【手続補正書】
【提出日】平成27年3月9日(2015.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１７９】
2014515402.tif 000001
（式中、
Ｒ１は−ＯＲ１０であり、
Ｒ２はＨまたは−ＯＲ２０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｘは、−Ｃ１〜１０ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−Ｃ２〜１２ヘテロ環であるが、ただしＸはピラゾールではなく、
Ｒ４は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４；＝Ｏ；−ＮＯ２；フラン；ピラジン；ナフタレン；ピリジン；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルで必要に応じて置換されているチオフェン；ならびに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから選択される１つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素原子に結合し、Ｒ４はまた、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルであることも可能であり、
Ｒ５は存在しないか、またはＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；メチルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−ピリミジン；−Ｃ２アルキレン−フェニル；
【化１８０】
2014515402.tif 000002
から選択され、
Ｒ５は、存在する場合、窒素原子に結合し、
Ｒ６は存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ６は、存在する場合、炭素原子に結合しており、
Ｒ１０、Ｒ４１およびＲ５０は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８１】
2014515402.tif 000003
から選択され、
Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１７は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２０はＨであるか、またはＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成し、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ４０は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ５１、およびＲ５２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ４２とＲ４３もしくはＲ５２とＲ５３は一緒になって、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ４１、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、各−Ｃ１〜６アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８２】
2014515402.tif 000004
から選択されるか、または
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、および−ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；
【化１８３】
2014515402.tif 000005
から選択され、
Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨ、Ｃｌ、および−ＣＦ３から選択され、Ｘが、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択され、
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；
【化１８４】
2014515402.tif 000006
から選択され、Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、フラン、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、テトラヒドロピリダジン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択され、
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル、および、Ｘがピラジンまたはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５が存在しないか、またはＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ、
【化１８５】
2014515402.tif 000007
から選択され、
Ｒ５３がＨまたはハロであり、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３が−ＣＦ３であり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘがピリジルトリアゾールであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘがチオフェン、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルトリアゾール、ピロロピリミジン、およびヘキサヒドロピロロキノキサリンから選択され、Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；および
【化１８６】
2014515402.tif 000008
から選択され、
Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨおよびハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾトリアゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｘがピリダジンまたはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１はＨであり、Ｒ５は存在しないか、またはＨであり、Ｒ６は存在しないか、またはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物１を化合物２とカップリングするステップ：
【化１８７】
2014515402.tif 000009
または
（ｂ）化合物１を化合物２ａとカップリングすることによって、化合物３を形成し
【化１８８】
2014515402.tif 000010
（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロ）である）、化合物３を、必要に応じて置換されている４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン：
【化１８９】
2014515402.tif 000011
と、パラジウム触媒カップリング反応において反応させるステップ、または
（ｃ）化合物２ｂを、必要に応じて置換されている４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランと反応させることによって、パラジウム触媒カップリング反応において化合物４を形成し
【化１９０】
2014515402.tif 000012
（ここで、Ｌは脱離基であり、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基である）、化合物４を化合物１とカップリングするステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）または（ｂ）または（ｃ）の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップを含むプロセス。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化１９１】
2014515402.tif 000013
（式中、Ｐは、−Ｏ−Ｐ１、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ３）から選択され、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、Ｃ１〜６アルキル、シリル基、エステル、およびアリールメチル基から選択されるヒドロキシル保護基である）
を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
【請求項２２】
療法での使用のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２３】
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項２２に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２４】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬物の製造のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
（２Ｒ，３Ｒ）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−酪酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（７−クロロ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
（Ｒ）−４−（２−クロロ−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−酪酸である、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１７９】
2014515402.tif 000014
（式中、
Ｒ１は−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、
Ｒ２はＨまたは−ＯＲ２０であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｘは、−Ｃ１〜１０ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−Ｃ２〜１２ヘテロ環であるが、ただしＸはピラゾールではなく、
Ｒ４は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４；＝Ｏ；−ＮＯ２；フラン；ピラジン；ナフタレン；ピリジン；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルで必要に応じて置換されているチオフェン；ならびに、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから選択される１つの基で必要に応じて置換されているフェニルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素原子に結合し、Ｒ４はまた、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルであることも可能であり、
Ｒ５は存在しないか、またはＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；メチルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−イソオキサゾール；−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている−ＣＨ２−ピリミジン；−Ｃ２アルキレン−フェニル；
【化１８０】
2014515402.tif 000015
から選択され、
Ｒ５は、存在する場合、窒素原子に結合し、
Ｒ６は存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ６は、存在する場合、炭素原子に結合しており、
Ｒ１０、Ｒ４１およびＲ５０は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８１】
