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　特願２００５−５０２６５０「シアノビリン変異体−ポリマー接合体」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　７月　８日国際公開、ＷＯ２００４／０５６８５２、平成１８年　７月２７日国内公表、特表２００６−５１７４００〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．出願の経緯・本願発明
　本願は、２００３（平成１５）年１２月１８日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００２年１２月１９日　米国、２００３年４月９日　米国）とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２２年９月２７日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された、以下のとおりのものである。
　
「天然シアノビリン−Ｎ（配列ＩＤ番号１）と少なくとも９０％の配列同一性を有し、かつ、天然シアノビリン−Ｎ（配列ＩＤ番号１）に対して５個以下の保存されないアミノ酸置換を有する抗ウイルス・ポリペプチドであって、ここで、前記ポリペプチドは、選択的な接合のために１〜４個の反応部位を含むように配列ＩＤ番号１に対して修飾され、各反応部位は、下記：
（ａ）配列ＩＤ番号１の５、９〜２１、２５、２９〜４０、４５〜４９、５２、５７、５９〜７２、７９〜９１、９６〜１０１、Ｃ末端、Ｎ末端からなるグループの中から選択した少なくとも１つの位置に置換または挿入によるシステイン；及び
（ｂ）前記ポリペプチド中の１個を除く全てのリシン残基のアルギニン置換後に残存する１個のリシン残基
から選択される抗ウイルス・ポリペプチド、あるいは選択的な接合のために少なくとも１つの反応部位を含むように修飾された配列ＩＤ番号１の残基４０〜８０に記載される配列を含む、前記抗体ウイルス・ポリペプチドの断片。」（以下、「本願発明」という。）
　
２．引用例
（１）引用例１
　これに対して、原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願優先日前の２００２年１０月３日に頒布された刊行物である国際公開第０２／０７７１８９号（以下、「引用例１」という。）には、
(i)「この戦略を用いて、Nostoc ellipsosporumの水性抽出物は、抗ウイルス蛋白質を含むことが示された。従って、本発明は、シアノビリン−Ｎと命名したNostoc ellipsosporumから単離精製された抗ウイルス蛋白質、及び「シアノビリン」と命名されるその機能的相同体を提供する。本明細書では、用語「シアノビリン」は、天然シアノビリン、又は任意の関連した、機能的に等価の（即ち、抗ウイルス）蛋白質、ペプチド、又はそれらの誘導体を指すために総称的に用いられる。この文脈において、定義による、関連した、機能的に等価な蛋白質、ペプチド又はそれらの誘導体は、ａ）天然シアノビリンに含まれる９個の連続アミノ酸の任意のサブ配列と直接的に相同の少なくとも９個のアミノ酸配列を含み、ｂ）ウイルス、特に、インフルエンザウイルス又はレトロウイルス、より詳細には霊長類免疫不全ウイルス、より詳細にはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、又はＳＩＶ、あるいは、１つ以上のウイルス抗原を発現する感染宿主細胞、より詳細には、それぞれのウイルスのｇｐ１２０などのエンベロープ糖蛋白質と特異的に結合できる。本明細書では、「蛋白質」は、１００個以上のアミノ酸を含む配列を指し、「ペプチド」は、１００個未満のアミノ酸を含む配列を指す。更に、このような機能的に等価な蛋白質又はその誘導体は、天然シアノビリン、特にシアノビリン−Ｎ（配列番号２参照）のアミノ酸配列であって、天然のシアノビリンの一端又は両端から、好ましくは一端のみから、最も好ましくはアミノ末端から１−２０個、好ましくは１−１０個、より好ましくは１、２、３、４、又は５個、最も好ましくは１又は２個のアミノ酸が除去されているアミノ酸配列を含むことができる。あるいは、機能的に等価な蛋白質又はその誘導体は、天然シアノビリン、特にシアノビリン−Ｎ（配列番号２参照）のアミノ酸配列であって、天然のシアノビリンの一端又は両端に、好ましくは一端のみに、最も好ましくはアミノ末端に１−２０個、好ましくは１−１０個、より好ましくは１、２、３、４、又は５個、最も好ましくは１又は２個のアミノ酸が加えられているアミノ酸配列を含むことができる。」（第７頁第１６行〜第８頁第４行）、
