【手続補正書】
【提出日】平成27年4月2日(2015.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症（ＭＳ）を有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象において、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を、ＭＳに付随する１つまたは複数の症状の治療または予防の指標とする方法であって、前記方法が：
前記対象から得られた試料において、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を取得すること
を含み；
前記値に応じて、前記対象に、ＭＳに付随する１つまたは複数の症状を軽減させるのに十分な量で、ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療が実施されることを特徴とし；
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値は、前記値に応じてＭＳ治療が開始または継続されることの指標となり；および
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値は、前記値に応じてＭＳ治療が修正されることの指標となる、方法。
【請求項２】
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を、ＭＳを有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象を、ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、増加した応答性または減少した応答性を有するとして特定することの指標とする方法であって、前記方法が：
前記対象から得られた試料において、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を取得すること
を含み；
前記値に応じて、ＭＳ治療に対する増加または減少した応答性を有するとして前記対象が特定され；
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値は、前記対象が、ＭＳ治療に対する増加した応答性を有するとして特定されることの指標となり；および
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値は、前記対象が、ＭＳ治療に対する減少した応答性を有するとして特定されることの指標となる、方法。
【請求項３】
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を、ＭＳを有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象において、ＩＦＮ−ｂ剤を含む第１のＭＳ治療を評価またはモニタすることの指標とする方法であって、前記方法が：
前記対象から得られた試料において、第１のＭＳ治療の実施前、実施中、および／または実施後に、ＣＣＬ２１およびＢＡＦＦから選択されるＭＳバイオマーカーの値を取得すること
を含み；
前記値に応じて：
（ｉ）前記第１のＭＳ治療、（ｉｉ）前記第１のＭＳ治療の投薬、（ｉｉｉ）前記第１のＭＳ治療のスケジュールもしくは時間経過、または（ｉｖ）第２の代替的ＭＳ治療、のうちの１つまたは複数が実施されるかまたは変更されることを特徴とし；
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値が、前記対象が：
（ｉ）前記第１のＭＳ治療、（ｉｉ）前記第１のＭＳ治療の投薬、または（ｉｉｉ）前記第１のＭＳ治療のスケジュールもしくは時間経過；のうちの１つまたは複数を、前記値に応じて実施されることの指標となり；
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値が、前記対象が、第２の代替的ＭＳ治療を前記値に応じて実施されることの指標となる、方法。
【請求項４】
約０．６ｎｇ／ｍｌ以上の、前記対象の血清中のＣＣＬ２１値が、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の増加した応答性を示し、一方、約０．６ｎｇ／ｍｌ未満のＣＣＬ２１血清レベルが、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の減少した応答性を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
約０．９５ｎｇ／ｍｌ以上の、前記対象の血清中のＢＡＦＦ値が、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の増加した応答性を示し、一方、約０．９５ｎｇ／ｍｌ未満のＢＡＦＦ血清レベルが、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、減少した応答性を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＳバイオマーカーが、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチン、またはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記基準値を、ＭＳ対象集団；または異なる時間間隔での前記対象；のうちの１つまたは複数から得る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＭＳ治療が、ＩＦＮ−ｂ１ａ分子、ＩＦＮ−ｂ１ｂ分子、またはＩＦＮ−ｂ１ａ分子もしくはＩＦＮ−ｂ１ｂ分子のペグ化変異体から選択されるＩＦＮｂ剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＦＮｂ−１ａ分子が、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標）であり；前記ＩＦＮｂ−１ｂ分子がＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）またはＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標））である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＳ治療が、第２の代替的ＭＳ治療の実施により修正される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の代替的ＭＳ治療が：
（ｉ）グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマー、もしくはグラチラマー；
（ｉｉ）α−４インテグリンに対する抗体もしくはその断片、もしくはナタリズマブ；
（ｉｉｉ）アントラセンジオン分子、もしくはミトキサントロン；
（ｉｖ）フィンゴリモド、もしくはＦＴＹ７２０；
（ｖ）ジメチルフマレートもしくは経口用ジメチルフマレート
（ｖｉ）Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニットに対する抗体、もしくはダクリズマブ；
（ｖｉｉ）ＣＤ５２に対する抗体、もしくはアレムツズマブ；または
（ｖｉｉｉ）抗−ＬＩＮＧＯ−１抗体；
から選択される、請求項３または１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が：良性ＭＳ、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、原発性進行型ＭＳ、または二次性進行型ＭＳ；単一の臨床症状（ＣＩＳ）または臨床的に確実なＭＳ（ＣＤＭＳ）；のうちの１つを有する患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が：前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の実施前に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者；前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の間のＲＲＭＳ患者；または前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の実施後のＲＲＭＳ患者；のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療または予防が、前記ＭＳ対象において、再発または身体障害の悪化を、軽減、遅延、または予防することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
