【手続補正書】
【提出日】平成27年4月7日(2015.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体と、
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体との
水媒体中での多量体化から形成される治療用多量体化合物であって、
式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000001
式中、
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｂ）
2014512364.tif 000002
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで、該シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、−ＯＨを含む２つの置換基は１，２または１，３の立体配置を有し；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、または２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換もしくは非置換の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合していてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環もしくは二環式複素環からなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000003
式中、
ＢＢは、置換または非置換の５または６員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってフェニルまたは４〜６員の複素環を形成し；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000004
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは４〜７員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここで、ＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；ここで前記２つのヒドロキシル部分は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000005
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000006
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって５〜６員の環を形成していてもよい；そして、
式中、
Ｘ２は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ２は、存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；かつ
Ｚ２は以下からなる群から選択される第２リンカーであり：
2014512364.tif 000007
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、１、２、もしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であるかまたはフェニルであり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ'''は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成し；かつ
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルである；
前記治療用多量体化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および水和物。
【請求項２】
水媒体中で第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる第１単量体であって、
第１単量体が、式：
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および水和物で表され、式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000008
式中、
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｂ）
2014512364.tif 000009
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで前記シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、−ＯＨを含む前記２つの置換基は１，２または１，３の立体配置を有し；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換または非置換の脂肪族、置換または非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換または非置換の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成しており；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合していてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環もしくは二環式複素環からなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000010
式中、
ＢＢは、置換または非置換の５または６員のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってフェニルまたは４〜６員の複素環を形成し；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000011
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは４〜７員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここでＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；−ＯＨを含む前記２つの置換基は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000012
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000013
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって５〜６員の環を形成していてもよい；そして、
第２単量体が、式ＩのＺ１部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分を有する、
前記第１単量体。
【請求項３】
Ａ１が、１、２、もしくは３つのハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項４】
Ｚ１が
2014512364.tif 000014
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項５】
Ｚ１が
2014512364.tif 000015
である、請求項４に記載の第１単量体。
【請求項６】
Ｚ１が単糖または二糖である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項７】
Ｚ１が、
2014512364.tif 000016
からなる群から選択され、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合していてもよく；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環もしくは二環式複素環からなる群から独立して選択され；
ＡＡは、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'、または−Ｓ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜６員の複素環である、
請求項２に記載の第１単量体。
【請求項８】
Ｚ１が
2014512364.tif 000017
である、請求項７に記載の第１単量体。
【請求項９】
Ｚ１が
2014512364.tif 000018
である、請求項７に記載の第１単量体。
【請求項１０】
Ｘが窒素である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項１１】
Ｚ１が
2014512364.tif 000019
である、請求項７に記載の第１単量体。
【請求項１２】
Ｚ１が
2014512364.tif 000020
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１３】
Ｚ１が
2014512364.tif 000021
である、請求項１２に記載の第１単量体。
【請求項１４】
Ｚ１が
2014512364.tif 000022
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１５】
Ｚ１が
2014512364.tif 000023
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１６】
Ｚ１が
2014512364.tif 000024
である、請求項１５に記載の第１単量体。
【請求項１７】
Ｚ１が
2014512364.tif 000025
である、請求項１５に記載の第１単量体。
【請求項１８】
Ｚ１が
2014512364.tif 000026
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１９】
Ｚ１が
2014512364.tif 000027
である、請求項１８に記載の第１単量体。
【請求項２０】
Ｚ１が
2014512364.tif 000028
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２１】
Ｚ１が
2014512364.tif 000029
である、請求項２０に記載の第１単量体。
【請求項２２】
第１単量体が、ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と生物学的に有用な二量体を形成する、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２３】
