(57)【要約】【課題】プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を低下させる方法を提供すること。【解決手段】それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項２】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
非限定的にＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
非限定的に、全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩ’：
【化１】
2018127484.tif 000445
（式中、
Ｒｎは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｗ３は、独立してＯ又は無であり；
Ｒ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’’、Ｒ’’又はＯＣ（Ｏ）Ｒ’’であり、ここでＲ’’は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍ１は、独立して０、１、２又は３であり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化２】
2018127484.tif 000446
【化３】
2018127484.tif 000447
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＩ’の化合物のＷ１側に結合してもよいが；
但し、Ｌが、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、
【化４】
2018127484.tif 000448
の場合、Ｒｎは、
【化５】
2018127484.tif 000449
ではないことを条件とし、ｇ、ｈ、ｋ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＺは、下記に定義する通りであり；
また更に、Ｒｎは：
【化６】
2018127484.tif 000450
ではないことを条件とし；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｍ２は、０、１、２、３、４又は５；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化７】
2018127484.tif 000451
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化８】
2018127484.tif 000452
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項１１】
請求項１０の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする患者に有効量の請求項１１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項１３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化９】
2018127484.tif 000453
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｒ１１は、独立してＨ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ、−Ｏ−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり；
Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ又はハロゲンであり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化１０】
2018127484.tif 000454
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＶＩの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化１１】
2018127484.tif 000455
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化１２】
2018127484.tif 000456
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項２２】
それを必要とする患者に有効量の請求項２１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項２３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩＩ：
【化１３】
2018127484.tif 000457
（式中、
Ｒｘは、独立して
【化１４】
2018127484.tif 000458
であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化１５】
2018127484.tif 000459
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＶＩＩの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ又若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化１６】
2018127484.tif 000460
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化１７】
2018127484.tif 000461
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項３２】
それを必要とする患者に有効量の請求項３１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項３３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ：
【化１８】
2018127484.tif 000462
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化１９】
2018127484.tif 000463
【化２０】
2018127484.tif 000464
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｉの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化２１】
2018127484.tif 000465
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化２２】
2018127484.tif 000466
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
それを必要とする患者に有効量の請求項４１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項４３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を更に投与することを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩＩＩ：
【化２３】
2018127484.tif 000467
（式中、
Ｚ＝
【化２４】
2018127484.tif 000468
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して
【化２５】
2018127484.tif 000469
【化２６】
2018127484.tif 000470
【化２７】
2018127484.tif 000471
、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環であり、
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各ｍは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒ１０は、独立して−Ｈ、直鎖状若しくは分枝状−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＣＨ３から選択される１、２、３、４又は５個の基で置換され；
各Ｒ９は、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
それを必要とする患者に有効量の請求項５１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項５３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式ＩＶ：
【化２８】
2018127484.tif 000472
（Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、独立してＨ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
【化２９】
2018127484.tif 000473
からなる群から選択され；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化３０】
2018127484.tif 000474
を形成してもよく；
ｆ１＝１、２、３又は４；
ｆ２＝１、２又は３；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化３１】
2018127484.tif 000475
【化３２】
2018127484.tif 000476
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＶの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化３３】
2018127484.tif 000477
であるが；
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化３４】
2018127484.tif 000478
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化３５】
2018127484.tif 000479
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化３６】
2018127484.tif 000480
であってはならない）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
それを必要とする患者に有効量の請求項６１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項６３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式Ｖ：
【化３７】
2018127484.tif 000481
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化３８】
2018127484.tif 000482
を形成してもよく、
ｆ１＝１、２、３又は４；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化３９】
2018127484.tif 000483
【化４０】
2018127484.tif 000484
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｖの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化４１】
2018127484.tif 000485
であるが；
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４２】
2018127484.tif 000486
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化４３】
2018127484.tif 000487
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化４４】
2018127484.tif 000488
であってはならない）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
それを必要とする患者に有効量の請求項７１に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項７３】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７９】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
それを必要とする患者に、：
【化４５】
2018127484.tif 000489
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−７）
【化４６】
2018127484.tif 000490
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）
【化４７】
2018127484.tif 000491
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（Ｉ−１２）
【化４８】
2018127484.tif 000492
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オン（Ｉ−１３）
【化４９】
2018127484.tif 000493
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１４）
【化５０】
2018127484.tif 000494
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１５）
【化５１】
2018127484.tif 000495
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２２）
【化５２】
2018127484.tif 000496
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２３）
【化５３】
2018127484.tif 000497
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２４）
【化５４】
2018127484.tif 000498
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２８）
【化５５】
2018127484.tif 000499
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２９）
【化５６】
2018127484.tif 000500
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３１）
【化５７】
2018127484.tif 000501
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−３２）
【化５８】
2018127484.tif 000502
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３４）
【化５９】
2018127484.tif 000503
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４１）
【化６０】
2018127484.tif 000504
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４３）
【化６１】
2018127484.tif 000505
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４６）
【化６２】
2018127484.tif 000506
Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６４）
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【請求項８２】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８４】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８５】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８６】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８７】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８８】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８９】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９０】
それを必要とする患者に有効量の請求項の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法。
【化６３】
2018127484.tif 000507
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩ−３６）
【化６４】
2018127484.tif 000508
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−３７）
【化６５】
2018127484.tif 000509
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−４０）
【化６６】
2018127484.tif 000510
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−１９）
【化６７】
2018127484.tif 000511
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２０）
【化６８】
2018127484.tif 000512
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２２）
【化６９】
2018127484.tif 000513
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２４）
【化７０】
2018127484.tif 000514
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２５）
【化７１】
2018127484.tif 000515
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２６）
【化７２】
2018127484.tif 000516
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２８）
【化７３】
2018127484.tif 000517
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３０）
【請求項９１】
前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、請求項９１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は、その開示全体が、信用され、かつ参照により本願に組み込まれる、２０１２年５月２５日出願の米国特許仮出願第６１／６５１，８７０号明細書；２０１３年９月５日出願の米国特許仮出願第６１／６９７，１０４号明細書；及び２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願第６１／７８０，４４５号明細書による利益を主張する。
【０００２】
本発明は、脂肪酸誘導体を用いて、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）タンパク質を阻害することによる、対象内のコレステロールを調節する新しい方法と；有効量の脂肪酸誘導体を投与することを含む、代謝疾患の処置又は予防のための新しい方法とに関する。本発明はまた、脂肪酸生体活性誘導体、及び代謝疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
最近の研究では、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）が、低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させるための魅力的な治療的標的であり得ることが示されている。検証において、ヒト内での機能ＰＣＳＫ９変異体の獲得又は損失は、各々、高コレステロール血症又は低コレステロール血症をもたらすことが示されている。例えば、ＰＣＳＫ９遺伝子内における機能変異の獲得は、＞３００ｍｇ／ｄＬの高い血清ＬＤＬ−Ｃレベル、及び早発性心血管系疾患に関連している（非特許文献１）。一方、ＰＣＳＫ９遺伝子内における機能変異の損失は、≦１００ｍｇ／ｄＬの低い血清ＬＤＬ−Ｃ、及び心血管系疾患の減少に関連している（非特許文献２）。ＰＣＳＫ９は、主に肝臓及び腸により形成されるセリンプロテアーゼであり、シグナルペプチド、プロドメイン、触媒ドメイン及びヒスチジンに富むＣ末端ドメインからなっている（非特許文献３）。データは、ＰＣＳＫ９が肝細胞ＬＤＬ受容体に結合し、エンドサイトーシス後に細胞表面に対してＬＤＬ受容体がリサイクルされることを防止することにより、ＬＤＬ−Ｃ上にその効果を付与し得ることを示した。この事象の連続は、ＬＤＬ受容体レベルの低下、ＬＤＬ−Ｃの細胞取り込みの減少、及び血液中のＬＤＬ−Ｃレベルの増大をもたらす（非特許文献４）。ＰＣＳＫ９に対する抗体の中和は、現在、マウス及び非ヒト霊長類内で血清ＬＤＬ−Ｃを有意に低下させることが示されている（非特許文献５；非特許文献６）。ＲＥＧＮ７２７、ＡＭＧ１４５、ＲＮ３１６及びＬＧＴ２０９は、高コレステロール血症のヒト臨床試験において現在評価されている数個のモノクローナル抗体である。
【０００４】
スタチン薬物クラスは、コレステロールを低下させるために臨床にて広範に使用されてきた。しかしながら、スタチン処置は、ＰＣＳＫ９の発現を有意に増大させることが示されている（非特許文献７）。増大したＰＣＳＫ９のレベルは、ＰＣＳＫ９がＬＤＬ受容体の分解を増大させ、ＬＤＣ−Ｃの血漿レベルの増大をもたらすため、基本的に、スタチンの有益な効果のいくつかと相殺する。
【０００５】
サケ、マス、ニシン及びマグロ等の油分の多い冷水魚は、食事の海洋性ω−３脂肪酸の供給源であり、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、主要な海洋由来ω−３脂肪酸である。ナイアシン及び海洋性ω−３脂肪酸（ＥＰＡ及びＤＨＡ）の両方は、心血管系疾病、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症を低減し、また脂質異常症、高コレステロール血症又は２型糖尿病、及び代謝疾患を有する患者における死亡率を低下させることが示されている。高い用量（１．５〜４グラム／日）のナイアシンは、肝臓内でアポリポタンパク質Ｂ（「ＡｐｏＢ」）を低下させ、アポリポタンパク質Ａ１（「ＡｐｏＡ１」）を増大させることにより超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）レベルを改善し、高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）を増大させることが示されている。ナイアシンはまた、ＴＧ合成に関する主要な酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２を阻害することができる（非特許文献８）。残念なことに、ナイアシンは、その治療的有用性を損なう、肝臓外部での多くの作用を有する。ナイアシンの最も一般的な副作用は潮紅であり、これは患者が許容できる用量を制限し得る。潮紅は、脈管構造内のＧＰＲ１０９受容体を介して起こると考えられている。
【０００６】
ω−３脂肪酸は、血糖正常の人々及び肥満の個人においてインスリン感受性及び耐糖能を改善することが以前に示されている。ω−３脂肪酸はまた、炎症性表現型を有する肥満及び非肥満の患者においてインスリン抵抗性を向上させることも示されている。脂質、ブドウ糖及びインスリン代謝は、ω−３脂肪酸を用いた処置により、過体重の高血圧対象において改善することが示されている。ω−３脂肪酸（ＥＰＡ／ＤＨＡ）はまた、トリグリセリドを低下させ、心血管事象の危険性を有する患者における死亡率を改善することに加えて、心臓性不整脈を原因とする突然死の危険性を低減することも示されている。ω−３脂肪酸はまた、脂質異常症及び抗炎症性の処置に用いられる治療法の栄養補助食品部分として摂取されている。より大量のω−３脂肪酸摂取は、炎症プロセス中に著しく増大する２種のサイトカインである、循環ＴＮＦ−α及びＩＬ−６のレベルを低下させる（非特許文献９；非特許文献１０）。加えて、より大量のω−３脂肪酸摂取は、よく特徴付けられた抗炎症薬サイトカインＩＬ−１０のレベルを増大させることも示されている（非特許文献１１）。より最近になって、ＤＨＡは腎臓疾病を減弱し、自己免疫性ループスを起こしやすいマウスの寿命を延長することが示されている（非特許文献１２）。研究により、ＤＨＡが、ＬＰＳ仲介による血清ＩＬ−１８増大を低下させる能力、及び、腎臓内でＬＰＳ仲介によるＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ及びＮＦ−κＢの活性化の勢いを弱める能力により、糸球体腎炎を潜在的に抑制し得ることが示されている。
【０００７】
高脂血症は、どのタイプの脂質が上昇するかに従って分類され、即ち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は、複合型高脂血症における両方である。高いレベルのリポタンパク質もまた、高脂血症の一形態として分類され得る。５つの型の高リポタンパク質血症（Ｉ〜Ｖ型）が存在し、これらは更に、電気泳動又は超遠心分離上のリポタンパク質のパターンに基づいて、Ｆｒｅｄｒｉｋｓｏｎ分類に従って分類される。Ｉ型高リポタンパク質血症は、３つのサブタイプを有する：Ｉａ型（Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称される）、Ｉｂ型（家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称される）及びＩｃ型。リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の低下、血液中のＡｐｏＣ２又はＬＰＬ阻害剤の変化のいずれかの異常により、Ｉ型高リポタンパク質血症の３つのサブタイプの全部は、カイロミクロンの同じ特徴的増大を共有する。Ｉ型高リポタンパク質血症の発生の頻度は、１／１，０００，０００であり、これまで利用可能な薬物療法が存在せず、処置は食事のみからなる。ＩＩ型高リポタンパク質血症は、２つのサブタイプを有する：ＩＩａ型（家族性高コレステロール血症とも称される）は、高いレベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）により特徴付けられ；ＩＩ型ｂ（家族性複合型高脂血症とも称される）は、高いレベルのＬＤＬ及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）により特徴付けられる。ＩＩＩ型高リポタンパク質血症（家族性異常βリポタンパク質血症とも称される）は、高いレベルの中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）により特徴付けられる。ＩＶ型高リポタンパク質血症（家族性高トリグリセリド血症とも称される）は、高いレベルのＶＬＤＬにより特徴付けられる。Ｖ型高リポタンパク質血症は、高いレベルのＶＬＤＬ及びカイロミクロンにより特徴付けられる。Ｖ型高リポタンパク質血症の処置は、これまで、ナイアシン又はフィブレートのみの使用では十分でない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｂｉｆａｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．Ｇｅｎｔ．２００３，３４，ｐ．１５４−１５６
【非特許文献２】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．Ｇｅｎｔ．２００５，３７，ｐ．１６１−１６５
【非特許文献３】Ｐｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００７，１５，ｐ．５４５−５５２
【非特許文献４】Ｈｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．２００９，５０（Ｓｕｐｐｌ．），ｐ．Ｓ１７２−Ｓ１７７
【非特許文献５】Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ２００９，１０６，ｐ．９８２０−９８２５
【非特許文献６】Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１２，３４０，ｐ．２２８−２３６
【非特許文献７】Ｄｕｂｕｃ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．２００４，ｐ．１４５３−１４５９
【非特許文献８】Ｋａｍａｎｎａ，Ｖ．Ｓ．；Ｋａｓｈｙａｐ，Ｍ．Ｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８，１０１（８Ａ），２０Ｂ−２６Ｂ）
【非特許文献９】Ｃｈａｐｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２００９，８１，ｐ．１８７−１９１
【非特許文献１０】Ｄｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２００９，８４，ｐ．３３−４１
【非特許文献１１】Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）２００８，１６，ｐ．９３８−９４４
【非特許文献１２】Ｈａｌａｄｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１０，１８４，ｐ．５２８０−６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、代謝疾患の処置における上述した欠点を克服することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、部分的に、ω−３脂肪酸ＥＰＡ又はＤＨＡを単独で又は他の生理活性との組み合わせで投与することにより達成することができない、改善された処置を達成する脂肪酸誘導体、及びそれらの証明された効果に基づいている。これらのω−３脂肪酸誘導体は、血漿中で安定であり、細胞により吸収されて、当該細胞にてそれらがＰＣＳＫ９の生成及び分泌を阻害するように設計されている。ＰＣＳＫ９の生成又は分泌の阻害は、動物及びヒト内の血漿コレステロールレベルを低下させる効果を有する。加えて、ω−３脂肪酸誘導体はＰＣＳＫ９の阻害剤であるため、それらはスタチンとの組み合わせで投与された際、スタチンの効力を向上させることができる。
