【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015518854.tif 000001
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して−ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化２】
2015518854.tif 000002
【化３】
2015518854.tif 000003
【化４】
2015518854.tif 000004
【化５】
2015518854.tif 000005
【化６】
2015518854.tif 000006
【化７】
2015518854.tif 000007
【化８】
2015518854.tif 000008
【化９】
2015518854.tif 000009
【化１０】
2015518854.tif 000010
【化１１】
2015518854.tif 000011
【化１２】
2015518854.tif 000012
【化１３】
2015518854.tif 000013
【化１４】
2015518854.tif 000014
【化１５】
2015518854.tif 000015
【化１６】
2015518854.tif 000016
【化１７】
2015518854.tif 000017
【化１８】
2015518854.tif 000018
【化１９】
2015518854.tif 000019
【化２０】
2015518854.tif 000020
【化２１】
2015518854.tif 000021
【化２２】
2015518854.tif 000022
【化２３】
2015518854.tif 000023
又は
【化２４】
2015518854.tif 000024
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、  
【化２５】
2015518854.tif 000025
【化２６】
2015518854.tif 000026
【化２７】
2015518854.tif 000027
【化２８】
2015518854.tif 000028
【化２９】
2015518854.tif 000029
【化３０】
2015518854.tif 000030
【化３１】
2015518854.tif 000031
【化３２】
2015518854.tif 000032
【化３３】
2015518854.tif 000033
【化３４】
2015518854.tif 000034
【化３５】
2015518854.tif 000035
【化３６】
2015518854.tif 000036
【化３７】
2015518854.tif 000037
【化３８】
2015518854.tif 000038
【化３９】
2015518854.tif 000039
【化４０】
2015518854.tif 000040
【化４１】
2015518854.tif 000041
【化４２】
2015518854.tif 000042
【化４３】
2015518854.tif 000043
【化４４】
2015518854.tif 000044
【化４５】
2015518854.tif 000045
【化４６】
2015518854.tif 000046
【化４７】
2015518854.tif 000047
【化４８】
2015518854.tif 000048
【化４９】
2015518854.tif 000049
【化５０】
2015518854.tif 000050
【化５１】
2015518854.tif 000051
【化５２】
2015518854.tif 000052
【化５３】
2015518854.tif 000053
【化５４】
2015518854.tif 000054
【化５５】
2015518854.tif 000055
【化５６】
2015518854.tif 000056
【化５７】
2015518854.tif 000057
【化５８】
2015518854.tif 000058
【化５９】
2015518854.tif 000059
【化６０】
2015518854.tif 000060
【化６１】
2015518854.tif 000061
【化６２】
2015518854.tif 000062
【化６３】
2015518854.tif 000063
【化６４】
2015518854.tif 000064
【化６５】
2015518854.tif 000065
【化６６】
2015518854.tif 000066
又は
【化６７】
2015518854.tif 000067
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。  
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化６８】
2015518854.tif 000068
式ＩＩ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体であって、
Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、  
【化６９】
2015518854.tif 000069
【化７０】
2015518854.tif 000070
【化７１】
2015518854.tif 000071
【化７２】
2015518854.tif 000072
【化７３】
2015518854.tif 000073
【化７４】
2015518854.tif 000074
【化７５】
2015518854.tif 000075
【化７６】
2015518854.tif 000076
【化７７】
2015518854.tif 000077
【化７８】
2015518854.tif 000078
【化７９】
2015518854.tif 000079
【化８０】
2015518854.tif 000080
【化８１】
2015518854.tif 000081
【化８２】
2015518854.tif 000082
【化８３】
2015518854.tif 000083
【化８４】
2015518854.tif 000084
【化８５】
2015518854.tif 000085
【化８６】
2015518854.tif 000086
【化８７】
2015518854.tif 000087
【化８８】
2015518854.tif 000088
【化８９】
2015518854.tif 000089
【化９０】
2015518854.tif 000090
又は
【化９１】
2015518854.tif 000091
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＤ３ＣＯを表し、  
【化９２】
2015518854.tif 000092
【化９３】
2015518854.tif 000093
【化９４】
2015518854.tif 000094
【化９５】
2015518854.tif 000095
【化９６】
2015518854.tif 000096
【化９７】
2015518854.tif 000097
【化９８】
2015518854.tif 000098
【化９９】
2015518854.tif 000099
【化１００】
2015518854.tif 000100
【化１０１】
2015518854.tif 000101
【化１０２】
2015518854.tif 000102
【化１０３】
2015518854.tif 000103
【化１０４】
2015518854.tif 000104
【化１０５】
2015518854.tif 000105
【化１０６】
2015518854.tif 000106
【化１０７】
2015518854.tif 000107
【化１０８】
2015518854.tif 000108
【化１０９】
2015518854.tif 000109
【化１１０】
