【事件の表示】
　特許第３０２８２９８号「経口用トロンビン製剤」の請求項１ないし５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０２８２９８号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
　　　　　理　　　　　　　由
１．手続の経緯
　本件特許第３０２８２９８号の発明については、平成６年９月３０日に出願した特願平６−２６１４６４号（以下、「原出願」という。）の一部を平成９年２月２８日に新たな特許出願としたものの出願であって（なお、上記原出願は、平成２年３月１日に出願した特願平２−５０４９４号の一部を新たな特許出願としたものである。）、平成１２年２月４日にその特許権の設定登録がなされ、その後、沢村嘉朗より特許異議の申し立てがなされ、当審により取り消し理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年６月２５日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
　ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のとおりである。
(i)訂正事項ａ
　特許請求の範囲における請求項1を削除し、以下、【請求項２】〜【請求項５】を、番号を繰り上げて、それぞれ【請求項１】〜【請求項４】とする。
(ii)訂正事項ｂ
　明細書の段落番号【0009】中の「・・・。更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、・・・」を「・・・。更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに少なくともゼラチン、グリシン、・・・」と訂正する。
(iii)訂正事項ｃ
　明細書の段落番号【0012】中の「・・・。本発明で用いられる安定化剤としては、例えば、ゼラチン、アルブミン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリシンである。・・・」を「・・・。本発明で用いられる安定化剤としては、ゼラチン、グリシンが挙げられる。・・・」と訂正する。
(iv)訂正事項ｄ
　明細書の段落番号【0019】の「・・・後記の実施例１または参考例１の・・・」を「・・・後記の実施例１または参考例３の・・・」と訂正する。
(v)訂正事項ｅ
　明細書の段落番号【0020】の第１表中の「参考例１」を「参考例３」と訂正する。
(vi)訂正事項ｆ
　明細書の段落番号【0021】の「・・・後記の実施例３の・・・」を「・・・後記の参考例２の・・・」と訂正する。
(vii)訂正事項ｇ
　明細書の段落番号【0022】の第２表中の「実施例３」を「参考例２」と訂正し、「・・・第２表より明らかなように、本発明製剤は、・・・」を「・・・第２表より明らかなように、参考例２の製剤は、・・・」と訂正する。
(viii)訂正事項ｈ
　明細書の段落番号【0023】の「・・・後記の実施例３の製剤・・・」を「・・・後記の参考例２の製剤・・・」と訂正する。
(ix)訂正事項ｉ
　明細書の段落番号【0024】の「・・・第３表から明らかなように、本発明の製剤・・・」を「・・・第３表から明らかなように、参考例２の製剤・・・」と訂正する。
(x)訂正事項ｊ
　明細書の段落番号【0027】の「実施例２・・・」を「参考例１・・・」とする。
(xi)訂正事項ｋ
　明細書の段落番号【0028】の「実施例３・・・」を「参考例２・・・」とする。
(xii)訂正事項ｌ
　明細書の段落番号【0029】の「参考例１・・・」を「参考例３・・・」とする。
　
　イ．訂正の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記の訂正事項ａは、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当し、訂正事項ｂ〜ｌは上記訂正事項ａに付随して生じる記載の不備を解消するものであって、明りょうでない記載の釈明を目的とした明細書の訂正に該当する。
　そして、上記の訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
　ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
　ア．本件発明
　特許第３０２８２９８号の請求項１〜４に係る発明は、訂正明細書の請求項１〜４に記載された次のとおりのものである。
「【請求項1】少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有することを特徴とする、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤。
【請求項２】少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビン製剤。
【請求項３】少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、経口用トロンビン製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体。
【請求項４】少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビンの粉末、細粒剤または顆粒剤。」
　
　イ．申立の理由の概要
　特許異議申立人沢村嘉朗（以下、「申立人」という。）は、証拠として甲第１号証（特開平２−５３７３２号公報）、甲第２号証（特開昭５６−６８６０７号公報）、甲第３号証（特開昭６２−８１３２７号公報）、甲第４号証（第１０改正、日本薬局方解説書　１９８１年、財団法人日本公定書協会／廣川書店発行、D-649〜D652頁）、甲第５号証(特開昭６１−１７４号公報)及び甲第６号証（「製剤と機械」、平成元年（１９８９年）４月１５日発行、（３）頁〜（４）頁）を提出し、
　訂正前の本件請求項１〜５に係る発明は、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し（主張１）、
　さらに甲第６号証の記述などから、訂正前の本件請求項１〜５に係る発明の特許は、その明細書が特許法第３６条第４項の規定に適合していない出願に対してなされたものである（主張２）から、特許を取り消すべき旨主張する。
