【手続補正書】
【提出日】平成27年10月8日(2015.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするネズミ遺伝子の置き換えを含む、遺伝子改変されたネズミ動物であって、ヒトＩＬ−６をコードする該ヒト遺伝子が、該内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座における内在性ネズミ調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変されたネズミ動物。
【請求項２】
前記ネズミ動物がマウスである、請求項１に記載のネズミ動物。
【請求項３】
前記ネズミ動物がラットである、請求項１に記載のネズミ動物。
【請求項４】
ヒトＩＬ−６をコードする前記ヒト遺伝子が、ＣＴＤ−２３６９Ｍ２３細菌人工染色体に見出されるヒトＩＬ−６遺伝子のエクソン１〜エクソン５を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のネズミ動物。
【請求項５】
前記ネズミ動物が、ヒトＩＬ−６Ｒαのエクトドメインを含むヒト化ＩＬ−６Ｒαをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のネズミ動物。
【請求項６】
前記ヒト化ＩＬ−６Ｒαが、ネズミＩＬ−６Ｒα膜貫通ドメインおよびネズミＩＬ−６Ｒα細胞質ドメインを含む、請求項５に記載のネズミ動物。
【請求項７】
形質細胞増加症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎不全、高ガンマグロブリン血症、脾臓における巨核球の上昇、骨髄における巨核球の上昇、脾腫、リンパ節拡大、緻密で異常な形質細胞およびそれらの組合せからなる群から選択される特徴を示さない、請求項１〜６のいずれか一項に記載のネズミ動物。
【請求項８】
遺伝子改変されたネズミ動物であって、内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座での、ヒトＩＬ−６Ｒαエクトドメインをコードするヒトゲノム断片による、ネズミＩＬ−６Ｒαのエクトドメインをコードするネズミゲノムセグメントの置き換えであって、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成する置き換えを含み、ここで前記ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座における内在性ネズミ調節エレメントの制御下にある、ネズミ動物。
【請求項９】
前記ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が、ネズミＩＬ−６Ｒα膜貫通ドメイン配列およびネズミＩＬ−６Ｒα細胞質ドメイン配列を含む、請求項８に記載のネズミ動物。
【請求項１０】
前記ネズミ動物がマウスである、請求項８または９に記載のネズミ動物。
【請求項１１】
前記ネズミ動物がラットである、請求項８または９に記載のネズミ動物。
【請求項１２】
マウスＩＬ−６Ｒαのエクソン１〜エクソン８を含む連続的なマウス配列が、ヒトＩＬ−６ＲαエクトドメインをコードするヒトＩＬ−６Ｒα配列の連続的なゲノム断片で置き換えられる、請求項１０に記載のネズミ動物。
【請求項１３】
前記ヒトＩＬ−６ＲαのエクトドメインをコードするヒトＩＬ−６Ｒα配列の前記連続的なゲノム断片が、ＣＴＤ−２１９２Ｊ２３細菌人工染色体に見出される、請求項１２に記載のネズミ動物。
【請求項１４】
ＩＬ−６遺伝子の内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６遺伝子によるマウスＩＬ−６遺伝子の置き換えであって、ヒト化ＩＬ−６遺伝子を形成する置き換えをさらに含む、請求項８〜１３に記載のネズミ動物。
【請求項１５】
前記ヒト化ＩＬ−６遺伝子が、内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、内在性ネズミ調節エレメントの制御下にある、請求項１４に記載のネズミ動物。
【請求項１６】
遺伝子改変されたネズミ動物であって、
内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするネズミ遺伝子の置き換えであって、ヒトＩＬ−６をコードする該ヒト遺伝子が、該内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座における内在性ネズミ調節エレメントの制御下にある、置き換え、および
内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座でのヒトＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列による、ネズミＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列の置き換えであって、該置き換えは、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成し、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、ネズミＩＬ−６Ｒα膜貫通配列およびネズミＩＬ−６Ｒα細胞質配列を含み、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が、該内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座における内在性調節エレメントの制御下にある、置き換え
を含む、遺伝子改変されたネズミ動物。
【請求項１７】
前記ネズミ動物がネズミＩＬ−６Ｒαを発現せず、ネズミＩＬ−６を発現しない、請求項１６に記載のネズミ動物。
【請求項１８】
前記ネズミ動物がマウスである、請求項１６または１７に記載のネズミ動物。
【請求項１９】
前記ネズミ動物がラットである、請求項１６または１７に記載のネズミ動物。
【請求項２０】
