(57)【要約】      （修正有）【課題】遺伝子変異データから特定の病気や量的形質と関連する生物学的意味合いがある高信頼性のバイオマーカーを探索する。【解決手段】バイオマーカー探索装置の探索部１は、複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、複数の遺伝子変異のそれぞれに関連する生体分子を示す遺伝子変異マッピングデータに基づき、前記組合せに含まれる複数の生体分子に関連する複数の遺伝子変異を特定し、遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データに基づき、前記特定した複数の遺伝子変異についてそれぞれ関連する生体分子に対する第１評価値を算出し、前記第１評価値に基づいて、前記特定した複数の遺伝子変異から代表的な遺伝子変異群を特定する、遺伝子変異群選定部と、複数の前記代表的な遺伝子変異群から、少なくとも１つの前記代表的な遺伝子変異群を選択する評価部と、を備える。【選択図】図１
2018049472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、
複数の遺伝子変異のそれぞれに関連する生体分子を示す遺伝子変異マッピングデータに基づき、前記組合せに含まれる複数の生体分子に関連する複数の遺伝子変異を特定し、
遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データに基づき、前記特定した複数の遺伝子変異についてそれぞれ関連する生体分子に対する第１評価値を算出し、
前記第１評価値に基づいて、前記特定した複数の遺伝子変異から代表的な遺伝子変異群を特定する、遺伝子変異群選定部と、
特定の疾患を患った患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを保持する遺伝子変異データに基づいて、前記代表的な遺伝子変異群に対する第２評価値を算出し、複数の前記第２評価値に基づいて、複数の前記代表的な遺伝子変異群から、少なくとも１つの前記代表的な遺伝子変異群を選択する評価部と、
を備えるバイオマーカー探索装置。
【請求項２】
複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、前記第２評価値に基づいて、複数の前記組合せから少なくとも１つの前記組合せを選定する、生体分子グループサブセット選定部をさらに備える請求項１に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項３】
前記生体分子グループサブセット選定部は、複数の生体分子グループの前記第２評価値を算出し、算出された前記第２評価値が上位の生体分子グループを１つ選択した後、前記選択された生体分子グループ以外の生体分子グループを追加的に選択して組み合わせて前記組合せを生成し、当該組合せの前記第２評価値に基づいて、前記組合せを選定する請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項４】
前記生体分子グループサブセット選定部は、複数の前記生体分子グループの前記第２評価値を算出し、算出された前記第２評価値が上位の生体分子グループを１つ選択した後、前記選択された生体分子グループ以外の前記生体分子グループのうち、選択した前記生体分子グループに含まれる生体分子と共通する生体分子が他の生体分子グループよりも多い前記生体分子グループを追加的に選択して組み合わせて前記組合せを生成し、前記組合せの前記第２評価値に基づいて、前記組合せを選定する請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項５】
前記生体分子グループサブセット選定部は、複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、複数の前記組合せについて前記第２評価値を算出し、算出された前記第２評価値が上位の組合せを複数選択し、前記選択された複数の組合せに対して前記第２評価値を用いた遺伝的アルゴリズムに基づいて、前記組合せを選定する請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項６】
前記遺伝子変異群選定部は、前記代表的な遺伝子変異群を特定する際に、さらに、前記代表的な遺伝子変異群に対する前記第２評価値を用いて当該代表的な遺伝子変異群の評価をして前記代表的な遺伝子変異群を特定する請求項１乃至請求項５のいずれかに記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項７】
前記遺伝子変異群選定部は、前記組合せの前記代表的な遺伝子変異群のうち前記第２評価値が上位の前記代表的な遺伝子変異群を１つ特定し、当該特定された代表的な遺伝子変異群に対して前記第２評価値を用いたしきい値法に基づいて、前記代表的な遺伝子変異群を選定する請求項６に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項８】
前記遺伝子変異群選定部は、前記組合せの前記代表的な遺伝子変異群のうち前記第２評価値が上位の前記代表的な遺伝子変異群を複数特定し、当該特定された複数の代表的な遺伝子変異群に対して前記第２評価値を用いた遺伝的アルゴリズムに基づいて、前記代表的な遺伝子変異群を選定する請求項６に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項９】
複数の遺伝子変異間の相関情報を保持する遺伝子変異相関データと、前記遺伝子変異マッピングデータと、に基づいて、前記生体分子へマッピングされない遺伝子変異と、前記生体分子とをマッピングする、生体分子マッピング部をさらに備える請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１０】
前記遺伝子変異データは、前記患者群の塩基配列データと前記健常群の塩基配列データとを備え、
前記生体分子マッピング部は、前記患者群の塩基配列データと前記健常群の塩基配列データから前記患者群の遺伝子型データと前記健常群の遺伝子型データとを生成する請求項９に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１１】
前記遺伝子変異データは、前記患者群の塩基配列データと前記健常群の塩基配列データとを備え、
前記生体分子グループサブセット選定部は、前記患者群の塩基配列データと前記健常群の塩基配列データから前記患者群の遺伝子型データと前記健常群の遺伝子型データとを作成する請求項９に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１２】
前記生体分子グループサブセット選定部は、前記遺伝子変異がマッピングされた生体分子の優先度情報である第１重みデータに基づいて前記生体分子グループから前記組合せを選択する請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１３】
前記遺伝子変異群選定部は、前記遺伝子変異の優先度情報である第２重みデータに基づいて前記生体分子グループサブセット選定部が選定した前記組合せ内の生体分子マッピングされた遺伝子変異から前記代表的な遺伝子変異群を選定する請求項２に記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１４】
遺伝子変異がマッピングされた前記生体分子のうち、前記生体分子グループのデータに存在しない生体分子を前記生体分子グループ内のいずれかの前記生体分子グループへと割り当てる、生体分子割当部をさらに備える請求項１乃至請求項１３のいずれかに記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１５】
前記評価部は、１つの前記代表的な遺伝子変異群に対して複数種類の評価値を算出し、前記複数種類の評価値を正規化し、重み付け加算して前記第２評価値を算出する請求項１乃至請求項１４のいずれかに記載のバイオマーカー探索装置。
【請求項１６】
遺伝子変異群選定部が、
複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、
複数の遺伝子変異のそれぞれに関連する生体分子を示す遺伝子変異マッピングデータに基づき、前記組合せに含まれる複数の生体分子に関連する複数の遺伝子変異を特定し、
遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データに基づき、前記特定した複数の遺伝子変異についてそれぞれ関連する生体分子に対する第１評価値を算出し、
前記第１評価値に基づいて、前記特定した複数の遺伝子変異から代表的な遺伝子変異群を特定するステップと、
評価部が、特定の疾患を患った患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを保持する遺伝子変異データに基づいて、前記代表的な遺伝子変異群に対する第２評価値を算出し、複数の前記第２評価値に基づいて、複数の前記代表的な遺伝子変異群から、少なくとも１つの前記代表的な遺伝子変異群を選択するステップと、
を備えるバイオマーカー探索方法。
【請求項１７】
コンピュータに、
複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成する手段、
複数の遺伝子変異のそれぞれに関連する生体分子を示す遺伝子変異マッピングデータに基づき、前記組合せに含まれる複数の生体分子に関連する複数の遺伝子変異を特定する手段、
遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データに基づき、前記特定した複数の遺伝子変異についてそれぞれ関連する生体分子に対する第１評価値を算出する手段、
前記第１評価値に基づいて、前記特定した複数の遺伝子変異から代表的な遺伝子変異群を特定する手段、
特定の疾患を患った患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを保持する遺伝子変異データに基づいて、前記代表的な遺伝子変異群に対する第２評価値を算出する手段、
複数の前記第２評価値に基づいて、複数の前記代表的な遺伝子変異群から、少なくとも１つの前記代表的な遺伝子変異群を選択する手段、
として機能させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、バイオマーカー探索装置、方法、及び、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの体内には、タンパク質、核酸、遺伝子等の生体分子が存在し、これらの生体分子は、病気や環境素因などの原因により変化を起こす。遺伝子は、ゲノムＤＮＡ塩基配列の一部であり、ＤＮＡからタンパク質を合成する場合におけるタンパク質の構成や構造の暗号情報を持つ生体分子である。遺伝子変異は、ＤＮＡ複製の際のミスや化学物質、放射線照射によるＤＮＡの損傷、病気によるヒトのゲノム塩基配列の変異であり、一塩基多型（ＳＮＰ：Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、一塩基バリアント（ＳＮＶ：Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｖａｒｉａｎｔ）、コピー数多型（ＣＮＶ：Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）等を含む。特定の病気が原因で体内において起こる変化を示す生物指標がバイオマーカーであり、ゲノム分野においては特定の疾患の有無や体質の変化を反映するＳＮＰ、遺伝子、あるいは、パスウェイがバイオマーカーとして用いられることが多い。
【０００３】
遺伝子変異データから特定の病気や量的形質と関連するＳＮＰバイオマーカーを探索するために、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ：Ｇｅｎｏｍｅ  Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）が広く使われている。ＧＷＡＳは、患者群と健常群のＳＮＰデータを用い、特定の病気等におけるＳＮＰとの関連性を調べる方法である。一般的には、ＧＷＡＳにおいては、各ＳＮＰにおいて健常群と比較して患者群の対立遺伝子の遺伝子変異の頻度が有意的に高いか否かを、統計的手法を用いることによりＳＮＰをバイオマーカーとして抽出している。
【０００４】
しかしながら、ヒトゲノムの９８％がタンパク質をコードしていない非コードＤＮＡであり、ＳＮＰバイオマーカーを探索する場合に、ＳＮＰのゲノム情報における位置情報を考慮しないので、従来のＧＷＡＳで選定するＳＮＰは疾患には関係が無い遺伝子、又は、翻訳時においてタンパク質合成に影響しない遺伝子間領域に位置する可能性が高い。すなわち、従来のＧＷＡＳでは、疾患の原因要素でないＳＮＰをバイオマーカーとして選定する可能性がある。
