(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＮＡＰ阻害剤の提供。【解決手段】アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）に起因する過剰な鉱化に関連した医学的な病状、例えば、変形性関節症、内側血管石灰化、および、強直症を防ぐためのＴＮＡＰ阻害剤として、下記構造のスルホンアミド化合物を提供する。2018104434.tif 000418【選択図】図２
2018104434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドであって、
【化１】
2018104434.tif 000410
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つは−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2018104434.tif 000411
【請求項３】
式（Ｉｂ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、および、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−である、請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
【化３】
2018104434.tif 000412
【請求項４】
式（Ｉｃ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、および、Ｌ１は単結合である、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物。
【化４】
2018104434.tif 000413
【請求項５】
式（Ｉｄ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、および、Ｌ２は単結合である、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【化５】
2018104434.tif 000414
【請求項６】
式（Ｉｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物。
【化６】
2018104434.tif 000415
【請求項７】
Ｌ２は随意に置換されたアルキレンである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＭｅ、メチル、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、メチル、および、−ＯＭｅからなる群から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２とＲ３は水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ４は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１とＲ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である、請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は−ＯＭｅであり、Ｒ４は−Ｃｌである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは随意に置換されたフェニル、あるいは、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、以下から選択され、
【化７】
2018104434.tif 000416
式中、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ１７とＲ１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ１５は水素または随意に置換されたアルキルである、請求項１乃至１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは以下であり、
【化８】
2018104434.tif 000417
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される、請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である、請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、および、フェニルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８である、請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
随意に置換されたヘテロシクロアミノは、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、あるいは、随意に置換されたピペラジンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−メトキシエチル、シクロヘキシル、および、フェニルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７とＲ８は水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１乃至２９のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を媒介とした被験体の疾患を処置する方法であって、
請求項３０の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
疾患は、血管石灰化、脊柱靭帯の異所性骨化、強直症、または変形性関節症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
血管石灰化は動脈石灰化である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
血管石灰化は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性の幼児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、または加齢に関連している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
血管石灰化は、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）、末期腎疾患、あるいは、透析前または透析後の尿毒症に関係している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
疾患は病理学的石灰化である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、または、骨ページェット病である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６０１，９５７号の利益を主張し、該文献は全体として引用されることで本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜連邦政府が支援する研究に関する陳述＞
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたＲＣ１  ＨＬ１０１８９９の下、政府の支援を受けて作られた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのアルカリホスファターゼの中で、組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）は、骨基質石灰化にとって不可欠である。ＴＮＡＰの生体機能は、石灰化の阻害剤である細胞外の無機ピロリン酸塩（ｅＰＰｉ）を加水分解することである。低レベルのｅＰＰｉは過剰な鉱化（ｈｙｐｅｒ−ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）に関連している。過剰な鉱化に関連した医学的な病状、例えば、変形性関節症、内側血管石灰化、および、強直症を防ぐためにＴＮＡＰを阻害する化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＴＮＡＰの活性を調節する化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はＴＮＡＰを阻害する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、過剰な鉱化に関連する疾病の処置に役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物またはＮ−オキシドが本明細書で提供され、
【０００６】
【化１】
2018104434.tif 000003
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つは−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０００７】
上や下に記載されたいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【０００８】
【化２】
2018104434.tif 000004
【０００９】
上や下に記載されるいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは随意に置換されたフェニル、あるいは、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａは、以下から選択され、
【００１０】
【化３】
2018104434.tif 000005
式中、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ１７とＲ１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ１５は水素または随意に置換されたアルキルである。
【００１１】
別の態様では、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドが本明細書で提供され、
【００１２】
【化４】
2018104434.tif 000006
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つは−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１１はＣｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、水素、随意に置換されたアルキル、−ＯＨ、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、
ＡとＲ５が水素であり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ４は水素、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【００１３】
上や下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【００１４】
【化５】
2018104434.tif 000007
【００１５】
さらなる態様では、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドが、本明細書で提供され、
【００１６】
【化６】
2018104434.tif 000008
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１１はＣｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｚは水素または−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８であり、
ここで、ＺとＲ５が水素であり、Ｒ１１がアルコキシである場合、Ｒ１４は水素、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、および、
Ｒ１７とＲ１８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する。
【００１７】
上や下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式（ＩＩＩｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、および、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【００１８】
【化７】
2018104434.tif 000009
【００１９】
別の態様では、式ＩＶの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、、互変異性体、代謝物、または、Ｎ−オキシドが本明細書で提供され、
【００２０】
【化８】
2018104434.tif 000010
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｗは随意に置換された５員環ヘテロアリール、ピリジン−３−イル以外の随意に置換された６員環ヘテロアリール、随意に置換された９員環ヘテロアリール、または、キノリン−３−イル以外の随意に置換された１０員環ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２１】
上や下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【００２２】
【化９】
2018104434.tif 000011
【００２３】
上や下に記載された特定の実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｗは次のものから選択され、
【００２４】
【化１０】
2018104434.tif 000012
式中、
Ｒ２０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ１７とＲ１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ２１は水素または随意に置換されたアルキルである。
【００２５】
さらなる態様において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００２６】
別の態様において、組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を媒介とした被験体の疾患を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患は、血管石灰化、脊柱靭帯の異所性骨化、強直症、または変形性関節症である。特定の実施形態では、血管石灰化は動脈石灰化である。いくつかの実施形態では、血管石灰化は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性の幼児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、または加齢に関連している。特定の実施形態では、血管石灰化は、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）、末期腎疾患、あるいは、透析前または透析後の尿毒症に関連している。他の実施形態において、疾患は病理学的石灰化である。特定の実施形態では、病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、または、骨ページェット病である。
【００２７】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の個々の出版物、特許、または、特許出願が、具体的にかつ個別に参照されることによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【００２９】
【図１】ＨｐｒｔＡＬＰＬの遺伝子組み換えマウスを生成するために使用されるコンストラクトの略図である。ＣｒｅリコンビナーゼがｌｏｘＰに隣接したストップカセットを削除した場合に限り、ヒトＡＬＰＬ  ｃＤＮＡはユビキタスＣＡＧプロモーターによって駆動される。組み換えＥＳ細胞では、Ｈｐｒｔはヒトのプロモーターとエキソンの導入によって再構成される。ヒト成長ホルモンポリＡ信号は、ＡＬＰＬ  ｃＤＮＡの末端で融合された。図形は一定の縮尺で描かれていない。
【図２】［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］マウスの表現型の特徴を例示している。上部のパネルは、アルカリホスファターゼ活性（ＡＬＰ）、カルシウム沈着（アリザリンレッド）、および、リン酸塩沈着（ｖｏｎ  Ｋｏｓｓａ）のための組織化学的染色を示す。下部のパネルは、Ｘ線マイクロトモグラフィー（μＣＴ）による、および、ホールマウント（ｗｈｏｌｅ−ｍｏｕｎｔ）アリザリンレッド染色による、大動脈石灰化の画像化を示す。
【図３】オスの［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］マウスの生存曲線と心臓サイズを示す。Ａ）生存曲線は１７のオスのマウスに基づく。Ｂ）心臓の大きさは３７日齢の剖検時のものである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
アルカリホスファターゼ（ＡＰ）は、ほとんどの生物の中にある二量体酵素である（Ｍｉｌｌａｎ  ＪＬ  ２００６，  Ｗｉｌｅｙ−  ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ  ｐｐ．  １−３２２）。二量体酵素は、無機リン酸塩（Ｐｉ）とアルコールの放出によってリン酸一エステルの加水分解を触媒する。ヒトでは、４つのアイソザイムのうちの３つ、すなわち、腸の（ＩＡＰ）、胎盤の（ＰＬＡＰ）、および、生殖細胞（ＧＣＡＰ）のＡＰは、組織特異的である。
【００３１】
第４のＡＰは組織非特異的であり（ＴＮＡＰまたはＡＬＰＬ）、骨、肝臓、および腎臓で発現する。具体的には、ＴＮＡＰは、肥大軟骨細胞、骨芽細胞、および、象牙芽細胞の細胞膜上で発現し、これらの細胞から出芽する基質小胞の細胞膜に集中する（Ｈｏｓｈｉ  Ｋ，  Ａｍｉｚｕｋａ  Ｎ，  Ｏｄａ  Ｋ，  Ｉｋｅｈａｒａ  Ｙ，  Ｏｚａｗａ  Ｈ，  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９７：  １０７：１８３−１９１；  Ｍｉａｏ  Ｄ，  Ｓｃｕｔｔ  Ａ，  Ｈ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ２００２；  ５０：  ３３３−３４０）。ＴＮＡＰは骨石灰化のプロセスの間に細胞外のピロリン酸塩（ｅＰＰｉ）を加水分解することが分かっている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，  Ｈｅｓｓｌｅ  Ｌ，  Ｗｅｎｎｂｅｒｇ  Ｃ，  Ｍａｕｒｏ  Ｓ，  Ｎａｒｉｓａｗａ  Ｓ，  Ｇｏｄｉｎｇ  Ｊ，  Ｓａｎｏ  Ｋ，  Ｍｉｌｌａｎ  ＪＬ，  Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ  Ｒ  ２０００；Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２７９：  Ｒ１３６５−１３７７−１７；Ｈｅｓｓｌｅ  Ｌ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＡ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＨＣ，  Ｎａｒｉｓａｗａ  Ｓ，  ＳａＩｉ  Ａ，  Ｇｏｄｉｎｇ  ＪＷ，  Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ  Ｒ，  Ｍｉｌｌａｎ  ＪＬ  ２００２；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：９４４５−９４４９；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｋ，  Ｇｏｄｉｎｇ  Ｊ，  Ｖａｎ  Ｅｔｔｅｎ  Ｄ，  ＳａＩｉ  Ａ，  Ｈｕ  ＳＩ，  Ｆａｒｌｅｙ  Ｄ，  Ｋｒｕｇ  Ｈ，  Ｈｅｓｓｌｅ  Ｌ，  Ｍｉｌｌａｎ  ＪＬ，  Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ  Ｒ  ２００３；  Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ  Ｒｅｓ  １８：９９４−１００４）。これは、ヒドロキシアパタイト形成の阻害剤であるｅＰＰｉの量を減少させ、ヒドロキシアパタイトの形成のためにリン酸塩（Ｐｉ）を供給する。したがって、ｅＰＰｉとＰｉとの間のバランスが石灰化に極めて重要であるため、ＴＮＡＰは骨の生成に重要な役割を果たす（Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ  ＲＡ，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１；  ２８１：  Ｃ１−Ｃ１１）。
【００３２】
生理的石灰化は、骨格系の正常な発達と維持の一部として、硬組織、すなわち、骨、成長軟骨板、象牙質で生じる。病理学的石灰化は、関節軟骨、心血管組織、腎臓、皮膚、筋肉、および腱などの軟組織で生じる（Ｋｉｒｓｃｈ  Ｔ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｍａｔｏｌ  ２００６：  １８：  １７４−１８０）。「病理学的石灰化」は、本明細書に使用されるように、骨、成長軟骨板、および象牙質以外の任意の組織における細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト（リン酸カルシウム）結晶沈着物の任意の形成、成長、または沈着、あるいは、骨格系の正常な発達および維持の一部ではない骨、成長軟骨板、および象牙質の石灰化を指す。病理学的石灰化に関する障害の例としては、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性の骨異所的形成、および、弾性線維偽黄色腫が挙げられる。病理学的石灰化に関する他の疾病としては、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、および、Ｋｅｕｔｅｌ症候群が挙げられる。病理学的石灰化は、腹膜の石灰化、切断患者の異所性石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、および骨ページェット病で生じることも分かっている。
【００３３】
血管石灰化は病理学的石灰化の最も一般的な形態である。「血管石灰化」は、本明細書に使用されるように、血管中の細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト（リン酸カルシウム）結晶沈着物の形成、成長、または沈着を指す。血管石灰化は、冠状動脈、弁、大動脈、および、他の血管の石灰化を包含する。この用語は、アテローム性動脈硬化および内壁の石灰化を含んでいる。
【００３４】
ＴＮＡＰは血管組織の病理学的石灰化においてある役割をことが分かっている。ＴＮＡＰの発現の増加は、牛の血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）による石灰化を加速させることがわかっており（Ｓｈｉｏｉ  Ａ，  Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｙ，  Ｊｏｎｏ  Ｓ，  Ｋｏｙａｍａ  Ｈ，  Ｈｏｓｏｉ  Ｍ，  Ｍｏｒｉｉ  Ｈ  １９９５，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ  １５：２００３−２００９）、ＴＮＡＰの豊富な小胞がヒト動脈の石灰化の部位で見られる（Ｈｓｕ  ＨＨ，  Ｃａｍａｃｈｏ  ＮＰ  １９９９，  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １４３：３５３−３６２；  Ｈｕｉ  Ｍ，  Ｌｉ  ＳＱ，  Ｈｏｌｍｙａｒｄ  Ｄ，  Ｃｈｅｎｇ  Ｐ  １９９７，  Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ６０：４６７−７２．；  Ｈｕｉ  Ｍ，  Ｔｅｎｅｎｂａｕｍ  ＨＣ  １９９８，  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ  ２５３：９１−９４．  Ｔａｎｉｍｕｒａ  Ａ，  ＭｃＧｒｅｇｏｒ  ＤＨ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＨＣ  １９８６，  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２：２６１−２７３．  Ｔａｎｉｍｕｒａ  Ａ，  ＭｃＧｒｅｇｏｒ  ＤＨ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＨＣ  １９８６，  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２：２７５−２９７）。加えて、培養物中のラットの大動脈とヒトの弁間質細胞の石灰化は、ＴＮＡＰ活性に依存することが示されてきた（Ｌｏｍａｓｈｖｉｌｉ  Ｋ，  Ｃｏｂｂｓ  Ｓ，  Ｈｅｎｎｉｇａｒ  Ｒ，  Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ  Ｋ，  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＷＣ  ２００４，  Ｊ  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １５：  １３９２−１４０１；  Ｍａｔｈｉｅｕ  Ｐ，  Ｖｏｉｓｉｎｅ  Ｐ，  Ｐｅｐｉｎ  Ａ，  Ｓｈｅｔｔｙ  Ｒ，  Ｓａｖａｒｄ  Ｎ，  Ｄａｇｅｎａｉｓ  Ｆ  ２００５，  Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １４：３５３−３５７）。
【００３５】
血管石灰化は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の広く認識されている共通の合併症である（Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １５：  ２９５９−６４，  ２００４；  Ｒａｇｇｉ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３９：  ６９５−７０１，  ２００２）。研究によると、ＨＡ沈着の増加を引き起こすカルシウムとリンの代謝の異常は、末期の腎疾患患者において、動脈石灰化の発達と心疾患に寄与することが分かっている（Ｇｏｏｄｍａｎ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４２：  １４７８−８３，  ２０００；  Ｇｕｅｒｉｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １５：１０１４−２１，  ２０００；  Ｖａｔｔｉｋｕｔｉ，  Ｒ．  ＆  Ｔｏｗｌｅｒ，  Ｄ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２８６：  Ｅ６８６−９６，  ２００４）。ＣＫＤにおける血管石灰化の原因は解明中であるが、関連する危険因子は、年齢、性別、高血圧、透析時間、糖尿病およびブドウ糖不耐性、肥満、および、喫煙を含んでいる（Ｚｏｃｃａｌｉ  Ｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １５：  ４５４−７，  ２０００）。しかしながら、これらの従来の危険因子は、患者集団における心血管の原因による高い死亡率を十分に説明するものではない。
【００３６】
ＣＫＤは一般に続発性上皮小体（ＨＰＴ）を伴う。ＨＰＴは副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）血中濃度の上昇と無機質代謝の乱れを特徴とする。二次的なＨＰＴを抱えた患者における血清カルシウム、リン、およびＨＡへの増加は、血管石灰化のリスクの増加に関連付けられている（Ｃｈｅｒｔｏｗ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ６２：  ２４５−５２，  ２００２；  Ｇｏｏｄｍａｎ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４２：  １４７８−８３，  ２０００；  Ｒａｇｇｉ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３９：  ６９５−７０１，  ２００２）。カルシウムベースのリン吸着薬のような第２のＨＰＴに一般に用いられる治療介入と、活性型ビタミンＤステロールの投与量は、高カルシウム血症および高リン酸塩血症を引き起こす可能性があり（Ｃｈｅｒｔｏｗ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｉｄｎｅｙ  ｈｉｔ．  ６２：  ２４５−５２，  ２００２；  Ｔａｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５１：  ３１７−２３，  １９９７；  Ｇａｌｌｉｅｎｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ４２：  １１９１−８，  １９９２）、これは、血管石灰化の発達または悪化に関連している。
【００３７】
末期腎疾患を患う患者のなかには、カルシフィラキシスまたは石灰性尿毒性動脈病（ａｒｔｅｒｉｏｌｏｐａｔｈｙ）と呼ばれる閉塞性動脈疾患の重篤な形態を進行させる人もいる。この症候群は、小動脈における広範な石灰沈着を特徴とする（Ｇｉｐｓｔｅｉｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３６：  １２７３−８０，  １９７６；  Ｒｉｃｈｅｎｓ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ６：  ５３７−９，  １９８２）。この疾患を患う患者において、動脈石灰化と血管閉塞は、組織虚血および壊死を引き起こす。末梢血管が関与すると、下脚の皮膚の潰瘍形成や足または手の指の壊疽が引き起こされることがある。腹壁、腿および／または尻の皮膚および皮下脂肪の組織の虚血および壊死は、石灰性尿毒性動脈病の近位形態の特徴である（Ｂｕｄｉｓａｖｌｊｅｖｉｃ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ７：  ９７８−８２，  １９９６；  Ｒｕｇｇｉａｎ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．  ２８：  ４０９−１４，  １９９６）。
【００３８】
「アテローム動脈硬化性石灰化」は、動脈の内膜層に沿ったアテローム性プラークに生じる血管石灰化を指す。アテローム動脈硬化性石灰化は、脂質を含むマクロファージおよび内膜過形成に関連付けられる。「中膜石灰化」、「内壁石灰化」、または、「メンケベルク硬化症」は、本明細書で使用されるように、動脈の内壁へのカルシウムの存在によって特徴付けられた石灰化を意味する。中膜石灰化は、平滑筋細胞の骨芽細胞様細胞への表現型の転換と同時に、血管の中膜で生じる。
【００３９】
血管石灰化の両方の形態は、様々な疾患および障害に関連している。例えば、アテローム動脈硬化と中膜の石灰化の両方とも、尿毒症の患者（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，  Ｄ  ＆  Ｓｈａｎａｈａｎ，  Ｃ．  Ｈｅｒｚ  ２６：  ２４５−５１，  ２００１；  Ｃｈｅｎ，  Ｎ．  ＆  Ｍｏｅ，  Ｓ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２４：  ６１−８，  ２００４）とＩ型およびＩＩ型糖尿病の患者で共通であることが分かっている。内壁石灰化によって特徴付けられる疾病は、特発性の幼児の動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、末期腎疾患、糖尿病、および、肥満を含んでいる。内壁石灰化は加齢の一般的な特徴でもある。
【００４０】
アテローム動脈硬化性石灰化は、大きな十分に発達した病変において通常は最も大きく、このような病変は年齢とともに増加することが分かっている（Ｗｅｘｌｅｒ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９４：  １１７５−９２，  １９９６；  Ｒｕｍｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  １９９９；  ７４：  ２４３−５２．）。アテローム性動脈硬化を患う患者のアテローム動脈硬化性石灰化の程度は、一般に疾患の重症度に対応する。内壁石灰化とは異なり、アテローム動脈硬化性の血管病変は、それらがカルシウムを包含するかどうかに関わらず、動脈内腔に影響を与えて、血流を危険にさらす。アテローム性プラーク内のカルシウムの局所的な沈着は、酸化した脂質および他の酸化ストレスによる炎症、および、単球およびマクロファージによる浸潤が原因で生じる（Ｂｅｒｌｉｎｅｒ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９１：  ２４８８−９６，  １９９５）。
【００４１】
血清ミネラル値を正常化するための、あるいは、または、骨格外の石灰化を減少させる、阻害する、または、防ぐための現在の治療は、効能が限定されており、許容しがたい副作用を引き起こす。したがって、骨格外の石灰化を阻害して防ぐ有効な方法に対するニーズがある。
【００４２】
ＴＮＡＰ機能の阻害は、ｅＰＰｉの加水分解におけるその役割によって、病理学的石灰化を減らす。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイトの結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、逆転させる、または、防ぐ。特定の実施形態では、本発明は、個体の病理学的石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、個体の血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、幼児期の特発性の動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、および／または加齢に関連する、アテローム動脈硬化性石灰化、中膜石灰化、血管石灰化を処置するまたは防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）または末期腎疾患に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。
【００４３】
＜定義＞
以下の記載では、様々な実施形態を完全に理解するために、特定の詳細が記載されている。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることができることを理解するであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に分かりにくくしないようにするために、周知の構造を詳細に示したり記載したりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変更形態（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、請求される本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
【００４４】
明細書全体での「１つの実施形態」または「ある実施形態」との言及は、実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれるということを意味している。したがって、本明細書の至る所で出てくる（「１つの実施形態において」）または（「ある実施形態において」）というフレーズは、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態における任意の適切な方法で組み合わされてもよい。同様に、本明細書および添付の請求項で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、複数の指示対象を含んでいる。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。
【００４５】
以下の用語は、本明細書に使用されているように、それ以外の方法が示されていない限り、以下の意味を有している。
【００４６】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４７】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００４８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００４９】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００５０】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００５１】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００５２】
「アルキル」は直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、完全に飽和しているまたは不飽和を有し、１〜３０の炭素原子を有し、単結合による分子の残りに付けられる。１から３０までの炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれている。例えば、最大で３０の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ３０アルキルと呼ばれ、同様に、例えば、最大で１２の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。それ以外の数の炭素原子を含むアルキル（および、本明細書で定義された他の部分）は、同じように表わされている。アルキル基としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、および、Ｃ４−Ｃ８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどが挙げられる。不飽和を含むアルキルは、アルケニルとアルキニルの基を含んでいる。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
【００５３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、上でアルキルについて記載されたように、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキレン基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
【００５４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。特に明細書で別段の定めのない限り、アルコキシ基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
【００５５】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および、少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来したラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合または架橋の環系を含んでもよい。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中のように）は、随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している。
【００５６】
「シクロアルキル」は、安定した、非芳香族、単環式、または、多環式の炭素環を指し、縮合したまたは架橋した環系を含むこともあり、飽和しているか不飽和であり、単結合によって分子の残りに付けられている。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１５の炭素原子、３〜１０の炭素原子、３〜８の炭素原子、３〜６の炭素原子、３〜５の炭素原子、または、３〜４の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。多環式のラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、および、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。特に明細書で別途定められていない限り、シクロアルキル基は随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例証的な例としては、限定されないが、以下の部分を含んでいる。
【００５７】
【化１１】
2018104434.tif 000013
【００５８】
「縮合」は、既存の環状構造に縮合される、本明細書に記載される任意の環状構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環状構造の任意の炭素原子は、窒素原子と取り替えられてもよい。
【００５９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、または、ヨードを指す。
【００６０】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモメチルなどによって置換される、上記のようなアルキルラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
【００６１】
「ハロアルコキシ」は、同様に式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなハロアルキルラジカルである。特に明細書で別段の定めのない限り、ハロアルコキシ基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン、および、硫黄からなる群から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員環の非芳香環ラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合したまたは架橋した環系を含んでもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよく、および、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、２−オキソピペラジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏピペリジニル）、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、および、ジアザ−２１−クラウン−７が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリル基は随意に置換されてもよい。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
【００６３】
【化１２】
2018104434.tif 000014
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態もすべて含む。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。特に明細書別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換されてもよい。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および、硫黄からなる群から選択された１〜６のヘテロ原子、および、少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、これは、縮合または架橋した環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、１−オキシドピリジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１−オキシドピリミジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、１−オキシドピラジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、１−オキシドピリダジニル（ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、および、チオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロアリール基は随意に置換されてもよい。
【００６６】
上記の基はすべて置換または非置換であってもよい。用語「置換」は、本明細書で使用されるように、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および／または、ヘテロアリール）のいずれかはさらに官能性を持たせてもよく、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子置換基との単結合によって取り替えられる。特に明細書で別段の定めのない限り、置換基は、次のものから選択された１つ以上の置換基を含んでもよい：オキソ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、および、エナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル（ｄｉａｌｋｙｌａｒｙｌｓｉｌｙｌ）基、アルキルジアリールシリル（ａｌｋｙｌｄｉａｒｙｌｓｉｌｙｌ）基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシなどの基のなかのシリコン原子。「置換」は上記の基のいずれかも意味し、その基において、１以上の水素原子は、高次結合（例えば、二重結合または三重結合）から、オキソ、カルボニル、カルボキシル、および、エステルの基中の酸素、ならびに、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルのような基中の窒素といったヘテロ原子までによって、取り替えられる。例えば、「置換」は、上記の基のいずれかを含んでおり、その基において、１つ以上の水素原子は、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈにとって代えられる。「置換」は、１つ以上の水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＳＨ、−ＳＲｇ、または、−ＳＳＲｇにとって代えられる、上記の基のいずれかも意味している。前述において、ＲｇとＲｈは、同じであるか、または、異なる、および、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／または、ヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々も、上記の置換基の１つ以上で随意に置換されてもよい。さらに、上記の基のいずれもが１つ以上の内部酸素、硫黄、または窒素の原子を含むように置換されてもよい。例えば、エーテルまたはポリエーテルの基を形成するために、アルキル基は１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、チオエテール、ジスルフィドなどを形成するために、アルキル基は１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【００６７】
「随意の」または「随意に」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および、その記載が、前記事象または状況が生じる実例と生じない実例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアルキル」とは、上に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、随意に置換された基は、未置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）か、完全に置換される（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）か、一置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）か、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換され（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）てもよい。１またはそれ以上の置換基を包含する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、随意に置換されたシクロアルキル基を含み、該シクロアルキル基は随意に置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。したがって、記載された任意の置換基は一般に、約１，０００ダルトン、より具体的には、最大で約５００ダルトンの最大分子量を有するものとして理解されなければならない。
【００６８】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、単回投与として、または、所望の治療効果を生むのに有効な一連の投与量の一部として、哺乳類被験体に投与された化合物の量を指す。
【００６９】
個体（例えば、ヒトのような哺乳動物）または細胞の「処置」は、個体または細胞の自然経過を変化させる試みで使用される任意のタイプの介入である。いくつかの実施形態では、処置は、病理事象の開始後、または、病原体との接触後の医薬組成物の投与を含み、疾病の安定化（例えば、状態が悪化しない、例えば、癌が転移しない、など）、または、疾病の軽減（例えば、腫瘍サイズの減少、癌の寛解、自己免疫疾患の症状がないことなど）を含んでいる。他の実施形態では、処置はさらに、予防的治療（例えば、個体が本明細書に記載の疾病に苛まされている疑いがある際の組成物の投与）を含んでいる。
【００７０】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動を指す。本明細書に示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合構造において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示された化合物のすべての互変異性型が企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例は次のものを含んでいる。
【００７１】
【化１３】
2018104434.tif 000015
【００７２】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で用いられるように、用語「代謝」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、および、酸化反応のような酵素によって触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られる。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主から採取した組織サンプルの解析により、あるいは、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって、同定される。両方の方法が当該技術では周知である。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物は、酸化のプロセスによって形成され、対応するヒドロキシ包含化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【００７３】
＜化合物＞
ＴＮＡＰの活性を調節する化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はＴＮＡＰを阻害する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、過剰な鉱化に関連した疾病の処置に役立つ。
