【手続補正書】
【提出日】平成27年7月27日(2015.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための０．６ｍｇのラキニモドを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物は或る量の酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはそれとの組み合わせ療法として調製され、前記量のラキニモドおよび前記量の酢酸グラチラマーは一緒に摂取したときに、各々の薬剤を前記量で単独で投与したときよりも前記ヒト患者を治療するためにより有効であり、好ましくは、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムであり、好ましくは、前記医薬組成物は定期的投与のために調製される医薬組成物。
【請求項２】
或る量のラキニモドを含有する多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は或る量の酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはそれとの組み合わせ療法として調製され、前記量のラキニモドおよび前記量の酢酸グラチラマーは一緒に摂取したときに前記ヒト患者を治療するために有効であり、好ましくは、
ａ）前記ラキニモドはラキニモドナトリウムであり、
ｂ）前記医薬組成物は定期的投与のために調製され、および／または
ｃ）前記量のラキニモドおよび前記量の酢酸グラチラマーは一緒に摂取したときに、各々の薬剤を前記量で単独で投与したときよりも前記ヒト患者を治療するためにより有効である医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、前記多発性硬化症は再発性多発性硬化症、好ましくは、再発寛解型多発性硬化症である医薬組成物。
【請求項４】
ヒト患者における多発性硬化症の症状を緩和させるための請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、確認された疾患進行までの時間の減少、確認された再発までの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能障害、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、進行確認の危険性、視覚機能、疲労、運動障害、認識機能障害、脳容積の減少、全脳磁気転写比ヒストグラムで観測された異常、一般健康状態の悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業時の症状の重症度であり、
ａ）前記症状が脳容積の減少であれば、前記医薬組成物は脳容積の低下を減少または阻害するのに有効であり、好ましくは、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）により測定され、
ｂ）前記症状が確認される疾患進行までの時間減少であれば、前記医薬組成物は確認される疾患進行までの時間を増大させるために有効であり、好ましくは、前記増大は２０〜６０％または少なくとも５０％であり、
ｃ）前記症状が全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常であれば、前記医薬組成物は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常を減少させるために有効であり、
ｄ）前記症状が身体的機能不全の蓄積であれば、好ましくは、それはクルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアにより測定され、またはＥＤＳＳスコアにより測定される確認される疾患進行までの時間により評価され、
ｅ）前記症状が可動性障害であれば、好ましくは、それは時限２５フィート歩行試験、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価アンケート、歩行運動指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢マニュアル筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）により評価され、
ｆ）前記症状が認識障害であれば、前記医薬組成物は認識障害を低減するために有効であり、好ましくは、認識障害は記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；SDMT）スコアによって評価され、
ｇ）前記症状が一般健康状態であれば、好ましくは、それはＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｈ）前記症状が機能的状態であれば、好ましくは、それは患者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）患者報告アンケートスコアにより評価され、
ｉ）前記症状が生活の質であれば、好ましくは、それはＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｊ）前記症状が疲労であれば、好ましくは、それはＥＱ５Ｄ、患者の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、または疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアのフランス語批准版によって評価され、また
ｋ）前記症状が作業時の重篤度であれば、好ましくは、それは作業の生産性および活動障害一般的健康［ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートによって測定される医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５．５のＥＤＳＳスコア、１．５〜４．５のＥＤＳＳスコア、または５．５以上のＥＤＳＳスコアを有し、および／または、前記確認された疾患進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイント増加またはＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である医薬組成物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の医薬組成物であって、前記患者のＳＦ−３６精神成分簡易スコア（patient’s SF-36 mental component summary score；ＭＳＣ）が改善され、および／または、前記患者のＳＦ−３６肉体成分簡易スコア（patient’s SF-36 physical component summary score；ＰＳＣ）が改善される医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は経口投与のために調製され、および／または前記医薬組成物は毎日、１日１回よりも頻繁に、または１日１回よりも少ない回数で投与されるために調製される医薬組成物。
【請求項８】
請求項２〜７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドは、０．６ｍｇ／日未満、あるいは０．１〜４０．０ｍｇ／日、好ましくは、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日または０．５〜１．２ｍｇ／日、より好ましくは、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、または２．０  ｍｇ／日での投与のために調製される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記酢酸グラチラマーは、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／日、０．１〜７０ｍｇ／日または１０〜８０ｍｇ／日、１０〜６００ｍｇ／週、または３００ｍｇ／週、より好ましくは、１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日または１００ｍｇ／日での投与のために調製性される医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記酢酸グラチラマーは、毎日、半分量で１日２回、または５〜９日に１回の投与のために調製され、および／または前記酢酸グラチラマーは経口投与され、経鼻投与され、吸入により投与され、皮下注射により投与され、または静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、頬、膣、直腸、眼球内、鞘内、局部、あるいは皮内の各経路を通じての投与のために調製される医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記酢酸グラチラマーは、皮下注射毎に少なくとも１日空けて７日の期間に亘る投与のために調製され、および／または前記酢酸グラチラマーは溶液中に２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを含む０．５ｍＬの医薬水溶液の皮下注射のために調製される医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、所望の用量とは異なる量の負荷用量が、前記定期的投与の開始時点で或る期間だけ投与され、好ましくは、前記負荷用量は前記所望の用量の２倍であり、および／または、前記負荷用量は定期的投与の開始時に２日間投与される医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドの投与は実質的に前記酢酸グラチラマーの投与に先行し、前記酢酸グラチラマーの投与は、実質的に前記ラキニモドの投与に先行し、または前記ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に酢酸グラチラマー療法を受け、好ましくは、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間、または少なくとも５２週間酢酸グラチラマー療法を受ける医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬、および／または抗体の投与に対する追加療法剤として、またはこれらを更に含有してなるものとして処方される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、少なくとも３日間、３０日間より多く、４２日間より多く、少なくとも８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、２４週間より多く、または６ヶ月以上継続される定期的投与のために調製される医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記酢酸グラチラマーの