【手続補正書】
【提出日】平成27年3月9日(2015.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１０１】
2014511395.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
R1は弾頭基であり;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物が、式I-d:
【化１０２】
2014511395.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式I-dにおいて、R2は、シクロプロピルまたはフェニルであり、好ましくは、
(i)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cが、1個〜2個の窒素原子を有する6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であること;
e)T2が、-C(O)-または-CH2C(O)-であること;および
f)環Dが、必要に応じて置換されたフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(ii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cが、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピリジルであること;
e)T2が-CH2C(O)-であること;
f)環Dがフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cがピペラジニルであること;
e)T2が-CH2C(O)-であること;
f)環Dがフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iv)前記化合物が、式I-d-i:
【化１０３】
2014511395.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、好ましくは、
前記化合物が、式I-d-i-a:
【化１０４】
2014511395.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
(A)前記化合物が、式I-e:
【化１０５】
2014511395.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、好ましくは、
(i)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)環Dが、フェニル、または1個〜3個の窒素を有する6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(ii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)環Dがフェニルであること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)環Dがフェニルであること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iv)前記化合物が、式I-e-i:
【化１０６】
2014511395.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、好ましくは、
前記化合物が、式I-e-i-aまたはI-e-i-b:
【化１０７】
2014511395.tif 000007
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、あるいは、
(B)前記化合物が、式I-f:
【化１０８】
2014511395.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I-fにおいて
環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、
(i)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)環Cが、1個〜2個の窒素原子を有する6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であること;
d)環Dが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環であること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(ii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)環Cが、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピリジルであること;
d)環Dが、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイミダゾリルであること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iii)前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)環Cがピペラジニルであること;
d)環Dが、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイミダゾリルであること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、あるいは、
(iv)環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環である、あるいは、
(v)環Dは、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾイミダゾールから選択される、必要に応じて置換された基である、あるいは、
(vi)前記化合物が、式I-f-i、I-f-ii、またはI-f-iii:
【化１０９】
2014511395.tif 000009
【化１１０】
2014511395.tif 000010
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここでR3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、あるいは、
(vii)前記化合物が、式I-f-i-a、I-f-ii-a、またはI-f-iii-a:
【化１１１】
2014511395.tif 000011
【化１１２】
2014511395.tif 000012
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここでR3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化１１３】
2014511395.tif 000013
【化１１４】
2014511395.tif 000014
【化１１５】
2014511395.tif 000015
【化１１６】
2014511395.tif 000016
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物がPI3Kαに対して選択的である、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
(i)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、さらに好ましくは、
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられているか、あるいは、
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-OC(O)-によって置き換えられている、あるいは、
(ii)Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;ここでRは、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、さらに好ましくは、
Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-である、あるいは、
(iii)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
(A)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、さらに好ましくは、
Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、または-CH2OC(=O)C≡C-である、あるいは、
(B)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、あるいは、
(C)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合、-C(O)-、-N(R)C(O)-、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、該環は、1個〜2個のRe基で置換されている、飽和3員〜4員複素環式環;または
(v)酸素または窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和5員〜6員複素環式環;または
(vi)
【化１１７】
2014511395.tif 000017
;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和3員〜6員炭素環式環;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員単環式環;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員炭素環式環;
(x)
【化１１８】
2014511395.tif 000018
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和4員〜6員複素環式環;または
(xii)
【化１１９】
2014511395.tif 000019
