【事件の表示】
　特願２００３−５６３５８２「ＦＧＦＲアゴニスト」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年８月７日国際公開，ＷＯ０３／６３８９３，平成１７年１０月１３日国内公表，特表２００５−５３０６８７〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
　
第１　手続の経緯・本願発明　
　
　本願は，２００３年１月３０日（パリ条約による優先権主張　２００２年１月３１日，欧州特許庁及び２００２年１月３１日，アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であり，その請求項１〜１０に係る発明は，平成２５年７月２３日付け誤訳訂正書の特許請求の範囲に記載された事項によって特定されるとおりのものであって，そのうち請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は以下のとおりのものである。
　
「　【請求項１】
　治療薬を製造するための、線維芽細胞成長因子レセプター種４（ＦＧＦＲ−４）のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物の使用において、その際、該化合物が、腫瘍疾患の予防及び／又は治療のために、標的細胞又は標的生体において、投与及び／又は過剰発現される、ＦＧＦ−１９、ａＦＧＦ及び／又はｂＦＧＦからなるグループから選択される天然又は合成のＦＧＦＲ−４リガンド、アゴニスト作用を示す抗ＦＧＦＲ−４抗体、又はＦＧＦＲ４遺伝子である、前記使用。」
　
第２　当審の拒絶理由
　
　一方，当審において平成２５年１月２３日付けで通知した拒絶の理由は，本願の発明の詳細な説明の記載が，特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず（理由１），また，本願の特許請求の範囲の記載が，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない（理由２），というものであり，その概要は，以下のとおりである。
　
１．理由１（特許法第３６条第４項第１号）について
　
「（１）本願各請求項に係る発明について，発明の詳細な説明の記載が「実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものである」というためには，少なくとも，ＦＧＦＲ−４活性を刺激する化合物が，「腫瘍疾患」……（略）……の予防や治療等，何らかの医薬用途に有効であることについて当業者が理解できるように，発明の詳細な説明が記載されていなくてはならない。 
 　……（略）……。 
（２）しかしながら，本願明細書には，実施例としていくつかの試験が結果とともに記載されているものの，いずれの試験についての記載からも，ＦＧＦＲ−４活性を刺激する化合物が，「腫瘍疾患」……（略）……の予防や治療等，何らかの医薬用途に有効であることを，当業者が理解できるとはいえない。……（略）……。これらは，他の発明の詳細な説明を併せて見ても同様であって，その理由は，以下の（３）〜（７）の項目に記載のとおりである。
……（略）……
（７）以上のとおりであるから，……（略）……
　よって，この出願の発明の詳細な説明は，請求項１〜１０のいずれに係る発明についても，当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていない。」
　
２．理由２（特許法第３６条第６項第１号）について
　
「本願各発明の課題は，明細書０００３段落等の記載からみて，ＦＧＦＲアクチベーターによって，高増殖性疾病の予防および／または治療できる化合物又は医薬組成物を提供すること，若しくは，そのようなＦＧＦＲアクチベーターを同定することであると認められる。
　しかしながら，理由１についての（３）〜（６）で述べたとおり，発明の詳細な説明の記載は，「ＦＧＦ１９、ａＦＧＦ及び／又はｂＦＧＦからなるグループから選択される天然又は合成のＦＧＦＲ−４リガンド」，「抗ＦＧＦＲ−４抗体」，又は，「ＦＧＦＲ４遺伝子」のいずれの化合物についても，それらが「腫瘍疾患」……（略）……の予防や治療等，何らかの医薬用途に有効であることを当業者が理解できるとはいえない。 
　そうすると，発明の詳細な説明から当業者が本願発明の課題を解決できると認識できる範囲は存在しないから，本願請求項１〜１０に係る発明は，発明の詳細な説明に記載したものとはいえない。」
　
第３　当審の判断
　
１．第３６条第４項第１号の要件について
　
（１）検討の観点
　
　本願発明は，「治療薬を製造するための、線維芽細胞成長因子レセプター種４（ＦＧＦＲ−４）のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物の使用」に関するものであり，当該「化合物」については，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療のために」投与及び／又は過剰発現されるものであることが特定されるものである。
　したがって，本願発明に関して，特許法第３６条第４項第１号に規定される要件を満足している，すなわち，本願明細書の発明の詳細な説明の記載が，当業者が本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるというためには，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが，腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」ことが当業者に理解できなくてはならない。
　そして，本願出願時においては，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激すること」，及び，選択的な刺激に限定されない「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を刺激すること」のいずれについても，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」という技術常識は見当たらない。そうすると，なおさら，本願明細書の発明の詳細な説明は，それ自体から，当業者が，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが，腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」ことを理解できるように，記載されていなければならないというべきである。
　このような理解の下，本願発明について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえるか否かについて，以下検討する。
　
（２）本願明細書の記載
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を刺激すること，又は，医薬用途に関するものとして，以下の箇所に，それぞれ，摘記したとおりの記載がある。
　
ア．ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性の刺激について
「【０００６】
　ＦＧＦＲアゴニスト化合物は、好ましくはＦＧＦＲ種の活性を刺激し、この場合、これらは、ＦＧＦＲ−１，ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３およびＦＧＦＲ−４から成る群から選択される。より好ましくは、ＦＧＦＲ種はＦＧＦＲ−４である。好ましくは、刺激は選択的であり、すなわち、前記ＦＧＦＲ種の刺激は、他のＦＧＦＲ種の有意刺激を誘発することはない。これに関して「有意刺激（significant stimulation）」とは、拮抗化合物が、病理学的に関連する範囲において、他のＦＧＦＲ分子の生物学的活性を刺激しえないことを意味する。しかしながらいくつかの実施態様に関しては、一つのみのＦＧＦＲ種に関する選択性を要求することはできず、すなわち、アゴニストは、２個またはそれ以上のＦＧＦＲ種を刺激してもよく、その際、刺激の度合いは個々の種に対して同様かまたは異なっていてもよい。
