【手続補正書】
【提出日】平成27年3月9日(2015.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって：
【化１】
2014518546.tif 000001
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介して前記アミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
前記Ａ環は、複素環式５〜１２員環であり；
各Ｙは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
ｃは０〜３の数であり；
各Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択され；
各Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができるか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成することができ；
ａは１〜８の整数であり；
ただし、ａが１のとき、前記Ａ環は複素環式６〜１２員環であり；および前記Ａ環が複素環式５員環のとき、ａは２〜８の整数であるものとし；
各Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
ｂは０〜１００の数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、
化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
（Ａ）Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される；または、
（Ｂ）Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である；または、
（Ｃ）Ｘはケトン含有活性薬剤の残基を表し、ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ａ）Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される；または、
（Ｂ）Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である；または、
（Ｃ）Ｘはフェノール性活性薬剤の残基を表し、ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換され；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ａ）Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤と結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される；または、
（Ｂ）Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤と結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である；または、
（Ｃ）Ｘはアミド含有活性薬剤の残基を表し、ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙｃ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤と結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換され；
Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式の化合物であって：
【化２】
2014518546.tif 000002
式中
Ｘは、ケトン含有活性薬剤の残基（ここで前記ケトンのエノール互変異性体の対応するヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；フェノール性活性薬剤の残基（ここでフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７との共有結合により置換される）；およびアミド含有活性薬剤の残基（ここで−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ａ環）−Ｙ］−（ＣＲ１Ｒ２）ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ３）］ｂ−Ｒ７がアミド基の酸素を介してアミド含有活性薬剤に結合し、前記アミド基はアミドエノールまたはイミン互変異性体に変換される）から選択され；
Ａ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され；
Ａ３は炭素または窒素である、
請求項１に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
（Ａ）Ｒ５は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモアルギニン、ホモリジン、オルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖である；または、
（Ｂ）Ｒ５は、ＧＩ酵素切断可能部分である−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ３）−をもたらすアミノ酸の側鎖、アミノ酸変異体の側鎖、アミノ酸の側鎖の誘導体、またはアミノ酸変異体の側鎖の誘導体を表し；
各Ｒ６は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
活性薬剤がオピオイドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項９】
トリプシンインヒビター；
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１０】
活性薬剤プロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程を含んでなり、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記活性薬剤プロドラッグから前記活性薬剤を放出させる使用者の能力を低減する、方法。
【請求項１１】
（ｉ）ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物である、活性薬剤プロドラッグと、
（ｉｉ）組成物の摂取後に前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターと
を含んでなる組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記インヒビターが、前記用量単位中に、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で存在する、用量単位。
【請求項１３】
用量単位の作製方法であって、
用量単位中に：
（ｉ）ＧＩ酵素により切断可能なプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなる活性薬剤プロドラッグであって、前記ＧＩ酵素による前記プロモイエティの切断が、前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を仲介し、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物である、活性薬剤プロドラッグと、
（ｉｉ）前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の酵素制御放出を仲介する前記ＧＩ酵素と相互作用するＧＩ酵素インヒビターと
を組み合わせる工程を含んでなり、
前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが、前記用量単位中に、患者が複数の用量単位を摂取しても比例した活性薬剤放出をもたらさないように前記活性薬剤プロドラッグからの前記活性薬剤の放出を減弱させるのに有効な量で存在する、方法。
【請求項１４】
用量単位に製剤化するのに好適な活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを同定する方法であって、
活性薬剤プロドラッグ、ＧＩ酵素インヒビター、およびＧＩ酵素を反応混合物中に組み合わせる工程、または動物に活性薬剤プロドラッグおよびＧＩ酵素インヒビターを投与する工程であって、前記活性薬剤プロドラッグが、ＧＩ酵素切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合した活性薬剤を含んでなり、前記ＧＩ酵素による前記ＧＩ酵素切断可能部分の切断が前記活性薬剤の放出を仲介し、前記活性薬剤プロドラッグが請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物である、工程と、
活性薬剤プロドラッグ変換を検出する工程と、
を含んでなる方法であって、
前記ＧＩ酵素インヒビターの非存在下での活性薬剤プロドラッグ変換と比較したときの前記ＧＩ酵素インヒビターの存在下での活性薬剤プロドラッグ変換の減少が、前記活性薬剤プロドラッグおよび前記ＧＩ酵素インヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項１５】
ＧＩ酵素がトリプシンであり、ＧＩ酵素切断可能部分がトリプシン切断可能部分であり、ＧＩ酵素インヒビターがトリプシンインヒビターである、請求項１１に記載の組成物、または請求項１２に記載の用量単位、または請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
医学的な治療に用いるための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８、９、１１および１５のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１２または１５に記載の用量単位。
【請求項１７】
疼痛を治療または予防するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８、９、１１および１５のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１２または１５に記載の用量単位。