(57)【要約】      （修正有）【課題】ビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制でき、優れた製剤安定性を有する固形製剤の提供。【解決手段】ビタミンＢ１類と共にアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を配合した固形製剤。好ましくはジカルボン酸がコハク酸である固型製剤。好ましくは、ビタミンＢ１がチアミン塩酸塩である固型製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類、及びアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を含有する、固形製剤。
【請求項２】
前記ジカルボン酸がコハク酸である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記ビタミンＢ１類がチアミン塩酸塩である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
精製水８．１ｇに対して固形製剤１.９ｇを添加して混合し、固形製剤を溶解させた液の２５℃におけるｐＨが３．０〜６．０になる、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
ビタミンＢ１類１００重量部当たり前記ジカルボン酸を０．３〜３５００重量部の比率で含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
錠剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を有効成分とする、固形製剤中のビタミンＢ１類の安定化剤。
【請求項８】
固形製剤に、ビタミンＢ１類と共にアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を配合する、ビタミンＢ１類の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制でき、優れた製剤安定性を有する固形製剤に関する。また、本発明は、固形製剤において、ビタミンＢ１類を安定化させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＢ１類には、炭水化物の代謝を促進することで、神経や筋肉の機能を正常に保つ作用があり、疲労回復やストレス緩和等に有効であることが知られており、食品や医薬品等において広く使用されている。しかしながら、ビタミンＢ１類は保存安定性が低く、ビタミンＢ１類を含む製剤では、ビタミンＢ１類の含有量が経時的に低下するという欠点がある。
【０００３】
従来、固形製剤中でビタミンＢ１類の安定化を図る製剤技術について、種々検討がなされている。例えば、特許文献１には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩とビタミンＢ１類とを含む製剤において、その少なくとも一方を被覆剤で被覆することによって、ビタミンＢ１類の安定化が図られることが開示されている。また、特許文献２には、固形製剤において、ビタミンＢ１誘導体と共に、デンプン及びリン酸水素カルシウムを配合することにより、ビタミンＢ１誘導体の経時的な分解を抑制できることが開示されている。また、特許文献３には、コハク酸トコフェロール又はその塩、ビタミンＢ１類、及び比容が約３ｍｌ／ｇ以上である塩基性無機化合物を組み合わせて配合することによって、ビタミンＢ１類の含有量の低下を抑制できることが開示されている。更に、特許文献４には、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン等のアミノ糖類を０．１重量部以上の割合で配合することによって、ビタミンＢ１類の安定化が図られることが開示されている。
【０００４】
しかしながら、従来の製剤技術では、製剤処方に制約があるため、近年の多様化する製剤処方に対応できないケースがある。そこで、固形製剤中でビタミンＢ１類を安定化できる新たな製剤技術の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−２７１０７２号公報
【特許文献２】特開平９−２６８１２７号公報
【特許文献３】特開２０００−２４７８７９号公報
【特許文献４】特開２００２−１４５７８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制でき、優れた製剤安定性を有する固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ビタミンＢ１類と共に、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を配合した固形製剤は、ビタミンＢ１類の経時的な分解が抑制され、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  ビタミンＢ１類、及びアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を含有する、固形製剤。
項２．  前記ジカルボン酸がコハク酸である、項１に記載の固形製剤。
項３．  前記ビタミンＢ１類がチアミン塩酸塩である、項１に記載の固形製剤。
項４．  精製水８．１ｇに対して固形製剤１.９ｇを添加して混合し、固形製剤を溶解させた液の２５℃におけるｐＨが３．０〜６．０になる、項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
項５．  ビタミンＢ１類１００重量部当たり前記ジカルボン酸を０．３〜３５００重量部の比率で含有する、項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
項６．  前記ジカルボン酸を０．００１〜１０重量％含有する、項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
項７．  錠剤である、項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．  アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を有効成分とする、固形製剤中のビタミンＢ１類の安定化剤。
