(57)【要約】【課題】ノミ、マダニ、ならびに蟯虫および疥癬虫の一定の種などの血を吸う又は血を消費する標的寄生生物から全身的に制御するための殺寄生生物剤を含む哺乳動物に経口送達可能な組成物の提供。【解決手段】殺寄生生物剤として有効なネオニコチノイドである毒性下量の下記式で表されるイミダクロプリドの薬学的に許容される殺寄生生物剤単剤組成物。１回量レベル０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇのイミダクロプリド、好ましくは０．２５ｍｇ／ｋｇであり、チュアブルソフトトリートとして製剤化されたものである殺寄生生物剤、単剤組成物。2018127468.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液を吸うまたは消費する寄生生物を制御するために哺乳動物に経口送達するための、殺寄生生物剤として有効な毒性下量のイミダクロプリドの薬学的に許容される組成物であって、イミダクロプリドが該薬学的組成物に存在する唯一の殺寄生生物剤である、前記薬学的に許容される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、殺寄生生物剤の経口投与に関する。より詳しくは、本発明は、血を吸うおよび血を消費する外部寄生生物、ならびに血を吸うまたは血を消費する一定の内部寄生生物を処置するために、ネオニコチノイドなどの殺寄生生物剤を哺乳動物に投与することに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
昆虫の成育調節剤であるルフェヌロンを例外として、哺乳動物における外部寄生生物制御の市場は長い間、局所適用投与のための組成物が優位を占めてきた。後者には、ノミおよびマダニを制御するための二大局所適用製品である、イヌおよびネコでの使用のために販売され、ノミに対して有効である（しかしマダニに対しては有効ではない）ADVANTAGE（登録商標）（イミダクロプリド）、ならびにノミ、マダニ、および疥癬に対して有効であり、同様にイヌおよびネコにおいて使用するために販売されているFRONTLINE（登録商標）（フィプロニル）が含まれる。イミダクロプリドおよびフィプロニルはいずれも比較的低い経口用量で毒性である。フィプロニルはまた、ノミを制御するために経口投与した場合に、嘔吐を引き起こすことが知られているが、標的寄生生物に対するイミダクロプリドの経口での有効性は報告されていない。実際に、局所適用投与した場合であっても、イミダクロプリドは単独ではマダニに対してほとんどまたは全く効果を有しないことが報告されている。そのかわりに、マダニに対して何らかの有効性を有するADVANTIX（登録商標）製品において用いられるペルメスリンなどの、イミダクロプリドと混合されるさらなる活性物質が必要である。
【０００３】
これらの製品は、局所適用投与された場合に少なくともノミに対して有効性を有するが、投与経路は、ヒトに対する活性化合物の潜在的毒性効果に関する懸念を生じる。いずれの製品に関しても、ヒトは適当後数時間、投与部位に接触しないように一般的に勧告される。家畜のペットの処置に関してこの勧告に従うことは、特に小児にとって困難でありうる。加えて、そのような局所適用製品のために用いられる担体は、しばしばロウ、油、または他の伸展性物質を含有し、そのため環境汚染または染色のリスクにとって十分に長い期間、処置した動物の皮膚に留まりうる。さらに、これらの活性物質を含有する一定の産物には、他の種に対して毒性である他の物質が含まれる。たとえば、ペルメスリンは、イヌでの使用にとって適しているが、ネコに対して潜在的に致死的であり、そのような製品を局所適用使用することは多種が存在する環境において問題である。
【０００４】
ゆえに、標的寄生生物を制御するために経口送達可能な化合物を提供することが望ましい。特に、容易に消費可能な投与剤形においてそのような化合物を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、イミダクロプリドを比較的低い毒性下用量で経口投与した場合に、哺乳動物の血を吸うおよび血を消費する寄生生物（「標的寄生生物」）を全身的に急速および包括的に殺し、他の殺寄生生物剤の非存在下でも殺すことができるという意外な発見に一部基づいている。
【０００６】
ゆえに、本発明は、標的寄生生物を制御するために哺乳動物に経口送達するためのイミダクロプリドの薬学的に許容される殺寄生生物組成物を提供する。本発明の殺寄生生物組成物は、任意の適した経口剤形で、たとえばチュアブルトリートで製剤化されてもよい。
【０００７】
本発明の1つの態様において、標的寄生生物は、成体のノミ、成体のマダニ、またはマダニ若虫である。本発明のさらなる態様において、標的寄生生物は、ノミまたはマダニの幼虫または卵である。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、標的寄生生物はノミであり、イミダクロプリドは10 mg/kgまたはそれ未満の1回投薬レベルで提供され、投与1〜24時間以内に処置した動物から寄生を消失させるために、約0.25 mg/kgもの低い用量で十分である。任意で、再度の寄生を制御または防止するために、同じまたはより高い（10 mg/kgまで）用量で、投与を繰り返してもよい。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、標的寄生生物は、マダニ、マダニ若虫、またはマダニの卵であり、イミダクロプリドは、30 mg/kgまたはそれ未満の1回投薬レベルで提供され、投与1〜72時間以内に処置した動物からの寄生を消失させるために約3.0 mg/kgもの低い用量で十分である。任意で、再度の寄生を制御または防止するために、同じまたはより高い（30 mg/kgまで）用量で、投与を繰り返してもよい。
【００１０】
本発明のこの局面のさらなる態様において、イミダクロプリド組成物は、寄生生物を制御するために必要である回数、経口投与される。成体のマダニおよびマダニ若虫の全ての少なくとも約60％が本発明に従う1回量の投与後1〜24時間以内に殺されるであろう、および全ての成体のノミの約100％が本発明に従う1回量の投与後1〜24時間以内に殺されるであろうと妥当に予測されうる。
【００１１】
本発明はさらに、処置動物に対して毒性下である用量を経口投与した場合に、迅速にかつ包括的に、一定の経口投与フォーマットで提供した場合に嘔吐を起こすことなく標的寄生生物を殺す経口殺寄生生物剤としてフィプロニルを用いることにも関する。ゆえに、本発明は、標的寄生生物を制御するために哺乳動物に経口送達するためのフィプロニルの薬学的に許容される組成物を提供する。
【００１２】
本発明のこの局面のもう1つの態様において、標的寄生生物は、成体のノミ、成体のマダニ、またはマダニ若虫である。本発明のさらなる態様において、標的寄生生物は、ノミまたはマダニの幼虫または卵である。
【００１３】
本発明のこの局面のさらなる態様において、薬学的組成物に存在する殺寄生生物剤は、フィプロニルであり、化合物は誘導体化または改変されない。この態様のもう1つの局面において、このフィプロニル活性物質は、薬学的組成物に存在する唯一の殺寄生生物剤である。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、標的寄生生物は、血を吸うまたは血を消費する蟯虫である。
[1]  血液を吸うまたは消費する寄生生物を制御するために哺乳動物に経口送達するための、殺寄生生物剤として有効な毒性下量のイミダクロプリドの薬学的に許容される組成物であって、イミダクロプリドが該薬学的組成物に存在する唯一の殺寄生生物剤である、前記薬学的に許容される組成物。
