(57)【要約】      （修正有）【課題】有益な生物学的プロファイルを有する、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の新規な製造方法の提供。【解決手段】以下のステップからなる製造方法。ａ）ＥＰＡ又はＥＰＡエステルを、還元剤を用いて、対応する（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オールに還元するステップ、ｂ）前記アルコールを単離するステップ、ｃ）前記アルコールを２−ブロモブタン酸と反応させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を形成するステップ、ｄ）前記ブタン酸を単離するステップ、ｅ）任意選択で、前記ブタン酸を精製するステップ【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体から２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を調製するための方法であって、
ａ）還元剤を用いた還元により、式（Ｉ）
【化１】
2018127479.tif 000010
［式中、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、カルボン酸またはカルボキシルエステルを表す］
のＥＰＡ誘導体を、
その対応するアルコール（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）
【化２】
2018127479.tif 000011
に還元するステップ、
ｂ）ステップａ）からのアルコール（２）を単離するステップ、
ｃ）ステップｂ）からの単離されたアルコール（２）を２−ブロモブタン酸と反応させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）
【化３】
2018127479.tif 000012
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）からの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を単離するステップ、および
ｅ）任意選択で、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を精製するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
基−Ｃ（＝Ｏ）Ｘがカルボン酸であり、式（Ｉ）の化合物がエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）中の基−Ｃ（＝Ｏ）Ｘがカルボキシルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
エステルが、メチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体が、ＥＰＡエチルエステル（１）
【化４】
2018127479.tif 000013
である、請求項１、３または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体が９９％未満の純度である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体が約９８％の純度である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＥＰＡが９９％未満の純度である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＥＰＡが約９８％の純度である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＰＡメチルエステル、ＥＰＡエチルエステルまたはＥＰＡプロピルエステルが９９％未満の純度である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＰＡメチルエステル、ＥＰＡエチルエステルまたはＥＰＡプロピルエステルが約９８％の純度である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＰＡエチルエステル（１）が９９％未満の純度である、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＰＡエチルエステル（１）が約９７％または約９８％の純度である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
還元剤が、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ｉＢｕ2ＡｌＨ
）およびジボラン（Ｂ2Ｈ6）から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
還元剤が水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップａ）の反応が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物の存在下で行われる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップａ）の反応が、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはそれらの混合物の存在下で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップａ）の反応が、テトラヒドロフランの存在下で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＬＡＨが、ＴＨＦ：トルエン（２．４：１）混合物中の１５％のＬＡＨ溶液として提供され得る、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップａ）の反応が、約２３℃の温度で行われる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップａ）の反応が、２３℃未満の温度で行われる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップａ）の反応が、０℃から１５℃までの範囲の温度で行われる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップａ）の反応が、０℃から１５℃までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン中のＬＡＨの存在下で、約９８％の純度を有する式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体を還元することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ステップａ）の反応が、０℃から１５℃までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン中のＬＡＨの存在下で、約９７％または約９８％の純度を有するＥＰＡエチルエステル（１）を還元することを含む、請求項１または２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップａ）の反応が、酢酸エチルおよび塩化アンモニウムを加えることにより反応をクエンチすることをさらに含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
塩化アンモニウムが、塩化アンモニウムの飽和水溶液として加えられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップｂ）において（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）を単離することが、抽出処理を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ステップｂ）において（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）を単離することが、水を加えること、および酸性溶液の添加によって水相のｐＨを約２に調整することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
酸性溶液が、ＨＣｌの水溶液を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ステップｂ）において（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）を単離することが、有機相をブラインで洗浄すること、相を分離すること、および有機溶媒を蒸発させることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、ステップｂ）の後、８５％超の純度で得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、９０％超の純度で得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、９５％超の純度で得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペン
タエン−１−オール（２）が、少なくとも９０％の収率で得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、少なくとも９５％の収率で得られる、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ステップｃ）の反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
塩基が、ＮａＯＨ、ＮａＯＥｔ、ＮａＨ、およびＮａＯｔＢｕから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
