(57)【要約】【課題】高純度のグリチルリチン酸またはガラクツログリチルリチン酸を簡便かつ高収率で製造することが可能な合成方法を提供すること。【解決手段】グリチルレチン酸の３位水酸基をグリコシル化し、次いで２’位に選択的なガラクトシル化またはグリコシル化を行い、脱保護を経て、一級水酸基の選択的酸化を行うことを特徴とする製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（３）
【化１】
2018104352.tif 000033
で示される化合物。
【請求項２】
次の式（１）
【化２】
2018104352.tif 000034
で示される化合物に、次の式（２）
【化３】
2018104352.tif 000035
で示される化合物を反応させる工程を含む、次の式（３）
【化４】
2018104352.tif 000036
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
次の式（３）
【化５】
2018104352.tif 000037
で示される化合物に、次の式（４）
【化６】
2018104352.tif 000038
で示される化合物を反応させる工程を含む、次の式（５）
【化７】
2018104352.tif 000039
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
次の式（５）
【化８】
2018104352.tif 000040
で示される化合物。
【請求項５】
次の式（５）
【化９】
2018104352.tif 000041
で示される化合物のＲ２を脱保護する工程を含む、次の式（６）
【化１０】
2018104352.tif 000042
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
次の式（６）
【化１１】
2018104352.tif 000043
で示される化合物。
【請求項７】
次の式（６）
【化１２】
2018104352.tif 000044
で示される化合物のＲ１を脱保護して、次の式（７）
【化１３】
2018104352.tif 000045
で示される化合物を得て、次いでこの式（７）で示される化合物を酸化する工程を含む、次の式（８）
【化１４】
2018104352.tif 000046
で示される化合物の製造方法。
【請求項８】
次の式（１）
【化１５】
2018104352.tif 000047
で示される化合物に、次の式（２）
【化１６】
2018104352.tif 000048
で示される化合物を反応させて次の式（３）
【化１７】
2018104352.tif 000049
で示される化合物を得る工程、
式（３）で示される化合物に、次の式（４）
【化１８】
2018104352.tif 000050
で示される化合物を反応させて次の式（５）
【化１９】
2018104352.tif 000051
で示される化合物を得る工程、
式（５）で示される化合物のＲ２を脱保護して次の式（６）
【化２０】
2018104352.tif 000052
で示される化合物を得る工程、
式（６）で示される化合物のＲ１を脱保護して次の式（７）
【化２１】
2018104352.tif 000053
で示される化合物を得る工程、及び、
式（７）で示される化合物を酸化する工程を含む、次の式（８）
【化２２】
2018104352.tif 000054
で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
次の式（１）
【化２３】
2018104352.tif 000055
で示される化合物に、次の式（２）
【化２４】
2018104352.tif 000056
で示される化合物を反応させて次の式（３）
【化２５】
2018104352.tif 000057
で示される化合物を得る工程、
式（３）で示される化合物に、次の式（４ａ）
【化２６】
2018104352.tif 000058
で示される化合物を反応させて次の式（５ａ）
【化２７】
2018104352.tif 000059
で示される化合物を得る工程、
式（５ａ）で示される化合物のＲ２を脱保護して次の式（６ａ）
【化２８】
2018104352.tif 000060
で示される化合物を得る工程、
式（６ａ）で示される化合物のＲ１を脱保護して次の式（７ａ）
【化２９】
2018104352.tif 000061
で示される化合物を得る工程、及び、
式（７ａ）で示される化合物を酸化する工程を含む、次の式（８ａ）
【化３０】
2018104352.tif 000062
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
次の式（１）
【化３１】
2018104352.tif 000063
で示される化合物に、次の式（２）
【化３２】
2018104352.tif 000064
で示される化合物を反応させて次の式（３）
【化３３】
2018104352.tif 000065
で示される化合物を得る工程、
式（３）で示される化合物に、次の式（４ｂ）
【化３４】
2018104352.tif 000066
で示される化合物を反応させて次の式（５ｂ）
【化３５】
2018104352.tif 000067
で示される化合物を得る工程、
式（５ｂ）で示される化合物のＲ２を脱保護して次の式（６ｂ）
【化３６】
2018104352.tif 000068
で示される化合物を得る工程、
式（６ｂ）で示される化合物のＲ１を脱保護して次の式（７ｂ）
【化３７】
2018104352.tif 000069
で示される化合物を得る工程、及び、
式（７ｂ）で示される化合物を酸化する工程を含む、次の式（８ｂ）
【化３８】
2018104352.tif 000070
で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成によるグリチルリチン酸及びガラクツログリチルリチン酸の製造方法並びに当該製造方法に用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンゾウは漢方薬や甘味剤等に大量に使用されている生薬であり、その主成分であるグリチルリチン酸は肝臓障害治療作用などを有する化合物である。グリチルリチン酸は日本薬局方において、生薬カンゾウやカンゾウ配合漢方薬における定量成分として、その含量が定められている。また、標準物質としてグリチルリチン酸(GLY)が市販され、HPLCによる分析が定量方法として規定されているが、分析技術の発達により、HPLCクロマトグラムにおいて、これまで単一ピークとされていたグリチルリチン酸のピーク中に、不明な化合物(化合物X)が含まれていることが近年明らかとなった。さらに、この化合物Xについて構造解析が行われ、ガラクツログリチルリチン酸(GGA)であると同定された（非特許文献１）。このような経緯から、第17改正日本薬局方において、カンゾウに含まれるグリチルリチン酸の定量方法が改正され、グリチルリチン酸とガラクツログリチルリチン酸とを分離したうえで、グリチルリチン酸含量を定量することが求められている。そのため、分析にあたって、高純度なグリチルリチン酸とガラクツログリチルリチン酸の標準物質が必要とされている。
【０００３】
