【手続補正書】
【提出日】平成26年12月22日(2014.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（a）−（f）を含む、グルカゴン（配列番号：1）のアナローグ：
（a）1位のイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、
（b）2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB；
（c）9、10、12、16、20、又は37−43位の任意の位置の、アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸、場合によって前記アシル又はアルキル基はスペーサーを介して前記アミノ酸に結合されてある；
（d）16−21位の1つ以上の位置、場合によって16位のアルファヘリックス安定化アミノ酸、ここで、前記アナローグは20位にアルファヘリックス安定化アミノ酸を含まない；
（e）17位のArg及び18位の小さな脂肪族アミノ酸；及び
（f）配列番号：1と対比して10までのさらに別のアミノ酸の改変；
ここで、グルカゴンアナローグが親水性成分を欠くとき、前記グルカゴンアナローグは、少なくとも0.1％のGIPパーセンテージポテンシーを示し、ここで前記グルカゴンアナローグは、GIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有し、場合によって前記アナローグは配列番号：184を含む。
【請求項２】
請求項１に記載のグルカゴンアナローグであって、
（Ａ）前記アナローグは16位のアルファヘリックス安定化アミノ酸を含み、場合によって前記アルファヘリックス安定化アミノ酸が陰性荷電アミノ酸又はアルファアルファ二置換アミノ酸であり、場合によって前記陰性荷電アミノ酸がGluであり、場合によって前記α,α-二置換アミノ酸がR1及びR2を含み、その各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成し、場合によって前記α,α-二置換アミノ酸がAIBである、
（Ｂ）配列番号：1と比較して前記アナローグが20位で改変されない、又は
（Ｃ）これらの組み合わせである、
グルカゴンアナローグ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のグルカゴンアナローグであって、
（Ａ）（i）前記グルカゴンアナローグがC-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含むか、又は（ii）前記アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が10、12又は16位に位置する、
（Ｂ）1位のアミノ酸がHis又はHis誘導体である、
（Ｃ）2位のアミノ酸がアルファアルファ二置換アミノ酸である、
（Ｄ）２位のアミノ酸がR1及びR2を含むα,α-二置換アミノ酸であり、R1及びR2の各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成する、
（Ｅ）2位のアミノ酸がAIBである、
（Ｆ）前記グルカゴンアナローグがC-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含み、且つ、（ｉ）29位のアミノ酸がGlyである、（ｉｉ）伸長がTrpケージ構造を形成するアミノ酸配列を含む、又は伸長が少なくとも1つの荷電アミノ酸を含む、（ｉｉｉ）伸長がTrpケージ構造を形成するアミノ酸配列を含み、且つ、伸長がGPSSGAPPPS（配列番号：5）のアミノ酸配列又はその保存的置換配列を含む、（ｉｖ）伸長が少なくとも1つの荷電アミノ酸を含み、且つ、X1-X2のアミノ酸配列を含み、ここでX1が荷電アミノ酸であり、X2が小さな脂肪族アミノ酸であり、場合によってX1が陽性荷電アミノ酸、場合によってArgであり、場合によって伸長がArg-Glyを含む、又は（ｖ）（ｉ）と（ｉｉ）若しくは（ｉｉｉ）若しくは（ｉｖ）との組み合わせである、
（Ｇ）前記アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が14位に存在する、
（Ｈ）前記アシル基又はアルキル基が、式I（場合によってLys）、式II（場合によってCys）、又は式III（場合によってSer）の構造を含むアミノ酸に結合され、式I、II及びIIIの各々が以下である、
【化１】
2014507402.tif 000001
[式I]
式中、nは1から4であり；
【化２】
2014507402.tif 000002
[式II]
式中、nは1から4であり；及び
【化３】
2014507402.tif 000003
[式III]
式中、nは1から4である、
又はこれらの組み合わせである、
（Ｉ）前記アシル基又はアルキル基のアミノ酸がアミノ-Phe又はTyrと結合される、
（Ｊ）前記アシル基又はアルキル基が、長さが3〜10原子のスペーサーを介してアミノ酸と結合される、
（Ｋ）前記スペーサーが一アミノ酸又はジペプチドである、
（Ｌ）前記スペーサーが1つ又は2つの酸性アミノ酸残基を含む、
（Ｍ）前記アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸がスペーサーを介してアシル基又はアルキル基と結合され、スペーサーとアシル基の全長が約14〜約28原子の長さである、
（Ｎ）前記アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸がC12〜C18脂肪アシル基、場合によってC14又はC16脂肪アシル基に結合される、
（Ｏ）前記グルカゴンアナローグがC-末端から27位のアミノ酸までに少なくとも1つの荷電アミノ酸を含み、場合によって前記荷電アミノ酸が28位に存在し、場合によって前記荷電アミノ酸が陰性荷電アミノ酸、場合によってAspであり、場合によって前記荷電アミノ酸が陽性荷電アミノ酸、場合によって下記の式Iのアミノ酸である、
【化４】
2014507402.tif 000004
[式I]
式中、ｎは1から4である、
（Ｐ）前記グルカゴンアナローグが28位にLysを含む、
（Ｑ）前記グルカゴンアナローグが27位、29位、又は27位及び29位の両方にアミノ酸改変を含む、
（Ｒ）前記グルカゴンアナローグが27位にLeu、Nle、Val又はLysを含む、
（Ｓ）前記グルカゴンアナローグが29位にGly又はThrを含む、
（Ｔ）前記グルカゴンアナローグが以下の1つ以上を含む、
i．1位のDPP-IV保護アミノ酸；
ii．3位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
iii．7位のIle；
iv．12位のIle又はArg；
v．15位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
vi．18位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
vii．21位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
viii．24位のAsn、Ala、又はAIB；
ix．27位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla又はLeu又はNle；
x．28位の酸性アミノ酸、場合によってGlu、又は脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xi．29位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xii．C-末端のアミド化、
（Ｕ）前記グルカゴンアナローグが（Ａ）配列番号：184−199のいずれか、（Ｂ）配列番号：28、29、31、37−41、79、80、89、90、95、130、145−152、155−167、171、176、177、180、203−207、212及び230のいずれか、又は（Ｃ）配列番号：28、37、89、95、130、171及び180のいずれかのアミノ酸配列を含む、又は
（Ｖ）これらの組み合わせである、
グルカゴンアナローグ。
【請求項４】
以下の配列を含むペプチド：
（a）配列番号：184
HX2X3GTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29GPSSGX35PPPS（配列番号：184）
式中、
X2はAIBであり；
X3はGln又はGlnアナローグであり；
X10はTyr又はC12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸であり；
X16は任意のアミノ酸、場合によってGly、Pro及びSer以外の任意のアミノ酸であり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21は酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸（場合によってAsp又はGlu）であり；
X29はAla又はGlyであり；
X35はAla又は塩基性アミノ酸（場合によってArg又はLys）であり；
ここで、X28が酸性アミノ酸であるとき、X35は塩基性アミノ酸であり；
