【事件の表示】
　特許第２９５０３４８号「脂肪乳剤及びその製造法」の請求項１ないし５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９５０３４８号の請求項１ないし５に係る特許を維持する。
【理　由】
 　　　　　理　　　　　　　由
１．手続の経緯
　本件特許第２９５０３４８号の発明については、平成３年８月６日に出願され、平成１１年７月９日にその特許権の設定登録がなされ、その後、足立泰守より特許異議の申し立てがなされ、当審により取り消し理由通知がなされ、その指定期間内である平成１２年９月２６日に訂正請求（後日取下げ）がなされた後、再度の取消理由が通知され、その指定期間内である平成１４年１１月１８日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
　ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のとおりである。
(i)訂正事項ａ．
　特許請求の範囲における請求項１〜５を次の請求項１〜５に訂正する。
「【請求項１】油脂を乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤であって、油脂0.1〜30W/V%、リン脂質0.01〜5W/V%、ブドウ糖30〜70W/V%を含有し、グリセリンを含有せず、脂肪乳剤の平均粒径が0.14μｍ〜0.17μｍであり、加熱滅菌されてなることを特徴とする栄養補給用脂肪乳剤。
【請求項２】油脂を乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤であって、油脂0.1〜30W/V%、リン脂質0.01〜5W/V%、ブドウ糖5〜60W/V%を含有し、グリセリンを含有せず、脂肪乳剤の平均粒径が0.14μｍ〜0.17μｍであり、加熱滅菌されてなることを特徴とする栄養補給用脂肪乳剤。
【請求項３】油脂が植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上であり、リン脂質が卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上である請求項１又は２のいずれかに記載の栄養補給用脂肪乳剤。
【請求項４】油脂を、グリセリンを使用することなく、ブドウ糖とともに乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化し、平均粒子径が0.14μｍ〜0.17μｍの脂肪乳剤を得、次いで加熱滅菌することを特徴とする栄養補給用脂肪乳剤の製造法。
【請求項５】植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂を、ブドウ糖とともに、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上のリン脂質を用いて乳化させる請求項４記載の栄養補給用脂肪乳剤の製造法。」
(ii)訂正事項ｂ．
　特許明細書の第３頁第１５行（公報第４欄第６〜７行）、第５頁第１３行（公報第５欄第２９行）、第５頁第１４行（公報第５欄第３１行）、第５頁第１９行（公報第５欄第３６行）及び第５頁第２２行（公報第５欄第３９〜４０行）の「グリセリン及び／又は」を削除する。
(iii)訂正事項ｃ．
　特許明細書の第３頁第２１〜２２行（公報第４欄第１５〜１６行）、第４頁第２０行（公報第４欄第４８〜４９行）、第５頁第５〜６行（公報第５欄第１８〜１９行）及び第５頁第７〜８行（公報第５欄第２１〜２２行）の「グリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種」を「ブドウ糖」と訂正する。
(iv)訂正事項ｄ．
　特許明細書の第５頁第２行（公報第５欄第１４行）、第７頁第１４〜１５行（公報第７欄第５行）及び第８頁下から１４行（第７欄第２４〜２５行）の「グリセリン及び」を削除する。
(v)訂正事項ｅ．
　特許明細書の第５頁末行（公報第５欄第４８行）の「、グリセリン」を削除する。
(vi)訂正事項ｆ．
　特許明細書の第６頁第４行（公報第６欄第３〜４行）の「、キシリトール及びグリセリン」を「及びキシリトール」と訂正する。
(vii)訂正事項g.
