【手続補正書】
【提出日】平成27年10月14日(2015.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管漏出症候群の軽減を必要とする対象において血管漏出症候群を軽減するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記対象が炎症性疾患または状態に苦しんでいる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が癌治療を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７５８０により産生されたものである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂの二量体、Ｆｖの二量体、またはｓｃＦｖの二量体を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記対象の体重により約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記対象の体重により約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が眼内注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が皮下注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が静脈内注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はヒト化されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管漏出症候群の軽減を必要とする対象において血管漏出症候群を軽減するための医薬の製造のための、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
前記対象が炎症性疾患または状態に苦しんでいる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記対象が癌治療を受けている、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７５８０により産生されたものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂの二量体、Ｆｖの二量体、またはｓｃＦｖの二量体を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記対象の体重により約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記対象の体重により約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩が眼内注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１３に記載の使用。
【請求項２２】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩が皮下注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１３に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩が静脈内注射による前記対象への投与のために製剤化される、請求項１３に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はヒト化されたものである、請求項１３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本開示の方法では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、限定ではなく、ＨＰＴＰβの細胞外
部分に結合する抗体、タンパク質、ペプチド、アプタマー、ペプチボディー、アドネクチ
ンまたは核酸を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
血管漏出症候群の患者を治療する方法であって、前記患者に有効量のΗΡΤΡβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記組成物が１以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が炎症性疾患または状態、外傷、ショック、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷または敗血症に苦しんでいる、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が炎症性疾患または状態に苦しんでいる、項目１または項目２に記載の方法。
（項目５）
前記患者が癌治療を受けている、項目１または項目２に記載の方法。
（項目６）
前記癌が、腎細胞癌、悪性黒色腫、髄芽腫、上衣腫、乏突起膠腫（ｏｇｌｉｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、毛様細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、項目５に記載の方法。
（項目７）
血管系を安定化させることを必要とする患者の血管系を安定化させる方法であって、前記患者に有効量のΗΡΤΡβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目８）
前記組成物が１以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、前記患者にＩＬ−２での治療の開始前またはその間に投与される、項目７または項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、前記患者に癌治療の開始前またはその間に投与される、項目７または項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が、腎細胞癌または悪性黒色腫、髄芽腫、上衣腫、乏突起膠腫（ｏｇｌｉｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、毛様細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記癌治療が前記患者に有効量のＩＬ−２を投与することを含む、項目１０または項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記患者が病原体に感染している、項目７または項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記病原体が細菌、ウイルス、酵母、真菌または原生生物である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記患者に有効量の抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤またはそれらの組合せを投与することをさらに含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
血管漏出症候群患者を治療する過程を決定する方法であって、
ａ）患者に有効量のΗΡΤΡβ−ＥＣＤ結合剤を含む組成物を投与すること；
ｂ）治療過程の間、前記患者において存在するアンジオポエチン−２のレベルをモニタリングすること；および
ｃ）前記アンジオポエチン−２レベルが正常範囲内に戻ったら治療を中止すること、を含む方法。
（項目１７）
患者における癌を治療する方法であって、患者に有効量の特異的結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目１８）
前記組成物が１以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
患者に有効量の特異的結合剤またはその許容可能な塩を含む組成物を含む組成物を投与することにより、癌患者における転移を予防する方法。
（項目２０）
前記組成物が１以上の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
１以上の化学療法剤の投与をさらに含む、項目１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記化学療法剤が、タキソール、ＩＬ−２、ゲムシタビン、エルロチニブ、ドキシル、イリノテカンおよびベバシズマブから選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
