【事件の表示】
　特許第３１５３５４９号「キノロンカルボン酸―金属イオン―酸錯体」の請求項１〜９に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１５３５４９号の請求項１〜７に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第３１５３５４９号発明は、平成２年１２月２０日（パリ条約による優先権主張、１９８９年１２月２９日、アメリカ合衆国）を国際出願日とする特許出願であって、平成１３年１月２６日にその特許権の設定登録がされ、その後、長沢和佳子より特許異議申立てがなされ、取消しの理由が通知された後、その指定期間内である平成１４年６月２１日に訂正請求書が提出されたものである。
　　　
２．訂正の適否についての判断
（ａ）訂正の内容
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１及び２を削除する。
訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の請求項３が                              
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥イセチオネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Ca‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Al‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥グルクロネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥ラクテート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥マンデレート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥システエート；
及び
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸HCl‥Mg‥コリン
の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。」とあったものを
「4から10のpHを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体を含む医薬組成物であって、該金属イオン錯体が
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥イセチオネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Ca‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Al‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥グルクロネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥ラクテート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥マンデレート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥システエート；及び
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸HCl‥Mg‥コリン
の中から選択されることを特徴とする前記医薬組成物。」と訂正し、請求項１とする。
訂正事項ｃ
　特許請求の範囲の請求項４が、
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体のキノロンカルボン酸が1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであり、酸はグルクロン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。」とあったものを、
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥グルクロネート
である請求項１に記載の組成物。」と訂正し、請求項２とする。
訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の請求項５〜８に記載の「キノロンカルボン酸」を「1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸」と訂正し、請求項３〜６とする。
訂正事項ｅ
　特許請求の範囲の請求項９が、
「キノロンカルボン酸が1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであることを特徴とする請求項６に記載の方法。」とあったものを、
「金属イオンがマグネシウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。」と訂正し、請求項７とする。
　　
（ｂ）訂正の目的の適否、拡張・変更の存否及び新規事項の追加の有無
　訂正事項ａは請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｂ及びｃは、訂正事項ａによって請求項１が削除されたことに伴い、請求項の記載を整合させるために訂正したものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｄは、「キノロンカルボン酸」を特定のキノロンカルボン酸である「1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｅは、訂正事項ｄによりキノロンカルボン酸が特定のキノロンカルボン酸に限定されたことに伴い、請求項の記載を整合させるために訂正したものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　そして、これらの訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもなく、願書に添付した明細書（以下、特許明細書という。）に記載した事項の範囲内のものである。
　　　　　
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　　　　　　
３．特許異議申立についての判断　
（ａ）本件発明
　本件の請求項１〜７に係る発明は、訂正された特許明細書の記載からみて、その特許請求の範囲に記載されたとおりの、
「（１）　4から10のpHを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体を含む医薬組成物であって、該金属イオン錯体が
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥イセチオネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Ca‥HCl；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Al‥メタンスルホネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥グルクロネート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥ラクテート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥マンデレート；
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥システエート；及び
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸HCl‥Mg‥コリン
の中から選択されることを特徴とする前記医薬組成物。
（２）　キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥Mg‥グルクロネート
である請求項１に記載の組成物。
（３）　請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、
 （ａ）1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の酸性塩を金属イオン塩の溶液中に懸濁させて、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体の懸濁液を製造し、
 （ｂ）この懸濁液のpHを、前記錯体を溶解させるアルカリ性溶液で調整して4から10とする
ことを含む組成物調製方法。
（４）　請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、
 （ａ）1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を金属イオン塩の溶液中に懸濁させること、及び
 （ｂ）pHが4から10である1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液を製造すること
を含む組成物調製方法。
（５）　錯体溶液の製造を、
 （ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に酸を添加して該懸濁液のpHを低下させるステップ、及び
 （ｂ）4から10のpHを有する1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液の生成に十分な量の塩基を添加するステップ
によって実施することを特徴とする請求項４に記載の方法。
（６）　錯体溶液の製造を、
 （ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に塩基を添加して該懸濁液のpHを上昇させるステップ、及び
 （ｂ）4から10のpHを有する1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液の生成に十分な量の酸を添加するステップ
によって実施することを特徴とする請求項４に記載の方法。
（７）　金属イオンがマグネシウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。」
であると認められる。
　　
（ｂ）特許異議申立ての概要
　異議申立人長沢和佳子は、甲第１号証（特開昭６３−１８８６２６号公報）、甲第２号証（日本臨牀、４４巻・秋季臨時増刊号、１９８６年、３３２〜３３６頁）、甲第３号証（米国特許第４,７３０,０００号明細書）、甲第４号証（特開昭６２−９９３２６号公報）及び参考資料（特開昭４９−８１５２３号公報）を提出して、（i）（訂正前の）本件請求項１〜５に係る発明は、甲第１号証又は甲第４号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に、（ii）（訂正前の）請求項３、４、６〜９に係る発明は甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから、また、（iii）（訂正前の）請求項１〜３及び５〜８係る発明は、発明の構成が明確でないので同法第３６条第５項に規定する要件を満たしていないから、取り消されるべきであると主張している。
　　　
（ｃ）異議申立ての理由（i）について
（ｃ−１）証拠記載の発明
　甲第１号証には次の事項が記載されている。
（i）両性化合物であって抗菌活性を有するピリドンカルボン酸またはその塩にアルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成分とする金属化合物を添加することを特徴とするピリドンカルボン酸の可溶化方法。（特許請求の範囲第１項）
（ii）ピリドンカルボン酸が下記一般式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のピリドンカルボン酸の可溶化方法：　　
　　　　　　　　　　　　　  
（式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基を意味するか、あるいはアミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基または低級アルキルアミノ低級アルキル基で置換された１−ピロリジニル基を意味し、該１−ピロリジニル基は更に低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい。ＡはＮまたはＣ−Ｘを意味する。ＢはＮまたはＣ−Ｘを意味するか、あるいはＲ1と共に５〜６員環を形成してもよい。ここにおけるＸは水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｙは水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を意味する。Ｒ1は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を意味するか、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する）。（特許請求の範囲第２項）
（iii）……本発明はピリドンカルボン酸と金属化合物とを水に溶解し、ｐＨを調節し、場合によっては、この溶液を凍結乾燥することにより実施できる。調節すべきｐＨ値は、ピリドンカルボン酸の種類によって変わるが、6.0〜8.0、好ましくは6.5〜7.5の範囲から選択される。
　本発明によれば生理ｐＨ付近におけるピリドンカルボン酸の溶解度を10〜100倍も向上させることができる。本発明によるピリドンカルボン酸の可溶化の機序は明らかでない。しかし、紫外線吸収スペクトルの比較検討からすれば、錯化合物の形成が推定され、これにより溶解度が向上するものと考えられる。（４頁右上〜左下欄）
（iv）　本発明方法は、主として注射用、点眼用、点耳用、点鼻用または経口用のピリドンカルボン酸製剤を調製する際に適用される。従って、金属化合物のほかに安定化剤、緩衝剤、賦形剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、無痛化剤、等張化剤などの薬学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。（４頁左下欄）
　ここで、上記（ii）で摘示した一般式において、Ａ及びＢがＣ−Ｘを意味する場合はキノリン骨格を有する化合物、すなわちキノロンカルボン酸であることから、甲第１号証には、キノロンカルボン酸またはその塩にアルミニウムまたはマグネシウムを構成成分とする金属化合物を添加し、溶液のｐＨ６.０〜８.０付近に調節し、安定化剤、緩衝剤、賦形剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、無痛化剤、等張化剤などの薬学的に許容される補助剤を添加したキノロンカルボン酸製剤が記載されているものと認められる。
　
