【事件の表示】
　特許第３０５６４１６号「クレアチン又はクレアチン−１水和物の製造法」の請求項１ないし１４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０５６４１６号の請求項１ないし１３に係る特許を維持する。
【理　由】
  Ｉ．手続の経緯
　本件特許第３０５６４１６号の発明は、平成８年６月２８日（パリ条約による優先権主張１９９５年７月１８日、ドイツ）に出願され、平成１２年４月１４日にその特許の設定登録がなされ、その後、日本カーバイド工業株式会社より特許異議の申立てがあり、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年１１月７日に特許異議意見書の提出とともに訂正請求がなされたものである。
　また、特許異議申立人に対しては平成１３年８月１日および平成１４年４月１日付けで、特許権者に対しては平成１４年４月１日付けで、それぞれ審尋がなされ、その指定期間内にそれぞれの回答書が提出された。　
　
ＩＩ．訂正の適否
（ＩＩ−１）訂正事項
（あ）特許請求の範囲の請求項１の「温度２０〜１５０℃」を「温度５０〜１００℃」と訂正する。
（い）特許請求の範囲の請求項２を削除する。
（う）特許請求の範囲に記載の「請求項３」〜「請求項１４」をそれぞれ「請求項２」〜「請求項１３」と訂正し、かつ、各請求項における引用請求項から請求項２を削除するとともに請求項１以外の引用請求項の番号を１つづつ減ずるよう訂正する。
　
（ＩＩ−２）訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否について
　訂正事項（あ）は、特許請求の範囲の請求項１の「温度２０〜１５０℃」をより狭い温度範囲である「温度５０〜１００℃」に減縮するものであり、請求項２および段落番号０００９の記載に基づくものであるから、特許請求の範囲の減縮に該当するものであり、願書に添付された明細書に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものではない。
　訂正事項（い）は、特許請求の範囲の請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮に該当し、訂正事項（う）は、訂正事項（い）に伴い生じた明りょうでない記載を訂正するものであるから、明りょうでない記載の釈明に該当し、ともに、願書に添付された明細書に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものではない。
　
（ＩＩ−３）むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項および同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項および同条第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
ＩＩＩ．特許異議申立てについて
（ＩＩＩ−１）本件発明
　本件請求項１〜１３に係る発明（以下、本件発明１〜１３という。）は、前記訂正請求書に添付された訂正明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜１３に記載されたとおりの次の事項により特定されるものである。
【請求項１】クレアチン又はクレアチン−１水和物を製造するために、シアナミドをナトリウム−又はカリウムサルコシナートと、水中又は水と有機溶剤とからの混合物中で、温度５０〜１００℃でｐＨ値７．０〜１４．０で反応させることを特徴とする、クレアチン又はクレアチン−１水和物の製造法。
【請求項２】ｐＨ値を９．０〜１０．０に調整する、請求項１記載の方法。
【請求項３】ｐＨ値−調整を無機酸、有利に塩酸を用いて行う、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】ｐＨ値−調整のために有機酸、有利にサルコシン、酢酸又はギ酸を使用する、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】シアナミド対ナトリウム−又はカリウムサルコシナートのモル比を１：４〜４：１に調整する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】シアナミド対ナトリウム−又はカリウムサルコシナートのモル比は０．９：１〜１．