【手続補正書】
【提出日】平成27年4月7日(2015.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環状の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、クエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の液体の、生物分解性、生物適合性の非ポリマー賦形剤；及び
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む治療タンパク質の持続放出のための眼への注射のための医薬製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が約90：10〜99：１であり、
注射時に、その製剤がそのモノリスの保全性及び液体状態を維持し、かつ
その製剤が少なくとも約14日の期間にわたって活性薬剤を放出することを特徴とする前記医薬製剤。
【請求項２】
製剤が結膜下、眼の周囲の空間、眼窩中の延髄後、上強膜、角膜内、強膜内、前室、前分節、後室、後分節、硝子体腔、網膜下の空間、脈絡膜上の分節、又は眼の網膜内の領域に注射し得る約５μｌ〜約100 μｌの単位投薬製剤である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
治療タンパク質が抗体である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール及びn-デカノールからなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
治療を要する者にとって治療有効量の医薬活性タンパク質、及び安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環状の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、及び／又はクエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた賦形剤の量；
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む注射可能な眼の製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が90：10から99：１までの範囲であり、かつ前記医薬活性タンパク質が前記製剤に可溶化又は分散されることを特徴とする製剤。
【請求項６】
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール及びn-デカノールからなる群から選ばれる、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
PLGAが50：50のラクチド：グリコリド比、7,000-17,000のMW範囲、及びアルキルエステル末端基を有する、請求項１から３、５又は６のいずれか１項記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例12．PLGA/EA/ATEC製剤からのBGG の持続放出
トコフェロールは放出速度が少量のPLGAの添加により調節し得る別の持続放出性ビヒクルを与える。BGG の製剤を１％のBGG 又は３％のBGG を５％のPLGA RG502 ATEC:EA 98:2（即ち、98質量％のATEC及び２質量％の酢酸トコフェロール）からなる賦形剤混合物中で混合することにより調製した。アリコート10μＬ又は50μＬをBGG のin vitro放出について、３回反復で、試験し、結果を図14に示す。
実施例13．PLGA/ATEC製剤中の抗体のin vivo 持続放出
食塩水中の３％のBGG 又は５％のRG502及びATEC中の１％もしくは３％のBGG からなる製剤を調製した。50μＬの単一単位用量をウサギの後分節に投与し、その後にBGGの放出を測定した。図15からわかるように、食塩水中の３％のBGG からのBGG 放出はPLGA/ATEC製剤（これらは14日間を良く超えて持続放出を与えた）からのBGG 放出と比較して迅速であり、しかも比較的短寿命であった。実際に、これらのデータは本持続放出性製剤が時間の長期間にわたって治療用量の治療タンパク質を放出でき、患者が注射間の数週又は数ヶ月を楽しむことを可能にし得るという結論を支持する。
外科分野、医薬分野、又は関連分野の当業者に自明である、本発明を行なうための上記方法の改良は本発明の範囲内であることが意図されている。
本発明は、さらに、以下の態様であり得る。
〔１〕安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環状の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、クエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の液体の、生物分解性、生物適合性の非ポリマー賦形剤；及び
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む治療タンパク質の持続放出のための眼への注射のための医薬製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が約90：10〜99：１であり、
注射時に、その製剤がそのモノリスの保全性及び液体状態を維持し、かつ
その製剤が少なくとも約14日の期間にわたって活性薬剤を放出することを特徴とする前記医薬製剤。
〔２〕製剤が結膜下、眼の周囲の空間、眼窩中の延髄後、上強膜、角膜内、強膜内、前室、前分節、後室、後分節、硝子体腔、網膜下の空間、脈絡膜上の分節、又は眼の網膜内の領域に注射し得る約５μｌ〜約100 μｌの単位投薬製剤である、前記〔１〕記載の医薬製剤。
〔３〕治療タンパク質が抗体である、前記〔１〕記載の組成物。
〔４〕治療を要する被験者の眼に有効量の前記〔１〕から〔３〕のいずれか１項記載の組成物を投与することを特徴とする治療タンパク質を被験者に投与するための方法。
〔５〕治療を要する被験者の眼に治療有効量の前記〔１〕又は〔２〕記載の製剤を投与することを含むその被験者の眼の病気の治療方法であって、前記製剤の投与が血管形成を抑制し、骨吸収を抑制し、再狭窄を抑制し、血管形成を抑制し、糖尿病性網膜症を抑制し、又は腫瘍増殖を抑制する薬剤の持続放出を与えることを特徴とする治療方法。
〔６〕治療を要する者にとって治療有効量の医薬活性タンパク質、及び安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環状の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、及び／又はクエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた賦形剤の量；
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む注射可能な眼の製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が90：10から99：１までの範囲であり、かつ前記医薬活性タンパク質が前記製剤に可溶化又は分散されることを特徴とする製剤。
〔７〕PLGAが50：50のラクチド：グリコリド比、7,000-17,000のMW範囲、及びアルキルエステル末端基を有する、前記〔１〕から〔３〕又は〔６〕のいずれか１項記載の製剤。