【事件の表示】
　特願２００９−５１８９５２「短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびそれらの多形形態」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　１月１７日国際公開、ＷＯ２００８／００７０７１、平成２１年１２月　３日国内公表、特表２００９−５４２７８５、請求項の数（１１）〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　原査定を取り消す。
　本願の発明は、特許すべきものとする。
【理　由】
第１　手続の経緯
　
　この出願は、２００７年　７月１０日（パリ条約による優先権主張　外国庁受理　２００６年　７月１０日グレート・ブリテン及び北部アイルランド連合王国（ＧＢ））を国際出願日とする特許出願であって、以降の手続の経緯は概略以下のとおりである。
　平成２１年１２月１６日　　　　　　　手続補正
　平成２２年　６月２１日　　　　　　　手続補正
　平成２３年　６月　３日　　　　　　　手続補正
　平成２３年　９月２６日付　　　　　　拒絶理由通知　　
　平成２４年　４月　３日　　　　　　　意見書・手続補正
　平成２４年　６月２０日付　　　　　　拒絶査定
　平成２４年１０月２５日　　　　　　　審判請求・手続補正
　平成２５年　３月　７日付　　　　　　審尋
　平成２５年　８月　８日　　　　　　　回答
　
第２　本願発明
　平成２４年１０月２５日付の手続補正により補正された特許請求の範囲の記載からみて、本願において特許を受けようとする発明は、その請求項１〜１１に記載されたとおりの事項により特定されるものと認める。請求項１〜１１の記載は以下のとおりである。
　
「【請求項１】結晶塩である、式（Ｉ）：
の化合物のベシル酸塩。
【請求項２】請求項１に記載の塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項３】薬剤としての使用のための請求項１に記載の塩。
【請求項４】対象において鎮静または催眠または不安緩解または筋弛緩を生じるためあるいは痙攣を治療するための薬剤の製造における、鎮静量または催眠量の請求項１に記載の塩の使用。
【請求項５】式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をベンゼンスルホン酸と反応させる工程を含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
【請求項６】溶液中で前記遊離塩基をベンゼンスルホン酸と接触させて、前記ベシル酸塩の沈殿の形成を引き起こす工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記沈殿を単離する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記遊離塩基が、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】前記ベンゼンスルホン酸が、エタノールに溶解される、請求項６から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】溶媒から、または溶媒／貧溶媒もしくは溶媒／共溶媒混合物から式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を結晶化させる工程を含む、請求項１に記載の塩を調製する方法。
【請求項１１】対象において鎮静または催眠を生じるため、不安緩解を誘発するため、筋弛緩を誘発するためまたは痙攣を治療するための組成物であって、有効な鎮静量または催眠量の請求項１に記載の塩を含む組成物。」
（請求項１〜１１に記載された事項により特定される発明を、特許請求の範囲に記載された順に「本願発明１」などという。）
　
第３　原査定の理由の概要
　本願発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　　　　　　　　　　　　　　　　記
　
　刊行物１：特表２００２−５４４２６６号公報
　刊行物２：C.G.WERMUTH著、最新　創薬化学　下巻、株式会社テクノミック、平成11年9月25日発行、347-365、452-453頁
　刊行物３：岡野定舗編著、新・薬剤学総論（改訂第３版）、株式会社南江堂、1987年4月10日発行、257-258,26,111,256-257頁
　
第４　当審の判断
１　刊行物の記載事項
　これら刊行物には、以下の記載がある。
　
　刊行物１の記載
1a「【０１４２】実施例Ic−８
３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチル
【化８７】
  ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＣ７−ブロモ−ベンゾジアゼピン実施例Ｉ−１０（７．３１ｇ、１８．２ミリモル）溶液をＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％分散系、８７０ｍｇ、２１．８ミリモル）の懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで温め、３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。ビス−モルホリノホスホロクロリデート（６．４８ｇ、２５．５ミリモル）加え、混合物を４．５時間にわたり室温まで温め、混合物をさらなるＴＨＦ（約１０ｍＬ）で濾過した。濾液およびＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール（２．８０ｍＬ、３６．４ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫として付加物３．０６ｇ（３７％）得た；ＥＳＩＭＳ  ４５９（Ｍ＋Ｈ、塩基）。
