【手続補正書】
【提出日】平成27年7月10日(2015.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者における血中グルコースレベルを減少させる方法において用いるための、ビグアナイド化合物を含む組成物であって、該ビグアナイド化合物が、該ビグアナイド化合物の循環血漿濃度を最小化する、および／または該患者における該ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能を低下させるように適合された遅延放出製剤である、前記組成物。
【請求項２】
それを必要とする患者におけるグルコース代謝の障害を治療する方法において用いるための、ビグアナイド化合物を含む組成物であって、該ビグアナイド化合物が、該ビグアナイド化合物の循環血漿濃度を最小化する、および／または該患者における該ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能を低下させるように適合された遅延放出製剤である、前記組成物。
【請求項３】
前記組成物の投与の結果として生じる血漿ＡＵＣによって測定される前記ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能が、等量の前記ビグアナイド化合物を有する即時放出製剤の投与の結果として生じる血漿ＡＵＣによって測定される前記ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能よりも低い、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の投与の結果として生じる血漿ＡＵＣによって測定される前記ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能が、等量の前記ビグアナイド化合物を有する即時放出製剤の投与の結果として生じる血漿ＡＵＣによって測定される前記ビグアナイド化合物の平均全身性生物学的利用能よりも７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％低い、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビグアナイド化合物が構造式Ｉから選択される、請求項１または２に記載の組成物：
2015503582.tif 000001
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、もしくはチオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルから選択される環をともに形成する。
【請求項６】
前記ビグアナイド化合物が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、およびイメグリミン、ならびにそれらの塩から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビグアナイド化合物が、メトホルミンまたはその塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
単回用量の前記組成物の投与の結果として生じる前記患者におけるメトホルミンの血漿ＡＵＣが、等量のメトホルミンまたはその塩を有する単回用量のＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標）の投与の結果として生じるメトホルミンの血漿ＡＵＣの５０％以下である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記メトホルミンまたはその塩の量が５００ｍｇであり、かつ単回用量の前記組成物の投与によって前記患者における２１４８．５ｎｇ・時／ｍＬ以下であるメトホルミンの血漿ＡＵＣがもたらされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記メトホルミンまたはその塩の量が１０００ｍｇであり、かつ単回用量の前記組成物の投与によって前記患者における４３１１．５ｎｇ・時／ｍＬ以下であるメトホルミンの血漿ＡＵＣがもたらされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記メトホルミンまたはその塩の量が１５００ｍｇであり、かつ単回用量の前記組成物の投与によって前記患者における６０６６ｎｇ・時／ｍＬ以下であるメトホルミンの血漿ＡＵＣがもたらされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記メトホルミンまたはその塩の量が２５００ｍｇであり、かつ単回用量の前記組成物の投与によって前記患者における９２９６．５ｎｇ・時／ｍＬ以下であるメトホルミンの血漿ＡＵＣがもたらされる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ビグアナイド化合物の量が約５００ｍｇであり、かつ前記遅延放出製剤が前記患者における前記ビグアナイド化合物の循環血漿濃度を約１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、または０．２５μｇ／ｍＬを下回るまで最小化する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ビグアナイド化合物の量が約１０００ｍｇであり、かつ前記遅延放出製剤が前記患者における前記ビグアナイド化合物の循環血漿濃度を約２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、または０．５μｇ／ｍＬを下回るまで最小化する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ビグアナイド化合物の量が約１５００ｍｇであり、かつ前記遅延放出製剤が前記患者における前記ビグアナイド化合物の循環血漿濃度を約３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、または１μｇ／ｍＬを下回るまで最小化する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記遅延放出製剤が前記ビグアナイド化合物の血漿Ｃｍａｘレベルを最小化する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ビグアナイド化合物の量が、約１０００ｍｇであり、かつ前記組成物の投与の結果として生じる前記患者における前記ビグアナイド化合物の血漿Ｃｍａｘが約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約５００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約６００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約８００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約１０００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ビグアナイド化合物の１日あたりの投与量が約１５００ｍｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ビグアナイド化合物が腸溶コーティングされている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ビグアナイド化合物がメトホルミン塩酸塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２７】
チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、メグリチニド、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インクレチン模倣薬、およびＳＧＬＴ阻害剤から選択される抗糖尿病薬をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗糖尿病薬がＳＧＬＴ阻害剤である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項３０】
抗肥満薬をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗肥満薬がロルカセリンである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗肥満薬がフェンテルミンである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗肥満薬がロルカセリンとフェンテルミンの組み合わせである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗肥満薬がトピラマートとフェンテルミンの組み合わせである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗肥満薬がブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記患者が糖尿病を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
参照による組み込み
本明細書に記載される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[本発明1001]
構造式Ｉ
2015503582.tif 000002
のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ6およびＲ7は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子を含む3〜8員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の1つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1002]
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
Ｒ1は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ4〜Ｃ12アルキルシクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ11アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記式Ｉの化合物が、以下の構造から選択される、本発明1001の組成物：
