【手続補正書】
【提出日】平成26年12月11日(2014.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
2014500280.tif 000001
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨ２および
2014500280.tif 000002
からなる群より選択され；
Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＨ、
2014500280.tif 000003
からなる群より選択され、式中、ｐが、０以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＮＨ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｈ；単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、
2014500280.tif 000004
の群より選択され、Ｒ５が、−Ｈまたはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨ２であり、ｎが、１または２であり、Ｒ４が、
2014500280.tif 000005
の群より選択され、Ｒ５が、−Ｈまたはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
以下
2014500280.tif 000006
2014500280.tif 000007
2014500280.tif 000008
2014500280.tif 000009
2014500280.tif 000010
2014500280.tif 000011
の群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含み、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項７】
患者における抗凝固が適応となる病態を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
患者の心血管疾患、血栓症状態または血栓塞栓イベントの治療または予防のための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
再かん流を確立するため、または患者の血液循環の再閉塞を遅延させるための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
前記患者が、臓器移植または心臓外科手術を受けている、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記患者が、心肺バイパスによる外科手術を受けている、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
患者におけるヒトトロンビンおよびＸａ因子を選択的に二重阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
抗凝固が適応となる病態の治療のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
血栓症の予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
心血管疾患または血栓塞栓イベントの治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
心血管疾患または臓器移植もしくは心臓外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
心血管疾患または心肺バイパスによる外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
トロンビンおよびＸａ因子の二重阻害のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
患者に挿入される侵襲的装置の表面を被覆するための組成物の製造における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
患者または体外血液におけるトロンビンおよびＸａ因子を選択的に二重阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の１種または複数種を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
患者の心血管疾患または血栓塞栓イベントを治療または予防するために使用される、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
患者のトロンビン誘導性炎症を治療または予防するために使用される、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記炎症が、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症および再かん流障害からなる群より選択される疾病によって引き起こされる、請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
血餅結合トロンビンによって引き起こされる患者における血栓付着を阻害するために使用される、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
患者の血小板依存性血栓症を阻害するために使用される、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
患者の播種性血管内凝固を治療または予防するために使用される、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記患者がヒトである、請求項７〜１２または２０〜２６のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
以下の工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法：
（ａ）構造
2014500280.tif 000012
（式中、Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨＰ１および
2014500280.tif 000013
からなる群より選択され、Ｐ１が、アミノ保護基である）の化合物の、式Ａ
2014500280.tif 000014
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、−Ｈ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ３、
2014500280.tif 000015
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ３が、カルボキシル保護基である）の酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（ｂ）アミノ保護基Ｐ１およびＰ２の開裂またはアミノ保護基Ｐ１およびＰ２ならびにカルボキシル保護基Ｐ３の開裂。
【請求項２９】
以下の工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法：
（ａ）構造
2014500280.tif 000016
（式中、Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨＰ１および
2014500280.tif 000017
からなる群より選択され、Ｐ１が、アミノ保護基である）の化合物の、式Ｂ
2014500280.tif 000018
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ４、
2014500280.tif 000019
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ３が、Ｐ１、Ｐ２およびＰ４の存在下で開裂され得るアミノ保護基であり；
Ｐ４が、カルボキシル保護基である）の酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；
（ｂ）アミノ保護基Ｐ３の開裂；
（ｃ）得られた脱保護アミノ基とベンジルスルホニルハロゲン化物との反応；ならびに
（ｄ）アミノ保護基Ｐ１およびＰ２ならびにカルボキシル保護基Ｐ４の開裂。
【請求項３０】
以下の工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法：
（ａ）式Ｅの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Ｄのアミン
2014500280.tif 000020
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨＰ１および
2014500280.tif 000021
からなる群より選択され、Ｐ１が、アミノ保護基であり；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ３、
2014500280.tif 000022
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ３が、カルボキシル保護基である）のアシル化；ならびに
（ｂ）保護基Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の開裂。
【請求項３１】
以下の工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法：
（ａ）一般式
2014500280.tif 000023
（式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択される）のアミンの、構造Ｆ
2014500280.tif 000024
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨＰ１および
2014500280.tif 000025
からなる群より選択され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基である）から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（ｂ）アミノ保護基Ｐ１およびＰ２の開裂。
【請求項３２】
前記式Ａの一般化合物が、
（ａ）一般式
2014500280.tif 000026
