【手続補正書】
【提出日】平成27年3月18日(2015.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-アザシチジン、又はその溶媒和物、水和物、もしくは多形を調製する方法であって、
シリル化された5-アザシトシンを保護されたβ-D-リボフラノースと金属ルイス酸の存在下で反応させて、保護された5-アザシチジンを生じさせる工程、
該保護された5-アザシチジンを脱保護して、5-アザシチジンを生じさせる工程、
該5-アザシチジンを酸と接触させて、5-アザシチジンの塩を生じさせる工程、
該5-アザシチジンの塩を塩基と接触させて、5-アザシチジンを生じさせる工程、及び、
該5-アザシチジンを再結晶化して、金属系不純物を含まない、5-アザシチジン、又はその溶媒和物、水和物、もしくは多形を生じさせる工程、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記精製された5-アザシチジン、又はその溶媒和物、水和物、もしくは多形中の全金属系不純物が、20ppm w/w未満である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
(a)5-アザシトシンをシリル化試薬と反応させて、シリル化された5-アザシトシンを生じさせる工程;
(b)該シリル化された5-アザシトシンをアシル保護されたβ-D-リボフラノースと金属ルイス酸の存在下で反応させる工程;及び該反応を水及び少なくとも1つの中和試薬でクエンチして、保護された5-アザシチジンを生じさせる工程;
(c)該保護された5-アザシチジンをアルコキシド、アンモニア、及びテトラ置換水酸化アンモニウムからなる群から選択される塩基とアルコール中で反応させて、5-アザシチジンを生じさせる工程;並びに
(d)前記工程(c)由来の5-アザシチジンを酸と有機溶媒中で接触させて、5-アザシチジンの塩を生じさせる工程；
(e)前記工程(d)由来の5-アザシチジンの塩を塩基と有機溶媒中で接触させて、5-アザシチジン遊離塩基を生じさせる工程；及び、
(f)前記工程(e)由来の5-アザシチジンを再結晶化させる工程；
を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記シリル化された5-アザシトシンが、式(A)の化合物である、請求項3記載の方法:
【化１】
2014510755.tif 000001
(式中、各R1は独立に、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、又は任意に置換されたC6-C10アリールである)。
【請求項５】
R1がメチルである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記工程(a)で使用されるシリル化試薬がトリメチルシリル試薬である、請求項3〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記工程(a)で使用されるシリル化試薬がヘキサメチルジシラザンである、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記工程(a)のシリル化反応を硫酸アンモニウムの存在下で実施する、請求項3〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記保護されたβ-D-リボフラノースが、式(B)の化合物である、請求項3〜8のいずれか一項記載の方法:
【化２】
2014510755.tif 000002
(式中、各R2は独立に、水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、又は任意に置換されたC6-C10アリールである)。
【請求項１０】
前記保護されたβ-D-リボフラノースが以下である、請求項3〜8のいずれか一項記載の方法:
【化３】
2014510755.tif 000003
。
【請求項１１】
前記金属ルイス酸が、塩化第二スズ又は塩化第二鉄である、請求項3〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記金属ルイス酸が塩化第二スズである、請求項3〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記金属ルイス酸が塩化第二鉄である、請求項3〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記保護された5-アザシチジンが、式(C)の化合物である、請求項3〜9及び11〜13のいずれか一項記載の方法:
【化４】
2014510755.tif 000004
(式中、各R2は独立に、水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、又は任意に置換されたC6-C10アリールである)。
【請求項１５】
前記保護された5-アザシチジンが以下である、請求項3〜13のいずれか一項記載の方法:
【化５】
2014510755.tif 000005
。
【請求項１６】
前記工程(b)のカップリング反応を低水溶性溶媒中で実施する、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記低水溶性溶媒がジクロロメタンである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記工程(b)のカップリング反応を、0℃〜5℃の温度で実施する、請求項3〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記工程(b)の中和試薬が炭酸塩又は重炭酸塩である、請求項3〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記工程(b)の中和試薬が重炭酸ナトリウムである、請求項3〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記工程(b)の反応を、10℃未満の温度でクエンチする、請求項3〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記工程(c)の塩基がアルコキシドである、請求項3〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記工程(c)のアルコールがメタノールである、請求項3〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記工程(d)で使用される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はメタンスルホン酸である、請求項3〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記工程(d)で使用される酸が塩酸である、請求項3〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
前記工程(d)で使用される有機溶媒がアルコールである、請求項3〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記工程(d)で使用される有機溶媒がメタノールである、請求項3〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記工程(d)で形成される5-アザシチジンの塩が5-アザシチジン一塩酸塩である、請求項3〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
前記工程(e)で使用される塩基が有機塩基である、請求項3〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記有機塩基がトリエチルアミンである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記工程(e)で使用される有機溶媒がアルコールである、請求項3〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
前記工程(e)で使用される有機溶媒がメタノールである、請求項3〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
前記工程(f)が、以下の工程:
(1)前記工程(e)由来の5-アザシチジンをジメチルスルホキシドに該5-アザシチジンが溶解するのを可能にするのに十分な温度で溶解させる工程;及び任意に該溶液を濾過して、不溶性粒子を除去する工程;
(2)貧溶媒を該工程(1)の溶液に添加する工程;並びに
(3)該工程(2)の混合物を冷却する工程であって、5-アザシチジンが再結晶化する工程；
を含む、請求項3〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
前記工程(f)(2)の貧溶媒がアルコールである、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記工程(f)(2)の貧溶媒がメタノールである、請求項34又は35記載の方法。
【請求項３７】
前記工程(f)が、以下の工程:
(4)前記工程(3)由来の再結晶化された5-アザシチジンを濾過により収集する工程;及び
(5)前記工程(4)由来の5-アザシチジンを真空下で乾燥させる工程
をさらに含む、請求項34〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記工程(d)で形成される5-アザシチジンの塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、及び硫酸塩からなる群から選択される、請求項3〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
前記塩が5-アザシチジンの一塩酸塩である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記塩が5-アザシチジンの一臭化水素酸塩である、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
前記塩が、メタノール溶媒和物である、5-アザシチジンのヘミ硫酸塩である、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
前記塩が5-アザシチジンのメシル酸塩である、請求項38記載の方法。
【請求項４３】
前記塩が不純物を含まない、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記塩が結晶性である、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれか一項記載の方法によって調製される、5-アザシチジン、又はその溶媒和物、水和物、もしくは多形。
【請求項４６】
請求項1〜44のいずれか一項記載の方法から得られる、5-アザシチジン、又はその溶媒和物、水和物、もしくは多形。
【請求項４７】
請求項1〜44のいずれか一項記載の方法から得られる、結晶性である5-アザシチジン、又はその溶媒和物、もしくは水和物。