【事件の表示】
　特許第３０５７１４６号「２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリド類の製造方法」の請求項１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０５７１４６号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯
　本件特許第３０５７１４６号の請求項１に係る発明（以下「本件発明」という。）は、平成７年３月１６日（パリ条約による優先権主張１９９４年３月２１日、ドイツ）に特許出願され、平成１２年４月１４日にその特許権の設定の登録がなされ、その後、宮崎厚より本件発明に係る特許について特許異議の申立てがなされ、当審において、本件発明に係る特許について取消理由を通知したところ、その指定期間内である平成１４年２月１日に訂正請求がなされたものである。
　
ＩＩ．訂正請求について
ＩＩ−１．訂正事項
　特許請求の範囲の請求項１の「【請求項１】２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドおよび２−クロロ−４，５‐ジフルオロべンゾイルフルオリドならびに１重量％未満の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含有する混合物の製造方法であって、２，４−ジクロロ−５‐フルオロベンゾイルクロライドを非プロトン性溶媒中で２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド１モル当り３．１〜４．５モルの弗化カリウムと反応させ、その後反応混合物を蒸留することを特徴とする方法。」との記載を、「【請求項１】２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドおよび２−クロロ−４，５‐ジフルオロべンゾイルフルオリドならびに１重量％未満の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含有する混合物の製造方法であって、２，４−ジクロロ−５‐フルオロベンゾイルクロライドを非プロトン性溶媒中、１８０℃〜２３０℃の反応温度で２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド１モル当り３．１〜４．５モルの弗化カリウムと反応させ、すべての出発原料が反応した後に反応混合物を蒸留することを特徴とする方法。」と訂正する。
　
ＩＩ−２．訂正の目的の適否、新規事項の有無、および拡張・変更の存否
　前記訂正事項は、訂正前の請求項１に係る発明を、その反応温度について「１８０℃〜２３０℃」と限定し、反応混合物の蒸留について「すべての出発原料が反応した後」と限定したものであるから、特許請求の範囲の減縮に該当する。
　そして、前記反応温度に係る限定は、明細書の段落【００１２】の記載に基くものであり、前記反応混合物の蒸留に係る限定は、明細書の段落【００１６】および【００２０】の記載に基づくものであるから、ともに、願書に添付した明細書又は図面に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでない。
　
ＩＩ−３．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、平成１１年改正前の特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書、及び第２項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
ＩＩＩ．本件特許異議申立について
ＩＩＩ−１．取消理由の概要
　当審で通知した取消理由の概要は、訂正前の請求項１に係る発明は、下記の引用刊行物１〜３に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、前記請求項１に係る発明の特許は、特許法第２９条の規定に違反してなされたものであり、取り消すべきものである。
　　　　　　　　　　　記
引用刊行物１：石川延男監修「９０年代のフッ素系生理活性物質開発と応用」（１９９０）８１頁（甲第１号証）
引用刊行物２：特開平２−１３１４５３号公報（甲第２号証）
引用刊行物３：米国特許第５，２００，５４８号明細書
　　　
ＩＩＩ−２．本件発明
　本件発明は、前記訂正後の明細書の特許請求の範囲の請求項１に記載されたとおりのものである（上記ＩＩ−１の訂正後の請求項１の記載参照）。
　
ＩＩＩ−３．引用刊行物の記載事項
　引用刊行物１［石川延男監修「９０年代のフッ素系生理活性物質開発と応用」（１９９０）８１頁、甲第１号証］：
２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドと３．６ｅｑのＫＦとを１７５℃のｓｕｌｆｏｌａｎｅ中で反応させると、まずクロロホルミル基がフルオロホルミル基に変換され、次に通常、オルト位またはパラ位のベンゼン環上の塩素がフッ素置換され、時間の経過とともに２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオライドが増加し、２−クロロ−４，５‐ジフルオロベンゾイルフルオライド及びその異性体が減少していくこと。
