(57)【要約】【課題】アルファ−トコトリエノールキノンまたはその立体異性体を生成する方法を提供すること【解決手段】アルファ−トコトリエノールキノンまたはその立体異性体を生成する方法であって、本方法は金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させることにより非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下においてアルファ−トコトリエノールクロマンをアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させることを含み、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比が少なくとも４：１であり、出発アルファ−トコトリエノールクロマン材料に存在している可能性のある任意の量の非アルファ−トコトリエノールクロマンの酸化を減少させるために上記の金属酸化剤を遂次添加で添加する。このプロセスは非アルファ−トコトリエノールクロマンと比較してアルファ−トコトリエノールクロマンの酸化速度に好都合な条件を使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本特許出願は、２０１１年７月１９日に出願した米国仮特許出願第６１／５７２，６４５号の優先権の利益を主張する。この特許出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
説明
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018104471.tif 000002
の化合物を合成する方法に関し、上記の方法は、金属塩酸化剤を用いて、非アルファ−トコトリエノールの存在下において、アルファ−トコトリエノールを選択的に酸化させ、式Ｉのアルファ−トコトリエノールを形成することを含み、ここで、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論の総比率を少なくとも４：１の当量の範囲内で選択し、上記の金属酸化剤を、逐次添加で添加する。本発明のプロセスは、このアルファ異性体について優先的な酸化条件を使用し、出発アルファ−トコトリエノール材料に存在していた可能性のある非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下において、アルファ−トコトリエノールクロマンをアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させるための方法である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アルファ−トコトリエノールキノンは、ミトコンドリア病に関連する症状の処置用に開発が進められている。アルファ−トコトリエノールキノンを用いたインビトロ実験では、ミトコンドリア機能の向上において、ＣＯＱ１０よりはるかに強力であることを示している（Ｓｈｒａｄｅｒ，Ｗ．Ｄ．ら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１；２１（１２）：３６９３−３６９８）。予備研究では、フリードライヒ運動失調症、リー症候群、およびレーバー遺伝性視神経萎縮症などのミトコンドリア病に苦しむ患者においてある程度の効力を有することが示されている（例えば、それぞれ、特許文献１（米国出願公開第２０１０／０２２２４３６号）、特許文献２（米国出願公開第２０１１／０１７２３１２号）、および特許文献３（米国出願公開第２０１０／０２７３８９４号）として公開された、同一出願人に譲渡された出願である米国出願第１２／７７７，１７９号、米国出願第１２／９８２，７１６号、米国出願第１２／７６８，５６５号を参照のこと）。
【０００４】
塩化第二鉄を用いたアルファ−トコフェロールの酸化によるアルファ−トコフェロールキノンの合成は、１９３７年にはじめて報告された（Ｊｏｈｎ，Ｚ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５０（１９３７））。ＥｍｍｅｒｉｅおよびＥｎｇｅｌｓは、材料中のアルファ−トコフェロール量の定量的尺度として、塩化第二鉄を用いた酸化を使用する手法について記載した（Ｅｍｍｅｒｉｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，５７：１３５（１９３８））。Ｓｋｉｎｎｅｒは、アルファ−トコフェロールの酸化中に生じ得るいくつかの副生成物について記載している（Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｗ．Ａ．，Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ（１９５２））。Ｒｏｂｅｓｏｎらは、アルファ−トコフェロールと塩化第二鉄とを二相溶媒反応媒体中で反応させることにより、好ましくない量の他のアルファ−トコフェロール酸化生成物を含有しないアルファ−トコフェリルキノンを生成する、改良された反応条件下における手法について記載し、主張した（特許文献４（米国特許第２，８５６，４１４号））。
【０００５】
しかし、アルファ−トコフェロールキノンを合成する従来の方法は、大部分は、常に種々の量のベータ−トコフェリルアセテートおよびガンマ−トコフェリルアセテートが混入する、市販のＲ，Ｒ，Ｒ−アルファ−トコフェリルアセテートを使用する場合に、所望の濃度よりも高い濃度の副生成物をしばしば生じる。これは、同一出願人に譲渡された特許出願である米国出願第１３／０４４，０５６号（特許文献５（米国特許出願公開第２０１１／０２６３７２０号））に開示されるが、この出願のどこにも、出発材料が不純物質としてある程度の非アルファ−トコトリエノールを含有するアルファ−トコトリエノールである場合に、逐次添加で混合物に添加される金属錯体の特別な比を使用することについて開示されていない。また、アルファ−トコトリエノールの酸化は、アルファ−トコフェロールの化学量論比よりも高い化学量論比の酸化剤を必要とすることは驚くべきことであった。
【０００６】
同一出願人に譲渡された特許出願である米国出願第１２／６０６，９２３号（特許文献６（米国特許出願公開第２０１０／０１０５９３０号））に記載のアルファ−トコトリエノールの生成に使用したプロセスは、酸化されると望ましくない非アルファ−トコトリエノールキノンを生成し得る、最小ではあるが、ある程度の量の非アルファ−トコトリエノールをなお含有する、ある程度の量のアルファ−トコトリエノールを生成し得る。本発明の方法は、米国出願第１２／６０６，９２３号（特許文献６（米国特許出願公開第２０１０／０１０５９３０号））に記載の合成により生成されるアルファ−トコトリエノールキノンの純度を改良する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国出願公開第２０１０／０２２２４３６号明細書
【特許文献２】米国出願公開第２０１１／０１７２３１２号明細書
【特許文献３】米国出願公開第２０１０／０２７３８９４号明細書
【特許文献４】米国特許第２，８５６，４１４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１１／０２６３７２０号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１０／０１０５９３０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な概要
本発明は、式Ｉ
【化２】
2018104471.tif 000003
の化合物（アルファ−トコトリエノールキノン）またはその立体異性体を生成する方法に関し、本方法は、金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させることにより、非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下において、アルファ−トコトリエノールクロマンを式Ｉのアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させることを含み、ここで、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、少なくとも４：１または約４：１であり、上記の金属酸化剤は、逐次添加で添加される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を生成する方法は、二相溶液中で金属塩酸化剤を用いて、アルファ−トコトリエノールを酸化させることを含み、ここで、アルファ−トコトリエノールを非極性溶媒に溶解させ、金属塩酸化剤を極性溶媒に溶解させ、個別の溶液を混合し、酸化させる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤は、鉄（ＩＩＩ）塩、例えば、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、酒石酸鉄（ＩＩＩ）またはリン酸鉄（ＩＩＩ）である。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤は、ハロゲン化鉄、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＩＩＩ）Ｃｌ３）などである。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を、２つ以上の部分に分けて順次添加する。いくつかの実施形態において、本方法は、金属試薬の除去用の水溶液を用いて生成物を洗浄することをさらに含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、少なくとも４：１である。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を、アルファ−トコトリエノールのうちの７０％〜９９．９％または約７０％〜９９．９％を式Ｉのアルファ−トコトリエノールキノンへと酸化させるのに十分な量で添加する。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤は、アルファ−トコトリエノールクロマンのうちの少なくとも９８％または少なくとも約９８％を式Ｉのアルファ−トコトリエノールキノンに酸化させるのに十分である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の合成方法の１つにより作製される、式Ｉの化合物に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化３】