【００１１】
従って、一態様において、本発明は代謝疾患の処置方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することにより、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させることを含む。一実施形態において、脂肪酸生理活性誘導体は、生理活性分子に共有結合した脂肪酸を含み、前記脂肪酸は、ω−３脂肪酸と、インビボでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択される。
【００１２】
別の態様では、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ：
【化１】
2018127484.tif 000002
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み；
式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２は同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化２】
2018127484.tif 000003
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｉの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化３】
2018127484.tif 000004
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４】
2018127484.tif 000005
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される。
【００１３】
別の態様は、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法に関し、当該方法は、それを必要とする患者に、式ＩＩ：
【化５】
2018127484.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み、
式中、
Ｒｎは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、複素環、
【化６】
2018127484.tif 000007
であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は、一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２は同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化７】
2018127484.tif 000008
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＩの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｍ２は、０、１、２、３、４又は５であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化８】
2018127484.tif 000009
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化９】
2018127484.tif 000010
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される。
【００１４】
別の態様では、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式ＩＩＩ：
【化１０】
2018127484.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み；
式中、
Ｚ＝
【化１１】
2018127484.tif 000012
であり：
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して
【化１２】
2018127484.tif 000013
【化１３】
2018127484.tif 000014
【化１４】
2018127484.tif 000015
、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環であり；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各ｍは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒ９は、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換され；
各Ｒ１０は、独立して−Ｈ、直鎖状若しくは分枝状−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＣＨ３から選択される１、２、３、４又は５個の基で置換される。
【００１５】
別の態様では、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、式ＩＶ：
【化１５】
2018127484.tif 000016
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、独立してＨ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
【化１６】
2018127484.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化１７】
2018127484.tif 000018
を形成してもよく；
ｆ１＝１、２、３又は４；
ｆ２＝１、２又は３；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化１８】
2018127484.tif 000019
であり、
ここでＬの表現は図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＶの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化１９】
2018127484.tif 000020
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化２０】
2018127484.tif 000021
が存在することを条件とし、
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化２１】
2018127484.tif 000022
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化２２】
2018127484.tif 000023
であってはならない。
【００１６】
別の態様は、ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法に関し；本方法は、それを必要とする患者に、式Ｖ：
【化２３】
2018127484.tif 000024
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含み；
式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化２４】
2018127484.tif 000025
を形成してもよく；
ｆ１＝１、２、３又は４；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になってイミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化２５】
2018127484.tif 000026
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｖの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化２６】
2018127484.tif 000027
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化２７】
2018127484.tif 000028
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化２８】
2018127484.tif 000029
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化２９】
2018127484.tif 000030
であってはならない。
【００１７】
本発明の更なる別の態様は、式ＩＩ’：
【化３０】
2018127484.tif 000031
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関し、
式中、
Ｒｎは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｗ３は、独立してＯ又は無であり；
Ｒ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’’、Ｒ’’又はＯＣ（Ｏ）Ｒ’’であり、ここでＲ’’は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍ１は、独立して０、１、２又は３であり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化３１】
2018127484.tif 000032
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＩ’の化合物のＷ１側に結合してもよいが；
但し、Ｌが独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、
【化３２】
2018127484.tif 000033
の場合、
Ｒｎは
【化３３】
2018127484.tif 000034
ではないことを条件とし、ここでｇ、ｈ、ｋ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＺは、以下に定義する通りであり；
また更にＲｎが：
【化３４】
2018127484.tif 000035
ではないことを条件とし、
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｍ２は、０、１、２、３、４又は５であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化３５】
2018127484.tif 000036
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化３６】
2018127484.tif 000037
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される。
【００１８】
別の態様では、式ＶＩ：
【化３７】
2018127484.tif 000038
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を記載し；
式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｒ１１は、独立してＨ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ、−Ｏ−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり；
Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ又はハロゲンであり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化３８】
2018127484.tif 000039
【化３９】
2018127484.tif 000040
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｉの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４０】
2018127484.tif 000041
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４１】
2018127484.tif 000042
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される。
【００１９】
別の態様は、式ＶＩＩ：
【化４２】
2018127484.tif 000043
の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関し；
式中、
Ｒｘは、独立して
【化４３】
2018127484.tif 000044
であり、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４４】
2018127484.tif 000045
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｉの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４５】
2018127484.tif 000046
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４６】
2018127484.tif 000047
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩにおいて、Ｈの任意の１つ以上は、重水素で置換されてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩにおいて、メチル置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されてもよいことも理解される。
【００２１】
少なくとも１種の脂肪酸誘導体を含む医薬製剤も記載する。
【００２２】
本明細書には、患者に有効量の脂肪酸誘導体を投与することによる、それを必要とする患者における脂肪酸誘導体を用いた処置に感受性の疾病の処置方法も記載する。
【００２３】
本明細書には、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸誘導体を投与することによる、代謝疾患の処置方法も記載する。
【００２４】
本発明はまた、有効量の脂肪酸誘導体及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も含む。組成物は、代謝疾患の処置又は予防に有用である。本発明は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、水和物、薬学的に許容され得る塩等の塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として提供される脂肪酸誘導体を含む。
【００２５】
本発明の詳細は、不随する以下の記載に示される。本明細書に記載したものと同様の又は均等な方法及び材料が、本発明の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明らかに別に示さない限り、複数形も含む。別様に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解されているものと同一の意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕それを必要とする患者に有効量の脂肪酸生理活性誘導体を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の生成を阻害し、又はプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の血清レベルを低下させることを含む、代謝疾患を処置するための方法、
〔２〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔１〕に記載の方法、
〔３〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔４〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔５〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔６〕非限定的にテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔７〕非限定的にＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８〕非限定的に、全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔９〕非限定的にナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔１０〕式ＩＩ’：
【化４７−１】
2018127484.tif 000048
（式中、
Ｒｎは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又は複素環であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｗ３は、独立してＯ又は無であり；
Ｒ１２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ’’、Ｒ’’又はＯＣ（Ｏ）Ｒ’’であり、ここでＲ’’は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍ１は、独立して０、１、２又は３であり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−２】
2018127484.tif 000049
【化４７−３】
2018127484.tif 000050
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＩ’の化合物のＷ１側に結合してもよいが；
但し、Ｌが、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、
【化４７−４】
2018127484.tif 000051
の場合、Ｒｎは、
【化４７−５】
2018127484.tif 000052
ではないことを条件とし、ｇ、ｈ、ｋ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＺは、下記に定義する通りであり；
また更に、Ｒｎは：
【化４７−６】
2018127484.tif 000053
ではないことを条件とし；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｍ２は、０、１、２、３、４又は５；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４７−７】
2018127484.tif 000054
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−８】
2018127484.tif 000055
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔１１〕〔１０〕の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
〔１２〕それを必要とする患者に有効量の〔１１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔１３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔１２〕に記載の方法、
〔１４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔１５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔１６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔１７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔１８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔１９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔２０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔１２〕に記載の方法、
〔２１〕式ＶＩ：
【化４７−９】
2018127484.tif 000056
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
Ｒ１１は、独立してＨ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ、−Ｏ−アリール、−アリール、−ヘテロアリール又は−複素環式であり；
Ｒ１３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ又はハロゲンであり；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−１０】
2018127484.tif 000057
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＶＩの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４７−１１】
2018127484.tif 000058
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−１２】
2018127484.tif 000059
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔２２〕それを必要とする患者に有効量の〔２１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔２３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔２２〕に記載の方法、
〔２４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔２５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔２６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔２７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔２８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔２９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔３０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２２〕に記載の方法、
〔３１〕式ＶＩＩ：
【化４７−１３】
2018127484.tif 000060
（式中、
Ｒｘは、独立して
【化４７−１４】
2018127484.tif 000061
であり；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−１５】
2018127484.tif 000062
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＶＩＩの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ又若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４７−１６】
2018127484.tif 000063
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−１７】
2018127484.tif 000064
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体、
〔３２〕それを必要とする患者に有効量の〔３１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔３３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔３２〕に記載の方法、
〔３４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔３５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔３６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔３７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔３８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔３９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔４０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔３２〕に記載の方法、
〔４１〕ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ：
【化４７−１８】
2018127484.tif 000065
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、若しくは−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して無、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−１９】
2018127484.tif 000066
【化４７−２０】
2018127484.tif 000067
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｉの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、各々独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、複素環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、
【化４７−２１】
2018127484.tif 000068
であるが、
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−２２】
2018127484.tif 000069
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔４２〕それを必要とする患者に有効量の〔４１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔４３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔４２〕に記載の方法、
〔４４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔４５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔４６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔４７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔４８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔４９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を更に投与することを含む、〔４２〕に記載の方法、
〔５０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔４２〕に記載の方法、
〔５１〕ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式ＩＩＩ：
【化４７−２３】
2018127484.tif 000070
（式中、
Ｚ＝
【化４７−２４】
2018127484.tif 000071
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して
【化４７−２５】
2018127484.tif 000072
【化４７−２６】
2018127484.tif 000073
【化４７−２７】
2018127484.tif 000074
、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環であり、
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各ｍは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒ１０は、独立して−Ｈ、直鎖状若しくは分枝状−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環式であり、これは任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＣＨ３から選択される１、２、３、４又は５個の基で置換され；
各Ｒ９は、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換される）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を投与することを含む、方法、
〔５２〕それを必要とする患者に有効量の〔５１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔５３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔５２〕に記載の方法、
