(57)【要約】      （修正有）【課題】眼疾患に対する治療及び／又は予防効果を示す化合物の提供。【解決手段】下式で表される４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を含有する眼疾患の治療及び／又は予防剤であり、眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、視神経炎、他家細胞移植時の拒絶反応等である治療及び／又は予防剤。2018104412.tif 000014【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を含有する眼疾患の治療及び／又は予防剤。
【請求項２】
眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、視神経炎又は他家細胞移植時の拒絶反応である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項３】
ブドウ膜炎が、非感染性ブドウ膜炎である、請求項２に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
非感染性ブドウ膜炎が、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田病、ベーチェット病、急性前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病又はポスナー・シュロスマン症候群を伴うブドウ膜炎である、請求項３に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
眼疾患が、血管透過性亢進を伴う疾患である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項６】
眼疾患が、網膜血管新生あるいは脈絡膜血管新生を伴う疾患である、請求項１に記載の治療及び／または予防剤。
【請求項７】
眼疾患が、ＶＥＧＦ関連疾患である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項８】
眼局所投与用の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項９】
硝子体内投与用の注射剤である、請求項８に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項１０】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を含有する眼疾患の治療及び／又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内に存在するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、炎症性サイトカインの産生等に深く関与しており、ＪＡＫの活性化が種々の疾患の発症に関与することが知られている。そのため、ＪＡＫによる細胞内のシグナル伝達を阻害するＪＡＫ阻害剤は、医薬として有用であり、例えば、トファシチニブは関節リウマチの治療薬として、ルキソリチニブは骨髄線維症の治療薬として用いられている。
【０００３】
また、数多くのＪＡＫ阻害剤が臨床開発段階にあり、例えば、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ２８０５０、ＡＣ４３０、ＡＺＤ１４８０、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、Ｒ３４８、ＶＸ５０９、ＣＹＴ３８７、ＡＢＴ−４９４、ＰＲＴ０６２０７０等が、癌、白血病、関節リウマチ、クローン病、骨髄繊維症、真性多血症等の治療薬として承認され、又は、臨床開発中である。しかし、眼科領域では、Ｒ３４８がＧＶＨＤ患者のドライアイの治療薬として臨床開発されているだけである。
【０００４】
ＪＡＫは、機能等の違いからＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のサブタイプに分類される。４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドは、優れたＪＡＫ３阻害活性を有し、免疫性疾患の治療及び／又は予防剤の有効成分として有用であることが知られており（特許文献１）、その臭化水素酸塩が関節リウマチの治療剤として臨床開発されている。また、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を含む経口投与用の医薬組成物が報告されている（特許文献２、特許文献３）。しかしながら、眼疾患の治療及び／又は予防剤としての臨床開発は全くなされておらず、眼疾患の治療及び／又は予防のために有用な４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩の投与経路について検討された報告はない。また、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩のＶＥＧＦ阻害作用に関しての報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０７７９４９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１４７１３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１４／１５７６０３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、眼疾患の治療及び／又は予防に有効な新たな化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記課題を解決するために、種々の化合物の眼疾患に対する効果を鋭意研究した結果、他のＪＡＫ阻害剤が効果を示さなかったにもかかわらず、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩が、硝子体内投与により眼疾患に対する治療及び／又は予防効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【０００９】
（１）４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を含有する眼疾患の治療及び／又は予防剤。
【００１０】
（２）眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、視神経炎又は他家細胞移植時の拒絶反応である、前記（１）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１１】
（３）ブドウ膜炎が、非感染性ブドウ膜炎である、前記（２）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１２】
（４）非感染性ブドウ膜炎が、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田病、ベーチェット病、急性前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病又はポスナー・シュロスマン症候群を伴うブドウ膜炎である、前記（３）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１３】
