【手続補正書】
【提出日】平成27年7月6日(2015.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドのエフェクター機能を増強する方法であって、該親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440、Q386、P247、I253、S254、Q311、D／E356、T359、E382、Y436およびK447に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、方法。
【請求項２】
親抗体のエフェクター機能を増強する方法であって、該親抗体に対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440、Q386、P247、I253、S254、Q311、D／E356、T359、E382、Y436およびK447に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、請求項1記載の方法。
【請求項３】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドのエフェクター機能を低下させる方法であって、該親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439およびS440に対応するものから選択される1つのアミノ酸残基に変異を導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とし、例えば、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置での変異がK439D／Eであり、かつ／またはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置での変異がS440K／H／Rである、方法。
【請求項４】
前記親抗体が単一特異性、二重特異性または多重特異性抗体である、請求項2記載の方法。
【請求項５】
前記親抗体が、免疫グロブリンの第1のCH2-CH3領域と第1の抗原結合領域とを含む第1のポリペプチド、および免疫グロブリンの第2のCH2-CH3領域と第2の抗原結合領域とを含む第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体であり、該第1および第2の抗原結合領域が同じ抗原上または異なる抗原上の異なるエピトープと結合し、該第1のCH2-CH3領域がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407に対応するものから選択される位置にさらなるアミノ酸置換を含み；該第2のCH2-CH3領域がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409に対応するものから選択される位置にさらなるアミノ酸置換を含み、かつ該第1のCH2-CH3領域における該さらなるアミノ酸置換が該第2のCH2-CH3領域における該さらなるアミノ酸置換とは異なる、請求項4記載の方法。
【請求項６】
S440およびK447以外の1つまたは複数の位置に変異を導入する段階、ならびに
（i）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439およびS440に対応するアミノ酸残基のそれぞれにおける変異であって、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とする、変異、
（ii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447および448に対応するアミノ酸残基のそれぞれにおける変異、例えばヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／Hおよび448E／D、好ましくはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447Kおよび448E、または
（iii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447、448および449に対応するアミノ酸残基のそれぞれにおける変異、例えばヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／E、448K／R／Hおよび449P、好ましくはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447E、448Kおよび449P
をさらに導入する段階を含む、請求項1〜2および4〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
S440以外の1つまたは複数の位置に変異を導入する段階、ならびにヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439およびS440に対応するアミノ酸残基のそれぞれに変異をさらに導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とする、請求項6記載の方法。
【請求項８】
ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置での変異がK439D／Eであり、かつ／またはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置での変異がS440K／H／Rである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
少なくとも第1および第2の親ポリペプチドの組み合わせのエフェクター機能を増強する方法であって、該少なくとも第1および第2の親ポリペプチドがそれぞれ免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含み、該方法が、
（i）該少なくとも第1および／または第2の親ポリペプチドに対して、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合には該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
からなる群より選択される1つまたは複数のアミノ酸残基に変異を導入する段階を含む、方法。
【請求項１０】
少なくとも第1および第2の親抗体の組み合わせのエフェクター機能を増強する方法であって、該少なくとも第1および第2の親抗体がそれぞれ免疫グロブリンのFcドメインと抗原結合領域とを含み、該方法が、
（i）該少なくとも第1および／または第2の親抗体に対して、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合には該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
からなる群より選択される1つまたは複数のアミノ酸残基に変異を導入する段階を含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記変異が、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440からYまたはW、およびQ386に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基にあり、好ましくは該変異が、E345のR、Q、NもしくはKへの置換、E430のT、SもしくはGへの置換、S440のYもしくはWへの置換、またはQ386のKへの置換のうちの少なくとも1つのアミノ酸置換である、請求項1〜2、4〜5、および9〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記親抗体に対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440、Q386、P247、I253、S254、Q311、D／E356、T359、E382、Y436およびK447に対応するものから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基に変異を導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、請求項1〜2、4〜5、および9〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記親抗体に対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、Q386およびS440に対応するものから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基に変異を導入する段階を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とし、例えば、該少なくとも2つのアミノ酸における変異が、E345のR、Q、NもしくはKへの変異、E430のT、SもしくはGへの変異、S440のYもしくはWへの変異、またはQ386のKへの変異から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記エフェクター機能が、C1q結合、補体活性化、補体依存性細胞傷害作用（CDC）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ADCC）、FcRn結合、Fc-γ受容体結合を含むFc受容体結合、プロテインA結合、プロテインG結合、抗体依存性細胞食作用（ADCP）、補体依存性細胞傷害作用（CDCC）、補体増強性細胞傷害作用、オプソニン作用、Fc含有ポリペプチドの細胞内移行、標的ダウンモジュレーション、ADC取り込み、アポトーシスの誘導、細胞死、細胞周期停止、およびそれらの任意の組み合わせから選択されるFc媒介性エフェクター機能である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
