【事件の表示】
　特許第３４３８２６４号「安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法」の請求項１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３４３８２６４号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
 １．手続の経緯
　本件特許第３４３８２６４号の発明については、平成５年７月７日に出願され、平成１５年６月１３日にその特許権の設定登録がなされ、その後、上坂陽子より特許異議の申し立てがなされ、当審により取り消し理由通知がなされ、その指定期間内である平成１６年８月２日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
　ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のとおりである。
訂正事項ａ．
　本件特許明細書の特許請求の範囲の請求項１「【請求項１】ビタミンＡ類１重量部に対し非イオン界面活性剤を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を、非イオン界面活性剤と混合し、水に可溶化配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法。」を「【請求項１】ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類１重量部に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法。」と訂正する。
訂正事項ｂ．
　本件特許明細書の段落［０００１］、［０００４］、［０００６］、［０００７］，［０００８］、［００１０］、［００１２］、［００１３］、［００１５］、［００１８］，［００２０］，［００２１］及び［００２３］を下記のように訂正し、段落［００１６］，［００２１］及び［００２２］を削除する。
「【0001】
【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡ類を可溶化配合した水性点眼剤に関し、更に詳しくは、ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を特定の割合で配合した水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製する方法を提供することに関する。」
「【0004】
【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することを目的として鋭意研究を行った結果、ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を特定の割合で配合した水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製できることを見い出し、本発明を完成した。即ち、本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調整法は、ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類１重量部に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合した後、これを水に添加して可溶化配合することを特徴とする。」
「【0006】
　本発明の第二の必須成分はポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油である。尚、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０等がある。ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の範囲である。」
「【0007】
　本発明の第三の成分であるビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類及びビタミンＫ類が挙げられ、例えば、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥサクシネート、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３がある。具体的には、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαがある。本発明ではビタミンＥ類を必須とする。ビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類は、通常点眼剤組成物中に０．００１〜０．５重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲である。また、本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤には必要に応じて、水溶性ビタミン類、イプシロンーアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントインなどの薬剤；塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類などの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、燐酸ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。」
「【0008】
　本発明では、ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類１重量部に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、必要あらば加温して均質に溶解し、これを水に添加して可溶化配合し、安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製する。また、本発明においては、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油の均質溶解物の水への可溶化配合は、ビタミンＡ類の酸素との接触を可能な限り断つために瞬時に行うことが好ましい。」
「【0010】
　本発明においては、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油の均質溶解物以外の成分の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡアセテートなどのビタミンＡ類及びビタミンＥアセテートなどのビタミンＥ類を、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非イオン界面活性剤に均質溶解し、水に可溶化した後、必要に応じてイプシロン−アミノカプロン酸等の薬剤、更にクエン酸などの緩衝剤を加えてｐＨを調製することにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することができる。」
「【0012】
　【発明の効果】
　本発明によれば、ビタミンＡ類に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を特定の割合で配合した水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に可溶化配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することができる。」
「【0013】
