【手続補正書】
【提出日】平成27年10月16日(2015.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３３】
他の実施形態
本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、記載された本発明の方法およびシステムの種々の改変およびバリエーションが当業者に明らかとなる。本発明を特定の実施形態との関連で説明してきたが、特許請求の範囲に係る発明がかかる具体的な実施形態に不当に制限されることがあってはならないと理解されなければならない。当業者に自明な、記載された本発明の実施の形態の種々の改変は本発明の範囲内にあることが意図される。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  対象における神経皮膚症候群を治療する方法であって、
(a)構造A-sALP-Bを含むポリペプチド;及び
(b)製薬上許容される賦形剤
を含む、治療上有効な量の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Bは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
それによって前記対象における前記症候群を治療する、方法。
(2)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1204又は1221のアミノ酸配列を含む、(1)に記載の方法。
(3)  前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1215のアミノ酸残基23〜508、配列番号1216のアミノ酸残基18〜498、配列番号1218のアミノ酸残基23〜508、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜498を含む、又は
前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1215のアミノ酸残基23〜512、配列番号1216のアミノ酸残基18〜502、配列番号1218のアミノ酸残基23〜512、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜502からなる、(1)に記載の方法。
(4)  前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1205と少なくとも85%の配列同一性、又は配列番号1205と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号1205と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、(1)又は(3)に記載の方法。
(5)  前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1205のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる、(4)に記載の方法。
(6)  A及び/又はBが存在しない、(1)から(5)のいずれかに記載の方法。
(7)  A又はBが、結晶化可能断片領域(Fc)を含む、(1)から(6)のいずれかに記載の方法。
(8)  前記FcがCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びヒンジ領域を含む、又は前記Fcが、IgG-1、IgG-2、IgG-3、及びIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである、(1)から(7)のいずれかに記載の方法。
(9)  前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401と少なくとも85%の配列同一性、又は配列番号401と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号401と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、(8)に記載の方法。
(10)  前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる、(9)に記載の方法。
(11)  A又はBがInを含み、Iはアスパラギン酸又はグルタミン酸を表し、n=10から16である、(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(12)  前記ポリペプチドが、3つの連続したアスパラギン酸又はグルタミン酸残基よりも長いポリアスパラギン酸又はポリグルタミン酸領域を含まない、又は前記ポリペプチドが、2つの連続したアスパラギン酸又はポリグルタミン酸残基よりも長いポリアスパラギン酸又はポリグルタミン酸領域を含まない、(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(13)  前記ポリペプチドが骨標的化部分を含まない、(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(14)  前記ポリペプチドが、構造C-sALP-D-Fc-E又は構造C-Fc-D-sALP-Eを含み、
Cは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Dは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Eは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(15)  C及び/又はEが存在しない、(14)に記載の方法。
(16)  前記ポリペプチドは、構造C-sALP-D-Fc-G-In-H又は構造C-Fc-D-sALP-G-In-Hを含み、
Cは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Dは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Gは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Hは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Iは、アスパラギン酸又はグルタミン酸を表し、n=10から16である、
(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(17)  C及び/又はHが存在しない、(16)に記載の方法。
(18)  Gが2つのアミノ酸残基である、(16)又は(17)に記載の方法。
(19)  Gがアスパラギン酸-イソロイシンである、(18)に記載の方法。
(20)  Iがアスパラギン酸であり、n=10である、(16)から(19)のいずれかに記載の方法。