（５）眼疾患が、血管透過性亢進を伴う疾患である、前記（１）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１４】
（６）眼疾患が、網膜血管新生あるいは脈絡膜血管新生を伴う疾患である、前記（１）に記載の治療及び／または予防剤。
【００１５】
（７）眼疾患が、ＶＥＧＦ関連疾患である、前記（１）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１６】
（８）眼局所投与用の、前記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１７】
（９）硝子体内投与用の注射剤である、前記（８）に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１８】
（１０）４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）含む、前記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の治療及び／又は予防剤。
【００１９】
（１１）４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩及び医薬として許容され得る添加剤を有効成分として含有する、眼疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【００２０】
（１２）眼疾患の治療及び／又は予防における使用のための、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩。
【００２１】
（１３）眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩の使用。
【００２２】
（１４）眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、有効量の４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【００２３】
なお、前記（１）から（１４）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の治療及び／又は予防剤は、眼疾患に対して優れた治療及び／又は予防効果を示すことから、眼疾患の治療及び／又は予防剤として有用である。とりわけ、本発明の治療及び／又は予防剤は、硝子体内投与されることが望ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、以下、特に断りがない場合は、本発明の「治療及び／又は予防剤」を単に「治療剤」と表現する。
【００２６】
本発明の治療剤に含有される、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩（以下、本化合物ともいう）は、以下の  式（１）：
【化１】
2018104412.tif 000002
で表される化合物であり（ＣＡＳ登録番号；９４４１１８−０１−８）、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＰＥＦＩＣＩＴＩＮＩＢともいう。本化合物は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドのエナンチオマー及び／又はジステレオマーを含んでもよく、好ましくは実質的に純粋な４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである。本化合物は、国際公開ＷＯ２００７／０７７９４９号パンフレットに記載の方法、又は当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。
【００２７】
本発明の治療剤に含有される本化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。本発明の治療剤に含有される本化合物の塩としては、臭化水素塩が特に好ましい。
【００２８】
また、本化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００２９】
本発明の眼疾患の治療剤に含有される本化合物又はその塩の含有量は、特に制限されないが、例えば、注射剤の場合（硝子体内投与、前房内投与及び結膜下投与が好適）、下限は、０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、上限は、１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２〜７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。点眼剤の場合、下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、上限は、１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３０】
本発明のＶＥＧＦ関連疾患の治療剤に含有される本化合物又はその塩の含有量は、特に制限されないが、例えば、注射剤の場合（硝子体内投与、前房内投与及び結膜下投与が好適）、下限は、０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、上限は、１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２〜７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。点眼剤の場合、下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、上限は、１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３１】
本発明のブドウ膜炎の治療剤に含有される本化合物又はその塩の含有量は、特に制限されないが、例えば、注射剤の場合（硝子体内投与、前房内投与及び結膜下投与が好適）、具体的に、下限は０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、４％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。点眼剤の場合、下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、上限は、１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３２】
本発明において、本化合物の塩や、本化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物である場合の上記含有量は、フリー体である本化合物の質量を基に計算される。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、治療剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、本化合物又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、治療剤１００ｍＬ中に含まれる本化合物の含有量が０．０１ｇであることを意味する。以下、対象成分が界面活性剤等の添加剤等である場合も同様とする。
【００３３】
