【手続補正書】
【提出日】平成27年11月2日(2015.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014534236.tif 000001
［式中、それぞれの出現について独立して：
Yは、OHまたはNHであり；
Xは、CO2Jであり；
ここで、Jは、HまたはC1-C6 アルキルであり；
Rは、H、OH、OCH3 であるか、あるいは２つのRは一緒になって、-OCH2O-または-OCF2O-を形成し；
R1は、Hまたは２までの C1-C6 アルキルであり；
R2は、Hまたはハロであり； および、
R3は、HまたはC1-C6 アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、
あるいは上記式ＩにおけるYおよびXが一緒になって環を形成したものである、式ＩＩ：
【化２】
2014534236.tif 000002
［式中、それぞれの出現について独立して：
Rは、H、OH、OCH3 であるか、あるいは２つのRは一緒になって、-OCH2O-または-OCF2O-を形成し；
R1は、Hまたは２までの C1-C6 アルキルであり；
R2は、Hまたはハロであり；
R3は、HまたはC1-C6 アルキルであり；
Yは、O またはNR4であり；および、
R4は、HまたはC1-C6 アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、およびR2がFである、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、R2がFであり、およびR3がCH3である、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH3であり、およびXがCO2Hである、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH3であり、XがCO2Hであり、およびYがOHである、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、およびR2がFである、式ＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
２つのRが一緒になって、-OCF2O-を形成し、R1がHであり、R2がFであり、およびR3 がCH3である、式ＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１または６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式ＩＩａ：
【化３】
2014534236.tif 000003
［式中、R2は、Hまたはハロである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
R2がFである、請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
下記式：
【化４】
2014534236.tif 000004
または
【化５】
2014534236.tif 000005
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
下記式：
【化６】
2014534236.tif 000006
または
【化７】
2014534236.tif 000007
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
下記式：
【化８】
2014534236.tif 000008
または
【化９】
2014534236.tif 000009
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
（ｉ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩； および、
（ｉｉ）医薬上許容される担体、
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症剤、CFTR 修正剤、CFTR 増強剤、または栄養剤から選択されるさらなる剤を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、細胞の膜における機能的 ABC トランスポーターの数を上昇させる医薬。
【請求項１６】
ABC トランスポーターがCFTRである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、対象における、ABC トランスポーター活性に関係づけられる、状態、疾患、または障害を治療するための医薬。
【請求項１８】
状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固-線維素溶解欠損症、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質加工欠損症、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、I細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常 CDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT 欠乏症、尿崩症 (di)、神経身体的 di、腎性 DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ポリグルタミン神経障害、ハンチントン、脊髄小脳失調症 I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、眼球乾燥疾患、またはシェーグレン疾患から選択される、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、気腫、COPD、または眼球乾燥疾患から選択される、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
（ｉ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩；および、
（ｉｉ）以下についての指示書：
ａ）化合物またはその医薬上許容される塩を生物学的サンプルと接触させること；および、
ｂ）ABC トランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、
を含む、インビトロまたはインビボでの生物学的サンプルにおけるABC トランスポーターまたはその断片の活性の測定において使用するためのキット。
【請求項２１】
以下についての指示書：
ａ）さらなる化合物を生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該さらなる化合物の存在下で該 ABC トランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、および、
ｃ）さらなる化合物の存在下でのABC トランスポーターの活性と、第一の化合物の存在下でのABC トランスポーターの密度とを、比較すること、
をさらに含む、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
式Ｉａの化合物：
【化１０】
2014534236.tif 000010
を調製する方法であって、式Ｉ−１のエステルを式Ｉａの化合物へと変換することを含む方法：
【化１１】
2014534236.tif 000011
ここで、それぞれの出現について独立して：
R2は、Hまたはハロであり；および、
R4は、C1-C6 アルキルまたはベンジルである。
【請求項２３】
R2がHまたはFであり、およびR4 がメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
R2がHまたはFであり、およびR4がイソプロピルまたはベンジルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
変換することが、式Ｉ−１の化合物を溶媒の存在下で塩基と接触させることを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
塩基がアルカリまたはアルカリ金属水酸化物であり、一つの態様において、塩基がNaOHまたはLiOH であり、および溶媒がそのいずれも水と混合されていてもよい、メタノールまたはTHFである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
可変部が上記の通りである式Ｉａの化合物：
