【手続補正書】
【提出日】平成27年5月21日(2015.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
幾つかの実施形態において、抗ＣＤ３７抗体またはイムノコンジュゲートは、全体として参照により本明細書に組み入れられる、国際公開された特許出願ＷＯ２０１１／１１２９７８号またはＷＯ２０１２／１３５７４０号に記載された抗体またはイムノコンジュゲートである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートにより癌治療の有効性を増大させる方法であって、
１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度または染色均一性を識別する検出方法を利用して、対象の癌性試料中のＣＤ３７遺伝子または蛋白質の発現増加が検出された癌を有する対象に、抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与することを含む、上記方法。
（項目２）
癌を抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に対して感受性があると判定する方法であって、
（ａ）１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度または染色均一性を識別する検出方法の利用を含む、上記癌から得られた癌性試料中のＣＤ３７発現レベルを測定すること；
（ｂ）上記癌性試料のＣＤ３７染色強度または染色均一性スコアを決定すること；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で決定された上記ＣＤ３７染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも１つの標準試料中のＣＤ３７蛋白質発現を測定することにより決定された相対値に対して比較することであって、
上記少なくとも１つの標準試料が、抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に感受性がない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、上記相対値よりも高い、ステップ（ｂ）において決定された上記試料のＣＤ３７染色強度スコアが、上記癌を抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に感受性があると判定すること
を含む、上記方法。
（項目３）
抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性がある癌を判定する方法であって、
（ａ）上記癌の細胞を含む生物学的試料を、上記細胞表面のＣＤ３７蛋白質に結合する薬剤と接触させること；
（ｂ）（ａ）の上記生物学的試料の細胞表面のＣＤ３７蛋白質に結合する上記薬剤の結合を検出すること；
（ｃ）１つまたは複数の標準試料への比較に基づいて、ステップ（ｂ）の上記結合にスコアを割り付けること；および
（ｄ）ステップ（ｃ）における上記スコアを、標準組織または細胞のスコアと比較することであって、陰性もしくはＣＤ３７発現レベルが低い標準試料のスコアを超える上記癌ＣＤ３７レベルのスコア、またはＣＤ３７発現レベルが高い標準試料のスコア以上となる上記癌ＣＤ３７レベルのスコアにより、上記癌を抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性があると判定すること
を含む、上記方法。
（項目４）
癌を有する対象を、低用量の抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲート投与計画に応答する可能性があると判定する方法であって、
（ａ）上記癌の細胞を含む生物学的試料を、細胞表面のＣＤ３７蛋白質に結合する薬剤と接触させること；
（ｂ）（ａ）の上記生物学的試料への上記薬剤の結合を検出すること；
（ｃ）１つまたは複数の標準試料との比較に基づいて、ステップ（ｂ）の上記結合にスコアを割り付けること；および
（ｄ）ステップ（ｃ）における上記スコアを、標準組織または細胞のスコアと比較することであって、陰性もしくはＣＤ３７発現レベルの低い標準試料を超える上記癌ＣＤ３７レベルのスコア、またはＣＤ３７発現レベルの高い標準試料のスコア以上となる上記癌ＣＤ３７レベルのスコアが、上記癌を低用量の抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性があると判定すること
を含む、上記方法。
（項目５）
癌を有する対象のための抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療計画を最適化する方法であって、
（ａ）対象から得られた癌性試料のＣＤ３７発現レベルを検出すること；
（ｂ）上記癌性試料のＣＤ３７発現レベルを標準試料のＣＤ３７発現レベルと比較すること；
（ｃ）上記癌性試料のＣＤ３７染色強度スコアを決定すること；および
（ｄ）上記スコアが低ければ上記対象に高用量の抗ＣＤ３７抗体もしくは抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与し、または上記スコアが高ければ上記対象に低用量の抗ＣＤ３７抗体もしくは抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを投与すること
を含む、上記方法。
（項目６）
対象の癌性試料中の癌細胞の細胞表面ＣＤ３７発現を検出する方法であって、
（ａ）ホルマリン固定パラフィン包埋された癌性試料を得ること；
（ｂ）上記試料を、細胞表面ＣＤ３７と特異的に結合する抗体と接触させること；
（ｃ）１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７発現試料の染色強度または染色均一性を識別し得る検出方法を利用して、上記癌性試料中の上記細胞表面ＣＤ３７への（ｂ）の上記抗体の結合を測定すること；および
（ｄ）上記腫瘍の癌性試料中の細胞表面ＣＤ３７染色強度または染色均一性のレベルを１つまたは複数の標準試料と比較した後、ＣＤ発現スコアを上記ＣＤ３７に割り付けること
を含む、上記方法。
（項目７）
上記検出が、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によるものである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
