【手続補正書】
【提出日】平成27年8月5日(2015.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014524449.tif 000001
（式中、
Ｘは、酸素、硫黄、窒素及びカルボニルオキシから選択され；
ｎは１又は２であり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、ｎ＝１であり、Ｘが窒素である場合、ｎ＝２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ｘがカルボニルオキシである場合、ＲはＣ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオであることもでき；Ｘが窒素である場合、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成することができ；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘがカルボニルオキシであり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）
【化２】
2014524449.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択され、Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが窒素であり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）
【化３】
2014524449.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；Ｈを除く前述のラジカルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、酸素又は硫黄であり、及び式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）又は式（Ｉ−ｅ）
【化４】
2014524449.tif 000004
（式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、これらは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びチオールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）
で表される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ジメチルアミノフェニル、フラニル、チエニル及びメチルチエニルから選択される、請求項５に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成する、請求項３に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｈを除く上述のラジカルが、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されており；シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選択される置換基で置換されている、請求項３又は７に記載の５−置換テトランドリン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルによりアリールが置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルによりヘテロアリールが置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリル若しくは窒素含有ヘテロアリールを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項８に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールメチル、アリール（メチル）メチル、及びヘテロアリールメチルから独立して選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し；前記非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、Ｒ１及びＲ２に結合している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜７員環である、請求項３及び７〜１０のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
非芳香族窒素含有ヘテロシクリルが、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はジアザシクロヘプチルである、請求項１１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
アリール含有ラジカルにおけるアリールがフェニルである、請求項３及び７〜１０のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいピリジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフリル、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチエニルである、請求項３、７〜１０、及び１３のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル及びヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項４に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
アリール含有ラジカルにおけるアリール又はヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されている、請求項４又は１５に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
アリール含有ラジカルにおけるアリールが、フェニルである、請求項１６に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ヘテロアリール含有ラジカルにおけるヘテロアリールが、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルである、請求項１６又は１７に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の化合物：
【化５】
2014524449.tif 000005
2014524449.tif 000006
2014524449.tif 000007
から選択される、請求項１に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
【化６】
2014524449.tif 000008
テトランドリン及びホルムアルデヒドを、塩酸及び塩化亜鉛の存在下でのクロロメチル化のブラン反応に供して、５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）を生成すること；並びに５−クロロメチルテトランドリン（Ｉ−ａ、Ｘ＝Ｃｌ）をエステル化、アミノ化又はエーテル化反応に供して、式（Ｉ）中のＲ及びＸが請求項１によって定義されたとおりである式（Ｉ）の５−置換テトランドリン誘導体を生成することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、腫瘍を患っている対象の治療剤。
【請求項２５】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２４に記載の治療剤。
【請求項２６】
抗腫瘍薬として使用される、請求項１〜１９のいずれかに記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚癌、神経膠腫、鼻咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２６に記載の５−置換テトランドリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩
【化７】
2014524449.tif 000009
（式中、Ｘは、ヒドロキシル、チオール、アミノ及びハロゲンから選択される）。