2018104471.tif 000004
の化合物、すなわち、２−［（３Ｒ，６Ｅ，１０Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル］−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物に対して、１％未満または約１％未満の非アルファ−トコトリエノールキノンの１つを有する組成物を生成する。いくつかの実施形態において、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、０．７％未満または約０．７％未満の非アルファ−トコトリエノールキノンの１つまたは０．２％未満の非アルファ−トコトリエノールキノンの１つを有する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の７０％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約７０％より多い。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の８０％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約８０％より多い。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の９０％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約９０％より多い。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の９５％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約９５％より多い。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の９７％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約９７％より多い。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の９９％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約９９％より多い。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の式Ｉの化合物量は、本組成物の９９．５％（ｗｔ／ｗｔ）より多く、または約９９．５％より多い。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、１０％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約１０％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、２．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約２．５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、１％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約１％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約０．５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、０．２％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約０．２％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本組成物は、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、１０％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約１０％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、２．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約２．５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、１％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約１％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約０．５％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの組み合わせから選択される、０．２％（ｗｔ／ｗｔ）未満または約０．２％未満の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、薬学的に許容され得る賦形剤を、本発明の方法により作製された式Ｉの化合物に添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の方法により作製された、式Ｉの化合物を含む経口剤形に関する。
【００１８】
本発明はまた、ミトコンドリア障害を処置し、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化し、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを向上させる方法に関し、本方法は、被験体に、治療有効量または有効量の、本発明の方法により作製された組成物を投与することを含み、本組成物は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、例えば、式Ｉａの化合物を含み、ここで、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、１０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約１０％未満）、５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約５％未満）、２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約２％未満）、１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約１％未満）、または０．５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約０．５％未満）、あるいは０．２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）未満（または約０．２％未満）の非アルファ−トコトリエノールキノンを有する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（Myoclonic  Epilepsy  with  Ragged  Red  Fibers；ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中（Mitochondrial  Myopathy,  Encephalopathy,  Lactacidosis,  Stroke；ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、リー病、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、他の筋障害、心筋症、脳筋症、腎尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン病、他の神経疾患、癲癇、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢に伴う疾患、黄斑変性、糖尿病、およびがんからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、リー病、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）からなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかのピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかのラクテート／ピルベート比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロムＣレベル；還元型チトクロムＣレベル；酸化型チトクロムＣ／還元型チトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素摂取量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２ＮＯ２）；運動耐容能、および嫌気性代謝閾値（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）からなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、被験体は、ミトコンドリア病を有する被験体、激しいまたは長時間の身体的活動を行っている被験体、慢性のエネルギー問題を有する被験体、慢性の呼吸器問題を有する被験体、妊娠女性、分娩中の妊娠女性、新生児、早産新生児、厳しい環境にさらされる被験体、高温環境にさらされる被験体、寒冷環境にさらされる被験体、平均より低い酸素含量の環境にさらされる被験体、平均より高い二酸化炭素含量の環境にさらされる被験体、平均レベルより高い大気汚染の環境にさらされる被験体、肺疾患を有する被験体、肺活量が平均より低い被験体、結核患者、肺癌患者、肺気腫患者、嚢胞性線維症患者、外科手術から回復しつつある被験体、疾病から回復しつつある被験体、急性外傷を受けている被験体、ショック状態の被験体、急性酸素投与を必要としている被験体、慢性酸素投与を必要としている被験体、高齢被験体、エネルギー減退を感じている高齢被験体、および慢性疲労に苦しんでいる被験体からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、金属塩酸化剤の化学量論比を制御することにより、非アルファ−トコトリエノールキノンの形成を制限する方法に関する。本発明は、非アルファ−トコトリエノールのいずれの反応速度より速い、アルファ−トコトリエノールと金属塩酸化剤との反応速度を使用して、いくつかの非アルファ−トコトリエノールを含むアルファ−トコトリエノールを選択的に酸化させてアルファ−トコトリエノールキノンにすること、および反応の完了に不可欠な、金属塩酸化剤と出発材料との化学量論比を使用することに関する。