【０００５】
さらに、膨大な遺伝子変異があるので従来のＧＷＡＳ方式においては、単一遺伝子変異、あるいは２〜４個の遺伝子変異の組み合わせに着目してバイオマーカー探索を行う。メンデル遺伝病の原因要素として単一ＳＮＰが探索されたとしても、複雑な遺伝子疾患の場合、ＳＮＰが独立ではなく他のＳＮＰと連動して疾患を発症するので、ほとんどの遺伝子学研究は、疾病発症の生物学的メカニズムを把握することを中心的な目標としている。従来のＧＷＡＳ方式においては、ＳＮＰ間の相互作用を考慮せずに各ＳＮＰの選択を独立に行うので、遺伝子変異を原因とする比較的小さな効果の検出に失敗する。このように、選定したＳＮＰに生物学的意味合いをつけるのは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第５４７９４３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明の実施形態が解決しようとする課題は、遺伝子変異データから特定の病気や量的形質と関連する生物学的意味合いがある高信頼性のバイオマーカーを探索することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施例に係るバイオマーカー探索装置は、複数の生体分子間の相互作用情報を保持する複数の生体分子グループを組み合わせて複数の組合せを生成し、複数の遺伝子変異のそれぞれに関連する生体分子を示す遺伝子変異マッピングデータに基づき、前記組合せに含まれる複数の生体分子に関連する複数の遺伝子変異を特定し、遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データに基づき、前記特定した複数の遺伝子変異についてそれぞれ関連する生体分子に対する第１評価値を算出し、前記第１評価値に基づいて、前記特定した複数の遺伝子変異から代表的な遺伝子変異群を特定する、遺伝子変異群選定部と、特定の疾患を患った患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを保持する遺伝子変異データに基づいて、前記代表的な遺伝子変異群に対する第２評価値を算出し、複数の前記第２評価値に基づいて、複数の前記代表的な遺伝子変異群から、少なくとも１つの前記代表的な遺伝子変異群を選択する評価部と、を備える。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】第１実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図。
【図２Ａ】遺伝子変異データの一例を示す図。
【図２Ｂ】遺伝子変異データの別の例を示す図。
【図２Ｃ】遺伝子変異データの別の例を示す図。
【図２Ｄ】遺伝子変異データの別の例を示す図。
【図３】生体分子グループデータの一例を示す図。
【図４】マッピング情報の一例を示す図。
【図５】ＳＮＰ位置のゲノム領域の一例を示す図。
【図６】バイオマーカーの一例を示す図。
【図７】バイオマーカー探索処理の一例を示すフローチャート。
【図８】ＳＮＰと生体分子のマッピングの一例を示す図。
【図９】生体分子グループサブセットにおける代表的な遺伝子変異群の一例を示す図。
【図１０】生体分子グループサブセット選定処理の一例を示すフローチャート。
【図１１】生体分子グループサブセット選定処理の別の例を示すフローチャート。
【図１２】遺伝的アルゴリズムを用いた代表的な遺伝子変異群選定の一例を示すフローチャート。
【図１３Ａ】生体分子グループサブセットと評価スコアの一例を示す図。
【図１３Ｂ】エリート選択、交叉、及び、突然変異処理を行った後の生体分子グループサブセットと評価スコアの一例を示す図。
【図１３Ｃ】Ｐ個の生体分子グループサブセットの選択の一例を示す図。
【図１４】エリート選択した生体分子グループサブセットに交叉と突然変異を適用した処理の一例を示す図。
【図１５】しきい値法を用いた代表的な遺伝子変異群選定の一例を示すフローチャート。
【図１６】遺伝的アルゴリズムを用いた代表的な遺伝子変異群選定の一例を示すフローチャート。
【図１７Ａ】遺伝子変異群と評価スコアの一例を示す図。
【図１７Ｂ】エリート選択、交叉、及び、突然変異処理を行った後の遺伝子変異群と評価スコアの一例を示す図。
【図１７Ｃ】Ｍ個の遺伝子変異群の選択の一例を示す図。
【図１８】エリート選択した遺伝子変異群に交叉と突然変異を適用した処理の一例を示す図。
【図１９】マッピングされなかった遺伝子変異を生体分子へマッピングする一例を示す図。
【図２０】第２実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図。
【図２１】第３実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図。
【図２２】第４実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図。
【図２３】生体分子グループへ生体分子を割り当てる処理の一例を示すフローチャート。
【図２４】ハードウェア構成の一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態について図面を参照して説明する。
【００１１】
（第１実施形態）
図１は、本実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図である。図１に示すように、バイオマーカー探索装置は、バイオマーカー探索部１と、遺伝子変異データベース２と、生体分子グループデータベース３と、遺伝子変異相関データベース４と、遺伝子変異マッピングデータベース５と、バイオマーカーデータベース６とを備える。
【００１２】
バイオマーカー探索部１は、生体分子マッピング部１１と、生体分子グループサブセット選定部１２と、遺伝子変異群選定部１３と、評価部１４とを備え、バイオマーカーとして遺伝子変異、生体分子、生体分子グループ等を探索し、出力する。
【００１３】
生体分子マッピング部１１は、遺伝子変異と生体分子との関係を示す遺伝子変異マッピングデータに基づいて、各生体分子に関連する遺伝子変異群（ＳＮＰ：Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を抽出し、各生体分子に、抽出された遺伝子変異群とをマッピングし、生体分子マッピングデータを生成する。抽出及びマッピングする遺伝子変異群である第１遺伝子群は、例えば、特定の疾患を罹患した患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを保持する遺伝子変異データから抽出した遺伝子変異群である。または、遺伝子変異マッピングデータに含まれている遺伝子変異群そのものを抽出することも可能である。また、後述するように、生体分子へマッピングされない遺伝子変異も、生体分子へのマッピング行い、マッピング先は、遺伝子変異間の相関情報を保持する遺伝子変異相関データを利用して行う。
【００１４】
生体分子グループサブセット選定部１２は、生体分子マッピング部１１が生成した生体分子マッピングデータと、複数の生体分子グループを含む生体分子グループデータに基づき、複数の生体分子グループから、生体分子グループサブセットを選定する。生体分子グループサブセットは、１つまたは複数の生体分子グループを含む。複数の生体分子グループはそれぞれ、生体分子間の相互作用情報を表現したものである。
【００１５】
遺伝子変異群選定部１３は、生体分子グループサブセット選定部１２が選定した生体分子グループサブセットに含まれる各生体分子にマッピングされた遺伝子変異に対して、遺伝子変異マッピングデータを利用して、生体分子に対する影響度または評価値を示すマッピングスコア（第１評価スコア）を取得し、このマッピングスコアに基づいて、上記マッピングされた遺伝子変異から、代表的な遺伝子変異（第２遺伝子変異群）を選定する。マッピングスコアは、例えば、遺伝子変異が生体分子に与える機能的影響を示すスコア（遺伝子変異スコア）である。なお、生体分子グループサブセット選定部１２が、生体分子グループサブセットを選定する方法の詳細は後述するが、選定の方法の１つとして、この第１評価スコアを用いる方法もある。
【００１６】
評価部１４は、遺伝子変異群選定部１３が選定した第２遺伝子変異群に対して、特定の疾患の罹患の有無と、第２遺伝子変異群との関連性を示す第２評価スコアを算出し、この第２評価スコアに基づいて第２遺伝子変異群のバイオマーカーとしての評価を行う。具体的には、遺伝子変異データベース２を用いて、特定の疾患の罹患の有無の判断のためのバイオマーカーとして、第２遺伝子変異群の有効性を評価する。第２評価値として、例えばｐ値、偽陽性確率、Ｆ−尺度などを用いることができる。最終的に、例えば、最も高い第２評価値を得た第２遺伝子変異群を、バイオマーカーとして取得する。生体分子グループサブセット選定部１２で、生体分子グループサブセットを生成するときは、評価部１４で算出した第２評価値を利用してもよく、この場合、第２評価値を生体分子グループサブセット選定部１２にフィードバックすることで、生体分子グループサブセットの生成から第２評価値する処理を繰り返し行うようにしてもよい。なお、上述した各部の動作の詳細は、後述する。
【００１７】
遺伝子変異データベース２は、遺伝子変異データを保持するデータベースである。遺伝子変異データは、特定の疾患にかかった患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データを保持する。遺伝子型（Ｇｅｎｏｔｙｐｅ）はある遺伝子変異の遺伝子座における複数の塩基（対立遺伝子）の組み合わせパターンであり、ＤＮＡマイクロアレイ技術あるいは次世代シーケンサー等により判定したものである。ある遺伝子変異の対立遺伝子型がＧとＴである場合、その遺伝子変異の遺伝子型は、「ＧＧ」、「ＧＴ」、「ＴＴ」となる。高速計算処理のため、これらの遺伝子型を整数に変換することもある。例えば、メジャーホモ接合体遺伝子型、ヘテロ接合遺伝子型、マイナーホモ接合遺伝子型を、それぞれ２、１、０あるいは０、１、２と変換する。遺伝子型を整数に変換すると、遺伝子変異データのマッピングのために当該変換に関するマッピングデータが必要となる。
【００１８】
図２Ａ乃至図２Ｄは、この遺伝子変異データの一例を示す図である。これらのデータは、各遺伝子変異において、その遺伝子変異のＩＤ、患者群と健常群の各献体の遺伝子型等を保持する。これらの図においては、患者（ケース）群のデータがｎ個、健常（コントロール）群のデータがｍ個ある場合を示している。以下、それぞれの図について説明する。図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ遺伝子変異データと整数に変換した遺伝子変異データの一例を示す図である。
【００１９】
図２Ａは、遺伝子変異ＩＤと、当該遺伝子変異ＩＤにおける各標本の遺伝子型との関係を示す例である。例えば、遺伝子変異ＩＤがＳＮＰ００１の遺伝子型が、患者ＩＤ１は、「ＡＡ」であり、患者ＩＤ２は、「ＡＣ」であり、患者ＩＤｎは、「ＡＣ」であることを示す。健常群においても同様に、ＳＮＰ００１の遺伝子型が、健常ＩＤ１は、「ＣＣ」であり、健常ＩＤ２は、「ＡＣ」であり、健常ＩＤｍは、「ＡＡ」であることを示す。このように、遺伝子変異ＩＤの遺伝子型を患者群及び健常群のそれぞれの標本に対して示すものである。
【００２０】
図２Ｂは、上記の図２Ａの遺伝子型を、整数に変換した場合における遺伝子変異ＩＤの各標本における遺伝子型の関係を示す例である。対立遺伝子型ＡとＣにおいて、遺伝子型「ＣＣ」を０、遺伝子型「ＡＣ」を１、遺伝子型「ＡＡ」を２と変換し、対立遺伝子型ＧとＴにおいて、遺伝子型「ＴＴ」を０、遺伝子型「ＧＴ」を１、遺伝子型「ＧＧ」を２と変換したものである。
【００２１】
図２Ｃは、遺伝子変異データとして、遺伝子型の代わりにハプロタイプデータを用いたものである。ハプロタイプ（Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ：Ｈａｐｌｏｉｄ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ）とは、半数帯の遺伝子型のことをいい、単倍型とも言われる。例えば、ヒトの場合、原則２組のゲノムを有する二倍体であり、ハプロタイプは、この二倍体のゲノムの各遺伝子座位にある対立遺伝子のいずれか一方の組み合わせのことをいう。図２Ｃにおいては、遺伝子変異ＩＤがＳＮＰ００１である遺伝子に対して、サブＩＤとしてＳＮＰ００１Ｈ１とＳＮＰ００２Ｈ２が割り振られる。ＳＮＰ００１Ｈ１のハプロタイプは、患者ＩＤ１が「Ａ」、患者ＩＤ２が「Ａ」、患者ＩＤｎが「Ａ」、健常ＩＤ１が「Ｃ」、健常ＩＤ２が「Ａ」、健常ＩＤｍが「Ａ」である。一方のＳＮＰ００２Ｈ２のハプロタイプは、患者ＩＤ１が「Ａ」、患者ＩＤ２が「Ｃ」、患者ＩＤｎが「Ｃ」、健常ＩＤ１が「Ｃ」、健常ＩＤ２が「Ｃ」、健常ＩＤｍが「Ａ」である。
