(57)【要約】      （修正有）【課題】インテグリンが関与する血管新生、腫瘍への集積性と持続性が高い診断または治療剤の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。2018027961.tif 000122（Ａ1は、キレート基；Ｒ1及びＲ2は各々独立にＨ、Ｃ１−６のアルキル基又はアミノ保護基；Ｚ1〜Ｚ5は、各々独立にＮ又はＣＲ3；Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキル基等；Ｌ1は、特定の鎖状の基；Ｌ２及びＬ３は各々独立にＣ１−６のアルキレン基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2018027961.tif 000098
（式中、Ａ1が、一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）
【化２】
2018027961.tif 000099
（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8は、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキレン基を示し；Ｘ10は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｘ4aおよびＸ8aは、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルカントリイル基を示し：Ｑ1は、酸素原子または硫黄原子を示す。但し、カルボキシル保護基とは、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ3（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式（２ｃ）
【化３】
2018027961.tif 000100
（式中、
Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｎ個のＲ5およびｎ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；
Ｒ7は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；
Ｌ5は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）または置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）を示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１〜３の整数を示し；
ｐは、０または１を示す）で表される基を示す。）を示し；
但し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの少なくとも一つは、
ＣＲ3a
（式中、Ｒ3aは、一般式（２ｃ）
【化４】
2018027961.tif 000101
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ4、Ｌ5、ｍ、ｎおよびｐは、前記と同様の意味を有する。）表される基を示す。）を示し；
Ｌ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ1は、一般式（３）
【化５】
2018027961.tif 000102
（式中、ｒ個のＲ13は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｒ個のＲ16は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または一般式（４）
【化６】
2018027961.tif 000103
（式中、
ｓ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｔ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｔ個のＲ19は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｓは、１〜３の整数を示し；
ｔは、０〜３の整数を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
ｒは、０〜３の整数を示す。）で表される基を示す。
但し、アミノ保護基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、保護されてもよいカルボキシル基は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基で保護されていてもよいカルボキシル基を示し、保護されてもよいアミノ基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基で保護されていてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
【請求項２】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。）であり；
Ｚ3が、ＣＲ3c（式中、Ｒ3cは、一般式（２ｂ）
【化７】
2018027961.tif 000104
（式中、
ｎ個のＲ5aおよびｎ個のＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；
Ｌ5aは、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
ｎは、１〜３の整数を示す。）で表される基を示す。但し、保護されてもよいカルボキシル基は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基で保護されていてもよいカルボキシル基を示す。）である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
【請求項３】
Ａ1が、式（５ａ）、（６ａ）、（７ａ）、（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（９ａ）、（１０ａ）、（１０ｂ）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）または（１２ａ）
【化８】
2018027961.tif 000105
で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物またはその塩が、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）−２−フルオロフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）フェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸六ナトリウム塩からなる群から選択される化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
【請求項５】
金属が、細胞傷害性放射性金属である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項６】
細胞傷害性放射性金属が、64Ｃｕ、67Ｃｕ、90Ｙ、166Ｈｏ、153Ｓｍ、177Ｌｕ、212Ｐｂおよび225Ａｃからなる群から選択される金属である請求項５に記載の錯体。
【請求項７】
請求項５または６に記載の錯体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
金属が、細胞非傷害性放射性金属である請求項１〜６のいずれか一項に記載の錯体。
【請求項９】
細胞非傷害性放射性金属が、18Ｆアルミニウム錯体、111Ｉｎ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａおよび89Ｚｒからなる群から選択される金属である請求項８に記載の錯体。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の錯体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。
【請求項１２】
一般式（Ｓ１ａ）
【化９】
2018027961.tif 000106
（式中、Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ3
（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式（２ｃ）
【化１０】
2018027961.tif 000107
（式中、Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｎ個のＲ5およびｎ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；
Ｒ7は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；
Ｌ5は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）または置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）を示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１〜３の整数を示し；
ｐは、０または１を示す）で表される基を示す。）を示し；
但し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの少なくとも一つは、
ＣＲ3a
（式中、Ｒ3aは、一般式（２ｃ）
【化１１】
2018027961.tif 000108
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ4、Ｌ5、ｍ、ｎおよびｐは、前記と同様な意味を有する。）表される基を示す。）を示し；
Ｌ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ1は、一般式（３）
【化１２】
2018027961.tif 000109
（式中、ｒ個のＲ13は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｒ個のＲ16は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または一般式（４）
【化１３】
2018027961.tif 000110
（式中、
ｓ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｔ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｔ個のＲ19は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｓは、１〜３の整数を示し；
ｔは、０〜３の整数を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様な意味を有する。）で表される基を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
ｒは、０〜３の整数を示す。）で表される基を示す。但し、アミノ保護基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、保護されてもよいカルボキシル基は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基で保護されていてもよいカルボキシル基を示し、保護されてもよいアミノ基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基で保護されていてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩に、一般式（Ｓ２）
【化１４】
2018027961.tif 000111
（式中、Ａ1は、一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）
【化１５】
2018027961.tif 000112
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8は、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキレン基を示し；Ｘ10は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｘ4aおよびＸ8aは、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルカントリイル基を示し：Ｑ1は、酸素原子または硫黄原子を示す。但し、カルボキシル保護基とは、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基を示す。）で表される基を示し、
ＲBは、ヒドロキシル基または脱離基を示す。）で表される化合物または一般式（Ｓ３）
【化１６】
2018027961.tif 000113
（式中、Ｂ1は、一般式（５'）、（６'）、（７'）、（８'）、（９'）、（１０'）、（１１'）または（１２'）
【化１７】
2018027961.tif 000114
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8は、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキレン基を示し；Ｘ10は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｘ4aおよびＸ8aは、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルカントリイル基を示し：但し、カルボキシル保護基とは、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基を示す。）で表される基を示し；
Ｑ1は、酸素原子または硫黄原子を示す。）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（１）
【化１８】
2018027961.tif 000115
（式中、Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物の製造法。
【請求項１３】
一般式（Ｓ１ａ）
【化１９】
2018027961.tif 000116
（式中、Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ3（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式（２ｃ）
【化２０】
2018027961.tif 000117
（式中、Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｎ個のＲ5およびｎ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；
Ｒ7は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；
Ｌ5は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）または置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）を示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１〜３の整数を示し；
ｐは、０または１を示す）で表される基を示す。）を示し；
但し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの少なくとも一つは、ＣＲ3a
（式中、Ｒ3aは、一般式（２ｃ）
【化２１】
2018027961.tif 000118
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ4、Ｌ5、ｍ、ｎおよびｐは、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示す。）を示し；
Ｌ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｌ1は、一般式（３）
【化２２】
2018027961.tif 000119
（式中、ｒ個のＲ13は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｒ個のＲ16は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または一般式（４）
【化２３】
2018027961.tif 000120
（式中、ｓ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｔ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；
ｔ個のＲ19は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
ｓは、１〜３の整数を示し；
ｔは、０〜３の整数を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示し；
ｑは、０〜３の整数を示し；
ｒは、０〜３の整数を示す。）で表される基を示す。但し、アミノ保護基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基を示し、保護されてもよいカルボキシル基は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基で保護されていてもよいカルボキシル基を示し、保護されてもよいアミノ基は、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基で保護されていてもよいアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3b（式中、  Ｒ3bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。）であり；
Ｚ3が、ＣＲ3c
（式中、Ｒ3cは、一般式（２ｂ）
【化２４】
2018027961.tif 000121
（式中、ｎ個のＲ5aおよびｎ個のＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；
Ｌ5aは、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
ｎは、１〜３の整数を示す。但し、保護されてもよいカルボキシル基は、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基で保護されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基である、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）−２−フルオロフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）フェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸六ナトリウム塩からなる群から選択される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンは、αおよびβサブユニットで形成されるヘテロダイマー糖タンパク質複合体ファミリーを構成し、主に細胞外マトリックスへの細胞接着、細胞外マトリックスからの情報伝達に関与する細胞接着受容体の一種である。
インテグリンのなかでもビトロネクチン受容体であるインテグリンαVβ3およびαVβ5は上皮細胞や成熟した内皮細胞上の発現は低く抑えられているが、さまざまな腫瘍細胞や新生血管にて発現が亢進することが知られている。インテグリンαVβ3およびαVβ5の発現亢進は、腫瘍血管新生を伴う癌の浸潤、転移など増悪に関与しており、悪性度との関連が高いといわれている（たとえば非特許文献１）。これらのインテグリンが発現亢進する癌として、たとえば頭頚部癌、直腸結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、悪性黒色腫、膵癌、前立腺癌などが明らかになっている（たとえば非特許文献２）。
