【手続補正書】
【提出日】平成27年7月17日(2015.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【図１Ａ】単一セグメント貯留部ＩＶＲの例示的な一実施形態を示す。図１Ｂは、２セグメント貯留部ＩＶＲの例示的な一実施形態を示す。
【図２Ａ】本発明の技術の貯留部ＩＶＲからのテノホビルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す。
【図２Ｂ】本発明の例示的ＩＶＲを実施例１に記載される外径の２５％に圧縮するために必要な力を示す。
【図３】実施例２に記載されるように、種々のＬＮＧコア充填量およびポリマーについてＩＶＲからのＬＮＧの１日放出速度を示す。
【図４】実施例３に記載されるように、種々のＬＮＧチューブ壁充填量についてＩＶＲからのＬＮＧの１日放出速度を示す。
【図５】実施例１１に記載されるＩＶＲからの、ＨＰＬＣによって得られたＴＦＶの１日放出速度を示す。
【図６】２つのポリマーを含むチューブにおいてＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００およびＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−６０の比率を変化させたことの、膨潤率に対する影響を示す。
【図７】実施例３２に記載されるような乾燥充填物を有する管状デバイスからの薬物／医薬品有効成分（ＡＰＩ）放出の３０日平均を示す。
【図８Ａ】実施例３３に記載されるような親水性チューブ貯留部ＩＶＲ（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−３５）のコアに浸透圧剤グリセロール（３３重量％）を含むまたは含まない場合の経時的なＴＦＶ放出速度（ｍｇ／ｄａｙ）の違いを示すグラフである。
【図８Ｂ】実施例３７に記載されるようなＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）チューブ貯留部ＩＶＲからのＴＦＶ（ｍｇ／日）の定常（５日目〜１４日目の平均）放出速度を、４０℃の熱的調整時間の関数として示すグラフである。
【図８Ｃ】種々のポリマーおよびポリマーブレンドについて、ＴＦＶ（ｍｇ／日）の平衡（５日目〜１４日目の平均）放出速度をポリマーの平衡膨潤比の関数として示す（実施例３７を参照のこと）。
【図９】実施例２６に記載されるような本発明の技術のＩＶＲからの、疎水性小分子薬１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−（１−メチルエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＩＱＰ−０５２８）の経時的な放出プロファイルを示すグラフである。
【図１０】貯留部が実施例３３に記載されるような薬物および塩化ナトリウムの混合物を収容する、２０重量％膨潤性の親水性ポリエーテルウレタンチューブ（ＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標））から構成されるＩＶＲからの、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の経時的な放出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】実施例３６に記載されるように高温（６５℃）で保存した後の、図１０に示すのと同じＩＶＲからの経時的なＴＤＦ放出速度を示すグラフである。
【図１２Ａ】親水性ポリウレタンリングの貯留部からのエルビテグラビル（ＥＶＧ）の放出速度を示すグラフである。ＥＶＧは、ＴＦＶ／ＥＶＧ／グリセロール−水の６３／５／３２重量％混合物の一部であった。ポリウレタンは、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．７ｍｍの、膨潤度３５重量％の親水性ポリウレタン単一セグメントのチューブであった。
【図１２Ｂ】ＴＦＶ／ＤＰＶ／グリセロール−水の６３／５／３２重量％混合物を含む同じリングからのダピビリン（ＤＰＶ）の放出プロファイルを示す（実施例３８を参照のこと）。
【図１３Ａ】二重セグメントＩＶＲの親水性ポリウレタンチューブ貯留部セグメントからのＴＦＶの放出速度を時間の関数として示すグラフである。セグメントは、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．７ｍｍの、膨潤度３５重量％の親水性ポリウレタンチューブからなっていた。
【図１３Ｂ】同じ二重セグメントＩＶＲの、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．１ｍｍの疎水性中実コアポリウレタン貯留部セグメントからのＬＮＧの放出速度を示すグラフである。コアは、１．３重量％で分子的に溶解したＬＮＧを含むＴｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−８５Ａと同様のポリ（エーテルウレタン）からなっていた。外側の膜は、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−６５ＤおよびＴｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−６０Ｄと同様のポリ（エーテルウレタン）からなっていた（実施例２９を参照のこと）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
いくつかの実施形態において、殺菌剤は、抗ＨＩＶ、抗ＨＳＶ、抗ＨＢＶ、または抗ＨＰＶ剤等の抗ウイルス剤である。例えば、殺菌剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤であってもよい。いくつかの実施形態において、ＮＮＲＴＩは、テノホビル（（｛［（２Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸）および／またはアデホビルから選択される。いくつかの実施形態において、ＮＲＴＩは、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、および／またはアプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）から選択される。いくつかの実施形態において、ＮＮＲＴＩは、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、ダピビリン、および／またはレルシビリンから選択される。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、および／またはダルナビルから選択される。