　
　引用刊行物２（特開平２−１３１４５３号公報、甲第２号証）：
「２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオライドの合成」として、２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロオライド５０ｇとスプレー乾燥フッ化カリウム１３．７ｇおよびスルホラン１００ｇを仕込み、攪拌しながら１３５℃で４時間反応させ、冷却後、無機塩を濾別し、減圧蒸留により、２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオライドを４２ｇ得たこと（４頁右上欄１２行〜同頁左下欄２行参照）。
　
　引用刊行物３（米国特許第５，２００，５４８号明細書）：
２，４，５トリハロゲノベンゾイルフルオライドまたは２，３，４，５テトラハロゲノベンゾイルフルオライド等の核のフッ素化は、不活性の溶媒例えばスルフォラン中で行われ、反応温度は目的とするフッ素化の度合いに応じて、１６０〜２６０の温度とすること（１頁２欄３６行〜２欄４３行参照）、
「２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオライド」の製造例として、２，４，５−トリクロロベンゾイルクロライドを４倍過剰量の無水ＨＦで１２０℃においてオートクレーブ内で塩化水素を排除しながら３時間処理すると、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオライドが調整され、撹伴機、温度計および蒸留塔を備える三首フラスコ内で、２，３５０ｍｌのテトラメチレンスルホン中で８７８ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオライドと１，１４２ｇの無水ＫＦを２００℃において３．５時間反応させ、この間、蒸留物を蒸留塔から、連続的に取り出し、粗製蒸留物を分留すると、２，４，５‐トリフルオロベンゾイルフルオライド４８６ｇ（理論値の６５．５％の量）が得られること（２３欄２６〜４４行参照）。
　
ＩＩＩ−４．対比・判断
　引用刊行物１の「ＫＦ」、「ｓｕｌｆｏｌａｎｅ」、「３．６ｅｑ．」は、本件発明の「弗化カリウム」、「非ブロトン性溶媒」、「１モル当たり３．１〜４．５モル」に相当し、引用刊行物１の「オルト位の塩素がフッ素に置換したもの（図２．２において異性体と記載されたもの）」および「パラ位の塩素がフッ素に置換したもの」は、本件発明の「４−クロロ−２，５‐ジフルオロベンゾイルフルオリド」および「２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリド」に相当するから、引用刊行物１には、「２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドおよび２−クロロ−４，５‐ジフルオロべンゾイルフルオリドを含有する混合物の製造方法であって、２，４−ジクロロ−５‐フルオロベンゾイルクロライドを非プロトン性溶媒中、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド１モル当り３．１〜４．５モルの弗化カリウムと反応させる方法」という点で本件発明と共通する発明（以下、「引用刊行物１の発明」という。）が記載されている。
　しかし、最終生成物の純度や蒸留については、何ら記載するところがなく、反応温度についても１７５℃としているから、本件発明と引用刊行物１の発明とは、（ｉ）前者は、最終生成物中に１重量％未満の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含むとするのに対し、後者は当該化合物について言及がない点、（ｉｉ）前者は反応温度を１８０〜２３０℃とするのに対し、後者は１７５℃としている点、（ｉｉｉ）前者は、すべての出発原料が反応した後に反応混合物を蒸留するとしているのに対し、後者は蒸留について記載がない点、で相違する。
　そこで、前記相違点について検討するに、引用刊行物１には、１７５℃以外の反応温度について記載がなく、１７５℃と１８０〜２３０℃とは明らかに異なるから、引用刊行物１が前記相違点（ｉｉ）に係る本件発明の構成を示唆しているとすることはできず、最終生成物の純度や蒸留について示唆するところもないから、前記相違点（ｉ）および（ｉｉｉ）に係る本件発明の構成を示唆しているとすることはできない。
　引用刊行物２には、２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロオライドとフッ化カリウムとスルホランを仕込み、１３５℃で反応させた後、蒸留により２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオライドを得ることが記載されているものの、引用刊行物１の発明とは、反応の原料も目的物も反応温度も相違するから、当該記載が前記相違点（ｉ）〜（ｉｉｉ）に係る本件発明の構成を示唆しているとすることはできない。
