【事件の表示】
　特許第３２４３７５９号「コンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物」の請求項１ないし７、９ないし１４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３２４３７５９号の請求項１ないし７に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第３２４３７５９号の請求項１〜１７に係る発明は、平成３年５月９日（パリ条約による優先権主張１９９０年５月９日、アメリカ合衆国）に特許出願され、平成１３年１０月２６日にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許に対して、片山誠より特許異議の申立があり、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１５年５月１５日に訂正請求ががなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
２−１　訂正の内容
ａ．訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１の記載について、
「【請求項１】　コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、抗菌剤／酵素水性溶液のイオン強度が等張又は低張であるコンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物において；
該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
【化１】
Ｘは医薬として許容されるアニオン；
ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（II）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
【化２】
ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。」
とあるのを、
「【請求項１】　コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、
該第二成分が錠剤の形であって、該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働き、
該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
【化１】
Ｘは医薬として許容されるアニオン；
ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（II）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
【化２】
ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。」と訂正する。
ｂ．訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の請求項８〜１４を削除し、これに伴い、請求項１５〜１７の請求項番号を繰り上げ、請求項８〜１０に訂正する。もとの請求項１６における「特徴とする請求項１５に記載の方法。」との記載は、新しい請求項９においては「特徴とする請求項８に記載の方法。」と訂正する。
　
２−２　訂正の目的の適否、新規事項追加の有無、及び特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否
　上記訂正事項ａは、訂正前の請求項１に記載されている第二成分について、「
該第二成分が錠剤の形であって、該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働き
　
２−３　訂正の適否の結論
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書き及び第２項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議申立について
３−１　特許異議申立の理由の概要
　特許異議申立人は、
甲第１号証　特願平２−３７５４０号出願の願書に最初に添付された明細書（特開平２−２８９２５５号公報をもって代える）
甲第２号証　ＡＮＡＬＹＳＴ，１１２，１６１９〜１６２１（１９８７）
甲第３号証　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，９７，２８６〜２９０（１９９０）
を提出し、
訂正前の請求項１〜７及び９〜１４に係る発明は、本件特許の出願日前の特許出願であって、その特許出願後に出願公開された特願平２−３７５４０号（以下、「先願」という。）の願書に最初に添付した明細書（以下、「先願明細書」という。）に記載された発明と同一であり、しかも、本件特許の発明者が先願に係る発明をしたものであるとも、また本件特許の出願の時において、本件特許の出願人が先願の出願人と同一であるとも認められないので、特許法第２９条の２第１項の規定により特許を受けることができないものであるから、
訂正前の請求項１〜７及び９〜１４に係る各発明の特許は取り消すべき旨主張する。
　
３−２　本件発明
　上記訂正が認められるため、本件の請求項１〜１０に係る発明は、上記訂正に係る訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１〜１０記載される以下のとおりのものである。（以下、「本件発明１〜１０」という。）
「【請求項１】　コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、
該第二成分が錠剤の形であって、該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働き、
該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
【化１】
Ｘは医薬として許容されるアニオン；
ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（II）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
【化２】
ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。
【請求項２】　該溶液中の該重合体型抗菌剤の濃度が、約０．０００００１〜約０．０１重量／容量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】　該重合体型抗菌剤が、数平均分子量５，０００〜７，０００を有し式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】　該溶液中における、式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩の濃度が約０．００１重量／容量％であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】　該重合体型抗菌剤が、式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体の混合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項６】　該重合体型抗菌剤が、数平均分子量約５００〜約２，５００を有し式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】　該溶液中の該ビグアニド重合体の濃度が、約０．００００５重量／容量％であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項
