(57)【要約】【課題】ＴＲＰＶ４（Transient  receptor  potential  cation  channel  subfamily  V  member  4）活性阻害剤、及びＴＲＰＶ４活性阻害剤の効能を生かし、またその投与の手段としての、過敏性腸症候群の予防又は改善剤を提供する。【解決手段】シソ（Perilla frutescens）抽出物又はペリルアルデヒドを有効成分とする、ＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を有効成分とする、Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性阻害剤。
【請求項２】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を有効成分として含有する、Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性阻害用飲食品組成物。
【請求項３】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を有効成分とする、過敏性腸症候群の予防又は改善剤。
【請求項４】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を有効成分として含有する、過敏性腸症候群の予防又は改善用飲食品組成物。
【請求項５】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を投与又は摂取させる、非治療的なTransient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性の阻害方法。
【請求項６】
シソ（Perilla frutescens）抽出物を投与又は摂取させる、非治療的な過敏性腸症候群の予防又は改善方法。
【請求項７】
ペリルアルデヒドを有効成分とする、Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性阻害剤。
【請求項８】
ペリルアルデヒドを有効成分として含有する、Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性阻害用飲食品組成物。
【請求項９】
ペリルアルデヒドを有効成分とする、過敏性腸症候群の予防又は改善剤。
【請求項１０】
ペリルアルデヒドを有効成分として含有する、過敏性腸症候群の予防又は改善用飲食品組成物。
【請求項１１】
ペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、非治療的なTransient receptor potential cation channel subfamily V member 4活性の阻害方法。
【請求項１２】
ペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、非治療的な過敏性腸症候群の予防又は改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ４活性阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＶ４（Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4）は、温度感受性TRPチャネルを構成するタンパク質の１つである。ＴＲＰＶ４は、腎、肺、膀胱、心臓、皮膚、脳、消化管など幅広い組織で発現しており、異なった幅広い生理的役割を果たしていると考えられている。
【０００３】
過敏性腸症候群は腸の知覚過敏やストレスが原因により起こる症状で、下痢や便秘、腹痛やおなかの張り、腹部の不快感等の腹部症状を伴う。そして、感染性腸炎や、潰瘍性大腸炎、大腸がん等の病気とは異なり、異常を検査により発見しにくい。
消化管の感覚神経に発現しているＴＲＰＶ４が異常に活性化されると、カルシウムイオンなどの陽イオンが大量に感覚神経へと流入し、感覚神経の異常な発火が生じる（非特許文献１及び２参照）。それに伴い、腸管の蠕動運動が異常になり、腹痛や腹部不快感を伴いながら下痢や便秘を繰り返す過敏性腸症候群が発症すると考えられている（非特許文献１参照）。
また、非特許文献１には、過敏性腸症候群患者の結腸では、ＴＲＰＶ４のアゴニストである5',6'-エポキシエイコサトリエン酸（5',6'-epoxyeicosatrienoic acid）の量が、正常な場合よりも多いことが報告されている。
したがって、ＴＲＰＶ４活性を阻害することにより、過敏性腸症候群に対する予防又は改善効果をもたらすことが期待されている。
【０００４】
一方シソ（Perilla frutescens）は、シソ（Lamiaceae）科の一年草であり、食用としても用いられる。これまでに、蘇葉を含有する、胃部や腹部の膨満感や胃重の解消のために用いられる胃腸薬組成物や、シソ科ミントの主成分であるメントールを含有する、抗下痢症組成物が特許文献１及び２に記載されている。さらに、シソ油に含まれるリノレン酸が腫瘍性大腸炎の症状の１つである下痢の原因となるCl-の分泌を抑制すること（非特許文献３参照）や、シソ抽出物に含まれるペリラケトンやそのアナログが、ＴＲＰＶ４とは別のTRPチャネル（TRPA1）に対するアゴニスト作用を有すること（非特許文献４及び５参照）が知られている。
しかしながら、シソ抽出物やこれに含まれるペリルアルデヒドが、ＴＲＰＶ４活性の阻害や、過敏性腸症候群の予防や改善に有効であることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１５−２１４５３０号公報
【特許文献２】特開２００７−２６９７０６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nicolas Cenac, et al., Gastroenterology, 2015, vol. 149, p. 433-444
【非特許文献２】d'Aldebert E., et al., Gastroenterology, 2011, vol. 140, p.275-285
【非特許文献３】Shimizu T., et al., Journal of Gastroenterology, 2007, vol. 42(2), p. 129-134
【非特許文献４】A. Bassoli, et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, vol. 17(4), p. 1636-1639
