【手続補正書】
【提出日】平成27年8月17日(2015.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
どちらのモデルがインビボ結果を最も良く予測するかについての一般的一致はないが、本発明者らは、両方のモデルが一般に、試験化合物と実施例11との間に有意な拮抗作用がないことで一致していると信じている。わずかな拮抗作用がNS4B組合せ及び1つのリバビリン組合せのための用量的相加性分析で検出されたが、それを「わずか」として分類し、この解釈は同じセットのデータ上のBliss独立分析によって裏付けされなかった。本発明者らが、リバビリンと組み合わせてHCVヌクレオシド阻害剤を投薬した場合、分析の両方法が拮抗作用又は強い拮抗作用を検出し、拮抗作用は本発明者らの方法で検出することができることを実証した。本発明者らは、これらの研究から、実施例11がHCV組合せ治療のための良好な候補であるという結論に達する。
【表１４】
2014527061.tif 000001
【表１５】
2014527061.tif 000002
【表１６】
2014527061.tif 000003
【表１７】
2014527061.tif 000004
【表１８】
2014527061.tif 000005
【表１９】
2014527061.tif 000006
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
(1)  式(III)
【化４８】
2014527061.tif 000007
[式中、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎の治療方法。
(2)  R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の各々の上にスピロ環を形成する、(1)に記載の方法。
(3)  前記スピロ環の各々が、各飽和窒素含有環における同じ相対炭素原子に結合されている、(2)に記載の方法。
(4)  R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の1個のみの上にスピロ環を形成する、(1)に記載の方法。
(5)  式(I)
【化４９】
2014527061.tif 000008
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。
(6)  式(II)
【化５０】
2014527061.tif 000009
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。
(7)  各Xが同一である、(5)又は(6)に記載の方法。
(8)  XがS又はOである、(5)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9)  あらゆるCRRがCH2である、(5)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(10)  各スピロにおける2つ以下のRがメチルである、(5)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(11)  各R1がイソプロピルである、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)  各R2がメチルである、(1)〜(11)のいずれかに記載の方法。
(13)  式(III)の化合物が、
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d6;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d4;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(14)  式(III)の化合物が、メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、(1)に記載の方法。
(15)  第2治療剤がインターフェロンである、(1)〜(14)のいずれかに記載の方法。
(16)  インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、(15)に記載の方法。
(17)  インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、(15)に記載の方法。
(18)  ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、(15)〜(17)のいずれかに記載の方法。
(19)  ヌクレオシド類似体がリバビリンである、(18)に記載の方法。
(20)  1種以上の追加の治療剤が、表1に記載されている薬剤から選択される、(1)に記載の方法。
(21)  式(I)
【化５１】
2014527061.tif 000010
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(22)  式(II)
【化５２】
2014527061.tif 000011
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(23)  式(III)
【化５３】
2014527061.tif 000012
[式中、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されたR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員又は6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(24)  構造
【化５４】
2014527061.tif 000013
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(25)  構造
【化５５】
2014527061.tif 000014
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
表1に記載されている1種以上の化合物
及び薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(26)  構造
【化５６】
2014527061.tif 000015
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
テラプレビル                                      Vertex
ボセプレビル                                      Merck
バニプレビル(MK-7009)                            Merck
MK-5172                                          Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
IDX-077                                          Idenix
IDX-791                                          Idenix
ACH-1625                                          Achillion
ACH-2684                                          Achillion
ABT-450                                          Abbott
VX-222                                            Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598)      Roche
TMC-647055                                        J&J
IDX-375                                          Idenix
ALS-2200                                          Vertex
ALS-2158                                          Vertex
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
IDX-184                                          Idenix
MK-4882                                          Merck
IDX-719                                          Idenix
IDX-19370                                        Idenix
IDX-19368                                        Idenix
ACH-2928                                          Achillion
ACH-3102                                          Achillion
PPI-461                                          Presidio
PPI-668                                          Presidio
PPI-437                                          Presidio
EDP-239                                          Novartis
MK-4882                                          Merck
GS-5885                                          Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052)                        BMS
BMS-824393                                        BMS
ABT-267                                          Abbott
BI-201335                                        BI
BI-207127                                        BI
フィリブビル(PF-868554)                          Pfizer
BMS-791325                                        BMS
INX-189                                          BMS
ABT-333                                          Abbott
ABT-072                                          Abbott
Debio-025                                        Novartis
SCY-635                                          Scynexis
テゴブビル(GS-9190)                              Gilead
GS-9669、及び                                    Gilead
GS-7977                                          Gilead
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(27)  構造
【化５７】
2014527061.tif 000016
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598)                  Roche
TMC-647055                                        J&J
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
GS-5885                                          Gilead
テゴブビル(GS-9190)                              Gilead
GS-9669、及び                                    Gilead
GS-7977                                          Gilead
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(28)  構造
【化５８】
2014527061.tif 000017
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598)                  Roche
TMC-647055、及び                                  J&J
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(29)  式(IV)
【化５９】
2014527061.tif 000018
[式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物。
(30)  式(IV)
【化６０】
2014527061.tif 000019
[式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法。
(31)  式(IV)
【化６１】
2014527061.tif 000020
[式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III)
【化１】
2014527061.tif 000021
[式中、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせて含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の各々の上にスピロ環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スピロ環の各々が、各飽和窒素含有環における同じ相対炭素原子に結合されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の1個のみの上にスピロ環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式(I)
【化２】
2014527061.tif 000022
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスを治療するための医薬組成物。
【請求項６】
式(II)
【化３】
2014527061.tif 000023
[式中、
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスを治療するための医薬組成物。
【請求項７】
各Xが同一である、請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
XがS又はOである、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
