(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍の増殖を抑制する方法の提供。【解決手段】免疫アジュバントと、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体とを含む治療薬であって、前記治療薬は、（ａ）前記免疫アジュバント及び腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の組み合わせの投与後に、（ｂ）前記免疫アジュバントの逐次使用と；前記腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とにより投与され、（ａ）と（ｂ）の間の時間は、約１０〜約１４週である、治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫アジュバントと、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体とを含む、患者において腫瘍がんの増殖を抑制する際に使用する治療薬であって、前記治療薬は、
・（ａ）前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の組み合わせの後に、（ｂ）前記免疫アジュバントという、少なくとも１つの逐次使用と；
・腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とにより投与され、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記（ｂ）と前記最終使用の間の時間は約１０〜約１４週である、治療薬。
【請求項２】
請求項１に記載の（ａ）の後に（ｂ）という別の逐次使用をさらに含む、請求項１の治療薬。
【請求項３】
請求項１に記載の（ａ）の後に（ｂ）という別の逐次使用をさらに含む、請求項２の治療薬。
【請求項４】
・（ａ）前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の後に、（ｂ）前記免疫アジュバントという、第１、第２、および第３の逐次使用と；
・腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とを含む、請求項１に記載の治療薬であって、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、 
前記第１使用の（ｂ）と前記第２使用の（ａ）の間の時間、および、前記第２使用の（ｂ）と前記第３使用の（ａ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記第３逐次使用と前記最終使用の間の時間は約１０〜約１４週である、治療薬。
【請求項５】
前記免疫アジュバントは化学療法剤、免疫賦活性化合物、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬、またはその組み合わせである、請求項１〜４の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項６】
腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体は、ＣＡ１２５に対し特異的な抗体である、請求項１〜５の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項７】
ＣＡ１２５に対し特異的な前記抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）である、請求項６の治療薬。
【請求項８】
前記化学療法剤は、プラチナ製剤を中心とした化学療法、タキソール、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、またはその組み合わせである、請求項１〜７の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項９】
前記プラチナ製剤を中心とした化学療法には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその組み合わせが含まれる、請求項８に記載の治療薬。
【請求項１０】
前記化学療法剤は、カルボプラチンとタキソールの組み合わせである、請求項５〜９の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項１１】
腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり、前記化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせである、請求項５〜９の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記免疫賦活性化合物はＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、またはその組み合わせである、請求項５〜１１の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項１３】
前記ＴＬＲ３アゴニストはｐｏｌｙＩＣ、ｐｏｌｙＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））である、請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１４】
前記免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬は、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、および抗ＰＤ−１抗体、またはその組み合わせである、請求項５〜１３の何れか一項に記載の治療薬。
【請求項１５】
前記抗ＰＤＬ−１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ−９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体、またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１６】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１７】
前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体、またはその組み合わせ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択される、請求項１４に記載の治療薬。
【請求項１８】
前記ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、およびＢＧＢ−２９０、またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の治療薬。
【請求項１９】
前記がんは卵巣がんである、請求項１〜１７の何れか一項に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その明細書が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年２月６日に出願された米国仮特許出願６２／４５５１１４号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（ａ）分野
開示の主題は、概して、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制する方法に関する。より具体的には、開示の主題は、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体と免疫アジュバントを組み合わせて投与することを含む第１治療を施し、次に免疫アジュバントを投与し、その後腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体で最終治療を行うことにより、患者におけるがん腫瘍の増殖を抑制する方法に関する。
【０００３】
（ｂ）関連する先行技術
卵巣がんは、アメリカ合衆国において婦人科がんの最も一般的な原因である。細胞障害性療法は高い初期反応率をもたらすが、４０００人超の患者が参加した最近の群間研究では、標準的な最先端治療に実証済みの単剤活性を有する第３の薬を加えた４つの実験組み合わせの何れにおいても、無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）または全生存期間（overall survival）を改善させることはできなかった[Bookman M. GOG0182-ICON5: J Clin Oncol2006; 24(18S): 256s; Braly et al. (J Immunother 2009; 32: 54-65]。
【０００４】
膜ムチンＭＵＣ１６（ＣＡ１２５としても知られる）の異常発現が腫瘍の進行および卵巣がんおよび膵臓がんなどのがんの転移に関連していることは、十分に立証されている。腫瘍の進行および転移におけるＭＵＣ１６の役割は、発がん性修飾因子との相互作用を通じて生じる。例えば、卵巣がん細胞におけるＭＵＣ１６の異常発現が、メソセリン（腫瘍分化因子）との相互作用と、ナチュラルキラー細胞が仲介する細胞障害性をブロックすることによる免疫抑制機能とを介して腹膜転移を促進する一方、ＭＵＣ１６の過剰発現が、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）の刺激を介して乳がん細胞の増殖を増大させると考えられている。また、ＭＵＣ１６は膵臓がんにおいて上方制御され、発現は肝転移において増加すると考えられているが、ＭＵＣ１６の発現は膵上皮内腫瘍性病変（ＰａｎＩＮ）および通常の膵臓では検出されず、ＭＵＣ１６の発現は疾患進行後期に発生し得ることが示唆される。
【０００５】
化学療法を用いた最先端療法の後、ＭＵＣ１６特異的マウスモノクローナル抗体オレゴボマブ（ｍＡｂ−Ｍ４３．１３）の形態でモノ免疫療法を施すことは、進行卵巣がんにおける臨床成績を改善しなかった（Berek et al. J Clin Onc 27:418-425, 2009）。さらに、Braly et al.による化学免疫療法（J Immunother 2009; 32:54-65）により、標準的なカルボプラチン−パクリタキセル化学療法とオレゴボマブ免疫療法の同時投与が、化学療法後よりも免疫付与に対しより活発な免疫反応をもたらすことが示された。しかしながら、この研究は、オレゴボマブ免疫療法なしの治療群を含まなかった。また、この研究は、有効な治療に対しどのような免疫付与期間が理想的かについて試験しなかった。そのため、免疫療法と化学療法を組み合わせる利点は依然として不明確なままである。
【０００６】
そのため、免疫アジュバントとともに治療用モノクローナル抗体を使用する新規の方法が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
実施形態によれば、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制する方法を提供するが、該方法は、
・前記患者に免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体と組み合わせて投与するステップ（ａ）および前記患者に前記免疫アジュバントを投与するステップ（ｂ）を含む少なくとも１つの第１治療と；
・前記患者に腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体を投与することからなる最終治療とを含み、
ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり得、ステップ（ｂ）と前記最終治療の間の時間は、約１０〜約１４週であり得る。
【０００８】
前記方法はさらに、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）を含む第２治療を含み得、第１治療のステップ（ｂ）と第２治療のステップ（ａ）の間には、免疫アジュバントで患者を処置するのに十分な時間がある。
【０００９】
前記方法はさらに、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）を含む第３治療を含み得、第２治療のステップ（ｂ）と第３治療のステップ（ａ）の間には、免疫アジュバントで患者を処置するのに十分な時間がある。
【００１０】
別の実施形態によれば、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制する方法を提供するが、該方法は、
・前記患者に、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体と免疫アジュバントを組み合わせて投与するステップ（ａ）および前記患者に前記免疫アジュバントを投与するステップ（ｂ）を含む、第１治療、第２治療、および第３治療と；
・前記患者に腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体を投与することからなる最終治療とを含み、
ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで処置するのに十分な時間であり得、前記第１治療のステップ（ｂ）と前記第２治療のステップ（ａ）の間の時間および前記第２治療のステップ（ｂ）と前記第３治療のステップ（ａ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで処置するのに十分な時間であり得、少なくとも１つの治療と前記最終治療の間の時間は約１０〜約１４週であり得る。
