【手続補正書】
【提出日】平成27年7月17日(2015.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2014524920.tif 000001
の化合物の結晶多形。
【請求項２】
５．９°、１１．０°および２５．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
５．９°、１１．０°、１７．６°、２２．６°、２５．９°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の多形。
【請求項４】
５．９°、１１．０°、１４．８°、１７．６°、２２．６°、２４．０°、２５．９°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の多形。
【請求項５】
図１のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項６】
１７４〜１７７℃の融点を特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項７】
８．２°、１３．３°、１４．５°、２１．２°および２６．６°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項８】
８．２°、９．６°、１３．３°、１４．５°、２１．２°、２２．８°、２５．４°および２６．６°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の多形。
【請求項９】
図２のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１０】
２０９〜２１２℃の融点を特徴とする、請求項７から９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１１】
６．２°、１７．８°および２６．２°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１２】
６．２°、１７．８°、２２．０°、２６．２°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１に記載の多形。
【請求項１３】
６．２°、１２．１°、１５．６°、１７．８°、２２．０°、２６．２°、２６．９°および２８．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の多形。
【請求項１４】
図３のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１５】
１９８〜２００℃の融点を特徴とする、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１６】
１２．４°、２０．３°および２６．６°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項１７】
１１．３°、１２．４°、２０．３°、２１．４°および２６．６°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の多形。
【請求項１８】
１１．３°、１２．４°、１５．０°、１７．９°、２０．３°、２１．４°、２４．８°および２６．６°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の多形。
【請求項１９】
図４のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２０】
２０４〜２０７℃の融点を特徴とする、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２１】
６．０°、１１．１°、１７．７°、２４．１°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２２】
６．０°、８．８°、１１．１°、１１．９°、１４．９°、１７．７°、２４．１°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２１に記載の多形。
【請求項２３】
図５のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２４】
１９０〜１９３℃の融点を特徴とする、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２５】
７．１°、１０．６°、１８．８°、２２．２°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２６】
７．１°、９．４°、１０．６°、１６．５°、１８．８°、２１．３°、２２．２°および２６．９°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２５に記載の多形。
【請求項２７】
図６のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項２８】
２００〜２０３℃の融点を特徴とする、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２９】
６．９°、１１．７°、１５．１°、２１．１°および２５．８°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項３０】
６．９°、７．５°、１１．７°、１５．１°、１９．３°、２１．１°、２２．６°および２５．８°±０．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２９に記載の多形。
【請求項３１】
図７のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
【請求項３２】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
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（ａ）化合物１の合成
不活性ガス中で、４−ニトロ−ｏ−フタロニトリル、フェノール、Ｋ２ＣＯ３およびＤＭＳＯをフラスコに添加して室温で４５〜５０時間撹拌し反応させ、次いで５５℃〜６５℃に加熱して１．５〜２．５時間反応させて、冷却後、沈殿させ、ろ過して化合物１を得た。
（ｂ）化合物２の合成
ＣＨ３ＯＨに溶解させた化合物１を４０〜６０％のＮａＯＨに添加し、反応が完了するまで加熱して還流させ、次いで濃ＨＣｌを添加してｐＨ値を２．５〜３．５に調整し、沈殿物をろ過して乾燥し、化合物２を得た。
（ｃ）化合物３の合成
化合物２を氷酢酸と無水酢酸に溶解させ、反応が完了するまで加熱して還流させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して化合物３を得た。
（ｄ）化合物４の合成
ＴＨＦに溶解させた化合物３とイソシアノ酢酸メチルを、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン）に室温で滴加し、０．５〜１．５時間室温で撹拌し、アルカリ性条件下で酢酸エチルを用いて洗浄して不純物を除去した後、水相のｐＨ値を希ＨＣｌで２．５〜３．５に調整し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、得られた抽出物をロータリーエバポレーターで蒸留して化合物４を得た。
（ｅ）化合物５の合成
ＣＨ３ＯＨ中の化合物４を濃ＨＣｌに添加し、次いで５５℃〜６５℃に加熱して３．５〜４．５時間反応させ、生じた沈殿をろ過し、クロマトグラフィーで精製し、化合物５を得た。
（ｆ）化合物６の合成
ＰＯＣｌ３中で化合物５を６５℃〜７５℃に加熱して２．５〜３．５時間反応させ、次いで冷却して氷中に注ぎ、ＰＯＣｌ３を完全に分解させた後、得られた沈殿物をろ過して水で洗浄し、化合物６を得た。
（ｇ）化合物７の合成
不活性ガス中で、化合物６、ジオキサン、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、Ｋ２ＣＯ３およびトリメチルボランを混合し、２．５〜３．５時間加熱して還流および撹拌し、次いで室温で４５〜５０時間撹拌し、濃縮後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターで蒸留した後にクロマトグラフィーを通して更に精製し、化合物７を得た。
（ｈ）化合物８の合成
化合物７をエタノールと１．５〜２．５ＮのＮａＯＨの混合物に添加し、１〜２時間還流させ、ろ過によって不純物を除去した後、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸留してエタノールを除去し、次いで得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して化合物８を得た。
（ｉ）化合物９の合成
化合物８、グリシンメチルエステル塩酸塩およびＰｙＢＯＰをジクロロメタンに添加し、次いでトリエチルアミンとビス（イソプロピル）エチルアミンを添加し、室温で２．５〜３．５時間撹拌し、ろ過後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過した後、回転蒸発させ、シリカゲルカラムによって更に精製し、化合物９を得た。
（ｊ）化合物１０、すなわち式Ｉの化合物の合成
ＴＨＦ中の化合物９を０．５〜１．５ＮのＮａＯＨに添加し、室温で０．５〜１．５時間撹拌し、回転蒸発によってＴＨＦを除去した後、残渣のｐＨ値を希ＨＣｌで約３に調整し、酢酸エチルで更に洗浄し、ろ過し、乾燥させ、化合物１０、すなわち式Ｉの化合物を得た。
という各ステップを含む方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物の結晶多形を調製する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物を、室温でメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および請求項２から６のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｂ）式Ｉの化合物の過剰量を、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（３：１）もしくはＨ２Ｏ／エタノールの混合溶媒中で室温もしくは５０℃にて、またはメタノール／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および請求項７から１０のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｃ）式Ｉの化合物を、メタノール／アセトニトリルの混合溶媒に室温で溶解させた後、自然沈降させるステップ、および請求項１１から１５のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｄ）式Ｉの化合物の過剰量を、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸イソプロピル、ＥｔＯＡｃ、または酢酸イソプロピル／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および請求項１１から１５のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｅ）式Ｉの化合物の過剰量を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル／ヘプタンの混合溶媒または酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および請求項１６から２０のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｆ）式Ｉの化合物の過剰量を、酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および請求項１６から２０のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｇ）式Ｉの化合物の過剰量を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ；または、式Ｉの化合物のメタノール溶液に貧溶媒として水を添加するステップ、および請求項２１から２４のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｈ）式Ｉの化合物の過剰量を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）またはＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および請求項２５から２８のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｉ）式Ｉの化合物を室温でメタノール／酢酸エチルの混合溶媒に溶解させた後に、工程ｅ）またはｆ）で調製される結晶形を結晶化種として用いて自然沈降させるステップ、および請求項１６から２０のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ、あるいは
ｊ）工程ｇ）で調製される結晶多形を約１８０℃に加熱するステップ、および請求項２９から３１のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収するステップ
を含む方法。
【請求項３４】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形の治療有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形が８５ｗｔ％以上の純度を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形が９９ｗｔ％以上の純度を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状の治療における使用のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３９】
虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４０】
対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の結晶多形。