【手続補正書】
【提出日】平成27年10月7日(2015.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア、水溶性ポリマー、およびペプチドを含む温度安定性のあるナノ粒子であって、前記水溶性ポリマーは、前記水溶性ポリマーの第１の末端で前記コアに結合し、前記ペプチドは、前記水溶性ポリマーの第２の末端に結合し、前記ペプチドはＲＧＤアミノ酸配列を含み、前記水溶性ポリマーは、前記ペプチドを糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合可能にするための十分な長さを有する、ナノ粒子。
【請求項２】
３５℃を超過する融解温度を有する請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項３】
球体形状および１ミクロン未満の直径を有する請求項１または２に記載のナノ粒子。
【請求項４】
０．１ミクロン〜１ミクロンの間の直径を有する請求項３に記載のナノ粒子。
【請求項５】
非球体である請求項１または２に記載のナノ粒子。
【請求項６】
ロッド、繊維、またはウィスカである請求項５に記載のナノ粒子。
【請求項７】
少なくとも３の、幅に対する長さのアスペクト比を有する請求項６に記載のナノ粒子。
【請求項８】
少なくとも１４日間室温で安定である請求項１〜７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項９】
各ナノ粒子が請求項１〜８のいずれかに記載のものである複数のナノ粒子であって、０．１ミクロン〜１ミクロンの間の平均直径を有する複数のナノ粒子。
【請求項１０】
全てのナノ粒子の７５％より多くが０．１ミクロン〜１ミクロンの間の直径を有する請求項９に記載の複数のナノ粒子。
【請求項１１】
前記コアが結晶性ポリマーである請求項１〜８のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１２】
前記コアが単一のポリマー、ブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、またはクワドブロックコポリマーである請求項１１に記載のナノ粒子。
【請求項１３】
前記コアがＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、（ポリ（ε−カプロラクトン）ＰＣＬ、ＰＬＬまたはこれらの組み合わせを含む請求項１〜８、１１、および１２のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１４】
前記コアは生体分解性である請求項１〜８および請求項１１〜１３のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１５】
前記コアは固体である請求項１〜８のいずかに記載のナノ粒子。
【請求項１６】
前記コアは非生体分解性である請求項１〜８および請求項１５のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１７】
前記コアは、金、銀、プラチナ、アルミニウム、パラジウム、銅、コバルト、インジウム、ニッケル、ＺｎＳ、ＺｎＯ、Ｔｉ、ＴｉＯ２、Ｓｎ、ＳｎＯ２、Ｓｉ、ＳｉＯ２、Ｆｅ、Ｆｅ＋４、鋼、コバルト−クロム合金、Ｃｄ、ＣｄＳｅ、ＣｄＳ、およびＣｄＳ、チタン合金、ＡｇＩ、ＡｇＢｒ、ＨｇＩ２、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣｄＴｅ、Ｉｎ２Ｓ３、Ｉｎ２Ｓｅ３、Ｃｄ３Ｐ２、Ｃｄ３Ａｓ２、ＩｎＡｓ、ＧａＡｓ、セルロース、またはデンドリマー構造からなる群から選択される物質である請求項１〜８、１５、および１６のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１８】
前記水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、分岐ＰＥＧ、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、炭水化物、多糖類、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎｅ）、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）、ポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリカルボン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン共マレイン酸無水物、ポリスチレン共マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（ＰＨＦ）、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルリン酸アンモニウム（ＭＰＣ）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリ（β−アミノ酸）（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー（ＰＰＧ）および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（ＰＯＧ）（例えば、グリセロール）、および他のポリオキシエチル化ポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、またはポリオキシエチル化グルコース、コロン酸（ｃｏｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）もしくは他の炭水化物ポリマー、フィコール、またはデキストラン、並びにこれらの組み合わせまたは混合物からなる群から選択される請求項１〜８および請求項１１〜１７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１９】
前記水溶性ポリマーはＰＥＧである請求項１８に記載のナノ粒子。
【請求項２０】
前記ＰＥＧは、１００Ｄａ〜１０，０００Ｄａの間の平均分子量を有する請求項１９に記載のナノ粒子。
【請求項２１】
前記ＰＥＧは、少なくとも１００の平均分子量を有する請求項１９に記載のナノ粒子。
【請求項２２】
前記ペプチドは、ＲＧＤ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＮ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＧＧＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＫ、ＧＲＧＤＴＰ、ｃＲＧＤ、ＹＲＧＤＳ、またはこれらの変異体からなる群から選択される配列を含む請求項１〜８および請求項１１〜２１のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項２３】
前記ＲＧＤペプチドはタンデムリピートされている請求項１〜８および請求項１１〜２２のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項２４】
