【手続補正書】
【提出日】平成27年9月25日(2015.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物
【化１３３】
2014532054.tif 000001
を式３の化合物
【化１３４】
2014532054.tif 000002
から調製することを含むプロセスであって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、２個の酸素原子を有する任意に置換された５又は６員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換され、
Ｊ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
ＰＧは、カルバメート保護基である、プロセス。
【請求項２】
好適な保護条件下で、式２の化合物
【化１３７】
2014532054.tif 000003
を保護して、式３の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
好適な還元的アミノ化条件下で、式１の化合物
【化１３８】
2014532054.tif 000004
を好適なリガンドと反応させて、式２の化合物を形成する工程を更に含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記好適なリガンドが、アミンである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
好適なイソオキサゾール形成条件下で、式４の化合物
【化１３９】
2014532054.tif 000005
を反応させて、式５の化合物を形成する工程を更に含む、請求項３に記載のプロセス。
【化１４０】
2014532054.tif 000006
【請求項６】
好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式５の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を更に含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記プロセスが、式Ｉの化合物
【化１３５】
2014532054.tif 000007
を作製するために使用され、式中、
Ｒ４は、
【化１３６】
2014532054.tif 000008
であり、
Ｊ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｑは、フェニル、ピリジル、又はＮ−アルキル化ピリドンであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、又は最大２つのメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２で任意に置換されるＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロ又はＣＮで任意に置換され、
ｑは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ａ）Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルである、
ｂ）Ｒ３が、ＣＨ３又は
【化１４１】
2014532054.tif 000009
である、及び
ｃ）Ｊ１がＨである、の制限のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ４が、
【化１４２】
2014532054.tif 000010
であり、Ｑはフェニルであり、ｑは１であり、Ｊ２は、最大１つのメチレン単位が、Ｓ（Ｏ）２で任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族基である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｊ２が、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜５アルキル）である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、ＣＨ３又は
【化１４３】
2014532054.tif 000011
であり、
ＰＧが、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、
【化１４４】
2014532054.tif 000012
であり、式中、Ｑは、フェニルであり、Ｊ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつｑは１である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、
【化１４５】
2014532054.tif 000013
であり、
ＰＧが、Ｂｏｃであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、
【化１４６】
2014532054.tif 000014
であり、式中、Ｑは、ピリジルであり、Ｊ２は、
【化１４７】
2014532054.tif 000015
であり、ｑは１である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化１４８】
2014532054.tif 000016
である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
式Ｉ−３の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１５０】
2014532054.tif 000017
好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式Ａ−６の化合物
【化１５１】
2014532054.tif 000018
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−３の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項１５】
好適なカップリング条件下で、式Ａ−５の化合物
【化１５２】
2014532054.tif 000019
を、式Ａ−５−ｉの化合物
【化１５３】
2014532054.tif 000020
Ａ−５−ｉ
と反応させて、式Ａ−６の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式Ａ−４の化合物
【化１５４】
2014532054.tif 000021
を反応させて、式Ａ−４−ｉの化合物を形成する工程と、
【化１５５】
2014532054.tif 000022
ｂ）好適な環化付加条件下で、式Ａ−４−ｉの化合物を、式Ａ−４−ｉｉの化合物
【化１５６】
2014532054.tif 000023
と反応させて、式Ａ−５の化合物を形成する工程とを更に含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−３の化合物
【化１５７】
2014532054.tif 000024
を反応させて、式Ａ−４の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなり、該工程が、
好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ａ−２の化合物
【化１６０】
2014532054.tif 000025
を反応させて、式Ａ−３の化合物を形成する工程を更に含み、
該２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式Ａ−３の化合物中のケタール基を
【化１６０Ａ】
2014532054.tif 000026
アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−４のオキシム
【化１６０Ｂ】
2014532054.tif 000027
を形成することからなる、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
好適な還元的アミノ化条件下で、式Ａ−１の化合物
【化１６１】
2014532054.tif 000028
を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと反応させて、式Ａ−２の化合物を形成する工程を更に含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、
【化１６２】
2014532054.tif 000029
