(57)【要約】【課題】高収率で製造でき、合成中間体としての応用が期待される新規なグリセリン酸エステル及びその製造方法を提供すること。【解決手段】下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。2018104432.tif 000037（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）2018104432.tif 000038（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表し、Ｒ１が水素原子又は炭素数１以上１８以下の一価の炭化水素基であることが好ましく、Ｒ１が水素原子、メチル基、又はフェニル基であることがより好ましい。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2018104432.tif 000032
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【化２】
2018104432.tif 000033
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【請求項２】
下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程を有する、請求項１に記載の製造方法。
【化３】
2018104432.tif 000034
（式（II）及び式（V）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【請求項３】
前記酸化的エステル化する工程において、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物、又は下記式（X）で表される化合物である、請求項３に記載の製造方法。
【化４】
2018104432.tif 000035
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）
【請求項５】
前記酸化剤が塩素を含有する化合物からなる酸化剤である、請求項３又は４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記塩基がピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンである、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
酸化的エステル化する工程の後に式（I）で表される化合物を分離する工程を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記式（I）で表される化合物を分離する工程における分離が、蒸留による分離である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８いずれかに記載の製造方法で、前記式（I）で表される化合物を製造する工程、及び、該工程で製造した前記式（I）で表される化合物を、加水分解又は加アルコール分解する工程を有する、グリセリン酸、グリセリン酸塩、又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法。
【請求項１０】
下記式（I）で表される化合物。
【化５】
2018104432.tif 000036
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【請求項１１】
前記Ｒ１が水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１が水素原子、メチル基、又はフェニル基である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なグリセリン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物は、例えば、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸及びそのエステルなどの合成中間体として有用である。
２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物の例として、例えば非特許文献１〜４には、グリセロールとアセトンから製造可能な４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン又はその酸化体である４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの二量化反応による、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造例が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、第１０巻、１５６５−１５６６頁、２００１年
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６９巻、５１１６−５１１９頁、２００４年
【非特許文献３】テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第６３巻、１１３２５−１１３４０頁、２００７年
【非特許文献４】シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、第２３巻、２２６１−２２６５頁、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
非特許文献１〜４に記載されている２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造法は、以下の通りである。
【０００５】
【化１】
2018104432.tif 000002
【０００６】
しかし、非特許文献１〜４に記載の２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物は、前記のアセトン由来の化合物のみである。また、この化合物は十分に高収率で得られるものではなかった。
本発明は、高収率で製造でき、合成中間体としての応用が期待される新規なグリセリン酸エステル及びその製造方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記＜１＞及び＜２＞に関する。
＜１＞  下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
【０００８】
【化２】
2018104432.tif 000003
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【０００９】
【化３】
2018104432.tif 000004
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００１０】
＜２＞  下記式（I）で表される化合物。
【化４】
2018104432.tif 000005
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、高収率で製造でき、合成中間体としての応用が期待される新規なグリセリン酸エステル及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１−１で得られた反応液のＧＣチャート
【図２】実施例２−１で得られた反応液のＧＣチャート
【図３】実施例３−３で得られた反応液のＧＣチャート
【図４】実施例４で得られた反応液のＧＣチャート
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［式（I）で表される化合物］
本発明の下記式（I）で表される化合物は、新規なグリセリン酸エステル（以下、「本発明のグリセリン酸エステル」、又は「本発明のエステルダイマー」ともいう。）である。
本発明のグリセリン酸エステルは、後述の方法で、高収率で製造することができる。また、本発明のグリセリン酸エステルから、グリセリン酸及びそのエステル体を製造することができる。また、本発明のグリセリン酸エステルは、その製造、及び中間体としての利用までの各工程において、アセタール化が速やかに進行すると共に、アセタール基の安定性が高い。
【００１４】
【化５】
2018104432.tif 000006
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００１５】
式（I）中、Ｒ１は水素原子又は一価の炭化水素基を表し、アルデヒド原料の入手性と反応性、ジオキソランや本発明のエステルダイマーの安定性、本発明のエステルダイマーのアセタール分解で副生するアルデヒド回収容易性の観点から、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の炭化水素基である。炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基である。アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下である。これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよい。また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である。
前記Ｒ１は、前記の観点から、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、より更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である。
