【手続補正書】
【提出日】平成27年9月16日(2015.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
改変FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子であって、該改変FcRn結合ドメインが、EU440、EU438、EU436、EU433、EU426、EU424、EU422、およびEU387からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換を含み、中性pHにおける既存の抗医薬品抗体(ADA)に対する該抗原結合分子の結合アフィニティーが、インタクトなFcRn結合ドメインを含む抗原結合分子の結合アフィニティーと比較して有意に増強されていない、抗原結合分子。
【請求項２】
さらにpH中性域またはpH酸性域におけるFcRnに対する結合アフィニティーが増強されている、請求項1記載の抗原結合分子。
【請求項３】
EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置を置換するアミノ酸が、
a) EU387位におけるアルギニン；
b) EU422位におけるグルタミン酸、アルギニン、セリン、アスパラギン酸、リジン、スレオニン、またはグルタミン；
c) EU424位におけるグルタミン酸、アルギニン、リジン、またはアスパラギン；
d) EU426位におけるアスパラギン酸、グルタミン、アラニン、またはチロシン；
e) EU433位におけるアスパラギン酸
f) EU436位におけるスレオニン
g) EU438位におけるグルタミン酸、アルギニン、セリン、またはリジン；および
h) EU440位におけるグルタミン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン
からなる群より選択される、請求項1または2記載の抗原結合分子。
【請求項４】
前記改変FcRn結合ドメインが、表10に記載された1つもしくは複数の位置または組み合わせのうちの1つにおいてアミノ酸置換を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項５】
前記改変FcRn結合ドメインが、表11に記載されたアミノ酸の置換または置換の組み合わせのいずれか1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項６】
前記改変FcRn結合ドメインが、FcRn結合ドメインにおけるEU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換をさらに含み、該置換がpH中性域またはpH酸性域におけるFcRn結合活性を増強する、請求項2〜5のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項７】
前記改変FcRn結合ドメインが、FcRn結合ドメインにおける位置
i) a) EU438/EU440 または b) EU424；および
ii) a) EU434、b) EU252/EU254/EU256、c) EU428/EU434、または d) EU250/EU428
にアミノ酸置換を含む、請求項2〜6のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項８】
前記改変FcRn結合ドメインが、アミノ酸置換
i) a) EU438R/EU440E または b) EU424N；および
ii) a) M434H、b) M252Y/S254T/T256E、c) M428L/N434S、または d) T250QおよびM428L(EUナンバリング)
を含む、請求項7記載の抗原結合分子。
【請求項９】
前記改変FcRn結合ドメインが、表13および15に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項8記載の抗原結合分子。
【請求項１０】
前記改変FcRn結合ドメインが、
a) EU387、EU422、EU424、EU438、EU440、EU433からなる群より選択される1つもしくは複数の位置、またはEU422/EU424およびEU438/EU440からなる組み合わせ群のうちの1つである2つ以上の位置；ならびに
b) 表9に記載された組み合わせのうちの1つである2つ以上の位置
に置換を含む、請求項2〜5のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項１１】
前記改変FcRn結合ドメインが、表12または14に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項10記載の抗原結合分子。
【請求項１２】
EU234、EU235、EU236、EU237、EU238、EU239、EU265、EU266、EU267、EU269、EU270、EU271、EU295、EU296、EU297、EU298、EU300、EU324、EU325、EU327、EU328、EU329、EU331、およびEU332からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、FcRn結合ドメイン中に置換をさらに含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項１３】
pH依存的抗原結合ドメインまたはカルシウムイオン依存的抗原結合ドメインを含む、請求項2〜12のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項１４】
以下の工程を含む、中性pHまたは酸性pHにおけるFcRnに対する結合活性が増強されており、かつ中性pHにおける既存のADAに対する結合活性が増強されているFcRn結合ドメインを含む抗原結合分子の、既存のADAに対する結合活性を低下させる方法：
a) 中性pHまたは酸性pHにおけるFcRnに対する結合活性が増強されており、かつ中性pHにおける既存のADAに対する結合活性が増強されているFcRn結合ドメインを有する抗原結合分子を提供する工程；および
b) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、FcRn結合ドメイン中のアミノ酸を置換して、改変FcRn結合ドメインを有する抗原結合分子をもたらす工程。
【請求項１５】
工程b)が、表10に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上の位置においてアミノ酸を置換することを含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
工程b)が、表11に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上のアミノ酸置換をFcRn結合ドメインに導入することを含む、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
