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　特願２００７−５００４２１「標的遺伝子の発現を抑制する組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　８月　３日国際公開、ＷＯ２００６／０８０１１８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００５年１０月２４日（優先権主張　２００５年１月２８日）を国際出願日とする出願であって、平成２３年９月６日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２３年１２月２０日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　その後、当審において、平成２５年１２月２０日付けで拒絶理由が通知され、これに対し、平成２６年２月２０日に意見書が提出されるとともに、同日付けで手続補正がなされた。
　
　
２．本願発明
　本願の請求項１に係る発明は、平成２６年２月２０日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
　「【請求項１】
　カチオン性脂質を含むリード粒子と、腫瘍に関連する遺伝子である標的遺伝子のmRNAの連続する15〜30塩基の配列および該配列と相補的な配列を含む、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有するsiRNAまたはshRNAを構成成分とする複合粒子、ならびに
中性脂質および水溶性物質の脂質誘導体、脂肪酸誘導体または脂肪族炭化水素誘導体を構成成分とし、該複合粒子を被覆する脂質膜から構成され、
該脂質膜の構成成分は、極性有機溶媒に可溶な脂質膜の構成成分であり、
該複合粒子は、該脂質膜の構成成分が分散可能な特定の濃度で該極性有機溶媒を含む液に対して、分散可能な複合粒子である、該siRNAまたはshRNAを封入したリポソーム。」
　
　
３．引用例に記載された事項
（１）当審の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第０２／２８３６７号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
（ア）「２．　極性有機溶媒含有水溶液に微粒子を分散させ（液Ａ）、該極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒に脂質を溶解させ（液Ｂ）、液Ａと液Ｂを混合し（液Ｃ）、次いで液Ｃ中の極性有機溶媒の割合を減少させることによって（液Ｄ）、該微粒子を脂質膜で被覆することを特徴とする、脂質膜による微粒子の被覆方法。」（請求の範囲２）
　
（イ）「１１．　微粒子が薬物とカチオン脂質との複合体である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の脂質膜による微粒子の被覆方法。」（請求の範囲１１）
　
（ウ）「薬物としては、・・・遺伝子を含む核酸、・・・などの薬理学的活性を有する物質があげられ、・・・遺伝子を含む核酸としては、・・・RNAなどの核酸類があげられ、・・・」（明細書６頁２１行〜７頁１５行）
　
（エ）「３．　液Ｂが脂質と一緒に水溶性高分子誘導体（Ｉ）を溶解させて得られる溶液である請求の範囲２に記載の脂質膜による微粒子の被覆方法。」（請求の範囲３）
　
（オ）「１９．　水溶性高分子誘導体がポリエチレングリコール化脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル類、エチレングリコールプロピレングリコール共重合体およびグリセリンエステル類から選ばれる一つ以上である請求の範囲３〜１８のいずれかに記載の脂質膜による微粒子の被覆方法。」（請求の範囲１９）
　
（カ）「本発明で脂質膜に用いられる脂質としては、例えばリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、コレステロール、合成脂質などが用いられ、特にリン脂質が好ましく用いられる。」（明細書１１頁９〜１１行）
　
（キ）「また、オリゴヌクレオチド、DNA、RNAなどの核酸を標的細胞に送達するため、カチオン脂質を含む脂質からなるリポソーム（以下、カチオン脂質リポソームという）・・・と核酸との複合体がしばしば利用される。」（明細書１頁１５〜１８行）
　
（ク）「実施例７
