【事件の表示】
　特許第３０８１７６６号「角質貯留型抗真菌外用組成物」の請求項１ないし４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０８１７６６号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
 本件特許第3081766号の請求項1〜4に係る発明は、特許法第41条に基づく優先権主張を伴う平成6年12月12日の出願（特願平6-307521号、優先日：平成6年5月6日、特願平6-94243号）であって、平成12年6月23日にその特許権の設定登録がされ、その後、小野信夫外4件の特許異議の申立てがあり、当審により取消理由が通知され、その指定期間内である平成13年8月24日に訂正請求がなされ（後日取下げ）た後、再度取消の理由が通知され、その指定期間内である平成13年10月3日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否
(1)訂正の内容
　特許権者が求めている訂正の内容は以下のとおりである。
　
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項1について、
　「塩酸ブテナフィン、ビフォナゾ−ル、塩酸ネチコナゾ−ル、ケトコナゾ−ル、ラノコナゾ−ル、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィンおよびリラナフタ−ト」を
「ビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィン」に、
「サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ−ル、クロタミトン、ハッカ油またはメント−ルの1種もしくは2種以上」を「クロタミトン」に、訂正する。
　
訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の請求項3について、
「サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ−ル、クロタミトン、ハッカ油またはメント−ルの1種もしくは2種以上」を「クロタミトン」に訂正する。
　
(2)訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張、変更の存非
　上記訂正事項ａは、有効成分としての抗真菌剤8種の中の3種に限定するものであり、また、配合成分について5種の中の1種に限定するものである。
　また、訂正事項ｂは、配合成分について訂正事項aと同様の限定をするものである。
　上記訂正は、いずれも特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、願書に添付した明細書の範囲内での訂正であることは明らかであり、しかも特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
(3)結び
　したがって、上記訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成6年法律116号）附則第6条第1項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第120条の4第3項で準用する平成6年法律116号による改正前の特許法第126条第１項ただし書き、第2項及び第3項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議申立についての判断
(1)本件発明
　上記のとおり訂正が認められるから、本件請求項1〜4に係る発明は、上記訂正請求に係る訂正明細書の特許請求の範囲の請求項に記載された下記のとおりのものである。
【請求項1】外用基剤に有効成分としてビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンから選ばれる角質親和性の高い抗真菌剤を配合してなる組成物において、クロタミトンを配合したことを特徴とする角質貯留型抗真菌外用組成物。
【請求項2】角質親和性の高い抗真菌剤を組成物全量当り0.5〜3.0重量％含有する請求項1に記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
【請求項3】クロタミトンを組成物全量当り1〜10重量％含有する請求項1〜2のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
【請求項4】軟膏剤、クリ−ム剤、ゲル剤、ゲルクリ−ム剤または溶液剤のいずれかの剤形である請求項1〜3のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
　
(2) 異議申立の概要
　
ア.特許異議申立人小野信夫は、甲第1号証及び甲第2号証を提出し、本件請求項1〜4に係る発明の特許は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであり、また、特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものであるから、取り消されるべきである旨主張している。
　
イ.特許異議申立人宮下正一は、甲第1号証〜甲第5号証及び甲第5号証の1を提出し、本件請求項1〜4に係る発明の特許は、特許法第29条第1項第3号の規定に該当する発明に対してされたものであり、また、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであり、さらに、特許法第36条第4項及び第5項に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものであるから、取り消されるべきである旨主張している。
　
ウ.特許異議申立人佐藤義光は、甲第1号証を提出し、本件請求項1〜4に係る発明の特許は、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであり、また、特許法第29条第1項第3号の規定に該当する発明に対してされたものであり、さらに、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであるから、取り消されるべきものである旨主張している。
