【事件の表示】
　特許第２９３８４６３号「月経前又は後期黄体期症候群の処置」の請求項１〜５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９３８４６３号の請求項１〜３に係る特許を維持する。
【理　由】
 　　　　　　　　　　　　理　　　　　　　由
１．手続の経緯
　本件特許第２９３８４６３号発明は、昭和６３年１０月２１日の出願であって、平成１１年６月１１日にその特許権の設定登録がなされ、その後、弘川仁美より特許異議の申し立てがなされ、当審により取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年１月２９日に訂正請求（後日取下）がなされた後、再度の取消理由が通知され、その指定期間内である平成１４年９月５日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
　ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のとおりである。
(i)訂正事項ａ
特許請求の範囲の請求項１〜５において、請求項２及び５を削除し、以下、項数を繰り上げる。
(ii)訂正事項ｂ
　特許請求の範囲における請求項1中の「セロトニンの放出を引き起こす薬剤及びセロトニンの再吸収を抑制する薬剤からなる群より選ばれるセロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」を「フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びパロキセチンからなる群より選ばれた、セロトニンの再吸収を抑制する、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」に訂正する。
(iii)訂正事項ｃ
　請求項３（訂正後の請求項２）の全文を「フルオキセチンを有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載の医薬。」に訂正する。
(iv)訂正事項ｄ
　請求項４（訂正後の請求項３）の全文を「セロトニンの放出を引き起こす、セロトニン介在神経伝達を高める薬剤であるｄ−フェンフルラミンを有効成分として含有することを特徴とする、婦人における月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬。」に訂正する。
(v)明細書第７頁第４〜５行の「フルボクサミン」を「フルボキサミン」に訂正する。
　イ．訂正の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記の訂正事項(i)〜(iv)は、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当し、訂正事項(v)は、誤記の訂正を目的とした明細書の訂正に該当する。
　そして、上記の訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書、及び第２項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
　ア．本件発明
　特許第２９３８４６３号の請求項１〜３に係る発明は、訂正明細書の請求項１〜３に記載された次のとおりのものである。
「【請求項1】フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びパロキセチンからなる群より選ばれた、セロトニンの再吸収を抑制する、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤を有効成分として含有することを特徴とする、婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬。
【請求項2】フルオキセチンを有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項3】セロトニンの放出を引き起こす、セロトニン介在神経伝達を高める薬剤であるｄ−フェンフルラミンを有効成分として含有することを特徴とする、婦人における月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬。」
　
　イ．申立の理由の概要
　
　ウ．申立人が提出した甲号証記載の発明