【０００７】
　１の実施態様において、化合物はＦＧＦＲ種に対する結合によってその刺激活性を示し、すなわちＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３および特にＦＧＦＲ−４またはそのイソフォームまたはその対立変異体から選択されたＦＧＦＲ種と結合することで、ＦＧＦＲ活性を増加させる。特に好ましくは、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８の活性を増加させる。化合物は、好ましくはＦＧＦＲ種の選択的活性を示す。より好ましくは、化合物は種々のＦＧＦＲ種と交差反応することなく、すなわち、定められたＦＧＦＲ種に対して選択的に結合する。しかしながら、いくつかの実施態様に関しては選択性が要求されないことを言及すべきである。
【０００８】
　結合する化合物は、天然または合成のＦＧＦＲリガントであってもよく、この場合、これは要求された結合活性を有する。たとえばＦＧＦ−１９（Ｘｉｅら）は、ＦＧＦＲ−４に対して高く選択的に結合する。他方では、結合する化合物は抗−ＦＧＦＲ抗体であってもよく、この場合、これらは特にＦＧＦＲ種、たとえばＦＧＦＲ−４と特異的に結合し、かつ他のＦＧＦＲ種に対して有意な交差反応性を示すことはない。適した抗体は、実施例に記載されている。用語「抗体」は本発明によれば、モノクローナル抗体および公知技術によって誘導されたキメラまたはヒト化抗体、ヒト抗体、組換え抗体、たとえば一本鎖抗体または抗体フラグメント、たとえばＦａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’抗体フラグメントまたはｓｃＦＶフラグメントのような組換え抗体フラグメントであるが、但し、これらは前記に示したようにＦＧＦＲ種と選択的かつ拮抗的に結合するものを示す。さらに、結合化合物は、抗体様の結合特性を有するスカフォールドタンパク質であってもよい。
【０００９】
　ＦＧＦＲ種と結合することによって、化合物はレセプターの生物学的活性、たとえばチロシンキナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用、たとえば細胞間接触を促進するか、および／またはＦＧＦＲの下流の標的（Downstream target）、たとえばタンパク質との他の相互作用を増加させる。より好ましくは、ＦＧＦＲ種のチロシン燐酸化反応を増加させる。チロシンキナーゼ活性の増加は、たとえば、ＦＧＦＲ種の免疫沈降反応および後の実施例で記載するような適した抗−ホスホチロシン抗体を用いての測定によって定めることができる。
【００１０】
　第２の実施態様において、ＦＧＦＲ活性は間接的な相互作用によって刺激される。化合物は上流の標的（upstream target）、たとえば、ＦＧＦＲとは異なるタンパク質との結合性または相互作用を有していてもよいが、しかしながら、これは、ＦＧＦＲ活性を刺激する能力を有するものである。
【００１１】
　第３の実施態様において、ＦＧＦＲ活性は、遺伝子投与量を増加させることによって、たとえば、ＦＧＦＲ遺伝子、特にＦＧＦＲ−４遺伝子および特にはＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８遺伝子を、標的細胞または標的生体中で投与および／または過剰発現することによって刺激される。この実施態様は、好ましくは遺伝子治療的アプローチを含み、その際、ＦＧＦＲ遺伝子は標的細胞中に適したベクター、たとえば、技術水準による公知のウイルスまたは非ウイルス性遺伝子導入ベクターによって導入される。
【００１２】
　ＦＧＦＲアゴニストのデザインおよびＦＧＦＲ活性を刺激するための他の手段は、Ｂａｌｌｉｎｇｅｒら（Nature Biotech 17 (1999), 1199-1204）；ＷＯ９８／２１２３７；ＦＡ−Ａ２７９６０７３；およびＷＯ００／３９３１１に記載されており、この場合、これらは参考のために引用されているものである。しかしながら、これらの文献は、ＦＧＦＲ活性が、腫瘍形成を減少させることについて示唆するものではない。」（明細書０００６〜００１２段落）
　
イ．医薬用途について
「【００１３】
　本発明は、ＦＧＦＲ活性の刺激が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、マウスモデル中で腫瘍サイズの減少を導くといった驚くべき発見に基づくものである。結果として、ＦＧＦＲ活性の刺激は、ＦＧＦＲ−関連疾病、たとえば高増殖性疾病、たとえば腫瘍形成性疾病、たとえば大腸、腎臓、膀胱、膵臓、前立腺、胃、乳房、肺、甲状腺、下垂体、副腎および卵巣の腫瘍またはグリア芽細胞腫、白血病、ならびに甲状腺肥大、色素性網膜症、性的早熟、肢端肥大症および喘息の予防および／または治療のために使用されてもよい。他の例は、骨障害、たとえば骨粗鬆症および血管障害、たとえばレスチノシス（restinosis）、アルテオスクローシス（arterosclerosis）および高血圧である。
【００１４】
　したがって、本発明は、ＦＧＦＲ機能不全に関連する疾病、特にＦＧＦＲ活性の少なくとも部分的な欠損に関連する疾病の予防および／または治療のための方法に関し、この場合、この方法は、これを必要とする対象物に、ＦＧＦＲ活性を刺激するのに十分な量で化合物を投与することを含む。特に本発明は、ＦＧＦＲ機能不全に関連する疾病、特に、ＦＧＦＲ活性の少なくとも部分的な欠損に関連する疾病の予防および／または治療のための方法に関し、この場合、この方法は、これを必要とする対象物に、ＦＧＦＲ種に対する選択的な結合を示し、かつ結合によりＦＧＦＲ活性を刺激する能力を示す十分な量で化合物を投与することを含む。対象物は、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。医薬目的のために、化合物は通常は製薬学的に許容可能な組成物として投与され、この場合、これらは、さらに適した希釈剤、キャリアおよび／またはアジュバントを含有することができる。さらに組成物は、製薬学的に活性の薬剤、たとえば癌の治療のための細胞毒性薬剤を含有することができる。」（明細書００１３〜００１４段落）
　
ウ．図面の説明
「【００２６】
　図面の説明
図１：
　ヒトＦＧＦＲ−４Ｇｌｙ３８８を発現するＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ−２６）は、創傷アッセイにおいて減少した遊走を示す。ベクターコントロール（Ａ，Ｂ）、ＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８（Ｃ，Ｄ）またはＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８ｃＤＮＡｓ（Ｅ，Ｆ）を含有するレトロウイルスで感染させた細胞のコンフレントなモノレイヤーを、プラスチックチップで引掻き、かつ、０％ＦＣＳ（Ａ，Ｃ，Ｅ）または０．５％ＦＣＳ（Ｂ、Ｄ、Ｆ）でインキュベートした。２４時間の後に、個々のコントロールおよびＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８細胞の多くが、創傷（Ｂ，Ｄ）中に遊走し、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８細胞とは対照的に、この場合、これらは創傷（Ｆ）中のいくつかの独立した細胞のみを示す。
【００２７】
　図２：
