【手続補正書】
【提出日】平成27年3月30日(2015.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでＥＭＴＧＳは、本質的に以下の遺伝子からなる：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２；
共相関（ｃｏ−ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ）遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
ヒト腫瘍がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤での治療に反応性である可能性が高いかまたは非反応性である可能性が高いかを同定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでＥＭＴＧＳは、本質的に以下の遺伝子からなる：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
該ＥＭＴＧＳインデックススコアが、腫瘍がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項３】
ヒト腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での治療に反応性である可能性が高いかまたは非反応性である可能性が高いかを同定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでＥＭＴＧＳは、本質的に以下の遺伝子からなる：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
該ＥＭＴＧＳインデックススコアが、腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項４】
腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物での治療から利益を受けうる癌患者を同定する方法であって：
患者から腫瘍細胞サンプルを得て、
該サンプルにおける、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２のＲＮＡ転写物、またはその発現産物の発現レベルを測定し；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し； 
前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そして
ＥＭＴインデックススコアが間葉表現型の細胞により似ている場合、患者を、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物での治療から利益を受けうる患者であると同定する
工程を含む、前記方法。
【請求項５】
ＥＭＴＧＳインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムＡまたはアルゴリズムＡ１である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
腫瘍細胞が、癌患者由来の腫瘍由来である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項７】
発現レベルを測定する工程の前に、患者腫瘍細胞サンプルを得るさらなる工程を含む、請求項６の方法。
【請求項８】
腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項６の方法。
【請求項９】
腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液細胞から得る、請求項６の方法。
【請求項１０】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項１１】
癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって：
請求項１の方法を用いて、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ているかどうかを評価することによって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者のありうる反応性を診断し、そして
患者の腫瘍細胞がＥＭＴを経ておらず、そしてしたがってＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に反応性である可能性が高い場合、前記患者に、療法的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって：
請求項１の方法を用いて、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ているかどうかを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者のありうる反応性を診断し、そして
患者の腫瘍細胞がＥＭＴを経ておらず、そしてしたがってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に反応性である可能性が高い場合、前記患者に、療法的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって：
請求項４の方法を用いて、ＥＭＴの阻害剤での治療から利益を受けうる患者であると同定し、そして
前記患者に、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物の療法的有効量を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
癌患者を治療する方法であって：
請求項２の方法を用いて、患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
癌患者を治療する方法であって：
請求項２の方法を用いて、患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブを含む、請求項１１、１４または１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３の方法を用いて、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３の方法を用いて、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項１２、１７または１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