【００７４】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドが本明細書で提供され、
【００７５】
【化１４】
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式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つは−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７６】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉａ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００７７】
【化１５】
2018104434.tif 000017
【００７８】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉｂ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、および、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【００７９】
【化１６】
2018104434.tif 000018
【００８０】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉｃ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、および、Ｌ１は単結合である。
【００８１】
【化１７】
2018104434.tif 000019
【００８２】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉｄ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、および、Ｌ２は単結合である。
【００８３】
【化１８】
2018104434.tif 000020
【００８４】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、式（Ｉｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【００８５】
【化１９】
2018104434.tif 000021
【００８６】
上または下に記載された任意の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｌ２は随意に置換されたアルキレンである。
【００８７】
上または下に記載された任意の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【００８８】
上または下に記載された任意の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＭｅ、メチル、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、メチル、および、−ＯＭｅからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【００８９】
上または下に記載された任意の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ１とＲ４は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＭｅであり、Ｒ４は−Ｃｌである。
【００９０】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは随意に置換されたフェニル、あるいは、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａは、以下から選択され、
【００９１】
【化２０】
2018104434.tif 000022
式中、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ１７とＲ１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ１５は水素または随意に置換されたアルキルである。
【００９２】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは以下であり、
【００９３】
【化２１】
2018104434.tif 000023
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される。
【００９４】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは以下であり、
【００９５】
【化２２】
2018104434.tif 000024
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される。
【００９６】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは以下であり、
【００９７】
【化２３】
2018104434.tif 000025
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される。
【００９８】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは以下であり、
【００９９】
【化２４】
2018104434.tif 000026
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される。
【０１００】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは以下であり、
【０１０１】
【化２５】
2018104434.tif 000027
ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される。
【０１０２】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、および、フェニルから選択される。
【０１０３】
上または下に記載された特定の実施形態において、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する。特定の実施形態では、随意に置換されたヘテロシクロアミノは、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、あるいは、随意に置換されたピペラジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−メトキシエチル、シクロヘキシル、および、フェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７とＲ８は水素である。
【０１０４】
別の態様では、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドが本明細書で提供され、
【０１０５】
【化２６】
2018104434.tif 000028
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つは−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１１はＣｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、水素、随意に置換されたアルキル、−ＯＨ、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ＡとＲ５が水素であり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ４は水素、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
【０１０６】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩａ）で示されるように、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０１０７】
【化２７】
2018104434.tif 000029
【０１０８】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩｂ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、および、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【０１０９】
【化２８】
2018104434.tif 000030
【０１１０】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩｃ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、および、Ｌ１は単結合である。
【０１１１】
【化２９】
2018104434.tif 000031
【０１１２】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩｄ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、および、Ｌ２は単結合である。
【０１１３】
【化３０】
2018104434.tif 000032
【０１１４】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【０１１５】
【化３１】
2018104434.tif 000033
【０１１６】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｌ２は随意に置換されたアルキレンである。
【０１１７】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【０１１８】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＭｅ、メチル、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、メチル、および、−ＯＭｅからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０１１９】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ１１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、および、Ｒ１４は水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ１１とＲ１４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である。
［００９０］  上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素またはメチルである。
【０１２０】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８である。特定の実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１２１】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ａは、随意に置換されたアルキル、−ＯＨ、随意に置換されたアルコキシ、および、随意に置換されたハロアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ａはメチル、ジメチルアミノメチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または、−ＯＣＦ３である。
【０１２２】
さらなる態様では、式ＩＩＩの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドが本明細書で提供され、
【０１２３】
【化３２】
2018104434.tif 000034
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１１はＣｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｚは水素または−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８であり、
ここで、
ＺとＲ５が水素であり、Ｒ１１がアルコキシである場合、Ｒ１４は水素、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、および、
Ｒ１７とＲ１８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する。
【０１２４】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩＩａ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０１２５】
【化３３】
2018104434.tif 000035
【０１２６】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩＩｂ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、および、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【０１２７】
【化３４】
2018104434.tif 000036
【０１２８】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩＩｃ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、および、Ｌ１は単結合である。
【０１２９】
【化３５】
2018104434.tif 000037
【０１３０】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩＩｄ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、および、Ｌ２は単結合である。
【０１３１】
【化３６】
2018104434.tif 000038
【０１３２】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＩＩｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【０１３３】
【化３７】
2018104434.tif 000039
【０１３４】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｌ２は随意に置換されたアルキレンである。
【０１３５】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【０１３６】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＭｅ、メチル、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、メチル、および、−ＯＭｅからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０１３７】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ１１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、および、Ｒ１４は水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１４は、随意に置換されたフェニル、あるいは、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ１１とＲ１４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である。
【０１３８】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８である。いくつかの実施形態では、Ｚはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、モルホリン、または、４−メチルピペラジニルである。
【０１３９】
別の態様では、式ＩＶの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、または、Ｎ−オキシドが本明細書で提供され、
【０１４０】
【化３８】
2018104434.tif 000040
式中、
Ｙ１とＹ２は独立して単結合または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２は独立して単結合または随意に置換されたアルキレンであり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、または、随意に置換されたアルキニルであり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｗは、随意に置換された５員環ヘテロアリール、ピリジン−３−イル以外の随意に置換された６員環ヘテロアリール、随意に置換された９員環ヘテロアリール、または、キノリン−３−イル以外の随意に置換された１０員環ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４１】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶａ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０１４２】
【化３９】
2018104434.tif 000041
【０１４３】
上または下に記載された特定の実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶｂ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、および、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【０１４４】
【化４０】
2018104434.tif 000042
【０１４５】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶｃ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、および、Ｌ１は単結合である。
【０１４６】
【化４１】
2018104434.tif 000043
【０１４７】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶｄ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、および、Ｌ２は単結合である。
【０１４８】
【化４２】
2018104434.tif 000044
【０１４９】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、式（ＩＶｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である。
【０１５０】
【化４３】
2018104434.tif 000045
【０１５１】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｌ２は随意に置換されたアルキレンである。
【０１５２】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【０１５３】
上または下に記載された任意の実施形態について、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＭｅ、メチル、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、水素、−Ｃｌ、メチル、および、−ＯＭｅからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３は水素である。
【０１５４】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｒ１とＲ４は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、または、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ１とＲ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である。
【０１５５】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、式中、Ｗは次のものから選択される。
【０１５６】
【化４４】
2018104434.tif 000046
式中、
Ｒ２０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ１７とＲ１８は独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、および、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ２１は水素または随意に置換されたアルキルである。
【０１５７】
上または下に記載されたいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物が本明細書で提供され、Ｒ２０は、水素、随意に置換されたアルキル、および、ハロアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２０はメチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
【０１５８】
＜化合物の調合＞
ＴＮＡＰの活性を阻害する式Ｉ−ＩＶの化合物と、その調剤のプロセスが本明細書に記載される。同様に、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載されている。少なくとも１つのこのような化合物、あるいは、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も同様に提供される。
【０１５９】
式Ｉ−ＩＶの化合物は、当業者に知られている標準的な合成反応を用いて、または、当該技術で知られている方法を用いて、合成されてもよい。化学反応を順次用いて化合物を得ることができ、あるいは、化学反応を用いてフラグメントを合成してもよく、これは、当該技術分野で知られている方法によってその後結合される。
【０１６０】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は合成されてもよく、あるいは、限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ社（カリフォルニア州トーランス）、または、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス）などの市販の供給源から入手することができる。本明細書に記載される化合物、および、異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）（これらはすべてそのまま参照されることによって本明細書に組み入れられる）で記載されるように、当業者に知られている技術と材料を用いて合成することができる。本明細書に記載される化合物を合成するための他の方法は、国際公開公報第 ＷＯ  ０１／０１９８２９０１，  Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０で見られることもある。本明細書に示されるような化合物を調製するための一般的な方法は、当該技術分野で既知の反応に由来するものであってもよく、その反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために当業者によって認識されるような適切な試薬や条件を用いて修飾してもよい。
【０１６１】
反応の生成物は、限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を必要に応じて使用して、分離および精製してもよい。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して特徴づけられてもよい。
【０１６２】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として調製されてもよい。
【０１６３】
＜本明細書で開示された化合物のさらなる形態＞
異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を持っており、各々の中心は、Ｒ構造またはＳ構造で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、それたの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０１６４】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を処置する方法を含んでいる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込み可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および、塩化物の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および、３６Ｃｌを含む。本明細書に記載される化合物と、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃアイソトープは、調製および検出しやすいことから特に好まれている。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは、化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識化される。
【０１６６】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を持ち、したがって、多くの無機塩基または有機塩基と、無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
【０１６８】
薬学的に許容可能な塩の例は、鉱物、有機酸、または無機塩基と、本明細書に記載される化合物との反応によって調製された塩を含み、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩  メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカノアート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、および、キシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１６９】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調整可能であり、限定されないが、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、および、ムコン酸を含む。いくつかの実施形態では、シュウ酸のようなそれ自体が薬学的に許容可能ではない他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製に用いられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載されるこれらの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩のような薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、あるいは、薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、または四級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類塩、ならびに、アルミニウム塩などを含む。塩基の具体的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含んでいる。
【０１７１】
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素を含む基の四級化も含むことに留意する。いくつかの実施形態では、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【０１７２】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０１７３】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、実施形態によっては、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。
一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０１７４】
多形体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような多形体を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０１７５】
したがって、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られているそれらの結晶形態をすべて含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。特定の例においては、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、ならびに、溶解度を有する。特定の例において、再結晶溶媒、晶析速度、および、保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となる。
【０１７６】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０１７７】
プロドラッグは一般に、個体に投与されて吸収された後に、代謝経路による変換などのいくつかの工程を介して、活性なまたはより活性な種へと変換される薬物前駆体である。プロドラッグの中には、活性を和らげ、および／または、薬物に溶解度あるいはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。ひとたび化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性な薬物が生じる。状況によってはプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。特定の場合には、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。限定されないが、プロドラッグの一例は本明細書に記載されるような化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されると細胞膜（水溶性が移動度に悪影響を及ぼす）全体への伝達が促進され、その後、化合物が細胞（水溶性が有用である）内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝分解される。さらなるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現すような酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい（例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１を参照。これは引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは部位特異的な組織への薬物送達を増強する修飾因子として使用される可逆的な薬物誘導体として設計される。今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものであった。
【０１７９】
さらに、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法によって調整可能であり、当該技術分野で知られている（さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，１９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、限定されないが、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｐａｒａ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）などのような適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載される化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または、２またはそれ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の天然に存在するアミノ酸を含み、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、ガンマアミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニン・スルホンを含んでいる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
【０１８１】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化され得る。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
【０１８２】
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシールオキシ（例えば、アシールオキシメチル、アシールオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステル、および、ジスルフィド含有エステルなどのエステル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５で概説されたようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）、ジメチルアミノアセテート、および、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓ）を含んでいる。
【０１８３】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせと、スルホンアミドおよびホスホンアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｅｓ）を含む。
【０１８４】
【化４５】
2018104434.tif 000047
【０１８５】
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する可能性がある。
【０１８６】
代謝物
いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物は様々な代謝反応を受けやすい。したがって、いくつかの実施形態では、構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１８７】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ−ＩＶの化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を得るために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体に投与した後に代謝される。
【０１８８】
＜医薬組成物／製剤＞
さらなる態様において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または、式ＩＶの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０１９０】
式Ｉ−ＩＶの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、併用療法の際のように式Ｉ−ＩＶの化合物を他の活性成分と混合した医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。また別の実施形態において、医薬組成物は、他の有用な物質を含んでいる。
【０１９１】
本明細書で使用されているように、医薬組成物は、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、または、これらの１つ以上の組み合わせといったのような他の化学成分（すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分）と、式Ｉ−ＩＶの化合物との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または、疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。本明細書で記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組合わせて使用される。
【０１９２】
本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固体の経口剤形、粉末、即時放免製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、糖衣錠、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、徐放製剤、パルス性放出製剤、多重微粒子製剤、および、即時放出および制御放出の混合型製剤（ｍｉｘｅｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含む。
【０１９３】
式Ｉ−ＩＶの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧迫のプロセスなどの従来からのやり方で製造される。
【０１９４】
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基形態、あるいは、薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として、式Ｉ−ＩＶの少なくとも１つの化合物を含んでいる。さらに、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、アモルファス相に加え、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、あるいは、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０１９５】
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、１またはそれ以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている１またはそれ以上の化合物と混合することによって、随意に、結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって混合される。適切な賦形剤は、例えば、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのそれ以外のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤が加えられる。いくつかの実施形態において、同定のために、または、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられる。
【０１９６】
経口で使用可能な医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み式のカプセルと、グリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンや可塑剤で作られた密封されたソフトカプセルを含む。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶かされるまたは懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。
【０１９７】
特定の実施形態では、医薬品の送達システムは、例えば、リポソームとエマルジョンのように使用されるかもしれない。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
【０１９８】
方法
別の態様において、組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）によって媒介された被験体の疾患を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患は、内側の血管石灰化、脊柱靭帯の異所性化骨、強直症、または変形性関節症である。特定の実施形態では、疾患は動脈石灰化である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の式Ｉ−ＩＶの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、または、逆転させる。特定の実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を遅らせる、または、逆転させる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長、または沈着を防ぐ。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉ−ＩＶの化合物を投与することによって、個体の病的な石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維異形成症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化／骨形成、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、および／または、骨ページェット病である。
【０２０１】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＩＶの化合物の投与によって、個体の血管石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、処置するか防ぐアテローム動脈硬化性石灰化、中膜石灰化、および、血管石灰化を特徴とする他の疾病を処置するまたは防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、幼児期の特発性の動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、および／または加齢に関連する血管石灰化を処置するまたは防ぐする方法を提供する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉ−ＩＶの化合物の投与によって、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）または末期腎疾患に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、処置する、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、透析前または透析後の尿毒症に関連する血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血管石灰化に関連する慢性腎疾患を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供し、慢性腎疾患は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）値の増加を特徴とする続発性上皮小体（ＨＰＴ）に関連付けられる。いくつかの実施形態では、本発明は、カルシフィラキシーまたは石灰性尿毒性動脈病に関連付けられる症状を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、大動脈石灰化を引き起こすことなく、血清ＰＴＨを減少させるために有効な量のＴＮＡＰ阻害剤を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血清クレアチニン値を下げるために、または、血清クレアチニン値の増加を防ぐために、有効な量のＴＮＡＰ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＩＶの化合物）を投与する方法を提供する。
【０２０３】
血管石灰化の評価
血管石灰化を検知して測定する方法は、当該技術において周知である。いくつかの実施形態では、石灰化を測定する方法は、血管のカルシウム−リン沈着の程度を検知および測定する直接的な方法を含んでいる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、血管石灰化を測定する直接的な方法は、単純Ｘ線写真、冠動脈造影、デジタルサブトラクション蛍光透視法を含む蛍光透視法；シネフルオログラフィー（ｃｉｎｅｆｌｕｏｒｏｇｒａｐｈｙ）；従来の、螺旋形の、電子ビームコンピュータ断層撮影；血管内超音波（ＩＶＵＳ）；磁気共鳴画像；および、経胸的および経食道心エコー検査などのインビボ撮像法を含む。当業者は、非侵襲的に石灰化を検知するために、蛍光透視法とＥＢＣＴを最も一般に使用する。冠状動脈の治療介入者は、血管形成術前に特定の病変中の石灰化を評価するために、シネフルオログラフィーとＩＶＵＳを使用する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、血管石灰化は単純Ｘ線写真によって検知することができる。この方法の利点は、写真の利用可能性と方法の低コストである。しかしながら、欠点は感度が低いことである（Ｋｅｌｌｅｙ  Ｍ．  ＆  Ｎｅｗｅｌｌ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  １：  ５７５−５９５，  １９８３）。いくつかの実施形態では、蛍光透視法は冠動脈の石灰化を検知するために使用することができる。蛍光透視法は中程度から大規模な石灰化を検知することはできるが、わずかな石灰化沈着物を特定する能力は低い（Ｌｏｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９：  １１６７−１１７２，  １９９２）。蛍光透視法は、入院患者および外来患者の両方の状況で広く利用可能であり、比較的安い。いくつかの実施形態では、血管検出は、従来のコンピューター断層撮影（ＣＴ）によって検知することができる。カルシウムがＸ線梁を減衰するため、コンピューター断層撮影（ＣＴ）は、血管石灰化の検知において非常に高感度が高い。従来のＣＴは、冠動脈石灰化を検知する能力が蛍光透視法よりも優れていたようだが、その限界はスキャン時間を遅らせ、モーションアーチファクト、体積平均、呼吸のずれをもたらし、プラークの量の定量化に失敗する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、石灰化は、従来のＣＴよりもスキャン速度がかなり速いスパイラルまたはヘリカルＣＴによって検知することができる。重複部分はカルシウム検出も改善する。ヘリカルＣＴによる冠状動脈のカルシウムの撮像は、血管造影法によって重篤な冠状動脈の閉塞性疾患と比較すると、９１％の感受性と５２％の特異性を有している（Ｓｈｅｍｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １９７：  ７７９−７８３，  １９９５）。二重らせんＣＴスキャナーは、解像度がより高く、より一層薄片化することができるため、冠状動脈の石灰化を検出する際に一重らせんスキャナーよりも感度が高い。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、電子ビームコンピュータ断層撮影（ＥＢＣＴ）は、血管石灰化の検出に使用することができる。ＥＢＣＴは、Ｘ線を生成するための標準的なＸ線管ではなく電子銃および定常タングステン「標的」を用いて、スキャン時間を非常に早くすることができる。ＥＢＣＴという用語は、もともとはＣｉｎｅＣＴまたはもとは超高速ＣＴとも呼ばれていたが、現代のスパイラルスキャナーも１秒未満のスキャン時間も実現していることから、今では標準的なＣＴスキャンと区別するために用いられている。冠状動脈のカルシウムを検知するために、ＥＢＣＴ画像は３ｍｍのスキャンスライス厚で１００ｍｓで得られる。３０から４０の隣接する軸のスキャンが表の増分ごとに得られる。１または２回の別々の息こらえ中に通常得られるスキャンは、心臓の運動の効果を最小限に抑えるために、ＲＲ間隔の８０％で、心臓拡張期の終わりごろ、および、心房収縮の前に、心電図記録法の信号が引き金となって起こる。迅速な画像取得時間は、心臓の収縮に関連するモーションアーチファクトを事実上取り除く。透明にした（ｕｎｏｐａｃｉｆｉｅｄ）冠動脈はＥＢＣＴによって容易に同定される。なぜなら、動脈周囲の脂肪の低いＣＴ密度は冠動脈中の血液と好対照をなし、一方で、壁のカルシウムは血液に対して高いＣＴ密度を備えており明白であるからである。さらに、スキャナーのソフトウェアは、カルシウム領域および密度の定量化を可能にする。任意のスコアリングシステムは、ｘ線の減衰係数、または、ハウンスフィールド単位で測定されたＣＴ数、および、カルシウム沈着物の領域に基づいて考案されてきた（Ａｇａｔｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １５：８２７−８３２，  １９９０）。冠状動脈のカルシウムに関するスクリーニング研究は、数秒のスキャン時間しか必要とせず、１０分または１５分以内に完了することができる。電子ビームＣＴスキャナーは従来のスキャナーまたはスパイラルＣＴスキャナーよりも高価であり、比較的少ない部位でしか利用できない。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、血管内超音波（ＩＶＵＳ）は、血管石灰化、とりわけ、冠動脈硬化症を検知するために使用することができる（Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８５：  ２３０５−２３１０，  １９９２）。カテーテルの先端に取り付けられた回転反射体を備えた変換器を用いることで、心臓カテーテル法中に冠動脈の断面画像を得ることができる。ソノグラムは、動脈の内腔だけでなく動脈壁の厚みや組織の特徴に関する情報を与えてくれる。石灰化はシャドーイングを用いて高エコー域とみなされ、繊維症の非石灰化したプラークは、シャドーイングなしで高エコー域と見なされる、（Ｈｏｎｙｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．  １  ：  ３０５−３１１，  １９９１）。ＩＶＵＳを使用する不利な点は、他の画像診断療法とは対照的に、それが侵襲的であり、現在は選択的な冠動脈硬化でのみ行なわれており、および、冠動脈枝の限定された部分しか視覚化しないということである。この技術は、侵襲的ではあるが臨床的に重要である。なぜなら、これは、動脈造影では正常な所見だった患者でアテローム性動脈硬化の関与を示すことができ、バルーン血管形成とアテローム切除装置の選択の前に、狭窄病変の形態論的な特徴を定義するのを助けるからである（Ｔｕｚｃｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２７：  ８３２−８３８，  １９９６）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、血管石灰化は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）によって測定することができる。いくつかの実施形態では、血管石灰化は、とりわけ僧帽弁および大動脈の石灰化の検出に感度の高い、経胸的な（表面）超音波心臓検査法によって測定することができる。いくつかの実施形態では、血管石灰化は、Ｖａｎ  Ｋｏｓｓａ方法によってエキソビボで評価することができる。この方法は、銀のイオンが、電気化学系列でのそれぞれの位置のおかげで、炭酸塩またはリン酸塩のイオンによって溶液から取り除かれ得るという原則に依存している。銀親和性反応は本来光化学であり、活性化エネルギーは強力な可視光または紫外線光から供給される。組織の炭酸塩またはリン酸塩のイオンの実証可能な形態は、常にカルシウムイオンに関連付けられるため、方法は組織の石灰沈着の部位を実証するものとしてみなすことができる。
【０２１０】
