄ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の「【請求項４】」を「【請求項３】」と訂正するとともに、「請求項２」を「請求項１」と訂正する。
訂正事項ｅ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の「【請求項５】」を「【請求項４】」と訂正する。
　
　イ．訂正の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記の訂正事項ａ．は、請求項１を削除するものであるから、特許請求の範囲を減縮することを目的とした明細書の訂正に該当し、また、訂正事項ｂ．〜ｄ．は、上記訂正事項ａ．による請求項１の削除に合わせて特許明細書の記載を整合させるものであるから、不明瞭な記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　そして、上記の訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
　ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
　ア．本件発明
　特許第３２１７３８０号の請求項１〜４に係る発明は、訂正明細書に記載された次のとおりのものである（以下、それぞれ、「本件訂正発明１」などという。）。
「【請求項１】遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
　　　（式略）
［式中、
Ｒは：
ａ）Ｒ１Ｒ１ａＮ（ＣＨ２）ｍ−
　式中、Ｒ１は、所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいフェニル；
  Ｒ１ａは水素または（Ｃ１−８）アルキル；そして　
　ｍは２または３；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２（ＣＨ２）ｎ−
　式中、Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、または所望によりフェニル環をヒドロキシメチルで一置換されていてもよいフェニルチオで一置換または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；または（Ｃ１−８）アルキル；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一置換または多置換されていてもよい［３．１．１］二環式炭素環部分；所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジ二ルまたはナフチル部分；シクロへキセン；またはアダマンチル；そして
　ｎは１から３；または
　Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして
　ｎは２または３；
ｄ）（Ｒ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
　式中、各Ｒ３は、独立して所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）ｐ−
　式中、Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ２−４）アルコキシ、そしてｐは２から４；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよいイソプロピル；
ｇ）Ｒ５　式中、Ｒ５はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一置換または多置換されていてもよい［２．２．１］−または［３．１．１］二環式炭素環部分；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル（当該フェニルは所望により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよい）で一置換または独立して多置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキル］
の化合物。
【請求項２】ＲがＲｐ［Ｒｐは
ａ）Ｒ１ｐＮＨ（ＣＨ２）２−
　式中、Ｒ１ｐは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２ｐ（ＣＨ２）２−
　式中、Ｒ２ｐは所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一置換または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；
ｄ）（Ｒ３ｐ）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
　式中、各Ｒ３ｐは、独立して所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）３−
　式中、Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ２−４）アルコキシ；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよいイソプロピル］
である、遊離形または酸付加塩形の請求項１記載の化合物（化合物Ｉｐ）。
【請求項３】Ｒが２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルである、すなわち１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）ピロリジンである、遊離形または酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項４】遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。」
　
　イ．申立の理由の概要
　特許異議申立人上坂陽子（以下、「申立人Ａ」という。）は、証拠として甲第１号証（Archives　of　Biochemistry　and　Biophysics、第３２３巻、第１号、第１４８〜１５４頁（１９９５年１０月２０日発行））及び甲第２号証（国際公開ＷＯ９５／１５３０９号パンフレット）を提出し、訂正前の本件請求項１及び５に係る発明は、甲第１及び２号証に記載された発明と同一であるか、またはこれらに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第１項または第２項の規定により特許を受けることができず（主張Ａ−１）、また、訂正前の本件請求項１及び５に係る特許は、その明細書が特許法第３６条第６項第２号及び同条第４項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、取り消されるべきである（主張Ａ−２）と主張する。