あらゆるCRRがCH2である、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
各スピロにおける2つ以下のRがメチルである、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
各R1がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
各R2がメチルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(III)の化合物が、
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d6;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d4;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(III)の化合物が、メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
追加の治療剤がインターフェロンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
1種以上の追加の治療剤が、
テラプレビル                                     Vertex
ボセプレビル                                     Merck
バニプレビル(MK-7009)                            Merck
MK-5172                                          Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
IDX-077                                          Idenix
IDX-791                                          Idenix
ACH-1625                                         Achillion
ACH-2684                                         Achillion
ABT-450                                          Abbott
VX-222                                           Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598)     Roche
TMC-647055                                       J&J
IDX-375                                          Idenix
ALS-2200                                         Vertex
ALS-2158                                         Vertex
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
IDX-184                                          Idenix
MK-4882                                          Merck
IDX-719                                          Idenix
IDX-19370                                        Idenix
IDX-19368                                        Idenix
ACH-2928                                         Achillion
ACH-3102                                         Achillion
PPI-461                                          Presidio
PPI-668                                          Presidio
PPI-437                                          Presidio
EDP-239                                          Novartis
MK-4882                                          Merck
GS-5885                                          Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052)                       BMS
BMS-824393                                       BMS
ABT-267                                          Abbott
BI-201335                                        BI
BI-207127                                        BI
フィリブビル(PF-868554)                          Pfizer
BMS-791325                                       BMS
INX-189                                          BMS
ABT-333                                          Abbott
ABT-072                                          Abbott
Debio-025                                        Novartis
SCY-635                                          Scynexis
テゴブビル(GS-9190)                              Gilead
GS-9669、及び                                    Gilead
GS-7977                                          Gilead
から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項１〜４または１１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項５、７〜１２、または１５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項６、７〜１２、または１５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
構造
【化４】
2014527061.tif 000024
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２５】
1種以上の追加の治療剤が、以下の群
テラプレビル                                     Vertex
ボセプレビル                                     Merck
バニプレビル(MK-7009)                            Merck
MK-5172                                          Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
IDX-077                                          Idenix
IDX-791                                          Idenix
ACH-1625                                         Achillion
ACH-2684                                         Achillion
ABT-450                                          Abbott
VX-222                                           Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598)     Roche
TMC-647055                                       J&J
IDX-375                                          Idenix
ALS-2200                                         Vertex
ALS-2158                                         Vertex
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
IDX-184                                          Idenix
MK-4882                                          Merck
IDX-719                                          Idenix
IDX-19370                                        Idenix
IDX-19368                                        Idenix
ACH-2928                                         Achillion
ACH-3102                                         Achillion
PPI-461                                          Presidio
PPI-668                                          Presidio
PPI-437                                          Presidio
EDP-239                                          Novartis
MK-4882                                          Merck
GS-5885                                          Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052)                       BMS
BMS-824393                                       BMS
ABT-267                                          Abbott
BI-201335                                        BI
BI-207127                                        BI
フィリブビル(PF-868554)                          Pfizer
BMS-791325                                       BMS
INX-189                                          BMS
ABT-333                                          Abbott
ABT-072                                          Abbott
Debio-025                                        Novartis
SCY-635                                          Scynexis
テゴブビル(GS-9190)                              Gilead
GS-9669、及び                                    Gilead
GS-7977                                          Gilead
から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
1種以上の追加の治療剤が、以下の群：
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598)                  Roche
TMC-647055                                       J&J
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
GS-5885                                          Gilead
テゴブビル(GS-9190)                              Gilead
GS-9669、及び                                    Gilead
GS-7977                                          Gilead
並びに薬学的に許容される賦形剤
から選択される、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
1種以上の追加の治療剤が、以下の群：
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191)                  Roche
シメプレビル(TMC-435)                            JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598)                  Roche
TMC-647055、及び                                 J&J
メリシタビン(RG-7128)                            Roche
並びに薬学的に許容される賦形剤
から選択される、請求項２４〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
構造
【化５】
2014527061.tif 000025
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式(IV)
【化６】
2014527061.tif 000026
[式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせて含む組成物。
【請求項３０】
式(IV)
【化７】
2014527061.tif 000027
[式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３１】
式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項２９または３０に記載の組成物。