(57)【要約】【課題】ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤を提供すること。【解決手段】ゲノムの調節異常が、例えばがんなどの病変形成に関与する疾患の防止および／または処置に有用な、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性をモジュレートすることができる、Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択される、2018127486.tif 000227の形態の化合物、ならびにこのような化合物の製剤および使用方法。本発明は、ゲノムの調節異常が、例えばがんなどの病変形成に関与する疾患の防止および／または処置に有用な、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性をモジュレートすることができる化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ゲノムの調節異常が、例えばがんなどの病変形成に関与する疾患の防止および／または処置に有用な、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性をモジュレートすることができる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
真核細胞のＤＮＡは、ヒストンタンパク質の周りにＤＮＡを巻き付けて、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成することによって、クロマチンにパッケージングされる。クロマチンの重要な機能の１つは、クロマチンの秩序構造を変化させることによって、活性転写領域およびサイレンス化転写領域を決定することである。このような変化は、分化、増殖およびアポトーシスとしての基礎的プロセスに影響を及ぼすので、細胞機能に対して重大な効果をもたらし、また遺伝子配列には変化を伴わない遺伝的変化をもたらすことがあるため、しばしばまとめて「エピジェネティック」と呼ばれる（Quina、A.S.
ら（２００６年）、Biochem.  Pharmacol.  ７２巻；１５６３〜１５６９頁）。
【０００３】
これらの高度に制御されたクロマチンの変化は、ヌクレオソームにおけるＤＮＡと関連するヒストンタンパク質を変えることによって媒介される。最も注目すべきは、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のＮ末端ヒストン尾部が、メチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化の変化を含むこのような共有結合性の変化を受けることである。ヒストン上のこれらの基の付加または除去は、特異的酵素によって、例えばメチル基についてはヒストンメチル基転移酵素およびヒストン脱メチル化酵素によって、アセチル基についてはヒストンアセチル基転移酵素およびヒストン脱アセチル化酵素等によって媒介される。これらの「エピジェネティック」酵素の活性または発現が、正しく制御されず、調節されない事象では、疾患が生じるおそれがある。がんは、特に、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおけるエピジェネティクスの役割に起因して、エピジェネティック酵素の活性の調節異常に関係する重要性の高い分野であるが、エピジェネティクスは、代謝性、炎症性、神経変性および心血管性の疾患などの他の疾患においてある役割を果たすこともある。したがって、エピジェネティック酵素の異常作用を選択的にモジュレートすることにより、ヒトの疾患を処置できる期待が高まり得る（Kelly、T.K.ら（２０１０年）、Nat.  Biotechnol.  ２８巻；１０６９〜１０７８頁、およびCloos,P.a.C.ら（２００８年）、Genes.
Dev.  ２２巻；１１５〜１１４０頁）。
【０００４】
ヒストンＨ３尾部上のリシン残基のメチル化および脱メチル化は、転写的に活性なおよび不活性なクロマチンを示す、重要なエピジェネティックマークを構成する。例えば、ヒストンＨ３上のリシン９（Ｈ３Ｋ９）のメチル化は、通常、エピジェネティックにサイレンス化されたクロマチンに関連し（Fischle,  W.ら（２００３年）、Curr.  Opinion  Cell  Biol.  １５巻、１７２〜８３頁；Margueron,  R.ら（２００５年）、Curr.  Opinion  Genet.  Dev.  １５巻、１６３〜７６頁）、ヒストン３上のリシン４のメチル化は、
転写的に活性なクロマチンに関連する。同様に、ヒストンＨ３上のリシン２７（Ｈ３Ｋ２７）のマークは、そのジメチル化およびトリメチル化状態では抑制的であるが、ヒストンＨ３上のリシン３６のマークは、遺伝子活性化に関連することが見出されている（Barski,  A.ら（２００７年）、Cell、１２９巻、８２３〜３７頁；Vakoc,  C.ら（２００６年
）Mol.  Cell.  Biol.  ２６巻、９１８５〜９５頁；Wagner,  E.J.およびCarpenter,  P.B.（２０１２年）Nature  Mol.  Cell  Biol  １３巻、１１５〜２６頁）。しかし、エ
ピジェネティックマークのメチル化状態と、それらが転写に及ぼす効果との間のこれらの
全般的な関連規則には、多くの例外がある。
【０００５】
ＳＵＶ３９Ｈ１ノックアウトマウスの研究によって立証されている通り、Ｈ３Ｋ９マークのトリメチルバリアントの喪失は、染色体異常をもたらし、がんの素因となる（Peters,  A.H.ら、Cell  １０７巻、３２３〜３７頁、２００１年）。ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質
（ＫＤＭ４Ｃ、ＧＡＳＣ１）は、Ｈ３Ｋ９マークのイレイサー（ヒストン脱メチル化酵素）として同定されており、したがって、その発現および活性が厳しく制御されない場合、がんを促進するおそれがある（Cloos,  P.ら（２００６年）、Nature  ４４２巻、３０７〜１１頁；Klose,  R.J.ら（２００６年）、Nature  ４４２巻、３１２〜１６頁；Liu,  G.ら（２００９年）、Oncogene  ２８巻、４４９１〜５００頁）。例えば、ＪＭＪＤ２Ｃは、細胞内に過剰発現する場合、増殖因子非依存性増殖、足場非依存性増殖およびマンモスフェア形成などの形質転換表現型を誘発することが示されている（Liu,  G.ら（２００９年）、Oncogene  ２８巻、４４９１〜５００頁）。これらの知見は、扁平上皮癌、転移性肺癌、前立腺がん、乳がんおよびいくつかの他の腫瘍などの様々なヒト腫瘍におけるＪＭＪＤ２Ｃの過剰発現によって支持されており（Yang,  Z.Q.ら（２０００年）Cancer  Res.  ６０巻、４７３５〜３９頁；Yang,  Z.Q.ら（２００１年）Jpn.  J.  Cancer  Res.
９２巻、４２３〜２８頁；Hu,  N.ら（２００５年）Cancer  Res.  ６５巻、２５４２
〜４６頁；Liu,G.ら（２００９年）Oncogene  ２８巻、４４９１〜５００頁；Wissmann,
M.ら（２００７年）Nat.  Cell  Biol.  ９巻、３４７〜５３頁）、このことは、ＪＭ
ＪＤ２Ｃが癌遺伝子として潜在的に重要であることを示している。
【０００６】
ＪＭＪＤ２Ａタンパク質（ＫＤＭ４Ａ、ＪＨＤＭ３Ａ）は、ＪＭＪＤ２Ｃと類似の特性を示す。ＪＭＪＤ２Ａは、ＪＭＪＤ２Ｃと、そのＪｍｊＣ触媒ドメインにおいて高い配列同一性を示し、Ｈ３Ｋ９マークのイレイサーであり、前立腺がんに過剰発現することも示されている（Cloos,  P.ら、Nature  ４４２巻、３０７〜１１頁、２００６年）。ＪＭＪＤ２Ａは、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−アルファ）と相互作用することが示されており、ＪＭＪＤ２Ａの過剰発現は、エストロゲン依存性転写を増強し、ＪＭＪＤ２Ａの下方制御は、精巣ＥＲ−アルファ標的遺伝子、サイクリンＤ１の転写を低減した（Kawazuら（２０１１年）PLoS  One  ６巻；Berryら（２０１２年）Int  J  Oncol  ４１巻）。
さらに、触媒作用的に不活性なＪＭＪＤ２Ａは、ＥＲ−アルファ媒介性転写を刺激する能力が損なわれていることが示されており、このことは、ＪＭＪＤ２Ａの阻害剤が、ＥＲ−アルファ陽性乳腺腫瘍の処置に有益となり得ることを示唆している（Berryら（２０１２
年）Int  J  Oncol  ４１巻）。
【０００７】
同様に、Ｈ３Ｋ４マークのトリメチルバリアントのイレイサー、ＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５Ｂ、ＰＬＵ１）も、潜在的な癌遺伝子として同定されている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、がんにおいて、Ｈ３Ｋ４トリメチル化を除去して、影響を受けたクロマチン領域の転写活性化を低減することによって、腫瘍抑制遺伝子の抑制因子として作用する可能性が最も高い。ＪＡＲＩＤ１Ｂの潜在的な発癌性は、細胞株におけるその増殖刺激によって実証されており、さらに、ＭＣＦ７ヒト乳がん細胞、ＳＷ７８０およびＲＴ４膀胱がん細胞、Ａ５４９およびＬＣ３１９肺がん細胞、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの４Ｔ１マウス腫瘍細胞ならびに／またはマウス異種移植実験において増殖阻害を示すＪＡＲＩＤ１Ｂ発現のｓｈＲＮＡノックダウン研究によって、妥当性が検証されている（Yamane  K.ら（２００７年）、Mol.  Cell  ２５巻、８０１〜１２頁；Hayami  S.ら（２０１０年）Mol.  Cancer  ９巻、５９頁；Catchpole  Sら（２０１１年）、Int.  J.  Oncol.  ３８巻、１２６７〜７７頁）。最後に、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、前立腺がんにおいて過剰発現し、悪性腫瘍および予後不良に関連する（Xiang  Y.ら（２００７年）PNAS  １０４巻）。
【０００８】
ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａ、ＲＢＰ２）も、Ｈ３Ｋ４マークのトリメチルおよびジメチルバリアントのイレイサーである。ＪＡＲＩＤ１Ａは、胃がんにおいて過剰発現し（Ze
ngら（２０１０年）Gastroenterology  １３８巻）、その遺伝子は、頸部癌腫において増殖される（Hidalgoら（２００５年）BMC  Cancer  ５巻）。ＪＡＲＩＤ１Ａは、エストロゲンによってプロゲステロン受容体発現の制御を微調整することが示唆されている（StratmannおよびHaendler（２０１１年）FEBS  J  ２７８巻）。ＪＡＲＩＤ１Ａは、ＪＡＲＩＤ１Ｂと一緒になって、継続的な腫瘍増殖に必要であり、細胞毒性治療および標的治療に対して抵抗性がある、緩慢に増殖するがん細胞の集団の維持に関与するとされている（Roeschら（２０１０年）Cell  １４１巻；Sharmaら（２０１０年）Cell  １４１巻）。ＪＡＲＩＤ１Ａは、Ｒｂ＋／−およびＭｅｎ１−欠損マウスにおける腫瘍の発生および進行にとって必要である（Linら（２０１１年）PNAS  １０８巻）。Pasiniのデータは、ＪＡＲ
ＩＤ１Ａが、重要な細胞プロセス、例えば胚発生、細胞増殖、および細胞運命の確定を決定する遺伝子の転写抑制を介する幹細胞の自己再生の調節に関与するポリコーム群タンパク質標的遺伝子に結合することを示している（Pasiniら（２００８年）Genes  &  Dev  
２２巻）。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ａは、ＰＲＣ２複合体に結合し、ＰＲＣ２標的遺伝子の調節因子になることも示された（Pasiniら（２００８年）Genes  &  Dev  ２２巻）。
【０００９】
別の潜在的な癌遺伝子である、Ｈ３Ｋ３６マークのジメチルバリアントのイレイサー、ＪＨＤＭ１Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ、ＦＢＸＬ１０）は、ヒトのがんにおいて高度に発現することが示されている（Tzatsos  Aら（２００９年）、PNAS  １０６巻（８号）、２６４１〜６頁；He,  J.ら（２０１１年）、Blood  １１７巻（１４号）、３８６９〜８０頁）。ＦＢＸＬ１０のノックダウンは、マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）の老化を引き起こすが、この老化は、触媒的に活性な（しかし触媒的に不活性ではない）ＪＨＤＭ１Ｂの発現によって救済され得る（Pfau  Rら（２００８年）、PNAS  １０５巻（６号）、１９０７〜１２頁
；He  Jら（２００８年）、Nat  Struct  Mol  Biol  １５巻、１１６９〜７５頁）。Ｊ
ＨＤＭ１Ｂは、腫瘍抑制遺伝子Ｉｎｋ４ｂ（ｐ１５Ｉｎｋ４ｂ）上のＨ３Ｋ３６ｍｅ２を脱メチル化し、それによってＭＥＦおよび白血病細胞におけるこの老化媒介性遺伝子の発現をサイレンス化する（He,  J.ら（２００８年）、Nat  Struct  Mol  Biol  １５巻、
１１６９〜７５頁；He,  J.ら（２０１１年）、Blood  １１７巻（１４号）、３８６９〜８０頁）。さらに、ＪＨＤＭ１Ｂの触媒依存性は、マウスＡＭＬモデルにおける白血病の発生に必要な触媒活性としてHeらによって示されている。
【００１０】
エピジェネティック酵素のヒストン脱メチル化酵素クラス、特に潜在的な癌遺伝子であるＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＭＪＤ２Ｃ、ＪＭＪＤ２ＡおよびＪＨＤＭ１Ｂの阻害剤は、がんおよび他の増殖性疾患における新規な介入手法となり得る。がんは、世界的に何百万という人に影響を及ぼし、最も甚大な被害をもたらす疾患の１つなので、がんに対して有効な特異的化合物は、依然として必要性が高い。
【００１１】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７０４５７は、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の阻害剤または活性モジュレーターを開示している。本発明の実施形態は、ヒストン脱メチル化酵素の活性をモジュレートすることができる化合物の新規なシリーズを提供し、それらの化合物の少なくとも一部は、ゲノムの調節異常が、例えばがんなどの病変形成に関与する疾患の防止および／または処置に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Quina、A.S.ら（２００６年）、Biochem.  Pharmacol.  ７２巻；１５６３〜１５６９頁
【非特許文献２】Kelly、T.K.ら（２０１０年）、Nat.  Biotechnol.  ２８巻；１０６９〜１０７８頁
【非特許文献３】Cloos,P.a.C.ら（２００８年）、Genes.  Dev.  ２２巻；１１５〜１１４０頁
【非特許文献４】Fischle,  W.ら（２００３年）、Curr.  Opinion  Cell  Biol.  １５巻、１７２〜８３頁
【非特許文献５】Margueron,  R.ら（２００５年）、Curr.  Opinion  Genet.  Dev.  １５巻、１６３〜７６頁
【非特許文献６】Barski,  A.ら（２００７年）、Cell、１２９巻、８２３〜３７頁
【非特許文献７】Vakoc,  C.ら（２００６年）Mol.  Cell.  Biol.  ２６巻、９１８５〜９５頁
【非特許文献８】Wagner,  E.J.およびCarpenter,  P.B.（２０１２年）Nature  Mol.  Cell  Biol  １３巻、１１５〜２６頁
【非特許文献９】Peters,  A.H.ら、Cell  １０７巻、３２３〜３７頁、２００１年
【非特許文献１０】Cloos,  P.ら（２００６年）、Nature  ４４２巻、３０７〜１１頁
【非特許文献１１】Klose,  R.J.ら（２００６年）、Nature  ４４２巻、３１２〜１６頁
【非特許文献１２】Liu,  G.ら（２００９年）、Oncogene  ２８巻、４４９１〜５００頁
【非特許文献１３】Yang,  Z.Q.ら（２０００年）Cancer  Res.  ６０巻、４７３５〜３９頁
【非特許文献１４】Yang,  Z.Q.ら（２００１年）Jpn.  J.  Cancer  Res.  ９２巻、４２３〜２８頁
【非特許文献１５】Hu,  N.ら（２００５年）Cancer  Res.  ６５巻、２５４２〜４６頁
【非特許文献１６】Wissmann,  M.ら（２００７年）Nat.  Cell  Biol.  ９巻、３４７〜５３頁
【非特許文献１７】Kawazuら（２０１１年）PLoS  One  ６巻
【非特許文献１８】Berryら（２０１２年）Int  J  Oncol  ４１巻
【非特許文献１９】Yamane  K.ら（２００７年）、Mol.  Cell  ２５巻、８０１〜１２頁
【非特許文献２０】Hayami  S.ら（２０１０年）Mol.  Cancer  ９巻、５９頁
【非特許文献２１】Catchpole  Sら（２０１１年）、Int.  J.  Oncol.  ３８巻、１２６７〜７７頁
【非特許文献２２】Xiang  Y.ら（２００７年）PNAS  １０４巻
【非特許文献２３】Zengら（２０１０年）Gastroenterology  １３８巻
【非特許文献２４】Hidalgoら（２００５年）BMC  Cancer  ５巻
【非特許文献２５】StratmannおよびHaendler（２０１１年）FEBS  J  ２７８巻
【非特許文献２６】Roeschら（２０１０年）Cell  １４１巻
【非特許文献２７】Sharmaら（２０１０年）Cell  １４１巻
【非特許文献２８】Linら（２０１１年）PNAS  １０８巻
【非特許文献２９】Pasiniら（２００８年）Genes  &  Dev  ２２巻
【非特許文献３０】Tzatsos  Aら（２００９年）、PNAS  １０６巻（８号）、２６４１〜６頁
【非特許文献３１】He,  J.ら（２０１１年）、Blood  １１７巻（１４号）、３８６９〜８０頁
【非特許文献３２】Pfau  Rら（２００８年）、PNAS  １０５巻（６号）、１９０７〜１２頁
【非特許文献３３】He  J．ら（２００８年）、Nat  Struct  Mol  Biol  １５巻、１１６９〜７５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明により。
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に定義の新規な式（Ｉ）の化合物が、ＨＤＭＥを阻害することによってＨＤＭＥ依存性疾患の処置に使用できることを見出した。ＨＤＭＥの阻害によって、がんおよび他の増殖性疾患の防止および処置に対する新規な手法を提供することができる。したがって、本発明の一目的は、単独で、または必要に応じて抗悪性腫瘍性化合物と組み合わせて投与すると、ＨＤＭＥ依存性疾患の処置の有効性を増大する化合物を提供することである。
【００１４】
したがって、本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018127486.tif 000002
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ａはアルキニレンではなく、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ｙはアルキニルではなく、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、必要に応じて５〜７員であって上記に定義の１つもしくは複
数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリルおよび−Ｚ−単環式−ヘテロアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび単環式−ヘテロアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
基Ｑのそれぞれは、酵素的処理を含むまたは酵素的処理からなる可能性があるプロセスによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、対応する酸（Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を生成する可能性が高いとみなされる。したがって、本発明の化合物の多くまたはすべては、少なくとも主に、ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７０４５７に記載の対応する酸誘導体の形態で、ｉｎ  ｖｉｖｏで作用することができる。酵素的処理は、本発明のそれぞれの化合物が浸透した細胞内で、部分的または完全に行われる可能性が高いと考えられる。このことを考慮すると、同じ−Ａ−Ｙ置換基を有するが、基Ｑが異なっている本発明の化合物に見られる
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の差異は、細胞浸透に対する異なる基Ｑの影響および／または細胞内の酸形態への変換効率に起因する可能性が高い。この仮定的結論は、本発明による特定の化合物を投与した後の細胞内の対応する酸の検出、およびその酸と関連酵素との相互作用の分子モデリングに基づくものである。
【００１６】
したがって、代替の一態様では、本発明は、一般式
【化２】
2018127486.tif 000003
［式中、Ｒ１、ＡおよびＹは、本明細書で上記および下記に定義されている通りであり、Ｑは、ヒトに前記化合物を投与すると、−ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−に変換される基であり、ただしＱは、このような−ＣＯＯＨ基のアミドまたはエステルではない］の化合物を提供する。
【００１７】
第一のセットの実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物である化合物
【化３】
2018127486.tif 000004
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２および−Ｗから選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１は、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、
−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されている１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されている１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで両方の場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではない］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
第二のセットの実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物である化合物
【化４】
2018127486.tif 000005
［式中、
Ｑは、−ＣＨ２ＮＨＲ１３であり、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ１は、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮ、−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではない］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
必要に応じて、Ｑは、−Ａ−Ｙとは異なっている必要がある。必要に応じて、Ｑおよび−Ａ−Ｙの少なくとも１つは、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール形態ではなく、またはより具体的には、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−フェニル形態ではない。例えば、Ｑおよび−Ａ−Ｙの一方または両方は、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−フェニル形態（ｘは１〜６であり、特に４であってもよい）になることができない。
【００２０】
必要に応じて、Ｑは、多環式ヘテロアリール基を含まず、特にＱは、
【化５】
2018127486.tif 000006
を含まないかもしれず、必要に応じて、
【化６】
2018127486.tif 000007
ではないかもしれない（「アルキル」は、メチルであってもよい）。
第三のセットの実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化７】
2018127486.tif 000008
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリ
ールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ１は、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（こ
こで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではない］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本発明の実施形態のこの組では、必要に応じて、−Ａ−Ｙは、アルキニレン部分を含まない。必要に応じて、−Ａ−Ｙは、式
【化８】
2018127486.tif 000009
の部分を含まず、またはより具体的には、式
【化９】
2018127486.tif 000010
の部分を含まない。
【００２２】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＡは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜８アルキレン、またはヘテロシクリレンから選択することができる。
【００２３】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＹは、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。
【００２４】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＡは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−であってもよい。
【００２５】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＡは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。
【００２６】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＹは、
【化１０】
2018127486.tif 000011
であってもよい（ｎは、１〜３であり、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、請求
項１に記載の通りである）。
【００２７】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＹは、
【化１１】
2018127486.tif 000012
例えば、
【化１２】
2018127486.tif 000013
であってもよい（ｎは、１〜３であり、各ｍは、独立に０〜２である）。
【００２８】
本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかのＹは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択することができる。
【００２９】
Ｒ１３は、本明細書の一般式によって定義される化合物のいずれかにおいてＨであってもよい。
【００３０】
Ｑは、式
【化１３】
2018127486.tif 000014
［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素であるか、または一緒になって、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基を形成し、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよい］を有することができる。
【００３１】
いくつかの好ましい場合には、化合物は、部分−Ａ−Ｙが、単環式（monocylic）シク
ロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよ
び単環式アリールから選択される１〜３個の環式部分を含む化合物であってもよい。
【００３２】
本発明の好ましい態様では、化合物は、以下の実施例の項目の表１に示されている通りであってもよい。
【００３３】
本発明による化合物は、１３０〜１，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば１８０〜８００ｇ／ｍｏｌ、例えば２２５〜６００ｇ／ｍｏｌまたは２５０〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有することができる。
【００３４】
本発明は、本明細書の任意の段落に定義されているこのような定義を含有する、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を含む。
【００３５】
本発明は、１つまたは複数のさらなる活性物質を含む、このような医薬組成物を含む。
【００３６】
本発明は、医薬として使用するための化合物を包含し、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化１４】
2018127486.tif 000015
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ａはアルキニレンではなく、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ｙはアルキニルではなく、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆお
よびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ
５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよい、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリルおよび−Ｚ−単環式−ヘテロアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび単環式ヘテロアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよい、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００３７】
本発明は、ＨＤＭＥ依存性疾患の処置に使用するための化合物を包含し、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化１５】
2018127486.tif 000016
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレン
から選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００３８】
本発明は、ＨＤＭＥ依存性疾患の処置のための医薬組成物の調製のための化合物を包含し、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2018127486.tif 000017
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよび
アリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００３９】
本発明は、対象に、治療有効量の先の段落のいずれか１つに定義されている式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記対象においてＨＤＭＥ依存性疾患を処置する方法を含む。
【００４０】
本発明による化合物または製剤または組成物を使用して処置できる状態には、最も広範な意味では、固形腫瘍および非固形腫瘍を含めたがんが含まれる。処置できる状態のさらなる詳細を、以下に記載する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化１１３】
2018127486.tif 000018
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ａはアルキニレンではなく、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ｙはアルキニルではなく、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（こ
こで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリルおよび−Ｚ−単環式−ヘテロアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ａが、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜８アルキレン、またはヘテロシクリレンから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙが、−ＮＲ６Ｒ７である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが、
【化１１４】
2018127486.tif 000019
であり、ｎが、１〜３であり、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが、独立に、項目１に定義の通りである、項目２から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、
【化１１５】
2018127486.tif 000020
であり、ｎが、１〜３であり、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが、独立に、項目１に定義の通りである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｙが、
【化１１６】
2018127486.tif 000021
であり、ｎが、１〜３であり、各ｍが、独立に０〜２である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール（これは、１つまたは複数のＲ
３で必要に応じて置換されていてもよい）から選択される、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１３が、Ｈである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｑが、式
【化１１７】
2018127486.tif 000022
［式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素であるか、または一緒になって、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基を形成し、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよい］
の化合物である、先行するいずれかの項目に記載の化合物。
（項目１２）
部分−Ａ−Ｙが、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび単環式アリールから選択される１〜３個の環式部分を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
以下の表に示される化合物：
【表１０−１】
2018127486.tif 000023
【表１０−２】
2018127486.tif 000024
【表１０−３】
2018127486.tif 000025
【表１０−４】
2018127486.tif 000026
【表１０−５】
2018127486.tif 000027
【表１０−６】
2018127486.tif 000028
（項目１４）
シュウ酸塩の形態の、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
クエン酸塩の形態の、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
フマル酸塩の形態の、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
アスコルビン酸塩の形態の、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
１３０〜１，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば１８０〜８００ｇ／ｍｏｌ、例えば２２５〜６００ｇ／ｍｏｌまたは２５０〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
項目１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
（項目２０）
１つまたは複数のさらなる活性物質を含む、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
医薬として使用するための化合物であって、式（Ｉ）の化合物
【化１１８】
2018127486.tif 000029