　【実施例】
　実施例１，参考例１及び比較例
　１〜５表１に示す処方の点眼剤を下記に示す調製方法１〜４で各々調製し、調製直後のビタミンＡパルミテートの含有率及び外観を評価し、同表にその結果を示した。また、点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで６．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０ｍ０ｓｍにそれぞれ調製した。」
「【0015】
　（表１における、「配合量(g/100ml)」の行における、「実施例１」を「参考例１」に、また、「実施例２」を「実施例１」に訂正する。）」
「【0018】
　実施例３
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．８ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、l-メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調製した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は透明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は１００％と極めて高かった。」
「【0020】
　実施例４
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、l-メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調製した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は透明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は１００％と極めて高かった。」
「【0023】
　参考例２
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＫ１０．５ｇ、ビタミンＡパルテート０．１５ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、l-メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調製した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は透明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は９９％と極めて高かった。」
　イ．訂正の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記の訂正事項ａ．は、ビタミンＡ類の配合量を０．００３〜０．１重量％に限定し、非イオン界面活性剤をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油に限定し、「ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物」を「ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物に限定し、混合方法を「ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合する」に限定するものであるから、特許請求の範囲を減縮することを目的とした明細書の訂正に該当し、また、訂正事項ｂ．は、上記訂正事項ａ．による特許請求の範囲の減縮に合わせて特許明細書の記載を整合させるものであるから、不明瞭な記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　そして、上記の訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
　ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
　ア．本件発明
　特許第３４３８２６４号の請求項１に係る発明は、訂正明細書に記載された次のとおりのものである（以下、「本件訂正発明」という。）。
「【請求項１】ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、ビタミンＡ類１重量部に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法。」（以下、「本件訂正発明」という。）
　
　イ．申立の理由の概要
　特許異議申立人上坂陽子（以下、「申立人」という。）は、証拠として甲第１号証（特開平５−１３２４２１号公報）、甲第２号証（特公昭２６−７１４５号公報）、甲第３号証（特公昭３４−６７４６号公報）、甲第４号証（特公昭３５−６１４９号公報）、甲第５号証（特公昭３６−１７４９３号公報）、甲第６号証（特公昭３８−８３３４号公報）、甲第７号証（特公昭３６−１９５９４号公報）、甲第８号証（特公昭３９−２０７０８号公報）及び甲第９号証（特公昭３８−８３３６号公報）を提出し、訂正前の本件請求項１に係る発明は、甲第１号証に記載の発明及び周知慣用技術（甲第２〜９号証に記載）に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し、特許を受けることができないので、訂正前の請求項１に係る発明の特許を取り消すべき旨主張する。
　
　ウ．申立人が提出した甲各号証記載の発明
　申立人が提出した甲第１号証には、以下の記載がある。
　ウー１．「第４級アンモニウム型カチオン界面活性剤、亜硫酸アトリウムを含有し、非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ水溶液において、、（イ）脂溶性抗酸化剤、（ロ）アニオン性物質、（ハ）第４級アンモニウム型カチオン界面活性剤以外のカチオン性物質の３群中の少なくとも２群の化合物をそれぞれ１種以上配合したことを特徴とするビタミンＡ可溶化水性点眼剤。」（特許請求の範囲の請求項１）
　ウー２．「本発明は、第４級アンモニウム型カチオン界面活性剤及び亜硫酸ナトリウムが共存する系において、ビタミンＡを可溶化した水溶性点眼剤の安定性を向上させることを目的とする。」（段落番号【0003】）
　ウー３．「本発明のビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、・・・等のビタミンＡ誘導体等であり、通常組成物中に０．０１〜０．０５重量％配合することができる。」（段落番号【0005】）
　ウー４．「本発明のビタミンＡ可溶化水性点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴなどの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。ついで、・・・を加えて水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調製することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ可溶化水性点眼剤を得ることができる。」（段落番号【0014】）
　ウー５．「ビタミンＡを可溶化する非イオン界面活性剤としては水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、・・・が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、・・・が挙げられ、通常組成物中に０．０５〜０．５重量％配合することができる。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。」（段落番号【0007】）