さらにインテグリンの関係する疾患としては、虚血性心疾患や末梢血管疾患などの虚血性疾患で虚血後の血管新生時に血管内皮細胞でインテグリンの発現が亢進することが明らかになっている（たとえば非特許文献３）。
【０００３】
これらの疾患とインテグリンの発現の関係は医薬品の標的として興味深く、低分子化合物(特許文献１〜４)や、放射性同位元素を導入した化合物（特許文献５〜７）を用いた治療や、疾患部位の画像化が報告されている。
【０００４】
たとえば、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有するペプチドリガンドを用いた画像化の試みとして、非特許文献４、５などや、非ペプチド低分子を用いる試みとして特許文献５などが報告されている。また、ポジトロン核種の18Ｆを導入した化合物（非特許文献６、７）などでは、ヒト腫瘍の描出もなされている（非特許文献８、９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６００１９６１号明細書
【特許文献２】米国特許第６１３０２３１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／１６９２００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００１／５３８５３号明細書
【特許文献５】特表２００２−５３２４４０号公報
【特許文献６】国際公開第２０１３／０４８９９６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／１４９２５０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ネイチャー・レビューズ・キャンサー(Nature Reviews Cancer)、第10巻、第9〜23頁、2010年
【非特許文献２】クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、第12巻、第3942〜3949頁、2006年
【非特許文献３】サーキュレーション(Circulation)、第107巻、第1046〜1052頁、2003年
【非特許文献４】キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、第61巻、第1781〜1785頁、2001年
【非特許文献５】カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Research)、第78巻、第395〜403頁、2008年
【非特許文献６】クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、第13巻、第6610〜6616頁、2007年
【非特許文献７】ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、第49巻、第879〜886頁、2008年
【非特許文献８】キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、第62巻、第6146〜6151頁、2002年
【非特許文献９】インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer)、第123巻、第709〜715頁、2008年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来のＲＧＤ配列を有するペプチドは画像化および治療薬としては腫瘍集積性および持続性が低いため、画像化や治療へ適用した場合の効果は十分ではなかった。
【０００８】
また、血中クリアランスが遅いと、画像化の点では、バックグラウンドとなる血中値が下がる撮像まで数日から一週間程度必要な場合もあり、画像化に好適な放射性金属の半減期が短いことを考慮すると、これは重大な欠点である。
治療用の核種を用いた治療の点では、長期間の血液循環は骨髄への照射が支配的であることを示し、重篤な骨髄毒性を発生しやすい。
【０００９】
従って本発明の課題は、インテグリンが関与する血管新生および腫瘍への集積性と持続性が高く、血中クリアランスが速いインテグリン結合性化合物、ならびにこれを有効成分とする診断または治療などの処置剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体が、インテグリンが関与する疾患の診断または治療などの処置剤として有用であることを見出した。
また、本発明者らは、下記の一般式（１）で表される化合物またはその塩が、錯体を製造するための中間体として有用であることを見出した。
さらに、本発明者らは、下記の一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物またはその塩が、一般式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体を製造するための中間体として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２６〕を提供するものである。
〔１〕
一般式（１）
【００１２】
【化１】
2018027961.tif 000002
【００１３】
（式中、Ａ1は、キレート基を示し；Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ3（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式（２）
【００１４】
【化２】
2018027961.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；ｎ個のＲ5およびｎ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；Ｒ7は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；Ｒ8は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはＬ5との結合手を示し：Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはＬ5との結合手を示し；または、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；但し、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12のいずれか１つが、Ｌ5との結合手を示し、他の４つは、Ｌ5との結合手を示さず；Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手を示し；Ｌ5は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）または置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基（式中、左側の結合手が、Ｌ4に結合する。）を示し；ｍは、０または１を示し；ｎは、１〜３の整数を示し；ｐは、０または１を示し；但し、Ｒ8が、Ｌ5との結合手である場合、Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示す。）で表される基を示す。）を示し；但し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうちの少なくとも一つは、ＣＲ3a（式中、Ｒ3aは、一般式（２）
【００１６】
【化３】
2018027961.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｌ4、Ｌ5、ｍ、ｎおよびｐは、前記と同様の意味を有する。）表される基を示す。）を示し；Ｌ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｌ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｌ1は、一般式（３）
【００１８】
【化４】
2018027961.tif 000005
【００１９】
（式中、ｒ個のＲ13は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；ｒ個のＲ16は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または一般式（４）
【００２０】
【化５】
2018027961.tif 000006
【００２１】
（式中、ｓ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；ｔ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基を示し；ｔ個のＲ19は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；ｓは、１〜３の整数を示し；ｔは、０〜３の整数を示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示し；ｑは、０〜３の整数を示し；ｒは、０〜３の整数を示す。）で表される基を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔２〕
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。）であり；Ｚ3が、ＣＲ3c（式中、Ｒ3cは、一般式（２ａ）
【００２２】
【化６】
2018027961.tif 000007
【００２３】
（式中、ｎ個のＲ5aおよびｎ個のＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基を示し；Ｒ8aは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｒ9aは、水素原子を示し；またはＲ8aおよびＲ9aは、一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｌ5aは、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｌ4およびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示す。）である、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔３〕
Ｒ3cが、一般式（２ｂ）
【００２４】
【化７】
2018027961.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｌ4、Ｌ5aおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である、〔２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔４〕
Ａ1が、ポリアザマクロサイクリック構造を有する基、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基またはポリアミノポリホスホン酸構造を有する基である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔５〕
Ａ1が、一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）
【００２６】
【化８】
2018027961.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8は、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキレン基を示し；Ｘ10は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；Ｘ4aおよびＸ8aは、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルカントリイル基を示し：Ｑ1は、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔６〕
Ａ1が、式（５ａ）、（６ａ）、（７ａ）、（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（９ａ）、（１０ａ）、（１０ｂ）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）または（１２ａ）
【００２８】
【化９】
2018027961.tif 000010
【００２９】
で表される基である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔７〕
一般式（１）で表される化合物またはその塩が、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−１９−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１１，１６−ペンタオキソ−４，７，１０−トリス（スルホメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザノナデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（１９−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，１１，１６−トリオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２，１５−トリアザノナデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（Ｓ）−４−（４−アミノブチル）−２２−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，１４，１９−テトラオキソ−９，１２−ジオキサ−３，６，１５，１８−テトラアザドコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（２８−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，１１，２０，２５−テトラオキソ−６，９，１５，１８−テトラオキサ−３，１２，２１，２４−テトラアザオクタコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（Ｒ）−２２−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，１４，１９−テトラオキソ−４−（スルホメチル）−９，１２−ジオキサ−３，６，１５，１８−テトラアザドコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（９Ｒ）−１８−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，７，１０，１５−テトラオキソ−９−（スルホメチル）−３，８，１１，１４−テトラアザオクタデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
【００３０】
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｓ，９Ｒ）−１８（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，７，１０，１５−テトラオキソ−９−（スルホメチル）−３，８，１１，１４−テトラアザオクタデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）−２−フルオロフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'−（（１−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）プロパン−２−イル）アザンジイル）二酢酸、（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（２−（（２−（４−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''，２'''−（２−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸、２，２'−（（１−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）プロパン−２−イル）アザンジイル）二酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒド���−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヘキサンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
【００３１】
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）フェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸六ナトリウム塩、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸、
【００３２】
２，２’−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸および５−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１１−（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸からなる群から選択される化合物またはその塩である、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔８〕
金属が、細胞傷害性放射性金属である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の錯体。
〔９〕
細胞傷害性放射性金属が、64Ｃｕ、67Ｃｕ、90Ｙ、166Ｈｏ、153Ｓｍ、177Ｌｕおよび225Ａｃからなる群から選択される金属である〔８〕に記載の錯体。
〔１０〕
〔８〕または〔９〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔１１〕
医薬組成物が、インテグリンが関与する疾患の治療の処置剤である〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕
金属が、細胞非傷害性放射性金属である〔１〕〜〔７〕のいずれか一に記載の錯体。
〔１３〕
細胞非傷害性放射性金属が、18Ｆアルミニウム錯体、111Ｉｎ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａおよび89Ｚｒからなる群から選択される金属である〔１２〕に記載の錯体。
〔１４〕
〔１２〕または〔１３〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔１５〕
医薬組成物が、インテグリンが関与する疾患の診断の処置剤である〔１４〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕
〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。
〔１７〕
一般式（Ｓ１ａ）
【００３３】
【化１０】
2018027961.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩に、一般式（Ｓ２）
【００３５】
【化１１】
2018027961.tif 000012
【００３６】
（式中、ＲBは、ヒドロキシル基または脱離基を示し；Ａ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物または一般式（Ｓ３）
【００３７】
【化１２】
2018027961.tif 000013
【００３８】
（式中、Ｂ1は、キレート残基を示し：Ｑ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（１）
【００３９】
【化１３】
2018027961.tif 000014
【００４０】
（式中、Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物の製造法。
〔１８〕
一般式（Ｓ１ａ）
【００４１】
【化１４】
2018027961.tif 000015
