【手続補正書】
【提出日】平成27年10月2日(2015.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むＵＢＡ３変異体ポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ＵＢＡ３変異体ポリペプチド；
ｂ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体の断片を含むＵＢＡ３変異体ポリペプチドであって、前記断片が配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含み、且つ断片がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ＵＢＡ３変異体ポリペプチド、
ｃ）  残基１２１に変異を有する配列番号２７のＳＡＥ２変異体、残基５４８に変異を有する配列番号２８のＵＢＡ１変異体、残基５８０に変異を有する配列番号２９のＵＢＡ１変異体、残基１８５に変異を有する配列番号３０のＵＢＡ４変異体、残基１８７に変異を有する配列番号３１のＵＢＡ５変異体、残基５７３に変異を有する配列番号３２のＵＢＡ６変異体、残基５４４に変異を有する配列番号３３のＵＢＡ７変異体、残基４８０に変異を有する配列番号３４のＡＴＧ７変異体、残基１３４に変異を有する配列番号３５のｍｏｅｂ変異体および残基１３１に変異を有する配列番号３６のｔｈｉｆ変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；並びに
ｄ）  ｃ）における変異型Ｅ１酵素の断片を含むポリペプチドであって、前記断片が変異したアミノ酸を含むＥ１酵素の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含む、ポリペプチド
からなる群から選択される単離Ｅ１酵素変異体ポリペプチドであって、前記Ｅ１酵素変異体がＥ１酵素阻害剤に対する減少した感受性を有する、単離Ｅ１酵素変異体ポリペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のポリペプチドの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
ａ）  請求項１に記載のポリペプチドを試験化合物と接触させ；
ｂ）  前記ポリペプチドの活性に対する試験化合物の効果を決定し、それによって前記ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定すること、
を含む、上記方法。
【請求項３】
請求項１に記載のＥ１酵素変異体ポリペプチドをコードする単離された変異体核酸分子。
【請求項４】
ａ）  配列番号１の変異体を含む核酸分子であって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子；ならびに
ｂ）  配列番号１のヌクレオチド配列の少なくとも２０ヌクレオチドの断片を含む核酸分子であって、前記断片がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子
からなる群から選択される核酸分子を含む、請求項３に記載の単離された変異体核酸分子。
【請求項５】
請求項３または４に記載の変異体核酸分子に特異的に結合し、その野生型核酸分子には結合しない試薬。
【請求項６】
（ａ）ベクター核酸配列、または
（ｂ）異種ポリペプチドをコードする核酸配列
をさらに含む、請求項３または４に記載の核酸分子。
【請求項７】
請求項３または４に記載の核酸分子を含む、培養宿主細胞。
【請求項８】
請求項３または４に記載の核酸分子を発現する培養哺乳類宿主細胞である、請求項７に記載の培養宿主細胞。
【請求項９】
Ｅ１酵素変異体ポリペプチドを作製するための、核酸分子が発現される条件下で請求項７または８に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
【請求項１０】
試料中の請求項１に記載のポリペプチドの存在を検出するための方法であって、
ａ）  試料を前記ポリペプチドに選択的に結合する化合物と接触させ；
ｂ）  前記化合物が試料中のポリペプチドに結合するかどうかを決定すること、
を含む、方法。
【請求項１１】
ポリペプチドに結合する化合物が抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
試料中の請求項３または４に記載の核酸分子の存在を検出するための方法であって、
ａ）  試料を核酸分子に選択的にハイブリダイズする核酸プローブまたはプライマーと接触させ；
ｂ）  核酸プローブまたはプライマーが試料中の核酸分子に結合するかどうかを決定する、
ステップを含む、上記方法。
【請求項１３】
試料がｍＲＮＡ分子を含み、核酸プローブと接触せられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載のポリペプチドに結合する化合物を同定するための方法であって、
ａ）  前記ポリペプチド、または前記ポリペプチドを発現する細胞を、試験化合物と接触させ；
ｂ）  前記ポリペプチドが前記試験化合物に結合するかどうかを決定する、
