(57)【要約】      （修正有）【課題】関節炎を治療するためのゾレドロン酸を含有する経口医薬組成物、及びその投与方法の提供。【解決手段】１０ｍｇから５０ｍｇのモル相当量の二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有し、経口バイオアベイラビリティーが０．１％から５％である経口医薬組成物を、週毎に４回〜５回、日毎に２８回〜３１回、その月の間で５回から１０回の単位毎で、１０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の月毎の総投与量を、６週間にわたって週毎に投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する経口医薬組成物であって、
前記経口医薬組成物は、関節炎を治療するために使用され、および、それを必要とする哺乳動物へ投与される、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１０ｍｇから３００ｍｇである二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記週毎の総投与量は、１回の投与量であり、週に１度投与される、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１０ｍｇから１５０ｍｇである二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記哺乳動物はヒトであり、前記経口医薬組成物は、前記ヒトの体表面積に基づき、１０ｍｇ／ｍ２から２０ｍｇ／ｍ２の二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口医薬組成物は、前記ヒトの体表面積に基づき、１５ｍｇ／ｍ２から２０ｍｇ／ｍ２の二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１００ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記ヒトの体表面積に基づき、１００ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２の二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸が月毎に前記ヒトに投与される、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１ヶ月以内に、１００ｍｇから６００ｍｇの二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記経口医薬組成物におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、０．１％から５％である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記経口医薬組成物は、二酸形態のゾレドロン酸の１０ｍｇから５０ｍｇのモル相当量を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記経口医薬組成物におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、０．１％から２％である、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記経口医薬組成物は、６週間にわたって週毎に投与される、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、１ヶ月以内の期間において３０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である二酸形態のゾレドロン酸の相当量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
４回または５回の週毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
２８回から３１回の日毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
５から１０の単位の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
二酸形態のゾレドロン酸の３０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２の相当量が、２ヶ月以上の間連続して、１ヶ月以内の期間において投与される、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、毎日、二酸形態のゾレドロン酸の１０ｍｇ／ｍ２から３０ｍｇ／ｍ２の相当量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
前記哺乳動物はヒトであり、前記ヒトは、二酸形態のゾレドロン酸の１０ｍｇから２５０ｍｇの相当量の週毎の総投与量を受ける、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
前記週毎の総投与量は、１回の投与量であり、週に１度投与される、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記経口医薬組成物は、前記ヒトの体表面積に基づき、１０ｍｇ／ｍ２から８０ｍｇ／ｍ２の二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
前記経口医薬組成物は、６週間にわたって週毎に投与される、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ビスホスホネート化合物は、破骨細胞活性の強力な阻害剤であり、骨粗鬆症および骨パージェント病のような骨に関連する症状を治療するために臨床的に使用されている。さらに、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移を含む癌に関連する症状にも使用されている。それらは、一般的に、経口バイオアベイラビリティーが低い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物の経口剤形が、疼痛または関連症状を治療または緩和するために使用できることが発見された。ビスホスホネート化合物について増強されたバイオアベイラビリティーを有する経口剤形を使用することができるが、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーが増強されていない、または実質的に増強されていない場合でも、ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む経口剤形を使用する治療でも、効果的となり得る。
【０００３】
ある実施の形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、哺乳動物は剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する。
【０００４】
ある実施の形態は、関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む。
【０００５】
ある実施の形態は、複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
【０００６】
ある実施の形態は、ゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは実質的に増強されていない。例えば、ある実施の形態では、剤形における経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約４％である。
【０００７】
ある実施の形態は、本明細書中に記載されている経口剤形の複数のユニットを含む医薬品を含む。ある実施の形態では、経口剤形のそれぞれのユニットは約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する。
【０００８】
ある実施の形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
【０００９】
ある実施の形態では、哺乳動物は、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける。
【００１０】
ある実施の形態では、剤形は、哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２を含有する。
【００１１】
ある実施の形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を、それを必要とする哺乳動物へ経口投与することを含む。
【００１２】
ある実施の形態では、哺乳動物の体表面積に基づき、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
【００１３】
ある実施の形態では、哺乳動物の体表面積に基づき、約５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】炎症性疼痛のラットモデルにおける、３つの異なる投与量のゾレドロン酸を使用した疼痛の圧縮の閾値のプロット図である。測定は、ＢＬ（基線、ベースライン）および示されている日における投与後の様々な時点においてなされた。
【図２Ａ】関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての関節炎痛の回復を示すグラフ図である。
【図２Ｂ】関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての疼痛の閾値を示すグラフ図である。
【図３】複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての結果をまとめたグラフ図である。
【図４】複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての後足の疼痛の閾値を示す図である。
【図５】複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての体重負荷を示す図である。