塩基が、ＮａＯＨおよびＮａＯｔＢｕから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
塩基がＮａＯｔＢｕである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
ステップｃ）の反応が、溶媒の存在下で行われる、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒が、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、およびそれらの混合物から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、およびそれらの混合物から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップｃ）の反応の少なくとも一部が２３℃で行われる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ステップｃ）の反応の少なくとも一部が２３℃未満で行われる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｃ）の反応の少なくとも一部が、約５℃から１５℃または約５℃から１０℃で行われる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）において１回または複数回に分けて反応混合物に加えられる、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）において２回以上に分けて反応混合物に加えられる、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）において反応混合物に連続して加えられる、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）においてバッチ式と連続的な添加との組合せで反
応混合物に加えられる、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ＮａＯｔＢｕが、ＭＴＢＥ中の溶液として反応混合物に加えられる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
ＮａＯｔＢｕが、固体の形態で反応混合物に加えられる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
ＮａＯｔＢｕ／ＭＴＢＥ溶液が、１回または複数回に分けて反応混合物に加えられる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＮａＯｔＢｕ／ＭＴＢＥ溶液が、３回以上に分けて反応混合物に加えられる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＮａＯｔＢｕ／ＭＴＢＥ溶液が、反応混合物に連続して加えられる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
ＮａＯｔＢｕ／ＭＴＢＥ溶液が、バッチ式と連続的な添加との組合せで反応混合物に加えられる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
複数回の添加が、約３０分から約６０分の時間をかけて行われる、請求項４７、４８、５３または５４に記載の方法。
【請求項５８】
複数回の添加が約３０分の時間をかけて行われる、請求項４７、４８、５３または５４に記載の方法。
【請求項５９】
複数回の添加が、添加と添加の間に約６０分をおいて行われる、請求項４７、４８、５３または５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ステップｄ）が水性抽出を含む、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
抽出がバッチ式である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
抽出が連続的である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
抽出が、向流抽出（ＣＣＥ）、向流クロマトグラフィー（ＣＣＣ）またはそれらの混合である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
向流クロマトグラフィー（ＣＣＣ）が、高性能向流クロマトグラフィー（ＨＰＣＣＣ）または高速向流クロマトグラフィー（ＨＳＣＣＣ）を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体が、野菜、微生物および／または動物供給源に由来する、請求項１から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
動物供給源が海産油である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
海産油が魚油である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ステップａ）〜ｅ）が、酸素への曝露を最小限にするように行われる、請求項１から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ステップａ）〜ｅ）が不活性雰囲気中で行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
不活性雰囲気が窒素またはアルゴンガスである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも５５％の全収率で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも６０％の全収率で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも６５％の全収率で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも９０％の純度で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも９５％の純度で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも９７％の純度で得られる、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ａ）約９７または約９８％の純度を有するＥＰＡエチルエステル（１）
【化５】
2018127479.tif 000014
を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの存在下、０℃から１５℃までの範囲の温度で、その対応するアルコール（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）
【化６】
2018127479.tif 000015
に還元するステップ、
ｂ）酢酸エチルおよび塩化アンモニウムを加えることにより反応をクエンチさせた後、抽出処理によりステップａ）からのアルコール（２）を単離するステップ、
ｃ）少なくとも部分的に、ＮａＯｔＢｕの存在下で、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物中で、５℃から１５℃の温度で、ステップｂ）からの単離されたアルコール（２）を２−ブロモブタン酸と反応させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１
１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）
【化７】
2018127479.tif 000016
を形成するステップ、
ｄ）水性抽出により、ステップｃ）からの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を単離するステップ、および
ｅ）任意選択で、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を精製するステップ
を含む、ＥＰＡエチルエステル（１）から２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
ステップｂ）の抽出処理が、クエンチされた反応混合物に水を加えること、ＨＣｌの水溶液の添加により水相のｐＨを約２に調整すること、ならびに、有機相をブラインでさらに洗浄すること、相を分離すること、および有機相の有機溶媒を蒸発させることを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ステップｃ）の反応が、トルエンの存在下で行われる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）において２回以上に分けて反応混合物に加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）において反応混合物に連続して加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
２−ブロモブタン酸が、ステップｃ）においてバッチ式と連続的な添加との組合せで反応混合物に加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
ＮａＯｔＢｕが、ＭＴＢＥ中の溶液として３回以上に分けてステップｃ）において反応混合物に加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
ＮａＯｔＢｕが、ＭＴＢＥ中の溶液としてステップｃ）において反応混合物に連続して加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
ＮａＯｔＢｕが、ＭＴＢＥ中の溶液としてバッチ式と連続的な添加との組合せで加えられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