ｉ−ＰｒＯＨ及び水中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの懸濁液を撹拌することを含む、プロセス。
【請求項２１】
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、
【化１６３】
2014532054.tif 000030
アセトン中の化合物Ｉ−２の遊離塩基を含む約１当量のＨＣｌ水溶液を混合することを含む、プロセス。
【請求項２２】
式Ｉ−２の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１６４】
2014532054.tif 000031
好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式５−ｉの化合物
【化１６５】
2014532054.tif 000032
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−２の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項２３】
好適なカップリング条件下で、式４−ｉｖの化合物
【化１６６】
2014532054.tif 000033
を、
と反応させて、式５−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式４−ｉの化合物
【化１６７】
2014532054.tif 000034
を反応させて、式４−ｉｉの化合物を形成する工程と、
【化１６８】
2014532054.tif 000035
ｂ）好適な環化付加条件下で、式４−ｉｉの化合物を式４−ｉｉｉの化合物と反応させて、
【化１６９】
2014532054.tif 000036
式４−ｉｖの化合物を形成する工程とを含む、請求項２０又は２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
好適なオキシム形成条件下で、式３ｂの化合物
【化１７０】
2014532054.tif 000037
を反応させて、式４−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
好適なＢｏｃ保護条件下で、式２ｂの化合物
【化１７３】
2014532054.tif 000038
を反応させて、式３ｂの化合物を形成する工程を更に含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
好適な還元的アミノ化条件下で、式１ｂの化合物
【化１７４】
2014532054.tif 000039
を、メチルアミンと反応させて、式２ｂの化合物を形成する工程を更に含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
式Ａ−４−ｉｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１７５】
2014532054.tif 000040
ａ）好適な金属媒介カップリング条件下で、式Ｃ−１の化合物
【化１７６】
2014532054.tif 000041
をＴＭＳ−アセチレンと反応させて、式Ｃ−２の化合物
【化１７７】
2014532054.tif 000042
を形成する工程、
ｂ）好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ｃ−２の化合物を反応させて、式Ｃ−３の化合物を形成する工程、
【化１７８】
2014532054.tif 000043
ｃ）好適なＴＭＳ脱保護条件で、式Ｃ−３の化合物を反応させて、式Ａ−４−ｉｉの化合物を形成する工程、のうちの１つ以上の工程を含む、プロセス。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物
【化１７９】
2014532054.tif 000044
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立に、水素又は重水素であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
【表２０−１】
2014532054.tif 000045
【表２０−２】
2014532054.tif 000046
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉ−２の化合物の固体形態であって、
【化１８０】
2014532054.tif 000047
式中、前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ、及び化合物Ｉ−２・２−塩酸からなる群から選択される、固体形態。
【請求項３２】
前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基である、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３３】
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２の遊離塩基である、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項３４】
図１ａに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項３３に記載の固体形態。
【請求項３５】
請求項３１に記載の固体形態及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
癌治療のための、請求項３１に記載の固体形態を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
本発明は、以前に知られている方法を上回るいくつかの利点を有する。第１に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスと比較して、全合成工程の数が少ない。第２に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスを上回る改善された収率を有する。第３に、本プロセスは、Ｒ３が、アルキル基などの広範囲の基又は環などの大きなヒンダード部分である化合物に対して有効である。第４に、本プロセスは、より安定で、かつより長い保存可能期間を有する中間体を含む。特定の実施形態において、本プロセスにおけるオキシム基の非酸性形成は、合成の経過時、Ｂｏｃ又はＣＢｚなどの酸感受性基の保存を可能にする。他の実施形態において、本プロセスは、精製工程としてのクロマトグラフィーを排除することによって、より大量の規模により容易に拡大される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物
【化１３３】
2014532054.tif 000048
を式３の化合物
【化１３４】
2014532054.tif 000049
から調製するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、２個の酸素原子を有する任意に置換された５又は６員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換され、
Ｊ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
ＰＧは、カルバメート保護基である、プロセス。
（項目２）
前記プロセスが、式Ｉの化合物
【化１３５】
2014532054.tif 000050
を作製するために使用され、式中、
Ｒ４は、
【化１３６】
2014532054.tif 000051
であり、
Ｊ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｑは、フェニル、ピリジル、又はＮ−アルキル化ピリドンであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、又は最大２つのメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２で任意に置換されるＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロ又はＣＮで任意に置換され、
ｑは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
好適な保護条件下で、式２の化合物
【化１３７】
2014532054.tif 000052
を保護して、式３の化合物を形成する工程を更に含む、項目１又は２に記載のプロセス。
（項目４）
好適な還元的アミノ化条件下で、式１の化合物
【化１３８】
2014532054.tif 000053
