【手続補正書】
【提出日】平成27年7月29日(2015.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
前記ＣＤＲが配列番号７の３つの軽鎖ＣＤＲと、配列番号８の３つの重鎖ＣＤＲとを含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントがＢ７−Ｈ４に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記３つの軽鎖ＣＤＲが、配列番号７のアミノ酸２４〜３８を含む第１の軽鎖ＣＤＲと、配列番号７のアミノ酸５４〜６０を含む第２の軽鎖ＣＤＲと、配列番号７のアミノ酸９３〜１００を含む第３の軽鎖ＣＤＲとを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
前記３つの重鎖ＣＤＲが、配列番号８のアミノ酸２６〜３５を含む第１の重鎖ＣＤＲと、配列番号８のアミノ酸５０〜６６を含む第２の重鎖ＣＤＲと、配列番号８のアミノ酸９９〜１０７を含む第３の重鎖ＣＤＲとを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
（Ｉ）    細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合する；
（ＩＩ）  内因性濃度で生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合する；
（ＩＩＩ）生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合し、Ｂ７−Ｈ４とその細胞受容体との間の結合を調節する；
（ＩＶ）  生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合し、腫瘍関連マクロファージによる免疫抑制を阻害する；
（Ｖ）    生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合し、腫瘍関連マクロファージの活性を調節する；
（ＶＩ）  生腫瘍細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合し、腫瘍による抑制を阻害する；または
（ＶＩＩ）生腫瘍細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に結合し、腫瘍特異的細胞溶解を引き起こす
請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）に由来する１つまたは複数の定常ドメインを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、前記定常ドメインはヒト定常ドメインであり、好ましくは、前記ヒト定常ドメインはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭドメインである、抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントはＩｇＧ１抗体であるかまたはＡＤＣＣ活性を有し、直接的な腫瘍殺傷活性を発揮する、および／または、ＴＡＭもしくは腫瘍による抑制を阻害することができる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能に標識されるか、あるいは、コンジュゲートされたトキシン、薬剤、受容体、酵素、受容体リガンドを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または１本鎖抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
前記抗体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
免疫反応の増強における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌または感染性疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
疾患、障害または感染症を検出または診断するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここで、
（ａ）被検体の細胞中または組織試料中のＢ７−Ｈ４ポリペプチドのレベルが決定され、（ｂ）前記Ｂ７−Ｈ４のレベルが対照レベルと比較される
ことを特徴とし、前記対照レベルと比較した前記細胞または組織中のＢ７−Ｈ４のレベルの上昇または低下から、前記疾患、障害または感染症が示唆される、組成物。
【請求項１６】
Ｂ７−Ｈ４の増加と関連する癌の進行をモニタリングするための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここで、
（ａ）最初の時点およびその後の時点において取得された被検体の細胞中または組織試料中のＢ７−Ｈ４ポリペプチドのレベルが決定され、
（ｂ）前記最初の時点およびその後の時点における前記被検体の前記細胞または前記組織試料中の前記Ｂ７−Ｈ４のレベルが比較される
ことを特徴とし、前記最初の時点と比較した前記その後の時点におけるＢ７−Ｈ４のレベルの上昇から前記癌の進行が示唆される、組成物。
【請求項１７】
癌の処置に対する反応をモニタリングするための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここで、
（ａ）処置の前および処置の後の被検体の細胞中または組織試料中のＢ７−Ｈ４ポリペプチドのレベルが決定され、
（ｂ）経時的なＢ７−Ｈ４のレベルが比較される
ことを特徴とし、処置前のＢ７−Ｈ４のレベルと比較した処置後のＢ７−Ｈ４のレベルの低下から前記処置に対する反応が示唆される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本発明はさらに、被検体の細胞についてヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントを含む分子に結合するその能力をアッセイすることを含む、被検体の疾患（特に癌、またはＴ細胞の数もしくは健康に影響を与える疾患）を診断するための方法、好ましくはそうしたＢ７−Ｈ４結合分子が生細胞の表面に配置されたＢ７−Ｈ４に結合することができる実施形態、および／または、そうしたＢ７−Ｈ４結合分子が内因性濃度のＢ７−Ｈ４に結合することができる実施形態を対象とし、特にその方法は被検体の疾患の存在を診断するための細胞学的アッセイである、実施形態に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
抗体の抗原結合フラグメントを含む分子であって、ヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合する分子。
（項目２）