しかしながら、グリチルリチン酸とガラクツログリチルリチン酸は極めて構造が似ているため、カンゾウからそれぞれを高純度に単離・精製することは非常に困難である。そのため、グリチルリチン酸とガラクツログリチルリチン酸をそれぞれ合成する方法が望まれている。しかし、これまでにガラクツログリチルリチン酸の合成方法は報告されていない。また、グリチルリチン酸やその類縁体の合成方法がいくつか提案されているが、いずれも工程が複雑であったり、収率が低いなど実用的とはいえなかった（特許文献１、非特許文献２および３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−１１４１３３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス(Phamaceutical and Medical Device Regulatry Science)、Vol.47, No.8, 600-608(2016)
【非特許文献２】Chem. Pharm. Bull., 39(9), 2333-2339(1991)
【非特許文献３】広岡素子ら、薬学雑誌、109(.8)、544-559(1989)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、高純度のグリチルリチン酸またはガラクツログリチルリチン酸を簡便かつ高収率に製造することが可能な合成方法の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、グリチルレチン酸を出発原料とし、エポキシドのグリコシル基供与体を用いてその３位水酸基をグリコシル化して、次いで２’位に選択的なガラクトシル化を行った後、脱保護を経て、最終工程で一級水酸基の選択的酸化を行うことにより、ガラクツログリチルリチン酸を合成できることを見出した。またガラクトシル化に代えてグリコシル化を行うことで、同様の製法により、グリチルリチン酸を従来と比較して少ない工程で高収率に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、次の式（３）
【化１】
2018104352.tif 000002
で示される化合物である。
【０００９】
また本発明は、次の式（５）
【化２】
2018104352.tif 000003
で示される化合物である。
【００１０】
また本発明は、次の式（１）
【化３】
2018104352.tif 000004
で示される化合物に、次の式（２）
【化４】
2018104352.tif 000005
で示される化合物を反応させて次の式（３）
【化５】
2018104352.tif 000006
で示される化合物を得る工程、
式（３）で示される化合物に、次の式（４）
【化６】
2018104352.tif 000007
で示される化合物を反応させて次の式（５）
【化７】
2018104352.tif 000008
で示される化合物を得る工程、
式（５）で示される化合物のＲ２を脱保護して次の式（６）
【化８】
2018104352.tif 000009
で示される化合物を得る工程、
式（６）で示される化合物のＲ１を脱保護して次の式（７）
【化９】
2018104352.tif 000010
で示される化合物を得る工程、及び、
式（７）で示される化合物を酸化する工程を含む、次の式（８）
【化１０】
2018104352.tif 000011
で示される化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、ガラクツログリチルリチン酸の合成方法を初めて提供するものである。また本発明によれば、高純度なグリチルリチン酸またはガラクツログリチルリチン酸を簡便な工程で高収率に製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の製造方法の全体のスキームを以下に示す。
【化１１】
2018104352.tif 000012
式中、Ｒ１はベンジル基、ニトロベンジル基又はメトキシベンジル基を示す。これらの中でもベンジル基が好ましい。Ｒ２はアセチル基、エタノイル基、プロピオニル基、ピバロイル基又はベンゾイル基を示す。これらの中でもアセチル基が好ましい。波線はＲまたはＳのいずれの配置もとり得ることを示す。
【００１３】
（I）化合物（１−Ｉ）の合成；
【化１２】
2018104352.tif 000013
グリチルレチン酸（化合物（１’））をベンジル化することにより化合物（１−Ｉ）のグリチルレチン酸ベンジルが得られる。グリチルレチン酸のベンジル化は、ベンジルブロミドをはじめとするハロゲン化ベンジル、ベンジル ２，２，２−トリクロロアセトイミドなどの公知のベンジル化剤を用いて行うことができる。具体的には、例えば、グリチルレチン酸と炭化水素ナトリウムをジメチルホルムアミド溶媒中に溶解し、ベンジルブロミドを加えることによりグリチルレチン酸ベンジルを得ることができる。反応温度は６０℃〜１００℃、さらに８０℃で反応させることが好適である。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１４】
（II）化合物（２−Ｉ）の合成；
【化１３】
2018104352.tif 000014
トリ−O−ベンジル−D−グルカール（化合物（２’−Ｉ））をエポキシ化することにより化合物（２−Ｉ）のエポキシドが得られる。エポキシ化は、公知のエポキシ化反応を用いることができ、例えば、オキソン、アセトン、炭酸水素ナトリウムから調製したジメチルジオキシランをトリ−O−ベンジル−D−グルカールに作用させることにより行うことができる。具体的には、トリ−O−ベンジル−D−グルカールのジクロロメタン溶液にアセトンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え冷却し、水に溶解したオキソンをこの液に滴下して反応させる。反応温度は−２０℃〜１０℃、特に０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１５】
（III）化合物（３−Ｉ）の合成；
【化１４】
2018104352.tif 000015
グリコシル基供与体として化合物（２−Ｉ）を用いて、グリチルレチン酸ベンジル（化合物（１−Ｉ））をグリコシル化することにより化合物（３−Ｉ）が得られる。グリコシル化は、公知のグリコシル化反応により行うことができ、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、亜鉛トリフラートなどの活性化剤を用いて、グリチルレチン酸ベンジルと化合物（２−Ｉ）を反応させることにより化合物（３−Ｉ）が生成する。具体的には、グリチルレチン酸ベンジルと化合物（２−Ｉ）をテトラヒドロフランに溶解し、冷却後塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液を滴下して反応させる。反応温度は−８０℃〜−４０℃、特に−６０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１６】
（IV）化合物（５−Ｉ）の合成；
【化１５】
2018104352.tif 000016
化合物（３−Ｉ）と化合物（４−Ｉ）を反応させることにより化合物（５−Ｉ）が得られる。化合物（３−Ｉ）と化合物（４−Ｉ）の反応は、公知のグリコシル化またはガラクトシル化反応により行うことができ、例えば、化合物（４−Ｉ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（NIS）とトリフルオロメタンスルホン酸（TfOH）で活性化させ、化合物（３−Ｉ）に反応させることにより化合物（５−Ｉ）が生成する。反応温度は−８０℃〜−４０℃、特に−６０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１７】
（V）化合物（６−Ｉ）の合成；
【化１６】
2018104352.tif 000017