本発明の治療剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、医薬品として使用可能な添加物であれば特に制限されないが、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
【００３４】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
【００３５】
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、更に好ましくはポリソルベート８０である。
【００３６】
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
【００３７】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００３８】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
【００３９】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００４０】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００４１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
【００４２】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００４３】
本発明の治療剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４４】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
【００４５】
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
【００４６】
本発明の治療剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４７】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
【００４８】
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、グリセリンが最も好ましい。
【００４９】
本発明の治療剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００５０】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
【００５１】
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。
【００５２】
本発明の治療剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００５３】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
【００５４】
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【００５５】
本発明の治療剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００５６】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
【００５７】
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５８】
本発明の治療剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００５９】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。
【００６０】
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００６１】
本発明の治療剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００６２】
本発明の治療剤には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。
【００６３】
ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００６４】
本発明の治療剤のｐＨは、例えば４．０〜９．０であり、好ましくは４．５〜７．５あり、最も好ましくは５．０〜７．０である。
【００６５】
本発明の治療剤は、経口でも非経口でも投与することができ、非経口の場合、眼局所に投与することができる。これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、眼科用注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、点眼剤、眼軟膏、眼科用注射剤が好ましく、眼科用注射剤がより好ましく、硝子体内投与、前房内投与又は結膜下投与用注射剤がさらに好ましく、硝子体内投与用注射剤が最も好ましい。本発明の治療剤が液剤である場合、溶液のほか懸濁液やエマルジョンであってもよく、溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。
【００６６】
本発明の治療剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができる。
【００６７】
本発明の眼疾患の治療剤の用法用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、硝子体内投与又は前房内投与用の注射剤の場合、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、１〜７０μＬがより好ましく、１．５〜６０μＬがさらに好ましく、２〜５０μＬが最も好ましい。結膜下投与用の注射剤の場合は、１回につき、１０〜１０００μＬが好ましく、２０〜８００μＬがより好ましく、５０〜７００μＬがさらに好ましく、１００〜５００μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．０００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０００５〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．００５〜３ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。点眼剤の場合は、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日に１〜３回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することが好ましく、１日に１〜２回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することがより好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００６８】
