【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年3月18日(2015.3.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
入院を必要とするものを含めた、予定されている外科手術又はストレスの原因となる他の処置に先立つ、循環グルコースレベルが高い被験者に対する代謝活性化療法を適用するための装置であって、
循環グルコースレベル測定装置であって、炭水化物含有食の摂取に付随する所定のレベルからの循環グルコースレベルの増大を測定し、かつ、一連のインスリンパルスの静脈内注入により生じる引き続く循環グルコースレベルの低下を測定する装置と、
一連のパルスでインスリンを注入するためのインスリン注入装置であって、前記パルス送達が１治療日当り、２〜８回で行われるインスリン注入装置、
前記インスリン注入を操作する制御部であって、前記被検者が、通常の生体化学及び生理に向かって回復を経験できる制御部、
を有することを特徴とする装置。
【請求項２】
前記制御部が、循環グルコースが、始めに上昇し、次いで、一連のパルスの第１のパルスの投与後２時間以内に、５０ｍｇ／ｄｌ以上低下することを監視するか、又は前記制御部が、前記一連のパルスの投与後にＲＱが０．８８まで増大することを測定することを行う、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御部が、プログラム可能なプロセッサユニットを含み、各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを前記被験者に送達する時間を、前記プログラム可能なプロセッサユニットで制御する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記インスリン注入装置が、前記被験者に一連の静注インスリンパルスを送達できる、プログラム可能なインスリンポンプである、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記インスリン注入装置が、手で持てるシリンジポンプである、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
各パルス中のインスリン量が、被験者の体重１キログラムあたり１〜２００ミリ単位である、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記一連のパルスを６〜１８０分間にわたって送達する、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記一連のパルスの各パルスを３〜３０分毎に送達する、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
一連の静注インスリンパルスの送達が、１治療日あたり２〜８回行なわれる、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記代謝活性化療法が、前記外科手術又はストレスの原因となる他の処置に先立つ１〜２週間に少なくとも１治療日に行われる、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記炭水化物含有食が、２０〜１００グラムのグルコースを含有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
循環グルコースレベル測定器と前記インスリン注入装置との間での情報伝達が、自動である、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記被験者が、糖尿病を患っている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記他のストレス誘導処置が、肺生検、複数のステントの留置及び／又は血管形成術、化学療法又は静注用薬物の投与、インスリンの作用に拮抗する薬物治療、インスリンの分泌を抑制する薬物治療、及び高血糖に対する種々の作用を有する薬物治療からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
糖尿病患者の死亡率は、非糖尿病患者の最高５倍にのぼると推定されていて、この疾患によって引き起こされる終末器官の損傷に関連付けられることが多い。微小血管障害（網膜症、腎症、ニューロパチー）及び大血管障害（心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患）に至る慢性合併性は、外科的処置の必要性の増大、またそれと同時に感染症による外科的合併症の発生に直結する。感染症は、術後合併症の６６％を占め、糖尿病患者の周術期の死亡数のほぼ４分の１である。データは、走化性の変化、食作用活性を含め、白血球機能が損なわれていることを示唆している。循環グルコースを厳格に調節することが、感染を最小限に抑えるための治療介入の柱であった。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
