【手続補正書】
【提出日】平成27年1月20日(2015.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号３に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号４に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域
を含み；
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
前記重鎖可変領域は、配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、ここで、必要に応じて、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列もしくは配列番号２に示されるアミノ酸配列のいずれかを含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、ここで、必要に応じて、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
請求項１に記載の単離された抗体であって、ここで、必要に応じて、
（ａ）該抗体はヒト化されている；
（ｂ）該抗体はヒト化されており、前記ＶＨ領域は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む；
（ｃ）該抗体は一本鎖抗体、ＳｃＦｖ、ヒンジ領域を欠く１価抗体、およびミニボディーからなる群より選択される；
（ｄ）該抗体はＦａｂもしくはＦａｂ’フラグメントである；
（ｅ）該抗体はＦ（ａｂ’）２フラグメントである；
（ｆ）該抗体は完全抗体である；または
（ｇ）該抗体はヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、ここで、必要に応じて、該ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１  ＣＨ１ドメインまたはＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む、単離された抗体。
【請求項６】
必要に応じて、
（ａ）１．３ｎＭ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合するか；もしくは
（ｂ）０．５ｎＭ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する、請求項１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
請求項１〜４および６のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは：
ａ．ＩＬ６ＲへのＩＬ６結合をブロックする；
ｂ．ＩＬ６Ｒシグナル伝達を阻害する；
ｃ．１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ６Ｒ媒介性生物学的機能を阻害する；
ｄ．ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する；
ｅ．ａ〜ｄのうちのいずれか１つ以上の組み合わせである、
単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
ＩＬ−６ＲへのＩＬ−６結合をブロックし、ＩＬ−６Ｒシグナル伝達を阻害し、１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ−６Ｒ媒介性生物学的機能を阻害し、およびＳＴＡＴ  ３リン酸化を阻害する、請求項７に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
前記１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ−６Ｒ媒介性生物学的機能は、ＩＬ−６誘導性細胞増殖、ＩＬ−６誘導性細胞分化、およびＣＲＰ、フィブリノゲンもしくは血清アミロイドＡのＩＬ−６誘導性生成からなる群より選択される、請求項７もしくは８に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号１３に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号１４に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号１５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号１６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号１７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号１８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域；
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、必要に応じて、
（ａ）該重鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）該軽鎖可変領域は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む、もしくは
（ｃ）該単離された抗体はヒト化されており、ここで、該ＶＨ領域は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含み、該ＶＬ領域は、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
請求項１、５（ｂ）、６〜９および１０（ｃ）のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１２】
生理学的に受容可能なキャリア、ならびに請求項１、５（ｂ）、６〜９および１０（ｃ）のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む、組成物。
【請求項１３】
（ａ）炎症性疾患、ここで、必要に応じて、該炎症性疾患は、関節リウマチまたは若年性特発性関節炎である、炎症性疾患；
（ｂ）キャッスルマン病；
（ｃ）全身性エリテマトーデス；
（ｄ）異常なＩＬ−６発現と関連するがん、ここで、必要に応じて、該がんは、多発性骨髄腫である、がん；または
（ｅ）がんに関連する倦怠感もしくは悪液質；
の処置において使用するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、必要に応じて、配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント；または
配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、必要に応じて、配列番号１１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）図２に示されるＶＨ領域のうちのいずれか１つのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）図２に示される抗体のうちのいずれか１つの対応するＶＬ領域のＶＬＣＤＲ１領域、ＶＬＣＤＲ２領域およびＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域；
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本開示のさらなる局面は、がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を処置するための方法を提供し、上記方法は、がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を有する患者に、生理学的に受容可能なキャリアおよび本明細書に記載されるとおりの単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む組成物を投与し、それによって、上記がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を処置する工程を包含する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号３に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号４に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域
を含み；
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２）
前記重鎖可変領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３）
前記軽鎖可変領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目４）
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目５）
配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目４に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目６）
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目４に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目７）
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目８）
配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目７に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目９）