ヒトＦＧＦＲ−４を発現するＬ６筋芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４５８）は、１μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌの４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０で刺激するか、同時に同量のコントロール抗体（α−Ｃ）で１０分間に亘って刺激する。細胞溶解物は、ポリクローナル抗−ＦＧＦＲ−４（α−ＦＧＦＲ−４）抗体を用いて免疫沈降反応（ＩＰ）をおこなった。チロシンリン酸化レベルを、モノクローナル抗−リン酸化抗体（α−ＰＹ）でのウエスタンブロッティング（ＷＢ）によって分析した（上部パネル）。タンパク質の等量のローディングを、α−ＦＧＦＲ−４抗体で再度ブロッティングすることによってチェックした（下部パネル）。
【００２８】
　図３：
異所的にヒトＦＧＦＲ−４を発現する多数のＭＣＦ７乳癌生細胞（ＭＣＦ７／ＦＧＦＲ−４クローン１および−クローン２）を、リガンドａＦＧＦおよびｂＦＧＦで処理することによって減少させることができる。
【００２９】
　図４：
異所的にヒトＦＧＦＲ−４を発現する多数のＢＴ５４９乳癌生細胞（ＢＴ５４９／ＦＧＦＲ４−クローン１および−クローン２）を、リガンドａＦＧＦおよびｂＦＧＦで処理することによって減少させることができる。」（明細書００２６〜００２９段落）
　
エ．実施例における１つ目の試験
「【実施例】
【００３０】
　腫瘍細胞遊走におけるＦＧＦＲ−４の役割を明らかにするために、ヒト乳癌細胞中でヒトＦＧＦＲ−４Ｇｌｙ３８８およびＦＧＦＲ−４Ａｒｇ３８８イソフォームを異所的に発現させた。適したＦＧＦＲ−４ｃＤＮＡｓを、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３１）およびＫ５６２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）から、それぞれ増幅させ、かつＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩ  ＫＳベクター（Stratagene）中に標準的なプロトコール（Current Protocols）によってサブクローニングした。双方のｃＤＮＡｓをｐＬＸＳＮベクター（Stratagene）中にクローニングした。両栄養性ウイルスを製造するパッケージング細胞系Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ａ（Prof. Nolan, Stanford University）を、燐酸カルシウムＤＮＡ共沈法を用いて、これらのベクターでトランスフェクトした。トランスフェクトされたＰｈｏｅｎｉｘＡ細胞の上清を捕集し、かつ０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。ベクターｐＬＸＳＮ単独でトランスフェクトされた細胞をコントロールとして使用した。
【００３１】
　ＦＧＦＲ−４の検出可能量を発現しないヒト乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の感染のために、細胞をウイルス性の上清で２４時間に亘ってインキュベートした。４８時間の後に、培地を４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する培地で置換し、さらにＧ４１８下で１４日間に亘って選択した。クローン細胞系は、限界希釈法によって製造された。ＦＧＦＲ−４発現はウエスタンブロット分析によって測定された。それぞれのＦＧＦＲ−４イソフォームに関して、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８およびＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８はそれぞれ、ＦＧＦＲ−４と同様の発現レベルを示す２個のクローン細胞系を、他の分析のために選択した。同様の方法において、マウスＮＩＨ−３Ｔ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５８）およびラットＬ６筋芽細胞を、異所的ウイル生成細胞系ＧＦ＋Ｅ８６（Markowitz et al., 1988）からの上清で感染させ、これによって細胞系  ＮＩＨ−３Ｔ３／ｈｕＦＧＦＲ−４およびＬ６／ｈｕＦＧＦＲ−４がそれぞれ得られた。
【００３２】
　次に、引掻き創傷法（Hutenlochner et al., 1998）を用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞の遊走を試験した。細胞はコンフレントなモノレイヤー中で増殖させ、かつ創傷クロージャー中での遊走は、創傷がプラスチックチップでやさしく引掻かいた後に試験した。培地を除去し、かつ細胞をＰＢＳで２回に亘って洗浄した。ウシ胎児血清（ＦＣＳ）不含の培地または０．５％ＦＣＳを含む培地を添加し、かつ細胞をばらまき／２４時間に亘ってクリアーな領域に遊走させた。驚くべきことに、コントロールＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞と比較して、創傷のクロージャー率が、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８を発現する細胞培養物中で減少する（図１）。対照的に、コントロールウイルス感染細胞またはＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８を発現する細胞は、創傷中で拡散して遊走した。したがって、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８を発現するＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、細胞移動の抑制を示した。」（明細書００３０〜００３２段落）
　
オ．実施例における２つめの試験
「【００３３】
　ＦＧＦＲ−４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ腫瘍表現型上での効果が、腫瘍発生上のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果に言い換えることができるかどうかを決定するために、マウスでの腫瘍成上におけるＦＧＦＲ−４発現の役割を評価した。７〜１０週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Max-Planck-Institut, Mrtinstried, Germanyの動物施設でブリーディングされたもの）をアッセイに使用した。これらは、特定の病原菌不含条件で飼育されたものである。これらの飼育および処理については、ドイツの法律にしたがい認可された研究者によって監視された。ＦＧＦＲ−３  Ｇｌｙ３８８またはＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８を発現する新鮮にトリプシン処理されたセミコンフレントなＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞クローンまたはコントロール細胞を、燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中で懸濁し、かつ２．８ｘ１０７細胞／ｍｌの濃度にした。それぞれのマウスについて、頸部領域に４万個の細胞（１４０μｌ細胞懸濁液＋６０μｌマトリゲル；１３μｇ／ｍｌ）を皮下接種した。ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８とＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８の双方に関して、２個の独立したクローン細胞系を選択し、かつ前記に示したように５〜８個体の動物群に注入した。腫瘍形成は、６週間までモニタリングした。その後は、あるいは１ｃｍ３の大きさに腫瘍の直径が達した時点で動物を殺処分した。腫瘍の大きさは、キャリパを用いて週３回に亘って測定し、かつ腫瘍体積を長さ×幅２／２の式を用いて評価した。
