(57)【要約】【課題】フェブキソスタットを含有する錠剤の製造方法であって、製造工程中のフェブキソスタットの結晶転移が抑制された製造方法を提供する。【解決手段】フェブキソスタットを含む医薬組成物を乾式造粒する工程と、得られた顆粒と添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含むフェブキソスタット含有錠剤の製造方法。乾式造粒は、代表的には圧片造粒である。また、フェブキソスタットは、II型結晶、Ｃ型結晶、又はＦ１０型結晶を好適に使用できる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェブキソスタットを含む医薬組成物を乾式造粒する工程と、得られた顆粒と添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含むフェブキソスタット含有錠剤の製造方法。
【請求項２】
医薬組成物が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、クエン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、コハク酸及びその塩、シュウ酸及びその塩、並びにアスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の添加物を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、クエン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、コハク酸及びその塩、シュウ酸及びその塩、並びにアスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
乾式造粒が圧片造粒である請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
フェブキソスタットが、II型結晶、Ｃ型結晶、又はＦ１０型結晶である請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェブキソスタットの結晶転移が抑制されたフェブキソスタット含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高尿酸血症治療剤であるフェブキソスタットには、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｇ型、Ｆ１型、Ｆ２型、Ｆ１０型、II型などの多数の結晶形が存在することが知られている（特許文献１、２、３、非特許文献１）。フェブキソスタットは、結晶形によっては、長期保存により結晶転移するものがある。Ａ型、Ｃ型は、比較的安定であり、Ｂ型、Ｄ型は、長期保存により結晶転移し、Ｇ型は、保存に対しては安定であるが加熱減圧乾燥により結晶転移することが知られている（特許文献１）。また、Ｆ１型、Ｆ２型、Ｆ１０型は、結晶転移し難いことが知られている（特許文献２）。また、フェブキソスタットのII型結晶については、高収率かつ高純度で調製するための再現性のある製造方法は知られているが（特許文献３）、その安定性や結晶転移については、明らかではない。
【０００３】
このように、フェブキソスタットは、長期保管時のみならず、製剤の製造工程で一部が結晶転移して、予定しない結晶形を含む製剤が得られる恐れがある。このため、フェブキソスタットの製剤化に当たり、安定な結晶形の検討が行われているが、これは非常に手間のかかる作業である。従って、どのような結晶形を用いても製剤の製造中に結晶転移しないフェブキソスタット含有製剤の製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３５４７７０７号
【特許文献２】特許第５２１５５０５号
【特許文献３】特表第２０１３−５３１０２１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of Pharmaceutical Sciences, 104, 3722-3730, 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、フェブキソスタットを含有する錠剤の製造方法であって、製造工程中のフェブキソスタットの結晶転移が抑制された製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)  フェブキソスタットを含む錠剤は打錠時にスティッキングなどの打錠障害を起こし易いが、フェブキソスタットを含む医薬組成物を造粒した後に、添加物組成物と混合して打錠すれば、打錠障害の発生が抑制される。
(ii)  フェブキソスタットは、造粒工程で特に結晶転移し易いが、乾式造粒法を採用すれば、結晶転移が効果的に抑制される。
【０００８】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のフェブキソスタット含有錠剤の製造方法を提供する。
項１．  フェブキソスタットを含む医薬組成物を乾式造粒する工程と、得られた顆粒と添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含むフェブキソスタット含有錠剤の製造方法。
項２．  医薬組成物が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、クエン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、コハク酸及びその塩、シュウ酸及びその塩、並びにアスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の添加物を含む項１に記載の製造方法。
項３．  カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、クエン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、コハク酸及びその塩、シュウ酸及びその塩、並びにアスコルビン酸及びその塩からなる群より選ばれる化合物を含む場合はその合計含有量が、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、０．０１〜１０重量％である項２に記載の製造方法。
項４．  乾式造粒が圧片造粒である項１〜３の何れかに記載の製造方法。
項５．  フェブキソスタットが、II型結晶、Ｃ型結晶、又はＦ１０型結晶である項１〜４の何れかに記載の製造方法。
項６．  項１〜５の何れかに記載の製造方法で得られるフェブキソスタット含有錠剤。
項７．  塩化カルシウム乾燥剤及び／又はゼオライト乾燥剤と共に、ポリ塩化ビニル及び／又はポリプロピレン製収容部材と金属箔蓋部とを備える包装容器に収容されている項６に記載のフェブキソスタット含有錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