【００１６】
なお、式（I）で表される化合物（本発明のエステルダイマー）には、不斉炭素が２つ以上存在するため、不斉炭素数がｎの場合、最多で２ｎ（２のｎ乗）種の立体異性体混合物となる。本発明において、式（I）で表される化合物は立体異性体混合物であってもよく、特に限定されない。
【００１７】
＜式（I）で表される化合物の製造方法＞
本発明のエステルダイマーの製造方法は特に限定されないが、安価に製造する観点から、下記式（II）で表される化合物（以下、「ジオキソラン」ともいう。）を酸化的エステル化反応して製造することが好ましい。
【００１８】
【化６】
2018104432.tif 000007
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００１９】
本発明において、ジオキソランとして、上記式（II）で表される化合物を単品で使用してもよく、式（II）で表される化合物と後述する式（V）で表される化合物（以下、「ジオキサン」ともいう。）との混合物を使用してもよい。なお、式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物は、混合物として市販されている製品を使用してもよいし、後述するように、式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物を製造して使用してもよく、特に限定されないが、安価に製造する観点から、ジオキソランとジオキサンの混合物を製造（合成）して、使用することが好ましい。
【００２０】
〔ジオキソランの製造方法〕
本発明で使用するジオキソラン（式（II）で表される化合物）の製造方法は特に限定されず、一般的に広く知られている方法である、グリセロールと下記式（III）で表される化合物（以下、「アルデヒド」ともいう。）又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造することが、原料の入手性、収率、及び反応操作の容易性の観点から好ましい。
すなわち、本発明のグリセリン酸エステルの製造方法は、下記工程１及び工程２を含むことが好ましい。
工程１：グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する工程（工程１−１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する工程（工程１−２）
工程２：下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程
【００２１】
【化７】
2018104432.tif 000008
（式（III）及び式（IV）中、Ｒ１は、式（I）におけるＲ１と同義であり、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基を表す。）
【００２２】
式（IV）中のＲ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基であり、原料の入手性の観点から、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、アセタール交換反応で副生するアルコールを反応系外へ留去して反応を促進する観点から、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基である。
【００２３】
上記式（III）で表される化合物の多量体としては、ホルムアルデヒドの多量体であるパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒドの環状三量体であるパラアルデヒド（別名：２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン）が例示される。取り扱いの容易性等を考慮して、式（III）で表される化合物又はその多量体を適宜選択して使用すればよい。
【００２４】
通常、前記のアセタール化又はアセタール交換法で得られるジオキソランは、下記の反応式で示されるように、下記式（V）で表される化合物（ジオキサン）との混合物として得られる。本発明に用いるジオキソランとジオキサンの異性体比率に制限はないが、生産性及び経済性の観点から、ジオキソランの異性体比率が高いほど好ましい。前記の一般的な製造方法で得られるジオキソランの異性体比率は、好ましくは４０％以上６０％以下である。
【００２５】
【化８】
2018104432.tif 000009
【００２６】
上記方法１（工程１−１）又は方法２（工程１−２）で得られたジオキソラン（式（II）で表される化合物）とジオキサン（式（V）で表される化合物）の混合物は、そのまま又は精製した後に次工程の原料として用いることができるが、次工程での収率の観点から混合物を精製し未反応原料などを除去することが好ましく、精製の容易性の観点から蒸留精製することがより好ましい。
なお、精製により、ジオキソランとジオキサンとを分離することは困難であることから、ジオキソランとジオキサンの混合物の状態で、次工程の原料とすることが好ましい。
【００２７】
〔酸化的エステル化〕
本発明のグリセリン酸エステルは、上記ジオキソラン（式（II）で表される化合物）を酸化的エステル化することによって得られる。
酸化的エステル化とは、広義には一級アルコールとアルコールからエステルを得る酸化反応の１種で、より一般的には同一の一級アルコール２分子からエステルダイマー１分子を得る反応であり、酸化的二量化などの別称もある。本発明において酸化的エステル化するとは、ジオキソラン（式（II）で表される化合物）から本発明のエステルダイマー（式（I）で表される化合物）を得る反応を行うこと意味する。
酸化的エステル化の方法としては、例えば均一系又は不均一系金属触媒を用いる方法、非特許文献２に記載の４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボラートとピリジンを用いる方法、非特許文献４に記載の触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、「ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、酸化剤及びピリジンを用いる方法などがある。
【００２８】
なお、前記ジオキソラン（式（II）で表される化合物）とジオキサン（式（V）で表される化合物）との混合物を酸化的エステル化すると、代表的には以下のような反応が生じる。
【００２９】
【化９】
2018104432.tif 000010
（式中、Ｒ１は、上述したとおりである。）
【００３０】
上述の通り、本発明に用いるジオキソランは通常ジオキサンとの混合物であるが、酸化的エステル化工程において、反応条件によってはジオキソランからホルミルジオキソラン（式（VII）で表される化合物）が副生することがある。ホルミルジオキソランの副生量に制限はないが、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、ジオキソランから生成するホルミルジオキソランの収率は、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、より更に好ましくは実質的に０％、より更に好ましくは０％である。ホルミルジオキソランの副生量を低下させるためには、後述する好ましい製造方法に従えばよい。
【００３１】
同様に、ジオキソランとジオキサンの混合物を酸化的エステル化する工程において、反応条件に応じてジオキサンが反応しない、ジオキサンから上記式（VI）で表される化合物（以下、「ジオキサノン」ともいう。）が生成する、或いはジオキサノン以外の化合物が生成する、或いはこれら化合物の混合物が得られることがあるが、本発明のエステルダイマーの精製工程に悪影響を及ぼさない限りは、これら化合物の生成量や生成比に制限はない。
【００３２】
本発明においては、式（I）で表される化合物が得られる限り、どのような酸化的エステル化方法も用いることができるが、高い反応活性を得る観点から、非特許文献２のような有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化的エステル化法、並びに非特許文献４のような有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化的エステル化法が好ましく、本発明のエステルダイマーの収率が高く、ホルミルジオキソランの収率が低い観点から、ニトロキシルラジカル法が好ましく、その中でも、有機ニトロキシルラジカル及び／又はそのＮ−ヒドロキシ体と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法がより好ましい。
【００３３】
（ニトロキシルラジカル法）
〔ニトロキシルラジカル種〕
本反応においては、ニトロキシルラジカル種として、酸化剤と組み合わせることでジオキソランに対する酸化的エステル化活性があるいずれの有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物を用いることができる。
すなわち、ニトロキシルラジカル種として、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を使用することが好ましい。
高い酸化的エステル化活性が得られる観点から、有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物又は下記式（X）で表される化合物であることが好ましい。すなわち、ニトロキシルラジカル種は、下記式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物、それらのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物であることが好ましい。
