【手続補正書】
【提出日】平成27年5月12日(2015.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
追加の実施形態において、R2及び/又はR3置換基は、酸化窒素と一緒に式(I)の化合物から遊離される抗生物質をさらに含み得る。酸化窒素及び抗生物質の同時放出は、共同して作用してバイオフィルム微生物をより有効に死滅させることができ、酸化窒素はバイオフィルムからの微生物の分散を誘導及び促進し、抗生物質は分散細胞に作用する。当業者であれば、任意の好適な抗生物質が本明細書で定義されている化合物のR2及び/又はR3置換基と連結していてよく、適切な抗生物質の選択は、バイオフィルム形成微生物の同定、バイオフィルムの程度及びバイオフィルムが位置している環境等の要因によって決まることが分かるであろう。抗生物質は、抗生物質ジアゼニウムジオレートコンジュゲート体の形成を容易にするためのNH基を含む抗生物質であってよい。一実施形態において、抗生物質は、シプロフロキサシン、又はN-デスメチルレボフロキサシン等の関連抗生物質である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその塩:
【化１】
2014513700.tif 000001
[式中、Tは結合又はリンカーであり、R2及びR3は有機残基であり、Xは、
【化２】
2014513700.tif 000002
(式中、R1は有機残基である)
からなる群から選択される]。
【請求項２】
以下の構造:
【化３】
2014513700.tif 000003
を有する、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、セファロスポリン系抗生物質の7-NHC(O)-基に結合した置換基に対応する置換基であるか;又は
R1がY-アリール又はY-ヘテロアリールであり、ここで、Yは、1から4個の間の炭素原子を有する二価の炭化水素である、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R2及びR3が、水素、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルケニル、(CH2)pOC(O)PhOC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)pOC(O)APhC1〜C6アルキル、分枝鎖又は直鎖C1〜C20アルキル、分枝鎖又は直鎖C2〜C20アルケニル、分枝鎖又は直鎖C2〜C20アルキニルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、O、S、NH、NH2+から選択される1以上の基/ヘテロ原子によって場合により中断されていてよく、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、COOH、(CH2)pC(O)OC1〜C6アルキル、C(O)OC1〜C6アルケニル、SO3H、SO2ハロゲン、SO2NH2、NH2、NH3+、OH、SH、OC1〜C6アルキル、OC2〜C6アルケニル、OC2〜C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基によって場合により置換されていてよく、或いはR2及びR3は、それらが結合した窒素と一緒になって、1、2、3、4、5又は6個の追加の窒素原子を場合により含有してよく、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい4、5、6、7又は8員環を形成し、前記4、5、6、7又は8員環は、-C(O)C1〜C3アルキレン-ナフチル-OC1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C3アルキレン-Ph-C(O)-Ph、-C(O)CH2O(CH2)pOCH3、-C(O)OPhNO2、-C(O)OPhNH2、-C(O)O(CH2)pCハロゲン3、-C(O)O(CH2O)pCH3、C1〜C6-アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-C(O)C1〜C6アルキレンCOOC1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C3アルキレンPhC1〜C6アルキル、-C(O)O-ピロリジニル-2,5-ジオン、-C(O)C1〜C3アルキレンPhC1〜C6アルキル、-C(O)(CH2)pOC1〜C6アルキル、-C(O)O(CH2)pハロゲン、-C(O)O(CH2)pPh、-(CH2)pSH、-SO2ナフチル-NC1〜C6アルキル、-C(O)ONC1〜C6アルキル、-(CH2)pOH、-C(O)PhOAc、-C(O)(CH2)pNHC(O)C1〜C6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)M、-C(O)NR4R5、-(CH2)pCH(OH)CHOH、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)O(CH2)pPh、-C(O)OC1〜C6アルキル、-C(O)OC2〜C6アルケニル、-C(O)OC2〜C6アルキニル、-C(O)SC1〜C6アルキル、-C(O)SC2〜C6アルケニル、-C(O)SC2〜C6アルキニル、-C(O)C1〜C6アルキル、SO3H、SO2ハロゲン、SO2フェニル、SO2NH2、SO2NR4R5、SO2PhNHCOC1〜C6アルキル、NH2、OH、SH、OC1〜C6アルキル、OC2〜C6アルケニル、OC2〜C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、Aは、1から4個の間の炭素原子を有する二価の炭化水素基であり、pは、0から4の間の数字であり、R4及びR5は、独立に、C1〜C6アルキルを表し、Mは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル又はトリアジニルであるか;或いは