いくつかの実施形態において、インテグラーゼ阻害剤は、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル（ＧＳＫ−５７２、（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド）、および／または（６Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−８−エチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＭＫ−２０４８）から選択される。いくつかの実施形態において、侵入阻害剤は、マラビロクおよび／またはエンフビルチドである。限定されないが、ＡＭＤ−３１００、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−７９３、Ｃ３１Ｇ、カラギーナン、ＣＤ４−ＩｇＧ２、酢酸フタル酸セルロース、硫酸セルロース、シクロデキストリン、デキストリン−２−サルフェート、エファビレンツ、エトラビリン（ＴＭＣ−１２５）、ｍＡｂ  ２Ｇ１２、ｍＡｂ  ｂ１２、Ｍｅｒｃｋ  １６７、ノノキシノール−９、植物レクチン、硫酸ポリナフタレン、ポリスルホ−スチレン、ＰＲＯ２０００、ＰＳＣ−Ｒａｎｔｅｓ、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ダピビリン（ＴＭＣ−１２０）、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、Ｔ−２０、ＴＭＣ−１２５、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７、ＵＫ−８５７、およびＶｉｒａｍｕｎｅを含む他の抗ＨＩＶ剤が使用されてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
合成プロゲスチンを、ＨＩＶ−１の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、ＵＣ７８１、ＭＩＶ−１７０、ＭＩＶ−１５０、ダピビリン、エファビレンツもしくは１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−（１−メチルエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＩＱＰ−０５２８）、またはＨＩＶ−１細胞侵入阻害剤、例えば、マラビロク、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、、例えば、サキナビルもしくはリトナビル、またはＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、例えば、ダルナビルもしくはラルテグラビルで置き換えることにより、実施例１３に記載されるようにリングを調製する。
実施例２０：ＮＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を備え、前記貯留部は、マルチブロックポリ（エーテルウレタン）、またはシリコーンポリ（エーテルウレタン）から選択される水膨潤性の親水性エラストマーであって、任意選択的に、前記エラストマーの重量当たり２０％〜１００％膨潤する親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている、膣内デバイス。
【請求項２】
前記水膨潤性の親水性エラストマーがマルチブロックポリ（エーテルウレタン）であり、ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
非膨潤性エラストマーであって、任意選択的に、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタン、芳香族エーテルベースのポリウレタンエラストマー、またはそれらの組合せである非膨潤性エラストマーをさらに含む、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
ａ）前記ポリ（エーテルウレタン）は、ジイソシアネート、ポリマージオール、および短鎖ジオールの反応から形成されるポリウレタンを含むか、
ｂ）前記ポリ（エーテルウレタン）は、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、５００〜１０，０００の分子量を有するポリテトラメチレンエーテルポリオール、および１，４ブタンジオールの反応から形成されるポリウレタンを含むか、あるいは
ｃ）前記ポリ（エーテルウレタン）は、ポリエチレングリコールであって、任意選択的に、５％ｗ／ｗ〜３５％ｗ／ｗの範囲の量で存在するポリエチレングリコールを含む、請求項２または３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記貯留部は、１つ以上の膣内投与可能な薬物を含む、液体、固体、または半固体の組成物を保持し、
任意選択的に、
ａ）前記組成物は、グリセロール、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、シリコーン油、および鉱物油ポロキサマーからなる群から選択される薬学的に許容される担体または賦形剤を含み、あるいは
ｂ）前記貯留部は、粉末もしくはペレット、またはそれらの組み合わせから選択される固体を保持し、前記固体は、１つ以上の希釈剤、緻密化剤、増量剤、滑沢剤もしくは流動促進剤、または浸透圧剤を含むか、あるいは、セルロース、デンプン、糖、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩からなる群から選択される１つ以上を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記貯留部は、固体薬物を含有するポリマーで充填され、
任意選択的に、
ａ）前記薬物は、高分子または親水性小分子であるか、
ｂ）前記薬物は、ペプチド、タンパク質、またはポリサッカライドであるか、
ｃ）前記薬物は、殺菌剤、避妊剤、ホルモン、エストロゲン受容体調節因子、閉経後ホルモン、抗ウイルス剤、抗癌剤、および子宮内膜症または子宮筋腫の予防のための薬剤からなる群から選択され、
ｄ）前記薬物は、デバイス当たり１ｍｇ〜２，０００ｍｇの薬物の範囲の量で存在するか、あるいは
ｅ）前記薬物は、０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記薬物は殺菌剤であり、前記殺菌剤は、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＳＶ剤、抗ＨＢＶ剤、または抗ＨＰＶ剤であり、
