【手続補正書】
【提出日】平成27年4月9日(2015.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２と共有するプロテアーゼ活性化受容体−２（ＰＡＲ２）の突然変異全長または断片を含む第１のドメインであって、前記ＰＡＲ２の突然変異全長または断片中の少なくとも１つの突然変異は、２７４または２８４位におけるものであるドメイン、および
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記突然変異断片のＰＡＲ２は、順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２の第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）と共有することを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項３】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記突然変異断片のＰＡＲ２は、順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２の第６の膜貫通へリックス（ＴＭ６）と共有することを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記突然変異断片のＰＡＲ２は、順序通りの２つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２の第５の膜貫通へリックス（ＴＭ５）と共有することを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項５】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲ２の突然変異全長または断片は、２８７位における突然変異をさらに含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記突然変異は、置換、付加または欠失の１つであることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項７】
請求項６に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記付加または欠失は、野生型配列中の突然変異点における５つまでの連続残基の付加または欠失を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項８】
請求項６に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記突然変異は、２７４位におけるメチオニン（Ｍ）の別の残基による置換、２８４位におけるアルギニン（Ｒ）の別の残基による置換、および２８７位におけるリジン（Ｋ）の別の残基による置換からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項９】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記第１のドメインは、配列番号２０、２１、２４および２６からなる群から選択される配列を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１０】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲ２は、ヒトＰＡＲ２であることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１１】
請求項１に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記疎水性部分は、脂質、アシル化合物およびアミノ酸からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１２】
（ａ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２と共有するプロテアーゼ活性化受容体−２（ＰＡＲ２）の突然変異全長または断片を含む第１のドメインであって、前記ＰＡＲ２の突然変異全長または断片中の少なくとも２つの突然変異は、２８７位ならびに第５の膜貫通へリックス（ＴＭ５）、第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）および第６の膜貫通へリックス（ＴＭ６）をスパニングする領域中の第２の位置におけるものであるドメイン、および
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１２のキメラポリペプチドにおいて、前記第２の位置は、２７４であることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１４】
請求項１２に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記第２の位置は、２８４であることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１５】
（ａ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ１と共有するプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ１）の突然変異全長または断片を含む第１のドメインであって、前記ＰＡＲ１の突然変異全長または断片中の少なくとも１つの突然変異は、３１０位におけるものであるドメイン、および
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１６】
（ａ）第１のドメインであって、
（ｉ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲと共有するプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）の突然変異全長または断片であって、前記ＰＡＲの突然変異全長または断片中の少なくとも１つの突然変異は、第６の膜貫通へリックス（ＴＭ６）中のＢａｌｌｅｓｔｅｒｏｓランドマーク残基６．５０のＮ末端側１８残基位置におけるものである突然変異全長または断片；
（ｉｉ）（ｉ）によるＰＡＲの突然変異全長または断片のバリアントであって、野生型配列のアミノ酸の４０％までが、天然もしくは非天然に生じたアミノ酸により、またはペプチド模倣部分により置き換えられており；および／またはアミノ酸の４０％までが、化学修飾されたそれらの側鎖を有し；および／またはアミノ酸の２０％までが、欠失されており、但し、第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）中のアミノ酸の少なくとも５０％が、バリアント中で不変のままであるバリアント；
（ｉｉｉ）アミノ酸の少なくとも１つが、対応するＤ−アミノ酸により置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）によるペプチド配列；
（ｉｖ）ペプチド骨格の少なくとも１つが、非天然に生じたペプチド骨格に変化している（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つによるペプチド配列；
（ｖ）逆の順序の（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの配列であるペプチド配列；および
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）のペプチド配列の２つ以上の組合せ
からなる群から選択されるドメイン、ならびに