【００３４】
【化１０】
2018104432.tif 000011
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）
【００３５】
式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基（−ＯＨ）、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、イソチオシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、又はオキソ（＝Ｏ）基を表す。式（VIII）中、Ｒ４は、入手性及び高収率で本発明のエステルダイマーを得る観点から、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基である。
【００３６】
前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
前記アルコキシ基は、−ＯＲ９で表され、Ｒ９は一価の炭化水素基を表し、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜１２のアルキニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基である。前記Ｒ９は、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３７】
前記アシルオキシ基は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０で表され、Ｒ１０は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルケニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはフェニル基である。
前記アシルアミノ基は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１で表され、Ｒ１１は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはメチル基である。
前記スルホニルオキシ基は、−Ｏ（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｒ１２で表され、Ｒ１２は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はパラトリル基、より更に好ましくはメチル基又はパラトリル基である。
【００３８】
ニトロキシルラジカル種としては、具体的には、ＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」（日産化学工業株式会社製、商標）ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）などが例示される。
入手性及び高収率で本発明のエステルダイマーを得る観点から、ニトロキシルラジカル種としては、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物が好ましく、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物がより好ましい。
好ましい化合物を以下に例示するが、本発明において、ニトロキシルラジカル種は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００３９】
【化１１】
2018104432.tif 000012
【００４０】
有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量は、十分な酸化的エステル化活性を確保する観点から、ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上である。また、経済性の観点から、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である。
【００４１】
〔酸化剤〕
本反応においては、反応性の観点から好ましくは上述したニトロキシルラジカル種と共に、酸化剤を使用する。該酸化剤としては、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体をオキソアンモニウムカチオンに酸化できるいずれの酸化剤も用いることができるが、ジオキサノンやエステルダイマーの水和や加水分解による収率低下を抑制する観点から、有機溶媒中で用いることができるハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含ハロゲン酸化剤」ともいう。）が好ましい。含ハロゲン酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、メタクロロ過安息香酸、トリクロロイソシアヌル酸（以下、「ＴＣＣＡ」ともいう。）、次亜塩素酸ターシャリーブチル（以下、「ｔＢｕＯＣｌ」ともいう。）、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含塩素酸化剤」ともいう。）、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含臭素酸化剤」ともいう。）、（ジクロロヨード）ベンゼン等の複数のハロゲン元素を有する含ハロゲン酸化剤、が例示される。含ハロゲン酸化剤は、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点、酸化剤の安定性、安全性及び取り扱い容易性の観点から、含塩素酸化剤が好ましく、ＴＣＣＡ及びｔＢｕＯＣｌから選ばれる酸化剤がより好ましく、入手性の観点から、ＴＣＣＡが更に好ましい。
なお、本発明の酸化剤としては、式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物が一電子酸化されたオキソアンモニウムカチオンを始めとする、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体のオキソアンモニウムカチオンを除く。
ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物の高い反応転化率とホルミルジオキソランの生成量抑制を両立する観点から、ジオキソラン又はジオキサンとジオキソランの混合物に対する酸化活性種のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上である。また、経済性及び廃棄物量低減の観点から、前記モル比は、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である。
なお、酸化活性種とは、含塩素酸化剤の場合には塩素原子を意味し、ＴＣＣＡの場合には、分子１モル中に３モルの酸化活性種が存在する。
【００４２】
〔塩基〕
本反応においては、酸化剤の消費によって副生する酸を中和するなどの目的で塩基を使用する。塩基はジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物、触媒又は酸化剤と直接副反応を起こし、目的の酸化反応を阻害しない限りはいずれの塩基も用いることができるが、弱塩基性で副反応が抑制される観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましい。前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンは、その使用量を抑制するために、無機塩基と併用してもよいが、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを単独で使用することがより好ましい。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンとしては、ピリジン、アルキル置換ピリジン、多環式のキノリン類、ピリジン二量体であるビピリジル類等が例示される。具体的には、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、３，５−ジエチルピリジン、２，２’−ビピリジル、２，４’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、キノリン等が挙げられる。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンの中でも、ジオキサノンや本発明のエステルダイマーとの沸点差が大きく蒸留による分離が容易なピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを選択して用いることが好ましく、入手性の観点から、ピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンが好ましく、反応終了後にアミン塩からアミンを再生した際の回収容易性の観点から、非水溶性のピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましく、収率の観点から、ピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンが好ましく、ピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンがより好ましい。
【００４３】
