【手続補正書】
【提出日】平成27年6月9日(2015.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を含む、それを必要とする対象におけるフォンウィルブランド病または血友病Ａの治療剤であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、前記対象に投与されることを特徴とし、前記ｒＶＷＦは、少なくとも２０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、高分子量のＶＷＦ多量体組成物であり、かつ前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有する、治療剤。
【請求項２】
組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）および組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）を同時投与するための、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記ｒＶＷＦおよびｒＦＶＩＩＩは、単一組成物中に含まれる、請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記対象に、１投与量当たり１．０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜１５０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記対象に、１投与量当たり２ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜５０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
前記対象に、１投与量当たり５ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜４０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４に記載の治療剤。
【請求項７】
前記対象に、１投与量当たり１０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜２０ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４に記載の治療剤。
【請求項８】
前記ｒＶＷＦは、フーリン（Ｆｕｒｉｎ）での処理によってインビトロで成熟する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項９】
前記ｒＶＷＦは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞培養物）における発現を介して産生される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記ｒＦＶＩＩＩおよびｒＶＷＦは、同一の細胞培養物における発現を介して産生される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記対象に、ｒＶＷＦが１日おきに１回を超えない頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記対象に、ｒＶＷＦが週に２回を超えない頻度で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、投与後少なくとも３時間、前記少なくとも２０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を維持する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも５時間延長される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１５】
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも１２時間延長される、請求項１４に記載の治療剤。
【請求項１６】
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも２４時間延長される、請求項１４に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも３６時間延長される、請求項１４に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも４８時間または７２時間延長される、請求項１４に記載の治療剤。
【請求項１９】
ＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、２：１〜１：４である、請求項２〜１８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２０】
ＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、３：２〜１：３である、請求項１９に記載の治療剤。
【請求項２１】
ＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、１：１〜１：２である、請求項１９に記載の治療剤。
【請求項２２】
ＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、約３：４である、請求項１９に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記ｒＶＷＦは、約２０〜１５０ｍＵ／μｇの比活性を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも３０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２５】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも４０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも５０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２７】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも６０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２８】
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも７０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２９】
組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を含む、それを必要とする対象における血友病Ａまたはフォンウィルブランド病の治療剤であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、投与されることを特徴とし、
（ａ）前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記ｒＶＷＦの比活性は、約２０〜１５０ｍＵ／μｇであり、かつ
（ｂ）前記ＦＶＩＩＩの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるＦＶＩＩＩの半減期と比較して、少なくとも１．５倍高い、治療剤。
【請求項３０】
組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を含む、それを必要とする対象における血友病Ａまたはフォンウィルブランド病の治療剤であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、投与されることを特徴とし、
（ａ）前記ｒＶＷＦは、少なくとも２０％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む高分子量のＶＷＦ多量体組成物であり、
（ｂ）前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記ｒＶＷＦの比活性は、少なくとも約２０〜１５０ｍＵ／μｇであり、かつ
（ｃ）前記ＦＶＩＩＩの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるＦＶＩＩＩの半減期と比較して、少なくとも１．５倍高い、治療剤。
【請求項３１】
３型フォンウィルブランド病を治療するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
さらなる実施形態において、かつ上述のいずれかに従って、少なくとも１％の同時投与されたｒＦＶＩＩＩの活性は、該ｒＦＶＩＩＩを投与した患者において、少なくとも１６８時間維持される。
[本発明1001]
それを必要とする対象におけるフォンウィルブランド病または血友病Ａを治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を投与する段階を含み、前記ｒＶＷＦは、少なくとも20％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、高分子量のＶＷＦ多量体組成物であり、かつ前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有する、方法。
[本発明1002]
前記対象に、組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）および組換え第ＶＩＩＩ因子（ｒＦＶＩＩＩ）を同時投与する段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ｒＶＷＦおよびｒＦＶＩＩＩは、単一組成物中で一緒に投与される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象に、1投与量当たり1．0ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜150ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記対象に、1投与量当たり2ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜50ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記対象に、1投与量当たり5ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜40ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記対象に、1投与量当たり10ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏ〜20ＩＵ／ｋｇのＶＷＦ：ＲＣｏが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記ｒＶＷＦは、フーリン（Ｆｕｒｉｎ）での処理によってインビトロで成熟する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記ｒＶＷＦは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞培養物）における発現を介して産生される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記ｒＦＶＩＩＩおよびｒＶＷＦは、同一の細胞培養物における発現を介して産生される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記対象に、ｒＶＷＦが1日おきに1回を超えない頻度で投与される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記対象に、ｒＶＷＦが週に2回を超えない頻度で投与される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、投与後少なくとも3時間、前記少なくとも20％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を維持する、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも5時間延長される、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも12時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも24時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも36時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1018]
前記第ＶＩＩＩ因子の半減期は、少なくとも48時間または72時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1019]
前記対象に投与されるＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、2：1〜1：4である、本発明1002〜1018の方法。
[本発明1020]
前記対象に投与されるＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、3：2〜1：3である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記対象に投与されるＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、1：1〜1：2である、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記対象に投与されるＦＶＩＩＩ凝固促進活性（ＩＵ  ＦＶＩＩＩ：Ｃ）対ｒＶＷＦリストセチン補因子活性（ＩＵ  ｒＶＷＦ：ＲＣｏ）の比率は、約3：4である、本発明1019の方法。
[本発明1023]
前記ｒＶＷＦは、約20〜150ｍＵ／μｇの比活性を有する、本発明1001〜1022の方法。
[本発明1024]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも30％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1023の方法。
[本発明1025]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも40％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1024の方法。
[本発明1026]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも50％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1025の方法。
[本発明1027]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも60％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1026の方法。
[本発明1028]
前記高分子量のＶＷＦ多量体組成物は、少なくとも70％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1027の方法。
[本発明1029]
それを必要とする対象における血友病Ａまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を投与する段階を含み、
（ａ）前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記ｒＶＷＦの比活性は、約20〜150ｍＵ／μｇであり、かつ
（ｂ）前記ＦＶＩＩＩの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるＦＶＩＩＩの半減期と比較して、少なくとも1．5倍高い、方法。
[本発明1030]
それを必要とする対象における血友病Ａまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第ＶＩＩＩ因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子（ｒＶＷＦ）を投与する段階を含み、
（ａ）前記ｒＶＷＦは、少なくとも20％のＶＷＦ十量体またはより高次の多量体を含む高分子量のＶＷＦ多量体組成物であり、
（ｂ）前記ｒＶＷＦは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記ｒＶＷＦの比活性は、少なくとも約20〜150ｍＵ／μｇであり、かつ
（ｃ）前記ＦＶＩＩＩの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるＦＶＩＩＩの半減期と比較して、少なくとも1．5倍高い、方法。
[本発明1031]
3型フォンウィルブランド病を治療するための方法である、本発明1001〜1030の方法。