を好適なリガンドと反応させて、式２の化合物を形成する工程を更に含む、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記好適なリガンドが、アミンである、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
好適なイソオキサゾール形成条件下で、式４の化合物
【化１３９】
2014532054.tif 000054
を反応させて、式５の化合物を形成する工程を更に含む、項目４に記載のプロセス。
【化１４０】
2014532054.tif 000055
（項目７）
好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式５の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
ａ）Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルである、
ｂ）Ｒ３が、ＣＨ３又は
【化１４１】
2014532054.tif 000056
である、及び
ｃ）Ｊ１がＨである、の制限のうちの１つ以上を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒ４が、
【化１４２】
2014532054.tif 000057
であり、式中、Ｑはフェニルであり、ｑは１であり、Ｊ２は、最大１つのメチレン単位が、Ｓ（Ｏ）２で任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族基である、項目２に記載のプロセス。
（項目１０）
Ｊ２が、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜５アルキル）である、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、ＣＨ３又は
【化１４３】
2014532054.tif 000058
であり、
ＰＧが、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、
【化１４４】
2014532054.tif 000059
であり、式中、Ｑは、フェニルであり、Ｊ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつｑは１である、項目２に記載のプロセス。
（項目１２）
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、
【化１４５】
2014532054.tif 000060
であり、
ＰＧが、Ｂｏｃであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、
【化１４６】
2014532054.tif 000061
であり、式中、Ｑは、ピリジルであり、Ｊ２は、
【化１４７】
2014532054.tif 000062
であり、ｑは１である、項目２に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｒ４が、
【化１４８】
2014532054.tif 000063
である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式３の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式４のオキシムを形成することからなる、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
ａ）好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、
ｂ）好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び任意に水又は脱水剤のいずれかを混ぜ合わせることを含む、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサンから選択されるエーテル、又は、トルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記脱水剤が、分子篩又はジメトキシアセトンであり、前記有機溶媒が、メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１９）
前記単一の工程順序が、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＴＨＦと水の混合物を加えることを含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目２０）
１当量の式３の化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
ＰＧが、Ｂｏｃ又はＣｂｚから選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
前記保護条件が、
ａ）Ｒ−ＯＣＯＣｌ、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Ｒは、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｂ）Ｒ（ＣＯ２）ＯＲ’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｃ）［ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶剤である、からなる群から選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎであり、前記好適な溶媒が、ＤＣＭから選択される塩素系溶媒である、項目２３に記載のプロセス。
（項目２５）
前記保護条件が、ＤＣＭ中の１．２０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏ及び１．０２当量のＥｔ３Ｎを加えることを含む、項目２３に記載のプロセス。
（項目２６）
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と加えることを含む、項目７〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２７）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、ＭｅＣＮ、水、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、又はＩＰＡｃのうちの１つ以上から選択され、及び前記好適な塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ３ＰＯ４から選択される、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２であり、前記好適な溶媒が、アセトニトリルと水の混合物であり、前記好適な塩基が、炭酸ナトリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２９）
前記好適なカップリング条件が、体積比２：１のアセトニトリル／水中の０．１当量のＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、１当量のボロン酸又はエステル、及び２当量の炭酸ナトリウムを６０〜７０℃で加えることを含む、項目２６に記載のプロセス。
（項目３０）
前記好適な脱保護条件が、式５の化合物を好適な溶媒中の好適なＢｏｃ脱保護剤と混合することを含む、項目７〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３１）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択され、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択され、前記好適な溶媒が、メタノール、エタノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３３）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ又はＴＦＡであり、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、イソプロパノール、又は酢酸イソプロピルである、項目３０に記載のプロセス。
（項目３４）
