【手続補正書】
【提出日】平成27年3月26日(2015.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱中性子を照射した176Ｙｂ化合物から医薬用の本質的に担体無添加の高純度177Ｌｕ化合物を製造する方法であって、質量比が約１：１０2〜１：１０10である177Ｌｕと176Ｙｂとの混合物を本質的に含有する中性子照射の最終生成物が原材料として使用され、水に不溶性である原材料が可溶性の形態に変換され、かつ以下の段階を含む方法：
ａ）鉱酸に溶解された、177Ｌｕと176Ｙｂとを約１：１０2〜１：１０10の質量比で含有する原材料を、陽イオン交換体が充填された第１カラム（ＶＳ１）にローディングし；ＮＨ4Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第１カラム（ＶＳ１）の陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｂ）第１カラム（ＶＳ１）の出口を、同様に陽イオン交換体が充填された第２カラム（Ｓ１）の入口に連結する段階；
ｃ）第１カラム（ＶＳ１）および第２カラム（Ｓ１）から177Ｌｕ化合物が溶出するように、第１カラム（ＶＳ１）の入口において１００％のＨ2Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ）177Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第２カラム（Ｓ１）の出口において放射能線量を決定し；第２カラム（Ｓ１）の出口からの第１の177Ｌｕ溶出物を容器（Ｆ２）に収集し；177Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｅ）段階ｄ）の酸性177Ｌｕ溶出物を最終カラム（Ｓ３）の入口に連続的に搬送することによって、陽イオン交換体が充填された最終カラム（Ｓ３）にローディングし；約０．１Ｍ未満の濃度の希鉱酸でキレート剤を洗い出し；約０．１〜２．５Ｍの範囲にあるさまざまな濃度の鉱酸で最終カラム（Ｓ３）の陽イオン交換体を洗浄することによって177Ｌｕ溶液から微量の他の金属イオンを除去する段階；
ｆ）約３Ｍ〜１２Ｍの高濃度の鉱酸を使って最終カラム（Ｓ３）から177Ｌｕイオンを溶出させ；高純度177Ｌｕ溶出物を気化ユニットに収集し、気化によって鉱酸を除去する段階。
【請求項２】
段階ｄ）とｆ）の間で、付加的に以下の段階を行なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法：
ｄ．１）陽イオン交換体が充填された第３カラム（ＶＳ２）の入口に段階ｄ）の酸性177Ｌｕ溶出物を連続的に搬送し（ここでは、陽イオン交換体が、酸性177Ｌｕ溶出物のローディングにより、プロトン化された形態で存在する）；ＮＨ4Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第３カラム（ＶＳ２）の陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｄ．２）第３カラム（ＶＳ２）の出口を、陽イオン交換体が充填された第４カラム（Ｓ２）の入口に連結する段階；
ｄ．３）第３カラム（ＶＳ２）および第４カラム（Ｓ２）から177Ｌｕ化合物が溶出するように、第３カラム（ＶＳ２）の入口において１００％のＨ2Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ．４）177Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第４カラム（Ｓ２）の出口において放射能線量を決定し；第４カラム（Ｓ２）の出口からの第２の177Ｌｕ溶出物を容器（Ｆ３）に収集し；177Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階。
【請求項３】
段階ｄ）およびｄ．４）における177Ｌｕ化合物の溶出後に、Ｙｂイオンが陽イオン交換体から溶出するように、第１カラム（ＶＳ１）および第２カラム（Ｓ１）ならびに第３カラム（ＶＳ２）および第４カラム（Ｓ２）を、より高濃度のキレート剤を使って洗浄し、本質的に176Ｙｂイオンを含有する得られたＹｂ溶出物を、177Ｌｕの製造原材料として再使用する目的で別個に収集することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＮＯ3、ＨＣｌ、ＨＦもしくはＨ2ＳＯ4または有機酸、特に酢酸が、酸として使用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
水に不溶性の176Ｙｂ酸化物が、１Ｍ〜１２ＭのＨＮＯ3、Ｈ2ＳＯ4または他の酸化性酸を使って水溶性の形態に変換されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
陽イオン交換体へのローディングが、０．０１Ｍ〜２ＭのＨＮＯ3、ＨＣｌまたは他の無機酸および／もしくは有機酸という酸濃度を使って行なわれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
陽イオン交換体が、有機ポリマーに基づくマクロポーラスおよびゲル様陽イオン交換樹脂、特にポリスチレンに基づくもの；およびシリケートに基づく陽イオン交換樹脂からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
グラム量の原材料が使用され、ミリグラム量の177Ｌｕが生産されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
数ＴＢｑの177Ｌｕの収量と、ルテチウム１ｍｇあたり約３．９ＴＢｑの177Ｌｕという比放射能とが得られることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
熱中性子を照射した176Ｙｂ化合物から医薬用および／または診断用の本質的に担体無添加の高純度177Ｌｕ化合物を製造する方法であって、質量比が約１：１０2〜１：１０10である177Ｌｕと176Ｙｂとの混合物を本質的に含有する中性子照射の最終生成物が原材料として使用され、水に不溶性である原材料が可溶性の形態に変換され、かつ以下の段階を含む方法：