石灰化を直接測定する他の方法は、限定されないが、免疫蛍光染色およびデンシトメトリーを含んでもよい。別の態様では、血管石灰化を評価する方法は、血管石灰化の決定要因および／または危険因子を測定する方法を含んでいる。このような因子としては、限定されないが、リン、カルシウムおよびカルシウムリン生成物の血中濃度、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、トリグリセリド、および、クレアチニンが挙げられる。これらの因子を測定する方法は、当該技術では周知である。血管石灰化を評価する他の方法は、骨形成の因子を評価する工程を含んでいる。このような因子は、骨特異的なアルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、オステオカルシン（ＯＣ）、Ｉ型コラーゲンのカルボキシ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）、および、Ｉ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）といった骨形成マーカー、Ｉ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＩＣＴＰ）、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ、ＴＲＡＣＰおよびＴＲＡＰ５Ｂ、コラーゲン架橋のＮ−テロペプチド（ＮＴｘ）、および、コラーゲン架橋のＣ−テロペプチド（ＣＴｘ）などの血清骨吸収マーカー、および、ヒドロキシプロリン、遊離および合計のデオキシピリジノリン（Ｐｙｄ）、遊離および合計のデオキシピリジノリン（Ｄｐｄ）、コラーゲン架橋のＮ−テロペプチド（ＮＴｘ）、ならびに、コラーゲン架橋のＣ−テロペプチド（ＣＴｘ）といった尿骨吸収マーカーを含む。
【０２１１】
＜医薬組成物の投与＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例であるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０２１２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出製剤で、例えば、器官への化合物の直接的な注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）、あるいは、筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的として、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物）は、単独で、または、ビタミンＤステロールおよび／またはＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）などの、血管石灰化を処置するための他の薬物と組み合わせて投与される。ビタミンＤステロールは、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、マキサカルシトール、または、パリカルシトールを含んでもよい。特定の実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物は、カルシウム受容体刺激薬、ビタミン、および、そのアナログ、抗生物質、ランタン炭酸塩、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）などの脂質低下剤、降圧剤、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性）、炎症誘発性サイトカインの阻害剤（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、および、心血管治療薬と共に使用される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示された組成物は、カルシウム受容体刺激薬、ビタミンＤステロール、および／または、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標））の投与前、投与と同時、投与後に投与される。本明細書で開示された併用療法によって疾患状態を処置するための投与レジメンは、患者の血液型、年齢、体重、性別、および病状、疾患の重症度、投与経路、および、用いられる特定の化合物を含む様々な因子に従って選択され、したがって、広く変動する可能性がある。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＩＶの化合物）は、ビタミンＤステロールの投与の前後に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＮＡＰ阻害剤はビタミンＤステロールと同時に投与される。特定の実施形態では、本明細書で開示された方法は、血管組織に対するカルシトリオールの石灰化効果を弱めるために実行される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、カルシウム、リン、およびカルシウムリン生成物の血中濃度を増加させるカルシトリオールの効果を逆転させるために使用され、それによって血管石灰化を防ぐまたは阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示された方法は、血清クレアチニン値を安定させるまたは減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、疾患によるクレアチニン値の上昇に加えて、クレアチニン値のさらなる上昇は、カルシトリオールのようなビタミンＤステロールを用いた処置によるものである。
【０２１６】
追加の実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物は、外科および外科以外の処置と共に投与される。１つの態様では、本明細書で開示された方法は、透析と同時に実行することができる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物およびその組成物は任意の適切な方法で投与される。投与の方法は、例えば、局所または全身の処置が望ましいかどうか、および、処置される領域に基づいて選ぶことができる。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または、筋肉内の注入）、吸入によって、体外で、局所的に（経皮的、経眼的、経膣的、直腸で、鼻腔内を含む）などで投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＩＶの化合物は、薬物送達装置または製剤を使用して、過剰な鉱化の部位に直接投与される。特定の実施形態では、薬物送達装置または製剤は、局所的な標的部位で一定期間にわたって式Ｉ−ＩＶの化合物を放出する。
【０２１８】
開示された阻害剤は、バルーンを先端に取り付けたカテーテルおよび／またはステントと共に投与することができることがさらに理解され、本明細書で企図される。ステント、カテーテル、および／またはバルーンは、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＩＶの化合物）と関連付けるまたはその使用と同時に投与することができることが本明細書で企図される。「関連付けること」または「関連付けた」によって、浸漬、コーティング、注入、または、任意の既知の化学的方法などの、ステント上にＴＮＡＰ阻害剤を置く任意の方法を意味する。同様に、バルーンまたはステントにＴＮＡＰ阻害剤を取り付ける持続放出方法も本明細書で企図される。したがって、例えば、血管の疾病の処置に使用されるステントが本明細書で開示され、ステントはＴＮＡＰ阻害剤でコーティングされた。同様に、血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示され、該方法は、ＴＮＡＰ阻害剤に結合したステント、バルーン、および／または、カテーテルを個体に投与する工程を含む。したがって、例えば、ＴＮＡＰ阻害剤でコーティングされた血管内ステントを被験体に投与する工程を含む、血管石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示されている。
【０２１９】
開示された阻害剤は、人工弁のような人工器官と共に投与することができることが理解され、本明細書で企図される。人工器官はＴＮＡＰ阻害剤と結合させることができるか、あるいは、その使用と同時に投与することができることが本明細書で企図される。「結合すること」または「結合した」によって、浸漬、コーティング、注入、または、任意の既知の化学的方法などの、人工器官上にＴＮＡＰ阻害剤を置く任意の方法を意味する。同様に、人工器官にＴＮＡＰ阻害剤を取り付ける持続放出方法も本明細書で企図される。したがって、例えば、血管の疾病の処置に使用される人工器官が本明細書で開示され、人工器官はＴＮＡＰ阻害剤でコーティングされた。同様に、人工器官の石灰化を阻害する、減少させる、または、防ぐ方法が本明細書で開示され、該方法は、ＴＮＡＰ阻害剤に結合した人工器官を個体に投与する工程を含む。
【０２２０】
開示された阻害剤は、薬物移植物として投与することができる。ＴＮＡＰ阻害剤は、局所的な組織挿入のために持続放出粒子に調剤することができることが本明細書で企図される。同様に、組織の特定の領域にＴＮＡＰの局所的な投与の持続放出方法が本明細書で企図される。したがって、例えば、異所性骨化の処置に使用されるＴＮＡＰ阻害剤薬物移植物が本明細書で開示され、持続放出性のＴＮＡＰ阻害剤薬物移植物は、望ましくないヒドロキシアパタイト沈着の部位、例えば、切断部位に皮下で局所的に置かれる。
【０２２１】
組成物の非経口投与は、使用される際には一般に、注入を特徴とする。注入物質は、液体溶液または懸濁液、注入前の液体懸濁液に適した固体形態、あるいは、乳液のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。非経口投与のために最近改訂された手法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出または持続性系の使用を含んでいる。
【実施例】
【０２２２】
式Ｉ−ＩＶの化合物および中間物の以下の調製は、当業者が本発明をよりよく理解し、実行することを可能にするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきものではなく、単なる例証的かつ代表的なものとみなされなければならない。
【０２２３】
＜合成実施例＞
実施例Ｉ
＜実施例Ｉ−１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２２４】
【化４６】
2018104434.tif 000048
【０２２５】
ピリジン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（２１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、ｃａｔ）の混合物を、２時間５０°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。溶媒を真空中で蒸発させた。残基をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理した。懸濁液をろ過によって集めて未精製の生成物を得て、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製することで、浅黄色固体として１００ｍｇ（収率：３８％）の５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．６９−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｑ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
＜実施例Ｉ−２：２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２２８】
【化４７】
2018104434.tif 000049
【０２２９】
工程１：クロロ硫酸（１５ｍＬ）に、１−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を氷の中に入れた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液をシリカゲルのパッドでろ過し、真空中で乾燥させて、白色固体として５００ｍｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル塩化物（収率：１１％）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．
【０２３１】
工程２：手順は実施例Ｉ−１と同様である。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．６２−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３４（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
＜実施例：Ｉ−３：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２３４】
【化４８】
2018104434.tif 000050
【０２３５】
実施例Ｉ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
＜実施例：Ｉ−４：２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２３８】
【化４９】
2018104434.tif 000051
【０２３９】
実施例Ｉ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
＜実施例Ｉ−５：２，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２４２】
【化５０】
2018104434.tif 000052
【０２４３】
実施例Ｉ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．２３（１Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
＜実施例：Ｉ−６：５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２４６】
【化５１】
2018104434.tif 000053
【０２４７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５％ｃａｔ．量）の混合物を、５分間、Ｎ２で泡立たせ、マイクロ波照射下で、１時間１２０°Ｃで加熱した。室温まで冷ました後、溶媒は真空で蒸発させた。残基をＤＣＭ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分けた。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、未精製の化合物を得て、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色固体として３０ｍｇ（収率：３６％）の５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
＜実施例Ｉ−７：４−メトキシ−ビフェニル−３−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド＞
【０２５０】
【化５２】
2018104434.tif 000054
【０２５１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、ｃａｔ．）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で３０分、１３０°Ｃで撹拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で蒸発させた。残基をＤＣＭ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分けた。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、未精製の化合物を得て、これをｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として２２ｍｇの４−メトキシ−ビフェニル−３−スルホン酸ピリジン−３−イルアミド（収率：４３％）を得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．１９（１Ｈ、ｔ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
＜実施例Ｉ−８：２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−５−チオフェン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２５４】
【化５３】
2018104434.tif 000055
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｔ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．２１−７．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
＜実施例Ｉ−９：５−フラン−３−イル−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２５７】
【化５４】
2018104434.tif 000056
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．２２−８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
＜実施例Ｉ−１０：２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２６０】
【化５５】
2018104434.tif 000057
工程１：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ）の混合物を４時間１２０°Ｃで撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をシリカゲルカラムカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）で精製し、白色固体として１．２８ｇの４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（収率：６９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
工程２：クロロ硫酸（１０ｍＬ）に、４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン（１．２８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで数回に分けて加えて、混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を氷水に入れ、ｐＨ＝７−８になるまでへの飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、６００ｍｇの２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル塩化物（収率：３１％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、４．１２（３Ｈ、ｓ）．
【０２６３】
工程３：手順は実施例Ｉ−１と同様である。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６１（２Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
＜実施例Ｉ−１１：４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２６６】
【化５６】
2018104434.tif 000058
【０２６７】
工程１：クロロ硫酸（２０ｍＬ）に、１−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで液滴で加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、２時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。その後、混合物を氷水に入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液をシリカゲルのパッドでろ過し、真空で乾燥させて、白色固体としての２．０ｇ（収率：２７％）の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）．
【０２６８】
工程２：手順は実施例Ｉ−１と同様である。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．０、８．４７−８．４２（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｔ）、７．９０−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
工程３：ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／１０  ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を２日間、水素バルーン圧力下で室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して未精製の化合物を得て、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、白色固体として４０ｍｇ（２５％収率）の４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
＜実施例Ｉ−１２：３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２７３】
【化５７】
2018104434.tif 000059
【０２７４】
工程１：手順は工程１の実施例Ｉ−１０と同様であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）．
【０２７５】
工程２：手順は実施例Ｉ−１と同様である。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３３−８．３０（２Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
＜実施例Ｉ−１３：３−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０２７８】
【化５８】
2018104434.tif 000060
【０２７９】
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｓ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで液滴で加えた。混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌した。その後、バルーンを用いてＳＯ２を注入した。混合物を室温までゆっくり暖め、一晩中撹拌した。反応を無水のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＮＣＳ（４．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで数回に分けて混合物に加え、反応を室温までゆっくり暖めた。溶媒を真空で蒸発させた。残基をシリカゲルカラムで精製して、８００ｍｇ（収率：２７％）の３−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８４−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．
【０２８０】
工程２：手順は実施例Ｉ−１と同様である。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
＜実施例Ｉ−１４：４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル＞
【０２８３】
【化５９】
2018104434.tif 000061
【０２８４】
工程１：クロロ硫酸（４０ｍＬ）に、４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０°Ｃで液滴で加えた。その後、混合物を室温までゆっくり暖め、室温で一晩中撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物を氷水に入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、未精製のメチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアートを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１００／１〜１０／１）によって精製し、白色固体として、１．６ｇ（５％収率）のメチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、４．１７（３Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）．
【０２８５】
工程２：この化合物を実施例Ｉ−１に記載のように調製した。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ）、８．１３−８．０８（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．２２（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
＜実施例Ｉ−１５：４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０２８８】
【化６０】
2018104434.tif 000062
【０２８９】
メチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と水性のアンモニア（２ｍＬ）を、１８時間１２０°Ｃで、密封した容器の中で加熱した。反応混合物を室温に冷やし、乾燥状態になるまで濃縮した。残基をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として、２５ｍｇ（収率：２６％）の４−メトキシの−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミドを得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３１（２Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．０７（２Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．２２（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
＜実施例Ｉ−１６：４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０２９２】
【化６１】
2018104434.tif 000063
【０２９３】
メチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＭｅＮＨ２アルコール溶液（３ｍＬ）を、１８時間１２０°Ｃで、密封した容器内で加熱した。反応混合物を室温に冷やし、乾燥状態になるまで濃縮した。残基をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、白色固体として、３２ｍｇ（収率：３３％）の４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミドを得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、８．３１−８．２６（３Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、２．７６（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
＜実施例Ｉ−１７：Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０２９６】
【化６２】
2018104434.tif 000064
【０２９７】
工程１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０  ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．４５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５０°Ｃで撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色固体として１．１ｇ（収率：７７％）の４−メトキシ−３−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸を得た。
【０２９８】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および、エチルアミンＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として、３２ｍｇ（収率：３０％）のＮ−エチル−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミドを得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６１（１Ｈ、ｔ）、８．３０−８．２６（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．２６−７．２２（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、ｑ）、１．１０（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
＜実施例Ｉ−１８：４−メトキシ−Ｎ−プロピル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３０１】
【化６３】
2018104434.tif 000065
【０３０２】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６１（１Ｈ、ｔ）、８．３０−８．２６（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．２６−８．２２（２Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．２１（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
＜実施例Ｉ−１９：４−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３０５】
【化６４】
2018104434.tif 000066
【０３０６】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．３５（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
＜実施例Ｉ−２０：Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３０９】
【化６５】
2018104434.tif 000067
【０３１０】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．２９−８．２５（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．１９（２Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．２７（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．２５（１０Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
＜実施例Ｉ−２１：４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３１３】
【化６６】
2018104434.tif 000068
【０３１４】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｔ）、８．３４−８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２５（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．４５−３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
＜実施例Ｉ−２２：２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３１７】
【化６７】
2018104434.tif 000069
【０３１８】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ）、８．１３−８．１０（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．２１（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．１７（４Ｈ、ｍ）、２．３４−２．２９（４Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
＜実施例Ｉ−２３：２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３２１】
【化６８】
2018104434.tif 000070
【０３２２】
実施例Ｉ−１７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．３７（８Ｈ、ｍ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
＜実施例ＩＩ＞
＜実施例ＩＩ−１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３２５】
【化６９】
2018104434.tif 000071
【０３２６】
ピリジン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１６７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、キノリン−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を２時間５０°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて粉砕した。ろ過によって懸濁液を集めて、未精製の生成物を得て、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、浅黄色固体として１００ｍｇ（４２％収率）の５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
＜実施例ＩＩ−２：２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３２９】
【化７０】
2018104434.tif 000072
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９１−７．８５（４Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
＜実施例ＩＩ−３：２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３３２】
【化７１】
2018104434.tif 000073
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．２９−７．２５（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
＜実施例ＩＩ−４：２，４−ジメトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３３５】
【化７２】
2018104434.tif 000074
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
＜実施例ＩＩ−５：５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３３８】
【化７３】
2018104434.tif 000075
【０３３９】
実施例Ｉ−６記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．９７−７．９４（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
＜実施例ＩＩ−６：４−メトキシ−ビフェニル−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド＞
【０３４２】
【化７４】
2018104434.tif 000076
【０３４３】
実施例Ｉ−７記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．９０−７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．６０−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｔ）、７．３７−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ）３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
＜実施例ＩＩ−７：５−フラン−３−イル−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３４６】
【化７５】
2018104434.tif 000077
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．９８−７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．９１−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
＜実施例ＩＩ−８：２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−５−チオフェン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３４９】
【化７６】
2018104434.tif 000078
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．０２−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．８６−７．８１（４Ｈ、ｍ）、７．６３−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
＜実施例ＩＩ−９：２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３５２】
【化７７】
2018104434.tif 000079
【０３５３】
実施例Ｉ−１０記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ）、８．６２（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．０４−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．９０−７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．７１−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｔ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
＜実施例ＩＩ−１０：４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３５６】
【化７８】
2018104434.tif 000080
【０３５７】
工程１：ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドンまでの手順は、実施例ＩＩ−１と同様である。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．９２−７．８８（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｔ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｕＬｉ（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を、−７８°Ｃで液滴で加え、混合物をもう３時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、濃縮することで未精製の生成物を得た。これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として４０ｍｇ（収率：５０％）の４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、８．０４−７．９９（３Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
＜実施例ＩＩ−１１：３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３６２】
【化７９】
2018104434.tif 000081
【０３６３】
実施例Ｉ−１２記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．９７−７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
＜実施例ＩＩ−１２：３−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０３６６】
【化８０】
2018104434.tif 000082
【０３６７】
実施例Ｉ−１３記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、７．９７−７．９３（３Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．６２−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｔ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
＜実施例ＩＩ−１３：メチル４−メトキシ−３−（Ｎ−（キノリン−３−イル）スルファモイル）安息香酸塩＞
【０３７０】
【化８１】
2018104434.tif 000083
【０３７１】
実施例Ｉ−１４記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２８（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
＜実施例ＩＩ−１４：４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３７４】
【化８２】
2018104434.tif 000084
【０３７５】
実施例Ｉ−１５記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．９１−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．２９−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
＜実施例ＩＩ−１５：４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３７８】
【化８３】
2018104434.tif 000085
【０３７９】
実施例Ｉ−１６記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４４−８．３５（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（１Ｈ、ｔ）、７．５５−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
＜実施例ＩＩ−１６：Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３８２】
【化８４】
2018104434.tif 000086
【０３８３】
工程１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５０°Ｃで撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色固体として１．８ｇ（収率：７２％）の４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−安息香酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ−−Ｈ＋）。
【０３８４】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および、エチルアミンＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残基をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として、３０ｍｇ（収率：２８％）のＮ−エチル−４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｔ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８８−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｑ）、１．１１（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
＜実施例ＩＩ−１７：４−メトキシ−Ｎ−プロピル−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３８６】
【化８５】
2018104434.tif 000087
【０３８７】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．６０−８．５５（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８８−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．５４（１Ｈ、ｔ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｑ）、１．５０−１．４６（２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
＜実施例ＩＩ−１８：４−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３９０】
【化８６】
2018104434.tif 000088
【０３９１】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７−７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．８８−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．７０−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０７（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９３】
＜実施例ＩＩ−１９：Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３９４】
【化８７】
2018104434.tif 000089
【０３９５】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．３４−８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．２０−１．１６（４Ｈ、ｍ）、１．１０−１．０７（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
＜実施例ＩＩ−２０：４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０３９８】
【化８８】
2018104434.tif 000090
【０３９９】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０−８．６６（２Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９７−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．８８−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．３２（４Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
＜実施例ＩＩ−２１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ基−エチル）−４−メトキシ−３−（キノリン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド＞
【０４０２】
【化８９】
2018104434.tif 000091
【０４０３】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｔ）、３．３７（２Ｈ、ｔ）、２．９６（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０５】
＜実施例ＩＩ−２２：２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４０６】
【化９０】
2018104434.tif 000092
【０４０７】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．６５  −７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、３．６０−３．３０（８Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
＜実施例ＩＩ−２３：２−メトキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４１０】
【化９１】
2018104434.tif 000093
【０４１１】
実施例ＩＩ−１６に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、７．９０−７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．５０−２．５０（８Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
＜実施例ＩＩＩ＞
＜実施例ＩＩＩ−１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４１４】
【化９２】
2018104434.tif 000094
【０４１５】
工程１：ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ／１ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３９５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間Ｎ２でパージした。その後、混合物を１０分間マイクロ波照射下で１２０°Ｃで撹拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で取り除いた。残基をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０−４０／１）によって精製し、白色固体として、２６４ｍｇ（収率：４４％）の５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
