【手続補正書】
【提出日】平成26年12月8日(2014.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分と、
経口活性ヌクレオチドアナログ若しくは経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ及び薬学的に許容される不活性なポリマーからなるアモルファス固溶体と、
を含む医薬組成物であって、
該組成物は固体剤形であり、
経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、
（ａ）組成物が温度２５℃かつ相対湿度（ＲＨ）６０％に１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して０．８重量％以下、
（ｂ）組成物が温度２５℃かつＲＨ６０％に１２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．２重量％以下、
（ｃ）組成物が温度２５℃かつＲＨ６０％に２４ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、
（ｄ）組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に３ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．０重量％以下、
（ｅ）組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に２ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．７５重量％以下、
（ｆ）組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に１ヶ月間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下、及び／又は
（ｇ）組成物が温度６０℃かつＲＨ７５％に５日間保持されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して２．５重量％以下
であり、
生物学的利用能がより低い不純物の経口生物学的利用能は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグよりも少なくとも１０％低い、
医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分と、
経口で生物学的に利用可能な経口活性ヌクレオチドアナログ若しくは経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ及び経口活性ヌクレオチドアナログ若しくは経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを分解に対して安定化する薬学的に許容される不活性なポリマーからなるアモルファス固溶体と、
を含む医薬組成物であって、
該組成物は固体剤形であり、
１０ｍｇの経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の該組成物が、３７℃に保持された精製水中に溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、
（ａ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０回転／分（ｒｐｍ）で１時間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１０．５重量％以下、
（ｂ）前記単位用量の組成物が、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで３０分間攪拌されて２５０ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．５重量％以下、
（ｃ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで２時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して６．４重量％以下、
（ｄ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで１時間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して４．２重量％以下、及び／又は
（ｅ）前記単位用量の組成物が、溶解パドルにより５０ｒｐｍで３０分間攪拌されて５００ミリリットルの前記精製水中に溶解されるときは、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して３．０重量％以下
であり、
生物学的利用能がより低い不純物の経口生物学的利用能は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグよりも少なくとも１０％低い、
医薬組成物。
【請求項３】
経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは抗ウイルス剤又は抗腫瘍剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグはホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグは、９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（又はアデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）又は９−［（Ｒ）−２−［ビス［（イソプロポキシカルボニル）オキシメトキシ］−ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（又はテノホビルのビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡジエステル）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグは９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（又はアデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）である、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される不活性なポリマーはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物が温度２５℃かつＲＨ６０％に１ヶ月間保持されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して０．６重量％以下である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が温度４０℃かつＲＨ７５％に１ヶ月間保持されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．０重量％以下である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１０ｍｇの経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグを含有する単位用量の組成物が、３７℃に保持された２５０ミリリットルの精製水中に、マグネティックスターラーにより６０ｒｐｍで１時間攪拌されて溶解されるときに、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる溶液に含有される、生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して８．５重量％以下である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アモルファス固溶体は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと薬学的に許容される不活性なポリマーとを液体有機溶媒中に溶解して、液体有機溶媒を蒸発させることによって調製される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液体有機溶媒は揮発性ケトン及び／又は揮発性ハロカーボンを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
液体有機溶媒はアセトンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、増量剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤及びマトリックス形成材料からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な成分は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤、カプセル剤又は散剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ウイルス感染症又は腫瘍の治療のための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
容器／クロージャーパッケージシステムであって、
請求項１又は２に記載の医薬組成物と、
該組成物の経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグは高い純度及び分解抵抗性を有するように製剤化されており、容器／クロージャーパッケージシステム中に含まれる組成物の有効期間中、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグが分解して生じる組成物に含有される、経口生物学的利用能がより低い不純物の量は、経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの当初の量に対して１．５重量％以下であることを患者又は医療従事者に知らせる印刷物と、
を含む容器／クロージャーパッケージシステム。
【請求項１９】
経口活性ヌクレオチドアナログ若しくは経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグ及び薬学的に許容される不活性なポリマーからなるアモルファス固溶体であって、
分解に対して安定であり、
経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグと薬学的に許容される不活性なポリマーとをアセトン中に溶解して、アセトンを蒸発させることによって調製される、
アモルファス固溶体。
【請求項２０】
経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグはホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグである、請求項１９に記載のアモルファス固溶体。
【請求項２１】
ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグは、９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（又はアデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）又は９−［（Ｒ）−２−［ビス［（イソプロポキシカルボニル）オキシメトキシ］−ホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（又はテノホビルのビス（ＰＯＣ）ＰＭＰＡジエステル）である、請求項２０に記載のアモルファス固溶体。
【請求項２２】
ホスホネートヌクレオチドアナログプロドラッグは９−［２−［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（又はアデホビルのビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡジエステル）である、請求項２１に記載のアモルファス固溶体。
【請求項２３】
薬学的に許容される不活性なポリマーはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のアモルファス固溶体。