フェブキソスタットは、結晶形によっては、非常に不安定であり、特に造粒時に結晶転移し易い。しかし、本発明の製造方法によれば、乾式造粒することにより、造粒による結晶転移が顕著に抑制される。また、本発明により、II型結晶が非常に結晶転移し易いことが見い出されたが、このように比較的不安定な結晶形であるII型結晶でも、乾式造粒すれば、造粒中にほとんど結晶転移しない。従って、安定な結晶形の検討が不要になり、手間を削減できると共に、フェブキソスタット含有錠剤の設計の自由度が非常に高くなる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】II型結晶を乾式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンと、II型結晶を湿式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンとを対比した図である。
【図２】Ｆ１０型結晶を乾式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンと、II型結晶を湿式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンとを対比した図である。
【図３】Ｃ型結晶を乾式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンと、II型結晶を湿式造粒に供して得た造粒物の粉末Ｘ線回折パターンとを対比した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のフェブキソスタット含有錠剤の製造方法は、フェブキソスタットを含む医薬組成物を乾式造粒する工程と、得られた造粒物と添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む製造方法である。
【００１２】
フェブキソスタット
フェブキソスタットは、化学名が、２−[３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチルチアゾール−５−カルボキシリックアシッドである化合物である。Ｒ体、Ｓ体の何れも使用できるが、通常は、ラセミ体を使用すればよい。また、水和物、半水和物、無水物などの何れも使用できる。
フェブキソスタットは、例えば、粉体のものを使用することができる。
フェブキソスタットは、１錠中に約１〜１００ｍｇ含まれるように使用すればよく、例えば、１錠中に１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ含まれるように使用すればよい。
【００１３】
フェブキソスタットは何れの結晶形のものを用いてもよい。結晶形としては、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｇ型、Ｆ１型、Ｆ２型、Ｆ３型、Ｆ４型、Ｆ５型、Ｆ６型、Ｆ７型、Ｆ８型、Ｆ９型、Ｆ１０型、Ｆ１１型、Ｆ１２型、Ｆ１３型、Ｆ１４型、II型などが挙げられる。中でも、II型結晶は非常に不安定であるため本発明方法の好適な対象である。また、本発明により、Ｃ型結晶が造粒中に転移し易いことが見出されており、Ｃ型結晶も本発明方法の好適な対象である。また、Ｆ１０結晶も本発明方法の好適な対象である。
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｇ型は、例えば、特許第３５４７７０７号公報（特許文献１）に記載の方法で得ることができる。また、Ｆ１〜Ｆ１４型は、例えば、特許第５２１５５０５号公報（特許文献２）に記載の方法で得ることができる。また、II型は、例えば、特表２０１３−５３１０２１号公報（特許文献３）に記載の方法で得ることができる。
フェブキソスタットは１つの結晶形のものを使用してもよく、又は異なる結晶形のものを２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００１４】
Ａ型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、６．６°±０．２°、７．２°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２５．８°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｂ型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、６．８°±０．２°、８．１°±０．２°、１１．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２１．６°±０．２°、２３．２°±０．２°、及び２９．４°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｃ型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、６．５±０．２°、１０．８°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．３°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２７．０°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｄ型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、８．３°±０．２°、９．７°±０．２°、１２．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．４°±０．２°、２６．０°±０．２°、及び４０．３°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｇ型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、４．９°±０．２°、７．０°±０．２°、８．５°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、及び１７．７°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｆ２型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、３．０°±０．２°、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、及び１２．５°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｆ１０型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、６．３°±０．２°、７．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．０°±０．２°、及び１６．４°±０．２°に特徴的なピークを有する。
