【手続補正書】
【提出日】平成27年10月29日(2015.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
【化１】
2014534222.tif 000001
(I)
の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
［式中、
Ａは結合を表し、又はＯ、-CH2- 、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O- 、-CH2-NRA1-及び-NRA1-からなる群から選ばれ、
式中、
RA1 は水素又はC1-6-アルキルを表し、
Ｂは-CH2- もしくは-CH2CH2-を表し、又は
ＡがＯ又は-NRA1 ではないことを条件として、Ｂは結合を表し、
Ｄ、Ｅは互いに独立に結合又は-CH2- を表し、
Ｆは置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｇは式 (g.1) 、(g.2) 又は(g.3) の基を表し、
【化２】
2014534222.tif 000002
式中、
R1は水素、C1-6-アルキル、置換されていてもよい５〜７員複素環-CO-、置換されていてもよい５〜７員複素環-NH-CO-、R1.1-SO2- 、R1.2-C2-4-アルキル-NH-CO- 、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO- 、R1.2-C2-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-CO- 、H3C -N(C1-4-アルキル)-CO- 、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-アルキル)-CO-、R1.3-C1-6-アルキル-CO-、R1.4-C2-6-アルキル- 、置換されていてもよいフェニル-CH2- 、R1.4.3-O-CO- CH2- 、HO-CO-CH2-及びHOSO2-CH2-、 
R1.5-C1-6-アルキル-CO-及びR1.6-C(NH)- からなる群から選ばれ、
式中、
R1.1はC1-4-アルキル- 、H2NC(NH)NH -C1-6-アルキル- 、R1.2.1 R1.2.2N-C1-4-アルキル- 、R1.2.1 R1.2.2 R1.2.3N+-C1-4-アルキル、HOCO-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル-OCO-C1-4-アルキル- からなる群から選ばれ、
R1.2は水素、H2NC(NH)NH -、R1.2.1 R1.2.2N- 、R1.2.1 R1.2.2 R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、R1.2.4-O-CO-、R1.2.5-O-CO-NH- 及びHO-CO-、HOSO2-からなる群から選ばれ、
式中、
R1.2.1は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.2は水素又はC1-6-アルキルを表し、又は
R1.2.1及びR1.2.2は一緒に１個のＮ原子を含む４〜７員複素環を形成し、
R1.2.3は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.4は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.5は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.3は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、置換されていてもよいフェニル、R1.3.1 R1.3.2N-、R1.2.1 R1.2.2 R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、H2NC(NH)NH- 、R1.2.4-O-CO、HO-CO-及びHOSO2- からなる群から選ばれ、
式中、
R1.3.1は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.3.2は水素又はC1-6-アルキルを表し、又は
R1.3.1及びR1.3.2は一緒に１個のＮ原子を含む４〜７員複素環を形成し、
R1.4は水素、R1.4.1 R1.4.2N-、
R1.4.1 R1.4.2 R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH- 、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、置換されていてもよいフェニル、R1.4.3-O-CO- 、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-及びHOSO2-からなる群から選ばれ、
式中、
R1.4.1は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.2は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.4は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5は水素、C1-6-アルキル-O- 、R1.5.1 R1.5.2N- 、R1.5.1 R1.5.2 R1.5.3N+-、H2N-C(NH)-NH- 、置換されていてもよいフェニル、R1.5.3-O-CO-、R1.5.4-O-CO-NH-、HO-CO-及びHOSO2-からなる群から選ばれ、
式中、
R1.5.1は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.2は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.3は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.4は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.6 はR1.6.1 R1.6.2N-を表し、
式中、
R1.6.1は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.6.2は水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1b はC1-4-アルキル、
R1.4-C2-6-アルキル- 、置換されていてもよいフェニル-CH2- 、R1.4.3-O-CO- CH2- 及びHO-CO-CH2-からなる群から選ばれ、
R1s はC1-6-アルキルを表し、
X-は医薬上許される塩を生成するあらゆるアニオンを表し、
Ｌは式 (IC)の化合物を生成する、橋かけ基 -CO-NH-C2-6-アルキル-NH-CO- 、-COC1-6-アルキル-CO-、-C2-6-アルキル- を表し、
