【事件の表示】
　特許第３０１８１３５号「鎮痛剤」の請求項１〜１９に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　本件特許異議の申立てを却下する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第３０１８１３５号発明は、平成６年３月７日（パリ条約による優先権主張１９９３年３月５日、及び１９９３年７月２１日、アメリカ合衆国）に特許出願され、平成１２年１月７日にその特許権の設定登録がされ、その後、大塚博明により特許異議の申立がされ、取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成１３年６月１５日に訂正請求（後日取下）がされた後、さらに取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成１４年１０月１７日に訂正請求がされたものである。
　
２．訂正請求について
(a)訂正の内容
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１〜１９を削除し、請求項２０〜２７の請求項の番号を請求項１〜８と訂正する。
　　　　　
(b)訂正の適否　
　上記訂正事項ａは、請求項１〜１９を削除して、請求項２０〜２７に記載の請求項番号を請求項１〜８にそれぞれ訂正するものであるから、特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　また、これらの訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書、第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　　　
３．特許異議の申立について　
　特許異議申立人は、本件請求項１〜１９に係る発明の特許は、特許法第２９条第１項第３号、同法第２９条第２項又は同法第２９条の２の規定のいずれかに違反してされたものである旨主張しているが、請求項１〜１９に係る発明は、訂正の結果削除され、特許異議の申立ての対象が存在しないので、この特許異議の申立ては、不適法な申立てであって、その補正をすることができないものである。
　したがって、本件特許異議の申立ては、特許法第１２０条の６第１項で準用する同法第１３５条の規定によって却下すべきものである。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年１１月１日（２００２．１１．１）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的として、特許請求の範囲の請求項１〜１９を削除し、請求項２０〜２７の請求項の番号を請求項１〜８と訂正する。
（５４）【発明の名称】
鎮痛剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　フェノチアジン及びナフタレンスルホンアミドからなる群から選ばれる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体活性化の主要細胞内起因物質を遮断する少なくとも１種の無毒性物質を痛みを軽減する量で含む鎮痛剤であり、該フェノチアジンがトリフルオペリジン又はこの製薬上許容し得る塩でありそしてナフタレンスルホンアミドがＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミド又はその製薬上許容し得る塩である鎮痛剤。
　【請求項２】　（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体活性化の主要細胞内起因物質を遮断する少なくとも１種の無毒性物質及び（ｂ）局所麻酔剤及び／又は非ステロイド抗炎症剤からなる鎮痛剤。
　【請求項３】　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体活性化の主要細胞内起因物質を遮断する少なくとも１種の無毒性物質（ａ）が両親媒性長鎖塩基類、キノリロキサゾール−２−オン、１，４−ビス（アミノ−ヒドロキシアルキルアミノ）アントラキノン、フェノチアジン、ナフタレンスルフォンアミド、４−置換−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンズオキサゼピン類、ベンズヒドリル、三環式抗うつ薬、パーフルリドール、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、これらの混合物及びこれらの製薬的に許容し得る塩である請求項２記載の鎮痛剤。
　【請求項４】　局所麻酔剤（ｂ）がブピビカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロポキシカイン、テトラカイン又はこれらの製薬上許容し得る塩である請求項２記載の方法。
　【請求項５】　非ステロイド抗炎症剤（ｂ）がジフルセナル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート　ナトリウム、メフェナム酸、ナプロキセン、ナプロキセン　ナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、又はトルメチン　ナトリウムである請求項２記載の鎮痛剤。