2015518854.tif 000110
【化１１１】
2015518854.tif 000111
【化１１２】
2015518854.tif 000112
【化１１３】
2015518854.tif 000113
【化１１４】
2015518854.tif 000114
【化１１５】
2015518854.tif 000115
【化１１６】
2015518854.tif 000116
【化１１７】
2015518854.tif 000117
【化１１８】
2015518854.tif 000118
【化１１９】
2015518854.tif 000119
【化１２０】
2015518854.tif 000120
【化１２１】
2015518854.tif 000121
【化１２２】
2015518854.tif 000122
【化１２３】
2015518854.tif 000123
【化１２４】
2015518854.tif 000124
【化１２５】
2015518854.tif 000125
【化１２６】
2015518854.tif 000126
【化１２７】
2015518854.tif 000127
【化１２８】
2015518854.tif 000128
【化１２９】
2015518854.tif 000129
【化１３０】
2015518854.tif 000130
【化１３１】
2015518854.tif 000131
【化１３２】
2015518854.tif 000132
【化１３３】
2015518854.tif 000133
又は
【化１３４】
2015518854.tif 000134
ａは２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。  
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物及び組成物は、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療のために処方されることを特徴とする請求項５に記載の化合物及び組成物。  
【請求項８】
前記化合物及び組成物は、神経変性疾患及び多発性硬化症の治療のために処方されることを特徴とする請求項６に記載の化合物及び組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】多発性硬化症の治療のための組成物及び方法
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年５月１６日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５４０１２（発明の名称「多発性硬化症の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１７５３５９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月２３日に出願されたインド国特許出願番号２０６３／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、多発性硬化症の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、多形体、エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の炎症、自己免疫、脱髄疾患である。一般に、早い時期、最も多くは成人期の初期に罹患する。その最頻の症状は、しびれ、視覚障害、バランス感の喪失、脱力感、膀胱機能障害、及び心理的変化を含む。疲労はＭＳにおける初期症状であり、多くは最も初期のものである。疾患は最大３０年間悪化したり復調したりするが、恐らく全症例の半分では重度の障害及び早死まで徐々に進行していく。
【０００４】
ＭＳは、若年成人における神経性身体障害の最も一般的な原因である。脱髄の病変は、疾患の病理組織学的特徴である。ＭＲＩ（磁気共鳴画像）による脳の検査はこれらの「白質プラーク」を正確に検出することができる。ＭＲＩは病変の古典的組織病理とよく相関し、従来の機能評価と比較して、その場でＭＳの特徴的な病変を検出するためのより感度の高いツールに次第になりつつある。多発性硬化症は複合病であり、恐らく１つ以上の疾学病理学的実体を含み、多因子病因学に当てはまる可能性が非常に高い。ＭＳの有病率は世界的に百万例と見積もられている；米国では２５０、０００−３５０、０００である。一般的には致命的だとは考えられていないが、この病気は米国で約３０００人を毎年死亡させている。
【０００５】
神経変性疾患の病因は謎のままである。しかし、エネルギー代謝、興奮毒性の欠陥、及び酸化損傷のための証拠はだんだんと説得力を持ってきている。これらのメカニズム間には複雑な相互作用が存在する可能性がある。ミトコンドリアは、フリーラジカルの主要な細胞内源であり、ミトコンドリアのカルシウム濃度の増加はフリーラジカルの生成を強化する。ミトコンドリアのＤＮＡは、酸化ストレスに特に影響を受けやすく、年齢依存性損傷及び正常な加齢に伴う呼吸酵素活性の低下の証拠がある。これは神経変性疾患の発症の遅延及び年齢依存性に寄与し得る。筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病における巨大分子への酸化損傷増加の証拠がある。
【０００６】
炎症は、傷害性刺激を排除又は中和し、組織の完全性を回復することを目的とした自己防衛反応である。神経変性疾患では、炎症は白血球浸潤がない場合のミクログリアにより引き起こされる局所反応として起こる。末梢性炎症と同様に、神経炎症は、有害なプロセスになることがあり、そして現在では、多発性硬化症などの慢性神経変性疾患を含む多くの中枢神経系障害の病因に寄与し得ることが広く認められている。
【０００７】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。多発性硬化症の発症及びその関連合併症の進行を治療及び遅延するための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらを多発性硬化症の影響を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書において、式Ｉ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、多発性硬化症及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015518854.tif 000135
式Ｉ
【００１０】
特定の様態において、本発明は式Ｉの化合物及び薬学上許容される塩に関し、
【化２】
2015518854.tif 000136
式Ｉ
【００１１】
ここで、Ｒ１及びＲ３は各々独立して‐ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化３】
2015518854.tif 000137
【化４】
2015518854.tif 000138
【化５】
2015518854.tif 000139
【化６】
2015518854.tif 000140
【化７】
2015518854.tif 000141
【化８】
2015518854.tif 000142
【化９】
2015518854.tif 000143
【化１０】
2015518854.tif 000144
【化１１】
2015518854.tif 000145
【化１２】
2015518854.tif 000146
【化１３】
2015518854.tif 000147
【化１４】
2015518854.tif 000148
【化１５】
2015518854.tif 000149
【化１６】
2015518854.tif 000150
【化１７】
2015518854.tif 000151
【化１８】
2015518854.tif 000152
【化１９】
2015518854.tif 000153
【化２０】
2015518854.tif 000154
