【手続補正書】
【提出日】平成27年6月16日(2015.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2014519518.tif 000001
の化合物または薬学的に許容可能なその塩［式中、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
それぞれのＲ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、または−Ｎ（Ｒ７）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルケイレン（ａｌｋｅｙｌｅｎｅ））−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）であり：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも一方は、水素でもメチルでもなく；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂ中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
それぞれのＲ７は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの任意のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｇは、結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により独立して置き換えられており；
Ｌは、共有結合または二価Ｃ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により場合により独立して置き換えられており；
Ｍは、Ｅ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する３〜１０員単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４つの基により置換されており；
Ｄは、共有結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｄの１または２つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により場合により独立して置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、オキソ、ハロゲン、またはＣＮにより場合により置換されており；
それぞれのＲ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリル、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から選択され、フェニルまたはシクロアルキルは、メチルまたはフルオロから選択される置換基により場合により置換されており；
それぞれのＲ３は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、１つ以上のハロもしくは−ＯＨにより場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、または２つのＲ３は、一緒になって３〜８飽和環もしくは縮合フェニルを形成し、前記飽和環もしくは縮合フェニルは、１から２つのメチルにより場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され：
Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２またはＣＯ２Ｈにより場合により置き換えられており；
それぞれのＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｑは、ＯＨにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される最大３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ９は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３である］。
【請求項２】
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
それぞれのＲ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、または−Ｎ（Ｒ７）−ヘテロアリールであり：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも一方は、水素でもメチルでもなく；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂ中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
それぞれのＲ７は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの任意のアリール、ヘテロアリール、またはヘテルシリル（ｈｅｔｅｒｃｙｌｙｌ）は、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｇは、結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により独立して置き換えられており；
Ｌは、共有結合または二価Ｃ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により場合により独立して置き換えられており；
Ｍは、Ｅ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する３〜１０員単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４つの基により置換されており；
Ｄは、共有結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｄの１または２つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により場合により独立して置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、オキソ、ハロゲン、またはＣＮにより場合により置換されており；
それぞれのＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリル、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され、前記フェニルまたはシクロアルキルは、メチルまたはフルオロから選択される置換基により場合により置換されており；
それぞれのＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、またはまたは２つのＲ３は、一緒になって３〜８飽和環もしくは縮合フェニルを形成し、前記飽和環もしくは縮合フェニルは、１から２つのメチル基により場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され：
Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３により場合により置き換えられており；
それぞれのＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される最大３つの置換基により場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ４は、−ＣＮまたはＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ４は、
【化２】
2014519518.tif 000002
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン）−Ｑであり；Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨにより場合により置換されており；Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の塩）により場合により置き換えられている、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、フラニル、アゼチジノニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラノニル、またはシクロペンチルであり、Ｑのそれぞれのメンバーは、ＯＨにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、および−ＯＨから独立して選択される１つの置換基により場合により置換されている、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ１ａは、Ｈであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−アリール、または−Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリールであり；前記アリールまたはヘテロアリールは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ１ｂと関連するアリールは、フェニルである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
ヘテロアリールは、Ｒ１ｂと関連し、ピリジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリダジニルまたはピラゾリルである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
ヘテロシクリルは、Ｒ１ｂと関連し、ベンゾジオキソール、ピリダジノン、ベンゾオキサゾロン、インドリノン、Ｎ−メチルインドリノン、ピペラジニル、Ｎ−メチルイソキノリノン、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、および前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾジオキソール、ピリダジノン、ベンゾオキサゾロン、インドリノン、Ｎ−メチルインドリノン、ピペラジニル、Ｎ−メチルイソキノリノン、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピロリルである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｒ１ｂと関連するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、または−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（ＣＨ２）−アリール、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロアリールまたは−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
Ｒ１ｂと関連するアリールは、フェニルまたはナフチルである、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
Ｒ１ｂと関連するヘテロアリールは、キノリニル、ピラゾリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリルである、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
Ｒ１ｂと関連するヘテロシクリルは、テトラヒドロピリジニルおよび前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリルである、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｒ１ｂと関連するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１９】
−Ｇ−Ｌ−Ｍは：
【化３】
2014519518.tif 000003
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、テトラゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジノン、ピラゾリル、ベンジル、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＨ、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（ＣＨ２）１〜４、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１〜４、−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＳＯ２−ＮＨ２または−ＮＨＳＯ２Ｍｅである、請求項８〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ＩＤＨ１突然変異の存在を特徴とする癌を治療するための組成物において、前記ＩＤＨ１突然変異は、患者中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらし、前記組成物は、請求項２０に記載の組成物を含む組成物。
【請求項２３】
前記ＩＤＨ１突然変異は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ突然変異である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌は、神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌および胆管癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、または結腸癌から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
式Ｉの化合物は、突然変異体ＩＤＨ１、特に、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体ＩＤＨ１を阻害する。本明細書において、式Ｉの化合物またはその塩を含む医薬組成物および突然変異体ＩＤＨ１の存在を特徴とする癌を治療するためにそのような組成物を使用する方法も記載される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
構造式（Ｉ）：
【化１】
2014519518.tif 000004
の化合物または薬学的に許容可能なその塩［式中、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
それぞれのＲ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、または−Ｎ（Ｒ７）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルケイレン（ａｌｋｅｙｌｅｎｅ））−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）であり：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも一方は、水素でもメチルでもなく；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂ中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