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ａはアルキニレンではなく、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、ただしＱが−ＣＨ＝Ｏである場合、Ｙはアルキニルではなく、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換さ
れているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリルおよび−Ｚ−単環式−ヘテロアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび単環式ヘテロアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである化合物。
（項目２２）
ＨＤＭＥ依存性疾患の処置に使用するための化合物であって、式（Ｉ）の化合物
【化１１９】
2018127486.tif 000030
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモ
イルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−単環式−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、単環式−ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである化合物。
（項目２３）
ＨＤＭＥ依存性疾患を処置するための医薬組成物の調製のための化合物の使用であって、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化１２０】
2018127486.tif 000031
［式中、
Ｑは、−ＣＨ＝ＮＲ１２、−Ｗ、−ＣＨ２ＮＨＲ１３、−ＣＨ＝Ｏおよび−ＣＨ（ＯＲ１７）２から選択され、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数の
Ｒ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ２と共に環式構造を形成してもよい）、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、またはより好ましくは、−ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または−Ａ−Ｙと共に、窒素を含有する必要に応じて置換されている複素環式基を形成し、ここで、前記必要に応じた置換は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ３〜１０シクロアルキルであってもよく（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜１０シクロアルキルから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＦおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、Ｙと共に環式構造を形成してもよい）、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｚは、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択され、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択され、
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−
Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい）、
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５で置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよく、
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではなく、
Ｑが−ＣＨ＝ＮＲ１２である場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
Ｑが−ＣＨ２ＮＨＲ１３である場合、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−単環式−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択され（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮもしくは−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７であり（ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい）、
ＱがＷである場合、Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じ
てさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−ジアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−チアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基；Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されていて必要に応じて１つまたは２つのオキソ基を含有する１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基から選択され、ここで３つのすべての場合において、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよく、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｑが−ＣＨ（ＯＲ１７）２である場合、各Ｒ１７は、独立にＲ３であるか、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていて２つまでのオキソ基を含有するヘテロシクリルを形成してもよい］、
またはその異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグである使用。
（項目２４）
対象に、治療有効量の項目２２に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記対象においてＨＤＭＥ依存性疾患を処置する方法。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の先の定義は、本明細書では、本明細書で定義される表現「式（Ｉ）の化合物」、「本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物」、または単に「式（Ｉ）の化合物」等によって参照される。このような参照用語は、先の一般式をその記載の態様で包含するだけでなく、先または以下に記載の実施形態のそれぞれおよびすべてを包含するものであることも理解されたい。反対が示されない限り、このような参照用語はまた、式（Ｉ）の化合物の異性体、異性体混合物、同位体バリアント、薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含することも理解されたい。
【００４２】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、現在の結果によって、Ｑの値のそれぞれが、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）のｉｎ  ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることができる化合物を設計する場合に重要な役割を果たすと同時に、各場合、基Ｑがｉｎ
ｖｉｖｏで−ＣＯＯＨに変換されると思われる理由が説明される。さらに、置換基の組合せ−Ａ−Ｙは、前記ヒストン脱メチル化酵素に対する親和性を確立する上で、ある役割を果たすと思われる。さらに、ピリジンの窒素および式（Ｉ）の窒素原子は、鉄原子が存在するヒストン脱メチル化酵素の特定の空洞を結合する上でも、ある役割を果たすと思われる。またＡ−Ｙ鎖は、それ自体が、その置換基を介して、基質のリシン鎖に適応することが知られている脱メチル化酵素領域と相互作用すると思われる。
【００４３】
Ａは、典型的に、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択される。
【００４４】
Ａとしてのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシク
リレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい（以下をさらに参照されたい）。
【００４５】
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから、特に−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜８アルキレンおよびヘテロシクリレン、例えば−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１〜８アルキレン、またはヘテロシクリレンから選択することができる。
【００４６】
Ｙは、典型的に、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。Ｒ６およびＲ７を、以下でさらに例示する。
【００４７】
Ｙとしてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい（以下をさらに参照されたい）。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である。一変形タイプでは、Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である。別の変形タイプでは、Ａは、Ｃ１〜８アルキルであり、Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である。これらの実施形態およびこれらの変形の１つのシナリオでは、−ＮＲ６Ｒ７は、１つまたは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されている、好ましくは１〜２つの独立に選択されるＲ８で置換されているＮ−複素環式環を表す。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこれらの実施形態およびこれらの変形の別のシナリオでは、Ｒ６およびＲ７の１つは、−ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこれらの実施形態タイプおよびこれらの変形のさらに別のシナリオでは、Ｒ６およびＲ７は、独立に、例えばＲ６およびＲ７が同じになるように、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルから選択される。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこれらの実施形態タイプおよびこれらの変形のさらに別のシナリオでは、Ｒ６およびＲ７の１つは、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。
【００４９】
Ｙは、−Ｈであってもよい。このような化合物および他の化合物では、Ａは、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、およびＣ３〜１０シクロアルキレンから選択することができる。このような化合物および他の化合物では、Ａは、ヘテロシクリルから選択することもできる。
【００５０】
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択することができる。このような化合物および他の化合物では、Ａは、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ２〜８アルキニレン、特にＣ１〜８アルキレン、例えばＣ１〜６アルキレン、特にＣ１〜４アルキレンから選択することができる。
【００５１】
Ｒ１は、典型的に、−ＨおよびＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、特に−Ｈおよびメチルから選択される。
【００５２】
Ｒ２は、典型的に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）およびＣ１〜４ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピルおよびヒドロキシブチル）、特に−Ｈ、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される。
【００５３】
Ｒ３（ＡおよびＹの意味のいくつかに対して可能な置換基）は、典型的に、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、ここで、任意のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい。
【００５４】
Ｚは、典型的に、単結合、Ｃ１〜４アルキレン、ヘテロシクリレンおよびＣ３〜６シクロアルキレンから選択される。一実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜４アルキレンから選択される。別の実施形態では、Ｚは、単結合から選択される。基Ｚは、式（Ｉ）に数回出現してもよく、このようなＺは、独立に選択されることを理解されたい。
【００５５】
各Ｒ４（ヘテロシクリルの可能な置換基）は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイルおよび−ＯＨから選択することができ、各Ｒ５（ヘテロアリールおよびアリールの可能な置換基）は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイルおよび−ＯＨから選択することができる。
【００５６】
Ｒ６およびＲ７のそれぞれ（例えば部分−ＮＲ６Ｒ７の）は、独立に、−Ｈ（ある特定の態様において）、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリールおよび−Ｚ−アリールから選択することができ（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい）、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つもしくは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよい。
【００５７】
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択することができ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９および−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１つまたは複数で必要に応じて置換されていてもよく、ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい。
【００５８】
各Ｒ９は、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリールおよび−Ｚ−ヘテロアリールから選択することができ、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つまたは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つまたは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい。
【００５９】
Ｒ１０およびＲ１１（部分−ＮＲ１０Ｒ１１の）のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択することができ（ここで、任意のヘテロシクリルは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ４でさらに置換されていてもよく、任意のヘテロアリールおよび任意のアリールは、上記に定義の１つもしくは複数のＲ５でさらに置換されていてもよい）、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、上記に定義の１つまたは複数のＲ４で必要に応じて置換されているＮ−複素環式環を形成してもよい。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１２である。その場合、Ｒ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７および−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択することができ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい。これに関して一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、および−Ｚ−ＯＲ７であり、ここで−Ｚ−は、単結合またはＣ１〜４アルキレンであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい。
【００６１】
他の実施形態では、Ｑは−Ｗであり、−Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されている１，３−アゾ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基であってもよい。Ｗは、例えば、１，３−ジアザシクロペンタ−２−イル（イミダゾリジン−２−イル）、１，３−ジアザシクロヘキサ−２−イル（ヘキサヒドロピリミジン−２−イル）、または１，３−ジアザシクロヘプタ−２−イルであってもよい。Ｎ−置換基は、Ｒ１６について定義されているものの中から選択することができる（先を参照）。Ｗは、１つまたは複数のＲ３でさらに置換されていてもよく、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよい。
【００６２】
さらに他の実施形態では、Ｑは−Ｗであり、−Ｗは、Ｒ１６でＮ置換されていて１つまたは複数のＲ３で必要に応じてさらに置換されている１，３−オキサアザ−Ｃ５〜７−シクロアルカ−２−イル基であってもよい。Ｗは、例えば、１，３−オキサアザシクロペンタ−２−イル、１，３−オキサアザシクロヘキサ−２−イル、１，３−オキサアザシクロヘプタ−２−イル、または７−オキサ−９−アザスピロ［４，５］デカン−８−イルであってもよい。Ｎ−置換基は、Ｒ１６について定義されているものの中から選択することができる（先を参照）。Ｗは、１つまたは複数のＲ３でさらに置換されていてもよく、同じ炭素原子上の２つのＲ３は、一緒になってスピロ基を形成してもよい。
【００６３】
先の一部の実施形態では、Ｗは、１つまたは複数のＲ３でさらに置換されていてもよいが、典型的に、さらには置換されない。
【００６４】
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、特に水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択することができる。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２ＮＨＲ１３であり、Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ７（一部の態様では）、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ１４Ｒ１５ＣＮ、−ＣＲ１４Ｒ１５ＯＲ７から選択することができ、ここでＲ１４およびＲ１５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル環またはＣ５〜１０−シクロアルケニル環を表してもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（環）、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されていてもよい。一部の態様では、Ｒ１３は、−Ｒ７ではなく、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリルおよび−Ｚ−単環式−ヘテロアリールであってもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数の独立に選択されるＲ８で必要に応じて置換されていてもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ（ＯＲ１７）２であり、各Ｒ１７は、独立に、Ｒ３であってもよく、または２つのＲ１７置換基は、介在する−Ｏ−ＣＨ（−）−Ｏ−と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成してもよい。
【００６７】
式（Ｉ）では、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないことを理解されたい。概して、部分−Ａ−Ｙが原子の数（水素原子を無視する）および／または分子量に関して、ある特定の「サイズ」を有する場合に有利であると思われる。また、部分−Ａ−Ｙの柔軟性が制限されることは、ある役割を果たすように見える。
【００６８】
したがって、部分−Ａ−Ｙは、好ましくは最大４０個の重原子、例えば最大３０個の重原子、または最大２５個の重原子、または最大２０個の重原子からなるべきであると思われる。好ましくは、部分−Ａ−Ｙは、少なくとも３個、または少なくとも４個、または少なくとも８個、または少なくとも１０個の重原子からなる。一部の実施形態では、部分−Ａ−Ｙは、好ましくは３〜４０個の重原子、例えば４〜３０個の重原子、または４〜２５個の重原子、または４〜２０個、または８〜３０個、または８〜２０個、または８〜１５個の重原子からなる。「重原子」という用語は、水素原子（複数可）を除く、部分におけるすべての原子を意味する。
【００６９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは少なくとも１３０、または少なくとも１５０、または少なくとも１８０、または少なくとも２５０であり、１０００以下、または８００以下、または５００以下、または４００以下の分子量を有するべきであり、これらの好ましい上限および下限から構成可能な任意の範囲内、例えば１３０〜１，０００ｇ／ｍｏｌ、または１５０〜１，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば１８０〜８００ｇ／ｍｏｌ、例えば２２５〜６００ｇ／ｍｏｌまたは２５０〜５００ｇ／ｍｏｌ、または２５０〜４００にあり得ると思われる。
【００７０】
一部の実施形態では、部分−Ａ−Ｙの柔軟性の制限を導入するために、その部分は、１〜４個の環、すなわちシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび／またはアリールに由来する環を含む。いくつかの変形形態では、部分−Ａ−Ｙは、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび単環式アリールから選択される１〜３個の環式部分を含む。また、小さい置換基、例えばアルキル基またはアルキル鎖上のヒドロキシルは、柔軟性を低減し、ある特定の立体構造に都合がよい。
【００７１】
−Ａ−Ｙは、環を含まない場合、少なくとも１個、例えば１〜３個の分岐を含み、その分岐のそれぞれは、独立に、１個の重原子〜６個の重原子、例えば１〜３個の重原子、または１〜２個の重原子からなり得ることが好ましい場合がある。好ましくは、−Ａ−Ｙは、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個の窒素原子または少なくとも１個の酸素を含有すべきである。
【００７２】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）、特に１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４−アルキル）を含有し、これには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。好ましい一実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、これには特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、および第三級ブチルが含まれ得る。それに応じて、「アルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキル−）を意味する。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、例えば３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキル）、好ましくは３〜６個の炭素原子（Ｃ３〜６−シクロアルキル）を含有する環式アルキル基を指し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。さらに、「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニルおよびアダマンチルなどの多環式基も含む。それに応じて、「シクロアルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−シクロアルキル−）を意味する。
【００７４】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖または環式炭化水素を指し、これには、ジエン、トリエンおよびポリエンが含まれる。典型的に、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、例えば２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルケニル）を含み、少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の例として、エテニル；１−もしくは２−プロペニル；１−、２−もしくは３−ブテニル、または１，３−ブタ−ジエニル；１−、２−、３−、４−もしくは５−ヘキセニル、または１，３−ヘキサ−ジエニル、または１，３，５−ヘキサ−トリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−オクテニル、または１，３−オクタジエニル、または１，３，５−オクタトリエニル、または１，３，５，７−オクタテトラエニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。それに応じて、「アルケニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルケニル−）を意味する。
【００７５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の三重結合
を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指し、これには、ジイン、トリインおよびポリインが含まれる。典型的に、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルキニル）、例えば２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルキニル）を含み、少なくとも１つの三重結合を含む。好ましいアルキニル基の例として、エチニル；１−もしくは２−プロピニル；１−、２−もしくは３−ブチニル、または１，３−ブタ−ジイニル；１−、２−、３−、４−もしくは５−ヘキシニル、または１，３−ヘキサ−ジイニル、または１，３，５−ヘキサ−トリイニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−オクチニル、または１，３−オクタ−ジイニル、または１，３，５−オクタ−トリイニル、または１，３，５，７−オクタ−テトライニルが挙げられる。それに応じて、「アルキニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキニル−）を意味する。
【００７６】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。したがって、トリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基を表す。好ましくは、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロまたはクロロを指す。
【００７７】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のフルオロハロで１回または複数回置換されており、好ましくは全フッ素置換されている（perfluorated）、本明細書に定義のアルキル基を指す。「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、すべての水素原子がフルオロ原子によって置き換えられている、本明細書に定義のアルキル基を指す。好ましいフルオロアルキル基には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
【００７８】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アルキル−Ｏ−」基を指し、ここでアルキルは上記に定義の通りである。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシで１回または複数回置換されているアルキル基（本明細書で上記に定義の通り）を指す。ヒドロキシアルキル基の例として、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００８０】
「オキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、「−Ｏ−」基を指す。
【００８１】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」基を指す。
【００８２】
「アミン」という用語は、本明細書で使用される場合、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第二級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）および第三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも１個が、置換基によって置き換えられているアミンを意味することを企図する。
【００８３】
「カルバモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す。
【００８４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、水素原子を除去することによって芳香族炭化水素から導出された炭素環式芳香環系を含む。さらにアリールには、二環式、三環式および多環式環系が含まれる。好ましいアリール部分の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、およびビフェニレニルが挙げられる。好ましい「アリール」は、別段指定されない限
り、フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、特にフェニルである。使用される任意のアリールは、必要に応じて置換されていてもよい。それに応じて、「アリーレン」という用語は、対応するビラジカル（−アリール−）を意味する。
【００８５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。さらにヘテロアリールには、二環式、三環式および多環式基が含まれ、基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、環の少なくとも１つは、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。またヘテロアリールには、１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系が含まれる。好ましいヘテロアリール部分の例として、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プテリジニル（phteridinyl）、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル
、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フラタジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル（pyrolopyrimidinyl）、アザインドリル、ピラゾリニル、およびピラゾリジニルが挙げられる。部分的
に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、および１−オクタリンである。それに応じて、「ヘテロアリーレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロアリール−）を意味する。
【００８６】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する環式非芳香族基を指す。さらにヘテロシクリルには、二環式、三環式および多環式非芳香族基が含まれ、環の少なくとも１つは、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。またヘテロシクリルには、１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系が含まれる。複素環式基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２−Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニル、ピリダジニル、１，２−ジアジナニル（diazinanyl）、ピリミジニル、１，３−ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジアジナニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル（chromayl）、イソクロマニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−イソクロメニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラタジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ−ピロリジニル（pyrrolizinyl）、４Ｈ−キノリジニルおよびアザ−８−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。それに応じて、「ヘテロシクリレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。
【００８７】
「Ｎ−複素環式環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素原子を有しており、窒素原子を介して結合している、本明細書で上記に定義のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを指す。このようなＮ−複素環式環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル等である。
【００８８】
異性体
式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体（すなわちｃｉｓ−トランス異性体）、光学異性体または立体異性体、例えばジアステレオマー、ならびに互変異性体として存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の定義は、ｃｉｓ−トランス異性体、立体異性体および互変異性体を含めた、構造式（Ｉ）に対応するそれぞれすべての個々の異性体、ならびにこれらのラセミ混合物および薬学的に許容され得るその塩を含むことを理解されたい。したがって、式（Ｉ）の化合物の定義は、化学構造のすべてのＲ−およびＳ−異性体を、任意の比で包含することも企図し、例えば可能な異性体の一方が豊富である場合（すなわち鏡像体過剰またはジアステレオマー過剰）、それに対応する他の異性体の比は小さくなる。
【００８９】