【００２２】
図２Ｄは、遺伝子変異データとして、遺伝子型の代わりに次世代シーケンサーによって生成された塩基配列データを用いたものである。この塩基配列データを利用する場合には、前処理において遺伝子変異以外のデータを除く。塩基配列データに遺伝子変異のＩＤを含まない場合、塩基配列に変異がある場所を決定して、その場所の遺伝子座を用いて、参照遺伝子変異データベースを参照しながらその変異場所の遺伝子変異のＩＤを抽出する。参照遺伝子変異データベースとしては、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が管理しているｄｂＳＮＰ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｄａｔａｂａｓｅ）、欧州バイオインフォマティクス研究所が管理しているＥｎｓｅｍｂｌ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎデータベース、米国カリフォルニア大学サンタクルーズ校が管理しているＵＣＳＣ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｒｏｗｓｅｒ等を利用する。
【００２３】
遺伝子変異データとして特定の疾患にかかった患者群の塩基配列データと健常群の塩基配列データがある場合、生体分子マッピング部１１又は生体分子グループサブセット選定部１２は、患者群と健常群の塩基配列データから患者群の遺伝子型データと健常群の遺伝子型データとを作成する。
【００２４】
生体分子グループデータベース３は、生体分子間の相互作用情報である生体分子グループデータを保持する。図３は、生体分子グループデータの一例を示す図である。生体分子グループデータを以下に記載する参照生体分子グループデータベースから入手し、前処理を行うことにより図３のような形式にする。生体分子とは、遺伝子Ｇ及びタンパク質Ｐ等のことをいう。例えば、生体分子グループＢＧ１においては、遺伝子Ｇ１と遺伝子Ｇ２が、タンパク質Ｐ１の生成に関与し、タンパク質Ｐ１は、遺伝子Ｇ３の生成に関与する。そして、遺伝子Ｇ３は、タンパク質Ｐ２の生成に関与する。参照生体分子グループデータベースから入手した情報を、このようなパスウェイを示す生体分子グループデータへと変換する。
【００２５】
参照生体分子グループデータベースとしては、国際的なベンチマークデータベースである京都大学のＫＥＧＧ  Ｐａｔｈｗａｙ、欧州バイオインフォマティクス研究所のＲｅａｃｔｏｍｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｄａｔａｂａｓｅ、米国国立癌研究所のＢｉｏＣａｒｔａ、タンパク質間相互作用のＳＴＲＩＮＧ（Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｇｅｎｅｓ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）データベース等を利用する。
【００２６】
生体分子グループデータが存在しない場合には、生体分子グループサブセット選定部１２は、遺伝子変異がマッピングされた生体分子の各生体分子を一つの生体分子グループとして生体分子グループデータを生成する。
【００２７】
遺伝子変異相関データベース４は、遺伝子変換の相関情報、例えば、連鎖不平衡情報等の遺伝子変異相関データを提供するデータベースである。例えば、遺伝子変異相関データは、遺伝子変異ＩＤと、その遺伝子変異と相関がある全ての遺伝子変異ＩＤとの関連づけをするデータのことをいう。遺伝子変異相関データのデータベースとオンラインツールとして、「Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＡＤ，  ｅｔ．ａｌ．，  ＳＮＡＰ：Ａ  ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｘｙ  ＳＮＰｓ  ｕｓｉｎｇ  ＨａｐＭａｐ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｍａｔｉｃｓ，  ２００８，  ２４（２４）：２９３８−２９３９」にて紹介されている米国Ｂｒｏａｄ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＳＮＡＰ、米国国立生物工学情報センターが管理しているｄｂＳＮＰ、欧州バイオインフォマティクス研究所が管理しているＥｎｓｅｍｂｌ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎデータベースを利用する。
【００２８】
遺伝子変異マッピングデータベース５は、遺伝子変異を生体分子へマッピングするデータベースあるいはツールであり、遺伝子変異のＩＤを入力すると、その遺伝子変異が位置する、あるいは、影響する生体分子のＩＤを含むマッピング情報を出力する。マッピング情報として、例えば、マッピングした生体分子ＩＤと、生体分子名、遺伝子座、機能、機能的影響、及び、機能的影響スコアの少なくとも１つを含む情報を出力する。出力されるマッピング情報は、利用するデータベースあるいはツールにより異なるものとなる。
【００２９】
図４は、遺伝子変異マッピングデータベース５から抽出した出力結果の一例を示す図である。例えば、遺伝子変異ＩＤがＳＮＰ００１の遺伝子変異は、マッピングした生体分子ＩＤが７３９８、生体分子名がＵＳＰ１、遺伝子座が染色体１、遺伝子座６２９０１２４３、機能が５’上流領域、機能的影響スコアが０．４である。機能や機能的影響スコアをデータとして取り入れることにより、有意なデータを抽出する可能性を向上する。
【００３０】
抽出するデータによっては、複数のマッピングデータベースあるいはツールが必要となる。例えば、遺伝子変異マッピングツールＡは、マッピングした生体分子ＩＤ、生体分子名、遺伝子座、機能を出力する。一方、遺伝子変異マッピングツールＢが、機能的影響、機能的影響スコアを出力する。この場合に、マッピングした生体分ＩＤと機能的影響スコアが必要となる場合には、遺伝子変異マッピングツールＡ及び遺伝子変異マッピングツールＢの両方が必要となる。図４に示すように、本実施形態においては、機能的影響スコアを遺伝子変異スコアとする。遺伝子変異マッピングツールＢ、または、伝子変異マッピングデータベース５のうち遺伝子変異と生体分子とスコアとを含む部分のデータは、遺伝子変異が生体分子へ与える影響度を表した影響データの一例に相当する。
【００３１】
遺伝子変異マッピングデータベースとしては、米国国立生物工学情報センターが管理しているｄｂＳＮＰ、欧州バイオインフォマティクス研究所が管理するＥｎｓｅｍｂｌ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎデータベース、米国カリフォルニア大学サンタクルーズ校が管理しているＵＣＳＣ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｒｏｗｓｅｒ等を利用する。一方、遺伝子変異を遺伝子へマッピングするためのマッピングツールとして、ＳＣＡＮ（ＳＮＰ  ａｎｄ  ＣＮＶ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  Ｄａｔａｂａｓｅ）、ｂｉｏＤＢｎｅｔ、ｂｉｏｍａＲｔ、Ｈｙｐｅｒｌｉｎｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＰｎｅｘｕｓ等を利用する。
【００３２】
遺伝子変異の機能的影響等を解析するツールとしては、「Ｄａｙｅｍ  Ｕｌｌａｈ  ＡＺ，  ｅｔ．ａｌ．，  ＳＮＰｎｅｘｕｓ：ａ  ｗｅｂ  ｓｅｒｖｅｒ  ｆｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｕｂｌｉｃｌｙ  ｋｎｏｗｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  （２０１２  ｕｐｄａｔｅ），  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１２，  ４０（Ｗ１）：Ｗ６５−７０」で紹介されているＳＮＰＮｅｘｕｓ、「Ｓａｃｃｏｎｅ  ＳＦ，ｅｔ．  ａｌ．，  ＳＰＯＴ：  ａ  ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｕｓｉｎｇ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｔｏ  ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｅ  ＳＮＰｓ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１０，  Ｖｏｌ．  ３８，  Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｅｒ  ｉｓｓｕｅ  Ｗ２０１−Ｗ２０９」で紹介されているＳＰＯＴ、「Ｐｈｉｌ  Ｈｙｏｎｎ  Ｌｅｅ，  ｅｔ．ａｌ．，  Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｒａｎｋｉｎｇ  ＳＮＰｓ  ｂｙ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  （２００９）  ２５（８）：１０４８−１０５５．」で紹介されているＦ−ＳＮＰ、米国ＮＩＥＨＳのＧｅｎｏｍｅＰｉｐｅ（ＧＷＡＳ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＳＮＰ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）、ＥｎｓｅｍｂｌのＶＥＰ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）等を利用する。
【００３３】
遺伝子変異、例えば、ＳＮＰの機能は、ゲノム領域にその遺伝子変異の位置に基づいて決定されるものである。図５は、ＳＮＰ位置のゲノム領域の一例を示す図である。ヒトゲノムは、主に、タンパク質に翻訳されるコーディング領域と、それ以外のノンコーディング領域からなる。ヒトゲノムの約９８％がノンコーディングＤＮＡ（Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ＤＮＡ）である。遺伝子はＤＮＡのうち、短い領域を占める部分であり、染色体上に多数の遺伝子が存在する。
【００３４】
染色体上における遺伝子間のノンコーディング領域が遺伝子間領域（Ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ  Ｒｅｇｉｏｎ）である。一方の遺伝子領域は、転写調節領域（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｒｅｇｉｏｎ）、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）、エクソン（Ｅｘｏｎ）、イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）、３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、ポリＡ鎖（Ｐｏｌｙ  Ａ）から構成される。
【００３５】
転写調節領域は、プロモーターとエンハンサーとからなり、転写開始と転写量とを調節する。非翻訳領域はコーディング領域の両側に位置し、タンパク質に翻訳されない領域である。エクソンは、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）と３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）との間にある開始コドンと終始コドンでありタンパク質に翻訳されるコーディング領域である。イントロンは、非翻訳領域であり、スプライシングで除去される。イントロンの上端と下端に位置するスプライス部位（Ｓｐｌｉｃｅ  Ｓｉｔｅ）において、スプライシングを行う。遺伝子配列の５’側と３’側に位置するスプライス部位をそれぞれドナーサイトとアクセプターサイトと呼ぶ。ポリＡ鎖は、ｍＲＮＡの安定性に関わり、核外輸送、翻訳に重要な部位である。
【００３６】
遺伝子の上記領域以外における、遺伝子の転写調節領域から２０００塩基対までの領域が５’上流領域（５’Ｕｐｓｔｒｅａｍ  Ｒｅｇｉｏｎ）であり、遺伝子のポリＡ鎖から５００塩基対までの領域が３’下流領域（３’Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  Ｒｅｇｉｏｎ）である。
【００３７】
ゲノム領域におけるＳＮＰの位置により、ＳＮＰの機能的影響は、異なる。ＳＮＰの機能的影響には、以下に記載するものがある。
（１）転写調節因子結合部位（ＴＲＢＳ）活動への影響による転写の調節。
