【手続補正書】
【提出日】平成26年11月14日(2014.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌または過剰増殖性線維性疾患の治療の送達または効力を改善するための、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を含む医薬であって、
前記対象が、前記治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、前記AHCMの受容を必要としているものとして同定され、
（a）前記対象に前記AHCMが投与されるように用いられること、または
（b）前記治療が投与されるように用いられること
のいずれかまたは両方を含み、
前記AHCMが、前記治療の送達または効力を改善するのに十分な投薬量で投与されるように用いられる、医薬。
【請求項２】
対象における癌または過剰増殖性線維性疾患を処置するかまたは防止するための、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を含む医薬であって、
前記対象が、癌または過剰増殖性線維性疾患のための治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、前記AHCMの受容を必要としているものとして同定され、
（a）前記対象に前記AHCMが投与されるように用いられること、または
（b）前記治療が投与されるように用いられること
のいずれかまたは両方を含み、
前記AHCMが、癌または過剰増殖性線維性疾患を処置するかまたは防止するのに十分な投薬量で投与されるように用いられる、医薬。
【請求項３】
（a）AHCM、癌治療、または両方が、1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として、投与されるように用いられること；
（b）対象が、癌の診断またはAHCM投薬の開始の5日以内、10日以内、30日以内、60日以内、または100日以内にAHCMの用量を投与されていないこと；
（c）対象が、AHCMの投与の前に高血圧症でないかまたは高血圧症であったこと；
（d）AHCMが、癌治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与されるように用いられること；
（e）AHCMが、癌治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与され、かつ前記癌治療と同時に投与されるように用いられること；
（f）AHCMが、少なくとも1時間、5時間、10時間、もしくは24時間；少なくとも2日、5日、10日、もしくは14日；少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、もしくは6週間；少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月；または少なくとも1年、2年、3年、4年、もしくは5年の期間にわたり連続的に投与されるように用いられること；
（g）AHCMが、治療の分散または効力を増強するのに十分な量で投与されるように用いられること；
（h）AHCMが、対象における、コラーゲンのレベルもしくは産生の減少、腫瘍線維形成の減少、間質腫瘍輸送の増加、腫瘍灌流の改善、または腫瘍もしくは腫瘍血管系における癌治療の浸透もしくは拡散の増強、のうちの一つまたは複数を引き起こす用量で投与されるように用いられること；
（i）AHCMが、ロサルタンであり、25〜100mg/日で投与されるように用いられること；
（j）AHCMが、ロサルタンであり、12.5mg、25mg、50mg、または100mgの剤形で提供されること；
（k）AHCMが、ロサルタンであり、0.25〜17.5mg/日、0.5〜15mg/日、1.3〜12mg/日、1.5〜12mg/日、2〜12mg/日、2〜10mg/日、2〜5mg/日、2〜3mg/日の範囲の、または2mg/日の非降圧（sub-anti-hypertisive）用量で投与されるように用いられること；
（l）AHCMが、ロサルタンであり、降圧または抗心不全のために使用される標準医療用量の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より多い用量、またはそれ以上の用量で投与されるように用いられること；
（m）AHCMが、非降圧用量のAHCMによる第一の処置コースとして投与された後、標準降圧用量以上のAHCMによる第二の処置コースとして投与されるように用いられること；
（n）AHCMが、1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として投与されるように用いられ、任意で、AHCMが、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子として投与されるように用いられること；
（o）癌治療が、1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として投与されるように用いられる癌治療薬であり、任意で、癌治療薬が、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子として投与されるように用いられること；
（p）AHCMまたは癌治療薬が、各々独立に、1nm以下もしくは0.1〜1.0nmの水力学的直径；5〜20nmもしくは5〜15nmの水力学的直径；または1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径のサイズ範囲（nm）を有する実体として提供されること；
