【手続補正書】
【提出日】平成27年6月10日(2015.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の式Ｉ
【化１】
2014516086.tif 000001
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii)  Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)  Ｒ５は式Ｉのピラゾロ部分の窒素の一つに結合し、かつ式Ａ
【化２】
2014516086.tif 000002
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１０は場合により１個以上のハロで置換されていてよいヘテロアリールであり；
(iv)  Ｒ６はエチルまたはイソプロピルである。〕
の化合物。
【請求項２】
化合物が
【化３】
2014516086.tif 000003
のいずれかから選択される、請求項１に記載の遊離形態または塩形態の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１−６アルキルである、遊離形態または塩形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形態または塩形態の式Ｉ(ｉ)
【化４】
2014516086.tif 000004
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(ii)  Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−６アルキルであり；
(iii)  Ｒ５は式Ｉ(ｉ)のピラゾロ部分の窒素に結合し、かつ式Ａ
【化５】
2014516086.tif 000005
の基であり、ここで、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１０は１個以上のハロで置換されているピリジルであり；
(iv)  Ｒ６はエチルまたはイソプロピルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
【化６】
2014516086.tif 000006
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
【請求項７】
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱および／または薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能不全；喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患；女性性機能不全、運動性無月経、排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障および高眼圧、精神病、外傷性脳傷害および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ低下(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの状態を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
状態がパーキンソン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態が認知機能障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
状態が統合失調症の認知機能障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
状態がナルコレプシーである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびγ−ヒドロキシ酪酸から選択される１種または複数種と併用することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該状態が女性性機能不全である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類から成る群から選択される１種または複数種と併用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
緑内障または高眼圧の処置のための医薬組成物であって、眼科的に適合性の担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の治療有効量を局所投与するための、医薬組成物。
【請求項１６】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および躁病の処置のための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
外傷性脳傷害の処置のための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
プロスタグランジン類似体の有効量と、同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを特徴とする、遊離形態または塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効量を含む、睫毛の伸長または成長促進のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法および下に明示する疾患および障害の処置(特にドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患、例えばパーキンソン病、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーおよびプロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患、例えば女性性機能不全または精神病または緑内障のような疾患または障害の処置)のための本発明の化合物の使用方法も提供する。この疾病列挙は網羅的であることを意図せず、下に示す他の疾患および障害を含み得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
中間体IIｅを、IIｄの化合物と、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メタノールのような溶媒中で、例えば、約４時間、還流して反応させ、次いで冷却することにより製造し得る。
【化１０】
2014516086.tif 000007
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明は、
(ｉ)  パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)  鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱および薬物嗜癖を含む精神障害；
(iii)  脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能不全を含む、循環および心血管障害；
(iv)  喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)  プロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患、例えば女性性機能不全；
(vi)  精神病または緑内障のような疾患または障害；
(vii)  ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(viii)  ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
の状態の一つ以上の処置方法であって、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)の化合物または１.１〜１.２３のいずれかの有効量を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得る状態の処置または予防方法であって、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物のいずれかまたは１.１〜１.２３のいずれかの有効量を、処置を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得る疾患または状態は、女性性機能不全、続発性無月経(例えば、運動性無月経、排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の亢進により、ＰＤＥ１阻害剤は、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能のために流産しやすい女性における子宮の裏層上への作用を介して卵の着床を促すために、そして妊娠の維持を助けるために使用し得る。例えば、ここに記載する、新規ＰＤＥ１阻害剤は、閉経後女性におけるおよびエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および癌における、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与するホルモン補充療法の効果を亢進するためにも有用であり得る。本発明の方法はまた、例えば繁殖する非ヒト雌哺乳動物における性受容性および／または発情を誘発するために、動物繁殖においても有用である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
それ故に、本発明は、次のパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌；ＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ低下(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得るあらゆる疾患または状態である疾患の処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、医薬組成物形態の、遊離形態、薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ(ｉ)または１.１〜１.２３のいずれかまたは本発明の化合物の使用を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】削除
【補正の内容】