【手続補正書】
【提出日】平成27年4月17日(2015.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がヒト上皮成長因子受容体2（HER2）上のエピトープと結合し、かつ
（a）SEQ ID NO：63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：67の配列を含むVL領域を含む抗体（153）、ならびに
（b）SEQ ID NO：1の配列を含む重鎖可変（VH）領域およびSEQ ID NO：5の配列を含む軽鎖可変（VL）領域を含む抗体（169）、ならびに
（c）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：169の配列を含むVL領域を含む抗体（005）、ならびに
（d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域を含む抗体（025）
からなる群より選択される参照抗体の、HER2に対する結合、任意で可溶性HER2に対する結合をブロックする、二重特異性抗体。
【請求項２】
第1の抗原結合領域が（a）の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項３】
第1の抗原結合領域が（b）、（c）、または（d）の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項４】
第1の抗原結合領域が、
（a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4（169）；
（b）それぞれSEQ ID NO：9、10および11（050）；
（c）それぞれSEQ ID NO：16、17および18（084）；
（d）それぞれSEQ ID NO：23、24および25（025）；
（e）それぞれSEQ ID NO：30、163および31（091）；
（f）それぞれSEQ ID NO：36、37および38（129）：
（g）それぞれSEQ ID NO：43、44および45（127）；
（h）それぞれSEQ ID NO：50、51および52（159）；
（i）それぞれSEQ ID NO：57、58および59（098）；
（j）それぞれSEQ ID NO：64、65および66（153）；
（k）それぞれSEQ ID NO：71、72および73（132）；
（l）それぞれSEQ ID NO：166、167および168（005）；
（m）それぞれSEQ ID NO：173、174および175（006）；
（n）それぞれSEQ ID NO：180、181および182（059）；
（o）それぞれSEQ ID NO：187、188および189（060）；
（p）それぞれSEQ ID NO：194、195および196（106）；ならびに
（q）それぞれSEQ ID NO：201、202および203（111）、
からなる群より選択されるVH CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項５】
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2上のエピトープと結合し、第1の抗原結合領域が、
（a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、DASおよびSEQ ID NO：7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（169）；
（b）それぞれSEQ ID NO：9、10および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：13、AASおよびSEQ ID NO：14であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（050）；
（c）それぞれSEQ ID NO：16、17および18であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：20、VASおよびSEQ ID NO：21であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（084）；
（d）それぞれSEQ ID NO：23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、AASおよびSEQ ID NO：28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（025）；
（e）それぞれSEQ ID NO：30、163および31であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：33、AASおよびSEQ ID NO：34であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（091）；
（f）それぞれSEQ ID NO：36、37および38であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：40、DASおよびSEQ ID NO：41であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（129）；
（g）それぞれSEQ ID NO：43、44および45であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：47、AASおよびSEQ ID NO：48であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（127）；
（h）それぞれSEQ ID NO：50、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：54、AASおよびSEQ ID NO：55であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（159）；
（i）それぞれSEQ ID NO：57、58および59であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：60、AASおよびSEQ ID NO：61であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（098）；
（j）それぞれSEQ ID NO：64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：68、DASおよびSEQ ID NO：69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（153）；
（k）それぞれSEQ ID NO：71、72および73であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：75、DASおよびSEQ ID NO：76であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（132）；
（l）それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：170、GASおよびSEQ ID NO：171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（005）；
（m）それぞれSEQ ID NO：173、174および175であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：177、DASおよびSEQ ID NO：178であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（006）；
（n）それぞれSEQ ID NO：180、181および182であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：184、GASおよびSEQ ID NO：185であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（059）；
（o）それぞれSEQ ID NO：187、188および189であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：191、GASおよびSEQ ID NO：192であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（060）；
（p）それぞれSEQ ID NO：194、195および196であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：198、GASおよびSEQ ID NO：199であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（106）；
（q）それぞれSEQ ID NO：201、202および203であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：205、GASおよびSEQ ID NO：206であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（111）、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、二重特異性抗体。
【請求項６】
第1の抗原結合領域が、
（a）それぞれSEQ ID NO：2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：6、DASおよびSEQ ID NO：7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（169）；
（b）それぞれSEQ ID NO：23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：27、AASおよびSEQ ID NO：28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（025）；
（c）それぞれSEQ ID NO：64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：68、DASおよびSEQ ID NO：69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（153）、ならびに