　
エ.特許異議申立人大峽公子は、甲第1号証〜甲第7号証を提出し、本件請求項1〜4に係る発明の特許は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであり、また、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであり、さらに、本件明細書の記載は特許法第36条第4項又は第5項に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものであるから、取り消されるべきである旨主張している。
　
オ.特許異議申立人森下省吾は、甲第1号証〜甲第7号証を提出し、本件請求項1〜4に係る発明は、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明に対してされたものであるから、取り消されるべきである旨主張している。
　
(3)刊行物等の記載事項
　各特許異議申立人が提出した刊行物１〜６には、以下の事項が記載されている。
　
ア）刊行物1：特開昭58-15909号公報
　（特許異議申立人小野信夫が提出した甲第1号証、同宮下正一の甲第2号証、同大峽公子の甲第1号証、同森下省吾の甲第1号証の2）
　
　「式：
　
（式中、R1、R2及びR3は少なくとも一つが塩素原子で、残りは水素原子である）で示される化合物と、これを溶解するに十分な量のハッカ油、サリチル酸メチル、...またはクロタミトンの1種もしくはそれ以上からなる溶液を外用基剤で製剤化してなる抗真菌外用剤」（請求項1）
　「好ましい原料はエコナゾール、ミコナゾール、又はイソコナゾールである」（2頁右下欄3〜4行）
　「本発明の製剤にハッカ油が用いられる場合には、....有効成分がハッカ油に溶解するために有効成分の角質への浸透が容易になり、....、サリチル酸エステル類は有効成分の角質への浸透を促進し、その上角質溶解作用を示す。　．．．クロタミトンは鎮痒作用を示す。」（第3頁右上欄）
　ミコナゾ−ルとクロタミトンを含有する製剤例（実施例Iの4、7や実施例IVの4、7など）
　
イ）刊行物2：欧州特許出願公開第70525号明細書
　　（異議申立人森下省吾の甲第1号証の1）
　刊行物１に係る出願に基づく優先権主張をともなう欧州特許出願であって、刊行物１と同様な事項が記載されている。
　
ウ）刊行物3：特開昭55-17327号公報
　（特許異議申立人小野信夫が提出した甲第2号証、同大峽公子の甲第5号証）
　「クロトリマゾ−ルを0.5〜2重量％、クロタミトン2〜10重量％、エチルアルコ−ルまたは40重量％以下のプロピレングリコ−ルを含有するエチルアルコ−ル30〜60重量%、残余精製水からなることを特徴とする透明な外用液剤」（請求項5）
　「クロタミトンは．．．．クロトリマゾールはクロタミトンを介して皮膚から良く吸収される」
（2頁右下欄下２行〜3頁左上欄1行）
　クロトリマゾールにクロタミトンを配合した製剤の例（実施例１〜４）
　
エ）刊行物4：特開平5-306223号公報
　　（特許異議申立人宮下正一の甲第1号証）
　「全量に対してイミダゾール系薬物0.2〜5重量／体積％、常温において液状を呈する高級脂肪酸エステル2〜30重量／体積％及び低級アルコール少なくとも45重量／体積％を含有してなる抗真菌性外用剤」（請求項１）
　「イミダゾール系薬物が、イソコナゾール、．．．、クロトリマゾール、．．．ビフォナゾール、ミコナゾール及びこれらの塩から選ばれた少なくとも一種の溶解剤を含む前記請求項１記載の抗真菌外用剤」（請求項5）
　「溶解剤として、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、．．．クロタミトン、．．．、ハッカ油、サリチル酸メチル及び炭酸エチレンから選ばれた少なくとも一種の溶解剤を含む前記請求項１記載の抗真菌外用剤」
　　　（請求項12）
　クロトリマゾールにクロタミトンを配合した製剤例（実施例9〜17、比較例6〜9）
　「クロタミトンを配合したこのような製剤はクロトリマゾールの溶解性が改善されるものの、皮膚への浸透性は一般に低下し治療効果の点から好ましくない。」（3頁左欄5〜7行）
　
オ）刊行物5：特開平6-211651号公報
　（特許異議申立人佐藤義光が提出した甲第１号証）
　「有効成分として硝酸オモコナゾールまたは塩酸ブテナフィンを疎水性皮膜形成剤および溶解剤からなる基剤に配合することを特徴とする爪白癬治療用組成物」（請求項１）
　「尚、本発明の......吸収促進剤を20重量％以下の範囲内で配合する.....、クロタミトン、....などが挙げられる.....」（３頁右上欄）
　
カ）刊行物6：特開平7-233088号公報
（特許異議申立人大峽公子が提出した甲７号証）
　「前記抗真菌剤としては、例えば、オキシコナゾール、ミコナゾール、．．．ケトコナゾール、．．．ビフォナゾールなどのアゾール系抗真菌剤；．．．；テルビナフィン、．．．などのアリルアミン系抗真菌剤；．．．が例示される」（段落【0014】）
　「末梢血管拡張剤には、例えば、エペリゾン、．．．ハッカ油、．．．などが含まれる。」（段落【0018】）
　
(3)対比判断
　
ア）請求項1に係る発明（以下、本件発明ともいう）と、刊行物1及び刊行物2に記載された発明とを対比すると、両者は有効成分としての抗真菌剤と他の成分を配合して成る外用剤である点で一致するが、前者が有効成分（抗真菌剤）がビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンであるのに対し、後者は有効成分（抗真菌剤）がミコナゾ−ル、エコナゾ−ル、イソコナゾ−ル等である点で相違がある。
　そして、同刊行物には、ハッカ油等が抗真菌剤の溶解剤として作用すること、サリチル酸エステル類が有効成分の角質への浸透を高めるとともに角質溶解作用を与えることが記載されているが、クロタミトンについては鎮痒作用を示すと記載されているにすぎず、クロタミトンによるビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンの吸収促進作用については記載されておらず、またそのような効果を推測できるものとも認めることができない。
　
イ）本件発明と、刊行物3に記載された発明とを対比すると、両者は、抗真菌剤にクロタミトンを配合した外用剤である点で一致するが、抗真菌剤として前者がビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンを用いるのに対し、後者がクロトリマゾ−ルを用いる点で相違がある。