【００１１】
免疫アジュバントは、化学療法剤、免疫賦活性化合物、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００１２】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ＣＡ１２５に対し特異的な抗体であり得る。ＣＡ１２５に対し特異的な抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり得る。
【００１３】
化学療法剤は、プラチナ製剤を中心とした化学療法、タキソール、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００１４】
プラチナ製剤を中心とした化学療法には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、またはその組み合わせが含まれる。
【００１５】
免疫賦活性化合物はＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、またはその組み合わせとすることができる。
【００１６】
ＴＬＲ３アゴニストはｐｏｌｙＩＣ、ｐｏｌｙＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））とすることができる。
【００１７】
化学療法剤は、カルボプラチンとタキソールの組み合わせとすることができる。
【００１８】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり得、化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせである。
【００１９】
免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬は、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、またはその組み合わせとすることができる。
【００２０】
抗ＰＤＬ−１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ−９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体、またはその組み合わせからなる群から選択することができる。
【００２１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、またはその組み合わせからなる群から選択することができる。
【００２２】
抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体、またはその組み合わせ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択することができる。
【００２３】
ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬は、オラパリブ、ニラパリプ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、およびＢＧＢ−２９０、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【００２４】
がんは、卵巣がんとすることができる。
【００２５】
別の実施形態によれば、患者における腫瘍がんの増殖を抑制する際に用いる免疫アジュバントと、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体とを提供するが、前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、
・（ａ）前記患者に一緒に投与される、前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の後に、（ｂ）前記患者に投与される前記免疫アジュバントという、少なくとも１つの逐次使用と；
・前記患者に投与される腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とにより投与され、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記（ｂ）と前記最終使用の間の時間は約１０〜約１４週である。
【００２６】
免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体はさらに、本発明の（ａ）の後に（ｂ）という別（第２）の逐次使用を含み得る。
【００２７】
免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体はさらに、本発明の（ａ）の後に（ｂ）という別（第３）の逐次使用を含み得る。
【００２８】
本発明の免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、
・（ａ）前記患者に一緒に投与される、前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の後に、（ｂ）前記患者に投与される前記免疫アジュバントという、第１、第２、および第３の逐次使用と；
・前記患者に投与される腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とにより投与され、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記第１逐次使用の（ｂ）と前記第２逐次使用の（ａ）の間の時間、および、前記第２逐次使用の（ｂ）と前記第３逐次使用の（ａ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記第３逐次使用と前記最終治療の間の時間は約１０〜約１４週である。
【００２９】
免疫アジュバントは化学療法剤、免疫賦活性化合物、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００３０】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ＣＡ１２５に対し特異的な抗体であり得る。
【００３１】
ＣＡ１２５に対し特異的な抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり得る。
【００３２】
化学療法剤は、プラチナ製剤を中心とした化学療法、タキソール、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００３３】
プラチナ製剤を中心とした化学療法には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその組み合わせが含まれ得る。
【００３４】
免疫賦活性化合物はＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、またはその組み合わせとすることができ、好適には、ＴＬＲ３アゴニストはｐｏｌｙＩＣ、ｐｏｌｙＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））とすることができる。
【００３５】
化学療法剤は、カルボプラチンとタキソールの組み合わせとすることができる。
【００３６】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）とすることができ、化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせとすることができる。
【００３７】
免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬は、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、および抗ＰＤ−１抗体、またはその組み合わせとすることができる。
【００３８】
抗ＰＤＬ−１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ−９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体、またはその組み合わせからなる群から選択することができ、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、またはその組み合わせからなる群から選択することができ、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体、またはその組み合わせ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択することができる。
【００３９】
ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、およびＢＧＢ−２９０、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【００４０】
がんは、卵巣がんとすることができる。
【００４１】
別の実施形態によれば、免疫アジュバントと、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体とを含む、患者において腫瘍がんの増殖を抑制する際に使用する治療薬を提供するが、前記治療薬は、
・（ａ）前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の組み合わせの後に、（ｂ）前記免疫アジュバントという、少なくとも１つの逐次使用と；
・腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とにより投与され、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記（ｂ）と前記最終使用の間の時間は約１０〜約１４週である。
【００４２】
治療薬はさらに、本発明の（ａ）の後に（ｂ）という別（第２）の逐次使用を含み得る。
【００４３】
治療薬はさらに、本発明の（ａ）の後に（ｂ）という別（第３）の逐次使用を含み得る。
【００４４】
本発明の治療薬は、
・（ａ）前記免疫アジュバントおよび腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体の後に、（ｂ）前記免疫アジュバントという、第１、第２、および第３の逐次使用と；
・腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体からなる最終使用とを含み、
（ａ）と（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、 
前記第１使用の（ｂ）と前記第２使用の（ａ）の間の時間、および、前記第２使用の（ｂ）と前記第３使用の（ａ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記第３逐次使用と前記最終使用の間の時間は約１０〜約１４週である。
【００４５】
免疫アジュバントは化学療法剤、免疫賦活性化合物、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００４６】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ＣＡ１２５に対し特異的な抗体することができる。
【００４７】
ＣＡ１２５に対し特異的な抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）とすることができる。
【００４８】
化学療法剤は、プラチナ製剤を中心とした化学療法、タキソール、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。
【００４９】
プラチナ製剤を中心とした化学療法には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその組み合わせが含まれる。
【００５０】
化学療法剤は、カルボプラチンとタキソールの組み合わせとすることができる。
【００５１】
腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）とすることができ、化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせとすることができる。
【００５２】
免疫賦活性化合物はＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、またはその組み合わせとすることができる。
【００５３】
ＴＬＲ３アゴニストはｐｏｌｙＩＣ、ｐｏｌｙＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））とすることができる。
【００５４】
免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬は、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、および抗ＰＤ−１抗体、またはその組み合わせとすることができる。
【００５５】
抗ＰＤＬ−１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ−９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体、またはその組み合わせからなる群から選択することができる。
【００５６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、またはその組み合わせからなる群から選択することができる。
