【事件の表示】
　特願２００９−５３７１９８「ＢＣＬタンパクの結合パートナーとの相互作用を阻害するための化合物および方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年５月２２日国際公開、ＷＯ２００８／０６０５６９、平成２２年４月２日国内公表、特表２０１０−５１０２１４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２００７年１１月１４日（パリ優先権主張　外国庁受理　２００６年１１月１５日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２２年１１月１１日に手続補正がなされ、平成２４年１２月６日付けで拒絶の理由が通知され、平成２５年３月８日に手続補正がなされるとともに意見書が提出され、同年７月１１日付けで拒絶査定がなされ、同年１１月７日付けで審判請求がなされるとともに手続補正がされ、平成２６年１月２２日に上申書及び早期審理に関する事情説明書が提出されたものである。
　
第２　平成２５年１１月７日付け手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２５年１１月７日付けの手続補正を却下する。
［理由］
　１．本件補正について
　平成２５年１１月７日付けの手続補正（以下「本件補正」という。）は、平成２５年３月８日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２１（以下「補正前発明１」〜「補正前発明２１」という。）を、補正後の請求項１〜２１（以下「補正後発明１」〜「補正後発明２１」という。）に補正するものであって、
補正前発明１、
「【請求項１】
以下の化合物：
【化２】
【化３】
【化４】
からなる群から選択される化合物。」
を、補正後発明１、
「【請求項１】
以下の化合物：
【化２】
【化３】
【化４】
からなる群から選択される化合物。」
とする補正を含むものであって、補正前発明１の複数の選択肢の一部（具体的には、【化４】の４番目と７番目の化合物）を削除する補正であって、補正前発明１と補正後発明１の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は同一であるから、特許請求の範囲を限定的に減縮することを目的とする補正、すなわち特許法第１７条の２第４項第２号に掲げる事項を目的とする補正と認められる。
　
　２．独立特許要件について
　上記補正は、特許法第１７条の２第４項第２号に掲げる事項を目的とする補正であるので、次に、上記補正が、特許法第１７条の２第６項の規定により準用される特許法第１２６条第５項の規定に適合するかを検討する。
　
（１）先願について
　本願優先日前の２００５年６月１７日を国際出願日とする出願（特願２００７−５１６７９３号）であって、平成２４年８月１７日に登録された特許第５０６４２１３号の請求項５６に係る発明は、下記のように特定されている。
(1a)「
【請求項５６】
　式５ｇ：
【化６９】
［式中、
Ｒ１が
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
である]
で示される化合物。」（以下「先願発明５６」という。）
　先願発明５６は、【化６９】において示される式ｇにおいて、Ｒ１が【化７０】乃至【化７８】に挙げられた基である化合物を選択肢の一つとする化合物の発明であると認められる。
　そして、それら化合物のうち、Ｒ１が【化７８】の５番目に記載された基である化合物（以下「化合物Ａ」という。）は、補正後発明１における【化３】の８番目の化合物と同一化合物である。（なお、２つの置換ベンジル基に結合している窒素原子に別途結合している炭素原子（他に、水素原子、イソプロピル基、ジメチルアミノメチル基が結合している）を中心に立体配置を検討すると、上記化合物Ａ及び補正後発明１の対応する化合物ともＲ配置となっている。）
　そうすると、補正後発明１と先願発明５６は、いずれも化合物Ａを選択肢の一つとする発明であるので、当該選択肢において同一の発明である。したがって、補正後発明１は、特許法第３９条第１項の規定により、本願出願の際、独立して特許を受けることができない。
　
（２）新規性・進歩性について
　ア．引用刊行物記載事項
　原審で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第２００６／００９８６９号には、日本語訳（日本語ファミリー文献である特表２００８−５０３４８９号公報を参考にした。）にて下記の記載が認められる。
　
(2a)「Ｂｃｌ−２ファミリーに属するタンパク質は、アポトーシス誘発（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ）および抗アポトーシス機能（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１）についてのアポトーシスの鍵となる調節物質である。このファミリーのアポトーシス誘発および抗アポトーシスのメンバー間の選択的および競合的な二量体化は、アポトーシス誘発刺激を与えられた細胞の運命を決定する。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬの癌における詳細な役割については完全には分かっていないが、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬが正常な細胞回転を妨害することにより癌の発達に寄与しているだけでなく、現在の癌治療に対する癌細胞の耐性においても役割を担っていることを裏付ける証拠がいくつか挙げられている。実験でのＢｃｌ−２（Ｂｃｌ−ｘＬ）の過剰発現は、癌細胞に、化学療法剤および放射線の広いスペクトルに対する耐性を付与する（Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C)。Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬは、以下に示すように全腫瘍の５０％以上において過剰に発現している（Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M.E. Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142より）。