〔５４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔５５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔５６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔５７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔５８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔５９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔６０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔５２〕に記載の方法、
〔６１〕ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に式ＩＶ：
【化４７−２８】
2018127484.tif 000075
（Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、独立してＨ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環及び
【化４７−２９】
2018127484.tif 000076
からなる群から選択され；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化４７−３０】
2018127484.tif 000077
を形成してもよく；
ｆ１＝１、２、３又は４；
ｆ２＝１、２又は３；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−３１】
2018127484.tif 000078
【化４７−３２】
2018127484.tif 000079
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式ＩＶの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化４７−３３】
2018127484.tif 000080
であるが；
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−３４】
2018127484.tif 000081
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化４７−３５】
2018127484.tif 000082
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化４７−３６】
2018127484.tif 000083
であってはならない）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔６２〕それを必要とする患者に有効量の〔６１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔６３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔６２〕に記載の方法、
〔６４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔６５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔６６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔６７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔６８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔６９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔７０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔６２〕に記載の方法、
〔７１〕ＰＣＳＫ９の生成を阻害し、又はＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に、式Ｖ：
【化４７−３７】
2018127484.tif 000084
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、重水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、独立してＨ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は両方のＲ３基は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、
【化４７−３８】
2018127484.tif 000085
を形成してもよく、
ｆ１＝１、２、３又は４；
Ｗ１及びＷ２は、各々独立して無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであり、又はＷ１及びＷ２は一緒になって、イミダゾリジン若しくはピペラジン基を形成してもよいが、但し、Ｗ１及びＷ２が同時にＯとはなり得ないことを条件とし；
各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、若しくはベンジルであり、又はａ、ｂ、ｃ及びｄの２つは、それらが結合している単一の炭素と共に一緒になってシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
各ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
各Ｌは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−、複素環、ヘテロアリール、
【化４７−３９】
2018127484.tif 000086
【化４７−４０】
2018127484.tif 000087
であり、
ここでＬの表現は、図示されるように左から右へと、方向的に限定されるものではなく、Ｌの左側又は右側のいずれも、式Ｖの化合物のＷ１側に結合してもよく；
Ｒ６は、独立して−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
各ｇは、独立して２、３又は４であり；
各ｈは、独立して１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４又は５であり；ｍが１より大きい場合、Ｌは、同一又は異なってもよく；
ｍ１は、０、１、２又は３であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｚは、１、２又は３であり；
各Ｒ４は、独立してｅ、Ｈ又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、これらは任意選択で、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾール又はアルギニンで置換されてもよく；
各ｅは、独立してＨ、又は天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つであり；
各Ｚは、独立して−Ｈ、又は
【化４７−４１】
2018127484.tif 000088
であるが；
但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４７−４２】
2018127484.tif 000089
が存在することを条件とし；
各ｒは、独立して２、３又は７であり；
各ｓは、独立して３、５又は６であり；
各ｔは、独立して０又は１であり；
各ｖは、独立して１、２又は６であり；
各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらは任意選択でＯＨ又はハロゲンで置換されるが；
但し
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無であり、Ｚが
【化４７−４３】
2018127484.tif 000090
の場合、
ｔは０でなければならず；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが各々０であり、Ｗ１及びＷ２が各々無である場合、Ｚは
【化４７−４４】
2018127484.tif 000091
であってはならない）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を投与することを含む、方法、
〔７２〕それを必要とする患者に有効量の〔７１〕に記載の化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔７３〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔７２〕に記載の方法、
〔７４〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔７５〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔７６〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔７７〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔７８〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔７９〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔８０〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔７２〕に記載の方法、
〔８１〕それを必要とする患者に、：
【化４７−４５】
2018127484.tif 000092
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−７）
【化４７−４６】
2018127484.tif 000093
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）
【化４７−４７】
2018127484.tif 000094
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（Ｉ−１２）
【化４７−４８】
2018127484.tif 000095
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オン（Ｉ−１３）
【化４７−４９】
2018127484.tif 000096
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１４）
【化４７−５０】
2018127484.tif 000097
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１５）
【化４７−５１】
2018127484.tif 000098
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２２）
【化４７−５２】
2018127484.tif 000099
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２３）
【化４７−５３】
2018127484.tif 000100
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２４）
【化４７−５４】
2018127484.tif 000101
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２８）
【化４７−５５】
2018127484.tif 000102
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２９）
【化４７−５６】
2018127484.tif 000103
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３１）
【化４７−５７】
2018127484.tif 000104
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−３２）
【化４７−５８】
2018127484.tif 000105
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３４）
【化４７−５９】
2018127484.tif 000106
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４１）
【化４７−６０】
2018127484.tif 000107
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４３）
【化４７−６１】
2018127484.tif 000108
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４６）
【化４７−６２】
2018127484.tif 000109
Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６４）
からなる群から選択される有効量の脂肪酸ナイアシンコンジュゲートを投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法、
〔８２〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔８１〕に記載の方法、
〔８３〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８４〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８５〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８６〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８７〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８８〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔８９〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔２〕に記載の方法、
〔９０〕それを必要とする患者に有効量のクレームした化合物を投与することによる、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を阻害することによる、代謝疾患を処置するための方法
【化４７−６３】
2018127484.tif 000110
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩ−３６）
【化４７−６４】
2018127484.tif 000111
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−３７）
【化４７−６５】
2018127484.tif 000112
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−４０）
【化４７−６６】
2018127484.tif 000113
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−１９）
【化４７−６７】
2018127484.tif 000114
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２０）
【化４７−６８】
2018127484.tif 000115
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２２）
【化４７−６９】
2018127484.tif 000116
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２４）
【化４７−７０】
2018127484.tif 000117
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２５）
【化４７−７１】
2018127484.tif 000118
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２６）
【化４７−７２】
2018127484.tif 000119
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２８）
【化４７−７３】
2018127484.tif 000120
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３０）、
〔９１〕前記代謝疾患が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、遺伝子状態を原因とする高いコレステロール、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），脂質異常症、混合型脂質異常症、Ｉ型高リポタンパク質血症（３つのサブタイプを含み得る：Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称されるＩａ型；家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称されるＩｂ型、及びＩｃ型）、Ｖ型高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム又は心血管系疾病から選択される、〔９０〕に記載の方法、
〔９２〕アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））からなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９３〕エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルからなる群から選択される他のＡＣＥ阻害剤を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９４〕ベザフィブレート、シトプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートからなる群から選択される他のフィブレートを投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９５〕テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン及びオルメサルタンからなる群から選択される他のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９６〕ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、生物剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９７〕全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）からなる群から選択される他のω−３脂肪酸を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法、
〔９８〕ナイアシン、アシフラン及びアシピモックスからなる群から選択される他の治療薬を投与することを更に含む、〔９１〕に記載の方法
に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を低下させる方法が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ＰＣＳＫ９に対する化合物Ｉ−８、ＩＩ−１及び化合物Ａの比較効果を示すデータのグラフである。
【図２】ＨｅｐＧ２アッセイにおける、アトルバスタチンと共にインキュベートした、化合物Ｉ−８と、ＥＰＡ及びナイアシンの組み合わせとのＰＣＳＫ９に対する効果を示すデータのグラフである。
【図３】脂質異常症のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットモデルの血漿トリグリセリドレベルに対する化合物Ｉ−８の効果を示すデータのグラフである。
【図４】処置の２週後のＡｐｏＥ３Ｌｅｉｄｅｎマウスにおける血漿コレステロール及び他の脂質に対する化合物Ｉ−８及びアトルバスタチンの組み合わせの効果を示すデータのグラフである。
【図５】処置の４週後のＡｐｏＥ３Ｌｅｉｄｅｎマウスにおける化合物Ｉ−８及びアトルバスタチンの組み合わせの効果を示すデータのグラフである。
【図６】処置の４週後のＡｐｏＥ３Ｌｅｉｄｅｎマウスにおける血漿トリグリセリド及び他の脂質に対する化合物Ｉ−８及びアトルバスタチンの組み合わせを示すデータのグラフである。
【図７】ＡｐｏＥ３Ｌｅｉｄｅｎマウス肝臓重量に対する、化合物Ｉ−８の投与の効果を示すデータのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
代謝疾患は、対象の代謝を妨げる非常に多様な医学的疾患である。代謝は、対象の身体が食物をエネルギーに変換するのに用いられるプロセスである。代謝疾患を有する対象における代謝は、何らかの形で撹乱されている。脂肪酸誘導体は、代謝疾患を処置又は予防する能力を所有している。脂肪酸誘導体は、ω−３脂肪酸とアリール、ヘテロアリール又は複素環とを、単一の脂肪酸生理活性誘導体に纏めるように設計されている。いくつかの場合、ヘテロアリール基は、ナイアシン、又はその任意の他の誘導体でもあり得る。脂肪酸誘導体の活性は、脂肪酸生理活性誘導体の個々の構成成分の合計よりも実質的に高く、脂肪酸誘導体により誘導される活性が相乗効果であることを示唆している。この情報に基づいて、本脂肪酸誘導体がインビトロ細胞アッセイにて生成ＰＣＳＫ９を低下させるのに有効であり得ることが想像された。加えて、これらの脂肪酸誘導体はまた、インビボで投与された際に血清ＰＣＳＫ９レベルを低下させ得る。これら活性の結果として、脂肪酸誘導体を単剤療法、又はスタチン若しくは他のコレステロール低下剤との組み合わせ療法として使用して、高コレステロール血症、脂質異常症又は代謝疾患を効果的に処置し得る。
【００３０】
定義
以下の定義は、脂肪酸誘導体に関連して使用される。
【００３１】
用語「脂肪酸誘導体」は、本明細書に記載した脂肪酸誘導体の任意の及び全ての可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグを含む。
【００３２】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示にて、１つ又は１つを超える（即ち、少なくとも１つの）冠詞の文法的対象を指すよう使用される。例として、「ａｎ要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。
【００３３】
用語「及び／又は」は、本開示にて、別に示さない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
【００３４】
特に別様に定義されない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチル等の単環式又は二環式基を含む、１〜２個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を含む場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、単一地点で連結され（例えばビフェニル）又は縮合されていてもよい（例えばナフチル）。アリール基は、任意選択で、任意の結合地点にて１つ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意選択で置換されてもよい。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む環式炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル上の置換可能な任意の水素は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びシアノ基で置換され得ることが理解される。
【００４０】
本明細書で使用される用語「複素環」は、３〜６個の原子を含み、当該原子の少なくとも１つがＯ、Ｎ又はＳである環式炭化水素を指す。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン及びジオキサンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環原子の１つ以上がヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳであり、二環式の環構造の１つ以上の環が芳香族である、５〜１２個の環原子を有する単環式又は二環式の環構造を指す。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、キサンテン及びジヒドロインドールである。ヘテロアリール上の置換可能な任意の水素は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びシアノ基で置換され得ることが理解される。
【００４２】
本明細書で使用される用語「天然に存在するアミノ酸の側鎖のいずれか１つ」は、以下のアミノ酸の側鎖のいずれか１つを意味する：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アルパラギン酸塩、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸塩、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシン。
【００４３】
本明細書で使用される用語「脂肪酸」は、ω−３脂肪酸、及びインビボでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸を意味する。脂肪酸の非限定的な例は、全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又は全−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又は全−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又は全−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又は全−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又は全−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又は全−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又は全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（全−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又は全−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）である。
【００４４】
本明細書で使用される用語「ナイアシン」は、ナイアシン及びその任意の誘導体として既知の分子を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される用語「生理活性」又は「生理活性分子」は、生物活性を所有する、フェニル又はナフチルを含むアリール、ヘテロアリール又は複素環誘導体を意味する。
【００４６】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、雌牛、豚、又は、猿、チンパンジー、ヒヒ若しくはアカゲザル等の非ヒト霊長類であり、「対象」及び「患者」は、本明細書で交換可能に使用される。
【００４７】
本発明は、有効量の上述した式ＩＩ’、ＶＩ又はＶＩＩの脂肪酸誘導体、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も含む。本発明は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、水和物、薬学的に許容され得る塩等の塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として提供される脂肪酸ナイアシン誘導体を含む。
【００４８】
代表的な「薬学的に許容され得る塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２、２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩等の水溶性及び水不溶性塩が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される用語「代謝疾患」は、脂質異常症を含む疾患、疾病及び症候群を指し、用語、代謝性疾患、代謝疾患及びメタボリックシンドロームは、本明細書で交換可能に使用される。
【００５０】
「有効量」は、脂肪酸誘導体に関連して使用される場合、代謝疾患の処置又は予防に有効な量である。
【００５１】
本開示で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、医薬品を身体の１つの器官又は部分から、身体の他の器官又は部分へ運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体結合剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材等の材料、組成物又はビヒクルを意味する。
【００５２】
対象に関連した用語「処置する」は、対象の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置する、は、疾患を治癒し、改善し、又は少なくとも部分的に回復させることであってもよい。
【００５３】
本開示で使用され用語「疾患」は、別に示されない限り、用語、疾病、病状又は病気を意味し、また用語、疾病、病状又は病気と交換可能に使用される。
【００５４】
本開示で使用される用語「投与する」、「投与している」又は「投与」は、化合物、若しくは化合物の薬学的に許容され得る塩、若しくは組成物を対象に直接投与すること、又は、対象の身体内で活性化合物の等価な量を形成することができる、化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体、若しくは化合物の薬学的に許容され得る塩、若しくは組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
【００５５】
本開示で使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝的手段により（例えば、加水分解により）、脂肪酸誘導体に変換可能な化合物を意味する。
【００５６】