工程２：ピリジン（２ｍｌ）中の５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシベンゼン−１−スルホニル塩化物（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間９０°Ｃで加熱した。室温まで冷ました後、溶媒を真空で取り除いた。残基をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残基をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、灰白色の固体として、２５ｍｇ（収率：１８％）の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
＜実施例ＩＩＩ−２：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４１９】
【化９３】
2018104434.tif 000095
【０４２０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
＜実施例ＩＩＩ−３：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４２３】
【化９４】
2018104434.tif 000096
【０４２４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６６−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２６】
＜実施例ＩＩＩ−４：Ｎ−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０４２７】
【化９５】
2018104434.tif 000097
【０４２８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．５１−７．３１（８Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１０（４Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）および３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３０】
＜実施例ＩＩＩ−５：Ｎ−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０４３１】
【化９６】
2018104434.tif 000098
【０４３２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
＜実施例ＩＩＩ−６：Ｎ−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０４３５】
【化９７】
2018104434.tif 000099
【０４３６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．３４（７Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
＜実施例ＩＩＩ−７：Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４３９】
【化９８】
2018104434.tif 000100
【０４４０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝９．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．０９（２Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４２】
＜実施例ＩＩＩ−８：５−ブロモ−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４４３】
【化９９】
2018104434.tif 000101
【０４４４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝９．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．３７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
＜実施例ＩＩＩ−９：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ピリミジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４４７】
【化１００】
2018104434.tif 000102
【０４４８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝９．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．０９（２Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
＜実施例ＩＩＩ−１０：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４５１】
【化１０１】
2018104434.tif 000103
【０４５２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
＜実施例ＩＩＩ−１１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４５５】
【化１０２】
2018104434.tif 000104
【０４５６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５８】
＜実施例ＩＩＩ−１２：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４５９】
【化１０３】
2018104434.tif 000105
【０４６０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
＜実施例ＩＩＩ−１３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０４６３】
【化１０４】
2018104434.tif 000106
【０４６４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
＜実施例ＩＩＩ−１４：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０４６７】
【化１０５】
2018104434.tif 000107
【０４６８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．９１−７．７５（７Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
＜実施例ＩＩＩ−１５：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０４７１】
【化１０６】
2018104434.tif 000108
【０４７２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．７６（６Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
＜実施例ＩＩＩ−１６：Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４７５】
【化１０７】
2018104434.tif 000109
【０４７６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
＜実施例ＩＩＩ−１７：５−ブロモ−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４７９】
【化１０８】
2018104434.tif 000110
【０４８０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
＜実施例ＩＩＩ−１８：５−クロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４８３】
【化１０９】
2018104434.tif 000111
【０４８４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
＜実施例ＩＩＩ−１９：Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４８７】
【化１１０】
2018104434.tif 000112
【０４８８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６３−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
＜実施例ＩＩＩ−２０：５−ブロモ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４９１】
【化１１１】
2018104434.tif 000113
【０４９２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．６３−７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９４】
＜実施例ＩＩＩ−２１：５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４９５】
【化１１２】
2018104434.tif 000114
【０４９６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．５４（６Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９８】
＜実施例ＩＩＩ−２２：Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０４９９】
【化１１３】
2018104434.tif 000115
【０５００】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４６（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．５３（２Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）および３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
＜実施例ＩＩＩ−２３：５−ブロモ−Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５０３】
【化１１４】
2018104434.tif 000116
【０５０４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６１（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１−７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０６】
＜実施例ＩＩＩ−２４：Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５０７】
【化１１５】
2018104434.tif 000117
【０５０８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．７１（４Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
＜実施例ＩＩＩ−２５：Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５１１】
【化１１６】
2018104434.tif 000118
【０５１２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１４】
＜実施例ＩＩＩ−２６：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５１５】
【化１１７】
2018104434.tif 000119
【０５１６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｔ）、７．５８−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
＜実施例ＩＩＩ−２７：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５１９】
【化１１８】
2018104434.tif 000120
【０５２０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．６５（７Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
＜実施例ＩＩＩ−２８：４−［５−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル＞
【０５２３】
【化１１９】
2018104434.tif 000121
【０５２４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）、７．７８−７．７１（３Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
＜実施例ＩＩＩ−２９：４−［５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル＞
【０５２７】
【化１２０】
2018104434.tif 000122
【０５２８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７２（４Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
＜実施例ＩＩＩ−３０：４−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル＞
【０５３１】
【化１２１】
2018104434.tif 000123
【０５３２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７２（４Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
＜実施例ＩＩＩ−３１：Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０５３５】
【化１２２】
2018104434.tif 000124
【０５３６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
＜実施例ＩＩＩ−３２：５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０５３９】
【化１２３】
2018104434.tif 000125
【０５４０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７５（４Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
＜実施例ＩＩＩ−３３：５−クロロ−Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０５４３】
【化１２４】
2018104434.tif 000126
【０５４４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７６（４Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
＜実施例ＩＩＩ−３４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５４７】
【化１２５】
2018104434.tif 000127
【０５４８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１２−７．２３（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｔ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７２（６Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
＜実施例ＩＩＩ−３５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５５１】
【化１２６】
2018104434.tif 000128
【０５５２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｔ）、７．２２（２Ｈ、ｔ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
＜実施例ＩＩＩ−３６：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５５５】
【化１２７】
2018104434.tif 000129
【０５５６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．４２−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｔ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
＜実施例ＩＩＩ−３７：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（ｏ−トリル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０５５９】
【化１２８】
2018104434.tif 000130
【０５６０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１０（３Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
＜実施例ＩＩＩ−３８：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（ｏ−トリル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０５６３】
【化１２９】
2018104434.tif 000131
【０５６４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８５−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．３４−７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
＜実施例ＩＩＩ−３９：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５６７】
【化１３０】
2018104434.tif 000132
【０５６８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
＜実施例ＩＩＩ−４０：Ｎ−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５７１】
【化１３１】
2018104434.tif 000133
【０５７２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．６１−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
＜実施例ＩＩＩ−４１：５−ブロモ−Ｎ−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５７５】
【化１３２】
2018104434.tif 000134
【０５７６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１−７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
＜実施例ＩＩＩ−４２：５−クロロ−Ｎ−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５７９】
【化１３３】
2018104434.tif 000135
【０５８０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
＜実施例ＩＩＩ−４３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５８３】
【化１３４】
2018104434.tif 000136
【０５８４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｔ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
＜実施例ＩＩＩ−４４：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５８７】
【化１３５】
2018104434.tif 000137
【０５８８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．８８−７．６６（５Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
＜実施例ＩＩＩ−４５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５９１】
【化１３６】
2018104434.tif 000138
【０５９２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８７０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
＜実施例ＩＩＩ−４６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５９５】
【化１３７】
2018104434.tif 000139
【０５９６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ）、３．８１（６Ｈ、ｄ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９８】
＜実施例ＩＩＩ−４７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０５９９】
【化１３８】
2018104434.tif 000140
【０６００】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｔ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
＜実施例ＩＩＩ−４８：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６０３】
【化１３９】
2018104434.tif 000141
【０６０４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６６−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｔ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）および３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
＜実施例ＩＩＩ−４９：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６０７】
【化１４０】
2018104434.tif 000142
【０６０８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．２７−７．１３（３Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１０】
＜実施例ＩＩＩ−５０：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６１１】
【化１４１】
2018104434.tif 000143
【０６１２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．４０−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．１６（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１４】
＜実施例ＩＩＩ−５１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６１５】
【化１４２】
2018104434.tif 000144
【０６１６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２３（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１８】
＜実施例ＩＩＩ−５２：Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６１９】
【化１４３】
2018104434.tif 000145
【０６２０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．５３−７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
＜実施例ＩＩＩ−５３：５−ブロモ−Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６２３】
【化１４４】
2018104434.tif 000146
【０６２４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５６−７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
＜実施例ＩＩＩ−５４：５−クロロ−Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【０６２７】
【化１４５】
2018104434.tif 000147
【０６２８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３０】
＜実施例ＩＩＩ−５５：Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６３１】
【化１４６】
2018104434.tif 000148
【０６３２】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１８（３Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（６Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３４】
＜実施例ＩＩＩ−５６：５−ブロモ−Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６３５】
【化１４７】
2018104434.tif 000149
【０６３６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．６５−６．６０（１Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３８】
＜実施例ＩＩＩ−５７：５−クロロ−Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６３９】
【化１４８】
2018104434.tif 000150
【０６４０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４２】
＜実施例ＩＩＩ−５８：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６４３】
【化１４９】
2018104434.tif 000151
【０６４４】
工程１および２：５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ピナコラート（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ））ジボロン（ｄｉｂｏｒｏｎ）（１．４６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、ＡｃＯＫ（１．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、４時間Ｎ２下で１００°Ｃで、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に、２−ブロモ−ピリジン（０．９１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ）、水（３ｍＬ）を加えた。その後、混合物を２時間Ｎ２下で１００°Ｃに加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。残基を水に溶かし、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥状態になるまで濃縮した。未精製のものをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）で精製して、３００ｍｇ（２工程収率：３０％）の［２，３’］ビピリジニル（Ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−５’−イルアミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４５】
工程３：実施例ＩＩＩ−１に記載のようにこの化合物を調製した。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．９１−７．９５（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１４（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
＜実施例ＩＩＩ−５９：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６４８】
【化１５０】
2018104434.tif 000152
【０６４９】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、７．９８−７．７５（４Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５１】
＜実施例ＩＩＩ−６０：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６５２】
【化１５１】
2018104434.tif 000153
【０６５３】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９８−７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６６−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２４（１Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５５】
＜実施例ＩＩＩ−６１：Ｎ−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６５６】
【化１５２】
2018104434.tif 000154
【０６５７】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．６３（１Ｈ、ｄｄ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄｔ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５９】
＜実施例ＩＩＩ−６２：Ｎ−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６６０】
【化１５３】
2018104434.tif 000155
【０６６１】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．５６−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６３】
＜実施例ＩＩＩ−６３：Ｎ−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６６４】
【化１５４】
2018104434.tif 000156
【０６６５】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ）、８．６０（１Ｈ、ｄｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｔ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６７】
＜実施例ＩＩＩ−６４：Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６６８】
【化１５５】
2018104434.tif 000157
【０６６９】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５８、８．６９−８．６４（３Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６３−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２０−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７１】
＜実施例ＩＩＩ−６５：Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６７２】
【化１５６】
2018104434.tif 000158
【０６７３】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているようにこの化合物を調製した。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２−８．６５（３Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７５】
＜実施例ＩＩＩ−６６：Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６７６】
【化１５７】
2018104434.tif 000159
【０６７７】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８２（２Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、７．９２−７．８８（３Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７９】
＜実施例ＩＩＩ−６７：Ｎ−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６８０】
【化１５８】
2018104434.tif 000160
【０６８１】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．０４（３Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８３】
＜実施例ＩＩＩ−６８：５−ブロモ−Ｎ−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６８４】
【化１５９】
2018104434.tif 000161
【０６８５】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．８７（４Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８７】
＜実施例ＩＩＩ−６９：５−クロロ−Ｎ−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６８８】
【化１６０】
2018104434.tif 000162
【０６８９】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９１】
＜実施例ＩＩＩ−７０：Ｎ−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６９２】
【化１６１】
2018104434.tif 000163
【０６９３】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９５】
＜実施例ＩＩＩ−７１：５−ブロモ−Ｎ−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０６９６】
【化１６２】
2018104434.tif 000164
【０６９７】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９９】
＜実施例ＩＩＩ−７２：５−クロロ−Ｎ−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【０７００】
【化１６３】
2018104434.tif 000165
【０７０１】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．６８−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０３】
＜実施例ＩＩＩ−７３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７０４】
【化１６４】
2018104434.tif 000166
【０７０５】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．６８−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０７】
＜実施例ＩＩＩ−７４：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７０８】
【化１６５】
2018104434.tif 000167
【０７０９】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１１】
＜実施例ＩＩＩ−７５：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７１２】
【化１６６】
2018104434.tif 000168
【０７１３】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６９−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１５】
＜実施例ＩＩＩ−７６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７１６】
【化１６７】
2018104434.tif 000169
【０７１７】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．７３−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１９】
＜実施例ＩＩＩ−７７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７２０】
【化１６８】
2018104434.tif 000170
【０７２１】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２３】
＜実施例ＩＩＩ−７８：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７２４】
【化１６９】
2018104434.tif 000171
【０７２５】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２７】
＜実施例ＩＩＩ−７９：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７２８】
【化１７０】
2018104434.tif 000172
【０７２９】
工程１：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（１．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チアゾール（９２３ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ）を、１００℃Ｎ２下で４時間、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。未精製のものをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）を通して精製し、３５０ｍｇの５−チアゾール−２−イル−ピリジン−３−イルアミン（収率：３５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３０】
工程２：実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ））：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８７（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｔ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３２】
＜実施例ＩＩＩ−８０：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７３３】
【化１７１】
2018104434.tif 000173
【０７３４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．０５−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．９１−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．７９−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３６】
＜実施例ＩＩＩ−８１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７３７】
【化１７２】
2018104434.tif 000174
【０７３８】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物は準備された。
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＨＭｚ））：δ＝１０．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．６９−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４０】
＜実施例ＩＩＩ−８２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７４１】
【化１７３】
2018104434.tif 000175
【０７４２】
実施例ＩＩＩ−７９記載されているように、この化合物を調製した。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２４（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｄ）、８．２９−８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４４】
＜実施例ＩＩＩ−８３：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７４５】
【化１７４】
2018104434.tif 000176
【０７４６】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２５（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４８】
＜実施例ＩＩＩ−８４：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７４９】
【化１７５】
2018104434.tif 000177
【０７５０】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２５（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｔ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５２】
＜実施例ＩＩＩ−８５：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７５３】
【化１７６】
2018104434.tif 000178
【０７５４】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５６】
＜実施例ＩＩＩ−８６：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７５７】
【化１７７】
2018104434.tif 000179
【０７５８】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６０】
＜実施例ＩＩＩ−８７：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７６１】
【化１７８】
2018104434.tif 000180
【０７６２】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＨＭｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６９−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６４】
＜実施例ＩＩＩ−８８：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７６５】
【化１７９】
2018104434.tif 000181
【０７６６】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７６８】
＜実施例ＩＩＩ−８９：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７６９】
【化１８０】
2018104434.tif 000182
【０７７０】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．８７−７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７２】
＜実施例ＩＩＩ−９０：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７７３】
【化１８１】
2018104434.tif 000183
【０７７４】
実施例ＩＩＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７７６】
＜実施例ＩＩＩ−９１：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７７７】
【化１８２】
2018104434.tif 000184
【０７７８】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．９３（２Ｈ、ｄ）、８．５０−８．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８０】
＜実施例ＩＩＩ−９２：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７８１】
【化１８３】
2018104434.tif 000185
【０７８２】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（１Ｈ、ｄ）、８．９５（２Ｈ、ｄ）、８．４８（１Ｈ、ｔ）、８．４４（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８４】
＜実施例ＩＩＩ−９３：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７８５】
【化１８４】
2018104434.tif 000186
【０７８６】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（１Ｈ、ｄ）、８．９５（２Ｈ、ｄ）、８．４８（１Ｈ、ｔ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７８８】
＜実施例ＩＩＩ−９４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７８９】
【化１８５】
2018104434.tif 000187
【０７９０】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９２】
＜実施例ＩＩＩ−９５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７９３】
【化１８６】
2018104434.tif 000188
【０７９４】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７３（１Ｈ、ｓ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．７９−８．７８（１Ｈ、ｍ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７９６】
＜実施例ＩＩＩ−９６：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０７９７】
【化１８７】
2018104434.tif 000189
【０７９８】
実施例ＩＩＩ−７９に記載されているように、この化合物を調製した。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２９（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．７９−８．７０（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．６６−７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８００】
実施例ＩＶ
＜実施例ＩＶ−１：メチル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８０１】
【化１８８】
2018104434.tif 000190
【０８０２】
ピリジン（５ｍＬ）中のメチル５−アミノニコチナート（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル塩化物（１８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮し、残留物をメタノールとともに超音波で粉砕し、白い固体として８７ｍｇのメチル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート（収率：３３％）を得た。
【０８０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０４】
＜実施例ＩＶ−２：エチル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８０５】
【化１８９】
2018104434.tif 000191
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、４．３２（２Ｈ、ｑ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８０７】
＜実施例ＩＶ−３：プロピル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８０８】
【化１９０】
2018104434.tif 000192
【０８０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、４．２５−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、１．７４−１．６８（２Ｈ、ｍ）、０．９６（２Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１０】
＜実施例ＩＶ−４：シクロヘキシル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８１１】
