(57)【要約】【課題】自閉症等の自閉症スペクトラム障害の１以上の症状を低減する組成物、方法の提供。【解決手段】ペディオコッカス(Pediococcus)属、及び少なくとも1つの他のプロバイオティック微生物を含む、組成物、方法等。当該組成物は、例えば、栄養補助食品、食品添加物、および医薬品として使用しされ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉症スペクトラム障害（ASD）の少なくとも1つの症状を低減する方法であって、
上記方法は、
DSM-IV、第4版（2000年）による自閉症の12の診断基準から選択される少なくとも１つの自閉症の症状を低減するための薬剤を選択すること、および、
薬学的有効量の上記薬剤を含む薬学的に許容される組成物を、自閉症の罹患が疑われるヒトに、上記少なくとも1つの症状を低減することを目的として投与すること
を含み、
上記薬剤は、上記少なくとも1つの症状を統計的に有意に低減するのに充分な量および時間で、少なくとも１つのプロバイオティック・ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株、及び少なくとも１つの第二のプロバイオティック微生物を含み、かつ
上記第二のプロバイオティック微生物は細菌又は真菌類の少なくとも１つである、上記方法。
【請求項２】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトバチラス（Lactobacillus）属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属、又はサッカロミセス(Saccharomyces)属の少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記薬剤が一回のカプセルで経口的に送達される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
上記薬剤の投与量または一回分が、約100万〜1500億のコロニー形成単位（CFU）の上記ペディオコッカス(Pediococcus)属及び少なくとも約100万CFUの上記第二のプロバイオティック微生物を含む、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
上記用量または一回分が、薬学的に許容される組成物１ｇ当たり、約1500億CFUの上記ペディオコッカス(Pediococcus)属を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株が、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)、ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)、ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)、又はペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)の少なくとも１つを含む、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
上記ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株が、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)を含む、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチラス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチラス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチラス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチラス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチラス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチラス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチラス・パラプランタラム(Lactobacillus paraplantarum)、ラクトバチラス・ペントーサス(Lactobacillus pentosus)、ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチラス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチラス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)、サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)、およびサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cereviseae)の少なくとも１つを含む、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、レウコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、レウコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)、レウコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、バチラス・サブティリス(Bacillus subtilis)、バチラス・コアギュランス(Bacillus coagulans)、バチラス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチラス・セレウス(Bacillus cereus)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エシェリキア・コリ・ニッスル1917 (Escherichia coli Nessle 1917)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Proprionibacterium acidipropionici)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Proprionibacterium freudenreichii)、プロピオニバクテリウム・イエンセニー(Proprionibacterium jensenii)、及びプロピオニバクテリウム・ソエニー(Proprionibacterium thoenii)の少なくとも１つを含む、請求項１又は３から７に記載の方法。
【請求項１０】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼインを含有する培地で増殖または培養されていない、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、グルテンを含有する培地で増殖または培養されていない、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼインまたはグルテンを含有する培地で増殖または培養されていない、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
上記薬学的に許容される組成物が、栄養補助食品として構成かつ表示されている、請求項１から１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
上記薬学的に許容される組成物が、乾燥粉末若しくは錠剤であるか、又はゼラチンカプセル内にある、請求項１から１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
上記ヒトに消化酵素製剤を投与した後、上記薬学的に許容される組成物が投与される、請求項１から１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
薬学的に許容される組成物が、ヒト食用として摂取可能な支持材内に提供されている、請求項１から１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
上記摂取可能な支持材が、穀物系製品、ライスケーキ、ソイケーキ、フード・バー製品、冷間成形のフード・バー製品、カスタード、プリン、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、すり潰した果物製品、キャンディー、チョコバー、及びアップル・ソースのうちの１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
上記方法は、ＡＳＤの少なくとも３つ以上の症状を低減させることをさらに含む、請求項１から１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
上記方法は、ＡＳＤの少なくとも６つ以上の症状を低減させることをさらに含む、請求項１から１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
上記投与を受けているヒトが、以下の３つのカテゴリー（１）から（３）における１２の症状のうちの少なくとも６つを呈しており、かつ上記症状を低減することが、当該症状の３つのカテゴリーのそれぞれにおける少なくとも１つの症状を低減することを含む、請求項１から１９の何れか１項に記載の方法：
（１）対人相互反応における障害、
（２）コミュニケーションにおける障害、及び
（３）活動と興味の制限された能力範囲。
【請求項２１】
上記方法は、カテゴリー（１）から少なくとも２つの症状、並びにカテゴリー（２）及び（３）のそれぞれから少なくとも1つの症状を低減することをさらに含む、請求項20の２０に記載の方法。
【請求項２２】
上記方法は、カテゴリー（１）、（２）及び（３）のそれぞれから少なくとも２つの症状を低減することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を用いた治療の開始の前に、１日から４週間の期間、患者に消化酵素組成物を投与する、請求項１から２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を用いた治療の開始の前に、３日から１週間の期間、患者に上記消化酵素組成物を投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者に抗生剤又は抗真菌剤を投与した後に、上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を投与する、請求項１から２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
上記抗生剤又は抗真菌剤がバンコマイシンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者への抗生剤又は抗真菌剤の投与と同時に、上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を投与する、請求項１から２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
上記抗生剤又は抗真菌剤がバンコマイシンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
グルテンを含まず、かつカゼインを含まない食品と併用して、上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を投与する、請求項１から２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤の少なくとも1つの薬学的有効量の患者への投与と併用して、上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を投与する、請求項１から２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ジペプチジルペプチダーゼIVまたはジペプチジルペプチダーゼIV誘導剤の薬学的有効量の患者への投与と併用して、上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記薬学的に許容される組成物が、一回分または用量当り、およそ以下の量の成分を含む、但し、ＣＦＵはコロニー形成単位を意味する、請求項１から３１の何れか１項に記載の方法：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  15億CFU
