【事件の表示】
　特許第３３１０２９９号「溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物」の請求項１〜７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３３１０２９９号の請求項１〜７に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第３３１０２９９号に係る発明についての出願は，平成8年11月20日に国際出願され(パリ条約に基づく優先権主張：1995年11月23日，オーストリア国)，平成14年5月24日にその特許の設定登録がされ，その後，森田憲一より特許異議の申立てがされ，取消理由が通知され，その指定期間内である平成15年8月4日に訂正請求がされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
ア．訂正事項
(1) 請求項１を次のとおり訂正する。
「１種以上のシクロデキストリンおよび有効成分としてイトラコナゾールを含む固体混合物を調製する方法であって，溶媒が使用されない溶融−押し出し法を包含し，かつ，
ａ）１種以上のシクロデキストリンと有効成分としてイトラコナゾールとを混合する段階，
ｂ）段階ａ）で得られる混合物に添加剤を混合する段階，
ｃ）かくして得られた混合物を，１種以上のシクロデキストリンおよびイトラコナゾールのいずれか一方の成分が溶融し，そして溶融物に他の成分が溶解するまで加熱する段階，
ｄ）かくして得られた混合物を，１個以上のノズルを通して押し出す段階，
ｅ）押し出された混合物が凝固するまで混合物を冷却する段階
を含んでなることを特徴とする方法。」
(2) 請求項８を削除する。
(3) 請求項９を請求項８とし，以下のとおり訂正する。
「請求項１に記載の方法により得ることのできる有効成分としてイトラコナゾールを含む固体混合物。」
(4) 請求項１０を請求項９とし，以下のとおり訂正する。
「請求項８に記載の固体混合物の治療有効量および他の添加物を含む製薬組成物。」
　
イ．訂正の目的の適否，新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正事項(1)及び(2)は，特許請求の範囲の減縮を目的とし，また，同(3)及び(4)はそれにともなう明りょうでない記載の釈明を目的としている。そして，これらの訂正は新規事項の追加に該当せず，実質上特許請求の範囲を拡張し，又は変更するものではない。
　
ウ．むすび
　以上のとおりであるから，上記訂正は，特許法第120条の4第2項及び第3項で準用する同法第126条第2〜3項の規定に適合するので，当該訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについての判断
　特許異議申立人が提出した甲第１号証〜甲第６号証には，有効成分イトラコナゾールについて何ら記載がない。
　本件請求項１〜７に係る発明は，有効成分イトラコナゾールを使用することにより，所期の効果を奏するものであり，このような発明について，有効成分イトラコナゾールについての記載のない甲第１号証〜甲第６号証に基づき，当業者が容易に発明し得たものとは認められない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから，特許異議の申立ての理由及び証拠によっては本件請求項１〜７に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また，他に本件請求項１〜７に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって，結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年８月２５日（２００３．８．２５）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】１種以上のシクロデキストリンおよび
有効成分としてイトラコナゾール
　ａ）１種以上のシクロデキストリンと
有効成分としてイトラコナゾール
　ｂ）段階ａ）で得られる混合物に添加剤を混合する段階、
　ｃ）かくして得られた混合物を、
１種以上のシクロデキストリンおよびイトラコナゾールいずれか一方の成分
　ｄ）かくして得られた混合物を、１個以上のノズルを通して押し出す段階、
　ｅ）押し出された混合物が凝固するまで混合物を冷却する段階
を含んでなることを特徴とする方法。
　【請求項２】溶融押し出し法が二軸スクリュー押出機によって行われる請求項１記載の方法。
　【請求項３】有効成分が、水溶液とする場合には溶質１部に対して溶媒を１０００〜１０，０００部または１０，０００部より多くを必要とする請求項１記載の方法。
　【請求項４】溶融押し出し物が粉末状に微粉砕される請求項１記載の方法。
