【手続補正書】
【提出日】平成27年10月22日(2015.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進するための医薬であって、
ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む、医薬。
【請求項２】
前記ニューロンがｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
投与後、前記ＣＮＳニューロンの機能が、投与前の前記ニューロン機能と比較して、保持されるかまたは向上する、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記ＣＮＳニューロンが、知覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、錘体ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項５】
ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進するための医薬であって、ＲＩＰキナーゼ阻害薬を含む、医薬。
【請求項６】
前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンである、および/または前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項１〜４のうちいずれか１つに記載の医薬。
【請求項７】
前記ＲＩＰキナーゼ阻害薬がネクロスタチンである、請求項５記載の医薬。
【請求項８】
前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５およびネクロスタチン−７またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６または７記載の医薬。
【請求項９】
約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇのネクロスタチンを投与するための、請求項６〜８のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１０】
前記汎カスパーゼ阻害薬が、ｚＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６またはこれらの組み合わせである、請求項６記載の医薬。
【請求項１１】
約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇの前記汎カスパーゼ阻害薬を投与するための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が局所的に投与される、請求項６〜１１のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１３】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が全身に投与される、請求項６〜１１のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１４】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が連続的にまたは同時に投与される、請求項６〜１３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１５】
前記ネクロスタチンは、式Ｉ：
【化１】
2014530881.tif 000001
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、
式Ｉ−Ａ： 
【化２】
2014530881.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2014530881.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2014530881.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2014530881.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
式Ｉ−Ｅ：
【化６】
2014530881.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＩＩ：
【化７】
2014530881.tif 000007
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、またはＳ（Ｏ２）Ｒ１２を独立的に示し、
Ｒ１１は、水素、アシル、アセチル、アルキルまたはアシルアミノであり、
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキルまたは随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ１４は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ１１であり、
（ａ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
（ｂ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＩＩ−Ａ：
【化８】
2014530881.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノまたはメトキシルを独立的に示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
式ＩＩＩ：
【化９】
2014530881.tif 000009
［式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ２およびＲ４はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ８または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８であり、
Ｒ７は、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
ｎは、各場合について、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＩＶ：
【化１０】
2014530881.tif 000010
［式中、
Ｒ１は
【化１１】
2014530881.tif 000011
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、各場合について水素またはメチルを独立的に示し、
Ｒ４は、各場合について、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルを独立的に示し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣＮであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは存在する場合Ｒ９と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａは、フェニレンまたは５−６員ヘテロアリーレンであり、
ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ９）−であり、
ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１０）−であり、
ＺはＳまたはＯであり、
ｍおよびｎはそれぞれ、１、２または３を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式Ｖ：
【化１２】
2014530881.tif 000012
［式中、
Ａは、飽和５−６員炭素環または不飽和５−６員炭素環であり、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化１３】
2014530881.tif 000013
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、各場合について水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合についてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式Ｖ−Ａ：
【化１４】
2014530881.tif 000014
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は
【化１５】
2014530881.tif 000015
であり、
Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＶＩＩ：
【化１６】
2014530881.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを独立的に示し、
Ｒ４は
【化１７】
2014530881.tif 000017
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
Ｒ７は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したＲ７が２つ存在する場合、結合している前記窒素原子と共に３−７員ヘテロ環状環を形成し、
Ａは５−６員ヘテロ環状環であり、
Ｐは０、１または２である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＶＩＩＩ： 
【化１８】
2014530881.tif 000018
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＮまたはＣＲＸ１から独立的に選択され、
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ１またはＣＲＹ２ＲＹ３から独立的に選択され、
各Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲＺｌから独立的に選択され、
各ＲＹ１およびＲＺ１は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａから独立的に選択され、
各ＲＸ１、ＲＹ２、およびＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ６Ａ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ、またはＲ５ＢおよびＲ６Ｂの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｂ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＢＲ６Ｂから選択される。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
式ＩＸ：
【化１９】
2014530881.tif 000019
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立的にＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、または−（ＣＲ５）２から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２から選択され、
Ｚは（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたＣ１−６シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは随意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、随意に置換されたアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
ｎは、０、１、２または３である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、
から選択される、請求項６〜１４のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項１６】
ＣＮＳニューロンにおける軸索再生の促進のために用いられる組成物であって、薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む、組成物。
【請求項１７】
前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンであり、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５、およびネクロスタチン−７、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、および/または前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１の（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記汎カスパーゼ阻害薬が、ＺＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６ならびにＺＶＡＤおよびＩＤＮ−６５５６の組み合わせからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の組成物。