【事件の表示】
　特許第２９２５０３４号「勃起不能の治療のためのピラゾロピリミジノン類」の請求項１〜６に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９２５０３４号の請求項１及び２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本件特許第２９２５０３４号に係る発明は、平成６年５月１３日に国際特許特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０、優先権主張１９９３年６月９日、英国）され、平成１１年５月７日に特許権の設定の登録がされた後、水野昭宣により特許異議の申立てがされ、当審による取消理由通知の意見書提出の指定期間内である平成１５年４月１８日に、明細書の訂正請求がされた。
　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
訂正事項ａ
　登録時の特許請求の範囲の請求項１の
「【請求項1】下式(I)の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物：
 （式中、・・・・省略・・・・。　）　」
 に、登録時の請求項５の
「【請求項5】式（Ｉ）の化合物が下記のものから選ばれる、請求項４記載の組成物；
5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-(5-モルホリノアセチルフェニル-2-n-プロポキシフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-アリルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-プロピル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]-2-n-プロポキシフェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；及び
5-[2-エトキシ-5-(1-メチル-2-イミダゾリル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン。」
の内容を挿入して、
「【請求項1】下式：
  5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-(5-モルホリノアセチルフェニル-2-n-プロポキシフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-アリルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-プロピル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]-2-n-プロポキシフェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；及び
5-[2-エトキシ-5-(1-メチル-2-イミダゾリル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物。」
と訂正する。
　
訂正事項ｂ
　請求項２〜５を削除する。
　
訂正事項ｃ
　登録時の請求項６を請求項２として、
「【請求項２】経口投与組成物である、請求項1の組成物。」
に訂正する。
　
（２）訂正の適否
　訂正事項ａ及び訂正事項ｃは、式（Ｉ）の化合物を登録時の請求項５に具体的に記載された特定の化合物に限定することを内容とする訂正であり、訂正事項ｂは請求項２〜５を削除する訂正であるので、いずれも特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。
　そして、上記訂正事項は、いずれも願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内の訂正であり、また、特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもないから、特許法第１２０条の４第２項ただし書き並びに同法第１２０条の４第３項で準用する同法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するものであるので、訂正を認める。　　
　　
３．特許異議の申立てについての判断
（１）異議申立の概要
　異議申立人は、甲第１〜８号証を提出し、本件特許の請求項１〜６に係る発明は、以下のａ及びｂに該当するので、特許法第１１３条第１項第２号及び第４号の規定により取り消すべきものである旨を主張する。
　ａ．請求項１〜６に係る発明は、甲第１〜６号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものであるので、本件請求項１〜６に係る特許は特許法第２９条の規定に違反してされたものである。
　ｂ．本件明細書には、請求項１〜６に係る発明について、発明の詳細な説明に記載されているとはいえないし、当業者が容易に実施できる程度に記載されているともいえないので、本件請求項１〜６に係る特許は特許法第３６条に規定する要件を満足しない出願についてされたものである。
　
（２）本件発明　
　上記２．に示したように本件訂正は認められるから、本件特許の請求項１及び２に係る発明は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
【請求項1】下式：
  5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-(5-モルホリノアセチルフェニル-2-n-プロポキシフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-アリルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-プロピル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]フェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]-2-n-プロポキシフェニル}-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；及び
5-[2-エトキシ-5-(1-メチル-2-イミダゾリル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物。　
【請求項２】経口投与組成物である、請求項1の組成物。
　
（３）甲第１〜６号証及びその記載
　異議申立人が提出した甲第１〜６号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。　
　
甲第１号証：Drug News and Perspectives, 6(3), p150-156(1993)