　【請求項５】有効成分がシクロデキストリン中に包埋されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
　【請求項６】固体混合物が、非晶質状態または固溶体の状態にある請求項１記載の方法。
　【請求項７】シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはジメチル−β−シクロデキストリンである請求項１記載の方法。
　【請求項
８
１
　【請求項
９
８
【発明の詳細な説明】
　本発明は、１種以上の有効成分、好ましくは１種以上の実質的に不溶性の有効成分、好ましくは１種以上の実質的に不溶性の有効成分および１種以上のシクロデキストリンを含んでなる固体混合物を、溶融−押し出しにより調製する方法に関する。さらに、本発明は、上記混合物を含む医薬組成物に関する。
　１９９４年５月５日公開のＷＯ９４／１１０３１は、押し出し技術を用いて高品質の封入化合物を製造する方法を開示している。この文献において、有効成分と一緒にシクロデキストリンを押し出すことが記述されている。しかしながら、この文献は、押し出し機（エクストルダー）内へフィードするために湿潤混合物（すなわち、水もしくは他の溶媒を含有する）の使用を開示している。
　１９９４年１２月２日公開のフランス特許出願第２，７０５，６７７号は、シクロデキストリンを含有する押し出し−球体化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によって得られる微小顆粒を記述している。押し出し−球体化技術は、アグロメレーション技術、すなわち押し出し、および成形技術、すなわち球体化の組み合わせである。該特許出願は、事実上、β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ　）および微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ　）、および有効成分としてケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）とパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）を含有する微小顆粒の形成を教示している。上記特許出願において使用される押し出し技術は、ノズルを通して湿潤な物体（ｍａｓｓ）を押し出して、押し出された材料の長い連鎖物を形成することによって、該湿潤な物体を予め成形することにある。この文献は、溶融−押し出しについては全く記述してない。
　１９９４年４月２４日付で国際出願として公表された欧州特許第０，６６５，００９号は、結晶薬物の結晶状態を、該結晶材料そのもの、すなわちシクロデキストリンのようないかなる添加剤もなしに、押し出すことによって転位する方法を開示している。
　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ．，ｖｏｌ　４４，Ｎｏ　２，ｐａｇｅ７３−８において、Ｕｅｋａｍａらは、無定形ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）粉剤をヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとともに噴霧乾燥することによって調製する方法を示している。この文献は、溶融−押し出しを記述していない。
　Ｐｈａｒｍ．Ｗｅｅｋｂｌ．Ｓｃｉ．Ｅｄ．，１９８８，ｖｏｌ　１０，Ｎｏ　２，ｐａｇｅ８０−８５において、Ｖａｎ　Ｄｏｏｒｎｅらによって、β−シクロデキストリンと６種の抗糸状菌イミダゾール誘導体の間の複合体形成が研究された。該研究では、抗糸状菌剤を含むゲル剤とクリーム剤が、β−シクロデキストリンの１．８％溶液が純水の代わりに添加されることによって調製された。そこには、押し出しについての記述は全くない。
　Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９３，ｖｏｌ　３２，Ｎｏ　３，ｐａｇｅ　４５９−４６３において、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒらは、伝染性のマウス・クリプトコッカス症における経口イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の効力に対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を述べている。該文献では、著者らは、イトラコナゾールを、１００ｍｌにおいて得られるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に如何にして溶解するかを記述している。そこには、押し出し方法については全く記述されてない。
　Ｊｐｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｙｃｏｌ．，１９９４，ｖｏｌ　３５，Ｎｏ　３，ｐａｇｅ　２６３−２６７において、Ｍｉｋａｍｉらは、マウスのアスペルギルス症における経口イトラコナゾール療法の効力に対するキャリヤー溶媒の影響を述べている。この文書もまた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解されているイトラコナゾールを開示している。そこには、押し出し技術についての記載はない。
　”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　２−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｏｎ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　ｉｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｓｔａｔｅ”，Ｐｈａｒｍ　ａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．，ｖｏｌ　１１，Ｎｏ　１２，１９９４において、Ｕｅｋａｍａらは、該混合物を加熱し、そして直ちに、該混合物を０℃に冷却することによって得られる２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのガラス状混合物を記述している。そこには、この混合物が押し出しできるという教示はない。
　米国特許第５，００９，９００号は、調理および未調理食品において揮発性および／または不安定成分を、導入および／または保持および／または安定化するために有用であるガラス状基材を記述している。これらのガラス状基材は、約２を超えないデキストロース当量をもつ化学的に改変された澱粉；マルトデキストリン、コーンシロップ固形分もしくはポリデキストロース、および単糖もしくは二糖を含む。この文献は、ガラス状基材を形成するための押し出しを開示している。しかしながら、そこには、シクロデキストリンおよび治療学的もしくは薬物学的有効成分についての具体的な記述はない。
　上記文献類のいずれも本発明を開示していない。
　ＷＯ９４／１１０３１およびフランス特許出願第２，７０５，６７７号は、シクロデキストリンと有効成分の混合物の押し出しを開示しているけれども、該文献は、溶融押し出しの使用を記載していない。ＷＯ９４／１１０３１およびフランス特許出願第２，７０５，６７７号は、シクロデキストリンと有効成分に対して、ある量の水と多くの場合他の溶媒、例えばエタノールもしくはメタノールを添加することを要する湿潤な物体が、調製される必要があるという主要な欠点をもっている。水および／または他の溶媒を除去することは、しばしば、面倒な製造段階であり、しばしば、溶媒が必ずしもすべて除去できないために、再現不能なものを生じてしまう。さらにまた、実質的に不溶性の有効成分とともに、必要とされる水および／または補助溶媒の量が、上記技術を生産規模においては実際的でないものにする。先行技術において記載された技術のその他の欠点は、乾燥段階が、有効成分の望ましくない結晶化を誘導することである。
　これらの問題は、本発明において、溶融−押し出し方法を使用して１種以上のシクロデキストリンおよび不溶性有効成分を含む固体混合物を形成することによって解決される。
　本方法は、それがいかなる溶媒をも必要としないので、該有効成分が水もしくは有機溶媒のような溶媒に感受性である場合に有利に応用できる。ここに使用される用語「感受性」は、有効成分が、その物理的、化学的および／または生物学的性質が実質的に改変もしくは変化されるような程度まで、容易に（例えば、約１時間以内に）影響されることを意味する。
　本方法は、不溶性有効成分がしばしば結晶化しがちである乾燥段階を必要としないので、さらに得策である。
　前記および後記の用語「不溶性」は、３部類の化合物、すなわち「非常にわずかに可溶性」、「実質的に不溶性」および「不溶性」を指す。
　用語「非常にわずかに可溶性」、「実質的に不溶性」または「不溶性」は、ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ　２３，ＮＦ　１８（１９９５）ｐａｇｅ　７において定義されるように解釈されるべきである、すなわち「非常にわずかに可溶性」化合物は、溶質１部に対して溶媒１０００〜１０，０００部を必要とし、「実質的に不溶性」または「不溶性」化合物は、溶質１部に対して溶媒１０，０００部以上を必要とする。これらの場合に言及される溶質は、水もしくは水溶液である。
　この種類の不溶性化合物の３例は、イトラコナゾール、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）および（±）−エチル（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［５−［１−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４
