【手続補正書】
【提出日】平成27年6月23日(2015.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球乾燥症の治療又は予防において用いるためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせであって、該ＴＲＰＭ８アゴニストが５−メチル−２−イソプロピル−シクロヘキサンコア構造を有し、かつＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラート(登録商標)ＭＬ、フレスコラート(登録商標)ＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−３、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質からなる群より選択される、前記ＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせ。
【請求項２】
前記アゴニストがＴＲＰＭ８活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、請求項１に記載のＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせ。
【請求項３】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが、ＷＳ１２、ＷＳ５、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８およびＣＰＳ１２５から選択される、請求項１または２に記載のＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせ。
【請求項４】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ１２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせ。
【請求項５】
５−メチル−２−イソプロピル−シクロヘキサンコア構造を有しかつＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラート(登録商標)ＭＬ、フレスコラート(登録商標)ＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−３、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と、眼球乾燥症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
【請求項６】
眼球乾燥症の治療において用いるための請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが特異的ＴＲＰＭ８アゴニスト及び／又はメントールでないアゴニストから選択される、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが、ＷＳ１２、ＷＳ５、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８およびＣＰＳ１２５から選択される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ１２である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
連続的で過剰な流涙の治療において用いるための、表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択されるＴＲＰＭ８アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記連続的で過剰な流涙が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、請求項１０に記載のＴＲＰＭ８アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記アンタゴニストがＴＲＰＭ８不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、請求項１０又は１１に記載のＴＲＰＭ８アンタゴニスト。
【請求項１３】
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のＴＲＰＭ８アンタゴニスト。
【請求項１４】
表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、連続的で過剰な流涙の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
【請求項１５】
連続的で過剰な流涙の治療において用いるための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記連続的で過剰な流涙が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される１又は２以上の疾患と関連する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、連続的で過剰な流涙の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物であって、該ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルとを含む組成物に関する。
[本発明1001]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせの使用。
[本発明1002]
前記疾患が眼球乾燥症である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストがＴＲＰＭ８活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、本発明1002の使用。
[本発明1004]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に記載されたアゴニストから選択される、本発明1001〜1003のいずれかの使用。
[本発明1005]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、本発明1004の使用。
[本発明1006]
少なくとも１種のＴＲＰＭ８アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1007]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療用医薬品を製造するための本発明1006の組成物の使用。
[本発明1008]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に示すＴＲＰＭ８アゴニストから選択される、本発明1006又は1007の組成物又は使用。
[本発明1009]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＴＲＰＭ８アゴニスト及び／又はメントール若しくはその誘導体でないアゴニストから選択される、本発明1006の組成物又は本発明1007若しくは1008の使用。
[本発明1010]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８に特異的なアゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、本発明1009の使用又は組成物。
[本発明1011]
流涙症の治療用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アンタゴニストの使用。
[本発明1012]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1011の使用。
[本発明1013]
前記アンタゴニストがＴＲＰＭ８不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、本発明1011又は1012の使用。
[本発明1014]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、本発明1011〜1013のいずれかの使用。
[本発明1015]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、本発明1014の使用。
[本発明1016]
少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1017]
流涙症の治療用医薬品を製造するための本発明1016の組成物の使用。
[本発明1018]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1017の使用。
[本発明1019]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、本発明1016の組成物又は本発明1017若しくは1018の使用。
[本発明1020]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、本発明1019の組成物又は使用。