【事件の表示】
　特許第３１９９４７５号「ビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化方法」の請求項１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１９９４７５号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本件特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、平成４年７月２１日に特許出願（特願平４−２１６３３５号）され、平成１３年６月１５日に特許権の設定登録がされた。その後、特許異議申立人・志賀光則、同・水谷修子、同・本チカ子、同・岩田茂子、同・株式会社大塚製薬工場により、特許異議の申し立てがなされた。平成１４年４月２３日付け（発送日：平成１４年５月１０日）で特許取消理由が通知され、その指定期間内である平成１４年７月９日に訂正請求（後日、取り下げ）がなされた。そして、平成１４年８月２６日付け（発送日：平成１４年９月６日）で特許取消理由が通知され、その指定期間内である平成１４年９月２５日に訂正請求がなされた。
　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
（イ）訂正事項イ
　特許請求の範囲の
「【請求項１】　非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法」
を
「【請求項１】　非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法」
と訂正する。
（ロ）訂正事項ロ
　発明の名称を
「ビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化方法」
と訂正する。
（ハ）訂正事項ハ
　段落番号【０００１】の
「【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡ類を可溶化して含む水溶液を、長期間にわたって安定化する方法に関する。」
を
「【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡパルミテートを可溶化して含む水溶液を、長期間にわたって安定化する方法に関する。」
と訂正する。
（ニ）訂正事項ニ
　段落番号【０００６】の
「【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、容器に充填したビタミンＡ類可溶化水溶液の安定性を向上させることを目的とする。」
を
「【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、容器に充填したビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定性を向上させることを目的とする。」
と訂正する。
（ホ）訂正事項ホ
　段落番号【０００７】の
「【課題を解決するための手段】
　本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法は、非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓した後、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とする。」
を
「【課題を解決するための手段】
　本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法は、非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合して容器に充填、密栓した後、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とする。」
と訂正する。
（ヘ）訂正事項ヘ
　段落番号【０００８】の　　
「【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須要件であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、通常、組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。」
を
「【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須要件として、ビタミンＡパルミテートが用いられる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡパルミテートは、通常、組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。」
と訂正する。
（ト）訂正事項ト
　段落番号【０００９】の
「本発明の第二の必須要件であるビタミンＡ類を可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０、ＴＯ−１０がある。通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。」
を
「本発明の第二の必須要件であるビタミンＡパルミテートを可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０、ＴＯ−１０がある。通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。」
と訂正する。
（チ）訂正事項チ
　段落番号【００１０】の
「本発明の第三の必須要件の一つである脂溶性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類等が挙げられ、具体的には理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが例示される。脂溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲である。」
を
「本発明の第三の必須要件の一つである脂溶性抗酸化剤としては、トコフェロール類が用いられ、具体的には理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが例示される。脂溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲である。」
と訂正する。
（リ）訂正事項リ
　段落番号【００１１】の
「本発明の第三の必須要件の一つである水溶性抗酸化剤としては、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システイン、亜硫酸塩類などが挙げられ、具体的には和光純薬工業株式会社製無水亜硫酸ナトリウムが例示される。水溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００１〜１０重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲である。」
を
「本発明の第三の必須要件の一つである水溶性抗酸化剤としては、亜硫酸塩類が用いられ、具体的には和光純薬工業株式会社製無水亜硫酸ナトリウムが例示される。水溶性抗酸化剤は、通常、組成物中に０．００１〜１０重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲である。」
と訂正する。
（ヌ）訂正事項ヌ
　段落番号【００１２】の
「本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤、水溶性抗酸化剤の２つの群の添加剤のうち少なくとも１つの群を選択し、これら選択群の化合物の少なくとも１種以上を添加、配合する。また、脂溶性抗酸化剤と水溶性抗酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果が得られる。これら添加剤の配合量は、例えばビタミンＡ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。」
を
「本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤と水溶性抗酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果が得られる。
　これら添加剤の配合量は、例えばビタミンＡ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。」
と訂正する。
（ル）訂正事項ル
　段落番号【００１７】の
「また、本発明のビタミンＡ類可溶化液には、必要に応じて、他のビタミン類、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；ブドウ糖、白糖、マンニトール、キシリトールなどの糖類；グルタミン酸などの矯味剤；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。」
を
「また、本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液には、必要に応じて、他のビタミン類、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；ブドウ糖、白糖、マンニトール、キシリトールなどの糖類；グルタミン酸などの矯味剤；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。」
