【手続補正書】
【提出日】平成27年7月14日(2015.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンデムＦｃ二重特異性抗体（「ＴＦｃＢＡ」）である抗体であって、ＴＦｃＢＡは、単一の抗ｃ−Ｍｅｔ結合部である第１の結合部及びｃ−Ｍｅｔ以外の細胞表面リセプターに特異的に結合する少なくとも１つの第２の結合部を有し、任意に、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、インシュリン受容体、ＲＯＮ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＴＮＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−Ｋｉｔ、ＡＸＬ、ＡＬＫ、ＣＥＡ、ＣＤ４４、ＥＰＣＡＭ及びＥｐｈＡ２より選択される細胞表面受容体を有し、抗ｃ−Ｍｅｔ結合部及び第２の結合部は、タンデムＦｃ（「ＴＦｃ」）を介して結合され、
ＴＦｃは、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を備え、前記第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域のそれぞれは、Ｃ末端及びＮ末端を有し、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域は、Ｃ末端及びＮ末端を有するＴＦｃリンカーを介して結合されて、隣接するポリペチドを形成し、
第１のＦｃ領域は、第１のヒンジ、第１のヒンジのＣ末端で、Ｎ末端にリンクされる第１のＣＨ２ドメイン、第１のＣＨ２ドメインのＣ末端で、Ｎ末端にリンクされる第１のＣＨ３ドメインを備え、
第２のＦｃ領域は、第２のヒンジ、第２のヒンジのＣ末端で、Ｎ末端にリンクされる第２のＣＨ２ドメイン、第２のＣＨ２ドメインのＣ末端で、Ｎ末端にリンクされる第２のＣＨ３ドメインを備え、
第１のヒンジは、ハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４ヒンジまたは野生型ＩｇＧ１ヒンジを備え、
第２のヒンジは、ＩｇＧ４の中部及び下部ヒンジまたはＩｇＧ１の中部及び下部ヒンジを備え、
第１のＣＨ３ドメインおよび第２のＣＨ３ドメインのそれぞれは、挿入又は置換によってシステインを付加して、そのシステインが別のＣＨ３ドメイン中の付加されたシステインとジスルフィド結合を生成するアミノ酸修飾（「ＤｉＳ」修飾）を備え、
第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域が結合してＦｃダイマーを形成し、第１のＦｃ領域のＤｉＳ修飾が第２のＦｃ領域のＤｉＳ修飾とジスルフィド結合を生成する、抗体。
【請求項２】
請求項１に記載のＴＦｃＢＡであって、
ａ．ＴＦｃＢＡが、少なくとも１つの第２の結合部により特異的に結合されたｃ−Ｍｅｔ及び受容体の一方又は双方のリン酸エステル化の抑制によって示される場合、１０ｎＭ以下又は１ｎＭ以下又は１００ｐＭ以下のＩＣ５０で、又は最大抑制パーセンテージが少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で、少なくとも１つの第２の結合部により特異的に結合されたＨＧＦ及び受容体の同種のリガンドの一方又は双方により誘発される信号伝達を抑制し、或いは、
ｂ．細胞中のＴＦｃＢＡの発現が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される正常に生成したＴＦｃＡＢ分子の８０％以上を生成する、ＴＦｃＢＡ。
【請求項３】
第１のヒンジは、ハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４ヒンジを備え、および／または第２のヒンジは、ＩｇＧ４の中部及び下部ヒンジを備えるが、上部ヒンジを備えない、請求項１又は２に記載のＴＦｃＢＡ。
【請求項４】
ＴＦｃリンカーが、２０〜５０のアミノ酸を備え、任意にＧｌｙ−Ｓｅｒリンカーであり、任意に（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（式中、ｎは４、５、６、７又は８である）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインのそれぞれが、第１のＣＨ３ドメインの第２のＣＨ３ドメインとの関連を強化する関連強化修飾（「ＡＥＭ」）であるアミノ酸修飾を有し、