【図６】複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての足の厚さの変化を示す図である。
【図７】ゾレドロン酸の二酸形態と比較した、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
パミドロネートもしくはパミドロン酸、ネリドロネートもしくはネリドロン酸、オルパドロネートもしくはオルパドロン酸、アレンドロネートもしくはアレンドロン酸、インカドロネートもしくはインカドロン酸、イバンドロネートもしくはイバンドロン酸、リセドロネートもしくはリセドロン酸、ゾレドロネートもしくはゾレドロン酸、エチドロネートもしくはエチドロン酸、クロドロネートもしくはクロドロン酸、または、チルドロネートもしくはチルドロン酸等のような、ビスホスホネート化合物は、疼痛の緩和を含む望ましくない症状または疾患の治療のような、多数の医療目的のために使用され得る。これは、経口剤形での投与によって、多くの場合において達成し得る。一般的に、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む経口剤形は、疾患もしくは症状を治療するため、または、疼痛を緩和するために、ヒトのような哺乳動物へ、少なくとも１回、経口投与される。
【００１６】
“治療する”または“治療”という用語は、ヒトもしくは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和もしくは防止を含む治療活動の任意の種類のもの、または、ヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に他の影響を及ぼす任意の活性を、広く含んでいる。
【００１７】
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートの経口剤形は、限定されないが、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群、腰仙部痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛および術後疼痛等を含む任意の種類の疼痛を治療するために、または、それを緩和するために、使用され得る。ある場合では、疼痛緩和は、一時的緩和であり得るし、または、疾患もしくは症状の改善または疾患もしくは症状の根本的な原因から独立して提供され得る。例えば、根本的な疾患は改善せず、または進行し続けるかもしれないが、当該疾患に罹患した個人の疼痛を緩和することができる。
【００１８】
ある実施の形態では、治療される哺乳動物は、骨転移を患っていない。ある実施の形態では、治療される哺乳動物は、癌を患っていない。ある実施の形態では、治療される哺乳動物は、骨粗鬆症を患っていない。
【００１９】
例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、腰痛、ならびに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、パジェット病、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、一過性腰変異性関節症、脊柱の粉砕骨折および骨粗鬆症等に関連する疼痛を含む筋骨格疼痛を緩和するために、経口投与され得る。
【００２０】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単一神経根障害、幻肢痛および中枢性疼痛を含む、神経因性疼痛を緩和するためにも経口投与され得る。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後の疼痛、中枢多発性硬化症の疼痛、ＨＩＶ関連神経障害、および、放射線療法または化学療法関連神経症癌を含む。
【００２１】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、筋骨格痛、関節炎痛および複合性局所疼痛症候群を含む、炎症性疼痛を緩和するために、経口投与され得る。
【００２２】
筋骨格痛の例は、腰痛、ならびに、脊柱の粉砕骨折、線維性骨異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症および腰部の一過性骨粗鬆症に関連する疼痛を含む。
【００２３】
関節炎は、疼痛を伴い得る炎症性関節疾患を意味する。関節炎痛の例は、骨関節炎、びらん性骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコー足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、および、ＳＡＰＨＯ症候群に伴う疼痛を含む。
【００２４】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）、ＣＲＰＳ−ＮＯＳまたは別の種類のＣＲＰＳのような、複合性局所疼痛症候群を緩和するために、経口投与され得る。ＣＲＰＳは、炎症性疼痛の一種である。ＣＲＰＳは、神経因性要素をも有し得る。
【００２５】
複合性局所疼痛症候群は、衰弱に繋がる疼痛症候群である。これは、浮腫を伴う重度の肢痛、ならびに、自律神経、運動および感覚の変化によって特徴付けられる。
【００２６】
炎症症状に伴う疼痛を緩和するための経口ゾレドロン酸の使用に関して、疼痛の緩和は、短期的、例えば剤形の投与後、数時間の期間とすることができ、および／または、長期的、例えばゾレドロン酸の経口投与後、数日間、数週間もしくは数月でさえも持続させることができる。ある実施の形態では、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも約３時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、または、少なくとも約３週間において、有意な疼痛の緩和を経験する。ある実施の形態では、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも、約３時間から約２週間、約３時間から約３週間、約３時間から約２４時間、約６時間から約２週間、約６時間から約２４時間、約３日から約２週間、または、約６日から約２週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する。
【００２７】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移に関連する疼痛を含む、癌関連疼痛を緩和するためにも、経口投与され得る。ある実施の形態では、ゾレドロン酸は、癌関連疼痛ではない疼痛を治療するために使用される。例えば、ゾレドロン酸は、多発性骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌には関連していない疼痛を治療するために、使用され得る。
【００２８】
疼痛の緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、疼痛要素を含むかもしれない、または含まないかもしれない疾患もしくは症状を治療するためにも、有益となり得る。例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、症状の疼痛を単純に緩和するのではない治療、および、疼痛緩和が起こらずに症状が処置される方法において行われている治療も含み、疼痛症状または上記に列挙した症状の種類の任意のものを治療するために、有益となり得る。ゾレドロン酸または別のビスホスホネートが提供するかもしれない、または提供しないかもしれない任意の疼痛緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、代謝性疾患または症状、疼痛を伴わない炎症性疾患もしくは症状を含む炎症性疾患または症状、癌疾患または症状、および、神経疾患または症状等のような、疾患または症状を治療するために使用され得る。
【００２９】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、複合性局所疼痛症候群、関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、急性脊椎の粉砕骨折、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、骨粗鬆症、一過性骨粗鬆症、または、腰部の一過性骨粗鬆症を治療するためにも、有益であり得る。
【００３０】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、悪性腫瘍の高カルシウム血症、多発姓骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、骨のパジェット病、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌を治療するためにも、有益であり得る。
【００３１】
ゾレドロン酸は以下に示す構造を有し、ゾレドロネートとしても示される。
【化１】
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【００３２】
特に明記しない限り、構造、名称または任意の他の手段による、ゾレドロン酸のような本明細書中の化合物に対する任意の言及は、二ナトリウム塩のような薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは水和物等のような代替固形形態、互換異性体、または、本明細書中で当該化合物が使用される条件下において本明細書中の化合物へと迅速に変換し得る任意の他の化学種、を含む。
【００３３】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩のような、塩形態を含む剤形において投与される。ある実施の形態では、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む剤形において投与される。ある実施の形態では、ゾレドロン酸は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩または三ナトリウム塩等のような、ナトリウム塩形態において投与される。ある状況下では、二ナトリウム塩の使用が所望され得る。例えば、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、水中における溶解度が高い。その結果、ある工程において、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、より容易に共に作用することができる。さらに、ナトリウム塩は、二酸形態と比較して、経口で取り込まれた場合、よりバイオアベイラビリティーがあり、および／または、より迅速に吸収され得る。
