【手続補正書】
【提出日】平成26年11月14日(2014.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤および少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤を含んでなる、癌を有する哺乳動物の治療に用いるための医薬組成物であって、前記哺乳動物が、少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、かつＬＫＢ１／ＳＴＫ１１に少なくとも一つの突然変異、欠失、または挿入を有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異が、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、またはＨ−ｒａｓにある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする少なくとも一つの遺伝子における突然変異が、エキソン２または３にある、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子が、コドン１２、１３、１４、６０、６１、７４、７６、および１４６から選択されるｒａｓコドンのうち少なくとも一つに突然変異を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｒａｓ突然変異が、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｖ１４Ｉ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｒ、Ｔ７４Ｐ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、およびＡ１４６Ｔから選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記哺乳動物が、アミノ酸変化Ｄ１９４Ｖを引き起こす５８１Ａ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｐ２８１Ｌを引き起こす８４２Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｅ１９９Ｑを引き起こす５９５Ｇ＞Ｃ、アミノ酸変化Ｆ３５４Ｌを引き起こす１０６２Ｃ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｈ１７４Ｒを引き起こす５２１Ａ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｄ１７６Ｙを引き起こす５２６Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｄ１９４Ｙを引き起こす５８０Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｄ１９４Ｎを引き起こす５８０Ｇ＞Ａ、アミノ酸変化Ｇ５６Ｗを引き起こす１６６Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｇ５６Ｖを引き起こす１６７Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｇ１９６Ｙを引き起こす５８７Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｋ７８Ｅを引き起こす２３２Ａ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｇ２４２Ｒを引き起こす７２４Ｇ＞Ｃ、アミノ酸変化Ｇ２４２Ｖを引き起こす７２５Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｄ２３７Ｙを引き起こす７０９Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｒ３０４Ｇを引き起こす９１０Ｃ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｄ２７７Ｙを引き起こす８２９Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｗ３０８Ｌを引き起こす９２３Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｌ２８５Ｑを引き起こす８５４Ｔ＞Ａ、アミノ酸変化Ｒ４０９Ｗを引き起こす１２２５Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｒ８６Ｇを引き起こす２５６Ｃ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｆ３５４Ｌを引き起こす１０６２Ｃ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｙ２７２Ｙを引き起こす８１６Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｇ１６３Ｃを引き起こす４８７Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｑ１２３Ｒを引き起こす３６８Ａ＞Ｇ、およびアミノ酸変化Ｒ４２６Ｗを引き起こす１２７６Ｃ＞Ｔから選択される、ＬＫＢ１における少なくとも一つのミスセンス突然変異を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記哺乳動物が、アミノ酸変化Ｑ３７Ｘを引き起こす１０９Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｑ１７０Ｘを引き起こす５０８Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｓ６９Ｘを引き起こす２０６Ｃ＞Ａ、アミノ酸変化Ｅ１２０Ｘを引き起こす３５８Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｙ６０Ｘを引き起こす１８０Ｃ＞Ｇ、アミノ酸変化Ｙ６０Ｘを引き起こす１８０Ｃ＞Ａ、アミノ酸変化Ｅ１９９Ｘを引き起こす５９５Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｑ１３７Ｘを引き起こす４０９Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｅ１６５Ｘを引き起こす４９３Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｋ１９１Ｘを引き起こす５７１Ａ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｑ２２０Ｘを引き起こす６５８Ｃ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｅ６５Ｘを引き起こす１９３Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｋ４４Ｘを引き起こす１３０Ａ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｃ２１０Ｘを引き起こす６３０Ｃ＞Ａ、アミノ酸変化Ｅ２２３Ｘを引き起こす６６７Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｅ７０Ｘを引き起こす２０８Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｗ３３２Ｘを引き起こす９９６Ｇ＞Ａ、アミノ酸変化Ｅ３１７Ｘを引き起こす９４９Ｇ＞Ｔ、アミノ酸変化Ｗ３３２Ｘを引き起こす９９６Ｇ＞Ａ、アミノ酸変化Ｑ２２０Ｘを引き起こす６５８Ｃ＞Ｔ、およびアミノ酸変化Ｑ１５９Ｘを引き起こす４７５Ｃ＞Ｔから選択される、ＬＫＢ１における少なくとも一つのナンセンス突然変異を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記哺乳動物が、１２０＿１３０ｄｅｌ１１、１５３ｄｅｌＧ、１２６＿１４９ｄｅｌ２４、２９１＿４６４ｄｅｌ１７４、２９１＿５９７ｄｅｌ３０７、４６５＿５９７ｄｅｌ１３３、８４２ｄｅｌＣ、７３５＿８６２ｄｅｌ１２８、１６６＿１７８ｄｅｌ１３、４３１ｄｅｌＣ、５７９ｄｅｌＣ、１５７ｄｅｌＧ、８１０ｄｅｌＧ、５９８＿１３ｄｅｌ２２、５４４＿５４６ｄｅｌＣＴＧ、８２７ｄｅｌＧ、１６９ｄｅｌＧ、２９１＿３７８ｄｅｌ８８、５９８ｄｅｌＧ、８４２ｄｅｌＣ、４６５＿８６２ｄｅｌ１３９８、６３３ｄｅｌＧ、１３０２ｄｅｌ１３０２、３７９＿４３３ｄｅｌ５５、１２８＿１２９ｄｅｌＣ、１４２＿１４３ｄｅｌＡ、１８０ｄｅｌＣ、２０９ｄｅｌＡ、２２７＿２２８ｄｅｌＣ、４７＿６５１ｄｅｌ６０５、１５３＿５３６ｄｅｌ３８４、エキソン２−３ｄｅｌ、エキソン２−３ｄｅｌ、エキソン２−３ｄｅｌ、エキソン２−４ｄｅｌ、５６２＿５６３ｄｅｌＧ、エキソン４ｄｅｌ、エキソン４ｄｅｌ、エキソン４ｄｅｌ、エキソン４ｄｅｌ、６１０＿６２３ｄｅｌ１４、８３７ｄｅｌＣ、４６４＿４６５ｄｅｌ２ＧＧｉｎｓＴＴＴＧＣＴ、７５＿７６ｄｅｌ２＆ｉｎｓＴ、１２５＿１２７ｉｎｓＧＧ、５８４＿５８５ｉｎｓＴ、７０４＿７０５ｉｎｓＡ、１５２＿１５３ｉｎｓＣＴ、８４２＿８４３ｉｎｓＣ、６４９＿６５０ｉｎｓＧ、１２７＿１２８ｉｎｓＧＧ、９７９＿９８０ｉｎｓＡＧ、１６５＿１６６ｉｎｓＴ、エキソン６ｄｅｌ、１０３９＿１０４０ｉｎｓＧ、７３５−２Ａ＞Ｔ、５９８２ＡＴ、４６５−１Ｇ＞Ａ、４６５−１Ｇ＞Ｔ、２９１−２Ａ＞Ｔ、９２１−１Ｇ＞Ａ、５９７＋１Ｇ＞Ｔ、１４３＿１４４＞Ｔ、８４１＿８４２＞Ｔ、および２７１＿２７２ＧＧ＞ＴＴから選択される、ＬＫＢ１における少なくとも一つの欠失、挿入、置換、または複合突然変異を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＬＫＢ１の欠失、挿入、または突然変異が、触媒キナーゼドメイン内にある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＬＫＢ１の欠失、挿入、または突然変異が、コドン５０〜３３７内にある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＬＫＢ１の欠失、挿入、または突然変異が、末端切断型ＬＫＢ１タンパク質を生じる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が固形腫瘍癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が膵臓癌である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＭＥＫ阻害剤が、下記構造（Ｉ）：
【化１】
2013545757.tif 000001
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、ラパログ、エベロリムス、デフォロリムス、およびテムシロリムスから選択されるものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記腫瘍細胞がまた少なくとも一つのＢｒａｆ突然変異も有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｂｒａｆ突然変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｄ５９４Ｖ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｔ５９９Ｉ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｔ１１９Ｓ、およびＫ６０１Ｅから選択されるものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記哺乳動物が、治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤および少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤に対して完全反応を示す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤と、少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤とを含む、哺乳動物に用いるための医薬組成物であって、
前記哺乳動物において、少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異、ならびにＬＫＢ１における少なくとも一つの突然変異、欠失、および／または挿入を有するか否かが決定され、ならびに
前記哺乳動物において、少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、かつ、ＬＫＢ１に少なくとも一つの突然変異、欠失および／または挿入を有さない場合には、前記哺乳動物に治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤および少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤が投与されるように用いられる、
医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤と、少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤とを含む、ヒト被験体の癌の治療に用いるための医薬組成物であって、
前記被験体から少なくとも一つの第１のサンプルが得られ、
前記被験体からの少なくとも一つの第１のサンプルにおいて、少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異が検出され、
場合により、前記被験体から少なくとも一つの第２のサンプルが得られ、
