【手続補正書】
【提出日】平成27年8月7日(2015.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミノ化ホモハリントニン誘導体
【化１】
2014521730.tif 000001
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、
前記基のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい）；
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが連接している窒素原子を含むＮ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
アリールが、フェニル又はナフチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル又はチアゾリルである、請求項５に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ヘテロシクリルラジカル又はＮ−ヘテロシクリルが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル又はピラゾリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
置換基が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フッ素又は塩素から選択される、請求項９に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、又はアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項１１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルが、フルフリル又はメチルフルフリルである、請求項１１又は１２に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｎ−ヘテロシクリルが、ピロリジニル、ピペリジル又はジメチルアミノピペリジルである、請求項１１〜１３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
アリール−Ｎ−ヘテロシクリルが、４−フェニルピペラジン−１−イル又は４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルである、請求項１１〜１４のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
【化２】
2014521730.tif 000002
2014521730.tif 000003
からなる群から選択される、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
【化３】
2014521730.tif 000004
ホモハリントニンを、アルカリ若しくはアルカリ性試薬の存在下で穏やかな加水分解にかけて、中間体としてのホモハリントニン酸を生成し、次いで、前記中間体及び有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤及びアルカリの存在下で縮合アミノ化させて、アミノ化若しくはアミド化ホモハリントニン誘導体を生成するステップ；又は、ホモハリントニン及び有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤若しくはアルカリ性試薬の存在下で１段階の縮合アミノ化にかけて、アミノ化若しくはアミド化ホモハリントニン誘導体を生成するステップを含む（全ての式におけるＲ１及びＲ２は、請求項１〜１６のいずれかに定義されたとおりである）方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍を患う対象の治療剤。
【請求項２２】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
抗腫瘍剤としての使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項２３に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。