　同刊行物には、クロタミトンはクロトリマゾ−ルの溶剤として優れ、クロトリマゾールはクロタミトンを介して皮膚から良く吸収されることが記載されているが、クロタミトン以外の抗真菌剤に対して同様な効果があるか否かについては何ら記載されていない。
　
ウ）本件発明と、刊行物4に記載された発明とを対比すると、有効成分として用いる抗真菌剤としてビフォナゾールを含むイミダゾール系薬物を使用し、これにクロタミトンを配合する外用抗真菌剤である点で一致するが、同刊行物には、実施例としてクロトリマゾールにクロタミトンを配合する例が記載されいるにすぎない。
　そして、同刊行物には、「クロタミトンを配合したこのような製剤はクロトリマゾールの溶解性が改善されるものの、皮膚への浸透性は一般に低下し治療効果の点から好ましくない。」と記載されており、また、実施例9と比較例7とを比較するとクロタミトンを添加しても、ミリスチン酸イソプロピルを添加しないとクロトリマゾールの吸収に効果がないと解される（段落[0033]の表3）。
　したがって、本件発明が同刊行物に記載されたものということはできず、また、ビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンから選ばれる抗真菌剤にクロタミトンを配合することによる本件発明の効果が示唆されているものと認めることはできない。
　
エ）角質内の抗真菌剤の含有量がクロタミトンを配合することにより増大していることは、本件明細書の段落【0035】【表１】に示されている。
　さらに、本件の審査において提出された意見書（異議申立人森下省吾の甲第6号証参照）には、比較実験の結果として、組成物を塗布後6時間後と12時間後における角質内の薬剤の含有量が記載されており、ミコナゾ−ルでは12時間後には6時間後の20.9％（クロタミトンあり）、17.6％（クロタミトンなし）、塩酸テルビナフィンでは68.5％（クロタミトンあり）、52.6％（クロタミトンなし）、ケトコナゾ−ルでは64.3％（クロタミトンあり）、36.6％（クロタミトンなし）であったことが示されている。
　これらの試験結果について検討すると、ミコナゾールでは、クロタミトンの有無にかかわらず12時間後の角質内の含有量が大きく減少しているのに対し、塩酸テルビナフィンやケトコナゾールでは角質内含有量の減少率が小さく、クロタミトンが存在する場合には抗菌剤の減少率がさらに小さいことが認められる。
　このことから、ケトコナゾールとミコナゾ−ルとは構造が類似するイミダゾ−ル系抗真菌剤であるが、塗布後の角質内の含有量には格段の差があり、クロタミトンを配合する場合には含有量がさらに多くなることは、当業者にとって予測の範囲を越えた顕著な効果ということができる。
　また、ケトコナゾール等が角質親和性が高く、本件発明の組成物が角質内貯留型であるといえる。
　
　したがって、本件発明が刊行物１〜刊行物４に記載された発明であるとも、また、これら刊行物記載の発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとも認めることができない。
　
オ）本件発明と刊行物５に記載に記載された発明とを対比すると、前者が有効成分としてビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンを用いるのに対し、後者が硝酸オモコナゾールまたは塩酸ブテナフィンを用いる点で相違する。
　したがって、本件発明は、その出願前の出願であって、その出願後に刊行物5として出願公開された出願の願書に、最初に添付した明細書又は図面に記載された発明と同一であるとは認められない。
　また、特許異議申立人佐藤義光が主張するように、仮に本件発明が特願平6-94243号による優先権主張の効果が認められないものであるとしても、本件発明は上記エ）で述べたとおり予測しえない効果を奏するものであるから、本件発明が刊行物５に記載された発明であるとも、また同刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともすることができない。
　
カ）本件発明と刊行物6に記載に記載された発明とを対比すると、後者には、クロタミトンを使用する点について記載されていない。
　したがって、本件発明は、その出願前の出願であって、その出願後に刊行物6として出願公開された出願の願書に、最初に添付した明細書又は図面に記載された発明と同一であるとは認められない。
　
キ）特許異議申立人小野信夫、宮下正一、大峽公子は、「角質親和性の高い」なる概念は存在せず、抗真菌剤としてビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンとクロタミトンとの組合わせ以外の効果について記載されていないため、本件特許は特許法第３６条第４項又は第５項に規定する要件を満たしていない出願に対してされてものである旨主張している。
　しかし、上記訂正により、抗真菌剤が、ビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィンに、添加剤がクロタミトンに限定されたことにより、特許異議申立人が主張する記載不備は解消している。
　したがって、本件特許は特許法第36条第４項又は第５項に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものということはできない。
　
ク）そして、各特許異議申立人が提出した刊行物で、上記で摘示していない各刊行物にも、本件発明の構成及び効果について示唆する事項は何ら記載されていない。
　以上のとおり、本件請求項１に係る発明の特許は、各特許異議申立人が主張する理由及び提出された証拠によっては、取り消すことができない。
　
ケ）請求項２〜４に係る発明は、請求項１に係る発明について、抗真菌剤及びクロタミトンの配合量、外用剤の剤形についてさらに限定を加えたものである。
　上記のとおり、請求項１に係る発明の特許を取り消すことができない以上、同様な理由で請求項2〜4に係る発明の特許を取り消すことができない。
　
