【事件の表示】
　特願２００７−５５５４０３「アトルバスタチン・ヘミカルシウムの結晶形及びその調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　６月２１日国際公開、ＷＯ２００７／０７０６６７、平成２０年　８月　７日国内公表、特表２００８−５３０１４６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００６年１２月１３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００５年１２月１３日米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、平成２３年１０月２４日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２４年２月２１日に拒絶査定不服の審判が請求されたものである。 
 　 
２．本願発明  
 　本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、平成２３年５月３１日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。 
 「【請求項１】　
　２．９、８．２５、８．９５及び１８．４±０．２５°（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。」 
 　 
３．特許法第２９条第１項第３号について
（１）引用例の記載事項       　
　原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物である特表２００４−５１４６９４号公報（原審における引用文献１。以下、「引用例Ａ」という。）には、以下の事項が記載されている。（なお、下線は当審による。） 
　
（ａ１）（特許請求の範囲の請求項１０４〜１０５）  
　 「【請求項１０４】
実質的に
図１２に示される粉末Ｘ線回折パターン
【請求項１０５】
３．２
７．８，８．６
１８．７
±０．２度
      　
（ａ２）（【００２３】〜【００２４】）  
 　「【００２３】
従来のＣｕＫα 照射を用いた粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析は、固体状態検出器を備えたシンタグ（ＳＩＮＴＡＧ）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡを使用して
λ＝１．５４１８Åの銅の照射を用いた
【００２４】
シンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析
　
（ａ３）（【０１０８】〜【０１０９】） 　 
 　「【０１０８】
（
アトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩの調製
実施例２１
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖをメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）（５ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。次にその固体を濾過し、ＭＥＫ（２ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、０．５ｇ（５０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩
形態ＸＩを得た
【０１０９】
実施例２２
イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（７ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖの懸濁液を、還流温度まで１時間加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。ゼラチン状の生成物が得られた。ＩＰＡ（３ｍｌ）を添加した後、そのゲルを濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、０．８ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩
形態ＸＩを得た
　
（ａ４）（【図面の簡単な説明】の【図１２】） 　　
　「【図１２】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られた
粉末Ｘ線回折パターン
　（当審注；図１２の記載は省略する。）   
               　
 （２） 対比・判断 
　引用例Ａの記載事項（ａ１）に記載され、同（ａ３）で、具体的な製造例が記載されているとおり、引用例Ａには、「アトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩ」（以下、単に「形態ＸＩ」という。）が記載されており、これが、「結晶」の形態であることは当業者に自明の事項であるところ、同（ａ１）の請求項１０５によれば、形態ＸＩは、３．２±０．２度，７．８±０．２度，８．６±０．２度，１８．７±０．２度に、２θにおけるＰＸＲＤピークを有するＸ−線粉末回折パターンを有するものである。
　してみると、引用例Ａには、それぞれのピーク値を上限と下限の幅で記載すると、
「３．０〜３．４度，７．６〜８．０度，８．４〜８．８度，１８．５〜１８．９度（２θ）におけるＰＸＲＤピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する形態ＸＩの結晶アトルバスタチンヘミカルシウム」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。 
 
