【手続補正書】
【提出日】平成27年4月13日(2015.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の組織における異常な線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、症状又は病理学的プロセスの治療で使用される医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療量のアミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）のポリペプチド又はその機能的等価物、及びその医薬的に許容できる担体を含み、前記機能的等価物が、細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）である第一のポリペプチドと、治療ドメイン（ＴＤ）である第二のポリペプチドとの融合から作製され、前記細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）が、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、及びHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドからなる群から選択され、前記治療ドメイン（ＴＤ）が、アミノ酸配列KALARQLAVA（配列番号：8）、KALARQLGVA（配列番号：9）、及びKALARQLGVAA（配列番号：10）のポリペプチドからなる群から選択され、前記治療量が、対象の組織における異常な線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスの沈着を低下させるために有効である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記疾患又は症状が、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、放射線誘発線維症、移植片拒絶、間質性肺疾患又は肺線維症である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組織が肺組織である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記肺線維症が、
（ａ）特発性肺線維症である、又は
（ｂ）ブレオマイシンの投与により生じる、又は
（ｃ）アレルギー反応、環境性粒子の吸引、喫煙、細菌感染、ウイルス感染、対象の肺の機械的損傷、肺移植片拒絶、自己免疫疾患、遺伝性疾患、又はそれらの組合せから生じる、又は
（ｄ）正常で健康なコントロール対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、前記肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、前記肺における筋線維芽細胞分化の異常な誘発、及び筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの結合の異常な促進から成る群から選択される少なくとも1つの病変を特徴とする、
請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患又は症状がさらに組織の炎症を特徴とし、前記炎症が、急性若しくは慢性炎症である、又は腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、及びインターロイキン-1β（IL-1β）から成る群から選択される少なくとも1つのサイトカインによって媒介される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組織における異常な線維芽細胞増殖及び細胞外マトリックス沈着が、正常で健康なコントロール対象の組織におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2（MK2）の活性と比較して、前記組織におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2（MK2）の異常な活性を特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が気管内に、非経口的に、静脈内に又は腹腔内に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物がさらに少なくとも1つの追加の治療薬剤を含み、前記追加の治療薬剤が、
（ａ）精製ウシV型コラーゲン、IL-13レセプターアンタゴニスト、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、内皮レセプターアンタゴニスト、二重エンドセリンレセプターアンタゴニスト、プロスタサイクリンアナローグ、抗CTGFモノクローナル抗体、エンドセリンレセプターアンタゴニスト（A-選択性）、AB0024、リシルオキシダーゼ様2（LOXL2）モノクローナル抗体、c-Jun N-末端キナーゼ（JNK）阻害剤、パーフェニドン、IFN-γ1b、3つのTGF-βアイソフォーム全てに対する汎中和IgG4ヒト抗体、TGF-β活性化阻害剤、組換えヒトペントラキシン-2-タンパク質（rhPTX-2）、二特異性IL-4/IL-13抗体、インテグリンαvβ6を標的とするヒト化モノクローナル抗体、N-アセチルシステイン、シルデナフィル、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト（エタネルセプト）、及びそれらの組合せから成る群から選択される、又は
（ｂ）プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、及びそれらの組合せから成る群から選択されるグルココルチコイドである、又は
（ｃ）ロイコトリエン改変薬剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、短時間作用性β2アゴニスト及び長時間作用性β2アゴニスト、並びにそれらの組合せから成る群から選択される気管支拡張剤である、又は
（ｄ）鎮痛薬である、又は
（ｅ）抗感染薬である、
請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物が、アミノ酸配列FAKLAARLYRKALARQLGVAA（配列番号：3）、アミノ酸配列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA（配列番号：4）、アミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLAVA（配列番号：5）、アミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLGVA（配列番号：6）又はアミノ酸配列HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA（配列番号：7）である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療ドメイン（ＴＤ）である第二のポリペプチドと作動できるように連結された細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）である第一のポリペプチドの融合から作製される前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物の前記治療ドメイン（ＴＤ）が、その配列がアミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：2）と実質的同一性を有するポリペプチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第二のポリペプチドが、アミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：2）と少なくとも95％の配列同一性を有する、アミノ酸配列KALARQLAVA（配列番号：8）のポリペプチドである、アミノ酸配列KALARQLGVA（配列番号：9）のポリペプチドである、又はアミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：10）のポリペプチドである、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物が、第二のポリペプチドと作動できるように連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで前記第一のポリペプチドが、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、及びHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドからなる群から選択されるYARAAARQARA（配列番号：11）と機能的に等価の細胞貫通ペプチドであり、前記第二のポリペプチドがアミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：2）である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第一のポリペプチドが、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、又はHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記担体が、