【手続補正書】
【提出日】平成27年10月22日(2015.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）１０，０００から２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
【請求項２】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）８０，０００超の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
【請求項３】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、４５，０００から２００，０００、または１０５，０００から２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の４０重量％から８５重量％、または５０重量％未満の量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキシドが、４０，０００から１，０００，０００未満、または５０，０００から３００，０００、または５０，０００から２００，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも１０重量％、少なくとも１３重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、または少なくとも３０重量％の量で存在する、あるいは、ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の１０〜４０重量％、１３〜４０重量％、１５〜４０重量％、２０〜４０重量％、２５〜４０重量％、３０〜４０重量％、または１５〜３５重量％の量で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７】
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも１つのさらなる遅延剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８】
前記遅延剤が、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９】
前記遅延剤が、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ならびにワックスからなる長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０】
前記遅延剤がベヘン酸グリセリルである、請求項９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１】
前記遅延剤が、前記徐放性マトリックス製剤の０．１重量％から１０重量％の量で存在する、または、前記遅延剤が、ベヘン酸グリセリルであり、２重量％から７重量％の量で存在する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも１０重量％、少なくとも１２．５重量％、または少なくとも１５重量％の量で存在する、あるいは、前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の１０〜３０重量％、１０〜２５重量％、または１２．５〜２５重量％の量で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３】
活性剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４】
前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン塩酸塩である、請求項１４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１６】
前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドン塩酸塩であり、剤形が５ｍｇから５００ｍｇ、または、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む、請求項１５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７】
前記オキシコドン塩酸塩が、前記徐放性マトリックス製剤の１５重量％超の量で存在する、請求項１６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１８】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォン塩酸塩である、請求項１４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１９】
１ｍｇから５００ｍｇ、または、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩を含む、請求項１８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２０】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項１４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２１】
１ｍｇから１００ｍｇ、または、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇ、または７５ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、請求項２０に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２２】
前記活性剤がオピオイド拮抗薬である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２３】
前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、および以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物溶媒和物、ならびに混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２４】
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が１ｍｇから１００ｍｇ、または、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまたは６０ｍｇのナルトレキソン塩酸塩を含む、請求項２３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２５】
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が１ｍｇから１００ｍｇのナルトレキソン塩酸塩を含み、前記ナルトレキソン塩酸塩が前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも１０重量％の量で存在する、請求項２３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２６】
前記徐放性マトリックス製剤が多粒子形態にある、請求項１から２５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２７】
前記多粒子が、０．１から５ｍｍ、または０．１から２ｍｍ、または０．５から２ｍｍ、または２から５ｍｍの範囲の直径を有する、請求項２６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２８】
前記多粒子がカプセル内に配置される、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２９】
前記徐放性マトリックス製剤が錠剤の形態である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３０】
前記徐放性マトリックス製剤が熱処理されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３１】
前記徐放性マトリックス製剤が硬化している、請求項３０に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３２】
前記徐放性マトリックス製剤が溶融成形されている、請求項３０に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３３】
前記徐放性マトリックス製剤が溶融押出法、キャスティング法、射出成形法、または高温を同時に適用する直接圧縮により成形されている、請求項３２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３４】
前記徐放性マトリックス製剤が直接圧縮により成形されている、請求項１から３１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３５】
ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、１２．５％から５５％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、２５％から６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、４５％から８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、５５％から９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、インビトロにおける前記活性剤の放出速度をもたらす、及び／又は、
ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、１０％から３０％（重量％）の活性剤が３０分後に放出され、２０％から５０％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、３０％から６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、４５％から８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、６０％から９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から３４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３６】
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、またはオキシモルフォン塩酸塩である、請求項３５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３７】
アルコール抽出に対して抵抗性である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３８】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイント、１５ポイント、１０ポイント、または５ポイントを超えて逸脱しない、３０分間、６０分間、１２０分間、２４０分間、または３６０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から３７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３９】
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、またはナルトレキソン塩酸塩である、請求項３７または３８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４０】
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも１つの遅延剤をさらに含む、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４１】
粉砕に対して抵抗性である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４２】
コーヒーミル中で１０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも８５％の、少なくとも９０％の、または少なくとも９５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、及び／又は、
コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも７５％の、少なくとも８０％の、少なくとも８５％の、または少なくとも９０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、及び／又は、
コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも６５％の、少なくとも７０％の、少なくとも８０％の、または少なくとも８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、及び／又は、
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも６０％の、少なくとも６５％の、少なくとも７０％の、少なくとも７５％の、または少なくとも８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、及び／又は、
コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも５５％の、少なくとも６０％の、少なくとも７０％の、または少なくとも７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、及び／又は、
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも４５％の、少なくとも５５％の、少なくとも６５％の、少なくとも７０％の、少なくとも７５％の、少なくとも８０％の、または少なくとも８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から４１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．前記ポリ（ε−カプロラクトン）、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤、および任意選択で１種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
２．ステップ１からの前記配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
３．前記ディスペンサーから二軸押出機に前記配合物を計量して供給し、前記配合物を高温でストランドに加工するステップ、
４．ステップ３からの前記ストランドを前記押出機から引き出し、前記ストランドを冷却するステップ、ならびに
５．ステップ４からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ４からの前記冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ
を含む、方法。
【請求項４４】
６．二軸押出機にステップ５からの前記ペレットを計量して供給し、前記ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
７．前記ストランドを引き出し冷却するステップ、および
８．前記冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、８４０μｍ以下の直径を有するフレークまたは粉砕材料の形態でステップ１において使用される、請求項４３または４４に記載の、徐放性固形医薬剤形を調製する方法。
【請求項４６】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．前記ポリ（ε−カプロラクトン）を除いた、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤および任意選択で１種または複数のその他の成分を配合して、第１の組成物を形成するステップ、
２．ステップ１の前記第１の組成物を、第１の単軸アセンブリが取り付けられた第１の容積測定ディスペンサーの第１のホッパに供給するステップ、
３．ポリ（ε−カプロラクトン）を第２の組成物として、前記第１の軸アセンブリよりも大きい第２の軸アセンブリが取り付けられた第２の容積測定ディスペンサーの第２のホッパに供給するステップ、
４．前記２つのディスペンサーの供給速度を、前記第１および第２の組成物の相対的比率により較正して、総供給速度を得るステップ、
５．二軸押出機に前記第１および第２の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ、
６．ステップ５からの前記ストランドを引き出し、冷却するステップ、ならびに
７．ステップ６からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む、方法。
【請求項４７】
疼痛の治療において使用するための請求項１から４２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、徐放性固形医薬剤形。
【請求項４８】
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ（ε−カプロラクトン）をさらに含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用。
【請求項４９】
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における１０，０００から２００，０００の概算数平均分子量を有するポリ（ε−カプロラクトン）の、前記徐放性固形剤形に粉砕に対する抵抗性を付与するための使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤および１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドをさらに含む、使用。