(21)  Dが2つのアミノ酸残基である、(14)から(20)のいずれかに記載の方法。
(22)  Dがロイシン-リジンである、(21)に記載の方法。
(23)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1201、1204、1220、又は1221のアミノ酸配列からなる、(1)から(22)のいずれかに記載の方法。
(24)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1204のアミノ酸配列からなる、(23)に記載の方法。
(25)  対象における神経皮膚症候群を治療する方法であって、
(a)構造V-NP-Wを含むポリペプチド、及び
(b) 製薬上許容される賦形剤
を含む治療上有効な量の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
それによって前記対象における前記症候群を治療する、方法。
(26)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号504、512、530、又は572のアミノ酸配列を含む、(25)に記載の方法。
(27)  前記NPが、構造[N末端伸長]-[短鎖セグメント]-[環ドメイン]-[C末端伸長]を含み、
前記環ドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸残基11-27、又は配列番号95のアミノ酸配列を含み、前記N末端伸長、短鎖セグメント、及びC末端伸長のそれぞれは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、(25)に記載の方法。
(28)  前記環ドメインが、配列番号126のアミノ酸残基6〜22を含む、(27)に記載の方法。
(29)  配列番号126の17位のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、Ser、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、又はAspである、(28)に記載の方法。
(30)  前記環ドメインが、配列番号12のアミノ酸配列を含む、(27)に記載の方法。
(31)  前記短鎖セグメント及び前記環ドメインが一緒になって、配列番号4、13〜30、119〜122、126、又は156〜161のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(27)から(30)のいずれかに記載の方法。
(32)  前記短鎖セグメントのアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸残基1〜5、2〜5、3〜5、4〜5、若しくは5、配列番号17のアミノ酸残基1〜10、配列番号19のアミノ酸残基1〜5、配列番号20のアミノ酸残基1〜3、配列番号21のアミノ酸残基1〜5、又は配列番号29のアミノ酸残基1〜6からなる、(27)から(31)のいずれかに記載の方法。
(33)  前記N末端伸長のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸残基1〜31又は17〜31を含む、(27)から(32)のいずれかに記載の方法。
(34)  前記N末端伸長のアミノ酸配列が、KGANKK(配列番号314)又はKGANQK(配列番号315)を含む、(27)から(32)のいずれかに記載の方法。
(35)  前記N末端伸長、短鎖セグメント、及び環ドメインが一緒になって、配列番号11のアミノ酸配列を含む、(27)に記載の方法。
(36)  前記C末端伸長が、配列番号117若しくは118のアミノ酸配列を含む、又は配列番号101〜116のいずれか1つから選択されるアミノ酸残基23〜37を含む、(27)から(35)のいずれかに記載の方法。
(37)  前記NPのアミノ酸配列が、配列番号4若しくは11、又は配列番号31〜94のいずれか1つのアミノ酸配列、又は少なくとも環ドメインを含むこれらの断片、又は配列番号13〜29、100〜116、119〜125、127〜233、若しくは1001〜1155のいずれか1つのアミノ酸配列からなる、(27)に記載の方法。
(38)  V及び/又はWが存在しない、(27)から(37)のいずれかに記載の方法。
(39)  V又はWが、結晶化可能断片領域(Fc)を含む、(27)から(38)のいずれかに記載の方法。
(40)  前記Fcが、CH2ドメイン、CH3ドメイン、及びヒンジ領域を含む、又は前記Fcが、IgG-1、IgG-2、IgG-3、及びIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである、(39)に記載の方法。
(41)  前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401と少なくとも85%の配列同一性、又は配列番号401と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号401と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、(40)に記載の方法。
(42)  前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる、(41)に記載の方法。
(43)  V又はWが、グリシンリッチ領域を含む、(27)から(42)のいずれかに記載の方法。
(44)  V又はWのアミノ酸配列が、1つ以上のグリシン及び1つ以上のセリンからなる、(43)に記載の方法。
(45)  V又はWのアミノ酸配列が、[(Gly)m(Ser)]n(Gly)p又は(Gly)p[(Ser)(Gly)m]nを含み、m、n、及びpのそれぞれは、独立して、0から20の間である、(43)又は(44)に記載の方法。
(46)  mが1から6の間にあり、nが1から10の間にあり、pが0から4の間にある、(45)に記載の方法。
(47)  mが4であり、nが1〜6である、(46)に記載の方法。
(48)  m、n、及びpの組み合わせが表2の一列から選択される、又はV若しくはWのアミノ酸配列が配列番号301〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(46)に記載の方法。
(49)  V又はWが、骨標的化部分を含まない、(27)から(48)のいずれかに記載の方法。
(50)  V又はWが、骨標的化部分を含む、(27)から(48)のいずれかに記載の方法。
(51)  前記骨標的化部分が、6個の連続した酸残基を含む、(50)に記載の方法。
(52)  前記骨標的化部分が、10個の連続した酸残基を含む、(51)に記載の方法。
(53)  前記酸残基が、アスパラギン酸又はグルタミン酸である、(51)又は(52)に記載の方法。
(54)  前記骨標的化部分が、E6、E10、D6、又はD10を含む、(53)に記載の方法。
(55)  V又はWが、カテプシン切断配列を含む、(27)から(54)のいずれかに記載の方法。
