【手続補正書】
【提出日】平成27年3月9日(2015.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化８４】
2014515741.tif 000001
を生成する方法であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり；該方法は、
式１の化合物と、ハロゲン化試薬とを、第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程：
【化８５】
2014515741.tif 000002
であって、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【化８６】
2014515741.tif 000003
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。
【請求項２】
式２の化合物
【化８７】
2014515741.tif 000004
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程
をさらに包含する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【化８８】
2014515741.tif 000005
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉａの化合物
【化９１】
2014515741.tif 000006
を生成する方法であって、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｂｒもしくは−Ｉであり、その残りは、−Ｈであり、該方法は、
式１ａの化合物と、臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物
【化９２】
2014515741.tif 000007
を形成する工程であって、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化９３】
2014515741.tif 000008
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。
【請求項７】
式２の化合物
【化９４】
2014515741.tif 000009
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１ａの化合物を生成する工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉａの化合物は、
【化９５】
2014515741.tif 000010
【化９６】
2014515741.tif 000011
である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記臭素化試薬は、臭化銅（ＩＩ）を含み、前記ヨウ素化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、１，３，２−ジオキサボロラン、４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物
【化１０６】
2014515741.tif 000012
を生成する方法であって、ここで
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Ｈであり、該方法は、
式Ｉの化合物
【化１０７】
2014515741.tif 000013
とＲ１８−Ｂ（ＯＨ）２とを、Ｐｄを含む触媒の存在下で反応させる工程であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、Ｘは、ハロゲンであり、ここでＲ１８は、１個以上のさらなる部分で必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、工程
を包含する、方法。
【請求項１２】
前記式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡの化合物
【化１０８】
2014515741.tif 000014
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、
【化１０９】
2014515741.tif 000015
であり、その残りは、−Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１４もしくはＲ１５のうちの一方は、
【化１１０】
2014515741.tif 000016
であり、その残りは、−Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１４は、−Ｈである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐｄを含む前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、もしくはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
以下の
【化１１１】
2014515741.tif 000017
から選択される化合物。
【請求項１８】
式１ａの化合物
【化１１２】
2014515741.tif 000018
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化１１３】
2014515741.tif 000019
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されているか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されている、化合物。
【請求項１９】
以下の
【化１１６】
2014515741.tif 000020
から選択される化合物。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物
【化１１７】
2014515741.tif 000021
であって、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物
【化１１８】
2014515741.tif 000022
であって、ここで
Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【化１１９】
2014515741.tif 000023
であり、Ｒ１３は、−Ｈもしくは−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】オーレオバシジン誘導体および合成方法
【技術分野】
【０００１】
（先願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国特許仮出願第６１／４７０，７５０号、および２０１１年９月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／５３５，０１８号の利益を主張する。これらの米国特許仮出願は、それら全体が、本明細書にて参考として本出願に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、感染を予防および／もしくは処置するのに有用な、広いスペクトルの抗生物質化合物（たとえば、オーレオバシジンＡ（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎ  Ａ）誘導体）を合成するための新規方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
癌、移植、腹部手術、および他の免疫不全患者の集団は増え続けているので、全身真菌感染の処置を必要とする患者の数は、付随して増加している。伝統的に、全身的な糸状菌抗生物質は、たった３つのクラスの薬物、ポリエン（最も顕著なのは、アンホテリシンＢおよびナイスタチン）；アゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびボリコナゾール）；およびエキノカンジン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン）が優位を占めている。これら薬物クラスのうちの各々は、効力、毒性、薬物間相互作用、および耐性生物の発生の観点から、かなりの制限を有する（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ，  ２００２；  Ｆｉｓｈｍａｎ，  ２００２；  Ｇｉｒｍｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎｏ，  ２００３；  Ｇｕｐｔａ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，  ２００３；  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｐａｖｉｅ
ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｂａｌａｓｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；  Ｐｅｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。結論として、全身糸状菌の処置に対する新規な作用様式を有する新たな薬物が至急必要である。
【０００４】
Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ株ＢＰ−１９３８は、９アミノ酸の環式ペプチド（オーレオバシジンＡ（「ＡｂＡ」）といわれる）を生成する。この化合物は、動物およびヒトにおいて非常によく許容される強力な殺真菌薬である（非特許文献１）。ＡｂＡはまた、イノシトールホスホリルセラミド（ｐｈｏｓｐｏｒｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）（「ＩＰＣ」）シンターゼ（真菌のスフィンゴ脂質生合成経路における酵素）を標的とする、独特の作用様式を有する。ＡｂＡに対する自然耐性変異体を発生させる試みは、今日まで不成功に終わっている。このことは、この化合物での臨床状況における耐性発生が、非常にゆっくりとしていることを示唆する。耐性変異体は、化学的変異誘発によって生成され得る；しかし、得られる生物の生存能力は、非常に欠陥がある（Ｈｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｈａｓｈｉｄａ−Ｏｋａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。不運なことに、天然のＡｂＡは、完璧な標的スペクトラムを有しない：実質的に全てのＣａｎｄｉｄａ種（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓを含む）に対して非常に有効である。また、大部分のＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを含む）に対して有効である。しかし、大部分のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｉ、および大部分の顕著なＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対してはほとんど活性を示さない（非特許文献１）。ＣａｎｄｉｄａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓは、２種の最も一般的なヒト病原体であり、広いスペクトルの抗生物質が臨床においては好ましいので、ＡｂＡがアスペルギルス属に対して有効性がないことは、市場に出された薬物へのその開発を妨げてきた（非特許文献１）。ＡｂＡに対するＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの耐性の理由は、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓにおける標的酵素であるイノシトールホスホリルセラミド（ＩＰＣ）シンターゼが、上記化合物に対して耐性であるということではなく、むしろ、この生物が、上記薬物を効率的に除去し得る１種以上のポンプを有するということである（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；  Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。従って、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓポンプを回避もしくはブロックし得るＡｂＡ誘導体の開発は、上記化合物の開発上の潜在能力および市場性を大いに高める。
【０００５】
小数のＡｂＡ誘導体が、合成化学によって調製されてきた（Ｋｕｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｓａｋｏ，  ２０００において総説されている）。そしてこれら化合物の評価は、ＡｂＡの薬理学的特性が、その配列中のアミノ酸を改変および／もしくは交換することによって顕著に変化し得ることを実証した。最も重要なことには、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して類似の抗真菌活性を有するようであるＡｂＡ誘導体が、生成された（Ｋｕｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｓａｋｏ，  ２０００）。具体的には、４位のＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン残基を、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンもしくはサルコシン残基で置換すると、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対して顕著な活性を有する化合物が生じる；そして、この置換と、３位のＬ−フェニルアラニン残基を誘導体化Ｌ−チロシン、フェニルアラニンもしくはアラニン残基で置換することを組み合わせると、一桁マイクログラム／ｍｌの範囲のＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する化合物が生じる。重要なことには、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対してかなりの活性を得ると同時に、これら化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対してもそれらの活性を維持する。それにも拘わらず、これら化合物の合成のために使用される合成化学アプローチは、非常に複雑であった。全体の合成プロセスは、２１工程を含み、全収率は、１％未満であった。さらに、上記２１工程のうちの１つ以上が、性質的に、工業的生産にそぐわない非常にリスクのある手順である。１９９０年代後期および２０００年代始めの間に、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（後のＰｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．）は、Ｔａｋａｒａの２１工程合成を改善しようとした。しかし、これら試みは、不成功に終わり、Ｐｆｉｚｅｒは、２００５年にこのプロジェクトを断念した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｋｅｓａｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９３）  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  ４６，  １４１４−１４２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一般に、本発明は、ＡｂＡ誘導体、ＡｂＡ誘導体を合成する方法、および感染を処置するのに有用であり、かつさらなる化学的な合成に耐え得る中間体に関する。本明細書に提示される新規方法は、工業的生産に拡大可能であり、より安全で、より単純かつより効率的なプロセス条件を使用する。
【０００８】
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物
【０００９】
【化１】
2014515741.tif 000024
【００１０】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり；
上記方法は、
式１の化合物とハロゲン化試薬とを、第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程であって、
【００１１】
【化２】
2014515741.tif 000025
【００１２】
ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【００１３】
【化３】
2014515741.tif 000026
【００１４】
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されている、工程を包含する。
【００１５】
いくつかの実施において、上記方法は、式２の化合物
【００１６】
【化４】
2014515741.tif 000027
【００１７】
とホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程をさらに包含する。
【００１８】
他の実施において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【００１９】
【化５】
2014515741.tif 000028
【００２０】
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである。
【００２１】
いくつかの実施において、−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択される。
【００２２】
他の実施において、上記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）を含む。例えば、上記ハロゲン化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、もしくは塩化銅（ＩＩ）を含む。
【００２３】
いくつかの実施において、式１の化合物は、式１ａの化合物
【００２４】
【化６】
2014515741.tif 000029
【００２５】
である。
【００２６】
他の実施において、Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【００２７】
【化７】
2014515741.tif 000030