[2]  1回量レベル0.01 mg/kg〜10 mg/kgのイミダクロプリドを提供する、本発明[1]の組成物。
[3]  イミダクロプリドが1回量レベル0.25 mg/kgで提供される、本発明[1]の組成物。
[4]  チュアブルソフトトリートとして製剤化される、本発明[1]の組成物。
[5]  包装およびそのためのラベルをさらに含み、該ラベルがノミの処置として前記組成物を用いることを指示する、本発明[2]の組成物。
[6]  殺寄生生物剤としての有効量が成体のノミを殺すために十分である、本発明[1]の組成物。
[7]  1回量レベル0.01 mg/kg〜30 mg/kgのイミダクロプリドを提供する、本発明[1]の組成物。
[8]  イミダクロプリドが3 mg/kgの1回量レベルで提供される、本発明[1]の組成物。
[9]  包装およびそのためのラベルをさらに含み、該ラベルがマダニの処置として前記組成物を用いることを指示する、本発明[7]の組成物。
[10]  殺寄生生物剤としての有効量が成体のマダニまたはマダニ若虫を殺すために十分である、本発明[1]の組成物。
[11]  殺寄生生物剤としての有効量が、血を吸うまたは消費する蟯虫を殺すために十分である、本発明[1]の組成物。
[12]  殺寄生生物剤としての有効量が、血を吸うまたは消費する疥癬虫を殺すために十分である、本発明[1]の組成物。
[13]  イミダクロプリドが薬学的組成物に存在する唯一の殺寄生生物剤である、殺寄生生物剤として有効な、毒性下量のイミダクロプリドを含む薬学的に許容される組成物を哺乳動物に経口投与する段階を含む、哺乳動物における血を吸うまたは消費する寄生生物を制御するための方法。
[14]  組成物が0.01 mg/kg〜10 mg/kgの1回量レベルのイミダクロプリドを提供する、本発明[13]の方法。
[15]  イミダクロプリドが0.25 mg/kgの1回量レベルで提供される、本発明[13]の方法。
[16]  組成物がチュアブルソフトトリートとして製剤化される、本発明[13]の方法。
[17]  組成物がノミに対する処置として投与される、本発明[14]の方法。
[18]  殺寄生生物剤としての有効量が成体のノミを殺すために十分である、本発明[14]の方法。
[19]  組成物が、0.01 mg/kg〜30 mg/kgの1回量レベルのイミダクロプリドを提供する、本発明[13]の方法。
[20]  イミダクロプリドが3 mg/kgの1回量レベルで提供される、本発明[19]の方法。
[21]  包装およびそのためのラベルをさらに含み、該ラベルがマダニの処置として前記組成物を用いることを指示する、本発明[19]の方法。
[22]  殺寄生生物剤としての有効量が、成体のマダニまたはマダニ若虫を殺すために十分である、本発明[19]の方法。
[23]  殺寄生生物剤としての有効量が、血を吸うまたは消費する蟯虫を殺すために十分である、本発明[13]の方法。
[24]  殺寄生生物剤としての有効量が、血を吸うまたは消費する疥癬虫を殺すために十分である、本発明[13]の方法。
[25]  組成物が、ノミによる哺乳動物の再度の寄生を防止するために投与される、本発明[17]の方法。
[26]  組成物が、マダニによる哺乳動物の再度の寄生を防止するために投与される、本発明[21]の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の説明
A．本発明の薬学的に許容される殺寄生生物組成物の活性成分
「薬学的に許容される殺寄生生物組成物」および「殺寄生生物組成物」とは、存在する活性な殺寄生生物剤が、組成物製品を温血哺乳動物（ヒトまたは動物）に投与するために許容されるように経口送達のために製剤化されることを意味する。好ましい殺寄生生物活性物質は、中枢神経系活性なネオニコチノイドであり、このクラスにはアセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアクロプリド、およびチアメトキサムが含まれる。現在好ましいネオニコチノイド活性物質は、イミダクロプリドであり、その化学式を以下に示す：
2018127468.tif 000002
イミダクロプリド：1-[(6-クロロ-3-ピリジニル)メチル]-N-ニトロ-2-イミダゾリジニミンのEまたはZ異性体（好ましくはE）。
【００１６】
当業者は、PEG化などのネオニコチノイド化合物に対する改変が可能であることを認識するであろう。置換基もまた、化合物に導入してもよい。しかし、ハロゲン、アルコキシ基、アルキルおよびその他が含まれる置換基を、特にイミダクロプリドのピリジン環の5位に導入すると、イミダクロプリドの神経遮断活性を低減させる可能性がある。この位置でのアルコキシ基の導入もまた活性にとって不都合である可能性がある。そのため、ピリジン環の5位で置換基の改変を有しないイミダクロプリドは、望ましくは本発明において回避される可能性がある。改変されない、非誘導体化イミダクロプリドは、本発明に従って用いる場合非常に有効であり、ゆえに、その使用が好ましい。
【００１７】
その使用が本発明によって企図されるもう1つの活性なクラスは、フィプロニルなどのフェニルピラゾール、またはそのデスルフィニル、スルフィニル、スルフィド、もしくはスルホン代謝物である。フィプロニルの化学構造は以下のとおりである：
2018127468.tif 000003
フィプロニル：5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[(トリフルオロメチル)スルフィニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル。認められるように、フィプロニルの一定の代謝物もまた、本発明において有用である可能性がある。しかし、好ましい態様において、処置した宿主における嘔吐などの副作用を回避するために活性化合物そのものを改変する必要はない。
【００１８】
同様に、望ましいレベルの有効性を達成するために、ネオニコチノイドまたはフェニルピラゾールの薬学的に許容される組成物に他の活性物質を含める必要はない。
【００１９】
B．外部寄生生物標的
本発明の製剤における活性化合物は、ヒト、ならびに家畜動物、生産的家禽、動物園の動物、研究用動物、実験動物およびペットが含まれる哺乳動物において見いだされうる血を吸うまたは血を消費する寄生生物の制御にとって適しているが、本発明によって提供される用量では哺乳動物に対してかなりの毒性を有する。生産的家禽および飼育動物には、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、たとえばミンク、チンチラ、アライグマなどの毛皮を有する動物などの哺乳動物、たとえばニワトリ、ガチョウ、七面鳥、およびアヒルなどの鳥類が含まれる。研究用および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。ペットにはイヌおよびネコが含まれる。
【００２０】
