【手続補正書】
【提出日】平成27年10月19日(2015.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌予後判定バイオマーカーであるキネシンファミリーメンバー１Ｂ（ＫＩＦ１Ｂ）の正規化された発現レベルを、乳癌患者における乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の指標とする方法であって、
前記患者から得た乳癌腫瘍試料における前記乳癌予後判定バイオマーカーＫＩＦ１Ｂの発現レベルを決定するステップと、
前記乳癌予後判定バイオマーカーＫＩＦ１Ｂの発現が、前記患者の乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の指標となるように、ＫＩＦ１Ｂの発現レベルを正規化して、ＫＩＦ１Ｂの正規化されたレベルを得るステップと
を含み、
前記乳癌予後判定バイオマーカーＫＩＦ１Ｂの正規化された発現レベルの上昇が、表１における関連性マーカーの方向１により示されるように、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関する、方法。
【請求項２】
前記乳癌患者が、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記バイオマーカーの発現レベルが、全トランスクリプトーム配列決定、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、またはアレイによって決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乳癌腫瘍試料が、固定し蝋に包埋した組織試料、または細針生検試料である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記バイオマーカーの発現レベルに基づいて報告書を作成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明のある実施形態では、可能性スコア（例えば、乳癌の再発を伴わない長期生存の
可能性を予測するスコア）を、コードＲＮＡ転写物またはその発現産物、および／または
非コードＲＮＡ転写物のレベルまたは正規化されたレベルに基づいて算出することができ
る。スコアは、コードＲＮＡ転写物（もしくはその発現産物）および／または非コードＲ
ＮＡ転写物のレベルまたは正規化されたレベル、ならびに乳癌の再発を伴わない長期生存
などの臨床転帰に対するその寄与に基づいて重み付けした値を使用して算出することがで
きる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
乳癌患者における乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測する方法であって、
前記患者から得た乳癌腫瘍試料における１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーのレベルを決定するステップであって、前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーが、
（ａ）表１および／または表１５から選択される１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物、
（ｂ）表２から選択される１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物、
（ｃ）表３から選択される１種または複数種のイントロンＲＮＡ、
（ｄ）表４から選択される１つまたは複数の長い遺伝子間非コード領域（ｌｉｎｃＲＮＡ）、
（ｅ）表５から選択される１種または複数種の遺伝子間配列、
（ｆ）表５の遺伝子間領域１〜６９から選択される１種または複数種の遺伝子間領域、
（ｇ）表６〜１１から選択される１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物、および
（ｈ）表１３から選択される１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物から選択されるステップと、
前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーのレベルを正規化して、前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーの正規化されたレベルを得るステップと、
前記患者の乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測するステップであって、表１、２、３、４、５、または１５において前記乳癌予後判定バイオマーカーの関連性の方向が１と記されている場合には、前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーの正規化されたレベルの上昇が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関し、表１、２、３、４、５、または１５において前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーの関連性の方向が−１と記されている場合には、前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーの正規化されたレベルの上昇が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と正に相関するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記１つまたは複数の乳癌予後判定バイオマーカーのレベルが（ｂ）および／または（ｈ）から選択され、前記乳癌患者が、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌患者である、項目１に記載の方法。
（項目３）
（ｆ）の１種または複数種の遺伝子間領域のレベルを、前記１種または複数種の遺伝子間領域を構成する１種または複数種の遺伝子間配列のレベルを決定することによって決定する、項目１に記載の方法。
（項目４）
（ｇ）の１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物を、細胞周期ネットワーク、ＥＳＲ１ネットワーク、Ｃｈｒ９ｑ２２ネットワーク、Ｃｈｒ１７ｑ２３−２４ネットワーク、Ｃｈｒ８ｑ２１−２４ネットワーク、および嗅覚受容体ネットワークから選択される１種または複数種の遺伝子ネットワークに割り当てるステップと、