;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香族環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、6員芳香族環;または
(xiv)
【化１２０】
2014511395.tif 000020
であって、ここで各Reは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、該環は、1個〜3個のRe基で置換されている、5員ヘテロアリール環;または
(xvi)
【化１２１】
2014511395.tif 000021
;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環
から選択され、好ましくは、
(i)Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、または-SO2NH-であり、さらに好ましくは、
Lは共有結合である、あるいは、
(ii)Yは:
【化１２２】
2014511395.tif 000022
【化１２３】
2014511395.tif 000023
【化１２４】
2014511395.tif 000024
【化１２５】
2014511395.tif 000025
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、CN、NO2またはオキソから選択される、あるいは、
(D)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの２個または３個のメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
R1は、-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(シクロプロピル)、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3、-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2、-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である、あるいは、
(E)R1は、6原子〜12原子の長さであり、好ましくは、
R1は、少なくとも8原子の長さである、あるいは、
(F)R1は:
【化１２６】
2014511395.tif 000026
【化１２７】
2014511395.tif 000027
【化１２８】
2014511395.tif 000028
【化１２９】
2014511395.tif 000029
【化１３０】
2014511395.tif 000030
【化１３１】
2014511395.tif 000031
【化１３２】
2014511395.tif 000032
【化１３３】
2014511395.tif 000033
から選択され、
ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである、あるいは、
(G)R1は:
【化１３４】
2014511395.tif 000034
【化１３５】
2014511395.tif 000035
【化１３６】
2014511395.tif 000036
から選択される、あるいは、
(H)R1は:
【化１３７】
2014511395.tif 000037
【化１３８】
2014511395.tif 000038
から選択される、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含有する、組成物であって、好ましくは、
さらなる治療剤と組み合わせられており、さらに好ましくは、
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、
組成物。
【請求項９】
生物学的サンプル中の、PI3K-αまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項8に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１０】
患者における、PI3K-αまたはその変異体の活性の阻害における使用のための組成物であって、該組成物は、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項8に記載の組成物を含み、好ましくは、
前記PI3K-αまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害され、さらに好ましくは、
前記PI3K-αまたはその変異体の活性が、PI3K-αのCys862を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、
組成物。
【請求項１１】
PI3Kα媒介性の障害、疾患、または状態の処置を必要とする患者における、PI3Kα媒介性の障害、疾患、または状態の処置における使用のための組成物であって、該組成物は、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項8に記載の組成物を含み、好ましくは、
前記障害、疾患、または状態が、がん、神経変性障害、血管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害であり、さらに好ましくは、
前記増殖性障害が、良性または悪性の腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚、精巣、尿生殖器路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、結腸癌腫または結腸直腸腺腫から選択される胃腸のがん、頚部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮の性質の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房癌腫、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病から選択され、さらに好ましくは、
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、シュヴァン細胞新生物、または神経鞘腫から選択される、あるいは、
前記炎症性障害が、喘息、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、浮腫性強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎または糸球体腎炎である、あるいは、
前記心臓血管障害が、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中またはうっ血性心不全である、あるいは、
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および大脳虚血、ならびに外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性または低酸素症により引き起こされる神経変性疾患である、あるいは、
前記血管形成障害が眼の血管新生であり、好ましくは、
前記眼の血管新生が、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、または未熟児網膜症である、
組成物。
【請求項１２】
システイン残基Cys862を有するPI3K-αまたはその変異体を含む結合体であって、該Cys862は、PI3キナーゼの阻害が維持されるように、インヒビターに共有結合により不可逆的に結合しており、該結合体は、式C-1:
Cys862-モディファイアー-インヒビター部分
C-1
の結合体であり、式C-1において:
該Cys862は、PI3K-αまたはその変異体のCys862であり;
該モディファイアーは、弾頭基と該PI3キナーゼのCys862との共有結合から生じる二価の基であり;
該弾頭基は、Cys862に共有結合することが可能な官能基であり;そして
該インヒビターは、式I*:
【化１３９】
2014511395.tif 000039
のインヒビターであり、式I*において、波線付きの結合は、該モディファイアーを介して該システインへの結合の点を示し;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-により必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
結合体。
【請求項１３】
(A)前記インヒビター部分が、式I*-e:
【化１４０】
2014511395.tif 000040
のインヒビター部分であり、好ましくは、
前記インヒビター部分が、式I*-e-i:
【化１４１】
2014511395.tif 000041
のインヒビター部分である、あるいは、
(B)前記インヒビター部分が、式I*-f:
【化１４２】
2014511395.tif 000042
のインヒビター部分であり、
式I*-fにおいて、環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、
前記インヒビター部分が、式I*-f-i、I*-f-ii、またはI*-f-iii:
【化１４３】
2014511395.tif 000043
【化１４４】
2014511395.tif 000044
のインヒビター部分であり、
式I*-f-i、I*-f-ii、およびI*-f-iiiにおいて、R3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、
請求項12に記載の結合体。
【請求項１４】
(A)CysXのスルフヒドリルに結合している前記モディファイアーが:
【化１４５】
2014511395.tif 000045
【化１４６】
2014511395.tif 000046
【化１４７】
2014511395.tif 000047
【化１４８】
2014511395.tif 000048
から選択される、あるいは、
(B)前記弾頭基は、式-L-Yの基であり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
(a)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、さらに好ましくは、
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられているか、あるいは、