【化１２】
2014534236.tif 000012
を調製する方法であって、以下を含む方法：
（ａ）式Ｉ−５の化合物をカルボニルジイミダゾール (CDI)と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉ−４の化合物を得ること；
【化１３】
2014534236.tif 000013
（ｂ）式Ｉ−４の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉ−３の化合物を得ること；
【化１４】
2014534236.tif 000014
（ｃ）式Ｉ−３の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉ−２の化合物を得ること；
【化１５】
2014534236.tif 000015
および、
（ｄ）式Ｉ−２の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉａの化合物を得ること。
【化１６】
2014534236.tif 000016
【請求項２８】
R2がHまたはFである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
可変部が上記の通りである式ＩＩａの化合物：
【化１７】
2014534236.tif 000017
を調製する方法であって、以下を含む方法：
（ａ）式Ｉ−５の化合物をカルボニルジイミダゾール (CDI)と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉ−４の化合物を得ること；
【化１８】
2014534236.tif 000018
（ｂ）式Ｉ−４の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式Ｉ−３の化合物を得ること；
【化１９】
2014534236.tif 000019
および、
（ｃ）式Ｉ−３の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させることにより、式ＩＩａの化合物を得ること。
【化２０】
2014534236.tif 000020
【請求項３０】
R2がHまたはFである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式：
【化２１】
2014534236.tif 000021
［式中、R2はHまたはFであり、およびR4はiPrまたはベンジルである］
で示される化合物。
【請求項３２】
式：
【化２２】
2014534236.tif 000022
［式中、R2 および R4 は、上記の通りである］
で示される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化２３】
2014534236.tif 000023
［式中、R4はiPrまたはベンジルである］
で示される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化２４】
2014534236.tif 000024
［式中、R4はiPrまたはベンジルである］
で示される、請求項３１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
別の側面において、本発明は、式 Iaの化合物を調製する方法を含み：
【化１８】
2014534236.tif 000025
Ia
ここで、 可変部は上記の通りであり、該方法は、以下を含む:
(a)式 I-3の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-2の化合物を得ること;
【化１９】
2014534236.tif 000026
および、 
(b)式 I-2の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 Iaの化合物を得ること。
【化２０】
2014534236.tif 000027
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
別の側面において、本発明は、式 Iaの化合物を調製する方法を含み：
【化２１】
2014534236.tif 000028
Ia
ここで、可変部は上記の通りであり、該方法は以下を含む:
(a)式 I-4の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-3の化合物を得ること；
【化２２】
2014534236.tif 000029
(b)式 I-3の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-2の化合物を得ること;
【化２３】
2014534236.tif 000030
および、
(c)式 I-2の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 Iaの化合物を得ること。
【化２４】
2014534236.tif 000031
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
別の側面において、本発明は、式 Iaの化合物を調製する方法を含み：
【化２５】
2014534236.tif 000032
Ia
ここで、 可変部は上記の通りであり、該方法は以下を含む:
(a)式 I-5の化合物をカルボニルジイミダゾール (CDI)と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-4の化合物を得ること；
【化２６】
2014534236.tif 000033
(b)式 I-4の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-3の化合物を得ること；
【化２７】
2014534236.tif 000034
(c)式 I-3の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-2の化合物を得ること;
【化２８】
2014534236.tif 000035
および、 
(d)式 I-2の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 Iaの化合物を得ること。
【化２９】
2014534236.tif 000036
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
別の側面において、本発明は、式 IIaの化合物を調製する方法を含み：
【化３３】
2014534236.tif 000037
IIa
ここで、 可変部は上記の通りであり、該方法は以下を含む:
(a)式 I-5の化合物をカルボニルジイミダゾール (CDI)と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-4の化合物を得ること;
【化３４】
2014534236.tif 000038
(b)式 I-4の化合物を酸化剤と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 I-3の化合物を得ること;
【化３５】
2014534236.tif 000039
および、 
(c)式 I-3の化合物を塩基と上記の通りの溶媒の存在下で接触させて式 IIaの化合物を得ること;
【化３６】
2014534236.tif 000040
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
別の側面において、本発明は、以下である化合物:
【化３７】
2014534236.tif 000041
を含み、
ここで、 R2およびR4 は、上記の通りである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
別の側面において、本発明は、以下である化合物:
【化３８】
2014534236.tif 000042
を含み、
ここで、 R2 およびR4 は、上記の通りである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
別の側面において、本発明は、以下である化合物:
【化３９】
2014534236.tif 000043
を含み、
ここで、 R4 は、iPr またはベンジルである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
別の側面において、本発明は、以下である化合物:
【化４０】
2014534236.tif 000044
を含み、
ここで、 R4 は、iPr またはベンジルである。