【００５７】
抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体、またはその組み合わせ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択することができる。
【００５８】
ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬は、オラパリブ、ニラパリプ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、およびＢＧＢ−２９０、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【００５９】
がんは、卵巣がんとすることができる。
【００６０】
次の用語を以下で定義する。
【００６１】
用語「投与（administration）」および／または「投与すること（administering）」は、本発明の抗体を、追加の化合物とともに、またはなしに、治療を必要とする対象に提供することを意味することを意図する。
【００６２】
用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、および、特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を意味することを意図する。医薬組成物に関する当該用語は、医薬的に許容される担体を構成する活性成分および不活性成分を含む生成物、および、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、もしくは凝集、または、１つまたは複数の成分のかい離、または、１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の抗体および医薬的に許容される担体を混合することにより作られた任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、または賦形剤が配合物の他の成分との相溶性を有さなければならず、その受容者にとって有毒であってはならないことを意味する。
【００６３】
用語「免疫アジュバント」は、抗原に対する免疫反応を高める、および／または、所望の免疫反応になるように免疫反応を和らげる組成物を意味することを意図する。それは、特定の抗原と組み合わせて用いた際に、抗原特異的な免疫反応を促進する、延長する、または高めるように作用する物質である。本発明の文脈では、免疫アジュバントとしては、例えば、プラチナ製剤を中心とした化学療法、タキソール、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、もしくはその組み合わせなどの化学療法剤、例えばＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、およびその組み合わせなどの免疫賦活性化合物、例えば抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、およびその組み合わせなどの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤；またはその組み合わせが挙げられる。実施形態では、細胞毒性などの他の治療特性の他に、免疫アジュバントの免疫アジュバント特性があり得る。つまり、理論に縛られることを望むものではないが、本明細書に記載する免疫アジュバントは、免疫アジュバントとして作用するだけでなく、例えば該免疫アジュバントを治療で用いることを可能にする他の治療特性も有する場合がある。このような療法は、例えば、所与のがんの標準治療療法としてあり得る。
【００６４】
用語「化学療法レジメン」は、いくつかの化学療法剤の組み合わせを意味することを意図する。このような化学療法レジメンの根拠は、異なる化学療法薬は異なる細胞毒性機序を通じて作用するということ、および、多数の薬剤を用いる結果は、ある程度相乗効果的であろうということである。それらは異なる用量制限副作用を有することから、それらは化学療法レジメンにおいて最大投与量で共に与えることができる。化学療法レジメンには、導入レジメンおよび維持レジメンが含まれ得る。
【００６５】
用語「導入レジメン」は、疾患の初期治療に用いられる化学療法レジメンを意味することを意図する。
【００６６】
用語「維持レジメン」は、がんが再発する可能性を低減させるか、または、現存のがんが増殖し続けることを防ぐために化学療法を継続して使用することを意味することを意図する。
【００６７】
一部の実施形態では、用語「医薬的に許容可能な」は、動物、とくにヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関により承認されていること、または、米国薬局方もしくは他の一般的に認知された薬局方に載っていることを意味する。用語「担体」は、治療剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を指す。このような医薬担体は、水および油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、およびごま油などの、石油、動物油、野菜油、または合成由来の油を含む滅菌液とすることが可能である。医薬組成物を静脈内に投与する場合、水は好適な担体である。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射可能溶液向けとして用いることが可能である。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。所望により、組成物は、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、および徐放性製剤などの形をとることが可能である。組成物は、伝統的な結合剤およびトリグリセリド類などの担体と共に、坐剤として調剤することが可能である。経口製剤は、医薬品質のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことが可能である。適切な医薬担体の例は、E. W. Martin.による「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。このような組成物には、治療上有効な量の担体またはその断片が、好適には精製された形で、患者への適切な投与のための形態を提供するように適切な量の担体と一緒に含まれるだろう。製剤は、投与方式に合っていなければならない。
【００６８】
本明細書で、本発明の文脈で用いる場合の用語「抑制する（inhibit）」、「抑制（inhibition）」、「抑制すること（inhibiting）」は、遅くする、妨げる、抑える、減少させる、または防ぐことを意味する。例えば、該用語を本明細書で用いる場合、腫瘍細胞の「増殖を抑制すること」は、腫瘍細胞が増殖するのを遅くする、妨げる、抑える、減少させる、または防ぐことを意味する。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「投与すること（administering）」は、少なくとも１つの免疫賦活性化合物および少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤と組み合わせて腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を含む組成物を、本発明に従って、典型的には哺乳類の所定の細胞（cell）、細胞（cells）、または組織に触れさせるかまたは接触させる、任意の行動を指す。本明細書で用いる場合、投与はｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、または ｅｘ ｖｉｖｏで行うことができる。例えば、組成物は注射により、または内視鏡を介して投与することができる。投与には、本発明の組成物を細胞に直接適用することも含まれる。例えば、手術の過程で腫瘍細胞を触れさせることができる。本発明の実施形態に従い、例えば、少なくとも１つの免疫賦活性化合物および少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤と組み合わせた、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を、個別にまたは混合して、手術部位および／もしくは細胞を洗うか、もしくは灌注することにより、または、腫瘍内に直接注射することにより、これらの露出細胞（または腫瘍）を本発明の組成物に直接触れさせることができる。
【００７０】
用語「エピトープ」は、抗体の１つまたは複数の抗体結合領域により認識および結合され得る、抗原の一部を意味することを意図する。エピトープは概して、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性の分子表面基を含み、特異的な三次元構造特徴および特異的な電荷特徴を有する。一実施形態では、抗原エピトープは反復エピトープである。一実施形態では、抗原エピトープは非反復エピトープである。
【００７１】
本明細書で用いる場合、用語「対象」は、ヒト患者、または、機能的マスト細胞、好塩基球、好中球、好酸球、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびランゲルハンス細胞を有する別の哺乳動物などの他の動物である。ヒトでは、適切な細胞が、本発明の投与ＩｇＧ抗体の場合はＩｇＧに対し、そして、本発明の投与ＩｇＥ抗体の場合はＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）に対し、高親和性受容体を発現する。
【００７２】
本発明で用いる場合、本明細書で用いるがん腫瘍、転移細胞、または転移腫瘍の増殖キネティクスの低減、または該がん腫瘍、転移細胞、または転移腫瘍の完全な消失とは、当技術分野で理解されている通りのものを意味すると定義する。例えば、増殖キネティクスの低減は、初期の固形腫瘍、転移細胞、または転移腫瘍の指数関数的増殖、特異的な増殖速度、または倍加時間が、所与の腫瘍タイプについてｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで通常観察される指数関数的増殖、特異的な増殖速度、または倍加時間と比較し、減少することを意味する。腫瘍の完全な消失とは、症状、健康診断、または放射線画像により腫瘍が存在することが予め分かっていた場合に、少なくとも１つの免疫賦活性化合物および少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤と組み合わせた腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体の存在下で、これらの検出方法の何れかによる腫瘍の存在の消失である。
【００７３】
本明細書で用いる場合、用語「腫瘍関連抗原」（ＴＡＡ）は、当技術分野で既知の、腫瘍に関連し得る任意の種類のがん抗原とすることが可能であり、腫瘍細胞などの細胞表面に見られる抗原および可溶性がん抗原が含まれる。腫瘍細胞および通常細胞のいくつかの細胞表面抗原は、可溶性カウンターパートを有する。このような抗原としては、限定されるわけではないが、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、腫瘍血管内皮細胞（ＴＥＣ）、および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）上に見られるものが挙げられる。がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）標的抗原の例としては、限定されるわけではないが、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；線維芽細胞活性化タンパクα（ＦＡＰα）；ならびに、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が挙げられる。腫瘍血管内皮細胞（ＴＥＣ）標的抗原の例としては、限定されるわけではないが、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、およびＶＥＧＦＲ−３を含む血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）；ＣＤ−１０５（エンドグリン）、ＴＥＭ１およびＴＥＭ８を含む腫瘍内皮マーカー（ＴＥＭ）；ＭＭＰ−２；サバイビン；ならびに前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）が挙げられる。腫瘍関連マクロファージ抗原の例としては、限定されるわけではないが、ＣＤ１０５；ＭＭＰ−９；ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、およびＴＥＭ８が挙げられる。一部の実施形態によれば、腫瘍関連抗原はＣＡ１２５、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＭＵＣ１、またはＰＳＡとすることができる。
【００７４】
