【手続補正書】
【提出日】平成27年1月26日(2015.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４０ｍｇ〜５００ｍｇのヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含有する、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置において使用するための医薬組成物であって、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１〜３及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１〜３を含むか、又は、当該ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントとｈＰＣＳＫ９との結合に対して競合し、そしてここで：
ＨＣＤＲ１は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8のアミノ酸配列（配列番号７４５）を含み、ここで、Ｘ1はＧｌｙであり、Ｘ2はＰｈｅであり、Ｘ3はＴｈｒであり、Ｘ4はＰｈｅであり、Ｘ5はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ6はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ7はＴｙｒ又はＨｉｓであり、及びＸ8はＡｌａ又はＴｒｐであり；
ＨＣＤＲ２は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8のアミノ酸配列（配列番号７４６）を含み、ここでＸ1はＩｌｅであり、Ｘ2はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ3はＧｌｙ又はＧｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ又はＳｅｒであり、Ｘ5はＧｌｙであり、Ｘ6はＳｅｒ又はＧｌｙであり、Ｘ7はＴｈｒ又はＧｌｕであり、及びＸ8はＴｈｒ又はＬｙｓであり；
ＨＣＤＲ３は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15−Ｘ16−Ｘ17−Ｘ18−Ｘ19−Ｘ20のアミノ酸配列（配列番号７４７）を含み、ここで、Ｘ1はＡｌａであり、Ｘ2はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ3はＡｓｐであり、Ｘ4はＳｅｒ又はＩｌｅであり、Ｘ5はＡｓｎ又はＶａｌであり、Ｘ6はＬｅｕ又はＴｒｐであり、Ｘ7はＧｌｙ又はＭｅｔであり、Ｘ8はＡｓｎ又はＶａｌであり、Ｘ9はＰｈｅ又はＴｙｒであり、Ｘ10はＡｓｐであり、Ｘ11はＬｅｕ又はＭｅｔであり、Ｘ12はＡｓｐ又は存在せず、Ｘ13はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ14はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ15はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ16はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ17はＧｌｙ又は存在せず、Ｘ18はＭｅｔ又は存在せず、Ｘ19はＡｓｐ又は存在せず、及びＸ20はＶａｌ又は存在せずであり；
ＬＣＤＲ１は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12のアミノ酸配列（配列番号７４８）を含み、ここで、 Ｘ1はＧｌｎであり、Ｘ2はＳｅｒであり、Ｘ3はＶａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ4はＬｅｕであり、Ｘ5はＨｉｓ又はＴｙｒであり、Ｘ6はＡｒｇ又はＳｅｒであり、Ｘ7はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ8はＡｓｎ又はＧ
ｌｙであり、Ｘ9はＡｓｎであり、Ｘ10はＡｒｇ又はＡｓｎであり、Ｘ11はＡｓｎ又はＴｙｒであり、及びＸ12はＰｈｅ又は存在せずであり；
ＬＣＤＲ２は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3のアミノ酸配列（配列番号７４９）を含み、ここで、Ｘ1はＴｒｐ又はＬｅｕであり、Ｘ2はＡｌａ又はＧｌｙであり、及びＸ3はＳｅｒであり；並びに、
ＬＣＤＲ３は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9のアミノ酸配列（配列番号７５０）を含み、ここで Ｘ1はＧｌｎ又はＭｅｔであり、Ｘ2はＧｌｎであり、Ｘ3はＴｙｒ又はＴｈｒであり、Ｘ4はＴｙｒ又はＬｅｕであり、Ｘ5はＴｈｒ又はＧｌｎであり、Ｘ6はＴｈｒであり、Ｘ7はＰｒｏであり、Ｘ8はＴｙｒ又はＬｅｕであり、及びＸ9はＴｈｒである、
上記医薬組成物。
【請求項２】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号７６、７８及び８０の３つのＨＣＤＲ並びに配列番号８４、８６及び８８の３つのＬＣＤＲを含むか、又は、配列番号７６、７８及び８０の３つのＨＣＤＲ並びに配列番号８４、８６及び８８の３つのＬＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントとｈＰＣＳＫ９との結合に対して競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号９０及び９２の重鎖変更可能領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖変更可能領域（ＬＣＶＲ）を含むか、又は、それぞれ配列番号９０及び９２のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントとｈＰＣＳＫ９との結合に対して競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態が、総コレステロールレベルの上昇；非高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの上昇；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの上昇；アポリポ蛋白質Ｂ１００（ＡｐｏＢ１００）レベルの上昇；高脂血症；脂質異常症；アテローム性動脈硬化症；心血管疾患、例えば冠動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）；並びに、高コレステロール血症、例えば一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、スタチンで制御されない高コレステロール血症、及びスタチン抵抗性高コレステロール血症から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の被験者グループ：
（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する患者；
（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者；
（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬの血清コレステロールレベルを有する被験者；
（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリアシルグリセロールレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；
（ｖ）ＢＭＩ２５又はそれ以上を有する被験者；
（ｖｉ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与により、血清ＬＤＬ−Ｃレベルが、投与前レベルに対して、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ低下する被験者；及び
（ｖｉｉ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与により、血清ＬＤＬ−Ｃレベルが、投与前レベルに対して、少なくとも２０％低下する被験者；
