【手続補正書】
【提出日】平成26年12月3日(2014.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択される少なくとも１つの作用物質を含む組成物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
2014508720.tif 000001
（Ｉ）の式中：
Ａ１はＣＨ２またはシクロペンタン−１，３−ジイルであり；
ｎは、ＡがＣＨ２である場合、０、１、２、３、４もしくは５であり、またはｎは、Ａがシクロペンタン−１，３−ジイルである場合、０、１、もしくは２であり；
Ａ２およびＡ３はいずれもＨであるか、またはＡ２およびＡ３は一緒になってメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、もしくはプロパン−１，３−ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し；
Ａ４はＣＨ２、ＣＨ（ＣＦ３）、またはＣＦ２であり；
Ｒ１およびＲ２はいずれもＨであり、かつＲ３は以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000002
式中、環Ａはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、１Ｈ−ピラゾール、および１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−１Ｈ−ピラゾールからなる群より選択され；
Ｒ４は無いか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は４級アンモニウム塩であり；
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
Ｒ７はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６である；
（ｉｉ）式（ＩＸ）の化合物：
ＲＡ−ＲＢ（ＩＸ）
式中、
ＲＡは以下：
2014508720.tif 000003
からなる群より選択される基であり；かつ、
ＲＢは以下：
2014508720.tif 000004
からなる群より選択される基である；
（ｉｉｉ）式（Ｘ）の化合物：
2014508720.tif 000005
式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキルである；
（ｉｖ）式（ＸＩ）の化合物：
2014508720.tif 000006
式中、
Ｒは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000007
；
Ｒ１およびＲ４の各存在は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、または置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；かつ、
Ｒ２およびＲ３は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、ＮＯ２、またはＮＨＡｃである；
（ｖ）式（ＸＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000008
式中、
Ｒは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000009
；
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５の各存在は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、または置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；かつ、
Ｒ２およびＲ３は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、ＮＯ２、またはＮＨＡｃであり；
（ｖｉ）ＣＸ３ＣＲ１またはフラクタルカイン抗体；および
その組み合わせ、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
少なくとも１つの作用物質が以下からなる群より選択される、請求項１記載の組成物：
５−（３−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
その組み合わせ、およびその塩。
【請求項３】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
癌と診断された対象において転移を防止または処置するための組成物であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および少なくとも１つのＣＸ３ＣＲ１またはフラクタルカインアンタゴニストを含む薬学的製剤の有効量を含む組成物。
【請求項６】
対象が癌に関連する初回手術を受ける、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
薬学的製剤が、初回手術前、手術中、または手術後に投与されるように用いられる、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
癌が固形癌を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
固形癌が乳癌および前立腺癌からなる群より選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
転移が骨転移を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項１１】
投与を初回手術の少なくとも６ヶ月前に開始する、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
投与を初回手術の少なくとも３ヶ月前に開始する、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
投与を初回手術の少なくとも１ヶ月前に開始する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
投与を手術後１週間以内に開始する、請求項７記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つのＣＸ３ＣＲ１またはフラクタルカイン阻害剤が、抗体、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣体、小分子、およびその組み合わせからなる群より選択される作用物質を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項１６】
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
小分子が以下からなる群より選択される、請求項１５記載の組成物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、
2014508720.tif 000010
（Ｉ）の式中：
Ａ１はＣＨ２またはシクロペンタン−１，３−ジイルであり；
ｎは、ＡがＣＨ２である場合、０、１、２、３、４もしくは５であり、またはｎは、Ａがシクロペンタン−１，３−ジイルである場合、０、１、もしくは２であり；
Ａ２およびＡ３はいずれもＨであるか、またはＡ２およびＡ３は一緒になってメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、もしくはプロパン−１，３−ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し；
Ａ４はＣＨ２、ＣＨ（ＣＦ３）、またはＣＦ２であり；
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）ＣＨ２ＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ６）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（４−ピペリジニル）であり；
Ｒ２およびＲ３は独立にアリールもしくは置換アリールであるか；またはＲ２およびＲ３は一緒になって二価の断片（ａ）を形成し、ここでＸは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−からなる群より選択され；
2014508720.tif 000011
；
あるいはＲ１およびＲ２はいずれもＨであり、かつＲ３は以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000012