【００３４】
　第１表に示すように、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８またはＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８レセプターのいずれも発現しないコントロール細胞を注入されたマウスは、１週間以内に腫瘍を形成し、かつ４週間後の平均腫瘍サイズは１ｃｍ３であった。驚くべきことに、ＦＧＦＲ４−Ｇｌｙ３８８を発現する細胞を注入された１３個のマウス中１２個のマウスにおいて腫瘍成長は観察されず、この場合、これはＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８が腫瘍形成の完全な抑制を生じ、よって腫瘍サプレッサーとして作用することが示唆された。６週間に亘るモニタリング期間において腫瘍は全く観察されなかった。興味深いことに、ＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８イソフォームを発現する細胞は、注入されたマウスの８０％および６２．５％で腫瘍を生じた。しかしながら、これらの細胞によって形成された腫瘍サイズは、ｐＬＸＳＮベクター単独で感染させたコントロール細胞によって形成された腫瘍のサイズよりも著しく小さい。さらに腫瘍は、ＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８を発現するクローンでの感染から生じた腫瘍は、コントロール細胞から誘導された腫瘍よりもすべてゆっくりと成長する。したがって、ＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８は、ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８よりも抑制された腫瘍成長において低い活性を示すけれども、なおもＦＧＦＲ−４発現を欠くものと比較して著しい効果がみられる。
【００３５】
　これらの結果は、ＦＧＦＲ−４の特異的活性が腫瘍成長を遮断および／または阻害に対するポテンシャルを有することを明らかにする。」（明細書００３３段落〜００３５段落第１文）
　
カ．第１表
「【００４３】
【表１】
第１表：
　４ｘ１０６細胞を、それぞれのマウスに頸部領域に皮下注射によって接種した（１４０μｌ細胞懸濁液＋６０μｌマトリゲル；１３μｇ／ｍｌ）。腫瘍成長を２〜３日毎にモニタリングした。動物を、６週間後かまたは腫瘍直径が１ｃｍ３の大きさに達した時点で殺処分した。これらの細胞によって形成された腫瘍の大きさａは、ｐＬＸＳＮベクター単独で感染されたコントロール細胞によって形成された腫瘍の大きさよりも有意に小さい。ｐｌｘ：コントロール細胞、ＷＴ：ＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８；ＭＴ：ＦＧＦＲ−４  Ａｒｇ３８８。」（明細書００４３段落前半）
　
キ．実施例における３つめの試験
「したがって、次にＦＧＦＲ−４の細胞外領域に対してのモノクローナル抗体の製造およびＦＧＦＲ−４の活性化におけるその使用について検討した。この目的のために、ＦＧＦＲ−４細胞外領域（FGFR-4 ex）を含む組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）（smith  Johnson, 1988）融合タンパク質が製造された。真核細胞における発現および組換え融合タンパク質の分泌に関してデザインし、ｐＣＤＮＡ３クローニングベクター（Invitrpgen, Groningen, The Netherlands）から、シストゾーマ  ジャポニクム  グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）（Pharmacia Biothech, Freiburg, Germany）をコードする全ＤＮＡ配列を、ｐＣＤＮＡ３のＸｈｏ１およびＡｐａ１サイトに挿入することによって得たクローニングベクターｐＳｊ２６（ｍｏｄ）（Seiffert et al., 1999）を使用した。
【００３６】
　ＦＧＦＲ−４の細胞外領域を、以下のプライマーを用いてＰＣＲ増幅をおこなった：センス：
【００３７】
【化１】
ＡＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＴＧ（配列番号１）　
アンチセンス：
【００３８】
【化２】
ＣＧＡＧＧＣＣＡＧＧＴＡＴＡＣＧＧＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＣＧＡＧＴＴ（配列番号２）
ＰＣＲ産物をＥｃｏＲ１およびＸｈｏ１で消化し、かつｐＳｊ２６（ｍｏｄ）中にクローニングした。得られたｐＳｊ２６（ｍｏｄ）−ＦＧＦＲ−４ｅｘ発現プラスミドを２９３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）中に燐酸カルシウム塩ＤＮＡ共沈法を用いてトランスフェクトした。細胞を、１０％ＦＣＳを添加したダルベッコ  モディファイト  イーグルス  バッファー（ＤＭＥＭ）中で成長させた。１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Sigma, Deisenhofen, Germany）を用いて２週間に亘って選択淘汰した後に、生存するクローンをＧＳＴに対する抗体を用いてウエスタンブロッティングによって、融合タンパク質の発現および分泌に関して試験した。高発現性細胞をＦＧＦＲ−４ｅｘを製造するために使用した。培地をコンフレントな培養物から２日間毎に捕集した。捕集された培地１Ｌを滅菌濾過し、かつ１ｍｌのグルタチオンセファロース（PPharmacia Biothech, Freiburg, Germany）で４℃で一晩に亘ってインキュベートした。セファロースを分離し、かつ燐酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄した。溶離を２０℃で、５ｍｌの１０ｍｍｏｌ／ｌグルタチオンでおこなった。溶離した融合タンパク質を、ＰＢＳ／１０％グリセロール中１：１０６（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で透析した。タンパク質濃度を、ＭｉｃｒｏＢＣＡタンパク質測定キット（Pierce, Rockfold, IL）を用いて測定した。
【００３９】
　モノクローナル抗体は、前記に示したようにＦＧＦＲ−４の全細胞外領域を含有する、精製された組み換えＦＧＦＲ−４−ＧＳＴ融合タンパク質を用いての４週から８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの免疫化によって製造された。マウスは、ＡＢＭ−２アジュバント（PanSystems, Aidenbach, Germany）中で希釈された５０μｇタンパク質（１：２）を用いて、１４日間隔で３回に亘って筋肉内注射した。脾臓をＳＰ２／０骨髄細胞系と融合させるための最終注入から４日後に除去した。得られたハイブリドーマ細胞を、１０％ＦＣＳ、抗生物質およびハイポキサチン、アミノプテリンおよびチミジン（ＨＡＴ）（Sigma）を含有するＰＲＭＩ１６４０培地中で成長させた。カルチャー上清をＮＩＨ−３Ｔ３／ｈｕＦＧＦＲ−４細胞（前記に示す）および選択的にトランスフェクタントを認識するポジティブなハイブリドーマ分泌抗体上でフローサイトメトリーによりスクリーニングするが、しかしながら、親ＮＩＨ−３Ｔ３細胞は限界希釈によってクローニングされなかった。ＦＧＦＲ−４反応性クローン（４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０）を１％ニュートリドーマ（Roche, Germany）を含有する血清不含の培地中で培養し、かつ抗体をタンパク質Ｇ−セファロースカラム（Pharmacia Biothech, Freiburg, Germany）を用いて上清から精製した。
