【手続補正書】
【提出日】平成27年6月19日(2015.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置すること、または
(ii)対象におけるα-シヌクレインレベルを減少させること
における使用のための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、リソソーム活性化剤および薬学的に許容される担体を含み、該リソソーム活性化剤が、所定の投与レジメンに従って投与された場合に所定の治療効果と相関する投与レジメンに従って、かつ一定量で投与されるように該薬学的組成物が使用され、該リソソーム活性化剤が、
(a)リソソーム酵素に直接結合しない、
(b)リソソーム酵素の触媒部位または活性部位から離れた部位で該リソソーム酵素に結合するか、またはリソソーム酵素の基質と競合せずに該リソソーム酵素に結合する、
(c)下記式(I)に記載の構造を有する小分子またはその薬学的に許容される塩である:
2014523881.tif 000001
(I)
式中、環
2014523881.tif 000002
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000003
(i)、またはR5、R6、およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000004
(ii)の環系であり、
ここで、R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、C2-C4アルケニレン、C2-C4アルキニレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニル、ピリミジニル、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-またはジ-C1-C4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;かつ
R2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;または
R1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;
R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつ
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであるか、またはR7は、フェニルであるか、またはN、O、およびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環であり、これらのR7はそれぞれ共有結合を介して直接結合しているか、またはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4アルキルアミノを介して結合しており、これらのR7はそれぞれ非置換であるか、またはC1-C4アルキル、(モノ-またはジ-C1-C2アルキルアミノ)C0-C4アルキルから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;またはR6およびR7は一緒になって、さらなる不飽和点を有しない5員または6員炭素環式環を形成し、この環は非置換であるか、またはC1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;
ここで、R6が水素であり、R5およびR7が両方ともメチルである場合、またはR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は、非置換のフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、シクロヘキシル、ピリジルでもなく、クロロ、フルオロ、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルでもなく;かつR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルではない、
または
(d)β-グルコセレブロシダーゼの基質と競合せずに該酵素に結合する薬理学的シャペロンである、
該薬学的組成物。
【請求項２】
神経変性プロテイノパチー疾患がシヌクレイノパチーである、請求項1(i)に記載の組成物。
【請求項３】
リソソーム活性化剤が下記式(I)の構造を有する、請求項1(c)に記載の組成物:
2014523881.tif 000005
式(I)
式中、環
2014523881.tif 000006
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000007
(i)、またはR5、R6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000008
(ii)の環系であり、
R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;かつR2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;または
R1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつR7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、またはフェニルである。
【請求項４】
リソソーム活性化剤が下記式(II)に記載の構造を有する、請求項3に記載の組成物:
2014523881.tif 000009
(II)。
【請求項５】
R2が、水素またはメチルであり;
R5が、C1-C4アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり;
R7が、C1-C4アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルであり;かつ
R5およびR7が、両方ともがフェニルであることはない、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項６】
R5およびR7が両方ともメチルであるか;または
R5およびR7の一方がメチルであり、かつ他方がフェニルであるか;または
R5およびR7の一方がメチルであり、かつ他方がジフルオロメチルである、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項７】
R1が、(フェニル)C0-C4アルキル、(ピリジル)C0-C4アルキル、(ピリミジニル)C0-C4アルキル、(C3-C7シクロアルキル)C0-C4アルキル、(ピラゾリル)C0-C2アルキル、(ピロリル)C0-C2アルキル、(イミダゾリル)C0-C2アルキル、(チエニル)C0-C2アルキル、(フラニル)C0-C2アルキル、(オキサゾリル)C0-C2アルキル、(チアゾリル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、
これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個または1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されている、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項８】
R1が、シアノ、トリフルオロメチル、およびCH3C(O)NH-から選択される少なくとも1個の置換基で置換された、(フェニル)C0-C2アルキル、(ピリジル)C0-C4アルキルであるか;または
R1が、トリフルオロメチルおよびC3-C6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたシクロヘキシルであるか;または
R1が、ジヒドロインデニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり;
これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されていてもよい、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項９】
R2が、水素またはメチルであり;
R7が、C1-C4アルキル、ジフルオロメチル、またはフェニルである、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項１０】
R7がジフルオロメチルである、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
R2が、水素またはメチルであり;
R7が、メチルまたはジフルオロメチルであり;かつ
R1が、(フェニル)C0-C2アルキル、(ピリジル)C0-C2アルキル、(シクロヘキシル)C0-C2アルキル、ピラゾリル、フラニルナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、
これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C4アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C4アルキルカルボキサミド、C1-C4アルキルエステル、C1-C2アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメチルから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個または1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されている、
請求項3または4に記載の組成物。
【請求項１２】
細胞におけるタンパク質の凝集または蓄積の毒性を減少させることにおける使用のための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、治療有効量のリソソーム活性化剤を含み、該リソソーム活性化剤が細胞に投与されるように該薬学的組成物が使用され、かつ該リソソーム活性化剤が、下記式(I)に記載の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、該薬学的組成物:
2014523881.tif 000010
(I)
式中、環
2014523881.tif 000011
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000012
(i)、またはR5、R6、およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000013
(ii)の環系であり、
ここで、R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、C2-C4アルケニレン、C2-C4アルキニレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニル、ピリミジニル、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-またはジ-C1-C4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;かつ
R2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;または
R1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;
R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつ
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであるか、またはR7は、フェニルであるか、またはN、O、およびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環であり、これらのR7はそれぞれ共有結合を介して直接結合しているか、またはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4アルキルアミノを介して結合しており、これらのR7はそれぞれ非置換であるか、またはC1-C4アルキル、(モノ-またはジ-C1-C2アルキルアミノ)C0-C4アルキルから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;またはR6およびR7は一緒になって、さらなる不飽和点を有しない5員または6員炭素環式環を形成し、この環は非置換であるか、またはC1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;
ここで、R6が水素であり、R5およびR7が両方ともメチルである場合、またはR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は、非置換のフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、シクロヘキシル、ピリジルでもなく、クロロ、フルオロ、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルでもなく;かつR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルではない。
【請求項１３】
小分子NCGC00188758を含む、プロテイノパチーを処置または予防することにおける使用のための薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
いくつかの態様では、このような小分子リソソーム活性化剤は、式(I)の構造を有する:
2014523881.tif 000014
式(I)
式中、環
2014523881.tif 000015
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000016
(i)、またはR5、R6およびR7が下記定義を有する式
2014523881.tif 000017
(ii)の環系であり、
R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;かつR2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;または
R1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつR7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、またはフェニルである。特定の態様では、R6が水素であり、R5およびR7が両方ともメチルである場合、またはR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は、非置換のフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、シクロヘキシル、ピリジルでもなく、クロロ、フルオロ、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルでもなく;かつR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルではない。