【手続補正書】
【提出日】平成27年3月27日(2015.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩
【化１】
2014514288.tif 000001
（式中：
【化２】
2014514288.tif 000002
は、単結合（その場合、Ａ０は存在しない）または＝ＮもしくはＣＲ０基（その場合、Ａ０はＮまたはＣＲ０を表し、Ｒ０＝Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表し、  ・Ｒ１は、治療または診断的に関心のある分子の残基を表し、
・Ｘ１は、−Ｘ４−Ａ１−（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｍ−鎖を表し、  ・Ｘ２は、イミン官能基（−Ｃ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ−）を表し、
・Ｘ３は、単結合または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル鎖を表し、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−基からなる群から選択される１または複数の部分が割り込んでいてよく且つ／またはこれらが後ろに続いていてよく且つ／またはこれらにより置換されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、および複素環は、所望により、置換されていてよく、
・Ｘ４は、単結合または所望により、置換されたアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
・Ａ１は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−を表し、
・Ａ２は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−、または−Ａ９−（ＣＨ２）ａ−Ａ１０−ＣＨ２）ｂ−Ａ１１−基を表し、
・Ａ９およびＡ１１は、それぞれ、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３８を表し、
・Ａ１０は、アリール、ヘテロアリール、または複素環基を表し、
・ｎは、０〜５の整数を表し、
・ｍは、０〜５の整数を表し、
・ｋは１〜１０の整数を表し、
・ａおよびｂは、互いに独立して、０〜５の整数を表し、
・Ｒ７〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
・Ｒ９〜Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル基を表し、
・Ｒ２７〜Ｒ２９は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
・Ｒ３０〜Ｒ３２およびＲ３８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル基を表す。）
【請求項２】
・ｎは、１〜５の整数を表し、
・ｍは、１〜５の整数を表すことを特徴とする、請求項１に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項３】
Ｘ４が、ハロゲン原子、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＰＨ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＰＨ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＰＲ２５Ｒ２６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、Ｒ１２〜Ｒ２４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）からなる群から選択される１または複数の基で所望により置換されたフェニル、ナフチル、またはインドリル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項４】
Ａ１が、単結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２７を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項５】
Ａ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項６】
Ｘ３が、−Ａ３−、−Ａ３−Ａ４−Ａ５−、または−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ１２−Ａ１３−基：
（式中、
・Ａ３は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３３、−Ｘ５−Ｃ（＝Ｘ６）−Ｘ７−、−Ｘ５−ＣＨ２−Ｘ７−、または
【化３】
2014514288.tif 000003
を表し、
・Ａ４およびＡ１２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、  ・Ａ５は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３４、−Ｘ８−Ｃ（＝Ｘ９）−Ｘ１０−、−Ｘ８−ＣＨ２−Ｘ１０−、または
【化４】
2014514288.tif 000004
を表し、
・Ａ１３は、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３９、−Ｘ５−Ｃ（＝Ｘ６）−Ｘ７−、−Ｘ５−ＣＨ２−Ｘ７−、または
【化５】
2014514288.tif 000005
を表し、
・Ｘ５〜Ｘ１０は、互いに独立して、単結合またはＯ、Ｓ、ＮＲ３５、もしくは
【化６】
2014514288.tif 000006
を表し、
・Ｒ３３〜Ｒ３５およびＲ３９は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項７】
残基Ｒ１が、溶骨性または骨硬化性の骨再形成疾患の処置または診断に有用な活性成分の残基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項８】
前記溶骨性または骨硬化性の骨再形成疾患は、原発性骨腫瘍、骨転移、多発性骨髄腫、リン酸−カルシウム代謝調節異常、骨粗しょう症、および炎症性疾患から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項９】
前記原発性骨腫瘍は、骨肉腫、軟骨肉腫、巨細胞腫、またはユーイング肉腫であり、前記リン酸−カルシウム代謝調節異常は、高カルシウム血症であり、炎症性疾患は、関節リウマチまたはプロテーゼ弛緩であることを特徴とする、請求項８に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項１０】
残基Ｒ１が、
・蛍光分子の残基および発光分子の残基から選択される、診断的に関心のある分子の残基、または
・抗癌剤、抗炎症薬、抗生物質、抗細菌剤、麻酔薬およびステロイドから選択される、治療的に関心のある分子の残基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項１１】
前記蛍光分子の残基は、（５−ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホニル（ダンシル基）、７−ニトロ−１，２，３−ベンゾオキサジアゾール（ＮＢＤ基）、１−ピレンカルボキサルデヒド残基、フルオレセイン残基およびその誘導体、ローダミン残基およびシアニン誘導体残基から選択され、
前記発光分子はジオキセタン誘導体の残基から選択され、
前記抗癌剤は、アルキル化分子、抗新生物性分子およびトポイソメラーゼ１阻害剤から選択され、
前記抗炎症薬は、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬から選択され、
前記抗生物質は、スピラマイシンであり、
前記抗細菌剤は、サリチルアルデヒドおよびその誘導体から選択され、
前記麻酔薬は、ベンゾカインであり、
前記ステロイドは、エストラジオールまたはエストロンの誘導体であることを特徴とする、請求項１０に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項１２】
前記フルオレセイン誘導体は、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）であり、
前記ローダミンは、ローダミンＢであり、
前記シアニン誘導体は、フルオレシアニンおよびガロシアニンから選択され、
