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　特願２００６−５３３５０６「抗ＣＴＬＡ−４に基盤を置く病気の免疫療法の代用治療終末点」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年１月１３日国際公開、ＷＯ２００５／００３２９８、平成１９年２月８日国内公表、特表２００７−５０２３３０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、２００４年５月２８日（パリ条約に基づく優先権主張　２００３年５月３０日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２２年５月１４日付けの拒絶理由通知に応答して平成２２年９月２９日付けで意見書及び手続補正書が提出されたが、平成２３年１月５日付けで拒絶査定がなされた。これに対し、平成２３年５月１１日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに、同時に手続補正がなされ、平成２４年１１月６日付けの審尋に応答して、平成２５年４月１０日付けで回答書が提出されたものである。
　そして、本願の特許請求の範囲に記載された発明は、平成２３年５月１１日の手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１６に記載された事項により特定されるとおりのものであると認められるところ、その請求項１に係る発明は、次のとおりのものである（以下、「本願発明」という。）。
　　　
「癌治療を必要とする患者における癌治療用医薬の製造における抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用であって、前記医薬の投薬は、現状打開事態を引き起こすのに十分な用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投薬し、前記現状打開事態を検出することを含み、前記現状打開事態は自己免疫反応である使用。」
　　　
２．引用例の記載事項
（１）本件優先日前である２００１年３月１日に頒布され、原査定の拒絶の理由に引用された国際公開０１／１４４２４号（以下、「引用例１」という。）には、次の事項が記載されている。（引用例１は英文であるので、以下は訳文を示す。下線は当審による。）
　　
１−ａ「１．
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体。
　　　　・・・
　　　　４７．
請求項に記載のヒト配列抗体および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
　　　　・・・
　　　　６５．
患者において癌を処置する方法であって、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を、該患者に投与することからなる方法。
　　　　
１−ｂ「本発明は、
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物
　　　
１−ｃ「
治療的に有効な量
腫瘍サイズを減少させ得、またはそうでなければ、患者における症状を寛解する
　　　
１−ｄ「Ｂ．使用
　　　　　１．免疫応答の活性化
　　　　　　　ａ．ガン
　いくつかの治療方法によって、ガン患者は処置される。抗体によるＣＴＬＡ−４の遮断は、患者内のガン細胞に対する免疫応答を増強し得る。・・・ＧＭＣＳＦ改変腫瘍細胞ワクチンの使用とともに用いられる
抗ＣＴＬＡ−４遮断薬は、多数の実験的腫瘍モデル
において有効であることが示されている。
　　　
１−ｅ「　　　ｃ．疾患の処置および治療的処置のための有益な「自己免疫」反応の促進。
　
抗ＣＴＬＡ−４抗体が自己免疫応答を引き起こし、増幅させる能力
多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性に関与することを明らかにする（抗ＣＴＬＡ−４＋ＧＭ−ＣＳＦ改変Ｂ１６黒色腫において観察される色素脱失（ｖａｎ　Ｅｌｓａｓら、前出）
　従って、疾患の処置のためにこれらの
自己タンパク質に対する免疫応答
　　　
１−ｆ「実施例１０．　前立腺癌（ＭＤＸＣＴＬＡ４−０１）および黒色腫（ＭＤＸＣＴＬＡ４−０２）におけるＭＡｂ１０Ｄ１のＩ期ヒト臨床試験
　ＭＤＸＣＴＬＡ４−０１は、
進行性、転移性、ホルモン性の難治性の前立腺癌を有する患者における、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４（抗ＣＴＬＡ−４）モノクローナル抗体１０Ｄ１（ＭＡｂ１０Ｄ１）のオープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）研究
　この試行の目的は、（ｉ）ＭＡｂ１０Ｄ１の投与が非特異性Ｔ細胞活性を生じるか否かを決定すること、（ｉｉ）
これらの患者におけるＭＡｂ１０Ｄ１についての安全性／耐性特性を証明すること
　・・・毎月の電話インタビューを使用して、処置後６ヶ月まで、
有害事象（疾患の進行後の自己免疫の有害事象を含む）のサブセットに関する情報を収集および記録する。
　処置された４人の前立腺癌患者のデータを表１１に示す。
有害事象は記録されなかった
　　　　　　