　【請求項６】　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体活性化の主要細胞内起因物質を遮断する無毒性物質を局所麻酔剤及び／又は非ステロイド抗炎症剤と配合する工程を含む、動物の痛みを軽減するのに有効な薬剤を調合する方法において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体活性化の主要細胞内起因物質を遮断する少なくとも１種の無毒性物質を使用する方法。
　【請求項７】　非ステロイド抗炎症剤がジフルセナル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート　ナトリウム、メフェナム酸、ナプロキセン、ナプロキセン　ナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、又はトルメチン　ナトリウムである請求項６記載の方法。
　【請求項８】　局所麻酔剤がブピビカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロポキシカイン、テトラカイン又はこれらの製薬上許容し得る塩である請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、鎮痛剤に関し、特に、慢性の痛み並びにその変形例えば神経障害の痛み、及び障害を受けた身体の組織の炎症に関する急性の持続性の痛みを軽減する鎮痛剤に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　慢性の痛みは、任意の既知又は予想される生理的な原因の開始の後まで長く残る持続性の痛みである。それは、既知の損傷又は疾患後生ずるか、又はそれは、全く任意の既知の生理的な原因なしに生ずる。その上、それは、既知の組織の病状例えば或るタイプの関節炎で生ずる慢性の炎症をともなうか、又はそれは、慢性の痛みの原因であると疑われるか又は知られている損傷を受けた組織の治癒後長く経ってから生ずる。慢性の痛みは、非常に一般的な概念であり、そして筋骨格系、内蔵器官、皮膚及び神経系に関する二三の変形の慢性の痛みが存在する。
　神経障害の痛みは、慢性の痛みの一つの形として生じ、そして又急性の症状例えば手術或は偶発性の外傷後のもので生ずる。神経障害の痛みは、末梢及び／又は中枢神経系の異常な機能から生ずる痛みとして定義できる。この異常な機能の重要な要素は、末梢神経系又は中枢神経系の何れかに痛みに関する神経細胞の悪化させる反応である。この悪化させる反応性は、痛みに対する感受性の増大として、即ちその両者は慢性の神経障害及び急性の炎症の痛みに生ずる痛覚過敏又はアロジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）として、行動上明らかになる。その例は、カウザルギーからの痛みであり、それでは、皮膚への軽い接触すら、耐え難い火傷の痛み（アロジニア）として感じられるか、又は通常の温和な痛みが、耐え難いもの（痛覚過敏）として経験される。
　神経障害の痛みは、末梢神経、又は中枢神経系の領域への損傷の結果であると考えられる。しかし、神経系の痛みに関する領域の異常な機能は、又慢性の炎症の症状例えば或るタイプの関節炎、並びに代謝の異常例えば糖尿病、並びに急性の炎症の症状により生ずる。従って、炎症に関する慢性の痛み、並びに炎症に関する急性の痛みの多くのタイプは、少なくとも部分的には神経障害の痛みであると考えられる。
　【０００３】
　種々のタイプの慢性の痛み例えばカウザルギー、知覚過敏、交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、除神経などにかかった患者への麻薬性の鎮痛剤の長期間の投与は、オピオイド耐性及び／又は依存性の発達、頑固な便秘などを含む多数の重大な欠陥を生じさせる。
　米国特許第４７６９３７２号は、便秘又は胃腸の運動性の低下の他の症状の発達の予防又は軽減をしつつ患者の慢性の痛み又は慢性の咳を治療するのに、オピオイド鎮痛剤又は鎮咳剤例えばモルヒネ、メペリジン、オキシコドン、ヒドロモルホン、コデイン及びヒドロコドオンが、オピオイド拮抗剤例えばナロキソン、ナロキソングルキュロニド及びナルメフェングルキュロニドとともに患者の投与される方法を記載している。この薬剤の組合せは、便秘又は胃腸の運動性の低下の他の症状の発達を阻害するのに成功すると思われるが、それは、麻薬性の鎮痛剤の長期の投与に伴う耐性及び／又は依存性の問題を解決していない。
　慢性の痛み／神経障害の痛みの治療に関する他のアプローチは、少なくとも１種の微小管阻害剤例えば米国特許第４６０２９０９号に開示されたようなビンブラスチン、デキサアセトキシビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ロイロシン及びＮ−ホルミル−ロイロシン、米国特許第４８７６２７６号に開示されたような（３Ｒ、４Ｒ）形を本質的に欠く（３Ｓ、４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール同族体及び誘導体、Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ、４８（１９９２）３９１−３９６、Ｍａｏら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５８４（１９９２）１８−２７、５８４（１９９２）２８−３５