複数回の添加が、約３０分から約６０分の時間をかけて、かつ、添加と添加の間に約６０分をおいて行われる、請求項８０または８４に記載の方法。
【請求項８８】
ＥＰＡエチルエステル（１）が、野菜、微生物および／または動物供給源に由来する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８９】
動物供給源が海産油である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
海産油が魚油である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、ステップｂ）の後、８５％超の純度で、例えば、９０％超の純度で、例えば、９５％超の純度で得られる、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項９２】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）が、少なくとも９０％の収率で、例えば、少なくとも９５％の収率で得られる、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項９３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも５５％の全収率で、例えば、少なくとも６０％の全収率で、例えば、少なくとも６５％の全収率で得られる、請求項７７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも９０％の純度で、例えば、少なくとも９５％の純度で、例えば、少なくとも９７％の純度で得られる、請求項７７から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
ステップａ）〜ｅ）が、酸素への曝露を最小限にするように行われる、請求項７７から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
ステップａ）〜ｅ）が不活性雰囲気中で行われる、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
不活性雰囲気が窒素またはアルゴンガスである、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年２月２８日に出願された米国仮出願第６１／７７０，６０１号についての優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、脂肪酸誘導体を調製する方法に関する。詳細には、本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）
【０００３】
【化１】
2018127479.tif 000002
を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＥＰＡおよびＤＨＡなどの多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、血漿脂質レベル、心血管および免疫機能、インスリン作用、神経発達、および視覚機能の調節など、正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす様々な生理学的なプロセスに対する影響を有する。多価不飽和脂肪酸のいくつかの誘導体はさらに、有益な生物学的プロファイルを有することも示されている。
【０００５】
本開示は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を調製するための新たな方法を提供する。本化合物および他の類似の化合物ならびにそれらの合成は、ＷＯ２０１０／１２８４０１において開示されており、当該文献には、脂肪アルコールが一般に、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの還元剤を用いた還元により、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）などの天然由来の脂肪酸のカルボキシルエステルから直接調製され得るとの記載がある。ＷＯ２０１０／１２８４０１によると、酸（３）は、脂肪アルコール（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）がｔ−ブチル  ２−ブロモブチレート（ｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒａｔｅ）で置換された後、次のステップでｔ−ブチル基が除去されて所望の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が得られるという合成によって調製される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の方法は、いくつかの欠点を有する。当該方法は、多量の試薬、溶媒と出発物質の両方を必要とする。さらに、例えば、魚油から調製される、出発（ｓｔａｒｉｎｇ）脂肪酸エステル、とりわけ高精製ＥＰＡエステルは、かなり高価である。最適化された場合であっても、ＥＰＡエチルエステル（１）からの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の上述の合成は、約５ｋｇのＥＰＡエチルエステル（純度９７％以上）から出発して、全収率
が２５％に満たない。したがって、商業的見地から、全収率を高めるとともに、生じる廃棄物の量を減少させることが非常に有利であることは明らかであろう。別の重要な要素は、合成の規模を拡大する場合、最終産物の望ましい純度プロファイルを達成することである。大部分の有機反応は副生成物を生じることから、簡単に精製され得る生成物を得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書において提供される方法は、ＷＯ２０１０／１２８４０１において開示されるプロセスと比べて、試薬および溶媒の量を低減し、より少ない廃棄物を生じる。さらに、本方法は、より高い全収率で改善された純度プロファイルの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を生成する。
【０００８】
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的であり、特許請求される本開示を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
開示の特定の態様は、以下でより詳細に説明する。本出願において使用され、本明細書において明らかにされる用語および定義は、本開示での意味を表すことが意図されている。
【００１０】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上、別途示されない限り、複数の参照を含む。
【００１１】
「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、参照される数値または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用される場合、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、一般に、特定の量、頻度または値の±１０％を包含すると理解されるべきである。
【００１２】
本開示は、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体から２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を調製するためのプロセスであって、
ａ）還元剤を用いた還元により、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2018127479.tif 000003
［式中、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、カルボン酸またはカルボキシルエステルを表す］
のＥＰＡ誘導体を、その対応するアルコール（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）
【００１４】
【化３】
2018127479.tif 000004
に還元するステップ、
ｂ）ステップａ）からのアルコール（２）を単離するステップ、
ｃ）ステップｂ）からの単離されたアルコール（２）を２−ブロモブタン酸（２−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）
【００１５】
【化４】
2018127479.tif 000005
を形成するステップ、
ｄ）ステップｃ）からの２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を単離するステップ、および
ｅ）任意選択で、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を精製するステップ
を含む、プロセスに関する。
【００１６】
上述のように、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の基−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、カルボン酸またはカルボキシエステルを表す。一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、カルボン酸であり、すなわち、式（Ｉ）の化合物はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）である。別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、カルボキシルエステルを表す。一実施形態では、カルボキシルエステルは、メチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルから選択され、すなわち、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、ＥＰＡメチルエステル、ＥＰＡエチルエステルまたはＥＰＡプロピルエステルでもあってよい。一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘは、Ｃ1〜Ｃ3カルボキシルエステルを表す。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、ＥＰＡエチルエステル（１）