　DOTAP/PEG-DSPE/蒸留水が30mg/12mg/mLになるように混合し、ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。この懸濁液を室温で0.4μmのポリカーボネートメンブランフィルターに20回、0.1μmのポリカーボネートメンブランフィルターに20回、さらに0.05μmのポリカーボネートメンブランフィルターに20回通した。この懸濁液0.5mLに、フルオレセインイソチオシアネート結合ホスホロチオエート（F-PS）（サイメディア製）を15mg/mLになるように蒸留水に溶解させた水溶液0.25mLを添加し、1mLのエタノールを加えた。さらに、この懸濁液に、EggPC/PEG-DSPE/エタノールを120mg/25mg/mLになるように溶解した溶液0.25mLを添加した。この懸濁液に蒸留水23mLを徐々に加え、エタノールの濃度が5％以下になるよう調整した。得られたリポソーム懸濁液の超遠心（1時間、110,000×g、25℃）を行い、上清を除去した。PBSを添加して総脂質濃度が30mg/mLになるように再懸濁し、リポソーム懸濁液を得た。120重量部のEggPCに対し50重量部のPEG-DSPEを少量のエタノール（リポソーム懸濁液の4容量％）に溶解した後、リポソーム懸濁液と混合し、70℃で2分間加温した。PBSを添加して総脂質濃度が30mg/mLになるよう調整して、リポソーム懸濁液（製剤７）を得た。
　DLSでリポソームの平均粒子径を測定したところ、111nmであった。」（明細書１８頁４〜２１行）
　
（ケ）「試験例７
　腫瘍移行性の比較を行った。ヒト腎臓癌細胞Caki-1株の2mm角腫瘍片をBALB/cAJcl-nu系の6週齢ヌードマウス（日本クレア）の右体側部皮下に移植し、移植後20日目に腫瘍体積が102〜349mm3に達したマウスを1群3匹になるように群分けし、実施例７で調製した製剤７および比較例６で調製した製剤ｆをF-PS 25mg/kgの容量で、注射筒（26G、1mLテルモ製）を用いてマウス尾静脈より投与した。経時的に腫瘍を摘出し、腫瘍をホモジナイズし、ホモジネート中の蛍光強度を試験例５と同様にして測定した。F-PSの腫瘍移行性は、各時点の腫瘍内F-PS量（μg/g）を算出して評価した。
　結果を第１図に示す。
　第１図は、製剤７を投与したマウスでは製剤ｆを投与したマウスに比べて腫瘍へのF-PSの移行量が増加していることを示している。」（明細書３９頁下から１５〜下から４行）
　
　同じく当審の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるPharmacol. Rev., 2003, Vol.55, No.4, pp.629-648（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例２は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（コ）「生物学と医学におけるRNA干渉」（６２９頁タイトル部分）
　
（サ）「RNA干渉（RNAi）は、一般的に、標的遺伝子に相補的な配列をもつ、小さな干渉二重鎖RNA(siRNA)の・・・細胞内への人工的導入後の、転写後の遺伝子抑制に至る現象(PTGS)であると定義されている（・・・、2000）。」（６３０頁左欄２〜７行）
　
（シ）「20-23ヌクレオチドの二重鎖RNA(siRNA)は、大量合成及び細胞への導入が可能であり、培養細胞におけるRNAiのための試薬として最もよく使われるものである。」（６３４頁右欄下から２行〜６３７頁左欄２行）
　
（ス）「Ｖ．RNA干渉の治療への応用
・・・
Ａ．ガン
　・・・したがって、ガン治療のためのRNAiアプローチの目的は、ガン細胞の細胞周期遺伝子及び／又は抗アポトーシス遺伝子の発現を抑制し、それにより、ガンの成長を阻止し、ガン細胞を殺すことである。正常細胞を傷つけることなく、選択的にガン細胞を除去するために、RNAiは、成長し又は生き残っているガン細胞に特異的に含まれる遺伝子を標的とし、又は、siRNAは、ガン細胞に選択的に投与されるだろう。
　・・・最近の研究は、ガン細胞の成長抑制と殺傷のためのRNAi法の優越性を明らかに示してきている。ある一つの研究において、siRNAは、ヒト肝臓ガン細胞株及び膵臓ガン細胞株における遺伝子発現抑制において、アンチセンスDNAに比較して大幅に優れた有効性を示した（アオキら、2003）。
　・・・いくつかの他の研究は、ガン細胞の成長抑制及び／又はガン細胞死誘導における、リポソームを介した・・・ガン細胞への遺伝子導入の有効性を示してきている（チャンら、2002a）。ガン治療のためのRNAi技術の進展の次のステップは、インビボでガン細胞を標的とする方法を確立することだろう。」（６４３頁左欄１１行〜右欄２９行）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）によれば、引用例１には、極性有機溶媒含有水溶液に微粒子を分散させ（液Ａ）、該極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒に脂質を溶解させ（液Ｂ）、液Ａと液Ｂを混合し（液Ｃ）、次いで液Ｃ中の極性有機溶媒の割合を減少させることによって（液Ｄ）、該微粒子を脂質膜で被覆することによって製造された、該微粒子を脂質膜によって被覆したものが記載され、記載事項（イ）によれば、該微粒子が薬物とカチオン脂質との複合体であることが記載され、記載事項（ウ）によれば、該薬物として遺伝子を含む核酸があげられ、該遺伝子を含む核酸としてRNAなどがあげられることが記載され、記載事項（エ）によれば、上記液Ｂが脂質と一緒に水溶性高分子誘導体（Ｉ）を溶解させて得られる溶液であることが記載され、記載事項（オ）によれば、該水溶性高分子誘導体がポリエチレングリコール化脂質、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル類、などであることが記載され、記載事項（カ）によれば、上記脂質膜に用いられる脂質としては、例えばリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質などが用いられることが記載されている。そして、記載事項（ク）によれば、上記微粒子を脂質膜によって被覆したものの製造実施例として、特定のリポソーム懸濁液を得たことが記載されている。
