【手続補正書】
【提出日】平成27年2月13日(2015.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式を有する実質的に純粋な（−）フペルジンＡを作るための工程であって、
【化１】
2014508777.tif 000001
次の式のアミドを、水性溶媒又はアルコール溶媒中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で改変したホフマン反応に供して中間体を生成することと、
【化２】
2014508777.tif 000002
前記中間体を完全脱保護して（−）フペルジンＡを生成することと、任意で該（−）フペルジンＡをさらに精製することとを含む工程。
【請求項２】
前記アルコール溶媒がメタノールであり、前記（−）フペルジンＡがさらに結晶化及び／又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製される、請求項１に記載の工程。
【請求項３】
前記実質的に純粋な（−）フペルジンＡは、約１重量％未満の（＋）フペルジンＡを含む、請求項１又は２に記載の工程。
【請求項４】
次の式を有するアミドを作るための工程であって、
【化３】
2014508777.tif 000003
次の式のシアノアルコールを有機溶媒中において加熱条件下及びバージェス試薬存在下で脱水して脱水生成物を生成することと、
【化４】
2014508777.tif 000004
前記脱水生成物をアルコール水溶液中かつ白金触媒存在下で熱分解に供して前記アミドを生成することとを含み、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項５】
前記有機溶媒がトルエンであり、前記アルコールがエタノールである、請求項４に記載の工程。
【請求項６】
次の式のシアノアルコールを作ることを含む工程であって、
【化５】
2014508777.tif 000005
前記シアノアルコールは、実質的にＥ異性体型である次の式のオレフィン化生成物を酸化的脱シリル化に供することによって作られ、
【化６】
2014508777.tif 000006
前記酸化的脱シリル化は、（１）不活性溶媒中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸との反応、又は（２）フレミング・玉尾酸化の使用、のいずれかによって行われ、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項７】
前記ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ又はテトラフルオロホウ酸からなる群から選択され、不活性溶媒はＤＣＭである、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
実質的にＥ異性体型であって次の式を有するオレフィン化生成物を作る工程であって、
【化７】
2014508777.tif 000007
次の式の付加アルキル化生成物を、有機溶媒中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びシアン化物の求電子源（例えば、ｐ−トルエンスルホニルシアニド又は臭化シアン）と反応させるとにより脱プロトン化してα−シアノケトンを生成することと、
【化８】
2014508777.tif 000008
前記α−シアノケトンを、塩基及びパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン）の存在下で、パラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供して環化生成物を生成することと、
前記環化生成物のケトン基を、塩基存在下かつ有機溶媒中におけるウィッティヒのオレフィン化反応で立体選択的にオレフィン化してオレフィン化生成物を生成することと、
を含み、前記環化生成物の前記立体選択的オレフィン化は、Ｅ異性体型の前記オレフィン化生成物の生成に速度論的に好適であり、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項９】
前記付加アルキル化生成物を、ＴＨＦ又はトルエンからなる群から選択された溶媒中で反応させ、前記パラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化の塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、前記ウィッティヒのオレフィン化反応の塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択され、前記ウィッティヒのオレフィン化反応の有機溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンからなる群から選択される、請求項８に記載の工程。
【請求項１０】
次の式を有するオレフィン化生成物を作る工程であって、
【化９】
2014508777.tif 000009
共役付加反応で（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンをリチウムジメチルフェニルシリルクプラートと反応させて出発エノラートを生成することと、
前記出発エノラートを３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジンでアルキル化して前記付加アルキル化生成物を生成することを含む工程。
【請求項１１】
実質的に純粋な（−）フペルジンＡを作るための工程であって、
（ａ）ワンポットで、共役付加反応で（Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オンをリチウムジメチルフェニルシリルクプラートと反応させて出発エノラートを生成し、該出発エノラートを３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジンでアルキル化して、次の式を有する付加アルキル化生成物を生成することと、
【化１０】
2014508777.tif 000010
（ｂ）ワンポットで、前記付加アルキル化生成物を有機溶媒中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させることによって、前記付加アルキル化生成物を脱プロトン化してα−シアノケトンを生成し、該α−シアノケトンを塩基存在下でパラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供して環化生成物を生成し、該環化生成物のケトン基を塩基存在下かつ有機溶媒中でウィッティヒのオレフィン化反応にて立体選択的にオレフィン化してオレフィン化生成物を生成することと、
ここで前記環化生成物の立体選択的オレフィン化は、Ｅ異性体型のオレフィン化生成物の生成に速度論的に好適であり、前記オレフィン化生成物は次の式を有し、
【化１１】
2014508777.tif 000011
（ｃ）前記オレフィン化生成物を、（１）不活性溶媒中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸との反応、又は（２）フレミング・玉尾酸化の使用、によって酸化的脱シリル化に供して、次の式を有するシアノアルコールを生成することと、
【化１２】
2014508777.tif 000012
（ｄ）ワンポットで、前記シアノアルコールを、有機溶媒中において加熱条件下で、バージェス試薬存在下にて脱水して脱水生成物を生成し、該脱水生成物をアルコール中かつ白金触媒存在下で熱分解に供して次の式を有するアミドを生成することと、
【化１３】
2014508777.tif 000013
（ｆ）前記アミドを、水性溶媒又はアルコール溶媒中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で、改変したホフマン反応に供して中間体を生成し、該中間体を完全脱保護して（−）フペルジンＡを生成し、任意で該（−）フペルジンＡをさらに精製して実質的に純粋な次の式の（−）フペルジンＡを得ることと、
【化１４】
2014508777.tif 000014
を含む工程。
【請求項１２】
（ａ）前記付加アルキル化生成物を、ＴＨＦ又はトルエン中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させ、
