(57)【要約】      （修正有）【課題】肺の増悪の発現または進行を遅延させるためのアルファ1-プロテイナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】必要とする対象に吸入によって投与することにより、前記対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の第一のセットの症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための、1日当たり25mg〜750mgのA1PIである、有効量のA1PIを含む組成物であって、前記対象が、肺の増悪の予測指標となる1つまたは複数の第二のセットの症状を有することから同定され、前記第一のセットの症状が、(f)呼吸不足；(g)疲労；(h)慢性の湿性咳；(i)努力呼気量(FEV1)の低下(j)呼吸器炎症の呼気ガスマーカーの低下を含み、前記第二のセットの症状が、v)咳の増加；vi)痰の変化；vii)食欲減退および/または体重減少；viii)呼吸器の検査および/または呼吸数における変化を含む、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象に吸入によって投与することにより、前記対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の第一のセットの症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための、1日当たり25mg〜750mgのA1PIである、有効量のA1PIを含む組成物であって、
前記対象が、肺の増悪の予測指標となる1つまたは複数の第二のセットの症状を有することから同定され、
前記第一のセットの症状が、
(a)     呼吸不足；
(b)     疲労；
(c)     慢性の湿性咳；
(d)     努力呼気量(FEV1)の低下
(e)     呼吸器炎症の呼気ガスマーカーの低下
を含み、
前記第二のセットの症状が、
i)      咳の増加；
ii)     痰の変化；
iii)    食欲減退および/または体重減少；
iv)     呼吸器の検査および/または呼吸数における変化
を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
吸入式アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤の投与によって、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる方法を本明細書に記載する。
【背景技術】
【０００２】
アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤(本明細書ではA1PIと略し、とりわけ、アルファ-1プロテアーゼ阻害剤、アルファ-1 PI、A1PI、α-1 PI、α1PI、アルファ-1トリプシン阻害剤、アルファ-1抗トリプシン、アルファlAT、AlAおよびAlAT、AAT、としても知られている)は、ヒトにおける主要なセリンプロテアーゼ阻害剤(セルピン)である。A1PIは、残基1〜24位がシグナルペプチドの418アミノ酸タンパク質として発現する。残基25〜418位からなる成熟タンパク質は、分子量が約51kDの一本鎖糖タンパク質である。図1を参照されたい。A1PIはジスルフィド結合を全く含有しないが、このタンパク質は高度に構造化されており、80%のアミノ酸が8つの明確に定義されたαヘリックスまたは3つの大きなβシートに存在する。3種のアスパラギン結合炭水化物がAsn70、Asn107およびAsn271(全長タンパク質中として番号づけした)に見られる。これは等電点が4.0〜5.0の範囲の複数のA1PIアイソフォームを生じさせる。グリカンの単糖には、N-アセチルグルコサミン、マンノース、ガラクトース、フコースおよびシアル酸が含まれる。
【０００３】
A1PIの正常血漿中濃度は、1.3〜3.5mg/mLの範囲である。A1PIは、凝固および炎症に関与するプロテアーゼから細胞を保護することによって機能する。A1PIは、中でも、トリプシン、キモトリプシン、ならびに種々の形態のエラスターゼ、皮膚コラゲナーゼ、レニン、ウロキナーゼ、および多形核リンパ球のプロテアーゼを阻害する。A1PIはこれらのプロテアーゼの偽基質として働き、プロテアーゼはMet358残基とSer359残基の間の結合を切断することによって、A1PI分子(残基Gly368〜Lys392)の反応中心ループを攻撃し、A1PI-プロテアーゼ複合体を形成する。この複合体は速やかに血液循環から除去される。
【０００４】
A1PIの内在的な役目の1つは、異種タンパク質を分解し、肺に存在する天然組織を損傷させる好中球エラスターゼの活性を制御することである。A1PIの量が十分でない場合、エラスターゼは肺組織を分解し、これにより、経時で慢性の肺組織障害および肺気腫が生じる。
【０００５】
A1PIタンパク質は急性期反応タンパク質であり、このため、その合成は炎症またはストレスのエピソード中に増幅されるが、これは特に増悪期に生じる。A1PIが不足している患者は、効果的な急性期A1PIの上昇を開始することができないため、増悪期間に重度の肺障害のリスクを負う。A1PIの相対的な不足は、健常な個体にも急性の増悪期間に生じる場合があり、その結果、好中球エラスターゼが過剰になり、肺組織の破壊に至る。
【０００６】
静注A1PIは、先天性疾患であるアルファ1-抗トリプシン欠損症(AATD、すなわちA1PI欠損症)の処置として使用されてきた。AATDの個体では下呼吸路上皮内層液中のA1PIが低レベルである結果、肺の抗好中球エラスターゼ保護遮蔽が不十分となり、このため好中球エラスターゼが妨げられることなく作用して、肺胞構造を攻撃し、破壊することができる。結果として生じる肺障害は、喫煙によって大幅に加速され、不可逆である。
【０００７】
さらに、確立した急性の肺の増悪の重症度を低下し期間を短縮するための救急治療として、吸入式A1PIが提案されてきた。米国特許第7,879,800号および同第7,973,005号を参照されたい。しかし、確立した肺の増悪は、A1PIを使用して根絶するのが困難である場合がある。加えて、反復性の増悪は肺組織を損傷させ、対象のFEV1を漸減させる可能性がある。炎症開始時にA1PIを投与することは、炎症の発現から数時間から数日遅れる場合のある追加の増悪症状が発症するのを待つよりも有効であると考えられている。事前に肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる改善された治療が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,879,800号
【特許文献２】米国特許第7,973,005号
【特許文献３】米国特許出願公開第2011/0237781(Al)号
【特許文献４】米国特許第4,697,003号
【特許文献５】米国特許第5,610,285号
【特許文献６】米国特許第6,093,804号
【特許文献７】米国特許第6,462,180号
【特許文献８】米国特許第6,525,176号
【特許文献９】米国特許第6,974,792号
【特許文献１０】米国特許第7,879,800号
【特許文献１１】米国特許第5,322,775号
【特許文献１２】米国特許第4,711,848号
【特許文献１３】米国特許第4,732,973号
【特許文献１４】米国特許第4,931,373号
【特許文献１５】米国特許第5,079,336号
【特許文献１６】米国特許第5,134,119号
【特許文献１７】米国特許第5,218,091号
【特許文献１８】米国特許第6,072,029号
【特許文献１９】国際公開第2002/050287
【特許文献２０】米国特許第4,137,914号
【特許文献２１】米国特許第4,174,712号
【特許文献２２】米国特許第4,524,769号
【特許文献２３】米国特許第4,667,688号
【特許文献２４】米国特許第5,672,581号
【特許文献２５】米国特許第5,709,202号
【特許文献２６】米国特許第5,915,378号
【特許文献２７】米国特許第5,997,848号
【特許文献２８】米国特許第6,123,068号
【特許文献２９】米国特許第6,123,936号
【特許文献３０】米国特許第6,397,838号
【特許文献３１】米国特許第5,093,316号
【特許文献３２】米国特許第5,618,786号
【特許文献３３】米国特許第5,780,014号
【特許文献３４】米国特許第5,780,440号
【特許文献３５】米国特許第6,655,379号
【特許文献３６】米国特許第7,914,771号
【特許文献３７】米国特許出願公開第2008/0078382号
【特許文献３８】米国特許出願公開第2008/0299049号
【特許文献３９】国際公開第01/34232号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report 2005年、Cystic Fibrosis Foundation (2006)
【非特許文献２】Hurstら、N. Engl. J. Med. 363: 1128〜1138頁
【非特許文献３】Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331: 637〜642頁(1994)
【非特許文献４】Wrightら、Biotechnology 9: 830頁(1991)
【非特許文献５】Archibaldら、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)、87: 5178頁(1990)
【非特許文献６】Keller、Int. J. Pharmaceutics 186: 81〜90頁(1999)
【非特許文献７】Everard、J. Aerosol Med. 14 (Suppl 1): S-59〜S-64頁(2001)
【非特許文献８】ToggerおよびBrenner、Am. J. Nursing 101: 26〜32頁(2001)
【非特許文献９】Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co.、Easton、PA (1990)の第92章
【非特許文献１０】Brandら、Eur. Resp. J. 22(2): 263〜267頁(2003)
【非特許文献１１】Brandら、Eur. Respir. J. 34(2): 354〜360頁(2009)
【非特許文献１２】Grieseら、Eur. Resp. J. 29(2): 240〜250頁(2008)
【非特許文献１３】Grieseら、Electrophoresis 22(1): 165〜171頁(2001)
【非特許文献１４】Bergerら、Pediatric Pulmonol. 20: 421頁(1995)
【非特許文献１５】McElvaneyら、Lancet 337(8738): 392〜394頁(1991)
【非特許文献１６】Calveteら、An. Esp. Pediatr. 44(2): 109〜111頁(1996、スペイン語)
【非特許文献１７】Cantinら、Clin. Invest. Med. 29(4): 201〜207頁(2006)
【非特許文献１８】Keremら、Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185頁(2009)
【非特許文献１９】Lieberman、Chest 118: 1480〜1485頁(2000)
【非特許文献２０】Dirskenら、Eur. Resp. J. 33: 1345〜1353頁(2009)
【非特許文献２１】Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331(10): 637〜42頁(1994)
【非特許文献２２】Reinhardtら、Eur. Respir. J. 22: 497〜502頁(2003)
【非特許文献２３】Smountasら、Clin. Biochem. 37: 1031〜1036頁(2004)
【非特許文献２４】Ordonezら、J. Pediatr. 145: 689〜692頁(2004)
【非特許文献２５】Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report to the Center Directors 2008年、Bethesda、Md : Cystic Fibrosis Foundation (2009)
【非特許文献２６】Ramseyら、N. Engl. J. Med. 340: 23〜30頁(1999)
【非特許文献２７】Rosenfeldら、J. Pediatr. 139: 359〜65頁(2001)
【非特許文献２８】GossおよびBurns、Thorax 62: 360〜367頁(2007)
【非特許文献２９】Dakinら、Pediatr. Pulmonol. 31: 436〜442頁(2001)
【非特許文献３０】Rabinら、Pediatr. Pulmonol. 37: 400〜406頁(2004)
【非特許文献３１】Cazzolaら、Eur. Respir. J. 31(2): 416〜68頁(2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる方法を必要とする対象における該方法であって、対象に有効量のA1PIを吸入によって投与するステップを含む方法を、本明細書に記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書に記載する方法の1つの態様では、A1PIはエアロゾル化されている。
【００１２】
本明細書に記載する方法の別の態様では、A1PIはネブライザーを使用して投与される。
【００１３】
本明細書に記載する方法の別の態様では、A1PIは少なくとも1日1回投与される。
【００１４】
本明細書に記載する方法の別の態様では、有効量のA1PIは、1日当たり約25mg〜約750mgのA1PIである。