（PDE-V阻害剤であるZaprinastが人海綿体の条片を単独で弛緩させ，NOにより引き起こされる弛緩を増強すること、PDE-V阻害剤の可能な治療用途としてインポテンスが含まれ得ること、及びPDE-V阻害剤は高いグアニレートシクラーゼ活性を持つ組織で最大の効果をもつであろうことが記載されている。）　　
　
甲第２号証：Int. J. Impotence Res., 4, Suppl. 2, p11
（ヒトの陰茎海綿体に三種の異なるPDEアイソザイムが存在すること、選択的PDE阻害剤（Quazinone,Rolipram及びZaprinast）があらかあじめ収縮させたヒトの陰茎海綿体組織細片を弛緩させたこと、及びＰＤＶ阻害剤が勃起機能不全の治療に有用な薬剤となる可能性があることが記載されている。）
　
甲第３号証：J. Urolgy, 149(4), 285A, (1993, April）
（ヒト由来の海綿体組織の分画中に３種類のPDEアイソザイム、すなわちＰDE-III,PDE-IV,PDE-V（cGMP特異的）を見出したこと、及び著者等の知見は海綿体平滑筋の緊張の低下にサイクリックヌクレオチド代謝が関与することを示唆し、勃起機能不全の治療における選択的PDE阻害剤の可能性を開くものであることが記載されている。）
　
甲第４号証：J. Urol. 147  4 Suppl 454A 1992
（犬におけるインビボデータは先のウサギとヒトにおけるインビトロの結果を確かめるものであり、海綿体平滑筋の弛緩およびペニスの勃起はNOとcGMPにより媒介されるという仮説をサポートするものであること、及びこれらのデータはインポテンスと持続勃起症との両方に対する薬物療法の新しい形式を示唆するものであることが記載されている。）
　
甲第５号証：欧州特許出願公開第０４６３７５６号明細書
（式（Ｉ）の化合物、それらを含有する医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物がcGMP PDEの強力な選択的阻害剤であることが記載されている。）
　
甲第６号証：欧州特許出願公開第０５２６００４号明細書
（式（Ｉ）の化合物、それらを含有する医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物がcGMP PDEの強力かつ高選択性の阻害剤であることが記載されている。）
　
（４）判断
（４−１）特許法第２９条第２項について
ａ．請求項１に係る発明について
　訂正された請求項１に係る発明は、９個の具体的な化合物を有効成分とするヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物に関するものである。これらの化合物は、本発明の特別に好ましい個々の化合物として、特許公報５頁右欄３１行〜左欄１７行に記載されたものであって、いずれも1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン誘導体であり、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジンの５−位には、２−位及び５−位に類似した置換基を持つフェニル基を有している点でも共通した、極めて類似した化学構造を有する化合物である。
　そして、これらの化合物については、ボランティアへの投与及び患者での検討が行われたことが記載されており、そのうち１種については勃起不能男性の陰茎勃起を誘発することが確認されたことも記載されている。
　これに対して、甲第１〜４号証には、これらの化合物のいずれについても記載も示唆もなされていない。また、甲第５及び６号証は、これらの化合物を含む広範な化合物が記載されているが、これらの化合物がヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物として使用できることについては記載も示唆もされていない。そして、甲第１〜４号証の記載を参酌しても、甲第５及び６号証に記載された広範な化合物の中で、請求項１に記載された具体的化合物が、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物として特に有効であることを、当業者が容易に想到し得るとはいえない。
　したがって、本件特許の請求項１に係る発明は、異議申立人が提出した甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明できたものではない。
　
ｂ．請求項２に係る発明について
　請求項２に係る発明は、請求項１に係る発明の医薬組成物の投与方法を経口投与に限定するものであり、上記と同様の理由により、当業者が容易に発明できたとすることができない。
　
（４−２）特許法第３６条について
ａ．上記（４−１）ａ．で述べたように訂正された請求項１に係る発明は、極めて類似した化学構造を有する９個の具体的な化合物を有効成分とするヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物に関するものである。そして、これらの化合物については、ボランティアへの投与及び患者での検討が行われたことが記載されており、そのうち１種については勃起不能男性の陰茎勃起を誘発することが確認されたことも記載されており、本件発明の医薬用途の確認が単にcGMP PDE阻害剤であることのみを根拠とするのでも、in vitroでのcGMP PDE阻害剤活性試験結果のみを根拠とするものでもない。
　したがって、ボランティアへの投与及び患者での検討がされ、その結果についても記載されている請求項１に記載された化合物については、明細書に本件発明に係る医薬用途に有効であることが当業者に理解できる程度に記載されている。
ｂ．また、特別に好ましい個々の化合物とされる請求項１に記載された化合物については、上述したボランティアへの投与及び患者での検討とその結果の記載に加えて、ラット及びイヌについてそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの慢性ｐ．ｏ．投与で中毒作用を示さなかったこと、その１種はＰＤＥＶ酵素に対してIC50で、PDEII酵素及びPDEIII酵素についてはそれぞれIC50が１００μＭ以上及び３４μＭを示したことが記載されている。さらに、本件明細書には、典型的な男性についての好ましい投与処方として５〜７５ｍｇの化合物を毎日３回経口投与することも記載されている。
　そして、上述したように、請求項１に記載された化合物は、相互に極めて構造が類似した化合物であることを考慮すると、本件明細書には、これらの化合物に係る本件医薬用途発明について、当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されているということができる。
　
　したがって、本件特許明細書に記載不備があり、特許法第３６条に規定する要件を満たしていないとの主張は採用できない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件の請求項１及び２に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年６月３日（２００３．６．３）