4.むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項1〜4に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項1〜4に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年９月２０日（２００２．９．２０）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
（１）特許請求の範囲の請求項１における、
　「塩酸ブテナフィン、ビフォナゾ−ル、塩酸ネチコナゾ−ル、ケトコナゾ−ル、ラノコナゾ−ル、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィンおよびリラナフタ−ト」を
「ビフォナゾ−ル、ケトコナゾ−ルおよび塩酸テルビナフィン」に、
「サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ−ル、クロタミトン、ハッカ油またはメント−ルの１種もしくは２種以上」を「クロタミトン」に、訂正する。
（２）特許請求の範囲の請求項３における、
「サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ−ル、クロタミトン、ハッカ油またはメント−ルの１種もしくは２種以上」を
「クロタミトン」訂正する。
（５４）【発明の名称】
角質貯留型抗真菌外用組成物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　外用基剤に有効成分としてビフォナゾール、ケトコナゾールおよび塩酸テルビナフィンから選ばれる角質親和性の高い抗真菌剤を配合してなる組成物において、クロタミトンを配合したことを特徴とする角質貯留型抗真菌外用組成物。
　【請求項２】　角質親和性の高い抗真菌剤を組成物全量当たり０．５〜３．０重量％含有する請求項１に記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
　【請求項３】　クロタミトンを組成物全量当たり１〜１０重量％含有する請求項１〜２のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
　【請求項４】　軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤または溶液剤のいずれかの剤形である請求項１〜３のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、角質親和性の高い抗真菌剤を有効成分とする抗真菌外用組成物に関する。さらに詳しくは、角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性を高めることによりさらに貯留性を良好にする目的でサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種もしくは２種以上を配合してなる角質貯留型抗真菌外用組成物に関する。
　【０００２】
　【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
　表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入し、増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自体が強い抗真菌活性を有することに加えて、感染部位である表皮角質層における薬物濃度の高いレベルでの長時間維持の実現が必要である。
　近年この目的を成し遂げるために角質親和性の高い抗真菌剤が開発され、１日１回塗布で表在性真菌症に臨床効果を発揮する抗真菌外用剤が実用化されている。しかし、表皮角質層に対して充分な親和性を得るためには、抗真菌剤が表皮角質層に浸透して初めて達成されるのであり、そのための製剤化が必要である。しかしこれら角質親和性の高い抗真菌剤は極めて難溶性であり、基剤中での溶解性を上げることが困難であること等のために表皮角質層に対する浸透性が不充分で薬物の有する角質親和性を最大限に生かした角質貯留型抗真菌外用剤とはなっていない。
　【０００３】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高める目的で検討を重ねた結果、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種もしくは２種以上を配合して外用基剤で製剤化した場合、角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが可能となることを見い出し、本発明を完成するに至った。
　さらに詳しくは、角質親和性の高い抗真菌剤を有効成分とする外用剤において、それら抗真菌剤に対して高い溶解性を持ち、角質浸透性のよいサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールを併用することにより抗真菌剤の表皮角質層への浸透を促進し、さらに表皮角質層の構成成分との結合、固定化を助けることを見い出した。
　【０００４】
　本発明の外用組成物において、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種または２種以上を配合する方法としては、通常の外用基剤に角質親和性の高い抗真菌剤を配合する際に同時にこれらサリチル酸メチル等の添加剤を配合して混和調製することもできるが、好ましくは、角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々の溶剤を用いて溶解させ、その際、完全な溶解を達成できるようにこれを溶解するに足る量のサリチル酸メチルなどを添加し、得られる溶液を外用基剤に配合して常法にしたがって混和、製剤化する方法、あるいは、該抗真菌剤がサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトンおよびハッカ油等の液状油状物質で完全な溶解を達成できる場合には、他の溶媒を用いることなくそれら液状油状物質単独で溶解させ、その後外用基剤に混和して調製する方法が採用される。また、本発明で用いられるサリチル酸メチルなどの添加剤はそれ自体外用剤としての補助薬効を期待するものであり、主成分である抗真菌成分の効果を一層高めることになる。メントールとしては、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントールのいずれをも使用することができる。