【００１５】
本明細書に記載する方法の別の態様では、有効量のA1PIは、約0.5mg/kg/日〜約15mg/kg/日である。
【００１６】
本明細書に記載する方法の別の態様では、当該方法を必要とする対象は、少なくとも12歳である。
【００１７】
本明細書に記載する方法の特定の実施形態では、肺の増悪は、嚢胞性線維症、COPD、AATD、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎に関連している。
【００１８】
本明細書に記載する方法の特定の実施形態では、肺の増悪は、増悪の重症度の増加、増悪の頻度の増加、肺機能の低下、FEV1の低下、肺の組織欠損の増加、アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤レベルの低下、肺のエラスターゼレベルの増加、肺の感染症の増加、肺の細菌負荷の増加または不整脈の増加に関連している。
【００１９】
本明細書に記載する方法の別の態様では、A1PIは、米国特許出願公開第2011/0237781(Al)号に記載の方法によって精製される。
【００２０】
本明細書に記載する方法の別の態様では、A1PIは組換えA1PIである。
【００２１】
本明細書に記載する方法の別の態様では、A1PIは、A1PIを含有する水溶液からA1PIを精製する方法によって精製され、該方法は、(a)沈殿によって、水溶液から夾雑タンパク質の部分を除去して、A1PIを含有する精製された溶液を得るステップと、(b)精製された溶液を陰イオン交換樹脂に通液し、これによりA1PIを陰イオン交換樹脂に結合させるステップと、(c)陰イオン交換樹脂からA1PIを溶離して、A1PIを含有する溶離溶液を得るステップと、(d)溶離溶液を陽イオン交換樹脂に通液するステップと、(e)A1PIを含有する、陽イオン交換樹脂からの通過画分を回収するステップと、(f)ステップ(c)の溶離溶液またはステップ(e)の通過画分を少なくとも1つのHIC媒体の疎水性吸着剤に接触させるステップとを含む。
【００２２】
肺の障害または疾患に関連する1つまたは複数の症状の発現または進行を遅延させる方法を必要とする対象における該方法であって、有効量のA1PIを吸入によって毎日投与するステップを含み、A1PIがエアロゾル化されており、A1PIがネブライザーを使用して投与され、有効量のA1PIが、1日当たり約25mg〜約750mgのA1PIであり、有効量のA1PIが、約0.5mg/kg/日〜約15mg/kg/日であり、対象が少なくとも12歳であり、肺の障害または疾患が、嚢胞性線維症、COPD、AATD、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎であり、肺の障害または疾患が、肺の増悪、増悪の重症度の増加、増悪の頻度の増加、増悪の間欠期の減少、肺機能の低下、FEV1の低下、肺の組織欠損の増加、A1PIレベルの低下、肺のエラスターゼレベルの増加、肺の感染症の増加、肺の細菌負荷の増加または不整脈の増加のうち1つまたは複数に関連している方法も、本明細書に記載する。
【００２３】
肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるためのA1PIによる維持療法を必要とする対象を識別する方法であって、予想される対象の(a)年齢、(b)増悪歴、(c)肺機能(FEV1)、(d)慢性の湿性咳(粘液産生)、(e)上気道および下気道の感染性病原体負荷、(f)呼吸器炎症の呼気ガスマーカー、(g)気道過敏症の外因性負荷検査に対する反応、(h)併用薬の数および種類、(i)呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイル、ならびに(j)喫煙歴、アレルギー、職業性危険因子および/または大気汚染への曝露などの環境変数のうち1つまたは複数を評価するステップを含み、これらの基準に基づいて、対象がA1PIによる維持療法を受ける候補であるまたは候補ではないという判定がなされる方法も、本明細書に記載する。
【００２４】
A1PIによる維持療法が適合する肺の増悪のリスクが高まっている対象を識別する方法であって、予想される対象の(a)年齢、(b)増悪歴、(c)肺機能(FEV1)、(d)慢性の湿性咳(粘液産生)、(e)上気道および下気道の感染性病原体負荷、(f)呼吸器炎症の呼気ガスマーカー、(g)気道過敏症の外因性負荷検査に対する反応、(h)併用薬の数および種類、(i)呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイル、ならびに(j)喫煙歴、アレルギー、職業性危険因子および/または大気汚染への曝露などの環境変数のうち1つまたは複数を評価するステップを含み、これらの基準に基づいて、対象がA1PIによる維持療法を受ける候補であるまたは候補ではないという判定がなされる方法も、本明細書に記載する。
【００２５】
肺の増悪の発現または進行を遅延させるためのA1PIの使用を必要とする対象における該使用であって、有効量の吸入式A1PIを毎日投与するステップを含む使用も、本明細書に記載する。
【００２６】
肺の疾患の発現または進行を遅延させるためのA1PIの使用を必要とする対象における該使用であって、有効量の吸入式A1PIを毎日投与するステップを含む使用も、本明細書に記載する。
【００２７】
有効量の吸入式A1PIを毎日投与するステップを含む、肺の疾患のない状態を維持するためのA1PIの使用も、本明細書に記載する。
【００２８】
ネブライザーを備える、吸入用のエアロゾル化A1PIを投与するための器具も、本明細書に記載する。
【００２９】
ネブライザーを備える、吸入用のエアロゾル化A1PIを投与するための器具の1つの態様では、ネブライザーは、(a)液体医薬組成物を含む液体貯蔵容器;第1の側面および反対側の第2の側面を有するダイヤフラムであり、ダイヤフラムが第1の側面から第2の側面に貫通して延びる複数の開口部を有し、液体貯蔵容器中に充填された液体がダイヤフラムの第1の側面に接触するように、第1の側面が液体貯蔵容器に連結されているダイヤフラム;および液体貯蔵容器中に充填された液体が、ダイヤフラムの開口部を通過して、ダイヤフラムの第2の側面で霧化されるように、ダイヤフラムを振動させることができる振動発生器、を含むエアロゾル発生器と、(b) ダイヤフラムの第2の側面に接触している混合チャンバーであり、その中へエアロゾル発生器が前記エアロゾルを放出する混合チャンバーと、(c)吸入段階中は開いて混合チャンバー中への周囲空気の流入を可能にし、呼気段階中は閉じて混合チャンバーからの前記エアロゾルの流出を防止する吸気弁とを備え、A1PI医薬組成物が吸入ネブライザーにより霧状にされて、エアロゾル組成物が形成される。
【００３０】
本明細書に記載する吸入用のエアロゾル化A1PIを投与するための器具の別の態様では、器具は呼気弁を備えることができる。
【００３１】
ネブライザーを備える、吸入用のエアロゾル化A1PIを投与するための手段も、本明細書に記載する。
【００３２】
対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる方法であって、A1PIによる維持療法が適合する肺の増悪のリスクが高まっている対象を識別する方法、および対象に有効量のA1PIを吸入によって投与することを含み、対象を識別する方法が、予想される対象の(a)年齢、(b)増悪歴、(c)肺機能(FEV1)、(d)慢性の湿性咳(粘液産生)、(e)上気道および下気道の感染性病原体負荷、(f)呼吸器炎症の呼気ガスマーカー、(g)気道過敏症の外因性負荷検査に対する反応、(h)併用薬の数および種類、(i)呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイル、ならびに(j)喫煙歴、アレルギー、職業性危険因子および/または大気汚染への曝露などの環境変数のうち1つまたは複数を評価するステップを含み、これらの基準に基づいて、対象がA1PIによる維持療法を受ける候補であるまたは候補ではないという判定がなされる、本明細書に記載する。
【００３３】
対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる方法であって、有効量のA1PIを吸入によって毎日投与するステップを含み、対象が、(a)急性の肺の増悪のリスクの増加、(b)呼吸機能の著しい低下、または(c)嚢胞性線維症、COPD、AATD、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎に関連する肺の増悪歴のうち1つまたは複数を有し、対象が、ネブライザーで生成されたエアロゾルにより吸入式A1PIを1日1回または複数回投与され、A1PIの累積有効量が1日当たり約25mg〜約750mgである方法も、本明細書に記載する。
【００３４】
本明細書に記載する別の態様は、対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる方法であって、有効量のA1PIを吸入によって毎日投与するステップを含み、入院の減少、集中治療または機械的人工換気の必要性の低減、医療の利用または負担の低減、学校または仕事を休むことの低減、抗生物質の必要性の低減、ステロイドの必要性の低減、再発頻度の低下、病的状態の軽減および対象の生活の質の向上をもたらすことができる方法である。
【００３５】
本明細書に記載する他の実施形態は、対象における肺の増悪に関連する1つまたは複数の症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるためのキットである。
【００３６】
本明細書に記載する1つの態様は、そのまま使える容器の中にA1PIを含む、肺の増悪の発現または進行を遅延させるためのキットである。
【００３７】
本明細書に記載する別の態様は、本明細書に記載する方法において使用するための少なくとも1用量の少なくとも1種の組成物をさらに含むキットである。ある態様では、たとえば、キットは、少なくとも1日用量または1有効用量のA1PIを含む。
【００３８】
本明細書に記載する別の態様は、本明細書に記載するとおりの肺の増悪の発現または進行を遅延させるための少なくとも1用量の少なくとも1種の組成物、およびこの組成物の送達のためのデバイスをさらに含むキットである。
【００３９】
本明細書に記載する別の態様は、本明細書に記載する、肺の増悪の発現または進行を遅延させるための1種もしくは複数種の追加の作用剤をさらに含むキットであって、作用剤が、1種もしくは複数種の気管支拡張薬、1種もしくは複数種のコルチコステロイド、および/または1種もしくは複数種の粘液溶解薬、1種もしくは複数種の去痰薬、1種もしくは複数種の抗生物質、または1種もしくは複数種の抗酸化薬を含む、キットである。
【００４０】
本明細書に記載する別の態様は、本明細書に記載するとおりの、肺の増悪の発現または進行を遅延させることを必要とする対象において肺の増悪の発現または進行を遅延させるためのキットであって、各々が個別の容器中に含有される、少なくとも1用量のA1PIまたは少なくとも1有効用量のA1PIと、キットを使用するためおよびキットを必要とする対象を評価するための説明書と、任意選択で、A1PIを吸入によって投与するための器具と、任意選択で、本明細書に記載する、肺の増悪の発現または進行を遅延させるための、1種もしくは複数種の気管支拡張薬、1種もしくは複数種のコルチコステロイド、および/または1種もしくは複数種の粘液溶解薬、1種もしくは複数種の去痰薬、1種もしくは複数種の抗生物質、または1種もしくは複数種の抗酸化薬を含む、1種または複数種の追加の作用剤とを含むキットである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】全長ヒトアルファ1-プロテイナーゼ阻害剤、A1PIの一次配列。アミノ酸25〜419からなる成熟タンパク質。
【図２】コーン分画IV-1ペーストからのヒトA1PI-HCの精製スキームの流れ図。米国特許出願公開第2011/0237781(Al)号を参照されたい。
【図３】2005年の年齢群別CF患者の急性の肺の増悪回数。x軸は年齢範囲を分類しており、各年齢範囲の棒は、図の説明中の色で示されているように、一定数の増悪を有する患者の百分率で細分されている。Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report 2005年。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
A1PIは、これまで、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための、呼吸器経路による慢性の(長期の)維持療法としては使用されていない。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「増悪」、「肺の増悪」、「増悪期」および「増悪エピソード」という用語および句は、生活の質の悪化に結びついている、肺の疾患または障害、およびその任意の症状の重症度の増加を表現するために交換可能に使用される。増悪は、一般に、慢性の肺疾患の患者によく起こる。「肺の増悪」とは、炎症または感染症による、肺の疾患の症状の重症度および/または重大さの、悪化および/または増加を指す。肺の増悪は、一般に、(a)呼吸不足、(b)疲労、(c)咳の増加、(d)慢性の湿性咳の増加(すなわち粘液喀出の増加)、(e)努力呼気量(FEV1)の低下、(f)呼吸器炎症の呼気ガスマーカー、および(g)呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイルまたは肺の機能の他のマーカーを特徴とする。肺の増悪は、肺組織および機能の長期の悪化と高い相関性がある。
【００４４】
「急性の」とは、本明細書で使用する場合、急に発生し、高い重症度を示すことを意味する。送達または曝露に関しては、「急性の」は比較的短い持続時間を指す。
【００４５】
