【手続補正書】
【提出日】平成27年6月4日(2015.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６.８〜７.８のｐＨ(両端値を含む)を有し；
ａ）治療有効量の速効性のインスリン；
ｂ）治療有効量のヒアルロニダーゼ；
ｃ）５０mM〜２００mM(両端値を含む)濃度のＮａＣｌ；
ｄ）１種または複数種の安定化剤；および
ｅ）製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての１種以上の防腐剤の総量が０.１％〜０.４％(両端値を含む)である、フェノール性防腐剤を含む１種または複数種の防腐剤を含み、
それにより、２℃〜８℃(両端値を含む)の温度で少なくとも６ヶ月間および／または２０℃〜３０℃(両端値を含む)の温度で少なくとも１４日間安定である、安定な配合剤組成物。
【請求項２】
ＮａＣｌ濃度が５０mM〜１００mM、８０mM〜１００mMまたは５０mM〜８０mMである、請求項１記載の安定な配合剤組成物。
【請求項３】
６.５〜７.５のｐＨ(両端値を含む)を有し；
ａ）治療有効量の速効性のインスリン；
ｂ）治療有効量のヒアルロニダーゼ；
ｃ）１２０mM〜２００mM(両端値を含む)濃度のＮａＣｌ；
ｄ）少なくとも１種がフェノール性防腐剤であり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての１種または複数種の防腐剤の総量が０.１％〜０.４％(両端値を含む)である、抗微生物有効量の１種または複数種の防腐剤；および
ｅ）１種または複数種の安定化剤を含み、
それにより少なくとも３日間、３２℃〜４０℃の温度で安定であるおよび／または撹拌下に少なくとも３時間安定である、安定な配合剤組成物。
【請求項４】
安定化剤が有効量のヒアルロニダーゼ阻害剤を含む、請求項３記載の安定な配合剤組成物。
【請求項５】
ヒアルロニダーゼ阻害剤がヒアルロナン(ＨＡ)オリゴ糖であるヒアルロニダーゼ基質である、請求項４記載の安定な配合剤組成物。
【請求項６】
ＨＡの濃度が１mg／mL〜２０mg／mLである、請求項５記載の安定な配合剤組成物。
【請求項７】
ＮａＣｌ濃度が１５０mM〜２００mMまたは１６０mM〜１８０mMである、請求項３〜６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項８】
６.８〜７.８のｐＨ(両端値を含む)を有し；
ａ）治療有効量の速効性のインスリン；
ｂ）治療有効量のヒアルロニダーゼ；
ｃ）５０mM〜２００mM(両端値を含む)濃度のＮａＣｌ；
ｄ）１種または複数種の安定化剤；および
ｅ）製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての１種以上の防腐剤の総量が０.２５％〜０.４％(両端値を含む)である、フェノール性防腐剤を含む１種または複数種の防腐剤を含み、
それにより、２℃〜８℃(両端値を含む)の温度で少なくとも６ヶ月間および／または２０℃〜３０℃(両端値を含む)の温度で少なくとも１４日間安定である、安定な配合剤組成物。
【請求項９】
速効性のインスリンがレギュラーインスリンまたはインスリン類似体である、請求項１〜８のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１０】
速効性のインスリンがレギュラーインスリンであり、該レギュラーインスリンがヒトインスリンまたはブタインスリンである、請求項９記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１１】
速効性のインスリンがインスリン類似体であり、該インスリン類似体がインスリンリスプロ、インスリンアスパルトおよびインスリングルリジンから選択される、請求項９記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１２】
インスリン類似体が配列番号１０３に示すアミノ酸配列を有するＡ鎖および配列番号１４７〜１４９のいずれかに示すアミノ酸配列を有するＢ鎖を有するインスリンから選択される、請求項１１記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１３】
６.８〜７.８のｐＨ(両端値を含む)を有し；
ａ）治療有効量のインスリングルリジンである速効性のインスリン；
ｂ）治療有効量のヒアルロニダーゼ；
ｃ）少なくとも１０５mM濃度のＮａＣｌ；
ｄ）１種または複数種の安定化剤；および
ｅ）製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての１種以上の防腐剤の総量が０.１％および０.４％であるかまたは０.１％〜０.４％(両端値を含む)である、フェノール性防腐剤を含む１種または複数種の防腐剤を含み、
それにより、２℃〜８℃(両端値を含む)の温度で少なくとも６ヶ月間および／または２０℃〜３０℃(両端値を含む)の温度で少なくとも１４日間安定である、安定な配合剤組成物。
【請求項１４】
速効性のインスリンの量が１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜５００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mLまたは５００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)である、請求項１〜１３のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１５】
ｐＨ範囲がＴｒｉｓ、ヒスチジン、リン酸およびシトレートから選択される緩衝剤により維持される、請求項１〜１４のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１６】
