【手続補正書】
【提出日】平成27年6月12日(2015.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数抗原結合抗体分子であって、
ａ）１つは抗原Ａに対する特異性を有し（ＶＨ−Ａ）、１つは抗原Ｂに対する特異性を有する（ＶＨ−Ｂ）、２つの重鎖可変ドメインと、
ｂ）１つは抗原Ａに対する特異性を有し（ＶＬ−Ａ）、１つは抗原Ｂに対する特異性を有する（ＶＬ−Ｂ）、２つの軽鎖可変ドメインと
を含み、前記２つの重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置１２にセリン、ＡＨｏ位置１０３にセリンもしくはトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４にセリンもしくはトレオニンのうちの少なくとも１つを含み、ならびに／または
前記２つの軽鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置５０にアルギニンを含む、複数抗原結合抗体分子。
【請求項２】
ＶＨ−Ａは、ペプチドリンカー１によりＶＬ−Ｂに連結してＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトを形成し、ＶＨ−Ｂは、ペプチドリンカー２によりＶＬ−Ａに連結してＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトを形成する、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項３】
前記ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトが、ＶＨ−Ａ−（リンカー１）−ＶＬ−Ｂ方向にある、請求項２に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項４】
前記ＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトが、ＶＨ−Ｂ−（リンカー２）−ＶＬ−Ａ方向にある、請求項２に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項５】
ペプチドリンカー１およびペプチドリンカー２は、それぞれ１〜１０個のアミノ酸を有する、請求項２に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項６】
ペプチドリンカー１は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１）の配列を有し、ペプチドリンカー２は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１）の配列を有する、請求項５に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項７】
ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトは、ペプチドリンカー３によりＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトにさらに連結している、請求項２に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項８】
ペプチドリンカー３は、１０〜３０個のアミノ酸を有する、請求項７に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項９】
ペプチドリンカー３は、（ＧＧＧＧＳ）４  （配列番号４）の配列を有する、請求項８に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１０】
ＶＨ−Ａ−配列番号１−ＶＬ−Ｂ−配列番号４−ＶＨ−Ｂ−配列番号１−ＶＬ−Ａ構成を有する、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１１】
前記ＶＨ−Ａは、ＶＬ−Ａに連結して、抗原Ａに対する特異性を有する単鎖抗体（ｓｃＦｖ  Ａ）を形成し、ＶＨ−Ｂは、ＶＬ−Ｂに連結して、抗原Ｂに対する特異性を有する単鎖抗体（ｓｃＦｖ  Ｂ）を形成する、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１２】
前記ｓｃＦｖ−Ａは、ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ａ−リンカー３−ＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ｂ構成でｓｃＦｖ−Ｂに連結している、請求項１１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１３】
前記リンカー３は、配列番号４の配列を有する、請求項１２に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１４】
前記２つの軽鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ヒトＶｋａｐｐａ１ファミリー軽鎖可変領域であるか、またはそれから得られる、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１５】
前記２つの重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ヒトＶＨ３ファミリー重鎖可変領域であるか、またはそれから得られる、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１６】
前記ＶＨドメインおよび前記ＶＬドメインは、ウサギ目からのＣＤＲを含む、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１７】
ＶＨ−Ａおよび／またはＶＨ−Ｂは、ＡＨｏ位置１２にセリン、ＡＨｏ位置１０３にトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４にトレオニンを含む、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１８】
ＶＬ−Ａおよび／またはＶＬ−ＢのＡＨｏ位置５０の前記アルギニンは、置換により導入される、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項１９】
ＶＨ−Ａおよび／またはＶＨ−ＢのＡＨｏ位置１２のセリン、ＡＨｏ位置１０３のセリンまたはトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４のセリンまたはトレオニンのうちの少なくとも１つは、置換により導入される、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項２０】
二価である、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項２１】
二重特異性である、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項２２】
前記重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置２４にトレオニン（Ｔ）、ＡＨｏ位置２５にバリン（Ｖ）、ＡＨｏ位置５６にアラニン（Ａ）またはグリシン（Ｇ）、ＡＨｏ位置８２にリシン（Ｋ）、ＡＨｏ位置８４にトレオニン（Ｔ）、ＡＨｏ位置８９にバリン（Ｖ）、およびＡＨｏ位置１０８にアルギニン（Ｒ）の少なくとも３つを含む、請求項１に記載の複数抗原結合抗体。
