(57)【要約】      （修正有）【課題】ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。2018127429.tif 000042［Ｘａ〜Ｘｄは夫々独立して、Ｈ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基又はシクロヘキシル基；ＺはＨ、メチル基、シクロヘキシル基又はＦ或いはメトキシ基で置換／非置のフェニル基；Ａは、３〜５個のＦで置換されているＣ４−６アルキル基、ジフルオロシクロヘキシル−エチル基又は末端に置換／非置換のフェニル基を有する、メチレン基、メチレンカルボニル基或いはオキシエチレン基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2018127429.tif 000038
［式中、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、またはピリジル基を表すか、または；
ＸｂおよびＸｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく；
Ｚは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、またはフェニル基（該基は、フッ素またはメトキシで置換されていてもよい）を表し；
Ａは、
（１）３〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基、
（２）ジフルオロシクロヘキシル−エチル基、
（３）下記式（II）：
【化２】
2018127429.tif 000039
（式中、
−ＣＨ２−Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ−、または下記式（III）：
【化３】
2018127429.tif 000040
（式中、Ｌは、単結合または酸素原子を表す）で表される基を表し；
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、メトキシ基、シクロヘキシル基、メチルチオ基、フェノキシ基、またはジメチルアミノ基を表すか、または；
ＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）で表される基、または
（４）下記式（IV）：
【化４】
2018127429.tif 000041
（式中、Ｑは、ピリジル基（該基は１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメチルで置換されていてもよい）、チエニル基（該基はＣ１−４アルキルまたはメトキシで置換されていてもよい）、またはピラゾリル基（該基は１〜３個のメチルで置換されていてもよい）を表す）で表される基を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、式（II）で表される基であり；
−ＣＨ２−Ｗが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが水素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項６】
ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、請求項５に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項７】
ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項８】
神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項９】
免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１０】
脳虚血性疾患が脳梗塞である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１１】
腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１２】
筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１３】
心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、請求項６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なインドール酢酸アミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくはインドール酢酸アミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を包含する新規なインドール酢酸アミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤及び／又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアは細胞における主要なエネルギー供給器官であり、人間の身体組織において、活発に活動しエネルギーの要求性が高い組織（例えば、脳、骨格筋、心筋、腎臓等）に多く存在している。
【０００３】
遺伝的背景や加齢等に伴うミトコンドリア機能の低下は、様々な疾患の原因となる。その代表的なものは、一般にミトコンドリア病と称される疾患として知られている。ミトコンドリア病に罹患している患者に対する有効な治療法は未だ見出されておらず、一部の症状に対して対症療法が施されるのみであり、治療満足度は高くない。したがって、ミトコンドリア機能障害を改善し、それにより有効性を発揮する新たな薬剤が待望されている。
【０００４】
また、ミトコンドリアの機能低下は、エネルギー要求性の高い組織の活動を阻害することから、ミトコンドリア病以外の種々の疾患（例えば、神経変性疾患、筋疾患、心疾患、腎疾患等）を引き起こすことが知られており、その中には、十分な治療法が存在しない疾患が多く存在する。
例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）はその発症原因が未だ不明であり、症状として全身の著しい筋萎縮を引き起こし、運動障害、嚥下困難、呼吸不全をきたす予後不良の疾患である。ＡＬＳ治療剤としては、例えばリルゾール等が知られているが、症状の進行を数か月遅らせる程度の効果を示すにとどまっている。また、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋萎縮等の疾患も、有効な治療法がないのが現状である。
【０００５】
特許文献１には、ミトコンドリア病等の治療剤として有用なインドール酢酸誘導体等が開示されているが、本発明のインドール酢酸アミド誘導体は具体的に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０８０６４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）がミトコンドリア機能改善作用を有する可能性に着目し、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本発明化合物が、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレス負荷により誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕  下記式（I）：
【化１】
2018127429.tif 000002
［式中、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、またはピリジル基を表すか、または；
ＸｂおよびＸｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく；
Ｚは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、またはフェニル基（該基は、フッ素またはメトキシで置換されていてもよい）を表し；
Ａは、
（１）３〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基、
（２）ジフルオロシクロヘキシル−エチル基、
（３）下記式（II）：
【化２】
2018127429.tif 000003
（式中、
−ＣＨ２−Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ−、または下記式（III）：
【化３】
2018127429.tif 000004
（式中、Ｌは、単結合または酸素原子を表す）で表される基を表し；
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、メトキシ基、シクロヘキシル基、メチルチオ基、フェノキシ基、またはジメチルアミノ基を表すか、または；
ＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）で表される基、または
（４）下記式（IV）：
【化４】
2018127429.tif 000005
（式中、Ｑは、ピリジル基（該基は１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメチルで置換されていてもよい）、チエニル基（該基はＣ１−４アルキルまたはメトキシで置換されていてもよい）、またはピラゾリル基（該基は１〜３個のメチルで置換されていてもよい）を表す）で表される基を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
〔２〕  Ａが、式（II）で表される基であり；
−ＣＨ２−Ｗが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
〔３〕  Ｚが水素原子である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔４〕  〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００１３】