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、２つの工程からなり、第１の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式４の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第２の工程は、好適な環化付加条件下で、前記クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式５の化合物を形成することを含む、項目６に記載のプロセス。
（項目３５）
前記アセチレンが、式４−ｉｉｉの化合物である、項目３４に記載のプロセス。
【化１４９】
2014532054.tif 000064
（項目３６）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、
ｄ）Ｎ−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
ｅ）ペルオキシ一硫酸カリウム、ＨＣｌ、及びジオキサン、から選択される、項目３４に記載のプロセス。
（項目３７）
前記好適な溶媒が、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、４０〜５０℃で、酢酸イソプロピル中の１．０５当量のＮ−クロロコハク酸イミドである、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
好適な環化付加条件が、好適な塩基及び好適な溶媒からなる、項目３４〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目４０）
前記好適な塩基が、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、及びＫ２ＣＯ３から選択され、前記好適な溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールから選択される、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎから選択され、前記好適な溶媒が、ＤＣＭから選択される、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）
前記第２の工程が、ＤＣＭ中の１当量のアセチレンを１．２当量の前記クロロオキシム中間体及び１．３当量のＥｔ３Ｎと室温で反応させることを含む、項目３４に記載のプロセス。
（項目４３）
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、式４の化合物を好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む、項目６に記載のプロセス。
（項目４４）
前記酸化剤が、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンであり、前記溶媒が、メタノール、水、及びジオキサンの１：１：１の混合物である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）
式Ｉ−３の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１５０】
2014532054.tif 000065
好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式Ａ−６の化合物
【化１５１】
2014532054.tif 000066
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−３の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
（項目４６）
好適なカップリング条件下で、式Ａ−５の化合物
【化１５２】
2014532054.tif 000067
を、式Ａ−５−ｉの化合物
【化１５３】
2014532054.tif 000068
Ａ−５−ｉ
と反応させて、式Ａ−６の化合物を形成する工程を更に含む、項目４５に記載のプロセス。
（項目４７）
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式Ａ−４の化合物
【化１５４】
2014532054.tif 000069
を反応させて、式Ａ−４−ｉの化合物を形成する工程と、
【化１５５】
2014532054.tif 000070
ｂ）好適な環化付加条件下で、式Ａ−４−ｉの化合物を、式Ａ−４−ｉｉの化合物
【化１５６】
2014532054.tif 000071
と反応させて、式Ａ−５の化合物を形成する工程とを更に含む、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−３の化合物
【化１５７】
2014532054.tif 000072
を反応させて、式Ａ−４の化合物を形成する工程を更に含む、項目４７に記載のプロセス。
（項目４９）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式Ａ−３の化合物中のケタール基を
【化１５８】
2014532054.tif 000073
アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−４のオキシム
【化１５９】
2014532054.tif 000074
を形成することからなる、項目４９に記載のプロセス。
（項目５１）
好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ａ−２の化合物
【化１６０】
2014532054.tif 000075
を反応させて、式Ａ−３の化合物を形成する工程を更に含む、項目５０に記載のプロセス。
（項目５２）
好適な還元的アミノ化条件下で、式Ａ−１の化合物
【化１６１】
2014532054.tif 000076
を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと反応させて、式Ａ−２の化合物を形成する工程を更に含む、項目５１に記載のプロセス。
（項目５３）
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、
【化１６２】
2014532054.tif 000077
ｉ−ＰｒＯＨ及び水中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの懸濁液を撹拌することを含む、プロセス。
（項目５４）
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、
【化１６３】
2014532054.tif 000078
アセトン中の化合物Ｉ−２の遊離塩基を含む約１当量のＨＣｌ水溶液を混合することを含む、プロセス。
（項目５５）
式Ｉ−２の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１６４】
2014532054.tif 000079
好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式５−ｉの化合物
【化１６５】
2014532054.tif 000080
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−２の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
（項目５６）
好適なカップリング条件下で、式４−ｉｖの化合物
【化１６６】
2014532054.tif 000081

を、
と反応させて、式５−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な触媒中の好適な塩基と混合することを含む、項目４６又は５６に記載のプロセス。
（項目５８）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、ＭｅＣＮ、水、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、又はＩＰＡｃのうちの１つ以上から選択され、前記好適な塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ３ＰＯ４から選択される、項目５７に記載のプロセス。
（項目５９）
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式４−ｉの化合物
【化１６７】
2014532054.tif 000082
を反応させて、式４−ｉｉの化合物を形成する工程と、
【化１６８】
2014532054.tif 000083
ｂ）好適な環化付加条件下で、式４−ｉｉの化合物を式４−ｉｉｉの化合物と反応させて、
【化１６９】
2014532054.tif 000084
式４−ｉｖの化合物を形成する工程とを含む、項目５３又は５６に記載のプロセス。
