【手続補正書】
【提出日】平成27年3月27日(2015.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
治療の用途が多様であるＨＧＦのペプチド類似体または模倣体（「増殖因子模倣体」または「類似体」とも称する）は以下の一般構造式を有する：
2014511858.tif 000001
式中、
Ｒ１は、例えばヘキサノイル、ヘプタノイル、ペンタノイル、ブタノイル、プロパノイル、アセタノイル（ａｃｅｔａｎｏｙｌ）またはベンゾイルなどのＮ‐アシル基、
置換または非置換フェニル、
ＤまたはＬ型ノルロイシン、
例えばリジン、アルギニン、ノルバリン、オルニチンまたはＳ‐ベンジルシステインアミノ酸残基などのアミノ酸（ＤまたはＬ型）であり；
Ｒ２は例えばチロシン、システイン、フェニアラニン（ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、トリプトファン、リジン、ホモシステイン、ホモセリン、ホモフェニルアラニンなどのアミノ酸（ＤまたはＬ型）であり；
Ｒ３はＤまたはＬイソロイシン、ロイシンまたはバリンアミノ酸残基であり；
ｎは３〜６の範囲にあり；
また式中、共有結合１、２および３はペプチド結合（例えば、−ＣＯ−ＮＨ−、または還元ペプチド結合（ＣＨ２−ＮＨ２）のいずれかである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
下記の表１は模倣薬に挙げられるファミリー１およびアンタゴニストに挙げられるファミリー２〜５の化合物のリストであり、これらすべては上述の手順にしたがって合成および分析されている。
ファミリー１（模倣薬）およびファミリー２〜５（アンタゴニスト）の一般構造
2014511858.tif 000002
矢印１〜３はｐｂ＝ペプチド結合を意味する；Ψ＝還元ペプチド結合（ＣＨ２−ＮＨ２）ｎ＝５
【表１】
2014511858.tif 000003
2014511858.tif 000004
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
上記で説明し、下記で参照の便宜上再現した一般構造式では、上記の合成手順に従って調製して下記の治療法に使用可能な数種の異なる化合物が存在する。表３は多様なファミリーの例を、そのファミリー内の様々な化合物のリストをもって特定している（一般式内の一部を置換することにより特定される）。
表３
一般構造：
2014511858.tif 000005
矢印１〜３はｐｂ＝ペプチド結合を意味する；Ψ＝還元ペプチド結合（ＣＨ２−ＮＨ２）
【表３】
2014511858.tif 000006
2014511858.tif 000007
2014511858.tif 000008
2014511858.tif 000009
１３〜１６  Ｒ２＝Ｓであるファミリー１〜４と同様のパターン
１７〜２０  Ｒ２＝Ｔであるファミリー１〜４と同様のパターン
２１〜２４  Ｒ２＝Ｄであるファミリー１〜４と同様のパターン
２５〜２８  Ｒ２＝Ｅであるファミリー１〜４と同様のパターン
２９〜３２  Ｒ２＝Ｙ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
３３〜３６  Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
３７〜４０  Ｒ２＝Ｃ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
４１〜４４  Ｒ２＝Ｓ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
４５〜４８  Ｒ２＝Ｔ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
４９〜５２  Ｒ２＝Ｄ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
５３〜５６  Ｒ２＝Ｅ、Ｒ３＝Ｖであるファミリー１〜４と同様のパターン
５７〜８５  Ｒ３＝Ｌであるファミリー２９〜５６と同様のパターン
８６〜１７０    ｎ＝３であるファミリー１〜８５と同様のパターン
１７１〜２５６  ｎ＝４であるファミリー１〜８５と同様のパターン
２５７〜３４１  ｎ＝６であるファミリー１〜８５と同様のパターン
2014511858.tif 000010
３４６〜３４９  Ｒ３＝Ｖであるファミリー３４２〜３４５と同様のパターン
３５０〜３５３  Ｒ３＝Ｌであるファミリー３４２〜３４５と同様のパターン
３５４〜３６５   Ｒ１＝Ｄノルバリンであるファミリー３４２〜３５３と同様のパターン
３６６〜３７７   Ｒ３＝Ｄ‐リジンであるファミリー３４２〜３４５と同様のパターン
３７８〜３８９   Ｒ３＝Ｄ‐アルギニンであるファミリー３４２〜３４５と同様のパターン
３９０〜４０１   Ｒ３＝Ｄ  Ｓ‐メチルシステインであるファミリー３４２〜３４５と同様のパターン
４０２〜４５７   ｎ＝３であるファミリー３４２〜４０１と同様のパターン
４５８〜５１３  ｎ＝４であるファミリー３４２〜４０１と同様のパターン
５１４〜５６９   ｎ＝６であるファミリー３４２〜４０１と同様のパターン
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）模倣体であって：
2014511858.tif 000011
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、ノルロイシン基およびアミノ酸のうちの１つであり、前記アミノ酸は、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ‐ベンジルシステインから成る群より選択され；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシンであり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とするＨＧＦ模倣体。
【請求項２】
Ｒ１がＮ−アシル基であり、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ペンタノイル、ブタノイル、プロパノイル、アセタノイル（ａｃｅｔａｎｏｙｌ）およびベンゾイルから成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載のＨＧＦ模倣体。
【請求項３】
Ｒ１がノルロイシン基であり、Ｄ型ノルロイシンであることを特徴とする請求項１に記載のＨＧＦ模倣体。
【請求項４】
Ｒ１がチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ‐ベンジルシステインから選択されるアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のＨＧＦ模倣体。
【請求項５】
Ｒ２がチロシンであることを特徴とする請求項１に記載のＨＧＦ模倣体。
【請求項６】
