【事件の表示】
　特許第３１２７２３２号「蛋白質製剤の製造法」の請求項１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第３１２７２３２号の請求項１に係る特許を取り消す。
【理　由】
１．手続きの経緯
　特許第３１２７２３２号の請求項１に係る発明についての出願は、平成２年３月８日に特許出願され、平成１２年１１月１０日に特許権の設定登録がされ、その後、その特許について、異議申立人、土井清暢、花田ひろみ、間山世津子、デルタ，バイオテクノロジー，リミテッドにより特許異議の申立てがされ、平成１３年１２月１４日に取消理由が通知され、その指定期間内である平成１４年２月８日に意見書が提出されたものである。
      　
２．本件発明
  本件特許第３１２７２３２号の請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）は、その特許請求の範囲の請求項１に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。
　　
「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理してウイルス除去する工程を含むことを特徴とするウイルスの実質的に除去された医療用蛋白質製剤の製造法。」
         　
３．引用刊行物の記載
　当審が平成１３年１２月５日付けで通知した取消理由に引用した刊行物１−５には、それぞれ以下の事項が記載されている。
       　
刊行物１：「血液製剤」（安田純一著、株式会社近代出版発行、１９７９年９月１日発行）第６章アルブミン製剤１１５〜１３５頁
 (1-1)「第二次世界大戦前からのアメリカの血液製剤開発の主流は全血（保存血液）→血漿（特に乾燥人血漿）→アルブミン製剤という経路を辿った。」（第１１５頁本文第１〜２行）
(1-2)「人の血清アルブミンは約６００のアミノ酸からなる分子量約６６０００の蛋白である。アルブミンは体内で、体および体外由来の低分子化合物と結合してcarrierとしての機能を果たすほか、血清滲透圧の６０〜８０％を分担し、血漿量を一定に保つうえで重要な役割を演じている。」（第１１７頁第４〜８行）
(1-3)「アルブミン画分は６０℃１０時間加温するので、実際には肝炎感染の危険はないといわれているが、加温の際の技術的失敗による肝炎感染事故がアメリカで報告されていたこともあるので、その後の研究はできるだけＨＢｓ抗原が最終製品に入ってこない分画法を選ぶことに重点がおかれた。」（第１２２頁下から第１７〜１３行）
 (1-4)「Curlingの方法（図７）はスウェーデンのPharmacia社（Uppasala）において開発された方法で、PEGまたはエタノール沈殿法によって得られたcrudeなアルブミン画分をDEAE-Sepharose CL-6BおよびSP-Sephadex C-50 の２種のイオン交換樹脂を用いて精製する。分画法の細部を変更することによりHBs抗原を除去することができたといわれる（表３１a）。」（第１２５頁第１２〜１６行及び表３１ａ）
(1-5)「当面のところ、血漿分画法としてはイオン交換樹脂によるcolumn chromatographyの活用に主力が注がれるものと思われる。」（第１２６頁第８〜１０行）
    
刊行物２：「バイオセパレーション」（株式会社シーエムシー、１９８５年４月１５日発行）２３８〜２４８頁
(2-1)「タンパク質は両性電解質であり、その溶存状態は正味の電荷数、側鎖基の解離定数（pKa），電荷分布、親媒性などによって決定される。溶液の水素イオン濃度（pH），イオン強度および温度などの因子がこれらに著しい影響を与える。したがって、溶液のpHやイオン強度を制御すれば、イオン交換体とタンパク質との相互作用をコントロールできる。この相互作用力の差を利用して分離するシステムがイオン交換クロマトグラフィーである。」（第２４３頁第２〜６行）
(2-2)「これらの欠点を補うものとして、三次元網目構造からなるデキストラン（商品名セファデックスなど）を基材としてイオン交換体が利用されるようになった。…，CM−セファデックス（弱酸性カチオン交換体），スルホプロピル（SP）−セファデックス（弱酸性カチオン交換体）などが代表例である。最近では、さらに機械的強度の高い、巨大網目構造の架橋アガロースゲル（商品名セファローズ）や一層架橋密度の高い高流速用のアガロースゲル（DEAE−およびCM−Sepharose Fast Flow）が使用されるようになった。合成高分子であるビニル重合体を基体とするDEAE−およびCM−トヨパール650もタンパク質分離用として、流体力学的性質の良い興味深いイオン交換体である。一般にアニオン交換体は酸性ないし弱塩基性のタンパク質の分離に適し、カチオン交換体は中性ないし塩基性のタンパク質の分離に適している。」（第２４３頁第１７〜２８行）