（式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択される）のアミンの、構造Ｇ
2014500280.tif 000027
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｐ１が、カルボキシル保護基であり；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基である）から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（ｂ）保護基Ｐ１の開裂
の工程によってさらに調製される、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ａの一般化合物が、
（ａ）式Ｉの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Ｈのアミン
2014500280.tif 000028
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｐ１が、カルボキシル保護基であり；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ３、
2014500280.tif 000029
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ３が、カルボキシル保護基である）のアシル化；ならびに
（ｂ）保護基Ｐ１の開裂
の工程によってさらに調製される、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
アミノ保護基Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項２８〜３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
下記式
2014500280.tif 000030
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、−Ｐ２、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ３、
2014500280.tif 000031
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ３が、カルボキシル保護基である）
を有する化合物。
【請求項３６】
下記式
2014500280.tif 000032
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ４が、−ＯＰ４、
2014500280.tif 000033
からなる群より選択され、式中、ｐが、１以上２以下の整数であり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、メチレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＰ２）−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群より選択され、Ｒ５が、−Ｈおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、−Ｐ２、単純（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび単純（Ｃ１〜Ｃ３）アシルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基であり；
Ｐ４が、カルボキシル保護基であり；
Ｐ３が、各Ｐ２の存在下で開裂され得るアミノ保護基である）
を有する化合物。
【請求項３７】
下記式
2014500280.tif 000034
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨＰ１および
2014500280.tif 000035
からなる群より選択され、式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、−Ｐ２、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基である）
を有する化合物。
【請求項３８】
下記式
2014500280.tif 000036
（式中：
ｎが、１以上２以下の整数であり；
ｍが、０以上２以下の整数であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ２は、ＸがＣＨである場合、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＮＨＰ２からなる群より選択され、ＸがＮである場合、−Ｐ２およびアセチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、−Ｐ２、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
Ｐ１が、カルボキシル保護基であり；
各Ｐ２が、独立して、アミノ保護基である）
を有する化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、患者におけるトロンビンおよびXa因子を阻害するための医薬、凝固カスケードの治療的調節のための医薬の製造にこれらの化合物を使用するための方法をさらに提供する。本発明の組成物で治療され得る対象としては、血栓症および血栓塞栓症に罹患している患者、急性冠症候群、心房細動、深部静脈血栓症および肺塞栓症、急性播種性血管内凝固、およびヘパリン起因性血小板減少症（HIT）に罹患している患者などの、再かん流の確立または血液循環の閉塞の遅延を必要とする状況にある患者、ならびに経皮冠動脈インターベンション、心臓手術のための心肺バイパス、体外生命維持（extracorporeal life support）のための体外式膜型人工肺循環、インターベンションによる心臓治療（interventional cardiology）（血管形成術およびステント移植）、および血液ろ過を必要とする患者が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
[本発明1001]
下記式
2014500280.tif 000037
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R1が、−CH2NH2および
2014500280.tif 000038
からなる群より選択され；
R2が、−H、−OH、−NH2およびアセチルからなる群より選択され；
R3が、−H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
R4が、−OH、
2014500280.tif 000039
からなる群より選択され、式中、pが、0以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NH2）−、−CH（CH2−OH）−、−CH（CH2−NH2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−H；単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R4が、
2014500280.tif 000040
の群より選択され、R5が、−Hまたはメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R1が、−CH2NH2であり、nが、1または2であり、R4が、
2014500280.tif 000041
の群より選択され、R5が、−Hまたはメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
以下
2014500280.tif 000042
2014500280.tif 000043
2014500280.tif 000044
2014500280.tif 000045
2014500280.tif 000046
2014500280.tif 000047
の群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種を含み、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、薬学的組成物。
[本発明1007]
抗凝固が適応となる病態の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種を投与する工程を含む、方法。
[本発明1008]
患者の心血管疾患、血栓症状態または血栓塞栓イベントの治療または予防のための方法であって、有効量の本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1009]
再かん流を確立するため、または患者の血液循環の再閉塞を遅延させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1010]
前記患者が、臓器移植または心臓外科手術を受けている、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記患者が、心肺バイパスによる外科手術を受けている、本発明1009の方法。
[本発明1012]
患者におけるヒトトロンビンおよびXa因子を選択的に二重阻害するための方法であって、有効量の本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1013]
抗凝固が適応となる病態の治療のための医薬の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1014]
血栓症の予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1011のいずれかの化合物の使用。
[本発明1015]
心血管疾患または血栓塞栓イベントの治療または予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1016]
心血管疾患または臓器移植もしくは心臓外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1017]
心血管疾患または心肺バイパスによる外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1018]
トロンビンおよびXa因子の二重阻害のための医薬の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1019]