ａ）鉱酸に溶解された、177Ｌｕと176Ｙｂとを約１：１０2〜１：１０10の質量比で含有する原材料を、陽イオン交換体が充填された第１カラム（ＶＳ１）にローディングし；ＮＨ4Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第１カラム（ＶＳ１）の陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｂ）第１カラム（ＶＳ１）の出口を、同様に陽イオン交換体が充填された第２カラム（Ｓ１）の入口に連結する段階；
ｃ）第１カラム（ＶＳ１）の入口において１００％のＨ2Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ）177Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第２カラム（Ｓ１）の出口において放射能線量を決定し；第２カラム（Ｓ１）の出口からの第１の177Ｌｕ溶出物を容器（Ｆ２）に収集し；177Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｅ）陽イオン交換体が充填された第３カラム（ＶＳ２）の入口に段階ｄ）の酸性177Ｌｕ溶出物を連続的に搬送し（ここでは、陽イオン交換体が、酸性177Ｌｕ溶出物のローディングにより、プロトン化された形態で存在する）；ＮＨ4Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第３カラム（ＶＳ２）の陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｆ）第３カラム（ＶＳ２）の出口を、陽イオン交換体が充填された第４カラム（Ｓ２）の入口に連結する段階；
ｇ）第３カラム（ＶＳ２）の入口において１００％のＨ2Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｈ）177Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第４カラム（Ｓ２）の出口において放射能線量を決定し；第４カラム（Ｓ２）の出口からの第２の177Ｌｕ溶出物を容器（Ｆ３）に収集し；177Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｉ）段階ｈ）の酸性177Ｌｕ溶出物を第５カラム（Ｓ３）の入口に連続的に搬送することによって、陽イオン交換体が充填された第５カラム（Ｓ３）にローディングし；希鉱酸でキレート剤を洗い出し；約０．０１〜２．５Ｍの範囲にあるさまざまな濃度の鉱酸で第５カラム（Ｓ３）の陽イオン交換体を洗浄することによって177Ｌｕ溶液から微量の他の金属イオンを除去する段階；
ｊ）約１Ｍ〜約１２Ｍの濃鉱酸を使って第５カラムから177Ｌｕイオンを溶出させ；高純度177Ｌｕ溶出物を気化ユニットに収集し、気化によって鉱酸を除去する段階。
【請求項１１】
ＥＵ−ＧＭＰの規制に従ってクラスＣのホットセルにおいて行なわれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の方法の少なくとも一つに従って得られることを特徴とする、担体無添加177Ｌｕ化合物。
【請求項１３】
担体無添加177Ｌｕ化合物が、そのままで放射性医薬品用途に適していることを特徴とする、請求項１２に記載の担体無添加177Ｌｕ化合物。
【請求項１４】
ルテチウム１ｍｇあたり約３．９ＴＢｑの177Ｌｕという比放射能を有すること、および177mＬｕを本質的に含まないことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の担体無添加177Ｌｕ化合物。
【請求項１５】
１μｇのペプチドまたはポリペプチドにつき４００ＭＢｑの177Ｌｕを上回るマーキング比が達成されることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の担体無添加177Ｌｕ化合物。
【請求項１６】
グラム規模の176Ｙｂマトリックスから高純度担体無添加177Ｌｕ化合物をミリグラム規模で製造するための、固定相としての陽イオン交換樹脂と移動相としてのキレート剤とによる陽イオン交換クロマトグラフィーの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
特に本発明は、熱中性子を照射した176Ｙｂ化合物から治療用および／または診断用の本質的に担体無添加の高純度177Ｌｕ化合物を製造する方法であって、質量比が約１：１０2〜１：１０10である核種177Ｌｕと176Ｙｂとの混合物を本質的に含有する中性子照射の最終生成物が原材料として使用され、水に不溶性である原材料が、適宜、鉱酸および／または高温を使って可溶性の形態に変換され、かつ以下の段階を含む方法に関する：
ａ）鉱酸に溶解された、177Ｌｕと176Ｙｂとを約１：１０2〜１：１０10の質量比で含有する原材料を、陽イオン交換体が充填された第１カラムにローディングし；ＮＨ4Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第１カラムの陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｂ）第１カラムの出口を、同様に陽イオン交換体が充填された第２カラムの入口に連結する段階；
ｃ）第１および第２カラムから177Ｌｕ化合物が溶出するように、第１カラムの入口において１００％のＨ2Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ）177Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第２カラムの出口において放射能線量を決定し；第２カラムの出口からの第１の177Ｌｕ溶出物を容器に収集し；177Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｅ）段階ｄ）の酸性177Ｌｕ溶出物を最終カラムの入口に連続的に搬送することによって、陽イオン交換体が充填された最終カラムにローディングし；約０．１Ｍ未満の濃度の希鉱酸でキレート剤を洗い出し；約０．１〜２．５Ｍの範囲にあるさまざまな濃度の鉱酸で最終カラムの陽イオン交換体を洗浄することによって177Ｌｕ溶液から微量の他の金属イオンを除去する段階；
ｆ）約３Ｍ〜１２Ｍの高濃度の鉱酸を使って最終カラムから177Ｌｕイオンを溶出させ；高純度177Ｌｕ溶出物を気化ユニットに収集し、気化によって鉱酸を除去する段階。