【手続補正書】
【提出日】平成26年12月16日(2014.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）Ｅ１５３及びＤ１７４を含む配列番号４３のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体：
（ａ）メソテリンのグリコシル化形態に対する結合の減少を示さない；
（ｂ）メソテリンのＭＵＣ１６に対する結合を遮断しない；及び
（ｃ）≦５ｎＭの親和性でメソテリンに結合する；
（ｉｉ）Ｅ２１１を含む配列番号４３のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体：
（ａ）メソテリンのＭＵＣ１６に対する結合を遮断しない；及び
（ｂ）≦５ｎＭの親和性でメソテリンに結合する；
及び
（ｉｉｉ）配列番号４３のアミノ酸配列１−１３１内のエピトープに結合し、≦５ｎＭの親和性でメソテリンに結合する抗体
から選択されるメソテリンに結合する単離された抗体。
【請求項２】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
メソテリンに結合する抗体断片である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
メソテリンが配列番号４３のヒトメソテリンである、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び（ｉｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｂ）（ｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、及び（ｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；又は
（ｃ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ３及びＨＶＲ−Ｈ２
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｂ）（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；又は
（ｃ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｉｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｖ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｂ）（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｉｖ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｖ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
（ｃ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｂ）（ｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
（ｃ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号２５のフレームワークＦＲ２配列と配列番号２７のＦＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインを更に含む、請求項８（ａ）又は９（ａ）に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；
（ｃ）（ａ）のＶＨ配列及び（ｂ）のＶＬ配列；
（ｄ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｅ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；
（ｆ）（ｄ）のＶＨ配列及び（ｅ）のＶＬ配列；
（ｇ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＨ配列のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｈ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＬ配列のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；又は
（ｉ）（ｇ）のＶＨ配列及び（ｈ）のＶＬ配列；
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
配列番号８のＶＨ配列、配列番号１６のＶＨ配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＨ配列を含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
配列番号４のＶＬ配列、配列番号１２のＶＬ配列、又はＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＬ配列を含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１４】
（ａ）配列番号８のＶＨ配列及び配列番号４のＶＬ配列；（ｂ）配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１２のＶＬ配列；（ｃ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列；又は（ｄ）ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体を含む抗体。
【請求項１５】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１６】
請求項１から１５の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項１７】
請求項１６に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１８】
請求項１７に記載の宿主細胞を抗体が産生されるように培養することを含む、抗体を産生する方法。
【請求項１９】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有するイムノコンジュゲートであって、
（ａ）Ａｂは請求項１から１５の何れか一項に記載の抗体であり；
（ｂ）Ｌはリンカーであり；
（ｃ）Ｄは式ＤＥの薬物であり
2014509835.tif 000001
かつ、Ｒ２及びＲ６の各々はメチルであり、Ｒ３及びＲ４の各々はイソプロピルであり、Ｒ５はＨ、Ｒ７はｓｅｃ−ブチルであり、各Ｒ８はＣＨ３，Ｏ−ＣＨ３，ＯＨ，及びＨから独立に選択され；Ｒ９はＨであり；かつＲ１８は−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリールであり；及び
（ｄ）ｐは１〜８の範囲である
イムノコンジュゲート。
【請求項２０】
薬物がアウリスタチンである、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
薬物がＭＭＡＥである、請求項２０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
リンカーがプロテアーゼにより切断可能である、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
リンカーがｖａｌ−ｃｉｔジペプチドを含む、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｓが硫黄原子である式
2014509835.tif 000002
を有する、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
ｐが２〜５の範囲である、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
請求項８（ａ）の抗体を含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
請求項８（ｂ）の抗体を含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２８】
請求項１４（ａ）の抗体を含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２９】
請求項１４（ｂ）の抗体を含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３０】
請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
【請求項３１】
付加的治療薬を更に含む請求項３０に記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
付加的治療薬がゲムシタビンである、請求項３１に記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
付加的治療薬は、細胞傷害性薬物にコンジュゲートした抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項３１に記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
医薬として使用のための、請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３５】
メソテリン陽性癌の治療において使用のための、請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３６】
メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項３５における使用のためのイムノコンジュゲート。
【請求項３７】
メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項３５における使用のためのイムノコンジュゲート。
【請求項３８】
医薬の製造のための、請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
【請求項３９】
医薬が二重陽性癌の治療用である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
メソテリン陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートの有効量を含む医薬。
【請求項４３】
メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４５】
付加的治療薬を更に含む、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４６】
付加的治療薬がゲムシタビンである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４７】
付加的治療薬は、細胞傷害性薬物にコンジュゲートした抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４８】
メソテリン陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法が、細胞の表面上のメソテリンに対するイムノコンジュゲートの結合を許容する条件下で、請求項１９から２９の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートに細胞を曝露することを含み、それにより細胞の増殖を阻害することを含む方法。
【請求項４９】
細胞が、膵臓、卵巣、肺、又は子宮内膜癌細胞又は中皮腫細胞である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
細胞が二重陽性癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
標識にコンジュゲートした、請求項１から１５の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５２】
標識が陽電子放出体である、請求項５１に記載の抗体。
【請求項５３】
陽電子放出体が８９Ｚｒである、請求項５２に記載の抗体。
【請求項５４】
生物学的サンプル中のヒトメソテリンを検出する方法であって、天然に生じるヒトメソテリンに対する抗メソテリン抗体の結合を許容する条件下で、生物学的サンプルを請求項１から１５の何れか一項に記載の抗メソテリン抗体と接触させることを含み、生物学的サンプル中で抗メソテリン抗体と天然に生じるヒトメソテリンの間に複合体が形成されるかを決定することを含む方法。
【請求項５５】
抗メソテリン抗体が請求項８（ｃ）、１４（ｃ）及び１４（ｄ）の何れかに記載の抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
生物学的サンプルが、膵臓癌サンプル、卵巣癌サンプル、肺癌サンプル、子宮内膜癌サンプル、又は中皮腫サンプルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
方法が、組織切片における免疫組織化学法を実施することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
生物学的サンプルが血清である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
メソテリン陽性癌を有する又は有すると疑われる被検体からのサンプル中で標識された抗メソテリン抗体を検出するための方法であって、標識された抗メソテリン抗体は請求項１から１５の何れか一項に記載の抗メソテリン抗体を含み、標識された抗メソテリン抗体は被検体におけるメソテリン陽性癌を示す、方法。
【請求項６０】
標識された抗メソテリン抗体が請求項８（ａ）又は１４（ａ）に記載の抗体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
標識された抗メソテリン抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートした抗メソテリン抗体を含む、請求項５９又は請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
陽電子放出体が８９Ｚｒである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｉｖ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｖ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項６４】
配列番号２５のフレームワークＦＲ２配列と配列番号２７のＦＲ３配列を含む軽鎖可変ドメインを更に含む、請求項６３に記載の抗体。
【請求項６５】
（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｉｖ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｖ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項６６】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項６７】
配列番号８のＶＨ配列、及び配列番号４のＶＬ配列を含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項６８】
配列番号１６のＶＨ配列、及び配列番号１２のＶＬ配列を含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項６９】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項７０】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１１４６４を有するバイブリドーマ１９Ｃ３により産生される、請求項１４に記載の抗体。