（q）AHCMが、少なくとも1時間、5時間、10時間、もしくは24時間；少なくとも2日、5日、10日、もしくは14日；少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、もしくは6週間；少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月；または少なくとも1年、2年、3年、4年、もしくは5年の期間にわたり連続的に投与されるように用いられること；
（r）AHCMが、徐放性製剤として投与されるように用いられること；
（s）AHCMが、経口送達、皮下送達、または静脈内連続送達のために製剤化されること；または
（t）AHCMが、皮下ポンプ、インプラント、またはデポーを介して投与されるように用いられること
のうちの一つまたは複数を含む、請求項1または2記載の医薬。
【請求項４】
AHCMが、
（i）アンジオテンシンII受容体遮断薬（AT1遮断薬）、
（ii）レニンアンジオテンシンアルドステロン系のアンタゴニスト（「RAASアンタゴニスト」）、
（iii）アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、
（iv）トロンボスポンジン1（TSP-1）阻害剤、
（v）トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）阻害剤、または
（vi）結合組織増殖因子（CTGF）阻害剤
のうちの1種または複数種から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
（i） AHCMが、ロサルタン（COZAAR（登録商標））、カンデサルタン（ATACAND（登録商標））、メシル酸エプロサルタン（TEVETEN（登録商標））、EXP 3174、イルベサルタン（AVAPRO（登録商標））、L158,809、オルメサルタン（BENICAR（登録商標））、サララシン、テルミサルタン（MICARDIS（登録商標））、バルサルタン（DIOVAN（登録商標））、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるAT1阻害剤である；
（ii）AHCMが、アリスキレン（TEKTURNA（登録商標）、RASILEZ（登録商標））、レミキレン（Ro 42-5892）、エナルキレン（A-64662）、SPP635、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるRAASアンタゴニストである；
（iii）AHCMが、ベナゼプリル（LOTENSIN（登録商標））、カプトプリル（CAPOTEN（登録商標））、エナラプリル（VASOTEC（登録商標））、ホシノプリル（MONOPRIL（登録商標））、リシノプリル（PRINIVIL（登録商標））、ZESTRIL（登録商標））、モエキシプリル（UNIVASC（登録商標））、ペリンドプリル（ACEON（登録商標））、キナプリル（ACCUPRIL（登録商標））、ラミプリル（ALTACE（登録商標））、トランドラプリル（MAVIK（登録商標））、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるACE阻害剤である；
（iv）AHCMが、ABT-510、CVX-045、LSKL、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるTSP-1阻害剤である；
（v）TGF-β1阻害剤が、抗TGF-β1抗体またはTGF-β1ペプチド阻害剤のうちの1種または複数種から選ばれる；または
（vi）CTGF阻害剤が、DN-9693、FG-3019、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれる、
請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６】
対象が、
（i）高血圧症を有しないこと；
（ii）AHCM処置の開始の時点で、高血圧症のための処置をされていないこと；
（iii）正常なもしくは低い血圧を有すること；
（iv）癌の診断またはAHCM投薬の開始の5日以内、10日以内、30日以内、60日以内、または100日以内にAHCMを投与されていないこと；
（v）癌治療を必要としているかまたは癌治療を検討されていること；
（vi）癌を有するか否かを決定されていること；
（vii）固形線維性腫瘍を有するリスクを有しているかまたは固形線維性腫瘍を有しており、任意で、対象が、前新生物状態を有しているかまたは癌の素因を有していること；または
（viii）過剰増殖性線維性疾患、例えば、肺、肝臓、心臓、腎臓、膵臓、または皮膚の線維症を有していること、
のうちの一つまたは複数を有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項７】
癌が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、胃腸癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、もしくは肝臓癌、またはそれらの転移性病変のうちの1種または複数種から選ばれる、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬。
【請求項８】
AHCMが、治療の前におよび／または治療と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬であって、任意で、