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長時間放出担体から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が乾燥粉末の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記治療量の医薬組成物が吸入装置により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象の組織における異常な線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、症状又は病理学的プロセスを治療する医薬の製造における医薬組成物の使用であって、ここで前記医薬組成物が、治療量のアミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）のポリペプチド又はその機能的等価物、及び医薬的に許容できるその担体を含み、前記機能的等価物が、細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）である第一のポリペプチドと、治療ドメインである第二のポリペプチドとの融合から作製され、前記細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）が、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、及びHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドからなる群から選択され、前記治療ドメイン（ＴＤ）が、アミノ酸配列KALARQLAVA（配列番号：8）、KALARQLGVA（配列番号：9）、及びKALARQLGVAA（配列番号：10）のポリペプチドからなる群から選択され、前記治療量が、対象の組織における異常な線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスの沈着を低下させるために有効である、前記医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記疾患又は症状が、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、放射線誘発線維症、移植片拒絶、間質性肺疾患又は肺線維症である、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
前記組織が肺組織である、請求項17に記載の使用。
【請求項２０】
前記肺線維症が、
（ａ）特発性肺線維症である、又は
（ｂ）ブレオマイシンの投与により生じる、又は
（ｃ）アレルギー反応、環境性粒子の吸引、喫煙、細菌感染、ウイルス感染、対象の肺の機械的損傷、肺移植片拒絶、自己免疫疾患、遺伝性疾患、又はそれらの組合せから生じる、又は
（ｄ）正常で健康なコントロール対象と比較して、肺間質における細胞外マトリックスタンパク質の異常な沈着、前記肺における線維芽細胞増殖の異常な促進、前記肺における筋線維芽細胞分化の異常な誘発、及び筋線維芽細胞の細胞外マトリックスへの結合の異常な促進から成る群から選択される少なくとも1つの病変を特徴とする、
請求項18に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患又は症状がさらに組織の炎症を特徴とし、前記炎症が急性若しくは慢性炎症である、又は腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、及びインターロイキン-1β（IL-1β）から成る群から選択される少なくとも1つのサイトカインによって媒介される、請求項17に記載の使用。
【請求項２２】
前記組織における異常な線維芽細胞増殖及び細胞外マトリックス沈着が、正常で健康なコントロール対象の組織におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2（MK2）の活性と比較して、前記組織におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2（MK2）の異常な活性を特徴とする、請求項17に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬組成物が気管内に、非経口的に、静脈内に又は腹腔内に投与される、請求項17に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬組成物がさらに少なくとも1つの追加の治療薬剤を含み、前記追加の治療薬剤が、
（ａ）精製ウシV型コラーゲン、IL-13レセプターアンタゴニスト、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、内皮レセプターアンタゴニスト、二重エンドセリンレセプターアンタゴニスト、プロスタサイクリンアナローグ、抗CTGFモノクローナル抗体、エンドセリンレセプターアンタゴニスト（A-選択性）、AB0024、リシルオキシダーゼ様2（LOXL2）モノクローナル抗体、c-Jun N-末端キナーゼ（JNK）阻害剤、パーフェニドン、IFN-γ1b、3つのTGF-βアイソフォーム全てに対する汎中和IgG4ヒト抗体、TGF-β活性化阻害剤、組換えヒトペントラキシン-2-タンパク質（rhPTX-2）、二特異性IL-4/IL-13抗体、インテグリンαvβ6を標的とするヒト化モノクローナル抗体、N-アセチルシステイン、シルデナフィル、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト（エタネルセプト）、及びそれらの組合せから成る群から選択される、又は
（ｂ）プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、及びそれらの組合せから成る群から選択されるグルココルチコイドである、又は
（ｃ）ロイコトリエン改変薬剤、抗コリン作動性気管支拡張剤、短時間作用性β2アゴニスト及び長時間作用性β2アゴニスト、並びにそれらの組合せから成る群から選択される気管支拡張剤である、又は
（ｄ）鎮痛薬である、又は
（ｅ）抗感染薬である、
請求項17記載の使用。
【請求項２５】
前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物が、アミノ酸配列FAKLAARLYRKALARQLGVAA（配列番号：3）、アミノ酸配列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA（配列番号：4）、アミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLAVA（配列番号：5）、アミノ酸配列YARAAARQARAKALARQLGVA（配列番号：6）又はアミノ酸配列HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA（配列番号：7）である、請求項17に記載の使用。
【請求項２６】
治療ドメイン（ＴＤ）である第二のポリペプチドと作動できるように連結された細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）である第一のポリペプチドの融合から作製される前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物の前記治療ドメイン（ＴＤ）が、その配列がアミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：2）と実質的同一性を有するポリペプチドである、請求項17に記載の使用。
【請求項２７】
前記第二のポリペプチドが、アミノ酸配列KALARQLAVA（配列番号：8）、KALARQLGVA（配列番号：9）又はKALARQLGVAA（配列番号：10）のポリペプチドである、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
前記ポリペプチドYARAAARQARAKALARQLGVAA（配列番号：1）の機能的等価物が、第二のポリペプチドと作動できるように連結された第一のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、ここで前記第一のポリペプチドが、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、及びHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドからなる群から選択されるYARAAARQARA（配列番号：11）と機能的に等価の細胞貫通ペプチドであり、前記第二のポリペプチドがアミノ酸配列KALARQLGVAA（配列番号：2）である、請求項17に記載の使用。
【請求項２９】
前記第一のポリペプチドが、アミノ酸配列WLRRIKAWLRRIKA（配列番号：12）、WLRRIKA（配列番号：13）、YGRKKRRQRRR（配列番号：14）、WLRRIKAWLRRI（配列番号：15）、FAKLAARLYR（配列番号：16）、KAFAKLAARLYR（配列番号：17）、又はHRRIKAWLKKI（配列番号：18）のポリペプチドである、請求項28に記載の使用。
【請求項３０】
前記担体が、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長時間放出担体から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬組成物が乾燥粉末の形態である、請求項17に記載の使用。
【請求項３２】
前記治療量の医薬組成物が吸入装置により投与される、請求項17に記載の使用。