【００２８】
であり、その残りは、−Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施において、上記第１の溶媒は、極性溶媒を含む。例えば、上記極性溶媒は、アルコールを含む。いくつかの場合において、上記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の場合において、上記第１の溶媒は、水をさらに含む。
【００３０】
いくつかの実施において、上記反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【００３１】
いくつかの実施において、上記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【００３２】
いくつかの実施において、上記触媒は、遷移金属触媒である。例えば、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む。例えば、上記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３３】
いくつかの実施において、上記第２の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む。例えば、上記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記第２の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む。いくつかの実施において、上記方法は、上記第２の溶媒に不活性ガスを注入する工程をさらに包含する。そしていくつかの例において、上記不活性ガスは、アルゴン、窒素、キセノン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３４】
本発明の別の局面は、式Ｉａの化合物
【００３５】
【化８】
2014515741.tif 000031
【００３６】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｂｒもしくは−Ｉであり、その残りは、−Ｈであり、上記方法は、式１ａの化合物と臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを、第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物
【００３７】
【化９】
2014515741.tif 000032
【００３８】
を形成する工程であって、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【００３９】
【化１０】
2014515741.tif 000033
【００４０】
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程を包含する。
【００４１】
いくつかの実施において、上記方法は、式２の化合物
【００４２】
【化１１】
2014515741.tif 000034
【００４３】
とホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１ａの化合物を生成する工程をさらに包含する。
【００４４】
いくつかの実施において、上記式Ｉａの化合物は、以下の
【００４５】
【化１２】
2014515741.tif 000035
【００４６】
である。
【００４７】
いくつかの実施において、上記臭素化試薬は、臭化銅（ＩＩ）を含む。
【００４８】
いくつかの実施において、上記式Ｉａの化合物は、以下の
【００４９】
【化１３】
2014515741.tif 000036
【００５０】
である。
【００５１】
いくつかの実施において、上記ヨウ素化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）を含む。
【００５２】
他の実施において、Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【００５３】
【化１４】
2014515741.tif 000037
【００５４】
であり、その残りは、−Ｈである。
【００５５】
いくつかの実施において、上記第１の溶媒は、極性溶媒を含む。例えば、上記極性溶媒は、アルコールを含む。いくつかの場合において、上記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の場合において、上記第１の溶媒は、水をさらに含む。
【００５６】
いくつかの実施において、上記反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【００５７】
他の実施において、上記反応は、室温で行われる。
【００５８】
いくつかの実施において、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、１，３，２−ジオキサボロラン、４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【００５９】
いくつかの実施において、上記触媒は、遷移金属触媒である。例えば、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む。例えば、上記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６０】
いくつかの実施において、上記第２の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む。例えば、上記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記第２の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む。いくつかの実施において、上記方法は、上記第２の溶媒に不活性ガスを注入する工程をさらに包含する。そして、いくつかの例において、上記不活性ガスは、アルゴン、窒素、キセノン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６１】
本発明の別の局面は、式ＩＩの化合物
【００６２】
【化１５】
2014515741.tif 000038
【００６３】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、独立して、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから選択され；上記方法は、式Ｉの化合物とＳｉ（Ｒ１０）３Ｘ１とを第１の溶媒および塩基の存在下で反応させて、式ＩＩの化合物を形成する工程：
【００６４】
【化１６】
2014515741.tif 000039
【００６５】
であって、ここでＸ１は、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、もしくは−ＯＭｓである、工程を包含する。
【００６６】
いくつかの実施において、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、各Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。
【００６７】
いくつかの実施において、上記第１の溶媒は、極性溶媒を含む。例えば、上記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６８】
いくつかの実施において、上記塩基は、第三級アミン塩基を含む。例えば、上記第三級アミン塩基は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６９】
いくつかの実施において、上記方法は、式１の化合物とハロゲン化試薬とを、第２の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程であって：
【００７０】
【化１７】
2014515741.tif 000040
【００７１】
ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【００７２】
【化１８】
2014515741.tif 000041
【００７３】
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程をさらに包含する。
【００７４】
他の実施において、上記方法は、式２の化合物
【００７５】
【化１９】
2014515741.tif 000042
【００７６】
とホウ素化試薬とを、触媒および第３の溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程をさらに包含する。
【００７７】
いくつかの実施において、上記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【００７８】
【化２０】
2014515741.tif 000043
【００７９】
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである。
【００８０】
いくつかの実施において、−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択される。
【００８１】
いくつかの実施において、上記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）を含む。例えば、上記ハロゲン化試薬は、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、もしくは塩化銅（ＩＩ）を含む。
【００８２】
いくつかの実施において、上記式１の化合物は、式１ａの化合物
【００８３】
【化２１】
2014515741.tif 000044
【００８４】
である。
【００８５】
いくつかの実施において、Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【００８６】
【化２２】
2014515741.tif 000045
【００８７】
であり、その残りは、−Ｈである。
【００８８】
いくつかの実施において、上記第２の溶媒は、極性溶媒を含む。例えば、上記極性溶媒は、アルコールを含む。他の例において、上記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。そして、いくつかの例において、上記第１の溶媒は、水をさらに含む。
【００８９】
いくつかの実施において、上記反応は、室温で行われる。
【００９０】
いくつかの実施において、上記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【００９１】
いくつかの実施において、上記触媒は、遷移金属触媒である。例えば、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの場合において、上記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む。例えば、上記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００９２】
いくつかの実施において、上記第３の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む。例えば、上記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記第３の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む。そして、いくつかの例において、上記第３の溶媒は、不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素、もしくはキセノン）が注入される。
【００９３】
本発明の別の局面は、式ＩＶの化合物
【００９４】
【化２３】
2014515741.tif 000046
【００９５】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Ｈであり、
上記方法は、式Ｉの化合物
【００９６】
【化２４】
2014515741.tif 000047
【００９７】
とＲ１８−Ｂ（ＯＨ）２とをＰｄを含む触媒の存在下で反応させる工程であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、Ｘは、ハロゲンであり、ここでＲ１８は、１個以上のさらなる部分で必要に応じて置換された、アリールもしくはヘテロアリールである、工程を包含する。
【００９８】
いくつかの実施において、上記式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物
【００９９】
【化２５】
2014515741.tif 000048
【０１００】
である。
【０１０１】
いくつかの実施において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、
【０１０２】
【化２６】
2014515741.tif 000049
【０１０３】
であり、その残りは、−Ｈである。
【０１０４】
他の実施において、Ｒ１４もしくはＲ１５のうちの一方は、
【０１０５】
【化２７】
2014515741.tif 000050
【０１０６】
であり、その残りは、−Ｈである。
【０１０７】
いくつかの実施において、Ｒ１４は、−Ｈである。
【０１０８】
いくつかの実施において、Ｐｄを含む上記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、もしくはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０１０９】
本発明の別の局面は、以下の
【０１１０】
【化２８】
2014515741.tif 000051
【０１１１】
から選択される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の別の局面は、式１ａの化合物
【０１１３】
【化２９】
2014515741.tif 000052
【０１１４】
を提供し、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０１１５】
【化３０】
2014515741.tif 000053
【０１１６】
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、上記
【０１１８】
【化３１】
2014515741.tif 000054
【０１１９】
基は、
【０１２０】
【化３２】
2014515741.tif 000055
【０１２１】
から選択され、ここで各ＲＣは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせから独立して選択され、ｎは、１〜４である。
【０１２２】
本発明の別の局面は、以下の
【０１２３】
【化３３】
2014515741.tif 000056
【０１２４】
から選択される化合物を提供する。
【０１２５】
本発明の別の局面は、式ＩＩの化合物
【０１２６】
【化３４】
2014515741.tif 000057
【０１２７】
を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【０１２８】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩの化合物
【０１２９】
【化３５】
2014515741.tif 000058
【０１３０】
を提供し、ここでＲ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０１３１】
【化３６】
2014515741.tif 000059
【０１３２】
であり、Ｒ１３は、−Ｈもしくは−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０１３４】
【化３７】
2014515741.tif 000060
【０１３５】
である。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ１３は、−Ｈである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２、−Ｈである。
【０１３８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のＩＰＣシンターゼを阻害する方法を提供し、上記方法は、上記サンプルと、本明細書に記載されるＡｂＡアナログのうちのいずれかから選択される化合物とを接触させる工程を包含する。
【０１３９】
本発明の別の局面は、患者における真菌感染を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるＡｂＡアナログのうちのいずれかから選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０１４０】
本発明の別の局面は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、もしくはこれらの任意の組み合わせの集団を減少させる方法を提供し、上記方法は、上記集団と、本明細書に記載されるＡｂＡアナログのうちのいずれかから選択される化合物とを接触させる工程を包含する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化８４】
2014515741.tif 000061
を生成する方法であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり；該方法は、
式１の化合物と、ハロゲン化試薬とを、第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程：
【化８５】
2014515741.tif 000062
であって、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【化８６】
2014515741.tif 000063
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。
（項目２）
式２の化合物
【化８７】
2014515741.tif 000064
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程
をさらに包含する項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【化８８】
2014515741.tif 000065
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである、項目１に記載の方法。
（項目４）
−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ハロゲン化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、もしくは塩化銅（ＩＩ）を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記式１の化合物は、式１ａの化合物