患者に挿入される侵襲的装置の表面を被覆するための組成物の製造における、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の使用。
[本発明1020]
患者または体外血液におけるトロンビンおよびXa因子を選択的に二重阻害する方法であって、該患者または該体外血液を、本発明1001〜1005のいずれかの化合物の1種または複数種で処置する工程を含む、方法。
[本発明1021]
患者の心血管疾患または血栓塞栓イベントを治療または予防するために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
患者のトロンビン誘導性炎症を治療または予防するために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記炎症が、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症および再かん流障害からなる群より選択される疾病によって引き起こされる、本発明1022の方法。
[本発明1024]
血餅結合トロンビンによって引き起こされる患者における血栓付着を阻害するために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1025]
患者の血小板依存性血栓症を阻害するために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1026]
患者の播種性血管内凝固を治療または予防するために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1027]
前記患者がヒトである、本発明1007〜1012または1019〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
以下の工程を含む、本発明1001〜1005のいずれかの化合物を調製するための方法：
（a）構造
2014500280.tif 000048
（式中、R1が、−CH2NHP1および
2014500280.tif 000049
からなる群より選択され、P1が、アミノ保護基である）の化合物の、式A
2014500280.tif 000050
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、−H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
R4が、−OP3、
2014500280.tif 000051
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P3が、カルボキシル保護基である）の酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（b）アミノ保護基P1およびP2の開裂またはアミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P3の開裂。
[本発明1029]
以下の工程を含む、本発明1001〜1005のいずれかの化合物を調製するための方法：
（a）構造
2014500280.tif 000052
（式中、R1が、−CH2NHP1および
2014500280.tif 000053
からなる群より選択され、P1が、アミノ保護基である）の化合物の、式B
2014500280.tif 000054
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R4が、−OP4、
2014500280.tif 000055
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P3が、P1、P2およびP4の存在下で開裂され得るアミノ保護基であり；
P4が、カルボキシル保護基である）の酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；
（b）アミノ保護基P3の開裂；
（c）得られた脱保護アミノ基とベンジルスルホニルハロゲン化物との反応；ならびに
（d）アミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P4の開裂。
[本発明1030]
以下の工程を含む、本発明1001〜1005のいずれかの化合物を調製するための方法：
（a）式Eの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Dのアミン
2014500280.tif 000056
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R1が、−CH2NHP1および
2014500280.tif 000057
からなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であり；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
R4が、−OP3、
2014500280.tif 000058
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P3が、カルボキシル保護基である）のアシル化；ならびに
（b）保護基P1、P2およびP3の開裂。
[本発明1031]
以下の工程を含む、本発明1001〜1005のいずれかの化合物を調製するための方法：
（a）一般式
2014500280.tif 000059
（式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択される）のアミンの、構造F
2014500280.tif 000060
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R1が、−CH2NHP1および
2014500280.tif 000061
からなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基である）から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（b）アミノ保護基P1およびP2の開裂。
[本発明1032]
前記式Aの一般化合物が、
（a）一般式
2014500280.tif 000062
（式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択される）のアミンの、構造Ｇ
2014500280.tif 000063
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
P1が、カルボキシル保護基であり；
各P2が、独立して、アミノ保護基である）から誘導される活性カルボン酸によるアシル化；ならびに
（b）保護基P1の開裂
の工程によってさらに調製される、本発明1028の方法。
[本発明1033]
前記式Aの一般化合物が、
（a）式Iの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Hのアミン
2014500280.tif 000064
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
P1が、カルボキシル保護基であり；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
R4が、−OP3、
2014500280.tif 000065
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P3が、カルボキシル保護基である）のアシル化；ならびに
（b）保護基P1の開裂
の工程によってさらに調製される、本発明1028の方法。
[本発明1034]
アミノ保護基P1が、tert−ブトキシカルボニル基である、本発明1028〜1032のいずれかの方法。
[本発明1035]
下記式
2014500280.tif 000066
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、−P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
R4が、−OP3、
2014500280.tif 000067
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P3が、カルボキシル保護基である）
を有する化合物。
[本発明1036]
下記式
2014500280.tif 000068
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R4が、−OP4、
2014500280.tif 000069
からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、−O−、−S−、−S（＝O）−、−SO2−、メチレン、−CH（OH）−、−CH（NHP2）−または−N（R6）−からなる群より選択され、R5が、−Hまたは単純（C1〜C3）アルキルからなる群より選択され、R6が、−P2、単純（C1〜C3）アルキルまたは単純（C1〜C3）アシルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基であり；
P4が、カルボキシル保護基であり；
P3が、各P2の存在下で開裂され得るアミノ保護基である）
を有する化合物。
[本発明1037]
下記式
2014500280.tif 000070
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R1が、−CH2NHP1および
2014500280.tif 000071
からなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、−P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
各P2が、独立して、アミノ保護基である）
を有する化合物。
[本発明1038]
下記式
2014500280.tif 000072
（式中：
nが、1以上2以下の整数であり；
mが、0以上2以下の整数であり；
Xが、CHまたはNからなる群より選択され；
R2は、XがCHである場合、−H、−OHおよび−NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、−P2またはアセチルからなる群より選択され；
R3が、−P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され；
P1が、カルボキシル保護基であり；
各P2が、独立して、アミノ保護基である）
を有する化合物。