フェノール性防腐剤がフェノール、ｍ−クレゾール、メチルパラベン、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、塩化ベンゼトニウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびこれらのあらゆる組み合わせから選択される、請求項１〜１５のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１７】
防腐剤(複数も可)がフェノール、ｍ−クレゾールまたはフェノールおよびｍ−クレゾールである、請求項１〜１６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１８】
製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての１種以上の防腐剤の総量が０.１％〜０.３％、０.１５％〜０.３２５％、０.１５％〜０.２５％、０.１％〜０.２％、０.２％〜０.３％または０.３％〜０.４％(両端値を含む)である、請求項１〜１７のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項１９】
防腐剤がフェノールおよびｍ−クレゾールであり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)としての量が０.１％〜０.２５％フェノールおよび０.０５％〜０.２％ｍ−クレゾール、０.１０％〜０.２％フェノールおよび０.６％〜０.１８％ｍ−クレゾール、０.１％〜０.１５％フェノールおよび０.８％〜０.１５％ｍ−クレゾール、０.１０％〜０.１５％フェノールおよび０.０６〜０.０９％ｍ−クレゾールまたは０.１２％〜０.１８％フェノールおよび０.１４〜０.２２％ｍ−クレゾールである、請求項１〜１８のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２０】
安定化剤がアミノ酸、アミノ酸誘導体、アミン、糖、ポリオール、塩および界面活性剤から選択される、請求項１〜１９のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２１】
安定化剤が
グリシンまたはプロリンであるアミノ酸、
アルギニン、グルタミン酸、および／またはその塩類および／またはそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸または
ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポロクサマーおよびポリソルベートから選択される界面活性剤
である、請求項２０記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２２】
安定化剤が界面活性剤であり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)の％としての界面活性剤の量が０.００５％〜１.０％、０.０１％〜０.５％、０.０１％〜０.１％、０.０１％〜０.０５％、または０.０１％〜０.０２％である、請求項２０または２１記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２３】
安定化剤が界面活性剤であり、該界面活性剤がポロクサマー１８８、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される、請求項２０〜２２のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２４】
浸透圧修飾剤、抗酸化剤、亜鉛またはニコチン化合物を含む、請求項１〜２３のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２５】
ヒアルロニダーゼの量が１０Ｕ／mL〜２００００Ｕ／mL、１０Ｕ／mL〜１５０００Ｕ／mL、１０Ｕ／mL〜１００００Ｕ／mL、１０Ｕ／mL〜５０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜１００００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜４０００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、３００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、６００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、または１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mLである；または
ヒアルロニダーゼの量が少なくとも３０Ｕ／mL、３５Ｕ／mL、４０Ｕ／mL、５０Ｕ／mL、１００Ｕ／mL、１５０Ｕ／mL、２００Ｕ／mL、２５０Ｕ／mL、３００Ｕ／mL、３５０Ｕ／mL、４００Ｕ／mL、４５０Ｕ／mL、５００Ｕ／mL、６００Ｕ／mL、７００Ｕ／mL、８００Ｕ／mL、９００Ｕ／mL、１０００Ｕ／mL、２０００Ｕ／mL、３０００Ｕ／mL、４０００Ｕ／mL、５０００Ｕ／mL、１００００Ｕ／mL、１５０００Ｕ／mLまたは２００００Ｕ／mLである、請求項１〜２４のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２６】
ヒアルロニダーゼが中性ｐＨで活性な可溶性ヒアルロニダーゼである、請求項１〜２５のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２７】
可溶性ヒアルロニダーゼがＰＨ２０であるヒアルロニダーゼまたはそのＣ末端切断型である、請求項１〜２６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項２８】
