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　特願２００７−５３８０６６「アンジオポエチン−２特異的結合物質」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　４月２７日国際公開、ＷＯ２００６／０４５０４９、平成２０年　６月１９日国内公表、特表２００８−５２０１８８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１７年１０月１９日（パリ条約による優先権主張　２００４年１０月１９日、２００４年１１月４日、いずれも米国）を国際出願日とする出願であって、平成２２年４月１６日付けで拒絶理由が通知され、同年１０月２０日に意見書及び手続補正書が提出されたが、同年１１月２６日付けで拒絶査定がされたところ、平成２３年３月３０日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに、同日付けで手続補正書が提出されたものである。
　
第２　補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２３年３月３０日付けの手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正の内容
　平成２３年３月３０日付けの手続補正（以下、「本件補正」という）は、拒絶査定不服審判の請求と同時にしたものであって、本件補正前の請求項１と本件補正後の請求項１の記載は次のとおりである。
　
本件補正前：
「【請求項１】重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域またはその抗原結合断片を含み、前記軽鎖は、配列番号２１０若しくは配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはその抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片は、配列番号１１、配列番号２１０又は配列番号２１１の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、前記抗体。」
　
本件補正後：
「【請求項１】重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域またはその抗原結合断片を含み、前記軽鎖は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはその抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片は、配列番号１１又は配列番号２１０の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、前記抗体。」
　
２．補正の適否
　上記補正は、補正前の請求項１に択一的に記載された軽鎖の選択肢の中から、配列番号２１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域またはその抗原結合断片を含む軽鎖を削除するものであり、択一的記載の要素の削除に該当するものであって、補正前の請求項１に係る発明と補正後の請求項１に係る発明は、産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、本件補正は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下、「平成１８年改正前特許法」という）第１７条の２第４項第２号に規定された特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　そこで、補正後の請求項１に係る発明（以下、「本願補正発明」という）が、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定を満たすものであるか（特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか）について検討する。
　
（１）本願補正発明
　本願補正発明は、上記１．に「補正後」として記載したとおりのものである。
　
（２）引用例の記載事項
　原査定の拒絶理由に引用文献１として引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第０３／０３０８３３号（以下、「引用例１」という）には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。下線は合議体による。）。
　
ア．「３６．
重鎖及び軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖が
５３６ ＨＣ（配列番号１１）
重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が
５３６カッパ（配列番号１２）
軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
