【手続補正書】
【提出日】平成27年10月16日(2015.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗がん治療を個体に施すことを含む個体の血液悪性腫瘍を処置するための薬物の製造における不可逆的なＢｔｋ阻害剤の使用であって、
個体は、個体への不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投与後に、悪性腫瘍からの複数の細胞の移動を増加させたと特定される、ことを特徴とする使用。
【請求項２】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合する、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は式（Ｄ）の化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ（ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項５】
血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項６】
血液悪性腫瘍は白血病、リンパ球増殖性疾患、または骨髄性疾患である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項７】
血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項８】
血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット型高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性または慢性の骨髄性（あるいは骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項９】
血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫、再発性または難治性のＣＬＬ、再発性または難治性のＳＬＬ、再発性または難治性の多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
移動した細胞は骨髄性細胞またはリンパ球細胞である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
個体は、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、Ｂｔｋ阻害剤の投与後に、された細胞の高い末梢血濃度を有している、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
移動した複数の細胞の末梢血濃度があらかじめ定義した時間にわたって増加した後に、第２の処置が施される、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
診断は、１つ以上のバイオマーカーの存在、発現、または発現レベルの検出に基づく、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
バイオマーカーは、ＺＡＰ７０；ｔ（１４，１８）；β−２マイクログロブリン；ｐ５３突然変異状態；ＡＴＭ突然変異状態；ｄｅｌ（１７）ｐ；ｄｅｌ（１１）ｑ；ｄｅｌ（６）ｑ；ＣＤ５；ＣＤ１１ｃ；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２５；ＣＤ３８；ＣＤ１０３；ＣＤ１３８；分泌された、表面の、または細胞質の、免疫グロブリン発現；ＶＨ突然変異状態；または、これらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
第２の処置は、レナリドミド、ボルテゾミブ、ソラフェニブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、ベンダムスチン、Ｒ−４０６、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、テムシロリムス、カルボプラチン、オファツムマブ、リツキシマブ、ＧＡ１０１、Ｒ−ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＢＲ（ベンダムスチンとリツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、または、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
個体の血液悪性腫瘍の処置のための薬物の製造における不可逆的なＢｔｋ阻害剤の使用であって、
前記処置は、
ａ．血液悪性腫瘍から複数の細胞を移動させるのに十分な量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤を含む第１の処置を、個体に施すこと、
ｂ．個体から得られたサンプル中の移動した複数の細胞を分析すること、および、
ｃ．個体に第２の処置を施すこと、を含む、使用。
【請求項１７】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤の量は、血液悪性腫瘍からの複数の細胞のリンパ球増加症を引き起こすのに十分な量である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合する、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ（すなわち、ＰＣＩ−３２７６５）である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
血液悪性腫瘍は白血病、リンパ球増殖性疾患、または骨髄性疾患である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット型高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性または慢性の骨髄性（あるいは骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫、再発性または難治性のＣＬＬ、再発性または難治性のＳＬＬ、再発性または難治性の多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２６】
移動した細胞は骨髄性細胞またはリンパ球細胞である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２７】
移動した複数の細胞を分析することは、移動した複数の細胞の末梢血濃度を測定することを含む、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、移動した複数の細胞の末梢血濃度が増加した後に、第２の処置を施すことをさらに含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
第２の処置を施すことは、移動した複数の細胞の末梢血濃度がその後減少した後に起こる、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
移動した複数の細胞を分析することは、Ｂｔｋ阻害剤の投与前の濃度と比較して、移動した複数の細胞の末梢血濃度が増加した持続期間を測定することを含む、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