【訂正の要旨】
　登録時の請求項１に請求項５の内容を挿入する訂正を行う。
　登録時の請求項２〜５を削除する。
　登録時の請求項６を請求項２に訂正する。
（５４）【発明の名称】
勃起不能の治療ためのピラゾロピリミジノン類
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　下式：
　５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
　５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物。
　【請求項２】　経口投与組成物である、請求項１の組成物。
【発明の詳細な説明】
　この発明は、勃起不能の治療のための一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの使用に関する。
　勃起不能とは、文字通り、雄性における性交能力の欠如と定義することができ、陰茎勃起又は射精又はその両方を達成できないことを包含する。より具体的には、勃起不能又は勃起機能不全を、性交に十分な勃起を得ること又は持続することができないことと定義することができる。その有病率は、５０歳までの男性人口の２〜７％で、これは年齢と共に増加しており、５５〜８０歳では１８〜７５％であると報告されている。例えば、米国だけをとっても、−千万人の勃起不能男性がいると見積もられており、その大多数は心因性というよりはむしろ器質性の問題からのものである。
　ヒトにおける十分に管理された臨床試験の報告は殆どなく、しかも経口投与薬品の効能は低い。多くの種類の薬品で陰茎勃起を誘発することが示されているが、それらは陰茎の中に直接に、例えば、尿道内又は海綿体内（ｉ．ｃ．）に注射した後に効果がでるに過ぎず、しかも勃起機能不全用には承認されていない。今日の医学的治療は、血管作用性物質のｉ．ｃ．注射を基礎としており、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、パパベリン及びプロスタグランジンＥ１で単独で又はそれらの組み合わせのいずれかで良好な結果が報告されているが、これら薬品の幾つかをｉ．ｃ．投与すると、陰茎の痛み、陰茎強直及び線維増多が伴う。カリウム通路開放物質（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ）（ＫＣＯ）及び血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）もｉ．ｃ．で活性であることが示されているが、コスト及び安定性の問題が後者の開発を制限している。ｉ．ｃ．ルートに代わるものは、陰茎に適用される三硝酸グリセリル（ＧＴＮ）パッチ剤の使用である。これは、有効であることが示されているが患者及びパートナーの双方に副作用をもたらす。
　薬学的介入に代わる一般的なものとして、勃起の達成を補助するために種々の陰茎人工装具が用いられている。短期間成功率は良好であるが、特に糖尿病男性において感染及び虚血の問題がこのタイプの処置を第一線の治療法というよりむしろ最後の選択にしている。
　本発明の化合物は、それらの環状アデノシン３’，５’−モノリン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ　ＰＤＥ）の阻害とは対照的に、環状グアノシン３’，５−モノリン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ　ＰＤＥ）の強力な阻害物質である。この選択的な酵素阻害性が高いｃＧＭＰレベルをもたらし、それがＥＰ−Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４において前記化合物について既に開示された用途、即ち、安定性、不安定性及び変種（プリンズメタル型）アンギーナ、高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全、アテローム硬化症、血管開存性が減少した状態、例えば、経皮経管冠動脈形成後（ＰＴＣＡ後）状態、末梢血管病、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、及び消化管運動の障害により特徴付けられる疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における用途の基礎を提供する。
　意外にも、今回、これら開示した化合物が勃起機能不全の治療に有用であることが分かった。更に、これら化合物は経口投与でき、それによりｉ．ｃ．投与に伴う欠点を取り除くことができる。かくして、本発明は、下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用に関する。
〔式中、
Ｒ１はＨ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル；又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ；場合によりＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル；又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は場合によりＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル；Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６アルケニル；又はＣ３〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は場合によりＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；場合によりＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ２〜Ｃ４アルカノイル；場合によりＮＲ５Ｒ６で置換された（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ５Ｒ６で置換された（Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は場合によりＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換されており；
Ｒ１１はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ３アルキル；又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立にＨ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。〕
