(57)【要約】【課題】      製造トラブルもなくダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する錠剤を製造でき、そして、得られた錠剤は、優れた保存安定性を示し、しかも低胃酸患者等に対しても良好な溶出性を示す錠剤を提供すること。  【解決手段】          乾式造粒で得られたダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する顆粒に酒石酸、フマル酸などの有機酸を加えた混合物を打錠することにより錠剤を製造する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、
２０℃における水への溶解度が１ｇ／２５０ｍｌより大きい水溶性を有する１つ以上の薬学的に許容される有機酸、及びその他１つ以上の添加剤を含有する錠剤。
【請求項２】
９００ｍｌの水の溶出液に錠剤１錠を溶出させた場合の溶出液のｐＨが２〜５である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
有機酸が酒石酸又はフマル酸である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項５】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である請求項１〜４の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
顆粒が乾式造粒により得られた請求項１〜５の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩が、有機酸を含有しない顆粒中にのみ存在する請求項１〜６の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、並びに有機酸又はこれを含む粒子が、コーティングされていない請求項１〜７の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
１錠中、ダビガトランエテキシラートとして２５〜１５０ｍｇ含有する請求項１〜８の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
１錠中、ダビガトランエテキシラートとして７５ｍｇ又は１１０ｍｇ含有する請求項１〜８の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない請求項１〜１０の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
添加剤として賦形剤を含有する請求項１〜１１の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される請求項１２記載の錠剤。
【請求項１４】
添加剤として結合剤を含有しても良い請求項１〜１３の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
結合剤がＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドンから選択される請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
添加剤として崩壊剤を含有しても良い請求項１〜１５の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
崩壊剤がＬ−ＨＰＣ，クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
添加剤として滑沢剤を含有しても良い請求項１〜１７の何れか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸を添加した後、打錠してなる錠剤の製造方法。
【請求項２１】
ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸、賦形剤及び滑沢剤を添加し、打錠してなる錠剤の製法。
【請求項２２】
９００ｍｌの水の溶出液に錠剤１錠を溶出させた場合の溶出液のｐＨが２〜５である請求項２０〜２１の何れか１項に記載の製法。
【請求項２３】
有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される請求項２０〜２２に記載の製法。
【請求項２４】
有機酸が酒石酸又はフマル酸である請求項２０〜２２の何れか１項に記載の製法。
【請求項２５】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である請求項２０〜２４の何れか１項に記載の製法。
【請求項２６】
１錠中、ダビガトランエテキシラートとして２５〜１５０ｍｇ含有する請求項２０〜２５の何れか１項に記載の製法。
【請求項２７】
１錠中、ダビガトランエテキシラートとして７５ｍｇ又は１１０ｍｇ含有する請求項２０〜２５の何れか１項に記載の製法。
【請求項２８】
有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない請求項２０〜２７の何れか１項に記載の製法。
【請求項２９】
賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される請求項２０〜２８の何れか１項に記載の製法。
【請求項３０】
結合剤がＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドンから選択される請求項２０〜２９の何れか１項に記載の製法。
【請求項３１】
崩壊剤がＬ−ＨＰＣ，クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される請求項２０〜３０の何れか１項に記載の製法。
