【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抽出血液から少なくとも１種のサイトカイン又は病原体を除去する方法であって、大表面積の固体基体に、血液又は血清の試料を、吸着媒体を通過する８ｃｍ／分以上の線流速で流して通過させる工程を含み、該固体基体の表面は、当該サイトカイン又は病原体に結合親和性をもつ１種以上の多糖吸着剤を含み、該血液中の吸着質が、それらを該血液若しくは血清から分離する吸着の前に該基体の細孔を通過、又は挿入した障壁膜を通過する必要がないように、該基体が十分に非多孔質であり、かつ該基体の個々の部分の間の間隙流路の空間の大きさと、間隙基体表面積の広さは、該吸着剤に結合するサイトカイン又は病原体の大部分が、表面に結合している吸着剤上への対流輸送により該吸着剤に結合するようになっている、方法。
【請求項２】
該基体が、非多孔質の硬質ビーズ若しくは粒子で充填したカラム、硬質網状発泡体で充填したカラム、内部流路をもつ焼結ビーズ若しくはその他の焼結固体媒体の硬質一体型床で充填したカラム、硬質の織物若しくは不織布で充填したカラム、硬質糸で若しくは中空であってよい単繊維で充填したカラム、螺旋状のカートリッジ、又はビーズ、硬質網状発泡体、焼結ビーズ、布、糸及び単繊維から成る群より選択される少なくとも２つのメンバーの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抽出血液から少なくとも１種のサイトカイン又は病原体を除去する方法であって、血液の試料を、容器に入れた硬質ポリエチレンビーズに接触させて８ｃｍ／分以上の線流速で流す工程を含み、該ビーズの表面は当該サイトカイン又は病原体への結合親和性をもつ１種以上の多糖類吸着剤を含み、該ビーズは、血液が該基体中の細孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々のビーズの間の間隙流路の空間の大きさと、該ビーズの間隙表面積の広さは、該血液が８ｃｍ／分以上の線流速で該基体に流動接触した場合に、該サイトカイン又は病原体が該１種以上の多糖吸着剤に結合して該血液から分離し、該基体を通過する該血液の流動輸送がブラウン拡散輸送法よりも対流輸送によるようになっている、方法。
【請求項４】
血液から少なくとも１種のサイトカイン又は病原体を除去するためのデバイスであって、容器に入れた固体基体を含み、ここで該固体基体はその表面に該サイトカイン又は病原体への結合親和性をもつ１種以上の多糖吸着剤を有し、該基体は、血液が該基体中の細孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、該基体の個々の部分の間の間隙流路の空間の大きさと、間隙基体表面積の広さは、血液が、該デバイスを通過する８ｃｍ／分以上の線流速で該基体に流動接触した場合に、該サイトカイン又は病原体を該１種以上の多糖吸着剤に結合して該血液から分離し、該基体を通過する該血液の流動輸送がブラウン拡散輸送法よりも対流輸送によるようになっている、デバイス。
【請求項５】
血液から少なくとも１種のサイトカイン又は病原体を除去するためのデバイスであって、容器に入れた複数の硬質ポリエチレンビーズを含み、該ビーズの表面は、該サイトカイン又は病原体への結合親和性をもつ１種以上の多糖類吸着剤を含み、該ビーズは、血液が該基体中の細孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々のビーズの間の間隙流路の空間の大きさと、該ビーズの間隙表面積の広さは、該血液が８ｃｍ／分以上の線流速で該基体に流動接触した場合に該サイトカイン又は病原体が該１種以上の多糖吸着剤に結合して該血液から分離し、かつ、該基体を通過する該血液の流動輸送がブラウン拡散法よりも対流輸送によるようになっている、デバイス。
【請求項６】
該固体基体が、１種以上の多糖類でコーティングされたポリエチレンビーズを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記多糖類のうちの少なくとも１種が、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、サリチル酸、マンノース配列を有する炭水化物、及びキトサンから成る群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記多糖類のうちの少なくとも１種が、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、サリチル酸、マンノース配列を有する炭水化物、及びキトサンから成る群より選択される、請求項４または５に記載のデバイス。
【請求項９】
当該線流速が約２４〜３２９ｃｍ／分の範囲である、請求項１−３及び６−７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
当該線流速が約２４〜３２９ｃｍ／分の範囲である、請求項４または５に記載のデバイス。
【請求項１１】
該ビーズの直径が１００〜５００ミクロンの範囲、例えば、平均直径が０．３ｍｍである、請求項２−３及び６−８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
該ビーズの直径が１００〜５００ミクロンの範囲、例えば、平均直径が０．３ｍｍである、請求項４、５、８及び１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり０．２７〜１０ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項２、３、６、７、９及び１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり０．５〜１０ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項４、５、８、１０及び１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり２±０．５ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
