【手続補正書】
【提出日】平成27年8月3日(2015.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液または該神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液を含み、
該神経保護剤が抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、医薬組成物。
【請求項２】
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記神経保護剤がフェルバメートである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記神経保護剤の濃度が少なくとも約１重量／体積％、少なくとも５重量／体積％、より好ましくは少なくとも１０重量／体積％、最も好ましくは少なくとも約１２．５重量／体積％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記神経保護剤がフェルバメートまたはフルオロフェルバメートであり、前記神経保護剤の濃度が３５重量／体積％未満、２０重量／体積％未満、または１５重量／体積％未満である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記過飽和溶液の室温安定性が１か月より長く、好ましくは６か月より長く、より好ましくは１年より長い、請求項６から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶液の溶媒がポリエチレングリコールである、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ３００、４００、または６００である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶液の溶媒がエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶液の前記溶媒がプロピレングリコールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶液の溶媒が、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、およびグリセリンから選択される少なくとも２種の溶媒のいずれかの組合せの混合物である、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の前記神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液であり、
該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、
該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、
該微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記懸濁液中の前記粒子の濃度が、少なくとも５重量／体積％、好ましくは少なくとも１０重量／体積％、より好ましくは少なくとも１５重量／体積％、より好ましくは少なくとも２０重量／体積％である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記懸濁液の前記担体が水を含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記懸濁液の前記担体が、第二の表面改質剤の水溶液である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
第一および／または前記第二の表面改質剤が界面活性剤である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記担体が、１種または複数の抗菌剤をさらに含有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される１種または複数の賦形剤をさらに含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記神経保護剤の用量が、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
神経保護剤の微小粒子であって、該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、前記微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満であり、該神経保護剤が、抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、微小粒子。
【請求項２４】
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される抗痙攣および／または抗てんかん剤である、請求項２３に記載の微小粒子。
【請求項２５】
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、請求項２３に記載の微小粒子。
【請求項２６】
前記神経保護剤がフェルバメートである、請求項２３に記載の微小粒子。
【請求項２７】
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、請求項２３に記載の微小粒子。
【請求項２８】
前記有効粒径が１００ナノメートル〜約５ミクロン、好ましくは約５０ナノメートル〜約３ミクロン、より好ましくは約１０ナノメートル〜約２ミクロンである、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項２９】
丸形、楕円形、または球形である、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項３０】
ストックの微粉化されていない抗痙攣および／または抗てんかん剤に比べて結晶化度が低減されている、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項３１】
前記表面改質剤が界面活性剤である、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項３２】
前記界面活性剤が周囲温度で固体であり、前記粒子が乾燥粉末の形態である、請求項３１に記載の微小粒子。
【請求項３３】
前記界面活性剤が周囲温度で液体であり、前記粒子がスラリーの形態である、請求項３１に記載の微小粒子。
【請求項３４】
前記界面活性剤が、少なくとも約１５のＨＬＢ値を有する、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の微小粒子。
【請求項３５】
前記界面活性剤が非イオン性である、請求項３４に記載の微小粒子。
【請求項３６】
前記界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項３１に記載の微小粒子。
【請求項３７】
請求項２３から３６のいずれか一項に記載の微小粒子の製造方法であって、溶媒中の前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液を、カルバメート神経保護剤用の非溶媒である前記表面改質剤の溶液に混ぜて、有効粒径が１００ミクロン未満である微小粒子の懸濁液を形成することを含む方法。
【請求項３８】
前記非溶媒対前記溶媒の比が少なくとも２０：１、好ましくは少なくとも５０：１、より好ましくは少なくとも１００：１である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記表面改質剤が界面活性剤であり、該界面活性剤の濃度が少なくとも０．１重量／体積、好ましくは少なくとも０．４重量／体積、より好ましくは少なくとも１．０重量／体積である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記界面活性剤が、平均粒径を、前記微小粒子形成時の初期平均粒径の３０％以内、好ましくは２０％以内、より好ましくは１０％以内に保つことにより、前記微小粒子の懸濁液を安定化するものである、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒が有機溶媒である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記有機溶媒が、少なくとも約９０℃、好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは少なくとも１５０℃の温度に加熱したグリセリンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒が、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは少なくとも７０℃の温度に加熱した水である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記非溶媒が水である、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記非溶媒が、前記表面改質剤の水溶液である、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記水溶液が、界面活性剤の水溶液である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液と前記表面改質剤の水溶液の加熱した混合物を冷却して、前記微小粒子を形成させる、請求項３７から４７のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項４９】
前記非溶媒が、溶解または分散した神経保護剤を含有する、請求項３７から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
神経性の疾患、傷害、または外傷を処置するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記疾患がてんかんである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記傷害または外傷が、発作の結果として生じたものである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
神経性の疾患、障害、または外傷の結果として生じるさらなる二次的神経損傷を予防するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、請求項５６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
製剤は、有効量の活性薬剤が提供されるように投与する。たとえば、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは２００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇの範囲の用量の活性薬剤を提供するのに適する量の懸濁液および／または溶液を投与する。しかし、適正な投与量は、患者の年齢および体重ならびに処置する疾患または障害を含めた様々な要素に基づき、担当医が決定できる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液または該神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液を含み、