高グルコースレベル（高血糖）は糖尿病を患っている人間だけに起きると誤って信じられている。実際には、入院を必要とするものを含めた外科手術及びインスリン抵抗性を引き起こす他の処置を受ける、糖尿病ではない又は糖尿病であるとは判明していない、循環グルコースレベルが１５０ｍｇ／ｄｌもの高さ又はそれより高い患者が大勢いる。これらの患者は典型的には５０歳を超え、糖尿病以外の多数の理由（以下に限定するものではないが、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン等のインスリン抵抗性を引き起こす薬物の摂取、インスリン非感受性を引き起こす激しい疼痛の経験、多様な感染性疾患の１つへの同時罹患、高循環グルコースレベルを引き起こし得る多様な外傷の１つの経験、通常は糖尿病と診断されていない加齢（加齢によるインスリン抵抗性）、肥満、運動不足及び／又はストレスを抱えることを含む）のいずれかに起因する高いインスリン抵抗性を有し得て、ＭＥＬＡＳ症候群及び内分泌機能異常と診断を受けた患者、インスリン産生の不具合を招く膵炎の多様な形態の１つを患っている患者である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
１５の研究のメタ分析では、高血糖により、院内死亡率及び心不全の発生率の両方が、以前に糖尿病（ＤＭ）であると診断されているか否かに関係なく、急性心筋梗塞で病院に運ばれた患者で上昇することが報告されていて、糖尿病であるとの診断は、循環グルコース濃度の調節ほど重要ではないことを実証している。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
インスリンを、被験者の循環グルコースレベルが上昇する、入院を必要とするものを含めた外科手術又は生理学的にストレスの多い他の処置を予定している被験者を治療するための治療方法において使用する。この方法では、被験者の循環グルコースレベルを上昇させることが可能な炭水化物含有食を患者に摂取させることを含む。この炭水化物含有食は２０〜１００ｇのグルコースを含有する。この方法は更に、循環グルコースレベルを定期的にモニタすることを含む。一連の静注インスリンパルスは、インスリン注入装置で被験者に投与される。この方法は、この方法の治療有効性を測定するモニタ装置がこの治療が効果的であるとの生理学的エビデンスを得られるように、各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを被験者に送達する時間を選択することを含む。被験者は糖尿病を患っている患者になり得る。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
治療有効性をモニタする１つのこのようなモニタ装置は被験者の循環グルコースレベルを測定し、この循環グルコースレベルは最初は上昇し、次に一連のパルスの最初のパルスの投与から２時間以内に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下する。治療有効性をモニタする別のこのようなモニタ装置は、被験者の呼吸商(respiratory quotient)が０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
循環グルコース測定器と本発明の注入装置との間での情報伝達が自動で可能である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
インスリンを、入院を必要とするものを含めた外科手術又はストレスの原因となる他の処置を予定している糖尿病の被験者を治療する方法で使用し、この方法は、糖尿病の合併症の治療を目的として長期間にわたって代謝活性化療法を受けている患者を含み、合併症の治療には、以下に限定するものではないが、以下の例えば被験者のエネルギーレベルの改善、認知症を患っている患者における錯乱、脱力感、見当識障害又は認知機能の１つ以上の改善、心疾患及び循環器疾患に関連した脂肪酸の過剰使用の正常化、腎症の進行を遅延させることによる末期腎疾患のリスクの低下、網膜症の進行の安定化又は逆行、自律神経ニューロパチーの症状の改善、末梢性ニューロパチーの進行の改善又は進行阻止並びに創傷の治療による治癒の促進及び切断の回避の少なくとも１つが含まれる。代謝活性化療法は、被験者の循環グルコースレベルを上昇させることが可能な食事を被験者に摂取させることを、この被験者の循環グルコースレベルを定期的にモニタし、注入装置で、一連の静注インスリンパルスとして被験者にインスリンを送達することと組み合わせたステップを含み、ここで各パルス中のインスリン量、パルス間隔及び各パルスを被検者に送達する時間は、治療有効性を測定するモニタ装置がこの治療が効果的であるとの生理学的エビデンスを得られるように選択される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
治療有効性を測定するこのモニタ装置は、被験者の循環グルコースレベルが最初は上昇し、次に５０ｍｇ／ｄｌ以上低下することを示し、あるいは被験者の呼吸商（ＲＱ）が０．８８より高いレベルにまで上昇することを示す。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
代謝活性化療法は、循環グルコース測定器と注入装置との間で情報が自動的に伝達される形態になり得る。
以下は図面の簡単な説明である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