（２）アミノ酸配列の早期終止（終止コドンへの変換）。
（３）プライス部位又はエクソンの結合をするエンハンサー（ＥＳＥ）又は消音器（ＥＳＳ）を、分裂させることによるスプライシングのパターン又は効率の変更。
（４）単一アミノ酸の変更かタンパク質コーディング領域のフレームシフトによる、タンパク質構造又は特性の変更。
（５）ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）結合部委活動への影響によるタンパク質翻訳の規則付け。
【００３８】
バイオマーカーデータベース６は、バイオマーカー探索部１が出力するバイオマーカーの情報を記録、保持する。図６は、生体分子グループバイオマーカー、生体分子バイオマーカー、遺伝子変異バイオマーカーの一例を示す図である。例えば、生体分子グループバイオマーカーが生体分子グループＢＧ２と生体分子グループＢＧ３であり、生体分子バイオマーカーは、これらの生体分子グループを構成する、生体分子Ｇ１、生体分子Ｇ２、生体分子Ｇ３、生体分子Ｇ４である。さらに、遺伝子変異バイオマーカーとして、これらの生体分子を構成する遺伝子変異のうち、第２評価スコアの高い、遺伝子変異ＳＮＰ００３、遺伝子変異ＳＮＰ００７、遺伝子変異ＳＮＰ００８、遺伝子変異ＳＮＰ０１０、遺伝子変異ＳＮＰ０１２、遺伝子変異ＳＮＰ０１３である。これらのＳＮＰが、着目している疾患のバイオマーカーとして抽出される。
【００３９】
以下、本実施形態におけるバイオマーカー探索の処理の一例を説明する。まず、前提条件として、上記に掲げた大学、研究機関、医療機関等から、遺伝子変異データ、生体分子グループデータ、遺伝子変異相関データ、遺伝子変異マッピングデータを参照し、それぞれ遺伝子変異データベース２、生体分子グループデータベース３、遺伝子変異相関データベース４、遺伝子変異マッピングデータベース５へ入力しておく。または、データベースを用いない場合には、ツール等により、これらのデータを、上記の大学、研究機関、医療機関等から入手できるようにしておく。
【００４０】
図７は、バイオマーカー探索部１の処理の一例を示すフローチャートである。図７に示すように、まず、生体分子マッピング１１は、遺伝子変異データから遺伝子変異リストを作成する（ステップＳ１１）。遺伝子変異リストは、例えば、図２Ａ乃至図２Ｄに示す遺伝子変異ＳＮＰ００１、．．．、遺伝子変異ＳＮＰ９９９９９９のリストである。
【００４１】
次に、遺伝子変異マッピング部１１は、遺伝子変異マッピングデータベースに保持されている遺伝子変異マッピングデータに基づいてステップＳ１１において作成した遺伝子変異リストの各遺伝子変異を生体分子へとマッピングする（ステップＳ１２）。図８は、生体分子へ遺伝子変異をマッピングしたデータの一例を示す図である。この図８に示すように、例えば、生体分子Ｇ１には、遺伝子変異ＳＮＰ００１乃至遺伝子変異ＳＮＰ００４がマッピングされている。各遺伝子変異から生体分子Ｇ１へのマッピングスコアは、遺伝子変異ＳＮＰ００１が０．７、遺伝子変異ＳＮＰ００２が０．１、遺伝子変異ＳＮＰ００３が０．８、遺伝子変異ＳＮＰ００４が０．３であることを示す。マッピングスコアは、生体分子へ遺伝子変異をマッピングした際のクオリティを表す値であり、このマッピングスコアが高いほど生体分子に対する遺伝子変異の寄与度が高いことを意味する。他の生体分子は、生体分子Ｇ２には、マッピングスコアがそれぞれ０．３、０．１、１．０として遺伝子変異ＳＮＰ００５、ＳＮＰ００６、ＳＮＰ００７が、生体分子Ｇ３には、０．９、０．２、０．８として遺伝子変異ＳＮＰ００８、ＳＮＰ００９、ＳＮＰ０１０が、生体分子Ｇ４には、０．１、０．９、０．８、０．５として遺伝子変異ＳＮＰ０１１、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３、ＳＮＰ０１４がマッピングされている。
【００４２】
図７に戻り、次に、マッピングされなかった遺伝子変異があるか否かを判定する（ステップＳ１３）。マッピングされなかった遺伝子変異がある場合（ステップＳ１３：Ｙｅｓ）、遺伝子変異相関データ及び遺伝子変異マッピングデータに基づいて各遺伝子変異を生体分子へとマッピングする（ステップＳ１４）。すなわち、遺伝子変異相関データを用いてマッピングされなかった遺伝子変異と相関の高い遺伝子変異を抽出し、この抽出した遺伝子変異が遺伝子変異マッピングデータ中においてどの生体分子にマッピングされているかに基づき、マッピングされなかった遺伝子変異を生体分子へとマッピングする。
【００４３】
マッピングされなかった遺伝子変異がある場合（ステップＳ１３：Ｙｅｓ）にはステップＳ１４の処理の後、一方、マッピングされなかった遺伝子変異が無い場合（ステップＳ１３：Ｎｏ）にはステップＳ１３の処理の後、生体分子グループサブセット選定部１２は、生体分子グループデータから生体分子グループサブセットを選定する（ステップＳ１５）。以下、一例として、生体分子グループサブセットＢＧ２と生体分子グループサブセットＢＧ３とが選定されたとする。選定には様々な方法が可能であり、最初はランダムに選定する方法も可能である。生体分子グループサブセットの選定方法の詳細については、後述する。
【００４４】
次に、遺伝子変異群選定部１３は、選択された生体分子グループサブセットの各生体分子にマッピングされた遺伝子変異群から、それぞれ対応する生体分子に対するマッピングスコアに基づいて、代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群を選定する（ステップＳ１６）。次に、評価部１４は、第２遺伝子変異群の遺伝子変異データに基づいて第２遺伝子変異群を評価するための第２評価スコアを算出する。第２評価スコアは、特定の疾患に対する、第２遺伝子変異群のバイオマーカーとしての機能の有効性を評価するスコアである。これら第２遺伝子変異群の選定及び第２遺伝子変異群の評価の詳細については、後述する。
【００４５】
図９は、選定された生体分子グループサブセットＢＧ２と選定された生体分子グループサブセットＢＧ３の各生体分子について第２遺伝子変異群を選定した一例を示す図である。この図９の例では、遺伝子変異群選定部１３は、遺伝子変異スコアのしきい値を０．８に設定し、選定した生体分子グループサブセットに存在する生体分子へマッピングされた遺伝子変異のうち、遺伝子変異スコアが０．８以上である全ての遺伝子変異を第２遺伝子変異群として選定する。図８に示すマッピングの例を適用すると、生体分子Ｇ１には遺伝子変異ＳＮＰ００３がマッピングされ、生体分子Ｇ２には、遺伝子変異ＳＮＰ００７がマッピングされ、生体分子Ｇ３には、遺伝子変異ＳＮＰ００８及び遺伝子変異ＳＮＰ０１０がマッピングされ、生体分子Ｇ４には、遺伝子変異ＳＮＰ０１２及びＳＮＰ０１３がマッピングされる。
【００４６】
図７に戻り、次に、評価部１４は、第２遺伝子変異群の遺伝子変異データを用いて、選定された遺伝子変異群を評価する（ステップＳ１７）。この評価は、例えば、統計的に有意であるか否かを示す指標であるｐ値、当該遺伝子変異が疾患に対して陽性であると誤って判断される偽陽性確率（ＦＤＲ：Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ）、適合率（予測したデータが正解する割合）と再現率（実際に発現したデータのうち予測データと一致する割合）から求められるＦ−尺度（Ｆ−ｍｅａｓｕｒｅ）等の指標（第２評価スコア）に基づいて行う。例えば、上述した図９の例においては、生体分子グループサブセットに含まれる各生体分子にマッピングされた遺伝子変異群であるＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３のデータを取得し、評価スコアとしてｐ値、偽陽性確率、Ｆ−尺度を算出し、第２遺伝子変異群の評価を行う。
【００４７】
例えば、ＳＮＰにおいて上記の値を求める場合を挙げると、以下のようになる。第２遺伝子変異群のそれぞれのＳＮＰについて患者群と健常群の遺伝子型を遺伝子変異データから抽出する。具体的に、患者群の遺伝子型として、上記のように、ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３の遺伝子型の組合せを遺伝子変異データから抽出する。
【００４８】
一例として、健常群の遺伝子型の組み合わせに比べて患者群の抽出した遺伝子型の組合せの中で比較的分布の多い遺伝子型（例えば、最も分布の多い遺伝子型）の組合せを、特定疾患に関係する遺伝子型の組合せとして推定する。または、患者群の抽出した遺伝子型の組合せをすべて特定疾患に関係する遺伝子型の組合せと推定してもよい。
【００４９】
その上で、ＦＤＲ＝健常群のサンプルのうち第２遺伝子変異群において上記推定された遺伝子型の組合せを持つサンプル数／健常群の全サンプル数、として算出される。
【００５０】
Ｆ−尺度（Ｆ）は、適合率（Ｐ）と再現率（Ｒ）を用いて、Ｆ＝２Ｐ・Ｒ／（Ｐ＋Ｒ）として求められる。ここで、ＴＰ（Ｔｒｕｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：患者群のサンプルのうち、推定された遺伝子型の組合せと一致する確率）、ＦＮ（Ｆａｌｓｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ：健常者のサンプルのうち、推定された健常者の遺伝子型の組み合わせと一致する確率）、ＦＰ（Ｆａｌｓｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：＝ＦＤＲ）とした場合に、適合率Ｐ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）で表され、再現率Ｒ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）で表される。
【００５１】
次に、終了条件１が満たされるか否かを判断する（ステップＳ１８）。終了条件１としては、例えば、選定された遺伝子変異群の遺伝子変異スコア（第１評価値）の最小値が所定の値を下回った、評価回数があらかじめ設定した反復回数に到達した、二回連続した反復において選定された遺伝子変異群の第２評価スコアに変化がない等の条件が挙げられる。終了条件１が満たされていない場合（ステップＳ１８：Ｎｏ）、ステップＳ１６及びステップＳ１７の処理を繰り返す。
【００５２】
終了条件１が満たされている場合（ステップＳ１８：Ｙｅｓ）、次に、終了条件２が満たされているか否かを判断する（ステップＳ１９）。終了条件２としては、例えば、評価回数があらかじめ設定した反復回数に到達した、全ての生体分子グループに対して評価を行ったか、等の条件が挙げられる。終了条件２が満たされていない場合（ステップＳ１９：Ｎｏ）には、ステップＳ１５へ戻り、新たな生体分子グループサブセットを選択し、ステップＳ１６及びステップＳ１７の評価を繰り返す。
【００５３】
終了条件２が満たされている場合（ステップＳ１９：Ｙｅｓ）、生体分子グループサブセット選定部１２は、バイオマーカーリストを生成し、バイオマーカーデータベース６へと出力し（ステップＳ２０）、処理が終了する。上述した図８、図９の例によれば、生体分子グループサブセット選定部１２は、生体分子グループバイオマーカーとして｛ＢＧ２、ＢＧ３｝を生成し、生体分子バイオマーカーとして｛Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４｝を生成し、遺伝子変異バイオマーカーとして｛ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３｝を生成し、出力する。処理方法にも依存するが、一例として、終了条件２が満たされたときの生体分子グループサブセット及び第２遺伝子変異群からバイオマーカーリストを生成する。
【００５４】
以上がバイオマーカー探索部１の全体的な処理の流れである。次に、生体分子グループサブセット選定部１２が行う生体分子グループサブセット選定の処理の例について説明する。
【００５５】
（生体分子グループ選定の第１手法）
図１０は、生体分子グループサブセット選定部１２が生体分子グループサブセットの選定をする処理の一例を示すフローチャートである。図１０に示される手法においては、生体分子グループデータから最良の評価スコアの生体分子グループを選択し、評価スコアが向上するように追加的に他の生体分子グループを選択して生体分子グループサブセットを選定する。以下の説明においては、特に明記しない限り生体分子グループサブセット選定部１２が処理を行うものとする。
【００５６】
まず、生体分子グループデータベース３から生体分子グループリストを取得する（ステップＳ１２０１Ａ）。例えば、生体分子グループリストとして、図３に示す生体分子グループＢＧ１乃至生体分子グループＢＧ４を取得する。
【００５７】