（項目６０）
前記好適な環化付加条件が、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、又はＫ２ＣＯ３から選択される好適な塩基、並びにアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールから選択される好適な溶媒を含む、項目４７又は５９に記載のプロセス。
（項目６１）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、ジオキサン中のＨＣｌを、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、及び酢酸アルキル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル）から選択される好適な溶媒中のＮＣＳの存在下で、前記オキシムの溶液に加えることを含む、項目４７又は５９に記載のプロセス。
（項目６２）
好適なオキシム形成条件下で、式３ｂの化合物
【化１７０】
2014532054.tif 000085
を反応させて、式４−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目５９に記載のプロセス。
（項目６３）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目６２に記載のプロセス。
（項目６４）
前記単一の工程順序が、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＴＨＦと水の混合物を加えることを含む、項目４９又は６３に記載のプロセス。
（項目６５）
１当量の式３ｂの化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する、項目６４に記載のプロセス。
（項目６６）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式３ｂの化合物中のケタール基を
【化１７１】
2014532054.tif 000086
アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式５ａのオキシム
【化１７２】
2014532054.tif 000087
を形成することからなる、項目６３に記載のプロセス。
（項目６７）
ａ）好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、かつ
ｂ）好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、任意の酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む、項目５０又は６６に記載のプロセス。
（項目６８）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサンから選択されるエーテル、又はトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目６７に記載のプロセス。［他の非プロトン性溶媒］。
（項目６９）
好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＴＨＦ及び水中の３ｂの化合物の溶液に加えることを含む、項目６８に記載のプロセス。
（項目７０）
好適なＢｏｃ保護条件下で、式２ｂの化合物
【化１７３】
2014532054.tif 000088
を反応させて、式３ｂの化合物を形成する工程を更に含む、項目６２〜６９のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７１）
好適な還元的アミノ化条件下で、式１ｂの化合物
【化１７４】
2014532054.tif 000089
を、メチルアミンと反応させて、式２ｂの化合物を形成する工程を更に含む、項目７０に記載のプロセス。
（項目７２）
前記好適な還元的アミノ化条件が、ＮａＢＨ４ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）から選択される溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは２−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、Ｅｔ３Ｎ若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む、項目５２又は７１に記載のプロセス。
（項目７３）
前記好適な還元的アミノ化条件が、ＭｅＯＨ中、Ｅｔ３Ｎの存在下で、１．２当量のＮａＢＨ４のカプレットを加えることを含む、項目７２に記載のプロセス。
（項目７４）
前記好適なＢｏｃ脱保護条件が、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択される好適なＢｏｃ脱保護剤を加えることを含み、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目４５〜７３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７５）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ又はＴＦＡであり、前記好適な溶媒が、アセトン又はＣＨ２Ｃｌ２である、項目７４に記載のプロセス。
（項目７６）
式Ａ−４−ｉｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
【化１７５】
2014532054.tif 000090
ｆ）好適な金属媒介カップリング条件下で、式Ｃ−１の化合物
【化１７６】
2014532054.tif 000091
をＴＭＳ−アセチレンと反応させて、式Ｃ−２の化合物
【化１７７】
2014532054.tif 000092
を形成する工程、
ｇ）好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ｃ−２の化合物を反応させて、式Ｃ−３の化合物を形成する工程、
【化１７８】
2014532054.tif 000093
ｈ）好適なＴＭＳ脱保護条件で、式Ｃ−３の化合物を反応させて、式Ａ−４−ｉｉの化合物を形成する工程、のうちの１つ以上の工程を含む、プロセス。
（項目７７）
前記Ｂｏｃ保護条件が、（Ｂｏｃ）２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶媒を加えることである、項目７０又は７６に記載のプロセス。
（項目７８）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目７７に記載のプロセス。
（項目７９）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎであり、前記好適な溶媒が、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン、又は２−メチルテトラヒドロフランである、項目７８に記載のプロセス。
（項目８０）
前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含む、項目７９に記載のプロセス。
（項目８１）
前記好適な金属媒介カップリング条件が、薗頭カップリング条件であり、前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含み、前記好適なＴＭＳ脱保護条件が、好適な塩基、好適な有機溶媒、及び水を加えることを含む、項目７６に記載のプロセス。
（項目８２）
前記薗頭カップリング条件が、１当量のＴＭＳ−アセチレン、０．０１０当量のＰｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２、０．０１５当量のＣｕＩ、及び１．２０当量のＮＭＭを、イソプロパノール中の化合物Ｃ−１と混合することを含み、前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含み、前記ＴＭＳ脱保護条件が、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、及び水を加えることを含む、項目８１に記載のプロセス。
（項目８３）
式ＩＩの化合物
【化１７９】
2014532054.tif 000094
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立に、水素又は重水素であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８４）
【表２０−１】
