【事件の表示】
　特許第３１７８８９１号「微粉体制御型経皮投与製剤」の請求項１〜４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１７８８９１号の請求項１〜３に係る特許を維持する。
【理　由】
（１）手続きの経緯
　本件特許３１７８８９１号の発明は、平成４年３月２７日に出願され、平成1３年４月１３日にその特許権の設定登録がなされ、その後、その特許につき岡田浩司、五十嵐喜代美より特許異議の申立てがなされ、請求項１，２に対し取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成１４年６月１７日に意見書提出とともに訂正請求がなされ、再度取り消し理由が通知された後、平成１４年１２月１３日に先の訂正請求が取り下げられ、意見書提出と共に新たな訂正請求がなされたものである。
　　
（２）訂正の適否の判断
　
ア　訂正の内容
　「【請求項１】全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる経皮投与製剤。」を
「【請求項１】クロニジン、エストラジオール及び硝酸イソソルビドからなる群より選ばれた特定の全身性薬物と、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体からなる感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、ケイ酸アルミニウムの微粉体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる微粉体制御型経皮投与製剤。」
と訂正すると共に、訂正前の請求項２を削除し、これに併せて訂正前の請求項３を請求項２に、又、訂正前の請求項４を請求項３に繰り上げる訂正をしようとするものである。
　
イ　訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び、拡張変更の存否
　上記請求項１に関する訂正事項は、「全身性薬物」を「クロニジン、エストラジオール及び硝酸イソソルビドからなる群より選ばれた特定の全身性薬物」に、「感圧粘着基剤」を「スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体からなる感圧粘着基剤」に、「酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉体」を「ケイ酸アルミニウムの微粉体」に「経皮投与製剤」を「微粉体制御型経皮投与製剤」に各々限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　そして、上記訂正事項は、いずれも特許明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるから新規事項の追加に該当せず、また当該訂正によって実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　また、請求項３，４を請求項２，３とした点は、従前の請求項２を削除したことに伴う番号の繰り上げであるから不明瞭な記載の釈明に該当する。
　　
　したがって、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する同法第１２６条第２、３項の規定に適合するので、この訂正を認める。
　
（３）本件発明
　本件請求項１〜３に係る発明（以下、それぞれ「本件発明１」「本件発明２」「本件発明３」という。）は、訂正された特許請求の範囲の請求項１〜３に記載された以下のとおりのものである。
　
【請求項１】
　クロニジン、エストラジオール及び硝酸イソソルビドからなる群より選ばれた特定の全身性薬物と、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体からなる感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、ケイ酸アルミニウムの微粉体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる微粉体制御型経皮投与製剤。
【請求項２】
　全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉体を１０〜３０％含有してなる、皮膚と接触しない粘着層（第１層）と、全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層（第２層）とを含んでなる経皮投与製剤。
【請求項３】
　全身性薬物がクロニジン、エストラジオール又は硝酸イソソルビドである請求項２に記載の経皮投与製剤。
　
（４）特許異議申立てについての判断
　
（４）−１　申立て理由の概要
　
ア、申立人岡田浩司は下記の甲第１〜３号証を提出し、請求項１及び２に係る発明（本件発明１）の特許は特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、請求項３及び４に係る発明（本件発明２，３）の特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから取り消すべき旨主張している。
　　
イ、申立人五十嵐喜代美は下記の甲第１〜４号証を提出し、請求項１，２に係る発明（本件発明１）の特許は特許法第２９条第１項第３号及び特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから取り消すべき旨主張している。　　　
  　
（４）−２　申立人が提出した刊行物（甲各号証）の記載の概要
　
刊行物１：特開平２-２９５５６５号公報
（異議申立人岡田浩司の甲第１号証、異議申立人五十嵐喜代美の甲第２号証）
　支持体の片面にゲル状粘着剤組成物からなる層が設けられた貼付剤に関し、該ゲル状粘着剤組成物は、粘着剤と、該粘着剤に対して可塑化作用を有する化合物と、微粉末シリカとを含有すること、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を粘着剤として使用する例の記載がある。
　また、貼付剤に配合される薬物は、狭心症剤、高血圧剤等の循環器系薬剤、ホルモン剤等であり、有効成分の経皮吸収性は従来の軟膏剤や液剤に比較して同等あるいはそれ以上であり、長時間にわたる効果的な経皮投与、すなわちコントロールリリースが可能となることの記載がある。
　
刊行物２：特開平３-２９１２１７号公報
（異議申立人岡田浩司の甲第２号証）
  薬剤不透過性の支持体の片面に、粘着基剤として（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、薬物ニトログリセリンおよび無水ケイ酸を含有する粘着剤層が設けられた貼付剤に関するものであって、該粘着剤層は、該共重合体を３５〜６５重量％、ニトログリセリンを１０〜３０重量％、無水ケイ酸を５〜２０重量％の割合で含有することが記載されている。
　
刊行物３：特開平３-２９１２１８号公報
（異議申立人岡田浩司の甲第３号証）
　支持体の片面に粘着剤層が設けられた貼付剤であって、該粘着剤層が、粘着基剤、該粘着基剤に対して可塑化作用を有する化合物、無水ケイ酸、およびニトログリセリンを除く薬物を含有し、該無水ケイ酸が親水性無水ケイ酸と疎水性無水ケイ酸とからなる貼付剤が記載され、粘着基剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を粘着剤として使用する例の記載がある。
