(57)【要約】      （修正有）【課題】「フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）を含むセボフルラン」の中からコンパウンドＡを除去し、高純度セボフルランを回収することを目的とする。【解決手段】本発明は、セボフルランとコンパウンドＡを含む第１有機液体に、フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を接触させることによって、第１有機液体中のコンパウンドの量が減少した第２有機液体を得る工程（第１ａ工程）、及び前記第２有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程（第２工程）を含む、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法等である。【選択図】図１
2018127438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の第１工程：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）を、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物と接触させる工程
を含む、前記コンパウンドＡの量を低減させる方法。
【請求項２】
次の第１ａ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記第１有機液体よりも含有量が減少したコンパウンドＡとを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程
を含む、前記第２有機液体を製造する方法。
【請求項３】
前記接触時の温度が０〜６０℃である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下で前記接触を行う、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
次の第２工程：
請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法で得られた第２有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【請求項６】
第２工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３ 、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および無水硫酸を接触させることによって、前記第３有機液体中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程
を含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
次の第４工程：
前記第４有機液体を蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１有機液体が、次の第Ａ工程：
セボフルランを分解抑制剤の存在下で蒸留し、初留を回収する工程
によって、初留として得られたものである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第Ａ工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３ 、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
次の第１ｂ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程、及び、
次の第２工程：
前記第２有機液体を、分解抑制剤の存在下で蒸留し、留分として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【請求項１２】
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および無水硫酸を接触させることによって、第３有機液体中の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体第４有機液体を得る工程、及び、
次の第４工程：
上記第４有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に吸入麻酔薬として広く利用されるフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）は、使用上安全な吸入麻酔薬として広く利用されている。その合成は特許文献１に述べられる通り、濃硫酸、フッ化水素をパラホルムアルデヒドに添加し、この反応混合物を加熱した上で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）を滴下することによって達せられる。当該反応系から発生するガスを捕集すると、目的物セボフルランが、未反応のＨＦＩＰなどと共に回収できる。
【０００３】
上述のセボフルラン合成反応においては、種々の副生物が副生する。中でも分離が困難な副生物としてビスフルオロメチルエーテルがあるが、セボフルランの反応混合物を「濃硫酸などのブレンステッド酸、ルイス酸、または樹脂等に固定化された酸」と接触させることによって、当該ビスフルオロメチルエーテルは、効率的に分解除去できることが報じられている（特許文献２）。或いは、ゼオライトと接触させることによっても、ビスフルオロメチルエーテルを効率よく除去できる（特許文献３）。
【０００４】
また、セボフルランを含む有機層を「水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液と接触」することによって、未反応のＨＦＩＰが効率的に除去できることが知られている（特許文献４）。
【０００５】
セボフルラン中に含まれ得る副生物のもう１つが、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（一般に「コンパウンドＡ」と呼ばれる）である。この化合物は、セボフルランが脱フッ化水素反応を起こして生成する化合物と考えられ、セボフルランを水酸化ナトリウムなどの強塩基と接触させると少量生成することがあり、また、セボフルランを蒸留精製する過程でも、徐々に生成する（以下の式を参照）。
【０００６】
【化１】
2018127438.tif 000003
【０００７】
コンパウンドＡは、それ自身、安定化合物で、加熱しても容易に分解することはなく、かつセボフルランとの間に擬共沸の挙動を示す。このために、セボフルランを精製する過程でひとたびコンパウンドＡが生成すると、セボフルランとの分離（セボフルランの精製）が困難になることがしばしばである。
【０００８】
この問題を解決するための一手法として、特許文献５では、「リン酸水素ナトリウムなどの分解抑制剤の存在下における蒸留精製」を試みている。当該手法によって蒸留中のセボフルランのコンパウンドＡへの分解反応を大幅に抑制することができ、なおかつ、少量のコンパウンドＡは専ら初留中に濃縮され、セボフルランの主留中にはコンパウンドＡは実質的に混入しないことが判明した。その結果、主留として、コンパウンドＡが検出限界以下であるセボフルランを得ることに成功している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許4250334号公報
【特許文献２】特許第2786106号公報
【特許文献３】特許第3240043号公報
【特許文献４】特許第4087488号公報
【特許文献５】特許第2786108号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特許文献５の方法は、セボフルランを蒸留精製する際のコンパウンドＡの副生を抑制し、蒸留の主留（セボフルラン留分）へのコンパウンドＡの混入を回避できる、優れた方法である。すなわち、特許文献５の実施例２−Ｎｏ１，Ｎｏ２に開示されるように、コンパウンドＡが１０〜３０ｐｐｍ含まれる粗セボフルランに対して、分解抑制剤としてリン酸１水素ナトリウムを添加し蒸留を実施した場合、コンパウンドＡは専ら初留中に濃縮される一方、主留分としては、コンパウンドＡを実質的に含まない（１ｐｐｍ未満であることを意味する。以下同じ。）セボフルランを得ることができる。
【００１１】
しかしながら、この方法には、セボフルランの損失を伴いやすいという欠点がある。すなわち、上述の通り、コンパウンドＡはセボフルランと擬共沸の挙動を示す。このため、「コンパウンドＡを含むセボフルラン」を、特許文献５に従って蒸留すると、セボフルランの一部がコンパウンドＡに随伴して、初留中に留出することが避けられない。より具体的には、特許文献５の実施例２−Ｎｏ１，Ｎｏ２によると、蒸留中のコンパウンドＡの生成は有意に抑えられるものの、蒸留収率（主留としてのセボフルランの回収率）は７１〜７２％に留まり、その一方、「初留」は「主留」の回収量の１０％にも及ぶ量であって、
その中のセボフルランの含有量は、実に９９．６〜９９．８％に達する。つまり「初留」の殆どはセボフルランによって占められ、「少量のコンパウンドＡを分離するために、比較的多量のセボフルランを損失する」という結果である。
【００１２】
こうした状況下、発明者らは、上記方法で得た「初留」をそのまま再度、精密蒸留に付し、セボフルランを単離することを試みた。ところが、同一の段数、還流比で蒸留を行う場合、蒸留開始から終了間際に至るまで、コンパウンドＡが検出され続ける（すなわち、ＦＩＤガスクロマトグラフ分析でピーク面積が１ｐｐｍ未満にならない）という結果になった（後述の「比較例１」）。尤も、初留回収時よりも段数を上げてあらためて蒸留を試みれば、さらにコンパウンドＡが濃縮された初留が回収され、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを少量得ることはできる。しかし、このような手法は、徒に異なる条件の蒸留塔を複数用い、操作を複雑化するだけであり、効率的に高純度セボフルランを得る方法とは言い難いものである。
【００１３】
一方、蒸留の効率を低下させる原因物質であるコンパウンドＡは、セボフルランが脱ＨＦ化した構造の物質であるから、逆にＨＦを作用させれば、ＨＦの付加が起こり、セボフルランに変換されるのではないかとも考えた（次の式を参照）。
【００１４】
【化２】
2018127438.tif 000004
【００１５】
しかしながら、コンパウンドＡに無水ＨＦを作用させでも、このような付加反応は進行しなかった。反応促進剤として濃硫酸を添加した系でも、期待した反応は進行しなかった。