【００４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩。
〔１９〕
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｚ3が、ＣＲ3c（式中、Ｒ3cは、前記と同様の意味を有する。）である、〔１８〕に記載の化合物またはその塩。
〔２０〕
Ｒ3cが、一般式（２ｂ）
【００４３】
【化１５】
2018027961.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｌ4、Ｌ5aおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である、〔１８〕または〔１９〕に記載の化合物またはその塩。
【００４５】
〔２１〕
インテグリンが関与する疾患の治療の処置に使用するための、〔８〕または〔９〕に記載の錯体。
〔２２〕
インテグリンが関与する疾患の診断の処置に使用するための、〔１２〕または〔１３〕に記載の錯体。
〔２３〕
インテグリンが関与する疾患の治療の処置剤を製造するための、〔８〕または〔９〕に記載の錯体の使用。
〔２４〕
インテグリンが関与する疾患の診断の処置剤を製造するための、〔１２〕または〔１３〕に記載の錯体の使用。
〔２５〕
〔８〕または〔９〕に記載の錯体を投与することを特徴とする、インテグリンが関与する疾患の治療の処置方法。
〔２６〕
〔１２〕または〔１３〕に記載の錯体を投与することを特徴とする、インテグリンが関与する疾患の診断の処置方法。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、がん細胞などのインテグリンを発現する細胞への集積性と持続性が高く、血中クリアランスが速いため、インテグリンが関与する疾患の診断または治療などの処置に有用である。
また、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、前記錯体を製造するための中間体として有用である。
さらに、本発明の一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物またはその塩は、本発明の一般式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体を製造するための中間体として、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】腫瘍集積量と腫瘍塊中のインテグリンβ３発現量との相関性を示す図である。
【図２】[64Cu]-(P2)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。
【図３】[64Cu]-(Aa7)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。
【図４】[64Cu]-(Ab9-a)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。
【図５】[64Cu]-(Ab9-b)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。
【図６】ガンマカメラによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。
【図７】頭蓋内腫瘍モデルにおけるインテグリン発現腫瘍の画像化の結果を示す。
【図８】[111In]-(P2)を用いたサルにおける放射能の血中濃度推移を示す。
【図９】[111In]-(P2)を用いたサルの経時的なプラナー画像化結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられる一般式
【００４９】
【化１６】
2018027961.tif 000017
【００５０】
で表される基は、ｘ個のＡが結合した基
【００５１】
【化１７】
2018027961.tif 000018
【００５２】
を意味する。ｘ個のＡは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００５３】
本発明において、特に断らないかぎり、各用語は、次の意味を有する。
【００５４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００５５】
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニルおよびナフチル基などのＣ6-10アリール基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのＣ6-10アルＣ1-6アルキル基を意味する。
【００５６】
Ｃ1-4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン基を意味する。
Ｃ1-6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン基を意味する。
−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基とは、オキシエチレン、オキシプロピレンおよびオキシブチレン基などの酸素原子にＣ1-6アルキレン基が結合した基を意味する。
−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基とは、アミノエチレン、アミノプロピレンおよびアミノブチレン基などのアミノ基にＣ1-6アルキレン基が結合した基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン基を意味する。
【００５７】
Ｃ1-4アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイルおよびブタントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4アルカントリイル基を意味する。
Ｃ1-6アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイル、ブタントリイル、ペンタントリイルおよびヘキサントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルカントリイル基を意味する。
【００５８】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
【００５９】
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよびシクロヘキシルアミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を意味する。
【００６０】
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフトイル基などのＣ6-10アロイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびピリジニルカルボニル基などの単環式または二環式の複素環式カルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
【００６１】
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのＣ6-10アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
【００６２】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ基などのＣ1-6アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基などのＣ6-10アリールスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのＣ6-10アリールスルホニルオキシ基を意味する。
【００６３】
単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００６４】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００６５】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
【００６６】
２価の芳香族炭化水素基とは、フェニレン、ペンタレニレン、インダニレン、インデニレンおよびナフチレン基などの一部分が水素化されてもよい２価の芳香族炭化水素基を意味する。
２価の複素環式基とは、ピロールジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、インドールジイル、キノリンジイルおよびイソキノリンジイル基などの複素環式基からさらに１個の水素原子を除去して形成される基を意味する。
【００６７】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
【００６８】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜366頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００６９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜646頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基が挙げられる。
【００７０】
チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第647〜695頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基またはシリル基などが挙げられる。
【００７１】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを意味する。
【００７２】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は置換されてもよい。
【００７３】
キレート基とは、金属がキレート結合し得る有機基を意味する。具体的には、アルキレンジアミン構造、ビピリジン構造、アルキレンジアミン四酢酸構造、フェナントロリン構造、ポルフィリン構造、クラウンエーテル構造、ポリアザマクロサイクリック構造、ポリアミノポリカルボン酸構造またはポリアミノポリホスホン酸構造を有する基が挙げられる。
ポリアザマクロサイクリック構造とは、３〜５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ1-6アルキレン基で連結した環状の基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、Ｃｙｃｌｅｎ、Ｃｙｃｌａｍ、Ｂｒｉｄｇｅｄ−Ｃｙｃｌａｍ、ＥＴ−Ｃｙｃｌａｍまたはｄｉａｍｓａｒが挙げられる。
ポリアミノポリカルボン酸構造とは、３〜５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ1-6アルキレン基で連結して閉鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ1-6アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造、または、２〜４個の窒素原子間を窒素原子数より１つ少ないＣ1-6アルキレン基および／またはＣ3-8シクロアルキレン基で連結して開鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ1-6アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＣＢ−ＤＯ２Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＥ３Ａ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＢＣＮＯＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ−ＤＴＰＡまたはＣＨＸ−ＤＴＰＡが挙げられる。
ポリアミノポリホスホン酸構造とは、ポリアミノポリカルボン酸構造の基本骨格のうち少なくとも１つのカルボキシル基をホスホノ基で置き換えた基本骨格を意味し、たとえば、ＤＯＴＰ、ＮＯＴＰ、ＥＤＴＰ、ＨＤＴＰまたはＮＴＰが挙げられる。
キレート基として、ポリアザマクロサイクリック構造、ポリアミノポリカルボン酸構造またはポリアミノホスホン酸構造を有する基は、複数の窒素原子、カルボキシル基および／またはホスホノ基で金属に配位結合して錯体を形成し、配位に関与しないカルボキシル基、配位に関与しないホスホノ基またはその基本骨格上に導入した側鎖を介して金属とＬ1のＮ末端とを連結する。このような側鎖としては、簡易にＬ1と結合できるものがよく、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド基、または、マレイミド基などの活性基を有する基が知られている（Ｌｉｕら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６０：１３４７−１３７０（２００８））。
【００７４】
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
【００７５】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリンを意味する。
【００７６】
一般式（１）で表される化合物および一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７７】
処置とは、各種疾患に対する診断、予防または治療などを意味する。
診断とは、対象となる疾患であることまたは対象となる疾患の状態の判断などを意味する。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置剤とは、処置の目的で供せられる物質を意味する。
【００７８】
本発明の化合物は、一般式（１）
【００７９】
【化１８】
2018027961.tif 000019
【００８０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＡ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される。
【００８１】
Ａ1は、キレート基である。
Ａ1のキレート基としては、ポリアザマクロサイクリック構造を有する基、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基またはポリアミノポリホスホン酸構造を有する基が好ましく、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基がより好ましく、一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）
【００８２】
【化１９】
2018027961.tif 000020
【００８３】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ4a、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ8a、Ｘ9、Ｘ10、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8およびＱ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基がさらに好ましく、式（５ａ）、（６ａ）、（７ａ）、（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（９ａ）、（１０ａ）、（１０ｂ）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）または（１２ａ）
【００８４】
【化２０】
2018027961.tif 000021
【００８５】
で表される基が特に好ましく、式（５ａ）、（８ｃ）または（１２ａ）
【００８６】
【化２１】
2018027961.tif 000022
【００８７】
で表される基が最も好ましい。
【００８８】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiは、水素原子またはカルボキシル保護基である。
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、ＲhおよびＲiとしては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００８９】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7およびＹ8は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基または置換されてもよいＣ3-8シクロアルキレン基である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7およびＹ8としては、置換されてもよいＣ1-4アルキレン基が好ましく、Ｃ1-4アルキレン基がより好ましく、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基がさらに好ましい。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7およびＹ8のＣ1-6アルキレン基またはＣ3-8シクロアルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【００９０】
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、複素環式基およびオキソ基。
【００９１】
Ｘ10は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｘ10としては、置換されてもよいＣ1-4アルキレン基が好ましく、Ｃ1-4アルキレン基がより好ましく、エチレン基がさらに好ましい。
Ｘ10のＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【００９２】
Ｘ4aおよびＸ8aは、置換されてもよいＣ1-6アルカントリイル基である。
Ｘ4aおよびＸ8aとしては、置換されてもよいＣ1-4アルカントリイル基が好ましく、Ｃ1-4アルカントリイル基がより好ましい。
Ｘ4aおよびＸ8aのＣ1-6アルカントリイル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【００９３】
Ｒ1は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
Ｒ1としては、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ1のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【００９４】
Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
Ｒ2としては、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ2のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【００９５】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、窒素原子またはＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）である。但し、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5の少なくとも一つは、ＣＲ3a（式中、Ｒ3aは、前記と同様の意味を有する。）である。
【００９６】
Ｚ1およびＺ5としては、同一または異なって、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましく、ＣＲ3d（式中、Ｒ3dは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）がさらに好ましい。
【００９７】
Ｚ2としては、窒素原子またはＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、窒素原子またはＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましく、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）がさらに好ましく、ＣＲ3d（式中、Ｒ3dは、前記と同様の意味を有する。）が特に好ましい。