【００２３】
本発明における酸化プロセスは、金属塩酸化剤が枯渇するまではトコトリエノールの一部は酸化されず、アルファ異性体の優先的な酸化が達成され得るような、金属塩酸化剤の量を使用する。
【００２４】
合成
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2018104471.tif 000005
のアルファ−トコトリエノールキノンまたはその立体異性体を合成する方法に関し、本方法は、減少した量かまたは検出できない量の非アルファ−トコトリエノールキノンを形成する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本方法は、金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させ、式Ｉの化合物を形成することを含み、ここで、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）は、少なくとも４：１または約４：１である。
【００２６】
本発明において使用されるアルファ−トコトリエノール出発材料を、種々の有機体から単離することができ、または化学合成することができる。いくつかの実施形態において、アルファ−トコトリエノールを、植物の抽出物、例えば、ヤシ油、ぬか油、大麦およびアナトー豆から単離する。トコトリエノールは、大部分がヤシ油、ぬか油および大麦に存在する。トコトリエノールを多く含む（８００〜１５００ｐｐｍ）粗製ヤシ油は、天然のトコトリエノールの潜在的供給源を提供する。マレーシアのＣａｒｏｔｅｃｈは、粗製ヤシ油からトコトリエノールを抽出し、かつ濃縮することができる世界で唯一の工業プラントである。Ｃａｒｏｔｅｃｈは、その一体化製造プラントにおいて（超高真空で超低温の）分子蒸留プロセスを使用する。この独自のプロセスは、米国特許第５，１５７，１３２号において特許を受けており、Ｃａｒｏｔｅｃｈが粗製ヤシ油から、貴重な植物栄養素、特に、トコトリエノール複合体（Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標））を抽出することを可能にする。Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）−５０は、典型的に、約２５．３２％の混合トコトリエノール（７．００％アルファ−トコトリエノール、１４．４２％ガンマトコトリエノール、３．３０％デルタトコトリエノールおよび０．６％ベータトコトリエノール）、６．９０％のアルファ−トコフェロールおよび他の植物栄養素、例えば、植物スクアレン、フィトステロール、補酵素Ｑ１０および混合カロテノイドを含む。アルファ−トコフェロールおよび他の植物栄養素を、同一出願人に譲渡された出願である米国出願第１２／６０６，９２３号に記載のプロセスによりこの複合体の混合トコトリエノールから分離することができる。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の出発トコトリエノールは、Ｃａｒｏｔｅｃｈ、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈｏｐｅ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、Ｃａｒｏｔｅｃｈ、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｉｎｇｋｏ  Ｇｒｏｕｐ、Ｅｉｓａｉ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｄｎ  ＢｈｄまたはＰａｌｍ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓより販売され、同一出願人に譲渡された出願である米国出願第１２／６０６，９２３号により富化されたヤシ油由来の富化トコトリエノール抽出物を含む。
【００２８】
トコトリエノールを多く含む（８００〜１５００ｐｐｍ）粗製ヤシ油由来のトコトリエノールを、米国特許第５，１５７，１３２号において特許を受けた、その一体化製造プラントにおける（超高真空で超低温での）分子蒸留プロセスを使用して抽出することもできる。
【００２９】
トコトリエノールの他の単離プロセスは、例えば、Ａ．Ｇ．Ｔｏｐら、米国特許第５，１９０，６１８号（１９９３）；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．ら、特開２００３−１７１３７６号（２００３）；Ｍ．Ｋｉｔａｎｏら、特開２００３−０２７７７号（２００３）またはＢｕｒｇｅｒら、米国特許第４，６０３，１４２号である。
【００３０】
ｄ、ｌまたは（ＲＳ）体のトコトリエノールファミリーの種々のメンバーの合成が、公開されており、例えば、Ｓｃｈｕｄｅｌら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６３）４６，２５１７  ２５２６；Ｈ．Ｍａｙｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６７）５０，１３７６  １１３９３；Ｈ．−Ｊ．Ｋａｂｂｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８），８８８  ８８９；Ｍ．Ｋａｊｉｗａｒａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８０）１４，１９９５  １９９８；Ｓ．Ｕｒａｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８３）３１，４３４１  ４３４５，Ｐｅａｒｃｅら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３５９５  ３６０６およびＰｅａｒｃｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）．３７，５２６  ５４１を参照のこと。これらの報告されたプロセスはどれも、トコトリエノールの天然形態を生じず、むしろラセミ混合物を生成する。天然ｄ体のトコトリエノールの合成が公開されている。例えば、Ｊ．Ｓｃｏｔｔら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９７６）５９，２９０  ３０６，Ｓａｔｏら（日本国特許第６３０６３６７４号）；Ｓａｔｏら（日本国特許第０１２３３２７８号）およびＣｏｕｌａｄｏｕｒｏｓら（米国特許第７，０３８，０６７号）を参照のこと。
【００３１】
トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーも、高価な手法、例えば、分取スケールの逆相クロマトグラフィーまたは擬似移動床クロマトグラフィーにより生成されている。このような単離および精製プロセスのいくつかの例として、例えば、Ｔｏｐ  Ａ．Ｇ．ら、米国特許第５，１９０，６１８号；Ｌａｎｅ  Ｒ．ら、米国特許第６，２３９，１７１号；Ｂｅｌｌａｆｉｏｒｅ，Ｌ．ら、米国特許第６，３９５，９１５号；Ｍａｙ，Ｃ．Ｙ．ら、米国特許第６，６５６，３５８号；Ｊａｃｏｂｓ，Ｌら、米国特許第６，８３８，１０４号；Ｓｕｍｎｅｒ，Ｃ．ら、国際特許出願公開ＷＯ９９／３８８６０号、またはＪａｃｏｂｓ，Ｌ．，国際特許出願公開ＷＯ０２／５０００５４号を参照のこと。
【００３２】
これらの手法のいずれをも、非アルファトコトリエノールがなお混入する可能性がある本発明の出発材料の生成に使用することができる。
【００３３】
金属塩酸化剤を、上記の任意の手法により、またはアルファ−トコトリエノールの式Ｉの化合物への酸化を促進する当業者に公知の任意の他の手法により得られた出発アルファ−トコトリエノールに添加する。金属塩酸化剤は当業者に公知であり、ハロゲン化物をはじめとする遷移金属、例えば、ハロゲン化クロム、ハロゲン化マンガン、ハロゲン化鉄、ハロゲン化銅、ハロゲン化パラジウム、ハロゲン化銀、ハロゲン化カドミウムなど；遷移金属酸化物、例えば、酸化銀；過マンガン酸イオン；フェリシアン化物イオン；硝酸；ヨウ素；臭素；次亜塩素酸塩；過酸化物、およびフリーラジカル開始剤を含む酸素を含むことができるがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、電気化学セルを、アルファ−トコトリエノールを酸化させるために金属塩酸化剤の代わりに使用することができる。当業者であれば、本明細書に記載の合成方法に匹敵する酸化量を電気化学セルが達成するために必要な時間およびエネルギーを算出することができる。用語「ハロゲン化物」は、負の電荷を担持するハロゲン原子イオンを指し、このハロゲン化物アニオンは、フッ化物（Ｆ−）、塩化物（Ｃｌ−）、臭化物（Ｂｒ−）、およびヨウ化物（Ｉ−）からなる群から選択される。
【００３４】
したがって、金属塩酸化剤という用語は、例えば、ＦｅＣｌ３を含むことができる。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を溶媒溶液に溶解させ、例えば、金属塩酸化剤が水溶液、例えば水または水／アルコール溶液中にある。