　引用刊行物３には、２，４，５−トリクロロベンゾイルクロライドを４倍過剰量の無水ＨＦと１２０℃で反応させて、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオライドとし、テロラメチレンスルホン中で前記２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオライドと無水ＫＦを三首フラスコ中で２００℃で、蒸留物を蒸留塔から連続的に取り出しつつ、３．５時間反応させ、２，４，５‐トリフルオロベンゾイルフルオライド（理論値の６５．５％の量）を得ることが記載され、２００℃という反応温度が記載されているといえるものの、三首フラスコ中に出発原料として２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオライドを投入し、蒸留物を蒸留塔から連続的に取り出しつつ反応させるという点で、引用刊行物１の発明と相違するものであるから、前記２００℃という反応温度が、引用刊行物１の発明における反応温度を１８０〜２３０℃とすること、すなわち、前記相違点（ｉｉ）に係る本件発明の構成とすることを示唆しているとすることはできないうえに、出発物質も、反応における蒸留の利用方法も異なるものであるから、前記相違点（ｉ）および（ｉｉｉ）に係る本件発明の構成とすることを示唆しているとすることもできない。
　したがって、引用刊行物１〜３に記載の発明を総合しても、本件発明の前記相違点（ｉ）〜（ｉｉｉ）に係る構成に想到することが当業者にとって容易であるとすることはできない。
　そして、本件発明は、前記相違点（ｉ）〜（ｉｉｉ）に係る構成を採用することにより、高純度の生成物を、２〜５時間という短時間で、しかも所望の生成物を理論値の７５％より多い収率で得ることができるという、明細書中に実施例を用いて記載されているとおりの効果を奏するものである。
　してみると、本件発明が引用刊行物１〜３に記載された発明に基づいて当業者に容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　
ＩＩＩ−５．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議の申立ての理由および証拠によっては、本件発明に係る特許が拒絶の査定をしなければならない特許出願に対してされたものであるとすることはできない。
　また、他に本件発明に係る特許が拒絶の査定をしなければならない特許出願に対してされたものであるとする理由を発見しない。
　よって、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第１４条の規定に基づく、特許法等の一部を改正する法律の施行に伴う経過措置を定める政令（平成７年政令第２０５号）第４条第２項の規定により、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年７月１日（２００３．７．１）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリド類の製造方法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドおよび２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドならびに１重量％未満の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含有する混合物の製造方法であって、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを非プロトン性溶媒中
、１８０℃〜２３０℃の反応温度
すべての出発原料が反応した後に
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は２−（フルオロまたはクロロ）−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリド類を、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドまたはフルオリドから製造するための特に有利な製造方法に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド、対応する安息香酸および対応するベンジルアルコールは、抗バクテリア活性物質である７−（置換）ピペラジニル−１−（置換）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸を製造するための貴重な中間体である（例えば米国特許第４　８３３　２７０号明細書を参照されたい）。これらの化合物において、４および５位の弗素原子は抗バクテリア活性物質では変化せずに存在するので特に重要であるが、一方２位の弗素原子は抗バクテリア活性物質への製造過程で除去されるため、中間体のこの位置は塩素原子により占有されてもよいことが明らかである（欧州特許出願公開第３０３　２９１号明細書も参照されたい）。
　【０００３】
　２−（フルオロまたはクロロ）−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリドから出発して、対応するベンゾイルクロライド、対応する安息香酸および対応するベンジルアルコールは従来の方法に利用できる。