本明細書では以下の略語が使用され、示される定義を有する：Ｂｏｃ及びＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンであり、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＥＭはダルベッコの修正イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＯＳＳはジオクチルスルホコハク酸ナトリウムであり、ＥＤＣ及びＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、ＥＬＩＳＡは酵素−結合免疫吸着剤アッセイであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＦＢＳはウシ胎児血清であり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、オキソンはペルオキシ一硫酸カリウムであり、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウムであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＧＰＳはトコフェロールプロピレングリコールコハク酸塩であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００５７】
化合物
従って、一態様において、本発明は、脂肪酸生理活性誘導体の使用方法を提供し、当該誘導体は、脂肪酸と、共有結合したアリール、ヘテロアリール又は複素環とを含み、脂肪酸は、ω−３脂肪酸と、インビボでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸とからなる群から選択され、誘導体は、加水分解されて遊離脂肪酸及び遊離アリール、ヘテロアリール又は複素環を生成することが可能である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、脂肪酸は、全−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸及びテトラコサヘキサエン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸から選択される。いくつかの実施形態において、加水分解は、酵素的である。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式：
【化４７−７４】
2018127484.tif 000121
による脂肪酸生理活性誘導体、並びにその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体も提供し；
式中、
Ｒｎ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｍ、ｍ１、ｍ２、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ及びｖは、式ＩＩ’、ＶＩ及びＶＩＩに関して上記に定義した通りである。但し、化合物中に少なくとも１つの
【化４８】
2018127484.tif 000122
が存在することを条件とする。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化４９】
2018127484.tif 000123
である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化５０】
2018127484.tif 000124
である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化５１】
2018127484.tif 000125
である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化５２】
2018127484.tif 000126
である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化５３】
2018127484.tif 000127
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
【化５４】
2018127484.tif 000128
である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒｎは、フェニルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、１つのＺは、
【化５５】
2018127484.tif 000129
であり、ｒは２である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、１つのＺは、
【化５６】
2018127484.tif 000130
であり、ｒは３である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化５７】
2018127484.tif 000131
であり、ｒは７である。
【００７０】
別の実施形態では、１つのＺは
【化５８】
2018127484.tif 000132
であり、ｓは３である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化５９】
2018127484.tif 000133
であり、ｓは５である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化６０】
2018127484.tif 000134
であり、ｓは６である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化６１】
2018127484.tif 000135
であり、ｖは１である。
【００７４】
別の実施形態では、１つのＺは
【化６２】
2018127484.tif 000136
であり、ｖは２である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化６３】
2018127484.tif 000137
であり、ｖは６である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化６４】
2018127484.tif 000138
であり、ｓは３である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化６５】
2018127484.tif 000139
であり、ｓは５である。
【００７８】
別の実施形態では、１つのＺは
【化６６】
2018127484.tif 000140
であり、ｓは６である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＮＨである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｗ２はＮＨである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＯである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｗ２はＯである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は無である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｗ２は無である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々無である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＯであり、Ｗ２はＮＨである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＲであり、ＲはＣＨ３である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。
【００９０】
別の実施形態では、ｍは１である。
【００９１】
別の実施形態では、ｍは２である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｏ−である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｌはヘテロアリールである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｌは複素環である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化６７】
2018127484.tif 000141
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化６８】
2018127484.tif 000142
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化６９】
2018127484.tif 000143
である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７０】
2018127484.tif 000144
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７１】
2018127484.tif 000145
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７２】
2018127484.tif 000146
である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７３】
2018127484.tif 000147
であり、式中、ｍは２である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７４】
2018127484.tif 000148
であり、式中、ｍは３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７５】
2018127484.tif 000149
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７６】
2018127484.tif 000150
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７７】
2018127484.tif 000151
である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７８】
2018127484.tif 000152
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７９】
2018127484.tif 000153
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８０】
2018127484.tif 000154
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８１】
2018127484.tif 000155
である。
【０１１２】
別の実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑの１つは、１である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ｎ、ｏ、ｐ及びｑの２つは、各々１である。
【０１１４】
別の実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑの３つは、各々１である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、１つのｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ｔは１である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは０であり、ｎ及びｏは、各々１であり、ｐ及びｑは、各々０である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、ＬはＯである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化８２】
2018127484.tif 000156
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは、−Ｓ−Ｓ−である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ及びｏは、各々０であり、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化８３】
2018127484.tif 000157
である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｋはＯであり、ｎ及びｏは、各々０であり、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化８４】
2018127484.tif 000158
である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ及びｏは、各々１であり、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｌは
【化８５】
2018127484.tif 000159
である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｋは０であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｌは
【化８６】
2018127484.tif 000160
である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ及びｐは、各々０であり、ｑは１であり、Ｌは
【化８７】
2018127484.tif 000161
である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｋは１であり、ｎ、ｏ及びｐは、各々０であり、ｑは１であり、Ｌは
【化８８】
2018127484.tif 000162
である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｌは
【化８９】
2018127484.tif 000163
である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｋは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｌは
【化９０】
2018127484.tif 000164
である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化９１】
2018127484.tif 000165
である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化９２】
2018127484.tif 000166
である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは０であり、ｋは１であり、ｏ及びｐは、各々１であり、ｑは０である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは０であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは０であり、ｎ及びｏは、各々１であり、ｐ及びｑは、各々０であり、各ａはＣＨ３である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは０であり、ｎ及びｏは、各々１であり、ｐ及びｑは、各々０であり、各ｂはＣＨ３である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｒ３はＨであり、Ｌは
【化９３】
2018127484.tif 000167
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｐ及びｑは、各々１であり、ｏは２であり、Ｒ３はＨであり、Ｌは
【化９４】
2018127484.tif 000168
である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐは、各々１であり、ｑは２であり、Ｌは
【化９５】
2018127484.tif 000169
である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは
【化９６】
2018127484.tif 000170
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ及びｐは、各々１であり、ｏ及びｑは、各々０であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ及びｐは、各々１であり、ｏ及びｑは、各々０であり、Ｌは
【化９７】
2018127484.tif 000171
である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、各々１であり、Ｌは
【化９８】
2018127484.tif 000172
である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、ｈは１であり、Ｌは
【化９９】
2018127484.tif 000173
である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々１であり、Ｌは、−Ｓ−である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐは、各々０であり、ｑは１であり、１つのｄは−ＣＨ３であり、Ｌは
【化１００】
2018127484.tif 000174
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ｍは２であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、１つのＬは
【化１０１】
2018127484.tif 000175
であり、１つのＬは
【化１０２】
2018127484.tif 000176
である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は、一緒になって、任意選択で置換されたピペラジン基を形成する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は、各々無であり、Ｌは
【化１０３】
2018127484.tif 000177
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ及びｐは、各々１であり、ｏ及びｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ＬはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ＬはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、ＬはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１０４】
2018127484.tif 000178
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１０５】
2018127484.tif 000179
である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１０６】
2018127484.tif 000180
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１０７】
2018127484.tif 000181
である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１０８】
2018127484.tif 000182
である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１０９】
2018127484.tif 000183
である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１１０】
2018127484.tif 000184
である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１１１】
2018127484.tif 000185
である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１１２】
2018127484.tif 000186
である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１１３】
2018127484.tif 000187
である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏ、ｐ及びｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１１４】
2018127484.tif 000188
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１１５】
2018127484.tif 000189
である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は無であり、Ｌは
【化１１６】
2018127484.tif 000190
である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、各々０であり、Ｗ１及びＷ２は無であり、Ｌは
【化１１７】
2018127484.tif 000191
である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、各々０であり、Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は無であり、Ｌは
【化１１８】
2018127484.tif 000192
である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、各々０であり、Ｗ１は無であり、Ｗ２はＮＨであり、Ｌは
【化１１９】
2018127484.tif 000193
である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１及びＷ２は、各々及びＮＨであり、は無であり、Ｌは
【化１２０】
2018127484.tif 000194
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、は、各々０であり、ｑは１であり、Ｗ１及びＷ２は、各々ＮＨであり、は無であり、Ｌはヘテロアリールである。
【０１７２】
前述の実施形態のいくつかにおいて、ｒは２であり、ｓは６であり、ｔは１である。
【０１７３】
前述の実施形態のいくつかにおいて、ｒは３であり、ｓは５であり、ｔは１である。
【０１７４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩにおいて、Ｈの任意の１つ以上は、重水素で置換されてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩにおいて、メチル置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されてもよいことも理解される。
【０１７５】
別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される、代謝疾患の処置に使用される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、以下に示すようなものである。
【化１２１】
2018127484.tif 000195
Ｎ−（２−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エトキシ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１）
【化１２２】
2018127484.tif 000196
Ｎ−（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−２）
【化１２３】
2018127484.tif 000197
Ｎ−（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３）
【化１２４】
2018127484.tif 000198
Ｎ−（２−（（１−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−４）
【化１２５】
2018127484.tif 000199
４−メトキシ−３−（ニコチンアミド）−４−オキソブタン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−３−メチルブタノエート（Ｉ−５）
【化１２６】
2018127484.tif 000200
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（Ｉ−６）
【化１２７】
2018127484.tif 000201
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−７）
【化１２８】
2018127484.tif 000202
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）
【化１２９】
2018127484.tif 000203
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイル）オキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−９）
【化１３０】
2018127484.tif 000204
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）プロパノイル）オキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−１０）
【化１３１】
2018127484.tif 000205
（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（Ｉ−１１）
【化１３２】
2018127484.tif 000206
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（Ｉ−１２）
【化１３３】
2018127484.tif 000207
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オン（Ｉ−１３）
【化１３４】
2018127484.tif 000208
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１４）
【化１３５】
2018127484.tif 000209
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１５）
【化１３６】
2018127484.tif 000210
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（Ｉ−１６）
【化１３７】
2018127484.tif 000211
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１７）
【化１３８】
2018127484.tif 000212
Ｎ−（３−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）プロピル）ニコチンアミド（Ｉ−１８）
【化１３９】
2018127484.tif 000213
Ｎ−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）ブチル）ニコチンアミド（Ｉ−１９）
【化１４０】
2018127484.tif 000214
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルプロピル）ニコチンアミド（Ｉ−２０）
【化１４１】
2018127484.tif 000215
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２１）
【化１４２】
2018127484.tif 000216
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２２）
【化１４３】
2018127484.tif 000217
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２３）
【化１４４】
2018127484.tif 000218
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２４）
【化１４５】
2018127484.tif 000219
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−２５）
【化１４６】
2018127484.tif 000220
Ｎ−（３−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ニコチンアミド（Ｉ−２６）
【化１４７】
2018127484.tif 000221
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−１−ニコチノイルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）
【化１４８】
2018127484.tif 000222
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２８）
【化１４９】
2018127484.tif 000223
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２９）
【化１５０】
2018127484.tif 000224
Ｎ−（２−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ニコチンアミド（Ｉ−３０）
【化１５１】
2018127484.tif 000225
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３１）
【化１５２】
2018127484.tif 000226
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−３２）
【化１５３】
2018127484.tif 000227
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｒ）−１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−３３）
【化１５４】
2018127484.tif 000228
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３４）
【化１５５】
2018127484.tif 000229
Ｎ−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３５）