「慢性の」とは、本明細書で使用する場合、長期間継続することを意味し、場合により強度が弱いことも意味する。送達または曝露に関しては、「慢性の」は、長期間または長期にわたるという意味である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「嚢胞性線維症」または「CF」という句は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)塩素イオンチャネルをコードする遺伝子における突然変異によって生じる遺伝性常染色体劣性障害(inherited autosomal recessive disorder)を指す。
【００４７】
「アルファ1-抗トリプシン欠損症」または「AATD」とは、本明細書で使用する場合、肺と肝臓の両方の疾患の原因となる常染色体劣性遺伝障害(autosomal recessive genetic disorder)を指す。AATDは、北欧および北米の出生数において、出生数1、800人に1人を冒す。AATDの根本的な病理過程は、突然変異のアルファ1-プロテアーゼ阻害剤分子が、肝細胞内のポリマーとして蓄積することである。結果として生じる血清中のA1PIレベルの低下が、プロテイナーゼによる肺障害、ついには肺気腫を引き起こす。AATD患者の肺疾患は、通例、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者より発現が早く、患者の喫煙歴に比例しない場合が多いようである。典型的なパターンは、下葉優位型肺気腫または汎小葉性肺気腫を示す。AATDに関連する肺気腫の発症機序は、好中球エラスターゼと密接に関係している。白血球エラスターゼすなわち好中球酵素は、A1PIの活性部位に結合し、確率的にはこれを永久に不活化する。エラスターゼのレベルが高いと、エラスチンが分解し、著しい肺組織の損傷をもたらす。喫煙は肺疾患の発症の明確な悪化因子である。遺伝因子および環境危険因子、たとえば喫煙歴、アレルギー、肺の刺激物への職業性曝露、および/または大気汚染への曝露も、A1PIが関連する肺疾患の発症機序に関係している。
【００４８】
「肺気腫」という用語は、本明細書で使用する場合、肺胞の不可逆的な拡張および/または好中球エラスターゼによる肺胞壁の破壊が引き起こす、気腔のサイズの異常な増加による呼吸機能の低下、および多くの場合息切れを伴う肺の病理学的な状態を指す。肺気腫は、気腔のサイズの異常な増加を特徴とする肺の病理学的な状態であり、激しい呼吸および感染症に対する感受性の増加をもたらす。肺気腫は、肺胞の不可逆的な拡張または肺胞壁の破壊によって引き起こされる可能性がある。肺組織に生じた障害のため、組織の弾性が失われ、肺胞内に空気が閉じ込められ、酸素と二酸化炭素の交換に障害が発生する。壁の破壊の点では、気道の支持が失われ、気流に障害が生じる。肺気腫および慢性気管支炎は共存して慢性閉塞性肺疾患を含む場合が多い。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「慢性閉塞性肺疾患」または「COPD」という句は、完全には可逆的でない気流制限を特徴とする疾患状態を指す。気流制限は、通例、進行性でもあり、有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応に関連してもいる。COPDの症状、機能異常、および合併症は、この異常な炎症反応の根底にある現象およびこれに関連するプロセスに起因する可能性がある。
【００５０】
COPDの慢性的な気流制限の特徴は、小気道疾患(閉塞性細気管支炎)と実質破壊(肺気腫)の組合せを原因とし、各々の相対的寄与は個々人で変動する。慢性の炎症は小気道のリモデリングおよび狭小化を引き起こす。炎症プロセスによっても肺実質は破壊され、これにより、小気道への肺胞の付着が失われ、肺弾性収縮力が低下する。これらの変化により、呼気中に開いたままにしておく気道の能力が低下する。
【００５１】
炎症に加えて、他の2つのプロセス、すなわち肺におけるプロテイナーゼと抗プロテイナーゼの不均衡、および酸化ストレスが、COPDの発症機序において重要であると考えられている。これらのプロセスはそれ自体が炎症の結果であるか、または環境因子(たとえばタバコ煙中の酸化化合物)もしくは遺伝因子(たとえばアルファ1-抗トリプシン欠損症)から生じる場合がある。
【００５２】
多くの原因があり、疾患が進行するにつれてますます高頻度で生じる増悪エピソードによって、COPDの進行過程は複雑になる。増悪の最もよくある原因は、気管気管支樹の感染症および大気汚染であるが、モニターされた重度の増悪の約3分の1の原因については見極めることができていない。増悪の影響は軽度から中等度の疾患の患者においてより明確である場合があり、増悪回数の増加は呼気する間のガス輸送の減少と相関していることが示された。増悪は在宅で処置することができるが、医療介入および入院を必要とする場合がきわめて多い。COPDの増悪で入院した患者の院内死亡率は約10%であり、長期生存数は少ない。
【００５３】
HurstらによるCOPD患者2138名の3年にわたる観察研究は、明確な増悪を生じる傾向のある表現型が存在することを示した。Hurstら、N. Engl. J. Med. 363: 1128〜1138頁。この患者のコホートは1年に2回以上の増悪を生じた。増悪を生じる傾向のある表現型を最も的確に予測する因子は頻回の増悪歴である。Hurstら、N. Engl. J. Med. 363:1128〜1138頁。
【００５４】
「喘息」とは、本明細書で使用する場合、アレルギーから生じることが多く、努力性呼吸、胸部狭窄および咳の、急な再発性発作を特徴とする慢性の呼吸器疾患を指す。典型的な喘息反応では、IgE抗体が、細気管支および小気管支と密接に関連する肺間質中に存在する肥満細胞に主として付着する。したがって、気道に入る抗原は肥満細胞-抗体の複合体と反応することになり、インターロイキンサイトカイン、ケモカインおよびアラキドン酸由来のメディエーターを含むがこれらに限定されない複数の物質を放出させ、気管支収縮、気道過敏症、過度の粘液分泌および気道炎症を引き起こす。
【００５５】
「肺炎」とは、本明細書で使用する場合、肺胞腔および間質組織を含む肺の1つまたは複数の機能要素の急性の感染症を指す。一般に、肺炎は、急性肺疾患、肺炎症性疾患、または炎症もしくは凝固などの因子による肺機能におけるいずれかの変調から生じる場合がある。
【００５６】
「重度の慢性気管支炎」または「気管支拡張症」とは、本明細書で使用する場合、近位の中程度の太さの気管支(直径2mm超)の、異常で不可逆的な拡張を指し、気管支壁の筋の弾性構成要素の破壊によって生じる。これは先天性でも後天性でもありうる。気管支拡張症は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococus aureus)およびカタル球菌(Moraxella catarrhalis)ならびに非定型肺炎のレジオネラ肺炎菌(Legionella pneumonia)、クラミジア肺炎菌(Chlamydia pneumoniae)およびマイコプラズマ肺炎菌(Mycoplasma pneumoniae)、さらに緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を含めた細菌によって引き起こされる可能性がある。
【００５７】
「マイコバクテリア感染症」とは、本明細書で使用する場合、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)の種々の種によって引き起こされる肺の感染症を指す。「結核」または「TB」とは空気感染による慢性の結核菌(Mycobacterium tuberculosis)感染症の一例である。
【００５８】
「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載する方法を施される任意の動物、個体または患者を指す。一般に対象はヒトである。しかし当業者には理解されるが、対象は動物としてもよい。したがって、哺乳動物、たとえば齧歯動物(マウス、ラット、ハムスターおよびモルモットを含む)、ネコ、イヌ、ウサギ、家畜(ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタなどを含む)および非ヒト霊長類(サル、チンパンジー、オランウータンおよびゴリラを含む)を含む他の動物が対象の定義に含まれる。
【００５９】
「それを必要とする対象」とは、本明細書で使用する場合、肺の増悪がある、またはこれを発症するリスクがある対象を指す。それを必要とする対象は、肺の増悪を伴う呼吸器の疾患または障害がある、またはこれらを発症するリスクがある場合がある。
【００６０】
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載するとおり、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させることを指す。
【００６１】
「吸入」とは、対象が化合物を吸入することによって、肺または下呼吸路の組織に投与または送達される有効量の化合物を送達する、化合物の投与方法を指し、これによって、化合物を肺の中に引き込む。本明細書で使用する場合、「投与」とは「送達」と同義である。
【００６２】
「肺の投与」、「呼吸器の投与」、「肺への送達」および「呼吸器への送達」という句は、本明細書で使用する場合、同義であり、口およびまたは鼻から肺および下呼吸路内へと吸入することによる、対象へのA1PIの投与およびまたは送達を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」、「有効量」または「有効用量」という句は同義であり、本明細書に記載するとおり、A1PIが投与される対象において、ある期間にわたって肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるのに効果的なA1PIの量を指す。本明細書で使用する場合、「治療効果」とは、治療有効量のA1PIを対象に投与することから生じる転帰または結果を指し、本明細書に記載するとおり、他の効果の中でも、肺の増悪の発現または進行を遅延させることを含めることができる。
【００６４】
「治療」または「治療の」とは、本明細書で使用する場合、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための有効量のA1PIの投与を指す。
【００６５】
「維持療法」とは、本明細書で使用する場合、対象の肺または循環系中に十分なレベルのA1PIを維持して、対象に治療効果をもたらすための規則的、定期的なA1PIの投与を指す。
【００６６】
「効果増強治療(Augmentation therapy)」とは、本明細書で使用する場合、A1PIなどの生体分子の不足in vivo量または濃度を、補充、置換または増加させて、対象に治療効果をもたらすことを指す。
【００６７】
本明細書に記載する方法の1つの態様は、肺の増悪を伴う呼吸器の疾患または障害のA1PIによる維持療法である。本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIによる維持療法は、効果増強治療を含む。
【００６８】
対象における肺の増悪に関連する症状の非限定的な例には、Fuchsの基準、たとえば、痰の変化、喀血の発現または増加、咳の増加、呼吸困難の増加、倦怠、疲労もしくは嗜眠、体温が38℃を超える熱、食欲不振もしくは体重減少、副鼻腔の痛みもしくは圧痛、副鼻腔分泌物の変化、胸部身体検査の変化、以前の記録値から10パーセント以上の肺の機能(FEV1)の低下、または肺の感染症を示すいずれかのX線検査の変化を含むものが含まれる。Fuchsの基準を満たすのは、上記12の症状のうちいずれか4つが存在することである。Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331: 637〜642頁(1994)を参照されたい。
【００６９】
「アルファ1-プロテアーゼ阻害剤」または「A1PI」とは、本明細書で使用する場合、すべてのA1PIの天然の多形体を指す。A1PIは、血漿から調製されたA1PIおよび業務用として得ることができるA1PIも指す。A1PIは、ヒトA1PIまたは非ヒトA1PIにも該当する。いくつかの態様では、A1PIは血漿由来のA1PIである。いくつかの態様では、A1PIはコーン分画IV-1ペーストから調製される。他の態様では、A1PIは、アルブミンを枯渇させた血漿分画、コーンV沈殿、または予備精製したA1PI製剤分画から調製される。米国特許第4,697,003号、同第5,610,285号、同第6,093,804号、同第6,462,180号、同第6,525,176号、同第6,974,792号および同第7,879,800号の各々を、A1PIの精製方法の教示について、参照によって本明細書に組み込む。
【００７０】
「組換えA1PI」とは、本明細書で使用する場合、組換えDNA技術または遺伝子導入技術による生成物であるA1PIを指す。「組換えA1PI」という句は、A1PIの機能性断片、A1PIまたはその機能性断片を含むキメラタンパク質、A1PIの融合タンパク質または断片、A1PIの1種または複数種のアミノ酸の同類置換(analogous substitution)によって得られるホモログ、およびホモログ種も含む。たとえば、A1PIをコードする遺伝子を、DNA配列が乳腺中に発現するように、乳清タンパク質をコードする哺乳動物の遺伝子中に挿入することができ、これは、たとえば米国特許第5,322,775号に記載されており、当該特許を、そのタンパク質化合物の生成方法の教示について、参照によって本明細書に組み込む。「組換えA1PI」は、たとえばペプチド固相合成などの、当該技術分野において公知の方法で化学的に合成されたA1PIタンパク質も指す。A1PIのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列および/または組換えA1PIの生成は、たとえば以下に記載されている。米国特許第4,711,848号、同第4,732,973号、同第4,931,373号、同第5,079,336号、同第5,134,119号、同第5,218,091号、同第6,072,029号、ならびにWrightら、Biotechnology 9: 830頁(1991年)およびArchibaldら、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)、87: 5178頁(1990年)。これらの各々を、そのA1PI配列、組換えA1PI、および/またはA1PIの組換え発現の教示について、参照によって本明細書に組み込む。