以下の遺伝子：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、およびＺＥＢ２の各々に対するプライマー対からなるＰＣＲプライマーセット。
【請求項２１】
固相表面およびプローブセットからなるＤＮＡマイクロアレイチップであって、前記プローブセットが、以下の遺伝子：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、およびＺＥＢ２の各々に特異的なプローブからなる、前記ＤＮＡマイクロアレイチップ。
【請求項２２】
複数の腫瘍細胞サンプル各々における、腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する方法であって：
腫瘍細胞サンプル各々において、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでＥＭＴＧＳは、本質的に以下の遺伝子からなる：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、各腫瘍細胞試料に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
腫瘍細胞サンプル各々に関して、前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、各腫瘍細胞サンプルのＥＭＴ状態を決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２３】
腫瘍増殖が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されるかどうかを予測する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでＥＭＴＧＳは、本質的に以下の遺伝子からなる：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害される参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されない参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、腫瘍増殖がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項２４】
腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し；ここでＥＭＴＧＳは、ＥＭＴ中に協調して制御されると決定されている遺伝子群からなる；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し；ここでＥＭＴＧＳは、（ａ）ＥＭＴの多数の腫瘍細胞モデルにおいて協調して制御される遺伝子の最初の群の選択；および（ｂ）多数のヒト腫瘍データセットにおいて発現が共相関される遺伝子の数を最大にするような、遺伝子の反復付加または前記群からの遺伝子の反復除去の工程を含むプロセスによって、ＥＭＴ中に協調して制御されると決定されている遺伝子群からなる；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
前記ＥＭＴＧＳインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のＥＭＴ状態を決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２６】
腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を同定する方法であって、スクリーニングしようとする試験化合物と、上皮腫瘍細胞株の細胞サンプルを接触させ、腫瘍細胞において上皮間葉転換を誘導する剤とサンプルを接触させ、サンプル腫瘍細胞のＥＭＴ状態を、試験化合物と接触させていない腫瘍細胞の同一サンプルにおけるＥＭＴ状態と比較することによって、サンプル中の腫瘍細胞が上皮間葉転換を経るのを阻害するかどうかを決定し、ここで腫瘍細胞のＥＭＴ状態を請求項１の方法によって決定する、そしてしたがって、試験化合物が、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物であるかどうかを決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２７】
試験化合物が、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、オーロラＡ、ＴＮＫ２、ＳＲＣ、ＴＡＫ１、ＭＥＴ；ヒストンデアセチラーゼ；ＬＰＡ受容体、ＳＨＨシグナル伝達経路、ＷＮＴシグナル伝達経路、ＴＧＦ−ベータ受容体；ＴＮＦ−アルファ受容体；またはＯＳＭ受容体の阻害剤である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
阻害剤化合物での治療に対するヒト腫瘍の反応性を監視して、阻害剤が腫瘍細胞におけるＥＭＴを阻害するのに有効かどうかを決定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、前記治療の前および後の両方で、特定の生物学的機構を通じて作用するＥＭＴ阻害剤化合物によってＥＭＴが阻害された際に協調して制御されると決定されており、そしてその機構を通じた阻害に特徴的である遺伝子群からなる、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、治療の前および後の両方で、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
参照上皮腫瘍細胞および参照間葉様腫瘍細胞由来のＥＭＴＧＳインデックススコアに比較した、前記治療の前および後の両方の、ＥＭＴＧＳインデックススコアにおける相違の度合いから、阻害剤化合物での治療が腫瘍細胞中のＥＭＴを阻害するのに有効であるかどうかを決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項２９】
阻害剤化合物が、ＭＥＴキナーゼ阻害剤であり、そしてＥＭＴＧＳが以下の遺伝子：ＣＹＰ４Ｘ１、ＦＯＳＢ、ＭＭＰ９、ＶＩＭ、ＣＬＤＮ３、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＲＢＢ３、ＨＯＰＸ、ＭＭＰ７、ＯＣＬＮ、ＰＬＸＮＢ１、ＳＣＮＮ１Ａ、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、およびＶＷＦから本質的になる、請求項２８の方法。
【請求項３０】
阻害剤化合物が、ＦＡＫキナーゼ阻害剤であり、そしてＥＭＴＧＳが以下の遺伝子：ＡＰ１Ｍ２、ＢＳＰＲＹ、ＣＤＨ１、ＣＬＤＮ３、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＲＢＢ３、ＭＰＺＬ２、ＭＡＰ７、ＯＣＬＮ、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＰＤＥＦ、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、およびＴＭＥＭ４５Ｂから本質的になる、請求項２８の方法。