【０１４３】ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．８８ｍＬ、２６．６ミリモル）および塩化オキサリル（１．１６ｍＬ、１３．３ミリモル）の混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中の、上記で製造したアルコール（３．０５ｇ、６．６４ミリモル）溶液を加えた。反応混合物を−１５℃まで加温し、１時間攪拌し、−７８℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５．５５ｍＬ、３９．９ミリモル）で処理し、３時間にわたって室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して泡沫を得た。この泡沫および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して中和し、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡沫としてIc−８を２．５６ｇ（８８％）得た；１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H)、8.17 (d J = 7.8 Hz, 1H)、7.79 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H)、7.71 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.34 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、6.86 (s, 1H)、4.05 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.80 (comp, 4H)、2.34 (s, 3H); ESIMS 461 (M+Na, base)、439 (M+H); 元素分析値：C２１H１９BrN４O２-0.25 H２Oについての計算値: C, 58.63; H, 4.43; N, 12.62。実測値：C, 56.88; H, 4.43; N, 12.23。
 【０１４４】実施例Ic−８を濃度１０ｍｇ／ｍｌで水性ビヒクル中に処方した。従って、化合物１０ｍｇ（およびＮａＣｌ９ｍｇ）を０．１Ｎ  ＨＣｌ  ０．６３ｍｌに溶解した。０．１Ｎ  ＮａＯＨ  ０．３７ｍｌを攪拌しながら徐々に加えた。投与する用量に応じて容量を調節した。」
　
1b「【０１５８】薬剤に使用する場合、本発明の化合物の塩は医薬上許容されるものでなければならないが、医薬上許容されない塩も対応する遊離塩基またはその医薬上許容される塩の製造に便宜に用いられる。かかる医薬上許容される塩としては、限定されるものではないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、 スルファミン酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から製造したものが挙げられる。」
　
　刊行物２の記載
2a「IV．メソモルフィック結晶(mesomorphic crystalline)［訳註５］の取り扱い
　ある種の物質は結晶となるときに複数の結晶状態をとりうることが知られている．その結晶状態に決定する要因には，結晶化溶媒の物性，結晶化するときの温度，不純物の有無などがある．このような性質を結晶多形または単に多形（polymorphism）という．可能な結晶状態のなかには準安定な結晶がある．準安定状態(metastable state)の結晶はより安定な状態に変化して異なる物理化学性質を示すことになる．この変化は２つのタイプに分けられる．可逆的転移である互変(enantiotrpy)と不可逆的転移の単変(monotropy)である．前者は文字どおり多形のそれぞれの状態が相互変換可能な場合である．後者は，熱力学的に不安定な状態からより安定な状態へ変化する現象であり，一般的にはこの種の転移が多い．ある薬物が異なる結晶形を示すときに，それぞれの結晶形を識別する方法には，融点測定，溶解度測定，示差走査熱測定，熱重量分析，赤外分光，Ｘ線回折，走査電子顕微鏡による形態観察などがある．
　一般論として，準安定状態の物質には安定状態に比べてその溶解度及び溶解速度が大きいという特徴がある．極端な場合，両状態の溶解度の差が４倍以上にもなることがあるが２１，２２，通常よく観察されるのは溶解速度が５０〜１００%上昇する現象である２３．一例としてここではリボフラビン(riboflavin)を挙げる．この薬物には３種の多形があり，その溶解度はそれぞれ６０ｍｇ／Ｌ，８１０ｍｇ／Ｌ，１２００ｍｇ／Ｌと大きな開きがみられる２４．また，準安定状態の結晶を溶媒と接触できるようにしておくと，この結晶は最も安定な状態に徐々に変化し，これに伴って溶解度が低下することがある．たとえば、たとえば，ノボビオシン(nobobiocin)は酸性のアモルファス固体（無定型または非晶質固体）であるが，溶解度の非常に低い結晶に変化しやすい２５．このためにノボビオシンを懸濁液として投与することは困難である．薬物を噴霧乾燥(spray drying)によって溶解度の高いアモルファス固体とすることがある．この場合，純粋な薬物を噴霧してもよいが，実際には均質な分散薬物を得るために添加剤を加えることが多い２６．」（４５２頁下から１２行〜４５３頁１１行）
　
　刊行物３の記載
3a「１．２．３　化学構造と溶解性
　すでに述べたように，溶解の難易は溶質−溶媒癇の相互作用（結合）の難易に大きく依存する．この意味で溶質の化学構造と溶解性の関係をある程度下記のように一般化することができる（例を表１．４に示す）．
　
　i.　分子があまり大きくないかぎり，水と水素結合する基（ＯＨ，ＣＨＯ，ＣＯＨ，ＣＨＯＨ，ＣＨ２ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＮＯ２，ＣＯ，ＮＨ２など）が置換すると化合物の水溶性は増大する（例１）．
　ii.　アルキル基が長くなると水溶性は減少する（例２）．
　iii.　炭化水素鎖が分岐すると水溶性が増す（例３）．
　iv.　cis体はtrans体より水に溶けやすい（例４）．
　v.　極性基の数が増すと水溶性は増大する（例５）．
　vi.　分子内の極性基の位置関係は水溶性に影響する（例６）．
　vii.　ハロゲン基が導入されると，分子容が増大するので水溶性が減ずる（例７）．
　viii.　溶質の融点が高いことは分子間力が大きいことを示すもので，溶解度は小さい（例８）．