ステップを含む、上記方法。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される方法によって、試験化合物のポリペプチドへの結合が検出される、請求項１４に記載の方法：
ａ）  試験化合物／ポリペプチド結合の直接検出による結合の検出；
ｂ）  競合結合アッセイを用いる結合の検出；
ｃ）  ＮＡＥ経路活性についてのアッセイを用いる結合の検出。
【請求項１６】
請求項１に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項１７】
請求項１に記載のポリペプチドの活性を調節するための方法であって、前記ポリペプチド、または前記ポリペプチドを発現する細胞を、前記ポリペプチドの活性を調節するのに充分な濃度の、前記ポリペプチドに結合する化合物と接触させることを含む、上記方法。
【請求項１８】
試験化合物がＥ１酵素阻害剤に対する細胞の耐性を調節するかどうかを決定するための方法であって、
ａ）  試験化合物存在下での細胞内の請求項１に記載のポリペプチドの発現または活性のレベルを測定し；
ｂ）  試験化合物非存在下での細胞内の前記ポリペプチドの発現または活性のレベルを測定し；
ｃ）  試験化合物存在下での細胞内の前記ポリペプチドの発現または活性のレベルが、試験化合物非存在下での細胞内の前記ポリペプチドの発現レベルと異なる場合に、前記化合物をＥ１酵素阻害剤に対する細胞の耐性の調節剤として同定すること、
を含む、上記方法。
【請求項１９】
試験細胞が薬剤耐性表現型を有するかどうかを決定するための方法であって、
ａ）  前記試験細胞内でのＥ１酵素変異体配列の発現または活性を測定し；
ｂ）  ステップａ）で測定されたＥ１酵素変異体配列の発現または活性を、薬剤耐性表現型を有さない対照細胞内でのＥ１酵素配列の発現または活性と比較し；
ｃ）  前記試験細胞内のＥ１酵素変異体配列の発現または活性が、対照細胞内のＥ１酵素変異体配列の発現または活性と比較して異なる場合に、前記試験細胞が薬剤耐性表現型を有することを決定すること、
を含み、前記薬剤がＥ１酵素阻害剤である、上記方法。
【請求項２０】
前記Ｅ１酵素変異体配列が、
ｉ）  配列番号１の変異体を含む核酸分子であって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子；ならびに
ｉｉ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド、
からなる群から選択されるＵＢＡ３変異体配列である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象から得られた腫瘍細胞を含む生物試料内のＥ１酵素変異体の発現レベルを、対象が薬剤耐性腫瘍を有するかどうか、またはそれを発達させる危険性があるかどうかの指標とする方法であって、
ａ）  対象から得られた腫瘍細胞を含む生物試料内の請求項１に記載のＥ１酵素変異体の発現を測定し；および
ｂ）  ステップａ）で測定された前記Ｅ１酵素変異体の発現を、薬剤耐性ではない対照生物試料内の前記Ｅ１酵素変異体の発現と比較すること
を含み、
患者から得られた生物試料内の前記Ｅ１酵素変異体の発現が、上方制御される場合、患者が薬剤耐性腫瘍を有する、またはそれを発達させる危険性があることを特徴とする、
上記方法。
【請求項２２】
前記Ｅ１酵素変異体のｍＲＮＡ量が測定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍細胞を含む第一患者生物試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルと、腫瘍細胞を含む第二患者生物試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルとの間の比較を、Ｅ１酵素阻害剤を含む薬物療法が患者において継続されるべきかどうかの指標とする方法であって、
ａ．腫瘍細胞を含む第一患者生物試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルを測定し；
ｂ．腫瘍細胞を含む第二患者生物試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルを測定し、ここで、第一試料は第二試料の前に入手され、；
ｃ．ステップ（ａ）で決定されたＥ１酵素変異体配列の発現レベルを、ステップ（ｂ）のＥ１酵素変異体配列の発現レベルと比較すること
を含み、
第二試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルが第一試料内のＥ１酵素変異体配列の発現レベルと比較して上方制御されている場合に治療が中止されることを特徴とする、上記方法。
【請求項２４】
患者における薬剤耐性腫瘍を治療する方法に使用するための、請求項１に記載のＥ１酵素変異体ポリペプチドのＥ１酵素阻害剤に対する耐性を克服する薬剤。
【請求項２５】
請求項１に記載のポリペプチドに選択的に結合する化合物および使用説明書を含むキット。
【請求項２６】
