【手続補正書】
【提出日】平成27年10月26日(2015.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内在性主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ  Ｉ）遺伝子座にキメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメイン、およびα３ドメインを含み、
該非ヒト動物は、該キメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
【請求項２】
内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ遺伝子座から、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、請求項１に記載の非ヒト動物。
【請求項３】
前記ヌクレオチド配列は、内在性非ヒト調節エレメントに作動可能に連結している、請求項１または請求項２に記載の非ヒト動物。
【請求項４】
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分はヒトリーダー配列を含む、請求項１または請求項２に記載の非ヒト動物。
【請求項５】
前記キメラポリペプチドの非ヒト部分は、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項６】
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項７】
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａポリペプチドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項８】
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドである、請求項７に記載の非ヒト動物。
【請求項９】
前記ヒトＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２．１ポリペプチドである、請求項８に記載の非ヒト動物。
【請求項１０】
前記非ヒト動物は、げっ歯動物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項１１】
前記非ヒト動物は、マウスである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項１２】
前記非ヒト動物はマウスであり、前記内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ遺伝子座はマウスＨ−２Ｋ遺伝子座であり、前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩポリペプチドはＨ−２Ｋである、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項１３】
前記非ヒト動物はマウスであり、前記Ｈ−２Ｋ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋｂ遺伝子座であり、前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩポリペプチドはＨ−２Ｋｂである、請求項１２に記載の非ヒト動物。
【請求項１４】
マウスのＭＨＣ  Ｉ遺伝子座を改変して、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座において、マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメイン、およびα３ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメイン、およびα３ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
【請求項１５】
前記マウスは、内在性マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座から、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋ遺伝子座であり、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、Ｈ−２Ｋポリペプチドである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒトＭＨＣ  ＩポリペプチドはＨＬＡ−Ａポリペプチドである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記マウスは、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを発現する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記置き換えは、単一のＥＳ細胞において行われ、該単一のＥＳ細胞は、マウス胚に導入されて、マウスを作製する、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
内在性非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ２ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の非ヒト動物であって、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
【請求項２１】
前記非ヒト動物は、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性非ヒトβ２ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、請求項２０に記載の非ヒト動物。
【請求項２２】
前記ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、請求項２０または請求項２１に記載の非ヒト動物。
【請求項２３】
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項２４】
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項２５】
前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
【請求項２６】
マウスのβ２ミクログロブリン遺伝子座を改変して、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現させることをさらに含む請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法であって、該内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記マウスは、内在性β２ミクログロブリン遺伝子座から、機能的なマウスβ２ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記改変された遺伝子座は、マウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１のヌクレオチド配列を保持する、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、
第１マウスのＭＨＣ  Ｉ遺伝子座を、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座において、マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメインおよびα３ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメインおよびα３ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程；
第２マウスのβ２ミクログロブリン遺伝子座を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程；ならびに
該第１マウスおよび該第２マウスを交配して、そのゲノムに、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第１ヌクレオチド配列、およびヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする第２ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変されたマウスを生み出す工程であって、該遺伝子改変されたマウスは、該キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前記ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋ遺伝子座であり、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２であり、前記マウスは、キメラＨＬＡ−Ａ２／Ｈ−２Ｋポリペプチドを発現する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記キメラＨＬＡ−Ａ２／Ｈ−２Ｋポリペプチドは、前記ＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドの細胞外ドメインならびにＨ−２Ｋポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列およびマウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
キメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする配列を含むことによって特徴付けられる、核酸であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメインおよびα３ドメインを含む、核酸。
【請求項３６】
キメラヒト／非ヒト動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドであって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメインおよびα３ドメインを含み、該キメラポリペプチドの非ヒト部分は、非ヒト動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、ポリペプチド。
【請求項３７】
前記ＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンに非共有結合的に結合している、請求項３６に記載のキメラヒト／非ヒト動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチド。
【請求項３８】
ヒトＣＴＬエピトープを同定するための方法であって、
請求項１〜１３および２０〜２５のいずれか一項に記載の非ヒト動物を、推定ＣＴＬエピトープを含む抗原に曝露する工程、
該非ヒト動物に免疫応答を惹起させる工程、
該エピトープに結合するＭＨＣクラスＩ拘束ＣＤ８＋  ＣＴＬを該非ヒト動物から単離する工程、ならびに
該ＭＨＣクラスＩ拘束ＣＤ８＋  ＣＴＬによって結合された該エピトープを同定する工程
を含むことにより特徴付けられる、方法。
【請求項３９】
