【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年3月6日(2015.3.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ネビボロール                                  ０．５〜１０％ｗ／ｗ；
ラクトース一水和物、スターチ、および微結晶セルロースからなる群から選択される希釈剤                                            ７８〜９３．０５％ｗ／ｗ；
ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤              ０．２５〜３％ｗ／ｗ；および
コロイド状二酸化ケイ素である流動促進剤            ０．２５〜３％ｗ／ｗ；
を含み、かつ、湿潤剤を含まず、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される結合剤  ０．５〜５％ｗ／ｗを任意に含み；
および
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム    ０．５〜１０％ｗ／ｗを任意に含み、
４５分で７５％以上の０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解性を有することを特徴とする錠剤。
【請求項２】
下記の組成を有し、４５分で７５％以上の０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解性を有することを特徴とする塩酸ネビボロール錠剤：
2008508258.tif 000001
、
2008508258.tif 000002
、
2008508258.tif 000003
、
2008508258.tif 000004
、
2008508258.tif 000005
、
2008508258.tif 000006
、
2008508258.tif 000007
、または
2008508258.tif 000008
。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
ネビボロールの製造方法は、特許文献２および特許文献３において開示されている。特許文献２に、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の異性体混合物への変換工程についての記載がある。この反応は、塩基としてきわめて有害である水素化ナトリウムの使用を伴う。さらに、水素化ナトリウムを使用して得た生成物、すなわち６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の純度は低く、約６２−６５％であり、許容できない。式（ＶＩＩ）に表されるオキシランの混合物は、スキーム（Ｉ）に示されるカラムクロマトグラフィーによって分離され、第一留分から（ＶＩＩ）のＡ−異性体（すなわち、ＶＩＩ−Ａ）、および第二留分から（ＶＩＩ）のＢ−異性体（すなわち、ＶＩＩ−Ｂ）を得る。
【化２】
2008508258.tif 000009
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
さらに、得られたシュウ酸塩（ＶＩＩＩ−ａ）はアルカリで処理されて、フリーベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）を得る。
【化３】
2008508258.tif 000010
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
本明細書において、
−  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）は、塩基としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、式（ＶＩＩ）で表されるオキシラン異性体混合物に変換され、
−  （ＶＩＩ）のベンジル化Ａ−異性体（すなわち、中間体Ｉ）とＢ−異性体（ＶＩＩ−Ｂ）との反応、および反応生成物の単離は有機溶媒の存在下、時間および温度条件を管理して行い、フリーベンジル化ネビボロール塩基（ＩＸ）の生成に至る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
ネビボロールは、本発明に従って、以下のスキームＩＩＩに示される合成経路で調製される。：
【化６】
2008508258.tif 000011
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（ＩＩ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびシュウ酸ジエチルで処理し、下記の既知の工程（特許文献５）により下記の反応１に従って、６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）を得た。
【化７】
2008508258.tif 000012
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
アミド（Ｖ−Ａ）を還元して、式（ＶＩ）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒドを得る反応は、アルコキシ水素化金属（アルコキシ基が置換または非置換−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、置換であれば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによるものであり、金属部分はＬｉまたはＮａから成る群から選ばれる金属である）を使用して行う。
【化１１】
2008508258.tif 000013
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ピペリジンアミド（Ｖ）は、下記の反応−４に示すように、トルエン中、ヴィトライド、すなわち水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを使用して、還元し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）を得た。
【化１２】
2008508258.tif 000014
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）は、反応−５に示されるように、塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび溶媒ジメチルスルホキシドの存在下、トリメチルスルホキソニウムヨージドと反応し、任意に蒸留して、式（ＶＩＩ）に示されるオキシランの異性体混合物を得る。
【化１３】
2008508258.tif 000015
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
従って、本発明は上記反応の塩基として、水素化ナトリウムを使用しない。上記のとおり塩基が変わることで、反応生成物、すなわち、オキシラン（ＶＩＩ）の純度は、実質的に上がった。塩基にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用したときのオキシランの生成物蒸留前の純度は７５％以上であり、特許文献２に記載される方法のように水素化ナトリウム塩基を使用して、得た生成物蒸留前の生成物の純度６０−６５％と比較して、上がる。本発明の方法により、オキシランの純度が向上するのとともに、有害な水素化ナトリウムの使用を避けることができるという二つの利点がある。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
