【事件の表示】
　特願２００７−５０６２５６「吸着剤と逆作用薬とを含有する不正使用防止投与剤型」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年１０月２０日国際公開、ＷＯ２００５／０９７０７５、平成１９年１１月　１日国内公表、特表２００７−５３０６８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、平成１７年３月２３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００４年３月３０日，米国）を国際出願日とする出願であって、平成１８年１１月２９日付け（審査請求時）で手続補正がなされ、拒絶理由通知に応答して平成２２年８月１０日付けで手続補正書と意見書が提出されたが、平成２２年８月３０日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２３年１月６日に拒絶査定不服審判が請求され、その審判の請求と同時に手続補正がなされたものであり、
　その後、前置審査における拒絶理由通知に応答して平成２３年１２月１２日付けで手続補正書と意見書が提出され、前置報告書を用いた審尋に応答して平成２５年２月４日付けで回答書と同月５日付けで手続補足書が提出されたが、さらに、当審から拒絶理由が通知され、それに応答して平成２５年１０月３０日付けで手続補正書と意見書が提出されたものである。
　
２．本願発明
　本願請求項１〜１７に係る発明は、平成２５年１０月３０日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１７に記載された事項により特定されたとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりである。
　「【請求項１】
　作用薬と吸着剤と逆作用薬とを含有する経口投与剤型であって、前記逆作用薬の少なくとも９０重量％が前記吸着剤に吸着されており、前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、二酸化ケイ素、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含み、前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストであり、前記剤型が、さらに前記逆作用薬が吸着された前記吸着剤の外側表面を完全に覆うように配置された少なくとも１つの疎水性材料を含み、該疎水性材料が、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、硬化脂肪、炭化水素、炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択されるものである、前記経口投与剤型。」
　
３．引用例
　当審の拒絶理由に引用された本願優先権主張日前に頒布された刊行物である
特表２００３−５２２１４６号公報（以下、「引用例１」という。）と、
特開昭５４−１５４５１５号公報（以下、「引用例２」という。）、
特開昭６０−８２２０号公報（以下、「引用例３」という。）、
特開２００２−３０１３５７号公報（以下、「引用例４」という。）、
図書，「コントロールリリース技術」，株式会社シーエムシー出版，２００３年６月２７日，普及版第１刷発行，第７５頁（以下、「引用例５」とうい。）
には、次の技術事項が記載されている。なお、下線は当審で付した。
　
［引用例１］
　（1-i）「【請求項８】　
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト
（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト
含む経口投与形
該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティングされた多粒子形である
　【請求項９】　
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト
（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト
含む経口投与形で
該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで分散している
　【請求項１０】〜【請求項２３】　・・・略・・・
　【請求項２４】　
材料は、胃腸管で不溶性であり、コーティング内に含まれるオピオイドアンタゴニストに非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む
　【請求項２５】　セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、およびその混合物からなる群から選択する、請求項２４記載の経口投与形。
　【請求項２６】「　アクリル酸ポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーからなる群から選択する、請求項２４記載の経口投与形。」
　【請求項２７】〜【請求項３９】　・・・略・・・
　【請求項４０】　該オピオイドアゴニストを請求項１から９記載の投与形に取込むことを含む、
経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用を減少させる
　【請求項４１】　（ａ）オピオイドアゴニスト：および（ｂ）
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンを含む投与形
　【請求項４２】〜【請求項４６】　・・・略・・・
　【請求項４７】　
ナルトレキソンの少なくとも一部は、コーティングされたビーズ中にある
　（1-ii）「 【０００３】
　オピオイドの反復使用による耐性および身体依存の発達の危険性は、全てのオピオイド薬物の特徴的な面であり、心理的依存（すなわち耽溺）が発生する危険性は、医原性耽溺は稀ではあるが、オピオイドを用いた疼痛処置の使用における主な懸念の１つである。
オピオイドの使用に関連した別の主な懸念は、疼痛患者からこれらの薬物が、違法目的で、別の人（患者以外）、例えば常用者に流れることである
