【手続補正書】
【提出日】平成26年11月26日(2014.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
製造例３
中間層被覆細粒の製造
製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させて製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１３５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（製造例１）                              ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
参考例１８
中間層被覆細粒の製造
参考例１７で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、参考例１７で得られた医薬活性成分含有細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１３５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（参考例１７）                            ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
参考例２５
医薬活性成分含有顆粒の製造
化合物Ｘ（３６４５ｇ）、炭酸マグネシウム（９７２ｇ）、グラニウ糖（２４０１ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７２９ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）に白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１、２２５０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、２７ｇ）溶液（２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤（７７４７ｇ）のうち規定量（７１７３ｇ）をコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
コーティング条件は、スプレーエアー量を約４０Ｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．０ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約６０ｇ／分、ローター回転数を約１２５ｒｐｍとした。
［医薬活性成分含有顆粒６３．０ｍｇ中の組成］
白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１）                １５．０ｍｇ
化合物Ｘ                                                  ２２．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                            ６．０ｍｇ
グラニウ糖                                              １４．８２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                        ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．１８ｍｇ
計                                                        ６３．０ｍｇ
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
参考例２６
中間層被覆顆粒の製造
参考例２５で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（２０４２０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、１１３５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（６７９．７ｇ）、タルク（４５５．０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（２２６８９．７ｇ）のうち規定量（１９８６０ｇ）を、参考例２５で得られた医薬活性成分含有顆粒（１５１２０ｇ）に、流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［中間層被覆細粒７０．８８ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有顆粒（参考例２５）                      ６３．００ｍｇ
ヒプロメロース                                            ３．９４ｍｇ
タルク                                                    １．５８ｍｇ
酸化チタン                                                ２．３６ｍｇ
計                                                      ７０．８８ｍｇ
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
参考例２７  
放出制御顆粒の製造
精製水（１２６００ｇ）にポリエチレングリコール６０００（２７３．０ｇ）、ポリソルベート８０（１２４．８ｇ）を溶解し、得られた溶液に酸化チタン（２７３．０ｇ）、タルク（７５９．２ｇ）及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（９１２６ｇ）を分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例２６で得られた中間層被覆顆粒（１５３１０ｇ）に、前記コーティング溶液（２３１５６．０ｇ）のうち規定量（２０２００ｇ）を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径８５０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［放出制御細粒８６．９１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（参考例２６）                            ７０．８８ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    １０．５３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００                            １．０５ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．４８ｍｇ
酸化チタン                                                １．０５ｍｇ
タルク                                                    ２．９２ｍｇ
計                                                      ８６．９１ｍｇ
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
製造例３８
中間層被覆細粒の製造
製造例３７で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（１９８ｋｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１８．４８ｋｇ）およびマンニトール（１８．４８ｋｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．９２ｋｇ）、タルク（７．９２ｋｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１３．２ｋｇ）を分散させて製造した。この中間層コーティング液（２６４ｋｇ）を、製造例３７で得られた医薬活性成分含有細粒（１１２．２ｋｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７５℃、スプレーエアー量を約１１００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５５Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１２０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２７０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約２０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１３５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（製造例３７）                            ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