【手続補正書】
【提出日】平成27年1月14日(2015.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしてのＢＵＢＲ１の使用であって、該化合物が、一般式（Ｉ）：
【化２３】
2014505877.tif 000001
［式中、
Ｒは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ（窒素上の２個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；そして、２個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり；
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており；
Ｘは、基Ｃ＝Ｙを表し、ここで、Ｙは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し；
Ｒ１は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、水素を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか；
又はＲ４及びＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシを表す］
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか；又は
［式中、
Ｒは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ（窒素上の２個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；そして、２個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり；
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており；
Ｘは、酸素を表し；
Ｒ１は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、水素を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか；
又はＲ４及びＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシを表す］
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体（そして、ここで、接頭語の低級は、最大７個、とりわけ、最大４個の炭素原子を有する基を意味する）である、使用。
【請求項２】
応答が、被験体における疾患の応答であり、そして、バイオマーカーのＢＵＢＲ１が、人体又は動物体から採取、好ましくは、人体から採取した試料（１つ又は複数）中、ex vivoで測定される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が、
Ｒが、フェニル又はピリジニルを表し；
ここで、フェニルが、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
そして、ピリジニルが、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており；
Ｘが、基Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ１が、水素又はシアノ−低級アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体（そして、ここで、接頭語の低級は、最大７個、とりわけ、最大４個の炭素原子を有する基を意味する）である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
化合物が、下記式：
【化２４】
2014505877.tif 000002
（式中、Ｒ、Ｙ及びＲ１は、以下のように定義される）
【表１０】
2014505877.tif 000003
又はその薬学的に許容しうる誘導体により示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
化合物が、以下：
【化２５】
2014505877.tif 000004
又はその薬学的に許容しうる誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
薬学的に許容しうる誘導体が、請求項１〜５のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、多形及び異性体からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
プロドラッグが、請求項１〜５のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物のＲ基内に存在するアミノ基と、グリシン、アラニン又はリシンのカルボキシ基から形成されるアミドである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
化合物が、以下；
【化２６】
2014505877.tif 000005
又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、その塩酸塩、最も好ましくは、その二塩酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物に対する被験体における疾患の耐性を予測するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
疾患が、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
疾患が、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群より選択され、好ましくは、癌が、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌及び子宮頸癌から、特に好ましくは、肺癌又は胃癌からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
被験体からの試料中のＢＵＢＲ１のレベルが、標準値又は標準値のセットに対してより低い場合に耐性であると予測される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
試料（１つ又は複数）中のＢＵＢＲ１のレベルが、
ｉ）同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して；又は
ｉｉ）処置開始後に採取したものと、処置開始前に同じ被験体から採取した試料（１つ又は複数）を比較して；又は
ｉｉｉ）正常な細胞、組織又は体液からの標準値又は標準値のセットに対して；
より低い場合に、耐性であると予測される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
バイオマーカーが、請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置するために、疾患、好ましくは、癌を患っている又は患う傾向がある被験体を選択するために使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
試料が、腫瘍組織、正常な組織、細胞株又は循環腫瘍細胞に由来し、好ましくは、腫瘍組織に由来する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する、被験体における疾患の応答を予測するための方法であって、
ａ）被験体から事前に得られた試料中のＢＵＢＲ１のレベルを測定して、このレベルを表す値（１つ又は複数）を得る工程；及び
ｂ）工程ａ）からの値（１つ又は複数）と標準値又は標準値のセットを比較する工程
を含む、方法。
【請求項１７】
予測される応答が、耐性であり、そしてＢＵＢＲ１のレベルの測定が、被験体から事前に得た試料中でex-vivoで実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被験体からの試料中のＢＵＢＲ１のレベルが標準値又は標準値のセットに対してより低い場合に、耐性であると予測される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
それを必要とする被験体において新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌を処置する方法であって、被験体からの試料中のＢＵＢＲ１のレベルを測定して、このレベルを表す値（１つ又は複数）を得る工程、及び前記試料中のＢＵＢＲ１のレベルが、標準値又は標準値のセットより低くない場合、被験体を請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置する工程を含む、方法。
【請求項２０】
被験体からの試料中のＢＵＢＲ１のレベルを測定して、このレベルを表す値（１つ又は複数）を得ること、及びＢＵＢＲ１のレベルが、標準値又は標準値のセットより低くない場合、被験体を請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置することを含む、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌の処置における使用のためのＢＵＢＲ１。
【請求項２１】
ＢＵＢＲ１のレベルが標準レベル又は標準レベルのセットと比較してより低い試料を有する被験体中のＢＵＢＲ１のレベルを最初に増加させて、次に、被験体を請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置することにより、新生物疾患又は自己免疫疾患、好ましくは、癌を処置する方法。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する応答を予測するためのキットであって、試料中のＢＵＢＲ１のレベルを測定するために必要な試薬を含み、好ましくは、試料中のＢＵＢＲ１のレベルを比較するための標準値又は標準値のセットを含む比較測定基準をさらに含む、キット。
【請求項２３】
試薬が、ＢＵＢＲ１のための検出部を含む捕捉試薬及び検出試薬を含み、好ましくは、捕捉試薬が、抗体である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
キットが、下記式：
【化２７】
2014505877.tif 000006
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、特に、その二塩酸塩を含む、請求項２２又は２３に記載のキット。
【請求項２５】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する応答を予測するための装置であって、試料中のＢＵＢＲ１のレベルを測定するために必要な試薬、及び試料中のＢＵＢＲ１のレベルを比較するための標準値又は標準値のセットを含む比較測定基準を含む、装置。