【手続補正書】
【提出日】平成27年1月19日(2015.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内面を有する外筒;
外筒に滑り嵌合している栓、そして
医療用注射装置内で外筒の内表面と接触する医薬組成物、該組成物と接触するプラズマ処理したシリコーンオイルのコーティングを含む外筒の内表面、
を有する医療用注射装置であって、
シリコーンオイルのプラズマ処理は、プラズマ処理していないシリコーンオイルと比較して、コーティングの表面に存在する粒子の数及び医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させる、医療用注射装置。
【請求項２】
光遮蔽法により測定した場合、医療用注射装置の中に入れられた溶液中に放出される粒子レベルが溶液と接触する外筒表面の1 mm2当たり2.11 未満の粒子である、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項３】
マイクロ流イメージング法により測定した場合、医療用注射装置の中に入れられた溶液中に放出される粒子レベルが溶液と接触する外筒表面の1 mm2当たり10.56未満の粒子である、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項４】
医療用注射装置内に入れられた溶液は、リン酸緩衝生理食塩水およびTween80を濾過したものの混合物である、請求項2又は3のいずれかに記載の医療用注射装置。
【請求項５】
栓はシリコーンオイルで被覆した、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項６】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、90〜400nmの厚さを備える、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項７】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、外筒内の栓を移動させるための滑り力を増加させる、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項８】
外筒内の栓を移動させるための滑り力が1〜8 Nとの間にある、請求項7に記載の医療用注射装置。
【請求項９】
外筒内の栓を移動させるための滑り力が1.5〜6Nの間である、請求項7に記載の医療用注射装置。
【請求項１０】
外筒はガラスからなる、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１１】
シリコーンオイルは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）を含む、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１２】
シリコーンオイルは900〜1200センチストークの粘度を含む、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１３】
医療用注射装置は、1mLの内部容積と6.35mmの直径を有するシリンジであることを特徴とする、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１４】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは0.1〜0.4mgの間の重量を有する、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１５】
医薬組成物中の粒子のレベルに関する薬局方規範に適合し医薬組成物の長期保存が可能である前記医薬組成物で前記注射装置が充填されている、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１６】
さらに、外筒内にバイオテクノロジー薬剤を含む、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１７】
さらに、外筒内にタンパク質、ペプチド、ワクチン、DNA、又はRNAの一つ又は複数を含む、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１８】
コーティング表面上に存在する粒子及び／又は医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子は、約0.1 μｍと100μｍの間の範囲のサイズを有している、請求項1に記載の医療用注射装置。
【請求項１９】
医療用注射装置を処理する方法であって、該注射装置はコーティングされた内面を有する外筒を備え、外筒に滑り嵌合する栓を備え、
（1）シリコーンオイルの層で外筒の内面をコーティングすることと、
（2）シリコーンオイル層をプラズマ処理に曝し、それにより、プラズマ処理していないシリコーンオイルで外筒をコーティングした注射装置と比較して、医薬組成物が外筒の内面に接触しているとき、コーティングの内表面に存在する粒子の数を減少させ、あるいは医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させること、を含む方法。
【請求項２０】
コーティングの表面に存在する粒子の数又は医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出された粒子の数を減少させる方法であって、該注射装置は、コーティングされた内表面、外筒に滑り嵌合する栓、外筒の内表面と接触している医薬組成物を備えており、当該方法は、該注射装置で医薬組成物を処理する前に、コーティングを調製する以下の方法を具備している。
（1）シリコーンオイルの層を有する外筒の内面をコーティングすることと、
（2）シリコーンオイル層をプラズマ処理に曝し、それにより、プラズマ処理していないシリコーンオイルで外筒をコーティングした注射装置と比較して、コーティングの内表面に存在する粒子の数を減少させ、あるいは医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させること。
【請求項２１】
光遮蔽法により測定した場合、医療用注射装置の中に入れられた溶液中に放出される粒子レベルが溶液と接触する外筒表面の1 mm2当たり2.11 未満の粒子である、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
