【手続補正書】
【提出日】平成27年10月8日(2015.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドであって、ここで
（a）該HVR-H1配列がX1YX2MX3（配列番号：1）であり；
（b）該HVR-H2配列がSIYPSGGX4TFYADX5VKG（配列番号：2）であり；
（c）該HVR-H3配列がIKLGTVTTVX6Y（配列番号：3）であり；
式中、X1がK、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X2がV、R、K、L、M又はIであり；X3がH、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X4がF又はIであり；X5がS又はTであり；X6がE又はDである、前記重鎖可変領域ポリペプチド。
【請求項２】
X1がM、I又はSであり；X2がR、K、L、M又はIであり；X3がF又はMであり；X4がF又はIであり；X5がS又はTであり；X6がE又はDである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
X1がM、I又はSであり；X2がL、M又はIであり；X3がF又はMであり；X4がIであり；X5がS又はTであり；X6がDである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
X1がSであり；X2がIであり；X3がMであり；X4がIであり；X5がTであり；X6がDである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
さらにHVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及びHC-FR4を含み、したがって式(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)の配列を形成する、請求項１−４のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項６】
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項５に記載のポリペプチド：
HC-FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC-FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC-FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC-FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
【請求項７】
さらに少なくともCH1ドメインを含む、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
さらにCH1、CH2及びCH3ドメインを含む、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む可変領域軽鎖と組み合わされた請求項１−８のいずれかに記載の重鎖ポリペプチドであって、式中、
（a）HVR-L1配列がTGTX7X8DVGX9YNYVS（配列番号：8）であり；
（b）HVR-L2配列がX10VX11X12RPS（配列番号：9）であり；
（c）HVR-L3配列がSSX13TX14X15X16X17RV（配列番号：10）であり、
さらに式中、X7がN又はSであり；X8がT、R又はSであり；X9がA又はGであり；X10がE又はDであり；X11がI、N又はSであり；X12がD、H又はNであり；X13がF又はYであり；X14がN又はSであり；X15がR、T又はSであり；X16がG又はSであり；X17がI又はTである、前記重鎖ポリペプチド。
【請求項１０】
X7がN又はSであり；X8がT、R又はSであり；X9がA又はGであり；X10がE又はDであり；X11がN又はSであり；X12がNであり；X13がF又はYであり；X14がSであり；X15がSであり；X16がG又はSであり；X17がTである、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
X7がSであり；X8がSであり；X9がGであり；X10がDであり；X11がSであり；X12がNであり；X13がYであり；X14がSであり；X15がSであり；X16がSであり；X17がTである、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
さらにHVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及びLC-FR4を含み、したがって式(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)の配列を形成する、請求項９−１１のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１３】
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項１２に記載のポリペプチド：
LC-FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC-FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC-FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC-FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
【請求項１４】
さらにCLドメインを含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、ここで、
（a）該重鎖がHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、さらにここで、（i）HVR-H1配列はX1YX2MX3（配列番号：1）であり；（ii）HVR-H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKG（配列番号：2）であり；（iii）HVR-H3配列はIKLGTVTTVX6Y（配列番号：3）であり；さらに
（b）該軽鎖がHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含み、さらにここで、（iv）HVR-L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS（配列番号：8）であり；（v）HVR-L2配列は、X10VX11X12RPS（配列番号：9）であり；（vi）HVR-L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV（配列番号：10）であり；
式中、X1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X2は、V、R、K、L、M又はIであり；X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDであり；X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はI、N又はSであり；X12はD、H又はNであり；X13はF又はYであり；X14はN又はSであり；X15はR、T又はSであり；X16はG又はSであり；X17はI又はTである、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
X1がM、I又はSであり；X2がR、K、L、M又はIであり；X3がF又はMであり；X4がF又はIであり；X5がS又はTであり；X6がE又はDであり；X7がN又はSであり；X8がT、R又はSであり；X9がA又はGであり；X10がE又はDであり；X11がN又はSであり；X12がNであり；X13がF又はYであり；X14がSであり；X15がSであり；X16がG又はSであり；X17がTである、請求項１５に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項１７】