及び５８４（１９９２）１４４−１４９に開示されたようなガングリオシドＧＭ１、並びにＭａｏら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５７６（１９９２）２５４−２６２及びＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５９８（１９９２）２７１−２７８に開示されたようなＮ−メチル−Ｄ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤又はブロッカー、ＭＫ８０１（化合物５−メチル−１０、１１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン−５、１０−イミン）及びＨＡ９６６（１−ヒドロキシ−３−アミノピロジドン−２）の製薬上許容できる酸付加塩又はプロトン化誘導体の投与を含んでいる。ＭＫ８０１は、その明確な中枢神経系の神経毒性のために薬剤として使用するのに不適当であることを注意すべきである。
　抗痙攣剤デキソトロメトロファンの主な代謝物であるデキソトロファン及びケタミンは、周知のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤であるが、ＭＫ８０１とは異なり、もしあるとしても、神経毒性の副作用を殆ど有しない。現在まで、無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤が、痛覚過敏／アロジニアを含むような急性の痛み並びに痛み又は任意のその変形の治療に、有利な利用できないという認識又は評価が存在している。驚くべきことに、無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばデキソトロファンが、神経の損傷から生ずる或るタイプの慢性の痛みに顕著な改善効果を示すことが見出された。
　【０００４】
　【発明の概要】
　本発明によれば、痛みを軽減する量のＮＭＤＡ受容体をブロックする及び／又はＮＭＤＡ受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも１種の無毒の物質を含む鎮痛剤が提供される。
　本発明の鎮痛剤は、身体の組織への外傷例えば手術、損傷などから生ずるもの後に生ずる急性の炎症の痛み並びに慢性の（神経障害）痛みの治療に適用できる。
　用語「Ｎ−メチル−Ｄ−アルパルテート受容体」は、ＮＭＤＡ受容体に伴う結合部位の下位カテゴリー例えばグリシン−結合部位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）−結合部位など並びにＮＭＤＡチャンネルの全てを含むものと理解されるだろう。従って、本発明は、ここで、ＮＭＤＡ受容体結合部位をブロックする無毒の物質例えばデキストロファン又はＮＭＤＡチャンネルをブロックするもの例えばマグネシウムの源例えば硫酸マグネシウムの使用が考えられる。
　ここで使用されるとき、用語「無毒」は、相対的な意味であると理解されるべきであり、そしてヒトへの投与のために米国食品及び医薬品局（「ＦＤＡ」）により承認された、又は確立された基準と一致して、ヒトへの投与のためにＦＤＡにより承認されうる全ての物質を命名することを目的としている。用語「無毒」は、又本発明の実施に有用であるＮＭＤＡ受容体拮抗剤又はブロッカーを、その毒性が有効にそれらの薬剤の用途を排除しているＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばＭＫ８０１から区別するのにここで使用される。
　用語「痛みの軽減」は、本発明が、存在する痛みの軽減、並びに痛みを生ずる事件から後で生ずる痛みの抑制又は阻止に適用できるので、「痛み抑制」及び「痛み阻止」という表現を含むものとしてここでは理解されるだろう。
　【０００５】
　図１は、ＣＣＩ（慢性の絞窄損傷）のラットの痛覚過敏に対するデキソトロファンのくも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフである。
　図２は、ＣＣＩのラットの痛覚過敏に対するケタミンのくも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフである。
　図３は、デキソトロファン又はケタミンにより治療されたＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の減衰を立証するテストの結果のグラフである。
　図４は、ＣＣＩラットの侵害受容の行動に対する神経損傷３日後に与えられたデキソトロファン又はケタミンの治療効果を示すテストの結果のグラフである。
　【０００６】
　ＮＭＤＡ受容体をブロックししかもそれ自身本発明に有用である無毒の物質の中に、モルフィナン例えばデキソトロロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、肝臓で代謝されてデキソトロロファンになるデキソトロメトロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、これらの混合物並びにこれらの製薬上許容できる塩がある。ＮＭＤＡ受容体をブロックする他の有用な無毒の物質は、ケタミン（２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン）、ピロロキニノリンキノン及びシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を含む。