薬学的組成物は、幼虫、若虫、および卵が含まれる全ての発達段階の血を吸うまたは血を消費する寄生生物に対して殺寄生生物剤として活性である。標的寄生生物は、宿主を噛む、またはそうでなければ寄生の際にその血液に対するアクセスを獲得する寄生生物であり、これには、たとえば イヌノミ属（Ctenocephalides）、鶏砂ノミ属（Echidnophaga）、ヒトノミ属（Pulex）およびナガノミ属（Ceratophyllus）に及ぶノミ目（Siphonaptera）（ノミ）； 特にマダニ属（Ixodes）、カクマダニ属（Dermacentor）、コイタマダニ属（Rhipicephalus）、キララマダニ属（Amblyomma）、チマダニ属（Haemaphysalis）およびウシマダニ属（Boophilus）に及ぶマダニ科（Ixodidae） のみならず、たとえばヒメダニ属（Argasinae）、カズキダニ属（Ornithodorinae）、オトビナエ（Otobinae）、アントリコリナエ（Antricolinae）およびノトアスピナエ（Nothoaspinae）に及ぶヒメダニ科（Argasidae）の全ての亜目が含まれるマダニ目（Ixodida）（マダニ）；たとえば、ブタジラミ属（Haematopinus）、ケモノホソジラミ属（Linognathus）、ウシ吸血シラミ属（Solenopotes）、シラミ属（Pediculus）およびケジラミ属（Pthirus）に及ぶシラミ目（Anoplura）（吸血シラミ）；たとえばトリメノポン属（Trimenopon）、タンカクハジラミ属（Menopon）、エオメナカンタス属（Eomenacanthus）、メナカンタス属（Menacanthus）、ケモノハジラミ属（Trichodectes）、ネコハジラミ属（Felicola）、ダマリニア属（Damalinea）およびボビコーラ属（Bovicola）に及ぶハジラミ目（Mallophaga）（消費シラミ）；たとえばヌカカ属（Ceratopogonidae）の種などの消費種に及ぶ双翅目（Diptera）；たとえば疥癬虫属（Sarcoptes）（血液の存在下）に及ぶコナダニ目（Astigmata）；ならびに鉤虫、条虫類、およびイヌ糸状虫などの噛んでおよび／または血を吸う種に及ぶ糞線虫目（Strongiloidae）が含まれる。
【００２１】
C．本発明の殺寄生生物組成物の投与剤形
1．用量範囲
本発明に従う殺寄生生物制御は、予防的のみならず治療的にもたらされうる。それらの目的のために、ノミの寄生の撲滅は、記載の範囲のあいだの全ての用量が含まれる、0.01〜10 mg/kg、好ましくは約0.25〜約0.5 mg/kg、任意で1、3、6、または10 mg/kgの範囲のネオニコチノイドの1回量によって達成されうる。実施例において証明されるように、0.25 mg/kgイミダクロプリドを提供する殺寄生生物組成物の1回量は、処置した動物におけるノミの寄生に対して用量の投与後1時間以内もの短時間で100％有効であった。
【００２２】
動物に再投与することなく再度の寄生を制御するために、ネオニコチノイドのより高い初回投与がより有効であり、イミダクロプリドに関して最大の10 mg/kgレベルは実施例IIの表3において例証されるように投与後1週間で最大の効果を有する。しかし、低レベルで繰り返し投与しても、毒性のリスクなく有効であろう。ゆえに、ノミに対して用いるための本発明の殺寄生生物組成物は、1回または複数回用量の包装で提供されてもよく、各々の用量は特定の場合に最も適した処置の結果を達成するために、同じまたは異なる。
【００２３】
さらに、マダニおよび／またはマダニ若虫寄生の撲滅は、0.01〜30 mg/kg/日の範囲の1回量によって達成されうる。実施例IIの表4および5によって例証されるように、見かけ上変則的な結果において、約3 mg/kgレベルでの投与は、10 mg/kgレベルでの投与よりマダニの寄生に対して有意に有効であり、15 mg/kgレベルでの投与より有効であった。投与が30 mg/kgの最大毒性下レベルに近づくと、有効性は3 mg/kgレベルで達成されたほぼ同じレベルまで増加した。ゆえに、3 mg/kgイミダクロプリドを提供する殺寄生生物組成物の1回量は、処置した動物のマダニ寄生に対して用量の投与後24〜48時間もの短時間内で少なくとも60％有効であった。
【００２４】
ノミに関して観察されるように、より高用量は、より長い半減期を維持して、ゆえに低用量より長い期間再度の寄生に対してある程度の有効性を維持する可能性があると予測されうる。そのため、再投与の必要性を回避するために、15、22、または30 mg/kgレベルでの投与（およびその範囲のあいだの全ての点）を提供することができ、またはより低い投薬レベル（たとえば、3 mg/kg）で毒性のリスクなく複数回用量を提供することができる。ゆえに、マダニに対して用いるための本発明の殺寄生生物組成物は、1回または複数回用量の包装で提供されてもよく、各々の用量は、特定の場合に最も適した処置の結果を達成するために同じまたは異なっていてもよい。
【００２５】
経口投与のためのフィプロニル組成物などのフェニルピラゾール化合物の薬学的製剤の有効量範囲は、0.01〜0.3 mg/kg/日、好ましくは約0.05〜約0.3 mg/kg/日の範囲である。
【００２６】
本発明の薬学的組成物の経口投与後、活性物質は、GI管の粘膜障壁の中を通過して、血流に吸収され、そこで被験者の血漿において検出されうる。血漿において測定される血流中の活性物質のレベルは、用量依存的である。活性物質は、それと共に投与される（同じ投薬剤形でまたはそれと同時に）、または連続的に投与される（いずれかの順で、活性物質と薬物とが同じ場所で、たとえば胃で同じ時間に提供する一定期間内に投与される限り）薬物（活性物質）の吸収を容易にする。血漿濃度を測定することによって、および用量反応試験によって、本発明のイミダクロプリドの1日の投薬量をあまり頻繁でない投与のために改変してもよい。
【００２７】
2．投与フォーマット
本発明の殺寄生生物組成物は、任意の治療的に許容される薬学的剤形で提供されうる。たとえば、組成物は、薬物粉末、結晶、顆粒、小粒子（ミクロスフェアおよびマイクロカプセルなどのマイクロメートル次数のサイズの粒子が含まれる）、粒子（ミリメートル次数のサイズの粒子が含まれる）、ビーズ、マイクロビーズ、ペレット、丸剤、微小錠剤、圧縮錠または擦り込み錠、成形錠または擦り込み錠、および硬または軟のいずれかであり、組成物を粉末、粒子、ビーズ、溶液、または懸濁液として含有しうるカプセルとして、経口投与のために製剤化されうる。殺寄生生物組成物はまた、水性液体中での溶液もしくは懸濁液として、ゲルカプセル剤に組み入れられた液体として、もしくは投与のための他の簡便な任意の製剤として経口投与するために、または坐剤、浣腸、もしくは他の簡便な剤形として直腸内投与するために製剤化されうる。殺寄生生物組成物はまた、制御された放出系として提供されうる（たとえば、Langer, 1990, Science 249: 1527-1533を参照されたい）。
【００２８】
固体である本発明の経口投与剤形に関して、活性物質は単純に、任意の薬学的賦形剤を伴うまたは伴わないゼラチンカプセルにおいて提供されてもよい。適した薬学的賦形剤は当業者に公知であり、チュアブルトリート投薬剤形に関して先に言及したものに加えて、以下が含まれる：酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアロゾル噴射剤（ブタン、ジクロロジフルオロ-メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換剤（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、オクタアセチルスクロース）；アルキル化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；グライダントなどの抗ケーキング剤；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼルトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム）；カプセル潤滑剤（錠剤およびカプセル潤滑剤を参照されたい）；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸）；コーティング剤（カルボキシメチル-セルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、薬学的グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバロウ、微晶質ロウ、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤色、黄色、黒色、または混和物、酸化第二鉄）；錯体形成剤（エチレンジアミン四酢酸および塩（EDTA）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールメイド（ethanolmaide）、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化シリコン）；乳化および／または溶解剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノ-およびジ-グリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定化剤）、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、二酢酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソリタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ロウ）；濾過剤（粉末セルロース、精製ケイ酸含有土）；風味および芳香剤（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジフラワー油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント酒精剤、ローズ油、強力ローズウォーター、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；グライダントおよび／または抗ケーキング剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；湿潤剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ-およびジ-アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（たとえば、酢酸セルロース、アルキルセロロース、ヒドロキシアルキルセロロース、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希アルコール、抱水アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、落花生油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、滅菌注射用水、灌流用滅菌水、精製水）；吸収剤（粉末セルロース、木炭、精製ケイ酸含有土）；二酸化炭素吸収剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；硬化剤（硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルロウ、ハードファット、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ロウ、白色ロウ、黄色ロウ）；懸濁剤および／または粘度増加剤（アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム12、カラゲニン、微晶質およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味料（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、果糖、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール溶液、スクロース、圧縮糖、製菓用糖、シロップ）；錠剤結合剤（アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶質セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、α化デンプン、シロップ）；錠剤および／またはカプセル希釈剤（炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、果糖、カオリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、圧縮糖、製菓用糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コースポビドン（corspovidone）、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン）；ガブレット（gablet）および／またはカプセル潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張物質（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；着香および／または甘味液が含まれる着香性ビヒクル（芳香エリキシル剤、複合ベンズアルデヒドエリキシル剤、イソアルコールエリキシル剤、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；油性ビヒクル（アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、落花生油、アンズ油、ゴマ油、大豆油、スクアレン）；担体ビヒクル（糖球）；増粘剤（懸濁剤を参照されたい）；水反発剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；ならびに展着および／または溶解剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポロキサマー、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40、硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル50、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）。この一覧は、排他的であることを意味しているのではなく、本発明の任意の経口投薬剤形において用いられてもよい賦形剤および特定の賦形剤のクラスの単なる代表例である。
【００２９】
本発明の殺寄生生物組成物はまた、もう1つの薬学的に許容されるビヒクルと共に腸溶コーティングを有するように製剤化されてもよい。たとえば、賦形剤を含まずに、任意で潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）と共に組成物を圧縮して、腸溶コーティングすることによって、錠剤を、薬学的に許容される硬度および砕けやすさの錠剤に形成することができる。
【００３０】