（２）また、本件優先日前である１９９９年に頒布され、原査定の拒絶の理由に引用されたAndrea van Elsas et al，Combination Immunotherapy of B16 Melanoma Using Anti-Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4 (CTLA-4) and Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)-producing Vaccines Induces Rejection of Subcutaneous and Metastatic Tumors Accompanied by Autoimmune Depigmentation，The Journal of Experimental Medicine，1999，Vol.190, No.3，p.355-366（以下、「引用例２」という。）には、次の事項が記載されている。（引用例２は英文であるので、以下は訳文を示す。下線は当審による。）
　　　
２−ａ「
Ｂ１６−ＢＬ６腫瘍の根絶後、生き残ったマウスの５６％は、ワクチン接種とブーストの部位から始まり、遠隔部位へ広がる脱色素を発症した。
ヒト黒色腫患者については、自己免疫脱色と改善された臨床反応との間の良好な相関が報告されている（34，35）。
これらのメラノサイトの抗原に対するＴ細胞寛容は、抗腫瘍反応を誘導するために破壊され得る
　　　
２−ｂ「我々のシステムでは、ＢＬ６／ＧＭ−ＣＳＦワクチンとＣＴＬＡ−４遮断の組合せによって誘発される腫瘍拒絶の後に脱色が続いた。そして、それはＣＤ４＋Ｔ細胞の欠如のもとで起こり得る。脱色素は、ワクチン単独で治療された後に腫瘍が拒絶された少数のマウスのいずれにおいても観察されなかったし、予防のために使用されたＧＭ−ＣＳＦ／Ｂ１６ワクチンに関する以前の研究においても脱色素の報告はなかった(20，22)。
ＣＴＬＡ−４遮断によって増強されたときにＧＭ−ＣＳＦワクチンが腫瘍細胞で発現されている正常メラノサイト抗原に対するＣＴＬを引き出すことができ、腫瘍拒絶の原因であるのと同じその細胞が、正常なメラノサイトの自己免疫破壊も媒介することが理由で、我々のシステムで脱色素が起きるようである
　　　
２−ｃ「いずれの場合も、
腫瘍拒絶に関与する自己反応性ＣＴＬ
脱色又は白斑は、治療の望ましくない副作用であるが、臨床状況における黒色腫の治療のための許容し得るリスクであると考えられる
　　　　
３．対比
　引用例１には、上記１−ａ〜１−ｃの記載からみて、
「患者において癌を処置する方法において、腫瘍サイズを減少させ得、またはそうでなければ、患者における症状を寛解する治療有効量を該患者に投与するための、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されている。
　　
　そこで、本願発明と引用発明を対比する。
　引用発明の「患者において癌を処置する方法において、・・・該患者に投与するための」「薬学的組成物」は、本願発明の「癌治療を必要とする患者における癌治療用医薬」に相当する。
　引用発明の「ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体」は、本願発明の「抗ＣＴＬＡ−４抗体」に相当する。
　引用発明の薬学的組成物が「ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体」「を含む」ことは、該薬学的組成物の製造に「ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体」が使用されることに他ならない。
　そうすると、両者は、「癌治療を必要とする患者における癌治療用医薬の製造における抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用」の点で一致し、以下の点で相違する。
　本願発明は、「前記医薬の投薬は、現状打開事態を引き起こすのに十分な用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投薬し、前記現状打開事態を検出することを含み、前記現状打開事態は自己免疫反応である」のに対して、引用発明は、「腫瘍サイズを減少させ得、またはそうでなければ、患者における症状を寛解する治療有効量」が投与される点。（以下「相違点」という。）
　　　
４．判断
（１）引用例１には、抗ＣＴＬＡ−４抗体によるＣＴＬＡ−４遮断が、癌患者における抗腫瘍免疫応答のほか、他の疾患の処置のための自己タンパク質に対する免疫応答を活性化し得ること、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いる抗腫瘍応答の誘導は、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性に関与することを明らかにすることが複数の文献を引用して記載され（上記１−ｄ、１−ｅ） 、かつ、抗ＣＴＬＡ−４抗体であるＭＡｂ１０Ｄ１の安全性／耐性特性を証明すること等を目的として、ＭＡｂ１０Ｄ１を前立腺癌の患者に投与して行われたＩ期ヒト臨床試験において、患者の疾患の進行後の自己免疫の有害事象を含む有害事象の情報収集が行われたことが記載されている（上記１−ｆ）。