組成物が７.０〜７.６のｐＨを有し：
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼまたはそのＣ末端切断型；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量の速効性のインスリン類似体；
１０mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のＴｒｉｓ緩衝剤；
５０〜２００mM(両端値を含む)の濃度のＮａＣｌ；
５mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；
０mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のグリセリン；
０.０１％〜０.５％の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である界面活性剤；および
０.０８％〜０.２５％の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のフェノールおよび正確にまたは約０.０５％〜０.２％の％ｗ／ｖのｍ−クレゾールを含む防腐剤(複数も可)
を含み、
それにより、２℃〜８℃(両端値を含む)の温度で少なくとも６ヶ月間および／または２０℃〜３０℃(両端値を含む)の温度で少なくとも１４日間安定である、安定な配合剤組成物。
【請求項２９】
速効性のインスリンがインスリンリスプロである速効性のインスリン類似体であり、
組成物が７.０〜７.６のｐＨを有し；
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼまたはそのＣ末端切断型；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリンリスプロ；
２５mM〜３５mM(両端値を含む)の濃度のＴｒｉｓ緩衝剤；
５０mM〜１２０mM(両端値を含む)の濃度のＮａＣｌ；
１０mM〜３０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；
４０mM〜６０mM(両端値を含む)の濃度のグリセリン；
０.０１％〜０.０５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である界面活性剤；
０.０１７〜０.０２４mg／インスリン１００単位(mg／１００Ｕ)の濃度の亜鉛；および
重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)で０.０８％〜０.１７％(両端値も可)フェノールおよび０.０７％〜０.１７％ｍ−クレゾールを含む防腐剤(複数も可)を含む、
請求項２８記載の安定な配合剤組成物。
【請求項３０】
速効性のインスリンが速効性のインスリンアスパルトであるインスリン類似体であり、
製剤が７.０〜７.６のｐＨを有し；
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼまたはそのＣ末端切断型；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリンアスパルト；
２５mM〜３５mM(両端値を含む)の濃度のＴｒｉｓ緩衝剤；
８０mM〜１６０mM(両端値を含む)の濃度のＮａＣｌ；
１０mM〜３０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；
２０mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のグリセリン；
０.０１％〜０.０５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポロクサマー１８８、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である界面活性剤；
０.０１７〜０.０２４mg／インスリン１００単位(mg／１００Ｕ)の濃度の亜鉛；および
重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)で０.０８％〜０.１７％(両端値も可)フェノールおよび０.０７％〜０.１７％ｍ−クレゾール(両端値を含む)を含む防腐剤(複数も可)を含む、
請求項２８記載の安定な配合剤組成物。
【請求項３１】
速効性のインスリンがインスリングルリジンである速効性のインスリン類似体を含み；
組成物が７.０〜７.６のｐＨを有し；
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼ；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリングルリジン；
２５mM〜３５mM(両端値を含む)の濃度のＴｒｉｓ緩衝剤；
８０mM〜２００mM(両端値を含む)の濃度のＮａＣｌ；
１０mM〜３０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；
４０mM〜６０mM(両端値を含む)の濃度のグリセリン；
０.０１％〜０.０５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポロクサマー１８８である界面活性剤；および
重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)で０.０８％〜０.１７％(両端値も可)フェノールおよび０.０７％〜０.１７％ｍ−クレゾール(両端値も可)を含む防腐剤(複数も可)を含む、
請求項２８記載の安定な配合剤組成物。
【請求項３２】
治療有効量のヒアルロニダーゼ；および
５mM〜３００mM(両端値を含む)の濃度のリシルリシン(Ｌｙｓ−Ｌｙｓ)
を含む、組成物。
【請求項３３】