前記ＨＧＦ模倣体がヘキサン−チロシン−イソロイシン−（６）−アミノ−ヘキサンアミドであることを特徴とする請求項１に記載のＨＧＦ模倣体。
【請求項７】
以下を含む治療組成物であって：
下記一般式を有する少なくとも１種の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）模倣体：
2014511858.tif 000012
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ‐ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシンであり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択される；ならびに、
担体、前記担体に溶解または分散した前記ＨＧＦ模倣体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のＨＧＦ模倣体とは異なる少なくとも１種の他の生物活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の治療組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の他の生物活性剤が抗鬱剤、向精神薬および鎮痛薬から成る群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の治療組成物。
【請求項１０】
Ｎ−ヘキサン−Ｌ−チロシン−Ｌ−イソロイシン−（６）−アミノヘキサンアミドと抗体とを含み、前記Ｎ−ヘキサン−Ｌ−チロシン−Ｌ−イソロシン−（６）−アミノヘキサンアミドが前記担体に溶解または分散したことを特徴とする治療組成物。
【請求項１１】
必要とする被験体において認知機能を促進するか、または認知機能不全を治療もしくは予防するための方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000013
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ‐ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
全時間帯にわたって前記投与工程を多数回行うことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記時間帯の間、前記被験体の認知を試験し、試験結果に基づいて投与する前記ＨＧＦ模倣体の量を調整する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＧＦ模倣体がヘキサン−チロシン−イソロイシン−（６）−アミノ−ヘキサンアミドであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
必要とする被験体においてシナプス接続を拡張し、および／またはニューロン置換をもたらす方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000014
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記被験体が脊髄損傷を受けた後に前記投与工程が実行されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
必要とする被験体において認知症を治療する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000015
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
必要とする被験体において神経保護をもたらすか、または神経再生を誘導する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000016
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
正常な認知能力を持つ個体において認知機能を向上させる方法であって、下記一般構造式を有する促進的量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000017
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
必要とする被験体において癌を治療する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000018
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
必要とする被験体において糖尿病を治療する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000019
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
必要とする被験体において心線維症、肺線維症、腎線維症および肝線維症などの線維症を治療する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000020
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２３】
必要とする被験体において深遠静脈血栓、冠状動脈閉塞などの血管不全を治療する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000021
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
必要とする被験体において創傷治癒を促進する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000022
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項２５】
必要とする被験体において糖尿病性網膜症、黄斑変性症などの疾患での眼血管過多を遅延または改善する方法であって、下記一般構造式を有する治療量の１種以上の肝細胞増殖因子模倣体を前記被験体に投与する工程を含み
2014511858.tif 000023
式中、
Ｒ１はＮ−アシル基、置換または非置換フェニル、ノルロイシン基、ならびにチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、オルニチンおよびｓ−ベンジルシステインから選択されるアミノ酸のうちの１つであり；
Ｒ２はチロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジンおよびバリンから成る群より選択される群より選択されるアミノ酸であり；
Ｒ３はイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択されるアミノ酸であり；
ｎは３〜６であり；
式中、共有結合１、２および３はペプチド結合または還元ペプチド結合から成る群より選択されることを特徴とする方法。