【００７１】
「医薬組成物」という句は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載するA1PIを含有する製剤を含む。この医薬組成物は、治療有効量のA1PI、すなわち、A1PIが投与される対象において、ある期間にわたって肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるのに必要な量を含有すべきである。
【００７２】
A1PIの医薬組成物は、当該技術分野において公知の工程、たとえば従来の、混合、溶解、造粒、粉砕、微粉砕、糖衣形成、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入(entrapping)または凍結乾燥の各プロセスによって製造することができる。したがって、医薬組成物は、従来の方式で、活性な化合物を製剤に加工するのを容易にする、1種または複数種の、許容される希釈剤、または添加剤および助剤を含む担体を使用して配合することができ、この製剤は薬剤として使用することができる。適切な配合剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書の記載によれば、医薬組成物は、吸入に好適な形態に配合される。
【００７３】
A1PIの医薬組成物は現在入手可能である。たとえば、本明細書に記載する方法において使用するのに好適なA1PIの液体組成物は、血漿由来のグリコシル化されたヒトA1PIの凍結乾燥製剤、たとえばAralast(商標)(Alpha Therapeutic Corp.、販売元はBaxter Healthcare Corp.)、Zemaria(商標)(CLS Behring)またはProlastin(登録商標)(Grifols Therapeutics Inc.、前Talecris Biotherapeutics, Inc.)を再水和(再構成)することによって調製することができる。Prolastin(登録商標)は、業務用として入手可能で、本明細書に記載する方法に適合する、そのまま使える液体配合剤に入ったA1PI組成物の好ましい非限定的な例である。吸入経路によるA1PIの投与は、A1PIが直接下呼吸路に到達するため、静脈内投与より有益であると考えられている。吸入経路では、必要なA1PIの治療用量もより少なく、その用量でヒト血漿由来のA1PIの供給を維持する。この投与経路は、好中球エラスターゼの中和、および肺組織中のプロテイナーゼと抗プロテイナーゼとの間の不均衡の是正においてもより効果的である場合がある。加えて、吸入による投与は、対象にとって静脈内経路より簡易でストレスが少なく、臨床支援が少なくて済むことにより、地域医療制度の負担を軽減する。
【００７４】
しかし、いくつかの態様では、本明細書に記載する方法において使用するのに好適なA1PIの液体組成物は、組換えA1PI、通常は非グリコシル化ヒトA1PIを含むヒトA1PI、たとえば組換えA1PI、切断型ヒトA1PIまたはA1PI融合タンパク質を含む乾燥組成物を再水和(再構成)することによって調製することができる。A1PI融合タンパク質の例については国際公開第2002/050287号を参照されたい。
【００７５】
「疎水性相互作用クロマトグラフィーを使用して精製したA1PI」または「A1PI-HC」とは、本明細書で使用する場合、本明細書および米国特許出願公開第2011/0237781(Al)号に記載されている方法で精製されたA1PIを指し、当該特許出願公開を、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。A1PI-HCは、Prolastin(登録商標)と同類であり、本明細書に記載する方法に有用なA1PIの別の非限定的な例である。
【００７６】
吸入経路による投与用の医薬組成物の配合剤は、吸入器のシステムおよびデバイスとともに、当該技術分野において公知である。吸入(肺への送達)によって治療的活性薬を投与するための、当該技術分野において公知の種々の手段のいずれでも、本明細書に記載する方法において使用することができる。かかる送達方法は、当該技術分野において公知である。たとえば、Keller、Int. J. Pharmaceutics 186: 81〜90頁(1999); Everard、J. Aerosol Med. 14 (Suppl 1): S-59〜S-64頁(2001); ToggerおよびBrenner、Am. J. Nursing 101: 26〜32頁(2001)を参照されたい。ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを備える市販の液体配合剤のエアロゾル化器が、本明細書に記載する方法において有用である。
【００７７】
一般に、吸入による投与では、活性成分は、加圧式定量吸入器から、好適な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用して、エアロゾルスプレーの形態で送達することができる。エアロゾルスプレー中の活性成分は、乾燥粉末吸入器を使用して投与される粉末形態、またはネブライザーを使用しての水性液体エアロゾル形態とすることができる。吸入デバイス中に充填される分量は、単回投与での送達に適切な吸入用量のA1PIを含有するようにしかるべく配合される。一般にエアロゾル投与関連の情報についてはRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co.、Easton、PA (1990)の第92章を参照されたい。これを、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。
【００７８】
液体形態での送達では、液体配合剤は直接エアロゾル化することができ、凍結乾燥粉末は再構成後にエアロゾル化することができる。乾燥粉末形態での送達では、配合剤は、凍結乾燥し、製粉した粉末として調製することができる。加えて、配合剤は、フルオロカーボン配合剤または他の噴射剤および定量ディスペンサーを使用して送達することができる。送達デバイスおよび方法については以下を参照されたい。たとえば、米国特許第4,137,914号、同第4,174,712号、同第4,524,769号、同第4,667,688号、同第5,672,581号、同第5,709,202号、同第5,672,581号、同第5,915,378号、同第5,997,848号、同第6,123,068号、同第6,123,936号および同第6,397,838号。これらの各々を、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。
【００７９】
A1PIの投与に使用することができる種々の粉末吸入器およびネブライザーは、当該技術分野において公知である。吸入によるA1PI配合剤の送達は、たとえば、米国特許第5,093,316号、同第5,618,786号、同第5,780,014号、同第5,780,440号、同第6,655,379号、同第7,914,771号、米国特許出願公開第2008/0078382号および同第2008/0299049号ならびに国際公開第01/34232号に記載されており、これらの各々を、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。
【００８０】
ある態様では、たとえば、液体を、下呼吸路中に吸入することができるサイズのエアロゾルに転換するネブライザーが、マスクまたはマウスピースのいずれかと一緒に使用される。本明細書に記載する方法のある態様で使用するのに好適なネブライザーは、含気式でも超音波式でもよく、継続式でも間欠式でもよい。本明細書に記載する方法において使用するのに好適な多種多様なネブライザーが市販されている。ネブライザーの非限定的な例は、AKITA2(登録商標)A1PIXNEP(商標)(Activaero)、eFlow(登録商標)/Trio(登録商標)(PARI)、AKITA(登録商標)(Activaero)、PARI LC Star(登録商標)(PARI)、HaloLite(登録商標)(Medic Aid)などである。呼吸パターンを制御および最適化することができる送達デバイスは、効果的な送達に有利である。
【００８１】
液体エアロゾルを送達するためのネブライザーは、可搬式コンプレッサーまたは病院内セントラル給気を使用して空気の圧流によって作動させるジェットネブライザー、エネルギーを付与して超音波噴水からエアロゾルを生成するための圧電性結晶を組み入れている超音波ネブライザー、および穿孔振動膜の原理に基づいた電子ネブライザーとして分類することができる。
【００８２】
ネブライザーは、吸入する間に多くの量のエアロゾルを提供するのと同時に、呼気する間のエアロゾルの損失およびネブライザーの貯蔵部中の残留薬物の両方を最小限にする。ネブライザーは、通常、振動ダイヤフラムによって、液体を肺に効果的に送達する粒径に霧化するエアロゾル発生器を備える。2003年および2009年のBrandらによる研究では、種々のネブライザーおよび投与デバイスを使用して、エアロゾル化したA1PIを肺に送達することについて記載しており、両方の参考文献を、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。Brandら、Eur. Resp. J. 22(2): 263〜267頁(2003)、Brandら、Eur. Respir. J. 34(2): 354〜360頁(2009)。
【００８３】
好適な吸入用量を送達するための作動条件は、使用する機械的デバイスの種類によって変動する。ネブライザーなどのエアロゾル送達システムには、投与の頻度および作動時間が、エアロゾル中の単位体積当たりのA1PI活性組成物の量で指示されるものがある。一般に、A1PI溶液の濃度が高いと、投与時間がより短く済む。定量吸入器などのデバイスには、生成するエアロゾル濃度がより高く、その結果、より短時間で有効用量を送達することができるものがある。
【００８４】
霧状化された用量物は、好ましくは直径約5μm以下の液滴にエアロゾル化される。いくつかの態様では、用量物は、直径約1〜5μmの液滴にエアロゾル化される。かかる液滴サイズにより、肺胞部位におけるA1PIの肺深部への付着が増強される。
【００８５】
いくつかの態様では、エアロゾル化された液滴の直径は、少なくとも約0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μmまたは10μmである。いくつかの態様では、エアロゾル化された液滴の直径は、少なくとも約3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm、6.5μm、7μmまたは7.5μmである。他の態様では、エアロゾル化された液滴の直径は、約10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μmまたは1μm以下である。
【００８６】
いくつかの態様では、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは好ましくは少なくとも約90%、または好ましくは少なくとも95%以上の用量のA1PIを、対象の肺に送達することができる。本明細書に記載する方法の1つの態様では、約80〜95%のA1PI用量が対象の肺に送達される。本明細書に記載する方法の別の態様では、80%以上を超える用量のA1PIを、対象の肺に送達することができる。送達される用量は、名目用量、有効用量または1日用量とすることができる。
【００８７】
本明細書に記載する方法のある態様では、治療有効量のA1PIを含む、そのまま使える吸入溶液を含むネブライザーを使用する。いくつかの態様では、そのまま使える液体医薬組成物は予備滅菌したユニット中に詰められ、該ユニットは、0.25〜1mLもしくは0.25〜5mL、0.25〜10mLまたは0.25〜20mLのA1PIを、そのまま使える吸入用溶液として含有する。そのまま使えるユニットは、ガラス、ポリエチレンでできていてもよく、霧状化器具とともに使用するのに好適な任意の他の容器とすることもできる。
【００８８】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、そのまま使える液体医薬組成物は、予備滅菌したユニット中に詰められ、該ユニットは、0.25mL、0.5mL、0.75mL、1.0mL、2.0mL、5.0mL、10mL、20mL、25mL以上の体積のA1PIを種々の濃度で含有する。
【００８９】
A1PIは、これを必要とする対象において、有効量の吸入式A1PIを毎日投与することによって、肺の増悪の発現または進行を遅延させるために使用することができる。
【００９０】
A1PIは、これを必要とする対象において、有効量の吸入式A1PIを毎日投与することによって、肺の疾患の発現または進行を遅延させるために使用することができる。
【００９１】
A1PIは、有効量の吸入式A1PIを毎日投与することによって、肺の疾患のない状態を維持するために使用することができる。
【００９２】
本明細書に記載するとおり、A1PIは、増悪エピソードに先がけて、定期的に投与される。増悪は種々の肺の疾患または障害に関連している場合がある。したがって、本明細書に記載する方法の1つの態様は、該方法を必要とする対象に、有効量のエアロゾル化されたA1PIを吸入によって投与するステップを含む。有効量のエアロゾル化されたA1PIの吸入による規則的な投与は、肺の疾患または障害に関連する肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるのに治療的に有効である。