　特許明細書の第７頁第８行（公報第６欄第４５〜４６行）の「グリセリン又は」を削除する。
(viii)訂正事項ｈ．
　特許明細書の第７頁第１６行（公報第７欄第７行）の「●はグリセリン、」を削除する。
(ix)訂正事項ｉ．
　特許明細書の第８頁第１０行（公報第７欄第１９行）の「グリセリン又は」を削除する。
(x)訂正事項ｊ．
　特許明細書第８頁下から１１行〜６行（公報第７欄第２９行〜第８欄第５行）の「それに対して、グリセリン及びブドウ糖を含む系においては、乳化機通過回数に応じて平均粒子径が急速に低下しており、グリセリンを含む系においては乳化機通過回数約８回で、ブドウ糖を含む系においては乳化機通過回数約２０回で平均粒子径が0.17μｍ以下となった。このことから、グリセリン及びブドウ糖は、粒子径を低下させる特異的な作用を有することが明らかとなった。」を
「それに対して、ブドウ糖を含む系においては、乳化機通過回数に応じて平均粒子径が急速に低下しており、乳化機通過回数約２０回で平均粒子径が0.17μｍ以下となった。このことから、ブドウ糖は、粒子径を低下させる特異的な作用を有することが明らかとなった。」と訂正する。
(xi)訂正事項ｋ．
　特許明細書の第３頁第２０行（公報第４欄第１３行）、第３頁第２２行（公報第４欄第１７行）、第３頁第２７行（公報第４欄第２２行）、第４頁第１４行（公報第４欄第４１〜４２行）、
第４頁第２１行（公報第４欄第５０行）、第５頁第３行（公報第５欄第１６〜１７行）及び第１０頁下から７行（公報第９欄第９行）の「0,17μｍ以下」を「0.14μｍ〜0.17μｍ」と訂正する。
(xii)訂正事項ｌ．
　特許明細書の第１１頁第６行（公報第１０欄第１１行）の「●はグリセリン、」を削除する。
(xiii)訂正事項ｍ．
　本件特許の図面である図１を訂正請求書に添付の図1のとおり訂正する。（すなわち、図１から、グリセリンに関する記載を削除する。）
　
　イ．訂正の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記の訂正事項ａ．は、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当し、訂正事項ｂ．〜ｍ．は、上記訂正事項ａ．による特許請求の範囲の減縮にあわせて、特許明細書の記載を整合させるものであるから、不明瞭な記載の釈明を目的とした明細書の訂正に該当するものである。
　そして、上記の訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
　ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
　ア．本件発明
　特許第２９５０３４８号の請求項１〜５に係る発明は、上記訂正事項ａ．に記載されたとおりのものである。
　
　イ．申立の理由の概要
　特許異議申立人足立泰守（以下、「申立人」という。）は、証拠として甲第１号証（特願平３−１２４８６３号明細書の優先権証明書）、甲第２号証（特開昭６２−２９５１３号公報）、甲第３号証（特開昭６３−２９７３４２号公報）、甲第３号証の１（「医療薬　日本医薬品集　１９８８」、財団法人日本医薬情報センター編　薬業時報社発行、第８４６頁及び第１２０６〜１２０７頁）、甲第４号証（特開平３−１６１４３０号公報）、甲第５号証（「コロイド化学の進歩と実際」、目黒謙次郎監修、昭和６２年６月５日、日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社発行、第９０〜９３頁）及び甲第６号証（特開昭６２−２９５１１号公報）を提出し、訂正前の本件請求項１〜５に係る発明は、甲第２号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号に該当し、さらに訂正前の請求項２及び３に係る発明は、甲第３号証に記載された発明でもあるから、この観点からも、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができず（主張１）、また、訂正前の本件請求項１〜３に係る発明は、甲第２号証及び甲第４〜６号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであり、訂正前の本件請求項４及び５に係る発明は、甲第４号証に記載された発明あるいは甲第２号証及び甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反し特許を受けることができない（主張２）ので、訂正前の請求項１〜５に係る発明の特許を取り消すべき旨主張する。
　
　ウ．申立人が提出した甲各号証記載の発明
　申立人が提出した甲第１号証は、本件特許の国内優先権の基礎となった先の出願の内容を示すもので、脂肪乳剤の平均粒子径が0.15μｍ以下であることが記載され、図１として、本件特許における図面１と同一のものが記載されている。