（2-3）「デキストラン系およびアガロース系イオン交換体を使用して、アルブミン、人免疫グロブリン、血液凝固第IX因子複合体などのタンパク質が工業規模で分離精製されている。」（第２４３頁第３１〜３３行）
(2-4)「Johnsonらはエチレン−無水マレイン酸を基体とするカチオン交換樹脂を使用して、回分法で各種血液凝固因子，加熱人血漿タンパク，アルブミン，人免疫グロブリンなどの分離精製を見事に行った（図3.2.33）。この樹脂は免疫グロブリン溶液中に含まれるＢ型肝炎の表面抗原をも良く分離できる。」（第２４４頁下から第１７〜１４行）
    
刊行物３：Journal of Applied Biochemistry，５，２８２−２９２頁，（１９８３）
(3-1)「血漿からのアルブミンおよびＩｇＧの各分離精製工程の中で、カチオン交換クロマトグラフィー（CM−Sepharose CL−6B，SP−Sephadex C−50）を使用する。」（第２８３頁図１）
(3-2)「肝炎陽性血漿を用いた実験において、DEAE−Sepharose CL−6Bからの第１画分中のＨＢｓＡｇ活性はもともとの４８％であり、さらに最終画分では２４％であった。また、CM−Sepharose CL−6Bを用いたクロマトグラフィー後の最初の画分には、もともとの１．７％のＨＢｓＡｇ活性があった。Sephacryl S−200を用いたクロマトグラフィー後の最初の画分にはもともとの１．２％が含まれており、主たるアルブミン画分にはＨＢｓＡｇ活性は認められなかった。」（第２８８頁第１１〜１６行）
    
刊行物４：特開昭６２−２６６０７２号公報
(4-1)「弱酸性陽イオン交換体からなるＢ型肝炎抗原除去用吸着剤。」（特許請求の範囲）
(4-2)「ＨＢウイルスが肝細胞に感染すると、急性感染状態では一過性に、慢性感染状態では持続的に血液中にＨＢＡｇが放出される。従って、ＨＢに感染しているか否かは患者の血液中のＨＢＡｇを検出することにより知ることが出来る。」（第１頁右下欄第２〜６行）
(4-3)「弱酸性陽イオン交換樹脂がＨＢＡｇを選択的に吸着し、しかも血液（血漿）中の蛋白質等を変性、損失させない良好な吸着剤である」（第２頁右上欄第１４〜１７行）
(4-4)「［実施例１］　日本オルガノ（株）製の陽イオン交換樹脂アンバーライトIRC-84（COONa型)を１０％塩酸水溶液にて酸型（COOH型）に変換し、蒸留水で塩素イオンが検出されなくなるまで水洗し、風乾したもの（プロトン数２５×１０１９個）１ｇを、総蛋白濃度６．０ｇ／ｄｌ、アルブミン（Ａ）／グロブリン（Ｇ）比（Ａ／Ｇ比）１．４０，ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇのtiter値（ＲＩＡ法）がそれぞれ４８．５、４．７の血漿３ｍｌに添加し、室温にて２４時間放置した後、遠心分離し、その上澄部を採取してtiter値を測定した。ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇＧはそれぞれ０．６，０．９であり、著明な吸着除去能を有することが判明した。」（第３頁左上欄第１７行〜右上欄第９行）
(4-5)「実施例２〜３　イオン交換樹脂に日本オルガノ（株）製のIRC−718及びIRC−50を用いた以外は実施例１と同様にして実験を行った。結果を第１表に示す。」（第３頁右上欄第１８行〜右下欄）
    
刊行物５：特開昭６１−２２６０５８号公報
(5-1)「実質的に非多孔性で、かつ表面に酸性基を有する粒状体よりなるＢ型肝炎ウイルス除去用吸着剤。」（特許請求の範囲）
(5-2)「Ｂ型肝炎ウイルスが肝細胞に感染すると、急性感染状態では一過性に、慢性感染状態では持続的に血液中にＢ型肝炎抗原（以下ＨＢ抗原という）が放出される。そのためＢ型肝炎に感染しているか否かは患者の血液中のＨＢ抗原を検出することにより知ることが出来る。」（第１頁右下欄第３〜９行）
(5-3) 「Ｂ型肝炎は主として輸血（輸血漿）により感染するがこれを防止するためにはＢ型肝炎ウイルスを不活性化させたＢ型肝炎ウイルス非汚染血液（血漿）を確保することが重要である。」（第２頁左上欄第３〜６行）
(5-4)「酸性基を有するイオン交換樹脂としては、とくにスルホン酸基をもつ強酸性陽イオン交換樹脂が好ましく」（第２頁左下欄第２０行〜右下欄第２行）
(5-5)「本発明の吸着剤は、全血をそのまま接触させることもできるが、あらかじめ血漿分離装置等で分離した血漿だけを接触させても良い。」（第３頁右上欄第２０行〜左下欄第２行）   　
(5-6)「実施例１　日本オルガノ（株）製の陽イオン交換樹脂アンバーライトIR−120B（SO3Na型）を１０％塩酸水溶液にて酸型（SO3H型）に変換し、蒸留水で塩素イオンが検出されなくなるまで水洗したのち風乾した。これを内容積５ｍｌのガラス管に充填しＨＢｓ抗原、およびＨＢｅ抗原のＨＢ抗原値がそれぞれ７５，６の血清を１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で通過させた後、血清中のＨＢ抗原値を測定したところ、ＨＢｓ抗原、およびＨＢｅ抗原のＨＢ抗原値はそれぞれ、７，１となり、とくにＨＢｅ抗原のＨＢ抗原値は対照血清の値と同等になった。」（第３頁左下欄第５〜１７行）　
    
４．当審の判断
（１）第２９条第１項第３号について    　
          　
(1-1)刊行物１について    　
　本件発明と刊行物１に記載の発明とを対比すると、アルブミンは蛋白質の一種であり、刊行物１のアルブミン製剤は医療目的に使用されるものであるから、刊行物１に記載されるアルブミンの精製方法は、医療用蛋白質製剤の製造方法に相当し、アルブミンの加温の際の技術的失敗による肝炎感染事故が報告されたとの記載(1-1)からも明らかなように、アルブミンは、本件発明におけるウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質であり、刊行物１に記載されたSP-Sephadex C-50 は、陽イオン交換体である。そうすると、両者は、「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法」である点で一致し、本件発明は、「ウイルス除去する工程を含むこと及びウイルスの実質的に除去されたこと」を特定しているのに対し、刊行物１に記載の発明では、「ＨＢ関連抗原を除去することができたもの」である点で相違する。 
  　　
　上記相違点について検討する。    　
　刊行物１には、「…その後の研究ではできるだけＨＢｓ抗原が最終製品に入ってこない画分法を選ぶことに重点がおかれた。」(1-3)、「Curlingの方法（図７）は…精製する。分画法の細部を変更することによりHBs抗原を除去することができたといわれる（表３１a）。」(1-4)、「当面のところ、血漿分画法としてはイオン交換樹脂によるcolumn chromatographyの活用に主力が注がれるものと思われる。」(1-5)と記載されている。すなわち、刊行物１には、感染の可能性のある因子が可能な限り除去された安全な蛋白製剤を提供するための分画法として、陽イオン交換樹脂が使用されているのであり、ＨＢ抗原を除去することは、ＨＢウイルス感染の危険性がないことを保証するものであることを示しているといえる。    　
　そして、ＨＢｓ抗原は、Ｂ型肝炎ウイルスそのものと同義ではないとしても、ウイルス表面に位置しているものであるから、陽イオン交換体による処理の工程において、ＨＢｓ抗原が除去されたということは、当然、ウイルスも除去されたものと認められる。　
　そうすると、本件発明における「ウイルスを除去する」工程とは、陽イオン交換体による処理工程に他ならず、「ウイルスが実質的に除去された」点についても、刊行物１に記載の発明ではウイルス感染の危険性がない程度に精製されたアルブミンが得られるものであるから、ウイルスが実質的に除去されたタンパク質製剤の製造法に該当することは明らかである。 
  　
　したがって、本件発明は、刊行物１に記載された発明であるので特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである。  　
  　
（刊行物２について）       　
　本件発明と刊行物２に記載の発明とを対比すると、刊行物２に記載(2-4)された各種血液凝固因子，加熱人血漿タンパク，アルブミン，人免疫グロブリンなどの分離精製は、医療用蛋白質製剤の製造法に相当し、エチレン−無水マレイン酸を基体とするカチオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂である。そして、この樹脂は免疫グロブリン溶液中に含まれるＢ型肝炎の表面抗原をも良く分離できると記載(2-4)されていることからみて、免疫グロブリン等はウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質であるから、両者は、「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法」である点で一致し、本件発明は、「ウイルス除去する工程を含むこと及びウイルスの実質的に除去されたこと」を特定しているのに対し、刊行物２に記載の発明では、「Ｂ型肝炎の表面抗原を除去するもの」である点で相違する。
　しかしながら、この相違点については、既に刊行物１において検討したとおり、実質的な差異とは認められない。   　
