【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年6月26日(2015.6.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  金属イオン成分を含有する液体組成物を、固相担体と接触させ、金属キレート化担体を形成する工程；及び
ｂ）  該金属キレート化担体を、アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と接触させる工程
を含む、該金属イオン成分がランタニド金属イオン成分であり、該固相担体がイミノジ酢酸官能基又はチオウレア官能基により誘導体化された陽イオン交換樹脂である、金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法。
【請求項２】
工程ｂ）を行う前に、さらに工程ａ）の金属キレート化担体を水性液体媒体で洗浄することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ランタニド金属イオン成分が塩又は酸化物である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ランタニド金属イオン成分がガドリニウム（ＩＩＩ）金属イオン成分である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ガドリニウム（ＩＩＩ）金属イオン成分が酢酸ガドリニウムである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）及び工程ｂ）における液体組成物が水溶液である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
液体組成物が注射用水である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における金属イオン成分を含有する液体組成物である金属塩溶液のｐＨが３ないし８である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物が、さらにメグルミンをキレート試薬に対してモル比において２：１で含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
キレート試薬が４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−オン酸（ＢＯＰＴＡ）又はそれらの薬学的に許容される塩である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ａ．注射用水中、１０−１００ｍＭの濃度の酢酸ガドリニウム溶液を、イミノジ酢酸官能基化樹脂とｐＨ３−８において接触させ、ガドリニウムキレート化樹脂を得；及び
ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水中、ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩がモル比１：２の０.１−０.１５Ｍ溶液と接触させる
工程を含む、請求項６〜１０のいずれかに記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
欧州特許公開第０２３０８９３号公報は、いくつかのキレート試薬を水中において金属塩化物と反応させる、一連のキレート化合物の製造方法を公開する。良好な収率及び再現性を有するが、複合体形成反応における残塩を取り除くために最終精製過程を必要とする。
この過程の他の方法としては、例えば、前述の副生成物の塩の形成を避けるため、金属ハライドの代わりに、キレート試薬と金属酸化物を反応させることにより行われる（例えば、欧州特許公開公報第０４３４３４５号公報、常磁性複合体は、テトラアザシクロドデカン誘導体とＧｄ２０３を水性溶媒中で反応させることにより製造される。）しかしこの方法は、出発物質の金属酸化物の反応媒体中における低溶解性が難点である。それゆえ、特に、この主要な問題を克服するため、例えば、激しい攪拌及び高温を必要とし、このことから生成物の分解や二次的な不必要な反応が起こりうることに、特に注意を要する。
Ｌｅｖｅｒらは、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ. ２３ ｐｐ１０１３−１０１７（１９９６）において、Ｃｈｅｌｅｘ樹脂に放射性鉛（２０３Ｐｂ）を吸着させるキレート試薬の標識について記載しており、続いて、樹脂とキレート試薬すなわち、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）又はジブロモコハク酸（ＤＢＳＡ）とを接触させることにより、金属をキレート化する。しかし、カラム法を用いてこの工程が行われる場合、樹脂から金属を取り込むために、大過剰のキレート試薬を用いて溶出させなければならず、結果的に放射性標識複合体と共に多量の非複合体の酸が回収される。他方、バッチ法では、さらに低収率となる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
上述した欠点を避けつつ、純粋なキレート化合物を製造するための、工業的スケールを含めた簡便な一般的な方法がいまだ必要であることは、上述から明らかであろう。発明者らは、選択したある金属を固相マトリックスに吸着させ、アミノカルボン酸キレート試薬と該搭載マトリックスを接触させた場合、対応する金属キレート化合物が選択的に形成され、高収率で、実質的に副生成物又は未反応物質がなく、確実に、安全に行われることを見出した。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
本発明は、以下の工程を含む金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法に関連し：
ａ．    金属イオン成分を含有する液体組成物を固相担体と接触させて、金属キレート化担体を形成し；及び
ｂ．    該金属キレート化担体をアミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と接触させる方法を含む。
