【手続補正書】
【提出日】平成27年7月2日(2015.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＸＣＲ４発現腫瘍の存在および／または位置の検出において使用するための、下記を含んでなる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体：
ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖、および
ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖。
【請求項２】
下記から選択される、請求項１に記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体：
ａ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、配列番号８の配列を含んでなる軽鎖可変領域とを有する抗体、
ｂ）配列番号７の配列を含んでなる重鎖可変領域と、次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを有する抗体、または
ｃ）配列番号７の配列を含んでなる重鎖可変領域と、配列番号８の配列を含んでなる軽鎖可変領域とを有する抗体。
【請求項３】
ＣＸＣＲ４の発現に関連する腫瘍形成性障害のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ診断または予後において使用するための、請求項１または２に記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体。
【請求項４】
前記抗体がｉｎ  ｖｉｖｏで抗腫瘍活性を持たない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体。
【請求項５】
被験体におけるＣＸＣＲ４発現腫瘍の存在および／または位置をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで検出するための方法であって、
（ａ）前記被験体由来の生体サンプルを、ＣＸＣＲ４と特異的に結合することができる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と接触させる工程、および
（ｂ）前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と、前記生体サンプルとの結合を検出する工程
を含んでなり、
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が、ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを含んでなる、方法。
【請求項６】
被験体におけるＣＸＣＲ４を発現する細胞の割合をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで検出するための方法であって、
（ａ）前記被験体由来の生体サンプルを、ＣＸＣＲ４と特異的に結合することができる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と接触させる工程、および
（ｂ）前記生体サンプルにおいてＣＸＣＲ４を発現する細胞の割合を定量する工程
を含んでなり、
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が、ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項７】
被験体由来のＣＸＣＲ４発現腫瘍におけるＣＸＣＲ４の発現レベルをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定するための方法であって、
（ａ）前記被験体由来の生体サンプルを、ＣＸＣＲ４と特異的に結合することができる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と接触させる工程、および
（ｂ）前記生体サンプルにおいて前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体とＣＸＣＲ４との結合レベルを定量する工程
を含んでなり、
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が、ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項８】
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体とＣＸＣＲ４との結合レベルが、優先的には蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）または免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＣＸＣＲ４発現腫瘍のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ診断または予後の方法であって、
（ａ）ＣＸＣＲ４の発現レベルを請求項７または８の記載に従って決定する工程、および
（ｂ）工程（ａ）の発現レベルを、正常組織またはＣＸＣＲ４非発現組織からのＣＸＣＲ４の参照発現レベルと比較する工程
を含んでなる、方法。
【請求項１０】
被験体の腫瘍スコアをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定するための方法であって、
（ａ）前記被験体由来の生体サンプルを、ＣＸＣＲ４と特異的に結合することができる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と接触させる工程、
（ｂ）前記生体サンプルにおいて前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と、ＣＸＣＲ４との結合レベルを定量する工程、および
（ｃ）前記被験体からの、前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体の定量された結合レベルを適当な尺度と比較することにより、腫瘍をスコア化する工程
を含んでなり、
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が、ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
前記適当な尺度が、染色強度と陽性細胞の割合である２つのパラメーターに基づく、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記適当な尺度が、無反応性を０とし、および６７〜１００％の割合の強い反応性を８とする０〜８の尺度である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記の工程を含んでなる、被験体由来の腫瘍の状態をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定するための方法：
