【手続補正書】
【提出日】平成27年4月10日(2015.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の酵素の代謝能を判定する方法であって、
・個人が吐き出した空気中の産物濃度を時間分解判定するステップであって、前記産物が、前記個人に事前投与した基質の、前記個人の少なくとも１種の酵素により代謝によって生成され、前記産物濃度が、少なくとも前記個人が吐き出した空気中の産物濃度が最大に達するまで判定されるステップと、
・前記産物濃度の時間分解判定によって得られた前記産物濃度の測定値にモデル関数を適合させるステップと、
・前記酵素の代謝能を、前記モデル関数を規定するモデル関数のパラメータに基づいて判定するステップとを含む方法において、
前記酵素の代謝能の判定が、前記モデル関数の少なくとも２個のパラメータに基づいて行われ、前記モデル関数が単一指数関数である限りにおいて、前記モデル関数の最大値および前記モデル関数の時定数がパラメータとして同時に選択されず、さらに、前記モデル関数における開始時間および／または終了時間がパラメータとして選択されない条件の下であることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記パラメータが、前記モデル関数の最大値、前記モデル関数のｉ番目モーメント（ｉ＝１，２，３，４，．．．）、前記モデル関数のｊ番目中心モーメント（ｊ＝１，２，３，４，．．．）、前記モデル関数の標準偏差、前記モデル関数の時定数、前記時定数の重心、前記重心からの前記時定数の平均偏差、前記時定数の変動、前記時定数の分布、前記時定数の重み付け、前記時定数の分布の重み付け、前記時定数の変動の重み付けを含む群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、前記産物濃度の前記判定がフロースルーで行われ、
前記濃度の判定に使用する測定器を貫流する呼気の流速が測定されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法において、前記個人が本質的に静止位置にいる間に前記産物濃度の判定が行われることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法において、前記個人が横になっている、または座っている間に、前記産物濃度の判定が行われ、その際の前記個人の脚および／または身体の上部の位置が、所定位置と比較して４５度未満、特に３０度未満、とりわけ１５度未満しか変化していないことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法において、前記産物濃度の判定が、呼気中の産物濃度が最大に達するまで本質的に行われることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法において基質として使用される、各々が１３Ｃ−標識されている、メタセチン、フェナセチン、アミノピリン（aminopyrin）、カフェイン、エリスロマイシン、および／またはエトキシクマリン。
【請求項８】
請求項７に記載の１３Ｃ−メタセチンであって、
水溶液中で可溶化剤と共に供給される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法における１３Ｃ−メタセチン。
【請求項９】
請求項８に記載の１３Ｃ−メタセチンであって、前記可溶化剤の濃度が１０〜１００ｍｇ／ｍｌであり、前記１３Ｃ−メタセチンの濃度が０．２〜０．６％（重量／重量）であることを特徴とする１３Ｃ−メタセチン。
【請求項１０】
