【手続補正書】
【提出日】平成27年7月24日(2015.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
2014521609.tif 000001
（ただし、環Aは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Aは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
環Bは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子が任意にO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Bは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
R1は、独立に、水素、C1-12アルキル基、一個の炭素原子がSi、O、Sの原子に置換されたC1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-C(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5又は-C(O)NR4R5から選ばれ、且つここで、R1における各水素原子は、無置換で、又はRCで置換され、あるいはR1の一個の水素が-P(O)(OR9)2-で置換されている。
RCは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5、-NH2、SF5、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、RCにおける各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。ここで、隣接の原子にあるRC基は、結合せず、あるいは結合してC6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環を形成している。
R2は、
【化２】
2014521609.tif 000002
から選ばれる。
ここで、
Xは、NまたはCR12である。
Arは、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環で、且つArは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRC基で置換されている。
【化３】
2014521609.tif 000003
は、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環から選ばれる。ここで、
【化４】
2014521609.tif 000004
は、無置換で、あるいは一個、二個又は三個のRC基で置換されている。
R3は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR3における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環である。
あるいは、同一の窒素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、これらに結合する窒素と3-12員の複素脂肪 族環、または5-12員の複素芳香族環、またはN、O又はSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含有する3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。
あるいは、同一の炭素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。
そして、R4、R5、R6およびR7における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換され、あるいはR4、R5、R6およびR7における同一の炭素原子にある二個の水素原子は、無置換で、又はオキソ置換基である。
R8は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、R8における各水素原子は、無置換で、又はR11で置換されている。
R9は、独立に、無置換または置換のヘテロアリール基、C1-12アルキル基、アリール基から選ばれる。
R10は、独立に、無置換または置換のC1-12アルキル基から選ばれる。
R11は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)、-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)または-CNから選ばれ、且つR11における各水素原子は、無置換で、あるいはハロゲン、-OH、-CN、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のC1-12アルキル基、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のまたは-C（O）で置換された-O-C1-12アルキル基で置換されている。
R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR12における各水素原子は、無置換で、又はR3で置換されている。
RaおよびRbは、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つRaまたはRbは結合せず、あるいはRaおよびRbはこれらに連結する炭素原子といっしょに3-12員環またはNR、O、S、Siから選ばれる一個または複数個のヘテロ原子を含有する3-12員環を形成している。
あるいは、RaおよびRbはArの環原子またはArの置換基と結合してArと縮合した5-12員の複素脂肪族環、C5-12シクロアルキル基を形成しており、且つRaおよびRbにおける各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
各mは独立に0、1または2である。
各nは独立に0、1、2、3または4である。
qは1、2、3または4である。）
【請求項２】
【化５】
2014521609.tif 000005
は、
【化６】
2014521609.tif 000006
あるいは無置換でまたは一個、二個もしくは三個の上述RC基で置換されたアリール基、ビシクロアリール基、ビシクロヘテロアリール基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、
【化７】
2014521609.tif 000007
（ただし、環Aは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Aは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
環Bは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Bは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
R1は、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-C(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR1における各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
Xは、NまたはCR12である。
Arは、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族で、且つここで、Arは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRC基で置換されている。
R3は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つここで、R3における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。
RCは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5、-NH2、SF5、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。
ここで、RCにおける各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。ここで、隣接の原子にあるRC基は、結合せず、あるいは結合してC6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環を形成している。
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環である。あるいは、同一の窒素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、これらに結合する窒素と3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環、またはN、O又はSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含有する3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。あるいは、同一の炭素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは結合してC3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。そして、R4、R5、R6およびR7における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換され、あるいはR4、R5、R6およびR7における同一の炭素原子にある二個の水素原子は、無置換で、又はオキソ置換基である。
R8は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、R8における各水素原子は、無置換で、又はR11で置換されている。
R11は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)、-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)、-CNから選ばれ、且つR11における各水素原子は、無置換で、あるいはハロゲン、-OH、-CN、-無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のC1-12アルキル基、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のまたは-COで置換された-O-C1-12アルキル基で置換されている。
R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR12における各水素原子は、無置換で、又はR3で置換されている。
RaおよびRbは、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つRaまたはRbは結合せず、あるいはRaおよびRbはこれらに連結する炭素原子といっしょに3-12員環またはNR、O、S、Siから選ばれる一個または複数個のヘテロ原子を含有する3-12員環を形成している。
あるいは、RaおよびRbはArの環原子またはArの置換基と結合してArと縮合した5-12員の複素脂肪族環、C5-12シクロアルキル基を形成しており、且つRaおよびRbにおける各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
各mは独立に0、1または2である。
各nは独立に0、1、2、3または4である。
qは1、2、3または4である。）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、
【化８】
2014521609.tif 000008
（ただし、X、環A、環BおよびR3の定義は請求項3の通りである。）
である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、
【化９】
2014521609.tif 000009
（ただし、R3、環Aおよび環Bの定義は請求項3の通りである。）
である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
【化１０】
2014521609.tif 000010
は、
【化１１】
2014521609.tif 000011
【化１２】
2014521609.tif 000012
【化１３】
2014521609.tif 000013
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
(ア)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
(R)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
(R)-5-(1-(7-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
(R)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、および
(R)-5-(1-(6-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、HDAC阻害薬または他のキナーゼ阻害薬から選ばれる抗癌剤とを含む組成物。
【請求項９】
癌を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液病、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれる、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
放射線療法と併用する、請求項9に記載の組成物。