前記分子は、
（Ｉ）    細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合する；
（ＩＩ）  内因性濃度で生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合する；
（ＩＩＩ）生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合し、Ｂ７−Ｈ４とその細胞受容体との間の結合を調節する；
（ＩＶ）  生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合し、腫瘍関連マクロファージによる免疫抑制を阻害する；
（Ｖ）    生細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合し、腫瘍関連マクロファージの活性を調節する；
（ＶＩ）  生腫瘍細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合し、腫瘍による抑制を阻害する；または
（ＶＩＩ）生腫瘍細胞の表面に配置されたヒトＢ７−Ｈ４に免疫特異的に結合し、腫瘍特異的細胞溶解を引き起こす
項目１に記載の分子。
（項目３）
前記分子は、検出可能に標識されるか、あるいは、コンジュゲートされたトキシン、薬剤、受容体、酵素、受容体リガンドを含む、項目１〜２のいずれか一項に記載の分子。
（項目４）
前記分子は前記細胞内に移行し、前記細胞の死を媒介することができる、項目２〜３のいずれか一項に記載の分子。
（項目５）
前記生細胞は、腫瘍細胞、病原体感染細胞またはマクロファージである、項目２〜４のいずれか一項に記載の分子。
（項目６）
前記分子は抗体であり、前記抗体は、
（Ｉ）  モノクローナル抗体、ヒト抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体；または
（ＩＩ）二重特異性抗体、三重特異性抗体もしくは多重特異性抗体
である、項目１に記載の分子。
（項目７）
前記分子はＩｇＧ１抗体であるかまたはＡＤＣＣ活性を有し、直接的な腫瘍殺傷活性を発揮する、および／または、ＴＡＭもしくは腫瘍による抑制を阻害することができる、項目１〜６のいずれか一項に記載の分子。
（項目８）
前記分子は、Ｂ７−Ｈ４および同じ細胞上の別の分子に結合することができる二重特異性抗体、三重特異性抗体または多重特異性抗体である、項目６に記載の分子。
（項目９）
前記抗原結合フラグメントは６つのＣＤＲを含み、
（Ｉ）前記６つのＣＤＲは抗Ｂ７−Ｈ４抗体、すなわち２Ｄ１、２Ｅ１１および２Ｈ９のＣＤＲの少なくとも１つのコンセンサスＣＤＲを含み、残りすべてのＣＤＲは、
（Ａ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｄ１の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ；
（Ｂ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｅ１１の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ；または
（Ｃ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｈ９の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ；
から選択される
あるいは
（ＩＩ）前記６つのＣＤＲは、
（Ａ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｄ１の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ；
（Ｂ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｅ１１の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ；または
（Ｃ）抗Ｂ７−Ｈ４抗体２Ｈ９の３つの軽鎖ＣＤＲおよび３つの重鎖ＣＤＲ
である、項目１〜８のいずれか一項に記載の分子。
（項目１０）
治療上有効な量または予防上有効な量の項目１〜９のいずれか一項に記載の分子、および生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み、前記分子はＢ７−Ｈ４による抑制を拮抗して免疫反応を強化する、癌または感染症の処置のための医薬組成物。
（項目１１）
治療上有効な量または予防上有効な量の項目１〜９のいずれか一項に記載の分子、および生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含み、前記分子はＢ７−Ｈ４による抑制を促進して免疫反応を下方調節する、炎症の処置のための医薬組成物。
（項目１２）
癌または感染症の症状を示している被検体の癌または感染症の処置のための、または前記症状を示す前の被検体の癌または感染症の予防のための、項目１０に記載の医薬組成物の使用。
（項目１３）
前記炎症の症状を示している被検体の炎症の処置のための、または前記症状を示す前の被検体の炎症の予防のための、項目１１に記載の医薬組成物の使用。
（項目１４）
慢性ウイルス性疾患の処置のための前記組成物および前記使用は前記慢性ウイルス性疾患の処置である、項目１０に記載の医薬組成物または項目９に記載のその使用。
（項目１５）
自己免疫疾患、移植片対宿主病、宿主対移植片病または移植拒絶反応の処置のための前記組成物、および前記使用は、前記自己免疫疾患、移植片対宿主病、宿主対移植片病または移植拒絶反応の処置である、項目１１に記載の医薬組成物または項目１０に記載のその使用。
（項目１６）
被検体の疾患の存在を診断するための細胞学的アッセイにおける項目１〜９に記載のいずれか一項に記載の分子の使用であって、前記細胞学的アッセイは、前記被検体の細胞について前記分子に結合するその能力をアッセイすることを含む、使用。
（項目１７）
前記疾患は、癌またはＴ細胞の数もしくは健康に影響を与える疾患である、項目１６に記載の使用。
（項目１８）
抗癌剤を用いた腫瘍の処置に対する適合性を判定するための項目１〜９のいずれか１項に記載の分子の使用であって、前記腫瘍の腫瘍関連マクロファージの有効濃度または実際の濃度を判定することを含む、使用。
（項目１９）
前記抗癌剤の用量または前記抗癌剤による前記処置は、前記腫瘍関連マクロファージの前記判定された有効濃度または実際の濃度に基づき設定または調整される、項目１８に記載の使用。
（項目２０）
Ｂ７−Ｈ４発現腫瘍関連マクロファージの有効濃度の上昇を示すことが認められた患者の癌の処置における、治療上有効な量の項目１０に記載の医薬組成物の使用。
（項目２１）
前記腫瘍または前記癌の前記処置は、化学療法、ホルモン療法、生物療法、免疫療法、放射線療法または手術をさらに含む、項目１２、１８または２０のいずれか一項に記載の使用。