と訂正する。
（ヲ）訂正事項ヲ
　段落番号【００１８】の
「本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。」
を
「本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡパルミテートを脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。」
と訂正する。
（ワ）訂正事項ワ
　段落番号【００１９】の
「ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ類可溶化水溶液を得ることができる。」
を
「ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封することにより、酸化に対して安定なビタミンＡパルミテート可溶化水溶液を得ることができる。」
と訂正する。
（カ）訂正事項カ　
　段落番号【００２０】の
「本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは、５〜８．５である。溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡ類の安定化効果が低下する。」
を
「本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは、５〜８．５である。溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡパルミテートの安定化効果が低下する。」
と訂正する。
（ヨ）訂正事項ヨ
　段落番号【００２１】の
「【発明の効果】
　本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡ類を可溶化した水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を添加した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することにより、包囲体を開封するまではビタミンＡ類の安定化効果が十分に高く、しかも、包囲体を開封した後でも、酸化に対して急激に安定性を損なうことなく、長期にわたってビタミンＡ類可溶化水溶液を安定に保つことができる。このようなビタミンＡ類可溶化液は、例えば点眼剤，点鼻薬，注射剤などの医薬品、ドリンク剤などの食品等の分野で利用することができる。」
を
「【発明の効果】
　本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡパルミテートを可溶化した水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤を添加した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することにより、包囲体を開封するまではビタミンＡパルミテートの安定化効果が十分に高く、しかも、包囲体を開封した後でも、酸化に対して急激に安定性を損なうことなく、長期にわたってビタミンＡパルミテート可溶化水溶液を安定に保つことができる。
　このようなビタミンＡパルミテート可溶化水溶液は、例えば点眼剤，点鼻薬，注射剤などの医薬品、ドリンク剤などの食品等の分野で利用することができる。」
と訂正する。
（タ）訂正事項タ
　段落番号【００２２】の
「【実施例】
　実施例１〜３及び比較例１〜３
　表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテートの残存率をも調べ、同表に結果を示した。尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。」
を
「【実施例】
　実施例１及び比較例１〜３
　表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテートの残存率をも調べ、同表に結果を示した。
　尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。」
と訂正する。
（レ）訂正事項レ
　段落番号【００２３】【表２】の
　「実施例１」の項目及び「実施例２」の項目を削除し、
　「実施例３」を「実施例１」と訂正する。
（ソ）訂正事項ソ
　段落番号【００２４】の記載内容を削除する。
（ツ）訂正事項ツ
　段落番号【００２７】の記載内容を削除する。
（ネ）訂正事項ネ
　段落番号【００２９】の記載内容を削除する。
（ナ）訂正事項ナ
　段落番号【００３０】の
「実施例７
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノール３ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ８５％、８２％であった。」
を
「実施例２
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノール３ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ８５％、８２％であった。」
と訂正する。
（ラ）訂正事項ラ
　段落番号【００３１】の記載内容を削除する。
（ム）訂正事項ム
　段落番号【００３２】の記載内容を削除する。
　
（２）訂正の可否について
（イ）訂正事項イ
　訂正事項イは、請求項１の可溶化のために使用する「非イオン界面活性剤」の量を「０．０１〜１．０重量％」と規定し、可溶化の対象の「ビタミンＡ類」を特定の「ビタミンＡパルミテート」に、「脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上」を特定の「トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤」に、それぞれ限定するものであるので、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。
　請求項１の訂正は、段落番号【０００８】〜同【００１２】、同【００２２】、同【００２３】及び同【００３０】の記載からみて、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。
（ロ）訂正事項ロ〜訂正事項ム
　訂正事項ロ〜訂正事項ムは、訂正事項イにより、非イオン界面活性剤の可溶化のための使用量を特定し、「ビタミンＡ類」を「ビタミンＡパルミテート」に、「脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上」を「トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤」にそれぞれ限定したことに伴い、発明の詳細な説明の記載の整合を計るものであるので、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正であり、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。なお、訂正事項ル、同ヨは、「可溶化液」の記載に替えて「可溶化水溶液」の記載を使用するものであり、この点からも明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
（ａ）訂正事項ホは、特許請求の範囲で非イオン界面活性剤の可溶化のための使用量を特定したことによるものである。
（ｂ）訂正事項ロ、同ハ、同ニ、同ホ、同ヘ、同ト、同ル、同ヲ、同ワ、同カ、同ヨは、特許請求の範囲で「ビタミンＡ類」を「ビタミンＡパルミテート」に限定したことによるものである。
（ｃ）訂正事項ホ、同チ、同リ、同ヌ、同ヲは、特許請求の範囲で「脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上」を「トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤」に限定したことによるものである。
（ｄ）訂正事項タ〜同ムは、特許請求の範囲の減縮により、本件発明に係る実施例を整理したものである。
　
　そして、上記訂正事項イ〜同ムは、いずれも、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものではない。
　
（３）むすび
　したがって、本件訂正は、特許法第１２０条の４第２項並びに同条第３項で準用する同法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、訂正を認める。
　
３．特許異議申立についての判断
（１）特許異議申立の概要
　特許異議申立人・志賀光則（以下、特許異議申立人・甲とする）は、証拠として甲第１号証〜甲第５号証を提出して、特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号及び同第２項の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第２号に該当し、取り消されるべきである旨主張する。
　特許異議申立人・水谷修子（以下、特許異議申立人・乙とする）は、証拠として甲第１号証〜甲第３号証を提出して、特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第２号に該当し、取り消されるべきである旨主張する。