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  5億CFU
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  5億CFU
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  10億CFU
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  10億CFU
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  10億CFU
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  10億CFU
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)  25億CFU
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  25億CFU
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  30億CFU
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  35億CFU
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  60億CFU。
【請求項３３】
薬学的に許容される組成物が、胃腸管においてプロバイオティック微生物の成長を促進する少なくとも1つのプレバイオティック剤をさらに含む、請求項１から３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
上記プレバイオティック剤が、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクトース、β-グルカン、イヌリン、ペクチン及び難消化性デンプンの少なくとも１つを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
上記自閉症スペクトラム障害が自閉症である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
上記自閉症スペクトラム障害がアスペルガー症候群である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
上記自閉症スペクトラム障害が退行型自閉症である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
上記自閉症スペクトラム障害がレット症候群である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３９】
上記自閉症スペクトラム障害が小児期崩壊性障害（CDD）である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
上記自閉症スペクトラム障害が病理学的要求回避症候群（PDA）である、請求項１から３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
DSM-IV、第4版（2000年）による自閉症の12の診断基準から選択される少なくとも1つの自閉症の症状のために構成された、薬学的に許容される組成物であって、当該組成物は、DSM-IV、第4版（2000年）による自閉症の12の診断基準から選択される自閉症の少なくとも1つの症状を統計的に有意に低減するのに充分な量で、少なくとも１つのプロバイオティック・ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株、及び少なくとも１つの第二のプロバイオティック微生物を含み、かつ上記第二のプロバイオティック微生物は少なくとも１つの細菌又は真菌類である、上記組成物。
【請求項４２】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトバチラス（Lactobacillus）属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属、又はサッカロミセス(Saccharomyces)属の少なくとも１つである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
上記薬学的に許容される組成物が、薬学的に許容される容器中に配置されており、かつ栄養補助食品として表示されている、請求項４１から４２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
薬剤の用量または一回分が、約100万〜1500億のコロニー形成単位（CFU）のペディオコッカスおよび少なくとも約100万CFUの第二のプロバイオティック微生物を含む、請求項41〜43のいずれか一項の組成物。
【請求項４５】
投与量または一回分が、約100万〜1500億のコロニー形成単位（CFU）の上記ペディオコッカス(Pediococcus)属、及び少なくとも約100万CFUの上記第二のプロバイオティック微生物を含む、請求項４１から４４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
上記ペディオコッカス(Pediococcus)属が、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)、ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)、ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)、又はペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)の少なくとも１つを含む、請求項４１から４５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
上記ペディオコッカス株が、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)を含む、請求項４１から４６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチラス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチラス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチラス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチラス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチラス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチラス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチラス・パラプランタラム(Lactobacillus paraplantarum)、ラクトバチラス・ペントーサス(Lactobacillus pentosus)、ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチラス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチラス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)、サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)、及びサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cereviseae)の少なくとも１つを含む、請求項４１から４７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
上記第二のプロバイオティック微生物が、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、レウコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、レウコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)、レウコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、バチラス・サブティリス(Bacillus subtilis)、バチラス・コアギュランス(Bacillus coagulans)、バチラス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチラス・セレウス(Bacillus cereus)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エシェリキア・コリ・ニッスル1917 (Escherichia coli Nessle 1917)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Proprionibacterium acidipropionici)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Proprionibacterium freudenreichii)、プロピオニバクテリウム・イエンセニー(Proprionibacterium jensenii)、及びプロピオニバクテリウム・ソエニー(Proprionibacterium thoenii)の少なくとも１つを含む、請求項４１から４８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼインを含有する培地で増殖又は培養されていない、請求項４１から４９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、グルテンを含有する培地で増殖又は培養されていない、請求項４１から５０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼイン又はグルテンを含有する培地で増殖又は培養されていない、請求項４１から５１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
上記薬学的に許容される組成物が、乾燥粉末若しくは錠剤であるか、又はゼラチンカプセル内にある、請求項４１から５２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
上記薬学的に許容される組成物が、ヒト食用として摂取可能な支持材内に提供されている、請求項４１から５３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
上記摂取可能な支持材が、穀物系製品、ライスケーキ、ソイケーキ、フード・バー製品、冷間成形のフード・バー製品、カスタード、プリン、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、すり潰した果物製品、キャンディー、チョコバー、及びアップル・ソースのうちの１つである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
上記組成物がさらに、ＡＳＤの少なくとも３つ以上の症状を低減するように構成されている、請求項４１から５５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
上記組成物がさらに、ＡＳＤの少なくとも６つ以上の症状を低減するように構成されている、請求項４１から５６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
上記組成物がさらに、症状の3つのカテゴリーのそれぞれのうち、少なくとも１つの症状を低減するように構成されている、請求項４１から５７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
上記組成物がさらに、症状の3つのカテゴリーのそれぞれのうち、少なくとも２つの症状を低減するように構成されている、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
上記組成物が、少なくとも1つの抗生剤又は抗真菌剤をさらに含む、請求項４１から５９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
上記組成物が抗生剤及び抗真菌剤をさらに含む、請求項４１から６０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