【請求項３２】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される請求項２０〜３１の何れか１項に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エチル 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオナートは、一般名ダビガトランエテキシラート（Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ  Ｅｔｈｅｘｉｌａｔｅ）と命名され、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤として知られている。ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤は、本邦を含め世界中で広く使用されている。（非特許文献１）
【０００３】
特許文献１には、ダビガトランエテキシラートの合成法、該化合物がトロンビン時間を延長する効果を有すること、製剤例として、カプセル剤、湿式造粒法で得られた錠剤等が記載されている。
特許文献２には、有機酸含有のコア材料を、ダビガトランエテキシラートを含有する被覆層で被覆した医薬組成物が開示され、該医薬組成物は更にコーティングされていても良く、斯くして得られたペレットはカプセルへ充填されている。
特許文献３には、ダビガトランエテキシラート、フマル酸、賦形剤・充填剤からなる直打法で製造された錠剤が開示されている。
特許文献４には、ダビガトランエテキシラートと無機酸添加剤を含有する経口用医薬組成物が記載されているが、乾式造粒法に関する記載はない。
特許文献５には、ダビガトランエテキシラートを含有する粒子と有機酸を含有する粒子を含み、前記の何れかの粒子が保護コーティング層を有する組成物を含有するカプセル剤が記載されている。なお、同文献には、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩は、固体の状態で安定であり、光照射に対しても感受性はないが、主に水分の存在下で加水分解経路により分解を受け、また、酸感受性でもある旨の記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３３４３３５９号
【特許文献２】特許第３８６６７１５号
【特許文献３】特許第４９７７４６２号
【特許文献４】特許第５８０１８２６号
【特許文献５】特表２０１５―５１１２４１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】プラザキサ（登録商標）カプセル７５ｍｇ  プラザキサ（登録商標）カプセル１１０ｍｇ  医薬品インタビューフォーム  ２０１６年１１月（第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩の溶解度は、ｐＨ依存性が高く、酸性溶液中では、高い溶解度を示すが、中性・塩基性溶液中では、極めて低い溶解度しか示さない（特許文献４，特許文献５）。また、ＦＤＡ  のＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｅｗ（ｓ）では、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩の溶解度は、ｐＨ１では、４０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６では、５μｇ／ｍＬであり、そして、ＢＣＳ  クラス２（ｌｏｗ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ／ｈｉｇｈ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の薬物として記載されている。  低胃酸患者やＰＰＩの前投与患者に前記製剤を経口投与する場合、通常製剤では、胃内での溶解度が低く、生物学的利用率の低下が予想される。
また、現在、本邦で市販されているダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩製剤は、カプセル剤のみで、一包化や服薬コンプライアンスの向上のため、市場への錠剤の提供が望まれている。
【０００７】
本発明者らは、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を含有する製剤に関する研究を進めた結果、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を含有する乾式造粒で得られた顆粒に有機酸を加えた混合物を打錠して得られた錠剤の製造方法が、製造トラブルもなく、また得られた錠剤は保存安定性に優れ、しかも低胃酸患者に対しても良好な溶出性を期待できることを見いだし、本発明を完成した。  
本発明の目的は、中性領域での溶出性が向上し、低胃酸患者等における消化管内での溶出性が向上し、優れた保存安定性を有するダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する錠剤を提供することにある。
さらにまた本発明は、簡便な方法で、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
即ち、
（１）
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、
２０℃における水への溶解度が１ｇ／２５０ｍｌより大きい水溶性を有する１つ以上の薬学的に許容される有機酸、及びその他１つ以上の添加剤を含有する錠剤に関する。
（２）
また、本発明は、９００ｍｌの水の溶出液に錠剤１錠を溶出させた場合の溶出液のｐＨが２〜５である上記１記載の錠剤に関する。
（３）
また、本発明は、有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される上記１又は２記載の錠剤に関する。
（４）
また、本発明は、有機酸が酒石酸又はフマル酸である上記１又は２記載の錠剤に関する。