【００３４】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）よりも大きい、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、または、約１２％（ｗ／ｖ）から約１３％（ｗ／ｖ）の、水中における溶解度を意味する、水溶解度を有する形態で存在する。
【００３５】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、投与の選択経路および標準医薬的慣例に基づき選択される医薬担体と結合させてもよい。当該標準医薬的慣例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されており、その開示を全体において参照によりここに組み込む。活性成分および担体の相対的割合は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、投与の選択経路ならびに標準医薬的慣例により、決定され得る。
【００３６】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、患者の体内における所望の作用部位（１または複数）との活性剤（１または複数）の接触をもたらし得る任意の手段によって、投与され得る。当該化合物は、個々の治療剤または治療剤の組み合わせのいずれかで、医薬品と一緒に使用できる任意の従来の手段によって、投与され得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性剤として投与され得るし、または、それらは他の治療活性成分と組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、例えば、経口、経直腸または非経口での投与の選択経路に適合した様々な形態において、ヒト患者に投与され得る。ここでの非経口投与とは、限定されないが、次の経路による投与を含む。肺、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、関節滑液嚢内、経皮下、舌下および頬側を含む経上皮、局部的、送気経由鼻吸入、ならびに、直腸全身。
【００３８】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの有効量は、治療される症状の重度、投与経路、配合処方および剤形、使用されるビスホスホネート化合物の物理的特性、ならびに、個々の患者の年齢、体重および対刺激応答のような、治療医にとって公知の様々な要素に応じて変化するだろう。
【００３９】
治療用組成物におけるゾレドロン酸または別のビスホスホネートの量は変化し得る。例えば、ある液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のゾレドロン酸を含み得る。
【００４０】
ある固形組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約７５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のゾレドロン酸を含み得る。
【００４１】
任意の適切な量のゾレドロン酸が使用され得る。ある固形もしくは液体経口剤形、または、経口剤形のユニット（本明細書ではまとめて“経口剤形”（１または複数）として示される）は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約２００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５ｍｇから約８００ｍｇ、約３０ｍｇから約８００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇもしくは約１５０ｍｇのゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。ある実施の形態では、経口ゾレドロン酸は、日毎、週毎、月毎、２もしくは３ヶ月に一度、年毎、または、年に二度、投与される。
【００４２】
ある実施の形態では、経口剤形は、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２もしくは約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。ｍｇ／ｍ２において表されている、全ての投与量範囲または量は、哺乳動物の体表面積に基づくものである。
【００４３】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２から約３５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約１．８ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。
【００４４】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、または、約３０ｍｇから約１００ｍｇである。ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１７５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２１０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約１７０ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１２６ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。当該毎週の経口投与量は、週に一度与えられる１回の投与量として与えられてもよいし、または、週の間に２、３、４、５、６もしくは７の単位の投与量で与えられてもよい。
【００４５】
ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎月の投与量、または、１ヶ月の期間にわたって投与されるゾレドロン酸の量は、約５０００ｍｇ以下、約４０００ｍｇ以下、約３０００ｍｇ以下、約２０００ｍｇ以下、約１０００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約１ｍｇから約４０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇもしくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の毎月の量である。ある実施の形態では、ゾレドロン酸の毎月の経口投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満、約８００ｍｇ／ｍ２未満、約６００ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約８００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界付けされた範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、１回の投与量として与えられてもよいし、または、１ヶ月の間に投与される２回以上の各個の投与量として与えられてもよい。ある実施の形態では、毎月の投与量は、２または３の週毎の投与量において投与される。ある実施の形態では、毎月の投与量は、４または５の週毎の投与量において投与される。ある実施の形態では、毎月の投与量は、２８から３１の日毎の投与量において投与される。ある実施の形態では、毎月の投与量は、１ヶ月の間で５から１０の単位の投与量において投与される。毎月の投与量は、１ヶ月間のみ投与されてもよく、または２ヶ月間以上繰り返して投与してもよい。
【００４６】
経口ゾレドロン酸またはその二ナトリウム塩は、静脈内のような非経口で投与される約０．１ｍｇから約１０ｍｇのゾレドロン酸またはその塩と組み合わせて、投与されてもよい。ある実施の形態では、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのゾレドロン酸の二ナトリウム塩が、静脈内のような非経口の１ｍｇゾレドロン酸と組み合わせて、経口投与される。ある実施の形態では、ゾレドロン酸の非経口投与量は、約０．２５ｍｇから約２５ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１０ｍｇまたは約０．５ｍｇから約７．５ｍｇである。
【００４７】
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは変化し得る。ある剤形は、バイオアベイラビリティーを高めるために添加される成分を有し得る。しかし、バイオアベイラビリティー増強は、効果的である経口剤形には、必ずしも必要ではない。ある実施の形態では、剤形はバイオアベイラビリティー増強剤を実質的に含まない。ある実施の形態では、経口剤形は、約０．０１％から約１０％、約０．１％から約７％または約０．１％から約５％等のゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを有し得る。バイオアベイラビリティーを増強するための成分または他の方法が無い場合でも、ゾレドロン酸は、典型的には、経口剤形において低いバイオアベイラビリティーを有する。ある実施の形態では、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは増強されていないか、または実質的に増強されていない。例えば、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約５％、約０．０１％から約４％、約０．１％から約３％、約０．１％から約２％、約０．２％から約２％、約０．２％から約１．５％、約０．３％から約１．５％、約０．３％から約１％、約０．１％から約０．５％、約０．３％から約０．５％、約０．５％から約１％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％、約１％から約１．１％、約１．１％から約１．２％、約１．２％から約１．３％、約１．３％から約１．４％、約１．４％から約１．５％、約１．５％から約１．６％、約１．６％から約１．８％、または、約１．８％から約２％であり得る。