（ａ）被験体由来の腫瘍を、請求項１０、１１または１２のいずれか一項の記載に従ってスコア化する工程、および
（ｂ）スコアが３〜８である場合に、腫瘍の状態が［ＣＸＣＲ４（＋）］であると決定する工程、または
（ｃ）スコアが０〜２である場合に、腫瘍の状態が［ＣＸＣＲ４（−）］であると決定する工程。
【請求項１４】
前記適当な尺度が、腫瘍細胞の膜無反応性を０とし、１０％を超える腫瘍細胞における強い完全な反応性を３＋とする０〜３＋の尺度である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１５】
下記の工程を含んでなる、被験体由来の腫瘍の状態をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定するための方法：
（ａ）被験体由来の腫瘍を、請求項１０、１１、または１４の記載に従ってスコア化する工程、および
（ｂ）スコアが２＋または３＋である場合に、腫瘍の状態が［ＣＸＣＲ４（＋）］であると決定する工程、または
（ｃ）スコアが０または１＋である場合に、腫瘍の状態が［ＣＸＣＲ４（−）］であると決定する工程。
【請求項１６】
下記工程を含んでなる、腫瘍形成性障害が、抗ＣＸＣＲ４抗体、またはそのフラグメントもしくは誘導体による処置に感受性があるか否かを決定するための方法：
（ａ）被験体の腫瘍のＣＸＣＲ４状態を、請求項１３または１５の記載に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定する工程、および
（ｂ）前記状態がＣＸＣＲ４（＋）である場合に、前記腫瘍形成性障害は抗ＣＸＣＲ４抗体、またはそのフラグメントまたは誘導体による処置に感受性があると決定する工程。
【請求項１７】
下記工程を含んでなる、治療量のＣＸＣＲ４阻害剤の投与から利益を受ける、または受けないと予測される癌患者を選択するための方法：
（ａ）前記ＣＸＣＲ４の発現レベルを請求項７または８に記載の方法に従って決定する工程、
（ｂ）前工程ａ）の発現レベルを参照発現レベルと比較する工程、および
（ｃ）（ａ）で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が１より大きい場合に、その患者をＣＸＣＲ４阻害剤の治療的投与から利益を受けると予測されるとして選択する工程、または
（ｄ）（ａ）で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が１以下である場合に、その患者をＣＸＣＲ４阻害剤の治療的投与から利益を受けると予測されないとして選択する工程。
【請求項１８】
下記工程を含んでなる、ＣＸＣＲ４に関連する腫瘍形成性障害に罹患している被験体において、前記障害を緩和するように計画された治療計画の有効性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで決定するための方法：
（ａ）前記処置の第一の時点に相当する第一の生体サンプルにおいて、ＣＸＣＲ４の第一の発現レベルを請求項７または８の記載に従って決定する工程、
（ｂ）前記処置の後の第二の時点に相当する第二の生体サンプルにおいて、ＣＸＣＲ４の第二の発現レベルを請求項７または８の記載に従って決定する工程、
（ｃ）工程（ａ）で得られた前記第一の発現レベルの、工程（ｂ）で得られた前記第二の発現レベルに対する比を計算する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）の比が１より大きい場合に、前記治療計画の有効性が高いと決定する工程、または
（ｅ）工程（ｃ）の比が第二の発現レベル以下であるか、または統計学的に同等である場合に、前記治療計画の有効性が低いと決定する工程。
【請求項１９】
ＣＸＣＲ４に関連する腫瘍形成性障害に罹患している被験体において、前記障害を緩和するように設計された治療計画が、ＣＸＣＲ４阻害剤を前記被験体に投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
下記の少なくとも一つを含んでなる、ＣＸＣＲ４発現腫瘍の存在および／または位置を検出するためのキット：
ａ）ｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、ｉｉ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを含んでなる抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体、
ｂ）次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号１の配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号３の配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含んでなる重鎖と、配列番号８の配列を含んでなる軽鎖可変領域とを有する抗体、
ｃ）配列番号７の配列を含んでなる重鎖可変領域と、次の３つのＣＤＲ、それぞれ配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、および配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖とを有する抗体、
ｄ）配列番号７の配列を含んでなる重鎖可変領域と、配列番号８を含んでなる軽鎖可変領域とを有する抗体。
【請求項２１】
前記抗体が標識されている、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記抗体と、ＣＸＣＲ４との間の結合の程度を検出するための試薬をさらに含んでなる、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記抗体と、ＣＸＣＲ４との間の結合のレベルを定量するための試薬をさらに含んでなる、請求項２０または２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
ｉ）前記抗体と、ＣＸＣＲ４との間の結合の程度を検出するための試薬、および
ｉｉ）ＣＸＣＲ４発現レベルをスコア化するために有用な陽性および陰性対照サンプルをさらに含んでなる、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２５】
ネズミ抗体に特異的なポリクローナル抗体をさらに含んでなり、前記ポリクローナル抗体は好ましくは標識されている、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
ｉ）前記抗体と、ＣＸＣＲ４との間の結合の程度を検出するために有用な試薬、
ｉｉ）ＣＸＣＲ４阻害剤に対する感受性と相関させた対照レベル、および／または
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４阻害剤に対する耐性と相関させた対照レベル
をさらに含んでなる、請求項２０または２１に記載のキット。