　甲第１号証は、「月経前症候群における全血セロトニン」という表題の論文であり、冒頭の要約部分（第５３３頁左欄の冒頭）の最終部分（第５３３頁第１０〜１２行）に、「この観察は、月経前症候群の生理学的根拠は、セロトニンの代謝の変化に関与していることを示唆している。」と記載され、最後の結論部分（第５３３頁左欄第１５〜２４行）には、低減された末梢セロトニンと月経前症候群との関連性をさらなる研究により明らかにする必要がある。セロトニン作用経路に影響を及ぼす一定の薬剤、例えばトリプトファン及び塩酸トラゾドンはうつ病の患者を治療する上で有効である。これらの薬剤が月経前症候群の治療に有効であるか否か、治療上の有効性が末梢セロトニン変化に反映されたものであるか否かを確かめることは興味があろう。」と記載されている。
　甲第２号証は、「月経前症候群：その治療の現状のレビュー」という表題の論文であり、「一般的に精神薬は月経前症候群の治療に重要な役割を持たない。」（第１４２頁Section3.2、第１〜２行）と記載され、同セクション（第１４２頁Section　3.2、第７〜１３行）には、「メプロバメートの非対照(uncontrolled)研究において、42人の患者の78%は改善した（ペニントン,1957）。同様の結果がメフェネシン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、デキサフェンタミン及び３環式抗うつ剤のような他の向精神薬を用いた非対照(uncontrolled)研究において得られている。」と記載されている。
　甲第３号証は、「月経前症候群：方法論的展望からのオーバービュー」という表題の論文であり、月経前症候群の治療の提案として、リチウムやモノアミンオキシダーゼ阻害剤を用いることが示されている（第１７０頁右欄Appendix　3）。
　甲第４号証には、「ｄ−フェンフルラミンを利用する食物摂取挙動の調節方法および組成物」（発明の名称）が開示され、「きまった日周期性サイクルに従って食欲が生じ、また該食欲の日周期性の極が月経サイクルと関係し得」（第２頁左下欄下から９〜８行）と記載されている。
　甲第５号証は、「炭水化物欲求、抗うつ(Mood changes)、及び肥満」という表題の論文であり、その冒頭の要約部（第３７頁上段）において、炭水化物の摂取に対する欲求はその人の体重増加をもたらし、その炭水化物の摂取に対する欲求は月経前症候群の女性において存在すること、神経伝達体であるセロトニンは炭水化物の摂取を調節すること、セロトニン作動薬であるｄ−フェンフルラミンは炭水化物の消費量を減じることが証明されたことを開示し、さらに、月経前症候群の薬学的研究が、うつ状態や炭水化物への欲求に対するセロトニンの関与を決定するために必要である旨、記載されている。
　エ．判断
（主張１について）
　甲第１号証は、その表題からもわかるとおり、セロトニンの血中レベルと月経前症候群との関係について開示したものであり、上記ウ．で示したように「低減された末梢セロトニンと月経前症候群との関連性をさらなる研究により明らかにする必要がある」と記載されており、血中セロトニンレベルと月経前症候群との間に関係が存在する旨は示唆するものの、脳シナプス内のセロトニンレベルと月経前症候群との関連については全く記載するところがないところ、訂正前の本件請求項１は、上記訂正により「セロトニンの放出を引き起こす薬剤及びセロトニンの再吸収を抑制する薬剤からなる群より選ばれるセロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」が「フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びパロキセチンからなる群より選ばれた、セロトニンの再吸収を抑制する、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」に限定された結果、訂正後の請求項１に記載された薬剤はいずれも本件明細書にいうカテゴリー３、すなわちセロトニンの再吸収を抑制するものになり、これらは血中のセロトニンレベルを減少させてしまうものであり、甲第１号証の記載にしたがえば、月経前症候群に関連した症状の薬剤として使用することは、全く考え及ばないものであるから、甲第１号証に記載された発明に基づいて、訂正後の本件請求項１に係る発明を容易に発明することはできないものである。
　また、甲第２号証も、月経前症候群が脳セロトニンレベルを増大させることにより処置されることを開示も示唆もするところがなく、そこに示されている試験などについても、同号証の要約の第３行〜第７行において、「処置レジメの多様な研究はほとんどが不確定である：これは、部分的には、症状を数値的に評価することが困難なためであるが、50％までにも達すると推定される著しいプラセボ効果を認識していないことによるところが大きい。これらの研究の大部分は、非対照試験であり、それ故、結果の解釈がほとんど不可能である。」と記載されているものであって、同号証の記載からも訂正後の本件請求項１に係る発明を容易には発明できないものである。