（d）それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびにそれぞれSEQ ID NO：170、GASおよびSEQ ID NO：171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（005）、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項5記載の二重特異性抗体。
【請求項７】
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、
（i）それぞれSEQ ID NO：2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（169）、ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO：6、DASおよびSEQ ID NO：7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（169）；
（ii）それぞれSEQ ID NO：64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO：68、DASおよびSEQ ID NO：69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（153）；
（iii）それぞれSEQ ID NO：166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO：170、GASおよびSEQ ID NO：171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（005）；または
（iv）それぞれSEQ ID NO：23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO：27、AASおよびSEQ ID NO：28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域（025）
を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項８】
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、
（i）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO：5を含むVL領域（169）；
（ii）SEQ ID NO：63の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO：67を含むVL領域（153）；
（iii）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO：169の配列を含むVL領域（005）；または
（iv）SEQ ID NO：22を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（025）
を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項９】
第2の抗原結合領域が、
（a）SEQ ID NO：240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：241の配列を含むVL領域を含む抗体（huCLB-T3/4）；
（b）SEQ ID NO：234の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：235の配列を含むVL領域を含む抗体（YTH12.5）；
（c）SEQ ID NO：238の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：239の配列を含むVL領域を含む抗体（huOKT3-C114S-gLC）；ならびに
（d）SEQ ID NO：236の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：237の配列を含むVL領域を含む抗体（HUM291）、
からなる群より選択される参照抗体のCD3に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１０】
第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO：240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：241の配列を含むVL領域を含む参照抗体（huCLB-T3/4）のCD3に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１１】
第2の抗原結合領域が、
（a）それぞれSEQ ID NO：242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（huCLB-T3/4）；
（b）SEQ ID NO：234のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（YTH12.5）；
（c）SEQ ID NO：238のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（huOKT3-C114S-gLC）；ならびに
（d）SEQ ID NO：236のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（HUM291）
からなる群より選択されるVH領域を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１２】
第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO：242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域（huCLB-T3/4）を含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項１３】
SEQ ID NO：244のVH CDR3配列（huCLB-T3/4）を含む第2の抗原結合領域およびSEQ ID NO：4のVH CDR3配列（169）を含む第2の抗原結合領域を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１４】
第2の抗原結合領域がSEQ ID NO：246のVL CDR3配列（huCLB-T3/4）を含み、第2の抗原結合領域がSEQ ID NO：7のVL CDR3配列（169）を含む、請求項13記載の二重特異性抗体。
【請求項１５】
第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO：242、243および244のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列；ならびに任意で、それぞれ245、DTSおよび246のVL CDR1、CDR2およびCDR3配列（huCLB-T3/4）を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１６】
第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO：240の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO：241の配列を含むVL領域（huCLB-T3/4）を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１７】
第1のFc領域および第2のFc領域をさらに含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１８】
第1の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第2の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項１９】
第2の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第1の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項２０】
第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から独立に選択される、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２１】
第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1およびIgG4から独立に選択される、請求項20記載の二重特異性抗体。
【請求項２２】
第1および第2のFc領域の一方がIgG1アイソタイプのものであり、一方がIgG4アイソタイプのものである；または
第1および第2のFc領域のアイソタイプがIgG1である、
請求項21記載の二重特異性抗体。
【請求項２３】
エフェクター機能が欠損している、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項２４】
第1のFc領域が、409、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、かつ該第1のFc領域および該第2のFc領域が同じ位置では置換されていない、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２５】
（a）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する；
（b）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を有する；
（c）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を有する；
（d）第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む；
（e）第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む；
（f）第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む；
（g）第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む；
（h）第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む；