（５）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である上記１〜４の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（６）
また、本発明は、顆粒が乾式造粒により得られた上記１〜５の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（７）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩が、有機酸を含有しない顆粒中にのみ存在する上記１〜６の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（８）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、並びに有機酸又はこれを含む粒子が、コーティングされていない上記１〜７の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（９）
また、本発明は、１錠中、ダビガトランエテキシラートとして２５〜１５０ｍｇ含有する上記１〜８の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１０）
また、本発明は、１錠中、ダビガトランエテキシラートとして７５ｍｇ又は１１０ｍｇ含有する上記１〜８の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１１）
また、本発明は、有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない上記１〜１０の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１２）
また、本発明は、添加剤として賦形剤を含有する上記１〜１１の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１３）
また、本発明は、賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される上記１２記載の錠剤に関する。
（１４）
また、本発明は、添加剤として結合剤を含有しても良い上記１〜１３の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１５）
また、本発明は、結合剤がＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドンから選択される上記１４に記載の錠剤に関する。
（１６）
また、本発明は、添加剤として崩壊剤を含有しても良い上記１〜１５の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１７）
また、本発明は、崩壊剤がＬ−ＨＰＣ，クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される上記１６に記載の錠剤に関する。
（１８）
また、本発明は、添加剤として滑沢剤を含有しても良い上記１〜１７の何れか１項に記載の錠剤に関する。
（１９）
また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される上記１８に記載の錠剤に関する。
（２０）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸を添加した後、打錠してなる錠剤の製造方法に関する。
（２１）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸、賦形剤及び滑沢剤を添加し、打錠してなる錠剤の製法に関する。
（２２）
また、本発明は、９００ｍｌの水の溶出液に錠剤１錠を溶出させた場合の溶出液のｐＨが２〜５である上記２０〜２１の何れか１項に記載の製法に関する。
（２３）
また、本発明は、有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される上記２０〜２２に記載の製法に関する。
（２４）
また、本発明は、有機酸が酒石酸又はフマル酸である上記２０〜２２の何れか１項に記載の製法に関する。
（２５）
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である上記２０〜２４の何れか１項に記載の製法に関する。
（２６）
また、本発明は、１錠中、ダビガトランエテキシラートとして２５〜１５０ｍｇ含有する上記２０〜２５の何れか１項に記載の製法に関する。
（２７）
また、本発明は、１錠中、ダビガトランエテキシラートとして７５ｍｇ又は１１０ｍｇ含有する上記２０〜２５の何れか１項に記載の製法に関する。
（２８）
また、本発明は、有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない上記２０〜２７の何れか１項に記載の製法に関する。
（２９）
また、本発明は、賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される上記２０〜２８の何れか１項に記載の製法に関する。
（３０）
また、本発明は、結合剤がＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドンから選択される上記２０〜２９の何れか１項に記載の製法に関する。
（３１）
また、本発明は、崩壊剤がＬ−ＨＰＣ，クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される上記２０〜３０の何れか１項に記載の製法に関する。
（３２）