　【０００５】
　本発明に好ましい角質親和性の高い抗真菌剤としては、塩酸ブテナフィン等のベンジルアミン系抗真菌剤、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール等のイミダゾール系抗真菌剤、塩酸テルビナフィン等のアリルアミン系抗真菌剤、塩酸アモロルフィン等のモルホリン系抗真菌剤、リラナフタート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤が挙げられ、その配合量は、組成物全量当り０．５〜３．０重量％、好ましくは１．０〜２．０重量％である。
　本発明の角質貯留型抗真菌外用組成物に配合されるサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの量は、角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々の溶剤を用いて溶解する工程で、完全な溶解を達成できるように角質親和性の高い抗真菌剤を溶解するに足る量または単独で溶解するに足る量で充分であり、一般に組成物全量当り１．０〜１０重量％である。さらに、角質親和性の高い抗真菌剤を溶解させるときに、１種だけを用いると多量に用いる必要がある場合、または１種では、溶解が不充分である場合は、２種以上を用いて溶解することができる。
　【０００６】
　本発明の角質貯留型抗真菌外用組成物は、皮膚外用剤に用いられる通常の剤形、すなわち、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤、ローション剤、溶液剤などのいずれの剤形も用いることができる。これらの剤形に成形するには、有効成分の角質親和性の高い抗真菌剤、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールに加えて各種外用基剤を用い、常法により成形することができるが、前述したとおり、抗真菌剤を、予め、これらサリチル酸メチル等の添加剤の１種または２種以上またはそれらと他の溶剤（例えばエタノール等の低級アルコール；１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール４００等の多価アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール等の液状油物質；ラウロマクロゴール、ステアリン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤などが挙げられる）を用いて溶解させ、その溶液を外用基剤に加えて常法により混和、製剤化するのが好ましい。
　【０００７】
　たとえば、軟膏剤として成形する場合には、ワセリン、ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレングリコールなどを加えることができる。
　クリーム剤として成形する場合には、油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステル、精製水、多価アルコール、乳化剤などを加えることができる。
　ゲル剤として成形する場合には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基物質（例えば水酸化アルカリ、アルカノールアミン類など）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどを加えることができる。
　ゲルクリーム剤として成形する場合には、上記のゲル基剤をさらに乳化剤（非イオン性界面活性剤が好ましい）、液状油状物質（例えば流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、２−オクチルドデカノールなど）などを加えることができる。
　ローション剤および溶液剤として成形する場合には、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコールおよび精製水などを加えることができる。
　また上記いずれの製剤においても、皮膚外用剤に通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレート剤やその他の添加剤などを適宜配合してもよく、その調製に際しても、通常の皮膚外用剤における調製条件が適宜適用される。
　【０００８】
　【実施例】
　つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物をさらに具体的に説明する。
実施例１　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調製する。
　セトステアリルアルコールおよび白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにビフォナゾールをサリチル酸グリコールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【０００９】
実施例２　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調製する。
　プラスチベースにケトコナゾールをクロタミトンおよびサリチル酸グリコールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【００１０】
実施例３　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調整する。
　ポリエチレングリコール４０００を水浴上で加温して溶かした後、これにラノコナゾールをクロタミトンおよびポリエチレングリコール４００に約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【００１１】
実施例４　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調製する。
　白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにビフォナゾールをハッカ油、ミリスチン酸イソプロピルおよびモノステアリン酸グリセリンに約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【００１２】
