【手続補正書】
【提出日】平成27年7月10日(2015.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー型の認知機能障害を治療するのに使用される低用量ピオグリタゾンを含む組成物であって、前記低用量ピオグリタゾンがエピソード記憶課題中のヒト被験体の脳の左海馬領域における神経活動を増大させるのに効果的な量で与えられる、組成物。
【請求項２】
前記治療がアルツハイマー型の認知機能障害の発生を遅延させることを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療が今後５年〜７年以内にアルツハイマー型の認知機能障害を発症するリスクが増大するヒト被験体におけるアルツハイマー型の認知機能障害の発生を遅延させることを含み、該リスクは該被験体の年齢及びｒｓ１０５２４５２３遺伝子型に基づくものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記低用量ピオグリタゾンが単位剤形で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜１２ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜１０ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記単位剤形が１．５ｍｇ〜１２ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記単位剤形が１．５ｍｇ〜１０ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜８ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記単位剤形が１．５ｍｇ〜６ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー型の認知機能障害の治療用の医薬製剤の製造における低用量ピオグリタゾンの使用であって、前記低用量ピオグリタゾンがエピソード記憶課題中のヒト被験体の脳の左海馬領域における神経活動を増大させるのに効果的な量で与えられる、使用。
【請求項１２】
前記医薬製剤が錠剤、カプセル、カプレット、液体、半固体または固体である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ピオグリタゾンが約０．１５μｇ・時間／ｍＬ〜約３．６μｇ・時間／ｍＬのＡＵＣを与える投与量で投与される、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
認知低下の治療に使用される低用量ピオグリタゾンを含む組成物であって、前記低用量ピオグリタゾンがエピソード記憶課題中のヒト被験体の脳の左海馬領域における神経活動を増大させるのに効果的な量で与えられる、組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー型の認知機能障害の治療を、それを必要とするヒト被験体において行う方法であって、該被験体に低用量ピオグリタゾンを投与する工程を含み、該低用量ピオグリタゾンがエピソード記憶課題中のヒト被験体の脳の左海馬領域における神経活動を増大させるのに効果的な量で与えられる、方法。
【請求項１６】
前記治療がアルツハイマー型の認知機能障害の発生を遅延させることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が今後５年〜７年以内にアルツハイマー型の認知機能障害を発症するリスクが増大しており、該リスクは該被験体の年齢及びｒｓ１０５２４５２３遺伝子型に基づくものである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体が今後５年〜７年以内にアルツハイマー型の認知機能障害を発症するリスクが増大しており、該リスクは該被験体の年齢に基づくものである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体が少なくとも５０歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が少なくとも５５歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体が少なくとも６０歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体が少なくとも６２歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が少なくとも６８歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が少なくとも７０歳である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体がコーカサス人の被験体である、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が非コーカサス人の被験体である、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体が１つ又は２つのＡＰＯＥ２対立遺伝子を有しない、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が１日１回である、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記遅延がエピソード記憶機能障害の発生の遅延を含む、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
認知低下の治療を、それを必要とするヒト被験体において行う方法であって、該被験体に低用量ピオグリタゾンを投与する工程を含み、該低用量ピオグリタゾンがエピソード記憶課題中のヒト被験体の脳の左海馬領域における神経活動を増大させるのに効果的な量で与えられる、方法。
【請求項３１】
所定の年齢又は年齢範囲のヒト被験体におけるアルツハイマー型の認知機能障害を発症するリスクの増大を確定する方法であって、
前記被験体の生体サンプルから該被験体のｒｓ１０５２４５２３遺伝子型を検出する工程であって、ｒｓ１０５２４５２３遺伝子型のそれぞれの対立遺伝子を、
（ａ）短鎖（Ｓ、１９個未満のＴ残基）、
（ｂ）長鎖（Ｌ、１９個〜２９個の残基）、又は、
（ｃ）超長鎖（ＶＬ、３０個以上の残基）、
に割り当てる、工程と、
前記ｒｓ１０５２４５２３遺伝子型から、前記被験体が前記所定の年齢又は年齢範囲でアルツハイマー型の認知機能障害を発症するリスクが増大しているか否かを確定する工程であって、ここでは、
（１）約６２歳超で、かつＬ、Ｌ又はＬ、ＶＬがリスクの増大を示し、
（２）約６２歳超で、かつＶＬ、ＶＬがリスクの増大を示さず、
（３）約７４歳超で、かつＳ、Ｌがリスクの増大を示し、
（４）約７７歳超で、かつＳ、Ｓがリスクの増大を示し、
（５）約７６歳超で、かつＳ、ＶＬがリスクの増大を示す、
工程と、
を含む、方法。
【請求項３２】
前記確定する工程が、前記被験体の生体サンプルから、該被験体のＡＰＯＥ遺伝子型を検出することを更に含み、ここでＡＰＯＥ２／２遺伝子型又はＡＰＯＥ２／３遺伝子型の存在は該被験体のリスクが増大していないことを示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー型の認知機能障害の治療のために低用量ピオグリタゾンをヒト被験体に投与すべきか否かを確定する方法であって、
前記被験体の生体サンプルから、該被験体のｒｓ１０５２４５２３遺伝子型を検出する工程であって、それぞれの対立遺伝子を、
（ａ）短鎖（Ｓ、１９個未満のＴ残基）、
（ｂ）長鎖（Ｌ、１９個〜２９個の残基）、又は、
（ｃ）超長鎖（ＶＬ、３０個以上の残基）、
に割り当てる、工程と、
前記ヒト被験体のｒｓ１０５２４５２３遺伝子型と年齢とからアルツハイマー型の認知機能障害の治療のために低用量ピオグリタゾンを該被験体に投与すべきか否かを確定する工程であって、ここでは、
（１）約６２歳超で、かつＬ、Ｌ又はＬ、ＶＬが要治療を示し、
（２）約６２歳超で、かつＶＬ、ＶＬが要治療を示さず、
（３）約７４歳超で、かつＳ、Ｌが要治療を示し、
（４）約７７歳超で、かつＳ、Ｓが要治療を示し、
（５）約７６歳超で、かつＳ、ＶＬが要治療を示す、
工程と、
を含む、方法。
【請求項３４】
前記確定する工程が、前記被験体の生体サンプルから、該被験体のＡＰＯＥ遺伝子型を検出することを更に含み、ここでＡＰＯＥ２／２遺伝子型又はＡＰＯＥ２／３遺伝子型の存在は要治療を示さない、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体が正常な認知力を有する、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体においてアルツハイマー病の発生を遅延させる方法であって、
ａ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｂ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体においてアルツハイマー病の発生を遅延させる、工程と、