次に、各生体分子グループの代表的な遺伝子変異群を取得し、サブセット評価スコアを算出する（ステップＳ１２０２Ａ）。代表的な遺伝子変異群の取得は、例えば、生体分子グループに属する各生体分子についてマッピングスコアの高い遺伝子変異を取得し、又は、取得したマッピングスコアの高い遺伝子変異から最適化手法により取得するものであり、詳細については後述の（遺伝子変異群選定の第１手法乃至第２手法）において説明する。ここでいうサブセット評価スコアとは、例えば、生体分子グループサブセットに属する全ての生体分子グループの代表的な遺伝子変異群を用いて算出する第２評価スコアである（第２評価スコアの定義は、上述した第２遺伝子変異群に対して求めた第２評価スコアと同様である）。なお、この評価スコアを算出する際には、生体グループサブセット選定部１２が演算を行うのではなく、遺伝子変異群選定部１３が演算するようにしてもよい。
【００５８】
次に、サブセット評価スコアが最良の生体分子グループを選択する（ステップＳ１２０３Ａ）。生体分子グループを選択後、選定パラメータの初期化を行う（ステップＳ１２０４Ａ）。以下、一例として、生体分子グループとしてＢＧ１、ＢＧ２、ＢＧ３、ＢＧ４があるとして説明する。
【００５９】
選定パラメータの初期化は、例えば、以下の処理により行われる。
（１）最良サブセットとして、選定した生体分子グループを設定する。上記の例においては、ＢＧ２が設定される。
（２）最良サブセット遺伝子変異群として、選定した生体分子グループの代表的な遺伝子変異群を設定する。上記の例においては、ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０，ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３が設定される。
（３）最良サブセット評価スコアとして、選定した生体分子グループのサブセット評価スコアを設定する。上記の例においては、ＢＧ２の評価スコアが設定される。
（４）残りの生体分子グループとして、全生体分子グループから、選定した生体分子グループを引いた集合を設定する。上記の例においては、ＢＧ１、ＢＧ３、ＢＧ４が設定される。
【００６０】
次に、残りの各生体分子グループと、最良サブセットとを組み合わせて新しいサブセットを生成し、遺伝子変異群選定部１３を用いて新しいサブセットの生体分子グループの評価スコアを算出する（ステップＳ１２０５Ａ）。上記の例においては、残りの生体分子サブセットの集合の要素であるＢＧ１、ＢＧ３、ＢＧ４のそれぞれとＢＧ２とを組み合わせて新しいサブセットを生成し、これらの新しいサブセットの生体分子グループを１つの生体分子グループとした場合のサブセット評価スコアを算出する。
【００６１】
次に、ステップＳ１２０５Ａにおいて生成した新しいサブセットのうち、最良のサブセット評価スコアが算出されたサブセットを構成する生体分子グループを選択する（ステップＳ１２０６Ａ）。上記の例においては、例えば、ＢＧ２とＢＧ３とを組み合わせたサブセットの評価値が、ＢＧ２とＢＧ１とを組み合わせたサブセット及びＢＧ２とＢＧ４とを組み合わせたサブセットの評価値よりも高い場合に、残りの生体分子グループからＢＧ３を選択する。そして、ＢＧ２とＢＧ３とを組み合わせて新しいサブセットを生成する。
【００６２】
次に、新しいサブセットのサブセット評価スコアと、最良サブセット評価スコアとを比較する（ステップＳ１２０７Ａ）。上記の例においては、ＢＧ２のサブセット評価スコアと、ＢＧ２とＢＧ３とを組み合わせた新しいサブセットのサブセット評価スコアとを比較する。
【００６３】
新しいサブセットの評価スコアが最良サブセット評価スコアよりも高い場合（Ｓ１２０７Ａ：Ｙｅｓ）、選定パラメータの更新を行う（Ｓ１２０８Ａ）。選定パラメータの更新は、以下の処理により行われる。
（１）最良サブセットとして、最良サブセットと選択した生体分子グループの和集合を設定する。上記の例においては、ＢＧ２に代わり、ＢＧ２とＢＧ３の組み合わせによるサブセットが設定される。
（２）最良サブセット遺伝子変異群として、最良サブセット遺伝子変異群と選択した生体分子グループの代表的な遺伝子変異群の和集合を設定する。上記の例においては、ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３が設定される。
（３）最良サブセット評価スコアとして、新しいサブセットのサブセット評価スコアが設定される。上記の例においては、ＢＧ２とＢＧ３の組み合わせによるサブセットのサブセット評価スコアが設定される。
（４）残りの生体分子グループとして、残りの生体分子グループから選択した生体分子グループを引いた集合を設定する。上記の例においては、ＢＧ１、ＢＧ３、ＢＧ４から、ＢＧ３を除いた、ＢＧ１、ＢＧ４が設定される。
【００６４】
一方で新しいサブセットのサブセット評価スコアが最良サブセット評価スコアより高くない場合（Ｓ１２０７Ａ：Ｎｏ）、ステップＳ１２１０Ａへと処理が移行する。
【００６５】
次に、残りの生体分子グループが空集合であるか否かを判断する（ステップＳ１２０９Ａ）。別の言い方をすると、初期状態における残りの生体分子グループに含まれる全ての生体分子グループについて上記の処理がなされたか否かを判断する。残りの生体分子グループが空集合では無い場合（ステップＳ１２０９Ａ：Ｎｏ）、ステップＳ１２０５Ａの処理に戻る。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４が残りの生体分子グループに含まれているので、このＢＧ１とＢＧ４との組み合わせの処理が終了するまで処理を繰り返す。
【００６６】
一方で残りの生体分子グループが空集合であった場合（ステップＳ１２０９Ａ：Ｙｅｓ）、最良サブセット、最良サブセット遺伝子変異群、及び、最良サブセット評価スコアを出力して（ステップＳ１２１０Ａ）処理を終了する。このように、最良の評価スコアである生体分子グループサブセットを及びそれらの代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群を選定する。
【００６７】
なお、上記においては、サブセット評価スコアが最良のものであるとしているが、これには限られず、所定の条件、例えば、しきい値を設定しそのしきい値よりも評価スコアが良いものを最良サブセットとして設定しても良い。また、このような所定の条件を満たす生体分子グループの全てに対して上記の処理を行うようにし、最終的に最良のものを選定するようにしても良い。さらに、これらの処理を確率的に最良のものではないものを抽出して行う、例えば、モンテカルロ法などを用いて行うようにしても良い。
【００６８】
（生体分子グループ選定の第２手法）
図１１は、生体分子グループサブセット選定部１２が生体分子グループサブセットの選定をする処理の別の例を示すフローチャートである。図１１に示される手法においては、生体分子グループデータの各生体分子グループにおいて、共通する生体分子数に基づいて追加的に他の生体分子グループを選択し、生体分子グループサブセットを生成することにより最良評価スコアの生体分子グループサブセットを選定する。以下、上記と同様の例を用いて詳しく説明する。
【００６９】
まず、生体分子グループデータベース３から、生体分子グループリストを取得する（ステップＳ１２０１Ｂ）。例えば、生体分子グループリストとして、図３に示す生体分子グループＢＧ１乃至生体分子グループＢＧ４を取得する。
【００７０】
次に、各生体分子グループの代表的な遺伝子変異群を取得し、それらのサブセット評価スコアを算出する（ステップＳ１２０２Ｂ）。サブセット評価スコアとしては、前述したものと同様に、例えば、第２評価スコアを用いる。なお、このサブセット評価スコアを算出する際には、生体グループサブセット選定部１２が演算を行うのではなく、遺伝子変異群選定部１３が演算するようにしてもよい。
【００７１】
次に、変数及びスコアを初期化する（ステップＳ１２０３Ｂ）。変数及びスコアの初期化は、例えば、以下の処理により行われる。
（１）反復変数ｉを１に設定する。
（２）総合最良サブセットを空集合に設定する。
（３）総合最良サブセット遺伝子変異群を空集合に設定する。
（４）総合最良評価スコアを０に設定する。
【００７２】
次に、選定パラメータを初期化する（ステップＳ１２０４Ｂ）。選定パラメータの初期化は、例えば、以下の処理により行われる。
（１）最良サブセットとして、ｉ番目の生体分子グループを設定する。上記の例においては、例えば、ＢＧ１が最良サブセットとして設定される。
（２）最良サブセット遺伝子変異群として、ｉ番目の生体分子グループの代表的な遺伝子変異群を設定する。上記の例においては、ＢＧ１の代表的な遺伝子変異群であるＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０が設定される。
（３）最良サブセット評価スコアとして、ｉ番目の生体分子グループのサブセット評価スコアを設定する。上記の例においては、ＢＧ１のサブセット評価スコアが設定される。
（４）残りの生体分子グループとして、全生体分子グループからｉ番目の生体分子グループを除いた集合を設定する。上記の例においては、ＢＧ２、ＢＧ３、ＢＧ４が設定される。
【００７３】
次に、残りの各生体分子グループにおいて最良サブセットを構成する生体分子と共通する生体分子の数を算出する（ステップＳ１２０５Ｂ）。上記の例においては、ＢＧ１を構成する生体分子は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３であるので、これらの生体分子と共通する生体分子の数を、残りの各生体分子グループであるＢＧ２、ＢＧ３、ＢＧ４のそれぞれについて算出する。ＢＧ２は、２個、ＢＧ３は、２個、ＢＧ４は、３個と算出される。
【００７４】
次に、残りの各生体分子グループから、最良生体サブセットを構成する生体分子と共通する生体分子の数が最も多い生体分子グループを選択する（ステップＳ１２０６Ｂ）。上記の例においては、ＢＧ１と共通する生体分子数が最も多い生体分子グループは、ＢＧ４であるので、ＢＧ４を選択する。
【００７５】
次に、最良サブセットと、選択した生体分子グループとを組み合わせて新しいサブセットを生成し、遺伝子変異群選定部１３を用いて、新しいサブセットの生体分子グループのサブセット評価スコアを算出する（ステップＳ１２０７Ｂ）。サブセット評価スコアとしては、上記と同様に、ｐ値、偽陽性確率、Ｆ−尺度等の第２評価スコアを用いる。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせて新しいサブセットを生成し、生成された新しいサブセットのサブセット評価スコアを算出する。
【００７６】
次に、新しいサブセットの評価スコアと最良サブセットのサブセット評価スコアとを比較する（ステップＳ１２０８Ｂ）。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせた新しいサブセットのサブセット評価スコアと、最良サブセットであるＢＧ１のサブセット評価スコアとを比較する。新しいサブセットの評価スコアの方が最良サブセットのサブセット評価スコアよりも高ければ（ステップＳ１２０８Ｂ：Ｙｅｓ）ステップＳ１２０９Ｂへ処理を移行し、そうでなければ（ステップＳ１２０８Ｂ：Ｎｏ）ステップＳ１２１１Ｂへと処理を移行する。
【００７７】
新しいサブセットの評価スコアが最良サブセットのサブセット評価スコアより高い場合、選定パラメータを更新する（ステップＳ１２０９Ｂ）。選定パラメータの更新は、例えば、以下の処理により行われる。
（１）最良サブセットとして、最良サブセットと選択した生体分子グループの和集合を設定する。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせた生体分子グループサブセットが設定される。
（２）最良サブセット遺伝子変異群として、最良サブセット遺伝子変異群と選択した生体分子グループの代表的な遺伝子変異群の和集合を設定する。上記の例においては、例えば、ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３が設定される。
（３）最良サブセット評価スコアとして、算出された新しいサブセットの生体分子グループのサブセット評価スコアが設定される。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせた生体分子グループサブセットのサブセット評価スコアが設定される。
（４）残りの生体分子グループとして、残りの生体分子グループから選択した生体分子グループを引いた集合が設定される。上記の例においては、ＢＧ２とＢＧ３とが設定される。
【００７８】
次に、残りの生体分子グループが空集合であるか否かを判断する（ステップＳ１２１０Ｂ）。別の言い方をすると、初期状態における残りの生体分子グループに含まれる全ての生体分子グループについて上記の処理がなされたか否かを判断する。残りの生体分子グループが空集合では無かった場合（ステップＳ１２１０Ｂ：Ｎｏ）、ステップＳ１２０５Ｂの処理へと戻る。上記の例においては、ＢＧ２とＢＧ３が残りの生体分子グループに含まれているので、ＢＧ２とＢＧ３との組み合わせの処理が終了するまで処理を繰り返す。