の少なくとも１つに該当する患者に投与されるためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約７５ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約１５０ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、ここで投与量が、投与後、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、又は少なくとも２８日間にわたるＬＤＬ−Ｃレベルの持続的低下のために十分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが以下：
ａ．被験者へ５０ｍｇの投与量が隔週投与の投与計画（１週間おき、Ｅ２Ｗ）で投与されたとき、ＬＤＬ−Ｃレベルの、少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも−２５％〜−４０％の低下；
ｂ．被験者へ１００ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与されたとき、ＬＤＬ−Ｃレベルの、少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも−５０％〜−６５％の低下；
ｃ．被験者へ１５０ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与されたとき、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも−６０％〜−７５％の低下；
ｄ．被験者へ２００ｍｇの投与量が４週毎投与の投与計画（Ｅ４Ｗ）で投与されたとき、ＬＤＬ−Ｃレベルの、少なくとも２８日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも−４０％〜−７５％の低下；
ｅ．被験者へ３００ｍｇの投与量がＥ４Ｗで投与されたとき、ＬＤＬ−Ｃレベルの、少なくとも２８日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも−５０％〜−７５％の低下；
ｆ．被験者へ１５０ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与されたとき、血清ＨＤＬコレステロールレベルの、投与前レベルに対して少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％、又は少なくとも５．５％の上昇；
ｇ．被験者へ投与されたときに、トロポニンレベルへの測定可能な影響はほとんどない又は全くない；
ｈ．被験者へ投与されたときに、総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル、非ＨＤＬ−Ｃレベル、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−１比の１つ又はそれ以上の上昇；
の１つ又はそれ以上を達成する、上記医薬組成物。
【請求項１２】
抗体又はその抗原結合フラグメントが液体製剤として含まれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
液体製剤が、抗体又はその抗原結合フラグメントを、１ｍｌ容量当り約４０ｍｇ〜約５
００ｍｇ含む注射溶液である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
注射溶液が、抗体又はその抗原結合フラグメントを、１ｍｌ容量当り約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
注射溶液が、抗体又はその抗原結合フラグメントを１ｍｌ容量当り７５ｍｇ含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
注射溶液が、抗体又はその抗原結合フラグメントを１ｍｌ容量当り１５０ｍｇ含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
注射溶液が、抗体又はその抗原結合フラグメントを１ｍｌ容量当り３００ｍｇ含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単位剤形に含まれる請求項１に記載の医薬組成物であって、単位剤形が、抗体又はその抗原結合フラグメントを、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇ含む、上記医薬組成物。
【請求項１９】
単位剤形が、抗体又はその抗原結合フラグメントを７５ｍｇ含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
単位剤形が、抗体又はその抗原結合フラグメントを１５０ｍｇ含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
単位剤形が、抗体又はその抗原結合フラグメントを３００ｍｇ含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
液体製剤が、バイアル、薬袋  プレフィルドシリンジ、プレフィルド自己注射器、再使用シリンジ用カートリッジ、及びアプリケータから成る群から選択される密封容器中に含まれる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｈＰＣＫ９（配列番号７５５）の位置２３８、１５３、１５９及び３４３において１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含むエピトープを結合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの７５ｍｇを、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物であって、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号９０及び９２の重鎖変更可能領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖変更可能領域（ＬＣＶＲ）を含み、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが１週間おきに１ｍｌの注射溶液で投与され、
そしてここで、疾患又は病態が、総コレステロールレベルの上昇、非高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）コレステロールレベルの上昇、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）コレステロールレベルの上昇、アポリポ蛋白質Ｂ１００（ＡｐｏＢ１００）レベルの上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）、高コレステロール血症、一次性高コレステロール血症、
家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、及びスタチンで制御されない高コレステロール血症から成る群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの１５０ｍｇを、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物であって、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号９０及び９２の重鎖変更可能領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖変更可能領域（ＬＣＶＲ）を含み、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが１週間おきに１ｍｌの注射溶液で投与され、
そしてここで、疾患又は病態が、総コレステロールレベルの上昇、非高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）コレステロールレベルの上昇、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）コレステロールレベルの上昇、アポリポ蛋白質Ｂ１００（ＡｐｏＢ１００）レベルの上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）、高コレステロール血症、一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、及びスタチンで制御されない高コレステロール血症から成る群から選択される、上記医薬組成物。