　そうすると、これら引用例１の記載を総合すれば、引用例１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
「極性有機溶媒含有水溶液に、RNAなどの薬物とカチオン脂質との複合体である微粒子を分散させ（液Ａ）、該極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒に、脂質と一緒に水溶性高分子誘導体を溶解させ（液Ｂ）、該脂質がリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質などであり、該水溶性高分子誘導体がポリエチレングリコール化脂質、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル類などであり、液Ａと液Ｂを混合し（液Ｃ）、次いで液Ｃ中の極性有機溶媒の割合を減少させることによって（液Ｄ）、該微粒子を脂質膜で被覆することによって製造された、リポソーム。」　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　まず、引用発明にいう「カチオン脂質」と本願発明にいう「カチオン性脂質」が同義であることは明らかである。また記載事項（キ）によれば、引用例１には、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの核酸を標的細胞に送達するため、カチオン脂質を含む脂質からなるリポソームと核酸との複合体がしばしば利用されることが記載されていることからみて、引用発明にいう「微粒子」における「複合体」を構成する「カチオン脂質」は、本願発明にいう「カチオン性脂質を含むリード粒子」であるといえる。また、本願発明における「腫瘍に関連する遺伝子である標的遺伝子のmRNAの連続する15〜30塩基の配列および該配列と相補的な配列を含む、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有するsiRNAまたはshRNA」が薬物といえるものであることも明らかである。そうすると、引用発明にいう「ＲＮＡなどの薬物とカチオン脂質との複合体である微粒子」も、本願発明にいう「カチオン性脂質を含むリード粒子と、・・・を有するsiRNAまたはshRNAを構成成分とする複合粒子」も、「カチオン性脂質を含むリード粒子と、薬物を構成成分とする複合粒子」であることに変わりはない。
　また、引用発明にいう「脂質膜」を構成する「脂質」である「リン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質」は、本願発明にいう「中性脂質」に該当するものであり、同じく引用発明にいう「脂質膜」を構成する「水溶性高分子誘導体」である「ポリエチレングリコール化脂質、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル類」は、本願発明にいう「水溶性物質の脂質誘導体、脂肪酸誘導体または脂肪族炭化水素誘導体」に該当するものである。そして、引用発明にいう「脂質」と「水溶性高分子誘導体」は、「極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒」に「溶解させ」るものであるから、本願発明にいう「該脂質膜の構成成分は、極性有機溶媒に可溶な脂質膜の構成成分であり、」なる条件を満たすものである。そうすると、引用発明にいう「該極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒に脂質と一緒に水溶性高分子誘導体を溶解させ（液Ｂ）、該脂質がリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質などであり、該水溶性高分子誘導体がポリエチレングリコール化脂質、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル類などであり、液Ａと液Ｂを混合し（液Ｃ）、次いで液Ｃ中の極性有機溶媒の割合を減少させることによって（液Ｄ）、」という工程を経て得られる「脂質膜」は、本願発明にいう「中性脂質および水溶性物質の脂質誘導体、脂肪酸誘導体または脂肪族炭化水素誘導体を構成成分とし、該複合粒子を被覆する脂質膜」、であって、「該脂質膜の構成成分は、極性有機溶媒に可溶な脂質膜の構成成分であり、」というものに該当するものである。
