【手続補正書】
【提出日】平成26年12月19日(2014.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性雰囲気中でＤＳＣにより決定される融点２２０℃を有するパラジウム（０）のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィン錯体。
【請求項２】
空気中、大気圧下でＤＳＣにより決定される分解点１６９．５℃を有するパラジウム（０）のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィン錯体。
【請求項３】
以下のＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、請求項１または２に記載の錯体。
【化１】
2014511339.tif 000001
【請求項４】
固体状である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錯体。 
【請求項５】
パラジウム（ＩＩ）塩をトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィンと反応させ、パラジウム（ＩＩ）を錯塩におけるパラジウム（０）に還元することを特徴とする、パラジウム（０）のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィン錯体の製造方法。 
【請求項６】
パラジウム（ＩＩ）塩を少なくとも４倍モル過剰のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィンと反応させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応を単一のポット反応で行う、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
二塩化パラジウムをパラジウム（ＩＩ）塩として用いることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項９】
還元をヒドラジン水和物で行うことを特徴とする、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１０】
請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法で製造されるパラジウム（０）のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィン錯体。
【請求項１１】
請求項１〜４および１０のいずれか一項に記載の錯体を含む触媒。
【請求項１２】
Ｃ−ＣおよびＣ−ヘテロ原子カップリング反応におけるおよび水素化に用いられる、請求項１１に記載の触媒。 
【請求項１３】
反応が、Ｃ−Ｃクロスカップリング反応である、請求項１２に記載の触媒。 
【請求項１４】
クロスカップリング反応が、鈴木カップリング、ヘックカップリングまたは薗頭カップリングである、請求項１１に記載の触媒  。 
【請求項１５】
１モル基質の反応に用いる触媒の量が、０．２５モル％以下である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の触媒。 
【請求項１６】
反応が、Ｃ−Ｎカップリング反応である、請求項１１に記載の触媒。 
【請求項１７】
反応が、バックウォルドカップリングである、請求項１６に記載の触媒。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】新規なパラジウム触媒、その製造方法およびその使用
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なパラジウム触媒に関する。 
本発明は、さらに新規な触媒の製造方法に関する。本発明は、かかる触媒を必要とする反応、とくにＣ−Ｃ結合（鈴木、ヘック、スティルカップリングなどのクロスカップリング反応）を形成する反応、Ｃ−ヘテロ原子（Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ、Ｃ−Ｐ、主にＣ−Ｎ）結合（たとえば、バックウォルド反応（Buchwald reaction））を形成する反応および水素化反応における、新規な触媒の使用にもまた関する。 
【０００２】
最近、遷移金属錯体（最も高い頻度では、ＰｄおよびＮｉ錯体）によって触媒されるクロスカップリング反応は、Ｃ−Ｃ結合形成に極めて優れた役割を有し、かかる反応が、合成経路においてラジカル変化をもたらすために、本発明は、主にクロスカップリング反応に関し、以下に議論するが、この使用方法の範囲に限定するものではない。 
クロスカップリング反応の全体のプロセスは、 
【化１】
2014511339.tif 000002
のように記載することができ、 
式中、 
ＲおよびＲ’は、Ｃ−Ｃ結合で結合する有機基を示し、
Ｍは、触媒錯体の金属成分であり、 
Ｌは、触媒錯体に存在するリガンドを示し、 
ｎは、存在するリガンドの数であり、 