２５：１である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】ナトリウム−又はカリウムサルコシナートを３５〜４５重量％水溶液の形で使用する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】シアナミドを水溶液、殊に５０重量％溶液として使用する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】有機溶剤として、１〜５個のＣ原子を有する脂肪族アルコールを使用する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】　反応生成物を精製のために冷水又は熱湯を用いて処理する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】反応生成物を水から再結晶させる、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】水不含のクレアチンを製造するために、反応生成物を水含有率＜１重量％まで乾燥させる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】クレアチン−１水和物を製造するために、反応生成物を水含有率約１２．１重量％まで乾燥させる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
　
（ＩＩＩ−２）異議申立人の主張
　異議申立人は、甲第１、２号証を提示し、本件の訂正前の請求項１〜１４に係る発明は、甲第１、２号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件の訂正前の請求項１〜１４に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨を主張している。
　
（ＩＩＩ−３）甲各号証の記載
　甲第１号証（「日本化学雑誌」第７７巻第９号　１４１３〜１４１８頁、昭和３１年９月１０日　日本化学会発行）：
「グアニジン化合物の合成的研究（第８報）クレアチン及びグリコチアミンの合成について」（１４１３頁のタイトル）、
「著者らは二つのグアニジン化合物に対応するアミノ酸すなわちサルコシンおよびグリシンについて代表的グアニジン化試剤であるシアナミドおよびＳ−メチルイソチオ尿素塩を用い、両アミノ酸のこれらに対する反応性を定量的に比較検討し、それぞれのグアニジン化の改良をはかった。その概要について報告する。」（１４１３頁左下欄９行〜同頁右下欄３行）、
「サルコシンはシアナミドとはきわめて円滑に反応し、とくにアルカリを添加する水溶液法、および共融法によってはその収率は８５〜８８％程度に達し得た。」（１４１３頁右下欄１４〜１７行）、
「［Ｉ］試料　サルコシンの合成には・・・グリシンより出発するＦｉｓｃｈｅｒ法に準拠し、つぎのような工程により合成した。・・・本晶はｄｐ２０９℃の柱状晶である。・・・実測値Ｎ１５．７４％　・・・計算値Ｎ１５．７４％　・・・結晶シアナミド（純度９１．５％）は・・・自製した。　［ＩＩ］グアニジン化反応について　グアニジン化試剤としてシアナミド・・・を用い、反応方法を吟味しアミノ酸のグアニジン化の定量化をはかり、反応性を比較検討した。反応物の分離および定量：サルコシン・・・のグアニジン化により生成するクレアチン・・・は・・・水に難溶性なため大部分は結晶として析出するからロ取する。この際クレアチンは１分子の結晶水をもっている。本実験では反応率をなるべく正確に出すため、母液より第二結晶を分離することなくつぎのようにした。すなわち、クレアチンの場合は結晶採取母液に溶存する部分（主としてクレアチニン）をクレアチニンピクレートとしてとり、その溶解度を補正して収率を定めた。・・・クレアチンモノヒドレート：・・・実測値Ｎ２８．２１％　・・・計算値Ｎ２８．１９％　・・・３０℃飽和ピクリン酸溶液１００ｃｃに対するクレアチニンピクレート（ｄｐ２１５℃）の溶解度は０．０８４６ｇ・・・である。」（１４１４頁左欄１０行〜同頁右欄２５行参照）、
「２）シアナミド水溶液法の実験結果　アミノ酸１．２／１００ｍｏｌｅ、それに相当量のシアナミドをとり、これに一定量の水（アミノ酸３０％、シアナミド５０％水溶液に相当する量）を加えて溶解し、密閉ガラス管中で反応を行い、アルカリの影響、反応温度、時間等について検討した。反応終了点はシアナミドの消失点より定めた。主な実験結果を第２表に示す。・・・サルコシンは本反応においてアルカリの添加（試料に対し約１％）により反応速度は倍増される。とくにシアナミドを過剰に用い実験１６のような条件下ではグアニジン化収率は９０％近くに達する。これは前報で指摘したヒドラジンモノ硝酸塩の場合に類似している。」（１４１５頁右下欄１行〜１４１６頁左下欄４行）、