　
　ウ．申立人が提出した甲各号証記載の発明
　甲第１号証は、安定化されたトロンビン製剤に関するもので、「トロンビン、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩からなるトロンビン乾燥製剤」が記載（特許請求の範囲）され、「このトロンビンはまれに経口投与される。即ち、上部消化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。」（公報第１頁右下欄第１〜３行）こと、及び「本発明によれば、凍結乾燥時および製剤保存時のトロンビンの安定性に富み、用時の溶解性に優れたトロンビン乾燥製剤を提供することができる。」（公報第３頁左上欄第１６〜１８行）ことが記載されている。
  甲第２号証には、「ゼラチンまたはコラーゲンの加水分解により得られる平均分子量が１，０００〜４，５００の範囲内にあるポリペプチドを安定化剤として含有することを特徴とする保存安定性のある医薬製剤」が記載（特許請求の範囲第１項）され、この医薬製剤にはさらに「塩化ナトリウム、グリシン、ラクトース、マンニット、ソルビット、ショ糖、水解デンプン及びデキストランから選ばれる少なくとも１種の補助剤を更に含有」（特許請求の範囲第４項）することができることが記載され、保存安定性に劣る医薬製剤の例として、「・・・プラスミン、トロンビン、アンチトロンビン等の血液内含有成分；・・・」（公報第２頁右上欄第７〜９行）が記載されている。
　甲第３号証には、「ウィルスの夾雑が危惧される人トロンビン製剤を実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤の存在下にウィルスが不活性化されるまで加熱することを特徴とする人トロンビン製剤の加熱処理方法。」が記載（特許請求の範囲第１項）されている。
　甲第４号証には、トロンビンについて、「本品はヒト又はウシの血液から製したプロトロンビンに、カルシウムイオンの存在で、トロンボプラスチンを作用させて製し、滅菌して凍結乾燥したものである．」（第D-649頁、第４〜５行）こと、および「本品５００単位当たりに生理食塩液１．０ｍｌを加えて溶かすとき、１分間以内に澄明又はわずかに混濁して溶ける．」こと（同頁第９〜１０行）が記載されている。
　甲第５号証には、「内面に熱接着性合成樹脂フイルムを有した筒状体の長手方向に沿って内側に折り込み部を形成するとともに、下端には底部熱接着部を形成してなる自立袋の上部開口部より内容物を充填し、上端線より下方部で内容物を噛み込んで熱接着し、さらに熱接着部の上部に空間部を形成して上端縁を熱接着して密封したことを特徴とする包装体。」（特許請求の範囲）が記載されている。
　甲第６号証は医薬品の凍結乾燥に関するもので、バイオテクノロジー技術によって製造された薬物の製剤化に使用される安定化剤が記載され、特定の薬剤と特定の安定化剤との組み合わせが、例えばインターフェロンの安定化剤としてはブドウ糖、アミノ酸、アルブミンなどが有効である、というように記載されている。
　
　エ．判断
（主張１について）
　本件請求項１（訂正前の請求項２）に係る発明は、トロンビンの安定化剤としてゼラチンとグリシンの組み合わせを用いるのに対して、甲第１号証は、糖類、塩基性アミノ酸及び有機酸塩の組み合わせについて記載するのみであり、甲第２号証は加水分解された平均分子量が１，０００〜４，５００のゼラチンとグリシンとの組み合わせについて示唆するに止まり、甲第３号証は、人トロンビン製剤をウィルスを不活性化するために加熱処理するに際して、アミノ酸およびその塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤を用いることを記載するのみであり、甲第４号証はトロンビンの安定化剤に関するものではなく、甲第５号証は単に包装体について記載するものであり、いずれも、トロンビンの安定化剤としてゼラチンとグリシンの組み合わせを用いることについては、何も記載も示唆もするところがない。
　そして、本件請求項１に係る発明は、トロンビンの安定化剤として、ゼラチンとグリシンとを組み合わせて用いる（実施例１）ことにより、それらを用いない場合（参考例１）はもちろん、それらを単独で用いた場合（参考例２及び３）に比べてもトロンビンに対する顕著な安定化効果を奏するものであることは、特許権者が平成１３年６月２５日付で提出した特許異議意見書の第５頁に記載の試験結果からも明らかである。
  したがって、本件請求項１に係る発明は、甲第１〜５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　本件請求項２に係る発明は、請求項１に係る経口用トロンビン製剤を更に技術的に限定したものであり、同請求項３に係る発明は、請求項１に係る経口用トロンビン製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体であり、同請求項４に係る発明は、請求項１に係る経口用トロンビン製剤が粉末、細粒剤又は顆粒剤であることに限定したものであるので、いずれも、本件請求項１に係る発明についての上記理由と同様の理由により、甲第１乃至５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　したがって、申立人の主張１は採用できない。
　
（主張２について）
　申立人の主張は、本件請求項１〜４における「賦形剤」という用語に対して、「そもそも賦形剤の範疇に属する成分は種々のものが存在し、薬剤、とりわけ蛋白製剤とこれら賦形剤との組み合わせについては、あらゆる賦形剤が特定の成分に対して奏功するとは限らないことは、当業者にとっては常識化している。」とし、このことは甲第６号証にも示されているのであるから、実施例に具体的に記載された白糖以外のものについてはその根拠がなく、明細書の記載に不備がある、というものである。
　しかしながら、本件明細書及び上記主張１についての説明からも明らかなように、請求項１に係る発明は、トロンビンの安定化にゼラチンとグリシンの組み合わせが有効であることを見出したことにあるのであり、そこで用いられる賦形剤は、そのように安定化されたトロンビンを製剤化するうえで通常必要とされるものであれば足りるのであり、具体的にどのようなものを用いるかは、明細書の記載及び関連する技術常識を参酌すれば容易に理解しうるものであって、本件明細書に申立人のいう記載上の不備はなく、この点についての申立人の主張も採用できない。