【化８９】
2014515741.tif 000066
である、項目１に記載の方法。
（項目８）
Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化９０】
2014515741.tif 000067
であり、その残りは、−Ｈである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記第１の溶媒は、極性溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記極性溶媒は、アルコールを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記第１の溶媒は、水をさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記反応は、加熱下で行われる、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目２に記載の方法。
（項目１５）
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記触媒は、遷移金属触媒である、項目２に記載の方法。
（項目１７）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第２の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、項目２に記載の方法。
（項目２１）
前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記第２の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記第２の溶媒は、不活性ガスが注入される、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記不活性ガスは、アルゴン、窒素、キセノン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
式Ｉａの化合物
【化９１】
2014515741.tif 000068
を生成する方法であって、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｂｒもしくは−Ｉであり、その残りは、−Ｈであり、該方法は、
式１ａの化合物と、臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを第１の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物
【化９２】
2014515741.tif 000069
を形成する工程であって、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化９３】
2014515741.tif 000070
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。
（項目２６）
式２の化合物
【化９４】
2014515741.tif 000071
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒の存在下で反応させて、式１ａの化合物を生成する工程をさらに包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記式Ｉａの化合物は、
【化９５】
2014515741.tif 000072
である、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記臭素化試薬は、臭化銅（ＩＩ）を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記式Ｉａの化合物は、
【化９６】
2014515741.tif 000073
である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記ヨウ素化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）を含む、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化９７】
2014515741.tif 000074
であり、その残りは、−Ｈである、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記第１の溶媒は、極性溶媒を含む、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
前記極性溶媒は、アルコールを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記第１の溶媒は、水をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記反応は、加熱下で行われる、項目２５に記載の方法。
（項目３７）
前記反応は、室温で行われる、項目２５に記載の方法。
（項目３８）
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、１，３，２−ジオキサボロラン、４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目２６に記載の方法。
（項目３９）
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記触媒は、遷移金属触媒である、項目２６に記載の方法。
（項目４１）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記第２の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、項目２６に記載の方法。
（項目４５）
前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記第２の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
式ＩＩの化合物
【化９８】
2014515741.tif 000075
を生成する方法であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択され；
該方法は、式Ｉの化合物とＳｉ（Ｒ１０）３Ｘ１とを第１の溶媒および塩基の存在下で反応させて、式ＩＩの化合物
【化９９】
2014515741.tif 000076
を形成する工程であって、ここでＸ１は、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、もしくは−ＯＭｓである、工程
を包含する、方法。
（項目４８）
Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、各Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記第１の溶媒は、極性溶媒を含む、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記塩基は、第三級アミン塩基を含む、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
前記第三級アミン塩基は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
式１の化合物とハロゲン化試薬とを、第２の溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物
【化１００】
2014515741.tif 000077
を形成する工程をさらに包含し、
ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【化１０１】
2014515741.tif 000078
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、
項目４７に記載の方法。
（項目５４）
式２の化合物
【化１０２】
2014515741.tif 000079
とホウ素化試薬とを、触媒および第３の溶媒の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程をさらに包含する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【化１０３】
2014515741.tif 000080
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ハロゲン化試薬は、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、もしくは塩化銅（ＩＩ）を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記式１の化合物は、式１ａの化合物
【化１０４】
2014515741.tif 000081
である、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化１０５】
2014515741.tif 000082
であり、その残りは、−Ｈである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記第２の溶媒は、極性溶媒を含む、項目５３に記載の方法。
（項目６２）
前記極性溶媒は、アルコールを含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記第１の溶媒は、水をさらに含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記反応は、室温で行われる、項目４７に記載の方法。
（項目６６）
前記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６７）
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記触媒は、遷移金属触媒である、項目５４に記載の方法。
（項目６９）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記遷移金属触媒は、Ｉｒを含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記第３の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、項目５４に記載の方法。
（項目７３）
前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第３の溶媒は、ＭＴＢＥをさらに含む、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記第３の溶媒は、不活性ガスが注入される、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記不活性ガスは、アルゴン、窒素、もしくはキセノンを含む、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
式ＩＶの化合物
【化１０６】
2014515741.tif 000083
を生成する方法であって、ここで
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Ｈであり、該方法は、
式Ｉの化合物
【化１０７】
2014515741.tif 000084
とＲ１８−Ｂ（ＯＨ）２とを、Ｐｄを含む触媒の存在下で反応させる工程であって、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、Ｘは、ハロゲンであり、ここでＲ１８は、１個以上のさらなる部分で必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、工程
を包含する、方法。
（項目７８）
前記式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物
【化１０８】
2014515741.tif 000085
である、項目７５に記載の方法。
（項目７９）
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、
【化１０９】
2014515741.tif 000086
であり、その残りは、−Ｈである、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
Ｒ１４もしくはＲ１５のうちの一方は、
【化１１０】
2014515741.tif 000087
であり、その残りは、−Ｈである、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
Ｒ１４は、−Ｈである、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
Ｐｄを含む前記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、もしくはこれらの任意の組み合わせから選択される、項目７７〜８１のいずれかに記載の方法。
（項目８３）
以下の
【化１１１】
2014515741.tif 000088
から選択される化合物。
（項目８４）
式１ａの化合物
【化１１２】
2014515741.tif 000089
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【化１１３】
2014515741.tif 000090
であり、その残りは、−Ｈであり；ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されているか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されている、化合物。
（項目８５）
前記
【化１１４】
2014515741.tif 000091
基は、以下の
【化１１５】
2014515741.tif 000092
から選択され、ここで各ＲＣは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせから独立して選択され、ｎは、１〜４である、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
以下の
【化１１６】
2014515741.tif 000093
から選択される化合物。
（項目８７）
式ＩＩの化合物
【化１１７】
2014515741.tif 000094
であって、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される、化合物。
（項目８８）
式ＩＩＩの化合物
【化１１８】
2014515741.tif 000095
であって、ここで
Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【化１１９】
2014515741.tif 000096
であり、Ｒ１３は、−Ｈもしくは−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される、化合物。
（項目８９）
Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【化１２０】
2014515741.tif 000097
である、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ１３は、−Ｈである、項目８８または８９のいずれかに記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ１２は、−Ｈである、項目８８または８９のいずれかに記載の化合物。
（項目９２）
項目８８〜９７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
（項目９３）
生物学的サンプル中のＩＰＣシンターゼを阻害する方法であって、該方法は、該サンプルと、項目８８〜９１のいずれか１項に記載の化合物もしくは項目９２に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目９４）
患者における真菌感染を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、項目８８〜９１のいずれか１項に記載の化合物もしくは項目９２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９５）
Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、もしくはこれらの任意の組み合わせの集団を減少させる方法であって、該方法は、該集団と、項目８８〜９１のいずれかに記載の化合物もしくは項目９２に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、本発明の一局面に従う例示的反応生成物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２】図２は、本発明の一局面に従う例示的反応生成物の質量スペクトルを示す。
【図３】図３は、本発明の一局面に従う反応生成物の例示的アセトアミド断片の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】図４は、本発明の一局面に従う反応生成物の例示的アセトアミド断片の正規化１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５は、マウスモデルにおいて時間の関数として、ＡｂＡおよびＡｂＡ誘導体の血漿濃度を示す。
【図６】図６は、マウスモデルにおけるＡｂＡ誘導体の用量の関数として死亡率を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
（詳細な説明）
本発明は、感染を処置するのに有用なオーレオバシジンＡ（「ＡｂＡ」）誘導体を調製するための新規の方法および化合物を提供する。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【０１４４】
（Ｉ．定義）
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【０１４５】
本明細書で記載される場合、「保護基」とは、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によってある分子に導入される部分もしくは官能基をいう。標準的な保護基は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ：  「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  ４ｔｈ