該ビーズが、ビーズ１グラム当たり２±０．５ｍｇのヘパリンでコーティングされている、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１７】
該ヘパリンの表面濃度が、基体１ｃｍ２当たり１〜３７μｇ、例えば基体１ｃｍ２当たり７．４±０．５μｇである、請求項２、３、６、７、９、１１、１３及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
該ヘパリンの平均分子量が約８ｋＤａである、請求項１−３、６、７、９、１１、１３、１５及び１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
該ヘパリンの平均分子量が約８ｋＤａである、請求項４、５、８、１０、１２、１４及び１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２０】
該ヘパリンが、末端での共有結合によって該ビーズに結合している、請求項１−３、６、７、９、１１、１３、１５、１７及び１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
該ヘパリンが、末端での共有結合によって該ビーズに結合している、請求項４、５、８、１０、１２、１４、１６及び１９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２２】
該サイトカインがＩＬ−６、ＶＣＡＭ、ＴＮＦ、ＧＲＯ−α、ＩＬ−８、及びランテスから成る群より選択される、請求項１−３、６、７、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
サイトカイン又は病原体を除去するための前記方法を、前記血液に対する少なくとも１つの他の体外血液治療と組み合わせて行う請求項１−３、６、７、９、１１、１３、１５、１７、１８、２０及び２２のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１つの他の血液の体外治療が、心肺バイパス（ＣＰＢ）、血液透析、及び酸素添加から成る群より選択される少なくとも１つのメンバーを含んでもよい、前記方法。
【請求項２４】
細菌、ウイルス、寄生虫、又は真菌を除去する、請求項１−３、６、７、９、１１、１３、１５、１７、１８、２０及び２２のいずれか１項に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、ヘパリン、ヘパラン硫酸のような多糖吸着剤、及び／又は除去するサイトカイン又は病原体（吸着質）に結合親和性をもつ他の分子若しくは化学基（吸着媒体又は媒体）で表面処理した、固体の、すなわち本質的に非微多孔質の基体を血液と接触させることにより、血液又は血清（血液）からサイトカイン及び／又は病原体を除去する方法を目的とするもので、十分な吸着能を提供するために、前記媒体中の間隙流路の大きさは媒体の表面積の量および媒体の結合部位の表面濃度と釣り合いが取れており、この吸着媒体中を比較的高流量の血液が流れることをも可能にしている。そのため吸着質は主に、強制対流によって媒体の結合部位へ輸送される。（強制）対流とは例えば、ポンプによって生成される圧力勾配によって生じる、弾力性のある容器への外側からの加圧（又は剛性容器への内圧）による、重力／高度差による、又は治療を受ける患者の動脈圧と静脈圧の差によって生じる流れを意味する。本発明は、例えば、透析、心肺バイパス、及び膜型肺による血液への体外酸素添加などの臨床での体外血液循環で通常使用される安全な流速の範囲の中で臨床的に意義のある吸着能を提供する。多孔質の吸着媒体を用いた場合には、媒体の上、下、又は媒体内部にある吸着部位に吸着質を結合させる前に、微多孔膜及び／又は顕微鏡レベルの細孔に吸着質を通して拡散させることが必要なため、通過させる各血液を十分に分離するためには流速を小さくして吸着質を非常にゆっくりと拡散輸送させる必要があるが、本方法はこれとは正反対である。本発明はまた、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及び／又は、その他の吸着材料のような、多糖類で構成された吸着剤でコーティングした本質的に非多孔質の基体に血液を接触させて、サイトカイン及び／又は病原体を血液から除去して疾患を治療する方法、及びこの方法及び治療を実施するデバイスを提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明の目的は、選択的吸着分子、生体分子又は化学基でコーティングした固体の、すなわち本質的に非多孔質の基体に血液を接触させることにより、サイトカイン及び／又は病原体を哺乳類の血液から除去する方法を提供することである。そのような選択的吸着分子は、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、シアル酸、ヒアルロン酸、及びマンノース配列を有する炭水化物のような多糖類を含んでいてもよい。予防的に使用する場合、例えば保存血の採取若しくは輸血の際、又は患者から患者への直接の輸血に使用する場合には、本発明の使用を、疾患の拡散を減少させる又は排除するために使用することもできる。従って本発明は、疾患予防、及び既に感染した患者の治療を補助するための両方に用いてもよい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明の１目的は、ヘパリン及び／又はその他の吸着分子でコーティングした固体の、すなわち本質的に非多孔質の基体に哺乳類の血液を接触させることによりサイトカイン及び／又は病原体を哺乳類の血液から除去し、その後血液をその疾患を罹患している患者に戻すことによる、既に罹っている疾患の治療法を提供することである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
１．血液からのサイトカイン又は病原体の除去
本発明の第一の側面は、例えばヘパリン及び／又はその他の吸着性炭水化物及び／又は多糖でコーティングした固体基体に血液を接触させることにより、サイトカイン及び／又は病原体を血液、例えば哺乳類の血液から除去する方法を提供する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