　また、特許異議申立人佐伯憲生（以下、「申立人Ｂ」という。）は、甲第１号証（国際公開ＷＯ９５／１５３０９号パンフレット、申立人Ａの甲第２号証と同じ）、甲第２号証（Pauly,　et　al.,　Regulatory　Peptides,　64(1996),p148）、甲第３号証（Jingrong　Li，et　al.,　Arch.Biochem.　Biophys.,323(1995),pp148-154)）及び甲第４号証（Jingrong　Li,　et　al.,　J.Neurochem.,323(5)(1996),pp2105-2112)）を提出し、訂正前の本件請求項１に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し特許を受けることができず（主張Ｂ−１）、訂正前の本件請求項１及び５に係る発明は甲第４号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し特許を受けることができず（主張Ｂ−２）、また、訂正前の本件請求項１及び５に係る発明は、甲第３号証又は甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し、特許を受けることができず（主張Ｂ−３）、訂正前の本件請求項１に係る発明は、甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し、特許を受けることができず（主張Ｂ−４）、訂正前の本件請求項２及び３に係る発明は、甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し、特許を受けることができず（主張Ｂ−５）、訂正前の本件請求項５に係る発明は、甲第１及び２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し、特許を受けることができず（主張Ｂ−６）、また、訂正前の本件請求項１及び５に係る特許は、その明細書が特許法第３６条第４項又は同条第５項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、取り消されるべきである（主張Ｂ−７）と主張する。
　
　ウ．申立人が提出した甲各号証記載の発明
　申立人Ａが提出した甲第１号証は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶとも称される）の阻害剤に関する文献であり、具体的な化合物として、Ｎ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃフェニルアラニル）−２−シアノピロリジン（第１５０頁右欄下から２２行）及びＮ−（Ｎ’−Ｆｍｏｃアラニル）−シアノピロリジン（第１５１頁左欄第４７行）が記載されている（ここで、「Ｆｍｏｃ」は、「９−フルオレニルメチルオキシカルボニル」の略称）。
　また、申立人Ａが提出した甲第２号証は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（＝ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビターに関するものであり、その第４頁１〜２行に「本発明者は、科学的に安定な（ｔ１／２＞２４時間）、ＤＰ−ＩＶ（＝ＤＰＰ−ＩＶ）の、良く効く競合的インヒビター（１０−６〜１０−１０の範囲のＫｉ値を持つ）を開示する。」と記載され、さらに具体的な化合物として、Ｎｏ．１１〜１３には、Ｎ−イソロイシル−２−シアノピロリジン、Ｎ−リジル−２−シアノピロリジン（リジル基側鎖のＺ基による保護基）、及びＮ−プロリル−２−シアノピロリジンが、また、Ｎｏ．１６には、Ｎ−αーシクロペンチルグリシル−２−シアノピロリジンが記載されている。
　申立人Ｂが提出した甲第１号証は、申立人Ｂが提出した甲第１号証と同一のものであり、甲第２号証は、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤によりインシュリンの分泌応答が高まり、血液中のグルコースのクリアランスが早くなり、損なわれた耐糖能を示す病態（例えば、糖尿病など）における有効な治療剤となることについての発明が記載されている。
　また、同じく申立人Ｂが提出した甲第３号証は、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類が活性で安定なジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であることが記載され、第１４８頁左欄の要約の項、第６〜１６行には、「プロリンのカルボキシル基をニトリル基置換したアミノアシルピロリジン−２−ニトリル類を、ジペプチジルペップチダーゼＩＶの阻害剤として合成した。すべての化合物は、ラットの腎臓の酵素の均一な調整物を、サブマイクロモルの範囲よりも低いＫｉ値を有する程度に十分に阻害する。ニトリルは活性サイトのセリンと反応してイミデート付加物を形成すると考えられる。これらの化合物は室温で７２時間又は３７℃で２０時間インキュベートしても安定であった。」と記載され、具体的には、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｙｒｒ−２−ＣＮ（第１５０頁右欄の（ｂ）項）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−Ｐｙｒｒ−２−ＣＮ（第１５１頁左欄第７〜１６行）、及びＮ−Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｐｙｒｒ−２−ＣＮ（第１５１頁左欄第４７〜５３行）が記載されている。
　さらに、同じく申立人Ｂが提出した甲第４号証には、「簡単な２ステップ合成法により調整されたＦｍｏｃ−アミノアシルピロリジンー２−ニトリル類は、ウサギ脳の酵素（訳注：プロリルオリゴペプチダーゼ）の酵素活性を非競争的に阻害した。最も重要な阻害剤は、Ｆｍｏｃ−プロリルーピロリジンー２−ニトリル及びＦｍｏｃ−アラニルーピロリジンー２−ニトリルであり、それぞれのＫｉ値は５ｎＭであった。これらの化合物は細胞浸透性であり、安定であった。これらの化合物は関連する酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ・・・を阻害しなかった。」と記載（第２１０５頁左欄の要約の項、第１０〜１７行）されている。
　
エ．対比・判断
　エー１．申立人Ａの主張について
（主張Ａ−１）
　主張Ａ−１は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についてのものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分はいずれも上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ａ−２）
　主張Ａ−２は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についての記載不備をいうものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分はいずれも上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