　
イ．「本発明は、
アンジオポエチン−２（Ａｎｇ−２）
本発明は、Ａｎｇ−２に特異的に結合する
抗体
　
ウ．「別の態様として、本発明は、本発明の特異的結合剤の置換変異体を提供する。置換変異体は通常元のポリペプチドに「類似」しているかまたは元のポリペプチドとある程度の「同一性」を有していると見なされ、この中にはポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基が除去されて別の残基で置換されているポリペプチドが含まれる。１つの態様において、置換は保存的であるが、本発明は非保存的な置換も包含する。」（第３２頁第３行〜第９行）
　
エ．「ポリペプチドまたはペプチド置換変異体である本発明の特異的結合剤分子は、元のアミノ酸配列の約１０〜１２％まで置換され得る。抗体変異体の場合、重鎖は５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の置換アミノ酸を有し得、
軽鎖は２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の置換アミノ酸を有し得る。
　
オ．「抗体突然変異誘発のための標的部位
　Ａｎｇ−２特異的抗体の固有特性、例えば前記抗体のその標的に対する親和性を操作するために特定の戦略を使用することができる。前記戦略には、前記抗体をコードするポリヌクレオチド分子を
部位特異的またはランダム突然変異誘発して抗体変異体を作製し
　
突然変異戦略において最も一般的に標的とされるアミノ酸残基はＣＤＲ中のものである。
　抗体変異体のより小さくより効率的にスクリーニングされるライブラリーは、体細胞親和性成熟プロセス中に「過剰変異」しやすい領域に対応するＣＤＲ中の部位にランダムまたは部位特異的突然変異誘発を限定することにより構築され得る。・・・・・・
　したがって、本発明の実施態様は、抗体のその標的に対する親和性を向上させるための突然変異戦略を含む。前記戦略には、全可変重鎖及び軽鎖の突然変異誘発、ＣＤＲ領域のみの突然変異誘発、ＣＤＲ内のコンセンサス過剰変異部位の突然変異誘発、フレームワーク領域の突然変異誘発、またはこれらの方法の組合せが含まれる（この関係で「突然変異」はランダムまたは部位特異的であり得る）。」（第４３頁第１８行〜第４４頁第１７行）
　
カ．「実施例４　全長Ａｎｇ−２抗体のファージディスプレイによる産生
　全長ヒトＡｎｇ−２抗体を、以下のプロトコルに従って、ヒトＡｎｇ−２ポリペプチド（Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号６２３−ＡＮ）に対してＴａｒｇｅｔ ＱｕｅｓｔファージディスプレイＦａｂライブラリー（Ｔａｒｇｅｔ Ｑｕｅｓｔ、Ｉｎｃ．）をパニングすることにより作製した。
　ヒトＡｎｇ−２をポリスチレン磁気ビーズの表面上に（１）４℃において一晩５０μｇ／ｍｌのＡｎｇ−２を直接コーティングする；及び（２）４℃において一晩Ａｎｇ−２を５０μｇ／ｍｌのヤギ抗Ａｎｇ−２抗体で間接捕捉するという２つの方法により固定化した。ビーズ表面をＰＢＳ中２％ミルク（ＭＰＢＳ）によりブロックした。ヒトＦａｂファージライブラリーを予備選択して、非被覆磁気ビーズまたはヤギ抗Ａｎｇ−２抗体に反応するファージクローンを除去した。次いで、Ａｎｇ−２被覆磁気ビーズを室温においてライブラリーファージと１．５時間インキュベートした。ファージ結合ステップの後、表面を約０．１％ツイーン２０含有ＭＰＢＳで６回、その後約０．１％ツイーン２０含有ＰＢＳで６回、その後ＰＢＳで２回洗浄した。結合したファージをまず約１００μｇ／ｍｌのヒトＴｉｅ２−Ｆｃ（Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）、次いで約１００ｍＭトリエタノールアミンで溶離させた。溶離したファージを大腸菌ＴＧ１細胞に感染させ、増幅し、次回スクリーニングのためにレスキューした。より厳格な洗浄を組み込み、入力ファージ数を減らすことによりその後のスクリーニングにおける選択圧を上昇させた。３回の選択後、１８個のユニークなＡｎｇ−２結合Ｆａｂクローンを同定した。これらは実質的にすべて上記したＥＬＩＳＡ親和性アッセイを用いて測定してヒトＡｎｇ−２、マウスＡｎｇ−２及びラットＡｎｇ−２を認識した。前記ファージの約１０％がヒトＡｎｇ−１にも結合した。前記クローンを以下のようにＩｇＧ１抗体に変換させた。