　また、引用例１にて、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性に関与することを示す文献の一つとして挙げられている引用例２には、腫瘍細胞ワクチンとＣＴＬＡ−４遮断の併用療法によるＢ１６−ＢＬ６腫瘍の根絶後、生き残ったマウスの５６％が脱色素を発症したこと（上記２−ａ）、腫瘍拒絶の原因である自己反応性ＣＴＬが正常なメラノサイトの自己免疫破壊を媒介することによって脱色素が起きるようであることが記載され（上記２−ｂ、２−ｃ）、かつ、ヒトの黒色腫の治療に関連して、改善された臨床応答と自己免疫脱色との間の良好な相関がヒト黒色腫患者において報告されていること（上記２−ａ）、脱色素が臨床状況における黒色腫の治療のための許容し得るリスクであると考えられることが記載されている（上記２−ｃ）。
　　　
　すると、引用例１及び２の上記記載事項に触れた当業者は、抗ＣＴＬＡ−４抗体によるＣＴＬＡ−４遮断により、腫瘍サイズの減少や患者における症状の寛解のような治療に対する反応を達成できる抗腫瘍免疫応答が誘起された際には、該抗腫瘍免疫応答に関与するＣＴＬの自己反応性によって、ヒト黒色腫患者においても、意図されない自己免疫反応が不可避に引き起こされるであろうことを認識する。
　そうしてみると、引用発明の医薬の癌患者への投薬に際して、十分な治療効果を得るという当業者において当然の課題を解決するために、意図されない自己免疫反応が引き起こされることを許容して十分な抗腫瘍免疫応答を誘起できる用量を投薬し、その結果として不可避に引き起こされた自己免疫反応の有害事象を検出することは、引用例１及び２に記載された発明及び当該技術分野における周知技術に基づいて、当業者が容易になし得たことであるといえ、ここで、「自己免疫反応が引き起こされることを許容して」投与される「十分な抗腫瘍免疫応答を誘起できる用量」は、自己免疫反応が引き起こされる用量である点で、本願発明の「現状打開事態を引き起こすのに十分な用量」と一致するものであるから、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明及び当該技術分野における周知技術に基づいて、当業者が容易になし得たものである。
　　　
（２）続いて、本願発明の効果について検討する。
　本願の発明の詳細な説明には、「本発明の方法は、
患者への抗ＣＴＬＡ−４抗体用量が過少量とならないようにするので、抗ＣＴＬＡ−４抗体による癌の治療に有意な成果を示す。
抗ＣＴＬＡ−４抗体治療への反応とＢＥの発現との間の有意な相互関係から、癌治療の効果的な方法である
　　　
　確かに、本願の発明の詳細な説明の実施例５〜６には、治療に対する反応と自己免疫の深刻な有害事象（自己免疫ＳＡＥ）の出現との間に統計学的に有意の相互関係があったことが示されているといえる。
　しかし、（１）にて説示したとおり、引用例１〜２には、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性に関与することが知られていること、腫瘍細胞ワクチンとＣＴＬＡ−４遮断の併用療法によるＢ１６−ＢＬ６腫瘍の根絶後、生き残ったマウスの５６％が脱色素を発症したこと、ヒト黒色腫患者において、改善された臨床応答と自己免疫脱色との間の良好な相関が報告されていることが記載されているのであるから、抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む引用発明の医薬を用いて処置された黒色腫の患者においても、治療に対する反応と自己免疫反応の出現との間に相関があることを、当業者は引用文献１〜２の記載事項から優に予測し得ると認められる。
　また、本願の発明の詳細な説明の実施例１〜３の結果（【表１】、【表３】〜【表５】）を参照すると、（i）ＳＡＥ（深刻な有害事象）が検知されかつ治療に対する反応が確認されている患者は８名存在するものの、同時に、（ii）ＳＡＥの検知なしに治療に対する反応が確認されている患者が１３名、（iii）ＳＡＥが検知されたが治療に対する反応が確認されていない患者が５名存在し、前記（i）の８名の患者は、ＳＡＥの出現と治療に対する反応が対応しているが、それより多い、前記（ii）と（iii）の併せて１８名の患者は、ＳＡＥの出現と治療効果が対応しているとはいえない。
　そして、治療に対する反応と自己免疫反応の出現との間に統計学的に有意の相互関係があることから、患者の中には、一定の割合で前記（i）の患者が存在し得、該患者にとっては、本願発明が患者への抗ＣＴＬＡ−４抗体用量が過少量とならないようにできるとか、効果的な治療方法を提供するといった有利な効果を奏するといえるとしても、前記（ii）と（iii）の患者にとっては、上記のような有利な効果を奏するとはいえないところ、治療を受ける各患者が、前記（i）または前記（ii）、（iii）のいずれに該当するかを予め知ることはできないと認められるから、結局のところ、本願発明が、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量を投与して自己免疫現状打開事態（ＡＢＥ）を誘起して検出することによって、癌治療を必要とする患者に有利な効果を奏するものであるとはいえない。
　以上のことから、本願発明が、引用例１〜２に記載された発明及び周知技術から予測できない格別の効果を奏するものとは認められない。
　　　　
　なお、（i）〜（iii）の患者は以下のとおりである。