【化２１】
2015518854.tif 000155
【化２２】
2015518854.tif 000156
【化２３】
2015518854.tif 000157
【化２４】
2015518854.tif 000158
又は
【化２５】
2015518854.tif 000159
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２６】
2015518854.tif 000160
【化２７】
2015518854.tif 000161
【化２８】
2015518854.tif 000162
【化２９】
2015518854.tif 000163
【化３０】
2015518854.tif 000164
【化３１】
2015518854.tif 000165
【化３２】
2015518854.tif 000166
【化３３】
2015518854.tif 000167
【化３４】
2015518854.tif 000168
【化３５】
2015518854.tif 000169
【化３６】
2015518854.tif 000170
【化３７】
2015518854.tif 000171
【化３８】
2015518854.tif 000172
【化３９】
2015518854.tif 000173
【化４０】
2015518854.tif 000174
【化４１】
2015518854.tif 000175
【化４２】
2015518854.tif 000176
【化４３】
2015518854.tif 000177
【化４４】
2015518854.tif 000178
【化４５】
2015518854.tif 000179
【化４６】
2015518854.tif 000180
【化４７】
2015518854.tif 000181
【化４８】
2015518854.tif 000182
【化４９】
2015518854.tif 000183
【化５０】
2015518854.tif 000184
【化５１】
2015518854.tif 000185
【化５２】
2015518854.tif 000186
【化５３】
2015518854.tif 000187
【化５４】
2015518854.tif 000188
【化５５】
2015518854.tif 000189
【化５６】
2015518854.tif 000190
【化５７】
2015518854.tif 000191
【化５８】
2015518854.tif 000192
【化５９】
2015518854.tif 000193
【化６０】
2015518854.tif 000194
【化６１】
2015518854.tif 000195
【化６２】
2015518854.tif 000196
【化６３】
2015518854.tif 000197
【化６４】
2015518854.tif 000198
【化６５】
2015518854.tif 000199
【化６６】
2015518854.tif 000200
【化６７】
2015518854.tif 000201
又は
【化６８】
2015518854.tif 000202
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である。  
【００１２】
本発明は、本明細書において、式ＩＩ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式ＩＩの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、多発性硬化症及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化６９】
2015518854.tif 000203
式ＩＩ
【００１３】
よって、特定の実施形態では、本発明は式ＩＩの化合物及び組成物、又はその薬学上許容される塩に関する。
【化７０】
2015518854.tif 000204
式ＩＩ
ここで、
Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、  
【化７１】
2015518854.tif 000205
【化７２】
2015518854.tif 000206
【化７３】
2015518854.tif 000207
【化７４】
2015518854.tif 000208
【化７５】
2015518854.tif 000209
【化７６】
2015518854.tif 000210
【化７７】
2015518854.tif 000211
【化７８】
2015518854.tif 000212
【化７９】
2015518854.tif 000213
【化８０】
2015518854.tif 000214
【化８１】
2015518854.tif 000215
【化８２】
2015518854.tif 000216
【化８３】
2015518854.tif 000217
【化８４】
2015518854.tif 000218
【化８５】
2015518854.tif 000219
【化８６】
2015518854.tif 000220
【化８７】
2015518854.tif 000221
【化８８】
2015518854.tif 000222
【化８９】
2015518854.tif 000223
【化９０】
2015518854.tif 000224
【化９１】
2015518854.tif 000225
【化９２】
2015518854.tif 000226
又は
【化９３】
2015518854.tif 000227
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、  
【化９４】
2015518854.tif 000228
【化９５】
2015518854.tif 000229
【化９６】
2015518854.tif 000230
【化９７】
2015518854.tif 000231
【化９８】
2015518854.tif 000232
【化９９】
2015518854.tif 000233
【化１００】
2015518854.tif 000234
【化１０１】
2015518854.tif 000235
【化１０２】
2015518854.tif 000236
【化１０３】
2015518854.tif 000237
【化１０４】
2015518854.tif 000238
【化１０５】
2015518854.tif 000239
【化１０６】
2015518854.tif 000240
【化１０７】
2015518854.tif 000241
【化１０８】
2015518854.tif 000242
【化１０９】
2015518854.tif 000243
【化１１０】
2015518854.tif 000244
【化１１１】
2015518854.tif 000245
【化１１２】
2015518854.tif 000246
【化１１３】
2015518854.tif 000247
【化１１４】
2015518854.tif 000248
【化１１５】
2015518854.tif 000249
【化１１６】
2015518854.tif 000250
【化１１７】
2015518854.tif 000251
【化１１８】
2015518854.tif 000252
【化１１９】
2015518854.tif 000253
【化１２０】
2015518854.tif 000254
【化１２１】
2015518854.tif 000255
【化１２２】
2015518854.tif 000256
【化１２３】
2015518854.tif 000257
【化１２４】
2015518854.tif 000258
【化１２５】
2015518854.tif 000259
【化１２６】
2015518854.tif 000260
【化１２７】
2015518854.tif 000261
【化１２８】
2015518854.tif 000262
【化１２９】
2015518854.tif 000263