【００３５】
金属塩酸化剤を、種々の方法でアルファ−トコトリエノール溶液に添加することができる。例えば、金属塩酸化剤を、一時点で、１つの部分として溶液に添加し、かつ／または酸化反応の持続時間中に機械による混合により撹拌することができる。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を、加水分解反応の生成物に長い時間にわたり、例えば、１、２、１０、１５、２０、または３０分にわたり、ゆっくり添加することができる。代替として、金属塩酸化剤を、複数部分に分けて、すなわち、順次添加またはアリコートで添加することができ、ここで、金属塩酸化剤を添加し、混合物を静置させる。いくつかの実施形態において、水性層を除去してから、次の金属塩酸化剤部分を添加する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、４つの部分を添加し、水性層を除去してから、続いて任意の部分数の金属塩酸化剤を添加する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤の添加により生じたアルファ−トコトリエノールキノン溶液を、水性洗浄液、例えば、水、緩衝液（例えば、炭酸水素ナトリウム）、または他の水溶液（例えば、塩水溶液、すなわち、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）で１回以上洗浄し、不純物および金属塩酸化剤を除去することができる。例えば、水性洗浄は、酸化反応の終わりに行うことができる。いくつかの実施形態において、１回以上の洗浄を使用し、例えば、２、３、４、５、またはそれより多くの洗浄を使用する。次いで、洗浄液を廃棄し、または代替として、再利用かつ／または再使用することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、水性洗浄を、金属塩酸化剤を１以上の部分を添加する前に行い、水性層を各部分の間に除去し、廃棄する。
【００３９】
他に指定されない限り、用語「化学量論比」は、酸化反応中の、アルファ−トコトリエノールのモルに対する金属塩酸化剤のモルの総比率を指す。したがって、金属塩酸化剤の複数部分の順次の添加を含む酸化反応中の化学量論比において、化学量論比という用語は、酸化反応に添加された複数部分全ての金属塩酸化剤のモルの総添加量を指す。
【００４０】
いくつかの実施形態において、化学量論比は、４：１、４．５：１、５：１、または５．５：１である。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、４：１または４．５：１である。いくつかの実施形態において、酸化反応は、複数部分の金属塩酸化剤の順次の添加を含有し、ここで、個々の部分の金属塩酸化剤は、１より大きい、２より大きい、３より大きい、４より大きいまたは５．０より大きい、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を含有する。いくつかの実施形態において、個々の部分それぞれの金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、０．２：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．７５：１、０．８：１、０．９：１、１．０：１、１．２：１、１．４：１、１．６：１、２：１、２．５：１、３．０：１、３．５：１、４．０：１、４．５：１または５．０：１である。例えば、いくつかの実施形態において、３または４つの部分の金属塩酸化剤を使用し、各部分は、それぞれ個々の部分で、１：１、１．５：１、２．０：１、または２．５：１の金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、複数部分の金属塩酸化剤を使用し、各部分は、金属塩／酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有し、ここで、１．０：１．０の比を有する個々の部分を使用する。いくつかの実施形態において、複数部分の金属塩酸化剤を使用し、各部分は、１．５：１．０の比を使用する、金属塩／酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有する。いくつかの実施形態において、４つの部分の金属塩酸化剤を使用し、各部分は、１．０の比を使用する、金属塩／酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有する。いくつかの実施形態において、３つの部分の金属塩酸化剤を使用し、例えば、第１の部分が２．０の比を有し、第２の部分が１．５の比を有し、かつ第３の部分が０．５の比を有するという、それぞれの続く部分がだんだん減少した金属塩／酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有する。代替として、４部分の金属塩酸化剤を使用し、例えば、第１の部分が１．５の比を有し、第２の部分が１．２５の比を有し、第３の部分が０．７５の比を有し、かつ第４の部分が０．５の比を有するという、それぞれの続く部分がだんだん減少した金属塩／酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を、アルファ−トコトリエノールのうちの７０％〜９９．９％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）を式Ｉの化合物に酸化させるのに十分な量で添加する。いくつかの実施形態において、金属塩酸化剤を、７５％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９，５％または９９．９％を式Ｉの化合物に酸化させるのに十分な量で添加する。
【００４３】
アルファ−トコトリエノールの酸化は、金属塩、例えば、塩化第二鉄をアルファ−トコトリエノールに添加することにより行うことができる。いくつかの実施形態において、酸化を、アルコールおよび／またはエーテルの混合物に溶解させたアルファ−トコトリエノールと、水または水とアルコールとの混合物に溶解させた金属塩の２相溶液中で行う。アルファ−トコトリエノールを、メタノール、エタノール、エーテルまたはアセトンに金属塩とともに、水ありまたは水なしで溶解させることができる。いくつかの実施形態において、反応は、均質な溶液中で進む。他の実施形態において、アルファ−トコトリエノールおよび金属塩を、以下の二相系中で混合する：（ｉ）非極性溶媒、例えば、アルコール／エーテルに溶解させたアルファ−トコトリエノールおよび／またはアルファ−トコトリエノールキノンからおもになる有機相および（ｉｉ）塩化第二鉄／塩化第一鉄を含有するおもに水性の相。他の実施形態において、アルファ−トコトリエノールの酸化は、アルファ−トコトリエノールを、エタノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の１：２混合物に溶解させ、その金属塩を水または水とエタノールとの混合物、好ましくは２：１の水：エタノールに溶解させることにより行うことができる。
【００４４】
２相反応系において、金属塩を、複数部分にわけて順次添加することができ、ここで、第１の部分の金属塩を添加後、第１の部分の極性相を除去し、その後の部分の金属塩溶液を添加する。順次の部分の添加を使用して、第１の部分の金属塩がアルファ−トコトリエノールを酸化し、使用済み酸化剤が水性相に入り、優先的に除去されて廃棄されてから次の部分を添加する。
【００４５】
酸化反応を、アルファ−トコトリエノールがほぼ完全に酸化するまで進めることができる。バッチをサンプル採取し、当業者に公知の手段（例えば、ＨＰＬＣ）により分析することにより、反応が完全であることを確認することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣによって測定した場合に、２０５ｎｍにて、アルファ−トコトリエノールが約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満または約０．２％未満の面積パーセントである場合、反応は完全である。いくつかの実施形態において、サンプルをアセトニトリルおよび水の混合物で溶出する、Ｃ６−フェニルカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用するＨＰＬＣにより分析する。
【００４６】
代替として、酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの１つ以上の形成を測定しながら、進めることができる。アルファ−トコトリエノールのアルファ−トコトリエノールキノンへの酸化の間に、選択的な酸化が存在することがわかっているため、酸化反応を、非アルファ−トコトリエノールキノンの形成を測定しながら進めることができる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの１つ以上の形成を測定し、望ましくない副生成物のうちの１つ以上を検出した場合に中断して進めることができる。例えば、１つ以上の副生成物は、酸化反応の開始時にアルファ−トコトリエノールキノンの生成に対して相対的に減少した割合で生成される。したがって、いくつかの実施形態において、酸化反応を、ＨＰＬＣで測定した場合に、２６１ｎｍにて、副生成物のレベルが所定のレベル、例えば、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．２５％の面積パーセントに達するまで進めることができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣで測定した場合に、２６１ｎｍにて、単独で１％より大きい、０．５％より大きい、または０．２５％より大きい面積パーセントの副生成物は存在しない。これらの望ましくない副生成物は、非アルファ−トコトリエノールキノン、例えば、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの組み合わせを含むことができるがそれらに限定されない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、副生成物は、ガンマ−トコトリエノールキノンである。いくつかの実施形態において、副生成物は、デルタ−トコトリエノールキノンである。いくつかの実施形態において、副生成物は、ベータ−トコトリエノールキノンである。いくつかの実施形態において、反応は、ＨＰＬＣで測定した場合に、２６１ｎｍにて、副生成物のうちの１つ以上が約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．７５％未満、約０．５％未満、約０．２５％未満または約０．１％未満の面積パーセントである場合に完全であると考えられる。
