【手続補正書】
【提出日】平成27年10月1日(2015.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）適切な溶媒と、
ｂ）適切な塩基と、
ｃ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンと
を含む溶液を、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの選択的結晶化をもたらす条件に供することを含む方法。
【請求項２】
前記溶液が、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの１つ又は１つより多くの種晶を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、非プロトン性有機溶媒を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン若しくはアセトニトリル又はこれらの混合物を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン；テトラメチルグアニジン；Ｖｅｒｋａｄｅ塩基；金属カーボネート；金属フェノキシド；若しくはフッ化物イオン供給源と組み合わせたＰｈＯＴＭＳ；又はこれらの混合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液がフェノールを更に含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化１】
2014530809.tif 000001
（式中、Ｘはハロである）を調製する方法であって、化合物１２：
【化２】
2014530809.tif 000002
を、少なくとも約９０％のジアステレオマー純度への化合物１３のジアステレオマー濃縮が完了したと認められるまで、適切なハロゲン化剤により処理することを含む方法。
【請求項１０】
前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化オキサリル（Ｃ2Ｏ2Ｃｌ2）、三塩化リン（ＰＣｌ3）、クロロトリフェニルホスホラン塩、臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）、臭化オキサリル（Ｃ2Ｏ2Ｂｒ2）、三臭化リン（ＰＢｒ3）又はブロモトリフェニルホスホラン塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１２を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、スルホラン若しくはトリクロロエチレン又はこれらの混合物を含む溶媒中で前記ハロゲン化剤により処理する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１２を、約−２０℃〜約１１０℃の範囲の温度で前記ハロゲン化剤により処理する、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物１２を約４８〜約９６時間前記ハロゲン化剤により処理する、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
化合物１２を、トルエン中、約２２℃〜約１１０℃の温度で塩化チオニルにより処理して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３ａ：
【化３】
2014530809.tif 000003
をもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６：
【化４】
2014530809.tif 000004
である化合物１５：
【化５】
2014530809.tif 000005
を調製する方法であって、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化６】
2014530809.tif 000006
（式中、Ｘはハロである）を、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５をもたらす条件下で、アミン１１：
【化７】
2014530809.tif 000007
により処理することを含む方法。
【請求項１６】
Ｘがクロロである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１３を、適切な溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度、トリエチルアミンの存在下でアミン１１により処理する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物１２：
【化８】
2014530809.tif 000008
を適切なハロゲン化剤により処理して化合物１３を調製することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
化合物１２：
【化９】
2014530809.tif 000009
を調製する方法であって、ＰＭＰＡ：
【化１０】
2014530809.tif 000010
を、適切な塩基の存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらすことを含む方法。
【請求項２０】
ＰＭＰＡを、適切な溶媒中、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらす、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＭＰＡを、アセトニトリル中、約２０℃〜約８２℃の範囲の温度でトリフェニルホスファイトにより処理する、請求項１９又は２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
全ての出版物、特許及び特許文献は、まるで個別に参照として組み込まれるかのように、本明細書に参照として組み込まれる。本発明は多様な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して記載されてきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら、多様な変更及び修正を行えることが理解されるべきである。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕ａ）適切な溶媒と、
ｂ）適切な塩基と、
ｃ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンと
を含む溶液を、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの選択的結晶化をもたらす条件に供することを含む方法。
〔２〕前記溶液が、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの１つ又は１つより多くの種晶を更に含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記溶媒が、非プロトン性有機溶媒を含む、前記〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン若しくはアセトニトリル又はこれらの混合物を含む、前記〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕前記溶媒がアセトニトリルを含む、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記塩基が、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン；テトラメチルグアニジン；Ｖｅｒｋａｄｅ塩基；金属カーボネート；金属フェノキシド；若しくはフッ化物イオン供給源と組み合わせたＰｈＯＴＭＳ；又はこれらの混合物である、前記〔１〕から〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕前記塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、前記〔６〕に記載の方法。
〔８〕前記溶液がフェノールを更に含む、前記〔１〕から〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化１】
2014530809.tif 000011
（式中、Ｘはハロである）を調製する方法であって、化合物１２：
【化２】
2014530809.tif 000012
を、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３をもたらす条件下で適切なハロゲン化剤により処理することを含む方法。
〔１０〕前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化オキサリル（Ｃ2Ｏ2Ｃｌ2）、三塩化リン（ＰＣｌ3）、クロロトリフェニルホスホラン塩、臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）、臭化オキサリル（Ｃ2Ｏ2Ｂｒ2）、三臭化リン（ＰＢｒ3）又はブロモトリフェニルホスホラン塩である、前記〔９〕に記載の方法。
〔１１〕化合物１２を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、スルホラン若しくはトリクロロエチレン又はこれらの混合物を含む溶媒中で前記ハロゲン化剤により処理する、前記〔９〕又は〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕化合物１２を、約−２０℃〜約１１０℃の範囲の温度で前記ハロゲン化剤により処理する、前記〔９〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１３〕化合物１２を、トルエン中、約２２℃〜約１１０℃の温度で塩化チオニルにより処理して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３ａ：
【化３】
2014530809.tif 000013
をもたらす、前記〔９〕に記載の方法。
〔１４〕少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５：
【化４】
2014530809.tif 000014
を調製する方法であって、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化５】
2014530809.tif 000015
（式中、Ｘはハロである）を、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５をもたらす条件下で、アミン１１：
【化６】
2014530809.tif 000016
により処理することを含む方法。
〔１５〕Ｘがクロロである、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕化合物１３を、適切な溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度、トリエチルアミンの存在下でアミン１１により処理する、前記〔１４〕又は〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕化合物１２：
【化７】
2014530809.tif 000017
を適切なハロゲン化剤により処理して化合物１３を調製することを更に含む、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１８〕化合物１２：
【化８】
2014530809.tif 000018
を調製する方法であって、ＰＭＰＡ：
【化９】
2014530809.tif 000019
を、適切な塩基の存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらすことを含む方法。
〔１９〕ＰＭＰＡを、適切な溶媒中、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらす、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕ＰＭＰＡを、アセトニトリル中、約２０℃〜約８２℃の範囲の温度でトリフェニルホスファイトにより処理する、前記〔１８〕又は〔１９〕に記載の方法。