Ｅｄ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００６の中に提供される。
【０１４６】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、概して上に図示されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」もしくは「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ部分をいう。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」とは、用語、アルキル、アルケニル、アルキニル（これらの各々は、以下に示されるように、必要に応じて置換される）を包含する。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基とは、１〜１２個（例えば、１〜８個、１〜６個、もしくは１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルキル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、もしくは２−エチルヘキシル。アルキル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（複素脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、もしくは複素脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、もしくはヒドロキシ）で置換され得る（すなわち、必要に応じて置換され得る）。限定なく、置換されたアルキルのいくつかの例としては、以下が挙げられる：カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、もしくはハロアルキル。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルケニル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アリル、１−イソプロペニルもしくは２−イソプロペニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニル。アルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、もしくは（複素脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、複素脂環式アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、もしくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、複素脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、もしくはヒドロキシ）で必要に応じて置換され得る。限定なく、置換されたアルケニルのいくつかの例としては、以下が挙げられる：シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、もしくはハロアルケニル。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子を含みかつ少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、１個以上の置換基（例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、もしくは脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、複素脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルもしくは（複素脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、もしくは（ヘテロアリール）アルコキシ）で必要に応じて置換され得る。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「アミド」とは、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これら用語が単独でもしくは別の基を伴って使用される場合、これらの用語は、終端において使用される場合には、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２のようなアミド基、および内部において使用される場合には、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−もしくは−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド基であって、ここでＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、芳香族脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素脂環式、ヘテロアリールもしくは複素芳香族脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であり得るものをいう。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（複素脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、もしくはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹであって、ここでＲＸおよびＲＹの各々が、独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル［これらの各々は、本明細書で定義され、必要に応じて置換される］であるものをいう。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」は、終端基でない場合（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは、−ＮＲＸ−によって表され、ここでＲＸは、上で定義されるものと同じ意味を有する。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、もしくはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系［ここで上記単環式環系は、芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の中の環のうちの少なくとも１個は、芳香族である］をいう。上記二環式および三環式の基としては、ベンゾ縮合した２〜３員の炭素環式環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合した基としては、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、１個以上の置換基（脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香族脂肪族）オキシ；（複素芳香族脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合した二環式もしくは三環式アリールの非芳香族炭素環式環上にある）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香族脂肪族）カルボニル；（複素脂環式）カルボニル；（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−もしくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくは脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；もしくはカルバモイルが挙げられる）で必要に応じて置換される。あるいは、アリールは、非置換であり得る。
【０１５５】
置換されたアリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（複素脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基のような「芳香族脂肪族」とは、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は、本明細書で定義される。アラルキル基のような芳香族脂肪族の例は、ベンジルである。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「アラルキル基」とは、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」はともに、上で定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（カルボキシアルキルが挙げられる）、ヒドロキシアルキル、もしくはトリフルオロメチルのようなハロアルキル］、脂環式［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」は、２個の環を形成する６〜１２員（例えば、８〜１２員もしくは９員、１０員、もしくは１１員）の構造であって、上記２個の環が、共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２個の原子）を有するものを含む。二環式環系としては、二脂環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃｓ）（例えば、ビシクロアルキルもしくはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「脂環式」基とは、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらの各々は、以下に記載されるように必要に応じて置換される。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基とは、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式の単環式もしくは二環式（縮合型もしくは架橋型）環をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、もしくは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【０１６１】
「シクロアルケニル」基とは、本明細書で使用される場合、１個以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環式環をいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、もしくはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【０１６２】
シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香族脂肪族）オキシ、（複素芳香族脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香族脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、用語「複素脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらの各々は、以下に記載されるように、必要に応じて置換される。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員の単環式もしくは二環式の（縮合型もしくは架橋型）（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式）飽和環構造であって、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）であるものをいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、テトラヒドロイソキノリン（これは、ヘテロアリールとして分類される）のような構造を形成し得る。
【０１６５】
「ヘテロシクロアルケニル」基とは、本明細書で使用される場合、１個以上の二重結合を有する単環式もしくは二環式の（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の）非芳香族環構造であって、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）であるものをいう。単環式および二環式の複素脂環式化合物は、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
【０１６６】
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香族脂肪族）オキシ、（複素芳香族脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香族脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香族脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１６７】
「ヘテロアリール」基とは、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、ここで上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）である、単環式、二環式、もしくは三環式の環系であって、ここで上記単環式環系が芳香族であるか、または上記二環式もしくは三環式の環系の環のうちの少なくとも１個が芳香族であるものをいう。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合した環系を含む。例えば、ベンゾ縮合した基としては、１個もしくは２個の、４〜８員の複素脂環式部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニル、もしくはイソキノリニル）と縮合したベンゾが挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、もしくは１，８−ナフチリジルである。
【０１６８】
限定なく、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、もしくは１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【０１６９】
限定なく、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｂｅｘｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、もしくはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【０１７０】
ヘテロアリールは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香族脂肪族）オキシ；（複素芳香族脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式のヘテロアリールの非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環上にある）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香族脂肪族）カルボニル；（複素脂環式）カルボニル；（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香族脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換される。あるいは、ヘテロアリールは、非置換であり得る。
【０１７１】
置換されたヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ（ハロ）ヘテロアリールおよびジ（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；もしくは（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【０１７２】
「複素芳香族脂肪族」（例えば、ヘテロアラルキル基）とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【０１７３】