（i）治療が、抗癌剤、手術、および／または放射線のうちの1種または複数種から選ばれる；
（ii）AHCMが、治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与されるように用いられる；または
（iii）AHCMが、対象が癌治療を受容する時間のうちの予め選択された一部の間、維持され、任意で、AHCMが、癌治療が投与される期間全体の間、維持される、
医薬。
【請求項９】
治療が癌治療であり、癌治療が、
（i）ウイルス癌治療剤、抗癌治療剤の脂質ナノ粒子、抗癌治療剤のポリマーナノ粒子、癌標的に対する抗体、dsRNA剤、アンチセンスRNA剤、もしくは化学療法剤から選ばれる癌治療薬、
（ii）放射線、
（iii）手術、または
（iv）（i）〜（iii）の任意の組み合わせ
のうちの1種または複数種から選ばれ、任意で、
（a）脂質ナノ粒子が、PEG化リポソームドキソルビシン（DOXIL（登録商標））またはリポソームパクリタキセル（例えば、Abraxane（登録商標））から選ばれ；
（b）化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、オキサリプラチン、またはロイコボリンから選ばれ；
（c）癌標的に対する抗体が、HER-2/neu、HER3、VEGF、またはEGFRに対する抗体から選ばれ；
（d）化学療法剤が、細胞傷害剤または細胞分裂阻害剤であり；もしくは
（e）化学療法剤が、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、または挿入剤から選ばれる、
請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１０】
（i）癌治療が、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、BIBW 2992、もしくはXL-647から選ばれるチロシンキナーゼ阻害剤、またはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、もしくはマツズマブから選ばれる抗EGFR抗体である；
（ii）癌治療が、抗血管形成剤、血管標的薬、または血管破壊剤のうちの1種または複数種から選ばれる；または
（iii）AHCMまたは癌治療が、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮から選ばれる全身投与、または吸入、もしくは腔内導入により、対象に投与されるように用いられる、
請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１１】
腫瘍サイズ；
トランスフォーミング増殖因子β1（TGFβ1）、結合組織増殖因子（CTGF）、もしくはトロンボスポンジン-1（TSP-1）のうちの1種もしくは複数種のレベルもしくはシグナリング；
腫瘍コラーゲンIレベル；
線維含量；
間質圧；
コラーゲンI、コラーゲンIII、コラーゲンIV、TGFβ1、CTGF、もしくはTSP-1から選ばれる血漿もしくは血清のバイオマーカー；
1種もしくは複数種の癌マーカーのレベル；
新たな病変の出現、代謝、低酸素発生の速度；
新たな疾患関連症状の出現；
組織量のサイズ；
疾患関連疼痛の量；
組織学的分析、小葉パターン、および／もしくは有系分裂細胞の有無；または
腫瘍侵襲性、原発腫瘍の血管新生、もしくは転移性蔓延
のうちの一つまたは複数の変化について対象がモニタリングされるものである、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１２】
AHCMを含むナノ粒子および／または治療薬を含む、薬学的組成物であって、任意で、
（i）治療薬が、ウイルス癌治療剤、抗癌剤の脂質ナノ粒子、抗癌剤のポリマーナノ粒子、癌標的に対する抗体、dsRNA剤、アンチセンスRNA剤、または化学療法剤から選ばれる；
（ii）ナノ粒子が、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子である；
（iii）AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形に従った剤形で製剤化される；
（iv）AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の0.01倍、0.02倍、0.03倍、0.04倍、0.05倍、0.06倍、0.07倍、0.08倍、0.09倍、0.1倍、0.15倍、0.16倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍より小さい剤形で製剤化される；または
（v）AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より大きい、またはそれ以上の剤形で製剤化される、
薬学的組成物。
【請求項１３】
（i）AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の0.01倍、0.02倍、0.03倍、0.04倍、0.05倍、0.06倍、0.07倍、0.08倍、0.09倍、0.1倍、0.15倍、0.16倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍より小さい剤形で製剤化される；または
（ii）AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より大きい、またはそれ以上の剤形で製剤化される、
AHCMの剤形。
【請求項１４】
剤、例えば、診断剤またはイメージング剤の癌または過剰増殖性線維性疾患への接近を最適化するかもしくは癌または過剰増殖性線維性疾患への送達を最適化するための、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を含む医薬であって、
前記AHCMが対象に投与されるように用いられるものであり；および
任意で、該対象に前記剤が投与されるように用いられるものであり、
（a）診断剤もしくはイメージング剤が、1nm、5nm、もしくは20〜150nmより大きい水力学的直径を有すること；
（b）前記剤が、放射線剤、NMRA剤、造影剤であること；または
（c）対象が、前記剤の投与の前の少なくとも2日間、3日間、もしくは5日間、または1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、もしくはそれ以上の間、前記剤の投与前に開始されるAHCM投与により処置されるものであること
のうちの一つまたは複数を含む、医薬。
【請求項１５】
癌または癌関連細胞を候補薬剤と接触させる工程；
前記候補薬剤の存在下または非存在下での癌細胞における変化を検出する工程
を含む、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を同定する方法またはアッセイであって、
検出される変化が、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲン（例えば、コラーゲン1）レベルの増加または減少のうちの一つまたは複数を含み、任意で、
（i）候補薬剤が、レニンアンジオテンシンアルドステロン系のアンタゴニスト（「RAASアンタゴニスト」）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬（AT1遮断薬）、トロンボスポンジン1（TSP-1）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）阻害剤、または結合組織増殖因子（CTGF）阻害剤のうちの1種または複数種から選ばれる；
（ii）候補薬剤が、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルのうちの一つまたは複数を低下させる；
（iii）方法またはアッセイが、処置を行なった方法またはアッセイを参照値と比較する工程、および処置を行なった値と参照値との間の違いを比較する工程をさらに含む；
（iv）方法またはアッセイが、インビトロ、インビボ、または両方の組み合わせで実施される；
（v）方法またはアッセイが、候補薬剤を培養培地へ添加し、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルの増加または減少について条件培地を分析することにより、インビトロで候補薬剤を評価する工程を含む；または
（vi）方法またはアッセイが、候補薬剤を動物腫瘍モデルに投与する工程；および活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルの増加または減少について対象を分析する工程を含む、
方法またはアッセイ。
【請求項１６】
単独の、または治療薬、例えば、癌治療薬、過剰増殖性線維性疾患、またはイメージング剤、と組み合わせられた、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）と、癌または過剰増殖性線維性疾患の処置または診断のための使用説明書とを含む、治療キット。
【請求項１７】
降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を含む、AHCMを受容する対象を選択するための医薬であって、
治療、例えば癌治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、AHCMの受容を必要としているものとして対象が選択され、
（a）前記対象にAHCMが投与されるものであること、または
（b）治療が投与されるものであること
のいずれかまたは両方
を含み、AHCMが、治療の送達または効力を改善するのに十分な投薬量で投与されるように用いられる、医薬。
【請求項１８】
請求項1〜5、6、8または9のいずれか一項記載の医薬であって、過剰増殖性線維性疾患が、肺、肝臓、心臓、腎臓、膵臓、または皮膚の線維症から選択される、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
本発明のその他の特色、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
[本発明1001]
癌治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、対象を、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）の受容を必要としているものとして同定する工程；ならびに
（a）前記対象にAHCMを投与する工程、または
（b）癌治療を投与する工程
のいずれかまたは両方の工程
を含む、対象における癌治療の送達または効力を改善する方法であって、
AHCMが、癌治療の送達または効力を改善するのに十分な投薬量で投与される、方法。
[本発明1002]
癌治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、対象を、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）の受容を必要としているものとして同定する工程；ならびに
