【手続補正書】
【提出日】平成27年5月1日(2015.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、式Ｉで示される化合物またはその塩と担体と、あるいは式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む、必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させるための組成物
式（Ｉ）：
【化１】
2014513134.tif 000001
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＱおよびＱ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、架橋炭素環、縮合炭素環、もしくはスピロ縮合炭素環、アリール、またはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい炭素環を形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、０、１、または２である）。
【請求項２】
前記組成物が、全血またはパック細胞に体外で直接添加されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、必要とされる被験体に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、式Ｉで示される化合物またはその塩と担体と、あるいは式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含み、式Ｉが、請求項１に定義されたとおりである、必要とされる血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調整するための組成物。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含み、式Ｉが、請求項１に定義されたとおりである、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を治療するための組成物。
【請求項６】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含み、式Ｉが、請求項１に定義されたとおりである、鎌状赤血球貧血を治療するための組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
Ｎ−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
４−［４−［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
のいずれでもない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ｐが１または２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ｐが２であり、かつ前記化合物が、式Ｉａ：
【化２】
2014513134.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｌ、Ｒ３、Ｗ、Ｘ，Ｙ，Ｚ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、およびｎは、請求項１に定義されたとおりである）
を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ｐが１または２であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、アルキル、フェニル、（Ｓ）−アルキル、（Ｒ）−アルキル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
ｇが１であり、
ｈが１であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、（Ｒ）−イソプロピル、フェニル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）フェニルから選択される、
請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａが、
【化３】
2014513134.tif 000003
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素が、フェニル環を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ｎが１であり、かつ
Ｒ３が、フルオロ、クロロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、およびＯＣＦ３から選択される、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ＱがＮＨであり、かつ
Ｑ１が結合である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、
【化４】
2014513134.tif 000004
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、表１〜２および３〜４の化合物から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
血液を有効量の（１）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）式Ｉで示される化合物またはその塩と担体とを含む組成物、または（３）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物に接触させることを含む、必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させる方法
式（Ｉ）：
【化１】
2014513134.tif 000005
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＱおよびＱ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、架橋炭素環、縮合炭素環、もしくはスピロ縮合炭素環、アリール、またはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい炭素環を形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、０、１、または２である）。
（項目２）
前記化合物が、全血またはパック細胞に体外で直接添加される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記医薬組成物が、必要とされる被験体に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
血液を有効量の（１）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）式Ｉで示される化合物またはその塩と担体とを含む組成物、または（３）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物に接触させることを含み、式Ｉが、項目１に定義されたとおりである、必要とされる血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調整する方法。
（項目５）
必要とされる被験体に治療上有効量の有効量の（１）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または（２）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物を投与することを含み、式Ｉが、項目１に定義されたとおりである、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を治療する方法。
（項目６）
必要とされる被験体に治療上有効量の有効量の（１）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または（２）式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物を投与することを含み、式Ｉが、項目１に定義されたとおりである、鎌状赤血球貧血を治療する方法。
（項目７）
前記化合物が、
Ｎ−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
４−［４−［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
のいずれでもない、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ｐが１または２である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ｐが２であり、かつ前記化合物が、式Ｉａ：
【化２】
2014513134.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｌ、Ｒ３、Ｗ、Ｘ，Ｙ，Ｚ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、およびｎは、項目１に定義されたとおりである）
を有する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
ｐが１または２であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、アルキル、フェニル、（Ｓ）−アルキル、（Ｒ）−アルキル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
項目８に記載の方法。
（項目１１）
ｇが１であり、
ｈが１であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、（Ｒ）−イソプロピル、フェニル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）フェニルから選択される、
項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ａが、
【化３】
2014513134.tif 000007
である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素が、フェニル環を形成する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
ｎが１であり、かつ
Ｒ３が、フルオロ、クロロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、およびＯＣＦ３から選択される、
項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
ＱがＮＨであり、かつ
Ｑ１が結合である、
項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、
【化４】
2014513134.tif 000008
から選択される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから選択される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が、表１〜２および３〜４の化合物から選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、血液を有効量の（１）本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）本明細書に開示される化合物またはその塩と担体とを含む組成物、あるいは（３）本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に接触させることを含む、必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させる方法を提供する。