【００４０】
　ＦＧＦＲ−４活性上の４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０の機能的役割を評価するために、Ｌ６／ｈｕＦＧＦＲ−４細胞を３７℃で１０分に亘って未処理のままにするか、あるいは１０および２０μｇ／ｍｌの４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０で刺激した。細胞を、溶解バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、この場合、これは１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  フッ化ナトリウム、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１ｍＭナトリウムオルトバナデート、１ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、１０μｇ／ｍｌ  アプロチニン）上で、氷上で溶解した。粗溶解物を１２５００ｇで、４℃で２０分に亘って遠心分離した。過剰発現されたＦＧＦＲ−４を、ポリクローナルＦＧＦＲ−４抗体（Santa Cruz）およびクリアーな溶解物に添加された３０μｌのプロテインＡ−セファロース（Pharmacia）によって免疫沈降させ、４℃で３時間に亘ってインキュベートした。免疫沈降物を洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、この場合、これは、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭフッ化ナトリウム１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％（ｖ／ｖ）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する）で洗浄した。ＳＤＳおよび２−メルカプトエタノールを含有する試料バッファーを添加し、かつ試料を９５℃で４分に亘って加熱することによって変性させた。
【００４１】
　タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分画し、かつニトロセルロースフィルターにトランスファーした。ＦＧＦＲ−４のチロシン燐酸化レベルを測定するために、ニトロセルロースフィルターを、ホスホチロシン特異的マウスモノクローナル抗体４Ｇ１０（Upstate Biotechnology）で４℃でインキュベートした。その後にＨＴＰ−結合ヤギ抗マウスまたはヤギ抗ウサギ第２抗体を添加し、その後に、増強ケミルミネセンス（ＥＣＬ）基質反応（Amersham, Germany）をおこなった。基質反応を、ＫｏｄａｋＸ−Ｏｍａｒｔフィルム上で検出した。免疫沈降したＦＧＦＲ−４タンパク質の等量を確定するために、フィルターを製造者によるプロトコール（Amersham, Germany）にしたがってストリッピングし、ブロッキングし、かつ、ポリクローナルＦＧＦＲ−４抗体でリプロービングした。
【００４２】
　４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０でのＬ６／ｈｕＦＧＦＲ−４細胞の処理によって、図２に示すようなＦＧＦＲ−４チロシンリン酸化の著しい増加を導いた。これらのデータは、モノクローナル抗体および特に４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０が、ＦＧＦＲ−４レセプター活性のために使用できることを明らかにした。」（明細書００３５段落第２文〜００４２段落）
　
ク．実施例における４つめの試験
「例２：
　ＦＧＦＲ４およびそのリガンドは、多くのヒト癌細胞系において発現するけれども、ヒト腫瘍発達の調整におけるＦＧＦ４の役割は完全には知られていなかった。ヒト癌細胞の腫瘍成長を調節するＦＧＦＲ４の機能を分析するために、異所的にヒトＦＧＦＲ４を発現するヒト乳癌細胞系ＢＴ５４９およびＭＣＦ７を使用した。
【００４４】
　乳癌細胞ＭＣＦ７細胞を１２穴プレート中で３重にプレーティングし、５０００細胞／１０％ＦＣＳを含有する５００μｌ培地上清で２４時間に亘ってインキュベートした。細胞を、１％ＦＣＳ中の１０ｎｇ／ｍｌのａＦＧＦおよびｂＦＧＦまたは２５ｎｇ／ｍｌのβ−ヘレグリンで刺激し、かつ６日間に亘って成長させた。乳癌細胞系ＢＴ５４９の場合においては、細胞を９６穴プレート中で６重にプレーティングし、１０００細胞／１００μｌで、通常の成長培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ；０．０６５％インスリン４０Ｕ／ｍｌ）で、２４時間に亘ってインキュベートした。培地を除去し、かつ細胞を１０ｎｇ／ｍｌのａＦＧＦ、ｂＦＧＦまたは２５ｎｇ／ｍｌのβ−ヘレグリンで、７２時間に亘ってＦＣＳおよびインスリンを用いることなく処理した。増殖を非ＲＩ  ＡｌｍａｒＢｌｕｅ  アッセイ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いてアッセイした。要するに、ＡｌｍａｒＢｌｕｅをカルチャー容量の１０％と同量で添加し、かつ３７℃で２時間に亘ってインキュベートした。フルオレセンスを５４４ｎｍでの励起波長および５８０ｎｍでの放出波長で測定した。比較目的のために容量を算定し、かつコントロールの百分率として示した（未刺激細胞）。
【００４５】
　図３で示すように、空ベクターで感染させたＭＣＦ７細胞のａＦＧＦまたはｂＦＧＦ刺激によって、生細胞の有意な増加が示された。さらに、β−ヘレグリンでの処理またはβ
−ヘレグリンとｂＧＦＧとでの同時の処理によって細胞増殖を活性化させた。しかしながら、ａＦＧＦまたはｂＦＧＦでの、異所的にＦＧＦＲ４（ＭＣＦ７  ＦＧＦＲ４−クローン１、−クローン２）を発現するＭＣＦ７細胞の暴露は減少した細胞成長を示す。さらに、ＦＧＦＲ４を発現するＢＴ５４９乳癌細胞の増殖は、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦまたはβ−ヘレグリン（図４）で刺激する場合には減少するが、それにもかかわらずＢＴ５４９コントロール細胞の細胞増殖は作用しない。したがって、ＦＧＦＲ４は、ＭＣＦ７およびＢＴ５４９乳癌細胞のインヒビターとして機能するものである。」（明細書００４３段落後半〜００４５段落）
　
ケ．図面の簡単な説明
「【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】創傷アッセイにおけるヒトＦＧＦＲ−４Ｇｌｙ３８８を発現するＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣＨＴＢ−２６）の遊走を示す図
【図２】ヒトＦＧＦＲ−４を発現するＬ６筋芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４５８）のウエスタンブロッティングの結果を示す図
【図３】ヒトＦＧＦＲ−４を発現するＭＣＦ７乳癌生細胞（ＭＣＦ７／ＦＧＦＲ−４クローン１および−クローン２）を、リガンドａＦＧＦおよびｂＦＧＦで処理した結果を示す図
【図４】ヒトＦＧＦＲ−４を発現するＢＴＢ５４９乳癌生細胞（ＢＴＢ５４９／ＦＧＦＲ−４クローン１および−クローン２）を、リガンドａＦＧＦおよびｂＦＧＦで処理した結果を示す図」（明細書００４７段落）
　
コ．図１
「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図面）
　
サ．図２
「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図面）
　