ＡＥＭは、任意にＡＥＭモジュール１、ＡＥＭモジュール２、ＡＥＭモジュール３及びＡＥＭモジュール４からなる群より選択されるモジュールによって構成される、ＴＦｃＢＡ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
ａ．第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの一方又は双方が、配列番号２７〜９８からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％が同一であるか、又は、前記アミノ酸配列から最大で３０のアミノ酸付加、アミノ酸欠失又はアミノ酸置換があるという点で異なるアミノ酸配列を備え、または
ｂ．第１のＣＨ３ドメイン又は第２のＣＨ３ドメインが、配列番号２７〜９８からなる群より選択されるアミノ酸配列を備える、ＴＦｃＢＡ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
第１のＣＨ３及び第２のＣＨ３ドメインが共に、対である２つの異なるメンバーを備え、それぞれのメンバーはＣＨ３アミノ酸配列であり、
それぞれの対は、配列番号３１及び３５、配列番号３３及び３７、配列番号３９及び４３、配列番号４１及び４５、配列番号４７及び５１、配列番号４９及び５３、配列番号５５及び５９、配列番号５７及び６１、配列番号６３及び６７、配列番号６５及び６９、配列番号７１及び７３、配列番号７２及び７４、配列番号７５及び７９、配列番号７７及び８１、配列番号８３及び８５、配列番号８４及び８６、配列番号８７及び８９、配列番号８８及び９０、配列番号９１及び９３、配列番号９２及び９４、配列番号９５及び９７、並びに、配列番号９６及び９８の対からなる群から選択され、これらメンバーアミノ酸配列のそれぞれは、それぞれの前記対のそれぞれの配列と、少なくとも７０％が同一であるか、或いは、最大で３０のアミノ酸付加、アミノ酸欠失又はアミノ酸置換がある点で異なり、
第１のＣＨ３ドメインは、第２のＣＨ３ドメインが有する対の異なるメンバーを備える、ＴＦｃＢＡ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
ａ．第１のヒンジは、最大で３つのアミノ酸欠失、アミノ酸付加又はアミノ酸置換がある点で、配列番号４、１８、１９、２０、２１、２２、２６３〜２６５及び２６７〜２７３からなる群より選択されるアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を備え、
ｂ．第１のヒンジは、配列番号４、１８、１９、２０、２１、２２、２６３〜２６５及び２６７〜２７３からなる群より選択されるアミノ酸配列を備え、
ｃ．第２のヒンジは、最大で３つのアミノ酸欠失、アミノ酸付加又はアミノ酸置換がある点で配列番号２３、２４、２６３〜２６５及び２６７〜２７３からなる群より選択されるアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を備え、または
ｄ．第１および第２のＣＨ２ドメインは、配列番号２５、２６、２６１又は２６２と、少なくとも７０％が同一であるアミノ酸配列を備える、ＴＦｃＢＡ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
ａ．第１のヒンジは、配列番号４、１８、１９、２０、２１、２２、２６３〜２６５及び２６７〜２７３からなる群より選択されるアミノ酸配列を備え、
ｂ．第１のＣＨ２ドメインは、非グリコシル化され、配列番号２５および２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を備え、
ｃ．第１のＣＨ３ドメインは、配列番号３１及び３５、配列番号３３及び３７、配列番号３９及び４３、配列番号４１及び４５、配列番号４７及び５１、配列番号４９及び５３、配列番号５５及び５９、配列番号５７及び６１、配列番号６３及び６７、配列番号６５及び６９、配列番号７１及び７３、配列番号７２及び７４、配列番号７５及び７９、配列番号７７及び８１、配列番号８３及び８５、配列番号８４及び８６、配列番号８７及び８９、配列番号８８及び９０、配列番号９１及び９３、配列番号９２及び９４、配列番号９５及び９７、並びに、配列番号９６及び９８の配列からなるＣＨ３ドメイン配列の対の群より選択される配列の対のいずれかの配列であるアミノ酸配列を備え、