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ濃度が１０mM〜１００mM、５mM〜５０mM、１０mM〜５０mM、３０mM〜１１０mM、３０mM〜８０mM、５０mM〜１００mMまたは１００mM〜１２０mM(両端値を含む)である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
製剤のｐＨが６.５〜８.０(両端値を含む)である、請求項３２または３３記載の組成物。
【請求項３５】
製剤がさらにアミノ酸、アミノ酸誘導体、アミン、糖、ポリオール、塩および界面活性剤から選択される安定化剤を含む、請求項３２または３３記載の組成物。
【請求項３６】
安定化剤が界面活性剤であり、製剤中の重量濃度(ｗ／ｖ)の％としての界面活性剤の量が０.０００５％〜１.０％(両端値を含む)である、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
安定化剤が界面活性剤であり、該界面活性剤がポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポロクサマーおよびポリソルベートから選択される、請求項３５または３６記載の組成物。
【請求項３８】
界面活性剤がポロクサマー１８８、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される、請求項３５〜３７のいずれか記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が抗酸化剤または浸透圧修飾剤を含む、請求項３２〜３８のいずれか記載の組成物。
【請求項４０】
６.５〜８.０、６.８〜７.８、７.０〜７.６、６.５〜７.２、または６.８〜７.４(両端値を含む)のｐＨ範囲を維持するために十分量の緩衝剤を含み、該緩衝剤がＴｒｉｓ、ヒスチジン、リン酸およびシトレートから選択される、請求項３２〜３９のいずれか記載の組成物。
【請求項４１】
ヒアルロニダーゼの量が１０Ｕ／mL〜２０,０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜１５,０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜１０,０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜５０００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜４０００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜１００００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜５０００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、３００Ｕ／mL〜５０００Ｕ／mL、３００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、６００Ｕ／mL〜５０００Ｕ／mL、６００Ｕ／mL〜２０００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL、２００Ｕ／mL〜８００Ｕ／mL、１００Ｕ／mL〜５００Ｕ／mL、または１５０Ｕ／mL〜３００Ｕ／ml(両端値を含む)である；または
ヒアルロニダーゼの量が少なくとも３０Ｕ／mL、３５Ｕ／mL、４０Ｕ／mL、５０Ｕ／mL、１００Ｕ／mL、１５０Ｕ／mL、２００Ｕ／mL、２５０Ｕ／mL、３００Ｕ／mL、３５０Ｕ／mL、４００Ｕ／mL、４５０Ｕ／mL、５００Ｕ／mL、６００Ｕ／mL、７００Ｕ／mL、８００Ｕ／mL、９００Ｕ／mL、１０００Ｕ／mL、２０００Ｕ／mL、３０００Ｕ／mL、４０００Ｕ／mL、５０００Ｕ／mL、１００００Ｕ／mL、１５０００Ｕ／mLまたは２００００Ｕ／mLである、
請求項３２〜４０のいずれか記載の組成物。
【請求項４２】
組成物のｐＨが６.５〜７.２であり；
１００Ｕ／mL〜５００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のヒアルロニダーゼ；
５mM〜３０mM(両端値を含む)の濃度のＬｙｓ−Ｌｙｓ；
１４０mM未満ＮａＣｌの濃度のＮａＣｌ；
０.０１％〜０.０５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポリソルベート８０である界面活性剤；
５mM〜２０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；および
５mM〜５０mM(両端値を含む)の濃度のリン酸ナトリウムを含む、
請求項３２〜４１のいずれか記載の組成物。
【請求項４３】
ヒアルロニダーゼが中性ｐＨで活性な可溶性ヒアルロニダーゼである、請求項３２〜４２のいずれか記載の安定な組成物。
【請求項４４】
可溶性ヒアルロニダーゼがＰＨ２０またはそのＣ末端切断型フラグメントである、請求項３２〜４３のいずれか記載の安定な組成物。
【請求項４５】
ヒアルロニダーゼがヒツジＰＨ２０、ウシＰＨ２０および可溶性ヒトＰＨ２０から選択され、可溶性ヒトＰＨ２０がグリコシルホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)アンカー結合配列の全部または一部を欠くＣ末端切断型である、請求項１〜４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
ヒアルロニダーゼが配列番号４〜９、４７〜４８、２３４〜２５４、および２６７〜２７３のいずれかに示すアミノ酸配列、または配列番号４〜９、４７〜４８、２３４〜２５４、および２６７〜２７３のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を有するＰＨ２０ポリペプチドである、請求項１〜４５のいずれか記載の組成物。