マイクロ流イメージング法により測定した場合、医療用注射装置の中に入れられた溶液中に放出される粒子レベルが溶液と接触する外筒表面の1 mm2当たり10.56未満の粒子である、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
医療用注射装置内に入れられた溶液は、リン酸緩衝生理食塩水およびTween80を濾過したものの混合物である、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
栓はシリコーンオイルでコーティングされ、シリコーンオイルでコーティングされた栓はプラズマ処理に曝される、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは90〜400nmの厚さを備える、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、外筒内の栓を移動させるための滑り力を増加させることを特徴とする、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記外筒内の栓を移動させるための滑り力は1〜8Nの間である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記外筒内の栓を移動させるための滑り力は1.5〜6Nの間である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記外筒はガラスからなることを特徴とする、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
シリコーンオイルは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）を含む、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
シリコーンオイルは900〜1200センチストークの粘度を有する、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
予め充填された医療用注射装置は、1mLの内部容積と6.35mmの直径を有するシリンジである、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは0.1〜0.4mgの間の重量を有する、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
医薬組成物中の粒子のレベルに関する薬局方規範に適合し医薬組成物の長期保存が可能である前記医薬組成物で前記注射装置が充填されている、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
該注射装置内の組成物は、バイオテクノロジー薬剤である、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
該注射装置内の組成物は、タンパク質、ペプチド、ワクチン、DNA、又はRNAの一つ又は複数である、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは架橋されたシリコーンを含む、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
外筒の内表面の少なくとも90％がシリコーンオイルでコーティングされている、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
プラズマは高周波によって産生される、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
プラズマ処理は、酸素とアルゴンの混合物の下で行う酸化プラズマ（an oxidative plasma）処理を含む、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
コーティング表面上に存在する粒子および/又は医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子は、約0.1 μｍと100μｍの間の範囲のサイズを有している、請求項19又は20のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】医療用注射装置においてプラズマ処理したシリコーンオイルのコーティングとしての使用
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングの表面上に存在する粒子の数を制限し、医療用注射装置に入れられた医薬組成物に放出される粒子の数を制限するために、外筒と、外筒内部で滑り嵌合（gliding engagement）する栓から成る医療用注射装置においてコーティングとしてプラズマ処理したシリコーンオイル層を用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
外筒内で滑り嵌合する密封栓を含む医療用注射装置は、患者への注射により薬剤を送達するために広く使用されている。
【０００３】
このような注射装置には、シリンジ、カートリッジだけでなく、自動注射装置が含まれる。
【０００４】
多くの異なるタイプの注射装置が薬を投与するために設計されている。注射装置は、通常、注射される薬剤（product）を受け入れるための容器及び注射時に薬剤(product)を容器内から排出するために栓を移動させるプランジャーロッドを含む。空の及び予め充填された使い捨ての注射装置が存在するが、充填済みの装置は、より便利で安全かつ効率的であり、緊急の場合に直接使用することができるため、充填済みの装置が今般好ましい。
【０００５】
このような注射装置は、一般的に「バイオテクノロジー」薬と呼ばれ、そして現在開発されており、医薬品市場に発売された新しい高付加価値の薬剤を含有するのに適している。
【０００６】
これらのバイオテクノロジー薬は、伝統的な医薬品を作成するために使用される単純な分子の代わりに、生体細胞の培養によって作られ、そして、例えばタンパク質、ペプチド、DNA、RNA等の生元素から構成することができるとともに、感受性の高い慎重な扱いを要する薬剤である。
【０００７】