２．本発明で使用する基体。
本発明では、形及び組成が多様な材料を基体として用いることができる。好適な基体はどれも広い表面積を提供し、強制対流輸送による吸着質の、それらが（主に）吸着する吸着部位への移動を促進する。媒体が血流中に流れ出ないように（媒体漏出とも呼ばれている）、かつ血液が本質的に全媒体表面を通過できるように、通常、媒体を保持するように設計されたカラムのような容器中に媒体は充填されて提供される。吸着媒体を作出するための有用な基体としては、非多孔質硬質ビーズ、粒子、又は充填した、網状の発泡体、硬質一体型床（例えば焼結ビーズ又は粒子から形成した）、織物又は不織布で充填したカラム、糸又は固体若しくは中空で緻密な（微多孔質ではない）単繊維で充填したカラム、平坦なフィルム若しくは緻密な膜から形成した螺旋状のカートリッジ、あるいはビーズと布を組み合わせたカートリッジのような媒体の併用が挙げられる。本発明での使用に好適な基体は、最初は微多孔質であるが、吸着部位を作成する前、作成中、又は作成後の表面処理によって、例えば末端で結合したヘパリンにより、本質的に非多孔質になる基体である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
カラムに、繊維又は繊維から生成した糸を充填することができる。ポリエチレン、及びその他の繊維を細い中空若しくは固体単繊維、又は多繊維糸に延伸し、これを、中空糸膜を標準的な血液透析カートリッジ又は血液酸素供給器に入れるのと同じ方法でカートリッジ中に充填することができる。本発明では、ヘパリン又はその他の吸着剤を細孔の外面及び／又は内面に結合させる前、又は後に、最初は多孔質で中空の繊維を緻密に又は非多孔質にする。Royal DSM社のDyneema Purity（登録商標）は、ＵＨＭＷＰＥ製の、高強度の硬質繊維である。サイトカイン及び病原体を除去するための表面積の大きい支持体を提供するために、Dyneemaをヘパリン化し、その後カートリッジ中に充填することができる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
２．２．多糖吸着剤の結合
本発明の多糖から構成される吸着剤を、共有結合又はイオン結合を含む様々な方法によって、固体基体の表面状に結合させることができる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
本発明の吸着媒体は、固体基体の表面に共有結合したヘパリンを含む場合がある。ヘパリンを、ＷｅｎｄｅｌとＺｉｅｍｅｒ（H.P Wendel and G. Ziemer, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 16 (1999) 342-350）の総説に記載されたような所望の基体に結合させるために用いることができる様々な方法それ自体は既知である。一態様では、ヘパリンを末端での共有結合により固体基体に結合させる。この方法は、血流に入る可能性のあるヘパリンの基体表面からの放出を低減又は排除することにより、デバイスの安全性を上昇させる。出血及びヘパリン誘導性の血小板減少症のリスクが上昇する可能性があることから、血液による及び血液へのヘパリンの「浸出」は回避しなければならない。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
ヘパリンのような多糖類を固体基体に共有結合させることにより、非共有結合と比較して、固定化した分子の表面密度及び配向のようなパラメータの制御が容易になる。発明者らは、サイトカイン又は病原体を固定化した炭水化物分子に最適に結合させるために、これらのパラメータが重要であることを示した。固体基体上でのヘパリンの表面濃度は、１〜１０μｇ／ｃｍ２の範囲でよい。末端での共有結合とは、ヘパリンのような多糖類が、ヘパリン分子の末端の残基を介して固体基体に結合することを意味する。ヘパリンは複数の位置で結合することができる。末端での結合が好ましい。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
この態様の使用は、抗血栓形成性表面が、血栓形成性表面と直接又は密接に接触していれば、血栓形成性の表面のみを使用した場合には生じる可能性のある血栓の形成を、臨床上有意に予防することができるという概念に基づいている。吸着媒体がビーズ又は粒子状である場合の本発明の好ましい適用は、カートリッジ又はその他の筺体にそれらを充填する前に、別の吸着媒体と混合することである。これにより、隣接したビーズ同士の表面の化学構造で多数の密接な接触が生じ、同時に吸着カートリッジ又はフィルターを効率的に製造することができる。関連する方法は、異なる媒体に順番に又は並行して血液が接触するように、異なる媒体を層状に重ねて「パフェ型」に配置することである。カートリッジ中に異なる媒体を配置するための一方法では、カートリッジの入口及び／又は出口に混合していない抗血栓形成性媒体を配置し、より多くの血栓形成性媒体を含む混合した領域を任意に、入口と出口領域の間に挿入する。媒体が繊維状の場合、混合織物、編地、又は不織構造は、繊維工業で既知の混合繊維から布を作る方法によって準備することができる。
あるいは、１種の繊維が接触による血液凝固を積極的に予防する限り、異なる表面化学をもつ２つ以上の繊維から生成した微細な多繊維糸又は単繊維から糸を調製することができる。混合繊維糸をその後、血液を接触させるための布を調製するために使用することができる。中空又は固体繊維の吸着媒体を混合し、中空糸膜透析器又は酸素供給器に似たカートリッジを作成するために使用することができる。螺旋状の吸着カートリッジに用いられる膜状又はフィルム状の吸着媒体には、両方の表面化学に（ほぼ）同時に血液が接触するように、互いが非常に接近した２つ以上の表面化学を用いてもよい。これは、膜状フィルムの表面層にある様々な結合基を規則正しく若しくはランダムに配置することにより、又は２つの近接した膜状フィルム間に（このフィルムの内の１つは抗血栓形成性である）血液の流路を形成することによって行うことができる。