(57)【要約】【課題】  取り扱いが容易であり且つ毒性が低い試薬を用いて、環上に置換基を有する含窒素環状化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】  含窒素芳香族化合物と、カルボニル基を有する所定の保護剤と、所定のシラン試薬とを、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物の存在下で反応させて、当該シラン試薬由来の置換基を環上に導入する、環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
含窒素芳香族化合物と、下記式（Ａ）で表される化合物と、下記式（Ｂ）で表される化合物とを、ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物の存在下で反応させて、当該式（Ｂ）で表される化合物由来の置換基を環上に導入する、環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法。
【化１】
2018104361.tif 000023
［式（Ａ）中、Ｒは有機基を示し、Ｌは脱離基を示す。］
【化２】
2018104361.tif 000024
［式（Ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、複数のＸはそれぞれ独立に酸素原子又はＮＲ５基を示し、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ３又はＲ２及びＲ４は一緒になって環を形成していてもよい。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン誘導体等の含窒素環状化合物は、医薬品や生理活性物質の合成に繋がる重要な化合物群である。医薬品や生理活性物質は、通常環上に置換基を有するものであり、その導入方法が種々検討されている。現在、最も汎用されている置換基の導入方法は、以下の式に示すようなピリジニウム塩と金属求核剤との求核付加反応である（例えば、非特許文献１〜３参照）。
【化１】
2018104361.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】R. Yamaguchi et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 287-288
【非特許文献２】R. Yamaguchi et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 3507-3512
【非特許文献３】S. Yamada et al. Org. Lett. 2007, 9, 1477-1480
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの手法では、反応性の高いグリニャール試薬、インジウム試薬、亜鉛試薬、あるいは、毒性の高いスズ試薬を金属求核剤として用いなければならず、反応性の制御や毒性が課題とされてきた。
【０００５】
そこで本発明は、取り扱いが容易であり且つ毒性が低い試薬を用いて、環上に置換基を有する含窒素環状化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、含窒素芳香族化合物と、下記式（Ａ）で表される化合物と、下記式（Ｂ）で表される化合物とを、ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｂ）で表される化合物由来の置換基を環上に導入できることを見出し、本発明の環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法を完成させるに至った。
【化２】
2018104361.tif 000003
［式（Ａ）中、Ｒは有機基を示し、Ｌは脱離基を示す。］
【化３】
2018104361.tif 000004
［式（Ｂ）中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、複数のＸはそれぞれ独立に酸素原子又はＮＲ５基を示し、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ３又はＲ２及びＲ４は一緒になって環を形成していてもよい。］
【０００７】
本発明の含窒素環状化合物の製造方法に用いられる式（Ｂ）で表される化合物（ケイ素試薬）と、ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物（有機分子触媒）とは取り扱いが容易であり、且つ毒性が低いので、従来の反応性の高いグリニャール試薬、インジウム試薬、亜鉛試薬、あるいは、毒性の高いスズ試薬の問題を解消することができる。また、有機分子触媒は、反応終了後、容易に回収することが可能である。以上より、本発明は、環境調和性と実用性を兼ね備えた方法であるということができる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、取り扱いが容易であり且つ毒性が低い試薬を用いて、環上に置換基を有する含窒素環状化合物を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。なお、本明細書中、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「ｔＢｕ」はｔ−ブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「ｎａｐ」はナフチル基を、「Ｔｒｏｃ」はトリクロロエトキシカルボニル基を、「ｒｔ」は室温をそれぞれ示す。
【００１０】