化合物（５−Ｉ）を脱アセチル化することにより化合物（６−Ｉ）が得られる。脱アセチル化は、公知のアセチル基の脱保護方法を用いることができ、例えば、メタノール中ナトリウムメトキシドを用いる方法により行うことができる。具体的には、化合物（５−Ｉ）をジクロロメタンとメタノールに溶解し、これにナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加して反応させる。反応温度は０℃〜４０℃、特に２０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１８】
（VI）化合物（７）の合成；
【化１７】
2018104352.tif 000018
化合物（６−Ｉ）を脱ベンジル化することにより化合物（７）が得られる。脱ベンジル化は、公知のベンジル基の脱保護方法を用いることができ、例えば、化合物（６−Ｉ）に水素雰囲気下で水酸化パラジウムカーボンを作用させたのち、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより行うことができる。反応温度は、０℃〜４０℃、特に２０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００１９】
（VII）化合物（８）の合成；
【化１８】
2018104352.tif 000019
化合物（７）における一級水酸基を選択的酸化することにより化合物（８）のグリチルリチン酸またはガラクツログリチルリチン酸が得られる。選択的酸化は、例えば2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル（TEMPO）、2-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO)、2-ヨードオキシ安息香酸(IBX)、ヨードベンゼンジアセタート(PIDA)等を用いた酸化反応により行うことができる。反応温度は、０℃〜３０℃、特に２０℃で反応させることが好ましい。反応終了後は必要に応じ、ろ過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製等の操作を行ってもよい。
【００２０】
以上のようにして、グリチルレチン酸を出発原料として、化合物（８）のグリチルリチン酸またはガラクツログリチルリチン酸を合成することができる。この合成方法における中間体である化合物（３）、（５）及び（６）はいずれも新規化合物である。
【００２１】
ガラクツログリチルリチン酸（化合物（８ａ））の合成；
上述した合成方法において、化合物（４−Ｉ）として、化合物（４ａ−Ｉ）フェニル2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドを用い、化合物（３−Ｉ）をガラクトシル化して化合物（５ａ−Ｉ）を得て、脱アセチル化、脱ベンジル化した後、選択的酸化反応を行うことによって、ガラクツログリチルリチン酸（化合物（８ａ））を得ることができる。その合成スキームを以下に示す。
【化１９】
2018104352.tif 000020
【００２２】
グリチルリチン酸（化合物（８ｂ））の合成；
上述した合成方法において、化合物（４−Ｉ）として、化合物（4ｂ−Ｉ）フェニル2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノシドを用い、化合物（３−Ｉ）をグリコシル化して化合物（５ｂ−Ｉ）を得て、脱アセチル化、脱ベンジル化した後、選択的酸化反応を行うことにより、グリチルリチン酸（化合物（８ｂ））を得ることができる。合成スキームを以下に示す。
【化２０】
2018104352.tif 000021
【実施例】
【００２３】
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００２４】
実施例１
ガラクツログリチルリチン酸の製造：
（1-I）グリチルレチン酸ベンジルの合成；
【化２１】
2018104352.tif 000022
グリチルレチン酸（化合物(1’)) , 4.74g, 10.1mmol)と炭酸水素ナトリウム(3.39g, 40.4mmol)をジメチルホルムアミド(25ml)に溶解し、ベンジルブロミド(3.60ml, 30.3 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加えた。水層をヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1 で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して除去し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 3 : 1)で精製し、目的の化合物(1-Ｉ)を白色粉末として得た（MW 560.81,5.59g , 9.97mmol）。化合物(1)の物理化学的性質を以下に示す。
【００２５】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.69 (1H, d, J = 11.5 Hz), 0.73 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.94-1.02 (2H,m), 1.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.16-1.20 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.23-1.49(6H, m), 1.55-1.70 (5H, m), 1.81 (1H, dt, J = 4.5, 13.7 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 2.8, 4.3, 13.7),1.97-2.07 (3H, m), 2.32 (1H, s), 2.79 (1H, td, J = 3.6, 13.6 Hz), 3.22 (1H, td, J = 5.3, 11.0 Hz), 5.09(1H, d, J = 12.2 Hz), 5.20 (1H, d, J =12.2 Hz), 5.55 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m). 
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 15.58 (CH3), 16.38 (CH3), 17.48 (CH2), 18.66 (CH3), 23.35 (CH3),26.39 (CH2), 26.46 (CH2), 27.30 (CH2), 28.10 (CH3), 28.29 (CH3), 28.41 (CH3), 31.16 (CH2), 31.77(C), 32.76 (CH2), 37.06 (C), 37.64 (CH2), 39.13 (CH2), 39.13 (C), 41.06 (CH2), 43.16 (C), 43.99 (C), 45.34 (C), 48.20 (CH), 54.93 (CH), 61.78 (CH), 66.22 (CH2), 78.76 (CH), 128.24 (CH×2), 128.30 (CH), 128.52 (CH), 128.61 (CH×2), 136.12 (C), 169.02 (C), 176.21 (C), 200.16 (C).
HR-ESI-MS: m/z 561.3931 [M+H]+ (Calcd. For C37H53O4; 561.3938).
IR (KBr) cm-1: 3447, 2948, 1729, 1658.
[α]D15 +147.6 (c 0.3, CHCl3).