　ここで、前記（ａ４）によれば引用例Ａの形態ＸＩのＰＸＲＤピーク値は、銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたものであるが、該「銅陰極線を用いた従来のＸ線発生器」での測定は、前記（ａ２）に、「従来のＣｕＫα 照射を用いた粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析」として詳述されるとおり、固体状態検出器を備えたシンタグ（ＳＩＮＴＡＧ）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡを使用して、λ＝１．５４１８Åの銅照射で行われるものであり、これは、本願明細書の【００３５】に記載される本願発明の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）解析と同じであるから、引用発明の「ＰＸＲＤピークを有するＸ線粉末回折パターン」は、本願発明の「ピークを有する粉末ＸＲＤパターン」と同義である。
　そして、本願発明の結晶のピーク値を上限と下限の幅で記載すると、「２．６５〜３．１５°，８．０〜８．５°，８．７〜９．２°，及び１８．１５〜１８．６５°」となるところ、「度」は「°」と同義であるから、本願発明と引用発明の結晶をそのピーク値で対比してみると、両者は、「３．０〜３．１５°，８．０°，８．７〜８．８°及び１８．５〜１８．６５°」のピーク値範囲を有する結晶である点で重複している。
　以上のとおり、引用発明と、本願発明の発明特定事項は、重複一致しているのであるから、本願発明は、引用例Ａに記載された発明である。
　
（３）小活 
　以上、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物である引用例Ａに記載された発明である。 　 
　
４．特許法第２９条第２項について 　
４−１．引用例の記載事項
　原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物である特表２００４−５１４６９４号公報（前述の「引用例Ａ」）、特表２００５−５０１０３２号公報（原審における引用文献２。以下「引用例Ｂ」という。）、特表平１１−５０９２３０号公報（原審における引用文献４。以下「引用例Ｃ」という。）、特表２００３−５１４７９８号公報（原審における引用文献５。以下「引用例Ｄ」という。）には、それぞれ、先に、引用例Ａについて３．（１）の（ａ２）で摘記した点に加えて、以下の事項が記載されている。また、下線は当審による。 
　
（１）引用例Ａ（特表２００４−５１４６９４号公報）     
（ａ５）（特許請求の範囲の請求項１〜１４４） 
【請求項１】
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩ
【請求項２】
８．７，１０．０，１２．５，１７．９，１９．５，２０．９，２２．４±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩおよびその溶媒和物。
　　・・・
【請求項８】
実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩＩ
　　・・・
【請求項１１】
狭い粒度分布を有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩＩおよびその水和物。
【請求項１２】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩＩおよびその水和物。
【請求項１３】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩＩおよびその水和物。
　　・・・
【請求項２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩＩの調製方法
ａ）
形態Ｖを形態ＶＩＩＩに転化するのに十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水の混合物中で懸濁する工程
ｂ）当該懸濁液から形態ＶＩＩＩを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項２８】
当該混合物が
約１体積の水に対して少なくとも約１９体積のエタノールの混合物
【請求項２９】
当該懸濁液から形態ＶＩＩＩを回収する前に当該懸濁液の温度を７８〜８０℃まで上昇させる請求項２７の方法。
　　・・・
【請求項５０】
実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＩＸ
【請求項５１】
１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項５０のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＩＸおよびその水和物。
　　・・・
【請求項８３】
実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｘ
【請求項８４】
１９．１および１９．４±０．２度２θにおける鋭いピークならびに２０．０および２０．８±０．２度２θにおける他のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
　　・・・
【請求項１０４】
実質的に図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＸＩ
【請求項１０５】
３．２，３．７，５．１，６．３，７．８，８．６，９．８，１１．２，１１．８，１２．４，１５．４，１８．７，１９．９，２４．０±０．２度２θにおけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩおよびその溶媒和物。
【請求項１０６】
狭い粒度分布を有する請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩおよびその溶媒和物。