内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座において、ＩＬ−６をコードするネズミ遺伝子を、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子が該内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座において内在性ネズミ調節エレメントの制御下にあるように、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子で置き換える工程を含む、遺伝子改変されたネズミ動物を作製する方法。
【請求項２１】
内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座において、ネズミＩＬ−６Ｒαのエクトドメインをコードするネズミゲノムセグメントを、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が該内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座において内在性ネズミ調節エレメントの制御下にあるように、ヒトＩＬ−６Ｒαエクトドメインをコードするヒトゲノム断片で置き換えて、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成する工程を含む、遺伝子改変されたネズミ動物を作製する方法。
【請求項２２】
前記ネズミ動物がマウスである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ネズミ動物がラットである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２４】
単離されたネズミ胚性幹（ＥＳ）細胞であって、
内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするネズミ遺伝子の置き換えを含み、ヒトＩＬ−６をコードする該ヒト遺伝子が、該内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座における内在性ネズミ調節エレメントの制御下にある、単離されたネズミ胚性幹（ＥＳ）細胞。
【請求項２５】
単離されたネズミＥＳ細胞であって、
内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座での、ヒトＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列による、ネズミＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列の置き換えを含み、該置き換えは、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成し、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、ネズミＩＬ−６Ｒα膜貫通配列およびネズミＩＬ−６Ｒα細胞質配列を含み、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、該内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座における内在性調節エレメントの制御下にある、単離されたネズミＥＳ細胞。
【請求項２６】
内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするネズミ遺伝子の置き換えを含む、単離されたネズミＥＳ細胞であって、ヒトＩＬ−６をコードする該ヒト遺伝子は、該内在性ネズミＩＬ−６遺伝子座における内在性ネズミ調節エレメントの制御下にあり、該ネズミＥＳ細胞は、内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座での、ヒトＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列による、ネズミＩＬ−６Ｒαエクトドメインコード配列の置き換えを含み、該置き換えは、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成し、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、ネズミＩＬ−６Ｒα膜貫通配列およびネズミＩＬ−６Ｒα細胞質配列を含み、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子は、該内在性ネズミＩＬ−６Ｒα遺伝子座における内在性調節エレメントの制御下にある、単離されたネズミＥＳ細胞。
【請求項２７】
前記ネズミの種がマウスである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＥＳ細胞。
【請求項２８】
前記ネズミの種がラットである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＥＳ細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本明細書中に記載される態様および実施形態はそれぞれ、実施形態または態様の文脈から明確にまたは明瞭に排除されない限りは、一緒に使用することが可能である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
内在性マウスＩＬ−６遺伝子座でのヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするマウス遺伝子の置き換えを含む、遺伝子改変されたマウスであって、ヒトＩＬ−６をコードする該ヒト遺伝子が、該内在性マウスＩＬ−６遺伝子座における内在性マウス調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変されたマウス。
（項目２）
ヒトＩＬ−６をコードする前記ヒト遺伝子が、ＣＴＤ−２３６９Ｍ２３細菌人工染色体のヒトＩＬ−６遺伝子のエクソン１〜エクソン５を含む、項目１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目３）
マウスＩＬ−６Ｒαを発現する、項目１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目４）
