【事件の表示】
　特許第３３９０４５５号「ポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤」の請求項１ないし４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３３９０４５５号の請求項1〜4に係る特許を維持する。
【理　由】
 (1)手続の経緯
　特許第３３９０４５５号の請求項１〜４に係る発明についての出願は、平成１０年１０月１５日に特許出願され、平成１５年１月１７日にその特許の設定登録がなされ、その後、石川治より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１６年３月１６日に訂正請求がなされたものである。
（2)訂正の適否についての判断
ア．訂正の内容
i)　訂正事項ａ
「【請求項１】少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料として含有するゲル状製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩の粒度が少なくとも５−100μｍの範囲内に制御されると共に、当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散していることを特徴とするポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。」を
「【請求項１】少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料として含有するゲル状製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩の粒度が少なくとも５−100μｍの範囲内に制御されると共に、当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散し、含有する水分量がポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下であることを特徴とする、腎不全患者に投与するためのポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。」と訂正する。
　
ii)　訂正事項ｂ
「【請求項４】含有する水分量が、ポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下であることを特徴とする請求の範囲第１−３項の何れか１つに記載のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。」を
「【請求項４】含有する水分量が、ポリスチレンスルホン酸塩5gあたり12〜20mlであることを特徴とする請求の範囲第１−３項の何れか１つに記載のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。」と訂正する。
　
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
i)　訂正事項ａについて
　請求項１に関する訂正事項ａは、明細書第７頁１６〜１９行目及び同第３頁下から３行目〜同第４頁２行目の記載の記載に基づいて、ゲル状製剤が含有する水分量を「ポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下」に限定すると共に、「ポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤」を「腎不全患者に投与するためのポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
ii)　訂正事項ｂについて
　請求項４に関する訂正事項ｂは、明細書第７頁１６〜２２行目の記載に基づいて、含有する水分量を「ポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下」から「ポリスチレンスルホン酸塩5gあたり12〜20ml」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び第３項で準用する特許法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
(3)特許異議の申立てについての判断
ア．申立ての理由の概要
　申立人石川治は、証拠として、甲第１〜６号証を提示し、訂正前の本件請求項１〜４に係る発明は、甲第１〜６号証に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであるから、特許を取り消すべきと主張している。
　
イ．本件発明
　上記(2)に示したように本件訂正は認められるから、訂正後の請求項１〜４に係る発明は、訂正請求書に添付された明細書の特許請求の範囲の請求項１〜４に記載されたとおりのものである。そのうち請求項１の記載は以下のとおりであり、請求項２〜４はいずれも請求項１を引用するものである。
　「少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料として含有するゲル状製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩の粒度が少なくとも５−100μｍの範囲内に制御されると共に、当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散し、含有する水分量がポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下、であることを特徴とする、腎不全患者に投与するためのポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。」（以下、「本件発明１」という。）
　
ウ．甲第１〜６号証の記載の概要
i)　甲第１号証 （「診断と新薬」、第２９巻、第２号、第２０８−２１４頁、医事出版社、平成４年２月２８日発行）
　
　「カリメートにおいては服用上の問題点は少ない。しかし少数ながらレジンの内服に違和感を訴える症例も存在するのも確かである。この対応策としてソルビトール，フラクトース，グルコースといった甘味料添加による方法・・・も試みられている。今回われわれはこのような症例に対応するためレジンのコンプライアンスを改善し，内服による精神的負担を軽減する目的として，カリメート（登録商標）ゼリーの臨床応用を試みた。」（第２１４頁左欄第３〜１２行：記載１）、
 　
「カリメート（登録商標）含有ゼリーを試作、投与した・・・寒天を溶解し白糖を添加した後、・・・約50℃まで下げた。カリメート8を添加、撹拌後冷却して固めた」（第２０８頁左欄下から第2行〜右欄第６行：記載２）、
  「カリメート（登録商標）は5μ以下の粒子はカットしてあり，細網内皮系に沈着する危険性も少ないとされている」（第２１３頁右欄第１５〜１７行：記載３）。
　
ii)　甲第２号証 （「十和田市立中央病院研究誌」、第１１巻、第１号、第５６−５９頁、平成８年４月３０日発行） 
　
　表５において、ケイキサレート50g、水200cc、コーヒーフレーバー10g、寒天5gを混ぜると二層に分かれたため、ソルビトールを加え、１０等分にして冷やし固めたコーヒーゼリーの処方、及びこれの試食者１０名の回答（複数回答あり）として、「口にあまり残らない。」（４名）、「食べやすい。」（３名）、「甘い。」（４名）、「粉っぽさが口に残る。」（３名） が示されている。
　
「水分を少量にするために、ケイキサレート5gを・・・20ccの水で溶解すると一見溶けたようだが、すぐに沈殿してしまい、調理したものが二層になってしまった。そこで、二層を防ぐためソルビトールを加えて調理したコーヒーゼリー・・・は一番好評を得た。」（第５８頁左欄下から３行〜右欄５行：記載4）、
　
「ソルビトール：・・・ケイキサレートとの併用により沈殿を防ぐ効果がある」(第５９頁右欄下から第９行〜最下行：記載５)
　
iii)　甲第３号証 （特開平８−１７３１３５号公報）
　
「平均粒径が8μｍ以下であって、10μｍ以上の粒子の割合が40%以下である微細セルロースを含有することを特徴とするアルコール性飲料」(特許請求の範囲【請求項１】：記載６)、
  
「従来使用されていた結晶セルロースは粒子が大きいため、ザラツキ感が生じたり、安定性の点で十分ではなかった。」(公報第2頁左欄第23〜25行：記載7)、
　
「本発明のアルコール性飲料は、分散、懸濁安定性が向上し、かつ水に不溶性の微細セルロースが飲料中で均一に分散するために、クラウディー性にも優れ、ザラツキを感じない。」(公報第2頁左欄下から第16〜13行：記載8)。
　
iv)　甲第４号証 （「医薬品の開発」第１５巻「製剤の物理化学的性質」、第３１４−３２１頁、広川書店、平成元年１０月２５日発行）
　
「水性懸濁注射液中の医薬品固体粒子は150μｍ以下，また懸濁点眼剤では75μｍ以下である。・・・この分散安定化のため，界面活性剤を用いて吸着水和層を形成したり，粒子の帯電による静電的反発力を持たせるように工夫する。また，分散媒の粘度を高くしても安定性は増す。」（第３１５頁第3〜７行：記載9）。
　
ｖ)　甲第５号証 （「化粧品ハンドブック」、第５１８−５２６頁、日本ケミカルズ株式会社等、平成８年１１月１日発行）
　
　「分散系の安定化はまず分散媒と分散質の比重差による沈降もしくは浮上を防止すること、およびブラウン運動のスピードを遅らせ、エネルギー障壁を超えさせないことなどにより達成できる。この最も容易な方法は粘性を上げることである。・・・各種水溶性高分子水溶液にシリカ粒子を添加したサスペンションについて安定性とと見掛け粘度および降伏値との関係を表3・８（表3・7の誤記）に示した。粘性は安定性とは必ずしも相関をしていないが、降伏値が高いものほど安定であることがわかる。」（第５２１頁右欄第３〜１９行：記載1０）。