このような薬剤の主な制約は、それらの環境に対する感受性であり、したがって、注射装置で長時間保存した場合の薬剤の保全性を維持することができる適切な容器を見つける必要がある。
【０００８】
伝統的な注射装置は、ガラス製又はプラスチック製の容器およびゴム製の栓からなる。
【０００９】
任意選択的に、注射装置の潤滑を改善するために、容器の表面及び／又は栓の表面にコーティングが塗布される。
【００１０】
しかし、いくつかのケースでは、このような注射装置が、それらの容器との強く長い相互作用に起因して高価値の薬剤の長期保存には適していないことが示されている。
【００１１】
実際、薬剤の変質（凝集、変性等）が経時的に生じることが示されており、それが充填済みの装置の廃棄につながり、それゆえに製薬会社に対して高い損失をもたらす。
【００１２】
したがって、バイオテクノロジー薬と適合性のある、薬剤のいかなる変性及び／又は凝集を回避する容器を意味する、医療用容器を備えた充填済み注射装置を有する必要がある。
【００１３】
更に、このような充填済み注射装置はまた、容器内の栓を移動するための良好な滑り特性、すなわち低滑り力を備えている必要がある。
【００１４】
加えて、充填済み注射装置の表面にコーティングが適用された場合には、患者に薬剤が注射されるまで、各表面上の層の堆積物からコーティング層を保全しておく必要がある。
【００１５】
これは、層のいかなる剥離又は破壊現象を回避すべきであることを意味する。
【００１６】
これは、特に、注射装置の滑り特性を増強するために要求されるべき潤滑層の場合に当てはまる。
【００１７】
最後に、薬剤の保全性、充填済み注射装置のコーティングおよび滑走特性の保全性は、充填済み注射装置の少なくとも貯蔵寿命の間は安定であること、すなわち、長期間にわたって維持される必要がある。
【００１８】
米国特許第５３３８３１２号明細書及び欧州特許出願公開第０２０１９１５号明細書などのいくつかの文献は、注射装置の容器の表面上に層を固定するために架橋される潤滑剤層を使用することによって滑り特性を向上した注射装置を記載している。
【００１９】
しかし、前者の注射装置は、必ずしもこのようなバイオテクノロジー医薬及び／又はワクチンのような感受性の高い薬剤に対応していない。
【００２０】
更に、これらの文献は、期間内は保全性を保ち、注射装置内の薬と、少なくともいかなる重大な或いは不都合な相互作用を生じないコーティングを提供するという問題を扱っていない。
【００２１】
欧州特許第１０６００３１号明細書は、優れた滑走特性のみならず容器の内表面にタンパク質の吸着性の低さを示す潤滑された医療用容器について述べている。
【００２２】
それでも、この文献では、ワクチン及び／又はバイオテクノロジー医薬のような感受性の高い薬に対応できるいかなるコーティングも開示していない。
【００２３】
実際、記載されたコーティングは、吸着を回避することができる場合であっても、相当の薬剤の変性が起こり得るため、高価値の薬に使用することは向いていない。
【００２４】
これは、例えば、ホスホリルコリン、2 - ヒドロキシメタクリレートのように、この文献に記載された、いくつかのポリマーについて当てはまる。
【００２５】
さらに、この文献は、長期保管後の、コーティングの期間に亘る保全性に向けられていない。
【００２６】
しかしながら、コーティングは、経時的に注射装置に薬を充填する前のみならず、注射装置に薬が配置された後にも、期間を通して安定していることが必要であるので、貯蔵の問題は、充填済みシリンジにとって本質的である。
【００２７】
米国特許第６４６１３３４号明細書は、コーティング上の薬剤吸着の問題を扱い、照射によって架橋シリコーンコーティング又はプラズマ処理によって親水化シリコーン共重合体コーティングのいずれかを提供する。
【００２８】
別の方法として、特開２００５−１６０８８８号公報は、栓に対する薬剤吸着を避けるために、栓にポリパラキシリレンコーティングを提供する。
【００２９】
国際公開第２０１１／０９２５３６号が外筒内を滑り嵌合する栓と外筒を備えた医療用注射装置を開示しており、外筒の内部容積は、薬剤を含む遠位部及び推進流体を含む近位部で構成され、前記遠位部及び近位部は異なる表面状態を有しており薬剤はピストンとそれが摺動する近位部から隔離されている。
【００３０】
前記遠位及び近位部分の表面状態は、互換性がないかもしれないが、異なる目的に対処することができる。
【００３１】
他方では、遠位部分は薬剤保全性に適したコーティングで被覆されてもよい。
【００３２】
特に、前記コーティングは、親水性コーティング、例えば親水性ポリマー、であってよいし、場合により、バリア効果を得るため、疎水性のプレコーティング、例えばPDMS、で覆ってもよい。
【００３３】
一方で、近位部分は、栓の円滑な滑りに適したコーティングで被覆されてもよい。
【００３４】
特に、コーティングは、プラズマ処理シリコーンから形成されていてもよい。
【００３５】
外筒の遠位部と近位部との間の分離によって、近接部のコーティングは遠位部に入れられた薬剤と接触することができない；従って前記コーティングは薬剤と相互作用する可能性が高いであろうコーティングの中から選択することができる。
【００３６】
最近では、内壁にあるコーティングと薬剤の相互作用により、容器への充填後に出現する可能性がある、医薬組成物中の粒子の存在という、新たな問題がバイオテクノロジー薬の専門家によって提起された。
【００３７】
実際、これらの専門家らは、水溶液製剤中に、特定のタンパク質凝集体としての、有意な量の肉眼では見えない粒子（すなわち、0.1μmから100μmの間のサイズで構成される粒子）が患者にとって有害な場合があることを観察し、そして彼ら専門家は、このサイズの粒子のレベルを慎重に制御することを勧めている。
【００３８】
“Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality"「見過ごされた治療用タンパク質製品の中の肉眼では見えない粒子；製品の品質を損なう可能性があるギャップ」  （John F. Carpenter 他著, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No 4, April 2009）においてこの点を参照できる。
【００３９】
これらの提言は、米国薬局方（USP 31 <788>）と欧州薬局方（EP 6 <2.9.19>）によって定義された最大許可された粒子レベルに関してより厳しい規範となっている。