酸化剤由来の酸を完全に中和し、ジオキソラン及び本発明のエステルダイマーのアセタール基の分解を抑制する観点から、ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物に対する塩基のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上である。また、経済性及び余剰塩基の回収容易性の観点から、前記モル比は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である。
【００４４】
〔溶媒〕
本反応においては、無溶媒又は溶媒使用条件のいずれでも実施可能だが、使用する酸化剤や反応時に副生する酸化剤由来の還元物や塩が固体の場合にそれらを溶解させる観点、及び反応液の粘度を下げ撹拌を容易にする観点から、溶媒使用条件が好ましい。ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物、酸化剤及び塩基に対して不活性な限りはいずれの溶媒も用いることができるが、例えば、酸化剤としてＴＣＣＡを用いる場合は、ＴＣＣＡの溶解性及び入手性の観点から、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である。また、本発明のエステルダイマーの生産性の観点から、アセトニトリルが更に好ましい。
【００４５】
溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、操作性の観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、生産性の観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である。
【００４６】
〔反応手順〕
本反応において、各原料の仕込み順などに制限はないが、酸化的エステル化反応が発熱的な反応であるため、反応液の温度制御の容易性及び安全性の観点から、酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する方法が好ましい。
酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度は、設備負荷及び反応液の粘度上昇抑制の観点から、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上である。また、高温下での分解などの副反応を抑制し、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である。酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後は、ジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続するが、反応液の温度は、ジオキソランの反応促進の観点から、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、副反応抑制の観点から、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
【００４７】
反応終了時には、副反応抑制及び安全性の観点から、残留酸化剤を完全に消費する反応停止剤を添加することが好ましい。反応停止剤は、本発明のエステルダイマーなどの反応生成物と反応しにくく、かつ酸化剤と反応する限りはいずれの化合物も用いることができるが、入手性及び本発明のエステルダイマーの精製を容易にする観点から、アルコールが好ましい。前記アルコールは、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、本発明のエステルダイマーとのエステル交換を抑制する観点から、より好ましくは二級アルコールである。また、炭素数１以上１２以下のアルコールが好ましい。
反応停止剤の添加量は、特に限定されない。
【００４８】
〔式（I）で表される化合物の分離〕
本発明において、ジオキソラン又は、好ましくはジオキソランとジオキサンの混合物を酸化的エステル化する工程の後に、本発明のエステルダイマー（式（I）で表される化合物）を分離する工程を有することが好ましい。
本発明のエステルダイマーを分離する工程において、効率性の観点から、塩や酸化剤の還元物などの固形物は濾過又は油水抽出で分離し、ジオキサノン、ホルミルジオキソラン及び残留塩基は蒸留又はカラムクロマトグラフィーで分離することが好ましい。
ジオキサノンと本発明のエステルダイマーとの分離においては、大きな沸点差を利用して容易に分離可能な観点から、蒸留による分離がより好ましい。蒸留による分離は、単蒸留条件でも精留条件でも実施可能であるが、高純度な本発明のエステルダイマーを高い蒸留収率で得る観点から、精留条件で行うことが好ましい。精留条件としては、本発明のエステルダイマーの高純度化の観点から、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上である。また、本発明のエステルダイマー精製の生産性の観点から、精留塔の理論段が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である。
【００４９】
本発明の新規なグリセリン酸エステル（本発明のエステルダイマー）は、２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸エステルであり、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸、グリセリン酸塩及び脱保護されたグリセリン酸エステルなどの合成中間体として有用である。
【００５０】
［グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法］
上記のように得られた本発明のエステルダイマーのアセタール基及びエステル基の加水分解又は加アルコール分解によって、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルを製造することができる。加水分解又は加アルコール分解の方法は特に限定されないが、酸触媒存在下で過剰量の水又はアルコールを用いて分解する方法が最も簡便で好ましい。
加アルコール分解に用いるアルコールとしては、反応性（特にアセタール基の分解）の観点から、好ましくは一級アルコールであり、脱保護されたグリセリン酸エステルの沸点が低く蒸留精製しやすい観点から、より好ましくは炭素数１以上３以下の一級アルコールである。
また、脱保護されたグリセリン酸エステルの極性を十分に下げて、脱保護されたグリセリン酸エステルとグリセリンを油水抽出法で分離精製しやすくする観点から、より好ましくは炭素数４以上８以下の直鎖又は分岐鎖一級アルコールである。
【００５１】
得られたグリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルは、好ましくは蒸留やカラムクロマトグラフィーなどによって、副生成物（グリセリン、アルデヒド又はそのアセタール）と分離する。
【００５２】
本発明は、更に、以下の［１］〜［３６］を開示する。
［１］  下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
【００５３】
【化１２】
2018104432.tif 000013
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００５４】
【化１３】
2018104432.tif 000014
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００５５】
［２］  下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程を有する、［１］に記載の製造方法。
【００５６】
【化１４】
2018104432.tif 000015
（式（II）及び式（V）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００５７】
［３］  式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物が、グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造される、［２］に記載の製造方法。
【００５８】
【化１５】
2018104432.tif 000016
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。また、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基を表す。）
【００５９】
［４］  下記工程１及び工程２を含む、［２］又は［３］に記載の製造方法。
工程１：グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する工程（工程１−１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する工程（工程１−２）
工程２：下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程
【００６０】
【化１６】
2018104432.tif 000017
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。また、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基を表す。）
【００６１】