　
vi)　甲第６号証（「医薬の門」、第３１巻、第３号、第５０−５５頁、鳥居薬品株式会社、平成３年６月１日発行）
　
「陽イオン交換樹脂にはポリスチレンスルホン酸ナトリウム（ケイキサレート8，鳥居薬品）とポリスチレンスルホン酸カルシウム（カリメート，日研化学）が市販されている」（第５１頁左欄第７〜１０行：記載1１）、
　「本懸濁剤は，保存中はゲル化して固くなるため，ケイキサレートは沈澱せず，・・・中途半端な懸濁化を行うと，外観上は沈殿していないように見えても，実際には粒子径の大きい部分が沈殿しているため，服用が正確に行われない恐れがあるので注意が必要である」（第５３頁左欄第14行〜右欄第4行：記載1２）。
　
エ．対比・判断　
　　
　甲第１号証に記載された「カリメート」はポリスチレンスルホン酸カルシウム（甲第６号証・記載１１）であるので、甲第１号証には、ゲル化剤と、白糖と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料とする、粒子径が５μｍ以上であるゲル状製剤（記載２、３）が記載されているが、同号証には、本件発明１のゲル状製剤の特定要件である、ｉ）ポリスチレンスルホン酸塩の粒度が少なくとも５−100μｍの範囲内に制御される、ii）当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散し、iii）水分量がポリスチレンスルホン酸塩1gあたり12ml以下（以下、各々特定要件ｉ）ii）iii）という。）について記載されていない。
　
　甲第２号証には、ケイキサレート50ｇ、水200cc、コーヒーフレーバー及び寒天を混ぜ、ケイキサレートが沈澱して二層に分かれることを防ぐために、ソルビトールを加えて冷やし固めたコーヒーゼリーの処方（表５、記載４）、及びソルビトールにはケイキサレートとの併用により沈澱を防ぐ効果があること（記載５）が記載されている。ケイキサレートはポリスチレンスルホン酸ナトリウム（甲第６号証・記載１１）であり、また、寒天はゲル化剤に相当するので、甲第２号証には、少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料とし、ケイキサレート１ｇに対し、水４ｇを含有するゲル状製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩が沈澱して二層に分かれることを防ぐために、ゲル化前にソルビトールを加えたものが記載されていると認められる。甲第２号証では、ソルビトールを加えることにより、二層分離が防止されたことを外観上確認しているものと認められるが、ケイキサレートは、外観上は沈殿していないように見えても、実際には粒子径の大きい部分が沈澱していることがある（甲第６号証・記載１２）から、外観上、二層に分離していないとすることが、必ずしも、均一に分離していることを意味するものとは認めがたい。　また、甲第２号証には、ケイキサレートの粒度、及びソルビトールの配合量について一切記載されていない。
　そうすると、甲第２号証には、特定要件ｉ）ii）については記載されておらず、これが示唆されているとも認められない。
　
　甲第３号証には、アルコール性飲料において、配合成分である結晶セルロースの粒子を、平均粒径が8μｍ以下であって、10μｍ以上の粒子の割合
が40％以下のものにすることにより、口に入れたときのザラツキ感を改善できる（記載６−８）ことが記載されている。しかしながら、アルコール性飲料は水分量の多い液状のものであり、本件発明１のゲル状製剤の服用感と同列に考えることはできないから、甲第３号証によって特定要件ｉ）が導かれるものではない。
　
　甲第４号証には、水性懸濁注射液中の医薬品固体粒子は150μｍ以下，また懸濁点眼剤では75μｍ以下であること、この分散安定化のため分散媒の粘度を高くすると安定性が増すこと（記載９）が、また、甲第５号証には、分散系を安定化させる方法として粘性を上げること、及び粘性と安定性は必ずしも相関していないこと（記載１０）が記載されているが、甲第４号証及び甲第５号証には、分散に関わる一般的な技術事項の一選択肢として、粘性を上げる方法が示されているにすぎず(記載９、１０)、本件発明１のようなゲル状製剤製造時における増粘剤使用を示唆するものではない。
　
　甲第６号証には、懸濁液中のケイキサレートは、外観上は沈殿していないように見えても，実際には粒子径の大きい部分が沈殿していることがある（記載１２）との記載はあるものの、特定要件ｉ）ii）により均一分散を達成することを教示するものではない。
　
　さらに、甲第１〜６号証の記載を総合的に勘案しても、本件ゲル状製剤の特定要件ｉ）及び ii）を当業者が容易に想到し得るとすることはできない。
　
　そして、本件発明１は、本件明細書の記載からみて、少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料として含有するゲル状製剤であって、特定要件ｉ）〜iii）の構成を採用することにより、ゲル状製剤の水分含有量の低減と服用感の改善とを両立させ、腎不全患者で大きな問題となる製剤服用時の水分総摂取量を低減でき、さらに医薬品としての内容成分量を保証し、工業化レベルでの大量生産を可能にするという効果を奏するものであると認められる。
　
　したがって、本件発明は、甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　また、本件特許の請求項２〜４に係る発明は、本件発明１を更に限定し具体化するものであるから、同様に甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
(4)　むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては本件請求項１〜４に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１〜４に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
ポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　少なくとも、ゲル化剤と、水と、ポリスチレンスルホン酸塩とを原料として含有するゲル状製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩の粒度が少なくとも５−１００μｍの範囲内に制御されると共に、当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散し、
含有する水分量がポリスチレンスルホン酸塩１ｇあたり１２ｍｌ以下である
腎不全患者に投与するための
　【請求項２】　グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、糖類及び糖アルコール類から選択された少なくとも１種類の物質を含有することにより、含有する水の一部が置換されていることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。
　【請求項３】　ゲル化前の品温５０℃における粘度が、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径が５−２５μｍの場合は５０ｃＰ以上に、５−５０μｍの場合は１００ｃＰ以上に、５−７５μｍの場合は３００ｃＰ以上に、又５−１００μｍの場合は１０００ｃＰ以上に調整されていることを特徴とする、請求の範囲第１又は２項に記載のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤。
　【請求項４】　含有する水分量が、ポリスチレンスルホン酸塩
５ｇあたり１２〜２０ｍｌ
【発明の詳細な説明】
技術分野
　本発明は、服用が容易で、服用時の水分摂取量を激減させたポリスチレンスルホン酸塩含有製剤で、殊にポリスチレンスルホン酸塩を有効成分とするゲル状の高カリウム血症治療剤に係る。
背景技術
　従来から、高カリウム血症患者に対する治療は、比較的緊急を要する場合にはグルコン酸カルシウム療法、グルコース−インシュリン療法、重曹療法、食塩水療法又はそれらを組み合わせた治療法が適用され、緊急を要しない場合には、透析療法及びポリスチレンスルホン酸塩のような陽イオン交換樹脂投与を主流とする陽イオン交換療法が行われている。これらの療法の内でも、慢性腎不全を伴う患者には、腸管内でのカリウムイオンの置換によりカリウムを体外に除去する陽イオン交換療法が一般的に行われ、通常成人１日当たり１５−３０ｇのポリスチレンスルホン酸塩を２−３回に分け、その１回量が水３０−５０ｍｌに懸濁され経口投与されている。しかしながら、ポリスチレンスルホン酸塩は水に殆ど溶けない粉末であり、服用量も多いため内服する際に口腔内での不快感が強く、医師の指示による服薬遵守（コンプライアンス）に従わない場合が多いとの指摘がある。
　尚、水に懸濁させる場合に、ポリスチレンスルホン酸塩はコップの底に沈降し易く、全量を１回で服用することが困難であるため、懸濁させずに粉末状態のまま口腔に投与し、水と共に服用している患者もいる。この場合に、ポリスチレンスルホン酸塩は消化管内で均一に分散せず、塊状となり所期の薬効をもたらすことができない可能性がある。更に、粉末状態のままでの服用においては、口腔内における不快感は強くなり、患者は大きな精神的負担を負うことになる。このように、ポリスチレンスルホン酸塩は口腔内に著しい不快感を与え、又現行の用法では一度に規定の全量を服用することが困難であるために、その服用に際して患者は、腎不全に禁忌とされる水を大量に飲んでしまっているのが現状である。