Ｈ
　イトラコナゾールは、技術分野で既知の抗菌・抗カビ性である。ロビリデは、技術分野で既知の抗レトロウイルス活性化合物、特にＨＩＶ感染患者を治療するのに有用な化合物である。
　（±）−エチル（Ｒ＊，Ｒ＊）−４−［５−［１−［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４
Ｈ
　この技術で使用されるのに適切である化合物は、該１種以上の有効成分の混合物をシクロデキストリン類とともに溶融し、押し出すために必要な温度において、有意な分解を示さない化合物である。
　さらに、用語「有効成分」は、ヒトもしくは動物を治療するために薬物的もしくは治療的もしくは化粧的に活性である化合物または化合物の混合物を指す。
　本発明は、１種以上のシクロデキストリンおよび（不溶性）有効成分を含有する固体混合物を調製する方法であって、１種以上のシクロデキストリンが、１種以上の有効成分と組み合わされる溶融−押し出し段階を含む方法を提供する。
　溶融−押し出しは、１種以上のキャリアー中に有効成分を包埋することを伴うポリマー押し出し技術である。この技術では、有効成分および添加剤は、押し出し機内で溶融され、そして熱可塑性で、熱溶融性ポリマー中に包埋される。次いで、得られる溶融された物体が、１種以上のノズルを通して押し出されて熱可塑性連鎖物を生じる。
　押し出し機は、投入口構造、「バレル（ｂａｒｒｅｌ）」と呼ばれるシリンダー状構造、ダイおよびスクリューを含む。図の概要は図１に示される。
　投入口構造は、大部分は漏斗型である。
　バレルは、１種以上のバレルユニットを含み、そしてスクリューは、それらを貫通して伸びている。
　押し出し機は、２種の一般的形式、すなわち１個のスクリューを含む一受軸押し出し機および２個以上のスクリューを含む多軸押し出し機として利用できる。本発明は、どちらの形式の押し出し機を用いても実施できるけれども、多軸押し出し機の使用、特に二軸押し出し機が好適である。二軸押し出し機（および多軸押し出し機）は、互いにかみ合う複数のスクリューが、有効成分のホロー・アップ運動を妨げ、そしてさらにスクリューの互いの噛み合いが、物理的に高いエネルギー出力を与えるので、一層効率的である。
　スクリューを運転する興味ある方式は、それらを共回転（ｃｏｒｏｔａｔｉｎｇ）方式で運転することである。
　スクリューは、例えば、台形スクリュー、台形カットスクリュー、台形リバースカットスクリュー、ボールスクリュー、混合パドルのような種々の形をもつことができ、そしてこれらは所望の組み合わせで使用できる。
　投入口構造を通して押し出し機内にフィードされた充填物は、スクリューによって強制的に進められ、バレル内のスクリューによってせん断および混合され、そしてダイのオリフィスから押し出される。バレルもしくはバレルユニットの温度は、加熱エレメントまたは必要ならば冷却エレメントにより調節できる。
　スクリューの回転速度は、使用される押し出し機の許容範囲内で設定できる。
　当業者は、スクリューの幾何学的形および単位スクリューの組み合わせを選択することができる。スクリューの基本的機能は、押し出される材料を輸送、粉砕および混合することである。
　オリフィスの配置は、円形、楕円形、長方形もしくは六角形であってもよい。
　したがって、該溶融−押し出し段階は、次のサブステップを含む：
　ａ）１種以上のシクロデキストリンと有効成分を混合し、
　ｂ）場合によっては添加剤を混合し、
　ｃ）かくして得られた混合物を、成分の１種が溶融するまで加熱し、
　ｄ）かくして得られた混合物を、１個以上のノズルを通して押し出し、
　ｅ）それが固まるまで混合物を冷却する。
　所望であれば、上記のように、１種以上のシクロデキストリンと有効成分を含有する熱溶融性混合物は、いずれか適切な添加剤を含んでもよい。例えば、シクロデキストリンもしくは有効成分もしくは１種の他の可能な添加剤が、酸化されやすい場合には、抗酸化剤が、好ましくは少量で、例えば混合物の総重量に比較して１００〜５０００ｐｐｍで組み入れられてもよい。さらにまた、慣用の補助的添加剤、例えば顔料、香料、安定剤、防腐剤および緩衝剤が添加されてもよい。
　必要であれば、慣用の薬物学的に許容できる可塑剤、例えば、長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、ヘキサノール、ポリエチレングリコール、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸、トリメリット酸、安息酸もしくはテレフタル酸ジアルキル）、脂肪族ジカルボン酸エステルまたは脂肪酸エステルが、また添加できる。しかしながら、好ましくは可塑剤は必要とされない。