　甲第４号証は、1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-キノリン-3-カルボン酸（以下、「シプロフロキサシン」という。）の注入溶液について記載されており、その実施例３１に、
　シプロフロキサシンのカルシウム塩　　 　　212mg
　乳酸　2％（w／w）　　　　　　　　　　   　3220mg
　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　25.3mg
　グリセリン　　　　　　 　　　　　　　　　2.6g
　水、500.0mlにするため　　　　　　　　　　十分量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　pH：4.3
の処方が記載されている。
　
（ｃ−２）対比・判断
（ｃ−２−１）請求項１に係る発明について
　請求項１に係る発明と甲第１号証に記載のものとを対比すると、請求項１に係る発明における1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸（以下、テマフロキサシンという。）はキノリン骨格をもつことからキノロンカルボン酸ということができ、また、上記（iv）で摘示した安定化剤、緩衝剤…などの薬学的に許容される補助剤は、医薬製剤に用いるものであるから、生理的に許容可能なキャリヤであるといえることから、両者は６〜８のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸を含む医薬組成物である点で一致している。
　しかし、前者はキノロンカルボン酸が錯体を形成しているのに対して、後者は錯体であることを示唆するに留まる点、及び、前者はキノロンカルボン酸がテマフロキサシンであるのに対して後者には次のとおりテマフロキサシンが記載されていない点で相違する。
　すなわち、上記（ii）で摘示した特許請求の範囲に包含される一般式における置換基等を表す記号の組合せによって想定される化合物群は膨大な数に上り、右一般式におけるＲが低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基、ＡがＣ−ＸでこのＸがハロゲン原子、ＢがＣ−ＸでこのＸが水素原子、Ｙが水素原子、Ｒ1がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する場合は、本件発明における化合物であるテマフロキサシンが含まれるものの、その場合でさえテマフロキサシンの上位の化合物群を示すだけであって、テマフロキサシン自体を記載するものではない。つまり、甲第１号証には、キノロンカルボン酸化合物において１，６及び７位に特定の置換基が結合しているテマフロキサシンが記載されているとはいえない。
　したがって、本件請求項１に係る発明は、テマフロキサシン‥金属イオン‥酸錯体（以下、テマフロキサシン錯体という。）を必須成分とする医薬組成物に係るものであるから、甲第１号証に記載された発明ではない。
　次に、甲第４号証について検討すると、甲第４号証にはシプロフロキサシンの注入溶液に関して記載されているが、テマフロキサシン及びその錯体については何等記載されていない。
　したがって、請求項１に係る発明は甲第４号証に記載された発明ではない。
　　　　
（ｃ−２−２）請求項２及び３に係る発明について
　請求項２に係る発明は、上記に述べた理由と同じ理由から、甲第１号証又は甲第４号証に記載されたものではなく、また、請求項３に係る発明は、請求項１に係る発明の製造方法に係る発明であるから、甲第１号証又は甲第４号証に記載されたものでもない。
　
（ｄ）異議申立ての理由（ii）について
（ｄ−１）証拠記載の発明
　甲第１号証及び甲第４号証は上記(ｃ−１)で述べた事項が記載されている。
　甲第２号証には、ピリドンカルボン酸系合成抗菌薬はキノロン系抗菌薬とも総称されていること（３３２頁左欄）、ピリドンカルボン酸系抗菌薬にはナフチリジン環、ピリドピリミジン環、シンノリン環及びキノリン環を有するものが含まれることが記載され（３３３頁の図１）、また、甲第３号証には、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸の名称がその実施例４１に記載されている。
　　　　
（ｄ−２）対比・判断
（ｄ−２−１）請求項１に係る発明について
　請求項１に係る発明と甲第１号証に記載された発明とを対比すると、上記（ｃ−２−１）に述べたように、両者は６〜８のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸を含む医薬組成物である点で一致しているが、前者はキノロンカルボン酸がテマフロキサシンであるのに対して後者はテマフロキサシンが記載されていない点、及び、前者はキノロンカルボン酸が錯体を形成しているのに対して、後者は錯体であることを示唆するに留まる点で相違する。
　そこで、これらの相違点を検討すると、甲第２号証には、ピリドンカルボン酸系抗菌薬にはナフチリジン環、ピリドピリミジン環、シンノリン環及びキノリン環を有するものが含まれ、キノロン系抗菌薬とも総称されている旨が記載され、甲第３号証における上記に摘示したものの名称は、テマフロキサシンの名称であることから、甲第３号証にはテマフロキサシンの化合物名が記載され、甲第４号証にはシプロフロキサシンの注入溶液について記載されているが、これは、これらの化合物がキノロン系抗菌薬に包含される抗菌活性をもつことを示すにとどまり、これらの化合物またはその錯体の溶解度についても同じ性質をもつことを示すものではない。
　そうすると、甲第１号証に記載のキノロンカルボン酸の可溶化方法では、キノロンカルボン酸の溶解度は１０〜１００倍も向上させているが、甲第２〜４号証に記載のキノロン系抗菌薬に適用してもそれらの溶解度の向上、特に、甲第１号証に記載の程度を超える溶解度の向上まで予測できるものではない。すなわち、甲第１号証に記載の可溶化方法により錯体が形成されているか否かによらず、テマフロキサシンの溶解度を甲第１号証に記載のものより向上させることについては予測できるものではない。
　ところで、請求項１に係る発明は、特許明細書に記載されているように、キノロンカルボン酸をテマフロキサシンに特定し、これと特定の金属イオン及び酸との錯体に特定することにより、テマフロキサシンの塩よりテマフロキサシン錯体は６００倍を上回る溶解度を有する溶液であり得るものであって、また動物実験の結果、静脈刺激が軽減するという顕著な効果を奏するものである。
　したがって、請求項１に係る発明は、甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　　
（ｄ−２−２）請求項２、４〜７に係る発明について
　請求項２に係る発明は、上記に述べた理由と同じ理由から、甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではなく、また、請求項４〜７に係る発明は、請求項１に係る発明の製造方法に係る発明であるから、甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものでもない。
　　　　
（ｅ）異議申立ての理由（iii）について
　異議申立人は、参考資料に「通常化合物はキレートを形成することにより一般に溶解度が減少するものであるが、上記薬剤については逆に溶解度が増大するという現象が観察された。」と記載されていることから、錯体に溶解性等があるかどうかは、実験を行なうことにより初めて溶解性等があることが確認できるものであるのに、本件特許明細書にはテマフロキサシン‥Mg‥グルクロネートを除く他のキノロンカルボン酸について当業者が実施できる程度に発明の詳細な説明に効果が記載されておらず、請求項１〜３及び５〜８（訂正後の請求項１及び３〜６）に係る発明は発明の構成が明確でない旨主張してる。