【化１５６】
2018127484.tif 000230
Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３６）
【化１５７】
2018127484.tif 000231
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）アセトアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３７）
【化１５８】
2018127484.tif 000232
Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−３−メチルブタンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３８）
【化１５９】
2018127484.tif 000233
Ｎ−（２−（３−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）プロパンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３９）
【化１６０】
2018127484.tif 000234
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド（Ｉ−４０）
【化１６１】
2018127484.tif 000235
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４１）
【化１６２】
2018127484.tif 000236
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）ニコチンアミド（Ｉ−４２）
【化１６３】
2018127484.tif 000237
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４３）
【化１６４】
2018127484.tif 000238
Ｎ−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４４）
【化１６５】
2018127484.tif 000239
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドメチル）シクロヘキシル）ニコチンアミド（Ｉ−４５）
【化１６６】
2018127484.tif 000240
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４６）
【化１６７】
2018127484.tif 000241
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｒ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４７）
【化１６８】
2018127484.tif 000242
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４８）
【化１６９】
2018127484.tif 000243
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−４９）
【化１７０】
2018127484.tif 000244
Ｎ−（４−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−５０）
【化１７１】
2018127484.tif 000245
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−５１）
【化１７２】
2018127484.tif 000246
Ｎ−（２−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド（Ｉ−５２）
【化１７３】
2018127484.tif 000247
Ｎ−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−５３）
【化１７４】
2018127484.tif 000248
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ニコチノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−５４）
【化１７５】
2018127484.tif 000249
Ｎ−（３−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ニコチンアミド（Ｉ−５５）
【化１７６】
2018127484.tif 000250
Ｎ−（４−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−５６）
【化１７７】
2018127484.tif 000251
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）アセトアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−５７）
【化１７８】
2018127484.tif 000252
Ｎ−（２−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−５８）
【化１７９】
2018127484.tif 000253
Ｎ−（２−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）カルバモイル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−５９）
【化１８０】
2018127484.tif 000254
Ｎ−（２−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−６０）
【化１８１】
2018127484.tif 000255
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（Ｉ−６１）
【化１８２】
2018127484.tif 000256
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（Ｉ−６２）
【化１８３】
2018127484.tif 000257
Ｎ−（（３−ヒドロキシ−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドメチル）−２−メチルピリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６３）
【化１８４】
2018127484.tif 000258
Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６４）
【化１８５】
2018127484.tif 000259
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（３−ニコチノイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−６５）
【化１８６】
2018127484.tif 000260
Ｎ−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドメチル）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６６）
【化１８７】
2018127484.tif 000261
５−クロロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−６７）
【化１８８】
2018127484.tif 000262
５−フルオロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−６８）
【化１８９】
2018127484.tif 000263
６−フルオロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−６９）
【化１９０】
2018127484.tif 000264
６−クロロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−７０）
【化１９１】
2018127484.tif 000265
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−６−メチルニコチンアミド（Ｉ−７１）
【化１９２】
2018127484.tif 000266
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−４−メチルニコチンアミド（Ｉ−７２）
【化１９３】
2018127484.tif 000267
４−クロロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−７３）
【化１９４】
2018127484.tif 000268
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−５−メチルニコチンアミド（Ｉ−７４）
【化１９５】
2018127484.tif 000269
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−１）
【化１９６】
2018127484.tif 000270
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−２）
【化１９７】
2018127484.tif 000271
Ｎ−（２−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エトキシ）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−３）
【化１９８】
2018127484.tif 000272
Ｎ−（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−４）
【化１９９】
2018127484.tif 000273
Ｎ−（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−５）
【化２００】
2018127484.tif 000274
２−ベンズアミド−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）ヘキサン酸（ＩＩ−６）
【化２０１】
2018127484.tif 000275
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＩＩ−７）
【化２０２】
2018127484.tif 000276
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）イソニコチンアミド（ＩＩ−８）
【化２０３】
2018127484.tif 000277
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピコリンアミド（ＩＩ−９）
【化２０４】
2018127484.tif 000278
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−１０）
【化２０５】
2018127484.tif 000279
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＩＩ−１１）
【化２０６】
2018127484.tif 000280
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ＩＩ−１２）
【化２０７】
2018127484.tif 000281
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−１−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オン（ＩＩ−１３）
【化２０８】
2018127484.tif 000282
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピコリンアミド（ＩＩ−１４）
【化２０９】
2018127484.tif 000283
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＩＩ−１５）
【化２１０】
2018127484.tif 000284
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１６）
【化２１１】
2018127484.tif 000285
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピコリノイルピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−１７）
【化２１２】
2018127484.tif 000286
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）ピコリンアミド（ＩＩ−１８）
【化２１３】
2018127484.tif 000287
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（ＩＩ−１９）
【化２１４】
2018127484.tif 000288
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピコリンアミド（ＩＩ−２０）
【化２１５】
2018127484.tif 000289
５−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２１）
【化２１６】
2018127484.tif 000290
５−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２２）
【化２１７】
2018127484.tif 000291
５−（（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２３）
【化２１８】
2018127484.tif 000292
５−（（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２４）
【化２１９】
2018127484.tif 000293
５−（（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２５）
【化２２０】
2018127484.tif 000294
５−（（２−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２６）
【化２２１】
2018127484.tif 000295
５−（（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ＩＩ−２７）
【化２２２】
2018127484.tif 000296
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ−２８）
【化２２３】
2018127484.tif 000297
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ−２９）
【化２２４】
2018127484.tif 000298
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エトキシ）エチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ−３０）
【化２２５】
2018127484.tif 000299
Ｎ−（２−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ−３１）
【化２２６】
2018127484.tif 000300
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩ−３２）
【化２２７】
2018127484.tif 000301
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−３３）
【化２２８】
2018127484.tif 000302
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩ−３４）
【化２２９】
2018127484.tif 000303
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−３５）
【化２３０】
2018127484.tif 000304
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩ−３６）
【化２３１】
2018127484.tif 000305
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−３７）
【化２３２】
2018127484.tif 000306
４−クロロ−Ｎ−（４−（（１−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェネチル）ベンズアミド（ＩＩ−３８）
【化２３３】
2018127484.tif 000307
４−クロロ−Ｎ−（４−（（１−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェネチル）ベンズアミド（ＩＩ−３９）
【化２３４】
2018127484.tif 000308
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−４０）
【化２３５】
2018127484.tif 000309
４−クロロ−Ｎ−（４−（（２−メチル−１−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェネチル）ベンズアミド（ＩＩ−４１）
【化２３６】
2018127484.tif 000310
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンアミド）エチル）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−４２）
【化２３７】
2018127484.tif 000311
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）エチル）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩ−４３）
【化２３８】
2018127484.tif 000312
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩＩ−１）
【化２３９】
2018127484.tif 000313
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩＩ−２）
【化２４０】
2018127484.tif 000314
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩＩ−３）
【化２４１】
2018127484.tif 000315
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩＩ−４）
【化２４２】
2018127484.tif 000316
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩＩ−５）；
【化２４３】
2018127484.tif 000317
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩＩ−６）
【化２４４】
2018127484.tif 000318
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＩＩ−７）
【化２４５】
2018127484.tif 000319
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＩＩ−８）
【化２４６】
2018127484.tif 000320
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）酢酸（ＩＩＩ−９）
【化２４７】
2018127484.tif 000321
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）酢酸（ＩＩＩ−１０）
【化２４８】
2018127484.tif 000322
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１）
【化２４９】
2018127484.tif 000323
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＶ−２）
【化２５０】
2018127484.tif 000324
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−３）
【化２５１】
2018127484.tif 000325
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチルアミノ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−４）
【化２５２】
2018127484.tif 000326
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（メチル（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）アミノ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−５）
【化２５３】
2018127484.tif 000327
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−６）
【化２５４】
2018127484.tif 000328
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸（ＩＶ−７）
【化２５５】
2018127484.tif 000329
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸（ＩＶ−８）
【化２５６】
2018127484.tif 000330
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸塩（ＩＶ−９）
【化２５７】
2018127484.tif 000331
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸塩（ＩＶ−１０）
【化２５８】
2018127484.tif 000332
（Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ペンタン酸（ＩＶ−１１）
【化２５９】
2018127484.tif 000333
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ペンタノエート（ＩＶ−１２）
【化２６０】
2018127484.tif 000334
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（ＩＶ−１３）
【化２６１】
2018127484.tif 000335
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１４）
【化２６２】
2018127484.tif 000336
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１５）
【化２６３】
2018127484.tif 000337
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチルアミノ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１６）
【化２６４】
2018127484.tif 000338
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（メチル（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）アミノ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１７）
【化２６５】
2018127484.tif 000339
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−１８）
【化２６６】
2018127484.tif 000340
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸（ＩＶ−１９）
【化２６７】
2018127484.tif 000341
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸（ＩＶ−２０）
【化２６８】
2018127484.tif 000342
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸塩（ＩＶ−２１）
【化２６９】
2018127484.tif 000343
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ヘキサン酸塩（ＩＶ−２２）
【化２７０】
2018127484.tif 000344
（Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ペンタン酸（ＩＶ−２３）
【化２７１】
2018127484.tif 000345
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（（Ｅ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）ペンタノエート（ＩＶ−２４）
【化２７２】
2018127484.tif 000346
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｅ）−４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−２５）
【化２７３】
2018127484.tif 000347
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（２−（（Ｅ）−４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エトキシ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−２６）
【化２７４】
2018127484.tif 000348
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（メチル（２−（（Ｅ）−４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エンアミド）エチル）アミノ）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＩＶ−２７）
【化２７５】
2018127484.tif 000349
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）−６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド（Ｖ−１）
【化２７６】
2018127484.tif 000350
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド（Ｖ−２）
【化２７７】
2018127484.tif 000351
Ｎ−（２−（（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）アミノ）エチル）−６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド（Ｖ−３）
【化２７８】
2018127484.tif 000352
Ｎ−（２−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド（Ｖ−４）
【化２７９】
2018127484.tif 000353
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エトキシ）エチル）−６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド（Ｖ−５）
【化２８０】
2018127484.tif 000354
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｖ−６）
【化２８１】
2018127484.tif 000355
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（６−（２−モルホリノエチル）ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｖ−７）
【化２８２】
2018127484.tif 000356
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｖ−８）
【化２８３】
2018127484.tif 000357
Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｖ−９）
【化２８４】
2018127484.tif 000358
Ｎ−（２−（（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｖ−１０）
【化２８５】
2018127484.tif 000359
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エトキシ）エチル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｖ−１１）
【化２８６】
2018127484.tif 000360
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｖ−１２）
【化２８７】
2018127484.tif 000361
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−６−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｖ−１３）
【化２８８】
2018127484.tif 000362
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド（Ｖ−１４）
【化２８９】
2018127484.tif 000363
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−１）
【化２９０】
2018127484.tif 000364
