【手続補正書】
【提出日】平成27年9月28日(2015.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号３もしくは１１に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号４もしくは１２に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域
を含み；
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
必要に応じて
（ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｂ）前記軽鎖可変領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）図１１に示されるとおりの抗体のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）図１１に示されるとおりの抗体のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を含む対応する軽鎖可変領域
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
必要に応じて、
（ａ）前記重鎖可変領域は、配列番号１７〜４２に示されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、および／または
（ｂ）前記軽鎖可変領域は、配列番号４３〜６８に示されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む
請求項３に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、そして必要に応じて、配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして必要に応じて、配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域をさらに含む、ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
必要に応じて、
（ａ）前記抗体は、ヒト化されている；
（ｂ）前記抗体は、ヒト化されており、ＶＨ領域は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む；
（ｃ）前記抗体は、一本鎖抗体、ＳｃＦｖ、ヒンジ領域を欠いている一価抗体、およびミニボディーからなる群より選択される；
（ｄ）前記抗体は、ＦａｂもしくはＦａｂ’フラグメントである；
（ｅ）前記抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントである；
（ｆ）前記抗体は、完全抗体である；ならびに／あるいは
（ｇ）前記抗体は、ヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、前記ＩｇＧ定常ドメインは、必要に応じて、ＩｇＧ１  ＣＨ１ドメインおよび／またはＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む、
請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項８】
（ａ）５．３×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＫＤＲを結合する；または
（ｂ）腫瘍増殖を直接阻害する、
請求項１、３、５および６のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
請求項１、３、５および６のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
ａ．ＫＤＲへのＶＥＧＦ結合をブロックする；
ｂ．ＫＤＲシグナル伝達を阻害する；
ｃ．内皮細胞増殖を阻害する；
ｄ．腫瘍脈管形成を阻害する；
ｅ．腫瘍細胞増殖を阻害する；
ｆ．ａ．〜ｅ．のうちのいずれか１つ以上の組み合わせ
であり、必要に応じて、前記単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、ＫＤＲへのＶＥＧＦ結合をブロックし、ＫＤＲシグナル伝達を阻害し、内皮細胞増殖を阻害し、腫瘍脈管形成を阻害し、そして腫瘍細胞増殖を阻害する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記抗体は、ネズミＫＤＲもしくは非ヒト霊長類ＫＤＲと交叉反応する、請求項１、３、８、または９のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項１１】
請求項１または請求項７の（ｂ）に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項１３】
請求項１２に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
【請求項１４】
生理学的に受容可能なキャリアおよび請求項１、７の（ｂ）、または８〜１０のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む、組成物。
【請求項１５】
（ａ）がんを処置すること、
（ｂ）異常なＶＥＧＦもしくはＫＤＲの発現と関連するがんを処置することであって、必要に応じて、前記がんは、血管肉腫、腎細胞癌、消化器がん、転移性の胃もしくは胃食道接合部の腺癌、乳がん、膀胱がん、肝細胞癌、結腸直腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、黒色腫、再発性多形膠芽腫、および白血病からなる群より選択されること、
（ｃ）炎症性疾患に罹患した患者を処置すること、
（ｄ）関節リウマチを処置すること、
（ｅ）乾癬を処置すること、
（ｆ）脈管形成媒介性疾患を処置することであって、必要に応じて、前記脈管形成媒介性疾患は、加齢黄斑変性であること、
において使用するための、請求項１４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本開示のさらなる局面は、脈管形成媒介性疾患に罹患した患者を処置するための方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示される抗体のうちのいずれか１つ以上を含む組成物の治療上有効な量を上記患者に投与し、それによって、上記脈管形成媒介性疾患に罹患した上記患者を処置する工程を包含する。この点に関して、特定の実施形態において、上記患者は、加齢黄斑変性に罹患している。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）配列番号３もしくは１１に示されるＶＨＣＤＲ１領域、配列番号４もしくは１２に示されるＶＨＣＤＲ２領域、および配列番号５に示されるＶＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）配列番号６に示されるＶＬＣＤＲ１領域、配列番号７に示されるＶＬＣＤＲ２領域、および配列番号８に示されるＶＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域
を含み；
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２）
前記重鎖可変領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目３）
前記軽鎖可変領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目４）
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントであって、
該ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
（ｉ）図１１に示されるとおりの抗体のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｉｉ）図１１に示されるとおりの抗体のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を含む対応する軽鎖可変領域