【００７９】
一方で残りの生体分子グループが空集合であった場合（ステップＳ１２１０Ｂ：Ｙｅｓ）及び新しいサブセットの評価スコアの方が最良サブセットのサブセット評価スコアよりも高い場合（ステップＳ１２０８Ｂ：Ｙｅｓ）、変数及びスコアを更新する（ステップＳ１２１１Ｂ）。変数及びスコアの更新は、例えば、以下の処理により行われる。
（１）反復変数ｉをインクリメントする。
（２）総合最良サブセットとして、最良サブセットを設定する。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせた生体分子グループサブセットが設定される。
（３）総合最良サブセット遺伝子変異群として、最良サブセット遺伝子変異群を設定する。上記の例においては、ＳＮＰ００３、ＳＮＰ００７、ＳＮＰ００８、ＳＮＰ０１０、ＳＮＰ０１２、ＳＮＰ０１３が設定される。
（４）総合最良評価スコアとして、最良サブセットのサブセット評価スコアが設定される。上記の例においては、ＢＧ１とＢＧ４とを組み合わせた生体分子グループサブセットのサブセット評価スコアが設定される。
【００８０】
次に、反復変数ｉが生体分子グループ数より小さいか否かを判断する（ステップＳ１２１２Ｂ）。反復変数ｉが生体分子グループ数より小さい場合（ステップＳ１２１２Ｂ：Ｎｏ）、全ての生体分子グループに関しての評価がまだ終わっていないので、ステップＳ１２０４Ｂへと戻り処理を繰り返す。一方で、反復変数ｉが生体分子グループ数以上である場合（ステップＳ１２１２Ｂ：Ｙｅｓ）、全ての生体分子グループに対して評価が終了した状態であるので、次の処理へと移行する。
【００８１】
次に、総合最良サブセット、総合最良サブセット遺伝子変異群、及び、総合最良評価スコアを出力し（ステップＳ１２１３Ｂ）、処理を終了する。このように、最良の評価スコアである生体分子グループサブセット及びそれらの代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群を選定する。なお、上述した第１手法と同様に、最良のものや最多のものを選択するか否かはこれには限られず、所定の条件に従って選択するようにしても良い。
【００８２】
（生体分子グループ選定の第３手法）
図１２は、生体分子グループサブセット選定部１２が生体分子グループサブセットの選定をする処理のさらに別の例を示すフローチャートである。図１２に示される手法においては、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ：Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を用いて生体分子グループサブセットを選定する。以下、上記と同様の例を用いて詳しく説明する。
【００８３】
まず、生体分子グループデータベース３から、生体分子グループリストを取得する（ステップＳ１２０１Ｃ）。例えば、生体分子グループリストとして、図３に示す生体分子グループＢＧ１乃至生体分子グループＢＧ４を取得する。
【００８４】
次に、生体分子グループリストから１つ以上の生体分子グループをランダムに選択して生体分子グループサブセットの集合をＰ個生成し、各生体分子グループサブセットの代表的な遺伝子変異群を選定し、評価部１４を用いてその代表的な遺伝子変異群のサブセット評価スコアを算出する（ステップＳ１２０２Ｃ）。なお、このサブセット評価スコアを算出する際には、生体グループサブセット選定部１２が演算を行うのではなく、遺伝子変異群選定部１３が演算するようにしてもよい。上記と同様に、例えば、ここでいうサブセット評価スコアとして第２評価スコアを用いる。
【００８５】
図１３Ａは、生体分子グループサブセットの集合、及び、サブセット評価スコアの一例を示す図である。以下、図１３Ａ乃至図１３Ｃ及び図１４において、表中の「１」は、当該生体分子グループが選択されていること、「０」は、選択されていないことを表す。この図１３Ａに示すように、例えば、生体分子グループサブセット１は、ＢＧ１とＢＧ４とからなるサブセットであり、サブセット評価スコアは、０．８である。同様に、生体分子グループサブセット２は、ＢＧ２とＢＧ３とからなるサブセットであり、サブセット評価スコアは０．７である。このようなサブセットを、Ｐ個生成する。
【００８６】
次に、終了条件を充足するか否かを判断する（ステップＳ１２０３Ｃ）。終了条件は、例えば、サブセット評価スコアが所定の値以上である、あらかじめ設定した反復回数の処理を行った、連続する反復処理において最良の生体分子グループサブセットのサブセット評価スコアが変化しなかった、等の条件である。終了条件が満たされる場合（ステップＳ１２０３Ｃ：Ｙｅｓ）、最良サブセット、最良サブセット遺伝子変異群、最良サブセット評価スコアを出力し（ステップＳ１２０６Ｃ）、処理を終了する。
【００８７】
一方、終了条件が満たされない場合（ステップＳ１２０３Ｃ：Ｎｏ）、遺伝的アルゴリズムの処理へと移行する。すなわち、選択、交叉、突然変異をＱ／２回適用し、新しい生体分子グループサブセットをＱ個生成し、遺伝子変異群選定部１３を用いて各生体分子グループサブセットの代表的な遺伝子変異群を選定し、評価部１４によりその代表的な遺伝子変異群のサブセット評価スコアを算出する（ステップＳ１２０４Ｃ）。各反復において、生体分子グループサブセットの集合からサブセット評価スコアに基づいて２つの生体分子グループサブセットを選択し、選択した生体グループサブセットの交叉と突然変異操作をあらかじめ設定した確率に基づいて適用する。図１３Ｂはこれらの処理を行った後に生成されたＱこの生体分子グループサブセットを示す図である。
【００８８】
図１４は、これらの処理についての一例を示す図である。例えば、図１３Ａに示す生体分子グループサブセットの集合では、生体分子グループサブセット１と、生体分子グループサブセット２のサブセット評価スコアが良いので、この二つの生体分子グループサブセットを選択し、交叉と突然変異を行う。
【００８９】
図１４においては、交差点をＧ１とＧ２の間として、生体分子グループサブセット１、２の生体分子を交叉する。新しい生体分子グループサブセットとして、生体分子グループサブセット１’と、生体分子グループサブセット２’が生成される。さらに、これらのサブセットにおいてＧ３の部分を突然変異することにより、図に示す新生体分子グループサブセット１と、新生体分子グループサブセット２が生成される。このような処理をＱ／２回繰り返し、Ｑ個の新たな生体分子グループサブセットを生成する。なお、交叉点は、１つに限られず、複数あっても良いし、突然変異は、１つの生体分子グループについて発生するものには限られず、複数の生体分子グループについて発生しても良いし、交叉後の２つの生体分子グループサブセットの８個の生体分子グループのうちランダムに発生させるものとしてもよい。また、サブセット評価スコアの良いもの同士を交叉するものとは限られず、サブセット評価スコアに拘わらず選択されるものとしても良いし、所定の確率でサブセット評価スコアのより低いものを選択するようにしても良い。
【００９０】
図１２に戻り、次に、Ｐ個のサブセット（図１３Ａ）及びＱ個のサブセット（図１３Ｂ）を用いて遺伝的アルゴリズムのエリート選択処理を行いＰ個の生体分子グループサブセットを選択し、次の反復のための生体分子グループサブセットの集合を生成する（ステップＳ１２０５Ｃ）。図１３Ｃは、エリート選択により新たに選択された生体分子グループサブセットを示す図である。この図１３Ｃに示すように、例えば、元のサブセット（図１３Ａ）から評価値の良い２個のサブセットを選択し、残りを新たに生成されたサブセット（図１３Ｂ）から選択する。ＰとＱはあらかじめ設定された所定の整数であり、例えば、Ｐが５００、Ｑが４９８である。取得された生体分子数が４であるときは、過剰な整数値となるが、サブセットの組み合わせは２のべき乗で増加するため、数１０個以上の生体分子を取得した場合には、解析時間の短縮に繋がる。なお、これらの遺伝的アルゴリズムに関するパラメータは、設計により自由に変更することが可能である。
【００９１】
以上が、生体分子グループサブセットの選定についての説明である。次に、これらの選定された生体分子グループサブセットのなかから、遺伝子変異を選定する処理について説明する。遺伝子変異群選定部１３は、生体分子グループサブセット選定部１２が選定した生体分子グループサブセットに存在する生体分子の代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群を選定する。各生体分子へ複数の遺伝子変異がマッピングされるので、第２遺伝子変異群の選定は、組み合わせ最適化問題となる。なお、以下において特に明記しない限り、遺伝子変異群選定部１３が処理を行うものとする。
【００９２】
（遺伝子変異群選定の第１手法）
図１５は、しきい値法を用いた第２遺伝子変異群選定の処理の流れを示すフローチャートである。まず、生体分子グループサブセット選定部１２が選定した生体分子グループサブセットに存在する生体分子群を取得する（ステップＳ１３０１Ａ）。この処理は、上述したとおりの処理により選定された生体分子グループサブセットを取得する処理である。
【００９３】
次に、取得した生体分子グループサブセットの各生体分子へと、生体分子マッピング部１１がマッピングした遺伝子変異リストとそれらの第１評価スコアである遺伝子変異スコアを取得する（ステップＳ１３０２Ａ）。ここで、生体分子マッピング部１１が各遺伝子変異に第１評価スコアを付していない場合には、遺伝子変異の機能に基づいて第１評価スコアを設定する。例えば、遺伝子変異の機能が、コーディング・ナンセンス、コーディング・ミスセンス、イントロン・スプライス部位、転写調節、転写調節因子結合部位、ｃｄｓ−ｓｙｎｏｎ、イントロン、５’上流領域、３’下流領域、５’非翻訳領域、３’非翻訳領域、遺伝子間の場合のスコアをそれぞれ、１．０、０．９、０．８、０．８、０．８、０．６、０．５、０．１、０．１、０．１、０．１、０．２とあらかじめ設定しておく。
【００９４】
次に、第１評価スコアの最大値と最小値を取得する（ステップＳ１３０３Ａ）。続いて、スコアのしきい値を第１評価スコアの最大値に初期化する（ステップＳ１３０４Ａ）。すなわち、スコアしきい値＝第１評価スコアの最大値とする。さらに、最良評価スコアの初期化を行う（ステップＳ１３０５Ａ）。最良評価スコア＝０（最低値）とすることにより、最良評価スコアの初期化を行う。そして、最良遺伝子変異群に空集合を設定する（ステップＳ１３０６Ａ）。以上のように初期化した後、遺伝子変異の選定処理へと移行する。
【００９５】
まず、遺伝子変異リストから第１評価スコアがスコアしきい値より大きい全ての遺伝子変異を選択する（ステップＳ１３０７Ａ）。すなわち、初期状態においては、第１評価スコアが最大値の遺伝子変異が選択されることとなる。
【００９６】
次に、評価部１４を用いて、選択した遺伝子変異群の評価スコアを算出する（ステップＳ１３０８Ａ）。評価スコアとしては、例えば、第２評価スコアが用いられる。
【００９７】
次に、第２評価スコアが最良評価スコアより良いか否かを判断する（ステップＳ１３０９Ａ）。初期状態においては、最良評価スコアが０（最低値）であるので、ステップＳ１３０８Ａで算出された評価値の方が良いと判断される。
【００９８】
第２評価スコアが最良評価スコアより良くない場合（ステップＳ１３０９Ａ：Ｎｏ）、ステップＳ１３１２Ａへと処理を移行する。一方で、第２評価スコアが最良評価スコアより良い場合（ステップＳ１３０９Ａ：Ｙｅｓ）、最良評価スコアを更新する（ステップＳ１３１０Ａ）。すなわち、最良評価スコア＝算出された第２評価スコア、とする。
【００９９】
次に、最良遺伝子変異群を更新する（ステップＳ１３１１Ａ）。ステップＳ１３１０Ａで更新された最良評価スコアを有する遺伝子変異群を最良遺伝子変異群とする。
【０１００】
次に、スコアしきい値を更新する（ステップＳ１３１２Ａ）。スコアしきい値は、あらかじめ設定された所定の値Δを用いて、スコアしきい値＝スコアしきい値−Δとして更新する。Δは、スコアしきい値の減少値であり、第１評価スコアの最大値と最小値がそれぞれ１．０と０．０である場合には、Δは、０．１、０．０５、あるいは、０．０１等に設定される。また、最大値と最小値の間の他の値でも構わない。値を小さくするほど選定の精度が高くなるが、選定の処理時間が増加し、値を大きくするほど、処理時間は減少するが、選定の精度が悪くなる。これらを考慮してΔを決定する。また、所定の値としたが、一定値を保つ必要は無く、例えばモンテカルロ法に見られるように、乱数制御によりΔをだんだんと小さな値にしていくようにしても良い。
【０１０１】
次に、スコアしきい値が第１評価スコアの最小値以上であるか否かを判断する（ステップＳ１３１３Ａ）。スコアしきい値が第１評価スコアの最小値以上である場合（ステップＳ１３１３Ａ：Ｙｅｓ）、ステップＳ１３０７Ａの処理へ戻り、上述した処理が繰り返される。
【０１０２】