2014515402.tif 000016
から選択され、
Ｒ１３は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１７は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２０はＨであるか、またはＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、またはＲ６０と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ４０は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ５１、およびＲ５２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ４２とＲ４３もしくはＲ５２とＲ５３は一緒になって、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ４１、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、各−Ｃ１〜６アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
Ｒ６０は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、ここで、Ｒ６１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ７０は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１から選択され、Ｒ７１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、−ＯＲ１０または−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ６０がＨまたは−ＯＨであり、Ｒ７０がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化１８２】
2014515402.tif 000017
から選択されるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０がＨであるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６１、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６２Ｒ６３から選択され、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ６０がＨもしくは−ＯＨであり、Ｒ７０が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１であるか、または
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ１０と一緒になって、−ＣＲ２１Ｒ２２−を形成するか、または
Ｒ１が−ＮＲ６０Ｒ７０であり、Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＲ６０と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、および−ＣＦ３から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；
【化１８３】
2014515402.tif 000018
から選択され、
Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２がＨまたは−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨ、Ｃｌ、および−ＣＦ３から選択され、Ｘが、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択され、
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；
【化１８４】
2014515402.tif 000019
から選択され、Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、フラン、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾトリアゾール、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、イミダゾピリジン、５−オキサ−３，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、テトラヒドロピリダジン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンから選択され、
Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；１つのハロで必要に応じて置換されているフェニル、および、Ｘがピラジンまたはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５が存在しないか、またはＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ、
【化１８５】
2014515402.tif 000020
から選択され、
Ｒ５３がＨまたはハロであり、Ｒ５４がＨまたはハロであり、Ｒ５５がＨ、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨ、ハロ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜６アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３が−ＣＦ３であり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘがピリジルトリアゾールであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が−ＯＲ２０であり、Ｒ２０がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘがチオフェン、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジルトリアゾール、ピロロピリミジン、およびヘキサヒドロピロロキノキサリンから選択され、Ｒ４が、Ｈ；ハロ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１；＝Ｏ；および、Ｘがピリダジン、ピラジン、またはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が存在しないか、またはＨ；−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２；ハロで必要に応じて置換されている−Ｃ０〜２アルキレン−ピリジン；および
【化１８６】
2014515402.tif 000021
から選択され、
Ｒ５０がＨであり、Ｒ５１およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５４がＨであり、Ｒ５５がＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５６がＨであり、Ｒ５７がＨであり、Ｒ６が存在しないか、またはＨおよびハロから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘが、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾトリアゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｘがピリダジンまたはピリジンである場合には−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４１はＨであり、Ｒ５は存在しないか、またはＨであり、Ｒ６は存在しないか、またはＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１８）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物１を化合物２とカップリングするステップ：
【化１８７】
2014515402.tif 000022
または
（ｂ）化合物１を化合物２ａとカップリングすることによって、化合物３を形成し
【化１８８】
2014515402.tif 000023
（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロ）である）、化合物３を、必要に応じて置換されている４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン：
【化１８９】
2014515402.tif 000024
と、パラジウム触媒カップリング反応において反応させるステップ、または
（ｃ）化合物２ｂを、必要に応じて置換されている４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランと反応させることによって、パラジウム触媒カップリング反応において化合物４を形成し
【化１９０】
2014515402.tif 000025
（ここで、Ｌは脱離基であり、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基である）、化合物４を化合物１とカップリングするステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）または（ｂ）または（ｃ）の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップを含むプロセス。
（項目２１）
式ＩＩ：
【化１９１】
2014515402.tif 000026
（式中、Ｐは、−Ｏ−Ｐ１、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ３）から選択され、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、Ｃ１〜６アルキル、シリル基、エステル、およびアリールメチル基から選択されるヒドロキシル保護基である）
を有する、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
（項目２２）
療法での使用のための、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬物の製造のための、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
から選択され、
Ｒ５０はＨであり、Ｒ５１およびＲ５２はＨであり、Ｒ５３はＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５４はＨであり、Ｒ５５はＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５６はＨであり、Ｒ５７はＨであり、Ｒ６は存在しないか、またはＨおよびハロから選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７２】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０５】
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０６】
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１８】
化合物（３）（３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。水（５０ｍＬ）中にＮａＯＨ溶液（５．６ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ、７．１当量）を加え、生成した溶液を室温で４時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（５モル／Ｌ）で３に調節した。固体を濾過で収集し、減圧下、オーブン内で乾燥させることによって、白色の固体として、表題化合物を生成した（２．７ｇ）。ＥＳ、ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００Ｈｚ，  ｐｐｍ）  １３．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ）。