　そこで最近、一部の病院では製剤投与方法に工夫がなされ、ポリスチレンスルホン酸カルシウム等をゼリー製剤化することにより、コンプライアンスの向上を図っていることが報告されている［「診療と新薬」Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２，ｐ．５１４（１９９２）、「診療と新薬」Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１１，ｐ．１９１１（１９９４）及び「医薬の門」Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．３，ｐ．１９０（１９９１）］。
しかしながら、ポリスチレンスルホン酸塩を含有する上記のゼリー製剤に関しても、次のような問題が残されている。
（ａ）上記の諸文献で報告されているポリスチレンスルホン酸塩含有ゼリー製剤は、砂のようなザラツキ感があり、服用感において劣る。このザラツキ感は口腔内に可成り残留し、殊に５０％以上のポリスチレンスルホン酸塩は、ゼリー製剤の製造時に容器底部に沈降してしまうので、容器の下部部分におけるゼリー製剤の服用に際しては顕著なザラツキ感を呈し、この不快感乃至違和感の除去には水の飲用を必要とし、その結果水分の過剰摂取を招き、腎不全患者においては大きな問題となる。
（ｂ）一般食品としてのゼリー菓子に関しては、内容成分のバラツキが或る程度許容されるが、医薬品としてのゼリー製剤の場合には、製剤の内容成分量が厳密に保証されている必要がある。しかしながら、ポリスチレンスルホン酸塩は、ゲル化前の溶液中に投入すると殆どが沈降してしまうため、個々のゼリー製剤中の当該塩含有量を一定にすることは困難であり、従って当該塩の成分量が一定しているゼリー製剤を大量生産することは不可能に近い。ポリスチレンスルホン酸塩含有量が一定であるゼリー製剤を大量に調製する方法としては、個々の容器に当該塩を一定量投入し、次いでゲル化用溶液を流し込むことが考えられるが、容器内でのポリスチレンスルホン酸塩の均一分散性が悪く、当該塩量が多い部位を喫食すると、口腔内に与える不快感は著しく強くなってしまう。従って、現状では少量ずつ手早くかき混ぜながら分注する等、手作業でゼリー製剤化する必要性があり、操作が煩雑化する上、生産性が低下してしまう。結局、ゼリー製剤中おいてポリスチレンスルホン酸塩が偏在するのを防止することは、極めて困難乃至不可能である。
（ｃ）従来のポリスチレンスルホン酸塩含有ゼリー製剤中の水分量は１００ｍｌ／個以上であり、従って、１日３回服用乃至摂取した場合の水分摂取量は３００ｍｌ／日以上となる。しかも、著しい不快感を解消するために水を５０ｍｌ／回飲めば、服用に伴う水分摂取量は更に増え、４５０ｍｌ／日以上となってしまう。ところが、腎不全患者においては、腎臓への負担を軽減するために、１日当たりの水分摂取量が４００−７００ｍｌに制限されている。従って、ポリスチレンスルホン酸塩含有ゼリー製剤を服用すると、当該製剤以外から摂取し得る水分量（飲料水を含む）は通常の半分以下、場合によっては極僅かとなり、患者の生命乃至生活の質［クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）］を著しく損ない、患者に大きな精神的負担をもたらすことになる。
発明の開示
　本発明は、上記従来技術における課題を一気に解決することを目的とする。即ち、本発明が解決しようとする課題は、服用乃至摂取時の不快感が低減され、且つ水分含有量の低いポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤を提供することにより、腎不全患者で大きな問題となっている服用時の水分摂取量を低減させることである。更には、医薬品としての内容成分量を保証し、工業化レベルでの大量生産を可能にすることである。
　本発明によるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤は、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径が少なくとも５−１００μｍの範囲内に均一化されていることを特徴とする。また、当該粒度に応じて、ゲル化前の粘度が増粘剤の添加により調整され、ゲル化後のポリスチレンスルホン酸塩粒子が均一に分散されていることを特徴とする。更に好ましくは、水置換剤を含有することにより、含有する水の一部が置換されていることを特徴とする。
　以下に、本発明のゲル状製剤を、さらに詳細に説明する。
　本発明におけるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤の調製時に、ゲル化前の溶液の粘度調整を行うのは、当該塩のイオン交換能を損なうことなく、規定量の当該有効成分を製剤中において均一分散状態で含有させ、且つ服用時の口腔内における不快なザラツキ感を軽減させるためである。口腔内における不快なザラツキ感の軽減は、当該製剤服用時の水の飲用を抑制することに繋がる。
　この増粘剤による粘度調整は、具体的には、ゲル化前の品温５０℃における粘度として、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径が５−２５μｍの場合は５０ｃＰ以上、５−５０μｍの場合は１００ｃＰ以上、５−７５μｍの場合は３００ｃＰ以上、５−１００μｍの場合は１０００ｃＰ以上を目安に調整される。この粘度調整の後に各容器に分注すれば、ポリスチレンスルホン酸塩粒子が沈降せず（後期試験例１参照）、規定量の当該塩を均一分散状態で含有しているゲル状製剤が得られ、しかも、当該製剤服用時の口腔内における不快なザラツキ感が軽減されることを見出したのである。
　厳密には、例えば、粒度分布が５−Ｘμｍのポリスチレンスルホン酸塩を用いてゲル状製剤を調製する場合には、粒子径Ｘμｍの粒子が沈降しない粘度を添付図面の第２図から読み取って調整すれば、所望の製剤が得られることになる。
　尚、既述の粘度５０ｃＰは下限値ではなく、例えば、５−１０μｍの粒子が大半を占めている場合にはさらに低い値になり、また、例えば粒度分布幅が２０−３５μｍの粒子に、少量の大径粒子（例えば１００μｍ）を配合し、ゲル化前の粘度を５０ｃＰ程度に調製する等の方法を講じることもできる。
　この粘度調整は、各種増粘剤、糖及び糖アルコール内の少なくとも１種類の物質を使用して行うことができる。この場合に、増粘剤としては格別の制限はなく、キサンタンガム、グアーガム等の天然多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロースの水溶性誘導体、カルボキシメチルスターチ等の澱粉誘導体、アルギン酸ポリプロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、ポリアクリル酸誘導体を例示することができる。また、糖及び糖アルコールに関しても格別の制限はなく、グルコース、キシロース、マルトース、白糖（蔗糖）、乳糖、デキストリン、転化糖類、水飴糖の各種糖類、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、還元麦芽糖水飴等の糖アルコールを例示することができる。尚、本明細書中では、便宜的に、増粘剤、糖及び糖アルコールのすべてを含めて、増粘剤と呼ぶことにする。
　本発明のゲル状製剤において、記述のように、最終製剤についてでなく、凝固前の溶液の粘度調整をもって規定されているが、これは、最終製剤の状態での規定が極めて困難乃至不可能なためであり、また、具体的には品温５０℃における粘度として示されているのは、この温度がゲル状組成物を調製する場合における一般的な分注温度だからである。
　本発明におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径が、少なくとも５−１００μｍの範囲内に制御されているのは、服用時の口腔内における不快なザラツキ感を更に軽減させるためである。即ち、本発明者らは、上記増粘剤添加によりポリスチレンスルホン酸塩の均一分散化を図っただけでは、服用感が十分には改善されないことに気付き、試行錯誤の結果、当該塩の粒子径制御、即ち小粒子化することにより、口腔内におけるザラツキ感が著しく軽減されることを見出した。そして、粒子径を１００μｍ以下にすると、ゲル乃至ゼリー状製剤が水の飲用なしでそのまま服用できるという結論に至ったのである（後記試験例２参照）。従って、この寸法範囲内において粒子径は小さいほど好ましい。５−７５μｍが好ましく、５−５０μｍが更に好ましく、５−２５μｍが殊に好ましい。
　尚、本発明に使用されるポリスチレンスルホン酸塩は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されないが、カルシウム塩、ナトリウム塩を例示することができる。市販されている製剤用ポリスチレンスルホン酸塩粉末は、粘膜から吸収された後に細網内皮系組織に沈着するのを防ぐため、５μｍ以下の微粒子の含有量が０．１％以下に規制されているが、１００−２００μｍの比較的大きな寸法の粒子を、全体の２０％以上含有している。所望の寸法の粒子は、市販の製剤用ポリスチレンスルホン酸塩粉末より、一般的方法即ち篩分けや粉砕分級機により容易に得ることができる。
　本発明のゲル状製剤においては、水置換剤の含有は必ずしも必要ではないが、含有していることが好ましい。これは、ゲル状製剤中の水の一部を置換することにより、ゲル容量を減少させることなくゲル状製剤中の水分量を極力減少させるためである。これにより、服用感の悪化を伴わずに、当該製剤服用に伴う水分摂取量を極力抑えることができる。
