【手続補正書】
【提出日】平成27年2月20日(2015.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
2014511387.tif 000001
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２】
2014511387.tif 000002
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、
【化３】
2014511387.tif 000003
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、
【化４】
2014511387.tif 000004
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと
【化５】
2014511387.tif 000005
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より独立に選択され、Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により、１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される
製造方法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
【化６】
2014511387.tif 000006
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化７】
2014511387.tif 000007
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択される
製造方法。
【請求項３】
式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化８】
2014511387.tif 000008
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと
【化９】
2014511387.tif 000009
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと、
【化１０】
2014511387.tif 000010
を含み、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項２において定義されるとおりであり、
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により、１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される
製造方法。
【請求項４】
ステップＡの溶媒が、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
ステップＡの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒が、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップＢの溶媒が、トルエン及びエタノールを含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ステップＣの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
ステップＤの溶媒が、テトラヒドロフラン及び水を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
ステップＡの塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
ステップＣの塩基が、アミンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
ステップＣの塩基が、ピリジンである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
ステップＢの酸化剤が、親電子ハロゲン試薬である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
ステップＢの酸化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
ステップＡの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基がリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒がトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤がＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基がピリジンであり、ステップＤの溶媒がテトラヒドロフラン及び水を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１が
【化１１】
2014511387.tif 000011
であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフェノキシであり、Ｒ４が塩素であり、Ｘが臭素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
式（１０）の化合物の製造方法であって、
【化１２】
2014511387.tif 000012
式（１）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（２）の化合物と接触させて、式（３）の化合物を生成させるステップＡと、
【化１３】
2014511387.tif 000013
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（５）の化合物を生成させるステップＢと、
【化１４】
2014511387.tif 000014
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させて、式（８）の化合物を生成させるステップＣと、
【化１５】
2014511387.tif 000015
溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させるステップＤと
【化１６】
2014511387.tif 000016
を含む製造方法。
【請求項１８】
式（１）に従う化合物。
【化１７】
2014511387.tif 000017
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
【化１９】
2014511387.tif 000018
最高でも−４０℃の、ｎ−ブチルリチウム（２．０４当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に対して、温度を−３０℃未満に維持しながら、２，４−ジメチルピリジン（ｅ）（２．０２当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を６０分かけて添加した。反応混合物を最高でも−３０℃にて３０分間撹拌した。温度を−３０℃未満に維持しながら、炭酸ジエチル（１．００当量）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を６０分かけて添加した。反応物を室温に加温し、その後この温度にて５時間撹拌した。０℃に冷却した後、温度を２５℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル（２．１５当量）を４０分かけて添加した。反応物を室温にて更に１時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌを添加し、ｐＨをｐＨ８〜９の値に調節した。１５分間撹拌の後、相を分離し、有機相を水洗した。その後、減圧下に３５℃にて蒸留し、粗製のジメチル化エステル（ｆ’）を得た。続いてエステル（ｆ’）を、７８℃の水酸化ナトリウム（１．０５当量）のエタノール溶液に２時間かけて添加した。更にエタノールを添加し、反応物を７８℃にて１０時間撹拌した。常圧下での蒸留により、容積を概ね５０％に低減した。室温まで冷却の後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、反応混合物をこの温度にて３０分間撹拌した。５〜１０℃に冷却した後、ろ過を行い、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。湿った生成物を減圧下に６０〜７０℃にて乾燥して、カルボン酸ナトリウム塩（ｇ’）を得た。化合物（ｇ’）を四フッ化イオウ及びフッ化水素酸と反応させ、化合物（１）を得た。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
【化２０】
2014511387.tif 000019
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２１】
2014511387.tif 000020
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと
を含み、
Ｒ１は、場合により１回又は２回以上、重水素、ハロゲン、又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルで置換されてもよい、環状又は非環状の、分岐状又は直鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ２は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されるメチルから選択され、前記置換基が１種又は２種以上、好ましくは１種〜３種の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択され、
Ｘはハライド、カルボキシレート及びスルホネートからなる群から選択される
製造方法。
［２］  式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２２】
2014511387.tif 000021
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと
【化２３】
2014511387.tif 000022
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと、
【化２４】
2014511387.tif 000023
を含み、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記［１］において定義されるとおりであり、
Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシからなる群より独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４のヘテロアリール、アルコキシ及びアリールオキシ部分は、場合により、１回又は２回以上アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びニトロにより独立に置換される
製造方法。
［３］  式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２５】
2014511387.tif 000024
式（Ｉ）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＡと、
【化２６】
2014511387.tif 000025
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（ＩＩＩ）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させるステップＢと、
【化２７】
2014511387.tif 000026
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させるステップＣと、
【化２８】
2014511387.tif 000027
溶媒を含む反応混合物中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（Ｘ）の化合物を生成させるステップＤと
【化２９】
2014511387.tif 000028
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上記［１］及び［２］において定義されるとおりである
製造方法。
［４］  ステップＡの溶媒が、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒及びエーテル系溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５］  ステップＡの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、上記［４］に記載の製造方法。
［６］  ステップＢ、Ｃ、及びＤの溶媒が、独立に、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒、極性非プロトン性溶媒、水及びアルコール溶媒から選択される１種又は２種以上の溶媒を含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］  ステップＢの溶媒が、トルエン及びエタノールを含む、上記［６］に記載の製造方法。
［８］  ステップＣの溶媒が、テトラヒドロフランを含む、上記［６］に記載の製造方法。
［９］  ステップＤの溶媒が、テトラヒドロフラン及び水を含む、上記［６］に記載の製造方法。
［１０］  ステップＡの塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１１］  ステップＣの塩基が、アミンである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］  ステップＣの塩基が、ピリジンである、上記［１１］に記載の製造方法。
［１３］  ステップＢの酸化剤が、親電子ハロゲン試薬である、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］  ステップＢの酸化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、上記［１３］に記載の製造方法。
［１５］  ステップＡの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＡの塩基がリチウムジイソプロピルアミドであり、ステップＢの溶媒がトルエン及びエタノールを含み、ステップＢの酸化剤がＮ−ブロモスクシンイミドであり、ステップＣの溶媒がテトラヒドロフランを含み、ステップＣの塩基がピリジンであり、ステップＤの溶媒がテトラヒドロフラン及び水を含む、上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］  Ｒ１が
【化３０】
2014511387.tif 000029
であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がフェノキシであり、Ｒ４が塩素であり、Ｘが臭素である、上記［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］  式（１０）の化合物の製造方法であって、
【化３１】
2014511387.tif 000030
式（１）の化合物を溶媒及び塩基と接触させ、得られる混合物を式（２）の化合物と接触させて、式（３）の化合物を生成させるステップＡと、
【化３２】
2014511387.tif 000031
溶媒及び酸化剤を含む反応混合物中で、式（３）の化合物をチオ尿素と接触させて、式（５）の化合物を生成させるステップＢと、
【化３３】
2014511387.tif 000032
溶媒及び塩基を含む反応混合物中で、式（５）の化合物を式（７）の化合物と接触させて、式（８）の化合物を生成させるステップＣと、
【化３４】
2014511387.tif 000033
溶媒を含む反応混合物中で、式（８）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と接触させて、式（１０）の化合物を生成させるステップＤと
【化３５】
2014511387.tif 000034
を含む製造方法。
［１８］  式（１）に従う化合物。
【化３６】
2014511387.tif 000035