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-OC(O)-によって置き換えられている、あるいは、
(b)Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;ここでRは、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-である、あるいは、
(c)Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、あるいは、
(d)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、さらに好ましくは、
Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、または-CH2OC(=O)C≡C-である、あるいは、
(C)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、あるいは、
(D)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合、-C(O)-、-N(R)C(O)-、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、該環は、1個〜2個のRe基で置換されている、飽和3員〜4員複素環式環;または
(v)酸素または窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和5員〜6員複素環式環;ま
たは
(vi)
【化１４９】
2014511395.tif 000049
;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和3員〜6員炭素環式環;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員単環式環;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員炭素環式環;
(x)
【化１５０】
2014511395.tif 000050
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和4員〜6員複素環式環;または
(xii)
【化１５１】
2014511395.tif 000051
;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香族環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、6員芳香族環;または
(xiv)
【化１５２】
2014511395.tif 000052
であって、ここで各Reは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、該環は、1個〜3個のRe基で置換されている、5員ヘテロアリール環;または
(xvi)
【化１５３】
2014511395.tif 000053
【化１５４】
2014511395.tif 000054
;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環
から選択され、好ましくは、
(a)Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、または-SO2NH-であり、さらに好ましくは、
Lは共有結合である、あるいは、
(b)Yは:
【化１５５】
2014511395.tif 000055
【化１５６】
2014511395.tif 000056
【化１５７】
2014511395.tif 000057
【化１５８】
2014511395.tif 000058
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、オキソ、CN、またはNO2から選択される、あるいは、
(E)R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの２個または３個のメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、好ましくは、
R1は、-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(シクロプロピル)、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3、-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2、-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である、あるいは、
(F)R1は、6原子〜12原子の長さであり、好ましくは、
R1は、少なくとも8原子の長さである、あるいは、
(G)R1は:
【化１５９】
2014511395.tif 000059
【化１６０】
2014511395.tif 000060
【化１６１】
2014511395.tif 000061
【化１６２】
2014511395.tif 000062
【化１６３】
2014511395.tif 000063
【化１６４】
2014511395.tif 000064
【化１６５】
2014511395.tif 000065
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである、あるいは、
(H)R1は:
【化１６６】
2014511395.tif 000066
【化１６７】
2014511395.tif 000067
【化１６８】
2014511395.tif 000068
から選択される、あるいは、
(I)R1は:
【化１６９】
2014511395.tif 000069
から選択される、
請求項12または請求項13に記載の結合体。
【請求項１５】
式II:
【化１７０】
2014511395.tif 000070
の化合物であって、式IIにおいて:
R1’は、二価の弾頭基であり;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し;
TPは、二価の繋留部分であり;そして
RPは、検出可能な部分であり、
（A）前記化合物が、式II-e:
【化１７１】
2014511395.tif 000071
の化合物である、あるいは、
(B)前記化合物が、式II-f:
【化１７２】
2014511395.tif 000072
の化合物であり、
式II-fにおいて、環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、好ましくは、
(a)前記化合物が、式II-f-i:
【化１７３】
2014511395.tif 000073
の化合物である、あるいは、
(b)前記化合物が、式II-f-ii:
【化１７４】
2014511395.tif 000074
の化合物である、あるいは、
前記化合物が、式II-f-iii:
【化１７５】
2014511395.tif 000075
の化合物であり、
式II-f-iiiにおいて、R3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、
化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
多くの疾患は、上に記載されたもののようなキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答に関連する。このような疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用なＰＩ３Ｋおよび関連する酵素のインヒビターを見出す必要性が、依然として存在する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式I:
【化１０１】
2014511395.tif 000076
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
R1は弾頭基であり;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不
飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員
の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環
式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部
分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12
員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて
置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環
式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部
分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素
、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基で
あり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5
員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
前記化合物が、式I-d:
【化１０２】
2014511395.tif 000077
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式I-dにおいて、R2は、シクロプロピルまたはフェニルである、項目1に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cが、1個〜2個の窒素原子を有する6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であること;
e)T2が、-C(O)-または-CH2C(O)-であること;および
f)環Dが、必要に応じて置換されたフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目2に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cが、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピリジルであること;