神経学的検査の実施；総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）における前記対象の状態の評価；またはＭＲＩを使用した評価による、前記対象の病変の状態の検出；のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記試料が、非細胞性体液、または細胞もしくは組織画分から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記非細胞性画分が、血漿または血清から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞性画分が、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーのレベル；新たな病変の出現率（例えば、ＭＲＩスキャンにおける）；新たな疾患関連症状の出現；ＥＤＳＳスコアにおける変化；生活の質における変化；または、臨床成績に関連するいずれかの他のパラメータ；のうちの１つまたは複数における変化に関して、前記対象をモニタすることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象を：ＭＳ治療の開始前；ＭＳ治療の間；またはＭＳ治療の実施完了後；のうちの１つまたは複数の期間においてモニタする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーを検出するかまたはその値を測定してＭＳ患者由来の試料を評価するためのキットであって、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される１つまたは複数のＭＳバイオマーカーを特異的に検出する試薬と、ＩＦＮ−ｂ治療に対して応答性であるＣＣＬ２１またはＢＡＦＦの値を示す説明書を含む、前記キット。
【請求項２３】
ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチン、またはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数から選択されるＭＳバイオマーカーをさらに含む、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
患者、医療提供者、診断提供者、または規制当局から選択される報告受領団体または実体に対して、評価または治療のデータを含む情報または報告書を、提供または伝達することをさらに含む、請求項１〜３に記載の方法、または請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
多発性硬化症（ＭＳ）を有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象由来の試料を評価するための、方法またはアッセイであって、前記試料において、ＣＣＬ２１およびＢＡＦＦから選択される、少なくとも２つのＭＳバイオマーカーにおける変化を検出することを含む、前記方法またはアッセイ。
【請求項２６】
前記ＭＳバイオマーカーが、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチンまたはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項２５に記載の方法またはアッセイ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
別の態様において、本発明は、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーを検出するかまたはそのレベルを測定して、試料（例えば、ＭＳ患者由来の試料）を評価するためのキットを特徴とする。キットには、本明細書に記載の１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの検出のための手段（例えば、特異的に検出する試薬）が含まれる。ある実施形態において、キットには、ＭＳ療法が含まれる。１つの別の実施形態において、キットには、ＭＳバイオマーカーポリペプチドに対する抗体、抗体誘導体、または抗体断片が含まれる。一実施形態において、キットには、抗体ベースの検出技術、例えば免疫蛍光細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学、抗原回復および／またはマイクロアレイ検出試薬が含まれる。一実施形態において、キット中の試薬のうちの少なくとも１つは、（所望により）検出可能な標識（例えば、蛍光または放射性標識）を有する、ＭＳバイオマーカーに結合する抗体である。ある実施形態において、キットは、ＭＳバイオマーカー検出のための、ＥＬＩＳＡまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイである。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多発性硬化症（ＭＳ）を有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象において、ＭＳに付随する１つまたは複数の症状を治療または予防する方法であって、前記方法が：
前記対象において、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を取得すること；および
前記値に応じて、前記対象に、ＭＳに付随する１つまたは複数の症状を軽減させるのに十分な量で、ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療を実施すること；を含み、
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値に応じて、ＭＳ治療を開始または継続し；および
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値に応じて、ＭＳ治療を修正する、前記方法。
（項目２）
ＭＳを有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象を、ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、増加した応答性または減少した応答性を有するとして特定特定する方法であって、前記方法が：
前記対象において、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される、１つまたは複数のＭＳバイオマーカーの値を取得すること；および
前記値に応じて、ＭＳ治療に対する増加または減少した応答性を有するとして、前記対象を特定特定すること；を含み
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値に応じて、前記対象を、ＭＳ治療に対する増加した応答性を有するとして特定し；および
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値に応じて、前記対象を、ＭＳ治療に対する減少した応答性を有するとして特定する、方法。
（項目３）
ＭＳを有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象において、ＩＦＮ−ｂ剤を含む第１のＭＳ治療を評価またはモニタする方法であって、前記方法が：
前記対象において、第１のＭＳ治療の実施前、実施中、および／または実施後に、ＣＣＬ２１およびＢＡＦＦから選択されるＭＳバイオマーカーの値を取得すること；および
前記値に応じて：
（ｉ）前記第１のＭＳ治療、（ｉｉ）前記第１のＭＳ治療の投薬、（ｉｉｉ）前記第１のＭＳ治療のスケジュールもしくは時間経過、または（ｉｖ）第２の代替的ＭＳ治療、のうちの１つまたは複数を実施するかまたは変更すること；を含み、
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して増加した値に応じて、前記対象に：
（ｉ）前記第１のＭＳ治療、（ｉｉ）前記第１のＭＳ治療の投薬、または（ｉｉｉ）前記第１のＭＳ治療のスケジュールもしくは時間経過；のうちの１つまたは複数を実施し、および