（i）：【表１】中の患者１５、１７、１８、１９、【表４】中の患者１、１１、１３、【表５】中の患者１５／計８名
（ii）：【表１】中の患者１、３、４、７、９、１２、１３、１４、１６、【表２】中の患者１１、１２、【表５】中の患者１９、２４／計１３名
（iii）：【表３】中の患者１０、【表４】中の患者２、９、１２、【表５】中の患者１７／計５名
　　　　
（３）請求人の主張について
ア．請求人は、意見書において、引用例１の抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量についての「・・・健康状態中の有害変化がない」、「・・・患者に有毒でなく・・・」の記載は、特に利点がないにもかかわらず、「健康状態中の有害変化」をもたらし「患者に有毒」となることのみを当業者に想起させる本願発明に想到することの阻害要因となる旨、主張し、また、審判請求書において、引用例２は、脱色素や白斑が望ましくない副作用であると記載しているから、脱色素や白斑を積極的に誘導することを示唆するものではない旨、主張する。
　しかし、（１）にて説示したとおり、本願発明の「現状打開事態を引き起こすのに十分な用量」は、自己免疫反応が引き起こされる用量である点で、自己免疫反応が引き起こされることを許容して投与される、十分な抗腫瘍免疫応答を誘起できる用量と一致するものであり、十分な抗腫瘍免疫応答の誘起が患者にとって利点となることは明らかであるから、本願発明の「現状打開事態を引き起こすのに十分な用量」は、「健康状態中の有害変化」をもたらし「患者に有毒」となることのみを当業者に想起させるものとはいえない。
　また、（１）にて摘示したとおり、引用例２には、脱色素が臨床状況における黒色腫の治療のための許容し得るリスクである旨が記載されており（２．（２）２−ｃ）、十分な治療効果を得るために不可避に引き起こされる自己免疫反応の誘導が明確に示唆されているともいえる。
　よって、請求人の前記主張は理由がない。
　　　
イ．請求人は、審判請求書において、引用例２には、腫瘍から生き残ったマウスのうち脱色素を呈したものの割合である５６％が、腫瘍で死亡したマウスのうち脱色素を呈したものの割合に比べて統計的に優位に高いことは記載されておらず、また、ｇｐ７５又は他の抗原に対する抗体が脱色素に関与する可能性が残っている旨が記載されているように脱色素の原因が明確に開示されていないことから、引用例２に基づいたところで、相違点に係る構成に想到し得ない旨、主張する。
　しかし、（１）にて摘示したとおり、引用例２を含む複数の文献において、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性に関与することが明らかにされている旨が引用例１に記載されていることから（２．（１）１−ｅ）、そのような本件優先日前の当該技術分野における技術常識を考慮すれば、当業者は引用例２の記載事項から、腫瘍拒絶と脱色素との関連を優に想起すると認められる。
　また、引用例２に記載された脱色素にＣＴＬＡ−４遮断以外の要因が関連している可能性があるとしても、そのような要因の存在によって、ＣＴＬＡ−４遮断に伴う脱色素への自己反応性ＣＴＬの関与の可能性が否定されるものではない。
　よって、請求人の主張は理由がない。
　　　
ウ．請求人は回答書にて、審尋で提示された参考文献１〜５は、いずれも治療効果と抗体治療の間の副作用とに関係がなかったこと、及び、抗体治療の結果として副作用が生じる場合があることを示すにとどまり、患者を治療しかつ現状打開事態を引き起こさない量での抗体の投与しか教示しないものであるし、副作用が治療効果の指標になることを示唆するものではない旨主張する。
　しかし、審尋にて参考文献３として提示された、岡部正実著、「抗転移薬の臨床試験のあり方：抗体医薬の臨床開発を事例として」、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年１２月、第１３巻、第１２号、１１９３−１１９９頁（特に１１９５頁右欄最終行〜１１９６頁左欄下から４行、１１９６頁の表２、３を参照。）には、Ｈｅｒ２／ｎｅｕに対するヒト化抗体であるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の臨床第II／III相試験成績において、該抗体とタキソールとの併用は、高い奏効率とプライマリーエンドポイントのＴＴＰでタキソール単独に比較して優位な改善効果が得られたことから、「臨床有用性（ｒｉｓｋ＜ｂｅｎｅｆｉｔ）ありとして許可された」ことが記載されており、ここで表３から、前記抗体とタキソールの併用は、タキソール単独よりクラス３／４の心毒性の発現率が高いことから、本件優先日前に、抗体医薬を用いた癌の治療において、副作用の発現を許容して治療効果を期待する投薬が既に行われていたといえる。
　また、（２）にて説示したとおりであるから、本願の発明の詳細な説明には、副作用が治療効果の指標になることが裏付けられているとは認められない。
　よって、請求人の前記主張は理由がない。
　　　　　
５．むすび
　以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用例１及び２に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願は、他の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。