実験１６の条件は、サルコシンを１．２／１００ｍｏｌｅ、シアナミドを１．８／１００ｍｏｌｅ、ＮａＯＨ（０．１３Ｎ）を０．０１３／１００ｍｏｌｅ用いて、３０℃、２０日であること、および、サルコシンを１．２／１００ｍｏｌｅ、シアナミドを１．２／１００ｍｏｌｅ、ＮａＯＨ（０．１３Ｎ）を０．０１３／１００ｍｏｌｅ用いて、８０℃、５時間反応させた時のクレアチンモノ水和物の収率は５５．９％であること（１４１６頁上欄の第２表参照）、
「総括　・・・この反応に１％程度の少量のアルカリを加えることにより著しくグアニジン化が促進されることは著者ら（木戸、本誌、７１、３９４（１９５０））の反応機構により説明される。」（１４１７頁右下欄５行〜１４１８頁左上欄５行参照）。
　
　甲第２号証（「日本化学雑誌」第７１巻　第６〜７号　３９４〜３９６頁　昭和２５年８月１０日　日本化学会発行）：
「アミンのグアニヂン化とその反応機構に就て（シアナミド誘導体に関する研究第３０報）」（３９４頁タイトル）、
「扨てアミンとシアナミドとの反応の機構に就ては従来何等説明されていない。著者はこれ等の反応を観察した結果、遊離アミンとシアナミドとの反応は兎に角常温で進行する事、これに対しアミン塩とシアナミドとの反応は１００℃以下の反応温度では全く進まぬ事、又偶々我々の見出したヒドラチン−硝酸塩とシアナミド水溶液との反応が円滑に進み、グアニヂン化も定量的である点等に注目し、反応の真相を考察した。その結果本反応は遊離アミノ基の存在が必要である事及び生成グアニヂンを中和する酸根の共存が必要である事を推測した。この事は一見矛盾した事で両立し得ぬ様に思われるが実際には可能である。即ち大部分アミン塩を用いこれに少量の遊離アミンを共存させれば生成グアニヂンは強塩基である故生成と同時にアミンの酸根を取って中和され、反応系中の遊離アミンの量は常に一定に保たれる。斯様な反応系では上の２条件が具備される故反応は常温でも可成りの速度で起り得る事が考えられ、斯様な考えでメチルアミンを対象として検討した結果予想とよく一致し、本反応機構に合理的と考えられる説明をする事が出来た。」（３９４頁右欄９行〜３９５頁左欄３行）、
「考察　（１）アミンとシアナミドの加成反応は遊離アミン基則ち３価のＮで起こる。アミンイオンでは起り難い。これはアミンイオンは恰もメタンの如き構造を有し対象性が著しく安定化したものと考えられる・・・（２）本反応は先述の如く遊離アミノ基の存在が必要であるが、それのみでは不完全で茲に生成するグアニヂンを中和する酸根が必要である。その理由は第一に生成グアニヂンの安定化であり又次式の平衡系に於て平衡を右に移動して反応を完全にすると考える事により説明出来る。・・・生成グアニヂンはアミンより強塩基のため生成と同時に酸根と容易に結合し常に一定量の遊離アミンを生成するため反応はよく進む。」（３９６頁左欄１０行〜同頁右欄７行参照）。
　
（ＩＩＩ−４）当審の判断
　本件発明１〜１３は、「シアナミドをナトリウム−又はカリウムサルコシナートと、水中又は水と有機溶剤とからの混合物中で、温度５０〜１００℃でｐＨ値７．０〜１４．０で反応させる」という構成（以下、本件構成Ａという。）を採用することにより、良好な収率でかつ高い純度でクレアチン又はクレアチン−１水和物を製造できるという、明細書に記載されたとおりの効果（以下、本件効果という。）を奏し得たものである。
　これに対して、甲第１号証には、高純度のシアナミドとサルコシンと水と１％程度の少量のアルカリとからなる混合物を８０℃で反応させて収率５５．９％でクレアチン−１水和物を製造できることが記載されているものの、前記混合物において、サルコシンと１％程度の少量のアルカリの使用に代えてナトリウム−又はカリウムサルコシナートを使用することの記載はなく、前記本件構成Ａについての記載があるとすることはできない。
　また、甲第１号証には、前記混合物において１％程度の少量のアルカリを加えることが反応を促進する機構は甲第２号証に記載の反応機構で説明される旨が記載され、甲第２号証には、アミンとシアナミドの反応は、遊離アミノ基により起こり、その進行には、遊離アミノ基の存在と酸根の共存が必要であるという機構が記載されているものの、ナトリウム−又はカリウムサルコシナートの使用により酸根が導入できるとは考えられないから、甲第１号証に記載の混合物において、サルコシンと１％程度の少量のアルカリの使用に代えてナトリウム−又はカリウムサルコシナートを使用すること、すなわち、前記本件構成Ａに想到することが甲第１、２号証の記載から当業者に容易であるとすることはできない。