　特許異議申立人・本チカ子（以下、特許異議申立人・丙とする）は、証拠として甲第１号証〜甲第７号証を提出して、特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号及び同第２項の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第２号に該当し、また、同第３６条第４項及び同第５項第２号の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第４号に該当し、取り消されるべきである旨主張する。
　特許異議申立人・岩田茂子（以下、特許異議申立人・丁とする）は、証拠として甲第１号証〜甲第３号証を提出して、特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、特許法第２９条の２の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第２号に該当し、取り消されるべきである旨主張する。
　特許異議申立人・株式会社大塚製薬工場（以下、特許異議申立人・戊とする）は、証拠として甲第１号証〜甲第６号証を提出して、特許第３１９９４７５号の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号及び同第２項の規定に違反してされたものであるから、同第１１３条第１項第２号に該当し、取り消されるべきである旨主張する。
　
（２）本件の請求項に係る発明
  上記２．に示したように、本件訂正は認められるから、訂正後の本件特許の請求項１に係る発明は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものである。
「【請求項１】　非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法」
　
（３）刊行物に記載された発明
（３）−１
　特許異議申立人・甲が、甲第１号証〜甲第５号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）甲第１号証：欧州特許出願公開第473159号明細書（以下、刊行物１とする。）
（ａ）「眼乾燥症候群を治療するために使用するビタミンＡ又はビタミン活性を有するビタミンＡ誘導体を含有する眼局所投与用の安定な水性製剤であって、リン酸、ホウ酸、クエン酸、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸及びそれらのアルカリ金属塩からなる群から選択された緩衝剤成分と非イオン界面活性剤とキレート剤とを含有し、酸性度がpH５〜pH８の範囲に調整され、ポリプロピレン又はポリエチレンテレフタレート製の密封容器に充填されている水性製剤。」（クレーム１；なお訳は異議申立人・丙が提出したもの（異議申立人・丙提出の甲１号証の「抄訳」）による。以下同じ。）
（ｂ）「密封容器が、脱酸素剤とともに、実質的に酸素を透過しない容器に封入されているクレーム１に記載の安定な水性製剤。」（クレーム２）
（ｃ）「一方、ビタミンＡは、空気中の酸素によって容易に酸化されることが知られている。このため、含有されるビタミンＡが保存中に酸化を受け、保存中に急速にビタミンＡの含量が低下することを防止し得ないことがわかった。そこで、水性製剤の長期の保存にも耐え得る方法を検討した。その結果、ポリプロピレン又はポリエチレンテレフタレート製の容器に充填した上記製剤を、脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない別の容器に封入することにより、長期の保存に耐え得る製剤とすることに成功した。」（第３頁第３０〜３６行）
（ｄ）「なお、本発明の水性製剤には、本発明の目的に反しない限り、ビタミンＡ以外の薬効成分、例えばビタミンＥなどを含有させてもよく、・・・」（第４頁第２９〜３０行）
（ｅ）「６．脱酸素剤の研究　本発明の水性製剤をポリプロピレン容器に入れ、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製エージレス（商標）Ｚ−３０とともにアルミニウムラミネートフィルムで作成した袋に収納した。脱酸素剤を不使用の試料の場合は、室温で６ヶ月保存後のビタミンＡの残存率は約８０％まで低下したが、脱酸素剤を使用したときは、９５％以上のビタミンＡの残存率が観察された。脱酸素剤を使用した試料では、５０℃の過酷条件下でも１週間後に９３％のビタミンＡの残存が確認された。」（第５頁第３７〜４６行）
（ロ）甲第２号証：「食品添加物の使用法」（食品と科学社、昭和５５年１０月３１日発行）、第246頁、第248頁、第252〜253頁（以下、刊行物２とする。）
（ａ）アスコルビン酸、トコフェロールが、「世界各国で使用許可されている酸化防止剤」であること。（第２４６頁表ＶＩＩ−１）
（ｂ）「ｄ−α−トコフェロールは・・・すなわちビタミンＥである。」（第２５２頁左欄第６行〜第８行）
（ハ）甲第３号証：特開昭63-275346号公報（以下、刊行物３とする。）
（ａ）「上記のアミノ酸、電解質、糖アルコール等を含有した輸液剤および脂肪乳剤には、保存中に内容物が褐色に着色して商品価値を喪失する問題（・・・）がある。その原因は、輸液剤中の成分が溶存酸素の影響を受け、保存中に反応を起こすためである。」（第２頁右下欄第６行〜第１１行）
（ｂ）「包装材料としては、・・・三層ラミネートフィルム（ユニチカ社製）を使用した。第１図に示すように、このラミネートフィルムを第１図に示す袋体１とし、その中に上記のバッグ入り輸液剤２および脱酸素剤３（「エージレス　ＦＸ−２００」三菱瓦斯化学社製）を収納した。・・・袋体１の開口部をもヒートシール４で密封することにより、第１図に示した輸液剤の包装体を製造した。」（第４頁右下欄下から第８行〜第５頁左上欄第６行）
（ニ）甲第４号証：「第十一改正　日本薬局方解説書」（（株）廣川書店、昭和６１年７月１８日発行）、Ｄ−４２〜Ｄ−４５頁（以下、刊行物４とする。）
（ａ）「（亜硫酸水素ナトリウム）は医薬品の品質に影響せずかつ無害で、医薬品の酸化を防止する効果がある。」（Ｄ−４４頁下から第１３行〜下から第１２行）
（ｂ）「（亜硫酸水素ナトリウム）は・・・現在ではその還元性に基づき、専ら酸化防止剤として、酸化分解されやすい医薬品に添加される。」（Ｄ−４５頁第８行〜第１０行）
（ホ）甲第５号証：英国特許第1464797号明細書（以下、刊行物５とする。）
（ａ）ビタミンＡパルミテート　１０，０００ユニット、酢酸ｄ−α−トコフェロール　３０ユニット、アスコルビン酸ナトリウム　３００ｍｇ及びポリソルベート８０　１０％ｗ／ｖを含有する製剤。（第３頁第８０行〜第９４行、Example 2）
　
（３）−２
　特許異議申立人・乙が、甲第１号証〜甲第３号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）甲第１号証：昭和45年度厚生科学研究報告　製剤中の安定剤の使用基準に関する研究（昭和４６年５月）　社団法人　東京医薬品工業協會　第501〜530頁（以下、刊行物６とする。）
（ａ）「ビタミンA（Ｖｉｔ．Ａ）は空気酸化に対して極めて不安定であることは古くからよく知られた事実である。しかし、界面活性剤により可溶化されたＶｉｔ．Ａは界面活性剤のミセルによって取巻かれ、保護されているため、ある程度の安定性を有するといわれている。そこで、我々は、代表的な非イオン性界面活性剤４種を選び、可溶化されたＶｉｔ．Ａに対する抗酸化剤の安定化の効果を種々の条件にて検討した。なお、抗酸化剤として、現在、最も繁用されているブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、dl−α−トコフェロール（Ｖｉｔ．Ｅ）を使用した。」（「Ｉ　緒言」、第５０１頁）
（ｂ）「代表的な非イオン界面活性剤であるＴＯ−１０、ＨＣＯ−６０、ＭＹＳ−２５、ＢＬ−９ＥＸを用いて可溶化したＶｉｔ．Ａの安定性と、その安定性におよぼす抗酸化剤の効果を検討するため、抗酸化剤として、ＢＨＡ、ＢＨＴ、Ｖｉｔ．Ｅを１／１００量添加し、ｐＨ５、７０°、４０°の条件で実験した。」（第５０４頁、第６行〜第１０行）
（ｃ）「１．界面活性剤の種類、溶液のpH、界面活性剤の濃度、容器の種類などによって、ＢＨＡ、ＢＨＴの抗酸化力の強さが異ることを認めた。Ｖｉｔ．Ａが不安定な系中においては、これらは顕著にＶｉｔ．Ａの分解を抑制した。そして、Ｖｉｔ．Ａの安定性は、抗酸化剤量の増量に伴って向上することが判明した。」（第５２９頁第１０行〜第１４行）
（ロ）甲第２号証：昭和47年度厚生科学研究報告　医薬品製剤の経時変化に関する報告（続報）（昭和４８年５月）　社団法人　東京医薬品工業協会　第147〜167頁（以下、刊行物７とする。）
（ａ）「４６年度にはVitamin A palmitate（以下VAと略す）・・・の７種のビタミンを所定の組成比に配合した総合ビタミン液を試料とし、これの保存あるいは使用期間中における安定性について、温度の影響、光線照射の影響、酸素の影響を検討項目としてとりあげ、実験した。・・・今年度はひき続き、上記の総合ビタミン液の製剤組成と安定性との関係をみる目的で、１．）安定剤、防腐剤および他の薬剤を配合した場合の安定性への影響・・・について検討した。なお安定剤としては、成書または文献等において、安定剤と呼ばれている物質のなかからdl−α−トコフェロール、ＢＨＡ、チオ尿素、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタリン酸ナトリウムの６種の物質をとりあげてみた。」（第１４７頁第７行〜末行）
（ｂ）ＶＡ　２，５００ＩＵ／ｍｌ、ポリソルベート８０　４０ｍｇ／ｍｌを含む総合ビタミン液。（第１５０頁、表１．）なお、ポリソルベート８０の備考欄には、「ＶＡの可溶化剤」との記載がある。