【００１６】
このように、「コンパウンドＡを含むセボフルラン」の中からコンパウンドＡを除去し、高純度セボフルランを回収できる新規方法が、求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記課題を達成するために、本発明者らは鋭意検討を行った。その結果、コンパウンドＡを、「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させることによって、コンパウンドＡは次第に反応し、構造の特定されない、しかしセボフルランと蒸留で分離可能な化学種（本明細書において「コンパウンドＸ」と呼ぶ）に変換されるという知見を得た。
【００１８】
これまでのところ、「コンパウンドＸ」の具体的な分子構造を特定するには至っていない。しかし、内部標準物質として、１，２−ジクロロエタン（以下、本明細書において「ＤＣＥ」と略することがある。）を共存させて、当該接触を行うと、時間の経過と共に、コンパウンドＡのＤＣＥに対するガスクロマトグラフ面積が低下していくという現象を確認した（後述の「実施例１」）。このため、当該操作を通じて化学反応が起こり、コンパウンドＡの含有量が減少していることは疑いがない。元来、コンパウンドＡは、加熱しても簡単に分解する化合物ではなく、また前述のように、無水ＨＦと接触させても付加反応を起こすことはないため、水を主成分とする液と、室温付近の比較的低い温度で化学反応が起こるということは、大変、意外な知見であった（本明細書において、この反応のことを「第１工程」と呼ぶ）。
【００１９】
そして、この知見に基づき、今度は「コンパウンドＡを少量含有するセボフルラン」を「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させたところ、時間の経過と共に、共存セボフルランに対するコンパウンドＡの量には有意な減少が認められ、この条件ではセボフルランが安定である一方、コンパウンドＡは選択的に化学反応を起こすことが示唆された（本明細書においてこの反応工程のことを「第１ａ工程」と呼ぶ）。
【００２０】
次いで、当該第１ａ工程終了後の有機層を、水層（ＨＦと水との組成物）と分離し、水洗した後に、分解抑制剤の存在下、精密蒸留に付したところ、主留成分として、「コンパウンドＡを実質的に含まない（ＦＩＤのガスクロマトグラフィーのピーク面積比が１ｐｐｍ未満であることを言う。以下同じ。）セボフルラン」を、上記第１ａ工程を行わない場合に比べて、多量に得ることができた（第２工程）。
【００２１】
さらに、前記第２工程を行った結果、蒸留後の残存物（釜残物（ボトム））として残った液体を分析したところ、この液体の中には、予期せぬことに、次の式：
【００２２】
【化３】
2018127438.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、ハロアルキル基（ハロゲンはフッ素、塩素または臭素）、ｎは１〜１０の整数であって、Ｒ1とＲ2は同時に水素ではない。）
で表される「ポリエーテル」が含まれることが分かった。
【００２４】
該ポリエーテルの中のうちでも、最も典型的な化学種は、下記の「ポリエーテル１」と「ポリエーテル２」であり、第２工程が終わった後の蒸留後の残存物（釜残物）には、これらのポリエーテルが多く生成している傾向がある（後述の実施例を参照）。
【００２５】
【化４】
2018127438.tif 000006
【００２６】
第２工程の蒸留時間、温度次第では、これらに加えて、或いはこれらに代わって「ポリエーテル３」、「ポリエーテル４」も生成することがある。
【００２７】
【化５】
2018127438.tif 000007
【００２８】
これら「ポリエーテル」は、セボフルランを「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させても生成する化合物ではない。このことから、「ポリエーテル」は、前記第１工程の結果生成した「コンパウンドＸ」に由来し、これが蒸留実施中に何らかの化学反応を起こした結果、生成したものと推定している。
【００２９】
ここで、当該「ポリエーテル」は（ｎの数の大小には特に関わらず）、ＨＦおよび反応促進剤（特に好ましくは濃硫酸）を接触させることによって、セボフルランに変換できることが知られている（特許第3441735号）。この知見に従って、本発明者らは、本発明の第２工程（蒸留工程）後の残存物（釜残物（ボトム））に対して、ＨＦおよび濃硫酸を作用させたところ、セボフルランの有意な生成を確認した。すなわち、所望であれば、第２工程後の釜残物を、ＨＦおよび濃硫酸と反応させて、セボフルランに変換することが可能である（この反応工程を「第３工程」と呼ぶ）。第３工程で得られた粗セボフルランを蒸留に付せば、主留分としてセボフルランを得ることができる（「第４工程」）。
【００３０】
「セボフルランとコンパウンドＡの混合組成物」の中からコンパウンドＡを減少させ、「実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルラン」を取り出すことは、上記「第１ａ工程」と「第２工程」を併せて実施することによって、達せられる。これらにさらに「第３工程」「第４工程」を組み合わせることによって、先の「第２工程」後の残存物である釜残物（ボトム）をも有効活用することもできる。つまり、第１ａ工程、第２工程、第３工程、第４工程の全てを組み合わせる態様は、本発明の中でも特に好ましい態様である。
【００３１】
このように、発明者らは、コンパウンドＡを、特定の条件下でコンパウンドＸに変換できるという意外な現象（第１工程）を見出し、当該知見に基づき、上述の第１ａ工程〜第４工程の各工程を見出すに至った。これによって、特に特許文献５の方法において課題であった、「セボフルランからコンパウンドＡを蒸留除去するに際する、セボフルランの損失」を大幅に抑制することに成功した。さらに好ましい態様においては、第２工程後の釜残物に含まれる、コンパウンドＡに由来する中間生成物「コンパウンドＸ」をセボフルランに変換することも可能となった。結果として、これまでよりも顕著に改良されたセボフルランの製造方法が提供されることとなった。
【００３２】
すなわち、本発明は、以下の各発明を含む。
【００３３】
［発明１］
次の第１工程：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）を、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物と接触させる工程
を含む、前記コンパウンドＡの量を低減させる方法。
【００３４】
［発明２］
次の第１ａ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記第１有機液体よりも含有量が減少したコンパウンドＡとを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程
を含む、前記第２有機液体を製造する方法。
［発明３］
前記接触時の温度が０〜６０℃である、発明２に記載の方法。
【００３５】
［発明４］
ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下で前記接触を行う、発明２又は発明３に記載の方法。
【００３６】
［発明５］
発明２〜発明４の何れか１つに記載の方法で得られた第２有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【００３７】
［発明６］
第２工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３ 、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明５に記載の方法。
【００３８】
［発明７］
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および無水硫酸を接触させることによって、前記第３有機液体中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程
を含む、発明５または発明６に記載の方法。
【００３９】
［発明８］
次の第４工程：
前記第４有機液体を蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、発明７に記載の方法。
【００４０】
［発明９］
前記第１有機液体が、次の第Ａ工程：
セボフルランを分解抑制剤の存在下で蒸留し、初留を回収する工程
によって、初留として得られたものである、発明２〜８のいずれかに記載の方法。
【００４１】
［発明１０］
第Ａ工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３ 、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明９に記載の方法。
【００４２】
［発明１１］
次の第１ｂ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程、及び、
次の第２工程：
前記第２有機液体を、分解抑制剤の存在下で蒸留し、留分として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【００４３】
［発明１２］
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および無水硫酸を接触させることによって、第３有機液体中の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体第４有機液体を得る工程、及び、
次の第４工程：
上記第４有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、発明１１に記載の方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明によれば、コンパウンドＡを、セボフルランとの分離の容易なコンパウンドＸに変換できるという効果を奏する（第１工程）。
【００４５】
また本発明の別の態様によれば、「第１有機液体」中のコンパウンドＡを選択的に反応させ、コンパウンドＡの含有量が低減された、或いはコンパウンドＡを実質的に含まない「第２有機液体」を製造できるという効果を奏する（第１ａ工程）。
【００４６】
また本発明の別の態様によれば、従来、有効利用の困難であった「第１有機液体」を原料として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを、第１ａ工程を行わない場合に比較して、有意に多量に製造できるという効果を奏する（第１ａ工程及び第２工程）。