　エー２．申立人Ｂの主張について
（主張Ｂ−１）
　主張Ｂ−１は、訂正前の請求項１に係る発明についてのものであるところ、該発明は上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ｂ−２）
　主張Ｂ−２は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についてのものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分は上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ｂ−３）
　主張Ｂ−３は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についてのものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分は上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ｂ−４）
　主張Ｂ−４は、訂正前の請求項１に係る発明についてのものであるところ、該発明は上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ｂ−５）
　訂正前の請求項２及び３に係る発明は、それぞれ、本件訂正発明１及び２に相当する。
　本件訂正発明１及び２に係る化合物と、甲第１号証に記載された化合物とを対比すると、αーアミノ酸でピロリジンのＮが置換された（ピロリジンの）Ｎ−置換−２−シアノピロリジン誘導体である点で一致し、一方、前者においては、アミノ酸残基のαー炭素原子が置換されていないのに対して、後者においては該αー炭素原子が置換されていることを必須とするものである点で相違する。
　そこでこの相違点について検討すると、甲第１号証には、多数の化合物が具体的に記載されているが、いずれもアミノ酸残基のαー炭素原子が各種の置換基で置換されたもののみであり、しかも、それらを包含する化合物を表す一般式の定義においても、対応するαーアミノ酸由来部分が「環状脂肪族側鎖（例えばＣ４〜Ｃ１０、単環又は二環）」（甲第１号証、第５頁下から８〜７行）で置換されており、これらの記載から見て、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として機能するためには、該αー炭素原子が置換基を有することが必須の条件として記載されているといえるから、この置換基を有しない、しかもグリシン由来部分のＮが特定の基で置換されている化合物が、同様にＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示すことを当業者が容易に想到することはできないといわざるをえない。
　したがって、申立人Ｂの主張（Ｂ−５）は妥当でない。
（主張Ｂ−６）
　主張Ｂ−６は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についてのものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分は上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
（主張Ｂ−７）
　主張Ｂ−７は、訂正前の請求項１及び５に係る発明についての記載不備をいうものであるところ、請求項１及び請求項５において請求項１を引用する部分はいずれも上記訂正により特許請求の範囲から削除されたので、その対象のないものとなり、その主張は妥当でない。
　したがって、申立人Ａ及びＢの主張はいずれも妥当でない。
　
オ．むすび
　したがって、本件訂正発明１〜４についての特許は、特許異議申立ての理由及び証拠によっては取り消すことができない。
  また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１７年３月１５日（２００５．３．１５）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
Ｎ−置換２−シアノピロリジン
【発明の詳細な説明】
分野
　本発明は、Ｎ−置換２−シアノピロリジンに関する。より具体的に、新規Ｎ−グリシル−２−シアノピロリジン誘導体を提供する。
背景
　ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、好ましくは、最後から２番目の位置にプロリン残基を含むペプチド鎖から、Ｎ−末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶの哺乳類器官におはる生物学的役割はまた完全には確立されていないが、ニューロペプチド代謝、Ｔ−細胞活性化、癌細胞の内皮への結合およびＨＩＶのリンパ細胞への侵入に重要な役割を担うと考えられている。ＤＰＰ−ＩＶはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の不活性化を担う。より具体的に、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１のアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａジペプチドを開裂し、ＧＬＰ−１レセプターアンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１の生理学的反応を短くする。ＤＰＰ−ＩＶ開裂に関する半減期がＧＬＰ−１の循環からの排泄の半減期よりかなり短いため、ＧＬＰ−１生理活性の有意な上昇（５から１０倍）がＤＰＰ−ＩＶ阻害により予測される。ＧＬＰ−１は膵臓インシュリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース排泄に直接有利な作用を有し、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は非インシュリン依存的糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に魅力的な試みを提示する。
　多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が記載されているが、全て効果、安定性または毒性に関する限界がある。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害により介在される疾病の処置に有用であり、上記の限界がない新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の必要性が非常にある。
本発明の要約