８
【請求項
９
８
【請求項
１０
【化３】
Ｘは医薬として許容されるアニオン；
ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す。」
　
３−３　訂正と特許異議申立の対象について
　上記訂正により、訂正前の請求項１〜１７は、訂正前の請求項８〜１４が削除されて、請求項１〜１０となったので、特許異議申立の対象とされた訂正前の請求項１〜７、９〜１４のうち、訂正前の請求項９〜１４に対応する請求項は、削除により存在しなくなった。
　
３−４　甲第１号証〜甲第３号証に記載された技術事項
　甲第１号証〔先願明細書（特開平２−２８９２５５号公報参照）〕には、
ａ．「コンタクトレンズを洗浄および消毒するための組成物であって、６．５〜８．５のｐＨを有し、眼への適用において使用される四級アンモニウム塩およびビグアニドから選択された０．００００３〜０．０５重量／容量％の抗菌剤を含み、且つ有効量のタンパク質分解酵素を含み、ここで前記組成物の最終浸透圧値が前記抗菌剤の活性を事実上阻害しないことを特徴とする組成物。」（請求項１１）、
ｂ．「張度調整剤、緩衝剤、またはその両方を含有する、請求項１１に記載の組成物。」（請求項１４）
ｃ．「本発明によれば、タンパク質分解酵素を抗菌剤と組合せて使用し、コンタクトレンズを同時に洗浄及び消毒することができる。」（第３頁左上欄１５〜１７行）、
ｄ．「本発明において使用される組成物は、少なくとも水、１又は複数のタンパク質分解酵素、及び１又は複数の抗菌剤から成る。通常、それらの洗浄及び消毒系は、２つの成分、即ち酵素と抗菌剤を含む消毒液とを混合することにより調製される。」（第３頁左下欄９〜１４行）、
ｅ．酵素濃度が、固体の形で提供される場合、約０．０１〜約２００ｍｇの量で存在すること（第４頁右上欄５〜９行）、
ｆ．「酵素は錠剤又は粉末のような固体形において提供され、使用前に水溶液と混合される。」（第４頁右上欄１８〜１９行）、
ｇ．「本発明において使用される消毒液は、前述の酵素成分のいずれかと他の成分を含有することができるが、典型的には、水、抗菌剤、１もしくは複数の適当な緩衝剤、キレート化剤および／または金属イオン封鎖剤、張度調整剤、並びに界面活性剤を含有するだろう。」（第４頁右下欄３〜８行）、
ｈ．「好ましいキレート化剤の例は、エチレンジアミン四酢酸ｍＤＴＡ）およびそれらの塩を含み、これらは通常約０．０２５〜約２．０％（ｗ／ｖ）の量において使用されること（第５頁左上欄１４〜１７行）、
ｉ．「酵素の含めることのできる緩衝剤の例は、アルカリ金属の塩、例えばカリウムまたはナトリウムの炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩および水酸化物、並びに弱酸、例えば酢酸およびホウ酸であるが、これに限定されない。・・・・緩衝剤は重量／容量（ｗ／ｖ）において約０．０１〜約２．５％の量で存在する。」（第４頁左下欄９〜１７行）、
ｊ．「適当な抗菌剤は眼適用において通常使用されるものであり、そして眼適用に使用される四級アンモニウム塩、例えば、ポリ（（ジメチルイミニオ）−２−ブテン−１，４−ジイルクロリド）、α−（４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）−２−ブテニル−α−（トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）ジクロリド（化学登録番号　７５３４５−２７−６）（ＯＮＹＸ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　からｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ　ｌ）として一般に入手可能である）およびハロゲン化ベンザルコニウム；並びにビグアニド、例えばアレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマーを含むが、これらに限定されない。・・・・好ましい抗菌剤はビグアニドであり、ヘキサメチレンビグアニド、それらのポリマーおよび水溶性塩が最も好ましい。通常、へキサメチレンビグアニドポリマーは、ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）とも称され、約１０００００までの分子量を有する。」（第５頁右上欄６行〜左下欄１０行）、
ｋ．「抗菌剤の消毒量は、使用する製剤において微生物集団を少なくとも部分的に減少させるであろう量である。・・・・そのような薬剤は約０．００００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００００３〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。」（第５頁左下欄１１行〜右下欄４行）、
ｌ．「好ましい浸透圧値の範囲は、約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の抗菌剤濃度においては、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満であり、より好ましくは約２００〜約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ水であることがわかった。」（第６頁左上欄１〜４行）、
ｍ．「本発明の実施の際中に、固体又は液体の形の酵素製剤が、等張又は低張であることのできる予め決められた量の消毒液に溶解され、正確な浸透圧値を有する洗浄及び消毒液に溶解され、次いでこの溶液は、洗浄及び消毒に充分な時間、周囲温度においてレンズと接触される。
　本発明の好ましい態様においては、洗浄及び消毒液を調製するために、抗菌剤としてビグアニドを含有する水性消毒液中に酵素錠剤が溶解される。次いで、好ましくは中に浸潰することにより、レンズが洗浄及び消毒液と接触され、そして該レンズを消毒するのに充分な時間、該溶液との接触が維持される。・・・・典型的には、洗浄及び消毒は約８時間未満かかり、約１〜約４時間かかるのが好ましい。有利には、レンズが溶液から取出され、そして別の中和段階の必要なしに目の中に直接挿入される。好ましくは、目の中への挿入前に適当な等張水溶液でレンズが洗浄される。」（第６頁左上欄６行〜右上欄６行）、
ことが記載されている。
　
　甲第２号証〔ＡＮＡＬＹＳＴ，１１２，１６１９〜１６２１（１９８７）〕には、