【００９３】
A1PIによる維持療法が適合する肺の増悪のリスクが高まっている対象は、通常、(a)急性の肺の増悪のリスクの増加、(b)呼吸機能の著しい低下、(c)嚢胞性線維症、COPD、AATD、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎に関連する肺の増悪歴、または喫煙歴、アレルギー、肺の刺激物への職業性曝露および/もしくは大気汚染への曝露などの環境危険因子のうち1つまたは複数を有する。
【００９４】
急性の肺の増悪のリスクの増加;呼吸機能の著しい低下;嚢胞性線維症、COPD、AATD、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎に関連する肺の増悪歴;または喫煙歴、アレルギー、肺の刺激物への職業性曝露および/もしくは大気汚染への曝露などの環境危険因子のある12歳以上の対象は、一般に、肺の増悪をより発症しやすい。肺の増悪のリスクは、通常、対象の年齢とともに増加する。CF患者における年齢に応じた増悪発生率については図3を参照されたい。
【００９５】
A1PIによる維持療法が適合する肺の増悪のリスクが高まっている対象は、予想される対象の、年齢;増悪歴;肺機能(FEV1);慢性の湿性咳(粘液産生);上気道および下気道の感染性病原体負荷;呼吸器炎症の呼気ガスマーカー;気道過敏症の外因性負荷検査に対する反応;併用薬の数および種類;呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイル;または喫煙歴、アレルギー、肺の刺激物への職業性曝露、および/もしくは大気汚染への曝露などの環境危険因子のうち1つまたは複数を評価または確認することによって識別することができる。
【００９６】
肺の増悪は、増悪の重症度の増加、増悪の頻度の増加、肺機能の低下、FEV1の低下、肺の組織欠損の増加、A1PIレベルの低下、肺のエラスターゼレベルの増加、肺の感染症の増加、肺の細菌負荷の増加、抗生物質の使用の増加、ステロイドの使用の増加、不整脈の増加、病的状態の悪化および生活の質の低下と関連している。
【００９７】
有効量のエアロゾル化されたA1PIを吸入によって規則的に投与すると、肺および全身のA1PIレベルが増加し、好中球エラスターゼレベルが低下し、肺の感染症および細菌負荷が低減し、炎症が低減し、不整脈が低減する。加えて、A1PIの規則的な投与は、対象の、ステロイド、抗生物質、粘液溶解薬、および/または去痰薬の必要性を低減する。さらに、有効量のエアロゾル化されたA1PIを吸入によって規則的に投与すると、肺機能の増大もしくは改善、および/または肺組織の劣化のさらなる進行の縮小をすることができる。このため、有効量のエアロゾル化されたA1PIを吸入によって規則的に投与すると、肺の増悪およびこれに関連する症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させることによって、肺の疾患または障害の経過を変えることができる。具体的な有益性には、入院の減少、集中治療または機械的人工換気の必要性の低減、医療の利用または負担の低減、学校または仕事を休むことの低減、抗生物質の必要性の低減、ステロイドの必要性の低減、および再発頻度の低下を含めることができる。有効量のエアロゾル化されたA1PIを、吸入によって規則的に投与する結果として生じる肺の増悪の減少は、通常、対象にとって、病的状態の軽減および生活の質の向上に結びつくものである。
【００９８】
通常、吸入式A1PIは、有効用量を送達する必要に応じて時折、定期的に投与される。吸入によって投与されるA1PIの有効用量の体積は、使用されるA1PIの形態(すなわち液体または乾燥粉末)、吸入される体積、ならびに液体の場合はA1PIの溶解性および濃度に依存する。
【００９９】
有効用量の非限定的な例は、1日当たり約25mg〜約750mg A1PIである。または、A1PIの有効用量は、体重50kgと仮定すると、1日当たり体重1kgにつき約0.5mg A1PIから1日当たり体重1kgにつき約15mg(mg/kg/日)である。体重が50kg未満または50kgを超える対象の用量は、必要に応じて増加または減少させることができる。対象に投与されるA1PI医薬組成物の濃度および量は、吸入送達デバイスの効率、投与の定期性および1日当たりの投与セッション数に依存する。
【０１００】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、少なくとも1用量のA1PIは、約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、660mg、770mg、880mg、990mg、600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、690mg、700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg、810mg、820mg、830mg、840mg、850mg、860mg、870mg、880mg、890mg、900mg、910mg、920mg、930mg、940mg、950mg、960mg、970mg、980mg、990mg、1000mgであるか、またはいくつかの態様ではさらに多い。
【０１０１】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIの有効用量は、少なくとも約0.5mg、1mg、2mg、3、mg、4、mg、5mg、6mg、7mg、8mg 9mg、10mg 15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、690mg、700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg、810mg、820mg、830mg、840mg、850mg、860mg、870mg、880mg、890mg、900mg、910mg、920mg、930mg、940mg、950mg、960mg、970mg、980mg、990mg、1000mgであるか、またはいくつかの態様ではさらに多い。
【０１０２】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIの少なくとも1個体用量は、約1000mg、990mg、980mg、970mg、960mg、950mg、940mg、930mg、920mg、910mg、900mg、890mg、880mg、870mg、860mg、850mg、840mg、830mg、820mg、810mg、800mg、790mg、780mg、770mg、760mg、750mg、740mg、730mg、720mg、710mg、700mg、690mg、680mg、670mg、660mg、650mg、640mg、630mg、620mg、610mg、600mg、590mg、580mg、570mg、560mg、550mg、540mg、530mg、520mg、510mg、500mg、490mg、480mg、470mg、460mg、450mg、440mg、430mg、420mg、410mg、400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg、330mg、320mg、310mg、300mg以下であり、いくつかの態様ではさらに少ない。
【０１０３】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIの少なくとも1個体用量は、約1000mg、990mg、980mg、970mg、960mg、950mg、940mg、930mg、920mg、910mg、900mg、890mg、880mg、870mg、860mg、850mg、840mg、830mg、820mg、810mg、800mg、790mg、780mg、770mg、760mg、750mg、740mg、730mg、720mg、710mg、700mg、690mg、680mg、670mg、660mg、650mg、640mg、630mg、620mg、610mg、600mg、590mg、580mg、570mg、560mg、550mg、540mg、530mg、520mg、510mg、500mg、490mg、480mg、470mg、460mg、450mg、440mg、430mg、420mg、410mg、400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg、330mg、320mg、310mg、300mg、290mg、280mg、270mg、260mg、250mg、240mg、230mg、220mg、210mg、200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、9.0mg、8.0mg、7.0mg、5.0mg、4.0mg、3.0mg、2.0mg、1.0mg、0.5mg、0.1mg、およびちょうどこれらの数値であり、いくつかの態様では約0.1mg未満である。
【０１０４】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIの有効用量は、1日当たり少なくとも約0.01mg/kg体重〜約20mg/kg体重である。
【０１０５】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIの有効1日用量は、1日当たり体重1kgにつき、少なくとも約0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、2.0mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8.0mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9.0mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10.0mg/kg、10.1mg/kg、10.2mg/kg、10.3mg/kg、10.4mg/kg、10.5mg/kg、10.6mg/kg、10.7mg/kg、10.8mg/kg、10.9mg/kg、11.0mg/kg、11.1mg/kg、11.2mg/kg、11.3mg/kg、11.4mg/kg、11.5mg/kg、11.6mg/kg、11.7mg/kg、11.8mg/kg、11.9mg/kg、12.0mg/kg、12.1mg/kg、12.2mg/kg、12.3mg/kg、12.4mg/kg、12.5mg/kg、12.6mg/kg、12.7mg/kg、12.8mg/kg、12.9mg/kg、13.0mg/kg、13.1mg/kg、13.2mg/kg、13.3mg/kg、13.4mg/kg、13.5mg/kg、13.6mg/kg、13.7mg/kg、13.8mg/kg、13.9mg/kg、14.0mg/kg、14.1mg/kg、14.2mg/kg、14.3mg/kg、14.4mg/kg、14.5mg/kg、14.6mg/kg、14.7mg/kg、14.8mg/kg、14.9mg/kg、15.0mg/kg、15.1mg/kg、15.2mg/kg、15.3mg/kg、15.4mg/kg、15.5mg/kg、15.6mg/kg、15.7mg/kg、15.8mg/kg、15.9mg/kg、16.0mg/kg、16.1mg/kg、16.2mg/kg、16.3mg/kg、16.4mg/kg、16.5mg/kg、16.6mg/kg、16.7mg/kg、16.8mg/kg、16.9mg/kg、17.0mg/kg、17.1mg/kg、17.2mg/kg、17.3mg/kg、17.4mg/kg、17.5mg/kg、17.6mg/kg、17.7mg/kg、17.8mg/kg、17.9mg/kg、18.0mg/kg、18.1mg/kg、18.2mg/kg、18.3mg/kg、18.4mg/kg、18.5mg/kg、18.6mg/kg、18.7mg/kg、18.8mg/kg、18.9mg/kg、19.0mg/kg、19.1mg/kg、19.2mg/kg、19.3mg/kg、19.4mg/kg、19.5mg/kg、19.6mg/kg、19.7mg/kg、19.8mg/kg、19.9mg/kg、20.0mg/kgであるか、またはいくつかの態様ではさらに多い。
【０１０６】
非限定的な例として、標準的な吸入式A1PIの投与時間は、一般に、約1〜5分、5〜10分、10〜20分、20〜30分、30〜40分、40〜50分または50〜60分継続するが、対象、送達器具、A1PI濃度および/または体積、有効用量および/または1日用量によって、約120〜180分もの間とすることができる。
【０１０７】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIを、約0.5分、1分、2分、5、分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、60分、70分、80分、90分、100分、120分、150分、180分の間、またはいくつかの態様ではさらに長く吸入することができる。
【０１０８】
いくつかの態様では、A1PIは臨床医によって投与される。他の態様では、A1PIは自己投与される。たとえば、A1PIは、午前中に、午後に、または1日を通して定期的に、投与することができる。用量サイズはA1PIの投与の頻度およびタイミングを考慮して調節することができ、毎日の投与量は、想定される必要性、使用される送達システム、および他の危険因子(たとえば遺伝性危険因子または職業性危険因子および/もしくは大気汚染への曝露などの他の環境危険因子)の有無に基づいて、ある程度まで、対象または臨床医が決定することができる。
【０１０９】
いくつかの態様では、単回用量および/または毎日の投与量に上限を設けることが望ましい場合がある。対象によって起こりうる過剰摂取を防止するために、肺に投与される医薬品および他の物質の自己投与を制限または調節する投与デバイスは、当該技術分野において公知である。