」（２頁１６行〜３頁の表）
　
(2b)「様々な小分子はＢｃｌ−２の機能を阻害することが示されている。例えば、アシルスルホンアミドは、生化学的アッセイおよびインビトロアッセイにおいて、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬの機能を阻害することが示されている。Nature (2005) 435, 677-681。それでもなお、Ｂｃｌ−２に結合し、癌におけるその抗アポトーシス機能を阻害し、腫瘍における細胞死を促進する、さらなる有機低分子の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満足し、他の関連する利点を有するものである。」（４頁２０〜２５行）
　
(2c)「実施例１４９
　
パートＡ
　ヨウ化アリール８２（２．６５ｍｍｏｌ）。ビニルボロン酸１９１（１０．６２ｍｍｏｌ）。炭酸ナトリウム（１０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（０．５３０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ容フラスコ内で秤量した。次いで、フラスコをアルゴンでパージし、内容物を４：１のトルエン／水（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、この混合物を６５℃に３時間加熱した。次いで有機層を集めた。水層を３Ｘ２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物フラッシュクロマトグラフィーで精製した（収率８５％）。
　
パートＢ
　化合物１９２（０．１１０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、これに１６ｍｌｔＢｕＯＨに溶解したＮＭＯ（０．１１１ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、８ｍｌＴＨＦ、２ｍｌＨ２Ｏを加えた。この攪拌した溶液に２．９ｍＬのＯｓＯ４（０．２１０ｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ；ｔＢｕＯＨ中２．５％）溶液を滴加した。４時間後、反応をＴＬＣによりチェックし、出発物質（ＳＭ）は完全に消費されていた。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチし、酢酸エチル／ブラインに分離した。水層を洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
　次いで、この粗製物（０．０１０ｇ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、これに水（２０μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．００４１ｇ）を加え、一晩攪拌した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3でクエンチし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（収率８５％）。
　
パートＣ
　
　アルデヒド１９３（０．２７４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５ｍｌ容の丸底フラスコに移し、メタノール（６ｍＬ）に溶解した。アミン１９４（０．５４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、１時間攪拌した。濁った反応物は透明に変化した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに等量のアミンを加え、反応物を２０分間攪拌した。次いで、さらに０．５等量の水素化ホウ素ナトリウムを加えて、攪拌した。反応物を酢酸（４０μＬ）でクエンチした。ベンゼン（２ｍＬ）を反応溶液に加え、減圧下で濃縮した。粗製物を３ｍｌのベンゼンと共にさらにもう一回共沸させて、白色の固体を得、これを高減圧下に一晩置いた。この物質を精製することなく次の工程に用いた。
　
パートＤ
　
　化合物１９５（１８ｍｇｓ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１／８ｏｚバイアルに加え、これに１ｍｌＤＣＭを加えた後、アルデヒド１９６（０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｍｍｏｌ）を１度に加え反応物を室温で攪拌した。粗製の物質をＨＰＬＣにより精製した（収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１３．５（Ｍ＋Ｈ）+。」（１８６頁１０行〜１８８頁９行）
　
(2d)
「実施例２００
　化合物３００−３３９は、実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物３００−３３９のＭＳデータを以下の表に示す。・・・」
（２２８−２２９頁）
　
(2e)「（実施例２０２）
　化合物４１４−４４０を実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物４１４−４４０のＭＳデータを以下の表に示す。・・・」（２３５頁末行〜２３８頁）
　
(2f)「実施例２１７
　様々な本発明化合物について、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ結合親和性解析のデータを以下に示す。“＊＊＊＊はＫｉが＜０．８μＭ、“＊＊＊はＫｉが０．８〜６μＭ、“＊＊はＫｉが６〜５０μＭ、“＊はＫｉが＞５０μＭであることを示す。“†Ｋｉが＞１００μＭ、および“††はＫｉが＞２００μＭであることを示す。“ＮＤは数値が測定されなかったことを示す。