II型は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、反射角度２θで表して、５．９°±０．２°、８．１°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．９°±０．２°、１７.０°±０．２°、１７．７°±０．２°に特徴的なピークを有する。
Ｆ１型、Ｆ３型、Ｆ４型、Ｆ５型、Ｆ６型、Ｆ７型、Ｆ８型、Ｆ９型、Ｆ１１型、Ｆ１２型、Ｆ１３型、及びＦ１４型は、例えば、特許第５２１５５０５号公報（特許文献２）に記載された粉末Ｘ線回折パターンのピークを有する。
【００１５】
フェブキソスタットを含む医薬組成物
フェブキソスタットを含む医薬組成物は、フェブキソスタットの他に、添加物として賦形剤を含んでいればよい。また、さらに、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１６】
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリンなどが挙げられる。
【００１７】
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）のようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
【００１８】
中でも、結晶転移を一層効果的に抑制できる点で、クロスポピドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、及び／又はカルメロースカルシウムが好ましく、クロスポビドンがより好ましい。
クロスポピドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、及び／又はカルメロースカルシウムを配合する場合、その合計使用量は、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、約０．０１〜１０重量％が好ましく、約１〜１０重量％がより好ましく、約０．１〜１重量％がさらにより好ましい。
【００１９】
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；ポピドン；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００２０】
中でも、結晶転移を一層効果的に抑制できる点で、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及び／又はカルメロースが好ましく、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースがより好ましい。
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はカルボキシメチルセルロースを配合する場合、その合計使用量は、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、約０．０１〜１０重量％が好ましく、約０．１〜２重量％がより好ましく、約０．１〜１重量％がさらにより好ましい。
【００２１】
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウムなどが挙げられる。
【００２２】
（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００２３】
（矯味剤・ｐＨ調整剤）
また、一般に矯味剤やｐＨ調整剤として用いられるクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、及びアスコルビン酸など、並びにそれらの塩から選ばれる化合物を配合することにより、結晶転移を一層効果的に抑制することができる。
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、及びアスコルビン酸、並びにそれらの塩から選ばれる１種以上を配合する場合、その合計使用量は、フェブキソスタットを含む医薬組成物の全量に対して、約０．０１〜１０重量％が好ましく、約０．０５〜５重量％が好ましく、約０．１〜１重量％がより好ましい。
【００２４】
フェブキソスタットを含まない添加物組成物
フェブキソスタットを含まない添加物組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。添加物は、例えば、上記例示したものを使用できる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２５】
製造工程
フェブキソスタットを含む医薬組成物は、乾式造粒に供する。乾式造粒の方法は限定されず、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。中でも、フェブキソスタットの結晶転移が一層効果的に抑制できる点で、圧片造粒法が好ましい。
【００２６】
フェブキソスタットを含む医薬組成物と、フェブキソスタットを含まない添加物組成物との混合比率は、フェブキソスタットを含む医薬組成物が、両組成物の合計量に対して、約３〜７０重量％となるようにすればよい。
【００２７】
圧縮圧は、３００ｋｇｆ以上、５００ｋｇｆ以上、又は８００ｋｇｆ以上とすることができ、また、１２００ｋｇｆ以下、１０００ｋｇｆ以下、又は７００ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
【００２８】
錠剤
このようにして得られる本発明のフェブキソスタット含有錠剤は、原料のフェブキソスタットの結晶転移が抑制されている。
錠剤は、通常の錠剤の他、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などであってもよい。また、口腔内から吸収される舌下錠、バッカル錠、トローチ錠などであってもよい。本発明において、口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて測定した崩壊時間が３０秒以内の錠剤をいう。この崩壊時間は、好ましくは２５秒以内である。
【００２９】