【００９８】
Ｚ3が、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）であることが好ましい。
Ｚ2が、窒素原子である場合、Ｚ3としては、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）が好ましい。
Ｚ2が、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）である場合、Ｚ3としては、ＣＲ3a（式中、Ｒ3aは、前記と同様の意味を有する。）が好ましい。
Ｚ3としては、ＣＲ3c（式中、Ｒ3cは、前記と同様の意味を有する。）がさらに好ましく、ＣＲ3e（式中、Ｒ3eは、一般式（２ｃ）
【００９９】
【化２２】
2018027961.tif 000023
【０１００】
（式中、ｎ1個のＲ5bおよびｎ1個のＲ6bは、同一または異なって、水素原子または保護されてもよいカルボキシル基を示し；Ｌ4aは、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または結合手を示し；ｎ1は、１または２を示し、Ｌ5aは、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示す。）が特に好ましい。
【０１０１】
Ｚ4としては、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）が好ましい。
Ｚ2が、窒素原子である場合、Ｚ4としては、ＣＲ3a（式中、Ｒ3aは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましい。
Ｚ2が、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）である場合、Ｚ4としては、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましい。
Ｚ4としては、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）がさらに好ましく、ＣＲ3d（式中、Ｒ3dは、前記と同様の意味を有する。）が特に好ましい。
【０１０２】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5を有する６員環の好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０３】
【化２３】
2018027961.tif 000024
【０１０４】
（式中、Ｒ3は、前記と同様の意味を有する。）
【０１０５】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5を有する６員環のより好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０６】
【化２４】
2018027961.tif 000025
【０１０７】
（式中、Ｒ3bおよびＲ3cは、前記と同様の意味を有する。）
【０１０８】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5を有する６員環のさらに好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１０９】
【化２５】
2018027961.tif 000026
【０１１０】
（式中、Ｒ3bおよびＲ3cは、前記と同様の意味を有する。）
【０１１１】
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式（２）
【０１１２】
【化２６】
2018027961.tif 000027
【０１１３】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｌ4、Ｌ5、ｍ、ｎおよびｐは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である。
【０１１４】
Ｒ3のＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ3bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ1-6アルコキル基である。
Ｒ3bとしては、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基が好ましい。
Ｒ3bのＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１１６】
Ｒ3cは、一般式（２ａ）
【化２７】
2018027961.tif 000028
【０１１７】
（式中、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｌ4、Ｌ5aおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である。
Ｒ3cとしては、一般式（２ｂ）
【化２８】
2018027961.tif 000029
【０１１８】
（式中、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｌ4、Ｌ5aおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましく、一般式（２ｃ）
【化２９】
2018027961.tif 000030
【０１１９】
（式中、Ｒ5b、Ｒ6b、Ｌ4a、Ｌ5aおよびｎ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基がより好ましい。
【０１２０】
Ｒ4は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
Ｒ4としては、水素原子が好ましい。
Ｒ4のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２１】
ｎ個のＲ5およびｎ個のＲ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基である。
Ｒ5およびＲ6としては、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されてもよいカルボキシル基が好ましい。
Ｒ5およびＲ6のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２２】
ｎ個のＲ5aおよびｎ個のＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または保護されていてもよいカルボキシル基である。
Ｒ5aとしては、水素原子または保護されてもよいカルボキシル基が好ましい。
Ｒ6aとしては、水素原子または保護されてもよいカルボキシル基が好ましい。
Ｒ5aおよびＲ6aのＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２３】
ｎ1個のＲ5bおよびｎ1個のＲ6bは、同一または異なって、水素原子または保護されていてもよいカルボキシル基である。
Ｒ5bとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ6bとしては、水素原子が好ましい。
【０１２４】
Ｒ7は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
Ｒ7としては、水素原子が好ましい。
Ｒ7のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２５】
Ｒ8は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｌ5との結合手またはＲ9と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｒ8としては、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはＲ9と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基が好ましく、Ｒ9と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基がより好ましい。
Ｒ8のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
Ｒ9と一緒になって形成されるＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群βから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２６】
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、複素環式基およびオキソ基。
【０１２７】
Ｒ8aは、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基であり；Ｒ9aは、水素原子であり；またはＲ8aおよびＲ9aは、一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｒ8aおよびＲ9aとしては、一緒になって、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基が好ましい。
Ｒ8aのＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
Ｒ9aと一緒になって形成されるＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群βから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２８】
Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｌ5との結合手またはＲ8と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｒ9としては、水素原子またはＲ8と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基が好ましく、Ｒ8と一緒になって置換されてもよいＣ1-6アルキレン基がより好ましい。
Ｒ9のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
Ｒ8と一緒になって形成されるＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群βから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１２９】
Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはＬ5との結合手である。
Ｒ10およびＲ11としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ10およびＲ11のＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１３０】
Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはＬ5との結合手である。
Ｒ12としては、Ｌ5との結合手が好ましい。
Ｒ12のＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１３１】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12を有する６員環の好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１３２】
【化３０】
2018027961.tif 000031
【０１３３】
（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、前記と同様の意味を有する。）
【０１３４】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12を有する６員環のより好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１３５】
【化３１】
2018027961.tif 000032
【０１３６】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12を有する６員環のさらに好ましい構造としては、以下の構造が挙げられる。
【０１３７】
【化３２】
2018027961.tif 000033
【０１３８】
Ｌ4は、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基、置換されてもよい２価の複素環式基または結合手である。
Ｌ4としては、２価の芳香族炭化水素基、２価の複素環式基または結合手が好ましく、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基または結合手がより好ましく、フェニレン基、インドールジイル基または結合手がさらに好ましい。
Ｌ4の２価の芳香族炭化水素基および２価の複素環式基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１３９】
Ｌ5は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、置換されてもよい−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基または置換されてもよい−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基である。
Ｌ5としては、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基が好ましい。
Ｌ5のＣ1-6アルキレン基、−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基および−ＮＨ−Ｃ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１４０】
Ｌ5aは、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｌ5aのＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１４１】
ｍは、０または１である。
ｍとしては、１が好ましい。
【０１４２】
ｎは、１〜３の整数である。
ｎとしては、１または２が好ましい。
【０１４３】
ｐは、０または１である。
ｐとしては、１が好ましい。
【０１４４】
Ｌ2は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｌ2としては、Ｃ1-6アルキレン基が好ましく、Ｃ1-4アルキレン基がより好ましい。
Ｌ2のＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１４５】
Ｌ3は、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基である。
Ｌ3としては、Ｃ1-6アルキレン基が好ましく、Ｃ1-4アルキレン基がより好ましい。
Ｌ3のＣ1-6アルキレン基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１４６】
Ｌ1は、一般式（３）
【０１４７】
【化３３】
2018027961.tif 000034
【０１４８】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ｑおよびｒは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である。
Ｌ1としては、一般式（３ａ）
【０１４９】
【化３４】
2018027961.tif 000035
【０１５０】
（式中、ｒ1個のＲ16aは、同一または異なって、スルホ基で置換されてもよいＣ1-4アルキル基を示し；ｒ1は、１または２を示す。）で表される基が好ましい。
【０１５１】
ｒ個のＲ13は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
ｒ個のＲ13としては、水素原子またはアミノ保護基が好ましく、水素原子がより好ましい。
ｒ個のＲ13のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１５２】
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
ｑ×ｒ個のＲ14およびｑ×ｒ個のＲ15のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１５３】
ｒ個のＲ16は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または一般式（４）
【０１５４】
【化３５】
2018027961.tif 000036
【０１５５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2、Ｌ3、ｓおよびｔは、前記と同様の意味を有する。）で表される基である。
【０１５６】
Ｒ16としては、水素原子、置換されてもよいＣ1-4アルキル基または一般式（４）で表される基が好ましく、水素原子、スルホ基で置換されてもよいＣ1-4アルキル基または一般式（４）で表される基がより好ましく、スルホ基で置換されてもよいＣ1-4アルキル基がさらに好ましい。
Ｒ16のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群γから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１５７】
置換基群γ：ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、スルホ基、グアジニノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいメルカプト基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、複素環式基およびオキソ基。
【０１５８】
ｓ個のＲ17は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｒ17としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましい。
Ｒ17のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群γから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１５９】
ｔ個のＲ18は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルキル基またはアミノ保護基である。
Ｒ18としては、水素原子またはアミノ保護基が好ましい。
Ｒ18のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１６０】
ｔ個のＲ19は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｒ19としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましい。
Ｒ19のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群γから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。
【０１６１】
ｓは、１〜３の整数である。
ｓとしては、１または２が好ましい。
【０１６２】
ｔは、０〜３の整数である。
ｔとしては、１または２が好ましい。
【０１６３】
ｑは、０〜３の整数である。
ｒは、０〜３の整数である。
ｒとしては、１〜３の整数が好ましい。
