【手続補正書】
【提出日】平成27年8月28日(2015.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時、個別または逐次投与のための、
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０から選択される少なくとも１種のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と、
任意選択的に少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む医薬的な組合せ。
【請求項２】
ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬的な組合せ。
【請求項３】
それを必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防における使用のための、請求項１に記載の医薬的な組合せ。
【請求項４】
前記増殖性疾患が、固形腫瘍である、請求項３に記載の医薬的な組合せ。
【請求項５】
前記増殖性疾患が、メラノーマ、肺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝がんまたは肝細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺がん、膵がん、食道がん、または神経線維腫症である、請求項３に記載の医薬的な組合せ。
【請求項６】
増殖性疾患の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項７】
ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
増殖性疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする増殖性疾患を有する患者に、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０から選択される少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、同時、個別または逐次投与することを含む、方法。
【請求項９】
増殖性疾患が、メラノーマ、肺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝がんまたは肝細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺がん、膵がん、食道がん、または神経線維腫症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位剤形、および（ｂ）少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位剤形を含む組合せ製剤。
【請求項１２】
同時、個別または逐次投与のための、
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０から選択される少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と、
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤が、増殖性疾患の処置のための相乗的有効量で提供される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
増殖性疾患の進行の遅延または処置における使用のための、治療剤として請求項１または２に記載の医薬的な組合せを、その同時、個別または逐次投与のための使用説明書と一緒に含む、市販用パッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
全般的なこれらの結果は、それぞれの細胞株の遺伝子的背景に依存する様々な相互作用があることを示す。しかしながら、特に、ＮＳＣＬＣおよび膵臓株のＫＲＡＳ変異は、化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せに対する応答において有用な用量シフトおよび現れたいくつかの細胞毒性とともに良好な相乗効果を示す傾向がある。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  同時、個別または逐次投与のための、
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０を含む群から選択される少なくとも１種のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と、
任意選択的に少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む医薬的な組合せ。
［２］  ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［３］  それを必要とする患者における増殖性疾患の処置における使用のための、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［４］  増殖性疾患の処置のための薬剤の調製における使用のための、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［５］  前記増殖性疾患が、がんである、上記［３］または［４］に記載の医薬的な組合せ。
［６］  前記増殖性疾患が、メラノーマ、肺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝がんまたは肝細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺がん、膵がん、食道がん、および神経線維腫症である、上記［３］または［４］に記載の医薬的な組合せ。
［７］  （ａ）ＰＩ３Ｋ阻害化合物および（ｂ）少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物が、増殖性疾患の処置のための相乗的有効量で提供される、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［８］  増殖性疾患の処置のための薬剤の製造のための、上記［１］に記載の組合せの使用。
［９］  ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、上記［８］に記載の使用。
［１０］  増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする増殖性疾患を有する患者に、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０を含む群から選択される少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、同時、個別または逐次投与することを含む、方法。
［１１］  増殖性疾患が、メラノーマ、肺がん、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝がんまたは肝細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺がん、膵がん、食道がん、および神経線維腫症である、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  ＭＥＫ阻害化合物が、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、上記［１０］に記載の処置する方法。
［１３］  （ａ）ＰＩ３Ｋ阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位剤形、および（ｂ）少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位剤形を含む組合せ製剤。
［１４］  同時、個別または逐次投与のための、
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（{４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アミド）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ−１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９、ＧＳＫ１１２０２１２、ＸＬ５１８、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＳ７０３０２６、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５、ＪＴＰ−７４０５７、ＲＧ７１６７、もしくはＲＧ７４２０を含む群から選択される少なくとも１種のＭＥＫ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩と、
を含む医薬組成物。
［１５］  ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤が、増殖性疾患の処置のための相乗的有効量で提供される、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］  増殖性疾患の進行の遅延または処置における使用のための、治療剤として上記［１］または［２］に記載の医薬的な組合せを、その同時、個別または逐次投与のための使用説明書と一緒に含む、市販用パッケージ。