　薬物の例として、硝酸イソソルビド、塩酸クロニジン、エストラジオ−ル等が挙げられ、この貼付剤を用いた場合の薬物の経皮吸収性は従来の軟膏剤や液剤に比較して同等あるいはそれ以上であり、長時間にわたる効果的な経皮投与、すなわちコントロールリリースが可能となるとされている。
　
刊行物４：特開平３-１２７７２５号公報
（異議申立人五十嵐喜代美の甲第１号証）
　粘着層として、粘着剤、補強性非繊維質充填剤、および薬剤とを含有する貼付剤が記載され、貼付剤に加えられる薬物として、鎮痛消炎剤、ステロイドホルモン剤、抗アレルギ一剤、抗ヒスタミン剤、冠血管拡張剤などがあること、充填剤の平均直径は、３０μｍ以下とされること、無機質の充填剤として、シリカ粉末、特に微粉末シリカ（平均直径５μｍ以下）が用いられることの記載がある。
　
 刊行物５；特開昭５７-７４１０号公報
（異議申立人五十嵐喜代美の甲第３号証）
　薬剤を含ませるポリマ一層に特定の充填剤を配合したときに薬効発現に必要な最小有効濃度に達する時点（ｔ１）が変化すること、つまり薬剤の放出速度曲線に差異がみられることから、この差異に着目し薬剤含有のポリマ一層を２以上に分割してその少なくとも１つの分割部分に特定の充填剤を配合するようにしたところ、薬効の持続性に非常に好結果が得られるようになったこと、充填剤は一般的には酸化チタン、シリカゲル、低活性金属粉のごとき無機質粉末が用いられることが記載されている。
　
刊行物６：特開平２-１８０８３５号公報
（異議申立人五十嵐喜代美の甲第４号証）
　微粉体の効果について、調製した外用製剤の薬物放出量および経皮吸収性との関係について研究したところ、温度３７度において、波長７〜１４μｍの遠赤外線放射率が０．９７以上である無機材料を用いた場合に、有意に薬物放出量および経皮吸収性が向上することを見い出したことが記載され、無機素材として二酸化チタンを主成分とする焼成セラミック等が挙げられている。
　
（４）ー３　対比判断
　
ア、本件発明１について
　本件発明１と刊行物１、３に記載の貼付剤とを対比すると、これらはいずれも全身性薬物と感圧粘着基剤及び微粉末を含有する単層の粘着層を有する貼付剤であるものの、刊行物１、３で使用する微粉末は、無水ケイ酸（シリカ）であるのに対し、本件発明１ではケイ酸アルミニウムを使用する点で相違する。刊行物１，３は、無水ケイ酸が粘着基剤の膨潤状態を維持したまま粘着剤層の流動性を抑制し凝集力を大きくする（刊行物１ｐ４右上欄、刊行物３ｐ５左上欄）という特有の作用を有することを利用するものであるが、ケイ酸アルミニウムがこれと同様な作用を有するか否かについてはなんら示すところはない。
　刊行物２は、粘着基剤として（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を使用し無水ケイ酸を含有する粘着剤層が設けられた貼付剤であり、刊行物４は、 ガラス転移温度（Ｔｇ）がー７１℃以下である粘着剤で、特定の保持力値、粘着力値を有する（メタ）アクリル酸エステルポリマーから主として構成される貼付剤に関するものであるから、本件発明１のスチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体を感圧粘着基剤とする貼付剤ではない上、いずれの刊行物にもケイ酸アルミニウムの使用についての記載はない。　さらに、刊行物５、６においても、貼付剤の粘着剤層に配合すべき微粉末としてケイ酸アルミニウムは挙げられていない。
　そして刊行物１〜６の記載を総合勘案してみても、粘着層に１０〜３０％のケイ酸アルミニウムを積極的に添加する動機付けを見いだすことはできない。
　そして、本件発明１は、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体を感圧粘着基剤とし、粒径が８０μｍ以下のケイ酸アルミニウムの微粉体を粘着層に１０〜３０％含有せしめることにより薬物放出の持続性の延長を図るという効果を奏するものであると認められる。
　したがって、本件発明１は異議申立人岡田浩司、五十嵐喜代美が提出した刊行物に記載された発明ではなく、また、上記各刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものということはできない。
　　
イ、本件発明２，３について
　本件発明２と異議申立人岡田浩司の提出した甲第１〜３号証（刊行物１〜３）に記載された発明とを対比すると、前者はいずれも全身性薬物、感圧粘着基剤、微粉体を含有する単層の粘着層を含む貼付剤であるのに対し、本件発明２は全身性薬物、感圧粘着基剤、微粉体を含有する皮膚と接触しない粘着層（第１層）と全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層（第２層）とを有する点で相違する。
　本件発明２におけるこの２層構造は、本件明細書の段落【００１２】によれば、粘着層が単層の場合には薬剤放出の持続性の延長という点では目的を果たすものの、一部に良好な薬物放出の立ち上がりがみられない例があるという問題の解決を図るために採用されたものである。
　しかしながら、刊行物１〜３には、第２の層を設ける点についての記載ないし示唆はなく、粘着剤層を単層にした場合の上記問題点についての示唆さえ見あたらず、本件発明２の粘着剤を２層構造とすることがこれらの刊行物に記載された発明から容易に発明できたものとすることはできない。
　また、本件発明３も同じ２層構造を有するものであるから、上記と同様の理由により刊行物１〜３に記載された発明から容易に発明できたものではない。
　
（５）結び
　以上のとおりであるから、異議申立人岡田浩司、五十嵐喜代美の提示した理由及び証拠によっては、本件発明１〜３についての特許を取り消すことができない。
　また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年１２月２６日（２００２．１２．２６）
【訂正の要旨】
訂正事項
　本件訂正は、特許請求の範囲の減縮又は明りょうでない記載の釈明を目的として、特許請求の範囲における
　「【請求項１】全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる経皮投与製剤。」
を
　「【請求項１】
クロニジン、エストラジオール及び硝酸イソソルビドからなる群より選ばれた特定の
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体からなる
ケイ酸アルミニウムの
微粉体制御型
と訂正すると共に、訂正前の請求項２を削除し、これに併せて訂正前の請求項３を請求項２に、また訂正前の請求項４を請求項３と訂正しようとするものである。
（５４）【発明の名称】
微紛体制御型経皮投与製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　クロニジン、エストラジオール及び硝酸イソソルビドからなる群より選ばれた特定の全身性薬物と、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体からなる感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、ケイ酸アルミニウムの微粉体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる微粉体制御型経皮投与製剤。