【００４７】
また本発明の別の態様によれば、前記の効果に加えて、第２工程の蒸留後の残存物（釜残（ボトム））を原料として、意外にもセボフルランを製造することができるという効果を奏する（第１ａ工程及び第２〜第４工程）。
【００４８】
本発明によって、これまで有効利用が困難であった、「コンパウンドＡを含有するセボフルラン（第１有機液体）」を出発原料として、セボフルランを製造できることとなり、改良されたセボフルランの製造方法が提供された。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本明細書において使用する「第Ａ工程」、「第１ａ工程」、「第２工程」、「第３工程」、「第４工程」、「第１有機液体」、「第２有機液体」、「第３有機液体」、「第４有機液体」の用語の関係を図式化したものである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
なお、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる特願2017-019555号明細書の全体を包含する。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書では、次の用語を以下の意味で用いる。
「第１工程」：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させる工程（それによって、上記コンパウンドＡをコンパウンドＸに変換させ、その量を低減させることができる）。
【００５２】
「第Ａ工程」：
セボフルランを分解抑制剤の存在下、蒸留に付し、初留を回収する工程。
（当該第Ａ工程で回収した初留を、第１ａ工程の「第１有機液体」として使用することは、本発明の特に好ましい形態である）。
【００５３】
「第１ａ工程」：
「セボフルランと、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（以下「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を含む液体（第１有機液体）」に、
「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」
を接触させることによって、
「第２有機液体」を得る工程。
詳しくは、前記接触によって、前記コンパウンドＡを反応させ、前記「第１有機液体」を「第２有機液体」に変換する工程であってもよい。
（第１ａ工程は、第１工程の中で、特に反応原料として、「第１有機液体」を用いることに特徴がある）。
（ここで、前記「第２有機液体」とは、（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、もしくは、（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体、の何れかを意味する。以下同様。）
【００５４】
「第１ｂ工程」：
「セボフルランと、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロペニルエーテル（以下「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を含む液体（第１有機液体）」に、
「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」を、
ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、
「第２有機液体」を得る工程。
詳しくは、前記接触によって、前記コンパウンドＡを反応させ、前記「第１有機液体」を「第２有機液体」に変換する工程であってもよい。
【００５５】
なお、第１ｂ工程は、第１ａ工程のうち、特に好ましい実施態様である。より広い概念である第１ａ工程と区別する必要があるとき、「第１ｂ工程」と呼ぶが、特に断りのない場合は、第１ａ工程の説明が第１ｂ工程にも、そのまま当てはまるものとする。
【００５６】
「第２工程」：
前記第１ａ工程（もしくは、第１ｂ工程）で得た「第２有機液体」を分解抑制剤の存在下、蒸留し、留分として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程。
【００５７】
「第３工程」：
前記第２工程の蒸留後の残存物（釜残物（ボトム、これを「第３有機液体」と呼ぶ））に対し、無水ＨＦおよび無水硫酸を接触させることよって、前記「第３有機液体」中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程。
【００５８】
「第４工程」：
上記「第４有機液体」を分解抑制剤の存在下、蒸留し、主留として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程。
【００５９】
「第１有機液体」：
セボフルランとコンパウンドＡとを含む、液体組成物。
【００６０】
「第２有機液体」：
前記第１有機液体を前記第１ａ工程（もしくは第１ｂ工程）に付して得られる組成物で、
（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、もしくは、（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体、の何れかである。
【００６１】
「第３有機液体」：
第２工程の蒸留後の残存物（釜残物（ボトム））を言う。（この第３有機液体の中に、意外にも「ポリエーテル」が存在する）。
【００６２】
「第４有機液体」：
前記第３工程によって得られる有機液体であって、少なくともセボフルランを含有するものをいう。
【００６３】
「コンパウンドＡを実質的に含まない」：
対象とする液体中をＦＩＤのガスクロマトグラフィーで分析した場合のピーク面積換算で、コンパウンドＡが１ｐｐｍ未満であることをいう。
【００６４】
以下、各工程を、概ね操作の順に詳述する。
【００６５】
［１］第１工程
第１工程は、コンパウンドＡを「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させる工程を言う。それによって、上記コンパウンドＡを反応させ、構造が特定されていない「コンパウンドＸ」を得る（「コンパウンドＸ」に変換させる）ことができる。
【００６６】
先に記したように、コンパウンドＡは、セボフルランを水酸化ナトリウムなどの塩基と接触させると少量生成することがあり、また、セボフルランを蒸留精製する過程でも、徐々に生成する。コンパウンドＡの標品（純度99％以上のコンパウンドＡ）は、Journal of Fluorine Chemistry，第45巻(2)，1989年11月，P.239〜P.253に従って、無水テトラヒドロフラン溶媒中で、セボフルランに超強塩基であるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを−７０〜−６０℃で反応させ、その後、蒸留精製することで入手できる（後述の実施例１は、この標品を用いた実験例である）。
【００６７】
第１工程は、コンパウンドＡ（液体）に対し、フッ化水素（ＨＦ）及び水を作用させることによって実施できる。３つの化学種（コンパウンドＡ、フッ化水素，水）の接触順序は特に限定されない。尤も、フッ化水素と水を予め混合し、「フッ化水素酸」とした上で、続いてコンパウンドＡと接触させることは、取扱いの簡便性の観点から、特に好ましい。
【００６８】
なお、「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」とは、これら２つの化学種を、この質量比で含有している、という意味であり、それ以外の化学種（例えばセボフルラン、ＨＦＩＰ、或いは硫酸）が共存していても良い。
【００６９】
この第１工程の反応は、無水条件では（すなわち、無水フッ化水素を用いた場合）、進行せず、フッ化水素に対して１質量倍以上の水が存在することが必要である。一方、水がフッ化水素に対して３０質量倍を超えると、フッ化水素が希釈され過ぎて、十分に反応が進まなくなる。すなわち、「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である」ことが、第１工程の必要条件である。
【００７０】
中でも「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比」は１：１〜１：１０であるとコンパウンドＡの反応性がとりわけ高いことから、特に好ましい。
【００７１】
一方、「コンパウンドＡと、フッ化水素との質量比」は、特に限定されない。フッ化水素量があまり少ないと反応は遅く、コンパウンドＡ  １ｇに対するフッ化水素の量が１ｇ以上であると反応速度が上がる傾向があり、好ましい。とりわけ、コンパウンドＡ  １ｇに対するフッ化水素の量が４ｇ以上であると反応は特に速く進行するので特に好ましい。
【００７２】
但し、第１工程の反応は、反応系におけるコンパウンドＡの濃度にも依存し、後述の「第１ａ工程（第１工程の一態様である）」のように、反応液が、「多量のセボフルラン」と「少量（例えば１０００ｐｐｍ（０．１％）以下）のコンパウンドＡ」とから成っている場合など、コンパウンドＡの濃度が低すぎる場合には、コンパウンドＡに対して、フッ化水素が４倍含まれていても、反応速度は十分には上がらないこともある。この場合は、後述の実施例にあるように、コンパウンドＡとＨＦとの質量比が１：１００以上であることがより好ましく、コンパウンドＡが特に微量である場合（ｐｐｍレベルである場合）には、１：１０３〜１：１０６といった大きな比率となっても良い。このように、コンパウンドＡとＨＦとの質量比は、必ずしも一義的には定められないものである。重要なこととしてＨＦや水がコンパウンドＡよりも大過剰に存在していても、反応を阻害したり、新たな副反応を生じたりすることはない。このため、当業者の判断にて、使用するＨＦと水の量を適宜、変更し、コンパウンドＡの反応が起こりやすい条件を最適化することができ、本工程の実施については、それが望ましいと言える。
【００７３】
第１工程の反応器としてはステンレス鋼、鉄、またはフッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好ましく採用される。フッ化水素を用いるため、ガラス製の反応容器は不適当である。
【００７４】