担当医の判断により、既に代謝活性化療法を毎週又は隔週で長期にわたって受けている患者は、患者にとっての必要性次第で、それまでのレジメンを変更する必要がない場合もある。長期とは、３週間の治療を超える任意の期間のことである。代謝活性化療法は糖尿病患者への周知の長期治療であり、多くの場合、患者を衰弱させる糖尿病合併症の多くを効果的に治療するために個々の患者で１０年、更には２０年を超えて用いられている。米国特許第６５７９５３１号明細書には、代謝活性化療法を用いた、糖尿病患者及び非糖尿病患者の両方における、心疾患及び循環器疾患に関係した脂肪酸の過剰使用を正すための方法が詳述され、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６５８２７１６号明細書には同様に、糖尿病患者及び非糖尿病患者において代謝活性化療法を用いて創傷を治療し、治癒を促進し、切断を回避する方法が詳述されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６６１３３４２号及び第６８２１５２７号明細書には、糖尿病及び非糖尿病患者において腎症の進行を遅らせることで末期腎疾患のリスクを低下させる腎疾患又は腎症を治療するための系及び方法が詳述されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。米国特許第６６１３７３６号及び第６９６７１９１号明細書には、代謝活性化療法を用いて糖尿病患者及び非糖尿病患者において眼疾患及び神経疾患を治療する方法が記載されていて、末梢性ニューロパチー、自律神経ニューロパチー及び眼疾患が改善される又はその症状の進行が阻止され、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。上で詳述した特許の全てにおいて、患者の呼吸商（ＲＱ）を用いて治療有効性をモニタ／測定していて、またこの呼吸商がこの治療が効果的であるという生理学的エビデンスを提供している。米国特許第７６８２３５１号明細書には、循環グルコースの測定を、その治療が効果的であるという生理学的エビデンスを提供する治療有効性を示す代替手段として用いるやり方が詳述されている。加えて、米国特許第７６８２３５１号明細書では、代謝活性化療法を用いることによって、老人性認知症を患っている糖尿病患者において錯乱、脱力感、見当識障害又は認知機能の１つ以上を改善することが紹介されていて、この文献は本明細書に参照により組み込まれる。当業者の間では、代謝活性化療法は、治療を受けた被験者のエネルギーレベルを改善することでよく知られている
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
したがって、本発明は、糖尿病及び非糖尿病患者に、彼らに一定の間隔で一連の静注インスリンパルスを注入することによってインスリンを投与するためのインスリン投与レジメンである。同時に、患者は、炭水化物含有食又は患者の循環グルコースレベルを上昇させることが可能な他の食事を摂取し、循環グルコースの測定を定期的に行うことによって患者が低血糖にならないように、また肝臓組織及び他の体組織によるグルコースの処理が回復しているようにする。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
一実施形態において、プログラム可能且つ手で持てるシリンジポンプでは、インスリンを注入するための慣用の医療用シリンジを使用する。図１を参照すると、シリンジ１はポンプにシリンジホルダ２及びブロッキングプレート３によって取り付けられている。シリンジドライバ５がプランジャ４を作動させる。このシリンジドライバは、当業者に公知の数多くの考えられ得るアクチュエータ構成のいずれかによってアクチュエータ駆動させられる。任意の慣用の注入チューブ接続装置を使用して注入チューブをシリンジに接続し得る。プログラムした値を、キーボード６からコントロールプロセッサに、ポンプのファームウェアから又はコミュニケーションズリンク７からソフトウェアによってより高レベルのコンピュータに又は他の適当な入力方法で入力することができる。状態、警告及び他のメッセージは、ポンプのディスプレイ８上に表示することができる。循環グルコースの測定は定期的に行われる。典型的な循環グルコースセンサには、以下に限定するものではないが、フィンガースティック装置、近赤外線分光法又は高周波を用いた非侵襲性の機器、静脈内に埋め込むセンサが含まれる。循環グルコース測定器と注入装置との間の、現在の循環グルコースレベルを示すコミュニケーションズリンク７を使用することによって、治療有効性が得られたと判断すること、あるいは循環グルコースレベルが危険なぐらい高く又は低くなった際に警告を鳴らすことができる。循環グルコースレベルにおける変化を精確に測定する直接又は間接的な任意の他の方法も許容可能である。コミュニケーションズリンク７を使用して警告、診断及び状態メッセージをより高レベルのコンピュータに、任意の許容可能な通信プロトコル及び媒体を介して送り得る。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