【非特許文献５】A. Bassoli, et al., Food Chemistry, 2013, vol. 141(3), p. 2044-2051
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＴＲＰＶ４活性を阻害する、ＴＲＰＶ４活性阻害剤又はＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物の提供を課題とする。
また本発明は、ＴＲＰＶ４活性阻害剤若しくはＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物の効能を生かし、またその投与の手段としての、過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善用飲食品組成物の提供を課題とする。
また本発明は、非治療的な、ＴＲＰＶ４活性阻害方法、並びに過敏性腸症候群の予防若しくは改善方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は上記課題に鑑み、ＴＲＰＶ４活性を阻害する素材について鋭意検討を行った。その結果、シソ抽出物及びペリルアルデヒドがそれぞれ、ＴＲＰＶ４活性を阻害する作用を有することを見出した。よってこれらの物質が、過敏性腸症候群の予防又は改善に有用であることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。
【０００９】
本発明は、シソ抽出物を有効成分とする、ＴＲＰＶ４活性阻害剤に関する。
また発明は、ペリルアルデヒドを有効成分とする、ＴＲＰＶ４活性阻害剤に関する。
また本発明は、シソ抽出物を有効成分として含有する、ＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物に関する。
また本発明は、ペリルアルデヒドを有効成分として含有する、ＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物に関する。
【００１０】
また本発明は、シソ抽出物を有効成分とする、過敏性腸症候群の予防又は改善剤に関する。
また本発明は、ペリルアルデヒドを有効成分とする、過敏性腸症候群の予防又は改善剤に関する。
また本発明は、シソ抽出物を有効成分として含有する、過敏性腸症候群の予防又は改善用飲食品組成物に関する。
また本発明は、ペリルアルデヒドを有効成分として含有する、過敏性腸症候群の予防又は改善用飲食品組成物に関する。
【００１１】
また本発明は、シソ抽出物を投与又は摂取させる、非治療的なＴＲＰＶ４活性の阻害方法に関する。
また本発明は、シソ抽出物を投与又は摂取させる、非治療的な過敏性腸症候群の予防又は改善方法に関する。
また本発明は、ペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、非治療的なＴＲＰＶ４活性の阻害方法に関する。
さらに本発明は、ペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、非治療的な過敏性腸症候群の予防又は改善方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤及びＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物は、ＴＲＰＶ４活性を阻害することができる。
また、本発明の過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤、並びに過敏性腸症候群の予防若しくは改善用飲食品組成物は、ＴＲＰＶ４の活性化が発症原因の１つである過敏性腸症候群を予防又は改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において「ＴＲＰＶ４」とは、「Transient  receptor  potential  cation  channel  subfamily  V  member  4」を意味する。そしてこのＴＲＰＶ４は、ヒトにおいてTRPV4遺伝子によってコードされているタンパク質である。
過敏性腸症候群とＴＲＰＶ４との関係性に関して、前述のように、ＴＲＰＶ４の異常な活性化が、下痢や便秘を繰り返す過敏性腸症候群の発症原因の１つであると考えられている。したがって、ＴＲＰＶ４の活性を阻害することにより、過敏性腸症候群を予防又は改善することができる。
【００１４】
ここで、「ＴＲＰＶ４活性の阻害」とは、受容体であるＴＲＰＶ４の活性を抑制することを指す。具体的には、ＴＲＰＶ４刺激物質がＴＲＰＶ４に結合することによって発現する活性、例えばイオン流束の調節能（例えば、細胞外から細胞内へのカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどの陽イオンの輸送能など）、膜電位の調節能（例えば、電流の発生能など）を抑制又は阻害することを意味する。
【００１５】
本明細書において「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止若しくは遅延、又は個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また、本明細書において「改善」とは、疾患、症状若しくは状態の好転、疾患、症状若しくは状態の悪化の防止若しくは遅延、又は疾患、症状若しくは状態の進行の逆転、防止若しくは遅延をいう。
【００１６】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに過敏性腸症候群の予防又は改善剤（以下「本発明の予防又は改善剤」とも表記する）は、シソ抽出物又はペリルアルデヒドを有効成分とする。また本発明のＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物、並びに過敏性腸症候群の予防若しくは改善用飲食品組成物は、シソ抽出物又はペリルアルデヒドを有効成分として含有する。
【００１７】
本発明でシソ抽出物を有効成分とする場合、用いるシソ抽出物の原料に特に制限はないが、アオジソ（Perilla frutescens  var．crispa  f．viridis．Makino）、アカジソ（Perilla frutescens  Britton  var．acuta  Kudo）、カタメンジソ（Perilla frutescens  var．crispa  f．discolor  Makino）、チリメンジソ（学名：Perilla frutescens  var．crispa  f．crispa  Decne）、マダラジソ（Perilla frutescens  var．crispa  f．rosea  Kudo）等のシソ（Lamiaceae）科シソ（Perilla）属に属する一年草の植物が挙げられる。本発明では、これらの抽出物を１種単独で用いてもよく、２種以上の抽出物を混合して用いてもよい。本発明において、シソ抽出物の原料は、アオジソ、アカジソ、カタメンジソ、チリメンジソ、及びマダラジソからなる群より選ばれる１種又は２種以上が好ましく、アオジソがより好ましい。