　（1-iii）「【００１１】
　（発明の目的および要約）
　本発明の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供することであり、これは、それに含まれる
オピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに有用
　【００１２】
　本発明の好ましい実施形態の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供することであり、これは、オピオイドアゴニストの鎮痛作用に影響を及ぼすことなく、または離脱症状の急激な出現の危険性を受けることなく、オピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに有用である。
　【００１３】
　本発明の好ましい実施形態の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供することであり、これは、
誤用、乱用または流用に抵抗性であり
　【００１４】
　本発明の好ましい実施形態の目的は、
投与形を無傷で経口投与した場合にオピオイドアゴニストの鎮痛効力を変化させないが、オピオイドアゴニストの作用を干渉することにより投与形に外圧を負荷した場合に乱用を予防できる、投与量のオピオイドアンタゴニストと共に、有効投与量のオピオイドアゴニストを含む経口投与形を提供する
　【００１５】
　本発明の好ましい実施形態の目的は、
経口オピオイド投与形の乱用を防ぐ
投与量が無傷で投与された場合には生物学的に利用可能ではないが、投与形に外圧を負荷した（tampered）場合には（例えばオピオイド鎮痛薬の投与量を誤用する試みで）生物学的に利用可能である、投与量のオピオイドアンタゴニストを含む
　【００１６】〜【００１７】　・・・略・・・
　【００１８】
　上記の目的およびその他のいくつかまたは全部は、本発明の実施形態により達成され、これは、一部には、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に向けられ、ここでの
オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形（すなわち「隔離」）で存在する
オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形で存在するので、投与形を無傷で経口投与した場合にオピオイドアゴニストの鎮痛作用を実質的に遮断せず、オピオイド耐性または依存患者における離脱症状の急激な出現の危険性を課さない
　（1-iv）「【００３１】
　
アンタゴニストが、隔離材料でコーティングされた多粒子形である
多粒子は、アンタゴニストでコーティングし、材料で上塗りした不活性ビーズ形
　【００３２】
　アンタゴニストが、
アンタゴニストの放出を実質的に防ぐ隔離材料を含むマトリックスで分散されている
　【００３３】
　本発明の他の実施形態において、アンタゴニストの一部は、マトリックス中にあり、および／またはアンタゴニストの一部はコーティングされたビーズ中にある。
　【００３４】
　３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形の１時間後の溶解に基づいた、
外圧後に投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニストの量に関して
無傷投与形は、１時間後に該アンタゴニストの５％以下を放出し、外圧を負荷した投与形は、１時間後に２０％以上のアンタゴニストを放出する
　（1-v）「【００４６】
　
「実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト」なる語は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含む無傷投与形（すなわち外圧を負荷していない）を経口投与した１時間後に放出されない、または、実質的に放出されない、オピオイドアンタゴニストを意味する
　（1-vi）「【００５３】
  本発明の特定の好ましい実施形態において、
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐコーティング中に、オピオイドアンタゴニスト粒子を含む
コーティングは、１つ以上の医薬的に許容可能な疎水性材料を含む。コーティングは、好ましくは、それに含まれるオピオイドアンタゴニストに非浸透性であり、胃腸系で不溶性であり、従って、投与形を目的のように経口投与した場合にはオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に防ぐ
　【００５４】
　従って、
経口投与形を、コーティングの完全性の破損に関して外圧をかけない場合、それに含まれるオピオイドアンタゴニストは、実質的に、胃腸系を通る移行の最初の１時間中には実質的に放出されず、従って、吸収に利用できないだろう
疎水性材料は、胃腸液では不溶性であり、オピオイドアンタゴニストに非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む
　【００５５】
　本明細書に使用したようなオピオイドアンタゴニストの「粒子（particles）」なる語は、オピオイドアンタゴニストを含む、顆粒、球状体（spheroids）、ビーズまたはペレットを意味する。特定の好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニスト粒子は、約０．２から２ｍｍの直径であり、より好ましくは約０．５から２ｍｍの直径である。
　【００５６】
　本発明の
特定の実施形態において、経口投与形はさらに、放出可能な形のオピオイドアンタゴニストを含み
経口投与した場合に、鎮痛に効果的であるような比
　（1-vii）「【００８６】特定の好ましい実施形態において、
オピオイドアゴニストは、
オキシコドン
オピオイドアゴニストは、オキシコドン
である
　（1-viii）「【００９２】
  好ましい実施形態において、本発明の
オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン
オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである
　（1-ix）「【００９７】
  モルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドを慢性的に同時投与した場合、ナルトレキソンは、オピオイドへの身体依存の発生を遮断することが知られている。ナルトレキソンがヘロインの作用を遮断する方法は、オピオイド受容体で競合的に結合することによると考えられている。・・・（後略）。」（段落【００９７】）
　（1-x）「【０１０７】
　
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストの調製
　本発明の特定の実施形態において、
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストは、該アンタゴニストを、１つ以上の医薬的に許容可能な疎水性材料と合わせることにより調製し得る
実質的にアンタゴニストの放出を防ぐコーティングでコーティングし得、該コーティングは、疎水性材料（群）を含んでいる
医薬的に許容可能な疎水性材料は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高の分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルローストリアセテートからなる群から選択したセルロースポリマーを含む
【０１０８】〜【０１１０】・・・略・・・
　【０１１１】
　
実質的に放出不可能な形の、オピオイドアンタゴニストの調製に有用な、アクリル酸ポリマーは、
例えば、アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー
オイドラギットＲＳ３０Ｄが好ましい
　（1-xi）「【０１２２】
  本発明の特定の実施形態において、
持続放出オピオイドアゴニスト錠剤は、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを、持続放出特性を有する錠剤を提供するマトリックス中のオピオイドアンタゴニストと混合することにより調製
　（1-xii）「【０１４５】
　
コーティングビーズの調製方法
　疎水性の徐放性コーティング材料を使用して、
オピオイドアゴニストが既にコーティングされているヌ・パリエル（ｎｕ  ｐａｒｉｅｌ）１８／２０ビーズなどの不活性な薬学的ビーズをコーティングした場合
　【０１４６】
　本発明の
徐放性ビーズ配合物は、例えば、摂取されて、胃液にさらされ、その後、腸液にさらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する
　（1-xiii）「【０１６５】
　好ましい疎水性材料は水に不溶性であるが、多少なりとも顕著な親水性傾向および／または疎水性傾向を有する。好ましくは、本発明において有用な疎水性材料は、融点が約３０℃から約２００℃であり、好ましくは約４５℃から約９０℃である。具体的には、
疎水性材料は、天然または合成されたワックス
脂肪酸（これには、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）が含まれるが、これらに限定されない）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性材料
　（1-xiv）「【０１９３】
　実施例１
　実施例１では、
オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンＨＣｌ）の実質的な放出不可能な形が、このアンタゴニストを実質的に放出不可能にするコーティング物をナルトレキソン粒子にコーティングすることによって調製される
　【０１９４】
　配合：
　【０１９５】
成分　　　　　　　　　　　　　　量／ユニット（ｍｇ）
負荷
ナルトレキソンＨＣｌ
球状糖（３０／３５メッシュ）
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８　2.5
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　42.5*　
上塗り
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８　3.02*　
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　17.11*　
放出不可能コーティング物
（オピオイドアンタゴニストを実質的に放出不可能にするために）
オイドラギットＲＳ３０Ｄ
クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　2.42
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　4.84
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　49.21*　
上塗り
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８　4.12
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　23.35*　
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　84.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
　【０１９６】
　方法：
１．溶液調製　
ナルトレキソンＨＣｌを精製水に溶解する
２．負荷　
流動床コーティング装置を使用して上記分散物を球状糖に塗布する
３．上塗り  オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって上塗り溶液を調製する。流動床コーティング装置を使用して、この分散物を、ナルトレキソンＨＣｌが負荷された球状糖に塗布する。
４．緩速剤コーティング　
