【手続補正書】
【提出日】平成27年3月27日(2015.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療における活性について１種以上の候補化合物をスクリーニングする方法であって、シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記１種以上の候補化合物の存在下で減少するかどうかを測定することを含み、前記シャペロンタンパク質が、８０個以上のアミノ酸残基を含んでおり、かつヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、ヒト由来のＢｒｉ３のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号６）、ヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−ＣのＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号９）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいる方法。
【請求項２】
前記シャペロンタンパク質が、２００個以下のアミノ酸残基を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シャペロンタンパク質が、１５０個以下のアミノ酸残基を含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２（配列番号３）、Ｂｒｉ３（配列番号６）およびＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号９）のＢｒｉｃｈｏｓドメインからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ａ）前記シャペロンタンパク質の既知の三量体／単量体比を含む水性混合物を準備する工程；
ｂ）前記１種以上の候補化合物を前記混合物に添加する工程；
ｃ）前記１種以上の候補化合物を前記混合物中の前記シャペロンタンパク質と相互作用させる工程；
ｄ）前記混合物中の前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を測定する工程；および
ｅ）前記１種以上の候補化合物が、
ｅ１）前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記候補化合物の存在下で減少する場合、前記状態の治療において活性である；または
ｅ２）前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記候補化合物の存在下で減少しない場合、前記状態の治療において活性でない
と結論づける工程；
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記状態に関連するフィブリル化タンパク質のフィブリルの形成が、前記シャペロンタンパク質および前記１種以上の活性候補化合物の存在下で減少するかどうかを測定することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ｆ）前記フィブリル化タンパク質および前記シャペロンタンパク質を含む第２の水性混合物を準備する工程；
ｇ）工程ｅ１）において活性とみなされた前記１種以上の候補化合物を前記第２の混合物に添加して、前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を減少させる工程；
ｈ）前記第２の混合物中で前記シャペロンタンパク質を前記１種以上の候補化合物および前記フィブリル化タンパク質と相互作用させる工程；
ｉ）前記第２の混合物中の前記フィブリル化タンパク質のフィブリルの形成を測定する工程；ならびに
ｊ）前記１種以上の候補化合物が、
ｊ１）前記フィブリル化タンパク質のフィブリル形成が前記候補化合物の存在下で減少する場合、前記状態の治療において活性である；または
ｊ２）前記フィブリル化タンパク質のフィブリル形成が前記候補化合物の存在下で減少しない場合、前記状態の治療において活性ではない
と結論づける工程
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フィブリル化タンパク質が、Ａβ−ペプチド、ＡＤａｎ、ＡＢｒｉおよびＳＰ−Ｃからなる群から選択される、請求項７および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記フィブリル化タンパク質が、Ａβ−ペプチドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ａ１）請求項１〜１０の方法のいずれか一つに従って、活性について１種以上の候補化合物をスクリーニングすること；または
ａ２）請求項１〜１０の方法のいずれか一つに従った以前のスクリーニング手順の結果を利用すること
によって活性化合物を準備する工程；および
ｂ）前記活性化合物を１種以上の適切な医薬成分と製剤化して、医薬組成物を与える工程
を含む方法。
【請求項１２】
前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記状態が、アルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のための候補薬のインビトロターゲットとしての、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシャペロンタンパク質の三量体の使用。
【請求項１５】
前記候補薬が、前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比の減少における活性についてスクリーニングされる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、請求項１４および１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記状態がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
抗体およびアプタマーからなる群から選択される化合物または化合物の組合せであって、前記化合物または組合せが、シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を減少させることができ、前記シャペロンタンパク質が、８０個以上のアミノ酸残基を含んでおり、かつヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、ヒト由来のＢｒｉ３のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号６）、ヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−ＣのＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号９）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいる、医薬品として使用するための化合物または化合物の組合せ。
【請求項１９】
前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項２０】
前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２（配列番号３）、Ｂｒｉ３（配列番号６）およびＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号９）のＢｒｉｃｈｏｓドメインからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項２１】
哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のためのものである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項２２】