　したがって、本件発明は、刊行物２に記載された発明であるので特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである。     　
　           　
（刊行物３について）   　
　本件発明と刊行物３に記載の発明とを対比すると、刊行物３に記載される血漿からのアルブミンおよびＩｇＧの各分離精製工程は、本件請求項１に係る発明における医療用蛋白質製剤の製造方法に相当し、刊行物３に記載されるカチオン交換クロマトグラフィー（CM−Sepharose CL−6B，SP−Sephadex C−50）は、陽イオン交換樹脂であり、ＨＢｓＡｇを含む血漿は、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質に該当するから、両者は、「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法である点」で一致し、本件発明は、「ウイルス除去する工程を含むこと及びウイルスの実質的に除去されたこと」を特定しているのに対し、刊行物３に記載の発明では、「ＨＢｓＡｇ活性が認められないもの」である点で相違する。
　しかしながら、この相違点については、刊行物１について検討したとおり、実質的な差異とは認められない。   　
　したがって、本件発明は、刊行物３に記載された発明であるので特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである。       　
　　
（刊行物４について）   　
　本件発明と刊行物４に記載の発明とを対比すると、刊行物４に記載される弱酸性陽イオン交換樹脂による血液（血漿）中に存在するＢ型肝炎抗原を選択的に吸着除去する方法は、本件発明における医療用蛋白質製剤の製造方法に相当し、血液（血漿）は、本件発明におけるウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質であり、刊行物１に記載される弱酸性陽イオン交換樹脂は、本件発明における陽イオン交換樹脂であるから、両者は、「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法」である点で一致し、本件発明は、「ウイルス除去する工程を含むこと及びウイルスの実質的に除去されたこと」を特定しているのに対し、刊行物４に記載の発明では、「Ｂ型肝炎抗原を除去するもの」である点で相違する。
　
　上記相違点について検討する。     　
　本件明細書には、陽イオン交換樹脂によって処理してウイルス除去する工程の処理条件について、蛋白質を緩衝液にて調整し、平衡化処理した陽イオン交換体にアプライし、緩衝液にて洗浄後、目的とする蛋白質を溶出、回収することが記載されている（本件特許公報２頁右欄４行〜１１行）、すなわち陽イオン交換樹脂に蛋白質を吸着させたのち溶出させているのに対し、刊行物４に記載の発明は陽イオン交換樹脂にＢ型肝炎抗原を吸着させるものである。
　しかし、吸着剤を利用してウイルスを精製する方法には、ウイルスを吸着剤に吸着させる方法とウイルスを通過させる方法（負吸着法）があること（例えば、異議申立人間山世津子の提出した甲第２号証：病原ウイルス学　金芳堂　第２２頁右欄第１５〜２４行　１９８９年１月１０日発行参照、）、イオン交換クロマトグラフィーによりタンパク質を分離精製すること、その際に、溶液のpHやイオン強度を制御し、イオン交換体とタンパク質との相互作用をコントロールすること（例えば、刊行物１，２参照）は周知技術であり、当業者がその目的に応じて適宜選択し得るものである。  　
　そして、本件特許請求の範囲の記載では、本件発明における「陽イオン交換体によって処理」する方法について、ウイルスを吸着剤に吸着させる方法とウイルスを通過させる方法のいずれかに限定するものではないから、刊行物４に記載された方法は、陽イオン交換樹脂による処理という工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法である本件発明の製造法の一態様である。また、刊行物４にウイルス除去に関する記載がないとしても、既に刊行物１の検討において述べたように、ウイルスは実質的に除去されているものと解されるので、この点で実質的に差異があるとは認められない。
    　
　したがって、本件発明は、刊行物４に記載された発明であるので特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである。       　
  
（刊行物５について）