2014532054.tif 000095
【表２０−２】
2014532054.tif 000096
からなる群から選択される、項目８１に記載の化合物。
（項目８５）
化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、又はＩＩ−４からなる群から選択される、項目８１に記載の化合物。
（項目８６）
式Ｉ−２の化合物の固体形態であって、
【化１８０】
2014532054.tif 000097
式中、前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ、及び化合物Ｉ−２・２−塩酸からなる群から選択される、固体形態。
（項目８７）
前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基である、項目８６に記載の固体形態。
（項目８８）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２の遊離塩基である、項目８６に記載の固体形態。
（項目８９）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝８．９６７７（１）Å
ｂ＝１０．１８７１（１）Å
ｃ＝２４．５９１４（３）Åの単位胞寸法を有する、項目８８に記載の固体形態。
（項目９０）
約２５℃から約２１５℃の温度範囲内で、約１．９％の重量損失により特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９１）
Ｃｕ  Ｋ  α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ±０．２が約１４．２、２５．６、１８．１、２２．０、及び１１．１°で表される１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９２）
図１ａに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９３）
前記形態が、化合物Ｉ−２・ＨＣｌである、項目８６に記載の固体形態。
（項目９４）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・ＨＣｌである、項目８６に記載の固体形態。
（項目９５）
前記化合物：ＨＣｌが、１：１の比率である、項目９４に記載の固体形態。
（項目９６）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝５．３３３２（２）Å
ｂ＝３５．４９０１（１４）Å
ｃ＝１３．５０５７（５）Åの単位胞寸法を有する、項目９４に記載の固体形態。
（項目９７）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約１．１％、１１０℃から約２４０℃で約０．８％の重量損失により特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目９８）
Ｃｕ  Ｋ  α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ±０．２が約１３．５、２８．８、１５．０、１８．８、及び１５．４°で表される１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目９９）
固相１３ＣＮＭＲにおいて、約１７１．７、１５３．４、１３２．９、３１．８、及び１５．７ｐｐｍの１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目１００）
図１ｂに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目１０１）
前記形態が、化合物Ｉ−２・二塩酸塩である、項目８６に記載の固体形態。
（項目１０２）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・二塩酸塩である、項目８６に記載の固体形態。
（項目１０３）
前記化合物：ＨＣｌが、１：２の比率である、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０４）
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１５．１、１８．５、１１．５、１３．１、及び５．７の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０５）
図１ｃに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０６）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝５．３３３２（２）Å
ｂ＝３５．４９０１（１４）Å
ｃ＝１３．５０５７（５）Åの単位胞寸法を有する、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０７）
約２５℃から約１８８℃の温度範囲内で、約７％の重量損失により特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０８）
Ｃｕ  Ｋ  α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１５．１、１８．５、１１．５、１３．１、及び５．７°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０９）
図１ｃに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１１０）
固相１３ＣＮＭＲにおいて、約１６６．５、１３７．６、１３６．１、３４．２、及び１６．４ｐｐｍの１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１１１）
前記形態が、化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１２）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１３）
前記化合物：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏが、１：２：１の比率である、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１４）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約２．９％の重量損失、及び約１００℃から約２２２℃の約０．６％の重量損失により特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１５）
ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．６、１９．５、２４．７、８．１、及び１１．２°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１６）
図１ｄに示されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１７）
前記形態が、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１８）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１９）
前記化合物：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏが、１：１：２の比率である、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２０）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約６％の重量損失により特徴付けられる、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２１）
ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２６．６、７．６、６．３、２３．３、及び２４．６°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２２）
項目８６に記載の固体形態及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１２３）
癌治療のための薬剤の製造のための、項目８６に記載の固体形態の使用。
（項目１２４）
癌治療のための、項目８６に記載の固体形態。
（項目１２５）
前記癌が、膵臓癌又は非小細胞肺癌である、項目１２３又は１２４に記載の使用。