上記抗生剤又は抗真菌剤がバンコマイシンである、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
上記薬学的に許容される組成物が、カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤の少なくとも1つを含む、請求項４１から６２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
上記薬学的に許容される組成物が、ジペプチジルペプチダーゼIV又はジペプチジルペプチダーゼIV誘導剤の薬学的有効量をさらに含む、請求項４１から６２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
上記薬学的に許容される組成物が、一回分または用量当り、およそ以下の量の成分を含む、但し、CFUはコロニー形成単位を意味する、請求項４１から６４の何れか１項に記載の組成物：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  15億CFU
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  5億CFU
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  5億CFU
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  10億CFU
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  10億CFU
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  10億CFU
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  10億CFU
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)  25億CFU
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  25億CFU
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  30億CFU
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  35億CFU
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  60億CFU。
【請求項６６】
上記薬学的に許容される組成物が、胃腸管においてプロバイオティック微生物の成長を促進する少なくとも1つのプレバイオティック剤をさらに含む、請求項４１から６５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
上記プレバイオティック剤が、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクトース、β−グルカン、イヌリン、ペクチン及び難消化性デンプンの少なくとも1つを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
請求項４１から６７の何れか１項に記載の組成物を含有する容器、並びに
自閉症スペクトラム障害（ASD）を抑制するための当該組成物の薬学的使用説明を含むラベル
を含む、キット。
【請求項６９】
上記ラベルがFDAに認可されたラベルである、請求項６８に記載のキット。
【請求項７０】
ヒト患者における自閉症スペクトラム障害（ASD）の抑制、予防又は治療用の医薬品の製造に用いるための、請求項４１から６７の何れか１項に記載の単離及び精製された組成物。
【請求項７１】
ヒト患者における自閉症スペクトラム障害（ASD）を抑制、予防または治療することにより関連する症状を低減することができる医薬品を製造する方法であって、請求項４１から６７の何れか１項に記載の組成物の薬学的有効量、及び薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、バッファー又は希釈剤を組合せることを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2009年10月9日に出願された、同時係属の米国仮特許出願第61/250,220号の利益を主張し、本明細書において同出願の全体を援用する。
【０００２】
参照による援用
本願は、本明細書において議論される新規な発明の主題の一般的解釈を助ける範囲において、以下の引用文献、出版物及び特許の全体を本明細書において援用するが、特許請求の範囲における限定を意図するものではない。
【０００３】
【表１】
2018027972.tif 000002
【０００４】
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【背景技術】
【０００５】
自閉症スペクトラム障害（ASD）は、一般的には、脳の構造および／または機能における異常を含む疾患と考えられている。ASDは、早期小児期に現れ、社会的関連性障害、言語発達遅滞、及び行動様式の制限の中核症状によって特徴付けられる。中核症状に加えて、自閉症の小児は、日常の環境要求事項及び刺激に応答して、自傷、攻撃性、多動性、及び癇癪等の重篤な行動障害を頻繁に示す。また、ASDは、一連の胃腸管免疫系、及び代謝異常にも関連する（アッシュウッド(Ashwood)ら, 2006年; デウフェミア(D’Eufemia)ら, 1996年; エリクソン(Erickson)ら, 2006年; ホルバース及びペルマン(Horvath & Perman), 2002年; ジョノウチ(Jyonouchi)ら, 2005年; バリセンティ-マクデルモット(Valicenti-McDermott), 2006年; ホワイト(White), 2003年）。
【０００６】
ASDは、小児150人に1人が罹患し、今日、米国では最大150万人の自閉症患者がいると推定されている。従って、ASDに対して有効な食事療法及び／又は医薬品による介入が、公衆衛生に大きなな影響を与えるに違いない。
【０００７】
このように、自閉症に関連する１以上の症状を低減する、向上した方法、組成物等の要求は未だ満たされていない。本発明のシステム及び方法等は、これら及び／又は他の利点を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
一の態様では、本発明による組成物、方法、システム等は、ASDに罹患するヒトにおいて、ASDの症状の１以上、具体的には２以上、より具体的には３以上を低減し得る、プロバイオティック組成物の提供を目的とする。当該組成物、製剤、方法等は、栄養補助食品、食品添加物、医薬品、又はその他ASDの症状を低減することを目的とした形態として使用し得る。本発明の方法等は、方法、キット、ラベル、システム等を含み、これらは、自閉症スペクトラム障害の症状の低減に用いるために、当該組成物にラベルを付すこと、売買すること、また、或いは当該組成物を医療専門家及び／又は消費者に提供することを目的とする。
【０００９】
当該組成物は、必要としているヒトにおいて自閉症の症状を低減するための、栄養補助食品、食品添加物及び飲料用添加物として、並びに医薬品として使用され得る。
【００１０】
本発明の組成物、方法、システム等の利益を受けるために、自閉症を罹患するヒトが抗生剤を先行使用すること、或いは彼らが微生物感染又は細菌過剰増殖と診断されていることは必要ではない。
【００１１】
組成物におけるペディオコッカス(Pediococcus)属の少なくとも一つの菌株を包含することが、本発明に必須である。
【００１２】
一の実施形態では、当該組成物は、ペディオコッカス(Pediococcus)属の少なくとも１つの菌株を含む第一の微生物と、ヒトの健康に良い影響がある少なくとも１つの第二の微生物との混合物で構成され、上記第二の微生物は少なくとも１つの細菌又は真菌である。典型的には、少なくとも１つのさらなる微生物は、ラクトバチラス（Lactobacillus）属、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属又はサッカロミセス（Saccharomyces）属を含む群から選択される。
【００１３】
さらなる実施形態では、当該組成物等は、カプセル又は他の適切な投与形態で提供され、一つのカプセルが完全な一回分又は用量を提供する。一般的には、一回分は、食物又は飲料の個々の全量である。栄養補助食品等は、通常は食品と考えられ、従って本発明では「一回分」という用語は、補助食品の全量に使用される用語であり、例えば、１カプセル、1／4ティースプーン、錠剤6個であり得る。用量は、一度に摂取される薬物の全量である。本明細書では、それら両用語は、服用者に一度に摂取又は投与される全量を指す。
【００１４】
一例では、各一回分又は用量は、１カプセル当り少なくとも約100万から1500億のコロニー形成単位（CFU）のペディオコッカス(Pediococcus)属と、１カプセル当り少なくとも約100万CFUの上記さらなる微生物を含む。別の実施形態では、収量は、材料1グラム当り約1500億CFUである。他の収量もまた、所望により使用され得る。
【００１５】
さらなる実施形態では、ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株は、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)、ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)、ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)、又はペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)の１以上である。
【００１６】
一の好ましい実施形態では、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)を使用する。
【００１７】
一の実施形態、ペディオコッカス(Pediococcus)属の選択された種は、1以上のさらなるプロバイオティクスと組合せる。追加のプロバイオティクスは、ヒトの健康に良い影響がある、如何なる微生物であってもよい。典型的には、追加のプロバイオティクスは、以下のものの１以上である：ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチラス・ブレビス(L. brevis)、ラクトバチラス・ブルガリクス(L. bulgaricus)、ラクトバチラス・カゼイ(L. casei)、ラクトバチラス・クリスパータス(L. crispatus)、ラクトバチラス・カルバタス(L. curvatus)、ラクトバチラス・ファーメンタム(L. fermentum)、ラクトバチラス・ガセリ(L. gasseri)、ラクトバチラス・ヘルベティカス(L. helveticus)、ラクトバチラス・ジョンソニ(L. johnsonii)、ラクトバチラス・パラカゼイ(L. paracasei)、ラクトバチラス・パラプランタラム(L. paraplantarum)、ラクトバチラス・ペントーサス(L. pentosus)、ラクトバチラス・プランタラム(L. plantarum)、ラクトバチラス・ロイテリ(L. reuteri)、ラクトバチラス・ラムノーサス(L. rhamnosus)、ラクトバチラス・サリヴァリウス(L. salivarius)、ラクトバチラス・サケイ(L. sakei)、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、レウコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、レウコノストック・シュードメセンテロイデス(Ln. pseudomesenteroides)、レウコノストック・メセンテロイデス(Ln. mesenteroides)、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス(B. animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(B. bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(B. breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(B. lactis)、ビフィドバクテリウム・ロングム(B. longum)、ビフィドバクテリウム・インファンチス(B. infantis)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cereviseae)、バチラス・サブティリス(Bacillus subtilis)、バチラス・コアギュランス(B. coagulans)（しばしば、ラクトバシルス・スポロジーンズ(Lactobacillus sporogenes)と誤って表示される）、バチラス・リケニフォルミス(B. licheniformis)、バチラス・セレウス(B. cereus)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エシェリキア・コリ・ニッスル1917 (Escherichia coli Nessle1917)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Proprionibacterium acidipropionici)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(P. freudenreichii)、プロピオニバクテリウム・イエンセニー(P. jensenii)、及びプロピオニバクテリウム・ソエニー(P. thoenii)。