【請求項４７】
ヒアルロニダーゼが配列番号４〜９のいずれかに示すアミノ酸配列を含むＣ末端切断型ＰＨ２０である、請求項１〜４６のいずれか記載の組成物。
【請求項４８】
さらに速効性のインスリンを含む、請求項３２〜４７のいずれか記載の組成物。
【請求項４９】
Ｌｙｓ−Ｌｙｓの濃度が３０mM〜１２０mM、５０mM〜１０５mMまたは８０mM〜１００mM(両端値を含む)である、請求項３２〜４８のいずれか記載の組成物。
【請求項５０】
速効性のインスリンがレギュラーインスリンまたはインスリン類似体である、請求項４８または４９記載の組成物。
【請求項５１】
速効性のインスリンがレギュラーインスリンであり、該レギュラーインスリンがヒトインスリンまたはブタインスリンである、請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
速効性のインスリンがインスリン類似体であり、該インスリン類似体がインスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンから選択される、請求項５０記載の組成物。
【請求項５３】
インスリン類似体が配列番号１０３に示すアミノ酸配列を有するＡ鎖および配列番号１４７〜１４９のいずれかに示すアミノ酸配列を有するＢ鎖を有するインスリンから選択される、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
速効性のインスリンの量が１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL、２０Ｕ／mL〜５００Ｕ／mL、５０Ｕ／mL〜３００Ｕ／mLまたは２００Ｕ／mL〜８００Ｕ／mL(両端値を含む)である、請求項４８〜５３のいずれか記載の組成物。
【請求項５５】
組成物のｐＨが６.８〜７.４であり；
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼ；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリングルリジンである速効性のインスリン類似体；
５０mM〜１０５mM(両端値を含む)の濃度のＬｙｓ−Ｌｙｓ；
１００mM未満の濃度のＮａＣｌ；
０.０００５％〜０.００５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポリソルベート２０である界面活性剤；
５mM〜２０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；および
０.１％〜０.２５％の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のフェノールおよび０.０５％〜０.２％の％ｗ／ｖのｍ−クレゾールを含む防腐剤(複数も可)を含む、
請求項５０〜５４のいずれか記載の組成物。
【請求項５６】
組成物のｐＨが６.８〜７.４であり；
１００Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のＰＨ２０であるヒアルロニダーゼ；
１０Ｕ／mL〜１０００Ｕ／mL(両端値を含む)の量のインスリンアスパルトまたはインスリンリスプロである速効性のインスリン類似体；
８０mM〜１００mM(両端値を含む)の濃度のＬｙｓ−Ｌｙｓ；
３０mM未満の濃度のＮａＣｌ；
０.０００５％〜０.００５％(両端値を含む)の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のポリソルベート２０である界面活性剤；
５mM〜２０mM(両端値を含む)の濃度のメチオニン；および
０.１％〜０.２５％の重量濃度(ｗ／ｖ)のパーセンテージ(％)のフェノールおよび０.０５％〜０.２％の％ｗ／ｖのｍ−クレゾールを含む防腐剤(複数も可)を含む、
請求項５０〜５４のいずれか記載の組成物。
【請求項５７】
組成物の容積が０.５mL〜５０mL(両端値を含む)である、請求項１〜５６のいずれか記載の組成物。
【請求項５８】
バイアル、シリンジ、ペン、ポンプ用保存室または閉鎖ループ系を使用した送達用に製剤されている、請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項５９】
連続的皮下インスリン注入を使用する送達のために製剤される、請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項６０】
請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物を含む、シリンジまたはバイアル。
【請求項６１】
請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物を含む、閉鎖ループ系。
【請求項６２】
請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物を含む、インスリンポンプ。
【請求項６３】
請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物を含む、インスリンペン。
【請求項６４】
糖尿病の処置に使用するためのまたは対象における血糖値のコントロールに使用するための、請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物。
【請求項６５】
糖尿病の処置または対象における血糖値のコントロールのための医薬の製造における、請求項１〜３１または４８〜５６のいずれか記載の安定な配合剤組成物の使用。
【請求項６６】
糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠性糖尿病から選択される、請求項６４記載の使用のための安定な配合剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