　したがって、本件特許は、特許異議申立ての理由及び証拠によっては取り消すことができない。
  また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年１２月２４日（２００２．１２．２４）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
▲１▼．訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１ないし５に係る記載
「　【請求項１】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、乳糖以外の賦形剤とを含有することを特徴とする、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤。
　【請求項２】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有することを特徴とする、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤。
　【請求項３】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビン製剤。
　【請求項４】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤を封入した、アルミ箔ラミネート包装体。
　【請求項５】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビンの粉末、細粒剤または顆粒剤。」
を
「　【請求項１】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有することを特徴とする、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤。
　【請求項２】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビン製剤。
　【請求項３】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体。
　【請求項４】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビンの粉末、細粒剤または顆粒剤。」
と訂正する。
▲２▼．訂正事項ｂ
　明細書の段落番号【０００９】の
「　　　【０００９】
　本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからなる、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤、および、当該製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体を提供することにある。
　更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、賦形剤を添加することを特徴とする、安定性および再溶解性が改善されたトロンビン固形組成物を開示するものである。」
を
「　　　【０００９】
　本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからなる、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤、および、当該製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体を提供することにある。
　更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに少なくともゼラチン、グリシ
ン、お
▲３▼．訂正事項ｃ
　明細書の段落番号【００１２】の
「　　　【００１２】
　本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明で用いられる安定化剤としては、例えば、ゼラチン、アルブミン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリシンである。本発明に使用されるゼラチンは、動物の骨、皮膚、じん帯またはけんを酸またはアルカリで処理して得たコラーゲンを水で加熱抽出し、抽出液を減圧乾燥してゲル化し、乾燥して製造されたものであれば、特に限定されない。安定化剤の含量は、トロンビン１万単位あたり５〜１００ｍｇで、好ましくは１０〜５０ｍｇである。」
を
「　　　【００１２】
　本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明で用いられる安定化剤として
は、
、
る。本
と訂正する。
▲４▼．訂正事項ｄ
　明細書の段落番号【００１９】の
「　　　【００１９】
実験例１　安定化剤の効果の実験
　後記の実施例１または参考例１の製剤約１ｇを密封した容器に入れ、６０℃の過酷な条件下で最長２カ月間放置し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測定することによって、安定化剤の有無による安定化の比較実験を試みた。
　トロンビン活性は日本薬局方第１１改正に準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求めた。
　結果を第１表に示す。」
を
「　　　【００１９】
実験例１　安定化剤の効果の実験
　後記の実施例１または参考例
３
　トロンビン活性は日本薬局方第１１改正に準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求めた。
　結果を第１表に示す。」
と訂正する。
▲５▼．訂正事項ｅ
　明細書の段落番号【００２０】の
「　　【００２０】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果を示している。」
を
「　　【００２０】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果を示している。」