【００２６】
（II）トリ-O-ベンジル-D-グルカールのエポキシ化；
【化２２】
2018104352.tif 000023
トリ-O-ベンジル-D-グルカール(化合物(2’-I) , 3.63 g, 8.72 mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液にアセトン(7 ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(120 ml)を加え、0℃まで氷冷した。オキソン(10.72g, 17.44mmol)を水(80 ml)に溶解し、反応液に15分かけて滴下した。0℃で30分間撹拌し、室温まで昇温しながら1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去した後、ろ液を減圧濃縮して目的の化合物(2-I)を無色結晶として得た（MW432.53,3.75g , 8.67mmol）。化合物(2-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００２７】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 3.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 3.97(1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.69 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.78-4.83 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.15-7.19 (2H, m),7.24-7.41 (13H, m).
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 52.55 (CH), 68.18 (CH2), 69.40 (CH), 72.26 (CH2), 73.55 (CH2),74.20 (CH), 74.56 (CH2), 77.52 (CH), 78.93 (CH), 127.67 (CH), 127.70 (CH), 127.81 (CH×4),127.87 (CH×2), 127.99 (CH), 128.34 (CH×2), 128.38 (CH×2), 128.56 (CH×2), 137.49 (C), 137.91 (C), 138.15 (C).
HR-ESI-MS: m/z 487.2087 [M+MeOH+Na]+ (Calcd. For C28H32O6Na; 487.2091).
IR (KBr) cm-1: 3027, 2897, 2361, 1452.
【００２８】
（III）グリチルレチン酸ベンジルのグリコシル化；
【化２３】
2018104352.tif 000024
化合物(1-I)(3.62g, 6.45mmol)と化合物(2-I)(3.63g, 8.39mmol)をテトラヒドロフラン(13ml)に溶解し、−78℃まで冷却した。反応液に塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液(1.0 mol/L, 16.8ml)を15分かけて滴下した。反応液を4時間かけて室温までゆっくり昇温しながら撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)で精製し、目的の化合物(3-I)を白色粉末として得た（MW993.31,4.99g , 5.02mmol）。化合物(3-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００２９】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 0.73 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.93-1.04 (2H, m), 1.02 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.13-1.19 (1H, m),1.24-1.48 (6H, m), 1.33 (3H, s), 1.54-1.67 (3H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.90-2.06 (5H, m),2.28-2.31 (2H, m ), 2.81 (1H, td, J = 3.4, 13.6 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 4.5, 11.7 Hz), 3.45-3.50 (1H, m),3.52-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J = 1.9, 10.7Hz), 4.32 (1H, dd, J = 7.4Hz), 4.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.60 (1H, d, J= 12.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.10 (1H, d,J = 12.2 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.56 (1H, s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.27-7.41 (18H, m).
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 16.78 (CH3), 16.70 (CH3), 17.35 (CH2), 18.67 (CH3), 23.32 (CH3),25.99 (CH2), 26.38 (CH2), 26.45 (CH2), 28.22 (CH3), 28.30 (CH3), 28.40 (CH3), 31.16 (CH2),31.77 (C), 32.74 (CH2), 36.79 (C), 37.64 (CH2), 39.16 (CH2), 39.40 (C), 41.06 (CH2), 43.12 (C),43.99 (C), 45.35 (C), 48.19 (CH), 55.21 (CH), 61.77 (CH), 66.22 (CH2), 69.05 (CH2), 73.44 (CH2),75.02 (CH2), 75.10 (CH), 75.18 (CH2), 75.49 (CH), 77.73 (CH), 84.72(CH), 89.19 (CH), 104.84 (CH), 127.59 (CH), 127.66(CH×3) , 127.78(CH) , 127.87(CH×2) 128.03(CH×2) , 128.25(CH×2) ,128.30(CH) , 128.40 (CH×6), 128.52 (CH), 128.61 (CH×2),136.12 (C), 138.08 (C), 138.19 (C), 138.72 (C), 168.94 (C), 176.21 (C), 200.04 (C).
HR-ESI-MS: m/z 1015.5687 [M+Na]+ (Calcd. For C64H80O9Na; 1015.5695). 
IR (KBr) cm-1: 2947 , 2361 , 1728, 1659.
[α]D20 +80.1 (c 0.1, CHCl3). 
【００３０】
（IV）化合物（３−Ｉ）のガラクトシル化；
【化２４】
2018104352.tif 000025
化合物(3-I)(1.39g, 1.40mmol)と化合物(4a-I)(フェニル2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D‐ガラクツロピラノシド,1.83g, 4.15mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(0.95 g, 4.22 mmol)を加え、−60℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(12.4μl, 0.14 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液を10分かけて反応液に滴下した。反応液を3時間かけてゆっくり昇温しながら撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて反応を停止した後、メタクロロ過安息香酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル= 3 : 1)で精製し、目的の化合物(5a-I)を無色結晶として得た（MW1323.60,1.56g , 1.18mmol）。化合物(5a-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００３１】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.70 (1H, d, J= 11.5 Hz), 0.74 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.90-1.03 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.12-1.19 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.24-1.47 (6H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.77-2.07 (7H, m), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (1H, s), 2.79 (1H, td, J= 3.8, 13.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J= 4.8, 11.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.54 (1H, t, J= 9.4 Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J= 1.9, 10.6 Hz), 3.80 (1H, t, J= 7.2 Hz), 3.83(1H, dd, J= 7.7, 9.1 Hz), 4.07 (1H, dd, J= 6.2, 11.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.34 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.54 (1H, d, J= 12.4 Hz), 4.58 (1H, d, J= 5.5 Hz), 4.60 (1H, d, J= 6.9 Hz), 4.75 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.77 (1H, d, J= 11.2 Hz), 4.85 (1H, d, J= 10.1 Hz), 4.95 (1H, dd, J= 3.5, 10.5 Hz), 5.03 (1H, d, J= 7.9 Hz), 5.10 (1H, d, J= 12.2 Hz), 5.18-5.22 (2H, m), 5.34 (1H, dd, J= 0.7, 3.4 Hz), 5.56 (1H, s), 7.17-7.21(2H, m), 7.26-7.41 (18H, m). 