これによりＬにより連結される式(IC)の分子実体は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
【化３】
2014534222.tif 000003
(IC)
R5はCl又はBrを表す］
【請求項２】
式(IA)、(IB)又は(IC.1)の化合物であって、
【化４】
2014534222.tif 000004
Ａが結合、-CH2- 又は-CH2CH2-、-CH2-O- を表し、
R1が水素、C1-6-アルキル、置換されていてもよいピペリジニル-CO-、置換されていてもよいピペラジニル-CO-、置換されていてもよいピペリジニル-NH-CO- 、R1.1-SO2-、R1.2-C2-4-アルキル-NH-CO- 、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO- 、R1.2-C2-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-CO- 、H3C -N(C1-4-アルキル)-CO- 、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-アルキル)-CO- 、R1.3- C1-6-アルキル-CO-、R1.4-C2-6-アルキル- 、置換されていてもよいフェニル-CH2- 、R1.4.3-O-CO-CH2-、HO-CO-CH2-及びHOSO2-CH2-、R1.5-C1-6-アルキル-CO-及びR1.6-C(NH)- からなる群から選ばれ、
式中、
R1.1がC1-4-アルキル- を表し、
R1.2が水素、R1.2.1 R1.2.2N-、R1.2.1 R1.2.2 R1.2.3N+-、R1.2.4-O-CO-、HO-CO-及びR1.2.5-O-CO-NH-からなる群から選ばれ、
式中、
R1.2.1が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.2が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.3が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.2.4がC1-6-アルキルを表し、
R1.2.5がC1-6-アルキルを表し、
R1.3が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれ、
R1.4が水素、R1.4.1 R1.4.2N- 、
R1.4.1 R1.4.2 R1.4.3N+- 、H2N-C(NH)-NH- 、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH-、置換されていてもよいフェニル、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH- 、HO-CO-及びHOSO2-からなる群から選ばれ、
式中、
R1.4.1が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.2が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.4が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5が水素、C1-6-アルキル-O- 、
R1.5.1 R1.5.2N-、R1.2.1 R1.2.2 R1.2.3N+- 、H2N-C(NH)-NH-、R1.5.3-O-CO-、
R1.5.4-O-CO-NH-、置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれ、
式中、
R1.5.1が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.2が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.3が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.5.4が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.6がR1.6.1 R1.6.2N-を表し、
式中、
R1.6.1が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1.6.2が水素又はC1-6-アルキルを表し、
R1b がC1-4-アルキルからなる群から選ばれ、
R1s がC1-6-アルキルを表し、
X-が医薬上許される塩を生成するあらゆるアニオンを表し、
Ｌが式(IC.1)の化合物を生成する、橋かけ基-CO-NH-C2-6-アルキル-NH-CO- 、-COC1-6-アルキル-CO-又は-C2-6-アルキル- を表し、
これにより、Ｌにより連結された式(IC.1)の分子実体が同じであってもよく、又は異なってもよく、
【化５】
2014534222.tif 000005
(IC.1)
R2、R3、R4、R6、R7、R2a 、R3a 、R4a 、R6a 、R7a が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-OCO- 、-COOR4.1 、-CONR4.2R4.3 及び-OR4.1からなる群から選ばれ、
式中、
R4.1が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.2が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.3が水素又はC1-4-アルキルを表し、又は
R3及びR4又はR3a 及びR4a が一緒に-O-C1-3-アルキル-O- を表すことを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
【請求項３】
Ａが結合、-CH2- 又は-CH2CH2-を表し、
R1が水素、置換されていてもよいピペラジニル-CO-、置換されていてもよいピペリジニル-NH-CO- 、C1-6-アルキル、C1-4-アルキル-SO2- 、C1-4-アルキル-NH-CO- 、H2N-CO- 、H2N-C1-4-アルキル- 、H2N-C1-4-アルキル-CO-、H2N-C1-4-アルキル-NH-CO- 、フェニル-CO-、フェニル-CH2-CO-、フェニル-CH2- 、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル -O- C1-4-アルキル-CO-、(CH3)2N-C1-4-アルキル- 、(CH3)2N-C1-4-アルキル-NH-CO- 、(CH3)3N+-C1-4-アルキル-NH-CO- 、(CH3)3N+-C1-4-アルキル-CO-、(CH3)3N+-C2-4-アルキル- 、(CH3)N+-C1-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-CO- 、H2N-C(NH)-NH-C1-6-NH-CO- 、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-C1-4-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-CO-C1-4-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-C1-4-アルキル-NH-CO- 、C1-6-アルキル-O-CO-NH-C1-4-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-CO-NH-C1-4-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-NH-C1-4-アルキル-NH-CO- 、HOCO-C1-4-アルキル- 、HOCO-C1-4-アルキル-CO-、HOCO-C1-4-アルキル-NH-CO- 及びH2N-CNH- 、H2NC(NH)NH-C1-6-アルキル-CO-からなる群から選ばれ、