　前述したように、ＮＭＤＡ受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも１種の無毒の物質を含む鎮痛剤を提供することも本発明の範囲内である。興奮アミノ酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ受容体の活性化は、神経細胞の機能的な活性における多数の変化を誘発し、特に、細胞内Ｃａ＋＋濃度の増加を経る麻薬常用をもたらす物質の存在下の興奮性又は阻止に関するそれらの能力を誘発する。ＮＭＤＡ受容体の活性化の主な結果は、神経細胞内に生ずる事象の以下のシーケンス又はカスケードを含む。
　【０００７】
　（ａ）プロテインキナーゼ例えばプロテインキナーゼＣの転移及び活性化→基質蛋白例えばサイトゾル性酵素、チャンネル蛋白、受容体蛋白などの燐酸化→機能性活性の変化。
　（ｂ）増大する細胞内Ｃａ＋＋又はＣａ＋＋活性化プロテインキナーゼの何れかによる初期遺伝子（ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｚｉｆ−２６８など）発明の開始→細胞酵素（例えばプロテインキナーゼ）、受容体蛋白（例えばＮＭＤＡ受容体）イオンチャンネル蛋白（例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋チャンネル）、神経ペプチド（例えばジノルフィン）など→機能性活性の変化。
　（ｃ）酵素及び他の細胞成分のＣａ＋＋／カルモデュリン（又は他のＣａ＋＋結合蛋白）誘発活性化→Ｃａ＋＋／カルモデュリン−プロテインキナーゼ系例えばＣａ＋＋／カルモデュリン　キナーゼＩＩの活性化→酵素（例えばＣａ＋＋／カルモデュリン　キナーゼＩＩ）又は他の機能性蛋白の自己燐酸化→機能性活性の変化。
　（ｄ）構成酸化窒素シンターゼのＣａ＋＋／カルモデュリン誘発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの誘発→酸化窒素の生成→ｉ）プロテインキナーゼの活性化及び初期遺伝子発現を生ずるグアノシンシクラーゼを経るサイクリックグアノシンモノフォスフェートの生成；ｉｉ）直接の蛋白修飾例えば酵素、受容体及び／又はチャンネル蛋白；ｉｉｉ）遊離基の捕捉を経る脂質膜の修飾及び／又は核酸の修飾；ｉｖ）高い酸化窒素レベルにおける神経毒性の誘発；ｖ）隣接するニューロン又は膠細胞における戻り作用例えばクルタメート放出の促進／ＮＭＤＡ受容体の活性化及び／又はシナプス後ＮＭＤＡ受容体の阻害→機能性活性の変化。
　（ｅ）サイクリックアデノシンモノフォスフェート／プロテインキナーゼＡ系、ホスホリパーゼＣ−イノシトールトリホスフェート−Ｃａ＋＋／ジアシルグリセロール−プロテインキナーゼ系、ホスホリパーゼＡ２−アラキドン酸／プロスタノイド／ロイコトリエン系との相互作用→ＮＭＤＡ受容体／Ｃａ＋＋／Ｃａ＋＋以外の第二のメッセンジャー系により誘発される機能性活性における変化。
　（ｆ）非ＮＭＤＡ受容体及びメタボトロピック受容体を含む他の興奮性アミノ酸受容体サブタイプ並びにこれらの興奮性アミノ酸受容体サブタイプの活性化に続く細胞内の事象との相互作用→非ＮＭＤＡ受容体及びメタボトロピック受容体の活性化により誘発される機能性の活性における変化。
　【０００８】
　ＮＭＤＡ受容体をブロックする物質は、事象の前記の主な細胞内のシーケンスの全てを発生から有効に防止するだろう。しかし、ＮＭＤＡ受容体の活性化ですら、事象の前記の主な細胞内のシーケンスの少なくとも一つをブロックする物質を投与することにより、痛みを治療することがさらに可能になる。それ故、例えば、プロテインキナーゼＣの転移及び活性化と干渉するか、又は構造性酸化窒素シンターゼのカルモデュリン誘発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの誘発と干渉する物質も、本発明に有用である。
　ＮＭＤＡ受容体活性化の主な細胞内の結果をブロックしそのため本発明で有用な無毒の物質は、プロテインキナーゼＣの阻害剤例えば両親媒性長鎖塩基例えばスフィンゴシン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルスフィンゴシン、スフィンガニン及びサイコシン、キノリルオキサゾール−２−オン例えば４−メチル−５−（３−キノリニル）−２−（３Ｈ）−オキサゾロン及びフェニル−５−（２−キノリニル）−２−３（３Ｈ）−オキサゾロン、１、４−ビス−（アミノ−ヒドロキシアルキルアミノ）−アンスラキノン例えば１、４−ビス−（３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン及び１、４−ビス−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン、並びに前記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を含む。