2015503582.tif 000003
2015503582.tif 000004
2015503582.tif 000005
2015503582.tif 000006
2015503582.tif 000007
2015503582.tif 000008
2015503582.tif 000009
2015503582.tif 000010
2015503582.tif 000011
2015503582.tif 000012
2015503582.tif 000013
2015503582.tif 000014
。
[本発明1004]
構造式ＩＡ
2015503582.tif 000015
のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子を含む3〜8員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸の1つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1005]
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
Ｒ1は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ4〜Ｃ12アルキルシクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ11アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、本発明1004の組成物。
[本発明1006]
前記式ＩＡの化合物が、以下の構造から選択される、本発明1004の組成物：
2015503582.tif 000016
2015503582.tif 000017
2015503582.tif 000018
2015503582.tif 000019
2015503582.tif 000020
2015503582.tif 000021
2015503582.tif 000022
2015503582.tif 000023
2015503582.tif 000024
2015503582.tif 000025
2015503582.tif 000026
2015503582.tif 000027
。
[本発明1007]
構造式ＩＩ
2015503582.tif 000028
のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子を含む3〜8員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
Ｒ8は、
Ｈ；置換されていてもよいアルキニル；シクロアキリル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリール；および−ＮＲａＲｂから選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクラルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、
前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の1つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1008]
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、低級アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）2から選択され、
Ｒ1は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ4〜Ｃ12アルキルシクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ11アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
前記式ＩＩの化合物が、以下の構造から選択される、本発明1007の組成物：
2015503582.tif 000029
2015503582.tif 000030
2015503582.tif 000031
2015503582.tif 000032
2015503582.tif 000033
2015503582.tif 000034
2015503582.tif 000035
2015503582.tif 000036
2015503582.tif 000037
2015503582.tif 000038
2015503582.tif 000039
2015503582.tif 000040
。
[本発明1010]
構造式ＩＩＩ
2015503582.tif 000041
のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、およびＲ10は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子を含む3〜8員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の1つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1011]
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、Ｒ1は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ4〜Ｃ12アルキルシクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ11アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
アリール、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルアリール、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
すべてが置換されていてもよい、アルキルヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
前記式ＩＩＩの化合物が、以下の構造から選択される、本発明1010の組成物：
2015503582.tif 000042
2015503582.tif 000043
2015503582.tif 000044
2015503582.tif 000045
2015503582.tif 000046
2015503582.tif 000047
2015503582.tif 000048
2015503582.tif 000049
2015503582.tif 000050
2015503582.tif 000051
2015503582.tif 000052
2015503582.tif 000053
2015503582.tif 000054
。
[本発明1013]
構造式ＩＶ
2015503582.tif 000055
のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ1およびＲ2は独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子を含む3〜8員複素環式環をともに形成し得、
前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の1つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1014]
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は独立して、Ｈまたはメチルから選択され、かつ
Ｒ1は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ4〜Ｃ12アルキルシクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ11アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
前記式ＩＶの化合物が、以下の構造から選択される、本発明1013の組成物：
2015503582.tif 000056
2015503582.tif 000057
。
[本発明1016]
メトホルミンまたはその塩を含む組成物であって、該化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の1つ以上の領域に治療有効量の該化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
[本発明1017]
前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物が、不斉中心を含み、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物を形成する、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1018]
前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、1つ以上の二重結合を含み、前記化合物は、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体である、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1019]
前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩から選択される塩である、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1020]
前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物が、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む組成物として製剤化され、
Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、酸のジアニオンであり、