（a）前記対象にAHCMを投与する工程、または
（b）癌治療を投与する工程
のいずれかまたは両方の工程
を含む、対象における癌を処置するかまたは防止する方法であって、
AHCMが、癌を処置するかまたは防止するのに十分な投薬量で投与される、方法。
[本発明1003]
（a）1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として、AHCM、癌治療、または両方が投与されること；
（b）対象が、癌の診断またはAHCM投薬の開始の5日以内、10日以内、30日以内、60日以内、または100日以内にAHCMの用量を投与されていないこと；
（c）対象が、AHCMの投与の前に高血圧症でないかまたは高血圧症であったこと；
（d）AHCMが、癌治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与されること；
（e）AHCMが、癌治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与され、かつ前記癌治療と同時に投与されること、または
（f）AHCMが、少なくとも1時間、5時間、10時間、もしくは24時間；少なくとも2日、5日、10日、もしくは14日；少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、もしくは6週間；少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月；または少なくとも1年、2年、3年、4年、もしくは5年の期間にわたり連続的に投与されること
のうちの一つまたは複数を含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
AHCMが、
（i）アンジオテンシンII受容体遮断薬（AT1遮断薬）、
（ii）レニンアンジオテンシンアルドステロン系のアンタゴニスト（「RAASアンタゴニスト」）、
（iii）アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、
（iv）トロンボスポンジン1（TSP-1）阻害剤、
（v）トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）阻害剤、または
（vi）結合組織増殖因子（CTGF）阻害剤
のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1003の方法。
[本発明1005]
AHCMが、ロサルタン（COZAAR（登録商標））、カンデサルタン（ATACAND（登録商標））、メシル酸エプロサルタン（TEVETEN（登録商標））、EXP 3174、イルベサルタン（AVAPRO（登録商標））、L158,809、オルメサルタン（BENICAR（登録商標））、サララシン、テルミサルタン（MICARDIS（登録商標））、バルサルタン（DIOVAN（登録商標））、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるAT1阻害剤である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
AHCMがロサルタンである、本発明1003の方法。
[本発明1007]
AHCMが、アリスキレン（TEKTURNA（登録商標）、RASILEZ（登録商標））、レミキレン（Ro 42-5892）、エナルキレン（A-64662）、SPP635、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるRAASアンタゴニストである、本発明1003の方法。
[本発明1008]
AHCMが、ベナゼプリル（LOTENSIN（登録商標））、カプトプリル（CAPOTEN（登録商標））、エナラプリル（VASOTEC（登録商標））、ホシノプリル（MONOPRIL（登録商標））、リシノプリル（PRINIVIL（登録商標）、ZESTRIL（登録商標））、モエキシプリル（UNIVASC（登録商標））、ペリンドプリル（ACEON（登録商標））、キナプリル（ACCUPRIL（登録商標））、ラミプリル（ALTACE（登録商標））、トランドラプリル（MAVIK（登録商標））、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるACE阻害剤である、本発明1003の方法。
[本発明1009]
AHCMが、ABT-510、CVX-045、LSKL、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれるTSP-1阻害剤である、本発明1003の方法。
[本発明1010]
TGF-β1阻害剤が、抗TGF-β1抗体またはTGF-β1ペプチド阻害剤のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1003の方法。
[本発明1011]
CTGF阻害剤が、DN-9693、FG-3019、またはそれらの誘導体のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1003の方法。
[本発明1012]
AHCMが、癌治療の分散または効力を増強するのに十分な量で投与される、本発明1004の方法。
[本発明1013]
AHCMが、対象における、コラーゲンのレベルもしくは産生の減少、腫瘍線維形成の減少、間質腫瘍輸送の増加、腫瘍灌流の改善、または腫瘍もしくは腫瘍血管系における癌治療の浸透もしくは拡散の増強、のうちの一つまたは複数を引き起こす用量で投与される、本発明1004の方法。
[本発明1014]