【請求項３１】
阻害剤化合物が、ＴＡＫ１キナーゼ阻害剤であり、そしてＥＭＴＧＳが以下の遺伝子：ＦＯＳＢ、ＩＬ８、ＩＴＧＢ３、ＭＭＰ９、ＭＳＬＮ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＮＡＩ２、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＴＪＰ３、およびＸＢＰ１から本質的になる、請求項２８の方法。
【請求項３２】
ＥＭＴＧＳインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムＡまたはアルゴリズムＡ１である、請求項２８〜３１のいずれかの方法。
【請求項３３】
腫瘍細胞が癌患者由来の腫瘍由来である、請求項２８〜３１のいずれかの方法。
【請求項３４】
腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項２８〜３１のいずれかの方法。
【請求項３５】
腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液サンプルから得る、請求項２８〜３１のいずれかの方法。
【請求項３６】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項２８〜３１のいずれかの方法。
【請求項３７】
ヒト腫瘍を、ＥＧＦＲまたはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での治療に反応性であるかまたは非反応性である可能性が高いと同定する方法であって：
腫瘍細胞サンプルにおいて、ＥＭＴ遺伝子シグネチャー（ＥＭＴＧＳ）の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、
ここでＥＭＴＧＳは、以下の遺伝子：ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＰ１Ｍ２、ＢＳＰＲＹ、ＣＤＨ１、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＯＸＣ１、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＯＰＸ、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＰＺＬ２、ＭＴＡ３、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＰＤＥＦ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＺＢＴＢ１０から本質的になるか、
またはＥＭＴＧＳは、以下の遺伝子：ＡＧＲ２、ＣＤＨ１、ＣＬＤＮ４、ＥＬＦ３、ＥＲＢＢ３、ＩＫＢＩＰ、ＯＣＬＮ、ＳＨ３ＹＬ１から本質的になるか；
またはＥＭＴＧＳは、以下の遺伝子：ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＡＣＴＮ１、ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＬＣＡＭ、ＡＰ１Ｍ２、ＡＸＬ、ＢＳＰＲＹ、ＣＣＬ２、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＥＰ１７０、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＣＮＮ３、ＣＹＰ４Ｘ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＦＮＢ２、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＬＲＴ３、ＦＯＳＢ、ＦＯＳＬ１、ＦＯＸＣ１、ＦＸＹＤ５、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＡ２、ＨＯＰＸ、ＩＦＩ１６、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１８、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＴＧＡ５、ＩＴＧＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＭＰＺＬ２、ＭＳＬＮ、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＣＯＬＣＥ２、ＰＥＣＡＭ１、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＲＡＳＳＦ８、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＭＡＤ７、ＳＮＡＩ１、ＳＮＡＩ２、ＳＰＡＲＣ、ＳＰＤＥＦ、ＳＲＰＸ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＷＩＳＴ１、ＶＣＡＮ、ＶＩＭ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＹＢＸ１、ＺＢＴＢ１０、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２の少なくとも５４を含むか；
またはＥＭＴＧＳは、以下の遺伝子：ＡＧＲ２、ＡＫＡＰ１２、ＡＰ１Ｍ２、ＢＳＰＲＹ、ＣＤＨ１、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＳＧ３、ＤＳＰ、ＥＨＦ、ＥＬＦ３、ＥＬＦ５、ＥＲＢＢ３、ＥＴＶ５、ＦＯＸＣ１、ＧＰＤ１Ｌ、ＨＯＰＸ、ＩＧＦＢＰ２、ＩＨＨ、ＬＣＮ２、ＭＡＰ７、ＭＢ、ＭＭＰ７、ＭＰＺＬ２、ＭＴＳＳ１、ＯＣＬＮ、ＰＬＸＮＢ１、ＰＰＬ、ＰＰＰ１Ｒ９Ａ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＦＲＰ１、ＳＨ３ＹＬ１、ＳＬＣ２７Ａ２、ＳＰＤＥＦ、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＢＸ２、ＴＪＰ３、ＴＭＥＭ１２５、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＶＷＦ、ＸＢＰ１、ＺＢＴＢ１０の少なくとも２４を含む；
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するＥＭＴＧＳインデックススコアを計算し；そして