【００４９】
種々の手段を使用して、存在し得る任意の溶媒からアルファ−トコトリエノールキノンを精製することができる。溶媒抽出方法は、当該技術分野において公知である。例えば、いくつかの実施形態において、選択的蒸発を使用して、溶媒を蒸発させることができる。いくつかの実施形態において、ロータリーエバポレーターを使用して、真空下において溶媒を除去することができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を、貯蔵および／またはさらなる処理のために有機溶媒、例えばｎ−ヘプタンに入れる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、金属キレート化剤を使用する。金属キレート化剤の例は、当業者に公知であり、アクリルポリマー、アスコルビン酸、イミノジコハク酸四ナトリウム、クエン酸、ジカルボキシメチルグルタミン酸、エチレンジアミンジコハク酸（ＥＤＤＳ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、メチレンホスホン酸）、リンゴ酸、またはニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）を含むことができる。さらなる手段を使用して、種々の望ましくない副生成物ならびに反応材料を分離することができ、各技法は、シリカカラムを含むがそれに限定されない。
【００５１】
組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2018104471.tif 000006
の化合物またはその立体異性体を合成する方法に関し、ここで、本合成は、式Ｉの化合物に対して２％未満、１．５％未満、１．０％未満、０．８％未満、０．６％未満、０．４％未満、または０．２％未満（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の非アルファ−トコトリエノールキノンを有する組成物を生じる。
【００５２】
本発明はまた、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびシス−トランス異性体を含む、本化合物の全ての立体異性体を含む。本発明はまた、ラセミ混合物を含むがそれに限定されない、任意の割合の立体異性体の混合物を含む。立体化学が構造中で明示されない限り、構造は、例示の化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。立体化学が、分子のある部分または複数の部分において明示されているが、分子の別のある部分または複数の部分においては明示されていない場合、その構造は、立体化学が明記されないある部分または複数の部分についての全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【化６】
2018104471.tif 000007
により記載される二重結合が全てのトランスのＲ立体配座の状態、すなわち、２−［（３Ｒ，６Ｅ，１０Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル］−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンであり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、単一の立体異性体は、本発明の組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在する式Ｉの化合物の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物の状態にある。
【００５４】
本発明は、少量の非アルファ−トコトリエノールキノンを有する組成物を合成する方法に関し得る。
【００５５】
用語「非アルファ−トコトリエノール」は、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールおよびそれらの混合物または立体異性体から選択される１つ以上のトコトリエノールを指し、ここで、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールは、以下に記載の構造を有する。
【表１】
2018104471.tif 000008
【００５６】
用語「非アルファ−トコトリエノールキノン」は、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの混合物または立体異性体から選択される１つ以上のトコトリエノールキノンを指し、ここで、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンは、以下に記載の構造を有する。
【表２】
2018104471.tif 000009
【００５７】
本明細書に記載の組成物は、種々の量の１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノンを含有し得る。いくつかの実施形態において、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、２．０％未満、１．５％未満、１．０％未満、０．８％未満、０．６％未満、０．４％未満、または０．２％未満（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノンを有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、０．２％未満（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の１つの非アルファ−トコトリエノールキノンを有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、０．１５％未満（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の１つの非アルファ−トコトリエノールキノンを有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、式Ｉの化合物に対して、０．１％未満（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の１つの非アルファ−トコトリエノールキノンを有する。いくつかの実施形態において、１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノンは、現在当該技術分野で公知の技法を使用して、本組成物中に検出されない。
【００５８】
使用方法
いくつかの実施形態において、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物を使用し、被験体における１つ以上の状態を処置することができる。本組成物は、式Ｉの化合物に加えて他の材料および化合物を含むことができる。
【００５９】
当業者であれば、種々の賦形剤、香料、着色剤、および／または速度解放剤（ｒａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を組成物に添加することができることが理解できる。いくつかの実施形態において、本組成物は、薬学的に許容され得る組成物である。いくつかの実施形態において、本組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む。本明細書において使用される場合、「賦形剤」は、製剤に所望の物理特性を与えるために本発明の組成物の配合に使用される、物質または物質の混合物を指す。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容され得る」は、健全な医学判断の範囲内にあり、合理的なベネフィット／リスク比で釣り合っており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題のある合併症のいずれも有することなく、ヒトおよび動物の組織に接触することに適切な、化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。いくつかの実施形態において、用語「薬学的に許容され得る」は、連邦政府もしくは州立政府の規制当局により承認され、または米国薬局方（２００９）もしくは他の動物およびより詳細にはヒトにおける使用について一般的に認められた国際薬局方に列挙されるものを意味する。種々の薬学的に許容され得る賦形剤を使用することができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る賦形剤は、硬化剤、溶媒、乳化剤、緩衝剤、充填剤、皮膚軟化剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせであり得るが、それらに限定されない。
【００６０】
用語「硬化剤」（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、室温にて本組成物をより粘性にするために添加される物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態において、硬化剤は、半固体の、または固体の粘稠度を有する製剤の形成を促進する任意の物質である。硬化剤は、親水性（例えば、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、ポリエチレングリコール）であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態において、硬化剤は、低い親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。適切な硬化剤の例として、水素添加植物油、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、白蝋、黄蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋（ｃｃａｎｄｅｌｉｌｌａ  ｗａｘ）、綿蝋、カルナウバ蝋、ヤマモモ蝋（ｂａｙｂｅｒｒｙ