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、１００％を超えて、３００％を超えて、または１０００％超えて抑制する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、単独で摂取される時の前記ラキニモドの量および単独で摂取される時の前記酢酸グラチラマーの量のそれぞれは、前記ヒト患者を治療するのに有効であり、或いは、単独で摂取される時の前記ラキニモドの量、単独で摂取される時の前記酢酸グラチラマーの量、または単独で摂取される時の各々のそのような量は何れも、前記ヒト患者を治療するのに有効ではない医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記患者は既にグラチラマー治療への応答者または非応答者として識別されている医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、エアロゾルもしくは吸入可能な粉末の形態、液体の形態、固形の形態、カプセルの形態、または錠剤の形態であり、好ましくは、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われ、より好ましくは、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および／または色素を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更に、マンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を具備し、
ａ）前記医薬組成物がさらにアルカリ化剤を具備する場合、それは、好ましくは、メグルミンであり、
ｂ）前記第１の医薬組成物がさらに潤滑剤を具備する場合、それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中にあり、および／または、それは好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記第１の医薬組成物がさらに充填剤を具備する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中にあり、および／または
ｉｉ）それは、好ましくは、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤は、マンニトール、またはラクトース一水和物である医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物はアルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、アルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項２２】
免疫疾患に罹患したヒト患者を治療するのに使用される或る量のラキニモドを含有してなる医薬組成物であって、該医薬組成物は、ある量の酢酸グラチラマー（ＧＡ）に対する追加療法として、またはこれとの併用療法として調製され、ここで、前記量のラキニモドおよび前記量のＧＡは一緒に摂取されたときに前記ヒト患者を治療する多恵に有効であり、また前記免疫疾患は自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）ある量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第１の医薬組成物と；
（ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第２の医薬組成物と；
（ｃ）再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するように、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を含んでなるパッケージ。
【請求項２４】
請求項２３に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は、エアロゾルまたは吸入可能な粉末の形態、液体形態、固体形態、カプセル形態、または錠剤の形態であり、好ましくは、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われ、より好ましくは、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および／または色素を含んでなるパッケージ
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はマンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を更に含有し、
ａ）前記医薬組成物がさらにアルカリ化剤を具備する場合、それは、好ましくは、メグルミンであり、
ｂ）前記医薬組成物がさらに潤滑剤を具備する場合、それは、好ましくは固形微粒子として前記組成物の中に存在し、および／または、それは好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記医薬組成物がさらに充填剤を含有する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中に存在し、および／または
ｉｉ）それは、好ましくは、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤は、マンニトール、またはラクトース一水和物であるパッケージ。
【請求項２６】
請求項２３〜２５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は
ａ）安定しており、且つアルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、前記第１の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まない
ｂ）安定しており、且つ崩壊剤を含まない
ｃ）安定しており、且つ４％以下の水分含量を有する
パッケージ。
【請求項２７】
請求項２３〜２６の何れか１項に記載のパッケージであって、乾燥剤をさらに具備し、好ましくは、該乾燥剤はシリカ・ゲルであり、また前記ラキニモドは固形微粒子として前記組成物の中に存在するパッケージ。
【請求項２８】
請求項２３〜２７の何れか１項に記載のパッケージであって、該パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の透湿性を有する密閉パッケージであり、好ましくは、該密閉パッケージは、
ａ）最大透湿性が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスター包装であり、
ｂ）ボトルであり、好ましくは、該ボトルは熱誘導ライナーで閉じられており、
ｃ）ＨＤＰＥボトルを具備し、および／または
ｄ）酸素吸収剤を具備し、好ましくは、該酸素吸収剤は鉄である
パッケージ。
【請求項２９】
請求項２３〜２８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、または０．１〜４０．０ｍｇであり、好ましくは、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇまたは０．５〜１．２ｍｇであるパッケージ。
【請求項３０】
請求項２３〜２９の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中の酢酸グラチラマーの量は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、０．１〜７０ｍｇまたは１０〜８０ｍｇであり、より好ましくは、１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇであるパッケージ。
【請求項３１】
請求項３０に記載のパッケージであって、前記第２の組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、好ましくは、２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、あるいは、溶液中に２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇのマンニトールを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液、または、溶液中に４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液であるパッケージ。
【請求項３２】
請求項２３〜３１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物がエンテリックコーティングされた形態であるパッケージ。
【請求項３３】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはこれとの併用において使用するためのラキニモド。
【請求項３４】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための医薬の製造における或る量のラキニモドの使用であって、前記医薬は或る量の酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはこれと併用するために調製され、前記或る量のラキニモドおよび前記ある量の酢酸グラチラマーは、一緒に摂取されるときに、各々の薬剤を前記量で単独で投与するときよりも前記ヒト患者を治療するためにより有効である使用。
【請求項３５】
多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための医薬の製造調製における、或る量のラキニモドおよび或る量の酢酸グラチラマーの使用であって、前記ある量のラキニモドまたは前記ある量の酢酸グラチラマーは、一緒に摂取されるときに、各々の薬剤を前記量で単独で投与するときよりも前記ヒト患者を治療するためにより有効である使用。
【請求項３６】
多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための併用剤の調製における、或る量のラキニモドおよび或る量の酢酸グラチラマーの使用であって、前記ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および酢酸グラチラマーは同時に、または同時存在的に投与される使用。
【請求項３７】
多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において使用するための、或る量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物およびラキニモドを患者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、またはそれとの併用療法として使用される医薬組成物。