　甲第３号証は、月経前症候群の治療の提案として、リチウム及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤を用いることが示されているが、これらはそれぞれ、本件明細書にいうカテゴリー１（セロトニンの生産を増加させるもの）及びカテゴリー５（モノアミンオキシダーゼを遮断するもの）に属するものであり、訂正後の本件請求項１に係る薬剤はいずれもカテゴリー３（セロトニンの再吸収を抑制する）に属するものであるうえ、そもそも甲第３号証には脳シナプスセロトニンレベルを増大させることが、月経前症候群の処置に有効であることを開示も示唆もしていないのであるから、同号証の記載からも訂正後の本件請求項１に係る発明を容易には発明できないものである。
　甲第４号証は、ｄ−フェンフルラミンを用いた炭水化物欲求肥満症を処置する方法に関するものであるが、訂正後の本件請求項１に係る薬剤は、d-フェンフルラミンではなく、しかも炭水化物欲求肥満症の症状は一般的に日周で、しかも上記ウ．に記載したように「きまった日周期性サイクルに従って食欲が生じ」るものであり、毎月約７〜１０日間だけ、しかも一日中生じる月経前症候群の症状とは全く異なるものであるから、日中又は夜間のきまった時刻」に生じるものであり、両者はその症状が大きく相違するものであるうえ、甲第４号証には脳シナプスセロトニンレベルを増大させることが、月経前症候群の処置に有効であることを開示も示唆もしていないのであるから、同号証の記載からも訂正後の本件請求項１に係る発明を容易には発明できないものである。
　甲第５号証は本件第１優先権主張日と第２優先権主張日との間に刊行されたものであり、本件出願に対して先行技術となり得るのは、訂正後の本件請求項１に記載された発明との関連ではパロキセチンに関してのみであるところ、甲第５号証もまた、パロキセチンについて開示するところはないので、同号証の記載からも訂正後の本件請求項１に係る発明を容易には発明できないものである。
　また、甲第１〜５号証に記載された発明が上記のような内容のものであるから、それらを組み合わせても、訂正後の本件請求項１に係る発明を当業者が容易に発明することはできないものである。
、訂正後の本件請求項２に係る発明は、訂正後の本件請求項１における薬剤をさらに限定したものであるから、上記と同様の理由で、甲第１〜５号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることはできないものである。
　訂正後の請求項３に係る発明は、d-フェンフルラミンを有効成分として含有する、婦人における月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬であるが、甲第１号証には、上記ウ．の記載に加えて第５３３頁の左欄から右欄にかかるパラグラフにおいて「ベルベットモンキーは、セロトニン作動機能を一時的に低下させる薬剤（例えば、フェンフルラミン，パラクロロフェニルアラニン）の少量一回投与は、焦燥、変調を来した行動プロフィール及び社会的な引きこもりを引き起こすことが明らかにされた。」と記載されており、月経前症候群を処置する方向とは逆の内容のものであるから、この記載から、訂正後の本件請求項３に係る発明を当業者が容易に発明することはできないものである。
　甲第２号証については、訂正後の本件請求項１で述べたと同様の理由で、同号証から、訂正後の本件請求項３に係る発明を当業者が容易に発明することはできないものである。
　甲第３号証については、d-フェンフルラミンがカテゴリー２に属する点を除いて、訂正後の本件請求項１で述べたと同様の理由で、同号証から、訂正後の本件請求項３に係る発明を当業者が容易に発明することはできないものである。
　甲第４号証は、ｄ−フェンフルラミンを用いた炭水化物欲求肥満症を処置する方法に関するものであるが、炭水化物欲求肥満症の症状は一般的に日周で、しかも上記ウ．に記載したように「きまった日周期性サイクルに従って食欲が生じ」るものであり、毎月約７〜１０日間だけ、しかも一日中生じる月経前症候群の症状とは全く異なるものであるから、日中又は夜間のきまった時刻」に生じるものであり、両者はその症状が大きく相違するものであるうえ、甲第４号証には脳シナプスセロトニンレベルを増大させることが、月経前症候群の処置に有効であることを開示も示唆もしていないのであるから、同号証の記載からも訂正後の本件請求項１に係る発明を容易には発明できないものである。
  甲第５号証は、訂正後の本件請求項３に係る発明の先行技術を構成するものではない。
　また、甲第１〜５号証に記載された発明が上記のような内容のものであるから、それらを組み合わせても、訂正後の本件請求項１に係る発明を当業者が容易に発明することはできないものである。
  したがって、申立人の主張１は妥当でない。