　本発明は、ＤＰＰ−ＩＶにより介在される疾病の処置にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効な新規Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジンを提供する。対応する医薬組成物、その製造法、処置を必要とする患者に有効量のそれを投与することを含むＤＰＰ−ＩＶの阻害法、医薬として使用する化合物、ＤＰＰ−ＩＶにより介在される疾病の処置用医薬の製造法におけるその使用にも関する。
詳細な説明
　本発明は、以後、簡単に“本発明の化合物”と呼ぶＮ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジンに関する；より具体的に、遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
〔式中、
Ｒは：
ａ）Ｒ１Ｒ１ａＮ（ＣＨ２）ｍ−
式中、Ｒ１は、所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル；
Ｒ１ａは水素または（Ｃ１−８）アルキル；そして
ｍは２または３；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２（ＣＨ２）ｎ−
式中、Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、または所望によりフェニル環をヒドロキシメチルで一置換されていてもよいフェニルチオで一置換または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；または（Ｃ１−８）アルキル；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一置換または多置換されていてもよい［３．１．１］二環式炭素環部分；所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そして
ｎは１から３；または
Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして
ｎは２または３；
ｄ）（Ｒ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
式中、各Ｒ３は、独立して所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）ｐ−
式中、Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ２−４）アルコキシ、そしてｐは２から４；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソプロピル；
ｇ）Ｒ５
式中、Ｒ５はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一または多置換されていてもよい［２．２．１］−または［３．１．１］二環式炭素環部分；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル（所望により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよい）で一または多置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキル〕
の化合物に関する。
　式Ｉの化合物は、遊離形または酸付加塩の形で存在できる。塩形は遊離化合物から既知の方法で回収し得、逆もそうである。酸付加塩は、例えば、薬学的に許容される有機または無機酸のそれである。好ましい酸付加塩は塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る。
　本発明の化合物は、光学活性異性体またはジアステレオ異性体の形で存在し得、クロマトグラフィーのような慣用法で分離および回収できる。
　“アルキル”および“アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖であり、後者の例はイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
　Ｒは好ましくは上記のａ）、ｂ）またはｅ）である。Ｒ１は好ましくは上記で定義のように所望により置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分である。Ｒ１ａは好ましくは水素である。Ｒ２は好ましくは上記で定義のように所望により置換されていてもよいフェニルである。Ｒ３は好ましくは非置換フェニルである。Ｒ４は好ましくは上記で定義のアルコキシである。Ｒ５は好ましくは上記で定義のように所望により置換されていてもよいアルキルである。ｍは好ましくは２である。ｎは好ましくは１または２、特に２である。ｐは好ましくは２または３、特に３である。
　ピリジニルは好ましくはピリジン−２−イルである；好ましくは、非置換であるか、好ましくは５位を一置換されている。ピリミジニルは好ましくはピリミジン−２−イルである。これは好ましくは非置換であるか、好ましくは４位を一置換されている。ピリジニルおよびピリミジニルの置換基として好ましいのは、ハロゲン、シアノおよびニトロ、特に塩素である。
　置換されている場合、フェニルは好ましくは一置換である；これは好ましくはハロゲン、好ましくは塩素またはメトキシで置換される。これは好ましくは、２−、４−および／または５−位、特に４−位を置換される。
　（Ｃ３−１２）シクロアルキルは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されている場合、これは好ましくはヒドロキシメチルで置換される。（Ｃ１−４）アルコキシは好ましくは１または２炭素原子のもの、特にメトキシである。（Ｃ２−４）アルコキシは好ましくは３炭素原子のもの、特にイソプロポキシである。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に塩素である。（Ｃ１−８）アルキルは好ましくは１から６、好ましくは１から４または３から５、特に２または３炭素原子のもの、またはメチルである。（Ｃ１−４）アルキルは好ましくはメチルまたはエチル、特にメチルである。（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルは好ましくはヒドロキシメチルである。
　上記で定義のように所望により置換されていてもよい［３．１．１］二環式炭素環部分は、所望により６位をメチルで二置換されていてもよいビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、または所望により一つのメチルで２位および二つのメチル基で６位を三置換されていてもよいビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルである。上記で定義のように所望により置換されていてもよい［２．２．１］二環式炭素環は、好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルである。
　ナフチルは好ましくは１−ナフチルである。シクロヘキセンは好ましくはシクロヘキシ−１−エン−１−イルである。アダマンチルは好ましくは１−または２−アダマンチルである。