該神経保護剤が抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、医薬組成物。
（項目２）
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記神経保護剤がフェルバメートである、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、項目２に記載の組成物。
（項目５）
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、項目２に記載の組成物。
（項目６）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の神経保護剤の過飽和溶液である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記神経保護剤の濃度が少なくとも約１重量／体積％、少なくとも５重量／体積％、より好ましくは少なくとも１０重量／体積％、最も好ましくは少なくとも約１２．５重量／体積％である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記神経保護剤がフェルバメートまたはフルオロフェルバメートであり、前記神経保護剤の濃度が３５重量／体積％未満、２０重量／体積％未満、または１５重量／体積％未満である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記過飽和溶液の室温安定性が１か月より長く、好ましくは６か月より長く、より好ましくは１年より長い、項目６から８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
前記溶液の溶媒がポリエチレングリコールである、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ３００、４００、または６００である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記溶液の溶媒がエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記溶液の前記溶媒がプロピレングリコールである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記溶液の溶媒が、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、およびグリセリンから選択される少なくとも２種の溶媒のいずれかの組合せの混合物である、項目６から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
非経口投与に適する薬学的に許容される担体中の前記神経保護剤の微小粒子の濃縮懸濁液であり、
該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、
該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、
該微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満である、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
前記懸濁液中の前記粒子の濃度が、少なくとも５重量／体積％、好ましくは少なくとも１０重量／体積％、より好ましくは少なくとも１５重量／体積％、より好ましくは少なくとも２０重量／体積％である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記懸濁液の前記担体が水を含む、項目１５または１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記懸濁液の前記担体が、第二の表面改質剤の水溶液である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
第一および／または前記第二の表面改質剤が界面活性剤である、項目１５から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
前記担体が、１種または複数の抗菌剤をさらに含有する、項目１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
薬学的に許容される１種または複数の賦形剤をさらに含有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
前記神経保護剤の用量が、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである、項目１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
神経保護剤の微小粒子であって、該微小粒子が、その表面に吸着した表面改質剤を有し、該表面改質剤が、該表面改質剤と該神経保護剤との合計重量の０．０００１〜９０重量％の量で存在し、前記微小粒子は、有効粒径が約１００ミクロン未満であり、該神経保護剤が、抗痙攣剤および／または抗てんかん剤である、微小粒子。
（項目２４）
前記神経保護剤が、カルバマゼピン、フェルバメート、またはフルオロフェルバメートから選択される抗痙攣および／または抗てんかん剤である、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２５）
前記神経保護剤がカルバマゼピンである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２６）
前記神経保護剤がフェルバメートである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２７）
前記神経保護剤がフルオロフェルバメートである、項目２３に記載の微小粒子。
（項目２８）
前記有効粒径が１００ナノメートル〜約５ミクロン、好ましくは約５０ナノメートル〜約３ミクロン、より好ましくは約１０ナノメートル〜約２ミクロンである、項目２３から２７のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目２９）
丸形、楕円形、または球形である、項目２３から２８のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３０）
ストックの微粉化されていない抗痙攣および／または抗てんかん剤に比べて結晶化度が低減されている、項目２３から２９のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３１）
前記表面改質剤が界面活性剤である、項目２３から３０のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３２）
前記界面活性剤が周囲温度で固体であり、前記粒子が乾燥粉末の形態である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３３）
前記界面活性剤が周囲温度で液体であり、前記粒子がスラリーの形態である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３４）
前記界面活性剤が、少なくとも約１５のＨＬＢ値を有する、項目３１から３３のいずれか一項に記載の微小粒子。
（項目３５）
前記界面活性剤が非イオン性である、項目３４に記載の微小粒子。
（項目３６）
前記界面活性剤がポリソルベート２０である、項目３１に記載の微小粒子。
（項目３７）
項目２３から３６のいずれか一項に記載の微小粒子の製造方法であって、溶媒中の前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液を、カルバメート神経保護剤用の非溶媒である前記表面改質剤の溶液に混ぜて、有効粒径が１００ミクロン未満である微小粒子の懸濁液を形成することを含む方法。
（項目３８）
前記非溶媒対前記溶媒の比が少なくとも２０：１、好ましくは少なくとも５０：１、より好ましくは少なくとも１００：１である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記表面改質剤が界面活性剤であり、該界面活性剤の濃度が少なくとも０．１重量／体積、好ましくは少なくとも０．４重量／体積、より好ましくは少なくとも１．０重量／体積である、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記界面活性剤が、平均粒径を、前記微小粒子形成時の初期平均粒径の３０％以内、好ましくは２０％以内、より好ましくは１０％以内に保つことにより、前記微小粒子の懸濁液を安定化するものである、項目３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記溶媒が有機溶媒である、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記有機溶媒がジメチルスルホキシドである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記有機溶媒が、少なくとも約９０℃、好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは少なくとも１５０℃の温度に加熱したグリセリンである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記溶媒が、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは少なくとも７０℃の温度に加熱した水である、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記非溶媒が水である、項目３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記非溶媒が、前記表面改質剤の水溶液である、項目３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記水溶液が、界面活性剤の水溶液である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記抗痙攣および／または抗てんかん剤の溶液と前記表面改質剤の水溶液の加熱した混合物を冷却して、前記微小粒子を形成させる、項目３７から４７のいずれか一項に記載
の方法。
（項目４９）
前記非溶媒が、溶解または分散した神経保護剤を含有する、項目３７から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物を有効量投与することを含む、神経性の疾患、傷害、または外傷の処置方法。
（項目５１）
前記疾患がてんかんである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記傷害または外傷が、発作の結果として生じたものである、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物を有効量投与することを含む、神経性の疾患、障害、または外傷の結果として生じるさらなる二次的神経損傷の予防方法。
（項目５７）
前記傷害または外傷が、外傷性脳傷害の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記傷害または外傷が、低酸素症または虚血の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記傷害または外傷が、卒中の結果として生じたものである、項目５６に記載の方法。