【０１１０】
本明細書に記載する方法のいくつかの態様では、A1PIは、1か月に複数回、1週間に複数回、1日1回、または1日に複数回さえ投与することができる。通常、治療的有効用量が1日1回投与される。非限定的な例として、有効用量を1セッションまたは複数のセッションで投与することができる。たとえば、用量の一部が午前中に投与され、用量の残余部分が午後に投与される。または、全体用量を1セッションで投与してもよい。場合により、A1PIの有効用量を達成するため、かつ/または肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させることを達成するために、1日当たり3〜4回以上の投与が必要とされる場合がある。
【０１１１】
投与回数は、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回から1日2回、1日4回、1日6回、1日8回まで、または1日8回より多くすることができる。いくつかの態様では、投与回数は、1日1回から1日6回まで、1日1回から1日4回まで、1日2回、または1日1回である。投与回数は、ケアの間にわたって決定し調節することができ、一般に、しかし必ずしもというわけではないが、投与回数は症状および臨床所見に基づいたものとする。増悪の可能性を増加させる環境条件に曝露された対象において、肺の増悪およびこれに関連する症状の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるケースでは、投与回数は曝露の頻度および/または重症度に基づいて調節することができる。
【０１１２】
いくつかの態様では、気管支拡張薬を、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物を伴う通常の配合剤で投与することができる。他の態様では、気管支拡張薬は、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物を含有する組成物とは別の組成物で投与される。この後者の態様のうち、ある場合には、気管支拡張薬は、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物の投与の投与計画と同じ投与計画で、吸入によって投与される。この後者の態様のうち、他の場合には、気管支拡張薬は、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物に使用される投与計画とは異なる投与計画で投与される。種々の態様において、気管支拡張薬は経口投与される。
【０１１３】
種々の態様において、気管支拡張薬は、呼吸器の増悪の処置のために現在臨床使用されている気管支拡張薬から選択される。気管支拡張薬は、フェノテロール、サルブタモール(アルブテロール)、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム、フェノテロール/イプラトロピウム、サルブタモール/イプラトロピウム、アミノフィリン、テオフィリン、または当該技術分野において公知の他の気管支拡張薬のうち1種または複数種とすることができる。
【０１１４】
いくつかの態様では、コルチコステロイドをA1PIと一緒に投与することができる。ある態様では、コルチコステロイドが、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物を伴う通常の配合剤で投与される。他の態様では、コルチコステロイドは、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物を含有する組成物とは別の組成物で投与される。態様のうち、ある場合には、コルチコステロイドは、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物の投与の投与計画と同じ投与計画で、吸入によって投与される。これらの態様のうち、他の場合には、コルチコステロイドは、A1PIまたはその機能的に活性な部分もしくはその融合物に使用される投与計画とは異なる投与計画で投与される。種々の態様において、コルチコステロイドは経口投与される。
【０１１５】
種々の態様において、コルチコステロイドは、呼吸器の増悪の処置のために現在臨床使用されているコルチコステロイドから選択される。コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、ホルモテロール/ブデソニドの組合せ、サルメテロール/フルチカゾンの組合せ、プレドニゾンもしくはメチル-プレドニゾロンまたは当該技術分野において公知の他のコルチコステロイドのうち1種または複数種とすることができる。
【０１１６】
本明細書に記載する方法の種々の態様において有用なコルチコステロイドには、たとえば、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾンプロピオネートが含まれる。種々の態様において、コルチコステロイドの組合せが使用される。
【０１１７】
他の態様では、この方法は、粘液を制御するための粘液溶解薬/去痰薬、抗酸化薬、および仮に存在する場合、感染症を処置するための抗生物質のうち1種または複数種を投与するステップをさらに含む。
【０１１８】
1つの態様では、能動喫煙または他の酸化ストレスの影響からA1PIを保護するために、抗酸化添加剤が必要とされる場合がある。有用な抗酸化薬には、ビタミンE(アルファ-、ベータ-、ガンマ-およびデルタ-トコフェロールならびに/またはアルファ-、ベータ-、ガンマ-および/もしくはデルタ-トコトリエノール)、ビタミンC(アスコルビン酸)、ベータ-カロテン、グルタチオン(GSH)、メラトニン、セレン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼおよびペルオキシレドキシンが含まれる。
【０１１９】
他の態様では、本明細書に記載する方法は、対象の、ステロイド、抗生物質、気管支拡張薬、粘液溶解薬および/または去痰薬の必要性およびこれらへの曝露を減少させる。
【０１２０】
別の実施形態では、肺の増悪の発現または進行を遅延させるためのキットを記載する。1つの態様では、キットは、本明細書に記載する方法において使用するための少なくとも1用量の少なくとも1つの組成物を含む。ある態様では、たとえば、キットは個別の容器中に少なくとも1日用量または少なくとも1有効用量のA1PIを含む。
【０１２１】
いくつかの態様では、キットは、少なくとも1用量を吸入によって送達するための少なくとも1つのデバイスをさらに含む。たとえば、キットは、組成物のエアロゾル化に好適なネブライザーを含むことができる。他の態様では、キットは定量吸入器を含む。他の態様では、キットは定量吸入器を含む。1用量物または複数用量物を送達デバイス中に予め充填してもよく、別個に包装してもよい。
【０１２２】
ネブライザーを含む態様では、1用量物または複数用量物は液体とすることができる。ネブライザーを含む他の態様では、1用量物または複数用量物は乾燥していてもよく、キットは乾燥組成物を再水和するために使用されることになる滅菌の希釈剤をさらに含む。滅菌の希釈剤は、通常、無菌性を維持する容器、たとえばアンプルまたはバイアル中に別個に包装されることになる。種々の態様において、希釈剤は、滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、D5通常生理食塩溶液およびリンガー液を含む群から選択される。
【０１２３】
定量吸入器を含む態様では、定量吸入器に、本明細書に記載する少なくとも1用量の組成物を予め充填することができる。通常、定量吸入器に複数用量物を予め充填することになろう。他のある態様では、定量吸入器は、通常、定量吸入器内に係合するように寸法設計されたカートリッジの中に存在する複数用量物とともに、組成物とは分けて包装される。
【０１２４】
乾燥粉末吸入器を含む態様では、定量吸入器に、1用量または複数用量の乾燥組成物を予め充填することができ、他の態様では、定量吸入器は、1用量または複数用量の乾燥粉末と分けて包装される。
【０１２５】
本明細書に記載するキットの種々の態様は、含まれている組成物の使用説明書一式をさらに含む。説明書は、ユーザーに、本明細書に記載する組成物の投与方法、推奨投与量、増悪を促進しうる環境条件(喫煙または大気汚染など)への曝露レベルの一覧表、注意事項、予想される結果、警告などを知らせることができる。説明書は任意の形態で、別個の挿入物として、または容器もしくはパッケージに貼付されたラベル上で提供されてもよい。説明書には、本明細書に記載する方法のうちいずれかの手順が含まれる。
【０１２６】
説明書は、臨床医のための診断基準も含むことができ、これにはA1PIによる維持療法が適合する肺の増悪のリスクが高まっている対象を識別する方法が含まれる。たとえば、対象の年齢、増悪歴、肺機能(FEV1)、慢性の湿性咳(粘液産生)、上気道および下気道の感染性病原体負荷、呼吸器炎症の呼気ガスマーカー、気道過敏症の外因性負荷検査に対する反応、併用薬の数および種類、呼吸器疾患の遺伝的危険度プロファイル、喫煙歴、ならびに職業上のまたは環境上の変数、たとえばアレルギー、汚染および呼吸器の刺激物ヘの曝露である。
【０１２７】
いくつかの態様では、説明書は、肺の増悪の発現または進行を遅延させる、A1PIの吸入による使用を対象とする。いくつかの態様では、説明書は、嚢胞性線維症、アルファ1-抗トリプシン欠損症またはCOPDに関連する肺の増悪の発現または進行を遅延させることにおけるA1PIの吸入による使用を対象とする。いくつかの態様では、説明書は、肺気腫、喘息、マイコバクテリア感染症、肺炎、気管支拡張症または慢性気管支炎に関連する肺の増悪の発現または進行を遅延させることにおけるA1PIの吸入による使用を対象とする。
【０１２８】
いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載するとおり、肺の増悪の発現または進行を遅延させるための、1種または複数種の追加の作用剤をさらに含み、作用剤には、1種または複数種の気管支拡張薬、1種または複数種のコルチコステロイド、および/または1種または複数種の粘液溶解薬、去痰薬、抗酸化薬もしくは抗生物質が含まれる。
【０１２９】
A1PIの安全性および忍容性
吸入式A1PIの安全性および忍容性は、吸入式Prolastin(登録商標)で実施された数種の研究で裏付けられている。吸入式Prolastin(登録商標)が、12の臨床研究で、健常な志願者、喘息患者、AATD患者およびCF患者において調査された。28日までの単回投与および反復投与研究が実施された。さらに、5種の医師主導型臨床研究では、Prolastin(登録商標)A1PIを、吸入によって、健常な志願者、AATD対象およびCF対象に投与した。これらの5種の研究には、1〜8週間の反復投与が含まれていた。対象約300名(対象291名:健常者65名、CF対象134名、AATD対象76名および喘息患者16名)が、種々の吸入式用量のProlastin(登録商標)を投与された。Table 1(表1)を参照されたい。A1PI投与の結果として生じた重篤な有害事象(SAE)が報告されたのは2名の対象のみであった。1名の対象は呼吸困難を生じ、1名の対象は咳の増加および痰の増加を生じた。全体では、吸入式Prolastin(登録商標)は、安全で忍容性が高いことが示された。
【０１３０】
エアロゾル化されたProlastin(登録商標)が、単一50mg用量から、1日2回350mg (すなわち700mg/日)までの範囲の用量で投与され、用量の大多数は1日1回または2回投与される100〜200mgの範囲であった。投与期間は1日から56日までの範囲であった。Grieseら、Eur. Resp. J. 29(2): 240〜250頁(2008);Grieseら、Electrophoresis 22(1): 165〜171頁(2001)。対象1名当たりの全曝露用量は、1日で50mg、14日間で5,600mg、56日間で11,200mg(Grieseら、Electrophoresis 22(1): 165〜171頁(2001))から、28日間で19,600mg(Bergerら、Pediatric Pulmonol. 20: 421頁(1995))の範囲であった。これらの研究では種々のネブライザーが使用された。したがって、肺に実際に到達した用量部分は変動した可能性がある。
【０１３１】
現在までの吸入式Prolastin(登録商標)の研究では、SAEを報告した研究はわずか1つに過ぎない。Bergerら、Pediatric Pulmonol. 20: 421頁(1995)。この非盲検の用量漸増研究では、予測されたうちのFEV1≧60%のCF対象26名が、100mg、200mgまたは350mgのエアロゾル化されたProlastin(登録商標)を、1日2回、4週間受けた。対象1名当たりの全エアロゾルProlastin(登録商標)曝露の最高用量は、28日間で約19,600mgであった。この研究では対象3名にSAEが4件あった。200mg用量群の対象1名は、11日目に呼吸不足(呼吸困難)のため、研究を中止した。200mg用量群の別の対象は、25日目に咳および痰の増加という2件の発現SAEがあり、これはProlastin(登録商標)に関係ある可能性があった。この対象は、28日目までProlastin(登録商標)の吸入を継続し、29日目に改善療法を受けた。この研究における第4のSAEは、350mg用量群に割り付けられた対象における失神エピソードであった。この対象は、いずれの試験薬も投与しない段階で研究から除外された。
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