　ix.　結晶多形では準安定形（低融点）のものの方が安定形（高融点）のものより溶けやすい（例９）．
　x.　同種薬品で無晶性のものは結晶より溶けやすい（例．novobiocin）．」（２６頁１０行〜最終行）
　
3b「結晶多形によって溶解度が異なる事実は製剤学的に重要で，多くの場合，結晶の溶解度（または溶解速度）は消化管吸収を律速するが，溶解度の大きい方が吸収が速い．多形のうち安定性の低い結晶（準安定形meta-stable form)の方が安定形stable formよりも融点が低く，溶解度も大きい．Oswaldによれば，溶液から結晶が析出するさいには，準安定形の方がさきに結晶化する（逐次転移の法則 law of successive transformation）．結晶形の移行は，再結溶媒，結晶化の速さ（冷却速度）および保存の温度条件，粉砕などによって起きる．たとえばアスピリンを９５%エタノールから再結したものと，ｎ−ヘキサンから再結したものは結晶形が異なるが，後者の方がはるかに速やかに水に溶解する．」（１１１頁１０〜１８行）
　
3c「ｃ）結晶系　crystal form
　すでに述べたように，多くの薬物は結晶多形＊を示し，多形のうち準安定形の方が安定形より溶解度が大きい．
　Chloramphenicol palmitateの結晶には少なくともＡ，Ｂ2種の多形があり，Ｂ型の方が易溶性である．懸濁液を経口投与するとき，Ｂ型のＣｍａｘはＡ型の７倍であることが報告されている．５）また，インドメタシンには３種の結晶多形があるが，このうちα，γ両型が実用される．坐剤にした場合，α型の溶出性はγ型の約２倍とすぐれており（図９．８ａ），血中濃度もα型の坐剤の方が高い。（同図ｂ）．
・・・　結晶多形のうち，溶解度の大きい準安定形は安定形より熱力学的に不安定で，時間がたつにつれて前者は後者に転移する．したがって準安定形の薬物を用いて製剤をつくる場合は，そのバイオアベイラビリティが保存中に低下することに留意する必要がある．
　薬物の無晶性のものは溶解時に結晶の格子エネルギーに打ち勝つ必要がないので，結晶性のものに比べて溶解しやすい．インスリン−亜鉛錯体には結晶性のものと無晶性のものがあるが，後者の方がが吸収が速やかである．」（２５６頁下から３行〜２５７頁下から９行）
　
3d「d）塩の形成　salt formation
　可溶性塩は水中でほとんど完全に解離し，非解離型の酸または塩基よりも溶解が速やかである．したがって，薬物は塩のかたちの方が遊離の酸・塩基よりも吸収速度が大きいことが期待される．
　p-Aminosalicylic acid（弱酸，溶解度1g/600ml）とそのカルシウム塩（パスカルシウム，溶解度1g/7ml）の錠剤の吸収性を比較すると，後者の方が吸収が著しく速く，バイオアベイラビリティも大きい．６）　難溶性のトルブタミドおよびテトラサイクリンはそれぞれナトリウム塩および塩酸塩とするとき溶解度が増加し，バイオアベイラビリティも著明に向上する．７）　難溶性塩の形成は薬物の作用を持続化させるのに役立つ．ペニシリンの各種難溶性塩やアミン類（アルカロイド塩基など）のタンニン酸塩はこの例である．塩の溶解度は対イオンの種類に依存し，対イオンが大きいと溶解度は一般に小さくなる．」（２５７頁下から２行〜２５８頁１０行）
　
２　刊行物に記載された発明　
　刊行物１の実施例Ic−８（摘示1a）には、「３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチル」を製造したことが記載されている。この化合物は、本願の請求項１に記載された式（Ｉ）で表される化学構造を有する化合物である。そうすると、刊行物１には、以下の発明が記載されているといえる。
（刊行物１に記載された発明）
「式（Ｉ）：
の化合物」
（以下、この発明を「引用発明」という。）
　
３　対比
　本願発明１と引用発明とを対比する。
　本願発明１と引用発明とは、いずれも、式（Ｉ）：
の化合物に関する発明である点において一致し、以下の点で相違する。
（相違点）
　本願発明１は、化合物がベシル酸塩との結晶塩であるのに対し、引用発明は、化合物が塩となっておらず、結晶であるかどうかも明らかでない点
　
４　判断
　刊行物３の摘示3dにも記載されるように、一般に薬物は塩のかたちの方が遊離の酸・塩基よりも吸収速度が大きいことが期待される。
　そして、刊行物１の摘示1bには、引用発明の化合物を塩としてもよいことが記載され、その場合の塩として、ベンゼンスルホン酸、すなわち、ベシル酸から製造したものが例示されている。
　しかし、本願発明１の結晶塩は、本願の明細書【００９６】〜【００９７】の記載によれば、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩結晶は、優れた安定性を示すものである。そして、刊行物２及び３に、一般に薬物として用いられる化合物では安定な塩や結晶を選択することが重要であることが記載されているとしても、式（Ｉ）の化合物の安定性を向上させる酸を選択するための手掛かりとなるような記載や技術常識の存在は認められないので、刊行物１の摘示3dに挙げられた各種の酸の中から、式（Ｉ）の化合物と安定性に優れた結晶塩を生成するベシル酸を選択することが優先日前の当業者にとって容易になし得たことであるということはできない。
　したがって、本願発明１は、刊行物１及び刊行物２〜３に記載された周知技術に基いて優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　本願発明２〜１１も、結晶塩である式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩に関する発明であるから、本願発明１について述べたのと同様の理由で、刊行物１及び刊行物２〜３に記載された周知技術に基いて優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は、刊行物に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることができないから、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。
　また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり審決する。