好ましい固相担体は、陽イオン交換固相担体であり、より好ましくは、陽イオン交換樹脂であり、さらに好ましくは、イミノジ酢酸基で官能基化された樹脂である。
本発明の好ましい具体的態様としては、工程ａ）及びｂ）は、いずれも固相担体は、カラムに適用されることであり、適当な液体組成物により、既定の流速で、適切な時間枠の中で、溶出されることである。好ましい流速は、約１−５０総容積／時間の一定の流速であり、好ましいカラム溶出時間は３０分ないし３時間である。
好ましい液体組成物は、水性溶媒であり、より好ましくは水、又は水と有機又は無機溶媒の混合物であり、さらには水性緩衝溶媒系である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
工程ａ）の金属イオン成分は、好ましくは以下の群から選択され：無機塩類、例えば、ハライド（例えば、塩化物、臭化物等）、有機塩類、例えば、酢酸塩等であり、無水物又は水和物のいずれの形態であってもよく、ここで、塩化物及び酢酸塩が特に好ましい。
金属イオンが関わる場合、好ましいイオンは、以下の群から選択され：遷移金属イオン及びランタニド金属イオン（すなわち、原子番号２１ないし３０、３９ないし４８、５７ないし８０及び８９ないし１０３金属元素を有するイオン）である。金属塩溶液は、好ましくはｐＨ値が、約３ないし約８、好ましくは４ないし６である。
工程ａ）に従い金属を固相担体に吸着させるとすぐに、工程ｂ）に従いアミノカルボン酸キレート試薬を含む液体組成物を、好ましくはカラム溶出により当該担体と接触させる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
キレート試薬は、好ましくは、金属イオン成分を溶解させたのと同一の水性溶媒に溶解させることであるのに対し、好ましいキレート試薬は、アミノカルボン酸化合物として表され、これはマトリックスに金属イオンを吸着させて選択的に除去することができるものである。特に好ましいのは、ペンタカルボン酸誘導体、例えば４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−オン酸（ＢＯＰＴＡ）及びジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）である。
好ましい具体的態様としては、工程ａ）の後、固相担体は洗浄工程を経ることであり、これは、続く工程ｂ）の前に、固体物質に支持されなかった残渣のわずかな金属をも除くためである。
さらに好ましい具体的態様としては、本発明は、以下の工程を含み：
ａ．注射用水に溶解させた、１０−１００ｍＭ酢酸ガドリニウム溶液を、ｐＨ３−８において、イミノジ酢酸官能基化樹脂と接触させ、ガドリニウムキレート化樹脂を形成し；及び
ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水に溶解させた０.１−０.１５Ｍ ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液と接触させる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明は、以下の工程を含む、金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法であり：
ａ．金属イオン成分を含む液体組成物を固相担体と接触させて金属キレート化担体を形成し；及び
ｂ．該金属キレート化担体を、アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と接触させる。
他を示さない限り、用語「キレート試薬」（「キレート部分」又は「リガンド」又は「キレーター」を含む）は、出願人は、化学的部分、剤、化合物又は分子を意図し、それ自体が塩を形成していてもよいが、金属と少なくとも1つの配位結合を形成する複合体を形成する。
用語「キレート化合物」、「キレート複合体」又は「複合体」は、キレート試薬に結合した金属イオンを含有する化合物を意味する。
表現「固相マトリックス」又は「固相担体」又は「固相物質」は、いずれかのイオン交換担体を含むもの、例えば、樹脂、ゲル、ポリマー物質等を意味する。
それゆえ、用語「吸着する」は、金属イオンが固相担体に結合することを示すために用いられ、これにより金属が固相担体に搭載される。
本発明の好ましい具体的態様としては、固相担体はそれ自体、又は次第にスラリーとなり、例えば、水媒体中において、カラムに適用され、有機合成において通常用いられるもの、典型的にはクロマトグラフィーカラムから選択される。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
使用前、カラムから溶出され、溶出液において回収された最終生成物の不純物は、当該分野において知られた方法、例えば、複数回の水による洗浄で除去してもよい。
前述のとおり、本発明のキレート化合物は、選択したアミノカルボン酸キレート試薬を含有する液体組成物を、選択した金属イオンを搭載した固相担体と接触させることにより選択的に得られる。所望の複合体は、典型的には、固相担体と選択したキレート試薬の間のイオン金属交換相互作用により得られる。より詳細に述べると、存在する液体媒体において固相担体は、選択された金属と可逆的に結合するため、担体を接触させる液体から除去するか、交換することにより行われる。そのような接触は、例えば、固相担体を液体媒体と混合することにより、又は好ましくは、該担体を含有する液体媒体をカラムから溶出することにより実現される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
この目的において、好ましい固相担体は、樹脂、ゲル及びポリマー物質から選択されるイオン交換物質である。より好ましくは、固相担体は、陽イオン交換担体であり、より好ましくは陽イオン交換樹脂であり、さらに好ましくは陽イオンキレート樹脂である。
また好ましいものは、様々な官能基化した陽イオン交換樹脂であり、最も好ましい樹脂はイミノジ酢酸又はチオウレア誘導体を有するものである。