式中、環Ａはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、１Ｈ−ピラゾール、および１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−１Ｈ−ピラゾールからなる群より選択され；
Ｒ４は無いか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は４級アンモニウム塩であり；
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
Ｒ７はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６である；
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000013
式中：
Ａは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
2014508720.tif 000014
の環であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでＲ１またはＲ２において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＨ２ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７およびＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群より独立に選択される１つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり；
ここでＲ３において：
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にＯ、ＮＲ１０またはＳ原子を含み；
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮからなる群より独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく；
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８およびＳＯ２Ｎ１９Ｒ２０からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく；
ＸはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ２１はＨ、ＣＨ２ＯＲ２４、ＣＨ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２４またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物：
2014508720.tif 000015
式中：
Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
Ｒ２はＨ、２−Ｆ、２−Ｃｌ、３−Ｆ、３−ＯＣＨ３、３−ＣＮ、３−ＣＦ３、３−ＣＯＮＨ２または３−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、かつ
Ｒ５はＨであるか；または、Ｒ４がＣＨ３であるとき、Ｒ５はＨもしくはＦである；
（ｉｖ）式（ＶＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000016
式中：
Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立にＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である；
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000017
式中：
Ｒ１はＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ２はハロ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立にＨまたはＣＨ３であり；
ｎは０、１または２である；
（ｖｉ）式（ＩＸ）の化合物：
ＲＡ−ＲＢ（ＩＸ）
式中、
ＲＡは以下：
2014508720.tif 000018
からなる群より選択される基であり；かつ、
ＲＢは以下：
2014508720.tif 000019
からなる群より選択される基である；
（ｖｉｉ）式（Ｘ）の化合物：
2014508720.tif 000020
式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキルまたは置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキルである；
（ｖｉｉｉ）式（ＸＩ）の化合物：
2014508720.tif 000021
式中、
Ｒは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000022
；
Ｒ１およびＲ４の各存在は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、または置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；かつ、
Ｒ２およびＲ３は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、ＮＯ２、またはＮＨＡｃである；
（ｉｘ）式（ＸＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000023
式中、
Ｒは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000024
；
Ｒ１およびＲ４およびＲ５の各存在は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、または置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルであり；かつ、
Ｒ２およびＲ３は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、ＮＯ２、またはＮＨＡｃであり；
（ｘ）以下の群より選択される化合物：
2014508720.tif 000025
；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１７記載の組成物：
2014508720.tif 000026
（Ｉａ）の式中：
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）ＣＨ２ＮＨ２、または（Ｃ１〜Ｃ６）ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（４−ピペリジニル）であり；
Ｒ２およびＲ３は独立にアリールもしくは置換アリールであるか；またはＲ２およびＲ３は一緒になって二価の断片（ａ）を形成し、ここでＸはＳ、Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２、ＳＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択され；
2014508720.tif 000027
；
Ｒ４は原子が無いか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、化合物（Ｉ）は４級アンモニウム塩であり；
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
Ｒ７はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６である。
【請求項１９】
式（Ｉ）中、Ｒ２およびＲ３が独立にフェニル、置換フェニル、ナフトリルまたは置換ナフトリルである、請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物が以下である、請求項１７記載の組成物：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物：
2014508720.tif 000028
；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
2014508720.tif 000029
；
（ｃ）式（Ｖ）の化合物：
2014508720.tif 000030