本発明の環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法においては、含窒素芳香族化合物と、上記式（Ａ）で表される化合物と、上記式（Ｂ）で表される化合物とを、ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物の存在下で反応させる。本反応では、上述の金属求核剤の求核付加反応と同様にピリジン環のα位又はγ位に、式（Ｂ）で表される化合物由来の基が導入される。
【００１１】
含窒素芳香族化合物としては、少なくとも１つの窒素原子及び炭素原子を有するものであれば特に限定されず、例えばピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、テトラジン環、ペンタジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環等の環を含む含窒素芳香族化合物を適用することができる。これらの環は、置換基を有していてもよく、他の環と縮環していてもよい。これらの中で、１又は２つの置換基を有していてもよく、且つ他の環と縮環していないピリジン環を有する含窒素芳香族化合物、又は、１又は２つ置換基を有していてもよく、且つ他の環と縮環していないキノリン環を有する含窒素芳香族化合物を好適に用いることができる。
【００１２】
上記式（Ａ）におけるＲの有機基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アミノ基等が挙げられる。これらの基の炭素数は例えば１〜２０とすることができる。これらの基は更に、フッ素原子、塩素原子等を有していてもよい。有機基の具体例としては、２，２，２−トリクロロエチルオキシ基、フェノキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ａ）におけるＬの脱離基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
上記式（Ａ）で表される化合物の具体例としては、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ベンゾイルクロリド、クロロギ酸ジメチルアミド等が挙げられる。これらの中で、反応性等の観点から、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル又はクロロギ酸フェニルが好ましい。
式（Ａ）で表される化合物としては、従来公知のものを特に制限なく用いることができる。
【００１３】
式（Ｂ）におけるＲ１〜Ｒ５の炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基等が挙げられる。これらの基の炭素数は例えば１〜２０とすることができる。これらの基は更に、フッ素原子、塩素原子等を有していてもよい。
Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子又はメチル基であると好ましい。特に、Ｒ１〜Ｒ４及びこれらに結合する３つの炭素原子は一緒になって、アリル基（Ｒ１〜Ｒ４＝水素原子）、クロチル基（Ｒ１＝メチル基、Ｒ２〜Ｒ４＝水素原子）、プレニル基（Ｒ１，Ｒ２＝メチル基、Ｒ３，Ｒ４＝水素原子）又はシクロヘキセニル基（Ｒ１，Ｒ３＝水素原子、Ｒ２，Ｒ４＝上記３つの炭素原子と一緒になってシクロヘキセニル基を形成）を形成していると好ましい。
式（Ｂ）において複数のＸは全て酸素原子であると好ましい。特に複数のＸが全て酸素原子である場合に、式（Ｂ）におけるケイ素原子を含む環構造をシラトラン基という。
式（Ｂ）で表される化合物は、実施例に記載の方法等により、従来公知の化合物から合成することができる。
【００１４】
ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物は、脂肪族炭化水素化合物、脂環式炭化水素化合物又は芳香族炭化水素化合物のいずれであってもよく、芳香族炭化水素化合物であると好ましい。炭化水素化合物がヨウ素原子を有する場合には、反応性の観点から、他の全ての水素原子がフッ素原子により置換されていると好ましい。ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物の具体例としては、以下の化学式１ａ〜１ｅで表される化合物等が挙げられる。
【００１５】
【化４】
2018104361.tif 000005
【００１６】
含窒素芳香族化合物に対する式（Ａ）で表される化合物及び式（Ｂ）で表される化合物の量はそれぞれ１当量以上であればよく、例えば１．２〜２当量用いることができる。ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物は有機分子触媒として用いられる。その量は特に限定されないが、含窒素芳香族化合物に対して例えば５〜３０モル％用いることができる。
【００１７】
本発明の反応は有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、例えば、トルエン等の芳香族系溶媒、ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒などが挙げられる。有機溶媒の使用量は特に限定されないが、反応性等の観点から、含窒素芳香族化合物の濃度が、好ましくは０．５〜５Ｍ、より好ましくは１〜２．５Ｍとなるような量を用いることができる。
【００１８】
本発明の反応の手順は特に限定されず、全ての原料を一度に混ぜてもよいが、例えば以下のような手順で行うことができる。
【００１９】
まず、含窒素芳香族化合物を有機溶媒中に溶解させ、これに式（Ａ）で表される化合物を加える。化合物を加える際の溶液の温度は、例えば０℃とすることができる。その後、得られた溶液に、更に式（Ｂ）で表される化合物、及びヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物を加えて反応を進行させる。反応温度及び反応時間は、用いる基質に合わせて適宜設定することができるが、例えば−２０〜６０℃、１〜６０時間とすることができる。