ここで、X10がTyrであるとき、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらに場合によってペプチドは41位にGlyを含み、
ここで、ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか；又は
（b）配列番号：184と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：184、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示し、ここで場合によって
（Ａ）X10がTyrであり、ペプチドが、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらにペプチドが場合によって41位にGlyを含む、又は
X10がC12−C18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸である、
（Ｂ）X20がGlnであり、場合によって16位のアミノ酸が陰性荷電アミノ酸であり、場合によって前記１６位のアミノ酸がGluであり、場合によってX18がAlaである、又は
X20がAIBであり、場合によってX16がAIB以外の任意のアミノ酸である、
（Ｃ）（i）X28が酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり、さらにX35が塩基性アミノ酸、場合によってArg又はLysであり、（ii）X27、X28及びX29のただ1つがAlaであり、（iii）ペプチドがアミド化されたGlyをC-末端に含む、
（Ｄ）前記3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、又は
（Ｅ）これらの組み合わせである。
【請求項５】
以下の配列を含むペプチド：
（Ａ）配列番号：185
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29GPSSGAPPPS（配列番号：185）
式中、
X2はAIBであり；
X10はTyr又はC12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸であり；
X16はGlu、アルファアルファ二置換アミノ酸、Lysであるか、又は
X18はArg又はAlaであり；
X20はAIB又はGlnであり；
X21はAsp又はGluであり；
X27はLeu、Nle、又はMetであり；
X28はAla、Asp又はGluであり；
X29はGly又はThrであり；さらに
ここで、X10がTyrであるとき、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらに場合によってペプチドは41位にGlyを含み、
ここで、ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか、又は
（Ｂ）配列番号：185と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：185の配列、ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、又は
（Ｃ）配列番号：186
HX2X3GTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29（配列番号：186）
式中、
X2はAIBであり；
X3はGln又はGlnアナローグであり；
X10はTyr又はC10からC26のアシル又はアルキル基と共有結合したアミノ酸であり；
X16は任意のアミノ酸、場合によってGly、Pro及びSer以外の任意のアミノ酸であり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21は酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸（場合によってAsp又はGlu）であり；
X29はAla、Gly又はThrであり；さらに
ここで、ペプチドは、C10からC26のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を、場合によって10位に含み、さらにペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化される、又は
（Ｄ）配列番号：186と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：186、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、
（Ｅ）配列番号：187の配列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29（配列番号：187）
式中、
X2はAIBであり；
X10はTyr又はC10からC26のアシル又はアルキル基と共有結合したアミノ酸であり；
X16はGlu、アルファアルファ二置換アミノ酸、又はLysであり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21はAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla、Asp又はGluであり；
X29はGly又はThrであり；さらに
ここで、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合されたアミノ酸を、場合によって10位に含み、さらにペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化される、又は
（Ｆ）配列番号：187と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：187、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、又は
（Ｇ）配列番号：188、又は配列番号：188と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：188の配列、ここで前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、又は
（Ｈ）配列番号：189、又は配列番号：189と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：189の配列、ここで前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、又は
（Ｉ）配列番号：190、又は配列番号：190と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：190の配列、ここで前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、又は
（Ｊ）配列番号：191、又は配列番号：191と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：191の配列、ここで前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、又は
（Ｋ）配列番号：192、又は配列番号：192と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：192の配列、ここで前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、さらに場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、又は
（Ｌ）配列番号：193、又は配列番号：193と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：193の配列、ここで前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、又は
（Ｍ）配列番号：194、又は配列番号：194と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：194の配列、ここで前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、又は
（Ｎ）配列番号：195、又は配列番号：195と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：195の配列、ここで前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す。
【請求項６】
配列番号：186又は配列番号：186と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：186を含む、請求項５の（Ｃ）又は（Ｄ）に記載のペプチドであって、
（Ａ）X20がAIBであり、場合によってX29がThrであり、さらにペプチドがGPSSGAPPPS（配列番号：5）を含まず、X16がAIB以外のアミノ酸である、又は
X20がGlnであり、場合によって16位のアミノ酸が陰性荷電アミノ酸、場合によってGluであり、場合によってX18がAlaである、
