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　特願２００６−５０３９１８「ヒト乳癌の臨床的に意義のある動物モデル及び、線維形成反応におけるＶＥＧＦの関与」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　９月１０日国際公開、ＷＯ２００４／０７６６４８、平成１８年　８月２４日国内公表、特表２００６−５１９０１８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　本願は、平成１６年（２００４年）２月２６日（パリ条約による優先権主張　２００３年２月２６日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２２年１１月１５日付け手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１に記載される、以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　ａ．ＶＥＧＦ分子の発現を誘導可能なシステムを含有し、さらに次の特徴：すなわち、エストロゲン受容体発現が陽性であること、ＶＥＧＦ発現がない場合に侵襲性がごく小さいこと、エストロゲン応答性増殖及び抗エストロゲン治療に対して感受性があること、のうち少なくとも１つを有する、ヒト乳癌細胞株を得ることと；
　ｂ．異種移植片を作製するために前記細胞株を非ヒト哺乳類に導入することと；
　ｃ．該細胞株による前記ＶＥＧＦの前記発現を誘導することにより増殖及び転移が起こるように前記異種移植片を刺激し、前記ＶＥＧＦが全細胞タンパク質の０．２２ｎｇ／ｍｇ以上発現すること、
を含む、増殖及び原発部位から第二の部位への転移を誘導することが可能で、さらに非ヒト哺乳類において線維形成反応を誘導することが可能な、前記非ヒト哺乳類においてヒト乳癌を模倣するヒト乳癌異種移植片を作製する方法。」（以下、「本願発明」という。）
　
第２　引用例の記載事項
１．原審の拒絶理由において引用文献１として引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるProc.Am.Assoc.Cancer Res., vol.43, p.1056, #5230 (2002)（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（なお、引用例は英語で記載されているため、以下、日本語訳で記載する。下線は当審で付した。）
　
ア．「
乳癌異種移植片における
改良されたドキシサイクリンにより制御されたトランスアクチベーターの使用
　
イ．「
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）
発症機序を研究するため、我々は、ドキシサイクリン（Ｄｏｘ）により制御される方法でＶＥＧＦ−Ａの１６５アミノ酸型を過剰発現するように操作されたＥＲ＋乳癌細胞を開発した
rtTA2(S)-M2でトランスフェクトされ
ＴＲＥ−ＶＥＧＦ
により安定して再びトランスフェクトされたＭＣＦ−７細胞のクローン
ＴＲＥ−ＶＥＧＦ−Ａでトランスフェクトされ、８０〜５００倍の発現をＤｏｘで誘導可能なＭＣＦ−７クローンは、タモキシフェン処理ヌードマウス中でＤｏｘにより腫瘍成長や退縮を制御しうるかについて現在試験中である
　
　引用例１の記載事項イには、バイシストロン性ベクターであるrtTA2(S)-M2でトランスフェクトされたＭＣＦ−７細胞をＴＲＥ−ＶＥＧＦベクターを用いて再トランスフェクトすることにより、ＤｏｘによりＶＥＧＦの発現を誘導可能にしたことが記載されているところ、これらのベクターを用いた発現システムは、「ＶＥＧＦ分子の発現を誘導可能なシステム」であるといえる。また、引用例１に記載された「ＥＲ＋」とは、「エストロゲン受容体発現が陽性である」ことを意味するものであり、引用例１に記載された「ＭＣＦ−７」細胞は、「ヒト乳癌細胞株」であり、引用例１に記載された「ヌードマウス」は、「非ヒト哺乳類」である。
　そして、引用例１は、乳癌の発症機序を研究することを目的として、ＶＥＧＦの発現を誘導可能にした、ヒト乳癌細胞であるＭＣＦ−７細胞をヌードマウスに移植して、ヒト乳癌異種移植片における腫瘍の成長について試験しているものであるから、引用例１に記載されたヒト乳癌異種移植片は、「非ヒト哺乳類においてヒト乳癌を模倣する」ものである。
　そうすると、引用例１には、以下の発明が記載されているに等しいものと認められる。
　
「ＶＥＧＦ分子の発現を誘導可能なシステムを含有し、さらに、エストロゲン受容体発現が陽性である特徴を有する、ヒト乳癌細胞株を得ること；
異種移植片を作製するために前記細胞株を非ヒト哺乳類に導入すること；
該細胞株による前記ＶＥＧＦの前記発現を誘導すること；
を含む、前記非ヒト哺乳類においてヒト乳癌を模倣するヒト乳癌異種移植片を作製する方法。」（以下、「引用発明」という。）
　