　そして、本件発明１〜１３は本件構成Ａを採用することにより前記とおりの本件効果を奏したものである。
　してみると、本件発明１〜１３は、甲第１、２号証に記載された発明に基づいて当業者に容易に発明することができたものではなく、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるとすることができない。
　
（ＩＩＩ−５）むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由および証拠をもっては、本件発明１〜１３に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明１〜１３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年３月５日（２００３．３．５）
【訂正の要旨】
ａ．　特許請求の範囲の請求項１において「温度２０〜１５０℃」とあるのを、特許請求の範囲の減縮を目的として「温度５０〜１００℃」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
クレアチン又はクレアチン−１水和物の製造法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　クレアチン又はクレアチン−１水和物を製造するために、シアナミドをナトリウム−又はカリウムサルコシナートと、水中又は水と有機溶剤とからの混合物中で、
温度５０〜１００℃
　【請求項２】　ｐＨ値を９．０〜１０．０に調整する、請求項１記載の方法。
　【請求項３】　ｐＨ値−調整を無機酸、有利に塩酸を用いて行う、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
　【請求項４】　ｐＨ値−調整のために有機酸、有利にサルコシン、酢酸又はギ酸を使用する、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
　【請求項５】　シアナミド対ナトリウム−又はカリウムサルコシナートのモル比を１：４〜４：１に調整する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
　【請求項６】　シアナミド対ナトリウム−又はカリウムサルコシナートのモル比は０．９：１〜１．２５：１である、請求項５に記載の方法。
　【請求項７】　ナトリウム−又はカリウムサルコシナートを３５〜４５重量％水溶液の形で使用する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
　【請求項８】　シアナミドを水溶液、殊に５０重量％溶液として使用する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
　【請求項９】　有機溶剤として、１〜５個のＣ原子を有する脂肪族アルコールを使用する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
　【請求項１０】　反応生成物を精製のために冷水又は熱湯を用いて処理する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
　【請求項１１】　反応生成物を水から再結晶させる、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
　【請求項１２】　水不含のクレアチンを製造するために、反応生成物を水含有率＜１重量％まで乾燥させる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
　【請求項１３】　クレアチン−１水和物を製造するために、反応生成物を水含有率約１２．１重量％まで乾燥させる、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、シアナミドをナトリウム−又はカリウムサルコシナートと反応させることによりクレアチン又はクレアチン−１水和物を製造する方法に関する。
　【０００２】