【請求項２３】
請求項１に記載の複数抗原結合抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
疾患の診断および／または治療のための組成物であって、請求項１に記載の複数抗原結合抗体を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明の具体的な好ましい実施形態は、以下のある特定の好ましい実施形態のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
複数抗原結合抗体分子であって、
ａ）１つは抗原Ａに対する特異性を有し（ＶＨ−Ａ）、１つは抗原Ｂに対する特異性を有する（ＶＨ−Ｂ）、２つの重鎖可変ドメインと、
ｂ）１つは抗原Ａに対する特異性を有し（ＶＬ−Ａ）、１つは抗原Ｂに対する特異性を有する（ＶＬ−Ｂ）、２つの軽鎖可変ドメインと
を含み、前記２つの重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置１２にセリン、ＡＨｏ位置１０３にセリンもしくはトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４にセリンもしくはトレオニンのうちの少なくとも１つを含み、ならびに／または
前記２つの軽鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置５０にアルギニンを含む、複数抗原結合抗体分子。
（項目２）
ＶＨ−Ａは、ペプチドリンカー１によりＶＬ−Ｂに連結してＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトを形成し、ＶＨ−Ｂは、ペプチドリンカー２によりＶＬ−Ａに連結してＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトを形成する、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目３）
前記ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトが、ＶＨ−Ａ−（リンカー１）−ＶＬ−Ｂ方向にある、項目２に記載の複数抗原結合抗体。
（項目４）
前記ＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトが、ＶＨ−Ｂ−（リンカー２）−ＶＬ−Ａ方向にある、項目２に記載の複数抗原結合抗体。
（項目５）
ペプチドリンカー１およびペプチドリンカー２は、それぞれ１〜１０個のアミノ酸を有する、項目２に記載の複数抗原結合抗体。
（項目６）
ペプチドリンカー１は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１）の配列を有し、ペプチドリンカー２は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１）の配列を有する、項目５に記載の複数抗原結合抗体。
（項目７）
ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ｂコンストラクトは、ペプチドリンカー３によりＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ａコンストラクトにさらに連結している、項目２に記載の複数抗原結合抗体。
（項目８）
ペプチドリンカー３は、１０〜３０個のアミノ酸を有する、項目７に記載の複数抗原結合抗体。
（項目９）
ペプチドリンカー３は、（ＧＧＧＧＳ）４  （配列番号４）の配列を有する、項目８に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１０）
ＶＨ−Ａ−配列番号１−ＶＬ−Ｂ−配列番号４−ＶＨ−Ｂ−配列番号１−ＶＬ−Ａ構成を有する、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１１）
前記ＶＨ−Ａは、ＶＬ−Ａに連結して、抗原Ａに対する特異性を有する単鎖抗体（ｓｃＦｖ  Ａ）を形成し、ＶＨ−Ｂは、ＶＬ−Ｂに連結して、抗原Ｂに対する特異性を有する単鎖抗体（ｓｃＦｖ  Ｂ）を形成する、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１２）
前記ｓｃＦｖ−Ａは、ＶＨ−Ａ／ＶＬ−Ａ−リンカー３−ＶＨ−Ｂ／ＶＬ−Ｂ構成でｓｃＦｖ−Ｂに連結している、項目１１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１３）
前記リンカー３は、配列番号４の配列を有する、項目１２に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１４）
前記２つの軽鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ヒトＶｋａｐｐａ１ファミリー軽鎖可変領域であるか、またはそれから得られる、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１５）
前記２つの重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ヒトＶＨ３ファミリー重鎖可変領域であるか、またはそれから得られる、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１６）
前記ＶＨドメインおよび前記ＶＬドメインは、ウサギ目からのＣＤＲを含む、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１７）
ＶＨ−Ａおよび／またはＶＨ−Ｂは、ＡＨｏ位置１２にセリン、ＡＨｏ位置１０３にトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４にトレオニンを含む、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１８）
ＶＬ−Ａおよび／またはＶＬ−ＢのＡＨｏ位置５０の前記アルギニンは、置換により導入される、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目１９）
ＶＨ−Ａおよび／またはＶＨ−ＢのＡＨｏ位置１２のセリン、ＡＨｏ位置１０３のセリンまたはトレオニン、およびＡＨｏ位置１４４のセリンまたはトレオニンのうちの少なくとも１つは、置換により導入される、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目２０）
二価である、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目２１）
二重特異性である、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目２２）
前記重鎖可変ドメインの少なくとも１つは、ＡＨｏ位置２４にトレオニン（Ｔ）、ＡＨｏ位置２５にバリン（Ｖ）、ＡＨｏ位置５６にアラニン（Ａ）またはグリシン（Ｇ）、ＡＨｏ位置８２にリシン（Ｋ）、ＡＨｏ位置８４にトレオニン（Ｔ）、ＡＨｏ位置８９にバリン（Ｖ）、およびＡＨｏ位置１０８にアルギニン（Ｒ）の少なくとも３つを含む、項目１に記載の複数抗原結合抗体。
（項目２３）
項目１に記載の複数抗原結合抗体を含む、薬学的組成物。
（項目２４）
疾患の診断および／または治療のための、項目１に記載の複数抗原結合抗体の使用。