(ii)「本発明のコンジュゲートでエフェクター成分として使用できる他の機能性試薬としては、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルブミンなどが挙げられ、その意図されたエフェクター機能は、以下の１つ以上を含みうる：コンジュゲートの安定性を改良すること；コンジュゲートの半減期を増大させること；蛋白質分解に対するコンジュゲートの抵抗性を増大させること；コンジュゲートの免疫原性を減少させること；固体支持マトリックス上へ機能を有するシアノビリンを結合させる、又は固定化する手段を提供すること（例えば、Harris, in Poly（ethylene Glycol) Chemistry : Biotechnical and Biomedical Applications, Harris編, Plenum Press: New York (1992), pp. 1-14参照)。コンジュゲートは更に、２つ以上のエフェクター分子（各々は、場合によって、異なるエフェクター機能を有しうる。例えば、毒素分子（もしくは免疫学的試薬）及びポリエチレングリコール（もしくはデキストランもしくはアルブミン）など）と結合した、機能を有するシアノビリンを含みうる。」（第１５頁第３１行〜第１６頁第６行）、
(iii)「蛋白質又はペプチド薬剤の経口送達の成功の上記の複雑さの可能性を考えれば、シアノビリン又はそのコンジュゲートなどの蛋白質又はペプチド薬剤の送達の多数の他の経路の可能性があることは幸いなことである。これらの経路として、静脈内、動脈内、クモ膜下、槽内、頬、直腸、鼻、肺、経皮、膣、眼などが挙げられる(Eppstein, 1988, 上記 ; Siddiqui ら, 1987, 上記 : Banga ら, 1988, 上記 ; Sanders, 1990, 上記 ; Verhoef, 1990, 上記, Barry, in Delivery Systems for Peptide Drugs, Davis ら編, Plenum Press: New York, 1986, pp. 265-275; 及び、 Patton ら, Adv. Drug Delivery Rev. 8,179-196,1992)。投与又は適用のこれらの経路のいずれもに関しても、又は、実際、投与又は適用の他の任意の経路に関しても、シアノビリン又はそのコンジュゲートなどの蛋白質又はペプチド薬剤は、免疫原性反応を開始させうる。このような状況で、免疫原性基を遮蔽するために、分子を修飾することは必要かもしれない。製剤化及び／又は投与の方法の慎重な選択によって、非所望の免疫応答に対し防御することはまた、可能でありうる。例えば、部位特異的送達、並びに、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルブミンなどのいわゆる寛容原の使用又は結合によって免疫系から認識部位を遮蔽することが使用されうる(Abuchowski ら, 1981, 上記 ; Abuchowski ら, J. Biol. Chem. 252, 3578-3581, 1977; Lisi ら, J. Appl. Biochem. 4,19-33,1982; 及び、 Wileman ら, J. Pharm. Pharmacol. 38,264-271,1986)。このような修飾はまた、インビボとex vivoの両方で、安定性と半減期に関する有利な効果を有しうる。
　シアノビリン又はそのコンジュゲートなどの蛋白質への、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルブミンなどの分子の共有結合の方法は、当業者に周知であり、文献に広範に記載されている（例えば、Davis ら, In Peptide and Protein Drug Delivery. Lee編, Marcel Dekker: New York, 1991, pp. 831-864参照)。」（第２０頁第３行〜第２７行）、と記載されている。
　
　上記引用例１の記載からみて、引用例１には、「シアノビリン−Ｎと命名したNostoc ellipsosporumから単離精製された、配列番号２のアミノ酸配列を有する抗ウイルス蛋白質」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　
（２）引用例２
　原査定の拒絶の理由で引用文献２として引用された本願優先日前の２００２年６月１７日に頒布された刊行物であるADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS，Vol.54, No.4，P.459-476（以下、「引用例２」という。）は、「ペプチド及びタンパク質のＰＥＧ化の化学」という表題の総説であって、
(iv)「これまで以上にバイオ医薬品が開発中であるけれども、これらの多くは、短い循環半減期、免疫原性、タンパク質分解、および低溶解度を含む、ポリペプチド治療の典型的問題を抱えている。以下のものを含む複数の戦略が、バイオ医薬品の薬物動態や薬力学的性質を改善する方法として浮上してきた：（１）免疫原性やタンパク質分解を軽減するために、アミノ酸配列を操作する。（２）免疫グロブリンやアルブミンのような血清タンパク質に融合または結合する。（３）保護と緩やかな放出のために、薬物輸送媒体へ取り込む。（４）天然のあるいは合成のポリマーに結合する。