ｎ．甲第１号証に記載された、登録商標　Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ　１は、ω−（４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）−２−ブテニルポリ（ジメチルアンモニオ−２−ブテニル））トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムポリクロリドであり、その分子量は５０００〜１００００であること（第１６１９頁左欄「Ｐｏｌｙｑｕａｒｔｅｒｎｉｕｍ−１」の欄）、その構造式は、甲第１号証のα−（４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）−２−ブテニル−（トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）ジクロリドと同じであること（第１６１９頁下欄）、
が記載されている。
　
　甲第３号証〔Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，９７，２８６〜２９０（１９９０）〕には、
ｏ．Ｐｏｌｙｑｕａｄがｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１と同義である記載（第２８７頁表１「Ｐｏｌｙｑｕａｄ（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１，０．００１％）」）がなされている。
　
３−５　判断
　本件発明１と、先願明細書に記載された発明とを対比すると、先願明細書には、本件発明１の構成のうち、
「コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして（ａ，ｃ，ｄ，ｇ，ｈ，ｉ）、
該第一成分の　該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり（ｊ）；
　該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され（ｈ，ｉ）；
　該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり（ｅ）；
　該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され（ｆ）、
該第二成分が錠剤の形であって（ｆ）、
抗菌剤／酵素水性溶液のイオン強度が等張又は低張であるコンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物において（ｌ，ｍ）；
　該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体（ｊ：ｎ，ｏにより同一物質であると認められる）：
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類（ｊ）：
より選ばれることを特徴とする該組成物。」
である点で一致する発明が記載されていることが認められる。
　しかしながら、先願明細書には、例えば、（ｍ）に見られるように、錠剤である酵素剤を、消毒液に溶解してからコンタクトレンズを浸漬しているとおり、殺菌と酵素洗浄との作用時期に時間差を設けること、そのために、酵素剤として、
「該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働く」点について記載していない。
　してみれば、この点において、本件発明１は、先願明細書に記載された発明と同一であるとすることはできない。
　また、本件発明１の構成をすべて引用した上でさらに技術的限定を加える本件発明２〜７も、同じ理由により、先願明細書に記載された発明と同一ではない。
　したがって、本件発明１〜７は、特許法第２９条の２第１項の規定に違反しない。
　また、訂正前の請求項８〜１４に係る発明は、訂正によって削除されたので、特許異議の申立の対象として存在しないものとなった。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠によっては請求項１〜７に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１〜７に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　したがって、請求項１〜７に係る発明の特許は、拒絶の査定をしなければならない特許出願に対して付与されたものと認めないから、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第１４条の規定に基づく、特許法等の一部を改正する法律の一部の施行に伴う経過措置を定める政令（平成７年政令第２０５号）第４条第２項の規定により、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年６月１８日（２００３．６．１８）
【訂正の要旨】
▲１▼　特許請求の範囲の請求項１、
「コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
　該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
　該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
　該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
　該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、抗菌剤／酵素水性溶液のイオン強度が等張又は低張であるコンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物において；
　該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
　【化１】
　　ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２＝ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３；
　　Ｘは医薬として許容されるアニオン；
　　ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
　【化２】
　　ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。」
を、
「コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
　該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
　該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
　該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
　該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、該第二成分が錠剤の形であって、該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働き、抗菌剤／酵素水性溶液のイオン強度が等張又は低張であるコンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物において；
　該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