ヒト細胞によるその提示およびヒトリンパ球による結合がペプチド保有細胞の細胞傷害性をもたらす、ＨＬＡクラスＩ拘束ペプチドを同定するための方法であって、
請求項１〜１３および２０〜２５のいずれか一項に記載の非ヒト動物を、目的のペプチドを含む分子に曝露する工程、
該目的のペプチドに結合するキメラヒト／非ヒト動物ＨＬＡ  クラスＩ分子を発現する該非ヒト動物の細胞を単離する工程、
ＨＬＡクラスＩ拘束細胞傷害性を導き得るヒトリンパ球に対して該細胞を曝露する工程、および
ペプチド誘導型細胞傷害性を測定する工程
を含むことにより特徴付けられる、方法。
【請求項４０】
キメラヒト／非ヒト動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むことにより特徴付けられる単離された細胞であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１ドメイン、α２ドメインおよびα３ドメインを含む、細胞。
【請求項４１】
請求項１〜１３および２０〜２５のいずれか一項に記載の非ヒト動物に由来する組織。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本明細書中で記載される実施形態および態様のいずれもが、他に指示がない限り、文脈から別段明らかでない限り、互いに共同して使用され得る。他の実施形態は、続く詳細な記載を精査して当業者に明らかになる。以下の詳細な記載は、特許請求される本発明を制限しない、本発明の種々の実施形態の代表例を含む。添付の図面は、本明細書の一部を構成し、記載と一緒に、実施形態を例証するためのみに働き、本発明を制限しない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
内在性主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ  Ｉ）遺伝子座にキメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを含み、
該非ヒト動物は、該キメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
（項目２）
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、内在性主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ  Ｉ）遺伝子座においてキメラヒト／げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを含み、
該げっ歯動物は、該キメラヒト／げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現する、項目１に記載の非ヒト動物。
（項目３）
内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座から、内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目４）
前記ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物調節エレメントに作動可能に連結している、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目５）
前記げっ歯動物はマウスである、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目６）
前記内在性遺伝子座はマウスＨ−２Ｋ遺伝子座である、項目５に記載のマウス。
（項目７）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分はヒトリーダー配列を含む、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目８）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１、α２、およびα３ドメインを含む、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目９）
前記キメラポリペプチドのげっ歯動物部分は、内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目１０）
前記げっ歯動物はマウスであり、前記内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋ遺伝子座であり、前記内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、Ｈ−２Ｋである、項目９に記載のげっ歯動物。
（項目１１）
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃからなる群より選択される、項目２に記載のげっ歯動物。
（項目１２）
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａポリペプチドである、項目１１に記載のげっ歯動物。
（項目１３）
内在性Ｈ−２Ｋ遺伝子座にキメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むマウスであって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドの細胞外ドメインを含み、マウス部分は、マウスＨ−２Ｋポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含み、
該マウスは、該キメラＨＬＡ−Ａ２／Ｈ−２Ｋポリペプチドを発現する、マウス。
（項目１４）
内在性Ｈ−２Ｋ遺伝子座から前記マウスＨ−２Ｋポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、項目１３に記載のマウス。
（項目１５）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、ヒトリーダー配列を含む、項目１３に記載のマウス。
（項目１６）
前記ヌクレオチド配列は、内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、項目１３に記載のマウス。
（項目１７）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドのα１、α２、およびα３ドメインを含む、項目１３に記載のマウス。
（項目１８）
前記ヒトＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２．１ポリペプチドである、項目１３に記載のマウス。
（項目１９）
前記マウスＨ−２Ｋ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋｂ遺伝子座である、項目１３に記載のマウス。
（項目２０）
マウスのＭＨＣ  Ｉ遺伝子座を改変して、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座において、マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
（項目２１）
前記マウスは、内在性マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座から、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの前記細胞外ドメインを発現しない、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋ遺伝子座であり、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、Ｈ−２Ｋポリペプチドである、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記ヒトＭＨＣ  ＩポリペプチドはＨＬＡ−Ａポリペプチドである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記マウスは、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１、α２、およびα３ドメインを発現する、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記マウスは、前記マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを発現する、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
前記置き換えは、単一のＥＳ細胞において行われ、該単一のＥＳ細胞は、マウス胚に導入されて、マウスを作製する、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
内在性非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ２ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
（項目２８）
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、内在性げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ２ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、かつ、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、項目２７に記載の非ヒト動物。
（項目２９）
前記げっ歯動物は、内在性げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性げっ歯動物β２ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目２８に記載のげっ歯動物。
（項目３０）
前記ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β２ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目２８に記載のげっ歯動物。
（項目３１）
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目２８に記載のげっ歯動物。
（項目３２）
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目２８に記載のげっ歯動物。
（項目３３）
前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目３１に記載のげっ歯動物。
（項目３４）
前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目３２に記載のげっ歯動物。
（項目３５）
前記げっ歯動物はマウスである、項目２８に記載のげっ歯動物。
（項目３６）
内在性β２ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ２ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むマウスであって、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、マウス。
（項目３７）
内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性マウスβ２ミクログロブリンを発現しない、項目３６に記載のマウス。
（項目３８）