　上の定義においては、特に断らない限り、３又は４以上の炭素原子を有するアルキル基、４又は５以上の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基、３の炭素原子を有するアルコキシ基及び４の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
　式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の不斉中心を有するので、それらは鏡像体又はジアステレオマーとして存在することができる。更に、アルケニル基を含有する式（Ｉ）の一定の化合物は、シス異性体としてもトランス異性体としても存在できる。それぞれの場合において、本発明は混合物及び分離した個別の異性体のいずれをも包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体としても存在できるので、本発明は混合物及び分離した個別の互変異性体のいずれをも包含する。
　塩基中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の如き無機酸、有機カルボン酸、又は有機スルホン酸で形成された無毒の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物は、塩基と薬学的に許容できる金属塩、特に無毒のアルカリ金属塩も提供することができる。例には、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
　式（Ｉ）の化合物の好ましいグル−プは、Ｒ１がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３がＣ２〜Ｃ３アルキル又はアリルであり；Ｒ４が場合によりＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＣＯ２Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル；場合によりＮＲ５Ｒ６で置換されたアセチル；場合によりＮＲ５Ｒ６で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ５Ｒ６で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｈ；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであり；Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ７がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ８がメチル又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ９及びＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換されており；Ｒ１１がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ１２がＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２〜Ｃ３アルキル；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そしてＲ１３及びＲ１４がそれぞれ独立にＨ又はメチルであるグループである。
　式（Ｉ）の化合物のより好ましいグル−プは、Ｒ１がメチル又はエチルであり；Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ４がＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、２−ピリジル、１−イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ７がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ９及びＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１１がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ１２がＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ２であるグループである。
　式（Ｉ）の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ１がメチル又はエチルであり；Ｒ２がｎ−プロピルであり；Ｒ３がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ４がＣＯＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ５及びＲ６がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ９及びＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１１がメチル又はアセチルであり；そしてＲ１２がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒドロキシエチルであるグループである。
　本発明の特別に好ましい個々の化合物には、次のものが含まれる：
　５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
　５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
　５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
　式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩、それらの製造方法、それらのｃＧＭＰ　ＰＤＥ及びｃＡＭＰ　ＰＤＥ阻害活性を測定するｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験方法、それらの医薬組成物及びヒトに使用するための投与ルートは、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４に記載されている。
　ヒト海綿体の弛緩が陰茎の勃起をもたらすのであるが、それの環状ヌクレオチドＰＤＥを単離しそして特徴付ける目的で予備検討を行った。基質特異性、活性化物質への応答、及び阻害物質感受性の検討を行って、ヒト海綿体が明確に異なる３種のＰＤＥ酵素を含有することが証明された。
方法