　用語「溶融性」は、広く解釈されるべきである。また、「溶融性」は、ガラス状態へのある程度転移が行われることを指し、その場合には、混合物の１成分を他の成分中に包埋させることが可能である。特定の場合には、１成分が溶融し、そして他の成分が溶融物中に溶解して、有利な分解性を示す固容体を形成するであろう。
　これらの固溶体の形成が可能であることは、本発明のさらなる利点の１つである。２種以上の固体、すなわち１種以上のシクロデキストリンおよび有効成分を混合し、続いてこれらの固体を一緒に溶融することは、該固体が最初に水もしくはその他の溶媒と接触させられ、次いで押し出される場合よりも、異なる生成物を生じるであろうことは、当業者によって認識されるであろう。
　本発明の溶融押し出しされた混合物の特徴は、それらが、他の方法で押し出される混合物よりも実質的に一層少ない水もしくはいずれか他の溶媒を含有するという事実である。
　好ましくは、本溶融押し出しされた混合物は、場合によって、有効成分の結晶構造に含有される水もしくは溶媒とは異なる水もしくは溶媒を含有しない。
　押し出し機内の温度が重要なパラメーターであることは、認識されるであろう。種々のバレルユニットが存在する場合には、種々の温度が適用できる。当業者は、所望の種類のシクロデキストリンでも、または押し出されようとしている完全混合物であっても、それを採取し、そして融点測定装置、例えば、コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチ、顕微鏡ホットステージタイプまたは示差走査熱量計、例えば型式ＤＳＣ７シリーズ−パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）を使って、温度の関数として挙動を観察することによって、求められる温度を確立することができる。
　冷却は、いかなる補助手段も用いることなしに行うことができる、すなわちそれは、ほとんどの場合、押し出し機から出てくる熱可塑性連鎖物を、製造場所の周囲温度まで冷却させれば十分である。もちろん、冷却補助手段が用いられてもよい。
　これらの熱可塑性連鎖物が一旦冷却されてから、これらの連鎖物は粉砕されて、シクロデキストリンと有効成分の粉末形状の混合物を得ることができる。
　当業者は、粉砕が押し出し物の物理的特徴に影響を及ぼしうることを認識しているであろう。粉砕の間、材料の温度は摩擦のために上昇し、そしてまた、高いせん断力が粉砕されるべき材料に働く。温度および機械的もしくはせん断応力の両方が、粉砕されるべき材料の物理的状態の転移をもたらすことができる。当業者は、随意に、温度とせん断力を調節し、かくして粉砕工程を調節する十分な手段をもっている。
　２つの工程、すなわち溶融押し出しおよび粉砕は、図１に示されるように、１つの配置内に組み合わせることができる。可能な他の添加剤との組み合わせにおける１種以上のシクロデキストリンおよび１種以上の有効成分の混合物は、漏斗様の投入口を通してフィードされる。次いで、混合物は溶融−押し出しされ、そして混合物は、コンベヤーベルト上にノズルを通して押し出される。コンベヤーベルト上で運ばれる間に、押し出し物は冷える。冷却された溶融押し出し物は、ペレットを形成するチョッパー内にフィードされる。これらのペレットは、必要ならばさらに粉砕されてもよい。
　この粉末にされた材料は、なお有益な性質（高い生物学的利用能、分解速度など）をもち、そしてそれは薬物学的、治療学的または化粧的固形剤形を調製するために、慣用の方法で使用することができる。
　本発明の付加的利点は、有効成分と同様にシクロデキストリンが、無定形に転化できるか、または実に固溶体が形成されることである。当業者は、この結晶から無定形または固溶体への物理的状態の改変が、分解のためには著しく得策であることを認識するであろう。
　溶融押し出しされた混合物が、無定形材料を含有するか、または固溶体を含有するか、または本質的に無定形材料もしくは固溶体からなるかどうかという事実は、示差走査熱量測定法を用いて測定もしくはチェックすることができる。溶融押し出しされた混合物中に結晶材料が存在している場合には、示差走査熱量計が吸熱融点ピークを示すであろう。溶融押し出しされた混合物中に無定形もしくは固溶体が存在している場合には、示差走査熱量計は吸熱融点ピークを示さないであろう。溶融押し出し物の肉眼観察は、無定形材料と固溶体の間の区別を可能にする。次に、溶融押し出し物が不透明である場合には、両シクロデキストリンおよび有効成分は無定形において存在する。次に、溶融押し出し物が透明である場合は、固溶体が形成された。
　示差走査熱量測定の曲線は、図２〜７に示される。
　本発明の興味ある態様は、主として無定形材料からなるこれらの溶融押し出しされた混合物である。
　本発明のより興味ある態様は、本質的に無定形材料からなるこれらの溶融押し出しされた混合物である。
　本発明のより一層興味ある態様は、主として、シクロデキストリン中有効成分の固溶体からなるそれらの溶融押し出しされた混合物である。