ここで使用する防腐剤の抗微生物または抗菌有効量は、保存または使用により混入し得るサンプル中の微生物を死滅させるまたは繁殖を阻害する防腐剤の量を言う。例えば、多数回投与容器について、抗微生物有効量の防腐剤は、単回量の繰り返し吸引により混入し得る微生物の増殖を阻害し得る。ＵＳＰおよびＥＰ(ＥＰＡおよびＥＰＢ)は、防腐剤有効性を規定し、厳しさが異なる抗菌性条件がある。例えば、防腐剤の抗菌有効量は、抗菌防腐剤有効性試験(ＡＰＥＴ)において、接種７日間後に細菌性微生物の少なくとも１.０log１０単位減少が起こる量である。特定の例において、防腐剤の抗菌有効量は、接種７日間後に細菌性微生物の少なくとも１.０log１０単位減少が起こる、接種１４日間後に細菌性微生物の少なくとも３.０log１０単位減少が起こる、少なくとも接種後２８日間細菌性微生物のさらなる増殖がない、および少なくとも接種後７日間真菌性微生物の増殖がないような量である。さらなる例において、防腐剤の抗菌有効量は、接種後２８日間細菌性微生物のさらなる増殖がない、接種後１４日間で真菌性微生物が少なくとも１.０log１０単位減少する、接種７日間後に細菌性微生物の少なくとも３.０log１０単位減少が起こる、少なくとも接種後２８日間細菌性微生物のさらなる増殖がない、接種１４日間後に細菌性微生物の少なくとも１.０log１０単位減少が起こる、および少なくとも接種後２８日間真菌性微生物のさらなる増殖がないような量である。さらなる例において、防腐剤の抗菌有効量は、接種後６時間で細菌性微生物が少なくとも２.０log１０単位減少する、接種２４時間後細菌性微生物が少なくとも３.０log１０単位減少する、接種後２８日間細菌性微生物の回収がない、接種後７日間で真菌性微生物が少なくとも２.０log１０単位減少する、および少なくとも接種２８日間真菌性微生物のさらなる増殖がないような量である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２６】
結果を下記表５１に示す。評価は、ＮａＣｌと比較した半定量的であった。大部分の試験した化合物はインスリンの溶解度に効果がなく、残りはインスリン溶解性を低下させた。先のデータ(実施例８〜９)は、溶液中のタンパク質の荷電に影響する可能性のある２つの条件であるｐＨおよび塩がインスリンの溶解度に影響することを示した。本スクリーニングでは、二価カチオン含有分子または化合物(Ｍｇ２＋(塩化マグネシウム)およびＳＯ４２−(硫酸ナトリウム)およびＬｙｓ−Ｌｙｓ)がインスリンの多量の沈殿をもたらした。電荷反発機構がインスリン分子の互いの相互作用を維持するために需要であるように見える。Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、塩化マグネシウムおよびヒアルロン酸オリゴマー類(ＨＡ、４〜１６量体)がＮａＣｌよりもｒＨｕＰＨ２０を安定化させる分子として同定された。Ｌｙｓ−Ｌｙｓおよび塩化マグネシウムのいずれもインスリン溶解度を低下させるとの事実とのために、これらの分子は高濃度で価値ある安定化剤とは考えられなかった。Ｌｙｓ−Ｌｙｓの濃度を下げると、そのインスリン溶解度に対する影響が得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４０】
研究は、ＤＯＥソフトウェアパッケージDesign-Expert(登録商標)7.1. (StatEase, Minneapolis, MN)に基づいた。実験に使用したＨｅｐｅｓ濃度、ＮａＣｌ濃度およびｐＨの範囲および中点を下記表５７に記載する。本実験を行うために、５反復中心点を伴い、計１３種の製剤をソフトウェアが作製した無作為配列に基づき作製した。各サンプルは１００μg／mLのｒＨｕＰＨ２０(ヒスチジン／ＨＣｌ中１０mg／mL溶液、ｐＨ６.５、１３０mMのＮａＣｌ)、０.２０％メチルパラベン(Fluka, Cat. No. 85265)および０.０２５％プロピルパラベン(American Custom Chemicals, San Diego, Cat. No. CHEM-19713)と、下記表５８に示す種々の濃度のＨｅｐｅｓ(Calbiochem, Cat No. 391338)およびＮａＣｌ(ＥＭＤ, SX0418-1)およびｐＨを含んだ。ｐＨを１.０ＮのＮａＯＨまたはＨＣｌを使用して調節した。溶液をゴム栓(Wheaton, Cat. No. 224100-072)を有する２mLの１型ガラスバイアル(Wheaton, Cat. No. 223683)に等分し、アルミナキャップで蓋し、製剤あたり２バイアルとした。サンプルを３５℃に温度設定したインキュベータに入れた。１セットのバイアルを、Titerプレートシェーカー(LabLine)を使用して６００rpmで３日間撹拌した(３５＋ａｇ)。他セットのバイアルは撹拌せずに３５℃で５日間維持した。サンプルをインキュベーション期間後試験した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８６】
１ヶ月目で示されるとおり、ｒＨｕＰＨ２０は２５±２℃と比較して３０±２℃で維持される全製剤で不安定であり、全てのＡ(市販防腐剤)およびＢ(ＥＰ−Ｂ防腐剤)製剤はｒＨｕＰＨ２０活性目標仕様を、３０℃で２ヶ月目までに下回った。ＵＳＰ製剤は２ヶ月目まで、３０℃で正確に許容されるｒＨｕＰＨ２０活性(３７５Ｕ／mL)を維持したが、１ヶ月目時点(３３４Ｕ／mL)で仕様より低くなった。これは、ｒＨｕＰＨ２０活性アッセイの固有の変動またはサンプル変動による可能性があるが、３０℃での一般的安定性減少傾向はなお証明される。インスリンリスプロは目標仕様内で、２ヶ月目、全製剤で３０℃で安定であったが、ＲＰ−ＨＰＬＣによるパーセント純度および回収ならびにパーセント非変性ＳＥＣによる純度により顕著な減少傾向があった。