（ｂ）前記パラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化の塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
（ｃ）前記ウィッティヒのオレフィン化反応の塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択され、前記ウィッティヒのオレフィン化反応の溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンからなる群から選択され、
（ｄ）前記酸化的脱シリル化のブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ、又はテトラフルオロホウ酸からなる群から選択され、
（ｅ）前記酸化的脱シリル化の不活性溶媒はＤＣＭであり、
（ｆ）前記シアノアルコールの脱水における有機溶媒はトルエンであり、
（ｇ）前記熱分解のアルコールはエタノール水溶液であり、
（ｈ）前記改変したホフマン反応のアルコール溶媒はメタノールであり、
（ｉ）前記（±）フペルジンＡはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製される、
請求項１１に記載の工程。
【請求項１３】
次の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体であって、
【化１５】
2014508777.tif 000015
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルと置換又は非置換のエーテルとからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、Ｒ2又はＲ5の一方がＣＮである場合には他方はＨであり、
Ｘはハロゲンであり、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｐｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルケニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｍは０、１、又は２であり、
ｎは０又は１である、
化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１６】
2014508777.tif 000016
、又は
【化１７】
2014508777.tif 000017
である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１５】
次の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体であって、
【化１８】
2014508777.tif 000018
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ3）2Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ6は、ＮＨ2、アミド、ＣＮ、カルボン酸誘導体、アルコール、又はアルデヒドからなる群から選択され、
Ｒ7は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキ、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは、０又は１である、
化合物。
【請求項１６】
前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体。
【化１９】
2014508777.tif 000019
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキ基であり、
【化２０】
2014508777.tif 000020
及びその一級アミン誘導体であって、式中、ＣＮはＣＨ2ＮＲ1Ｒ2基に変換され、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキ基であり、及び
【化２１】
2014508777.tif 000021
及びその一級アミン誘導体であって、式中、ＣＮはＣＨ2ＮＲ1Ｒ2基に変換され、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキ基である。
【請求項１７】
実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又は式（ＩＩＩ）を有するその誘導体を作るための工程であって、
【化２２】
2014508777.tif 000022
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ3）2Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ7は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキ、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは、０又は１であり、
前記工程は、式（ＩＶ）を有するアミドを改変したホフマン反応に供することを含み、
【化２３】
2014508777.tif 000023
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ａ、及びｎは、前記式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りであり、前記改変したホフマン反応は、水性溶媒又はアルコール溶媒中かつビス（トリフルオロアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）存在下で中間体を生成し、該中間体を完全脱保護して（±）フペルジンＡ又は（±）フペルジンＡ誘導体を生成し、前記（±）フペルジンＡ又は前記（±）フペルジンＡ誘導体を精製して実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又は実質的に純粋な（±）フペルジンＡ誘導体を得る工程。
【請求項１８】
前記アルコール溶媒がメタノールであり、前記（±）フペルジンＡがフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製される、請求項１に記載の工程。
【請求項１９】
前記実質的に純粋な（−）フペルジンＡ又はその誘導体は、約１重量％未満の（＋）フペルジンＡ又は＋）フペルジンＡの誘導体を含む、請求項１７又は１８に記載の工程。
【請求項２０】
式（ＩＶ）を有するアミドを作るための工程であって、
【化２４】
2014508777.tif 000024
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、及びＳｉ（ＣＨ3）2Ｐｈ、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ7は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキ、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
前記工程は、式（Ｖ）のシアノアルコールを脱水することを含み、
【化２５】
2014508777.tif 000025
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ａ、及びｎは、前記式（ＩＶ）の化合物について定義された通りであり、前記脱水は、有機溶媒中において加熱条件下で、バージェス試薬存在下で脱水生成物を生成し、該脱水生成物をアルコール中かつ白金触媒存在下で熱分解に供して前記アミドを生成し、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項２１】
前記有機溶媒がトルエンであり、前記アルコールがエタノールである、請求項２０に記載の工程。
【請求項２２】
式（Ｖ）のシアノアルコールを作る工程であって、
【化２６】
2014508777.tif 000026