ポンプを作動させると、ポンプは、プログラムされたインスリンパルスをプログラムされた時間で被験者に分注する。インスリンは注入チューブを通ってニードルへと流れ、このニードルは、便利な場所ならどこでもいいが好ましくは前腕で被験者の静脈に挿入される。各パルスを送達する時間は可能な限り短く、少なくとも１分未満、好ましくは秒オーダーであるべきである。システムの他のパラメータの中でも、ポンプの状態、警告状態及び循環グルコースレベルをディスプレイパネル８に表示し得る。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
好ましい実施形態においては、インスリンパルスを患者に、代謝活性化療法を利用して以下のようにして送達する：処置を行う日の朝、患者を好ましくは採血用の椅子に座らせ、２３ゲージのニードル又はカテーテルを好ましくは手又は前腕の静脈に挿入して血管にアクセスする。しかしながら、このようなアクセスのいずれのシステムであっても必要な結果が得られ、以下に限定するものではないが、留置カテーテル、ＰＩＣＣライン及びＰｏｒｔａＣａｔｈｓが含まれる。短い平衡化期間を置いてから、患者の循環グルコースを測定し、それから実際のインスリン注入を開始する。注入装置使用前の患者の循環グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌに近いことが好ましい。しかしながら、女性糖尿病患者が妊娠している場合、最善を尽くして最高循環グルコースレベルを１８０ｍｇ／ｄｌ以下に維持する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
循環グルコースを測定し、患者の開始時循環グルコースレベルが正常ならば、患者に、グルコースを含有する液体又は食品を摂取させる。糖尿病患者に与えるグルコース量は２０〜１００グラム又は５６．６９９ｇ（２オンス）〜２８３．４９５ｇ（１０オンス）のＧｌｕｃｏｌａである。被験者の循環グルコースレベルを上昇させるいずれの食品も使用し得る。しかしながら、患者に与える最初のグルコース量は変化し得る。非糖尿病患者の場合、糖尿病患者の場合より多いグルコースが必要となり得るが、パルス送達の必要性を含め、その他のパラメータは同じままである。次に、インスリンパルスを予定した間隔で、当業者に周知の数多くのインスリンパルス送達ポンプのいずれかで、通常は６分毎で静注する。しかしながら、３分毎もの短さから３０分毎まで他の間隔を用いてもよい。一連のパルスを最短約６分〜最長約１８０分間にわたって完全に送達する。糖尿病患者の場合、各パルス中のインスリン量は、体重１キログラムあたりインスリン５〜２００ミリ単位であり、非糖尿病患者の場合、インスリン量は、体重１キログラムあたりインスリン約１〜２００ミリ単位より若干少なくなり得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
循環血漿グルコースの測定を可能な限り頻繁に行う。フィンガースティック方式で測定する場合、患者にとっては不快なため、３０分毎又はより頻繁に読み取りを行うことが推奨される。状況に応じて、担当医の判断により、読み取りを、３０分より長い間隔で行うことができる。侵襲性がより低い循環グルコース測定方法を用いる場合、読み取りをより頻繁に、好ましくは各インスリンパルス注入後に行うことができる。各インスリンパルスの注入後、１〜２分おいてから循環グルコースレベルを測定することが推奨される。循環グルコースレベルは、典型的には、グルコースの同時摂取により、インスリン注入開始時に約１００〜１５０ｍｇ／ｄｌ上昇し、それから低下し始める。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３７】
肝臓でのグルコース処理が回復した患者では、循環グルコースレベルが約５０〜１００ｍｇ／ｄｌ低下する。このため、グルコースレベルが５０ｍｇ／ｄｌ低下することを、ＲＱ測定に代わる治療有効性の指標として用いることができる。肝臓でのグルコース処理がまだ正常ではない患者ではグルコースレベルの低下はない又はその低下は５０ｍｇ／ｄｌよりはるかに少ない。肝臓でのグルコース処理の回復を示す循環グルコースレベルの低下は、概して、本発明の好ましい実施形態を用いた最初のインスリンパルスの開始から１時間以内に達成される。しかしながら、必要とされる時間は１時間より短くも長くもなり得る。各パルス中のインスリン量を低下させたり、パルス間の時間を長くすることによって、５０ｍｇ／ｄｌの低下を起こすのに必要な時間を調節することが可能である。本発明の好ましい一実施形態において、循環グルコースレベルが５０ｍｇ／ｄｌ低下するのにかかる最長時間は、一連のパルスの最初のパルスの送達から２時間未満である。循環グルコースのこの低下は、筋肉によるグルコース利用の増加と肝臓によるグルコースの取り込み及び使用との組み合わせによって引き起こされる。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
一連のインスリンパルスを投与し、グルコースを摂取する段階は典型的には５６分続き（パルス間隔６分で１０パルス）、通常３０分〜２時間の休止時間が続く。この休止時間によって、上昇したインスリンレベルはベースラインに戻る。インスリンを注入していない時は、静注部位を好ましくはヘパリンロック又は生食ロックする。全処置を、所望の効果が得られるまで繰り返す。典型的には、この処置を各治療日に３回繰り返すが、１日に２回だけから最高８回まで繰り返すことができる。この処置から患者を解放するに先立って、好ましい実施形態において、循環グルコースレベルは１００〜２００ｍｇ／ｄｌで約３０〜４５分間安定する。