請求項８に記載の１３Ｃ−メタセチンであって、前記１３Ｃ−メタセチンの濃度が３％（重量／重量）超であることを特徴とする１３Ｃ−メタセチン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
この非線形性は関数Ｌ（ｎ／Ｍ）によって表され、式中、ｎは基質分子、すなわちメタセチン分子の数を示し、Ｍは単位ｋｇの体重を示す。この関数Ｌ（ｎ／Ｍ）は、個々の測定点の間の補間曲線によって図２に示すフィッティング曲線の部分を形成する。代謝力が基質の投与量に対して線形依存すると仮定し、非線形効果を考慮しなかった場合、直線的な曲線は仮定上の補間曲線を示す。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
［態様１］
少なくとも１種の酵素の代謝能を判定する方法であって、
・個人が吐き出した空気中の産物濃度を時間分解判定するステップであって、前記産物が、前記個人に事前投与した基質の、前記個人の少なくとも１種の酵素により代謝によって生成され、前記産物濃度が、少なくとも前記個人が吐き出した空気中の産物濃度が最大に達するまで判定されるステップと、
・開始時間と終了時間との間の前記産物濃度の時間分解判定によって得られた前記産物濃度の測定値にモデル関数を適合させるステップと、
・前記酵素の代謝能を、前記モデル関数を規定するモデル関数のパラメータに基づいて判定するステップとを含む方法において、
前記酵素の代謝能の判定が、前記モデル関数の少なくとも２個のパラメータに基づいて行われ、前記モデル関数が単一指数関数である限りにおいて、前記モデル関数の最大値および前記モデル関数の時定数がパラメータとして同時に選択されず、さらに、前記開始時間および／または終了時間がパラメータとして選択されない条件の下であることを特徴とする方法。
［態様２］
態様１に記載の方法において、前記パラメータが、前記モデル関数の最大値、前記モデル関数のｉ番目モーメント（ｉ＝１，２，３，４，．．．）、前記モデル関数のｊ番目中心モーメント（ｊ＝１，２，３，４，．．．）、前記モデル関数の標準偏差、前記モデル関数の時定数、前記時定数の重心、前記重心からの前記時定数の平均偏差、前記時定数の変動、前記時定数の分布、前記時定数の重み付け、前記時定数の分布の重み付け、前記時定数の変動の重み付けを含む群から選択されることを特徴とする方法。
［態様３］
態様１または２に記載の方法において、前記モデル関数が、一階微分方程式の解関数、二階微分方程式の解関数、三階微分方程式の解関数、様々な階数の微分方程式の組合せの解関数、または時間の関数としての多指数関数であることを特徴とする方法。
［態様４］
態様１〜３のいずれか一態様に記載の方法において、前記産物濃度の前記判定がフロースルーで行われることを特徴とする方法。
［態様５］
態様４に記載の方法において、前記濃度の判定に使用する測定器を貫流する呼気の流速が測定されることを特徴とする方法。
［態様６］
態様１〜５のいずれか一態様に記載の方法において、前記産物濃度を判定するために測定器を使用し、前記測定器の呼吸抵抗が１００ｍｂａｒ未満であることを特徴とする方法。
［態様７］
態様１〜６のいずれか一態様に記載の方法において、前記個人の少なくとも１回の呼吸の全呼気が呼気として使用されることを特徴とする方法。
［態様８］
態様１〜７のいずれか一態様に記載の方法において、前記個人が本質的に静止位置にいる間に前記産物濃度の判定が行われることを特徴とする方法。
［態様９］
態様１〜８のいずれか一態様に記載の方法において、前記個人が横になっている、または座っている間に、前記産物濃度の判定が行われ、その際の前記個人の脚および／または身体の上部の位置が、所定位置と比較して４５度未満、特に３０度未満、とりわけ１５度未満しか変化していないことを特徴とする方法。
［態様１０］
