【手続補正書】
【提出日】平成27年7月15日(2015.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの六座アザイノシトールトリカルボン酸配位子を含む三核重金属錯体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015517507.tif 000001
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｍは、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルから選択され；
ｎは、１または２であり；
ｘは、３または４であり；
ｙは、０または３である；
ただし、（ｘの３倍）＋ｙは、１２である；
で示される請求項１記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、または該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項３】
Ｍが、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスである、
請求項２記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、または該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項４】
Ｍがハフニウムである、
請求項２または３記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、
請求項２記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項６】
Ｍがハフニウムであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルである、
請求項２または５に記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物。
【請求項７】
該異性体がエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれらの混合物から選択されるものである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の錯体の異性体。
【請求項８】
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔａ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)メチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)メチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)メチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｔａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル]アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル]アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル]アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
[Ｈｆ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリハフニウム(ＩＶ)、
Ｎａ3[Ｌｕ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリルテチウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｇｄ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリガドリニウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｈｏ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリホルミウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、
Ｎａ3[Ｅｒ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリエルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム、および
Ｎａ3[Ｙｂ3(Ｈ-3ｍａｃｉｔｐ)2]＝ビス{μ3−[(全シス)−２−{[(カルボキシ−１κＯ)エチル](メチル)アミノ−１κＮ}−４−{[(カルボキシ−２κＯ)エチル](メチル)アミノ−２κＮ}−６−{[(カルボキシ−３κＯ)エチル](メチル)アミノ−３κＮ}シクロヘキサン−１,３,５−トリオレート−１κ2Ｏ1,Ｏ3：２κ2Ｏ3,Ｏ5：３κ2Ｏ1,Ｏ5]}トリイッテルビウム(ＩＩＩ)酸三ナトリウム
からなる群から選択される、請求項２に記載の一般式（Ｉ）で示される三核重金属錯体。
【請求項９】
１〜６のｐＨ範囲で８０℃〜１６０℃の範囲の高温下にて、水溶液中にて、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2015517507.tif 000002
［式中、
シクロヘキシル環の置換基は、全シス型立体配置を示し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、１または２である］
で示されるカルボン酸を、
金属ハロゲン化物（ここで、金属は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウムまたはビスマスであり；ハロゲン化物は、塩素化物または臭素化物である）またはその水和物
と反応させる工程を含む、請求項２に記載の一般式（Ｉ）で示される三核重金属錯体の製造方法。
【請求項１０】
該工程が２〜５のｐＨ範囲で９０℃〜１３０℃の範囲の高温下にて行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜７いずれか１項記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、または該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物を含む、疾患診断のための剤。
【請求項１２】
請求項１〜７いずれか１項記載の錯体、または該錯体のプロトン化した種もしくは脱プロトン化した種、該錯体の異性体、または該錯体の医薬上許容される塩またはその水和物を含む、診断薬。
【請求項１３】
該診断薬がＸ線診断薬である、請求項１２に記載の診断薬。