［５］  前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］  前記Ｒ１が、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  前記式（II）で表される化合物から生成する前記式ホルミルジオキソランの収率が、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、より更に好ましくは実質的に０％、より更に好ましくは０％である、［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］  前記酸化的エステル化する工程において、好ましくは有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化的エステル化法、並びに有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化的エステル化法を用いる、［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
【００６２】
［９］  前記有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物、又は下記式（X）で表される化合物である、［８］に記載の製造方法。
【００６３】
【化１７】
2018104432.tif 000018
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表し、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）
【００６４】
［１０］  前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物が、好ましくはＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、より好ましくは４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物、更に好ましくは４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物である、［８］又は［９］に記載の製造方法。
［１１］  前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量が、前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上であり、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である、［８］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］  前記酸化剤が、好ましくはハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（含ハロゲン酸化剤）、より好ましくは塩素を含有する化合物からなる酸化剤（含塩素酸化剤）、更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸及び次亜塩素酸ターシャリーブチルから選ばれる酸化剤、より更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸である、［８］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］  前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、酸化剤の酸化活性種のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上であり、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である、［８］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］  前記塩基がピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンである、［８］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］  前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが、好ましくはピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、３，５−ジエチルピリジン、２，２’−ビピリジル、２，４’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、及びキノリンから選択される少なくとも１つ、より好ましくは、ピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つ、更に好ましくはピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つである、［１４］に記載の製造方法。
［１６］  前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、前記塩基のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上であり、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である、［８］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
【００６５】
［１７］  前記酸化的エステル化する工程において好ましくは溶媒を使用し、その溶媒が、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である、［１］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］  反応系全体に対する前記溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である、［１７］に記載の製造方法。
［１９］  前記酸化的エステル化する工程において、好ましくは酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に、酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する、［１］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］  前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度が、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上であり、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である、［１９］に記載の製造方法。
［２１］  前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後、ジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続する、［１９］又は［２０］に記載の製造方法。
［２２］  前記反応液の温度が、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である、［２１］に記載の製造方法。
［２３］  好ましくはアルコールを反応停止剤として用いる、［１］〜［２２］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］  前記反応停止剤が、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、より好ましくは二級アルコールである、［２３］に記載の製造方法。
［２５］  前記反応停止剤が、好ましくは炭素数１以上１２以下のアルコールである、［２３］又は［２４］に記載の製造方法。
［２６］  前記式（II）で表される化合物又は、好ましくは前記式（II）で表される化合物及び前記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程の後に式（I）で表される化合物を分離する工程を有する、［１］〜［２５］のいずれかに記載の製造方法。
［２７］  前記式（I）で表される化合物を分離する工程における分離が、蒸留による分離である、［２６］に記載の製造方法。
［２８］  前記蒸留による分離を、好ましくは精留条件で行う、［２７］に記載の製造方法。
［２９］  前記精留条件は、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上であり、精留塔の理論段数が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である、［２８］に記載の製造方法。
［３０］  ［２６］〜［２９］のいずれかにおいて分離した前記式（I）で表される化合物を加水分解又は加アルコール分解する、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法。
［３１］  ［１］〜［２９］のいずれかに記載の製造方法で、前記式（I）で表される化合物を製造する工程、及び、該工程で製造した前記式（I）で表される化合物を加水分解又は加アルコール分解する工程を有する、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法。
［３２］  前記加アルコール分解に用いるアルコールが、好ましくは一級アルコールであり、より好ましくは炭素数１以上３以下の一級アルコールである、［３０］又は［３１］に記載の製造方法。