【００１８】
一の実施形態では、組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼイン又はグルテンを含有する培地で増殖又は培養されていないか、或いはそのような培地で増殖又は培養されない。
【００１９】
さらなる実施形態では、栄養補助食品等の本組成物は、乾燥粉末、錠剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・カプセル、又はゼラチンカプセルである。プロバイオティクスのカプセル化の典型的な方法は、例えば、米国特許出願2007/0122397号に記載されている。
【００２０】
さらなる実施形態では、栄養補助食品等の本組成物は、消化酵素製剤を投与した後に投与され、例えば、消化酵素製剤の投与直後から消化酵素製剤の投与と同日内まで、又は消化酵素製剤の投与と同時に投与される。
【００２１】
一の実施形態では、組成物は、ヒト食用として摂取可能な支持材と一緒に供給される。摂取可能な支持材の例としては、穀物系製品、ライスケーキ、ソイケーキ、フード・バー製品(food bar product)、冷間成形のフード・バー製品(cold formed food bar product)、カスタード、プリン、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、すり潰した果物製品、キャンディー、チョコバー、及びアップル・ソースが挙げられる。プロバイオティクスのカプセル化の典型的な方法は、例えば、米国特許出願2007/0160589号に記載されている。
【００２２】
一の実施形態では、当該製品は、キット又はシステムであってもよく、本発明の組成物、カプセル等が、薬学的に許容される容器に含有され、かつ当該製品がASDの一以上の症状を低減し得ること、及び／又は当該製品がカゼイン及びグルテンを含まないこと、並びに／又は当該製品が低アレルゲン性であることを説明する記述、パンフレット、情報シート、カタログ又はラベルを含む。さらに、当該製品は、当該製品がASDの1以上の症状を低減し得ること、及び／又は当該製品がカゼイン及びグルテンを含まないことを説明する、記述、パンフレット、情報シート、カタログ又はラベルと共に売買され得る。さらなる実施形態では、当該製品は、当該製品が低アレルゲン性であることを説明する、記述、パンフレット、情報シート、カタログ又はラベルと共に売買される。
【００２３】
このように、一の態様では、本出願は、以下の方法に関する：
自閉症スペクトラム障害（ASD）の少なくとも1つの症状を低減する方法であって、
上記方法は、
DSM-IV、第4版（2000年）による自閉症の12の診断基準から選択される少なくとも１つの自閉症の症状を低減するための薬剤を選択すること、および、
薬学的有効量の上記薬剤を含み得る薬学的に許容される組成物を、自閉症の罹患が疑われるヒトに、上記少なくとも1つの症状を低減することを目的として投与すること
を含み得、
上記薬剤は、上記少なくとも1つの症状を統計的に有意に低減するのに充分な量および時間で、少なくとも１つのプロバイオティック・ペディオコッカス(Pediococcus)属菌株、及び少なくとも１つの第二のプロバイオティック微生物を含み得、かつ
上記第二のプロバイオティック微生物は細菌又は真菌類の少なくとも１つであり得る、上記方法。
【００２４】
いくつかの実施形態では、上記薬剤は一回のカプセルで経口的に送達されてもよく、上記第二のプロバイオティック微生物は、少なくとも1つのラクトバチラス(Lactobacillus)属、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属、又はサッカロミセス(Saccharomyces)属であってもよく、かつ上記薬剤の用量又は一回分は、約100万から150億のコロニー形成単位（CFU）のペディオコッカス（Pediococcus）属及び少なくとも約100万CFUの上記第二のプロバイオティック微生物を含み得る。
【００２５】
上記用量又は一回分は、薬学的に許容される組成物1g当たり、約150億CFUのペディオコッカス（Pediococcus）属を含むことができ、ペディオコッカス（Pediococcus）属菌株は、ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)、ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)、ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)、又はペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)の少なくとも1つを含み得る。上記第二のプロバイオティック微生物は、ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチラス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチラス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチラス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチラス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチラス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチラス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチラス・パラプランタラム(Lactobacillus paraplantarum)、ラクトバチラス・ペントーサス(Lactobacillus pentosus)、ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチラス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチラス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)、サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)、及びサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cereviseae)の少なくとも1つを含み得る。また、上記第二のプロバイオティック微生物は、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、レウコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)、レウコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)、レウコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、バチラス・サブティリス(Bacillus subtilis)、バチラス・コアギュランス(Bacillus coagulans)、バチラス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バチラス・セレウス(Bacillus cereus)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エシェリキア・コリ・ニッスル1917 (Escherichia coli Nessle 1917)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Proprionibacterium acidipropionici)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Proprionibacterium freudenreichii)、プロピオニバクテリウム・イエンセニー(Proprionibacterium jensenii)、及びプロピオニバクテリウム・ソエニー(Proprionibacterium thoenii)の少なくとも1つも含み得る。
【００２６】
さらに他の実施形態では、薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼイン及び／又はグルテンを含有する培地で増殖又は培養されていない。薬学的に許容される組成物は、栄養補助食品として構成かつ表示され得、薬学的に許容される組成物は、乾燥粉末若しくは錠剤であるか、又はゼラチンカプセル内にあってもよく、これらは、ヒトに消化酵素製剤を投与した後に投与され得る。薬学的に許容される組成物は、穀物系製品、ライスケーキ、ソイケーキ、フード・バー製品(food bar product)、冷間成形のフード・バー製品(cold formed food bar product)、カスタード、プリン、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、すり潰した果物製品、キャンディー、チョコバー、及びアップル・ソース等のヒト食用として摂取可能な支持材内に提供され得る。本発明の方法は、少なくとも3つ以上のASDの症状を低減すること；少なくとも6つ以上のASDの症状を低減することをさらに含み得る。投与を受けているヒトは、以下の３つのカテゴリー（１）から（３）における１２の症状のうちの少なくとも６つを呈し、かつ上記症状を低減することが、当該症状の３つのカテゴリーのそれぞれにおける少なくとも１つの症状を低減することを含みえる：（１）対人相互反応における障害、（２）コミュニケーションにおける障害、及び（３）活動と興味の制限された能力範囲。本発明の方法はまた、カテゴリー（１）から少なくとも２つの症状、及びカテゴリー（２）および（３）のそれぞれから少なくとも１つの症状を低減することを含み得、或いはカテゴリー（１）、（２）及び（３）のそれぞれから少なくとも２つの症状を低減することを含み得る。
【００２７】
本発明の薬学的に許容される組成物を用いた治療の開始前に、1日から4週間の期間、患者に消化酵素組成物が投与され得る。消化酵素組成物は、本発明の薬学的に許容される組成物を用いた治療の開始前に、3日から1週間の期間、患者に投与され得る。当該薬学的に許容される組成物は、患者への抗生剤又は抗真菌剤の投与と同時又は投与後に投与され得、抗生剤又は抗真菌剤はバンコマイシンであってもよい。本発明の薬学的に許容される組成物は、グルテンを含まず、及び／又はカゼインを含まない食物と併用して投与し得、カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤の少なくとも1つの薬学的有効量の患者への投与と併用して投与し得、該阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼIV又はジペプチジルペプチダーゼIV誘導剤であってもよい。
【００２８】
当該薬学的に許容される組成物は、一回分または用量当り、およそ以下の量の成分を含み得る、但し、ＣＦＵはコロニー形成単位を意味する：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  50億CFU
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  5億CFU
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  5億CFU
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  10億CFU
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  10億CFU
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  10億CFU
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  10億CFU