　同じく申立人が提出した甲第２号証には、長期間保存できる凍結乾燥物の形態にあるエマルジョン組成物が記載され、その実施例６には、凍結乾燥前の脂肪乳剤であって、べにばな油５％（ｗ／ｖ）、大豆油５％、卵ホスファチド１．２％、グリセリン２．５％、ぶどう糖50％、及び注射用水を加えて合計１０００ｍｌとしたものを、平均液適大きさ１２５ナノメーター（０．１２５ミクロン）以下となるまでミクロフルイダイザー装置内で処理して得られたミクロエマルジョンが記載され、甲第３号証には、実施例２として、大豆油５０．０ｇ、卵黄レシチン６．０ｇ及び注射用グリセリン１２．５ｇを５００ml中に含有する脂肪乳剤輸液が記載され、この配合物を高圧ホモジナイザーで乳化粒子径が０．２μ程度になるように均質化したものが記載され、このものは電解質輸液（パレメンタールＢなど）、アミノ酸輸液（モリプロンＦなど）等と混合しても２４時間程度安定であることが示されており、甲第３号証の１は、上記甲第３号証の実施例２に記載の「パレメンタールＢ」がブドウ糖３１．３％を含有する電解質輸液であり（第８４６頁左欄〜中欄の説明）、「モリプロンＦ」が複数のアミノ酸及びアミノ酸塩からなるアミノ酸輸液である（第１２０６頁右欄〜第１２０７頁中欄の説明）ことが記載され、甲第４号証には、脂肪粒子の平均粒子径を小さくすると脂肪乳剤が安定化すること、及び、脂肪粒子の平均粒子径を小さくするのにブドウ糖が有効であることが記載され、甲第５号証には、マイクロエマルションの平均粒子径を０．１μｍ以下に小さくすると、Brown運動を起こし、マイクロエマルションが安定となることが記載され、甲第６号証には、脂質をリン脂質乳化剤で乳化してなり、０．１２５ミクロンより大きい直径をもつ液適が１％以下である液適大きさを持つ非経口投与用組成物が記載されており、この組成物には追加栄養剤として、アミノ酸、炭水化物などを添加しても良いことが記載（公報第３欄右下欄）され、該炭水化物の例としてぶどう糖などが例示（公報第７頁左下欄）されている。
　
　エ．判断
（主張１について）
　請求項１に係る発明と、甲第２号証に記載の発明とを対比すると、両者は油脂をリン脂質を乳化剤として用いて乳化させた、ブドウ糖を含有する脂肪乳剤である点で一致するものの、前者がグリセリンを含有しないのに対して、後者はグリセリンを含有しない点、及び前者の平均粒子径が0.14μｍ〜0.17μｍなのに対して、後者はその範囲外である0.125μｍ以下である点ですでに相違しており、請求項１に係る発明は、甲第２号証に記載された発明ではない。
　請求項２に係る発明は、ブドウ糖の含有量の範囲以外は請求項１に係る発明と同一のものであるから、上記と同様の理由で、甲第２号証に記載された発明ではない。
　請求項３は、請求項１又は請求項２に係る発明を技術的にさらに限定したものであるから、上記と同様の理由で、甲第２号証に記載された発明ではない。
　請求項４は、油脂を、グリセリンを使用することなく、ブドウ糖とともに乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化し、平均粒子径が0.14μｍ〜0.17μｍの脂肪乳剤を得る工程を含む栄養補給用脂肪乳剤の製造法であるから、請求項１に対すると同様の理由により、甲第２号証に記載された発明ではない。
　請求項５は、請求項４に係る発明をさらに技術的に限定するものであるから、請求項４に係る発明と同様の理由により、甲第２号証に記載された発明ではない。
　また、請求項２に係る発明と、甲第３号証に記載された発明とを対比すると、両者は油脂を乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化させた脂肪乳剤である点で一致するものの、前者はグリセリンを含有しないものであるのに対して、後者はグリセリンを含有するものである点ですでに相違するものであるから、請求項２に係る発明は、甲第３号証に記載された発明ではない。
　請求項３に係る発明は、請求項２に係る発明をさらに技術的に限定するものであるから、上記と同様の理由により、甲第３号証に記載された発明ではない。
　したがって、申立人の主張１はいずれも採用できない。
（主張２について）
  本件請求項１に係る発明と、甲第２号証の実施例６に記載された発明とを対比すると、両者は油脂を乳化剤としてリン脂質のみを用いて乳化させた脂肪乳剤であって、油脂0.1〜30W/V%、リン脂質0.01〜5W/V%、ブドウ糖30〜70W/V%を含有した栄養補給用脂肪乳剤である点で一致し、一方、前者はグリセリンを含有しないものであるのに対して、後者においてはグリセリンを含有する点（相違点１）、前者においては脂肪乳剤の平均粒子径が0.14μｍ〜0.17μｍであるのに対して、後者においては、0.125μｍ以下である点（相違点２）、及び前者は加熱滅菌されたものであるのに対して、後者はこの点についてとくに言及していない点（相違点３）で相違するので、これらの相違点について検討する。
　先ず、相違点２から検討すると、後者におけるどの成分を取捨選択し、どのような量を配合すれば、得られる脂肪乳剤の平均粒子径が前者における0.14μｍ〜0.17μｍという範囲にすることができるのか全く知り得ないものである。　この点について、甲第４号証は、脂溶性薬剤の投与を目的とした乳化組成物であって、その乳化粒子の平均粒子径は0.010〜0.070μｍと前者における平均粒子径0.14μｍ〜0.17μｍよりも著しく小さなものであり、しかも（Ｄ）成分として非イオン性界面活性剤を含有するものであるから、第１図の説明に関連して「同図により明らかなように、グルコースの添加により粒子径が小さくな」（公報第５頁右上欄）ることが記載されていても、グルコース濃度が０％のときの粒子径がすでに約0.0９μｍと前者における平均粒子径の下限以下のものを、0.04μｍ前後にすることにグルコースが有効であるからといって、そのことから、甲第２号証に記載の脂肪乳剤におけるブドウ糖に着目し、グリセリンを除くことにより前者の平均粒子径の脂肪乳剤を得ることを想到することが当業者に容易であるとはいえない。さらに、甲第５号証は乳化エマルション粒子が0.1μｍ以下になるとBrown運動を起こしエマルションが安定となることを記載するが、前者の粒子径の下限が0.14μｍであることから、前者とは無関係のものであり、甲第６号証は、栄養剤としてのブドウ糖などの炭水化物が添加しうることを一般的に記載するのみであるから、いずれも、甲第２号証と組み合わせても、前者における平均粒子径を有する脂肪乳剤を想到することが困難である。
