【手続補正書】
【提出日】平成26年11月27日(2014.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１０】
2013544271.tif 000001
を有する結晶性無水形態の化合物、（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバモイル）−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アミドのカリウム塩。
【請求項２】
前記形態は、以下の特徴：
（ａ）１１．２、１５．８、および２６．４度（２θ）（±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）、または実質的に図１に示されたものに従う粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での融解後、約３２４℃の開始温度での分解、または実質的に図２に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラム（ＤＳＣ）；
（ｃ）３４２７、１７１６、１６３７、１５１４および１２４０ｃｍ−１にバンドを有するＦＴ−ＩＲスペクトル、または実質的に図３に示されたものに従うＦＴ−ＩＲスペクトル；
（ｄ）１２１６、１１７６、６９９、３４３および１３３ｃｍ−１にバンドを有するＦＴ−ラマンスペクトル、または実質的に図４に示されたものに従うＦＴ−ラマンスペクトル；ならびに
（ｅ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、約１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、および１１２．８ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）におけるシフトのうちの少なくとも１つを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）１１．２、１５．８、および２６．４度（２θ）（±０．２度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）にピークを有する；または
（ｉｉ）１１．２、１５．８、１７．２、１９．１、２４．８、２５．６、２６．４、２８．８、２９．４および３２．０度（２θ）（±０．２度）にピークを有する（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）；または
（ｉｉｉ）本質的に図１に示されたとおりである
粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）３４２７、１７１６、１６３７、１５１４および１２４０ｃｍ−１にバンドを有する；または
（ｂ）１７１５、１６３２、１４２１、１３１３、１２１６、１１７６、９１９、６９９、３４３および１３３ｃｍ−１にバンドを有する；または
（ｃ）実質的に図４に示されたものに従う
ＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ａ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、および１１２．８ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）；または
（ｂ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、約１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、１１２．８、１０１．０、９７．０、および３１．４ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）
におけるシフトを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
９９、９５、９０、８５、８０、７５、７０または６５％の純度の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および１種類以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
さらなる治療用薬剤を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７もしくは８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７もしくは８に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１１】
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７もしくは８に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項１２】
（ａ）２０〜３０℃の温度で、２．１〜２．５モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式（ＩＩ）：
【化１１】
2013544271.tif 000002
の酸の水中懸濁液に添加する工程であって、ここで、該懸濁液は、最初は２０〜３０℃の温度である、工程；
（ｂ）得られた溶液を４０〜５０℃の温度まで加熱する工程；
（ｃ）得られた溶液を４０〜５０℃の温度で濾過する工程；
（ｄ）４０〜５０℃の温度で、メタノールまたは５０〜９０％ｗ／ｗのメタノール／水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程；
（ｅ）少なくとも２時間にわたって、工程（ａ）で使用した塩基の量より１モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程であって、ここで、該酸は３〜６の範囲のｐＫａを有するものであり；温度を４０〜５０℃の温度に維持する、工程；
（ｆ）得られた懸濁液を４０〜５０℃の範囲の温度から２０〜３０℃の範囲の温度まで少なくとも１．５時間にわたって冷却する工程；
（ｇ）工程（ｆ）の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程；
（ｈ）および任意選択で、該結晶を乾燥させる工程
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１３】
固体薬学的組成物であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。
【請求項１４】
固体薬学的組成物であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して約１５重量％〜約９０重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。
【請求項１５】
前記キャリアが、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビター、可溶化剤、充填剤、ポリマー、滑剤および滑沢剤からなる群より選択される、請求項１３または１４に記載の固体薬学的組成物。
【請求項１６】
前記アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群より選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項１７】
前記アルカリ化剤が約８重量％〜約９０重量％の量で存在している、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項１８】
前記アルカリ化剤が約１１重量％の量で存在している、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項１９】
前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２０】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約２．５重量％からの量で存在している、固体薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約２．５重量％〜約６重量％の量で存在している、固体薬学的組成物。
【請求項２３】
前記結晶化インヒビターが、ポリ（ビニルピロリドン）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５ｃＰの粘度を有する、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ポリ（ビニルピロリドン）がＰＶＰ  Ｋ３０である、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約３重量％からの量で存在している、固体薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１３〜２６のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも３重量％〜約１１重量％の量で存在している、固体薬学的組成物。