前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項２３】
前記状態がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
これらの実験は、ヒトｐｒｏＳＰ−ＣまたはＢｒｉ２  ＢＲＩＣＨＯＳ含有タンパク質への特異的リガンドの添加が、Ａβフィブリル形成を遅延させるそれらの能力を増強させ得ること、およびこのようなリガンドは、本明細書で記載された手法を用いてスクリーニングされ得ることを示す。
[付記]以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［項１］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療における活性について１種以上の候補化合物をスクリーニングする方法であって、シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記１種以上の候補化合物の存在下で減少するかどうかを測定することを含み、前記シャペロンタンパク質が、８０個以上のアミノ酸残基を含んでおり、かつヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、ヒト由来のＢｒｉ３のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号６）、ヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−ＣのＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号９）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいる方法。
［項２］  前記シャペロンタンパク質が、２００個以下のアミノ酸残基を含んでいる、項１に記載の方法。
［項３］  前記シャペロンタンパク質が、１５０個以下のアミノ酸残基を含んでいる、項２に記載の方法。
［項４］  前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）からなる群から選択される、項１に記載の方法。
［項５］  前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２（配列番号３）、Ｂｒｉ３（配列番号６）およびＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号９）のＢｒｉｃｈｏｓドメインからなる群から選択される、項１に記載の方法。
［項６］  ａ）前記シャペロンタンパク質の既知の三量体／単量体比を含む水性混合物を準備する工程；
ｂ）前記１種以上の候補化合物を前記混合物に添加する工程；
ｃ）前記１種以上の候補化合物を前記混合物中の前記シャペロンタンパク質と相互作用させる工程；
ｄ）前記混合物中の前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を測定する工程；および
ｅ）前記１種以上の候補化合物が、
ｅ１）前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記候補化合物の存在下で減少する場合、前記状態の治療において活性である；または
ｅ２）前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比が前記候補化合物の存在下で減少しない場合、前記状態の治療において活性でない
と結論づける工程；
を含む、項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］  前記状態に関連するフィブリル化タンパク質のフィブリルの形成が、前記シャペロンタンパク質および前記１種以上の活性候補化合物の存在下で減少するかどうかを測定することをさらに含む、項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］  ｆ）前記フィブリル化タンパク質および前記シャペロンタンパク質を含む第２の水性混合物を準備する工程；
ｇ）工程ｅ１）において活性とみなされた前記１種以上の候補化合物を前記第２の混合物に添加して、前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を減少させる工程；
ｈ）前記第２の混合物中で前記シャペロンタンパク質を前記１種以上の候補化合物および前記フィブリル化タンパク質と相互作用させる工程；
ｉ）前記第２の混合物中の前記フィブリル化タンパク質のフィブリルの形成を測定する工程；ならびに
ｊ）前記１種以上の候補化合物が、
ｊ１）前記フィブリル化タンパク質のフィブリル形成が前記候補化合物の存在下で減少する場合、前記状態の治療において活性である；または
ｊ２）前記フィブリル化タンパク質のフィブリル形成が前記候補化合物の存在下で減少しない場合、前記状態の治療において活性ではない
と結論づける工程
をさらに含む、項７に記載の方法。
［項９］  前記フィブリル化タンパク質が、Ａβ−ペプチド、ＡＤａｎ、ＡＢｒｉおよびＳＰ−Ｃからなる群から選択される、項７および８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］  前記フィブリル化タンパク質が、Ａβ−ペプチドである、項９に記載の方法。
［項１１］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のための医薬組成物を製造する方法であって、
ａ）ａ１）項１〜１０の方法のいずれか一つに従って、活性について１種以上の候補化合物をスクリーニングすること；または
ａ２）項１〜１０の方法のいずれか一つに従った以前のスクリーニング手順の結果を利用すること
によって活性化合物を準備する工程；および
ｂ）前記活性化合物を１種以上の適切な医薬成分と製剤化して、医薬組成物を与える工程
を含む方法。
［項１２］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［項１３］  前記状態が、アルツハイマー病である、項１２に記載の方法。
［項１４］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のための候補薬のインビトロターゲットとしての、項１〜５のいずれか一項に記載のシャペロンタンパク質の三量体の使用。
［項１５］  前記候補薬が、前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比の減少における活性についてスクリーニングされる、項１４に記載の使用。
［項１６］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項１４および１５のいずれか一項に記載の使用。
［項１７］  前記状態がアルツハイマー病である、項１６に記載の使用。
［項１８］  抗体およびアプタマーからなる群から選択される化合物または化合物の組合せであって、前記化合物または組合せが、シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を減少させることができ、前記シャペロンタンパク質が、８０個以上のアミノ酸残基を含んでおり、かつヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、ヒト由来のＢｒｉ３のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号６）、ヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−ＣのＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号９）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいる、医薬品として使用するための化合物または化合物の組合せ。
［項１９］  前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）からなる群から選択される、項１８に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
