【手続補正書】
【提出日】平成27年9月18日(2015.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素に特異的であり、少なくとも第１のリンカー部分を介して第１の治療薬部分に作動可能に連結した第１の標的化／探索部分を含む化合物であって、前記第１の治療薬部分が、血液脳関門を透過可能な中性のプロドラッグである、化合物。
【請求項２】
前記第１の標的化／探索部分は、ＭＡＯ−Ｂ酵素に対する特異性が、ＭＡＯ−Ａ酵素に対する対応する特異性よりも少なくとも３倍大きい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記第１の標的化部分は、ＭＡＯ−Ｂによって触媒されてその対応する１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態になることができる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記第１の標的化部分の結果として得られた前記１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態は、哺乳動物細胞のミトコンドリア膜による前記化合物の取り込みを、前記化合物の対応する非イオン性形態よりも少なくとも約５倍〜約１０倍速い速度で促進する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記第１の標的化部分の結果として得られた前記１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態は、哺乳動物細胞に前記化合物が投与されたときに、前記細胞の細胞質基質中にみられる前記第１の治療薬部分の濃度よりも約５０〜約５００倍高い量で、前記化合物が投与された前記哺乳動物細胞の集団のミトコンドリアにおいて前記第１の治療薬部分の蓄積を促進する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記第１の標的化／探索部分が、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−シクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−、およびこれらの任意の組み合わせ、類似体、または誘導体からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記第１の治療薬部分が、ＤＮＡアシル化剤、ＤＮＡ損傷剤、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、四硝酸白金、ビンブラスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、カンプトテシン、ＡＰＥ−ＳＮ３８、カルムスチン、またはこれらの任意の組み合わせ、類似体、誘導体または塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記第１の治療薬部分は、リンカー基に作動可能に連結しており、ビス（２−クロロエチル）［リンカー−ＴＰ］アミン、１−［（２−Ｒ１−２−Ｒ２−２−［リンカー−ＴＰ］エチル）スルファニル］−３−クロロプロパン、（｛［（３−クロロプロピル）スルファニル］メチル｝）［リンカー−ＴＰ］−Ｒ１−アミン、３−［リンカー−ＴＰ］−４−（メタンスルホニルメトキシ）ブチルメタンスルホネート、１，１０−ジクロロ−５−［リンカー−ＴＰ］−２，９−ジアザ−１，１０−ジプラチナデカン−１，１，１０，１０−テトラミン、または２，２−ジアミノ−５−［リンカー−ＴＰ］−１，３−ジオキサ−２−プラチナシクロヘキサン−４，６−ジオンからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記少なくとも第１のリンカー部分が、２−メチルプロパンアミド、シクロヘキサン、およびこれらの任意の誘導体、類似体または塩からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
２−Ｒ３−Ｎ−Ｒ２−Ｎ−Ｒ１−２−（１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アセトアミド、４−フェニル−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−シクロヘキシル−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、または４−（５−Ｒ１−４−Ｒ２−３−Ｒ３−フラン−２−イル）−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとして定義され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロ環、または置換ヘテロ環アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、同じであるか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり、
さらに、Ｘは、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、四硝酸白金、シスプラチン、またはこれらの誘導体または塩からなる群より選択される化学治療薬部分である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｐ＋−ＭＵＳまたはＰ＋−ＳＮ３８として定義される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
１つ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの任意の組み合わせと混合した、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
イリノテカン、カンプトテシン、テモゾロミド、ＳＮ−３８、ビンブラスチン、ドセタキセル、エトポシド、カルムスチン、スルファン、四硝酸白金、シスプラチン、トポイソメラーゼ、放射線治療薬、化学治療薬、これらの任意の誘導体、これらの任意の塩およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、１つ以上の他の抗腫瘍性薬剤、１つ以上の他の細胞毒性薬、１つ以上の細胞増殖抑制剤、または１つ以上の治療薬または化学治療薬、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、第１の化学リンカー部分によって、哺乳動物のグリオーム癌細胞のミトコンドリアの中でＤＮＡアシル化活性またはＤＮＡ損傷活性を有する少なくとも第１の化学治療薬に作動可能に連結する、ＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