Ｘは、脱離原子または基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、トシラート）、および 
Ｍ’は、関連するクロスカップリング反応の種類に対応する金属または金属含有基（たとえば、この金属成分は、鈴木宮浦カップリングのホウ素、薗頭カップリングの銅、Kharashカップリングのマグネシウム、檜山カップリングのシリコン、スティルカップリングのスズ、根岸カップリングの亜鉛など）である。 
【０００３】
クロスカップリングの一般的メカニズムを図１に示す。 
【表１】
2014511339.tif 000003
【０００４】
しかし、実用的利用の観点から、これらの方法はいくらかの欠点を有し、製薬業界の分野では、とくに公表されている。それらのうちの一つは、かなり多くの触媒量（基質に対して、１−５ｍｏｌ％）が必要であること、さらに触媒由来の金属不純物を冗長（tedious）で費用のかかる操作でのみ通常最終生成物から取り除くことができることである。この後者はとくに、パラジウム触媒に当てはまり、さらに、それは非常に分解しやすい。例として、式（ＩＩ） 
【化２】
2014511339.tif 000004
で表される、工業的にまだ頻繁に使用される触媒である、パラジウム（０）−テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）は、室温で空気中に保存したとき、短時間で、かなりの量のパラジウム黒が分離し、そのためアルゴン雰囲気下で冷蔵庫にて保存するのが望ましい。式（ＩＩ）の触媒を利用するクロスカップリング反応が、不活性雰囲気下で行われるにもかかわらず、パラジウム黒の分離がまだ一般的であり、触媒のかなりの損失をもたらすばかりでなく、冗長で時間がかかり、費用がかかる精製工程もまた導入しなければならない。
【０００５】
本発明の目的は、クロスカップリング反応において以前に用いられていたパラジウム（０）錯体触媒よりもさらにより安定で、基質１モルに必要とされる触媒の量をかなり減らすこともまた可能とする、新規なパラジウム（０）錯体触媒を提供することであった。Ｐｄ（０）錯体から形成されるパラジウム黒が、最終状態であり、触媒分解は、著しく触媒効率全体を減少させるために、この分野では、我々の主な目的は、このパラジウム黒の形成を除くことであった。さらに、制御されない触媒の分解は、しばしば、許容することができない（unrolrelable）量のＰを生成物中に浸出させる結果をもたらした。 
【０００６】
ここでわれわれは、本発明のパラジウム（０）錯体触媒が十分に上記要件を満たし、さらに利点を有することもまた見出した。
この化合物は、顕著な安定性を有する明るいレモンイエロー色固体であり、２０か月を超える間、室温で空気中に保存したサンプルですら、パラジウム黒の形成が見られなかった。 
本発明の化合物を、空気中で温度Ｔおよび湿度を変えて保存し、サンプルを定期的に保存生成物からとり、生成物の分解を３１Ｐ、１９Ｆ、１３Ｃおよび１ＨＮＭＲスペクトルに基づき分析した。結果を以下の表にまとめる。 
【０００７】
【表２】
2014511339.tif 000005
【０００８】
【表３】
2014511339.tif 000006
【０００９】
ＤＳＣによる本発明の化合物の評価を行ったとき、分解は、空気中、大気圧下、１６９．５℃で見られた。不活性雰囲気中でテストを行った際、化合物の融点は、２２０℃であることが見いだされた。比較のために、式（ＩＩ）の非フッ素化触媒は、９８℃で分解し始めた。 
安定性テストを本発明の錯体触媒において行い、ここで、リガンド内でリン原子に結合している３つの３，５−（トリフルオロメチル）−フェニル基のうちの２つが保持され、３つ目は、モノ−、ジ−またはトリメトキシ−フェニルまたは２−ピリジル基で置換されていた。これらの化合物のいずれも貯蔵安定性において本発明の化合物に近づけることすらできなかった。 
したがって、本発明の化合物の顕著な貯蔵安定性は、非常に驚くべき特性であり、非常に構造的に近い類似体ですら見られないものである。
【００１０】
クロスカップリング反応条件における本発明の触媒の安定性を調べたとき、触媒が温度上昇に対し、敏感でなく、融点より低いいかなる温度で、安定性を有することを我々は見出した。同様に、圧力の増加も触媒の安定性に影響を与えなかった。 
本発明の触媒の安定性を調べたとき、以下のことが見出された。： 
触媒は、工業的に関連する温度では、水中で溶解せず、同時に水中に保存すると制限されることなく安定である。 
室温でアルコール中での触媒の溶解性は、アルコールの炭素原子数の増加に伴い、増加するが、触媒反応の間の試験温度（１１０−１３０℃）では、アルコール中の安定性は、アルコールの炭素原子数の増加に伴い平行に減少する。しかし、触媒の安定性は、反応混合物に水を添加するとき、増加することができ、完全に回復することすらできる。水性アルコール中では、触媒の分解は、関与するアルコールに応じて、９０℃前後で始まり、１１０−１３０℃では、完了し、触媒活性は、最大となる。 
【００１１】