　ＮＭＤＡ受容体活性化の主な細胞内の結果をブロックしそれ自身本発明で有用な追加の無毒の物質は、カルモデュリンの阻害剤例えばフェノチアジン、特にクロロプロマジン、クロロプロマジンスルフォキシド、プロクロロペラジンジマレエート、ペルフェナジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、フルフェナジンエナンテート、フルフェナジンデカノエート、チオリダジン、メソリダジンベシレート、ピペラアセタジン、アセトフェナジンジマレエート、カルフェナジンジマレエート、ブタペラジンジマレエート及びフェナチアジンスルホキシド、ナフタレンスルフォンアミド例えばＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−２−ナフタレンスルフォンアミド及びＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ブロモ−２−ナフタレンスルフォンアミド、４−置換−４Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、１］ベンゾオキサアゼピン例えば１、３−ジヒドロ−１−｛１、［（４−メチル−４Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、１］ベンゾオキサアゼピン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンジイミダゾール−２−オン、ベンズヒドリル例えばＮ−［２］（ジフェニルメチルチオエチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンエタンアミン、Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ）−エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン及びＮ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ）−エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン、三環抗うつ剤例えばイミプラミン、２−クロロイミプラミン及びアミトリプチリン、ペンフルリドール、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、並びに前記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を含む。
　【０００９】
　無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤及び／又はＮＭＤＡ受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックする物質（痛み軽減物質）の投与は、経口投与によるか、又は静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜外、又は脳室内の注射により行われる。痛み軽減物質は、患者が、痛みを起こす事象例えば手術されようとする又はそれに曝されようとする直前に（即ち先制の痛覚脱失として）、又は患者が痛みを経験している間に、患者に投与される。有効な投与量のレベルは、非常に広く、例えば約０．２５−約２５０ｍｇ／日と変化できるが、実際の量は、もちろん、治療される患者の状態及び環境に依存するだろう。当業者が理解するように、本発明の痛み軽減剤の作用を修飾する多くのファクターは、治療する医師により考慮に入れられ、例えば患者の年齢、体重、性別、食事及び症状、投与の時間、投与の速度及び経路などがある。所定の組の症状に関する最適な投与量は、ここに提供された実験データをみて従来の投与量の決定テストを使用して当業者により確かめられる。
　痛み軽減物質は、周知且つ確立されたブラクチスに従って１種以上の製薬上許容できる成分により元来処方されるだろう。従って、痛み軽減物質は、液体、粉末、エリキシル、注射可能な溶液などとして処方できる。経口用の使用のための処方は、ゼラチン硬カプセルとして提供でき、その際、痛み軽減物質は、不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンと混合され、又はゼラチン軟カプセルとして提供でき、その際、痛み軽減物質は、油性の媒体例えば液状のパラフィン又はオリーブ油と混合される。
　水性の懸濁物は、製薬上許容できる助剤例えば沈殿防止剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアラビアガム、分散又は湿潤剤例えば天然のホスファチド例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステル例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと混合された痛み軽減物質を含むことができる。これら水性の懸濁物は、又１種以上の保存剤例えばエチル−又は−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香料並びに１種以上の甘味剤例えば砂糖、サッカリン又はナトリウム或はカルシウムシクラメートを含むことができる。
　【００１０】
　水の添加による水性の懸濁物の製造に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１種以上の保存剤と混合した痛み軽減物質を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、上記で既に述べたものにより例示される。追加の助剤例えば甘味剤、香料及び着色剤も存在できる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤例えばグリセロール、ソルビトール又は砂糖により処方できる。これら処方は、又粘滑剤、保存剤及び香料及び着色剤を含むことができる。