【化１３０】
2015518854.tif 000264
【化１３１】
2015518854.tif 000265
【化１３２】
2015518854.tif 000266
【化１３３】
2015518854.tif 000267
【化１３４】
2015518854.tif 000268
【化１３５】
2015518854.tif 000269
又は
【化１３６】
2015518854.tif 000270
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、又はＣＯＣＨ３である。
【００１４】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１３７】
2015518854.tif 000271
（１−１）
【化１３８】
2015518854.tif 000272
（１−２）
【００１５】
例示的な実施形態では、式ＩＩの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化１３９】
2015518854.tif 000273
（２−１）
【００１６】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、多発性硬化症やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１７】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１８】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに多発性硬化症又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１９】
本明細書中に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、多発性硬化症又は神経変性、神経学的機能不全、代謝状態又は障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害から顕在化するその関連合併症；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓学、癌、呼吸器、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症に苦しむ患者を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００２２】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２３】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００２４】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２５】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２６】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２７】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００２８】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２９】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００３０】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００３１】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３２】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３３】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３５】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３６】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３７】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３８】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００４０】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００４１】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００４２】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４３】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４４】
式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４５】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４６】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００４７】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４８】
有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４９】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００５０】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００５１】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５２】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５３】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５４】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５５】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５６】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５７】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５８】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００６１】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６３】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６５】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６６】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６７】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６８】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００６９】