腸溶コーティングの調製にとって有用であるポリマーには、シェラック、デンプンおよび酢酸フタル酸アミロース、スチリン-マレイン酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（PVAP）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（等級HP-50およびHP-55）、エチルセルロース、脂肪、ステアリン酸ブチル、ならびに「EUDRAGIT（商標）L 30D」、「EUDRAGIT（商標）RL 3OD」、「EUDRAGIT（商標） RS 30D」、「EUDRAGIT（商標）L 100-55」、および「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」などの.酸イオン化可能基（「EUDRAGIT（商標）」）を有するメタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００３１】
腸溶コーティングの崩壊は、用いられるコーティングのタイプに応じて、腸の酵素による加水分解によって、または胆汁酸塩による乳化および分散のいずれかによって起こる。たとえば、エステラーゼはエステルであるステアリン酸ブチルをブタノールとステアリン酸に加水分解し、ブタノールが溶解すると、ステアリン酸が薬剤から剥がれ落ちる。加えて、胆汁酸塩はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、脂肪、および脂肪誘導体を乳化して分散させる。他のタイプのコーティングは、水分との接触時間に応じて除去され、たとえば粉末カルナウバロウ、ステアリン酸、ならびに寒天およびニレの樹皮の植物繊維から調製されたコーティングは、植物繊維が水分を吸収して膨張すると破裂する。崩壊に必要な時間は、コーティングの厚さおよび植物繊維対ロウの比率に依存する。
【００３２】
殺寄生生物組成物に腸溶コーティングを適用することは、腸溶コーティングを適用するために当技術分野において周知の任意の方法によって成就されうる。たとえば、腸溶ポリマーを、噴霧適用の場合には5〜10重量％ポリマー、パンコーティングの場合には30重量％ポリマーまでを含有する有機溶媒に基づく溶液を用いて適用することができるが、これらに限定されるわけではない。一般的に用いられる溶媒には、アセトン、アセトン／酢酸エチル混合物、塩化メチレン／メタノール混合物、およびこれらの溶媒を含有する3つの混合物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマーなどのいくつかの腸溶ポリマーは、分散剤として水を用いて適用されうる。溶媒系の揮発性は、粘着性による粘着を防止するように、および溶媒が蒸発する際のポリマーの早期の噴霧乾燥または沈殿によるコーティングの高い多孔性を防止するように調整されなければならない。
【００３３】
さらに、コーティングした被膜のひび割れを防止するために、腸溶コーティングに可塑剤を添加することができる。適した可塑剤には、フタル酸ジエチル、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、ポリエチルグリコール、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの低分子量フタル酸エステルが含まれる。一般的に、可塑剤は、腸溶コーティングのポリマー重量の10重量％の濃度で添加される。コーティングの強度およびなめらかさを改善するために、乳化剤、たとえば洗浄剤およびシメチコン、粉末、たとえばタルクなどの他の添加剤をコーティングに添加してもよい。加えて、薬学的製剤を着色するためにコーティングに色素を添加してもよい。
【００３４】
一般的に、本発明の殺寄生生物組成物はまた、結晶化、噴霧乾燥、または湿潤もしくは乾燥造粒が含まれる任意の粉砕法などの、しかしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の方法を用いて顆粒または粉末剤形（たとえば、フィードスルー（feed through）投薬療法において用いる場合）で調製されうる。殺寄生生物組成物の調製にとって有用である造粒剤には、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（PVP）、デンプンペースト、ソルビトール、スクロース、デキストロース、糖蜜、乳糖、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケ抽出物、パンワールガム、インドゴム、イサポール外皮の粘液、Veegumおよびカラマツのアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ならびにロウが含まれるがこれらに限定されるわけではない。造粒剤は、粒子または顆粒の質量の1〜30％の範囲の濃度で添加されてもよい。
【００３５】
殺寄生生物組成物の顆粒または粉末粒子はまた、液体などの経口投与のための溶液中に懸濁されうる。懸濁液は、コーティングした粉末粒子または顆粒の急速な沈降を防止するために溶液の粘度を増加させるために濃化剤および保護コロイドが添加される水溶液から調製されうる。ゼラチン、天然ゴム（たとえば、トラガカント、キサンタン、グアー、アカシア、パンワール、インド等）、およびセルロース誘導体（たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）などの、しかしこれらに限定されない、分子間相互作用を通して懸濁粒子の周囲に形成された水和層の強度を増加させる、および殺寄生生物組成物と薬学的に適合性である任意の材料を、濃化剤として用いることができる。任意で、濃化剤の作用を改善するために、Tweenなどの界面活性剤を添加してもよい。
【００３６】
本発明の殺寄生生物組成物はまた、ペプシンなどの胃の酵素の作用を不活化または阻害する非殺寄生生物物質と共に製剤化または投与されてもよい。または、殺寄生生物組成物を含有する薬学的組成物は、胃の酵素の作用を不活化または阻害するために活性な薬学的組成物の投与と同時にまたは投与後に投与される。たとえば、胃の酵素を不活化するために、アプロチンなどのプロテアーゼ阻害剤を用いることができるが、これらに限定されない。もう1つの態様において、殺寄生生物組成物は、胃酸の分泌を阻害する化合物または複数の化合物と共に製剤化または投与される。胃酸分泌を阻害するために有用である化合物には、ラニチジン、ニザチジン、ファモチジン、シメチジン、およびミソプロストルが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００３７】
動物にとっての1つの特に有用な送達フォーマットは、食用で消費するためのソフト（加圧下で軽度にもろい）チュアブルトリートである。好ましくは、チュアブル剤混合物への活性物質の混和が、活性物質を全体または部分的に分解させるであろうレベルの熱を生成することなく達成される製造プロセスを利用して、本発明の殺寄生生物組成物を送達するための食用ソフトトリートを産生する。