〔５〕  〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【００１４】
〔６〕  ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、〔５〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００１５】
〔７〕  ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００１６】
〔８〕  神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００１７】
〔９〕  免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００１８】
〔１０〕  脳虚血性疾患が脳梗塞である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００１９】
〔１１〕  腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２０】
〔１２〕  筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２１】
〔１３〕  心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、〔６〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【００２２】
また本発明の実施の他の形態として、本発明化合物を、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することにより、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を治療する及び／又は予防する方法や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤として使用するための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための本発明化合物の使用を挙げることができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレスにより誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、あるいは神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
【００２５】
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−４」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−４アルキル」なる表記は、炭素数１から４の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。
【００２６】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００２７】
「Ｃ１−４アルキル基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２８】
「３〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基」の、「Ｃ４−６アルキル基」は、炭素数４〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ４−６アルキル基」の具体例としては、例えば、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。「３〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基」の具体例としては、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基または５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基が挙げられる。
【００２９】
前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＸｂおよびＸｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００３０】
【化５】
2018127429.tif 000006
【００３１】
前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって１〜２個の酸素原子を含有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００３２】
【化６】
2018127429.tif 000007
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３４】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
【００３５】
さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことが期待できる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため状況によっては好適であり得る。
【００３６】
製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
さらに、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩も挙げることができる。
好ましい塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩ならびにマグネシウム塩が挙げられる。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は製薬学的に許容される溶媒和物の形で存在することもあるので、例えば、これらの水和物またはエタノール和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含される。
【００３８】
［製造法］
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００３９】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、市販化合物、公知化合物、または市販化合物もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる化合物を原料に用いて、以下に示す方法により製造することができる。
【００４０】
［製造法１］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００４１】
【化７】
2018127429.tif 000008
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、Ｙｄ、ＹｅおよびＺは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はアルキル等のカルボン酸の保護基である。）
【００４２】
ベンゼン類（ａ１）およびアセトフェノン類（ａ２）は、例えば、市販品として購入でき、インドール類（ａ４）はOrg. Synth. 1985, 63, 214などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００４３】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物（ａ１）に種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、無水マレイン酸を反応させることにより化合物（ａ３）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、ハロゲン化金属等のルイス酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウムや塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは、−２０℃〜１００℃である。
【００４４】
［Ａ−２工程］
本工程は化合物（ａ２）に対し種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、グリオキシル酸を反応させることにより化合物（ａ３）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００４５】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ３）に、種々の酸の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、インドール化合物（ａ４）を反応させることにより、化合物（ａ５）を得る工程である。本工程において必要な場合、使用される酸としては、例えば、酢酸等のブレンステッド酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（III）や塩化チタン（IV）等のルイス酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩化鉄（III）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。
【００４６】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ３）をＰ１で保護する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００４７】
