【手続補正書】
【提出日】平成27年6月17日(2015.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５．５度２θ、１９．３度２θ、２０．８度２θおよび２１．３度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態（形態Ａ）。
【請求項２】
図４において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項３】
前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの粗調製物をメタノールから再結晶させるステップを含む精製プロセスによって生成された、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項４】
請求項１に記載の、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態（形態Ａ）を合成するための方法であって、
（ａ）シトシンを、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シトシンを形成するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シトシンを、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩と、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび第二の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを形成するステップと、
（ｃ）ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを、保護基除去剤と、メタノールの存在下で接触させて、粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを形成するステップと、
（ｄ）前記粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させるステップと
を含む方法。
【請求項５】
前記マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドが９８％を超える純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生成された前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルが、９９％超の純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
得られた前記生成物が１．５％未満のＮ４−アルキル化材料を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩を合成するための方法であって、
（ａ）（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールと、塩基の存在下、第一の適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記結果混合物を、水でクエンチするステップと、
（ｃ）前記結果混合物を、第二の適切な溶媒に溶解するステップと
を含む方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）における前記第二の適切な溶媒が、水酸化ナトリウムで処理される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩が、不純物：
【化１】
2013536865.tif 000001
を含有しない、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）ジエチル（トシルオキシ）メチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブロモトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）適切な溶媒および塩化オキサリルを前記結果混合物に添加して、前記（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを形成するステップと
により、前記（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを合成するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，３−プロパンジオールを、水素化ナトリウムと接触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を、前記結果混合物に添加して、前記３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを形成するステップと
により、前記３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを合成するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）１−ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）塩化メタンスルホニルを前記結果混合物に添加して、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを形成するステップと
により、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを合成するための方法であって、
（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩と、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび適切な有機溶媒Ａの存在下で接触させて、［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］オキシ］メチル］ホスホネートを形成するステップと、
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］オキシ］メチル］ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Ｂの存在下で接触させて、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを形成する［ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である］ステップと
を含む方法。
【請求項１５】
前記マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドが９８％を超える純度を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶させて、約５．５度２θ、１９．３度２θ、２０．８度２θおよび２１．３度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、前記ホスホン酸の形態学的形態（形態Ａ）を製造するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
シトシンを、（Ｓ）−２−（ＰＧ−Ｏ−メチル）オキシランと、金属炭酸塩および適切な有機溶媒Ｃの存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを形成するステップにより、前記（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを合成するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
約５．８度２θ、１２．５度２θ、および２４．０度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態Ｂ。
【請求項１９】
１１．６度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の形態学的形態。
【請求項２０】
１１．６度２θ、および１７．４度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の形態学的形態。
【請求項２１】
１１．６度２θ、１７．４度２θ、２０．８度２θおよび２１．６度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の形態学的形態。
【請求項２２】
図６において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の形態学的形態。
【請求項２３】
図７、ロット番号６において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の形態学的形態。
【請求項２４】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態Ｂと薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
対象におけるウイルス感染の治療のための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、または、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス４０もしくはシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）を含むポリオーマウイルスからなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。