【００１８】
本発明における前記植物は、その植物の全ての任意の部分が使用可能である。例えば、上記植物の全草、根、根茎、茎、葉、花、種子、芽、花穂等の任意の部分、及びそれらの組み合わせのいずれか１つ又は２つ以上を使用することができる。
本発明においてシソ抽出物を得るには、シソの全草、葉、根、種子を抽出することが好ましく、葉を抽出することがより好ましい。また、シソ抽出物として市販品を用いてもよい。
【００１９】
本発明で用いる、シソ抽出物の製造方法については特に限定はなく、上記植物を通常の方法で抽出することにより抽出物を得ることができる。具体的には、前記植物の各種抽出溶剤による粗抽出物、粗抽出物を分配又はカラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで精製して得られた抽出画分、水蒸気蒸留して得られる水蒸気蒸留物、圧搾抽出して得られる搾汁などの圧搾物などを本発明における抽出物として用いることができる。また、このようにして得られた抽出物は、必要により公知の方法により脱臭、脱色等の処理を施してから用いてもよい。
上記の植物はそのまま抽出に供することも可能であるが、より抽出効率を高めるために、乾燥、細断、粉砕等の工程を加えることも好ましい。また、本発明においては、前記抽出物、水蒸気蒸留物、圧搾物等のいずれかを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。なかでも、本発明の植物抽出物としては、上記植物水蒸気蒸留することにより得られた水蒸気蒸留物を用いるのが好ましい。
【００２０】
抽出溶剤としては、極性溶剤、非極性溶剤のいずれをも使用することができ、これらを混合して用いることもできる。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類等が挙げられる。あるいは、上記溶剤の２種以上を組み合わせた混合物を、抽出溶剤として用いることができる。
【００２１】
本発明で用いられる抽出物を得るための抽出条件については、使用する溶剤によって異なり特に制限はなく、通常の条件を適用できる。例えば、上記植物１質量部に対して１質量部以上１０質量部以下の溶媒を用い、０℃以上（好ましくは１０℃以上）７０℃以下（好ましくは３０℃以下）で数時間〜数週間、好ましくは１２時間以上２日間以下、浸漬、煎出、浸出、還流抽出、超臨界抽出、超音波抽出及び／又はマイクロ波抽出を行えばよい。抽出効率を向上させるため、併せて攪拌を行ったり、溶媒中でホモジナイズ処理を行ってもよい。
【００２２】
上記溶媒で抽出して得られた抽出物はそのまま使用してもよいが、さらに適当な分離手段、例えばゲル濾過、クロマトグラフィー、精密蒸留、活性炭処理等により活性の高い画分を分画して用いることもできる。本発明において、植物の抽出物とは、ソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて得られる各種溶剤抽出液、その希釈液、その濃縮液、その精製物又はそれらの乾燥末を包含するものである。
【００２３】
本発明で用いるシソ抽出物の調製法としては、シソ、特に好ましくはアオジソ、の枝や葉を含むシソ全体を水蒸気蒸留した後、ヘキサン抽出を行い、シソ抽出物を調製する方法が好ましい。本発明で用いるシソ抽出物は、有効成分の１つとして少なくとも以下で述べるペリルアルデヒドを含有することが好ましい。シソ抽出物中のペリルアルデヒドの含有量は、シソ抽出物中の固形分に対し、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上であり、好ましくは９９質量％以下、より好ましくは９５質量％以下、さらに好ましくは９０質量％以下である。なお、本発明において「固形分」とは、ロータリーエバポレーター等の減圧濃縮装置により抽出物から抽出溶媒を除いた残渣（蒸発残分）を意味する。
【００２４】
一方、ペリルアルデヒドは、下記式で表される化合物（4-（1-メチルエテニル）シクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシアルデヒド）である。ペリルアルデヒドは、従来食品添加物や香料として用いられている。
【００２５】
【化１】
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【００２６】
本発明で用いるペリルアルデヒドの製造方法に特に制限はなく、通常の有機化学的合成により得ることもできるし、シソなどの天然物由来の材料から抽出や精製等したものであってもよい。また、試薬として市販されているものをペリルアルデヒドとして用いることもできる。
ペリルアルデヒドには鏡像異性体が存在する。本発明においては、ここで、本発明で用いるペリルアルデヒドは前記構造式の化合物に限定するものではなく、これらの化合物の異性体も包含する。さらに、本発明で用いるペリルアルデヒドは、いずれかの異性体であっても、異性体の混合物であってもよい。このうち本発明では、[S,(-)]-ペリルアルデヒドを用いるのが好ましい。
【００２７】
後述の実施例で実証するように、シソ抽出物及びペリルアルデヒドはそれぞれ、ＴＲＰＶ４活性を阻害する。具体的には、ＴＲＰＶ４刺激物質（ＴＲＰＶ４作動薬、アゴニスト）の存在下で、TRPV4遺伝子による形質転換細胞（ＴＲＰＶ４発現細胞）とシソ抽出物又はペリルアルデヒドとを接触させた場合、ＴＲＰＶ４刺激物質による細胞内の陽イオン量の流入を抑制するという、ＴＲＰＶ４活性を阻害する作用を有する。
そのため、これらシソ抽出物及びペリルアルデヒドは、ＴＲＰＶ４活性阻害のために使用することができ、過敏性腸症候群を予防又は改善するために使用することができる。
上記使用は、治療的使用（即ち医療行為）であっても非治療的使用（非医療的な行為）であってもよい。また、上記使用の対象は、ヒト、非ヒト動物、又はそれらに由来する検体であり得る。なお、前記「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
