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　特願２００５−５０９４７６「機能蛋白質を代替する二種特異性抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年　４月２１日国際公開、ＷＯ２００５／０３５７５４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成１５年１０月１４日の出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２５年１０月２４日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものと認める（以下、「本願発明」という）。
「【請求項１】へテロ分子を含むサイトカイン受容体に対してリガンド機能を代替しアゴニスト活性を有する二種特異性ＩｇＧ型抗体であって、少なくとも異なる２つの受容体分子それぞれに結合する二種特異性ＩｇＧ型抗体。」
　
２．当審における拒絶理由
　一方、当審において平成２６年１月３１日付けで通知した拒絶理由の概要は、本願請求項１〜６、９〜１８に係る発明は、本願出願日前に頒布された刊行物１〜７に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
　
３．引用例の記載事項
　当審の拒絶理由で引用例１として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である国際公開第０２／３３０７３号（以下、「引用例１」という）には、以下の事項が記載されている（下線は合議体による）。
　
ア．「１．
細胞表面分子または細胞内の分子を架橋することによりアゴニスト作用を示す、同一又は異なるモノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む改変抗体
・・・・・・・・・
５．改変抗体が、１つのＨ鎖Ｖ領域及び１つのＬ鎖Ｖ領域を含む一本鎖Ｆｖのマルチマーから構成される請求項１〜４のいずれか１項に記載の改変抗体。
６．改変抗体が、一本鎖Ｆｖのテトラマー、トリマーまたはダイマーから構成される請求項５に記載の改変抗体。
７．改変抗体が、一本鎖Ｆｖのダイマーから構成される請求項６に記載の改変抗体。
・・・・・・・・・
１５．前記細胞表面分子又は細胞内分子が、ホルモン受容体、
サイトカイン受容体
１６．細胞表面分子又は細胞内分子が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）受容体、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）受容体、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体、インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体、インターロイキン−３（ＩＬ−３）受容体、インターロイキン−４（ＩＬ−４）受容体、インターロイキン−５（ＩＬ−５）受容体、インターロイキン−６（ＩＬ−６）受容体、インターロイキン−７（ＩＬ−７）受容体、インターロイキン−９（ＩＬ−９）受容体、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）受容体、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）受容体、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）受容体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）受容体、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）受容体、インターフエロン−α（ＩＦＮ−α）受容体、インターフエロン−β（ＩＦＮ−β）受容体、インターフエロン−γ（ＩＦＮ−γ）受容体、成長ホルモン（ＧＨ）受容体、インスリン受容体、血液幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）受容体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、神経成長因子（ＮＧＦ）受容体、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、トランスフオーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）受容体、白血球遊走阻止因子（ＬＩＦ）受容体、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）受容体、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）受容体、Ｎｏｔｃｈファミリー受容体、Ｅ２Ｆ、Ｅ２Ｆ／ＤＰ１又はＴＡＫ１／ＴＡＢ１である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の改変抗体。
・・・・・・・・・
１９．改変抗体が、多価特異性（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）の改変抗体である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の改変抗体。