【請求項１０７】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１０６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩおよびその溶媒和物。
【請求項１０８】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１０７のアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩおよびその溶媒和物。
　　・・・
【請求項１１２】
８．０，８．４，１１．８，１８．２，１９．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＸＩＩ
　　・・・
【請求項１１７】
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｉの調製方法
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態を、当該他の形態から形態Ｉに転化するのに十分な時間、水中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態Ｉを回収する工程を含んでなる方法。
　　・・・
【請求項１２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＩＶの調製方法
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、
形態Ｖから形態ＩＶに転化するために十分な時間、エタノールと水の混合物中に懸濁させる工程
ｂ）当該懸濁液から形態ＩＶを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１２８】
当該懸濁液から形態ＩＶを回収する前に当該懸濁液の温度を約５０℃まで上昇させる請求項１２７の方法。
　　・・・
【請求項１３０】
当該
混合物が約１５％の水を含有する
　　・・・
【請求項１４４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩまたはそれらの混合物を含んでなる医薬組成物。」
　
（ａ６）（段落【０００２】〜【０００８】） 
　「【０００２】
発明の分野
本発明はアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶多形
および小さな粒度分布をもった結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに関する
　　・・・　
【０００７】
本発明は溶媒和および水和の両状態における
アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態を提供する。異なる結晶形態の発生（多形）は、幾つかの分子および分子複合体の特性である
多形は、同一の分子式を有しながら多形ファミリーの他の形態と比較して有利および／または不利な異なる物理的特性を有する別異の固体である。医薬多形の最も重要な物理的特性の１つに、水溶液中でのそれらの溶解性、特に患者の胃液中でのそれらの溶解性がある
薬物の有効性が当該薬物のピーク血流レベルと相関しており、スタチン薬物が有し当該薬物に与えられた特性が胃腸（ＧＩ）系によって迅速に吸収されることである場合には、更に迅速に溶解する形態となることによって、比較的ゆっくりと溶解する形態の比較できる量よりも増大した有効性を示しやすくなる
【０００８】
アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ およびＩＶは
米国特許第５，９６９，１５６号および同第６，１２１，４６１号の主題であり、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖは
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１５５５号に開示されている
形態Ｉがアトルバスタチンヘミカルシウムの既知の非晶性形態よりも有利な濾過および乾燥特性を有する
形態Ｉは製造特性の点で非晶性材料の欠点の幾つかを改善するものであるが、これらの特性の更なる改善ならびに流動性、蒸気不透過性および溶解性などの他の特性の改善に対する必要性がある。さらに、新規の結晶多形形態の発見は、配合科学者が標的放出プロフィールまたは他の望ましい特性をもった薬物の医薬調剤形態（剤形）のデザインを行うための材料のレパートリーを拡大する
　
（ａ７）（段落【００２８】〜【００３０】） 
　「【００２８】
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩ は、一方が１８．５〜２１．８度２θの範囲，他方が２１．８〜２５．０度２θの範囲にある２つの幅広ピークを有し、さらに４．７，７．８，９．３，１２．０，１７．１，１８．２±０．２度２θに他の追加的な幅広ピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図２）によって特徴付けられる
【００２９】
形態ＶＩＩ は、７．８および９．３±０．２度２θにおける幅広ピークによって、アトルバスタチンヘミカルシウムの既知の形態から容易に識別される。例えば、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、
形態Ｉは９．２，９．５，１０．３，１０．６，１１．０および１２．２度２θにピークを有する
形態ＩＩは８．５および９．０度２θに２つの鋭いピークを有し、形態ＩＶは８．０度２θに１つの強いピークを有する。また、形態ＶＩＩ の１５〜２５度２θの領域における他の幅広ピークが、形態ＶＩＩ を他の全ての形態から識別させる。形態Ｉ、ＩＩＩ およびＩＶは全てこの領域において鋭いピークを有する
【００３０】
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩ は
形態Ｖを、室温
において
無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）エタノールで処理することによって調製し得る