ジアステレオ異性体、すなわち重ね合わせることができない立体化学的な異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、晶出または昇華などの従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、通常のプロセスに従ってラセミ混合物を分割することによって、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いる処理によってジアステレオマー塩を形成することによって得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジアステレオマーの混合物は、晶出した後、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離することによって分離することができる。光学異性体を分離するための代替プロセスは、鏡像異性体を最大限に分離するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用することを含む。さらに別の利用可能な方法は、式（Ｉ）の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合性ジアステレオマー分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体を、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、晶出または昇華によって分離し、次に加水分解すると、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。同様に、光学的に活性な式（Ｉ）の化合物は、光学的に活性な出発材料および／またはキラル触媒を利用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってもよい。キラル分離技術の例は、Chiral  Separation  Techniques、A  Practical  Approach、第２版、G.  Subramanian、Wiley-VCH、２００１年に示されている。
【００９０】
薬学的に許容され得る塩
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の所期の投与に適した、特に薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを含めた任意の形態で提供することができる。
【００９１】
薬学的に許容され得る塩は、臨床使用および／または動物への使用に許容され得るとみなされる、式（Ｉ）の化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容され得る塩には、式（Ｉ）の化合物と、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基との反応によって調製された塩が含まれる。このような塩は、それぞれ酸付加塩および塩基付加塩として公知である。任意の塩の一部を形成する特定の対イオンまたは複数の対イオンは、その塩全体が薬学的に許容され、対イオンが全体としての塩に望ましくない質を与えない限り、重大な
特質ではないことを認識されよう。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１７版、Alfonso  R.  Gennaro（編）、Mack  Publishing  Company、Easton、PA、U.S.A.、１９８５年、ならびにさらなる最新号および製薬技術の専門書に記載され、論じられている塩である。
【００９２】
薬学的に許容され得る付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸またはリン酸；ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸（camphorsulfuric）、イソチオン（isothionic）酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリ
ン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモン酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル（sulfinilic）酸、アルギン酸およびガラクツロン酸；ならびにアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩；ならびにアルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインを用いて形成された塩基付加塩；ならびに内部で形態された塩が挙げられる。
【００９３】
溶媒和物
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノール等と一緒になって、溶解性または非溶解性形態で提供することができる。また、溶解性形態は、水和形態、例えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を含むことができる。
【００９４】
同位体変化
元素記号および元素名は、本明細書では命名された元素の同位体を含むために使用される。特に、１つ、いくつか、またはすべての水素は、重水素になり得る。放射性同位元素は、例えば化合物または投与後の化合物の代謝産物の運命を追跡するのを容易にするために使用することができる。
【００９５】
プロドラッグ
式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして提供することができる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、特定の生理的状態に曝露されると、式（Ｉ）の化合物を遊離し、次に、それによって所望の生物学的効果を呈することができる化合物を意味することを企図する。典型的な一例は、アミンの不安定なカルバメートであり、さらなる一例は、アルコールのトリアルキルシリルエーテル、または酸のトリアルキルシリルエステルであり、これらはそれぞれ、必要に応じてトリメチルシリルであってもよい。
【００９６】
阻害作用
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物が、１つまたは複数のＨＤＭＥの活性に対して阻害効果を有することを見出した。これに関して、前記１つまたは複数のＨＤＭＥは、いかなるＨＤＭＥであってもよいが、好ましくは、１つまたは複数のＨＤＭＥは、ＪｍｊＣ（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ファミリーから選択され、より好ましくは前記１つまたは複数のＨＤＭＥ（複数可）は、ヒトＪｍｊＣファミリーのＨＤＭＥであり、さらにより好ましくは、ＫＤＭ６、ＫＤＭ５、ＫＤＭ４またはＫＤＭ２ファミリーに属するＨＤＭＥである。本発明はまた、ＨＤＭＥを阻害するための方法における本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物に関する。この方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。関係する一実施形態では、この方法はさらに、化合物が、細胞内のヒストン
の脱メチル化を阻害するのに十分な濃度をもたらすのに有効な量で存在することを提供する。
【００９７】
したがって好ましくは、前記ＨＤＭＥによってヒストン基質を脱メチル化するためのアッセイでは、好ましい式（Ｉ）の化合物は、前記ＨＤＭＥによる前記脱メチル化を低減し、または好ましくは阻害することができる化合物である。前記ヒストン基質は、いかなるヒストンであってもよいが、好ましくは、ヒストンＨ３またはその断片であり、さらにより好ましいのは、Ｈ３のＫ４、Ｋ９、Ｋ２７またはＫ３６を含む断片である。好ましくは、前記阻害は、前記脱メチル化アッセイに関して、前記式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０として決定される。
【００９８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、前記ＨＤＭＥのいずれかによる前記ヒストン基質のいずれかの脱メチル化に関して、１μＭまたはそれ未満、より好ましくは３００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。したがって、非常に好ましい式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのリシン上のメチル化ヒストンＨ３の脱メチル化に関して、１μＭまたはそれ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００９９】
好ましい一実施形態では、ＩＣ５０は、本明細書の以下の実施例２に記載の通りに決定される。したがって、前記ＩＣ５０が本明細書の以下の実施例およびその１つに記載の通り決定される場合、１μＭまたはそれ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【０１００】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、異種移植モデルで試験すると、腫瘍サイズを低減し、かつ／または転移の数を低減する化合物である（Morton  and  Houghton、Nature  Protocols、２巻（２号）２４７〜２５０頁、２００７年）。
【０１０１】
医薬組成物
本発明の一態様では、活性成分として本明細書で定義されている式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、ならびに必要に応じて、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物が提供される。式（Ｉ）の化合物は、単独で、または薬学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて、単回用量または複数回用量のいずれかで投与することができる。薬学的に許容され得る適切な担体、希釈剤および賦形剤には、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒が含まれる。
【０１０２】
医薬組成物は、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版
、２０００年、Lippincott  Williams  &  Wilkinsに開示されているものなどの従来技術に従って、薬学的に許容され得る担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤を用いて製剤化することができる。
【０１０３】
本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって形成した医薬組成物は、例えば、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、坐剤、注射可能な溶液剤等の様々な剤形で、容易に投与することができる。散剤では、担体は、微粉砕した活性な構成成分と混合される、タルクまたはデンプンなどの微粉固体である。錠剤では、活性な構成成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０１０４】
医薬組成物は、特に、経口および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を
含む）経路などの任意の適切な経路による投与に合わせて調製することができる。好ましい経路は、処置を受ける対象の全体的な状態および年齢、処置を受ける状態の性質、ならびに選択される活性成分に応じて決まることを理解されよう。
【０１０５】
経口投与のための医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。経口投与のための医薬組成物は、適切な場合、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製することができ、または当技術分野で周知の方法に従って、例えば持続的もしくは長期的に活性成分を制御放出するために調製することができる。
【０１０６】
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、適切には、経口用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。さらに、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤および着色剤を、適宜、混合物に添加してもよい。適切な結合剤には、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。滑沢剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が含まれる。カプセル剤のための追加の賦形剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
【０１０７】
錠剤などの固体組成物の調製では、式（Ｉ）の活性化合物を、前述のものなどの１つまたは複数の賦形剤、および水などの他の医薬希釈剤と混合して、式（Ｉ）の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を生成する。「均質な」という用語は、組成物を錠剤またはカプセル剤などの等価に有効な単位剤形に、容易に細分できるように、式（Ｉ）の化合物を組成物の至るところに均一に分散させることを意味すると理解される。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の経口または非経口投与のための液体組成物は、例えば、水溶液、シロップ、エリキシル、水性または油性懸濁液、ならびに食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油を含むエマルションを含む。水性懸濁液に適した分散化剤または懸濁化剤は、合成または天然ガム、例えばトラガント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（polyvinylpyrolidone）を含む。
【０１０９】
非経口投与のための医薬組成物は、水性および非水性の注射可能な滅菌溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用前に注射可能な滅菌溶液剤または分散液剤に再構成される滅菌散剤を含む。非経口投与では、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液に式（Ｉ）の化合物を含有する溶液剤を用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な量の生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。
【０１１０】
これらすべての溶液の調製は、無菌条件下で、当業者に周知の標準医薬技術によって容易に達成される。
【０１１１】
デポー注射可能な組成物も、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の組成物は、前述の成分に加えて、１つまたは複数の追加の成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤等を含むことができる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の適切な投与量は、患者の年齢および状態、処置を受ける疾患の重症度、ならびに医師に周知の他の要因に応じて決まる。化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば毎日または１週間間隔などの間隔を設けて、例えば経口、非経口または局所投与することができる。一般に、単回用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０５〜７５ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲である。化合物は、ボーラスとして投与することができ（すなわち１日用量全体が１回で投与される）、または用量を１日２回またはそれ超に分割して投与することができる。前述の投与量範囲に基づく変更は、処置を受ける人の体重、年齢および状態、苦痛の重症度、ならびに特定の投与経路などの公知の考察を考慮に入れて、担当医によって行われ得る。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、１つまたは複数のさらなる活性物質を、単独で、または薬学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせて含む、単回用量または複数回用量のいずれかの医薬組成物に調製することができる。薬学的に許容され得る適切な担体、希釈剤および賦形剤は、本明細書で先に記載されている通りであり、１つまたは複数のさらなる活性物質は、任意の活性物質であってもよく、または好ましくは本明細書で以下の「組合せ処置」の項目に記載されている活性物質であってもよい。
【０１１５】
臨床状態および化合物の他の使用
本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＭＥ依存性の疾患、障害または状態の処置に有用である。処置は、哺乳動物、好ましくはヒト、より好ましくはＨＤＭＥ依存性疾患に罹患しているヒトに、治療有効量の本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み得る。
【０１１６】
前記ＨＤＭＥは、いかなるＨＤＭＥであってもよいが、好ましくは、本発明の方法のＨＤＭＥは、全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Cloosら、Genes  &  Development  ２２巻、１１１５〜１１４０頁、２００８年に記載されている通り、ＪｍｊＣ（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ファミリーから選択される。より好ましくは、前記ＨＤＭＥは、ヒトＪｍｊＣファミリーのＨＤＭＥである。
【０１１７】
本発明はまた、がんの処置などのＨＤＭＥ依存性疾患の処置に使用するための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１８】
「ＨＤＭＥ依存性疾患」という用語は、少なくともある場合にはこの疾患の上昇したＨＤＭＥ発現および／もしくは活性によって特徴付けられる任意の疾患、またはＨＤＭＥの活性の低減によって緩和される疾患を意味する。したがって、ＨＤＭＥの阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物で処置される疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患であってもよく、これには、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌（例えば胃の腫瘍）、卵巣癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、例えば結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頸部および頭部の腫瘍、上皮過剰増殖、例えば乾癬、前立腺肥大、乳癌を含めた上皮の特徴を有する新生物を含む新生物、ならびに白血病からなる群から選択される良性または悪性腫瘍、例えば増殖性または過剰増殖性疾患が含まれる。
【０１１９】
一実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のがんの処置に有用である。「がん」という用語は、新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の
がん、例えば固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等を指す。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得るがんには、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Karposi's）肉腫、平滑筋腫、
血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫（teratocarcfnoma）、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線
維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細
胞腫、軟骨粘液線維腫（chondromyxofibroma）、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜サルコーマ（meningiosarcorna）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
一実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、急性白血病および慢性白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病を含めた白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児期固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍および軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭部および頸部がん（例えば、経口、喉頭および食道）、尿生殖器がん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺がん、乳がん、膵臓がん、黒色腫および他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝臓がんおよび甲状腺がんからなる群から選択される１つまたは複数のがんの処置に有用である。
【０１２１】
別の非常に好ましい実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、扁平上皮癌の処置に有用である。好ましくは、前記扁平上皮癌は、皮膚、唇、口、食道、膀胱、前立腺、肺、膣および頸部を含めた多くの異なる器官に生じ得る扁平上皮の癌腫タイプのがん；脳がん、すなわち神経芽細胞腫、膠芽腫、ならびに他の悪性および良性脳腫瘍；乳がん、膵臓がん、ならびに多発性骨髄腫である。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、脳がん、成人の腫瘍、例えば頭部および頸部がん（例えば、経口、喉頭および食道）、尿生殖器がん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、ならびに乳がんの処置に有用である。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が処置として有用である他のがん形態は、全体が参照によって本明細書に組み込まれるステッドマン医学大辞典（Lippincott  Williams  &  Wilkins、第２８版、２００５年）に見出すことができる。
【０１２４】
さらに別の関係実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物によって処置される疾患は、持続性の増殖性または過剰増殖性状態、例えば血管新生、例えば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、例えばステント誘発性再狭窄；子宮内膜症；ホジキン病；白血病；血管腫；血管線維腫；眼疾患、例えば新生血管緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症性症候群；移植片拒絶反応および糸球体症；線維性疾患、例えば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の傷害；ならびに血管補綴器具に使用するためのバルーンカテーテル処置の後、または例えばステントなどの血管の開放を保持するための機械装置の装入後の血管の再閉塞の阻害、免疫抑制剤として、瘢痕を残さない創傷治癒の一助として、ならびに年齢によるしみおよび接触性皮膚炎の処置から選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、細胞の増殖性もしくは過剰増殖性の病気、および／または遺伝子発現の調節異常に関連する病気を処置するのに特に有効な医薬組成物における活性剤として適している。このような医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、他の薬学的に許容され得る賦形剤、担体および希釈剤と共に有する。「治療有効量」という句は、本明細書で使用される場合、宿主または宿主の細胞、組織もしくは器官に投与して、治療効果、例えば緩和または治癒効果、例えば抗腫瘍効果を達成し、例えば悪性がん細胞、良性腫瘍細胞もしくは他の増殖性細胞、または任意の他のＨＤＭＥ依存性疾患の増殖を低減し、または好ましくは阻害するのに必要な量を示す。
【０１２６】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に定義の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、少なくとも１つのさらなる抗悪性腫瘍性化合物、および薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０１２７】
処置方法
さらなる一態様では、本発明は、対象に、治療有効量の本明細書に定義の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記対象において疾患を処置する方法に関する。疾患は、例えば「ＨＤＭＥ依存性疾患」の項目に列挙したものなどの、本明細書に列挙した任意の疾患または障害であってもよく、化合物は、単独で、または例えば「医薬組成物」の項目で列挙したものなどの医薬組成物で投与することができる。
【０１２８】
したがって、本発明はまた、医薬として使用するための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２９】
「処置する」および「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、このような用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはこのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転し、軽減し、そのプロセスを阻害し、または防止することを指し、症状もしくは合併症の発症を防止し、または症状もしくは合併症を軽減し、または疾患、状態もしくは障害を排除するために、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。好ましくは、処置は、治癒的または緩和的である。
【０１３０】
本発明のこの態様の好ましい一実施形態では、該方法は、このような処置を必要としている対象に対する治療有効量の本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を、前記対象に投与することを含む、前記対象においてＨＤＭＥ依存性疾患を処置する方法である。ＨＤＭＥ依存性疾患は、本明細書で先に記載した任意のＨＤＭＥ依存性疾患であってもよい。好ましくは、ＨＤＭＥ依存性疾患は、扁平上皮癌または先に列挙したがん状態の任意の他のがんである。
【０１３１】
したがって、本発明はまた、がんの処置のためなどの、ＨＤＭＥ依存性疾患の処置に使用するための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３２】
さらに、本発明は、ＨＤＭＥ依存性疾患を処置する医薬組成物を調製するための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３３】
ＨＤＭＥ依存性疾患を処置する方法の一実施形態では、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のさらなる活性物質と組み合わせて投与される。活性物質は、いかなる活性物質であってもよく、好ましくは本明細書の「組合せ処置」の項目に記載されている活性物質であってもよい。より好ましくは、１つまたは複数の追加の活性物質は、抗増殖剤または抗悪性腫瘍剤からなる群から選択される。
【０１３４】
組合せ処置
式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数の他の抗増殖剤または抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用して、利益を得ることもできる。このような抗増殖剤には、他のＨＤＭＥ阻害剤、ボルテゾミブ（Ｖａｌｃａｄｅ）およびカルフィルゾミブ、アロマターゼ阻害剤を含めたプロテアソーム阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質チロシンまたはセリンまたはスレオニンキナーゼ活性を標的化／低減する化合物；脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物；炭水化物キナーゼ活性を標的化／低減する化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；血管新生抑制ステロイド；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスフォスフォネート；生物学的応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、低減または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤ  ＡＬ（登録商標）））；ロイコボリン；免疫刺激剤、例えばＢＣＧ、ＩＬ−２またはＩＦＮ−α、抗体、例えば抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、リツキシマブまたはハーセプチンおよびがんワクチン；ミトコンドリア活性の阻害剤／モジュレーター、例えばメトホルミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
また、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を、公知の治療プロセス、例えばホルモン投与または腫瘍細胞損傷手法、特に電離放射線と組み合わせて使用して、利益を得ることができる。
【０１３６】
また、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物は、例えば、放射線治療に対して低い感受性を呈する腫瘍の処置を含めて、放射線増感剤として使用することができる。
【０１３７】
「組合せ」という用語は、１つの単位剤形の固定の組合せ、または組合せ投与のためのパーツのキットのいずれかを意味し、ここで式（Ｉ）の化合物と組合せパートナーは、独
立に、同時または別個に、特に組合せパートナーが協同効果、例えば相乗効果、またはそれらの任意の組合せを示すことができる時間間隔内で投与することができる。
【０１３８】
「アロマターゼ阻害剤」という句は、本明細書で使用される場合、エストロゲン生成、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば市販形態で、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮで投与することができる。フォルメスタンは、例えば市販形態で、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮで投与することができる。ファドロゾールは、例えば市販形態で、例えば商標ＡＦＥＭＡで投与することができる。アナストロゾールは、例えば市販形態で、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸで投与することができる。レトロゾールは、例えば市販形態で、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲで投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば市販形態で、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮで投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の処置に有用である。
【０１３９】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば市販形態で、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸで投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば市販形態で、例えば商標ＥＶＩＳＴＡで投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されている通り製剤化することができ、または例えば市販形態で、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸで投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の処置に有用である。
【０１４０】
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、例えば米国特許第４，６３６，５０５号に開示されている通りに製剤化することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これに限定されない。
【０１４１】
「ゴナドレリンアゴニスト」という句は、本明細書で使用される場合、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば市販形態で、例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸで投与することができる。アバレリックスは、例えば米国特許第５，８４３，９０１号に開示されている通りに製剤化することができる。
【０１４２】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という句は、本明細書で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテカン（camptothecan）およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子のカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号の化合物Ａｌ）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば市販形態で、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲで投与することができる。トポテカンは、例えば市販形態で、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮで投与することができる。
【０１４３】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という句は、本明細書で使用される場合、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウ
ノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば市販形態で、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳで投与することができる。テニポシドは、例えば市販形態で、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬで投与することができる。ドキソルビシンは、例えば市販形態で、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮで投与することができる。エピルビシンは、例えば市販形態で、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮで投与することができる。イダルビシンは、例えば市販形態で、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳで投与することができる。ミトキサントロンは、例えば市販形態で、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮで投与することができる。
【０１４４】
「微小管活性剤」という句は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管（microtublin）重合阻害剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビ
ンカアルカロイド、例えばビンブラスチン硫酸塩を含むビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩を含むビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチン（cochicine）、ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤ
、またはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販形態で、例えばＴＡＸＯＬで投与することができる。ドセタキセルは、例えば市販形態で、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥで投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば市販形態で、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば市販形態で、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮで投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第５，０１０，０９９号に開示されている通りに得ることができる。また、国際公開第９８／１０１２１号、米国特許第６，１９４，１８１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９９／４３６５３号、国際公開第９８／２２４６１号および国際公開第００／３１２４７号に開示されているエポチロン誘導体が含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが含まれる。