　クレアチンは筋肉組織中に現れ、リン酸クレアチンとして筋肉の予備エネルギーを製造する。この理由から、クレアチンは栄養補助剤として殊にスポーツ分野で使用され、その際に、クレアチンは、通常クレアチン−１水和物として使用される。クレアチンは生物的原料、例えばくず肉から得ることができるが、このことは工業的に非常に経費がかかり、かつ衛生上の理由から危険である。
　【０００３】
　【従来の技術】
　クレアチンの製造は、技術水準に相応してシアナミドとサルコシンとの反応により行われている［Ｕｌｌｍａｎｎ´ｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｂａｎｄ　Ａ　１２，５５２，ＶＣＨ−Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８７）；Ｓｔｒｅｃｋｅｒ，Ｊａｈｒｅｓｂｅｒｉｃｈｔ　ｕｅｂｅｒ　ｄｉｅ　Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　１８６８，６８６　Ａｎｍ．１；Ｖｏｌｈａｒｄ，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ　ｆｕｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　１８６９，３１８を参照］。
　【０００４】
　サルコシン及びシアナミドからクレアチン又はクレアチン−１水和物を製造する場合の重大な欠点は、サルコシンが非常に高価な出発物質であり、高価なサルコシンを使用する場合に充分な収率を達成できないことにある。
　【０００５】
　【発明が解決しようとする課題】
　従って本発明は、技術水準に相応する前記の欠点がなく、経済的に有効な収率で、かつ良好な純度でのクレアチン又はクレアチン−１水和物の製造を可能にするクレアチン又はクレアチン−１水和物の製造法を開発するという課題に基づいている。
　【０００６】
　【課題を解決するための手段】
　この課題は、本発明により、シアナミドをナトリウム−又はカリウムサルコシナートと、水中又は水と有機溶剤とからの混合物中で、温度２０〜１５０℃でｐＨ値７．０〜１４．０で反応させることにより解決された。
　【０００７】
　即ち意外にも、この方法で、所望の反応生成物を良好な収率で、かつ非常に高い純度で得ることができることが明らかになった。このことは、公知のようにシアナミドがアルカリ性の範囲で二量化してジシアンジアミドになり、その際に反応速度の最大は約ｐＨ９．６にあるので、非常に意外である。更に、ｐＨ９を超えるとジシアナミド−形成と並んで同時に、尿素の形成下にシアナミドへの水の付加も起こることは公知である。最後に、クレアチンは水中での加熱の際に、アルカリ性の条件下で分解され、その際に、特にサルコシン、尿素及びメチルヒダントインが形成されることも公知である。この理由から、本発明による方法を用いて所望の生成物の良好な収率及び高い純度が可能であることは予想できなかった。
　【０００８】
　特に意外なのは、僅か８５〜９０重量％の純度を有し、約１０重量％メチルイミノジ酢酸をその塩の形で不純物として含有している工業用のナトリウム−及びカリウムサルコシナート溶液でさえ、上記の利点を有するクレアチン又はクレアチン−１水和物の製造に好適であるということである。
　【０００９】
　従って、本発明の方法では、反応成分であるシアナミド及びナトリウム−又はカリウムサルコシナートを、反応温度２０〜１５０℃、有利に５０〜１００℃で、場合によっては加圧下で反応させる。
　【００１０】
　この反応を、７．０〜１４．０、有利に９．０〜１０．０のアルカリ性のｐＨ−範囲で実施することが本発明の本質である。相応するｐＨ値を無機酸又は有機酸を用いて調整するのが有利である。無機酸（鉱酸）としては、例えば塩酸を使用することができ、有機酸としてはサルコシン、酢酸又はギ酸を使用するのが有利である。しかしながら、この代わりに、ｐＨ値−調整を容易に脂肪族モノ−、ジ−又はポリカルボン酸、殊に芳香族カルボン酸及び脂肪族又は芳香族スルホン酸を用いて行うこともできる。
　【００１１】
　本発明の範囲内で、適用可能なｐＨ値の高い範囲で処理すべきである場合には、ｐＨ値調整を塩基、殊にＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて行うことも可能である。
　【００１２】
　シアナミド対ナトリウム−又はカリウムサルコシナートのモル比は、広い範囲で変動しうる。この比を１：４〜４：１の値に調整するのが有利である。シアナミド及びナトリウム−又はカリウムサルコシナートをほぼ等モル量で、例えば０．９：１〜１．２５：１で使用するのが特に有利である。
