【手続補正書】
【提出日】平成26年12月11日(2014.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常なｃ−Ｍｅｔシグナル伝達を含む悪性腫瘍を有する対象のための療法選択のための方法であって、
（ａ）対象から採取された試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び／又は定量化するステップと、
（ｂ）前記試料におけるＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び／又は定量化するステップと、
（ｃ）前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質及び／又はＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを、（ｉ）対照タンパク質の発現レベル及び／若しくは活性化レベル並びに／又は（ｉｉ）対照試料におけるｃＭｅｔタンパク質及び／若しくはＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／若しくは活性化レベルと比較するステップと、
（ｄ）対照タンパク質及び／又は対照試料と比較した、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質及び／又はＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルの間の差に基づいて、ｃＭｅｔ阻害剤を単独で又はｃＭｅｔ阻害剤を経路標的療法と組み合わせて投与するかどうかを決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
対照タンパク質が、ＩｇＧを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対照試料が、異常なｃ−Ｍｅｔシグナル伝達を含む前記悪性腫瘍を有さない細胞株又は組織試料を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｃＭｅｔ阻害剤が、マルチキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、及びその組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＡＲＱ１９７、ＸＬ１８４、ＰＦ−０２３４１０６６、ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０、ＭＰ４７０、ＭＧＣＤ２６５、ＳＧＸ５２３、ＰＦ０４２１７９０３、ＪＮＪ３８８７７６０５、及びその組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記モノクローナル抗体が、ＭｅｔＭａｂ、ＡＭＧ１０２、及びその組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
異常なｃ−Ｍｅｔシグナル伝達を含む前記悪性腫瘍が、乳房、肝臓、肺、胃、卵巣、腎臓、甲状腺の癌腫及びその組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
異常なｃ−Ｍｅｔシグナル伝達を含む前記悪性腫瘍が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、コーカサス人である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｃＭｅｔタンパク質の活性化レベルが、ｃＭｅｔタンパク質のリン酸化レベルに対応する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、ＨＥＲ３タンパク質のリン酸化レベルに対応する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＥＲ１タンパク質、ＨＥＲ２タンパク質、ＨＧＦ／ＳＦタンパク質、又はその組合せの発現レベルを検出及び／又は定量化するステップをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＨＥＲ１タンパク質の発現レベル及びＨＥＲ２タンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して低度である場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであるとさらに決定する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＨＧＦ／ＳＦタンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＫＲＡＳ突然変異を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＫＲＡＳ突然変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｖ、及びその組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｄ）が、ＫＲＡＳ突然変異が前記試料中に存在し、且つ前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、及びＨＧＦ／ＳＦタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが、対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると各々独立して決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して低度〜中程度の範囲であると決定される場合、並びにｃＭｅｔタンパク質の活性化レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して高度である場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＨＥＲ３タンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して低度〜中程度の範囲であると決定される場合、並びにＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが対照タンパク質又は対照試料と比較して高度である場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
試料における切断型ｃＭｅｔタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び／又は定量化するステップをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｄ）が、試料における切断型ｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが検出可能であり、前記試料におけるＨＥＲ３タンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
試料における切断型ＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び／又は定量化するステップをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｄ）が、試料における切断型ＨＥＲ３タンパク質の発現レベルが検出可能であり、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
試料におけるＰＩ３Ｋタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び／又は定量化するステップをさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｄ）が、ＰＩ３Ｋタンパク質が前記試料において活性化されており、且つ前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質及びＨＧＦ／ＳＦタンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると各々独立して決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が単独で投与されるべきであると決定することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＥＧＦＲ突然変異について前記対象を遺伝子型同定するステップをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＥＧＦＲ突然変異が、エキソン１９中の欠失、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８６１Ｑ、Ｓ７６８Ｉ、エキソン２０中の挿入、Ｔ７９０Ｍ、及びその組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｄ）が、前記ＥＧＦＲ突然変異が存在する場合、並びに前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が経路標的療法と組み合わせて投与されるべきであると決定することを含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
経路標的療法が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
試料におけるＥＧＦＲタンパク質、ＨＥＲ２タンパク質、ＰＩ３Ｋタンパク質、ＶＥＧＦＲ１タンパク質、ＶＥＧＦＲ２タンパク質、及び／又はＶＥＧＦＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルを検出及び定量化するステップをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＥＧＦＲタンパク質、ＨＥＲ２タンパク質、及びＨＥＲ３タンパク質の活性化レベルが、対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると各々独立して決定され、且つ前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が経路標的療法と組み合わせて投与されるべきであると決定することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるＰＩ３Ｋタンパク質の活性化レベルが対照タンパク質又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると決定され、且つ前記試料におけるＨＥＲ２タンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、及びｃＭｅｔタンパク質の発現レベルが、対照タンパク質又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると各々独立して決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が経路標的療法と組み合わせて投与されるべきであると決定することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質、ＥＧＦＲタンパク質、及びＨＥＲ２タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが、対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲にあると各々独立して決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が経路標的療法と組み合わせて投与されるべきであると決定することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
経路標的療法が、ＥＧＦＲ阻害剤、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、又はその組合せである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｄ）が、前記試料におけるｃＭｅｔタンパク質、ＨＥＲ３タンパク質、及びＶＥＧＦＲ１〜３タンパク質のいずれか１つ、２つ、又は３つ全ての発現レベル及び／又は活性化レベルが、対照タンパク質及び／又は対照試料と比較して中程度〜高度の範囲であると各々独立して決定される場合、ｃＭｅｔ阻害剤が経路標的療法と組み合わせて投与されるべきであると決定することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
経路標的療法が、ＶＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ｃＭｅｔタンパク質及び／又はＨＥＲ３タンパク質の発現レベル及び／又は活性化レベルが、近接二重検出アッセイにより検出及び定量化される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
近接二重検出アッセイが、共同酵素強化反応性イムノアッセイ（ＣＥＥＲ）である、請求項３９に記載の方法。