　そして、前者、すなわち請求項１に係る発明は、このような構成を採用することにより、脂肪乳剤の滅菌時及び保存時の安定性の著しい向上が図れると共に他の輸液剤と混合した際においても良好な乳化状態を長期間保持することができるなどの、特許明細書記載のとおりの顕著な効果を奏するものである。
　してみると、他の相違点について検討するまでもなく、請求項１に係る発明は、甲第２号証及び４〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものではない。
　請求項２に係る発明は、ブドウ糖の配合量の範囲が相違する他は、請求項１と同一の栄養補給用脂肪乳剤であるので、上記と同様の理由で、甲第２号証及び４〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものではない。
　請求項３に係る発明は、請求項１又は２に係る発明を技術的にさらに限定するものであるから、上記と同様の理由で、甲第２号証及び４〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものではない。
　請求項４に係る発明と、甲第４号証に記載された発明とを対比すると、前者が乳化剤としてリン脂質のみを用いるのに対して、後者においては非イオン性界面活性剤をも用いる点で前者とは全く相違するものであるうえ、その粒子径も上記のとおり大きく相違するものであるから、後者における上記のようなグルコースについての記載、すなわち、粒子径を小さくする旨の記載があっても前者を想到することは困難であり、上記の内容の甲第２号証記載の発明と組み合わせても、前者を当業者が想到することは困難である。
　そして、前者、すなわち請求項４に係る発明は、このような構成を採用することにより、脂肪乳剤の滅菌時及び保存時の安定性の著しい向上が図れると共に他の輸液剤と混合した際においても良好な乳化状態を長期間保持することができるなどの、特許明細書記載のとおりの顕著な効果を奏する栄養補給用脂肪乳剤を製造しうるものである。
　してみると、請求項４に係る発明は、甲第４号証に記載された発明あるいは甲第２号証及び甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものではない。
　請求項５に係る発明は、請求項４に係る発明を技術的にさらに限定するものであるから、上記と同様の理由で、甲第４号証あるいは甲第２号証及び甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものではない。
　したがって、申立人の主張１及び２はいずれも妥当でない。
　なお、申立人は、本件特許の国内優先権は認められないと主張するが、上述したように、国内優先権が認められない場合に引用しうる刊行物となる甲第４号証に記載された発明を考慮してもなお、本件請求項１〜５に係る発明を取り消すことができないので、国内優先権についての検討を要しない。
　
オ．むすび
　したがって、本件特許は、特許異議申立ての理由及び証拠によっては取り消すことができない。
  また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年５月３０日（２００３．５．３０）
【訂正の要旨】
（ａ）訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１〜５の、
「　【請求項１】　　　油脂を乳化剤を用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤であって、油脂０．１〜３０Ｗ／Ｖ％、リン脂質０．０１〜５Ｗ／Ｖ％、ブドウ糖３０〜７０Ｗ／Ｖ％を含有し、脂肪乳剤の平均粒子径が０．１７μｍ以下であることを特徴とする脂肪乳剤。
　【請求項２】　　　油脂を乳化剤を用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤であって、油脂０．１〜３０Ｗ／Ｖ％、リン脂質０．０１〜５Ｗ／Ｖ％、ブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール及びキシリトールから選ばれた１種又は２種以上５〜６０Ｗ／Ｖ％を含有し、脂肪乳剤の平均粒子径が０．１７μｍ以下であることを特徴とする脂肪乳剤。
　【請求項３】　　　油脂が植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上であり、リン脂質が卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上である請求項１又は２のいずれかに記載の脂肪乳剤。
　【請求項４】　　　油脂を、ブドウ糖とともにリン脂質を用いて乳化し、平均粒子径が０．１７μｍ以下の脂肪乳剤を得ることを特徴とする栄養補給用脂肪乳剤の製造法。
　【請求項５】　　　植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂を、ブドウ糖とともに、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上のリン脂質を用いて乳化させる請求項４記載の栄養補給用脂肪乳剤の製造法。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として、
「　【請求項１】　　　油脂を乳化剤
としてリン脂質のみ
グリセリンを含有せず、
０．１４μｍ〜
であり、加熱滅菌されてなる
栄養補給用
　【請求項２】　　　油脂を乳化剤