「ヘテロアラルキル」基とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」はともに、上で定義されている。ヘテロアラルキルは、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルが挙げられる）、アルケニル、アルキニル，シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換される。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」とは、単環式、二環式、および三環式の環系（脂環式、複素脂環式、アリール、もしくはヘテロアリールを含み、これらの各々は、先に定義されている）をいう。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「架橋型二環式環系」とは、二環式複素環式脂肪族環系もしくは二環式脂環式環系であって、ここで上記環が架橋されているものをいう。架橋型二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋型二環式環系は、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルが挙げられる）、アルケニル、アルキニル，シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ，シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ，アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ，シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、「アシル」基とは、ホルミル基もしくはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」ともいわれる））であって、ここでＲＸおよび「アルキル」は、先に定義されたとおりであるものをいう。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「アロイル」もしくは「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−もしくはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−をいう。上記アロイルもしくはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義されているように、必要に応じて置換される。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基であって、ここで「アルキル」は、先に定義されているものをいう。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基であって、ここでＲＸおよびＲＹは、上に定義されかつＲＺは、脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、複素脂環式、ヘテロアリール、もしくは複素芳香族脂肪族であり得るものをいう。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基とは、終端の基として使用される場合には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸをいい、または内部の基として使用される場合には、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基とは、−ＳＨをいう。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「スルホ」基とは、終端で使用される場合には、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸをいい、または内部で使用される場合には、−Ｓ（Ｏ）３−をいう。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基とは、終端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであり、内部で使用される場合には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基とは、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであって、ここでＲＹおよびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基とは、終端で使用される場合には、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ、または内部で使用される場合には、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されるものをいう。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基とは、終端で使用される場合には−Ｓ−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基とは、終端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−，シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、「スルホニル基」とは、終端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基とは、終端で使用される場合には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＲＸもしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ＲＸであり、内部で使用される場合には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−であって、ここでＲＸは、上で定義されているものをいう。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」もしくは「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をいう。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、用語カルボキシに包含され、単独で、もしくは別の基とともに使用される「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基をいう。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキルであって、ここでアルキルは、上で定義されているものをいう。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」とは、ホスフィネートおよびホスホネートをいう。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２であって、ここでＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（複素脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式もしくはアミノであるものが挙げられる。
【０１９７】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−をいう。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−をいう。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「尿素」基とは、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、「チオ尿素」基とは、終端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺであり、内部で使用される場合には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−もしくは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−であって、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義されているものをいう。
【０２００】
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）もしくは−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹであって、ここでＲＸおよびＲＹは、上で定義されているものをいう。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基とは、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）であって、ここでＲＸおよびＲＹは、上で定義されているものをいう。
【０２０２】
一般に、用語「ビシナル」とは、２個以上の炭素原子を含む基の上にある置換基の配置であって、ここで上記置換基は、隣り合う炭素原子に結合されているものをいう。
【０２０３】
一般に、用語「ジェミナル」とは、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、ここで上記置換基が、同じ炭素原子に結合される配置をいう。
【０２０４】
用語「終端で」および「内部で」とは、置換基内の基の位置を意味する。ある基は、上記基が、上記置換基の末端に存在し、化学構造の残りにさらに結合しない場合に終端にある。カルボキシアルキル（すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル）は、終端で使用されるカルボキシ基の例である。ある基は、上記基が、化学構造の置換基の中間に存在する場合に内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−もしくはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」とは、分枝鎖状もしくは直鎖状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基）をいう。直鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−（ここでｖは、１〜１２である）を有する。分枝鎖状の脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖状の脂肪族鎖である。分枝鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−（ここでＱは、独立して、水素もしくは脂肪族基である；しかし、Ｑは、少なくとも１つの例においては、脂肪族基であるものとする）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖であって、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義されるものを含む。
【０２０６】
語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用される。本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、上で図示されるように、もしくは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもののように、１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。本明細書で記載される場合、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよび本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｉａ、式１、式１ａ、式２に含まれる他の変数は、アルキルおよびアリールのような具体的な基を包含する。別段示されなければ、上記変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびそれらに含まれる他の変数についての具体的な基の各々は、本明細書に記載される１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、複素脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個でさらに必要に応じて置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換され得、上記アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。２個のアルコキシ基が、同じ原子もしくは隣り合う原子に結合する場合、上記２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成し得る。
【０２０７】
一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行していてもそうでなくても、所定の構造における水素原子を、特定された置換基のラジカルで置換することを意味する。具体的な置換基は、上記の定義において記載され、下記の化合物の説明およびその実施例の中で記載されている。別段示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置において置換基を有し得、任意の所定の構造の中の１つより多くの位置が、特定された基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通する原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるそれらの組み合わせである。
【０２０８】
語句「安定なもしくは化学的に実現可能な」とは、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度において、水分もしくは化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって保持される場合に実質的に変化しないものである。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、処置される患者に対して治療上の効果を付与するために必要とされる量として定義され、代表的には、上記患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトの投与量（ミリグラム／体表面の平方メートルに基づく）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．，  ５０：  ２１９  （１９６６）に記載されている。体表面積は、上記患者の身長および体重から概算して決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ５３７  （１９７０）を参照のこと。本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒトを含め、哺乳動物をいう。
【０２１０】
別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性（例えば、エナンチオ異性、ジアステレオ異性、および幾何異性（もしくは配座異性））形態を含むことが意図される；例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（もしくは配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体富化された原子が存在する点においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置換されていること、または炭素が１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素によって置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、もしくは生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【０２１１】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡから得られる。
【０２１２】
記述子「第１の」、「第２の」、「第３の」などの使用が、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するために使用され、記載される要素の相対的順序もしくは相対的年代順を指してもよいし、そうでなくてもよいことに注意する。
【０２１３】
（ＩＩ．ＡｂＡ誘導体を合成する方法）
本発明の一局面は、感染の処置に有用であるＡｂＡ誘導体を生成するための新規合成を提供する。この合成プロセスは、式Ｉの化合物
【０２１４】
【化３８】
2014515741.tif 000098
【０２１５】
を調製するのに有用であり、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり；上記プロセスは、式１の化合物とハロゲン化試薬とを、第１の溶媒（すなわち、溶媒Ａ）の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程であって、
【０２１６】
【化３９−１】
2014515741.tif 000099
【０２１７】
ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【０２１８】
【化３９−２】
2014515741.tif 000100
【０２１９】
であり、その残りは、−Ｈであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程を包含する。
【０２２０】
式Ｉの化合物を生成するための上記式１の化合物と上記ハロゲン化試薬との反応は、第１反応といわれる。そして、上記式１の化合物、溶媒Ａ、および上記ハロゲン化試薬を含む混合物は、第１反応混合物といわれる。
【０２２１】
この方法に有用なハロゲン化薬剤は、上記式１の化合物と反応して、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のボリル部分を、ハロゲン（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉ）で置換するハロゲン化剤を含む。いくつかの方法において、上記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）（例えば、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、もしくはＣｕＣｌ２）を含む。例えば、上記ハロゲン化試薬は、臭化銅（ＩＩ）、すなわち、ＣｕＢｒ２を含む。他の方法において、上記ハロゲン化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）、すなわち、ＣｕＩ２を含む。
【０２２２】
この第１反応に有用な溶媒は、溶媒Ａといわれる。このような溶媒、すなわち、溶媒Ａは、ホウ素化有機化合物（例えば、ホウ素化ＡｂＡ）およびハロゲン化試薬（例えば、臭化銅（ＩＩ）もしくはヨウ化銅（ＩＩ））を少なくとも部分的に溶解する。いくつかの方法において、溶媒Ａは、極性溶媒を含む。例えば、溶媒Ａは、アルコールを含む。例えば、上記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、溶媒Ａは、水をさらに含む。他の例において、上記第１の溶媒は、実質的に混和性である２種以上の極性溶媒の混合物を含む。例えば、上記第１の溶媒は、水およびエタノールの混合物を含む。他の場合において、上記第１の溶媒は、エタノール対水の体積で、約０．５：１〜約４：１の比での、水とエタノールとの混合物を含む。
【０２２３】
いくつかの方法において、上記ハロゲン化試薬は、上記ハロゲン化試薬のモル対上記式１の化合物のモルで、約１：１００〜約５０：１（例えば、１：５０〜約５：１、１：１〜約５：１もしくは約２．５：１〜約４：１）の量での上記第１反応混合物中に存在する。
【０２２４】
いくつかの方法において、上記第１反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【０２２５】
他の方法において、上記第１反応は、室温（例えば、約１７℃〜約３０℃）で行われる。
【０２２６】
いくつかの実施において、上記方法は、式２の化合物