［３３］  前記加アルコール分解に用いるアルコールが、より好ましくは炭素数４以上８以下の直鎖又は分岐鎖一級アルコールである、［３０］又は［３１］に記載の製造方法。
【００６６】
［３４］  下記式（I）で表される化合物。
【００６７】
【化１８】
2018104432.tif 000019
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
【００６８】
［３５］  前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である、［３４］に記載の化合物。
［３６］  前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［３４］に記載の化合物。
【実施例】
【００６９】
［化合物の同定］
以下の製造例、実施例又は比較例（以下、「実施例等」ともいう。）で得られた各化合物は、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ  ４００−ＭＲ  ＤＤ２）、赤外分光光度計（ＩＲ、株式会社堀場製作所製、型式：ＦＴ−７１０）、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−ＭＳ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７５Ｃ）を用いてスペクトル分析により同定した。
［製造又は精製した化合物の純度］
以下の実施例等において、製造又は精製した化合物の純度は、ガスクロマトグラフ（アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８５０）を用いた分析（ＧＣ分析）により求めた。なお、純度に関する「％」は「ＧＣ％」を意味し、反応原料や高純度標品の純分量換算時には、この数値を用いた。
【００７０】
［単位、転化率及び収率］
以下の実施例等に示した反応原料の転化率及び生成物の収率は、内部標準法定量ＧＣ分析によって求めた。定量分析に必要な検量線は、市販標品又は反応混合物から蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した高純度標品を用いて作成した。ただし、ホルミルジオキソランの収率は、対応するジオキサノンの検量線を代用して算出した。
［ＧＣ及びＧＣ−ＭＳの測定条件］
カラム：Ｕｌｔｒａ  ＡＬＬＯＹ−１（ＭＳ／ＨＴ）（フロンティア・ラボ社、商標、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．１５μｍ、長さ３０ｍ）
キャリアガス：ヘリウム、１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入条件：２５０℃、スプリット比１／５０
検出条件：ＦＩＤ方式、２２０℃
カラム温度条件：４０℃で５分保持後、１０℃／分で３５０℃まで昇温
内部標準化合物：ｎ−ドデカン
イオン化モード：ＥＩ
イオン源温度：２３０℃
インターフェース温度：３５０℃
【００７１】
製造例１：  原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例１において行った反応は、以下の通りである。
【００７２】
【化１９】
2018104432.tif 000020
【００７３】
ディーン・スターク装置を取り付けた１Ｌフラスコに、グリセロール  １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、ベンズアルデヒド  ２３８ｇ（純度９８．０％、２．２０モル）、アンバーリスト１５ＤＲＹ  １８ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ｎ−ヘキサン  ５０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら６時間還流させた。冷却後にイオン交換樹脂を濾別し、濾液をＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は９１％であった。
続いて濾液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンを留去し、更に０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度１１０〜１２０℃で無色液体として留出する異性体混合物  ３１７ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９７％であった。
参考文献１（ジャーナル・オブ・カタリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第２４５巻、４２８−４３５頁、２００７年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は４９対５１であった。
【００７４】
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４２９（ｂｒ）、２９９１，２９３７，２８５６，１４０８，
１１５１，１０８２，１０３９。
【００７５】
製造例２：  原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例２において行った反応は、以下の通りである。
【００７６】
【化２０】
2018104432.tif 000021
【００７７】
１００ｍＬフラスコに、グリセロール  ９．２１ｇ（純度１００％、１００ミリモル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール  １７．１ｇ（純度９８．０％、１１０ミリモル）、アンバーリスト３６  ０．５０ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ジクロロメタン  ２３ｇを仕込み、窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。イオン交換樹脂を濾別し、濾液からジクロロメタンを留去した後にＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７７％であった。また、参考文献１の情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５５対４５であった。
【００７８】
製造例３：  原料である２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例３において行った反応は、以下の通りである。
【００７９】
【化２１】
2018104432.tif 000022
【００８０】
ディーン・スターク装置を取り付けた５００ｍＬフラスコに、グリセロール  １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、パラアルデヒド  １１７ｇ（純度９８．０％、８６８ミリモル）、メタンスルホン酸  ９８１ｍｇ（純度９８．０％、１０．０ミリモル）、ｎ−ヘキサン  ４０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら５時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液  ３．５０ｇ（ナトリウムエトキシドとして７００ｍｇ、１０．３ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７１％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に０．６７ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度６２〜７０℃で無色液体として留出する異性体混合物  １６０ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９６％であった。
参考文献２（テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第７１巻、第２０号、３０３２−３０３８頁、２０１５年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は７０対３０であった。
【００８１】
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４１５（ｂｒ）、２８５６，１４５６，１３９４，１１４９，１０８６。
【００８２】
製造例４：  原料である２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例４において行った反応は、以下の通りである。
【００８３】
【化２２】
2018104432.tif 000023
【００８４】
ディーン・スターク装置を取り付けた３００ｍＬフラスコに、グリセロール  ６９．１ｇ（純度１００％、７５０ミリモル）、ｎ−オクタナール  ９８．１ｇ（純度９８．０％、７５０ミリモル）、メタンスルホン酸  ３６８ｍｇ（純度９８．０％、３．７５ミリモル）、ｎ−ヘキサン  １８ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら３時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液  １．３０ｇ（ナトリウムエトキシドとして２６０ｍｇ、３．８２ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は１００％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた２００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に６７Ｐａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度９５〜１０２℃で無色液体として留出するシス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物  １３５ｇを得た。純度９９％、蒸留収率８９％であった。