任意選択的に、
ａ）前記抗ＨＩＶ剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択され、
ｂ）前記薬物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−（１−メチルエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、ダピビリン、またはエルビテグラビルであり、
ｃ）前記薬物は、ロイプロリド酢酸塩またはカラギーナンであり、あるいは
ｄ）前記１つ以上の薬物は、
１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（４−ベンゾイル−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオン、１９−ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエルゲストロミン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン、ノメゲストロール、プロメゲストン、トリメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジノン、シプロテロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ジオスゲニン、エチニルエストラジオール、エストラジオール１７β−シピオネート、リン酸ポリエストラジオール、エストロン、エストリオール、プロメストリエン、エキレニン、エキリン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビル、ダピビリン、エルビテグラビル、１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−（１−メチルエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、レルシビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、（６Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−８−エチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−Ｎ，６−ジメチル−１，９−ジオキソ−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−カルボキサミド、マラビロク、エンフビルチド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、イミキモド、レシキモド、フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
ａ）前記デバイスは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、または少なくとも１週間の期間にわたって、実質的にゼロ次である前記薬物の放出プロファイルを示すか、あるいは
ｂ）前記デバイスは、１日当たり５μｇの薬物〜１日当たり２０ｍｇの薬物の範囲の薬物の放出速度を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記デバイスは、前記貯留部を備える内部空間を有するチューブであって、任意選択的に、２つ以上のセグメントを備え、それらのうちの少なくとも１つは、前記貯留部を備えるチューブを備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１０】
ａ）前記デバイスの少なくとも１つのセグメントは、膨潤性親水性エラストマーを含み
ｂ）前記デバイスの少なくとも１つのセグメントは、非膨潤性疎水性エラストマーを含み、あるいは
ｃ）前記２つ以上のセグメントは、前記セグメントのうちの少なくとも１つの中の前記薬物に対して実質的に不透過性であるポリマーエンドキャップによって接合される、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記非膨潤性疎水性エラストマーは、疎水性ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリエーテルアミドコポリマー、シリコーン、シリコーン−ポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（カーボネートウレタン）、およびシリコーン−ポリ（エーテルウレタン）からなる群から選択される、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記デバイスが前記貯留部を前記デバイスの外面に接続する１つ以上の開口部をさらに備え、
任意選択的に、
ａ）前記１つ以上の開口部は、スリットであり、あるいは
ｂ）前記１つ以上の開口部は、０．１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有する孔である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記デバイスは、膣内リング、タンポン、またはペッサリーであり、
任意選択的に、
ａ）前記デバイスは、少なくとも２つのセグメントを備える膣内リングであり、前記セグメントのうちの１つは、第１の薬物とは異なる第２の膣内投与可能な薬物を収容し、かつ
ｂ）前記第２の薬物は、避妊薬である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
膣内デバイスの貯留部またはその前駆体に膣内投与可能な薬物を充填することを含み、前記貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれており、前記前駆体は、親水性エラストマーのチューブであり、
任意選択的に、
ａ）前記前駆体は膣内薬物送達における使用に好適な形状に形成され、
ｂ）前記デバイスは、同軸押出または射出成形によって形成され、
ｃ）前記親水性エラストマーは、ポリ（エーテルウレタン）であり
ｄ）前記貯留部は、前記膣内投与可能な薬物と、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む組成物で充填され、あるいは
ｅ）前記デバイスは熱的に調整される、膣内デバイスを作製する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の膣内デバイスを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。