　この水置換剤としては格別の制限はなく、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、糖類及び糖アルコール類の内の少なくとも１種類の物質を使用することができる。さらに、糖類としては、グルコース、キシロース、マルトース、白糖（蔗糖）、乳糖、デキストリン、転化糖類、水飴を例示することができ、糖アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、還元麦芽糖水飴を例示することができる。これらは、上記増粘剤と重複する場合がある。
　水置換剤の含有が必須ではないのは、本発明においては、ゲル状製剤中の水分含有量を減少させるために、単純に使用する水分量を減らすことも可能だからである。従来のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤においては、試験例６に示すように、使用水分量を減らすとゲル（ゼリー）容量も減り、それと共に服用感は著しく悪化してしまい、結局、更に水を飲まざるを得ないことになってしまい、単純に使用する水分量を減らすことはできなかった。即ち、使用水分量の減少（ゲル容量の減少）と服用感の改善は、相容れないことであった。ところが、本発明のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤においては、前述の増粘剤添加による均一分散化と粒子径５−１００μｍへの制御により、著しく服用感が改善された結果、使用する水分量を減らしゲル容量を減少させても、服用感の悪化は軽微であることが判明したのである（後記試験例４，６参照）。これは、本発明が、使用水分量の減少（ゲル容量の減少）と服用感の改善とを、同時に達成したことを意味し、水置換剤がなくても、従来品に比べ十分な水分含有量低減と服用感改善が達成されたのである。
　尚、本発明としては開示されているゲル状製剤が含有する水分量は、ポリスチレンスルホン酸塩５ｇあたり６０ｍｌ以下、１ｇあたりでは１２ｍｌ以下であり、ポリスチレンスルホン酸塩の均一分散化と服用感改善が達成される範囲において、少ない程好ましい。製品としての取扱い易さも考慮すると、ポリスチレンスルホン酸塩１回の服用量５ｇが、２０−３０ｍｌ程度のゲル容量となっているのが最も好ましいと考えられ、この場合、含有する水分量としてはそれより少ない数値、即ち、１２−２０ｍｌ程度が最も好ましいと考えられる。水分量を更に減らすことは、含有成分の溶解が困難となったり、ポリスチレンスルホン酸塩の均一分散化が達成されない可能性を生じる。
　本発明におけるゲル状製剤を調製するためのゲル化剤に関しては、格別な制限はなく、寒天、カラギーナン、ローカストビーンガム、アルギン酸及びその塩、ゼラチン、ペクチン、繊維素グリコール酸塩、澱粉を例示することができる。
　本発明におけるゲル状製剤は、一般的なゼリー菓子の調製方法に準じて、即ち、各種成分を加熱溶解した溶液を適当な容器に分注し、次いで冷却することにより調製することができる。外観は、ゼリー、プリン、ババロワ、グミ状等の固形状態から葛湯様のペースト状態であり、カップ、バッグ、チューブ等に収容、包装されることができる。また、場合により、ｐＨ調整剤、フレーバー、着色剤、甘味剤、抗菌剤等の添加物を含有することができる。
　以上、本発明におけるゲル状製剤を詳細に説明してきた。既述の手段の組合せにより、本発明におけるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤は、製剤中に含有する水分量が著しく低減された。製造例に記載した本発明のゲル状製剤の含有水分量は、ポリスチレンスルホン酸塩５ｇあたり１５−６０ｍｌであり、従来の当該塩含有ゲル状製剤（ポリスチレンスルホン酸塩５ｇあたり１００ｍｌ）の１５−６０％にまで低減させることが可能となった。しかも、当該製剤服用時に水を飲む必要が殆どなくなり、試験例３に示すように、服用に伴う水分摂取量が従来品に比べ１／４から１／５になり、１日の服用に伴う水分摂取量は３００−４００ｍｌ低減することができた。腎不全患者では、１日あたりの水分摂取量が４００−７００ｍｌに制限されているにも関わらず、従来のポリスチレンスルホン酸塩製剤では、服用に伴い４００ｍｌ以上の水分摂取を行い、制限水分量の１／２以上から、場合によっては全量を消費してしまっている。これは、当該製剤以外からの水分摂取量（食物や飲料水）を著しく減ずる必要性を生じ、患者の「クオリティ・オブ・ライフ」を著しく損なうことになる。これらを考慮すると、本発明品による３００−４００ｍｌ／日の水分摂取量低減という効果が、極めて顕著なものであることがわかる。その結果、患者の水分摂取管理を厳密に行うことができるだけでなく、患者の「クオリティ・オブ・ライフ」を著しく改善することができるのである。
　尚、試験例３は、本発明品の中でも平均的な水分量の製剤を使用しているが、製造例１０又は製造例１３のように、更に水分量の少ない製剤を使用すれば、１日の当該製剤服用に伴う水分摂取量は５０ｍｌ程度となり、その効果は更に顕著なものとなる。
　また、医薬品であるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤においては、有効成分である当該塩の含有量を厳密に保証する必要がある。従来製剤においては、既述のように、有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩の含有量或いは投与における有効量が保証されるような状態ではなかった。本発明におけるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤は、既述のように、有効成分であるポリスチレンスルホン酸塩含有量が有効量として厳密に保証されており、医薬品としての規格を満たすポリスチレンスルホン酸塩製剤を、工業化レベルで製造することを初めて可能にした製剤である。
図面の簡単な説明
　第１図は、粒度分布幅が異なるポリスチレンスルホン酸塩を使用してゲル状製剤を調製し、ゲル化前の溶液の粘度と、ポリスチレンスルホン酸塩粒子のゲル状製剤中における垂直方向分布との関係を該塩粒子径別に調べた結果を示すグラフであり、第２図は、各粒子径のポリスチレンスルホン酸塩をゲル状製剤中に均一分散させ得る、粒子径とゲル化前の溶液の粘度との関係を示すグラフである。
発明を実施する最良の形態
　次に、試験例、製造例、対照製造例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
試験例１（ポリスチレンスルホン酸の粒度とゲル状製剤中での分散性）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム　　　　　　５ｇ
　平均粒子径２４．１μｍ（粒度分布幅：２０−３５μｍ）、
　平均粒子径４６．０μｍ（粒度分布幅：４０−６０μｍ）、
　平均粒子径７３．４μｍ（粒度分布幅：７０−８０μｍ）又は
　平均粒子径１０３μｍ（粒度分布幅：９０−１２０μｍ）、
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ（ＣＭＣ−Ｎａ）　　適量
　ゲル化剤としての寒天を精製水に加熱溶解した後に赤ワインを添加し、更に増粘剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を分散させたＤ−ソルビトールを添加して混合した。次いで得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になし、次いで円筒状容器に分注し、冷蔵庫で冷却してゲル化させた。
　調製されたゲル状製剤サンプルを容器から取り出し、輪切りにして５等分することにより被検体（最上部検体Ｉ−最下部検体Ｖ、各被検体の厚み：約１ｃｍ）とした。これらの被検体を各々別々に加熱溶解した。得られたゾルをガラスフィルター（Ｇ４）により濾過し、フィルター上の残留物（ポリスチレンスルホン酸塩）を熱湯約１００ｍｌで洗浄し、８０℃で５時間減圧乾燥した後にポリスチレンスルホン酸塩の重量を測定した。
　尚、ゲル状製剤サンプル調製用溶液の粘度調整は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量を変ずることにより行った。
　結果は第１図に示される通りであった。この図から明らかなように、粒子径に応じて粘度を増加させることにより、ポリスチレンスルホン酸塩の垂直方向含有量比（Ｖ／Ｉ）は小さくなった１に近ずき、ポリスチレンスルホン酸塩を製剤中で均一分散させ得ることが判明した。又、品温５０℃における分注時の溶液の粘度であって、各粒子径のポリスチレンスルホン酸塩をゲル化製剤中に均一分散させることが可能な粘度、即ち製剤各部分（Ｉ−Ｖ）におけるポリスチレンスルホン酸塩の含有量が９０−１１０％の範囲内になる粘度（例えば本試験例においてはポリスチレンスルホン酸塩を５ｇ使用して円柱状ゲル状製剤が調製され、これを５等分して被検体Ｉ−Ｖとしているので、均一分散状態であれば各被検体のポリスチレンスルホン酸塩含有量はそれぞれ１ｇとなる筈であるが、１０％の許容量を見込んで０．９−１．１ｇの範囲内の量になる粘度，換言すればＶ／Ｉが１．２２以下となる粘度）を求めた処、第２図に示される曲線から上方の部分になることが判明した。
製造例１
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−１００μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．６ｍｌ
　アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５ｇ