［項２０］  前記シャペロンタンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２（配列番号３）、Ｂｒｉ３（配列番号６）およびＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号９）のＢｒｉｃｈｏｓドメインからなる群から選択される、項１８に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
［項２１］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療のためのものである、項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
［項２２］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項２１に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
［項２３］  前記状態がアルツハイマー病である、項２２に記載の使用のための化合物または化合物の組合せ。
［項２４］  ８０個以上のアミノ酸残基を含み、かつヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、ヒト由来のＢｒｉ３のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号６）、ヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−ＣのＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号９）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、医薬品として使用するためのタンパク質の単量体。
［項２５］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療において使用するための、項２４に記載のタンパク質単量体。
［項２６］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項２５に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項２７］  前記状態がアルツハイマー病である、項２６に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項２８］  そのアミノ酸配列が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、およびヒト由来のＢｒｉ２のＢｒｉｃｈｏｓドメイン（配列番号３）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％を有し、但し、前記タンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基１〜８９に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでおらず、前記タンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２のヒト残基２４４〜２６６（Ｂｒｉ２３）に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいない、項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項２９］  前記タンパク質単量体が、２００個以下のアミノ酸残基からなっている、項２４〜２８のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項３０］  前記タンパク質単量体が、１５０個以下のアミノ酸残基からなっている、項２９に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項３１］  前記タンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２の残基９０〜２４３（配列番号２）、ヒト由来のＢｒｉ３の残基９７〜２４２（配列番号５）、およびヒト由来のＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号８）からなる群から選択される、項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項３２］  前記タンパク質が、ヒト由来のＢｒｉ２（配列番号３）、Ｂｒｉ３（配列番号６）およびＣＴｐｒｏＳＰ−Ｃ（配列番号９）のＢｒｉｃｈｏｓドメインからなる群から選択される、項２４〜２７のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質単量体。
［項３３］  治療的有効量の項２４〜３２のいずれか一項に記載のタンパク質の単量体およびそれらに適切な医薬担体を含む医薬組成物。
［項３４］  前記タンパク質の三量体／単量体比を減少させることができる、治療的有効量の化合物または化合物の組合せをさらに含む、項３３に記載の医薬組成物。
［項３５］  治療的有効量の項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せ、およびそれらに適切な医薬担体を含む、医薬組成物。
［項３６］  医薬品として使用するための、項３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３７］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療において使用するための、項３６に記載の医薬組成物。
［項３８］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項３７に記載の使用のための医薬組成物。
［項３９］  前記状態がアルツハイマー病である、項３８に記載の使用のための医薬組成物。
［項４０］  治療を必要としている、ヒトを含む哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態を治療する方法であって、治療的有効量の項２４〜３２のいずれか一項に記載のタンパク質の単量体を前記哺乳動物へ投与することおよび／またはそれに導入することを含む方法。
［項４１］  治療的有効量の項２４〜３２のいずれか一項に記載のタンパク質の単量体を前記哺乳動物へ投与することを含む、項４０に記載の方法。
［項４２］  治療的有効量の項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せを前記哺乳動物へ投与することを含む、項４０に記載の方法。
［項４３］  治療的有効量の項３３〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物へ投与することを含む、項４１に記載の方法。
［項４４］  前記状態が、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症、家族性英国型認知症および間質性肺疾患からなる群から選択される、項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
［項４５］  前記状態がアルツハイマー病である、項４４に記載の方法。
［項４６］  前記治療が、予防的、緩和的および治癒的治療からなる群から選択される、項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
［項４７］  哺乳動物におけるアミロイドタンパク質フィブリルの形成に関連する状態の治療における使用のための、（ｉ）項２４〜３２のいずれか一項に記載のシャペロンタンパク質の単量体、および／または（ｉｉ）前記シャペロンタンパク質の三量体／単量体比を減少させることができる、項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは化合物の組合せの使用。