例えば、「レミントン‐薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００７０】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００７１】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００７２】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７３】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７４】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７５】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７６】
式Ｉ及び式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７７】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７８】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００７９】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００８０】
本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００８１】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。
【００８２】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００８３】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８４】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８５】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８６】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物が挙げられる。粉末及びスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８７】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８８】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８９】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００９０】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９１】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９２】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９３】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９４】
多発性硬化症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化１４０】
2015518854.tif 000274
式Ｉ
【００９５】
ここで、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して‐ＣＨ３ＣＯ−、アセチル、Ｄ、Ｈ、ＣＤ３ＣＯ−を表し、
【化１４１】
2015518854.tif 000275
【化１４２】
2015518854.tif 000276
【化１４３】
2015518854.tif 000277
【化１４４】
2015518854.tif 000278
【化１４５】
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【化１４６】
2015518854.tif 000280
【化１４７】
2015518854.tif 000281
【化１４８】
2015518854.tif 000282
【化１４９】
2015518854.tif 000283
【化１５０】
2015518854.tif 000284
【化１５１】
2015518854.tif 000285
【化１５２】
2015518854.tif 000286
【化１５３】
2015518854.tif 000287
【化１５４】
2015518854.tif 000288
【化１５５】
2015518854.tif 000289
【化１５６】
2015518854.tif 000290
【化１５７】
2015518854.tif 000291
【化１５８】
2015518854.tif 000292
【化１５９】
2015518854.tif 000293
【化１６０】
2015518854.tif 000294
【化１６１】
2015518854.tif 000295
【化１６２】
2015518854.tif 000296
又は
【化１６３】
2015518854.tif 000297
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｄを表し、  
【化１６４】
2015518854.tif 000298
【化１６５】
2015518854.tif 000299
【化１６６】
2015518854.tif 000300
【化１６７】
2015518854.tif 000301
【化１６８】
2015518854.tif 000302
【化１６９】
2015518854.tif 000303
【化１７０】
2015518854.tif 000304
【化１７１】
2015518854.tif 000305
【化１７２】
2015518854.tif 000306
【化１７３】
2015518854.tif 000307
【化１７４】
2015518854.tif 000308
【化１７５】
2015518854.tif 000309
【化１７６】
2015518854.tif 000310
【化１７７】
2015518854.tif 000311
【化１７８】
2015518854.tif 000312
【化１７９】
2015518854.tif 000313
【化１８０】
2015518854.tif 000314
【化１８１】
2015518854.tif 000315
【化１８２】
2015518854.tif 000316
【化１８３】
2015518854.tif 000317
【化１８４】
2015518854.tif 000318
【化１８５】
2015518854.tif 000319
【化１８６】
2015518854.tif 000320
【化１８７】
2015518854.tif 000321
【化１８８】
2015518854.tif 000322
【化１８９】
2015518854.tif 000323
【化１９０】
2015518854.tif 000324
【化１９１】
2015518854.tif 000325
【化１９２】
2015518854.tif 000326
【化１９３】
2015518854.tif 000327
【化１９４】
2015518854.tif 000328
【化１９５】
2015518854.tif 000329
【化１９６】
2015518854.tif 000330
【化１９７】
2015518854.tif 000331
【化１９８】
2015518854.tif 000332
【化１９９】
2015518854.tif 000333
【化２００】
2015518854.tif 000334
【化２０１】
2015518854.tif 000335
【化２０２】
2015518854.tif 000336
【化２０３】
2015518854.tif 000337
【化２０４】
2015518854.tif 000338
【化２０５】
2015518854.tif 000339
