【手続補正書】
【提出日】平成27年3月6日(2015.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、下記の式Ｉのホルボールエステルを含有する組成物を使用して、脳卒中を治療および予防するための、細胞シグナル伝達経路を調節するための、ならびに／または脳卒中の後遺症を管理、治療、および予防するための新規で驚くほど有効な方法および組成物を提供することにより、前述の目的を達成し、追加の目的および利点を満たし、
【化１】
2015504096.tif 000001
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、
【化２】
2015504096.tif 000002
（ここでアルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する）、
【化３】
2015504096.tif 000003
（ここで低級アルケニル基は、１〜７個の炭素原子を含有する）、
【化４】
2015504096.tif 000004
およびこれらの置換された誘導体であり得る。Ｒ３は、独立して、水素または
【化５】
2015504096.tif 000005
およびこの置換された誘導体であり得る。本発明の方法および組成物は、式Ｉの組成物の任意の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、異性体、多形体、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を更に含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３は、水素または
【化６】
2015504096.tif 000006
およびこの置換された誘導体である。別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、
【化７】
2015504096.tif 000007
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化８】
2015504096.tif 000008
（ここで低級アルキルは、１〜７個の炭素のものである）であり、Ｒ３は、水素である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本明細書に記載されている方法および組成物に使用される例示的なホルボールエステル組成物は、下記の式ＩＩの１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）である。
【化９】
2015504096.tif 000009
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本明細書に提供される製剤および方法は、式Ｉのホルボールエステルまたは式Ｉのホルボールエステルの誘導体化合物を用い、米国特許出願第１２／０２３，７５３号、２００８年１月３１日出願により完全に記載されており、これは米国特許仮出願第６０／８９８，８１０号、２００７年１月３１日出願の優先権利益を主張し、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれ、
【化１０】
2015504096.tif 000010
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、
【化１１】
2015504096.tif 000011
（ここでアルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する）、
【化１２】
2015504096.tif 000012
（ここで低級アルケニル基は、１〜７個の炭素原子を含有する）、
【化１３】
2015504096.tif 000013
およびこれらの置換された誘導体であり得る。Ｒ３は、独立して、水素または
【化１４】
2015504096.tif 000014
であり得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
幾つかの実施形態において、慢性または再発性の状態の治療に使用される新規組成物では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３は、水素または
【化１５】
2015504096.tif 000015
および置換された誘導体である。別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、
【化１６】
2015504096.tif 000016
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１７】
2015504096.tif 000017
（ここで低級アルキルは、炭素が１〜７個のものである）であり、Ｒ３は、水素である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
ホルボールは、ジテルペンのチグリアンファミリーにおける天然の植物由来多環式アルコールである。これは、クロトンチグリウムの種に由来するクロトン油の加水分解生成物として、１９３４年に最初に単離された。大部分の極性有機溶媒および水において良好な可溶性がある。ホルボールのエステルは、下記の式Ｉの一般構造を有し、
【化１８】
2015504096.tif 000018
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化１９】
2015504096.tif 000019
（ここでアルキル基は、１〜１５個の炭素原子を含有する）、
【化２０】
2015504096.tif 000020
（ここで低級アルケニル基は、１〜７個の炭素原子を含有する）、
【化２１】
2015504096.tif 000021
およびこれらの置換された誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、または
【化２２】
2015504096.tif 000022
およびその置換された誘導体であり得、ならびに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、多形体、プロドラッグ溶媒和物および水和物の構造を有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
より詳細な実施形態では、上記の式Ｉによる実例的な構造の変更が、ヒトを含む哺乳類対象において脳卒中、脳卒中に起因する損傷を治療および／もしくは予防する、ならびに／または脳卒中の影響もしくは後遺症を管理するのに有用な候補化合物を提供するために選択され、式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ３は、水素、
【化２３】
2015504096.tif 000023
およびこれらの置換された誘導体からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、
【化２４】
2015504096.tif 000024
であり、残りのＲ１またはＲ２は、
【化２５】
2015504096.tif 000025
であり、Ｒ３は水素である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
ヒトを含む哺乳類対象において脳卒中、脳卒中に起因する損傷を治療および／もしくは予防する、ならびに／または脳卒中の影響もしくは後遺症を管理する治療において有用な式Ｉのホルボールエステル化合物の例示的な実施形態は、下記の式ＩＩに示されている、ホルボール１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡまたは１２−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）としても知られている）において見出される。