(56)  前記カテプシン切断配列が、カテプシンK切断配列を含む、(55)に記載の方法。
(57)  前記カテプシン切断配列が、HGPQG(配列番号374)又はHKLRG(配列番号375)である、(55)又は(56)に記載の方法。
(58)  前記ポリペプチドが、構造V-NP-Wを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
V及びWのそれぞれは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
前記NPは、配列番号17〜29、31〜40、42〜94、101〜116、119〜122、128〜161、若しくは163〜233のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、又はV若しくはWは、配列番号304〜313、322〜333、若しくは337〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(27)から(57)のいずれかに記載の方法。
(59)  前記ポリペプチドが、構造V-NP又はNP-Wを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
V及びWのそれぞれは、独立して、配列番号304〜313、322〜333、又は337〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、
(27)から(57)のいずれかに記載の方法。
(60)  前記ポリペプチドが、構造X-Fc-Y-NP-Z又は構造X-NP-Y-Fc-Zを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
X、Y、及びZは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
(27)から(57)のいずれかに記載の方法。
(61)  Yが、グリシンリッチ領域を含む、(60)に記載の方法。
(62)  Yのアミノ酸配列が、1つ以上のグリシン及び1つ以上のセリンからなる、(61)に記載の方法。
(63)  Yのアミノ酸配列が、[(Gly)m(Ser)]n(Gly)p又は(Gly)p[(Ser)(Gly)m]nを含み、m、n、及びpのそれぞれは、独立して、0から20の間である、(62)に記載の方法。
(64)  Xが存在しない、Zが存在しない、又はXとZがともに存在しない、(60)から(63)のいずれかに記載の方法。
(65)  X、Y、又はZが骨標的化部分を含む、(60)から(64)のいずれかに記載の方法。
(66)  前記骨標的化部分が、6個又は10個の連続した酸残基を含む、(65)に記載の方法。
(67)  前記酸残基が、アスパラギン酸又はグルタミン酸である、(66)に記載の方法。
(68)  前記骨標的化部分が、E6、E10、D6、又はD10を含む、(65)から(67)のいずれかに記載の方法。
(69)  X、Y、又はZが、カテプシン切断配列を含む、(60)から(68)のいずれかに記載の方法。
(70)  前記カテプシン切断配列が、カテプシンK切断配列を含む、(69)に記載の方法。
(71)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号501〜608のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(25)から(70)のいずれかに記載の方法。
(72)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号502、504、506、512、514、516、530、560、562、564、572、574、576、584、586、588、596、598、600、又は608のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(71)に記載の方法。
(73)  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号504、512、530、若しくは572のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる、(72)に記載の方法。
(74)  前記ポリペプチドが二量体形態である、(1)から(73)のいずれかに記載の方法。
(75)  前記ポリペプチドが、グリコシル化又はペグ化されている、(1)から(74)のいずれかに記載の方法。
(76)  前記医薬組成物が、約0.2mg/kgから約20mg/kgの前記ポリペプチドの投薬量で投与される、(1)から(75)のいずれかに記載の方法。
(77)  前記医薬組成物が、約0.5mg/kgから約500mg/kgの前記ポリペプチドの投薬量で投与される、(1)から(75)のいずれかに記載の方法。
(78)  前記医薬組成物が、約10μg/kgから約1,000μg/kgの前記ポリペプチドの投薬量で投与される、(1)から(75)のいずれかに記載の方法。
(79)  前記医薬組成物が皮下に投与される、(1)から(78)のいずれかに記載の方法。
(80)  前記医薬組成物が、週1回、2回、又は3回投与される、(1)から(79)のいずれかに記載の方法。
(81)  前記対象がヒトである、(1)から(80)のいずれかに記載の方法。
(82)  前記神経皮膚症候群が神経線維腫症I型である、(1)から(81)のいずれかに記載の方法。
(83)  第1のポリペプチドと第2のポリペプチドを含む組成物であって、
a)前記第1のポリペプチドは構造A-sALP-Bを含み、
i)sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
ii)Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Bは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
b)前記第2のポリペプチドは構造V-NP-Wを含み、
i)NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
組成物。
(84)  前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1204又は1221のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号504、512、530、又は572のアミノ酸配列を含む、(83)に記載の組成物。
(85)  前記第1のポリペプチドの前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1215のアミノ酸残基23〜508、配列番号1216のアミノ酸残基18〜498、配列番号1218のアミノ酸残基23〜508、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜498を含む、又は
