【手続補正書】
【提出日】平成27年5月21日(2015.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片または抗ＣＧＲＰ受容体（ＣＧＲＰ−Ｒ）抗体若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体断片を含む、下痢若しくは赤痢を抑制、予防または治療する、ならびに／または下痢若しくは赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質および体液レベルを維持するための医薬組成物。
【請求項２】
抗ＣＧＲＰ抗体または抗ＣＧＲＰ抗体断片を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体断片を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ｉ）下痢または赤痢がＣＧＲＰ増加と関連する；
（ｉｉ）下痢が急性下痢または慢性下痢である；
（ｉｉｉ）下痢が、浸透圧性下痢、分泌性下痢、運動性下痢、滲出性下痢および／または炎症性下痢を含む；
（ｉｖ）下痢が、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、膵疾患、膵炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、嚢胞性線維症、クローン病、糖尿病性神経障害、月経、甲状腺機能亢進症、ホルモン不均衡、腸炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、粘膜炎または結核より選択される慢性または急性の状態に起因する；
（ｖ）下痢に関連する状態が、細菌、寄生虫またはウイルス誘発性下痢である；
（ｖｉ）下痢に関連する状態が、赤痢アメーバ、ジアルジア属または別の原虫より選択される寄生虫である；
（ｖｉｉ）下痢に関連する状態が、大腸菌、赤痢菌、赤痢アメーバ菌、サルモネラ菌、カンピロバクター菌またはクロストリジウム・ディフィシル菌より選択される細菌による感染である；
（ｖｉｉｉ）下痢に関連する状態が、ロタウイルス、ＲＳＶ、ＨＩＶ、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスより選択されるウイルスによる感染である；
（ｉｘ）下痢に関連する状態が食中毒である；
（ｘ）下痢に関連する状態が、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、胆汁酸吸収不良または憩室炎から選択される機能性腸疾患である；
（ｘｉ）下痢に関連する状態が、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎または潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である；
（ｘｉｉ）下痢に関連する状態が、癌または下痢に関連する癌治療である；
（ｘｉｉｉ）下痢に関連する状態が、甲状腺髄様癌、ホルモン分泌腫瘍疾患、腎臓癌、肝臓癌または結腸直腸癌から選択される癌である；
（ｘｉｖ）下痢に関連する状態が、化学療法、サイトカイン療法、放射線またはそれらの組み合わせより選択される癌治療である；
（ｘｖ）下痢に関連する状態が、粘膜炎または消化管刷子縁の損傷をもたらす癌または癌治療である；
（ｘｖｉ）下痢に関連する状態が、薬物、化学療法、イムノレジメン、細胞療法および／または放射線療法の使用を含む治療である；または
（ｘｖｉｉ）下痢に関連する状態が、抗生物質；ＮＳＡＩＤ若しくはオピオイド化合物を含む鎮痛剤；抗鬱剤；またはホルモンの使用を含む治療である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ｉ）抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体または抗体断片が単独治療として投与される、又は（ｉｉ）抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体または抗体断片が、別の止瀉薬の投与を含む治療計画において使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体または抗体断片が、ロペラミドを含む腸運動抑制薬；ビスマス化合物；コデイン；亜鉛化合物；コレスチラミン、コレスチポール若しくはコレセベラムを含む胆汁酸捕捉剤；電解質溶液；またはプロバイオティクスから選択される別の止瀉薬の投与を含む治療計画において使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）抗体または抗体断片が、インタクトなＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上の、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合する、および／または該エピトープ（複数可）への結合に対して競合する；
（ｉｉ）抗体または抗体断片が、インタクトなヒトＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上の、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合する、および／または該エピトープ（複数可）への結合に対して競合する；
（ｉｉｉ）抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片またはＦ（ａｂ’）２断片である；
（ｉｖ）前記断片がＦａｂ断片である；
（ｖ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む；
（ｖｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である少なくとも２つのＣＤＲを含む；
（ｖｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である少なくとも３つのＣＤＲを含む；
（ｖｉｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である少なくとも４つのＣＤＲを含む；
（ｉｘ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である少なくとも５つのＣＤＲを含む；
（ｘ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である６つ全てのＣＤＲを含む；
（ｘｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号２５のＣＤＲ１配列、配列番号２６のＣＤＲ２配列および配列番号２７のＣＤＲ３配列を含む可変軽（ＶＬ）鎖および／または配列番号２８のＣＤＲ１配列、配列番号２９のＣＤＲ２配列および配列番号３０のＣＤＲ３配列を含む可変重（ＶＨ）鎖を含む；
（ｘｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号５５のＣＤＲ１配列、配列番号５６のＣＤＲ２配列および配列番号５７のＣＤＲ３配列を含む可変軽（ＶＬ）鎖および／または配列番号５８のＣＤＲ１配列、配列番号５９のＣＤＲ２配列および配列番号６０のＣＤＲ３配列を含む可変重（ＶＨ）鎖を含む；
（ｘｉｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、可変軽（ＶＬ）鎖および可変重（ＶＨ）鎖のそれぞれに、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む；
（ｘｉｖ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、可変軽（ＶＬ）鎖および可変重（ＶＨ）鎖のそれぞれに、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４に含まれるものと同一である、少なくとも３、４、５または６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む；
（ｘｖ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、グリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、グリコシル化されている場合はマンノース残基しか含まない；
（ｘｖｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および／またはグリコシル化を変更するために修飾されているＦｃ領域を含む；
（ｘｖｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ヒト化抗体、単鎖抗体またはキメラ抗体である；
（ｘｖｉｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰを発現するヒト細胞および／または循環する溶解性ＣＧＲＰ分子にインビボで特異的に結合する；