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 16.33 (CH3), 16.39 (CH3), 17.38 (CH2), 18.69 (CH3), 20.64 (CH3), 20.71 (CH3), 20.74 (CH3), 20.98 (CH3), 23.32 (CH3), 26.06 (CH2), 26.40 (CH2), 26.44 (CH2), 27.66 (CH3), 28.31 (CH3), 28.42 (CH3), 31.18 (CH2), 31.78 (C), 32.78 (CH2), 36.81 (C), 37.66 (CH2), 39.21 (CH2), 39.58 (C), 41.07 (CH2), 43.12 (C), 44.00 (C), 45.39 (C), 48.21 (CH), 55.36 (CH), 61.05 (CH2), 61.81 (CH), 66.23 (CH2), 67.20 (CH), 68.92 (CH2), 69.83 (CH), 70.41 (CH), 71.23 (CH), 73.52 (CH2), 74.73 (CH2), 74.89 (CH2), 75.85 (CH2), 77.23 (CH), 78.52 (CH), 85.92 (CH), 90.22 (CH), 99.97 (CH), 103.95 (CH), 127.65 (CH), 127.73 (CH×2), 127.85 (CH×3), 128.07 (CH×2), 128.12 (CH), 128.27 (CH×2), 128.31 (CH), 128.42 (CH×2), 128.47(CH×2), 128.54 (CH), 128.62 (CH×2), 128.73 (CH×2), 136.14 (C), 137.85 (C), 137.88 (C), 138.06 (C), 168.70 (C), 168.95 (C), 169.22 (C), 170.19 (C), 170.39 (C), 176.24 (C), 200.22 (C).
HR-ESI-MS: m/z 1345.6632 [M+Na]+ (Calcd. For C78H98O18Na; 1345.6645). 
IR (KBr) cm-1: 2947, 2360, 1754, 1659.
[α]D15+52.8 (c0.1, CHCl3).
【００３２】
（Va）化合物（５ａ−Ｉ）の脱アセチル化；
【化２５】
2018104352.tif 000026
化合物(5a-I)(495mg, 0.374mmol)をジクロロメタン(9ml)とメタノール(15ml)の混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシドの28 %メタノール溶液(1.2 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。1 mol/Lの希塩酸を加え、pHを１にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去し、減圧濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル: メタノール= 10: 20 : 1)で精製し、目的化合物(6a-I)419.9mgを無色結晶として得た（MW974.97, 419.9mg , 0.363mmol）。化合物(6a-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００３３】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.70 (1H, d, J= 11.3 Hz), 0.73 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.93-1.02 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.13-1.19 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.24-1.46 (6H, m), 1.32 (3H, s), 1.54-1.65 (3H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 2.29 (1H, s), 2.80 (1H, td, J= 3.6, 10.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J= 4.6, 11.7 Hz), 3.42 (1H, ddd, J= 2.2, 4.5, 9.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J= 7.4, 9.6 Hz), 3.49-3.53 (2H, m), 3.60-3.69 (3H, m), 3.71 (1H, t, J= 9.4 Hz), 3.82 (1H, dd, J= 7.7, 9.8 Hz), 3.84 (1H, t, J= 4.8 Hz), 3.91 (1H, dd, J= 5.7, 11.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J= 0.9, 3.3 Hz), 4.44 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.54-4.66 (3H, m), 4.80 (1H, d, J= 5.7 Hz), 4.81 (1H, d, J= 5.3 Hz), 4.98 (1H, d, J= 10.5 Hz), 5.10 (1H, d, J= 12.2 Hz), 5.20 (1H, d, J= 12.2 Hz), 5.56 (1H,s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.26-7.40 (18H, m).
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 16.35 (CH3), 16.41 (CH3), 17.35 (CH2), 18.67 (CH3), 23.32 (CH3), 26.21 (CH2), 26.37 (CH2), 26.44 (CH2), 27.82 (CH3), 28.29 (CH3), 28.40 (CH3), 31.15 (CH2), 31.76 (C), 32.71 (CH2), 36.75 (C), 37.64(CH2), 39.26 (CH2), 39.48 (C), 41.06 (CH2), 43.12 (C), 43.99 (C), 45.36 (C), 48.19 (CH), 55.25 (CH), 61.79 (CH), 62.54 (CH2), 66.22 (CH2), 68.50 (CH2), 68.93 (CH), 72.52 (CH), 73.52 (CH2), 73.60 (CH), 74.61 (CH), 74.69 (CH), 74.95 (CH2), 76.73 (CH2), 78.71 (CH), 79.55 (CH), 84.76 (CH), 89.33 (CH), 103.65 (CH), 104.58 (CH), 127.68 (CH×2), 127.70 (CH), 127.95 (CH×2), 128.00 (CH), 128.24 (CH×2), 128.31 (CH×4), 128.45 (CH×3), 128.54 (CH×2), 128.61 (CH×2), 128.63 (CH×2), 136.12 (C), 137.12 (C), 137.60 (C), 137.97 (C), 169.09 (C), 176.23 (C), 200.15 (C).
HR-ESI-MS: m/z 1177.6228 [M+Na]+ (Calcd. For C70H90O14Na; 1177.6223). 
IR (KBr) cm-1: 3437, 2948, 1728, 1659. 
[α]D15+77.3 (c0.3, CDCl3).