例えば、酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、化合物（ａ３）とアルコールを反応させることにより、エステル体として化合物（ａ６）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類があげられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。
【００４８】
例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中または無溶媒中、化合物（ａ３）をハロゲン化アルキルと反応させることによりエステル体として化合物（ａ６）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、これらの溶媒の混合溶媒などが挙げられる。また、本工程において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００４９】
例えば、種々の無機塩の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で、化合物（ａ３）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物を反応させることによりエステル体として化合物（ａ６）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜５時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜４０℃である。
【００５０】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物（ａ６）を上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物（ａ７）に変換する工程である。
【００５１】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５で得られた化合物（ａ７）の保護基Ｐ１を脱保護して、カルボン酸（ａ５）を製造する工程である。本工程は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ａ７）を作用させることにより行われる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００５２】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−３工程またはＡ−６工程で得られた化合物（ａ５）のカルボキシ基を活性化した後、アンモニアまたはその塩と反応させて化合物（Ａ１）を製造する工程である。カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００５３】
酸ハロゲン化物法を用いるときは、化合物（ａ５）と、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアンモニアまたはその塩と反応させ、化合物（Ａ１）を得ることができる。本工程において使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０．］ノナ −５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。本工程において使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜５時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流下で行われ、通常−２０℃ から０℃である。
【００５４】
混合酸無水物法を用いる場合、化合物（ａ５）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アンモニアまたはその塩と反応させ、化合物（Ａ１）に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えば、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリドまたはtｅｒｔ−ブチルカルボニルクロリド、などが挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−7−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。本工程において使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜５時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流下で行われ、通常−２０℃から０℃である。
【００５５】
縮合剤により化合物（ａ５）とアンモニアまたはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、化合物（Ａ１）を製造することもできる。本工程において使用される縮合剤としては、例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＤＩ）等のカルボジイミド類、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のイミダゾール類、ヘキサフルオロリン酸  Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、 ヘキサフルオロリン酸  Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）等のウロニウム類、１Ｈ−べンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩等のホスホニウム類などが挙げられる。本工程において使用される溶媒としては、例えば、酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒か、さらに Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。本工程において使用される塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、 １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４ −ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜１０時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流下で行われ、通常０℃から１００℃である。
【００５６】
［製造法２］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ２）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化８】
2018127429.tif 000009
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、ＡおよびＺは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、ＬＧは脱離基（例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基など）である。）
【００５７】
インドール酢酸類（ａ８）は、例えば、米国特許出願公開第５６８４０３４号などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、又は市販品として購入でき、化合物（ａ１０）は、例えば、Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1996, 2303 - 2308、Journal of Organic Chemistry, 1984, 438 - 442などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、または市販品として購入できる。
【００５８】
［Ａ−８工程］
本工程は化合物（ａ８）に対して保護基Ｐ２を導入する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００５９】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ８）に塩基存在下、適当な溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させることにより化合物（ａ９）を製造することができる。
【００６０】
ベンジルオキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ８）に塩基存在下、適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ９）を製造することができる。
【００６１】
ｐ−トルエンスルホニル基を導入する場合、化合物（ａ８）に塩基存在下、適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ９）を製造することができる。
【００６２】
本工程において使用される溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。反応時間は、通常５分間〜約４８時間であり、好ましくは１０分間〜１０時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。
【００６３】
［Ａ−９工程］