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)  50億CFU
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  50億CFU
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  10億CFU
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  50億CFU
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  10億CFU。
【００２９】
当該薬学的に許容される組成物は、胃腸管においてプロバイオティック微生物の成長を促進する少なくとも1つのプレバイオティック剤をさらに含み得る。プレバイオティック剤は、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクトース、β−グルカン、イヌリン、ペクチン及び難消化性デンプンの少なくとも1つを含み得る。
【００３０】
自閉症スペクトラム障害は、自閉症、小児自閉症、アスペルガー症候群、退行型自閉症、レット症候群、小児期崩壊性障害（Childhood disintegrative disorder;CDD）、病理学的要求回避症候群（Pathological demand avoidance syndrome;PDA）の1以上であり得る。
【００３１】
他の態様では、本発明の主題は、上記の方法において記載したもの等の、薬学的に許容される組成物、及び、上記組成物を含有し、かつ上記方法に用いるためのキットを含む。例えば、上記キットは、本明細書に記載される組成物を含有する容器、並びに自閉症スペクトラム障害（ASD）を抑制するための当該組成物の薬学的使用説明書を含むラベルを含み得る。ラベルはFDAに認可されたラベルであり得る。さらに他の態様では、本出願は、ヒト患者における自閉症スペクトラム障害（ASD）の抑制、予防又は治療用の医薬品の製造に用いるための、本明細書に記載される単離及び精製された組成物、並びに、上記医薬品を製造する方法であって、上記組成物の薬学的有効量、及び薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、バッファー又は希釈剤を組合せることを含む、上記方法に関する。
【００３２】
これら及び他の態様、特徴並びに実施形態は、以下の詳細な説明を含む、本願において記載されている。明示的に別段の定めをした場合を除き、全ての実施形態、態様、特徴等は、あらゆる所望の様式で、混合され及び適合させれ、組合され、並びに順序を変えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
一の態様では、本発明の組成物、カプセル、方法等は、ASDの少なくとも1つ以上の症状、典型的には少なくとも3つ以上の症状を低減するための組成物を含み、典型的には、それにより、米国精神医学会（American Psychiatric Association）によって発行されたDSM-IV、即ち、精神疾患の分類と診断の手引き(Diagnosis and Statistical Manual for Mental Disorders)第4版（ミカエル・ビー・ファースト(Michael B. First)医師編、「299.00節、自閉性障害("Section 299.00 Autistic Disorder")」、分類と診断の手引き−新訂版、米国精神医学会編、DSM IV-TR.TM., 2000年）による、ASDの12の診断基準に含まれる症状の少なくとも1つにおいて、統計的に有意な改善をもたらす。
【００３４】
これらの診断基準は、3つのカテゴリー：対人相互反応における障害、コミュニケーションにおける障害、及び活動と興味の制限された能力範囲に分類される。自閉症の診断には、小児が、各カテゴリーにおいて最低数で、これらの12の症状のうち少なくとも6つを呈すること、即ち、(1)から少なくとも2つ、並びに(2)及び(3)からそれぞれ少なくとも1つであり、かつ(1)、(2)及び(3)から全部で6（以上）の項目を呈することが必要である：．
１．以下の少なくとも2つによって明示される、対人相互反応における質的な障害：a. 対人相互反応を制御する、視線を合わせること、顔の表情、体の姿勢、及び身振り等の、複数の非言語行動の使用における著しい障害、b. 発達の水準にふさわしい人間関係の形成不全、c. 楽しみ、興味又は達成を他人と自発的に共有しようとしない（例えば、興味のあるものを見せたり、持っていったり、指差したりしない）、d. 対人的又は情緒的な相互性の欠如。
２．以下の少なくとも1つによって明示される、コミュニケーションにおける質的な障害：a. 話し言葉の発達の遅れ又は完全な欠如（身振り又は動作等の、代替のコミュニケーション形態によって補うという意思を伴わない）、b. 言語能力を有するヒトにおける、他人と会話を開始又は維持する能力の著しい障害、c. 言葉の定型的かつ反復的使用、又は特異な言葉、d. 発達の水準にふさわしい、変化に富んだ自発的なごっこ遊び、又は社会性のある物まね遊びの欠如
３．以下の少なくとも1つによって明示される、行動、興味及び活動の限定的な反復的かつ定型的パターン：a. 強度又は集中において異常である、１以上の定型化かつ限定された興味のパターンへの包括的な執着、b. 特定の機能的でない習慣又は儀式への頑固な外見上の固執、c. 定型化かつ反復的な動作の癖（例えば、手又は指を上下させたり又はねじること、或いは体全体の複雑に動き）、d. 物体の一部へのしつこい執着。
これらの診断基準が呈している患者は、本発明の利益を享受し得る。
【００３５】
上記症状を低減させることは、3つのカテゴリー全てにおける少なくとも１又は２つの症状、例えば、(1)から少なくとも2つ、並びに(2)および(3)からそれぞれ1つの症状を低減させることを含み得る。
【００３６】
自閉症スペクトラム障害(Autism Spectrum Disorders; ASD)の例
「特定不能の広汎性発達障害」（Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified;PDD-NOS）は、患者は自閉症スペクトラムに関する障害のいくつかの特徴を有するが、他の自閉症障害何れの診断基準に合致しない、広汎性発達障害（PDD）／自閉症スペクトラム障害（ASD）である。PDD-NOSは古典的な自閉症と類似しているが、より軽症になる傾向にある。これらの患者は、社交性に困難があり、反復的な行動を示し、特定の刺激に対して過敏である。他人との相互反応において、患者は、必死にアイコンタクトを維持しようとしたり、無感情であったり、話せないように見えるかもしれない。また、患者は、1つの活動から別の活動に移るのが困難かもしれない。PDD-NOSは、ICD-10コードF84.9として参照される。（国際疾病分類(International Classification of Diseases)＝ICD）。
【００３７】
「アスペルガー症候群」は、制限され、かつ反復的な行動及び興味を伴う、対人相互作用における顕著な困難が特徴とされる自閉症スペクトラム障害である。この障害は、言語及び認知発達が相対的に保持されていることで、他の自閉症スペクトラム障害と異なる。
【００３８】
「退行型自閉症」は、乳児又は小児が特定の年齢まで（3歳以前）は正常の発達を示す、自閉症の形態であり、この特定の年齢で、例えば発話、対人相互作用等の獲得した能力が退行するか、或いは失われる。これは、診査事項に決して当たらず、かつ正常に発達する乳児と対照的である。
【００３９】
「レット症候群」は、専ら女児が罹患する、脳灰白質の遺伝的な神経発達障害である。この障害は自閉症の多くの特徴を有する。臨床的特徴としては、小型の手足、及び頭部成長速度の減速（ある症例では小頭症を含む）を含む。手をもむ、及び／又は口の中に繰り返し手を入れる等の反復的な手の動作も見受けられる。胃腸管障害が高頻度に見受けられ、80％までの患者が発作を呈する。
【００４０】
「小児期崩壊性障害」（childhood disintegrative disorder;CDD）は、ヘラー症候群（Heller's syndrome）又は崩壊性精神病とも呼ばれるが、言語、社会的機能及び運動技能の発育遅延の発症が遅い（＞3歳）ことが特徴である稀な症状である。CDDは自閉症に幾分類似しており、時に自閉症の低機能の形態と考えられているが、一回または何回かの技能の後退の前に、極めて正常に発達する見掛けの期間がしばしば認められる。
【００４１】
「病理的要求回避症候群(Pathological demand avoidance syndrome)」（PDA）は、英国でより普及している診断用語である。自閉症スペクトラム障害の殆どの患者とは対照的に、PDA患者は、表面上の社会的技能を有しており、心の理論を有しているように見られる。
彼らはしばしば操作的で支配的な行動をする。決定的な基準は以下の通りである：
・１年目は受動の初期の病歴、通常の要求に抵抗し、転換点はない
・要求への抵抗を継続、癇癪を起こす、注意散漫
・心的状態が不安定で衝動的
・役割を演じたり、うわべを飾るのが心地よい
・言語遅延、結果として受動的に見える
・強迫行動
・神経学的兆候（ぎこちなさ、自閉症スペクトラム障害に類似）
【００４２】
ASDが目的の全てとは考えられないが、PDA及びASDは本出願の目的と考えられる。
【００４３】
プロバイオティック組成物
プロバイオティクスは、主な代謝発酵産物として乳酸を産生する微生物を含む。「プロバイオティクス」は、その通常の意味に従って使用され、例えば、充分量を導入した場合、腸管での効果によって人体に好影響を与える、選択された、生存し得る微生物の栄養補助食品として使用される（ダイマー(Dimer) C, ギブソン(Gibson) GR (1998年) 機能性食品のコンセプトにおける、プロバイオティクス、プレバイオティクスおよびシンバイオティクスの概説：見解および将来の戦略(An overview of probiotics, prebiotics and synbiotics in the functional food concept: perspectives and future strategies). Int Dairy J 8: 473-479頁；
ツィマー(Zimmer) CJ, ギブソン(Gibson) GR (1998年) 機能性食品のコンセプトにおける、プロバイオティクス、プレバイオティクスおよびシンバイオティクスの概説：見解および将来の戦略(An overview of probiotics, prebiotics and synbiotics in the functional food concept: perspectives and future strategies). Int Dairy J 8: 473-479頁；サンダーズ(Sanders) ME (1998年) 機能製食品の概説：プロバイオティクス細菌の重視(Overview of functional foods: emphasis on probiotic bacteria). Int Dairy J 8: 341-347頁；バウガン(Vaughan) EE, モウェット(MoUet) B, デ・ボス(de Vos) WM (1999年) プロバイオティクスおよび腸内乳酸菌の機能性：腸管トンネルにおける光(Functionality of probiotics and intestinal lactobacilli: light in the intestinal tract tunnel). Curr Opin Biotechnol 10: 505-510頁；ツビラーガ(Zubillaga) M, ワイル(Weil) R. ポステイル(Postaire) E, ゴールドマン(Goldman) C, カロ(Caro) R, ボッキオ(Boccio) J (2001年) プロバイオティクスおよび機能性食品の効果および種々の疾病におけるそれらの使用(Effect of probiotics and functional foods and their use in different diseases). Nutr Res 21: 569-579頁；ホルツアプフェル(Holzapfel) WH, シリンガー(Schillinger) U (2002年) プレおよびプロバイオティクスの導入(Introduction to preand probiotics). Food Res Int 35: 109-116頁。また、FAO/WHOは、プロバイオティクスの定義を「適量の投与が受給者に健康効果を与える生きた微生物」とした。FAO/WHO（2002年）食品中のプロバイオティクス評価のためのガイドライン(Guidelines for the evaluation of probiotics in food). ロンドン, オンタリオ, カナダ, 2002年4月30日および5月1日. 参照ftp ://ftp .fao .org/es/esn/food/w greport2.pdf.