と訂正する。
▲５▼．訂正事項ｅ
　明細書の段落番号【００２１】の
「　　　【００２１】
実験例２　長期安定性の実験
　後記の実施例３の製剤約１ｇを、アルミ箔にセロファンおよびプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋に入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速試験基準に準じて、４０℃（±１℃）相対湿度７５％（±５％）および室温条件下に最長６カ月間保存し、その間における製剤のトロンビン活性を測定した。
　トロンビン活性の測定は、実施例１と同様に行った。
　結果を第２表に示した。」
を
「　　　【００２１】
実験例２　長期安定性の実験
　後記の
参考例２
　トロンビン活性の測定は、実施例１と同様に行った。
　結果を第２表に示した。」
と訂正する。
▲６▼．訂正事項ｆ
　明細書の段落番号【００２２】の
「　　　【００２２】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第２表より明らかなように、本発明製剤は、４０℃（±１℃）相対湿度７５％（±５％）の条件下でも６ヶ月間安定であり、上記結果から少なくとも室温で３年間は安定であると予測することができる安定性に優れた製剤である。」
を
「　　　【００２２】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第２表より明らかなように、
参考例２の
と訂正する。
▲７▼．訂正事項ｇ
　明細書の段落番号【００２３】の
「　　　【００２３】
実験例３　製剤の溶解性及び溶液状態での安定性
　後記の実施例３の製剤約１ｇを各々１００ｍｌビーカーにとり、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液および牛乳を各々５０ｍｌ加え、穏やかに攪拌した時の、溶解時間（ビーカー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時間）および得られた溶液の性状を観察した。
　更に、これらの溶液を室温に放置し、２４時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。
　トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
　結果を第３表に示す。」
を
「　　　【００２３】
実験例３　製剤の溶解性及び溶液状態での安定性
　後記の
参考例２
　更に、これらの溶液を室温に放置し、２４時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。
　トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
　結果を第３表に示す。」
と訂正する。
▲８▼．訂正事項ｈ
　明細書の段落番号【００２４】の
「　　　【００２４】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第３表から明らかなように、本発明の製剤の溶解性は極めて高く、不溶性の沈殿物はなく、服用性に優れている。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長時間安定であり、有効性に優れている。」
を
「　　　【００２４】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第３表から明らかなように、
参考例２
と訂正する。
▲９▼．訂正事項ｉ
　明細書の段落番号【００２７】ないし【００２９】の
「　　　【００２７】
実施例２
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　乳糖　　　　　　　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２８】
実施例３
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　Ｄ−マンニトール　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニトールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２９】
参考例１
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。」
を
「　　　【００２７】
参考例１
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　乳糖　　　　　　　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２８】
参考例２
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　Ｄ−マンニトール　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニトールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２９】
参考例
３
　　トロンビン　　　　２０００万単位
　　白糖　　　　　　　　適　量　　　
　　計　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
経口用トロンビン製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有することを特徴とする、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤。
　【請求項２】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビン製剤。
　【請求項３】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な経口用トロンビン製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体。