本工程は、塩基とともに、添加剤の存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、上記Ａ−７工程で得られた化合物（ａ９）に対して化合物（ａ１０）を反応させることにより化合物（ａ１１）を製造する工程である。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩基類、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドが挙げられ、より好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において必要な場合に使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素が挙げられ、より好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−７８℃〜２０℃である。
【００６４】
［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物（ａ１１）の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物（ａ１２）を製造する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００６５】
保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１１）に対して、適当な溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、または塩化アルミニウム、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることにより化合物（ａ１２）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、これらの混合溶媒などが挙げられる。ブレンステッド酸の場合、水を単独または記載の溶媒と混合して用いることもできる。反応時間は、通常０．５時間〜４８時間であり、好ましくは０．５時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。
【００６６】
保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１１）に対して、適当な溶媒中、例えば、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより化合物（ａ１２）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸等の有機酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００６７】
［Ａ−１１工程］
本工程は上記Ａ−１０工程で得られた化合物（ａ１２）から上記Ａ−６工程と同様の方法で化合物（ａ１３）を製造する工程である。
【００６８】
［Ａ−１２工程］
本工程は上記Ａ−１１工程で得られた化合物（ａ１３）から上記Ａ−７工程と同様の方法で化合物（Ａ２）を製造する工程である。
【００６９】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
【００７０】
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）第５版１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により行える。
【００７１】
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、および、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
【００７２】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。または、例えば、製造工程の適当な段階で、光学活性カラムを用いた方法あるいは分別結晶化法などの分離工程を実施することで光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水または上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００７３】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが、多くの場合望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ塩を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、式（Ｉ）で表される光学活性な本発明化合物をフリー体として得ることもできる。
【００７４】
上記で説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、その製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００７５】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【００７６】
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止／又は遅延することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
【００７７】
ミトコンドリア病は、細胞核ＤＮＡやミトコンドリアＤＮＡの突然変異または欠失等により、ＡＴＰ産生、アポトーシスの調節、カルシウムイオンや鉄の細胞内濃度の調節等のミトコンドリア機能の低下が生じる疾患である。
【００７８】
本発明化合物により治療または予防できるミトコンドリア病の症状の一つとして、リー脳症が挙げられる。リー脳症は乳幼児期から発症し、大脳基底核および脳幹の対称性変性脱落を特徴とする重篤な先天性疾患であり、知的障害、筋運動障害、呼吸障害が主な症状として認められる。
【００７９】
本発明化合物により治療または予防できる別のミトコンドリア病の症状としては、例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、乳酸アシドーシス等が挙げられる。
【００８０】
本発明化合物により治療または予防できる神経変性疾患としては、例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・トゥース病等が挙げられる。
【００８１】
本発明化合物により治療または予防できる免疫性神経疾患としては、例えば、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、重症筋無力症等が挙げられる。
【００８２】
本発明化合物により治療または予防できる脳虚血性疾患としては、例えば、脳梗塞等が挙げられる。
【００８３】
本発明化合物により治療または予防できる腎疾患としては、例えば、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎等が挙げられる。
【００８４】
本発明化合物により治療または予防できる筋疾患としては、例えば、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、廃用性筋委縮等が挙げられる。
【００８５】
本発明化合物により治療または予防できる心疾患としては、例えば、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、心筋症等が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又はヒト以外の哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜３０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又はヒト以外の哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００８７】
本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００８８】
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物と併用可能な他の薬剤としては、例えばミトコンドリア機能改善剤、神経変性疾患治療剤、筋疾患治療剤、心疾患治療剤、腎疾患治療剤等が挙げられる。
【００９０】
ミトコンドリア機能改善剤としては、例えばＢｅｎｄａｖｉａ、イデベノン等が挙げられる。
【００９１】
神経変性疾患治療剤としては、例えばＡＬＳ治療剤（リルゾール、エダラボン等）、パーキンソン病治療剤（レボドパ、カルビドパ、ゾニサミド、ドロキシドパ、プラミペキソール、ロピニロール等）、アルツハイマー病治療剤（ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン等）等が挙げられる。
【００９２】
筋疾患治療剤としては、例えば、抗アクチビン抗体（ビマグルマブ等）、ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾロン、トリアムシノロン等）等が挙げられる。
【００９３】
心疾患および腎疾患の治療剤としては、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（カンデサルタン、バルサルタン等）、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、エナラプリル等）、利尿薬（フロセミド、トルバプタン等）等が挙げられる。
【００９４】
本発明化合物またはその医薬上許容される塩と他の併用可能な薬剤との組み合わせにおいて、これら複数の薬剤は別々に投与してもよく、また１つの医薬組成物として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一つの活性成分を他の活性成分に対して先に、 同時に、または後に投与してもよい。これらの活性成分は、単一製剤形または分離した製剤形での医薬製剤に調製してもよい。
【００９５】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００９６】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例において以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