前記第1のポリペプチドの前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1215のアミノ酸残基23〜512、配列番号1216のアミノ酸残基18〜502、配列番号1218のアミノ酸残基23〜512、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜502からなる、又は
前記第1のポリペプチドの前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1205と少なくとも85%の配列同一性、又は配列番号1205と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号1205と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、(83)に記載の組成物。
(86)  前記第1のポリペプチドのA及び/又はBが存在しない、(83)又は(85)に記載の組成物。
(87)  前記第1のポリペプチドのA又はBが結晶化可能断片領域(Fc)を含む、(83)から(86)のいずれかに記載の組成物。
(88)  前記第1のポリペプチドのA又はBがInを含み、Iはアスパラギン酸又はグルタミン酸を表し、n=10から16である、(83)から(87)のいずれかに記載の組成物。
(89)  前記第1のポリペプチドが、構造C-sALP-D-Fc-G-In-Hを含み、
Cは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Dは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Gは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Hは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Iは、アスパラギン酸又はグルタミン酸を表し、n=10から16である、
(83)から(88)のいずれかに記載の組成物。
(90)  前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1204のアミノ酸配列を含む、又は該アミノ酸配列からなる、(83)から(89)のいずれかに記載の組成物。
(91)  前記第2のポリペプチドの前記NPが、構造:
[N末端伸長]-[短鎖セグメント]-[環ドメイン]-[C末端伸長]
を含み、前記環ドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸残基11〜27、又は配列番号95のアミノ酸配列を含み、前記N末端伸長、短鎖セグメント、及びC末端伸長のそれぞれは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、(83)から(89)のいずれかに記載の組成物。
(92)  前記環ドメインが、配列番号126のアミノ酸残基6〜22を含む、(91)に記載の組成物。
(93)  配列番号126の17位のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、Ser、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、又はAspである、(92)に記載の組成物。
(94)  前記N末端伸長のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸残基1〜31若しくは17〜31,、KGANKK(配列番号314)又はKGANQK(配列番号315)を含む、(91)から(93)のいずれかに記載の組成物。
(95)  前記C末端伸長が、配列番号117若しくは118のアミノ酸配列を含む、又は配列番号101〜116のいずれか1つから選択されるアミノ酸残基23〜37を含む、(91)から(94)のいずれかに記載の組成物。
(96)  前記NPのアミノ酸配列が、配列番号4若しくは11、又は配列番号31〜94のいずれか1つのアミノ酸配列、又は少なくとも環ドメインを含むこれらの断片、又は配列番号13〜29、100〜116、119〜125、127〜233、若しくは1001〜1155のアミノ酸配列からなる、(91)に記載の組成物。
(97)  前記第2のポリペプチドのV及び/又はWが存在しない、(83)から(96)のいずれかに記載の組成物。
(98)  前記第2のポリペプチドのV又はWが、結晶化可能断片領域(Fc)を含む、(83)から(97)のいずれかに記載の組成物。
(99)  前記第2のポリペプチドのV又はWが、グリシンリッチ領域を含む、(83)から(98)のいずれかに記載の組成物。
(100)  前記第2のポリペプチドのV又はWが、骨標的化部分を含む、(83)から(99)のいずれかに記載の組成物。
(101)  前記第2のポリペプチドのV又はWが、カテプシン切断配列を含む、(83)から(100)のいずれかに記載の組成物。
(102)  前記第2のポリペプチドが、構造V-NP-Wを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
V及びWのそれぞれは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
前記NPは、配列番号17〜29、31〜40、42〜94、101〜116、119〜122、128〜161、若しくは163〜233のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、又はV若しくはWは、配列番号304〜313、322〜333、又は337〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(83)から(101)のいずれかに記載の組成物。
(103)  前記第2のポリペプチドが、構造V-NP又はNP-Wを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
V及びWのそれぞれは、独立して、配列番号304〜313、322〜333、又は337〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、
(83)から(102)のいずれかに記載の組成物。
(104)  前記第2のポリペプチドが、構造X-Fc-Y-NP-Z又は構造X-NP-Y-Fc-Zを含み、
NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
X、Y、及びZは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
(83)から(103)のいずれかに記載の組成物。
(105)  Yがグリシンリッチ領域を含む、(104)に記載の組成物。
(106)  Xが存在しない、Zが存在しない、又はXとZがともに存在しない、(104)又は(105)に記載の組成物。