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキ、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
前記工程は、実質的にＥ異性体型であって式（ＶＩ）を有するオレフィン化生成物を酸化的脱シリル化に供することを含み、
【化２７】
2014508777.tif 000027
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ａ、及びｎは、前記式（Ｖ）の化合物で定義された通りであり、前記酸化的脱シリル化は、（１）不活性溶媒中における三フッ化ホウ素−酢酸錯体又はブレンステッド酸との反応、又は（２）フレミング・玉尾酸化の使用、のいずれかによって行われ、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項２３】
前記ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ＭＳＡ、ＦＭＳＡ、又はテトラフルオロホウ酸からなる群から選択され、前記不活性溶媒はＤＣＭである、請求項２２に記載の工程。
【請求項２４】
実質的にＥ異性体型であって式（ＶＩ）を有するオレフィン化生成物を作る工程であって、
【化２８】
2014508777.tif 000028
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ7は置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキ、エステル、又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ＡはＣ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
前記工程は、式（ＶＩＩ）を有する付加アルキル化生成物を脱プロトン化することを含み、
【化２９】
2014508777.tif 000029
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ａ、及びｎは、前記式（Ｖ）の化合物で定義された通りであり、Ｒ4は、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｐｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルケニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘはハロゲンであり、ｍは０、１、又は２であり、前記脱プロトン化は、前記付加アルキル化生成物を有機溶媒中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させることによりα−シアノケトンを生成し、該α−シアノケトンを、塩基存在下でパラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化に供して環化生成物を生成し、該環化生成物のケトン基を、塩基存在下かつ有機溶媒中におけるウィッティヒのオレフィン化反応で立体選択的にオレフィン化してオレフィン化生成物を生成し、前記環化生成物の前記立体選択的オレフィン化は、Ｅ異性体型の前記オレフィン化生成物の生成に速度論的に好適であり、前記工程はワンポット又は複数ステップで行われる工程。
【請求項２５】
前記付加アルキル化生成物を、ＴＨＦ又はトルエンからなる群から選択された溶媒中で反応させ、前記パラジウム触媒による分子内エノラートヘテロアリール化の塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、前記ウィッティヒのオレフィン化反応の塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択され、前記ウィッティヒのオレフィン化反応の有機溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンからなる群から選択される、請求項２４に記載の工程。
【請求項２６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体であって、
【化３０】
2014508777.tif 000030
式中、Ｒ1は、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル及び置換又は非置換のエーテルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ5は、Ｈ及び置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキルとからなる群から独立して選択され、
各Ｒ3は、Ｈ、置換又は非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、エーテル、アミノ、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ａは、Ｃ、Ｎ、又はＳであり、
ｎは、０又は１である、
化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化３１】
2014508777.tif 000031
である、請求項２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項２８】
神経疾患に関連する１つ以上の症状を治療するための薬剤の製造における、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体の使用。
【請求項２９】
前記神経疾患がアルツハイマー病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
神経疾患に関連する１つ以上の症状の発症を予防するための薬剤の製造における、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体の使用。
【請求項３１】
前記神経疾患がアルツハイマー病である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
１つ以上の追加の医薬活性成分が使用される、請求項２８又は３０に記載の使用。
【請求項３３】
必要とする患者の神経疾患を治療するための薬剤の製造における、実質的に純粋な（−）フペルジンＡ、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体の使用であって、前記実質的に純粋な（−）フペルジンＡは、請求項１に記載の工程によって作られる使用。
【請求項３４】
前記神経疾患が、アミロイド関連疾患、精神障害、又は神経毒への暴露に伴う又は関連するいずれかの障害、症状若しくは影響であり、前記神経毒は、限定ではないが化学兵器剤のような神経毒を含む、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記アミロイド関連疾患が、家族性地中海熱（ＦＭＦ）又は長期血液透析患者においても見られる家族型の続発性アミロイドーシスを含む慢性感染又は慢性炎症に関連する、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記アミロイド関連疾患が、２型糖尿病及びその関連疾患、神経変性疾患、及び関節リウマチを含み、前記神経変性疾患が、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、アルツハイマー病、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、脳アミロイド血管症、パーキンソン病、及びプリオンタンパク質関連疾患（例えばプリオン性の脳障害）を含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記精神障害が、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、不安障害、強迫性障害、統合失調症、脆弱Ｘ症候群及び自閉症などの発達障害、心痛、アルコール中毒などの薬物依存、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経変性疾患、並びに卒中の脳障害、虚血性脳障害、筋萎縮性側索硬化症、及びてんかんを含む、請求項３４に記載の使用。