Ｘ１およびＸ２が同一である、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２４】
Ｘ１およびＸ２が異なっている、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２５】
第１標的生体分子および第２標的生体分子が異なっている、請求項２〜２４のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２６】
第１標的生体分子および第２標的生体分子が同一である、請求項２〜２４のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２７】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約３〜１０倍低い、請求項２〜２６のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２８】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約１０〜３０倍低い、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項２９】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約３０倍低い、請求項２〜２８のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３０】
水性液体が生理学的に許容されるｐＨを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３１】
Ｒ８およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ８が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３２】
第２単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000030
からなる群から選択される、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３３】
第２単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000031
からなる群から選択される、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３４】
第１単量体および第２単量体が可逆的に結合して多量体を形成する、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３５】
第１単量体および第２単量体が二量体を形成する、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３６】
第１単量体および第２単量体が三量体を形成する、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３７】
標的生体分子がタンパク質である、請求項２〜３６のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３８】
リガンド部分がファルマコフォアである、請求項２〜３７のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３９】
２つ以上の標的生体分子ドメインを実質的に同時に調節する方法であって、
前記生体分子ドメインを含む水性組成物を、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の第１単量体および請求項１〜３８のいずれか一項に記載の第２単量体と接触させる段階を含み、
水性組成物との接触時、前記第１単量体および前記第２単量体が、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体を形成する、
前記方法。
【請求項４０】
ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な二量体を形成することができる第１単量体であって、
第１単量体が、
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
第２単量体が、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ３は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000032
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成する；および
ｂ）
2014512364.tif 000033
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成する、
前記第１単量体。
【請求項４１】
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物と、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）で表される第２単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物との
水媒体中での二量体化から形成される治療用二量体化化合物であって、
式中、
Ｘ３は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000034
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい；および
ｂ）
2014512364.tif 000035
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい、
前記治療用二量体化化合物。
【請求項４２】
水媒体中で第２単量体および第３単量体と接触した際に、生物学的に有用な三量体を形成することが可能な第１単量体であって、
第１単量体が、式：
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ２は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ２は、存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は、以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
2014512364.tif 000036
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または１、２、または３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ'''はＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成する；そして、
第２単量体および第３単量体がそれぞれ、式ＩＩのＺ２部分と結合して三量体を形成することができるボロン酸部分を有する、
前記第１単量体。
【請求項４３】
Ｒ８およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ８が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項４２に記載の第１単量体。
【請求項４４】
第１単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000037
からなる群から選択される、請求項４２に記載の第１単量体。
【請求項４５】
第１単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000038
からなる群から選択される、請求項４２に記載の第１単量体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
さらに別の態様では、水媒体中で第２単量体および第３単量体と接触すると生物学的に有用な三量体を形成することができる第１単量体が提供される。
第１単量体は、式：
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ２は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は以下に示される第１リンカーであり、第２単量体および第３単量体はそれぞれ、式ＩＩのＺ２部分と結合して三量体を形成することができるボロン酸部分を有する。
[本発明1001]
Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1（式Ｉ）で表される第1単量体と、
Ｘ2−Ｙ2−Ｚ2（式ＩＩ）で表される第2単量体との
水媒体中での多量体化から形成される治療用多量体化合物であって、
式中、
Ｘ1は第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ1は存在しないか、またはＸ1およびＺ1に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ1は以下からなる群から選択される第1リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000039
式中、
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ2は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、Ａ1およびＡ2のうち少なくとも1つは存在しており；あるいは
Ａ1およびＡ2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の4〜8員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ3は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは1〜6であり；
2014512364.tif 000040
は一重結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＱ1は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の4〜8員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000041
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、4〜8員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで、該シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ2で表される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、−ＯＨを含む2つの置換基は1，2または1，3の立体配置を有し；