さらにまた、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される上記２０〜３１の何れか１項に記載の製法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する錠剤を簡便な方法で、製造トラブルもなく製造でき、また得られた錠剤は良好な溶出性を示し、優れた保存安定性を有し、また低胃酸患者やＰＰＩの前投与患者に投与しても優れた生物学的利用率を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明製剤は、例えば主薬と添加剤を混合し、乾式造粒機にてフレークを作り、その後、整粒機にて整粒し、造粒末とした後、これに後末の有機酸及び添加剤を加え、打錠することにより得ることができる。
乾式造粒機としては、製品名：ローラーコンパクター  型式：TF-MINI  ロールタイプ；Sロールが挙げられる。整粒機としては、製品名：オシレーター  型式：34-C-2  メッシュ：20M（目開き  0.85mm）が挙げられる。
乾式造粒は、主薬の流動性が極めて悪いため、ホッパー部分に粉末を投入し、スクリューにより投入した粉末を供給し、左右もしくは上下2種類のロールにより圧縮を行う製造プロセスをとることが好ましい。
本発明の錠剤においては、９００ｍｌの水の溶出液に錠剤１錠を溶出させた場合の溶出液のｐＨは２〜５、好ましくは３〜４．５である。
本発明の錠剤においては、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の表面、並びに有機酸又はこれを含む粒子の表面が、コーティングされていないことが好ましい。
本発明の錠剤は、素錠でもフィルムコーティングされていても良い。
有機酸が乾式造粒された顆粒中に存在していても良い。
【００１１】
本発明製剤の添加剤としては、有機酸及び賦形剤の他、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を含有することができる。その他、着色剤、流動化剤等も含有することもできる。
有機酸としては、酒石酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸及びエルソルビン酸等が挙げられ、好ましくは酒石酸が挙げられる。
有機酸は、１錠中、５〜８０％、好ましくは７〜５０％含有することが好ましい。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、マンニトール等が挙げられる。
賦形剤は、１錠中、１〜８０％、好ましくは５〜７０％含有することが好ましい。
結合剤としては、ＨＰＣ、ヒプロメロース、ポビドン等が挙げられる。
結合剤は、１錠中、０〜１０％、好ましくは０〜５％含有することが好ましい。
崩壊剤としては、Ｌ−ＨＰＣ，クロスポビドン、カルメロースカルシウム等が挙げられる。
崩壊剤は、１錠中、１〜１２％、好ましくは４〜１０％含有することが好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。
滑沢剤は、１錠中、１〜５％、好ましくは１．５〜２．５％含有することが好ましい。
添加剤としては、酒石酸、乳糖、セルロース、L-HPC、HPC、酒石酸、ステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。
用いる添加剤は、付着水が少ないものが好ましく、また錠剤の水分含量（１０５℃  ３０分間乾燥）は、５％以下が好ましく、更に好ましくは３％以下である。
また、本発明の錠剤においては、他の有効成分を含有していても良い。
【００１２】
ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸と酒石酸を用いて、通常の湿式造粒で顆粒を得、次いで打錠し、錠剤を得る方法では、造粒が困難（造粒液量の調整が困難）であり、得られた錠剤も保存安定性が悪いものしか得られなかった。（参考例２）
即ち、湿式造粒のように、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸を一度、ぬれた状態にして、乾かした場合、塩が取れるなどの状況が発生し、酒石酸もしくはその他の添加剤と配合性が悪くなり、酸性下ではエステルの加水分解が進行しやすくなることが予想される。
一方、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸と酒石酸を混合した後、通常の直打法で錠剤を得る方法では、製造トラブルを生じ、得られた錠剤も保存安定性が悪いものしか得られなかった。（参考例１）
即ち、原薬そのままの乾いた状態では、1錠（カプセル）あたりの原薬の割合が高く、
また原薬の流動性が悪いため、直接打錠もしくは、カプセル充填が困難であると考えられる。
また、現在市販されているダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸製剤であるプラザキサ（登録商標）カプセル中の顆粒（添加剤として酒石酸含有）を打錠して得られた錠剤は、安定性が悪いものしか得られなかった。
さらにＰＥＧやＨＰＣを可溶化剤として添加した製剤を作製したが、何れも溶出性が悪かった。（表３）
【００１３】
一方、本発明錠剤は、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸原薬と添加剤とを混合し、得られた混合物を乾式造粒することで顆粒を作り、これに有機酸を加えて得られた錠剤であることから、顆粒の外側に有機酸が存在することで、主薬と有機酸との接触面積が少なくなり、分解生成物の増加を抑制し、また乾いた粉同士の接触（ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸と有機酸）は、それほど純度に影響しないことが推測されることから、本発明錠剤は、優れた保存安定性を有する。（実施例１）
これに対しダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸原薬と有機酸と添加剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒して得られた顆粒を打錠してなる錠剤は、主薬と有機酸との接触面積が多くなることから、直打法を用いて得られた錠剤と同程度の保存安定性しか有しない。
