【手続補正書】
【提出日】平成27年4月2日(2015.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014516360.tif 000001
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここで：
Ｒ５は、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ６とＲ７が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ３はＮＲ８Ｒ９であり、ここで：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ８とＲ９が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ４は、水素、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはＲ１０とＲ１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている５から６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく；
Ｒ１２は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物またはこの医薬として許容される塩であるが、下記の化合物：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
は除外されるものとする、
化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３はＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が水素である、
請求項１から３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（ピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド。
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドおよび
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の調製方法であって、
以下の工程：
工程１：式（ＩＩ）
【化２】
2014516360.tif 000002
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステル：
【化３】
2014516360.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応；
工程２：得られた式（ＩＶ）
【化４】
2014516360.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］、
のカルボン酸エステルの塩基性加水分解による加水分解；
工程３：得られた式（Ｖ）のカルボン酸を
【化５】
2014516360.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
ＮＨＲ８Ｒ９（ＶＩ）
［式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１に規定したとおりである］
の誘導体との反応によるアミド化により式（Ｉ）
【化６】
2014516360.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３は請求項１に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２であり、ならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
または
工程３ａ：上記に規定した式（ＩＶ）のカルボン酸エステルの上記に規定した式（ＶＩ）の誘導体との反応による直接アミド化により式（Ｉ）
【化７】
2014516360.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２でありならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
あるいは、
工程４：式（ＶＩＩ）
【化８】
2014516360.tif 000008
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりである］
のハロ誘導体と式（ＩＩＩａ）の置換アリールボロン酸または式（ＩＩＩｂ）のアリールボロン酸エステル
【化９】
2014516360.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
との金属触媒によるカップリング反応により式（Ｉ）
【化１０】
2014516360.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ４はＮＨ２でありならびにＲ１２は水素である］
の化合物を得ること；
あるいは
工程５：式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2014516360.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のピロールを塩化アセチルと、ルイス酸の存在下または金属亜鉛の存在下で反応させること；
工程６：得られた式（ＩＸ）
【化１２】
2014516360.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させること；
工程７：得られた式（Ｘ）
【化１３】
2014516360.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
のエナミノンを式（ＸＩ）
【化１４】
2014516360.tif 000014
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ならびにＲ１０およびＲ１１は請求項１に規定したとおりである］
の場合により置換されているグアニジンまたはこの塩と反応させること；
工程８：酸性条件で、得られた式（ＸＩＩ）
【化１５】
2014516360.tif 000015
［式中、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に規定したとおりであり、ならびにＲ１およびＲ２は上記に規定したとおりである］
の化合物のシアノ基を、
式（Ｉ）
【化１６】
2014516360.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は上記に規定したとおりであり、ならびにＲ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；
あるいは
工程９：上記に規定した式（Ｘ）のエナミノンを式（ＸＩＩＩ）の場合により置換されているアミジンまたはこの塩
【化１７】
2014516360.tif 000017
［式中、Ｒ４は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）である］
と反応させること；
工程１０：得られた式（ＸＩＶ）
【化１８】
2014516360.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりでありならびにＲ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物のシアノ基を酸性条件で、式（Ｉ）
【化１９】
2014516360.tif 000019
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ３は−ＮＨ２であり、Ｒ４は水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２は水素である］
の化合物が得られるように加水分解させること；
場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換させること、および、所望により、式（Ｉ）の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換させること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３キナーゼタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記タンパク質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩、および少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
さらに１種類以上の化学療法剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗がん治療における同時、別々または逐次使用のための併用調製物として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩および１種類以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１２】
抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用。
【請求項１３】
式（ＩＩＩａ）：
【化２０】
2014516360.tif 000020
［式中、
Ｒ１はエチルであり、ならびにＲ２は塩素もしくはＣＦ３であるか、
または
Ｒ１はイソプロピルであり、ならびにＲ２は塩素である］
で表される中間体。