各Ｒ2は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）2、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、または2つのＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換もしくは非置換の4〜6員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ａ1は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000042
式中、
ＢＢは、置換または非置換の5または6員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、一緒になって3〜6員の環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になってフェニルまたは4〜6員の複素環を形成し；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000043
式中、
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは4〜7員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここで、ＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；ここで前記2つのヒドロキシル部分は互いにオルト位であり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000044
式中、
Ｑ1は、Ｃ1−4アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ1−6シクロアルキル；5〜6員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ2は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ1−6シクロアルキル；5〜6員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨ2または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ4は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ2；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ1−4アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000045
式中、
Ａ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−4アルキル；−ＮＨ2；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ1−4アルコキシから選択され；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって5〜6員の環を形成していてもよい；そして、
式中、
Ｘ2は第2標的生体分子に結合することができる第2リガンド部分であり；
Ｙ2は、存在しないか、またはＸ2およびＺ2に共有結合しているコネクター部分であり；かつ
Ｚ2は、式ＩのＺ1部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分である、
前記治療用多量体化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物。
[本発明1002]
水媒体中で第2単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる第1単量体であって、
第1単量体が、式：
Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1（式Ｉ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ1は第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ1は存在しないか、またはＸ1およびＺ1に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ1は以下からなる群から選択される第1リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000046
式中、
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ2は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただしＡ1およびＡ2のうち少なくとも1つは存在しており；あるいは
Ａ1およびＡ2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の4〜8員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ3は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは1〜6であり；
2014512364.tif 000047
は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＱ1は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の4〜8員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000048
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、4〜8員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで前記シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ2で表される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、−ＯＨを含む前記2つの置換基は1，2または1，3の立体配置を有し；
各Ｒ2は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）2、置換または非置換の脂肪族、置換または非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、あるいは2つのＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換または非置換の4〜6員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成しており；
Ａ1は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000049
式中、
ＢＢは、置換または非置換の5または6員のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1−4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって3〜6員の環を形成しており；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になってフェニルまたは4〜6員の複素環を形成し；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000050
式中、
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは4〜7員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここでＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；−ＯＨを含む前記2つの置換基は互いにオルト位であり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000051
式中、
Ｑ1は、Ｃ1−4アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ1−6シクロアルキル；5〜6員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ2は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ1−4アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ1−6シクロアルキル；5〜6員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ3は、各出現で独立して、−ＮＨ2または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ4は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ2；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ1−4アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000052
式中、
Ａ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、−ＮＨ2；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ1−4アルコキシから選択され；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって5〜6員の環を形成していてもよい；そして、
第2単量体が、式ＩのＺ1部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分を有する、
前記第1単量体。
[本発明1003]
Ａ1が、1、2、もしくは3つのハロゲンで置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、本発明1002の第1単量体。
[本発明1004]
Ｚ1が、
2014512364.tif 000053
であり、