ｗａｘ）、米ぬか蝋、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００６２】
用語「溶媒」は、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物または１つ以上の賦形剤を溶解または分散させることができる任意の物質を指す。溶媒は親油性であり得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、溶媒は親油性であり、総組成物の２重量％〜５０重量％または５重量％〜２０重量％である。いくつかの実施形態において、溶媒は、油、例えば、植物油、堅果油、種子油（例えば、アーモンド油、ヒマシ油、ココナッツ油、トウモロコシ油（ｃｏｍ  ｏｉｌ）、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、ブドウ種子油、ナタネ油、マスタード油、オリーブ油、パームおよびパーム核油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、麦芽油、およびココアバター）、または炭化水素油および石油系油（例えば、ワセリン、鉱油、および流動パラフィン）である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は乳化剤を含む。用語「乳化剤」は、乳液または懸濁液の形成および安定化を促進する任意の物質を指す。いくつかの実施形態において、乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸メチル、モノステアリン酸グリセリン、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００６５】
用語「緩衝剤」は、酸および塩基の両方を中和し、それにより本発明の組成物の所望のｐＨを維持することができる任意の物質を指す。いくつかの実施形態において、緩衝剤は乳化特性に影響を与える。
【００６６】
いくつかの実施形態において、緩衝剤は、Ｔｒｉｓ緩衝剤（Ｔｒｉｓ  ＥＤＴＡ（ＴＥ）、Ｔｒｉｓ酢酸塩（ＴＡＥ）、Ｔｒｉｓリン酸塩（ＴＰＥ）、Ｔｒｉｓグリシン）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、重炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム）、アンモニウム緩衝剤、クエン酸緩衝剤、およびそれらの誘導体ならびに組み合わせであり得るがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、有機酸緩衝剤を使用する。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、またはクエン酸緩衝剤を使用することができる。いくつかの実施形態において、双性イオン緩衝剤を使用することができる。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム二塩基性）である。
【００６７】
本発明の組成物のｐＨは、生理学的に適合性があり、かつ／または本組成物の安定性を維持するために十分であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５〜約９のｐＨまたは約６．５〜約８のｐＨを有し得る。
【００６８】
本明細書において定義される場合、「充填剤」は、式Ｉの化合物と化学反応することなく、組成物に嵩を与えるために使用される物質である。充填剤は、当業者に公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．（２００５）を参照のこと。本発明の組成物中の式Ｉの化合物の濃度を変更することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物の量は、本組成物の４０％より多く、４５％より多く、５０％より多く、６０％より多く、７０％より多く、７５％より多く、８０％より多く、９０％より多くまたは９５％（ｗｔ／ｗｔ）より多い。いくつかの実施形態において、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物は、本組成物の約４０％〜約６０％（ｗｔ／ｗｔ）である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物の約４０％〜約６０％（ｗｔ／ｗｔ）または約５０％（ｗｔ／ｗｔ）を含む組成物を、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルに入れる。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「投与する」とは、薬学的に有効量の式Ｉの化合物を、処置される被験体に入れるかまたは送達することを指す。このような投与の例として、所望の活性剤を、例えば、非経口により、皮下により、静脈内により、筋肉内により、経皮により、バッカルにより、または経口によりを含むがこれらに限定されない経路により提供することを含む。例えば、本発明の組成物を、錠剤、カプレット剤、被覆錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、スラリー剤、および液剤を含むがそれらに限定されない固体経口剤形、経皮パッチ、散剤、流動性乳剤、流動性懸濁剤、半固形剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤およびゼリー剤ならびにフォーム剤を含むがそれらに限定されない局所剤形、ならびに液剤、懸濁剤、乳剤、および乾燥散剤を含むがそれらに限定されない非経口剤形により投与することができる。投与手段および方法は、当該技術分野で公知であり、当業者は、種々のガイダンス用の薬理学の参考文献を参考にすることができる。例えば、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，４ｔｈ  ｅｄ．（２００２）；および「Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，１０ｔｈ  ｅｄ．，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００１を参考にすることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本組成物を経口投与し、例えば、本組成物を経口剤形により投与することができる。剤形は、例えば、プッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）またはソフトシールカプセル（ｓｏｆｔ  ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）を含むことができる。いくつかの実施形態において、カプセルは、ゼラチン、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作製される。プッシュフィットカプセルは、有効成分を、充填剤（例えば、油、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプンなど）およびまたは滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）およびまたは安定化剤と混合して含有することができる。ソフトカプセルにおいて、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物を、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させることができる。いくつかの実施形態において、経口投与は、被験体に液体剤形を投与することにより達成される。経口投与のための液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される水などの不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むことができる。本組成物を、リポソーム製剤で投与することもできる。いくつかの実施形態において、経口投与は、被験体に固体経口剤形を投与することにより達成される。凝固剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃａｎａｄａ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）およびＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を含むことができる。経口投与のための全ての組成物は、このような投与に適した投与量であるべきである。
【００７１】
本発明の組成物は、経皮投与することもできる。
【００７２】
本発明の組成物の経皮投与を、皮膚を介して長時間送達するための、プラスターまたは経皮パッチ（ともに当該技術分野において公知である）に適用させることができる。当該技術分野において公知のデバイスまたはシステムは、皮膚への薬物放出速度を制御する膜を含むリザーバー型デバイスおよびマトリクスに薬物の分散物を含むデバイスを含む。
【００７３】
本組成物は、非経口剤形、すなわち、静脈内、動脈内、筋肉内、または腹腔内剤形により投与することもできる。非経口調製物、例えば、無菌で注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従い製剤化することができる。無菌で注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌で注射可能な溶液または懸濁液であってよい（例えば、プロピレングリコール中の溶液としてでもよい）。使用することができる許容され得るベヒクルおよび溶媒の１つは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００７４】
さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を、使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物の調製物における使用が見出されている。
【００７５】
担体材料と混合し、単一の剤形を生成することができる有効成分の量は、有効成分が投与される宿主および特定の投与形態に応じて異なる。しかし、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、体表面積（ｂｏｄｙ  ａｒｅａ）、肥満度指数（ＢＭＩ）、全身の健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の種類、進行、および重症度を含む種々の因子に依存することが理解される。所与の状況における治療有効量または有効量は、日常的な実験により容易に決定することができ、一般的な臨床医の技能および判断の範囲内である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の「有効量」は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または向上させるのに十分な、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物の量である。式Ｉの化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、疾患もしくは疾患の１つ以上の症状のいずれかを低減もしくは排除し、または疾患もしくは疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させ、または疾患もしくは疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させ、または疾患の臨床的徴候を抑制し、あるいは疾患の有害な症状の症状発現を抑制するのに十分である、本発明の方法により生成される式Ｉの化合物の量である。治療有効量を１回以上の投与で与えることができる。
【００７７】
化合物の「有効量」は、治療有効量ならびに被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または向上させるのに有効な量の両方を包含する。
【００７８】
用語「１日の投与量」、「１日の投与量レベル」、「１日の投与量の量」または「１日の用量」は、１日当たりに投与される、本発明の方法により生成される式Ｉ（またはその立体異性体）の化合物の総量を意味する。したがって、例えば、「３００ｍｇの１日の投与量の量」での被験体への式Ｉの化合物の投与は、本化合物を、１つの３００ｍｇ用量として投与するかまたは例えば、３つの別個の１００ｍｇ用量として投与するかにかかわらず、被験体が１日基準で本発明の方法により生成される化合物の合計３００ｍｇを受けることを意味する。式Ｉの化合物を投与する従来の手段は、単回用量、１日２回投与、１日３回投与、または１日４回投与としてであってよい。用語「１日１回」または「１日の（毎日；ｄａｉｌｙ）」は、２４時間の時間内に１回の本発明の組成物の投与を指す。
【００７９】
本発明の方法により生成される式Ｉの化合物の１日の投与量の量は多様であり得るが、例えば、約０．５μｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約１．０μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２．０μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約３．０μｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００．０μｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１５０ｍｇ／ｋｇ体重を含むことができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、種々の投与レジメンを使用して、所望の有益な効果を達成することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、慢性疾患の処置のために投与し、したがって、被験体の残りの生存期間、または１〜２０年、あるいは１、２、５、１０、もしくは１５年間にわたって少なくとも１日１回投与する。いくつかの実施形態において、本組成物を使用し、被験体においてより即時的な有益な効果を達成し、本組成物を、被験体に少なくとも１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、６カ月、または９カ月間にわたって毎日投与する。いくつかの実施形態において、投与は、処置期間の長さにおいて「連続的」または「継続的」である。「投与」に言及した用語「連続的」または「継続的」は、投与の頻度が１日に少なくとも１回であることを意味する。したがって、例えば、句「本組成物を３週間よりも長い期間にわたって連続的に投与する」は、本組成物を少なくとも２１日継続した歴日にわたって１日に少なくとも１回投与することを示す。しかし、投与の頻度は１日１回より多くてもよく、それでもなお、「継続的」、例えば、１日に２回またはさらには３回であってもよいことを注記する。さらに、「継続的」日数における本組成物の投与は、１日より長い日数にわたって本組成物を投与する剤形により達成され得る。例えば、７日継続した日数にわたって本発明の方法により生成された式Ｉの化合物の１日の投与量の量を送達する１つの経皮パッチは、７日継続した日数にわたり本化合物を「投与」していると考えられる。
【００８１】
用語「処置する」および「処置」は、治療的処置と、予防的もしくは防御的手段との両方を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を防ぎ、阻害し、逆に戻し、もしくは遅らせ（減少させ）ること、または有益な、もしくは所望の化学的結果を得ることである。本発明において、有益または所望の臨床結果は、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の縮小；状態、障害または疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害または疾患の発症の遅延、または進行の緩徐化；状態、障害または疾患状態の改善、（部分的または全体にかかわらず）寛解；あるいは状態、障害または疾患の向上または改良を含むがそれらに限定されない。処置はまた、過度のレベルの副作用なしで、臨床的に意義のある細胞応答を惹起することを含むがそれらに限定されない。本明細書に記載の化合物および方法を用いて疾患を「処置すること」は、疾患もしくは疾患の１つ以上の症状のいずれかを低減させるかもしくは排除するため、または疾患もしくは疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるため、または疾患もしくは疾患の１つ以上の症状の重症度を低減させるために、追加の治療剤とともに、または追加の治療剤を伴わずに、本明細書に記載の化合物の１つ以上を投与することとして定義される。本明細書に記載の化合物および方法を用いた疾患の「抑制」は、疾患の臨床的症状発現を抑制するか、または疾患の有害な症状の症状発現徴候を抑制するために、追加の治療剤とともに、または追加の治療剤を伴わずに、本明細書に記載の化合物の１つ以上を投与することとして定義される。処置と抑制との違いは、処置は、疾患の有害な症状が被験体に現れた後に起こるが、抑制は、疾患の有害な症状が被験体に現れる前に起こることである。抑制は、部分的、実質的に全体、または全体であり得る。ミトコンドリア障害の多くが遺伝性であるため、遺伝的スクリーニングを使用し、この疾患の危険のある患者を同定することができる。次いで、本発明の化合物および方法を、いずれかの有害な症状の出現を抑制するために、この疾患の臨床症状を発症する危険のある無症状の患者に投与することができる。「被験体」は、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、飼育動物および家畜動物、および動物園、競技用および愛玩動物、例えば、家庭用ペットならびに他の飼育動物、例えば、ウシ、ヒツジ、フェレット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコなどを含むがそれらに限定されないものを指す。いくつかの実施形態において、愛玩動物は、イヌおよびネコである。
【００８２】
本化合物は、ミトコンドリア障害を処置または抑制するのに有用であり得、エネルギーバイオマーカーの調節にそのような化合物を使用する方法に有用であり得る。エネルギーバイオマーカーの「調節」またはそれを「調節する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に向かって変化させるか、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向（例えば、増加または低下）に変化させることを意味する。調節は、正常化および／または向上を含むことができるがそれらに限定されない。
【００８３】
エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはそれを「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病的な値から正常な値に向けて変化させることとして定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常な値は、１）健常なヒトまたは被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）ヒトまたは被験体における１つ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。例えば、被験体において疾患状態で低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化することは、エネルギーバイオマーカーのレベルを正常（健常）値に向けて、または望ましくない症状を緩和する値に向けて上昇させることを意味する。