　痛み軽減物質は、その多くの種類は周知である徐放投与の形で有利に提供され、それは、例えば米国特許第４７８８０５５、４８１６２６４、４８２８８３６、４８３４９６５、４８３４９８５、４９９６０４７、５０７１６４６及び５１３３９７４号に記載されたようなものであり、その内容はここに参考として引用される。
　指示された投与量のレベルの局所麻酔剤例えばブピビカイン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩、ジブカイン、ジブカイン塩酸塩、エチドカイン塩酸塩、リドカイン、リドカイン塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、プロポキシカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩など及び／又は非ステロイド抗炎症剤例えばジフルセナル、イブプロフェン、インドメサシン、メクロフェナメートナトリウム、メフェナミック酸、ナプロキセンナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチンナトリウムなどの投与の前、それと同時又はその後、患者にここの痛み軽減物質を投与することにより、痛みを治療することも本発明の範囲内にある。局所麻酔剤は、一般に、損傷された神経に直接又はそれに近く適用される。
　【００１１】
　【実施例】
　以下の実施例は、本発明の例示である。以下に記載された実験に使用された動物のモデルは、神経障害の痛みのそれである。検討された症状は、始めの座骨神経の絞窄損傷後始めの１０日中に明らかにされそして測定されたので、これらの検討は、急性の痛みの症状、即ち神経障害の痛みの初期の段階に適用される。しかし、非常に同様な症状が、始めの損傷から多くの年月後のヒトに生ずるので、これらの所見は、同様に、慢性の痛みの症状に適用できるように思われる。
実施例１−３
　これらの実験は、Ｂｅｎｎｅｔら、Ｐａｉｎ、３３（１９８８）８７−１０７及びＭａｏら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５７６（１９９２）２５４−２６２に記載された座骨神経の結紮に関するやり方を使用して、総座骨神経の緩い結紮により誘発される末梢のモノニューロパシー、即ち慢性の絞窄損傷（ＣＣＩ）を受けたラットにおける侵害受容の行動（痛覚過敏及び自発性の痛みに関する行動）の発達の予防におけるデキソトロファン（実施例１）及びケタミン（実施例２）の有効性を立証する。
　手術時体重４００−５００ｇの成熟した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ）をこれらの実験に使用した。動物を、１２時間光サイクル（０．７００時から１９．００時の光）の下ステンレス鋼ケージに個々に入れた。飼料及び実験室の餌は、自由に採らせた。動物に、ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）麻酔の下、くも膜下（ＩＴ）カテーテルを埋め込み、そしてそれらの右総座骨神経を結紮した。ＩＴカテーテルの埋め込みのために、０．４％ゲンタマイシン溶液を吹き付けたポリエチレン管（ＰＥ　１０）のセグメントを環椎後頭膜の小さい切開を通して挿入し、そして腰仙の拡大部に対して尾部に８．５ｃｍ緩やかに進めた。カテーテルを、歯科用アクリルセメントにより頭骨ねじ部に確保し、そして吻側の末端をパテによりシールした。神経の結紮のために、右総座骨神経を、座骨三叉に近いレベルで明らかにし、そして結合組織から分けた。神経を次に４本のクロミックガット（４−０）結紮糸により緩く結んだ。皮膚の切開を４−０絹縫合糸により閉じた。全てのＣＣＩラットに、感染を防ぐために、筋肉内にカリウムペニシリン（３００００ＩＵ／ラット）を手術後注射した。
　【００１２】
　放射熱に対する痛覚過敏は、Ｍａｏら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び５７６（１９９２）２５４−２６２に記載されたやり方を使用して、ＣＣＩラットで評価された。
　痛みの臨界値は、放射熱の開始から足の引込みまでの時間として定義される足の引込みの潜伏期を測定することにより決められる。基線潜伏期は、１０−１１秒に調節され、そしてカットオフ時間は、組織の損傷を防ぐために１５秒に予めセットされた。３回のテストトライアルが、ラットの後ろ足のそれぞれについてなされた。３回のテストトライアルの平均の引込み潜伏期（ＭＷＬ）は、足引込み潜伏期の差のスコアを計算するのに使用された（非結紮の後足のＭＷＬマイナス結紮された後足のＭＷＬ）。自発的な侵害受容の行動は、Ｍａｏら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び５７６（１９９２）２５４−２６２に記載されたように、自発性の痛み行動の評定法を使用することにより、それぞれのＣＣＩラットについて定量した。それぞれのラットは、上部の開いた透明なプラスチック円筒（直径１９ｃｍ×高さ３０ｃｍ）内で自由に運動させられ、そして５分間の適合期間後、二つの行動の合わせた持続時間を、３回の連続した５分間の観察期間にわたって記録した。（１）結紮された後足の内側の端又はかかとの地面への接地。（２）その後足の揚げ。統計上の評価では、３回の観察期間にわたる各動物の平均のスコアを使用した。