Ｃは、前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のいずれかのプロトン化形態である、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1021]
Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、およびシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される酸のジアニオンであり、
Ｃは、前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のプロトン化形態である、本発明1020の組成物。
[本発明1023]
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1024]
抗肥満または抗糖尿病薬をさらに含む、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1025]
甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンド、および胆汁酸受容体リガンドからなる群から選択される、化学感覚受容体リガンドをさらに含む、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1026]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を投与することを含む、対象における喜び、幸せ、または満足の感情を誘発する方法。
[本発明1027]
対象におけるメタボリック症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない大食症、食物依存、摂食を減らす、または減量する、または減量を維持するという願望、健常な体重を維持するという願望、正常な血糖代謝を維持するという願望、食欲不振、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、食後高血糖、胃排出加速、ダンピング症候群、胃排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨喪失障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋肉消耗疾患、筋肉変性障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腸の免疫不全、セリアック病、腸の不規則性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、短腸症候群、末梢神経障害、および糖尿病性神経障害から選択される状態を治療する方法であって、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1028]
悲しみ、緊張、悲嘆、不安、不安障害（例えば、全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害もしくは社会不安障害、または気分障害（例えば、鬱病、双極性障害、気分変調性障害、および気分循環性障害）から選択される状態を治療する方法であって、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1029]
前記状態が糖尿病である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記状態が肥満症である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記対象が肥満外科手術を受けたことがある、本発明1027の方法。
[本発明1032]
糖尿病または肥満症のための薬物の投与をさらに含む、本発明1027の方法。
[本発明1033]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を投与することを含む、対象におけるエネルギー恒常性の欠損を治療する方法。
[本発明1034]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の体重過多を治療する方法。
[本発明1035]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の肥満症を治療する方法。
[本発明1036]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の摂食を減少させる方法。
[本発明1037]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象のＩＩ型糖尿病を治療する方法。
[本発明1038]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の健常な体重を維持する方法。
[本発明1039]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の糖尿病前症を治療する方法。
[本発明1040]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の循環ＧＬＰ−1濃度を上昇させる方法。
[本発明1041]
本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物を対象に投与することによって、前記対象の循環ＰＹＹ濃度を上昇させる方法。
[本発明1042]
（ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ6．5腸溶コーティングされた即時放出成分と、
ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ6．5腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、
両方の成分からのメトホルミンを合わせた量は、400ｍｇ未満であり、前記メトホルミンは、治療量未満の血漿ＡＵＣおよび治療量未満の血漿Ｃｍａｘを有する、薬学的剤形。
[本発明1043]
前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩の前記長時間放出成分中の前記メトホルミン塩酸塩に対する比率は、約20／80、30／70、35／65、40／60、45／55、または50／50である、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1044]
経口投与から60分後にメトホルミン塩酸塩の80〜100％量の溶解放出特性を示す、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1045]
前記剤形の投与の結果として生じる前記治療量未満の血漿ＡＵＣおよび治療量未満の血漿Ｃｍａｘが、単回用量のＧＬＵＭＥＴＺＡ  500ｍｇの投与の結果として生じる血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘの50％以下である、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1046]
（ａ）、（ｂ）、または両方にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1047]
抗糖尿病または抗肥満症薬をさらに含む、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1048]
（ｃ）メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1049]
前記（ｃ）即時放出成分がｐＨ5．0腸溶コーティングを有する、本発明1048の薬学的剤形。
[本発明1050]
成分（ａ）〜（ｃ）からのメトホルミンを合わせた量が600ｍｇ未満である、本発明1048の薬学的剤形。
[本発明1051]
二重層錠剤である、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1052]
封入小型錠剤として前記2つの成分を有するカプセルである、本発明1042の薬学的剤形。
[本発明1053]
（ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ6．5腸溶コーティングされた即時放出成分と、
ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ6．5腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、
前記メトホルミン塩酸塩が、低減された平均生物学的利用能を有する、薬学的剤形。
[本発明1054]
前記平均全身性生物学的利用能が、等量のメトホルミンを有する即時放出のメトホルミン製剤の平均全身性生物学的利用能未満である、本発明1053の薬学的剤形。
[本発明1055]
前記平均生物学的利用能が15％未満である、本発明1053の薬学的剤形。
[本発明1056]
前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩の前記長時間放出成分中の前記メトホルミン塩酸塩に対する比率が、約20／80、30／70、35／65、40／60、45／55、または50／50である、本発明1053の薬学的剤形。
[本発明1057]
（ａ）、（ｂ）、もしくは両方にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、本発明1053の薬学的剤形。
[本発明1058]
（ｃ）メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、本発明1053の薬学的剤形。
[本発明1060]
前記メトホルミン塩酸塩の合わせた量が400ｍｇ未満である、本発明1058の薬学的剤形。
[本発明1061]
循環血漿濃度が、約5μｇ／ｍＬ、4μｇ／ｍＬ、3μｇ／ｍＬ、2μｇ／ｍＬ、1μｇ／ｍＬ、0．5μｇ／ｍＬ、または0．25μｇ／ｍＬを下回るように最小化するように適合されている、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。
[本発明1062]
同じ量の前記化合物を有する即時放出組成物と比較して、前記化合物の60％、50％、40％、30％、または20％少ない相対的生物学的利用能を提供するように適合されている、本発明1001、1004、1007、1010、1013、および1016のうちのいずれかの組成物。