（Ｂ）X2がAIBであり、X3がGlnであり、X10がC10からC26のアシル基又はアルキル基と共有結合されてあるアミノ酸であり、X18がArg又はAlaであり、X20がAIB又はGlnであり、X21がAsp又はGluであり、X29がGlyであり、さらにC-末端のアミノ酸がアミド化され、ここで29位のGlyが、Lys又はLys-Glyがその後に続くGPSSGAPPPSと融合され、ここでLysがC10−C26アシル基に共有結合される、又は
（Ｃ）これらの組み合わせである、
前記ペプチド。
【請求項７】
請求項５の（Ｃ）若しくは（Ｄ）、又は（ａ）X20がAIBであり、（ｂ）X29がThrであり、且つ（ｃ）ペプチドが配列番号：5を含まない場合を除く請求項６に記載のペプチドであって、前記ペプチドがC-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含み、場合によって29位のアミノ酸がGlyであり、及び／又は（ｉ）伸長が、アミノ酸配列GPSSGAPPPS（配列番号：5）、又はその保存的置換配列、又はLys若しくはLys-Glyがその後に続くGPSSGAPPPS（配列番号：5）を含み、ここで前記LysがC10からC26のアシル基に共有結合される、又は（ｉｉ）伸長が配列X1-X2を含み、ここでX1は荷電アミノ酸でありX2は小さな脂肪族アミノ酸であり、場合によってX1は陽性荷電アミノ酸、場合によってArgであり、場合によって伸長がArg-Glyを含むか、又はArg-Glyから成る、前記ペプチド。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれか１項に記載のペプチドであって、
（Ａ）C12−C18脂肪アシル基又はアルキル基が、場合によってスペーサーを介して結合される、C14からC16脂肪アシル基又はアルキル基である、
（Ｂ）C12からC18のアシル基又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸が、C12からC18のアシル基又はアルキル基に共有結合されたLys又はアミノ-Phe又はTyr又はCysである、
（Ｃ）スペーサーが一アミノ酸又はジペプチドであり、場合によってスペーサーが1つ又は2つの酸性アミノ酸残基を含む、又は
（Ｄ）これらの組み合わせである、
前記ペプチド。
【請求項９】
配列番号：28、89、37、171又は180の配列を含むペプチド。
【請求項１０】
親の配列と対比して合計0、1、2又は3つのアミノ酸改変を有する親配列を含むアナローグであって、親配列が、配列番号：27、28、33、35〜39、41、78〜80、83、84、87、89、90、94、95、97、98、100、102〜106、108、122〜124、127、128、130、131又は配列番号88のいずれかであり、アミノ酸の改変が以下から成る群から選択される、前記アナローグ：
a．2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB又はD-Ser；
b．12位の大きな脂肪族の非極性アミノ酸、場合によってIle；
c．17位のArg以外のアミノ酸、場合によってGln；
d．18位の小さな脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
e．21位のAsp以外のアミノ酸、場合によってGlu；
f．24位のGln以外のアミノ酸、場合によってAsn又はAla；
g．27位のMet以外のアミノ酸、場合によってLeu；
h．28位のAsn以外のアミノ酸、場合によってAla；
i．29位のThr以外のアミノ酸、場合によってGly；
j．C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長；及び
k．配列番号：48、52、53及び74のいずれかに示すアミノ酸配列、
ここで、前記ペプチドはヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示す。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチドであって、
（Ａ）グルカゴンアナローグが、GIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有する、
（Ｂ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約50倍以内である、
（Ｃ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約40倍以内である、
（Ｄ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約30倍以内である、
（Ｅ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約20倍以内である、
（Ｆ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約10倍以内である、
（Ｇ）GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約5倍以内である、
（Ｈ）グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、
（Ｉ）GIPパーセンテージが少なくとも10％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、
（Ｊ）GIPパーセンテージが少なくとも20％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、
（Ｋ）GIPパーセンテージが少なくとも50％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、
（Ｌ）GIPパーセンテージが少なくとも100％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、
（Ｍ）グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、
（Ｎ）グルカゴンアナローグが少なくとも10％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、
（Ｏ）グルカゴンアナローグが少なくとも50％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、
（Ｐ）グルカゴンアナローグが少なくとも100％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、
（Ｑ）GIPパーセンテージポテンシーがGLP-1パーセンテージポテンシーよりも10倍以内高いか又は低い、
（Ｒ）グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも1％である、
（Ｓ）グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、
（Ｔ）グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、
（Ｕ）グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも100％である、
（Ｖ）GIPパーセンテージポテンシーが、グルカゴンパーセンテージポテンシーよりも10倍以内高いか又は低い、又は
（Ｗ）これらの組み合わせである、
前記グルカゴンアナローグ又はペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチドの2つ以上を含むダイマー又はマルチマー、又は場合によってグルカゴンアナローグが異種ペプチドアナローグと融合される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド及び連結成分を含む連結物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、請求項１２に記載のダイマー若しくはマルチマー若しくは連結物、又は前記の組合せ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする対象における体重増加の低下若しくは体重減少の誘発における使用のための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、請求項１２に記載のダイマー若しくはマルチマー若しくは連結物。
【請求項１５】
それを必要とする患者における糖尿病の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、請求項１２に記載のダイマー若しくはマルチマー若しくは連結物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
本明細書に引用した全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、あたかも各参考文献が参照により本明細書に含まれるようにそれぞれ個々に及び具体的に提示され、その全体が本明細書に示されたかのように同程度に参照により本明細書に含まれる。