実施例５　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調製する。
　白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これにビフォナゾールをサリチル酸グリコール、ｌ−メントールおよびラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【００１３】
実施例６　（軟膏剤）
　下記組成からなる軟膏剤を調製する。
　白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、これに塩酸テルビナフィンをクロタミトン、２％水酸化ナトリウム液、セスキオレイン酸ソルビタンおよびオクチルドデカノールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
　【００１４】
実施例７　（クリーム剤）
　下記組成からなるクリーム剤を調製する。
　塩酸ブテナフィンをサリチル酸グリコール、ハッカ油、２％水酸化ナトリウム液およびラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、ステアリルアルコール、パラオキシ安息香酸ブチルを加え、水浴上で加温溶解し、よくかき混ぜ、約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解して約７０〜８０℃に加温した液を加え、固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
　【００１５】
実施例８　（クリーム剤）
　下記組成からなるクリーム剤を調製する。
　ラノコナゾールをクロタミトン、ｌ−メントール、２％水酸化ナトリウム液およびラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、セタノール、ステアリルアルコール、パラオキシ安息香酸ブチルを加え、水浴上で加温溶解し、よくかき混ぜ、約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解して約７０〜８０℃に加温した液を加え、固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
　【００１６】
実施例９　（クリーム剤）
　下記組成からなるクリーム剤を調製する。
　塩酸アモロルフィンをクロタミトン、サリチル酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、２％水酸化ナトリウム液および親油型モノオレイン酸グリセリンに約７０〜８０℃に加温した液に、プラスチベースを加え、よくかき混ぜ、全質均等としてクリームを得る。
　【００１７】
実施例１０　（クリーム剤）
　下記組成からなるクリーム剤を調製する。
　リラナフタートをクロタミトン、ハッカ油、アジピン酸ジイソプロピル、セスキオレイン酸ソルビタンおよびステアリン酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、ステアリルアルコール、パラオキシ安息香酸プロピルを加え、水浴上で加温溶解し、よくかき混ぜ、約７０〜８０℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解して約７０〜８０℃に加温した液を加え、固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る。
　【００１８】
実施例１１　（ゲル剤）
　下記組成からなるゲル剤を調製する。
　ビフォナゾールをクロタミトン、変性アルコールの一部、１，３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、４％カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、これに上記ビフォナゾール含有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
　【００１９】
実施例１２　（ゲル剤）
　下記組成からなるゲル剤を調製する。
　塩酸ネチコナゾールをクロタミトン、サリチル酸メチル、変性アルコールの一部、１，３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、４％カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、これに上記塩酸ネチコナゾール含有液を加えて均一に撹拌してゲル基剤を得る。
　【００２０】
実施例１３　（ゲル剤）
　下記組成からなるゲル剤を調製する。
　塩酸テルビナフィンをクロタミトン、変性アルコールの一部、ポリエチレングリコール４００に充分にかき混ぜて溶かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、４％カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、これに上記塩酸テルビナフィン含有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
　【００２１】
実施例１４　（ゲル剤）
　下記組成からなるゲル剤を調製する。
　ビフォナゾールをｌ−メントール、変性アルコールの一部、１，３−ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、４％カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、これに上記ビフォナゾール含有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
　【００２２】
実施例１５　（ゲルクリーム剤）
　下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
　ビフォナゾールをクロタミトン、ハッカ油、オクチルドデカノール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）に約７０〜８０℃に加温して溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に２％水溶液ナトリウム液、１，３−ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした後、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