　しかし、特許権者は、特許請求の範囲の上記各請求項を広範なキノロンカルボン酸の錯体ではなく、テマフロキサシンの錯体と訂正した。そして、特許明細書には、実施例１、２、４〜６及び１５にテマフロキサシン錯体の金属イオンとして、マグネシウム、カルシウム、又はアルミニウム、酸として塩酸、メタンスルホン酸、又はグルクロン酸である錯体の溶解度がテマフロキサシン塩より向上したこと又は静脈刺激が軽減されたことが示されているのであるから、テマフロキサシン錯体の効果は確認できる程度に記載されている。
　したがって、上記各請求項に係る発明の構成は明確であると認められるから、異議申立人の主張する不備はない。
　　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本件特許が特許法第２９条第１項第３号又は第２９条第２項の規定に違反してされたものではなく、同法第３６条第５項に規定する要件を満たしていない出願に対して特許されたものでもない。
　そして、本件特許については、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年９月４日（２００２．９．４）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
・訂正事項１
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項１及び２を削除する。
・訂正事項２
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許請求の範囲の請求項３が
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥イセチオネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ａｌ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ラクテート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥マンデレート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥システエート；
及び
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリン
の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。」とあるのを
「４から１０のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体を含む医薬組成物であって、該金属イオン錯体が
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥イセチオネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ａｌ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ラクテート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥マンデレート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥システエート；及び
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリン
の中から選択されることを特徴とする前記医薬組成物。」と訂正し、請求項１とする。
・訂正事項３
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許請求の範囲の請求項４が、
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体のキノロンカルボン酸が１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであり、酸はグルクロン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。」とあるものを、
「キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネートである請求項１に記載の組成物。」と訂正し、請求項２とする。
・訂正事項４
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項５〜８に記載の「キノロンカルボン酸」を「１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸」と訂正し、請求項３〜６とする。
・訂正事項５
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許請求の範囲の請求項９が、
「キノロンカルボン酸が１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであることを特徴とする請求項６に記載の方法。」とあるのを、
「金属イオンがマグネシウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。」と訂正し、請求項７とする。
（５４）【発明の名称】
キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体
（５７）【特許請求の範囲】
（１）　４から１０のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体を含む医薬組成物であって、該金属イオン錯体が
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥イセチオネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ａｌ‥メタンスルホネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ラクテート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥マンデレート；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥システエート；及び
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリンの中から選択されることを特徴とする前記医薬組成物。
（２）　キノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体が
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネートである請求項１に記載の組成物。
（３）　請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、
　（ａ）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の酸性塩を金属イオン塩の溶液中に懸濁させて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体の懸濁液を製造し、
　（ｂ）この懸濁液のｐＨを、前記錯体を溶解させるアルカリ性溶液で調整して４から１０とする
ことを含む組成物調製方法。
（４）　請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、