【００１７】
【化５】
2018127479.tif 000006
である。
【００１８】
使用される式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、９９％未満の純度であってもよく、例えば、その純度が、９８％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満の純度であってもよい。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、約９８％の純度である（ＧＣによる）。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ
）のＥＰＡ誘導体は、市販されている。
【００１９】
使用されるＥＰＡエチルエステル（１）は、９９％未満の純度であってもよく、例えば、その純度が、９８％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満の純度であってよい。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステルは、約９８％の純度である。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステルは、約９７％の純度である。少なくとも１つの実施形態では、使用されるＥＰＡエチルエステルは、市販されている。
【００２０】
６０％未満の純度のＥＰＡエチルエステル（１）などの式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体を使用し得、効率的で競争力のある精製方法が利用可能であるという条件で、高純度ＥＰＡ誘導体の使用に対して、特に大規模な場合に、おそらくは費用対効果の高い効率的な代替となるものを与え得ると想定される。
【００２１】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、野菜、微生物および／または動物供給源に由来し得る。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡ誘導体はＥＰＡであり、野菜、微生物および／または動物供給源に由来し得る。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡ誘導体はＥＰＡメチルエステルであり、野菜、微生物および／または動物供給源に由来し得る。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡ誘導体はＥＰＡエチルエステル（１）であり、野菜、微生物および／または動物供給源に由来し得る。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡ誘導体はＥＰＡプロピルエステルであり、野菜、微生物および／または動物供給源に由来し得る。少なくとも１つの実施形態では、動物供給源は、海産油（ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌ）である。
【００２２】
少なくとも１つの実施形態では、海産油は魚油である。
【００２３】
式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の還元のための好適な還元剤は、以下に限定されないが、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ｉＢｕ2ＡｌＨ）およびジボラン
（Ｂ2Ｈ6）を含む。一実施形態では、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体は、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を使用して還元される。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）は、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を使用して還元される。別の実施形態では、ＥＰＡメチルエステルは、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を使用して還元される。別の実施形態では、ＥＰＡプロピルエステルは、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を使用して還元される。さらに別の実施形態では、ＥＰＡは、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を使用して還元される。
【００２４】
ＥＰＡエチルエステルなどの式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の還元に好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、またはそれらの混合物を含む。少なくとも１つの実施形態では、式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の還元に好適な溶媒は、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、トルエン、またはそれらの混合物を含む。一実施形態では、ＥＰＡ誘導体は、ＴＨＦの存在下で還元される。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）は、ＴＨＦの存在下で還元される。さらなる実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）は、ＴＨＦの存在下でＬＡＨを使用して還元される。一実施形態では、トルエンなどの共溶媒が存在してもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＬＡＨが、ＴＨＦ：トルエン（２．４：１）混合物中の１５％のＬＡＨ溶液として提供され得る。
【００２５】
ステップａ）による、ＥＰＡエチルエステル（１）などの式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の（
５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）への還元は、様々な温度条件下で行われ得る。例えば、少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）は、約２３℃の周囲温度で還元される。別の実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）は、２３℃未満の温度で還元される。少なくとも１つの実施形態では、ＥＰＡエチルエステル（１）などの式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体の還元は、０℃から１５℃までの範囲の温度で行われる。
【００２６】
ステップａ）で形成されたアルコール（２）は、任意の好適な方法により、ステップｂ）で単離される。少なくとも１つの実施形態では、ステップｂ）は、反応をクエンチさせた後の、抽出処理を含む。反応をクエンチさせるための有用な試薬は、例えば、酸（プロトン供与体）、エステル、アルデヒド、およびケトンなどの様々な水素化物受容体（酸化剤）を含む。少なくとも１つの実施形態では、反応は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および塩化アンモニウムを加えることによりクエンチされる。一実施形態では、塩化アンモニウムは、塩化アンモニウムの飽和水溶液として加えられる。その後、酸性溶液の添加によって水相のｐＨを約２に調整する。好適な酸性溶液は、例えば、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4の水溶液を含み得る。一実施形態では、酸溶液は６ＭのＨＣｌ水溶液である。その後、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させる。最終的に、処理混合物のトルエン含量を、２０〜３０ｗ／ｗ％など、０〜３０ｗ／ｗ％の間に調整する。
【００２７】
本方法によって作られた（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）は、ステップｂ）の後、９０％超、または９５％超の純度など、８５％超の純度で得られ得る。出発物質は、アルコール（２）に完全に変換され得、収率は、少なくとも９５％など、少なくとも９０％である。
【００２８】
本開示の方法によって作られた（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を含む脂肪酸誘導体の調製のための有用な中間体である。
【００２９】
本明細書に開示される方法を使用してＥＰＡエチルエステル（１）などの式（Ｉ）のＥＰＡ誘導体から調製される（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）の使用は、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の費用対効果の高い効率的な合成を提供する。さらに、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）の２−ブロモブタン酸との直接アルキル化は、他の報告された方法よりも有利である。そのような利点は、アルキル化プロセスの制御の改善、より高い収率、より少ない化学的ステップ、より少ない廃棄物、より低コスト、および全体的により効率的なプロセスであることが含まれる。これらの利点は、とりわけ、化合物（３）の大規模な合成を行うのに有用である。さらには、本開示の方法は、塩素付加溶媒を使用しないことから、環境に有益である（Ｖ．ＡｎｔｏｎｕｃｃｉらＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２０１１）１５：９３９〜９４１）。