以下の工程を含む、親抗体と比較して中性pHにおける既存のADAに対する結合活性を有意に増強することなく、単一の抗原結合分子が結合できる抗原の総数を増加させる方法：
a) 親FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子を提供する工程、
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程a)の親FcRn結合ドメインを改変する工程；ならびに
c) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程b)の改変FcRn結合ドメインを改変する工程。
【請求項１８】
以下の工程を含む、親抗体と比較して中性pHにおける既存のADAに対する抗原結合分子の結合活性を有意に増強することなく、抗原と結合した状態で細胞内に取り込まれた抗原結合分子の、抗原と結合していない状態での細胞外への放出を促進する方法：
a) 親FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子を提供する工程、
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436、およびEU428からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、親FcRn結合ドメインを改変する工程；ならびに
c) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程b)の改変FcRn結合ドメインを改変する工程。
【請求項１９】
以下の工程を含む、親抗体と比較して中性pHにおける既存のADAに対する結合活性を有意に増強することなく、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増強する方法：
a) 親FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子を提供する工程、
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436、およびEU428からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、親FcRn結合ドメインを改変する工程；ならびに
c) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程b)の改変FcRn結合ドメインを改変する工程。
【請求項２０】
以下の工程を含む、親抗体と比較して中性pHにおける既存のADAに対する結合活性を有意に増強することなく、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法：
a) 親FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子を提供する工程、
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、親FcRn結合ドメインを改変する工程；ならびに
c) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程b)の改変FcRn結合ドメインを改変する工程。
【請求項２１】
以下の工程を含む、親抗体と比較して中性pHにおける既存のADAに対する結合活性を有意に増強することなく、血漿中の総抗原濃度または遊離抗原濃度を低下させる方法：
a) 親FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子であって、該抗原と結合し得る抗原結合ドメインを含む抗原結合分子を提供する工程、
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、親FcRn結合ドメインを改変する工程；ならびに
c) EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、親FcRn結合ドメインのアミノ酸配列中のアミノ酸を置換することにより、工程b)の改変FcRn結合ドメインを改変する工程。
【請求項２２】
工程a)で導入されるアミノ酸置換が3つ以上の位置におけるものであり、該3つ以上の位置が、表4〜7に記載された組み合わせのうちの1つである、請求項17〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
工程c)が、表11より選択される置換または組み合わせのうちの1つを導入する工程を含む、請求項17〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
以下の工程を含む、中性pHまたは酸性pHにおけるFcRnに対する結合活性が増強されており、かつ中性pHにおける既存のADAに対する結合活性が低下しているFcドメインを含む抗原結合分子を製造する方法：
(a) pH中性域またはpH酸性域におけるFcRnに対する結合活性、およびpH中性域における既存のADAに対する結合活性が増強されているFcドメインを提供する工程、
(b) EU440、EU438、EU436、EU433、EU426、EU424、EU422、およびEU387からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、Fc領域のアミノ酸配列中のアミノ酸を置換する工程、
(c) pH依存的抗原結合ドメインを得るために、抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する工程、またはカルシウムイオン依存的抗原結合ドメインを選択する工程；
(d) (b)において調製されたヒトFcドメインおよび(c)において調製された抗原結合ドメインが連結された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(e) (d)において調製された遺伝子を用いて抗原結合分子を製造する工程。
【請求項２５】
pH中性域またはpH酸性域におけるFcRnおよび既存のADAに対する結合活性ならびにpH中性域における既存のADAに対する結合活性が増強されている前記Fcドメインが、EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸の置換を含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
工程b)で導入されるアミノ酸置換が1つ以上の位置におけるものであり、該1つ以上の位置が、表10に記載された組み合わせのうちの1つである、請求項24〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
以下の工程を含む、抗原結合分子を製造する方法：