AHCMが、ロサルタンであり、25〜100mg/日で投与される、本発明1003の方法。
[本発明1015]
AHCMが、ロサルタンであり、12.5mg、25mg、50mg、または100mgの剤形で提供される、本発明1003の方法。
[本発明1016]
AHCMが、ロサルタンであり、0.25〜17.5mg/日、0.5〜15mg/日、1.3〜12mg/日、1.5〜12mg/日、2〜12mg/日、2〜10mg/日、2〜5mg/日、2〜3mg/日の範囲の、または2mg/日の非降圧（sub-anti-hypertisive）用量で投与される、本発明1003の方法。
[本発明1017]
AHCMが、ロサルタンであり、降圧または抗心不全のために使用される標準医療用量の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より多い用量、またはそれ以上の用量で投与される、本発明1003の方法。
[本発明1018]
AHCMが、非降圧用量のAHCMによる第一の処置コースとして投与された後、標準降圧用量以上のAHCMによる第二の処置コースとして投与される、本発明1004の方法。
[本発明1019]
AHCMが、1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として投与される、本発明1004の方法。
[本発明1020]
AHCMが、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子として投与される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
癌治療が、1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径を有する実体として投与される癌治療薬である、本発明1004の方法。
[本発明1022]
癌治療薬が、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子として投与される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
AHCMまたは癌治療薬が、各々独立に、1nm以下もしくは0.1〜1.0nmの水力学的直径；5〜20nmもしくは5〜15nmの水力学的直径；または1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、45nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nmより大きいが、300nmより小さい水力学的直径のサイズ範囲（nm）を有する実体として提供される、本発明1004の方法。
[本発明1024]
対象が、
（i）高血圧症を有しないこと、
（ii）AHCM処置の開始の時点で、高血圧症のための処置をされていないこと；または
（iii）正常なもしくは低い血圧を有すること
のうちの一つまたは複数を有する、本発明1004の方法。
[本発明1025]
対象が、癌の診断またはAHCM投薬の開始の5日以内、10日以内、30日以内、60日以内、または100日以内にAHCMを投与されていない、本発明1004の方法。
[本発明1026]
対象が、癌治療を必要としているかまたは癌治療を検討されている、本発明1004の方法。
[本発明1027]
対象が癌を有するか否かを決定する工程、ならびに該決定に応じてAHCMおよび癌治療を投与する工程を含む、本発明1004の方法。
[本発明1028]
対象が、固形線維性腫瘍を有するリスクを有しているかまたは固形線維性腫瘍を有している、本発明1004の方法。
[本発明1029]
対象が、前新生物状態を有しているかまたは癌の素因を有している、本発明1028の方法。
[本発明1030]
癌が、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、胃腸癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、もしくは肝臓癌、またはそれらの転移性病変のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1004の方法。
[本発明1031]
AHCMが、癌治療の前におよび／または癌治療と組み合わせて投与される、本発明1004の方法。
[本発明1032]
癌治療が、抗癌剤、手術、および／または放射線のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1031の方法。
[本発明1033]
AHCMが、癌治療の少なくとも1日前、2日前、3日前、もしくは5日前；または1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、またはそれ以前に投与される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
AHCMが、対象が癌治療を受容する時間のうちの予め選択された一部の間、維持される、本発明1032の方法。
[本発明1035]
AHCMが、癌治療が投与される期間全体の間、維持される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
AHCMが、少なくとも1時間、5時間、10時間、もしくは24時間；少なくとも2日、5日、10日、もしくは14日；少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、もしくは6週間；少なくとも2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月；または少なくとも1年、2年、3年、4年、もしくは5年の期間にわたり連続的に投与される、本発明1004の方法。