本発明において、有機溶媒中で（ＶＩＩ）のベンジル化Ａ−異性体（すなわち、中間体Ｉ）およびＢ−異性体（ＶＩＩ−Ｂ）間の反応を行い、温度−５から−２５℃で単離し、所望の異性体（ＳＲＲＲ−およびＲＳＳＳ−配置を有する）のみを含むフリーベンジル化ネビボロール塩基（ＩＸ）を直接に得た。驚くべきことに、本発明において、低温、特に温度−５から−２５℃で単離した場合、実質的に純粋な所望の立体異性体を得る（ＨＰＬＣ純度＞９０．０％）ことが明らかとなった。さらに、メタノール、エタノールのようなアルコール性溶媒で任意に精製したとき、ベンジル化ネビボロールのシュウ酸塩を繰り返し精製した後でさえ所望の異性体の純度が相当に低い（ＨＰＬＣ純度＜６０．０％）従来技術の方法に比べて、高純度の所望の立体異性体（ＨＰＬＣ純度＞９８．５％）を得る。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
ネビボロールは、適当な酸での処置により、医薬的に許容しうる酸付加塩構造に変換される。適当な酸は、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；または、有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸である。望ましい実施態様は、酸付加塩が塩酸塩である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
塩酸ネビボロールへの変換、またさらには精製に使用する溶媒は、アルコール類、エステル類、ケトン類、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれうる。本発明の実施態様においては、変換に使用するアルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどを含む群から選ばれうる。別の実施態様においては、エステルは酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどを含む群から選ばれうる。さらに別の実施態様においては、ケトンはアセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から選ばれうる。別の実施態様においては、二塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒をネビボロール塩基の塩酸ネビボロールへの変換に使用しうる。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
また、ネビボロール塩基と、メタノール性ＨＣｌ、エタノール性ＨＣｌ、ｎ−プロパノール性ＨＣｌ、イソプロパノール性ＨＣｌ、ｎ−ブタノール性ＨＣｌのようなアルコール性塩化水素を反応させて、塩酸ネビボロールを調製しうる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
多形とは単一化合物に異なった結晶性構造が生じることであり、同一分子式を有するが、それぞれの多形体は異なった物理的特性を有しうる。単一化合物は、異なる溶解性、異なる融点温度、および異なるＸ−線回折ピークのように、物理的特性が明瞭に異なる、様々な多形構造を生じ得る。多形体の溶解性が異なるために、医薬の多形体の同一性は、溶解性の予見可能な医薬製剤を製造するのに必須である。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
本明細書において、語句”非晶”は、結晶でなく、Ｘ−線回折、赤外分光法、並びに偏光顕微鏡での観察および示差走査熱量測定法を含むがこれに限定されない他の方法により確認されうる、物理的状態を示す。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
約１１．６７±０．２、１６．５４±０．２、２２．７５±０．２、２５．４１±０．２、２９．８１±０．２、３１．５６±０．２、３２．０９±０．２（度２−シータ）にピークが無い。
５．４３３０±０．２、１１．１５４４±０．２および１９．７７３０±０．２（度２−シータ）に顕著なピークがある。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
実施例２
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（Ｖｌ）の調製
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
ジメチルスルホキシド２３４ｍｌにトリメチルスルホキソニウムヨージド３２ｇを加えた。それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６ｇ）を加え、２０−４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、それに、温度２０°−４０℃間で１．５時間維持しながら、実施例２で得た化合物のジメチルスルホキシド（２６ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を冷却水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を濃縮し、油状物のＡおよびＢの混合物の状態で６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）１９．６ｇを得た。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
異性体Ｂ（ＶＩＩ−Ｂ）１０ｇおよびＡアミン（中間体−Ｉ）１４．７０ｇをメタノール５０ｍｌに加え、６５−７０℃に加熱した。反応マスを同一温度で１５時間維持した。マスをその後５０−５５℃に冷却し、メタノール３０ｍｌを加えた。さらに、−１０から−１５℃に冷却し、同一温度で１２時間攪拌した。物質をろ過し、−１０から−１５℃でメタノール５ｍｌで洗浄し、ろ過し、４０−４５℃で８時間乾燥し、表題の化合物１１．５ｇを得た。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２７】
【図１】Ｆｉｇ．１：  本図は、本発明により得た塩酸ネビボロールの部分的非晶フォームＴ１のＸ−線回折パターン示す。
【図２】Ｆｉｇ．２：  本図は、（ＥＰ０１４５０６７）に記載の方法により得た塩酸ネビボロールの結晶性構造のＸ−線回折パターンを示す。
【図３】Ｆｉｇ．３：  本図は、本発明により得たフォームＴ１および塩酸ネビボロールの結晶性構造の、Ｘ−線回折パターンを比較のため重ねて示す。
【図４】Ｆｉｇ．４：  本写真は、顕微鏡ＡＸＩＯＬＡＢを使用して撮影した、結晶性塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図５】Ｆｉｇ．５：  本写真は、顕微鏡ＡＸＩＯＬＡＢを使用して撮影した、噴霧乾燥した塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図６】Ｆｉｇ．６：  ネビボロールテスト処方対参考処方の平均血漿濃度時間曲線。