次に実施例、参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１４】
（実施例１）
（製造方法）
下記のＡ記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のＢの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
【００１５】
【表１】
2018104425.tif 000002
【００１６】
下記の装置、条件を使用（別途、言及がなければ他の実施例も同様）
乾式造粒の装置名  製品名：ローラーコンパクター  型式：TF-MINI
乾式造粒時の圧力  50kgf
打錠機の装置名    VELA5
打錠圧            6〜7kN程度
（Ｉ  保存安定性試験）
試験方法
４０℃７５％ＲＨでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
オープン：錠剤をサンプル瓶にとり開放下に放置
クローズ：錠剤をチャック付きポリ袋に入れ、更にアルミニウム袋で包装
ＨＰＬＣでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
ＨＰＬＣ条件  （別途、言及がなければ他の実施例も同様）
HPLCカラム：Acquity UPLC BEHC18,1.7μｍ，2.1×100ｍｍ
移動相A： リン酸二水素アンモニウム1.15 gを水800 mLに溶解し、アンモニア水              （28%）でpH 7.0 ± 0.1に調整し、水を加え1000 mLにして用いた。
移動相B： アセトニトリルを超音波脱気して用いた。
試料溶液： 製剤を粉砕した粉末80 mg以上を20mLメスフラスコに採り、アセトニトリル3ｍＬ、150ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二アンモニウム溶液2 mL及び溶解溶媒を約10 mL加え、超音波浴を用いて、分散させた。それぞれ、溶解溶媒でメスアップした液を、フィルターろ過し、試料溶液とし測定に用いた。
試験結果
【００１７】
【表２】
2018104425.tif 000003
【００１８】
本願製剤は良好な保存安定性を有することが明らかになった。
（ＩＩ  溶出試験）
試験方法
日本薬局方  溶出試験法のパドル法でのパドル回転数50rpm、試験液水における本願製剤、他の可溶化剤を添加した製剤（無添加、PEG6000P、HPC-SL、ステアリン酸）、市販品の溶解プロファイルを以下に示す。
溶出試験条件（別途、言及がなければ他の実施例も同様）
溶出試験機：DT-810、日本分光
溶出試験液：水
溶出試験条件：パドル法（回転数：50 rpm、37°C、900 mL）
ダビガトランの定量；
ＨＰＬＣ条件  （別途、言及がなければ他の実施例も同様）
HPLCカラム：Acquity UPLC BEHC18,1.7μm,2.1×100Mm
移動相：  りん酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0 900 mLとアセトニトリル1100 mLを混合し、超音波脱気して用いた。
試料溶液： 溶出液をフィルターろ過し、試料溶液とし測定に用いた。
試験結果
水での溶出試験を行い、その結果を下表に示す。
比較として、乾式造粒で他の可溶化剤を添加して得られた製剤、市販品ほかを用いた。
下表から明らかなように本発明製剤は良好な溶出性を有することが明らかになった。
【００１９】
【表３】
2018104425.tif 000004
【００２０】
（III 錠剤を水に溶出させた場合のｐＨ測定）
試験方法
容器に９００ｍｌの水に入れ、これに錠剤１錠を加え、攪拌した後、水溶液のｐＨを測定した。
pHメーター：  F-52、堀場製作所
試験結果
ｐＨは３〜４であった。
（ＩＶ  水分含量の測定）
試験方法
加熱乾燥式水分計  MX-50を用い、105℃  30分間乾燥した。
試験結果
水分量は、1.38％であった。
（実施例２）
（製造方法）
下記のＡ記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のＢの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
【００２１】
【表４】
2018104425.tif 000005
【００２２】
（実施例３）
（製造方法）
下記のＡ記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のＢの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
【００２３】
【表５】
2018104425.tif 000006
【００２４】
（参考例１）
直打法による錠剤の製法
（製造方法）
下記の主薬及び添加剤を混合した後、打錠機で錠剤を得た。
【００２５】
【表６】
2018104425.tif 000007
【００２６】
（試験結果）
保存安定性試験
試験方法
４０℃７５％ＲＨでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
ＨＰＬＣでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
試験結果
【００２７】
【表７】
2018104425.tif 000008
【００２８】
直打法では、原薬の割合が高く、流動性が悪いため、打錠が困難であった。また保存安定性が乾式造粒法より悪かった。
すなわち、一般的な製品では、直接打錠した錠剤は、乾式造粒品の錠剤と比べ、製造が簡便で、主薬に圧力がかからないため、保存安定性が良くなる事が多いが、実施例１記載の乾式造粒により得られた錠剤の方が、保存安定性が優れていた。
（参考例２）
湿式造粒による錠剤の製造
（製造方法）