化合物　　　　Bcl-2　　　　Bcl-XL
・・・
 300        　  ****          †
（当審注：化合物301-338も同マークのため略）
 339        　  ****          †
・・・
 414        　  ****          †
（当審注：化合物415-436も同マークのため略）　
 437        　  ****          †」（２６４頁５行〜２７０頁）
　
　イ．引用刊行物に記載された発明及び対比・判断
　（ア）引用発明１
　引用刊行物の上記記載から、実際に合成され（摘記(2e)）、かつ、Ｂｃｌ結合親和性も測定されている（摘記(2f)）化合物発明である化合物４３８の発明（以下「引用発明１」という。）が認定できる。
（再度、下図にて示す。）
　引用発明１と補正後発明１における【化２】の８番目の化合物を対比すると、両化合物の化学構造は、完全に一致している。
　したがって、補正後発明１は引用刊行物に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当する。
　
　（イ）引用発明２
　引用刊行物の上記記載から、実際に合成されており（摘記(2d)）、またＢｃｌ結合親和性も測定されている（摘記(2f)）化合物発明である化合物３０７の発明（以下「引用発明２」という。）が認定できる。
（再度、下図にて示す。）
　引用発明２と補正後発明１における【化２】の６番目の化合物とを対比する。両者は下記相違点２においてのみ相違し、それ以外の点で一致する。
・相違点２：２−クロロ，６−フルオロベンジル基が結合する窒素原子に別途隣接する炭素原子（以下「炭素原子Ｂ」という。）に結合するアルキル基について、引用発明２においては、２−メチルプロピル基であるのに対し、補正後発明１の最初から８番目の化合物においては、イソプロピル基である点。
　
　相違点２について検討する。引用刊行物には、上記炭素原子Ｂに結合する２−メチルプロピル基に相当する基として、他のアルキル基を有する化合物も記載されている。具体的には、化合物３１１（２−メチルプロピル基），化合物３１３（２−メチルプロピル基），化合物４１４（ｔ−ブチル基），化合物４１５（イソプロピル基），化合物４１７（１−メチルプロピル基），化合物４３８（ｎプロピル基）等が記載されていることからみて、引用発明２の炭素原子Ｂに結合する２−メチルプロピル基をｔ−ブチル基、イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｎプロピル基などに換えても、Ｂｃｌ阻害活性が失われないと理解できる。また、このことは、摘記(2f)に示されているように、引用刊行物の化合物３１１（２−メチルプロピル基）と化合物４１５（イソプロピル基）との間でＢｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬへの結合力が同程度、すなわち、Ｂｃｌ阻止活性が同程度であることとも符合する。
　そうすると、Ｂｃｌ阻害活性を示すさらなる新規化合物を得ることを期待して、引用発明２の炭素原子Ｂに結合する基を２−メチルプロピル基から、ｔ−ブチル基、イソプロピル基、１−メチルプロピル基、ｎプロピル基に置き換えた化合物を得ることは、当業者の通常の発明活動の範囲内のことである。
　したがって、補正後発明１は、引用発明２及び引用刊行物に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　
　（ウ）引用発明３
　引用刊行物の上記記載から、実際に合成されており（摘記(2d)）、またＢｃｌ結合親和性も測定されている（摘記(2f)）化合物発明である化合物３０１の発明（以下「引用発明３」という。）が認定できる。
（再度、下図にて示す。）
　引用発明３と補正後発明１における【化１】の２番目の化合物とを対比する。両者は下記相違点３においてのみ相違し、それ以外の点では一致する。
・相違点３：引用発明３においては、摘記(2d)においてＲ１で示される基に含まれる置換ベンジル基における２位の置換基が、メトキシ基であるのに対し、補正後発明１の最初から２番目の化合物においては、これに対応する基がエトキシ基である点。
　
　相違点３について検討する。引用刊行物の摘記(2d)には、上記ベンジル基の置換基としてメトキシ基を有する化合物３３３及びエトキシ基を有する化合物３３４が記載されており、また、摘記(2f)には化合物３３３及び化合物３３４の効果が同等であることも記載されている。したがって、この両化合物に接した当業者であれば、引用発明３のメトキシ基をエトキシ基に変更しても、Ｂｃｌ阻害活性が失われないことを理解するといえるから、Ｂｃｌ阻害活性を示すさらなる新規化合物を得ることを期待して、引用発明３の化合物についてもＲ１中の置換ベンジル基における２位の置換基をメトキシ基からエトキシ基にかえた化合物を製造してみることは、容易になし得ることと認められる。
　したがって、補正後発明１は、引用発明３及び引用刊行物に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　
　（エ）引用発明４
　引用刊行物の上記記載から、実際に合成されており（摘記(2d)）、またＢｃｌ結合親和性も測定されている（摘記(2f)）化合物発明である化合物３３５の発明（以下「引用発明４」という。）が認定できる。
（再度、下図にて示す。）
　引用刊行物の化合物３３５と補正後発明１における【化３】の１番目の化合物とを対比する。両者は下記相違点４においてのみ相違し、それ以外の点では一致する。
・相違点４：引用発明４においては、摘記(2d)においてＲ１で示される基に含まれる置換ベンジル基における６位の置換基が、メトキシ基であるのに対し、補正後発明１の【化３】の１番目の化合物においては、それに対応する基が水酸基である点。
　