【００２８】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに予防若しくは改善剤は、上記使用の具体的態様の１つであり、治療的用途（医療用途）、非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品等としての使用することができる他、各種の飲食品、飼料、ペットフード等に本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は予防若しくは改善剤を配合することもできる。
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに予防若しくは改善剤は、液状、固形状、乳液状、ペースト状、ゲル状、パウダー状（粉末状）、顆粒状、ペレット状、スティック状等、ヒトや動物に適用されうる各種剤型をとることができる。
また、本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに予防若しくは改善剤は、有効成分である上記抽出物又は化合物のみからなるものであってもよいし、効果に影響を与えない範囲で他の成分を含有するものであってもよい。他の成分とは、例えば下記の添加剤が挙げられる。
【００２９】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、並びに予防若しくは改善剤を医薬品、医薬部外品に適用する場合、前記抽出物又は化合物を有効量含有させ、必要により添加剤を配合して各種剤形に調製することができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、腸溶剤、トローチ剤、ドリンク剤等の経口医薬として、又は、注射剤、坐剤、経皮吸収剤、外用剤等といった非経口医薬として調製することができる。これらの形態のうち、好ましい形態は経口医薬である。
種々の剤型に調製するには、添加剤を用いて常法に従って製造すればよい。添加剤は、通常用いられているものを使用することができる。添加剤の例としては、薬学的に許容される賦形剤、液体担体、油性担体、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、矯臭剤、細菌抑制剤等が挙げられる。
【００３０】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、予防若しくは改善剤、又は前述の有効成分を飲食品、飼料、ペットフード等に配合適用し、飲食品組成物、飼料組成物、ペットフード組成物等とする場合、食用又は飲料用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して提供することができる。さらに、前記飲食品組成物は、一般飲食品の他、ＴＲＰＶ４活性の阻害、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品、特定保健用食品又は機能性表示食品等の機能性飲食品の形態の飲食品組成物とすることができる。
飲食品への配合の例としては、小麦粉加工食品、米加工食品、菓子類、飲料類、乳製品、調味料、蓄肉加工食品、水産加工食品、調理油等が挙げられる。また、錠剤（タブレット）、カプセル等の錠剤食、濃厚流動食、自然流動食、半消化態栄養食、成分栄養食、ドリンク栄養食等の経口経腸栄養食品、機能性食品等の形態としてもよい。
飼料組成物としては、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
これらの飲食品組成物、飼料組成物及びペットフード組成物等は、本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、本発明の予防若しくは改善剤、又は前述の有効成分を含有し、これに食品原料、例えば、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、ビタミン類、香料、ミネラル等の添加剤、タンパク質、脂質、糖質、炭水化物、食物繊維等を適宜組み合わせて、常法に従って調製することができる。
【００３１】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、予防若しくは改善剤、並びに飲食品組成物における前記有効成分の配合量又は含有量は、その使用形態により適宜決定することができる。
例えば、シソ抽出物を有効成分とし、使用形態が錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の場合は、剤又は組成物の総量中、固形分濃度（固形分換算）として０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましい。またその上限値は、９０質量％が好ましく、５０質量％がより好ましい。あるいは、０．００１〜９０質量％が好ましく、０．０１〜５０質量％がより好ましい。本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は予防若しくは改善剤を飲食品やペットフード等に配合する場合は、剤又は組成物の総量中、前記有効成分の配合量は固形分濃度として０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましい。またその上限値は、５０質量％が好ましく、１０質量％がより好ましい。あるいは、０．００１〜５０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。
また、ペリルアルデヒドを有効成分とし、使用形態が錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の場合は、剤又は組成物の総量中、０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましく、０．０５質量％以上がさらに好ましく、０．１質量％以上がさらに好ましい。またその上限値は、９０質量％が好ましく、５０質量％がより好ましい。あるいは、０．００１〜９０質量％が好ましく、０．０１〜５０質量％がより好ましく、０．０５〜５０質量％がさらに好ましく、０．１〜５０質量％がさらに好ましい。本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は予防若しくは改善剤を飲食品やペットフード等に配合する場合は、剤又は組成物の総量中、前記有効成分の配合量は０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましく、０．０５質量％以上がさらに好ましく、０．１質量％以上がさらに好ましい。またその上限値は、５０質量％が好ましく、１０質量％がより好ましい。あるいは、０．００１〜５０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましく、０．０５〜１０質量％がさらに好ましく、０．１〜１０質量％がさらに好ましい。