ステアリン酸マグネシウム以外の主薬・添加剤を混合した後、水を加え、乳鉢・乳棒で造粒した。乾燥後、整粒し、ステアリン酸マグネシウム加え、打錠機で打錠した。
【００２９】
【表８】
2018104425.tif 000009
【００３０】
保存安定性試験
試験方法
４０℃７５％ＲＨでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
ＨＰＬＣでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
試験結果
【００３１】
【表９】
2018104425.tif 000010
【００３２】
湿式造粒により得られた錠剤の保存安定性は悪かった。酒石酸入りの製剤では、造粒液量の調節が難しく、過造粒になった。そのため、造粒終点の設定が難しく、造粒法として適していない。
また、原薬をぬらせることにより、たとえば、塩が取れるなどの変化がおき、保存安定性が悪くなると考えられる。
（実施例４）
フマル酸を用いて、乾式造粒法と直打法により得られた製剤の溶出試験
参考例１記載の方法(直打)と同様な方法で有機酸として、フマル酸５０ｍｇを含有する次の錠剤を製造した。
【００３３】
【表１０】
2018104425.tif 000011
【００３４】
実施例１記載の方法(乾式造粒)と同様な方法で、有機酸としてフマル酸５０ｍｇを造粒部に含有する次の錠剤を製造した。
【００３５】
【表１１】
2018104425.tif 000012
【００３６】
上記の直打及び乾式造粒で得られた錠剤につき、溶出試験を行い、その結果を次表に記載する。
試験結果
【００３７】
【表１２】
2018104425.tif 000013
【００３８】
表１０から明らかなように乾式造粒により得られたダビガトランエテキシラートを含有する顆粒にフマル酸を添加した混合物を打錠して得られた製剤は、直打法で得られた製剤に比べ、速やかな溶出性を示した。
(実施例５)
種々の有機酸を用いた保存安定性試験
種々の有機酸を用い、４０℃７５％ＲＨで、開放、閉鎖系での保存安定性試験を行った。ＨＰＬＣでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物の量を測定し、その結果を表１３〜２２に示す。
製造法：乾式造粒で、後添加なる記載は、有機酸を後末部に添加し、同時は有機酸を造粒部に添加したことを示す。
類縁物質Ａ，Ｂ，ＣはＡＰＩ（ダビガトランエテキシラート）を１とした場合のＨＰＬＣにおける相対保持時間が、０．２４４、０．５５６、０．９１８のピークで、経時的にピーク面積（％）を測定した。
表中、開放、閉鎖は実施例１のオープン、クローズと同じ。
（１）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：酒石酸  ２０ｍｇ
【００３９】
【表１３】
2018104425.tif 000014
【００４０】
（２）
製造法：直打
有機酸：フマル酸  ５０ｍｇ
【００４１】
【表１４】
2018104425.tif 000015
【００４２】
（３）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：フマル酸  ２０ｍｇ
【００４３】
【表１５】
2018104425.tif 000016
【００４４】
（４）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：酒石酸  ８０ｍｇ
【００４５】
【表１６】
2018104425.tif 000017
【００４６】
（５）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：アスコルビン酸  ２０ｍｇ
【００４７】
【表１７】
2018104425.tif 000018
【００４８】
（６）
製造法：乾式造粒  同時
有機酸：フマル酸  ５０ｍｇ
【００４９】
【表１８】
2018104425.tif 000019
【００５０】
（７）
製造法：乾式造粒  同時
有機酸：酒石酸  ８０ｍｇ
【００５１】
【表１９】
2018104425.tif 000020
【００５２】
（８）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：エリソルビン酸８０ｍｇ
【００５３】
【表２０】
2018104425.tif 000021
【００５４】
（９）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：アスパラギン酸  ８０ｍｇ
【００５５】
【表２１】
2018104425.tif 000022
【００５６】
（１０）
製造法：乾式造粒  後添加
有機酸：アスコルビン酸  ８０ｍｇ
【００５７】
【表２２】
2018104425.tif 000023
【００５８】
上記錠剤の処方
（１）の錠剤  実施例１と同様
（２）の錠剤  実施例４の直打と同様
（３）の錠剤  実施例３と同様
（４）の錠剤  実施例２と同様
（５）の錠剤  表２３
（６）の錠剤  実施例４の乾式造粒と同様
（７）の錠剤  表２４
（８）〜（１０）の錠剤  実施例２の酒石酸を記載の有機酸に変更
【００５９】
【表２３】
2018104425.tif 000024
【００６０】
【表２４】
2018104425.tif 000025
【００６１】
表１３〜２２から明らかなように乾式造粒品は開放保存、閉鎖保存の何れの条件においても優れた保存安定性を有した。
特に閉鎖条件における酒石酸（１）、開放条件でのフマル酸（３）、アスコルビン酸（５）、アスパラギン酸（９）が優れた保存安定性を有することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明においては、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する錠剤を簡便な方法で、製造トラブルもなく製造でき、また得られた錠剤は保存安定性に優れ、しかも低胃酸患者に対しても使用できる。