【手続補正書】
【提出日】平成27年10月9日(2015.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2014534196.tif 000001
を有する単離された化合物。
【請求項２】
次の構造：
【化２】
2014534196.tif 000002
を有する化合物を含む組成物であって、ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物。
【請求項３】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを製造する方法であって、
ｅ）第１の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ギ酸をＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンと混合するステップと、
ｆ）前記第１の溶媒を蒸発させて、油状物を得るステップと、
ｇ）前記油状物を第２の溶媒に溶解して、溶液を形成するステップと、
ｈ）前記溶液からＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを単離して得るステップと
を含む、方法。
【請求項４】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０４重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの前記量が、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
遊離塩基としてのラサギリンを含む、請求項４〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩が、ラサギリンシトレートである、請求項４〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤形態である、請求項４〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
コアとコーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤のコアが、遊離塩基としての、ある量のラサギリン、クエン酸、およびマンニトールを含み、前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項９〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、請求項９〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コア中のラサギリンの量が、０．５ｍｇまたは１．０ｍｇである、請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項４〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項４〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチを、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）前記バッチが、ラサギリンの量に対して約０．５重量％未満のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、前記医薬組成物を前記バッチから調製することと
を含む、方法。
【請求項１７】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
ｂ）前記医薬組成物を、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量が、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である場合のみ、前記医薬組成物を包装することと
を含む、方法。
【請求項１８】
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）前記バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、前記バッチの前記サンプル中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチの前記サンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、配送のために前記バッチを検証することと、
ｅ）前記検証済みバッチを配送することと
を含む、方法。
【請求項１９】
患者においてパーキンソン病を治療するための医薬の製造におけるものであることを特徴とする、請求項４〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物の有効量の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
また、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−ＰＡＩは、固体ラサギリン塩基を室温で長時間高湿度にさらした場合には形成しないことも見出された。
以下に、本願の種々の実施態様を付記する。
［１］
次の構造：
【化１０】
2014534196.tif 000003
を有する単離された化合物。
［２］
次の構造：
【化１１】
2014534196.tif 000004
を有する化合物を含む組成物であって、ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物。
［３］
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを製造する方法であって、
ｅ）第１の溶媒中で、３０℃未満の温度にて、ギ酸をＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンと混合するステップと、
ｆ）前記第１の溶媒を蒸発させて、油状物を得るステップと、
ｇ）前記油状物を第２の溶媒に溶解して、溶液を形成するステップと、
ｈ）前記溶液からＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを単離して得るステップと
を含む、方法。
［４］
前記第１の溶媒が、無水酢酸である、［３］に記載の方法。
［５］
前記第２の溶媒が、エチル酢酸塩である、［３］または［４］に記載の方法。
［６］
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンが、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．０４重量％より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
［７］
Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの前記量が、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］
製造後１週間未満であり、前記１週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、［６］または［７］に記載の医薬組成物。
［９］
遊離塩基としてのラサギリンを含む、［６］〜［８］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１０］
薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩が、ラサギリンシトレートである、［６］〜［８］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１１］
固形医薬組成物である、［６］〜［１０］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１２］
錠剤形態である、［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
コアとコーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤のコアが、遊離塩基としての、ある量のラサギリン、クエン酸、およびマンニトールを含む、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、４５対１〜１０対１である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、３０対１〜２５対１である、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．９重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、［１２］〜［１５］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１７］
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．５ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］
前記コア中のラサギリンの量が、０．５ｍｇである、［１２］〜［１７］の何れか１に記載の医薬組成物。
［１９］
コアとコーティングとを含み、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約５９．２重量％のマンニトール、約０．５３重量％のアエロジル、約６．６重量％のデンプンＮＦ、約２６．３重量％のα化デンプン、約２．０重量％のステアリン酸、ならびに約２．０重量％のタルクを含む、［１２］〜［１５］の何れか１に記載の医薬組成物。
［２０］
前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、４５．０ｍｇのマンニトール、０．４ｍｇのアエロジル、５．０ｍｇのデンプンＮＦ、２０．０ｍｇのα化デンプン、１．５ｍｇのステアリン酸、１．５ｍｇのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、２つのコーティング層を含み、そのうち、前記２つのコーティング層の内層が、３．５ｍｇのヒプロメロースを含み、前記２つのコーティング層の外層が、４．０ｍｇのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、０．８ｍｇのクエン酸トリエチル、および１．９ｍｇの超微細タルクを含む、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］
前記コア中のラサギリンの量が、１．０ｍｇである、［１２］〜［１５］、［１９］または［２０］の何れか１に記載の医薬組成物。
［２２］
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のラサギリンシトルアミドまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、［６］〜［２１］の何れか１に記載の医薬組成物。
［２３］
ラサギリンの量に対して、ＨＰＬＣ法による測定に基づき、約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、［６］〜［２２］の何れか１に記載の医薬組成物。
［２４］
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
ｂ）バッチを、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、
ｃ）前記バッチが、ラサギリンの量に対して約０．５重量％未満のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、前記医薬組成物を前記バッチから調製することと
を含む、方法。
［２５］
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、ａ）ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、ｂ）前記医薬組成物を、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの存在について、適切な装置により分析することと、ｃ）Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの量が、ラサギリンの量に対して約０．５重量％以下である場合のみ、前記医薬組成物を包装することとを含む、方法。
［２６］
ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと、
ｂ）前記バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）安定性試験の後、前記バッチの前記サンプル中のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンの総量を、適切な装置により測定することと、
ｄ）安定性試験後の前記バッチの前記サンプルが、ラサギリンの量に対して約１．０重量％以下のＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを有すると測定された場合のみ、配送のために前記バッチを検証することと、
ｅ）前記検証済みバッチを配送することと
を含む、方法。
［２７］
前記医薬組成物が、ラサギリン遊離塩基を含む、［２４］〜［２６］の何れか１に記載の方法。
［２８］
前記医薬組成物が、ラサギリンシトレートを含む、［２４］〜［２６］の何れか１に記載の方法。
［２９］
ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のＮＲ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンを検出するための参照標準として使用するための、Ｒ（＋）−Ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン。
［３０］
患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、前記患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量の［６］〜［２３］の何れか１に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。