方法は好ましくは、チュアブル剤混合物および形成されたトリートが、製造の技術分野の当業者に公知の手段によって測定される可能性がある、圧縮および／または押し出しの際に発揮される剪断応力によって典型的に生成される温度またはそれより上の温度に曝露されないように行われる（たとえば、Vermeulen et al., Chemical Engineering Science (1971)26: 1445-1455；Chung et al., Polymer Engineering and Science (1977) 17: 9-20；Mount et al., Polymer Engineering and Science (1982) 22(12): 729-737；Lindt, J.T., Conference Proceedings, ANTEC '84, Society of Plastics Engineers (1984) 73-76；Rauwendaal, C, Conference Proceedings, ANTEC '93, Society of Plastics Engineers (1993) 2232-2237；Miller et al., Conference Proceedings, ANTEC '74, Society of Plastics Engineers (1974) 243-246；Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC '88, Society of Plastics Engineers (1988) 105-108；Derezinski, S.J., Journal of Materials Processing & Manufacturing Science (1997) 6(1): 71-77；Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC '96, Society of Plastics Engineers (1996) 417-421を参照されたい）。
【００３８】
好ましいソフトトリート製造プロセスの1つの局面において、チュアブル剤混合物および形成されたトリートは、室温（20℃）より約10℃上の温度に曝露されないが、室温より0℃〜約10℃もの低い温度に曝露されてもよく、最も好ましくは混和および形成段階を通して室温で維持される。そのため、チュアブル剤混合物および形成されたトリートにおける活性物質は、記載の範囲外の温度での成分との混合による、熱源もしくは圧縮によって生成された熱の適用による、または他の手段によるか否かによらず、混和および形成段階の実施の際に記載の温度より上または下の熱に曝露されない。ゆえに活性物質の安定性は、食用ソフトトリートの混合および形成の際に保存されて、十分に混和された柔らかいきめが提供される。
【００３９】
一般的に、食用のソフトチュアブル薬剤およびトリートには、製品の製造性、きめ、および外観を増強するために、結合剤、ビタミン、および着色剤などの物質が不活性成分として含まれる。当業者は、そのような不活性成分を周知しており、これには本発明において用いるための水が含まれる必要はない。非食用成分はソフトトリートには存在しない。
【００４０】
食用のソフトチュアブル剤のいかなる不活性成分も食品等級品質未満であってはならず、より高い品質であってもよい（たとえば、USPまたはNF等級）。この文脈において、「食品等級」は、化学物質または健康にとって有害である物質を含有または付与しない材料を指す。このように、食品等級の着香料は、動物起源であれば、たとえば低温殺菌、加圧、または放射線照射などのプロセスによって、感染物質またはその中の混入物質の存在を実質的に低減または消失させるように調製されている着香料である。
【００４１】
後者のプロセスは特に、生肉製品、野菜、穀粒、および果実などの広く多様な食品および動物由来物質から大腸菌（E. coli）O157:H7、サルモネラ（Salmonella）およびカンピロバクター（Campylobacter）などの感染物質を有効に消失させることができる。しかし、好ましくは、本発明の食用ソフトトリートは、いかなる動物起源の成分も含有せず、最も好ましくはいかなる動物起源の着香料も含有しないであろう。成分は全て薬学的に許容されるべきである（たとえば、適当であれば食品等級、USP、またはNF）。
【００４２】
着香料は好ましくはトリートに存在して、品質は少なくとも食品等級であり、最も好ましくはおやつを与えられる種によって容認される動物起源の着香料を除外する。好ましい非動物起源の着香料は、それに対して食用の人工の食品様着香料（たとえば大豆由来ベーコン着香料）が添加される大豆タンパク質などの植物タンパク質である。標的動物に応じて、他の非動物着香料には、アニス油、イナゴマメ、落花生、果実風味、蜂蜜、糖、メープルシロップおよび果糖などの甘味料、パセリ、セロリの葉、ペパーミント、スペアミント、ガーリックなどのハーブ、またはその組み合わせが含まれうるであろう。
【００４３】
本発明において用いるための特に好ましい着香料は、Ohly, Incによって製造されたProvesta（商標）356である。これは、美味しそうな燻製の塩漬けベーコン風味を提供するために酵母抽出物および反応風味の特性に基づく明るい茶色の水溶性粉末である。Provesta 356は動物由来の成分を含有しない。
【００４４】
ウマおよび他の放牧動物に投与する場合のみならず、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、およびモルモットなどの小動物に投与する場合、穀粒および種子は特に興味をそそる追加の着香料である。穀粒は、粉、ふすま、シリアル、繊維、全穀粒、およびグルテンミールが含まれるミール形状が含まれるチュアブル剤の生産に一貫する任意の形状で存在してもよく、巻く、縮らせる、粉末にする、脱水する、または製粉されてもよい。塩および他のスパイスなどの無機質も同様に着香料として添加してもよい。好ましくは、利用される穀粒は脱水される、製粉される、またはフレーク状にされる。脱水ニンジンなどの野菜およびベニバナ種子またはマイロ種子などの種子は、特に小動物の興味をそそり、これらを含めてもよい。
【００４５】
さらに、食用のソフトチュアブル剤の製造性およびきめを増強する物質には、軟化剤（抗粘着剤であってもよい）、抗ケーキング剤または潤滑剤、および湿潤剤または展着剤が含まれてもよい。本発明において用いられてもよい潤滑剤または抗ケーキング剤の例示的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールが含まれる。融解して、物質が室温±10℃に戻った後、活性物質、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物と混合する。ステアリン酸マグネシウムは、潤滑にとっておよび成形後の食用ソフトトリートの固化を助けるための成分として特に好ましい。
【００４６】
他の添加剤および賦形剤が本明細書においてさらに記述される。たとえば、グリセリンは、製品の賞味期限にわたって食用のソフトチュアブル剤の柔らかさを維持するために有用な好ましい湿潤剤である。グリセリンは、透明な無色無臭の粘性の吸湿性の液体である。
【００４７】
抗粘着剤、好ましくはポリエチレングリコールおよび最も好ましくはPEG 3350（Dow Chemical）は、約1.0％〜3.0重量％の体積で成形前の食用ソフトチュアブル剤混合物に含められるであろう。成形後、抗粘着剤を添加した食用ソフトトリートは、PEG 3350の場合、通常8〜24時間のあいだに固化するであろう。PEG 3350は急速に固定化して、チュアブル剤混合物を軟化させて、そして食用ソフトチュアブル剤単位が成形後に互いに粘着することを防止する。
【００４８】
利用される軟化剤は、食用ソフトチュアブル剤製品の密度および硬度を制限する物質である。そのような物質には、多糖類および繊維が含まれてもよい。多糖類は、果実などの複合食品、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどの植物デンプンの形で含まれてもよい。多糖類はまた、たとえばコンドロイチン硫酸または塩酸グルコサミンの形で個別に提供されてもよい。
【００４９】
