【手続補正書】
【提出日】平成27年2月20日(2015.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製プロセスであって、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、前記結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を得るステップであって、前記結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含むステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を前記結晶化混合物から単離して、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップと
を含むプロセス。
【請求項２】
前記結晶化混合物が、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリルおよび第１の量の水に溶解させて第１の混合物を形成するステップと、
２）前記第１の混合物に第２の量の水を加えて前記結晶化混合物を得るステップと
によって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶解ステップの前の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を乾燥させて、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の化学的純度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
１）請求項１から６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、医薬組成物の調製プロセス。
【請求項８】
１）請求項１から６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、剤形の調製プロセス。
【請求項９】
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水非溶媒和結晶形。
【請求項１０】
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９に記載の無水結晶形。
【請求項１１】
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９に記載の無水結晶形。
【請求項１２】
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９に記載の無水結晶形。
【請求項１３】
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９に記載の無水結晶形。
【請求項１４】
前記無水結晶形が、約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９から１３のいずれか一項に記載の無水結晶形。
【請求項１５】
前記無水結晶形が、約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９から１４のいずれか一項に記載の無水結晶形。
【請求項１６】
前記無水結晶形が、
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセスまたは請求項９に記載の無水結晶形。
【請求項１７】
請求項９から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を含む組成物。
【請求項１８】
請求項９から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む剤形。
【請求項２０】
請求項９から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の作製プロセス。
【請求項２１】
請求項９から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、剤形の作製プロセス。
【請求項２２】
個体における疼痛を処置するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形、請求項１８に記載の医薬組成物、または請求項１９に記載の剤形を含む組成物。
【請求項２３】
個体における疼痛を処置するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形、請求項１８に記載の医薬組成物、または請求項１９に記載の剤形を含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する組成物。
【請求項２４】
個体における骨粗鬆症を処置するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形、請求項１８に記載の医薬組成物、または請求項１９に記載の剤形を含む組成物。
【請求項２５】
疼痛を処置するための医薬の製造における、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
【請求項２６】
疼痛を処置するための医薬の製造における、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する使用。
【請求項２７】
骨粗鬆症を処置するための医薬の製造における、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
【請求項２８】
療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形を含む組成物。
【請求項２９】
疼痛を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形を含む組成物。
【請求項３０】
疼痛を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形を含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する組成物。
【請求項３１】
骨粗鬆症を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９から１６のいずれか一項に記載の無水結晶形を含む組成物。
【請求項３２】
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物
からなる群から選択される溶媒和物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の溶媒和物を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製プロセスであって、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、前記結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を得るステップであって、前記結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含むステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を前記結晶化混合物から単離して、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップと
を含むプロセス。
（項目２）
前記結晶化ステップが約−５℃から約５℃の温度で実行される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記結晶化混合物が、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリルおよび第１の量の水に溶解させて第１の混合物を形成するステップと、
２）前記第１の混合物に第２の量の水を加えて前記結晶化混合物を得るステップと
によって調製される、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記溶解ステップが約５８℃から約６２℃の温度で実行される、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比が、約１．０：９．２：３７．０から約１．０：１０．２：４１．７である、項目３または４に記載のプロセス。
（項目６）
前記第１の混合物に前記第２の量の水を加える前記ステップが、前記第２の量の水と前記第１の混合物との混合物の温度が約２５℃から約８０℃である速度で実行される、項目３から５のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７）
前記結晶化混合物中の、前記結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリルおよび水の間のモル比が、約１．０：９．２：４１４．７から約１．０：１０．２：４５８．３である、項目３から６のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目８）
前記溶解ステップの前の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される、項目３から７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
前記単離ステップが、前記結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を濾過することを含む、項目１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
前記単離ステップが、前記結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を取り出すことを含む、項目１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を乾燥させて、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１２）
前記乾燥ステップが約１５℃から約８０℃の温度で実行される、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記乾燥ステップが７６０ｍｍＨｇ未満の圧力および約５５℃から約６５℃の温度で実行される、項目１１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の化学的純度を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の鏡像体過剰率を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９９％以上の化学的純度および約９９％以上の鏡像体過剰率を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
１）項目１から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、医薬組成物の調製プロセス。
（項目１８）
１）項目１から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、剤形の調製プロセス。
（項目１９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形。
（項目２０）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２１）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２２）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２３）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２４）
前記無水結晶形が、約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９から２３のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目２５）
前記無水結晶形が、約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９から２４のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目２６）
前記無水結晶形が、
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２７）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を含む組成物。
（項目２８）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２９）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む剤形。
（項目３０）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の作製プロセス。
（項目３１）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、剤形の作製プロセス。
（項目３２）
個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目３３）
個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する方法。
（項目３４）
個体における骨粗鬆症を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目３５）
疼痛を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
（項目３６）
疼痛を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する使用。
（項目３７）
骨粗鬆症を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
（項目３８）
療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目３９）
疼痛を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目４０）
疼痛を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する無水結晶形。
（項目４１）
骨粗鬆症を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目４２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物
からなる群から選択される溶媒和物。
（項目４３）
項目４２に記載の溶媒和物を含む組成物。
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）：