【手続補正書】
【提出日】平成27年10月23日(2015.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号７４、１０７７、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４〜５８、７５〜８３、９４〜２６６、４７８〜４８６、４９６〜６７５、７３８〜７６２、７７８〜９５６、１０５３〜１０６２、１０７３および１０７５のうちのいずれか１つに由来する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；または
（ｂ）配列番号７４、１０７７、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４〜５８、７５〜８３、９４〜２６６、４７８〜４８６、４９６〜６７５、７３８〜７６２、７７８〜９５６、１０５３〜１０６２、１０７３および１０７５のうちのいずれか１つを含む少なくとも１つの重鎖可変領域（ＶＨ領域）を含む、結合タンパク質。
【請求項２】
（ａ）配列番号８４、１０７８、２３、２５、２７、２９、３１、３３、５９〜７３、８５〜９３、２６７〜４７７、４８７〜４９５、６７６〜７３７、７６３〜７７７、９５７〜１０５２、１０６３〜１０７２、１０７４および１０７６のうちのいずれか１つに由来する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；または
（ｂ）配列番号８４、１０７８、２３、２５、２７、２９、３１、３３、５９〜７３、８５〜９３、２６７〜４７７、４８７〜４９５、６７６〜７３７、７６３〜７７７、９５７〜１０５２、１０６３〜１０７２、１０７４および１０７６のうちのいずれか１つを含む少なくとも１つの軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む、結合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも１つの重鎖可変領域（ＶＨ領域）および少なくとも１つの軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む結合タンパク質であって、前記ＶＨ領域が、
（ａ）配列番号７４、１０７７、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４〜５８、７５〜８３、９４〜２６６、４７８〜４８６、４９６〜６７５、７３８〜７６２、７７８〜９５６、１０５３〜１０６２、１０７３および１０７５のうちのいずれか１つに由来する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；または
（ｂ）配列番号７４、１０７７、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４〜５８、７５〜８３、９４〜２６６、４７８〜４８６、４９６〜６７５、７３８〜７６２、７７８〜９５６、１０５３〜１０６２、１０７３および１０７５のうちのいずれか１つを含み；かつ、
前記ＶＬ領域が、
（ｃ）配列番号８４、１０７８、２３、２５、２７、２９、３１、３３、５９〜７３、８５〜９３、２６７〜４７７、４８７〜４９５、６７６〜７３７、７６３〜７７７、９５７〜１０５２、１０６３〜１０７２、１０７４および１０７６のうちのいずれか１つに由来する３つのＣＤＲ；または
（ｄ）配列番号８４、１０７８、２３、２５、２７、２９、３１、３３、５９〜７３、８５〜９３、２６７〜４７７、４８７〜４９５、６７６〜７３７、７６３〜７７７、９５７〜１０５２、１０６３〜１０７２、１０７４および１０７６のうちのいずれか１つを含む、結合タンパク質。
【請求項４】
前記結合タンパク質が、２つのＶＨ領域および２つのＶＬ領域を含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
前記結合タンパク質が、配列番号２２および２３；２４および２５；２６および２７；２８および２９；３０および３１；および３２および３３からなる群より選択される、少なくとも１つのＶＨ領域と少なくとも１つのＶＬ領域のアミノ酸配列の組を含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記結合タンパク質が、
（ａ）ＴＮＦ−αの生物学的機能を調節し；
（ｂ）ＴＮＦ−αを中和し；
（ｃ）ＴＮＦ−αがその受容体に結合する能力を弱め；
（ｄ）前駆ヒトＴＮＦ−α、成熟ヒトＴＮＦ−α、または切断型ヒトＴＮＦ−αがその受容体に結合する能力を弱め；かつ／あるいは
（ｅ）ＴＮＦ依存性サイトカインの生産、ＴＮＦ依存性細胞死、ＴＮＦ依存性炎症、ＴＮＦ依存性骨侵食、およびＴＮＦ依存性軟骨損傷のうちの１つ以上を低減し；かつ／あるいは
前記結合タンパク質の結合速度定数（Ｋｏｎ）が、表面プラズモン共鳴で測定すると、少なくとも１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも１０５Ｍ−１ｓ−１；または少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１であり；かつ／あるいは