本発明のＶＥＧＦ関連疾患の治療剤の用法用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、硝子体内投与又は前房内投与用の注射剤の場合、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、１〜７０μＬがより好ましく、１．５〜６０μＬがさらに好ましく、２〜５０μＬが最も好ましい。結膜下投与用の注射剤の場合は、１回につき、１０〜１０００μＬが好ましく、２０〜８００μＬがより好ましく、５０〜７００μＬがさらに好ましく、１００〜５００μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．０００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０００５〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．００５〜３ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。点眼剤の場合は、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日に１〜３回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することが好ましく、１日に１〜２回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することがより好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００６９】
本発明のブドウ膜炎の治療剤の用法用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、硝子体内投与又は前房内投与用の注射剤の場合、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、２〜７０μＬがより好ましく、３〜６０μＬがさらに好ましく、４〜５０μＬが最も好ましい。結膜下投与用の注射剤の場合は、１回につき、１０〜１０００μＬが好ましく、２０〜８００μＬがより好ましく、５０〜７００μＬがさらに好ましく、１００〜５００μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．００５〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．０５〜３ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。点眼剤の場合は、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日に１〜３回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することが好ましく、１日に１〜２回、１回につき１〜２滴を毎日点眼投与することがより好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００７０】
本発明の治療剤を硝子体内、前房内又は結膜下に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回又は６カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【００７１】
本発明の治療剤は、本発明の治療剤が点眼剤の場合、例えば１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に、好ましくは毎日点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００７２】
本発明の治療剤は、眼疾患の治療及び／又は予防剤として使用できる。眼疾患の種類に特に制限はないが、血管透過性亢進を伴う疾患、血管新生を伴う疾患（特に、網膜血管新生あるいは脈絡膜血管新生を伴う疾患）、ＶＥＧＦ関連疾患等が挙げられ、特に加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症、ブドウ膜炎（例えば非感染性ブドウ膜炎、特にサルコイドーシス、フォークト−小柳−原田病、ベーチェット病、急性前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、ポスナー・シュロスマン症候群等を伴うブドウ膜炎）、強膜炎、網膜炎、視神経炎、他家細胞移植時の拒絶反応等が挙げられる。また、眼疾患は、発症部位に特に制限はないが、例えば、外眼部疾患、内眼部疾患、前眼部疾患、後眼部疾患等が挙げられる。
【００７３】
本発明の治療剤は、ＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防剤として使用できる。ＶＥＧＦ関連疾患とは、ＶＥＧＦが病態の原因や進行等に関連する疾患であり、その種類に特に制限はないが、癌（例えば大腸癌、非小細胞肺癌、乳癌）、関節リウマチ、常性乾癬、粥状動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症等が挙げられ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生、Ｃｏｒｔｓ病、黄斑部毛細血管拡張症が好ましい。
【００７４】
本発明の治療剤は、ブドウ膜炎の治療及び／又は予防剤として使用できる。ブドウ膜炎の種類に特に制限はないが、非感染性ブドウ膜炎が好ましい。非感染性ブドウ膜炎とは、ブドウ膜炎のうち、眼局所での細菌、真菌、寄生虫、ウイルスなどの感染が疑われる感染性ブドウ膜炎を除くブドウ膜炎であり、非感染性ブドウ膜炎の例としては、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田病、ベーチェット病、急性前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、ポスナー・シュロスマン症候群等を伴うブドウ膜炎が挙げられる。また、ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎のいずれでも特に制限はないが、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎が好ましい。
【００７５】
本発明の眼疾患の治療剤は、１つ又は複数の、好ましくは１〜３つの、より好ましくは１つ又は２つの、本化合物以外の他の眼疾患の治療及び／又は予防薬を含有してもよく、併用されてもよい。当該他の眼疾患の治療及び／又は予防薬としては、特に制限はないが、具体的には、市販又は開発中の眼疾患の治療及び／又は予防薬等が好ましく、市販の炎眼疾患の治療及び／又は予防薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の眼疾患の治療及び／又は予防薬等が特に好ましい。
【００７６】
本発明のＶＥＧＦ関連疾患の治療剤は、１つ又は複数の、好ましくは１〜３つの、より好ましくは１つ又は２つの、本化合物以外の他のＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防薬を含有してもよく、併用されてもよい。当該他のＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防薬としては、特に制限はないが、具体的には、市販又は開発中のＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防薬等が好ましく、市販のＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販のＶＥＧＦ関連疾患の治療及び／又は予防薬等が特に好ましい。より具体的には、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト等が挙げられる。