固相担体の非限定的な例は、とりわけ、アンバーライトＩＲＣ７４８Ｉ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）、ピュロライトＳ−９３０（Ｔｈｅ Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、ＰＡ、ＵＳＡ）、レバチットＴＰ２０７及びレバチットＴＰ２０８（Ｌａｎｘｅｓｓ ＡＧ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、キレックス１００（Ｂｉｏ‐Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）があり、最後のものが特に好ましい。
固相担体を含有するカラムを、金属イオン成分を含有する液体媒体を用いて、上述の工程ａ）に従い、重力又は変圧溶出、又は適切なポンプによって、適当な時間枠で、固定の流速で搭載する。これらの条件は、樹脂が可逆的に金属を吸着することができるものであり、典型的には複合体を形成することにより、金属イオン搭載固相樹脂を構成することを可能とするものである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
工程ａ）において得られた固相担体は、好ましくは水性液体媒体で洗浄して、過剰の金属及びある種のゆるい結合の金属イオンが存在する場合にはそれを除去する。この目的を達成するため、及び最終生成物における微量の遊離金属を除去することを促進するために、例えば有機酸アニオンに限られないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩等が用いられる。
この洗浄工程後、アミノカルボン酸キレート試薬含有液体組成物を、金属搭載固相担体、好ましくは、測定した条件下、パーコレーションにより行った工程ｂ）に従い接触させ、約１０ないし１８０分間モニターする。
キレート試薬は、上述の工程ａ）において定義した液体媒体から選択されるものに溶解させ、キレート試薬の液体媒体を構成する。したがって、水性溶媒が、好ましく、さらにより好ましくは、工程ａ）とｂ）は同一の水溶液が好ましい。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
キレート試薬は、固相物質に吸着された金属イオンを選択的に除去できるアミノカルボン酸化合物として表される。この目的のための好ましいキレート試薬は、環状又は非環状アミノカルボン酸であり：ＢＯＰＴＡ（４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−オン酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯＴＡ（３，６−ジオキサオクタン−１，８−ジアミン−ＮＮＮ’Ｎ’−テトラ酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン−テトラ酢酸）、ＨＥＤＴＡ（Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレンジアミントリ酢酸）、ＣＤＴＡ（１，２−シクロヘキシレンジニトロ−テトラ酢酸）、ＮＴＡ（ニトリロトリ酢酸）等があり；ここで、ペンタカルボン酸誘導体は、ＢＯＰＴＡ及びＤＴＰＡが最も好ましい。
水性溶媒におけるキレート試薬の溶解性を増加させるため、無機塩基、例えば、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３等、又は有機塩基、例えばアンモニア、メグルミン等を溶液に加えてもよく、好ましくは、化学量論量で１ないし５当量をキレート試薬に対して加えてもよく、対応するキレート試薬又はそれらの塩を形成する。好ましくは、塩基はメグルミンであり、好ましいモル比は、キレート試薬に対して２：１である。
溶液の濃度は、適切に選択され、例えば、効率的に簡便にカラムを通して得られる濃度である。
しかし、溶液中のキレート試薬のモル量は、過剰のキレート試薬と複合体を形成して溶出することを避けるため、実際に存在するマトリックスの金属量に対して過剰になってはならない。
好ましい濃度は、５０ｍＭないし１５０ｍＭ、より好ましくは、６０ｍＭないし１００ｍＭである。
過程は、分析的方法により適切にモニターされ、例えば、ＵＶ検出又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は錯滴定により行われる。
ここまで広く記載したが、本発明のキレート化合物は、前述した工程ａ）及びｂ）に従い、選択したアミノカルボン酸キレート試薬を含有する液体組成物を、選択した金属イオンを搭載した固相マトリックスと接触させることにより、選択的に得られる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
代表的な方法及び好ましい具体的態様としては、約２当量のメグルミンを含有するＢＯＰＴＡリガンドを室温で注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液を約０.１−０.１５Ｍの濃度で得る。そのような溶液を続いて、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンで飽和させ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＣ７４８ｉ樹脂を含有するカラムを通して、約１ないし１.５総容積／時間の溶出速度で溶出した。さらにより好ましくは、本発明は：
ａ．注射用水中、１０−１００ｍＭの濃度の酢酸ガドリニウム溶液をイミノジ酢酸官能基化樹脂とｐＨ３−８で接触させ、ガドリニウムキレート化樹脂を得；
ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水中０.１−０.１５ＭのＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液と接触させる工程を含む。
このように、所望の式（I）
【化１】
2013514311.tif 000001
のメグルミン塩Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ複合体は、高収率で得られ（＞９０％、純度＞９９.５％、ＨＰＬＣ分析）、遊離リガンド又は他の副生成物は、検出限界以下であった。