前記結合タンパク質の解離速度定数（Ｋｏｆｆ）が、表面プラズモン共鳴で測定すると、最大１０−３ｓ−１；最大１０−４ｓ−１；最大１０−５ｓ−１；または最大１０−６ｓ−１であり；かつ／あるいは
前記結合タンパク質の解離定数（ＫＤ）が最大１０−７Ｍ；最大１０−８Ｍ；最大１０−９Ｍ；最大１０−１０Ｍ；最大１０−１１Ｍ；最大１０−１２Ｍ；または最大１０−１３Ｍである
請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
ヒトＴＮＦ−αに結合できる結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、
（ａ）配列番号２または配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域；
（ｂ）配列番号４または配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域；
（ｃ）配列番号７４、１０７７、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４〜５８、７５〜８３、９４〜２６６、４７８〜４８６、４９６〜６７５、７３８〜７６２、７７８〜９５６、１０５３〜１０６２、１０７３および１０７５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ領域）；ならびに
（ｄ）配列番号８４、１０７８、２３、２５、２７、２９、３１、３３、５９〜７３、８５〜９３、２６７〜４７７、４８７〜４９５、６７６〜７３７、７６３〜７７７、９５７〜１０５２、１０６３〜１０７２、１０７４および１０７６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む、結合タンパク質。
【請求項８】
前記結合タンパク質が、免疫グロブリン分子、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、モノクローナル抗体、ｓｃＦｖ、キメラ結合タンパク質、単一ドメイン結合タンパク質、ＣＤＲ移植結合タンパク質、ディアボディ、ヒト化結合タンパク質、多重特異性結合タンパク質、Ｆａｂ、双特異的結合タンパク質、Ｆａｂ’断片、二重特異性結合タンパク質、Ｆ（ａｂ’）２断片、ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合している２つのＦａｂ断片を含む二価の断片、前記ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一のアームの前記ＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ｄＡｂ断片、単離されたＣＤＲ、または一本鎖結合タンパク質を含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
前記結合タンパク質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識、およびビオチンからなる群より選択される造影剤に複合体化されており；かつ／または
前記結合タンパク質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生薬、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素、アポトーシス薬、およびＴＮＦ−αの活性が有害な疾患を治療するための少なくとも１つ追加の治療薬からなる群より選択される治療薬または細胞傷害性薬物をさらに含む、
請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
請求項３に記載のアミノ酸配列を含む結合タンパク質をコードする単離した核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の単離した核酸を含むベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
ＴＮＦ−αに結合するタンパク質の産生方法であって、請求項１２に記載の宿主細胞を培地中で、ＴＮＦ−αに結合する結合タンパク質を産生するのに十分な条件で培養するステップを含む、タンパク質の産生方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の結合タンパク質および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類の治療のための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ヒトＴＮＦ−α活性を低下させるための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