　２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドは２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルフルオリドから、非プロトン性溶媒の存在下で弗化カリウムの作用により製造できることが知られている（西ドイツ国特許出願公開第３４　２０　７９６号明細書を参照されたい）。この反応の収量は理論値の６５．５％（西ドイツ国特許出願公開明細書の実施例１を参照されたい）である。もしそうであるならば、出発物質の残りの３４．５％はどの生成物へ反応したのか、しないのかという事柄は開示されていない。それゆえにこれらの中間体がより高収量で得られる抗バクテリア活性物質用の中間体製造に関する方法の必要性が存在する。
　【０００４】
　【発明の構成】
　式（Ｉ）
　【０００５】
　【化３】
　【０００６】
　式中、Ｙは弗素または塩素を表す、
の２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリドの製造法が見いだされ、これは式（ＩＩ）
　【０００７】
　【化４】
　【０００８】
　式中、Ｘは弗素または塩素を表す、
の２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルハライドを、中性溶媒中で弗化カリウムと反応させることを特徴とする。
　【０００９】
　本発明の製造法に使用できる式（ＩＩ）の出発化合物（式中Ｘ＝塩素）は、３−フルオロトルエンから周知方法により得ることができる。本発明の製造法に使用できる第二の出発化合物（式中Ｘ＝弗素である式（ＩＩ））は、それらから無水弗化水素を使用する従来の弗素化法により製造できる。本発明の方法において、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオリド（式中Ｘ＝弗素である式（ＩＩ））を使用する場合は、より少ない弗化カリウムを要するので好ましい。
　本発明の製造法において、置換される塩素原子の当量あたり少なくとも１モルの弗化カリウムが一般的に使用され、これは１モルの式（ＩＩ）の出発化合物（Ｘ＝弗素である）あたり少なくとも１モルの弗化カリウム、ならびに１モルの式（ＩＩ）の出発化合物（Ｘ＝塩素である）あたり少なくとも２モルの弗化カリウムに対応する。
　【００１０】
　置換される塩素原子の当量あたり１．０５−２．０モル、特に好ましくは１．１−１．５モルの弗化カリウムを使用することが好ましい。より多量の弗化カリウム（例えば置換される塩素原子の当量あたり２．５モルより多い）は、弗素化の程度に実質的な効果が無いので、経済的見地から不利である。
　【００１１】
　本発明の製造法に適する非プロトン性溶媒の例には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォンおよびテトラメチレンスルフォン（＝スルフォラン）がある。テトラメチレンスルフォンを使用することが好ましい。溶媒は、例えば式（ＩＩ）の出発物質のモルあたり２００−１０００ｍｌ量で使用できる。
　【００１２】
　本発明の方法は例えば１５０−２７０℃の範囲の温度で行うことができる。１８０−２３０℃の範囲の温度が好ましい。
　【００１３】
　反応時間は例えば１から１２時間の間であってよい。２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルフルオリドを使用するときは、本発明の方法は好ましくは出発物質が全部消費されるまででよい。
　【００１４】
　本発明の方法に関して圧力は特に重要ではなく、ほとんど所望するように選択できる。したがって反応は一般的に０．５−５ｂａｒ、特に大気圧で行われる。
　【００１５】
　反応混合物は、例えば好ましくは減圧下で蒸留する方法により用意できる。これにより式（Ｉ）の２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドが良好な収量かつ純度で生成し、ならびにしばしば２−フルオロ−および２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドの混合物が生成し、これらは薬剤を得るためにさらに加工するのに適する。
　【００１６】
　本発明の好適な態様において、方法は存在するかもしれないいかなる少量の水をも除去するためにテトラメチレンスルフォン中の弗化カリウム中に置き、そして少量のテトラメチレンスルフォンを減圧下で蒸留すべきである。混合物を幾分冷却し、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオリドを加え、そして混合物を撹拌しながら所望の反応温度で、すべての出発物質が反応するまで加熱する。混合物を再び幾分冷却し、そして得られた２，４，５−トリフルオロ−および２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを５０−２００ｍｂａｒの範囲の圧力下で蒸留させる。
　【００１７】
　本発明の方法は、抗バクテリア活性物
質製
　【００１８】