【００３４】
（VIa）化合物（６ａ−Ｉ）の脱ベンジル化；
【化２６】
2018104352.tif 000027
化合物(6a-I)(384mg, 0.332mmol)を酢酸エチル(21ml)とエタノール(21ml)の混合溶媒に溶解し、20%水酸化パラジウムカーボン(dry, 79mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をろ過したあと、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L, 50ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を1mol/L希塩酸でpHを1にした。その溶液を水で調整したDIAION HP-20に付加し、水で洗浄した後アセトニトリルで溶出した。アセトニトリル層を減圧濃縮し、目的の化合物(7a)を白色粉末として得た（MW794.97, 256.5mg , 0.323mmol）。化合物(7a)の物理化学的性質を以下に示す。
【００３５】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 0.72 (1H, d, J= 11.7 Hz), 0.757 (3H, s), 0.762 (3H, s), 0.92-1.02 (2H, m), 0.99 (3H, s), 1.04 (6H, s), 1.10 (3H, s), 1.13-1.18 (1H, m), 1.21-1.30 (1H, m),1.31-1.42 (7H, m), 1.48-1.86 (9H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.33 (1H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J= 3.9, 11.5 Hz), 3.08 (2H, brs), 3.23 (1H, t, J= 8.1 Hz), 3.26-3.46 (4H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J= 4.6, 11.3 Hz), 3.68 (1H, brs), 4.26 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.29 (1H, brs), 4.31 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.40 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.45 (1H, brs), 4.72 (1H, brs), 5.02 (1H, brs), 5.40 (1H, s), 5.50 (1H, brs), 5.82 (1H, brs). [20150417-1]
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 15.92 (CH3), 16.11 (CH3), 16.80 (CH2), 18.23 (CH3), 22.85 (CH3), 25.53 (CH2), 25.67 (CH2), 25.94 (CH2), 27.28 (CH3), 27.70 (CH3), 28.26 (CH3), 30.23 (CH2), 31.41 (C), 31.98 (CH2), 36.20 (C), 37.39 (CH2), 38.50 (CH2), 39.94 (C), 40.51 (CH2), 42.77 (C), 42.96 (C), 44.74 (C), 47.95 (CH), 54.16 (CH), 58.99 (CH2), 60.89 (CH2), 60.99 (CH), 67.12 (CH), 69.75 (CH), 72.56 (CH), 72.84 (CH), 74.89 (CH), 76.24 (CH), 76.43 (CH), 82.93 (CH), 87.77 (CH), 103.46 (CH), 105.33 (CH), 127.14 (CH), 169.58 (C), 177.55 (C), 198.90 (C).
HR-ESI-MS: m/z 817.4333 [M+Na]+ (Calcd. For C42H66O14Na; 817.4345). 
IR (KBr) cm-1: 3415, 2947, 1705, 1655. 
[α]D15+98.2 (c0.1, CH3OH).
【００３６】
（VIIa）化合物（７ａ）の選択的酸化；
【化２７】
2018104352.tif 000028
化合物(7a)(91.3mg, 0.115mmol)と2, 2, 6, 6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(3.2mg, 0.0204mmol)、臭化カリウム(44.4mg, 0.373mmol)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.4ml)に溶解した。0.4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.89 ml)を反応液に滴下して室温で10分間撹拌した。4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.085 ml)を反応液に滴下して室温で10分間撹拌した。4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.085 ml)を反応液に滴下して室温で10分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸を加えてpHを3にした。水を加え、酢酸エチルで未反応な2, 2, 6, 6-テトラメチルピペリジン1-オキシルを除去した。水層を水で調製したDIAION HP-20に付加した。水、1 mol/L希塩酸、水の順に洗浄し、アセトニトリルで溶出した。アセトニトリル層を減圧濃縮し、目的の化合物(8a)を白色粉末として得た（MW822.93,80.5mg.0.0978mmol）。化合物(8a)の物理化学的性質を以下に示す。
【００３７】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 0.68-0.74 (1H, m), 0.72 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.92-1.01 (2H, m), 0.98 (3H, s), 1.02 (6H, s), 1.10 (3H, s), 1.12-1.18 (1H, m), 1.22-1.29 (2H, m), 1.30-1.40 (7H, m), 1.45-1.83 (8H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.33 (1H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J= 4.6, 11.3 Hz), 3.66 (1H, d, J= 9.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J= 1.2, 3.1 Hz), 4.02 (1H, d, J=1.4 Hz), 4.36 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.45 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.39 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 15.71 (CH3), 16.09 (CH3), 16.77 (CH2), 18.22 (CH3), 22.83 (CH3), 25.49 (CH2), 25.67 (CH2), 25.94 (CH2), 27.10 (CH3), 27.69 (CH3), 28.25 (CH3), 30.22 (CH2), 31.41 (C), 31.97 (CH2), 36.20 (C), 37.39 (CH2), 38.36 (CH2), 38.80 (C), 40.50 (CH2), 42.78 (C), 42.95 (C), 44.74 (C), 47.93 (C), 54.14 (CH), 60.93 (CH), 69.67 (CH), 71.22 (CH), 72.01 (CH), 72.03 (CH), 74.15 (CH), 74.96 (CH), 75.32 (CH), 82.30 (CH), 87.65 (CH), 103.41 (CH), 104.45 (CH), 127.13 (CH), 169.18 (C), 169.56 (C), 170.09 (C), 177.54 (C), 198.87 (C). [20150424-1]
HR-ESI-MS: m/z 845.3933 [M+Na]+ (Calcd. For C42H62O16Na; 845.3930). 
IR (KBr) cm-1:3414, 2949, 1733, 1648. 
[α]D15+69.9 (c0.1, CH3OH). 