本発明の記述の中で（特に下記請求の範囲の中で）“a”及び“an”、及び“the”という用語、並びに同様な該当用語は、本明細書で特段の指示がなければ又は文脈により明瞭な矛盾が生じなければ、単数及び複数の両方を含むと解されるべきである。“comprising”、“having”、“including”及び“containing”という用語は、特段の指定がなければ限度がない用語と解されるべきである（すなわち「〜を含むが、ただしこれらに限定されない」を意味する）。
本明細書の値に関する範囲の列挙は、特段の指示がなければ、当該範囲内に含まれるそれぞれ別個の値及び各終末点を個々に言及するための便法として供することを単に意図しているにすぎず、それぞれ別個の値及び終末点は、前記が個々に本明細書に列挙されたかのように本明細書に含まれる。
本明細書に記載に全ての方法が、特段の指示がなければ又は文脈により明瞭な矛盾が生じなければ、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例示又は例示的用語（例えば“such as”）の使用は、本発明を単により良好に例示することを目的とし、特段に規定されなければ本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書の用語はいずれも、任意の非必須成分を本発明の実施に必須なものと同じように示していると解されるべきではない。
本発明の好ましい実施態様（本発明の実施のために本発明者らが知った最良の態様を含む）が本明細書に記載されている。これら好ましい実施態様の変型は、前述の記載を読むときに当業者には明らかとなろう。本発明者らはそのような変型を適切なものとして当業者が利用することを予想し、さらに本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載した態様以外の態様で実施されることを意図する。したがって、本発明には、適用される法律によって許容されるように、本明細書に添付した特許請求の範囲に列挙した主題の改変物及び等価物の全てが含まれる。さらにまた、上記に記載した成分のその全ての可能な変型における任意の組み合わせが、本明細書で特段に指示されなければ又は文脈により明瞭な矛盾が生じなければ本発明に包含される。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕以下の（a）−（e）を含む、グルカゴン（配列番号：1）のアナローグ：
（a）1位のイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、
（b）2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB；
（c）9、10、12、16、20、又は37−43位の任意の位置の、アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸、場合によって前記アシル又はアルキル基はスペーサーを介して前記アミノ酸に結合されてある；
（d）20位のアルファアルファ二置換アミノ酸；及び
（e）配列番号：1と対比して10までのまた別のアミノ酸の改変；
ここで、グルカゴンアナローグが親水性成分を欠くとき、前記グルカゴンアナローグは、少なくとも0.1％のGIPパーセンテージポテンシーを示し、ここでGIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有する。
〔２〕α,α-二置換アミノ酸がR1及びR2を含み、その各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成する、前記〔1〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３〕20位のα,α-二置換アミノ酸がAIBである、前記〔2〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４〕16位のアミノ酸が、AIB以外のアルファヘリックス安定化アミノ酸である、前記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔５〕16位のアミノ酸が荷電アミノ酸、場合によって陰性荷電アミノ酸又は陽性荷電アミノ酸である、前記〔4〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔６〕荷電アミノ酸がGlu又はLysである、前記〔5〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔７〕以下の（a）−（e）を含む、グルカゴン（配列番号：1）のアナローグ：
（a）1位のイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、
（b）2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB；
（c）9、10、12、16、20、又は37−43位の任意の位置の、アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸、場合によって前記アシル又はアルキル基はスペーサーを介して前記アミノ酸に結合されてある；
（d）16−21位の1つ以上の位置のアルファヘリックス安定化アミノ酸、場合によって16位にアルファヘリックス安定化アミノ酸を含む場合、前記アナローグは20位にアルファヘリックス安定化アミノ酸を含まない；及び
（e）配列番号：1と対比して10までのまた別のアミノ酸の改変；
ここで、グルカゴンアナローグが親水性成分を欠くとき、前記グルカゴンアナローグは、少なくとも0.1％のGIPパーセンテージポテンシーを示し、ここでGIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有する。
〔８〕16位のアルファヘリックス安定化アミノ酸を含み、場合によって前記アルファヘリックス安定化アミノ酸が陰性荷電アミノ酸又はアルファアルファ二置換アミノ酸である、前記〔7〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔９〕陰性荷電アミノ酸がGluである、前記〔8〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１０〕α,α-二置換アミノ酸がR1及びR2を含み、その各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成する、前記〔8〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１１〕α,α-二置換アミノ酸がAIBである、前記〔10〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１２〕18位の小さな脂肪族アミノ酸、場合によってAla及び17位のArgを含む、前記〔7〕から〔11〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１３〕配列番号：1と比較してアナローグが20位で改変されない、前記〔7〕から〔12〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１４〕（i）C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含むか、又は（ii）アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が10、12又は16位に位置する、前記〔1〕から〔13〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔１５〕1位のアミノ酸がHis又はHis誘導体である、前記〔1〕から〔14〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１６〕2位のアミノ酸がアルファアルファ二置換アミノ酸である、前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１７〕α,α-二置換アミノ酸がR1及びR2を含み、その各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成する、前記〔16〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１８〕2位のα,α-二置換アミノ酸がAIBである、前記〔17〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１９〕C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含む、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔２０〕29位のアミノ酸がGlyである、前記〔19〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２１〕伸長がTrpケージ構造を形成するアミノ酸配列を含む、前記〔19〕又は〔20〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２２〕伸長がGPSSGAPPPS（配列番号：5）のアミノ酸配列又はその保存的置換配列を含む、前記〔21〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