　【請求項４】　少なくとも、止血成分としてのトロンビンと、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤とを含有し、溶解性に優れ、室温条件下で長期間安定な、アルミ箔ラミネートで密封包装された経口用トロンビンの粉末、細粒剤または顆粒剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、上部消化管出血の治療を目的とし、室温条件下でも長期間安定であり、更に、溶解性に優れかつ簡易に経口投与できる、安定な経口用トロンビン製剤、トロンビン固形組成物の安定性および再溶解性を改善する方法、および、当該製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体に関するものである。
　【０００２】
　【従来の技術】
　トロンビンは、古くから知られている血液凝固因子のひとつであり、血液凝固過程の最終段階、即ちフィブリノーゲンに直接作用してフィブリンに転化する作用を有する。従って、血液中にフィブリノーゲンが存在すれば出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管端を閉塞し、血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血管断端を塞ぎ完全に止血する。
　【０００３】
　トロンビンはヒトまたはウシの血液から製造したプロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下で、トロンボプラスチンを作用させて製造し、従来はこれをバイアルに充填し凍結乾燥して製剤化している。従来のトロンビン製剤は、室温保存すると活性の低下を生ずるので、１０℃以下に保存することとされてきた（日本薬局方第１１改正）。この製剤の使用時には、通常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして５０〜１０００単位／ｍｌ）を出血箇所に噴霧するか、あるいは、バイアルから内容物を取り出し粉末のまま出血箇所に散布する方法で投与されている。
　【０００４】
　上部消化管出血の治療に適用する場合は、トロンビンとして２００〜４００単位／ｍｌになるように適当な緩衝剤に溶かして経口投与されている。
　しかし、前記のように、トロンビン製剤を上部消化管出血の治療に適用する場合は、数時間おきに１日数回投与するので、患者自身により簡易に経口投与できる製剤の開発が望まれている。
　【０００５】
　その為には、バイアルの様な密封容器に充填しなくとも、室温保存でもトロンビンを安定化させうる組成の製剤を開発することが必要である。また、バイアル製剤は注射用として使用されるものがほとんどである為、バイアル入りのトロンビン製剤は、医療機関において誤って注射される危険を避ける為にバイアルに特別な標識を施す等の配慮を施しているが、バイアルを使用しなければこのような配慮も不要となる。更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患者にとって携帯に不便であり、また１０℃以下に保存しなければならないことも取扱上煩雑であるなどの問題点を有する。
　【０００６】
　消化管の出血の治療を目的とし、簡易に経口投与を可能とした先行技術としては、特開平１−９３５３６号公報及び特開平１−１２１２２４号公報において開示されている。前者は、腸溶性製剤の形態であることを特徴とするものであり、後者は、アルカリ性物質を含み胃内におけるトロンビンの失活を防止することを特徴とするものである。しかし、保存安定性については、後者について冷所２１日間での安定性が示されているのみであり、室温条件下での安定性についてはなんら示されていない。
　【０００７】
　【発明が解決しようとする課題】
　従って、本発明の目的は、上部消化管出血の治療に適用しうる、溶解性に優れかつ簡易に経口投与が可能であり、室温保存下でも安定な経口用トロンビン製剤および、トロンビン固形組成物の安定性および再溶解性を改善する方法を提供するものである。
　【０００８】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは鋭意検討した結果、止血成分としてのトロンビンに、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤とを組み合わせることにより、溶解性に優れ、かつ、簡易に経口投与ができ、更に室温条件下でも長期間安定な経口用トロンビン製剤を調製できることを見い出し、本発明を完成した。
　【０００９】
　本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからなる、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤、および、当該製剤を封入したアルミ箔ラミネート包装体を提供することにある。
　更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに少なくともゼラチン、グリシ
ン、お
　【００１０】
　【発明の実施の形態】
　本発明に使用されるトロンビンは、生理活性を有するものであれば、特に限定されない。一般には、ウシまたはヒトの血漿より抽出して精製したプロトロンビンに、カルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて製造したものが使用できる。また、トロンビンは凍結乾燥された粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液でも使用できる。
　【００１１】
　従来のトロンビン製剤は、バイアルに充填されてきたが、特に経口投与剤としての使用上、前記のような不都合があった。
　かかる問題点を解決するため、本発明におけるトロンビン固形組成物の剤型としては粉末、細粒剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細粒剤、顆粒剤とするのが望ましい。
　【００１２】
　本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明で用いられる安定化剤としては、ゼラチン
、グ
る。本
　【００１３】