【００４４】
これらの有益な細菌は、例えば、ミルク中、またはミルク加工場において、生きている植物又は腐りかけた植物中、また、ヒト及び動物の腸において見つけられえる（ホルツアプフェル(Holzapfel)ら、2001年；バロス(Barros)ら、2001年；オスリバン(O’Sullivan)、2001年）。現在、おそらく、最も研究されたプロバイオティクスは乳酸菌、特にラクトバチラス種(Lactobacillus spp.)及びビフィドバクテリウム種（Bifidobacterium spp.）である。しかしながら、ヒトにおいてプロバイオティクスとして使用される他の生物としては、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、ストレプトコッカス種（Streptococcus spp.）、エンテロコッカス種（Enterococcus spp.）、バクテロイデス種（Bacteroides spp.）、バチラス種(Bacillus spp.)、プロピオニバクテリウム種（Propionibacterium spp.）、及び種々の菌類を含む。
【００４５】
プロバイオティクスは、抗生物質に関係する下痢（クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)に関係する腸疾患を含む）、感染細菌性及びウイルス性下痢症（ロタウイルス、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ菌(Salmonella)、エンテロトキシン産生大腸菌(E. coli)、ビブリオ菌(Vibrio)、コレラ菌(Cholerae)、及びヒト免疫不全ウイルスを含む）、後天性免疫不全症、経腸栄養による下痢、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による胃腸炎、スクラーゼ・マルターゼ欠損症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、小腸細菌過剰増殖及び乳糖不耐症等の胃腸疾患の多様なスペクトルの予防及び治療における有効性が調べられている。プロバイオティクスは、結腸発癌物質の合成に関与する、腸細菌酵素を阻害することが判っている。免疫刺激、限られた栄養素の競合、上皮及び粘膜付着の阻害、抗菌物質の上皮侵入及び産生の阻害などを含め、プロバイオティクスが腸管の健康状態を強化する、多くのメカニズムがある。他の利益としては、プロバイオティック微生物は、免疫系機能及び胃腸のバリア機能を回復かつ維持すると考えられている（サルミネン(Salminen), 2001年；デュンネ(Dunne)ら, 2001年；パルベス(Parvez)ら, 2006年；ロルフェ(Rolfe), 2000年；ザレイエ(Zareie), 2006年）。
【００４６】
ラクトバチラス属(Lactobacillus)は、グラム陽性通性嫌気性細菌の１つの属である。ラクトバチラス属は、現在、100種を超え、広範な微生物を包含する。ラクトバチラス属は，ありふれたものであり、かつ通常は無害である。ヒトにおいては、ラクトバチラス属は膣及び胃腸管に存在するが、それら部位ではラクトバチラス属は共生し、かつ腸管内菌叢の極一部を構成している。
【００４７】
ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)は、グラム陽性嫌気性細菌の1つの属であり、現在、31の特徴付けられた種を含み、そのうちの11はヒトの糞便中に検出されている（タンノック(Tannock), 1999年）。ビフィドバクテリウム属は、不規則または分岐した桿菌であり、ヒトの腸及び多くの動物並びに昆虫に普通に見られる。ビフィドバクテリウム属は、100年以上前に最初に単離及び記述されており、人工栄養児と比較して母乳児が保有することから、即座に健康な胃腸管と関連付けられた（ティッシェル(Tissier), 1906年）。ビフィドバクテリウム・インファンチス(B. infantis)、ビフィドバクテリウム・ブレービ(B. brevi)、及びビフィドバクテリウム・ロングム(B. longum)は、乳幼児の腸内細菌の最大の群であるが、ビフィドバクテリウム属は成人では3又は4番目に大きい群でしかない（成人の糞便細菌叢の3〜6％にしかならない）と言われている。ビフィドバクテリウム属は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、エシェリキア・コリ(E. coli)、及び他の病原性細菌の成長を阻害する。ビフィドバクテリウム・インファンチス(B. infantis)は、過敏性腸症候群（IBS）の症状を劇的に低減させることが示されている（ホルウェル(Whorwell)ら, 2006年）。ビフィドバクテリウム・ロングム(B. longum)は、時に、ヒトにおいて検出される優占種であり、多数の研究により潜在的な健康利益である証拠が次々と提供されていることから、プロバイオティック細菌の主要な種である。潜在的健康利益としては、抗生剤に関係する下痢の予防（ブラック(Black)ら, 1991年）；コレステロール低減（ダムベコディ(Dambekodi)およびジリランド(Gilliland), 1998年）；乳糖不耐症症状の緩和（ジアン(Jiang)ら, 1996年）；免疫刺激（タカハシ(Takahashi)ら, 1998年）；および癌の予防（レディ(Reddy)およびリベンソン(Rivenson), 1993年）が挙げられる。
【００４８】
サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)は、種々のタイプの下痢に長く使用されている、一過性の酵母プロバイオティクスである。これは、抗生物質の影響を受けない、頑丈で、耐酸性かつ温度耐性のある微生物である。サッカロミセス・ボウラルディは、ハムスターにおいて、バンコマイシン処置後、毒素を生じるクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の過剰増殖を抑制し（エルマー(Elmer)及びマクファーランド(McFarland), 1987年）、ヒトにおいて、クロストリジウム・ディフィシレによる大腸炎の再発を予防する（スラウィクツ(Surawicz)ら, 1989年）ことが示されている。近年、サッカロミセス・ボウラルディは、クローン病の再発を予防することが示された（グスランディ(Guslandi)ら, 2000年）。
【００４９】
ペディオコッカス(Pediococcus)属は、食品作業において広く使用される乳酸菌の属である。ペディオコッカス属は、「2つの垂直方向に交互に分割してテトラドを形成する、唯一の好酸性のホモ発酵性乳酸菌」として説明され得る（シンプソン(Simpson)およびタグチ(Taguchi), 1995年）。系統発生的に、ペディオコッカス属及びラクトバチラス(Lactobacillus)属は、2つの亜集団に分類され得る超集団を形成する。ペディオコッカス属の全ての種は、ペディオコッカス属の亜集団である、ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)に含まれる。形態学的には、ペディオコッカス属（球菌；直径0.6〜1.0 mm）及びラクトバチラス属（桿菌）は、明確に異なる。ペディオコッカス属の8つの種は、バーギー(Bergey)のマニュアルの1986年版に列挙されたが、より最近の情報では、現在は5種のみがこの属に属することが示される：ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)、ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)、ペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)、及びペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)。
【００５０】
ペディオコッカス・ペントサセウス(pentosaceus)は、酸耐性であり、乳酸を主要な代謝最終産物とする発酵代謝を有する（アキセルソン(Axelsson), 1998年; ガービー(Garvie), 1986年）。この生物は、ソーセージ発酵、キュウリ及び緑豆発酵、豆乳発酵、並びにサイレージにおいて、酸産生出発培養物として用いられ（シンプソン(Simpson)およびタグチ(Taguchi), 1995年）、熟成の間、チーズの殆どの種類の外来又は非出発微生物叢の典型的な成分である（ベレスフォード(Beresford)ら, 2001年）。ペディオコッカス・ペントサセウスの菌株は、3〜5の間の内在するプラスミドを含有することが報告されている（グラハム(Graham)およびマッケイ(McKay), 1985年）。プラスミド連鎖形質としては、ラフィノース、メリビオースおよびスクロースを発酵させる能力、並びに、抗菌ペプチドの産生が挙げられ、抗菌ペプチドはペプチドバクテリオシンとも呼ばれる（デシェル(Daeschel)およびクレンハンマー(Klaenhammer), 1985年; ゴンザレス(Gonzalez)およびクンカ(Kunka), 1986年）。
【００５１】
一次構造、分子量、熱安定性および分子組織に基づき、乳酸菌によって産生されるバクテリオシンは4つのクラスに細分類し得る（クレンハンマー(Klaenhammer) 1993年）：クラスIであるランチビオティクス（ジャック(Jack)ら 1995, 1998年; サール(Sahl)ら 1995年; コーニングス(Konings)およびヒルバーズ(Hilbers) 1996年）；クラスIIである非ランチビオティックペプチド（ネス(Nes)ら 1996年）、クラスIIは、強い抗リステリア活性を有する亜群IIaまたはペディオシン様バクテリオシンと、活性が2つのペプチドの相補的作用に依存する亜群IIｂと、sec-依存型分泌バクテリオシンの亜群IIcとに分けられる；クラスIIIである、大型で熱に弱いタンパク質バクテリオシン；並びにクラスIVである、タンパク質、脂質及び炭水化物の未定義の混合物よりなると言われているバクテリオシン。
【００５２】
クラスIIaのバクテリオシンは、しばしばペディオシン様バクテリオシンと称され、乳酸菌が産生する抗菌ペプチドの最も重要な群に含まれる（ドライダー(Drider)ら, 2006年）。このペプチドバクテリオシンは、プロバイオティクスの視点から、特に関心の高い特性を有する。幾つかのペディオコッカス・アシジラクティシ(P. acidilactici)菌株によって高レベルに産生される、バクテリオシンPC-l/AcH（マルッグ(Marugg)ら, 1992年; モラ(Mora)ら, 2000年; ミレッテ(Millette)ら, 2007年; ロドリゲス(Rodriguez)ら, 2002年）は、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、クロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfringens)、及びクロストリジウム・ボツリナム(Clostridium botulinum)を含む広範囲のグラム陽性菌に対して有効である（ブニア(Bhunia)ら, 1988年, 1991年; モトラフ(Motlagh)ら, 1994年; オケレケ(Okereke)およびモントビレ(Montville), 1991年; プッチ(Pucci)ら, 1988年）。UVA1と記されるペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)の1つの菌株は、ビフィドバクテリウム・サーモフィラム(Bifidobacterium thermophilum)株と共に小児の糞便から単離され、強力な抗リステリア活性を有する（マシーズ(Mathys)ら, 2007年）。
【００５３】
ペディオコッカス属は、家畜産業及びペット産業において、プロバイオティクスとして用いられている（米国特許出願20060008511号および20070020328号）。マイトマックス(登録商標)(MitoMax(R))（イマジリン・テクノロジー(Imagilin Technology), 米国メリーランド州フレデリック）として知られている、ペディオコッカス・アシジラクティシ(P. acidilactici)とサッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)との混合物は、コクシジウム症に対するニワトリの耐性を増強することが示された（リー(Lee)ら, 2007年）。
【００５４】