【化１９１】
2018104434.tif 000193
【０８１２】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。その後３時間６０℃で加熱した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。ＴＨＦを除去するために、その溶液を真空内で濃縮した。残りの水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した（ｐｉｄｉｆｉｅｄ）。結果として生じた固体をろ過し、白い固体として０．９５ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチン酸（収率：９８％）を得た。
【０８１３】
工程２：シクロヘキサノール（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を加えた。その後一晩還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。シクロヘキサノールを除去するために結果物を真空内で濃縮した。残留物をメタノールで再結晶化させ、白い固体として５４ｍｇのシクロヘキシル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート（収率：５５％）を得た。
【０８１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｔ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、４．９６−４．９２（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、１．８４−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．３４（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１５】
＜実施例ＩＶ−５：フェニル５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８１６】
【化１９２】
2018104434.tif 000194
【０８１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｔ）、７．３６−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８１８】
＜実施例ＩＶ−６：メチル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８１９】
【化１９３】
2018104434.tif 000195
【０８２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２１】
＜実施例ＩＶ−７：エチル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８２２】
【化１９４】
2018104434.tif 000196
【０８２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、４．３３−４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、１．３１（２Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２４】
＜実施例ＩＶ−８：プロピル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８２５】
【化１９５】
2018104434.tif 000197
【０８２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、４．２３（２Ｈ、ｔ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、１．７５−１．６７（２Ｈ、ｍ）、０．９６（２Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８２７】
＜実施例ＩＶ−９：シクロヘキシル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８２８】
【化１９６】
2018104434.tif 000198
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７４−８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５５−８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．２４（１Ｈ、ｄ）、４．９７−４．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、１．８６−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．３５（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３０】
＜実施例ＩＶ−１０：フェニル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８３１】
【化１９７】
2018104434.tif 000199
【０８３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３３】
＜実施例ＩＶ−１１：メチル５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８３４】
【化１９８】
2018104434.tif 000200
【０８３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２２−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３６】
＜実施例ＩＶ−１２：エチル５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８３７】
【化１９９】
2018104434.tif 000201
【０８３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１２（２Ｈ、ｍ）、４．３２（２Ｈ、ｑ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８３９】
＜実施例ＩＶ−１３：プロピル５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８４０】
【化２００】
2018104434.tif 000202
【０８４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．５３−８．５２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．３１−７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１２（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．２１（２Ｈ、ｔ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６７（２Ｈ、ｍ）、０．９６−０．９２（３Ｈ、ｔ）ｐｐｍ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８４２】
＜実施例ＩＶ−１４：シクロヘキシル５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８４３】
【化２０１】
2018104434.tif 000203
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１５（２Ｈ、ｍ）、４．９７−４．９２（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、１．８８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．３６（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４５】
＜実施例ＩＶ−１５：フェニル５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【０８４６】
【化２０２】
2018104434.tif 000204
【０８４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８９（１Ｈ、ｄ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｔ）、７．３５−７．２７（４Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１５（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４８】
＜実施例ＩＶ−１６：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【０８４９】
【化２０３】
2018104434.tif 000205
工程１：メタノール（１００ｍＬ）中の５−アミノ−ニコチン酸（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＳＯＣｌ２（１０．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下的に加えた。その混合物を室温に温め、その後１６時間還流した。その混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和した。水性の混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を乾燥するまで真空内で濃縮し、白い固体として９．５ｇの５−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（収率：８６％）を得た。
【０８５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、５．６５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．
【０８５１】
工程２：撹拌されたＨＳＯ３Ｃｌ（１００ｇ）に、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（１５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下的に加えた。その混合物を１６時間この温度で撹拌した。その混合物を氷水（１Ｌ）へ滴下的に注ぎ、結果として生じた固体をろ過した。固体を乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として１７．３ｇの５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（収率：７５％）を得た。
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）．
【０８５３】
工程３：ピリジン（６０ｍＬ）中の５−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（６．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１５．８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１７時間８０℃で撹拌した。その混合物を冷却し、乾燥するまで真空内で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。懸濁した個体をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として１２．１ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（収率：７０％）を得た。
【０８５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．
【０８５５】
工程４：メチルアミンエタノール溶液（３０−３３％、３０ｍＬ）の溶液に、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１７時間８０°Ｃで撹拌し、冷却し、乾燥するまで真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨまで＝２０／１）で精製し、白い固体を得た。固体をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として１．２ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メチル−ニコチン酸アミド（収率：６０％）を得た。
【０８５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６１−８．６５（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．７７（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５７】
＜実施例ＩＶ−１７：５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸アミド＞
【０８５８】
【化２０４】
2018104434.tif 000206
【０８５９】
水酸化アンモニウム（２８−２９％、６０ｍＬ）の溶液に、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（１０．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間８０℃で撹拌し、冷却し、濃縮して白い固体を得た。固体をメタノール（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥するまで真空内で蒸発させ、白い固体として８．２ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸アミド（収率：８５％）を得た。
【０８６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６１】
＜実施例ＩＶ−１８：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−エチルニコチンアミド＞
【０８６２】
【化２０５】
2018104434.tif 000207
【０８６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６８−８．６４（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２７−３．２４（２Ｈ、ｍ）、１．１２−１．０８（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６４】
＜実施例ＩＶ−１９：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−プロピルニコチンアミド＞
【０８６５】
【化２０６】
2018104434.tif 000208
【０８６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６−８．６３（２Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、７．８７−７．８３（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．２１−３．１７（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．４９（２Ｈ、ｍ）、０．８９−０．８２（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８６７】
＜実施例ＩＶ−２０：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド）
【０８６８】
【化２０７】
2018104434.tif 000209
【０８６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。ほとんどのＤＭＦを除去するために、結果物を真空内で濃縮し、残留物をメタノールから再結晶化し、白い固体として５０ｍｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド（収率：５１％）を得た。
【０８７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．４４−８．３８（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７０−３．８１（１Ｈ、ｍ）１．８０−１．５７（５Ｈ、ｍ）、１．３２−１．１０（５Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８７１】
＜実施例ＩＶ−２１：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチン酸アミド＞
【０８７２】
【化２０８】
2018104434.tif 000210
【０８７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４４（４Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８７４】
＜実施例ＩＶ−２２：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチン酸アミド＞
【０８７５】
【化２０９】
2018104434.tif 000211
【０８７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．４２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、８．９１（１Ｈ、ｔ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２７−３．２３（２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７７】
＜実施例ＩＶ−２３：５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−フェニルニコチンアミド＞
【０８７８】
【化２１０】
2018104434.tif 000212
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｔ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８０】
＜実施例ＩＶ−２４：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０８８１】
【化２１１】
2018104434.tif 000213
【０８８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７０−３．５０（６Ｈ、ｍ）、３．１７−３．１２（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８８３】
＜実施例ＩＶ−２５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０８８４】
【化２１２】
2018104434.tif 000214
【０８８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６０−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．１６−３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．１８（５Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８８６】
＜実施例ＩＶ−２６：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ニコチン酸アミド＞
【０８８７】
【化２１３】
2018104434.tif 000215
【０８８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８８９】
＜実施例ＩＶ−２７：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【０８９０】
【化２１４】
2018104434.tif 000216
【０８９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７−８．６２（２Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２２（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８９２】
＜実施例ＩＶ−２８：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−エチルニコチンアミド＞
【０８９３】
【化２１５】
2018104434.tif 000217
【０８９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７−８．６５（２Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．２８−３．２５（２Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０８９５】
＜実施例ＩＶ−２９：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−プロピルニコチンアミド＞
【０８９６】
【化２１６】
2018104434.tif 000218
【０８９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６−８．６３（２Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｔ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｑ）、１．５２−１．５０（２Ｈ、ｍ）、０．８７５（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８９８】
＜実施例ＩＶ−３０：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド＞
【０８９９】
【化２１７】
2018104434.tif 000219
【０９００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４２−８．３８（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．７４−３．７１（１Ｈ、ｍ）１．８０−１．７１（５Ｈ、ｍ）、１．３０−１．１０（５Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９０１】
＜実施例ＩＶ−３１：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−フェニルニコチンアミド＞
【０９０２】
【化２１８】
2018104434.tif 000220
【０９０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．４５（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．６８（４Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．２７−７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９０４】
＜実施例ＩＶ−３２：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチン酸アミド＞
【０９０５】
【化２１９】
2018104434.tif 000221
【０９０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７５−８．７３（１Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．４０（４Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９０７】
＜実施例ＩＶ−３３：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチン酸アミド＞
【０９０８】
【化２２０】
2018104434.tif 000222
【０９０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、８．９３−８．９１（１Ｈ、ｍ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２７−３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９１０】
＜実施例ＩＶ−３４：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９１１】
【化２２１】
2018104434.tif 000223
【０９１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７５−３．４７（６Ｈ、ｍ）、３．１８−３．１２（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１３】
＜実施例ＩＶ−３５：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９１４】
【化２２２】
2018104434.tif 000224
【０９１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８１−３．００（８Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１６】
＜実施例ＩＶ−３６：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ニコチン酸アミド＞
【０９１７】
【化２２３】
2018104434.tif 000225
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１９】
＜実施例ＩＶ−３７：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【０９２０】
【化２２４】
2018104434.tif 000226
【０９２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３−８．５９（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．７５（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９２２】
＜実施例ＩＶ−３８：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−プロピルニコチンアミド＞
【０９２３】
【化２２５】
2018104434.tif 000227
【０９２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６４−８．６１（２Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｑ）、１．５５−１．４６（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９２５】
＜実施例ＩＶ−３９：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド＞
【０９２６】
【化２２６】
2018104434.tif 000228
【０９２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．４１−８．３６（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７６−３．７２（４Ｈ、ｍ）、１．７５−１．５２（５Ｈ、ｍ）、１．２９−１．００（５Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９２８】
＜実施例ＩＶ−４０：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−フェニルニコチンアミド＞
【０９２９】
【化２２７】
2018104434.tif 000229
【０９３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．３８−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１１（３Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９３１】
＜実施例ＩＶ−４１：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチン酸アミド＞
【０９３２】
【化２２８】
2018104434.tif 000230
【０９３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９３４】
＜実施例ＩＶ−４２：５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチン酸アミド＞
【０９３５】
【化２２９】
2018104434.tif 000231
【０９３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．５９−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０９３７】
＜実施例ＩＶ−４３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９３８】
【化２３０】
2018104434.tif 000232
【０９３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．４８（６Ｈ、ｍ）、３．４５−３．１０（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４０】
＜実施例ＩＶ−４４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９４１】
【化２３１】
2018104434.tif 000233
【０９４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．１７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．００（８Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４３】
実施例Ｖ
＜実施例Ｖ−１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９４４】
【化２３２】
2018104434.tif 000234
【０９４５】
ピリジン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間６０℃で撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をprep.ＨＰＬＣで精製し、６０ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（収率：３６％）を得た。
【０９４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．８６−６．８３（２Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４７】
＜実施例Ｖ−２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【０９４８】
【化２３３】
2018104434.tif 000235
【０９４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１３（２Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８１（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５０】
＜実施例Ｖ−３：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９５１】
【化２３４】
2018104434.tif 000236
【０９５２】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．９０（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５４】
＜実施例Ｖ−４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９５５】
【化２３５】
2018104434.tif 000237
【０９５６】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．７６（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．１４−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５８】
＜実施例Ｖ−５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９５９】
【化２３６】
2018104434.tif 000238
【０９６０】
ピリジン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミン（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間４０℃で撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をprep.−ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として１０ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（収率：６％）を得た。
【０９６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、２．１１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６２】
＜実施例Ｖ−６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９６３】
【化２３７】
2018104434.tif 000239
【０９６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２−７．１７（３Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６５】
＜実施例Ｖ−７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９６６】
【化２３８】
2018104434.tif 000240
【０９６７】
工程１：ジオキサン（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（５００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で滴下的に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その溶液を真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液をろ過し、真空内で濃縮し、７００ｍｇの未精製の３−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率：６４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６８】
工程２：この工程は実施例Ｖ−１に類似する。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０９６９】
工程３：ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の４．０Ｍ、１０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をprep.−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２／１）によって精製し、白い固体として１１ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（収率：７％）を得た。
【０９７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２．３４（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｔ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７１】
＜実施例Ｖ−８：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９７２】
【化２３９】
2018104434.tif 000241
【０９７３】
実施例Ｖ−５に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、５．５０（２Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７５】
＜実施例Ｖ−９：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９７６】
【化２４０】
2018104434.tif 000242
【０９７７】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７９】
＜実施例Ｖ−１０：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９８０】
【化２４１】
2018104434.tif 000243
【０９８１】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．０９（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｔ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、５．７９（１Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８３】
＜実施例Ｖ−１１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９８４】
【化２４２】
2018104434.tif 000244
【０９８５】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２７（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｔ）、５．６７（１Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８７】
＜実施例Ｖ１２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９８８】
【化２４３】
2018104434.tif 000245
【０９８９】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．０９（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９１】
＜実施例Ｖ−１３：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９９２】
【化２４４】
2018104434.tif 000246
【０９９３】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７６（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９５】
＜実施例Ｖ−１４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【０９９６】
【化２４５】
2018104434.tif 000247
【０９９７】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【０９９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６３（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１４（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９９】
＜実施例Ｖ−１５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０００】
【化２４６】
2018104434.tif 000248
【１００１】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１００２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２．７５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００３】
＜実施例Ｖ−１６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１００４】
【化２４７】
2018104434.tif 000249
【１００５】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１００６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２．６３（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．１１（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１００７】
＜実施例Ｖ−１７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１００８】
【化２４８】
2018104434.tif 000250
【１００９】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．９５（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１１】
＜実施例Ｖ−１８：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０１２】
【化２４９】
2018104434.tif 000251
【１０１３】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．８２（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１５】
＜実施例Ｖ−１９：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０１６】
【化２５０】
2018104434.tif 000252
【１０１７】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５７（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０１９】
＜実施例Ｖ−２０：Ｎ−（５−ジフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０２０】
【化２５１】
2018104434.tif 000253
【１０２１】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２３】
＜実施例Ｖ−２１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０２４】
【化２５２】
2018104434.tif 000254
【１０２５】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．４８（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０２７】
＜実施例Ｖ−２２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０２８】
【化２５３】
2018104434.tif 000255
【１０２９】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．２８（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３１】
＜実施例Ｖ−２３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０３２】
【化２５４】
2018104434.tif 000256
【１０３３】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．３０（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．２１−８．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３５】
＜実施例Ｖ−２４：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０３６】
【化２５５】
2018104434.tif 000257
【１０３７】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１４．４１（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３９】
＜実施例Ｖ−２５：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０４０】
【化２５６】
2018104434.tif 000258
【１０４１】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．００（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１５−８．１２（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．０８（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０４３】
＜実施例Ｖ−２６：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリダジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０４４】
【化２５７】
2018104434.tif 000259
【１０４５】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１４．３７（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｔ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０４７】
＜実施例Ｖ−２７：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ピリダジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０４８】
【化２５８】
2018104434.tif 000260
【１０４９】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１４．２５（１Ｈ、ｓ）、８．４９−８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．０７（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０５１】
＜実施例Ｖ−２８：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０５２】
【化２５９】
2018104434.tif 000261
【１０５３】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１４．３６（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０５５】
＜実施例Ｖ−２９：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１０５６】
【化２６０】
2018104434.tif 000262
【１０５７】
実施例Ｖ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６９（１Ｈ、ｓ）、８．４８−８．４４（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０５９】
実施例ＶＩ
＜実施例ＶＩ−１：５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド＞
【１０６０】
【化２６１】
2018104434.tif 000263
【１０６１】
工程１：アセトン（２００ｍＬ）中のピリジン−２−イルアミン（１０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮＢＳ（２２．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製し、黄色の固体として１８ｇの５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（収率：９８％）を得た。
【１０６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、６．１０（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【１０６３】
工程２：ＣｌＳＯ３Ｈ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間２００℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物に氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３固体で中和した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、残留物を得た。それをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製し、２．５ｇの４−ブロモ−７−チア−２，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン７，７−ジオキシド（収率：２３％）を得た。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）．
【１０６５】
工程３：ピリジン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−チア−２，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン７，７−ジオキシド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、キノリン−３−イルアミン（７３５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。結果として生じる固体をろ過によって集め、白い固体として８００ｍｇの２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（収率：４９％）を得た。
【１０６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．９８−７．９３（４Ｈ、ｍ）、７．６９−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６０−７．５８（１Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６７】
