【手続補正書】
【提出日】平成27年1月27日(2015.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014506599.tif 000001
式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化２】
2014506599.tif 000002
【化３】
2014506599.tif 000003
または
【化４】
2014506599.tif 000004
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａは、
【化５】
2014506599.tif 000005
【化６】
2014506599.tif 000006
または
【化７】
2014506599.tif 000007
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化８】
2014506599.tif 000008
式（ＩＩ）
の構造を有する化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
【化９】
2014506599.tif 000009
式（ＩＩ−ａ）
【化１０】
2014506599.tif 000010
式（ＩＩ−ｂ）
の構造を有する化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）または式（ＩＩ−ａ）の化合物が、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１１】
2014506599.tif 000011
式（ＩＩ−ｃ）
の構造を有する化合物である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ７がＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＦから独立して選択され、そして、各Ｒ２はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３が、ＨおよびＦから独立して選択され、そして、各Ｒ２はＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
（Ｒ）−５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
５−［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（４，４−ジフルオロ−２−｛５−フルオロ−２−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
ベンジル  Ｎ−｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルバメート；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ウレア；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態の処置用の医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、使用。
【請求項２０】
ＴＲＫキナーゼを阻害するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置するための、請求項１８に記載の医薬組成物であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、医薬組成物。
【請求項２２】
ＴＲＫキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
【請求項２３】
式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１２】
2014506599.tif 000012
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｈから独立して選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは、０、１または２である。］。
【請求項２４】
式（Ａ）の化合物が式（Ｂ）の化合物である、請求項２３に記載の化合物：
【化１３】
2014506599.tif 000013
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【請求項２５】
式（Ｂ）の化合物が、
【化１４】
2014506599.tif 000014
である、請求項２４に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を提供する：
【化１】
2014506599.tif 000015
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化２】
2014506599.tif 000016
【化３】
2014506599.tif 000017
または
【化４】
2014506599.tif 000018
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Ａが、
【化５】
2014506599.tif 000019
【化６】
2014506599.tif 000020
または
【化７】
2014506599.tif 000021
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である、化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本明細書中で提供される他の態様は、式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩である：
【化２７】
2014506599.tif 000022
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立してＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｈまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本明細書中で提供される他の態様は、式（ＩＩ）
【化３０】
2014506599.tif 000023
式（ＩＩ）
の化合物またはその医薬上許容される塩であって、触媒の存在下で、式Ａ
【化３１】
2014506599.tif 000024
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ
【化３２】
2014506599.tif 000025
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む工程により製造される：
［式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｉ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である］。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体は、式（Ｉ）の構造を有する化合物である：
【化３５】
2014506599.tif 000026
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化３６】
2014506599.tif 000027
【化３７】
2014506599.tif 000028
または
【化３８】
2014506599.tif 000029
であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である］。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、Ａは
【化３９】
2014506599.tif 000030
【化４０】
2014506599.tif 000031
または
【化４１】
2014506599.tif 000032
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化７６】
2014506599.tif 000033
式（ＩＩ）
は、触媒の存在下で、式Ａ：
【化７７】
2014506599.tif 000034
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ：
【化７８】
2014506599.tif 000035
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む方法で製造または調製される。
（ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＩ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もまた提供される：
【化８１】
2014506599.tif 000036
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
実施形態
以下は、本発明のさらなる実施形態である：
実施形態１：式（Ｉ）：
【化１０８】
2014506599.tif 000037
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化１０９】
2014506599.tif 000038
【化１１０】
2014506599.tif 000039
または
【化１１１】
2014506599.tif 000040
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
実施形態２：式（Ｉ）：
【化１１２】
2014506599.tif 000041
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化１１３】
2014506599.tif 000042
【化１１４】
2014506599.tif 000043
または
【化１１５】
2014506599.tif 000044
であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１２】
実施形態３０：式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１２０】
2014506599.tif 000045
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり;
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される;
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され;
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは、０、１または２である］。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１５】
実施形態３２：触媒の存在下で、式Ａ：
【化１２３】
2014506599.tif 000046
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ：
【化１２４】
2014506599.tif 000047
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む工程により調製される
式（ＩＩ）：
【化１２５】
2014506599.tif 000048
式（ＩＩ）
の化合物またはその医薬上許容される塩
［ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＩ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、そして
ｎは０、１または２である］。