【００４０】
医薬組成物中に容器からの粒子の放出は避けなければならないため、これらの規範は、製薬会社自身にだけでなく、注射装置の製造業者に重い負担をかけている。
【００４１】
国際公開第２０１１／０９２５３６号には、栓の滑り性を向上させるために医療用注射装置におけるコーティングを形成するための熱分解技術が開示されている。
【００４２】
しかしながら、この文献は、粒子の上記の問題に対処していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４３】
【特許文献１】米国特許第５３３８３１２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０２０１９１５号明細書
【特許文献３】欧州特許第１０６００３１号明細書
【特許文献４】米国特許第６４６１３３４号明細書
【特許文献５】特開２００５−１６０８８８号公報
【特許文献６】国際公開第２０１１／０９２５３６号
【非特許文献】
【００４４】
【非特許文献１】“Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality"「見過ごされた治療用タンパク質製品の中の肉眼では見えない粒子；製品の品質を損なう可能性があるギャップ」（John F. Carpenter 他著, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No 4, April 2009）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
薬剤中の粒子のレベルに関して薬局方の基準を満たすために、長期間、内部に格納された感受性薬剤との良好な適合性を示し、その上、外筒内の栓が良好に滑るとともに潤滑層が期間に亘り保全性を保つ、医療用注射装置を提供することが必要である。
本発明の目的は、そのような注射装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明の目的は、コーティングの表面上に存在する粒子の数を制限し、医療用注射装置に入れられた医薬組成物に放出される粒子の数を制限するために、外筒と外筒の中で滑り嵌合する栓から成る医療用注射装置においてコーティングとしてプラズマ処理したシリコーンオイルを用いることである。
【００４７】
前記医療用注射装置に入れられた医薬組成物の少なくとも一部は、前記コーティングと接触している。
【００４８】
本発明の有利な実施形態によれば、コーティングは架橋したシリコーンからなる。
【００４９】
本発明の有利な実施形態によれば、プラズマ処理したシリコーンコーティングを使用しない医療用注射装置と比較して、前記使用は外筒内の栓の滑り力を増大させるためのものである。
【００５０】
コーティングの厚さは、有利には90から400nmの間に含まれる。
【００５１】
栓の滑り力は、1〜8 Nの間、好ましくは1.5〜6 Nの間に含まれる。
本発明の実施形態によれば、外筒はガラス製である。
【００５２】
本発明の実施形態によれば、シリコーンオイルは900〜1200センチストークのポリジメチルシロキサン（PDMS）で、好ましくは1000センチストークのポリジメチルシロキサンで構成されている。
【００５３】
本発明の実施形態によれば、注射装置は1mlの内部容積と6.35mmの直径を有するシリンジである。
【００５４】
本発明の実施形態によれば、コーティングの重量は、0.1〜0.4mgの間である。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、注射装置は充填済みシリンジである。
【００５６】
本発明の実施形態によれば、注射装置に入れられた医薬組成物は、バイオテクノロジー薬である。
【００５７】
本発明のさらなる目的は次のものを有する医療用注射装置である。
内面を有する外筒;
外筒に滑り嵌合している栓;  そして
医療用注射装置内の医薬組成物と外筒の内表面と接触する医薬組成物、組成物と接触するプラズマ処理したシリコーンオイルのコーティングを含む外筒の内表面、
プラズマ処理していないシリコーンオイルと比較して、シリコーンオイルのプラズマ処理は、コーティングの表面に存在する粒子の数を減少させるとともに、医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させる。
【００５８】
前記注射装置の有利な実施形態によれば、以下の事項は独立して又は組み合わせて考慮することができる。
【００５９】
- 光遮蔽法により測定した場合、医療用注射装置に入れられた溶液中の放出粒子レベルは、溶液と接触する外筒表面のmm2当たり2.11粒子未満であり;
- マイクロ流イメージング法により測定した場合、医療用注射装置に入れられた溶液中の放出粒子レベルは、溶液と接触する外筒表面のmm2当たり10.56粒子未満であり;
- 医療用注射装置内に入れられた前記溶液はリン酸緩衝化生理食塩水および濾過したTween80の混合物を含む;
- 栓は、シリコーンオイルでコーティングされている;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、90〜400nmの厚さを含み、 
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、外筒内の栓を移動させるための滑り力を増加させる;
- 外筒内の栓を移動させるための滑り力は1〜8 Nの間であり、より好ましくは、該滑り力は1.5〜6Nの間である;
- 外筒はガラス製である;
- シリコーンオイルは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）を含み、 
- シリコーンオイルは900〜1200の間のセンチストークの粘度を含み;
- 医療用注射装置は、1mLの内部容積と6.35mmの直径を有するシリンジである;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、0.1〜0.4mgの間の重量であり、
- 注射装置には、医薬組成物の長期保存を可能にする医薬組成物中の粒子のレベルに関する薬局方基準に適合した医薬組成物が充填されている;
- 注射装置は外筒内にバイオテクノロジー薬を含み;
- 注射装置は、外筒内にタンパク質、ペプチド、ワクチン、DNA、又はRNAの一つ又は複数を含み;