【００３０】
本開示による直接アルキル化反応は、塩基の存在下で行われてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）の直接アルキル化反応は、塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、以下に限定されないが、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＮａＯＥｔまたはＮａＨを含む。少なくとも１つの実施形態では、塩基は、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＯＨを含む。少なくとも１つの実施形態では、塩基はＮａＯｔＢｕである。少なくとも１つの実施形態では、塩基は、ＭＴＢＥ中のＮａＯｔＢｕの溶液である。少なくとも１つの実施形態では、塩基は、ＭＴＢＥ中の１０〜２０％のＮａＯｔＢｕ、例えば、ＭＴＢＥ中の１７％のＮａ
ＯｔＢｕなど、ＭＴＢＥ中の５〜３０％のＮａＯｔＢｕの溶液である。
【００３１】
直接アルキル化反応は、溶媒の存在下で行われてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）の反応は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で行われる。好適な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、またはそれらの混合物を含む。
【００３２】
少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、またはそれらの混合物である。少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）は、ＴＨＦおよびＭＴＢＥの混合物中で行われる。少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）で使用される溶媒はＴＨＦである。代替として、溶媒はＭＴＢＥである。
【００３３】
ステップｃ）の直接アルキル化反応は、いくつかの方法で行われてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＴＨＦなどの溶媒、アルコール（２）および２−ブロモブタン酸を反応容器内に同時に充填する。別の実施形態では、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）は、例えば、溶媒の溶液または溶媒中に存在していてもよい。塩基は、当該溶液に直接加えられてもよい。代替として、塩基は、同じまたは異なる溶媒中の溶液として、（２）の溶液に加えられてもよい。同様に、２−ブロモブタン酸は、そのまま、すなわち溶媒なしで、加えられてもよく、代替として、溶媒または溶媒の混合物の溶液の形で反応容器内に加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、塩基は、溶媒または溶媒混合物に加えられ、ステップｃ）の反応に溶液または懸濁液として加えられる。
【００３４】
２−ブロモブタン酸は、１回または複数回に分けて、ステップｃ）の反応に加えられてもよい。例えば、２−ブロモブタン酸は、１回、２回、３回、４回、５回以上に分けて反応に加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、２−ブロモブタン酸は、２回以上に分けて加えられる。少なくとも１つの実施形態では、２−ブロモブタン酸は、反応混合物に連続して加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、２−ブロモブタン酸は、バッチ式と連続的な添加との組合せで反応混合物に加えられてもよい。
【００３５】
塩基も同様に、ステップｃ）の反応に１回または複数回に分けて加えられてもよい。例えば、ＭＴＢＥ中のＮａＯｔＢｕの溶液は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回以上に分けて反応に加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＭＴＢＥ中のＮａＯｔＢｕの溶液は、ステップｃ）の反応に３回以上に分けて加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＭＴＢＥ中のＮａＯｔＢｕの溶液は、ステップｃ）の反応に連続して加えられてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＭＴＢＥ中のＮａＯｔＢｕの溶液は、ステップｃ）の反応にバッチ式と連続的な添加との組合せで加えられてもよい。別の実施形態では、ＮａＯｔＢｕは、ステップｃ）の反応に固体の形態で加えられてもよい。
【００３６】
少なくとも１つの実施形態では、複数回の添加は、約３０から６０分の時間にわたって行われる。一実施形態では、複数回の添加は、約３０分の時間にわたって行われる。一実施形態では、複数回の添加は、約６０分の時間にわたって行われる。少なくとも１つの実施形態では、複数回の添加は、添加と添加との間に約３０分をおいて行われる。少なくとも１つの実施形態では、複数回の添加は、添加と添加との間に６０分など、少なくとも３０分をおいて行われる。複数回を徐々に添加していくことで、アルキル化プロセスの制御を改善させることが可能となり、その結果、不純物の量をより少なくすることができる。
【００３７】
ステップｃ）の直接アルキル化反応は、様々な温度条件の下で行われてもよい。例えば、少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）の直接アルキル化反応は、約２３℃の周囲温度で行われる。別の実施形態では、ステップｃ）の直接アルキル化反応は、２３℃未満の温度で行われる。少なくとも１つの実施形態では、ステップｃ）の直接アルキル化反応は５℃から１０℃など、５℃から１５℃の範囲の温度で行われる。
【００３８】
ステップｄ）の単離は、様々な方法によって行われてもよい。少なくとも１つの実施形態では、ステップｄ）は、バッチ式または連続的のいずれかの水性抽出（すなわち、向流抽出（ＣＣＥ）または向流クロマトグラフィー（ＣＣＣ）（ＨＰＣＣＣおよびＨＳＣＣＣを含む））を含む。少なくとも１つの実施形態では、反応は、生成物の抱合、シス／トランス異性化、またはその両方を避けるために、ステップｃ）の反応混合物に水分含量の低い酸を添加することによってクエンチされている。一実施形態では、酸はギ酸である。一実施形態では、酸添加中の温度は、約５℃から１０℃である。その後、水をステップｃ）の反応混合物に加える。一実施形態では、水添加中の温度は約５℃から１０℃である。その後、ｐＨをｐＨ２．５未満に調整する。一実施形態では、ｐＨは、約２〜２．５に調整される。一実施形態では、ｐＨは、１：１の濃ＨＣＩと水との混合物によって調整される。相が分離され、好適な有機溶媒を用いて１回または複数回にわたって水相を抽出する。適切な溶媒は、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物であってもよい。一実施形態では、溶媒はＭＴＢＥである。少なくとも１つの実施形態では、混合された有機相は、水で１回または複数回にわたって洗浄される。少なくとも１つの実施形態では、混合された有機相は、水で少なくとも１回、好ましくは３回にわたって洗浄される。その後、有機相は、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、セライトなどの珪藻土を通じてろ過してもよく、その後、溶媒を蒸発させて、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を得る。
【００３９】
一実施形態（ステップｄ１）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）はさらに、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物などの好適な有機溶媒中に溶解され得る。一実施形態では、残留物は、２−メチルテトラヒドロフラン中に溶解する。溶解された残留物は、ＮａＨＣＯ3（ａｑ）およびＮａＣｌ（ａｑ）の飽和溶液を用いて１回または複数
回にわたって順次洗浄する。水および２−メチルテトラヒドロフランを当該有機相に加えて、相を分離する前に生成物を水相に移動させるために、ｐＨをｐＨ１２〜１３など、８より上に調整する。一実施形態では、ｐＨは、５０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで調整する。水相を、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物などの好適な有機溶媒を用いて洗浄する。一実施形態では、水相は、２−メチルテトラヒドロフランを用いて洗浄する。水相は、例えばチャコールおよびセライトの使用によって清澄化され、ｐＨは酸、例えばＨＣｌ（ａｑ）を用いて、約２〜２．５に調整される。一実施形態では、ｐＨは、濃ＨＣｌによって調整される。生成物を有機溶媒中に抽出し、水で洗浄する。一実施形態では、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。溶媒を蒸発させる。残留物はさらに、有機溶媒に溶解されてもよい。一実施形態では、溶媒はペンタンである。溶解された生成物は、シリカを用いてさらに清澄化してもよい。安定剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））を、真空での蒸発前に生成物に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４０】