進行期または進行したグレードの腫瘍として診断されるかまたは特定される腫瘍、放射線耐性グリオーム、または１つ以上のグリオーム幹細胞を含む腫瘍を含む、哺乳動物の癌、例えば、ヒトグリオーム、多形膠芽腫（ＧＢＭ）、再発性多形膠芽腫（ｒＧＢＭ）、星状細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、混合性神経膠腫、またはこれらの任意の組み合わせの１つ以上の症状の治療に使用するための、特に前記１つ以上の症状の改善に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
多形膠芽腫（ＧＢＭ）、再発性多形膠芽腫（ｒＧＢＭ）、星状細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、混合性神経膠腫、またはこれらの任意の組み合わせの処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物または請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
哺乳動物被験体の癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５に記載の組成物の使用。
【請求項１８】
前記哺乳動物被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、コンパニオンアニマル、外来動物、または家畜である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
哺乳動物被験体の癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物または請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記哺乳動物被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、コンパニオンアニマル、外来動物、または家畜である、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本明細書の医薬処方物は、ヒトのみへの使用、または霊長類への使用、または哺乳動物への使用にいかなる様式でも限定されない。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法および組成物を、鳥類、両生類、爬虫類または他の動物種を用いて使用してもよい。しかし、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは、種々の診断計画、治療計画、および／または予防計画で哺乳動物、特に、ヒトに投与するために処方される。本明細書に開示する組成物は、限定されないが、選択される家畜、外来動物（ｅｘｏｔｉｃ）または飼育動物、コンパニオンアニマル（ペットなどを含む）、非ヒト霊長類、および動物の標本または他の捕獲種などを含む動物への投与のために受け入れ可能な処方物で与えられてもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌を処置するための化合物であって、哺乳動物モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）酵素に特異的であり、少なくとも第１のリンカー部分を介して第１の治療薬部分に作動可能に連結した第１の標的化／探索部分を含み、前記第１の治療薬部分が、血液脳関門を透過可能な中性のプロドラッグである、化合物。
（項目２）
前記第１の治療薬部分が、ＤＮＡアシル化剤またはＤＮＡ損傷剤である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記第１の標的化／探索部分は、ＭＡＯ−Ｂ酵素に対する特異性が、ＭＡＯ−Ａ酵素に対する対応する特異性よりも少なくとも２倍大きい、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記第１の標的化／探索部分は、ＭＡＯ−Ｂ酵素に対する特異性が、ＭＡＯ−Ａ酵素に対する対応する特異性よりも少なくとも３倍大きい、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
前記第１の標的化部分は、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂの酵素作用によって、その対応する１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態に変換される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
前記第１の標的化部分の結果として得られた前記１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態は、哺乳動物細胞のミトコンドリア膜による前記化合物の取り込みを、前記化合物の対応する非イオン性形態よりも少なくとも約５倍〜約１０倍速い速度で促進する、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
前記第１の標的化部分の結果として得られた前記１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジニウムカチオン形態は、哺乳動物細胞に前記化合物が投与されたときに、前記細胞の細胞質基質中にみられる前記第１の治療薬部分の濃度よりも約５０〜約５００倍高い量で、前記化合物が投与された前記哺乳動物細胞の集団のミトコンドリアにおいて前記第１の治療薬部分の蓄積を促進する、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
前記第１の標的化／探索部分が、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−シクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−、およびこれらの任意の組み合わせ、類似体、または誘導体からなる群より選択される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