しかし、分解を完全なものとする温度においてすら、パラジウム黒の分離が見られなかった。しばしば、小さい許容される分解が生じ、それは、反応混合物のわずかの色の深まり（レモンイエローから黄褐色）によって見られた。かかる状態であるときですら、完全（１００％）な転換（conversion）を達成することができることは、とくに注目すべきである。比較として、式（ＩＩ）の化合物を触媒として上述の状態（気圧、反応混合物の沸点）よりずっと穏やかな状態で用いたとき、パラジウム黒の形成を避けることができず、これは、明らかにかなりの触媒の分解を示す。 
【００１２】
工業的観点から望ましくない、超大気圧の使用を避けるために、本発明の触媒の安定性もまた、低い温度で完全に溶解する、工業的に重要な極性非プロトン性有機溶媒および非極性プロトン性有機溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチル−メチル−ケトン、Ｎ−メチル−ピロリジンおよびテトラヒドロフラン）中で試験した。これらの溶媒では、反応混合物の色がときどき触媒反応中にいくぶん深くなった（レモンイエローからピンク、オレンジ、赤または褐色に変色）にもかかわらず、パラジウム黒の形成は見られなかった。上述のアルコールと同様に、これらの溶媒のいくらかは、触媒の安定性のわずかな減少を反応混合物へ水を添加することにより、かなり抑えることができる。 
【００１３】
クロスカップリング反応における本発明の化合物の触媒活性を調べる際、我々は、同じ基質で他の同一の反応条件で、新しい触媒に必要となる量を類似の公知の触媒の量の一部まで（基質に対し、１−５ｍｏｌ％から基質に対し、０．１−０．３ｍｏｌ％まで）何ら、目立った同一の反応時間で得られる収率および転換の減少もなく、減らすことができることを見出した。同一の反応条件下、与えられた反応時間で得られる収率および転換は、減少するが、触媒量をこのレベルよりさらに低いところまで下げられたにもかかわらず、反応温度および／または反応時間を増加することによって良好に埋め合わせることができる。 
【００１４】
例として、２−ブロモ−ピリジンと２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−２，３，２−ジオキサボロランの鈴木カップリングをメタノールおよび水の１０：１ ｖ／ｖ混合物中で、Ｋ２ＣＯ３存在下、加圧、１１０℃で行うと、本発明の触媒０．２５ｍｏｌ％用いるとき、１００％転換が１時間以内で得られた。０．０５ｍｏｌ％（前の値の２０％）の触媒量まで下げたとき、１時間以内に得られる転換は、まだかなりの高さ（８１％）を維持し、わずか０．００５ｍｏｌ％（前の値の２％及び通常の工業的値の１０００−５０００分の１）の触媒を用いたとき、５０％の転換が１時間以内に得られた。 
【００１５】
ほとんどの場合、新規な触媒の低量および高い安定性のために、生成物からパラジウムの除去は必要とされず、生成物中には、全くパラジウムは残らないかまたは、残留パラジウムの量は、許容レベルを下回っている。それでも残留パラジウムを除去するときは、この目的のために通常用いられる高価な捕捉法［Ｐｄ（０）に結合するための特別な操作］を完全に省略することができる。残留のまだ錯体のパラジウムは、通常工業的に用いられる簡単な操作（クロマトグラフィー、高価でない炭素フィルターでのろ過など）で除去することができ、通常わずか１回の精製工程が必要とされる。 
【００１６】
本発明はさらに本発明の化合物の製造方法に関する。 
本発明の触媒は、パラジウム（ＩＩ）塩を少なくとも４倍モル過剰のトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィンと反応させ、パラジウム（ＩＩ）をパラジウム（０）にワンポット反応で生じる錯塩に還元することによって容易に製造することができる。パラジウム（ＩＩ）塩として、好ましくは、二塩化パラジウムを用いることができ、好ましい、還元剤は、ヒドラジン水和物である。 
錯化剤として用いるトリ−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル]−ホスフィンは、公知物質である［たとえばH. G. Alt, R. Baumgaertner, H. A. Brune: Chemische Berichte 119(5), 1694-1703 (1986)参照］。 
【００１７】
本発明は、本発明の化合物のＣ−ＣおよびＣ−ヘテロ原子カップリング反応におけるおよび水素化のための触媒としての使用にもまた関する。我々は、本発明の化合物をこれらの反応のいずれの種類においても用いることができることを見出した。触媒として本発明の化合物を通常、より低量で、ときには、ずっとより低量で用いてもまだ反応を行うのに十分であるという違いを有するが、それらの反応の条件は、他のＰｄ（０）錯体触媒を用いるときに適用されるのと同様であってよい。当業者の常識およびこの記載に存在する情報に基づき、当業者は、通常の方法または単純な試験を用いて、および触媒の分解特性を考慮することにより、容易に本発明の化合物を用いる反応のための最適なパラメーターを決定することができる。ここでは、そのまま製造した本発明の触媒（たとえば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３をＰＰｈ３（ＣＦ３）６と反応）を用いる考えは、錯体の制御されない形成および乏しい収率をもたらすＰｄ−黒のほとんど即座の発現のために実行可能ではないことに注意しなければならない。 