オイドラギットＲＳ３０Ｄ、クエン酸トリエチル、タルクおよび精製水を混合することによって放出不可能コーティング物の溶液を調製する。流動床コーティング装置を使用して、この分散物を、負荷および上塗りされた球状糖に塗布する
５．上塗り　オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって別の上塗り溶液を調製する。流動床コーティング装置を使用して、この分散物を、放出不可能のコーティングされたナルトレキソン球状物に塗布する。
６．キュア処理　球状物を４５℃で約４８時間キュア処理する。」（段落【０１９３】〜【０１９６】）
　（1-xv）「【０２１０】
　実施例６
　
ナルトレキソンＨＣｌビーズを含むオキシコドンＨＣｌ徐放性錠剤
　【０２１１】
成分　　　　　　　　　　　　　　　　量／ユニット（ｍｇ）
オキシコドンＨＣｌ
スプレー乾燥ラクトース　　　　　　　　　　59.25
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　5.00
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）　　　10.00
トリアセチン　　　　　　　　　　　　　　　2.00
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　25.00
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　2.50
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　1.25
ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１）
オパドライ・ピンク　　　　　　　　　　　　6.00
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　34.00*　
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　215.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
　【０２１２】
　方法：
１．溶液調製　混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
２．造粒　
オキシコドンＨＣｌ
３．粉砕　造粒物を回転式インペラーミルに通す。
４．乾燥　水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
５．ろう引き　ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
６．冷却　ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
７．粉砕　冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
８．混合　粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１から得られたもの）を混合する
９．圧縮成形　得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
１０．コーティング　オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を調製し、これを錠剤コアに塗布する。」（段落【０２１０】〜【０２１２】）
　（1-xvi）「【０２３２】
　実施例１４
　
徐放性オキシコドン塩酸塩
顆粒にスプレーする
顆粒を
ナロキソンを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたナロキソン粒子
混合機で混合して、錠剤に圧縮成形
　【０２３３】
　
ナロキソン粒子は、直径が約０．５ｍｍから２ｍｍである。ナロキソンを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたナロキソン粒子は、水に不溶性で、かつナロキソンに対して不透過性であるセルロースポリマーまたはアクリルポリマーを含むコーティング組成物をナロキソン粒子にスプレーすることによって調製することができる
適切な粒子として、ナロキソンを含む顆粒、ペレット、球状体またはビーズが挙げられる
粒子がビーズまたはペレットである場合、それらは、ナロキソンを溶液に溶解し、それを不活性なペレットまたはビーズにスプレーすることによって調製することができる
　【０２３４】・・・略・・・。
　実施例１５
　
疼痛を処置する方法
　本発明による経口投与形は、疼痛を緩和させるために患者に投与することができる。本発明による
経口投与形は、経口的に効果的な量のオピオイドアゴニストと、実質的に放出不可能にされているオピオイドアンタゴニストとを含む
　【０２３５】
　
経口投与形が経口投与され、疼痛治療が必要な患者の胃腸管に送達されたとき、オピオイドアゴニストが通常の消化中の経口投与形から放出され、これにより痛覚消失が患者にもたらされる。しかし、オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能にされているので、オピオイドアンタゴニストが胃腸系を移動しているときには実質的に放出されない
オピオイドアンタゴニストの量は、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの用量の鎮痛効力に対する著しい影響または変化を生じさせるレベルにまで上昇しない
　【０２３６】
　実施例１６
　
オピオイドアゴニストの乱用を防止する方法
　本発明による経口投与形は、それに含有されるオピオイドアゴニストの潜在的な乱用を防止するために使用することができる。本発明による経口投与形は、オピオイドアンタゴニストとともにオピオイドアゴニストを含む。オピオイドアンタゴニストは、消化中は実質的に放出不可能である形で存在する。したがって、経口投与形が、変化を受けることなく、意図されたように
経口的に胃腸管に送達された場合、アンタゴニストは、胃腸系に放出されることが実質的に妨げられる