- コーティングの表面に存在する粒子及び／又は医療用注射装置に入れられた医薬組成物に放出される粒子は、約0.1μmと100μmとの間の範囲のサイズを有する。
【００６０】
本発明のさらなる目的は、医療用注射装置を取り扱う方法であって、当該注射装置はコーティングされた内面を有する外筒を備え、外筒と滑り嵌合する栓、および、
（1）シリコーンオイルの層を有する外筒の内面をコーティングすることと、
（2）シリコーンオイル層をプラズマ処理に曝し、プラズマ処理していないシリコーンオイルで外筒をコーティングした注射装置と比較して、それにより、医薬組成物が外筒の内面に接触しているとき、コーティングの表面に存在する粒子の数を減少させ、あるいは医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させること、を含んでいる。
【００６１】
本発明のさらなる目的は、コーティングの表面に存在する粒子又は医療用注射装置の中に入った医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させる方法であって、当該注射装置はコーティングされた内面を有する外筒、外筒に滑り嵌合する栓、外筒の内面と接触している医薬組成物、該方法は、当該注射装置内に医薬組成物を配置する前に、次のようにコーティングを調製することを含んでいる。
（1）シリコーンオイルの層を有する外筒の内面をコーティングすることと、
（2）シリコーンオイル層をプラズマ処理に曝し、プラズマ処理していないシリコーンオイルで外筒をコーティングした注射装置と比較して、それにより、コーティングの内表面に存在する粒子の数を減少させ、あるいは医療用注射装置に入れられた医薬組成物中に放出される粒子の数を減少させること。
【００６２】
これらの方法のいずれかの実施形態によれば、以下の事項は単独で又は組み合わせて考えることができる：
- 栓がシリコーンオイルでコーティングされ、シリコーンオイルでコーティングされた該栓は、プラズマ処理に曝露され;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、90〜400nmの厚さを含み;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、外筒内の栓を移動させるための滑り力を増加させる;
- 外筒内の栓を移動するための滑り力は1〜8Nの間にあり、好ましくは、滑り力は1.5〜6Nの間であることを特徴とする。
【００６３】
- 外筒はガラス製である;
- シリコーンオイルは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）を含む;
- シリコーンオイルは900〜1200センチストークの粘度を含み;
- 予め充填された医療用注射装置は、1mLの内部容積と6.35mmの直径を有するシリンジである;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、0.1〜0.4mgの間の重量であり;
- 注射装置には、医薬組成物の長期保存を可能にする医薬組成物中の粒子のレベルに関する薬局方基準に適合した医薬組成物が充填されている;
- 注射装置内の成分は、バイオテクノロジー薬である。
【００６４】
- 注射装置内の成分は、タンパク質、ペプチド、ワクチン、DNA、又はRNAの一つ又は複数を含み;
- プラズマ処理したシリコーンオイルコーティングは、架橋されたシリコーンを含み;
- 外筒の内面の表面の少なくとも90％がシリコーンオイルでコーティングされ;
- プラズマは、高周波によって生成され;
- プラズマ処理は、酸素とアルゴンの混合物の下で行う酸化プラズマ（an oxidative plasma）処理を含み;
- 光遮蔽法により測定した場合、医療用注射装置に入れられた溶液中の放出粒子レベルは、溶液と接触する外筒表面のmm2当たり2.11粒子未満であり;
- マイクロ流イメージング法により測定した場合、医療用注射装置に入れられた溶液中の放出粒子レベルは、溶液と接触する外筒表面のmm2当たり10.56粒子未満であり;
- 好ましくは、医療用注射装置内に入れられた前記溶液はリン酸緩衝化生理食塩水および濾過したTween80の混合物を含む;
- コーティングの表面に存在する粒子及び／又は医療用注射装置に入れられた医薬組成物に放出される粒子は、約0.1μmと100μmとの間の範囲のサイズを有する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
本発明の他の特徴および利点は、添付図面を参照しながら、後述する詳細な説明から明らかになるであろう。
【図１】図1は、本発明に係る医療用注射装置の概略断面図である。
【図２Ａ】図2Aは、光遮蔽法測定の模式図である（また、Hach Lange社製の機器のブランドにちなんで名付けられ「HIAC」測定と呼ぶ。)。
【図２Ｂ】図2Bは、光遮蔽法測定の模式図である（また、Hach Lange社製の機器のブランドにちなんで名付けられ「HIAC」測定と呼ぶ。)。
【図３Ａ】図3Aは、マイクロ流イメージング「MFI」法の測定の模式図である。
【図３Ｂ】図3Bは、マイクロ流イメージング「MFI」法の測定の模式図である。
【図４】図4は、HIACによって測定される、プラズマ処理の継続時間の関数でコーティングにおける粒子の減少を示す。
【図５】図5は、MFIで測定した、プラズマ処理の継続時間の関数における塗布時の粒子の減少を示す。
【図６】図6は、保管1ヶ月後の栓の滑り力の評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
図1を参照すると、注射装置は、外筒2などの容器、および外筒2内に滑り嵌合する栓3を備える。
【００６７】
注射装置の容器2は、ガラス又は医療用途に適した任意の種類のプラスチックで作成できる。
【００６８】
栓3は、任意のエラストマー材料、例えばゴム、ブチルゴム、シリコーンゴムからなることもできる。
【００６９】
容器2及び／又は栓3は、任意の適切なコーティング、例えば、親水性、疎水性コーティング、ならびにフッ素化コーティングで積層してもよい。
【００７０】
栓3は、例えば、シリンジ又は噴射ポンプのプランジャロッドに接続されるように適合されてもよい。
【００７１】
そのためには、任意の適切な連結手段、例えば、ねじ部31などを含む。
【００７２】
栓3と対向する外筒2の端部20は、針4、キャップ又はカテーテル、或いは固定針（staked-needle）に接続されるように適合される。