　バイオ医療、バイオ技術、製薬業界の人々は、ポリ（エチレングリコール）あるいはＰＥＧを治療上有用なポリペプチドに共有結合で連結することによって、薬理学的及び生物学的性質が改善されることに、かなり精通してきた。たとえば、ＰＥＧ結合は、ポリペプチドの抗原性エピトープを遮蔽することができ、したがって網内系細胞のクリアランスと免疫系による認識を減少させ、そしてまた、タンパク質分解酵素による分解を減少させる。ＰＥＧ結合はまた、ポリペプチドの見かけの大きさを増大させ、したがって腎臓での濾過性を減少させ、生体内分布を変化させる。」（第４６０頁左欄第１９行〜第４５行）、
(v)「３．２．２　システイン改変に対するＰＥＧ化学
　システインと特異的に反応する試薬が合成され、また、タンパク質表面の遊離システインの数はリジン残基の数よりもずっと少ないので、タンパク質中の遊離システイン残基のＰＥＧ化は、部位特異的な修飾の主たる手段となっている。天然のタンパク質に遊離システインが存在しない場合、１つあるいはそれ以上の遊離システインが、遺伝子工学によって付加され得る。この手法の利点は、生物学的活性の損失を最小化しつつ免疫原性を減少させるタンパク質上の領域での、部位特異的なＰＥＧ化を可能とすることである。この戦略にも、欠点が無いわけではない。遺伝子工学による遊離システインの付与は、誤ったジスルフィド形成とタンパク質の二量体化の可能性を増加させる。」（第４６６頁左欄第７行〜第２３行）、と記載されている。
　
３．対比・判断
（１）対比
　本願発明と引用発明とを比較すると、引用発明における１０１アミノ酸からなる配列番号２のアミノ酸配列は、本願発明の配列ＩＤ番号１のアミノ酸配列と同一であり、両者は、「天然シアノビリン−Ｎ（配列ＩＤ番号１）と少なくとも９０％の配列同一性を有する抗ウイルス・ポリペプチド」である点で一致し、以下の２点で相違する。
　
＜相違点１＞
　本願発明では、「天然シアノビリン−Ｎ（配列ＩＤ番号１）に対して５個以下の保存されないアミノ酸置換を有する抗ウイルス・ポリペプチドであって、ここで、前記ポリペプチドは、選択的な接合のために１〜４個の反応部位を含むように配列ＩＤ番号１に対して修飾され、各反応部位は少なくとも１つの位置に置換または挿入によるシステイン」であることが特定されているのに対して、引用発明では、抗ウイルス・ポリペプチドが、選択的な接合のために１〜４個の反応部位を含み、該反応部位が少なくとも１つの位置に置換または挿入によるシステインであることは、特定されていない点。
＜相違点２＞
　本願発明では、上記相違点１の反応部位の位置が、「（ａ）配列ＩＤ番号１の５、９〜２１、２５、２９〜４０、４５〜４９、５２、５７、５９〜７２、７９〜９１、９６〜１０１、Ｃ末端、Ｎ末端からなるグループの中から選択した少なくとも１つの位置」と特定されているのに対し、引用発明では、これらの位置を選択することは特定されていない点。
　
（２）当審の判断
　まず、上記相違点１について検討する。
　引用例１記載事項(iii)には、抗ウイルスタンパク質であるシアノビリン−Ｎ又はそのコンジュゲートを薬剤として送達する経路として、静脈内、動脈内等が挙げられ、免疫原性基を遮蔽するために、例えば、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルブミンなどのいわゆる寛容原の使用又は結合によって免疫系から認識部位を遮蔽することができ、このような修飾はまた、インビボとex vivoの両方で、安定性と半減期に関する有利な効果を有しうること、さらには、シアノビリン又はそのコンジュゲートなどの蛋白質への、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルブミンなどの分子の共有結合の方法は、当業者に周知であり、文献に広範に記載されていると記載されている。
　また、タンパク質にポリエチレングリコールを結合させること（ＰＥＧ化）についての本願優先日前の概説である上記引用例２には、上記記載事項(v)にあるように、タンパク質中の遊離システイン残基のＰＥＧ化による部位特異的な修飾があること、さらに、１つあるいはそれ以上の遊離システインが、遺伝子工学によって付加され得ることの利点として、生物学的活性の損失を最小化しつつ免疫原性を減少させるタンパク質上の領域での、部位特異的なＰＥＧ化を可能とすることが記載されている。
　このように、タンパク質、ポリペプチドのＰＥＧ化の手法として、タンパク質中に付加した遊離システイン残基のＰＥＧ化による部位特異的な修飾は、引用例２にも記載のように本願優先日前既に広く行われており、このような本願優先日前の技術水準の下、薬剤としてシアノビリン−Ｎを用いる際にはＰＥＧ化が有利であるという上記引用例１の記載（(iii)参照）に接した当業者が、実際にＰＥＧ化するに際し、上記引用例２に記載の周知の手法を用いて反応部位にシステインを有する抗ウイルスポリペプチドとすることは、容易になし得ることである。