【０１４５】
「アルキル化剤」という句は、本明細書で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば市販形態で、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮで投与することができる。イホスファミドは、例えば市販形態で、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮで投与することができる。
【０１４６】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という句は、ヒストン脱アセチル化酵素として公知のクラスの酵素の少なくとも１つの例を阻害し、一般に抗増殖活性を有する化合物に関する。既に開示されているＨＤＡＣ阻害剤には、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−｛［（２−ヒドロキシエチル）［２−（ｌＨ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−ｌＨ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容され得るそれらの塩を含む、例えば国際公開第０２／２２５７７号に開示されている化合物が含まれる。さらに、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。公的に開示されている他のＨＤＡＣ阻害剤には、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含めたその誘導体、サリドマイド、トリコスタチンＡ、ならびにトラポキシンが含まれる。
【０１４７】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば市販形態で、
例えば商標ＸＥＬＯＤＡで投与することができる。ゲムシタビンは、例えば市販形態で、例えば商標ＧＥＭＺＡＲで投与することができる。また、モノクローナル抗体トラスツズマブが含まれ、これは、例えば市販形態で、例えば商標ＨＥＲＣＥＰＴＩＮで投与することができる。
【０１４８】
「プラチン化合物」という句は、本明細書で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば市販形態で、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴで投与することができる。オキサリプラチンは、例えば市販形態で、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮで投与することができる。
【０１４９】
「タンパク質チロシンまたはセリンまたはスレオニンキナーゼ活性を標的化／低減する化合物」という句は、本明細書で使用される場合、ゲフィチニブ（gefinitib）、エルロ
チニブ、ラパチニブ、フォレチニブ、カボザンチニブ、ベムラフェニブまたはセルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）を含むが、これらに限定されない。ゲフィチニブは、例えば市販形態で、例えば商標ＩＲＥＳＳＡで投与することができる。エルロチニブは、例えば市販形態で、例えば商標ＴＡＲＣＥＶＡで投与することができる。ラパチニブは、例えば市販形態で、例えば商標ＴＹＫＥＲＢおよびＴＹＶＥＲＢで投与することができる。カボザンチニブは、例えば市販形態で、例えば商標ＣＯＭＥＴＲＩＱで投与することができる。ベムラフェニブは、例えば市販形態で、例えば商標ＣＥＬＢＯＲＡＦで投与することができる。フォレチニブは、例えば米国特許出願第２０，１２０，２８２，１７９号に開示の通りに製剤化することができる。セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）は、例えば米国特許出願第２０，０８０，１７７，０８２号および米国特許出願第２０，０９０，２４６，２７４号に開示の通りに製剤化することができる。他の適切なタンパク質キナーゼ阻害剤には、アファニチブ（Afatanib）（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ、Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ、Ｗｙｅｔｈ）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ、ＧＳＫ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂ）、エルロチニブ（Elotinib）（Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ、ＰｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓおよびＪ＆Ｊ）、イマチニブ（Imatanib）（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ、Ａｒｉａｄ）、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ、Ｂａｙｅｒ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ、Ｉｎｃｙｔｅ）、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ、Ｗｙｅｔｈ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ、Ｐｆｉｚｅｒ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｗｙｅｔｈ）、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ、ＧＳＫ）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ、ＩＰＲ  Ｐｈａｒｍｓ）ならびに文献に見出すことができる、提案されている他のタンパク質キナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。先および以下に言及される「電離放射線」という句は、電磁波（例えばＸ線およびガンマ線）または粒子（例えばアルファおよびベータ粒子）のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるものではないが、放射線治療で提供され、当技術分野で公知である。例えば、Hellman、Principles  of  Radiation  Therapy,  Cancer,  in  Principles  and  Practice
of  Oncology、Devitaら編、第４版、第１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）参照。
【０１５１】
「血管新生抑制ステロイド」という句は、本明細書で使用される場合、例えばアネコル
タブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−［アルファ］−エピヒドロコルチゾール（epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７［アルファ］−ヒドロキシプロゲステ
ロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの、血管新生を阻止または阻害する薬剤を指す。
【０１５２】
他の化学治療剤には、植物性アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト；生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；または他のもしくは未知の作用機序を有する多様な薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
コード番号、一般名または商標によって識別される活性剤の構造は、標準概論「The  Merck  Index」の最新版から、またはデータベース、例えば国際特許文書（例えば、ＩＭ
Ｓ  Ｗｏｒｌｄ刊行物）から得ることができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用できる前述の化合物は、先に列挙した書類などにおいて当技術分野で説明されている通りに調製し、投与することができる。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、ヒストン脱メチル化酵素の機能的および構造的類似度をプロファイルする方法において使用することができ、この方法は、少なくとも２つのヒストン脱メチル化酵素のパネル、および式１の少なくとも２つの化合物のパネルを得、前記式１の化合物のそれぞれが、前記ヒストン脱メチル化酵素のそれぞれの活性を阻害する程度を決定し、前記化合物によるヒストン脱メチル化酵素の阻害に関して、ヒストン脱メチル化酵素の間の類似度を反映する類似度指数を作製することを含む。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＣＨ２ＮＨＲ１３である
スキーム１
【化１７】
2018127486.tif 000032
【０１５７】
方法Ａ−還元的アミノ化
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、４−ホルミルピリジンからワンポットで、または段階的手順によって、保護された直交性の反応性部位を必要に応じて含有するアミン、および還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３またはＥｔ３ＳｉＨと、室温でまたは数時間まで加熱することによって、溶媒、例えばアルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水またはトルエンを使用して混合し、必要に応じて触媒、例えば酸またはルイス酸を添加することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１５８】
スキーム２−ヒドロキシルアミンから第一級アミンへの還元
【化１８】
2018127486.tif 000033
【０１５９】
方法Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、保護された直交性の反応性部位を必要に応じて含有するヒドロキシルアミンから、適切な触媒、例えば木炭担持パラジウム上、適切な溶媒、例えばアルコール中で還元剤、例えば水素雰囲気を使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１６０】
スキーム３−還元的アミノ化
【化１９】
2018127486.tif 000034
【０１６１】
方法Ｃ
式（Ｉ）の化合物は、方法Ａと同様にスキーム３に従って、２−ホルミルピリジンから調製することができる。
【０１６２】
スキーム４
【化２０】
2018127486.tif 000035
【０１６３】
方法Ｄ−アリールへのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って、適切な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン、塩基、例えば炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、適切な触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、必要に応じて、適切な塩、例えば塩化リチウムおよび所望の求電子試薬、例えばアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドを使用して調製することができる。式Ｉの化合物は、室温でまたは数時間、例えば２〜５時間加熱することによって作製される。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１６４】
方法Ｅ−還元的アミノ化
式（Ｉ）の化合物は、方法Ａによるスキーム４に従って、アミンから調製することができる。
【０１６５】
方法Ｆ−アルキル化／アシル化
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って、溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムおよび適切な求電子種、例えばエポキシド、複素芳香族クロリド、脂肪族、アリル位またはベンジル位のブロミド、クロリドもしくはスルホネート、または塩化カルボニルを使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１６６】
スキーム５−アミドの還元
【化２１】
2018127486.tif 000036
【０１６７】
方法Ｇ
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するアミドから、適切な溶媒、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば水酸化アルミニウムリチウムまたはボラン錯体を使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＣＨ＝ＮＲ１２である
スキーム６
【化２２】
2018127486.tif 000037
【０１６９】
方法Ｈ
式（Ｉ）の化合物は、スキーム６（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、４−ホルミルピリジンから、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するアミンと、室温でまたは数時間まで加熱することによって、溶媒、例えばアルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水またはトルエンを使用して混合し、必要に応じて触媒、例えばルイス酸を添加することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＣＨ＝Ｏである
スキーム７
【化２３】
2018127486.tif 000038
【０１７１】
方法Ｉ
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム７（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、アルコールからアルデヒドへのＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７２】
スキーム８
【化２４】
2018127486.tif 000039
【０１７３】
方法Ｊ
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に従って、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するエステル（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）から、適切な溶媒、例えばトルエン中、還元剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７４】
スキーム９
【化２５】
2018127486.tif 000040
【０１７５】
方法Ｋ
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム９（Ｘは、ハロゲン原子を表す）に従って、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するハライド（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）から、低温で、例えば−７８℃で、ハロゲン金属交換によって、例えばアルキルリチウム試薬で処置した後、溶媒、例えばジクロロメタン中ＤＭＦを添加することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＣＨ（ＯＲ１７）２である
スキーム１０
【化２６】
2018127486.tif 000041
【０１７７】
方法Ｌ
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に従って、４−ホルミルピリジンから、アルコール中、ルイス酸または酸、例えばＨＣＬまたはピリジニウムトルエン−４−スルホネートの存在下で撹拌し、必要に応じてオルトギ酸トリアルキルと反応させ、または乾燥剤、例えば無機乾燥塩の存在下で、または水の共沸除去を用いて、方法に応じて室温でまたは数時間加熱することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＷであり、Ｒ１６はＨである
方法Ｍ
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に従って、４−ホルミルピリジンから、ジアミン、アミノアルコールまたはアミノチオール中、必要に応じて酸、例えばＨＣＬまたはピリジニウムトルエン−４−スルホネートの存在下で、必要に応じて乾燥剤、例えば無機乾燥塩または分子ふるいの存在下で撹拌し、または水の共沸除去を用いて、方法に応じて室温でまたは数時間加熱することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の調製：ＱはＷであり、Ｒ３はＨではない
方法Ｎ
一般式（Ｉ）の化合物は、前述の化合物（式中、ＱはＷであり、Ｒ１６はＨである）から、溶媒、例えばジクロロエタンまたはＴＨＦ中、適切に活性化されたアシル基、例えばアシルハライドまたはアシル無水物と、室温でまたは数時間加熱することによって反応させて調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の中間体の調製
スキーム１１
【化２７】
2018127486.tif 000042
【０１８１】
方法ＡＡ
中間体は、方法Ａと同様にスキーム１１に従って、２−ホルミルピリジンから調製する
ことができる。
【０１８２】
スキーム１２
【化２８】
2018127486.tif 000043
【０１８３】
方法ＡＢ
【０１８４】
中間体（式中、Ｘは、ハライドまたはＯＴｆを表す）は、方法Ａと同様にスキーム１２に従って、２−ホルミルピリジンから調製することができる。
【０１８５】
スキーム１３
【化２９】
2018127486.tif 000044
【０１８６】
方法ＡＣ
中間体（式中、Ｐｇは、適切な保護基、例えばＴＢＭＤＳまたはＴＩＰＳを表す）は、方法Ａと同様にスキーム１３に従って、２−ホルミルピリジンから調製することができる。
【０１８７】
スキーム１４
【化３０】
2018127486.tif 000045
【０１８８】
方法ＡＤ
中間体は、スキーム１４（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１である）に従って、溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基、例えばヒンダード第三級アミン、脱水剤、例えばＥＤＣＩまたはＤＣＣおよびアミンを使用し、室温でまたは室温を超える温度で、数時間まで混合することによって調製することができる。必要に応じて、前記保護基は、除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１８９】
スキーム１５
【化３１】
2018127486.tif 000046
【０１９０】
方法ＡＥ
中間体は、方法ＡＤと同様にスキーム１５に従って、調製することができる。
スキーム１６
【化３２】
2018127486.tif 000047
【０１９１】
方法ＡＦ
中間体は、方法ＡＤと同様にスキーム１６に従って、調製することができる。
スキーム１７
【化３３】
2018127486.tif 000048
【０１９２】
方法ＡＧ
中間体は、スキーム１７（式中、Ｒ’は、適切な保護基またはＲ１であり、Ｒ’’は、直交性保護基であり、Ｒ’：ＣＦ３ＣＯの存在下でＲ’’：ｔＢｕを除去するなど、選択的に除去することができる）に従って、溶媒、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で室温において数時間処置することによって調製することができる。シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０１９３】
スキーム１８
【化３４】
2018127486.tif 000049
【０１９４】
方法ＡＨ
中間体は、方法ＡＧと同様にスキーム１８に従って、調製することができる。
スキーム１９
【化３５】
2018127486.tif 000050
【０１９５】
方法ＡＩ
中間体は、方法ＡＧと同様にスキーム１９に従って、調製することができる。
【０１９６】
スキーム２０
【化３６】
2018127486.tif 000051
【０１９７】
方法ＡＪ
中間体は、方法Ａと同様にスキーム２０に従って、脂肪族複素環に結合しているアミド結合を含むことができるアルデヒドおよび中間体（式中、Ｌは、結合または脂肪族リンカーを表す）から調製することができる。
【０１９８】
方法ＡＫ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２０に従って、調製することができる。
【０１９９】
スキーム２１
【化３７】
2018127486.tif 000052
【０２００】
方法ＡＬ
中間体は、方法ＡＪと同様にスキーム２１に従って、調製することができる。
【０２０１】
方法ＡＭ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２１に従って、調製することができる。
【０２０２】
スキーム２２
【化３８】
2018127486.tif 000053
【０２０３】
方法ＡＮ
中間体は、方法ＡＪと同様にスキーム２２に従って、調製することができる。
【０２０４】
方法ＡＯ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２２に従って、調製することができる。
【０２０５】
スキーム２３
【化３９】
2018127486.tif 000054
【０２０６】
方法ＡＰ
中間体（式中、Ｌは、アミド結合を含むことができる脂肪族リンカーを表す）は、方法Ｅと同様にスキーム２３に従って、アルデヒドから調製することができる。
【０２０７】
方法ＡＱ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２３に従って、調製することができる。
【０２０８】
スキーム２４
【化４０】
2018127486.tif 000055
【０２０９】
方法ＡＲ
中間体（式中、Ｌは、アミド結合を含むことができる脂肪族リンカーを表す）は、方法Ｅと同様にスキーム２４に従って、アルデヒドから調製することができる。
【０２１０】
方法ＡＳ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２４に従って、調製することができる。
【０２１１】
スキーム２５
【化４１】
2018127486.tif 000056
【０２１２】
方法ＡＴ
中間体（式中、Ｌは、アミド結合を含むことができる脂肪族リンカーを表す）は、方法Ｅと同様にスキーム２５に従って、アルデヒドから調製することができる。
【０２１３】
方法ＡＵ
中間体は、方法Ｆと同様にスキーム２５に従って、調製することができる。
【０２１４】
スキーム２６
【化４２】
2018127486.tif 000057
【０２１５】
方法ＡＶ
中間体は、方法Ａと同様にスキーム２６に従って、調製することができる。
【０２１６】
スキーム２７
【化４３】
2018127486.tif 000058
【０２１７】
方法ＡＷ
中間体は、方法Ａと同様にスキーム２７に従って、調製することができる。
【０２１８】
スキーム２８
【化４４】
2018127486.tif 000059
【０２１９】
方法ＡＸ
中間体は、方法Ａと同様にスキーム２８に従って、調製することができる。
【０２２０】
スキーム２９
【化４５】
2018127486.tif 000060
【０２２１】
方法ＡＺ
中間体は、スキーム２９に従って、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するエステルから、適切な溶媒、例えばトルエン中、還元剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２２２】
スキーム３０
【化４６】
2018127486.tif 000061
【０２２３】
方法ＢＡ
中間体は、スキーム３０に従って、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するエステルから、適切な溶媒、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたはボラン錯体を使用することによって調製することができる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２２４】
スキーム３１
【化４７】
2018127486.tif 000062
【０２２５】
方法ＢＢ
中間体は、方法Ｋを使用して、スキーム３１に従って調製することができる。
【０２２６】
方法ＢＣ
中間体は、スキーム３１に従って、室温でまたは数時間加熱することによって、溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン、塩基、例えば炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、必要に応じて、塩、例えば塩化リチウムおよび所望の求核試薬、例えば一酸化炭素を使用することによって調製することができる。シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２２７】
スキーム３２
【化４８】
2018127486.tif 000063
【０２２８】
方法ＢＤ
中間体は、方法ＡＤと同様にスキーム３２に従って、調製することができる。
【０２２９】
スキーム３３
【化４９】
2018127486.tif 000064
【０２３０】
方法ＢＥ
中間体は、スキーム３３に従って、溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基、例えば炭酸セシウムおよび求電子試薬、例えばアルキルハライド、複素芳香族ハライド、アルケニルハライド等を使用し、室温でまたは室温を超える温度で数時間混合することによって調製することができる。シリカゲルクロマトグラフィーまたは研和などの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２３１】
方法ＢＦ
中間体は、スキーム３３に従って、室温でまたは還流状態でアルコール中の酢酸触媒作用を使用することによって調製することができる。シリカゲルクロマトグラフィーまたは研和などの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２３２】
スキーム３４
【化５０】
2018127486.tif 000065
【０２３３】
方法ＢＧ
中間体は、スキーム３４に従って、４−ホルミルピリジンから、溶媒、例えばアルコールまたは水中、ヒドロキシルアミンと反応させることによって調製することができる。
【０２３４】
スキーム３５
【化５１】
2018127486.tif 000066
【０２３５】
方法ＢＨ
中間体は、スキーム３５に従って、４−ホルミルピリジンから、溶媒、例えばアルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ  水またはトルエンを使用することによって、保護された直交性反応性部位を必要に応じて含有するアミンと、室温でまたは数時間まで加熱することによって反応させ、必要に応じて触媒、例えばルイス酸を添加することによって調製することができる。その後、溶媒、例えばアセトニトリル中ＴＭＳＣＮと反応させる。必要に応じて、保護基は除去することができ、シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２３６】
スキーム３６
【化５２】
2018127486.tif 000067
【０２３７】
方法ＢＩ
中間体は、スキーム３６に従って、溶媒、例えば湿潤トルエンまたはテトラヒドロフラン、塩基、例えば炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、触媒、例えばＰｄ２（ｄ
ｂａ）３、必要に応じて塩、例えば塩化リチウムおよび所望の求核試薬、例えば一酸化炭素を使用して、室温でまたは数時間加熱することによって調製することができる。シリカゲルクロマトグラフィーなどの精製法が、必要に応じて用いられる。
【０２３８】
スキーム３７
【化５３】
2018127486.tif 000068
【０２３９】
方法ＢＪ
中間体は、方法Ｊと同様に、スキーム３７に従ってピリジン２−カルボキシレートから調製することができる。
【０２４０】
スキーム３８
【化５４】
2018127486.tif 000069
【０２４１】
方法ＢＫ
中間体は、方法Ｋと同様に、スキーム３８に従ってピリジン２−ハライドから調製することができる。
【実施例】
【０２４２】
（実施例１）本発明の化合物の調製
一般法および材料
すべての化学薬品を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、ＯａｋｗｏｏｄおよびＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅから購入した。無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ブランドとした。すべての反応を、乾燥窒素雰囲気下で、乾燥溶媒を使用して実施した。反応は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Å、蛍光指示薬）による薄層クロマトグラフィーによってモニタした。スポットをＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュシステム、またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．から得たシリカゲル６０（粒径０．０３２〜０．０６３ｍｍ）で実施した。低分解能ＥＳ（エレクトロスプレー）質量スペクトルを、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ質量分析計を使用して、エレクトロスプレー正（ＥＳ＋）または負（ＥＳ−）イオンモードで得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００分光計で記録し、内部参照として残留非重水素化溶媒を使用して較正した。スペクトルを、Ｓｐｉｎｗｏｒｋｓ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５（マニトバ大学のＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄｒ．Ｋｉｒｋ  Ｍａｒａｔによって開発された）を使用して処理した。分取ＨＰＬＣは、光ダイオードアレイ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ６００制御装置、Ｗａｔｅｒｓ  １００ポンプおよびＷａｔｅｒｓ  ７１７
オートサンプラーを備えたＷａｔｅｒｓ  ２９９６で、２５４および２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて実施した。流速：１５ｍＬ／分、実施時間３０分。溶媒：０〜１００％（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）、ＴＦＡ（０．１％）の添加ありおよび添加なし。使用したカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｃ１８、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、粒径１０マイクロメータであった。
【０２４３】
２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルを、Queguiner,  G.およびPastour,  P.(Comptes  Rendus  des  Seances  de  l'Academie  des  Sciences、Serie  C:  Sciences  Chimiques（１９６９年）、２６８巻（２号）、１８２〜５頁）と同様に調製した。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物の例
【０２４５】
表１
【表１−１】
2018127486.tif 000070
【表１−２】
2018127486.tif 000071
【表１−３】
2018127486.tif 000072
【表１−４】
2018127486.tif 000073
【表１−５】
2018127486.tif 000074
【表１−６】
2018127486.tif 000075
【表１−７】
2018127486.tif 000076
【表１−８】
2018127486.tif 000077
【表１−９】
2018127486.tif 000078
【表１−１０】
2018127486.tif 000079
【表１−１１】
2018127486.tif 000080
【表１−１２】
2018127486.tif 000081
【表１−１３】
2018127486.tif 000082
【表１−１４】
2018127486.tif 000083
【表１−１５】
2018127486.tif 000084
【表１−１６】
2018127486.tif 000085
【表１−１７】
2018127486.tif 000086
【表１−１８】
2018127486.tif 000087
【表１−１９】
2018127486.tif 000088
【表１−２０】
2018127486.tif 000089
【表１−２１】
2018127486.tif 000090
【表１−２２】
2018127486.tif 000091
【表１−２３】
2018127486.tif 000092
【表１−２４】
2018127486.tif 000093
【表１−２５】
2018127486.tif 000094
【表１−２６】
2018127486.tif 000095
【表１−２７】
2018127486.tif 000096
【表１−２８】
2018127486.tif 000097
【表１−２９】
2018127486.tif 000098
【表１−３０】
2018127486.tif 000099
【表１−３１】
2018127486.tif 000100
【表１−３２】
2018127486.tif 000101
【表１−３３】
2018127486.tif 000102
【表１−３４】
2018127486.tif 000103
【表１−３５】
2018127486.tif 000104
【表１−３６】
2018127486.tif 000105
【表１−３７】
2018127486.tif 000106
【表１−３８】
2018127486.tif 000107
【表１−３９】
2018127486.tif 000108
【表１−４０】
2018127486.tif 000109
【０２４６】
Ｎ−｛［２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（＃１）
【化５５】
2018127486.tif 000110
【０２４７】
合成経路Ａ
【化５６】
2018127486.tif 000111
【０２４８】
一般手順Ａ（還元的アミノ化）
アルデヒド（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド）およびアミン（（４−アミノブチル）ジエチルアミン）（１．３当量）の１，２−ジクロロエタン溶液を、室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中４０％ＭｅＯＨ）によって精製した。標題生成物を酢酸塩として、無色油状物として単離した。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δppm:  8.57  (d,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.29  (d,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.13  (s,  2H),  3.13  (q,  4H),  3.04  (t,  2H),  2.91  (t,  2H),  1.94  (s,  6H),  1.77  (m,  4H),  1.25  (t,  6H).  ES-MS:  361  [M+H].
【０２４９】
［２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（＃５）
【化５７】
2018127486.tif 000112
【０２５０】
合成経路Ｂ
【化５８】
2018127486.tif 000113
【０２５１】
一般手順Ｂ（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルからアミン）
濃塩酸を、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ））に０℃で滴下添加した。得られた溶液を還元して真空中で乾燥させて、標題生成物を塩酸塩として、無色固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  MeOD):  δ  8.82  (d,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.80  (d,  1H),  4.65  (s,  2H),  4.05  (s,  2H),  3.20  (m,  9H),  1.85  (m,  4H),  1.30  (t,  6H)  ppm.  ES-MS:  265  [M+H+].