ＴＮＦ−α活性が有害な疾患を患っているヒト対象におけるヒトＴＮＦ−αの活性を低下させるための請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＴＮＦ−αが有害な疾患を患っている患者の治療のための請求項１４に記載の組成物であって、前記組成物が第二の薬剤の使用前、使用と同時または使用後に使用され、前記第二の薬剤が、ヒトＩＬ−１２に結合できる抗体もしくはその断片；ＰＧＥ２；ＬＰＡ；ＮＧＦ；ＣＧＲＰ；ＳｕｂＰ；ＲＡＧＥ；ヒスタミン；ヒスタミン受容体遮断薬；ブラジキニン；ＩＬ−１アルファ；ＩＬ−１ベータ；ＶＥＧＦ；ＰＬＧＦ；メトトレキサート；コルチコステロイド、グルココルチコイド受容体調節剤；シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、および非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、自己免疫性の疾患および／または炎症性の疾患であり；かつ／あるいは
前記疾患が、クローン病、乾癬、尋常性乾癬、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、または若年性特発性関節炎、多発性硬化症および硬直性脊椎炎からなる群より選択され；かつ／あるいは
前記疾患が、呼吸器疾患；喘息；アレルギー性および非アレルギー性喘息；感染症による喘息；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染による喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道の炎症を伴う症状；好酸球増加症；線維症および過剰粘液産生；嚢胞性線維症；肺線維症；アトピー性疾患；アトピー性皮膚炎；蕁麻疹；湿疹；アレルギー性鼻炎；アレルギー性胃腸炎；皮膚の炎症性および／または自己免疫性の状態；胃腸器官の炎症性および／または自己免疫性の状態；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；クローン病；肝臓の炎症性および／または自己免疫性の状態；肝硬変；肝線維症；肝炎Ｂおよび／またはＣウイルスに起因する肝線維症；強皮症；腫瘍または癌；肝細胞の癌腫；膠芽腫；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；ウイルス感染；細菌感染；寄生虫感染；ＨＴＬＶ−１感染；保護的な１型免疫応答の発現の抑制および、ワクチンを接種している間の、保護的な１型免疫応答の発現の抑制からなる群より選択される、
請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
免疫アッセイにより、被検試料中のＴＮＦ−αまたはその断片の有無を決定する方法であって、前記免疫アッセイが、前記被検試料を、少なくとも１つの請求項３の結合タンパク質またはその断片、および少なくとも１つの検出可能な標識と接触させることを含む、方法。
【請求項２１】
前記方法が、（ｉ）前記被検試料を前記少なくとも１つの結合タンパク質またはその断片と接触させることであって、ここで前記結合タンパク質は、第一の複合体を形成するように、前記ＴＮＦ−αまたはその断片上のエピトープに結合し；
（ｉｉ）前記複合体を前記少なくとも１つの検出可能な標識と接触させることであって、ここで前記検出可能な標識は、前記第一の複合体または、前記結合タンパク質またはその断片が結合していない前記ＴＮＦ−αまたはその断片上のエピトープに結合して第二の複合体を形成し；および
（ｉｉｉ）前記第二の複合体に含まれる前記検出可能な標識によって生成された前記シグナルに基づいて、前記被検試料中の前記ＴＮＦ−αまたはその断片の有無を検出することであって、ここで前記ＴＮＦ−αまたはその断片の有無は、前記検出可能な標識によって生成される前記シグナルと正相関すること、
をさらに含み；かつ／あるいは
前記方法が、前記患者の診断、前記患者の予後診断、または前記患者の治療的／予防的処置の有効性の評価を補助するために前記結合タンパク質を使用することをさらに含み；かつ／あるいは
前記方法は、（ｉ）前記被検試料を前記少なくとも１つの結合タンパク質またはその断片と接触させることであって、ここで前記結合タンパク質またはその断片は、第一の複合体を形成するように、前記ＴＮＦ−αまたはその断片上のエピトープに結合し；
（ｉｉ）前記複合体を前記少なくとも１つの検出可能な標識とを接触させることであって、ここで前記検出可能な標識は、第二の複合体を形成するように、前記結合タンパク質またはその断片への結合に関して前記ＴＮＦ−αまたはその断片と競合し；および
（ｉｉｉ）前記第二の複合体に含まれている前記検出可能な標識によって生成された前記シグナルに基づいて、前記被検試料中の前記ＴＮＦ−αまたはその断片の有無を検出することであって、ここで前記ＴＮＦ−αまたはその断片の存在は、前記検出可能な標識によって生成される前記シグナルと逆相関すること、
をさらに含む
請求項２０に記載の方法。