前記第１の治療薬部分が、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、四硝酸白金、ビンブラスチン、ドセタキセル、エトポシド、ＳＮ−３８、カンプトテシン、カルムスチン、またはこれらの任意の組み合わせ、類似体、誘導体または塩である、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
前記第１の治療薬部分は、リンカー基に作動可能に連結しており、ビス（２−クロロエチル）［リンカー−ＴＰ］アミン、１−［（２−Ｒ１−２−Ｒ２−２−［リンカー−ＴＰ］エチル）スルファニル］−３−クロロプロパン、（｛［（３−クロロプロピル）スルファニル］メチル｝）［リンカー−ＴＰ］−Ｒ１−アミン、３−［リンカー−ＴＰ］−４−（メタンスルホニルメトキシ）ブチルメタンスルホネート、１，１０−ジクロロ−５−［リンカー−ＴＰ］−２，９−ジアザ−１，１０−ジプラチナデカン−１，１，１０，１０−テトラミン、または２，２−ジアミノ−５−［リンカー−ＴＰ］−１，３−ジオキサ−２−プラチナシクロヘキサン−４，６−ジオンからなる群より選択される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
前記少なくとも第１のリンカー部分が、２−メチルプロパンアミド、シクロヘキサン、およびこれらの任意の誘導体、類似体または塩からなる群より選択される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
２−Ｒ３−Ｎ−Ｒ２−Ｎ−Ｒ１−２−（１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アセトアミド、４−フェニル−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−シクロヘキシル−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、または４−（５−Ｒ１−４−Ｒ２−３−Ｒ３−フラン−２−イル）−１−Ｘ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとして定義され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロ環、または置換ヘテロ環アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、同じであるか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり、
さらに、Ｘは、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、四硝酸白金、シスプラチン、またはこれらの誘導体または塩からなる群より選択される化学治療薬部分である、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｐ＋−ＭＵＳまたはＰ＋−ＳＮ３８として定義される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
１つ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの任意の組み合わせと混合した、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
１つ以上の他の抗腫瘍性薬剤、１つ以上の他の細胞毒性薬、１つ以上の細胞増殖抑制剤、または１つ以上の治療薬または化学治療薬、またはこれらの任意の組み合わせと混合した、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
スルファン、四硝酸白金、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、シスプラチン、トポイソメラーゼ、放射線治療薬、化学治療薬、およびこれらの任意の誘導体、塩、または組み合わせからなる群より選択される１つ以上の他の抗腫瘍性薬剤と混合した、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
カンプトテシン、テモゾロミド、ＳＮ−３８、ビンブラスチン、ドセタキセル、エトポシド、カルムスチン、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される１つ以上の他の抗腫瘍性薬剤と混合した、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
哺乳動物宿主細胞に投与するために処方された、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
前述の項目のいずれか１項に記載の化合物と、それを必要とするヒトに前記化合物を投与するための少なくとも第１の指示書セットとを含む、治療キットの一部として適合され、かつ構成された、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
哺乳動物の癌の１つ以上の症状の治療、予防または改善に使用するための前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ヒトグリオームの１つ以上の症状の治療、予防または改善に使用するための前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
多形膠芽腫（ＧＢＭ）、再発性多形膠芽腫（ｒＧＢＭ）、星状細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、混合性神経膠腫、またはこれらの任意の組み合わせとして診断されるか、または特定される腫瘍の１つ以上の症状の治療、予防または改善に使用するための前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
進行期または進行したグレードのＧＢＭとして診断され、または特定される腫瘍の１つ以上の症状の治療、予防または改善に使用するための前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