２３〕伸長が少なくとも1つの荷電アミノ酸を含む、前記〔19〕又は〔20〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２４〕伸長がX1-X2のアミノ酸配列を含み、ここでX1が荷電アミノ酸であり、さらにX2が小さな脂肪族アミノ酸である、前記〔23〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２５〕X1が陽性荷電アミノ酸である、前記〔24〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２６〕X1がArgである、前記〔25〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２７〕伸長がArg-Glyを含む、前記〔26〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２８〕（i）本来のものではないアシル又はアルキル基を含むアミノ酸が10位に位置するか、又は（ii）グルカゴンアナローグが、C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長及び37−43位のいずれか、場合によって40位のアシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸を含む、前記〔14〕を除く前記〔1〕から〔27〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔２９〕アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が14位に存在する、前記〔1〕から〔27〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３０〕アシル基又はアルキル基が、式I（場合によってLys）、式II（場合によってCys）、又は式III（場合によってSer）の構造を含むアミノ酸に結合され、式I、II及びIIIの各々が以下である、前記〔1〕から〔29〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ：
【化１】
2014507402.tif 000005
[式I]
式中、nは1から4であり；
【化２】
2014507402.tif 000006
[式II]
式中、nは1から4であり；及び
【化３】
2014507402.tif 000007
[式III]
式中、nは1から4である。
〔３１〕アシル基又はアルキル基のアミノ酸がアミノ-Phe又はTyrと結合される、前記〔1〕から〔29〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３２〕アシル基又はアルキル基が、長さが3から10原子のスペーサーを介してアミノ酸と結合される、前記〔1〕から〔31〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔３３〕スペーサーが一アミノ酸又はジペプチドである、前記〔1〕から〔32〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔３４〕スペーサーが1つ又は2つの酸性アミノ酸残基を含む、前記〔33〕のグルカゴンアナローグ。
〔３５〕アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸がスペーサーを介してアシル基又はアルキル基と結合され、スペーサーとアシル基の全長が約14から約28原子の長さである、前記〔1〕から〔34〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔３６〕アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸がC12からC18脂肪アシル基に結合される、前記〔1〕から〔35〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔３７〕アシル基がC14又はC16脂肪アシル基である、前記〔36〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３８〕C-末端から27位のアミノ酸までに少なくとも1つの荷電アミノ酸を含む、前記〔1〕から〔37〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔３９〕28位に荷電アミノ酸を含む、前記〔38〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４０〕荷電アミノ酸が陰性荷電アミノ酸である、前記〔38〕又は〔39〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４１〕陰性荷電アミノ酸がAspである、前記〔40〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４２〕荷電アミノ酸が陽性荷電アミノ酸である、前記〔38〕又は〔39〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４３〕陽性荷電アミノ酸が下記の式Iのアミノ酸である、前記〔42〕に記載のグルカゴンアナローグ：
【化４】
2014507402.tif 000008
[式I]
式中、ｎは1から4である。
〔４４〕28位の式Iのアミノ酸がLysである、前記〔43〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４５〕27位、29位、又は27位及び29位の両方にアミノ酸改変を含む、前記〔1〕から〔44〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔４６〕27位のアミノ酸がLeu、Nle、Val又はLysである、前記〔45〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４７〕29位のアミノ酸がGly又はThrである、前記〔45〕又は〔46〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４８〕以下の1つ以上を含む、前記〔1〕から〔47〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ：
i．1位のDPP-IV保護アミノ酸；
ii．3位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
iii．7位のIle；
iv．12位のIle又はArg；
v．15位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
vi．18位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
vii．21位の酸性アミノ酸、場合によってGlu；
viii．24位のAsn、Ala、又はAIB；
ix．27位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla又はLeu又はNle；
x．28位の酸性アミノ酸、場合によってGlu、又は脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xi．29位の脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xii．C-末端のアミド化。
〔４９〕配列番号：184−199のいずれかのアミノ酸配列を含む、前記〔1〕から〔48〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔５０〕配列番号：28、29、31、37−41、79、80、89、90、95、130、145−152、155−167、171、176、177、180、203−207、212及び230のいずれかを含む、前記〔1〕から〔48〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔５１〕配列番号：28、37、89、95、130、171及び180のいずれかのアミノ酸配列を含む、前記〔50〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔５２〕以下の配列を含むペプチド：
（a）配列番号：184
HX2X3GTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29GPSSGX35PPPS（配列番号：184）
式中、
X2はAIBであり；
X3はGln又はGlnアナローグであり；
X10はTyr又はC12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸であり；
X16は任意のアミノ酸、場合によってGly、Pro及びSer以外の任意のアミノ酸であり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21は酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸（場合によってAsp又はGlu）であり；