（ｃ）「安定剤」として、ｄｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、チオ尿素、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、メタリン酸ナトリウム。（第１５１頁、表２．）
（ｄ）「安定剤を配合した試料の調製法：蒸留水の適量に表１に示す薬物の所定量を溶解し、次に表２に示す安定剤のひとつをそれぞれ添加し、塩酸または水酸化ナトリウムによりpHを４．５に調整したのち液量を調整する。」（第１５１頁下から第８行〜同下から第５行）。
（ｅ）「６．実験試料の充てん容器　上記の各試料は容量１５ｍｌの褐色ガラス、スクリューキャップつきのｂｏｔｔｌｅに充てんし、ｂｏｔｔｌｅの空間部は窒素ガスで置換する。」（第１５３頁第３行〜第５行）
（ｆ）「２．安定剤を配合した場合の安定性への影響（その２）・・・酸素の影響下における安定剤の効果をみる目的で、次に毎日１回の開閉栓および一定量の採取のくり返し行ない、その試料を４０℃に保存し１ヶ月後の残存率を比較した。なおこの残存率の測定は酸素の影響をうけやすいビタミン成分、ＶＡ・・・についてのみ行なった。ＶＡの場合、表１２．に示す結果を得たが、いずれの安定剤にも若干の安定効果を認めることができた。・・・すなわち毎日１回の開閉栓が行なわれ、試料が酸素の影響をうけるような場合において、安定剤といわれている各物質は、はじめて酸化防止の効果を示すといえる。」（第１５９頁下から第６行〜第１６０頁下から第５行）
（ｇ）「１．本実験に用いた６種の安定剤は総合ビタミン液を酸素の影響をうける条件下に保存した場合、ＶＡ・・・の成分に対しその安定効果を示すことがあるが、空間部を窒素ガスで置換された気密容器においては、その安定効果はほとんどない。」（第１６６頁下から第５行〜同第２行）
（ハ）甲第３号証：欧州特許出願公開第473159号明細書
　特許異議申立人・甲の提出した甲第１号証に同じ。
　
（３）−３
　特許異議申立人・丙が、甲第１号証〜甲第７号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）甲第１号証：欧州特許出願公開第473159号明細書
　特許異議申立人・甲の提出した甲第１号証に同じ。
（ロ）甲第２号証：英国特許第1464797号明細書
　特許異議申立人・甲の提出した甲第５号証に同じ。
（ハ）甲第３号証：薬剤学、第39巻、第2号、第93〜102頁、1979年（以下、刊行物８とする。）
（ａ）「（ビタミンＡ）は製剤中では界面活性剤で可溶化して使用する場合が多い。」（第９３頁末行）
（ｂ）「そこで本報では（ビタミンＡ）の可溶化水溶液における安定性・・・について検討した。」（第９４頁第６行〜第８行）
（ｃ）「添加剤による安定化効果の検討のためには（ビタミンＡ）アセテート・・・を各々２０ｍｇとり、polysorbate 80、１ｇで前述のように可溶化し、（１）無添加、（２）Butylated hydroxyanisole（ＢＨＡ）とButylated hydroxytoluene（ＢＨＴ）を各々０．０２５％（ｗ／ｖ）可溶化時に添加、・・・（４）褐色アンプルに封入の際窒素ガスを３０秒間アンプル内に注入し、窒素置換実施の各条件で調整した。・・・褐色アンプルに封入して、５０°および１００°に保存して検体とした。」（第９４頁第２６行〜第３２行）
（ｄ）「・・・抗酸化剤添加による安定化効果は（ビタミンＡ）アルコールよりも（ビタミンＡ）アセテートの方が大きく、窒素置換による安定化効果は逆に、（ビタミンＡ）アルコールの方が（ビタミンＡ）アセテートよりも大きかった。」（第１０１頁第２行〜第４行）
（ニ）甲第４号証：特開昭58-116413号公報（以下、刊行物９とする。）
（ａ）「（１）１３種の必須ビタミンが、・・・＜３＞ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ　のそれぞれの組成で３つの容器にわけられている静注用総合ビタミン剤」（特許請求の範囲第１項；なお原文では、＜３＞は丸囲み数字）
（ｂ）「次にパルミチン酸レチノール３３００万ＩＵ、ビタミンＤ２４００万ＩＵ、酢酸トコフェロールを１５０ｇ、フィトナジオン２０ｇ、界面活性剤としてＨＣＯ−６０を適量加えて熱時溶解したのちプロピレングリコールを適量加え、さらに注射用蒸留水を加えて・・・アンプルに充填し、窒素置換を行ったのち、アンプルをよう封して第３群のビタミンが得られた。」（第４頁右上欄第２行〜第１１行）
（ホ）甲第５号証：製薬工場、第4巻、第11号、第43〜47頁、1984年（以下、刊行物１０とする。）
（ａ）「今後脱酸素剤の使用が考えられる医薬品として、＜１＞ビタミン剤、＜２＞抗生物質・・・などがある。」（第４３頁左欄下から第１４行〜同第１０行；なお、原文では、＜１＞、＜２＞は、丸囲み数字）
（ｂ）「（２）ビタミン剤　・・・水分も嫌うため包装形態は、２重袋になっている。即ち、ビタミン剤をガスバリヤ性はないが、水蒸気透過性は小さいフィルムに入れ、更にそれをガスバリヤ性のある袋で包んでいる。エージレスはＺ−５０が袋と袋の間に装填されている。こうすることによって、・・・内袋中の酸素を取除くことができるのである。・・・有効期間は２年である。・・・」（第４６頁左欄第２４行〜下から第１１行）
（ｃ）「（３）点眼剤　液体中に浸たされても問題のない脱酸素剤はまだ完成していない。それ故液剤への適用には工夫を要する。この場合も前述のビタミン剤と同様で二重容器を使用している。即ち、ガスバリヤ性のないプラスチック容器に点眼薬を入れ、外側にエージレスＺ−１００を装填、これをバリヤ性のある袋で密閉している。そして時間をかけ容器内ヘッドスペースの酸素を除去すると同時に、点眼薬中の溶存酸素もほぼ完全に（０．１ｐｐｍ）取除いてしまうのである。こうすることによって今まで、密閉状態でも１年半しかもたなかったものが、開封後１年半有効と、その寿命が伸びることになった。」（第４６頁左欄下から第１０行〜中欄第６行）
（ヘ）甲第６号証：特開昭62-138438号公報（以下、刊行物１１とする。）
（ａ）「易酸化物質の溶液を酸素透過性プラスチック容器に充填、密栓し、脱酸素剤と共に酸素非透過性包囲体により密封することを特徴とする易酸化物質溶液の安定化方法。」（特許請求の範囲第１項）
（ｂ）「易酸化物質溶液の安定化方法としては、一般に窒素ガス置換充填が行われている。・・・しかし、この窒素ガス置換充填によっても用存酸素を１００％除去することは困難であり、窒素ガス置換率を上げようとすれば充填効率が低下するという欠点がある。」（第１頁右下欄第５行〜第１１行）
（ｃ）「易酸化物質としては、水溶性アズレン・・・、アスコルビン酸、トコフェロール等各種のものが挙げられる。」（第２頁左上欄下から第４行〜右上欄第１行）
（ｄ）「・・・本発明の易酸化物質溶液の安定化方法によれば、易酸化物質の溶液を充填、密栓した酸素透過性プラスチック溶液と脱酸素剤とを酸素非透過性包囲体にて密封するだけで、酸素透過性プラスチック容器内の空間及び易酸化物質溶液中の酸素を低レベルまで吸収除去することができるので、易酸化物質溶液を長期間に亘って安定に保存することができ・・・」（第３頁右上欄末行〜左下欄第７行）
（ト）甲第７号証：製薬工場、第4巻、第10号、第31〜35頁（以下、刊行物１２とする。）
（ａ）「自動酸化を受けやすい代表的なものとして次の様なものがある。＜１＞ビタミン類（Ａ、Ｂ１、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、Ｆ、Ｋ１など）」（第３１頁中欄第１２行〜第１５行；なお原文では、＜１＞は丸囲み数字。以下、同じ。）
（ｂ）「酸化しやすい医薬品に対しては、各種の酸化防止策がほどこされている。その主なものは、・・・＜２＞窒素ガス充填（置換）や真空包装する−アンプルや粉末薬品の小袋包装の場合よく使われる。・・・これらの酸化防止方法に共通する問題は、酸化防止の程度が不十分であるということであろう。」（第３１頁中欄下から第６行〜右欄第１８行）
（ｃ）「これらの方策に対し、脱酸素剤を使用する方法は、酸化の根本原因たる酸素を完全に除去してしまうというもので、その酸化防止のレベルにおいて完璧である。」（第３１頁右欄下から第５行〜下から第２行）
　
（３）−４
　特許異議申立人・丁が、甲第１号証〜甲第３号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）甲第１号証：特願平3-293964号の願書に最初に添付された明細書（特開平5-4918号公報参照）（以下、刊行物１３とする。）
（ａ）「眼乾燥症候群を治療するために使用するビタミンＡまたはそのビタミンＡ活性を有する誘導体を含有する眼局所投与用製剤であって、リン酸、ホウ酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはイプシロンアミノカプロン酸およびそれらのアルカリ金属塩から選ばれた緩衝剤成分と、非イオン界面活性剤およびキレート剤とを含有し、かつ液性がｐＨ５ないしｐＨ８に調整され、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートを材質とする密封容器に充填されていることを特徴とする安定な水性製剤。」（特許請求の範囲請求項１）
（ｂ）「密封容器が、さらに脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない容器に封入されている請求項１記載の安定な水性製剤。」（特許請求の範囲請求項２）