   　
（ａ８）（段落【００７２】）
　「
形態ＩＶはまた、形態Ｖを
ＥｔＯＨ：Ｈ
２
Ｏ 中で懸濁させ
得ることもできる。好ましいＥｔＯＨ：Ｈ
２
Ｏ 混合物は、約１５％のＨ
２
Ｏ を含有する
   　
（ａ９）（段落【００８６】〜【０１２１】）　
　「【００８６】  　
実施例
　　・・・　
【００８８】　
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩの調製）
実施例１　　・・・　
【００８９】  　
（アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩ の調製
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）
を、室温において
無水ＥｔＯＨ
中で攪拌した
形態ＶＩＩ
を得た
　　・・・　
【００９１】  　
（アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＶＩＩＩの調製
　　・・・　
【００９５】
実施例８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩
形態Ｖを、エタノール９６％の沸騰溶液
に添加した
混合物を２．５時間還流した。次に
２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した
形態ＶＩＩＩを得た
　　・・・　
【００９８】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態ＩＸの調製）　
実施例１１
　　・・・　
【０１０６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｘの調製
実施例１９
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｖ
をＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）と水（２４ｍｌ）の混合物中で懸濁させ、加熱して１時間還流した。次に
室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した
【０１０７】
実施例２０
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｖ
をＥｔＯＨ（９ｍｌ）と水（１．６ｍｌ）の混合物中で１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、次に更に３時間攪拌した
【０１０８】
（アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＸＩの調製
　　・・・　
【０１１０】
（アトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＸＩＩ の調製
　　・・・　
【０１１１】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｉの調製
実施例２４
アトルバスタチンヘミカルシウム
形態Ｖ
を水
中で室温において１６時間攪拌した
　　・・・　
【０１１８】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム
形態ＩＩの調製
　　・・・　
【０１１９】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形
態ＩＶの調製
　　・・・　
【０１２１】
実施例３４
アトルバスタチンヘミカルシウム塩
形態Ｖ
をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）と水（３．２ｍｌ）の混合物中で５０℃において１時間攪拌した
形態ＩＶを得た
    　
（ａ１０）（【図面の簡単な説明】）
　「【図１】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩ の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】
シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＶＩＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
　　・・・　
【図６】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＩＸの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】
シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＩＸの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
　　・・・
【図９】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】
シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
　　・・・
【図１２】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】
銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態ＸＩＩ の典型的な粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイである。」
　（当審注；図１，２，３，６，９，１２，１３の記載は省略する。）
　         　
（２）引用例Ｂ（特表２００５−５０１０３２号公報）
（ｂ１）（段落【０００７】〜【００１３】） 
　「【０００７】
・・・アモルファスアトロバスタチンは大規模生産を目的とした濾過および乾燥に不向きな特性を有しており、熱、光、酸素、および湿気から保護されなければならない。