第１工程において、コンパウンドＡ（有機層）と、「水とＨＦを含む水層」とを効率的に接触させるために、攪拌を行うことは好ましい。攪拌の具体的に手法は限定されず、量産規模であれば、モーターによる回転式攪拌器を好ましく使用でき、実験室規模であれば、マグネチックスターラーも使用することができる。「攪拌器」という機器を用いる方法の他、反応器そのものを振とうする方法、反応液を移送させる（例えば配管中を流通させる）ことで有機層と水層を混ぜ合わせる方法も可能であり、これらの方法も、本発明の第１工程にいう「攪拌」に該当する。
【００７５】
第１工程の反応温度（前記接触時の温度）に、格段の制限はないが、０〜６０℃であることが好ましい。０℃未満であると反応が遅くなり、６０℃を超えると、フッ化水素酸も揮発しやすいので、取扱いが煩雑になることがある。第１工程のさらに好ましい反応温度は１５〜４５℃、特に２５〜４０℃である。この温度範囲であれば、第１工程は、比較的円滑に反応が進行し、かつ、取扱いもしやすい。
【００７６】
第１工程の反応は、密閉条件下で行うことが好ましいが、揮発する副生物を回収し、除害できる設備を伴う場合には、開放条件下で行うこともできる。
【００７７】
第１工程の反応の生成物（コンパウンドＸ）は特定できておらず、ガスクロマトグラフ分析で捕捉しがたい化学種である可能性がある。但し、発明者らが観測したところによると、この工程を通じて固体成分（不溶成分）の発生は認められず、有機層部分は、反応の前後を通じて透明な性状を維持するのが通常である。このため、コンパウンドＡに反応不活性な標準物質（例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ））を共存させ、コンパウンドＡとＤＣＥのガスクロマトグラフ面積の比率を測定することで、反応の進行状況を見積もることができ、これが反応進行状況を知る上で、特に好ましい方法である。
【００７８】
第１工程に要する時間は、条件によって幅があるが、１０分〜１２時間（７２０分）が典型的なものである。第１工程の反応は、変換率を１００％になるまで行う必要はなく、一部でもコンパウンドＡを分解できれば、その分解できた量に対応して、その後のセボフルランの回収が有利になる。このため、第１工程の反応の変換率には必ずしも拘ることはなく、所定の時間（例えば１〜５時間）の経過後に、第１工程を終了することは好ましい例である。第１工程の反応時間は、セボフルランを生産するための他の工程（反応工程、精製工程）に要する時間との兼ね合いで、適宜定めることもできる。
【００７９】
なお、この第１工程を終了した後の有機層には、未反応のコンパウンドＡの他に、少量の低分子量の生成物が確認されることはあるが、後述の第２工程を経た後の残存物（釜残）中に存在する「ポリエーテル」は、通常検出できない。またセボフルランは、この方法では有意には生成せず、仮に検出できたとしても、痕跡量以下に留まるのが通常である。
【００８０】
［２］第Ａ工程（第Ａ工程蒸留）
第Ａ工程は、後述の第１ａ工程に先立って、セボフルランを分解抑制剤の存在下、蒸留に付し、「初留」を回収する工程を言う。
【００８１】
この第Ａ工程で回収した「初留」は、セボフルランとコンパウンドＡを含む液体組成物である。本発明では、これを第１ａ工程の「第１有機液体」として用いることが、発明の目的の観点からも、好ましい。（本工程の蒸留のことを、本発明における他の蒸留工程と区別するために、以後、「第Ａ工程蒸留」と呼ぶことがある）。
【００８２】
セボフルランは、特許文献１に従って好ましく合成でき、特許文献２〜４の方法等で精製できるが、それら精製手段に続いて（或いはこれら精製方法と相前後して）、特許文献５に倣って「蒸留」を実施すれば、それが「第Ａ工程蒸留」に該当する。
【００８３】
但し、特許文献５及び、後述の「第２工程」「第４工程」では、「主留」すなわち「コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルラン」を回収することを主目的とするが、「第Ａ工程蒸留」では、「初留」すなわち「コンパウンドＡを含むセボフルラン」を回収することを特徴とする。
【００８４】
「第Ａ工程蒸留」に使用できる分解抑制剤としては、特許文献５に開示されている通り、アルカリ金属の水酸化物、リン酸水素塩、リン酸塩、炭酸水素塩、ホウ酸塩もしくは亜硫酸塩、または、酢酸もしくはフタル酸のアルカリ金属塩、または、ホウ酸である。アルカリ金属の水酸化物とは、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどである。アルカリ金属のリン酸水素塩とは、アルカリ金属のリン酸水素塩またはリン酸二水素塩のことであり、具体的には、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４などである。アルカリ金属のリン酸塩とは、アルカリ金属のオルトリン酸塩はもちろんのこと、アルカリ金属のメタリン酸塩やポリリン酸塩などをも示しており、具体的には、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、（ＮａＰＯ３）３、（ＮａＰＯ３）４、（ＫＰＯ３）３、（ＫＰＯ３）４などである。アルカリ金属の炭酸水素塩とは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３などである。アルカリ金属のホウ酸塩とは、アルカリ金属の二ホウ酸塩、メタホウ酸塩、四ホウ酸塩、五ホウ酸塩、六ホウ酸塩、八ホウ酸塩などを示しており、具体的には、ＮａＢＯ２、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、ＮａＢ５Ｏ８、Ｎａ２Ｂ６Ｏ１０、Ｎａ２Ｂ８Ｏ１８、Ｎａ４Ｂ２Ｏ５、ＫＢＯ２、Ｋ２Ｂ４Ｏ７、ＫＢ５Ｏ８、Ｋ２Ｂ６Ｏ１０、Ｋ２Ｂ８Ｏ１８などである。アルカリ金属の亜硫酸塩とは、Ｎａ２ＳＯ３、Ｋ２ＳＯ３などである。また、酢酸のアルカリ金属塩とは、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、ＣＨ３ＣＯＯＫなどである。
【００８５】
フタル酸のアルカリ金属塩とは、ｏ−フタル酸、ｍ−フタル酸またはｐ−フタル酸のアルカリ金属塩を示し、具体的には、ｏ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、ｍ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、ｐ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、ｏ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＮａ）（ＣＯＯＨ）、ｍ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＮａ）（ＣＯＯＨ）、ｐ−Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＮａ）（ＣＯＯＨ）などである。以上のような添加剤のうち、特にセボフルランの分解抑制効果が高く、好ましいものとしてＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４などを挙げることができ、これらの中でもより優れた効果を示すＨ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａなどがより好ましい添加剤である。
【００８６】
分解抑制剤は、固体のまま添加することができ、この場合の添加量は、処理するセボフルランに対して０．０１質量％〜１０質量％が適当であり、より好ましくは０．０５質量％〜５質量％、さらに好ましくは０．１質量％〜１質量％である。
【００８７】
分解抑制剤を水溶液として添加することもでき、この場合、その濃度は特に限定はないが、０．０１質量％〜飽和溶液とするのが適当であり、より好ましくは０．１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは１質量％〜５質量％である。また、分解抑制剤を水溶液として添加する場合の添加量は、特に限定はなく、水溶液の濃度により適当な添加量を選択すればよい。例えば、水溶液の濃度を１質量％とした場合、処理するセボフルランに対して１質量％〜２００質量％が適当であり、より好ましくは３質量％〜１００質量％、さらに好ましくは５質量％〜５０質量％である。
【００８８】
第Ａ工程蒸留を行う原料のセボフルランは、不純物を含んでいてよく、コンパウンドＡを含んだものであっても良い（なお、コンパウンドＡを実質的に含まない精製セボフルランを用いることも、特段制限はされない）。上記分解抑制剤の存在下に蒸留を実施する際にも、少量のコンパウンドＡは釜中に生成し得るが、この条件で蒸留すれば、コンパウンドＡは全て「初留」として回収され、「主留」へのコンパウンドＡの混入が実質的に回避できる。しかし、既に述べたように、このような分解抑制剤を共存させた蒸留操作によっても、初留中にセボフルランが随伴することは、避けられない。
【００８９】
第Ａ工程蒸留の蒸留塔に特に制限がないが、規則性充填物又は不規則性充填物の充填された蒸留塔が好ましく利用できる。規則性充填物としては、例えば、スルザーパッキング、メラパック、テクノパック、フレキシパック等が挙げられる。不規則性充填物としては、例えば、ヘリパック、ラシヒリング、ディクソンパッキング等が挙げられる。
【００９０】
第Ａ工程蒸留の段数に特段の制限はないが、例えば、２以上、５０以下であればよい。中でも、３以上、３０以下が好ましく、５以上、２０以下がより好ましい。
【００９１】
還流比は通常０．５〜５０、好ましくは１〜３０、より好ましくは１〜２０である。
【００９２】
第Ａ工程蒸留を行う圧力に特に制限はないが、常圧で行うことは簡便であり、好ましい。この場合、被蒸留対象物の主成分はセボフルランであるから、主留回収時の蒸留温度（塔頂温度）は、セボフルランの沸点５８〜５９℃となる。この主留回収に至る前の、より低沸点の成分を留出させる過程が「初留の回収」にあたる。尤も、既に述べたように、コンパウンドＡとセボフルランは沸点差がほとんどなく、事実、初留の大部分はセボフルランによって占められるため、初留の回収温度には、主留の回収温度との明確な境界点は認めがたい。このため、蒸留を実施しつつ、留分のガスクロマトグラフ組成を適宜測定し続け、コンパウンドＡが検出される間は、「初留」としての回収を続け、コンパウドＡが実質的に未検出（１ｐｐｍ未満）となったのを確認したら、「主留」に切り替えるのが好ましい。
【００９３】
そして、本発明の好ましい態様として、当該「初留」を、続く第１ａ工程の出発原料（第１有機液体）として使用することとなる。
【００９４】
［３］第１ａ工程
第１ａ工程は、前述の第１工程のうち特に好ましい態様である。すなわち、「コンパウンドＡを、ＨＦと水と混合して、反応させる」という点においては第１工程と共通するが、原料のコンパウンドＡが、「セボフルランとコンパウンドＡとの混合液（第１有機液体）」として供される、という点が、第１ａ工程の特徴である。