としてリン脂質のみ
糖５
グリセリンを含有せず、
０．１４μｍ〜
であり、加熱滅菌されてなる
栄養補給用
　【請求項３】　　　油脂が植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上であり、リン脂質が卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上である請求項１又は２のいずれかに記載の
栄養補給用
　【請求項４】　　　油脂を、
グリセリンを使用することなく、
乳化剤として
のみ
０．１４μｍ〜
の脂肪乳剤を得、次いで加熱滅菌すること
　【請求項５】　　　植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂を、ブドウ糖とともに、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上のリン脂質を用いて乳化させる請求項４記載の栄養補給用脂肪乳剤の製造法。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
と訂正する。
（ｂ）訂正事項ｂ
　明細書の下記の個所の「グリセリン及び／又は」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｃ）訂正事項ｃ
　明細書の下記の個所の「グリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、「ブドウ糖」と訂正する。
（ｄ）訂正事項ｄ
　明細書の下記の個所の「グリセリン及び」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｅ）訂正事項ｅ
　明細書第５頁末行（特許第２９５０３４８号公報第５欄第４８行）の「、グリセリン」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｆ）訂正事項ｆ
　明細書第６頁第４行（特許第２９５０３４８号公報第６欄第３〜４行）の「、キシリトール及びグリセリン」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、「及びキシリトール」と訂正する。
（ｇ）訂正事項ｇ
　明細書第７頁第８行（特許第２９５０３４８号公報第６欄第４５〜４６行）の「グリセリン又は」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｈ）訂正事項ｈ
　明細書第７頁第１６行（特許第２９５０３４８号公報第７欄第７行）の「●はグリセリン、」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｉ）訂正事項ｉ
　明細書第８頁第１０行（特許第２９５０３４８号公報第７欄第１９行）の「グリセリン又は」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｊ）訂正事項ｊ
　明細書第８頁下から第１１〜６行（特許第２９５０３４８号公報第７欄第２９行〜第８欄第５行）の「それに対して、グリセリン及びブドウ糖を含む系においては、乳化機通過回数に応じて平均粒子径が急速に低下しており、グリセリンを含む系においては乳化機通過回数約８回で、ブドウ糖を含む系においては乳化機通過回数約２０回で平均粒子径が０．１７μｍ以下となった。このことから、グリセリン及びブドウ糖は、粒子径を低下させる特異的な作用を有することが明らかとなった。」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、「それに対して、ブドウ糖を含む系においては、乳化機通過回数に応じて平均粒子径が急速に低下しており、乳化機通過回数約２０回で平均粒子径が０．１７μｍ以下となった。このことから、ブドウ糖は、粒子径を低下させる特異的な作用を有することが明らかとなった。」と訂正する。
（ｋ）訂正事項ｋ
　明細書の下記の個所の「０．１７μｍ以下」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、「０．１４μｍ〜０．１７μｍ」と訂正する。
（ｌ）訂正事項ｌ
　明細書第１１頁第６行（特許第２９５０３４８号公報第１０欄第１１行）の「●はグリセリン、」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、削除する。
（ｍ）訂正事項ｍ
　特許第２９５０３４８号発明の図面である図１を請求書に添付の図１のとおり訂正する。即ち図１から、グリセリンに関する記載を削除する。
（５４）【発明の名称】
脂肪乳剤及びその製造法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　　　油脂を乳化剤
としてリン脂質のみ
グリセリンを含有せず、
０．１４μｍ〜
であり、加熱滅菌されてなる
栄養補給用
　【請求項２】　　　油脂を乳化剤
としてリン脂質のみ
糖５
グリセリンを含有せず、
０．１４μｍ〜
であり、加熱滅菌されてなる
栄養補給用
　【請求項３】　　　油脂が植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上であり、リン脂質が卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上である請求項１又は２のいずれかに記載の
栄養補給用
　【請求項４】　　　油脂を、
グリセリンを使用することなく、
乳化剤として
のみ
０．１４μｍ〜
の脂肪乳剤を得、次いで加熱滅菌すること