X1がM、I又はSであり；X2がL、M又はIであり；X3がF又はMであり；X4がIであり；X5がS又はTであり；X6がDであり；X7がN又はSであり；X8がT、R又はSであり；X9がA又はGであり；X10がE又はDであり；X11がN又はSであり；X12がNであり；X13がF又はYであり；X14がSであり；X15がSであり；X16がG又はSであり；X17がTである、請求項１５に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項１８】
X1がSであり；X2がIであり；X3がMであり；X4がIであり；X5がTであり；X6がDであり；X7がSであり；X8がSであり；X9がGであり；X10がDであり；X11がSであり；X12がNであり；X13がYであり；X14がSであり；X15がSであり；X16がSであり；X17がTである、請求項１５に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項１９】
（a）HVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及びHC-FR4をさらに含み、したがって式(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)の配列を形成し、さらに（b）HVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及びLC-FR4をさらに含み、したがって式(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)の配列を形成する、請求項１５−１８のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２０】
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項１９に記載の抗体又は抗体フラグメント：
HC-FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC-FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC-FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC-FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
【請求項２１】
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項１９に記載の抗体又は抗体フラグメント：
LC-FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC-FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC-FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC-FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
【請求項２２】
（a）可変重鎖フレームワーク配列の、
（i）HC-FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
（ii）HC-FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
（iii）HC-FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
（iv）HC-FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）であり；さらに
（b）可変軽鎖フレームワーク配列の、
（i）LC-FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
（ii）LC-FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
（iii）LC-FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
（iv）LC-FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である、請求項１９に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２３】
さらに少なくともCH1ドメインを含む、請求項２２に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２４】
さらにCLドメインを含む、請求項２２または２３に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２５】
さらにCH1、CH2及びCH3ドメインを含む、請求項２２−２４のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２６】
さらにヒト又はネズミ定常領域を含む、請求項２２に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２７】
定常領域がIgG1、IgG2、IgG3、IgG4から成る群から選択される、請求項２６に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２８】
定常領域がIgG1である、請求項２７に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項２９】
重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖が、それぞれSYIMM（配列番号：15）、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、さらに
（b）該軽鎖が、それぞれTGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３０】
配列同一性が少なくとも90％である、請求項２９に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項３１】
HVR-H1（配列番号：15）、HVR-H2（配列番号：16）及びHVR-H3（配列番号：17）の配列と比較したとき、少なくとも下記に示す下線を付して強調されるアミノ酸が変更されないままであり：
（a）HVR-H1では、SYIMM（配列番号：15）、
（b）HVR-H2では、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）、
（c）HVR-H3では、IKLGTVTTVDY（配列番号：17）；
さらに、HVR-L1（配列番号：18）、HVR-L2（配列番号：19）及びHVR-L3（配列番号：20）の配列と比較したとき、少なくとも下記に示す下線を付して強調されるアミノ酸が変更されないままである：
（a）HVR-L1では、TGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、
（b）HVR-L2では、DVSNRPS（配列番号：19）、
（c）HVR-L3では、SSYTSSSTRV（配列番号：20）、
請求項２９に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項３２】
（a）HVRの間に並置される可変領域重鎖（VH）フレームワーク配列HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及びHC-FR4をさらに含み、したがって式(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)の配列を形成し、さらに（b）HVRの間に並置される可変領域軽鎖（VL）フレームワーク配列LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及びLC-FR4をさらに含み、したがって式(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)の配列を形成する、請求項２９−３１のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項３３】