　本発明の好適な態様は、本質的に、シクロデキストリン中有効成分の固溶体からなるそれらの溶融押し出しされた混合物である。
　本発明のその他の利点は、粉末にされた材料が、他の添加剤と簡単に混合でき、そして例えば、錠剤もしくはその他の製薬学的、治療学的もしくは化粧品剤形に圧縮できるので、製薬学的、治療学的もしくは化粧品組成物を形成する際の造粒段階が省略できることである。
　溶融押し出しされた混合物の特徴、該溶融押し出しされた混合物のペレットのサイズ、または該溶融押し出しされた混合物の粉末のメッシュに応じて、そしてもちろん、単位用量剤形に添加される他の補助剤に応じて、単位用量剤形は即時放出または持続放出を与えるであろう。
　所望であれば、また、該固形医薬剤形は、外観および／または香りを改良したり（被覆錠剤）、またさらに有効成分の放出性を目的にして、慣用の剤皮を施されてもよい。
　適切な錠剤は、次の組成をもち、そして慣用の方法において調製できる。与えられる量は、もちろん、製薬学的、治療学的もしくは化粧品活性に要求される用量に依存する。
　組成物Ａ
　　粉砕された溶融押し出し物　　　　　　　　　　　　　１００〜５００ｍｇ
　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１００〜３００ｍｇ
　　クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）　　　　　１０〜２００ｍｇ
　　コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　１〜５ｍｇ
　　ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　　　　　　　　　　　２〜１０ｍｇ
　組成物Ｂ
　　粉砕された溶融押し出し物　　　　　　　　　　　　　１００〜５００ｍｇ
　　ミクロセラック（Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ）（ＴＭ）（１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００〜３００ｍｇ
　　クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０〜２００ｍｇ
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０〜５０ｍｇ
　　ステロテックス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７〜１０ｍｇ
　　コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　１〜５ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２〜１０ｍｇ
　前述の組成物に使用されるシクロデキストリンは、技術上既知の製薬学的に許容できる非置換および置換シクロデキストリン、より具体的には、α、βもしくはγ−シクロデキストリン、または薬物学的に許容できるその誘導体を含む。
　本発明において使用できる置換シクロデキストリンは、米国特許第３，４５９，７３１号に記述されるポリエーテルを含む。一般には、非置換シクロデキストリンは、好ましくは超大気圧下、高温において、アルカリ性触媒の存在下で、アルキレンオキシドと反応される。
　シクロデキストリンのヒドロキシ部分は、それ自体、まだその他のアルキレンオキシド分子と反応できるアルキレンオキシドによって置換できるので、平均モル置換（ＭＳ）は、１グルコース単位当たりの置換剤の平均モル数の測定単位として使用される。ＭＳは、３を超える値であり、そして理論的には限界をもたない。
　さらなる置換シクロデキストリンは、１個以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルによって置換されているエーテル、またはそれらの混合エーテルである。特に、そのような置換シクロデキストリンは、１個以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素が、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルもしくはカルボキシＣ１−２アルキルによるか、またはより具体的には、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルによって置換されているエーテルである。
　前記定義において、用語「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子１〜６個をもつ直鎖および分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれに類するものを包含することを意味している。