【０２２７】
【化４０】
2014515741.tif 000101
【０２２８】
とホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒（すなわち、溶媒Ｂ）の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程をさらに包含する。
【０２２９】
式１の化合物を生成するための上記式２の化合物と上記ホウ素化試薬との反応は、第２反応といわれる。そして、上記式２の化合物、溶媒Ｂ、および上記ホウ素化試薬を含む混合物は、第２反応混合物といわれる。
【０２３０】
いくつかの方法において、上記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【０２３１】
いくつかの方法において、上記ホウ素化試薬は、ホウ素化試薬のモル対ＡｂＡのモルで、約１：２０〜約４：１（例えば、約１：１〜約４：１もしくは１．５：１〜約２．５：１）の比で、上記第２反応混合物中にＡｂＡとともに存在する。
【０２３２】
本発明の方法において有用な触媒は、アリール水素原子がボリル基で置換される化学反応（例えば、クロスカップリング反応）を促進する。いくつかの方法において、上記触媒は、遷移金属触媒である。例えば、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの場合において、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ（例えば、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせ）を含む。他の場合において、上記遷移金属触媒は、Ｒｅ（例えば、Ｃｐ＊Ｒｅ（ＣＯ）３）を含む。そして、いくつかの場合において、上記遷移金属触媒は、Ｒｈ（例えば、Ｃｐ＊Ｒｈ（η４−Ｃ６Ｍｅ６）もしくはＲｈＣｌ（ＰｉＰｒ３）２（Ｎ２））を含む。他の場合において、上記遷移金属触媒は、Ｐｄ（例えば、１０％  Ｐｄ／Ｃ）を含む。
【０２３３】
いくつかの方法において、上記触媒は、Ｉｒおよびキレート化試薬をさらに含む。例えば、上記キレート化試薬は、二座配位化合物（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。いくつかの例において、上記キレート化試薬は、４，４’−ジ−ｔｅｒｔブチル−２，２’ビピリジンを含む。
【０２３４】
いくつかの方法において、上記触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔブチル−２，２’ビピリジンキレート化試薬を含む。
【０２３５】
いくつかの方法において、上記触媒は、触媒のモル対ＡｂＡのモルで、約１：７〜約１：３（例えば、１：６〜約１：４）の比で、上記第２反応混合物中にＡｂＡとともに存在する。
【０２３６】
上記第２反応に有用な溶媒（すなわち、溶媒Ｂ）は、上記式２の化合物および上記ホウ素化試薬を少なくとも部分的に溶解する。いくつかの方法において、上記溶媒Ｂは、非プロトン性非極性溶媒を含む。例えば、溶媒Ｂは、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記第２の溶媒は、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）（例えば、乾燥ＭＴＢＥ）をさらに含む。例えば、上記溶媒Ｂは、ヘプタンおよびＭＴＢＥの混合物を含む。
【０２３７】
上記溶媒Ｂは、任意の有用な方法を使用して、分子酸素（Ｏ２）を上記溶媒から除去するために、さらに加工処理され得る。例えば、上記第２の溶媒は、不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素、キセノン、これらの任意の組み合わせ、もしくは別の不活性ガス）が注入される。
【０２３８】
いくつかの方法において、上記第２反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【０２３９】
他の方法において、上記第２反応は、室温で行われる。
【０２４０】
そして、いくつかの方法において、上記第２反応は、不活性環境（例えば、不活性ガス（例えば、Ｎ２）環境）において行われる。
【０２４１】
いくつかの方法において、上記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【０２４２】
【化４１】
2014515741.tif 000102
【０２４３】
であり、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである。
【０２４４】
他の方法において、−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉから選択される。
【０２４５】
いくつかの方法において、上記式１の化合物は、式１ａの化合物
【０２４６】
【化４２】
2014515741.tif 000103
【０２４７】
である。
【０２４８】
いくつかの方法において、Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０２４９】
【化４３】
2014515741.tif 000104
【０２５０】
であり、その残りは、−Ｈである。
【０２５１】
いくつかの方法において、上記反応のうちの１つ以上は、加熱下で行われる。例えば、上記反応混合物（例えば、上記第１反応混合物、もしくは上記第２反応混合物、または両方）は、約４０℃より高い温度（例えば、約４５℃〜約９５℃）へと加熱される。他の例において、上記反応混合物（例えば、上記第１反応混合物、もしくは上記第２反応混合物、または両方）が、約４０℃より高い温度（例えば、約４５℃〜約９５℃）へと加熱される。
【０２５２】
本発明の別の局面は、式Ｉａの化合物
【０２５３】
【化４４】
2014515741.tif 000105
【０２５４】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｂｒもしくは−Ｉであり、その残りは、−Ｈであり、上記方法は、
式１ａの化合物と臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを、第１の溶媒（すなわち、溶媒Ａ）の存在下で反応させて、式Ｉａの化合物を形成する工程であって、
【０２５５】
【化４５】
2014515741.tif 000106
【０２５６】
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０２５７】
【化４６】
2014515741.tif 000107
【０２５８】
であり、その残りは、−Ｈであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程を包含する。
【０２５９】
この方法に有用な臭素化試薬は、上記式１ａの化合物と反応して、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のボリル部分を−Ｂｒで置換する臭素化試薬を含む。いくつかの方法において、上記臭素化試薬は、臭化銅（ＩＩ）を含む。
【０２６０】
この方法に有用なヨウ素化試薬は、上記式１ａの化合物と反応して、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のボリル部分を−Ｉで置換するヨウ素化試薬を含む。いくつかの方法において、上記ヨウ素化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）を含む。この方法に有用なヨウ素化試薬は、インサイチュで生成され得ることに注意。
【０２６１】
この反応に有用な溶媒としては、溶媒Ａといわれる溶媒が挙げられる。このような溶媒（すなわち、溶媒Ａ）は、ホウ素化有機化合物（例えば、ホウ素化ＡｂＡ）、臭素化試薬（例えば、臭化銅（ＩＩ））もしくはヨウ素化試薬（例えば、ヨウ化銅（ＩＩ））を少なくとも部分的に溶解する。いくつかの方法において、溶媒Ａは、極性溶媒を含む。例えば、溶媒Ａは、アルコールを含む。例えば、上記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、溶媒Ａは、水をさらに含む。他の例において、上記第１の溶媒は、実質的に混和性である２種以上の極性溶媒の混合物を含む。例えば、上記第１の溶媒は、水およびエタノールの混合物を含む。他の場合において、上記第１の溶媒は、エタノール対水で、約１：１〜約４：１の体積比の水およびエタノールの混合物を含む。
【０２６２】
いくつかの方法において、上記臭素化試薬は、上記ハロゲン化試薬のモル対上記式１の化合物のモルで、約１：１〜約５：１（例えば、約２．５：１〜約４：１）の比で、上記式１の化合物を含む反応混合物中に存在する。
【０２６３】
いくつかの方法において、この反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【０２６４】
他の方法において、この反応は、室温（例えば、約１７℃〜約３０℃）で行われる。
【０２６５】
いくつかの実施において、上記方法は、式２の化合物
【０２６６】
【化４７】
2014515741.tif 000108
【０２６７】
とホウ素化試薬とを、触媒および第２の溶媒（すなわち、溶媒Ｂ）の存在下で反応させて、式１ａの化合物を生成する工程をさらに包含する。
【０２６８】
いくつかの方法において、上記ホウ素化試薬は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス［（＋）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス［（−）−ピナンジオラト］ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ジイソプロピル−Ｌ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｄ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｌ−酒石酸アミドグリコラト）ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、上記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【０２６９】
いくつかの方法において、上記ホウ素化試薬は、ホウ素化試薬のモル対ＡｂＡのモルで、約１：１〜約４：１（例えば、１．５：１〜約２．５：１）の比で、ＡｂＡを含む反応混合物中に存在する。
【０２７０】
本発明の方法において有用な触媒は、アリール水素原子がボリル基で置換される化学反応（例えば、クロスカップリング反応）を促進する。いくつかの方法において、上記触媒は、遷移金属触媒である。例えば、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの場合において、上記遷移金属触媒は、Ｉｒ（例えば、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせ）を含む。他の場合において、上記遷移金属触媒は、Ｒｅ（例えば、Ｃｐ＊Ｒｅ（ＣＯ）３）を含む。そして、いくつかの場合において、上記遷移金属触媒は、Ｒｈ（例えば、Ｃｐ＊Ｒｈ（η４−Ｃ６Ｍｅ６）もしくはＲｈＣｌ（ＰｉＰｒ３）２（Ｎ２））を含む。他の場合において、上記遷移金属触媒は、Ｐｄ（例えば、１０％  Ｐｄ／Ｃ）を含む。
【０２７１】
いくつかの方法において、上記触媒は、Ｉｒおよびキレート化試薬をさらに含む。例えば、上記キレート化試薬は、二座配位化合物を含む。いくつかの例において、上記キレート化試薬は、４，４’−ジ−ｔｅｒｔブチル−２，２’ビピリジンを含む。
【０２７２】
いくつかの方法において、上記触媒は、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔブチル−２，２’ビピリジンキレート化試薬を含む。
【０２７３】
いくつかの方法において、上記触媒は、触媒のモル対ＡｂＡのモルで、約１：７〜約１：３（例えば、１：６〜約１：４）の比で上記第２反応混合物中にＡｂＡとともに存在する。
【０２７４】
Ａｂａとホウ素化試薬との反応に有用な溶媒は、溶媒Ｂといわれる溶媒を含む。いくつかの方法において、上記溶媒Ｂは、非プロトン性非極性溶媒を含む。例えば、溶媒Ｂは、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。他の例において、上記第２の溶媒は、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）（例えば、乾燥ＭＴＢＥ）をさらに含む。例えば、上記溶媒Ｂは、ヘプタンおよびＭＴＢＥの混合物を含む。
【０２７５】
上記溶媒Ｂは、任意の有用な方法を使用して、分子酸素（Ｏ２）を上記溶媒から除去するようにさらに加工処理され得る。例えば、上記第２の溶媒は、アルゴン、窒素、キセノン、これらの任意の組み合わせ、もしくは別の不活性ガスが注入される。
【０２７６】
いくつかの方法において、この反応は、加熱下（例えば、約３５℃〜約１００℃もしくは約４０℃〜約８０℃）で行われる。
【０２７７】
他の方法において、この反応は、室温で行われる。
【０２７８】
そして、いくつかの方法において、この反応は、不活性環境（例えば、不活性ガス（例えば、Ｎ２）環境）において行われる。
【０２７９】
いくつかの方法において、上記式Ｉａの化合物は、
【０２８０】
【化４８】
2014515741.tif 000109
【０２８１】
である。
【０２８２】
いくつかの方法において、上記臭素化試薬は、ハロゲン化銅（ＩＩ）（例えば、ＣｕＣｌ２、もしくはＣｕＢｒ２）を含む。
【０２８３】
いくつかの方法において、上記式Ｉａの化合物は、
【０２８４】
【化４９】
2014515741.tif 000110
【０２８５】
である。
【０２８６】
いくつかの方法において、上記臭素化試薬は、ヨウ化銅（ＩＩ）（例えば、ＣｕＩ２、もしくはＣｕＩ２）を含む。
【０２８７】
他の方法において、式１ａ中のＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０２８８】
【化５０】
2014515741.tif 000111
【０２８９】
であり、その残りは、−Ｈである。
【０２９０】
いくつかの方法において、上記反応のうちの１つ以上は、加熱下で行われる。例えば、上記反応混合物（例えば、上記第１反応混合物、もしくは上記第２反応混合物、または両方）は、約４０℃より高い温度（例えば、約４５℃〜約９５℃）へと加熱される。他の例において、上記反応混合物（例えば、上記第１反応混合物、もしくは上記第２反応混合物、または両方）は、約４０℃より高い温度（例えば、約４５℃〜約９５℃）へと加熱される。
【０２９１】
（ハロゲン化ＡｂＡのさらなる合成）
ハロゲン化ＡｂＡは、さらなる合成に絶え得る。ハロゲン化ＡｂＡを合成する方法の例は、以下に提供される。
【０２９２】
本発明の別の局面は、式ＩＩの化合物
【０２９３】
【化５１】
2014515741.tif 000112
【０２９４】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−５アルキルから独立して選択され；上記方法は、
式Ｉの化合物とＳｉ（Ｒ１０）３Ｘ１とを、第１の溶媒（すなわち、溶媒Ｃ）および塩基の存在下で反応させて、式ＩＩの化合物
【０２９５】
【化５２】
2014515741.tif 000113
【０２９６】
を形成する工程であって、ここでＸ１は、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、もしくは−ＯＭｓである、工程を包含する。
【０２９７】
いくつかの方法において、Ｒ９は、−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、各Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。
【０２９８】
この反応に有用な溶媒は、溶媒Ｃといわれる。いくつかの方法において、溶媒Ｃは、極性溶媒を含む。例えば、溶媒Ｃは、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０２９９】
いくつかの方法において、上記塩基は、第三級アミン塩基を含む。例えば、上記アミン塩基は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、またはＮ−置換もしくはＮ，Ｎ−置換されたピペリジン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン）、ピペリジン（例えば、Ｎ−メチルピペリジン）、ピロリジン（例えば、Ｎ−メチルピロリジン）、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０３００】
いくつかの実施において、上記方法は、式１の化合物とハロゲン化試薬とを、第２の溶媒（すなわち、溶媒Ａ）の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程であって、
【０３０１】
【化５３】
2014515741.tif 000114
【０３０２】
ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８のうちの１つは、
【０３０３】
【化５４】
2014515741.tif 000115
【０３０４】
であり、その残りは、−Ｈであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される、工程をさらに包含する。
【０３０５】
いくつかの実施において、上記方法は、式２の化合物
【０３０６】
【化５５】
2014515741.tif 000116
【０３０７】
とホウ素化試薬とを、触媒および第３の溶媒（すなわち、溶媒Ｂ）の存在下で反応させて、式１の化合物を生成する工程をさらに包含する。
【０３０８】
いくつかの方法において、上記式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【０３０９】
【化５６】
2014515741.tif 000117
【０３１０】
であり、ここでＲ１もしくはＲ２のうちの一方は、−Ｘであり、その残りは、−Ｈである。
【０３１１】
他の方法において、−Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉから選択される。
【０３１２】
いくつかの方法において、上記ハロゲン化試薬は、上に記載されるとおりである。
【０３１３】
いくつかの方法において、上記式１の化合物は、式１ａの化合物
【０３１４】
【化５７】
2014515741.tif 000118
【０３１５】
である。
【０３１６】
いくつかの方法において、Ｒ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０３１７】
【化５８】
2014515741.tif 000119
【０３１８】
であり、その残りは、−Ｈである。
【０３１９】
いくつかの方法において、溶媒Ｂは、極性溶媒（例えば、上に記載されるもののうちのいずれか）を含む。