(a) 親FcRn結合ドメインを選択し、該親FcRnドメインを、EU440、EU438、EU428、EU424、EU422、EU387、EU238、EU250、EU254、EU286、EU307、EU308、EU311、EU315、EU436、EU434、およびEU252からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、アミノ酸配列中のアミノ酸を別のアミノ酸と置換することにより改変する工程；
(b) pH依存的抗原結合ドメインまたはカルシウムイオン依存的抗原結合ドメインを得るために、抗原結合分子の抗原結合ドメインを選択し、該抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する工程；
(c) (a)および(b)において調製されたヒトFcRn結合ドメインおよび抗原結合ドメインが連結された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程；ならびに
(d) (c)において調製された遺伝子を用いて、抗原結合分子を製造する工程。
【請求項２８】
改変FcRn結合ドメインを含む抗原結合分子であって、該改変FcRn結合ドメインが、EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換を含み、数字がEUナンバリングで表される置換の位置を示す、抗原結合分子。
【請求項２９】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252位およびEU434位におけるアミノ酸置換；ならびに
b) EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU256、EU258、EU286、EU387、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置におけるアミノ酸置換
を有する、請求項28記載の抗原結合分子。
【請求項３０】
前記改変FcRn結合ドメインが、
EU238位にアスパラギン酸、
EU250位にバリン、
EU252位にチロシン、
EU254位にスレオニン、
EU255位にロイシン、
EU256位にグルタミン酸、
EU258位にアスパラギン酸もしくはイソロイシン、
EU286位にグルタミン酸、
EU307位にグルタミン、
EU308位にプロリン、
EU309位にグルタミン酸、
EU311位にアラニンもしくはヒスチジン、
EU315位にアスパラギン酸、
EU428位にイソロイシン、
EU433位にアラニン、リジン、プロリン、アルギニン、もしくはセリン、
EU434位にチロシンもしくはトリプトファン、および/または
EU436位にイソロイシン、ロイシン、バリン、スレオニン、もしくはフェニルアラニン
を含む、請求項28または29記載の抗原結合分子。
【請求項３１】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252、EU434、およびEU436；
b) EU252、EU307、EU311、およびEU434；
c) EU252、EU315、およびEU434；
d) EU252、EU308、およびEU434：
e) EU238、EU252、およびEU434；
f) EU252、EU434、EU307、EU311、およびEU436；ならびに
g) EU252、EU387、およびEU434
からなる群より選択される位置の組み合わせのうちの1つまたは複数にアミノ酸置換を含む、請求項29記載の抗原結合分子。
【請求項３２】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252位にチロシン、EU315位にアスパラギン酸、およびEU434位にチロシン；または
b) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、およびEU436位にイソロイシン；または
c) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、およびEU436位にロイシン；または
d) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
e) EU252位にチロシン、EU254位にスレオニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にイソロイシン
を含む、請求項31記載の抗原結合分子。
【請求項３３】
前記FcRn結合ドメインが3つ以上の位置にアミノ酸置換を含み、該3つ以上の位置が、
a) EU252/EU434/EU307/EU311/EU286；
b) EU252/EU434/EU307/EU311/EU286/EU254；
c) EU252/EU434/EU307/EU311/EU436；
d) EU252/EU434/EU307/EU311/EU436/EU254；
e) EU252/EU434/EU307/EU311/EU436/EU250；
f) EU252/EU434/EU308/EU250；
g) EU252/EU434/EU308/EU250/EU436；および
h) EU252/EU434/EU308/EU250/EU307/EU311
からなる組み合わせ群のうちの1つである、請求項29記載の抗原結合分子。
【請求項３４】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252位にチロシン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、およびEU434位にチロシン；または
b) EU252位にチロシン、EU254位にスレオニン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、およびEU434位にチロシン；または
c) EU252位にチロシン、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、および436位にイソロイシン；または
d) EU252位にチロシン、EU254位にスレオニン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にイソロイシン；または
e) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU254位にスレオニン、EU308位にプロリン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
f) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
g) EU252位にチロシン、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
h) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU308位にプロリン、およびEU434位にチロシン；または
i) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU307位にグルタミン、EU308位にプロリン、EU311位にアラニン、およびEU434位にチロシン