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の前記ＲＧＤペプチドの複製を含む請求項１〜８および請求項１１〜２３のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項２５】
前記ＲＧＤペプチドの多重複製を含む請求項１〜８および請求項１１〜２２のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項２６】
前記ＲＧＤペプチドの全ての複製が同じである請求項２５に記載のナノ粒子。
【請求項２７】
前記ＲＧＤペプチドの２つの複製が異なる配列を有する請求項２５に記載のナノ粒子。
【請求項２８】
前記水溶性ポリマーが、０．１：１〜１：１０またはそれ以上のモル比で前記コアに会合している請求項１〜８および請求項１１〜２７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項２９】
治療化合物をさらに含む請求項１〜８および請求項１１〜２７のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項３０】
前記治療化合物が疎水性である請求項２９に記載のナノ粒子。
【請求項３１】
前記治療化合物が親水性である請求項２９に記載のナノ粒子。
【請求項３２】
前記治療化合物が前記ナノ粒子に共有的に結合し、前記ナノ粒子と非共有結合的に会合し、前記ナノ粒子と静電的相互作用を通じて会合し、または前記ナノ粒子と疎水性相互作用を通じて会合する請求項２９〜３１のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項３３】
前記治療化合物は、成長因子、サイトカイン、ステロイド、または小分子である請求項２９〜３１のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項３４】
前記治療化合物は抗癌化合物である請求項２９〜３２のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項３５】
請求項１〜８および請求項１１〜３８のいずれかに記載の前記ナノ粒子を含む薬学的組成物。
【請求項３６】
静脈内投与製剤である請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
凍結乾燥されたまたは粉末である請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項１〜８および請求項１１〜３８のいずれかに記載のナノ粒子を含む、個人における病気を治療するための組成物であって、それを必要とする患者に、病気を治療するのに有効な量で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３９】
前記個人は、出血性疾患を有する請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ナノ粒子は、何も投与しないまたは生理的食塩水を投与するのと比較して１５％超出血時間を減らすのに有効な量で投与されることを特徴とする請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記出血性疾患は、凝固障害、血小板減少症、創傷治癒障害、外傷、爆傷、脊髄損傷、または大量出血の症状である請求項３９または請求項４０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本開示のナノ粒子を、それを必要とする患者に、病気を治療するのに有効な量で投与するステップを含む、個人における病気を治療する方法をも提供する。種々の態様では、該個人は、出血性疾患を有する。該方法の種々の態様では、該ナノ粒子は、何も投与しないまたは生理的食塩水を投与するのと比較して１５％超出血時間を減らすのに有効な量で投与される。種々の態様では、該出血性疾患は、凝固障害、血小板減少症、創傷治癒障害、外傷、爆傷、脊髄損傷、または大量出血の症状である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
コア、水溶性ポリマー、およびペプチドを含む温度安定性のあるナノ粒子であって、前記水溶性ポリマーは、前記水溶性ポリマーの第１の末端で前記コアに結合し、前記ペプチドは、前記水溶性ポリマーの第２の末端に結合し、前記ペプチドはＲＧＤアミノ酸配列を含み、前記水溶性ポリマーは、前記ペプチドを糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合可能にするための十分な長さを有する、ナノ粒子。
（項目２）
３５℃を超過する融解温度を有する項目１に記載のナノ粒子。
（項目３）
球体形状および１ミクロン未満の直径を有する項目１または２に記載のナノ粒子。
（項目４）
０．１ミクロン〜１ミクロンの間の直径を有する項目３に記載のナノ粒子。
（項目５）
非球体である項目１または２に記載のナノ粒子。
（項目６）
ロッド、繊維、またはウィスカである項目５に記載のナノ粒子。
（項目７）
少なくとも３の、幅に対する長さのアスペクト比を有する項目６に記載のナノ粒子。
（項目８）
少なくとも１４日間室温で安定である項目１〜７のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目９）
各ナノ粒子が項目１〜８のいずれかに記載のものである複数のナノ粒子であって、０．１ミクロン〜１ミクロンの間の平均直径を有する複数のナノ粒子。
（項目１０）
全てのナノ粒子の７５％より多くが０．１ミクロン〜１ミクロンの間の直径を有する項目９に記載の複数のナノ粒子。
（項目１１）
前記コアが結晶性ポリマーである項目１〜８のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１２）
前記コアが単一のポリマー、ブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、またはクワドブロックコポリマーである項目１１に記載のナノ粒子。
（項目１３）
前記コアがＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、（ポリ（ε−カプロラクトン）ＰＣＬ、ＰＬＬまたはこれらの組み合わせを含む項目１〜８、１１、および１２のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１４）
前記コアは生体分解性である項目１〜８および項目１１〜１３のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１５）
前記コアは固体である項目１〜８のいずかに記載のナノ粒子。
（項目１６）
前記コアは非生体分解性である項目１〜８および項目１５のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１７）