　上記諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤として寒天を精製水に加熱溶解し、更に増粘剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）及び甘味剤のアスパルテームを添加して混合溶解した。得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し均一に混合して容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３５００ｃＰに調整された（この粘度測定はポリスチレンスルホン酸カルシウム添加後に行われ、これについては以下の各製造例においても同様である）。
製造例２
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．６ｍｌ
　アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５ｇ
　上記諸成分を用いて製造例１と同様な操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３３００ｃＰに調整された。
製造例３
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−１００μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３．６ｍｌ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
　上記諸成分を用いて製造例１と同様な操作を行うことにより（カルボキシメチルセルロースナトリウムと共に粉末還元麦芽糖水飴を添加）、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３９００ｃＰに調整された。
製造例４
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３．６ｍｌ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
　上記諸成分を用いて製造例３と同様な操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３８５０ｃＰに調整された。
製造例５
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−１００μｍ）５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ（ＣＭＣ−Ｎａ）　　　　　　０．２９ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤として寒天を精製水に加熱溶解した後に赤ワインを添加し、更に増粘剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を分散させたＤ−ソルビトールを添加して混合した。次いで得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し均一に混合して容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０１３ｃＰに調整された。
製造例６
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−７５μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ（ＣＭＣ−Ｎａ）　　　　　　０．１５ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３０２ｃＰに調整された。
製造例７
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　カルボキシメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１１１ｃＰに調整された。
製造例８
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２５μｍ）　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は５４ｃｐに調整された。
製造例９（ゲル容量を製造例７の１／２に設定）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１２５ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０５ｃＰに調整された。
製造例１０（ゲル容量を製造例７の１／４に設定）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．５ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００６３ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３３５ｃＰに調整された。
製造例１１
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
　コーヒーエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤としての寒天を精製水に加熱溶解した後にプロピレングリコールを添加し、更に増粘成分としてキサンタンガムを分散させたＤ−ソルビトールを添加し、攪拌混合した。得られた溶液を濾過し、コーヒーエキスを濾液に添加して５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合し均一状態になして容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は４２００ｃＰに調整された。
製造例１２
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　コーヒーエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例１１と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１６７５ｃＰに調整された。
製造例１３
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｌ
　コーヒーエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｇ
　ソルビン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例１１と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０７５ｃＰに調整された。
製造例１４
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
　ソルビン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は５００ｃＰに調整された。
製造例１５
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１４００ｃＰに調整された。
製造例１６（製造例７に相当するゲル状製剤の連続製造）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　２５０ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１００ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９００ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ（ＣＭＣ−Ｎａ）　　　　　　　　２ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を連続製造した。即ち、ゲル化剤としての寒天を精製水に加熱溶解した後に赤ワインを添加し、更に増粘剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを分散させたＤ−ソルビトールを添加して攪拌混合した。得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加してプロペラ攪拌機で混合して均一状態になした。更に、プロペラ攪拌機で攪拌しながら一定量ずつ分注機を用いて容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望の製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１１０ｃＰに調整された。
製造例１７（プリン状製剤）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　牛乳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｌ
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
　オレンジフレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１滴
　加工澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　グアーガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４５ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤としてのゼラチンを精製水に膨潤させ、牛乳及びＤ−ソルビトールを添加し、加温して溶解させた。この液にオレンジフレーバー、加工澱粉、キサンタンガム及びグアーガムを添加して混合し、得られた溶液を５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした後に容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のプリン状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１５５ｃＰに調整された。