【０１６４】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩としては、Ａ1が、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基であり；Ｒ1が、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基であり；Ｒ2が、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基であり;Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3b（式中、Ｒ3bは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｚ3が、ＣＲ3c（式中、Ｒ3cは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｌ2が、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基であり；Ｌ3が、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基であり；Ｌ1が、一般式（３）
【０１６５】
【化３６】
2018027961.tif 000037
【０１６６】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ｑおよびｒは、前記と同様の意味を有する。）で表される基であり；ここで、各基の置換基は前記と同様である、化合物またはその塩が好ましい。
【０１６７】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩としては、Ａ1が、一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）
【化３７】
2018027961.tif 000038
【０１６８】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ4a、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ8a、Ｘ9、Ｘ10、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8およびＱ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基であり；Ｒ1が、水素原子であり；Ｒ2が、水素原子であり;Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、同一または異なって、ＣＲ3d（式中、Ｒ3dは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｚ3が、ＣＲ3e（式中、Ｒ3eは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｌ2が、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基であり；Ｌ3が、置換されてもよいＣ1-6アルキレン基であり；Ｌ1が、一般式（３ａ）
【０１６９】
【化３８】
2018027961.tif 000039
【０１７０】
（式中、Ｒ16aおよびｒ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基であり；ここで、各基の置換基は前記と同様である、化合物またはその塩がより好ましい。
【０１７１】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩としては、実施例に記載の以下の化合物またはその塩がさらに好ましい。
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１、化合物番号：Ａ８）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例２、化合物番号：Ｂ２）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−１９−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１１，１６−ペンタオキソ−４，７，１０−トリス（スルホメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタアザノナデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例３、化合物番号：Ｃ３）
（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（１９−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，１１，１６−トリオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２，１５−トリアザノナデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例４、化合物番号：Ｄ３）
２，２'，２''−（１０−（（Ｓ）−４−（４−アミノブチル）−２２−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，１４，１９−テトラオキソ−９，１２−ジオキサ−３，６，１５，１８−テトラアザドコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例５、化合物番号：Ｅ３）
（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（２８−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，１１，２０，２５−テトラオキソ−６，９，１５，１８−テトラオキサ−３，１２，２１，２４−テトラアザオクタコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例６、化合物番号：Ｆ３）
２，２'，２''−（１０−（（Ｒ）−２２−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，１４，１９−テトラオキソ−４−（スルホメチル）−９，１２−ジオキサ−３，６，１５，１８−テトラアザドコシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例７、化合物番号：Ｇ３）
２，２'，２''−（１０−（（９Ｒ）−１８−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，７，１０，１５−テトラオキソ−９−（スルホメチル）−３，８，１１，１４−テトラアザオクタデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例８、化合物番号：Ｈ９）
【０１７２】
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例９、化合物番号：Ｉ２１）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（（５−（２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１０、化合物番号：Ｊ９）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１１、化合物番号：Ｋ８）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｓ，９Ｒ）−１８（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，７，１０，１５−テトラオキソ−９−（スルホメチル）−３，８，１１，１４−テトラアザオクタデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１２、化合物番号：Ｌ１０）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１３、化合物番号：Ｍ２）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）−１−カルボキシエチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１４、化合物番号：Ｎ３）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１５、化合物番号：Ｏ１０）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１６、化合物番号：Ｐ２）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）−２−フルオロフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１７、化合物番号：Ｑ１２）
２，２'−（（１−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）プロパン−２−イル）アザンジイル）二酢酸（実施例１８、化合物番号：Ｒ３）
（Ｓ）−２，２'，２''−（１０−（２−（（２−（４−（４−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例１９、化合物番号：Ｓ２）
【０１７３】
２，２'，２''，２'''−（２−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸（実施例２０、化合物番号：Ｔ２）
２，２'−（（１−（（（Ｓ）−２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−（３−（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）チオウレイド）フェニル）プロピル）（カルボキシメチル）アミノ）プロパン−２−イル）アザンジイル）二酢酸（実施例２１、化合物番号：Ｕ１）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例２２、化合物番号：Ｖ８）
２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヘキサンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例２３、化合物番号：Ｗ１０）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例２４、化合物番号：Ｘ９）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）フェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸六ナトリウム塩（実施例２５、化合物番号：Ｙ１３）
２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（実施例２６、化合物番号：Ｚ８）
２，２’−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸（実施例２７、化合物番号：Ａａ７）
５−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１１−（カルボキシメチル）−１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４−イル）−５−オキソペンタン酸（実施例２８、化合物番号：Ａｂ９−ａおよびＡｂ９−ｂ（Ａｂ９−ａおよびＡｂ９−ｂは立体異性体である。））
【０１７４】
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【０１７５】
製造法１
【０１７６】
【化３９】
2018027961.tif 000040
【０１７７】
（式中、ＲAは、アミノ保護基を示し；Ｒ1、Ｒ2、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ａ1、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、前記と同様の意味を有する。）
【０１７８】
（１）
一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
【０１７９】
（２）
一般式（Ｓ２）で表される化合物は、２官能性キレートとして知られている化合物である。
一般式（Ｓ２）で表される化合物として、たとえば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−四酢酸、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）およびカルボキシル基が保護されたＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸トリベンジルエステル）などが知られている。
【０１８０】
（２−１）
一般式（Ｓ２）のＲBがヒドロキシル基である場合、一般式（１）で表される化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、たとえば、バイオコンジュゲート・ケミストリー(Bioconjugate Chem.)、第3巻、2項、1992年またはケミカル・レビューズ（Chemical Reviews）、第97巻、2243頁、1997年などに記載の方法により行うことができる。
【０１８１】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アミド類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【０１８２】
この反応に所望により使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０１８３】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどのウレア類；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのホスホニウム塩などが挙げられる。
縮合方法は一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物および一般式（Ｓ２）で表される化合物を混合した後、縮合剤を加えればよい。また、一般式（Ｓ２）で表される化合物をあらかじめ縮合剤で活性化した後に、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物と反応させてもよい。さらに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの活性エステルを用いることもできる。
【０１８４】
一般式（Ｓ２）で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、0.5〜10倍量（ｗ／ｗ）であればよい。
反応温度は、-30〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜72時間実施すればよい。
【０１８５】
（２−２）
一般式（Ｓ２）のＲBが脱離基である場合、一般式（１）で表される化合物は、塩基の存在下、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１８６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類およびアミド類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【０１８７】
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０１８８】
一般式（Ｓ２）で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、0.5〜10倍量（ｗ／ｗ）であればよい。
反応温度は、-30〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜72時間実施すればよい。
【０１８９】
製造法２
【０１９０】
【化４０】
2018027961.tif 000041
【０１９１】
（式中、Ｂ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＱ1は、前記と同様の意味を有する。）
【０１９２】
一般式（Ｓ３）で表される化合物として、たとえば、ＮＣＳ−ＤＯＴＡ（２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）およびＭＸＤＴＰＡ（２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−５（６）−メチル−ジエチレントリアミン五酢酸）などが知られている。
一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ３）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【０１９３】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アミド類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【０１９４】
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０１９５】
一般式（Ｓ３）で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ１ａ）で表される化合物に対して、0.5〜10倍量（ｗ／ｗ）であればよい。
反応温度は、-30〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜72時間実施すればよい。
【０１９６】
製造法３
【０１９７】
【化４１】
2018027961.tif 000042
【０１９８】
（式中、Ｒ1、ＲA、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＡ1は、前記と同様の意味を有する。）
【０１９９】
（１）
一般式（Ｓ４ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ４）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法１（１）に準じて行えばよい。
【０２００】
（２）
一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｓ４ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ５）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２０１】
次に、製造原料の製造法について説明する。
製造法Ａ
【０２０２】
【化４２】
2018027961.tif 000043
【０２０３】
（式中、ＲCは、脱離基を示し；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＲA、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5およびｎは、前記と同様の意味を有する。）
【０２０４】
（１）
一般式（Ｓ６）で表される化合物として、たとえば、４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸などが知られている。
一般式（Ｓ８）で表される化合物として、たとえば、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマートなどが知られている。
一般式（Ｓ７）で表される化合物は、一般式（Ｓ６）で表される化合物に一般式（Ｓ８）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２０５】
（２）
一般式（Ｓ７ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ７）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法１（１）に準じて行えばよい。
【０２０６】
（３）
一般式（Ｓ５ａ）で表される化合物は、塩基の存在下、一般式（Ｓ７ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ９）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類およびアミド類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ７ａ）で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【０２０７】