　上記で定義のように所望により置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分は、好ましくはピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルである。置換されている場合、好ましくはＮ−置換である。
　本発明の化合物の好ましいグループは、遊離形または酸付加塩形の、式中、ＲがＲ’〔Ｒ’は：
−Ｒ１’ＮＨ（ＣＨ２）２−、ここでＲ１’は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一または独立して二置換されていてもよいピリジニル；または非置換ピリジニル；
−所望により、１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−７）シクロアルキル；
−Ｒ４’（ＣＨ２）３−、ここでＲ４’は（Ｃ２−４）アルコキシ；または
−Ｒ５、ここでＲ５は上記で定義の通り〕
である式Ｉの化合物（化合物Ｉａ）である。
　より好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式中、ＲがＲ″〔Ｒ″は：
−Ｒ１″ＮＨ（ＣＨ２）２−、ここでＲ１″はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一または独立して二置換されてるピリジニル；
−１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されている（Ｃ４−６）シクロアルキル；
−Ｒ４’（ＣＨ２）３−、ここでＲ４’は上記で定義の通り；または
−Ｒ５’、ここでＲ５’は所望により（Ｃ１−８）アルキルで一または多置換されていてもよい［２．２．１］−または［３．１．１］二環式炭素環部分；またはアダマンチル〕である式Ｉの化合物（化合物Ｉｂ）である。
　より更に好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式中、ＲがＲ″’〔Ｒ″’は：
−Ｒ１Ｒ″ＮＨ（ＣＨ２）２−、ここでＲ１″は上記で定義の通り；
−１位をヒドロキシメチルで一置換されている（Ｃ４−６）シクロアルキル；
−Ｒ４’（ＣＨ２）３−、ここでＲ４’は上記で定義の通り；または
−Ｒ５″、ここでＲ５″はアダマンチル〕
である式Ｉの化合物（化合物Ｉｃ）である。
　本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸付加塩形の化合物Ｉｐであり、式中ＲはＲｐ
〔ａ）Ｒ１ｐＮＨ（ＣＨ２）２−
　式中、Ｒ１ｐは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２ｐ（ＣＨ２）２−
式中、Ｒ２ｐは所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；
ｄ）（Ｒ３ｐ）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
式中、各Ｒ３ｐは、独立して所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）３−
式中、Ｒ４は上記で定義の通り；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソプロピル〕
である。
　本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸付加塩形の化合物Ｉｓであり、式中ＲはＲｓ
〔ａ）Ｒ１ｓＲ１ａｓ（ＣＨ２）ｍｓ−
式中、Ｒ１ｓは所望により塩素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されているピリジニル部分；所望により塩素またはトリフルオロメチルで一置換されているピリミジニル部分；またはフェニル；
Ｒ１ａｓは水素またはメチル；そして
ｍｓは２または３；
ｂ）所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２ｓ（ＣＨ２）ｎｓ−
式中、Ｒ２ｓは所望によりハロゲン、１または２炭素原子のアルコキシまたはフェニル環をヒドロキシメチルで一置換されたフェニルチオで一または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１−６）アルキル；６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル；ピリジニル；ナフチル；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そしてｎｓは１から３；または
Ｒ２ｓはフェノキシ；そしてｎｓは２；
ｄ）（３，３−ジフェニル）プロピル；
ｅ）Ｒ４ｓ（ＣＨ２）ｐｓ−
式中、Ｒ４ｓは２−オキソピロリジン−１−イルまたはイソプロピルそしてｐｓは２または３；
ｆ）所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されていてもよいイソプロポキシ；
ｇ）Ｒ５ｓ
式中、Ｒ５ｓはインダニル；所望によりベンジルでＮ−置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル；ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル；２，６，６−トリメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプト−３−イル；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで一または独立して二置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキル〕
である。
　本発明の化合物は、反応性（２−シアノピロリジノ）カルボニルメチレン化合物と適当な置換アミンの結合を含む方法により製造し得る；より具体的に、式Ｉの製造のために、式ＩＩ
〔式中、Ｘは反応性基〕
の化合物と式ＩＩＩ
　　ＮＨ２Ｒ　　　　ＩＩＩ
〔式中、Ｒは上記で定義の通り〕
の化合物を反応させ、得られる遊離形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収することを含む。
　Ｘは好ましくは臭素、塩素またはヨウ素のようなハロゲンである。
　本発明の方法は、慣用法で行い得る。
　式ＩＩの化合物は、好ましくは少なくとも３当量の式ＩＩＩの１級アミンと反応させる。反応は、簡便には不活性、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で行う。温度は好ましくは約０°から約３５℃、好ましくは約０°から約２５℃の間である。
　本発明の化合物は、慣用法、例えば、クロマトグラフィーにより、反応混合物から単離し、精製し得る。
　出発物質も慣用法で製造し得る。
　式ＩＩの化合物は、例えば、以下の２段階反応スキーム：
により製造し得る。