前記ＭＳバイオマーカーの、基準値に対して減少した値に応じて、前記対象に、第２の代替的ＭＳ治療を実施し、
それにより、ＭＳ治療を評価またはモニタする、前記方法。
（項目４）
約０．６ｎｇ／ｍｌ以上の、前記対象の血清中のＣＣＬ２１値が、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の増加した応答性を示し、一方、約０．６ｎｇ／ｍｌ未満のＣＣＬ２１血清レベルが、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の減少した応答性を示す、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
約０．９５ｎｇ／ｍｌ以上の、前記対象の血清中のＢＡＦＦ値が、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、前記対象の増加した応答性を示し、一方、約０．９５ｎｇ／ｍｌ未満のＢＡＦＦ血清レベルが、前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療に対する、減少した応答性を示す、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記ＭＳバイオマーカーが、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチン、またはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記基準値を、ＭＳ対象集団；または異なる時間間隔での前記対象；のうちの１つまたは複数から得る、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
ＭＳ治療が、ＩＦＮ−ｂ１ａ分子、ＩＦＮ−ｂ１ｂ分子、またはＩＦＮ−ｂ１ａ分子もしくはＩＦＮ−ｂ１ｂ分子のペグ化変異体から選択されるＩＦＮｂ剤を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記ＩＦＮｂ−１ａ分子が、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標）であり；前記ＩＦＮｂ−１ｂ分子がＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）またはＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標））である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
ＭＳ治療を、第２の代替的ＭＳ治療を実施することにより修正する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の代替的ＭＳ治療が：
（ｉ）グルタミン酸、リジン、アラニンおよびチロシンのポリマー、もしくはグラチラマー；
（ｉｉ）α−４インテグリンに対する抗体もしくはその断片、もしくはナタリズマブ；
（ｉｉｉ）アントラセンジオン分子、もしくはミトキサントロン；
（ｉｖ）フィンゴリモド、もしくはＦＴＹ７２０；
（ｖ）ジメチルフマレートもしくは経口用ジメチルフマレート
（ｖｉ）Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のアルファサブユニットに対する抗体、もしくはダクリズマブ；
（ｖｉｉ）ＣＤ５２に対する抗体、もしくはアレムツズマブ；または
（ｖｉｉｉ）抗−ＬＩＮＧＯ−１抗体；
から選択される、項目３または１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記対象が：良性ＭＳ、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、原発性進行型ＭＳ、または二次性進行型ＭＳ；単一の臨床症状（ＣＩＳ）または臨床的に確実なＭＳ（ＣＤＭＳ）；のうちの１つを有する患者である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者である、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記対象が：前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の実施前に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を有する患者；前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の間のＲＲＭＳ患者；または前記ＩＦＮ−ｂ剤を含むＭＳ治療の実施後のＲＲＭＳ患者；のうちの１つまたは複数から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記治療または予防が、前記ＭＳ対象において、再発または身体障害の悪化を、軽減、遅延、または予防することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
神経学的検査を実施すること；総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）における前記対象の状態を評価すること；またはＭＲＩを使用した評価により、前記対象の病変の状態を検出すること；のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記対象由来の試料を得ることをさらに含み、前記試料が、非細胞性体液、または細胞もしくは組織画分から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記非細胞性画分が、血漿または血清から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記細胞性画分が、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を含む、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーのレベル；新たな病変の出現率（例えば、ＭＲＩスキャンにおける）；新たな疾患関連症状の出現；ＥＤＳＳスコアにおける変化；生活の質における変化；または、臨床成績に関連するいずれかの他のパラメータ；のうちの１つまたは複数における変化に関して、前記対象をモニタすることをさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象を：ＭＳ治療の開始前；ＭＳ治療の間；またはＭＳ治療の実施完了後；のうちの１つまたは複数の期間においてモニタする、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
１つまたは複数のＭＳバイオマーカーを検出するかまたはその値を測定してＭＳ患者由来の試料を評価するためのキットであって、ＣＣＬ２１、ＢＡＦＦ、またはその組み合わせから選択される１つまたは複数のＭＳバイオマーカーを特異的に検出する試薬と、ＩＦＮ−ｂ治療に対して応答性であるＣＣＬ２１またはＢＡＦＦの値を示す説明書を含む、前記キット。
（項目２３）
ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチン、またはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数から選択されるＭＳバイオマーカーをさらに含む、項目２２に記載のキット。
（項目２４）
患者、医療提供者、診断提供者、または規制当局から選択される報告受領団体または実体に対して、評価または治療のデータを含む情報または報告書を、提供または伝達することをさらに含む、項目１〜３に記載の方法、または項目２０に記載のキット。
（項目２５）
多発性硬化症（ＭＳ）を有するかまたはＭＳを発症するリスクを有する対象由来の試料を評価するための、方法またはアッセイであって、前記試料において、ＣＣＬ２１およびＢＡＦＦから選択される、少なくとも２つのＭＳバイオマーカーにおける変化を検出することを含む、前記方法またはアッセイ。
（項目２６）
前記ＭＳバイオマーカーが、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１３、ＭＣＰ−１、ＣＲＰ、Ｂ２Ｍ、フェリチンまたはＴＮＦＲ２のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目２５に記載の方法またはアッセイ。