経口投与形が、例えば、機械的な攪拌（例えば、破砕、剪断、摩砕）、熱（例えば、４５℃を越える温度、好ましくは４５℃および５０℃の間の温度）、または（加熱しながら、または加熱することなく）溶媒への投与形の溶解によって変化を受けた場合、投与形はオピオイドアンタゴニストによって汚染され、このオピオイドアンタゴニストが、オピオイドの効果を弱めるように利用される。したがって、投与形がかみ砕かれ、破砕され、加熱され、または溶媒に溶解され、その後、経口的、鼻腔内、非経口的または舌下に投与された場合、オピオイドアゴニストの効果は、少なくとも一部がオピオイドアンタゴニストによって阻止される
　（1-xvii）「【０２４１】
　実施例２０
　
ナルトレキソンＨＣｌビーズ
　　配合：
　【０２４２】
　　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　量／ユニット（ｍｇ）
工程１．
薬物成層　　　　　
ナルトレキソンＨＣｌ
　　　　　　　　　
ノンパレイユビーズ
　　　　　　　　　（３０／３５メッシュ）
　　　　　　　　　オパドライ・クリア　　　　　　　　　0.6
　　　　　　　　　（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
　　　　　　　　　水
工程２．
アニオン性　　　　
オイドラギットＬ３０Ｄ
ポリマー層
　　　　　　　　　クエン酸トリブチル　　　　　　　　　　1.6
　　　　　　　　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　3.1
　　　　　　　　　水（処理後に蒸発する）
工程３．
持続放出層　　　　
オイドラギットＲＳ３０Ｄ
　　　　　　　　　クエン酸トリブチル　　　　　　　　　　4.5
　　　　　　　　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　8.8
　　　　　　　　　水（処理後に蒸発する）
工程４．
シール層　　　　　オパドライ・クリア　　　　　　　　　　3.2
　　　　　　　　　（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
                  水（処理後に蒸発する）
合計（乾燥基準）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　108
  ビーズ製造手順
１．
ナルトレキソンＨＣｌ
薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする
２．
オイドラギットＬ３０Ｄ
この分散物を薬物負荷ビーズにスプレーする
３．
オイドラギットＲＳ３０Ｄ
この分散物をビーズにスプレーする
４．オパドライ・クリアを水に溶解する。流動床コーターにおいてこの溶液をビーズにスプレーする。
５．ビーズを６０℃で２４時間キュア処理する。
　【０２４３】
　製造方法
１．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
２．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
３．媒体：１時間のＳＧＦ／その後ＳＩＦ
分析方法：高速液体クロマトグラフィー
　結果および考察：
　ビーズ（１０８ｍｇ）は下記の溶解結果を有することが見出された：
　【０２４４】
時間（時間）　　　　1　　2　　4　　12　　24　　36　
溶解した平均％　　　nd　　nd　nd　　nd　6.0　　10.0　
ｎｄ＝検出されず
　これらの
溶解結果は、ナルトレキソンＨＣｌのわずかに約１０％のナルトレキソンＨＣｌ（０．０６ｍｇ）のみが溶解浴において３６時間後に放出されたことを示している。これらのビーズは、壊れずに経口摂取された場合には生物利用性ではない
　【０２４５】
　ナルトレキソンＨＣｌは非常に水溶性である。ナルトレキソンＨＣｌは、水性薄膜コーティング処理（工程３）のときに持続放出性薄膜を通って移動しやすい。移動がこのコーティング工程のときに生じる場合、薄膜は溶解時に多孔性になり、薬物放出速度が比較的速くなる。アニオン性コーティング物（工程２）は、プロトン化したナルトレキソンＨＣｌ塩との水不溶性複合体層を形成し、薬物が次の持続放出性コーティング物を通って移動することを防止する。
　【０２４６】
　
壊れたビーズの溶解
　シミュレートされた変化過程
　約１０８ｍｇの
ナルトレキソンビーズを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末にした
　【０２４７】
　製造方法−上記と同じ
　結果および考察：
　壊れたビーズ（１０８ｍｇ）は下記の溶解結果を有することが見出された：
　【０２４８】
時間（時間）　　　0.25　　　0.5　　　1　
溶解した平均％　　91　　　100　　　104　
　したがって、
１時間において、無傷のビーズからは検出可能なＮＴＸが放出されていないが、破砕されたときには、ＮＴＸのすべて、すなわち、０．６ｍｇが放出されている
　
［引用例２］
　（2-i）「１．　
医薬品を活性炭に吸着保持せしめてなる
　２．活性炭がビーズ状活性炭である特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬品。（特許請求の範囲）
　（2-ii）「本発明は
経口投与する医薬品を活性炭に担持せしめるもの
　（2-iii）「このような方法で得られた医薬品は服用に際し不快な臭や味もなく、飲み易いものであり、しかも胃での溶出吸収が殆んどなく腸で徐々に溶出、吸収されるものであり、活性炭自体は便と共に排泄され何ら害を与えるものではない。」（第２頁右上欄９〜１３行）
　
［引用例３］
　（3-i）「
難溶性結晶薬物と
吸着剤との混合粉砕物
　（3-ii）「本発明で用いられる吸着剤はメタノール吸着法によるメタノール吸着量が０．１５ｃｍ３／ｇ以上であれば如何なる吸着剤を用いてもよく、
たとえば、活性炭，活性白土，シリカ，合成吸着樹脂，活性アルミナなどの安全な吸着剤があげられ
　
［引用例４］
　（4-i）「【請求項１】　目的の
活性を有する芯物質
多孔性で前記芯物質を吸着し保持し得る芯物質担体
前記芯物質を吸着・保持した前記芯物質担体
【請求項２】　・・・略・・・