　【請求項５】　　　植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂を、ブドウ糖とともに、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質及び水素添加大豆リン脂質から選ばれた１種又は２種以上のリン脂質を用いて乳化させる請求項４記載の栄養補給用脂肪乳剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は脂肪乳剤及びその製造法に関し、より詳細には安定性を改良した栄養補給用脂肪乳剤及びその製造法に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　従来、患者の生命の維持において、経口栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖等の糖類を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤などが市販されており、これらの輸液製剤を患者の症状などに合わせて、使用時に適宜混合して用いられている。
　【０００３】
　【発明が解決しようとする課題】
　上記の各種輸液製剤のうち、脂肪乳剤は、通常、植物油等の油脂を乳化剤を用いて水に分散させて水中油型乳剤とすることにより調製されるが、脂肪乳剤は不安定で、加熱滅菌時や保存中に経時的に油脂粒子の粗大化を生じ易い。
　また、上述のように、各種輸液剤は使用時に混合して用いられるが、輸液製剤の使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作であり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このような問題から、脂肪乳剤と他の輸液製剤とを事前に混合した輸液製剤が検討されているが、脂肪乳剤は不安定であり、混合により乳剤の崩壊、油脂粒子の粗大化、相分離等を生じ易く、実用上種々の問題がある。特に、脂肪乳剤に糖類を配合した製剤においては、両液の比重の相違から相分離が起り易い。
　上記のように、脂肪乳剤は安定性が劣り、また他の輸液剤との混合適性に欠ける。特に脂肪乳剤に糖類を配合した輸液製剤においては、脂肪乳剤の相分離が生じ易く、長期にわたり安定な製剤を得られないという問題がある。そのため、安定性に優れた脂肪乳剤が切望されている。
　本発明者らは上記事情に鑑み、脂肪乳剤の安定化について鋭意検討した結果、脂肪乳剤の平均粒子径を小さくすることにより脂肪乳剤の安定性が著しく向上し、相分離などが起こりにくくなることを見出した。本発明は上記の知見に基づいてなされたものである。脂肪乳剤の平均粒子径を小さくするには、通常、乳化剤の使用量を多くすることが行われるが、リン脂質等の乳化剤の使用量を多くすると、脂肪乳剤中の遊離脂肪酸含量が増大する。遊離脂肪酸は、脂肪乳剤の毒性の原因となるおそれがあるので、脂肪乳剤中の遊離脂肪酸含量は極力低下させる必要があり、そのため多量の乳化剤を使用することはできない。
　本発明は上記従来技術の問題点を解消するために創案されたもので、本発明は安定性に優れた脂肪乳剤及びその製造法を提供することを目的とする。
　【０００４】
　【課題を解決するための手段】
　上記の課題を解決するため、本発明者らは平均粒子径の小さい栄養補給用脂肪乳剤を得るべく鋭意検討した結果、脂肪乳剤の調製時にブドウ糖を共存させると脂肪乳剤の平均粒子径を小さくすることができ、それにより脂肪乳剤の安定性が著しく向上し、相分離などが起こりにくくなることを見出して本発明を完成した。即ち、本発明の脂肪乳剤は、油脂を乳化剤を用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤であって、乳化剤含量が０．０１〜５．０Ｗ／Ｖ％であり、脂肪乳剤の平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍのものである。また、本発明の脂肪乳剤の製造方法は、上記脂肪乳剤の製造法であり、油脂を、ブドウ糖とともに乳化剤を用いて乳化し、平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍの脂肪乳剤を得るものである。
　【０００５】
　本発明は上記の構成からなり、本発明の脂肪乳剤及び本発明の製造法により得られる脂肪乳剤は、油脂を乳化剤を用いて水に分散させて調製された水中油型乳剤であって、平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍの栄養補給用脂肪乳剤である。
　上記の油脂としては食用油であればいずれの油脂も使用でき、例えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート（商品名）、ＯＤＯ（商品名）等］及び化学合成トリグリセリド類［例えば、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール（８Ｌ８）、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール（１０Ｌ１０）等のＣｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ］から選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用いられる。
　また、乳化剤としてはリン脂質が使用され、リン脂質としては例えば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質などが例示され、これらから選ばれた１種又は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。
