【手続補正書】
【提出日】平成27年8月4日(2015.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ置換基であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜５である。〕
で表される化合物
（ただし、1-(2-フルオロフェニル)-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く）
又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称することがある）。
［２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ’）:
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）である。〕
で表される化合物である、［１］記載の化合物又はその塩。
［３］環Ｂが、
（１）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
（４）置換されていてもよいアゼチジニル、
（５）置換されていてもよいピロリジニル、
（６）置換されていてもよいピペリジニル、
（７）置換されていてもよいイミダゾリル、
（８）置換されていてもよいイソオキサゾリル、
（９）置換されていてもよいピラゾリル、
（１０）置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
（１１）置換されていてもよいピリジル、
（１２）置換されていてもよいピロリル、
（１３）置換されていてもよいジヒドロピロリル、
（１４）置換されていてもよいフェニル、
（１５）置換されていてもよいモルホリニル、
（１６）置換されていてもよいチアゾリル、
（１７）置換されていてもよいオキサゾリジニル、
（１８）置換されていてもよいイミダゾリジニル、
（１９）置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択される、［２］記載の化合物又はその塩。
［４］Ｒ１が、１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、［１］記載の化合物又はその塩。
［５］Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、［１］記載の化合物又はその塩。
［６］Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、［１］記載の化合物又はその塩。
［７］ｍ及びｎの両方が０である、［１］記載の化合物又はその塩。
［８］環Ａ’が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンである、［２］記載の化合物又はその塩。
［９］環Ｂが、
（１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
（２）置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される、［２］記載の化合物又はその塩。
［１０］1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１１］1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１２］5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１３］5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
［１４］哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１５］哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１６］哺乳類のＰＤＥ１０Ａ機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１７］哺乳類の線条体機能低下又は基底核機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の［１］の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
［１８］哺乳類の組織中のＰＤＥ１０Ａを定量化する方法であって、定量化が望まれるそのような哺乳類の組織を有効量の［１］の化合物又はその塩で接触することと、陽電子断層撮影法を使用してＰＤＥ１０Ａを検出又は定量化することとを含む方法。
［１９］生理食塩水に溶解した［１］の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
［２０］インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための［１］の化合物又はその塩の使用。
［２１］組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、［１］の化合物又はその塩を組織、細胞又は宿主と接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
［２２］ＰＤＥ１０Ａの定量的画像化のために使用する［１］の化合物又はその塩。
に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
環Ａは、好ましくは、例えば、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基、
（６）Ｃ２−４アルケニル基、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
環Ｂは、より好ましくは、例えば、
（１）ジヒドロピラニル、
（２）テトラヒドロピラニル、
（３）アゼチジニル、
（４）ピロリジニル、
（５）ピペリジニル、
（６）イミダゾリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ジヒドロピラゾリル、
（１０）ピリジル、
（１１）ピロリル、
（１２）ジヒドロピロリル、
（１３）フェニル、
（１４）モルホリニル、
（１５）チアゾリル、
（１６）オキサゾリジニル、及び
（１７）イミダゾリジニル、
（ここで（１）〜（１７）は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ）、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
さらに好ましくは、
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
（ここで（１）又は（２）は、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され、
特に好ましくは、
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
（ここで（１）又は（２）は、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
化合物（Ｉ）の具体的な好ましい例として、以下が挙げられる：
式（Ｉ）の化合物
〔式中
環Ａは、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基、
（６）Ｃ２−４アルケニル基、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、０〜３である。〕
が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物
〔式中
環Ａは、
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり、ここで（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、臭素、ヨウ素）
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル基（例、シクロプロピルエチニル）、
（６）Ｃ２−４アルケニル基（例、プロペニル）、
（７）Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル）、
（８）ハロゲン原子及びシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル）、及び
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として０又は１個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基（例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−１，３−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−１Ｈ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がより好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
化合物（Ｉ’）（化合物（Ｉ’）は化合物（Ｉ）に含まれる）の具体的な好ましい例として、以下が挙げられる：
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい
（ｉ）ベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジン
であり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ）、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（２）ジヒドロピラニル、
（３）テトラヒドロピラニル、
（４）アゼチジニル、
（５）ピロリジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）イミダゾリル、
（８）イソオキサゾリル、
（９）ピラゾリル、
（１０）ジヒドロピラゾリル、
（１１）ピリジル、
（１２）ピロリル、
（１３）ジヒドロピロリル、
（１４）フェニル、
（１５）モルホリニル、
（１６）チアゾリル、
（１７）オキサゾリジニル、
（１８）イミダゾリジニル、
（１９）オキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）オキサゼパニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいＣ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、０〜３である。〕
が好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されたベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジンであり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該Ｃ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がより好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
式（Ｉ’）の化合物の別の態様においては、環Ａ’としては、好ましくは、例えば、
（ｉ）（１）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）及び
（２）Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１〜４個の置換基で置換されたベンゼン、