　【００２３】
実施例１６　（ゲルクリーム剤）
　下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
　ケトコナゾールをサリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油、アジピン酸ジイソプロピル、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に２％水酸化ナトリウム液、１，３−ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした後、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
　【００２４】
　対照例１（ゲルクリーム剤）
　前記実施例１６において、サリチル酸グリコール、クロタミトンおよびハッカ油を除いた以外は同じ成分からなる下記組成のゲルクリーム剤を、実施例１６と同様にして調整した。
　【００２５】
実施例１７　（ゲルクリーム剤）
　下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
　塩酸テルビナフィンをクロタミトン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロマクロゴールおよび２％水酸化ナトリウム液に約７０〜８０℃に加温して溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に残余の２％水酸化ナトリウム液、１，３−ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ、均一なゲルとした後、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
　【００２６】
実施例１８　（ゲルクリーム剤）
　下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
　ラノコナゾールをｌ−メントール、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解する。一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に２％水酸化ナトリウム液、１，３−ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした後、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
　【００２７】
実施例１９　（溶液剤）
　下記組成からなる溶液剤を調製する。
　ビフォナゾールをハッカ油に約７０〜８０℃に加温して溶解する。ポリエチレングリコール４００を加えてかき混ぜ均一とした後、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
　【００２８】
実施例２０　（溶液剤）
　下記組成からなる溶液剤を調製する。
　ビフォナゾールをクロタミトンおよびポリエチレングリコール４００に約７０〜８０℃に加温して溶解する。精製水を加え、変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とした後、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
　【００２９】
　対照例２（溶液剤）
　前記実施例２０においてクロタミトンを除いた以外は同じ下記組成からなる溶液剤を、実施例２０と同様にして調整する。
　【００３０】
実施例２１　（溶液剤）
　下記組成からなる溶液剤を調整する。
　塩酸ネチコナゾールをクロタミトン、サリチル酸メチルおよびメチルエチルケトンに溶解する。プロピレングリコールおよび変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とした後、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
　【００３１】
実施例２２　（溶液剤）
　下記組成からなる溶液剤を調製する。
　塩酸テルビナフィンをサリチル酸グリコールおよび一部の変性アルコールに溶解し、精製水および１，３−ブチレングリコールを加え、さらに残余の変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とした後、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
　【００３２】
実施例２３　（溶液剤）
　下記組成からなる溶液剤を調製する。
　リラナフタートをサリチル酸メチル、セバシン酸ジエチルおよび一部の変性アルコールに溶解する。精製水を加え、さらに残余の変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とした後、全量１００ｍｌとし、ろ過して溶液剤を得る。
　【００３３】
実験例１
　抗真菌剤の角質浸透性試験
　前記実施例１６のゲルクリーム剤（ゲルクリーム剤Ａという）、対照例１のゲルクリーム剤（ゲルクリーム剤Ｂという）、実施例２０の溶液剤（溶液剤Ａという）、および対照例２の溶液剤（溶液剤Ｂという）について、下記のようにして角質への浸透性を試験した。
　【００３４】
　方法：各試験材料を、ヒトの上腕内側部に５×５ｃｍの面積にて、各々１０ｍｌまたは１０ｇの用量で塗布し、そのまま６時間放置したのち、７０％エタノール水溶液を浸した脱脂綿で、塗布表面に残存している試料を拭き取った。次に塗布部位の皮膚表面にセロハンテープを貼付、圧着後角質層を剥離した。このセロハンテープによる剥離操作を常に新しいセロハンテープで１０回繰り返し、角質層を完全に剥離した。次にこのセロハンテープを集めエタノールで抽出し、角質層内のビフォナゾールおよびケトコナゾール（各試料中の抗真菌活性成分）の含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
　【００３５】
　結果：上記結果を表１に示す。
　【表１】