【００３２】
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、予防若しくは改善剤、並びに飲食品組成物の投与又は摂取量は、個体の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って適宜選択、決定できる。
例えば、シソ抽出物を有効成分とする場合、成人（６０ｋｇ）の１日の投与又は摂取量としては、前記有効成分とする抽出物の固形分換算で、0.001mg以上が好ましく、1mg以上がより好ましく、10mg以上がさらに好ましく、100mg以上がさらに好ましく、1,000mg以上がさらに好ましい。またその上限値としては、50,000mgが好ましく、40,000mgがより好ましく、30,000mgがさらに好ましく、20,000mgがさらに好ましく、15,000mgがさらに好ましい。あるいは、0.001〜50,000mgが好ましく、1〜40,000mgがより好ましく、10〜30,000mgがさらに好ましく、100〜20,000mgがさらに好ましく、1,000〜15,000mgがさらに好ましい。
また、ペリルアルデヒドを有効成分とする場合、成人（６０ｋｇ）の１日の投与又は摂取量としては、0.001mg以上が好ましく、1mg以上がより好ましく、10mg以上がさらに好ましく、100mg以上がさらに好ましく、1,000mg以上がさらに好ましい。またその上限値としては、80,000mgが好ましく、60,000mgがより好ましく、40,000mgがさらに好ましく、20,000mgがさらに好ましく、15,000mgがさらに好ましい。あるいは、0.001〜80,000mgが好ましく、1〜60,000mgがより好ましく、10〜40,000mgがさらに好ましく、100〜20,000mgがさらに好ましく、1,000〜15,000mgがさらに好ましい。
本発明のＴＲＰＶ４活性阻害剤、予防若しくは改善剤、並びに飲食品組成物は、１日１回〜数回に分け、又は任意の期間及び間隔で摂取・投与され得る。また、前記有効成分の投与又は摂取は、全身への投与又は摂取でもよいし、局所への投与又は摂取でもよい。また、ＴＲＰＶ４活性阻害剤、本発明の予防若しくは改善剤、並びに飲食品組成物は、ＴＲＰＶ４活性が亢進されている条件下で適用することが好ましい。
【００３３】
上記医薬品、医薬部外品又は飲食品組成物の摂取又は投与対象として特に限定されないが、過敏性腸症候群の予防、改善、治療を目的とするヒトやヒト以外の哺乳動物が好ましい。なお、摂取又は投与対象には、過敏性腸症候群の症状が認められるヒトやヒト以外の哺乳動物、及びそのおそれがあるヒトやヒト以外の哺乳動物、その疾患・症状の予防を期待するヒトやヒト以外の哺乳動物も含まれる。
【００３４】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下のＴＲＰＶ４活性阻害剤、予防若しくは改善剤、飲食品組成物、並びに方法を開示する。
【００３５】
＜１＞シソ抽出物又はペリルアルデヒドを有効成分とする、ＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤。
＜２＞シソ抽出物又はペリルアルデヒドを有効成分として含有する、ＴＲＰＶ４活性阻害用飲食品組成物、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善用飲食品組成物。
【００３６】
＜３＞ＴＲＰＶ４活性を阻害することで過敏性腸症候群を予防又は改善する、前記＜１＞又は＜２＞項に記載の過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善用飲食品組成物。
＜４＞前記ＴＲＰＶ４がヒト由来のＴＲＰＶ４である、前記＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜５＞前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜６＞前記シソ抽出物がシソの葉の抽出物である、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜７＞前記シソ抽出物が、シソ、特に好ましくはアオジソ、の枝や葉を含むシソ全体を水蒸気蒸留した後、ヘキサン抽出を行って調製したシソ抽出物である、前記＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜８＞前記剤又は飲食品組成物の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜９＞前記剤又は飲食品組成物の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜１０＞前記剤又は飲食品組成物の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
＜１１＞前記剤又は飲食品組成物の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
【００３７】
＜１２＞シソ抽出物又はペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、非治療的なＴＲＰＶ４活性の阻害方法、又は非治療的な過敏性腸症候群の予防若しくは改善方法。
＜１３＞ＴＲＰＶ４活性を阻害することで過敏性腸症候群を予防又は改善する、前記＜１２＞に記載の方法。
＜１４＞前記ＴＲＰＶ４がヒト由来のＴＲＰＶ４である、前記＜１２＞又は＜１３＞項に記載の方法。
＜１５＞前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記＜１２＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１６＞前記シソ抽出物がシソの葉の抽出物である、前記＜１２＞〜＜１５＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１７＞前記シソ抽出物が、シソ、特に好ましくはアオジソ、の枝や葉を含むシソ全体を水蒸気蒸留した後、ヘキサン抽出を行って調製したシソ抽出物である、前記＜１２＞〜＜１６＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１８＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを、過敏性腸症候群の症状が認められるヒトやヒト以外の哺乳動物、及びそのおそれがあるヒトやヒト以外の哺乳動物、その疾患・症状の予防を期待するヒトやヒト以外の哺乳動物に投与又は摂取させる、前記＜１２＞〜＜１７＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１９＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドをＴＲＰＶ４活性が亢進されている条件下で適用する、前記＜１２＞〜＜１８＞のいずれか１項に記載の方法。