悪性の前記グリオームは、放射線耐性グリオームであるか、または１つ以上のグリオーム幹細胞を含む、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
前記第１の治療薬剤は、少なくとも第１のＭＡＯ活性部分を含む、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
哺乳動物被験体の癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するための医薬の製造における、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２７）
前記哺乳動物被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、コンパニオンアニマル、外来動物、または家畜である、項目２６に記載の使用。
（項目２８）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも第１の化合物を含む、動物被験体の癌の治療に使用するための医薬組成物。
（項目２９）
第１の化学リンカー部分によって、哺乳動物のグリオーム癌細胞のミトコンドリアの中でＤＮＡアシル化活性またはＤＮＡ損傷活性を有する少なくとも第１の化学治療薬に作動可能に連結する、ＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物。
（項目３０）
第１のナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、スルファン、シスプラチン、四硝酸白金、テモゾロミド、カンプトテシン、イリノテカン、カルムスチン、またはこれらの任意の誘導体、活性代謝産物または類似体に少なくとも作動可能に連結した、項目２９に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物。
（項目３１）
前記活性代謝産物が、プロドラッグであるカンプトテシンのＳＮ３８代謝産物である、項目２９または３０に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物。
（項目３２）
一般式１−メチル−４−（Ｘ）−ピリジンを有し、Ｘが図２３に定義されるとおりである、項目２９〜３１のいずれか１項に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物。
（項目３３）
ＭＰ−ＭＵＳとして定義される、項目２９〜３２のいずれか１項に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物。
（項目３４）
癌の少なくとも１つ以上の症状を予防し、処置し、または改善することが必要な動物において、癌の少なくとも１つ以上の症状を予防し、処置し、または改善する方法であって、前記方法は、有効な量の（ａ）項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；（ｂ）項目２８に記載の組成物、または（ｃ）項目２９〜３３のいずれか１項に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物を、前記動物において前記癌の前記少なくとも１つ以上の症状を予防し、処置し、または改善するのに十分な時間、前記動物に投与することを含む、方法。
（項目３５）
哺乳動物の癌細胞または腫瘍の成長を阻害するための方法であって、前記方法は、有効な量の（ａ）項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；（ｂ）項目２８に記載の組成物、または（ｃ）項目２９〜３３のいずれか１項に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物を、前記癌細胞または前記腫瘍の成長を阻害するのに十分な時間、前記細胞または前記腫瘍に提供することを含む、方法。
（項目３６）
哺乳動物被験体において癌の少なくとも１つの症状を処置または改善するための方法であって、前記方法は、（ａ）治療に有効な量の項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、項目２８に記載の組成物、または項目２９〜３３のいずれか１項に記載のＭＡＯ−Ｂによって変換可能なテトラヒドロピリジン化学治療薬送達化合物と、（ｂ）治療に有効な量の少なくとも第１の電離放射線とを、それぞれ前記哺乳動物被験体において前記癌の前記少なくとも１つの症状を処置または改善するのに十分な量および時間で、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、方法。
（項目３７）
動物において癌細胞を殺すときに化学治療薬の有効性を高める方法であって、前記方法は、ＭＡＯによって変換可能な、ミトコンドリア探索薬物送達部分に前記化学治療薬を化学的に連結させ、ミトコンドリア標的化組成物を作製する工程と、次いで、有効な量の結果として得られた化学治療薬組成物を、前記動物の１つ以上の細胞、組織または臓器に提供する工程とを含み、ここで前記動物において、この組成物が１つ以上の癌細胞を殺す有効性は、連結されていない前記化学治療薬単独の有効性よりも高い、方法。
（項目３８）
抗癌治療が必要な動物において、１つ以上の癌細胞のミトコンドリアに対して化学治療薬を標的化させる方法であって、前記方法は、ミトコンドリアのＭＡＯの酵素作用によって活性な形態に変換可能な不活性プロドラッグに前記化学治療薬を化学的に連結させる工程と、次いで、有効な量の組成物を、前記動物の１つ以上の細胞、組織または臓器に提供する工程とを含み、ここで前記ミトコンドリアに局在化する化学治療薬のレベルは、前記１つ以上の癌細胞の細胞質基質に留まる化学治療薬のレベルよりも実質的に高い、方法。
（項目３９）
前記化学治療薬組成物は、ミトコンドリアに局在化可能な活性な細胞毒性化合物Ｐ＋−ＭＵＳ、Ｐ＋−ＳＮ３８、またはこれらの任意の組み合わせ、誘導体、または活性代謝産物を含む、項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記化学治療薬組成物は、さらに、テモゾロミド、カルムスチン、ナイトロジェンマスタード、サルファマスタード、スルファン、シスプラチン、四硝酸白金、カンプトテシン、イリノテカン、ロムスチン、またはこれらの任意の誘導体、活性代謝産物、または類似体からなる群より選択される第２の化学治療薬を含む、項目３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。