【００９５】
原料である「第１有機液体」の作製法は特に限定されないが、前述の「第Ａ工程蒸留」で「初留」として回収したものを用いることが、好ましい。
【００９６】
そして、当該第１ａ工程によって「第１有機液体」は、「第２有機液体」へと変換される。既に述べたように「第２有機液体」とは、（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、もしくは、（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体、の何れかを意味する。
【００９７】
本工程の原料として用いる「第１有機液体」中のコンパウンドＡの含有量には、特段の制限はない。「第Ａ工程」によって「第１有機液体」を製造する場合は、「第１有機液体中」のコンパウンドＡの含有量は、第Ａ工程実施前の粗セボフルラン中のコンパウンドＡの含有量に依存するし、蒸留の実施条件によっても変わり得る。通常は「第１有機液体」中のコンパウンドＡの含有量は５ｐｐｍ〜１００００ｐｐｍであり、より典型的には１０〜１０００ｐｐｍである。しかし、これよりもコンパウンドＡが多くとも、或いは逆に少なくとも、第１ａ工程は実施可能であり、それによってコンパウンドＡの含有量が減少した分、本発明のメリットを十分に受けられる。
【００９８】
既に説明した通り、共存するセボフルランは、第１ａ工程の条件では、分解反応を起こすことがない。第１ａ工程では、主成分のセボフルランはそのまま残存する一方、コンパウンドＡのみが徐々に化学変化を受け、セボフルランとの分離が容易な「コンパウンドＸ」へと変換する。この第１ａ工程を実施する場合は、セボフルランが内部標準物質の役割を果たすので、ＤＣＥのような標準物質の添加は必要とせず、反応開始後、セボフルランとコンパウンドＡのガスクロマトグラフ面積の比率を逐次、測定すれば、反応の進行状況を把握することができる。
【００９９】
前述の「第１工程」と「第１ａ工程」の間には、「反応不活性なセボフルラン」を必須成分として含むかどうかの相違しかない。このため、「ＨＦと水との質量比」「コンパウンドＡとＨＦとの質量比」「反応器の材質」、「攪拌の方法」「反応温度」等の条件としては、「第１工程」について説明した諸条件を、再び挙げることができる。
【０１００】
既に説明した通り、第１ａ工程の場合、原料の「第１有機液体」中の主成分はセボフルランであるから、コンパウンドＡの絶対量はかなり少ないのが通常である。よって第１ａ工程の場合、「コンパウンドＡに対するＨＦの質量比」は、高い値となりやすいが、一方で、コンパウンドＡは、大量のセボフルランによって希釈されているのが通常である。このような場合、前記第１工程の項で説明した通り、コンパウンドＡに対してＨＦが大過剰になるように、量比を設定することが好ましい場合が多い。この他、第１ａ工程の反応速度は、「ＨＦと水との質量比」「攪拌の行い方」「反応温度」によっても影響を受ける。そのため、反応の進行状況を知るためには、セボフルランとコンパウンドＡのガスクロマトグラフ面積の比率を逐次、測定することができ、初期の条件設定時にはそうすることが望ましい。
【０１０１】
なお、本発明において「第１ａ工程」の目的は、「第１有機液体」中に存在するコンパウンドＡの含有量を「減らす」ことにあり、必ずしもゼロにまで低減することまでは求めないことに留意すべきである。すなわち、第１ａ工程において、「第１有機液体」中からコンパウンドＡの量（含有量）を一定量低減できた場合、それに続く第２工程（後述）において、直前の「第Ａ工程」と全く同じ理論段数、還流比で蒸留を行ったとしても、コンパウンドＡが低減できている分、「初留」分が減り、主留として、「コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルラン」が回収可能となる。第１ａ工程は、条件によっては、反応を完結させるには相当長い時間を要し、却って効率的でないこともある。したがって、第１ａ工程については、予め時間を決めておき、所定の質量比、攪拌方法、反応温度で反応を行った後、（変換率が１００％でなくとも）一律に反応工程を終了する、ということも十分合理的な選択肢である。
【０１０２】
例えば、第１ａ工程を３０分〜５時間、より好ましくは３０分〜２時間、行い、それを以って終了するということは、好ましい態様と言える。
【０１０３】
なお、第１ａ工程の反応は、液−液の不均一反応であるため、界面活性剤が存在すると、促進されることがある。特に、両親媒性の物質であり界面活性剤の１種と考えられるヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）を共存させると、他の条件は同一であっても、コンパウンドＡの含有量が減少する速度が増大する傾向が見られる（実施例３を参照）。
【０１０４】
ＨＦＩＰは、特許文献１においてセボフルランを合成するのに用いられる原料の１つであるため、セボフルラン合成の反応液中に含まれることもしばしばあり、しかもＨＦＩＰそれ自身は、セボフルランを分解させることはない。したがって第１ａ工程を行う上では、ＨＦＩＰを共存させることは特に好ましい。ＨＦＩＰを用いる場合、その量は、「第１有機液体」中のセボフルラン１ｇあたり、０．００１ｇ〜２０ｇが好ましく、０．０１ｇ〜１０ｇがさらに好ましい。
【０１０５】
なお、本発明の第１ａ工程のうち、特に好ましい一態様は、ＨＦＩＰを共存させ、かつ、０〜６０℃で反応（前記接触）を行うというものである。このような条件で反応を実施すると、特にコンパウンドＡのコンパウンドＸへの分解が速やかに進行する傾向がある。当該条件で行う第１ａ工程については、既に説明した通り、本明細書において「第１ｂ工程」と呼ぶことがある。
【０１０６】
第１ａ工程は、硫酸の存在下行ってもよい。硫酸も特許文献１の方法でセボフルランを合成する際には、原料の１つとして添加される物質であるから、反応終了後の反応液中に含まれることがしばしばである。本発明者らがこれまで見出したところによると、本発明の第１ａ工程を行う際に、硫酸が共存していても、反応が阻害されることは特になく、セボフルランと分離の難しい副生物が生成するという事実も確認されない。尤も、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）があまりに多いと、第１ａ工程で必要な「水」を不活性化することがあるので、例えば硫酸の質量が、水の質量を上回るほど多量な状態は好ましいとは言えない。通常、そのように極端に大量の硫酸が反応系内に持ち込まれることはないが、何らかの理由で硫酸量が多い場合には、硫酸と少なくとも等質量の、好ましくは２倍質量以上の水を、系内に存在させることが、好ましい。
【０１０７】
第１ａ工程を終了した後は、常法に従って二層分離を行い、有機層を取り出せばよい。この取り出された有機層が、「第２有機液体」である。原料である「第１有機液体」と同様にセボフルランを主成分とするが、「第１有機液体」に比べて、コンパウンドＡの含有量は有意に減少した状態となっている。なお有機層には、通常、第１ａ工程で使用したＨＦが噛み込んでいるため、続く第２工程（蒸留）における装置への負荷を軽減するために、取り出した有機層に対して、アルカリ水溶液による洗浄もしくは水洗等の精製操作を施すことが好ましい。具体的には、アルカリ水溶液による洗浄もしくは水洗のいずれかを、少なくとも１回は実施することが望ましい。
【０１０８】
［４］第２工程（第２工程蒸留）
第２工程は、前記第１ａ工程（或いは特に好ましい一態様である「第１ｂ工程」）で得た「第２有機液体」を分解抑制剤の存在下、蒸留し、主留分として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程である。本工程の蒸留を、先に述べた「第Ａ工程蒸留」と区別するため、本明細書では「第２工程蒸留」と呼ぶことがある。尤も、先の「第Ａ工程蒸留」では、目的物は「初留」であったが、こちらの「第２工程蒸留」では、「主留」が目的物となる。
【０１０９】
これまで詳述したように、第１ａ工程の反応の結果、「第２有機液体」中のコンパウンドＡの含有量は、「第１有機液体」に比べて、有意に減少している。このため、当該「第２有機液体」を、第２工程において、例えば前記「第Ａ工程蒸留」と同一の条件（段数、還流比など）で蒸留すれば、主留として「コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルラン」を、さらに回収することができる。
【０１１０】
「第２工程蒸留」は「セボフルランの蒸留である」という点で、「第Ａ工程蒸留」と共通するので、その条件（分解抑制剤の種類と量、蒸留装置、段数、還流比、蒸留圧力、温度）としては、先に「第Ａ工程蒸留」の項で詳述した条件を、再び挙げることができる。但し、第２工程の目的物は初留ではなく、主留であるという点で、違いがある。すなわち、蒸留を行い、留分としてコンパウンドＡが検出している間は「初留」として採取し、コンパウンドＡが回収されなくなった時点から、「主留」に切り替えて採取を行えばよい。
【０１１１】
なお、先に「第Ａ工程蒸留」を実施した場合には、「第２工程蒸留」は、当該「第Ａ工程蒸留」と条件を同一に揃えて、実施するのが典型的であり、それが特に合理的と言える。その理由は、どちらもセボフルランを蒸留し、セボフルランを主留として得る蒸留という点で共通するからである。すなわち、「第Ａ工程蒸留」で諸条件を最適化した上で、初留としてコンパウンドＡに随伴して留出してしまったセボフルランを可能な範囲で、今度は「主留」として回収し直そうというのが、この第２工程蒸留の主旨である。よって、「第Ａ工程蒸留」で最適化した条件よりも段数等をさらに格段に上げて、より長時間をかけて、より厳密に蒸留を行うという必要性には欠ける。但し、所望であれば、「第２工程蒸留」をそのようにより厳密な条件で実施することは妨げられない。
【０１１２】
この逆に、「第Ａ工程蒸留」よりも緩い蒸留条件（段数を下げたり、還流比を下げたりすることをいう）で蒸留を実施した場合、第１ａ工程におけるコンパウンドＡの減少の程度にもよるが、「第２工程蒸留」を行っても「主留」（実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルラン）を回収できなくなることもある。仮に緩い条件で第２工程蒸留を行った結果、主留が回収できなくなる場合、先の第１ａ工程の反応を行い、コンパウンドＡを減らした意味が損なわれてしまうので、好ましくない。一方で、第１ａ工程によってコンパウンドＡが大きく減少した場合、「第２工程蒸留」の蒸留条件を「第Ａ工程蒸留」よりも緩くしても、蒸留が行えることはあり、その場合は第２工程蒸留がより簡易に行えるというメリットも生じ得る。すなわち「第２工程蒸留」は、直前の第１ａ工程の条件にも依存して、最適な条件が定まるので、主留としてのセボフルランの回収の程度を確認しながら、当業者の知識によって条件を調節することが好ましい。