【００９７】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｍは多重線及びＪは結合定数を意味する。
【００９８】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置（２７０ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。
【００９９】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ、Ｂ、ＣおよびＤで付記する。
【０１００】
［測定条件Ａ］
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．７分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．７−１．９分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９−３．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１０１】
［測定条件Ｂ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５
カラム：ヤマト科学  Ｐｒｉｍａ  Ｓｉｌ  Ｃ１８ＨＣ（５μｍ，４．６ｘ７５ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜０：１００（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）６．０−８．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１０２】
［測定条件Ｃ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３
（１．８μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−２．４分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜０：１００（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．４−３．２分；Ａ／Ｂ＝０：１００
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１０３】
［測定条件Ｄ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
（１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜５：９５（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【実施例】
【０１０４】
［参考例１］
２−（２Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド（化合物１Ｃ）の製造
【化９】
2018127429.tif 000010
化合物１Ａ（１．２５ｇ）、化合物１Ｂ（２．００ｇ）、トルエン（２０ｍＬ）、酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を９０℃にて６時間撹拌した。室温に冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製することにより表題化合物１Ｃ（１．３２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｃ、[M+H]＋=324.2、Rt=1.78min
【０１０５】
［参考例２〜５６］
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法で、参考例２〜５６の化合物を得た。
【０１０６】
【表１】
2018127429.tif 000011
2018127429.tif 000012
2018127429.tif 000013
2018127429.tif 000014
2018127429.tif 000015
【０１０７】
[参考例５７]
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ブタノイック  アシッド（化合物２Ｄ）の製造
【化１０】
2018127429.tif 000016
【０１０８】
工程１：
化合物２Ａ（１９９ｍｇ）、化合物２Ｂ（４６５ｍｇ）、トルエン（３．４ｍＬ）、酢酸（０．３４ｍＬ）の混合物を１３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（５．０ｍＬ）を加え析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、化合物２Ｃ（５９３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=391.3、Rt=6.44min
【０１０９】
工程２：
化合物２Ｃ（５９３ｍｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０．１ｍｇ）を加え、６０℃にて１．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧留去によりＴＨFを除去し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶液のｐＨを４にした後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製した。得られた固体にアセトン（４．０ｍＬ）を加え溶解させ、水（３．０ｍＬ）を加え析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄、乾燥し、表題化合物２Ｄ（２４５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=363.2、Rt=5.52min
【０１１０】
［参考例５８〜６０］
対応する原料化合物を用い、参考例５７と同様の方法で、参考例５８〜６０の化合物を得た。
【０１１１】
【表２】
2018127429.tif 000017
【０１１２】
[参考例６１]
６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ヘプタノイック  アシッド（化合物３Ｅ）の製造
【化１１】
2018127429.tif 000018
【０１１３】
工程１：
化合物３Ａ（４．００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（６５ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．８ｇ）、ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した後、ＤＭＡＰ（２．３８ｇ）を反応混合物に加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３Ｂ（４．６０ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｄ、[M+H]＋=362.1、Rt=1.29min
【０１１４】
工程２：
−７８℃の化合物３Ｂ（１．５０ｇ）、ＨＭＰＡ（１．４５ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０ｍL）にＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、６．２３ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。−７８℃にて、反応液に、化合物３Ｃ（１．２０ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍL）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３Ｄ（１．５７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｄ、[M+H]＋=522.5、Rt=1.45min
【０１１５】
工程３：
化合物３Ｄ（１．１０ｇ）と塩化水素−酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、８０ｍＬ）の混合物を室温にて３時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残査（１．１０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣（９２９ｍｇ）を得た。得られた残査をメタノール（３０ｍL）に溶解し、５０℃にて１．５時間、その後室温にて１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物３Ｅ（６１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｄ、[M+H]＋=366.1、Rt=0.88min
【０１１６】
［参考例６２〜７１］
対応する原料化合物を用い、参考例６１と同様の方法で、参考例６２〜７１の化合物を得た。
【０１１７】
【表３】
2018127429.tif 000019
【０１１８】
[参考例７２]
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック  アシッド（化合物４Ｄ）の製造
【化１２】
2018127429.tif 000020
【０１１９】
工程１：