代替として、一実施形態（ステップｄ２）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）はＣＣＥによって精製される。有機相は、ＣＣＥにとって好適な溶媒または溶媒混合物である（例えば、ＭＴＢＥ、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルシクロヘキサン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはトルエン、またはそれらの混合物）。有機相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有してもよい。一実施形態では、残留物がペンタン中に溶解しており、例えば、１０ｗ／ｗ％のペンタン中の溶液など、５〜５０ｗ／ｗ％のペンタン中の溶液となっている。水相は、水、または、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトニトリル（ａｓｅｎｔｏｎｉｔｏｒｉｌｅ）またはアセトンの水溶液である。水相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはＴＦＡ）または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有し得る。一実施形態では、水溶液は、６７％のメタノール水溶液など、メタノールのものである。相は、適切な流量でＣＣＥ装置に投入される。ＣＣＥは、２−ブロモブタン酸およびクロトン酸などの不純物のレベルがＩＣＨガイドライン（新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインＩＣＨ  Ｔｏｐｉｃ  Ｑ３Ｂ（Ｒ２））に適合するまで、継続される／繰り返される。該当する場合には、適切な割合がプールされ、次いで真空中で濃縮される。残留物はさらに、好適な有機溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、またはメチルシクロヘキサン）中に溶解されてもよい。一実施形態では、残留物は、２−メチルテトラヒドロフラン中に溶解される。水、または、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトニトリル（ａｓｅｎｔｏｎｉｔｏｒｉｌｅ）またはアセトンの水溶液が有機相に加えられる。一実施形態では、溶液は水であり、相を分離する前に生成物を水相に移動させるために、ｐＨをｐＨ１２〜１３など、８より上に調整する。一実施形態では、ｐＨは、５０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで調整する。水相を、好適な有機溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物）を用いて洗浄する。一実施形態では、水相は、２−メチルテトラヒドロフランを用いて洗浄する。水相は、チャコールおよびセライトの使用により清澄化してもよく、ｐＨは酸、例えばＨＣｌ（ａｑ）を用いて、約２〜２．５など、２．５未満に調整される。一実施形態では、ｐＨは、濃ＨＣｌによって調整される。生成物を好適な有機溶媒（２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物）中に抽出し、水で洗浄する。一実施形態では、有機溶媒はＭＴＢＥである。溶媒を真空中で蒸発させる。残留物は、好適な有機溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタ��、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物）中に溶解している可能性がある。一実施形態では、溶媒はペンタンである。溶解された生成物は、シリカを用いてさらに清澄化され得る。安定剤（例えば、ＢＨＡまたはＢＨＴ）を、真空での蒸発前に生成物に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４１】
代替的に、一実施形態（ステップｄ３）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）はＣＣＥによって精製される。有機相は、ＣＣＥにとって好適な溶媒または溶媒混合物である（例えば、ＭＴＢＥ、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルシクロヘキサン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはトルエン、またはそれらの混合物）。有機相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有してもよい。一実施形態では、残留物がペンタン中に溶解しており、例えば、１０ｗ／ｗ％のペンタン中の溶液など、５〜５０ｗ／ｗ％のペンタン中の溶液となっている。水相は、水、または、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトニトリル（ａｓｅ
ｎｔｏｎｉｔｏｒｉｌｅ）またはアセトンの水溶液である。水相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはＴＦＡ）または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有し得る。一実施形態では、水溶液は、６７％のメタノール水溶液など、メタノールのものである。相は、適切な流量でＣＣＥ装置に投入される。ＣＣＥは、２−ブロモブタン酸およびクロトン酸などの不純物のレベルがＩＣＨガイドライン（新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインＩＣＨ  Ｔｏｐｉｃ  Ｑ３Ｂ（Ｒ２））に適合するまで、継続される／繰り返される。該当する場合には、適切な割合がプールされ、次いで真空中で濃縮される。残留物はさらに、好適な有機溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、またはメチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物）中に溶解されてもよい。一実施形態では、残留物は、ペンタン中に溶解される。（ＣＣＥを通じて２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）のキャリアとして使用される溶媒／溶出剤がペンタンである場合、濃縮またはペンタンの添加のいずれかによってのみ、その量を適切なレベルまで調整し得る。）ペンタン溶液に加えられるのは、好適な共溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタンまたはメチルシクロヘキサン）である。一実施形態では、溶媒はＭＴＢＥである。次いで、この溶液に加えられるのは、水、または、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトニトリル（ａｓｅｎｔｏｎｉｔｏｒｉｌｅ）またはアセトンの水溶液である。一実施形態では、溶液にメタノールおよび水が加えられ、次いで、相を分離する前に生成物を水相に移動させるために、ｐＨをｐＨ１２〜１３など、８より上に調整する。一実施形態では、ｐＨは、ＮａＯＨなどの塩基によって調整される。一実施形態では、４０％のＮａＯＨ水溶液が加えられる。水相を好適な有機溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの混合物）で洗浄する。一実施形態では、水相をＭＴＢＥで洗浄する。水相は、チャコールおよびセライトの使用により清澄化してもよい。次いで、水相に、好適な有機溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、トルエン、ヘプタン、ペンタン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはメチルシクロヘキサン）を加える。一実施形態では、溶媒はペンタンである。ｐＨは、２．５未満に調整される。一実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌ（ａｑ）を用いて約２〜２．５に調整される。一実施形態では、ｐＨは、１：１の濃ＨＣｌと水との混合物によって調整される。相は、かき混ぜられ分離される。水相は、上述の有機溶媒を用いて１回または複数回にわたって抽出してもよい。プールした有機溶媒を、水および／またはブラインで洗浄してもよい。溶媒を蒸発させる。残留物はさらに、適切な有機溶媒中に溶解されうる。一実施形態では、溶媒はペンタンである。溶解した生成物は、シリカを用いてさらに清澄化され得る。安定剤（例えば、ＢＨＡまたはＢＨＴ）を、真空での蒸発前に生成��に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４２】
代替として、一実施形態（ステップｄ４）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）はＣＣＣによって精製される。有機相は、ＣＣＣにとって好適な溶媒または溶媒混合物である（例えば、ＭＴＢＥ、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルシクロヘキサン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはトルエン、またはそれらの混合物）。有機相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはＴＦＡ）または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有してもよい。一実施形態では、有機溶媒は、０．１％の酢酸を含有するヘキサンである。水相は、水、または、例えばアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトニトリル（ａｓｅｎｔｏｎｉｔｏｒｉｌｅ）またはアセトンの水溶液である。水相は、酸（例えば、ギ酸、酢酸またはＴＦＡ）または塩基（例えば、トリエチルアミン）を含有し得る。一実施形態では、水性溶媒は、０．１％の酢酸を含有する水分１５％のメタノールなど、０．１％の酢酸を含有するメタノール水溶液である。ＣＣＣは、逆相モード、順相モードのいずれか、または二重