【請求項２８】
前記結晶化インヒビターが約４．２２重量％からの量で存在している、請求項１３〜２７のいずれか１項に記載の固体薬学的組成物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩がＡ形態、Ｂ形態またはポリ−Ｄ形態である、請求項１３〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ポリ−Ｄ形態が請求項１〜６のいずれか１項に記載の形態である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
錠剤またはカプセル剤の形態にある、請求項１３〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
固体薬学的組成物を含む、圧縮固体経口投薬形態であって、該固体薬学的組成物は、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、圧縮固体経口投薬形態。
【請求項３３】
前記活性薬剤が約５０〜３００ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、請求項３２に記載の圧縮固体投薬形態。
【請求項３４】
前記活性薬剤が約７５〜１００ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、請求項３３に記載の圧縮固体投薬形態。
【請求項３５】
前記活性薬剤が約１５０ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、請求項３３に記載の圧縮固体投薬形態。
【請求項３６】
血栓性の状態の処置または予防を必要とする哺乳動物において血栓性の状態を処置または予防するための組成物であって、ａ）該組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、およびｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項３７】
式（ＩＩ）の化合物の溶解を補助する方法であって、組成物において式（ＩＩ）の化合物に、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよびリン酸カルシウムからなる群より選択されるアルカリ化剤；クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤；ならびに任意選択で、ポリ（ビニルピロリドン）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される結晶化インヒビターを、該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約３重量％からの量で供給する工程を含む、方法。
【請求項３８】
式（ＩＩ）の化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を、
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリアと
接触させることによる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、ａ）薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）もしくは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア、アルカリ性賦形剤および／または結晶化インヒビターと接触させることによる、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造式（Ｉ）：
【化１０】
2013544271.tif 000003
を有する結晶性無水形態の化合物［（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニルカルバモイル）−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アミドのカリウム塩。
（項目２）
以下の特徴：
（ａ）１１．２、１５．８、および２６．４度（２θ）（±０．２度）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）、または実質的に図１に示されたものに従う粉末Ｘ線回折パターン；
（ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での融解後、約３２４℃の開始温度での分解、または実質的に図２に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラム（ＤＳＣ）；
（ｃ）３４２７、１７１６、１６３７、１５１４および１２４０ｃｍ−１にバンドを有するＦＴ−ＩＲスペクトル、または実質的に図３に示されたものに従うＦＴ−ＩＲスペクトル；
（ｄ）１２１６、１１７６、６９９、３４３および１３３ｃｍ−１にバンドを有するＦＴ−ラマンスペクトル、または実質的に図４に示されたものに従うＦＴ−ラマンスペクトル；ならびに
（ｅ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、約１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、および１１２．８ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）におけるシフトのうちの少なくとも１つを有することを特徴とする、項目１に記載の結晶性形態。
（項目３）
（ｉ）１１．２、１５．８、および２６．４度（２θ）（±０．２度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）にピークを有する；または
（ｉｉ）１１．２、１５．８、１７．２、１９．１、２４．８、２５．６、２６．４、２８．８、２９．４および３２．０度（２θ）（±０．２度）にピークを有する（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５９Å）；または
（ｉｉｉ）本質的に図１に示されたとおりである
粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１に記載の結晶性形態。
（項目４）
（ａ）３４２７、１７１６、１６３７、１５１４および１２４０ｃｍ−１にバンドを有する；または
（ｂ）１７１５、１６３２、１４２１、１３１３、１２１６、１１７６、９１９、６９９、３４３および１３３ｃｍ−１にバンドを有する；または
（ｃ）実質的に図４に示されたものに従う
ＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする、項目１に記載の結晶性形態。
（項目５）
（ａ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、および１１２．８ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）；または
（ｂ）１３Ｃ固体ＮＭＲで特性評価したとき、約１６５．７、１５２．３、１４６．４、１４１．２、１３０．２、１１２．８、１０１．０、９７．０、および３１．４ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）
におけるシフトを示す、項目１に記載の結晶性形態。
（項目６）
９９、９５、９０、８５、８０、７５、７０または６５％の純度の項目１〜５のいずれか１項に記載の結晶性形態。
（項目７）
前述の項目のいずれか１項に記載の結晶性形態、および１種類以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目８）
さらなる治療用薬剤を含む、項目７に記載の組成物。
（項目９）
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防における使用のための、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性形態または項目７もしくは８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性形態または項目７もしくは８に記載の薬学的組成物の使用。
（項目１１）
血小板ＡＤＰ受容体の阻害、特にＰ２Ｙ１２の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法であって、処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性形態または項目７もしくは８に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１２）