（ｃ）「しかしながら、ビタミンＡまたはその誘導体は、きわめて不安定な物質であり、とりわけ水性製剤中においては容器への吸着と分解とによって損失がきわめて大きくなりがちであり、したがって、保存中に急速に品質の劣化が進行することが知られている。このため、治療有効量のビタミンＡを安定に含有する水性製剤の製造は非常な困難を伴い、いまだに満足するべきビタミンＡの水性製剤は実用化されるに至っていないのが現状である。・・・本発明者らは、この問題点を解決するべく広範な研究を行い、・・・従来解決し難かった問題点を解決し、点眼剤としての使用に耐え得る安定な水性製剤を製造することに成功した。」（段落番号【０００５】〜同【０００６】
（ｄ）「本発明の水性製剤の主たる薬効成分は、ビタミンＡ（レチノール）またはそのビタミンＡ活性を有する誘導体である。ビタミンＡ活性を有するビタミンＡ誘導体としては、たとえば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のビタミンＡのエステル類等があり、ビタミンＡ活性を有するビタミンＡ誘導体であればいずれも本発明の水性製剤の有効成分として便宜に使用することができる。」（段落番号【０００８】
（ｅ）「この組成物にさらにキレート剤を添加することにより、安定性がさらに向上することが判った。」（段落番号【００１０】）
（ｆ）「・・・キレート剤としては、通常点眼剤の成分として用いられているキレート剤ならばいずれも便宜に使用することができるが、・・・キレート剤の添加によって、本発明の水性製剤の安定度が飛躍的に向上するばかりではなく、後記する保存剤の効果もまた上昇することが判った。」（段落番号【００１６】）
（ｇ）「なお、本発明の水性製剤には、本発明の目的に反しないかぎり、以上に述べたような各成分のほかに、たとえばビタミンＥ等のようなビタミンＡ以外の薬効成分を含有させてもよく、また・・・グリセリン等を配合してもよい。・・・」（段落番号【００２２】）
（ｈ）「・・・緩衝系の検討にあたって、酢酸ナトリウム、ホウ砂、クエン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよびタウリンの各緩衝系を用い・・・」（段落番号【００２６】）
（ロ）甲第２号証：「ハンドブック−化粧品・製剤原料−」改訂版（昭和52年2月1日改訂版発行）、第441〜452頁、第793頁（以下、刊行物１４とする。）
（ａ）「もともと天然の油脂、とくに植物性油は酸化防止性物質を含有しているものが多い。たとえば植物中に広く分布するトコフェロール（ビタミンＥ）・・・などがある。」（第４４５頁第１１行〜第１４行）
（ｂ）「トコフェロールの詳細については、・・・油脂、バター、これらを使用した食品、ビタミンＡなどの酸化防止剤として用いられる。」（第４４５頁第１６行〜第２３行）
（ｃ）「１１・４・２　主な酸化防止剤　現在知られている酸化防止剤は・・・（４）有機酸、アルコール、エステル、（５）無機酸、無機塩・・・に分類される。・・・（４）の型に属する酸化防止剤には、ソルビトール、グリセリン、・・・クエン酸・・・などがある。（５）の型に属するものにはリン酸がある。」（第４４６頁下から第２行〜第４４７頁第１０行）
（ｄ）「エデト酸二ナトリウム・・・・ＥＤＴＡ二ナトリウム・・・酸化防止、変色防止、ビタミンＣの安定化、殺菌などにも用いられる。」（第７９３頁第１６行〜下から第４行）
（ハ）甲第３号証：理研ビタミン株式会社のＨＰ（以下、刊行物１５とする。）
（ａ）「理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα」（本件明細書段落番号【００１９】に記載）がビタミンＥ（トコフェロール）であること。（２／３頁）
　
（３）−５
　特許異議申立人・戊が、甲第１号証〜甲第６号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）甲第１号証：英国特許第1464797号明細書　
　特許異議申立人・甲の提出した甲第５号証、特許異議申立人・丙の提出した甲第２号証に同じ。
（ロ）甲第２号証：特許庁公報　５６（１９８１）−３５［３０１７］　周知・慣用技術集（続編・包装産業）第180頁（以下、刊行物１６とする。）
（ａ）「ガスバリア性の良好な容器（袋、トレーなど）内に脱酸素剤を入れ、食品とともに密封することにより容器内の酸素を吸収し、カビを防止する方法。」が周知慣用であること。（第１８０頁）
（ハ）甲第３号証：第十一改正日本薬局方解説（以下、刊行物１７とする。）
（ａ）「（ポリソルベート８０）は非イオン性界面活性剤の１種で・・・」（Ｄ−８８７頁下から第１１行）
（ニ）甲第４号証：ＦＡＲＭＡＣＩＡ、第14巻、第11号、pp681-684、1996年（以下、刊行物１８とする。）
（ａ）「パルミチン酸ビタミンＡの水性分散液を得るために、ブチルヒドロキシトルエンで安定化した濃度１０００Ｕ／ｍｇのビタミン油を使用した。界面活性剤兼可溶化剤として、化学的観点からは中性（indifferent）であって、かかる形態を得るために添加されている非イオン性界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０を試みて、肯定的な結果を得た。」（第６８２頁第１６行〜第２０行；なお訳は異議申立人・戊が提出したものによる。以下、同じ。）
（ｂ）「ビタミンＡの安定性を確保するために、窒素雰囲気中でバイアルに充填することが必須である。」（第６８３頁第１行〜第２行）
（ホ）甲第５号証：包装技術昭和59年10月号、第60〜66頁　酸素吸収剤による食品の鮮度保持技術とその評価（以下、刊行物１９とする。）
（ａ）「２．酸素吸収剤の特徴と具備すべき機能特性　酸素を除去する方法としては従来から実施されている真空包装や窒素あるいは炭酸ガス置換包装が一般的で、今なお幅広く利用されている。・・・フィルムの種類や環境条件によって異なるが、酸素濃度が徐々に増加してくる。したがって酸素を長期間除去しておくような目的は十分達成されないことになる。・・・そこでこれらの欠点を克服して登場したのが現在用いられている乾燥剤タイプの酸素吸収剤である。この原理は既に多くの解説にみられているように密閉された包装袋内に含まれる空気中の酸素が酸素吸収剤に含まれる物質と反応して酸化物の形となって除去される反応を基本としている。」（第６１頁右欄下から第４行〜第６２頁右欄第４行）
（ｂ）「３．酸素吸収剤の利用例とその効果　開発当初から市場に現われた酸素吸収剤は十数種類に達しているが、現在は鉄系のものが最も広く利用されているようである。・・・ここではその効果についてグループ分けをしながら代表的事例について示す。・・・（５）ビタミン類の栄養素の力価の低下や分解防止」（第６４頁左欄第４行〜第６５頁左欄第１１行）
（ヘ）甲第６号証：医療用医薬品添付文章集1992　第９頁〜第１０頁　森下ルセル株式会社（以下、刊行物２０とする。）
（ａ）「添加物」として「亜硫酸水素ナトリウム」を１袋（２００ｍｌ）中０．１００ｇ含有し、「製品の安定性を保持するため脱酸素剤を封入」しているアミノ酸輸液が公知であること。（第９頁［組成］欄、第１０頁［取扱い上の注意］欄５．）
　
（３）−６
　当審で通知した取消理由で、刊行物１、５−８、１０、１１、１８、１９と共に引用した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
（イ）刊行物Ｆ：特開昭63-208516号公報（以下、刊行物２１とする。）
（ａ）可溶化されたビタミンＡの水性製剤において、「ＥＤＴＡは、金属が酸素環境下にさらされた場合に起こる金属が接触する酸素の遊離基の生成を妨げるか又は制限することにより抗酸化剤として作用する。」（第５頁右上欄第１０行〜第１３行）
　　　
（４）対比・判断
（イ）特許法第２９条第１項第３号、同第２９条第２項について
（ａ）酸素による劣化を受けやすい溶液を、「容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封すること」は、当該技術分野で普通に行われていること（例えば、刊行物１（（３）−１（イ）（ｅ）参照）、刊行物３（（３）−１（ハ）（ｂ）参照）、刊行物１０（（３）−３（ホ）（ｂ）参照）、刊行物１１（（３）−３（ヘ）（ａ）、（ｄ）参照）、刊行物１６（（３）−５（ロ）（ａ）参照）、等）である。ここで、ビタミンＡ類が酸素による劣化を受けやすいことは、刊行物１（（３）−１（イ）（ｃ）参照）、刊行物６（（３）−２（イ）（ａ）参照）、刊行物７（（３）−２（ロ）（ｆ）参照）、刊行物１２（（３）−３（ト）（ａ）参照）等で知られているから、ビタミンＡ類を「容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封すること」に格別の創意を認めることができない。
　したがって、以下では、本件発明のうち、「非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合」することによるビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法について、新規性、進歩性の有無を検討する。
（ｂ）上記のように、ビタミンＡ類は酸化により劣化することが知られていて、可溶化したビタミンＡ類の安定化のために、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、dl−α−トコフェロール（Ｖｉｔ．Ｅ）（（３）−２（イ）（ａ）参照）；dl−α−トコフェロール、ＢＨＡ、チオ尿素、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタリン酸ナトリウム（（３）−２（ロ）（ａ）参照）；Butylated hydroxyanisole（ＢＨＡ）、Butylated hydroxytoluene（ＢＨＴ）（（３）−３（ハ）（ｃ）参照）を使用することも知られている。