【００３８】
以上のようにして、グリチルレチン酸を出発原料として7工程、収率52%でガラクツログリチルリチン酸を合成することができた。
【００３９】
実施例２
グリチルリチン酸の合成；
（IVb）化合物（３−Ｉ）のグリコシル化；
【化２８】
2018104352.tif 000029
実施例１で調製した化合物(3-I)(1.30 g, 1.31 mmol)と、化合物(4b-I)(フェニル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノシド , 1.15g, 2.61mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液にN-ヨードスクシンイミド(0.59 g,2.62mmol)を加え、‐60℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(11.6μl, 0.131mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を10分かけて反応液に滴下した。3.5時間かけて室温までゆっくり昇温しながら撹拌した。トリエチルアミンを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1)で精製し、目的の化合物(5b-I)を無色結晶として得た（MW1323.60,1.38g , 1.04mmol）。化合物(5b-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００４０】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.69 (1H, d, J = 11.7 Hz), 0.74 (3H, s), 0.85 (3H, s), 0.90-1.02 (2H,m), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.13-1.20 (1H, m), 1.24-1.46 (6H, m), 1.33(3H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.77-1.97 (4H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 2.006 (3H, s), 2.014 (3H, s), 2.047(3H, s), 2.050 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.79 (1H, td, J = 3.4, 13.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 4.6, 11.5 Hz),3.40-3.45 (1H, m), 3.52-3.63 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J = 1.9, 10.7 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 7.7, 9.1 Hz),4.03 (1H, dd, J = 2.2, 12.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 4.3, 12.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.54 (1H, d,J = 12.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.75 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.86(1H, d, J = 10.1 Hz), 5.00 (1H, dd, J = 8.3, 9.5 Hz), 5.06-5.16 (4H, m), 5.20 (1H, d, J = 12.2 Hz),5.56 (3H, s), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.41 (18H, m).
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 16.32 (CH3), 16.38 (CH3), 17.34 (CH2), 18.69 (CH3), 20.64 (CH3×2), 20.77 (CH3), 20.89 (CH3), 23.33 (CH3), 26.02 (CH2), 26.40 (CH2), 26.43 (CH2), 27.69 (CH3),28.31 (CH3), 28.42 (CH3), 31.18 (CH2), 31.78 (C), 32.77 (CH2), 36.79 (C), 37.66 (CH2), 39.22 (CH2), 39.57 (C), 41.07 (CH2), 43.13 (C), 44.00 (C), 45.39 (C), 48.22 (CH), 55.35 (CH), 61.82 (CH),61.90 (CH2), 66.22 (CH2), 68.25 (CH), 68.85 (CH2), 71.69 (CH), 72.04 (CH), 73.20 (CH), 73.53(CH2), 74.72 (CH), 74.88 (CH2), 75.89 (CH2), 77.81 (CH), 78.60 (CH), 85.86 (CH), 90.26 (CH),99.78 (CH), 103.84 (CH), 127.65 (CH), 127.71 (CH×2), 127.83 (CH×2), 127.88 (CH), 128.16(CH), 128.26 (CH×2), 128.30 (CH×3), 128.42 (CH×2), 128.48 (CH×2), 128.53 (CH), 128.62(CH×2), 128.77 (CH×2), 136.15 (C), 137.83 (C×2), 138.06 (C), 168.96 (C), 169.13 (C), 169.46(C), 170.25 (C), 170.73 (C), 176.24 (C), 200.21 (C). 
HR-ESI-MS: m/z 1345.6620 [M+Na]+ (Calcd. For C78H98O18Na; 1345.6645).
IR (KBr) cm-1: 2945, 2870, 1759, 1660.
[α]D15 +50.8 (c 0.4, CHCl3).
【００４１】
（Vb）化合物（５ｂ−Ｉ）の脱アセチル化；
【化２９】
2018104352.tif 000030
化合物(5b-I)(0.89g, 0.672mmol)をジクロロメタン(15ml)とメタノール(25ml)に溶解し、ナトリウムメトキシドの28 %メタノール溶液(2ml)を加え、室温で30分間撹拌した。1 mol/Lの希塩酸を加え、pHを１にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除去し、減圧濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2)で精製し、目的化合物(6b-I)を白色粉末として得た（MW794.97 , 0.71g , 0.614mmol）。化合物(6b-I)の物理化学的性質を以下に示す。
【００４２】
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 0.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 0.73 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.93-1.02 (2H,m), 1.06 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.13-1.19 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.24-1.46(6H, m), 1.52-1.66 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 1.97-2.07 (4H, m), 2.29 (1H, s),2.81 (1H, td, J = 3.6, 13.6 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 4.6, 11.9 Hz), 3.35-3.48 (3H, m),3.53-3.59 (1H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.54-4.67 (4H, m), 4.77 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 10.7 Hz),5.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.56 (1H, s),7.20-7.23 (2H, m), 7.25-7.40 (18H, m). 
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 16.34 (CH3), 16.42 (CH3), 17.36 (CH2), 18.67 (CH3), 23.32 (CH3),26.21 (CH2), 26.37 (CH2), 26.45 (CH2), 27.82 (CH3), 28.30 (CH3), 28.40 (CH3), 31.16 (CH2), 31.77(C), 32.71 (CH2), 36.75 (C), 37.64 (CH2), 39.26 (CH2), 39.48 (C), 41.07 (CH2), 43.12 (C), 43.99 (C),45.35 (C), 48.19 (CH), 55.27 (CH), 61.80 (CH), 62.42 (CH2), 66.23 (CH2), 68.47 (CH2), 70.29 (CH),73.54 (CH2), 74.62 (CH), 74.96 (CH2), 75.45 (CH), 75.76 (CH), 75.81 (CH), 76.71 (CH2), 78.74(CH), 79.60 (CH), 84.55 (CH), 89.39 (CH), 103.36 (CH), 104.51 (CH), 127.68 (CH×2), 127.71(CH), 127.96 (CH×2), 128.02 (CH), 128.25 (CH×2), 128.28 (CH×2), 128.30 (CH), 128.39 (CH),128.46 (CH×2), 128.49 (CH), 128.56 (CH×2), 128.61 (CH×2), 128.69 (CH×2), 136.12 (C),136.99 (C), 137.56 (C), 137.95 (C), 169.05 (C), 176.23 (C), 200.12 (C).