を含む、請求項33記載の抗原結合分子。
【請求項３５】
前記FcRn結合ドメインが3つ以上の位置にアミノ酸置換を含み、該3つ以上の位置が、
a) EU252およびEU434およびEU307およびEU311およびEU436およびEU286；
b) EU252およびEU434およびEU307およびEU311およびEU436およびEU250およびEU308；
c) EU252およびEU434およびEU307およびEU311およびEU436およびEU250およびEU286およびEU308；
d) EU252およびEU434およびEU307およびEU311およびEU436およびEU250およびEU286およびEU308およびEU428
からなる組み合わせ群のうちの1つである、請求項29記載の抗原結合分子。
【請求項３６】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252位にチロシン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
b) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU307位にグルタミン、EU308位にプロリン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
c) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU308位にプロリン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
d) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU286位にグルタミン酸、EU307位にグルタミン、EU308位にプロリン、EU311位にアラニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン
を含む、請求項35記載の抗原結合分子。
【請求項３７】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU434およびEU307およびEU311；
b) EU434およびEU307およびEU309およびEU311；または
c) EU434およびEU250およびEU252およびEU436
からなる組み合わせ群のうちの1つである3つ以上の位置においてアミノ酸置換を含む、請求項29記載の抗原結合分子。
【請求項３８】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU307位にグルタミン、EU311位にヒスチジン、およびEU434位にチロシン；または
b) EU307位にグルタミン、EU309位にグルタミン酸、EU311位にアラニン、およびEU434位にチロシン；または
c) EU307位にグルタミン、EU309位にグルタミン酸、EU311位にヒスチジン、およびEU434位にチロシン；または
d) EU250位にバリン、EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン
を含む、請求項37記載の抗原結合分子。
【請求項３９】
高分子量種の割合が2％未満である、請求項28〜38のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４０】
a) 抗原に対する結合活性が、pH 7〜8よりもpH 5.5〜6.5において低いか、または
b) 抗原に対する「カルシウム濃度依存的結合」活性を有する
抗原結合ドメインを含む、請求項28〜39のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４１】
pH 7におけるFcRnに対する前記結合分子の結合活性が50〜150 nMであり、Tmが63.0℃よりも高く、かつEpibaseスコアが250未満である、請求項28〜32のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４２】
pH 7におけるFcRnに対する前記結合分子の結合活性が15〜50 nMであり、Tmが60℃よりも高く、かつEpibaseスコアが500未満である、請求項28〜30および請求項33〜34のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４３】
pH 7におけるFcRnに対する前記結合分子の結合活性が15nMよりも強く、Tmが57.5℃よりも高く、かつEpibaseスコアが500未満である、請求項28〜30および請求項35〜36のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４４】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU238位、EU255位、および/またはEU258位、ならびに
b) 表4〜7に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上の位置
においてアミノ酸置換を含む、請求項28〜30のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４５】
a) 前記FcRn結合ドメインのEU257位のアミノ酸が、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、およびスレオニンからなる群より選択されるアミノ酸ではなく、かつ/または
b) 前記FcRn結合ドメインのEU252位のアミノ酸がトリプトファンではない、
請求項28〜44のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４６】
既存の抗医薬品抗体に対する結合活性が、インタクトなFcRn結合ドメインを含む対照抗体の結合アフィニティーと比較して有意に増強されていない、請求項28〜45のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項４７】
前記FcRn結合ドメインが、EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換をさらに含む、請求項46記載の抗原結合分子。
【請求項４８】
前記FcRn結合ドメインが、
EU387位におけるアルギニン、
EU422位におけるグルタミン酸、アルギニン、またはセリン、アスパラギン酸、リジン、スレオニン、またはグルタミン；
EU424位におけるグルタミン酸、またはアルギニン、リジン、またはアスパラギン；
EU426位におけるアスパラギン酸、グルタミン、アラニン、またはチロシン；
EU433位におけるアスパラギン酸；
EU436位におけるスレオニン；
EU438位におけるグルタミン酸、アルギニン、セリン、またはリジン；および
EU440位におけるグルタミン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン
からなる群より選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項47記載の抗原結合分子。
【請求項４９】
前記改変FcRn結合ドメインが、表12〜13に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上の置換を含む、請求項28〜48のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項５０】
前記改変FcRn結合ドメインが、表14〜15に記載された組み合わせのうちの1つである3つ以上の置換を含む、請求項28〜49のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項５１】
前記FcRn結合ドメインが、
a) EU252位にチロシン、EU387位にアルギニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
b) EU252位にチロシン、EU422位にグルタミン酸、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
c) EU252位にチロシン、EU422位にアルギニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
d) EU252位にチロシン、EU422位にセリン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
e) EU252位にチロシン、EU422位にグルタミン酸、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
f) EU252位にチロシン、EU424位にアルギニン、EU434位にチロシン、およびEU436位にバリン；または
g) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、EU436位にバリン、およびEU438位にグルタミン酸；または
h) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、EU436位にバリン、およびEU438位にアルギニン；または
i) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、EU436位にバリン、およびEU438位にセリン；または
j) EU252位にチロシン、EU434位にチロシン、EU436位にバリン、およびEU440位にグルタミン酸
を含む、請求項47〜50のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項５２】
抗体である、請求項28〜51のいずれか一項記載の抗原結合分子。
【請求項５３】
抗原結合分子による抗原の細胞内への取り込みを改善するための、請求項28〜52のいずれか一項記載の抗原結合分子の使用。
【請求項５４】
特定の抗原の血漿中濃度を低下させるための請求項28〜52のいずれか一項記載の抗原結合分子の使用であって、該抗原結合分子が該抗原に結合し得る抗原結合ドメインを含む、使用。
【請求項５５】
EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、抗原結合分子のFcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程を含む、抗原結合分子の薬物動態を改善する方法。
【請求項５６】
EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、抗原結合分子のFcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程を含む、対象における抗原結合分子の消失を遅らせる方法。
【請求項５７】
EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、抗原結合分子のFcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程を含む、抗原結合分子の血漿中滞留時間を長くする方法。
【請求項５８】
EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、抗原結合分子のFcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程を含む、抗原結合分子の血漿中抗原消失速度を増大させる方法。
【請求項５９】
EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置において、抗原結合分子のFcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程を含む、抗原結合分子の血漿中抗原消失能を増強する方法。
【請求項６０】
前記FcRn結合ドメイン中のEU256位においてさらなるアミノ酸置換が導入される、請求項55〜59のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において前記FcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程をさらに含む、請求項55〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
以下の工程を含む、請求項28〜52のいずれか一項記載の抗原結合分子を製造する方法：
(a) 親FcRn結合ドメインを選択し、EU238、EU250、EU252、EU254、EU255、EU258、EU286、EU307、EU308、EU309、EU311、EU315、EU428、EU433、EU434、およびEU436からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換を導入することにより、親FcRnを改変する工程；
(b) pH依存的抗原結合ドメインまたはカルシウムイオン依存的抗原結合ドメインを得るために、抗原結合分子の抗原結合ドメインを選択し、該抗原結合ドメイン中の少なくとも1つのアミノ酸を改変する工程；
(c) (a)および(b)において調製されたヒトFcRn結合ドメインおよび抗原結合ドメインが連結された抗原結合分子をコードする遺伝子を得る工程、ならびに
(d) (c)において調製された遺伝子を用いて、抗原結合分子を製造する工程。
【請求項６３】
工程a)において、前記FcRn結合ドメイン中のEU256位においてさらなるアミノ酸置換が導入される、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
EU387、EU422、EU424、EU426、EU433、EU436、EU438、およびEU440からなる群より選択される1つまたは複数の位置において前記FcRn結合ドメインにアミノ酸置換を導入する工程をさらに含む、請求項62または63記載の方法。