　【請求項２】　全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種類の微粉体を１０〜３０％含有してなる、皮膚と接触しない粘着層（第１層）と、全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層（第２層）とを含んで成る経皮投与製剤。
　【請求項３】　全身性薬物がクロニジン、エストラジオール又は硝酸イソソルビドである請求項２に記載の経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、全身性薬物を持続的に放出するのに好適な経皮投与製剤に関するものである。
　【０００２】
　【従来の技術】
　経皮吸収性の全身性薬物を経皮より投与しようとする試みが種々なされている。例えば、特開昭５４−２０１２９号公報及び、特開昭５７−１５０６１４号公報に開示の経皮投与治療剤（降圧性治療剤）は、薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジンの放出を行おうとする試みである。
　【０００３】
　薬物透過制御膜を利用したものとして、特開昭５７−１５４１２２号公報に見られるようにヒドロキシプロピルセルロース−エタノールゲルに溶解しているエストラジオールをエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂膜で放出を制御する試みがなされている。また、特開昭５６−３６４１３号公報においては、経皮製剤中での薬物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようとするものである。さらに特開昭５９−６２８６号公報、特開昭５８−２０８２１６号公報においては、吸収促進剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものなどである。
　【０００４】
　粉体を経皮投与製剤に使用した例は、特開昭５９−８４８１２号公報において、担体粉末に薬剤を含浸吸収させて、これを薬物溶解性溶媒が充填された多孔質層に分散させて、薬物放出をコントロールする試みがある。酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムについては従来から、充填剤、顔料として経皮投与製剤に少量使用されているのみで、本発明の目的とする効果を検討されたことはない。
　【０００５】
　【発明が解決しようとする課題】
　上記のように各種検討が行われている全身性薬物経皮投与製剤は、１つには複雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製造設備が高くなる。他の面では含有された活性物質は限られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。また、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面から皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。さらに、薬物溶解型の単純マトリックス製剤では、コントロールされた放出性という点で信頼性が劣る。
　【０００６】
　以上の問題点に鑑み、本発明者らは
１）シンプルな構造
２）生物学的利用率の向上
３）放出性のコントロール
を図った全身性薬物投与用経皮投与製剤を提供することを目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至ったものである。
　【０００７】
　【課題を解決するための手段】
　すなわち本発明の経皮投与製剤は、一般に繁用されている感圧粘着基剤に全身性薬物及び、本質的に薬物を含浸しにくい平均粒径８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を必須成分として１０〜３０％含有してなる経皮投与製剤である。本発明の経皮投与製剤は、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を用いて薬物の放出を制御するところから、以下、これを微粉体制御型経皮投与製剤と呼ぶこともある。
　【０００８】
　本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される粘着剤ベース（感圧粘着基剤）としては、一般に使用されている粘着組成物であれば特に限定されないが、特に熱可塑性エラストマー（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）、アクリル系粘着剤ベース、シリコーン系粘着剤ベース、ポリイソブチレン系粘着剤ベースが好んで用いられる。
　【０００９】
　本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される微粉体は、膏体厚及び、放出性の制御の面で上限は８０μｍと設定される。その微粉体の性質としては原則として基剤に溶解しないことが要求される。また、薬物及び、基剤の劣化など種々の反応に関与しないことが必要である。
　【００１０】
　薬物との静電的な相互作用は薬物の放出性と密接に関わり合うが、特に問題とならない場合も少なくない。そのような微粉体は、例を挙げればカオリナイト、カオリン、ハロサイト、セリサイト、合成サポナイト、カオリンクレー、シリカ、ホワイトカーボン、酸化チタン、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、亜鉛華、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムがあるが、中でも酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムが最も好ましい。基剤に配合される微粉体の含有率は１０〜３０％が好ましい。１０％より少なければ薬物放出のコントロールが困難になり、３０％より多ければ付着性、凝集性などの粘着剤が本来持つべき物性が損なわれる。
　【００１１】
　本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用される全身性薬物としては、基剤との相互作用、溶解性などで限定される場合があるが、上記微粉体により限定されるものではない。また、全身性経皮投与製剤における薬物例としては、クロニジン、エストラジオール、硝酸イソソルビド等が好ましい。又、その他のトラニラスト，アゼラスチン，ケトチフェン等の抗アレルギー剤、クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，クレマスチン等の抗ヒスタミン剤、硝酸イソソルビド，イソソルビド−５−モノニトレート等の冠血管拡張薬、クロニジン，グアナベンズ等の中枢性抗高血圧剤、プロプラノロール，チモロール，ブプラノロール，ピンドロール，ラベタロール，インデノロール，メトプロロール，アテノロール等のβ遮断薬、ヒドロクロロチアジド，シクロペンチアジド，ブメタニド，スピロノラクトン等の降圧利尿剤、ニフェジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ベラパミル等のＣａ拮抗薬、プラゾシン，ブナゾシン等のα遮断薬、カプトプリル，エナラプリル，アラセプリル，ラミプリル，デラプリル，シラザプリル等のＡＣＥ阻害剤、デオフィリン，ジプロフィリン等のキサンチン誘導体、エフェドリン，メチルエフェドリン，イソプロテレノール，サルブタモール，プロカテロール，ツロブテロール，フォルモテロール等のβ２刺激薬、モルヒネ，フェンタニール等の麻薬性鎮痛薬、酒石酸エルゴタミン，メシル酸ジメトチアジン等の片頭痛治療薬、フェノバルビタール，アモバルビタール，ヘキソバルビタール，ニメタゼパム，ニトラゼパム，トリアゾラム，フルニトラゼパム，フルラゼパム等の催眠鎮静剤、イミプラミン，クロミプラミン，ジアゼパム等の精神安定剤、クロナゼパム等の抗てんかん薬、エペリゾン等の骨格筋弛緩剤、ドパミン等の急性循環不全改善剤、ジメフリン等の呼吸促進剤、テストステロン等の男性ホルモン、エストラジオール，エストリオール，エチニルエストラジオール，メストラノール等の卵胞ホルモン、プロゲステロン，クロルマジノン，ノルゲストレル，ノルエチステロン，酢酸エチノジオール，リネストレノール，ゲソゲストレル等の黄体ホルモン、ニコチン等の禁煙補助剤等も使用できる。尚、全身性薬物としてはこれらに限定されることなく全身性薬物として使用可能なものであればそのいずれの薬物でもよい。