　
（主張２について）
　申立人は、セロトニン放出を引き起こすか、あるいはセロトニンの再吸収を抑制する化合物でありさえすれば、それらの化合物のすべてが月経前症候群の治療効果を有することの理論的な説明が本件明細書に一切記載されておらず、又その点が本件特許の出願当時の技術常識であるということもできない、と主張するが、訂正後の請求項１〜３に係る発明は、いずれも特定の薬剤に関するものであり、それらの有する効果については実施例及び明細書の記載から理解できるものであるから、申立人のこの点についての主張ももはや妥当でない。
　
　オ．むすび
　したがって、本件特許は、特許異議申立ての理由及び証拠によっては取り消すことができない。
  また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年９月２４日（２００２．９．２４）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
（ｉ）訂正事項ａ
特許請求の範囲の請求項１〜５において、請求項２及び５を削除し、以下、項数を繰り上げる。
（ｉｉ）訂正事項ｂ
　特許請求の範囲における請求項１中の「セロトニンの放出を引き起こす薬剤及びセロトニンの再吸収を抑制する薬剤からなる群より選ばれるセロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」を「フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びパロキセチンからなる群より選ばれた、セロトニンの再吸収を抑制する、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤」に訂正する。
（ｉｉｉ）訂正事項ｃ
　請求項３（訂正後の請求項２）の全文を「フルオキセチンを有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載の医薬。」に訂正する。
（ｉｖ）訂正事項ｄ
　請求項４（訂正後の請求項３）の全文を「セロトニンの放出を引き起こす、セロトニン介在神経伝達を高める薬剤であるｄ−フェンフルラミンを有効成分として含有することを特徴とする、婦人における月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬。」に訂正する。
（ｖ）明細書第７頁第４〜５行の「フルボクサミン」を「フルボキサミン」に訂正する。
（５４）【発明の名称】
月経前又は後期黄体期症候群の処置
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　
フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びパロキセチンからなる群より選ばれた、セロトニンの再吸収を抑制する、
　【請求項
２
　フ
を有効成分として含有することを特徴とす
　【請求項
３
セロトニンの放出を引き起こす、
である
を有効成分として含有することを特徴とする、婦人における月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するため
【発明の詳細な説明】
説明
　
発明の背景
　毎月月経の始まる前の数日間は、数百万人のアメリカ合衆国の婦人は、気分及び食欲障害の症状にかかる。これらの症状は、季節的感情障害（Ｓｅａｓｏｎａｌ　Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＳＡＤ）、炭水化物欲求肥満（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｃｒａｖｉｎｇ　ｏｂｅｓｉｔｙ）又は食欲不振のない大食の変種病（ｎｏｎ−ａｎｏｒｅｘｉｃ　ｖａｒｉａｎｔｓ　ｏｆ　ｂｕｌｉｍｉａ）にかかっている患者により報告される症状に顕著に類似していることがある。この症候群は、最初、アール・テイ・フランク（Ｒ．Ｔ．Ｆｒａｎｋ）により１９３１年に”月経前緊張”（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ　ｔｅｎｓｉｏｎ）と名付けられた。ＵＣＬＡのガイ・アブラハム（Ｇｕｙ　Ａｂｒａｈａｍ）によれば、”婦人科医の診療室にくる患者１０人の内３人又は４人は月経前緊張にかかっており、一部の人は自殺を試みたりする程重い場合がある”、と述べられている。
カレント・プログレス・イン・オブステトリクス・アンド・ジネコロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ）
３