　特に好ましくは、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質を用いた脂肪乳剤が挙げられる。
　【０００６】
　本発明の脂肪乳剤は平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍ、好ましくは０．１５μｍ以下であり、従来の脂肪乳剤の平均粒子径０．２〜０．３μｍに比べて微粒子化されているので高い安定性を有し、特に脂肪乳剤に糖類を配合した輸液製剤においては、比重の相違による相分離を抑制できる。
　【０００７】
　本発明の脂肪乳剤の製造法は上記の特性を有する脂肪乳剤の製造法であり、脂肪乳剤の調製時にブドウ糖を添加して乳化し、平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍ、好ましくは０．１５μｍ以下である脂肪乳剤を調製するものである。従来から脂肪乳剤の調製には、水に油脂及び乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等により乳化する方法が用いられているが、この方法では通常、平均粒子径が０．２〜０．３μｍの脂肪乳剤が得られる。平均粒子径を更に小さくするには、乳化剤を多量に使用すると共により過酷な条件（例えば、乳化機通過回数を増やすと共に高圧で乳化する）で乳化させる必要がある。しかし、乳化剤を多量に使用し過酷な条件で乳化すると、脂肪乳剤中の遊離脂肪酸含量が増加し、毒性の問題を生ずるので、栄養補給用脂肪乳剤として用いることはできない。このような問題から、栄養補給用脂肪乳剤の平均粒子径を小さくすることは困難であった。しかしながら、発明者らはブドウ糖に微粒子化を促進する特異的な作用があることを見出したもので、本発明の製造法によれば平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍである脂肪乳剤を容易に調製することができる。
　本発明の製造法は、乳剤の調製時にブドウ糖を添加する限り、種々の態様で実施することができ、その一例を挙げると、水に油脂及び乳化剤を加えると共にブドウ糖を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化することにより脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳化を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリンホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を２０〜７００Ｋｇ／ｃｍ２程度の条件下、５〜５０回程、好ましくは１０〜２５回程度通過させることにより行われる。なお、この方法において、ブドウ糖は乳化する際に存在すればよく、例えば、油脂と乳化剤とで調製した粗乳化液にブドウ糖を添加して乳化を行なってもよい。
　なお、得られた乳剤の平均粒子径の測定は、光散乱法などの慣用の測定法を用いることにより行なうことができる。
　【０００８】
　上記の製造法において、油脂、乳化剤並びにブドウ糖の使用量としては、得られた脂肪乳剤が、油脂０．１〜３０Ｗ／Ｖ％（以下、特別な明示のない限り、％はＷ／Ｖ％を示す）程度、好ましくは２〜１０％程度、乳化剤０．０１〜５．０％、好ましくは０．０５〜３％程度、ブドウ糖３０〜７０％程度、好ましくは４０〜６０％程度、及び全量を１００とするに必要な水とから構成されるように調整して使用される。
　【０００９】
　かくして得られた本発明の脂肪乳剤は、水を用いて希釈したり、糖類を添加して糖濃度を調整する等、所望に応じて適宜な形態としてもよい。上記の糖類としては、輸液に用いられる糖類であれば種々の糖類を用いることができるが、例えば、ブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。糖類の濃度が調整された脂肪乳剤の組成の好適な例としては、油脂０．１〜３０％、好ましくは１〜２０％、より好ましくは２〜１０％、乳化剤０．０１〜５．０％、好ましくは０．０５〜３％、より好ましくは０．１〜１％、ブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール及びキシリトールから選ばれた１種又は２種以上の糖類５〜６０％、好ましくは１０〜４０％、より好ましくは１５〜３０％、及び全量を１００とするに必要な水とから構成される脂肪乳剤が挙げられる。
　更に、本発明の脂肪乳剤には、滅菌時及び保存時のｐＨ低下や着色を防止するために、ｐＨ緩衝剤や着色防止剤を添加してもよい。ｐＨ緩衝剤としては、例えば、Ｌ−ヒスチジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が、着色防止剤としては、例えば、チオグリセロール、ジチオスレイトール等が例示される。これらのｐＨ緩衝剤及び着色防止剤の添加量は、通常、それぞれ１％程度以下とされる。更に、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類等）などを添加してもよい。これらの各種添加剤は、粗乳化液に添加してもよく、また乳化後の脂肪乳剤に添加してもよい。本発明の脂肪乳剤の液性としては、通常、ｐＨ５．０〜８．０程度、好ましくは５．５〜７．０程度に調整される。
　【００１０】