用語「治療に十分な時間」または「患者を免疫アジュバントで治療するのに十分な時間」は、免疫アジュバントを用いた治療を行うのに適した任意の期間を意味することを意図する。実施形態では、該期間は、免疫アジュバント（例えば、化学療法）向け治療基準において用いられる１サイクルの時間とすることができる。標準治療療法の例は、例えばGynecologic Oncology Group Chemotherapy Procedures Manualに見ることができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。化学療法治療の長さは、種々の要因により決定される。該要因には、がんの種類、がんの範囲、与えられる薬剤の種類、ならびに、該薬剤の予想される毒性および該毒性から回復するのに必要な時間が含まれる。多くの化学療法治療のスケジュール（しばしば標準治療（ＳＯＣ）ともいい、化学療法治療の種類および長さが含まれる）は、比較して、どれが最も利益を有し、最も良く許容されるかを決定する臨床試験により決定されている。概して、化学療法治療は周期的に供与される。これは、がん細胞をそれが最も攻撃を受けやすい時間に攻撃することを可能にし、身体の通常細胞に損傷から回復する時間を与える。サイクル時間に関しては、実際には、サイクル期間、サイクル頻度、およびサイクル回数という３つの論点がある。サイクル期間：化学療法治療は、単剤または薬剤の組み合わせとすることができる。薬剤は全て、外来患者または入院患者として、一日だけ、連続して数日間、または継続して与えることができる。治療は特異的なプロトコルに応じて数分、数時間、または数日間続く場合がある。サイクル頻度：化学療法は、毎週、隔週、または毎月反復され得る。通常、サイクルは一か月間隔で定義される。例えば、２回の隔週化学療法セッションは１サイクルとして分類され得る。サイクル数：ほとんどの場合、サイクル数−または開始から終了までの化学療法の長さ−は、調査および臨床試験により決定されている。治癒した時点が治療の終着点である。アジュバント化学療法（手術により目に見えるがんを全て取り除いた後の療法）は４〜６か月続く場合がある。アジュバント化学療法は、乳がんおよび大腸がんにおいて一般的である。精巣がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および白血病では、化学療法治療の長さは最長１年になり得る。目に見える疾患がある場合、化学療法治療の長さは、疾患の療法に対する反応に左右されるだろう。疾患が完全に消失した場合でも、顕微鏡レベルの疾患が全て攻撃されたという可能性を最大化するため、化学療法をこの所見以降も１〜２サイクル続ける場合がある。疾患が縮小したが消失していない場合、化学療法はそれが許容され疾患が悪化しない限り継続されるだろう。疾患が悪化する場合は、化学療法は中止されるだろう。患者が細胞毒性および血液細胞測定を経験した場合、サイクルの実際のタイミングは、時に、各患者の状況の必要性に従い遅らせる。患者の健康状態および希望に応じ、異なる薬剤を投与してがんの死滅に挑戦するか、または、化学療法を中止し、終着点を変更して患者の快適さに焦点を当てる。一実施形態では、例えば、パクリタキセルおよびカルボプラチンを組み合わせた免疫アジュバント療法の投与を、多くの場合約２１日（３週間）のサイクルで実行する。
【００７５】
本発明について詳細に記載する前に、いくつかの用語を定義しよう。本明細書で用いる場合、「１つ（a）」、「１つ（an）」、および「その（the）」の単数形には、文脈が明らかに他を意味する場合を除き、複数の指示対象が含まれる。
【００７６】
「好適には」、「通常」、および「典型的には」のような用語は、本明細書において、特許請求する発明の範囲を制限するため、および、ある特徴が特許請求する発明の構造または機能にとって決定的、本質的、または重要ですらあるということを意味するために用いられることはないということに留意されたい。むしろ、これらの用語は、本発明の特定の実施形態で用いることが可能な、または、不可能な、代替または追加の特徴を強調することを単に意図する。
【００７７】
本発明を記載および定義するという目的のため、用語「実質的に」を、本明細書では、任意の定量的比較、値、測定、または他の表現に起因し得る固有の不確定度を表現するために用いることに留意されたい。用語「実質的に」はまた、本明細書では、定量的表現が、論点となっている主題の基本的機能を変更することなく提示した基準から変化し得る度合いを表現するためにも用いる。
【００７８】
本明細書の主題の特徴および利点は、付随する図面に示されるように、選択した実施形態についての以下の詳細な記載に照らし合わせるとより明らかになるだろう。理解されるように、開示し特許請求する主題は、特許請求の範囲から離れることなく種々の点で修正が可能である。従って、図および記載は限定的ではなく本質的に例示的なものとしてみなされるべきであり、主題の全範囲は請求項に記載される。
【００７９】
本開示のさらなる特徴および利点は、添付図面との組み合わせで捉えた以下の詳細な説明より明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明の実施形態にしたがった、最先端の化学免疫療法ランダム化第２相試験の概要を示す図である。
【図２】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、ＩＴＴ母集団における臨床的再発までの期間を示す図である。
【図３】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、ＩＴＴ母集団における無再発生存期間を示す図である。
【図４】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、ＩＴＴ母集団における全生存期間を示す図である。
【図５】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、ＩＴＴ母集団の米国人患者部分における臨床的再発までの期間を示す図である。
【図６】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、ＩＴＴ母集団のイタリア人患者の臨床的再発までの期間を示す図である。
【図７】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、研究群の患者のうち腫瘍グレード３および４の患者の全生存期間を示す図である。
【図８】ＣＩＴ治療アーム（実線）およびＳＯＣ治療アーム（破線）の、研究群の患者のうちＦＩＣＯステージＩＩＩＣ−ＩＶの患者の臨床的再発までの期間を示す図である。
【図９】患者の小群による、臨床的再発までの期間（ＴＴＣＲ）のハザード比のフォレストプロットを示す図である。治療１＝ＣＩＴ；治療２＝ＳＯＣ。
【図１０】患者の小群別の、無再発生存期間（ＲＦＳ）のハザード比のフォレストプロットを示す図である。治療１＝ＣＩＴ；治療２＝ＳＯＣ。
【図１１】患者の小群別の、全生存期間（ＯＳ）のハザード比のフォレストプロットを示す図である。治療１＝ＣＩＴ；治療２＝ＳＯＣ。
【図１２】ＣＩＴ群（左グラフ）およびＳＯＣ群（右）の無再発生存期間を示す図である。各集団の母集団は、患者に対し３．６１２というカットオフ値を用いた、ベースラインでの好中球／リンパ球比（ＮＬＲ）およびＲＦＳという観点から見た患者の臨床成果に基づき分離されている。
【００８１】
添付図面全体を通して、同一特徴は同一番号により識別されることに気付くであろう。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
実施形態において、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制する方法を開示するが、該方法は、
・前記患者に免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を組み合わせて投与するステップ（ａ）および前記患者に前記免疫アジュバントを投与するステップ（ｂ）を含む少なくとも１つの第１治療と；
・前記患者に腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体を投与することからなる最終治療とを含み、
ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記ステップ（ｂ）と前記最終治療の間の時間は約１０〜約１４週である。 
【００８３】
実施形態によれば、前記方法はさらに、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）を含む第２治療を含み得、第１治療のステップ（ｂ）と第２治療のステップ（ａ）の間には、免疫アジュバントで患者を処置するのに十分な時間がある。好適な実施形態では、前記方法はさらに、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）を含む第３治療を含み、第２治療のステップ（ｂ）と第３治療のステップ（ａ）の間には、免疫アジュバントで患者を処置するのに十分な時間がある。
【００８４】
別の実施形態において、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制する方法を開示するが、該方法は
・前記患者に免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を組み合わせて投与するステップ（ａ）および前記患者に前記免疫アジュバントを投与するステップ（ｂ）を含む、第１治療、第２治療、および第３治療と；
・腫瘍関連抗原に対し特異的な前記治療用モノクローナル抗体を投与することからなる最終治療とを含み、
ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記第１治療のステップ（ｂ）と前記第２治療のステップ（ａ）の間、および、前記第２治療のステップ（ｂ）および前記第３治療のステップ（ａ）の間の時間は、前記患者を前記免疫アジュバントで治療するのに十分な時間であり、
前記少なくとも１つの治療と前記最終治療の間の時間は約１０〜約１４週である。
【００８５】
本発明の実施形態では、用語「組み合わせて」は、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体と免疫アジュバント同じ治療または治療サイクル中に投与することを意味することを意図する。
【００８６】
これには、免疫アジュバントをまず投与し、次に腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を投与する投与条件が含まれる。これにはまた、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体をまず投与し、次に免疫アジュバントという投与条件、または、免疫アジュバントと腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を同時に投与する投与条件が含まれる。これにはまた、免疫アジュバントは化合物の組み合わせであるという投与条件、第１薬剤を投与し、次に腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体、次に第２薬剤を投与し得るという投与条件、または、第１薬剤を投与し、次に第２薬剤、次に腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体を投与し得るという投与条件、または、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体をまず投与し、次に第１薬剤、次に第２薬剤を投与するという投与条件が含まれる。あるいは、治療の全ての構成要素を同時に投与することも可能である。類似の投与条件は、３つ以上の薬剤を含む他の標準治療療法に用いることが可能である。
【００８７】
実施形態によれば、患者を免疫アジュバントで治療するのに十分な時間を上記のように定義することができる。特定の実施形態では、患者を免疫アジュバントで治療するのに十分な時間は約３週間、つまり約２１日であり得る。
【００８８】
実施形態によれば、ステップ（ｂ）と最終治療の間の時間は、約１０〜約１４週間、または約１０〜約１３週間、または約１０〜１２週間、または約１０〜約１１週間、または約１１〜１４週間、または約１１〜１３週間、約１１〜１２週間、または約１２〜１４週間、または約１２〜１３週間、または約１０週間、または約１１週間、または約１２週間、または約１３週間、または約１４週間、または約２．５か月、約３か月、約３．５か月であり得る。
【００８９】
発明者らは、免疫アジュバントと組み合わせた腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体が、腫瘍の増殖を抑制し得ることを思いがけず発見した。理論に縛られることを望むものではないが、本発明に従った、腫瘍関連抗原に対し特異的なモノクローナル抗体と免疫アジュバントの組み合わせは、腫瘍の増殖から対象を守るようだ。本発明は、これらの２つの免疫調節剤の相乗効果が患者の生存を非常に高めることを提供するという点で、独特かつ予想外である。これは、進行した卵巣がんにおいて臨床成果の改善を全く示さなかった、化学療法の単独使用の次に、最初の化学療法後に腫瘍関連抗原に対し特異的なモノクローナル抗体を単独で使用する（Berek et al. J Clin Onc 27:418-425, 2009）のとは全く対照的である。これはまた、１サイクル目、３サイクル目、および５サイクル目に免疫療法を；サイクル５の１２週後および２４週後に２ラウンドの追加の化学療法および免疫療法を、その後最大２年間の追加のフォローアップ免疫療法（６ラウンド）−総計１１回の免疫療法−を含む８サイクルの化学療法を指示したBraly et al.（J Immunother 2009; 32:54-65）の研究とも対照的である。本発明には、フォローアップ療法またはメンテナンス療法なしで、１サイクル目、３サイクル目、および５サイクル目に免疫療法と組み合わせる最大６サイクルの免疫アジュバント治療（この場合、化学療法）と、サイクル５の１２週後の最終ラウンドの単独の免疫療法（総計４ラウンドの免疫療法）とが含まれる（図１参照）。予想外なことに、該治療は進行した卵巣がん患者の臨床結果を劇的に改善した。特に、Braly et al.の研究との間で直接的な比較を行うと、本発明は無憎悪生存期間のかなりの改善を示す。