又は
【化２０６】
2015518854.tif 000340
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
【００９６】
したがって別の態様では、多発性硬化症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化２０７】
2015518854.tif 000341
式ＩＩ
ここで、Ｒ１及びＲ３は各々独立してＨ、Ｄを表し、
【化２０８】
2015518854.tif 000342
【化２０９】
2015518854.tif 000343
【化２１０】
2015518854.tif 000344
【化２１１】
2015518854.tif 000345
【化２１２】
2015518854.tif 000346
【化２１３】
2015518854.tif 000347
【化２１４】
2015518854.tif 000348
【化２１５】
2015518854.tif 000349
【化２１６】
2015518854.tif 000350
【化２１７】
2015518854.tif 000351
【化２１８】
2015518854.tif 000352
【化２１９】
2015518854.tif 000353
【化２２０】
2015518854.tif 000354
【化２２１】
2015518854.tif 000355
【化２２２】
2015518854.tif 000356
【化２２３】
2015518854.tif 000357
【化２２４】
2015518854.tif 000358
【化２２５】
2015518854.tif 000359
【化２２６】
2015518854.tif 000360
【化２２７】
2015518854.tif 000361
【化２２８】
2015518854.tif 000362
【化２２９】
2015518854.tif 000363
又は
【化２３０】
2015518854.tif 000364
Ｒ２及びＲ４は各々独立してＤ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＤ３ＣＯを表し、  
【化２３１】
2015518854.tif 000365
【化２３２】
2015518854.tif 000366
【化２３３】
2015518854.tif 000367
【化２３４】
2015518854.tif 000368
【化２３５】
2015518854.tif 000369
【化２３６】
2015518854.tif 000370
【化２３７】
2015518854.tif 000371
【化２３８】
2015518854.tif 000372
【化２３９】
2015518854.tif 000373
【化２４０】
2015518854.tif 000374
【化２４１】
2015518854.tif 000375
【化２４２】
2015518854.tif 000376
【化２４３】
2015518854.tif 000377
【化２４４】
2015518854.tif 000378
【化２４５】
2015518854.tif 000379
【化２４６】
2015518854.tif 000380
【化２４７】
2015518854.tif 000381
【化２４８】
2015518854.tif 000382
【化２４９】
2015518854.tif 000383
【化２５０】
2015518854.tif 000384
【化２５１】
2015518854.tif 000385
【化２５２】
2015518854.tif 000386
【化２５３】
2015518854.tif 000387
【化２５４】
2015518854.tif 000388
【化２５５】
2015518854.tif 000389
【化２５６】
2015518854.tif 000390
【化２５７】
2015518854.tif 000391
【化２５８】
2015518854.tif 000392
【化２５９】
2015518854.tif 000393
【化２６０】
2015518854.tif 000394
【化２６１】
2015518854.tif 000395
【化２６２】
2015518854.tif 000396
【化２６３】
2015518854.tif 000397
【化２６４】
2015518854.tif 000398
【化２６５】
2015518854.tif 000399
【化２６６】
2015518854.tif 000400
【化２６７】
2015518854.tif 000401
【化２６８】
2015518854.tif 000402
【化２６９】
2015518854.tif 000403
【化２７０】
2015518854.tif 000404
【化２７１】
2015518854.tif 000405
【化２７２】
2015518854.tif 000406
又は
【化２７３】
2015518854.tif 000407
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。  
製造方法
【００９７】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を作製するのに有用な合成経路の例は、例において以下に述べられ、スキーム１からスキーム２で包括的に論じられる。：
スキーム１：
【化２７４】
2015518854.tif 000408
【００９８】
ステップ‐１：化合物２の合成：
【化２７５】
2015518854.tif 000409
【００９９】
５０ｍＬの小瓶に、磁気スピン酸バー、化合物２（０．３８ｍｍｏｌ）、酸１（０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．９１２ｍｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を装填した。攪拌しながら、ＨＡＴＵ（０．２９１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで３時間加温した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトベッドを通して濾過し、真空化でコーンし、生成物を得て、それをシリカゲルで精製して化合物３を得た。
【０１００】
ステップ‐２：化合物６の合成：
【化２７６】
2015518854.tif 000410
【０１０１】
ＲＢ中、酸４（１．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中で懸濁し、室温で２時間攪拌し、次いで、−１０℃まで冷却し、アミン塩酸塩５（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その後、１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、化合物６を得るために、１００から２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０２】
ステップ−３：化合物７の合成：
【化２７７】
2015518854.tif 000411
【０１０３】
重炭酸ナトリウム（１５．６ｍｍｏｌ）をヒートガンにより真空下で乾燥させた。装置は乾燥アルゴン及びＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）でガス抜きされ、トリホスゲン（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴で５から１０℃に冷却した。化合物６（６．８ｍｍｏｌ）をシリンジ及びカニューレを介して２時間にわたって撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温に戻した。３時間撹拌した後、形成された塩化ナトリウムならびに残りの重炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、残った濾液を減圧下で濃縮し、化合物７を得るために、高真空下で乾燥させた。