【０１１３】
以上述べた通り、「第２工程蒸留」の条件には、特段の制限があるわけではないが、「第２工程蒸留」を、先に行った「第Ａ工程蒸留」と同一条件で（例えば、同一の蒸留塔を用いて）行うと、蒸留工程の労力の削減、装置の有効利用が達成できるから、好ましい態様の１つと言える。
【０１１４】
「第２工程蒸留」によって「主留」として回収できたセボフルランは、製品セボフルランに加えることができる。すなわち、ここで回収できた「主留」は、第Ａ工程によっては回収できなかったセボフルランであって、先の第１ａ工程を実施した結果として、この第２工程によってあらためて回収できたことになる。
【０１１５】
なお、この「第２工程蒸留」においても「初留」が回収される。「初留」は、第Ａ工程の初留と同じく「コンパウンドＡが有意に含まれるセボフルラン」である（仮に、第２工程蒸留の原料である「第２有機液体」中にコンパウンドＡが全く無くても、蒸留実施に伴って、微量のコンパウンドＡは生成し得る）。この「初留」は比較的少量なので廃棄しても良いが、回収して前記「第１ａ工程」の原料（第１有機液体）として再度利用することもできる。
【０１１６】
一方、「第２工程」の蒸留で主留を回収した後の残存物（釜残（ボトム））を、本明細書では「第３有機液体」と呼ぶ。この「第３有機液体」は廃棄しても良いが、発明者らは「第３有機液体」中にセボフルランの原料となり得る「ポリエーテル」が含まれていることを見出した。このため、所望により「第３有機液体」を原料として、さらに下記の「第３工程」を行うことができる。
【０１１７】
なお、既に述べた通り、ここでの最も典型的な「ポリエーテル」は、「ポリエーテル１」と「ポリエーテル２」であり、通常、これらのポリエーテルが多く生成している。第２工程の蒸留時間が長くなったり、温度が高くなったりすると、これらに加えて、或いはこれらに代わって「ポリエーテル３」、「ポリエーテル４」も生成しやすくなる。
【０１１８】
［５］第３工程
第３工程は、前記第２工程後に釜残（ボトム）として得られた「第３有機液体」を、無水ＨＦおよび無水硫酸を接触させ、それによって、前記「第３有機液体」中の「ポリエーテル」の少なくとも一部がセボフルランに変換した「第４有機液体」を得る工程である。
【０１１９】
前記の通り、第２工程蒸留が終わった後の第３有機液体中の「ポリエーテル」の種類は多様であり、通常、第３有機液体は複数種のポリエーテルの混合組成物となっている。しかし、これらのポリエーテルの何れの化学種が多いかには関わらず、前記特許第3441735号明細書の開示に従って、当該「第３有機液体」にＨＦおよび反応促進剤を接触させ、反応させれば、ポリエーテルをセボフルランに変換させることができる。尤も、第３有機液体の回収量は、第１ａ工程の原料である「第１有機液体」と比べれば少量となるのが通例である。このため、第１工程及び第２工程を複数バッチ実施し、第３有機液体の回収量がある程度まとまった後、第３工程を実施することもできる。
【０１２０】
反応促進剤としてはブレンステッド酸、例えば発煙硫酸、濃硫酸、硫酸、フルオロ硫酸、無水リン酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など、また、ルイス酸、例えば四塩化チタン、塩化アルミ、五塩化アンチモン、三フッ化アルミ、無水硫酸、五フッ化アンチモンなどを挙げることができる。これらのうち発煙硫酸、濃硫酸、８０重量％以上の濃度の硫酸、フルオロ硫酸、リン酸などまたはこれらの混合物が好ましい。特に濃硫酸が好ましい。
【０１２１】
反応温度は、特に限定されないが、１０〜１００℃であり、３５〜８０℃が好ましい。この温度範囲では生成したセボフルランは未反応原料とともに反応系外へ留出させることができ好ましい。１０℃未満では反応が遅く実用的でない。また、１００℃を超えると反応が速すぎるために反応を制御するのが困難となり好ましくない。
【０１２２】
反応圧力は、反応にほとんど影響を与えないので特に限定されず、通常０．１〜１MPaで行えばよい。
【０１２３】
第３工程の反応は、ホルムアルデヒドあるいはパラホルムアルデヒドの存在下に実施することもできる。
【０１２４】
本発明の方法における各反応試剤の混合比については、
「第３有機液体」中の「ポリエーテル」の持つオキシメチレン基の総モル数。ホルムアルデヒドを併用する場合は、これにホルムアルデヒドのモル数を合計した数：ａ
「第３有機液体」中の「ポリエーテル」の持つヘキサフルオロイソプロピル基の総モル数。ＨＦＩＰを併用する場合には、これにＨＦＩＰのモル数を合計した数：ｂ
ＨＦのモル数：ｃ
反応促進剤のモル数：ｄ
としたとき、以下の通りである。
【０１２５】
ｂ／ａは通常０．５〜５であり、好ましくは０．７〜３である。
【０１２６】
ｃ／ａは通常１〜５０であり、好ましくは３〜３０である（ＨＦは、オキシメチレン基に対して等モル以上に存在することが、反応の収率を向上させる上で、好ましい）。
【０１２７】
ｄは任意成分であるが、もし用いる場合、ｄ／ａは通常０．５〜２０モル倍、好ましくは０．７〜５．０モルである。
【０１２８】
第３工程においては、水は存在しない方が好ましい。カールフィッシャー水分計を用いた厳格な水分濃度管理までは求められないが、前記第１工程、第１ａ工程のように、積極的に系内に水を添加することは好ましくない。上記の「ａ」１モルに対して、水の量は0.01モル以下であることが望ましい。また、反応促進剤として発煙硫酸、無水硫酸などを用いる場合には、たとえ系内に微量の水が存在していたとしても、これら反応促進剤によって捕捉（不活性化）され、実質的に無水条件と言える状態になるので、好ましい。
なお、前記第１工程、第１ａ工程と同様、第３工程も、攪拌を行うことによって、より効率的に反応が進行するので、好ましい。
【０１２９】
第３工程の反応の形態には特に制限はなく、密閉条件下でも、開放条件下でも反応は進行し、時間の経過と共に、第３有機液体中の「ポリエーテル」の少なくとも一部がセボフルランに変換した「第４有機液体」を得ることができる。
【０１３０】
なお、開放条件下で反応を行った場合、生成物のセボフルランは沸点が５８〜５９℃であり、この温度であれば、第３工程の反応は十分進行することから、第３有機液体とフッ化水素、及び所望により濃硫酸、パラホルムアルデヒドを所定量、混合し、徐々に昇温し６０℃近傍で反応を起こさせるという手法は好ましい。セボフルランが生成すると、この温度であればセボフルランは速やかに蒸気となるため、当該蒸気を水冷トラップ等で捕集すれば、生成セボフルランを回収できる。このような方法で回収されたセボフルランは、粗セボフルランであって、反応原料のＨＦや、ポリエーテルも含み得るが、高沸点成分は除去できるので、このような手法で粗セボフルランを回収することは好ましい（このようにして、蒸気を回収して得た粗セボフルランも、「第４有機液体」の範疇である）。
【０１３１】
このようにして得られた「第４有機液体」には、通常、原料として用いたＨＦが混合しているため、続く第４工程（蒸留）における装置への負荷を軽減するために、取り出した有機層に対して、アルカリ水溶液による洗浄もしくは水洗等の精製操作を施すことが好ましい。具体的には、アルカリ水溶液による洗浄もしくは水洗のいずれかを、少なくとも１回は実施することが望ましい。
【０１３２】
［６］第４工程（第４工程蒸留）
第４工程（第４工程蒸留）は、前記第３工程によって得られた「第４有機液体」を、分解抑制剤の存在下に蒸留して、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程である。
【０１３３】
本工程は、前述の第２工程（第２工程蒸留）に比べて、被蒸留対象物の量が少ないという以外は、第２工程と全く同じ内容で実施すればよい。分解抑制剤の種類や量、蒸留の段数、初留の採取と主留の採取の切り替え方、その他の条件は、第２工程で挙げたものを、再び挙げることができる。
【０１３４】
「第４有機液体」の回収量は、第２工程の原料である「第２有機液体」と比べれば少量となる。このため、第１工程及び第２工程を複数バッチ実施し、第４有機液体の回収量がある程度まとまった後、第４工程を実施することも可能である。しかし、本工程では、第４有機液体を蒸留して、高純度のセボフルラン（実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルラン）を回収するということが可能である限り、具体的な操作方法は、限定されない。
【０１３５】
［実施例］
以下に実施例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【０１３６】
（第１工程）
コンパウンドＡ（純度９９％以上）５ｇ、ＨＦ  ２０ｇ、水  １００ｇおよび、内部標準物質１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）１５ｇを混合し、気密性のポリテトラフルオロエチレン樹脂容器で５時間、２０〜２５℃で攪拌を行い、反応を行った。その間、１時間おきにＦＩＤガスクロマトグラフ分析によって、［コンパウンドＡ］／［ＤＣＥ］の面積値を測定した。なお、試料液体はＮａＦに接触させ、脱ＨＦを行った後、ガスクロマトグラフ分析にかけた。（当該ガスクロマトグラフィーの条件では、コンパウンドＡの保持時間は５．２分付近、ＤＣＥの保持時間は１６．５分付近であった）。
【０１３７】
その結果、［コンパウンドＡ］／［ＤＣＥ］は、反応開始直前は０．５７であったものが、反応開始後１時間後に０．４８、２時間後に０．３８、３時間後に０．３１、４時間後に０．２５、５時間後に０．１９になった。つまり、５時間経過後には、当初の１／３に減少した。生成物のピークとして特定の主ピークは検出されなかったが、この第１工程を通じて、コンパウンドＡが本条件で化学変化を受けたことは確認できた。
【０１３８】
なお、反応混合物中にはセボフルランは、有意には検出できず、この操作によって、コンパウンドＡのセボフルランへの変換は、実質的に起こらないことが分かった。
【実施例２】
【０１３９】
（第Ａ工程）
コンパウンドＡの標準物質（実施例１で使用したもの）を用いて「コンパウンドＡを１００ｐｐｍ含有するセボフルラン」を調製し、これを、１０００ｇ、ガラス製の蒸留釜に投入した。そして７０ｇの１％リン酸水素ナトリウム水溶液を投入し、理論段数１０段の蒸留塔で、還流比５〜２０で、常圧蒸留を実施した。
【０１４０】