前記コアは、金、銀、プラチナ、アルミニウム、パラジウム、銅、コバルト、インジウム、ニッケル、ＺｎＳ、ＺｎＯ、Ｔｉ、ＴｉＯ２、Ｓｎ、ＳｎＯ２、Ｓｉ、ＳｉＯ２、Ｆｅ、Ｆｅ＋４、鋼、コバルト−クロム合金、Ｃｄ、ＣｄＳｅ、ＣｄＳ、およびＣｄＳ、チタン合金、ＡｇＩ、ＡｇＢｒ、ＨｇＩ２、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣｄＴｅ、Ｉｎ２Ｓ３、Ｉｎ２Ｓｅ３、Ｃｄ３Ｐ２、Ｃｄ３Ａｓ２、ＩｎＡｓ、ＧａＡｓ、セルロース、またはデンドリマー構造からなる群から選択される物質である項目１〜８、１５、および１６のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１８）
前記水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、分岐ＰＥＧ、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、炭水化物、多糖類、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎｅ）、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン、デキストラン、カルボキシメチル−デキストラン、ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）、ポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリカルボン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリエチレン共マレイン酸無水物、ポリスチレン共マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（ＰＨＦ）、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルリン酸アンモニウム（ＭＰＣ）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリ（β−アミノ酸）（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー（ＰＰＧ）および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（ＰＯＧ）（例えば、グリセロール）、および他のポリオキシエチル化ポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、またはポリオキシエチル化グルコース、コロン酸（ｃｏｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）もしくは他の炭水化物ポリマー、フィコール、またはデキストラン、並びにこれらの組み合わせまたは混合物からなる群から選択される項目１〜８および項目１１〜１７のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目１９）
前記水溶性ポリマーはＰＥＧである項目１８に記載のナノ粒子。
（項目２０）
前記ＰＥＧは、１００Ｄａ〜１０，０００Ｄａの間の平均分子量を有する項目１９に記載のナノ粒子。
（項目２１）
前記ＰＥＧは、少なくとも１００の平均分子量を有する項目１９に記載のナノ粒子。
（項目２２）
前記ペプチドは、ＲＧＤ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＮ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＧＧＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＫ、ＧＲＧＤＴＰ、ｃＲＧＤ、ＹＲＧＤＳ、またはこれらの変異体からなる群から選択される配列を含む項目１〜８および項目１１〜２１のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目２３）
前記ＲＧＤペプチドはタンデムリピートされている項目１〜８および項目１１〜２２のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目２４）
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の前記ＲＧＤペプチドの複製を含む項目１〜８および項目１１〜２３のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目２５）
前記ＲＧＤペプチドの多重複製を含む項目１〜８および項目１１〜２２のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目２６）
前記ＲＧＤペプチドの全ての複製が同じである項目２５に記載のナノ粒子。
（項目２７）
前記ＲＧＤペプチドの２つの複製が異なる配列を有する項目２５に記載のナノ粒子。
（項目２８）
前記水溶性ポリマーが、０．１：１〜１：１０またはそれ以上のモル比で前記コアに会合している項目１〜８および項目１１〜２７のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目２９）
治療化合物をさらに含む項目１〜８および項目１１〜２７のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目３０）
前記治療化合物が疎水性である項目２９に記載のナノ粒子。
（項目３１）
前記治療化合物が親水性である項目２９に記載のナノ粒子。
（項目３２）
前記治療化合物が前記ナノ粒子に共有的に結合し、前記ナノ粒子と非共有結合的に会合し、前記ナノ粒子と静電的相互作用を通じて会合し、または前記ナノ粒子と疎水性相互作用を通じて会合する項目２９〜３１のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目３３）
前記治療化合物は、成長因子、サイトカイン、ステロイド、または小分子である項目２９〜３１のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目３４）
前記治療化合物は抗癌化合物である項目２９〜３２のいずれかに記載のナノ粒子。
（項目３５）
項目１〜８および項目１１〜３８のいずれかに記載の前記ナノ粒子を含む薬学的組成物。
（項目３６）
静脈内投与製剤である項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
凍結乾燥されたまたは粉末である項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
項目１〜８および項目１１〜３８のいずれかに記載のナノ粒子を、それを必要とする患者に、病気を治療するのに有効な量で投与するステップを含む、個人における病気を治療する方法。
（項目３９）
前記個人は、出血性疾患を有する項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ナノ粒子は、何も投与しないまたは生理的食塩水を投与するのと比較して１５％超出血時間を減らすのに有効な量で投与される項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記出血性疾患は、凝固障害、血小板減少症、創傷治癒障害、外傷、爆傷、脊髄損傷、または大量出血の症状である項目３９または項目４０に記載の方法。