　本発明に利用できる式（Ｉ）の２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリドから出発して、文献から抗バクテリア活性物質の製造への使用が周知である対応するベンゾイルクロライド、安息香酸およびベンジルアルコールを従来の単純な方法で得ることが可能である。
　【００１９】
ａ）　始めに酸、次に塩化チオニルと反応させて対応するベンゾイルクロライドを得る、または
ｂ）　場合によっては触媒量の三塩化アルミニウムの存在下で四塩化珪素と反応させるか、または塩化カルシウムと反応させて、同様に対応するベンゾイルクロライドを得る、あるいは
ｃ）　水素化ホウ素ナトリウムで還元して対応するベンジルアルコールを得る、あるいは
ｄ）　始めにａ）またはｂ）により反応させ、加水分解で対応する安息香酸に転換できるベンゾイルクロライドを得る。
　【００２０】
　【実施例】
実施例１
　２０３．５ｇの弗化カリウムおよび５００ｍｌのスルフォランの混合物を２００℃で、撹拌棒、温度計、窒素入口および蒸留橋が付いた４−首フラスコ中で加熱した。５０ｍｌのスルフォランを搭頂温度１７０−１８０℃で、真空にて蒸留させた。混合物を１５０℃に冷却し、そして次に２１１ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを加えて、混合物を２００℃にて２時間、全ての２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドが反応するまで撹拌した。反応混合物を続いて１００ｍｂａｒで蒸留して、１７１ｇの蒸留物を得た。この蒸留物は５０．５重量％の２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドおよび４９．０重量％の２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドから成り、そして微量の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含有した。ゆえに蒸留物は９９重量％より多い所望の生成物を含有した。
　【００２１】
実施例２
　５０ｍｌのスルフォランを、５００ｍｌのスルフォランおよび２３２．４ｇの弗化カリウム混合物から蒸留し（真空にて）、そして次に２２７．５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドを１５０℃にて加えた。混合物を２００℃で２時間反応させ、そして蒸留した後、１７９ｇの生成物を得た。この生成物は５２．７重量％のトリフルオロベンゾイルフルオリド、４６．７重量％の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリド、０．３重量％の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルフルオリドおよび０．２重量％の４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルフルオリドを含有した。
　【００２２】
　ゆえに蒸留物は９９．４重量％の所望する生成物を含有した。
　【００２３】
実施例３−７
　使用する弗化カリウムおよび反応時間を変更して実施例１の方法を繰り返した。得られた結果を以下の表１に説明する。
　【００２４】
　【表１】
　【００２５】
　実施例３では弗素化を連続することにより、実際には所望の生成物の収量の損失が起こったことを表す。この影響は弗化カリウムの量を減らしたときに顕著に減少する（実施例４および５を参照されたい）。同様に実施例６は、少量の弗化カリウム量でさえも良好な結果が得られることを表す。実施例７からは、もし反応時間が相応して長くなればわずかに過剰な弗化カリウム量だけで良い結果が得られることが証明される。
　【００２６】
　本発明の主な特徴および態様は次の通りである。
　【００２７】
１．式（Ｉ）
　【００２８】
　【化５】
　【００２９】
　式中Ｙは弗素または塩素を表す、
の２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルフルオリド類の製造方法であって、式（ＩＩ）
　【００３０】
　【化６】
　【００３１】
　式中Ｘは弗素または塩素を表す
の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルハライドを非プロトン性溶媒中で弗化カリウムと反応させることを特徴とする方法。
　【００３２】
２．置換される塩素原子の当量あたり１．０５−２．０モルの弗化カリウムを使用することを特徴とする上記１記載の方法。
　【００３３】
３．使用される非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォンまたはテトラメチレンスルフォンである上記１および２記載の方法。
　【００３４】
４．１５０−２７０℃の温度範囲で行われることを特徴とする上記１ないし３記載の方法。
　【００３５】
５．反応時間が１から１２時間の間であることを特徴とする上記１ないし４記載の方法。
　【００３６】
６．０．５−５ｂａｒの圧力範囲で行われることを特徴とする上記１ないし５記載の方法。