【００４８】
１つの実施の形態は、ゾレドロン酸を含む医薬組成物であり、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約１０％である。
【００４９】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約５％である。
【００５０】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約７％である。
【００５１】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約５％である。
【００５２】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約３％である。
【００５３】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約２％である。
【００５４】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約２％である。
【００５５】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約１．５％である。
【００５６】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．５％である。
【００５７】
ある実施の形態では、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．０％である。
【００５８】
ある実施の形態では、経口剤形は、約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【００５９】
ある実施の形態では、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【００６０】
ある実施の形態では、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【００６１】
ある実施の形態では、経口剤形は、約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
【００６２】
ある実施の形態では、経口ゾレドロン酸は、約１００ｍｇから約２０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。ある実施の形態では、経口ゾレドロン酸は、約３００ｍｇから約１５００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。ある実施の形態では、経口ゾレドロン酸は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。ゾレドロン酸の投与量は、１回または分割された投与量において、投与され得る。
【００６３】
ゾレドロン酸は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方配合され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、コーティング錠、トローチ、カプセル、エリキシル、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウェハース、パッチ等の形態において使用され得る。
【００６４】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびそれに類似するものは、次の１以上をも含有してもよい。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
【００６５】
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固形相を含んでもよい。
【００６６】
ゾレドロン酸は、非経口または腹腔内投与のために配合処方され得る。遊離酸または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
【００６７】
ある実施の形態では、経口剤形は、プロソルブのようなケイ化微結晶セルロースを含み得る。例えば、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約７０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１０％（ｗｔ／ｗｔ）から約２０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約４０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２５％（ｗｔ／ｗｔ）から約３０％（ｗｔ／ｗｔ）、約４０％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約４５％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）のケイ化微結晶セルロースが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【００６８】
ある実施の形態では、経口剤形は、クロスポビドンのような架橋ポリビニルピロリドンを含み得る。例えば、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約５％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約３％（ｗｔ／ｗｔ）の架橋ポリビニルピロリドンが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【００６９】
ある実施の形態では、経口剤形は、アエロジルのようなヒュームドシリカを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のヒュームドシリカが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【００７０】
ある実施の形態では、経口剤形は、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のステアリン酸マグネシウムが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
【００７１】
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートを含む経口剤形は、当該経口剤形の複数のユニットを含む医薬製品中に含まれてもよい。
【００７２】
毎日使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含有することができる。毎日使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の４０から４５ユニットを含有することができる。毎日使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８５から９５ユニットを含有することができる。毎日使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１７０から２００ユニットを含有することができる。毎日使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の３５０から３８０ユニットを含有することができる。
【００７３】
毎週使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の４または５ユニットを含有することができる。毎週使用での約２ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８から９ユニットを含有することができる。毎週使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の６ユニットを含有することができる。毎週使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含有することができる。毎週使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の２２から３０ユニットを含有することができる。毎週使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の４５から６０ユニットを含有することができる。
【００７４】
医薬製品は、他の投薬計画（レジメン）に適応させてもよい。例えば、医薬製品は当該経口剤形の５から１０ユニットを含んでもよく、当該経口剤形のそれぞれのユニットは約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する。ある医薬製品は当該経口剤形の１から１０ユニットを含んでもよく、当該製品は約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸を含有する。そのような製品で、当該経口剤形のそれぞれのユニットを、月の初めにおいて、例えば、１ヶ月の間で１から１０日間または５から１０日間、毎日摂取してもよい。
【００７５】
ゾレドロン酸またはその塩を含む、ある経口剤形は、腸溶性コーティングを有し得る。
【００７６】
以下の実施例において、ゾレドロン酸をゾレドロン酸二ナトリウム四水和物として二ナトリウム塩形態において投与した。バイオアベイラビリティー増強剤は、試験組成物において使用しなかった。
【実施例】
【００７７】
実施例１
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