　そのようなエーテルは、出発シクロデキストリンを、所望のシクロデキストリンエーテルが得られるように選らばれている濃度において、適当な
Ｏ
　本発明による組成物において使用されるシクロデキストリン誘導体では、ＤＳは、好ましくは、範囲０．１２５〜３、特に０．３〜２、より特には０．３〜１であり、そしてＭＳは、範囲０．１２５〜１０、特に０．３〜３、より特には、０．３〜１．５である。
　本発明において特に利用されるものは、β−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４），Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８に記載のジメチル−β−シクロデキストリン、そしてポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンであって、実施例に存在する。そのようなアルキルエーテルは、置換度約０．１２５〜３、例えば０．３〜２をもつメチルエーテルであってもよい。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシド間の反応から生成することができ、そしてＭＳ値約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３をもってもよい。
　置換シクロデキストリンのより新規な種類は、スルホブチルシクロデキストリンである。これらの種類は、また、本発明において考慮される。
　シクロデキストリンに対する有効成分の比率は、広い範囲で変えることができる。例えば、１／１００〜１００／１が適用されてもよい。シクロデキストリンに対する有効成分の興味ある比率は、約１／１０〜１０／１にわたる。シクロデキストリンに対する有効成分のより興味ある比率は、約１／５〜５／１にわたる。もっとも興味ある比率は、約１／３〜３／１にわたる。好適な比率は、約１／１である。
　異なる種類（α、β、γ）でも、異なる置換（２−ヒドロプロピルもしくはメチル）でも、またある場合には異なる置換グレードでも、いずれのシクロデキストリンの混合物の使用も、融点を低下させるために推薦される。
図の記述
　図１は、本発明を実施するための配置の図による表示である。
　図２は、未粉砕のバッチＮｏ１材料の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である（実施例１参照）。
　図３は、粉砕されたバッチＮｏ１材料の示差走査熱量測定曲線である（実施例１参照）。
　図４は、バッチＮｏ２材料の示差走査熱量測定曲線である（実施例１参照）。
　図５は、バッチＮｏ３材料の示差走査熱量測定曲線である（実施例１参照）。
　図６は、バッチＮｏ４材料の示差走査熱量測定曲線である（実施例１参照）。
　図７は、バッチＮｏ５材料の示差走査熱量測定曲線である（実施例１参照）。
　実施例１
　有効成分とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との押し出しされたサンプルを、３ｍｍのオリフィスをもつダイを備えたＴｗｉｎ　Ｓｃｒｅｗ　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ　型式ＭＰ１９　ＡＰＶ　Ｂａｋｅｒ（ＡＰＶ　Ｂａｋｅｒ社から市販）を用いて得た。各々個々の実験での工程パラメーターを表１に示す。この型式の押し出し機は、Ｌ／Ｄ比１５およびスクリューパターン：４ＤＦＳ−４ｘ３０ＦＰ−４ｘ６０ＦＰ−４ｘ９０Ｐ−４ｘ６０ＲＰ−２．５ＤＦＳ−２ｘ３０ＦＰ−２ｘ６０ＦＰ−２ｘ９０Ｐ−３ｘ６０ＲＰ−３ＤＦＳ．（４Ｄは、フィードスクリュータイプの直径の４倍の長さをもつ輸送エレメントを指す；４ｘ３０ＦＰは、相互角３０°に位置された４枚の前進パドルを指し、４ｘ６０ＲＰは、相互角６０°に位置された後進パドルをもつワーキングゾーンを指す）
　この型式の押し出し機では、一定フィード速度（ｖ１）（１分当たり１０回転のフィード速度は、１時間当たり１，５ｋｇのフィード速度にあたる）で回転しているフィーディングスクリューによって、輸送機のある速度（ｖ２）で回転している直径１８ｍｍをもつ１対の輸送スクリュー上に、混合物をフィードする。これらの速度は、回転速度（１分当たりの回転）である。
　次いで、混合物は、第１の加熱ゾーン（ｔ１）内に輸送される。ここでは、１対の輸送スクリューの配置の違いによって減じられた輸送速度、すなわち回転輸送機の速度ｖ２は、同じままであるが材料は速くは進行しない。
　続いて、溶融された物体は、再び正常配置の１対の輸送機のスクリューによって、第２の加熱ゾーン（ｔ２）に輸送され、そこで輸送速度は、再び１対の輸送機のスクリューの配置の違いによって減じられる。
　この第２の加熱の後、熱溶融している混合物が、その装置のノズルへ輸送される。
　　＊ｒｐｍ＝１分当たりの回転数
