【手続補正書】
【提出日】平成27年1月8日(2015.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片を含む、対象における移植された生物材料の拒絶を阻害するまたは生物材料の生存を延長させるための薬剤。
【請求項２】
以下の段階を含む方法において用いられる、請求項１記載の薬剤：
（i）移植可能な組成物を作製するために、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片を、移植される生物材料に接触させる段階、および
（ii）移植可能な組成物を対象における所望の位置に植え込む段階。
【請求項３】
以下の段階を含む方法において用いられる、請求項１記載の薬剤：
（i）移植可能な組成物を作製するために、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片を、移植される生物材料に接触させる段階；
（ii）移植可能な組成物を対象における所望の位置に植え込む段階；および
（iii）対象における移植片の拒絶を防止するために十分なまたは移植された生物材料の生存を延長させるために十分な量で、TLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片の1つまたは複数の追加の用量を対象に投与する段階。
【請求項４】
対象における移植片の拒絶を防止するために十分なまたは移植された生物材料の生存を延長させるために十分な量で、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片の1つまたは複数の用量を対象に投与するように用いられる、請求項１記載の薬剤。
【請求項５】
対象がヒトである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項６】
TLR4ポリペプチドがヒトTLR4ポリペプチドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項７】
移植される生物材料が、1つもしくは複数の細胞もしくは細胞タイプ、1つもしくは複数の組織もしくは組織タイプ、または臓器もしくはその一部である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項８】
移植される生物材料が、同種異系生物材料である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項９】
移植される生物材料が膵島細胞である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１０】
膵島細胞が同種異系膵島細胞である、請求項9記載の薬剤。
【請求項１１】
移植される生物材料が、腎臓、膵臓、肝臓、もしくは腸管であるか、またはそれらに由来する、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１２】
段階（i）および（iii）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片が、同じ抗体または免疫活性断片である、請求項3記載の薬剤。
【請求項１３】
段階（i）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片と、段階（iii）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片が、異なる抗体または免疫活性断片である、請求項3記載の薬剤。
【請求項１４】
TLR4に特異的に結合する抗体または免疫活性断片が、段階（iii）において1つまたは複数の追加の作用物質と併用して投与される、請求項3記載の薬剤。
【請求項１５】
TLR4に特異的に結合する抗体または免疫活性断片が、1つまたは複数の追加の作用物質と併用して投与される、請求項4記載の薬剤。
【請求項１６】
1つまたは複数の追加の作用物質が1つまたは複数の免疫抑制剤である、請求項14または請求項15記載の薬剤。
【請求項１７】
1つまたは複数の追加の作用物質が、メトトレキサート、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブから選択される、請求項14または請求項15記載の薬剤。
【請求項１８】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片がモノクローナル抗体である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項１９】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、マウス、キメラ、ヒト化、完全なヒトのモノクローナル抗体、ドメイン抗体、単鎖、Fab、Fab'、またはF(ab')2断片、scFv、またはFab発現ライブラリである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項２０】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、
2014505056.tif 000001
のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域1（VH CDR1）；
2014505056.tif 000002
のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域；および
2014505056.tif 000003
のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域；
2014505056.tif 000004
のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域1（VL CDR1）；
2014505056.tif 000005
のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域；および
2014505056.tif 000006
のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項２１】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、重鎖可変アミノ酸配列
2014505056.tif 000007
および軽鎖可変アミノ酸配列
2014505056.tif 000008
をさらに含む、請求項20記載の薬剤。
【請求項２２】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、重鎖アミノ酸配列
2014505056.tif 000009
および軽鎖アミノ酸配列
2014505056.tif 000010
をさらに含む、請求項20記載の薬剤。
【請求項２３】
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、HTA125であるか、またはヒトTLR4に結合する別の市販の抗体である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【請求項２４】
抗体またはその免疫活性断片が、SEQ ID NO:11の289番目と375番目の残基のあいだのヒトTLR4上の1つまたは複数のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明に従う薬学的組成物は、本発明の抗体と担体とを含むことができる。これらの薬学的組成物を、たとえば診断キットなどのキットに含めることができる。