この反応に所望により使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式（Ｓ７ａ）で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式（Ｓ９）で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｓ７ａ）で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０２０８】
反応温度は、-30〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜72時間実施すればよい。
【０２０９】
この製造法では、Ｚ3の変換を説明した。この方法と同様にして、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4またはＺ5の変換も行うことができる。
【０２１０】
製造法Ｂ
【０２１１】
【化４３】
2018027961.tif 000044
【０２１２】
（式中、Ｒ2、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ＲA、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2、Ｌ3およびｑは、前記と同様の意味を有する。）
【０２１３】
（１）
一般式（Ｓ１１）で表される化合物として、たとえば、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマートなどが知られている。
一般式（Ｓ１０）で表される化合物は、一般式（Ｓ５）で表される化合物に一般式（Ｓ１１）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２１４】
（２）
一般式（Ｓ１０ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１０）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法１（１）に準じて行えばよい。
【０２１５】
（３）
一般式（Ｓ１２）で表される化合物として、たとえば、Ｆｍｏｃ−システイン酸およびＦｍｏｃ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸などが知られている。
一般式（Ｓ１ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１０ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ１２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２１６】
製造法Ｃ
【０２１７】
【化４４】
2018027961.tif 000045
【０２１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）
【０２１９】
一般式（Ｓ６）で表される化合物として、たとえば、４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸などが知られている。
一般式（Ｓ１３）で表される化合物として、たとえば、（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−２−（４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）プロパノアート  一般式（Ｓ１０ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１３）で表される化合物に一般式（Ｓ６）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２２０】
この製造法では、Ｚ3の変換を説明した。この方法と同様にして、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4またはＺ5の変換も行うことができる。
【０２２１】
製造法Ｄ
【０２２２】
【化４５】
2018027961.tif 000046
【０２２３】
（式中、ＲDは、カルボキシル保護基を示し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＲB、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ5、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、ｍおよびｎは、前記と同様の意味を有する。）
【０２２４】
一般式（Ｓ５ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１４）で表される化合物に一般式（Ｓ６）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２２５】
この製造法では、Ｚ3の変換を説明した。この方法と同様にして、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4またはＺ5の変換も行うことができる。
【０２２６】
製造法Ｅ
【０２２７】
【化４６】
2018027961.tif 000047
【０２２８】
（式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ＲA、ＲB、Ａ1、Ｌ2およびｑは、前記と同様の意味を有する。）
【０２２９】
（１）
一般式（Ｓ１５）で表される化合物は、一般式（Ｓ１１）で表される化合物に一般式（Ｓ１２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２３０】
（２）
一般式（Ｓ１５ａ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１５）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法１（１）に準じて行えばよい。
【０２３１】
（３）
一般式（Ｓ４ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１５ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１（２）に準じて行えばよい。
【０２３２】
製造法Ｆ
【０２３３】
【化４７】
2018027961.tif 000048
【０２３４】
（式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ＲA、Ｂ1、Ｌ2、Ｑ1およびｑは、前記と同様の意味を有する。）
【０２３５】
一般式（Ｓ４ｃ）で表される化合物は、一般式（Ｓ１５ａ）で表される化合物に一般式（Ｓ３）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法２に準じて行えばよい。
【０２３６】
上記の製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
【０２３７】
上記の製造法で得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
【０２３８】
上記の製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
【０２３９】
上記の製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した一般式（１）で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０２４０】
上記の製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【０２４１】
一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、たとえば、次のようにして製造することができる。
一般式（１）で表される化合物またはその塩および金属イオンを、緩衝液の存在下、混合することにより、錯体を製造することができる。
この反応に使用される緩衝液としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸アンモニウム緩衝液が挙げられる。
緩衝液のｐＨ範囲は、３〜６が好ましい。
反応温度および反応時間は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と放射性金属との組み合わせによって異なるが、0〜150℃、5〜60分であればよい。
上記の製造法で得られる錯体は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
金属が放射性金属である場合にも、上記製造法に準じて錯体を製造することができるが、放射性金属が放射線を放出することおよび放射性金属が微量であることを考慮して以下の点に留意する必要がある。
不必要な反応時間の延長は、放射線による化合物の分解を引き起こす可能性があり、好ましくない。通常、80％を超える放射化学収率で標識化合物を得ることができるが、より高い純度が必要である場合には、分取液体クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、透析、固相抽出および／または限外ろ過などの方法によって精製することができる。
また、フッ化物と金属との結合体であるフッ化金属錯体を金属とみなし、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩と反応させて錯体を製造することもできる。この反応は、たとえば、特許第５３８８３５５号公報に記載の方法により行うことができる。
放射線による分解を抑制するために、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールなどの添加物を添加することが好ましい。
【０２４２】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、インテグリンを発現する細胞への集積性と持続性が高く、かつ血中クリアランスが速やかであることから、インテグリンが関与する疾患の診断または治療などの処置剤として有用である。
【０２４３】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩を診断または治療などの処置剤として用いる場合、金属錯体として用いることが好ましい。そのような金属錯体としては、用途毎に以下のものが挙げられる。
【０２４４】
核磁気共鳴診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、常磁性を示す金属イオン（たとえば、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｖ、Ａｕ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる金属の常磁性イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
【０２４５】
Ｘ線診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、Ｘ線を吸収する金属イオン（たとえば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
【０２４６】
放射性診断または治療などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、放射性金属の金属イオン（たとえば、18Ｆアルミニウム錯体、18Ｆガリウム錯体、18Ｆインジウム錯体、18Ｆルテチウム錯体、18Ｆタリウム錯体、44Ｓｃ、47Ｓｃ、51Ｃｒ、52mＭｎ、55Ｃｏ、57Ｃｏ、58Ｃｏ、52Ｆｅ、59Ｆｅ、60Ｃｏ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、72Ｓｅ、73Ｓｅ、75Ｓｅ、76Ａｓ、82Ｒｂ、82Ｓｒ、85Ｓｒ、89Ｓｒ、89Ｚｒ、86Ｙ、87Ｙ、90Ｙ、95Ｔｃ、99mＴｃ、103Ｒｕ、103Ｐｄ、105Ｒｈ、109Ｐｄ、111Ｉｎ、114mＩｎ、117mＳｎ、111Ａｇ、113mＩｎ、140Ｌａ、149Ｐｍ、149Ｔｂ、152Ｔｂ、155Ｔｂ、161Ｔｂ、153Ｓｍ、159Ｇｄ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、166Ｈｏ、165Ｅｒ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、192Ｉｒ、197Ｈｇ、198Ａｕ、199Ａｕ、201Ｔｌ、203Ｈｇ、211Ａｔ、212Ｂｉ、212Ｐｂ、213Ｂｉ、217Ｂｉ、223Ｒａ、225Ａｃおよび227Ｔｈなどからなる群より選ばれる放射性金属の金属イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
【０２４７】
前記の放射性金属としては、治療などの処置剤として用いる場合には、細胞傷害性放射性金属が好ましく、診断などの処置剤として用いる場合には、細胞非傷害性放射性金属が好ましい。
【０２４８】
診断などの処置剤に用いる細胞非傷害性放射性金属としては、たとえば、ガンマ線放出核種またはポジトロン放出核種（たとえば、18Ｆアルミニウム錯体、18Ｆガリウム錯体、18Ｆインジウム錯体、18Ｆルテチウム錯体、18Ｆタリウム錯体、99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、114mＩｎ、67Ｇａ、68Ｇａ、82Ｒｂ、86Ｙ、87Ｙ、152Ｔｂ、155Ｔｂ、201Ｔｌ、51Ｃｒ、52Ｆｅ、57Ｃｏ、58Ｃｏ、60Ｃｏ、82Ｓｒ、85Ｓｒ、197Ｈｇ、44Ｓｃ、62Ｃｕ、64Ｃｕまたは89Ｚｒ）が挙げられる。
18Ｆアルミニウム錯体、111Ｉｎ、67Ｇａ、68Ｇａ、64Ｃｕまたは89Ｚｒが、半減期、放射線エネルギーおよび標識反応の容易さなどの観点から好ましい。
【０２４９】
治療などの処置剤に用いる細胞傷害性放射性金属としては、たとえば、アルファ線放出核種またはベータ線放出核種が挙げられる。
具体的には、90Ｙ、114mＩｎ、117mＳｎ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、59Ｆｅ、89Ｓｒ、198Ａｕ、203Ｈｇ、212Ｐｂ、165Ｄｙ、103Ｒｕ、149Ｔｂ、161Ｔｂ、212Ｂｉ、166Ｈｏ、165Ｅｒ、153Ｓｍ、177Ｌｕ、213Ｂｉ、223Ｒａ、225Ａｃまたは227Ｔｈなどが挙げられる。
これらの放射性金属の中でも、64Ｃｕ、67Ｃｕ、90Ｙ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕまたは225Ａｃが、半減期、放射線エネルギー、標識反応の容易さおよび錯体の安定性などの観点から好ましい。
【０２５０】
本発明の診断または治療などの処置剤は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を含有する既標識製剤として提供する方法と、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含有するキット製剤として提供する方法があるが、いずれの方法でもよい。
既標識製剤として提供する場合には、標識済みの錯体を含有する診断または治療などの処置剤をそのまま投与に用いることができる。
キット製剤として提供する場合には、臨床現場において所望の放射性金属で標識を行ってから投与に用いることができる。
キット製剤は、水溶液剤または凍結乾燥製剤として提供される。キット製剤を用いると、臨床現場に常備されるジェネレーターから得られる放射性金属またはキット製剤とは別にもしくはセットで医薬メーカーから提供される放射性金属を加えて反応させるだけで、特別な精製工程を経ることなく反応液をそのまま投与液として用事調製することができる。
【０２５１】
本発明の治療などの処置剤は、他の抗癌剤と併用してもよい。そのような他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗生物質抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、分子標的薬、ホルモン剤または生物製剤などが挙げられる。
アルキル化剤としては、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード系抗癌剤、ラニムスチンなどのニトロソウレア系抗癌剤、ダカルバジンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、５−ＦＵ、ユーエフティ、カルモフール、カペシタビン、テガフール、ＴＳ−１、ゲムシタビンおよびシタラビンなどが挙げられる。
微小管阻害剤としては、ビンクリスチンなどのアルカロイド系抗癌剤、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン系抗がん剤が挙げられる。
抗生物質抗がん剤としては、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンおよびブレオマイシンなどが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤としては、トポイソメラーゼＩ阻害作用を有するイリノテカンおよびノギテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害作用を有するエトポシドが挙げられる。
白金製剤としては、シスプラチン、パラプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンなどが挙げられる。
分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、ソラフェニブ、クリゾチニブおよびレゴラフェニブなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、デキサメタゾン、フィナステリドおよびタモキシフェンなどが挙げられる。
生物製剤としては、インターフェロンα、βおよびγならびにインターロイキン２などが挙げられる。
【０２５２】
また本発明の治療などの処置剤は、癌治療法と併用してもよく、外科手術の他、放射線療法（ガンマーナイフ療法、サイバーナイフ療法、ホウ素中性子捕捉療法、陽子線治療・重粒子線治療法を含む）、ＭＲガイド下集束超音波手術、凍結療法、ラジオ波凝固療法、エタノール注入療法、動脈塞栓療法などと併用することができる。
【０２５３】
本発明の診断または治療などの処置剤の対象疾患としては、ヒトを含む哺乳類のインテグリンが関与する疾患が挙げられる。
インテグリンが関与する疾患としては、たとえば、癌、虚血性疾患、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、狭心症、炎症、骨溶解症、骨粗しょう症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、眼ヒストプラスマ症、関節リウマチ、骨関節症、ルベオーシス性緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬および再発狭窄症などが挙げられる。
癌の種類は、特に限定されない。たとえば、直腸癌、結腸癌、大腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口腔癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺動脈乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿管癌、皮膚癌、メラノーマ、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病骨（ＡＭＬ）、慢性髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病、肝細胞癌、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、気管支癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌など）、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫などが挙げられる。
本発明の診断または治療などの処置剤は、固形癌の抑制、好ましくは頭頚部癌、直腸結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、悪性黒色腫、膵癌または前立腺癌のために使用することが好ましい。
【０２５４】
本発明の治療などの処置剤は、その有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することによって癌を抑制するのに使用することができる。抗癌剤として使用する場合、たとえば、癌の発生、または転移・着床、再発を防止するという予防的作用、ならびに癌細胞の増殖を抑制したり、癌を縮小することによって癌の進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。
【０２５５】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を医薬として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤、安定剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
安定剤としては、たとえば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与することができる。
【０２５６】
放射性金属を使用する場合、その種類は、アルファ線放出核種、ベータ線放出核種、ガンマ線放出核種、ポジトロン放出核種などを挙げることができるが、治療などの処置剤として好ましくはベータ線放出核種（即ち、β線を放出する核種）である。
【０２５７】
本発明の診断などの処置剤は、インテグリン発現のイメージングに使用することができる。体内にインテグリン蛋白を発現する腫瘍や新生血管が存在するとき、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は腫瘍等に集積し、シングルフォトン断層撮像装置（SPECT）、ポジトロン断層撮像装置（PET）、シンチカメラ等の機器を用いて放射線を検出することにより腫瘍を撮像することができる。治療の前に診断薬を投与し、インテグリンの発現の確認または正常組織への異常集積の有無の確認をすることで治療薬適用の判断をしたり、腫瘍をイメージングして高い集積があるほど治療薬の効果が高いと予測することができる。
また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与し腫瘍をイメージングし、経時的な集積性の変化を観察することにより、腫瘍が経時的に縮小しているか、増大しているかを把握することができる。
【０２５８】
本発明の治療などの処置剤の投与量は、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が18.5ＭＢｑから7400ＭＢｑとなるような量で投与することができる。
【０２５９】
本発明の診断などの処置剤の投与量も、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が111ＭＢｑから740ＭＢｑとなるような量で投与することができる。
【実施例】
【０２６０】
次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60N(球状/中性)63〜210μｍ（関東化学社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
たとえば、「ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜50/50」は、「ヘキサン：酢酸エチル＝90:10」の溶離液を「ヘキサン：酢酸エチル＝50:50」の溶離液へ変化させたことを意味する。
【０２６２】
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJEOL JNM-AL400型(JEOL)を用いて測定し、δ値をppmで示した。
【０２６３】
特に記載のない場合、HPLC分析はNexera HPLC System(島津製作所社)（カラム：TSKgel ODS-100Z(東ソー社)、溶媒：A液=0.1%ギ酸/水、B液=0.1%ギ酸/メタノール/アセトニトリル(4:1)、グラジエントサイクル：0.0min(A液/B液=90/10)、30min(A液/B液=0/100)、40min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min）またはWaters 600Eシステム(Waters社)（カラム：SunFire C18OBD 4.6 x 150mm(Waters社)およびCAPCELL PAK C18MG 4.6 x 150mm(資生堂社)、グラジエントサイクル：0.0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min）を用いて測定した。光学異性体の分離など分析条件が異なる場合にはその条件を実施例に記載した。
特に記載のない場合、分取HPLCは、Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：SunFire PrepC18OBD 30 x 150mm(Waters社)またはSunFire PrepC18OBD 19 x 150mm(Waters社)、溶媒：A液=0.1%ギ酸/水、B液=0.1%ギ酸/メタノール:アセトニトリル(4:1)またはは溶媒：A液=10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mmol/L酢酸アンモニウム/メタノール:アセトニトリル(4:1)）を用いて行った。
特に記載のない場合、TLC分析は、シリカゲル60F254(MERCK社)またはRP-18F254(MERCK社)を使用した。
【０２６４】
MSおよびLC/MS分析は、LCMS-2010EV（島津製作所社）(カラム：SunFire C18 4.6x150mm（Waters社）、溶媒：A液=0.1%ギ酸／水、B液=0.1%ギ酸／メタノール：アセトニトリル（4:1）、グラジエントサイクル：0.0min（Ａ液/Ｂ液＝80/20）、10.0min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）、15.0min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）、流速1mL/min)またはACQUITY SQD LC/MS System（Waters社）(カラム：BEHC18 2.1 x 30mm（Waters社）、A液=0.1%ギ酸／水、B液=0.1%ギ酸／アセトニトリル、グラジエントサイクル：0.0min（Ａ液/Ｂ液＝95/5）、2.0min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.0min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、流速0.5mL/min)を用いて測定した。
保持時間(分)をrt(min)として表し、ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出した。
一部の高分子量化合物のMSスペクトルは、Q-TOF Premier（Waters社）を用いて測定した。
【０２６５】
各略号は、以下の意味を有する。
Bn：ベンジル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
tBu：tert-ブチル
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMFDA: N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et：エチル
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMP:N-メチルピロリドン
TBS：tert-ブチルジメチルシリル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Z:ベンジルオキシカルボニル
【０２６６】
【化４８】
2018027961.tif 000049
【０２６７】
参考例１
【０２６８】
【化４９】
2018027961.tif 000050
【０２６９】
Journal of Medicinal Chemistry、2000年、第43巻、第3736〜3745頁に記載の方法に従って(A1)を得た。
【０２７０】
参考例２
【０２７１】
【化５０】
2018027961.tif 000051
【０２７２】
Bioconjugate chemistry、2006年、第17巻、第1294〜1313頁に記載の方法に従って(A2)を得た。
【０２７３】
実施例１
【０２７４】
【化５１】
2018027961.tif 000052
【０２７５】
（１）
(A2)(130mg)、(A1)(57.0mg)およびDIEA(250μL)のDMF(2mL)溶液に、HBTU(85.5mg)のDMF(0.5mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(500μL)およびアセトニトリル(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(A3)(152mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.43
MS(ESI,m/z):829.10[M+H]+,827.15[M-H]-
【０２７６】
（２）
(A3)(27.8mg)、メタノール(10mL)および10%Pd/C(10mg)をシールドチューブに入れ、0.5MPa水素雰囲気下で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(A4)(20.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):6.09
MS(ESI,m/z):695.10[M+H]+,693.10 [M-H]-
【０２７７】
（３）
(A4)(58.5mg)、Fmoc-システイン酸(65.9mg)およびDIEA(100μL)のDMF(0.8mL)溶液に、HBTU(63.7mg)のDMF(0.3mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(A5)(43.4mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.32
MS(ESI,m/z):1068.6[M+H]+,1066.6[M-H]-
【０２７８】
（４）
(A5)(26.5mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた油状物にFmoc-システイン酸(19.4mg)、DMF(0.6mL)およびDIEA(100μL)を加えた後、HBTU(18.8mg)のDMF(150μL)溶液を加え、室温で70分間攪拌した。水(100μL)を加え、減圧下で溶媒を留去した後、DMF(0.5mL)およびジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、不溶物をろ去し、50%アセトニトリル水溶液(300μL)を加え、分取HPLCで精製し、(A6)(15.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.56
MS(ESI,m/z):997.15[M+H]+,995.20[M-H]-
【０２７９】
（５）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(14.0mg)およびDIEA(50μL)のDMF(200μL)溶液に、HBTU(9.0mg)のDMF(100uL)溶液を加え、室温で5分間撹拌した後、(A6)(15.6mg)およびDIEA(10μL)のDMF(200μL)溶液に加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)およびアセトニトリル(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(A7)(10.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.74
MS(ESI,m/z):685.15[M+2H]2+
【０２８０】
（６）
(A7)(5.4mg)、THF(450μL)、水(100μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)の混合物を室温で75分間撹拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、1.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に50%アセトニトリル水溶液(200μL)およびTFA(10μL)を加え、分取HPLCで精製し、(A8)(4.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.74
MS(ESI,m/z):685.15[M+2H]2+
【０２８１】
実施例２
【０２８２】
【化５２】
2018027961.tif 000053
【０２８３】
（１）
(A5)(8.8mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で150分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、DMF(0.2mL)およびDIEA(10μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(7.1mg)、DMF(0.1mL)、DIEA(20μL)およびHBTU(4.5mg)のDMF(45μL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(7.0mg)、DMF(50μL)、DIEA(20μL)、HBTU(4.5mg)およびDMF(50μL)を加え、30分間攪拌した。水(100μL)および50%アセトニトリル水溶液(400μL)を加え、分取HPLCで精製し、(B1)(10.0mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.89
MS(ESI,m/z):701.25[M+2H]2+,1399.20[M-H]-
【０２８４】
（２）
(B1)(2.4mg)にTHF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、20%アセトニトリル水溶液(1.2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(B2)(1.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.14
MS(ESI,m/z):609.90[M+2H]2+,1217.05[M-H]-
【０２８５】
実施例３
【０２８６】
【化５３】
2018027961.tif 000054
【０２８７】
（１）
(A6)(21.5mg)にFmoc-システイン酸(21.1mg)、DMF(0.8mL)およびDIEA(30μL)を加えた後、HBTU(19.7mg)のDMF(200μL)溶液を加え、室温で70分間攪拌した。水(200μL)およびジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、50%アセトニトリル水溶液(0.6mL)を加え、不溶物をろ去し、分取HPLCで精製し、(C1)(15.0mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.91
MS(ESI,m/z):1148.4[M+H]+,1146.4[M-H]-
【０２８８】
（２）
(C1)(7.2mg)に50%メタノール水溶液(300μL)および4mol/L塩化水素／ジオキサン溶液(20μL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(12.6mg)、DMF(400μL)およびDIEA(20μL)を加えた後、HBTU(7.2mg)のDMF(200μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。HBTU(10.0mg)を加え、1時間攪拌した後、水(300μL)を加えた。分取HPLCで精製し、(C2)(4.1mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.16
MS(ESI,m/z):852.3[M+2H]2+,850.3[M-2H]2-
【０２８９】
（３）
(C2)(4.1mg)、THF(1.3mL)、水(150μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(150μL)の混合物を室温で140分間撹拌した。TFAを加え、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物にTFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、2時間撹拌した後、TFAを減圧下で留去した。10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液(800μL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(C3)(2.3mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.93
MS(ESI,m/z):759.7[M-2H]2-
【０２９０】
実施例４
【０２９１】
【化５４】
2018027961.tif 000055
【０２９２】
（１）
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(31.0mg)、(A4)(20.8mg)およびDIEA(50μL)のDMF(400μL)溶液にHBTU(22.7mg)のDMF(100μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)およびアセトニトリル(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(D1)(22.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.81
MS(ESI,m/z):531.95[M+2H]2+
【０２９３】
（２）
(D1)(7.5mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(8.1mg)、DMF(200μL)およびDIEA(40μL)を加えた後、HBTU(5.3mg)のDMF(100μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)およびアセトニトリル(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(D2)を含む画分を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.36
MS(ESI,m/z):698.10[M+2H]2+,1392.50[M-H]-
【０２９４】
（３）
（２）で得られた(D2)を含む画分の溶媒を減圧下で留去した後、THF(350μL)、水(50μL)、3mol/L水酸化リチウム水溶液(50μL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、1.5時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。50%アセトニトリル水溶液(600μL)を加え、分取HPLCで精製し、(D3)(1.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.66
MS(ESI,m/z):606.85[M+2H]2+,404.95[M+3H]3+
【０２９５】
実施例５
【０２９６】
【化５５】
2018027961.tif 000056
【０２９７】
（１）
(D1)(29.8mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にDMF(0.4mL)、DIEA(10μL)を加えた後、Fmoc-Lys(BOC)-OH(39.4mg)、DMF(150μL)、DIEA(20μL)およびHBTU(26.5mg)のDMF(150μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(E1)(4.4mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.56