【００７７】
本発明のブドウ膜炎の治療剤は、本化合物とともに、１つ又は複数の、好ましくは１〜３つの、より好ましくは１つ又は２つの、他の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬を含有してもよく、併用されてもよい。当該他の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬としては、特に制限はないが、具体的には、市販又は開発中の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等が好ましく、市販の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等が特に好ましい。より具体的には、ステロイド剤、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＴＮＦα阻害剤等が挙げられる。
【００７８】
ステロイド剤の具体例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ジフルプレドナート等が挙げられ、免疫抑制剤の具体例としては、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、シクロフォスファミド等が挙げられ、ＮＳＡＩＤｓの具体例としてはブロムフェナク、ジクロフェナク、プラノプロフェン、インドメタシン等が挙げられ、ＴＮＦα阻害剤の具体例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリツマブペゴール等が挙げられる。
【００７９】
上記疾患の予防及び／又は治療が必要な患者としては、ヒトを含む又は含まない動物、特にヒトを含む又は含まない哺乳動物が挙げられる。
【００８０】
上記の本発明の治療剤の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。
【００８１】
本発明の一態様は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩及び医薬として許容され得る添加剤を有効成分として含有する、眼疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物である。
【００８２】
本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防における使用のための、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩である。
【００８３】
本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩の使用である。
【００８４】
本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、有効量の４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【実施例】
【００８５】
以下に製剤例及び薬理試験結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８６】
製剤例
以下に本発明の治療剤における代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
【００８７】
［製剤例１］
硝子体内投与用注射剤（１００ｍＬ中）
本化合物                          ２ｇ
ポリソルベート８０              ０．５ｇ
グリセリン                      ２．６ｇ
精製水                            適量
【００８８】
［製剤例２］
硝子体内投与用注射剤（１００ｍＬ中）
本化合物                          １ｇ
ポリソルベート８０              ０．５ｇ
グリセリン                      ２．６ｇ
精製水                            適量
【００８９】
なお、前記製剤例１〜２において、本化合物及び／又は添加剤の種類及び／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。
【００９０】
実施例
【００９１】
［薬理試験１］
ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性亢進モデルを用いて、本化合物のＶＥＧＦの機能阻害能を評価した。
【００９２】
（試験溶液の調製）
最終濃度が２．６％（ｗ／ｖ）グリセリン、０．４％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０となるように調製した水溶液の投与液基剤に、本化合物を４ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬとなるように分散させた（実施例の試験溶液）。比較化合物も同様に乳鉢で粉砕しながらＣＰ６９０５５０は１．２ｍｇ／ｍＬおよび１２ｍｇ／ｍｌ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＰＲＴ０６２０７０およびＲ３３３は４０ｍｇ／ｍＬ、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ２８０５０およびＡＺＤ１４８０は４ｍｇ／ｍＬおよび４０ｍｇ／ｍＬとなるように分散させた（比較例１〜８の試験溶液）。
【００９３】
（試験方法）
（１）Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（日本チャールス・リバー）に５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液及び２％（ｗ／ｖ）塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を１ｍＬ／ｋｇ筋肉内投与して全身麻酔した後に、ＰＢＳに溶解したラットＶＥＧＦ１６４（８０μｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と試験溶液あるいは基剤の１：１混合液を３２Ｇ針を用いてラットの硝子体内に５μＬ投与した。正常対照群にはＰＢＳと投与液基剤の１：１混合液を５μＬ投与した。各群４匹８眼に対して投与し、出血や水晶体の混濁等の異常の認められた例は除外した。
（２）投与２４時間後にラットを放血致死せしめ、硝子体液を回収した。
（３）硝子体液中のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ―Ｒａｄ）を用いて定量することによって血管透過性の指標とした。
（４）式１に従い、正常対照群に対する基剤投与群のタンパク質濃度の上昇を１００％として、各試験溶液の血管透過性亢進抑制率を計算した。
｛（基剤投与群のタンパク質濃度）−（試験溶液投与群のタンパク質濃度）｝／｛（基剤投与群のタンパク質濃度）−（正常対照群のタンパク質濃度）｝×１００      （式１）
【００９４】
（結果及び考察）