　（ａ）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を金属イオン塩の溶液中に懸濁させること、及び
　（ｂ）ｐＨが４から１０である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液を製造すること
を含む組成物調製方法。
（５）　錯体溶液の製造を、
　（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に酸を添加して該懸濁液のｐＨを低下させるステップ、及び
　（ｂ）４から１０のｐＨを有する１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液の生成に十分な量の塩基を添加するステップによって実施することを特徴とする請求項４に記載の方法。
（６）　錯体溶液の製造を、
　（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に塩基を添加して該懸濁液のｐＨを上昇させるステップ、及び
　（ｂ）４から１０のｐＨを有する１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液の生成に十分な量の酸を添加するステップによって実施することを特徴とする請求項４に記載の方法。
（７）　金属イオンがマグネシウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
　本発明は、キノロンカルボン酸（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）‥金属イオン‥酸錯体を含有する組成物及び前記錯体の形成方法に係わる。本発明は特に、上記のような組成物であってあまり静脈を刺激しない、静脈内投与に適した組成物に係わる。
発明の背景
　キノロンカルボン酸は有効な抗菌剤であることが公知である。しかし、この化合物のうちの幾種かは中性のｐＨ値の下では溶解度が低いという特徴を有し、この特徴は患者への非経口投与に関する当該化合物の適性に悪影響を及ぼす恐れが有る。そのうえ、静脈内投与には通常、静脈が刺激されるという不快な副作用が伴う。溶血は、キノロンカルボン酸を静脈内投与した際に場合により観察される、他の望ましくない副作用である。
　特に有効なキノロンカルボン酸抗菌化合物の一つにテマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）が有り、これは式：
によって表わされるキノロン３−カルボン酸で、“１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸”という化学名を有する。テマフロキサシンはＣｈｕの米国特許第４，７３０，０００号に開示されている。
　テマフロキサシンとその誘導体及び塩は抗菌活性を有し、温血動物の細菌感染治療に有用であることが知られている。しかし、テマフロキサシン自体の水への溶解度は０．５ｍｇ／ｍｌを下回る。極端なｐＨ値を有する酸性または塩基性塩、即ち例えばｐＨが４より小さい酸性塩やｐＨが１０より大きい塩基性塩を製造することはできる。しかし残念ながら、そのような塩の溶液は、注射時に先に述べた静脈刺激の一因となると考えられる非生理的ｐＨを有することで非経口製剤に不適当となる恐れが有る。しかもこの溶液は、例えば１０ｍｇ／ｍｌを越えるような高い濃度では物理的に比較的不安定である。
　ヨーロッパ特許出願第２８７９２６号でＰｒｅｉｓｓ等が、また米国特許第４，８０８，５８３号及び同第４，７０５，７８９号ではＧｒｏｈｅ等が、非経口投与可能な何等かのキノロンカルボン酸含有組成物の調製について報告している。Ｐｒｅｉｓｓ等の出願には、注射液の形態での投与に適しているとされる高度に精製されたキノロンカルボン酸の製造が開示されている。高度に精製されたキノロンカルボン酸は、好ましくは活性炭の存在下にキノロンまたはその塩を酸で溶かして製造する。得られる混合物を０．１５〜１５０時間保持した後濾過し、塩基性試薬の添加によってキノロンカルボン酸を沈澱させる。沈澱したキノロンカルボン酸を非経口使用のために溶解させる。この方法は、報告によればシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏ‐ｘａｃｉｎ）のようなキノロンカルボン酸の安定な薬理学的溶液をもたらす。
　Ｇｒｏｈｅ等の上記米国特許にはキノロンカルボン酸の乳酸塩及び酸付加塩が開示されており、これらの塩はｐＨ２．５〜７、より確実にはｐＨ３．５〜４．５の溶液において安定であるとされている。キノロンカルボン酸またはその塩を乳酸に溶解させ、その後濃度を水で調整するか、または水酸化ナトリウム、もしくはメタンスルホン酸やプロピオン酸のような酸でのｐＨ滴定によって調整する。
　しかし、生理的ｐＨ付近で化学的及び物理的に安定で、かつ患者または患畜への非経口投与に適当である比較的高濃度のキノロンカルボン酸溶液は上記文献では報告されていない。また、キノロンカルボン酸含有製剤の多くは注入時に溶血を惹起することが観察されている。従って、安定なキノロンカルボン酸含有組成物であって、公知のキノロンカルボン酸含有組成物を静脈内投与した場合にしばしば観察されるように静脈を刺激し、及び／または溶血を惹起することのないものの必要性は未だ満たされていない。
発明の概要
　本発明は、テマフロキサシンのようなキノロンカルボン酸を含有する組成物であって、患者または患畜への経口または非経口投与に有用なものを提供する。本発明の組成物は、生理的に許容可能なキャリヤに溶解した、テマフロキサシンと二価または三価金属カチオン及び酸との錯体のようなキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体を含み、その際必要であればｐＨ約４から約１０及び所望濃度への調整がなされている。ｐＨは、約６から約８に調整されていれば更に好ましい。このような組成物は、注射時にあまり静脈を刺激せず、またキノロンカルボン酸を単独で注入した場合に比べて溶血を軽減すると判明したので、静脈内投与に特に有用である。
　本発明は、中性のｐＨにおいて安定であるキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体含有組成物を調製する方法も提供する。本発明により可能な一調製方法では、キノロンカルボン酸を二価または三価金属塩の溶液中に懸濁させる。得られる懸濁液を酸性またはアルカリ性にし、その後液のｐＨを調整して約４から約１０とする。溶解した錯体を含有する液を濾過し、かつ使用に備えて貯蔵する。
　細菌感染を治療する方法も、本発明に関連する。この方法では、細菌感染治療を必要とする患者または患畜にキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体含有の非経口または経口組成物を投与する。錯体は、抗菌効果を生じるのに十分な治療有効量で、好ましくは静脈内または筋肉内に投与する。
発明の詳細な説明
　本発明は、細菌感染を治療する組成物に係わる。
　本発明はまず、約４から約１０のｐＨを有する、薬理的に許容可能なキャリヤと共に安定な溶液を構成しているキノロンカルボン酸の塩錯体を含む組成物を開示する。この組成物は、高濃度で物理的に安定であり、かつ静脈内注射の際に従来公知の組成物に比較して予想外に低い程度にしか静脈を刺激しないことが判明した。