R2及びR3が、水素、C5〜C7シクロアルキル、(CH2)pOC(O)PhOC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)pOC(O)APhC1〜C6アルキル、分枝鎖又は直鎖C1〜C10アルキル、分枝鎖又は直鎖C2〜C10アルケニル及び分枝鎖又は直鎖C2〜C10アルキニルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、O、S、NH及びNH2+から選択される1から3個の間の基/ヘテロ原子によって場合により中断されていてよく、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、ハロゲン、フェニル、エトキシ、メトキシ、プロポキシ、COOH、(CH2)pCOOC1〜C4アルキル、NH2、NH3+、OH及びSHからなる群から選択される1から6個の間の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、Aは、1又は2個の炭素原子を有する二価の炭化水素基であり、pは、0、1又は2であるか;或いは
R2及びR3が、水素、C5〜C7シクロアルキル、分枝鎖又は直鎖C1〜C10アルキル、分枝鎖又は直鎖C2〜C10アルケニル、分枝鎖又は直鎖C2〜C10アルキニルから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、O、NH及びNH2+から選択される1から3個の間の基によって場合により中断されていてよく、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、ハロゲン、フェニル、メトキシ、COOH、CH2COOC1〜C4アルキル、NH2及びNH3+からなる群から選択される1から4個の間の置換基によって場合により置換されていてよいか;或いは
R2及びR3が、水素、シクロヘキシル、分枝鎖若しくは直鎖C1〜C10アルキル又は分枝鎖若しくは直鎖C2〜C10アルケニルから独立に選択され、前記アルキル又はアルケニル鎖は、NH及びNH2+から選択される1又は2個の基によって場合により中断されていてよく、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖は、フェニル、メトキシ、COOH、NH2及びNH3+からなる群から選択される1から3個の間の置換基によって場合により置換されていてよいか;或いは
R2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、1、2、3、4又は5個の追加の窒素原子を場合により含有してよく、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい4、5、6又は7員環を形成し、前記4、5、6又は7員環は、SO2NMe2、SO3H、SO2ハロゲン、SO2NH2、-C(O)O(CH2)pPh、-C(O)Me、-C(O)ピリジル、-(CH2)pOH、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)NMe2、-C(O)NEt2、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、C1〜C6-アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-C(O)OC1〜C6アルキル、-C(O)OC2〜C6アルケニル、-C(O)OC2〜C6アルキニル、-C(O)O(CH2)pPh、-(CH2)pSH、ハロゲン、SO2PhNHCOC1〜C6アルキル、NH2、SH、OC1〜C6アルキルからなる群から選択される1以上の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、pは0から2の間の数字であるか;或いは
R2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、1、2又は3個の追加の窒素原子を場合により含有してよく、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい5、6又は7員環を形成し、前記5、6又は7員環は、SO2NMe2、SO2NH2、-COO(CH2)pPh-C(O)Me、-C(O)ピリジル、-(CH2)pOH、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)NMe2、-C(O)NEt2、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、C1〜C6-アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-C(O)OC1〜C6アルキル、-C(O)OC2〜C6アルケニル、-C(O)OC2〜C6アルキニル、-C(O)O(CH2)pPh、-(CH2)pSH、ハロゲン、NH2、SH、OC1〜C6アルキルからなる群から選択される1から4個の間の置換基によって場合により置換されていてよく、pは、0から2の間の数字であるか;或いは
R2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、1、2又は3個の追加の窒素原子を場合により含有してよい飽和5、6又は7員環を形成し、前記5、6又は7員環は、SO2NMe2、SO2NH2、-C(O)Me、-C(O)ピリジル、-(CH2)pOH、-C(O)NH2、-COOH、-C(O)NMe2、-C(O)NEt2、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、C1〜C6-アルキル、C2〜C6アルケニル、-C(O)OC1〜C6アルキル、-C(O)OC2〜C6アルケニル、ハロゲン、NH2、SH、OC1〜C6アルキルからなる群から選択される1から3個の間の置換基によって場合により置換されていてよく、pは、0から2の間の数字であるか;或いは