（ｘｉｘ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択される可変重（ＶＨ）鎖ポリペプチド配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択される可変軽（ＶＬ）鎖ポリペプチド配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有するそのバリアントを含み、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドの１以上のフレームワーク（ＦＲ）または相補性決定領域（ＣＤＲ）残基が別のアミノ酸残基で置換されておりＣＧＲＰを特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体になっている；ここで、場合により前記ＦＲ残基の１以上が、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドに含まれるＣＤＲが由来する親ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体の対応部位に存在する１個のアミノ酸で置換されているか、保存的アミノ酸置換により置換されている；
（ｘｘ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ヒトＦＣ、場合によりＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４由来のヒトＦＣを含む；
（ｘｘｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマー、ＣＧＲＰ−ＣＧＲＰ−Ｒ複合体中の１以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および／またはその生物学的効果に拮抗する；
（ｘｘｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する可変重（ＶＨ）鎖ポリペプチドを含む、及び／又は配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択される可変軽（ＶＬ）鎖ポリペプチド配列をさらに含む；
（ｘｘｉｉｉ）前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する可変重（ＶＨ）鎖ポリペプチドを含む、及び／又は配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択される可変軽（ＶＬ）鎖ポリペプチド配列をさらに含む；
（ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１または１０−７Ｓ−１未満または同等の解離速度（Ｋｏｆｆ）でＣＧＲＰに結合する；
（ｘｘｖ）抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマーとの関係、およびＣＧＲＰのＣＧＲＰ−Ｒおよび複合体中１以上の追加タンパク質との関係を阻害する；および／または
（ｘｘｖｉ）上記のいずれかの組み合わせである、
請求項１、２又は４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）医薬組成物が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引用に適応される；または
（ｉｉ）医薬組成物が静脈内投与用に適応される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＧＲＰ関連の下痢が、過敏性腸症候群に関連の下痢、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、コレラ、膵疾患、ラクトース不耐性、フルクトース吸収不良、吸収不良、マグネシウム過剰服用、マグネシウム過剰摂取、ビタミンＣ過剰服用、ビタミンＣ過剰摂取、ソルビトール過剰服用、ソルビトール過剰摂取、食中毒、大腸菌感染、酵素欠損症、粘膜異常、セリアック病、グルテン不耐性、悪性貧血、食物アレルギー、食物不耐性、短腸症候群、放射線線維症、化学療法関連の下痢、オーリスタット治療、嚢胞性線維症、膵炎、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸塩吸収不良、原発性胆汁酸下痢、セラトニンの分泌の上昇、セラトニンレベルの上昇またはトドラーの下痢より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片または抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ−Ｒ抗体断片が、
（ｉ）抗生物質、抗ウイルス剤、吸収材、腸運動抑制薬物、ビスマス化合物、次サリチル酸ビスマス、胆汁酸捕捉剤、プロバイオティクス、消化酵素、ラクターゼ、亜鉛、経口補液療法、またはそれらのあらゆる組み合わせ：から選択される別の治療剤または治療計画；
（ｉｉ）ロペラミド、アトロピンと共にジフェノキシラート、アヘン剤、アヘンのパレゴリックチンキ、コデイン、またはモルヒネから選択される腸運動抑制薬；及び／又は
（ｉｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラム：から選択される胆汁酸捕捉剤、
をさらに含む治療計画治療計画において使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽（ＶＬ）鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列および可変重（ＶＨ）鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列を含む、請求項１、２又は４〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【表１】
2014517845.tif 000001
【請求項１２】
（ｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ｓｃＦｖ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２断片である；
（ｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＦａｂ断片である；
（ｉｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽（ＶＬ）鎖ポリペプチド配列および可変重（ＶＨ）鎖ポリペプチド配列を含む；
【表２】
2014517845.tif 000002
（ｉｖ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、以下より選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む；
【表３】
2014517845.tif 000003
（ｖ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１から選択されるＶＬ鎖ポリペプチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する可変軽（ＶＬ）鎖ポリペプチド配列、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３から選択されるＶＨ鎖ポリペプチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する可変重（ＶＨ）鎖ポリペプチド配列を含む；
（ｖｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、キメラまたはヒト化されている；
（ｖｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない；
（ｖｉｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む；
（ｉｘ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である；
（ｘ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化の少なくとも１つを変更するために修飾されているＦｃ領域を含む；
（ｘｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、グリコシル化を変更または排除する、またはＮ−グリコシル化を排除する変異を含むＦｃ領域を有する；
（ｘｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接的に付着している；
（ｘｉｉｉ）前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む；
（ｘｉｖ）蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質若しくは化学発光物質から選択される検出可能な部分、またはストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物若しくは放射性物質から選択される機能的部分を含む検出可能な部分または機能的部分であるエフェクター部分を含む；及び／又は
（ｘｖ）上記のいずれかの組み合わせである、
請求項１１に記載の医薬組成物。