(107)  X、Y、又はZが骨標的化部分を含む、(104)から(106)のいずれかに記載の組成物。
(108)  X、Y、又はZが、カテプシン切断配列を含む、(104)から(107)のいずれかに記載の組成物。
(109)  前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号501〜608のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(83)から(108)のいずれかに記載の組成物。
(110)  前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号502、504、506、512、514、516、530、560、562、564、572、574、576、584、586、588、596、598、600、又は608のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、(109)に記載の組成物。
(111)  前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号512のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる、(110)に記載の組成物。
(112)  前記第1のポリペプチド及び/又は前記第2のポリペプチドが二量体形態である、(83)から(111)のいずれかに記載の組成物。
(113)  前記第1のポリペプチド及び/又は前記第2のポリペプチドが、グリコシル化又はペグ化されている、(83)から(112)のいずれかに記載の組成物。
(114)  前記組成物が、製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である、(83)から(113)のいずれかに記載の組成物。
(115)  前記組成物が凍結乾燥されている、(83)から(114)のいずれかに記載の組成物。
(116)  前記第1のポリペプチが約0.2mg/kgから約20mg/kgの投薬量で存在し、前記第2のポリペプチドが約0.5mg/kgから約500mg/kgの投薬量で存在する、(83)から(115)のいずれかに記載の組成物。
(117)  前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1204のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号504、512、530、又は572のアミノ酸配列を含む、(83)から(116)のいずれかに記載の組成物。
(118)  対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療上有効な量の第1のポリペプチドと第2のポリペプチドを前記対象に投与することを含み、
a)前記第1のポリペプチドは構造A-sALP-Bを含み、
i)sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
ii)Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Bは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
b)前記第2のポリペプチドは構造V-NP-Wを含み、
i)NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
前記疾患又は状態は、神経皮膚症候群、FGFR3の過剰活性化と関連した障害、骨又は軟骨障害、血管平滑筋障害、及び骨の伸長の状態からなる群から選択され、
それによって前記対象における前記疾患又は前記状態を処置する、方法。
(119)  前記第1のポリペプチ及び前記第2のポリペプチドが、互いに10日以内、5日以内、又は24時間以内に投与される、(118)に記載の方法。
(120)  前記第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドが同時に投与される、(118)に記載の方法。
(121)  前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、組成物中に一緒に製剤化され、又は組成物中にそれぞれ別々に製剤化される、(118)から(120)のいずれかに記載の方法。
(122)  前記組成物が、製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である、(121)に記載の方法。
(123)  前記組成物が凍結乾燥されている、(122)に記載の方法。
(124)  前記組成物が、(83)から(117)のいずれかに記載の組成物である、(121)から(123)のいずれかに記載の方法。
(125)  前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1204のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号504、512、530、又は572のアミノ酸配列を含む、(118)から(124)のいずれかに記載の方法。
(126)  前記第1のポリペプチが約0.2mg/kgから約20mg/kgの投薬量で存在し、前記第2のポリペプチドが約0.5mg/kgから約500mg/kgの投薬量で存在する、(118)から(125)のいずれかに記載の方法。
(127)  前記第1のポリペプチが約0.2mg/kgから約20mg/kgの投薬量で存在し、前記第2のポリペプチドが約10μg/kgから約1,000μg/kgの投薬量で存在する、(118)から(125)のいずれかに記載の方法。
(128)  前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが皮下に投与される、(118)から(127)のいずれかに記載の方法。
(129)  前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、週1回、2回、又は3回投与される、(118)から(128)のいずれかに記載の方法。
(130)  前記対象がヒトである、(118)から(129)のいずれかに記載の方法。
(131)  前記疾患が前記神経皮膚症候群である、(118)から(130)のいずれかに記載の方法。
(132)  前記神経皮膚症候群が神経線維腫症I型である、(131)に記載の方法。
(133)  a)構造A-sALP-Bを含む第1のポリペプチド、ここで
i)sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
ii)Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Bは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
及び
b)神経皮膚症候群と診断された患者、又は神経皮膚症候群を発症するリスクを有する患者に前記第1のポリペプチドを投与するための指示書