【００７３】
外筒2の内壁21は、プラズマ処理されたシリコーン層である潤滑剤層5で被覆されている。
【００７４】
本発明の一実施形態に係る被膜5の形成は、好ましくは、第一段階で、シリコーンオイルで外筒の内壁を被覆することを含む。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態によれば、潤滑剤層は、外筒2の内壁に噴霧される。
【００７６】
そのために、1又は数個のノズルを備えた装置を、外筒2内に導入して、外筒の内壁に均一にシリコン層を堆積するように、外筒に沿って移動させる。
【００７７】
第二段階において、当該方法は、シリコーンオイル層にプラズマ処理の露光を含む。
【００７８】
そのために、潤滑処理された容器はプラズマ反応器内に配置され、プラズマが反応器内で生成される。
【００７９】
数々のプラズマプロセスは、プラズマ処理を実現することが可能である。
【００８０】
しかしながら、好ましい実施形態では、プラズマ処理は、例えば、酸素15％〜30％とアルゴン30％〜70％、好ましくは25％の酸素と75％のアルゴンの、酸素とアルゴンの混合物の下で実現される酸化プラズマ（an oxidative plasma）であろう。
【００８１】
プラズマは、50〜300 W、好ましくは150〜220 Wの範囲の電力の無線周波数（すなわち、10〜20 MHzの周波数、好ましくは11〜14 MHz）において、絶対値で10〜100 mTorrの真空下で製造することができる。
【００８２】
コーティングの露光時間は典型的には、1秒と60秒の間、好ましくは10〜40秒になるように選択される。
【００８３】
このようなパラメータは、プラズマ反応器の幾何学的形状、注射装置の体積、プラズマ反応器内部の注射装置の配置、潤滑剤層の厚さ等、使用される機器だけでなく、処理の目的に応じた適切な処理が選択されるであろうことは、当業者には明らかであるべきである。
【００８４】
プラズマ処理の結果として、コーティングのシリコーンが架橋される。
【００８５】
好ましい実施形態によれば、潤滑剤層5は、例えば、ポリジメチルシロキサン（PDMS）
などのシリコーン層である。
【００８６】
シリコーン層の粘度は、好ましくは900〜1200センチストークの間に含まれ得る。
【００８７】
より好ましくは、潤滑剤層は、1000センチストークのPDMSである。
【００８８】
潤滑層は、そのように、外筒の内壁21の主要部を被覆するように塗布される。
【００８９】
好ましくは、潤滑剤被膜5は、外筒2の内面の少なくとも90％を覆う。
【００９０】
好ましくは、潤滑剤被膜5は、90nmと400nmの間に含まれる、さらに好ましくは約150nmの厚さを有する。
【００９１】
本発明の有利な実施形態によれば、栓もさらに滑り力を低減するために同様に潤滑される。
【００９２】
好ましい例では、ゴム栓は、West Pharmaceutical Servicesにより販売されているFlurotecRバリアでカバーされ、さらに、PDMS  DC-360でシリコーン処理されている。
【００９３】
粒子が医薬組成物6および潤滑剤被膜5の相互作用によって誘導されるので、粒子の数とコーティングの表面領域との間に直接的な関連が存在する：つまり、コーティングの表面が広くなればなるほど、粒子量が高くなる。
【００９４】
本発明の実施態様の、コーティングによれば、溶液6中に存在する粒子のレベルは、HIA
Cで測定した場合には潤滑性コーティング表面のmm2当たりの粒子が2.11以下で、MFIにより測定した場合には潤滑性コーティング表面のmm2当たりの粒子が10.56以下であることが示されている。
【００９５】
図1の拡大図に示すように、充填済み医療用注射装置の寿命の間、コーティングに関連する肉眼で見えない粒子の存在は、本発明によって解決される3つの問題を提起することができる。
【００９６】
最初の問題は、医薬組成物６に放出され、溶液中にこのように存在しているシリコーン粒子A（例えば液滴）から成る。
【００９７】
第二の問題は、薬液６中に存在し、医薬組成物６とシリコーン粒子Aの相互作用によって形成された、凝集又は変性した薬剤（Bと呼ぶ）から成る。
【００９８】
第三の問題は、外筒の壁に沿って栓の機械的な摩擦によって医薬組成物６に放出されたコーティング５からのシリコーン粒子（Cと呼ぶ）から成る。
【００９９】
本発明の実施形態に係るプラズマ処理されたシリコーン層によって、コーティングの表面上に存在する粒子のレベルが有意に減少するが、それは、注射装置の寿命に亘って、医薬組成物中に放出される、又は医薬組成物と接触する、肉眼で見えない粒子のレベルが低減することを意味している。
【０１００】
その結果、外筒の表面におけるタンパク質の吸着の危険性と同様に、シリコーン液滴で生成された吸着による溶液自体のタンパク質の凝集による危険性も、大幅に低減される。
【０１０１】
したがって、充填済み注射装置のコーティングが経時的に安定していることは、容器の表面に存在するコーティングとの潜在的な相互作用によって生じる薬剤の変性や凝集が生じない又はこれ以上生じないことを意味する。
【０１０２】
加えて、シリコーン粒子は、医薬組成物中にごく微量しか放出されないので、それらはタンパク質凝集のモニタリングに有害なバックグラウンドノイズを発生しない。
【０１０３】
本発明の一実施形態に係る医療用容器内のコーティングはまた、良好な機械的特性を示している。
【０１０４】
例えば、温度の劇的な変化の下でも、（たとえば、輸送のための）強い動きの下でも、コーティングの剥離や崩壊は発生しない。
【０１０５】
コーティングは外筒に留まり、成分がそこから除去されることは無い。
【０１０６】
本発明の実施形態による更なる効果は、良好な滑り特性及び良好な機械的特性などの、上記の技術的効果が、例えば、12〜24ヶ月、長期間の間安定して発揮されることにある。
【０１０７】
このことは、充填済み医療用容器が、充填された後、異なる条件や姿勢で保管され、長距離輸送した後、長期間保管後、そして最後に患者への医薬組成物を注射するために使用される場合には、特に重要である。
【０１０８】
本発明の実施形態の別の利点は、古典的な（classic）シリコーンオイルはすでにそのような用途に認められ使用される化学成分のみで構成されているので、更なる化学種が医療用容器内に導入されないことにある。
【０１０９】
これは、予測できない副作用のリスクを減少させる。
【０１１０】