【００１８】
以下の例は、本発明をさらに詳述するものである。 
例１ 
本発明の触媒の製造 
アルゴンを室温でジメチルスルホキシド３０ｍｌ内に泡立て、６．７ｇ（０．０１ｍｏｌ）のトリ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−ホスフィンおよび０．３５５ｇ（０．００２ｍｏｌ）の塩化パラジウム（ＩＩ）を添加した。その後混合物を１１０−１３０℃まで加熱した。錯体が形成されたことを示す、完全に透明な溶液が得られたとき、０．５ｇ（０．０１モル）のヒドラジン水和物を混合物に添加した。その後、フラスコを氷水中に浸した。分離生成物を焼結ガラスろ過器でろ過し、クロロホルムで３回洗浄した。明るいレモンイエロー色の結晶固体が９０％の収率で得られた。 
ＮＭＲスペクトルの特性データ 
【化３】
2014511339.tif 000007
【００１９】
例２ 
溶媒としてのメタノールおよび水の１０／１ ｖ／ｖ混合物および触媒として本発明の化合物を用いて鈴木カップリングによる２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−ピリジンの製造 
一般的な処方 
以下に示す本発明の触媒量、６１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをフラスコ中で秤量した。その後フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水を添加した。最後に、３１６ｍｇ（１９０μｌ、２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−ピリジン（基質）を自動ピペットで導入した。フラスコを閉じ、反応混合物を以下の温度および時間で、任意に超気圧下で攪拌した。 
【００２０】
処理のために、冷却した反応混合物をクロロホルム５ｍｌで４回抽出し、いずれもこの方法により、ほとんど完全な量の触媒を生成物から除去した。クロロホルム抽出物は、まだジオキソボロラン不純物を含むために、さらに分離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル３／１ ｖ／ｖ混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００２１】
テストシリーズ（Ａ）： 
このテストシリーズでは、反応は、１００℃の温度および超気圧で１時間で行った。本発明の化合物の量を変え、この変化が得られる転換への影響を分析した。 
この記載において表されるすべてのケースにおいて転換値は、１ＨＮＭＲスペクトルまたはガスクロマトグラフィーによって決定された。結果を表１にまとめる。これらがかなり小さい規模のテスト反応であり、混合物の処理が、分離収率に影響を与えるにもかかわらず、これらのデータもまた参照のために得る。 
【００２２】
【表４】
2014511339.tif 000008
【００２３】
いずれのケースにおいてもパラジウム黒の分離は見られず、反応混合物の色は、すべての反応においてレモンイエローを維持した。本発明の触媒量が０．００５ｍｏｌ％であったとき、１時間以内で５０％の転換がまだ得ることができることは、とくに注目に値する。他のテストで集められた我々の経験によれば、この転換における減少は、反応の時間および／または温度の上昇によって埋め合わせることができる。 
目的を確認するために行ったテストでは、上の反応を反応混合物に触媒を添加しないように繰り返した。この方法では、我々は、生成物の形成は、非常に低量で投与される触媒に真に起因するものであって、溶媒またはフラスコに存在し得るいかなる金属不純物の影響に起因しないことを確かめるためのものであった。これらの条件下では、転換はゼロであり、本発明の触媒が０．００５ｍｏｌ％の量においてすら活性であることが完全な確実性をもって示すことができる。 
【００２４】
テストシリーズ（Ｂ） 
このテストシリーズでは、０．２５ｍｏｌ％の本発明の触媒を１ｍｏｌの２−ブロモ−ピリジン基質に用い、反応は、表２に記載の温度で１時間、必要に応じ超気圧下で行った。温度の変化が得られる転換への影響を分析した。結果を表２にまとめる。分離収率もまた参照のために得る。 
【００２５】
【表５】
2014511339.tif 000009
【００２６】
反応媒体としてメタノールおよび水の１０／１ ｖ／ｖ混合物を用いたときに、反応混合物を液体に維持することができる、９０℃よりも大きい温度および超気圧下で、カップリング反応を行うのがよいことが観測結果から示される。このことは、かかる温度で触媒の優れた分解が起こるという事実によって説明することができる。パラジウム黒または他の触媒分解の兆候の形成はいかなる反応においても見ることはできなかった。比較として、１１０℃で行う反応において、本発明の触媒を同量の式（ＩＩ）の触媒で置き換えたとき、反応混合物は、数分で黒を得た。反応が終了後、金属不純物の除去が非常に難しい。この後の反応において得られた生成物は、パラジウム黒の完全な除去の後ですら、オレンジイエロー／暗いオレンジイエローのままであったのに対し、本発明の触媒を用いたとき、雪のように白い生成物が得られた。 