ペディオコッカス・ペントサセウス(P. pentosaceus)、及びペディオコッカス・アシジラクティシ(P. acidilactici)は、一般に、ヒト食用に安全であると認識されている（GRAS）（イシバシ(Ishibashi)およびヤマザキ(Yamazaki), 2001年）。スピールマンズ(Speelmans)ら（米国特許出願2006/0165661号; WO 2004/1 10466号）は、ヒトにおける多剤耐性病原菌による感染に対して使用する、ペディオシン産生ペディオコッカス属の使用を記載した（米国特許出願20060165661号）。シンビオティック(Synbiotic)2000（メディファーム(MediFarm), スウェーデン）として知られる、市販のプロバイオティクス混合物は、ラクトバチラス(Lactobacillus)属由来の4つのプロバイオティクス：ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus) 5-33:3、レウコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides) 32-77:1、ラクトバチラス・パラカゼイ亜種パラカゼイ19(Lactobacillus paracasei subsp paracasei 19)、及びラクトバチラス・プランタラム2362(Lactobacillus plantarum 2362)と、4つのプレバイオティック物質：β-グルカン、イヌリン、ペクチン及び難消化性デンプンとの混合物から成る。この組成物は、動脈硬化症、クローン病および慢性肝疾患の患者に健康上の利益を与えることが報告された（クルスゼウスカ(Kruszewska)ら, 2002年; リュンフ(Ljungh)ら, 2002年）。しかし、この組成物は、ASDの症状の低減については記載されていない。
【００５５】
本発明の組成物、方法等の理解に必ずしも必要ではないが、自閉症の症状の低減におけるペディオコッカス(Pediococcus)属の有益な効果は、バクテリオシンの産生のみならず、共発現された類似の免疫タンパク質の産生にも由来し、これら免疫タンパク質は、産生する微生物を自身のバクテリオシンから保護するものである（フィムランド(Fimland)ら, 2005年）。理論に捉われることなく、これらの特性により、本発明におけるこれらのペディオコッカス組成物が、健常人と比較してASD患者の、より正常な神経-胃腸管生理を可能にするかもしれない。
【００５６】
本明細書に記載される組成物は、ASDの上記の12の症状のうち1以上を改善するのに有用である。上記の基準によりASDと診断された患者は、本発明に含まれる組成物により利益を受け得る。本発明の利益を得るために、このような患者が細菌または真菌感染、または胃腸管細菌叢の異常を診断されることは必要ではない。
【００５７】
本明細書において議論される組成物は、例えば、栄養補助食品、食品及び飲料添加物、食品及び飲料成分、並びに医薬品として投与してもよい。あらゆる適当な投与経路を使用し得るが、典型的には消化管／経口投与である。
【００５８】
本明細書で議論される組成物は、消化酵素を含む組成物を含み、又は消化酵素を含む組成物と組み合わせて使用され得る。例えば、組成物は、エンザイムエイド(EnzymAid)(商標)（キルクマン・ラボス(Kirkman Labs), 米国オレゴン州）として知られている消化酵素と広範囲の他の製剤との組み合わせ処方と組み合わせて使用し得る。典型的には、消化酵素は、別個の錠剤またはカプセル剤または粉剤として投与されるであろう。消化酵素製剤は、望まれる場合には、本明細書に記載される組成物を用いた治療の開始前に所定の期間、例えば、処置開始前に1から3日乃至1から4週間の期間、患者に投与してもよい。本発明における使用に適当な消化酵素製剤の例は限定されるものではないが、バイタルザイムス・コンプリート(VitalZymesTM Complete)；バイタルザイムス・フォルテ(VitalZymesTM Forte)；バイタルザイムス・チュワブルズ(VitalZymesTM Chewables)；およびセレンエイド(SerenAid(R))として知られる、プロセラ社(ProThera Inc.)及びクライル・ラボス社(Klaire Labs, Inc.)の製品、並びにあらゆるそれらの成分（www.prot herainc.com参照）が挙げられる。
【００５９】
本明細書に記載される組成物は、抗生物質製剤又は抗真菌剤による治療の後、またはそのような治療と併用して使用してもよい。ペディオコッカス(Pediococus)属は、本質的にバンコマイシン耐性であるので（リーベル(Riebel)およびワシントン(Washington), 1990年）、本発明の組成物等は、バンコマイシン等の抗生物質治療を受けている自閉症患者に使用され得る。しかしながら、バンコマイシン若しくは他のあらゆる抗生物質製剤、又はあらゆる抗真菌剤の先行使用、併用又は事後の使用は、必要条件ではない。
【００６０】
本明細書で議論される組成物は、グルテンを含まず、かつ、カゼインを含まない食品と併用してもよい。加えて、本発明の組成物等は、カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤と併用してもよい。従って、本発明の方法および組成物は、プロセラ社(ProThera, Inc.)のセレンエイド(SerenAid(R))ブランドの酵素製品、www.protherainc.comを含む、ヒューストン(Houston)（米国6,447,772号）および／またはウィルキンソン(Wilkinson)（米国6,251,391号）による方法および組成物の何れとも併用し得る。薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物もまた、薬学的有効量のジペプチジルペプチダーゼIVまたはジペプチジルペプチダーゼIV誘導剤の患者への投与と併用して投与し得、ジペプチジルペプチダーゼIVは、カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤であり得る。
【００６１】
本発明の組成物は、好ましくは、以下の成分（相対CFU含量の％）より構成される：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  1％〜99％
ペディオコッカス・ペントサセウス(Pediococcus pentosaceus)  1％〜99％
ペディオコッカス・ダムノサス(Pediococcus damnosus)  1％〜99％
ペディオコッカス・デキストリニクス(Pediococcus dextrinicus)  1％〜99％
ペディオコッカス・パルブルス(Pediococcus parvulus)  1％〜99％
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  1％〜99％
ビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)  0％〜99％
ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス(Bifidobacterium adolescentis)  0％〜98％
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  0％〜98％
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  0％〜98％
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  0％〜98％
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  0％〜98％
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  0％〜98％
ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)  0％〜98％
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  0％〜98％
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)   0％〜98％
ラクトバチラス・クリスパータス(Lactobacillus crispatus)  0％〜98％
ラクトバチラス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)  0％〜98％
ラクトバチラス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)  0％〜98％
ラクトバチラス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)  0％〜98％
ラクトバチラス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)  0％〜98％
ラクトバチラス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)  0％〜98％
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  0％〜98％
ラクトバチラス・パラプランタラム(Lactobacillus paraplantarum)  0％〜98％
ラクトバチラス・ペントーサス(Lactobacillus pentosus)  0％〜98％
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  0％〜98％
ラクトバチラス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)  0％〜98％
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  0％〜98％
ラクトバチラス・サケイ(Lactobacillus sakei)  0％〜98％
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  0％〜98％
ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)  0％〜98％
レウコノストック・ラクティス(Leuconostoc lactis)  0％〜98％
レウコノストック・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)  0％〜98％
レウコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)  0％〜98％
サッカロミセス・ボウラルディ(Saccharomyces boulardii)  0％〜98％
サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cereviseae)  0％〜98％
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  0％〜98％
バチラス・サブティリス(Bacillus subtilis)  0％〜98％
バチラス・コアギュランス(Bacillus coagulans)  0％〜98％
バチラス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)  0％〜98％
バチラス・セレウス(Bacillus cereus)   0％〜98％
エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)  0％〜98％
エシェリキア・コリ・ニッスル1917(Escherichia coli Nessle 1917)  0％〜98％
プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Proprionibacterium acidipropionici)  0％〜98％
プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Proprionibacterium freudenreichii)  0％〜98％
プロピオニバクテリウム・イエンセニー(Proprionibacterium jensenii)  0％〜98％
プロピオニバクテリウム・ソエニー(Proprionibacterium thoenii)  0％〜98％
エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)  0％〜98％
【００６２】
上記の成分は、例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％を超える範囲、または90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％未満の範囲で、存在してもよい。