Table 1(表1)の研究は、急性A1PIによる治療が急性の肺の増悪の重症度を低減することを示した。これは、炎症のマーカーの低減および肺の細菌集落の数の良好な変化に基づくものであった。しかし、小母集団における比較的短時間のA1PI曝露、有用性が未知の代替エンドポイントの使用、およびデザインの多様性により、本明細書に記載するとおりの、対象における肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるという転帰を予測することにおいて、これらのデータの有用性は著しく制限される。さらに、Table 1(表1)の研究には、本明細書に記載するとおりの長期のA1PIによる維持療法の有効性を評価したものはない。肺の増悪は、通常、徐々に悪化する疾患の経過または連なりというより、むしろ別個の一時的な事象としてみなされ、処置される。Table 1(表1)のこれらの研究には、頻回のまたは再発性の増悪の結果として生じる連続的な肺組織障害(たとえばFEV1で測定される)の進行を縮小させるまたはこれを抑制することに対する、A1PIによる維持療法の転帰を評価したものはない。事前に肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる改善された治療が望ましい。A1PIによる維持療法は、対象の、ステロイド、抗生物質、気管支拡張薬、粘液溶解薬、および/または去痰薬の必要性およびこれらへの曝露を低減することができる。加えて、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させる改善された治療は、とりわけFEV1などのマーカーで示される肺組織の漸次破壊および肺機能の漸次低下を止めることができる。したがって、事前に肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための、長期のA1PI維持療法の有効性を評価する研究が本明細書に記載されている。A1PIによる維持療法を必要とする対象を判定する方法および転帰を評価する方法も記載されている。
【０１３４】
A1PIは、肺の増悪の発現または進行を遅延させるために、何日も、何週間も、何か月も、何年も、長年または数十年の間にわたって、毎日定期的にまたは時々、吸入によって投与することができる。毎日のA1PI投与を含む、規則的な吸入A1PIによる維持療法は、本明細書に記載する方法を使用して実施されて、対象における肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させることができる。肺の増悪の発生率、肺の増悪の頻度および肺の増悪の重症度は、本明細書に記載するとおりの規則的な吸入A1PIによる維持療法を使用している対象において、低下させることができる。期限を定めない、毎日のA1PI投与を含む規則的な吸入A1PIによる維持療法は、その期間中ずっと、肺の増悪の発現を遅延させる、または進行を縮小させることができる。肺の増悪は、長期間の規則的なA1PIによる維持療法を使用している対象において、除去することができる。
【０１３５】
(実施例)
(実施例1)
アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤の精製
最終的な疎水性相互作用クロマトグラフィーステップを含む、アルファ1-プロテイナーゼ阻害剤を精製する非限定的な方法が、米国特許出願公開第2011/0237781(Al)号に記載されており、これを、かかる教示について、参照によって本明細書に組み込む。この精製方法の流れ図を図2に示す。この方法を使用して精製したA1PIを、本明細書では「A1PI-HC」と呼ぶ。A1PI-HCを製造するために使用される上流工程は、コーン血漿分画に基づいている。精製方法の出発材料はコーン分画IV-1ペーストであり、これを緩衝液中に懸濁し、混合して均質にする。PEG 3350を11.5%添加することによって、夾雑タンパク質を懸濁液から沈殿させ、遠心分離に次ぐ深層濾過によって除去する。PEG上清/濾液を、ポリソルベート20(Tween(登録商標)20)およびトリ-n-ブチルホスフェート(TNBP)と混合して、エンベロープに包まれたウイルスを不活化する。PEG上清/濾液の精製は、陰イオン交換クロマトグラフィー、次いで、限外濾過、透析濾過および陽イオン交換クロマトグラフィーを使用して継続する。陽イオン交換通過画分材料をナノ濾過して、エンベロープに包まれたウイルスおよび非エンベロープウイルスを除去し、疎水性相互作用カラムに通過させて残余の低レベル不純物を除去し、次いで、限外濾過し、透析濾過し、バルクにする。バルク材料は、0.2μmフィルターで滅菌濾過して滅菌バッグに入れる。この方法で生成したバルクのA1PI-HCは、充填する前に凍結してもよい。バルクのA1PI-HC生成物は、滅菌濾過して滅菌のバルクタンクに入れ、次いで、無菌充填し、液体として2〜8℃で貯蔵する。
【０１３６】
(実施例2)
A1PI-HCでの前臨床研究
A1PI-HCの毒性を、前臨床で、急性の投与および28日間毎日反復投与の研究を使用して評価した。この研究では、霧状にしたA1PIを吸入によって投与した。この研究は、2つの種、スプラーグドーリーラット(ドブネズミ(Rattus norvegicus))およびカニクイザル(Macaca fascicularis)で実施された。さらに、13週での中間屠殺を伴う26週間の慢性の吸入毒性研究をラットで実施した。これらの研究の結果はTable 2(表2)に要約されている。
【０１３７】
【表２】
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【０１３８】
Table 2(表2)に挙げたすべての研究において、A1PI-HCは忍容性が高く、対象に投与することができる用量をはるかに超える用量で、著しい毒性は何も生じなかった。上記の研究では、サルは28日までの間、約38mg/kg/日を受け、ラットは26週間、約46mg/kg/日を受けた。本明細書に記載する方法の非限定的な例として、対象は、通常、約2〜15mg/kg/日(100〜200mg/日)を受けることができる。
【０１３９】
(実施例3)
吸入送達デバイス技術の進展
エアロゾルを適用することに利点がいくらあっても、デバイスの効率が悪く、巨大タンパク質を末梢気道に効果的に送達することができる吸入システムが欠如していたことで、この投与経路の開発は阻まれてきた。以前のデバイスは、過度に長い吸入時間を必要とし、大きく変動する量のA1PIを、肺末梢部よりむしろ、主に中央気道に送達していた。吸入送達技術が新たに進展し、より効率的で肺への送達が再現可能なデバイス、たとえばAKITA2ネブライザーシステムなどが作り出された。Brandら、Eur. Respir. J. 34(2): 354〜360頁(2009)。
【０１４０】
最新式の送達デバイスであるAKITA2を使用した、最近のA1PI付着研究は、99mTc標識したProlastin(登録商標)2mL(70mgのA1PI)を単回吸入した後、肺の中の薬物の付着部位が均等であるという特徴を明らかにした。Brandら、Eur.Respir.J.34:354〜360頁(2009)。AATDの対象7名、CFの対象7名、および健常な志願者6名において、吸気直後の全肺付着量は、ネブライザー中のA1PIの充填体積の約70%であった。肺外の付着量は15%〜20%の範囲内であった。デバイス中に残っているA1PIの量は約9%であった。平均肺末梢部付着量はすべての群で40%を超えた。吸入時間中央値は、健常な志願者では5.5分、AATDの患者では7.7分、CF患者では8.3分であった。データはTable 3(表3)に要約されている。
【０１４１】
【表３】
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【０１４２】
ドイツGemundenのActivaero GmbH製AKITA2(Table 3(表3)に記載の研究で利用)が、吸入式A1PI-HCの臨床開発で使用されている。この最新の先進的なネブライザーシステムは、旧型のネブライザーシステム(たとえばULTRAVENT(登録商標)ネブライザー、PARI Master(登録商標)コンプレッサー)と比較して、試験薬を5倍多く付着させる。このネブライザーシステムは、末梢部への付着を増加させ、必要な吸入時間の長さを短縮し、霧状化のばらつきを低減し、肺機能障害とは無関係に、より正確な投与を可能にする。Brandら、Eur. Respir. J. 34(2): 354〜360頁(2009)。
【０１４３】
(実施例4)
CFにおけるA1PI-HCの安全性、有効性および忍容性
嚢胞性線維症患者において肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるための吸入式A1PI-HCによる維持療法を評価する例示的なプログラムを記載する。類似のプログラムが、COPD、AATD、喘息、肺気腫または他の肺の障害について想定され、適用可能である。CFプログラムには、本明細書に記載する、吸入式A1PI-HCによる維持療法の安全性、有効性および忍容性を評価するための3種の研究が含まれる。
【０１４４】
A1PI用量漸増
第1の研究は、2種の異なる用量(100mgおよび200mg)で、毎日の吸入式A1PI-HCの安全性および忍容性を評価するための、3週間の用量漸増実験である。この実験の各コホートに対象約15名ずつを登録する。すなわち、対象10名がA1PI-HC、および対象5名がプラセボで、全登録者が対象約30名となる。用量妥当性および有効性の探索マーカーとして、複数のバイオマーカーを研究する。この研究のプラセボは、試験薬中に存在する同一の添加剤から構成される。A1PI-HCの起泡特性を模倣するためにポリソルベート80(0.01%w/v)を添加する。
【０１４５】
用量漸増実験では、CF対象、特に治療介入を必要とする対象において、吸入式A1PI-HCが、症候性の肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させることを示すことが期待される。さらに、この実験は、エアロゾル化されたA1PI-HCを3週間にわたって毎日曝露した場合の安全性を確立することができる。この実験では、この増悪のリスクが増加しているCF対象の亜集団を使用する。U.S. Cystic Fibrosis Foundation Registryのデータは、11歳未満の患者では多発性の増悪のリスクが低いことを示している。図3を参照されたい。対象は、スクリーニングで、前年中の増悪歴に関して質問を受ける。
【０１４６】
用量漸増研究は、対象の2つの連続コホートを使用して実施される。第1のコホートでは、12歳以上の対象全15名を、ネブライザーで1日1回送達されるA1PI-HC 100mgまたは対応するプラセボに、2:1の比率で無作為化する。対象と試験責任医師の両者とも、割り付けに関しては盲検化されている。21日間の投与が終わると、対象は追加の28日間の安全性モニタリング期間へと移行する。実験のこの部分の結果は、第2のコホートの研究を開始する前に、安全性について評価される。
【０１４７】
研究の第2のコホートの対象は、毎日エアロゾルでA1PI-HC 200mgの投与を受ける。12歳以上の対象全15名を、ネブライザーで1日1回送達されるA1PI-HC 200mgまたは対応するプラセボに、2:1の比率で無作為化することになる。実験の第1のコホートの対象は、第2のコホートには一名も参加しないことになる。
【０１４８】
全体で、各用量レベルにつき約10名ずつを含む、約20名の評価可能な対象について、安全性データを得ることができる。対象は、連続肺活量測定、身体検査、AE評価、血液および尿検査、ならびに毎週の電話によって、安全性について積極的にモニタリングされる。全対象は、初回スクリーニング時およびモニタリング期間終了時に、A1PI-HCに対する抗体の存在について検査を受ける。
【０１４９】
A1PIの長期的な安全性および有効性
長期的な安全性および有効性実験では、6か月間にわたって、プラセボと比較してのA1PI(100mgおよび200mgの毎日のエアロゾルA1PI-HC)の有効性および安全性を検討する。対象約186名を、それぞれの活性薬の群およびプラセボ(1日100mg、1日200mgまたは毎日のプラセボ)間に1:1:1に無作為化する。主要な有効性評価項目は、活性なA1PIを受けている対象対プラセボを受けている対象に生じた急性の呼吸器の増悪頻度である。バイオマーカーおよび患者が報告した転帰が副次的評価項目を構成する。
【０１５０】
急性の増悪を確認するのに提案された基準は、Fuchsの基準による12の徴候または症状のうち4つを呈し、対象の医師の判断で与えられる全身性またはエアロゾル化された抗生物質という予定外のコースを伴う処置を必要とする対象である。以下を参照されたい。Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331(10): 637〜42頁(1994)。さらに、増悪を構成するとみられる徴候および/または症状を収集して個別に分析する。対象は、実験期間中、定期的な全身性抗生物質(経口アジスロマイシンを除外)を控えることになる。定期的なエアロゾル化された抗生物質は許容される。他の有効性評価項目の選択は、最初の用量漸増実験の探索バイオマーカー分析の結果によって動かされる場合がある。
【０１５１】
長期的な安全性および有効性研究は、二重盲検、無作為化およびプラセボ比較である。2つの活性薬研究群(エアロゾル化されたA1PI-HC 100mgまたは200mgを1日1回)および1つのプラセボ群がある。対象を1:1:1の比率で無作為化し、A1PI-HCまたはプラセボを全部で6か月間投与し、次いで追加の4週間の安全性モニタリング期間に移行する。対象全186名を無作為化し、その結果、対象150名について評価可能なデータを得る。最初のA1PI用量漸増研究と同様に、対象を安全性についてモニタリングする。研究の安全性デザインの局面における変更が、用量漸増実験の結果に基づいて必要となる場合がある。
【０１５２】
多種多様な集団におけるA1PIの有効性および安全性の確認
第3の確認研究では、世界の多種多様な集団でのCF対象における吸入式A1PI-HCによる維持療法の長期的な安全性および有効性を検討する。この研究のパラメーターは、最初のA1PI用量漸増および長期間投与実験の結果に依存する。確認研究は、現在、最初の実験(毎日100mgまたは200mg)の2種の用量のA1PI-HCのうち1種を使用する、二重盲検、無作為化、プラセボ比較研究として計画されている。追加の研究パラメーターを以下に要約する。
