【手続補正書】
【提出日】平成27年4月17日(2015.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膣投与のための迅速溶解性マイクロ顆粒の形態の医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の経膣活性薬と、
（ｂ）結合剤としても生体付着性材料としても作用する２重の特性を有するポリマー性賦形剤と、
（ｃ）糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物と、
（ｄ）崩壊剤と
を含み、前記医薬組成物が、迅速に患者または被験体の膣腔内に挿入されると迅速に崩壊し、迅速かつ広範囲に拡散して膣粘膜をコーティングする粘着性薬物含有懸濁液を形成することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗感染薬、殺精子薬、ステロイド剤、ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬を含む鎮痛薬、心血管作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、不整脈治療薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状動脈、末梢、および脳の血管拡張薬、抗片頭痛薬、勃起障害薬、中枢神経興奮薬、鎮静薬、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、顕著な初回通過効果を示す経口活性薬、β−アドレナリン作動薬、精神安定剤、抗酸化剤、ビタミン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、ペプチド、タンパク質、成長ホルモン、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン、またはそれらの混合物もしくは組合せから選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、アプリシタビン、エンテカビル、エムトリシタビン、テノホビル、アバカビル、アデフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＵＣ−７８１、ＭＫＣ−４４２、キノキサリンＨＢＹ  ０９７、ＤＭＰ  ２６６、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロチナビル、ネルフィナビル、リトナビル、セクイナビル、アタザナビル、チプラナビル、エルビテグラビル、およびＭＫ−２０４８、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、あるいはそれらの混合物または組合せからなる群から選択される逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ブトコナゾールエニスタチン（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅｎｙｓｔａｔｉｎ）、オキシコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、およびケトコナゾール、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗真菌薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、クリンダマイシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド系抗生物質、キノロン、セファロスポリン、セホキシチン、およびセフトリアキソン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗菌薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ペンシクロビル、アシクロビル、ゲンシクロビル（ｇｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、およびバラシクロビル、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される抗ウイルス薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、ベラパミル、プロプラノロール、メトプロロール、ジルチアゼム、イソラジピン、フェロジピン、ニフェジピン、およびニカルジピン、またはそれらの混合物もしくは組合せから選択される心血管作動薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項２に記載の医薬組成物において、前記治療上有効な薬物が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダク、ナプロキセン、およびネブメトン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物において、ＤＬ−アルファトコフェロール、ＣＡＰＴＥＸ  ２００、Ｔｗｅｅｎ  ２０  Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ、ＣＡＲＢＩＴＯＬ、ＰＥＧ  ４００、レシチン、ＢＲＩＪ  ９２、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール、ポリソルベート  ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）、ラウリルサリチル酸ナトリウム、およびドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの界面活性物質をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、レシチン、水素化レシチン、リゾレシチン、水素化リゾレシチン、リゾリン脂質およびその誘導体、リン脂質およびその誘導体、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、ステアリルアルコール、グリセリルパルミトステアラート、グリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステルの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル、ならびに遊離ＰＥＧ、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの脂質をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物において、それぞれが約４００μｍ以下の平均粒径を有し、かつ（１）崩壊剤および（２）糖アルコールまたは糖類を含む迅速分散性マイクロ顆粒の集団であって、前記糖アルコールまたは糖類がそれぞれ約３０μｍ以下の平均粒径を有する迅速分散性マイクロ顆粒の集団をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物において、迅速溶解性薬物含有マイクロ顆粒と迅速分散性マイクロ顆粒との比が、約５０：１〜約１：２の範囲にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の医薬組成物において、前記迅速分散性マイクロ顆粒が、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の医薬組成物において、前記迅速分散性マイクロ顆粒が、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される糖アルコールを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物において、米国薬局方の方法＜７０１＞崩壊時間により試験されたとき、約６０秒で崩壊する迅速溶解性錠剤としてさらに定義されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物において、約４００μｍ以下の平均粒径を有する前記迅速分散性マイクロ顆粒を含み、それぞれが約３０μｍ以下の平均粒径を有する崩壊剤および糖アルコールもしくは糖類またはそれらの組合せをさらに含む迅速溶解性錠剤であって、前記迅速溶解性錠剤が、以下の特性：