　　・・・
【００１１】
アトロバスタチンはそのカルシウム塩として、すなわち、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、これによりアトロバスタチンを例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉剤等、経口投与用の剤形に好都合に製剤することが可能になるために望ましい。また、製剤を厳格な製薬要件および規格に適合できるようにするために、アトロバスタチンを純粋な結晶型で製造する必要がある。
【００１２】
更に、アトロバスタチンの製造方法は、大規模生産に従うものであることが必要とされる。また、製品が敏速に濾過でき、そして容易に乾燥される形態であることが望ましい。最終的には、製品が特殊な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【００１３】
本発明者らは、今回驚くべきことに、そして予期せずも新規結晶型のアトロバスタチンを発見した。従って、本発明はＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸ型で示される新規結晶型のアトロバスタチンを提供する。新規結晶型のアトロバスタチンはアモルファス製品よりも純粋であり、安定であり、すなわち有利な製造特性を有する。」
　　
（ｂ２）（段落【００８６】〜【００９１】） 
　「【００８６】
結晶型は一般に、有利な特性を有し得る。多形体、溶媒和物、または水和物は、その結晶構造および特性により定義される。結晶構造はＸ線データから得られるか、または他のデータから概算される。特性は試験して決定される。・・・。
【００８７】
本明細書中に記載される新規の結晶型のアトロバスタチンは有利な特性を有する。ＶＩＩ型は良好な化学安定性を有し、これはＩ型（米国特許５,９６９,１５６において開示される）と比較できる。非結晶性形態のアトロバスタチンは化学的に安定ではないため、これは重要な利点であり、貯蔵安定性の向上およびより長い有効期限に言い換えることができる。ＶＩＩ型はアセトン／水から製造でき、これに対しＩ型はより毒性の高いメタノール／水系から製造される。ＶＩＩ型はセスキ水和物であり含水率がより低く、つまりＶＩＩ型の単位重量はより多くのアトロバスタチン分子を含有し、つまりより高い有効性を有する。
【００８８】
工業規模で良い錠剤を形成する材料の能力は、Hiestand H. および Smith D.，Indices of Tableting Performance， Powder Technology，１９８４; ３８: １４５−１５９に記載されるタブレッティング・インデックスのような、種々の薬剤の物理的性質によって決定される。これらのインデックスは優れた錠剤成型特性を有するアトロバスタチンカルシウムの型を同定するのに用いることができる。このようなインデックスの１種として、脆性破壊インデックス(ＢＦＩ)があり、これは脆性を反映し、０（良好な、低い脆性）〜１（不良の、高い脆性）の範囲で定められる。例えば、ＶＩＩ型はＢＦＩ値０.０９であり、これに対してＩ型はＢＦＩ値０.８１である。即ち、ＶＩＩ型はＩ型よりも壊れにくい。この低い脆性は、錠剤の製造がより容易であることを示している。
　　・・・
【００９０】
Ｘ型は毒性のより低いイソプロパノール（ＩＰＡ）：水系から製造することができ、従って毒性のより高いメタノール：水系を用いずに済む点において有利である。
【００９１】
ＸＩＩ型は最も高い融点（２１０.６）を有する。高融点は高温における安定性と相関するため、つまりこの型は融点近くの温度で最も安定である。高融点型は、高温を伴う製造方法が用いられる場合に有利と成り得る。」
　　
（３）引用例Ｃ（特表平１１−５０９２３０号公報）
（ｃ１）（１１頁７行〜１２頁１行）
　「アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、すなわち、〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。カルシウム塩は、アトルバスタチンを例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末などに有利に処方することを可能にするので、望ましい。さらに、厳密な製剤上の必要条件および規格を満足する処方を可能にするために、純粋な且つ結晶性の形態でアトルバスタチンを製造することが必要である。
  さらに、アトルバスタチンを製造する方法は、大規模な生産に耐えられる方法であることが必要である。さらに、生成物は、容易に濾過することができそして容易に乾燥することができる形態にあることが望ましい。最後に、生成物は、特別な貯蔵条件を必要とすることなしに長期間安定であることが経済的に望ましい。
  上記米国特許の方法は、大規模な生産に対して適当でない濾過および乾燥特性を有しそして熱、光、酸素および湿気から保護しなければならない無定形のアトルバスタチンを開示している。
  驚くべきことにはそして意外にも、アトルバスタチンは結晶性の形態で製造することができるということが見出された。すなわち、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＶと称される新規な結晶性形態のアトルバスタチンを提供する。形態Ｉのアトルバスタチンは、従来の無定形の生成物よりも小さい粒子およびより一様な大きさの分布からなり、そしてより有利な濾過および乾燥特性を示す。さらに、形態Ｉのアトルバスタチンは、無定形の生成物よりも純粋でありそしてより安定である。」
　
（ｃ２）（１９頁８〜１５行）
　「粉砕は、本明細書に記載したジフラクトグラムに対する強度変化を最小にするために使用する。しかしながら、粉砕がジフラクトグラムを有意に変化するかまたは試料の無定形含量を有意に増加する場合は、粉砕しない試料のジフラクトグラムを使用した。粉砕は、小さなめのう乳ばちおよび乳棒において実施した。乳ばちは粉砕中保持しそして軽い圧力を乳棒に適用した。