ｄ．第２のヒンジは、配列番号２３、２４、２６３〜２６５及び２６７〜２７３からなる群より選択される配列からなるアミノ酸配列を備え、
ｅ．第２のＣＨ２ドメインは、非グリコシル化され、配列番号２５、２６および２６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を備え、配列番号２６２はさらにＴ２９９Ｄアミノ酸変化を有し、および
ｆ．第２のＣＨ３ドメインは、配列番号３１及び３５、配列番号３３及び３７、配列番号３９及び４３、配列番号４１及び４５、配列番号４７及び５１、配列番号４９及び５３、配列番号５５及び５９、配列番号５７及び６１、配列番号６３及び６７、配列番号６５及び６９、配列番号７１及び７３、配列番号７２及び７４、配列番号７５及び７９、配列番号７７及び８１、配列番号８３及び８５、配列番号８４及び８６、配列番号８７及び８９、配列番号８８及び９０、配列番号９１及び９３、配列番号９２及び９４、配列番号９５及び９７、並びに、配列番号９６及び９８の配列からなるＣＨ３ドメイン配列の対の群より選択される配列の対のいずれかの配列であるアミノ酸配列を備え、第１のＣＨ３ドメインが配列対の第１の配列を備える場合は、第２のＣＨ３ドメインは、配列の対の第２の配列を備え、第１のＣＨ３ドメインが配列対の第２の配列を備える場合は、第２のＣＨ３ドメインは、配列の対の第１の配列を備える、ＴＦｃＢＡ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、第１のＦｃ領域又は第２のＦｃ領域の一方もしくは双方が、
ａ．配列番号９９〜１６６からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％が同一であるか、もしくは前記アミノ酸配列から最大で５０のアミノ酸欠失、アミノ酸付加又はアミノ酸置換がある点で異なるアミノ酸配列を備えるか、
ｂ．配列番号９９〜１６６からなる群より選択されるアミノ酸配列を備えるか、
ｃ．配列番号９９及び１００、配列番号１０１及び１０２、配列番号１０３及び１０４、配列番号１０５及び１０６、配列番号１０７及び１０８、配列番号１０９及び１１０、配列番号１１１及び１１２、配列番号１１３及び１１４、配列番号１１５及び１１６、配列番号１１７及び１１８、配列番号１１９及び１２０、配列番号１２１及び１２２、配列番号１２３及び１２４、配列番号１２５及び１２６、配列番号１２７及び１２８、配列番号１２９及び１３０、配列番号１３１及び１３２、配列番号１３３及び１３４、配列番号１３５及び１３６、配列番号１３７及び１３８、配列番号１３９及び１４０、配列番号１４１及び１４２、配列番号１４３及び１４４、配列番号１４５及び１４６、配列番号１４７及び１４８、配列番号１４９及び１５０、配列番号１５１及び１５２、配列番号１５３及び１５４、配列番号１５５及び１５６、配列番号１５７及び１５８、配列番号１５９及び１６０、配列番号１６１及び１６２、配列番号１６３及び１６４、並びに、配列番号１６５及び１６６の配列からなる群より選択される対のアミノ酸配列の一方のアミノ酸配列と、少なくとも７０％が同一であるか、もしくは前記アミノ酸配列から最大で５０のアミノ酸欠失、アミノ酸付加又はアミノ酸置換がある点で異なるアミノ酸配列を備え、第１のＦｃ領域は、第２のＦｃ領域によって構成されるメンバーとは異なる対のメンバーを備えるか、または
ｄ．共に、対の２つの異なるメンバーを備え、メンバーのそれぞれは、Ｆｃアミノ酸配列であり、それぞれの対は、配列番号９９及び１００、配列番号１０１及び１０２、配列番号１０３及び１０４、配列番号１０５及び１０６、配列番号１０７及び１０８、配列番号１０９及び１１０、配列番号１１１及び１１２、配列番号１１３及び１１４、配列番号１１５及び１１６、配列番号１１７及び１１８、配列番号１１９及び１２０、配列番号１２１及び１２２、配列番号１２３及び１２４、配列番号１２５及び１２６、配列番号１２７及び１２８、配列番号１２９及び１３０、配列番号１３１及び１３２、配列番号１３３及び１３４、配列番号１３５及び１３６、配列番号１３７及び１３８、配列番号１３９及び１４０、配列番号１４１及び１４２、配列番号１４３及び１４４、配列番号１４５及び１４６、配列番号１４７及び１４８、配列番号１４９及び１５０、配列番号１５１及び１５２、配列番号１