X29はAla又はGlyであり；
X35はAla又は塩基性アミノ酸（場合によってArg又はLys）であり；
ここで、X28が酸性アミノ酸であるとき、X35は塩基性アミノ酸であり；
ここで、X10がTyrであるとき、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらに場合によってペプチドは41位にGlyを含み、
ここで、ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか；又は
（b）配列番号：184と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：184、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示す。
〔５３〕X10がTyrであり、ペプチドが、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらにペプチドが場合によって41位にGlyを含む、前記〔52〕に記載のペプチド。
〔５４〕X10がC12−C18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸である、前記〔52〕又は〔53〕に記載のペプチド。
〔５５〕X20がGlnである、前記〔52〕から〔54〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔５６〕16位のアミノ酸が陰性荷電アミノ酸、場合によってGluである、前記〔55〕に記載のペプチド。
〔５７〕X18がAlaである、前記〔56〕に記載のペプチド。
〔５８〕X20がAIBである、前記〔52〕から〔54〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔５９〕X16がAIB以外の任意のアミノ酸である、前記〔58〕に記載のペプチド。
〔６０〕（i）X28が酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり、さらにX35が塩基性アミノ酸、場合によってArg又はLysであり、（ii）X27、X28及びX29のただ1つがAlaであり、（iii）ペプチドがアミド化されたGlyをC-末端に含む、前記〔52〕から〔59〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔６１〕3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、前記〔52〕から〔60〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔６２〕以下の配列を含むペプチド：
（a）配列番号：185
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29GPSSGAPPPS（配列番号：185）
式中、
X2はAIBであり；
X10はTyr又はC12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸であり；
X16はGlu、アルファアルファ二置換アミノ酸、Lysであるか、又は
X18はArg又はAlaであり；
X20はAIB又はGlnであり；
X21はAsp又はGluであり；
X27はLeu、Nle、又はMetであり；
X28はAla、Asp又はGluであり；
X29はGly又はThrであり；さらに
ここで、X10がTyrであるとき、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を40位に含み、さらに場合によってペプチドは41位にGlyを含み、
ここで、ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか、又は
（b）配列番号：185と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：185の配列、ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示す。
〔６３〕3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、前記〔62〕に記載のペプチド。
〔６４〕以下を含むペプチド：
（a）配列番号：186
HX2X3GTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29（配列番号：186）
式中、
X2はAIBであり；
X3はGln又はGlnアナローグであり；
X10はTyr又はC10からC26のアシル又はアルキル基と共有結合したアミノ酸であり；
X16は任意のアミノ酸、場合によってGly、Pro及びSer以外の任意のアミノ酸であり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21は酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸（場合によってAsp又はGlu）であり；
X29はAla、Gly又はThrであり；さらに
ここで、ペプチドは、C10からC26のアシル又はアルキル基に共有結合したアミノ酸を場合によって10位に含み、さらにペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか、又は
（b）配列番号：186と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：186、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示す。
〔６５〕X20がAIBである、前記〔64〕に記載のペプチド。
〔６６〕X29がThrであり、さらにペプチドがGPSSGAPPPS（配列番号：5）を含まない、前記〔65〕に記載のペプチド。
〔６７〕X16がAIB以外のアミノ酸である、前記〔65〕又は〔66〕に記載のペプチド。
〔６８〕X20がGlnである、前記〔64〕に記載のペプチド。
〔６９〕16位のアミノ酸が陰性荷電アミノ酸、場合によってGluである、前記〔68〕に記載のペプチド。
〔７０〕X18がAlaである、前記〔69〕に記載のペプチド。
〔７１〕C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長を含む、前記〔66〕を除く前記〔64〕から〔70〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔７２〕29位のアミノ酸がGlyである、前記〔71〕に記載のペプチド。
〔７３〕伸長が、アミノ酸配列GPSSGAPPPS（配列番号：5）又はその保存的置換配列を含むか、或いは伸長が配列X1-X2を含み、ここでX1は荷電アミノ酸でありX2は小さな脂肪族アミノ酸であり、場合によってX1は陽性荷電アミノ酸である、前記〔71〕または〔72〕に記載のペプチド。
〔７４〕陽性荷電アミノ酸がArgである、前記〔73〕に記載のペプチド。
〔７５〕伸長がArg-Glyを含むか、又は前記から成る、前記〔74〕に記載のペプチド。
〔７６〕伸長が、Lys又はLys-Glyがその後に続くアミノ酸配列GPSSGAPPPS（配列番号：5）を含み、ここで前記LysがC10からC26のアシル基に共有結合される、前記〔73〕に記載のペプチド。
〔７７〕配列番号：186を含み、X2がAIBであり、X3がGlnであり、X10がC10からC26のアシル基又はアルキル基と共有結合されてあるアミノ酸であり、X18がArg又はAlaであり、X20がAIB又はGlnであり、X21がAsp又はGluであり、X29がGlyであり、さらにC-末端のアミノ酸がアミド化され、ここで29位のGlyが、Lys又はLys-Glyがその後に続くアミノ酸配列GPSSGAPPPSと融合され、ここでLysがC10−C26アシル基に共有結合される、前記〔64〕に記載のペプチド。
〔７８〕3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、前記〔64〕から〔77〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔７９〕以下を含むペプチド：
（a）配列番号：187の配列
HX2QGTFTSDX10SKYLDX16RX18AX20X21FVQWLX27X28X29（配列番号：187）
式中、
X2はAIBであり；
X10はTyr又はC10からC26のアシル又はアルキル基と共有結合したアミノ酸であり；
X16はGlu、アルファアルファ二置換アミノ酸、又はLysであり；
X18はArg又はAlaであり；
X20は陰性荷電アミノ酸又は中性荷電アミノ酸、場合によってAIB又はGlnであり；
X21はAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle、又はMetであり；
X28はAla、Asp又はGluであり；
X29はGly又はThrであり；さらに
ここで、ペプチドは、C12からC18のアシル又はアルキル基に共有結合されたアミノ酸を場合によって10位に含み、さらにペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化されるか；又は