（ｃ）ここで、トコフェロール（ビタミンＥ）類、亜硫酸塩類は、当該技術分野で広く使用されている抗酸化剤であると認められる（（３）−１（ロ）（ａ）；（３）−１（ニ）（ａ）、（ｂ）参照）。
　しかしながら、トコフェロール類と亜硫酸塩類とを組み合わせて抗酸化剤として使用することは、上記刊行物１〜２１のいずれにも記載されていないし、またその示唆もされていない。
　本件発明は、トコフェロール類と亜硫酸塩類という２つの抗酸化剤を組み合わせることにより、当業者に予想外の格別顕著な効果を奏することは、本件明細書の記載から明らかである。すなわち、訂正前の実施例の記載において、抗酸化剤として酢酸トコフェロールのみを含むビタミンＡパルミテート可溶化水溶液（脱酸素剤あり）における、ビタミンＡパルミテートの残存率が、保存直後で７０％、室温１週間放置で７０％；抗酸化剤として亜硫酸ナトリウムのみを含む場合（脱酸素剤あり）の残存率が、保存直後で７５％、室温１週間放置で７２％であるのに対して、抗酸化剤として酢酸トコフェロールと亜硫酸ナトリウムとを組み合わせた場合（脱酸素剤あり）の残存率が、保存直後で８６％、室温１週間放置で８２％である。
（ｄ）そうしてみると、本件発明は、刊行物１〜２１に記載された発明であるとすることができないし、刊行物１〜２１に記載された発明に基づいて容易に相当しうるものとすることもできない。
　
（ロ）特許法第２９条の２について
（ａ）特許異議申立人・丁は、本件発明は、本件の出願前に出願され本件の出願後に出願公開された特許出願の願書に最初に添付された明細書（刊行物１３参照）に記載された発明と同一である旨を主張する。
（ｂ）しかしながら、上記出願には、ビタミンＡパルミテート可溶化水溶液にトコフェロール類と亜硫酸塩類とを加えることは、記載されていない。
　したがって、上記主張を採用することができず、本件発明を、本件の出願前に出願され本件の出願後に出願公開された特許出願の願書に最初に添付された明細書に記載された発明と同一であるとすることができない。
　
（ハ）特許法第３６条について
（ａ）特許異議申立人・丙は、（ｉ）特許請求の範囲の「ビタミンＡ類可溶化水溶液」の記載に関し、発明の詳細な説明に、当業者が本件発明を容易に実施することができる程度に、その目的、構成及び効果が記載されておらず、また、特許請求の範囲に、発明の構成に書くことができない事項のみを記載しているとはいえない；（ｉｉ）特許請求の範囲の「包囲体」の記載に関し、発明の詳細な説明に、当業者が本件発明を容易に実施することができる程度に、その目的、構成及び効果が記載されておらず、また、特許請求の範囲に、発明の構成に書くことができない事項のみを記載しているとはいえない旨主張している。
（ｂ）（ａ）（ｉ）に関しては、「ビタミンＡ類可溶化水溶液」は「ビタミンＡパルミテート可溶化水溶液」と訂正されているところ、「可溶化」のために使用する非イオン界面活性剤については段落番号【０００９】に、使用分野については段落番号【００２１】に、それぞれ記載があるところであるから、発明の詳細な説明にその目的、構成、効果が記載されていないとすることはできないし、特許請求の範囲に発明の構成に書くことができない事項のみを記載していないとすることはできない。
（ｃ）また、（ａ）（ｉｉ）に関しては、「包囲体」の材料について段落番号【００１６】に記載されており、また「包囲体」を使用したことによる効果も、段落番号【００２１】に記載されていて、その目的、構成、効果が記載されていないとすることはできないし、特許請求の範囲に発明の構成に書くことができない事項のみを記載していないとすることはできない。
（ｄ）そうしてみると、本件明細書の記載が特許法第３６条に規定の要件に違反しているものとすることができない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、上記各特許異議申立人の主張する各理由及び提出された証拠によっては、本件特許の請求項１に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　また、他に本件特許の請求項１に係る発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年１０月１７日（２００２．１０．１７）
【訂正の要旨】
訂正の内容
１．訂正事項イ
　特許請求の範囲の
「【請求項１】　非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法」
を、特許請求の範囲の減縮を目的に、
「【請求項１】　非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法」
と訂正する。
２．訂正事項ロ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、発明の名称を
「ビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化方法」
と訂正する。
３．訂正事項ハ
　段落番号【０００１】の
「【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡ類を可溶化して含む水溶液を、長期間にわたって安定化する方法に関する。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡパルミテートを可溶化して含む水溶液を、長期間にわたって安定化する方法に関する。」
と訂正する。
４．訂正事項ニ
　段落番号【０００６】の
「【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、容器に充填したビタミンＡ類可溶化水溶液の安定性を向上させることを目的とする。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、容器に充填したビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定性を向上させることを目的とする。」
と訂正する。
５．訂正事項ホ
　段落番号【０００７】の
「【課題を解決するための手段】
　本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法は、非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓した後、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とする。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【課題を解決するための手段】
　本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の安定化法は、非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％により可溶化したビタミンＡパルミテート水溶液に、トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤および亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤を配合して容器に充填、密栓した後、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とする。」
と訂正する。
６．訂正事項ヘ
　段落番号【０００８】の
「【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須要件であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、通常、組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須要件として、ビタミンＡパルミテートが用いられる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡパルミテートは、通常、組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。」
と訂正する。
７．訂正事項ト
　段落番号【０００９】の
「本発明の第二の必須要件であるビタミンＡ類を可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０、ＴＯ−１０がある。通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明の第二の必須要件であるビタミンＡパルミテートを可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０、ＴＯ−１０がある。通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。」
と訂正する。
８．訂正事項チ
　段落番号【００１０】の
「本発明の第三の必須要件の一つである脂溶性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類等が挙げられ、具体的には理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが例示される。脂溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲である。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明の第三の必須要件の一つである脂溶性抗酸化剤としては、トコフェロール類が用いられ、具体的には理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが例示される。脂溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲である。」