製造例１８（ゼリー状製剤：カラギーナン・ゼリー）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）５ｇ
　カラギーナン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　ローカストビーンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１７ｇ
　燐酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４５ｇ
　乳酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４ｇ
　クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｌ
　オレンジフレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調整した。即ちカラギーナン、ローカストビーンガム、燐酸二水素ナトリウム及び乳酸カルシウムをＤ−ソルビトールに分散し、精製水を添加し８０℃に加温して溶解させた。該溶液にオレンジフレーバー、クエン酸、クエン酸ナトリウム及びキサンタンガムを添加して攪拌し、得られた溶液を５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを加え混合して均一状態になした後に容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゼリー状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０５０ｃＰに調整された。
製造例１９（ゼリー状製剤：マンナン・ゼリー）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　グルコマンナン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
　カラギーナン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４．８ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｌ
　オレンジ果汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｇ
　オレンジフレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１滴
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、グルコマンナン及びカラギーナンを精製水により膨潤させ、８５℃に加温して溶解させた。この液にＤ−ソルビトール、クエン酸及びキサンタンガムを添加して溶かし、得られた溶液を５０℃に冷却した後、オレンジフレーバー、オレンジ果汁及びポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした後に容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゼリー状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１２０ｃＰに調整された。
製造例２０（グミ・ゼリー状製剤）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）５ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ
　還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７ｇ
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４ｍｌ
　パプリカ色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７ｇ
　野菜色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ホワイトピーチオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　ピーチ１／５濃縮果汁　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤としてのゼラチンを精製水２３ｍｌに添加して６０℃で溶解させた。一方、クエン酸を精製水１ｍｌに添加し６０℃に加温した。次にＤ−ソルビトール及び水飴を添加して１１５℃になるまで加熱し、予め調製した上記のゼラチン溶液及びクエン酸溶液並びに色素、香料及び果汁を添加して混合した。得られた溶液を５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした後に容器に分注し、乾燥させることにより所望のグミ・ゼリー状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は５１０ｃＰに調整された。
製造例２１（半固形状製剤）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　蜂蜜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　加工澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２５ｇ
　デキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｌ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、水にＤ−ソルビトール及び蜂蜜を添加し加熱して溶解させた。次に加工澱粉及びデキストリンを添加して溶解し、得られた溶液を５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした後に容器に分注し、冷蔵庫で冷却することにより所望の半固形状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は９００ｃＰに調整された。
製造例２２
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７ｇ
　カラギーナン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３ｇ
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　ペクチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２８ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．５ｍｌ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、クエン酸ナトリウム、寒天及びカラギーナンを精製水に加熱溶解した後、液温を７０℃以上に保ちゼラチン及びペクチンを添加して溶解した。更に粉末還元麦芽糖水飴を添加して溶解した後、５０℃に冷却したポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした。得られた溶液を容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０００ｃＰに調整された。
製造例２３
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　５ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１４ｇ
　カラギーナン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７ｇ
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３３ｇ
　ペクチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６ｇ
　クエン酸緩衝液（ｐＨ６．３）　　　　　　　　　　　　　　　１４．３ｍｌ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、寒天及びカラギーナンをｐＨ６．３のクエン酸緩衝液に加熱溶解した後、液温を７０℃以上に保ちゼラチン及びペクチンを添加して溶解した。更にＤ−ソルビトールを添加して溶解した後、５０℃に冷却したポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になした。得られた溶液を容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は２５０００ｃＰに調整された。
製造例２４
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）５ｇ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１４ｇ
　ペクチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１１ｇ
　クエン酸緩衝液（ｐＨ６．３）　　　　　　　　　　　　　　１４．７５ｍｌ
　上記の諸成分を用いて製造例２３と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１６２５ｃＰに調整された。
製造例２５
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７ｇ
　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４９２ｇ
　クエン酸緩衝液（ｐＨ６．３）　　　　　　　　　　　　　１４．４３８ｍｌ
　上記の諸成分を用いて製造例２３と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０５ｃＰに調整された。
製造例２６
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）５ｇ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｇ
　還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｇ
　ペクチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５６８ｇ
　粉糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８４ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｍｌ
　５０％クエン酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２４ｍｌ
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ペクチンを分散させた粉糖を精製水に加熱溶解した後、液温を９０℃以上に保ち水飴及びＤ−ソルビトールを添加して溶解した。更にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加して均一に混合した後、充てん直前に香料及び５０％クエン酸溶液を添加して混合した。得られた溶液を５０℃以上で容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は４７６０ｃＰに調整された。
製造例２７
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム
　粒度分布：５−５０μｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．７５ｇ
　粒度分布：９０−１００μｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ（ＣＭＣ−Ｎａ）　　　　　　０．０４ｇ
　上記の諸成分を用いて製造例５と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１１０ｃＰに調整された。
対照製造例１
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２００μｍの市販粉末製剤）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．６ｍｌ
　アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤として寒天を精製水に加熱溶解し、甘味剤のアスパルテームを添加して混合溶解した。得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し均一に混合して容器に分注し、冷蔵庫で冷却して所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３０ｃＰであった。
対照製造例２
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２００μｍの市販粉末製剤）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．６ｍｌ
　アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５ｇ
　上記の諸成分を用いて対照製造例１と同様の操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３７５０ｃＰに調整された。
対照製造例３
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−１５０μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　カルボキシメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．６ｍｌ
　アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５ｇ
　上記の諸成分を用いて対照製造例１と同様な操作を行うことにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３７００ｃＰに調整された。
対照製造例４｛文献［「薬理と治療」Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，ｐ．２０１７（１９９３）］による処方の製剤｝
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２００μｍの市販粉末製剤）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
　上記の諸成分を用い且つ該文献に記載の方法に従い、ポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を調製した。即ち、ゲル化剤としての寒天を精製水に加熱溶解し、白糖及び赤ワインを添加した。得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加し混合して均一状態になし、容器に流し込み冷蔵庫で冷却することにより、所望のゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３５ｃＰであった。
対照製造例５（ゲル容量を対照製造例４の１／２に設定）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２００μｍの市販粉末製剤）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ
　上記の諸成分を用いて対照製造例４と同様の操作を行うことにより、ゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は３５ｃＰであった。
対照製造例６
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−１００μｍ）　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　上記の諸成分を用いて対照製造例４と同様の操作を行うことにより、ゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０ｃＰであった。
対照製造例７
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−７５μｍ）　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　上記の諸成分を用いて対照製造例４と同様の操作を行うことにより、ゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０ｃＰであった。
対照製造例８
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−５０μｍ）　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　上記の諸成分を用いて対照製造例４と同様の操作を行うことにより、ゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０ｃＰであった。
対照製造例９
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布５−２５μｍ）　　　　５ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｌ
　上記の諸成分を用いて対照製造例４と同様の操作を行うことにより、ゲル状製剤を得た。尚、５０℃における溶液の粘度は１０ｃＰであった。
対照製造例１０（対照製造例４によるゲル状製剤の連続製造）
　ポリスチレンスルホン酸カルシウム（粒度分布：５−２００μｍ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｇ
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０００ｍｌ
　赤ワイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｇ
　上記の諸成分を用いてポリスチレンスルホン酸カルシウム含有ゲル状製剤を連続調製した。即ち、ゲル化剤としての寒天を精製水に加熱溶解させ、白糖及び赤ワインを添加した。得られた溶液を濾過し、５０℃に冷却した後にポリスチレンスルホン酸カルシウムを添加しプロペラ攪拌機で混合して均一状態になした。更に、プロペラ攪拌機で攪拌しながら分注機を用いて一定量ずつ容器に分注した後、冷蔵庫で冷却することにより、ゲル状製剤を得た。