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号１３に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号１４に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号１５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号１６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号１７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号１８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域；
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１０）
前記重鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む、項目９に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１１）
前記軽鎖可変領域は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む、項目９に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１２）
配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１３）
１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目１２に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１４）
配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目１２に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１５）
配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１６）
配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目１５に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１７）
項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体であって、ヒト化されている、単離された抗体。
（項目１８）
前記ＶＨ領域は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載の単離された抗体。
（項目１９）
前記ＶＨ領域は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載の単離された抗体。
（項目２０）
項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体であって、一本鎖抗体、ＳｃＦｖ、ヒンジ領域を欠く１価抗体、およびミニボディーからなる群より選択される、単離された抗体。
（項目２１）
項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体であって、ＦａｂもしくはＦａｂ’フラグメントである、単離された抗体。
（項目２２）
項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体であって、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントである、単離された抗体。
（項目２３）
項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体であって、完全抗体である、単離された抗体。
（項目２４）
ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む、項目１もしくは項目９に記載の単離された抗体。
（項目２５）
前記ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１  ＣＨ１ドメインを含む、項目２４に記載の単離された抗体。
（項目２６）
前記ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む、項目２４に記載の単離された抗体。
（項目２７）
ヒトＩＬ−６Ｒへの結合について項目９に記載の抗体と競合するものである、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２８）
１．３ｎＭ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２９）
０．５ｎＭ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３０）
項目１〜１７および２７〜２９のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは：
ａ．ＩＬ６ＲへのＩＬ６結合をブロックする；
ｂ．ＩＬ６Ｒシグナル伝達を阻害する；
ｃ．１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ６Ｒ媒介性生物学的機能を阻害する；
ｄ．ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する；
ｅ．ａ〜ｄのうちのいずれか１つ以上の組み合わせである、
単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３１）
ＩＬ−６ＲへのＩＬ−６結合をブロックし、ＩＬ−６Ｒシグナル伝達を阻害し、１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ−６Ｒ媒介性生物学的機能を阻害し、およびＳＴＡＴ  ３リン酸化を阻害する、項目３０に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３２）
前記１つ以上のＩＬ６もしくはＩＬ−６Ｒ媒介性生物学的機能は、ＩＬ−６誘導性細胞増殖、ＩＬ−６誘導性細胞分化、およびＣＲＰ、フィブリノゲンもしくは血清アミロイドＡのＩＬ−６誘導性生成からなる群より選択される、項目３０もしくは３１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３３）
項目１、９、１８、１９および２７〜３２のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
（項目３４）
生理学的に受容可能なキャリア、ならびに項目１、９、１８、１９および２７〜３２のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む、組成物。
（項目３５）
炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該炎症性疾患を有する被験体に、項目３４に記載の組成物を投与して、該炎症性疾患を処置する工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記炎症性疾患は、関節リウマチである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記炎症性疾患は、若年性特発性関節炎である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
キャッスルマン病を処置するための方法であって、該方法は、該キャッスルマン病を有する患者に、項目３４に記載の組成物を投与して、該キャッスルマン病を処置する工程を包含する、方法。
（項目３９）
全身性エリテマトーデスを処置するための方法であって、該方法は、全身性エリテマトーデスを有する患者に、項目３４に記載の組成物を投与して、該全身性エリテマトーデスを有する患者を処置する工程を包含する、方法。
（項目４０）
異常なＩＬ−６発現と関連するがんを処置するための方法であって、該方法は、該がんを有する患者に、項目３４に記載の組成物を投与して、該異常なＩＬ−６発現と関連するがんを処置する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記がんは、多発性骨髄腫である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を処置するための方法であって、該方法は、がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を有する患者に、項目３４に記載の組成物を投与して、該がんに関連する倦怠感もしくは悪液質を処置する工程を包含する、方法。
（項目４３）
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）図２に示されるＶＨ領域のうちのいずれか１つのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）図２に示される抗体のうちのいずれか１つの対応するＶＬ領域のＶＬＣＤＲ１領域、ＶＬＣＤＲ２領域およびＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域；
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目４４）
図２に示されるＶＨ領域のうちのいずれか１つを含む重鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目４５）
図２に示されるＶＬ領域のうちのいずれか１つを含む軽鎖可変領域を含む、ヒトＩＬ−６Ｒに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。