請求項５に記載の試薬および使用説明書を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明は、患者における薬剤耐性腫瘍を治療するための方法も提供し、該方法は、患者における前記腫瘍の薬剤耐性を低減させるのに有効なある量の耐性配列のアンタゴニストまたはアゴニストを前記対象に投与することを含む。別の態様では、本発明は、患者における薬剤耐性腫瘍を治療するための薬剤を製造するための、耐性配列の発現の阻害剤、またはその薬剤的に許容できる塩、またはいずれかの物質（ｅｎｔｉｔｙ）を含有する医薬組成物の用途を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
ａ）  配列番号１の変異体を含む核酸分子であって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子；
ｂ）  配列番号１のヌクレオチド配列の少なくとも２０ヌクレオチドの断片を含む核酸分子であって、前記断片がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子；
ｃ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドをコードする核酸分子であって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、核酸分子；並びに
ｄ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドの断片をコードする核酸分子であって、前記断片が配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含み、且つ断片がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドの断片をコードする核酸分子、
からなる群から選択される単離核酸分子。
（項目２）
項目１に記載の変異体に特異的に結合し、その野生型核酸分子には結合しない試薬。
（項目３）
ベクター核酸配列をさらに含む、項目１に記載の核酸分子。
（項目４）
異種ポリペプチドをコードする核酸配列をさらに含む、項目１に記載の核酸分子。
（項目５）
項目１に記載の核酸分子を含む、培養宿主細胞。
（項目６）
哺乳類宿主細胞である、項目５に記載の宿主細胞。
（項目７）
項目１に記載の核酸分子を発現する、培養哺乳類宿主細胞。
（項目８）
ａ）  配列番号１の変異体のヌクレオチド配列を含む核酸分子にコードされるポリペプチドであって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、ポリペプチド；
ｂ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド；並びに
ｃ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体の断片を含むポリペプチドであって、前記断片が配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含み、且つ断片がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド、
からなる群から選択される単離ポリペプチド。
（項目９）
異種アミノ酸配列をさらに含む、項目８に記載のポリペプチド。
（項目１０）
配列番号２のアミノ酸配列の変異体に結合する抗体であって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、抗体。
（項目１１）
ａ）  配列番号１の変異体のヌクレオチド配列を含む核酸分子にコードされるポリペプチドであって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、ポリペプチド；
ｂ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド；並びに
ｃ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体の断片を含むポリペプチドであって、前記断片が配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含み、且つ断片がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド、
からなる群から選択されるポリペプチドを作製するための、
核酸分子が発現される条件下で項目５に記載の宿主細胞を培養することを含む、
方法。
（項目１２）
試料中の項目８に記載のポリペプチドの存在を検出するための方法であって、
ａ）  試料を項目８に記載のポリペプチドに選択的に結合する化合物と接触させ；
ｂ）  化合物が試料中のポリペプチドに結合するかどうかを決定すること、
を含む、方法。
（項目１３）
ポリペプチドに結合する化合物が抗体である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
項目８に記載のポリペプチドに選択的に結合する化合物および使用説明書を含む、キット。
（項目１５）
試料中の項目１に記載の核酸分子の存在を検出するための方法であって、