【００２７】
例２において得られたすべての生成物サンプルの物理定数は、測定精度の限界内であり、互いに良好に一致し、本物の生成物サンプルのそれぞれのパラメーターを有する。参照のために０．２５ｍｏｌ％の本発明の触媒を用いて１時間、１１０℃、メタノールおよび水の１０／１ ｖ／ｖ混合物中で製造した２−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジンサンプルにおいて測定した物理定数を以下に示す。 
【００２８】
【化４】
2014511339.tif 000010
【００２９】
例３ 
メタノールおよび水の１０／１ ｖ／ｖ混合物以外の反応媒体中で、触媒として本発明の化合物を用いて鈴木カップリングによる２−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−ピリジンの製造 
例２に記載の鈴木カップリングを、基質として、３１６ｍｇ（１９０μｌ、２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−ピリジンおよび全量が１１ｍｌの反応媒体を用いて繰り返し、反応条件（反応混合物の組成；触媒量；ジオキソボロラン試薬の量；反応時間；温度）は表３に示したように変化させた。転換を例２に記載したように測定した。結果を表３に示す。 
【００３０】
【表６】
2014511339.tif 000011
【００３１】
【表７】
2014511339.tif 000012
【００３２】
水性エタノール、水性イソプロパノールおよび水性tertブタノールを用いたとき、１時間の反応時間の間、反応混合物の色が、徐々に深まり、茶色になり、深さの順は、エタノール−イソプロパノール−tertブタノールの順であった。しかし、いずれの場合においてもパラジウム黒は分離されず、転換は１００％を維持し、触媒が活性を保つことを示している。ヘキサン／水、ジメトキシエタン／水およびテトラヒドロフラン／水混合物中で反応を行ったとき、反応混合物の有機溶媒成分の性質が、与えられた時間内に達成できる転換に非常に影響を与えることを見出した。これは、クロスカップリング反応での通常の現象である。さらにこれらの溶媒では、反応の間の反応混合物の色がときどき深くなるにもかかわらず、パラジウム黒の形成が全く見ることができなかった。テトラヒドロフラン／水混合物で行ったテストの結果がとくに顕著である。テストはまた極度に低量の触媒（０．００２ｍｏｌ％；公知の触媒の必要量の約１０００分の１）を用いてもまた行った。例２と同様に、この極度に低量の触媒は、テトラヒドロフラン中の貯蔵溶液として混合物中に導入した。データは、明らかに転換の減少が反応時間および／または反応温度の増加によって良好に埋め合わすことができることを示し、温度を１３０℃、反応時間を１９時間まで上げたとき、この極度に低量の触媒ですら、１００％の転換を得ることができる。例２に記載した確認テストを行ったとき（触媒なしの反応）、生成物形成は、溶媒またはフラスコ内に存在すると考えられるいかなる金属不純物の影響によらず、触媒の存在のみに起因し得るものであることを再び確認した。本発明の触媒の顕著な安定性は、非常に過酷な条件である、１３０℃、１９時間で反応を行った後ですら、触媒分解の兆候が全く見られないという事実によって良好に示される。 
【００３３】
例４ 
本発明の触媒を用いて鈴木カップリングによるピリジン誘導体の製造 
一般的処方 
１４ｍｇの本発明の触媒（２−ブロモ−ピリジン基質に対し、０．２５ｍｏｌ％）、３ｍｍｏｌのジオキサボロラン試薬および５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをフラスコ内に秤量した。その後、フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水を添加した。最後に３１６ｍｇ（１９０μｌ、２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−ピリジン（基質）を自動ピペットで導入した。フラスコを閉じ、反応混合物を、液体反応混合物を維持するのに必要な圧力下で、１１０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を例２に記載のように処理した。 
用いる反応物質、得られる生成物およびそれらの物理定数および分離収率（％）を表４に示す。 
【００３４】
【表８】
2014511339.tif 000013
【００３５】
【表９】
2014511339.tif 000014
【００３６】
すべての得られた生成物の物理定数は、測定精度の限界内にあり、真の生成物サンプルのそれぞれのパラメーターに良好に一致した。反応混合物は、１６時間の反応時間後ですら、常にレモンイエローを維持した。触媒の任意の分解を示す兆候は見られなかった。 
【００３７】