HIACで測定した場合、薬剤と接触している外筒の表面の粒子レベルが2.11個/ mm2以下、そして、MFIで測定した場合、薬剤と接触している外筒の表面の粒子レベルが10.56個/ mm2以下であれば、得られた医療用注射装置は、上記の要件、すなわち、ワクチンやバイオテクノロジー薬との高い適合性、良好な滑り性能、良好な機械的特性及び、長期間（例えば、12〜24ヶ月）にわたってこれらの特性を維持するという要件、を満たす。
【０１１１】
プラズマ処理されていないシリコーンオイルコーティングを含む類似の容器と比較して、プラズマ処理したシリコーンを有する容器中に存在する粒子の量を比較に測定した場合には、上記の値は、それぞれ、少なくとも70％（MFIにより測定）の粒子の減少と、少なくとも90％（HIACにより測定）の粒子の減少に当たる。
【０１１２】
これらの測定のための実験プロトコールを以下に詳細に説明する。
【０１１３】
好ましい実施形態では、滑り力、すなわち、外筒２内で栓３を移動させるために必要な力は、プラズマ処理をしていないシリコーンオイル潤滑剤を含む同様の容器に比較して、0.75から1.0Nに増加する。
【０１１４】
滑り力を増加させることは、通常、当業者は強く避けるが、本出願人は、この増加を、医療用注射装置の期待される特性の、粒子レベルの劇的な減少で、補完させることができた。
【０１１５】
結果として、本発明の一実施形態に係る医療用注射装置は、有利な事には、充填済み注射装置、すなわち、販売又はエンドユーザに配達される前に医薬組成物で充填される注射装置、として使用することができる。
【０１１６】
医薬組成物は、治療又は診断目的で、製薬業界で製造され患者に配達される任意の流体を意味する。
【０１１７】
特に、本発明に係る医療用注射装置に充填する医薬組成物は、例えば、ワクチン、免疫グロブリン又は任意の他のバイオテクノロジーの薬剤などのタンパク質を含有する薬剤であっても良い。
【０１１８】
例えば、医療用注射装置は充填済みシリンジである。
【０１１９】
粒子レベル測定方法
外筒の表面上に存在する粒子のレベルを測定するために、注射装置は、溶液で満たされ、前記溶液中に放出された粒子のレベルが測定される。
【０１２０】
使用される溶液は、リン酸緩衝生理食塩水10g / L及びTween 80 2.13 mg / L の混合物を、0.22ミクロンStericup（TM）フィルターで濾過したものが用いられる。
【０１２１】
次いで、溶液をシリンジに入れる前に2時間貯蔵される。
【０１２２】
シリンジが充填されると、それらは48時間の間撹拌され、粒子の測定が実現される。
【０１２３】
検出および定量すべき粒子のサイズに応じて、さまざまな方法及び機器が使用される。
【０１２４】
本発明の実施形態によれば、潤滑された医療用注射装置で定量化された粒子は、1μm から100μmの間サイズ、好ましくは1μmと10μmの間である。
【０１２５】
100μmを超える粒子は「可視粒子」と呼ばれているのに対して、1から100μmまでの範囲のサイズでは、粒子は「肉眼では見えない粒子」と呼ばれる。
【０１２６】
そのような粒子サイズにとって、最適な計数方法は光学技術に基づいている：第一の方法は、光オブスキュレーション（LO）であり、第二の方法は、マイクロ流イメージング（MFI）であって、両者は以下に詳細に記載されている。
【０１２７】
光遮蔽
光遮蔽は、通常、非経口溶液中に存在する肉眼では見えない粒子を検出および測定するために使用される。
【０１２８】
図2Bに示されるように、粒子Pは、矢印の方向に測定ゾーンMZを通過するときに、粒子は（例えば波長680nmのレーザダイオード等の光源Lによって生成された）光ビームを遮る（影S）ので、その検出器Dでの信号の強さの変化をもたらす。
【０１２９】
この信号変化は、既知のサイズのポリスチレン球を使用して作成された検量線（キャリブレーションカーブ）に基づいて、粒子の球相当直径と同等であるとされる。
【０１３０】
この技術に基づく装置は、例えば、ハックランゲ（Hach Lange）のHIACブランドで販売されている。
【０１３１】
このような光遮蔽装置の利点は、それが、自動化された高速で、使用が容易である。
【０１３２】
このような装置で測定される粒子サイズの範囲は、典型的には2〜400μｍの間に含まれる。
【０１３３】
良好な精度を提供するために、装置は、容器を一つずつ分析することを許可しないことを意味し、（単一の1mlシリンジの容積よりも大きい3 ml以上の）かなりの容量の溶液で使用しなければならない。
【０１３４】
したがって、図2Aに示すように、いくつかのデバイス1（1個のみがここで示されている）は、中間くらいの容器10（例えば、ビーカー）に排出されなければならない、そして、前記中間容器10が光遮蔽装置によって分析される。
【０１３５】
粒子レベル測定を実行するために使用される流体は、WFI（注射用水）である。
【０１３６】
手順（プロトコル）は以下の通りである。
【０１３７】
HIAC装置は、まずWFIとイソプロパノールアルコールの混合物（50/50の割合）で、次にWFIだけで、洗浄する。
【０１３８】
すべてのガラス容器（検査しなければならない容器の内容物を排出するための中間容器）も同様に、10 μｍのサイズを有する粒子の数が1粒子/ ml未満であるように、WFIで洗浄する。
【０１３９】
セルプローブとガラス容器の清浄度をチェックするために、それぞれの検査実行の間、WFIでの空白（ブランク）が起動される。
【０１４０】
その後、薬局方規範が、容器からフラッシュのWFIで実施される。
【０１４１】
これは、中間容器10内に、容器のノズルを介してWFIを吐出するために、栓が遠位方向に向かって移動することを意味する。
【０１４２】
通常、プログラムは、最初の検査実行で3mlを捨て、気泡を回避するためにさらに3 mlを捨て、4回の検査実行からなる。
【０１４３】
1mlの注射装置の場合、必要な分析容積を得るため、15個の注射装置から一般的な受け入れ容器（レシピエント）10に排出される。
【０１４４】
マイクロ流イメージング
MFIは、流動する流れ中に浮遊した粒子の画像を取り込むことによって動作するフロー顕微鏡技術である。
【０１４５】
異なる倍率設定値は、所望のサイズ範囲及び画質に合わせて利用可能である。
【０１４６】
画像は、数、大きさ、透明性、形状パラメータを含む粒子のデータベースを構築するために使用される。
【０１４７】
上記データベースは、任意の測定されたパラメータを使用して、粒子サイズ分布を生成、サブ集団を単離、するための情報を得ることができる。
