【手続補正書】
【提出日】平成27年2月20日(2015.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)で示される化合物であって：
【化１】
2014506913.tif 000001
Ａｒは、縮合した２環性アリール基又は単環性アリール基であって、いずれかのアリール基は炭素環又はヘテロ環であって、任意に置換され、
Ｒ3は、アルキル基であって、任意に置換され、
Ｒ4はＨ又はアルコイル基であって；
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ及びアルキル基からなる群から選択されるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合したＣ原子と共に環状システムを提供するようにアルキレン鎖を共に形成するか、又は、Ｒ1及びＲ2の一つは、Ｎに結合するアルキレン鎖を含み、Ｎに結合する前記Ｈ原子はなく、Ｒ1及びＲ2の一つは、Ｈ又はアルキル基を含み、
前記アルキル基又はアルキレン鎖は置換されていてもよく；
前記化合物は、組合せに、Ａｒを非置換性フェニル基として、Ｒ3をＣＨ3として、Ｒ4をＨとして、Ｒ1及びＲ2の一つをＨとして、並びに、Ｒ1及びＲ2の一つをＣＨ3として、有する化合物ではないことを特徴とする、化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒは、ナフチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、１−ナフチル基であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは、フェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ基は、置換されていることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4は、Ｈ及びアセチル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4は、Ｈであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、ベンジル基及びＣ1ないしＣ10アルキル基を含む群の構成からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はｎ−へキシル基であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は、ｎ−ペンチル基であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2は相違し、−ＣＲ1Ｒ2の不斉中心の立体化学は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸並びにＬ及びＤアミノ酸の混合物からなる群から選択される構成に一致することを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2は、天然のαアミノ酸におけるαＣ原子に結合する置換基に一致することを特徴とする、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記天然のαアミノ酸は、Ｌ−アラニンであることを特徴とする、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒは１−ナフチル基であり、Ｒ3はベンジル基又はｎ−ペンチル基であり、Ｒ1及びＲ2の一つはＨであり、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル基であり、Ｒ1及びＲ2が結合する前記Ｃ原子はＬ−キラルを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート  （ＣＰＦ  ３８１）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３８３）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３８４）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（シクロヘキソキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５０８）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［ｐ−ニトロ−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ４３０）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３７３）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３８５）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３８６）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３８７）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（シクロヘキソキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５０９）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシン）］ホスフェート（ＣＰＦ３９３）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（エトキシ−α，α−ジメチルグリシン）］ホスフェート（ＣＰＦ３９４）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシン）］ホスフェート（ＣＰＦ３９５）、
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（エトキシ−α，α−ジメチルグリシン）］ホスフェート（ＣＰＦ３９６）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−プロリニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８３）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−プロリニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５７７）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（３，３−ジメチル−１−ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８５）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（シクロブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５７８）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（シクロプロピルメタノキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５７９）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（テトラヒドロピロキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８０）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（ペントキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８１）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（シクロペントキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８２）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（２−インダノキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５９７）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−メチオニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８６）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８７）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（２，２−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８８）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル−（ブトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ５８９）、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（エトキシ−Ｌ−バリニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−イソロイシニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［フェニル（ペントキシ−Ｌ−メチオニニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ヘキソキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（シクロヘキソキシ−Ｌ−バリニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ペントキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ペントキシ−Ｌ−イソロイシニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ペントキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−メチオニニル）］ホスフェート、
５−フルオロ−２'−デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ペントキシ−α，α−ジメチルグリシン）］ホスフェート、及び、それらの塩、水和物及び溶媒和物
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３７３）、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物であることを特徴とする、化合物。

【請求項１７】
５−フルオロ−２'デオキシウリジン−５'−Ｏ−［１−ナフチル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＣＰＦ３７３）であることを特徴とする、化合物。

【請求項１８】
ヒトにおけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がん、並びに、食道がん；胃がん、小腸がん、大腸がん及び結腸がんを含む消化器系のがん；
頭部及び頸部がん；及び、卵巣がん：からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
がんの予防又は治療方法のために使用される化合物であって：
(i) ５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２'−デオキシウリジン活性の点で腫瘍細胞において耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する、
(ii) ヌクレオシド輸送体タンパク質の低下したレベルの細胞を伴う；
(iii) ヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴う；
(iv)  マイコプラズマに感染した細胞を伴う；
(v) チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルが増加した細胞を伴う；及び／又は
(vi) 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための
患者における使用のためであることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項１８ないし２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
有効用量をがんの予防又は治療が必要なヒト患者に投与することを含むがんの予防又は治療方法のために使用する医薬組成物を製造するための、請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がん、並びに、食道がん；胃がん、小腸がん、大腸がん及び結腸がんを含む消化器系のがん；頭部及び頸部がん；及び卵巣がん：からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記使用において：
(i)  がんの予防又は治療において、５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２'−デオキシウリジン活性の点で腫瘍細胞に耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する；
(ii)   ヌクレオシド輸送体タンパク質のレベルが低下した細胞を伴う；
(iii)   ヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴う；
(iv)   マイコプラズマに感染した細胞を伴う；
(v)   チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルが増加した細胞を伴う；及び／又は
(vi) 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための
患者における、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項２３ないし２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせて、請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と共に、請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物を組み合わせるステップを含むことを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の式(I)の化合物を調製するための工程であって、該工程は、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させるステップを含み、
式中、Ａｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ1及びＲ2が請求項１に記載された意味を有することを特徴とする、工程。
【化２】
2014506913.tif 000002
【化３】
2014506913.tif 000003