工程４：濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ２（１１０ｍｇ、６９ｍｍｏｌ）を、０℃で数回に分けて加えた。その混合物を、室温までゆっくり温めた。その懸濁物をろ過し、白い固体として１．０ｇの５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（ＬＣＭＳ上で７５％の純度）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６８】
工程５：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（３００ｍｇ未精製）、ＮａＯＭｅ（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管中で２時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、白い固体として４０ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（２工程の収率：２１％）を得た。
【１０６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．９３−７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．６６−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５３（１Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７０】
＜実施例ＶＩ−２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド＞
【１０７１】
【化２６２】
2018104434.tif 000264
【１０７２】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物に２時間１２０℃でマイクロ波を照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。結果物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、未精製の２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミドを得た。
【１０７３】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の未精製２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミドに、Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を追加した。その混合物を１時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。結果物を真空内で濃縮し、シリカゲルプレート（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって直接精製して、無色の固体として２５ｍｇの５−ヒドロキシ−２−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸キノリン−３−イルアミド（２つの工程の収率：２９％）を得た。
【１０７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨＺ）：δ＝８．５５（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４３（１Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０７５】
実施例ＶＩＩ
＜実施例ＶＩＩ−１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０７６】
【化２６３】
2018104434.tif 000265
【１０７７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびメタンヨウ化物（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒は真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、prep.−ＨＰＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、白い固体として１５ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（収率：１４％）を得た。
【１０７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．８２（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０７９】
＜実施例ＶＩＩ−２：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０８０】
【化２６４】
2018104434.tif 000266
【１０８１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および臭化エチル（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）によって精製し、白い固体として１５ｍｇの（５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（収率：１４％）を得た。
【１０８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｔ）、７．８５−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．６７−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、３．８７（２Ｈ、ｑ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、１．０６（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０８３】
＜実施例ＶＩＩ−３：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０８４】
【化２６５】
2018104434.tif 000267
【１０８５】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｔ）、７．８４−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．６７−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、３．８３−３．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４４−１．３５（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０８７】
＜実施例ＶＩＩ−４：５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０８８】
【化２６６】
2018104434.tif 000268
【１０８９】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｔ）、７．８９−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、４．６５−４．５９（１Ｈ、ｍ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０９１】
＜実施例ＶＩＩ−５：５−ブロモ−Ｎ−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０９２】
【化２６７】
2018104434.tif 000269
【１０９３】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｔ）、７．８５−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．６７−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．２８（４Ｈ、ｍ）、０．８２（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０９５】
＜実施例ＶＩＩ−６：５−ブロモ−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１０９６】
【化２６８】
2018104434.tif 000270
【１０９７】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１０９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．５５（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．７１−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．３０−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１０９９】
＜実施例ＶＩＩ−７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１００】
【化２６９】
2018104434.tif 000271
【１１０１】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｔ）、７．８４−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．６６−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１０３】
＜実施例ＶＩＩ−８：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１０４】
【化２７０】
2018104434.tif 000272
【１１０５】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｔｄ）、７．６１−７．５５（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｔ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、１．８５−１．７７（２Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１０７】
＜実施例ＶＩＩ−９：５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１０８】
【化２７１】
2018104434.tif 000273
【１１０９】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７３−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６６−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、２．４１（２Ｈ、ｔ）、２．１３（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１１１】
＜実施例ＶＩＩ−１０：Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１１２】
【化２７２】
2018104434.tif 000274
【１１１３】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（２Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６８−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、５．８３−５．７４（１Ｈ、ｍ）、５．２１−５．１６（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｄ）、４．５０（２Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１１５】
＜実施例ＶＩＩ−１１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１１６】
【化２７３】
2018104434.tif 000275
【１１１７】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｔｄ）、７．６５−７．５７（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、４．７１（２Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．２４（１Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１１９】
＜実施例ＶＩＩ−１２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１２０】
【化２７４】
2018104434.tif 000276
【１１２１】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．７９（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１２３】
＜実施例ＶＩＩ−１３：２，５−ジメトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１２４】
【化２７５】
2018104434.tif 000277
【１１２５】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｔｄ）、７．６６−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｑ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、１．０６（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１２７】
＜実施例ＶＩＩ−１４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１２８】
【化２７６】
2018104434.tif 000278
【１１２９】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．０５（２Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｔｄ）、７．６８−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、４．６４−４．５６（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１３１】
＜実施例ＶＩＩ−１５：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１３２】
【化２７７】
2018104434.tif 000279
【１１３３】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．０２−７．９７（２Ｈ、ｍ）、７．８０−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．２２−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、１．４０−１．２６（４ｈ、ｍ）、０．８１（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１３５】
＜実施例ＶＩＩ−１６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１３６】
【化２７８】
2018104434.tif 000280
【１１３７】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．５７（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．６９−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．５２−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１８（６Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１３９】
＜実施例ＶＩＩ−１７：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１４０】
【化２７９】
2018104434.tif 000281
【１１４１】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｔｄ）、７．５８−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、４．０８（２Ｈ、ｔ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１４３】
＜実施例ＶＩＩ−１８：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１４４】
【化２８０】
2018104434.tif 000282
【１１４５】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｔ）、７．８２−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．２５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｔ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、１．６８−１．６１（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１４７】
＜実施例ＶＩＩ−１９：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，５−ジメトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１４８】
【化２８１】
2018104434.tif 000283
【１１４９】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｔ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．２５−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、４．１６−４．００（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．８０−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．３６（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１５１】
＜実施例ＶＩＩ−２０：Ｎ−アリル−２，５−ジメトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１５２】
【化２８２】
2018104434.tif 000284
【１１５３】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｔｄ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、５．９１−５．８１（１Ｈ、ｍ）、５．１５−５．０６（２Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１５５】
＜実施例ＶＩＩ−２１：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１５６】
【化２８３】
2018104434.tif 000285
【１１５７】
実施例ＶＩＩ−２に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｔｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、４．７３（２Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、２．２２（１Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１５９】
実施例ＶＩＩＩ
＜実施例ＶＩＩＩ−１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−モルホニロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１６０】
【化２８４】
2018104434.tif 000286
【１１６１】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。結果物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、黄色の固体として２１０ｍｇの４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（収率：７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１６２】
工程２：メタノール（１５ｍＬ）中の４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を３時間大気圧下の室温で水素化した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。Ｐｄ／Ｃを除去するために結果物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１）によって精製し、茶色の固体として１５０ｍｇの６−モルホリノピリジン−３−アミン（収率：８４％）を得た。
【１１６３】
工程３：ピリジン（５ｍＬ）中の６−モルホリノピリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル塩化物（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。ピリジンを除去するために結果物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空内で濃縮した。未精製の生成物をprep.−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１）によって精製し、白い固体として３０ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（収率：１６％）を得た。
【１１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．６４（４Ｈ、ｔ）、３．３５−３．３０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１６５】
＜実施例ＶＩＩＩ−２：、２，５−ジメトキシ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１１６６】
【化２８５】
2018104434.tif 000287
【１１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．６３（４Ｈ、ｔ）、３．３３−３．２９（４Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１６８】
＜実施例ＶＩＩＩ−３：５−ブロモ−２−メトキシ−（Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド）
【１１６９】
【化２８６】
2018104434.tif 000288
【１１７０】
工程１：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロピリジン（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５０℃で５０ｐｓｉ下で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。反応混合物を室温に冷やした後、結果として生じた固体をろ過によって集めた。固体をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として０．７ｇの６−ニトロ−ピリジン−３−イルアミン（収率：２６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１７１】
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ニトロ−ピリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％、２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。その後、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。ＤＭＦを除去するために結果物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１）によって精製し、茶色の固体として３０ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（収率：２６％）を得た。
【１１７２】
工程３：メタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。ＭｅＯＨを除去するために、結果物を真空内で濃縮した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で塩基化した。その懸濁物をろ過し、ろ液をprep.−ＨＰＬＣによって精製し、茶色の固体として５６ｍｇの５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（収率：３１％）を得た。
【１１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、５．８５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１７４】
＜実施例ＶＩＩＩ−４：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１１７５】
【化２８７】
2018104434.tif 000289
【１１７６】
実施例ＶＩＩＩ−３に記載されているように、この化合物を調製した。
【１１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．０９−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１７８】
＜実施例ＶＩＩＩ−５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１１７９】
【化２８８】
2018104434.tif 000290
【１１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６２−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、６．４８（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、２．６７（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１８１】
＜実施例ＶＩＩＩ−６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１１８２】
【化２８９】
2018104434.tif 000291
【１１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．２１−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．４６−６．４４（１Ｈ、ｄ）、６．３３−６．３１（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１８４】
＜実施例ＶＩＩＩ−７：５−ブロモ−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１１８５】
【化２９０】
2018104434.tif 000292
【１１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、２．９３（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１１８７】
＜実施例ＶＩＩＩ−８：Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１１８８】
【化２９１】
2018104434.tif 000293
【１１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．２１−７．１４（３Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、２．９１（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１９０】
＜実施例ＶＩＩＩ−９：５−ブロモ−Ｎ−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１１９１】
【化２９２】
2018104434.tif 000294
【１１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ）、６．４６（１Ｈ、ｄ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．３８（４Ｈ、ｑ）、１．０３（６Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１９３】
＜実施例ＶＩＩＩ−１０：Ｎ−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１１９４】
【化２９３】
2018104434.tif 000295
【１１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．５１−６．４８（１Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４３（４Ｈ、ｑ）、１．０８（６Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１９６】
＜実施例ＶＩＩＩ−１１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１１９７】
【化２９４】
2018104434.tif 000296
【１１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、６．５８（１Ｈ、ｔ）、６．３８（１Ｈ、ｄ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．２９（４Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１１９９】
＜実施例ＶＩＩＩ−１２：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１２００】
【化２９５】
2018104434.tif 000297
【１２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．０８−７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｔ）、６．３７（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２０２】
＜実施例ＶＩＩＩ−１３：５−ブロモ−Ｎ−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１２０３】
【化２９６】
2018104434.tif 000298
【１２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．２１（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｔ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【１２０５】
＜実施例ＶＩＩＩ−１４：Ｎ−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１２０６】
【化２９７】
2018104434.tif 000299
【１２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨＺ）：δ＝６．８３（１Ｈ、ｓ）、６．３４−６．２０（４Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｄ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｔ）、２．０８（２Ｈ、ｔ）、１．７５（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２０８】
＜実施例ＶＩＩＩ−１５：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１２０９】
【化２９８】
2018104434.tif 000300
【１２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．８１−９．７３（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１９（３Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２１１】
＜実施例ＶＩＩＩ−１６：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１２１２】
【化２９９】
2018104434.tif 000301
【１２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．０６−６．９７（３Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、６．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２１４】
＜実施例ＶＩＩＩ−１７：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１２１５】
【化３００】
2018104434.tif 000302
【１２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．２２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．３９（４Ｈ、ｍ）、１．５６−１．４６（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２１７】
＜実施例ＶＩＩＩ−１８：２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１２１８】
【化３０１】
2018104434.tif 000303
【１２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．２２−７．０７（４Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．３２（４Ｈ、ｍ）、１．５５−１．４５（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２２０】
＜実施例ＶＩＩＩ−１９：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１２２１】
【化３０２】
2018104434.tif 000304
【１２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、４．３０−４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．０６−２．９５（４Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２２３】
＜実施例ＶＩＩＩ−２０：２，５−ジメトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１２２４】
【化３０３】
2018104434.tif 000305
【１２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＴＦＡ塩）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．１６−７．１１（３Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、４．２５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．０９−２．９５（４Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２２６】
実施例ＩＸ
＜実施例ＩＸ−１：５−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１２２７】
【化３０４】
2018104434.tif 000306
【１２２８】
工程１：温度計、滴下漏斗、機械的な撹拌機およびガス穴を備えた２Ｌの三首丸底フラスコに、亜硝酸ナトリウム（２５８ｇ、３．７４ｍｏｌ）および水（２５０  ｍＬ）を入れた。固体を溶かすためにフラスコの中身を加熱し撹拌した。温かい９５％エタノール（２５０ｍＬ）中のムコブロム酸（２５８ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗に入れ、７０−８０分間一定に撹拌しながら滴下的に加えた。温和な発熱反応が生じ、フラスコ中の溶液が深い赤色を呈し、ガスが放出される。加えている間、フラスコをアイスバスに断続的に入れることによって５４±１℃を維持した。その混合物を５４±１℃でさらに１０分間撹拌した。連続的に撹拌している間、次にアイスバスへ入れることによって０−５℃に冷却した。細かな黄色い沈殿物を予め冷やしておいたブーフナー漏斗に集めた。未精製の生成物のわずかに湿った固まりを１Ｌのフラスコに移し、９５％エタノール（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物とともに沸騰するまで加熱した。細かな黄色の固体を除去するために、熱い溶液をろ過し、鮮やかな赤いろ液を０−５°に冷却した。再結晶化した生成物をろ過によって集め、室温の空気中で乾燥させ、黄褐色の針（ｎｅｅｄｌｅ）として５７ｇのニトロマロンアルデヒド一水和物ナトリウム２−ニトロマロンアルデヒド（収率：３６％）を得た。
【１２２９】
工程２：１．７ＭのＨＣｌ水溶液（５４４ｍＬ）中のｐ−アニシジン（７４．５ｇ、０．６ｍｏｌ）の機械的に撹拌された溶液に、水（５２０ｍＬ）中の２−ニトロマロンアルデヒド（一水和物、６３．０ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を加えた。黄色の沈殿物が瞬間的に生じ、撹拌を促進するために水を加えた。１０分後、沈殿物をろ過し、水で洗浄時、空気乾燥させた。ろ過後の固まり（９８．０ｇ）をＰ２Ｏ５で一定の量になるまでに乾燥させ、黄色の無定形固体として６８．０ｇのエナミンを得た。エナミン（６８．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、酢酸（６１２ｍＬ）中のｐ−アニシジン塩酸塩（９７．６ｇ、０．６ｍｏｌ）の激しく撹拌された懸濁液に加え、Ｎ２下の還流で合物を加熱した。２０分後にチオフェノール（６．７３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、混合物を還流で５０時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応混合物を真空内で濃縮し、ｐＨ＝９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で乾燥するまで濃縮した。未精製物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）によって精製し、茶色の固体として３０ｇの６−メトキシ−３−ニトロキノリン（収率：２５％）を得た。
【１２３０】
工程３：濃ＨＣｌ（３２０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ニトロキノリン（２１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の激しく懸濁された懸濁液を５０℃で加熱し、加熱槽を除去し、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（７１．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を３分間数回に分けて加えた。その混合物を、さらに１０分間激しく撹拌し、水で１．０Ｌになるまで希釈した。５Ｍ  ＮａＯＨを加えることでｐＨを９にした。水層を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その混合物を真空内で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）によって精製し、茶色の固体として１５ｇの６−メトキシキノリン−３−アミン（収率：８６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２３１】
工程４：６０℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−メトキシキノリン−３−アミン（１．０ｇ、５．７ｍｏｌ）の激しく懸濁された懸濁液に、２０分にわたってＢＢｒ３（３．０ｍＬ）を数回に分けて加えた。その混合物を、さらに１２時間激しく撹拌し、１００ｍＬになるまで水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）によって精製し、茶色の固体として５００ｍｇの３−アミノキノリン−６−オル（収率：５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２３２】
工程５：ピリジン（５ｍＬ）中の３−アミノキノリン−６−オル（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル塩化物（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間４０℃で加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、白い固体として５０ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（収率：２５％）を得た。
【１２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２３４】
＜実施例ＩＸ−２：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシキノリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１２３５】
【化３０５】
2018104434.tif 000307
【１２３６】
実施例ＩＸ−１の工程５に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１−７．１９（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２３８】
＜実施例ＩＸ−３：Ｎ−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド＞
【１２３９】
【化３０６】
2018104434.tif 000308
【１２４０】
実施例ＩＸ−１の工程５に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．７３−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２４２】
＜実施例ＩＸ−４：３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸メチルエステル＞
【１２４３】
【化３０７】
2018104434.tif 000309
【１２４４】
工程１：反応の中で使用されるフラスコをすべて、３０分間真空下で加熱し、１０分間Ｎ２でパージした。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミデン（２１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（６−ヒドロキシキノリン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃下で加え、その後反応物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、白い固体として１００ｍｇの３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルフォナート（収率：６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２４５】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルフォナート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、３回ＣＯでパージした。その混合物を１７時間５０ｐｓｉＣＯ雰囲気下で９０℃に加熱した。その懸濁物をろ過し、ろ液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、６０ｍｇの３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸メチルエステル（収率：７２％）を得た。
【１２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．９０−７．８８（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２４７】
＜実施例ＩＸ−５：３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸＞
【１２４８】
【化３０８】
2018104434.tif 000310
【１２４９】
１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、残りの溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３にまで酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、未精製のものをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１）によって精製し、白い粉末としての１０ｍｇの３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸（もたらす：  ５３％）を得た。
【１２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．９１−７．８８（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．７（Ｍ−Ｈ＋）。
【１２５１】
＜実施例ＩＸ−６：３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸アミド＞
【１２５２】
【化３０９】
2018104434.tif 000311
【１２５３】
密封された試験管に入ったＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２時間８０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その溶液を真空内で濃縮し、残留物をprep.−ＨＰＬＣによって精製し、オレンジの固体としての９．８ｍｇの３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸アミド（収率：２０％）を得た。
【１２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．９８−７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２５５】
＜実施例ＩＸ−７：３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸メチルアミド＞
【１２５６】
【化３１０】
2018104434.tif 000312
【１２５７】
密封された試験管に入ったＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間８０℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その溶液を真空内で濃縮し、残留物をprep.−ＨＰＬＣによって精製し、白い固体としての１４．４ｍｇの（３−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸メチルアミド（収率：２９％）を得た。
【１２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．０４−８．０２（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ  ｄ）、７．７７−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．８３（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２５９】
＜実施例ＩＸ−８：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸メチルエステル＞
【１２６０】
【化３１１】
2018104434.tif 000313
【１２６１】
実施例ＩＸ−４に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０１−６．９７（２Ｈ、ｍ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２６３】
＜実施例ＩＸ−９：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸＞
【１２６４】
【化３１２】
2018104434.tif 000314
【１２６５】
実施例ＩＸ−５に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１８−７．１１（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．８（Ｍ−Ｈ＋）。
【１２６７】
＜実施例ＩＸ−１０：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸アミド＞
【１２６８】
【化３１３】
2018104434.tif 000315
【１２６９】
実施例ＩＸ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．０９−８．０５（１Ｈ、ｍ）、８．０３−７．９３（２Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２７１】
＜実施例ＩＸ−１１：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸メチルアミド＞
【１２７２】
【化３１４】
2018104434.tif 000316
【１２７３】
実施例ＩＸ−７に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．９９−７．９２（３Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．１２−７．０８（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２７５】
＜実施例ＩＸ−１２：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸プロピルアミド＞
【１２７６】
【化３１５】
2018104434.tif 000317
【１２７７】