該ＥＭＴＧＳインデックススコアが、腫瘍がＥＧＦＲまたはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、ＥＧＦＲまたはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。
【請求項３８】
ＥＭＴＧＳインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムＡまたはアルゴリズムＡ１である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
腫瘍細胞が癌患者由来の腫瘍由来である、請求項３７の方法。
【請求項４０】
発現レベルを測定する工程の前に、患者腫瘍細胞サンプルを得るさらなる工程を含む、請求項３９の方法。
【請求項４１】
腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項３９の方法。
【請求項４２】
腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液細胞から得る、請求項３９の方法。
【請求項４３】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項３７の方法。
【請求項４４】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３７の方法を用いて、患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項４５】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３７の方法を用いて、患者がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項４６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブを含む、請求項１４または１５の方法。
【請求項４７】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３７の方法を用いて、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項４８】
癌患者を治療する方法であって：
請求項３７の方法を用いて、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。
【請求項４９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項４７または４８のいずれかの方法。
【請求項５０】
遺伝子リスト（Ａ）およびデータセット（Ｂ）に関するインデックススコアを計算するために適用するアルゴリズムが、以下の工程を行う、請求項１〜４、２２〜２５、２８、または３７のいずれかの方法：
１）Ｂにおいて、Ａに関する相関に基づくアンカー遺伝子（ＡＧ）を：
ａ）Ｂにおけるすべてのサンプルに渡って、Ａにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関を計算し；そして
ｂ）ＡＢに関するＡＧは、以下：
【化１】
2014519813.tif 000001
式中、ＡＧＡＢはデータセットＢにおける遺伝子リストＡに関するアンカー遺伝子であり、Ｎｘは遺伝子ｘを含むすべての遺伝子−遺伝子対のセットであり、ｎはＮｘ中の遺伝子−遺伝子対の数であり、そして｜Ｒ｜は、Ｂにおけるすべてのサンプルに渡る各遺伝子−遺伝子対に関するピアソンまたはスピアマン相関係数の絶対値である
を最大にする遺伝子ｘである
によって定義し；
２）遺伝子リスト（ＡＡＧ）から：
ａ）ＡＧに対する相関のＰ値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けし；そして
ｂ）ＡＡＧを、Ｂに渡ってＡＧと相関するＡにおける遺伝子サブセットと定義し、ここでＰ値≦ｃであり、式中、ｃは、ユーザーが規定する有意性カットオフである
によって、ＡＧと有意に相関する遺伝子サブセットを選択し；そして
３）Ｂにおける各サンプルｓに関して：
ａ）ＩＡＢｓを：
【化２】
2014519813.tif 000002
式中、ＡＡＧは、アンカー遺伝子ＡＧと有意に相関するＡにおける遺伝子サブセットであり、ｍは、ＡＡＧにおける遺伝子の数であり、そしてｅｓｘ’は、以下のように、データセットＢのサンプルｓにおける遺伝子ｘ（サブセットＡＡＧ由来）の発現と定義される：
【化３】
2014519813.tif 000003
｛式中、ｅｓｘは、サンプルｓにおける遺伝子ｘの発現であり、μＢｘはデータセットＢにおける遺伝子ｘの平均発現であり、そしてＲｘは、アンカー遺伝子ＡＧと遺伝子ｘの相関係数である｝
と定義する
によって、遺伝子リストＡに関する相関に基づく発現インデックススコア（Ｉ）を計算する。
【請求項５１】
遺伝子リスト（Ａ）およびデータセット（Ｂ）に関するインデックススコアを計算するために適用するアルゴリズムが、以下の工程を行う、請求項１〜４、２２〜２５、２８、または３７のいずれかの方法：
１）Ｂにおいて、Ａに関する相関に基づくアンカー遺伝子（ＡＧ）を：
ａ）Ｂにおけるすべてのサンプルに渡って、Ａにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関を計算し；そして
ｂ）ＡＢに関するＡＧは、以下：
【化４】
2014519813.tif 000004
式中、ＡＧＡＢはデータセットＢにおける遺伝子リストＡに関するアンカー遺伝子であり、Ｎｘは遺伝子ｘを含むすべての遺伝子−遺伝子対のセットであり、ｎはＮｘ中の遺伝子−遺伝子対の数であり、そして｜Ｒ｜は、Ｂにおけるすべてのサンプルに渡る各遺伝子−遺伝子対に関するピアソンまたはスピアマン相関係数の絶対値である
を最大にする遺伝子ｘである
によって定義し；
２）遺伝子リスト（ＡＡＧ）から：
ａ）ＡＧに対する相関のＰ値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けし；そして
ｂ）ＡＡＧを、Ｂに渡ってＡＧと相関するＡにおける遺伝子サブセットと定義し、ここでＰ値≦ｃであり、式中、ｃは、ユーザーが規定する有意性カットオフである
によって、ＡＧと有意に相関する遺伝子サブセットを選択し；そして
３）Ｂにおける各サンプルｓに関して：
ａ）ＩＡＢｓを：
【化５】
2014519813.tif 000005
式中、ＡＡＧは、アンカー遺伝子ＡＧと有意に相関するＡにおける遺伝子サブセットであり、ｍは、ＡＡＧにおける遺伝子の数であり、そしてｅｓｘ’は、以下のように、データセットＢのサンプルｓにおける遺伝子ｘ（サブセットＡＡＧ由来）の発現と定義される：
【化６】
2014519813.tif 000006
｛式中、ｅｓｘは、サンプルｓにおける遺伝子ｘの発現であり、μＢｘはデータセットＢにおける遺伝子ｘの平均発現であり、そしてＲｘは、アンカー遺伝子ＡＧと遺伝子ｘの相関係数である｝
と定義する
によって、遺伝子リストＡに関する相関に基づく発現インデックススコア（Ｉ）を計算する。