例５ 
本発明の触媒を用いて鈴木カップリングによるインドール誘導体の製造 
一般的処方 
１４ｍｇの本発明の触媒（５−ブロモ−インドール基質に対し、０．２５ｍｏｌ％）、３ｍｍｏｌのジオキサボロラン試薬、５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３９０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−インドールをフラスコ内に秤量した。その後、フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水を添加した。フラスコを閉じ、反応混合物を、液体反応混合物を維持するのに必要な圧力下で、１１０℃で１時間撹拌した。 
得られた最終生成物のうち、５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドールのみが水に溶解する。この化合物の製造の際、反応混合物を例２に記載のように処理した。 
他の（水に溶解しない）インドール化合物を含む反応混合物は、以下のように処理した。： 
９ｍｌの水を反応混合物に添加し、触媒および生成物を含有する、分離固体を焼結ガラスろ過器でろ過した。触媒を除去するために、得られた固体をクロロホルムに溶解し、クロロホルム−不溶性触媒をろ過し、ろ過物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸留した。 
用いる反応物質、得られる生成物およびそれらの物理定数および分離収率（％）を表５に示す。 
【００３８】
【表１０】
2014511339.tif 000015
【００３９】
【表１１】
2014511339.tif 000016
【００４０】
すべての得られた生成物の物理定数は、測定精度の限界内にあり、真の生成物サンプルのそれぞれのパラメーターに良好に一致した。反応混合物中にパラジウム黒の発生は見られず、分離した触媒は、常にレモンイエローを維持した。 
【００４１】
例６ 
本発明の触媒を用いて鈴木カップリングによるイソキノリン誘導体の製造 
一般的処方 
１４ｍｇの本発明の触媒（５−ブロモ−イソキノリン基質に対し、０．２５ｍｏｌ％）、３ｍｍｏｌのジオキサボロラン試薬、５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４１６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−イソキノリンをフラスコ内に秤量した。その後、フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水を添加した。その後、フラスコを閉じ、反応混合物を、液体反応混合物を維持するのに必要な圧力下で、１１０℃で１時間撹拌した。その後、生じる反応混合物を例２に記載のように処理した。 
用いる反応物質、得られる生成物およびそれらの物理定数および分離収率（％）を表６に示す。 
【００４２】
【表１２】
2014511339.tif 000017
【００４３】
すべての得られた生成物の物理定数は、測定精度の限界内にあり、真の生成物サンプルのそれぞれのパラメーターに良好に一致した。反応混合物は、常にレモンイエローを維持し、触媒の任意の分解を示す兆候は見られなかった。 
【００４４】
例７ 
本発明の触媒を用いて鈴木カップリングによるビフェニル誘導体の製造 
一般的処方： 
１４ｍｇの本発明の触媒（ｐ−ブロモ−トルエン基質に対し、０．２５ｍｏｌ％）、３ｍｍｏｌのジオキサボロラン試薬、５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３４２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）ｐ−ブロモ−トルエンをフラスコ内に秤量した。その後、フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水を添加した。その後、フラスコを閉じ、反応混合物を、液体反応混合物を維持するのに必要な圧力下で、１１０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を例５に記載のように処理した。 
用いる反応物質、得られる生成物およびそれらの物理定数および分離収率（％）を表７に示す。 
【００４５】
【表１３】
2014511339.tif 000018
【００４６】
すべての得られた生成物の物理定数は、測定精度の限界内にあり、真の生成物サンプルのそれぞれのパラメーターに良好に一致した。反応混合物は、常にレモンイエローを維持し、触媒の任意の分解を示す兆候は見られなかった。 
【００４７】
例８ 
本発明の触媒を用いてヘックカップリングによるスチルベン誘導体の製造 
スチルベン誘導体を以下の反応スキームに示すように、スチレンと種々の臭化アリールを反応させることによって製造した。： 
【化５】
2014511339.tif 000019
【００４８】
一般的処方： 