（b）配列番号：187と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：187、
ここで、前記ペプチドは、ヒトGIPレセプター、ヒトGLP-1レセプター及びヒトグルカゴンレセプターの各々でアゴニスト活性を示す。
〔８０〕3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、前記〔80〕に記載のペプチド。
〔８１〕配列番号：188の配列、又は配列番号：188と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：188の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８２〕配列番号：189の配列、又は配列番号：189と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：189の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８３〕配列番号：190の配列、又は配列番号：190と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：190の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８４〕配列番号：191の配列、又は配列番号：191と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：191の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドが、ヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８５〕配列番号：192の配列、又は配列番号：192と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：192の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、さらに場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８６〕配列番号：193の配列、又は配列番号：193と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：193の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８７〕配列番号：194の配列、又は配列番号：194と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：194の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８８〕配列番号：195の配列、又は配列番号：195と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：195の配列を含むペプチドであって、前記ペプチドがヒトGIPレセプター及びヒトGLP-1レセプターの各々でアゴニスト活性を示し、場合によって前記ペプチドがヒトグルカゴンレセプターでアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
〔８９〕C12−C18脂肪アシル基又はアルキル基が、場合によってスペーサーを介して結合される、C14からC16脂肪アシル基又はアルキル基である、前記〔52〕から〔88〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔９０〕C12からC18のアシル基又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸が、C12からC18のアシル基又はアルキル基に共有結合されたLys又はアミノ-Phe又はTyr又はCysである、前記〔52〕から〔89〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔９１〕スペーサーが一アミノ酸又はジペプチドであり、場合によってスペーサーが1つ又は2つの酸性アミノ酸残基を含む、前記〔52〕から〔90〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔９２〕配列番号：28の配列を含むペプチド。
〔９３〕配列番号：37の配列を含むペプチド。
〔９４〕配列番号：89の配列を含むペプチド。
〔９５〕配列番号：171の配列を含むペプチド。
〔９６〕配列番号：180の配列を含むペプチド。
〔９７〕以下の（a）−（d）を含む、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン（配列番号：1）のアナローグ：
（a）1位のイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、
（b）16位に下記の式IVのアミノ酸、
【化５】
2014507402.tif 000009
[式IV]
式中、ｎは1から7であり、R1及びR2の各々はそれぞれ別個に、H、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5複素環式)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選択され、R7はH又はOHであり、場合によって式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含み、
（c）20位のα,α二置換アミノ酸、
（d）配列番号：1と対比してまた別の10までのアミノ酸改変、
ここで、アナローグが親水性成分を欠くとき、グルカゴンアナローグは、GIPレセプターにおいて本来のGIPの少なくとも0.1％の活性を示し、前記グルカゴンアナローグは、GIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有する。
〔９８〕1位のアミノ酸がHis又はHis誘導体である、前記〔97〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔９９〕（b）の式IVのアミノ酸がホモLys、Lys、Orn又は2,4-ジアミノ酪酸（Dab）である、前記〔97〕又は〔98〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１００〕α,α-二置換アミノ酸がR1及びR2を含み、その各々がアルファ炭素と結合し、R1及びR2の各々が、場合によってヒドロキシル、アミド、チオール、ハロで置換されてあるC1−C4アルキルから成る群からそれぞれ別個に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているアルファ炭素と一緒になって環を形成する、前記〔97〕から〔99〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔１０１〕20位のα,α-二置換がAIBである、前記〔100〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１０２〕以下の1つ以上を含む、前記〔97〕から〔101〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ：
a．2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB又はD-Ser；
b．12位の大きな脂肪族の非極性アミノ酸、場合によってIle；
c．17位のArg以外のアミノ酸、場合によってGln；
d．18位の小さな脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
e．21位のAsp以外のアミノ酸、場合によってGlu；
f．24位のGln以外のアミノ酸、場合によってAsn又はAla；
g．27位のMet以外のアミノ酸、場合によってLeu；
h．28位のAsn以外のアミノ酸、場合によってAla；
i．29位のThr以外のアミノ酸、場合によってGly；
j．C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長；及び
k．配列番号：48、52、53及び74のいずれかに示すアミノ酸配列。
〔１０３〕親の配列と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する親配列を含むアナローグであって、親配列が、配列番号：27−33、35−41、43−46、76−80、83−87、89、90、94−100、102−112、120−124及び127−131のいずれか、又は配列番号：48、52、53、及び74のいずれか、又は配列番号：50、51、54、56、58−60、62−66、68−70、72、73、75、81、82、88、92、114−119、125、126及び133のいずれかであり、アミノ酸の改変が以下から成る群から選択される、前記アナローグ：
a．2位のDPP-IV保護アミノ酸、場合によってAIB又はD-Ser；
b．12位の大きな脂肪族の非極性アミノ酸、場合によってIle；
c．17位のArg以外のアミノ酸、場合によってGln；