前記アルキル化分子は、窒素含有マスタードガス類似物質、イホスファミドおよびその誘導体、並びにクロラムブシルおよびその誘導体から選択され、
前記抗新生物性分子は、ドキソルビシン、シスプラチン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、フルオロウラシル、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ポドフィロトキシン、ブスルファン、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、およびそれらの誘導体から選択され
前記トポイソメラーゼ１阻害剤は、イリノテカンおよびＳＮ３８から選択され、
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンおよびその誘導体から選択され、
前記非ステロイド系抗炎症薬は、イブプロフェン、インドメタシン、ベンダザック、エトドラク、ジクロフェナク、ロナゾラク、およびこれらの誘導体から選択され、
前記抗細菌剤は、サリチルアルデヒドおよびダリドから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項１３】
以下の式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2014514288.tif 000007
［式中、
【化８】
2014514288.tif 000008
Ｒ１、Ｒ３０、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、およびｍは、請求項１で定義した通りであり、Ｒｘは、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＰＨ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＰＨ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＰＲ２５Ｒ２６、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、Ｒ１２〜Ｒ２４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２５およびＲ２６は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）からなる群から選択されるフェニル環の１または複数の置換基を表す］であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体。
【請求項１４】
以下から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体：
【化９】
2014514288.tif 000009
【化１０】
2014514288.tif 000010
【化１１】
2014514288.tif 000011
【化１２】
2014514288.tif 000012
【化１３】
2014514288.tif 000013
【化１４】
2014514288.tif 000014
【化１５】
2014514288.tif 000015
【化１６】
2014514288.tif 000016
【化１７】
2014514288.tif 000017
【化１８】
2014514288.tif 000018
【化１９】
2014514288.tif 000019
【化２０】
2014514288.tif 000020
【化２１】
2014514288.tif 000021
【化２２】
2014514288.tif 000022
【化２３】
2014514288.tif 000023
【化２４】
2014514288.tif 000024
【化２５】
2014514288.tif 000025
【化２６】
2014514288.tif 000026
【化２７】
2014514288.tif 000027
【化２８】
2014514288.tif 000028
【化２９】
2014514288.tif 000029
【化３０】
2014514288.tif 000030
【化３１】
2014514288.tif 000031
【化３２】
2014514288.tif 000032
【化３３】
2014514288.tif 000033
【化３４】
2014514288.tif 000034
【化３５】
2014514288.tif 000035
【化３６】
2014514288.tif 000036
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二機能性ヒドロキシ−ビスホスホン酸誘導体と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物または診断組成物。
【請求項１６】
骨組織を標的にするための、医薬または診断製品として使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物または診断組成物。
【請求項１７】
溶骨性または骨硬化性の骨再形成疾患の処置または骨組織の診断用イメージングのための、請求項１５に記載の医薬組成物または診断組成物。
【請求項１８】
溶骨性または骨硬化性の骨再形成状態を診断するための、請求項１７に記載の医薬組成物または診断組成物。
【請求項１９】
前記溶骨性または骨硬化性の骨再形成疾患は、原発性骨腫瘍、骨転移、多発性骨髄腫、リン酸−カルシウム代謝調節異常、骨粗しょう症、および炎症性疾患から選択されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の医薬組成物または診断組成物。
【請求項２０】
前記原発性骨腫瘍は、骨肉腫、軟骨肉腫、巨細胞腫、またはユーイング肉腫であり、前記リン酸−カルシウム代謝調節異常は、高カルシウム血症であり、炎症性疾患は、関節リウマチまたはプロテーゼ弛緩であることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物または診断組成物。
【請求項２１】
以下の連続ステップを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
（ａ１）以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化３７】
2014514288.tif 000037
（式中、Ｘ１は、請求項１で定義した通りであり、Ｘ１１は、−ＣＨＯ、または−ＮＨ２官能基を表す）を、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３８】
2014514288.tif 000038
（式中、
【化３９】
2014514288.tif 000039
Ｒ１、およびＸ３は、請求項１で定義した通りであり、Ｘ１２は、Ｘ１１＝ＣＨＯの時、−ＮＨ２官能基を表し、Ｘ１１＝ＮＨ２の時、−ＣＨＯ官能基を表す）とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
（ｂ１）所望により、前記ステップ（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を塩化してその薬学的に許容される塩を得るステップ、
（ｃ１）前記ステップ（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つを反応媒体から分離するステップ。
【請求項２２】
以下の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化４０】
2014514288.tif 000040
（式中、Ｘ１は、請求項１で定義した通りであり、Ｘ１１は、請求項２１で定義した通りである）。
【請求項２３】
以下の式（ＩＩａ）で表されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物
【化４１】
2014514288.tif 000041
（式中、Ｒ３０、ｎ、およびｍは、請求項１で定義した通りであり、Ｒｘは、請求項１３で定義した通りであり、Ｘ１１は、請求項２１で定義した通りである）。
【請求項２４】
【化４２】
2014514288.tif 000042
から選択されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
治療的または診断的に関心のあるベクター化分子を製造するための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２６】
前記治療的または診断的に関心のあるベクター化分子が請求項１に記載の式（Ｉ）で表されることを特徴とする、請求項２５に記載の使用。