【００７８】
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルを使用して調べた。０日目において、スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの左後足の中へ７５μＬ容積の１００％ＣＦＡを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて１から３日目において評価した。動物には、１から３日目において、毎日、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸１８ｍｇ／ｍ２（もしくは３ｍｇ／ｋｇ）、ゾレドロン酸１２０ｍｇ／ｍ２（もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸９００ｍｇ／ｍ２（もしくは１５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のＦＤＡガイドラインの下では、ｍｇ／ｍ２において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける１８ｍｇ／ｍ２は、ヒトにおける１８ｍｇ／ｍ２と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける３ｍｇ／ｋｇはヒトにおける３ｍｇ／ｋｇと同等になり得ない。
【００７９】
ＣＦＡ注入前の０日目、ならびに１から３日目における基線（ベースライン）および治療後（Ｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において、溶媒および薬剤治療の動物における炎症性疼痛の値（機械的痛覚過敏）を得た。疼痛は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
【００８０】
炎症性疼痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（治療後−ＣＦＡ処置後基線）／（ＣＦＡ処置前基線−ＣＦＡ処置後基線）×１００
【００８１】
実験は、１群当たり９から１０の動物を使用して行った。
【００８２】
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図１において示す。１８ｍｇ／ｍ２の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から３０分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。３日目において、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から４９％および８３％の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の群で観察された。
【００８３】
経口投与ゾレドロン酸は、１８ｍｇ／ｍ２投与量において炎症性疼痛の２９％の回復をもたらし、９００ｍｇ／ｍ２投与量において４８％の回復をもたらしていた。この効果の大きさは、同様の炎症性疼痛のモデルにおいて試験した場合、市販されているＮＳＡＩＤの臨床投与量で得られるものに匹敵するものである。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、毎日での１８ｍｇ／ｍ２投与量は、毎月での約５００から５６０ｍｇ／ｍ２投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
【００８４】
驚くべき事に、２つの多い方の投与量では、投与の最初の２日間において、溶媒よりも低い閾値となる結果になった。１２０ｍｇ／ｍ２の群は、評価期間中の全ての時点において、溶媒に対してほぼ等しいか、または劣っていた。９００ｍｇ／ｍ２の群が３日目において有効性を示したが、この結果は、投与中止から２日後に、この群における全ての動物の安楽死を余儀なくさせる顕著な毒性が伴うものであった。
【００８５】
実施例２
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
【００８６】
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ７５μＬ容積の１００％完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を注入し、１０から１４日の期間において続けた。動物には、ＣＦＡ注入処置の最初の３日間において、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸５４ｍｇ／ｍ２（もしくは９ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸３６０ｍｇ／ｍ２（もしくは６０ｍｇ／ｋｇ）を、３つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
【００８７】
溶媒および薬剤治療動物における関節炎痛（機械的痛覚過敏）は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ＣＦＡ注入処置後の１４日目において評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された侵害防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
【００８８】
同側の（ＣＦＡ注入側の）足における関節炎痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（同側の薬剤閾値−同側の溶媒閾値）／（反対側の溶媒閾値−同側の溶媒閾値）×１００
【００８９】
実験は、１群当たり７から１０の動物を使用して行った。
【００９０】
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図２Ａおよび図２Ｂに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。５４ｍｇ／ｍ２の群においては３３％の回復が観察され、３６０ｍｇ／ｍ２の群においては５４％の回復が観察された。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、ラットにおける５４ｍｇ／ｍ２は約８７ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける３６０ｍｇ／ｍ２は約５８３ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等である。
【００９１】
実施例３
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
【００９２】
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。ＣＲＰＳは、Ｇｕｏ  ＴＺら（Ｐａｉｎ．２００４；１０８：９５−１０７）によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を４週間において型に入れる（ギブスをする）ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのＣＲＰＳ患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている（Ｋｉｎｇｅｒｙ  ＷＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０４：７５−８４）。
【００９３】
骨折および型入れの日において開始し、動物に、溶媒（コントロール）またはゾレドロン酸のいずれかを、２８日間にわたり１８ｍｇ／ｍ２／日（３ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量において、経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、胃管栄養法により投与した。動物は、投与前４時間および投与後２時間において絶食させた。２８日の期間の最後において、型を取り外し、次の日において、ラットを、後足の疼痛、浮腫および暖気について試験した。
【００９４】
疼痛評価
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
【００９５】
痛覚過敏を評価するために、アップダウン・フォンフレイテストのパラダイムを使用した。ラットを、ワイヤーメッシュ底を有する透明なプラスチックシリンダー（直径２０ｃｍ）中に配置し、１５分間順応させた。０．４１ｇから１５．１４ｇの剛性の範囲の８つの一連のフォンフレイヘアの１つを用いて、足を試験した。フォンフレイヘアは、円環のパッドを避けるように気を付けておよそミッドソールにおける後足底皮膚に対して適用された。ファイバーを、それがわずかに曲がり、その後その位置において６秒間揺さぶられるまで、押し当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。ファイバーからの後足撤退は、肯定的な反応であったと考えられた。最初のファイバー提示圧は２．１ｇであり、５０％の閾値のすぐ近くにおいて６つの反応を生じるように、ディクソンのアップダウン法に従って当該ファイバーを当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。
【００９６】
後足体重負荷、疼痛の体位性影響を測定するために、インキャパシタンスデバイス（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｗｏｏｄｌａｎｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。別々の金属スケール板上に後足を静止させた状態で、装置にわたり、ラットを垂直配置に手動で保持し、ラットの全体重を後足上に支持させた。それぞれの測定の持続時間は６秒であり、１０連続での測定を６０秒間隔で行った。（最高のものと最低のものを除く）８つの測定値を、両側後足体重負荷値を算出するために、平均化した。体重負荷データは、右（骨折）と左との間の後足体重負荷値の比率（（２Ｒ／（Ｒ＋Ｌ））×１００％）として分析した。
【００９７】
浮腫評価