　　−ｔ１：第１の加熱ゾーンの温度
　　−ｔ２：第２の加熱ゾーンの温度
　　−ｔｐ：バレル内部の温度
　　−ｖ１：フィードスクリューの速度
　　−ｖ２：１対の輸送機のスクリュー速度（回転）。
　どの場合にも、有効成分と２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤの混合物は固溶体を生成した。
　実施例２
　有効成分とジメチル−β−シクロデキストリン（ＤＭ−β−ＣＤ）との押し出しされたサンプルを、表２に示される工程パラメーターをもつ押し出し機、型式ＭＰ１９−ＡＰＶ　Ｂａｋｅｒを用いて得た。
　　＊ｒｐｍ＝１分当たりの回転数
　（１）装置へは、フィードスクリューを用いずに手動でフィードした。　どの場合も、有効成分とＤＭ−β−ＣＤの混合物。
　　−ｔ１：第１の加熱ゾーンの温度
　　−ｔ２：第２の加熱ゾーンの温度
　　−ｔｐ：バレル内部の温度
　　−ｖ１：フィードスクリューの速度（回転）
　　−ｖ２：１対の輸送機のスクリュー速度（回転）。
　実施例３
　バッチＮｏ１の溶融押し出し物の分解を、「物理的混合物」（すなわちバッチＮｏ１について示された比率での２成分の混合物であるが溶融押し出しされない）の分解と比較した。
　バッチＮｏ１の粉砕された溶融押し出し物１００ｍｇ量を、温度３７℃において人工胃液容量９００ｍｌに添加した。使用された撹拌方法は、１分当たり１００回転で動くパドルによるパドル法であった。ＵＶ分光測定法を用いて、分解された押し出し物の相対量を１時間の間測定した。　続いて、「物理的混合物」についての同様な操作を行った。
　この分解過程の結果を表３に示す。
　実施例４
　溶融挙動を、示差走査熱量測定法を用いることによって測定した。使用された熱量計は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　７　Ｓｅｒｉｅｓ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｙｓｔｅｍである。すべての場合、加熱速度を１分当たり２０℃に設定した。
　図２は、粉砕前のバッチＮｏ１の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さず、そして溶融された材料が澄明溶液であることが肉眼観察によって確認され、かくしてバッチＮｏ１の未粉砕溶融押し出し物が固溶体であることを示した。
　図３は、粉砕後のバッチＮｏ１の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さず、そして溶融された材料が澄明溶液であることが肉眼観察によって確認され、かくしてバッチＮｏ１の粉砕された溶融押し出し物が固溶体であることを示している。
　図４は、粉砕前のバッチＮｏ２の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さず、そして溶融された材料が澄明溶液では
ない
　図５は、粉砕前のバッチＮｏ３の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、小さい吸熱ピークを示す。該小ピークに関するデータは次のとおりである：Ｘ１＝１１７．６００℃、Ｘ２＝１４３．２００℃、１３２．６９５℃におけるピーク、面積は３８．１２６ｍＪであり、△Ｈは３．７６８Ｊ／ｇであり、高さは１．５２０ｍＷであり、そして開始は１２５．８１６℃においてである。該小ピークは、多分、シクロデキストリン中の不純物によるものであろう。バッチＮｏ３の未粉砕溶融押し出し物が無定形材料の混合物であることが確認された。
　図６は、粉砕前のバッチＮｏ４の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、少数の小さい吸熱ピークを示す。したがって、バッチＮｏ４の未粉砕溶融押し出し物が、少量の結晶材料を含有する無定形材料の混合物であることが確認された。
　図７は、粉砕前のバッチＮｏ５の溶融押し出し物のＤＳＣ曲線を示す。その曲線は、吸熱または発熱ピークを示さず、そして溶融された材料が澄明溶液ではないことが肉眼観察によって確認され、かくしてバッチＮｏ５の未粉砕溶融押し出し物が無定形材料の混合物であることを示している。
　実施例５
　バッチＮｏ１の溶融押し出し物を粉砕し、篩別した。適当量を混合することによって、次の組成をもつ錠剤を、技術上既知の方法において調製した：
　　粉砕された押し出し物バッチＮｏ１　　　　　　　　　　　　　４８０ｍｇ
　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１８ｍｇ
　　エアロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
　　クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４４ｍｇ