モード（ｄｕａｌ−ｍｏｄｅ）で、適切な流量で操作してもよい。所望の純度の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が得られるまで、すなわち、適切なレベルの不純物に到達するまで、精製が継続される／繰り返される。溶解された生成物は、プロセス中にチャコールおよび／またはシリカを用いて清澄化され得る。安定剤（例えば、ＢＨＴまたはＢＨＡ）を、真空での蒸発前に生成物に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４３】
代替として、一実施形態（ステップｄ５）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）は、上述したようなＣＣＥとＣＣＣとを組み合わせることによって精製される。不純物のレベルが、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）についての原薬に関する規格に適合するまで、精製が継続される。溶解された生成物は、プロセス中にチャコールおよび／またはシリカを用いて清澄化され得る。安定剤（例えば、ＢＨＴまたはＢＨＡ）を、真空での蒸発前に生成物に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４４】
代替として、一実施形態（ステップｄ６）によると、粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）は、上述したようなバッチ式の抽出とＣＣＣとを組み合わせることによって精製される。不純物のレベルが、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）について原薬に関する規格に適合するまで、精製が継続される。溶解された生成物は、プロセス中にチャコールおよび／またはシリカを用いて清澄化され得る。安定剤（例えば、ＢＨＴまたはＢＨＡ）を、真空での蒸発前に生成物に加えてもよい。一実施形態では、安定剤はＢＨＡである。最終生成物は、光および湿気から保護された不活性雰囲気の下で保たれなければならない。
【００４５】
ステップｅ）の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）のさらなる精製のための好適な技法は、当業者に既知の方法による、クロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、超臨界流体、疑似移動床式（ＳＭＢ）、マルチカラム向流溶媒勾配精製（ＭＣＳＧＰ）、および高性能向流クロマトグラフィー（ＨＰＣＣＣ）の使用によって）または蒸留を含む。
【００４６】
ステップｅ）の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）のキラル分割のための好適な技法は、当業者に既知の方法による、キラル分割剤およびカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、超臨界流体、疑似移動床式（ＳＭＢ）、マルチカラム向流溶媒勾配精製（ＭＣＳＧＰ）、および高速向流クロマトグラフィー（ＨＰＣＣＣ）の使用によって）または蒸留、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分割を含む。キラル分割剤を使用する２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）のキラル分割の一例は、ＷＯ２０１２／０５９８１８の実施例３〜５に記載されている。
【００４７】
ＰＵＦＡは非常に不飽和であることから、これらの酸素への曝露は制御する必要がある。したがって、少なくとも１つの実施形態では、本開示のステップａ）〜ｅ）は、酸素への曝露を最小限にするように行われる。少なくとも１つの実施形態では、ステップａ）〜
ｅ）は、窒素またはアルゴンガスなどの不活性雰囲気中で行われる。
【００４８】
少なくとも１つの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、ＥＰＡエチルエステル（１）から出発して、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％など、少なくとも５０％の全収率で得られる。
【００４９】
少なくとも１つの実施形態では、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）が、少なくとも９５％の純度など、少なくとも９７％の純度など、または少なくとも９９％の純度など、少なくとも９０％の純度で得られる。
【００５０】
反応ステップは、大規模で行われてもよい。少なくとも１つの実施形態では、「大規模」とは、少なくとも５ｋｇ、少なくとも８ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも１００ｋｇ、少なくとも２５０ｋｇ、または少なくとも５００ｋｇの使用など、少なくとも１ｋｇの出発物質、中間体、または試薬の使用を指す。
【００５１】
実施例
本明細書において使用される略語は、以下の化合物、試薬および置換基を表す：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕまたはｔＢｕＯＮａ）；水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；脱イオン水（ＤＩ水）；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）。本明細書において使用される他の略語は：水の（ａｑｕｅｏｕｓ）（ａｑ．）、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）（ｅｑ．）である。略語が定義されていない場合、当該略語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
【００５２】
ここで、開示が以下の非限定例によってさらに説明され、適宜、当該分野の化学者にとって既知の標準的な技法、および、これらの実施例に記載されているものに類似の技法が使用されてもよい。別途記載されていない限り、生成物の取扱いおよび保管など、すべての反応は、窒素雰囲気の下で行った；すべての反応は周囲温度で、通常は１８〜２５℃の範囲で、無水状態の下で少なくとも９８％の純度を有する溶媒を用いて行った；収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも実現可能な最大値ではない。
【実施例１】
【００５３】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）の調製
【００５４】
【化６】
2018127479.tif 000007
ＴＨＦ（３８０ｋｇ）を反応器内に充填し、１０〜１５℃に冷却した。ＴＨＦ−トルエン混合物（２．４：１）中の１５％ＬＡＨの溶液３６．７ｋｇ（５．５ｋｇの有効含量（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ））を加えた。ＥＰＡエチルエステル（１）（８０ｋｇ、純度９７％以上）を徐々に加え、０〜１５℃の温度を維持した。完了するまで、反応混合物を０〜１５℃で撹拌した。
【００５５】
酢酸エチル（６．４ｋｇ）を、５〜１５℃で３０〜４５分の時間をかけて加えて、反応混合物を０〜１５℃で約３０〜４０分間撹拌した。その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液１０８ｋｇを加え、さらに水（１６０ｋｇ）を加えて、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを約２に調整した。相を分離し、有機相をブライン（１９０ｋｇ）で洗浄した。有機相を蒸発させて、トルエン含量を約２２ｗ／ｗ％に調整した。表題化合物（２）の純度は、少なくとも９５％（ＨＰＬＣ）であると判定された。
【実施例２】
【００５６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の調製
【００５７】
【化７】
2018127479.tif 000008
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）（１０ｋｇ、１．０ｅｑ．）、ＴＨＦ（９４ｋｇ）、および２−ブロモブタン酸（８．６ｋｇ、１．５ｅｑ．）を周囲温度で反応器内に充填した。反応混合物を５〜１０℃に冷却した。３０〜６０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（８ｋｇの有効含量、２．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液４７ｋｇを加えた。添加終了後、当該反応を５〜１０℃で３０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液７．６ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、２−ブロモブタン酸（５．８ｋｇ、１．０ｅｑ．）を加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．８ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液１５．９ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液７．７ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。反応温度を５〜１０℃に維持し、ギ酸（０．８ｋｇ、０．５ｅｑ．）および水（２６．５ｋｇ）を加えた。反応を１５〜２５℃で撹拌し、１：１の濃ＨＣｌとＤＩ水を使用してｐＨを２〜２．５に調整した。有機相と水相とを分離し、水相はＭＴＢＥ（２×１７．６ｋｇ）を用いて抽出した。合わせた有機相は、ＤＩ水（２６．６ｋｇ）を用いて３回洗浄した。必要に応じて、ＤＩ水を用いて有機相の４回目の洗浄をすることもできる。有機相をセライト（２．０ｋｇ）とＮａ2ＳＯ4（８．０ｋｇ）とを用いて清澄化し、固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（１５ｋｇ）を用いて洗浄した。有機相を薄膜蒸発器を使用して蒸発させた。粗生成物混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（４８ｋｇ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２８ｋｇ）を用