；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（Ｘ）中、Ｒ１がｎ−ヘキシル、フェニルまたはシクロペンチルである、請求項１７記載の組成物。
【請求項２２】
小分子が以下からなる群より選択される、請求項１７記載の組成物：
５−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド、
５−（３−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、
その組み合わせ、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
対象が哺乳動物である、請求項５記載の組成物。
【請求項２４】
哺乳動物がヒトである、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、クモ膜下、およびその組み合わせからなる群より選択される投与経路によって投与されるように用いられる、請求項５記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
1つの態様において、式（X）中、R1はn-ヘキシル、フェニルまたはシクロペンチルである。別の態様において、小分子は以下からなる群より選択される：5-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,2-ジフェニルペンタンニトリル、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-9-カルボキサミド、5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、その組み合わせ、およびその薬学的に許容される塩。別の態様において、対象は哺乳動物である。さらに別の態様において、哺乳動物はヒトである。さらに別の態様において、組成物を、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、クモ膜下、およびその組み合わせからなる群より選択される投与経路によって投与する。
[本発明1001]
以下からなる群より選択される少なくとも1つの作用物質を含む組成物：
（i）式（I）の化合物：
2014508720.tif 000031
（I）の式中：
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり；
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり；
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し；
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり；
R1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000032
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され；
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式（I）の化合物は4級アンモニウム塩であり；
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である；
（ii）式（IX）の化合物：
RA-RB（IX）
式中、
RAは以下：
2014508720.tif 000033
からなる群より選択される基であり；かつ、
RBは以下：
2014508720.tif 000034
からなる群より選択される基である；
（iii）式（X）の化合物：
2014508720.tif 000035
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである；
（iv）式（XI）の化合物：
2014508720.tif 000036
式中、
Rは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000037
；
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり；かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである；
（v）式（XII）の化合物：
2014508720.tif 000038
式中、
Rは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000039
；
R1、R4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり；かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcであり；
（vi）CX3CR1またはフラクタルカイン抗体；および
その組み合わせ、ならびにその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
少なくとも1つの作用物質が以下からなる群より選択される、本発明1001の組成物：
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン；
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン；
その組み合わせ、およびその塩。
[本発明1003]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
癌と診断された対象において転移を防止または処置する方法であって、それを必要としている対象に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および少なくとも1つのCX3CR1またはフラクタルカインアンタゴニストを含む薬学的製剤の有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1006]
対象が癌に関連する初回手術を受ける、本発明1005の方法。
[本発明1007]
薬学的製剤を投与する工程が、初回手術前、手術中、または手術後に行われる、本発明1006の方法。
[本発明1008]
癌が固形癌を含む、本発明1005の方法。
[本発明1009]
固形癌が乳癌および前立腺癌からなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
転移が骨転移を含む、本発明1005の方法。
[本発明1011]
投与する工程を初回手術の少なくとも6ヶ月前に開始する、本発明1007の方法。
[本発明1012]
投与する工程を初回手術の少なくとも3ヶ月前に開始する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
投与する工程を初回手術の少なくとも1ヶ月前に開始する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
投与する工程を手術後1週間以内に開始する、本発明1007の方法。
[本発明1015]
少なくとも1つのCX3CR1またはフラクタルカイン阻害剤が、抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣体、小分子、およびその組み合わせからなる群より選択される作用物質を含む、本発明1005の方法。
[本発明1016]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
小分子が以下からなる群より選択される、本発明1015の方法：
（i）式（I）の化合物、
2014508720.tif 000040
（I）の式中：
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり；
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり；
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し；
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり；
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり；
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか；またはR2およびR3は一緒になって二価の断片（a）を形成し、ここでXは-S-、-O-、-CH2S-、-CH2S(=O)-、-CH2S(=O)2-、-SCH2-、-S(=O)CH2-、-S(=O)2CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-N(CH3)C(=O)-、および-C(=O)N(CH3)-からなる群より選択され；