　ウー６．「実施例２
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）２．５ｇ、酢酸ｄ−αートコフェロール０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０単位）０．１ｇを加温溶解する。これに・・・を混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝７．０）とし、・・・点眼剤とする。本製剤は、５０度Ｃの加速試験１カ月の結果、ビタミンＡパルミテートの残存率は６８％であった。」
　
　甲第２〜９号証には、不安定な化合物であるビタミンＡ類を安定化させるために、ビタミンＡ類をビタミンＡ類１重量部に対して、６．５〜１０重量部と重複する量の非イオン界面活性剤に配合した後、水に溶解することが記載されている。
　
　エ．対比・判断
　甲第１号証には、ビタミンＡ類配合量が０．０１〜０．０５重量％であり（上記ウー３．参照）、ビタミンＡ類とビタミンＥ類（実施例２などにおける酢酸ｄ−αートコフェロール）を、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を用いて可溶化配合して得られるビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法が記載されていると認められる。
　本件訂正発明と、甲第１号証に記載されたと認められる調製方法とを対比すると、両者は、「ビタミンＡ類配合量が０．０１〜０．０５重量％であり、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類に対してポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を配合してなる水性調剤からなるビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調整方法。」である点で一致し、一方、前者は、ビタミンＡ類１重量部に対しポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を６．５〜１０重量部配合しているのに対して、後者は、一般的記載においては重複する部分がある（上記ウー３．及びウー５．）ものの、各実施例においては、ビタミンＡ類１重量部に対して、２０〜２５重量部配合されており、また、前者はビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物をポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と予め混合し、これを水に添加して可溶化配合するものであるのに対して、後者は、調製方法については特に問わない（上記ウー４．）ものであり、各実施例においては、いずれも、ビタミンＡ類を含む混合物（実施例２においては、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物）に水を添加している点で相違する。
　そこで、この相違点について検討すると、甲第２〜９号証においては、ビタミンＡ類１重量部に対して６．５乃至１０重量部の範囲に入るものがいずれも記載されているが、これらは点眼剤ではなく、点眼剤に配合する際に、ビタミンＡ類に対してこのような範囲の量の非イオン界面活性剤を配合することが周知であったということはできない。
　つぎに、各成分の混合順序についてみると、甲第１号証においては、上記混合物に水を加えるか（以下、便宜的に「混合法Ａ」という。）、あるいは上記混合物を水に加えるか（以下、便宜的に「混合法Ｂ」という。）についていずれがとくによいという記載はなく、実施例においては、いずれも混合法Ａを採用している。
　この混合法について、申立人が提出した甲第２〜９号証のうち、甲第２号証と甲第４号証には、ビタミンＡ類を非イオン界面活性剤と予め混合しこの混合液を水に添加する方法が記載されているが、いずれもビタミンＡ類のみを用い、非イオン界面活性剤もポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油とは異なるものを用いたものであり、しかも、混合法の違いにより、得られる点眼剤におけるビタミンＡ類の含有率が大きく異なることは記載も示唆もないものである。
　一方、本件訂正発明は、この混合順序に着目し、４種類の調製方法、即ち、１．ビタミンＡ類及びビタミンＡ以外の脂溶性ビタミン類（即ちビタミンＥ類）の混合物を非イオン界面活性剤と混合した後水を添加する方法、２．非イオン界面活性剤を水に溶解した後、ビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を添加する方法、３．ビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を水に分散した後、非イオン界面活性剤を添加する方法、及び４．ビタミンＡ類を非イオン界面活性剤と混合し、水に添加した後、ビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類を更に水に加える方法、を検討した結果、上記１．による方法が他の方法と比較して、得られる点眼液の澄明性、ビタミンＡパルミテートの含有率などにおいて、優れたものであることを見出したものであり、このことは、特許権者が提出した平成１６年８月２日付けの特許異議意見書とともに提出された小出　操の実験成績証明書によっても示されるものである。すなわち、該実験成績証明書に示された結果によれば、本件明細書の実施例３（訂正前実施例４）と同様の組成で、混合法Ａにしたがって点眼剤とした場合、油滴が分散し、ビタミンＡパルミテートの含有率は７０％であるのに対し、混合順序が混合法Ｂである以外は同様の操作を行った本件明細書の実施例３では、得られる点眼剤は、その外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は１００％であったことが記載されている。
　したがって、本件訂正発明における配合量で非イオン界面活性剤の一種である、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を用いてビタミンＡ類及びビタミンＥ類の混合物を点眼剤に配合するにあたり、混合法Ｂを採用することは、当業者が甲第１〜９号証に記載された発明に基づいて容易に発明をし得ないものである。
　したがって、申立人の主張は妥当でない。
　
オ．むすび
　したがって、本件特許は、特許異議申立ての理由及び証拠によっては取り消すことができない。
  また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　
ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
予め
これを
添加して
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、ビタミンＡ類を可溶化配合した水性点眼剤に関し、更に詳しくは、
ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
予め
これを
添加して
　【０００２】
　【従来の技術】
　ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物の正常な視覚の維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼にとって必須の脂溶性ビタミンである。一方、このように眼に有用なビタミンＡ類は、水に対する溶解性が著しく低いため水性点眼剤として用いる場合、従来より、非イオン界面活性剤等により可溶化することが不可欠であった。しかし、可溶化剤として繁用される非イオン界面活性剤を用いて水性点眼剤を調製する場合においては、ビタミンＡ類の調製時の分解，特に酸化による分解を、十分に防止することが困難である等の欠点が知られていた。