上記ＩＨＣが、異なるＣＤ３７発現レベルを識別し得る、較正されたＩＨＣ（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ＩＨＣ）である、項目７に記載の方法。
（項目９）
上記検出方法が、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが低い、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが中程度である、または細胞表面のＣＤ３７発現レベルが高い試料に関して、一定範囲の染色強度を生成する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
上記検出方法が、標準試料と比較して、ＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度および染色均一性を識別する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
上記癌性試料または生物学的試料が、免疫組織化学的検査による、ＣＤ３７発現についての２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
上記癌性試料または生物学的試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料での免疫組織化学的検査による、ＣＤ３７発現についての２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記癌性試料または生物学的試料が、均質であるＣＤ発現の染色均一性を有する、項目１０〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
上記癌性試料または生物学的試料が、ＣＤ３７についての２、３、または３＋の染色強度スコア、および不均質または均質である染色均一性を有する、項目７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
上記免疫組織化学的検査が、用手法で実施される、項目７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
上記免疫組織化学的検査が、自動化システムを利用して実施される、項目７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
上記標準試料が、陽性標準試料または陰性標準試料である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
上記標準試料が、細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
上記検出が、細胞表面ＣＤ３７に特異的に結合する抗体を用いてＣＤ３７発現を検出することを含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
上記抗体が、ＣＴ１である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記抗体が、酵素、フルオロフォア、放射性標識、およびルミノフォアからなる群より選択される検出試薬を更に含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
上記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、ローダミン、および西洋ワサビペルオキシダーゼからなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記抗体の濃度が、約１〜１０μｇ／ｍＬである、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
上記抗体の濃度が、約４〜５μｇ／ｍＬである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記抗体の濃度が、約４．２μｇ／ｍＬである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
上記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、ＮＨＬ、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、成熟Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度および高悪性度の濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
上記癌性試料または上記生物学的試料が、組織、血液、血漿、骨髄、またはリンパである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートと、容器と、上記抗体またはイムノコンジュゲートを用いてＩＨＣによる測定での２、３、または３＋レベルのＣＤ３７発現を特徴とする癌を治療し得ることを示した添付文書またはラベルと、を含む製造品。
（項目２９）
診断に用いられるネズミ抗ＣＤ３７抗体と、治療に使用される抗ＣＤ３７抗体または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートと、を含む診断薬および医薬品混合キット。
（項目３０）
上記診断抗体が、ＩＨＣによるＣＤ３７発現を検出することが可能である検出抗体である、項目２９に記載の診断薬および医薬品混合キット。
（項目３１）
細胞表面ＣＤ３７に特異的に結合する検出抗体と、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）用の試薬と、１つまたは複数の規格標準試料と、を含む診断キットであって、上記規格標準試料が、細胞、細胞ペレット、またはホルマリン固定パラフィン包埋された組織試料を含み、上記１つまたは複数の規格標準試料が、非ＣＤ３７発現、ＣＤ３７発現レベルが低い、またはＣＤ３７発現レベルが高い細胞、細胞ペレット、または組織のものである、上記診断キット。
（項目３２）
上記ＩＨＣが、異なるＣＤ３７発現レベルを識別し得る較正されたＩＨＣである、項目２８に記載の製造品または項目３０もしくは３１に記載のキット。
（項目３３）
