【手続補正書】
【提出日】平成27年1月19日(2015.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造；
【化１】
2014511354.tif 000001
を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与することを含む被験体の糸球体硬化症または糸球体腎炎の処置に使用するための医薬組成物であって、
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
以下の構造；
【化２】
2014511354.tif 000002
を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与することを含む被験体の腎機能障害または糸球体病変を和らげることに使用するための医薬組成物であって、
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
以下の構造；
【化３】
2014511354.tif 000003
を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与することを含む、（ａ）被験体の腎核因子Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）活性を増強すること、（ｂ）被験体において腎臓のＮＦ−κＢ活性化を及び／又は形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β１タンパク質の発現を阻害すること、（ｃ）被験体においてＲＯＳ／ＮＯ及び／又はｐ４７ｐｈｏｘを阻害すること、（ｄ）被験体においてＣＤ３＋／ＣＤ６９＋Ｔ細胞を減らすこと、（ｅ）被験体の炎症性サイトカインを減少させること、（ｆ）被験体において寛解期の免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）を維持すること、（ｇ）腎臓のグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性を増強すること、（ｈ）腎臓カスパーゼ−１タンパク質発現を減少させる及び／又は腎臓における腎ＮＬＲＰ３活性化を阻害すること、（ｉ）腎臓において腎ＮＦ−κＢレベルを下げること、または（ｊ）腎臓においてアポトーシスを阻害すること、に使用するための医薬組成物であって、
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＴＧＦ−β１タンパク質の発現レベルと、腎臓におけるコラーゲンＩ、ＩＩＩ、ＩＶのタンパク質の蓄積を減少させる以下の構造；
【化４】
2014511354.tif 000004
を有する有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与することを含む、被験体において糸球体硬化症及び／又は間質性線維症及び／又は糸球体腎炎から腎臓を守るまたは予防することに使用するための医薬組成物であって、
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
（ｉ）Ｎｒｆ２活性を増強する、及び／又は、（ｉｉ）腎臓におけるＮＦ−κＢ依存性の炎症とＴＧＦ−β１媒介性の線維症を抑制する、以下の構造；
【化５】
2014511354.tif 000005
を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与することを含む被験体の巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の処置に使用するための医薬組成物であって、
ここで、Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）腎臓のＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する、及び／又は、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化の増加を抑制する、以下の構造；
【化６】
2014511354.tif 000006
を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与することを含む被験体の糸球体腎炎の処置に使用するための医薬組成物であって、
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、
および、ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
糸球体硬化症は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）または結節性糸球体硬化症である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記シクロヘキセノン化合物は酸化ストレスを阻害する、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
酸化ストレスは、ＴＧＦ−β１および細胞外マトリックスタンパク質の発現を減らすことによって阻害される、ことを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
炎症性サイトカインは、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８またはその組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記糸球体病変は上皮過形成病変（ＥＰＨＬ）を含む、ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、及び／又はＲ１は水素またはメチルである、及び／又はＲ２は水素またはメチルである、及び／又はＲ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、ことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記シクロヘキセノン化合物は、以下であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物：
【化７】
2014511354.tif 000007
【請求項１５】
前記被験体はヒトである、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。