２０．改変抗体が、
二重特異性（ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）の改変抗体
　
イ．「２６．細胞表面分子または細胞内分子に結合する天然のリガンドと比較して同等以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示す、モノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む
化合物
・・・・・・・・・
３８．請求項１〜２８のいずれか１項に記載の
改変抗体または化合物を用いて細胞表面分子または細胞内分子を架橋することにより細胞内にアゴニスト作用を生じさせる
　
ウ．「本発明者は、これらの結果から、一本鎖Ｆｖダイマーや一本鎖２価抗体等の改変抗体が、従来知られていた細胞間の架橋への使用に限らず、同じ細胞の細胞表面分子あるいは細胞内分子を架橋する、当該分子に対するリガンド（特に天然のリガンドの作用を模倣するようなリガンド）として特に適していることを初めて見出した。」（第３頁第１３行〜第１７行）
　
エ．「本発明の改変抗体は、当該改変抗体と同一の抗原結合領域を有する抗体、即ち、当該改変抗体の抗原結合領域を形成するＨ鎖Ｖ領域とＬ鎖Ｖ領域の対と同一のＨ鎖Ｖ領域とＬ鎖Ｖ領域の対を有する
ＩｇＧ等のｗｈｏｌｅの抗体
　
オ．「本発明の抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む化合物とは、細胞表面分子または細胞内分子に結合する天然のリガンドと比較して同等以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示し、抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む化合物であればいかなるものでもよく、当該分子に結合する天然のリガンドと比較して２倍以上、好ましくは５倍以上、さらに好ましくは１０倍以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示す化合物が好ましい。
　
ここでいう「化合物」とは、本発明の改変抗体に限らず、ｗｈｏｌｅの抗体、Ｆ（ａｂ’）２等、２つ以上、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４、特に好ましくは２つの抗原結合部位を有するものであればいかなるものも含まれる
　
本発明の抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む改変抗体または化合物
　
カ．「本発明の改変抗体は、結合する細胞表面分子または細胞内分子、具体的には個々の細胞表面分子または細胞内分子の構造や作用機序等に応じて、単一特異性（ｍｏｎｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）改変抗体でも、二重特異性（ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）改変抗体等の多重特異性（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）改変抗体であってもよい。結合する分子がｈｏｍｏｄｉｍｅｒ化してシグナルが細胞内に伝達される受容体分子（たとえば、エリスロポエチン受容体、トロンボポエチン受容体、Ｇ−ＣＳＦ受容体、ＳＣＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＩＡＰ（ＣＤ４７）など）の場合は、ｍｏｎｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃな改変抗体であることが好ましく、
結合する分子がｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ化してシグナルが細胞内に伝達される受容体分子（たとえば、ＩＬ−６受容体、ＬＩＦ受容体、ＩＬ−１１受容体）の場合は、ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃな改変抗体が好ましい
　
　引用例１には、「細胞表面分子または細胞内の分子を架橋することによりアゴニスト作用を示す、同一又は異なるモノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む改変抗体。」が記載されており（上記記載事項ア．中の請求項１）、その実施態様として、細胞表面分子がサイトカイン受容体であること（上記記載事項ア．中の請求項１５）、改変抗体が二重特異性の改変抗体であること（上記記載事項ア．中の請求項２０）が記載されている。
　また、引用例１には、「結合する分子がｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ化してシグナルが細胞内に伝達される受容体分子（たとえば、ＩＬ−６受容体、ＬＩＦ受容体、ＩＬ−１１受容体）の場合は、ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃな改変抗体が好ましい。」と記載されている（上記記載事項カ．）。そして、上記記載事項カ．中の「ＩＬ−６受容体、ＬＩＦ受容体、ＩＬ−１１受容体」がサイトカイン受容体に該当することは技術常識であるから、上記記載事項カ．中の「ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ化してシグナルが細胞内に伝達される受容体分子（たとえば、ＩＬ−６受容体、ＬＩＦ受容体、ＩＬ−１１受容体）」は、「へテロ分子を含むサイトカイン受容体」であるといえる。