【請求項３】　前記芯物質としてスミチオン（登録商標）、前記
芯物質担体として活性炭
　
［引用例５］
　（5-i）「３．５．４　
吸着性担体
　モンモリロナイト系粘度は有機化合物を吸着する性質があり、これを用いて農薬を製剤すると農薬の放出が抑制される残効性がえられることが種々の農薬で認められている。
活性炭
　
４．対比、判断
　引用例１には、上記「３．」の［引用例１］の摘示からみて、特に、
　（イ）（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティングされた多粒子形であって、オピオイドアゴニストの乱用、誤用、流用の危険性を減少させた経口投与形とすること（摘示（1-i）の請求項８，４０，摘示（1-iii）、（1-xvi）参照）、
　（ロ）胃腸管で不溶性であり、コーティング内に含まれるオピオイドアンタゴニストに非浸透性であるエチルセルロース等のセルロースポリマーやアクリル酸ポリマー（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）などを疎水性材料とすること（摘示（1-i）の請求項８，２４〜２６、摘示（1-vi）、（1-x）参照）、
　（ハ）その疎水性材料として、天然または合成されたワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、水素化脂肪、炭化水素、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性剤材料なども用いることができること（摘示（1-xiii）参照）、
　（ニ）実施例１(摘示（1-xiv）参照）として、ナルトレキソンＨＣｌを球状糖に塗布し（方法　２．を参照）、さらに、オイドラギットＲＳ３０Ｄなどからなる放出不可能コーティングを塗布した、オピオイドアンタゴニストの実質的に放出不可能な粒子、及びその粒子とオキシコドンを含む錠剤（摘示（1-xv）実施例６参照）、また、実施例１４（摘示（1-xvi）参照）として、オキシコドン塩酸塩を有する顆粒とナロキソンを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたナロキソン粒子を混合して錠剤とすること、
　（ホ）経口的に効果的なオピオイドアゴニストと、実質的に放出不可能にされているオピオイドアンタゴニストとを含む経口投与形を用い、疼痛を処置することができること（摘示（1-xvi）の実施例１５参照）、また、乱用を防止できることが明らかにされていること（摘示（1-xvi）の実施例１６参照）、
　（ヘ）前記「オキシコドン塩酸塩」は、オピオイドアゴニストであり（摘示（1-vii）参照）、前記「ナルトレキソンＨＣｌ」と「ナロキソン」はオピオイドアンタゴニストである（摘示（1-viii）参照）こと、
を勘案し、オピオイドアゴニストの乱用、誤用、流用の危険性を減少させた次の発明（以下、「引用例１発明」という。）が開示されていると認められる。
＜引用例１発明＞
　「（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、
　該実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストは、球状糖にオピオイドアンタゴニストが塗布され、さらに、疎水性材料でコーティングされたものであり、
　該疎水性材料として、アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）、天然または合成されたワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、水素化脂肪、炭化水素、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性剤材料が挙げられる、
　経口投与形。」
　
　そこで、本願発明と引用例１発明を対比する。
　（ａ）引用例１発明の「経口投与形」は、本願発明の「経口投与型」に相当する。
　（ｂ）引用例１発明の「オピオイドアゴニスト」と「オピオイドアンタゴニスト」は、それぞれ、本願発明の「作用薬」（オピオイドアゴニスト）と「逆作用薬」（オピオイドアンタゴニスト）に相当することは明らかである。
　（ｃ）引用例１発明の「球状糖にオピオイドアンタゴニストが塗布され、さらに、疎水性材料でコーティングされた」ことは、（ｃ１）該「球状糖」がオピオイドアンタゴニストを担持するものと認められるのに対し、本願発明の逆作用薬が吸着される「吸着剤」も逆作用薬（オピオイドアンタゴニスト）を担持していると解することができるので、両者は、
後記相違点Ｃで相違するものの「担持体」である点では共通している
　（ｄ）引用例１発明の「アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）、天然または合成されたワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、水素化脂肪、炭化水素、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性剤材料」は、本願発明の「該疎水性材料が、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、硬化脂肪、炭化水素、炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される」に対応するところ、
　（ｄ１）本願発明の「炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー」とはどのようなものか本願明細書には何等説明されていないが、疎水性材料として、「アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーやアルキルセルロース」が例示されている（本願明細書段落【０１６９】）し、疎水性ポリマーとしてアクリル樹脂（例えばメタクリレート）が例示されている（同書段落【０１６４】参照）ことを勘案し、また、アクリル酸低級アルキル（Ｒ）エステル（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ）のポリマーは炭化水素（ＣＨ＝ＣＨ）部分が重合するものである点でポリマー主鎖は炭化水素骨格であると言えるので、アクリル酸ポリマーも該当するものと言えること、