シ．図３
「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図面）
　
ス．図４
「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（図面）
　
（３）検討・判断
　
　当審は，本願明細書の発明の詳細な説明には，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」ことが当業者に理解できるようには記載されていない，と判断する。その理由は以下のア．〜オ．の項目のとおりである。
　
ア．実施例の記載について
　
（ア）実施例の記載の分節
　本願明細書には，上記（２）の項目における摘記のとおり，実施例として，大まかに４つの試験について記載されているが，以降，それぞれを便宜的に以下のように「実施例１」〜「実施例４」という。 
・「実施例１」：明細書００３０〜００３２段落，及び，図１に記載の試験
・「実施例２」：明細書００３３段落〜００３５段落第１文，及び，００４３段落の第１表に記載の試験 
・「実施例３」：明細書００３５段落第２文〜００４２段落，及び，図２に記載の試験 
・「実施例４」：明細書００４３段落の「例２」以降００４５段落まで，並びに，図３及び図４に記載の試験 
　
（イ）「実施例１」及び「実施例２」について
　これらの試験において，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」を「予防及び／又は治療のために、標的細胞又は標的生体において、投与及び／又は過剰発現」することに対応する処理が行われているかについてみると，いずれの試験でも，ＦＧＦＲ４遺伝子の「トランスフェクト」については，トランスフェクトされた乳癌細胞が，現実の「予防及び／又は治療」では起こらないクローン化をされた後に試験に供されていることから，当該「トランスフェクト」処理は，「予防及び／又は治療のために、標的細胞又は標的生体において、投与及び／又は過剰発現」することに対応する処理とはいえない。また，「実施例１」の遊走試験の段階においては，前記「クローン細胞系」に対して，何ら本願発明における所定の「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」による処理が行われていないし，「実施例２」の腫瘍形成試験の段階においても，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」の投与は行われていない。
　そうすると，「実施例１」の試験は，ＦＧＦＲ４遺伝子が導入され発現している細胞しか存在しないクローン細胞における細胞集団の遊走能や腫瘍形成能を評価するものに過ぎず，実際には１００％には満たない一定のトランスフェクト効率しか期待できない現実の「予防及び／又は治療」のためのＦＧＦＲ４遺伝子の投与によって，腫瘍細胞集団の遊走能又は腫瘍形成能がどのようになるかを評価するものではない。
　したがって，当該「実施例１」及び「実施例２」は，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」が，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることを示すものとはいえない。 
　
（ウ）「実施例３」について
　「実施例３」の試験では，抗ＦＧＦＲ−４モノクローナル抗体を製造し，得られた抗体「４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０」がＦＧＦＲ−４のチロシンリン酸化の著しい増加を導いたとしているが，そのこと自体は，当該抗体が，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることまでを示すものではない。 
　
（エ）「実施例４」について
　実施例４の試験では，癌細胞を用いて試験を行った結果について，図３（摘記シ）と共に，００４５段落において，「空ベクターで感染させたＭＣＦ７細胞のａＦＧＦまたはｂＦＧＦ刺激によって、生細胞の有意な増加が示された。」（摘記ク）と記載しているが，これは，むしろ，ａＦＧＦ又はｂＦＧＦによる刺激が，癌細胞の増殖という腫瘍疾患の悪化につながることを示すものであるから，実施例４の試験によっては，ＦＧＦＲ−４活性を刺激することが，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることを当業者が理解できるとはいえない。なお，ＭＣＦ７細胞には，トランスフェクトせずともＦＧＦＲ−４が発現していることは，Cancer Research, 2001, Vol.61, p.4229-2237（特に，第４２３１頁右欄下から２〜１行目及び図３）に記載されるように本願出願前に知られているから，当業者であれば，前記「空ベクターで感染させたＭＣＦ７細胞のａＦＧＦまたはｂＦＧＦ刺激」は，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を刺激すると理解できるものである。
　また，００４５段落においては「ａＦＧＦまたはｂＦＧＦでの、異所的にＦＧＦＲ４（ＭＣＦ７　ＦＧＦＲ４−クローン１、−クローン２）を発現するＭＣＦ７細胞の暴露は減少した細胞成長を示す。」との記載がみられるが，図３（摘記シ）をあわせてみれば，当該記載における「減少」とは，「空ベクターで感染させたＭＣＦ７細胞のａＦＧＦまたはｂＦＧＦ刺激」による「生細胞の有意な増加」と比べての減少であることが明らかである。一方で，本来比較すべき刺激の有無による差違に注目すれば，図３からは，異所的にＦＧＦＲ−４を発現するＭＣＦ７細胞がａＦＧＦに曝露された際には，コントロールの未刺激細胞（００４４段落最終文）に対して増加がみられるから，むしろ，ＦＧＦＲ−４の刺激は，癌細胞の増殖を促すことがあると読み取るべきである。そうすると，前記明細書の記載にかかわらず，「実施例４」の試験からは，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を刺激することが，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることを当業者が理解できるとはいえない
　さらに，実施例４の試験は，００４３段落に記載されるように「異所的にヒトＦＧＦＲ４を発現するヒト乳癌細胞系ＢＴ５４９およびＭＣＦ７を使用した」（摘記ク）というものであることから，当該細胞系への「ＦＧＦＲ４遺伝子」のトランスフェクト処理が，「予防及び／又は治療のために、標的細胞又は標的生体において、投与及び／又は過剰発現」することに対応するかについて念のために検討しても，「異所的にヒトＦＧＦＲ４を発現するヒト乳癌
細胞系
　
イ．実施例以外の発明の詳細な記載について
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，実施例以外の箇所の記載をみても，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性の刺激についての記載箇所（摘記ア）には，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途との関係については記載されておらず，また，医薬用途についての記載箇所（摘記イ）には，「本発明は、ＦＧＦＲ活性の刺激が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、マウスモデル中で腫瘍サイズの減少を導くといった驚くべき発見に基づくものである。」との記載がみられる程度で，その他の発明の詳細な説明の記載を含めても，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効であること」を当業者が理解できるような理論的説明や試験結果等は記載されていない。
　
ウ．ＦＧＦ１９について
　