　ステップ１は式ＩＶのピロリジンと僅かにモル過剰のブロモアセチルブロミドまたはクロロアセチルクロリドのようなハロアセチルハライドおよびトリエチルアミンならびに触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との反応を含む。本反応は、簡便には不活性、有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような塩素化、脂肪族炭化水素の存在下、約０°から約２５℃、好ましくは約０°から約１５℃の範囲の温度で行う。
　ステップ２はステップ１で製造した式Ｖの化合物の、少なくとも２当量のトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）による脱水に関する。脱水は、好ましくはテトラヒドロフランのような不活性、有機溶媒または塩化メチレンのような塩素化、脂肪族炭化水素存在下、約０°から約２５℃、好ましくは約０°から約１５℃の間の温度で行う。
　その製造が本明細書に具体的に記載されていない限り、出発物質として使用する化合物は既知であるか、または既知の化合物から既知の方法で、または既知の方法と類似のまたは実施例に記載の方法と類似の方法で製造し得る。
　以下の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏である。
実施例１：１−［２−［５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン
　５００ｍｌフラスコに、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミン１６．６ｇおよびテトラヒドロフラン１００ｍｌを入れ、混合物を氷浴で冷却する。冷却した混合物に、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した（２−シアノピロリジノ）カルボニルメチレン−（Ｓ）−ブロミド７．０ｇを添加する。得られる混合物を２時間０°で攪拌し、溶媒を回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐｉｎｇ）により除去し、混合物を酢酸エチルと水に分配する。生産物を次いで酢酸エチル相に抽出し、水相を次いで２回酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を連続して水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して所望の遊離塩基化合物を粗形で得る。粗形を次いで塩化メチレン中の５％メタノールを溶出液として用いたシリカゲルで精製し、薄茶色油状物として遊離塩基形の表題化合物を得る。
　遊離塩基を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解した後、塩化水素ガスを溶液に５秒通し、あわ立たせる。形成した灰白色沈殿を濾過し、乾燥テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を高真空ポンピングで除去して二塩酸付加塩形の表題化合物を得る（灰白色固体；ｍ．ｐ．２６５°−２６７°；ＮＭＲ：下記表の下部の＊参照）
　出発物質は下記のように得る：
ａ）（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン２２．３７ｇ、トリエチルアミン３０．１ｍｌおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０．０ｍｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、次いで本溶液を、塩化メチレン１９２ｍｌ中のブロモアセチルブロミド１８．８ｍｌの氷冷溶液に、６０分にわたり硫酸カルシウム乾燥管下で滴下する。得られる溶液を２時間、氷水温度で硫酸カルシウム乾燥管下で攪拌し、次いで酢酸エチル３．５リットルに注ぐ。得られる沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、（２−カルバモイルピロリジノ）−カルボニルメチレン−（Ｓ）−ブロミド（硬黄色タフィー）を得る。
ｂ）上記ａ）で製造したブロミド化合物５０．０ｇを塩化メチレン３００ｍｌに溶解し、溶液を氷水浴中、硫酸カルシウム乾燥管下で冷却する。冷却溶液を次いでトリフルオロ酢酸無水物６０．２ｍｌに２分にわたり注ぎ、得られる溶液を氷水温度で、硫酸カルシウム乾燥管下で４時間攪拌し、塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナトリウムの間で分配する。生産物を塩化メチレン相に抽出し、水相を二回塩化メチレンで洗浄する。合わせた有機相を連続して水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発および高真空ポンピングで除去し、（２−シアノピロリジノ）カルボニルメチレン−（Ｓ）−ブロミド（暗黄色固体）を得る。
　以後、簡単に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の本発明の化合物、特に遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合物は、薬理学的活性を有する。それらは、従って、医薬としての使用が示される。
　特に、それらはＤＰＰ−ＩＶを阻害する。この活性は、試験化合物の、ヒト結腸癌細胞抽出物由来のＤＰＰ−ＩＶを阻害する能力を試験する、Ｃａｃｏ−２　ＤＰＰ−ＩＶアッセイを用いて証明し得る。ヒト結腸癌細胞系Ｃａｃｏ−２は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ　ＨＴＢ３７）から得ることができる。細胞がＤＰＰ−ＩＶ発現を誘導するための分化は、Ｒｅｉｓｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０（１９９３）５７５７−５７６１に記載のように達成される。細胞抽出物は、１０ｍＭ　トリス−ＨＣｌ、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０４ｔ．ｉ．ｕ．（トリプシン阻害剤単位）アプロチニン、０．５％非イオン性界面活性剤Ｐ４０、ｐＨ　８．０に溶解した細胞から製造し、３５０００ｇで３０分、４℃で遠心して、細胞残骸を除く。アッセイを、可溶性Ｃａｃｏ−２タンパク質２０μｇを添加し、マイクロタイタープレートウェルでアッセイ緩衝液（２５ｍＭ　トリス−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＫＣｌ、１％ウシ血清アルブミン）で最終量１２５μｌとなるように希釈する。反応を１ｍＭ基質（Ｈ−アラニン−プロリン−ｐＮＡ；ｐＮＡはｐ−ニトロアニリン）２５μｌを添加して開始する。反応を室温で１０分行い、その後２５％氷酢酸１９μｌ量を添加して反応を停止させる。試験化合物は、典型的に、３０μｌ添加物として添加し、アッセイ緩衝液用量を９５μｌに減少させる。遊離ｐ−ニトロアニリンの標準曲線を、アッセイ緩衝液中、遊離ｐＮＡの０−５００μＭ溶液を使用して作る。作った曲線は直線であり、基質消費の補間法に使用する（開裂した基質ｎｍｏｌ当たりの触媒的活性／分）。終点を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ＵＶ　Ｍａｘマイクロタイタープレートリーダーで４０５ｎｍで吸光度を測定して決定する。ＩＣ５０として示される試験化合物のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応曲線から、４−パラメーターロジスティック関数を使用して計算する。