　【化１】
　　ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２＝ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３；
　　Ｘは医薬として許容されるアニオン；
　　ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
　【化２】
　　ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。」
と訂正する。
▲２▼　特許請求の範囲の請求項８〜１４を削除する。これに伴い、請求項１５〜１７の請求項番号を繰り上げ「８〜１０」と訂正する。
▲３▼　特許請求の範囲のもとの請求項１６、
「該蛋白質分解酵素が該抗菌剤／酵素水性溶液中に溶解するまでに２時間を要するように該蛋白質分解酵素に徐放性コーティングを施したことを特徴とする請求項１５に記載の方法。」
を、
「該蛋白質分解酵素が該抗菌剤／酵素水性溶液中に溶解するまでに２時間を要するように該蛋白質分解酵素に徐放性コーティングを施したことを特徴とする請求項８に記載の方法。」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
コンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　コンタクトレンズの殺菌に有効な量の重合体型抗菌剤および錯化剤からなる第一成分と、眼科的に許容される蛋白質分解酵素からなる第二成分とを含む抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物にして、
　該第一成分の該重合体型抗菌剤は窒素含有単独重合体または共重合体であり；
　該第一成分の該錯化剤の量は、所定量の該組成物をコンタクトレンズの洗浄及び抗菌剤／酵素水性溶液を形成するのに充分の量の眼科的に許容される液体に溶解したときに該溶液中約０．０３〜約０．７重量／容量％の錯化剤濃度を与えるに充分の量であり、該錯化剤はクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群から選択され；
　該第二成分の眼科的に許容される蛋白質分解酵素の量は、該溶液中約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ以下の酵素濃度を与えるに充分の量であり；
　該第一成分と該第二成分が使用前に別々に保存され、
該第二成分が錠剤の形であって、該錠剤が酵素からなる核部分とその外側のコーテイング部分よりなり、該錠剤を該第一成分に加えるとき該コーテイング部分が該酵素核部分からの酵素の放出を遅らせるように働き、
　該重合体型抗菌剤が、
（ａ）約２，０００〜約３０，０００の範囲の数平均分子量を有し次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
　【化１】
　　ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２＝ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３；
　　Ｘは医薬として許容されるアニオン；
　　ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す；並びに
（ｂ）約５００〜約１２０，０００の範囲の数平均分子量を有する次の構造式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類：
　【化２】
　　ｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数を示す、
より選ばれることを特徴とする該組成物。
　【請求項２】　該溶液中の該重合体型抗菌剤の濃度が、約０．０００００１〜約０．０１重量／容量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
　【請求項３】　該重合体型抗菌剤が、数平均分子量５，０００〜７，０００を有し式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
　【請求項４】　該溶液中における、式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩の濃度が約０．００１重量／容量％であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
　【請求項５】　該重合体型抗菌剤が、式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体の混合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
　【請求項６】　該重合体型抗菌剤が、数平均分子量約５００〜約２，５００を有し式（ＩＩ）で表わされるビグアニド重合体、または医薬として許容されるこれらの塩類であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
　【請求項７】　該溶液中の該ビグアニド重合体の濃度が、約０．００００５重量／容量％であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
　【請求項
８
該水性溶液が
　（ａ）請求項３に記載の重合体約０．００１重量％、または
　（ｂ）請求項６に記載の重合体約０．００００５重量％及び、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、酢酸及び医薬として許容されるこれらの塩類からなる群より選択される錯化剤０．０３から０．７重量／容量％、
より選ばれる抗菌剤を含有する水性殺菌溶液を含み；且つ
　更に、パンクレアチン及びズブチリシンから選ばれる蛋白質分解酵素であって、該水性殺菌溶液中に約２６蛋白分解活性単位／ｍｌに等しいか、またはそれ以下の濃度をあたえるような量の酵素を含み、
　得られる抗菌剤／酵素水性溶液にレンズの洗浄および殺菌に充分な時間コンタクトレンズを浸漬し、
　その際、抗菌剤／酵素水性溶液のイオン強度が等張又は低張であるようにする方法において、
　該蛋白質分解酵素は酵素系洗浄剤組成物中に含有された形で提供され、該酵素系洗浄剤組成物は、およそ１．３８ｍｇのパンクレアチン（６Ｘ）、およそ５．９５ｍｇのクエン酸、およそ１３．１３５ｍｇの重炭酸ナトリウム、およそ０．４１５ｍｇのポビドン、およそ０．７５ｍｇのポリエチレングリコール（３３５０）、および総量が５０ｍｇになるための十分量の打錠用糖を含有する酵素洗浄成分錠剤であることを特徴とする該方法。
　【請求項
９
８
　【請求項
１０
　数平均分子量５，０００〜７，０００を有し、且つ次の構造式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩を０．００１重量／容量％＋１０％過剰、食塩を０．４８重量／容量％、ＥＤＴＡ２ナトリウムを０．０５重量／容量％、クエン酸１水和物を０．０２１重量／容量％、クエン酸ナトリウム２水和物を０．５６重量／容量％含有し、更に最終容量が１０ｍｌになるための十分量の精製水を含有する殺菌溶液１０ｍｌを容器に注ぎ、
　コンタクトレンズを該殺菌溶液中に浸し、
