【手続補正書】
【提出日】平成27年10月19日(2015.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
DCE-MRI技術を使用して得られたHSAの局所送達のin vivo定量による、病的な身体領域、部位、組織、または塊への目的とする高分子溶質の送達のin vivo非侵襲性定量的評価に用いるための、85％またはそれ以上のヒト血清アルブミンHSAとの非共有結合性タンパク質結合を示す、分子量800〜3,000Daの常磁性造影剤。
【請求項２】
ヒト血液循環中の終末相半減期が少なくとも4時間であり、その構造中に少なくとも１の常磁性複合体単位と、胆汁酸の残基または環式残基若しくは多環式残基から選択される脂溶性部分の少なくとも１を含む、請求項１記載の常磁性造影剤。
【請求項３】
前記定量的評価が、目的とする病的な身体領域、部位、または組織内の造影剤により示される薬物動態に関連するパラメーターのin vivo DCE-MRI推定値を得ることを含む、請求項１または２記載の常磁性造影剤。
【請求項４】
前記定量的評価が、
a)目的とする病的な身体領域または部位内を造影剤が通過中に得られるMRI画像を収集し、得られたMRI画像から該造影剤の濃度−時間プロフィールを計算し、
b)該計算した濃度−時間プロフィールから、病的な組織内の該造影剤により示される薬物動態に関連するパラメーターの数値を得、
c)該パラメーター計算値から目的の組織内での予測される高分子送達を評価する、
ことを含む、請求項３記載の常磁性造影剤。
【請求項５】
測定するパラメーターが、fPV、Ktrans、AVGENH、AUC、AUCE、IAUCT、IAUCET、EARLYAUCRATIO、およびLATEAUCRATIOからなる群から選ばれる、請求項３または４記載の常磁性造影剤。
【請求項６】
測定するパラメーターが、Ktrans、AVGENH、AUC、およびAUCE、またはその組み合わせから選ばれる請求項５記載の常磁性造影剤。
【請求項７】
該定量的評価が、
a)目的の病的な身体領域、組織、部位、または塊内を造影剤が通過中のDCE-MRI画像を収集し、および所望により、良好な解剖学的解像度のさらなるMRI画像を得、次いで、収集したDCE-MRI画像において目的の領域、典型的には腫瘍部位、基準部位、および所望により血管部位を同定し、
b)所望により、造影剤投与からMRI取得終了までの連続的または不連続的な時間ウインドウでのAVGENHおよび/またはAUCEの値を測定し、
c)工程a)で得られたMRIシグナル強度値を造影剤濃度値に変換して濃度−時間曲線を描き、
d)所望により、造影剤投与からMRI取得終了までの連続的または不連続的な時間ウインドウでのAUCの値を測定し、
e)該得られた濃度曲線を薬物動態モデルに適合させてKtransの推定値を得、
f)得られた評価パラメーターの推定値から目的とする高分子溶質の送達を評価する、
ことを含む、請求項３〜６のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項８】
前記パラメーターが、目的とする病的領域(ROI)において、および独立して、全病的領域をサンプリングしているDCE-MRI画像収集物の基準健康領域において定時的に測定される、請求項３〜７のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項９】
前記定量的評価が、基準領域において測定したパラメーターのそれぞれについて閾値を計算し、次いで収集したDCE-MRI画像のそれぞれにおいて、決定した閾値を超える該パラメーター値を示すピクセルを区別することにより行われる、請求項８に記載の常磁性造影剤。
【請求項１０】
目的とする高分子溶質の送達の評価が、前記閾値を超えるパラメーター値を示すピクセルの分画Dから計算される請求項９記載の常磁性造影剤。
【請求項１１】
病的な身体領域、部位、または組織が、腫瘍、または癌状塊、または慢性炎症領域である、請求項１〜１０のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項１２】
目的とする高分子溶質が、分子量50kDaまたはそれ以上の高分子薬もしくはプロドラッグである、請求項１〜１１のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項１３】
前記高分子薬もしくはプロドラッグが高分子抗癌剤もしくはプロドラッグである請求項１２記載の常磁性造影剤。
【請求項１４】
前記高分子抗癌剤もしくはプロドラッグが、抗体もしくは抗体断片ベースの抗癌剤である請求項１３記載の常磁性造影剤。
【請求項１５】
前記高分子抗癌剤が、Campath（登録商標)、Avastin（登録商標)、 Adcetris（登録商標)、Erbitux（登録商標)、Mylotarg（登録商標)、Yervoy（登録商標)、Vectibix（登録商標)、Herceptin（登録商標)、Bexxar（登録商標)、およびRituxan（登録商標)からなる群から選ばれる請求項１３記載の常磁性造影剤。
【請求項１６】
さらに、高分子溶質の浸出および拡散をもたらす送達条件が、逆に、得られるD値に基づく高分子抗癌剤による薬理学的処置に抵抗性を示す悪性新生物に適切に適合し、高分子溶質に対する適切な浸透を示す病的領域または腫瘍領域が少なくとも0.5に等しいD値をもたらす病的領域または腫瘍を区別することを含む、請求項１０〜１５のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項１７】
浸透抵抗性腫瘍の同定に用いるための請求項１６に記載の常磁性造影剤。
【請求項１８】
治療する病的部位または腫瘍塊への不十分もしくは減少した浸透により高分子薬またはプロドラッグを用いる抗癌療法に対して抵抗性を示す癌患者を層別化するためのプロトコールまたは予測方法に用いるための請求項１〜１７のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項１９】
高分子薬またはプロドラッグを単独もしくは高分子薬の取り込みを増強するのに用いる物質もしくは薬剤を含む他の相乗的薬剤と組み合わせて用いる抗癌戦略を選択、管理、または最適化し、該取り込みを増強する物質または薬剤、治療法もしくはそれらの一つを含む組み合わせ療法の有効性をモニターするための請求項１６〜１８のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項２０】
90％より高いヒト血清アルブミンとの非共有結合性タンパク質結合を示す請求項１記載の常磁性造影剤。
【請求項２１】
ガドコレチン酸、MS325のガドリニウム錯体、およびAAZTA-デオキシコール酸のガドリニウム錯体から選ばれる常磁性キレート錯体の生理学的に許容される塩から選ばれる請求項１〜２０のいずれかに記載の常磁性造影剤。
【請求項２２】
治療する病的領域における、高分子薬またはプロドラッグの不十分なまたは減少した浸透によりその高分子薬またはプロドラッグによる抗癌療法に対して抵抗性を示す患者を非侵襲的に同定するための、ヒト血清アルブミンに対する85％またはそれ以上のin vivo非共有結合性タンパク質結合を示す分子量800〜3,000Daの常磁性造影剤を用いることを含む、癌患者の層別化のためのDCE-MRIに基づく診断プロトコール。
【請求項２３】
病的領域における測定された高分子溶質の送達の程度、および、適切な比較により、病的組織内の高分子輸送を改善する薬物による該病状の処置により生じる後者の増加または減少の程度を示す像が、決定した閾値を超える目的のパラメーター値を示す病的領域内のピクセルを、対応する形態学的MRI画像と重ね合わせることにより得られる、請求項９〜１９のいずれかに記載の常磁性造影剤。