【手続補正書】
【提出日】平成27年7月29日(2015.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）１×１０−８以下のＫＤ値でＲＯＢＯ４蛋白質に結合する性質、
（ＩＩ）イン・ビトロにおいて、クロスリンク抗体非存在下で血管内皮細胞遊走を抑制又は阻害する性質、及び
（ＩＩＩ）イン・ビボにおいて、血管新生を抑制又は阻害する性質
を有する抗体又はその機能断片であって、
該抗体が、配列表の配列番号４４（図２５）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列表の配列番号４６（図２６）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列表の配列番号４８（図２７）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列表の配列番号５０（図２８）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列表の配列番号５２（図２９）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列表の配列番号５４（図３０）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖からなる
前記抗体又はその機能断片。
【請求項２】
抗体が、配列表の配列番号４４（図２５）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列表の配列番号４６（図２６）に示されるアミノ酸配列又は配列表の配列番号６８（図４４）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列表の配列番号４８（図２７）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列表の配列番号５０（図２８）に示されるアミノ酸配列又は配列表の配列番号７０（図４６）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列表の配列番号５２（図２９）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列表の配列番号５４（図３０）に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖からなる、
請求項１に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項３】
抗体が、配列表の配列番号３１（図１６）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号３３（図１８）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、
請求項１に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項４】
抗体が、下記ａ）〜ｄ）より選択されるいずれか一つの重鎖可変領域、及びｅ）及びｆ）から選択される軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の抗体又はその機能断片：
ａ）配列表の配列番号５６（図３２）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖（ｈＭＡｂ１−Ｈ１タイプ）可変領域、
ｂ）配列表の配列番号５８（図３４）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖（ｈＭＡｂ１−Ｈ２タイプ）可変領域、
ｃ）配列表の配列番号６０（図３６）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖（ｈＭＡｂ１−Ｈ３タイプ）可変領域、及び
ｄ）配列表の配列番号６２（図３８）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖（ｈＭＡｂ１−Ｈ４タイプ）可変領域、
並びに
ｅ）配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（ｈＭＡｂ１−Ｌ１タイプ）可変領域、及び
ｆ）配列表の配列番号６６（図４２）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（ｈＭＡｂ１−Ｌ２タイプ）可変領域。
【請求項５】
抗体が、下記１）〜６）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せのいずれか一つを含む、請求項１または２に記載の抗体又はその機能断片：  
１）配列表の配列番号５８（図３４）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
２）配列表の配列番号５８（図３４）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６６（図４２）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
３）配列表の配列番号６２（図３８）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６６（図４２）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域
４）配列表の配列番号６２（図３８）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
５）配列表の配列番号５６（図３２）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、並びに
６）配列表の配列番号６０（図３６）のアミノ酸番号２０〜１３７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜１３４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
【請求項６】
ＲＯＢＯ４蛋白質が、ヒトＲＯＢＯ４蛋白質である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項７】
ＲＯＢＯ４蛋白質が、配列表の配列番号２のアミノ酸番号１〜１００７のアミノ酸配列からなる蛋白質である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項８】
ＲＯＢＯ４蛋白質が、配列表の配列番号２のアミノ酸番号４６〜１００７のアミノ酸配列からなる蛋白質である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項９】
配列表の配列番号２のアミノ酸番号１３２〜２０９のアミノ酸配列からなる部位に結合する、請求項７又は８に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項１０】
モノクローナル抗体又はその機能断片である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその機能断片。
【請求項１１】
キメラ抗体又はその機能断片である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片。
【請求項１２】
ヒト化抗体又はその機能断片である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片。
【請求項１３】
抗体が、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ２の重鎖定常領域を含む、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片。
【請求項１４】
下記１）〜６）に記載の重鎖及び軽鎖の組合せのいずれか一つを含む、請求項１または２に記載の抗体：
１）配列表の配列番号５８（図３４）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−１１４０）、
２）配列表の配列番号５８（図３４）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６６（図４２）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−１１４３）、
３）配列表の配列番号６２（図３８）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６６（図４２）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−２１４３）
４）配列表の配列番号６２（図３８）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−２１４０）、
５）配列表の配列番号５６（図３２）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−１０４０）、並びに
６）配列表の配列番号６０（図３６）のアミノ酸番号２０〜４６３に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号６４（図４０）のアミノ酸番号２１〜２３９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖（Ｈ−２０４０）。
【請求項１５】
請求項１４に記載のいずれか一つの抗体において、カルボキシル末端側の１〜数個のアミノ酸が欠失した重鎖の修飾体を含む抗体。
【請求項１６】
請求項１４に記載のいずれか一つの抗体とアミノ酸配列が９５％以上同一であり、ヒトＲＯＢＯ４に対して１×１０−８以下のＫＤ値を有し、イン・ビトロにおいてクロスリンク抗体非存在下で血管内皮細胞遊走を抑制又は阻害し、且つイン・ビボにおいて血管新生を抑制又は阻害する、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の抗体。
【請求項１７】
下記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）からなる群より選択されるヌクレオチド配列：
（Ｉ）請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体の重鎖または軽鎖の一部または全部のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含んでなるヌクレオチド配列、
（ＩＩ）請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体の重鎖または軽鎖の一部または全部のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列からなるヌクレオチド配列、及び
（ＩＩＩ）請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体の重鎖または軽鎖の一部または全部のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列からなるヌクレオチド配列。
【請求項１８】
請求項１７記載のヌクレオチド配列が挿入された組換えベクター。
【請求項１９】
請求項１７記載のヌクレオチド配列又は請求項１８記載の組換えベクターが導入された組換え細胞。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体を産生する細胞。
【請求項２１】
下記の工程（Ｉ）及び（ＩＩ）を含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片の製造方法：
（Ｉ）請求項１９又は２０記載の細胞を培養する工程；及び
（ＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた培養物から請求項１〜１６のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片を回収する工程。
【請求項２２】
請求項２１に記載の製造方法により製造された抗体又はその機能断片。
【請求項２３】
請求項１〜１６及び２２のいずれか一つに記載の抗体又はその機能断片の修飾体。
【請求項２４】
請求項１〜１６及び２２のいずれか一つに記載の抗体もしくはその機能断片、または請求項２３記載の修飾体を有効成分として含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
血管新生性疾患の治療または予防で使用するためのものである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
血管新生性疾患が滲出型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、良性もしくは悪性の腫瘍、アテローム性動脈硬化症、水晶体後部線維増殖症、血管腫、慢性炎症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、血管新生緑内障、移植角膜組織もしくは他の移植組織の免疫拒絶、関節リウマチ、乾癬、急性炎症、敗血症、又は、肥満症である、請求項２５記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
血管新生性疾患が滲出型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、水晶体後部線維増殖症、眼内新生血管疾患、増殖性網膜症、血管新生緑内障、又は移植角膜組織の免疫拒絶である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１６及び２２のいずれか一つに記載の抗体もしくはその機能断片、または請求項２３記載の修飾体を有効成分として含んでなる血管新生阻害剤。
【請求項２９】
さらなる治療薬または予防薬と併用される、請求項２４〜２７のいずれか一つに記載の医薬組成物。