項９．  固形製剤に、ビタミンＢ１類と共にアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を配合する、ビタミンＢ１類の安定化方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制できるので、製剤安定性に優れたビタミンＢ１類含有固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．固形製剤
本発明の固形製剤は、ビタミンＢ１類、及びアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を含有することを特徴とする。以下、本発明の固形について詳述する。
【００１１】
ビタミンＢ１類
本発明の固形製剤はビタミンＢ１類を含有する。ビタミンＢ１には、経時的に分解して含有量が低下するという欠点があるが、本発明では、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を使用することによって、かかる欠点を克服し、ビタミンＢ１の安定化を図ることができる。
【００１２】
本発明において、「ビタミンＢ１類」とは、ビタミンＢ１及びその誘導体を指す。本発明で使用されるビタミンＢ１の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チアミン、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩等が挙げられる。また、本発明で使用されるビタミンＢ１の誘導体の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが例えば、オクトチアミン、フルスルチアミン、塩酸シコチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンラウリル硫酸塩、チアミンセチル硫酸塩、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ビスブチチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、ビスイブチアミン、チアミンナフタレン−１，５−ジスルフォン酸塩、チアミンナフタリンー1、5ージスルホン酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンジスルフィド硝化物、チアミンプロピルジスルフィド(ＴＰＤ)、チアミンテトラヒドロフルフィリルジスルフィド(ＴＴＦＤ)、チアミン−８−メチル−６−アセチルジヒドロチオクテートジスルフィド(ＴＡＴＤ)、Ｏ,Ｓ−ジベンゾイルチアミン(ＤＢＴ)、Ｏ,Ｓ−ジカルボエトキシチアミン塩酸(ＤＣＥＴ)、Ｓ−ベンゾイルチアミン−Ｏ−一リン酸(ＢＴＭＰ)、Ｏ−ベンゾイルチアミンジスルフィド(ＢＴＤＳ)等が挙げられる。
【００１３】
本発明において、ビタミンＢ１類として、ビタミンＢ１及びその誘導体の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
これらのビタミンＢ１類の中でも、好ましくはビタミンＢ１、更に好ましくはチアミン塩酸塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の固形製剤において、ビタミンＢ１類の含有量については、使用するビタミンＢ１類の種類、剤型、用途、一日当たりの投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１〜９５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、更に好ましくは０．１〜０．５重量％が挙げられる。
【００１６】
本発明の固形製剤において、ビタミンＢ１類の一日当たりの投与量については、使用するビタミンＢ１類の種類、剤型、用途、投与形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００２〜２２００ｍｇ／日、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／日、更に好ましくは０．２〜１２ｍｇ／日が挙げられる。
【００１７】
アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸
本発明の固形製剤では、ビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制するために、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を含有する。
【００１８】
本発明で使用されるジカルボン酸は、可食性であって、カルボキシル基を２個有し、且つアルコール性水酸基を有していない構造である限り、特に制限されない。
【００１９】
本発明で使用されるジカルボン酸の炭素数としては、例えば、２〜１０、好ましくは２〜８、更に好ましくは４が挙げられる。
【００２０】
また、本発明で使用されるジカルボン酸は、２個のカルボキシル基が飽和又は不飽和の炭化水素で連結している構造であってもよく、また２個のカルボキシル基が芳香族炭化水素で連結している構造であってもよい。また、ジカルボン酸が２個のカルボキシル基が飽和又は不飽和の炭化水素で連結している構造である場合、当該炭化水素は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいが、好ましくは直鎖状である。ビタミンＢ１類の経時的な分解をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくは２個のカルボキシル基が飽和又は不飽和の炭化水素で連結しているジカルボン酸、更に好ましくは２個のカルボキシル基が飽和炭化水素で連結しているジカルボン酸が挙げられる。
【００２１】
本発明で使用されるジカルボン酸として、具体的には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等が挙げられる。これらのジカルボン酸の中でも、ビタミンＢ１類の経時的な分解をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、更に好ましくはマロン酸、コハク酸、グルタル酸、特に好ましくはコハク酸が挙げられる。
【００２２】