　さらにユニークなファージを得るために、同一ライブラリーを用いるがプロトコルを若干変更して第２回スクリーニングを実施した。このプロトコルでは、ヒトＡｎｇ−２を約４℃においてＮｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐイムノチューブ中ＮａＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ９．６）において一晩プレーティングした。Ａｎｇ−２を第１回、第２回及び第３回パニングでそれぞれ約１．５、０．７４及び０．３μｇ／ｍｌでプレーティングした。イムノチューブ表面をＰＢＳ中約２％ミルク（ＭＰＢＳ）を用いてブロックした後、約４ｍｌの２％ ＭＰＢＳ中で上記した同一ファージディスプレイライブラリー（Ｔａｒｇｅｔ Ｑｕｅｓｔ）からの約２兆個のファージ粒子（ライブラリー中約５０コピーの各ユニークファージ）とインキュベートした。ファージインキュベーションステップ後、表面をＰＢＳ＋約０．１％ツイーン２０で２０回、その後ＰＢＳで２０回洗浄した。結合したファージを１μＭ ｈＡｎｇ−２または１μＭ ヒトＴｉｅ２（上記Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて溶離させた。溶離したファージを大腸菌ＴＧ１細胞（ファージライブリーと一緒に提供された）に感染させ、増幅し、次回スクリーニングのためにレスキューした。１６個のユニークなＡｎｇ−２結合ＦａｂクローンをＰＣＲ増幅により同定した。すべてのファージがヒトＡｎｇ−２またはＴｉｅ２に結合し、これらのクローンを制限消化により分析した。各クローンのＤＮＡを配列決定した。・・・・・・・・・
　
３１個の抗体を作製し、各抗体は以下の表２に示すように２つの重鎖及び２つの軽鎖（κまたはλ）から構成されている。
　　
キ．「
」（第８９頁、表２抜粋）
　
ク．「以下の４つの表は、ファージから完全長ＩｇＧ１抗体に変換させた３１個の抗Ａｎｇ−２抗体の重鎖及び軽鎖（κ及びλ）の配列及び配列番号を示す。モノクローナル抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を、Ｋａｂａｔら、「免疫学的に興味深いタンパク質の配列」（ＮＩＨ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ．９１−３２４２、米国保健福祉省、第５版）に記載された技術を用いるＶＢＡＳＥデーターベースを用いて予測した。Ｆａｂ領域を最も近い生殖細胞系配列を含むデーターベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｔ−ｄｏｃ／ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｈｔｍｌ参照）中の配列と整列させ、視覚的に前記配列と比較した。各可変領域（重鎖または軽鎖）のＣＤＲを表７に示す。」（第９０頁第４行〜第１４行）
　
ケ．「
」（第９１頁、表３抜粋）
　
コ．「
」（第９３頁、表４抜粋）
　
サ．「
」（第９６頁〜第９７頁、表７抜粋）
　
シ．「１７個の抗体及びネガティブコントロールＩｇＧ１（ＲＤＢＩと呼ぶ）を親和性及び中和ＥＬＩＳＡ（上記実施例３に記載）、ＢＩＡｃｏｒｅ中和アッセイを用いて試験して、それらの親和性、中和及び特異性の能力を調べた。結果を以下の表８に示し、標準的な手順を用いて計算した。」（第９９頁第１行〜第５行）
　
ス．「
」（第９９頁、表８抜粋）
　
　上記ア．〜イ．及びカ．〜コ．の記載によれば、引用例１には、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は配列番号１２の軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」の発明（以下、「引用発明」という）が記載されていると認められる。
　
（３）対比
　本願補正発明のうち、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」の発明（以下、「前者」という）と引用発明（以下、「後者」という）とを対比する。
　本願の配列番号１１と引用例１の配列番号１１は、いずれも１２２アミノ酸からなるアミノ酸配列を示すものであり、両アミノ酸配列は完全に一致しており、また、本願の配列番号２１０と引用例１の配列番号１２は、いずれも１１２アミノ酸からなるアミノ酸配列を示すものであり、両アミノ酸配列は、９７〜９９番目のアミノ酸配列を除き（本願の配列番号２１０ではＬＱＴ、引用例１の配列番号１２ではＴＨＷ）、一致していることが認められる。
　したがって、前者と後者は、「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は、配列番号２１０の１〜９６番目及び１００〜１１２番目のアミノ酸配列を同じくする軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」である点で一致し、両者は以下の点でのみ相違する。
　
相違点：前者は９７〜９９番目のアミノ酸配列がＬＱＴである軽鎖を含む抗体であるのに対し、後者は９７〜９９番目のアミノ酸配列がＴＨＷである軽鎖を含む抗体である点。
　
（４）相違点についての判断
　上記記載事項サ．の記載（「Ａｂ５３６ＫＣ」の欄）からすると、引用例１の配列番号１２の９７〜９９番目のアミノ酸配列は、軽鎖のＣＤＲ３内に存在するアミノ酸配列である。