式中、Ｒ2は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ1−4アルキルから選択されるか、あるいは2つのＲ1部分は、一緒になって5または6員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
式中、Ｒ3は、Ｈ、または
2014512364.tif 000054
である、
本発明1002の第1単量体。
[本発明1005]
Ｚ1が
2014512364.tif 000055
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1006]
Ｚ1が
2014512364.tif 000056
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1007]
Ｚ1が
2014512364.tif 000057
である、本発明1005の第1単量体。
[本発明1008]
Ｚ1が単糖または二糖である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1009]
Ｚ1が、
2014512364.tif 000058
からなる群から選択され、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合していてもよく；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1−4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環もしくは二環式複素環からなる群から独立して選択され；
ＡＡは、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ1−4アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'、または−Ｓ−Ｃ1−4アルキルにより置換されていてもよい5〜6員の複素環である、
本発明1002の第1単量体。
[本発明1010]
Ｚ1が
2014512364.tif 000059
である、本発明1009の第1単量体。
[本発明1011]
Ｚ1が
2014512364.tif 000060
である、本発明1009の第1単量体。
[本発明1012]
Ｘが窒素である、本発明1009〜1011の第1単量体。
[本発明1013]
Ｚ1が
2014512364.tif 000061
である、本発明1009の第1単量体。
[本発明1014]
Ｚ1が
2014512364.tif 000062
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1015]
Ｚ1が
2014512364.tif 000063
である、本発明1014の第1単量体。  
[本発明1016]
Ｚ1が
2014512364.tif 000064
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1017]
Ｚ1が
2014512364.tif 000065
である、本発明1016の第1単量体。
[本発明1018]
Ｚ1が
2014512364.tif 000066
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1019]
Ｚ1が
2014512364.tif 000067
である、本発明1018の第1単量体。
[本発明1020]
Ｚ1が
2014512364.tif 000068
である、本発明1018の第1単量体。
[本発明1021]
Ｚ1が
2014512364.tif 000069
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1022]
Ｚ1が
2014512364.tif 000070
である、本発明1020の第1単量体。
[本発明1023]
Ｚ1が
2014512364.tif 000071
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1024]
Ｚ1が
2014512364.tif 000072
である、本発明1023の第1単量体。
[本発明1025]
Ｚ1が
2014512364.tif 000073
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1026]
Ｚ1が
2014512364.tif 000074
である、本発明1002の第1単量体。
[本発明1027]
第1単量体が、ｉｎ  ｖｉｖｏで第2単量体と生物学的に有用な二量体を形成する、本発明1002の第1単量体。
[本発明1028]
第2単量体がＸ2−Ｙ2−Ｚ2（式ＩＩ）であり、
式中、
Ｚ2は、ボロン酸またはオキサボロール部分であり、
Ｘ2は、第2標的生体分子に結合することができる第2リガンド部分であり；かつ
Ｙ2は、存在しないか、またはＸ2およびＺ2に共有結合しているコネクター部分である、
本発明1002〜1027の第1単量体。
[本発明1029]
Ｘ1およびＸ2が同一である、本発明1002〜1028のいずれかの第1単量体。
[本発明1030]
Ｘ1およびＸ2が異なっている、本発明1002〜1028のいずれかの第1単量体。
[本発明1031]
第1標的生体分子および第2標的生体分子が異なっている、本発明1002〜1030のいずれかの第1単量体。
[本発明1032]
第1標的生体分子および第2標的生体分子が同一である、本発明1002〜1030のいずれかの第1単量体。
[本発明1033]
第1標的生体分子および第2標的生体分子に対する第1単量体および第2単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ50が、第2標的生体分子に対する第2単量体のＩＣ50または第1標的生体分子に対する第1単量体のＩＣ50のうち最も低いものよりも、少なくとも約3〜10倍低い、本発明1002〜1032のいずれかの第1単量体。
[本発明1034]
第1標的生体分子および第2標的生体分子に対する第1単量体および第2単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ50が、第2標的生体分子に対する第2単量体のＩＣ50または第1標的生体分子に対する第1単量体のＩＣ50のうち最も低いものよりも、少なくとも約10〜30倍低い、本発明1002〜1033のいずれかの第1単量体。
[本発明1035]
第1標的生体分子および第2標的生体分子に対する第1単量体および第2単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ50が、第2標的生体分子に対する第2単量体のＩＣ50または第1標的生体分子に対する第1単量体のＩＣ50のうち最も低いものよりも、少なくとも約30倍低い、本発明1002〜1034のいずれかの第1単量体。
[本発明1036]
水性液体が生理学的に許容されるｐＨを有する、本発明1002〜1035のいずれかの第1単量体。
[本発明1037]
第2単量体のＺ2が、以下からなる群から選択され：
2014512364.tif 000075
式中、
Ｒ8は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル、Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または1、2、もしくは3つのヘテロ原子を有する5〜7員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル；Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ2'''からなる群から選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ'''は、ＨおよびＣ1−4アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは2つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の4〜6員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成し；かつ
Ｒ'はＨまたはＣ1−4アルキルである、
本発明1028〜1036のいずれかの第1単量体。
[本発明1038]
Ｒ8およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ8が−ＣＨ2ＮＨ2である、本発明1037の第1単量体。
[本発明1039]
第2単量体のＺ2が、
2014512364.tif 000076
からなる群から選択される、本発明1037の第1単量体。
[本発明1040]
第2単量体のＺ2が、
2014512364.tif 000077
からなる群から選択される、本発明1037の第1単量体。
[本発明1041]
第2単量体のＺ2が、以下からなる群から選択され：
2014512364.tif 000078
式中、
Ｒ8は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル、Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、1、2、もしくは3つのヘテロ原子を有する5〜7員の複素環、またはフェニルであり、ここでＡＡは、ハロ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル、Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ2'''からなる群から選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよく、式中Ｒ'''はＨおよびＣ1−4アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは2つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の4〜6員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成し；かつ
Ｒ'はＨまたはＣ1−4アルキルである、
本発明1027〜1035のいずれかの第1単量体。
[本発明1042]
第1単量体および第2単量体が可逆的に結合して多量体を形成する、本発明1027〜1037のいずれかの第1単量体。
[本発明1043]
第1単量体および第2単量体が二量体を形成する、本発明1027〜1037のいずれかの第1単量体。
[本発明1044]
第1単量体および第2単量体が三量体を形成する、本発明1027〜1043のいずれかの第1単量体。
[本発明1045]
標的生体分子がタンパク質である、本発明1002〜1044のいずれかの第1単量体。
[本発明1046]
リガンド部分がファルマコフォアである、本発明1002〜1045のいずれかの第1単量体。
[本発明1047]