（i）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む；
（j）第1のFc領域が位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む；
（k）第1のFc領域が、位置370にLysを、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む；
（l）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を有する；
（m）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValもしくはTrpを有する；
（n）第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnもしくはTrpを有する；
（o）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する；
（p）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValもしくはTrpを、位置409にLysを有する；
（q）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnもしくはTrpを、位置409にLysを有する；
（r）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する；
（s）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValもしくはTrpを、位置409にLysを有する；または
（t）第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnもしくはTrpを、位置409にLysを有する、
請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２６】
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、
（i）位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、
（ii）位置370にTrp、または
（iii）位置399にAsp、Cys、Pro、GluおよびGln以外のアミノ酸、または
（iv）位置366にLys、Arg、Ser、ThrおよびTrp以外のアミノ酸
を有する、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２７】
第1のFc領域が、位置409にArg、Ala、HisまたはGlyを有し、第2のホモ二量体タンパク質が、
（i）位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
（ii）位置370にTrp、または
（iii）位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
（iv）位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetもしくはTyr
を有する、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２８】
第1のFc領域が位置409にArgを有し、第2のFc領域が、
（i）位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
（ii）位置370にTrp、または
（iii）位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
（iv）位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln
を有する、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項２９】
第1および第2のCH3領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO：258の配列（IgG1m(a)）を含む、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項３０】
第1のFc領域も第2のFc領域もヒンジ領域内にCys-Pro-Ser-Cys配列を含まない、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項３１】
第1および第2のFc領域の両方がヒンジ領域内にCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項３２】
第1および第2のFc領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO：247、248、249、250、251、252、253、254および255からなる群より独立して選択される配列を含む、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項３３】
第1および第2の抗原結合領域が、ヒト抗体のVH配列、および任意でヒト抗体のVL配列を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項３４】
第1および第2の抗原結合領域が重鎖抗体由来である、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項３５】
第1および第2の抗原結合領域が第1および第2の軽鎖を含む、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項３６】
第1および第2の軽鎖が異なる、請求項35記載の二重特異性抗体。
【請求項３７】
第1および／または第2のFc領域が、Asn結合型グリコシル化のアクセプター部位を除去する変異を含む、請求項18記載の二重特異性抗体。
【請求項３８】
薬物、放射性同位体、サイトカインもしくは細胞傷害性部分などの1つもしくは複数の他の部分と結合体化されているか、またはそれに対する1つもしくは複数のアクセプター基を含有する、請求項1記載の二重特異性抗体。
【請求項３９】
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、請求項38記載の二重特異性抗体。
【請求項４０】
二重特異性抗体を作製するためのインビトロ方法であって、
（a）HER2上のエピトープと結合しかつ第1のFc領域を含む第1の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第1のCH3領域を含む段階、
（b）ヒトCD3上のエピトープと結合しかつ第2のFc領域を含む第2の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第2のCH3領域を含む段階、
（c）該第1の抗体を該第2の抗体とともに還元条件下でインキュベートする段階、および
（d）該二重特異性抗体を入手する段階
を含み、該第1および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ該第1および第2のCH3領域間のヘテロ二量体相互作用が、該第1および第2のCH3領域の各ホモ二量体相互作用よりも強い、方法。
【請求項４１】
第1の抗体が、
（a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（169）、
（b）SEQ ID NO：63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：67の配列を含むVL領域（153）、
（c）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：169の配列を含むVL領域（005）、ならびに
（d）SEQ ID NO：22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：26の配列を含むVL領域（025）
を含む抗体の可溶性ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）に対する結合をブロックする、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
第1および第2のFc領域が、請求項24〜28のいずれか一項記載のアミノ酸置換を含む、請求項40記載の方法。
【請求項４３】
請求項40記載の方法によって入手しうる二重特異性抗体。
【請求項４４】
請求項1〜39のいずれか一項に定義された二重特異性抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
【請求項４５】
請求項1〜39のいずれか一項に定義された二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４６】
医薬として用いるための、請求項1〜39のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む薬学的組成物。
【請求項４７】
癌の治療に用いるための、請求項1〜39のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む薬学的組成物。
【請求項４８】
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織癌からなる群より選択される、請求項47記載の二重特異性抗体を含む薬学的組成物。
【請求項４９】
二重特異性抗体が、化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、請求項47〜48のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項48および／または49のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬を製造するための、請求項1〜39のいずれか一項記載の二重特異性抗体の使用。
【請求項５１】
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求項1〜39のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
（a）請求項44記載の宿主細胞を培養する段階、および
（b）二重特異性抗体を培地から精製する段階
を含む、請求項1〜39のいずれか一項記載の二重特異性抗体を作製する方法。