上記較正されたＩＨＣが、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが低い、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが中程度である、または細胞表面のＣＤ３７発現レベルが高い試料について一定範囲の染色強度を生成する、項目３２に記載の製造品またはキット。
（項目３４）
上記ＩＨＣが、標準試料と比較して、ＣＤ３７発現試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目２８または３０〜３３のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目３５）
上記ＩＨＣが、ホルマリン固定パラフィン包埋試料で実施される、項目２８または３０〜３３のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目３６）
上記ＩＨＣが、用手法で実施される、項目２８または３０〜３３のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目３７）
上記ＩＨＣが、自動化システムを利用して実施される、項目２８または３０〜３３のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目３８）
上記ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、抗ＣＤ３７抗体、リンカー、および細胞毒を含む、項目２８〜３０または３２〜３７のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目３９）
上記抗ＣＤ３７抗体が、キメラ、またはヒト化ＣＤ３７−３、ＣＤ３７−３８またはＣＤ３７−５０である、項目３８に記載の製造品またはキット。
（項目４０）
上記リンカーが、開裂性リンカー、非開裂性リンカー、親水性リンカー、およびジカルボン酸系リンカーからなる群より選択される、項目３８または３９に記載の製造品またはキット。
（項目４１）
上記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ)ペンタノアート（ＳＰＰ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノアート（スルホ−ＳＰＰ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル) シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル) シクロヘキサンカルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）；およびＮ−スクシンイミジル−［（Ｎ−マレイミドプロピオンアミド）−テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−マレイミド）からなる群より選択される、項目４０に記載の製造品またはキット。
（項目４２）
上記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）である、項目４１に記載の製造品またはキット。
（項目４３）
上記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、トマイマイシン誘導体およびレプトマイシン誘導体または上記細胞毒のプロドラッグからなる群より選択される、項目３８〜４２のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目４４）
上記細胞毒が、メイタンシノイドである、項目４３に記載の製造品またはキット。
（項目４５）
上記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシンまたはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシンである、項目４４に記載の製造品またはキット。
（項目４６）
上記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）である、項目４５に記載の製造品またはキット。
（項目４７）
上記イムノコンジュゲートが、上記抗体ｈｕＣＤ３７−３、上記リンカーＳＭＣＣ、および上記メイタンシノイドＤＭ１を含む、項目３８〜４６のいずれか１項に記載の製造品またはキット。
（項目４８）
１つまたは複数の標準試料を更に含む、項目２９〜３０および３２〜４７のいずれか１項に記載の診断薬および医薬品混合キット。
（項目４９）
上記標準試料が、陽性標準試料または陰性標準試料である、項目４８に記載の診断薬および医薬品混合キット。
（項目５０）
上記標準試料が、細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目４８または４９に記載の診断薬および医薬品混合キット。
（項目５１）
上記検出抗体が、酵素、フルオロフォア、放射性標識、およびルミノフォアからなる群より選択される検出試薬を更に含む、項目３０〜３７のいずれか１項に記載のキット。
（項目５２）
上記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、ローダミン、および西洋ワサビペルオキシダーゼからなる群より選択される、項目５１に記載のキット。
（項目５３）
上記検出抗体の濃度が、約１〜１０μｇ／ｍＬである、項目３０〜３７または５１〜５２のいずれか１項に記載のキット。
（項目５４）
上記検出抗体の濃度が、約４〜５μｇ／ｍＬである、項目５３に記載のキット。
（項目５５）
上記検出抗体の濃度が、約４．２μｇ／ｍＬである、項目５４に記載のキット。
（項目５６）
上記ＣＤ３７発現レベルの低い対照試料が、ナマルバまたはＲＬ腫瘍細胞である、項目３１に記載のキット。
（項目５７）
上記ＣＤ３７発現レベルの高い対照試料が、Ｄａｕｄｉ細胞株およびＲａｍｏｓ細胞株、ならびにＣＤ３７を安定的にまたは一過性にトランスフェクトされた細胞株からなる群より選択される、項目３１に記載のキット。
（項目５８）
ＣＤ３７を安定的にまたは一過性にトランスフェクトされた上記細胞株が、３００−１９／ＣＤ３７である、項目５７に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
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