HR-ESI-MS: m/z 1177.6220 [M+Na]+ (Calcd. For C70H90O14Na; 1177.6223).
IR (KBr) cm-1: 3435, 2947, 1730, 1659.
[α]D15 +59.2 (c 0.1, CHCl3).
【００４３】
（VIb）化合物（６ｂ−Ｉ）の脱ベンジル化；
【化３０】
2018104352.tif 000031
化合物(6b-I)(1.85g, 1.60mmol)を酢酸エチル(100ml)とエタノール(100ml)の混合溶媒に溶解し、20%水酸化パラジウムカーボン(dry, 374 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をろ過したあと、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L, 50ml)を加え、室温で3 時間撹拌した。反応液を1 mol/L希塩酸でpHを1にした。その溶液を水で調整したDIAION HP-20に付加し、水で洗浄した後アセトニトリルで溶出した。アセトニトリル層を減圧濃縮し、目的の化合物(7b)を白色粉末として得た(MW794.97, 124g , 1.56mmol)。化合物(7b)の物理化学的性質を以下に示す。
【００４４】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 0.73 (1H, d, J = 11.7 Hz), 0.76 (6H, s), 0.91-0.99 (2H, m), 1.01(3H, s), 1.04 (6H, s), 1.10 (3H, s), 1.12-1.18 (1H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 1.31-1.41 (7H, m),1.48-1.87 (8H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.33 (1H, s), 2.54-2.63 (1H, m), 2.99 (1H, t, J = 8.1 Hz),3.01-3.18 (6H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 4.5, 11.3 Hz), 3.61 (1H,dd, J = 2.2, 11.5 Hz), 3.64 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 7.7 Hz),5.40 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz)δ: 15.93 (CH3), 16.10 (CH3), 16.79 (CH2), 18.22 (CH3), 22.85(CH3), 25.46 (CH2), 25.66 (CH2), 25.94 (CH2), 27.33 (CH3), 27.69 (CH3), 28.25 (CH3), 30.21 (CH2),31.41 (C), 31.97 (CH2), 36.20 (C), 37.38 (CH2), 38.45 (CH2), 40.49 (CH2), 42.77 (C), 42.95 (C),44.74 (C), 47.94 (CH), 54.18 (CH), 60.70 (CH2), 60.88 (CH2), 60.97 (CH), 69.70 (CH), 69.86 (CH),75.18 (CH), 75.96 (CH), 76.25 (CH), 76.39 (CH), 76.74 (CH), 81.20 (CH), 87.86 (CH), 103.51 (CH),103.77 (CH), 112.42 (C), 127.13 (CH), 169.56 (C), 177.54 (C), 198.89 (C). 
HR-ESI-MS: m/z 817.4343 [M+Na]+ (Calcd. For C42H66O14Na; 817.4345).
IR (KBr) cm-1:3408, 2931, 1704, 1653.
[α]D15 +101.1 (c 0.1, CH3OH).
【００４５】
（VII）化合物（７ｂ）の選択的酸化；
【化３１】
2018104352.tif 000032
化合物(7b)(1.01g, 1.27mmol)と2, 2, 6, 6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(40.3mg, 0.258mmol)、臭化カリウム(461mg, 3.88mmol)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(23ml)に溶解した。4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(11ml)を反応液に滴下して室温で15分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、水で調整したDIAION HP-20に付加した。水、2 mol/L希塩酸、水の順に洗浄し、アセトニトリルで溶出した。アセトニトリル層を減圧濃縮し、目的の化合物(8b)を白色粉末として得た(MW822.93 , 0.98g , 1.19mmol)。化合物(8b)の物理化学的性質を以下に示す。
【００４６】
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 0.67-0.79 (1H, m), 0.71 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.88-1.00 (2H, m), 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.08-1.18 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.22-1.29 (2H, m), 1.31-1.41 (7H, m), 1.46-1.83 (8H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.19 (1H, t, J= 9.1 Hz), 3.26-3.48 (6H, m), 3.56 (1H, d, J= 9.6 Hz), 3.64 (1H, d, J= 9.6 Hz), 4.41 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.49 (1H, d, J= 7.7 Hz), 5.13 (1H, s), 5.39 (1H, s), 5.65 (1H, s), 5.78 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 15.78 (CH3), 16.08 (CH3), 16.78 (CH2), 18.22 (CH3), 22.82 (CH3), 25.54 (CH2), 25.66 (CH2), 25.93 (CH2), 26.98 (CH3), 27.68 (CH3), 28.25 (CH3), 30.21 (CH2), 31.41 (C), 31.97 (CH2), 36.18 (C), 37.39 (CH2), 38.31 (CH2), 38.86 (C), 40.48 (CH2), 42.77 (C), 42.94 (C), 44.72 (C), 47.92 (CH), 54.14 (CH), 60.91 (CH), 71.04 (CH), 71.38 (CH), 74.72 (CH), 75.04 (CH), 75.47 (CH), 75.72 (CH), 76.09 (CH), 82.51 (CH), 88.06 (CH), 103.31 (CH), 104.59 (CH), 127.13 (CH), 169.55 (C), 169.85 (C), 170.06 (C), 177.54 (C), 198.85 (C).
HR-ESI-MS: m/z 845.3930 [M+Na]+ (Calcd. For C42H62O16Na; 845.3930).
IR (KBr) cm-1: 3417, 2949, 1732, 1647. 
[α]D15+69.7 (c0.4, CH3OH).
【００４７】
以上のようにして、グリチルレチン酸を出発原料として7工程、収率51％でグリチルリチン酸を合成できた。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、ガラクツログリチルリチン酸及びグリチルリチン酸を簡便かつ高収率に得られるため、これらの工業的な合成方法として有用である。