各投与群のＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性亢進に対する抑制率の平均値を表１に示す。
【００９５】
【表１】
2018104412.tif 000003
【００９６】
表１中、比較例１のＣＰ６９０５５０は、３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルであり、以下の式：
【化２】
2018104412.tif 000004
で表される化合物である。
【００９７】
表１中、比較例２のＩＮＣＢ１８４２４は、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルであり、以下の式：
【化３】
2018104412.tif 000005
で表される化合物である。
【００９８】
表１中、比較例３のＩＮＣＢ２８０５０は、２−［１−エチルスルホニル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルであり、以下の式：
【化４】
2018104412.tif 000006
で表される化合物である。
【００９９】
表１中、比較例４のＡＺＤ１４８０は、５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミンであり、以下の式：
【化５】
2018104412.tif 000007
で表される化合物である。
【０１００】
表１中、比較例５のＧＬＰＧ０６３４は、Ｎ−（５−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボアミドであり、以下の式：
【化６】
2018104412.tif 000008
で表される化合物である。
【０１０１】
表１中、比較例６のＲ３３３は、Ｎ−（３−アミノスルホニルフェニル−４−メチル）−５−フルオロ−Ｎ’−［４−（プロプ−２−インイルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンであり、以下の式：
【化７】
2018104412.tif 000009
で表される化合物である。
【０１０２】
表１中、比較例７のＧＳＫ２５８６１８４は、Ｎ−（５−｛４−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、以下の式：
【化８】
2018104412.tif 000010
で表される化合物である。
【０１０３】
表１中、比較例８のＰＲＴ０６２０７０は、４−（シクロプロピルアミノ）−２−（｛４−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドであり、以下の式：
【化９】
2018104412.tif 000011
で表される化合物である。
【０１０４】
本化合物は、硝子体内投与によりＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性亢進モデルに対して顕著な効果を発揮することが明らかとなった。一方で、比較化合物は、本モデルに対してほとんど効果を発揮しなかったばかりか、逆に大幅に悪化させる化合物も存在した。以上の結果より、本化合物は、ＶＥＧＦ関連疾患、特にＶＥＧＦの過剰な産生が関連する疾患、例えば眼疾患（特に加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、病的近視における脈絡膜血管新生等）の治療及び／又は予防に対して有用であることが見いだされた。また、本化合物は、眼局所投与剤として使用できることが見いだされた。
【０１０５】
［薬理試験２］
本化合物のブドウ膜炎に対する効果を評価するために、実験的自己免疫性ブドウ膜炎モデルを用いて検討した。
【０１０６】
（試験溶液の調製）
最終濃度が２．６％（ｗ／ｖ）グリセリン、０．４％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０となるように調製した水溶液の投与液基剤に、本化合物および比較化合物を乳鉢で粉砕しながら２０ｍｇ／ｍＬとなるように分散させた。
【０１０７】
（実験動物の作製）
ウシ光受容体間レチノイド結合蛋白由来Ｒ１４ペプチド（Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９８８；７：７２７−７３５）を１０μｇ／ｍＬの濃度で生理食塩液に溶解させ、５ｍｇ／ｍＬのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ）を含有する完全フロイントアジュバント（Ｄｉｆｃｏ）と１：１で混合乳化させて感作液とした。７週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット（日本エスエルシー）の足蹠皮下に感作液を１００μＬ接種して感作させた。
【０１０８】
（試験方法）
（１）感作６日後、ラットに５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液及び２％（ｗ／ｖ）塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を１ｍＬ／ｋｇ筋肉内投与して全身麻酔した後に、３２Ｇ針を用いて試験溶液あるいは基剤を５μＬ硝子体内投与した。なお、感作をしていない動物に投与液基剤を硝子体内投与した動物を正常対照群とした。各群４匹８眼に対して投与し、出血や水晶体の混濁等の異常の認められた例は除外した。
（２）感作１４日後にラットを放血致死せしめ、硝子体液を回収した。
（３）硝子体液中のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ―Ｒａｄ）を用いて定量することによってブドウ膜炎の重症度の指標とした。
（４）式１に従い、正常対照群に対する基剤投与群のタンパク質濃度の上昇を１００％として、各試験溶液の抑制率を計算した。
｛（基剤投与群のタンパク質濃度）−（試験溶液投与群のタンパク質濃度）｝／｛（基剤投与群のタンパク質濃度）−（正常対照群のタンパク質濃度）｝×１００      （式１）
【０１０９】
（結果及び考察）
各投与群のブドウ膜炎抑制率の平均値を表１に示す。
【０１１０】
【表２】
2018104412.tif 000012
【０１１１】
表２中、ＣＰ６９０５５０、ＩＮＣＢ１８４２４、およびＡＺＤ１４８０は、前述した化合物である。
【０１１２】
表２中、比較例１１のＶＸ５０９は、（２Ｒ）−２−メチル−２−［［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ブタンアミドであり、以下の式：
【化１０】
2018104412.tif 000013
で表される化合物である。
【０１１３】
本化合物は、硝子体内投与により実験的自己免疫性ブドウ膜炎モデルの眼炎症に対して顕著な効果を発揮することが明らかとなった。一方で、比較化合物は本モデルに対して効果を発揮しなかったばかりか、逆に大幅に悪化させる化合物も存在した。特にＣＰ６９０５５０及びＶＸ５０９はブドウ膜炎に用いることができることが開示されているが（米国特許第８５４１４２６号公報及び国際公開ＷＯ２０１４／１６２３００号パンフレット）、その有用性を具体的に示す実施例は無く、今回の実験結果よりブドウ膜炎に対して眼局所投与では効果を示さないことが明らかとなった。以上の結果より、本化合物は、眼疾患、例えばブドウ膜炎の治療及び／又は予防に対して有用であることが見いだされた。また、本化合物は、眼局所投与剤として使用できることが見いだされた。