癌が、腎細胞癌または悪性黒色腫、髄芽腫、上衣腫、乏突起膠腫（ｏｇｌｉｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、毛様細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、項目１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、ＨＰＴＰβの細胞外部分に結合する抗体、タンパク質、ペプチド、アプタマー、ペプチボディー、アドネクチンまたは核酸である、項目１〜２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体またはその抗原結合断片である、項目１〜２３のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７６８０により産生されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７６８０により産生された前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片と同じまたは実質的に同じ生物学的特徴を有する抗体である、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が抗原結合断片であり、前記抗原結合断片はＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂの二量体、Ｆｖ、Ｆｖの二量体、またはｓｃＦｖの二量体である、項目２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が抗原結合断片であり、前記抗原結合断片はＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂの二量体、Ｆｖの二量体、またはｓｃＦｖの二量体である、項目２５〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記抗原結合断片がＦａｂ、ＦｖまたはｓｃＦｖである、項目２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が、タンパク質、ペプチド、アプタマー、ペプチボディー、アドネクチンまたは核酸である、項目２４に記載の方法。
（項目３３）
前記患者に投与される前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記患者の体重により約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである、項目１〜３２のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
前記患者に投与される前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤またはその薬剤的に許容可能な塩の用量が、前記患者の体重により約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、項目１〜３２のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記用量が、１日１回、毎週３回、毎週２回、毎週１回、毎月３回、毎月２回、毎月１回、または隔月に１回投与される、項目３３または項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤がビヒクルに結合されている、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記ビヒクルがＰＥＧである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が眼内注射により投与される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が皮下注射により投与される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤が静脈内注射により投与される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
したがって、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤の１つの実施形態は抗体であり、別の実施形態はタンパク質であり、さらに別の実施形態はペプチドであり、別の実施形態はダルピンであり、別の実施形態はアプタマーであり、別の実施形態はペプチボディーであり、さらに別の実施形態はアドネクチンであり、別の実施形態は核酸である。いくつかの実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はモノクローナル抗体であるか、ポリクローナル抗体である。特定の実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤに結合できる抗体断片である。好ましくは、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、抗体または抗体断片であり、限定ではなくＨＰＴＰβの細胞外部分に結合するＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂの二量体、Ｆｖ、Ｆｖの二量体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖの二量体、Ｆａｂの二量体、Ｆｖ、Ｆｖの二量体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖの二量体、Ｆａｂの三量体、Ｆｖの三量体、ｓｃＦｖの三量体、ミニボディ、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、直鎖状抗体、タンパク質、ペプチド、アプタマー、ペプチボディー、アドネクチンまたは核酸を含む。ある特定の実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤はモノクローナル抗体のＦ（ａｂ’）２である。いくつかの実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は複数のＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合部位を含み、例えばＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は無傷の抗体、またはＦ（ａｂ’）２、またはＦａｂの二量体、またはＦａｂの三量体である。例えば、いくつかの実施形態ではＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、同一または別のエピトープで同時に２つのＨＰＴＰβ分子に結合でき、それによって該２つのＨＰＴＰβ分子を互いに近接させる。別の実施形態ではＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、同一または別のエピトープで同時に３つのＨＰＴＰβ分子に結合でき、それによって該３つのＨＰＴＰβ分子を互いに近接させる。別の実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７５８０により産生されたモノクローナル抗体である。さらに別の実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７５８０により産生されたモノクローナル抗体の抗原結合断片である。さらに別の実施形態では、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤ結合剤は、ハイブリドーマ細胞株ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−７５８０により産生されたモノクローナル抗体と同じまたは実質的に同じ生物学的特徴を有する抗体またはその抗原結合断片である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
ＨＰＴＰβ−ＥＣＤタンパク質に対し免疫応答性のある６つのモノクローナル抗体が単離され、以下のとおり命名された：Ｒ１５Ｅ６、Ｒ１２Ａ７、Ｒ３Ａ２、Ｒ１１Ｃ３、Ｒ１５Ｇ２およびＲ５Ａ８。ＥＬＩＳＡとウエスタンブロット法におけるＨＰＴＰβ−ΕＣＤタンパク質との反応に基づき、Ｒ１５Ｅ６がさらなる研究用に選ばれた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
抗ＶＥ−ＰＴＰ細胞外ドメイン抗体の生成
Ａ．マウスＶＥ−ＰＴＰ細胞外ドメインタンパク質（ＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤ）の産生
ＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤは任意適当な方法により産生され得る。そのような方法は当技術分野では周知である。例えば、ＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤは、ＨＰＴＰβ−ＥＣＤをコードするｃＤＮＡの代わりにＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤｃＤＮＡが使用される、本開示の実施例１に類似の方法を用いて産生され得る。配列番号５は、ＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤをコードするヌ
クレオチド配列を提供する。配列番号６は、ＶＥ−ＰＴＰ−ＥＣＤのアミノ酸配列を提供
する。