R2が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル及びC1-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
R6が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル及びC1-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
R3が水素、ハロゲン、CN 及びC1-4-アルキルからなる群から選ばれ、
R4が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OCO-、-COOR4.1及び-CONR4.2R4.3からなる群から選ばれ、
式中、
R4.1が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.2が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.3が水素又はC1-4-アルキルを表し、又は
R3及びR4が一緒に-O-C1-3-アルキル-O- を表すことを特徴とする、請求項２記載の式(IA)の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
【請求項４】
Ａが結合、-CH2- 又は-CH2CH2-を表し、
Ｌが式IC又はIC.1の化合物を生成する、橋かけ基-CO-NH-C2-6-アルキル-NH-CO- を表し、
R2、R2a が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル及びC1-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
R6、R6a が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル及び C1-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
R3、R3a が水素、ハロゲン、CN 及びC1-4-アルキルからなる群から選ばれ、
R4、R4a が互いに独立に水素、ハロゲン、CN 、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OCO- 、-COOR4.1及び-CONR4.2R4.3からなる群から選ばれ、
式中、
R4.1が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.2が水素又はC1-4-アルキルを表し、
R4.3が水素又はC1-4-アルキルを表し、又は
R3及びR4又はR3a 及びR4a が一緒に-O-C1-3-アルキル-O- を表すことを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項記載の式(IC.1)の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
【請求項５】
R1b がC1-4-アルキルを表し、かつ
R1s がC1-6-アルキルを表すことを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項記載の式(IB)の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
【請求項６】
Ｌが式(IC)又は(IC.1)の化合物を生成する、橋かけ基-CO-NH-C2-6-アルキル-NH-CO- を表すことを特徴とする、請求項１、２又は４のいずれか１項記載の式(IC)の化合物又はその薬理学上許される酸付加塩。
【請求項７】
R2、R3、R4、R6、R7が水素を表すことを特徴とする、請求項２から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが-CH2CH2-を表し、かつ
Ｅ、Ｄが-CH2- を表すことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
化合物が化合物 (1)〜(12):
【化６】
2014534222.tif 000006
【化７】
2014534222.tif 000007
【化８】
2014534222.tif 000008
からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患又は合併症及び気道のアレルギー性疾患の中から選ばれた疾患の治療のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌感染もしくはウイルス感染又は真菌もしくはぜん虫により生じる気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒物性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性繊維症又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺浮腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺浮腫、異なる起源の肺炎の中から選ばれた疾患の治療のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項記載の一種以上の化合物の他に、更なる活性物質として、更なるENaC阻害薬、ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1坑ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト、MAP-キナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK-阻害薬、及び膵のう胞性繊維症膜貫通レギュレーター(CFTR)及びCFTR強化薬のコレクション、或いはこれらの二重又は三重組み合わせの中から選ばれた一種以上の化合物を含む薬物組み合わせ。