　【０００３】
　【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、ビタミンＡ類を可溶化配合した水性点眼剤において、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなく、ビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することを目的とする。
　【０００４】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することを目的として鋭意研究を行った結果、
ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
予め
これを
添加して
ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、
部
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
予め
これを
添加して
　【０００５】
　【発明の実施態様】
　本発明の第一の必須成分であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。また、ビタミンＡ国際単位としては、２〜６．５万単位にあることが好ましいが、これに特に限定されるものではない。
　【０００６】
　本発明の第二の必須成分は
ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油である。
ルＨ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
　【０００７】
　本発明の第三の成分であるビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＤ類，ビタミンＥ類及びビタミンＫ類が挙げられ、例えば、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥサクシネート、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３がある。具体的には、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαがある。
本発明ではビタミンＥ類を必須とする。
　【０００８】
　本発明では、
ビタミンＡ類配合量が０．００３〜０．１重量％であり、
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
これを
添加して
し、
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
　【０００９】
　本発明以外の調製方法では、脂溶性ビタミン類特にビタミンＡ類が可溶化できずにエマルションが形成するなど、ビタミンＡ類の安定性が著しく損なわれる。また、非イオン界面活性剤の配合割合が上記範囲を逸脱した場合、即ち、非イオン界面活性剤の配合割合が６．５未満では、エマルションを形成する，１０を超えた場合には、ビタミンＡ類の安定性が低下するなどの現象を生じる。
　【００１０】
　本発明においては
、ビ
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
　【００１１】
　本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは５〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡ類の安定性が低下する等の問題を生じる。
　【００１２】
　【発明の効果】
　本発明によれば、ビタミンＡ類に対し
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
及びビタミンＥ類
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
予め
これを
　【００１３】
　【実施例】
　実施例
１、参考例１
　１〜５表１に示す処方の点眼剤を下記に示す調製方法１〜４で各々調製し、調製直後のビタミンＡパルミテートの含有率及び外観を評価し、同表にその結果を示した。また、点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで６．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０ｍ０ｓｍにそれぞれ調整した。
　【００１４】
調製方法１：ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ以外の脂溶性ビタミン類の混合物を非イオン界面活性剤と混合した後水に添加した。
調製方法２：非イオン界面活性剤を水に溶解した後、ビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を添加した。
調製方法３：ビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を水に分散した後、非イオン界面活性剤を添加した。
調製方法４：ビタミンＡ類を非イオン界面活性剤と混合し、水に添加した後、ビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類を更に水に加えた。
また、点眼剤中のビタミンＡパルミテートの含有率は、高速液体クロマトグラフ法を用い製造直後のビタミンＡパルミテート含量を測定し、式−１により算出した。
　式−１
　【００１５】
　【表１】
　【００１６】
　【００１７】
　比較例６
　ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２５ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法２に従い水に溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄明であったが、ビタミンＡパルミテートの含有率は８９％であった。
　【００１８】
　実施例
３
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．８ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は１００％と極めて高かった。
　【００１９】
　比較例７
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．８ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法２に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄明であったが、ビタミンＡパルミテートの含有率は９０％であった。
　【００２０】
　実施例
４
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は１００％と極めて高かった。
　【００２１】
　【００２２】
　【００２３】
　
参考例２
　ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＫ１０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．１５ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は９９％と極めて高かった。