　相違点４について検討する。引用刊行物の摘記(2d)には、上記位置の置換ベンジル基として２位及び６位の位置をメトキシ基とする化合物（化合物３２４）及びその一方を水酸基とする化合物（化合物３３６）が示されており、また、摘記(2f)には化合物３２４及び化合物３３６の効果が同等であることが記載されている。したがって、この両化合物に接した当業者であれば、引用発明４のメトキシ基を水酸基に変更しても、Ｂｃｌ阻害活性が失われないことを理解するといえるから、Ｂｃｌ阻害活性を示すさらなる新規化合物を得ることを期待して、引用発明４についても、Ｒ１で示される基に含まれる置換ベンジル基における６位の置換基をメトキシ基から水酸基にかえた化合物を製造してみることは当業者が容易になし得る程度のことと認められる。
　したがって、補正後発明１は、引用発明４及び引用刊行物に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　
（３）独立特許要件についての小括
　（１）、（２）に示したように、補正後発明１は、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、また、特許法第２９条第２項及び特許法第３９条第１項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
　
（４）補正却下の小括
　本件補正は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　よって、補正却下の決定の結論のとおり決定する。
　
第３　本願発明について
　上記のとおり、平成２５年１１月７日付け手続補正が却下されたため、本願発明は、平成２５年３月８日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２１により特定される発明であって、前記「第２　１．」で補正前発明１〜２１として示したものと認められる。
　
第４　原査定の概要
　平成２５年７月１１日付け拒絶査定は、平成２４年１２月６日付け拒絶理由通知書の理由２によって本願を拒絶するものであり、その理由２には、
「２．この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
（１）理由　　１、２
・請求項　　　１〜２４
・引用文献等　１
・備考
　引用文献１には、ＢＣＬタンパク質に結合し、その機能を阻害する化合物として、本願式１に該当する化合物が多数記載されている（請求項６６、６７、実施例等）。
　また、引用文献１の特許請求の範囲の記載等を参考にして、上記化合物の化学構造を適宜変換してみることは、当業者が適宜行うことである。
　　引　用　文　献　等　一　覧
　１.国際公開第２００６／００９８６９号」と記載されている。
　
第５　当審の判断
　補正前発明１には、補正後発明１の化合物がすべて含まれている。そして、上記「第２　２．独立特許要件　（２）　イ（イ）〜（エ）」において検討した補正前発明１に含まれる化合物、すなわち【化１】の２番目の化合物、【化２】の６番目の化合物及び【化３】の１番目の化合物については、引用発明２〜４及び引用刊行物に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであることは、前述したとおりである。
　
第６　請求人の主張について
　請求人は、審判請求書において、「引用文献１について、上記化合物３００，３０１，３０７，３１９のＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬに対するＫｉ値が実施例２１７に示されていますが、これによれば、これらすべての化合物のＢｃｌ−２に対するＫｉ値「****」は＜０．８μＭを示したことが分かります。一方、すべての化合物のＢｃｌ−ｘＬに対するＫｉ値「†」は＞１００μＭを示しており、同文献中の「††」は＞２００μＭのＫｉを示すから、引用文献１に開示される化合物はＢｃｌ−ｘＬを＞１００〜２００μＭのＫｉで阻害することが容易に認識できます。」と主張している。
　しかしながら、引用刊行物の実施例２１７の説明の内、Ｂｃｌ−ｘＬに関する説明には、何らかの誤記があることは次の各点から当業者が認識可能である。つまり、Ｋｉは阻害係数を指すものであって、値が小さい程活性が高いことを前提条件として、Ｂｃｌ−２阻害活性においては、活性が高いもの程マーク*が多くつくように条件設定されており、活性が高い化合物ほど表の中で目立つようにされているのに対し、Ｂｃｌ−ｘＬ活性に関しては、活性が低いものほどマーク「†」が多くつくように条件設定されていることは不自然であり、「“†Ｋｉが＞１００μＭ、および“††はＫｉが＞２００μＭであることを示す。“ＮＤは数値が測定されなかったことを示す。」という記載には何らかの誤記があることは、当業者に読み取り得ることと認められる。
　したがって、引用文献１に開示される化合物はＢｃｌ−ｘＬの阻害について、１００〜２００μＭのＫｉを有する旨の請求人の主張は採用できない。
　仮に請求人の主張が正しいとすると、本願明細書の段落０２０９に記載された表３，４を参照すると、本願補正前発明１に含まれる化合物３４（請求項１の【化２】の８番目）のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は、Ｋｉ＜０．２μＭであるのが、同一化合物である引用刊行物の化合物４３８におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は†一つすなわち、１００〜２００μＭとされているのと整合しなくなる。（他の平成２５年３月８日付け手続補正書により本願特許請求の範囲から削除された表４中の化合物１，１９，２０，２１，２２，２５，５０（引用刊行物の化合物３０２，３３４，３３６，３０６，３１３，３３０，３２９にそれぞれ対応）についても同様である。）
　そうすると、引用刊行物のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性の値を本願明細書中のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性の値とそのまま比較することはできないから、上記のとおり、請求人の主張は採用できない。
　
第７　むすび
　補正前発明１は、引用刊行物に記載された発明に基いて当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。