【０２５２】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛４−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミド（＃６）
【化５９】
2018127486.tif 000114
【０２５３】
合成経路Ｃ
【化６０】
2018127486.tif 000115
【０２５４】
一般手順Ｃ（トリフルオロアセトアミドまたはトリフルオロアセテートの形成）
【０２５５】
トリフルオロ酢酸無水物（２．２当量）を、アミン（［２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン）（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）の無水ＤＣＭ溶液に０℃で滴下添加した。混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。水による後処理によって標題化合物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  11.60,  11.45  (d,  1H),  9.10,  8.70  (d,  1H),  8.45,  8.40  (s,  1H),  7.20,  7.10  (d,  1H),  4.70  (d,  2H),  4.50  (t,  2H),  3.10  (m,  4H),  1.50  (t,  6H)  ppm.  ES-MS:  457  [M+1].
【０２５６】
［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（＃７）
【化６１】
2018127486.tif 000116
【０２５７】
合成経路Ｄ
【化６２】
2018127486.tif 000117
【０２５８】
一般手順Ｂによって、Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題生成物の塩酸塩を無色固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.70  (d,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.40  (d,  1H),  4.40  (s,  2H),  4.20  (s,  2H),  3.20  (s,  4H),  2.20  (m,  2H),  1.80  (m,  4H),  1.20  (m  4H)  ppm.  ES-MS:  249  [M+1].
Ｎ−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（＃１０）
【化６３】
2018127486.tif 000118
【０２５９】
合成経路Ｅ
【化６４】
2018127486.tif 000119
【０２６０】
一般手順Ａによって、（４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒドおよび（４−アミノブチル）ジメチルアミン）（１．０当量）から得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を無色の糊状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ
8.42  (d,  1H),  7.22  (S,  1H),  6.95  (m,  1H),  3.70  (s,  2H),  3.65  (s,
2H),  2.65  (m,  2H),  2.25  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  2.15  (m,  1H),  2.10
-  2.00  (m,  4H),  1.62  -  1.52  (m,  2H),  0.5  -  0.38  (m,  4H).
【０２６１】
２−｛［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（＃１３）
【化６５】
2018127486.tif 000120
【０２６２】
合成経路Ｆ
【化６６】
2018127486.tif 000121
【０２６３】
一般手順Ｄ（ｔｅｒｔ−ブチルエステルから酸、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルからアミン）
トリフルオロ酢酸（１００当量）を、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（またはｔｅｒｔ−ブチルエステル）（Ｎ−［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１当量）のＤＣＭ溶液に０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発乾固させて、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタ
ノール-d4):  δ  ppm  8.72  (d,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.53  (d,  1H),  4.37  (s,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.29  (s,  2H),  4.18  (s,  2H),  3.00  (s,  6H).  ES-MS:  262  [M+1].
２−（｛［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（＃１５）
【化６７】
2018127486.tif 000122
【０２６４】
合成経路Ｇ
【化６８】
2018127486.tif 000123
【０２６５】
一般手順Ｅ（トリフルオロアセトアミドの加水分解）
ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、２．０当量）を、トリフルオロアセトアミド（Ｎ−｛［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１体積）溶液に添加した。６０℃で約１．０時間撹拌した。蒸発乾固させた。水による後処理によって、標題化合物を油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4):  δ  ppm  8.44  (d,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.32  (d,
1H),  3.90  (s,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.50  (s,  2H),  2.96  (d,  6H),  2.71
(t,  2H),  2.49  (t,  2H),  2.25  (s,  6H).  ES-MS:  294  [M+1].
【０２６６】
ベンジル（メチル）｛３−［（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝アミン（＃１７）
【化６９】
2018127486.tif 000124
【０２６７】
合成経路Ｈ
【化７０】
2018127486.tif 000125
【０２６８】
一般手順Ｂによって、Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物の塩酸塩を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  8.8(d,  1H),  8.0  -  7.4  (m,  7H),  4.6  -  4.2  (m,  6H),  3.9  (s,  2H),  3.5  -
3.2  (m,  4H),  3.0  -  2.7  (m,  4H),  2.4  -  2.2  (m,  2H),  1.2  -  0.9  (
m,  4H).
【０２６９】
２−［（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−｛１−［（２−エトキシフェニル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド（＃２０）
【化７１】
2018127486.tif 000126
【０２７０】
合成経路Ｉ
【化７２】
2018127486.tif 000127
【０２７１】
一般手順Ｂによって、Ｎ−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題生成物を無色の粘着性ガムとして得た。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.78  (m,  1H),  7.90  (d,  1H),  7.80  (m,  1H),  7.45  (m,  2H),  7.10  (m,  1H),  7.02  (m,  1H),  4.58  &  4.50  (2s,  2H,  回転異性体),  4.40  &  4.30  (2S,  2H;  回転異性体),  4.10  (m,  1H),  3.90  (m,  5H),  3.60  -  3.65  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.60  (m,  1H),  2.18  (m,  2H),  1.82  (m,  2H),  0.9  -  0.8  (m,  4H).
【０２７２】
２−［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］−２−（メチルアミノ）アセトニトリル（＃２４）
【化７３】
2018127486.tif 000128
【０２７３】
合成経路Ｊ
【化７４】
2018127486.tif 000129
【０２７４】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［シアノ（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させることによって、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H
NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δppm:  8.83  (d,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.68  (dd,
1H),  4.54  (s,  3H),  3.27  (m,  4H),  2.93  (s,  6H),  2.83  (s,  3H),  2.25
(m,  2H).  ES-MS:  262  [M+1].
２−［（｛２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］アセトニトリル（＃２３）
【化７５】
2018127486.tif 000130
【０２７５】
合成経路Ｋ
【化７６】
2018127486.tif 000131
【０２７６】
一般手順Ｄによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ｏ
Ｈ）によって精製して、標題化合物を無色の粘稠な油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,
CDCl3):  δ  8.45  (d,  1H),  7.20-7.00  (m,  7H),  4.50  (m,  2H),  3.90  (s,
2H),  3.70  (s,  2H),  3.00  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.80  (m,  4H),  1.40
(m,  12H)  0.40  (m,  4H),  ppm.  ES-MS:  378  [M+1].
Ｎ−［（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）メチル］−２，２−ジフルオロブタンアミド（＃３２）
【化７７】
2018127486.tif 000132
【０２７７】
合成経路Ｌ
【化７８】
2018127486.tif 000133
【０２７８】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［（２，２−ジフルオロブタンアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として、無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.60  (d,
1H),  7.39  (s,  1H),  7.36  (d,  1H),  4.48  (m,  4H),  4.24  (s,  2H),  3.82
(t,  2H),  3.38  (m,  4H),  2.98  (s,  6H),  2.32  (m,  2H),  1.24  (t,  3H),
1.02  (t,  3H).  ES-MS:  400.61  [M+1]
（｛［２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）ギ酸（＃２７）
【化７９】
2018127486.tif 000134
【０２７９】
合成経路Ｍ
【化８０】
2018127486.tif 000135
【０２８０】
一般手順Ｅによって、（｛［２−（｛Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）ギ酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリフルオロアセトアミドを同時に加水分解することによって、標題生成物を黄色の粘着性ガムとして得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d):  δ  ppm  8.40  (d,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.80  (s,  2H),  2.70  -  2.40  (m,  8H),  1.60  -  1.42  (m,  4H),  1.00  (m,  6H).  ES-MS:  337.58  [M+1]
【０２８１】
２−［（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（＃３３）
【化８１】
2018127486.tif 000136
【０２８２】
合成経路Ｎ
【化８２】
2018127486.tif 000137
【０２８３】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）から、標題生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として、黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.55  (d,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.56  (d,  1H),  3.96  (s,  2H),  3.55  (s,  2H),
3.17  (m,  1H),  2.96  (d,  6H),  1.00  (m,  4H).  ES-MS:  261  [M+1].
【０２８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（｛４−［Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）カルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］アセトアミド（＃３５）
【化８３】
2018127486.tif 000138
【０２８５】
合成経路Ｏ
【化８４】
2018127486.tif 000139
【０２８６】
一般手順Ｅによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛４−［Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）カルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミドから、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.57  (d,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.42  (d,  1H),  4.99  (s,  2H),  3.46  (s,  2H),  2.96  (d,  6H),  2.77  (m,  1H),  1.29  (m,  2H),  1.15  (d,  3H),  0.81  (m,  1H).  ES-MS:  275  [M+1].
Ｎ−｛［２−（｛［２−（エチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチリデン｝シクロプロパンアミン（＃３９）
【化８５】
2018127486.tif 000140
【０２８７】
合成経路Ｐ
【化８６】
2018127486.tif 000141
【０２８８】
一般手順Ｆ（イミンの形成）
【０２８９】
アミン（シクロプロピルアミン）（１０当量）を、アルデヒド（２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルバルデヒド）（１当量）
のＤＣＥ溶液に添加した。室温で終夜撹拌した。蒸発乾固させた。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／１））によって精製して、標題生成物を薄黄色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.5  (d,  1H),  8.4  (s,  1H),  7.6  (s,  1H),  7.4  (d,  1H),  3.9  (s,  2H),  3.0  (s,  1H),  2.8  (m,  2H),2.7  (m,  2H)  2.5  (m,  2H),  1.2  (t,  3H),  1.0  (m,  4H).
【０２９０】
Ｎ−（｛２−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝メチリデン）シクロプロパンアミン（＃４１）
【化８７】
2018127486.tif 000142
【０２９１】
合成経路Ｑ
【化８８】
2018127486.tif 000143
【０２９２】
一般手順Ｄによって、Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発乾固させて、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩としてさらなる精製なしに得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  8.55  (d,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.56  (dd,  1H),  7.28-7.22  (m,  5H),  3.89  (s,  2H),  3.50  (s,  2H),  3.20-3.13  (m,  1H),  2.65  (t,  2H),  2.45  (t,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.82-1.73  (m,  2H),  1.04-0.97  (m,  4H).
【０２９３】
Ｎ−（｛２−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝メチリデン）シクロプロパンアミン（＃４３）
【化８９】
2018127486.tif 000144
【０２９４】
合成経路Ｒ
【化９０】
2018127486.tif 000145
【０２９５】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。分取ＴＬＣによってＤＣＭ中１％ＮＨ４ＯＨおよび１０％ＭｅＯＨを用いて精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.59  (d,  1H),  8.41  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.42  (d,  1H),  5.71  (m,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.31  (d,  2H),  3.08  (m,  1H),  2.92  (d,  2H),  2.23  (s,  6H),  0.94  (m,  4H).  ES-MS:  273  [M+1].
【０２９６】
Ｎ−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチリデン｝シクロプロパンアミン（＃４４）
【化９１】
2018127486.tif 000146
【０２９７】
合成経路Ｓ
【化９２】
2018127486.tif 000147
【０２９８】
一般手順Ｄによって、Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させることによって、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩としてさらなる精製なしに得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (d,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.40  (d,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.00  (m,  1H),  2.70  (m,  2H),  2.50  (m,  4H),  1.80  (m,  2H),  1.50  (m  6H),  1.00  (m,
4H)  ppm.  ES-MS:  287  [M+1].
【０２９９】
Ｎ−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イ
ル］メチリデン｝シクロプロパンアミン（＃４５）
【化９３】
2018127486.tif 000148
【０３００】
合成経路Ｔ
【化９４】
2018127486.tif 000149
【０３０１】
一般手順Ｅによって、Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから得た。蒸発させ、残渣をシクロプロピルアミンで中和した。１ＭのＫＯＨ溶液を添加し、後処理によって、標題生成物を無色の粘稠な油状物としてさらなる精製なしに得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.30  (d,  1H),  3.90  (s,  2H),  2.70  (m,  2H),  2.25  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.50  (m,  4H),  1.00  (m,  4H),  ppm.
【０３０２】
Ｎ−｛［２−（｛［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メチリデン｝シクロプロパンアミン（＃４７）
【化９５】
2018127486.tif 000150
【０３０３】
合成経路Ｕ
【化９６】
2018127486.tif 000151
【０３０４】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させ、残渣をシクロプロピルアミンで中和した。１ＭのＫＯＨ溶液を添加し、後処理によって、標題生成物を無色の粘稠な油状物としてさらなる精製なしに得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (d,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.40  (d,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.00  (m,  1H),  2.60  (m,  2H),
2.20  (m,  2H),  2.15  (s,  6H),  1.50-1.30  (m,  6H),  0.88  (m,  4H)  ppm.  ES-MS:  289  [M+1].
【０３０５】
２−［（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アセトアミド（＃４８）
【化９７】
2018127486.tif 000152
【０３０６】
合成経路Ｖ
【化９８】
2018127486.tif 000153
【０３０７】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.61  (d,  1H),  8.41  (s,  1H),  7.57  (t,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.41  (d,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.32  (s
,  2H),  3.29  (m,  2H),  3.09  (m,  1H),  2.67  (q,  4H),  2.60  (m,  2H),  1.56  (m,  4H),  1.09  (t,  6H),  1.03  (m,  4H).  ES-MS:  360  [M+1].
【０３０８】
２−［（｛４−［［（２−シクロヘキシルエチル）イミノ］メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアセトアミド（＃６３）
【化９９】
2018127486.tif 000154
【０３０９】
合成経路Ｘ
【化１００】
2018127486.tif 000155
【０３１０】
一般手順Ｇ（イミンの形成）
撹拌したアルデヒド（Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−｛［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド）（１当量）の１，２−ＤＣＥおよびＨ２Ｏ溶液に、アミン（２−シクロヘキシルエチルアミン）（１．０１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２当量）を室温で添加し、３時間撹拌した。蒸発乾固させた。ＤＣＭに懸濁させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を褐色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.56  (d,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.63
(s,  1H),  7.45  (dd,  1H),  3.96  (s,  2H),  3.63  (t,  2H),  3.45  (s,  2H),
3.45-3.34  (m,  2H),  3.27-3.19  (m,  2H),  2.43-2.33  (m,  2H),  2.23  および
2.17  (2本の一重線,  6H),  1.76-1.51  (m,  7H),  1.38-1.25  (m,  1H),  1.22-1.07  (m,  6H),  0.98-0.89  (m,  2H).  ESI-MS  (m/z):  402  [M+1].
【０３１１】
２−［（｛４−［５−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−１，３−オキサジナン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアセトアミド（＃９０）
【化１０１】
2018127486.tif 000156
【０３１２】
合成経路Ｙ
【化１０２】
2018127486.tif 000157
【０３１３】
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛４−［５−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−１，３−オキサジナン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、任意の精製なしに、標題生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.70  (d,  1H  ),  7.40  (m,  2H),  7.25  (m,  5H),  4.50  (s,  1H),  4.20  (m,  4H),  3.80    (m,  3H),  3.05  (s,  6H),  2.60  (m,  4H),  1.20  (t,  3H).  ES-MS:  536  [M+1]
【０３１４】
２−｛［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルバルデヒド（＃９７）
【化１０３】
2018127486.tif 000158
【０３１５】
合成経路Ｚ
【化１０４】
2018127486.tif 000159
【０３１６】
一般手順Ｂによって、Ｎ−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題生成物を塩酸塩として、無色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メ
タノール-d4):  δ  ppm  8.89  (d,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.05  (d,  1H),  5.73
(s,  1H),  4.66  (s,  2H),  3.12  (d,  2H),  3.04  (d,  2H),  2.91  (s,  6H),
1.95  (m,  6H),  1.20  (m,  4H).  ES-MS:  290  [M+1].
【０３１７】
２−（｛［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（＃９９）
【化１０５】
2018127486.tif 000160
【０３１８】
合成経路ＡＡ
【化１０６】
2018127486.tif 000161
【０３１９】
一般手順Ｈ（カルバミン酸ｔｅｒｔブチルからアミン）
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）を、カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エニル（（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル））のＤＣＭ溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発させて、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  MeOH  -  d4:  (δ  8.8(d,  1H),  8.0  (s,  1H),  7.7  (d,  1H),  6.2  (m,  2H),  4.5  (m,  2H),  4.1  (m,  2H),  2.9  (s,  6H),  2.2  (s,  6H).
【０３２０】
２−［（｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルバルデヒド（＃１０２）
【化１０７】
2018127486.tif 000162
【０３２１】
合成経路ＡＢ
【化１０８】
2018127486.tif 000163
【０３２２】
一般手順Ｂによって、Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させることによって、標題生成物を褐色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD),  δ  ppm:  8.91  (m,  1H),
8.36  (s,  1H),  8.12  (m,  1H),  5.77  (s,  1H),  4.85-4.75  (m,  2H),  4.56
(m,  1H),  4.38-4.23  (m,  2H),  4.14  (m,  1H),  3.84  (m,  1H),  3.64-3.44  (m,  3H),  3.30-3.19  (m,  2H),  3.11  (m,  1H),  2.27-2.00  (m,  7H),  1.85  (m,  1H).
【０３２３】
２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルバルデヒド（＃１０９）
【化１０９】
2018127486.tif 000164
【０３２４】
合成経路ＡＣ
【化１１０】
2018127486.tif 000165
【０３２５】
一般手順Ｂによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得
た。蒸発させることによって、標題生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  MeOD):  δ  8.90  (d,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.10  (d,  1H),  7.50  (m,  5H),  5.70  (s,  1H),4.70  (m,  2H),  4.50  (m,  2H),  2.80  (m,  2H),  2.00  (m,  5H),  0.90  (m,  4H)  ppm.
【０３２６】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（＃１１５）
【化１１１】
2018127486.tif 000166
【０３２７】
合成経路ＡＤ
【化１１２】
2018127486.tif 000167
【０３２８】
一般手順Ｉ（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルからトリフルオロアセトアミド）
濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を、トリフルオロ酢酸（trifluoracetic）無水物中、カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１当量）に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を添加した。ＤＣＭで希釈した後、蒸発乾固させた。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  10.09  (d,  1H),  8.83  (dd,  1H),  7.68  (m,  2H),  4.85  (d,  2H),  3.53  (m,  2H),  3.10  (m,  6H),  1.76  (m,  4H),  1.33  (m,  6H).  ES-MS:  360  [M+1].
中間体
２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｉ）−一般手順Ｊ（メチルアセタールの形成）
ピリジニウムトルエン−４−スルホネート（０．１当量）を、アルデヒド（２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）およびオルトギ酸トリメチル（６．５当量）のメタノール溶液に添加した。６０℃で終夜加熱した。水による後処理（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）によって、標題化合物を油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,
CDCl3),  δppm:  8.77  (dd,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.82  (dd,  1H),  5.44  (s,  1H),  4.41  (q,  2H),  3.42  (s,  6H),  1.41  (t,  3H).
【０３２９】
２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（ｉｉ）−一般手順Ｋ（エステルからアルデヒドへの還元）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５当量、トルエン中１．０Ｍ）を、エステル（２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）のトルエン溶液に−７８℃でゆっくり添加した。撹拌を１．５時間継続した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下添加することに
よって反応をクエンチした。室温に温めた。ＥｔＯＡｃおよび酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（過剰）を添加し、撹拌を終夜継続した。水による後処理によって標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  10.10  (s,  1H),  8.86  (d,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.68  (dd,  1H),  5.46  (s,  1H),  3.42  (s,  6H).
【０３３０】
Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチリデン｝ヒドロキシルアミン（ｉｉｉ）−一般手順Ｌ（ヒドロキシルアミンの形成）
アルデヒド（２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド）（１．０当量）を、エタノールおよび水（３：１）の混合物に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を添加した後、Ｎａ２ＣＯ３（１．７当量）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＨを残渣に添加し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。Ｈ２Ｏとすり混ぜ、濾過して、標題生成物を無色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  9.95  (s,  1H),  8.65  (d,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.50
(d,  1H),  5.45  (s,  1H),  3.43  (s,  6H).
【０３３１】
［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（ｉｖ）−一般手順Ｍ（水素化してアミンを形成）
１０Ｐｄ／Ｃ（０．２当量ｗ／ｗ）上のヒドロキシルアミン（Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチリデン｝ヒドロキシルアミン）（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に、Ｈ２（４５ｐｓｉ）を充填した。反応の後、ＴＬＣを行った。濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δppm:  8.54  (dd,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.22  (dt,  1H),  5.35  (s,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.40  (s,  6H).
【０３３２】
Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｖ）
一般手順Ｃによって、２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンから得た。蒸発させて標題化合物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.6  (d,  1H),  7.4  (s,  1H),  7.2  (d,  1H),  5.4  (s,  2H),  4.6  (d,  2H),  3.4  (s,  6H).  ES-MS:  277  [M+1]  および  321  [M+23]
【０３３３】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２−ホルミルピリジン−４−イル）メチル］アセトアミド（ｖｉ）−一般手順Ｎ（アセタールの加水分解）
濃塩酸（３．５当量）を、アセタール（Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）（１当量）のＴＨＦ溶液に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（５当量）を０℃で添加し、懸濁液を濾過して固体を除去し、それをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δppm:  10.05  (s,
1H),  8.77  (d,  1H),  7.86  (m,  1H),  7.47  (dd,  1H),  7.44  (bs,  1H),  4.65  (d,  2H).  ES-MS:  233  [M+H].
【０３３４】
［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミン（ｖｉｉ）
一般手順Ａによって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒドおよび４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミンから得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標的化合物を緑がかった油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.46  (d,  1H),  7.20  
(s,  2H),  7.10  (d,  1H),  4.70  (s,  2H),  3.90  (s,  2H),  2.50  (m,  8H),  1.50  (m,  4H),  1.00  (t,  6H,  0.9  (s,  9H,  0.05  (s,  6H)  ppm.