以下の段階を含む、免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドが結合する標的を発現する細胞、細胞膜またはビリオンに対してエフェクター応答を誘導する方法：
（i）請求項1〜14のいずれか一項に従って変異させた、1つの親ポリペプチド、または少なくとも第1の親ポリペプチドと第2の親ポリペプチドの組み合わせを用意する段階；および
（ii）段階（i）の変異させた親ポリペプチドまたは段階（i）の変異させた少なくとも第1の親ポリペプチドと第2の親ポリペプチドの組み合わせの調製物を、ヒト補体またはエフェクター細胞の存在下で、抗原を発現する細胞、細胞膜またはビリオンと接触させる段階。
【請求項１６】
以下の段階を含む、免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む少なくとも第1および第2の親ポリペプチドの組み合わせの特異性を高める方法：
A）
（i）該第1の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階；および
（ii）該第2の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階であって、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とする、段階；
B）
（i）該第1の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階；および
（ii）該第2の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／Hおよび448Pに対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階；または
C）
（i）該第1の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階；および
（ii）該第2の親ポリペプチドに対して、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／H、448K／R／Hおよび449Pに対応する位置のアミノ酸残基に変異を導入する段階。
【請求項１７】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの変異体であって、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440、Q386、P247、I253、S254、Q311、D／E356、T359、E382、Y436およびK447に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、変異体。
【請求項１８】
抗原結合領域とFcドメインとを含む親抗体の変異体であって、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E430、S440、Q386、P247、I253、S254、Q311、D／E356、T359、E382、Y436およびK447に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を含み、ただし、S440における変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、請求項17記載の変異体。
【請求項１９】
少なくとも1つのアミノ酸残基における前記変異が、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345X、E430X、S440W／Y、Q386K、P247G、I253V、S254L、Q311L／W、D／E356R、E382VおよびY436Iに対応するものから選択され、ここでXが天然型アミノ酸などの任意のアミノ酸である、請求項18記載の変異体。
【請求項２０】
少なくとも1つのアミノ酸残基における前記変異が、ヒトIgG1重鎖のFc領域における
E345R／Q／N／K／A／C／D／F／G／H／I／L／M／P／S／T／V／W／Y、
E430T／S／G／A／C／D／F／H／I／L／K／M／N／P／Q／R／V／W／Y、
S440W／Y、および
Q386K
に対応するものから選択される、請求項19記載の変異体。
【請求項２１】
少なくとも1つのアミノ酸残基における前記変異が、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345R／Q／N／K、E430T／S／G、S440Y／W、およびQ386Kに対応するものから選択される、請求項20記載の変異体。
【請求項２２】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの変異体であって、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合には該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも2つのアミノ酸残基に変異を含み、該少なくとも2つのアミノ酸変異が異なる、変異体。
【請求項２３】
抗原結合領域とFcドメインとを含む親抗体の変異体であって、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合には該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも2つのアミノ酸残基に変異を含み、該少なくとも2つのアミノ酸変異が異なる、請求項22記載の変異体。
【請求項２４】
ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345X、E430X、S440W／Y、Q386K、P247G、I253V、S254L、Q311L／W、D／E356R、E382VおよびY436Iに対応するものから選択される少なくとも2つのアミノ酸残基における変異を含み、ここでXが天然型アミノ酸などの任意のアミノ酸である、請求項23記載の変異体。
【請求項２５】
ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345X、E430X、S440W／YおよびQ386Kのものに対応する群から選択される少なくとも2つのアミノ酸残基における変異を含み、ここでXが天然型アミノ酸などの任意のアミノ酸である、請求項24記載の変異体。
【請求項２６】
ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345R／Q／N／K／A／C／D／F／G／H／I／L／M／P／S／T／V／W／Y、E430T／S／G／A／C／D／F／H／I／L／K／M／N／P／Q／R／V／W／Y、S440W／Y、およびQ386Kに対応するものから選択される、少なくとも2つのアミノ酸残基における変異を含む、請求項25記載の変異体。
【請求項２７】
前記少なくとも2つのアミノ酸残基における前記変異が、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345R／Q／N／K、E430T／S／G、S440Y／W、およびQ386Kに対応するものから選択される、請求項26記載の変異体。
【請求項２８】
前記変異がS440およびK447以外の位置にあり、前記変異体が、
（i）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439もしくはS440に対応する少なくとも1つのアミノ酸残基における変異であって、ただし、S440における変異がS440WでもS440Yでもないことを条件とする、変異；
（ii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基における変異；または
（iii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448K／R／Hおよび449Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基における変異
をさらに含む、請求項17〜26のいずれか一項記載の変異体。
【請求項２９】
前記変異がS440以外の位置にあり、前記変異体が、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439またはS440に対応する少なくとも1つのアミノ酸残基における変異をさらに含み、ただし、S440における変異がS440WでもS440Yでもないことを条件とする、請求項28記載の変異体。
【請求項３０】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの変異体であって、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、それがヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異を含まないことを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を含み、かつ
（i）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439またはS440に対応する少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異であって、ただし、S440における変異がS440WでもS440Yでもないことを条件とする、変異；