【００９０】
本発明で用いる場合、がん腫瘍、転移細胞、または転移腫瘍の増殖キネティクスの低減または完全な消失とは、当技術分野で理解されている通りのものを意味すると定義する。例えば、増殖キネティクスの低減は、初期の固形腫瘍、転移細胞、または転移腫瘍の指数関数的増殖、特異的な増殖速度、または倍加時間が、所与の腫瘍タイプについてｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで通常観察される指数関数的増殖、特異的な増殖速度、または倍加時間と比較し、減少することを意味する。腫瘍の完全な消失とは、症状、健康診断、または放射線画像により腫瘍が存在することが予め分かっていた場合に、少なくとも１つの免疫賦活性化合物および少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤と組み合わせた腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体の存在下で、これらの検出方法の何れかによる腫瘍の存在の消失である。
【００９１】
実施形態によれば、抗原特異的抗体を用いて、特に、自己と同一のヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に変異のない患者において、自己抗原に対するＴ細胞の反応性を高めることが可能である。自己抗原と低用量免疫原性抗体を組み合わせることにより、利用可能な腫瘍特異的Ｔ細胞のプールを高め、チェックポイント阻害は免疫の増幅および療法の臨床活性の強化につながり得る。
【００９２】
免疫調整剤の併用効果は、腫瘍増殖の抑制および／または腫瘍全体または一部の消滅の促進を招く。
【００９３】
本発明で用いる場合、用語「腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体」は、例えば、（ヒトＦｃイプシロン（ε）定常領域を含む）ＩｇＧおよび／またはＩｇＥなどの任意の適切なモノクローナル抗体であり得、腫瘍微小環境か、さもなければ治療される腫瘍のごく近くに位置する細胞表面抗原または可溶性がん抗原である腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対し特異的な、少なくとも１つの抗原結合領域を備える可変領域も含む、モノクローナル抗体である。
【００９４】
本明細書で用いる場合、用語「モノクローナル抗体（monoclonal antibody）」または「モノクローナル抗体（monoclonal antibodies）」は、単一分子組成の抗体調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対し単一の結合特異性および親和性を示す。本発明のモノクローナル抗体は、対象ホストがヒトである場合、ヒトＦｃイプシロン受容体などのヒト抗体受容体に結合するために、好適にはキメラ型、ヒト化、または完全ヒト型である。ヒト化抗体および完全ヒト型抗体はまた、ホスト対象がヒトである場合、例えばキメラ型抗体のマウス成分に対する免疫原性を低減させるのに有用である。モノクローナル抗体は、限定されるわけではないが、組み換えおよび合成を含む一般的な技法により調製することができる。
【００９５】
用語「キメラ型モノクローナル抗体」は単一結合特異性を示す抗体を指し、これは、ある抗体に由来する１つまたは複数の領域と、別の抗体に由来する１つまたは複数の領域とを有する。本発明の一実施形態では、定常領域は、ヒトイプシロン（ε）定常領域（重鎖）およびヒトカッパまたはラムダ（軽鎖）定常領域に由来する。本発明のキメラ型ＩｇＥモノクローナル抗体の可変領域は、典型的には、例えばマウス（ネズミ）、ウサギ、ラット、またはハムスターといったげっ歯類など非ヒト由来である。
【００９６】
本明細書で用いる場合、「ヒト化」モノクローナル抗体は、ヒトイプシロン定常領域（重鎖）とヒトカッパまたはラムダ（軽鎖）定常領域に由来する定常領域を含む。抗体の可変領域は、好適には、ヒト由来のフレームワークと、非ヒト由来の抗原結合領域（ＣＤＲ）とを含む。
【００９７】
完全ヒト型またはヒト様抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子レパートリーを含み、ワクチン接種に反応して完全ヒト型抗体を生成する、ＡｍｇｅｎおよびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂで生成されたマウス株などの遺伝子操作動物のワクチン接種を介して生成することができる。さらに、ファージの使用により、抗原スクリーニングアッセイで特定および選択が可能なヒト可変領域のコーディング領域を組み込んだライブラリを示して、標的抗原に結合するヒト免疫グロブリン可変領域を生成する。
【００９８】
本発明で用いる場合、用語「抗原結合領域」は、抗原と相互作用し、抗体に抗原に対する特異性と親和性を与えるアミノ酸残基を含む抗体の一部を意味する。抗体領域には、抗原結合残基の適切な立体構造を維持するために必要な「フレームワーク」アミノ酸残基が含まれる。
【００９９】
「抗原」は抗体が結合することが可能な分子または分子の一部であり、加えてこれは、その抗原のエピトープに結合することが可能な抗体を生成するように動物を誘導することが可能である。抗原は同じまたは異なる１つまたは複数のエピトープを有することが可能である。好適な実施形態では、本発明の抗体は単一エピトープに対し特異的である。一実施形態では、抗原は、本発明で用いる抗体と結合して免疫複合体を形成することが可能であり、これは、少なくとも１つの免疫賦活性化合物および少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤と組み合わさり、がん腫瘍の増殖を抑制することが可能である。一実施形態では、抗原は、任意の数の理由、例えば、抗原が、反応が必要な場合に免疫システムにより通常認識されない「自己」抗原であるか、さもなければ免疫システムが抗原に対し耐性ができ、免疫反応が開始されないことにより、単独では免疫反応を刺激できない場合がある。別の実施形態では、抗原はＭＵＣ１である。
【０１００】
用語「エピトープ」は、１つまたは複数の結合領域により抗体に認識および結合され得る、抗原の一部を指すことを意味する。エピトープは概して、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性の分子表面基を含み、特異的な三次元構造特徴および特異的な電荷特徴を有する。一実施形態では、抗原のエピトープは反復エピトープである。一実施形態では、抗原のエピトープは非反復エピトープである。
【０１０１】
そのため、実施形態では、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、任意の適切な抗体とすることができる。別の実施形態によれば、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、任意の適切なＩｇＧおよび／もしくはＩｇＥ抗体、または任意の他の治療用イソタイプとすることができる。実施形態によれば、腫瘍関連抗原は、ＣＡ１２５、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＭＵＣ１、またはＰＳＡとすることができる。別の実施形態によれば、腫瘍関連抗原に対し特異的な抗体は、例えば、ｍＡｂ−ＡＲ２０．５、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３、ｍＡｂ ３Ｃ６．ｈＩｇＥ、ｍＡｂ−４Ｈ５．ｈＩｇＥ、ｍＡｂ−ＡＲ４７．４７、および、Daniels-Wells et al.に記載されているＡＲ４７．４７の可変領域を含むマウス／ヒトキメラ抗ＰＳＡ ＩｇＥとすることができる。（BMC Cancer. 2013 Apr 17;13:195. doi: 10.1186/1471-2407-13-195）。別の実施形態によれば、治療用腫瘍関連抗原特異的抗体は、キメラ型モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、または完全ヒト型モノクローナル抗体とすることができる。
【０１０２】
マウス抗体などの抗体を抗原に対し生じさせる方法、および、選択した抗体が特定の抗原エピトープに結合するか否かを判断する方法は、当技術分野で周知である。
【０１０３】
所望の抗体のスクリーニングは、当技術分野で既知の技法、例えば、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射性定量測定、ゲル拡散沈降反応、イムノ核酸アッセイ、（例えば、コロイド金、酵素、または放射性同位元素標識を用いた）ｉｎ ｓｉｔｕイムノアッセイ、ウェスタンブロット、沈降反応、凝集アッセイ（例えば、ゲル凝集アッセイ、血球凝集アッセイ）、補体結合アッセイ、免疫蛍光アッセイ、タンパク質Ａアッセイ、および免疫電気泳動アッセイなどにより達成することが可能である。イムノアッセイにおいて結合を検出する多くの手段が当技術分野で知られており、これらは本発明の範囲内にある。
【０１０４】
モノクローナル抗体の調製のため、培養下の連続細胞株により抗体分子を生成する任意の技法を用いることができる（例えば、Antibodies--A Laboratory Manual, Harlow and Lane, eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, 1988を参照）。これらには、限定されるわけではないが、KohlerおよびMilsteinにより独自に開発されたハイブリドーマ技法（1975, Nature 256:495-497）、ならびにトリオマ（trioma）技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法（Kozbor et al., 1983, Immunology Today, 4:72）、およびヒトモノクローナル抗体を生成するためのＥＢＶ−ハイブリドーマ技法（Cole et al., 1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96）が含まれる。本発明のさらなる実施形態では、最近の技術（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２５４５）を利用してモノクローナル抗体を無菌動物においても生成することが可能である。本発明によれば、ヒト抗体を用いることができ、ヒト抗体はヒトハイブリドーマを用いることにより（Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80:2026-2030）、または、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＥＢＶウイルスを用いてヒトＢ細胞を変換することにより（Cole et al., 1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pp. 77-96）、得ることが可能である。実際に、本発明によれば、適当な生物活性のあるヒト抗体分子の遺伝子と共に、ポリペプチドに対し特異的なマウス抗体分子からの遺伝子をスプライシングすることによる、「キメラ型抗体」の生成について開発された技法（Morrison et al., 1984, J. Bacteriol. 159: 870; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314: 452-454）を用いることが可能であり、このような抗体は本発明の範囲内にある。
【０１０５】
一実施形態において、本発明に従う腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）およびウェスタンブロットにより特定される陽性トランスフェクトーマ（positive transfectoma）により発現する。陽性トランスフェクトーマは最高の生産性で限界希釈によりクローニングされ、抗体生成のために選択されよう。本明細書で用いる場合、「トランスフェクトーマ」には、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞およびＮＳ／Ｏ骨髄腫細胞など、抗体を発現する組み換え真核ホスト細胞が含まれる。このようなトランスフェクトーマ手法は当技術分野で周知である（Morrison, S. (1985) Science, 229:1202）。マウス／ヒトのキメラ型またはヒト化抗体を生成するために用いられる以前公開された手法は、種々のヒトキメラ型抗体または抗体融合タンパク質の生成に成功している（Helguera G, Penichet ML., Methods Mol. Med. (2005) 109:347-74）。
【０１０６】