【０３３５】
Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｖｉｉｉ）−一般手順Ｏ（Ｂｏｃ保護）
ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）を、アミン（［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミン）（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）の無水ＤＣＭ溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで抽出した。抽出物を蒸発させて標題化合物を得、それを任意のさらなる精製なしに使用した。
【０３３６】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｉｘ）−一般手順Ｐ（シリルアルコール保護基の除去）
ＴＢＡＦ（２当量）を、シリルエーテル（Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１当量）のＴＨＦ溶液に室温で添加し、反応混合物を終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。３０分間撹拌した後、ＤＣＭで後処理した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭＥＯＨおよびＮＨ４（水溶液））によって精製して、標題生成物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  4.60  (s,  2H),  4.40  (m,  2H),
3.20  (m,  2H),  2.40  (m,  6H),  1.40  (m,  9H),  1.00  (t,  6H)  ppm.
【０３３７】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘ）−一般手順Ｑ（Ｓｗｅｒｎ酸化）
無水ＤＣＭ中ＤＭＳＯ（４当量）を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（２当量）を少しずつ添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。アルコール（Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１．０当量）をＤＣＭに溶解し、同じ温度でゆっくり添加し、反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（５．０当量）を添加し、反応混合物を、同じ冷却浴で終夜撹拌した。水でクエンチし、ＤＣＭによる抽出によって後処理した。カラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン２０〜５０％を使用して精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.05  (s,  1H),  8.80  (d,  1H),  7.50  (m,  2H),  4.50  (d,  2H),  3.30  (d,  2H),  2.50  (m,  6H),  1.4-1.5  (br  d,  16H)  1.00  (t,  6H)  ppm.  ES-MS:  364  [M+1].
【０３３８】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｉ）
一般手順Ｌによって、Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗製標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (d,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.39  (m,  2H),  4.45  (m,  2H),  3.35  (m,  2H),  2.60  (m,  8H),  1.60-1.20  (m,  18H)  ppm.
【０３３９】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｉｉ）
一般手順Ｍによって、Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（｛４−［（ヒド
ロキシイミノ）メチル］−ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３４０】
２−［（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｉｉｉ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび４−アミノブタン−１−オールから得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標的化合物を緑がかった油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):
δ  8.60  (d,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.70  (d,  1H),  4.40  (q,  2H),  4.05  (s,  1H),  3.60  (m,  2H),  2.80  (m,  2H),  1.70  (m,  4H),  1.40  (t,  3H)  ppm.
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−ヒドロキシブチル）アミノ｝カルボニル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｉｖ）−一般手順Ｒ（アミンのＢｏｃ保護）
【０３４１】
ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０当量）を、アミン（２−［（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル］ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）のＴＨＦ溶液に添加した。５分間撹拌した後、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。蒸発乾固させ、酢酸エチルで抽出して、標題生成物を白色固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.60  (d,  1H),  7.80
(s,  1H),  7.70  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  4.40  (q,  2H),  3.60  (m,  2H),
3.30  (m,  2H),  1.70-1.35  (m,  17H)  ppm.
【０３４２】
２−｛［（４−ブロモブチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｖ）−一般手順Ｓ（アルコールからブロミド）
ＣＢｒ４（１．１当量）を、冷却した（０℃）アルコール（２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−ヒドロキシブチル）アミノ｝カルボニル）ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１当量）およびＰＰｈ３（（１．１当量）の溶液に添加した。２０分間撹拌し、次に３〜４時間かけて室温に温めた。水による後処理および（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５））を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物を白色固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (d,  1H),  7.80  (s,
1H),  7.60  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  4.40  (q,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.30
(m,  2H),  1.80  (m  2H),  1.60  (m,  2H),  130  (m,  12H)  ppm.  ES-MS:  415
[M+1].
【０３４３】
２−（｛［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｖｉ）−一般手順Ｔ（アミンによる求核置換）
アミン（アゼチジン塩酸塩）（５．０当量）およびその後ＤＩＰＥＡ（６．０当量）を、ブロミド（２−｛［（４−ブロモブチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１当量）のアセトニトリル溶液に添加した。６０℃で１２時間撹拌した。蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５））によって精製して、標題生成物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.58  (d,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  4.40  (m,  2H),  4.30  (q,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.30  (m,  2H),  3.00  (m,  4H),  1.60  (m  4H),  1.40  (m,  12H)  ppm.  ES-MS:  392  [M+1].
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｖｉｉ）−一般手順Ｕ（エステルからアルコールへの還元）
ＮａＢＨ４（２．０当量）を、室温でエステル（２−（｛［４−（アゼチジン−１−イ
ル）ブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に添加した。室温で１０分間撹拌し、次に３時間還流させた。室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。蒸発乾固させ、ＤＣＭで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨＮ４ＯＨ（水溶液）（８５：１０：５）によって精製して、標題生成物を粘稠の油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (d,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.00  (d,  1H),
4.60  (s,  2H),  4.50  (m,  2H),  3.25  (m,  6H),  3.20  (m,  2H),  2.00  (m,
2H),  1.40  (m  14H)  ppm.
【０３４４】
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（４−ホルミルピリジン−２−カルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｖｉｉｉ）−一般手順Ｖ（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．１当量）を、０℃でアルコール（Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）の無水ＤＣＭ溶液に添加した。１０分間撹拌し、次に室温に温め、２〜３時間撹拌した。ＫＯＨ溶液（１Ｍ）を添加し、ＤＣＭで抽出して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  δ  10.0  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.50  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.50  (m,  4H),  1.80  (m,  2H),  1.40  (m  15H)  ppm.
【０３４５】
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−｛４−［（（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−カルボニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｉｘ）
一般手順Ｌによって、Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（４−ホルミルピリジン−２−カルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (d,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.25  (d,  1H),  4.40  (m,  2H),  3.20  (m,  4H),  2.00  (m,  2H),  1.60-1.20  (m  20H)  ppm.
【０３４６】
Ｎ−［４−（アミノメチル）ピリジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘ）
一般手順Ｍによって、Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−｛４−［（（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−カルボニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題生成物を無色油状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３４７】
Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（ｘｘｉ）
一般手順Ａによって、２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド、シクロプロピルアミン、および酢酸（１当量）から得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.55  (d,  1H),  7.50  (S,  1H),  7.22  (m,  1H),  5.40  (s,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.40  (s,  6H),  2.18  (m,  1H),  0.5  (m,  4H).
【０３４８】
４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルバルデヒド（ｘｘｉｉ）
一般手順Ｎによって、Ｎ−｛［２−（ジメトキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミンから得た。さらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.02  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.98  (s,  2H),  7.50  (m,  1H),  3.98  (s,  2H),  2.25  (m,  1H),  0.50  -  0.40  (m,  4H).
【０３４９】
２−（｛［（ジメチルカルバモイル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｉｉｉ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド塩酸塩、およびトリエチルアミンから得た。カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.69  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.72  (d,  1H),  4.40  (q,  2H),  4.03  (s,  2H),  3.48  (s,  2H),  2.95  (d,  6H),  1.40  (t,  3H).
【０３５０】
２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｘｘｉｖ）
一般手順Ｕによって、２−（｛［（ジメチルカルバモイル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.44  (d,  1H),  7.47(s,  1H),  7.30  (d,  1H),  4.67  (s,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.53  (s,  2H),  2.96  (d,  6H).
【０３５１】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘｖ）
一般手順Ｒによって、２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.46  (m,  1H),
7.36  (m,  1H),  7.19  (m,  1H),  4.72  (m,  2H),  4.60  (m,  2H),  4.11  (m,
2H),  2.95  (m,  6H),  1.43  (m,  9H).
【０３５２】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘｖｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。標題生成物を、抽出した後に粘着性の黄色油状物として単離し、さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  10.09  (m,  1H),  8.79  (m,  1H),  7.80  (m,  1H),  7.60  (m,  1H),  4.72  (m,  2H),  4.18  (m,  2H),  2.97  (m,  6H),  1.43  (m,  9H).
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘｖｉｉ）
【０３５３】
一般手順Ｌによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。標題生成物を、抽出した後に淡黄色油状物として単離し、さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4):  δ  ppm  8.47  (m,  1H),  8.10  (d,  1H),  7.61(d,  1H),  7.46  (m,  1H),  4.58  (m,  2H),  4.20  (m,  2H),  2.98  (m,  6H),  1.40  (m,  9H).
【０３５４】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘｖｉｉｉ）
一般手順Ｍによって、Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.38  (m,  1H),  7.26  (m,  1H),  7.10  (m,  1H),  4.55  (m,  2H),  4.05  (m,  2H),  3.84  (m,  2H),  2.89  (m,  6H),  1.36  (m,  9H).
【０３５５】
Ｎ−［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｘｉｘ）
一般手順Ｔによって、Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）およびブロモアセトニトリル（１．１当量）から得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4):  δ  ppm  8.42  (d,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  4.58  (m,  2H),  4.19  (m,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.65  (s,  2H),  2.98  (m,  6H),  1.42  (m,  9H).
【０３５６】
２−｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｘｘｘ）
一般手順Ａによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド塩酸塩、トリエチルアミン、および４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.49  (d,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.17  (d,  1H),  4.74  (s,  2H),
3.97  (s,  2H),  3.47  (s,  2H),  2.95  (d,  6H),  0.95  (s,  9H),  0.11  (s,
6H).
【０３５７】
Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｘｘｘｉ）
一般手順Ｃによって、２−｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから得た。蒸発させて、生成物を黄色油状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.50  (m,  1H),  7.25  (m,  2H),
4.80  (m,  4H),  4.33  (m,  2H),  2.99  (m,  6H),  0.96  (s,  9H),  0.13  (s,
6H).
【０３５８】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド（ｘｘｘｉｉ）
一般手順Ｐによって、Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.45  (m,  1H),  7.26  (m,  2H),  4.74  (m,  4H),  4.33  (m,  2H),  3.88  (s(br),  1H),  2.92  (m,  6H).
【０３５９】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ｘｘｘｉｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ
ppm  10.01  (d,  1H),  8.74  (m,  1H),  7.63  (m,  2H),  4.82  (m,  2H),  4.29
(m,  2H),  2.90  (m,  6H).
【０３６０】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ｘｘｘｉｖ）
一般手順Ａによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから得た。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,
クロロホルム-d):  δ  ppm  8.48  (m,  1H),  7.29  (m,  2H),  4.80  (m,  2H),  4.37  (m,  2H),  3.84  (m,  2H),  2.98  (m,  6H),  2.71  (t,  2H),  2.49  (t,  2H),  2.26  (m,  6H).  ES-MS:  390  [M+1].
【０３６１】
２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｘｖ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび３−アミノプロパン−１−オールから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  8.72  (d,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.75  (d,  1H),  4.45(q,  2H),  3.95  (s,  2H),
3.70  (t,  2H),  2.80  (t,  2H),  1.75  (m,  2H),  1.40  (t,  3H).
【０３６２】
２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）オキシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｘｖｉ）
一般手順Ｃによって、２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（１当量）、ＤＩＰＥＡ（７．０当量）およびトリフルオロ酢酸無水物（５．０当量）から得た。標題生成物を、抽出した後に単離し、さらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3),  (回転異性体):  δ  8.74  (dd,  0.5H),  8.70  (dd,  0.5H),  7.85  (s,  0.5H),  7.83-7.78  (m,  1H),  7.74  (s,  0.5H),  4.81  (s,  1H),  4.77  (s,  1H),  4.47-4.35  (m,  4H),  3.70  (t,  1H),  3.58  (t,
1H),  2.23-2.13  (m,  1H),  2.10-2.01  (m,  1H),  1.42  (td,  3H).
【０３６３】
２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｘｖｉｉ）−一般手順Ｘ（エステル加水分解）
１ＭのＬｉＯＨ（水溶液、１．０当量）を、エステル（２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）オキシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１：１）溶液に添加した。ＴＬＣによって反応を観察しながら室温で撹拌した。蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）を使用して精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δppm:
8.74  (two  d,  1H),  7.80  (m,  2H),  4.85(s,  2H),  4.45  (m,  2H),  3.65  (m,  4H),  1.90  (m,  2H),  1.45  (m,  3H).
【０３６４】
２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｘｖｉｉｉ）
一般手順Ｑによって、２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチルから、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δppm:  9.80  (２本の一重線,  1H),  8.70  (２本の二重線２本の二重線,  1H),  7.80  (m,  2H),  4.90/4.75  (２本の一重
線,  2H),  4.45  (m,  2H),  3.95/3.75  (m,  2H),  2.90  (two  t,  2H),  1.45  (m
,  3H).
【０３６５】
２−［（Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｘｘｉｘ）
一般手順Ａによって、２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチルおよびベンジル（メチル）アミンから、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δppm:  8.7  (dd,  1H),  7.90  -  7.75  (m,  2H),  7.4  -  7.2  (m,  5H),  4.8  (d,  2H),
4.4  (q,  2H),  4.0  (q,  2H),  3.7  -  3.4  (m,  2H),  2.8  -  2.5  (m,  2H),
2.0  -  1.8  (m,  7H),  1.4  (t,  3H).
【０３６６】
｛２−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝メタノール（ｘｌ）
一般手順Ｕによって、５．０当量のＮａＢＨ４を使用して、２−［（Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δppm:  8.5  (dd,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.6  -  7.3  (m,  1H),  4.6  (s,  2H),  4.3  (s,  2H),  3.6  -  3.2  (m,  4H),  2.8  (s,  3H),  2.2  -  2.0  (m,  2H),  1.7  -  1.3  (m,  3H).
【０３６７】
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｌｉ）
一般手順Ｒによって、｛２−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝メタノールから、標題生成物を得た。1H  NMR  (300
MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δppm:  8.6  (d,  1H),  7.4  -  7.1  (m,  8H),  4.8
(s,  2H),  4.6  -  4.4  (m,  2H),  3.4  -  3.2  (m,  2H),  2.5  -  2.2  (m,  2H),  2.1  (s,  3H),  1.9  -  1.3  (m,  11H).
【０３６８】
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｌｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δ  ppm:  10.0  (s,  1H),  8.8  (d,  1H),  7.7  -  7.1  (m,  7H),  4.8  -  4.6  (m,  2H),  3.6  -  3.2  (m,
4H),  2.5  -  2.3  (m,  2H),  2.2  (s,  3H),  1.9  -  1.3  (m,  11H).
【０３６９】
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｌｉｉｉ）
一般手順Ａによって、Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロパンアミンから得た。カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：２：１）を使用して精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体)δ  ppm:  8.4  (d,  1H),  7.4  -  7.2  (m,  7H),  4.5  (s,  2H),  3.9  (s,  2H),  3.7  -  3.2  (m,  4H),  2.6  -  1.7  (m,  8H),  1.4  (d,  9H),  0.6  -  01.3  (m,  4H).
【０３７０】
２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｌｉｖ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび２−アミノ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色油状物として単離した。1H-NMR  (300MHz,  MeOH-d4):
δ  8.7  (d,  1H),  7.8  (s,  1H),  7.7  (d,  1H),  4.4  (s,  2H),  4.3  (q,  2),  3.8  (s,  2H),  3.3  (s,  2H),  1.4  (s,  (H),  1.3  (t,  3H).  ES-MS:  295
[M+1].
【０３７１】
２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｌｖ）
一般手順Ｃによって、無水ＤＣＭ中２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。水による後処理によって標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3),  (回転異性体):  δ  8.7  (dd,  1H),  7.8  (ss,  1H),  7.7  (dd,  1H),  4.8  (ss,  2H),  4.3  (q,  2),  4.2  (ss,  2H),  1.4  (s,  9H),  1.3  (t,  3H).
【０３７２】
２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｘｌｖｉ）
一般手順Ｄによって、２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。蒸発によって標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.75  (m,  1H),  7.8  8.00  (m,  2H),  5.45,  4.99  (2s,
2H;  回転異性体),  4.20  -  4.40  (m,  4H),  1.40  (t,  3H).
【０３７３】
２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｌｖｉｉ）−一般手順Ｙ（アミド形成）
アミン（４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２当量）を、酸（２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸）（１当量）のＤＭＦ溶液に添加した。０℃に冷却した後、ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．５当量）および（ヒドロキシルイミノシアノ酢酸エチル（ｏｘｙｍａ；１．５当量）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、終夜撹拌した。水による後処理およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を褐色の泡状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.70  &  8.60  (2d,  1H;  
回転異性体),  7.80  (m,  2H),  4.90  &  4.78  (2s,  2H,  回転異性体),  4.42  (q,
2H),  4.30  &  4.10  (2s,  2H;  回転異性体),  4.10  (m,  1H),  2.80  (m,  2H)
2.0  (m,  2H),  1.48  (s,  9H),  1.40  (t,  3H).
【０３７４】
２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｌｖｉｉｉ）
一般手順Ｄによって、２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を褐色の泡状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.75  (m,  1H  ),  7.90  (m,  2H),
5.00  &  4.90  (2s,  2H,  回転異性体),  4.42  (q,  2H),  4.32  &  4.12  (2s,  2H;  回転異性体),  3.95  (m,  1H),  3.40  (m,  2H)  3.10  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.38  (t,  3H).
【０３７５】
２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｌｉｘ）
一般手順Ａによって、２−メトキシベンズアルデヒドおよび２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ
8.75  &  8.71  (2d,  1H;  回転異性体),  7.91  -  7.78  (m,  2H),  7.36  (m,  1H),  7.25  (m,  1H),  7.99  -  7.86  (m,  2H),  4.95  &  4.72  (2s,  2H,  回転異性体),  4.45  (q,  2H),  4.30  &  4.08  (2s,  2H;  回転異性体),  3.83  (m,  4H),
3.60  (m,  2H)  2.95  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  1.90  (m,  2H),  1.60  (m,  2H),  1.40  (t,  3H).
【０３７６】
２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド（ｌ）
一般手順Ｕによって、２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから、５当量のＮａＢＨ４を使用して得た。カラムクロマトグラフィーによって、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜２８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨを溶離液（elutent）として使用して精製して、生成物をオフホワイト色
の固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.42  (d,  1H),  7.42  (d,  1H),  7.35  (d,  1H),  7.25  (m,  2H),  7.15  (m,  1H),  6.99  -  6.85  (m,  2H),  4.65  (s,  2H),  3.80  (m,  4H),  3.60  (s,  2H),  3.45  (s,  2H),  3.25  (s,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  1.90  (m,  2H),  1.60  (m,  2H).
【０３７７】
Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｉ）
一般手順Ｒによって、２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドから、標題化合物を白色の泡状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):
δ  9.80  (d,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.50  -  7.40  (m,  2H),  7.25  (m,  2H),  7.10  -  6.80  (m,  2H),  4.70  (s,  2H),  4.50  (d,  2H),  4.12  (d,  2H),  3.98  (m,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.35  (d,  2H),  2.80  -  2.50  (m,  2H),  2.10  -  1.80  (m,  4H),  1.40,  1.20  (ss,  9H).
【０３７８】
Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題化合物を淡黄色の泡状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.00  (s,  1H),  9.00  -  8.20  (m,  2H),  7.76  (2d,  1H;  回転異性体),  7.40  (m,  1H),  7.30  (m,  1H),  7.00  -  6.80  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.42  (q,  2H),  4.20  &  4.00  (2s,  2H;  回転異性体),  3.90  (m,  4H),  3.55  (s,  2H)  3.00  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.00
(m,  2H),  1.80  -  1.50  (m,  4H),  1.40,  1.20  (2s,  9H;  回転異性体).
【０３７９】
Ｎ−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｉｉｉ）
一般手順Ａによって、Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルアミンから得た。カラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を無色の糊状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  9.40  (br  s,  1H),  8.62  (2S,  1H;  回転異性体),  8.40  (s,  1H),  7.50  -  7.40  (m,  2H),  7.38  (m,  1H),  7.20  (m,  1H),  7.00  -  6.80  (m,  2H),  4.58  &  4.48  (2S,  2H;  回転異性体),  4.00  -  3.60  (m,  8H),  3.18  -  2.99  (m,  4H),
2.40  -  2.20  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.70  (m,  2H),  1.40  &  1.20  (2S,  9H;  回転異性体),  1.00  (m,  4H).
【０３８０】
２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｉｖ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび（３−アミノプロピル）ジメチルアミンから、標題化合物を濃いオレンジ色の油状物として得た。1H
NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.53  (dd,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.56  (dd,  1H),  4.24  (q,  2H),  3.86  (s,  2H),  2.60  (t,  2H),  2.26  (t,  2H),  2.10  (s,  6H),  1.58  (t,  2H),  1.24  (t,  3H).  ES-MS:  266  [M+1].
【０３８１】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｖ）
一般手順Ｒによって、２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  
δ  ppm:  8.68  (dd,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.73  (d,  1H),  4.62  (d,  2H),  4.41  (q,  2H),  3.34  (m,  2H),  2.26  (m,  2H),  2.19  (s,  6H),  1.72  (m,  2H),  1.47  (m,  12H).  ES-MS:  366  [M+1].
【０３８２】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｖｉ）
一般手順Ｕによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  ppm:  8.34  (d,  1H),  7.15  (s,  1H),
7.10  (d,  1H),5.18  (bs,  1H),  4.58  (s,  2H),  4.46  (d,  2H),  3.22  (m,  2H),  2.19  (m,  2H),  2.10  (s,  6H),  1.61  (m,  2H),  1.36  (d,  9H).  ES-MS:
324  [M+1]
【０３８３】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｖｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  ppm:  10.00  (s,  1H),  8.72  (d,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.52  (m,  1H),  4.59  (d,  2H),  3.28  (m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.12  (s,  6H),  1.66  (m,  2H),  1.38  (d,  9H).  ES-MS:  322  [M+1].