ａ）  試料を核酸分子に選択的にハイブリダイズする核酸プローブまたはプライマーと接触させ；
ｂ）  核酸プローブまたはプライマーが試料中の核酸分子に結合するかどうかを決定する、
ステップを含む、上記方法。
（項目１６）
試料がｍＲＮＡ分子を含み、核酸プローブと接触せられる、項目１５に記載の方法
（項目１７）
項目１に記載の核酸分子に選択的にハイブリダイズする化合物および使用説明書を含む、キット。
（項目１８）
項目８に記載のポリペプチドに結合する化合物を同定するための方法であって、
ａ）  項目８に記載のポリペプチド、または項目８に記載のポリペプチドを発現する細胞を、試験化合物と接触させ；
ｂ）  ポリペプチドが試験化合物に結合するかどうかを決定する、
ステップを含む、上記方法。
（項目１９）
以下からなる群から選択される方法によって、試験化合物のポリペプチドへの結合が検出される、項目１８に記載の方法：
ａ）  試験化合物／ポリペプチド結合の直接検出による結合の検出；
ｂ）  競合結合アッセイを用いる結合の検出；
ｃ）  ＮＡＥ経路活性についてのアッセイを用いる結合の検出。
（項目２０）
項目８に記載のポリペプチドの活性を調節するための方法であって、項目８に記載のポリペプチド、または項目８に記載のポリペプチドを発現する細胞を、前記ポリペプチドの活性を調節するのに充分な濃度の、前記ポリペプチドに結合する化合物と接触させることを含む、上記方法。
（項目２１）
項目８に記載のポリペプチドの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
ａ）  項目８に記載のポリペプチドを試験化合物と接触させ；
ｂ）  ポリペプチドの活性に対する試験化合物の効果を判定し、それによってポリペプチドの活性を調節する化合物を同定すること、
を含む、上記方法。
（項目２２）
試験化合物が細胞の薬剤耐性を調節するかどうかを決定するための方法であって、
ａ）  試験化合物存在下での細胞内のＵＢＡ３変異体配列の発現または活性のレベルを測定し；
ｂ）  試験化合物非存在下での細胞内の耐性配列の発現または活性のレベルを測定し；
ｃ）  試験化合物存在下での細胞内のＵＢＡ３変異体配列の発現または活性のレベルが、試験化合物非存在下での細胞内のＵＢＡ３変異体配列の発現レベルと異なる場合に、前記化合物を細胞の薬剤耐性の調節剤として同定すること、
を含む、上記方法。
（項目２３）
試験細胞が薬剤耐性表現型を有するかどうかを決定するための方法であって、
ａ）  細胞内での、
ｉ）  配列番号１の変異体を含む核酸分子であって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、核酸分子；
ｉｉ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド、
からなる群から選択されるＵＢＡ３変異体配列の発現または活性を測定し；
ｂ）  ステップａ）で測定されたＵＢＡ３変異体配列の発現または活性を、薬剤耐性表現型を有さない対照細胞内での耐性配列の発現または活性と比較し；
ｃ）  試験細胞内のＵＢＡ３変異体配列の発現または活性が、対照細胞内のＵＢＡ３変異体配列の発現または活性と比較して異なる場合に、試験細胞が薬剤耐性表現型を有することを決定すること、
を含む、上記方法。
（項目２４）
対象が薬剤耐性腫瘍を有するかどうか、またはそれを発達させる危険性があるかどうかを決定するための方法であって、
ａ）  対象から得られた腫瘍細胞を含む生物試料内の上方制御されたまたは下方制御されたＵＢＡ３変異体ｍＲＮＡの発現を測定し；
ｂ）  ステップａ）で測定されたｍＲＮＡの発現を、薬剤耐性ではない対照生物試料内のｍＲＮＡの発現と比較し；
ｃ）  患者から得られた生物試料内の上方制御されたｍＲＮＡの発現が、対照生物試料内の上方制御されたｍＲＮＡの発現よりも高い場合、または、患者から得られた生物試料内の下方制御されたｍＲＮＡの減少された発現が、対照生物試料内の下方制御されたｍＲＮＡの発現よりも低い場合、患者が薬剤耐性腫瘍を有する、またはそれを発達させる危険性があることを決定すること、
を含む、上記方法。
（項目２５）
患者における薬剤耐性腫瘍を治療するための方法であって、患者内の前記腫瘍の薬剤耐性を低減させるのに効果的なある量の上方制御されたタンパク質のアンタゴニストまたは下方制御されたタンパク質のアゴニストを前記対象に投与すること、を含む、上記方法。
（項目２６）
薬物療法が患者において継続されるべきかどうかを決定するための方法であって、
ａ．患者から腫瘍細胞を含む生物試料を取得し；
ｂ．患者試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現レベルを測定し；
ｃ．ステップ（ｂ）で決定された発現レベルを、薬剤感受性生物試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現と比較し；
ｄ．患者試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現レベルが、薬剤感受性試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現と比較して変化している場合に、治療を中止すること、