　本願出願時においては，骨格筋においてヒトＦＧＦ１９を過剰発現するトランスジェニックマウスが，生後１０ヶ月で 肝細胞癌が顕著となることが技術常識であった（American Journal of Pathology, 2002, Vol.160, No.6, p.2295-2307，特に要約欄，第２２９８頁右欄最下段落〜第２２９９頁左欄第１段落，表１，図１〜２）。 
　このことからすると，ＦＧＦ１９については，なおのこと具体的な裏付けを伴わずには，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることを当業者が理解できるとはいえないが，発明の詳細な説明には，ＦＧＦ１９が「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途に有効であることを示す，具体的な試験結果等は何ら記載されていない。 
　
エ．技術常識を考慮した解釈の可能性について．
　
　なお，本願出願時の技術常識を勘案して，本願明細書の発明の詳細な説明の記載内容を解釈しようとしても，以下のとおり，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」ことが当業者に理解できるとはいえない。
　
（ア）上記「実施例１」及び「実施例２」において用いられた「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」及び「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」については，本願明細書０００５段落において引用され，本願出願前に頒布された刊行物である国際公開第９９／３７２９９号（特に，第１１頁第２２行〜第１２頁第２４行，対応する特表２００２−５１８２９２号公報では００４７〜００５０段落を参照。）をみれば，「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」は，「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」からの点突然変異によるものであり，その結果，「受容体チロシンキナーゼが活性となり，リガンド刺激なくしてシグナル伝達が起こり，その結果細胞の制御されない増殖がトリガーされ得る」ものであること，さらには，当該点突然変異は，乳癌患者に高い割合で見つかり，乳癌の発生との間のつながりが示唆されていたことが既に知られていたものである。このような，本願出願時の技術水準を勘案すれば，本願明細書に記載された上記「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」及び「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」は，当業者であれば，それぞれ，リガンド刺激に依存してチロシンキナーゼが活性化される，いわば「通常型」のものと，リガンド刺激が無くともチロシンキナーゼが活性化される「突然変異体」として理解できるといえる。
　
（イ）また，リガンド刺激に依存してチロシンキナーゼが活性化される受容体について，単純に過剰発現さえさせればリガンド刺激が無くても活性化されるという技術常識は見当たらない。この点に関して，本願明細書００１１段落では，「ＦＧＦＲ活性は、遺伝子投与量を増加させることによって、たとえば、ＦＧＦＲ遺伝子、特にＦＧＦＲ−４遺伝子および特にはＦＧＦＲ−４  Ｇｌｙ３８８遺伝子を、標的細胞または標的生体中で投与および／または過剰発現することによって刺激される。」（摘記ア）と記載されているが，当該記載は何ら裏付けを伴うものではないから，この記載をもって，細胞にトランスフェクトされたＦＧＦＲ４遺伝子の発現が，それ自体で「チロシンキナーゼ活性を選択的に刺激する」ことまでを示すものとすることはできない。
　
（ウ）そこで，上記（ア）及び（イ）の項目で述べた点を踏まえて上記「実施例１」の試験結果を解釈すれば，通常型ともいうべき「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」を発現する細胞で遊走が抑制されたことからは，せいぜい，リガンド刺激又はそれに対応する処理が行われないという条件下では，腫瘍転移が抑制されることの示唆を与えているとは解釈ができるにとどまり，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激すること」との関係では，何らの示唆を与えるものとは解されない。むしろ，リガンド刺激が無くとも活性型となる突然変異体の「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」を発現する細胞では遊走が抑制されないことからみれば，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激すること」は，腫瘍転移に有効でないことが示されているとさえいえる。
　
（エ）また，「実施例２」の試験結果についてみると，上記（ア）及び（イ）の項目で述べた点を踏まえれば，「実施例２」の試験で比較されている，リガンド刺激が無くとも活性型となる突然変異体の「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」と，リガンド刺激がなくてはチロシンキナーゼが活性化されない「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」とは，マウス体内においても，「突然変異体」の方が，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性がより「選択的に刺激」された状態となっていると解される。
　しかしながら，表１（摘記カ）等に記載の試験結果は，より「選択的に刺激」された状態であるはずの，突然変異体の「ＦＧＦＲ−４　Ａｒｇ３８８」を発現する腫瘍細胞の方が，「ＦＧＦＲ−４　Ｇｌｙ３８８」を発現する腫瘍細胞と比べて，成長抑制の程度が格段に小さいことを示している。このことからは，ＦＧＦＲ−４がより「選択的に刺激」される方が，腫瘍成長を抑制する効果が乏しくなることが示されているというべきである。
　そうすると，「実施例２」の試験結果からは，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激すること」が，「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」に「有効」なものとして示されているとまでは，必ずしもいえないばかりか，むしろ，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激すること」は「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」に対する有効性を減退させることが示されているとさえいうべきである。
　
（オ）したがって，本願明細書の発明の詳細な説明の記載内容を如何様に解釈しようとしても，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効である」ことが当業者に理解できるとはいえない。
　
オ．小括
　
　以上のとおりであるから，本願明細書の実施例の記載によっては，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効であること」が当業者に理解できるとはいえないし，また，他の発明の詳細な説明の記載をあわせて見ても同様である。 
　したがって，この出願の発明の詳細な説明は，本願発明について，当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていない。 
　よって，本願は，特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしているとすることができない。
　
２．第３６条第６項第１号の要件について
　
（１）本願発明の課題について
　