　該殺菌溶液中におよそ１．３８ｍｇのパンクレアチン（６Ｘ）、およそ５．９５ｍｇのクエン酸、およそ１３．１３５ｍｇの重炭酸ナトリウム、およそ０．４１５ｍｇのポビドン、およそ０．７５ｍｇのポリエチレングリコール（３３５０）、および総量が５０ｍｇになるための十分量の打錠用糖を含有する酵素洗浄成分錠剤５０ｍｇを溶解させて、抗菌剤／酵素水性溶液を形成し、そして、
　該抗菌剤／酵素水性溶液にレンズの洗浄および殺菌に充分な時間コンタクトレンズを浸漬することを特徴とする方法：
　【化３】
　　ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２＝ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３；
　　Ｘは医薬として許容されるアニオン；
　　ｍ＝０、１または２、及びｎは、前記数平均分子量によって決定される正の数をそれぞれ示す。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明はコンタクトレンズの洗浄と殺菌の分野に関するものであり、特に人体に着用するコンタクトレンズの洗浄と殺菌を同時に行なう方法及びそれに使用する組成物に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　コンタクトレンズの殺菌法としては多くの方法が公表されてきている。これらの方法は通常熱及び／または化学薬品の利用を含んでいることで特徴づけられる。この目的に利用できる代表的な化学薬品には、ベンズアルコニウムクロリドやクロルヘキシジンのような有機性抗菌剤、過酸化水素やパーオキシド生成化合物のような無機性抗菌剤が知られている。米国特許第４，４０７，７９１号と第４，５２５，３４６号［スターク（Ｓｔａｒｋ）］は、コンタクトレンズの殺菌とコンタクトレンズケア製品の保存に第４級アンモニウム化合物重合体の利用を開示している。欧州特許出願第０　１８０　３０９号［オグンビイ（Ｏｇｕｎｂｉｙｉ）］は同じ目的のためビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）重合体の利用を開示している。
　【０００３】
　コンタクトレンズの洗浄法には同じく数多くの方法が知られている。いくつかの良く知られている方法ではレンズの洗浄を促進するために界面活性剤や酵素を用いている。コンタクトレンズを洗浄するために蛋白質分解活性を有する酵素を利用する最初の提案はＬｏらの文献〔アメリカ眼鏡学会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）
４０
　【０００４】
　コンタクトレンズの洗浄と殺菌を同時に行なう方法も数多く提案されてきている。そのような方法としては例えば米国特許第３，８７３，６９６号［ランデリら（Ｒａｎｄｅｒｉ，ｅｔ　ａｌ）］と同第４，４１４，１２７号［フ（Ｆｕ）］の方法を挙げることができる。蛋白質堆積物を除去する蛋白質分解酵素と化学的殺菌剤（第４級アンモニウム化合物単量体）の利用を含むコンタクトレンズの同時洗浄・殺菌法の代表的な例が日本特許公告公報第５７−２４５２６号［ボゴシアンら（Ｂｏｇｈｏｓｉａｎ，ｅｔ　ａｌ）］に開示されている。洗浄に蛋白質分解酵素を利用し、殺菌に加熱を利用する組合せ方法が欧州特許出願第０　１４１　６０７号［オグンビイ（Ｏｇｕｎｂｉｙｉ）］とＰＣＴ公報第ＷＯ　８５／０３２４７号［パールマン（Ｐｅｒｌｍａｎ）］に開示されている。蛋白分解酵素で洗浄し、無機性殺菌剤（パーオキシド）で殺菌する組合せ方法が米国特許第Ｒｅ３２，６７２号［フスら（Ｈｕｔｈ，ｅｔ　ａｌ）］に開示されている。
　【０００５】
　【発明が解決しようとする課題ならびに手段】
　本発明は、コンタクトレンズを同時に洗浄・殺菌する改良法に関するものであり、特に、洗浄のための酵素と殺菌のための非常に低い濃度の重合体型抗菌剤の組合せ利用に関する。本発明は、上記抗菌剤を酵素と組合せるとある条件のもとコンタクトレンズの洗浄・殺菌のため非常に有効に利用することができるという知見にもとづいている。おそらくは酵素と抗菌剤との間に結合が生じるため相互に効力の阻害が生ずるとの従来の実験結果、また酵素と抗菌剤の組合せ利用による洗浄・殺菌では２つの素材の一方または両方を大過剰に使用する必要があるとの以前の予測からすると、この知見は驚くべきことである。
　【０００６】
　本発明は、部分的には、上記の酵素−抗菌剤間の結合を除去または弱めることを可能にする特定の組成物種の利用についての知見から導かれている。より詳細には、この酵素と抗菌剤の結合は酵素と抗菌剤間の結合を抑制するある種の錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ、以下に定義する）の利用により実質的に除去され、両者の効力が維持される。更に抗菌剤を含む溶液の浸透力（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）を抗菌剤の活性を最大にするように等張または低張状態に維持することにより、また酵素と抗菌剤の両濃度を制御することで、上記の問題は克服することができる。この手法によると、使用する抗菌剤はレンズの殺菌・洗浄作用を保持したまま非常に低濃度で使用することが可能となる。
　【０００７】
　本発明の組成物に用いられる酵素は、（１）コンタクトレンズの堆積物除去に有効で（２）洗浄・殺菌したコンタクトレンズのすすぎが不充分な場合に残る少量の酵素が目に接触しても、せいぜいごくわずかの目の炎症しか起こすことのない、（３）以下に述べる重合体型抗菌剤の存在下でも化学的に安定で、効力を有する、そして（４）処置するレンズの物理・化学的性質に悪い作用を及ぼさない酵素であれば特に制限はない。本発明においては、上記の要件を充足する酵素は“眼科的に許容される（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）”酵素と称する。
　【０００８】
　上記の要件を指標として、コンタクトレンズの保守に関係する技術者は本発明に使用可能な多くの酵素を容易に挙げることができる。本技術分野では酵素を活性に基づいて分類することが良く行なわれていることから、本発明に有用な酵素は蛋白分解活性、脂質分解活性、粘質物分解活性、及び／あるいはアミロース分解活性を有する酵素であると述べることができ、コンタクトレンズ上の蛋白質堆積物が共通の問題であるので蛋白分解活性を有する酵素が特に重要である。コンタクトレンズの洗浄に有用と一般的に認められている酵素の詳細なリストが上に引用した米国特許第３，９１０，２９６号と第Ｒｅ．３２，６７２号に開示されている。酵素のかかる利用に関するこれら２つの特許の全内容は此許本発明に引用する。
　【０００９】