　（ｄ２）引用例１の「天然または合成されたワックス」には、「蜂ロウ、グリコワックス、カスターワックスおよびカルナウバワックスが含まれる」（摘示（1-xiii）参照）とされていることに鑑み、本願発明の「天然及び合成ろう、水不溶性ろう」に相当するものと認められること、
からみて、両者は、少なくとも「アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー（アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマーなどのアクリル酸ポリマーも含む）からなる」で共通している。
　なお、本願明細書に記載された実施例では、ステアリルアルコールのみが使用されていて、他の疎水性材料を使用した例は示されていないから、
本願明細書には本願発明の実施例は記載されていない
　
　してみると、両発明は、
　「作用薬と担持体と逆作用薬とを含有する経口投与剤型であって、
前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、
前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストであり、
前記剤型が、さらに前記逆作用薬（オピオイドアンタゴニスト）が担持されたものの外側表面を覆うように配置された少なくとも１つの疎水性材料を含み、
該疎水性材料が、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、炭化水素、炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー（アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマーなどのアクリル酸ポリマーも含む）からなる群より選択されるものである、
前記経口投与剤型」
で一致し、次の相違点Ａ〜Ｃで一応相違する。
＜相違点＞
　Ａ．「逆作用薬（オピオイドアンタゴニスト）が
担持」される量
　Ｂ．「外側表面を覆うように配置された」ことについて、本願発明では「外側表面を完全に覆うように配置された」と特定されているのに対し、引用例１発明ではそのように特定されていない点
　Ｃ．「担持体」について、本願発明では、「吸着剤に吸着され」、「前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、二酸化ケイ素、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含み」と特定されているのに対し、引用例１発明では「球状糖」に「塗布され」と特定されている点
　
　そこで、これらの相違点について検討する。
（１）相違点Ａについて
　本願発明の「少なくとも９０重量％」ということは、１００重量％でもよいし、９０重量％以上１００重量％未満でもよいことを意味する。
　
　そこで、実質１００重量％の場合について検討する。
　引用例１発明では、オピオイドアンタゴニスト（逆作用薬）について実質的に放出されないとされているのであり、その実質的に放出されないとの目的に照らせば、原則１００％を担持する場合も意図されているものと理解するのが相当である。この点、実施例でも、実質的に放出不可能なものとされているし、放出する形態のオピオイドアンタゴニスト（逆作用薬）は併用されていない（摘示（1-xvi）の実施例１４〜１６参照）。
　なお、担持の仕方（吸着か否か）については、相違点Ｃで検討するものとする。
　そうすると、相違点Ａに係る本願発明の特定事項は、実質的な相違点ではない。
　
　補足的に、９０重量％以上で実質１００重量％未満の場合について検討する。
　引用例１には、前記摘示のとおり、（オピオイドの）鎮痛効力に影響を及ぼさない程度のアンタゴニストの放出は許容されているし、鎮痛に効果的であるようにさらに放出可能な形のオピオイドアンタゴニストを配合し得ることの記載もある（摘示（1-vi）の段落【００５６】参照）。
　また、当審拒絶理由に指摘したように、国際公開２００２／０９２０５９号には、「オピオイドアゴニストを含有するマトリックス」と「オピオイドアンタゴニストを含有するマトリックス」と「コーティングされた第２のオピオイドアンタゴニスト」を有する乱用耐性の経口薬学的投与形態、即ち、オピオイドアンタゴニストを封止した剤に加えてオピオイドアンタゴニストを放出可能とした剤も含有させた剤が記載されている（請求項１参照）し、また、特表２００３−５２２１４４号公報には、オピオイドアゴニストの副作用を抑えるために、オピオイドアンタゴニストを少量併用することが記載されている（請求項１参照）。
　そうすると、オピオイドアゴニストによる副作用低減や鎮痛に効果的であるように、少量の放出されるオピオイドアンタゴニスト（逆作用薬）を更に用いることも既に明らかにされているのであるから、オピオイドアンタゴニストの一部を別途の実質的に放出される状態の剤とすることは、適宜採用し得る態様といえ、少なくとも当業者であれば容易に想到し得たものであって、その際にその一部の量を特定すること（本願発明では０を超え１０重量％までの量）は、単なる設計事項と言うべきである。
　
（２）相違点Ｂについて
　「外側表面を完全に覆うように配置された」ことについて、本願明細書では、その完全に覆ったことの証拠は示されていないが、実施例では、ナルトレキソンを吸着させた炭を、溶融ステアリルアルコール（注：本願発明で特定する材料ではないが、その点について意見書で何も反論されていない）に液浸して被覆しているところ、静的脱着試験において、約７７ｍｇのナルトレキソンから一時間当たり２０〜４０μｇ（１〜７２時間）の脱着が観測されているので、その程度であっても「完全に覆う」と理解される。
　一方、引用例１発明では、実施例２０において、１２時間までナルトレキソンの溶解が検出されてない（摘示（1-xvii）参照）のであるから、引用例１発明においても、疎水性材料が「外側表面を完全に覆うように配置された」ものであると解するのが相当である。
　よって、相違点Ｂに係る本願発明の特定事項は、実質的な相違点ではない。
　
（３）相違点Ｃについて