　新鮮な凍結ヒト陰茎をＩＩＡＭ（ペンシルバニア州）から入手した。組織を室温で解凍し、その陰茎から海綿体を切り分けて約２〜４ｇの組織を得て以下の単離手順を行った。２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ及び２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含有する氷冷した等張性緩衝液，ｐＨ７．２（３５ｍｌ）中で組織を粗く切り刻み、その混合液をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ混合／乳化機で短時間（１分間）処理した。ホモジナイザ−管を用いてテフロン製乳棒で均質物を調製して、１００，０００×ｇ、４℃での６０分間の遠心分離により可溶性画分を調製した。１０ｍｌの高速度上澄み液を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ及び２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含有する緩衝液，ｐＨ７．２（クロマトグラフィー緩衝液）で平衡にしたＰｈａｒｍａｃｉａ　Ｍｏｎｏ　Ｑアニオン交換カラム（１ｍｌ床容量）に適用した。次いで、このカラムを５床容量のクロマトグラフィー緩衝液で洗浄した後、０〜５００ｍＭの連続勾配のＮａＣｌ（総容量３５ｍｌ）を用いてＰＤＥを溶出させ、１ｍｌの画分を集めた。
　５００ｎＭ　ｃＧＭＰ又は５００ｎＭ　ｃＡＭＰを基質として用い、カラム画分をＰＤＥ活性についてアッセイした。ｃＡＭＰ　ＰＤＥ活性も１μＭ未標識ｃＧＭＰの存在下で測定し、選択した画分のＰＤＥ活性を１０ｍＭ　ＣａＣｌ２及び１０ユニット／ｍｌウシ脳カルモジュリンの存在下で測定した。適切な画分をプールしてこの検討の間４℃で保存した。
　全体を通して５００ｎＭの基質濃度を用いて阻害検討を行った。全阻害物質をＤＭＳＯに溶かし、濃度−応答曲線を３×１０−１０〜１×１０−４Ｍの範囲で半対数増加率（ｈａｌｆ　ｌｏｇ　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）で描いた。バイオスタット（ｂｉｏｓｔａｔ）のアルゴリズムに適合するＳ字曲線を用いてＩＣ５０を計算した。
結果
　ヒト海綿体可溶性ＰＤＥを３つの明確に異なる活性画分に分けた。第１画分、つまり画分Ｉ（溶出順に名付けた）は存在する主要なＰＤＥに該当し、基質としてのｃＧＭＰに非常に選択性である。この画分は、カルシウム／カルモジュリンによる刺激に非感受性であることが分かり、ＰＤＥＶとして分類した。画分ＩＩはｃＧＭＰ及びｃＡＭＰを加水分解するが、この後者の活性はｃＧＭＰの存在下で刺激され、ＰＤＥＩＩとして分類される。一方、画分ＩＩＩはｃＡＭＰ選択性でありそしてこの活性はｃＧＭＰの存在下で阻害され、ＰＤＥＩＩＩ活性と一致する。
　この組織中に存在するＰＤＥイソ酵素を更に特徴付けるために、種々の阻害物質を用いて検討を行った。画分Ｉ及びＩＩでの阻害検討をｃＧＭＰを基質として用いて行った一方、画分ＩＩＩでの検討ではｃＡＭＰを用いた。これら検討で、画分ＩがＰＤＥＶに該当することが確認され、画分ＩＩＩがＰＤＥＩＩＩとして明確に同定された。画分ＩＩ（ＰＤＥＩＩ）は試験した全ての阻害物質に比較的非感受性であった。
　要するに、上の検討でヒト海綿体組織中の３種のＰＤＥイソ酵素が同定されたのである。主要なＰＤＥがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥＶである一方で、ｃＧＭＰで刺激されるｃＡＭＰ　ＰＤＥＩＩ及びｃＧＭＰで阻害されるｃＡＭＰ　ＰＤＥＩＩＩも存在する。
　本発明の化合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験してそれがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥＶの強力で選択的な阻害物質であることが分かった。例えば、本発明の特別に好ましい化合物のうちの１種はＰＤＥＶ酵素に対してＩＣ５０＝６．８ｎＭを有するが、ＰＤＥＩＩ及びＰＤＥＩＩＩ酵素に対してはそれぞれＩＣ５０＝＞１００μＭと３４μＭの弱い阻害活性を示すに過ぎない。かくして、海綿体組織の弛緩及びその結果としての陰茎の勃起は、おそらく前記組織内でのｃＧＭＰレベルの増加により、つまり本発明の化合物のＰＤＥ阻害プロフィールによって媒介されるのであろう。
　更に、ラット及びイヌで試験した本発明のどの化合物も、３ｍｇ／ｋｇまでの静脈内（ｉ．ｖ．）投与及び経口（ｐ．ｏ．）投与の両方で、有害な急性毒性の如何なる明白な兆候も示さなかった。マウスでは、１００ｍｇ／ｋｇまでのｉ．ｖ．投与後でも一匹も死ななかった。特別に好ましい一定の化合物は、ラットへの１０ｍｇ／ｋｇまでの及びイヌへの２０ｍｇ／ｋｇまでの慢性ｐ．ｏ．投与で中毒作用を示さなかった。
　ヒトでは、特別に好ましい一定の化合物をボランティアに一回又は複数回経口投与して試験した。更に、患者で検討を行ったが、これまでのところでは特別に好ましい化合物のうちの１種が勃起不能男性の陰茎勃起を誘発することが確認された。
　本発明の化合物を主に勃起機能不全又は雄性性的機能不全の治療について説明してきたが、それらは陰核障害に関連するオルガスムス不全を含む雌性性的機能不全の治療にも有用である。
　一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が、最も便利でしかもｉ．ｃ．投与に伴う欠点を回避できるので好ましいルートである。典型的な男性についての好ましい投与処方は、５〜７５ｍｇの化合物を毎日３回投与する処方である。受容者が経口投与後に嚥下障害又は薬品吸収の機能障害を起こす場合は、その薬品を非経口投与、例えば、舌下又は口内投与してもよい。
　獣医学的用途には、式（Ｉ）の化合物又はその無毒な塩が通常の獣医学的常套手段に従って好適に許容できる製剤として投与され、獣医師が特定の雄性動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定することになる。
　かくして、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を包含する。
　更に、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法が提供される。
　本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。
　更なる側面においては、本発明は、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害物質又は薬学的
に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性の勃起機能不全の経口治療のための使用を包含する。
　本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するために男性を経口処置する方法であって、経口有効量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。
　更には、本発明は、ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、男性における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用を包含する。