本発明の製造方法により得られる錠剤は、乾燥剤と共に包装することにより、保管時の結晶転移も一層効果的に抑制することができる。乾燥剤としては、塩化カルシウム（例えば、アイディシート；菱江化学株式会社）、ゼオライトなどが挙げられる。乾燥剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の錠剤は、保管時の結晶転移も抑制されているため、高価な超高防湿性の容器で包装する必要がない。従って、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンのような汎用のプラスティック製収容部材とアルミニウムシートなどのシートからなる蓋部で形成された容器で包装することができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）造粒方法の検討
実施例１（II型結晶・乾式造粒）
フェブキソスタット４．００ｇ、Ｄ−マンニトール４．５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３０ｇ、軽質無水ケイ酸０．１０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１０ｇをポリエチレン袋に秤取して混合して粉末混合粉体を得た。次いで、得られた粉末混合物を乾式造粒機（ＴＦ−ＬＡＢＯ  フロイント工業社製）に投入し、ローラー圧５．０ＭＰａ、ローラー回転数３．０ｒｐｍ、スクリュ回転数８．０ｒｐｍの条件下で圧縮しフレークを得た。
次いで、得られたフレークを篩にかけ整粒を行い、造粒顆粒を得た。
【００３１】
比較例１（II型結晶・湿式造粒）
フェブキソスタット４．００ｇ、Ｄ−マンニトール４．５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．００ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース０．３０ｇをステンレス容器に投入し、ポリエチレン製撹拌棒で５分間混合した。次いで、精製水４ｍＬを滴下しながらポリエチレン製撹拌棒で５分間造粒し造粒顆粒を得た。
次いで、得られた造粒顆粒を、６０℃に設定した棚式乾燥機（ＤＫＮ８１１  ヤマト科学社製）に入れ、１６時間乾燥を行い、乾燥顆粒を得た。
【００３２】
実施例２（Ｆ１０型結晶・乾式造粒）
実施例１において、フェブキソスタットとして、II型結晶に代えて、Ｆ１０型結晶を用いた他は、実施例１と同様にして、フェブキソスタットを含む顆粒を得た。
【００３３】
比較例２（Ｆ１０型結晶・湿式造粒）
比較例１において、フェブキソスタットとして、II型結晶に代えて、Ｆ１０型結晶を用いた他は、比較例１と同様にして、フェブキソスタットを含む顆粒を得た。
【００３４】
実施例３（Ｃ型結晶・乾式造粒）
実施例１において、フェブキソスタットとして、II型結晶に代えて、Ｃ型結晶を用いた他は、実施例１と同様にして、フェブキソスタットを含む顆粒を得た。
【００３５】
比較例３（Ｃ型結晶・湿式造粒）
比較例１において、フェブキソスタットとして、II型結晶に代えて、Ｃ型結晶を用いた他は、比較例１と同様にして、フェブキソスタットを含む顆粒を得た。
【００３６】
（安定性の評価）
実施例１〜３、及び比較例１〜３で調製した直後の造粒物について、粉末Ｘ線回折分析を行った。結果を図１〜３に示す。
図１から明らかなように、湿式造粒では、II型結晶の転移物に特徴的な２θ＝４．９°のピーク及び２θ＝７．０°のピークが認められたが（上側のパターン）、乾式造粒では、これらのピークは発現しなかった（下側のパターン）。
また、図２から明らかなように、湿式造粒では、Ｆ１０型結晶の転移物に特徴的な２θ＝４．９°のピークが認められたが（上側のパターン）、乾式造粒では、このピークは発現しなかった（下側のパターン）。
また、図３から明らかなように、湿式造粒では、Ｃ型結晶の転移物に特徴的な２θ＝４．９°のピークが認められたが（上側のパターン）、乾式造粒では、このピークは発現しなかった（下側のパターン）。
以上より、乾式造粒を行うことにより、フェブキソスタットの結晶形に拘わらず、造粒による結晶転移が抑制されることが分かる。中でも、非常に不安定なII型結晶の転移が強く抑制されることは特筆すべきことである。
【００３７】
（２）添加物の検討
実施例４
フェブキソスタットII型結晶と、Ｄ−マンニトールとを、１：９の重量比で混合し、ガラス瓶へ入れサンプルとした。
【００３８】
実施例５〜１２
フェブキソスタットII型結晶と、Ｄ−マンニトールと、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウムとを、１：８：１の重量比で混合し、ガラス瓶へ入れサンプルとした。
【００３９】
実施例１３〜１７
フェブキソスタットII型結晶と、Ｄ−マンニトールと、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、又はポリビニルピロリドンとを、１：８．８：０．２の重量比で混合し、ガラス瓶へ入れサンプルとした。
【００４０】
実施例１８〜２４
フェブキソスタットII型結晶と、Ｄ−マンニトールと、クエン酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、又は軽質無水ケイ酸とを、１：８．９：０．１の重量比で混合し、ガラス瓶へ入れサンプルとした。
【００４１】
実施例２５
フェブキソスタットII型結晶を、添加物を配合せずにガラス瓶へ入れ、サンプルとした。
【００４２】
（安定性の評価）
実施例４〜２５で調製したサンプルを５５℃、相対湿度７５％の過酷条件下で２週間静置した後、粉末Ｘ線回折分析を行った。
実施例８（カルメロース）、実施例９（カルメロースカルシウム）、実施例１０（クロスカルメロースナトリウム）、実施例１３（クロスポビドン）、実施例１４（ヒドロキシプロピルセルロース）、実施例１５（ヒプロメロース）、実施例１６（ポリビニルアルコール）、実施例１８（クエン酸）で得た造粒物のみ、II型結晶に特徴的な２θ＝５．９°のピーク及び２θ＝８．１°のピークが残存していることが認められた。その他の実施例では、ＩＩ型結晶に特異的なこれらのピークは消失し検出されなかった（ピーク残存率０％）。
ピークが検出された造粒物の２θ＝５．９°及び２θ＝８．１°のピーク面積の合計と、過酷条件での静置前のピーク面積の合計に対する比率（ピーク残存率）を表１に示す。
【００４３】
【表１】
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フェブキソスタットを表１に記載の添加物と共に乾式造粒することにより、結晶転移が一層効果的に抑制されることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の製造方法によれば、乾式造粒することにより、フェブキソスタットの造粒による結晶転移が顕著に抑制される。従って、安定な結晶形の検討が不要になり、手間を削減できると共に、フェブキソスタット含有錠剤の設計の自由度が高くなる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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