を含む、方法。
【請求項３７】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体における軽度の認知機能障害の発生を遅延させる方法であって、
ｃ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｄ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体において軽度の認知機能障害の発生を遅延させる、工程と、
を含む、方法。
【請求項３８】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体における軽度の健忘性認知機能障害の発生を遅延させる方法であって、
ｅ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｆ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体において軽度の健忘性認知機能障害の発生を遅延させる、工程と、を含む、方法。
【請求項３９】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体において前臨床アルツハイマー病の発生を遅延させる方法であって、
ｇ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｈ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体において前臨床アルツハイマー病の発生を遅延させる、工程と、
を含む、方法。
【請求項４０】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体において前駆アルツハイマー病の発生を遅延させる方法であって、
ｉ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｊ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体において前駆アルツハイマー病の発生を遅延させる、工程と、
を含む、方法。
【請求項４１】
アルツハイマー病を発症するリスクがある被験体においてアルツハイマー病と関連する生理的変化の発生を遅延させる方法であって、
ｋ．ＴＯＭＭ４０遺伝子の少なくとも１つの遺伝的変異体の存在を確定する工程であって、該遺伝的変異体がｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子であり、該少なくとも１つの遺伝的変異体の存在がアルツハイマー病を発症するリスクを示す、工程と、
ｌ．有効量の低用量ピオグリタゾン又はその塩を前記被験体に投与する工程であって、それにより該被験体においてアルツハイマー病と関連する生理的変化の発生を遅延させる、工程と、
を含む、方法。
【請求項４２】
ピオグリタゾンが１日当たり０．５ｍｇ〜９ｍｇの投与量で投与される、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ピオグリタゾンが約０．１５μｇ・時間／ｍＬ〜約３．６μｇ・時間／ｍＬのＡＵＣを与える投与量で投与される、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与工程がピオグリタゾン又はその塩を毎日の治療計画に従って前記被験体に投与することを含む、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与工程がピオグリタゾン又はその塩を医薬製剤として前記被験体に投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬製剤が錠剤、カプセル、カプレット、液体、固体または半固体である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬製剤半固体であり、前記半固体医薬製剤がゲル、クリーム、ローション、軟膏剤、軟膏及び香油からなる半固体医薬製剤の群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与工程が前記液体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に経口投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与工程が前記液体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に注射することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与工程が前記液体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に鼻腔内投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与工程が、前記半固体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に鼻腔内投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与工程が、前記半固体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に局所投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬製剤が粉末である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与工程が、前記固体ピオグリタゾン医薬製剤を前記被験体に局所投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
前記被験体が正常な認知力を有する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与を前記被験体が６０歳未満の場合に行う、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与を前記被験体が６０歳〜７０歳である場合に行う、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体が長鎖ＴＯＭＭ４０  ｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子の１つのコピーを有する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記被験体が長鎖ＴＯＭＭ４０  ｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子の２つのコピーを有する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体が対照被験体と比較してアルツハイマー病を発症するリスクが増大している、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対照被験体が、１９ヌクレオチド長未満のポリＴリピートを含むＴＯＭＭ４０  ｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを保有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記対照被験体が、１９ヌクレオチド長以上のポリＴリピートを含むＴＯＭＭ４０  ｒｓ１０５２４５２３対立遺伝子のコピーを有しない、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記医薬製剤が生物学的に同等な製剤である、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記医薬製剤が薬学的に同等な製剤である、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記医薬製剤が治療的に同等な製剤である、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜１２ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項１５、３０又は３３に記載の方法。
【請求項６８】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜１０ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項１５、３０又は３３に記載の方法。
【請求項６９】
前記単位剤形が０．５ｍｇ〜８ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項１５、３０又は３３に記載の方法。
【請求項７０】
前記単位剤形が１．５ｍｇ〜６ｍｇのピオグリタゾンを含む、請求項１５、３０又は３３に記載の方法。
【請求項７１】
アルツハイマー型の認知機能障害の治療に使用される低用量ピオグリタゾン。