　月経前症候群（ＰＭＳ）の初期の記述は、”神経の緊張”、頭痛及び体重増加との関連に集中していた。観察された体重増加は、最初は、塩分及び水分の過剰の保持のせいであるとされた。これは一部のＰＭＳ患者では実際に起こっていた。しかしながら、それは、ＰＭＳ患者が炭水化物、特に甘味のある食物を熱望し過度に摂取する一般的傾向の結果でもあることがまもなく明らかになった。ＰＭＳは、後期黄体期症候群とも呼ばれる。Ｄ．Ｎ．Ｓ．ＩＩＩ、改定版アメリカン・サイキアトリック・アソシエーション（Ｒｅｖｉｓｅｄ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（１９８７）。
　ＰＭＳの病因について多数の示唆がなされた。例えば、或る人達は、子宮毒素により引き起こされると推測した。他の人達は、甘味料の過度の摂取が原因であり、この過度の摂取に続いて、多分過剰のインシュリンが分泌され、脳グルコースが不十分となり、その結果しばしば観察される抑うつや不安が生じるということを示唆した。挙動症候群は、しばしば観察される組織浮腫から生じ、心理学的変化は月経の不快感により発生する喪失感又は社会生活の複雑性から生じることも仮定された。しかしながら、これらの理論のいずれも正当性が実証されていない。ＰＭＳは、子宮摘出後も持続することがあり、子宮毒素がその原因ではあり得ない。ＰＭＳの高いインシュリン血症は、低血糖レベルとは関連がなく、そして多分原因であるよりはむしろ、挙動障害（即ち、月経前の婦人が高炭水化物食事を選ぶ傾向があり、これはインシュリン分泌を増強する）の結果であり、ＰＭＳの気分及び食欲の変化は組織腫脹（ｔｅｓｓｕｅ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ）とは余り相関関係がなく、そして人間生活の精神力学的又は社会的複雑性を多分免れている霊長類も又月経前に挙動の特徴的変化を示す。
　ＰＭＳの症状を克服又は減少させるための多くの処置が示唆された。これらには、炭水化物を含まない食事、ビタミン補給、卵巣ホルモン、解毒剤、卵巣及び下垂体の照射及び利尿剤の使用が含まれる。しかしながら、これらの方法はすべて、限定的な成功しか収めなかった。従って多数の婦人に反復してよく起こる気分及び食欲障害を処置する手段は非常に有利であろう。
　
本発明の要約
　本発明は、セロトニン介在神経伝達（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を選択的に高める作用物質（ａｇｅｎｔ）の投与は、月経前症候群（（ＰＭＳ）と通常関連のある気分の障害（例えば抑うつ、不安）及び食欲の障害（例えば炭水化物欲求、体重増加）の処置に有用であるという発見に基づいている。セロトニン介在神経伝達又は脳シナプス内のセロトニンの作用を高めるのに有用な作用物質又は薬剤は、セロトニン作働薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　ｄｒｕｇｓ）と呼ばれ、そして１）シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させる作用がある薬剤、及び２）一般にシナプス後のセロトニン受容体を活性化させることにより脳シナプス内に存在するセロトニンの作用を高める作用がある薬剤が含まれる。
　脳シナプス内のセロトニンの量を増加させる作用がある薬剤としては、セロトニンの生産を増加させるか、その放出を引き起こすか又はその再吸収（ｒｅｕｐｔａｋｅ）を抑制する作用のある薬剤、シナプス前の受容体を遮断する薬剤、モノアミンオキシダーゼの活性を遮断する薬剤が含まれる。関連した薬剤、セロトニン作用薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）は、セロトニン介在神経伝達を高める能力をこれらの薬剤と分かち合う。
　したがって、本発明によれば、セロトニンの放出を引き起こす薬剤及びセロトニンの再吸収を抑制する薬剤からなる群より選ばれるセロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬剤を有効成分とする、婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための医薬が提供される。
　１種又はそれ以上のこれらのセロトニン作働薬は、月経の始まる前の個々の婦人で観察されるであろう気分及び／又は食欲の障害を減少又は防止するのに有効な量で個々の婦人に投与することができる。この薬剤（１種又はそれ以上の）は、例えば、経口的に、皮下又は他の注射により、静脈内に、非経口的に、経皮的に又は直腸内に投与することができ、そして粉剤、錠剤、カプセル剤溶液剤又は乳剤などの種々の形態で投与することができる。これらの種々の形態では、セロトニン作働薬は、例えば充填剤、希釈剤、結合剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇｓ）又は着色剤又は被覆材料として作用するのに必要な追加の物質と組み合わせることができる。