を含むキット。
(134)  c)構造V-NP-Wを含む第2のポリペプチド、ここで
i)NPはナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
をさらに含む、(133)に記載のキット。
(135)  a)構造V-NP-Wを含むポリペプチド、ここで
i)NPはナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
及び
b)神経皮膚症候群と診断された患者、又は神経皮膚症候群を発症するリスクを有する患者に前記ポリペプチドを投与するための指示書
を含むキット。
(136)  a)構造A-sALP-Bを含む第1のポリペプチド、ここで
i)sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
ii)Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Bは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
及び
b)構造V-NP-Wを含む第2のポリペプチド、ここで
i)NPはナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Wは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
を含むキット。
(137)  前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが一緒に製剤化される、(136)に記載のキット。
(138)  前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、別々に、個々の投薬量で製剤化される、(136)に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における神経線維腫症を治療する方法において使用するための、
(a)構造A-sALP-Bを含むポリペプチド;及び
(b)製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物であって、ここで
sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Bは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在しない、
医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、配列番号1204のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
(a)前記アルカリホスファターゼが、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)、胎盤アルカリホスファターゼ(PLALP)、生殖細胞アルカリホスファターゼ(GALP)、又は腸アルカリホスファターゼ(IALP)であり、ここで好ましくは前記アルカリホスファターゼはTNALPである；或いは
(b)前記sALPのアミノ酸配列が：
(i)配列番号1205と少なくとも85%、95%若しくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで好ましくは前記sALPのアミノ酸配列が、配列番号1205のアミノ酸配列を含む又は該アミノ酸配列からなる；
(ii)配列番号1215のアミノ酸残基23〜508、配列番号1216のアミノ酸残基18〜498、配列番号1218のアミノ酸残基23〜508、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜498を含む；又は
(iii)配列番号1215のアミノ酸残基23〜512、配列番号1216のアミノ酸残基18〜502、配列番号1218のアミノ酸残基23〜512、若しくは配列番号1219のアミノ酸残基18〜502からなる、
請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
A又はBが、結晶化可能断片領域(Fc)を含み、ここで前記Fcが：
(a)配列番号401と少なくとも85%、95%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで好ましくは前記Fcが配列番号401のアミノ酸配列を含む；
(b)IgG-1、IgG-2、IgG-3、及びIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである；又は
(c)CH2ドメイン、CH3ドメイン、及びヒンジ領域を含む、
請求項1又は3に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
(a)前記ポリペプチドが、構造C-sALP-D-Fc-G-In-H又は構造C-Fc-D-sALP-G-In-Hを含み、ここで：
Cは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Dは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず、
Gは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず、
Hは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず、及び
Iは、アスパラギン酸又はグルタミン酸を表し、n=10から16であり、ここで好ましくは：
(i)Gは、2つのアミノ酸残基であり、ここで好ましくは、Gは、アスパラギン酸-イソロイシンであり；
(ii)Iは、アスパラギン酸であり、n=10であり；
(iii)Dは、2つのアミノ酸残基であり、ここで好ましくは、Dは、ロイシン-リジンであり;又は
ここで好ましくは、前記ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号1204若しくは1201のアミノ酸配列を含む；或いは
(b)前記ポリペプチドが、構造sALP-Fc若しくは構造Fc-sALPを含む；或いは
(c)前記ポリペプチドが、配列番号1221若しくは1220のアミノ酸配列を含む；或いは
(d)前記ポリペプチドが、骨標的化部分を含み、ここで好ましくは、前記骨標的化部分は、連続したアスパラギン酸若しくはグルタミン酸を含む、