繊維もまた、増量剤としてまたは充填剤として、および食用のソフトチュアブル剤における多孔性を提供もしくは維持するために提供されてもよい。この目的のために用いられる繊維は、果実、穀粒、莢、野菜、もしくは種子に由来してもよく、または木質繊維、紙の繊維、もしくは粉末セルロース繊維などのセルロース繊維などの形状で提供されてもよい。本発明において用いるための特に好ましいそのような充填剤は、オート麦のふすまなどのふすまである。
【００５０】
食用ソフトトリートにおいて利用される結合剤は、粘着性の物質であってもよいが、好ましくは製品に食品様のきめを与えるであろう。特に好ましい結合剤は、Colorcon Corporationによって製造されるStarch 1500である。α化デンプンは、デンプン顆粒の全てまたは一部を破壊するように化学的および／または機械的に改変されて、そのためデンプンを流動性にするデンプンである。これは、遊離のアミロースを5％、遊離のアミロペクチンを15％、および非改変デンプンを80％含有する。起源はトウモロコシに由来する。
【００５１】
粉糖（スクロース）は、甘味料としてのみならず結合剤としても良好に役立つ。スクロースは、サトウキビまたはテンサイのいずれかから得られる。塩および／または他のスパイスを適当であれば添加してもよいが、塩は風味を増強するために特に好ましい。
【００５２】
微生物および真菌の生育を遅らせるために、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、またはプロピオン酸カルシウムなどの保存剤を含めてもよい。Tenox 4は、Eastman Chemicalsによって製造されるBHAおよびBHT抗酸化剤の配合剤である。これは、好ましく簡便な保存系である。
【００５３】
標的動物の栄養要件に応じてビタミンを提供してもよく、利用される油の要素として提供されてもよい。ビタミンはまた、軟化剤として添加されてもよい様々な油に存在する；たとえば、キャノーラ油、コーン油、大豆油、および植物油。
【００５４】
活性な懸濁液のみならず、風味増強剤および軟化剤を形成するために、油が利用される。植物油（コーン、サフラワー、綿実、大豆、およびオリーブ油などの）が特に好ましく、大豆油は最も好ましい。
【００５５】
利用されてもよい賦形剤には、たとえば約1〜約60％（w/w）、好ましくは約2〜約50％、より好ましくは約15〜50％の範囲の量のデンプン、セルロース、またはその誘導体もしくは混合物が含まれる。たとえば、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、α化コーンスターチ（Starch 1500）、クロスポビドン（Polyplasdone XL（商標）、International Specialty Products）、およびクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol（商標）、FMC Corp.）、およびその誘導体からなってもよい。
【００５６】
賦形剤を用いて活性物質の粉砕物を生成してもよい。たとえば、10％粉砕物を生成するために、活性物質100グラムを、好ましい賦形剤Starch 1500などの賦形剤900グラムと合わせる。理想的には、活性物質の幾何学的希釈が行われ、それによって活性物質を適したアルコール溶媒、たとえばエチルアルコールに最初に溶解する。溶解した活性物質を次に賦形剤と合わせて、アルコールを蒸発させる。この段階によって、少量の活性物質をデンプンの中全体に包括的に均一に混合することができる。乾燥混合物をスクリーンメッシュを通してふるいにかけ、流動体化させて、好ましくはコーティングする。
【００５７】
コーティングが提供される場合（活性物質の安定性を保護してその味を隠すために役立つように）、Colorcon CorporationからOPADRY（商標）として販売される水溶性被膜コーティングなどの食品等級のコーティングが好ましい。OPADRYは、可塑剤および色素を有するメチルセルロースに基づく製品である。コーティングは水性に基づくことから、食用ソフトチュアブル剤の製造の際に特別な取り扱いの注意は必要ではない。しかし、投与後、水溶性の被膜コーティングは、胃の中で水または他の液体に曝露されると数分以内に侵食および／または溶解し始めるであろう。ゆえに、食用ソフトチュアブル剤の崩壊および溶解は、被験者への投与後遅れてはならない。
【００５８】
例示的な産物に関して記述される処方を、他の種に活性物質を送達するために容易に改変してもよい。たとえば、ウマ食用ソフトトリートは、同じ基礎処方に基づいて、ベーコンの代わりに糖蜜粉末、オートムギのふすま、およびリンゴを用いてもよい。ネコが特に興味をそそる着香料には、魚様の風味を有する人工の大豆に基づく化合物が含まれる。ヒトレシピエントは、砂糖または糖蜜などのより甘い着香料を好む可能性がある。
【００５９】
3．チュアブル投薬ビヒクルを製造するためのプロセス
好ましくは、活性成分および不活性成分が含まれる上記のように処方されたチュアブル剤混合物を、材料を混和することができるミキサーの混合容器に加えて、それを混合容器の側面に対して鋳造する。この作用によって、混合物に熱を適用することなく、または薬学等級の水を加えることなく、成分が十分に一貫して混和される。
【００６０】
適したミキサーには、一般的に混合チャンバー、伸長した水平の回転する混合シャフト、およびチャンバーの内部の周りを回転するように、一般的に水平シャフトから垂直に垂れ下がる複数の混合ツールを含む水平ミキサーが含まれる（たとえば、その開示が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,735,603号を参照されたい）。混合ツールは、存在する全ての材料を適切に混合するために回転する際に、混合プロセスがチャンバー壁の形状に従うために必要な設定および寸法を有する。そのようないくつかの混合チャンバーは、円柱形の形状であるが、他は当技術分野においてダブルアームミキサーまたはリボンミキサーと一般的に呼ばれるミキサーなどの溝状の形状である。
【００６１】
一般的に、水平ミキサーは、双方の端部から伸長する水平な混合シャフトを有するであろう。動力を有するミキサーの場合、ドライブエンドと呼ばれるシャフトの1つの端部で、シャフトは、シャフトを回転させるための駆動モーターに機能的に連結する。ドライブエンドで、シャフトは、典型的にドライブモーターとチャンバーのあいだに位置するベアリング構造を通して連結される。ベアリング構造は、シャフトのドライブエンドの支持体を提供して、同様になめらかな回転も確保する。混合チャンバーの内外で材料が漏出しないよう密封するためにシャフトの長さにさらに沿って個別の密封構造がしばしば提供される。
【００６２】
本発明において用いられる特に好ましいミキサーは、Littleford Day CorporationによってFXMシリーズ（商標）の商標で販売されている任意の撹拌する刃を有する溝型リボンミキサーである。商業用の販売生産のために容量200 kgのブレンダーを用いることができ、研究規模の作用に関して50 kgもの少ないチュアブル剤混合物を産生することができる。混合の際に熱は適用されず、産生された混和製品は、バッチ毎に一貫した重量、成分分布、およびきめを有する。
【００６３】
好ましくは、チュアブル剤混合物の乾燥成分を最初に混和した後、その中に活性物質の油性懸濁液を混和して、その後に液体成分（たとえば、湿潤剤および軟化剤）を混合して十分に混和された混合物を形成する。混和後、チュアブル剤混合物は、圧縮されることなく、ブレンダーの口から、成形機によって個別の投与単位に加工するための適した容器の中に放出される。
【００６４】