　そして、上記記載事項ウ．〜オ．によれば、引用例１には、取得したＡｎｇ−２特異的抗体の置換変異体を製造すること、軽鎖は１〜２５個のアミノ酸を置換し得ること、ＣＤＲ領域における部位特異的またはランダム突然変異により置換変異体を製造することが記載されていると認められるから、かかる記載に従って、引用発明である「重鎖及び軽鎖を含むアンジオポエチン−２に特異的に結合する抗体であって、前記重鎖は配列番号１１の重鎖可変領域を含み、前記軽鎖は配列番号１２の軽鎖可変領域を含む、前記抗体。」について、軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列において部位特異的またはランダム突然変異によりアミノ酸を置換した変異体を製造し、９７〜９９番目のアミノ酸配列がＬＱＴである軽鎖を含む抗体を取得することは、当業者が容易になし得ることである。
　また、引用例１には、ファージディスプレイにおいて使用したファージディスプレイＦａｂライブラリーと同じファージディスプレイＦａｂライブラリーを用いてスクリーニングを繰り返すことが記載されている（上記記載事項カ．）から、該記載を参照して、引用例１に記載のファージディスプレイＦａｂライブラリーを用いてさらにスクリーニングを行い、９７〜９９番目のアミノ酸配列がＬＱＴである軽鎖を含む抗体を取得することは、当業者が容易になし得ることである。
　そして、本願明細書の実施例の実験結果（表１０及び表１１）の記載からすると、本願の配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ａｂ５３６（ＬＱＴ）が、引用例１に記載の配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ａｂ５３６（本願明細書の「Ａｂ５３６（ＴＨＷ）」に相当する）に比べて格別顕著な効果を奏するとは認められない。
　
（５）審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２２年１０月２０日付けの意見書及び平成２３年３月３０日付けの審判請求書において、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ａｂ５３６（ＬＱＴ）が、本願明細書の表８に示すように、ヒトＡｎｇ−１への結合（ＩＣ５０＝１１４．６５ｎＭ、ＥＣ５０＝３０ｎＭ）に比べ、ヒトＡｎｇ−２及びマウスＡｎｇ−２に対して著しく高い結合能を示すこと（ヒトにおけるＩＣ５０＝０．０８ｎＭ、ＥＣ５０＝０．００５ｎＭ：マウスにおけるＩＣ５０＝０．０５ｎＭ、ＥＣ５０＝０．０１ｎＭ）から、本願補正発明の抗体は格別顕著な効果を有するものであり、このようなアミノ酸配列を有し、ヒトＡｎｇ−２に対して高い選択性を有する抗体は引用例１には記載されていない旨主張している。
　しかしながら、引用例１には、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体Ａｂ５３６が、ヒトＡｎｇ−１への結合（ＩＣ５０＝１１４．６５ｎＭ、ＥＣ５０＝３０ｎＭ）に比べ、ヒトＡｎｇ−２及びマウスＡｎｇ−２に対して著しく高い結合能を示すことが記載されている（ヒトにおけるＩＣ５０＝０．０８ｎＭ、ＥＣ５０＝０．００５ｎＭ：マウスにおけるＩＣ５０＝０．０５ｎＭ、ＥＣ５０＝０．０１ｎＭ、上記記載事項シ．及びス．参照）から、本願補正発明の抗体が、引用例１に記載されている上記抗体に比べて格別顕著な効果を有するものとはいえないから、審判請求人の上記主張は採用できない。
　
３．小括
　以上検討したところによれば、本願補正発明は、引用例１及び周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
　よって、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
第３　本願発明について
１．本願発明
　平成２３年３月３０日付けの手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１〜２２に係る発明は平成２２年１０月２０日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜２２に記載された発明特定事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という）は、上記第２　１．に「本件補正前」として記載したとおりのものである。
　
２．当審の判断
　上記第２　２．で述べたとおり、上記補正は、択一的記載の要素の削除に該当するものであるから、本願発明は本願補正発明を包含するものであることは明らかである。
　そして、上記第２　３．で述べたとおり、本願補正発明は、引用例１及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本願補正発明を包含する本願発明も、同様に、引用例１及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第４　まとめ
　以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、引用例１及び周知技術に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないので、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。