R2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化４】
2014513700.tif 000004
2014513700.tif 000005
2014513700.tif 000006
からなる群から選択される構造を形成するか;或いは
R2及びR3が、C1〜C10アルキルから独立に選択されるか、或いはR2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、1から3個の間の追加の窒素原子を場合により含有してよく、アリール又はヘテロアリール基で場合により置換されていてよい5又は6員環を形成するか;或いは
R2及びR3が、C1〜C6アルキルから独立に選択されるか、或いはR2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、1個の追加の窒素原子を場合により含有してよく、ピリミジニル及びフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてよい飽和5又は6員環を形成するか;或いは
R2及びR3が、C1〜C6アルキルから独立に選択されるか、或いはR2及びR3が、それらが結合した窒素と一緒になって、
【化５】
2014513700.tif 000007
からなる群から選択される構造を形成する、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下：
【化６】
2014513700.tif 000008
からなる群から選択される構造を有する、請求項1又は請求項2に記載の化合物及びその塩。
【請求項６】
前記R2及び/又はR3置換基を介して結合した抗生物質化合物をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記抗生物質が、シプロフロキサシン又はN-デスメチルレボフロキサシンである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
バイオフィルムからの微生物の分散を促進するため;又はバイオフィルムの形成及び/若しくは発達を阻害するため;又はバイオフィルムを形成することができる微生物によって感染症が引き起こされている対象において、バイオフィルム関連感染症、疾患又は障害を治療する又は予防するための組成物の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記化合物又は組成物が、バイオフィルム形成を受けやすい表面又は界面にコーティングされ、含浸され、又は接触している、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
前記表面が、埋め込み型医療デバイス、装具又は医療若しくは手術用機器の表面である、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
前記バイオフィルム形成微生物がβ-ラクタマーゼ又はトランスペプチダーゼを発現する、請求項8から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記β-ラクタマーゼがペニシリナーゼである、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
前記バイオフィルム又はバイオフィルム形成微生物が、前記化合物又は組成物への暴露の前に又はそれと同時にβ-ラクタム抗生物質に暴露される、請求項8に記載の使用。
【請求項１４】
前記バイオフィルムが、対象の体表面上、前記対象の内部又は外部において形成され、前記バイオフィルム又はバイオフィルム形成微生物の前記化合物又は組成物への暴露が、前記対象への前記化合物又は組成物の投与を介するものである、請求項8から13のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
バイオフィルムからの微生物の分散を促進するステップ、又はバイオフィルムの形成を防止するステップが、分散につながるバイオフィルム内の微生物における分化事象を誘導するステップを含む、又はバイオフィルム形成につながる微生物における分化事象の誘導を防止するステップを含むか;或いは、バイオフィルムからの微生物の分散を促進するステップ、又はバイオフィルムの形成を防止するステップが、抗菌剤に対する微生物の感受性を増大させるステップを含む、請求項8から14のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記バイオフィルム又はバイオフィルム形成微生物が、有効量の前記化合物又は組成物に暴露され、それにより、放出され、故に前記バイオフィルム又は微生物に暴露される酸化窒素供与体又は酸化窒素の濃度は、前記バイオフィルム又は微生物が存在する環境又は対象に対して非毒性である、請求項8から15のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記バイオフィルムが、対象の体表又は体内にあり、前記対象が罹患している疾患又は障害に関連する、請求項8から16のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、細菌性心内膜炎、中耳炎、在郷軍人病、結核及び腎臓結石からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。