ヒトＩＬ−６Ｒα免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列での、マウスＩＬ−６Ｒα免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列の置き換えを含む内在性マウスＩＬ−６Ｒα遺伝子座からヒト化ＩＬ−６Ｒαを発現する、項目１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目５）
形質細胞増加症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、腎不全、高ガンマグロブリン血症、脾臓における巨核球の上昇、骨髄における巨核球の上昇、脾腫、リンパ節拡大、緻密で異常な形質細胞およびそれらの組合せから選択される特徴を示さない、項目１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目６）
前記ヒト化ＩＬ−６Ｒαが、ヒトＩＬ−６Ｒαのヒト免疫グロブリンスーパーファミリードメインを含む、項目４に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目７）
前記ヒト化ＩＬ−６Ｒαが、マウス膜貫通ドメインおよびマウス細胞質ドメインを含む、項目６に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目８）
内在性マウスＩＬ−６Ｒα遺伝子のヒト化を含む遺伝子改変されたマウスであって、該ヒト化が、該内在性マウスＩＬ−６Ｒα遺伝子座での、ヒトＩＬ−６Ｒα免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列による、マウスＩＬ−６Ｒα免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列の置き換えを含み、そしてここで該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が、内在性マウス調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変されたマウス。
（項目９）
マウスエクソン１〜エクソン８を含む連続的なマウス配列が、ヒトＩＬ−６Ｒα免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードするヒトＩＬ−６Ｒα配列の連続的なゲノム断片で置き換えられる、項目８に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目１０）
前記免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードするヒトＩＬ−６Ｒα配列の前記連続的なゲノム断片が、ＣＴＤ−２１９２Ｊ２３細菌人工染色体に由来する、項目９に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目１１）
内在性マウスＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子による、ＩＬ−６をコードするマウス遺伝子の置き換えを含むヒト化ＩＬ−６遺伝子をさらに含む、項目８に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目１２）
内在性マウスＩＬ−６遺伝子座での、ヒトＩＬ−６遺伝子によるマウスＩＬ−６遺伝子の置き換えを含む、項目１１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目１３）
前記ヒト化ＩＬ−６遺伝子が、内在性マウス調節エレメントの制御下にある、項目１１に記載の遺伝子改変されたマウス。
（項目１４）
マウスＩＬ−６をコードするマウス遺伝子配列を、ヒトＩＬ−６遺伝子が内在性マウス調節エレメントの制御下にあるように、ヒトＩＬ−６をコードするヒト遺伝子で置き換える工程を含む、ヒト化マウスを作製する方法。
（項目１５）
前記置き換えが、内在性マウスＩＬ−６遺伝子座にあり、ヒトＩＬ−６をコードする前記ヒト遺伝子が、内在性マウス調節配列に作動可能に連結する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
マウスＩＬ−６Ｒαの免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードするすべてのマウスエクソンを、ヒトＩＬ−６Ｒαの免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードするヒトゲノム断片で置き換えて、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を形成する工程を含み、ここで、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が内在性マウス調節エレメントの制御下にある、ヒト化マウスを作製する方法。
（項目１７）
前記置き換えが、内在性マウスＩＬ−６Ｒα遺伝子座にあり、前記ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が、内在性マウス調節配列に作動可能に連結する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ヒト免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列によるマウス免疫グロブリンスーパーファミリードメインをコードする配列の置き換えを含む、ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子を含む遺伝子改変されたマウスであって、該ヒト化ＩＬ−６Ｒα遺伝子が、マウス膜貫通配列およびマウス細胞質配列をさらに含み、該マウスが、ヒトＩＬ−６をコードする遺伝子をさらに含み、ヒトＩＬ−６およびヒト化ＩＬ−６Ｒαをコードする該遺伝子が、内在性マウス調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変されたマウス。
（項目１９）
マウスＩＬ−６Ｒαを発現せず、マウスＩＬ−６を発現しない、項目１８に記載の遺伝子改変されたマウス。