　【００１２】
　以上の観点から作製した微粉体含有の経皮投与製剤は、粘着層が単層の場合には薬物放出の持続性の延長という点では目的を果たしたものの、一部に良好な薬物放出の立ち上がりが見られない例があった。また、微粉体による粘着剤の表面物性がかなり悪化し、皮膚への付着性が悪くなった例が見られた。そこで、粘着層を皮膚と接触しない微粉体含有の粘着層と皮膚と接触する微粉体未含有の粘着層との二層構造にすることにより、薬物放出の立ち上がり及び、皮膚への付着性が良好な放出制御型経皮投与製剤を完成した。
　【００１３】
　また、本発明の製剤の支持体としては、薬物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織布などの複合素材が望ましい。
　【００１４】
　次に、本発明の微粉体制御型経皮投与製剤の製造法について説明する。基剤原料として熱可塑性エラストマーを使用する場合は、基剤成分を加熱溶融して作製されるホットメルト法が可能であるが、この場合使用する薬物及び、微粉体が熱に安定なことが要求される。具体的なホットメルト製造法として、基剤成分を加熱溶解した後、微粉体及び薬物を加え、上記の支持体に展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。微粉体は熱に全く安定であれば、基剤成分と同時に加えることもできる。
　【００１５】
　また、アクリル系、シリコーン系粘着剤を含め、全ての粘着剤ベースについて溶剤法が用いられる。ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶剤に基剤成分と微粉体及び、薬物を溶解分散し、上記の支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
　【００１６】
　次に、二層型経皮投与製剤の製造法を説明する。一つの製造例として、ロールコーターを２箇所設置し、展膏するという方法が挙げられる。まず、上記方法で練合された、微粉体含有の膏体を支持体上に展膏する。さらに、この展膏した膏体面に微粉体未含有の膏体を展膏する。その後に、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となす。
　【００１７】
　このようにして得られた本発明の微粉体制御型経皮投与製剤は、含有薬物の放出性をコントロールし、放出を高め、生物学的利用率を向上させる。
　【００１８】
　【実施例】
　以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明する。なお、実施例、比較例中、“部”とあるのはすべて重量部を意味する。
　【００１９】
実施例１
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２０】
実施例２
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．５０部
　　シリカ　２０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２４．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２１】
実施例３
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　２０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２４．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２２】
実施例４
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２２．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．５０部
　　酸化チタン　１８．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２７．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２３】
実施例５
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３５．５０部
　　シリカ　１２．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２４．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２４】
実施例６
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２６．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３６．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１０．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２４．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２５】
実施例７
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　１９．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　ポリイソブチレン　５．００部
　　流動パラフィン　２７．５０部
　　酸化チタン　１８．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２７．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００２６】
実施例８
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９１．６８部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後　８１．５０重量％）
　　酸化チタン　６．７５部
　　（乾燥後　１５．００重量％）
　　クロニジン　１．５７部
　　（乾燥後　３．５０重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００２７】
