【手続補正書】
【提出日】平成26年11月20日(2014.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
【化１】
2013544880.tif 000001
式中、ＹがＮ、ＣＨ、またはＮ（→Ｏ）であり、
Ａが、その末端−ＮＨ基を通して、ピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド環の任意の炭素原子に結合する、一般式ＩＩの部分であり、
【化２】
2013544880.tif 000002
Ｘが、不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であり、
Ｒ１が、不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される、１〜５個の置換基であり、前記−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６が、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ３、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｒ３、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３で任意に置換されてよく、あるいは２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７から選択されるか、または２個のＲ２基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または−ＣＯＮ（Ｒ７）２から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択され、
Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２から選択され、
Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、または（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され、Ｈ以外のそれぞれが、任意に−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ｎが、１または２の整数である、化合物、
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
(i)ＹがＮであり、かつＡが前記ピリジン環の２、３、４、５、もしくは６位に結合するか、(ii)ＹがＣＨであり、かつＡが前記フェニル環の任意の位置に結合するか、または(iii)ＹがＮ（→Ｏ）であり、かつＡが前記１−オキシピリジン環の２、３、４、５、もしくは６位に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
(i)Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基であり、式中、Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、もしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２であるか、あるいは
(ii)２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(i)Ｒ２がＨであるか、または(ii)Ｒ３が、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または(iii)Ｒ４がＨであるか、または(iv)Ｒ５が−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、それぞれ独立してメチルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が同一である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、５、または６位に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
(i)Ｘが不在であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１〜３）、
(ii)Ｘが不在であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４もしくは５位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物４ａ−ｃ〜７ａ−ｃ）、
(iii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物８〜１０）、
(iv)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４もしくは５位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１１ａ−ｃ〜１４ａ−ｃ）、
（ｖ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１５〜１７）、または
（ｖｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、もしくは５位に結合する（それぞれ、本明細書に識別される化合物１８ａ−ｃ〜２１ａ−ｃ）、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＨであり、Ａが前記フェニル環の任意の位置に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである、１〜５個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
(i)Ｘが不在であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物２２）、
(ii)Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物２３ａ−ｃ〜２５ａ−ｃ）、
(iii)Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基を表すか、
(iv)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物３２）、
(v)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物３３ａ−ｃ〜３５ａ−ｃ）、
(vi)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基を表すか、または
(vii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物３６）、
(viii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物３７ａ−ｃ〜３９ａ−ｃ）、
(ix)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基であることを表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれＣｌであって、Ａに対してオルトおよびオルト位、オルトおよびメタ位、オルトおよびパラ位、メタおよびメタ位、またはメタおよびパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基であることを表す（それぞれ、本明細書に識別される化合物２６〜３１）、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＮ（→Ｏ）であり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、５もしくは６位に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、本明細書に識別される化合物１〜３９からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経口、経鼻、非経口もしくは局所投与のため、または吸入による投与のための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が経口投与用であり、錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液または乳化剤として製剤されるか、あるいは前記組成物が局所投与用であり、クリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、膏薬、パッチ、硬膏、潤滑剤または坐薬として製剤される、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記担体が、生分解性ポリマーを含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物の持続放出のために処方される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療のための、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、
前記酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態が、(i)虚血再かん流傷害と関連付けられる疾患、障害、または状態；(ii)神経変性疾患；(iii)炎症性疾患または免疫疾患；または(iv)癌の化学療法または放射線治療と関連付けられる状態である、薬学的組成物。
【請求項２０】
(i)虚血再かん流傷害と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、敗血症、敗血性ショック、脳卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、超抗原誘導の循環性ショック、腎再かん流傷害、造影剤誘導の腎症、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児性呼吸促迫症候群、肺虚血性再かん流傷害、ＩＬ−２生物療法の合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術の合併症、四肢再かん流傷害、前立腺切除後関連の勃起障害、頸動脈血管内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢静脈塞栓除去、および血栓切除を含む、血管手術に関連する再かん流合併症、圧挫損傷、筋区画症候群、臓器保存、頭部外傷、または脊髄損傷から選択されるか、
(ii)前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症から選択されるか、
(iii)前記炎症性疾患または免疫疾患が、敗血症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、炎症関節、湿疹、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、結膜炎、炎症から生じる組織壊死、移植手術後の組織拒絶反応、移植片対宿主病、クローン病、および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘導の肺傷害、肺線維症、膵炎、化学療法誘導の心筋症を含む心筋症、ＩＬ−２生物療法の合併症、糖尿病、糖尿病性網膜症を含む糖尿病性合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎疾患、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、または皮膚火傷から選択されるか、または
(iv)前記炎症性疾患が、塩素、ホスゲン、および煙吸入傷害などの毒物または刺激物の吸入により引き起こされる、肺の炎症性疾患である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、もしくは状態の治療用の薬学的組成物を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、
前記酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態が、(i)虚血再かん流傷害と関連付けられる疾患、障害、または状態；(ii)神経変性疾患；(iii)炎症性疾患または免疫疾患；または(iv)癌の化学療法または放射線治療と関連付けられる状態である、使用。