【０１５３】
用量:活性薬の好ましい用量は、用量漸増研究および長期間投与研究の結果に基づいて選択される。エアロゾルで送達される1日用量が送達され、同一の方法で送達される対応するプラセボと比較される。投与期間は1年間で、投与レジメンの終了後に4週間の安全性フォローアップ期間を設ける。
【０１５４】
対象:対象は、世界の約40の場所から募集され、最初の研究に利用した組み入れ基準および除外基準によって選択される。
【０１５５】
評価項目:最初の結果から得られる基準を利用して、急性の肺の増悪を主要評価項目として使用することが現在計画されている。副次的な有効性評価項目の選択も最初の結果に基づき、バイオマーカーおよび患者が報告した転帰を含み、経済的転帰をさらに含む場合がある。
【０１５６】
検出力:この研究は、1年で平均増悪率が20%低減、およびプラセボ増悪率が1.5%低減するとの仮定の下で、優位方向に検出される。検出力はαが0.05、βが0.20を達成することになる。これには、脱落率20%と仮定して、全登録数544名の対象が必要であると推定される。
【０１５７】
用量の理論的根拠
1日1回25mgから1日2回350mgまでを含む、広範な用量のA1PIが報告されている。増悪に対するA1PIの効果についての大抵の研究が、1つまたは複数の推定代替マーカーにおける改善を報告しているが、有効な臨床評価項目または実験評価項目を使用したものはない。Grieseら、Eur. Resp. J. 29(2): 240〜250頁(2008); McElvaneyら、Lancet 337(8738): 392〜394頁(1991); Bergerら、Pediatric Pulmonol. 20: 421頁(1995); Cantinら、Clin. Invest. Med. 29(4): 201〜207頁(2006); Grieseら、Electrophoresis 22(1): 165〜171頁(2001); Keremら、Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185頁(2009)。したがって、これらの研究は、一般に認められている評価項目の反応に基づいた用量の選択を可能にするものではない。加えて、送達デバイスが多種多様であり、エアロゾル化技術が進展したため、これらの研究間で下呼吸路に送達される実際のA1PI用量を比較することは困難である。
【０１５８】
A1PIは広範な用量で忍容性が高い。安全性に関するこの事実、およびCF患者においては対象ごとに炎症による負荷が異なりやすいことを考慮すると、以前に研究された用量の範囲の高い方の端点で少なくとも1用量を選択することが賢明である。Reinhardtら、Eur. Respir. J. 22: 497〜502頁(2003); Smountasら、Clin. Biochem. 37: 1031〜1036頁(2004); Ordonezら、J. Pediatr. 145: 689〜692頁(2004)。こうすれば、介入集団全体において、好中球エラスターゼ活性がきわめて低いレベルまで低減される大いなる可能性が確実にある。McElvaneyらによる研究における健常者では、喀痰中の好中球エラスターゼ活性は検出不可能であった。McElvaneyら、Lancet 337(8738) : 392〜394頁(1991)。これらの結果に基づいて、CFにおけるA1PI-HCの安全性、有効性および忍容性の研究には最高用量として200mg/日が選択される。
【０１５９】
検査されることになる低い方の用量は、最近の研究に基づいて選択される。Keremらは、ネブライザー/コンプレッサーの組合せによって送達される1日当たり用量80mgのA1PIを利用し、これは推定代替マーカーにおいて好ましい傾向を示した。Keremら、Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185頁(2009)。したがって、これと同等以上に有効な、ネブライザー/コンプレッサーの組合せによって送達される1日当たり用量100mgを、CFにおけるA1PI-HCの安全性、有効性および忍容性の研究に低用量として使用する。
【０１６０】
A1PI用量漸増研究における投与期間の21日間とは、アルファ1-抗トリプシン欠損症におけるA1PI-HCの評価に基づいている。これにより、より長期間の曝露に着手する前に複数用量の安全性情報が得られる。100mgを21日間投与された全対象が研究を完遂することになり、そのデータは200mg用量実験を開始する前に安全性について解析される。
【０１６１】
12歳以上の年齢範囲の選択
CFにおけるA1PI-HCの安全性、有効性および忍容性の研究では、肺の増悪の発現を遅延させるまたはその進行を縮小させるためのエアロゾル化されたA1PI-HCの有効性を検討する。したがって、1年にかなりの数の増悪を経験している集団を選択することが必要かつ適切である。
【０１６２】
CF Foundationは、嚢胞性線維症患者の35%に毎年急性の肺の増悪があると推定している。図3を参照されたい。これはCystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report 2005年、Cystic Fibrosis Foundation (2006); Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report to the Center Directors 2008年、Bethesda、Md : Cystic Fibrosis Foundation (2009)のデータである。これらの患者のうち、
・約70%に増悪が1回ある、
・約20%に増悪が2回ある、
・約10%に増悪が3回以上ある。
図3に示されているように、増悪回数は年齢および疾患の重症度とともに増加する。
【０１６３】
プラセボ集団における目標増悪回数は、最初の研究では1年に約2回である。この目標に基づくと、11歳以下のCF患者は、かかる高い増悪率を経験している患者がほとんどいないため、研究から除外する。11歳ではなく12歳という年齢を選択するのは、FDAが一般に使用する青年期の年齢区分に準拠してのことである。
【０１６４】
青少年の年齢範囲の多くに潜在的に適用可能な安全性データは、CF対象におけるエアロゾル化されたProlastin(登録商標)に関する以前の研究から入手可能である。これらの研究には、28日間に単一70mg用量から1日2回350mgまでの範囲の用量を受けたCF対象134名が含まれていた。この集団のうち、31名が14歳〜17歳の青少年対象であった。
【０１６５】
増悪の定義、記録および報告
すべての増悪はカルテおよび症例報告書に記録される。増悪は嚢胞性線維症の自然経過の一部であるが、増悪はこの研究において有害事象と考えられており、したがって報告される。入院を必要とする増悪は、重要な有害事象(SAE)として記録される。対象は研究来院のたびに増悪の徴候および症状について評価を受ける。研究の間を通して、現場要員が毎週対象に連絡を取り、増悪の症状の有無を評価する。
【０１６６】
嚢胞性線維症の進行には急性の肺の増悪が中心的な役割をしているにもかかわらず、広く受け入れられるようになった診断上の指標はない。利用可能な診断基準およびアルゴリズムは、患者の症状、身体検査および検査データに焦点を当て、主に処置を容易にすることを対象としている。Ramseyら、N. Engl. J. Med. 340: 23〜30頁(1999); Rosenfeldら、J. Pediatr. 139: 359〜65頁(2001); GossおよびBurns、Thorax 62: 360〜367頁(2007)。これらの基準を組み入れている研究のレビューは次のように結論づけている。肺の増悪を最も予測できる徴候および症状は、(i)咳の増加、(ii)痰の変化(すなわち体積および/または粘度)、(iii)食欲減退および/または体重減少、ならびに(iv)呼吸器の検査および/または呼吸数における変化である。Dakinら、Pediatr. Pulmonol. 31: 436〜442頁(2001); Rabinら、Pediatr. Pulmonol. 37: 400〜406頁(2004)。本明細書で使用する場合、増悪は、Fuchsの基準による12の徴候または症状のうち4つを呈し、対象の医師の判断で与えられる全身性またはエアロゾル化された抗生物質という予定外のコースの使用を必要とする対象と定義される。Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331(10): 637〜42頁(1994)。
【０１６７】
Fuchsの基準を満たすためには、次の12の徴候または症状のうち4つがなければならない。
1.痰の変化、
2.喀血の発現または増加、
3.咳の増加、
4.呼吸困難の増加、
5.倦怠、疲労または嗜眠、
6.38℃を超える体温、
7.食欲不振または体重減少、
8.副鼻腔の痛みまたは圧痛、
9.副鼻腔分泌物の変化、
10.胸部身体検査の変化、
11.以前の記録値から10パーセント以上の肺の機能の低下、
12.肺の感染症を示すX線検査の変化(対象は、無作為化前の6か月以内に胸部X線写真を撮影していない場合、来院2のときにこれが必要となる。胸部X線写真は回収可能でなければならない)。
Fuchsら、N. Engl. J. Med. 331(10): 637〜42頁(1994)を参照されたい。
【０１６８】
さらに、試験責任医師が増悪を構成するものと判断した臨床的徴候および/または症状が収集され、個別に解析される。
【０１６９】
増悪の重症度は、試験責任医師の判断に基づいて評価される。増悪の重症度は、試験責任医師が評価した重症度および次のような予め定義された重症度基準によって解析される。
・軽度の増悪:対象により通常の投薬を増加することで制御される、1つまたは複数の呼吸器の症状(呼吸困難、咳および/または痰)の増加のことである。
・中等度の増悪:外来患者用抗生物質を必要とする。
・重度の増悪:入院(救急部滞在>24時間を入院とみなす)を必要とする増悪のことである。対象が増悪のため入院する場合、SAEとして報告される。
増悪の開始日および終了日はCRFに記録される。
【０１７０】
対象が増悪のため入院する場合、続いて標準治療が行われるべきである。次の検査が推奨される(実施された場合、検査結果のコピーを含めるべきである)。
・臨床的評価(バイタルサインを含む)、
・気管支拡張薬投与後PFT(肺活量測定)、
・拡散能の定量化、
・動脈血ガス(ABG)、
・較差を伴う全血球算定(CBC)および赤血球形態、
・胸部X線(背面-正面および側面)、
・高感度C反応性タンパク質検査(すなわちhs-CRP、血清試料)、
・痰の色/細菌検査、および
・後の解析用に、抜き取り、貯蔵されることになる血清試料。
【０１７１】
無作為化後のいずれかの時に重度の増悪を生じた対象はいずれも、試験薬を中止する。対象は、毎週の電話によるモニタリングを継続することになり、早期中止/フォローアップ来院するように要請される。
【０１７２】
バイオマーカーの選択
最初の研究の間、複数のバイオマーカーについてデータを収集して、対象のNE負荷の中和に関して用量妥当性を評価し、将来の研究および臨床医の処置決定を導くことができる臨床反応の潜在的な予測指標を解明し、嚢胞性線維症の管理におけるA1PI-HCの作用の潜在的な追加の機序についてより深い理解を得る。バイオマーカーのデータは、下記のとおり、痰と血液試料の両方から収集される。
【０１７３】
痰の中のバイオマーカー:
・全A1PI量、
・NE活性、
・半定量的な細菌培養物、
・ロイコトリエンB4(LTB4)、および
・臨床的に決定される追加のバイオマーカー。
【０１７４】
痰の中のA1PIを測定すると、エアロゾル化された試験薬の送達を評価することが可能になる。天然のA1PIが存在していても、全A1PIは、活性薬の実験群において、予備研究のレベルと比較して高いと予測される。さらに、痰のNE活性の測定により、NEのエラスチンを破壊する能力をA1PIがどの程度首尾よく抑制したのかを評価することが可能になる。
【０１７５】
痰の半定量的な細菌培養物が得られる。緑膿菌のコロニー数は、CFの呼吸器の増悪における治療に対する反応に相関し、エアロゾル送達されたA1PI-HCは緑膿菌コロニー数を低減する。Cazzolaら、Eur. Respir. J. 31(2): 416〜68頁(2008); Grieseら、Eur. Resp. J. 29(2): 240〜250頁(2008)。
【０１７６】
痰の中の他のバイオマーカーは、痰の体積が限られていることを考慮して、可能な限り測定される。主要な目的のアッセイには、炎症誘発性サイトカインのTNF-α、IL-6およびIL-8が含まれる。CFにおけるエアロゾル化されたA1PI-HCの以前の研究では、これらのメディエーターが減少している。Grieseら、Eur. Resp. J. 29(2): 240〜250頁(2008); Cantinら、Clin. Invest. Med. 29(4): 201〜207頁(2006)。サイトカインの血中レベルを評価して、痰のレベルとの潜在的な相関を探査する。
【０１７７】
血液中のバイオマーカー:
・TNF-α
・IL-6、8、10
【０１７８】
尿中のバイオマーカー:
・デスモシン、イソデスモシン
【０１７９】
痰、血液および尿中のバイオマーカーは、好中球エラスターゼ(NE)およびこれにより生じる成熟エラスチンの分解を抑制することとの関連、または、肺の中の炎症誘発状態との関連に基づいて選択される。
【０１８０】
最後に、デスモシンおよびイソデスモシンの尿中レベルが評価される。これらの分子は、NEの主な標的である成熟エラスチンの分解生成物であり、破壊性の肺の疾患の間にいくつかの組織において多くなることが示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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