　よって、上記記載事項ア．及びカ．によると、引用例１には、「へテロ分子を含むサイトカイン受容体に対してアゴニスト活性を有する二重特異性の改変抗体。」の発明（以下、「引用発明」という）が記載されていると認められる。
　
　当審の拒絶理由で引用例２として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である国際公開第０２／０６８３８号（以下、「引用例２」という）には、ヒトＩＦＮα／β受容体のα（ＡＲ１）鎖の細胞外領域又はβ（ＡＲ２）鎖の細胞外領域とＧ−ＣＳＦ受容体の膜貫通領域及び細胞内領域のｃＤＮＡをそれぞれ連結してキメラ受容体ｃＤＮＡを作製し、これらをそれぞれ挿入した哺乳動物細胞用発現ベクターをマウスＢａ／Ｆ３細胞に導入して、キメラ受容体発現細胞株を製造したこと、同様の手法により、ヒトＬＩＦ受容体又はヒトｇｐ１３０とＧ−ＣＳＦ受容体の膜貫通領域及び細胞内領域のキメラ受容体を発現する細胞株を製造したことが記載されており、また、これらの細胞株を用いてアゴニスト活性を有するリガンドをスクリーニングして得ることも記載されている（実施例１、特許請求の範囲）。
　
　当審の拒絶理由で引用例５〜７として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である国際公開第０１／０９０１９２号、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇ．，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．５（２０００）ｐ．３６１−３６７、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１３３，Ｎｏ．１（２００３．Ｊａｎ．）ｐ．５９−６６（以下、「引用例５〜７」という）には、二種特異性抗体などの抗体において、ｓｃＦｖをＣＨ１−ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３などのＦｃを含む抗体断片に結合させることにより、ｓｃＦｖをＩｇＧ型抗体に改変することが記載されている（要約、等）。
　
４．対比
　本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明における「二重特異性」は、本願発明における「二種特異性」に相当し、また、上記記載事項ウ．によれば、引用発明の改変抗体が、「リガンド機能を代替」するものであることは明らかである。また、引用例１には、「異なるモノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む改変抗体」と記載され（上記記載事項ア．）、また、結合する分子がｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ化する受容体分子の場合は、ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃな改変抗体が好ましく、結合する分子がｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒ化する受容体分子の場合は、ｔｒｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃな改変抗体であることが好ましいと記載されている（上記記載事項カ．）ことから、引用発明の改変抗体が、「少なくとも異なる２つの受容体分子それぞれに結合する」ものであることは明らかである。
　そうすると、本願発明と引用発明とは、「へテロ分子を含むサイトカイン受容体に対してリガンド機能を代替しアゴニスト活性を有する二種特異性抗体であって、少なくとも異なる２つの受容体分子それぞれに結合する二種特異性抗体。」である点で一致し、本願発明は、ＩｇＧ型抗体であるのに対し、引用発明は、そのような特定がされておらず、改変抗体である点で相違する。
　
５．当審の判断
　そこで、上記相違点について検討する。
　引用例１には、「細胞表面分子または細胞内分子に結合する天然のリガンドと比較して同等以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示す、モノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む化合物」が記載されており（上記記載事項イ．）、その「化合物」について、「・・・・・・に記載の改変抗体または化合物を用いて細胞表面分子または細胞内分子を架橋することにより細胞内にアゴニスト作用を生じさせる」（上記記載事項イ．）、「本発明の抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む改変抗体または化合物は、・・・・・・」（上記記載事項オ．）と記載されているように、引用例１の「化合物」は、引用発明の改変抗体と同じく、細胞表面分子または細胞内の分子を架橋することによりアゴニスト作用を示す、モノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含むものとして記載されている。