背側−腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第３中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に２から３ｍｍスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側−腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス（４３８１  Ｐｒｅｃｉｃｕｒａ，Ｌｉｍａｂ，Ｇｏｔｅｂｏｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）は、０．０１ｍｍの分解能を備える２００ｍｍの測定範囲を有している。
【００９８】
後足温度測定
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対（Ｏｍｅｇａ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ，ＣＴ，ＵＳＡ）を使用して測定した。後足当たり６箇所を試験した。それぞれの後足での６測定値は、平均温度として平均化された。
【００９９】
結果
図３に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
【０１００】
図４に示すように、右（骨折）後足におけるフォンフレイでの疼痛の閾値は、溶媒で処置された動物における反対側（通常）後足に対して、７２％減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、骨折で誘発される疼痛を７７％反転させた。
【０１０１】
図５に示すように、体重負荷、疼痛の体位性影響における減少は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群では顕著に大きかった。骨折後肢における体重負荷は、溶媒処置群において、通常の５５％に減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、後肢体重負荷は有意に回復していた（通常の８６％）。
【０１０２】
図６に示すように、浮腫の発達を反映する、後足厚さの予想される増加は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群において大きくなっていた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置に対して６０％後足浮腫を減少させていた。
【０１０３】
ゾレドロン酸は、溶媒処置に対して５％後足暖気を減少させた。
【０１０４】
上記の実験における毎日の投与量は、１８ｍｇ／ｍ２／日であった。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、１８ｍｇ／ｍ２の毎日の投与量は、約５００から５６０ｍｇ／ｍ２の毎月の投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
【０１０５】
実施例６
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
【０１０６】
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の１グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水（ｐＨ５．５）を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、１００ｍＬ当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
【０１０７】
結果
図７に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約５０倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、たった０．２５ｇ／１００ｍＬの溶解度と比較して、１２．５ｇ／１００ｍＬの溶解度を有している。
【０１０８】
特に言及しなければ、成分の量、分子量のような特性、反応条件、ならびに、本明細書および特許請求の範囲において使用されているそのようなものを表している全ての数字は、示される正確な値、および、“約”の用語によって変更されるような値の両方を示すものとして、全ての場合において、理解されるべきである。従って、逆を示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、所望の特性が得られ得る条件下に応じて変化することができる、近似値である。最低限でも、特許請求の範囲の観点に対する均等論の適用を制限することはなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
【０１０９】
本発明を説明する文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用されている、“１つの”、“当該”および同様の言及の用語は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数および複数の両方を含むように解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書に提供されている、任意の、および全ての実施例または例示的な言語（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより明瞭とすることを意図しているものであり、任意の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１１０】
本明細書に開示されている代替の要素または実施の形態の群は、限定して解釈されるべきものではない。それぞれの群のメンバーは、個別において、または、他の群のメンバーもしくは本明細書中に見出されている他の要素と任意に組み合わせて、示され、および請求され得る。群の１以上のメンバーが、便宜上および／または特許上の理由で群中に包含され得る、または群から削除され得ることは、予測されることである。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変形された群を含むとみなされる。
【０１１１】
特定の実施の形態は、本発明を実施するための本発明者に公知である最良の形態を含め、本明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施の形態の変形は、前述の説明を読めば本分野の当業者には明らかとなるだろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変形を使用することを予想しており、本発明が具体的に本明細書中に記載されているもの以外でも実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、準拠法により許可されるような、特許請求の範囲において示されている主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは考慮される。
【０１１２】
最後に、本明細書に開示されている実施の形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用され得る他の変形は、特許請求の範囲の観点の範囲内である。そのため、一例として、限定されることはないが、代替の実施の形態は本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、示されており記載されているような正確な実施の形態に限定されない。
【０１１３】
（関連する出願）
本出願は、２０１２年５月１４日に提出された米国仮特許出願第６１／６４６５３８号、２０１２年５月１５日に提出された米国仮特許出願第６１／６４７４７８号、２０１２年６月１日に提出された米国仮特許出願第６１／６５４２９２号、２０１２年６月１日に提出された米国仮特許出願第６１／６５４３８３号、２０１２年６月５日に提出された米国仮特許出願第６１／６５５５２７号、２０１２年６月５日に提出された米国仮特許出願第６１／６５５５４１号、２０１３年２月７日に提出された米国仮特許出願第６１／７６２２２５号、２０１３年２月１４日に提出された米国仮特許出願第６１／７６４５６３号、２０１３年２月２１日に提出された米国仮特許出願第６１／７６７６４７号、２０１３年２月２１日に提出された米国仮特許出願第６１／７６７６７６号、および、２０１３年３月２０日に提出された米国仮特許出願第６１／８０３７２１号の優先権を主張しており、それらの全ては、全体において参照によりここに組み込まれる。
【０１１４】
（付記）
（付記１）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
【０１１５】
（付記２）
前記哺乳動物は、約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、付記１に記載の方法。
【０１１６】
（付記３）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、付記２に記載の方法。
【０１１７】
（付記４）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、付記２に記載の方法。
【０１１８】
（付記５）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、付記２に記載の方法。
【０１１９】
（付記６）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、付記１に記載の方法。
【０１２０】
（付記７）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、付記６に記載の方法。
【０１２１】
（付記８）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、付記６に記載の方法。
【０１２２】
（付記９）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、付記１に記載の方法。
【０１２３】