【０１０４】
ステップ−４：合成物８の合成：
【化２７８】
2015518854.tif 000412
【０１０５】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで７（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１ｈ間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、粗製生成物を化合物８を得るためにカラムを通して精製した。
【０１０６】
ステップ−５：合成物９の合成：
【化２７９】
2015518854.tif 000413
【０１０７】
化合物８をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、０．０７Ｍ）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（４ｅｑ）で処理した。反応物を周囲温度で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応完了後、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、最終生成物９を産出するために、調製用の薄層クロマトグラフィー（４．９％ＭｅＯＨ、９５％ＣＨ２Ｃｌ２、０．１％ＨＯＡｃ）によって精製した。
スキーム−２：
【化２８０】
2015518854.tif 000414
【０１０８】
ステップ−１：化合物３の合成：
【化２８１】
2015518854.tif 000415
【０１０９】
ＲＢ中、酸１（１．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中で懸濁し、室温で２時間攪拌し、次いで−１０℃まで冷却し、アミン塩酸塩２（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その後１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、化合物３を得るために、１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１０】
ステップ２：化合物４の合成：
【化２８２】
2015518854.tif 000416
【０１１１】
重炭酸ナトリウム（１５．６ｍｍｏｌ）をヒートガンにより真空下で乾燥させた。装置を乾燥アルゴン、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）でガス抜きし、トリホスゲン（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴で５から１０℃まで冷却した。化合物３（６．８ｍｍｏｌ）をシリンジ及びカニューレを介して２時間にわたって撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温に戻した。３時間撹拌した後、形成された塩化ナトリウムならびに残りの重炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、残った濾液を減圧下で濃縮し、化合物４を得るために、高真空下で乾燥させた。
【０１１２】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化２８３】
2015518854.tif 000417
【０１１３】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、次いで４（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物の溶媒を蒸発させ、粗製生成物を化合物６を得るためにカラムを通して精製した。
【０１１４】
ステップ‐４：化合物７の合成：
【化２８４】
2015518854.tif 000418
【０１１５】
化合物６（８．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）も加え、０℃まで冷却した。イミダゾール（１８．０４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＴＢＳＣＬ（８．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、３０分間攪拌を続けた。反応物を２０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物７を得た。
【０１１６】
ステップ−５：化合物９の合成：
【化２８５】
2015518854.tif 000419
【０１１７】
４０ｍｌのＤＣＭ中の３．５５ｇのモノメチルフマレート８を添加漏斗及び冷却器を備えた２５０ｍｌの二口ＲＢフラスコ中で懸濁させた。溶液を４０℃まで加熱し、塩化チオニル７．８ｍｌを添加漏斗を介してゆっくりと添加した。混合物を１時間６５℃で還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、分別蒸留によって生成物９を回収した。
【０１１８】
ステップ−６：化合物１０の合成：
【化２８６】
2015518854.tif 000420
【０１１９】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物７（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、次いで９（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニターした）、反応混合物の溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、化合物１０を得るために、カラムに通して精製した。
【０１２０】
ステップ−７：化合物１１の合成：
【化２８７】
2015518854.tif 000421
【０１２１】
カンフル・スルホン酸（２．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍＬ及びメタノール２５ｍＬ中の化合物１０（６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。１．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより化合物１１を産出した。
【０１２２】
ステップ−８：合成物１３の合成：
【化２８８】
2015518854.tif 000422
【０１２３】
化合物１２（１．０ｇ）に、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を還流した。反応完了後、超過のＳＯＣｌ２を留去し、粗製酸塩化物１３を更なる精製を必要とせずに次の工程で使用した。
【０１２４】
ステップ−９：合成物１４の合成：
【化２８９】
2015518854.tif 000423
【０１２５】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物１１（１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで１３（１．２ｍｍｏｌ）を３０分間同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、最終生産化合物１４を産出するために、粗製生成物をカラムを通して精製した。
【０１２６】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１２７】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１２８】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。