【０３８４】
Ｎ−（｛４−［シアノ（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｖｉｉｉ）−一般手順Ｚ（アミノアルキルニトリルの形成）
アルデヒド（Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１当量）およびアミン（メチルアミン）（２当量）の無水ＴＨＦ溶液を、室温で終夜撹拌した。蒸発乾固させ、無水ア
セトニトリルに再び溶解した後、ＴＭＳＣＮ（１．１当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水による後処理および分取ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中３％ＴＥＡ）による精製によって、標題生成物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  ppm:  8.58  (d,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.38  (d,  1H),  4.81(s,  1H),  4.58  (m,  2H),
3.35  (m,  4H),  2.57  (s,  3H),  2.30  (m,  4H),  1.78  (m,  2H),  1.46  (d,
9H).  ES-MS:  362  [M+1].
【０３８５】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−オキソブチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｉｘ）
一般手順Ｑによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−ヒドロキシブチル）アミノ｝メチル）−ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０〜４０％）によって精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  9.70  (s,  1H),  8.60  (d,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  4.55  (d,  2H),  4.40  (q,  2H),  3.40  (m,  2H),  2.480
(m,  2H),  1.85  (m,  2H),  1.50-1.20  (m,  12H)  ppm.
【０３８６】
２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｘ）
一般手順Ａによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−オキソブチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルおよびＮ−ベンジルシクロプロパンアミンから得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.60  (d,
1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.10  (m,  5H),  4.50  (d,  2H),  4.40
(q,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.15  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.60  (m,  1H),
1.45  (m,  16H),  0.4  (m,  4H)  ppm.
【０３８７】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｉ）
一般手順Ｕによって、２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨＮ４ＯＨ（８５；１０：５））によって精製して、標題生成物を粘稠の油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,
CDCl3):  δ  8.45  (d,  1H),  7.20  (m,  6H),  7.00  (d,  1H),  4.70  (m,  2H),  4.50  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.10  (m,  2H),  2.40  (m,  2H),  1.55  (m,
2H),  1.40  (m,  13H)  ppm.
【０３８８】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０〜５０％）によって精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.0  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.50  (m,  2H),  7.20  (m,  5H),  4.50  (m,  2H),  3.80  (m,  2H),  3.15  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.60  (m,  2H),  1.45  (m,  12H),  0.40  (m,  4H)  ppm.
【０３８９】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−（｛４−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｉｉｉ）
一般手順Ｌによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ
−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させて標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,
CDCl3):  δ  8.45  (d,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.20-7.00  (m,  7H),  4.50  (m,
2H),  3.70  (s,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.60-1.20  (m,  14H),
0.40  (m,  4H)  ppm.
【０３９０】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｉｖ）
一般手順Ｍによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−（｛４−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨＮ４ＯＨ（８５；１０：５））によって精製して、標題生成物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.45  (d,  1H),  7.20-7.00  (m,  7H),  4.50
(m,  2H),  3.90  (s,  2H),  3.70  (s,  2H),  3.00  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),
1.80  (m,  4H),  1.40  (m,  12H)  0.40  (m,  4H),  ppm.
【０３９１】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｖ）
一般手順Ｔによって、２当量のＤＩＰＥＡを使用して、Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびブロモアセトニトリル（１．１当量）から得た。水による後処理によって標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３９２】
Ｎ−（｛４−［（２，２−ジフルオロブタンアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｖｉ）
一般手順Ｙによって、Ｎ−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成経路Ｂ（中間体ｘｉｉと同様）によって調製した）および２，２−ジフルオロブタン酸から、標題化合物を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.48  (m,  1H),  7.27  (m,  1H),  7.07  (m,  2H),  4.55  (m,  4H),  4.10  (m,  2H),  3.33  (m,  5H),  2.26  (m,  14H),  1.43  (m,  9H),  1.13  (m,  9H).
【０３９３】
（｛［２−（｛Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｖｉｉ）−一般手順ＡＡ（酸クロリドからアミド）
酸クロリド（２−クロロ−２−オキソ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を、アミンまたはトリフルオロアセトアミド（Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛４−［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミド）およびＤＩＰＥＡの無水ＤＣＭ溶液に０℃で滴下添加した。混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。飽和ＮＨａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。水による後処理（アセトアミドからの反応の場合、塩基による後処理（１ＮのＮａＯＨ））によって、生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):
δ  ppm  8.50  (m,  1H),  7.35  (br  s,  1H),  7.10  -  6.90  (m,  2H),  4.70
(m,  2H),  4.50  (m,  2H),  3.55  -  3.30  (m,  2H),  2.58  -  2.40  (m,  6H),
1.70  -  1.25  (m,  4H),  1.00  (m,  6H).  ES-MS:  489.54  [M+1].
【０３９４】
Ｎ−（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｖｉｉｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）およびシクロプロピルアミン（１．２当量）から得た。蒸発させて、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.55  (d,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.56  (d,  1H),  3.96  (s,  2H),  3.55  (s,  2H),  3.17  (m,  1H),  2.96  (d,  6H),  1.00  (m,  4H).  ES-MS:  261  [M+1].
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド（ｌｘｉｘ）
【０３９５】
一般手順Ｃによって、２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.45  (m,  1H),  7.26  (m,  2H),  4.74  (m,  4H),  4.33  (m,  2H),  3.88  (s(br),  1H),  2.92  (m,  6H).
【０３９６】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ｌｘｘ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物を粘着性の黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホル
ム-d):  δ  ppm  10.01  (d,  1H),  8.74  (m,  1H),  7.63  (m,  2H),  4.82  (m,  2H),  4.29  (m,  2H),  2.90  (m,  6H).
【０３９７】
Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛４−［（Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）カルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）アセトアミド（ｌｘｘｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（１．０当量）および２−メチルシクロプロパン−１−アミン（１．２当量）から得た。蒸発によって、標題化合物を油状物として得た。さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,
クロロホルム-d):  δ  ppm  8.56  (m,  1H),  8.37  (m,  1H),  7.52  (m,  2H),  4.84  (m,  2H),  4.36  (m,  2H),  2.99  (m,  6H),  2.78  (m,  1H),  1.43  (m,  1H),  1.25  (m,  1H),  1.15  (m,  3H),  0.83  (m,  1H).
【０３９８】
［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（メチルスルファニル）エチル］アミン（ｌｘｘｉｉ）
一般手順Ａによって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１））によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタ
ノール-d4):  δ  8.4  (d,  1H),  7.3  (s,  1H),  7.1  (d,  1H),  4.7  (s,  2H),
3.9  (s,  2H),  2.7  (t,  2H),  2.6  (t,  2H),  2.58  (q,  2H),  1.2  (t,  3H),  0.9  (s,  9H).
【０３９９】
［２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタノール（ｌｘｘｉｉｉ）
一般手順Ｐによって、［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチ
ル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（メチルスルファニル）エチル］アミンから、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.4  (d,  1H),  7.3  (s,  1H),  7.1  (d,  1H),  4.7  (s,  2H),  3.8  (s,  2H),  2.7  (t,  2H),  2.6  (t,  2H),  2.5  (q,  2H),  1.2  (t,  3H).
【０４００】
２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（ｌｘｘｉｖ）
一般手順Ｑによって、［２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタノールから得た。標題化合物を蒸発させた後に単離し、さらなる精製なしに使用した。
【０４０１】
Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｖ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）およびシクロプロパンアミン（２当量）から得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４０２】
［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミン（ｌｘｘｖｉ）
一般手順Ａによって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（１．０当量）、［（２Ｅ）−４−アミノブタ−２−エン−１−イル］ジメチルアミン塩酸塩（１．０当量）、およびトリエチルアミン（１．０当量）から得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  
δ  ppm  8.45  (d,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.11  (d,  1H),  5.67  (m,  2H),  4.68  (s,  2H),  3.85  (s,  2H),  2.89  (s,  2H),  2.19  (s,  6H),  0.89  (m,  9H),
0.07  (m,  6H).
【０４０３】
Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｖｉｉ）
一般手順Ｒによって、［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミンから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR
(300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.41  (m,  1H),  7.12  (m,  2H),  5.55
(m,  2H),  4.68  (s,  2H),  4.49  (m,  2H),  3.83  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),
2.15  (s,  6H),  1.40  (m,  9H),  0.91  (s,  9H),  0.07  (s,  6H).
【０４０４】
Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｖｉｉｉ）
一般手順Ｐによって、Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.36  (d
,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.50  (m,  2H),  4.61  (s,  2H),  4.48  (m,  2H),  3.82  (m,  2H),  2.80  (d,  2H),  2.09  (s,  6H),  1.39  (m,  9H).
【０４０５】
Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｉｘ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。蒸発させて、標題生成物を粘着性の黄色油状物として得た。さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  10.07  (d,  1H),  8.79  (m,  1H),  7.61  (m,  2H),  5.61  (m,  2H),  4.61  (m,  2H),
3.95  (m,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.45  (m,  9H).
【０４０６】
Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｘ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．当量）およびシクロプロパンアミン（１．２当量）から得た。蒸発によって、標題化合物を油状物として得た。さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  
クロロホルム-d):  δ  ppm  8.53  (d,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.43  (m,  2H),  5.61  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.89  (m,  2H),  3.06  (m,  1H),  2.94  (m,  2H),  2.24  (s,  6H),  1.44  (m,  9H),  0.99  (m,  4H).
【０４０７】
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌｘｘｘｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（４−ホルミルピリジン−２−カルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）およびシクロプロピルアミン（５当量）から得た。蒸発させて標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (d,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.40  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  3.00  (m,
2H),  2.90  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.70  (m,  2H),  1.45  (m,  15H),  1.00  (m,  4H)  ppm.
【０４０８】
［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミン（ｌｘｘｘｉｉ）
一般手順Ａによって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒドおよび（４−アミノブチル）ジメチルアミンから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５））によって精製して、標題化合物を緑がかった油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.48  (d,  1H),  7.25  (s,  2H),  7.10  (d,  1H),  4.70  (s,  2H),  3.90  (s,  2H),  2.60  (m,  2H),  2.30  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.50  (m,  4H),  1.00  (s,  9H,  0.9  (s,
9H),  0.1  (s,  6H)  ppm.
【０４０９】
Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｌｘｘｘｉｉｉ）
一般手順Ｃによって、［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミンから得た。蒸発によって標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０４１０】
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド（ｌｘｘｘｉｖ）
一般手順Ｐによって、Ｎ−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０））によって精製して、標題化合物を緑がかった油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.40  (m,  1H),  7.30  (m,  1H),  7.20  (m,  1H),  4.70  (m,  4H),  3.45  (m,  2H),  2.20  (m,  6H),  2.00  (s,  2H),  1.50  (m  4H)  ppm.
【０４１１】
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（ｌｘｘｘｖ）
一般手順Ｖによって、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミドから得た。水による後処理によって、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.0  (s,  1H),  8.80  (d,  1H),  7.55  (s,  2H),  4.80  (m,
2H),  3.50  (m,  2H),  2.25  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.70  (m,  2H),  1.50
(m,  2H)  ppm.
【０４１２】
Ｎ−（｛４−［（Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｌｘｘｘｖｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド（１．０当量）およびシクロプロピルアミン（５当量）から得た。蒸発させて標題生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.65,  8.50  (d,  1H),
8.45,  8.40  (s,  1H),  7.45  (m,  2H),  4.70  (m,  2H),  3.00  (m,  2H),  2.75  (m,  1H),  2.55  (s,  6H),  1.80  (m,  1H),  1.50  (m,  5H),  1.00  (m,  4H)
ppm.
【０４１３】
２−｛［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｘｘｘｖｉｉ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチル（１．０当量）および５−アミノペンタン−１−オール（１．２当量）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５：１５）によって精製して、標題化合物を緑がかった油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.60  (d,  1H),  7.80  (s,  1H),
7.00  (d,  1H),  4.30  (q,  2H),  3.90  (s,  2H),  3.50  (t  2H),  3.10  (s,  2H),  2.60  (m,  2H),  1.50  (m,  4H),  1.30  (t,  3H)  ppm.
【０４１４】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−ヒドロキシペンチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）
一般手順Ｒによって、２−｛［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た。さらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.60  (d,  1H),  7.75
(s,  1H),  7.60  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  4.30  (q,  2H),  3.50  (t  2H),  3.20  (m,  2H),  2.20  (m,  1H),  1.60-1.20  (m,  18H)  ppm.
【０４１５】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−オキソペンチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｌｘｘｘｉｘ）
一般手順Ｑによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−ヒドロキシペンチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０〜５０％）によって精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  9.70  (s,  1H),  8.60  (d,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  4.50  (m,  2H),  4.40  (q,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.45  (m,  2H),  1.70-1.30  (m,  17H)  ppm.
【０４１６】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｃ）
一般手順Ａによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−オキソペンチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（１．０当量）、ジメチルアミン塩酸塩（１．２当量）、およびトリエチルアミン（１．３当量）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５））によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.50  (d,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.50  (d,  1H),  4.50  (d,  2H),  4.20  (q,  2H),  3.05  (m,  2H),  2.01  (s,  6H),  1.50-1.05  (m,  20H)  ppm.
【０４１７】
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｉ）
一般手順Ｕによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：１０：８５））によって精製して、標題化合物を無色の粘稠の油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):
δ  8.40  (d,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.10  (d,  1H),  4.65  (s,  2H),  4.40  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.10  (s,  6H),  1.50-1.20  (m,  15H)  ppm.
【０４１８】
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.05  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.50  (m,
2H),  4.50  (m,  2H),  3.20  (m,  2H),  2.40  (s,  6H),  1.60-1.00  (m,  15H)
ppm.
【０４１９】
Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｉｉｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびシクロプロピルアミン（cyclorpropylamine）（５当量）から調製した。蒸発させて標題生成物
を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  δ  8.50
(d,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.45  (m,  2H),  4.45  (m,  2H),  3.10  (m,  4H),
2.75  (m,  2H),  2.60  (s,  6H),  1.80  (m,  1H),  1.45  (m,  13H),  0.95  (m,
4H)  ppm.
【０４２０】
２−｛［Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｃｉｖ）
一般手順Ｙによって、（４−アミノブチル）ジエチルアミンおよび２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセ
トアミド）酢酸から得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  9.09  (t,  1H),
8.67  (m,  1H),  7.83  (m,  2H),  4.85  (m,  2H),  4.42  (q,  2H),  4.17  (m,
2H),  3.26  (m,  2H),  2.46  (m,  6H),  1.52  (m,  4H),  1.40  (t,  3H),  0.97
(m,  6H).
【０４２１】
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトアミド（ｘｃｖ）
一般手順Ｕによって、５当量のＮａＢＨ４を使用して、２−｛［Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。カラムクロマトグラフィーによって、（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4):  δ  ppm  8.45
(d,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.31  (d,  1H),  4.68  (s,  2H),  3.88  (s,  2H),
3.28  (m,  4H),  2.59  (q,  4H),  2.51  (m,  2H),  1.52  (m,  4H),  1.05  (t,
6H).
【０４２２】
Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｖｉ）
一般手順Ｒによって、Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトアミドから調製した。カラムクロマトグラフィーによって、（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm
8.55  (s,  1H),  8.47  (m,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.33  (m,  1H),  4.69  (s,
2H),  4.61  (m,  2H),  3.99  (m,  2H),  3.58  (t,  0.5H),  3.22  (m,  1H),  2.97  (m,  5H),  2.25  (t,  0.5  H),  1.82  (m,  1H),  1.64  (m,  4H),  1.36  (m,
9H),  1.22  (m,  6H).
【０４２３】
Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｖｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。蒸発させて、標題生成物を黄色油状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  11.8  (m,  0.5H),  10.1  (s,  1H),  9.17  (m,  0.5H),  8.80  (m,  1H),  7.68  (m,  2H),  4.67  (m,  2H),  4.05  (m,  2H),  3.36  (m,  2H),  3.05  (m,  6H),  1.91  (m,
2H),  1.66  (m,  2H),  1.38  (m,  9H),  1.17  (m,  6H).
【０４２４】
Ｎ−（｛４−［Ｎ−シクロプロピルカルボキシイミドイル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｘｃｖｉｉｉ）
一般手順Ｆによって、Ｎ−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルアミンから調製した。蒸発させて、標題生成物を黄色油状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  
δ  ppm  9.60  (t,  1H),  8.51  (m,  1H),  8.39  (s,  1H),  7.46  (m,  2H),  4.53  (m,  2H),  3.97  (m,  2H),  3.48  (m,  1H),  3.32  (m,  2H),  2.94  (m,  6H),
1.80  (m,  2H),  1.61  (m,  1H),  1.33  (m,  9H),  1.08  (m,  6H).
【０４２５】
２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｘｃｉｘ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび２−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアセトアミドから得た。1H  NMR
(300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  3.47-3.32  (m,  4H),  3.27-3.20  (m,  2H),  2.44-2.35  (m,  2H),  2.22  (s,  6H),  1.53  (s,  2H),  1.15-1.06  (m,  3H).
【０４２６】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトアミド（ｃ）
一般手順Ｕによって、２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝−メチル）アミノ］−メチル｝−ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  8.45  (d,  1H),  7.39  および  7.36  (2
本の一重線,  1H),  7.14  (d,  1H),  4.67  (s,  2H),  3.94  (s,  2H),  3.54-3.47
(m,  4H),  3.32-3.24  (m,  2H),  2.60-2.40  (m,  2H),  2.37および2.24  (2本の
一重線,  6H),  1.18-1.10  (m,  3H).
【０４２７】
Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉ）
一般手順Ｒによって、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトアミドから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  8.49  (d,  1H),  7.37および7.32  (2
本の一重線,  1H),  7.19  (d,  1H),  4.73  (s,  2H),  4.67  および  4.63  (2本の
一重線,  2H),  4.20  および  4.07  (2本の一重線,  2H),  3.48-3.22  (m,  4H),  2.49-2.39  (m,  2H),  2.27  および  2.23  (2本の一重線,  6H),  1.46  および  1.41
(2本の一重線,  9H),  1.21-1.09  (m,  3H).
【０４２８】
Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  10.07
および  10.06  (2本の一重線,  1H),  8.78  および  8.75  (2本の二重線,  1H),  7.80  および  7.74  (2本の二重線,  1H),  7.58  および  7.57  (2本の一重線,  1H),
4.75  および  4.70  (2本の一重線,  2H),  4.24  および  4.09  (2本の一重線,  2H),  3.54-3.21  (m,  4H),  2.60-2.39  (m,  2H),  2.37,  2.33  および  2.22  (3本
の一重線,  6H),  1.44  および  1.36  (2本の一重線,  9H),  1.23-1.08  (m,  3H).
【０４２９】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−｛［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝アセトアミド（ｃｉｉｉ）
一般手順Ｄによって、Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD),  δ  ppm:  8.94  (d,  1H),  8.42  (s,  1H),  8.17  (dd,  1H),  5.79  (s,  1H),  4.85  (s,  2H),  4.44  (s,  2H),  3.86  (t,  2H),  3.49-3.41  (m,  4H),  2.99  (s,  6H),  1.29  (t,  3H).
【０４３０】
Ｎ−（｛４−［５−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−１，３−オキサジナン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｖ）−一般手順ＡＢ（Ｎ−アシル−１，３−オキサジナンの調製）
必要に応じて置換されている３−アミノプロパノール（３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール）（１．１当量）を、撹拌したアルデヒド（Ｎ−（｛［２（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１．０当量）のトルエン溶液に添加した。室温で２時間撹拌した。無水物（トリフルオロ酢酸無水物）（１．５当量）を溶液に滴下添加した後、５当量のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。水による後処理およびＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ溶液／ＭｅＯＨ）による精製によって、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.50  (d,  1H  ),  7.45  (m,  1H),  7.25  (m,  6H),  4.60  (s,  2H),  4.30  (m,  2H),  3.70  (m,  3H),  2.90  (s,  6H),  1.50  (s,  9H),  1.30  (t,  3H)  ppm.  ES-MS:  636  [M+1]
【０４３１】
２−｛［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｖ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルおよび｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メタンアミンから得た。水による後処理によって、標題化合物を黄色油状物として得た。さらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.41  (d,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.49  (d,
1H),  4.04  (q,  2H),  3.39  (s,  2H),  2.46  (m,  4H),  2.38  (d,  6H),  1.60
(m,  4H),  1.34  (t,  3H),  1.03  (m,  2H),  0.68  (m,  4H).
【０４３２】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ｝−メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｖｉ）
一般手順Ｒによって、２−｛［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.62  (m,  1H),  7.71  (m,  2H),  4.56  (m,  2H),  4.36  (m,  2H),  3.11  (m,  2H),  2.17  (s,  6H),  2.05  (m,  2H),  1.74  (m,  4H),  1.40  (m,  14  H),  0.85  (m,  4H).
【０４３３】
Ｎ−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｖｉｉ）
一般手順Ｕによって、ＥｔＯＨ中、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル）（１．０当量）から得た。還流状態で２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（１０％）およびＨＮ４ＯＨ（１％））によって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  8.41
(d,  1H),  7.17  (m,  2H),  4.65  (s,  2H),  4.50  (d,  2H),  3.10  (m,  2H),
2.17  (s,  6H),  2.07  (d,  2H),  1.74  (m,  4H),  1.41  (m,  11H),  0.87  (m,
4H).
【０４３４】
Ｎ−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｖｉｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−シクロヘキシル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、標題生成物を粘着性の黄色油状物としてさらなる精製なしに得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d):  δ  ppm  10.07  (s,  1H),  8.79  (m,
1H),  7.61  (m,  2H),  4.63  (d,  2H),  3.18  (m,  2H),  2.22  (s,  6H),  2.10
(d,  2H),  1.79  (m,  4H),  1.45  (m,  11H),  0.91  (m,  4H).