　【００１３】
　反応実施を、例えば、ナトリウム−又はカリウムサルコシナート水溶液を装入し、酸又はアルカリ液を用いて所望のｐＨ値に調整し、シアナミドを水溶液の形で（例えば５０％水溶液として）又は固体結晶の形で添加するという方法で行うことができる。しかしながら、ｐＨ値−調整をシアナミドの添加の間に初めて行うという方法を行うこともできる。
　【００１４】
　シアナミド及びナトリウム−又はカリウムサルコシナートを同時に反応容器中に導入してもよく、その際に、所望のｐＨ値を同時に酸又は塩基を用いて調整する。
　【００１５】
　反応容器として、特に、撹拌容器又はループ反応器（Ｓｃｈｌｅｉｆｅｎｒｅａｋｔｏｒ）を使用することができる。ループ反応器の使用は、特にナトリウム−又はカリウムサルコシナート中のシアナミドの添加及びｐＨ値の調整を同時に行う場合に好適である。
　【００１６】
　有利な１実施形によれば、ナトリウム−又はカリウムサルコシナートを、有利に濃度３５〜４０重量％及び純度約８５〜９０重量％を有する相応する工業用水溶液の形でも使用することができる。サルコシンとは対照的に、工業用ナトリウムサルコシナート−水溶液は、それが大工業的生成物であるので、非常に安価である。
　【００１７】
　本発明による反応は、非常に簡単に水中又は水性懸濁液中で行われる。しかしながら、それを水性−有機相中で、例えば１〜５個のＣ原子を有する脂肪族アルコール、有利にメタノール又はエタノールの存在下で行うこともできる。有機溶剤の使用は、反応混合物を還流温度まで加熱する方法で、所望の反応温度の調節を容易にする。
　【００１８】
　行われた反応（通常２〜５時間後には終了している）の後に、固体の反応生成物を慣用の装置、例えば遠心分離器、フィルタープレス又は加圧吸引濾過器を用いて単離することができる。非常に純粋なクレアチン又はクレアチン−１水和物の精製又は製造のために、反応生成物を冷水又は熱湯を用いて、例えば水を用いての洗浄又は水中での懸濁により後処理することができる。反応生成物を水から再結晶させることもできる。
　【００１９】
　湿潤生成物の引き続く乾燥を、例えば公知の対流−又は接触乾燥器を用いて行うことができる。乾燥器としては、例えば室−、トンネル−、棚型−、バンド−、多段式−、ノズル−、流れ−、流動層−、ドラム乾燥器が好適である。
　【００２０】
　水不含のクレアチンを製造するために、生成物を水含有率が１重量％未満であるように乾燥させる。これは、例えば真空中における８０℃での乾燥により達成することができる。
　【００２１】
　クレアチン−１水和物を製造するために、乾燥処理を水含有率約１２．１重量％で中止するか又は水含有率が約１２．１重量％を超えないように、乾燥パラメーターを選択する。クレアチン−１水和物は、理論水含有率１２．０８重量％を有する。意外にも、クレアチン−１水和物を得ることを目的として、湿潤クレアチンの乾燥を実施することができることを見出した。このためには、例えば棚型乾燥器中での４０℃及び１５〜２０ミリバールでの乾燥又はドラム乾燥器中での５０℃及び１８０〜２００ミリバールでの乾燥が好適である。
　【００２２】
　僅か８５〜９０重量％の純度を有する工業用ナトリウム−又はカリウムサルコシナート−溶液から出発する場合でさえ、本発明による方法を用いて、クレアチン又はクレアチン−１水和物を収率６０〜９０重量％で、かつ１００％まで達しうる非常に高い純度で製造することができる。本発明による方法の空／時−収率も非常に良好であるので、それは工業的規模で実施するために際だって好適である。
　【００２３】
　下記の例は、本発明をより詳細に具体的に説明する。
　【００２４】
　【実施例】
　
例１
　４０重量％工業用ナトリウムサルコシナート−水溶液４６２５ｇ（１６．７モル）を装入した。冷水を用いての外的な冷却及び強力な撹拌下に、濃塩酸を用いてｐＨ値９．６（２０℃で）を調整した。それを８０℃まで加熱した。５０重量％シアナミド−水溶液［ＳＫＷ−シアナミド　Ｌ　５００（ＳＫＷ−Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｌ５００）］１５４８ｇ（１８．４モル）を、９０分かけて強い撹拌下に均等に内部温度８０〜８５℃で導入した。シアナミド−添加の終了後に、反応生成物を内部温度８０℃でなお２時間撹拌した。それを冷却し、この反応混合物を水冷下に４時間撹拌した。結晶状の、良好に濾過されうる反応生成物を吸引濾過し、その都度水１２５０ｍｌを用いて３回洗浄して塩化物不含にした。引き続き、温水（４０℃）１２５０ｍｌを用いてもう一度後洗浄した。それを、真空乾燥箱中で４０℃及び２０ミリバールで乾燥させた。収量は、クレアチン−１水和物１８２２ｇ（ナトリウムサルコシナートに対して７３．３％）であった。含有率（ＨＰＬＣ）：クレアチン８８．１％（計算８７．９％）。