を含み、
該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメントは、該ＣＤＲ領域における最大８個までのアミノ酸置換を除いて、（ｉ）および（ｉｉ）の該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域に同一な重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
ＫＤＲに結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体の改変体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目５）
前記重鎖可変領域は、配列番号１７〜４２に示されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目４に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目６）
前記軽鎖可変領域は、配列番号４３〜６８に示されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目４に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目７）
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目８）
配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目７に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目９）
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目７に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１０）
配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ＫＤＲに結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１１）
配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目１０に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目１２）
前記抗体は、ヒト化されている、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１３）
前記ＶＨ領域は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の単離された抗体。
（項目１４）
前記抗体は、一本鎖抗体、ＳｃＦｖ、ヒンジ領域を欠いている一価抗体、およびミニボディーからなる群より選択される、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１５）
前記抗体は、ＦａｂもしくはＦａｂ’フラグメントである、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１６）
前記抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントである、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１７）
前記抗体は、完全抗体である、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１８）
ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む、項目１に記載の単離された抗体。
（項目１９）
前記ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１  ＣＨ１ドメインを含む、項目１８に記載の単離された抗体。
（項目２０）
前記ＩｇＧ定常ドメインは、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む、項目１８に記載の単離された抗体。
（項目２１）
ヒトＫＤＲへの結合について、項目１に記載の抗体と競合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２２）
５．３×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＫＤＲを結合する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２３）
単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントであって、該単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、
ａ．ＫＤＲへのＶＥＧＦ結合をブロックする；
ｂ．ＫＤＲシグナル伝達を阻害する；
ｃ．内皮細胞増殖を阻害する；
ｄ．腫瘍脈管形成を阻害する；
ｅ．腫瘍細胞増殖を阻害する；
ｆ．ａ．〜ｅ．のうちのいずれか１つ以上の組み合わせ
である、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２４）
前記単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、ＫＤＲへのＶＥＧＦ結合をブ
ロックし、ＫＤＲシグナル伝達を阻害し、内皮細胞増殖を阻害し、腫瘍脈管形成を阻害し、そして腫瘍細胞増殖を阻害する、項目２３に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２５）
腫瘍増殖を直接阻害する、単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
（項目２６）
前記抗体は、ネズミＫＤＲもしくは非ヒト霊長類ＫＤＲと交叉反応する、項目１、４、または２１、２２〜２５のいずれか１項に記載の単離された抗体。
（項目２７）
項目１または項目１３に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
（項目２８）
項目２７に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
（項目２９）
項目２８に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（項目３０）
生理学的に受容可能なキャリアおよび項目１、１３、または２１〜２６のいずれか１項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む、組成物。
（項目３１）
がんを処置することにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
異常なＶＥＧＦもしくはＫＤＲの発現と関連するがんを処置することにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３３）
前記がんは、血管肉腫、腎細胞癌、消化器がん、転移性の胃もしくは胃食道接合部の腺癌、乳がん、膀胱がん、肝細胞癌、結腸直腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、黒色腫、再発性多形膠芽腫、および白血病からなる群より選択される、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
炎症性疾患に罹患した患者を処置することにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３５）
関節リウマチを処置することにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３６）
乾癬を処置することにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３７）
脈管形成媒介性疾患を処置するにおいて使用するための、項目３０に記載の組成物。
（項目３８）
前記脈管形成媒介性疾患は、加齢黄斑変性である、項目３７に記載の組成物。