概して、キメラ型マウス−ヒトモノクローナル抗体（つまり、キメラ型抗体）は、当技術分野で既知の組み換えＤＮＡ技法により生成することが可能である。例えば、マウス（または他の種の）モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子を制限酵素で消化してマウスＦｃをコードする領域を取り除き、ヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の同等部で置換する（Robinson et al., 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al., 欧州特許出願公開第１８４１８７号明細書；Taniguchi, M., 欧州特許出願公開第１７１４９６号明細書；Morrison et al., 欧州特許出願公開第１７３４９４号明細書；Neuberger et al., 国際公開第８６／０１５３３号；Cabilly et al. 米国特許第４８１６５６７号明細書；Cabilly et al., 欧州特許出願公開第１２５０２３号明細書；Better et al. (1988 Science, 240:1041-1043)；Liu et al. (1987) PNAS, 84:3439-3443；Liu et al., 1987, J. Immunol., 139:3521-3526；Sun et al. (1987) PNAS, 84:214-218；Nishimura et al., 1987, Canc. Res., 47:999-1005；Wood et al. (1985) Nature, 314:446-449; and Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst., 80:1553-1559を参照）。
【０１０７】
キメラ型抗体はさらに、ヒトＦｖ可変領域に由来する同等配列と結合する抗原には直接的に関係しないＦｖ可変領域の配列を置き換えることにより、ヒト化することが可能である。ヒト化キメラ型抗体についての一般的な評論は、Morrison, S. L., 1985, Science, 229:1202-1207 and by Oi et al., 1986, BioTechniques, 4:214により提供される。これらの方法には、重鎖または軽鎖の少なくとも一方に由来するイムノグロブリンＦｖ可変領域の全てまたは一部をコードする核酸配列を、単離し、操作し、発現させることが含まれる。このような核酸の供給源は当業者に周知であり、例えば、７Ｅ３、すなわち、抗ＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体産生ハイブリドーマから得ることができる。次に、キメラ型抗体またはその断片をコードする組み換えＤＮＡを適切な発現ベクターにクローニングすることが可能である。あるいは、ＣＤＲ置換により適切なヒト化抗体を生成することも可能である（米国特許第５２２５５３９号明細書；Jones et al. 1986 Nature, 321:552-525；Verhoeyanet al. 1988 Science, 239:1534；およびBeidleret al. 1988 J. Immunol., 141:4053-4060）。
【０１０８】
好適な実施形態では、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ＣＡ１２５（ＭＵＣ１６）に対し特異的な抗体であり得る。ＣＡ１２５に対し特異的な抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり得る。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、本発明の腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体の「有効な量」とは、本発明に従って細胞表面抗原であるＴＡＡのエピトープを認識および結合して、言及した免疫反応を誘導し、引き出し、または高めるのに十分な量である。
【０１１０】
実施形態では、免疫アジュバントは化学療法剤、免疫賦活性化合物、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬、またはその組み合わせとすることができる。実施形態によれば、化学療法剤は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその組み合わせなどの、プラチナ製剤を中心とした化学療法とすることができる。化学療法剤はまた、タキソール（パクリタキセル）、ドキソルビシン、トポテカン、ポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＲＡＲＰ）阻害薬、または上記化学療法剤それぞれの組み合わせとすることができる。ＲＡＲＰ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１またはＬｙｎｐａｒｚａ（商標））、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９またはＲｕｂｒａｃａ（商標））、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、およびＢＧＢ−２９０が挙げられる。また、化学療法剤として考えられるのは細胞毒性療法薬であり、該細胞毒性療法薬としては、限定されるわけではないが、血管新生阻害剤、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、成長因子阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、プラチナ含有剤、成長因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、免疫学的、抗体、ホルモン療法、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびそれらの組み合わせ、ならびに、他の抗がん剤が挙げられる。
【０１１１】
血管新生阻害剤としては、限定されるわけではないが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＴＥ２阻害剤、ＩＧＦＩＲ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤、トロンボスポンジン−１およびN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-He-Arg-Pro- NHCH2CH3などのトロンボスポンジン類似体またはその塩、およびN-Ac-GlyVal-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3などのN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3類似体またはその塩が挙げられる。
【０１１２】
ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、Ｉｃｏｔｉｎｉｂ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒイムノポリソーム、およびＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）が挙げられる。
【０１１３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８５９６が挙げられる。
【０１１４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵＩ１２４８）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、ＣＰ−５４７，６３２、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、アパチニブ、カボザンチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｍ８６２、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ＡＢＴ−８６９、およびアンギオザイムが挙げられる。
【０１１５】
トロンボスポンジン類似体の例としては、限定されるわけではないが、ＴＳＰ−ＩおよびＡＢＴ−５１０が挙げられる。
【０１１６】
オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２、およびＭＬＮ−８０５４が挙げられる。ポロ様キナーゼ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＢＩ−２５３６が挙げられる。
【０１１７】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）およびダサニチブ（ＢＭＳ３５４８２５）が挙げられる。
【０１１８】
プラチナ含有剤の例としては、限定されるわけではないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）（オキサリプラチン）、またはサトラプラチンが挙げられる。
【０１１９】
ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１、ＩＮＫ−１２８、およびリダホロリムスが挙げられる。
【０１２０】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、限定されるわけではないが、ゲルダナマイシン、ラジシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、Ｍｙｃｏｇｒａｂ、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２、およびＳＴＡ−９０９０が挙げられる。
【０１２１】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシン、ツバシン、スバスタチン、ＡＣＹ−１２１５、およびデプシペプチドが挙げられる。
【０１２２】
ＭＥＫ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＰＤ３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、およびＰＤ９８０５９が挙げられる。
【０１２３】
ＣＤＫ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰＤ０３３２９９１、およびＡＺＤ−５４３８が挙げられる。
【０１２４】
ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−ｌ−（４−スルファモイル−フェニル−ｌＨ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５、およびＡｒｃｏｘｉａ（登録商標）（エトリコキシブ）が挙げられる。
【０１２５】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例としては、限定されるわけではないが、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
【０１２６】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、パーツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、およびｍＡＢ ２Ｂ−１が挙げられる。
【０１２７】
アルキル化剤の例としては、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボキオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、およびミトラクトール、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドが挙げられる。
【０１２８】
代謝拮抗剤の例としては、限定されるわけではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのウラシル類似体単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、Ｓ−Ｉ、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（プレメトレキセドジナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−Ｉ、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、マイコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素、およびデフェロキサミンが挙げられる。
【０１２９】
抗生物質の例としては挿入性抗生物質が挙げられるが、アラクルビシン、アクチノマイシンＤなどのアクチノマイシン、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシンａ、ブレオマイシンｂ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、およびその組合せに限定されない。
【０１３０】
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣＬ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ラルトテカン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、およびトポテカンからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤が挙げられる。
【０１３１】
抗体の例としては、限定されるわけではないが、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツジマブ、特定のＣＤ４０抗体、および特定のＩＧＦＩＲ抗体が挙げられる。
【０１３２】