実施例９
　　シリコーン粘着剤　８１．５０部
　　（商品名　ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−２９２０）
　　酸化チタン　１５．００部
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００２８】
実施例１０
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００２９】
実施例１１
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　シリカ　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００３０】
実施例１２
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００３１】
実施例１３
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２６．５３部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３３．４４部
　　酸化チタン　１０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２６．５３部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００３２】
実施例１４
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９８．５７部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後　９６．５０重量％）
　　クロニジン　１．４３部
　　（乾燥後　３．５０重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００３３】
実施例１５
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３２．５０部
　　酸化チタン　１８．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３４】
実施例１６
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．００部
　　シリカ　２５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２２．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３５】
実施例１７
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２８．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３３．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２８．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３６】
実施例１８
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２６．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３４．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２４．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３７】
実施例１９
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３３．５０部
　　シリカ　１３．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２８．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３８】
実施例２０
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３５．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１５．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２４．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００３９】
実施例２１
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　ポリイソブチレン　５．００部
　　流動パラフィン　３２．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１５．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２４．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００４０】
実施例２２
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９１．６８部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後　８１．５０重量％）
　　酸化チタン　８．１０部
　　（乾燥後　１８．００重量％）
　　エストラジオール　０．２２部
　　（乾燥後　０．５０重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
　【００４１】
実施例２３
　　シリコーン粘着剤　８１．５０部
　　（商品名　シラスコン　３５５Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ）
　　酸化チタン　１８．００部
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
　【００４２】
実施例２４
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３２．５０部
　　酸化チタン　１８．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．３０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３９．６８部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　３０．５２部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
　【００４３】
実施例２５
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３２．５０部
　　酸化チタン　１８．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　〔第２層〕