それぞれのＲ７は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの任意のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｇは、結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により独立して置き換えられており；
Ｌは、共有結合または二価Ｃ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により場合により独立して置き換えられており；
Ｍは、Ｅ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する３〜１０員単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４つの基により置換されており；
Ｄは、共有結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｄの１または２つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により場合により独立して置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、オキソ、ハロゲン、またはＣＮにより場合により置換されており；
それぞれのＲ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリル、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはＣＦ３から選択され、フェニルまたはシクロアルキルは、メチルまたはフルオロから選択される置換基により場合により置換されており；
それぞれのＲ３は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、１つ以上のハロもしくは−ＯＨにより場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、または２つのＲ３は、一緒になって３〜８飽和環もしくは縮合フェニルを形成し、前記飽和環もしくは縮合フェニルは、１から２つのメチルにより場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され：
Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２またはＣＯ２Ｈにより場合により置き換えられており；
それぞれのＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｑは、ＯＨにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＣＮ、−ＯＨ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される最大３つの置換基により場合により置換されており；
Ｒ９は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３である］。
（項目２）
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−であり；
それぞれのＲ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、または−Ｎ（Ｒ７）−ヘテロアリールであり：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも一方は、水素でもメチルでもなく；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂ中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
それぞれのＲ７は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの任意のアリール、ヘテロアリール、またはヘテルシリル（ｈｅｔｅｒｃｙｌｙｌ）は、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、＝Ｏ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｇは、結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により独立して置き換えられており；
Ｌは、共有結合または二価Ｃ１〜８飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−により場合により独立して置き換えられており；
Ｍは、Ｅ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３つのヘテロ原子を有する３〜１０員単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、前記環は、−Ｄ−Ｅ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立して選択される１〜４つの基により置換されており；
Ｄは、共有結合または二価Ｃ１〜Ｃ６飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｄの１または２つのメチレン単位は、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−により場合により独立して置き換えられており；
Ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、オキソ、ハロゲン、またはＣＮにより場合により置換されており；
それぞれのＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはフェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリル、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２は、フェニル、３〜７員シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され、前記フェニルまたはシクロアルキルは、メチルまたはフルオロから選択される置換基により場合により置換されており；
それぞれのＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−フェニル、−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、またはまたは２つのＲ３は、一緒になって３〜８飽和環もしくは縮合フェニルを形成し、前記飽和環もしくは縮合フェニルは、１から２つのメチル基により場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｑから選択され：
Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨまたはＦにより場合により置換されており；
Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３により場合により置き換えられており；
それぞれのＲ６は、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される最大３つの置換基により場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ４は、−ＣＮまたはＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４は、
【化２】
2014519518.tif 000005
である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン）−Ｑであり；Ｒ５中に存在する任意のアルキレン部分は、ＯＨにより場合により置換されており；Ｒ５中に存在する任意の末端メチル部分は、−ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の塩）により場合により置き換えられている、項目６に記載の化合物。
（項目７）
Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、フラニル、アゼチジノニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラノニル、またはシクロペンチルであり、Ｑのそれぞれのメンバーは、ＯＨにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、および−ＯＨから独立して選択される１つの置換基により場合により置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１ａは、Ｈであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）−アリール、−Ｎ（Ｒ７）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−アリール、または−Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリールであり；前記アリールまたはヘテロアリールは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１ｂと関連するアリールは、フェニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ヘテロアリールは、Ｒ１ｂと関連し、ピリジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリダジニルまたはピラゾリルである、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
ヘテロシクリルは、Ｒ１ｂと関連し、ベンゾジオキソール、ピリダジノン、ベンゾオキサゾロン、インドリノン、Ｎ−メチルインドリノン、ピペラジニル、Ｎ−メチルイソキノリノン、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、および前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾジオキソール、ピリダジノン、ベンゾオキサゾロン、インドリノン、Ｎ−メチルインドリノン、ピペラジニル、Ｎ−メチルイソキノリノン、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピロリルである、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１ｂと関連するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、項目９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−アリール、または−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（ＣＨ２）−アリール、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロアリールまたは−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１ｂと関連するアリールは、フェニルまたはナフチルである、項目１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１ｂと関連するヘテロアリールは、キノリニル、ピラゾリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリルである、項目１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１ｂと関連するヘテロシクリルは、テトラヒドロピリジニルおよび前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリルである、項目１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１ｂと関連するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、−Ｇ−Ｌ−Ｍ、ハロ、ＣＨ３、またはＣＮにより置換されている、項目１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
−Ｇ−Ｌ−Ｍは：
【化３】
2014519518.tif 000006
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、テトラゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジノン、ピラゾリル、ベンジル、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＨ、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ２、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（ＣＨ２）１〜４、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１〜４、−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＳＯ２−ＮＨ２または−ＮＨＳＯ２Ｍｅである、項目８〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
（項目２１）
第２の治療剤をさらに含む、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
ＩＤＨ１突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法において、前記ＩＤＨ１突然変異は、患者中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらし、その治療が必要とされる患者に項目２０に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
（項目２３）
前記ＩＤＨ１突然変異は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ突然変異である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記癌は、神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌および胆管癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、または結腸癌から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
その治療が必要とされる患者に第２の治療剤を投与することをさらに含む、項目２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。