【手続補正書】
【提出日】平成27年9月7日(2015.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎｏｘ４（ＮＡＤＰＨ酸化酵素４）阻害物質を含んでなる、破骨細胞形成不全および骨粗鬆症から選択される疾患の予防および／または治療に用いられる医薬製剤。
【請求項２】
前記Ｎｏｘ４阻害物質が、ＲＯＳ産生の機能的アッセイにおいて、Ｎｏｘ４阻害活性に関して約１０ｎＭから５００ｎＭまでの範囲の阻害定数（Ｋｉ）を示す、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
骨粗鬆症性のまたは骨減少症性の破骨細胞形成不全の予防および／または治療のための、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記破骨細胞形成不全が、パジェット病、不動化によりもたらされる骨量減少、溶骨性の骨転移、および骨腫瘍から選択される二次的原因による骨吸収疾患である、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記破骨細胞形成不全が、びらん性関節破壊、糖尿病による変形性関節症、骨転移、歯根吸収または原発性萌出不全、骨量減少を伴う二次性副甲状腺機能亢進症、および不動症が原因の骨萎縮から選択される、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
以下の群：
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；および
２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
から選択されるＮｏｘ４阻害物質、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学活性体およびこれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
薬剤として用いられる、請求項６に記載のＮｏｘ４阻害物質。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項６に記載のＮｏｘ４阻害物質と、薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
Ｎｏｘ４阻害物質が請求項６に記載のものである、請求項１または２に記載の、医薬製剤。
【請求項１０】
Ｎｏｘ４阻害物質が、骨粗鬆症の治療または予防に有用な少なくとも１つの共薬剤と共に投与されるものである、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記共薬剤がビスホスホネート、エストロゲン、およびビタミンＤから選択されるものである、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つのＮｏｘ４阻害物質と、少なくとも１つの薬剤的に許容される担体とを含んでなる、破骨細胞形成不全および／または骨粗鬆症の予防および／または治療に有用な少なくとも１つの共薬剤と併用される医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｎｏｘ４阻害物質が請求項６に記載のものである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記共薬剤がビスホスホネート、エストロゲン、およびビタミンＤから選択されるものである、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
破骨細胞形成阻害物質の同定方法であって、
（ｉ）スクリーニングの目的物質をＮｏｘ４をコードするかまたは発現する系に接触させる工程と；
（ｉｉ）前記の系におけるＮｏｘ４の活性またはＮｏｘ４の発現能を評価する工程と；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）におけるＮｏｘ４の活性またはＮｏｘ４の発現能を、該物質が存在しない系におけるＮｏｘ４の活性またはＮｏｘ４の発現能と比較する工程と；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）におけるＮｏｘ４の活性またはＮｏｘ４の発現能の低下が観察される物質を選択する工程と
を含んでなる方法。