＜２０＞前記シソ抽出物の成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が固形物換算で0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、50,000mg以下、好ましくは40,000mg以下、より好ましくは30,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜１２＞〜＜１９＞のいずれか１項に記載の方法。
＜２１＞前記ペリルアルデヒドの成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、80,000mg以下、好ましくは60,000mg以下、より好ましくは40,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜１２＞〜＜１９＞のいずれか１項に記載の方法。
【００３８】
＜２２＞ＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤としての、シソ抽出物又はペリルアルデヒドの使用。
＜２３＞ＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤の製造のための、シソ抽出物又はペリルアルデヒドの使用。
＜２４＞シソ抽出物又はペリルアルデヒドを、ＴＲＰＶ４活性阻害剤、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善剤として使用する方法。
＜２５＞シソ抽出物又はペリルアルデヒドを使用する、ＴＲＰＶ４活性の阻害方法、又は過敏性腸症候群の予防若しくは改善方法。
＜２６＞ＴＲＰＶ４活性を阻害することで過敏性腸症候群を予防又は改善する、前記＜２２＞〜＜２５＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜２７＞前記ＴＲＰＶ４がヒト由来のＴＲＰＶ４である、前記＜２２＞〜＜２６＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜２８＞前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記＜２２＞〜＜２７＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜２９＞前記シソ抽出物がシソの葉の抽出物である、前記＜２２＞〜＜２８＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜３０＞前記シソ抽出物が、シソ、特に好ましくはアオジソ、の枝や葉を含むシソ全体を水蒸気蒸留した後、ヘキサン抽出を行って調製したシソ抽出物である、前記＜２２＞〜＜２９＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜３１＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを、過敏性腸症候群の症状が認められるヒトやヒト以外の哺乳動物、及びそのおそれがあるヒトやヒト以外の哺乳動物、その疾患・症状の予防を期待するヒトやヒト以外の哺乳動物に適用する、前記＜２２＞〜＜３０＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３２＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドをＴＲＰＶ４活性が亢進されている条件下で適用する、前記＜２２＞〜＜３１＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜３３＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを投与又は摂取させる、前記＜２２＞、及び＜２４＞〜＜３２＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３４＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを１日１回〜数回に分け、又は任意の期間及び間隔で摂取又は投与され得る、前記＜２２＞〜＜３３＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３５＞前記シソ抽出物の成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が固形物換算で0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、50,000mg以下、好ましくは40,000mg以下、より好ましくは30,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜２２＞〜＜３４＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３６＞前記ペリルアルデヒドの成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、80,000mg以下、好ましくは60,000mg以下、より好ましくは40,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜２２＞〜＜３４＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３７＞前記剤の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜２２＞〜＜３６＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３８＞前記剤の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜２２＞〜＜３６＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜３９＞前記剤の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜２２＞〜＜３６＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４０＞前記剤の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜２２＞〜＜３６＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜４１＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを非治療的に使用する、前記＜２２＞、及び＜２４＞〜＜４０＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
