【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年6月5日(2015.6.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の二環式複素環、或いはその互変異性体又は混合物の形態、又はその薬理学的に許容される酸添加塩、溶媒和物又は水和物。
【化１】
2010509268.tif 000001
(I)
式中、
Rは、
シス-4-アミノ-シクロヘキシル、トランス-4-アミノ-シクロヘキシル、
シス-4-メチルアミノ-シクロヘキシル、トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキシル、
シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(アセチルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(アセチルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、
シス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、
シス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-フタルイミド-シクロヘキシル及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキシルの中から選択される基を意味する。
【請求項２】
Rが、
シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、
シス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、
シス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、
シス-4-フタルイミド-シクロヘキシル及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキシルの中から選択される基を意味する、
請求項１記載の化合物、或いはその互変異性体又は混合物の形態、又はその薬理学的に許容される酸添加塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項３】
無機酸又は有機酸による、請求項１記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の一般式Iの化合物を調製するための方法であって、
a)式(II)の化合物を、
【化２】
2010509268.tif 000002
(II)
一般式(III)の化合物と反応させる工程、又は
［化３］
Z1-R          (III)
（式中、Rは請求項１の定義通りであり、Z1は、脱離基又はヒドロキシ基を意味する。）
b)一般式(IV)の化合物を、
【化４】
2010509268.tif 000003
(IV)
（式中、Rは請求項１の定義通りである。）
ハロゲン化剤と反応させて一般式(V)の中間体化合物を形成する工程、及び
【化５】
2010509268.tif 000004
(V)
（式中、Rは請求項１の定義通りであり、Z2はハロゲン原子を意味する。）
続いて3-クロロ-2-フルオロ-アニリンと反応させる工程、
を特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１記載の一般式(I)の化合物を調製するための方法であって、
Rが、
シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-tert.-ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(アセチルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(アセチルアミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メトキシアセチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-メトキシアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ジメチルアミノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(モルホリノカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-モルホリノカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(N-ピペラジン-1-イルカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキシル、シス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル、シス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、トランス-4-[N-(4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキシル、シス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、トランス-4-(メタンスルホニルアミノ)-シクロヘキシル、シス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシル及びトランス-4-(N-メタンスルホニルN-メチル-アミノ)-シクロヘキシルの中から選択される基を意味し、
一般式(VI)の化合物を、
【化６】
2010509268.tif 000005
(VI)
（式中、R'は、シス-4-アミノ-シクロヘクス-1-イル、トランス-4-アミノ-シクロヘクス-1-イル、シス-4-(メチルアミノ)-シクロヘクス-1-イル又はトランス-4-(メチルアミノ)-シクロヘクス-1-イル基を意味する。）
対応するアシル化剤と反応させる、方法。
【請求項６】
請求項１記載の一般式(I)の化合物を調製するための方法であって、
Rが、シス-4-フタルイミド-シクロヘクス-1-イル又はトランス-4-フタルイミド-シクロヘクス-1-イル基を意味し、及び
一般式(VII)の化合物を、
【化７】
2010509268.tif 000006
(VII)
（式中、R''はシス-4-アミノ-シクロヘキシル又はトランス-4-アミノ-シクロヘキシル基を意味する。）
無水フタル酸と反応させる、方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
酵素評価は室温下で30分行い、50μLの停止溶液(20mMのHEPESにおける250mMのEDTA、pH 7.4)を加えて停止した。100μLをストレプタビジン被覆マイクロタイタープレートに移し、室温下で60分間培養した。続いてプレートを200μLの洗浄溶液(50mMのtris、0.05%のTween 20)で洗浄した。100μLのHRPO-ラベル付きAnti-PY抗体(Transduction LaboratoriesからのPY20H Anti-PTyr:HRP、250ng/mL)を加えた後、混合物を60分間培養した。マイクロタイタープレートを200μLの洗浄溶液で3回洗浄した。サンプルを100μLのTMB-ペロキシダーゼ溶液(A:B=1:1、Kirkegaard Perry laboratories)で処理した。反応を10分後に停止した。死滅はOD450nmでELISAリーダーにより測定した。全てのデータ点は三回測定した。
データは、可変のHill pitchを有するS字曲線のための分析プログラム(Graph Pad Prism Version 3.0)を用いる繰り返し計算によって合わせた。公開されている全ての繰り返しデータは0.9以上の相関係数を有し、曲線の上限及び下限の値は5の少なくとも1種の因子の広がりを示した。曲線から、EGF受容体キナーゼの活性を50%(IC50)まで阻害する活性化合物濃度が導かれた。本発明の化合物は100μＭ未満のIC50値を有する。好ましくは、本発明の化合物は1μＭ未満のIC50値を有する。
従って、本発明の一般式Iの化合物はシグナル変換をチロシンキナーゼによりヒトEGF受容体の実施例で説明されているように阻害するため、チロシンキナーゼの機能亢進によって引き起こされる病理生態学的プロセスの治療に有用である。例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮性及び神経上皮性由来の腫瘍、転移形成及び血管内皮細胞の異常増殖(新血管形成)がある。