【００２０】
本発明の方法により、環上に置換基を有する含窒素環状化合物が得られる理由は必ずしも明らかでないが、本発明者らが推定する反応機構を以下の式に示す。なお、これはピリジン、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、アリルシラトラン及びヨウ化ペンタフルオロベンゼンを原料として用いた場合の反応機構である。
【００２１】
【化５】
2018104361.tif 000006
【００２２】
なお、本反応機構は、１９Ｆや２９Ｓｉ  ＮＭＲの滴定実験により、ヨウ化ペンタフルオロベンゼン触媒が、塩化物イオンを捕捉することでピリジニウム塩の生成を促進するとともに、塩化物イオンを放出してシリケートの生成を可能することで、進行していることが示唆されたことに基づくものである。すなわち、ヨウ化ペンタフルオロベンゼン触媒は、塩化物イオンを反応基質から反応剤へと輸送する役割を担っている。これは、従来の触媒反応とは異なる新しい触媒反応機構である。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は実施例に何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例においてはそれぞれ、含窒素芳香族化合物を「化合物２」、式（Ａ）で表される化合物を「保護剤」、式（Ｂ）で表される化合物を「化合物３」、ヨウ素原子、ウレア基及びチオウレア基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基並びに少なくとも１つのフッ素原子を有する炭化水素化合物を「有機分子触媒１」という。
【００２４】
（合成例１）
１−アリル−２，８，９−トリオキサ−５−アザ−１−シラビシクロ［３．３．３］ウンデカン（化合物３ａ）の合成
【化６】
2018104361.tif 000007
窒素雰囲気下、アリルトリメトキシシラン（３．７ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）とトリエタノールアミン（２．７ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液（１０ｍＬ）に触媒量の水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間かき混ぜた。室温に冷却し、減圧濃縮を行い、得られた白色固体をＴＨＦとヘキサンから再結晶して目的とする白色結晶の化合物３ａを得た（９６％，４．１３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）。
【００２５】
（合成例２）
（Ｅ）−１−（ブタ−２−エン−１−イル）−２，８，９−トリオキサ−５−アザ−１−シラビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３ｄ）の合成
【化７】
2018104361.tif 000008
窒素雰囲気下、（Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルトリエトキシシラン（３．４５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とトリエタノールアミン（２．０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に触媒量の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間かき混ぜた。室温に冷却し、減圧濃縮を行い、得られた白色固体をＴＨＦとヘキサンから再結晶して目的とする白色結晶の化合物３ｄを得た（８１％，２．８０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）。
【００２６】
（合成例３）
１−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２，８，９−トリオキサ−５−アザ−１−シラビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３ｅ）の合成
【化８】
2018104361.tif 000009
窒素雰囲気下、シクロヘキサ−２−エン−１−イルトリエトキシシラン（２．６９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とトリエタノールアミン（１．４０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に触媒量の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で５時間かき混ぜた。室温に冷却し、減圧濃縮を行い、得られた白色固体をＴＨＦとヘキサンから再結晶して目的とする白色結晶の化合物３ｅを得た（７５％，２．０２ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）。
【００２７】
（合成例４）
１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−２，８，９−トリオキサ−５−アザ−１−シラビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３ｆ）の合成
【化９】
2018104361.tif 000010