試験例２（官能試験：服用感に及ぼす粒子径及び分散性の影響）
　５人のパネラーにより、製造例１及び２並びに対照製造例１、２及び３により得られたゲル乃至ゼリー状製剤を対象として、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径及び分散性が服用感乃至食感に及ぼす影響を調べた。不快な場合は自由に水を飲んでもらい、飲んだ水の量を１０ｍｌ単位で計量した。尚、これらの製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが下記の表１である。また、表における服用感の程度は、本明細書中のすべての官能試験において、ザラツキの強い感覚を異物感（＋＋以上）と表現した。
　結果は下記の表に示す通りである。即ち、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径を１００μｍ以下に制御して、粘度を調整することにより当該塩を均一分散させた製剤では、当該塩に起因する異物感乃至ザラツキ感が大幅に少ないため、余分な水を飲まなくても済むことがわかる。
試験例３（官能試験：先行技術との比較）
　５人のパネラーにより、製造例４と対照製造例４［文献「薬理と治療」Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，ｐ．２０１７（１９９３）］、並びに市販粉末製剤の一般的用法である５０ｍｌの水に懸濁して服用する方法を対象として、服用感乃至食感に関する試験を実施した。また、不快な場合は、試験例２と同様に自由に水を飲んでもらった。
　結果は下記の表３に示す通りである。即ち、市販粉末製剤の一般的用法である５０ｍｌの水にポリスチレンスルホン酸塩を懸濁して服用した場合、当該塩の顕著な異物感を感じ平均で９６ｍｌの水を更に飲んでしまい、懸濁用の水と合わせ１４６ｍｌの水分摂取となった。従来のポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤である対照製造例４では、当該塩の異物感は水懸濁液に比べ幾分改善されるが、平均で６８ｍｌの水を更に飲んだ。対照製造例４は製剤中の水分量が１００ｍｌと多く、合わせて１６８ｍｌの水分摂取となった。これら従来の投与方法及び製剤では、１日３回の服用によりそれぞれ４３８ｍｌ及び５０４ｍｌの水分を摂取することになる。一方、本発明品は異物感乃至ザラツキ感が大幅に少ないため、服用時に余分な水をほとんど飲まなくてもよく、製剤中の水分と合わせても平均で３８ｍｌ、１日当たりで１１４ｍｌの水分摂取量となった。これは、水懸濁液投与の約１／４、対照製造例４の約１／５の水分摂取量である。
試験例４（官能試験：水置換剤の効果）
　５人のパネラーにより、製造例１、２、３及び４により得られたゲル乃至ゼリー状製剤を対象として、水置換剤の服用感乃至食感に及ぼす影響を調べた。また、不快な場合は、試験例２と同様に自由に水を飲んでもらった。尚、製造例１、２に水置換剤として粉末還元麦芽糖水飴を添加したものが、それぞれ製造例３、４である。
　結果は下記の表４に示す通りである。本発明品は、水置換剤の有無に関わらず、ポリスチレンスルホン酸塩に起因する異物感乃至ザラツキ感が大幅に少ないことがわかる。水置換剤を添加した場合、該異物感乃至ザラツキ感が更に改善され、余分に飲む水分量も更に低下する傾向があることが認められる。
試験例５（官能試験：本発明品の効果）
　５人のパネラーにより、製造例５、６、７、８及び２７並びに対照製造例４により得られたゲル乃至ゼリー状製剤を対象として、服用感乃至食感を調べた。尚、これらの製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが、下記の表５である。
　結果は下記の表６に示す通りである。本発明によるゲル状製剤は、従来のゲル状製剤と比較して、服用乃至摂取時の異物感乃至ザラツキ感が大幅に少ないことが認められる。
試験例６（官能試験：服用感に及ぼすゲル容量の影響）
　５人のパネラーにより製造例７、９及び１０並びに対照製造例４及び５により得られたゲル乃至ゼリー状製剤を対象として、ゲル容量が服用感に及ぼす影響を調べた。尚、これらの製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが、下記の表７である。
　結果は下記の表８に示す通りである。対照製造例による従来のゲル状製剤においては、ゲル容量を少なく設定すると摂取時の異物感が著しく増加するが、本発明のゲル状製剤の場合には、ゲル容量を少なく設定しても、服用感の悪化は僅かであった。
試験例７（ゲル状製剤中におけるポリスチレンスルホン酸塩の分散性）
　試験例２で使用した製造例１及び２並びに対照製造例１、２及び３につき、製剤中におけるポリスチレンスルホン酸塩の分散性を評価した。即ち、調製したゲル状製剤（円柱状）を約１ｃｍ間隔で輪切りにより５等分することにより、上部から被検体Ｉ−被検体Ｖとした。これらの被検体ゲルを各々別々に加熱溶解し、得られたゾルをガラスフィルター（Ｇ４）で濾過、フィルター上の残留物（ポリスチレンスルホン酸塩）を熱湯約１００ｍｌで洗浄し、８０℃で５時間減圧乾燥した後にポリスチレンスルホン酸塩の重量を測定した。尚、上記の製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが下記の表９である。
　結果は下記の表１０に示す通りである。即ち、対照製造例１を除き、粘度調整した製造例１及び２並びに対照製造例２及び３において、その最上部に位置する被検体Ｉと最下部に位置する被検体Ｖとにおけるポリスチレンスルホン酸塩含有量はほぼ同量であった。これは、当該塩がゲル状製剤中に均一に分散していることを示している。
試験例８（ゲル状製剤中におけるポリスチレンスルホン酸塩の分散性）
　製造例５、６、７、８及び２７並びに対照製造例４、６、７、８及び９につき、製剤中におけるポリスチレンスルホン酸塩の分散性を、試験例７の方法で評価した。尚、上記の製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが、下記の表１１である。
　結果は下記の表１２に示す通りである。本発明のゲル状製剤（円柱体）において、その最上部に位置する被検体Ｉと最下部に位置する被検体Ｖとにおけるポリスチレンスルホン酸塩含有量はほぼ同量であり、該塩がゲル状製剤中に均一に分散していることがわかる。一方、対照製造例のゲル状製剤においては、両被検体Ｉ及びＶ間において、ポリスチレンスルホン酸塩含有量に有意な差が認められ、従って溶液が容器に分注されてから凝固するまでの間に、該塩粒子の沈降が生じていることが認められる。
試験例９（ゲル状製剤間におけるポリスチレンスルホン酸塩の含有量均一性）
　製造例１６及び対照製造例１０のゲル状製剤を対象として、製剤個々におけるポリスチレンスルホン酸塩含有量を調べた。即ち、分注機を用いた連続製造によって得られたゲル状製剤を１０個宛それぞれ無作為的に選出し、各々別々に加熱溶解させた。得られたゾルをガラスフィルター（Ｇ４）により濾過し、フィルター上の残留物（ポリスチレンスルホン酸塩）を熱湯約１００ｍｌにて洗浄した後に８０℃で５時間減圧乾燥し、次いでポリスチレンスルホン酸塩の重量を測定した。尚、上記の製造例及び対照製造例におけるポリスチレンスルホン酸塩の粒子径と５０℃における溶液の粘度を纏めたものが、下記の表１３である。
　結果は下記の表１４に示す通りである。ポリスチレンスルホン酸塩の平均含有量は、製造例１６の製剤では何れもほぼ規定量通りの含有量であったが、対照製造例１０の製剤では、平均含有量が規定量より約２０％低く、医薬品として許容できる規格のものではなかった。又、個々の製剤のポリスチレンスルホン酸塩の含有量については、製造例１６の製剤では規定量からの乖離も殆どなく、個々のバラツキが少ない医薬品として許容できるものであったが、対照製造例１０のゲル状製剤において可成りのバラツキが見られ、最大偏差は１５％（医薬品におけるバラツキの許容基準）以上であった。
試験例１０（ゲル状製剤の強度及び水分量の測定）
　製造例１１、１２、１３、１４及び１５並びに対照製造例４により得られたゲル状製剤を対象として強度を測定した。即ち、レオメーター（サン科学株式会社製）を用いてゲル状製剤を一定の速度で圧縮し、ゲルが破断され応力が大きく低下する点における荷重をゲル強度とした。又、ゲルを８０℃で２４時間乾燥させ、重量の減少分を水分量として算出した。尚、各ゲル状製剤において水置換剤として用いた物質を纏めたものが表１５である。
　結果は下記の表１６に示す通りである。対照である従来のゲル状製剤と比較して、本発明によるゲル状製剤の水分量は、糖アルコール等で置換することにより約４０％以上低減されていることがわかる。尚、本発明によるゲル状製剤は何れも保形強度を保持しており、対照製造例によるゲル状製剤と比較して摂取時の服用感が良好であった。
　産業上の利用可能性　本発明によるポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤は、高カリウム血症治療用の薬剤である。本発明によるゲル状製剤は、服用乃至摂取時の口腔内の異物感乃至ザラツキ感がないため、服用に際して喫水を必要とせず、しかも水分含有量が低いので、腎不全患者のように水分の摂取に厳しい制限を受けている場合にも水分管理が容易となり、患者のクオリティ・オブ・ライフの著しい向上をもたらす。更に、医師の指示によるコンプライアンスの向上、その結果としての薬効の安定な発現が期待できる。また、個々の製剤における上記の有効成分量にバラツキが極めて少ないため、医薬品としての規格を満たし、工業化レベルで大量生産が可能な製剤である。