いて３回洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（２７．５ｋｇ）を用いて洗浄した。任意選択で、残存する２−ブロモブタン酸および／またはクロトン酸を除去するために、洗浄手順を繰り返す。２−ＭｅＴＨＦ（２８２ｋｇ）およびＤＩ水（２８５ｋｇ）を粗生成物に加え、生成物を水相に移動させるために、５０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１２〜１３に調整した。混合物を３０分間撹拌し、その後、相を、少なくとも３０分間分離させた。相が分離され、２−ＭｅＴＨＦ（２８０ｋｇ）を水相に加え、混合物を３０分間撹拌した。再び、相を少なくとも３０分間分離させ、相が分離された。水相をセライト（２．２ｋｇ）とチャコール（１ｋｇ）とを用いて清澄化し、固形物をろ過し、２０％ＮａＯＨ水溶液１２ｋｇを用いて洗浄した。濃ＨＣｌ（ａｑ．）を用いてｐＨを２〜２．５に調整
し、得られた混合物を、ＭＴＢＥ（３×２２ｋｇ）を用いて抽出した。合わせた有機相を、ＤＩ水（３０ｋｇ）を用いて洗浄し、有機相をシリカ（９．４ｋｇ）を用いて清澄化し、固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２０ｋｇ）を用いて洗浄した。有機相を薄膜蒸発器に２回かけることにより濃縮させた。残留物をペンタン（５４ｋｇ）中に溶解させ、シリカ（０．８ｋｇ）を使用して２回清澄化してその度にろ過し、ペンタン（７ｋｇ）を用いて洗浄した。ＢＨＡ安定剤（０．０３％）を加えた。混合物を０．５□ｍフィルターでろ過し、真空中で溶媒を蒸発させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を得た。ＥＰＡエチルエステル（１）から出発する全収率は約５３％であった。純度は、ＨＰＬＣにより９６．９％であると判定された。
【実施例３】
【００５８】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の調製
【００５９】
【化８】
2018127479.tif 000009
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２）（２５ｋｇ、１．０ｅｑ．）、ＴＨＦ（２３５ｋｇ）、トルエン（７ｋｇ）および２−ブロモブタン酸（２１．５ｋｇ、１．５ｅｑ．）を周囲温度で反応器内に充填した。ＢＨＴレベルは３０００ｐｐｍに調整した。反応混合物を５〜１０℃に冷却した。３０〜６０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（２０ｋｇの有効含量、２．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液１１７．６ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で３０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液１９．４ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、２−ブロモブタン酸（１４．５ｋｇ、１．０ｅｑ．）を加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．８ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液４０ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。３０分の時間をかけて、ＮａＯｔＢｕ（０．４ｅｑ．）のＭＴＢＥ中の１７％溶液１９．４ｋｇを加えた。添加終了後、反応を５〜１０℃で６０分間撹拌した。反応温度を５〜１０℃に維持し、ギ酸（２ｋｇ、０．５ｅｑ．）および水（６６ｋｇ）を加えた。反応を１５〜２５℃で撹拌し、１：１の濃ＨＣｌとＤＩ水を使用してｐＨを２〜２．５に調整した。有機相と水相とを分離し、水相をＭＴＢＥ（２×４４ｋｇ）を用いて抽出した。合わせた有機相は、ＤＩ水（６６ｋｇ）を用いて３回洗浄した。必要に応じて、ＤＩ水を用いて有機相の４回目の洗浄をすることもできる。有機相をＮａ2ＳＯ4（２０．０ｋｇ）とセライト（５．０ｋｇ）とを用いて乾燥させ、固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（１５ｋｇ）を用いて洗浄した。有機相を薄膜蒸発器を使用して蒸発させた。粗生成物混合物（粗製物Ａ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１４０ｋｇ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７０ｋｇ）を用いて３回洗浄
し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｋｇ）を用いて洗浄した。任意選択で、残存する２−ブロモブタン酸および／またはクロトン酸を除去するために、洗浄手順を繰り返す。２−ＭｅＴＨＦ（７１０ｋｇ）およびＤＩ水（７１０ｋｇ）を粗生成物（粗製物Ｂ）に加え、生成物を水相に移動させるために、５０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１２〜１３に調整した。混合物を３０分間撹拌し、その後、相を分離させた。相が分離され、２−Ｍ
ｅＴＨＦ（７００ｋｇ）を水相に加え、混合物を３０分間撹拌した。再び、相を分離させ、相が分離された。水相をチャコール（２．５ｋｇ）とセライト（５．５ｋｇ）とを用いて清澄化し、固形物をろ過し、２０％ＮａＯＨ水溶液３０ｋｇを用いて洗浄した。合わせた水相をセライト（５．５ｋｇ）を用いて清澄化し、固形物をろ過し、２０％ＮａＯＨ水溶液３０ｋｇを用いて洗浄した。濃ＨＣｌ（ａｑ．）を用いてｐＨを２〜２．５に調整し、得られた混合物を、ＭＴＢＥ（３×５５ｋｇ）を用いて抽出した。合わせた有機相を、ＤＩ水（７４ｋｇ）を用いて洗浄した。有機相を薄膜蒸発器に２回かけることにより濃縮させた。残留物をペンタン（１３５ｋｇ）中に溶解させ、シリカ（２ｋｇ）を使用して２回清澄化してその度にろ過し、ペンタン（１７．５ｋｇ）を用いて洗浄した。ＢＨＡ安定剤（０．０３％）を加えた。混合物を０．５□ｍフィルターでろ過し、真空中で溶媒を蒸発させて、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）を得た。ＥＰＡエチルエステル（１）から出発する全収率は約６５％であった。純度は、ＨＰＬＣにより９６％であると判定された。
【実施例４】
【００６０】
ＣＣＥを使用する粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の精製
充填式カラム型抽出器；内径：４０ｍｍ、長さ：５２０ｍｍ、充填物（ｆｉｌｌｉｎｇ）：１／８’’ディクソンリング（Ｄｉｘｏｎ−ｒｉｎｇｓ）（ステンレス鋼）を使用して精製を行った。１０ｗ／ｗ％の粗ＰＲＢ−０１０２２（実施例３の粗製物Ａに相当）のペンタン中の溶液を流量２０ｍＬ／分で抽出器の底部に導入し、６７％メタノール水溶液もまた、流量２０ｍＬ／分で抽出器の頂部に導入した。Ｍｉｌｔｏｎ−Ｒｏｙ  ＬＭＩ投入（ｄｏｓｉｎｇ）ポンプを使用して溶液を拡散させた。最初の操作の後、ペンタン溶液中のクロトン酸のレベルは０．０１１８ｗ／ｗ％未満であり、２−ブロモブタン酸のレベルは０．４９ｗ／ｗ％であった。上述の手順を繰り返すことでペンタン相をさらに精製した。第２の操作の後、ペンタン溶液中のクロトン酸のレベルは０．０００２ｗ／ｗ％（２ｐｐｍ）であり、２−ブロモブタン酸のレベルは０．０１５ｗ／ｗ％（１５０ｐｐｍ）であった。クロトン酸および２−ブロモブタン酸のレベルをさらに低減させるために、手順を繰り返すことができる。
【実施例５】
【００６１】
バッチ式の抽出法を使用する粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の代替的な精製
粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）（５０ｇ、実施例３の粗製物Ｂに相当）をペンタン（２４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＭＴＢＥ（６８０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＤＩ水（４００ｍｌ）を加えた。４０％ＮａＯＨ（ａｑ．１８ｍＬ）を用いてｐＨを１２〜１３に設定。相を定着させる前に、混合物を３０分間かき混ぜた。相を分離し、水相を２回、ＭＴＢＥ（２×８２０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相にペンタン（２００ｍｌ）を加えて、得られた混合物を１：１の濃ＨＣｌと水との混合物（３０ｍｌ）を用いてｐＨ２へと酸性化した。混合物をかき混ぜ、その後定着させた。相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、４３ｇの生成物（ＨＰＬＣ純度９５．６３％）を得た。
【実施例６】
【００６２】
ＣＣＣを使用する粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）の精製
粗製の２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３）（３００ｍｇ、実施例３の濃縮粗製物Ｂに相当）（ＨＰＬＣにより６０％の純度）を、６２％純（ＧＣ）ＥＰＡエチルエステルを出
発物質として調製した。粗生成物を、逆相モードで（すなわち、水相が移動相である）溶媒系としてヘキサン：メタノール：水（２０：１７：３）＋０．１％酢酸を使用して、アイソクラティックＣＣＣを操作して精製した。適切な割合をプールして、９６％の純度で生成物を得た。