【手続補正書】
【提出日】平成27年9月18日(2015.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015521617.tif 000001
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2015521617.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、および
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の１または２以上の特徴を有する、請求項２に記載の化合物：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が各々ＮＨ３＋−（Ｒ３）である、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２の１つがＨであり、Ｒ１およびＲ２の１つがＮＨ４＋またはＮＨ３＋−（Ｒ３）である、
（ｉｉｉ）Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２がアルカリ金属である、
（ｖ）Ｒ１およびＲ２が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される、
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルカリ土類金属である、
（ｖｉｉ）Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルシウムまたはマグネシウムである。
【請求項４】
【化３】
2015521617.tif 000003
で表される化合物、
【化４】
2015521617.tif 000004
で表される化合物、
【化５】
2015521617.tif 000005
で表される化合物、
【化６】
2015521617.tif 000006
で表される化合物、および
【化７】
2015521617.tif 000007
で表される化合物
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高い経口バイオアベイラビリティを有するか、または
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比較して、モルベースで少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
以下の１または２以上の特徴を有する、請求項６に記載の組成物：
（ｉ）組成物が、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、
（ｉｉ）組成物が、静脈内投与用、注射投与用、局所投与用、全身投与用、吸入投与用または経口投与用のいずれかに製剤されている、
（ｉｉｉ）組成物が、散剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤である、
（ｉｖ）組成物が、薬学的に許容し得る無菌の等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、または、無菌の注射溶液または分散液に再構成され得る無菌の粉末である、
（ｖ）組成物が、患者における細菌感染症を処置するための、または、患者における嚢胞性線維症を処置または改善するためのものであり、前記患者は、ヒト、コンパニオンアニマルまたは食用動物であってもよい、
（ｖｉ）組成物が、使用の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドまたはその塩の使用によって得られるものより、少なくとも２倍高い（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの平均血漿濃度をもたらす、
（ｖｉｉ）組成物が、使用の約４時間後に、モルベースで、同量の（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用によって得られるものより、少なくとも２倍高い（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの平均血漿濃度をもたらす、
（ｖｉｉｉ）組成物が、経口投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、および吸入からなる群から選択される投与経路により投与される、
（ｉｘ）組成物が、が経口投与によりまたは注射により投与される。
【請求項８】
細菌感染症の処置が、オキサゾリジノン系、リポグリコペプチド系、グリコペプチド系、ペニシリン系、セファロスポリン系、プロイロムチリン系、フシダン系、リンコサミド系、リファマイシン系、キノロン系、フルオロキノロン系、カルバペネム系、アミノグリコシド系、アミノサイクリトール系、ジアミノピリミジン系、テトラサイクリン系、グリサイクリン系、ストレプトグラミン系、マクロライド系およびスルホンアミド系からなる群から選択される化合物の使用をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
細菌感染症の処置が、リネゾリド、ダプトマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、アルベカシン、バンコマイシン、スルファメトキサゾール、ゲンタマイシン、シプロフロキシン、レボフロキシン、アズトレオナム、トブラマイシン、アモキシシリン、ナフシリン、リファブチン、リファンピンおよびリファペンチンからなる群から選択される化合物の使用をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキット。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化８】
2015521617.tif 000008
で表される化合物を調製する方法であって、該方法が：
式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物またはその塩とを接触させることを含み、ここで：
式ＩＩＩは：
【化９】
2015521617.tif 000009
で表され、
式ＩＶは：
【化１０】
2015521617.tif 000010
で表され、
式中：
Ｘは脱離基を表し、
Ｐｇは保護基を表す、前記方法。
【請求項１２】
以下の１または２以上の特徴を有する、請求項１１に記載の方法：
（ｉ）Ｘが、ハロゲン、
【化１１】
2015521617.tif 000011
または
【化１２】
2015521617.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−、フェニル、ベンジルまたはハロＣ１〜６アルキル−である、
（ｉｉ）Ｘがハロゲンである、
（ｉｉｉ）Ｘが塩素である、
（ｉｖ）Ｐｇが、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３（ここで、Ｒ５は、各出現について、Ｃ１〜６アルキルである）、Ｃ１〜６アルキル−、フェニルＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、およびフェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される、
（ｖ）Ｐｇが−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、
（ｖｉ）Ｐｇが、ｔ−ブチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、
（ｖｉｉ）式ＩＶの化合物が遊離塩基である、
（ｖｉｉｉ）方法が、式ＩＶの化合物と塩基とを接触させることをさらに含む、
（ｉｘ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との接触が溶媒中で生じる。