  粉砕した形態ＩＩのアトルバスタチンは、Ｘ−線回折による分析の前に、２３０メッシュのスクリーンを通してふるい分けした。」
　
（４）引用例Ｄ（特表２００３−５１４７９８号公報）
（ｄ１）（段落【０００９】）
　「本発明は、アトルバスタチンの形態Ｉ以上に高い水溶性があるという利点を有する、無水物及び水和物状態両方のアトルバスタチンカルシウムの新規形態Ｖを提供する。」
   　
４−２．対比・判断
（１）引用例Ａに記載の発明との対比
　引用例Ａの記載事項（ａ２），（ａ５），（ａ７），（ａ９）及び（ａ１０）の記載からみて、引用例Ａには、アトルバスタチンヘミカルシウムの既知の結晶形態である形態Ｉ〜Ｖ及び新規な結晶形態である形態ＶＩ〜ＸＩＩが記載され、これらの結晶は、従来のＣｕＫα照射を用いた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析やシンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析のパターンによって特徴付けられている。
　したがって、引用例Ａには、
　「従来のＣｕＫα 照射を用いた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析やシンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析といった粉末Ｘ線回折分析によるパターンによって特徴付けられる、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶多形形態Ｉ〜ＸＩＩ」の発明（以下「引用例Ａ発明」という。）が記載されているものと認められる。 
              　
　本願発明と引用発明とを対比すると、本願発明と引用例Ａ発明は、いずれもアトルバスタチン・ヘミカルシウムの特定の結晶多形形態であるから、両者は、
　「粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる結晶多形形態を有する結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム」である点で一致し、
　その結晶多形形態が、本願発明では、「２．９、８．２５、８．９５及び１８．４±０．２５°（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする」と特定されているのに対し、引用例Ａ発明では、かかる特定はなされていない点（以下「相違点」という。）で相違する。 
　（なお、以下、本願発明の、上記粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶多形形態を、本願明細書の【００１６】等の記載に従い、「形態Ｔ１」という場合がある。）
  
（２）相違点についての判断  
　上記相違点について検討する。 
　本願優先日前から、医薬化合物の結晶多形（医薬多形）の存在が知られており、結晶形態が異なることで胃液中での溶解性が異なり、示される有効性も異なることが知られているところ、引用例Ａにおいては、医薬化合物であるアトルバスタチン・ヘミカルシウムについて、Ｉ〜Ｖの結晶多形形態が従来から知られており、また、新規な結晶多形形態は、製造特性のみならず、粒度分布、流動性、蒸気不透過性等の特性等のさらなる改善や、標的とする放出プロフィールや望ましい特性を有する薬物の剤形デザインのための材料の拡大に繋がることから、アトルバスタチンヘミカルシウムの更なる新規な結晶多形形態の提供が従来から望まれてきていたことが記載されている（引用例Ａの記載事項（ａ６）参照。）。
　そして、引用例Ａにおいては、更なる結晶多形形態の発見を目的として、検討を行い、新たに形態ＶＩ〜ＸＩＩを得ており、本願発明の優先日当時、アトルバスタチン・ヘミカルシウムについては、既に１２種類もの結晶多形形態が知られていた。また、引用例Ａ発明の「従来のＣｕＫα 照射を用いた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析」は、本願発明の「粉末ＸＲＤ」に相当する（上記「３．」の「（２）」参照。）ところ、引用例Ａでは、結晶形態ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩを、従来のＣｕＫα照射を用いた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によるパターンで特徴付けている（前記（ａ６）、（ａ７）及び（ａ１０））
　そうすると、引用例Ａの記載に接した当業者であれば、既に、１２種類もの結晶多形形態が知られているアトルバスタチン・ヘミカルシウムについて、さらに別の結晶形態も存在するであろうことを予測するものと言え、新たな結晶を製造し、そのＣｕＫα 照射を用いたＸ線回折データを取得することにより、結晶多形の一つである形態Ｔ１に到達することに、格別の創意を要したものとはいえない。 
　また、本願発明の形態Ｔ１は、「アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型をエタノールと水の混合物中でスラリー状にすること」により調整され、エタノールは、「好ましくは、・・・容積当たり約６０％〜約８５％のエタノール−水の混合物」、「更に好ましくは、・・・容積当たり約７０％〜約７５％のエタノール−水」（本願明細書の【００１９】〜【００２０】）であり、あるいは、「エタノールは・・混合物の容積当たり６０〜７５％」（請求項９）、より具体的には、「７４％エタノール」である（実施例２等）ところ、引用例Ａには、種々の結晶形態を、無水エタノール（前記（ａ９）の実施例２の形態ＶＩＩ）、９６％エタノール（前記（ａ５）の請求項２７〜２８及び前記（ａ９）の実施例８の形態ＶＩＩＩ）、８５％エタノール（前記（ａ８）の記載及び前記（ａ９）の実施例３４の形態ＩＶ；エタノール１８ｍｌ÷（エタノール１８ｍｌ+水３．２ｍｌ）×１００＝８５％）、水（前記（ａ９）の実施例２４の形態Ｉ）といった溶媒中に、それ自体既知の形態Ｖを懸濁させて得ることが記載されており、形態Ｖを懸濁させる溶媒のエタノール濃度を変更する本願発明の形態Ｔ１の製造自体が、当業者にとって、格別に困難であったというような事情も見いだせない。