　セロトニン作働薬を投与する期間の長さは、個人により変わるが、一般に月経の１−１４日前に始められ、そして月経の開始後数日間（例えば３日間）続けることができる。
　本発明の１つの態様では、セロトニンを放出しそして再吸収によるその不活性化を抑制するｄ−フェンフルラミン（ｄ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）又はｄ，１−フェンフルラミンが、もし投与しなければ表れるであろう気分障害を軽減又は防止するのに十分な及び／又は体重増加及び食欲増加を抑制するのに十分な量で、婦人の月経期間の始まる前に個々の婦人に投与される。他の態様では、セロトニンの再吸収を抑制する作用があるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎ）を、これらの作用を抑制するのに十分な量で投与する。
　本発明の方法に従うセロトニン作働薬の投与は、月経期間の始まる前に気分及び／又は食欲の障害を起こす婦人には非常に有利である。その理由は、投与された薬剤（１週又はそれ以上）はこのような有害な月経前症状を軽減又は防止するからである。
　
本発明の詳細な説明
　本発明は、月経が始まる前に起こる気分及び／又は食欲の障害を軽減又は防止するのに有用な組成物及びこのような障害を処置するためのその使用に関する。このような組成物は、１種又はそれ以上のセロトニン作働薬（即ち、セロトニン介在神経伝達を選択的に高める１種又はそれ以上の薬剤）を含む。
　本発明の組成物に含まれるセロトニン作働薬には、脳シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させること、シナプス後のセロトニン受容体を活性化させること又はその両方によってセロトニン介在神経伝達を高める作用がある。このようなセロトニン作働薬１種又はそれ以上を、本発明の組成物に存在させることができ、そしてセロトニン作働薬単独で（即ち、セロトニン作働薬（１種又はそれ以上の）のみ）又は下記する他の能力を発揮する他の物質（例えば、充填剤、結合剤など）と組み合わせて存在させることができる。
　神経伝達体（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ）は、３−（β−アミノエチル）−５−ヒドロキシインドールである。これは、種々の平滑筋及び神経を刺激又は抑制し、中でも、外分泌腺及び内分泌腺による分泌及び呼吸系、心臓血管系及び中枢神経系の機能に対する効果を及ぼす。中枢神経系（ＣＮＳ）内では、セロトニンは脳髄及び背髄での神経伝達体として作用し、脳髄及び背髄において、セロトニンは、トリプタミン作働性神経又はセロトニン作働性神経と呼ばれる神経の化学的伝達体である。これらの神経は、睡眠、食欲、栄養選択、血圧、気分、内分泌性分泌、攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）及び多数の他の外部刺激に対する感受性の制御に関与している。
　多数の物質又は薬剤がセロトニン活性に影響を及ぼすことが示された。例えば、内在性セロトニンレベルは、セロトニンの前駆体であるトリプトファンを投与することにより増加させることができる。フェルンストローム・ジェイ・デー（Ｆｅｒｎｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｄ．）及びヴルトマン・アール・ジェイ（Ｗｕｒｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．）．，
サイエンス
１７３
　セロトニン介在神経伝達を選択的に高める薬剤の投与は、体重増加及び特に炭水化物に対する食欲増加を抑制し、そして月経の始まる前に多くの婦人に起こる抑うつ及び他の消極的気分状態を減少させることが発見された。セロトニン介在神経伝達を選択的に高める作用物質又は薬剤は、これらの効果を及ぼす点で特に有効であることが示された。
　脳シナプス内のセロトニンの量を増加させること又はシナプス後のセロトニン受容体を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤を投与すると、前記の通常起こる有害な作用が軽減又は排除される。
　例えば、月経期間が始まる前にｄ−フェンフルラミン（食欲減退薬）を投与すると、公認された試験を用いて（実施例１参照）評価して、抑うつ及び他の消極的（ｎｅｇａｔｉｖｅ）気分状態（例えば、緊張、怒り、混乱、被刺激性）が減少し、そして薬剤を与えなかった場合（即ち、プラシボを与えられた場合）に見られる高炭水化物食物の大食を低下させる。ｄ−フェンフルラミン類似体であるｄ，１−フェンフルラミンは同じ効果を及ぼす。