留出液をＦＩＤガスクロマトグラフ分析し、コンパウンドＡが１ｐｐｍ以上検出されている間は「初留」として採取した。やがてコンパウンドＡが１ｐｐｍ未満となったので、「主留」に切り替えた。
【０１４１】
結果として、「初留」回収量は２６７ｇとなり、その中のコンパウンドＡの含有量は３４１ｐｐｍであった。一方「主留」回収量は７２０ｇとなり、その中にコンパウンドＡは未検出（１ｐｐｍ未満）であった（主留の回収収率＝７２％）。
【０１４２】
（第１ａ工程）
上記（第Ａ工程）で得た「初留（コンパウンドＡの含有量：３４１ｐｐｍ）」を２４０ｇ、ステンレス鋼製オートクレーブに投入し、「ＨＦの水溶液（無水ＨＦ１０ｇを、水５０ｇに溶解させたもの）」を投入した。オートクレーブを閉止し、スターラーによって、攪拌した（反応温度＝２０〜２５℃）。
【０１４３】
反応開始から５時間経過後に、反応を停止し、中の有機層を回収し、水洗後、有機層をガスクロマトグラフ分析した。その結果、コンパウンドＡの含有量は１２３ｐｐｍであった。すなわち、５時間の経過後にコンパウンドＡの含有量にはやはり有意な減少が認められた。
変換率６３％。有機層の残り全量をその後、「ＮａＯＨ水溶液」で洗浄し、酸分を除去した。
【０１４４】
（第２工程）
上記（第１ａ工程）で得た有機層（洗浄後のもの）を全量、ステンレス製の蒸留装置に投入し、１７ｇの１％リン酸水素ナトリウム水溶液を投入し、理論段数１０段の蒸留塔で、還流比５〜２０で、常圧蒸留を実施した。
【０１４５】
留出液をＦＩＤガスクロマトグラフ分析し、コンパウンドＡが１ｐｐｍ以上検出されている間は「初留」とし、やがてコンパウンドＡが１ｐｐｍ未満となったのを確認後、「主留」に切り替えた。
【０１４６】
結果として、「初留」は７６ｇ回収され、その中のコンパウンドＡの含有量は３３０ｐｐｍであった。一方、「主留」は１２８ｇ回収され、その中のコンパウンドＡは未検出（１ｐｐｍ未満）であった。後の「比較例１」に示す通り、上記（第Ａ工程）で得た初留をそのまま蒸留するだけでは、主留を得ることができない。それに対して、こちらでは当該（第２工程）において、主留を（けして多いとは言えないものの、有意な量）、回収できている。これは、上記の（第１ａ工程）によって、コンパウンドＡの含有量が低減できたことに起因すると考えられる。
【０１４７】
一方、「釜残」（主留よりも沸点の高い成分は全て「釜残」と考える）は３１ｇであった。この「釜残」をＦＩＤガスクロマトグラフで分析したところ、「ポリエーテル１」が４２％、「ポリエーテル２」が６％、「ポリエーテル３」が１％、セボフルランが２０％検出された（コンパウンドＡは未検出）。なお、ここで検出されたセボフルランは、蒸留中に反応が起こって生成したものではなく、蒸留中に留出せず釜に残ったセボフルランと考えられる。
【０１４８】
（第３工程及び第４工程）
前記、第２工程で得られた「釜残」３１ｇをステンレス鋼製オートクレーブに投入し、これに、９８％硫酸１００ｇ、フッ化水素２００ｇを仕込み４時間かけて徐々に加熱し６５℃まで昇温した。
【０１４９】
反応によって発生する蒸気を水トラップで捕集して、得られた有機層を水洗浄したところ有機物を２６ｇ回収した。
【０１５０】
得られた有機物をＦＩＤガスクロマトグラフィーで分析したところこの有機物はセボフルランを９６．３％含有していた。
【０１５１】
この有機物をＮａＯＨ水での洗浄後、第２工程と同一の条件にて蒸留することにより、セボフルラン１４ｇ（純度９９．９％以上）を得た。
【０１５２】
このように、第３工程及び第４工程を併せて実施することにより、これまで回収できなかった高純度セボフルランを、さらに回収することができた。
【実施例３】
【０１５３】
（第１ｂ工程）
実施例３以降は、実施例２の（第１ａ工程）と類似するモデル実験として、小スケール（実施例２の１０分の１のスケール）で（第１ｂ工程）に該当する反応を行った（小型のステンレス製の密閉性反応器を使用）。
【０１５４】
まず、コンパウンドＡの標準物質とセボフルランを混合し、「コンパウンドＡを３４０ｐｐｍ含むセボフルラン」を調製し、これを実施例３以降の反応原料とした。
【０１５５】
この「コンパウンドＡを３４０ｐｐｍ含むセボフルラン」２４ｇに対し、「ＨＦの水溶液（無水ＨＦ１．０ｇを、水５．０ｇに溶解させたもの）」を投入した。さらにＨＦＩＰを１．０ｇ添加し、オートクレーブを閉止した。マグネチックスターラーによる攪拌を開始し、内部温度を２０〜２５℃に保った。
【０１５６】
５時間経過後に、ＦＩＤガスクロマトグラフィーで測定を行ったところ、コンパウンドＡの変換率は７３％と見積もられた。ＨＦＩＰが添加されたことにより、変換率は実施例２に比べ６３％から７３％に若干向上していた。
【実施例４】
【０１５７】
実施例３の（第１ｂ工程）と同じ条件で、さらに濃硫酸を１．０ｇ添加し、（第１ｂ工程）に該当する反応を実施した。
【０１５８】
５時間経過後に、ＦＩＤガスクロマトグラフィーで測定を行ったところ、コンパウンドＡの変換率は７１％と見積もられた。つまり、実施例４の結果は、実施例３と大差なく、硫酸が存在しても特に反応が阻害されることはないことが判った。
【実施例５】
【０１５９】
実施例４の（第１ｂ工程）と同じ条件で、反応温度を４５℃にして（第１ｂ工程）に該当する反応を行った。
【０１６０】
５時間経過後に、ＦＩＤガスクロマトグラフィーで測定を行ったところ、コンパウンドＡの変換率は８１％となり、温度が上がることで、多少反応速度は増大することが判った。
【０１６１】
［比較例１］
実施例２の「第Ａ工程」を、同一規模、同一条件で繰り返した。その結果、「初留」（コンパウンドＡの含有量＝３５０ｐｐｍ）が２６０ｇ回収された。この初留の全量を、第１ａ工程を行うことなく、そのまま１８ｇの１％リン酸水素ナトリウム水溶液を投入して、再び常圧蒸留に付した（実施例２の「第Ａ工程」と同じく、理論段数１０段、還流比５〜２０に設定）。
【０１６２】
しかし、この条件では、コンパウンドＡは最後まで「検出限界（１ｐｐｍ）未満」とはならず、「主留」の回収には至らなかった。つまり、「初留」に対して、第１ａ工程を行わずに、蒸留を繰り返すだけでは、高純度セボフルランの回収は困難であることが判った。
【０１６３】
［比較例２］
上述の「実施例１（第１工程）」の反応原料中「水１００ｇ」を添加せず、それ以外は全て、同じ反応原料、反応容器を用い、「コンパウンドＡ  ５ｇと無水ＨＦ２０ｇ」を接触させて、反応を試みた（内部標準物質として１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）１５ｇを使用）。
【０１６４】
反応開始直前の［コンパウンドＡ］／［ＤＣＥ］は０．５７であったが、５時間後に、ＦＩＤガスクロマトグラフ分析によって、［コンパウンドＡ］／［ＤＣＥ］の面積値を測定したところ、［コンパウンドＡ］／［ＤＣＥ］は０．５６と、ほとんど不変であり、無水条件では、コンパウンドＡは事実上反応していないと考えられる。
【図１】
2018127438.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月7日(2017.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の第１工程：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）を、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物と接触させる工程
を含む、前記コンパウンドＡの量を低減させる方法。
【請求項２】
次の第１ａ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記第１有機液体よりも含有量が減少したコンパウンドＡとを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程
を含む、前記第２有機液体を製造する方法。
【請求項３】
前記接触時の温度が０〜６０℃である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下で前記接触を行う、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
次の第２工程：
請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法で得られた第２有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【請求項６】
第２工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および反応促進剤を接触させることによって、前記第３有機液体中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程
を含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
次の第４工程：
前記第４有機液体を蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１有機液体が、次の第Ａ工程：
セボフルランを分解抑制剤の存在下で蒸留し、初留を回収する工程
によって、初留として得られたものである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第Ａ工程に用いる分解抑制剤が、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７、Ｈ３ＢＯ４、Ｃ６Ｈ４（ＣＯＯＫ）（ＣＯＯＨ）、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｎａ３ＰＯ４からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
次の第１ｂ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程、及び、
次の第２工程：
前記第２有機液体を、分解抑制剤の存在下で蒸留し、留分として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【請求項１２】
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および反応促進剤を接触させることによって、第３有機液体中の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程、及び、
次の第４工程：
上記第４有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、請求項１１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