　上記試験において、約１０ｎＭから約９００ｎＭのＩＣ５０値が本発明の薬剤で得られ、例えば、実施例３の薬剤では２２ｎＭである。
　ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、Ｋｕｂｏｔａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９（１９９２）１９２−１９７に記載のアッセイの変法を使用したヒトおよびラット血漿中のＤＰＰ−ＩＶ活性における試験化合物の効果の測定によりまた証明し得る。簡単に、血漿５μｌを９６ウェル平底マイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ）に入れ、続いてインキュベーション緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％ＲＩＡ−グレートＢＳＡ、ｐＨ７．８）中の８０ｍＭ　ＭｇＣｌ２　５μｌを添加する。室温で５分インキュベーション後、反応を、０．１ｍＭ基質（Ｈ−グリシン−プロリン−ＡＭＣ；ＡＭＣは７−アミノ−４−メチルクマリン）含有インキュベーション緩衝液１０μｌの添加により開始する。プレートをアルミホイルで覆い（または暗い中に置き）、室温で２０分インキュベートする。２０分反応後、蛍光をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ２３５０蛍光計（励起３８０ｎｍ；放出４６０ｎｍ；感受性セッティング４）を使用して測定する。試験化合物は、典型的に２μｌ添加物として添加し、アッセイ緩衝液容量を１３μｌに減少する。遊離ＡＭＣの蛍光−濃度曲線を、アッセイ緩衝液中の０−５０μＭ溶液を使用して作る。作った曲線は直線であり、基質消費の補間法に使用する（開裂した基質ｎｍｏｌ当たりの触媒的活性／分）。先のアッセイのように、ＩＣ５０として示される試験化合物のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応曲線から、４−パラメーターロジスティック関数を使用して計算する。
　上記試験において、ヒト血漿で約７ｎＭから約２０００ｎＭ、ラット血漿で約３ｎＭから約４００ｎＭのＩＣ５０値が本発明の薬剤で得られ、例えば、実施例３の薬剤では、それぞれヒトで７ｎＭ、ラット血漿で６ｎＭである。
　ＤＰＰ−ＩＶを阻害するその能力の観点から、本発明の薬剤は、ＤＰＰ−ＩＶにより介在される疾病への使用が示される。本明細書に記載の化合物は、非インシュリン依存性糖尿病、関節炎、肥満およびカルシトニン−骨粗鬆症のような骨粗鬆症の処置に有用であることが予期される。本発明の薬剤は、経口グルコース負荷に対して初期インシュリン応答が改善され、従って、非インシュリン依存性糖尿病および更に減少したグルコース耐性（ＩＧＴ）の状態の処置への使用が特に示される。
　本発明の薬剤が経口グルコース負荷に対する初期インシュリン応答を改善できる能力は、例えば、以下の方法に従って、インシュリン耐性ラットで測定し得る：
　２−３週間高脂肪餌（飽和脂肪＝５７％カロリー）を与えている雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、試験の日に約２時間絶食させ、８−１０群に分け、経口でカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中の１０μｍｏｌ／ｋｇの試験化合物を投与する。１ｇ／ｋｇの経口グルコース丸薬を、試験化合物の３０分後、直接試験動物の胃に投与する。慢性頸静脈カテーテルから、種々の時点で得た血液サンプルを血清グルコースおよび免疫反応性インシュリン（ＩＲＩ）濃度および血清ＤＰＰ−ＩＶ活性について分析する。血清インシュリンレベルは、Ｌｉｎｃｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）由来の特異的抗−ラットインシュリン抗体を使用して、二重抗体放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）法によりアッセイする。ＲＩＡは０．５μＵ／ｍｌの低い検出限界を、５％より小さいアッセイ内および間変化で有する。データはコントロール動物の平均のからの増加％として示す。
　経口投与で、各試験化合物は、初期インシュリン応答を増加し、これはインシュリン耐性試験動物のグルコース耐性の改善をもたらすことが判明した。以下の結果が得られた：
　ＤＰＰ−ＩＶ阻害により介在される状態の処置に使用する本発明の薬剤の厳密な投与量は、宿主、処置する病気の性質および感受性、投与形態および用いる具体的な化合物などのいくつかの因子に依存する。しかしながら、一般的に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害により介在される病気は、本発明の薬剤を、約０．００２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の一日量で、ほとんどの大型霊長類において、約０．１ｍｇから約２５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから１００ｍｇの一日量で、経腸、例えば、経口で、または非経腸、例えば、静脈内で、好ましくは経口で投与した時、有効に処置される。典型的経口投与単位は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．７５ｍｇ／ｋｇ、一日１から３回である。通常、より少ない投与量が最初に投与され、治療の監視下で、宿主に対して最適な投与量となるまで徐々に増加させる。投与量の上限は、副作用により決められ、処置する宿主の試験により測定できる。
　本発明の薬剤は、１個またはそれ以上の薬理学的に許容される担体および、所望により１個またはそれ以上の慣用の薬学的添加剤と組み合わせ得、錠剤、カプセル、キャプレッツ等の形で、経腸、例えば、経口または、滅菌注射可能溶液または懸濁液の形で、非経口、例えば、静脈内投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の手段で製造し得る。
　本発明の薬剤は、ＤＰＰ−ＩＶにより介在される病気の処置に有効である一定量の活性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物に調剤し得、このような組成物は単位投与形態であり、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