【０３２０】
いくつかの方法において、上記ホウ素化試薬は、上に記載されるとおりである。
【０３２１】
いくつかの方法において、上記触媒は、上に記載されるとおりである。
【０３２２】
いくつかの方法において、溶媒Ｂは、非プロトン性非極性溶媒（例えば、上に記載されるもの）を含む。
【０３２３】
式Ｉの化合物は、クロスカップリング反応スキーム（例えば、鈴木クロスカップリング）を介してさらに誘導体化され得る。
【０３２４】
本発明の別の局面は、式ＩＶの化合物
【０３２５】
【化５９】
2014515741.tif 000120
【０３２６】
を生成する方法を提供し、
ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Ｈであり、上記方法は、
式Ｉの化合物
【０３２７】
【化６０】
2014515741.tif 000121
【０３２８】
とＲ１８−Ｂ（ＯＨ）２とを、Ｐｄを含む触媒の存在下で反応させる工程であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４のうちの１つは、−Ｘであり、その残りは、−Ｈであり、ここでＸは、ハロゲンであり、ここでＲ１８は、１個以上のさらなる部分で必要に応じて置換されている、アリールもしくはヘテロアリールである。
【０３２９】
いくつかの方法において、上記式ＩＶの化合物は、
【０３３０】
【化６１】
2014515741.tif 000122
【０３３１】
いくつかの方法において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、
【化６２】
2014515741.tif 000123
【０３３２】
であり、その残りは、−Ｈである。例えば、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、もしくはＲ１７のうちの１つは、
【０３３３】
【化６３】
2014515741.tif 000124
【０３３４】
であり、その残りは、−Ｈである。他の例において、Ｒ１４もしくはＲ１５のうちの一方は、
【０３３５】
【化６４】
2014515741.tif 000125
【０３３６】
であり、その残りは、−Ｈである。例えば、Ｒ１４は、−Ｈである。
【０３３７】
いくつかの方法において、Ｐｄを含む上記触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）から選択される。
【０３３８】
（ＩＩＩ．新規化合物）
本発明の別の局面は、
【０３３９】
【化６５】
2014515741.tif 000126
【０３４０】
から選択される化合物を提供する。
【０３４１】
本発明の別の局面は、
【０３４２】
【化６６】
2014515741.tif 000127
【０３４３】
から選択される化合物を提供する。
【０３４４】
本発明の別の局面は、式１ａの化合物
【０３４５】
【化６７】
2014515741.tif 000128
【０３４６】
を提供し、
ここでＲ５もしくはＲ６のうちの一方は、
【０３４７】
【化６８】
2014515741.tif 000129
【０３４８】
であり、その残りは、−Ｈであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、５〜６員の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換されるか；またはＲＡおよびＲＢは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、７〜１０員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの１〜４個で必要に応じて置換される。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、上記
【０３５０】
【化６９】
2014515741.tif 000130
【０３５１】
基は、
【０３５２】
【化７０】
2014515741.tif 000131
【０３５３】
から選択され、
ここで各ＲＣは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシカルボニル、−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせから独立して選択され、ｎは、１〜４である。
【０３５４】
本発明の別の局面は、
【０３５５】
【化７１】
2014515741.tif 000132
【０３５６】
から選択される化合物を提供する。
【０３５７】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩの化合物
【０３５８】
【化７２】
2014515741.tif 000133
【０３５９】
もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０３６０】
【化７３】
2014515741.tif 000134
【０３６１】
であり；Ｒ１３は、−Ｈもしくは−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０３６３】
【化７４】
2014515741.tif 000135
【０３６４】
である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−Ｈである。
【０３６６】
（ＩＶ．薬学的組成物）
本発明の別の局面は、式ＩＩＩの化合物
【０３６７】
【化７５】
2014515741.tif 000136
【０３６８】
もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、もしくはアジュバントとを含む薬学的組成物を提供し、ここでＲ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０３６９】
【化７６】
2014515741.tif 000137
【０３７０】
であり；Ｒ１３は、−Ｈもしくは−Ｓｉ（Ｒ１０）３であり、ここで各Ｒ１０は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの一方は、−Ｈであり、その残りは、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｂ（ＯＨ）２、
【０３７２】
【化７７】
2014515741.tif 000138
【０３７３】
である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−Ｈである。
【０３７５】
本発明の別の局面は、
【０３７６】
【化７８】
2014515741.tif 000139
【０３７７】
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、もしくはアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。
【０３７８】
本発明の別の局面は、
【０３７９】
【化７９】
2014515741.tif 000140
【０３８０】
から選択される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、もしくはアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。
【０３８１】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、上記キャリア、アジュバント、もしくはビヒクルとしては、本明細書で使用される場合、所望の特定の投与形態に適している場合、全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散物（例えば、スプレー乾燥分散物）もしくは懸濁補助物質、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を製剤するにあたって使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示する。任意の従来のキャリア媒体が、例えば、いかなる望ましくない生物学的効果をもたらすことによって、さもなければ、有害な様式において、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することによって、本発明の化合物と配合禁忌である限りを除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；サフラワー油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されないだけでなく、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０３８２】
なお別の局面において、本発明は、上に記載されるように、１種以上の新規化合物を、またはこれら新規化合物のうちの１種以上を含む薬学的組成物を、好ましくは、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、感染を処置する方法を提供する。
【０３８３】
本発明によれば、上記化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、感染（例えば、細菌感染もしくは真菌感染）を処置するかもしくはその重篤度を軽減するのに有効な量である。
【０３８４】
上記薬学的組成物は、本発明によれば、感染を処置するかもしくはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
【０３８５】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身的な健康状態、感染の重篤度、特定の剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与形態において製剤される。表現「単位投与形態」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき患者に適した剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生物に関する特定の有効用量レベルは、処置されている障害および上記障害の重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；上記患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的化合物の排出速度；処置の継続期間；上記使用される具体的化合物と組み合わせてもしくはこれと同時に使用される薬物、および医療分野において公知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物（例えば、哺乳動物）、より具体的には、ヒトを意味する。
【０３８６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、もしくは液滴によるように）、口内に、経口もしくは鼻スプレーなどとして投与され得る。特定の実施形態において、上記本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり、１日に１回以上、約０．０１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重および好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投与量レベルにおいて、経口的にもしくは非経口的に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投与量レベルにおいて、経口的にもしくは非経口的に投与され得る。
【０３８７】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に私用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、上記経口組成物はまた、補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０３８８】
注射用調製物（例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。上記無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁物もしくはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得る（合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる）。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において使用される。
【０３８９】
上記注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態において、殺菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３９０】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記化合物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性もしくは無定形の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。上記化合物の吸収速度は、次に、その分解速度に依存し、続いて、上記分解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、上記化合物を油ビヒクル中に溶解もしくは懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小被包されたマトリクスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および使用される特定ポリマーの性質に依存して、上記化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に上記化合物を捕捉することによって調製される。
【０３９１】
直腸投与もしくは膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性の賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス（これは、周囲温度で固体であるが、体温では液体であるので、直腸もしくは腟の内腔において融解し、上記活性化合物を放出する）とを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０３９２】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム）、ｃ）保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０３９３】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルとして使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤という上記固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび薬剤処方分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻とともに調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、また、それらは、上記活性成分を、必要に応じて遅延様式で、腸管の特定の部分のみで放出するか、または腸管の特定の部分で優先的に放出する組成のものでもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む：類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用され得る。
【０３９４】
上記活性化合物はまた、上記のように、１種以上の賦形剤とともに微小被包された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤という上記固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび薬剤処方分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の実施と同じように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤形成滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および他の錠剤形成補助物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、また、それらは、上記活性成分を、必要に応じて遅延様式で、腸管の特定の部分のみで放出するか、または腸管の特定の部分で優先的に放出する組成のものでもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０３９５】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。上記活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合、緩衝物質とともに、無菌条件下で混合される。眼用処方物、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、経皮的パッチの使用を企図し、上記パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような投与形態は、上記化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、または上記化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
【０３９６】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る。すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の所望の治療剤もしくは医療手順と同時に、その前に、もしくはその後に投与され得ることもまた、認識される。組み合わせレジメンにおいて使用するための特定の療法（治療剤もしくは手順）の組み合わせは、所望の治療剤および／もしくは手順の適合性ならびに達成される所望の治療効果を考慮にいれる。上記使用される療法が、同じ障害について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用される別の剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることもまた、認識される。本明細書で使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患もしくは状態に適切」であると知られる。