【００３９】
＜４２＞過敏性腸症候群の治療方法のために用いる、シソ抽出物又はペリルアルデヒド。
＜４３＞過敏性腸症候群の非治療的な処置方法のための、シソ抽出物又はペリルアルデヒドの使用。
＜４４＞ＴＲＰＶ４活性阻害薬、又は過敏性腸症候群の予防若しくは治療薬の製造のための、シソ抽出物又はペリルアルデヒドの使用。
＜４５＞ＴＲＰＶ４活性を阻害することで過敏性腸症候群を予防又は改善する、前記＜４２＞〜＜４４＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜４６＞前記ＴＲＰＶ４がヒト由来のＴＲＰＶ４である、前記＜４５＞項に記載の抽出物、化合物又は使用。
＜４７＞前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記＜４２＞〜＜４１＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜４８＞前記シソ抽出物がシソの葉の抽出物である、前記＜４２＞〜＜４２＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜４９＞前記シソ抽出物が、シソ、特に好ましくはアオジソ、の枝や葉を含むシソ全体を水蒸気蒸留した後、ヘキサン抽出を行って調製したシソ抽出物である、前記＜４２＞〜＜４８＞のいずれか１項に記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５０＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを医薬組成物の形態で適用する、前記＜４２＞〜＜４９＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５１＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを食品又は飲料の形態で適用する、前記＜４２＞〜＜４９＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５２＞食品又は飲料の形態が美容食品、病者用食品、栄養機能食品、特定保健用食品又は機能性表示食品である、前記＜５１＞項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５３＞前記シソ抽出物又はペリルアルデヒドを、過敏性腸症候群の症状が認められるヒトやヒト以外の哺乳動物、及びそのおそれがあるヒトやヒト以外の哺乳動物、その疾患・症状の予防を期待するヒトやヒト以外の哺乳動物に適用する、前記＜４２＞〜＜５２＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５４＞前記シソ抽出物をＴＲＰＶ４活性が亢進されている条件下で適用する、前記＜４２＞〜＜５３＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５５＞剤の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜４２＞〜＜５４＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５６＞剤の総量に対する、前記シソ抽出物の配合量又は含有量が固形物換算で０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜４２＞〜＜５４＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５７＞剤の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、９０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、である、前記＜４２＞〜＜５４＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５８＞剤の総量に対する、前記ペリルアルデヒドの配合量又は含有量が０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、である、前記＜４２＞〜＜５４＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜５９＞前記シソ抽出物の成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が固形物換算で0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、50,000mg以下、好ましくは40,000mg以下、より好ましくは30,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜４２＞〜＜５８＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
＜６０＞前記ペリルアルデヒドの成人（６０ｋｇ）の１日当たりの摂取量が0.001mg以上、好ましくは1mg以上、より好ましくは10mg以上、さらに好ましくは100mg以上、さらに好ましくは1,000mg以上、80,000mg以下、好ましくは60,000mg以下、より好ましくは40,000mg以下、さらに好ましくは20,000mg以下、さらに好ましくは15,000mg以下、である、前記＜４２＞〜＜５８＞のいずれか１項記載の抽出物、化合物又は使用。
【実施例】
【００４０】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４１】
調製例１  シソ抽出物検体の調製
＜検体１＞