【０４３５】
２−（｛［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｉｘ）
一般手順Ａによって、２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチル、（Ｚ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタ−２−エン−１，４−ジアミンから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を黄色の粘稠の油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.8  (d,  1H),  7.8  (s,  1H),  7.7  (d,  1H),  5.7  (m,  2H),  4.34  (q,  2H),  4.0  (s,  2H),  3.4  (d,  2H),  2.9  (d,  2H),  2.2  (s,  6H),  1.32  (t,  3H).
【０４３６】
［２−（｛［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタノール（ｃｘ）
一般手順Ｕによって、２−（｛［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８５：１５：１によって精製して、標題化合物を黄色の粘稠の油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.5  (d,  1H),  7.2  (s,  1H),  7.1  (d,  1H),  5.8  (m,  2H),  5.4  (s,  2H),  3.9  (s,  2H),  3.4  (d,  2H),  2.9  (d,  2H),  2.2  (s,  6H).
【０４３７】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｉ）
一般手順Ｒによって、［２−（｛［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］メタノールから得た。蒸発させて、標題化合物を無色の糊状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.5  (d,  1H),  7.2  (s,  1H),  7.1  (d,  1H),  5.8  (m,  2H),  4.6  (s,  2H),  4.4  (s,  2H),  3.9  (s,  2H),  2.9  (d,  2H),  2.2  (s,  6H),  1.3  (s,  9H).
【０４３８】
Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｉｉ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−［（２Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  (回転異性体):  δ  10.1
(s,  1H),  8.8  (d,  1H),  7.5  (m,  2H),  5.8  (m,  2H),  4.6  (s,  2H),  3.9
(s,  2H),  2.9  (d,  2H),  2.2  (s,  6H),  1.3  (s,  9H).
【０４３９】
２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド）−メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｘｉｉｉ）
一般手順Ｙによって、（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジンおよび２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸から、標題生成物を黄色油状物として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０４４０】
２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン（ｃｘｉｖ）
一般手順Ｕによって、５当量のＮａＢＨ４を使用して、２−［（２，２，２−トリフル
オロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチルから調製した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ４ＯＨ（２％）＋ＭｅＯＨ（２０％）を使用して精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD),  δ  ppm:  8.44  (d,  1H),  7.49  (s,  1H),
7.31  (d,  1H),  4.90  (s,  2H),  4.69  (s,  2H),  4.24  (m,  1H),  3.93  (s,
2H),  3.50-3.36  (m,  3H),  2.67-2.42  (m,  6H),  2.06-1.89  (m,  4H),  1.84-1.72  (s,  4H).  ESI-MS  (m/z):  333  [M+1].
【０４４１】
Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｖ）
一般手順Ｒによって、２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オンから調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ４ＯＨ（１．５％）＋ＭｅＯＨ（１５％）を使用して精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  8.44  (d,
1H),  7.35  および  7.31  (2本の一重線,  1H),  7.18  (d,  1H),  4.71  および  4.68  (2本の一重線,  2H),  4.61  (s,  2H),  4.29  (m,  1H),  4.08  および  4.07
(2本の一重線,  2H),  3.95  (m,  1H),  3.48-3.01(m,  7H),  2.87  (m,  1H),  2.35  (m,  1H),  2.07-1.93(m,  7H),  1.43  および  1.41  (2本の一重線,  9H).  ESI-MS:  433  [M+1].
【０４４２】
Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｖｉ）
一般手順Ｖによって、２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オンから、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  10.09  (s,  1H),  8.78  (m,  1H),  7.81  (m,  1H),  7.60  (m,  1H),  4.87-4.51  (m,  2H),  4.42-  3.87  (m,  2H),  3.66-3.17  (m,  3H),  2.80-2.38  (m,  6H),  2.17-1.74  (m,  8H),  1.46  および  1.39  (2本の一重線,  9H).
【０４４３】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−オキソブチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｘｖｉｉ）
一般手順Ｑによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−ヒドロキシブチル）アミノ｝メチル）−ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０〜４０％）によって精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  9.70  (s,  1H),  8.60  (d,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  4.55  (d,  2H),  4.40  (q,  2H),  3.40  (m,  2H),  2.480
(m,  2H),  1.85  (m,  2H),  1.50-1.20  (m,  12H)  ppm.
【０４４４】
２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチル（ｃｘｖｉｉｉ）
一般手順Ａによって、２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（４−オキソブチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸エチルおよびＮ−ベンジルシクロプロパンアミンから得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  8.60  (d,
1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.10  (m,  5H),  4.50  (d,  2H),  4.40
(q,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.15  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.60  (m,  1H),
1.45  (m,  16H),  0.4  (m,  4H)  ppm.
【０４４５】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｉｘ）
一般手順Ｕによって、２−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸エチルから得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＨＮ４ＯＨ（８５；１０：５））によって精製して、標題生成物を粘稠の油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,
CDCl3):  δ  8.45  (d,  1H),  7.20  (m,  6H),  7.00  (d,  1H),  4.70  (m,  2H),  4.50  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.10  (m,  2H),  2.40  (m,  2H),  1.55  (m,
2H),  1.40  (m,  13H)  ppm.
【０４４６】
Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−［（４−ホルミルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｘｘ）
一般手順Ｑによって、Ｎ−｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０〜５０％）によって精製して、標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.0  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  7.50  (m,  2H),  7.20  (m,  5H),  4.50  (m,  2H),  3.80  (m,  2H),  3.15  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.60  (m,  2H),  1.45  (m,  12H),  0.40  (m,  4H)  ppm.
【０４４７】
試薬
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル−一般手順ＡＣ（シリルエーテルの形成）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２当量）を、アルコール（ピリジン−２−カルボン酸４−（ヒドロキシメチル））（１．当量）、トリエチルアミン（２．３０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１０当量）のジクロロメタン溶液に０℃で添加した。室温で終夜撹拌した。水による後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５〜２５％）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。1H-NMR  (300MHz,  CD3OD):  δ  8.60  (d,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.60
(d,  1H),  4.88  (s,  2H),  3.97  (s,  3H),  0.98  (s,  9H),  0.15  (s,  6H).
【０４４８】
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド
一般手順Ｋによって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１当量）から得た。水による後処理によって標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.11  (s,  1H),  8.75  (d,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.54  (d,  1H),  7.27  (s,  1H),  4.83  (s,  2H),  0.98  (s,  9H),  0.15  (s,  6H).
【０４４９】
２−［（クロロカルボニル）オキシ］安息香酸エチル−一般手順ＡＤ（カルボン酸から酸クロリド）
トルエン中カルボン酸（２−ヒドロキシ安息香酸エチル）（１当量）を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１当量）を添加し、ホスゲン（１当量）を滴下添加し、同じ温度で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、さらなる精製なしに試薬として使用した。
【０４５０】
２−アミノ−（Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル）アセトアミド
一般手順Ｙによって、２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸および［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミンから得た。生成物を濃塩酸で処置して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  3.47-3.32  (m,  4H),  3.27-3.20  (m,  2H),  2.44-2.35  (m,  2H),  2.22  (s,  6H),  1.53  (s,  2H),  1.15-1.06  (m,  3H).
【０４５１】
２−［（１ＥＨ）−（エチルイミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般手順Ｇによって、２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびエチルアミンから得た。さらなる精製なしに使用した。
【０４５２】
エチル［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］アミン−一般手順ＡＥ（アミドからアミン）
ＬＡＨを、２−［（１Ｅ）−（エチルイミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液に添加し、６時間還流させた。水によって後処理した。ＮａＢＨ４およびＡｃＯＨを、得られた中間体のメタノール溶液に添加した。水による後処理によって、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  ppm  3.05  (m,  1H),  2.77  (dd,  1H),  2.68  (q,  2H),  2.55(m,  1H),  2.35  (s,
3H),  2.26-2.15  (m,  2H),  1.94  (m,  1H),  1.81-1.57  (m,  5H),  1.12  (t,  3H).
【０４５３】
ｓｙｎ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルシクロペンタン−１−カルボキサミド
一般手順Ｙによって、エチル［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］アミンおよびエチルアミンから、生成物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):
δ  ppm  3.10  (q,  2H),  3.07  -  2.98  (m,  2H),  2.75  (s,  6H),  2.10  -  1.81  (m,  6H),  1.10  (t,  3H).  ESI-MS  (m/z):  185  [M+1].
【０４５４】
ｓｙｎ−２−［（エチルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−アミン
一般手順ＡＥによって、ｓｙｎ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルシクロペンタン−１−カルボキサミドから、標題化合物を黄色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,
CDCl3):  δ  ppm  2.76  (dd,  1H),  2.71-2.57  (m,  2H),  2.34  (m,  1H),  2.23  (m,  1H),  2.22  (s,  6H),  2.16  (m,  1H),  1.84-1.69  (m,  2H),  1.68-1.56
(m,  3H),  1.51-1.42  (m,  1H),  1.11  (t,  3H).
【０４５５】
［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］（エチル）アミン
一般手順Ａによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナールおよびエチルアミンから調製して、標題化合物を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  2.63  (q,  2H),  2.50  (s,  2H),  2.19  (s,  6H),  1.11  (t,  3H),  1.01
(s,  6H).
【０４５６】
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−アミン
一般手順Ｍから、３−（ジメチルアミノ）シクロペンタン−１−カルボニトリルによって標題生成物を得た。1H-NMR  (300MHz,  CDCl3),  δ  ppm:  2.8  (m,  2H),  2.5  (m,  1H),  2.6  (m,  1H),    2.2  (s,  3H),  2.1  (s,  3H).
【０４５７】
（実施例２）ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリシン脱メチル化酵素のＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
この実施例では、試験酵素のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４５８】
アッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（RoyらPerkinElmer  Technical  Note:  AlphaLISA＃12、２０１１年４月）に記載のプロトコールと同様に実施する。
【０４５９】
一般法
酵素を、酵素緩衝液に溶解し、１０分間インキュベートした後、酵素緩衝液中、化合物の３％ＤＭＳＯ溶液に添加する。さらに１０分間インキュベートした後、基質溶液を添加し、反応混合物を室温でインキュベートする。原液からのエピジェネティック緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＬ００８）に懸濁させたアクセプタービーズ１０μＬを添加し、懸濁液を暗室内で室温においてインキュベートした後、エピジェネティック緩衝液中、ストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０００２）の懸濁液を添加する。室温において暗室内でインキュベートした後、プレートを読み取る。
【０４６０】
酵素
【表２】
2018127486.tif 000168
【０４６１】
基質：
ＢＫ９Ｍ３：ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ３）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（Ｃａｓｌｏ、デンマーク）
ＢＫ９Ｍ２：ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ２）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ  ６４３５９）
ＢＫ９Ｍ１：ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ１）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ  ６４３５８）
Ｈ３Ｋ４Ｍ３Ｂ：Ｈ−ＡＲＴ（Ｋｍｅ３）ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＮＨ−ビオチン（Ｃａｓｌｏ、デンマーク）
ＢＫ２７Ｍ３：ビオチン−ＡＴＫＡＡＲ（Ｋｍｅ３）ＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹ−ＮＨ２（Ｃａｓｌｏ、デンマーク）
ＢＨ３Ｋ３６Ｍ２：ＲＫＡＡＰＡＴＧＧＶＫ（Ｍｅ２）ＫＰＨＲＹＲＰＧＴＶＫ−（ビオチン）（Ａｎａｓｐｅｃ）
酵素緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４または８．０）、０．００３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ＢＳＡ；５μＭ（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＳＯ４）２
緩衝液Ａ：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４または８．０）、０．００３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ＢＳＡ
基質溶液：緩衝液Ａ中、基質２５μＭのＬ−Ａｓｃおよび１０μＭのα−ＫＧ。
【表３−１】
2018127486.tif 000169
【表３−２】
2018127486.tif 000170
【表３−３】
2018127486.tif 000171
【表３−４】
2018127486.tif 000172
【表３−５】
2018127486.tif 000173
【表３−６】
2018127486.tif 000174
【表３−７】
2018127486.tif 000175
【表３−８】
2018127486.tif 000176
【表３−９】
2018127486.tif 000177
【表３−１０】
2018127486.tif 000178
【表３−１１】
2018127486.tif 000179
【表３−１２】
2018127486.tif 000180
【表３−１３】
2018127486.tif 000181
【表３−１４】
2018127486.tif 000182
【表３−１５】
2018127486.tif 000183
【表３−１６】
2018127486.tif 000184
【表３−１７】
2018127486.tif 000185
【表３−１８】
2018127486.tif 000186
【表３−１９】
2018127486.tif 000187
【表３−２０】
2018127486.tif 000188
【表３−２１】
2018127486.tif 000189
【表３−２２】
2018127486.tif 000190
【表３−２３】
2018127486.tif 000191
【表３−２４】
2018127486.tif 000192
【表３−２５】
2018127486.tif 000193
【表３−２６】
2018127486.tif 000194
【０４６２】
（実施例３）ＩＣ５０値を決定するための細胞アッセイ
ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリシン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ、非トラ
ンスフェクト細胞
【０４６３】
この実施例では、ヒト骨肉腫がん細胞株における特異的ヒストンリシンマークの脱メチル化を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４６４】
一般法
Ｕ２ＯＳ細胞を収集し、マルチウェルプレート内の化合物含有培地に播種した。使用培地は、５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭであった。細胞を化合物と共にインキュベートして２０時間後に、ＰＢＳで１回洗浄し、ホルムアルデヒド４％水溶液で固定することによって収集し、ＰＢＳで洗浄した。その後、細胞を、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳにおいて透過処理した。０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５％ＦＢＳを含むＰＢＳにおいて、ブロッキングを実施した。細胞を、ブロッキング溶液中でαＨ３Ｋ４ｍｅ３一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９７５１Ｓ）と共に、終夜４℃でインキュベートした。細胞を、一次抗体と共にインキュベートした後、ＰＢＳで洗浄し、ブロッキング溶液中、二次抗体（Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２）およびＨｏｅｃｈｓｔ（Ｓｉｇｍａ、３３３４２）と共にインキュベートし、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、ＰＢＳを添加し、ハイスループットイメージングおよび分析を、ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実施した。ＩＣ５０値を、細胞中、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークの染色の平均測定値に基づいて得た。
【表４−１】
2018127486.tif 000195
【表４−２】
2018127486.tif 000196
【表４−３】
2018127486.tif 000197
【表４−４】
2018127486.tif 000198
【表４−５】
2018127486.tif 000199
【表４−６】
2018127486.tif 000200
【表４−７】
2018127486.tif 000201
【０４６５】
（実施例４）ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリシン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ
この実施例では、ヒト骨肉腫細胞株に発現した特異的ヒストンリシン脱メチル化酵素を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４６６】
一般法
Ｕ２ＯＳ細胞を、トランスフェクションの２４時間前に播種した。トランスフェクショ
ンは、製造者が推奨する通り、Ｆｕｇｅｎｅ  ＨＤトランスフェクション試薬を用いて実施した。トランスフェクションの６時間後、細胞を収集し、マルチウェルプレート内の化合物含有培地に播種した。使用培地は、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭであった。細胞を化合物と共にインキュベートして２０時間後に、ＰＢＳで洗浄し、ホルムアルデヒド４％水溶液で固定することによって収集し、ＰＢＳで洗浄した。その後、細胞を、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳにおいて透過処理した。０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５％ＦＢＳを含むＰＢＳにおいて、ブロッキングを実施した。細胞を、ブロッキング溶液中で一次抗体と共に、終夜４℃でインキュベートした。アッセイで使用した一次抗体は、ＨＡ．１１（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＭＭＳ−１０１Ｐ）であった。マークを検出する抗体は、以下の表に特定されている。細胞を、一次抗体と共にインキュベートした後、ＰＢＳで洗浄し、ブロッキング溶液中、二次抗体（Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２；Ａｌｅｘａ  ｆｌｏｕｒ  ４８８ロバ抗マウスＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２１２０２）およびＨｏｅｃｈｓｔ（Ｓｉｇｍａ、３３３４２）と共にインキュベートし、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、ＰＢＳを添加し、ハイスループットイメージングおよび分析を、ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実施した。ロボットソフトウェアによって個々の細胞を分析し、これらをＨＡ＋（トランスフェクト細胞）およびＨＡ−（非トランスフェクト細胞）に分割した。ＩＣ５０値を、トランスフェクト細胞中、以下の表に特定されているマークの染色の平均測定値に基づいて得た。
【表５】
2018127486.tif 000202
【０４６７】
ＨＤＭＥ阻害
【表６−１】
2018127486.tif 000203
【表６−２】
2018127486.tif 000204
【表６−３】
2018127486.tif 000205
【表６−４】
2018127486.tif 000206
【表６−５】
2018127486.tif 000207
【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【０４６８】
（実施例５）ＥＣ５０値を決定するための細胞増殖アッセイ
この実施例では、ヒト乳がん細胞株の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４６９】
一般法
ＭＣＦ７細胞を、収集時におよそ９０％コンフルエントの細胞を得るように最適化された密度で、マルチウェルプレートに播種した。細胞を２４時間インキュベートした後、化合物を添加した。化合物を完全培地で希釈し、プレートに二重に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は、最大０．５％であった。使用した完全培地は、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＧｌｕｔａＭＡＸを含むＤＭＥＭであった。
【０４７０】
化合物を添加して１２０時間後に、プレートを収集し、製造者の推奨に従ってＡＴＰｌｉｔｅ  １  Ｓｔｅｐ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）によって分析した。
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【表７−５】
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【表７−６】
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【表７−７】
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【表７−８】
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【表７−９】
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【表７−１０】
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【０４７１】
（実施例６）ＥＣ５０値を決定するための細胞増殖アッセイ
この実施例では、ヒトがん細胞株の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４７２】
アッセイは、関連する細胞株を、収集時におよそ９０％コンフルエントの細胞を得るように最適化された密度で播種することによって、実施例５の方法によって実施した。
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【０４７３】
（実施例７）マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻害
この実施例では、多発性骨髄腫のＯＰＭ−２皮下マウス異種移植モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍増殖を阻害する本発明の化合物の能力を実証する。
【０４７４】
方法
簡潔には、６０Ｃｏ（２００ラド）をγ照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（動物１２匹／群）に、マトリゲルで補助した８×１０６個のＯＰＭ−２細胞を皮下接種させた。腫瘍が平均サイズ約１００ｍｍ３に達したら（１５日目）、以下の表に従って投与を開始した。ビヒクル群における腫瘍の平均サイズが約２０００ｍｍ３に達するまで（３１日目）、投与を継続した。
【０４７５】
動物は、Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＨＦＫ  Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国、北京）によって供給された７週齢の雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（Ｍｕｓ  Ｍｕｓｃｕｌｕｓ）であった。体重はおよそ１６〜２３ｇであった。処置を開始する前に、すべての動物を秤量し、腫瘍体積を測定し、マウスを、それらの腫瘍体積に基づいて、無作為化ブロック計画を使用して複数群に割り当てた。
【０４７６】
ＯＰＭ−２腫瘍細胞を、２０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を、週２回、定期的に継代培養した。指数関数的増殖相で増殖する細胞を、腫瘍接種のために収集し、計数した。
【０４７７】
腫瘍サイズを、ノギスを使用して週３回、二次元で測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長い直径および短い直径であった）を使用して、ｍｍ３で表した。
【表９】
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【０４７８】
参考文献の一覧
Catchpole  Sら,  Int.  J.  Oncol.  38巻,  1267〜77頁,  2011年
Cloos,  P.a.C.ら(2008年),  Genes.  Dev.  22巻;  115〜1140頁
Cloos,  P.ら,  Nature  442巻,  307〜11頁,  2006年
Fischle,  W.,  et.  Al.,  Curr.  Opinion  Cell  Biol.  15巻,  172〜83頁,  2003
年
Hayami  S.ら(2010年)  Mol.  Cancer  9
He  Jら,  Blood  117巻(14号),  3869〜80頁,  2011年
He  JらNat  Struct  Mol  Biol  15巻(11号),  2008年
Kelly,  T.K.ら(2010年),  “Epigenetic  modifications  as  therapeutic  targets”,  Nat.  Biotechnol.  28巻;  1069〜1078頁
Klose,  R.J.ら,  Nature  442巻,  312〜16頁,  2006年
Liu,  G.ら,  Oncogene  28巻,  4491〜500頁,  2009年
Margueron,  R.,ら,  Curr.  Opinion  Genet.  Dev.  15巻,  163〜76頁,  2005年
Morton  and  Houghton,  “Establishment  of  human  tumor  xenografts  in  immunodeficient  mice”,  Nature  Protocols,  2巻(2号)  247〜250頁,  2007年
Pfau  Rら,  PNAS  105巻(6号),  1907〜12頁,  2008年
Queguiner,  G.  and  Pastour,  P.,  Comptes  Rendus  des  Seances  de  l'Academie  des  Sciences,  Serie  C:  Sciences  Chimiques,  268巻(2号)  182〜5頁,  1969年.
Quina,  A.S.ら(2006年),  “Chromatin  structure  and  epigenetics”,    Biochem.  Pharmacol.  72巻;  1563〜1569頁
RoyらPerkinElmer  Technical  Note:  AlphaLISA  ＃12,  Apr.  2011年
Tzatsos  Aら,  PNAS  106巻(8号),  2641〜6頁,  2009年
Yamane  K.ら,  Mol.  Cell  25巻,  801〜12頁,  2007年
Xiang  Y.ら(2007年)  PNAS  104巻
【外国語明細書】
2018127486000001.pdf