　デキストロファン（１０μＬ中の１２．５、２５、５０又は１００ｎモル）、等容量及び等モルの投与量のケタミン、又は等容量の塩水媒体を、手術１時間後に始まりそして手術後３日目のテスト３０分前に終る始めの連続する４日について２４時間の間隔でＩＴ投与した（ｎ＝６／群）。熱的痛覚過敏を、手術１日前に評価し（基線）、次に手術３、５、７及び１０日後に評価した。くも膜下注射を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ５０μＬ注射針を使用して１０−１５秒かけて徐々に行い、次に１０μＬ（カテーテルの空いた容積）の塩水により薬剤をくも膜下の空間に流し込んだ。
　【００１３】
　手術後１０日にわたる評価期間中デキソトロファンにより処理されたＣＣＩラットに関する足引込み潜伏期の差のスコアは、図１に示され、くも膜下ケタミンにより処理されたＣＣＩラットに関するスコアは、図２に示される。ｙ軸に示された潜伏期の差のスコアは、対側の足引込み潜伏期から同側の足引込み潜伏期を引くことにより得られ、標準誤差は、垂直の線として示される。
　これらのスコアにより示されるように、神経結紮３日後の足引込み潜伏期の差のスコアは、それらの基線スコアに比較して塩水の処理を受けていたＣＣＩラットで確かに高く（３−４秒）、そして全体の手術後１０日にわたる期間高いままであった。デキソトロファン（図１）又はケタミン（図２）の何れかによる多回のくも膜下処理は、３、５及び７日で塩水処理ＣＣＩラットのそれらに比べて、確実に足引込み潜伏期の差のスコアを低下させたが、１２．４ｎモルの投与群を別にして、手術１０日後ではそうでなかった。熱的痛覚過敏のこの低下は、神経結紮して４日経過する前のデキソトロファンの投与中止後ですら、続いた。ＣＣＩラットの２本の後ろ足の間の足引込み潜伏期の差は、結紮された後ろ足における足引込み潜伏期の低下によった。それは、非結紮後ろ足の引込み潜伏期は、基線潜伏期に比べて変化せず、ＣＣＩラットにおける熱的痛覚過敏の存在を示しているからである。手術１０日後の残りの薬剤処理群における熱的痛覚過敏の確実な低下の欠如は、各群の小さいサンプルサイズ（ｎ＝６）によるものであろう。熱的痛覚過敏の低下は、手術３日後の両方の化合物に関して一部投与依存していたが（デキソトロファン及びケタミン：１００＝５０＝２５ｎｍモル＞１２．５ｎモル）、他のテストの日ではそうではなかった（図１及び２）。
　熱的痛覚過敏に対するそれらの効果と一致して、デキソトロファン又はケタミン（各化合物当り１２．５、５０ｎモル）による多回の処理は、又神経結紮５日後にＣＣＩラットの自発的痛み評定スコアを低下させ、自発性の痛み関連行動の減衰を示した。手術１０日後の自発性の痛み関連スコアは、しかし、塩水群と薬剤処理群のそれぞれとの間では有意に異なっていなかった。これは、自発性の痛み評定スコアが、四つの薬剤処理群からプールされた処理群に比べて、塩水群で確実に高いために、小さいサンプルサイズ（ｎ＝７／群）によるものであったろう。
　【００１４】
実施例　４
　この実施例は、ＣＣＩラットにおける侵害受容の行動に対するデキソトロファン及びケタミンの治療上の有効性を立証する。予防を示す実施例１−３と異なり、これらの効果は、座骨神経の絞窄損傷により生ずる痛み関連行動の逆転を示す。
　７群（ｎ＝７／群）のＣＣＩラットは、神経結紮３日後に、デキソトロファン又はケタミン（各化合物について１２．５、５０及び１００ｎモル）の何れかによる単一のＩＴ処理又はＩＴ塩水注入を受けた。図４に示されるように、全ての７群におけるＣＣＩラットは、基線潜伏期の差のスコアに比べたとき、確実に高い足引込み潜伏期の差のスコアにより示されるように、手術３日後の処理前に、熱的痛覚過敏を示した。各処理の３０分後、足引込み潜伏期の差のスコアは、単一の塩水処理を受けているものに比べて、５０又は１００ｎモル（しかし１２．５ｎモルではない）デキソトロファン又はケタミンにより処理されたＣＣＩラットにおいて確実に低かった。熱的痛覚過敏の低下は、殆ど完全であった。それは、デキソトロファン又はケタミン（５０又は１００ｎモル）により処理されたＣＣＩラットにおける潜伏期の差のスコアが、それらの基線スコアから有意に異なっておらず、デキソトロファン又はケタミンによる急性の単一の処理により、これらのＣＣＩラットにおける熱的痛覚過敏の潜在的な低下を示すからである。
【図面の簡単な説明】
　【図１】
　ＣＣＩ（慢性の絞窄損傷）のラットの痛覚過敏に対するデキソトロファンのくも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフである。
　【図２】
　ＣＣＩのラットの痛覚過敏に対するケタミンのくも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフである。
　【図３】
　デキソトロファン又はケタミンにより治療されたＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の減衰を立証するテストの結果のグラフである。
　【図４】
　ＣＣＩラットの侵害受容の行動に対する神経損傷３日後に与えられたデキソトロファン又はケタミンの治療効果を示すテストの結果のグラフである。