多様な形成機器を本発明において利用してもよいが、用いるために特に好ましいのは、予め形成されたハンバーガーパティおよびチキンナゲットなどの成形された食品を生産するために用いられるように開発された成形機である。たとえば、米国特許第3,486,186号；第3,887,964号；第3,952,478号；第4,054,967号；第4,097,961号；第4,182,003号；第4,334,339号；第4,338,702号；第4,343,068号；第4,356,595号；第4,372,008号；第4,535,505号；第4,597,135号；第4,608,731号；第4,622,717号；第4,697,308号；第4,768,941号；第4,780,931号；第4,818,446号；第4,821,376号；第4,872,241号；第4,975,039号；第4,996,743号；第5,021,025号；第5,022,888号；第5,655,436号；および第5,980,228号（その開示が参照により本明細書に組み入れられる）において開示される成形機は、本発明において利用されてもよい形成機器の代表例である。
【００６５】
本発明において用いるための好ましい形成機器は、Formax Corporationによって製造されたFormax F6（商標）成形機などの、チュアブル剤混合物に対して圧縮熱を適用しない成形機である。F6機は、60ストークス/分の能力を有する。6"×6"の正方形の形成鋳型を用いて、1回に、各単位の重量が4グラムでサイズがおよそ5/8"×5/8"である、およそ16個の肉片様食用ソフトチュアブル剤を形成することができる。他の形状（骨の形状のトリート）を産生するための鋳型も同様に利用してもよい。
【００６６】
そのような機器において、ロータリーバルブが開くと、最初の組の型穴のすぐ下の溝の中にチュアブル剤混合物を流れさせる。型板を進めて第二の組の型穴の中にチュアブル剤混合物を入れて、型板を抜くとサイクルが再度始まりうる。成形機序は液圧式であり、熱を適用することなく、型板に軽い圧を加えることによって作用する。
【００６７】
全ての型板の穴から成形混合物を同時に押し出すために、穴を整列させたカップがノックアウト機序に提供される。本発明の食用ソフトトリートを成形する場合、そのような機器は、サブバッチあたり50,000単位を生じるブレンダー混合物を用いると仮定すると、1時間におよそ57,600単位の産出量を産生することができるであろう。各バッチのトリートは、まとめて包装されてもよく、または好ましくはチュアブル剤は保存のあいだ個々に包装される。
【００６８】
本発明を十分に説明したので、その実践を以下の実施例によって例証する（但し、これらに限るわけではない）。標準的な省略語および測定は、反対の定義が与えられている場合を除き、実施例を通して当てはまる。
【実施例】
【００６９】
実施例I
試験動物およびプロトコール
試験系
ノミの種：ネコノミ（Ctenocephalides felis）
数：性別比約50/50匹で寄生毎にイヌ1匹あたり絶食成体約100匹。
ノミの起源：Stillmeadow, Inc. ノミコロニー、Sugarland, Texas
マダニの種：クリイロコイマダニ（Rhipicephalus sanguineus）
数：寄生毎にイヌ1匹あたり絶食成体〜50匹（雄〜25匹および雌〜25匹）
マダニの起源：Ecto Services, Inc., Henderson, NC 
【００７０】
宿主動物
種／系統／起源：イヌ／ビーグル／Stillmeadow, Inc.イヌコロニー
種の正当性：イヌは標的動物である
動物の年齢：成体
体重（試験前）：7.2〜17.6 kg
識別：入れ墨およびケージカード
【００７１】
動物の飼育
ケージタイプ：3'〜4'×4'のアルミニウムの檻
収容：個別
維持するように設定された環境制御：
温度範囲：20±3℃
湿度範囲：30〜70％
12時間照明／消灯サイクル
1時間あたり10〜12回の換気
飼料：PMI Canine High Density Diet 5L18
水のタイプ：Texas Commission on Environmental Quality (TCEQ) Water Utilities Divisionによって分析された水道水を自由に与える
給水システム：水ボウル。
【００７２】
プロトコール
試験前の期間に体重を記録した。イヌ6匹を試験のために選択して、体重を測定して、3匹ずつの2群に無作為に割り振って、ノミ100匹またはマダニ50匹のいずれかを寄生させた。その結果を表3に示すノミの試験に関しては、ノミ100匹による繰り返し寄生を2日目および5日目に行って、追加の投与を行わなかった。全ての試験に関して、I群のイヌを無処置対照とした。その結果を表1に報告する試験のII群の動物を除く全ての動物に、ゼラチンカプセルに入れた試験製品を経口投与した。II群、表1の動物には、チュアブル薬物送達ビヒクルにおいて活性なイミダクロプリド5 mgを与えた。
【００７３】
血液採取に関して、採取した血液を上面が紫色のVacutainer（登録商標）チューブに採取した。チューブを遠心して、血漿を採取し、血漿中の試験製品レベルを分析するために後に依頼主に送付するまでおよそ-20℃で凍結した。表に示されるように、投与後に櫛による計数と皿の計数を行った。櫛による計数の際に除去された生存ノミおよび生存マダニの数を、表において示される死マダニの数と共に記録した。
【００７４】
実施例II
ノミおよびマダニの寄生に対する経口イミダクロプリドの有効性
一般的に、経口投与されたイミダクロプリドは、0.25 mg/kgもの低い用量を投与した場合でも既存のネコノミの寄生に対して100％有効であった。ゆえに、用量を増加させても初回の寄生に対する有効性を増加させなかった。しかし、初回投薬レベルを増加させると、特に用量の投与後5日目で寄生に対する抵抗性を実質的に改善させた。
【００７５】
マダニのクリイロコイマダニに対する使用に関して、試験した閾値レベル（3 mg/kg）を超えて用量を増加させると、有効性が改善しない（22および30 mg/kgレベルで）、または低減さえする（10および15 mg/kgレベルで）という直感に反した効果を有したが、初回投与後の日に対して有効性はわずかに改善しうる。ゆえに、比較的低用量の経口イミダクロプリド（たとえば、3 mg/kg）は、マダニの寄生を実質的に制御するために十分であるが、寄生のリスクが有意である場合には、より高い用量（しかしなおも毒性下）を任意で利用してもよい。
【００７６】
（表1）ノミの計数および結果（0.25 mg/kgの低用量）
2018127468.tif 000004
【００７７】
（表2）ノミの計数および結果（0.5および1.0 mg/kgの用量）
2018127468.tif 000005
【００７８】
（表3）ノミの計数および結果（3、6、および10 mg/kgの用量）
2018127468.tif 000006
【００７９】
（表4）マダニの計数および結果（3および10 mg/kgの用量）
2018127468.tif 000007
【００８０】
（表5）1日目でのマダニの計数および結果（15、22および30 mg/kgの用量）
2018127468.tif 000008
【００８１】
（表6）2および3日目でのマダニの計数および結果（30 mg/kgの用量）
2018127468.tif 000009
【００８２】
本発明を十分に記述したことから、当業者は、本発明がその同等物および改変に拡大され、それらも添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれることを認識するであろう。