【手続補正書】
【提出日】平成27年10月19日(2015.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害の処置において用いるためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、
患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子のうちの少なくとも１つの指示ＳＮＰを有することに基づいて選択され、
ここで、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015501306.tif 000001
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化２】
2015501306.tif 000002
から選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2015501306.tif 000003
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、次いで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または、隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ、
各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である、組成物。
【請求項２】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態であり、
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
指示ヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）を含み、前記ＳＮＰが、ハプロタイプｄｅｌＴＴＣまたはｉｎｓＡＴＣを形成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
選択された患者が、指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰまたは指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプについてホモ接合性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
指示ヒトＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）遺伝子型もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）遺伝子型、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
処置のために選択される患者が、指示ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
処置のために選択される患者が、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ（配列番号３／４）遺伝子型についてヘテロ接合性である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）およびｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）からなる群から選択されるＳＮＰのうちの少なくとも２つを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、医薬用の担体または希釈剤と共在する、その遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物をさらに含み、
ここで、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ステップＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰを保有する個体を同定するステップと
を含み、
上記の同定するステップにおいて列挙したＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
【請求項１３】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと
を含み、
ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在、ヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在、またはホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）遺伝子型の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
【請求項１４】
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップであり、ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、ステップと
治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、同定するステップにおいて同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと、
治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型についてヘテロ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性であることが同定するステップにおいて同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物（血液由来生成物としては、軟膜、血清または血漿が挙げられる）、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、
生物学的試料を、
（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または
（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または
（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または
（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または
（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰ
を検出することが可能な試薬と接触させるステップと
のさらなるステップを含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者の選択を第１のステップとしてさらに含み、
ここで、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害は、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または
（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または
（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、または
（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または
（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰの存在が、前記１または複数のＳＮＰを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定される、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＮＰの存在が、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースのタイピング（ＳＢＴ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などのＤＮＡ増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写ＰＣＲにより検出される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2015501306.tif 000004
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化５】
2015501306.tif 000005
から選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化６】
2015501306.tif 000006
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、次いで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または、隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ、
各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が投与され、
ここで、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬の群から選択される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
コーティング：
黒色、赤色、黄色、および／または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害の処置において用いるためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子のうちの少なくとも１つの指示ＳＮＰを有することに基づいて選択される、組成物。
［２］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態である、上記［１］に記載の組成物。
［３］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、上記［１］および［２］に記載の組成物。
［４］
指示ヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、上記［１］から［３］に記載の組成物。
［５］
ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）を含み、前記ＳＮＰが、ハプロタイプｄｅｌＴＴＣまたはｉｎｓＡＴＣを形成する、上記［４］に記載の組成物。
［６］
選択された患者が、指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰまたは指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプについてホモ接合性である、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の組成物。
［７］
指示ヒトＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）遺伝子型もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）遺伝子型、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、上記［１］から［３］に記載の組成物。
［８］
処置のために選択される患者が、指示ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性である、上記［７］に記載の組成物。
［９］
処置のために選択される患者が、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ（配列番号３／４）遺伝子型についてヘテロ接合性である、上記［７］に記載の組成物。
［１０］
ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）およびｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）からなる群から選択されるＳＮＰのうちの少なくとも２つを含む、上記［１］から［９］に記載の組成物。
［１１］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、式（Ｉ）
【化２４】
2015501306.tif 000007
の化合物であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である、上記［１］から［１０］に記載の組成物。
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化２５】
2015501306.tif 000008
からから選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化２６】
2015501306.tif 000009
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、次いで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または、隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ、
各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
［１３］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態として使用される、上記［１１］に記載の組成物。
［１４］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、医薬用の担体または希釈剤と共在する、その遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態で含む、上記［１２］に記載の組成物。
［１５］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物をさらに含む、上記［１］から［１３］に記載の組成物。
［１６］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬である、上記［１４］に記載の組成物。
［１７］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
Ｉ．ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＩ．ステップＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰを保有する個体を同定するステップと
を含み、
上記のステップＩＩ）で列挙したＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
［１８］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
Ｉ．ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＩ．ステップＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと
を含み、
ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在、ヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在、またはホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）遺伝子型の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
［１９］
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ．ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＶ．ステップＩＩＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップであり、ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、ステップと
Ｖ．治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップＩＶ．で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
［２０］
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ．ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＶ．ステップＩＩＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと、
Ｖ．治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型についてヘテロ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性であることがステップＩＶ．で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
［２１］
ステップＩ．およびＩＩＩ．が、
ＶＩ．前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物（軟膜、血清、および血漿など）、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、
ＶＩＩ．ステップＶＩ．の生物学的試料を、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出することが可能な試薬と接触させるステップと
のさらなるステップを含む、上記［１６］から［１９］に記載の方法。
［２２］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者の選択を第１のステップとしてさらに含む、上記［１６］から［２０］に記載の方法。
［２３］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、上記［２１］に記載の方法。
［２４］
（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰの存在が、前記１または複数のＳＮＰを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定される、上記［１６］から［２２］に記載の方法。
［２５］
前記ＳＮＰの存在が、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースのタイピング（ＳＢＴ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などのＤＮＡ増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写ＰＣＲにより検出される、上記［２３］に記載の方法。
［２６］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、上記［１１］に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤である、上記［１８］から［２４］に記載の方法。
［２７］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が投与される、上記［１８］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、上記［１５］において列挙した化合物の群から選択される、上記［２６］に記載の方法。
［２９］
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである、上記［１８］から［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態を伴う患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の使用であって、患者が、上記［１６］から［２４］に記載の方法に従い、このような活性化剤による処置に対して応答性であるものとして選択されている、使用。
［３１］
個体が、（ａ）認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置、あるいは（ｂ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知技能の増大に対して応答性であるかどうかを決定するために、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための、少なくとも１つのプローブの使用。
［３２］
個体の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置に対する応答性を診断するためのキットであって、
ＶＩＩＩ．ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ
ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための手段と
ＩＸ．前記キットをどのようにして使うのかについての指示書と
を含む、キット。
［３３］
上記［１６］から［３０］に記載の方法または使用のうちのいずれかに適するキットの使用であって、前記キットが、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含む、使用。
［３４］
各プローブがオリゴヌクレオチドである、上記［２９］、［３０］、および［３２］のいずれか一項に記載の使用、または上記［３１］に記載のキット。
［３５］
上記［３１］に記載のキットを用いる、上記［２９］、［３０］、および［３２］に記載の使用。
［３６］
ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）およびｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを含む、上記［１６］から［２８］に記載の方法、上記［２９］、［３０］、［３２］から［３４］に記載の使用。
［３７］
ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により形成されるハプロタイプｄｅｌＴＴＣおよびｉｎｓＡＴＣから選択される、上記［３５］に記載の方法または使用。