[本発明1001]
以下の段階を含む、対象における移植された生物材料の拒絶を阻害するまたは生物材料の生存を延長させる方法：
（i）移植可能な組成物を作製するために、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片を、移植される生物材料に接触させる段階、および
（ii）移植可能な組成物を対象における所望の位置に植え込む段階。
[本発明1002]
以下の段階を含む、対象における移植された生物材料の拒絶を阻害するまたは生物材料の生存を延長させる方法：
（i）移植可能な組成物を作製するために、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片を、移植される生物材料に接触させる段階；
（ii）移植可能な組成物を対象における所望の位置に植え込む段階；および
（iii）対象における移植片の拒絶を防止するために十分なまたは移植された生物材料の生存を延長させるために十分な量で、TLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片の1つまたは複数の追加の用量を対象に投与する段階。
[本発明1003]
対象における移植片の拒絶を防止するために十分なまたは移植された生物材料の生存を延長させるために十分な量で、Toll様受容体4（TLR4）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片の1つまたは複数の用量を対象に投与する段階を含む、生物材料の移植を受けたまたは受ける予定の対象を処置する方法。
[本発明1004]
対象がヒトである、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1005]
TLR4ポリペプチドがヒトTLR4ポリペプチドである、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1006]
移植される生物材料が、1つもしくは複数の細胞もしくは細胞タイプ、1つもしくは複数の組織もしくは組織タイプ、または臓器もしくはその一部である、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1007]
移植される生物材料が、同種異系生物材料である、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1008]
移植される生物材料が膵島細胞である、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1009]
膵島細胞が同種異系膵島細胞である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
移植される生物材料が、腎臓、膵臓、肝臓、もしくは腸管であるか、またはそれらに由来する、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1011]
段階（i）および（iii）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片が、同じ抗体または免疫活性断片である、本発明1002の方法。
[本発明1012]
段階（i）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片と、段階（iii）におけるTLR4に特異的に結合する抗体またはその免疫活性断片が、異なる抗体または免疫活性断片である、本発明1002の方法。
[本発明1013]
TLR4に特異的に結合する抗体または免疫活性断片が、段階（iii）において1つまたは複数の追加の作用物質と併用して投与される、本発明1002の方法。
[本発明1014]
TLR4に特異的に結合する抗体または免疫活性断片が、1つまたは複数の追加の作用物質と併用して投与される、本発明1003の方法。
[本発明1015]
1つまたは複数の追加の作用物質が1つまたは複数の免疫抑制剤である、本発明1013または本発明1014の方法。
[本発明1016]
1つまたは複数の追加の作用物質が、メトトレキサート、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブから選択される、本発明1013または本発明1014の方法。
[本発明1017]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片がモノクローナル抗体である、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1018]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、マウス、キメラ、ヒト化、完全なヒトのモノクローナル抗体、ドメイン抗体、単鎖、Fab、Fab'、またはF(ab')2断片、scFv、またはFab発現ライブラリである、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1019]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、
2014505056.tif 000011
のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域1（VH CDR1）；
2014505056.tif 000012
のアミノ酸配列を含むVH CDR2領域；および
2014505056.tif 000013
のアミノ酸配列を含むVH CDR3領域；
2014505056.tif 000014
のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域1（VL CDR1）；
2014505056.tif 000015
のアミノ酸配列を含むVL CDR2領域；および
2014505056.tif 000016
のアミノ酸配列を含むVL CDR3領域を含む、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1020]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、重鎖可変アミノ酸配列
2014505056.tif 000017
および軽鎖可変アミノ酸配列
2014505056.tif 000018
をさらに含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、重鎖アミノ酸配列
2014505056.tif 000019
および軽鎖アミノ酸配列
2014505056.tif 000020
をさらに含む、本発明1019の方法。
[本発明1022]
TLR4に結合する抗体またはその免疫活性断片が、HTA125であるか、またはヒトTLR4に結合する別の市販の抗体である、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。
[本発明1023]
抗体またはその免疫活性断片が、SEQ ID NO:11の289番目と375番目の残基のあいだのヒトTLR4上の1つまたは複数のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する、本発明1001、本発明1002、または本発明1003の方法。