[本発明1037]
AHCMが、徐放性製剤として投与される、本発明1004の方法。
[本発明1038]
AHCMが、経口送達、皮下送達、または静脈内連続送達のために製剤化される、本発明1004の方法。
[本発明1039]
AHCMが、皮下ポンプ、インプラント、またはデポーを介して投与される、本発明1004の方法。
[本発明1040]
癌治療が、
（i）ウイルス癌治療剤、抗癌治療剤の脂質ナノ粒子、抗癌治療剤のポリマーナノ粒子、癌標的に対する抗体、dsRNA剤、アンチセンスRNA剤、もしくは化学療法剤から選ばれる癌治療薬、
（ii）放射線、
（iii）手術、または
（iv）（i）〜（iii）の任意の組み合わせ
のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1004の方法。
[本発明1041]
脂質ナノ粒子が、PEG化リポソームドキソルビシン（DOXIL（登録商標））またはリポソームパクリタキセル（例えば、Abraxane（登録商標））から選ばれる、本発明1040の方法。
[本発明1042]
化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、オキサリプラチン、またはロイコボリンから選ばれる、本発明1040の方法。
[本発明1043]
癌標的に対する抗体が、HER-2/neu、HER3、VEGF、またはEGFRに対する抗体から選ばれる、本発明1040の方法。
[本発明1044]
癌治療が、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、BIBW 2992、もしくはXL-647から選ばれるチロシンキナーゼ阻害剤、またはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ネシツムマブ、もしくはマツズマブから選ばれる抗EGFR抗体である、本発明1004の方法。
[本発明1045]
化学療法剤が、細胞傷害剤または細胞分裂阻害剤である、本発明1040の方法。
[本発明1046]
化学療法剤が、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、または挿入剤から選ばれる、本発明1040の方法。
[本発明1047]
癌治療が、抗血管形成剤、血管標的薬、または血管破壊剤のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1004の方法。
[本発明1048]
AHCMまたは癌治療が、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮から選ばれる全身投与、または吸入、もしくは腔内導入により、対象に投与される、本発明1004の方法。
[本発明1049]
腫瘍サイズ；
トランスフォーミング増殖因子β1（TGFβ1）、結合組織増殖因子（CTGF）、もしくはトロンボスポンジン-1（TSP-1）のうちの1種もしくは複数種のレベルもしくはシグナリング；
腫瘍コラーゲンIレベル；
線維含量；
間質圧；
コラーゲンI、コラーゲンIII、コラーゲンIV、TGFβ1、CTGF、もしくはTSP-1から選ばれる血漿もしくは血清のバイオマーカー；
1種もしくは複数種の癌マーカーのレベル；
新たな病変の出現、代謝、低酸素発生の速度；
新たな疾患関連症状の出現；
組織量のサイズ；
疾患関連疼痛の量；
組織学的分析、小葉パターン、および／もしくは有系分裂細胞の有無；または
腫瘍侵襲性、原発腫瘍の血管新生、もしくは転移性蔓延
のうちの一つまたは複数の変化について対象をモニタリングする工程をさらに含む、本発明1004の方法。
[本発明1049]
AHCMを含むナノ粒子を含む、薬学的組成物。
[本発明1050]
AHCMと癌治療剤とを含むナノ粒子を含む、薬学的組成物。
[本発明1051]
癌治療薬が、ウイルス癌治療剤、抗癌剤の脂質ナノ粒子、抗癌剤のポリマーナノ粒子、癌標的に対する抗体、dsRNA剤、アンチセンスRNA剤、または化学療法剤から選ばれる、本発明1050の薬学的組成物。
[本発明1052]
ナノ粒子が、ポリマーナノ粒子または脂質ナノ粒子である、本発明1049〜1051のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1053]
AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形に従った剤形で製剤化される、本発明1049〜1051のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1054]
AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の0.01倍、0.02倍、0.03倍、0.04倍、0.05倍、0.06倍、0.07倍、0.08倍、0.09倍、0.1倍、0.15倍、0.16倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍より小さい剤形で製剤化される、本発明1049〜1051のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1055]
AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より大きい、またはそれ以上の剤形で製剤化される、本発明1049〜1051のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1056]
AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の0.01倍、0.02倍、0.03倍、0.04倍、0.05倍、0.06倍、0.07倍、0.08倍、0.09倍、0.1倍、0.15倍、0.16倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍より小さい剤形で製剤化される、AHCMの剤形。
[本発明1057]
AHCMが、降圧または抗心不全のために使用されるAHCMの標準医療剤形の1.1倍、1.5倍、1.7倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍より大きい、またはそれ以上の剤形で製剤化される、AHCMの剤形。
[本発明1058]
剤、例えば、診断剤またはイメージング剤の癌への接近を最適化するかまたは癌への送達を最適化する方法であって、
降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を対象に投与する工程；および
任意で、該対象に前記剤を投与する工程
を含み、
（a）診断剤もしくはイメージング剤が、1nm、5nm、もしくは20〜150nmより大きい水力学的直径を有すること；
（b）前記剤が、放射線剤、NMRA剤、造影剤であること；または
（c）対象が、前記剤の投与の前の少なくとも2日間、3日間、もしくは5日間、または1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、もしくはそれ以上の間、前記剤の投与前に開始されるAHCM投与により処置されること
のうちの一つまたは複数を含む、方法。
[本発明1059]
癌または癌関連細胞を候補薬剤と接触させる工程；
前記候補薬剤の存在下または非存在下での癌細胞における変化を検出する工程
を含む、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を同定する方法またはアッセイであって、
検出される変化が、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲン（例えば、コラーゲン1）レベルの増加または減少のうちの一つまたは複数を含む、方法またはアッセイ。
[本発明1060]
候補薬剤が、レニンアンジオテンシンアルドステロン系のアンタゴニスト（「RAASアンタゴニスト」）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬（AT1遮断薬）、トロンボスポンジン1（TSP-1）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）阻害剤、または結合組織増殖因子（CTGF）阻害剤のうちの1種または複数種から選ばれる、本発明1059の方法またはアッセイ。
[本発明1061]
候補薬剤が、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルのうちの一つまたは複数を低下させる、本発明1059または1060の方法またはアッセイ。
[本発明1062]
処置を行なった方法またはアッセイを参照値と比較する工程、および処置を行なった値と参照値との間の違いを比較する工程をさらに含む、本発明1059または1060の方法またはアッセイ。
[本発明1063]
インビトロ、インビボ、または両方の組み合わせで実施される、本発明1059または1060の方法またはアッセイ。
[本発明1064]
候補薬剤を培養培地へ添加し、活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルの増加または減少について条件培地を分析することにより、インビトロで候補薬剤を評価する工程を含む、本発明1059または1060の方法またはアッセイ。
[本発明1065]
候補薬剤を動物腫瘍モデルに投与する工程；および活性型TGFβ、TGFβ1レベル、結合組織増殖因子（CTGF）レベル、またはコラーゲンレベルの増加または減少について対象を分析する工程を含む、本発明1059または1060の方法またはアッセイ。
[本発明1066]
単独もしくは癌治療薬と組み合わせて癌の処置において使用するための、降圧かつ／もしくはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）の組成物、または単独のもしくは癌治療薬と組み合わせられた降圧かつ／もしくはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）の、癌を処置するための使用。
[本発明1067]
単独のまたは癌治療薬と組み合わせられた降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）と、癌の処置のための使用説明書とを含む、治療キット。
[本発明1068]
単独のまたはイメージング剤と組み合わせられた降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）と、癌の診断のための使用説明書とを含む、診断キット。
[本発明1069]
癌治療の改善された送達または効力の必要性に基づき、AHCMの受容を必要としているものとして対象を選択する工程；および
（a）前記対象にAHCMを投与する工程、または
（b）癌治療を投与する工程
のいずれかまたは両方の工程
を含む、降圧かつ／またはコラーゲン修飾剤（「AHCM」）を受容する対象を選択する方法であって、
AHCMが、癌治療の送達または効力を改善するのに十分な投薬量で投与される、方法。