本発明の固形製剤において、前記ジカルボン酸の含有量については、ビタミンＢ１類の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１〜１０重量％が挙げられる。ビタミンＢ１類の経時的な分解をより一層効果的に抑制するという観点から、本発明の固形製剤における前記ジカルボン酸の含有量として、好ましくは０．５〜８重量％、更に好ましくは１〜５重量％が挙げられる。
【００２３】
本発明の固形製剤において、ビタミンＢ１類に対する前記ジカルボン酸の比率については、特に制限されず、前述するビタミンＢ１類及び前記ジカルボン酸の含有量を充足する範囲で適宜設定すればよいが、ビタミンＢ１類の経時的な分解をより一層効果的に抑制するという観点から、ビタミンＢ１類の総量１００重量部当たり、前記ジカルボン酸が０．３〜３５００重量部、好ましくは１５０〜３０００重量部、更に好ましくは３００〜１７００重量部となる比率が挙げられる。
【００２４】
ビタミンＢ２類
本発明の固形製剤は、必要に応じて、ビタミンＢ２類が含まれていてもよい。
【００２５】
本発明において、「ビタミンＢ２類」とは、ビタミンＢ２及びその誘導体を指す。本発明で使用されるビタミンＢ２類の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、及びこれらの塩（ナトリウム塩等のアルカリ金属塩等）が挙げられる。これらのビタミンＢ２類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
本発明の固形製剤にビタミンＢ２類を含有させる場合、その含有量については、特に制限されず、付与すべき生理機能や薬理効果等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．００００１〜９５重量％、好ましくは０．００００１〜２０重量％、更に好ましくは０．００００１〜２重量％が挙げられる。
【００２７】
ビタミンＢ５類
本発明の固形製剤は、必要に応じて、ビタミンＢ５類が含まれていてもよい。
【００２８】
本発明において、「ビタミンＢ５類」とは、ビタミンＢ５、プロビタミンＢ５、及びその誘導体を指す。本発明で使用されるビタミンＢ５類の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、パントテン酸、パントテン酸の塩（ナトリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリドル金属塩等）、パンテチン、パンテテイン、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル等が挙げられる。これらのビタミンＢ５類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
本発明の固形製剤にビタミンＢ５類を含有させる場合、その含有量については、特に制限されず、付与すべき生理機能や薬理効果等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．００００１〜９５重量％、好ましくは０．００００１〜２０重量％、更に好ましくは０．００００１〜２重量％が挙げられる。
【００３０】
生薬末
本発明の固形製剤は、必要に応じて、生薬末を含んでいてもよい。本発明の固形製剤で使用される生薬末の種類については、特に制限されず、固形製剤に付与すべき生理機能や薬理効果等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、ケイヒ末、コウボク末、トチュウ末、ボクソク末、アカメガシワ末、オウバク末、コンズランゴ末、マオウ末、ウコン末、オウゴン末、オウレン末、オンジ末、カンゾウ末、シャクヤク末、ベニバナ末、サンシン末、マシニン末、ヨクイニン末、ボレイ末、カッコン末、トウキ末、チンピ末、ジオウ末、ウイキョウ末、エイジツ末、エンゴサク末、カノコソウ末、ダイオウ末、タイソウ末、ゲンチアナ末、ゲンノショウコ末、コウジン末、コウブシ末、ゴオウ末、ゴミシ末、サイコ末、センブリ末、ソウジュツ末、アロエ末、サンキライ末、サンシシ末、ボタンピ末、サンショウ末、セネガ末、サンヤク末、ジキタリス末、サイシン末、トコン末、トラガント末、シュクシャ末、ショウキョウ末、センキュウ末、センナ末、キキョウ末、クジン末、ソヨウ末、タクシャ末、チクセツニンジン末、チョウジ末、チョレイ末、トウガラシ末、トウニン末、ニガキ末、ニンジン末、ビャクジュツ末、リョウキョウ末、ブクリョウ末、ボウイ末、リュウタン末、アマチャ末、アヘン末ナンテンジツ末、キョウニン末、シャゼンシ末、バイモ末、サイシン末、ソウハクヒ末、ハンゲ、ダイサン末、コウカ末、サフラン末、モクツウ末、レンニク末等が挙げられる。これらの生薬末は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
本発明の固形製剤に生薬末を含有させる場合、その含有量については、特に制限されず、付与すべき生理機能や薬理効果等に応じて適宜設定すればよいが、例えば４〜９５重量％、好ましくは３０〜９５重量％、更に好ましくは５０〜８０重量％が挙げられる。
【００３２】
その他の含有成分
本発明の固形製剤は、前述する成分の他に、栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、食品や医薬品に使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収斂剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬、生薬エキス末、アミノ酸、前記以外のビタミン類（ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ１２、葉酸等）、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定すればよい。
【００３３】
本発明の固形製剤には、前述する成分の他に、本発明の効果を妨げない範囲で、製剤化等に必要な他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、賦形剤、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、酸味料、甘味料、香料、着色料等が挙げられる。
【００３４】