一方でスコアしきい値が第１評価スコアの最小値よりも小さい場合（ステップＳ１３１３Ａ：Ｎｏ）、ステップＳ１３０７により全ての遺伝子変異が選択されることとなり、反復しても同じ結果しか得られなくなるため、最良遺伝子変異群と最良評価スコアを出力し（ステップＳ１３１４Ａ）、処理を終了する。この出力された最良遺伝子変異群が、代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群である。
【０１０３】
（遺伝子変異群選定の第２手法）
図１６は、遺伝的アルゴリズムを用いた第２遺伝子変異群の選定の処理を示すフローチャートである。第２遺伝子変異群の選定に関して、遺伝的アルゴリズムを用いようとするものである。
【０１０４】
まず、生体分子グループサブセット選定部１２が選定した生体分子グループサブセットに存在する生体分子群を取得する（ステップＳ１３０１Ｂ）。続いて、選択された生体分子群の各生体分子へマッピングされた遺伝子変異群とそれらの第１評価スコアである遺伝子変異スコアを取得する（ステップＳ１３０２Ｂ）。生体分子マッピング部１１が各遺伝子変異に第１評価スコアを付していない場合には、上述した第１手法のステップＳ１３０２Ａに準じた処理を行う。
【０１０５】
次に、生体分子マッピング部１１が生体分子へマッピングした遺伝子変異群からランダムに遺伝子変異を選択してＭ個の遺伝子変異群の集合を生成し、評価部１４を用いて各遺伝子変異群の評価スコアを算出する（ステップＳ１３０３Ｂ）。図１７Ａは、生成した遺伝子変異群と、それらの第２評価スコアの一例を示す図である。以下図１７Ａ乃至図１７Ｃ及び図１８において表中の「１」は、当該遺伝子変異が選択されていること、「０」は、選択されていないことを表す。この図１７Ａの例においては、遺伝子変異としてＳＮＰ００１乃至ＳＮＰ０１４の１４個の遺伝子変異と、これらの１４個の遺伝子変異の中から１又は複数の遺伝子変異を選択して遺伝子変異群を生成する。そして、生成された遺伝子変異群に対して第２評価スコアを算出する。なお、初期に生成する遺伝子変異群として、各生体分子における第１評価スコアが所定のしきい値以上であるような遺伝子変異を選択し、他の遺伝子変異を選択しないなど、第１評価スコアに基づいて遺伝子変異群を生成してもよい。
【０１０６】
次に、終了条件を充足するか否かを判断する（ステップＳ１３０４Ｂ）。終了条件としては、あらかじめ設定した反復回数の処理を行った、連続反復で最良の遺伝子変異群の第２評価スコアに変化がなかった、などの条件が挙げられる。終了条件を充足する場合（ステップＳ１３０４Ｂ：Ｙｅｓ）、最良遺伝子変異群と最良評価スコアを出力し（ステップＳ１３０７Ｂ）、処理を終了する。この最良遺伝子変異群が代表的な遺伝子変異群である第２遺伝子変異群である。
【０１０７】
一方で終了条件を充足しなかった場合（ステップＳ１３０４Ｂ：Ｎｏ）、具体的な遺伝的アルゴリズムの処理を行う。すなわち、生成した遺伝子変異群の集合に対して、選択、交叉、突然変異の処理をＲ／２回繰り返し、新しいＲ個の遺伝子変異群を生成し、評価部１４を用いて生成した遺伝子変異群の第２評価スコアをそれぞれ算出する（ステップＳ１３０７Ｂ）。
【０１０８】
図１８は、本手法における遺伝的アルゴリズムの各ステップの処理の一例について図示したものである。まず、遺伝子変異群１と遺伝子変異群２が選択される。遺伝子変異群１、２について、２番目と３番目の遺伝子変異の間に交叉点を設置し、交叉点において、遺伝子変異群１と遺伝子変異群２とを交叉させる。この結果として、新しい遺伝子変異群１’、２’が生成される。これらの新しい遺伝子変異群１’、２’において突然変異を適用する。例えば遺伝子変異群１’の４つ目の遺伝子変異を突然変異させて反転し、遺伝子変異群２’の５つ目の遺伝子変異も同様に突然変異させて反転する。この結果、新遺伝子変異群１、２が生成される。図１７Ｂは、これらの処理をＲ／２回繰り返し、選択した遺伝子変異１及び遺伝子変異２からＲ個の新たな遺伝子変異群を生成した結果を示す図である。なお、上述した遺伝的アルゴリズムの適用と同様に、交叉点は一箇所とは限られず、また突然変異も各遺伝子変異群に２箇所ずつとは限られない。
【０１０９】
図１６に戻り、次に、Ｍ個の遺伝子変異群及びＲ個の遺伝的アルゴリズムにより生成された新しい遺伝子変異群からエリート選択をすることにより、Ｍ個の遺伝子変異群を選択する（ステップＳ１３０６Ｂ）。このように選択することにより、次の反復に用いる遺伝子変異群が選択される。図１７Ｃはこの選択後の遺伝子変異群の一例を示す図である。このように元の遺伝子変異群と、新たに生成された遺伝子変異群からエリート選択することにより、Ｍ個の遺伝子変異群を選択する。例えば、元の遺伝子変異群から評価スコアの高い順にＭ−Ｒ個の遺伝子変異群を選択し、そこに新たに生成したＲ個の遺伝子変異群を加えることにより全体としてＭ個の遺伝子変異群を選択する。例えば、Ｍ＝１０００、Ｒ＝９９８である。
【０１１０】
以上のように、第１手法、第２手法のように遺伝子変異群選定部１３は、第２遺伝子変異群を選定する。
【０１１１】
遺伝子変異群の選定がされると、評価部１４により、各第２遺伝子変異群の第２評価スコアが算出される。第２評価スコアは、上述したように、例えば、ｐ値、偽陽性確率、Ｆ−尺度、又は、精度、ＲＯＣ曲線下の面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）等から算出される。バイオマーカー候補探索が特徴選択や分類問題であることから、機械学習分野の特徴選択や分類の性能評価関数を用いることが可能である。また、これら複数の評価値を算出し、その算出した評価値からさらに１つの評価スコアを算出することも可能である。一例として、以下の式により求められる。
【数１】
2018049472.tif 000003
【０１１２】
ここで、ｗi∈［０，１］があらかじめ設定した評価スコアｉの重みでありｆｉ（評価スコアｉ）は、評価スコアを変換、又は、正規化する関数である。例えば、評価スコアｉが偽陽性確率（ＦＤＲ）である場合、ｆｉ（評価スコアｉ）＝１−ＦＤＲとなる。例えば、遺伝子変異群のｐ値、偽陽性確率（ＦＤＲ）、Ｆ−尺度（Ｆ）がそれぞれｐ＝１．４×１０−３０、ＦＤＲ＝０．０７、Ｆ＝０．７０であり、重みがそれぞれ０．２、０．３、０．５である場合、まず、ｐ値と偽陽性確率との変換と正規化を、
ｐ（変換）＝１−ｐ、ＦＤＲ（変換）＝１−ＦＤＲ
として求める。次に、第２評価スコアを、
評価スコア＝０．２×（１−ｐ）＋０．３×（１−ＦＤＲ）＋０．５×Ｆ＝０．８２９
として求める。
【０１１３】
図１９は、マッピングされなかった遺伝子変異における、生体分子マッピング部１１が、遺伝子変異相関データと遺伝子変異マッピングデータとを利用して遺伝子変異を生体分子へマッピングする処理の流れを示すフローチャートである。まず、マッピングされなかった遺伝子変異を取得する（ステップＳ１１０１）。
【０１１４】
次に、マッピングされなかった遺伝子変異との相関がある遺伝子変異群（遺伝子変異リスト）を取得する（ステップＳ１１０２）。次に、遺伝子変異リストの集合が空集合であるか否かを判断する（ステップＳ１１０３）。遺伝子変異リストの集合が空集合である場合（ステップＳ１１０３：Ｙｅｓ）、Ｎｕｌｌを出力して終了する（ステップＳ１１１０）。ここで、ＮＵＬＬは、当該遺伝子変異が生体分子へマッピングされないことを意味する。生体分子へマッピングされない遺伝子変異がある場合、遺伝子変異群選定部１３は、第２遺伝子変異群を選定する際に、その遺伝子変異を処理の対象とせずに選定の処理を行う。
【０１１５】
取得した遺伝子変異リストが空集合で無い場合（ステップＳ１１０３：Ｎｏ）、取得した遺伝子変異を生体分子にマッピングする処理に移行する（ステップＳ１１０４）。例えば、反復変数をｉとして、ｉ＝１から反復処理をする度にｉをインクリメントし、ｉが取得した遺伝子変異リストに含まれる遺伝子変異の数と等しくなるまでステップＳ１１０５の処理を繰り返す。
【０１１６】
処理内容は、取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異を１つ選択し、選択した遺伝子変異が生体分子へマッピングできるか否かを試行する（ステップＳ１１０５）。この、取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異と生体分子とのマッピングは、遺伝子変異マッピングデータベース５内の遺伝子変異マッピングデータに基づいて行う。そして、この処理は、取得した遺伝子変異リスト中の全ての遺伝子変異について生体分子へのマッピングを試行するまで反復される（ステップＳ１１０６）。反復変数ｉを用いる場合には、ステップＳ１１０６において、まずｉが取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異の個数未満であるか否かを判断し、ｉが個数未満である時には、ｉをインクリメントして、ステップＳ１１０５の処理へと戻る。ｉが取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異の個数と同数である場合、ループを抜けて次の処理へと移行する。
【０１１７】
次に、遺伝子変異リスト中の遺伝子変異が生体分子へマッピングされたか否かを確認する（ステップＳ１１０７）。遺伝子変異リスト中のいずれの遺伝子変異も生体分子へマッピングされていない場合（ステップＳ１１０７：Ｎｏ）、Ｎｕｌｌを出力して処理を終了する。当該遺伝子変異が生体分子へとマッピングされないためである。
【０１１８】
一方で、遺伝子変異リスト中のいずれかの遺伝子変異が生体分子へマッピングされた場合（ステップＳ１１０７：Ｙｅｓ）、取得した遺伝子変異リストにおいて、遺伝子変異が２以上の生体分子にマッピングされているか否かを確認する（ステップＳ１１０８）。取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異が２以上の生体分子にマッピングされていない場合（ステップＳ１１０８：Ｎｏ）、取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異がマッピングされた生体分子を、当該遺伝子分子がマッピングする生体分子として出力し（ステップＳ１１０９）、処理を終了する。例えば、図８に示す生体分子と遺伝子変異のマッピングの場合に、ＳＮＰ００３とＳＮＰ００４とに相関を持つ、生体分子にマッピングされていない遺伝子変異ＳＮＰ０１５があるとする。この場合、ＳＮＰ００３がマッピングされている生体分子Ｇ１を、ＳＮＰ０１５がマッピングする生体分子として出力する。
【０１１９】
一方で、取得した遺伝子変異リスト中の遺伝子変異が２以上の生体分子にマッピングされている場合（ステップＳ１１０８：Ｙｅｓ）、Ｎｕｌｌを出力し（ステップＳ１１１０）、処理を終了する。上記の例において、ＳＮＰ０１０とＳＮＰ０１３とに相関を持つ、生体分子にマッピングされていない遺伝子変異ＳＮＰ０１６があるとする。この場合、ＳＮＰ０１６は、生体分子Ｇ３にマッピングされるか、生体分子Ｇ４にマッピングされるかを判断することができない。このような場合に、間違ったマッピングを行わないように、２以上の生体分子にマッピングされるような場合には、Ｎｕｌｌを出力する。なお、ＳＮＰ０１０とＳＮＰ０１３に相関する場合においても、ＳＮＰ０１０とＳＮＰ０１３のどちらかとは相関関係が強く、もう一方とは相関関係が弱い場合には、相関関係が強い遺伝子変異がマッピングしている生体分子とマッピングするように出力してもよい。
【０１２０】
以上のように、本実施形態に係るバイオマーカー探索装置によれば、遺伝子変異データベース２、生体分子グループデータベース３、遺伝子変異相関データベース４、遺伝子変異マッピングデータベース５等の各データベースに基づいて、生体分子グループを組み合わせ、その組合せ内の遺伝子変異を特定し、当該組合せの評価値を算出することにより、特定の疾患を患った患者群と健常群との遺伝子型データに基づいた信頼性の高いバイオマーカーを探索することが可能となる。
【０１２１】
（第２実施形態）
図２０は、第２実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図である。この図２０に示すように、本実施形態に係るバイオマーカー探索装置は、前述した第１実施形態に係るバイオマーカー探索装置に、さらに生体分子重みデータベース７を備えて構成される。生体分子重みデータベース７は、複数の形式で生体分子の重みデータである生体分子重みデータ（第１重みデータ）を保持するデータベースである。例えば、生体分子重みデータは、生物学的研究あるいは臨床試験にて知られている、ある特定の疾患や量的形質との関連がある生体分子のデータを保持する。例えば、ある特定の疾患を罹患している患者群においては、ある特定の生体分子を生成する確率が高いという実験結果の情報等による重みデータが含まれる。
【０１２２】