　例えば、式Ｉである本発明の薬剤は、鏡像異性的に純粋な（Ｓ）形（例えば、
＞
＞
　本発明は、従って、また薬剤として使用する、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤も含む。更に、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物も含む。更に、本発明の薬剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤を混合する方法を含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するためのまたはＤＰＰ−ＩＶにより介在される疾病を処置するための、医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤の使用も含む。更に、処置を必要とする患者に、治療的に有効量の遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤を投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法、またはＤＰＰ−ＩＶにより介在される疾病を処置する方法も提供する。
　実施例１、３、５、８および１２の薬剤は、本発明の好ましい薬剤であり、特に、好ましくは塩酸塩の形の実施例１、３、５および１２のもの、特に実施例３の薬剤、即ち、好ましくは、二塩酸付加塩の形の１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンである。塩酸塩形において、Ｃａｃｏ−２ＤＰＰ−ＩＶアッセイで、それぞれ３６、２２、２６、８および２７９ｎＭのＩＣ５０値を有し、上記の変形Ｋｕｂｏｔａアッセイでは、それぞれヒトおよびラット血漿ＤＰＰ−ＩＶで、それぞれ２７および２２ｎＭ（実施例１）；７および６ｎＭ（実施例３）；３７および１８ｎＭ（実施例５）；１２および１１ｎＭ（実施例８）；および９５および３８ｎＭ（実施例１２）のＩＣ５０値を有する。従って、上記使用において、実施例１、３、５、８および１２の化合物は、大型哺乳類、例えばヒトで、メトフォルミンで慣用的に用いられるのと同様の投与量で同様の投与形態で投与し得る。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
〔式中、
Ｒは：
ａ）Ｒ１Ｒ１ａＮ（ＣＨ２）ｍ−
式中、Ｒ１は、所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいフェニル；
Ｒ１ａは水素または（Ｃ１−８）アルキル；そして
ｍは２または３；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２（ＣＨ２）ｎ−
式中、Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、または所望によりフェニル環をヒドロキシメチルで一置換されていてもよいフェニルチオで一置換または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；または（Ｃ１−８）アルキル；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一置換または多置換されていてもよい［３．１．１］二環式炭素環部分；所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そして
ｎは１から３；または
Ｒ２は所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして
ｎは２または３；
ｄ）（Ｒ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
式中、各Ｒ３は、独立して所望により（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）ｐ−
式中、Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ２−４）アルコキシ、そしてｐは２から４；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよいイソプロピル；
ｇ）Ｒ５
式中、Ｒ５はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により（Ｃ１−８）アルキルで一置換または多置換されていてもよい［２．２．１］−または［３．１．１］二環式炭素環部分；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル（当該フェニルは所望により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立して二置換されていてもよい）で一置換または独立して多置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキル〕
の化合物。
　【請求項２】ＲがＲｐ
〔Ｒｐは
ａ）Ｒ１ｐＮＨ（ＣＨ２）２−
式中、Ｒ１ｐは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分；
ｂ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）Ｒ２ｐ（ＣＨ２）２−
式中、Ｒ２ｐは所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一置換または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；
ｄ）（Ｒ３ｐ）２ＣＨ（ＣＨ２）２−
式中、各Ｒ３ｐは、独立して所望によりハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルコキシで一置換されていてもよいフェニル；
ｅ）Ｒ４（ＣＨ２）３−
式中、Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ２−４）アルコキシ；
ｆ）所望により１位を（Ｃ１−３）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよいイソプロピル〕
である、遊離形または酸付加塩形の請求項１記載の化合物（化合物Ｉｐ）。
　【請求項３】Ｒが２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチルである、すなわち１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）ピロリジンである、遊離形または酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
　【請求項４】遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。