　さらに、本願発明の効果について、本願明細書には、医薬多形の最も重要な物理特性の一つは、水溶液中でのそれらの溶解度であること（【００１０】）、及び、「薬物の新規結晶質多形の発見によって、製剤科学者が標的放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するための物質のレパートリーが拡大する。」（【００１２】）と記載されているのみで、本願発明の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム（形態Ｔ１）が、引用例Ａに記載される既知の各種結晶多形形態に比べて、一般に予想される程度を超える優れた性質を示すことをうかがわせる記載はなされていない。そして、本願明細書と同様の記載は引用例Ａにもなされており（前記（ａ６）参照。）、本願発明の効果は、引用例Ａに記載された事項から当業者が予測し得る程度のものに過ぎない。 
  　
　さて、審判請求人は、意見書及び審判請求書において、本願発明の効果に関連して、新たに、本願発明の結晶形態Ｔ１の特性を具体的に示すデータを示し、引用例Ａに記載の各種結晶形態と比較して優れるとして、以下のとおり主張している。（なお、以下において、各表及び図面の記載は省略する。）          　
 「最も本願発明に近いと考えられる引用文献１（当審注；引用例Ａ）には、種々の結晶型が記載されています。そのうち、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＩＶ型の製法は本発明のものと比較してエタノールの比率を若干異なるにすぎません。しかしながら、当該比率を変更等することで４つの異なる結晶型が得られることは当業者が従来技術から予測できるものではありません。
　更に、結晶型によっては、有害な溶媒が製法で使用されていたり、本願発明のものと比較して不安定である等といった問題点がありますが、本願発明の製法で使用される溶媒は安全なエタノール／水の混合物であり、そして、当該製法によって製造されたＴ１型はかかる欠点を有していません。・・・
・ＶＩ型との比較
　・・・ＶＩ型は、・・・アセトンを用いて製造されますが、医薬を製造する際に毒性の問題を回避するためには、アセトンのような溶媒の代わりに水和物の形態であることが好ましいことは当然です。
　その点、本発明のＴ１型は水和物であり、その中には水しか含まれていません。
・ＶＩＩ型との比較
　・・・ＶＩＩ型（引用文献１の実施例２）は、３０℃の温度、８０％の相対湿度で１４日間維持した場合、・・・Ｉ型に変態する不安定なものです。しかしながら、本発明のＴ１型は同じ条件で保存した場合のみならず、更に湿度を上げて１００％で２週間維持した場合でもＴ１型のままです。
　・・・このような高い安定性は驚くべきものであり、当業者が到底予測できないものです。　
・ＶＩＩＩ型との比較
　・・・本発明のＴ１型のかさ密度もタップ密度も約０．２ｇ／ｍＬであり、一方、上述のＶＩＩＩ型のかさ密度は約０．１ｇ／ｍＬ、そしてそのタップ密度は約０．１〜０．２ｇ／ｍＬです。
　・・・通常、かさ密度が低い粒子はかさ密度が高いものと比較して流動特性が乏しく、その結果、ある程度良好な流動特性が必要とされる用途、例えば、カプセルの充填に適していません。その場合、当該粒子は、流動特性を改善するために顆粒化、圧縮、凝集等の工程にかけられねばなりません。その点、かさ密度の高い本願発明のＴ１型は、かかる工程が不要な点でＶＩＩＩ型よりも優れたものです。　
・ＸＩ型及びＸ型との比較
　本願発明のＴ１型は粉末に含まれる各粒子の粒径が小さいのに対し、引用文献１の実施例２０又は２１の製法で得られるＸＩ型の粒径は非常に大きなものです。・・・同様に、上述しましたＸ型も以下の図のとおり粒径が大きいことが分かります。・・・
　通常、錠剤やカプセルの形態の医薬を調製する際、ミルや研磨により粒子を粉砕して粒径を小さくする工程が実施されます。しかしながら、かかる工程は粉末の安定性に悪影響を及ぼすことがあり、好ましいものではありません。
　この点、本発明のＴ１型はかかる工程を回避することができるほど十分に粒子が小さいため、ＸＩ型やＸ型よりも好ましい結晶型であると言えます。
・ＸＩ型との比較
　・・・Ｔ１型の溶解度を測定した結果、引用文献１の実施例１７又は実施例１８（段落番号［０１０５］）に記載された製法により製造されるＸＩ型（当審注；実施例１７、上記段落番号及び表中の表示から見て、「ＩＸ型」の誤記と解される。）と比較して、以下の表に記載のとおりＴ１型は高い溶解度を示しました。・・・   　
・ＸＩＩ型との比較
　本発明のＴ１型は、６０℃で１時間加熱した場合でも安定であり、更に温度を上昇させてもその構造は維持されます。しかしながら、・・・ＸＩＩ型は、湿潤状態でのみ安定であり、６０℃で１時間加熱すると別の結晶型に変態します。
　以上の理由から、本願発明のＴ１型アトルバスタチン・ヘミカルシウムは従来の結晶と比較して種々の有利な効果を奏するものであり、当業者であっても引用文献１やその他の文献を考慮した場合でも容易に想到し得るものではないことがご理解頂けるものと出願人は確信致します。」（意見書の（３）(ロ)）   　
   　
　「形態ＩＶ等の従来のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形は、・・・満足の行く物理特性を備えていなかった。・・・形態ＩＶは粉砕に対して不安定な性質を有するものであった。 
 　一方、本願発明のＴ１型結晶は、粉砕後にもＸ線回折パターンがほとんど変化しないもの、すなわち安定した性質を有するものである。・・・このように、本願発明のＴ１型結晶は、形態ＩＶと明確に区別されるとともに、形態ＩＶと比較して安定した性質を有するものである。 
 　結晶化に用いるエタノール水溶液の濃度を変更することでかかる安定化効果が得られることは驚くべきことであり、引用文献１〜４の記載から当業者が到底予測できないものである。」（審判請求書の 【本願発明が特許されるべき理由】 ）