　引用例１の実施例１では、「球状糖」にナルトレキソンＨＣｌ（即ちオピオイドアンタゴニスト）の溶解分散液を塗布し、その後にオイドラギットＲＳ３０Ｄ（摘示（1-x）の段落【０１１１】に、放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストの調製に有用なアクリル酸ポリマーとの説明がある。）を塗布している（摘示（1-xiv）参照）から、担持体は「球状糖」であると言えるが、引用例１には、ナルトレキソンＨＣｌ（即ちオピオイドアンタゴニスト）を担持する材料について他に格別の説明はされていない。なお、「ヌ・パリエル（ｎｕ　ｐａｒｉｅｌ）」も、市販の球状糖である。
　しかし、担持材料について格別に説明されていないことは、担持できればその材質を適宜採用できるものと考えられていたと解されることも勘案し、球状糖はナルトレキソンＨＣｌに疎水性材料を塗布するために用いられているものであって、その役割を有せば球状糖以外の他の担持材料であっても適宜採用できるものと解するのが相当である。そもそも、本願発明では、疎水性材料が「吸着材剤の外側表面を完全に覆うように配置される」のであるから、ナルトレキソンＨＣｌ（即ちオピオイドアンタゴニスト）の担持材料に何を用いようと、ナルトレキソンを隔離する目的において支障がないものと認められる。
　他方、製薬のための活性成分の担持体としては、種々のものが用いられているところ、活性炭を用いることも知られている（例えば、上記引用例２〜５の摘示を参照）のであるから、当業者であれば、活性炭を用いることも容易に想到し得たものと言うべきである。
　
　ちなみに、無傷の場合に、両発明においていずれも「逆作用薬（オピオイドアンタゴニスト）」が実質的に放出されない点で相違はない。他方、オピオイドアゴニストの乱用、誤用、流用の危険性を減少させるのは、オピオイドアンタゴニストが無傷でない場合、例えば、外圧で破砕されるような場合に、オピオイドアンタゴニストが溶出し（オピオイドアンタゴニストで汚染し）、オピオイドアゴニストの効果を弱めることによる（摘示（1-xvi）の実施例１６参照）ものであることに鑑みると、不正使用のため外圧（破砕など）をかけた場合には、放出されることが必要である点でも、両発明で同じであり、その放出性に両発明において相違がある可能性は残るものの、疎水性材料の破損に際し、本願発明のように溶出すべきオピオイドアンタゴニストが吸着剤に吸着されていることは、放出性に劣るものと認められることから、むしろ本願発明は、引用例１発明対し改善ではなく改悪されているものと解する他ない。なお、疎水性物質でコーティングされた引用例１発明からの容易性を判断するのであるから、疎水性物質でのコーティングがなされていないオピオイドアンタゴニスト／活性炭を比較の対象とすることに技術的意義が無いことは明らかである。
　よって、本願明細書を検討しても、本願発明が格別予想外の作用効果を奏していると言うことができない。
　
　ところで、審判請求人は、平成２５年１０月３０日付け意見書において、「本願明細書の実施例には、本発明によるインビトロ溶解試験などの結果が記載されており、本発明による有用性が示されています。また、平成２５年２月５日付け手続補足書とともに提出された実験ノートも、本発明の特許性を考慮する上で参酌されてもよいと思料します。」と主張している。
　しかし、「疎水性マトリックス材料で密封した炭／ナルトレキソン」の製造と性質を検討した実施例３は、非密封炭／ナルトレキソンとの対比がなされ、「疎水性被覆材料で密封することは吸着剤からの逆作用薬の望ましくない放出をさらに防止することを示した。」とされているだけであり、また、実施例４では、「疎水性マトリックス材料で密封した酸洗浄炭／ナルトレキソン」についても、検出可能なナルトレキソンが放出されなかったことを示しているにすぎず、実施例５の「不正使用時の密封酸洗浄炭／ナルトレキソンからのナルトレキソンの放出」のデータは、破砕後にナルトレキソンの放出がされることを示しているにすぎないところ、例えば、球状糖（引用例１）を用いても無傷な場合に実質的なナルトレキソンの放出がされず、外圧（破砕など）をかけた場合に放出されるのであるから、球状糖の代わりに炭を用いたことにより格別予想外に優れていることを何等示すものではない。
　実験ノートについては、平成２５年２月４日付け回答書において、「本願出願人は、本発明に関するラボノート（実験ノート）のコピーを参考資料１〜３として提出します。具体的には、３つの試験シリーズを添付します。第１試験シリーズ（参考資料１）は、ノートブック番号８７３の９５ページから始まり（ページの一番下をご参照）、ノートブック番号８７３の１００ページまで続き、ノートブック番号１００９の１から８ページに続きます。この試験シリーズは、マトリックス材料で封止されていない活性炭／ナルトレキソン塩酸塩製剤に関します。　第２試験シリーズ（参考資料２）は、ノートブック番号１００９の９ページから始まりその１３ページに続きます。この試験シリーズは、ナルトレキソン塩酸塩を活性炭に吸着させ、さらに疎水性材料による被覆を有するものを用いて行いました。結果は明らかに疎水性材料で被覆された吸着ナルトレキソンの放出が防止されることを示しています。　第３試験シリーズ（参考資料３）は、ノートブック番号１００９の６９ページに始まり、その８５ページに続いています。第３試験シリーズも疎水性材料で被覆された吸着ナルトレキソンが隔離されている（非放出性）ことを示しています。また、この試験シリーズは、被覆された炭の粒子を押しつぶす（不正使用する）と放出性ナルトレキソンが生じることを示しています。」と説明されているように、本願明細書に記載された前述の実施例３〜５に相当するものであるにすぎず、本願発明の優位性を何等明らかにするものではない。
　よって、前記審判請求人の主張は採用できない。
　
　したがって、本願発明は、引用例２〜５の記載や周知技術を勘案し、引用例１発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
５．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　それ故、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。