ホルモン療法薬の例としては、限定されるわけではないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、フォスレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、ゴセレリン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン）、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、アバレリクス、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾン、および他のグルココルチコイドが挙げられる。
【０１３３】
レチノイド／デルトイドの例としては、限定されるわけではないが、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、アリレチノイン、ベキサロテン、ＬＧＤ−１５５０が挙げられる。
【０１３４】
植物アルカノイドの例としては、限定されるわけではないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１３５】
プロテアソーム阻害剤の例としては、限定されるわけではないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、およびＰＲ−１７１が挙げられる。
【０１３６】
免疫薬の例としては、限定されるわけではないが、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、インターフェロンガンマ−ｎ１、およびその組合せが挙げられる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、サルガラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（登録商標）、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＭＤＸ−０１０などのＣＴＬＡ４を阻害することのできる薬剤が挙げられる。
【０１３７】
生物応答調節剤の例は、抗腫瘍活性を持つように導くべく、生存生物の防御メカニズム、または、生存、増殖、もしくは分化などの組織細胞の生物応答を調節する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、およびウベニメクスが挙げられる。
【０１３８】
ピリミジン類似体の例としては、限定されるわけではないが、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、シトシンアラビノシド、フルダラビン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１３９】
プリン類似体の例としては、限定されるわけではないが、メルカトプリンおよびチオグアニンが挙げられる。
【０１４０】
抗有糸分裂剤の例としては、限定されるわけではないが、ＡＢＴ−７５１、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）およびＺＫ−ＥＰＯが挙げられる。
【０１４１】
好適な実施形態では、化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせである。別の好適な実施形態では、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体は、ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（オレゴボマブ）であり、化学療法剤はカルボプラチンとタキソールの組み合わせである。
【０１４２】
実施形態では、免疫アジュバントは、免疫賦活性化合物とすることもできる。実施形態によれば、本発明には、免疫賦活性化合物が含まれる。免疫賦活性化合物は、免疫反応を刺激するまたは引き出す機能を有する化合物である。本明細書で用いる場合、前記用語は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、遺伝子的に組み換えおよび／または分解されたＬＰＳ、ミョウバン、グルカン、コロニー刺激因子（例えば、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ６、ＰＩＸＹ３２１）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン、アルファインターフェロ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、ＭＨＣクラスＩＩ結合ペプチド、サポニン（例えば、ＱＳ２１）、非メチル化ＣｐＧ配列、１−メチルトリプトファン、アルギナーゼ阻害剤、シクロホスファミド、免疫抑制機能を妨げる抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＴＧＦ−ベータなど）、ならびにその２つ以上の混合物を含む、例示的な免疫賦活性化合物に関する。
【０１４３】
好適な一実施形態では、免疫賦活性化合物は、ＴＬＲ３アゴニストである。好適な実施形態では、本発明に従って用いるＴＬＲ３アゴニストは、ポリイノシン酸およびポリシチジル酸、ポリアデニル酸およびポリウリジル酸、ポリイノシン酸類似体およびポリシチジル酸、ポリイノシン酸およびポリシチジル酸類似体、ポリイノシン酸類似体およびポリシチジル酸類似体、ポリアデニル酸類似体およびポリウリジル酸、ポリアデニル酸およびポリウリジル酸類似体、ならびに、ポリアデニル酸類似体およびポリウリジン酸類似体からなる群から選択される、二本鎖核酸である。ＴＬＲ３アゴニストとしての二本鎖ＲＮＡの具体例にはさらに、ポリアデヌール（Ｉｐｓｅｎ）およびアンプリゲン（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ）が含まれる。ポリアデヌールはポリＡ／ＵＲＮＡ分子であり、つまりポリＡ鎖とポリＵ鎖を含む。アンプリゲンは、例えば、欧州特許第２８１３８０号明細書または欧州特許第１１３１６２号明細書に開示されている。別の好適な実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストは、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）ＬＣまたはｐｏｌｙＩＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））とすることができ、これはカルボキシメチルセルロース、ポリイノシン−ポリシチジル酸、およびポリ−Ｌ−リジン二本鎖ＲＮＡの合成複合体である。Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）ＬＣは、細胞傷害性サイトカインの放出を刺激し、インターフェロンガンマの生成を誘発することにより種々の免疫造血細胞の殺腫瘍活性を高めることができる。
【０１４４】
一実施形態では、免疫賦活性化合物はＴＬＲ４アゴニストである。例示的なＴＬＲ４アゴニストとしては、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、リポ多糖類（ＬＰＳ）；大腸菌ＬＰＳ；ならびにポルフィロモナス・ジンジバリスＬＰＳが挙げられる。
【０１４５】
本明細書で用いる場合、本発明の免疫賦活性化合物の「有効な量」とは、本発明に従って、言及した免疫反応を誘発し、引き出し、または高めるのに十分な量である。
【０１４６】
別の実施形態によれば、本発明は免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤を含む。免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤とは、免疫チェックポイント分子に向けられるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、これは免疫細胞において発現し、シグナルを仲介して過剰な免疫反応を弱める。実施形態によれば、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害は、阻害免疫受容体ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、およびＰＤＬ−１に向けられる阻害モノクローナル抗体を用いて実行することができる。一部の実施形態によれば、このような阻害剤は、進行したメラノーマのある患者に対し奏効する処置アプローチとして登場した。実施形態によれば、免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および／または抗ＰＤＬ−１抗体の１つとすることができる。実施形態によれば、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブまたはその組み合わせとすることができる。別の実施形態によれば、抗ＰＤＬ−１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ−９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体、またはその組み合わせとすることができる。別の実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ抗体、またはその組み合わせとすることができる。加えて、ＰＤ−１はまた、ＰＤ−Ｌ２−ＩｇＧ組み換え融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４で標的することができる。免疫反応における阻害経路の追加アンタゴニストは、臨床開発を介して発展している。ＩＭＰ３２１は可溶性ＬＡＧ−３Ｉｇ融合タンパク質およびＭＨＣクラスＩＩアゴニストであり、これを用いて腫瘍に対する免疫反応を増大させる。ＬＡＧ３は、免疫チェックポイント分子である。リリルマブはＫＩＲ受容体に対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ９８６０１６はＬＡＧ３のアンタゴニストである。第３阻害チェックポイント経路はＴＩＭ−３−Ｇａｌｅｃｔｉｎ−９経路であり、これはまた、チェックポイント阻害の有望な標的である。ＲＸ５１８は、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、つまり、制御性Ｔ細胞、エフェクタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および活性化樹状細胞を含む、多数のタイプの免疫細胞の表面において発現するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーを標的にし、活性化する。
【０１４７】
本明細書で用いる場合、本発明の免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤の「有効な量」とは、本発明に従って、言及した免疫反応を誘発し、引き出し、または高めるのに十分な量である。
【０１４８】
実施形態によれば、本発明の方法は任意のがんの治療のため、好適には、卵巣がんの治療のためである。
【０１４９】
さらに別の実施形態によれば、本発明はまた、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制するために用いる組成物を包含し、該組成物は、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体、少なくとも１つの免疫アジュバントを含む。
【０１５０】
このような組成物は、治療的に有効な量の腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体と、少なくとも１つの免疫アジュバントを含み、また、医薬的許容される担体も含み得る。好適な一実施形態では、医薬組成物は、ＣＡ１２５に特異的に結合する治療用モノクローナル抗体を含む。
【０１５１】
本発明の方法または使用に従って、本発明の腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体、免疫アジュバントを含む組成物は、任意の免疫学的に適切な経路により患者に投与することができる。例えば、それは、静脈内経路、皮下経路、腹腔内経路、くも膜下腔内経路、膀胱内経路、皮内経路、筋肉内経路、または胸腔内経路を単独でまたは組み合わせることにより、患者に導入することができる。組成物は、溶液、錠剤、エアロゾル、または多相製剤の形態とすることができる。リポソーム、長期滞留性リポソーム、免疫リポソーム、生分解性ミクロスフェア、またはミセル等も、担体、媒体、または送達システムとして用いることができる。さらに、当技術分野で周知のｅｘ ｖｉｖｏ手順を用いて、患者の血液または血清を患者から取り出し；オプションとして、患者の血液中の抗原を精製することが望ましい場合があり；血液または血清を次に本明細書の結合剤を含む組成物と混ぜることができ；処置した血液または血清を患者に戻す。本発明は、患者に結合剤を導入する任意の特定の方法に限定されるべきではない。
【０１５２】
好適な実施形態では、組成物を、ヒトに静脈投与するために適合させた医薬組成物として通常の手順に従って製剤する。典型的には、静脈投与用の組成物は滅菌等張水性緩衝溶液である。組成物を注入により投与しなければならない場合、それは無菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルで分注することが可能である。組成物を注射により投与する場合、成分を投与前に混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することが可能である。
【０１５３】