VH及びVLフレームワーク配列がヒト生殖細胞系列の配列に由来する、請求項３２に記載の抗体又は抗体フラグメント。
【請求項３４】
VHフレームワーク配列が以下である、請求項３２に記載の抗体又は抗体フラグメント：
HC-FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
HC-FR2はWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
HC-FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
HC-FR4はWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
【請求項３５】
VLフレームワーク配列が以下である、請求項３２に記載の抗体又は抗体フラグメント：
LC-FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
LC-FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
LC-FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
LC-FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
【請求項３６】
重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖配列が、重鎖配列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）と少なくとも85％の配列同一性を有し、さらに
（b）該軽鎖配列が、軽鎖配列
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）と少なくとも85％の配列同一性を有する、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
配列同一性が少なくとも90％である、請求項３６に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖配列が、配列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）を含み、さらに
（b）該軽鎖配列が、配列
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）を含む、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３９】
さらにCH1、CH2、CH3及びCLドメインを含む、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
ヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と結合する、請求項１５−３９のいずれかに記載の抗体。
【請求項４１】
ヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と対応するヒト、マウス又はカニクイザルのPD-1レセプターとの間の相互作用を阻止することができる、請求項１５−４０のいずれかに記載の抗体。
【請求項４２】
5ｘ10-9M以下のKDでヒトPD-L1と結合する、請求項１５−４１のいずれかに記載の抗体。
【請求項４３】
ヒトPD-L1（配列番号：28）の残基Y56及びD61を含む機能性エピトープと結合する、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４４】
該機能性エピトープがさらにヒトPD-L1（配列番号：28）の残基E58、E60、Q66、R113及びM115を含む、請求項４３に記載の抗PD-L1抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項４５】
ヒトPD-L1（配列番号：28）の残基54−66及び112−122を含む立体構造エピトープと結合する、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４６】
抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体が、PD-L1と請求項１５−４５のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントとの結合に対して交差競合する、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４７】
請求項１５−４６のいずれかに記載の抗PD-L1抗体又は抗原結合フラグメントを含む組成物。
【請求項４８】
請求項１−１４のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項４９】
請求項１５−４６のいずれかに記載の抗PD-L1抗体又は抗原結合フラグメントの軽鎖又は重鎖配列をコードする、核酸。
【請求項５０】
抗PD-L1抗体の軽鎖又は重鎖可変配列又はその抗原結合フラグメントをコードする核酸であって、
前記重鎖が配列番号：30の配列を有し、前記軽鎖が配列番号：31の配列を有する、前記核酸。
【請求項５１】
請求項４８−５０のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
【請求項５２】
請求項５１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項５３】
以下の工程を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法：請求項５２に記載の宿主細胞を、抗PD-L1抗体又は抗原結合フラグメントをコードするベクターの発現に適切な条件下で培養する工程、及び該抗体又はフラグメントを回収する工程。
【請求項５４】
請求項４７に記載の組成物及び少なくとも1つのさらに別の治療薬剤又はワクチンを含む、複数の部分のキット。
【請求項５５】
さらに別の治療薬剤が化学療法剤である、請求項５４に記載の複数の部分のキット。
【請求項５６】
抗体依存細胞媒介細胞傷害（ADCC）を誘発する抗PD-L1抗体を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項５７】
抗PD-L1抗体の定常領域がIgG1である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
抗PD-L1抗体が請求項１５−４６のいずれかに記載の抗体である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項４７に記載の組成物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項６０】
癌が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃癌、及び膵臓癌から成る群から選択される、請求項５６−５９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項４７に記載の組成物を含む、T細胞機能不全疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項６２】
T細胞機能不全疾患が腫瘍免疫である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
腫瘍免疫が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃癌、及び膵臓癌から成る群から選択される癌から生じる、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも1つのさらに別の治療薬剤又はワクチン投与と併用して使用するための、請求項５６−６３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６５】
外科手術、放射線療法、化学療法、標的照準療法、免疫療法、ホルモン療法、血管形成阻害及び痛み緩和ケアから成る群から選択される治療計画と組み合わせて使用するための、請求項５６−６４のいずれかに記載の医薬組成物。