（ｉｉ）ピペリジン、又は
（ｉｉｉ）テトラヒドロピリジンであり；
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素）及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１
８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である；
がより好ましい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい、
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ）であり、当該Ｃ１−４アルコキシは１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識されており；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
がさらに好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
式（Ｉ’）の化合物の別の態様においては、環Ａ’としては、好ましくは、例えば、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１
８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
式（Ｉ’）の化合物
〔式中
環Ａ’は、
（ｉ）１〜４個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたベンゼンであり；
環Ｂは、１〜４個（好ましくは２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよい
（１）テトラヒドロピラニル、及び
（２）アゼチジニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＨ２Ｏ−、1８ＦＣＤ2Ｏ−、１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は１８ＦＣＤ2ＣＤ2Ｏ−(より好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−、１８ＦＣＤ２Ｏ−又は１
８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−、最も好ましくは１１ＣＨ３Ｏ−)であり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、イソプロピル、イソブチル）、又はＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
ｍは、０〜１であり；及び
ｎは、０又は１である。〕
が特に好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３０】
以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。そして、1,3-ジカルボニル化合物は、任意にエノール型、又はケト型及びエノール型の混合物として観測することができる。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５５】
試験例
試験例１
PET測定([11C]化合物)
体重4450 g及び5000 gの２匹のアカゲザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置 (HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。150及び162 MBqの実施例２の[11C]化合物並びに159及び162 MBqの実施例３の[11C]化合物を静脈注射した後、リストモードで123分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図１及び図２に示す。
図１は、実施例２の放射性リガンドの親画分を示す。
図２は、実施例３の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例２の親化合物の画分は、30分で70-76%、90分で52-58%であった。
実施例３の親化合物の画分は、30分で56-57%、90分で45-53%であった。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５６】
PET測定([18F]化合物)
体重3730 gから4845 gの間の３匹のカニクイザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置(HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。148及び157 MBqの実施例１１９の[18F]化合物並びに159及び163 MBqの実施例１２０の[18F]化合物を静脈注射した後、リストモードで180分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図１１及び図１２に示す。
図１１は、実施例１１９の放射性リガンドの親画分を示す。
図１２は、実施例１２０の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例１１９の親化合物の画分は、60分で62-71%、180分で60-63%であった。
実施例１２０の親化合物の画分は、60分で64-74%、180分で51-72%であった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014524407.tif 000001
〔式中、
環Ａは、
（１）ベンゼン、
（２）ピラゾール、
（３）チアゾール、
（４）ピペリジン、及び
（５）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル及び置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【化２】
2014524407.tif 000002
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ置換基であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜５である。〕
で表される化合物
（ただし、1-(2-フルオロフェニル)-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く）
又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ’）:
【化３】
2014524407.tif 000003
〔式中、
環Ａ’は、
（１）ベンゼン、
（２）ピペリジン、及び
（３）テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Ａ’は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
環Ｂは、置換されていてもよい環状基（ただし、置換されていてもよい式
【化４】
2014524407.tif 000004
（式中、ｐは、１〜４である）で表される環状基を除く）である。〕
で表される化合物である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
環Ｂが、
（１）置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
（４）置換されていてもよいアゼチジニル、
（５）置換されていてもよいピロリジニル、
（６）置換されていてもよいピペリジニル、
（７）置換されていてもよいイミダゾリル、
（８）置換されていてもよいイソオキサゾリル、
（９）置換されていてもよいピラゾリル、
（１０）置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
（１１）置換されていてもよいピリジル、
（１２）置換されていてもよいピロリル、
（１３）置換されていてもよいジヒドロピロリル、
（１４）置換されていてもよいフェニル、
（１５）置換されていてもよいモルホリニル、
（１６）置換されていてもよいチアゾリル、
（１７）置換されていてもよいオキサゾリジニル、
（１８）置換されていてもよいイミダゾリジニル、
（１９）置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
（２０）置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１１Ｃ又は１８Ｆで放射標識された置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよい１１ＣＨ３Ｏ−、置換されていてもよい１８ＦＣＤ２Ｏ−又は置換されていてもよい１８ＦＣＤ２ＣＤ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｍ及びｎの両方が０である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
環Ａ’が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンである、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
環Ｂが、
（１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
（２）置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１１】
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１２】
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１３】
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
【請求項１４】
哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１６】
哺乳類のＰＤＥ１０Ａ機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１７】
哺乳類の線条体機能低下又は基底核機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の請求項１の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のＰＤＥ１０Ａを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
【請求項１８】
哺乳類の組織中のＰＤＥ１０Ａを定量化する方法であって、定量化が望まれるそのような哺乳類の組織を有効量の請求項１の化合物又はその塩と接触させることと、陽電子断層撮影法を使用してＰＤＥ１０Ａを検出又は定量化することとを含む方法。
【請求項１９】
生理食塩水に溶解した請求項１の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
【請求項２０】
インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための請求項１の化合物又はその塩の使用。
【請求項２１】
組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、請求項１の化合物又はその塩を組織、細胞又は宿主に接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
【請求項２２】
ＰＤＥ１０Ａの定量的画像化のために使用する請求項１の化合物又はその塩。