　次に、上記相違点２については、引用例２記載事項(v)には、生物学的活性の損失を最小化しつつ免疫原性を減少させるタンパク質上の領域での、部位特異的なＰＥＧ化を行うことも記載されているから、本願優先日前既に周知のシアノビリン−Ｎの立体構造及び活性部位（必要があれば、Structure(2001)Vol.9,p.931-940、Nature Structural Biology(1998)Vol.5,No.7,p.571-578等参照）を考慮して、該活性部位ではない反応部位として、「配列ＩＤ番号１の５、９〜２１、２５、２９〜４０、４５〜４９、５２、５７、５９〜７２、７９〜９１、９６〜１０１、Ｃ末端、Ｎ末端からなるグループ」を選択することは、当業者が当然行う事項にすぎず、格別な創意工夫は見出せない。
　そして、本願発明のうち、本願明細書の実施例で製造し、システイン置換した抗ウイルスポリペプチド自体及びＰＥＧ化抗ウイルスポリペプチドの抗ウイルス活性が、天然シアノビリン−Ｎ（配列ＩＤ番号１）との比較で示されている抗ウイルスポリペプチドは、第６２位の残基のＧｌｎをＣｙｓに置換したもの（Ｑ６２Ｃ）のみである。本願発明に包含される、１０１アミノ酸残基からなるシアノビリン−Ｎの約６７％にも相当する６８アミノ酸（５、９〜２１、２５、２９〜４０、４５〜４９、５２、５７、５９〜７２、７９〜９１、９６〜１０１、Ｎ末端）からなる群から選択される、１〜４個の反応部位に、Ｃｙｓが置換又は挿入された抗ウイルスポリペプチド自体又はＰＥＧ化抗ウイルスポリペプチドという、極めて多数のポリペプチド変異体が、Ｑ６２Ｃと同等な効果を有することは確認されていない。
　一方、本願明細書の実施例８及び図１には、１０１アミノ酸のうち１つだけをＣｙｓに置換したＱ６２Ｃであっても、抗ＨＩＶ活性が半減することが示されており、本願優先日当時の技術常識を考慮すると、１〜４個の反応部位にＣｙｓが置換又は挿入された本願発明の抗ウイルスポリペプチドには、抗ウイルスポリペプチド自体又はＰＥＧ化抗ウイルスポリペプチドの抗ウイルス活性が、天然シアノビリン−Ｎより格段に低下するものが包含されていることは明らかであるから、本願発明において奏される効果が、引用例１及び２の記載から予測できない程の格別なものとはいえない。
　したがって、本願発明は、引用例１及び２の記載に基づき当業者が容易になし得たものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
４．審判請求人の主張
　平成２２年１１月１８日付審判請求書の手続補正書において、審判請求人は、
「周知な方法によるシアノビリン−ＮのＰＥＧ化の可能性があるという引用文献１の記載は、本願発明が解決しようとする課題である、「全身毒性を低下させ、循環の半減期を長くしつつ生物活性をほぼ維持していて、成分がよくわかった医薬組成物となるＰＥＧ接合体を提供する必要性」（本願明細書段落００１０）を解決しようとする動機付けとならず、また課題を解決するための手段を開示したものでもない」旨（主張１）、
「「エフェクター成分」がどのようにして、又はどの位置でポリペプチドにコンジュゲートされるかについては全く記載がない」旨（主張２）、
「引用例２記載事項(v)に「この方略は、欠点がないわけでない。遺伝子工学的手法による遊離システインの付加は、誤ったジスルフィド形成とタンパク質の二量化の可能性を増加させる。」（第４６６頁左欄第１３〜２３行）と記載され、阻害要因に他ならず、上記欠点を解決すべき手段についても記載がないことから当業者は部位特異的ＰＥＧ化が容易であり、かつ確実な修飾法であると認識することはできない」旨（主張３）、主張している。
　
　まず、主張１については、上記３．（２）で述べたように、引用例１には、医薬として用いる際の周知の方法によるＰＥＧ化が示唆されており、引用例２に記載された周知技術を参照する強い動機付けがあったといえる。しかも、引用例１及び２には、ＰＥＧ化の利点として、網内系細胞のクリアランスと免疫系による認識を減少させることも具体的に記載されており、審判請求人の上記主張１は採用できない。
　次に、上記主張２についても、上記３．（２）で述べたように、引用例２に「生物学的活性の損失を最小化しつつ免疫原性を減少させる領域」を選択することが記載されていることからみて、当業者がそのような領域を選択することは、当業者が当然行うことである一方、本願発明には、全長１０１アミノ酸残基中６８残基もの残基が反応部位の選択肢として包含されているから、そのいずれかを反応部位として採用することには、当業者であれば何ら創意工夫なくなし得たことである。
　さらに、上記主張３については、あらゆる手法について利点と欠点が存在するものであるから、欠点が存在することがそのまま阻害要因になるとはいえない。そして、引用例２の該記載の前には、「システインと特異的に反応する試薬が合成され、また、タンパク質表面の遊離システインの数はリジン残基の数よりもずっと少ないので、タンパク質中の遊離システイン残基のＰＥＧ化は、部位特異的な修飾の主たる手段となっている。」と利点についての記載があり、この利点に着目することは当業者の自然な発想であるといえ、上記欠点が上記周知の手法を採用することの阻害要因となるとはいえず、審判請求人の上記主張３も採用できない。
　
５．むすび 
　以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。