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９９．８０部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後９９．５０重量％）
　　エストラジオール　０．２０部
　　（乾燥後　０．５０重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
　【００４４】
実施例２６
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００４５】
実施例２７
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２１．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．５０部
　　シリカ　２０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２４．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００４６】
実施例２８
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２５．５０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３４．５０部
　　ケイ酸アルミニウム　１０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．００部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００４７】
実施例２９
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３３．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２２．５０部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００４８】
実施例３０
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３４．００部
　　シリカ　１２．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２５．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００４９】
実施例３１
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２４．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　２９．００部
　　ケイ酸アルミニウム　２０．００部
　　粘着付与剤（ロジンエステル）　２２．００部
　　（商品名ＫＥ−３１１）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００５０】
実施例３２
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　１９．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　ポリイソブチレン　５．００部
　　流動パラフィン　２６．５０部
　　シリカ　２０．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２４．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００５１】
実施例３３
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９０．９１部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後８０．００重量％）
　　酸化チタン　６．８２部
　　（乾燥後　１５．００重量％）
　　硝酸イソソルビド　２．２７部
　　（乾燥後５．００重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
　【００５２】
実施例３４
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２７．３１部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．４１部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　３０．２８部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
　【００５３】
実施例３５
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２３．００部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３１．５０部
　　酸化チタン　１５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２５．５０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　〔第２層〕
　　アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤　９７．９４　部
　　（商品名　ＮＩＳＳＥＴＳＵ　ＰＥ−３００　固形分４０％）（乾燥後　９５．００重量％）
　　硝酸イソソルビド　２．０６部
　　（乾燥後　５．００重量％）
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
　【００５４】
比較例１
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
　【００５５】
比較例２
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．３０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３９．６８部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　３０．５２部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　エストラジオール　０．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
　【００５６】
比較例３
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２７．３１部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．４１部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　３０．２８部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　硝酸イソソルビド　５．００部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
　【００５７】
比較例４