（付記１０）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、付記１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１２４】
（付記１１）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、付記１０に記載の方法。
【０１２５】
（付記１２）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、付記１０に記載の方法。
【０１２６】
（付記１３）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、方法。
【０１２７】
（付記１４）
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記１３に記載の方法。
【０１２８】
（付記１５）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
【０１２９】
（付記１６）
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を経口投与することを含む、付記１５に記載の方法。
【０１３０】
（付記１７）
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、付記１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
（付記１８）
前記哺乳動物は癌を患っていない、付記１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
（付記１９）
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、付記１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１３３】
（付記２０）
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１３４】
（付記２１）
前記ヒトは、約４０ｍｇから約２０００ｍｇであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、付記２０に記載の方法。
【０１３５】
（付記２２）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、付記２１に記載の方法。
【０１３６】
（付記２３）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、付記２１に記載の方法。
【０１３７】
（付記２４）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、付記２１に記載の方法。
【０１３８】
（付記２５）
前記ヒトは、約１００ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、付記２０に記載の方法。
【０１３９】
（付記２６）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、付記２５に記載の方法。
【０１４０】
（付記２７）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、付記２５に記載の方法。
【０１４１】
（付記２８）
前記ヒトは、約１０ｍｇから約１００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、付記２０に記載の方法。
【０１４２】
（付記２９）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、３時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、付記２０〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
（付記３０）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、付記２９に記載の方法。
【０１４４】
（付記３１）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、付記２９に記載の方法。
【０１４５】
（付記３２）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
（付記３３）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記３２に記載の方法。
【０１４７】
（付記３４）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、付記２０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４８】
（付記３５）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
（付記３６）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、付記３５に記載の方法。
【０１５０】
（付記３７）
前記ヒトは骨転移を患っていない、付記２０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
（付記３８）
前記ヒトは癌を患っていない、付記２０〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
（付記３９）
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、付記１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
（付記４０）
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約４％である、経口剤形。
【０１５４】
（付記４１）
約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、付記４０に記載の経口剤形。
【０１５５】
（付記４２）
約１０ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、付記４０に記載の経口剤形。
【０１５６】
（付記４３）
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．１％から約２％である、付記４０〜４２のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０１５７】
（付記４４）
付記４０に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
【０１５８】
（付記４５）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、付記４４に記載の医薬製品。
【０１５９】
（付記４６）
約１ヶ月間において合計で約２８ｍｇから約１６００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含む、付記４５に記載の医薬製品。
【０１６０】
（付記４７）
約３ヶ月間において合計で約８５ｍｇから約４８００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８５から９５ユニットを含む、付記４５に記載の医薬製品。
【０１６１】
（付記４８）
約６ヶ月間において合計で約１７０ｍｇから約１００００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１７０から２００ユニットを含む、付記４５に記載の医薬製品。
【０１６２】
（付記４９）
約１年間において合計で約３５０ｍｇから約１９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の３５０から３８０ユニットを含む、付記４５に記載の医薬製品。
【０１６３】
（付記５０）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１０ｍｇから約３００ｍｇを含有する、付記４４に記載の医薬製品。
【０１６４】
（付記５１）
約１ヶ月間の期間内で合計で約４０ｍｇから約１５００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４または５ユニットを含む、付記５０に記載の医薬製品。
【０１６５】
（付記５２）
約２ヶ月間において合計で約８０ｍｇから約２７００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８または９ユニットを含む、付記５０に記載の医薬製品。
【０１６６】
（付記５３）
約３ヶ月間において合計で約１２０ｍｇから約４２００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含む、付記５０に記載の医薬製品。
【０１６７】
（付記５４）
約６ヶ月間において合計で約２２０ｍｇから約９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２２から３０ユニットを含む、付記５０に記載の医薬製品。
【０１６８】
（付記５５）
約１年間において合計で約４５０ｍｇから約１８０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４５から６０ユニットを含む、付記５０に記載の医薬製品。
【０１６９】
（付記５６）
前記経口剤形の１から１０ユニットを含み、
前記製品は、約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、付記４４に記載の医薬製品。
【０１７０】
（付記５７）
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、付記４０〜４３のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０１７１】
（付記５８）