−７８℃の化合物４Ａ（５００ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．６００ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍL）にＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．１０ｍＬ）を加え５分間撹拌した。−７８℃にて、反応液に、化合物４Ｂ（５９８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍL）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し化合物４Ｃ（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.53 (2H, m),7.34-7.20 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.84 (1H, t, J = 7.4 Hz),3.67 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.55-2.43 (1H, m), 2.29-2.17 (1H, m), 1.67 (9H, s), 1.31 (9H, s)
【０１２０】
工程２：
化合物４Ｃ（４５０ｍｇ）と塩化水素−酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）の混合物を室温にて３時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残査のＴＨＦ（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物４Ｄ（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ａ、[M+H]＋=336.2、Rt=2.14min
【０１２１】
［参考例７３〜７５］
対応する原料化合物を用い、参考例７２と同様の方法で、参考例７３〜７５の化合物を得た。
【０１２２】
【表４】
2018127429.tif 000021
【０１２３】
[参考例７６]
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−フェニルオキセタン−３−イル）プロパノイック  アシッド（化合物５Ｄ）の製造
【化１３】
2018127429.tif 000022
【０１２４】
工程１：
−７８℃の化合物５Ａ（３００ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．３６１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍL）にＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、０．９５７ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。−７８℃にて、反応液に、化合物５Ｂ（１８４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍL）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し化合物５Ｃ（４２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｃ、[M+H]＋=436.7、Rt=2.59min
【０１２５】
工程２：
化合物５Ｃ（５０．０ｍｇ）のメタノール（５．７ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（４８．０ｍｇ）を加え、６０℃で９２時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチル／メタノール）で精製し化合物５Ｄ（２３．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｃ、[M+H]＋=322.3、Rt=1.73min
【０１２６】
[参考例７７]
４−（２，４−ジフロロフェニル）−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック  アシッド（化合物６Ｂ）の製造
【化１４】
2018127429.tif 000023
【０１２７】
化合物６Ａ（２００ｍｇ、参考例５１）のＴＨＦ（２．５ｍL）と水（０．０２７ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下亜鉛（６４５ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（０．６２６ｍＬ）加え２時間撹拌した。氷冷にて、反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた固体にアセトン（５．０ｍＬ）を加え、加熱し溶解後、室温に冷却後析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄、乾燥し、表題化合物６Ｂ（７５７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ａ、[M+H]＋=392.2、Rt=2.05min
【０１２８】
[実施例１]
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド（１Ｄ）の製造
【化１５】
2018127429.tif 000024
【０１２９】
化合物１Ｃ（１．１９ｇ、参考例１）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３９ｍＬ）、ヘキサフルオロリン酸  Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．６８ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製し表題化合物１Ｄ（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.89 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.74 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, s), 4.31 (1H, dd, J = 9.7, 4.5 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.23-3.12 (1H, m).
【０１３０】
[実施例２〜７７]
実施例１と同様の方法で、参考例２〜７７の化合物より実施例２〜７７の化合物を得た。
【０１３１】
【表５】
2018127429.tif 000025
2018127429.tif 000026
2018127429.tif 000027
2018127429.tif 000028
2018127429.tif 000029
2018127429.tif 000030
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2018127429.tif 000035
2018127429.tif 000036
【０１３２】
［試験例］
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１３３】
［試験例１： リー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
本発明化合物に関して、リー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）で処理したリー脳症患者由来線維芽細胞を化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
【０１３４】
［方法］
９６穴細胞培養プレートに１ウェルあたり６．４×１０３個のリー脳症患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯを、１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３または１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で２日間（実施例７４、７７の評価）または３日間（実施例１、６、１１、１２、１９、２０、２３、６１、７０の評価）培養した後、生細胞数をCell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
【０１３５】
［結果］
各化合物のリー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表６に示す。各化合物のリー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、リー脳症等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がリー脳症等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
【０１３６】
【表６】
2018127429.tif 000037
【０１３７】
また、リー脳症等のミトコンドリア病以外にも、他の疾患（神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患）の患者由来線維芽細胞を用い、上記と同じまたは上記に準ずる方法によって、本発明化合物の、各種線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を確認することができる。
【０１３８】
本発明化合物の細胞死抑制効果のＥＣ５０値は、統計解析ソフトStat Preclinica（タクミインフォメーションテクノロジー社）を用いて算出できる。具体的には、用量反応性データ解析に含まれる「Ｄｘ計算（ロジスティック曲線のあてはめ）：反応率入力」の手法等を用いてデータを解析することによりＥＣ５０値を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の患者の細胞で誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。