（ii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異；または
（iii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448K／R／Hおよび449Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異
を含む、変異体。
【請求項３１】
抗原結合領域と免疫グロブリンのFcドメインとを含む親抗体の変異体であって、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、それがヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異を含まないことを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を含み、かつ
（i）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439またはS440に対応する少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異であって、ただし、S440における変異がS440WでもS440Yでもないことを条件とする、変異；
（ii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異；または
（iii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448K／R／Hおよび449Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基におけるさらなる変異
を含む、請求項30記載の変異体。
【請求項３２】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの変異体であって、
（i）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439およびS440に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基における変異であって、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とし、例えば、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置での変異がK439D／Eであり、かつ／もしくはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置での変異がS440K／H／Rである、変異；
（ii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基における変異；または
（iii）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応するか、もしくはK447K／R／Hおよび448K／R／Hおよび449Pに対応する、少なくとも1つのアミノ酸残基における変異
を含む、変異体。
【請求項３３】
抗原結合領域と免疫グロブリンのFcドメインとを含む親抗体の変異体であって、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439およびS440に対応するものから選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に変異を含み、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とし、例えば、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置での変異がK439D／Eであり、かつ／またはヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置での変異がS440K／H／Rである、請求項32記載の変異体。
【請求項３４】
親ポリペプチドの第1の変異体および親ポリペプチドの第2の変異体を含む組成物であって、該第1の変異体が免疫グロブリンの第1のFcドメインと結合領域とを含み、該第2の変異体が免疫グロブリンの第2のFcドメインと結合領域とを含み、かつ
（i）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置に変異を含み、かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置に変異を含み、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とするか、
（ii）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置に変異を含み；かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／Hおよび448Pに対応する位置に変異を含むか、または
（iii）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置に変異を含み；かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／H、448K／R／Hおよび449Pに対応する位置に変異を含む、
組成物。
【請求項３５】
親抗体の第1の変異体および親抗体の第2の変異体を含む組成物であって、該第1の変異体が免疫グロブリンの第1のFcドメインと抗原結合領域とを含み、該第2の変異体が免疫グロブリンの第2のFcドメインと抗原結合領域とを含み、かつ
（i）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK439に対応する位置に変異を含み、かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する位置に変異を含み、ただし、S440における変異がS440YでもS440Wでもないことを条件とするか、
（ii）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置に変異を含み；かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／Hおよび448Pに対応する位置に変異を含むか、または
（iii）該第1の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447D／Eに対応する位置に変異を含み；かつ該第2の変異体がヒトIgG1重鎖のFc領域におけるK447K／R／H、448K／R／Hおよび449Pに対応する位置に変異を含む、
請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの第1の変異体、および免疫グロブリンのFcドメインと結合領域とを含む親ポリペプチドの第2の変異体を含む組成物であって、該第1の変異体が免疫グロブリンの第1のFcドメインと第1の抗原結合領域とを含み、該第1の変異体が、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合は該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に第1の変異を含み、かつ
該第2の変異体が、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合は該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択されるアミノ酸残基に変異を含まない、
組成物。
【請求項３７】
抗体の第1の変異体および親抗体の第2の変異体を含む組成物であって、該第1の変異体が免疫グロブリンの第1のFcドメインと第1の抗原結合領域とを含み、該第1の変異体が、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合は該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基に第1の変異を含み、かつ
該第2の変異体が免疫グロブリンの第2のFcドメインと第2の抗原結合領域とを含み、該第2の変異体が、
（a）アロステリック変異をもたらすCH2-CH3領域内のアミノ酸残基、
（b）CH2-CH3領域の疎水性ノブ内のアミノ酸残基、
（c）N末端CH3ヘリックス内のアミノ酸残基、
（d）C末端CH3 β-ストランド内のアミノ酸残基であって、ただし、ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるS440に対応する変異の場合は該変異がS440YまたはS440Wであることを条件とする、アミノ酸残基、および
（e）ヒトIgG1重鎖のFc領域におけるE345、E382またはQ386に対応するアミノ酸残基
の群から選択されるアミノ酸残基に変異を含まない、
請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
前記第1の変異体および第2の変異体の一方または両方が薬物、毒素または放射性標識と結合体化されており、例えば該第1の変異体および第2の変異体の一方または両方がリンカーを介して毒素と結合体化されている、請求項34〜37のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３９】
請求項17〜38のいずれか一項記載の変異体または組成物の投与を含む、ヒトにおける癌の治療のための方法。