２．原審の拒絶理由において引用文献２として引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるProc.Am.Assoc.Cancer Res., vol.38, p.525, #3521 (1997)（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている（なお、引用例は英語で記載されているため、以下、日本語訳で記載する。下線は当審で付した。）
　
ア．「
ＭＣＦ−７乳癌細胞における血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰発現は、タモキシフェン処理ヌードマウスにおける成長及び腫瘍細胞の播種を促進する
　
イ．「エストロゲン依存的に増加した血管新生の効果を決定するために、ｌａｃＺを発現するＭＣＦ−７細胞を、内皮細胞特異的増殖因子であるＶＥＧＦの１６５アミノ酸型の発現ベクターにより再トランスフェクトした。生物学的に活性なＶＥＧＦを上昇したレベルで発現する細胞株について、インビトロ及びインビボでの増殖に対する効果を特徴付けた。・・・しかし、
ＶＥＧＦ過剰発現は、タモキシフェンペレットを注入した卵巣切除マウスにおいて、腫瘍の増殖をもたらした
ＶＥＧＦ過剰発現細胞の微小転移が、エストロゲンまたはタモキシフェンのいずれかで処理された担癌マウスの肺及びリンパ節において　Ｘ−ｇａｌ染色細胞の沈着物として頻繁に観察された
　
第３　対比
　本願発明と引用発明を対比すると、両者は、
「ａ．ＶＥＧＦ分子の発現を誘導可能なシステムを含有し、さらに次の特徴：エストロゲン受容体発現が陽性であることを有する、ヒト乳癌細胞株を得ることと；
　ｂ．異種移植片を作製するために前記細胞株を非ヒト哺乳類に導入することと；
　ｃ．該細胞株による前記ＶＥＧＦの前記発現を誘導すること、
を含む、前記非ヒト哺乳類においてヒト乳癌を模倣するヒト乳癌異種移植片を作製する方法。」である点で一致する。
　ここで、本願発明の「ｃ．」には、「ｃ．該細胞株による前記ＶＥＧＦの前記発現を誘導することにより
増殖及び転移が起こるように
前記ＶＥＧＦが全細胞タンパク質の０．２２ｎｇ／ｍｇ以上発現すること
　そうすると、両者は以下の点で相違する。
　
相違点：異種移植片が、本願発明では、
(1)ＶＥＧＦが全細胞タンパク質の０．２２ｎｇ／ｍｇ以上発現する
(2)増殖及び原発部位から第二の部位への転移を誘導することが可能である
(3)非ヒト哺乳類において線維形成反応を誘導することが可能である
という性質を有するものであるのに対し、引用発明では、このような性質を有することは特に記載されていない点。
　
第４　判断
１．相違点について
（１）ＶＥＧＦの発現量について
　乳癌においてＶＥＧＦの発現量が悪性度に関連することは技術常識である。例えば、本願優先日前における技術常識を示す文献であるThe Oncologist, 2000,vol.5(suppl.1), p.37-44 （平成２４年６月５日付け審尋における「参考文献１」）は、乳癌におけるＶＥＧＦ値に関する総説であって、細胞タンパク質あたりのＶＥＧＦの発現量に関して、３９頁右欄１６−２９行には、浸潤性乳癌の早期段階の２６０検体において、ＶＥＧＦ発現量は５．０−６，５２３ｐｇ／ｍｇ細胞タンパク質（ｎｇに換算すると、０．００５−６．５２３ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質）の範囲にあり、中央値が１２６．２５ｐｇ／ｍｇ細胞タンパク質（ｎｇに換算すると、０．１２６２５ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質）であることが記載されている。また、本願優先日前における技術常識を示す文献であるInt.J.Cancer,1997, vol.74, p.455-458（同「参考文献２」）には、ＶＥＧＦ濃度平均値が、正常乳組織（８例）では０、線維腫（２３例）では９．８、浸潤癌（８９例）では１３０．４ｐｇ／ｍｇ細胞タンパク質（ｎｇに換算すると、それぞれ０、０．０９８、０．１３０４ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質）であったこと（要約）、癌における値のうち高いものでは２００−７００ｐｇ／ｍｇ細胞タンパク質（０．２−０．７ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質）程度のものもあること（表１）が記載されており、これらの記載から、乳癌においては、およそ数百ｐｇ／ｍｇ細胞タンパク質（０．数ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質）程度のＶＥＧＦレベルが一般的であることがわかる。
　そうすると、ヒト乳癌異種移植片を含む非ヒト動物モデルを構築するにあたって、ヒト乳癌異種移植片におけるＶＥＧＦの発現量を乳癌における一般的レベルの範囲内である０．２２ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質に設定することに、格別の困難性は見いだせない。