前記正規化されたレベルを用いて前記１種または複数種の遺伝子ネットワークについての可能性スコアを決定するステップと、
乳癌患者における前記乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を前記可能性スコアに基づいて予測するステップであって、前記可能性スコアの増加が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関するステップとをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
（ｈ）の１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物を嗅覚受容体ネットワークに割り当てるステップと、
前記正規化されたレベルを用いて前記嗅覚受容体ネットワークについての可能性スコアを決定するステップと、
乳癌患者における前記乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を前記可能性スコアに基づいて予測するステップであって、前記可能性スコアの増加が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関し、前記乳癌患者がエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌患者であるステップとをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
乳癌患者における乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測する方法であって、
前記患者から得た乳癌腫瘍試料における少なくとも３種のＲＮＡ転写物またはその発現産物のレベルを決定するステップであって、前記少なくとも３種のＲＮＡ転写物またはその発現産物がＥＮ０１、ＩＤＨ２、ＴＭＳＢ１０、ＰＧＫ１、およびＧ６ＰＤから選択されるステップと、
前記少なくとも３種のＲＮＡ転写物またはその発現産物のレベルを正規化して、前記少なくとも３種のＲＮＡ転写物またはその発現産物の正規化された発現レベルを得るステップと、
前記正規化された発現レベルを用いて前記患者の乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測するステップであって、正規化された発現レベルの上昇が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関するステップとを含む方法。
（項目７）
少なくともＩＤＨ２、ＰＧＫ１、およびＧ６ＰＤのレベルを決定する、項目６に記載の方法。
（項目８）
ＥＮＯ１、ＩＤＨ２、ＴＭＳＢ１０、ＰＧＫ１、およびＧ６ＰＤのレベルを決定する、項目６に記載の方法。
（項目９）
乳癌患者における乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測する方法であって、
前記患者から得た乳癌腫瘍試料における少なくとも５種のＲＮＡ転写物またはその発現産物のレベルを決定するステップであって、前記少なくとも５種のＲＮＡ転写物またはその発現産物が、ＰＧＤ、ＴＫＴ、ＴＡＬＤＯ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＰ１、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ７Ａ５、ＯＧＤＨ、ＳＵＣＬＧ１、ＥＮＯ１、ＰＧＫ１、ＩＤＨ２、ＡＣＯ２、およびＦＢＰ１から選択されるステップと、
前記少なくとも５種のＲＮＡ転写物またはその発現産物のレベルを正規化して、前記少なくとも５種のＲＮＡ転写物またはその発現産物の正規化された発現レベルを得るステップと、
前記正規化された発現レベルを用いて、前記患者の、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性を予測するステップであって、ＰＧＤ、ＴＫＴ、ＴＡＬＤＯ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＰ１、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ７Ａ５、ＯＧＤＨ、ＳＵＣＬＧ１、ＥＮＯ１、ＰＧＫ１、ＩＤＨ２、およびＡＣＯ２の正規化された発現レベルの上昇が、乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と負に相関し、ＦＢＰ１の正規化された発現レベルの上昇が乳癌の再発を伴わない長期生存の可能性の増加と正に相関するステップとを含む方法。
（項目１０）
ＰＧＤ、ＴＫＴ、ＴＡＬＤＯ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＰ１、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ７Ａ５、ＯＧＤＨ、ＳＵＣＬＧ１、ＥＮＯ１、ＰＧＫ１、ＩＤＨ２、ＡＣＯ２、およびＦＢＰ１のレベルを決定する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記レベルを全トランスクリプトーム配列決定によって決定する、項目１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記レベルを逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって決定する、項目１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記レベルをアレイによって決定する、項目１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記乳癌腫瘍試料が、固定し蝋に包埋した組織試料である、項目１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記乳癌腫瘍試料が細針生検試料である、項目１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記１種または複数種のＲＮＡ転写物またはその発現産物のレベルに基づいて報告書を作成することをさらに含む、項目１から１５までのいずれか一項に記載の方法。