本実施形態においては、生体分子グループサブセット選定部１２は、生体分子グループデータベース３内の生体分子グループデータから生体分子グループを選択する際に、生体分子重みデータの生体分子が存在する生体分子グループの優先度を高くして選定するようにする。この処理において、１つの生体分子グループの複数の生体分子の生体分子重みデータがある場合、その生体分子グループの優先度は、以下の式により表される。
【数２】
2018049472.tif 000004
【０１２３】
ここで、ｌは、生体分子グループの生体分子数であり、ｗｉは、ｉ番目の生体分子の重みである。ｉ番目の生体分子が生体分子重みデータに含まれている場合、ｗｉがその生体分子の重みとなるが、生体分子が生体分子重みデータに含まれていない場合、ｗｉは、０となる。また、生体分子の重み付けについては、例えば、生体分子重みデータに含まれる各生体分子について重み付けがされていても良いし、生体分子重みデータに含まれる生体分子の重みを１．０とし、生体分子重みデータに含まれない生体分子の重みを０．０とするようにしてもよい。例えば、図３において後者の重み付けをし、生体分子重みデータにＧ１とＧ４とが含まれる場合には、生体分子グループＢＧ１の優先度は、０．３３（＝（１．０＋０．０＋０．０）／３）、ＢＧ２の優先度は、０．６７（＝（１．０＋０．０＋１．０）／３）、ＢＧ３の優先度は、０．６７（＝（１．０＋０．０＋１．０）／３）、ＢＧ４の優先度は、０．５０（＝（１．０＋０．０＋０．０＋１．０）／４）となる。すなわち、生体分子グループサブセット選定部１２は、ＢＧ２＝ＢＧ３＞ＢＧ４＞ＢＧ１の順番で優先的に生体分子グループを選定する。
【０１２４】
例えば、上述した生体分子グループサブセット選定の第２手法による場合には、図１１のステップＳ１２０６Ｂにおいて、共通する生体分子数が一番多い生体分子グループを選択する際に、２つの生体分子グループの共通生体分子数が同じ場合においては、これらの優先度が高い生体分子グループを選択するようにしても良い。
【０１２５】
別の例で、上述した生体分子グループサブセット選定の第３手法による場合には、図１２のステップＳ１２０２Ｃにおいて、生体分子グループを選択する際に、ランダムに選択するのではなくこれらの優先度を用いて確率的に選択するようにしても良い。
【０１２６】
以上のように、本実施形態によれば、生体分子グループサブセット選定部１２が生体分子グループサブセットを選定する際に、生体分子に基づいた生体分子グループの優先度にしたがって生体分子グループの選定を行うので特定の疾患についてのバイオマーカーを探索する際に、より精度の高いバイオマーカーを探索することが可能となる。
【０１２７】
（第３実施形態）
図２１は、第３実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図である。この図２１に示すように、本実施形態に係るバイオマーカー探索装置は、前述した第１実施形態に係るバイオマーカー探索装置に、さらに遺伝子変異重みデータベース８を備えて構成される。遺伝子変異重みデータベース８は、特定の疾患について重要である遺伝子変異の情報や、それらの遺伝子変異が優先的に選択されるような重みデータである遺伝子変異重みデータ（第２重みデータ）を保持するデータベースである。遺伝子変異重みデータとして、生物学研究あるいは臨床試験にて知られている特定の疾患や量的形質との関連がある遺伝子変異を保持するようにしてもよい。例えば、ある特定の疾患に罹患している患者群が、ある特定の遺伝子変異（ＳＮＰ）を有している確率が高いという情報等による重みデータが含まれる。
【０１２８】
遺伝子変異群選定部１３は、第２遺伝子変異群を選択する際に、遺伝子変異重みデータを利用する。これらの重みを利用してある遺伝子変異群の優先度を以下の式により求める。
【数３】
2018049472.tif 000005
【０１２９】
ここで、ｑは、遺伝子変異群の遺伝子変異数であり、ｗｉは、ｉ番目の遺伝子変異の重みである。上述した第２実施形態と同様に、ｉ番目の遺伝子変異が遺伝子変異重みデータに含まれている場合、ｗｉがその遺伝子変異の重みとなるが、遺伝子変異が遺伝子変異重みデータに含まれていない場合、ｗｉは、０となる。また、遺伝子変異の重み付けについては、例えば、遺伝子変異重みデータに含まれる各遺伝子変異について重み付けがされても良いし、遺伝子変異重みデータに含まれる遺伝子変異の重みを１．０とし、遺伝子変異重みデータに含まれない遺伝子変異の重みを０．０とするようにしても良い。
【０１３０】
例えば、上述した遺伝子変異群選定の第１手法による場合には、図１５のステップＳ１３０９Ａにおいて、評価スコアと最良評価スコアとが等しい場合には、選択した遺伝子変異群と最良遺伝子変異群との優先度を上記の式により算出し、その優先度に基づいてステップＳ１３０９Ａの判断を行うようにしても良い。すなわち、選択した遺伝子変異群の優先度が最良遺伝子変異群の優先度よりも高い場合には、ステップＳ１３１０Ａへと処理を移行し、優先度以下である場合に、ステップＳ１３１２Ａの処理へ移行するようにしても良い。
【０１３１】
別の例で、上述した遺伝子変異群選定の第２手法による場合には、図１６のステップＳ１３０３Ｂにおいて、生体分子へマッピングした遺伝子変異リストから遺伝子変異を選択する際に、ランダムに選択するのではなくこれらの優先度を用いて確率的に選択するようにしても良い。
【０１３２】
以上のように、本実施形態によれば、遺伝子変異群選定部１３が遺伝子変異群を選定する際に、特定の疾患に関わりの高い遺伝子変異を示す遺伝子変異の優先度にしたがって遺伝子変異群の選定を行うので、特定の疾患についてのバイオマーカーを探索する際に、より精度の高いバイオマーカーを探索することが可能となる。
【０１３３】
（第４実施形態）
図２２は、第４実施形態に係るバイオマーカー探索装置の機能構成を示すブロック図である。この図２２に示すように、本実施形態に係るバイオマーカー探索装置は、前述した第１実施形態に係るバイオマーカー探索装置に、さらに、生体分子重みデータベース７と、バイオマーカー探索部１内に生体分子割当部１５とを備えて構成される。
【０１３４】
生体分子重みデータベース７は、上述した第２実施形態に係る生体分子重みデー他ベース７と同等のものである。
【０１３５】
生体分子割当部１５は、ある生体分子が生体分子グループデータベース３に記憶・保持されている生体分子グループにマッピングされていない場合に、当該生体分子をいずれかの生体分子グループへとマッピングをする。以下に詳細を説明する。
【０１３６】
図２３は、生体分子割当部１５の処理の流れを示すフローチャートである。まず、生体分子マッピング部１１からマッピングされた生体分子リスト（マッピング生体分子リスト）を取得する（ステップＳ１５０１）。次に、生体分子グループデータベース３内から、生体分子グループに含まれている生体分子リスト（グループ生体分子リスト）を取得する（ステップＳ１５０２）。次に、これらのマッピング生体分子リスト及びグループ生体分子リストを比較して、グループ生体分子リストに含まれていない生体分子リスト（対象生体分子リスト）を生成する（ステップＳ１５０３）。
【０１３７】
次に、ループ処理へと移行する（ステップＳ１５０４）。反復変数ｉを用いる場合には、例えば、ｉ＝１と初期化し、ｉをインクリメントしつつ処理を行い、ｉが所定の値になるまで以下の処理が繰り返される。
【０１３８】
まず、生体分子グループデータベース３に含まれる各生体分子グループにおいて、対象生体分子リストのｉ番目の生体分子を加えて一時的新生体分子グループを作成する（ステップＳ１５０５）。次に、作成した一時的新生体分子グループの評価スコアを算出する（ステップＳ１５０６）。この評価スコアは、遺伝子変異群選定部１３及び評価部１４を用いて算出される。評価スコアとしては、上述の実施形態と同様に、例えば、第２評価スコア、すなわち、ｐ値、偽陽性確率、Ｆ−尺度等の指標を用いる。
【０１３９】
次に、算出した評価スコアが最良の一時的新生体分子グループを選択し、新生体分子グループを作成し、生体分子グループデータベース３へと出力する（ステップＳ１５０７）。そして、対象生体分子リストに含まれる全ての生体分子に対して評価スコアを算出したか否かを判断する（ステップＳ１５０８）。例えば、反復変数ｉを用いる場合には、ｉが対象生体分子リストの生体分子数より小さいか否かを判断し、小さい時には、ｉをインクリメントして、ステップＳ１５０５の処理へと戻る。一方で、ｉが対象生体分子リストの生体分子数以上である場合、処理は終了する。
【０１４０】
また、本実施形態においては、第２実施形態で説明した生体分子重みデータベース７を利用し、生体分子重みデータを用いて処理を行うことも可能である。例えば、ステップＳ１５０５において一時的新生体分子グループを作成する場合に、優先度を算出し、この優先度にしたがって一時的新生体分子グループを作成するようにしても良い。
【０１４１】
以上のように、本実施形態によれば、生体分子グループへと割り当てられていない生体分子を、生体分子グループへと割り当て、新たに生体分子グループデータを生成することが可能となり、バイオマーカー探索の幅が広がる。これにより、バイオマーカー探索の範囲を拡げることができ、より精度の良いバイオマーカー探索を行うことが可能となる。
【０１４２】
上述した全ての実施形態は、例えば、図２４に示すようなハードウェア構成により実施される。すなわち、コンピュータ１００内に、バイオマーカー探索部１が構築され、バイオマーカー探索部１は、マウス１０１やキーボード１０２をインターフェースとしてユーザーからの指令を受ける。ハードディスク１０３には、コンピュータ１００を起動させ、また、バイオマーカー探索部１を起動させるプログラムが含まれていても良いし、バイオマーカー探索部１の入出力データを記憶、保持するデータベースを構築しても良い。バイオマーカー探索部１の視覚的なインターフェースとしてディスプレイ１０４が備えられる。サーバ２００、２０１、２０２は、例えば遺伝子変異データベース２や生体分子グループデータベース３等の各種データベースであり、また、これらのデータベースから欲しているデータを取得するためのツールを備えていても良い。別の例としては、各種データベースは、コンピュータ１００と接続されているハードディスク１０３内に構築しても良い。
【０１４３】
上述した実施形態で説明した疾患関連バイオマーカー探索装置及び疾患関連バイオマーカー探索システムの少なくとも一部は、ハードウェアで構成しても良いし、ソフトウェアで構成しても良い。ソフトウェアで構成する場合には、バイオマーカー探索装置及びバイオマーカー探索システムの少なくとも一部の機能を実現するプログラムをフレキシブルディスクやＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体に収納し、コンピュータに読み込ませて実行させても良い。記憶媒体は、磁気ディスクや光ディスク等の着脱可能なものに限定されず、ハードディスク装置やメモリなどの固定型の記憶媒体であっても良い。
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。また、当然のことながら、本発明の要旨の範囲内で、これらの実施の形態を部分的に適宜組み合わせることも可能である。
【符号の説明】
【０１４５】
１：バイオマーカー探索部、１１：生体分子マッピング部、１２：生体分子グループサブセット選定部、１３：遺伝子変異群選定部、１４：評価部、２：遺伝子変異データベース、３：生体分子グループデータベース、４：遺伝子偏相関データベース、５：遺伝子変異マッピングデータベース、６：バイオマーカーデータベース
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018049472.tif 000018
【図１１】
2018049472.tif 000019
【図１２】
2018049472.tif 000020
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
2018049472.tif 000022
【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2018049472.tif 000026
【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
2018049472.tif 000028
【図１７Ｃ】
2018049472.tif 000029
【図１８】
2018049472.tif 000030
【図１９】
2018049472.tif 000031
【図２０】
2018049472.tif 000032
【図２１】
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【図２２】
2018049472.tif 000034
【図２３】
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【図２４】
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