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、付記４０〜４３または５７のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０１７２】
（付記５９）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、付記４０〜４３、５７または５８のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０１７３】
（付記６０）
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
【０１７４】
（付記６１）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、付記６０に記載の経口剤形。
【０１７５】
（付記６２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
【０１７６】
（付記６３）
前記哺乳動物は、１ヶ月以内の期間において約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、付記６２に記載の方法。
【０１７７】
（付記６４）
４回または５回の週毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、付記６３に記載の方法。
【０１７８】
（付記６５）
２８回から３１回の日毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、付記６３に記載の方法。
【０１７９】
（付記６６）
５から１０の単位の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、付記６３に記載の方法。
【０１８０】
（付記６７）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月のみの間において投与される、付記６３に記載の方法。
【０１８１】
（付記６８）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、２ヶ月以上の間連続して、１ヶ月以内の期間において投与される、付記６３に記載の方法。
【０１８２】
（付記６９）
前記哺乳動物は、毎日、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を受ける、付記６２に記載の方法。
【０１８３】
（付記７０）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、付記６２に記載の方法。
【０１８４】
（付記７１）
前記週毎の総投与量は、１回の投与量であり、週に１度投与される、付記７０に記載の方法。
【０１８５】
（付記７２）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、付記７０に記載の方法。
【０１８６】
（付記７３）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型である、付記６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
【０１８７】
（付記７４）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型である、付記６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
【０１８８】
（付記７５）
前記ゾレドロン酸は塩形態である、付記６２〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
（付記７６）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記６２〜７５のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
（付記７７）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、付記７６に記載の方法。
【０１９１】
（付記７８）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９２】
（付記７９）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９３】
（付記８０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９４】
（付記８１）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９５】
（付記８２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９６】
（付記８３）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９７】
（付記８４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９８】
（付記８５）
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０１９９】
（付記８６）
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２００】
（付記８７）
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０１】
（付記８８）
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０２】
（付記８９）
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０３】
（付記９０）
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０４】
（付記９１）
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０５】
（付記９２）
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０６】
（付記９３）
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０７】
（付記９４）
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０８】
（付記９５）
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２０９】
（付記９６）
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１０】
（付記９７）
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１１】
（付記９８）
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１２】
（付記９９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１３】
（付記１００）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１４】
（付記１０１）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１５】
（付記１０２）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１６】
（付記１０３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１７】
（付記１０４）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１８】
（付記１０５）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２１９】
（付記１０６）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２０】
（付記１０７）
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２１】
（付記１０８）
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２２】
（付記１０９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２３】
（付記１１０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２４】
（付記１１１）
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２５】
（付記１１２）
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２６】
（付記１１３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２７】
（付記１１４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２８】
（付記１１５）
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２２９】
（付記１１６）
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２３０】
（付記１１７）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
【０２３１】
（付記１１８）
前記活性化合物が経口投与される、付記７８〜１１７のいずれか１つに記載の方法。
【０２３２】
（付記１１９）
前記活性化合物が非経口で投与される、付記７８〜１１７のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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