実施例ＩＸ−７に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．６１（１Ｈ、ｔ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．０３−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．２８−３．２３（２Ｈ、ｍ）、１．５９−１．５２（２Ｈ、ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２７９】
＜実施例ＩＸ−１３：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸シクロプロピルアミド＞
【１２８０】
【化３１６】
2018104434.tif 000318
【１２８１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応物を１２時間室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、白い粉末としての１０ｍｇの３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（収率：２３％）を得た。
【１２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９６−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．００−６．９４（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．８２−２．７７（１Ｈ、ｍ）、０．７６−０．７１（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．５５（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２８３】
＜実施例ＩＸ−１４：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド＞
【１２８４】
【化３１７】
2018104434.tif 000319
【１２８５】
実施例ＩＸ−１３に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．９２−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、６．９９−６．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、１．８９−１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２６（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２８７】
＜実施例ＩＸ−１５：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド＞
【１２８８】
【化３１８】
2018104434.tif 000320
【１２８９】
工程１：無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル３−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）キノリン−６−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を１２時間室温で撹拌した。反応物を０℃で水（０．１ｍＬ）及び１５％のＮａＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４のパッドを通してろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、淡黄色の粘着性液体として４０ｍｇのＮ−（６−（ヒドロキシメチル）キノリン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（収率：８５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２９０】
工程２：０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−（ヒドロキシメチル）キノリン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１２時間室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【１２９１】
工程３：ＴＨＦ（２．０Ｍ）中の未精製の生成物をジメチルアミンに溶解した。その反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を真空内で濃縮し、未精製のものをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製し、白い固体として５ｍｇの３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド（２つの工程の収率：１２％）を得た。
【１２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６１（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．０２−６．９５（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１２９３】
＜実施例ＩＸ−１６：３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−キノリン−６−カルボキシル酸シクロヘキシルアミド＞
【１２９４】
【化３１９】
2018104434.tif 000321
【１２９５】
実施例ＩＸ−１５に記載されているように、この化合物を調製した。
【１２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨＺ）：δ＝８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．９６−７．９１（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１２９７】
実施例Ｘ
＜実施例Ｘ−１：５−ブロモ−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１２９８】
【化３２０】
2018104434.tif 000322
【１２９９】
工程１：ＣｌＳＯ３Ｈ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５  ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、無色の油として１ｇの５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（収率：７０％）を得た。
【１３００】
工程２：ピリジン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、キノリン−３−イルアミン（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。残留物を得るためにその溶液を真空内で濃縮し、それをprep.−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、オフホワイト固体として３３ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（収率：１７％）を得た。
【１３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．０６−８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３０２】
＜実施例Ｘ−２：５−フルオロ−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１３０３】
【化３２１】
2018104434.tif 000323
【１３０４】
実施例Ｘ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．０４−８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．４３−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３０６】
＜実施例Ｘ−３：５−クロロ−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１３０７】
【化３２２】
2018104434.tif 000324
【１３０８】
実施例Ｘ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．０４（２Ｈ、ｄｄ）、７．９４（２Ｈ、ｄ）、７．８７−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｔ）、７．６１−７．５６（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１０】
＜実施例Ｘ−４およびＸ−５：５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び２−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１３１１】
【化３２３】
2018104434.tif 000325
【１３１２】
２−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物及び５−メチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物の混合物（比率：１／１）を、実施例Ｘ−１に記載されているように得た。
【１３１３】
５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び２−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドはprep.−ＨＰＬＣで分離した。
【１３１４】
５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．０４−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．７７−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９−７．２４（１Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１５】
２−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ）、７．５４（１Ｈ、ｔ）、７．３５−７．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１６】
＜実施例Ｘ−６：２−メトキシ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３１７】
【化３２４】
2018104434.tif 000326
【１３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．００−７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３１９】
実施例ＸＩ
＜実施例ＸＩ−１：５−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド＞
【１３２０】
【化３２５】
2018104434.tif 000327
【１３２１】
工程１：ＣｌＳＯ３Ｈ（３５ｍＬ）中の１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、無色の油として３．９ｇの５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（収率：５３％）を得た。
【１３２２】
工程２：ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３９５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間Ｎ２でパージした。その後、混合物を１０分間マイクロ波下の１２０℃で撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０−４０／１）によって精製し、白い固体として２６４ｍｇの５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（収率：４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３２３】
工程３：ピリジン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）の混合物を、４時間７０℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を得るためにその溶液を真空内で濃縮し、それをprep.−ＨＰＬＣによって精製し、白い固体として６．５ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（収率：３％）を得た。
【１３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３２５】
＜実施例ＸＩ−２：２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３２６】
【化３２６】
2018104434.tif 000328
【１３２７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．６６−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３２９】
＜実施例ＸＩ−３：５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３３０】
【化３２７】
2018104434.tif 000329
【１３３１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７−７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３３３】
＜実施例ＸＩ−４：５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３３４】
【化３２８】
2018104434.tif 000330
【１３３５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．００−７．９７（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．５４−７．４９（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３３７】
＜実施例ＸＩ−５：５−クロロ−Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３３８】
【化３２９】
2018104434.tif 000331
【１３３９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．７４−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６７−６．６４（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３４１】
＜実施例ＸＩ−６：５−ブロモ−Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３４２】
【化３３０】
2018104434.tif 000332
【１３４３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．１０−８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．００−８．７９（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１９（１Ｈ、ｄ）、６．６８−６．６３（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３４５】
＜実施例ＸＩ−７：Ｎ−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３４６】
【化３３１】
2018104434.tif 000333
【１３４７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．９８−６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．５１−６．４７（２Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３４９】
＜実施例ＸＩ−８：５−クロロ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３５０】
【化３３２】
2018104434.tif 000334
【１３５１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．６８−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３１（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３５３】
＜実施例ＸＩ−９：５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３５４】
【化３３３】
2018104434.tif 000335
【１３５５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．０６（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．７１−７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５４−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３５７】
＜実施例ＸＩ−１０：Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３５８】
【化３３４】
2018104434.tif 000336
【１３５９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．５８（４Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３０（３Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３６１】
＜実施例ＸＩ−１１：５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３６２】
【化３３５】
2018104434.tif 000337
【１３６３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．９８−７．９４（３Ｈ、ｍ）、７．８２−７．７７（３Ｈ、ｍ）、７．５１−７．４９（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３６５】
＜実施例ＸＩ−１２：５−クロロ−Ｎ−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３６６】
【化３３６】
2018104434.tif 000338
【１３６７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｔ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３６９】
＜実施例ＸＩ−１３：Ｎ−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３７０】
【化３３７】
2018104434.tif 000339
【１３７１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３７３】
＜実施例ＸＩ−１４：５−クロロ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３７４】
【化３３８】
2018104434.tif 000340
【１３７５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０５（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３７７】
＜実施例ＸＩ−１５：５−ブロモ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３７８】
【化３３９】
2018104434.tif 000341
【１３７９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３８１】
＜実施例ＸＩ−１６：２−メトキシ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３８２】
【化３４０】
2018104434.tif 000342
【１３８３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３８５】
＜実施例ＸＩ−１７：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３８６】
【化３４１】
2018104434.tif 000343
【１３８７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物は準備された。
【１３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９８（１Ｈ、ｄ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３−７．８３（４Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３８９】
＜実施例ＸＩ−１８：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３９０】
【化３４２】
2018104434.tif 000344
【１３９１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．００−７．９０（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．４０（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３９３】
＜実施例ＸＩ−１９：Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３９４】
【化３４３】
2018104434.tif 000345
【１３９５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８９（１Ｈ、ｄ）、８．７０−８．６７（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｔ）、７．９４−７．９０（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１３９７】
＜実施例ＸＩ−２０：５−クロロ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１３９８】
【化３４４】
2018104434.tif 000346
【１３９９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．３８−８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．８５−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５５（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４０１】
＜実施例ＸＩ−２１：５−ブロモ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４０２】
【化３４５】
2018104434.tif 000347
【１４０３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３０（１Ｈ、ｄ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．００−７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４０５】
＜実施例ＸＩ−２２：２−メトキシ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４０６】
【化３４６】
2018104434.tif 000348
【１４０７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２５（１Ｈ、ｄ）、８．９９（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４０９】
＜実施例ＸＩ−２３：５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４１０】
【化３４７】
2018104434.tif 000349
【１４１１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝９．０８（１Ｈ、ｓ）、８．７９−８．７５（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｔ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．３０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４１３】
＜実施例ＸＩ−２４：５−ブロモ−Ｎ−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４１４】
【化３４８】
2018104434.tif 000350
【１４１５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．９４−８．９０（２Ｈ、ｍ）、８．３９−８．３２（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、７．９０−７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．５２−７．４２（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４１７】
＜実施例ＸＩ−２５：５−クロロ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４１８】
【化３４９】
2018104434.tif 000351
【１４１９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２５（１Ｈ、ｄ）、９．１６（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４２１】
＜実施例ＸＩ−２６：５−ブロモ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４２２】
【化３５０】
2018104434.tif 000352
【１４２３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２４（１Ｈ、ｄ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．１４−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４２５】
＜実施例ＸＩ−２７：２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４２６】
【化３５１】
2018104434.tif 000353
【１４２７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２０（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｄ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、８．２９−８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４２９】
＜実施例ＸＩ−２８：５−クロロ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４３０】
【化３５２】
2018104434.tif 000354
【１４３１】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６２−７．６０（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４３３】
＜実施例ＸＩ−２９：５−ブロモ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４３４】
【化３５３】
2018104434.tif 000355
【１４３５】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．５０（１Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４３７】
＜実施例ＸＩ−３０：２−メトキシ−Ｎ−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４３８】
【化３５４】
2018104434.tif 000356
【１４３９】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４４１】
＜実施例ＸＩ−３１：５−ブロモ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４４２】
【化３５５】
2018104434.tif 000357
【１４４３】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．５３−７．５１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４４５】
＜実施例ＸＩ−３２：２−メトキシ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド＞
【１４４６】
【化３５６】
2018104434.tif 000358
【１４４７】
実施例ＸＩ−１に記載されているように、この化合物を調製した。
【１４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．６６−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４４９】
実施例ＸＩＩ
＜実施例ＸＩＩ−１：メチル５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４５０】
【化３５７】
2018104434.tif 000359
【１４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８１（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【１４５２】
＜実施例ＸＩＩ−２：５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチン酸＞
【１４５３】
【化３５８】
2018104434.tif 000360
【１４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１１．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ）、８．０１−７．８３（３Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４５５】
＜実施例ＸＩＩ−３：シクロヘキシル５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４５６】
【化３５９】
2018104434.tif 000361
【１４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．０２−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、４．９６−４．９４（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．３７（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４５８】
＜実施例ＸＩＩ−４：フェニル５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４５９】
【化３６０】
2018104434.tif 000362
【１４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９８（１Ｈ、ｄ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１５−８．１３（１Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２８（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４６１】
＜実施例ＸＩＩ−５：５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチン酸アミド＞
【１４６２】
【化３６１】
2018104434.tif 000363
【１４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．４３−８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．９８−７．８１（３Ｈ、ｍ）、７．６２−７．５８（２Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４６４】
＜実施例ＸＩＩ−６：５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【１４６５】
【化３６２】
2018104434.tif 000364
【１４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．６７−８．６４（１Ｈ、ｍ）、８．４３−８．４２（１Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、２．７６（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４６７】
＜実施例ＸＩＩ−７：５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−プロピルニコチンアミド＞
【１４６８】
【化３６３】
2018104434.tif 000365
【１４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．６８−８．６５（１Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８８−７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．２２−３．１７（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．４８（２Ｈ、ｍ）、０．８９−０．８５（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４７０】
＜実施例ＸＩＩ−８：５−（５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド＞
【１４７１】
【化３６４】
2018104434.tif 000366
【１４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．４４−８．４１（２Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．７４−３．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７１（４Ｈ、ｍ）、１．３４−１．２４（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４７３】
＜実施例ＸＩＩ−９：メチル５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４７４】
【化３６５】
2018104434.tif 000367
【１４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．５６−８．５４（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．０２−７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５２（１Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４７６】
＜実施例ＸＩＩ−１０：５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチン酸＞
【１４７７】
【化３６６】
2018104434.tif 000368
【１４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．０１−７．９７（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４７９】
＜実施例ＸＩＩ−１１：シクロヘキシル５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４８０】
【化３６７】
2018104434.tif 000369
【１４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．０２−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、４．９７−４．９４（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．５７−１．３７（６Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４８２】
＜実施例ＸＩＩ−１２：フェニル５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４８３】
【化３６８】
2018104434.tif 000370
【１４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９８（１Ｈ、ｄ）、８．６３（１Ｈ、ｄ）、８．１７−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２９（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４８５】
＜実施例ＸＩＩ−１３：５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチン酸アミド＞
【１４８６】
【化３６９】
2018104434.tif 000371
【１４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．９２−７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４８８】
＜実施例ＸＩＩ−１４：５−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【１４８９】
【化３７０】
2018104434.tif 000372
【１４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．０１−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、２．７７（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４９１】
＜実施例ＸＩＩ−１５：メチル５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４９２】
【化３７１】
2018104434.tif 000373
【１４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、７．９９−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４９４】
＜実施例ＸＩＩ−１６：プロピル５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４９５】
【化３７２】
2018104434.tif 000374
【１４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．００−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２９（１Ｈ、ｄ）、４．２４−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６７（２Ｈ、ｍ）、０．９５（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１４９７】
＜実施例ＸＩＩ−１７：シクロヘキシル５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１４９８】
【化３７３】
2018104434.tif 000375
【１４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、４．９７−４．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、１．８７−１．３２（１０Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５００】
＜実施例ＸＩＩ−１８：フェニル５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチネート＞
【１５０１】
【化３７４】
2018104434.tif 000376
【１５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９１（１Ｈ、ｄ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．１３−８．１２（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２７（４Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５０３】
＜実施例ＸＩＩ−１９：５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ニコチン酸アミド＞
【１５０４】
【化３７５】
2018104434.tif 000377
【１５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５０６】
＜実施例ＸＩＩ−２０：５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ‐メチルニコチンアミド＞
【１５０７】
【化３７６】
2018104434.tif 000378
【１５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｔ）、７．７０−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．７５（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５０９】
＜実施例ＸＩＩ−２１：５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−プロピルニコチンアミド＞
【１５１０】
【化３７７】
2018104434.tif 000379
【１５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．２１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．４７（２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５１２】
＜実施例ＸＩＩ−２２：５−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−シクロヘキシルニコチンアミド＞
【１５１３】
【化３７８】
2018104434.tif 000380
【１５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ）、８．４１−８．３６（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７１−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７０−３．６８（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．５６（５Ｈ、ｍ）、１．３０−１．００（５Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５１５】
＜実施例ＸＩＩ−２３：５−［（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル＞
【１５１６】
【化３７９】
2018104434.tif 000381
【１５１７】
工程１：５−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、２．２％ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で４時間Ｎ２下１００℃で撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空内で濃縮し、ボロン酸およびボロンエステルの１５０ｍｇの混合物を得た。
【１５１８】
工程２：上記の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間５０℃で撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空内で濃縮した。残留物をprep.−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、３／１）によって精製し、白い固体として６０ｍｇの５−（５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（２つの工程の収量：３５％）を得た。
【１５１９】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで蒸発させて、prep.−ＨＰＬＣによって精製し、白い固体として１８ｍｇの５−［（５−メトキシ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（収率：２９％）を得た。
【１５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．２０−７．１７（１Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５２１】
実施例ＸＩＩＩ
＜実施例ＸＩＩＩ−１：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５２２】
【化３８０】
2018104434.tif 000382
【１５２３】
撹拌されたＣｌＳＯ３Ｈ（５０ｍＬ）に、１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１０．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下的に加えた。その混合物を３時間この温度で撹拌した。その混合物を氷水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で蒸発させ、１２ｇの未精製の生成物を得た。未精製のものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０／１）によって精製し、黄色の油として１０．０ｇの５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（収率：５６％）を得た。
【１５２４】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルアミン（１．８９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物に、水（５０  ｍＬ）を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を乾燥するまで濃縮し、残留固体をＤＣＭから再結晶化させ、
黄色の固体として２．３ｇの５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド（収率：５２％）を得た。
【１５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７  −７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５２６】
＜実施例ＸＩＩＩ−２：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５２７】
【化３８１】
2018104434.tif 000383
【１５２８】
ピリジン（６０ｍＬ）中のピリジン−３−イルアミン（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１５．８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ＤＭＡＰ（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間４０℃で撹拌した。その混合物を冷まし、真空内で乾燥するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。懸濁した固体をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空内で蒸発させ、白い固体として１２．１ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（収率：７０％）を得た。
【１５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５３０】
＜実施例ＸＩＩＩ−３：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５３１】
【化３８２】
2018104434.tif 000384
【１５３２】
手順は実施例ＸＩＩＩ−２の５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミドに類似する。
【１５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５３４】
＜実施例ＸＩＩＩ−４：５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸アミド＞
【１５３５】
【化３８３】
2018104434.tif 000385
【１５３６】
実施例ＩＶ−１６およびＩＶ−１７に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．４３（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８−７．６３（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５３８】
＜実施例ＸＩＩＩ−５：５−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸アミド＞
【１５３９】
【化３８４】
2018104434.tif 000386
【１５４０】
実施例ＩＶ−１６およびＩＶ−１７に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ）、８．４４（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．６４−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２４（１Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５４２】