窒素雰囲気下、トリエトキシ（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）シラン（３．３３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）とトリエタノールアミン（１．８４ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に触媒量の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で５時間かき混ぜた。室温に冷却し、減圧濃縮を行い、得られた白色固体をＴＨＦとヘキサンから再結晶して目的とする白色結晶の化合物３ｆを得た（９１％，３．０３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）。
【００２８】
（実施例１）
【化１０】
2018104361.tif 000011
ピリジン（化合物２ａ：２０μｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０μｌ，１．０Ｍ）にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（ＴｒｏｃＣｌ：５２μｌ，０．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃から室温に昇温して３０分間撹拌した。得られた溶液を再び０℃に冷却した後に、ヨウ化ペンタフルオロベンゼン（有機分子触媒１ａ：９０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、アリルシラトラン（化合物３ａ：８１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０時間、撹拌した。反応溶液を後処理し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的とする化合物４ａ及び５ａが単離収率８５％（６３ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）で得られた。なお、ＮＭＲ分析の結果、化合物４ａ及び５ａの比率は、２４：１であった。
【００２９】
（実施例２）
反応条件を「０℃で３０時間」から「−１０℃で５０時間」に変更した他は実施例１と同様にして反応を行ったところ、目的とする化合物４ａ及び５ａが収率７２％で得られた。なお、ＮＭＲ分析の結果、化合物４ａ及び５ａの比率は、２４：１であった。
【００３０】
（実施例３〜６、比較例１〜６）
有機分子触媒１及び化合物３を表１に示すように変更した他は、実施例２と同様にして、反応を行った。その結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2018104361.tif 000012
【００３２】
【化１１】
2018104361.tif 000013
【００３３】
（実施例７）
有機溶媒を「ＴＨＦ」から「ジクロロメタン」に変更した他は実施例２と同様にして反応を行ったところ、目的とする化合物４ａ及び５ａが収率６４％で得られた。なお、ＮＭＲ分析の結果、化合物４ａ及び５ａの比率は、２４：１であった。
【００３４】
（実施例８）
【化１２】
2018104361.tif 000014
保護剤を「クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル」から「クロロギ酸フェニル（ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）」に、化合物２ａの濃度を「１．０Ｍ」から「２．５Ｍ」に、反応条件を「０℃で３０時間」から「０℃で４時間、その後室温で１８時間」にそれぞれ変更した他は実施例１と同様にして反応を行ったところ、目的とする化合物４ｂ及び５ｂが単離収率８１％で得られた。なお、ＮＭＲ分析の結果、化合物４ｂ及び５ｂの比率は、１６：１であった。
【００３５】
（実施例９〜１８）
【化１３】
2018104361.tif 000015
化合物２ｘ及び反応条件を表２に示すように変更した他は、実施例１と同様にして、反応を行った。その結果を表２に示す。
なお、ピリジン環のγ位に置換基を有する化合物２ｂ，２ｃ，２ｇ、２ｈ、２ｉ，２ｊ及び２ｋを基質として用いた場合には、α位のみにアリル基が導入された化合物４ｘが選択的に得られた。また、ピリジン環のβ位に置換基を有する化合物２ｄ，２ｅ及び２ｆを基質として用いた場合には、α位にアリル基が導入された化合物４ｘ及びγ位にアリル基が導入された化合物５ｘの混合物が得られ、化合物４ｘとしては置換基を有する側のα位のみに選択的にアリル基が導入されたもののみが得られた。
【００３６】
【表２】
2018104361.tif 000016
【００３７】
【化１４】
2018104361.tif 000017
【００３８】
（実施例１９）
【化１５】
2018104361.tif 000018
化合物３ａに代えて化合物３ｄを用い、化合物２ａの濃度を「２．５Ｍ」に、反応条件を「室温、３時間」にそれぞれ変更した他は実施例１と同様にして反応を行ったところ、目的とする化合物４ｃ及び５ｃが収率６３％で得られた。なお、ＮＭＲ分析の結果、化合物４ｃ及び５ｃの比率は４２：５８であった。
【００３９】
（実施例２０）
【化１６】
2018104361.tif 000019
化合物３ａに代えて化合物３ｆを用い、反応条件を室温、６時間に変更した他は実施例１３と同様にして反応を行ったところ、目的とする化合物５ｄが選択的に収率６０％で得られた。
【００４０】
（実施例２１〜２５）
化合物２、化合物３、保護剤及び反応条件を表３に示すように変更した他は、実施例１と同様にして、反応を行った。その結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2018104361.tif 000020
【００４２】
【化１７】
2018104361.tif 000021
【００４３】
【化１８】
2018104361.tif 000022