５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ、２等量）のＫ２ＣＯ３、１４ｍｇの本発明の触媒（臭化アリール基質に対し算出し、０．２５ｍｏｌ％）、３１２ｍｇ（０．３４３ｍｌ、３ｍｍｏｌ、１．５等量）のスチレン、２ｍｍｏｌ（１等量）の臭化アリール基質、およびメタノールおよび水の１０：１混合物１０ｍｌを炉乾燥シュレンクチューブ内に入れた。反応を、表８に示すように、１１０℃で３時間または２０時間行った。転換は、ＧＣに反応混合物をかけることによって決定し、生成物を分離した。冷却時に混合物から沈殿したテストＮｏ．１，２、３および５の生成物は、簡単なろ過によって単離することができ、テストＮｏ．４、６および７の生成物は、フラッシュクロマトグラフィーによって単離した。 
結果を表８にまとめる。 
【００４９】
【表１４】
2014511339.tif 000020
【００５０】
生じるスチルベン誘導体のＮＭＲデータは以下である。： 
（Ｅ）−３−フルオロスチルベン： 
【化６】
2014511339.tif 000021
【化７】
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【化８】
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【化９】
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【００５１】
（Ｅ）−３，５−ジメチルスチルベン： 
【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【００５２】
例９ 
本発明の触媒を用いて薗頭カップリングによるフェニルアセチレン誘導体の製造 
フェニルアセチレン誘導体を以下の反応スキームに示すように、フェニルアセチレンと種々の臭化アリールを反応させることによって製造した。： 
【化１３】
2014511339.tif 000028
【００５３】
一般的処方： 
２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１等量）のＫ２ＣＯ３、７ｍｇの本発明の触媒（臭化アリール基質に対し算出し、０．２５ｍｏｌ％）、０．１６５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ、１．５等量）のフェニルアセチレン、１ｍｍｏｌ（１等量）の臭化アリール基質および５ｍｌの溶媒［溶媒（ａ）：メタノールおよび水の５：１混合物；溶媒（ｂ）：ｎ−ブタノール；溶媒（ｃ）：グリセロール−ホルマール］を炉乾燥シュレンクチューブ内に入れた。反応を、表９に示すように、１１０℃で３時間または２４時間行った。生成物の量は、ＧＣに反応混合物をかけることによって決定した。 
結果を表９にまとめる。 
【００５４】
【表１５】
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【００５５】
生じるフェニルアセチレン誘導体のＮＭＲデータは以下である。： 
１−メチル−４−（フェニルエチル）ベンゼン： 
【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
2014511339.tif 000033
【００５６】
上の反応を、２−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エンを基質として用いることにより繰り返した。得られた結果を表１０に示す。 
【表１６】
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【００５７】
生じる生成物のＮＭＲデータは以下である。： 
【化１８】
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【００５８】
例１０ 
本発明の触媒を用いてバックウォルド反応によるＮ−フェニル−ピペリジンの製造 
２２４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のカリウムtert−ブトキシド、７０ｍｇの本発明の触媒（ブロモベンゼン基質に対し算出し、２．５ｍｏｌ％）、１０５μｌ（１ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン、１９８μｌ（２ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび５ｍｌの溶媒を炉乾燥シュレンクチューブ内に入れた。反応混合物をオイルバス上で１１０℃で２４時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で蒸留した。残留物を所望の生成物を得るためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。； 
【化１９】
2014511339.tif 000036
【００５９】
異なる溶媒で行ったテストの結果を表１１にまとめる。 
【表１７】
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