　たとえ全てではないにしても、人着用のコンタクトレンズ上に通常形成される堆積物は蛋白質、脂質及び粘質性多糖類であることから、一般に、本発明に用いられる酵素は、蛋白分解活性、脂質分解活性及び／またはアミロース分解活性を有する。好ましい蛋白分解酵素の例としては、パンクレアチン、ズブチリシン、パパイン、フィシン、及びブロメラインを挙げることができる。好ましい脂質分解酵素の例としては、リパーゼＫ−３０００とリパーゼＡＰ６［米国バージニア州トロイ（Ｔｒｏｙ）のアマノ社（Ａｍａｎｏ　Ｃｏｒｐ．）販売］及び膵臓リパーゼを挙げることができる。好ましいアミロース分解酵素の例としては、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、アミノグルコシダーゼ（グルコアミラーゼ）、真菌アミラーゼ、及びプルラナーゼを挙げることができる。これらの酵素は、デンマーク国バグスフェルト（Ｂａｇｓｖａｅｒｄ）のノボインダストリー（Ｎｏｖｏ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）米国ミズーリー州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ）及び米国インディアナ州インディアナポリスのべーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）等から入手可能である。本技術分野のの技術者は、他の植物性、動物性、細菌性、真菌性または合成起源の酵素も同等に本発明に使用できることを容易に類推できる。ある種の酵素は例えばアセチルシステインのような安定剤の併用を必要とする。
　【００１０】
　本発明の方法においては、レンズ上の蛋白質、脂質、粘質多糖類及び他の物質からなる堆積物を実質的に除去またはかなりの部分減少させるのに有効な一種あるいは二種以上の酵素をある一定量使用する。本発明においては、そのような量は「レンズを洗浄するのに有効な量」と称する。本発明の特定の実施態様で用いる一種または二種以上の酵素の量は、用いる酵素の種類、レンズを酵素に接触させる時間、レンズ手入れ法の性格（例えば、レンズ殺菌・洗浄の頻度）、処置されるレンズの種類、及び補助洗浄剤（例えば、界面活性剤）の使用のような種々の要因に依存して変化する。然しながら、一般に溶液中約５０蛋白分解活性単位／ｍｌに等しいかそれ以下の量、好ましくは約２６蛋白分解活性単位／ｍｌ未満、最も好ましくは約１３蛋白分解活性単位／ｍｌ未満の量で、一種または二種以上の酵素が使用される。本発明においては、「１蛋白分解活性単位」（ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｕｎｉｔ）とは、次に述べるカゼイン消化・比色法で測定される１マイクログラム（ｍｃｇ）／ｍｉｎでチロシンを生成させる（ｍｃｇ　Ｔｙｒ／ｍｉｎ）に必要な酵素活性量として定義される。
　【００１１】
カゼイン消化分析法
　カゼイン基質（０．６５重量／容量％カゼイン）の５．０ｍｌを１０分±５秒間平衡化させ、次いで酵素溶液（０．２ｍｇ／ｍｌ）の１ｍｌをカゼイン基質に加え、その混合物を振トウ撹拌し、１０分±５秒間インキュベートする。インキュベーション後１４％トリクロロ酢酸５ｍｌを加え、直ちにその混合液を振トウ撹拌する。その混合物を少なくとも更に３０分間インキュベートし、次いで振トウ撹拌後１５〜２０分間遠心する（約２０００ｒｐｍ）。遠心試料の上清を血清用フィルターサンプラー中に濾過し、濾液２．０ｍｌを採取する。その２．０ｍｌ試料に５．３％炭酸ナトリウム水溶液５．０ｍｌを加え、振トウ撹拌し、更に０．６７Ｎフォーリン・フェノール試薬１．０ｍｌ加え、再度直ちに振トウ撹拌し、次いで３７℃で３０分間インキュベートする。試料を次いで可視光分光光度計にて６６０ナノメーター（ｎｍ）で純水を対照として比色定量する。試料濃度をチロシン標準曲線との対比から比較のもと算出する。
　脂質分解活性、アミロース分解活性、及び／又は粘質物分解活性を有する酵素は、通常溶液中約５米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）単位／ｍｌに等しいか、それ以下の量を用いる。
　【００１２】
　本発明においては、「重合体型抗菌剤」または「抗菌剤」は抗菌活性を有するあらゆる窒素含有単独重合体または共重合体を指す。抗菌剤は特に限定されないが、好適な例としては、米国特許第３，９３１，３１９号［グリーンら（Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ　ａｌ）］，第４，０２６，９４５号［グリーンら（Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ　ａｌ）］及び第４，６１５，８８２号［ストッケルら（Ｓｔｏｃｋｅｌ，ｅｔ　ａｌ）］に開示されているような第４級アンモニウム化合物重合体、米国特許第４，５３７，７４６号［オグンビイら（Ｏｇｕｎｂｉｙｉ，ｅｔ　ａｌ）］や欧州特許出願第０　１８０　３０９号［オグンビイ（Ｏｇｕｎｂｉｙｉ）］に開示されているようなビグアニド重合体（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ）等を挙げることができる。前述の外国文献の引用により、それらの内容を本明細書中に組み入れるものとする。特に好ましいものとしては次の２つを挙げることができる。：
（Ｉ）次の構造式で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体：
　【化４】
　　ここにおいて：Ｒ１、Ｒ２＝ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３；
　　Ｘは医薬として許容されるアニオン、好ましくはクロリド；
　　ｍ＝０、１または２及びｎは後記数平均分子量によって決定される正の数；
　　平均分子量は通常約２０００〜３００００の範囲、好ましくは約３０００〜約１４０００の範囲；あるいは
　　それらの混合物、そして
（ＩＩ）次の構造式で表わされるビグアニド重合体または医薬として許容されるこれらの塩類：
　【化５】
　　ここにおいて平均分子量は通常約５００〜約１２００００の範囲、好ましくは約５００〜約２５００の範囲にあり、ｎは該数平均分子量によって決定される正の数である。
　これらの特に好ましい抗菌剤を殺菌目的で使用することは米国特許第４，４０７，７９１号［スターク（Ｓｔａｒｋ）］，第４，５２５，３４６号［スターク（Ｓｔａｒｋ）］及び欧州特許出願第０　１８０　３０９号［オグンビイ（Ｏｇｕｎｂｉｙｉ）］にそれぞれ開示されている。これらの外国文献の引用により、それらの全内容を本明細書に組み入れるものとする。
　【００１３】
　本発明の方法においては、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のようなアメリカ合衆国政府の取締り機関の要求（例えば１９８５年指針）に従い、上記の抗菌剤が、コンタクトレンズ上に見られる生存可能な微生物の数を実質上零にするかまたは大幅に減少させるのに有効な量が用いられる。本明細書においては、上記の有効量を「殺菌に有効な量」または「抗菌有効量」と称する。用いられる抗菌剤の量は本発明の方法をレンズの手入れにどのようにして用いるかなどにより異なる。例えばレンズの手入れとして毎日効果的にクリーナーを使用すると、微生物を含むレンズへの付着物質の量を実質的に減少させることができ、従ってレンズの殺菌に要する抗菌剤の量を減らすことができる。また、処置されるレンズの型（例えば“ハード”か“ソフド”かなど）によっても異なる。しかし、一般には上述の抗菌剤の一種以上が約０．０００００１〜約０．０１重量％の範囲の濃度で用いられる。式（Ｉ）の第４級アンモニウム化合物重合体の最も好ましい濃度は約０．００１重量％であり、式（ＩＩ）のビグアニド重合体の最も好ましい濃度は約０．００００５重量％である。
　【００１４】