e)T2が-CH2C(O)-であること;
f)環Dがフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目2に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)T1が共有結合であること;
d)環Cがピペラジニルであること;
e)T2が-CH2C(O)-であること;
f)環Dがフェニルであること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目2に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、式I-d-i:
【化１０３】
2014511395.tif 000078
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目2に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、式I-d-i-a:
【化１０４】
2014511395.tif 000079
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目6に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式I-e:
【化１０５】
2014511395.tif 000080
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)環Dが、フェニル、または1個〜3個の窒素を有する6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2
〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目8に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)環Dがフェニルであること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、また
は-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目8に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)環Dがフェニルであること;および
d)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目8に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式I-e-i:
【化１０６】
2014511395.tif 000081
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目8に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式I-e-i-aまたはI-e-i-b:
【化１０７】
2014511395.tif 000082
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、項目12に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、式I-f:
【化１０８】
2014511395.tif 000083
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式I-fにおいて
環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有
する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテ
ロアリール環である、項目1に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環、必要に応じて置換されたフェニル、または1個〜2個の窒素原子を有する必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール環であること;
c)環Cが、1個〜2個の窒素原子を有する6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であること;
d)環Dが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を
有する必要に応じて置換された8員〜10員の二環式ヘテロアリール環であること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2
〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目14に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bが、インダゾリル、アミノピリミジニル、またはフェノールであること;
c)環Cが、ピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピリジルであること;
d)環Dが、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイミダゾリルであること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、また
は-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目14に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物が、以下:
a)環Aが、必要に応じて置換されたモルホリニルであること;
b)環Bがアミノピリミジニルであること;
c)環Cがピペラジニルであること;
d)環Dが、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイミダゾリルであること;および
e)R1が-L-Yであり、ここでLは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、また
は-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であること
から選択される特徴のうちの１つ以上、１つより多く、または全てを有する、項目14に記載の化合物。
（項目１８）
環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有
する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環である、項目14に記載の化合物。
（項目１９）
環Dは、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾイミダゾールから選択される、必要に応じて置換された基である、項目14に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物が、式I-f-i、I-f-ii、またはI-f-iii:
【化１０９】
2014511395.tif 000084
【化１１０】
2014511395.tif 000085
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここでR3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、項目14に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物が、式I-f-i-a、I-f-ii-a、またはI-f-iii-a:
【化１１１】
2014511395.tif 000086
【化１１２】
2014511395.tif 000087
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここでR3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、項目14に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物が、
【化１１３】
2014511395.tif 000088
【化１１４】
2014511395.tif 000089
【化１１５】
2014511395.tif 000090
【化１１６】
2014511395.tif 000091
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２３）
前記化合物がPI3Kαに対して選択的である、項目1〜22のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環
であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目24に記載の化合物。
（項目２６）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、（項目２７）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-OC(O)-によって置き換えられている、項目25に記載の化合物。
（項目２８）
Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;ここでRは、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目24に記載の化合物。
（項目２９）
Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-である、項目28に記載の化合物。
（項目３０）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、項目24に記載の化合物。
（項目３１）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目31に記載の化合物。
（項目３３）
Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、または-CH2OC(=O)C≡C-である、項目32に記載の化合物。