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１６に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲは、ＰＡＲ１、ＰＡＲ２、ＰＡＲ３およびＰＡＲ４からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１８】
請求項１６に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲは、ＰＡＲ１またはＰＡＲ２であることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項１９】
（ａ）第１のドメインであって、
（ｉ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲと共有するプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）の突然変異全長または断片であって、前記ＰＡＲの突然変異全長または断片中の少なくとも１つの突然変異は、前記ＰＡＲの第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）がウシロドプシンのｉ３ループによりアラインされる場合、ウシロドプシンの２４８に対応する位置におけるものである突然変異全長または断片；
（ｉｉ）（ｉ）によるＰＡＲの突然変異全長または断片のバリアントであって、野生型配列のアミノ酸の４０％までが、天然もしくは非天然に生じたアミノ酸により、またはペプチド模倣部分により置き換えられており；および／またはアミノ酸の４０％までが、化学修飾されたそれらの側鎖を有し；および／またはアミノ酸の２０％までが、欠失されており、但し、第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）中のアミノ酸の少なくとも５０％が、バリアント中で不変のままであるバリアント；
（ｉｉｉ）アミノ酸の少なくとも１つが、対応するＤ−アミノ酸により置き換えられている（ｉ）または（ｉｉ）によるペプチド配列；
（ｉｖ）ペプチド骨格の少なくとも１つが、非天然に生じたペプチド骨格に変化している（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つによるペプチド配列；
（ｖ）逆の順序の（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つの配列であるペプチド配列；および
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）のペプチド配列の２つ以上の組合せ
からなる群から選択されるドメイン、ならびに
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むことを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲは、ＰＡＲ１、ＰＡＲ２、ＰＡＲ３およびＰＡＲ４からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項２１】
請求項１９に記載のキメラポリペプチドにおいて、前記ＰＡＲは、ＰＡＲ１またはＰＡＲ２であることを特徴とするキメラポリペプチド。
【請求項２２】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に対して実質的なアンタゴニスト効果を有し、実質的なアゴニスト効果を有さないポリペプチドにおいて、（ａ）第１の細胞内ループ（ｉ１ループ）、（ｂ）第５の膜貫通へリックス（ＴＭ５）、（ｃ）第３の細胞内ループ（ｉ３ループ）、（ｄ）第６の膜貫通へリックス（ＴＭ６）、（ｅ）ｉ１ループ、ＴＭ５、ｉ３ループおよび／またはＴＭ６中に見出される順序通りの少なくとも３つの連続アミノ酸残基の断片、ならびに（ｆ）（ａ）から（ｅ）の任意の組合せからなる群から選択される、ＧＰＣＲ領域中の１つ以上の突然変異を含む突然変異全長ＧＰＣＲまたはその断片を含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項２３】
請求項２２に記載のポリペプチドにおいて、前記ＧＰＣＲは、ロドプシン様Ａ型ＧＰＣＲであることを特徴とするポリペプチド。
【請求項２４】
請求項２２に記載のポリペプチドにおいて、前記ＧＰＣＲは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）であることを特徴とするポリペプチド。
【請求項２５】
請求項２４に記載のポリペプチドにおいて、前記プロテアーゼ活性化受容体はＰＡＲ１またはＰＡＲ２であることを特徴とするポリペプチド。
【請求項２６】
請求項２２に記載のポリペプチドにおいて、前記突然変異の少なくとも１つは、第６の膜貫通へリックス（ＴＭ６）中のＢａｌｌｅｓｔｅｒｏｓランドマーク残基６．５０のＮ末端側１８残基であることを特徴とするポリペプチド。
【請求項２７】
請求項２２に記載のポリペプチドにおいて、少なくとも１３個のアミノ酸を含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項２８】
請求項２２に記載のポリペプチドにおいて、インタクト細胞膜を越える流入を可能とする疎水性部分をさらに含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項２９】
請求項１、１２または１５のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド；および
薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の医薬組成物において、経口、鼻腔、局所、直腸、膣もしくは非経口投与、または静脈内、皮下もしくは筋肉内注射に好適であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物の肺癌の治療に有効な量の薬剤の製造における、請求項１５に記載のキメラポリペプチドの使用。
【請求項３２】
炎症に関連する哺乳動物における疾病状態を治療する薬剤の製造における、
（ａ）順序通りの３つ以上の連続アミノ酸残基を野生型ＰＡＲ２と共有するプロテアーゼ活性化受容体−２（ＰＡＲ２）の突然変異全長または断片を含む第１のドメインであって、前記ＰＡＲ２の突然変異全長または断片中の少なくとも１つの突然変異は、２７４、２８４および２８７からなる群から選択される位置におけるものであるドメイン、および
（ｂ）前記第１のドメインに付着している第２のドメインであって、天然または非天然に生じた疎水性部分を含むドメイン
を含むキメラポリペプチドの使用。
【請求項３３】
請求項３２に記載のキメラポリペプチドの使用において、前記疾病状態が、膵炎、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、癌、慢性疼痛、内臓疼痛、癌疼痛、多発性硬化症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満細胞疾患、肥満細胞症、痛風、敗血症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、気道および胃腸管の炎症疾患、痒み、魚鱗癬、掻痒、炎症性皮膚疾患、乾癬、およびアルツハイマー病からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチドの使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載のキメラポリペプチドの使用において、前記癌が、結腸、皮膚、メラニン細胞、乳房、前立腺、中枢神経系、脳、免疫系、膵臓、頭頸部、食道、腎臓、生殖器系、卵巣、子宮内膜、および頸部の癌からなる群から選択されることを特徴とするキメラポリペプチドの使用。