移動した複数の細胞の末梢血濃度があらかじめ定義した時間にわたって増加した後に、第２の処置を施すことをさらに含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
移動した複数の細胞を分析することは、複数の細胞から分離した細胞集団のバイオマーカーのプロファイルを準備することを含み、バイオマーカーのプロファイルは、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカーの突然変異、またはバイオマーカーの存在を示す、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項３３】
バイオマーカーは、ＺＡＰ７０；ｔ（１４，１８）；β−２マイクログロブリン；ｐ５３突然変異状態；ＡＴＭ突然変異状態；ｄｅｌ（１７）ｐ；ｄｅｌ（１１）ｑ；ｄｅｌ（６）ｑ；ＣＤ５；ＣＤ１１ｃ；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２５；ＣＤ３８；ＣＤ１０３；ＣＤ１３８；分泌された、表面の、または細胞質の免疫グロブリン発現；ＶＨ突然変異状態；または、これらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
バイオマーカーのプロファイルに基づいて、第２の処置の効能を予測することをさらに含む、ことを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
第２の処置は、レナリドミド、ボルテゾミブ、ソラフェニブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、ベンダムスチン、Ｒ−４０６、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、テムシロリムス、カルボプラチン、オファツムマブ、リツキシマブ、ＧＡ１０１、Ｒ−ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＢＲ（ベンダムスチンとリツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、または、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項３６】
個体の血液悪性腫瘍の処置のための薬物の製造における不可逆的なＢｔｋ阻害剤の使用であって、
前記処置は、
ａ．血液悪性腫瘍から複数の細胞を移動させるのに十分な量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤を含む第１の処置を、個体に施すこと、および、
ｂ．複数の細胞から分離した細胞集団のバイオマーカーのプロファイルを準備すること、を含む、使用。
【請求項３７】
不可逆的なＢｔｋ阻害剤の量は、血液悪性腫瘍からの複数の細胞のリンパ球増加症を引き起こすのに十分な量である、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
バイオマーカーの発現プロファイルは、診断するため、予後を決定するため、または、血液悪性腫瘍の予測プロファイルを作成するために、使用される、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
バイオマーカーのプロファイルは、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカーの突然変異、またはバイオマーカーの存在を示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
バイオマーカーのプロファイルは、
（ａ）血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍の生存がＢｔｋシグナル伝達に影響を与えていること、
（ｂ）血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍の生存がＢｔｋシグナル伝達に影響を与えていないこと、血液悪性腫瘍の生存がＢｔｋシグナル伝達に影響を与えるかどうか、
（ｃ）血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍の生存がＢＣＲシグナル伝達に影響を与えていること、あるいは、
（ｄ）血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍の生存がＢＣＲシグナル伝達に影響を与えていないこと、
を示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
バイオマーカーは、ＺＡＰ７０；ｔ（１４，１８）；β−２マイクログロブリン；ｐ５３突然変異状態；ＡＴＭ突然変異状態；ｄｅｌ（１７）ｐ；ｄｅｌ（１１）ｑ；ｄｅｌ（６）ｑ；ＣＤ５；ＣＤ１１ｃ；ＣＤ１９；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２５；ＣＤ３８；ＣＤ１０３；ＣＤ１３８；分泌された、表面の、または細胞質の、免疫グロブリン発現；ＶＨ突然変異状態；または、これらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
バイオマーカーのプロファイルに基づいて、第２の抗がん処置を提供することをさらに含む、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項４３】
バイオマーカーのプロファイルに基づいて、第２の抗がん処置の効能を予測することをさらに含む、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項４４】
血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性または難治性のＭＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、再発性または難治性のＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、再発性または難治性のＳＬＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、あるいは、再発性または難治性のＤＬＢＣＬである、請求項１、１７、または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
個体の末梢血中のリンパ球の絶対数は、個体への不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投与後に、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％  １５０％、１７５％、または２００％増加する、ことを特徴とする請求項１、１７、または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
移動した細胞は、ＣＤ１９＋ＣＤ５＋細胞である、ことを特徴とする請求項１、１７、または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項４７】
移動した細胞は、ＣＤ３８とＣＸＣＲ４の発現を減少させた、ことを特徴とする請求項１、１７、または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項４８】
個体から得られたサンプル中の移動した複数の細胞を分析するために、分析機器を使用することを含む、ことを特徴とする請求項１、１７、または３６のいずれかに記載の使用。