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−５−フェニルニコチンアミド（ＶＩ−２）
【化２９１】
2018127484.tif 000365
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−３）
【化２９２】
2018127484.tif 000366
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−２−フェニルニコチンアミド（ＶＩ−４）
【化２９３】
2018127484.tif 000367
５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−５）
【化２９４】
2018127484.tif 000368
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）−２−メチルニコチンアミド（ＶＩ−６）
【化２９５】
2018127484.tif 000369
２−フルオロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−７）
【化２９６】
2018127484.tif 000370
２−クロロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−８）
【化２９７】
2018127484.tif 000371
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−１）
【化２９８】
2018127484.tif 000372
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−２）
【化２９９】
2018127484.tif 000373
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−３）
【化３００】
2018127484.tif 000374
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−４）
【化３０１】
2018127484.tif 000375
Ｎ−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−５）
【化３０２】
2018127484.tif 000376
Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−６）
【化３０３】
2018127484.tif 000377
Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−７）
【化３０４】
2018127484.tif 000378
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−８）
【化３０５】
2018127484.tif 000379
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，５−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−９）
【化３０６】
2018127484.tif 000380
２−（（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１０）
【化３０７】
2018127484.tif 000381
２−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１１）
【化３０８】
2018127484.tif 000382
２−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１２）
【化３０９】
2018127484.tif 000383
２−（（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１３）
【化３１０】
2018127484.tif 000384
２−（（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１４）
【化３１１】
2018127484.tif 000385
３−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１５）
【化３１２】
2018127484.tif 000386
２−（（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１６）
【化３１３】
2018127484.tif 000387
２−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１７）
【化３１４】
2018127484.tif 000388
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−１８）
【化３１５】
2018127484.tif 000389
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−１９）
【化３１６】
2018127484.tif 000390
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２０）
【化３１７】
2018127484.tif 000391
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２１）
【化３１８】
2018127484.tif 000392
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２２）
【化３１９】
2018127484.tif 000393
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（（Ｒ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２３）
【化３２０】
2018127484.tif 000394
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ−２４）
【化３２１】
2018127484.tif 000395
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２５）
【化３２２】
2018127484.tif 000396
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２６）
【化３２３】
2018127484.tif 000397
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２７）
【化３２４】
2018127484.tif 000398
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２８）
【化３２５】
2018127484.tif 000399
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｒ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２９）
【化３２６】
2018127484.tif 000400
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３０）
【化３２７】
2018127484.tif 000401
（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−３１）
【化３２８】
2018127484.tif 000402
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３２）
【化３２９】
2018127484.tif 000403
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−（３−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）プロパンアミド）エチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３３）
【化３３０】
2018127484.tif 000404
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３４）
【化３３１】
2018127484.tif 000405
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３５）
【化３３２】
2018127484.tif 000406
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）メチル）シクロヘキシル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−３６）
【化３３３】
2018127484.tif 000407
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（ＶＩＩ−３７）
【化３３４】
2018127484.tif 000408
２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（ＶＩＩ−３８）
【化３３５】
2018127484.tif 000409
４−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ベンズアミド（ＶＩＩ−３９）
【化３３６】
2018127484.tif 000410
２−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ベンズアミド（ＶＩＩ−４０）
【化３３７】
2018127484.tif 000411
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（５−（（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド）メチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−４１）
【化３３８】
2018127484.tif 000412
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−１−（４−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オン（ＶＩＩ−４２）
【０１７６】
脂肪酸生理活性誘導体の使用のための方法
本発明は、代謝疾患の処置のための方法、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、２型糖尿病、高いコレステロール、メタボリックシンドローム及び心血管系疾病を含む代謝疾患の処置又は予防も含む。
【０１７７】
一実施形態において、本方法は、脂肪酸誘導体によるＰＣＳＫ９の阻害に関する。ＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬ−Ｃの低下をもたらすであろう。
【０１７８】
一実施形態において、本方法は、細胞を十分な量の脂肪酸誘導体と接触させて、トリグリセリド若しくはＶＬＤＬ若しくはＬＤＬの放出を低下させ、又は逆コレステロール輸送を増大させ、又はＨＤＬ濃度を増大させることを含む。
【０１７９】
本発明では、対象における代謝疾患、又は代謝疾患の症状を阻害、予防又処置するための方法も提供される。そのような疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、心臓性不整脈、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、突然死、安定狭心症、冠動脈心疾患、急性心筋梗塞、心筋梗塞の二次予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高コレステロール血症、卒中、高脂血症、高リポタンパク質血症、慢性腎臓疾病、断続跛行、高リン血症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染症における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪肝疾病、動脈閉塞症、脳動脈硬化症、脳血管疾患、心筋虚血及び糖尿病性自律神経障害が挙げられるがこれらに限定されない。ＰＣＳＫ９阻害剤として使用される脂肪酸ナイアシンコンジュゲート、及び他の脂肪酸コンジュゲートが、コレステロール及びトリグリセリドを低下させる能力により、これらは、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の肝臓の疾病の処置にも使用することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤として使用される脂肪酸ナイアシンコンジュゲート、及び他の脂肪酸コンジュゲートを使用して、家族性高脂血症を処置することができる。高脂血症は、どのタイプの脂質が上昇するかに従って分類され、即ち、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は、複合型高脂血症における両方である。高いレベルのリポタンパク質もまた、高脂血症の一形態として分類され得る。５つのタイプの高リポタンパク質血症（Ｉ〜Ｖ型）が存在し、これらは更に、電気泳動又は超遠心分離上のリポタンパク質のパターンに基づいて、Ｆｒｅｄｒｉｋｓｏｎ分類に従って分類される。Ｉ型高リポタンパク質血症は、３つのサブタイプを有する：Ｉａ型（Ｂｕｅｒｇｅｒ−Ｇｒｕｅｔｚ症候群又は家族性高カイロミクロン血症とも称される）、Ｉｂ型（家族性アポタンパク質ＣＩＩ欠損症とも称される）及びＩｃ型。リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の低下、血液中のＡｐｏＣ２又はＬＰＬ阻害剤の変化のいずれかの異常により、Ｉ型高リポタンパク質血症の３つのサブタイプの全部は、カイロミクロンの同じ特徴的増大を共有する。Ｉ型高リポタンパク質血症の発生の頻度は、１／１，０００，０００であり、これまで処置は主に食事からなる。脂肪酸ナイアシンコンジュゲートは、その食後脂質に影響を与える能力により、Ｉ型高リポタンパク質血症の処置に特に有用であり得る。ＩＩ型高リポタンパク質血症は、２つのサブタイプを有する：ＩＩａ型（家族性高コレステロール血症とも称される）は、高いレベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）により特徴付けられ；ＩＩ型ｂ（家族性複合型高脂血症とも称される）は、高いレベルのＬＤＬ及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）により特徴付けられる。ＩＩＩ型高リポタンパク質血症（家族性異常βリポタンパク質血症とも称される）は、高いレベルの中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）により特徴付けられる。ＩＶ型高リポタンパク質血症（家族性高トリグリセリド血症とも称される）は、高いレベルのＶＬＤＬにより特徴付けられる。Ｖ型高リポタンパク質血症は、高いレベルのＶＬＤＬ及びカイロミクロンにより特徴付けられる。Ｖ型高リポタンパク質血症の処置は、これまで、ナイアシン又はフィブレートのみの使用では十分ではない。脂肪酸ナイアシンコンジュゲートは、その食後脂質に影響を与える能力により、Ｖ型高リポタンパク質血症の処置に特に有用であり得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、対象は、有効量の脂肪酸誘導体を投与される。
【０１８２】
本発明はまた、代謝疾患の処置若しくは予防、又は代謝疾患の阻害、又は２つ以上のこれらの活性に役立つ医薬組成物も含む。組成物は、内服に好適であり得、有効量の脂肪酸誘導体及び薬学的に許容され得る担体を含む。脂肪酸誘導体は、非常に低い末梢毒性を示し、又は末梢毒性を示さない点で特に有用である。
【０１８３】
脂肪酸誘導体は、各々、対象における代謝疾患の処置若しくは予防、又は代謝疾患の発生の予防に十分な量で投与され得る。
【０１８４】
脂肪酸誘導体の投与は、治療薬のための任意の投与モードを介して達成することができる。それらのモードには、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、頬内、直腸又は局所投与モード等の全身又は局所投与が挙げられる。
【０１８５】
意図される投与モードに応じて、組成物は、例えば注射剤、錠剤、坐薬、丸剤、徐放カプセル剤、エリキシル剤、チンキ、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、縣濁剤等の固体、半固体又は液体剤形であってもよく、これらは時には単位投与量にあり、従来の医薬的習慣に一致する。同様に、組成物はまた静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下又は筋内の剤形で投与されてもよく、これら全ては医薬の技術分野の当業者に周知の剤形を用いる。
【０１８６】
例示的な医薬組成物は、脂肪酸ナイアシン誘導体、及び：ａ）希釈剤、例えば精製水、硬化若しくは部分硬化植物油等のトリグリセリド油又はこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡ等の魚油、又はこれらのエステル若しくはトリグリセリド、又はこれらの混合物、ω−３脂肪酸又はその誘導体、乳糖、右旋糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、ブドウ糖及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合、また；ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、ブドウ糖若しくはβ−乳糖等の天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、蝋、並びに／又はポリビニルピロリドン、所望であれば；ｄ）錠剤崩壊剤、例えば澱粉、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）混合物；ｅ）吸収剤、着色料、香料及び甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク（ｌａｂｒａｆａｃ）、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ペセオール（ｐｅｃｅｏｌ）、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、カプマル（ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ、カプマル（ｃａｐｍｕｌ）ＰＧ−１２、カプテックス（ｃａｐｔｅｘ）３５５、ゲルシール（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ビタミンＥＴＧＰＳ、又は許容され得る他の乳化剤等の乳化剤又は分散剤；並びに／又はｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００等の、化合物の吸収を向上させる薬剤等の薬学的に許容され得る担体を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
【０１８７】
液体、特に注射用組成物は、例えば溶解、分散等により調製することができる。例えば、脂肪酸ナイアシン誘導体は、例えば水、生理食塩水、水性右旋糖、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容され得る溶媒に溶解され又は当該溶媒と混合されることによって、注射用の等張等浸透圧の溶液又は縣濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質等のタンパク質を使用して、脂肪酸ナイアシン誘導体を可溶化してもよい。
【０１８８】
脂肪酸誘導体はまた、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して；脂肪乳剤又は縣濁液から調製することができる坐薬として配合されてもよい。
【０１８９】
脂肪酸誘導体はた、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞及びマルチラメラ小胞等のリポソーム送達システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む多様なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記載されているように、脂質構成成分のフィルムを薬物の水性溶液で水和させて、薬物を封入する脂質層を形成する。
【０１９０】
脂肪酸誘導体はまた、脂肪酸誘導体が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達されてもよい。脂肪酸誘導体はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、脂肪酸誘導体は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。一実施形態において、脂肪酸誘導体は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合されていない。
【０１９１】
非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、液体溶液若しくは縣濁液、又は、注射前に液体に溶解するのに好適な固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製されてもよい。
【０１９２】
組成物は、各々、従来の混合、顆粒化又は被覆方法に従って調製されてもよく、本医薬組成物は、重量又は体積により、約０．１％〜約９０％、約１０％〜約９０％又は約３０％〜約９０％の脂肪酸誘導体を含んでもよい。
【０１９３】
脂肪酸誘導体を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置される病状の重篤さ；投与経路；患者の腎機能又は肝機能；並びに使用する特定の脂肪酸ナイアシン誘導体を含む多様な因子に従って選択される。当業者の医師又は獣医は、病状を予防し、又は病状に対抗し、又は病状の進行を抑止するのに必要な有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。
【０１９４】
本発明の有効な投与量は、示される効果のために使用される際、１日当たり約２０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの脂肪酸誘導体の範囲である。インビボで又はインビトロでの使用のための組成物は、約２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１，０００、１，２５０、２，５００、３，５００又は５，０００ｍｇの脂肪酸誘導体を含んでもよい。一実施形態において、組成物は、溝をつけることができる錠剤の形態にある。脂肪酸ナイアシン誘導体の有効な血漿レベルは、５ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。脂肪酸誘導体の適切な投与量は、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ  ｅｄ．；ＭａｃＭｉｌｌａｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，ｐｐ．２０１−２２６に示されているように決定されてもよい。
【０１９５】
脂肪酸誘導体は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は総一日投与量を、１日２、３又は４回の分割用量で投与してもよい。更に、脂肪酸誘導体は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路を介して、投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、用量の投与は、投与計画の全体を通して断続的ではなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤としては、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾル噴霧及びゲルが挙げられ、ここで脂肪酸誘導体の濃度は、約０．１％〜約１５％、ｗ／ｗ又はｗ／ｖの範囲である。
【０１９６】
組み合わせ療法
脂肪酸誘導体はまた、コレステロール低下剤、フィブレート及び脂質低下剤、抗糖尿病薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、並びに抗炎症剤等の他の治療薬と共に投与されてもよい。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、コレステロール低下剤である。コレステロール低下剤の非限定的な例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ及びエゼチミブ／シンバスタチンの組み合わせ（Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標））である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、フィブレート又は脂質低下剤である。フィブレート又は脂質低下剤の非限定的な例は、アシフラン、アシピモックス、ベクロブレート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、コレセベラム、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、メリナミド、ナイアシン及びロナフィブレート（ｒｏｎａｆｉｂｒａｔｅ）である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、抗糖尿病薬としてのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。抗糖尿病薬としてのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例は、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン及びアログリプチンである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の非限定的な例は、アカルボース、エパルレスタット、エキセナチド、グリメピリド、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、ロシグリタゾン、トルレスタット、トログリタゾン及びボグリボースである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は、血圧降下薬である。血圧降下薬の非限定的な例としては、アラセプリル、アルフゾシン、アリスキレン、アムロジピンベシル酸塩、アモスラロール、アラニジピン、アロチノロールＨＣｌ、アゼルニジピン、バルニジピン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ベタキソロールＨＣｌ、ベバントロールＨＣｌ、ビソプロロールフマル酸塩、ボピンドロール、ボセンタン、ブドララジン、ブナゾシンＨＣｌ、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルベジロール、セリプロロールＨＣｌ、シクレタニン、シラザプリル、シニルジピン（ｃｉｎｉｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン、デラプリル、ジレバロール、ドキサゾシンメシル酸塩、エホニジピン、エナラプリルマレイン酸塩、エナラプリラート、エプレレノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパムメシル酸塩、ホシノプリルナトリウム、グアナドレル硫酸塩、イミダプリルＨＣｌ、イルベサルタン、イスラジピン、ケタンセリン、ラシジピン、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン塩酸塩、メベフラジル（ｍｅｂｅｆｒａｄｉｌ）塩酸塩、モキソニジン、ネビボロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニソルジピン、オルメサルタンメドキソミル、ペリンドプリル、ピナシジル、キナプリル、ラミプリル、リルメジジン（ｒｉｌｍｅｄｉｄｉｎｅ）、スピラプリルＨＣｌ、テルミサルタン、テモカルピル（ｔｅｍｏｃａｒｐｉｌ）、テラゾシンＨＣｌ、テルタトロールＨＣｌ、チアメニジンＨＣｌ、チリソロール塩酸塩、トランドラプリル、トレプロスチニルナトリウム、トリマゾシンＨＣｌ、バルサルタン及びゾフェノプリルカルシウムが挙げられる。
【０２０２】
別の実施形態では、上述した組み合わせ療法に使用される好適なアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤としては、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル及びカプトプリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０３】
作製方法
脂肪酸生理活性誘導体の作製のための方法
本明細書に記載した脂肪酸誘導体の作製に有用な合成経路の例は、例えば米国特許第２０１０／００４１７４８号明細書及び米国特許第２０１１／００５３９９０号明細書に記載されており、式ＩＩの化合物に関しては、以下の実施例に詳細に示され、スキーム１〜９に一般化される。
【０２０４】
【化３３９】
2018127484.tif 000413
式中、Ｒ３、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２０５】
式ＢのモノＢＯＣ保護アミンは、商業的供給源から得られ、又はＫｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９０，２０，２５５９−２５６４に概略されている手順に従って調製することができる。化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用してアミンＢにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化した後、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いてＢＯＣ基を脱保護して、カップリング化合物Ｃを生成することができる。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて化合物Ｃを活性化した後、式Ｄの脂肪酸を付加して式Ｅの化合物を得る。当業者にとっては、化合物Ａを任意の他のアリール、ヘテロアリール又は複素環式カルボン酸で置き換えることができる。
【０２０６】
【化３４０】
2018127484.tif 000414
式中、Ｒ、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２０７】