　また、引用例１には、「ここでいう「化合物」とは、本発明の改変抗体に限らず、ｗｈｏｌｅの抗体、・・・・・・いかなるものも含まれる。」と記載されている（上記記載事項オ．）ように、引用発明の改変抗体は、引用例１の「化合物」の一態様であり、引用例１の「化合物」には、引用発明の改変抗体が含まれるものと認められる。
　また、同記載より、引用例１の「化合物」には、「ｗｈｏｌｅの抗体」が含まれるものと認められ、そして、その「ｗｈｏｌｅの抗体」が「ＩｇＧ」に相当するものであることは、上記記載事項エ．の記載から明らかである。
　そして、二種特異性抗体などの抗体において、ｓｃＦｖをＣＨ１−ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３などのＦｃを含む抗体断片に結合させることにより、ｓｃＦｖをＩｇＧ型抗体に改変することは、本願出願日前周知技術である（例えば、引用例５〜７参照）。
　よって、引用発明において、ＬＩＦ受容体、ＩＦＮ受容体などのヘテロダイマーのサイトカイン受容体（例えば、引用例１、２に記載の）を免疫原に用いて、引用例１の上記記載事項カ．に記載されている二種特異性抗体の製造方法（国際公開第９４／１３８０４号）に従って、各受容体に結合する抗体（ｓｃＦｖ）を取得し、引用例１のＩｇＧ型抗体に相当する「ｗｈｏｌｅの抗体」についての上記記載及びＩｇＧ型抗体に改変する上記周知技術（例えば、引用例５〜７参照）に従って、取得したｓｃＦｖから二種特異性ＩｇＧ型抗体を製造し、上記ヘテロダイマーのサイトカイン受容体に対してアゴニスト活性を有する二種特異性ＩｇＧ型抗体を取得することは、当業者が容易になし得ることである。
　そして、本願発明が、引用例１〜２、５〜７の記載から当業者が予測出来ない程の格別顕著な効果を奏するとは認められない。
　
６．審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２６年３月１０日付け意見書において、以下のア．、イ．の点を主張しているので、以下この点について検討する。
　
ア．審判官が挙げている「化合物」に関しては、確かに「化合物」にはｗｈｏｌｅの抗体が含まれると記載されているが、そもそも「化合物」は引用例１の請求項２６〜２８に係る発明に関するものであり、「細胞表面分子または細胞内分子に結合する天然のリガンドと比較して同等以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示し、抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む化合物」（引用例１の明細書（国際公開公報ＷＯ０２／３３０７３）の５頁１７〜１９行目）である。一方、引用例１の「改変抗体」は、細胞表面分子または細胞内の分子を架橋することによりアゴニスト作用を示す、同一又は異なるモノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含むものであるから、「化合物」と「改変抗体」は異なるものである。
　
イ．引用例１の発明は明らかにｗｈｏｌｅの抗体であるＩｇＧ型抗体を排除しており、当業者はこれを基にしてｗｈｏｌｅの抗体であるＩｇＧ型抗体に関する本願発明を想到し得ることはないと考える。また、引用例１の明細書の記載は、本願発明の抗体（二種特異性ＩｇＧ型抗体）のような、通常のリガンドとは全く異なる構造の分子を、アゴニスト活性を有する抗体として利用しようとすることの阻害要因となると考える。
　
主張ア．について
　引用例１には、引用例１の「化合物」は、引用例１の「改変抗体」と同じく、細胞表面分子または細胞内の分子を架橋することによりアゴニスト作用を示す、モノクローナル抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含むものとして記載されており（上記記載事項イ．及びオ．）、また、引用例１には、「ここでいう「化合物」とは、本発明の改変抗体に限らず、ｗｈｏｌｅの抗体、・・・・・・いかなるものも含まれる。」と記載されている（上記記載事項オ．）ように、引用例１の「化合物」と「改変抗体」とは全く異なる物を意味しているのではなく、引用例１の「化合物」には、引用例１の「改変抗体」が含まれるものと認められるから、審判請求人の主張は採用できない。
　
主張イ．について
　引用例１には、「細胞表面分子または細胞内分子に結合する天然のリガンドと比較して同等以上のアゴニスト作用（ＥＤ５０値）を示し、抗体のＨ鎖Ｖ領域を２つ以上及びＬ鎖Ｖ領域を２つ以上含む化合物」が、ＩｇＧ型抗体に相当する「ｗｈｏｌｅの抗体」を含むことが記載されており（上記記載事項オ．）、また、ｓｃＦｖをそのまま使用するという技術がある一方で、ｓｃＦｖをＩｇＧ型抗体に改変する技術も本願出願日前周知のものである（例えば、引用例５〜７参照）から、審判請求人の上記主張は採用できない。
　
７．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、引用例１〜２、５〜７に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないので、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。