参考文献３（グリーン・ケミストリー（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１２巻、２２２５−２２３１頁、２０１０年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ヘプチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５７対４３であった。
【００８５】
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４７９（ｂｒ）、２９５４、２８５４、１４６２、１３９４、１１４６、１０４３。
【００８６】
実施例１：  １，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例１において行った反応は、以下の通りである。
【００８７】
【化２３】
2018104432.tif 000024
【００８８】
実施例１−１
１００ｍＬ滴下ロートを取り付けた１Ｌフラスコに、１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物  ６３．７ｇ（東京化成工業株式会社商品、商品名グリセロールホルマール、純度９８．０％、６００ミリモル、参考文献１の情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの異性体比率５８対４２）、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン  ９３．８ｍｇ（ＡＺＡＤＯＬ、日産化学工業株式会社、商標、純度９８．０％、０．６０ミリモル）、ピリジン  ７１．５ｇ（純度９９．５％、９００ミリモル）、アセトニトリル  １５０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。トリクロロイソシアヌル酸  ５８．７ｇ（ＴＣＣＡ、純度９５．０％、２４０ミリモル）をアセトニトリル  １５０ｇに溶かした溶液を３回に分けて滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−２℃〜２℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら３．５時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２０℃付近まで昇温しながら更に４時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール  ７．２３ｇ（純度９９．７％、１２０ミリモル）を添加して更に２０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後にアセトニトリルを留去した反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  １００ｇを添加し、析出した粉末状固体の濾別と溶媒留去を２回繰り返し、オレンジ色オイル状粗生成物  ７０．５ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９５％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた２００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物  ６５．０ｇを仕込み、０．１３ｋＰａ（絶対圧）、還流比０．１の条件下で、留分温度８９〜９１℃で薄黄色液体として留出する１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル  ２１．９ｇを得た。純度９８．８％、蒸留収率９６％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ分析より、このエステルダイマーは２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが示唆された。
図１に実施例１−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
【００８９】
＜１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９５６、２８５６、１７５１、１２８４、１１５１、１０８２、１０１６、９１６。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋）、１５９、１２９、８６、７３、５７、４５。
【００９０】
実施例１−２
２０ｍＬ滴下ロートを取り付けた５０ｍＬフラスコに、実施例１−１と同じグリセロールホルマール  ３．１９ｇ（純度９８．０％、３０．０ミリモル）、ＡＺＡＤＯＬ  ４．７ｍｇ（純度９８．０％、３０マイクロモル）、ピリジン  ４．７７ｇ（純度９９．５％、６０．０ミリモル）、アセトニトリル  １０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＣＣＡ  ２．９４ｇ（純度９５．０％、１２．０ミリモル）をアセトニトリル  １０ｇに溶かした溶液を滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−１０℃〜１０℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら１時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２５℃付近まで昇温しながら更に２時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール  ０．２０ｇ（純度９９．７％、３．３ミリモル）を添加して更に１０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後に濾液をＧＣ分析した結果、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９９％であった。
【００９１】
実施例１−３〜１−１１
触媒の種類や使用量、塩基の種類や使用量、又は溶媒種を変えた以外は実施例１−２と同様の操作を行った。表１に実施例１−２〜１−１１の反応条件と結果を示す。
【００９２】
【表１】
2018104432.tif 000025
【００９３】
実施例２：  ２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例２において行った反応は、以下の通りである。
【００９４】
【化２４】
2018104432.tif 000026
【００９５】
実施例２−１及び２−２
製造例１で得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物  ３．６０ｇ（純度１００％、２０．０ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−２と同様の操作を行い、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む反応液を得た。表２に実施例２−１及び２−２の反応条件と結果を示す。
実施例２−１及び２−２で得られた反応液を混合し、０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンなどの低沸成分を留去した。続いて、濃褐色オイル状の単蒸留残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３）によってＲｆ値０．２４の成分を分離し、溶媒留去及び真空乾燥後にオレンジ色液体状の２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル  ２．５８ｇを得た。純度９０．６％、精製収率７８％であった。ＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは少なくとも６組のラセミ体からなる立体異性体混合物であることを確認した。なお、他の２組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。
図２に実施例２−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
【００９６】
＜２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２８８１、１７５１、１７３４、１４５８、１３９４、１２００、１０８０、６４８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の６ピーク共通）：３５６（Ｍ＋）、２５０、２３３、１４９、１２９、１０５、９１、７７、５５。
【００９７】
【表２】
2018104432.tif 000027
【００９８】
実施例３：  ２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例３において行った反応は、以下の通りである。
【００９９】
【化２５】
2018104432.tif 000028
【０１００】
実施例３−１