　　
　そこで、これらの主張について検討する。 
　上記請求人の主張をまとめると、本願発明の結晶形態であるＴ１型は、ＶＩ型のアセトンのように有害な溶媒は使用されておらず、ＶＩＩ型と比べて高湿度下で安定であり、ＶＩＩＩ型よりもかさ密度が高くて流動性が良いためカプセル充填に適しており、ＸＩ型及びＸ型に比べ粒径が小さく、ＩＸ型より溶解度が小さく、ＩＶ型よりも粉砕に対して安定であるというものである。
　しかしながら、引用例Ａでも、アセトンのような有毒な溶媒を使用することなくエタノールや水といった溶媒を使用して得た結晶が記載されているし、粒子径についても、１００μｍ以下（前記（ａ１）の請求項１０６等）と記載されている上、請求人の主張する、水溶液中での溶解性、薬物としての有効性、流動性、蒸気不透過性といった、医薬としての望ましい特性が改善された結晶を得ることを目的として種々の形態の多形結晶を得ている。さらに、引用例Ｂには、アモルファス状のアトロバスタチンが熱や湿気から保護されなければならないのに対し、結晶形態Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸ型は、アモルファス製品よりも純粋で安定であり、有利な製造特性を有すること（前記（ｂ１））、及び、ＶＩＩ型は化学安定性が良好で、Ｉ型よりも壊れにくく錠剤成形特性に優れ、Ｘ型は毒性の低い溶媒系から製造でき、ＸＩＩ型は高融点であり高温で安定であること（前記（ｂ２））が、引用例Ｃには、貯蔵安定性について引用例Ｂと同様の記載がある（前記（ｃ１））ほか、粉砕によりジフラクトグラムの変化や試料の無定形含量の増加がある場合には粉砕しないとされているＸ線回折による分析において、形態ＩＩは、粉砕を行ってＸ線回折による分析を行ったこと（前記（ｃ２））、即ち、形態ＩＩは、粉砕に対して安定であることが、また、引用例Ｄには、形態Ｖは、形態Ｉよりも水溶性が高いこと（前記（ｄ１））が、それぞれ、記載されている。
　そして、結晶多形形態が異なれば、溶解性や流動性、蒸気不透過、熱安定性や粉砕安定性といった種々の性質が異なる事は当業者が当然予測する事項であるし、請求人が示した比較データを参酌しても、これらの結果が、当業者の予測を超える程顕著なものとも認められない。
　また、この点は、４−１．で述べたとおり、引用例Ａでは、既に形態ＸＩとして、本願発明と同じ結晶が得られていることからも明らかであるし、本件と同じ請求人による特許出願である引用例Ａの審査段階において、請求人が平成２０年１０月１５日付け意見書において、下記の主張をしていることからも明らかである。
　「特に形態ＶＩ、形態ＩＸ及び形態Ｘは、以下に説明する熱力学的特性を有しております。
　一般に、結晶は融点が高いほど、安定性に優れていることが知られております。・・・示差走査熱量測定により熱特性を測定したところ、形態ＶＩの融点は１９４℃、形態ＩＸの融点は１９６℃、形態Ｘの融点は１８６℃でした。・・・形態Ｉは８０℃、形態ＩＩは１６１℃、形態ＩＩＩは１１７℃、形態ＩＶは９６℃を越えると、その結晶構造に変化が生じることになります。これらは、形態ＶＩ、形態ＩＸ及び形態Ｘの融点と比較すると、遥かに低い値です。
　以上の結果から、形態ＶＩ、形態ＩＸ及び形態Ｘは、結晶形の物理的・化学的な安定性の面で、従来既知の形態Ｉ〜ＩＶと比べて遥かに優れていることが分かります。
　また、特に形態ＶＩＩＩ及び形態ＩＸは、以下に説明する溶解特性も有しております。・・・過剰量の各結晶粉末を水に加えてスラリー化し、濾過した後、水中の濃度をＵＶ（２４７ｎｍ）で測定したところ、形態Ｉ〜ＩＶの溶解性はそれぞれ０．１４ｍｇ／ｍｌ、０．４５ｍｇ／ｍｌ、０．３６ｍｇ／ｍｌ、０．４８ｍｇ／ｍｌであったのに対して、形態ＶＩＩＩの溶解性は０．５５ｍｇ／ｍｌでした。即ち、形態ＶＩＩＩは溶解性の面で、既知の形態Ｉ〜ＩＶに比べて優れていることが分かります。
　・・・形態ＸＩ及び形態ＸＩＩの形状を光学顕微鏡で観察し、既知の形態Ｉ〜ＩＶと比較したところ、形態Ｉ〜ＩＶは針状又は板状であるのに対して、形態ＸＩ及び形態ＸＩＩは不規則ではあるものの、より球状に近い形状を有していることが分かりました。また、形態ＸＩの粒子サイズは約２００〜１０００μｍ、形態ＸＩＩの粒子サイズは約１００〜５００μｍであり、既知の形態Ｉ〜ＩＶの粒子サイズ（約１０〜２０μｍ）と比べて、遥かに大きいサイズを有していることも分かりました。従って、形態ＸＩ及び形態ＸＩＩは形態Ｉ〜ＩＶと比べて、流動性に優れていると考えられます。」
　以上の、請求人が、引用例Ａの審査段階で示したデータによれば、結晶形態により、各種物性は相当程度変化するものであって、形態Ｔ１が、特定の個々の性質に着目した場合に、他の特定の結晶多形形態と比べて若干優れた性質を有する場合があるとしても、そのことをもって、当業者の予測を超える程度に優れた効果であると認めることは出来ない。
　したがって、上記審判請求人の主張によっても、本願発明に進歩性を見いだすことはできない。 
    
（３）小活 
　以上、（２）で述べたとおり、本願発明は、引用例Ａ〜Ｄに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものである。
      　
４−３．小活 
　４−１．で述べたとおり、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物である引用例Ａに記載された発明であるか、または、４−２．で述べたとおり、本願優先日前に頒布された刊行物である引用例Ａ〜Ｄに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものである。
　     　
５．むすび  
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当するか、または、少なくとも特許法第２９条第２項の規定によって、特許を受けることができないものである。 
　それ故、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
 　 
　よって、結論のとおり審決する。