を含む、上記方法。
（項目２７）
ＵＢＡ３変異体配列が上方制御された配列であり、前記配列の発現が薬剤感受性試料内の前記配列の発現と比較して増加している場合に治療が中止される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
ＵＢＡ３変異体配列が下方制御された配列であり、前記配列の発現が薬剤感受性試料内の前記配列の発現と比較して減少している場合に治療が中止される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
薬物療法が患者において継続されるべきかどうかを決定するための方法であって、
ａ．腫瘍細胞を含む第一患者生物試料および腫瘍細胞を含む第二生物試料を入手し、ここで第一試料は第二試料の前に入手され；
ｂ．第二試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現レベルを測定し；
ｃ．第一試料内のＵＢＡ３変異体配列の発現レベルを測定し；
ｄ．ステップ（ｂ）で決定されたＵＢＡ３変異体配列の発現レベルを、ステップ（ｃ）における耐性配列の発現レベルと比較し；
ｅ．第二試料の発現レベルが第一試料内の耐性配列の発現レベルと異なる場合に治療を中止すること、
を含む、上記方法。
（項目３０）
耐性配列が上方制御された配列であり、第一試料内の前記配列の発現と比較して第二試料内の前記配列の発現が増加している場合に治療が中止される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
耐性配列が下方制御された配列であり、第一試料内の前記配列の発現と比較して第二試料内の前記配列の発現が減少している場合に治療が中止される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
患者における薬剤耐性腫瘍を治療するための方法であって、
ａ）  配列番号１の変異体のヌクレオチド配列を含む核酸分子にコードされるポリペプチドであって、前記変異体がヌクレオチド５３１、５３２、５３３、６２１、６２２、６２３、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６４５、６４６、６４７、６５１、６５２、６５３、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７６５、７６６、７６７、９３３、９３４、９３５、９５１、９５２、９５３、９６０、９６１、９６２、９８９、９９０、および９９１からなる群から選択される塩基の変異を有する、ポリペプチド；
ｂ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体を含むポリペプチドであって、前記変異体がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド；並びに
ｃ）  配列番号２のアミノ酸配列の変異体の断片を含むポリペプチドであって、前記断片が配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含み、断片がアミノ酸残基１７１、２０１、２０４、２０５、２０９、２１１、２２８、２２９、２４９、３０５、３１１、３１４および３２４からなる群から選択されるアミノ酸の変異を有する、ポリペプチド、
からなる群から選択されるタンパク質の活性を低減する化合物を患者に投与することを含む、上記方法。
（項目３３）
ａ）  Ｅ１酵素の変異体を含むポリペプチドであって、前記Ｅ１酵素が、残基１２１に変異を有する配列番号２７の変異体、残基５４８に変異を有する配列番号２８の変異体、残基５８０に変異を有する配列番号２９の変異体、残基１８５に変異を有する配列番号３０の変異体、残基１８７に変異を有する配列番号３１の変異体、残基５７３に変異を有する配列番号３２の変異体、残基５４４に変異を有する配列番号３３の変異体、残基４８０に変異を有する配列番号３４の変異体、残基１３４に変異を有する配列番号３５の変異体および残基１３１に変異を有する配列番号３６の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド；並びに
ｂ）  ａ）における変異型Ｅ１酵素の断片を含むポリペプチドであって、前記断片が変異したアミノ酸を含むＥ１酵素の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含む、ポリペプチド、からなる群から選択される、単離ポリペプチド。
（項目３４）
項目３３に記載のポリペプチドの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
ａ）  項目３３に記載のポリペプチドを試験化合物と接触させ；
ｂ）  前記ポリペプチドの活性に対する試験化合物の効果を決定し、それによって前記ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定すること、
を含む、上記方法。
（項目３５）
患者における薬剤耐性腫瘍を治療する方法であって、Ｅ１酵素変異体への耐性を克服する治療有効量の薬剤を患者に投与すること、を含む、上記方法。