【００６３】
一の実施形態では、組成物は、1カプセル分量当たり、およそ以下の量の成分を含む、但し、CFUはコロニー形成単位を意味する：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  15億CFU（6.0％）
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  5億CFU（2.0％）
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  5億CFU（2.0％）
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  5億CFU（2.0％）
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  5億CFU（2.0％）
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  10億CFU（4.0％）
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  10億CFU（4.0％）
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  10億CFU（4.0％）
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  10億CFU（4.0％）
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)  25億CFU（10.0％）
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  25億CFU（10.0％）
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  30億CFU（12.0％）
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  35億CFU（14.0％）
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  60億CFU（24.0％）
【００６４】
ラクトバチラス (Lactobacillus)属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属、ストレプトコッカス(Streptococcus)属、ラクトコッカス(Lactococcus)属、及び他のプロバイオティック微生物の様々な異なる混合物は、有効な結果を生じる、種々の％の組成物および投与量において、ペディオコッカス(Pediococcus)属と組み合わせ得ることから、本発明は、上述の処方そのものに限定されないことが理解される。
【００６５】
加えて、本発明の組成物、方法等は、胃腸管においてプロバイオティック微生物の成長を促進するプレバイオティック剤を含むように製剤化、調製又は使用され得る。好適なプレバイオティック剤は限定されないが、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクトース、β-グルカン、イヌリン、ペクチンおよび難消化性デンプンが挙げられる（例えば、マクファーレイン(MacFarlane)ら, 2006年; ポール(Paul)ら, 米国6,241,983号参照）。
【００６６】
本明細書において使用される全ての用語は、文脈または定義が他に明確に示されない限りは、通常の意味に従って使用される。また、他に明確に示されない限りは、本明細書において、「又は」の使用は「及び」を含み、その逆も成り立つ。非制限的用語は、明確に示されない限り、または文脈が他に明確に示さない限り、制限するものとして解釈されるべきではない（例えば、「含む（挙げられる）」、「有する」、および「含む（comprising）」は、典型的には「限定することなく含む」ことを示す）。特許請求の範囲に含まれる、「a」、「an」および「the」等の単数形は、他に明確に示されない限り、または文脈が他に明確に示さない限り、複数の言及を包含する。
【００６７】
本発明の装置、システムおよび方法等の範囲は、ミーンズ・プラス・ファンクション及びステップ・プラス・ファンクションの概念の両者を含む。しかしながら、特許請求の範囲は、「手段(means)」という用語が特許請求の範囲に具体的に列挙されない限りは、「ミーンズ・プラス・ファンクション」の関係を示すものとして解釈されるべきではなく、「手段」という言葉が特許請求の範囲に具体的に列挙される場合は、「ミーンズ・プラス・ファンクション」の関係を示すものとして解釈されるべきである。同様に、特許請求の範囲は、「工程(step)」という言葉が特許請求の範囲に具体的に列挙されない限りは、「ステップ・プラス・ファンクション」の関係を示すものとして解釈されるべきでなはく、「工程」という言葉が特許請求の範囲に具体的に列挙される場合は、「ステップ・プラス・ファンクション」の関係を示すものとして解釈されるべきである。
【００６８】
上記から、本明細書において特定の実施形態が説明のために論じられたが、本明細書における議論の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の修正がなされ得ることが理解されるであろう。従って、システムおよび方法等は、本明細書において説明される主題のこのような修正並びに置換及び組合せを含み、本明細書における議論及び図において充分なサポートを有する従属項および他の請求項によるものを除き、制限されない。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における自閉症スペクトラム障害（ASD）を抑制、予防又は治療するための方法において使用するための薬学的に許容される組成物であって、
当該組成物は、DSM-IV、第4版（2000年）による自閉症の12の診断基準から選択される自閉症の少なくとも1つの症状を統計的に有意に低減するのに充分な量で、
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)、および
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)
を含み、
上記自閉症スペクトラム障害が、自閉症、アスペルガー症候群、退行型自閉症、レット症候群、小児期崩壊性障害（CDD）又は病理学的要求回避症候群（PDA）である、
組成物。
【請求項２】
上記薬学的に許容される組成物が、薬学的に許容される容器中に配置されており、かつ栄養補助食品として表示されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
上記薬学的に許容される組成物中のプロバイオティック微生物は何れも、カゼイン及び／又はグルテンを含有する培地で増殖又は培養されていない、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
上記薬学的に許容される組成物が、乾燥粉末若しくは錠剤であるか、又はゼラチンカプセル内にある、請求項１から３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
上記薬学的に許容される組成物が、ヒト食用として摂取可能な支持材内に提供されている、請求項１から４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
上記摂取可能な支持材が、穀物系製品、ライスケーキ、ソイケーキ、フード・バー製品、冷間成形のフード・バー製品、カスタード、プリン、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、すり潰した果物製品、キャンディー、チョコバー、及びアップル・ソースのうちの１つである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
上記組成物が、抗生剤又は抗真菌剤のうちの少なくとも一つをさらに含み、好ましくは上記組成物が抗生剤及び抗真菌剤をさらに含む、請求項１から６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
上記抗生剤又は抗真菌剤がバンコマイシンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
薬学的有効量の薬剤を、患者に抗生剤又は抗真菌剤を投与した後に、又は上記投与と同時に、投与する、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
上記薬学的に許容される組成物が、カソモルフィン(casomorphin)阻害剤、グルテオモルフィン(gluteomorphin)阻害剤、エンケファリン(enkephalin)阻害剤、及び／又はエンドルフィン(endorphin)阻害剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１から９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
上記薬学的に許容される組成物が、ジペプチジルペプチダーゼIV又はジペプチジルペプチダーゼIV誘導剤の薬学的有効量をさらに含む、請求項１から１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
上記薬学的に許容される組成物が、一回分または用量当り、およそ以下の量の成分を含む、但し、CFUはコロニー形成単位を意味する、請求項１から１１の何れか１項に記載の組成物：
ペディオコッカス・アシジラクティシ(Pediococcus acidilactici)  15億CFU
ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)  5億CFU
ラクトバチラス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)  5億CFU
ラクトバチラス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)  5億CFU
ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)  10億CFU
ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)  10億CFU
ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)  10億CFU
ラクトバチラス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)  10億CFU
ラクトバチラス・カゼイ(Lactobacillus casei)  25億CFU
ラクトバチラス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)  25億CFU
ラクトバチラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)  30億CFU
ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)  35億CFU
ラクトバチラス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)  60億CFU。
【請求項１３】
上記薬学的に許容される組成物が、胃腸管においてプロバイオティック微生物の成長を促進する少なくとも1つのプレバイオティック剤をさらに含む、請求項１から１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
上記プレバイオティック剤が、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクトース、β−グルカン、イヌリン、ペクチン及び難消化性デンプンの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
上記薬学的有効量の薬剤を含む薬学的に許容される組成物を用いた治療の開始の前に、１日から４週間、好ましくは３日から１週間の期間、患者に消化酵素組成物を投与する、請求項１から１４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
グルテンを含まず、かつカゼインを含まない食品と併用して、上記の薬学的に許容される組成物を投与する、請求項１から１５の何れか１項に記載の組成物。