　本件発明と刊行物５に記載の発明とを対比すると、刊行物５に記載される陽イオン交換樹脂による血液（血漿）中に存在するＨＢ抗原を選択的に吸着除去する方法は、本件発明における医療用蛋白質製剤の製造方法に相当し、血液（血漿）の蛋白質は、本件発明におけるウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質であり、刊行物１に記載される陽イオン交換樹脂は、本件発明における陽イオン交換樹脂であるから、両者は、医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法である点で一致し、本件発明は、陽イオン交換樹脂によって処理してウイルス除去する工程を含み、ウイルスが実質的に除去されるとするのに対し、刊行物５に記載の発明では、陽イオン交換樹脂によって処理してＨＢ抗原を除去した結果からＢ型肝炎ウイルスを選択的に除去するとしている点で相違する。 
   　
　上記相違点について検討する。   　
　陽イオン交換樹脂によって処理してウイルス除去する工程については、本件明細書には、陽イオン交換樹脂にタンパク質が吸着する態様が記載されているのに対して、刊行物５に記載の発明では、陽イオン交換樹脂にＨＢ抗原が吸着しているが、この点については、既に検討したとおり、いずれも陽イオン交換樹脂による処理という工程である点において本件発明の態様であり、また、刊行物５にウイルス除去に関する直接的な実験結果がないとしても、陽イオン交換樹脂によって処理してＨＢ抗原を除去した結果から、当業者であれば当然Ｂ型肝炎ウイルスが実質的に除去されているものと解するので、この点で実質的に差異があるとは認められない。
   　
　したがって、本件発明は、刊行物５に記載された発明であるので特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである。    　
      　
（２）第２９条第２項について
      　
　上記（１）において検討したとおり、本件発明と刊行物１−５に記載の発明とは、両者は、「医療用蛋白質製剤の製造法において、ウイルスを夾雑する可能性がある蛋白質を陽イオン交換体によって処理する工程を含む医療用蛋白質製剤の製造法」である点で一致するものであり、本件請求項１に係る発明は、「ウイルス除去する工程を含むこと及びウイルスの実質的に除去されたこと」を特定しているのに対し、刊行物１−５に記載の発明では、「ＨＢ抗原を除去する」点で相違するものである。 
  　
　上記相違点について検討する。  　
　刊行物１−５に記載されるように、血漿等を蛋白質製剤の出発材料として、種々の分離工程を経て、種々の蛋白質製剤が分離・精製される。すなわち、血漿を原料とする蛋白質製剤は、いずれもウイルス夾雑の危険性にさらされており、それら夾雑成分を除去し、最終的にウイルスを含まない安全な製品とすることは共通の課題である。また、ＨＢ関連抗原はウイルス表面に位置しているものであり、陽イオン交換体による処理の工程において、ＨＢ関連抗原が除去されるということは、ＨＢウイルスも除去されるといえることは、既に述べたとおりである。
　そして、イオン交換クロマトグラフィーによりタンパク質を分離精製する際に、溶液のpHやイオン強度を制御し、イオン交換体とタンパク質との相互作用をコントロールすることは周知技術であるから（例えば、刊行物１，２参照）、血漿蛋白質製剤においてHBウイルスの除去に陽イオン交換樹脂による処理が有効な手段として知られれば、他の蛋白質製剤についてもウイルス除去に応用しようとすることは当然のことである。
　したがって、刊行物１−５の記載に基づいて、医療用蛋白質製剤の製造法あたり、HBウィルス以外のウィルスについても陽イオン交換樹脂によって処理してウイルス除去する工程を適用することは、当業者が容易に想到し得ることと認められる。（なお、本件明細書では、ウイルスの除去効果を培養細胞を用いて直接確認しているが、このような方法はウィルスの確認方法として慣用の方法に過ぎない。）   　
  　
オ．むすび
　以上のとおりであるから、本件発明は、刊行物１〜５に記載された発明であるので特許法第２９条第１項３号に該当し、またこれらの発明から当業者が容易に発明をすることができたものであるので第２９条第２項の規定により、特許を受けることはできないものであるので、本件特許は拒絶の査定をしなければならない特許出願に対してされたものと認める。   　
　よって、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第１４条の規定に基づく、特許法等の一部を改正する法律の施行に伴う経過措置を定める政令（平成７年政令第２０５号）第４条第２項の規定により、結論のとおり決定する。   
【異議決定日】
平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）