【化２６】
2015504096.tif 000026
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の製剤および方法の範囲内の追加的に有用なホルボールエステル、ならびに関連化合物および誘導体には、前記化合物の他の薬学的に許容される活性塩、ならびに前記化合物の活性異性体、鏡像異性体、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉのホルボールエステルの誘導体は、それ自体ホルボールエステルであっても、なくてもよい。本発明の組成物および方法の範囲内で使用されるホルボールエステルの更なる例示的な形態には、表１に示されている、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、およびホルボール１３−アセテートが含まれるが、これらに限定されない。
表１
例示的なホルボールエステル
【表１】
2015504096.tif 000027
2015504096.tif 000028
2015504096.tif 000029
2015504096.tif 000030
2015504096.tif 000031
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象における１つ以上の脳卒中の影響を予防または治療する方法であって、式Ｉのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を前記対象に投与することを含み、
【化１】
2015504096.tif 000032
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２が、水素、ヒドロキシル、
【化２】
2015504096.tif 000033
およびこれらの置換された誘導体からなる群から選択され、Ｒ３が、水素、
【化３】
2015504096.tif 000034
およびこの置換された誘導体である、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２が、
【化４】
2015504096.tif 000035
であり、残りのＲ１またはＲ２が、
【化５】
2015504096.tif 000036
であり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホルボールエステルが、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Ｉの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤が、協調投与プロトコールにおいて、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後で、前記対象に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、抗血小板剤、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Ｉのホルボールエステルと組み合わせた外科的介入を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記外科的介入が、頸動脈内膜剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、ペースメーカーの挿入、除細動器の埋め込み、弁置換術、冠動脈バイパス術、心臓移植、血管内コイル塞栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の脳卒中の影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類対象における１つ以上の脳卒中の影響を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を含み、
【化６】
2015504096.tif 000037
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２が、水素、ヒドロキシル、
【化７】
2015504096.tif 000038
およびこれらの置換された誘導体からなる群から選択され、Ｒ３が、水素、
【化８】
2015504096.tif 000039
およびこの置換された誘導体である、前記組成物。
【請求項１１】
Ｒ１またはＲ２が、
【化９】
2015504096.tif 000040
であり、残りのＲ１またはＲ２が、
【化１０】
2015504096.tif 000041
であり、Ｒ３が水素である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ホルボールエステルが、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Ｉの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤において有効である少なくとも１つの二次または補助治療剤を更に含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、抗血小板剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１つ以上の脳卒中の副次的影響が、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡の問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
脳卒中の危険性のある哺乳類対象において脳卒中を予防する方法であって、式Ｉのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは鏡像異性体の有効量を前記対象に投与することを含み、
【化１１】
2015504096.tif 000042
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２が、水素、ヒドロキシル、
【化１２】
2015504096.tif 000043
およびこれらの置換された誘導体からなる群から選択され、Ｒ３が、水素、
【化１３】
2015504096.tif 000044
およびこの置換された誘導体である、前記方法。
【請求項１７】
Ｒ１またはＲ２が、
【化１４】
2015504096.tif 000045
であり、残りのＲ１またはＲ２が、
【化１５】
2015504096.tif 000046
であり、Ｒ３が水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ホルボールエステルが、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象において脳卒中の影響を治療または予防するために、式Ｉの前記ホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて有効である少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することを更に含み、前記二次または補助治療剤が、式Ｉの前記ホルボールエステルの投与と同時、投与の前、または投与の後に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤が、抗凝固剤、スタチン、フィブレート、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、抗血小板剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿剤である、請求項１９に記載の方法。