（項目３４）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環
であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目34に記載の化合物。
（項目３６）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合、-C(O)-、-N(R)C(O)-、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環
式環であって、該環は、1個〜2個のRe基で置換されている、飽和3員〜4員複素環式環;ま
たは
(v)酸素または窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複
素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和5員〜6員複素環式環;または
(vi)
【化１１７】
2014511395.tif 000092
であって、;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和3員〜6員炭素環式環;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員単環式環;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員炭素環式環;
(x)
【化１１８】
2014511395.tif 000093
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和4員〜6員複素環式環;または
(xii)
【化１１９】
2014511395.tif 000094
;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香族環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、6員芳香族環;または
(xiv)
【化１２０】
2014511395.tif 000095
であって、ここで各Reは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであるもの;または
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、該環は、1個〜3個のRe基で置換されている、5員ヘテロアリール環;または
(xvi)
【化１２１】
2014511395.tif 000096
;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環
から選択される、項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、または-SO2NH-である、項目36に記載の化合物。
（項目３８）
Lは共有結合である、項目37に記載の化合物。
（項目３９）
Yは:
【化１２２】
2014511395.tif 000097
【化１２３】
2014511395.tif 000098
【化１２４】
2014511395.tif 000099
【化１２５】
2014511395.tif 000100
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、CN、NO2またはオキソから選択される、項目36に記載の化合物。
（項目４０）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、１個以上の-R基で必要に応じて置換された、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの２個または３個のメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
R1は、-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(シクロプロピル)、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3、-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2、-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である、項目40に記載の化合物。
（項目４２）
R1は、6原子〜12原子の長さである、項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
R1は、少なくとも8原子の長さである、項目42に記載の化合物。
（項目４４）
R1は:
【化１２６】
2014511395.tif 000101
【化１２７】
2014511395.tif 000102
【化１２８】
2014511395.tif 000103
【化１２９】
2014511395.tif 000104
【化１３０】
2014511395.tif 000105
【化１３１】
2014511395.tif 000106
【化１３２】
2014511395.tif 000107
【化１３３】
2014511395.tif 000108
から選択され、
ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである、項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
R1は:
【化１３４】
2014511395.tif 000109
【化１３５】
2014511395.tif 000110
【化１３６】
2014511395.tif 000111
から選択される、項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
R1は:
【化１３７】
2014511395.tif 000112
【化１３８】
2014511395.tif 000113
から選択される、項目1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含有する、組成物。
（項目４８）
さらなる治療剤と組み合わせられた、項目47に記載の組成物。
（項目４９）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目48に記載の組成物。
（項目５０）
生物学的サンプル中の、PI3K-αまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物、または項目47〜49のいずれか１項に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目５１）
患者において、PI3K-αまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、該患者に、項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物、または項目47〜49のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５２）
前記PI3K-αまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、項目51に記載の方法。
（項目５３）
前記PI3K-αまたはその変異体の活性が、PI3K-αのCys862を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、項目52に記載の方法。
（項目５４）
PI3Kα媒介性の障害、疾患、または状態の処置を必要とする患者において、PI3Kα媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物、または項目47〜49のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５５）
前記障害、疾患、または状態が、がん、神経変性障害、血管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害である、項目54に記載の方法。
（項目５６）
前記増殖性障害が、良性または悪性の腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚、精巣、尿生殖器路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、結腸癌腫または結腸直腸腺腫から選択される胃腸のがん、頚部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮の性質の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房癌腫、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病から選択される、項目55に記載の方法。
（項目５７）
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、シュヴァン細胞新生物、または神経鞘腫から選択される、項目56に記載の方法。
（項目５８）
前記炎症性障害が、喘息、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、浮腫性強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎または糸球体腎炎である、項目55に記載の方法。
（項目５９）
前記心臓血管障害が、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中またはうっ血性心不全である、項目55に記載の方法。
（項目６０）
前記神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および大脳虚血、ならびに外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性または低酸素症により引き起こされる神経変性疾患である、項目55に記載の方法。
（項目６１）
前記血管形成障害が眼の血管新生である、項目55に記載の方法。
（項目６２）
前記眼の血管新生が、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、または未熟児網膜症である、項目61に記載の方法。