【０１４８】
適切な機器は、例えばBrightwell Technologies社から販売されている（例えば：MFI DPA4200）。
【０１４９】
溶液は、容器の噴射口からポンプおよびフローセルを通過する。
【０１５０】
図3Bに示されるように、カメラCは、既知のフレームレートを有するフローセルFCの小ゾーンMZの複数の画像を取得する。
【０１５１】
各画像に、較正された背景を持つ画素のコントラストの差は、粒子Pがあることを意味する。
【０１５２】
粒子は、次いでデジタル画像化される。
【０１５３】
（サイズ、形状等）補足特性は、このように与えられる。
【０１５４】
粒子の画像化によって、この装置の利点は、気泡とシリコーンオイル液滴との両者の差を明確にできることである。
【０１５５】
測定した粒子サイズ範囲は、典型的には1〜100 μｍである。
【０１５６】
手順（プロトコル）は以下の通りである。
【０１５７】
まず、測定が正確であることを保証するため、フローセルが清廉であることがチェックされる。
【０１５８】
次いで、フローセルとチューブの清浄度を、WFI（粒子数が100個/ mLのより下でなければならない。）を用いた空白（ブランク）によって制御される。
【０１５９】
（例えば、5又は10 μｍの大きさと3000粒子/ mlの濃度の）認定ビーズによる実行が行われてもよい。
【０１６０】
測定プログラムは、通常、0.2mlの洗浄で分けられた0.5mlの検査実行で構成されています。
【０１６１】
この場合、光遮蔽のために使用した分析手順（プロトコル）とは異なり、複数のシリンジが共通の受け入れ容器（レシピエント）に排出されることはない。
【０１６２】
代わりに、図3Aに示されるように、分析する各シリンジの栓3が除去され、溶液0.5mlをシリンジ2から機器にピペットで移される。
【０１６３】
すすぎ工程は、各シリンジの分析の間で行われる。
【０１６４】
粒子をカウントするための選択された方法に応じて、測定された粒子レベルは、有意に異なる可能性がある。
【０１６５】
本発明の実施例によれば、前述のHIACにより測定される粒子レベルは、外筒と溶液との間の接触面で、2.11個未満/ mm2であるのに対して、前述したMFIによる測定によると、外筒と溶液との間の接触面で、10.56個未満/ mm2であることを示す。
【０１６６】
滑り特性の測定
滑り力を評価するために、Daikyo Flurotec（R）栓によって閉じられた1mlの長いガラスシリンジは、容器内の栓の滑りを誘導するために、牽引圧縮ベンチ（Lloyd LRX Plus）に接続される前に、WFIで満たされている。
【０１６７】
そして、この間のコーティングの振る舞いを評価するために、滑り力の測定は、シリンジ表面上にコーティングを形成した直後を意味する「TO」時点、及び40℃で相対湿度75％
の下で1ヶ月後を意味する「T1」時点で、0.25mgのシリコーンでコーティングされプラズマ処理されたシリンジ上で、滑り力の測定が行われる。
【０１６８】
並行して、視覚的なチェックが、剥離又は崩壊（ブレークアップ）が1ヶ月の期間中に発生していないことを確認するために行われる。
【０１６９】
そのような実験の結果は、プラズマ処理直後の滑り力は3.9 N と6.6 Nの間であって、一方、1ヶ月後のT1では、滑り力が3.4と6.6 Nの間であることが、図６で見ることができる。
【０１７０】
したがって、プラズマ処理されたコーティングは、滑り測定値が１N と８Nの間の許容範囲内を保っていることから、経時的に劣化していないと結論することができる。
【０１７１】
実験データ
以下に、1mlの長いガラスのシリンジからなる医療用容器で得られた実験データを示す。
【０１７２】
そのようなシリンジは、外筒は6.35mmの内径を有する。
【０１７３】
栓は、Flurotec（R）バリアを施し、さらに、PDMS  DC-360でシリコン処理したゴム栓である。
【０１７４】
厚さ90〜400nm、平均150nmの厚さを有するシリコーン層を得るため、0.1から0.4mgのシリコーンオイルがスプレー装置によって外筒内に噴霧されている。
【０１７５】
使用されるシリコーンオイルは、1000- ctsk  DC-360 PDMSであった。
【０１７６】
次いで、酸素とアルゴンの混合物で高周波によるプラズマ処理は、50〜300 Wの電力で、絶対値10〜100 mTorrの真空下の範囲で行われた。
【０１７７】
粒子レベルは、上述の実験プロトコールに従って、HIAC光遮蔽法とMFI法の両方によって測定される。
【０１７８】
第一の測定法では、粒子レベルは、1500未満の粒子/ mLであった。
【０１７９】
図4は、HIACによって測定され、プラズマ処理の継続時間の関数としてのコーティング上の粒子レベルの低下を示している。
【０１８０】
曲線（b）は0.40ミリグラムのシリコーンの重量に相当し、曲線（a）は、0.25mgのシリコーンの重量に相当する。
【０１８１】
シリコーンの重量が大きいほど、より長いプラズマ処理を同一の粒子レベルに到達するために適用しなければならない。
【０１８２】
第二の測定法では、粒子レベルは、7500未満の粒子/ mlであり、さらに、4800未満の粒子/ mLであった。
【０１８３】
図5は、MFIで測定したプラズマ処理の継続時間の関数におけるコーティング上の粒子の減少を示す。
【０１８４】
箱ひげ図（b）は0.40mgのシリコーンコーティングの注射装置に対応し、一方、箱ひげ図（a）は、0.15mgのシリコーンコーティングの注射装置に相当する。
【０１８５】
薬学的組成物と接触する外筒の表面は約710 mm2であるので、粒子レベルは、コーティングしたmm2当たり2.11粒子未満、そして、コーティングしたmm2当たり10.56粒子未満、にそれぞれ、相当している。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態を図面を参照して説明されるが、当業者は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、そのような実施形態に対する修正及び変更を行うことができる。したがって、上記の詳細な説明は、限定ではなく例示することを意図している。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内に入る本発明の全ての変更は、その範囲内に包含されるべきである。