セボフルラン中に含まれ得る副生物のもう１つが、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（一般に「コンパウンドＡ」と呼ばれる）である。この化合物は、セボフルランが脱フッ化水素反応を起こして生成する化合物と考えられ、セボフルランを水酸化ナトリウムなどの強塩基と接触させると少量生成することがあり、また、セボフルランを蒸留精製する過程でも、徐々に生成する（以下の式を参照）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
［発明１］
次の第１工程：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）を、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物と接触させる工程
を含む、前記コンパウンドＡの量を低減させる方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
［発明２］
次の第１ａ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記第１有機液体よりも含有量が減少したコンパウンドＡとを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程
を含む、前記第２有機液体を製造する方法。
［発明３］
前記接触時の温度が０〜６０℃である、発明２に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
［発明５］
次の第２工程：
発明２〜発明４の何れか１つに記載の方法で得られた第２有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
［発明７］
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および反応促進剤を接触させることによって、前記第３有機液体中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程
を含む、発明５または発明６に記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
［発明１１］
次の第１ｂ工程：
セボフルランとフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（コンパウンドＡ）とを含む液体（第１有機液体）に、フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物を、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、次の（ｉ）又は（ｉｉ）の液体（第２有機液体）：
（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、又は
（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体
を得る工程、及び、
次の第２工程：
前記第２有機液体を、分解抑制剤の存在下で蒸留し、留分として、コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを得る工程
を含む、前記コンパウンドＡを実質的に含まないセボフルランを製造する方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
［発明１２］
次の第３工程：
前記第２工程の蒸留後の残存物（第３有機液体）に対して、無水フッ化水素および反応促進剤を接触させることによって、第３有機液体中の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体第４有機液体を得る工程、及び、
次の第４工程：
上記第４有機液体を分解抑制剤の存在下で蒸留し、主留として、実質的にコンパウンドＡを含まないセボフルランを得る工程
を含む、発明１１に記載の方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本明細書では、次の用語を以下の意味で用いる。
「第１工程」：
フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」と接触させる工程（それによって、上記コンパウンドＡをコンパウンドＸに変換させ、その量を低減させることができる）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
「第１ａ工程」：
「セボフルランと、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（以下「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を含む液体（第１有機液体）」に、
「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」
を接触させることによって、
「第２有機液体」を得る工程。
詳しくは、前記接触によって、前記コンパウンドＡを反応させ、前記「第１有機液体」を「第２有機液体」に変換する工程であってもよい。
（第１ａ工程は、第１工程の中で、特に反応原料として、「第１有機液体」を用いることに特徴がある）。
（ここで、前記「第２有機液体」とは、（ｉ）セボフルランと、前記「第１有機液体」よりも含有量が減少したコンパウンドＡを含む有機液体、もしくは、（ｉｉ）セボフルランを含み、コンパウンドＡを実質的に含まない有機液体、の何れかを意味する。以下同様。）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
「第１ｂ工程」：
「セボフルランと、フルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロイソプロペニルエーテル（以下「コンパウンドＡ」と呼ぶ）を含む液体（第１有機液体）」に、
「フッ化水素（ＨＦ）と水との質量比が１：１〜１：３０である組成物」を、
ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）の共存下、０〜６０℃で接触させることによって、
「第２有機液体」を得る工程。
詳しくは、前記接触によって、前記コンパウンドＡを反応させ、前記「第１有機液体」を「第２有機液体」に変換する工程であってもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
「第３工程」：
前記第２工程の蒸留後の残存物（釜残物（ボトム、これを「第３有機液体」と呼ぶ））に対し、無水ＨＦおよび反応促進剤を接触させることよって、前記「第３有機液体」中の成分の少なくとも一部がセボフルランに変換された液体（第４有機液体）を得る工程。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本工程の原料として用いる「第１有機液体」中のコンパウンドＡの含有量には、特段の制限はない。「第Ａ工程」によって「第１有機液体」を製造する場合は、「第１有機液体」中のコンパウンドＡの含有量は、第Ａ工程実施前の粗セボフルラン中のコンパウンドＡの含有量に依存するし、蒸留の実施条件によっても変わり得る。通常は「第１有機液体」中のコンパウンドＡの含有量は５ｐｐｍ〜１００００ｐｐｍであり、より典型的には１０〜１０００ｐｐｍである。しかし、これよりもコンパウンドＡが多くとも、或いは逆に少なくとも、第１ａ工程は実施可能であり、それによってコンパウンドＡの含有量が減少した分、本発明のメリットを十分に受けられる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
［５］第３工程
第３工程は、前記第２工程後に釜残（ボトム）として得られた「第３有機液体」を、無水ＨＦおよび反応促進剤（特に好ましくは無水硫酸）を接触させ、それによって、前記「第３有機液体」中の「ポリエーテル」の少なくとも一部がセボフルランに変換した「第４有機液体」を得る工程である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
前記の通り、第２工程蒸留が終わった後の第３有機液体中の「ポリエーテル」の種類は多様であり、通常、第３有機液体は複数種のポリエーテルの混合組成物となっている。しかし、これらのポリエーテルの何れの化学種が多いかには関わらず、前記特許第3441735号明細書の開示に従って、当該「第３有機液体」に無水ＨＦおよび反応促進剤を接触させ、反応させれば、ポリエーテルをセボフルランに変換させることができる。尤も、第３有機液体の回収量は、第１ａ工程の原料である「第１有機液体」と比べれば少量となるのが通例である。このため、第１工程及び第２工程を複数バッチ実施し、第３有機液体の回収量がある程度まとまった後、第３工程を実施することもできる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
前記反応促進剤としてはブレンステッド酸、例えば発煙硫酸、濃硫酸、硫酸、フルオロ硫酸、無水リン酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など、また、ルイス酸、例えば四塩化チタン、塩化アルミ、五塩化アンチモン、三フッ化アルミ、無水硫酸、五フッ化アンチモンなどを挙げることができる。これらのうち発煙硫酸、濃硫酸、８０重量％以上の濃度の硫酸、フルオロ硫酸、リン酸などまたはこれらの混合物が好ましい。特に濃硫酸が好ましい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
なお、開放条件下で反応を行った場合、生成物のセボフルランは沸点が５８〜５９℃であり、この温度であれば、第３工程の反応は十分進行することから、第３有機液体とフッ化水素、及び所望により前述した反応促進剤（特に好ましくは濃硫酸）、パラホルムアルデヒドを所定量、混合し、徐々に昇温し６０℃近傍で反応を起こさせるという手法は好ましい。セボフルランが生成すると、この温度であればセボフルランは速やかに蒸気となるため、当該蒸気を水冷トラップ等で捕集すれば、生成セボフルランを回収できる。このような方法で回収されたセボフルランは、粗セボフルランであって、反応原料のＨＦや、ポリエーテルも含み得るが、高沸点成分は除去できるので、このような手法で粗セボフルランを回収することは好ましい（このようにして、蒸気を回収して得た粗セボフルランも、「第４有機液体」の範疇である）。