式Ｆのアシル化アミンは、Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８，３８，９０５−９１３に概略されている手順を用いて調製することができる。化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用してアミンＦにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／又は触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化した後、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いてＢＯＣ基を脱保護して、カップリング化合物Ｇを生成することができる。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて化合物Ｇを活性化した後、式Ｄの脂肪酸を付加して式Ｈの化合物を得る。
【０２０８】
【化３４１】
2018127484.tif 000415
式中、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２０９】
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用して対応するアミンＩ（式中、ｉ＝０、１、２又は３）により、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化した後、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いてＢＯＣ基を脱保護して、カップリング化合物Ｊを生成することができる。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて化合物Ｊを活性化した後、式Ｄの脂肪酸を付加して式Ｋの化合物を得る。エステルをＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基性条件下で加水分解して、対応する酸を生成し、これをグリシドールとカップリングして、式Ｌの化合物を得ることができる。
【０２１０】
【化３４２】
2018127484.tif 000416
式中、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２１１】
アミンＭは、Ｄａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ  ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２２８９−２２９６に概略されている手順に従って調製することができる。化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用してアミンＭにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化した後、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いてＢＯＣ基を脱保護して、カップリング化合物Ｎを生成することができる。ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて化合物Ｎを活性化した後、式Ｄの脂肪酸を付加して式Ｏの化合物を得る。
【０２１２】
【化３４３】
2018127484.tif 000417
式中、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２１３】
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用して市販のアミンＰにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化して、化合物Ｑを得ることができる。化合物ＱのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いて除去することができ、得られたアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、式Ｄの脂肪酸とカップリングして式Ｒの化合物を得ることができる。当業者にとっては、Ｈ２Ｏ２又はオキソン等の酸化剤を使用して式Ｑの硫黄基を酸化して、対応するスルホキシド又はスルホンにすることができる。
【０２１４】
【化３４４】
2018127484.tif 000418
式中、Ｒ３、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２１５】
アミンＴは、Ｄａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２２８９−２２９６に概略されている手順に従って、市販のジアミンから調製することができる。化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用してアミンＴにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化して、化合物Ｕを得ることができる。化合物ＵのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いて除去することができ、得られたアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、式Ｄの脂肪酸とカップリングして式Ｖの化合物を得ることができる。当業者にとっては、化合物Ｕのヒドロキシル基を、更に標準的なメシル化化学と、その後のアジ化ナトリウムによる置換及びＰｄ／Ｃ等の触媒上での水素化により、アシル化し又はアミノ基に変換することができる。アミンを更にアシル化又はアルキル化した後、ＢＯＣ基を除去してもよい。得られたアミンを式Ｄの脂肪酸とカップリングして、式Ｗの化合物を得ることができる。
【０２１６】
【化３４５】
2018127484.tif 000419
式中、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２１７】
化合物Ａを、ＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用して市販のアミンＸにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化して、化合物Ｙを得ることができる。化合物ＹのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサン等の溶媒中でＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いて除去することができる。得られたアミンを、ＤＩＥＡ等のアミンの存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、式Ｄの脂肪酸とカップリングして式Ｚの化合物を得ることができる。
【０２１８】
【化３４６】
2018127484.tif 000420
式中、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２１９】
化合物Ａを、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を使用して市販のシステインメチルエステルにより、又は任意選択で第３級アミン塩基及び／若しくは触媒、例えばＤＭＡＰを用いてアミド化して、化合物ＡＡを得ることができる。市販のマレイミド誘導体ＢＢを、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ等のカップリング剤を使用して、式Ｄの脂肪酸とカップリングして式ＣＣの化合物を得ることができる。化合物ＡＡを、アセトニトリル等の溶媒中で式ＣＣの化合物とカップリングして、式ＤＤの化合物を得ることができる。
【０２２０】
【化３４７】
2018127484.tif 000421
式中、Ｒ４、ｒ及びｓは、上記に定義した通りである。
【０２２１】
市販のアミノ酸エステルＥＥを、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、式Ｄの脂肪酸とカップリングした後、メチルエステルをアルカリ加水分解して、式ＦＦの化合物を得ることができる。式ＦＦの化合物を、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ等のカップリング剤を使用して、市販のＢＯＣ−アミノ酸誘導体とカップリングすることができる。ＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を用いた処理によりＢＯＣ基を除去して、式ＨＨの化合物を得ることができ、これを次いで化合物Ａとカップリングして、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【実施例】
【０２２２】
本開示を以下の実施例により更に説明し、当該実施例は、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載する特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、所定の実施形態を説明するよう提供され、本開示の範囲は、当該実施例により限定されるものではないことが理解される。本開示の趣旨、及び／又は添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、それらの変更形態及び均等物に頼り得ることが更に理解される。
【０２２３】
実施例１
ＨｅｐＧ２細胞内のＡｐｏＡ１及びＡｐｏＢ分泌に対する脂肪酸誘導体の効果
ナイアシンは、インビボでＨＤＬ〜ＬＤＬコレステロールの血清レベルを増大させることが報告されている。同様に、ナイアシンは、ＨｅｐＧ２培養液の培養上清中で、ＡｐｏＡ１の分泌を増大させると共に（Ｊｉｎ，Ｆ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７（１０），２０２０−２０２８）ＡｐｏＢの分泌を阻害する（Ｊｉｎ，Ｆ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９９９，１９，１０５１−１０５９）ことが報告されている。これとは独立して、ＤＨＡもまた非常に異なる機構によりＡｐｏＢを低下させることが示されている（Ｐａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３，１２７７−１２８７）。それ故、ＨｅｐＧ２細胞からのＡｐｏＡ１及びＡｐｏＢ分泌は、ナイアシン−ＤＨＡ誘導体小分子に関する細胞ベースの読取り（ｒｅａｄ−ｏｕｔ）としての有用性を所有する。
【０２２４】
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレート内に１０，０００細胞／ウェルで蒔く。一晩接着させた後、増殖培地（ＤＭＥＭ中１０％ＦＢＳ）を除去し、０．１％脂肪酸フリーウシ血清アルブミンを含むＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）中で細胞を２４時間、血清飢餓させる。次いで、細胞を６つの濃度（１００μＭから開始して２倍希釈）の化合物で処理する。１．５ｍＭのナイアシンを、正の対照として使用する。全ての処理を三重に行う。化合物処理と同時に、脂肪酸フリーＢＳＡに５：１モル比で複合した０．１オレエートを加えて、ＡｐｏＢ分泌を刺激する。化合物及びオレエートとのインキュベーションを２４時間行う。培養上清を除去し、ＥＬＩＳＡキット（ＭａｂｔｅｃｈＡＢ）を使用してＡｐｏＡ１及びＡｐｏＢの濃度を測定する。ＡｐｏＡ１を、ビヒクル（０．１％エタノール）処理ウェルに対するパーセント増大として表す。ＡｐｏＢ分泌のパーセント阻害は、ビヒクル処理ウェルに対してデータを正規化することにより決定する。所定の化合物に関して、ＩＣ５０（ＡｐｏＢ分泌の５０％が阻害される濃度）を４パラメーター−適合阻害曲線モデル（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を使用することにより決定する。各実験において、ＡＴＰｌｉｔｅ  １−Ｓｔｅｐキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞生存率を決定し、それによって細胞毒性による化合物の効果を監視することができる。
【０２２５】
実施例２
ＰＣＳＫ９アッセイにおける本発明の化合物の効果
細胞培養
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ，Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏ．ＨＢ−８０６５より）を１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に維持した。ＰＣＳＫ９アッセイの前日に、細胞を９６ウェルのコラーゲン被覆プレート内に２５，０００細胞／ウェルで蒔いた。
【０２２６】
化合物の調製
本発明の化合物を使用まで−２０℃で保管した。試験品目の化合物を１００％エタノールに溶解して、５０ｍＭ原液とした。次いで、これをＦＢＳ中で最終濃度１ｍＭに希釈した。この溶液を超音波水浴内に３０分間配置した。次いで、続く希釈を等容積のエタノールで補充したＦＢＳ中で行い、渦撹拌により混合した。
【０２２７】
ＰＣＳＫ９分泌アッセイ
上述したように、アッセイ前日に、ＨｅｐＧ２細胞をコラーゲン被覆９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏ．３５−４４０７）上に蒔いた。翌日、細胞培地を除去し、１００μＬの血清フリーＤＭＥＭで１回洗浄して任意の残りのＰＣＳＫ９を除去し、９０μＬの血清フリーＤＭＥＭと交換した。次いで、ＦＢＳ中で調製した１０マイクロリットルの各化合物濃度を加えた。化合物の各濃度を３重に試験した。化合物を細胞と共に一晩、１６時間インキュベートした。このインキュベーション後、１０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅを各ウェルに加え、細胞を更に２時間インキュベートした。次いで、プレートを除去し、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光を測定して（励起、５５０ｎｍ及び励起、５９０ｎｍ）細胞生存率を評価した。次いで、細胞培養上清を１ｘ  ＲＤ５Ｐ  Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ希釈剤中で１：５中で１：５に希釈した後、５０μＬのこの希釈サンプルを用いて、ＰＣＳＫ９  ＥＬＩＳＡを製造業者の指示の通りに行った。ＥＬＩＳＡをＶｉｃｔｏｒ  Ｘ５マルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上にて４５０ｎｍの吸光度で測定し、バックグラウンド補正は５５０ｎｍで測定した（ＰＣＳＫ９  Ｅｌｉｓａキットは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｏ．ＤＰＣ９００から購入することができる）。
【０２２８】
このＰＣＳＫ９アッセイでは、以下の３つの化合物を評価した：Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）、Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ベンズアミド（ＩＩ−１）及び（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（化合物Ａ）。図１に纏めたように、化合物Ｉ−８及びＩＩ−１はこのアッセイにて活性であり、両方の化合物は、２５及び５０μＭでＰＣＳＫ９の有意な低下を示した。アリール又はヘテロアリール基ナイアシンの代わりに単純なアセテート基を有する化合物Ａは、５０μＭの最も高い試験濃度で、ＰＣＳＫ９に対する活性を基本的に示さなかった。
【０２２９】
代替的に、ＩＣ５０もまた、このタイプのアッセイを少なくとも６つの異なる濃度の試験化合物を使用して行った場合に得ることができる。表１は、このアッセイで試験した化合物に関するＩＣ５０値を列挙する。表１にて、＋＋値は、＜２５μＭのＩＣ５０を示し；＋値は、＞２５μＭであるが＜５０μＭであるＩＣ５０を示し；−値は、＞５０μＭであるＩＣ５０を示す。
【０２３０】
図２は、同じＨｅｐＧ２アッセイでの脂肪酸ナイアシン誘導体の相乗効果を示す実験を纏める。化合物Ｉ−８又はＥＰＡとナイアシンとの組み合わせのいずれかと共に、ＨｅｐＧ２細胞を１０μＭのアトルバスタチンと共にインキュベートした。図２に示すように、アトルバスタチンは、ＰＣＳＫ９分泌を増大させる。化合物Ｉ−８は、アトルバスタチンレベル誘導によるレベルを遙かに下回って、ＰＣＳＫ９レベルを用量応答的に低下させる。ＥＰＡとナイアシンとの組み合わせは、同様の効果を有さなかった。
【０２３１】
【表１】
2018127484.tif 000422
【０２３２】
【表２】
2018127484.tif 000423
【０２３３】
実施例３
高脂肪食後の血漿トリグリセリド低下の効果
この実験では、健康なヒト志願者を４つの処置グループに分割する。第１の処置グループは、プラセボグループ（ｎ＝６）である。他の３つのグループは、３００ｍｇ（ｎ＝６）、１０００ｍｇ（ｎ＝７）又は２０００ｍｇ（ｎ＝４）のいずれかの単一経口用量として投与される試験化合物、脂肪酸ナイアシンコンジュゲートからなる。全対象はＮＩＨ高脂肪朝食を与えられて、高いレベルのトリグリセリドを誘導される（典型的なＮＩＨ高脂肪朝食では、脂肪から４５０カロリーが引き出される）。次いで、試験化合物を３つの指示用量で、３つの異なる時点：高脂肪食の直後、高脂肪食から２時間後、及び高脂肪食から４時間後に単一経口用量として投与する。各時点において、血漿トリグリセリドレベルを標準的なプロトコルに従って決定し得る。これらの様々な時点で血漿トリグリセリドレベルを低下させる試験化合物は、Ｉ型高リポタンパク質血症及び５型高リポタンパク質血症の処置に有用である。
【０２３４】
実施例４
脂質異常症のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットモデルの血漿トリグリセリドレベルに対する本発明の化合物の効果
８〜１０週齢の雄のＺｕｃｋｅｒラット（ＨｓｄＨｌｒ：Ｚｕｃｋｅｒ−Ｌｅｐｒ＾ｆａ）をＨａｒｌａｎから購入し、試験期間中、Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ（５００１）上で維持した。動物を無作為化し、体重及び血漿トリグリセリド（ＴＧ）レベルに基づいて処置アームに割り当てた（ｎ＝８）。試験のための試験対象基準は、体重＞３００グラム及び血漿中の摂食後（ｆｅｄ）ＴＧレベル＞８００ｍｇ／ｄＬを含む。投与は１日目に開始し、５日間継続する。投与は、全処置アームに関して経口経管栄養（ｐｏ）により毎日（ｑｄ）である（化合物Ｉ−８は、４つの異なる用量、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇで経口投与された；加えて、１００／２００ｍｇ／ｋｇの比のナイアシン／ＥＰＡの組み合わせも使用した）。１〜５日目に、全ラットの体重を測定する。４日目に、各ラットから血液サンプル（摂食後）を収集し、血漿に関して処理し、−８０℃で保管する。標準的なプロトコルを用いて、市販のキットから血漿トリグリセリドレベルを決定した。図３は、化合物Ｉ−８の経口投与後の、摂食後血漿トリグリセリドレベルの用量依存的低下を示した。図３に示すように、この効果は、ナイアシンとＥＰＡとの単純な組み合わせによっては再現できなかった。化合物Ｉ−８は摂食後血漿トリグリセリドを低下させることができたため、脂質異常症、並びにＩ型高リポタンパク質血症及び５型高リポタンパク質血症等の他の疾病の処置に有用である。
【０２３５】
実施例５
ＡｐｏＥ３Ｌｅｉｄｅｎマウスにおける血漿コレステロール及び他の脂質に対する化合物Ｉ−８及びアトルバスタチンの組み合わせの効果。
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウス（各々ｎ＝１０のグループ）、及び、固形飼料上の１つの未処置参照対照グループ（ｎ＝５）を使用して試験を行った。脂質異常症を誘導するために、１％コレステロール、１５％カカオバター、４０．５％ショ糖及び１％トウモロコシ油（ＷＴＤ）を含む高コレステロール西洋型食事を２０週間（そのうちの４週間は、準備期間）の全実験期間の間、マウスに供給した。試験化合物（Ｉ−８）の酸化を防止するために、３０ｍｇ／ｋｇのα−トコフェロールを高コレステロール食事に加え、即ち高コレステロール食事対照にも加えた。
【０２３６】
最初の４週間（準備期間）において、高い血漿コレステロールレベル（約１５〜２０ｍＭ）により特徴付けられる脂質異常症のアテローム生成促進的状態を、１％コレステロールを含むアテローム生成的食事を供給することにより全マウスに誘導した。次いで、マウスを対照グループ（処置なし）、及び、以下に記載する３つの処置グループに分けた：ｉ）化合物Ｉ−８、ｉｉ）アトルバスタチン、及びｉｉｉ）化合物Ｉ−８＋アトルバスタチン。脂質異常症マウスは、４時間の絶食血中でアッセイした、ｔ＝０における血漿コレステロールに基づいてグループ化した。均質な実験グループが得られるように、準備期間後に低コレステロールを有するマウスを除外した。参照マウスのグループ（ｎ＝５）は、全試験期間中、固形飼料食事上に残留した（正常リポタンパク質参照マウス）。
【０２３７】
試験化合物の用量は、以下の通りであった：
−  化合物Ｉ−８：食事中０．７５％ｗ／ｗ
−  アトルバスタチン：食事中０．００１５％ｗ／ｗ（血漿コレステロールの約２０％低下を達成するために）。
−  α−トコフェロール：食事中０．００３０％ｗ／ｗ
【０２３８】
およそ３ｋｇの食事に十分な試験化合物（即ち、２５ｇの化合物Ｉ−８）及びα−トコフェロール（＞２００ｍｇ）を、処置期間の開始（ｔ＝０）前に、融解した、手で暖めたココアバターに試験化合物を加え、５分間混合することにより配合した。次いで、この混合物をマスターミックス（残りの成分を含む）に加え、徹底的に混合した。食事を−２０℃に冷凍した。翌日、食事を小ペレット（１個当たりおよそ５ｇ）に破壊し、凍結乾燥し、使用まで−２０℃にて真空密封袋内で保管した（およそ５００ｇ）。食事を毎日新たにし、未使用の食事は廃棄した。
【０２３９】
以下のパラメーターを、示される時点で獲得した（別に言及されない限り個々に）：
１）  −４、０、２、４週における体重
２）  ０、２、４週における摂食（ｇ／日／マウス）（ケージ毎）
３）  −４、０、２、４週における血漿総コレステロール（個々に））
４）  −４、０、２、４週おける血漿トリグリセリド（個々に）
５）  ０週（全動物のプール）及び４週におけるリポタンパク質プロファイル（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬ−サイズ粒子に関するコレステロール分布、グループレベルでの分析）。
【０２４０】
−４、０、２及び４週にＥＤＴＡ血漿を収集した。新鮮な血漿中で血漿コレステロール、血漿トリグリセリドレベル及びリポタンパク質プロファイルを直ちにアッセイした。図４は、対照グループ、化合物Ｉ−８で処置したグループ、アトルバスタチンで処置したグループ及び化合物Ｉ−８とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループの間の、処置のｔ＝２におけるコレステロールレベルを示す。化合物Ｉ−８及びアトルバスタチンのいずれかで処置したグループに関しては、ｔ＝２週における血漿コレステロールの統計的に有意な低下が存在した。化合物Ｉ−８とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループは、血漿コレステロールのより実質的な低下を示した。
【０２４１】
図５及び６は、各々、処置の４週後の血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルを示す。図５に示すように、全処置グループにおいて、処置の４週後に血漿コレステロールレベルの低下が維持された。化合物Ｉ−８又はアトルバスタチンのいずれかで処置したグループに、同等なレベルのコレステロール低下が観察された。化合物Ｉ−８とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したグループに、血漿コレステロールの有意な低下が観察された。
【０２４２】
図６は、処置の４週後の、同じ処置グループにおける対応する血漿トリグリセリドレベルを示す。化合物Ｉ−８で処置したＡｐｏＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、処置の４週後にトリグリセリドの有意な低下を示した。明らかに対照的に、アトルバスタチンで処置したＡｐｏＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、処置の４週後にトリグリセリドレベルの有意な変化を示さなかった。化合物Ｉ−８とアトルバスタチンとの組み合わせで処置したＡｐｏＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、処置の４週後に血漿トリグリセリドの有意な低下を示した。
【０２４３】
実施例７
ＡｐｏＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスの肝臓重量に対する化合物Ｉ−８の投与の効果
実施例６で使用したものと同じ実験設計を使用した。２つの処置グループを使用した（ｎ＝１５）。対照動物を１％コレステロール、１５％カカオバター、４０．５％ショ糖及び１％トウモロコシ油からなる西洋型食事（ＷＴＤ）上で保った。処置グループに関しては、７．５ｇ／ｋｇの比で、化合物Ｉ−８を上記のＷＴＤ中で投与した。動物をＷＴＤ上で維持し、即ち処置グループを１６週間、ＷＴＤ上で維持した。試験の完了時に、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルと肝臓の重量とを記録した。処置グループでは、血漿コレステロール、トリグリセリドレベル及び肝臓重量に有意な低下が存在した。処置の１６週後、処置グループのコレステロールレベルは、対照グループに関するレベル７５０ｍｇ／ｄＬと比較して４２０ｍｇ／ｄＬであった；トリグリセリドレベルは、対照グループに関するレベル１６０ｍｇ／ｄＬと比較して１１０ｍｇ／ｄＬであった。図７に、肝臓重量の統計的に有意な低下を示す。
【０２４４】
化合物
以下の非限定的な化合物の例は、脂肪酸ナイアシン誘導体の更なる実施形態を説明する役割を果たす。実施例セクションに列挙されている任意の実施形態は、脂肪酸ナイアシン誘導体の実施形態であり、従って上述した方法及び組成物での使用に好適であることを理解するべきである。
【０２４５】
実施例８
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ニコチンアミド（Ｉ−７）の調製
【化３４８】
2018127484.tif 000424
典型的な実験（ｒｕｎ）では、ニコチン酸（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に取り上げた。数滴のＤＭＦを加えた後、反応混合物を、固体の全部が溶解し、ガス発生の全部が停止するまで、室温で撹拌した（１時間）。この新たに調製した酸塩化物の溶液を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチリルカルバメート（２．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。次いで、これをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）エチルカルバメート（３．１ｇ、７４％）を得た。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）エチルカルバメート（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で１時間静置した。この時点で、相当の量の沈殿が形成され、透明な濾液を除去した。残りの固体を乾燥して、Ｎ−（２−アミノエチリル）ニコチンアミド（１．６ｇ）のＴＦＡ塩を得た。
【０２４７】
Ｎ−（２−アミノエチリル）ニコチンアミド（５．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ニコチンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：４７５．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７６。
【０２４８】
実施例９
Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）の調製
【化３４９】
2018127484.tif 000425
Ｎ−（２−アミノエチリル）ニコチンアミド（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ニコチンアミド（１．６ｇ、６２％）を得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：４４９．３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０。
【０２４９】
実施例１０
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３）の調製
【化３５０】
2018127484.tif 000426
シスタミン二塩酸塩（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、３ｅｑ）を室温で加えた後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液としてのＢｏｃ２Ｏ（０．９７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、得られた残留物を１Ｍ水性ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ）中に取り上げた。水性層をペンタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の１：１溶液で洗浄し、１Ｍ水性ＮａＯＨによりｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチリル）ジスルファニル）エチルカルバメート（５００ｍｇ、４４％）を得た。
【０２５０】
別々に、ニコチン酸（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチリル）ジスルファニル）エチルカルバメート（５０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を希釈水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ニコチンアミド）エチル）ジスルファニル）エチルカルバメート（４００ｍｇ、５６％）を得た。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ニコチンアミド）エチル）ジスルファニル）エチルカルバメート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡの２５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）中に取り上げ、室温で４時間静置した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエチリル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を得た。この材料を（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド（３００ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値Ｓ２：５６７．３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８。