　【００２５】
　
例２
　工業用４０重量％ナトリウムサルコシナート−水溶液２７７．７ｇ（１モル）を装入した。濃塩酸を用いて、ｐＨ値９．６（２０℃で）を調整し、９５℃まで加熱した。引き続き、工業用５０重量％シアナミド−水溶液１０５．１ｇ（１．２５モル）を強い撹拌下に、内部温度が９５℃を超えて上昇しない程度に添加した。シアナミド−添加終了後に、９５℃でなお１時間加熱した。それを１５℃まで冷却し、結晶沈殿物を吸引濾過し、その都度水１２０ｍｌを用いて２回洗浄して塩化物不含にした。残留物を水から再結晶させ、８０℃／２０ミリバールで乾燥させた。収量は、クレアチン７３．４ｇ（５６％）であった。ＨＰＬＣを用いての含有率測定は、含有率１００％（標準として、純粋な、化学製品で入手可能なクレアチン−１水和物を使用した）という結果であった。
　【００２６】
　
例３
　工業用４０重量％ナトリウムサルコシナート−水溶液４９３．２ｇ（１．７８モル）及び水２１４ｇを、撹拌機、温度計及びｐＨ−メーターを備えている４つ口フラスコ中に装入した。酢酸を用いて、撹拌下にｐＨ値９．９３を２０℃で調整した。それを７０℃まで加熱した。強い撹拌下に、５０．２重量％シアナミド−水溶液（ＳＫＷ−シアナミド　Ｌ　５００）１３８．２ｇ（１．６５モル）を、内部温度７０〜７２℃で計量ポンプを用いて均等に、９０分かけて滴加した。シアナミド−添加の終了後に、この反応混合物を内部温度７０℃でなお６０分間撹拌した。１５℃まで冷却の後に、結晶状の、良好に濾過されうる沈殿物を吸引濾過し、洗浄せずに水３３０ｇ中に懸濁させた。この懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、引き続き、洗浄せずに３０℃で真空乾燥箱中で１６時間かけて乾燥させた。収量は、クレアチン−１水和物１７７．７ｇ（７２．２％）であった。
　【００２７】
含有率（ＨＰＬＣ）　　　　　　　：クレアチン８８．０％（計算８７．９％）
クレアチン（ＨＰＬＣ）　　　　　：＜２００ｐｐｍ
ジシアナミド　　　　　　　　　　：２２０ｐｐｍ
水（１０５℃での赤外線乾燥計量）：１１．９％（計算１２．０８％）
　
例４
　工業用４０重量％ナトリウムサルコシナート−水溶液４６２．５ｇ（１．６７モル）及び水２００ｇを装入した。濃縮９８重量％ギ酸を用いて、ｐＨ値９．８１（２０℃で）を調整した。それを５０℃まで加熱した。ＳＫＷ−シアナミド　Ｌ５００（含有率５０．２重量％を有する工業用シアナミド−水溶液）１３８．２ｇ（１．６５モル）を強い撹拌下に、内部温度５０〜５２℃で３時間かけて均等に添加した。この反応混合物を内部温度５０℃でなお１時間撹拌した。引き続き、反応生成物を吸引濾過し、洗浄せずに水３３０ｇ中に懸濁させた。この懸濁液を、２０℃で２時間撹拌した。それを吸引濾過し、残留物を水１００ｍｌを用いて２回洗浄した。３０℃及び２０ミリバールの真空中での乾燥の後に、クレアチン−１水和物１６５．２ｇ（６７．１％）が得られた。
　【００２８】
含有率：８８．２％（ＨＰＬＣ、計算８７．９％）
水　　：１２．１％（ＩＲ−乾燥計量、１０５℃、計算１２．０８％）
　
例５
　４０重量％ナトリウムサルコシナート−水溶液６７４．８ｇ（２．４３モル）を装入した。９９重量％酢酸を用いて、７０℃でｐＨ値８．５を調整した。メタノール５００ｍｌを添加の後に、２５重量％シアナミド−水溶液４９１．１ｇ（２．９２モル）を、強力な撹拌下に還流温度で２時間かけて添加した。シアナミド−溶液の添加終了後に、撹拌下になお２時間還流下に加熱した。１５℃まで冷却の後に、結晶沈殿物を吸引濾過し、それぞれ水２５０ｍｌづつを用いて２回洗浄し、引き続き、水から再結晶させた。８０℃及び１５ミリバールでの真空乾燥箱中での乾燥の後に、水不含のクレアチン１７６．７ｇ（４８．８％）が得られた。
　【００２９】
純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
　例６
　例１と同様にして４０％カリウムサルコシナート−水溶液をシアナミドと反応させた。収量は、純粋なクレアチン−１水和物１８７５ｇ（７５．３％）であった。