このような添加剤としては、具体的には、乳糖、ブドウ糖、麦芽糖、ショ糖、白糖等の糖類：マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、エリスリトール等の糖アルコール；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、米澱粉、デキストリン、カルボキシメチルスターチ等の澱粉及びその誘導体；セルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体；アラビアガム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤の含有量については、使用する添加剤の種類や固形製剤の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
【００３５】
固形製剤の特性
本発明の好適な一態様として、精製水８．１ｇに対して本発明の固形製剤１.９ｇを添加して混合し、本発明の固形製剤を溶解させた液の２５℃におけるｐＨが３．０〜６．０、好ましくは３．０〜５．０、更に好ましくは４．０〜５．０、特に好ましくは４．０〜４．７となることが挙げられる。このような特性を充足することによって、経時的な分解をより一層効果的に抑制し得る。
【００３６】
剤型
本発明の固形製剤の剤型については、固形状であることを限度として特に制限されないが、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等が挙げられる。これらの剤型の中でも、好ましくは錠剤が挙げられる。
【００３７】
用途
本発明の固形製剤は、内服用医薬品として使用してもよく、また特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の保健機能食品として使用してもよい。
【００３８】
本発明の固形製剤は、ビタミンＢ１類によって、疲労回復作用、ストレス緩和作用、神経機能の正常化作用等を発揮できるので、栄養補給の用途の他、疲労回復、ストレス緩和、神経機能の正常化等の用途に使用することができる。
【００３９】
製造方法
本発明の固形製剤は、ビタミンＢ１類、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸、並びに必要に応じて添加される他の薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、所望の剤型になるように通常の製剤化手法に従って製剤化することによって製造できる。
【００４０】
２．ビタミンＢ１類の安定化剤、及びビタミンＢ１類の安定化方法
前述するように、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸は、固形製剤中でビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制することができる。従って、本発明は、更に、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を有効成分とする、固形製剤に含まれるビタミンＢ１類の安定化剤を提供する。また、本発明は、固形製剤に、ビタミンＢ１類と共にアルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を配合する、ビタミンＢ１類の安定化方法を提供する。
【００４１】
前記安定化剤は、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸の添加剤としての用途であり、また、前記安定化方法は、アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸を利用して、固形製剤におけるビタミンＢ１類の経時的な分解を抑制する方法である。
【００４２】
前記安定化剤及び安定化方法において、使用する成分の種類や使用量、固形製剤の剤型等については、前記「１．固形製剤」の欄に示す通りである。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
試験例１
表１に示す組成の錠剤（１錠当たり１９０ｍｇ、１日当たりの推奨摂取量１２錠）を常法に従って調製した。製造直後に各錠剤８０錠をアルミラミネート袋に入れて、ヒートシールにより密封し、５０℃６０％で１週間保管した。
【００４５】
保管前後の各錠剤中のチアミン塩酸塩の含有量を測定し、保管前後のチアミン塩酸塩の含有量から、チアミン塩酸塩の残存率を算出した。各錠剤中のチアミン塩酸塩の含有量の測定は、以下の方法で行った。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を含む水溶液に錠剤を入れてチアミン塩酸塩の抽出液を得た。次いで、得られた抽出液をｐＨ４．５となるように調整し、更にタカジアスターゼ溶液及び酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を添加して、定容及び酵素分解を行った。その後、ろ紙でろ過した後、陽イオン交換カラムにて精製を行った後に、高速液体クロマトグラフ法（蛍光分光光度計）にてチアミン塩酸塩を定量した。
【００４６】
また、製造直後の各錠剤１．９ｇを８．１ｇの精製水に溶解させ、２５℃でのｐＨを測定した。
【００４７】
得られた結果を表１に示す。表１から明らかなように、チアミン塩酸塩と共に、無水クエン酸（アルコール性水酸基を有するトリカルボン酸の無水物）及びリンゴ酸（アルコール性水酸基を有するジカルボン酸）を配合した場合（比較例２〜４）では、チアミン塩酸塩の残存率がカルボン酸を含まない場合（比較例１）と同程度であった。これに対して、チアミン塩酸塩と共に、コハク酸（アルコール性水酸基を有していないジカルボン酸）を含む錠剤（実施例１〜３）では、カルボン酸を含まない場合（比較例１）に比して、チアミン塩酸塩の残存率が著しく向上していた。
【００４８】
【表１】
2018104393.tif 000002
【００４９】
製剤例
表２〜４に示す組成の錠剤（１錠当たり１９０ｍｇ、１日当たりの推奨摂取量１２錠）を常法に従って調製した。得られた錠剤について、前記試験例１と同様の方法で、チアミン塩酸塩又はチアミン硝酸塩の残存率を評価したところ、いずれの錠剤でも、チアミン塩酸塩又はチアミン硝酸塩の残存率が高かった。
【００５０】
【表２】
2018104393.tif 000003
【００５１】
【表３】
2018104393.tif 000004
【００５２】
【表４】
2018104393.tif 000005