薬学的有効量の多量体化合物を、それを必要とする患者に投与する方法であって、該患者に、本発明1001の第1単量体およびボロン酸単量体を、薬学的有効量の多量体生成物がｉｎ  ｖｉｖｏで形成されるのに有効な量で投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1048]
多量体が二量体である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
多量体が三量体である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
2つ以上の標的生体分子ドメインを実質的に同時に調節する方法であって、
前記生体分子ドメインを含む水性組成物を、
Ｘ1が第1標的生体分子ドメインに結合することができる第1リガンド部分である、Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1（式Ｉ）で表される第1単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物、並びに、
Ｘ2が第2標的生体分子ドメインに結合することができるリガンド部分である、Ｘ2−Ｙ2−Ｚ2（式ＩＩ）で表される第2単量体
と接触させる段階を含み、
水性組成物との接触時、前記第1単量体および前記第2単量体が、第1標的生体分子ドメインおよび第2標的生体分子ドメインに結合する二量体を形成する、
前記方法。
[本発明1051]
治療を必要とする患者において、2つ以上の標的生体分子ドメインと関連する疾患を治療する方法であって、
Ｘ1が第1標的生体分子ドメインに結合することができる第1リガンド部分である、Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1（式Ｉ）で表される第1単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物を、前記患者に投与する段階、並びに
Ｘ2が第2標的生体分子ドメインに結合することができる第2リガンド部分である、Ｘ2−Ｙ2−Ｚ2（式ＩＩ）で表される第2単量体を、前記患者に投与する段階
を含み、
投与時、前記第1単量体および前記第2単量体が、第1標的生体分子ドメインおよび第2標的生体分子ドメインに結合する二量体をｉｎ  ｖｉｖｏで形成する、
前記方法。
[本発明1052]
第1単量体および第2単量体が実質的に順次投与される、本発明1051の方法。
[本発明1053]
第1単量体および第2単量体が実質的に同時に投与される、本発明1051の方法。
[本発明1054]
ｉｎ  ｖｉｖｏで第2単量体と接触した際に、生物学的に有用な二量体を形成することができる第1単量体であって、
第1単量体が、
Ｘ3−Ｙ3−Ｚ3（式ＩＶ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
第2単量体が、
Ｘ4−Ｙ4−Ｚ3（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ3は、第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ3は、存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ4は、第2標的生体分子に結合することができる第2リガンド部分であり；
Ｙ4は、存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ3は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000079
式中、
Ａ3は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよいか；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって3〜6員の環を形成する；および
ｂ）
2014512364.tif 000080
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−4アルキル；−ＮＨ2；−ＯＨ；およびＣ1−4アルコキシから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって3〜6員の環を形成する、
前記第1単量体。
[本発明1055]
Ｘ3−Ｙ3−Ｚ3（式ＩＶ）で表される第1単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物と、
Ｘ4−Ｙ4−Ｚ3（式Ｖ）で表される第2単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物との
水媒体中での二量体化から形成される治療用二量体化化合物であって、
式中、
Ｘ3は、第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ3は、存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ4は、第2標的生体分子に結合することができる第2リガンド部分であり；
Ｙ4は、存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ3は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000081
式中、
Ａ3は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよい；および
ｂ）
2014512364.tif 000082
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−4アルキル；−ＮＨ2；−ＯＨ；およびＣ1−4アルコキシから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよい、
前記治療用二量体化化合物。
[本発明1056]
治療を必要とする患者における2つ以上の標的生体分子ドメインと関連する疾患を治療する方法であって、
Ｘ3−Ｙ3−Ｚ3（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物、並びに
Ｘ4−Ｙ4−Ｚ3（式Ｖ）で表される第2単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物
で表される群からそれぞれ独立して選択される2つ以上の単量体を、前記患者に投与する段階を含み、
式中、
Ｘ3は、第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ3は、存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ4は、第2標的生体分子に結合することができる第2リガンド部分であり；
Ｙ4は存在しないか、またはＸ4およびＺ3に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ3は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000083
式中、
Ａ3は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよい；および
ｂ）
2014512364.tif 000084
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−4アルキル；−ＮＨ2；−ＯＨ；およびＣ1−4アルコキシから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ1−4アルキル、Ｃ3−6シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ、2つ、または3つの置換基により置換されていてもよい；そしてここで、
投与時に、前記第1単量体および前記第2単量体が、第1標的生体分子ドメインおよび第2標的生体分子ドメインに結合する二量体をｉｎ  ｖｉｖｏで形成する、
前記方法。
[本発明1057]
水媒体中で第2単量体および第3単量体と接触した際に、生物学的に有用な三量体を形成することが可能な第1単量体であって、
第1単量体が、式：
Ｘ2−Ｙ2−Ｚ2（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ2は、第1標的生体分子に結合することができる第1リガンド部分であり；
Ｙ2は、存在しないか、またはＸ2およびＺ2に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ2は、以下からなる群から選択される第1リンカーであり：
2014512364.tif 000085
式中、
Ｒ8は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル、Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ｒ'はＨまたはＣ1−4アルキルであり；
Ａ1は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または1、2、または3つのヘテロ原子を有する5〜7員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ1−4アルキル；Ｃ2−4アルケニル；Ｃ1−4アルコキシ；−Ｓ−Ｃ1−4アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ2'''からなる群から選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ'''はＨおよびＣ1−4アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは2つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の4〜6員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成する；そして、
第2単量体および第3単量体がそれぞれ、式ＩＩのＺ2部分と結合して三量体を形成することができるボロン酸部分を有する、
前記第1単量体。
[本発明1058]
Ｒ8およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ8が−ＣＨ2ＮＨ2である、本発明1057の第1単量体。
[本発明1059]
第1単量体のＺ2が、
2014512364.tif 000086
からなる群から選択される、本発明1057の第1単量体。
[本発明1060]
第1単量体のＺ2が、
2014512364.tif 000087
からなる群から選択される、本発明1057の第1単量体。
[本発明1061]
治療を必要とする患者が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する、本発明1047の方法。
[本発明1062]
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、本発明1051および1056のいずれかの方法。