（項目６３）
システイン残基Cys862を有するPI3K-αまたはその変異体を含む結合体であって、該Cys862は、PI3キナーゼの阻害が維持されるように、インヒビターに共有結合により不可逆的に結合しており、該結合体は、式C-1:
Cys862-モディファイアー-インヒビター部分
C-1
の結合体であり、式C-1において:
該Cys862は、PI3K-αまたはその変異体のCys862であり;
該モディファイアーは、弾頭基と該PI3キナーゼのCys862との共有結合から生じる二価の基であり;
該弾頭基は、Cys862に共有結合することが可能な官能基であり;そして
該インヒビターは、式I*:
【化１３９】
2014511395.tif 000114
のインヒビターであり、式I*において、波線付きの結合は、該モディファイアーを介して該システインへの結合の点を示し;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-により必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、
もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて
置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
結合体。
（項目６４）
前記インヒビター部分が、式I*-e:
【化１４０】
2014511395.tif 000115
のインヒビター部分である、項目63に記載の結合体。
（項目６５）
前記インヒビター部分が、式I*-e-i:
【化１４１】
2014511395.tif 000116
のインヒビター部分である、項目64に記載の結合体。
（項目６６）
前記インヒビター部分が、式I*-f:
【化１４２】
2014511395.tif 000117
のインヒビター部分であり、
式I*-fにおいて、環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環である、項目63に記載の結合体。
（項目６７）
前記インヒビター部分が、式I*-f-i、I*-f-ii、またはI*-f-iii:
【化１４３】
2014511395.tif 000118
【化１４４】
2014511395.tif 000119
のインヒビター部分であり、
式I*-f-i、I*-f-ii、およびI*-f-iiiにおいて、R3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、項目66に記載の結合体。
（項目６８）
CysXのスルフヒドリルに結合している前記モディファイアーが:
【化１４５】
2014511395.tif 000120
【化１４６】
2014511395.tif 000121
【化１４７】
2014511395.tif 000122
【化１４８】
2014511395.tif 000123
から選択される、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目６９）
前記弾頭基は、式-L-Yの基であり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられてお
り;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、ま
たは-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目７０）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目69に記載の結合体。
（項目７１）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、項目70に記載の結合体。
（項目７２）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-OC(O)-によって置き換えられている、項目70に記載の結合体。
（項目７３）
Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;ここでRは、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてYは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目69に記載の結合体。
（項目７４）
Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-である、項目73に記載の結合体。
（項目７５）
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてLの少なくとも１個のメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられている、項目69に記載の結合体。
（項目７６）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に
応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、
または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目７７）
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目76に記載の結合体。
（項目７８）
Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、または-CH2OC(=O)C≡C-である、項目77に記載の結合体。
（項目７９）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてLの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、または-C(O)O-によって置き換えられており;
Yは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、1個〜4個のRe基で置換されており;そして
各Reは独立して、-Q-Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合、または二価のC1〜6の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでQの１個または２個のメチレン単位は、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Zは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目８０）
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目79に記載の結合体。
（項目８１）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合、-C(O)-、-N(R)C(O)-、または二価のC1〜8の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり;そして
Yは、以下の(i)〜(xvii):
(i)オキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルケニル;
または
(iii)必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素または窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3員〜4員複素環式環であって、該環は、1個〜2個のRe基で置換されている、飽和3員〜4員複素環式環;または
(v)酸素または窒素から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する飽和5員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、飽和5員〜6員複素環式環;または
(vi)
【化１４９】
2014511395.tif 000124
であって、;または
(vii)飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、
飽和3員〜6員炭素環式環;または
(viii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3員〜6員単環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員単環式環;または
(ix)部分不飽和3員〜6員炭素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和3員〜6員炭素環式環;
(x)
【化１５０】
2014511395.tif 000125
;または
(xi)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4員〜6員複素環式環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、部分不飽和4員〜6員複素環式環;または
(xii)
【化１５１】
2014511395.tif 000126
;または
(xiii)0個〜2個の窒素を有する6員芳香族環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、6員芳香族環;または
(xiv)
【化１５２】
2014511395.tif 000127
であって、ここで各Reは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであるもの;ま
たは
(xv)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であって、該環は、1個〜3個のRe基で置換されている、5員ヘテロアリール環;または
(xvi)
【化１５３】
2014511395.tif 000128
【化１５４】
2014511395.tif 000129
;または
(xvii)独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、該環は、1個〜4個のRe基で置換されている、8員〜10員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環から選択される、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目８２）
Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、または-SO2NH-である、項目81に記載の結合体。
（項目８３）
Lは共有結合である、項目82に記載の結合体。
（項目８４）
Yは:
【化１５５】
2014511395.tif 000130
【化１５６】
2014511395.tif 000131
【化１５７】
2014511395.tif 000132
【化１５８】
2014511395.tif 000133
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、オキソ、CN、またはNO2から選択
される、項目81に記載の結合体。
（項目８５）
R1は-L-Yであり、ここで:
Lは、二価のC2〜8の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでLの２個または３個のメチレン単位は、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-、または-C(O)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
Yは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、NO2、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、
項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目８６）
R1は、-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(シクロプロピル)、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3、-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2、-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、または-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2である、項目85に記載の結合体。
（項目８７）
R1は、6原子〜12原子の長さである、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目８８）
R1は、少なくとも8原子の長さである、項目87に記載の結合体。
（項目８９）
R1は:
【化１５９】
2014511395.tif 000134
【化１６０】
2014511395.tif 000135
【化１６１】
2014511395.tif 000136
【化１６２】
2014511395.tif 000137
【化１６３】
2014511395.tif 000138
【化１６４】
2014511395.tif 000139
【化１６５】
2014511395.tif 000140
から選択され、ここで各Reは独立して、適切な脱離基、NO2、CN、またはオキソである、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目９０）
R1は:
【化１６６】
2014511395.tif 000141
【化１６７】
2014511395.tif 000142
【化１６８】
2014511395.tif 000143
から選択される、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目９１）
R1は:
【化１６９】
2014511395.tif 000144
から選択される、項目63〜67のいずれか１項に記載の結合体。
（項目９２）
式II:
【化１７０】
2014511395.tif 000145
の化合物であって、式IIにおいて:
R1’は、二価の弾頭基であり;
環Aは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または少なくとも１個の窒素、少なくとも１個の酸素、および必要に応じて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜2個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜15員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
環Bは、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T1は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT1の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;
環Cは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、
もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋もしくはスピロ二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
T2は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のC1〜6炭化水素鎖であり、ここでT2の１個以上のメチレン単位は、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、または-N(R)SO2N(R)-によって必要に応じて独立して置き換えられており;そして
環Dは、存在しないか、またはフェニル、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、7員〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の有橋二環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、8員〜10員の二環式アリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のR基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し;
TPは、二価の繋留部分であり;そして
RPは、検出可能な部分である、
化合物。
（項目９３）
前記化合物が、式II-e:
【化１７１】
2014511395.tif 000146
の化合物である、項目92に記載の化合物。
（項目９４）
前記化合物が、式II-f:
【化１７２】
2014511395.tif 000147
の化合物であり、
式II-fにおいて、環Dは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する7員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環である、項目92に記載の化合物。
（項目９５）
前記化合物が、式II-f-i:
【化１７３】
2014511395.tif 000148
の化合物である、項目94に記載の化合物。
（項目９６）
前記化合物が、式II-f-ii:
【化１７４】
2014511395.tif 000149
の化合物である、項目94に記載の化合物。
（項目９７）
前記化合物が、式II-f-iii:
【化１７５】
2014511395.tif 000150
の化合物であり、
式II-f-iiiにおいて、R3は、-R、-C(O)R、または-SO2Rである、項目94に記載の化合物。
（項目９８）
TPが:
【化１７６】
2014511395.tif 000151
【化１７７】
2014511395.tif 000152
から選択される、項目92〜97のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９９）
RPはビオチンである、項目92〜97のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１００）
RPはビオチンスルホキシドである、項目92〜97のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０１）
RPは放射性同位体である、項目92〜97のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０２）
RPは蛍光標識である、項目92〜97のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０３）
(a)少なくとも１用量の項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物を投与された患者から得られた、１つ以上の組織、細胞型、またはその溶解産物を提供する工程;
(b)該組織、細胞型、またはその溶解産物を、検出可能な部分に繋留されてプローブ化
合物を形成した項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物と接触させて、該組織、細胞
型、またはその溶解産物中に存在する少なくとも１つのプロテインキナーゼを共有結合により修飾する工程;および
(c)該プローブ化合物によって共有結合により修飾された該プロテインキナーゼの量を
測定して、該プローブ化合物による該プロテインキナーゼの占有率と比較した場合の、項目1〜46のいずれか１項に記載の化合物による該プロテインキナーゼの占有率を決定す
る工程
を包含する、方法。
（項目１０４）
前記プロテインキナーゼの占有率を増大させるために、前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、項目103に記載の方法。
（項目１０５）
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、項目103に記載の方法。
（項目１０６）
前記測定する工程が、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、またはELISAのう
ちの１つによって行われる、項目103に記載の方法。