前記被験体からの少なくとも一つの前記第１のサンプルまたは少なくとも一つの前記任意選択の第２のサンプルから、少なくとも一つのＬＫＢ１突然変異、欠失、および／または挿入が検出され、および
前記第１および／または第２のサンプルにおいて少なくとも一つのＲａｓ突然変異および少なくとも一つのＬＫＢ１突然変異、欠失、および／または挿入が検出される場合に、治療上有効な量の少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤および少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤が投与されるように用いられる、医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが同じサンプルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第１のサンプルが腫瘍サンプルである、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第１のサンプルが血液サンプルである、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第１のサンプルおよび前記第２のサンプルが異なるサンプルである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第１のサンプルが腫瘍サンプルであり、前記第２のサンプルが血液サンプルである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
被験体が少なくとも一つのＲａｓタンパク質もしくは少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異を有し、またはＬＫＢ１における少なくとも一つの突然変異、欠失、もしくは挿入を有する場合には、少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤および少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤による治療に対する、被験体の高い反応の可能性を相関させるように用いられる、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が固形腫瘍癌である、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記癌が膵臓癌である、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＭＥＫ阻害剤が下記構造（Ｉ）：
【化２】
2013545757.tif 000002
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる、請求項２２〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
下記構造（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤を含んでなる、癌を有するヒトの治療に用いるための医薬組成物であって、
【化３】
2013545757.tif 000003
前記ヒト由来のサンプルから、Ｒａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における、少なくとも一つの突然変異を検出すること、
前記ヒト由来のサンプルから、ＬＫＢ１における少なくとも一つの突然変異、欠失または挿入の有無を検出すること、ならびに
少なくともＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異が検出され、かつ、前記ヒト由来のサンプルからＬＫＢ１における少なくとも一つの突然変異、欠失、または挿入が検出されない場合に投与されるように用いられる、医薬組成物。
【請求項３５】
少なくとも一つのＢＲＧ１突然変異の有無を検出することをさらに含んでなる、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
治療上有効な量の少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤をさらに含んでなる、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
構造（Ｉ）がナトリウム塩の形態である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
構造（Ｉ）がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
下記構造（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤と、少なくとも一つのｍＴＯＲ阻害剤とを含んでなる、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有するヒトの治療に用いるための医薬組成物であって、
【化４】
2013545757.tif 000004
前記ヒトが少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有する、医薬組成物。
【請求項４０】
前記Ｒａｓ突然変異が、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｖ１４Ｉ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｒ、Ｔ７４Ｐ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、およびＡ１４６Ｔから選択されるものである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
下記構造（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのＭＥＫ阻害剤と、ドセタキセル、ＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ダサチニブ、ＡＫＴ阻害剤、およびエベロリムスの群から選択される少なくとも一つの付加的薬剤とを含んでなる、ＮＳＣＬＣを有するヒトの治療に用いるための医薬組成物であって、
【化５】
2013545757.tif 000005
前記ヒトが少なくとも一つのＲａｓタンパク質または少なくとも一つのＲａｓタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有する、医薬組成物。
【請求項４３】
前記ＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記ＡＫＴ阻害剤が、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項４２に記載の医薬組成物。