【０２５２】
実施例１１
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１）の調製
【化３５１】
2018127484.tif 000427
典型的な実験では、ナトリウムヒドロキシド（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、２−（２−アミノエトキシ）エタンアミン二塩酸塩（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にＢｏｃ２Ｏ（７４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で１５分間に亘って滴加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に取り上げ、室温で４時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（８５０ｍｇ、７４％）を得た。
【０２５３】
次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（４２０、２．０６ｍｍｏｌ）を、ニコチン酸（２５３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）エトキシ）エチルカルバメート（２８０ｍｇ、４４％）を得た。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＭＳ計算値：３０９．１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０。
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）エトキシ）エチルカルバメート（１４０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中に取り上げた。反応混合物を室温で２時間静置した後、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を得た。次いで、この材料を（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（１４８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド（７５ｍｇ、３１％）を得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ５のＭＳ計算値：５２６．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７。
【０２５５】
実施例１２
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−２）の調製
【化３５２】
2018127484.tif 000428
Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．９３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃で１５分間に亘って滴加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に暖めた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチリル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（１．１ｇ）を得た。
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチリル）（メチル）アミノ）エチルカルバメート（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ニコチン酸（２２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（２−（ニコチンアミド）エチル）アミノ）エチルカルバメート（１８０ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３のＭＳ計算値：３２２．２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（２−（ニコチンアミド）エチル）アミノ）エチルカルバメート（９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＴＦＡの２５％ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）中に取り上げ、室温で３時間静置した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（（２−アミノエチリル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を得た。この材料を（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（３０ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ２のＭＳ計算値：５３２．３８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５３３。
【０２５８】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−９）の調製
【化３５３】
2018127484.tif 000429
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、希釈水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノエート（２．０ｇ、７９％）を得た。
【０２５９】
（Ｓ）−メチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノエート（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、５Ｍ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）と共にＴＨＦ（８ｍＬ）中に取り上げ、室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮した。次いで、十分な６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパン酸を得た。これをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンメチルエステル（１．１１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエート（１．０ｇ）を得た。
【０２６０】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエート（３００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に取り上げ、室温で１０分間静置した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエートのＨＣｌ塩を得た。この材料を、ニコチン酸（６０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）と共にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（１２０ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ３６Ｈ４９Ｎ３Ｏ６のＭＳ計算値：６１９．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋６２０。
【０２６１】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−１０）の調製
【化３５４】
2018127484.tif 000430
ＤＨＡの代わりに（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（ＥＰＡ）を使用した以外は、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエートの調製に関して上記に概略したものと同一の合成の連続を用いた。Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ６のＭＳ計算値：５９３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５９４。
【０２６２】
実施例１５
（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（Ｉ−１１）の調製
【化３５５】
2018127484.tif 000431
Ｈ−リシン−（ＢＯＣ）−ＯＭｅ塩酸塩（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ニコチン酸（２０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９０ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を希釈水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（５２０ｍｇ、８５％）を得た。
【０２６３】
（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に取り上げ、室温で１時間静置した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル６−アミノ−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩のＨＣｌ塩を得た。この材料を、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２３３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）と共にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を希釈水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸塩（２８０ｍｇ、７２％）を得た。Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ４のＭＳ計算値：５７５．３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５７６。
【０２６４】
実施例１６
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１５）の調製
【化３５６】
2018127484.tif 000432
Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミドは、実施例８に概略した手順に従って、市販のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチリル）（メチル）カルバメートでジアミンを代替し、ＥＰＡで脂肪酸構成成分を代替して調製した。Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：４６３．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４。
【０２６５】
実施例１７
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−３１）の調製：
【化３５７】
2018127484.tif 000433
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミドは、実施例８に概略した手順に従って、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートでジアミンを代替し、ＥＰＡで脂肪酸構成成分を代替して調製した。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：５０３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０２６６】
実施例１８
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（Ｉ−２９）の調製：
【化３５８】
2018127484.tif 000434
市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）を、ＥＰＡ（１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．１ｍｍｏｌ）と共に２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ中に取り上げ、室温で１５分間静置した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮して、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドのＨＣｌ塩を得た。この材料を、ニコチン酸（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ）と共に２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）により精製して、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）メチル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドを得た。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：５０３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０２６７】
実施例１９
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−４１）の調製：
【化３５９】
2018127484.tif 000435
Ｎ−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）シクロヘキシル）メチル）ニコチンアミドは、ジアミンとして市販のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバメートを使用して、実施例８に概略した手順に従って調製した。Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：５１７．３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０２６８】
実施例２０
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−５１）の調製：
【化３６０】
2018127484.tif 000436
２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ２００ｍＬ）及びブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により精製して、２０．０ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４８％）を得た。
【０２６９】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下にて室温で１８時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を白色固体（８４％）として得た。次いで、Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミドを、実施例８に概略した手順を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートでジアミン構成成分を代替して調製した。Ｃ３５Ｈ４６Ｎ４Ｏ３のＭＳ計算値：５７４．３９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５７５。
【０２７０】
実施例２１
Ｎ−（４−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ−５６）の調製：
【化３６１】
2018127484.tif 000437
４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−ニトロ安息香酸（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２２．９２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ２００ｍＬ）及びブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により精製して、２０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０％）を得た。
【０２７１】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下にて室温で１８時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体（１００％）として得た。
【０２７２】
次いで、Ｎ−（４−（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ニコチンアミドを、実施例８に概略した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートでジアミン構成成分を代替して調製した。Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ３のＭＳ計算値：５９４．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５９５。
【０２７３】
実施例２２
Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）アセトアミド）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−５７）の調製：
【化３６２】
2018127484.tif 000438
実施例２１に概略したものと同一の手順を用いて、適切な出発物質として２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチリル）カルバメートで代替して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）エチル）カルバメートを調製した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）エチル）カルバメートを使用して、実施例１８に概略した手順に従って、Ｎ−（２−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−メチルイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）アセトアミド）エチル）ニコチンアミドを調製した。Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ３のＭＳ計算値：５２０．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２１。
【０２７４】
実施例２３
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（Ｉ−６２）の調製：
【化３６３】
2018127484.tif 000439
Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例１７）を出発物質として使用した。
【０２７５】
０．４ｍｍｏｌのＮ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミドに、１ｍＬ  ＤＭＦ、次いで３．０当量の６０％ＮａＨ及び１．３当量のメチルヨウ化物をアルゴン下で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、半−飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して（ｐｕｒｉｆｉｃｅｄ）、Ｎ−（（１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（９５％）を得た。Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値：５１７．３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０２７６】
実施例２４
Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ−６４）の調製：
【化３６４】
2018127484.tif 000440
２−シアノアセトアミド（５０ｇ、５９５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９１ｇ、１．２６ｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。次いで、冷却混合物にＰＯＣｌ３を２時間に亘って滴加した。滴加が完了した後、反応物を氷水（２Ｌ）中に注ぎ、次いで十分な３０％水性ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４５ｇの２−（（ジメチルアミノ）メチレン）マロノニトリル（６２％）を得た。
【０２７７】
ナトリウムメトキシド（１５．９ｇ、２９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）氷冷溶液に、アセトアミジン塩酸塩（２７．９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、沈殿した塩化ナトリウムから急速に濾過した。冷却した濾液に２−（（ジメチルアミノ）メチレン）マロノニトリル（３２．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を３０分間に亘って加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、沈殿を濾過により収集し、乾燥して、２９ｇの４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（９７％）を得た。
【０２７８】
オートクレーブ内で、４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（１６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、修飾ラネーニッケル（湿潤重量１５ｇ）及びアンモニアの飽和メタノール溶液（２００ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、この温度で４ＭＰａの水素圧力下で２４時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により精製して、１４．８ｇの５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（９０％）を得た。
【０２７９】
５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５０ｍＬのメタノールに溶解し、トリエチルアミン（８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１４．６３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（８５％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２のＭＳ計算値：２３８．２；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２８０】
２０ｍＬのジクロロメタン及び２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートに、０．９当量の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸、１．２当量のＥＤＣ、１．２当量のＨＯＢｔ及び６当量のトリエチルアミンを加えた。反応物を窒素でパージし、反応を室温で行った。完了後、粗反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミドを４０％単離収率で与えた。この中間体をＴＨＦに溶解し、ここに４当量のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮して（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド塩酸塩を与えた。
【０２８１】
２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．１５ｍｍｏｌの（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド塩酸塩に、１．１当量のナイアシン、次いで１．２当量のＨＡＴＵ及び６．０当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（（４−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ニコチンアミド（３０％）を得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ２のＭＳ計算値：５２７．３３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８。
【０２８２】
実施例２５
２−フルオロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミド（ＶＩ−７）の調製：
【化３６５】
2018127484.tif 000441
２−フルオロ−Ｎ−（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド）エチル）ニコチンアミドは、適切な出発物質として２−フルオロニコチン酸で代替して、実施例８に概略した手順に従って調製した。Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２のＭＳ計算値：４６７．２９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６８。
【０２８３】
実施例２８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミド（ＶＩＩ−４）の調製：
【化３６６】
2018127484.tif 000442
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボキサミドは、適切な出発物質としてアシフランで代替して、実施例８に概略した手順に従って調製した。Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２Ｏ４のＭＳ計算値：５７０．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５７１。
【０２８４】
実施例２９：
２−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシド（ＶＩＩ−１２）の調製：
【化３６７】
2018127484.tif 000443
２−（（（Ｓ）−１−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル）ピロリジン−３−イル）カルバモイル）−５−メチルピラジン１−オキシドを、適切な出発物質としてアシピモックスで代替して、実施例８に概略した手順に従って調製した。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ４のＭＳ計算値：５０６．３３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７。
【０２８５】
実施例３０
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド（ＶＩＩ−２８）の調製：
【化３６８】
2018127484.tif 000444
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドを、適切な出発物質として２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸で代替して、実施例８に概略した手順に従って調製した。Ｃ４１Ｈ５１ＣｌＮ２Ｏ４のＭＳ計算値：６７０．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋６７１。
【０２８６】
本発明は、本発明のいくつかの態様を説明することを意図する実施例に開示した特定の実施形態によりその範囲を限定されず、機能的に均等な任意の実施形態は、本発明の範囲内に含まれる。実際に、本明細書に示し及び記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が当業者に明らかとなり、それらは添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本明細書に引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８７】
均等物
当業者は、単なる日常的な実験によって、本明細書に詳細に記載した特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は確認することができるであろう。それらの均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
【図１】
2018127484.tif 000518
【図２】
2018127484.tif 000519
【図３】
2018127484.tif 000520
【図４】
2018127484.tif 000521
【図５】
2018127484.tif 000522
【図６】
2018127484.tif 000523
【図７】
2018127484.tif 000524