　本発明の脂肪乳剤及び本発明の製造法で得られた脂肪乳剤は加熱滅菌することができ、加熱滅菌は、例えば、当該輸液をガラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌工程は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法により行なうことができる。なお、プラスチック容器を用いる場合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌するのが好ましい。
　【００１１】
　本発明の脂肪乳剤及び本発明の製造法で得られた脂肪乳剤は栄養補給を目的として生体に投与することができ、そのままで若しくは水で希釈して、又単独で若しくは必要に応じて他のアミノ酸輸液、電解質輸液等と混合されて患者に経静脈投与される。更に経口、経腸等の投与形態での投与にも用いることができる。
　【００１２】
　【実施例】
　以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
　大豆油及び卵黄リン脂質を含む分散液に、各種糖（ブドウ糖、ソルビトール、キシリトール又は果糖）を添加し粗乳化した後、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、１５Ｍ−８ＴＡ型）により乳化（圧力：５５０Ｋｇ／ｃｍ２、液温：７０℃以下）して、下記表１に示される組成の脂肪乳剤を調製した。この際、乳化中における乳剤の平均粒子径を経時的に測定した。なお、平均粒子径の測定は、乳剤０．１ｍｌに水１００ｍｌを加えて試料溶液とし、この試料溶液についてマルバーンオートサイザー２Ｃ（マルバーン社製）を用いて行った。また、対照として、糖類の代りに同量の水を用いて同様の試験を行った。
　その結果を図１に示す。なお、図１中、◆はブドウ糖、○はソルビトール、□はキシリトール、▽は果糖、△は対照をそれぞれ示す。
　【００１３】
　【００１４】
　図１に示されるように、対照系（糖類を含まない系）においては、乳化機通過回数が３０回になっても平均粒子径は０．２μｍ程度であった。また、ソルビトール、キシリトール及び果糖をそれぞれ含む系においても、乳化機通過回数３０回における平均粒子径は０．１８〜０．２μｍ程度であった。それに対して、ブドウ糖を含む系においては、乳化機通過回数に応じて平均粒子径が急速に低下しており、乳化機通過回数約２０回で平均粒子径が０．１７μｍ以下となった。このことから、ブドウ糖は、粒子径を低下させる特異的な作用を有することが明らかとなった。
　【００１５】
実施例２
　大豆油６０ｇ、卵黄リン脂質７．２ｇ及びブドウ糖５００ｇを水に加え粗乳化した後、水で全量を１０００ｍｌとした。得られた粗乳化液を、マントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、１５Ｍ−８ＴＡ型）により平均粒子径が０．１５μｍ以下となるまで乳化して脂肪乳剤を調製した。この脂肪乳剤５００ｍｌに水５００ｍｌを加えた。得られた脂肪乳剤の組成を表２に示す。この製剤を５０ｍｌのガラス容器に分注し、窒素ガスで置換した後、施栓し、次いで１１５℃、３０分間の高圧蒸気滅菌を施した。滅菌前後の性状、ｐＨ及び乳剤の平均粒子径を比較した。その結果を表３に示す。
　【００１６】
　【００１７】
　【００１８】
　表３に示されるように、滅菌によりｐＨはわずかに低下したが、製剤は安定であった。
　【００１９】
実施例３
　大豆油４２．６４ｇ及び卵黄リン脂質６．１４ｇを７０℃に加温し、７０％ブドウ糖液４２９ｍｌ（７０℃）を加えた後、水にて全量を５００ｍｌに調整し、粗乳化した。次いでマントンゴーリンホモジナイザー（ゴーリン社製、１５Ｍ−８ＴＡ型）を用いて乳化し（圧力：５５０Ｋｇ／ｃｍ２、液温：７０℃以下）、平均粒子径が０．１７μｍ以下の脂肪乳剤を得た。
　【００２０】
実施例４
　実施例３で得られた脂肪乳剤１５０ｍｌに注射用水を加えて全量を５００ｍｌとした後、５０ｍｌのガラス容器に分注し、窒素ガスで置換した後、施栓し、次いで１１５℃、３０分間の高圧蒸気滅菌を施した。かくして得られた製剤は、良好な乳化状態を長期間維持することができた。
　【００２１】
実施例５
　実施例３で得られた脂肪乳剤２００ｍｌに注射用水３０４ｍｌ及び７０％ブドウ糖液１３．２ｍｌを加えた後、５０ｍｌのガラス容器に分注し、窒素ガスで置換した後、施栓し、次いで１１５℃、３０分間の高圧蒸気滅菌を施した。かくして得られた製剤は、良好な乳化状態を長期間維持することができた。
　【００２２】
　【発明の効果】
　以上のように、本発明の脂肪乳剤は平均粒子径が０．１４μｍ〜０．１７μｍに調整されており、脂肪乳剤の滅菌時及び保存時の安定性の著しい向上が図れると共に他の輸液剤と混合した際においても良好な乳化状態を長期間保持することができる。また、本発明の製造法によれば、多量の乳化剤を使用しなくとも、上記の特性を有する脂肪乳剤を簡便且つ確実に調製することができる。
　従って、本発明によれば、長期にわたり安定性及び安全性に優れた脂肪乳剤を提供でき、特に、脂肪乳剤に糖類を配合した輸液製剤においては、比重の相違による相分離を抑制でき、しかも使用時に脂肪乳剤と糖類とを配合する操作を必要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の菌汚染を防止できるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
　図１は、実施例１の脂肪乳剤の調製において、乳化機通過回数と脂肪乳剤の平均粒子径との関係を示す図である。同図中、◆はブドウ糖、○はソルビトール、□はキシリトール、▽は果糖、△は対照をそれぞれ示す。
【図面】