製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物  ７０．９ｇ（純度１００％、６００ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の操作を行い、黄色オイル状粗生成物  ６６．２ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は８８％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた１００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物  ６０．０ｇを仕込み、０．１３ｋＰａ（絶対圧）、還流比０．５の条件下で、留分温度１１０〜１１３℃で薄黄色液体として留出する２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル  １６．１ｇを得た。純度９８．６％、蒸留収率９５％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが示唆された。なお、他の２組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。
【０１０１】
＜２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９９１、２８６４、１７５１、１４０８、１２０１、１１４６、１０８８、１０７６、８５８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２３２（Ｍ＋）、２１７、１７３、１２９、１０１、８７、５９、４３。
【０１０２】
実施例３−２〜３−４
反応原料に製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物  ３．５４ｇ（純度１００％、３０．０ミリモル）を用い、実施例１−２と同様の操作を行い、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む反応液を得た。表３に実施例３−２〜３−４の反応条件と結果を示す。
図３に実施例３−３で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
【０１０３】
【表３】
2018104432.tif 000029
【０１０４】
実施例４：  ２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例４において行った反応は、以下の通りである。
【０１０５】
【化２６】
2018104432.tif 000030
【０１０６】
製造例４で得られた２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物  ４．３４ｇ（純度９９．２％、２１．３ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の反応操作を行った。粉末状固体の濾過とアセトニトリルの留去後に再析出した粉末状固体を除去するため、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ２０ｇとイオン交換水  １０ｇを加え、更に水層のｐＨが８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に抽出した。静置分層後に下層水を抜出し、飽和塩化ナトリウム水溶液  ２０ｇを加えて抽出から下層水抜出しまでを繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム  １０ｇで乾燥し、濾過後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去して薄黄色オイル状粗生成物  ５．４０ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は９３％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンの収率は７４％、２−ｎ−ヘプチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９８％、４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの収率は２％であった。
続いてクーゲルロール蒸留装置を用いて４０Ｐａ（絶対圧）の減圧下で粗生成物  ５．００ｇの蒸留を行い、装置温度１４０〜１６０℃で無色液体として留出する２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オン  １．３５ｇを得た。純度９７％、蒸留収率７８％であった。また、黄色ゲル状の蒸留残渣  １．８６中の２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル純度は８７％、蒸留回収率は９５％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは８組のラセミ体からなる１６種の立体異性体混合物であることが確認された。
【０１０７】
＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３７（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７４（２Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１４．０、２２．６、２４．０、２９．１、２９．３、３１．７、３４．０、７２．２、１００．４、２０４．５。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９５６、２８５８、１７４１、１１３４、１０５３、９５７。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋）、１０１、７１、５５、４３。
＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９２５、２８５４、１７４７、１４５８、１１９８、１１４７、９４９。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の８ピーク共通）：４００（Ｍ＋）、３０１、１７３、１５７、１０１、６９、５７、４３。
＜４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２００（Ｍ＋）、１７１、１０１、６９、５５、４１。
図４に実施例４で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
【０１０８】
実施例５：  グリセリン酸エチルの製造
実施例５において行った反応は、以下の通りである。
【０１０９】
【化２７】
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【０１１０】
実施例２−１及び２−２で得られた２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル  ２．００ｇ（純度９０．６％、５．０８ミリモル）、メタンスルホン酸  １００ｍｇ（純度９８．０％、１．０２ミリモル）、エタノール  １０．０ｇ（純度９９．５％、２１６ミリモル）を、３０ｍＬフラスコに仕込み、３時間還流した。冷却後に１モル／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で中和し、エタノールを留去した。残留物にイオン交換水  ２０ｍＬを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ５０ｍＬで２回抽出して非水溶性生成物を除去した後に、水を留去した。続いて、得られた濃オレンジ色オイル状粗生成物  ８２７ｍｇをクーゲルロール蒸留装置で精製した。０．１３ｋＰａ（絶対圧）、装置設定温度１５０〜１５５℃の条件下で、無色液体として留出するグリセリン酸エチル  ５４８ｍｇを得た。純度９７．０％、収率７８％であった。
【０１１１】
＜グリセリン酸エチルのスペクトルデータ＞
・１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８２−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．３０（３Ｈ、ｍ）、なお、水酸基の１Ｈピークは、ブロードとなり検出できなかった。
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１４．１、６２．０、６４．１、７１．８、１７３．０。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４２５（ｂｒ）、２９７４、２９３５、１７２８、１２０１、１１１１、１０６３、１０２０。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ＋）、１０４、７６、６１、４３、３１。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明のエステルダイマー（２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸エステル）は、高収率で製造でき、例えば、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸及びそのエステルなどの合成中間体として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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