（ａ）２０〜３０℃の温度で、２．１〜２．５モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式（ＩＩ）：
【化１１】
2013544271.tif 000004
の酸の水中懸濁液に添加する工程であって、ここで、該懸濁液は、最初は２０〜３０℃の温度である、工程；
（ｂ）得られた溶液を４０〜５０℃の温度まで加熱する工程；
（ｃ）得られた溶液を４０〜５０℃の温度で濾過する工程；
（ｄ）４０〜５０℃の温度で、メタノールまたは５０〜９０％ｗ／ｗのメタノール／水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程；
（ｅ）少なくとも２時間にわたって、工程（ａ）で使用した塩基の量より１モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程であって、ここで、該酸は３〜６の範囲のｐＫａを有するものであり；温度を４０〜５０℃の温度に維持する、工程；
（ｆ）得られた懸濁液を４０〜５０℃の範囲の温度から２０〜３０℃の範囲の温度まで少なくとも１．５時間にわたって冷却する工程；
（ｇ）工程（ｆ）の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程；
（ｈ）および任意選択で、該結晶を乾燥させる工程
を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性形態を調製するのためのプロセス。
（項目１３）
固体薬学的組成物であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。
（項目１４）
固体薬学的組成物であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して約１５重量％〜約９０重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。
（項目１５）
前記キャリアが、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビター、可溶化剤、充填剤、ポリマー、滑剤および滑沢剤からなる群より選択される、項目１３または１４に記載の固体薬学的処方物。
（項目１６）
前記アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群より選択される、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目１７）
前記アルカリ化剤が約８重量％〜約９０重量％の量で存在している、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目１８）
前記アルカリ化剤が約１１重量％の量で存在している、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目１９）
前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される、項目１３〜１８のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２０）
前記崩壊剤がクロスポビドンである、項目１３〜１９のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２１）
項目１３〜２０のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約２．５重量％からの量で存在している、固体薬学的処方物。
（項目２２）
項目１３〜２１のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約２．５重量％〜約６重量％の量で存在している、固体薬学的処方物。
（項目２３）
前記結晶化インヒビターが、ポリ（ビニルピロリドン）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、項目１３〜２２のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２４）
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５ｃＰの粘度を有する、項目１３〜２３のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２５）
前記ポリ（ビニルピロリドン）がＰＶＰ  Ｋ３０である、項目１３〜２４のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２６）
項目１３〜２５のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約３重量％からの量で存在している、固体薬学的処方物。
（項目２７）
項目１３〜２６のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも３重量％〜約１１重量％の量で存在している、固体薬学的処方物。
（項目２８）
前記結晶化インヒビターが約４．２２重量％からの量で存在している、項目１３〜２７のいずれか１項に記載の固体薬学的処方物。
（項目２９）
式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩がＡ形態、Ｂ形態またはポリ−Ｄ形態である、項目１３〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３０）
前記ポリ−Ｄ形態が項目１〜６のいずれか１項に記載の形態である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
錠剤またはカプセル剤の形態にある、項目１３〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３２）
ａ）固体薬学的組成物を含む、圧縮固体経口投薬形態であって、該固体薬学的組成物は、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、および
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、圧縮固体経口投薬形態。
（項目３３）
活性薬剤が約５０〜３００ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、項目３２に記載の圧縮固体投薬形態。
（項目３４）
活性薬剤が約７５〜１００ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、項目３３に記載の圧縮固体投薬形態。
（項目３５）
活性薬剤が約１５０ｍｇの単位投薬量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を含む、項目３３に記載の圧縮固体投薬形態。
（項目３６）
血栓性の状態の処置または予防を必要とする哺乳動物において血栓性の状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、有効量の固体薬学的組成物であって、ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）、およびｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、固体薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目３７）
式（ＩＩ）の化合物の溶解を補助する方法であって、組成物において式（ＩＩ）の化合物に、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよびリン酸カルシウムからなる群より選択されるアルカリ化剤；クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤；ならびに任意選択で、ポリ（ビニルピロリドン）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される結晶化インヒビターを、該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約３重量％からの量で供給する工程を含む、方法。
（項目３８）
式（ＩＩ）の化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法であって、
ａ）該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約１５重量％の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、カリウム塩）を、
ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得るキャリアと
接触させることによる、方法。