＜実施例ＸＩＩＩ−６：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５４３】
【化３８５】
2018104434.tif 000387
【１５４４】
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリデン−３−イルアミン（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残留物をＥＡで溶出したシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として１．２ｇの５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−ピリジルアミン（収率：４７．５％）を得た。
【１５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（２Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）．
【１５４６】
工程２：ピリジン（１０ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−ピリジルアミン（０．８７６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物（１．３６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１７時間５５℃で撹拌した。その混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。懸濁固体をろ過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥するまで蒸発させ、黄色の固体として０．９６ｇの５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（収率：４９％）を得た。
【１５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８０（２Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５４８】
＜実施例ＸＩＩＩ−７：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５４９】
【化３８６】
2018104434.tif 000388
【１５５０】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８５（２Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｔｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５５２】
＜実施例ＸＩＩＩ−８：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５５３】
【化３８７】
2018104434.tif 000389
【１５５４】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８５（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５５６】
＜実施例ＸＩＩＩ−９：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５５７】
【化３８８】
2018104434.tif 000390
【１５５８】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物は調製した。
【１５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５８（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）．
【１５６０】
＜実施例ＸＩＩＩ−１０：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５６１】
【化３８９】
2018104434.tif 000391
【１５６２】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０．５６（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５６４】
＜実施例ＸＩＩＩ−１１：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５６５】
【化３９０】
2018104434.tif 000392
【１５６６】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．５１（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５６８】
＜実施例ＸＩＩＩ−１２：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５６９】
【化３９１】
2018104434.tif 000393
【１５７０】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．５２（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５７２】
＜実施例ＸＩＩＩ−１３：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５７３】
【化３９２】
2018104434.tif 000394
【１５７４】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．６２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、７．８８−７．７１（３Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｔｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５７６】
＜実施例ＸＩＩＩ−１４：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド＞
【１５７７】
【化３９３】
2018104434.tif 000395
【１５７８】
実施例ＸＩＩＩ−６に記載されているように、この化合物を調製した。
【１５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．６４（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７５（４Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１５８０】
生物学的実施例
＜実施例１：ＴＮＡＰを阻害する薬剤のためのアッセイ＞
化合物スクリーニングライブラリ
化合物ライブラリは、ＮＩＨ分子ライブラリ小分子リポジトリから提供された。化合物を、ＨＴＳに基づいた構造活性を基礎とした相関研究を補助する、密接に関連するアナログのクラスターを備えた多様な化学的空間を表わすために選択された。
【１５８１】
試験酵素の発現および調製
分泌エピトープをタグ付けしたＴＮＡＰを含む発現プラスミドを一時的な発現用のＣＯＳ−１細胞へトランスフェクトした。培地を２４時間後にＯｐｔｉ−ＭＥＭと取り替え、分泌タンパク質を含む無血清培地をエレクトロポレーションの６０時間後に集めた。培地を１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０ｍＭ  ＺｎＣｌ２を含むＴＢＳに対して透析し（リン酸塩を除去するため）、０．２２μｍ酢酸セルロースフィルタを通してろ過した。
【１５８２】
ハイスループットスクリーニングアッセイ
ｉ．ＴＮＡＰ比色測定法
ＴＮＡＰ保存液を１２０倍に希釈し、約１２μｌの希釈されたＴＮＡＰ溶液を自動分注器（マトリックス、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）でハーフエリアボトムの９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。ロボットリキッドハンドラーであるＢｉｏｍｅｋ（商標）ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）で２．５μｌの各化合物（１０％ＤＭＳＯに溶解した）をライブラリプレートから分注した。約１０．５μｌの基質溶液（１．１９ｍＭ  ｐＮＰＰ）を追加する前にＴＮＡＰが各化合物と相互作用できるように、プレートを室温で少なくとも１時間インキュベートした。約３０分間のインキュベート後、Ａ４０５ｎｍをマイクロタイタープレートリーダーである、アナリスト（商標）ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で測定した。酵素（ＴＮＡＰ）および基質（ｐＮＰＰ）溶液の両方はジエタノールアミン（ＤＥＡ）バッファー内で作製し、最終的な反応物は約１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および約２０μＭ  ＺｎＣｌ２を包含する１Ｍ  ＤＥＡ−ＨＣｌバッファー、約ｐＨ９．８を含む。陽性対照として使用される既知の阻害剤レバミソールおよびリン酸塩へのよい感度を維持しつつ、ＴＮＡＰおよびｐＮＰＰの濃度（最終は約０．５ｍＭ）をＡ４０５ｎｍが０．４以下になるように調節した。ＴＮＡＰの１／１２０希釈液および約３０分の固定されたインキュベーション時間で得られたＫｍは、０．５８＋０．０８１ｍＭだった。
【１５８３】
ｉｉ．ＴＮＡＰ発光アッセイ
化合物の一部（４μＬ＠１０％ＤＭＳＯ中で１００μＭ）を、２．５倍のアッセイバッファー（２５０ｍＭ  ＤＥＡ、ｐＨ９．８、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５ｍＭ  ＺｎＣｌ２）中のＴＮＡＰの８００倍希釈液で調製した約８μＬのＴＮＡＰ希釈標準溶液とともに加えた。ＣＤＰ−ｓｔａｒ基質溶液（水中で１２５μＭを約８μｌ）を各ウェルに加えた。ＣＤＰ−ｓｔａｒの最終濃度は、アッセイバッファー中で測定されたＫｍ値と等しかった。プレート（白い３８４−ウェル小容量Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）を約０．５時間室温で培養し、発光シグナルをＥｎ  Ｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。レバミソール（最終濃度１ｍＭ）又は２％ＤＭＳＯを、陽性および陰性の対照としてそれぞれ利用した。用量反応の確認を、化合物の１０点の２倍段階希釈を使用して、同様の条件下で行った。
【１５８４】
酵素反応速度実験−ホスファターゼ選択性アッセイ
阻害剤候補、ヒトＴＮＡＰ、ＰＬＡＰまたはＩＡＰの阻害選択性を決定するために、これらをマイクロタイタープレートに加え、基質ｐＮＰＰ（０．５ｍＭ）をさらに加え、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０μＭ  ＺｎＣｌ２を含む、１Ｍ  ＤＥＡ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ  ９．８中で、または１Ｍ  トリス−ＨＣｌバッファー、ｐＨ  ７．５中で、潜在的な阻害剤（０−３０μＭ）の存在下で活性を測定した。ＴＮＡＰ、ＰＬＡＰおよびＩＡＰ活性を適切なλＡ４０５ｎｍである１に等しくなるように調節し、３０分後に測定した。阻害剤の存在下での残留ＡＰ活性は対照の活性に対する割合として表される。阻害機構を調べるために、様々な濃度の追加阻害剤（０−３０μＭ）の存在下での酵素活性（ｍＡ４０５ｎｍｍｉｎ−１として表された）対基質濃度の二重逆数プロットを構築した。１／ｖのＹ軸切片対１／［Ｓ］プロットを、ｘ切片として図表でＫｉを抽出するために、その後対［Ｉ］でプロットした。ｙとｘ切片から数値は、ソフトウェアプリズム３．０２（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、ＣＡ）を使用した、線形回帰分析によって導かれた。これらの分析はそれぞれ最適な、及び生理的なｐＨでＫｉを決定するために、基質としてｐＮＰＰを使用して１Ｍ  ＤＥＡ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ９．８中で、また同様に１Ｍ  トリス−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．５を使用して行った。阻害剤は、ＰＰｉ（ＴＮＡＰの適切で天然の基質）中で使用してｐＨ７．４でのそれらの力学的特性に基づいて、さらに阻害剤が試験され選抜された。研究のこの部分では、ピロリン酸ナトリウム塩（９９％ＡＣＳ試薬、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、基質として使用した。放出されたリン酸塩の量は、Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ試薬（Ｂｉｏｍｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を使用して測定した。最後に、生理学的な媒体での選択された阻害剤の効力を記録するために、ｐＨ７．４での式Ｉ−ＩＶ（０−３０μＭ）の化合物によるＴＮＡＰ阻害を、０．１ｍＭ  ｐＮＰＰの触媒作用中で、並びに濃度を増加させたＮａ２ＨＰＯ４（０−１０ｍＭ）およびピロリン酸塩（０−４０ｍＭ）の存在下で調査した。
【１５８５】
化合物のドッキングを、Ｔｒｉｏｓ社のＳｙｂｙｌパッケージの一部であるＦｌｅｘｘプログラムを使用して行った。形式電荷をタンパク質と化合物の原子に使用した。ヘテロ原子（リン酸塩、亜鉛およびマグネシウム）はドッキングの間のポケットの一部と見なされた。
【１５８６】
血漿へのＴＮＡＰ活性
本明細書に記載の式Ｉ−ＩＶの化合物を、Ｇｒｅｎｉｅｒ１５３６−ウェルの透明なプレートに加えた。１．５μｌの４×バッファーおよび基質混合物を、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉによってプレートに加えた。その後、４．５μｌのマウスまたはヒト血漿をＢｒａｖｏリキッドハンドラーによってウェルに加えた。４×バッファーおよび基質混合物は、４００ｍＭトリス、８０μＭ  ＺｎＣｌ２、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および基質として４ｍＭパラニトロフェノールリン酸塩（ｐＮＰＰ）又は８ｍＭフェノールフタレイン一リン酸塩（ＰＰＭＰ）のいずれかからなる。化合物と基質を、ヒト血漿とともに密封されたアッセイプレートにおいて室温で６−３０時間培養した。定常期触媒の持続時間は、血漿のホスファターゼ活性に依存した。ｐＮＰＰ基質については、ＯＤ３８０測定を採用し、血漿触媒速度を計算した。ＰＰＭＰ基質については、ｐＨを調節するために、フェノールフタレイン色が濃くなってもＯＤ５５５測定及び血漿触媒速度の計算前に安定したままになるよう、炭酸ナトリウムと水酸化ナトリウムから成る発色剤を加えた。２つの基質を使用して、分光測定アッセイに対して光学的に干渉する化合物をろ過した。
【１５８７】
以下の表１は、本明細書に記載の式Ｉ−ＩＶの特定の化合物のアッセイデータを示す。
【１５８８】
ＴＮＡＰ（ＰＰｉ）データについて、「Ａ」は０．１μＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は０．１μＭ以上および１μＭ以下のＩＣ５０を示し、「Ｃ」は１μＭを超えるＩＣ５０を示す。
【１５８９】
ヒト血漿ＴＮＡＰデータ（ｐＮＰＰ）について、「Ａ」は５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は５μＭ以上および５０μＭ以下のＩＣ５０を示し、「Ｃ」は５０μＭを超えるＩＣ５０を示す。
【１５９０】
【表１−１】
2018104434.tif 000396
【１５９１】
【表１−２】
2018104434.tif 000397
【１５９２】
【表１−３】
2018104434.tif 000398
【１５９３】
【表１−４】
2018104434.tif 000399
【１５９４】
【表１−５】
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【１５９５】
【表１−６】
2018104434.tif 000401
【１５９６】
【表１−７】
2018104434.tif 000402
【１５９７】
【表１−８】
2018104434.tif 000403
【１５９８】
【表１−９】
2018104434.tif 000404
【１５９９】
【表１−１０】
2018104434.tif 000405
【１６００】
【表１−１１】
2018104434.tif 000406
【１６０１】
【表１−１２】
2018104434.tif 000407
【１６０２】
＜実施例２：血管中膜石灰化のマウスモデル＞
血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）におけるＴＮＡＰの過剰発現が血管中膜石灰化（ＭＶＣ）を引き起こすのに十分かどうか評価するために、ＧＡＣＩの条件付きのノックインモデルを、ＴＮＡＰノックイントランスジーンのＣｒｅ−媒介性発現によって生成した（図１）。ユビキタスＣＡＧ（ＣＭＶ即時初期エンハンサー／ニワトリβアクチンプロモーターの融合）プロモーターの制御下にあるヒトＴＮＡＰをコードする配列を含むベクターを作製した。このコンストラクトは、Ｃｒｅレコンビナーゼの欠如下で過剰発現を防ぐために、プロモーターおよびトランスジーンの間にｌｏｘＰが隣接する「ストップカセット」を含む。この遺伝子組み換えコンストラクトを、Ｘ染色体上のヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｈｐｒｔ）遺伝子座に導入した。Ｈｐｒｔは、ヌクレオチド代謝に必要とされる構成的に発現するハウスキーピング酵素をコードしており、転写因子へ常時アクセスすることが可能である開いたクロマチン構造を持つゲノム領域に位置し、Ｈｐｒｔがその構成的な活性を可能にする。この遺伝子座へ標的化された挿入は、ランダムインテグレーション法によって引き起こされ得る任意の位置効果も克服できる。ＨｐｒｔＡＬＰＬと名付けられたこのマウスの系統を、ＶＳＭＣにおけるＴＮＡＰ過剰発現の効果を検討するために使用した。ＨｐｒｔＡＬＰＬ／ＡＬＰＬの雌のマウスを、ＶＳＭＣ特異的トランスゲリン（ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）プロモーター（Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ）（Ｂｏｕｃｈｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ３００：３２９−３２２（２００３））の制御下でＣｒｅレコンビナーゼを発現する雄のマウスと交配させた。Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅのホモ接合体の雄をＨｐｒｔＡＬＰＬ／ＡＬＰＬのホモ接合体の雌と交配させることによって、雄の子は皆［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］となり、雌は皆両方のトランスジーンのヘテロ接合体となる。
【１６０３】
３０日齢の雄［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］マウスの特徴付けは、大動脈のアリザリンレッドおよびｖｏｎ  Ｋｏｓｓａ染色によっても、またＸ線とμＣＴ分析（図２）によっても示されるように、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）におけるＴＮＡＰの過剰発現が深刻なカルシウム沈着につながることを示す。カルシウム沈着は１４日齢にはＸ線によって目視できるようになり、３月齢より前に死亡するまで齢とともに悪化する（図３Ａ）。また、雄［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］マウスはＷＴマウスよりも１５倍高い血清アルカリ性ホスファターゼ活性を示した。［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］マウスの心臓が拡張していることが検死によって明らかになり、これらの動物が心不全によって死亡した可能性が高いことを示した（図３Ｂ）。
【１６０４】
ヘテロ接合体である雌のマウスのＭＶＣはよりゆっくり進行し、より長く生存した。ヘテロ接合体である雌のマウスにおいて、若死または心臓肥大は１８０日齢まで観察されなかった。ヘテロ接合体の雌においてアルカリホスファターゼ活性は、野生型マウスと比較して４倍に増加していることが明らかになった。これらのデータは、血管系におけるＴＮＡＰ発現の上方制御がＭＶＣを引き起こすのに十分であることを示唆している。
【１６０５】
＜実施例３：大動脈外植片の鉱化作用に関するエキソビボ研究＞
エキソビボ研究−大動脈を注意深く清潔にし、培養のために２つの部分に切断した。大動脈における異種性のために、我々は慣例的に１つの実験変数当たり８つの大動脈の部分（４つのマウス）を使用した。平滑筋細胞は小さな組織学的な変化のみで少なくとも２週間培養液において生存できる。９−１２日以内に鉱化作用を引き起こすために、大動脈外植片を６０，０００ｃｐｍ／ｍＬの４５Ｃａおよび２．９ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４を含む、ダルベッコ改良イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）において培養した。この培養時間後、大動脈輪を脱水し、ＨＣｌで処置し、カルシウム量を測定（ｌｉｂｒａｔｅ）するために、その後それを液体シンチレーション計数によって測定した。加えて我々は公表された方法（５０）により、各マウスモデルの大動脈から分離されたＶＳＭＣを培養し、また局所的なｅＰＰｉ濃度または全身性ｅＰＰｉ濃度の変化によって影響を受ける遺伝子発現の変化におけるＰＰｉの産出及び変化を測定した。
【１６０６】
＜実施例４：インビボ［ＨｐｒｔＡＬＰＬ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ］マウスモデル
［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雄又は［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／ＷＴ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雌のマウスおよびＷＴ同腹子対照に、式Ｉ−ＩＶの化合物を注入し、そのＭＶＣの予防における有効性を評価する一方、骨格の鉱化作用上の処置または他の器官への処置による任意の副次的効果を評価した。インビボの効能の評価を、式Ｉ−ＩＶのＴＮＡＰ阻害剤の薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）特性の評価及びＰＫ／ＰＤ相関の評価により行った。
【１６０７】
［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雄マウスをＧＡＣＩのモデルとして投薬した。処置を７日齢に開始し、６０日齢まで７週間処置を継続した。残留血漿ＴＮＡＰ活性を処置効能の代理バイオマーカーとして使用した（図９、予備的な結果を参照）。改善された生存率、ＭＶＣの程度の変化および骨鉱化作用状態を、Ｘ線、ＣＴ、組織形態計測および動的な組織形態計測によって評価し、血管および骨格組織の詳細な病理組織検査を行った。更に、軟組織の詳細な病理組織検査を、生理学的条件下でヒトにおいてＴＮＡＰを発現する２つの臓器である肝臓と腎臓に特に注目して行った。腎機能は、血清のカリウム、ナトリウム、血液尿素窒素およびクレアチニンの測定により調査した。肝臓機能は、アルブミン、肝臓トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびγグルタミルトランスペプチダーゼ値の測定により試験した。血清リン酸塩、カルシウムおよびＰＴＨ値は、式Ｉ−ＩＶの化合物がリン酸塩またはカルシウム恒常性を変更しないことを確認するために評価した。Ｖｅｖｏ  ７７０  Ｍｉｃｒｏ−ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍによって測定した連続する超音波心臓検査及び血圧を、処置中の心血管機能の変化をモニターするために使用した。血漿と尿におけるＰＰｉの濃度の変化を、他の生化学のパラメーターと同様にモニターした。
【１６０８】
［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／ＷＴ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雌のマウスを、成体ＭＶＣのモデルとして使用した。ここで、投薬は３０日齢に開始し、幾つかの場合においては１４日齢に開始し（ＭＶＣがいつ明確になるかに依存して）、雌のマウスは４−８週間処置される。
【１６０９】
＜実施例５：血管中膜石灰化のマウスモデルにおける試験化合物の効果＞
［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／Ｙ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雄又は［ＨｐｒｔＡＬＰＬ／ＷＴ；Ｔａｇｌｎ−Ｃｒｅ＋／−］の雌のマウスおよび野生型同腹子対照に、式Ｉ−ＩＶの化合物を注入し、試験化合物の血管中膜石灰化の予防における有効性を評価した。上記のように、血管中膜石灰化のレベルの特徴付けは、大動脈のアリザリンレッドおよびｖｏｎ  Ｋｏｓｓａ染色によって、またＸ線とμＣＴ分析によって行った。試験化合物による骨格または他の器官の鉱化作用による任意の副次的効果を評価した。
【１６１０】
＜実施例６：マウスにおける式Ｉ−ＩＶの化合物の薬物動態データ＞
式Ｉ−ＩＶの化合物のマウスにおけるバイオアベイラビリティ及び血漿薬物動態の特性を、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および経口投与の後に測定した。１つの投与経路ごとの１時点当たり３体の野生型マウスに様々なレベルでの投薬を行った。バイオアベイラビリティを評価するために、少なくとも１つの群は静脈内で投薬され、少なくとも１つの群は脈管外の経路で投薬される。血液は、頻繁な間隔（例えば０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４および４８時間）で各群から採取し、試験化合物の血漿レベルは、タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせた液体クロマトグラフィーを使用して分析した。血漿濃度時間データを、曲線下面積（ＡＵＣ）を含む薬物動態のプロファイルを得るために分析した。脈管外および静脈内投与の後のＡＵＣの比較は、化合物、クリアランス、分布容積、総暴露量および最高濃度の半減期を決定できる、時間対濃度のグラフを構築するために使用することができる。
【１６１１】
＜実施例７：血管石灰化臨床試験＞
ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）治療の安全性および／または効能のヒト臨床試験。
【１６１２】
目的：投与されたＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
【１６１３】
研究設計：これは第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後血管石灰化を患う患者（例えば尿毒症の患者）において第ＩＩ相試験を行う。血管石灰化の診断は、５０を超える冠状動脈のカルシウムスコアによって確認される。患者は、試験の開始から３か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物）による処置の停止後の１８か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近（過去３か月以内に）骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
【１６１４】
第Ｉ相：患者は、４週間毎日ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用した（例えば、静脈内投与、経口投与、ｉｐなど）。３−６人の患者の群が、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員４週間処置されるまで、および処置開始の４週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。ＴＮＡＰ阻害剤（例えば化学式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。２人の患者がグレード３の有害事象（ＡＥ）を経験すれば、または１人の患者が特定の群でグレード４のＡＥを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
【１６１５】
第ＩＩ相：患者は第Ｉ相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用する。処置は、臨床的な評価（安全性と耐性を含む）が行なわれる、２４か月の研究期間の間継続する。
【１６１６】
血液サンプリング：連続して採取する血液は、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）を２４時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ２つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−２０℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
【１６１７】
薬物動態：患者は、２４時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用した、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｑｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社のＶＡＸ  ８６００コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清中濃度までの時間（ｔｍａｘ）；
直線的な台形公式を使用して計算された、時点０から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び消失速度定数から算出した最終消失半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）および変動係数（ＣＶ）を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）を計算した。
【１６１８】
患者の反応：主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は、脈波速度によって測定される血管硬化度の変化、浅大腿動脈及び大動脈のＣＴスキャン上での血管石灰化における変化、並びに血清カルシウム及びリン酸塩濃度の変化の評価である。心筋虚血を含む心血管系の事象、心筋梗塞、心不全、脳卒中および／または末梢血管疾患も評価した。
【１６１９】
＜実施例８：強直性脊椎炎臨床試験＞
ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）治療の安全性および／または効能のヒト臨床試験。
【１６２０】
目的：投与されたＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
【１６２１】
研究設計：これは第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後強直性脊椎炎を患う患者において第ＩＩ相試験を行う。患者は、それは医師の意見に基づいて少なくとも３か月間活性ＡＳを有しており、選抜のための来院時にＢＡＳＤＡＩ≧４を備えた活性なＡＳを有するという、ＡＳのために修正されたニューヨークの基準に応じたＡＳの診断を有していなければならない。患者は、試験の開始から３か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物）による処置の停止後の１８か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデスのようなＡＳ以外に由来する炎症性関節疾患の病歴があってはならず、現在患っていてもいけない。加えて患者は、低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
【１６２２】
第Ｉ相：患者は、４週間毎日ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用した（例えば、静脈内投与、経口投与、ｉｐなど）。３−６人の患者の群が、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員４週間処置されるまで、および処置開始の４週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。ＴＮＡＰ阻害剤（例えば化学式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。２人の患者がグレード３の有害事象（ＡＥ）を経験すれば、または１人の患者が特定の群でグレード４のＡＥを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
【１６２３】
第ＩＩ相：患者は第Ｉ相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用する。処置は、臨床的な評価（安全性と耐性を含む）が行なわれる、２４か月の研究期間の間継続する。
【１６２４】
血液サンプリング：連続して採取する血液は、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）を２４時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ２つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−２０℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
【１６２５】
薬物動態：患者は、２４時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用した、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｑｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社のＶＡＸ  ８６００コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清中濃度までの時間（ｔｍａｘ）；直線的な台形公式を使用して計算された、時点０から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び消失速度定数から算出した最終消失半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）および変動係数（ＣＶ）を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）を計算した。
【１６２６】
患者の反応：主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は、強直性脊椎炎疾患活性スコア（ＡＳＤＡＳ）および溶液強直性脊椎炎疾患活動係数（ＢＡＳＤＡＩ）の変化の評価である。
【１６２７】
＜実施例９：弾性線維仮性黄色腫臨床試験＞
ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）治療の安全性および／または効能のヒト臨床試験。
【１６２８】
目的：投与されたＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
【１６２９】
研究設計：これは第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後弾性線維仮性黄色腫を患う患者において第ＩＩ相試験を行う。弾性線維偽黄色腫の診断は、生検（弾性線維のいくつかのカルシウム沈着を記録する）によって確認されなければならず、患者は選抜時に少なくとも臨床的な重症度グレード「１」（定義づけに乏しく、かろうじて目視できる斑）を有していなければならない。患者は、試験の開始から３か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物）による処置の停止後の１８か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近（過去３か月以内に）骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
【１６３０】
第Ｉ相：患者は、４週間毎日ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用した（例えば、静脈内投与、経口投与、ｉｐなど）。３−６人の患者の群が、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員４週間処置されるまで、および処置開始の４週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。２人の患者がグレード３の有害事象（ＡＥ）を経験すれば、または１人の患者が特定の群でグレード４のＡＥを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
【１６３１】
第ＩＩ相：患者は第Ｉ相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のＴＮＡＰ阻害剤（例えば化学式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用する。処置は、臨床的な評価（安全性と耐性を含む）が行なわれる、２４か月の研究期間の間継続する。
【１６３２】
血液サンプリング：連続して採取する血液は、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）を２４時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ２つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−２０℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
【１６３３】
薬物動態：患者は、２４時間の間に薬物動態を病院内で評価するために血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用した、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｑｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社のＶＡＸ  ８６００コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清中濃度までの時間（ｔｍａｘ）；直線的な台形公式を使用して計算された、時点０から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び消失速度定数から算出した最終消失半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）および変動係数（ＣＶ）を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）を計算した。
【１６３４】
患者の反応：主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は弾力性線維カルシウム沈着の変化である。目隠しをした皮膚病理学者が、ｖｏｎ  Ｋｏｓｓａ染色の密度による皮膚生検によって類別した。他の副次的評価項目は皮膚病変の変化、眼科の診察に基づいた疾患進行における変化を含む。
【１６３５】
＜実施例１０：カルシフィラキシス臨床試験＞
ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）治療の安全性および／または効能のヒト臨床試験。
【１６３６】
目的：投与されたＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の安全性、薬物動態および効能を決定すること。
【１６３７】
研究設計：これは第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為化されない用量漸増試験であり、その後カルシフィラキシスを患う患者において第ＩＩ相試験を行う。皮膚生検または５年以内の最初の皮膚科来院、および４．５ｍｇ／ｄＬを超える血清リン値によって弾性線維仮性黄色腫の診断を確認しなければならない。患者は、試験の開始から３か月間他の治験薬を服用してはならない。生殖可能な患者は、研究の全体にわたって、およびＴＮＡＰ阻害剤（例えば化学式Ｉ−ＩＶの化合物）による処置の停止後の１８か月間適切な避妊を行うことに合意しなければならない。患者は腎臓移植治療を行っていてはいけない。患者は最近（過去３か月以内に）骨折していてはならない。加えて患者は、心拍異常を有してはならない。患者は現在骨粗鬆症薬物を服用していてはならない。さらに、患者は低カルシウム血症または既存の歯の疾患を有してはならない。全ての被験体を安全性のために評価し、薬物動態の分析のための全ての血液採取をスケジュール通りに集めた。研究はすべて倫理委員会の承認および患者の同意を得て行った。
【１６３８】
第Ｉ相：患者は、４週間毎日ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用した（例えば、静脈内投与、経口投与、ｉｐなど）。３−６人の患者の群が、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の漸増用量を服用する。前の用量群の患者が全員４週間処置されるまで、および処置開始の４週間後に得られた結果によって毒性がないことが確認されるまで、漸増は行わない。ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の用量は、以下に概説されるような評価に基づいた毒性のために維持又は変更され得る。２人の患者がグレード３の有害事象（ＡＥ）を経験すれば、または１人の患者が特定の群でグレード４のＡＥを経験すれば、用量漸増が完了したとみなす。
【１６３９】
第ＩＩ相：患者は第Ｉ相と同様に、最終の群で使用した用量未満である適切な用量のＴＮＡＰ阻害剤（例えば化学式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を服用する。処置は、臨床的な評価（安全性と耐性を含む）が行なわれる、２４か月の研究期間の間継続する。
【１６４０】
血液サンプリング：連続して採取する血液は、ＴＮＡＰ阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の投与前後に直接的な静脈穿刺によって採取する。血清中濃度の測定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）を２４時間の間に病院で得た。血清サンプルをそれぞれ２つの部分に分けた。血清サンプルはすべて−２０℃で保存した。血清サンプルはドライアイスとともに輸送された。
【１６４１】
薬物動態：患者は、２４時間の間に薬物動態を評価するために病院内で血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用した、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｑｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社のＶＡＸ  ８６００コンピュータシステム上のモデルから独立した方法で計算した。以下の薬物動態パラメーターを測定した：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清中濃度までの時間（ｔｍａｘ）；直線的な台形公式を使用して計算された、時点０から最後の血液採取の時点までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び消失速度定数から算出した最終消失半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端の直線的な領域における連続するデータポイントの直線回帰によって評価される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）および変動係数（ＣＶ）を、各処置のために計算した。パラメーター平均の比率（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）を計算した。
【１６４２】
患者の反応：主要評価項目は、従来の実験的なおよび臨床的な評価に基づいた安全性と耐性である。副次的評価項目は弾力性線維カルシウム沈着の変化である。目隠しをした皮膚病理学者が、ｖｏｎ  Ｋｏｓｓａ染色の密度による皮膚生検によって類別した。他の副次的評価項目は皮膚病変の変化、眼科の診察に基づいた疾患進行における変化を含む。
【１６４３】
＜実施例１１：式Ｉ−ＩＶの化合物の非経口組成物＞
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式Ｉ−ＩＶの化合物または薬学的に許容可能な塩をＤＭＳＯに溶解し、その後１０ｍｌの無菌０．９％食塩水と混合した。この混合物を、注射による投与に適した投与量単位に組み込んだ。
【１６４４】
＜実施例１２：式Ｉ−ＩＶの化合物の経口組成物＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、４００ｍｇの式Ｉ−ＩＶの化合物および以下の成分を良く混合し、単一の分割錠へ圧縮した。
【１６４５】
【表２】
2018104434.tif 000408
【１６４６】
以下の成分を良く混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【１６４７】
【表３】
2018104434.tif 000409
【１６４８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されることは当業者にとって明らかであろう。当業者は本発明から逸脱することなく、多くの変更、変化および置換を想到できるだろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
2018104434.tif 000419
【図２】
2018104434.tif 000420
【図３】
2018104434.tif 000421
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月8日(2018.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、またはＮ−オキシドであって、
【化１】
2018104434.tif 000422
式中、
Ｙ１は、単結合であり、
Ｙ２は、−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｌ１とＬ２はそれぞれ単結合であり、
Ｘ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｘ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｒ１とＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、水素であり  Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７とＲ８は独立して水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたフェニルであり、あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクロアミノを形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ａは、
【化２】
2018104434.tif 000423
であり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、
Ｒ１９は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、および、随意に置換されたフェニルからなる群から選択され、および、
Ｒ１５は水素または随意に置換されたアルキルである、化合物。
【請求項２】
式（Ｉｅ）で示されるように、Ｙ１は単結合であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｘ２は＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｌ１は単結合であり、Ｌ２は単結合であり、および、Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2018104434.tif 000424
【請求項３】
Ｘ１は＝Ｃ（Ｒ２）−である、請求項１また２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ４は、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、メチル、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、随意に置換されたフェニル、および、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、随意に置換されたフェニル、または、随意に置換された５−または６−員環ヘテロアリールである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９である、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ３である、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は−ＯＭｅであり、Ｒ４は−Ｃｌである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは以下であり、
【化４】
2018104434.tif 000425
式中、Ｒ１２とＲ１３は、水素、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、および、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から独立して選択される、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造の１つを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2018104434.tif 000426
【化６】
2018104434.tif 000427
【化７】
2018104434.tif 000428
【化８】
2018104434.tif 000429
【化９】
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【化１０】
2018104434.tif 000431
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
組織非特異性のアルカリホスファターゼ（ＴＮＡＰ）を媒介とした被験体の疾患の処置に使用する薬剤の製造における請求項１乃至１１のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
疾患は、血管石灰化、脊柱靭帯の異所性骨化、強直症、または変形性関節症であり、ここで、血管石灰化は動脈石灰化であり、あるいは、血管石灰化は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性の幼児動脈石灰化（ＩＩＡＣ）、川崎病、肥満、または加齢に関連しており、あるいは、血管石灰化は、慢性腎疾患（慢性腎機能不全）、末期腎疾患、あるいは、透析前または透析後の尿毒症に関連している、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患は病理学的石灰化であり、ここで、病理学的石灰化は、強直性脊椎炎、腫瘍性石灰沈着症、進行性骨化性線維形成異常症、進行性骨異所的形成、弾性線維性仮性黄色腫、強直症、変形性関節症、幼時期の一般的な動脈石灰化（ＧＡＣＩ）、ＣＤ７３の欠乏による動脈石灰化（ＡＣＤＣ）、Ｋｅｕｔｅｌ症候群、腹膜の石灰化、切断患者の異所的石灰化、頸骨動脈石灰化、骨転移、人工器官の石灰化、または、骨ページェット病である、請求項１３に記載の使用。
【外国語明細書】
2018104434000001.pdf