　本明細書中に用いた“キノロンカルボン酸”という語は、公知のキノロン抗生物質とその誘導体のみでなく、それらの塩をも意味する。本発明の組成物に含有させることで有利に用い得るキノロンカルボン酸の例には、テマフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａ‐ｃｉｎ）、サラフロキサシン（ｓａｒａｆｌｏｘａｃｉｎ）及びジフロキサシン（ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）並びにこれらの塩酸塩及び類似塩が含まれる。上記以外のキノロンカルボン酸も、溶解度が低く、及び／または注射時に静脈を刺激する恐れが有り、本発明の錯体のうちのいずれか一つの形態とすればより容易に投与可能となり得る。この一群の化合物は、ピリドンカルボン酸の名で呼ばれることもある。
　本明細書中に用いた“錯体”という語は、キノロンカルボン酸と金属イオン及び有機または無機酸との結合体を意味する。くわえて、そのような錯体で上記金属イオン及び有機または無機酸と結合するのは塩基性の対イオンであり得る。理論に拘泥するつもりはないが、上記錯体ではたいてい３−カルボン酸官能基及び４−オキソ官能基がそれぞれ多価金属イオンと結合していると考えられる。従って、本発明によれば上記キノロン以外の化合物の含有も可能であると予想される。
　本発明に用いるのに適した金属イオンには、上記錯体を形成し得る金属イオン、及び投与するキノロンカルボン酸を有効量とするのに必要な濃度において生理的に許容できる金属イオンが含まれる。例えば、マグネシウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、カドミウム、第一鉄（Ｆｅ２＋）等のような二価金属イオン、及びアルミニウム、セリウム（Ｃｅ３＋）、第二鉄（Ｆｅ３＋）等のような三価金属イオンなどである。本発明の組成物中に好ましく用い得る金属イオンはマグネシウムである。
　本発明の錯体の形成に適した酸には、乳酸、酢酸、ニコチン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、マンデル酸、イセチオン酸、グルクロン酸、システイン酸等のような有機酸が含まれる。本発明に好ましく用い得る酸はグルクロン酸である。
　本明細書中で“生理的に許容可能なキャリヤ”とは、組成物のその他の成分と適合し得、かつ患者や患畜に有害でない任意の稀釈剤その他の調製補助物質のことである。生理的に許容可能なキャリヤは、投与のうえで望ましい調製法、及び所期の投与経路に従って様々な形態を取り得る。非経口投与用キャリヤの例には水、生理食塩液、リンガー溶液等が含まれるが、アルコール、ポリオール、植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、及びこれらの混合物など、他の水性または非水性の溶剤または賦形剤も含まれ得る。組成物に様々な抗菌剤及び抗真菌剤、即ち例えばパラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させれば、微生物の活動を確実に阻止することができる。糖、塩化ナトリウム等のような等張物質の含有も望ましいことが有る。
　本発明は、本発明の組成物を調製する方法も開示し、この方法は、まずキノロンカルボン酸を金属イオン塩の溶液中に懸濁させ、次に得られた懸濁液からｐＨ約４から約１０のキノロンカルボン酸‥金属イオン‥酸錯体溶液を製造することを含む。錯体溶液の製造は幾つかの方法で実施し得る。例えば、懸濁したキノロンカルボン酸がテマフロキサシン自体のように基本形態を有する場合は、懸濁液を過剰量のＨＣｌやメタンスルホン酸などの酸で処理してから塩基での滴定を行なって、比較的中性寄りに戻ったｐＨを有する溶解錯体を実現し得る。滴定前のｐＨは１までも低下させ得るが、普通はもっと穏やかな酸性条件で十分である。
　あるいは他の場合には、まずキノロンカルボン酸を懸濁させ、かつ過剰量のＮａＯＨなどの塩基で処理し、次に酸での滴定を行なって、所望範囲内に戻ったｐＨを有する溶解錯体を実現することが可能である。上記処理によって滴定前のｐＨを１２までも上昇させ得るが、この場合も溶解錯体の生成には普通もっと穏やかなアルカリ性条件で十分である。
　懸濁したキノロンカルボン酸がテマフロキサシン塩酸塩のように酸性塩の形態を有する場合に適すると判明した別の方法では、塩基での滴定を直接懸濁液に対して行なうことによって、比較的中性寄りのｐＨを有する溶解錯体を実現し得る。
　上記いずれの場合も、続いて濾過により粒状物質を除去し得る。得られた溶液は使用前に、例えば細菌を通さないフィルターでの濾過によってか、または殺菌剤の添加によって滅菌してもよい。
　本発明の方法に有用な酸は、先に挙げたような有機酸、及び塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等のような無機酸を含めた、生理的に許容できる酸である。用い得る塩基も同様に、患者や患畜を甚だしい危険に晒さずに投与できる塩基であり、例えばリジン、アルギニン、エチレンジアミン、コリン、エタノールアミン、ジベンジルエチレンジアミン等である。
　上述の方法によって形成したキノロンカルボン酸錯体の溶解度は中性のｐＨ、またはこれに近いｐＨでは、従来品より実質的に優れている。例えば、本発明のテマフロキサシン錯体のｐＨ約４から約１０での溶解度は同じｐＨ値におけるテマフロキサシンの、約０．５ｍｇ／ｍｌを下回る溶解度より高く、約３００ｍｇ／ｍｌに達する。従って、本発明の組成物は約４から約１０のｐＨ値において、本発明の錯体のような錯体を構成していないキノロンカルボン酸の溶液の６００倍を上回る濃度を有する溶液であり得る。
　本発明は更に、患者または患畜の細菌感染を治療する方法にも関連し、この方法は、患者または患畜に本発明の組成物を治療有効量で、抗菌効果が現われる十分な期間にわたって投与することを含む。本明細書中に用いた“治療有効量”という語は、任意の医療に適用可能である穏当な効能／危険比において細菌感染を治療するのに十分な化合物量を意味する。しかし、本発明の組成物の１日当たりの総用量は、主治医が妥当な医学的判断の内で決定するものとする。本発明の医薬組成物中に存在させる活性成分の実投与レベルは、特定の患者や患畜に関する所望の治療応答、所望の組成物及び所望の投与モードを実現するうえで有効な量の（１種以上の）活性化合物を得るべく変更し得る。選択される投与レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重さ、並びに治療する患者や患畜の症状及びそれまでの医療履歴を含めた様々な要因に依存する。
　本発明の錯体の特定例として、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ＨＣｌ（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥ＨＣｌ）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥メタンスルホネート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥メタンスルホネート）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥イセチオネート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥イセチオネート）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ（テマフロキサシン‥Ｃａ‥ＨＣｌ）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ａｌ‥メタンスルホネート（テマフロキサシン‥Ａｌ‥メタンスルホネート）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ラクテート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥ラクテート）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥マンデレート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥マンデル酸）；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥システエート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥システイン酸）；及び
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸　ＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリン（テマフロキサシンＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリン）
などが挙げられる。
　上記錯体のうちで好ましいのは１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート（テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート）であり、この錯体をＮａＯＨ及びリジンでそれぞれ滴定したテマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥ＮａＯＨ及びテマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥リジンが特に好ましい。
　本発明を、本明細書の“請求の範囲”にその特徴を記した本発明の具体例であって、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例において更に詳述する。
実施例１
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ＨＣｌ
　静脈内投与に適したテマフロキサシン‥Ｍｇ‥ＨＣｌの溶液を次のような操作によって製造した。塩化マグネシウム六水和物（５．６ｇ、２．５当量）を９００ｍｌの注射用蒸留水（ＷＦＩ）に溶解させた。この溶液中に塩酸テマフロキサシン（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を懸濁させた。
　次に、Ｌ‐アルギニン（１．９３ｇ、１当量）を添加して液を中和し、かつテマフロキサシンを溶解させた。Ｌ‐アルギニン溶液でｐＨを７に調整し、塩化ナトリウム（６．２ｇ）の添加によって等張性を調整した。得られた溶液の量をＷＦＩで１リットルに調整し、この溶液を０．２ミクロンフィルターで濾過滅菌して、ｐＨ７のテマフロキサシン‥Ｍｇ‥ＨＣｌ錯体４．６ｍｇ／ｍｌ溶液（テマフロキサシン基準の等価重量に換算）を得た。
実施例２
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥メタンスルホネート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥メタンスルホネート錯体の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシン（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）及び１Ｍ　ＭｇＣｌ２溶液（１２ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を３０分間攪拌し、メタンスルホン酸（純粋、４００μｌ）を添加して液のｐＨを約１．５とした。液が透明となり、かつｐＨが約６．６から約６．９となるまでアルギニン溶液を滴下し加えた。
　生成した溶液を、水（１８０ｍｌ）を添加してから０．２ミクロンフィルターで濾過し、その後滅菌水で液量を２００ｍｌに調整して標記錯体の１０ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。
実施例３
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥イセチオネート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥イセチオネート錯体の安定な溶液を実施例２に述べた操作で、メタンスルホン酸の代わりに５ｍｌの１Ｍイセチオン酸溶液を用いて製造した。
実施例４
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ
　テマフロキサシン‥Ｃａ‥ＨＣｌ錯体の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＨＣｌ（９８．１ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を塩化カルシウム溶液（２〜３Ｍ、２１６ｍｌ）中に懸濁させ、かつ１Ｎ　ＮａＯＨ（２１６ｍｌ）でｐＨを中性値に調整した。懸濁液に水（３１５ｍｌ）を添加し、テマフロキサシンが全部溶解するまで攪拌した。１Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを６．２に調整し、また水で液量を９００ｍｌに調整した。溶液を０．２ミクロンフィルターで濾過して、標記錯体の１００ｍｇ／ｍｌ溶液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得た。
実施例５
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｃａ‥ＨＣｌ
　テマフロキサシン‥Ｃａ‥ＨＣｌ錯体の安定な溶液を、次のような操作によっても製造した。テマフロキサシン（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ　ＣａＣｌ２（１０ｍｌ、Ｃａ２＋イオン２モル当量）中に懸濁させた。懸濁液に水酸化ナトリウム（１Ｎ、５５０μｌ）を添加し、攪拌した。この懸濁液（ｐＨ約１１）を１Ｎ　ＨＣｌ（２００〜４００μｌ）で中性ｐＨに調整し、かつ透明化し、最終的にｐＨ７〜８とした。生成した溶液を０．２ミクロンフィルターで濾過して、標記錯体の２０〜２１ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。
実施例６
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ａｌ‥メタンスルホネート
　テマフロキサシン‥Ａｌ‥メタンスルホネート錯体の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＨＣｌ（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、水（２．０ｍｌ）と合わせたメタンスルホン酸アルミニウム溶液（０．２７Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。１Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを６．５に調整した。生成した溶液を濾過して、標記錯体の約１００ｍｇ／ｍｌ溶液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得た。
実施例７