　上で説明したように、もしもある一定の条件が維持されるのであれば、上述の抗菌剤が極めて低濃度であっても、一種以上の酵素と効果的に併用してコンタクトレンズの洗浄と殺菌を同時に行なうことができることを知見した。具体的に言えば、少なくとも１つのカルボキシル官能基を有するある種の低分子量化合物が、正に荷電した抗菌剤と酵素中の負に荷電した部位の間の結合を実質的に減少させる働きを有することを知見した。その機作を断定的に言うことはできないが、この錯化剤が酵素と抗菌剤間の結合を減少させるのは、錯化剤が抗菌剤と結合することで抗菌剤の正荷電部位を効果的にブロックし、抗菌剤が酵素の負に荷電した部位へ結合または錯化するのを阻害することによると考えられている。こうして、酵素による抗菌剤の殺菌活性阻害作用が効果的に抑えられるので、抗菌剤を非常に低い濃度で使用することができる。本発明においては、少なくとも１つのカルボキシル官能基を有するこれらの低分子量化合物を「錯化剤」と称する。錯化剤は同じ溶液中に存在する酵素の作用を損なうことなく抗菌剤の作用を有意に向上させる。溶液のイオン強度を等張または低張レベルに維持すること、及び酵素濃度を制限することで、抗菌剤の活性は更に向上する。
　【００１５】
　用いられる錯化剤としては、特に制限はないが、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、酢酸及び医薬として許容されるこれらの塩類を挙げることができる。錯化剤の使用量は選択される錯化剤の種類や用いる酵素と抗菌剤との相対濃度等のいくつかの要因により異なる。典型的な濃度範囲は約０．０３〜約０．７重量／容量％、好ましくは０．０５〜０．６重量／容量％である。
　【００１６】
　本発明の洗浄・殺菌溶液のイオン強度または浸透力もまた重要な因子であることを知見した。具体的に言えば、アンモニウム化合物重合体ことに上記の式（Ｉ）で示される化合物の抗菌活性は、溶液の浸透力が増大するにつれ失われていくことを知見した。従って、浸透力は１５０〜３００ミリオスモル（ｍｉｌｌｉ　Ｏｓｍｏｌｅ）（ｍＯｓ）／ｋｇの範囲が好ましく、より好ましくは２１０〜２４０ｍＯｓ／ｋｇの範囲で、最も好ましい浸透力は２２０ｍＯｓ／ｋｇである。溶液の浸透力は、溶液の種々の成分により影響されるが、通常は食塩濃度の関数である。
　【００１７】
　本発明における酵素と抗菌剤との同時使用に他の要因もまた大きく影響することを知見した。特に、一種以上の酵素を用いるうえで、処置されるコンタクトレンズ、眼科的に許容される液体（例えば食塩水または蒸留水）中の抗菌剤、液体中への放出順序などが重要であることが見い出された。微生物の殺菌力を最大にするには、液体中に酵素が放出される前にレンズと抗菌剤とが液体中で接触するほうがよい。従ってもしも酵素を従来の錠剤（または別の溶液）の形にすれば、レンズと抗菌剤を液体中で一緒にしたあとにその酵素錠剤（または溶液）を溶液中に加えるべきである。しかしここでもし酵素を除放性コーティングを有する錠剤とすれば、酵素の液体中への放出がレンズと抗菌剤が液体中で一緒になった後に起こるようになっていれば、この酵素錠剤は成分添加の順序におけるどの時点で液体に加えてもよいことになる。
　加えて、酵素と抗菌剤の組合による抗菌活性はレンズを約１時間〜１晩、好ましくは４〜８時間という長時間処理すると抗菌剤単独使用と比べてより一層効果が大きいことが驚くべきことに知見された。作業性を考えると、コンタクトレンズは酵素による洗浄または化学薬品による殺菌目的で通常は一晩浸漬されるので、この知見は実用上重要である。
　【００１８】
　本発明においては、第１成分及び第２成分のいずれについても、固体であっても液体であってもかまわない。
　本発明の、コンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための抗菌剤／酵素水性溶液形成用組成物は、さまざまな態様で実施可能である。例えば、二つの主要成分（抗菌剤と酵素）は別々に製剤することも、または単一の製剤で用いることもできる（実施例２参照）。別々の製剤とする場合、抗菌剤は固体状でも提供可能だが、通常は溶液の形で提供される。酵素洗浄剤成分は固形・液状いずれでも提供可能であるが、包装及び投薬を考慮すると発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）錠剤組成物が望ましい。溶液中へ酵素を徐々に放出させることができるような剤形が特に好ましい。もしも単一製剤中に両者をまとめるのであれば、二つの成分は酵素成分を錠剤の核部分とし、そして抗菌剤を該酵素核の周囲に外層とする層状体にすることができ、そしてその酵素核と外層の抗菌剤との間にシール剤及び／または徐放性コーテイングをはさむこともできる。
　【００１９】
　酵素が徐放性錠剤として製剤されるか酵素と抗菌剤を組合せて単一錠剤とされる上述の本発明の態様では、徐放性コーテイングはセルロースエーテル、ビニル、グリコール、アクリルなどのいくつかの重合体素材のうちのいかなるものでもよい。徐放性コーテイングには更にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、鉱物油、植物油、または他の公知の可塑剤を用いることができる。シールコーテイングはセルロースエーテル、ビニル、グリコールやアクリルなどのいくつかの重合体素材のうちのいかなるものから構成しても良く、また、このコーテイングは、合成または天然ガム、ゼラチン、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、塩類（例えば塩化ナトリウム）、糖アルコール（例えばマンニトールやソルビトール）、またはシールコーテイング素材として普通用いられる他の素材で構成することもできる。
　本発明を実施する方法は、用いる剤形によって異なるが、通常は実施例４の方法が適用されよう。
　以下の実施例で本発明の種々の態様を更に説明するが、本発明を限定するものではない。
　【００２０】
実施例１
　抗菌剤及び酵素洗浄成分を別々に提供する一処方を以下に示す。
Ａ．殺菌溶液
　次の組成が好ましい殺菌溶液を示す：
　　＊ポリクァッド（登録商標）は数平均分子量５０００〜７０００を有し式（Ｉ）で表わされる第４級アンモニウム化合物重合体のクロリド塩であり、化学名はα−４−〔１−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム−２−ブテニル〕ポリ〔１−ジメチルアンモニウム−２−ブテニル〕−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリドである。
　【００２１】
　上記処方を調製するには、クエン酸ナトリウム２水和物、クエン酸１水和物、ＥＤＴＡ２ナトリウム、食塩、及びポリクァッドを表記の量用意し、精製水と混合してから、ミキサーで撹拌して成分溶解させる。精製水を溶液に加えてほぼ１００％とする。ｐＨは６．３であるが、苛性ソーダで７．０に調整する。精製水を加えて溶液を１００％とする。溶液を撹拌し、ｐＨ７．０の値を得る。次いで溶液を濾過し、滅菌容器に入れ、キャップをする。
　【００２２】
Ｂ．酵素洗浄成分錠剤
　次の組成物が好ましい酵素洗浄成分錠剤を示す：
　　　＊１０５．５＋１０％過剰ｍｃｇチロシン／分に相当
　　＊＊加工中に蒸発
　上記成分を混合し、公知の常法により適切な大きさと硬度をもつ錠剤を成形する。
　この錠剤はまたシールコーティング及び／又は溶解に約２時間までの時間を要するような徐放性コーティングを含んだ形で処方することもできる。