【請求項１３】
【化１３】
2015521617.tif 000013
式中：
ＰｇはＣ１〜６アルキル−Ｓｉ（Ｒ５）３、好ましくは−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ５は、各出現についてＣ１〜６アルキルである
で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の式ＩＩで表される化合物を調製する方法であって：
化合物
【化１４】
2015521617.tif 000014
と、
【化１５】
2015521617.tif 000015
で表される化合物とを、請求項１３に記載の化合物の調製に適した条件下で接触させることを含む、前記方法。
【請求項１５】
【化１６】
2015521617.tif 000016
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルカリ金属、ＮＨ４＋、ＮＨ３＋−（Ｒ３）、ＮＨ２＋−（Ｒ３）２およびＮＨ＋−（Ｒ３）３からなる群から選択され、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、アルカリ土類金属であり、
Ｒ３は、各出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される
で表される化合物を調製する方法であって、
ブレンステッド酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と、請求項１１または１４に記載のとおりに調製した式ＩＩの化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
【化１７】
2015521617.tif 000017
で表される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
用語「治療効果」は当該技術分野において認められており、薬理学的に活性な物質に起因する、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける局所性または全身性の作用を指す。この用語は、したがって、動物またはヒトにおける、疾病の診断、治癒、緩和、処置または予防、または、所望の身体的または精神的な発達および／または状態の強化に用いることを意図する任意の物質を意味する。語句「治療有効量」は、何らかの所望の局所効果または全身効果を、任意の処置に適用可能な合理的な効果／リスク比でもたらす、かかる物質の量を意味する。かかる物質の治療有効量は、処置する対象および病状、病状の重篤度、投与様式などによって異なり、当業者が容易に決定することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
式中、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、ＮＲ２３ＮＲ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または一緒になってヘテロ環を形成する）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルにより任意に置換されている）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ２１）−ＮＨＲ２２、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２１、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２１は、各出現について独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２２は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
他の態様において、ここで提供されるのは：
【化１７】
2015521617.tif 000018
式中、Ｒ５０はアミノ酸残基である
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。例えば、Ｒ５０は、−ＣＲ５１Ｒ５２−ＮＲ５３Ｒ５４からなる群から選択されてもよく、ここでＲ５１およびＲ５２は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル）、水素からなる群から選択され、Ｒ５３およびＲ５４は水素であるか、または、Ｒ５１およびＲ５３は、これらが付着している原子と一緒になって５員環（例えばプロリン残基）を形成し、Ｒ５２およびＲ５４はＨである。別の態様において、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル）、水素からなる群から選択され、Ｒ５３は水素であり、Ｒ５４は−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ５５Ｒ５６−ＮＲ５７Ｒ５８であり、ここでＲ５５およびＲ５６は、独立して、カルボキシまたはアミノにより任意に置換されたＣ１〜４アルキル（例えばメチル、イソプロピル）、水素からなる群から選択され、Ｒ５７およびＲ５８が水素であるか、または、Ｒ５５およびＲ５７は、これらが付着している原子と一緒になって５員環（例えばプロリン残基）を形成し、Ｒ５６およびＲ５８はＨである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
特定の態様において、例えば、開示される化合物は、ひとたび投与されると、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比べて改善されたバイオアベイラビリティ特性を有する。例えば、ここで開示される化合物は、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩と比べて、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍高いバイオアベイラビリティ（例えば、経口バイオアベイラビリティ）を有し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
特定の態様において、Ｘはハロゲン、
【化２６】
2015521617.tif 000019
または
【化２７】
2015521617.tif 000020
であり、式中、Ｒ４はアルキル、アリール、アラルキル、またはハロアルキルである。他の態様において、Ｘはハロゲンである。特定の他の態様において、Ｘは塩素である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
アミノグリコシド系の非限定例は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、シソミシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびパロモマイシンを含む。ストレプトグラミン系の非限定例は、キヌプリスチン＋ダルホプリスチンを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
ＸＲＰＤの結果を図３、４、５および６に示す。３ヶ月後、全ての条件において化合物１０の結晶形態に変化はなかった。化合物９はアモルファスであり、全ての保管条件で４週にわたって変化を示さなかった。化合物１１に関するＸＲＰＤは、特に４０℃／７５％ＲＨ条件について、４週で若干の変化を示し、そこでは、より鋭いピークが特に２０°２θより上で現れ、４０／７５において４週で顕著に分解し（含量〜６５％）、そのクロマトグラムには多数のピークが存在する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2015521617.tif 000021