ｉ）１重量％以下の摩損度、および
ｉｉ）保管、輸送、商品流通、および最終使用のためのブリスターまたはボトルの中にパッケージングするのに適した十分な錠剤硬度
を示す迅速溶解性錠剤としてさらに定義されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
ａ）迅速溶解性マイクロ顆粒であって、
ｉ．抗真菌薬、抗菌薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗感染薬、殺精子薬、ステロイド剤、ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬を含む鎮痛薬、心血管作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、不整脈治療薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状動脈、末梢、および脳の血管拡張薬、抗片頭痛薬、勃起障害薬、中枢神経興奮薬、鎮静薬、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、顕著な初回通過効果を示す経口活性薬、β−アドレナリン作動薬、精神安定剤、抗酸化剤、ビタミン剤、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、ペプチド、タンパク質、成長ホルモン、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される少なくとも１つの治療上有効な薬物と、
ｉｉ．マンニトールからなる群から選択される、少なくとも１つの糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物と、
ｉｉｉ．低置換ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリカルボン酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ポリビニル共重合体、エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリアミド、アルギン酸塩、カラゲナン、キトサン、およびセルロースガムからなる群から選択されるポリマー性賦形剤と
を含む迅速溶解性マイクロ顆粒を調製するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、
ｂ）迅速分散性マイクロ顆粒であって、
ｉ．アラビトール、エリトリトール、グリセロール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つの糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物と、
ｉｉ．架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの崩壊剤と
を９０：１〜９９：１の比で含む迅速分散性マイクロ顆粒を調製するステップと、
ｃ）ステップａ）からの迅速溶解性マイクロ顆粒と、ステップｂ）からの迅速分散性マイクロ顆粒と、微結晶性セルロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とをブレンドするステップと、
ｄ）ロータリー打錠機上での圧縮により、ｃ）の生成物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップと
をさらに含み、前記迅速溶解性錠剤が、その必要のある患者または被験体の膣内に挿入されると迅速に崩壊し、迅速かつ広範囲に拡散して膣粘膜をコーティングする粘着性薬物含有懸濁液を形成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の方法において、
ａ）テノホビル、マンニトール、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ならびに場合によってはクロスポビドンおよび生体付着性キトサンを含む迅速溶解性マイクロ顆粒を調製するステップと、
ｂ）それぞれが約３０μｍ以下の平均粒径を有するマンニトールおよびクロスポビドンを造粒して、迅速分散性マイクロ顆粒を生成するステップと、
ｃ）ステップａ）からの迅速溶解性マイクロ顆粒と、ステップｂ）からの迅速分散性マイクロ顆粒と、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムとをブレンドして、ブレンド物を形成させるステップと、
ｄ）ロータリー打錠機を使用して、ステップｃ）のブレンド物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップと
をさらに含み、各迅速溶解性錠剤が、米国薬局方の方法＜７０１＞崩壊時間により試験されたとき、約６０秒で崩壊することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法において、ステップｄ）が、ステアリン酸マグネシウムを用いる圧縮の前にダイスおよびパンチを滑らかにするための外部滑沢装置を装着したロータリー打錠機を使用して、ステップｃ）のブレンド物を迅速溶解性錠剤に圧縮するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法において、ステップａ）が、エムトリシタビン、マンニトール、低置換ヒドロキシエチルセルロース、ならびに場合によってはクロスポビドンおよび生体付着性カーボポールを含む迅速溶解性マイクロ顆粒を調製して、その必要のある患者または被験体の膣内に投与するための、テノホビルおよびエムトリシタビンの両方の治療有効量を含有する迅速溶解性錠剤を調製するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
膣投与用医薬品製造のための請求項１、９、１５、または１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
ＨＩＶ感染の治療用医薬品製造のための、治療有効量のテノホビルおよびエムトリシタビンを含有する、請求項１、１１、１５、または１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。