【００８４】
エネルギーバイオマーカーの「向上」またはそれを「向上させる」ことは、有益な、または所望の効果を得るために、正常値から離れた、または向上前の値のいずれかの１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを意図的に変化させることを意味する。例えば、かなりのエネルギーが被験体に必要とされる状況において、その被験体において正常なＡＴＰレベルより高いレベルに、その被験体のＡＴＰのレベルを上昇させることが望まれ得る。向上はまた、エネルギーバイオマーカーの正常化が、被験体に最適な転帰を達成することができないという点において、ミトコンドリア病などの疾患または病因に苦しむ被験体に有益な効果のものとなり得、このような場合、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの向上が有益となり得、例えば、正常より高いレベルのＡＴＰまたは正常より低いレベルの乳酸（ラクテート）がこのような被験体に有益となり得る。
【実施例】
【００８５】
５００ｍｇのアルファ−トコトリエノールを４ｍＬバイアルに移し、それに１：３のエタノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．４８：１．１２ｍＬ）を添加した。この溶液に、０．４８：０．７９（１：２）エタノール水中の塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（１．２７ｇ）を４つの部分に分けて添加し、各部分はアルファ−トコトリエノール１単位当たり１当量の塩化第二鉄を提供し、全体の金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノール比が４：１となった。第１のアリコートをバイアルに添加し、およそ３０±５分間撹拌した。混合物を静置させ、水性層を除去し、廃棄した。塩化第二鉄の添加をさらに３回行い、合計４つのアリコートとなった。最後の水性層を除去して廃棄した後に、得られたアルファ−トコトリエノールキノンを含有するエタノール：ＴＢＭＥを水で４回洗浄し、１０分間激しく撹拌した。水性層を除去して廃棄した。バッチをサンプル採取し、インプロセスＨＰＬＣ法により分析した。
【００８６】
次いで、アルファ−トコトリエノールキノンを含有するエタノール：ＭＴＢＥを、２０％（ｗｔ／ｗｔ）塩化ナトリウムを含有する脱イオン水で洗浄し、最短で５分間にわたって激しく撹拌した。次いで、塩化ナトリウム溶液を除去して廃棄した。
【００８７】
次いで、アルファ−トコトリエノールキノンを含有するエタノール：ＴＢＭＥを、炭酸水素ナトリウムを含有する水で洗浄し、最短で５分間にわたって激しく撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を除去して廃棄した。有機層をロータリーエバポレーターに入れ、溶媒を３５℃にて真空下において除去した。粗製生成物を、ｎ−ヘプタンを含む蒸発フラスコ中に溶解させ、洗い流した。
【００８８】
発明の概要および要約の節は、本発明者（ら）により意図される本発明の例示的実施形態の全てではないが１つ以上を示すことができ、したがって、なんらかの方法で本発明および添付の特許請求の範囲を限定することは意図されない。本発明の広がりおよび範囲は、上記の例示的実施形態のいずれかにより限定されるべきではない。
【００８９】
本明細書に記載の種々の実施形態または選択肢の全てを、任意の、および全てのバリエーションで組み合わせることができる。上記の具体的な実施形態の説明は、他者が当該技術分野の範囲内の知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、このような具体的な実施形態を、種々の適用のために容易に修正し、かつ／または適応させることができる、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするだろう。それゆえ、このような適応および修正は、本明細書において示される教示およびガイダンスに基づき、開示される実施形態の均等物の意味および範囲内にあることが意図される。本明細書における語法または用語は、説明のためであり、限定のためではなく、そのため、本明細書の用語または語法は、教示およびガイダンスに照らして当業者が解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００９０】
本明細書において、数値を用語「約」または用語「およそ」を使用して表現するときに、明記された値ならびに明記された値に合理的に近い値の両方を含むことが理解される。例えば、「約５０℃」または「およそ５０℃」の記載は、５０℃自体の開示ならびに５０℃に近い値の両方を含む。範囲が、「およそ５０℃〜６０℃」などと示される場合、各端点により明記される値をともに含むこと、および各端点に近い各値または両方の端点を、各端点または両方の端点として含むこと、すなわち、「およそ５０℃〜６０℃」は、「５０℃〜６０℃」および「およそ５０℃〜およそ６０℃」の両方を列挙することに等しいことが理解される。
【００９１】
本明細書に記載の全ての文書は、それぞれ全体が本明細書において参考として援用される。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化７】
2018104471.tif 000010
のアルファ−トコトリエノールキノンまたはその立体異性体を生成する方法であって、該方法は、金属塩酸化剤を用いて、アルファ−トコトリエノールを酸化させることにより、非アルファ−トコトリエノールクロマンの存在下において、アルファ−トコトリエノールクロマンを式Ｉのアルファ−トコトリエノールキノンへと選択的に開環させることを含み、金属塩酸化剤／アルファ−トコトリエノールの化学量論比は、少なくとも約４：１であり、該金属塩酸化剤は遂次添加で添加される、方法。
（項２）
二相溶液中において、金属塩酸化剤を用いてアルファ−トコトリエノールを酸化させることを含み、ここで、該アルファ−トコトリエノールは非極性溶媒中に溶解され、前記金属塩酸化剤は極性溶媒中に溶解され、そして個別の溶液が混合されて該酸化を可能にする、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記金属塩酸化剤が、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、酒石酸鉄（ＩＩＩ）またはリン酸鉄（ＩＩＩ）から選択される鉄（ＩＩＩ）塩である、上記項１または２に記載の方法。
（項４）
前記金属塩酸化剤が塩化鉄（Ｆｅ（ＩＩＩ）Ｃｌ３）である、上記項１または２に記載の方法。
（項５）
前記金属酸化剤が、前記アルファ−トコトリエノールクロマンのうちの少なくとも約９８％を前記アルファ−トコトリエノールキノンへと酸化させるのに十分である、上記項４に記載の方法。
（項６）
前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンまたはそれらの組み合わせから選択される、約１％未満の１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、上記項５に記載の方法。
（項７）
前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの組み合わせから選択される、約０．７％未満の１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、上記項５に記載の方法。
（項８）
前記酸化から得られる組成物が、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの組み合わせから選択される、約０．２％未満の１つ以上の非アルファ−トコトリエノールキノン化合物を有する、上記項５に記載の方法。
（項９）
前記酸化が、アルコールおよび／またはエーテルの混合物に溶解させたアルファ−トコトリエノール、および水または水とアルコールの混合物に溶解させた金属塩酸化剤の二相溶液において行われる、上記項２に記載の方法。
（項１０）
前記酸化が、エタノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とのおよそ１：２混合物に溶解させたアルファ−トコトリエノール、および水とエタノールとのおよそ２：１混合物に溶解させた塩化鉄（ＩＩＩ）の二相溶液において行われる、上記項４に記載の方法。
（項１１）
前記酸化金属塩を複数部分に分けて順次添加することができ、ここで、第１の部分の金属塩を添加して前記アルファ−トコトリエノールと反応させた後、該第１の部分の極性相を除去し、そしてその後の部分の金属塩溶液を添加する、上記項９に記載の方法。
（項１２）
前記塩化鉄（ＩＩＩ）塩を、３〜５つの部分に分けて順次添加し、第１の部分の塩化鉄（ＩＩＩ）を添加した後、該第１の部分の極性相を除去し、そしてその後の部分の塩化鉄（ＩＩＩ）溶液を添加する、上記項１０に記載の方法。
（項１３）
前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの１つ以上の形成を測定しながら進行させ、該望ましくない副生成物のうちの１つ以上が検出されたときに中断させる、上記項１１に記載の方法。
（項１４）
前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの１つ以上の形成を測定しながら進行させ、該酸化を、１つの副生成物のレベルが約１％であるときに中断させる、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記酸化反応を、望ましくない副生成物のうちの１つ以上の形成を測定しながら進行させ、該酸化を、１つの副生成物のレベルが約０．５％であるときに中断させる、上記項１３に記載の方法。
【外国語明細書】
2018104471000001.pdf