　本願発明の課題は，本願明細書０００１〜０００４段落の記載からみて，ＦＧＦＲアクチベーターによって，高増殖性疾病の予防および／または治療できる薬物を提供することであると認められる。
　したがって，本願発明に関して，本願明細書の発明の詳細な説明に，当該発明の課題が解決できることが当業者において認識できるように記載されているというためには，「ＦＧＦＲアクチベーター」が，「高増殖性疾病の予防および／または治療」という医薬用途に有効であることが当業者において認識できるように記載されていなくてはならず，これを，本願発明の用語に則して言い換えれば，「線維芽細胞成長因子レセプター種４（ＦＧＦＲ−４）のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」が「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」という医薬用途に有効であることが当業者において認識できるように記載されていなくてはならない，ということになる。
　以下，そのような観点に立って，本願発明について検討する
　
（２）本願明細書の記載
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，上記１．（２）の項目に摘記したとおりの記載がある。
　
（３）検討・判断
　
　上記１．（３）ア．〜エ．の項目で述べたとおりであるから，発明の詳細な説明の記載は，「線維芽細胞成長因子レセプター種４（ＦＧＦＲ−４）のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」が「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」という医薬用途に有効であること」が当業者に理解できるとはいえない。 
　そうすると，発明の詳細な説明から当業者が本願発明の課題を解決できると認識できる範囲は存在しないから，本願発明は，発明の詳細な説明に記載したものとはいえない。
　よって，本願は，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしているとすることができない。
　
３．請求人の主張について
　
（１）請求人は，平成２５年７月２３日付け意見書において，ＦＧＦＲ−４の活性化の効果は，本願明細書００３１〜００３５段落等に記載のin vitro試験（遊走アッセイ）およびin vivo試験（腫瘍マウス）により裏付けられている旨，及び，これらの試験はいずれも，腫瘍生物学において，たとえば腫瘍に関連する有用な物質の選別等を行うために通常用いられる試験であることから，これらの試験結果に基づいて，ＦＧＦＲ−４を活性を刺激する化合物が腫瘍疾患の治療等に有効であることについて，当業者であれば十分に理解できる旨を主張する。
　しかしながら，それらの試験が「有用な物質の選別等を行うために通常用いられる試験」であることは，単に用いた試験手法が通常どのような目的に使われるかをいうに過ぎないから，本願明細書の発明の詳細な説明に記載された試験内容が「ＦＧＦＲ−４を活性を刺激する化合物が腫瘍疾患の治療等に有効であること」を示すことの根拠となるかどうかとは直接には関わりがない。
　したがって，請求人の当該主張は採用できない。
　
（２）請求人は同意見書において，本願明細書００３５〜００４２段落には，アゴニスト作用を示す抗ＦＧＦＲ−４抗体が，ＦＧＦＲ−４のチロシンリン酸化活性を刺激する能力を有することが示されていることから，本願の発明の詳細な説明には，ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激する能力を有し，それにより上記腫瘍モデル試験において裏付けられたＦＧＦＲ−４介在型腫瘍発生メカニズムを標的とする化合物について，十分に検証され，かつ裏付けられているものといえる旨を主張する。
　しかしながら，請求人のいう「腫瘍モデル試験」すなわち上記「実施例２」の試験は，上記ア．〜エ．の項目に記載のとおり，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが腫瘍疾患の予防及び／又は治療という医薬用途に有効であること」を何ら裏付けるものではないから，上記の主張は成り立たない。
　したがって，請求人の当該主張も採用できない。
　
（３）請求人は同意見書において，本願発明について，「出願時の技術水準であったＦＧＦＲ−４の抑制ではなくＦＧＦＲ−４の活性化が、いくつかのタイプの癌に有効であること、すなわち、ＦＧＦＲ−４インヒビタではなくＦＧＦＲ−４アクチベータを用いて、いくつかのタイプの癌の治療が可能であることを見出したことを基礎としています」とした上で，「この点につき、本願の発明の詳細な説明には一般的な原理についての説明が十分になされており、さらに一つの典型的な例として抗体４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０を使用した試験データを提供しています（図２参照）。」と主張する。
　しかしながら，上記ア．（ウ）の項目で言及したとおり，請求人のいう，「抗体４ＦＡ６Ｄ３Ｃ１０を使用した試験データ」，すなわち，「実施例３」の試験では，その抗体の「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」における有効は何ら示されていないし，上記イ．の項目で述べたとおり，全明細書をみても，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」と「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途との関係について当業者が理解できるような「一般的な原理」の記載は見当たらない。また，癌の治療については，「ＦＧＦＲ−４の抑制」が出願時の技術常識であったというのであれば，なおのこと，「ＦＧＦＲ−４のチロシンキナーゼ活性を選択的に刺激することが可能な化合物」と「腫瘍疾患の予防及び／又は治療」の医薬用途との関係を裏付ける試験データを示す必要がある。
　したがって，請求人の当該主張も採用できない。
　
（４）請求人は，同意見書において，上記２．（３）ウ．の項目でＦＧＦ１９に関する技術常識を示すものとして取り上げている文献（American Journal of Pathology, 2002, Vol.160, No.6, p.2295-2307）に関して，同文献には，ＦＧＦ１９によるＦＧＦＲ−４刺激の効果についての技術的証拠が示されておらず，示唆も存在しない旨，及び，同文献には，癌におけるＦＧＦ−１９の役割も明らかでないと記載されている旨を主張する。
　しかしながら，同文献には，「ＦＧＦ１９は，ＦＧＦＲ４への特有の選択性を有するＦＧＦファミリーの新規なメンバーである。」（第２２９５頁右欄第２１〜２３行）と記載されると共に，当該文献の最後において，「総合すれば，これらのデータは，以前は知られていなかった肝細胞癌の発症におけるＦＧＦ１９の役割を示唆するものである。若いトランスジェニックマウス及びｒＧＦＧ１９タンパク質を注入したマウスにおける肝細胞の増殖は，ＦＧＦ１９が直接肝細胞に作用している可能性があることを示唆する。マウスの肝臓におけるＦＧＦ１９の受容体であるＦＧＦＲ４の発現が，この仮説を支持する。」（第２３０６頁左欄第２５〜３０行）等と記載されていることから，「癌におけるＦＧＦ−１９の役割」が明らかでなかったのは，当該文献による研究報告以前の話であることが明らかであり，しかも，ＦＧＦ−１９によるＦＧＦＲ−４刺激の効果を根拠を提示しつつ示唆しているといえる。
　したがって，請求の当該主張は根拠が無い。
　
第４　むすび
　
　以上のとおり，本願は，特許法第３６条第４項第１号及び同条第６項第１号に規定するいずれの要件も満たしているものとすることができない。
　
　したがって，本願は，その余の点について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。