　【００２３】
実施例２
　抗菌剤と酵素の両者を含む単一の剤形を以下に示す。
　　　＊１０５．５＋１０％過剰ｍｃｇチロシン／分に相当
　　＊＊登録商標
　【００２４】
　酵素洗浄剤からなる核を作るために、パンクレアチン、ポリエチレングリコール及び乳糖を上記の量用意し、５分間ブレンダーで混合し、クエン酸を加え更に５分間混合し、次いで重炭酸ナトリウムを加え、更に２０分間混合する。こうしてできた粒状物を適切な成形型を備えたロータリー式打錠機（ｒｏｔａｒｙ　ｔａｂｌｅｔ　ｐｒｅｓｓ）を用いて圧縮打錠し、適切な大きさと５〜１０ストロングコブ単位（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ　ｕｎｉｔｓ：錠剤を圧縮破壊するのに要する力を表わす）の硬度を有する錠剤を作る。ついでこの錠剤にシールコート（錠剤重量２．５％増加）、徐放性コート（錠剤重量１７．５％増加）及び殺菌剤コート（錠剤重量３．６％増加）の順にコーティングをしていく。各コーティング溶液は均質な混合物が得られるまで成分をミキシングすることにより同じように調整される。錠剤を回転させながら錠剤上にコーティング溶液をスプレーすることによって、各コーティング溶液は適用される。各コーティング溶液を適用した後、次のコーティング溶液を適用する前に錠剤を乾燥させる。錠剤を調製する全ての工程は低湿度条件（相対湿度２０％以下）で行なうほうがよい。
　【００２５】
　
実施例３
　本発明の組成物の殺菌効力を対数増殖期の６種の接種原（微生物）に対する殺菌速度ならびに殺菌度合を測定することで評価する。用いる６種の微生物は次の通りである：
スタフィロコッカス
エピデルミディス
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ
シュードモナス
アエルギノーサ
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｉｎｏｓａ
セラチア
マルセセンス
Ｓｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
カンジダ
アルビカンス
Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓ
アスペルギルス
フミガトゥス
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ
ヘルペス
シンプレックス
Ｈｅｒｐｅｓ
ｓｉｍｌｅｘ
　【００２６】
　接種原０．１ｍｌを実施例１の殺菌溶液１０ｍｌに加え、次いで実施例１の酵素洗浄剤の５０ｍｇ錠剤１つを加える。同様にして接種を行なった実施例１の殺菌剤溶液１０ｍｌを対照とする。実験中は溶液を室温に保持する。各微生物は個別にテストする。各微生物につきサンプル数は４（ｎ＝４）とし、ただしヘルペス　シンプレックスの場合はサンプル数を２（ｎ＝２）とする。
　【００２７】
　０、１、４、８、２４時間毎にそれぞれ接種試験溶液から１ｍｌを採取し、それを減菌した０．９％食塩水で所定の濃度に希釈する。０．０７％アゾレクチン（Ａｓｏｌｅｃｔｉｎ）と０．５％ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０を含有する大豆−カゼイン消化寒天を用いて混釈平面培地を作る。経時時間０において、食塩水コントロールの１．０ｍｌを採取し、同様の回収培地と希釈液を用いて一連の混釈平面プレートを作る。経時時間０の食塩水コントロールにおけるカウントを初期値として用いる。混釈平面プレートを３０〜３５℃にて所定の時間培養する。各経時時間における生存微生物数を測定する。スタンボ（Ｓｔｕｍｂｏ）の方法〔スタンボ、Ｃ．Ｒ．（Ｓｔｕｍｂｏ，Ｃ．Ｒ．）、“高温度域の細菌胞子の抵抗性の研究方法”（Ａ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｆｏｒ　Ｓｔｕｄｙｉｎｇ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ｓｐｏｒｅｓ　ｔｏ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｈｉｇｈｅｒ　Ｒａｎｇｅ）、フードテクノロジー（Ｆｏｏｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
２
　【００２８】
　【００２９】
　【００３０】
　【００３１】
　【００３２】
　【００３３】
　【００３４】
　酵素洗浄剤と殺菌剤溶液の組合せから成る組成物及び対照殺菌剤溶液の平均Ｄ値（表ＶＩＩ参照）は、
エス
エピデルミディス
ピー
アエルギノーサ
エス
マルセスンス
シー
アルビカンス
エー
フミガトゥス
ヘルペス
シンプレックス
　【００３５】
　
エス
エピデルミディス
エス
マルセスンス
シー
アルビカンス
エー
フミガトゥス
ピー
アエルギノーサ
　【００３６】
　【００３７】
　酵素洗浄剤−殺菌剤溶液の組合せから成る組成物と対照殺菌剤溶液との間で統計的に大きな意義を持つのは平均Ｄ値よりも対数減数率の差である。Ｄ値は対数減数率の初期値から算出され従ってそれ以降の減少についてはなんら考慮しないため、Ｄ値の比較よりも微生物殺菌に対する単一、特定の時間を用いての実際の対数減数率の比較により抗菌活性のより正確な算定ができる。
　【００３８】
　図から明らかなように、酵素洗浄剤−殺菌剤溶液組合せから成る組成物と対照殺菌剤溶液との間の初期の対数減数率の差はわずかであるが、
シー
アルビカンス
エー
フミガトゥス
　【００３９】
実施例４
　実施例１の殺菌剤溶液約１０ｍｌを適当な容器に入れる。洗浄殺菌すべきコンタクトレンズをまず、界面活性剤を含む組成物のような常用の洗浄液で洗い、食塩水溶液ですすぎ、殺菌剤溶液に入れる。次に、実施例１の酵素洗浄剤の５０ｍｇ錠剤１つを加える。この錠剤は、殺菌剤溶液に容易に溶解する（約３分）。レンズをこの溶液中に洗浄と殺菌に充分な時間、例えば４〜８時間、または一晩浸漬する。レンズをついで取り出し食塩水溶液ですすぎ浸漬液を除去する。
　抗菌剤を含む溶液中へ酵素を徐々に放出させる手段を用いる本発明の実施態様で採用される方法は、処置するレンズを酵素の溶液中への添加と同時に行なうことができることを除いて上記方法に類似する。
　【００４０】
　上記の方法は、実施例２の組成物に少しの修正を加えることで用いることができる。実施例１の殺菌剤溶液の代わりに、食塩溶液または他の適切な希釈液（例えば蒸留水）が使用される。殺菌剤と酵素の両者を含む実施例２の錠剤を食塩溶液や他の希釈液に溶解し、処置すべきレンズをその溶液中に浸漬する。レンズは錠剤の添加前または同時に溶液中に加えることができる。
　本発明のより広い態様によれば、本発明は上に示し、記述した特別な詳細例に限定されるものではない。本発明の原理から逸脱せずに、そして本発明の利点をそこなうことなく、上記の詳細例は本願の特許請求の範囲内で改変させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
　【図１】
　
エス
エピデルミディス
　【図２】
　
ピー
アエルギノーサ
　【図３】
　
エス
マルセスンス
　【図４】
　
シー
アルビカンス
　【図５】
　
エー
フミガトゥス
　【図６】
　
ヘルペス
シンプレックス
　【符号の説明】
　◇―◇―◇は、対照を示す。
　＋―＋―＋は、酵素−殺菌剤溶液を示す。