　
　そして、ＶＥＧＦの発現量が「０．２２ｎｇ／ｍｇ以上」であることの臨界的意義について検討すると、本願明細書には、「０．２２ｎｇ／ｍｇ」は、８４５例の乳癌患者を含む臨床試験から得られた中央値であることが記載されている（段落【００２７】）ものの、ヒト乳癌異種移植片において、当該値以上のＶＥＧＦレベルであるのとそれより低いレベルの場合と比較して、格別顕著な効果を奏することが示されているわけではない。また、疾患における中央値はあくまで中央値にすぎず、それが必ずしも乳癌の悪性度に関して臨界的意義をもつわけではない。
　よって、ＶＥＧＦの発現量が「０．２２ｎｇ／ｍｇ以上」であることに臨界的意義があるものとも認められない。
　
（２）増殖及び転移を誘導することについて
　引用例２には、ＶＥＧＦを過剰発現するＭＣＦ−７細胞をマウスに移植すると、腫瘍が増殖すること、及び、肺及びリンパ節に微小転移することが記載されていることを考慮すれば、引用発明のＶＥＧＦの発現が誘導されたヒト乳癌異種移植片が、「増殖及び原発部位から第二の部位への転移を誘導することが可能である」という性質を有することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
（３）線維形成反応を誘導することについて
　線維形成は、乳癌でよく観察される間質反応であることは、本願優先日前における技術常識であるから（要すれば、例えば、Int. J. Cancer, 1992, vol.51, p.325-328の要約及び、Oncogene, 2000, vol.19, p.4337-4345の要約）、ヒト乳癌異種移植片において、線維化が生じるかどうか確認することは、当業者が当然行うことである。そして、実際に本願発明の方法で作製されたヒト乳癌異種移植片が線維形成反応を誘導可能であったことは、格別の技術的意義を有するとは認められない。
　
２．審判請求人の主張について
（１）審判請求人は、平成２２年１２月２８日付け手続補正書により補正された審判請求書において、以下の点を主張する。
ア．引用例１及び２は、いずれも本願発明の異種移植片によって発現されるＶＥＧＦレベルがヒト乳癌の生命予後と相関するものであることを記載していない。
　本願発明は、ＶＥＧＦ発現が誘導され、当該発現が生命予後と関連する臨床レベルの目安となる非ヒト哺乳類モデルを提供することができるという点において意義のある発明である。「０．２２ｎｇ／ｍｇ」という値は臨床的に極めて意義のある臨界的数値であるということができ、これを境に乳癌の悪性度が左右するという知見のもと真に有用な新規乳癌治療用薬剤の開発が的確に行えるようになるという点で多大の貢献をなすものである。
　
イ．本願発明は、転移を誘導することができ、且つ、線維形成反応を誘導することができるヒト乳癌を模倣するヒト乳癌異種移植片を作製する方法を提供するものである。引用例１及び２のいずれにもそのような記載はない。
　
（２）審判請求人の主張について検討する。
ア．主張アについて
　上記１．（１）で述べたとおり、本願優先日前における技術常識を考慮すれば、ヒト乳癌異種移植片を含む非ヒト動物モデルを構築するにあたって、ＶＥＧＦの発現量を乳癌における一般的レベルの範囲内である０．２２ｎｇ／ｍｇ細胞タンパク質に設定することに、格別の困難性は見いだせない。
　また、本願明細書には、「０．２２ｎｇ／ｍｇ」は、８４５例の乳癌患者を含む臨床試験から得られた中央値であることが記載されているにすぎず、それが乳癌の悪性度に関して臨界的意義をもつことが示されているわけではないから、ＶＥＧＦの発現量が「０．２２ｎｇ／ｍｇ以上」であることに臨界的意義があるものとは認められない。
　
イ．主張イについて
　上記１．（２）で述べたとおり、引用例２には、ＶＥＧＦを過剰発現するＭＣＦ−７細胞をマウスに移植すると、肺及びリンパ節に微小転移することが記載されていることを考慮すれば、引用発明のＶＥＧＦが誘導されたヒト乳癌異種移植片が、「原発部位から第二の部位への転移を誘導することが可能である」という性質を有することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　また、上記１．（３）で述べたとおり、線維形成は、乳癌でよく観察される間質反応であることは、本願優先日前における技術常識であるから、ヒト乳癌異種移植片において、線維化が生じるかどうか確認することは、当業者が当然行うことである。そして、実際に本願発明の方法で作製されたヒト乳癌異種移植片が線維形成反応を誘導可能であったことは、格別の技術的意義を有するとは認められない。
　
　よって、審判請求人の主張は採用することができない。
　
第５　まとめ
　以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、引用例１及び２に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、本願は、その余の請求項について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。