請求項1、3及び4のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記アルカリホスファターゼが、ホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロリン酸塩(PPi)、及び/又はピリドキサール5'-リン酸(PLP)に対して生理学的に活性である、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、構造V-NP-Wを含む第2のポリペプチドをさらに含み、ここで前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号572、501〜571及び573〜608のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、好ましくは、第2のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号572を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、構造V-NP-Wを含む第2のポリペプチドをさらに含み、ここで
(a)NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり；
(b)Vは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず；及び
(c)Wは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず、
ここで前記第2のポリペプチドの前記NPは、構造[N末端伸長]-[短鎖セグメント]-[環ドメイン]-[C末端伸長]を含み、ここで：
(i)前記環ドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸残基11-27、又は配列番号95のアミノ酸配列を含み、前記N末端伸長、短鎖セグメント、及びC末端伸長のそれぞれは、独立して、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり；或いは
(ii)前記環ドメインは、配列番号126のアミノ酸残基6〜22を含み；或いは
(iii)前記環ドメインは、配列番号126のアミノ酸残基6〜22を含み、及び配列番号126の17位のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、Ser、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、又はAspで置換されており；或いは
(iv)前記N末端伸長のアミノ酸配列は、KGANKK(配列番号314)、KGANQK(配列番号315)、又は配列番号11のアミノ酸残基1〜31又は17〜31を含み；或いは
(v)前記C末端伸長は、配列番号117若しくは118のアミノ酸配列を含み、又は配列番号101〜116のいずれか1つから選択されるアミノ酸残基23〜37を含み；或いは
(vi)前記NPのアミノ酸配列は、配列番号4若しくは11、又は配列番号31〜94のいずれか1つのアミノ酸配列、又は少なくとも環ドメインを含むこれらの断片、又は配列番号13〜29、100〜116、119〜125、127〜233、若しくは1001〜1155のいずれか1つのアミノ酸配列からなる、
請求項1から6のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記第2のポリペプチドのV又はWが：
(a)結晶化可能断片領域(Fc)を含み、ここでV又はWにおける前記Fcは：
(i)配列番号401と少なくとも85%、95%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで好ましくは前記Fcは、配列番号401のアミノ酸配列を含み；
(ii)IgG-1、IgG-2、IgG-3、及びIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインであり；又は
(iii)CH2ドメイン、CH3ドメイン、及びヒンジ領域を含む；或いは
(b)グリシンリッチ領域を含む；或いは
(c)骨標的化部分を含む；或いは
(d)カテプシン切断配列を含む、
請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記第2のポリペプチドが、構造X-Fc-Y-NP-Z又は構造X-NP-Y-Fc-Zを含み、ここで：
(a)Xは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり；
(b)Yは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず；及び
(c)Zは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列である、
請求項8又は9に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
Yが、
(a)グリシンリッチ領域を含む；
(b)[(Gly)m(Ser)]n(Gly)p又は(Gly)p[(Ser)(Gly)m]nを含み、m、n、及びpのそれぞれは、独立して、0から20の間である；或いは
(c)配列番号301〜391のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、
請求項10に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つの前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、二量体形態であるか、グリコシル化又はペグ化されている、請求項1から11のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記神経線維腫症が神経線維腫症I型である、請求項1から12のいずれか1項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
a)構造A-sALP-Bを含む第1のポリペプチド、ここで
i)sALPは、アルカリホスファターゼの細胞外ドメインであり、
ii)Aは、存在しないか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
iii)Bは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在しない
及び
b)構造V-NP-Wを含む第2のポリペプチド、ここで
i)NPは、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR-B)のアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、
ii)Vは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在せず、
iii)Wは、少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であるか、又は存在しない
を含むキット。
【請求項１５】
a)前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、一緒に製剤化され、又は別々に、個々の投薬量で製剤化される；或いは
b)前記キットが、患者に第1のポリペプチド及び/又は第2のポリペプチドを投与するための指示書をさらに含む、
請求項14に記載のキット。