2014508720.tif 000041
；
あるいはR1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000042
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され；
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式（I）の化合物は4級アンモニウム塩であり；
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である；
（ii）式（II）の化合物：
2014508720.tif 000043
式中：
Aは式（a）、（b）または（c）：
2014508720.tif 000044
の環であり、
R1およびR2は独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでR1またはR2において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OH、C1〜C6アルコキシ、CH2OR4、NR5R6、CO2R7およびCONR8R9からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく；
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり；
ここでR3において：
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にO、NR10またはS原子を含み；
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはO、SおよびNからなる群より独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく；
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ、CN、CO2R11、NR12R13、C(=O)NR14R15、SO2R16、NR17R18およびSO2N19R20からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく；
XはO、SまたはS(O)であり；
R21はH、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24またはC(=O)NR24R25であり；
nは0、1または2であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25およびR26は独立にHまたはC1〜C6アルキルである；
（iii）式（VI）の化合物：
2014508720.tif 000045
式中：
R1はCH3またはCH3CH2であり；
R2はH、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2または3-SO2CH3であり；
R3はHまたはCH3であり；
R4はHまたはCH3であり、かつ
R5はHであるか；または、R4がCH3であるとき、R5はHもしくはFである；
（iv）式（VII）の化合物：
2014508720.tif 000046
式中：
R1はCH3またはCH3CH2であり；
R2はHまたはCH3であり；
R3はHまたはCH3であり；
R4、R5、R6およびR7は独立にH、CH3またはCH2CH3である；
（v）式（VIII）の化合物：
2014508720.tif 000047
式中：
R1はCH3またはCF3であり；
R2はハロ、CNまたはC1〜C6アルキルであり；
R3およびR4は独立にHまたはCH3であり；
nは0、1または2である；
（vi）式（IX）の化合物：
RA-RB（IX）
式中、
RAは以下：
2014508720.tif 000048
からなる群より選択される基であり；かつ、
RBは以下：
2014508720.tif 000049
からなる群より選択される基である；
（vii）式（X）の化合物：
2014508720.tif 000050
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである；
（viii）式（XI）の化合物：
2014508720.tif 000051
式中、
Rは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000052
；
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり；かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである；
（ix）式（XII）の化合物：
2014508720.tif 000053
式中、
Rは以下からなる群より選択され：
2014508720.tif 000054
；
R1およびR4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり；かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcであり；
（x）以下の群より選択される化合物：
2014508720.tif 000055
；
またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
式（I）の化合物が式（Ia）の化合物である、本発明1017の方法：
2014508720.tif 000056
（Ia）の式中：
nは0、1、2、3、4または5であり；
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり；
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか；またはR2およびR3は一緒になって二価の断片（a）を形成し、ここでXはS、O、CH2S、CH2S(=O)、CH2S(=O)2、SCH2、S(=O)CH2、S(=O)2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O、OCH2、N(CH3)C(=O)、およびC(=O)N(CH3)からなる群より選択され；
2014508720.tif 000057
；
R4は原子が無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、化合物（I）は4級アンモニウム塩であり；
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり；かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である。
[本発明1019]
式（I）中、R2およびR3が独立にフェニル、置換フェニル、ナフトリルまたは置換ナフトリルである、本発明1017の方法。
[本発明1020]
式（II）の化合物が以下である、本発明1017の方法：
（i）式（III）の化合物：
2014508720.tif 000058
；
（b）式（IV）の化合物：
2014508720.tif 000059
；
（c）式（V）の化合物：
2014508720.tif 000060
；
またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
式（X）中、R1がn-ヘキシル、フェニルまたはシクロペンチルである、本発明1017の方法。
[本発明1022]
小分子が以下からなる群より選択される、本発明1017の方法：
5-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,2-ジフェニルペンタンニトリル、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-9-カルボキサミド、
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
その組み合わせ、およびその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
対象が哺乳動物である、本発明1005の方法。
[本発明1024]
哺乳動物がヒトである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
組成物を、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、クモ膜下、およびその組み合わせからなる群より選択される投与経路によって投与する、本発明1005の方法。