d．18位の小さな脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
e．21位のAsp以外のアミノ酸、場合によってGlu；
f．24位のGln以外のアミノ酸、場合によってAsn又はAla；
g．27位のMet以外のアミノ酸、場合によってLeu；
h．28位のAsn以外のアミノ酸、場合によってAla；
i．29位のThr以外のアミノ酸、場合によってGly；
j．C-末端から29位のアミノ酸に1から21のアミノ酸の伸長；及び
k．配列番号：48、52、53及び74のいずれかに示すアミノ酸配列。
〔１０４〕グルカゴンアナローグが、GIPレセプターと対比してヒトGLP-1レセプターに対して100倍未満の選択性を有する、前記〔1〕から〔103〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１０５〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約50倍以内である、前記〔1〕から〔104〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１０６〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約40倍以内である、前記〔1〕から〔105〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１０７〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約30倍以内である、前記〔1〕から〔106〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１０８〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約20倍以内である、前記〔1〕から〔107〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１０９〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約10倍以内である、前記〔1〕から〔108〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１０〕GIPレセプターにおけるグルカゴンアナローグのEC50が、GLP-1レセプターにおけるそのEC50の約5倍以内である、前記〔1〕から〔109〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１１〕グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、前記〔1〕から〔110〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１２〕GIPパーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔111〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１３〕GIPパーセンテージポテンシーが15％より高いか又は20％より高い、前記〔112〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１４〕GIPパーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔113〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１５〕GIPパーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔114〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１６〕グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、前記〔1〕から〔115〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１７〕GLP-1パーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔116〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１８〕GLP-1パーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔117〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１１９〕GLP-1パーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔118〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２０〕GIPパーセンテージポテンシーがGLP-1パーセンテージポテンシーよりも10倍以内高いか又は低い、前記〔1〕から〔119〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２１〕グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも1％である、前記〔1〕から〔120〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２２〕グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔121〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２３〕グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔122〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２４〕グルカゴンパーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔123〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２５〕GIPパーセンテージポテンシーが、グルカゴンパーセンテージポテンシーよりも10倍以内高いか又は低い、前記〔1〕から〔124〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔１２６〕前記〔1〕から〔125〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチドの2つ以上を含むダイマー又はマルチマー。
〔１２７〕前記〔1〕から〔126〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド及び連結成分を含む連結物。
〔１２８〕グルカゴンアナローグが異種ペプチドアナローグと融合される、前記〔127〕に記載の連結物。
〔１２９〕前記〔1〕から〔128〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、前記〔126〕に記載のダイマー若しくはマルチマー、前記〔127〕若しくは〔128〕に記載の連結物、又は前記の組合せ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
〔１３０〕前記〔129〕に記載の医薬組成物を、体重増加の低下又は体重減少の誘発に有効な量でその必要がある患者に投与する工程を含む、その必要がある対象者で体重増加を低下させるか又は体重減少を誘発する方法。
〔１３１〕有効な量が、その必要がある対象者で肥満を治療するためである、前記〔130〕に記載の方法。
〔１３２〕前記〔129〕に記載の医薬組成物を、血中グルコースレベルを低下させるために有効な量でその必要がある患者に投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法。
〔１３３〕前記〔129〕に記載の医薬組成物を、腸管の一時的麻痺を誘発するために有効な量でその必要がある患者に投与する工程を含む、その必要がある対象者で腸管の一時的麻痺を誘発する方法。
〔１３４〕糖尿病治療、体重増加の低下若しくは体重減少の誘発、又は腸管の一時的麻痺の誘発のための医薬の製造における、前記〔1〕から〔133〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、前記〔126〕に記載のダイマー若しくはマルチマー、前記〔127〕若しくは〔128〕に記載の連結物、又は前記の組合せの使用。
〔１３５〕糖尿病若しくは肥満の治療、体重増加の低下若しくは体重減少の誘発、又は腸管の一時的麻痺の誘発のための、前記〔1〕から〔134〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ若しくはペプチド、前記〔126〕に記載のダイマー若しくはマルチマー、前記〔127〕若しくは〔128〕に記載の連結物、又は前記の組合せの使用。
〔１３６〕本明細書に記載のペプチド、場合によってグルカゴンアナローグ。