　また、引用発明にいう「リポソーム」は、「極性有機溶媒含有水溶液に、・・・微粒子を分散させ（液Ａ）、該極性有機溶媒含有水溶液と同一もしくは異なった極性有機溶媒含有水溶液または極性有機溶媒に脂質と一緒に水溶性高分子誘導体を溶解させ（液Ｂ）、・・・液Ａと液Ｂを混合し（液Ｃ）、次いで液Ｃ中の極性有機溶媒の割合を減少させることによって（液Ｄ）、該微粒子を脂質膜で被覆することによって製造された」ものであるから、極性有機溶媒を含むがその割合を減少させた液である液Ｄ中では、「該微粒子を脂質膜で被覆する」べく、上記微粒子は依然として分散しており、また液Ｂ中では溶解していた脂質及び水溶性高分子誘導体も、析出して分散しているものといえる。そうすると、上記微粒子は上記脂質膜の構成成分である脂質及び水溶性高分子誘導体が分散している極性有機溶媒を含む液に対して、分散しているものであるといえるから、引用発明にいう「微粒子」は、本願発明にいう「該複合粒子は、該脂質膜の構成成分が分散可能な特定の濃度で該極性有機溶媒を含む液に対して、分散可能な複合粒子である、」というもの該当するものである。
　最後に、引用発明にいう「リポソーム」は、「ＲＮＡなどの薬物とカチオン脂質との複合体である微粒子」を「脂質膜で被覆することによって製造された」ものであるから、薬物を封入したリポソームであるということができるので、引用発明にいう「リポソーム」も、本願発明にいう「該siRNAまたはshRNAを封入したリポソーム」も、「薬物を封入したリポソーム」であることに変わりはない。
　
　したがって、両者は、
「カチオン性脂質を含むリード粒子と、薬物を構成成分とする複合粒子、ならびに
中性脂質および水溶性物質の脂質誘導体、脂肪酸誘導体または脂肪族炭化水素誘導体を構成成分とし、該複合粒子を被覆する脂質膜から構成され、
該脂質膜の構成成分は、極性有機溶媒に可溶な脂質膜の構成成分であり、
該複合粒子は、該脂質膜の構成成分が分散可能な特定の濃度で該極性有機溶媒を含む液に対して、分散可能な複合粒子である、該薬物を封入したリポソーム。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
・薬物が、引用発明では「ＲＮＡなどの薬物」であるのに対し、本願発明では「腫瘍に関連する遺伝子である標的遺伝子のmRNAの連続する15〜30塩基の配列および該配列と相補的な配列を含む、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有するsiRNAまたはshRNA」である点（以下、「相違点」という。）
　
　
５．判断  
　上記相違点について検討する。
　薬物として使用されるRNAとして、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有するsiRNAは本願優先日当時周知のものであり（例えば、引用例２参照。更に必要ならば、当審の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるBiochem. Biophys. Res. Commun., 2003, Vol.312, No.4, pp.1220-1225 や同J. Mol. Biol.，２００３年，Vol.327，p.761-766参照。）、また、引用例２の記載事項（コ）〜（シ）によれば、引用例２には、生物学と医学におけるRNA干渉（RNAi）は、標的遺伝子に相補的な配列をもつsiRNAを転写後の遺伝子抑制に用いる技術であり、siRNAとしては、20-23ヌクレオチドのものが最もよく使われるものであることが記載され、記載事項（ス）によれば、「Ｖ．RNA干渉の治療への応用」の筆頭に「Ａ．ガン」が挙げられ、その中でガン細胞に特異的に含まれる遺伝子を標的とすることが記載され、さらには、「ガン治療のためのRNAi技術の進展の次のステップ」として、「インビボでガン細胞を標的とする方法を確立すること」が記載されている。
　してみれば、引用発明における薬物として、「ＲＮＡなどの薬物」に代えて、「腫瘍に関連する遺伝子である標的遺伝子のmRNAの連続する20-23ヌクレオチドの配列および該配列と相補的な配列を含む、RNA干渉(RNAi)を利用した標的遺伝子の発現抑制作用を有するsiRNA」を採用し、さらにその際、ヌクレオチドすなわち塩基の長さを適宜検討して、15〜30塩基のものとすることに、当業者が格別の創意を要したものとはいえない。 
　
　また、本願発明の効果について検討するに、本願明細書の記載や審判請求人の審判請求書における主張によれば、本願発明は、実施例の製剤をマウスに尾静脈内投与することによりマウスに植え付けた腫瘍のガン細胞の増殖が抑制されたという効果を奏したものとされている。
　しかしながら、引用例２の記載事項（ス）によれば、引用例２には、siRNAは、ガン細胞を用いた種々の研究においてガン細胞の成長抑制やガン細胞死における有効性が認められているものとされており、一方、引用例１の記載事項（ケ）によれば、引用例１には、引用発明のリポソームといえる製剤７なるリポソーム懸濁液中のフルオレセインイソチオシアネート結合ホスホロチオエート（F-PS）が、該リポソーム懸濁液をマウスに尾静脈内投与することにより腫瘍内に移行したことが記載されている。そうすると、マウスに尾静脈内投与することによりマウスに植え付けた腫瘍のガン細胞の増殖が抑制されたという本願発明の効果は、これら引用例１及び２の記載から当業者が予測し得たものというほかはない。 
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。