本発明の組成物は中性形または塩形態として製剤することが可能である。医薬的に許容可能な塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するようなアニオンで形成されるもの、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するようなカチオンで形成されるものが含まれる。
【０１５４】
本発明の抗体にとって特異的である抗原に関連する、腫瘍の増殖の治療、抑制、および防止において効果的であろう本発明の組成物の量は、標準的な臨床技術により決定することが可能である。血管外スペースにおける抗体の存在は、精製抗原（例えば、ＣＡ１２５）の皮内投与に反応した標準的な皮内膨疹−紅斑反応により評価することが可能である。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイをオプションとして用いて、最適な投与量範囲の特定を助けることができる。製剤で用いる正確な用量はまた、投与経路および疾患または不調の深刻さに左右され、実践者の判断および各患者の状況に従い決定されるべきである。効果的な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルのテストシステムから得られた用量反応曲線から推定することができる。
【０１５５】
本発明で用いる抗体では、患者に投与する投与量は、典型的には患者の体重に対し０．００１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。好適には、患者に投与する投与量は、患者の体重に対し０．０１μｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好適には患者の体重に対し０．０２μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇである。より投与量の少ない本発明の抗体およびより低頻度の投与も可能である。
【０１５６】
本発明で用いる化学療法剤について、患者に投与する投与量は、個々の製造業者により最適化された範囲または濃度に従い得る。
【０１５７】
本発明で用いる免疫賦活性化合物について、患者に投与する投与量は、個々の製造業者により最適化された範囲または濃度に従い得る。
【０１５８】
本発明で用いる免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤について、患者に投与する投与量は、個々の製造業者により最適化された範囲または濃度に従い得る。
【０１５９】
実施形態では、各疾患は標準治療療法に従い治療されるが、患者に投与する治療薬の投与量は、個々の製造業者により最適化された範囲または濃度に従い得る。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの診断上および治療上の有用性を有する。例えば、これらの分子を培養中の細胞に例えばｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで、または、対象の細胞に例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与して、がんを治療することが可能である。本明細書で用いる場合、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。好適な対象は、がんのあるヒト患者である。本明細書で用いる場合、がんを「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」およびがんの「治療（treatment）」という用語には、患者における腫瘍転移の出現を防ぐこと、患者におけるがんの発現を抑制すること、転移がんまたは原発臓器のがんのいずれかがある患者において、以前から存在する腫瘍量を消去または減少させること、がん患者の生存期間を伸ばすこと、化学療法および／もしくは手術での初期処置後、がん患者の寛解期を伸ばすこと、ならびに／または、患者におけるがん寛解とがん再発の間の任意の期間を延ばすことが含まれる。
【０１６１】
がん処置用の療法で用いる場合、本発明で用いる抗体は、患者に治療上有効な量（つまり、臨床的に明らかな腫瘍を治療するため、または、原発部位または離れた部位のいずれかにおける、将来のある時点での臨床的に明らかな腫瘍の出現を防ぐために必要な量）で投与する。本発明で用いる抗体およびそれを含む医薬組成物は、通常、可能な場合は非経口で、または標的細胞部位に、または静脈内に投与されよう。
【０１６２】
さらに別の実施形態によれば、本発明はまた、必要とする患者においてがん腫瘍の増殖を抑制するために用いるキットも包含する。キットは、腫瘍関連抗原に対し特異的な治療用モノクローナル抗体、少なくとも１つの免疫賦活性化合物、少なくとも１つの免疫ホメオスタシスチェックポイント阻害剤、および、該キットを如何に用いるかについての使用説明書を含み得る。
【０１６３】
本発明は、本発明の範囲を限定するのではなく例示するために提供する以下の例を参照することにより、より容易に理解されよう。
【０１６４】
実施例１
最先端の化学療法と免疫療法の組み合わせ
ここで図１を参照すると、これは、本発明の実施形態の最先端化学免疫療法ランダム化第２相試験の概要である。
【０１６５】
デザイン：第２相ランダム化試験（アメリカ合衆国およびイタリアのセンター）
【０１６６】
患者：新たに診断され、最も適切なように減量させた、ベースラインにおいて通常の少なくとも２倍のＣＡ１２５（ＭＵＣ１６）を発現しているステージＩＩＩ／ＩＶの卵巣がんの初期治療。
【０１６７】
治療：標準治療（ＳＯＣ）化学療法（６サイクル静脈内カルボプラチン−パクリタキセル）（対照）対オレゴボマブ免疫療法をプラスしたＳＯＣ化学療法（ＩＴ）（ＣＩＴ）
【０１６８】
スケジュール：ＣＩＴ群では、オレゴボマブとＳＯＣ化学療法を組み合わせてサイクル１、３、５で投与し、サイクル５の１２週目にオレゴボマブを単一オレゴボマブ免疫療法免疫付与（ＳＯＣ化学療法なし）として投与する。治療相の完了後に初期解析。３年追跡後に最終解析。
【０１６９】
エンドポイント：安全性、免疫反応、および臨床成績（ＴＴＣＲ、ＰＦＳ、およびＯＳ）。
【０１７０】
合計９７人の患者を治療企図（ＩＴＴ）集団に登録した。
【０１７１】
オレゴボマブｍＡｂ−Ｂ４３．１３
この研究に登録されたＣＩＴ群の全患者が、従来の化学療法サイクル１、３、および５と同時に、２ｍｇのモノクローナル抗体を含有するｍＡｂ−Ｂ４３．１３の単回静脈内投与を受けた。その後、ＣＩＴ群の全患者は、化学療法相後のサイクル５＋１２週目にｍＡｂ−Ｂ４３．１３の単回静脈内投与を受けた（同時の化学療法なし）。
【０１７２】
ｍＡｂ−Ｂ４３．１のバイアルの凍結乾燥させた内容を、２ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射剤ＵＳＰ（または同等物）に溶解した。バイアルの内容を、泡の形成を避けるため静かに回転させることにより混ぜ、次に、確実に溶液に異物または粒子状物質がないことを確かめた。結果として生じる溶液を適切な針およびシリンジを用いてバイアルから取り出し、小さな（５０ｍＬ）注入バッグ内で５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射剤ＵＳＰ（または同等物）に加えた。
【０１７３】
ｍＡｂ−Ｂ４３．１３（５０ｍＬの塩化ナトリウム注射剤ＵＳＰ中に２ｍｇのｍＡｂ−Ｂ４３．１３を含有）の各用量を、適切な治療部分においてゆっくりした（２０分）静脈内注入により患者に投与した。ｍＡｂ−Ｂ４３．１３の用量は、パクリタキセルの後に、ただしカルボプラチンの前に投与した。
【０１７４】
化学療法
化学療法用量の計算に用いる最大体表面積（ＢＳＡ）を、許容基準（例えば、Gynecologic Oncology Group Chemotherapy Procedures Manual）に従って求めた。最大クレアチニンクリアランスは、本研究では１２０ｍＬ／分だった。
【０１７５】
パクリタキセル
パクリタキセルは、５ｍＬバイアル（３０ｍｇ／バイアル）または１７ｍＬバイアル（１００ｍｇ／バイアル）で、ポリオキシエチレン化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））５０％に溶解した濃縮無菌液、６ｍｇ／ｍＬとして供給し、無水アルコール、ＵＳＰ、５０％を本トライアルでは用いた。適切な用量のパクリタキセルを、５００〜１０００ｍＬの９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ、または５％ブドウ糖注射剤、ＵＳＰ（Ｄ５Ｗ）で希釈した。パクリタキセルを溶解するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ溶媒は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）バッグおよび静脈内チューブからフタル酸ジエチルヘキシル可塑剤を侵出させるため、パクリタキセルはガラスまたはポリオレフィン容器で準備した。
【０１７６】
１７５ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを、非ＰＶＣチューブおよびコネクタを用いて、注入コントロール装置（ポンプ）を介した３時間連続静脈内注入として投与した。インラインフィルタがパクリタキセル溶液の投与には必要だった。即時型過敏反応のリスクのため、パクリタキセルは常に、任意の組み合わせの中で第一注入薬剤とすべきである。
【０１７７】
カルボプラチン
カルボプラチンは、静脈内注入による投与向けに５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および４５０ｍｇのカルボプラチンを含む単回用量バイアルで利用可能な滅菌凍結乾燥粉末として、供給する。各バイアルは、等重量部のカルボプラチンおよびマンニトールを含有する。
【０１７８】
使用の直前に、各バイアルの内容を、無菌注射用水、ＵＳＰ、５％ブドウ糖水、または、９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰの何れかを用いて次のスケジュールに従って再構成した：５０ｍｇバイアルでは５ｍＬ、１５０ｍｇバイアルでは１５ｍＬ、４５０ｍｇバイアルでは４５ｍＬ、全て１０ｍｇ／ｍＬの濃度で生成した。
【０１７９】
クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）の代わりにＪｅｌｌｉｆｆｅ式から推定された糸球体濾過量（ＧＦＲ）を用いたＣａｌｖｅｒｔ式に従い、６の目標血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を満たすように１回分のカルボプラチンを計算した。
Ｃａｌｖｅｒｔ式：カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝目標ＡＵＣ×（ＧＦＲ＋２５）
【０１８０】
このプロトコルでは、ＧＦＲはＣｒＣｌと同等であると考えた。クレアチニンクリアランスは、次の式を用いてＪｅｌｌｉｆｆｅの方法により推定した。
【０１８１】
【数１】
2018127439.tif 000002
式中、ＣｒＣｌ＝ｍＬ／分単位の推定クレアチニンクリアランス；Ａｇｅ＝患者の年齢；ｍｇ／ｄＬ単位の血清クレアチニンである。
【０１８２】
カルボプラチンの初回量はＧＦＲを用いて計算することができた。新たな腎臓閉塞または他の腎臓毒性がない場合（つまり、血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ）、後続のサイクル向けにカルボプラチン投与量を再計算することはないが、血液学的クライテリアおよび他の事象に関しては投与量の修正を行う。
【０１８３】
タンパク質摂取量が少ないおよび／または低筋肉量のせいで異常に血清クレアチニンが低い患者では、クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）はＪｅｌｌｉｆｆｅ式ではなく２４時間尿採取により求めた。
【０１８４】
カルボプラチンを３０分の静脈内注入として投与した。他の薬物と併用して投与する場合、カルボプラチンは他の薬剤の後で注入した。
【０１８５】
【表１】
2018127439.tif 000003
【０１８６】
【表２】
2018127439.tif 000004
【０１８７】
【表３】
2018127439.tif 000005
【０１８８】
オレゴボマブ＋化学療法は、化学療法単独と同様の有害事象プロファイルを有する。
【０１８９】
【表４】
2018127439.tif 000006
【０１９０】
【表５】
2018127439.tif 000007
【０１９１】
【表６】
2018127439.tif 000008
【０１９２】
好適な実施形態を上記に記載し、付随する図面において示したが、当業者には、本開示を離れることなく修正を行えるということが明らかであろう。このような修正は、本開示の範囲に含まれる実行可能な変形形態として考えられる。
【図１】
2018127439.tif 000009
【図２】
2018127439.tif 000010
【図３】
2018127439.tif 000011
【図４】
2018127439.tif 000012
【図５】
2018127439.tif 000013
【図６】
2018127439.tif 000014
【図７】
2018127439.tif 000015
【図８】
2018127439.tif 000016
【図９】
2018127439.tif 000017
【図１０】
2018127439.tif 000018
【図１１】
2018127439.tif 000019
【図１２】
2018127439.tif 000020
【外国語明細書】
2018127439000001.pdf