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネートの安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシン（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、塩化マグネシウム六水和物（５８４．２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの５％デキストロース水溶液に溶解させた溶液中に懸濁させた。Ｄ‐グルクロン酸（４０９．９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。その後、得られた液（ｐＨ約３．５９）に透明（ｐＨ約６．７）になるまで１Ｎ　ＮａＯＨを滴下し加えて滴定を行ない、液を０．４５ミクロンフィルターで濾過した。５％デキストロ−ス水溶液で２００ｍｌに増量後、得られた溶液（ｐＨ約６．９）を０．２ミクロンフィルターに通した。
実施例８
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍ‥グルクロネート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネートの安定な溶液を、次のような操作によっても製造した。テマフロキサシン（４３５．２ｍｇ）を、０．９６ｍｌの１Ｎ　ＮａＯＨ溶液を添加した規定食塩液５０ｍｌと混合した。混合物を５分間攪拌後、グルクロン酸（２２３．３ｍｇ）を添加して更に５分間攪拌した。得られた懸濁液が透明になるまで（約１．０ｍｌの）１Ｎ　ＮａＯＨでの滴定を行なってから、液を０．４５ミクロンフィルターで濾過した。得られた溶液（ｐＨ約６．７）をＷＦＩで１００ｍｌに増量して０．２ミクロンフィルターに通した。
実施例９
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート‥リジン
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥リジンの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしＮａＯＨの代わりに１Ｎリジン（１ｍｌ）を用いて製造した。
実施例１０
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥グルクロネート‥コリン
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥コリンの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしＮａＯＨの代わりに１Ｎコリン塩基（１ｍｌ）を用いて製造した。
実施例１１
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥ラクテート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥ラクテートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに２２５ｍｇの乳酸ＵＳＰ（２．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
実施例１２
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥マンデレート
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥マンデレートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに３５０．５ｍｇのマンデル酸（２．３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
実施例１３
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸‥Ｍｇ‥システイン酸
　テマフロキサシン‥Ｍｇ‥システエートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに３９０ｍｇのシステイン酸を用いて製造し得る。
実施例１４
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリン
　テマフロキサシンＨＣｌ‥Ｍｇ‥コリンの安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＨＣｌ（４５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム六水和物（３０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を７５ｍｌの規定食塩液中に懸濁させ、１０分間攪拌した（ｐＨ約３．８）。コリン塩基（純粋、約１００μｌ）を、約６．７のｐＨにおいて透明な溶液が生成するまで滴下し加えた。得られた溶液を０．４５ミクロンフィルターで濾過し、かつ規定食塩液で１００ｍｌに増量した。この溶液を０．２ミクロンフィルターに通した［ｐＨ約６．９７、オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）３３８］。
実施例１５
ラットにおける静脈刺激
　本発明の組成物を静脈内投与時の静脈刺激に関して、試料を毎日注入すると尾の変色が観察されるようになるラット尾静脈モデルを用いて試験した。試験は三通りの方法で行なった。試験方法Ｉでは試験組成物を濃度４ｍｇ／ｍｌ（濃度は総てテマフロキサシン塩基の等価重量に換算して表わす）で１グループ４匹のラットに連続３日間投与し、試験方法ＩＩでは試験組成物を濃度６ｍｇ／ｍｌで１グループ３匹のラットに連続５日間投与し、試験方法ＩＩＩでは試験組成物を濃度４ｍｇ／ｍｌ及び８ｍｇ／ｍｌで、各々３匹から成る二つのラットグループの各一方に連続５日間投与した。いずれのラットでも投与量は１００ｍｇ／ｋｇ／日とし、注入速度は０．３ｍｌ／分とした。
　各ラットを各注入後に２回、即ち注入の１〜２時間後に１回、２４時間後に再度観察した。変色は次のように評価した。
　　５＝尾の外観は正常
　　４＝赤色／ピンク色の変色スポットが一つ発生
　　３＝赤色／ピンク色の変色スポットが多数発生
　　２＝紫色の変色スポットが一つ発生
　　１＝紫色の変色スポットが多数発生
　　０＝尾の先端から約１／４が紫色に変色
いずれの試験方法でもグループの各ラットの、当該方法の過程全体での総評点を合計した。次の表１に示した合計評点及び基準化評点（グループの合計評点を動物個体数で除し、更に観察回数で除したもの）は、テマフロキサシンを本発明の錯体のうちの一つの形態で組成物に含有させると静脈刺激が軽減することを明示している。
　第四の試験を行なって、上記組成物のうちのごく好ましいもの同士を更に比較した。試験方法ＩＶでは（規定食塩液を用いて調製した）濃度６ｍｇ／ｍｌの試験組成物を、各々３匹から成る二つのラットグループに連続５日間投与した。いずれのラットでも投与量は１００ｍｇ／ｋｇ／日とし、注入速度は０．３ｍｌ／分とした。先に述べたのと同様に評価し、かつやはり比較のために基準化を行なった。次の表２に示した結果から、好ましい組成物“テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥リジン”（実施例９）及び“テマフロキサシン‥Ｍｇ‥グルクロネート‥ＮａＯＨ”（実施例７）を投与した場合低レベルの静脈刺激しか生起しないことが明らかである。
　上記結果は、キノロンカルボン酸の非経口投与に本発明の組成物を用いると静脈刺激の軽減が可能であることを明示している。
　ここまでの記述及び実施例は本発明の説明のためのものであり、本発明を限定すると解釈するべきでない。後段に掲げる請求項の精神及び範囲から逸脱せず、かつ当業者には直ちに明らかである本発明の更に別の変形例も実現可能である。