アオジソの葉の水蒸気蒸留品である香辛料抽出物製剤シソSP-61509（商品名、三栄源エフエフアイ社より入手）５Ｌにヘキサン５Ｌを加え、液々抽出を行った。水層はさらにヘキサン２Ｌでの抽出を２回繰り返した。得られたヘキサン抽出液（合計９Ｌ）を併せて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シソ抽出物（シソ抽出物固形分１００％）を得た（収量：７２．９２ｇ）。得られた抽出物をエタノール（ＷＡＫＯ社製）で溶解し、試験濃度に合わせて適宜希釈して使用した。なお、アオジソ抽出物溶液中の成分分析について、外部機関に分析依頼した。その結果、アオジソ抽出物溶液１００ｇ中７９ｇが、シソ精油成分として公知のペリルアルデヒドであった。
【００４２】
調製例２  ペリルアルデヒド検体の調製
＜検体２＞
[S,(-)]-ペリルアルデヒド（Sigma社製）、及びRN1734（ＴＯＣＲＩＳ）をジメチルスルオキシド（ナカライテスク社製）で溶解し、試験濃度に合わせて適宜希釈して使用した。
【００４３】
作製例１  ヒトTRPV4遺伝子発現用ベクターの作製
ヒト十二指腸由来細胞株（Hutu-80細胞、American Type Culture Collectionより購入）から抽出したtotalRNAを逆転写して得られたcDNAを鋳型にして、公開されているヒトTRPV4遺伝子配列を参考に合成した、下記に示す塩基配列で表されるオリゴヌクレオチドからなるプライマーセットを用いて、下記の条件下でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行った。
【００４４】
＜プライマーセット＞
フォワードプライマー；5’-CACCATGGCGGATTCCAGCGAAGGCCC-3’（配列番号１）
リバースプライマー；5’-CTAGAGCGGGGCGTCATCAGTCC-3’（配列番号２）
＜ＰＣＲ条件＞
a）PCR溶液組成
cDNA（Template）                                15μL
5x PrimeStar GXL Buffer                         10μL
dNTPs mixture（2.5mM）                           4μL
PrimeStar GXL DNA Polymerase（タカラバイオ）     1μL
Forward Primer（10μM）                          1μL
Reverse Primer（10μM）                          1μL
Water                                           18μL
b）温度とサイクル条件
95℃  2min
↓
98℃  10sec  33 cycles
70℃   2min
【００４５】
得られたＰＣＲ産物をHigh Pure PCR Product Purification Kit（商品名、ロッシュ社製）用いて精製した。精製したＰＣＲ産物と、pcDNA3.1 Directional TOPO Expression Kit（商品名、インビトロジェン社製）を用いて、ヒトTRPV4遺伝子発現用ベクターを作製した。
【００４６】
作製例２  ヒトＴＲＰＶ４発現細胞の作製
１０％牛胎児血清を含むDMEM/F12培地（インビトロジェン社製）を用いて、ヒト胎児腎臓由来細胞株（HEK293細胞、American  Type  Culture  Collectionより購入）の培養を行った。HEK293細胞をT-75細胞培養用フラスコに5×105cells/Flaskで播種した。培養３日後、作製例１で作製したヒトTRPV4遺伝子発現用ベクター（８μｇ）をTransIT-293（Mirus社製）を用いて細胞にトランスフェクションし１日培養した。
Detachin（Genlantis社製）で細胞をはがし96well Optical bottom plate（Nunc社製）に１０％牛胎児血清を含むDMEM/F12培地で1.5×104cells/90μL/wellの細胞密度で播き、さらに１日培養した。
【００４７】
試験例  細胞内カルシウムイオン流入活性の測定
細胞内カルシウムイオン流入活性の測定は、Calcium Kit II- fluo 4（商品名、DOJINDO）を用いて行った。Fluo4-AMを含有したLoading bufferを作製例２で作製した上記の細胞に90μL/well添加し、３７℃で１時間インキュベートした。その後、３７℃で蛍光プレートリーダーFDSS3000（商品名、浜松ホトニクス社製）を用いて蛍光強度（励起波長：488nm、蛍光波長：524nm）を２秒毎に測定した。測定開始３０秒後にＴＲＰＶ４作動薬であるGSK1016790a（Sigma社製）と調製例１で調製した検体１溶液又は調製例２で調製した検体２溶液をそれぞれ測定キットの希釈bufferで希釈し、それらの混合溶液（添加直前に混合）を20μL/well添加し、３００秒まで２秒毎に蛍光強度変化を測定した。なお、GSK1016790aは終濃度3nMとなるように添加した。
また、ＴＲＰＶ４活性阻害の陽性対照として、ＴＲＰＶ４の拮抗薬であるRN1734を終濃度30μMで添加した。
【００４８】
検体のＴＲＰＶ４活性は、ＴＲＰＶ４作動薬であるGSK1016790aの処理によるカルシウムイオン流入率を１００％として、次式により算出した。
カルシウムイオン流入率（%）＝［(F300／F0)-1／(F300C／F0C)-1］×100
F300：測定開始300秒後のGSK1016790aと検体を添加したウェルの蛍光強度
F300C：測定開始300秒後のGSK1016790aと溶媒を添加したウェルの蛍光強度
F0：測定開始直後のF300と同じウェルの蛍光強度
F0C：測定開始直後のF300Cと同じウェルの蛍光強度
【００４９】
検体を添加した場合のカルシウムイオン流入率をＤｕｎｎｅｔにより検定した。
シソ抽出物を添加した場合の結果を表１に、ペリルアルデヒドを添加した場合の結果を表２に示す。
【００５０】
【表１】
2018104383.tif 000003
【００５１】
【表２】
2018104383.tif 000004
【００５２】
表１より、陽性対照であるRN1734（ＴＲＰＶ４の拮抗薬）と同様、シソ抽出物は濃度依存的にカルシウムイオン流入を有意に低下させた。
また、表２より、ペリルアルデヒドも濃度依存的にカルシウムイオン流入を有意に低下させた。
【００５３】
以上の結果から、シソ抽出物及びペリルアルデヒドを適用することにより、ＴＲＰＶ４活性が有意に阻害される。これは、シソ抽出物及びペリルアルデヒドが、ＴＲＰＶ４活性の阻害に有効であることを示している。さらに、ＴＲＰＶ４活性を阻害する作用を有するシソ抽出物及びペリルアルデヒドは、過敏性腸症候群の予防又は改善に有効であることを示している。
【配列表】
2018104383000001.app