態様１〜９のいずれか一態様に記載の方法において、前記産物濃度の判定が、呼気中の産物濃度が最大に達するまで本質的に行われることを特徴とする方法。
［態様１１］
態様１〜１０のいずれか一態様に記載の方法において、前記産物濃度の判定が、赤外線吸収分光法によって、質量分析によって、コンピュータトモグラフィによって、および／または核磁気共鳴分光法によって行われることを特徴とする方法。
［態様１２］
態様１〜１１のいずれか一態様に記載の方法において、前記モデル関数が次式によって表され：
ＭｅｔＰｏｗ＝ｃａｌ＊［Ｆ（産物，ｔ）−ｆ（産物，ｔ）ｎａｔ］＊ｇ（Ｐ）＊ｈ（ｎ）＊Ｌ（ｎ／Ｍ）＊（ｎ／Ｍ２）＊Ｖ（ｎ／Ｍ）
式中、
ＭｅｔＰｏｗは、代謝能を示し、
ｃａｌは、補正を考慮した定数であり、
Ｆ（産物，ｔ）は、吐き出された産物の動力学的性質を表す関数であり、
ｆ（産物，ｔ）ｎａｔは、基質投与前の前記個人が吐き出した空気中の前記産物の自然存在比を表す関数であり、
ｇ（Ｐ）は、前記個人の活動状態に対する前記個人の産物生成速度Ｐの依存性を表す関数であり、
ｈ（ｎ）は、基質分子１個につき生成される産物分子の数を表す関数であり、
Ｌ（ｎ／Ｍ）は、投与した基質分子の数ｎに依存する代謝能の非線形挙動を表す関数であり、Ｍは、前記個人の体重を示し、
Ｖ（ｎ／Ｍ）は、前記基質の様々な投与手順に起因する依存性を表す関数である
ことを特徴とする方法。
［態様１３］
態様１２に記載の方法において、ｇ（Ｐ）＝Ｐ、および／またはｈ（ｎ）＝１、および／またはＶ（ｎ／Ｍ）＝１であることを特徴とする方法。
［態様１４］
態様１〜１３のいずれか一態様に記載の方法において、前記モデル関数が次式によって表され：
ＭｅｔＰｏｗ＝ｃａｌ＊［Ｆ（１３ＣＯ２，１２ＣＯ２，ｔ）−ｆ（１３ＣＯ２，１２ＣＯ２，ｔ）ｎａｔ］＊ｇ（ＰＣＯ２）＊ｈ（ｎ）＊Ｌ（ｎ／Ｍ）＊（ｎ／Ｍ２）＊Ｖ（ｎ／Ｍ）、
式中、
ＭｅｔＰｏｗは、代謝能を示し、
ｃａｌは、補正を考慮した定数であり、
Ｆ（１３ＣＯ２，１２ＣＯ２，ｔ）は、産物として吐き出された１３ＣＯ２の動力学的性質を表す関数、または吐き出された１３ＣＯ２／１２ＣＯ２の比の動力学的性質を表す関数であり、
ｆ（１３ＣＯ２，１２ＣＯ２，ｔ）ｎａｔは、基質投与前の前記個人が吐き出した空気中の１３ＣＯ２と１２ＣＯ２の自然存在比を表す関数であり、
ｇ（ＰＣＯ２）は、前記個人の活動状態に対する前記個人のＣＯ２生成速度ＰＣＯ２の依存性を表す関数であり、
ｈ（ｎ）は、基質分子１個につき生成されるＣＯ２分子の数を表す関数であり、
Ｌ（ｎ／Ｍ）は、投与した基質分子の数ｎに依存する代謝能の非線形挙動を表す関数であり、Ｍは、前記個人の体重を示し、
Ｖ（ｎ／Ｍ）は、前記基質の様々な投与手順に起因する依存性を表す関数である
ことを特徴とする方法。
［態様１５］
態様１４に記載の方法において、ｇ（ＰＣＯ２）＝ＰＣＯ２、および／またはｈ（ｎ）＝１、および／またはＶ（ｎ／Ｍ）＝１であることを特徴とする方法。
［態様１６］
態様１〜１５のいずれか一態様に記載の方法において基質として使用するため、各々が１３Ｃ−標識されている、メタセチン、フェナセチン、アミノピリン（aminopyrin）、カフェイン、エリスロマイシン、および／またはエトキシクマリン。
［態様１７］
態様１〜１５のいずれか一態様に記載の方法において基質として使用するための１３Ｃ−メタセチンと可溶化剤との水溶液。
［態様１８］
態様１７に記載の使用のための１３Ｃ−メタセチンと可溶化剤との水溶液において、前記可溶化剤の濃度が１０〜１００ｍｇ／ｍｌであり、前記１３Ｃ−メタセチンの濃度が０．２〜０．６％（重量／重量）であることを特徴とする水溶液。
［態様１９］
態様１７に記載の使用のための１３Ｃ−メタセチンと可溶化剤との水溶液において、前記１３Ｃ−メタセチンの濃度が３％（重量／重量）超であることを特徴とする水溶液。