前記ヌクレオチド配列は、内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、項目３６に記載のマウス。
（項目３９）
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のマウス。
（項目４０）
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目３６に記載のマウス。
（項目４１）
前記ヌクレオチド配列は、マウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目３９に記載のマウス。
（項目４２）
前記ヌクレオチド配列は、マウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目４０に記載のマウス。
（項目４３）
マウスのβ２ミクログロブリン遺伝子座を改変して、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
（項目４４）
前記マウスは、内在性β２ミクログロブリン遺伝子座から、機能的なマウスβ２ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記改変された遺伝子座は、マウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１のヌクレオチド配列を保持する、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記置き換えは、単一のＥＳ細胞において行われ、該単一のＥＳ細胞は、マウス胚に導入されてマウスを作製する、項目４３に記載の方法。
（項目４９）
非ヒト動物であって、
そのゲノムに：
キメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第１ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを含む、第１ヌクレオチド配列；および
ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする第２ヌクレオチド配列を含み、
該第１ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ遺伝子座に位置し、該第２ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子座に位置しており、
該非ヒト動物は、該キメラヒト／非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
（項目５０）
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、そのゲノムに：
キメラヒト／げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第１ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインを含む、第１ヌクレオチド配列；および
ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする第２ヌクレオチド配列を含み、
該第１ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座に位置し、該第２ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β２ミクログロブリン遺伝子座に位置し、
該げっ歯動物は、該キメラヒト／げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、項目４９に記載の非ヒト動物。
（項目５１）
前記げっ歯動物は、その内在性げっ歯動物遺伝子座から、内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインおよび機能的な内在性げっ歯動物β２ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５２）
前記第１ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉ調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第２ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β２ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５３）
マウスである、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５４）
前記内在性ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、マウスＨ−２Ｋ遺伝子座である、項目５３に記載のマウス。
（項目５５）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１、α２、およびα３ドメインを含む、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５６）
前記キメラヒト／げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドのげっ歯動物部分は、げっ歯動物ＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５７）
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃから選択される、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目５８）
前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａポリペプチドである、項目５７に記載のげっ歯動物。
（項目５９）
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目６０）
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目５０に記載のげっ歯動物。
（項目６１）
マウスであって、
そのゲノムに：
キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第１ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトＨＬＡ−Ａ２の細胞外ドメインを含み、マウス部分は、マウスＨ−２Ｋの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、第１ヌクレオチド配列；ならびに
ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする第２ヌクレオチド配列を含み、
該第１ヌクレオチド配列は、内在性Ｈ−２Ｋ遺伝子座に位置し、該第２ヌクレオチド配列は、内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座に位置し、
該マウスは、該キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する、マウス。
（項目６２）
項目６１に記載のマウスであって、内在性マウスＨ−２Ｋポリペプチドおよびβ２ミクログロブリンポリペプチドをそれらの内在性遺伝子座から発現しない、マウス。
（項目６３）
前記第１ヌクレオチド配列は、内在性マウスＨ−２Ｋ調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第２ヌクレオチド配列は、内在性マウスβ２ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目６１に記載のマウス。
（項目６４）
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドのα１、α２、およびα３ドメインを含む、項目６１に記載のマウス。
（項目６５）
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２〜エクソン４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目６１に記載のマウス。
（項目６６）
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列を含む、項目６１に記載のマウス。
（項目６７）
前記ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドの発現は、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドの発現の非存在下での前記キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの発現と比較して、該キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの発現を増大する、項目６１に記載のマウス。
（項目６８）
遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、
第１マウスのＭＨＣ  Ｉ遺伝子座を、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスＭＨＣ  Ｉ遺伝子座において、マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程；
第２マウスのβ２ミクログロブリン遺伝子座を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスβ２ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程；ならびに
該第１マウスおよび該第２マウスを交配して、そのゲノムに、キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第１ヌクレオチド配列、およびヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする第２ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変されたマウスを生み出す工程であって、該遺伝子改変されたマウスは、該キメラヒト／マウスＭＨＣ  Ｉポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現する工程を含む、方法。
（項目６９）
前記ＭＨＣ  Ｉ遺伝子座は、Ｈ−２Ｋ遺伝子座であり、前記ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ２であり、前記マウスは、キメラＨＬＡ−Ａ２／Ｈ−２Ｋポリペプチドを発現する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記キメラＨＬＡ−Ａ２／Ｈ−２Ｋポリペプチドは、前記ＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドの細胞外ドメインならびにＨ−２Ｋポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記第２ヌクレオチド配列は、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン２、３、および４に示されるヌクレオチド配列およびマウスβ２ミクログロブリン遺伝子のエクソン１に示されるヌクレオチド配列を含む、項目６８に記載の方法。