【０３９７】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、ここで開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量のうちの約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０３９８】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物の中に組み込まれ得る。よって、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、上で全般的に記載されるとおりの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物と、上記移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む。なお別の局面において、本発明は、組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含し、この組成物は、上で全般的に記載されるとおりの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物と、上記移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含む。コーティングされた移植可能なデバイスの適切なコーティングおよび一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号（これらの各々は、参考として援用される）に記載される。上記コーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。上記コーティングは、必要に応じて、上記組成物において制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。
【０３９９】
なお別の実施形態によれば、本発明は、感染を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０４００】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは患者（例えば、インビトロもしくはインビボ）において感染を処置することに関し、この方法は、上記患者に、上に記載される新規化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、もしくは上記生物学的サンプルと上記薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用される場合、細胞培養物もしくは抽出物、哺乳動物から得たそのとき生検した材料もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
本明細書で記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これら実施例が例示目的に過ぎず、本発明を限定するとは如何様にしても解釈されるべきでないことが、理解されるべきである。
【０４０２】
（Ｖ．例示的な合成）
式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、市販の出発物質もしくは公知の出発物質から、以下のスキームにおいて提供される例示的合成経路に従って容易に合成され得る。
【０４０３】
【化８０】
2014515741.tif 000141
【０４０４】
スキーム１において、ＡｂＡは、連続したホウ素化およびハロゲン化を受けて、式Ｉの化合物を生成する。上記式Ｉの化合物は、式Ｉａ１、式Ｉａ２、式Ｉａ３、式Ｉａ４、もしくはこれらの任意の組み合わせの化合物の混合物を含み得る。この一例を、スキーム１ａおよび１ｂに示した：
【０４０５】
【化８１】
2014515741.tif 000142
【０４０６】
スキーム２において、ハロゲン化ＡｂＡのアルコール部分は、化合物ＩＩのシリルエーテルを形成することによって保護される（ここでＲ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、およびＸ１は、上で定義される）。
【０４０７】
スキーム３は、ハロゲン化ＡｂＡをさらに合成するための例示的合成経路を示す。
【０４０８】
【化８２】
2014515741.tif 000143
【０４０９】
上記ＡｂＡボロネートはまた、種々のボロン酸とカップリングして、所望の付加物をもたらし得る。この方法は、効率が低いとはあまり考えられていない。なぜなら、代表的には、過剰のボロン酸が鈴木反応において使用されるからである。従って、物質処理量およびコストの観点から、上記ボロネートを上記ハロゲン化物に変換し、過剰の安価なボロン酸を上記カップリング反応において使用する方がよい。
【実施例】
【０４１０】
（ＶＩ．実施例）
本明細書に記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例を示す。これら実施例は例示目的に過ぎず、本発明を限定するとは如何様にも解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【０４１１】
例示的合成
実施例１：ハロゲン化ＡｂＡ
オーレオバシジンボロネート  −  ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（４３．７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、オーレオバシジン（０．５０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８１ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）および乾燥ＭＴＢＥとヘプタンとの１：１ミックス（アルゴンを注入）の６ｍＬを、アルゴンを流した乾燥５０ｍＬ三つ口フラスコに加えた。上記混合物にアルゴンを１０分間注入し、ジ−μ−メトキシビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（５４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を上記反応物に添加し、上記反応物を７０℃へと加熱した。約５０℃において、上記反応物の色が赤色になり、７０℃において約１５分後に、色は、褐色へと変化した。上記反応を、３０分後にＨＰＬＣによってチェックし、７０％完了していることを決定した。上記反応物を、７０℃において一晩撹拌した。上記反応混合物を室温へと冷却し、ジクロロメタンで希釈した。上記混合物を、マグネソール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）（２０ｇ）を通して濾過し、２００ｍＬの、ジクロロメタン中の２５％アセトンを流し込んだ。上記溶媒を真空中で除去し、その粗製物質を、溶離液（ｅｌｕｔａｎｔ）としてヘキサン中２０〜２５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ）によって精製した。１９５ｍｇ（３５％）の所望の生成物を、白色固体として単離した。ＨＰＬＣ保持時間  ６．６７４分。
【０４１２】
オーレオバシジンブロミド  −  オーレオバシジンボロネート（０．３５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、室温において４０ｍＬバイアルの中で、メタノール（６ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、水（３ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（０．１９１ｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、７０℃へと一晩加熱した。その淡青色溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、ブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、溶離液としてヘキサン中２５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、２９０ｍｇ（８６％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間  ６．３２１分。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ６０Ｈ９１ＢｒＮ８Ｏ１１について  ｍ／ｚ  １１７９．６，  １１８１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
オーレオバシジンヨージド  −  オーレオバシジン  ＭｅＰｈｅボロネート（８．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ，８８０ｍｍｏｌ）および水（３．５ｍＬ，２．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中に、室温において溶解させ、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１９ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．４１ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃へと５時間にわたって加熱した。５時間の時点で、ＨＰＬＣは、完全な反応を示す。加熱をやめて、混合物を、翌日、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃを通して濾過し、生成物を、水性亜硫酸水素ナトリウムから、ＭＴＢＥで単離した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、泡沫物へと濃縮した。粗生成物を、以下の実施例２に記載される鈴木反応において直接使用した。
【０４１４】
実施例２：ハロゲン化ＡｂＡの合成
【０４１５】
【化８３】
2014515741.tif 000144
【０４１６】
ヨウ素化したＡｂＡを合成して、表１に提供される反応条件に従って３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡを生成した。
【０４１７】
【表１】
2014515741.tif 000145
【０４１８】
上記反応を、０．０２５ｇの出発物質を使用して行い、その収率を、ＨＰＬＣ分析によって決定した。
【０４１９】
（分析技術）
実施例３：ＡｂＡ−Ｂｒの加水分解
１２Ｍ  塩酸（０．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、オーレオバシジンＡブロミド（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応容器に加えた。混合物を、マイクロ波で２５分間にわたって１４５℃で加熱した（最大圧  ２００ｐｓｉ）。混合物を室温へと冷却し、以下に記載されるように、質量分析によって分析した。上記混合物全体のｐＨを、３０％水酸化カリウムで１２へと調節した。酢酸無水物（０．０３１ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ，２０当量）を上記混合物に添加し、そのｐＨを、さらに３０％水酸化カリウムで１２へと再調節した。３０分後、上記混合物を、質量分析およびＨＰＬＣによって評価した。臭素化アミノ酸生成物の全てを、それらの対応するアセトアミドへと変換した。図１を参照すると、ＨＰＬＣデータから、上記臭素化生成物が４種の化合物の混合物であることが示された。上記混合物の組成は、６２％のＮ−アセチル−３−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルアラニン（１３．３７０分）、２７％のＮ−アセチル−４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルアラニン（１４．３６４分）、９％のＮ−アセチル−３−ブロモフェニルアラニン（７．９６７分）および２％のＮ−アセチル−４−ブロモフェニルアラニン（８．４９２分）であった。これらの結果は、合成された標準物質およびこの標準物質の既知の混合物の応答因子（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆａｃｔｏｒ）の計算に基づいた。
【０４２０】
ＨＰＬＣ条件：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ；  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  １．８ミクロンカラム；
勾配  −  ５分  ９５％  水（０．１０％  ＴＦＡ）から９５％  アセトニトリル（０．０７％  ＴＦＡ）；  １．５ｍＬ／分；  ＵＶ検出＠２１０ｎｍ。
【０４２１】
実施例４：質量分析
図２を参照すると、上記臭素化ＡｂＡのＭＳ−ＭＳ分析により、多くのフラグメントが生成した。上記分析は、同位体臭素サインを含むフラグメント、すなわち、ほぼ等しい量（ａｂｕｎｄａｎｃｙ）の２つのピーク（２つの天然の同位体（７９Ｂｒおよび８１Ｂｒ）の約５０：５０の量を反映している）に分かれた２つの質量単位を示すフラグメントに焦点を当てた。このようなフラグメントは、これらが上記臭素化アミノ酸を含むので、関連性がある。臭素化され、そしてＰｈｅ３およびｍＰｈｅ４の間での分割によって生成されるフラグメントは、上記ＡｂＡ−Ｂｒにおける上記２つのアミノ酸のどれが置換されるかを判断するのに役立つ。分析を単純化するために、ペプチド構造のいかなるさらなる分解もなしでペプチド結合の切断によって生成されるフラグメントのみを、研究した。３つのこのようなフラグメントを、明確に同定した。
【０４２２】
従って、主要なＡｂＡ臭素化生成物（８９％）は、ｍＰｈｅ４上で、メタ位およびパラ位（２：１比）において本質的に無作為に置換される。２−Ｂｒ−ｍＰｈｅ−Ａｃ化合物は検出されなかった。
【０４２３】
上記ＡｂＡ臭素化生成物のうちの約１１％が、繰り返すと、Ｐｈｅ３上で、メタ位およびパラ位（２：１比）において本質的に無作為に置換された。そして、繰り返すと、２−Ｂｒ−Ｐｈｅ−Ａｃ化合物（すなわち、オルト位における置換）は検出されなかった。
【０４２４】
実施例５：１Ｈ  ＮＭＲ質量分析
図３および図４を参照すると、上記反応生成物のアセトアミドは、溶媒として重水素化クロロホルムを使用して、１Ｈ  ＮＭＲ分析を受けた。
【０４２５】
実施例６：ＭＩＣ研究
本発明のいくつかの例示的化合物の活性を、ＣＬＳＩ標準Ｍ３８−Ａ２（標題「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｆｕｎｇｉ」）に従ってアッセイした。しかし、ＲＰＭＩ−１６４０ブロスを、以下の工程に従って処方したＹＰＤ培地の代わりに使用する：
１．１０ｇのバクトイースト抽出物を５００ｍｌの水に溶解する
２．２０ｇのバクトペプトンを上記溶液に溶解させる
３．２０ｇのデキストロースを上記溶液に溶解させる＊
４．水で１０００ｍにする
５．オートクレーブする。
【０４２６】
＊通常のテーブルシュガー（スクロース）を、慣用的にはデキストロースの代わりに使う。
【０４２７】
この研究の結果を、以下の表２および表３に提供する。
【０４２８】
【表２】
2014515741.tif 000146
【０４２９】
以下の表３は、上記の手順に従って決定される場合、ＡｂＡ誘導体である３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡの広いスペクトルの抗真菌活性を実証する。
【０４３０】
【表３−１】
2014515741.tif 000147
【０４３１】
【表３−２】
2014515741.tif 000148
【０４３２】
【表３−３】
2014515741.tif 000149
【０４３３】
表２および表３におけるＭＩＣデータを生成するために使用される上記ＡｂＡ化合物が、純度約８５％を有したことに注意。
【０４３４】
実施例７：３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡの薬物動態研究
図５を参照すると、マウスに、３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡ（菱形）もしくはＡｂＡ（四角）の単一の２００ｍｇ／ｋｇボーラス用量を、強制経口投与によって投与した。血液を、上記薬物の投与後の設定した時間の間隔で集め、ＨＰＬＣ−ＭＳによって化合物含有量について分析した。
【０４３５】
マウスにおける３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡの薬物動態（ＰＫ）特性の評価から、上記化合物の２００ｍｇ／ｋｇの経口投与は、天然ＡｂＡの同じ用量（同様に、同じビヒクル中で経口投与）より有意に高い血漿濃度を生成することが明らかにされた。さらに、上記３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡ血漿濃度は、この１２時間実験の最後に、天然ＡｂＡの用量と同じように減少していないようであるが、むしろさらに増大しているようである。このことは、上記天然薬物と比較して、３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡの増強したバイオアベイラビリティーおよび／もしくはよりゆっくりとしたクリアランスを実証する。上記実験はまた、マウスにおけるＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ治療濃度が、かなり小さい用量で達成可能であり得ることを示す。
【０４３６】
図６を参照すると、マウス（シクロホスファミドで免疫抑制した）に、８ｌｏｇ１０  ＣＦＵ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＳＣ５４１３を接種し、３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡ（もしくはコントロール抗生物質）を経口的に（ＢＩＤ、４連続日にわたって）（接種後に）投与した。効力を、死亡数を計数することによって決定した。このＣａｎｄｉｄｉａｓｉｓモデルにおける天然ＡｂＡのＥＤ５０は、約２５ｍｇ／ｋｇであった（すなわち、３−ピリジル−ｍＰｈｅ４−ＡｂＡのもののほぼ４倍高かった）。
【０４３７】
（他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって、限定しないと解釈されることが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。