　同様に、セロトニンの再吸収を抑制し、従って脳シナプスで利用可能なセロトニンの量を増加させるフルオキセチンを投与すると、投与しない場合に月経期間の前に患者に見られる抑うつされた気分及び炭水化物欲求が軽減されることが見出だされた。更に、これは、検査された患者において通常月経前の期間と関連している体重増加を抑制するのに有効であった。
　ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン及びフルオキセチンの代わりに又はこれらに追加して、セロトニン介在神経伝達の作用を有する他の薬剤を投与することができる。例えば、所定の時間に又は或る期間にわたり存在するセロトニンの量は、下記の効果のいずれかを有する薬剤を投与することにより高めることができる。
　１．セロトニンの生産を増加させる（例えば、トリプトファン、リチウム）、
　２．セロトニンの放出を引き起こす（例えば、ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン、クロリミプラミン（ｃｈｌｏｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（クロミプロミンとしても知られている）、
　３．セロトニンの再吸収を抑制する（例えば、フルオキセチン、フルボ
キ
　４．シナプス前の受容体を遮断する（例えば、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メチルセルギド（ｍｅｔｈｙｌｓｅｒｇｉｄｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）（シナプス後の受容体も遮断することができる）、又は、
　５．モノアミンオキシダーゼを遮断する（例えば、デプレニル（ｄｅｐｒｅｎｙｌ）、マルプラン（ｍａｒｐｌａｎ）又はイソカルボアジド（ｉｓｏｃａｒｂｏａｚｉｄｅ）、ナルディル（ｎａｒｄｉｌ）（フェネルジン硫酸塩）又はフェネルジン、パーネート（ｐａｒｎａｔｅ）（トラニルシプロミン硫酸塩）又はトラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、フラゾリドン（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）又はアウロリックス（ａｕｒｏｒｉｘ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ））。
　ＤＵ２４５６５、ＣＧＰ６０８５／Ａ及びＷＹ２５０９３の化学名は、それぞれ、６−ニトロキパジン、４−（５，６−ジメチル−２−ベンゾフラニル）ピペリジンＨＣｌ及び１−［１−（［インドール−３−イル］メチル）ピペリド−４−イル］−３−ベンゾイル尿素である。クラッセン・ケイ（Ｃｌａｓｓｅｎ，Ｋ）等、
ナウニン・シュミーデバーグス・アーキブス・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
クリニカル・アンド・エキスペリメンタル・ハイパーテンション・［Ａ］（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．［Ａ］）
アーキベ・インターナショナーレ・ファーマコディナミー・エ・デ・テラピー（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ
　別法として、シナプス後のセロトニン受容体を活性化するキパジン（ｑｕｉｐａｚｉｎｅ）、ｍ−ＣＰＰ、ＭＫ２１２又はＣＭ５７４９３などの薬剤を投与することにより、セロトニン介在神経伝達を高めることができる。
　いずれの場合にも、これらの薬剤は個々に又は組み合わせて投与することができる。投与されるべき個々の薬剤の量は個人的に決定され、少なくとも一部は、個人個人の大きさ、処置されるべき症状の重さ及び求められる結果の考慮に基づいている。
　作用物質又は薬剤は、経口的に、皮下又は他の注射により、静脈内に、非経口的に又は直腸内に投与することができる。薬剤の投与される形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル、溶液、乳液）は、投与される経路に基づくであろう。
　本発明の組成物は、セロトニン作働薬の他に随意に（又は、場合により）他の成分を含む。特定の組成物に含まれる化合物は、主として組成物の投与方法により決定される。例えば、錠剤の形態で経口的に投与されるべき組成物は、１種又はそれ以上のセロトニン作働薬、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン）、補助薬、香味剤、着色剤及び被覆材（例えば、ワックス又は可塑剤）を含むことができる。液体の形態で投与されるべき組成物は、１種又はそれ以上のセロトニン作働薬と、随意に乳化剤、香味剤及び／又は着色剤を含むことができる。