　〔第１層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２８．０７部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３５．３６部
　　酸化チタン　５．００部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２８．０７部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　〔第２層〕
　　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体　２９．６０部
　　（商品名　カリフレックスＴＲ−１１０７）
　　流動パラフィン　３７．３０部
　　粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）　２９．６０部
　　（商品名アルコンＰ−１００）
　　クロニジン　３．５０部
　この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切断しクロニジン経皮投与製剤とした。
　【００５８】
試験例１（ヘアレスマウス皮膚透過試験１）
　実施例１、１０及び比較例１を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図１に示されるように、比較例１はシグモイド型のクロニジン透過曲線を示しているのに対し、実施例１及び１０はゼロ次のクロニジン透過パターンを示している。これは明らかにクロニジン透過性がコントロールされていることを示すものである。すなわち、この事実は、明らかに微粉体によるクロニジン放出のコントロールがなされていることを示し、基剤によりそのコントロール性の差異がないことが証明されている。また、実施例１と実施例１０を比較すると、クロニジン透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例１０が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
　【００５９】
試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過試験２）
　実施例１５、２４及び比較例２を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図２に示されるように、比較例２ではエストラジオール透過はコントロールされていないが、実施例１５及び２４はゼロ次のエストラジオール透過パターンを示しており、これは明らかにエストラジオール透過性がコントロールされていることを示すものである。又、実施例１５と実施例２４を比較すると、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例２４が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
　【００６０】
試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験３）
　実施例２６、３４及び比較例３を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図３に示されるように、比較例３では硝酸イソソルビド透過はコントロールされていないが、実施例２６、３４はゼロ次の硝酸イソソルビド透過パターンを示しており、これらは明らかに硝酸イソソルビド透過性がコントロールされていることを示すものである。又、実施例２６と実施例３４を比較すると、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例３４が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づけるものである。
　【００６１】
試験例４（ヘアレスマウス皮膚透過試験４）
　実施例１０、１１及び１２を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図４に示されるように、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムを微粉体に使用した製剤において、クロニジン皮膚透過性、及び透過量について有意差はほとんど見られない。すなわち、薬物放出コントロール用の微粉体として、これらの３種類の微粉体は有用である。
　【００６２】
試験例５（ヘアレスマウス皮膚透過試験５）
　実施例１０、１３及び比較例４を用い、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。図５に示されるように、実施例１０及び１３はクロニジン皮膚透過性がコントロールされているが、比較例４についてはコントロールされていない。すなわち、基剤に配合される微粉体の最低１０％は必要だということが裏付けされる。又、実施例１０と実施例１３のクロニジン皮膚透過性の差異は実質基剤中に溶解しているクロニジンの濃度が微粉体の量が多くなるにつれて高くなることに起因するものと思われる。
　【００６３】
試験例６（付着性試験）
　実施例１５、２２、２４及び比較例２を用い、付着性試験を行った。健康成人男子３０名について、直径４ｃｍ２に打ち抜いた上記製剤を２４時間下腹部に貼付し、サンプルの状態を観察した。表１に示されるように、微粉体が直接皮膚に接触するために起こる付着性の低下は、２層製剤にする事で解決できたことが示されている。また、実施例２２に見られるように、基剤によっては付着性が低下しない製剤もある。なお、判定は以下の基準によって行った。
　　剥げ落ちた　；　０点
　　１／２以上剥離　；　０．２点
　　１／３以上剥離　；　０．４点
　　１／４以上剥離　；　０．６点
　　端の部分剥離　　；　０．８点
　　全く剥がれていない　；　１．０点
　　付着性指数＝点数の総和／例数
　【００６４】
　【表１】
★１
　【００６５】
　【発明の効果】
　全身性経皮投与製剤は、一般に薬物血中濃度上昇率、いわゆる立ち上がりが早く、その後は一定血中濃度に保たせることが望まれている。尚、膜制御型の製剤では、これらの点を解決できたが、製剤設計時に最適な膜の選択など検討項目が多くなる欠点がある。また、マトリックス型の製剤に比べて製造コストが大きくなり、生産設備・工程も複雑なものとなり経費の面で大きな負担となっていた。この点、微粉体を含有してなる経皮投与製剤は全身性経皮投与製剤として必要とされる薬物放出性に対し、十分なコントロール性をもち、生物学的利用率も高く、比較的簡単な設備・工程で製造できる理想的な経皮投与製剤として、産業上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
　【図１】
　ヘアレスマウス皮膚透過試験１を示す。
　【図２】
　ヘアレスマウス皮膚透過試験２を示す。
　【図３】
　ヘアレスマウス皮膚透過試験３を示す。
　【図４】
　ヘアレスマウス皮膚透過試験４を示す。
　【図５】
　ヘアレスマウス皮膚透過試験５を示す。
　【符号の説明】
　図１において
　○　実施例１
　□　実施例１０
　△　比較例１
　図２において
　○　実施例１５
　□　実施例２４
　△　比較例２
　図３において
　〇　実施例２６
　□　実施例３４
　△　比較例３
　図４において
　○　実施例１０
　□　実施例１１
　△　実施例１２
　図５において
　○　実施例１０
　□　実施例１３
　△　比較例４
　【表１】
【図面】