５３及び１５４、配列番号１５５及び１５６、配列番号１５７及び１５８、配列番号１５９及び１６０、配列番号１６１及び１６２、配列番号１６３及び１６４、並びに、配列番号１６５及び１６６の配列からなる対の群から選択され、それぞれのメンバーアミノ酸配列は、それぞれの前記対のそれぞれの配列と少なくとも７０％が同一であるか、または前記対のそれぞれの配列から最大で３０のアミノ酸付加、アミノ酸欠失又はアミノ酸置換がある点で異なり、第１のＦｃ領域は、第２のＦｃ領域によって構成されるメンバーとは異なる対のメンバーを備える、ＴＦｃＢＡ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
ａ．配列番号１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９及び２２１からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％が同一であるか、もしくは前記アミノ酸配列から最大で３０のアミノ酸欠失、アミノ酸付加又はアミノ酸置換がある点で異なるアミノ酸配列を備えるＴＦｃを有するか、または
ｂ．配列番号１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９及び２２１からなる群より選択されるアミノ酸配列を備えるＴＦｃを有する、ＴＦｃＢＡ。
【請求項１２】
第１のＶＨドメインと二量化して第１の結合部を生成する第１のＶＬドメインを備える軽鎖を有し、
前記軽鎖は、ＶＬドメインのカルボキシル末端にリンクされる軽鎖不変（ＣＬ）ドメインを任意に備える、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡ。
【請求項１３】
第１の結合部はＮ末端結合部であり、第２の結合部はＣ末端結合部である請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡ。
【請求項１４】
第２の結合部は、全体が重鎖によって構成されるＣ末端ｓｃＦｖである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡ。
【請求項１５】
電荷相補対ＴＦｃＢＡである請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴＦｃＢＡであって、
電荷相補対ＴＦｃＢＡは、群Ａから選択されるアミノ酸及び群Ｂから選択されるアミノ酸（電荷相補対）を備える対の帯電アミノ酸を備えるＴＦｃＢＡであり、
群Ａは、ｐＩが７より大きいすべての天然のアミノ酸を含み、群Ｂは、ｐＩが７より小さいすべての天然のアミノ酸を含み、任意に、群Ａは、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＡｒｇを含み、群Ｂは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ及びＰｒｏを含み、
前記電荷相補対は、第１のアミノ酸残基及び第２のアミノ酸残基からなり、
前記電荷相補対は、位置２９７の電荷相補対又は位置２９９の電荷相補対であり、
位置２９７の電荷相補対は、前記第１のＦｃ領域のＥＵ位置２９７に位置する前記第１のアミノ酸残基及び前記第２のＦｃ領域のＥＵ位置２９７に位置する前記第２のアミノ酸残基を有する電荷相補対であり、位置２９９の電荷相補対は、前記第１のＦｃ領域のＥＵ位置２９９に位置する前記第１のアミノ酸残基及び前記第２のＦｃ領域のＥＵ位置２９９に位置する前記第２のアミノ酸残基を有する電荷相補対であるＴＦｃＡ又はＴＦｃＢＡ。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかのＴＦｃＢＡを含む医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの暗号配列を備える核酸分子であって、前記少なくとも１つの暗号配列が、請求項１〜１５のいずれかのＴＦｃＢＡの重鎖をコード化する核酸分子。
【請求項１８】
請求項１７の核酸分子を備える細胞。
【請求項１９】
請求項１８の細胞を、核酸を発現する条件下で培養することと、ＴＦｃＢＡを分離することとを有する、ＴＦｃＢＡを製造する方法。
【請求項２０】
癌を有する対象を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。