と訂正する。
９．訂正事項リ
　段落番号【００１１】の
「本発明の第三の必須要件の一つである水溶性抗酸化剤としては、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システイン、亜硫酸塩類などが挙げられ、具体的には和光純薬工業株式会社製無水亜硫酸ナトリウムが例示される。水溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に０．００１〜１０重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲である。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明の第三の必須要件の一つである水溶性抗酸化剤としては、亜硫酸塩類が用いられ、具体的には和光純薬工業株式会社製無水亜硫酸ナトリウムが例示される。水溶性抗酸化剤は、通常、組成物中に０．００１〜１０重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲である。」
と訂正する。
１０．訂正事項ヌ
　段落番号【００１２】の
「本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤、水溶性抗酸化剤の２つの群の添加剤のうち少なくとも１つの群を選択し、これら選択群の化合物の少なくとも１種以上を添加、配合する。また、脂溶性抗酸化剤と水溶性抗酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果が得られる。これら添加剤の配合量は、例えばビタミンＡ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤と水溶性抗酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果が得られる。
　これら添加剤の配合量は、例えばビタミンＡ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。」
と訂正する。
１１．訂正事項ル
　段落番号【００１７】の
「また、本発明のビタミンＡ類可溶化液には、必要に応じて、他のビタミン類、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；ブドウ糖、白糖、マンニトール、キシリトールなどの糖類；グルタミン酸などの矯味剤；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「また、本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液には、必要に応じて、他のビタミン類、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；ブドウ糖白糖、マンニトール、キシリトールなどの糖類；グルタミン酸などの矯味剤；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。」
と訂正する。
１２．訂正事項ヲ
　段落番号【００１８】の
「本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡパルミテートを脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。」
と訂正する。
１３．訂正事項ワ
　段落番号【００１９】の
「ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ類可溶化水溶液を得ることができる。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封することにより、酸化に対して安定なビタミンＡパルミテート可溶化水溶液を得ることができる。」
と訂正する。
１４．訂正事項カ
　段落番号【００２０】の
「本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは、５〜８．５である。溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡ類の安定化効果が低下する。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「本発明のビタミンＡパルミテート可溶化水溶液のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは、５〜８．５である。溶液のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡパルミテートの安定化効果が低下する。」
と訂正する。
１５．訂正事項ヨ
　段落番号【００２１】の
「【発明の効果】
　本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡ類を可溶化した水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を添加した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することにより、包囲体を開封するまではビタミンＡ類の安定化効果が十分に高く、しかも、包囲体を開封した後でも、酸化に対して急激に安定性を損なうことなく、長期にわたってビタミンＡ類可溶化水溶液を安定に保つことができる。このようなビタミンＡ類可溶化液は、例えば点眼剤，点鼻薬，注射剤などの医薬品、ドリンク剤などの食品等の分野で利用することができる。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【発明の効果】
　本発明によれば、非イオン界面活性剤によりビタミンＡパルミテートを可溶化した水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤を添加した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することにより、包囲体を開封するまではビタミンＡパルミテートの安定化効果が十分に高く、しかも、包囲体を開封した後でも、酸化に対して急激に安定性を損なうことなく、長期にわたってビタミンＡパルミテート可溶化水溶液を安定に保つことができる。
　このようなビタミンＡパルミテート可溶化水溶液は、例えば点眼剤，点鼻薬，注射剤などの医薬品、ドリンク剤などの食品等の分野で利用することができる。」
と訂正する。
１６．訂正事項タ
　段落番号【００２２】の
「【実施例】
　実施例１〜３及び比較例１〜３
　表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテートの残存率をも調べ、同表に結果を示した。尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「【実施例】
　実施例１及び比較例１〜３
　表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテートの残存率をも調べ、同表に結果を示した。
　尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。」
と訂正する。
１７．訂正事項レ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、
　段落番号【００２３】【表２】の「実施例１」の項目及び「実施例２」の項目を削除し、
　「実施例３」を「実施例１」と訂正する。
１８．訂正事項ソ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、段落番号【００２４】の記載内容を削除する。
１９．訂正事項ツ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、段落番号【００２７】の記載内容を削除する。
２０．訂正事項ネ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、段落番号【００２９】の記載内容を削除する。
２１．訂正事項ナ
　段落番号【００３０】の
「実施例７
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノール３ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ８５％、８２％であった。」
を、明瞭できない記載の釈明を目的に、
「実施例２
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノール３ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ８５％、８２％であった。」
と訂正する。
２２．訂正事項ラ
　明瞭できない記載の釈明を目的に、段落番号【００３１】の記載内容を削除する。
２３．訂正事項ム
　明瞭できない記載の釈明を目的に、段落番号【００３２】の記載内容を削除する。
（５４）【発明の名称】
ビタミンＡパルミテート
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　
