【手続補正書】
【提出日】平成26年11月25日(2014.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片であって、該抗体又はそれらの免疫反応性断片は、ＣＤ４６への結合について、以下：
ａ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｂ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｃ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｄ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｅ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号３３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号３３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号３３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｆ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号３７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号３７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号３７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｇ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｈ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号４３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号４３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号４３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｉ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号４７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号４７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号４７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｊ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５１の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５１の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５１の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号５３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号５３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号５３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｋ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号５７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号５７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号５７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｌ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｍ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号６３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号６３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号６３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｎ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号６７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号６７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号６７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｏ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７１の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７１の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７１の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号７３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号７３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号７３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｐ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号７７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号７７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号７７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｑ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；ならびに
ｒ）  ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号８３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号８３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号８３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体
からなる群から選択される抗体と競合する、単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項２】
前記抗体又はそれらの免疫反応性断片は、
ａ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｂ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｃ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｄ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｅ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号３３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号３３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号３３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｆ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号３７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号３７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号３７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｇ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号３９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号３９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｈ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号４３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号４３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号４３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｉ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号４７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号４７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号４７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号４９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号４９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｊ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５１の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５１の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５１の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号５３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号５３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号５３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｋ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号５７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号５７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号５７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｌ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号５９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号５９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号５９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｍ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号６３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号６３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号６３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｎ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号６７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号６７の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号６７の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号６９の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号６９の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６９の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｏ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７１の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７１の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７１の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号７３の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号７３の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号７３の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｐ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７５の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７５の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号７７の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号７７の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号７７の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；
ｑ）ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号７９の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号７９の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号７９の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８１の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８１の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８１の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体；ならびに
ｒ）  ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号８３の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号８３の残基５０〜６５、およびＣＤＲ−Ｈ３について配列番号８３の残基９５〜１０２として記載される３つの重鎖相補性決定領域を含み、そしてＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８５の残基５０〜５６、およびＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８５の残基８９〜９７として記載される３つの軽鎖相補性決定領域を含む抗体であって、該残基はＫａｂａｔにしたがって番号付けされたものである、抗体
からなる群から選択される、請求項１に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項３】
前記抗体又はそれらの免疫反応性断片が、
ａ）配列番号１５として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号１７として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｂ）配列番号１８として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含み、そして配列番号２０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｃ）配列番号２３として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号２５として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｄ）配列番号２７として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号２９として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｅ）配列番号３０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含み、そして配列番号３２として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｆ）配列番号３５として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号３７として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｇ）配列番号３９として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号４１として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｈ）配列番号４２として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含み、そして配列番号４４として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｉ）配列番号４６として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含み、そして配列番号４８として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｊ）配列番号５１として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号５３として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｋ）配列番号５５として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号５７として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｌ）配列番号５９として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号６１として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｍ）配列番号６３として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号６５として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｎ）配列番号６７として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号６９として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｏ）配列番号７０として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含み、そして配列番号７２として記載されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｐ）配列番号７５として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号７７として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｑ）配列番号７９として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号８１として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
ｒ）配列番号８３として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号８５として記載される軽鎖可変領域を含む、抗体；
からなる群から選択される、請求項１に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項４】
エキソン１〜６を含むヌクレオチド配列によりコードされる複数のＣＤ４６アイソフォーム間で保存されているドメインと反応するように選択された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項５】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、及び完全ヒト抗体からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項６】
配列番号１９９として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号２０１として記載される軽鎖可変領域を含む、単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項７】
配列番号２０３として記載される重鎖可変領域を含み、そして配列番号２０５として記載される軽鎖可変領域を含む、単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項８】
細胞毒性剤と複合されたものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片。
【請求項９】
ポリヌクレオチドを含むベクターであって、該ポリヌクレオチドは、請求項１に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片の重鎖可変領域あるいは軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードする、ベクター。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片を含む、製薬組成物。
【請求項１１】
腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させる必要のある対象者において、腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させるための、請求項１０に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍始原細胞の発生頻度の前記減少が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ限界希釈法を用いて評価されるものである、請求項１１に記載の製薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍始原細胞の発生頻度の減少が、腫瘍始原細胞に豊富に存在することが既知である腫瘍細胞表面マーカーの分析を用いて決定されるものである、請求項１１に記載の製薬組成物。
【請求項１４】
前記対象者においてがんを治療するためのものである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の製薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん及び乳がんからなる群より選択される、請求項１４に記載の製薬組成物。
【請求項１６】
腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させる必要のある対象者において、腫瘍始原細胞の発生頻度を減少させるための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離した抗ＣＤ４６抗体又はそれらの免疫反応性断片の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、前記対象者においてがんを治療するためのためのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、副腎がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん及び乳がんからなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【図１Ａ】結腸直腸がん、乳がん、又は非小細胞性肺がんの患者から得られた固形腫瘍試料の、ＣＤ４６発現についての、フローサイトメトリーデータ。
【図１Ｂ】結腸直腸がん細胞、膵臓がん細胞、乳がん細胞、非小細胞性肺がん細胞、黒色腫細胞、卵巣がん細胞、及び頭部及び頸部がん細胞から得られた、非従来式の異種移植片腫瘍試料の、ＣＤ４６発現についての、フローサイトメトリーデータ。
【図２】細胞表面マーカーＣＤ４６、上皮表面抗原（ＥＳＡ）、ＣＤ６６ｃ、及びＣＤ３２４を用いフローサイトメトリーにより得られた、がん起始細胞の濃縮についての分散プロット。
【図３Ａ】非従来式の異種移植モデルでの連続継代により、ＣＤ４６ｈｉ細胞の腫瘍永続化能を実証する、フローサイトメトリー及び蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）データ。
【図３Ｂ】非従来式の異種移植モデルでの連続継代により、ＣＤ４６ｈｉ細胞の腫瘍永続化能を実証する、フローサイトメトリー及び蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）データ。
【図３Ｃ】非従来式の異種移植モデルでの連続継代により、ＣＤ４６ｈｉ細胞の腫瘍永続化能を実証する、フローサイトメトリー及び蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）データ。
【図４Ａ】結腸直腸がんにおけるＣＤ４６ｈｉ腫瘍永続化細胞の発生頻度に対するイリノテカンの効果を示すグラフ。
【図４Ｂ】結腸直腸がんにおけるＣＤ４６ｈｉ腫瘍永続化細胞の発生頻度に対するイリノテカンの効果を示すグラフ。
【図４Ｃ】結腸直腸がんにおけるＣＤ４６ｈｉ腫瘍永続化細胞の発生頻度に対するイリノテカンの効果を示すグラフ。
【図５Ａ】結腸直腸がん腫瘍永続化細胞、腫瘍前駆細胞、及び非腫瘍原生細胞において発現しているＣＤ４６スプライス変異体アイソフォーム。
【図５Ｂ】結腸直腸がん腫瘍永続化細胞、腫瘍前駆細胞、及び非腫瘍原生細胞において発現しているＣＤ４６スプライス変異体アイソフォーム。
【図５Ｃ】結腸直腸がん腫瘍永続化細胞、腫瘍前駆細胞、及び非腫瘍原生細胞において発現しているＣＤ４６スプライス変異体アイソフォーム。
【図６】結腸直腸腫瘍細胞集団において使用されるＣＤ４６エキソンについての定量的リアルタイムＰＣＲデータ。
【図７Ａ】隣接する正常な結腸直腸細胞及び腫瘍細胞における、ＣＤ４６タンパク質の発現についてのグラフ。
【図７Ｂ】隣接する神経内分泌型及び非神経内分泌型の正常な膵細胞及び腫瘍細胞における、ＣＤ４６タンパク質の発現についてのグラフ。
【図７Ｃ】隣接する正常な卵巣細胞及び腫瘍細胞における、ＣＤ４６タンパク質の発現についてのグラフ。
【図８Ａ】隣接する正常な結腸直腸細胞及び腫瘍細胞における、エキソン１０を含有するＣＤ４６スプライス変異体の発現についてのグラフ。
【図８Ｂ】隣接する神経内分泌型及び非神経内分泌型の正常な膵細胞及び腫瘍細胞における、エキソン１０を含有するＣＤ４６スプライス変異体の発現についてのグラフ。
【図８Ｃ】隣接する正常な卵巣細胞及び腫瘍細胞（図７Ｃ）における、エキソン１０を含有するＣＤ４６スプライス変異体の発現についてのグラフ。
【図９Ａ】Ｋ５６２細胞におけるＣＤ４６抗体の内部移行を表すグラフ。
【図９Ｂ】サポリン毒素により標識した抗マウス第２抗体を内部移行することのできるマウスモノクローナル抗ＣＤ４６抗体によるＫ５６２細胞の殺傷を表すグラフ。
【図１０Ａ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｂ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｃ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｄ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｅ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｆ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｇ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｈ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｉ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｊ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｋ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｌ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｍ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｎ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｏ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｐ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｑ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１０Ｒ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個の抗ＣＤ４６抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の核酸及びアミノ酸配列。
【図１１Ａ】本明細書の実施例に記載の通りに単離され、クローン化された１８の別個のＣＤ４６モジュレータの、ＶＢＡＳＥ２分析から誘導された遺伝子の構成。
【図１１Ｂ】重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列についての表。
【図１２Ａ】抗ＣＤ４６抗体ＳＣ１．Ｎ１２２及びＳＣ１．Ｎ２９をＣＤ４６の各種領域に結合させたＥＬＩＳＡデータのグラフ。
【図１２Ｂ】抗ＣＤ４６抗体ＳＣ１．Ｎ２９を各種ＣＤ４６エキソンに結合させたＥＬＩＳＡデータのグラフ。
【図１３Ａ】ｈＳＣ１．Ｎ７１の重鎖（配列番号１９８及び配列番号１９９）及び軽鎖（配列番号２００及び配列番号２０１）可変領域の核酸及びアミノ酸配列。Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．により定義されたＣＤＲ配列は下線部。
【図１３Ｂ】ｈＳＣ１．Ｎ１４９の重鎖（配列番号２０２及び配列番号２０３）及び軽鎖（配列番号２０４及び配列番号２０５）可変領域の核酸及びアミノ酸配列。Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．により定義されたＣＤＲ配列は下線部。
【図１４】１２の別個のＣＤ４６モジュレータの免疫化学的な特徴についての表。
【図１５Ａ】４種の異なる濃度の抗原に対するマウス抗体ＳＣ１．Ｎ７１の親和性を示す図。
【図１５Ｂ】ヒト化抗体誘導体ｈ  ＳＣ１．Ｎ７１の親和性を示す図。
【図１５Ｃ】測定値を要約した表。
【図１６Ａ】本開示のモジュレータを用い生成した検量線。
【図１６Ｂ】健常者及び各種新生組織形成及びに罹患している患者から得られた試料で測定し、検量線から外挿した可溶性ＣＤ４６の血清中濃度。
【図１７】ストレプトアビジン標識サポリンを用い細胞死を誘導させる場合に、本開示のＣＤ４６モジュレータが分子標的剤として機能する程度についてのグラフ。
【図１８Ａ】本開示のＣＤ４６モジュレータは、細胞表面上で発現されたＣＤ４６と会合することを表す図。
【図１８Ｂ】レンチウイルスにより誘導したＣＤ４６−／ｌｏはＣＤ４６ｈｉ細胞の細胞死を介在するものの、本開示のモジュレータによる影響を比較的受けない（図１８Ｂ）ことを示す図。
【図１９Ａ】受容体依存性の取り込み及びストレプトアビジン−ＺＡＰ複合体の内部移行を介在し得る本発明のＣＤ４６モジュレータを示す図。モジュレータの非存在下では、観察された細胞死は比較的少ない。
【図１９Ｂ】本開示のモジュレータは異なる腫瘍種に対しても効果的に細胞死を介在することを示す図。
【図２０Ａ】ＣＤ４６モジュレータががん幹細胞の化学感受性を増感させ得ることを示す図。本開示のモジュレータの効果を対照と比較して示す。
【図２０Ｂ】ＣＤ４６モジュレータが腫瘍の再発を遅延させ、化学療法剤のみを用いた場合に比べてがんの進行を伴わない生存率を上昇させることを示す図。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
【表１】
2013544493.tif 000001
１残基にはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）の付番法に従って付番した
２残基にはＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）の付番法に従って付番した
３残基にはＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）の付番法に従って付番した
便宜上、図１１Ｂに掲載するＣＤＲはＶＢＡＳＥ２分析から誘導されて命名しているが、本開示の内容は当業者であれば容易に確認することができ、かつそれぞれ重鎖及び軽鎖配列についてＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．又はＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．の定義する通りのＣＤＲを列挙することができるであろう。この観点から、実施例１６に掲載するヒト化抗体の解析にはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．により定義される通りのＣＤＲを使用し、このＣＤＲについては、ヒト化抗体の配列を示す図１３Ａ及び１３Ｂにおいて下線を付した。したがって、ＣＤＲを含む抗体は、すべてこのような命名法により定義し、本発明の範囲内に例示的に組み込む。より広範には、用語「可変領域のＣＤＲアミノ酸残基」には、上掲の方法に基づき、任意の配列又は構成を用い識別されたＣＤＲのアミノ酸が包含される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
（実施例１４）
ＣＤ４６モジュレータの配列決定
ここまでの例により、固定化したヒトＣＤ４６と明らかに高親和的に結合する、数多くの例示的な異なるモノクローナル抗体を選別した。図１１Ａ及び図１１Ｂに表で示す通り、実施例１０のｍＡｂｓをコードしているＤＮＡの配列解析により、その多くが特有のＶＤＪ再編成を有し、かつ新規相補性決定領域を示していたことが確認された。（注；図１１Ｂに示す相補性決定領域は、ＶＢＡＳＥ２分析から誘導されたものである。）
配列決定を始めるにあたり、ＴＲＩＺＯＬ試薬をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から購入した。ワンステップＲＴ  ＰＣＲキット及びＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ精製キットはＱｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．から購入し、ＲＮａｓｉｎはＰｒｏｍｅｇａから購入した。カスタムオリゴヌクレオチドはＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
上記のようにして、１８の例示的な抗体重鎖及び軽鎖可変領域に関するアミノ酸及び核酸配列をそれぞれ図１０Ａ〜１０Ｒに示し（配列番号：１４〜８５）、それに対しこれらの抗ｈＣＤ４６抗体に関する遺伝子の構成及び誘導されるＣＤＲ（ＶＢＡＳＥ２分析から誘導された通りのもの）は、それぞれ図１１Ａ及び１１Ｂに表として示す（配列番号：８６〜１９３）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１３Ｂ】
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