　賦形剤としては、固形製剤製造時に長時間の乾燥工程を必要とせず、また投与時に優れた水溶解性を示すものが好ましく、例えば、糖または糖アルコールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい。
　賦形剤として糖または糖アルコールが用いられる理由は、まず第１に、本製剤の製造にあたっては、公知の技術により製造されるが、乾燥工程において長時間加熱すると、トロンビンの活性が低下するため、長時間の乾燥工程を要しない賦形剤が必要とされるからである。本発明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が可能であり、乾燥時間が少なくて良い。
　【００１４】
　第２に、本製剤において水溶解性に優れかつ沈殿物の生じない賦形剤が必要とされるからである。即ち、上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、本製剤は適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水等に溶解して用いられるが、その際、溶解せず沈殿物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸着して十分な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を残す為である。
　ここで用いられる賦形剤としての糖または糖アルコールの含有量は、トロンビン１万単位あたり０．１〜２ｇで、好ましくは０．５〜１ｇである。
　【００１５】
　本製剤を上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、上記したように適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロンビンとして５０〜１０００単位／ｍｌにして投与される。その際、必要に応じて制酸剤を併用することもできる。
　【００１６】
　上記組成からなる本発明の製剤は、室温状態においてもトロンビン活性が長期間にわたり維持されており、安定性の優れた製剤である。また、本製剤は、適当な溶媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かした場合、１分以内に溶解し沈殿物は見られない。更に、この溶液中のトロンビン活性は２４時間低下は見られなかった。
　【００１７】
　本発明の製剤は、アルミ箔にセロファンおよびプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋に入れヒートシールすることができる。該製剤は室温で３年間は安定であると期待される。
　【００１８】
　【発明の効果】
　以下に、本発明を実験例により具体的に説明し、本発明の効果を明らかにする。
　【００１９】
実験例１　安定化剤の効果の実験
　後記の実施例１または参考例
３
　トロンビン活性は日本薬局方第１１改正に準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求めた。
　結果を第１表に示す。
　【００２０】
　表中の数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果を示している。
　【００２１】
実験例２　長期安定性の実験
　後記の
参考例２
　トロンビン活性の測定は、実施例１と同様に行った。
　結果を第２表に示した。
　【００２２】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第２表より明らかなように、
参考例２の
　【００２３】
実験例３　製剤の溶解性及び溶液状態での安定性
　後記の
参考例２
　更に、これらの溶液を室温に放置し、２４時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。
　トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
　結果を第３表に示す。
　【００２４】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　第３表から明らかなように、
参考例２
　【００２５】
　【実施例】
　次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
　本実施例においては、ウシの血漿より抽出して精製したプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて得た、比活性１０００単位／蛋白質ｍｇ、濃度１万単位／ｍｌのトロンビン溶液を製造し使用した。
　【００２６】
実施例１
　　トロンビン　　　　　２０００万単位
　　グリシン　　　　　　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　　適　　量　　　
　　計　　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にグリシンを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２７】
参考例１
　　トロンビン　　　　　２０００万単位
　　乳糖　　　　　　　　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　　適　　量　　　
　　計　　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２８】
参考例２
　　トロンビン　　　　　２０００万単位
　　Ｄ−マンニトール　　　　３０　ｇ
　　ゼラチン　　　　　　　　２０　ｇ
　　白糖　　　　　　　　　適　　量　　
　　計　　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニトールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００２９】
参考例
３
　　トロンビン　　　　　２０００万単位
　　白糖　　　　　　　　　適　　量　　　
　　計　　　　　　　　　１０００　ｇ
　所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。