　一般に、本発明の組成物は、予想される月経期間の始まりの前に個人に投与される。薬剤（１種又はそれ以上の）投与期間の長さは、個人により変わるが、一般に、月経の始まる前の１−１４日であり、そして月経が始まった後も続けてもよい（例えば３日間）。毎日投与されるセロトニン作働薬の投与量も個人により変わり、或る程度は、処置されるべき症状のタイプと重さにより決定される。投与されるセロトニン作働薬がｄ−フェンフルラミン又はｄ，１−フェンフルラミンである場合には、約７ｍｇ／日乃至約６０ｍｇ／日の投与量が投与される。実施例Ｉに記載のように、３０ｍｇ／日のｄ−フェンフルラミンの投与量は、患者の抑うつ及び他の消極的な気分状態を減少させるのに有効であることが示された。フルオキセチンを投与する場合には、約５ｍｇ／日乃至約１２０ｍｇ／日の投与量が投与される。実施例ＩＩに記載のように、１日置きに与えられた４０ｍｇ／日の投与量は、フルオキセチンを与えられなかった患者により報告された抑うつされた気分及び炭水化物欲求を軽減するのに有効であることが示された。これは、通常起こる体重増加を抑制するのにも有効であった。（実施例ＩＩ参照）。セロトニン作働薬は、１つの投与量で又は多数の小さい投与量に分けて、或る期間にわたって投与することができる。例えば、ｄ−フェンフルラミン３０ｍｇ／日を、その日１日間に一連のより小さな投与量に分けて投与することができる。
　本発明を下記の実施例により説明する。これらの実施例はいずれにせよ限定するものであると解釈するべきではない。
　
実施例Ｉ
　１７人の婦人に、予想される月経期間の前の１５日間ｄ−フェンフルラミン（３０ｍｇ／日）又はプラシボを与えた。各被検者は、６つ無作為の試験期間に参加した。この試験期間の内の３つの試験期間においては、各々はｄ−フェンフルラミンを与えられ、他の３つの試験期間においては、プラシボを与えられた。気分及び食欲障害についてのハミルトンの抑うつ等級及びＰＭＳ症状評価等級（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｃａｌｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ＰＭＳ　Ｓｙｍｐｔｏｍｓ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ，ｆｏｒ　ｍｏｏｄ　ａｎｄ　ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｓｙｍｔｏｍｓ）を用いて月経が始まる１−３日前に気分を評価した。ハミルトン・エヌ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｎ）、
ジャーナル・オブ・ニューロサージェリー・アンド・サイキエイトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ　ａｎｄ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
２３
アクタ・サイキアトリカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ　Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ
６２
　プラシボを与えられた患者では高炭水化物食物の摂取は増加したが、ｄ−フェンフルラミンで処理された患者では増加しなかった。食欲及び気分（スタイナー等、前述の文献により記載の”ＰＭＳ症状チェックリスト”により測定した）を月経が始まる前の１−３日間評価した。結果を表２に示す。これは、試験した１７人の婦人の内１１人の平均得点を反映している。
　
実施例ＩＩ
　被検者の月経期間の予想される始まりの２週間前に出発して、フルオキセチン（４０ｍｇ／日）を１日置きに投与した。抑うつされた気分及び炭水化物欲求の軽減が報告された（ＰＭＳ症状評価等級を用いて）。プラシボを投与された被検者の平均評価値は３６及び１０（それぞれ気分及び食欲について）であり、フルオキセチンを投与された被検者では９及び３であった。フルオキセチンも又、これらの特定の被検者の月経前の期間に関連した通常の体重増加を抑制した。
　
均等物
　当業者は、ルーチンな実験のみで、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。かかる均等物は下記の請求の範囲に含まれることを意図する。