非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％
ビタミンＡパルミテート水溶液
トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤
亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤
ビタミンＡパルミテート
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、
ビタミンＡパルミテート
　【０００２】
　【従来の技術】
　ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症、成長障害などを引き起こすため、欠くことのできない物質である。
　【０００３】
　しかし、脂溶性ビタミンであるビタミンＡ類は、極端に酸化され易く、特に水溶液中では極めて不安定であることが知られている。
　このように不安定なビタミンＡ類の安定化技術としては、従来から、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）及びトコフェロール類などの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤またはこれらの双方の抗酸化剤を添加ないしは混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡ類をゼラチン、カゼイン、デキストリン等を用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２号公報）等が知られている。
　【０００４】
　しかしながら、上記の乳化系または粉末系においてさえも、ビタミンＡ類の安定性は満足いくものではなく、ましてや透明で均質な可溶化系において、ビタミンＡ類を長期に安定化する方法は知られていない。
　【０００５】
　一方、ビタミンＡ類可溶化液を保存する際に、例えば点眼、点鼻用としてプラスチック容器がよく用いられるが、プラスチック容器には酸素透過性が高いものが多いため、ビタミンＡ類などの易酸化物質溶液は、酸化を受け、不安定となり易い。その安定化法として、易酸化物質の溶液を酸素透過性プラスチック容器に充填、密栓した後、脱酸素剤とともに酸素非透過性包囲体により密封する方法（特開昭６２−１３８４３８号公報）があるが、特性の高い包囲体であるためコストが高い、包囲体開封後に急激に安定性が悪化するなどの欠点があった。
　【０００６】
　【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、容器に充填した
ビタミンＡパルミテート
　【０００７】
　【課題を解決するための手段】
　本発明の
ビタミンＡパルミテート
非イオン界面活性剤０．０１〜１．０重量％
ビタミンＡパルミテート
トコフェロール類から選ばれる脂溶性抗酸化剤
亜硫酸塩類から選ばれる水溶性抗酸化剤
　【０００８】
　【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須要件として、
ビタミンＡパルミテートが用いられる。
ビタミンＡパルミテートは
　【０００９】
　本発明の第二の必須要件である
ビタミンＡパルミテート
　【００１０】
　本発明の第三の必須要件の一つである脂溶性抗酸化剤としては、
トコフェロ−ル類が用いられ
　【００１１】
　本発明の第三の必須要件の一つである水溶性抗酸化剤としては、
亜硫酸塩類が用いられ
水溶性抗酸化剤は
　【００１２】
　
本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤と水溶性抗酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果が得られる。
　これら添加剤の配合量は、例えばビタミンＡ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以下の表１の通りである。
　【００１３】
　【表１】
　【００１４】
　本発明の第四の必須要件であるプラスチック製容器としては、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質またはこれら材質の複合体からなるものなどを用いることができる。
　【００１５】
　本発明の第五の必須要件である脱酸素剤としては、例えば鉄及び鉄化合物を主成分とするものを使用することができ、具体的には三菱瓦斯化学株式会社製エージレスがある。
　【００１６】
　本発明の第六の必須要件である包囲体材料としては、例えばポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロン、セロファン、ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール系・ポリアミド系フィルム、ポリ塩化ビニリデンをコートしたフィルムまたはラミネートフィルムなどこれらの複合、多層フィルム等が挙げられる。
　【００１７】
　また、本発明の
ビタミンＡパルミテート
水溶液
　【００１８】
　本発明の
ビタミンＡパルミテート
ビタミンＡパルミテートを脂溶性抗酸化剤とともに
　【００１９】
　ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封することにより、酸化に対して安定な
ビタミンＡパルミテート
　【００２０】
　本発明の
ビタミンＡパルミテート
ビタミンＡパルミテート
　【００２１】
　【発明の効果】
　本発明によれば、非イオン界面活性剤により
ビタミンＡパルミテート
ビタミンＡパルミテート
ビタミンＡパルミテート
　このような
ビタミンＡパルミテート
水溶液
　【００２２】
　【実施例】
　
実施例１
　表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテ−トの残存率をも調べ、同表に結果を示した。
　尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテ−トの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。
　【００２３】
　【表２】
　【００２４】
　【００２５】
　比較例４
　ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト（ニッコ−ルＴＯ−１０）２ｇ、ＢＨＴを０．２５ｇ、ビタミンＡアセテ−ト（１７０万国際単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにホウ酸８ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．５）とし、無菌ろ過しポリカーボネート製点眼容器に充填した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月の結果、ビタミンＡアセテ−トの残存率は２８％であった。
　【００２６】
　比較例５
　ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト（ニッコ−ルＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡアセテ−ト（１７０万国際単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにホウ酸８ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．５）とし、無菌ろ過しポリカーボネート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡアセテ−トの残存率はそれぞれ５６％、２４％であった。
　【００２７】
　【００２８】
　比較例６
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−５０）２ｇ、ビタミンＡ（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム２ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、ｌ−メント−ル０．３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノ−ル０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリプロピレン製点眼容器に充填した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月の結果、ビタミンＡの残存率は３２％であった。
　【００２９】
　【００３０】
　
実施例２
　ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル０．５ｇ、ビタミンＡパルミテ−ト（１７０万国際単位）０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、ｌ−メント−ル０．３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノ−ル０．２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。
　本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ８５％、８２％であった。
　【００３１】
　【００３２】