MS(ESI,m/z):645.85[M+2H]2+,430.35[M+3H]3+,1288.45[M-H]-
【０２９８】
（２）
(E1)(4.4mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で8時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、DMF(0.4mL)およびDIEA(10μL)を加え攪拌した後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(7.8mg)、DMF(0.1mL)、DIEA(10μL)およびHBTU(5.2mg)のDMF(100μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(100μL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(E2)(4.4mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.21
MS(ESI,m/z):812.35[M+2H]2+
【０２９９】
（３）
(E2)(4.4mg)にTHF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、20%アセトニトリル水溶液(1mL)およびメタノール(0.6mL)を加え、分取HPLCで精製し、(E3)(2.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):6.19
MS(ESI,m/z):670.75[M+2H]2+,447.60[M+3H]3+
【０３００】
実施例６
【０３０１】
【化５６】
2018027961.tif 000057
【０３０２】
（１）
(D1)(30.9mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で50分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、DMF(0.3mL)およびDIEA(15μL)を加えた後、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(23.0mg)、DMF(150μL)、DIEA(15μL)およびHBTU(22.0mg)のDMF(150μL)溶液を加え、室温で50分間攪拌した。水(100μL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(F1)(10.9mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.29
MS(ESI,m/z):1207.7[M+H]+,604.7[M+2H]2+,1205.7[M-H]-
【０３０３】
（２）
(F1)(10.9mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、DMF(0.4mL)およびDIEA(15μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(15.5mg)、DMF(100μL)、DIEA(15μL)およびHBTU(9.6mg)のDMF(100μL)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。水(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、減圧下で溶媒を留去し(F2)を含む画分(12.4mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.80
MS(ESI,m/z):514.10[M+3H]3+,1537.80[M-H]-
【０３０４】
（３）
(F2)(10.4mg)にTHF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、室温で80分間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、20%アセトニトリル水溶液(2.1mL)を加え、分取HPLCで精製し、(F3)(4.0mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.17
MS(ESI,m/z):679.45[M+2H]2+,453.35[M+3H]3+
【０３０５】
実施例７
【０３０６】
【化５７】
2018027961.tif 000058
【０３０７】
（１）
(D1)(27.3mg)のDMF(0.5mL)溶液にジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にFmoc-システイン酸(20.1mg)、DMF(0.7mL)およびDIEA(20μL)を加えた後、HBTU(19.5mg)のDMF(200μL)溶液を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に水(0.5mL)および酢酸エチル(2mL)を加えた。水層を分取し、分取HPLCで精製し、(G1)(11.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.78
MS(ESI,m/z):1235.35[M+Na]+,629.40[M+2Na]2+,1212.40[M-H]-
【０３０８】
（２）
(G1)(11.2mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にDMF(0.2mL)およびDIEA(10μL)を加え、攪拌した。反応混合物に1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(15.5mg)、DMF(200μL)、DIEA(10μL)およびHBTU(10.5mg)のDMF(100μL)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。水(100μL)を加え、50%アセトニトリル水溶液(1.2mL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(G2)(7.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.26
MS(ESI,m/z):1545.80[M+H]+,773.90[M+2H]2+,1543.85[M-H]-
【０３０９】
（３）
(G2)(7.6mg)にTHF(1mL)、水(140μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(140μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、室温で100分間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、50%アセトニトリル水溶液(1.2mL)および水(500μL)を加え、分取HPLCで精製し、(G3)(5.1mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.30
MS(ESI,m/z):682.50[M+2H]2+
【０３１０】
実施例８
【０３１１】
【化５８】
2018027961.tif 000059
【０３１２】
（１）
L-グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩(86.9mg)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(114mg)、DMF(2mL)およびDIEA(100μL)の混合物に、HBTU(83mg)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(5mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル (5mL)で5回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、(H1)(96mg)を得た。
TLC Rf:0.58(酢酸エチル/メタノール=5/1)
MS(ESI,m/z):904.8[M+Na]+
【０３１３】
（２）
シールドチューブに(H1)(90.0mg)、メタノール(10mL)および10%Pd/C(50mg)を入れ、0.4MPa水素雰囲気下で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(H2)(80mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.50
MS(ESI,m/z):702.20[M+H]+,700.35[M-H]-
【０３１４】
（３）
4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)安息香酸エチル(2.76g)、THF(70mL)、DIEA(4.7mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(4.1mL)の混合物を19時間還流した。二炭酸ジ-tert-ブチル(4mL)およびDIEA(5mL)を加え、6時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1〜2/1)で精製し、(H3)(1.47g)を得た。
MS(ESI,m/z):411.43[M+H]+
【０３１５】
（４）
(H3)(213mg)のTHF(15mL)およびメタノール(5mL)溶液に、2mol/L水酸化リチウム水溶液(3mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、終夜放置した。水(10mL)を加え、硫酸水素ナトリウムを添加してpH4に調整し、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(H4)(202mg)を得た。
MS(ESI,m/z):383.3[M+H]+,381.4[M-H]-
【０３１６】
（５）
(A2)(266mg)および(H4)(150mg)のDMF(5mL)およびDIEA(0.6mL)溶液に、HBTU(178mg)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。併わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝40/1)で精製し、(H5)(187mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):12.25
MS(ESI,m/z):929.25[M+H]+,927.25[M-H]-
【０３１７】
（６）
シールドチューブに(H5)(180mg)、メタノール(10mL)および10%Pd/C(50mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下、5時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(H6)(131mg)を得た。
MS(ESI,m/z):795.7[M+H]+,695.5[M-BOC]+,793.2[M-H]-
【０３１８】
（７）
(H6)(130mg)およびFmoc-システイン酸(77.0mg)のDMF(4mL)およびDIEA(200μL)溶液に、HBTU(68.4mg)を加え、室温で1時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)、酢酸エチル(5mL)および水(5mL)を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(10mL)で6回抽出した。有機層を併せ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝5/1)で精製し、(H7)(66.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)グラジエントサイクル：0.0min（Ａ液/Ｂ液＝30 /70）、10.0min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）、15.0min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）
rt(min):11.55
MS(ESI,m/z):1166.40[M-H]-
【０３１９】
（８）
(H7)(55mg)のDMF(4mL)溶液に、ジエチルアミン(2mL)を加え、室温で150分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に(H2)(11.0mg)、DMF(0.5mL)およびDIEA(50μL)を加えた後、HBTU(15.1mg)を加え、室温で20分攪拌した。DIEA(20μL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、(H8)(3.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
グラジエントサイクル：0.0min（A液/B液=60/40）、30.0min（A液/B液=0/100）
rt(min):17.12
MS(ESI,m/z):853.45[M+3H]3+,819.85[M+3H-BOC]3+,786.70[M+3H-2BOC]3+
【０３２０】
（９）
(H8)(3.2mg)、THF(350μL)、水(50μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(35μL)の混合物を室温で90分間撹拌した。TFAを加え、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にTFA/トリエチルシラン（95/5）(1mL)を加え、90分間撹拌した後、TFAを減圧下で留去した。
得られた残渣に50%アセトニトリル水溶液(800μL)を加え、分取HPLCで精製し、(H9)(2.7mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.25
MS(ESI,m/z):721.30[M+3H]3+,1078.80[M-2H]2-
【０３２１】
実施例９
【０３２２】
【化５９】
2018027961.tif 000060
【０３２３】
（１）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(5.0g)、酢酸ナトリウム3水和物(13.0g)およびDMAc(40mL)の懸濁液に、ブロモ酢酸ベンジル(22g)のDMAc(20mL)溶液を20℃以下で20分間かけて滴下した後、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(500mL)を加え、水(300mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=5/1〜1/1)で精製し、(I1)(2.0g)を得た。
TLC Rf:0.07(酢酸エチル/メタノール=5/1)
【０３２４】
（２）
(I1)(0.650g)、アセトニトリル(8mL)および炭酸カリウム (160mg)の混合物に、ブロモ酢酸tert-ブチル(156μL)を加え、室温で24時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝3/1)で精製し、(I2)(319mg)を得た。
TLC Rf:0.48(アセトニトリル/水=9/1)
MS(ESI,m/z):753.5[M+Na]+
【０３２５】
（３）
(I2)(130mg)に4mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(4mL)を加え、室温で22時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に50％アセトニトリル水溶液(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(I3)(39.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.44
MS(ESI,m/z):675.10[M+H]+,673.25[M-H]-
【０３２６】
（４）
5-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン(2.98g)、炭酸カリウム(3.75g)およびDMF(35mL)の混合物に4-ブロモブタン酸エチル(3.9mL)を加え、40℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1〜7/1)で精製し、(I4)(4.13g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.28(1H,brs),8.22(1H,brs),7.35(1H,dd,J=2.16,2.24Hz),4.17
(2H,q,J=7.16Hz),4.06(2H,t,J=6.12Hz),2.52(2H,t,J=7.24Hz),2.13(2H,tt,J=6.12,7.24Hz
),1.27(3H,t,J=7.12Hz)
【０３２７】
（５）
(I4)(1.89g)のメタノール(20mL)およびTHF(20mL)溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え、室温で2時間攪拌した。濃塩酸(2mL)を加え、溶媒を減圧下で留去した後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で4回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(I5)(1.76g)を得た。
TLC Rf:0.19(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
HPLC(SunFire)
rt(min):11.97
MS(ESI,m/z):259.9[M+H]+
【０３２８】
（６）
(I5)(1.76g)、Z-エチレンジアミン塩酸塩(1.87g)、DMF(40mL)およびDIEA(2.8mL)の混合物に、HBTU(2.64g)を加え、室温で2.5時間攪拌した。酢酸エチル(250mL)および水(100mL)を加え、有機層を分取し、水(300mL)で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、(I6)(1.73g)を得た。
TLC Rf:0.58(酢酸エチル)
HPLC(SunFire)
rt(min):13.60
【０３２９】
（７）
(I6)(1.70g)、3,3,3-トリエトキシ-1-プロピン(1.1g)、アセトニトリル(20mL)、トリエチルアミン(25mL)およびDMF(20mL)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(250mg)およびヨウ化銅(I)(38mg)を加え、窒素雰囲気下、70℃で3時間攪拌した後、室温で一昼夜放置した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(100mL)で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝0/10〜2/8)で精製し、(I7)((1.7g)を得た。
TLC Rf 0.26(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)
HPLC(SunFire)
rt(min):14.65
MS(ESI,m/z):550.3[M+Na]+
【０３３０】
（８）
(I7)(1.70g)のアセトニトリル(25mL)溶液に、2mol/L塩酸(2mL)を加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝0/10〜2/8)で精製し、(I8)(1.3g)を得た。
TLC Rf：0.26(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)
HPLC(SunFire)
rt(min):13.74
MS(ESI,m/z):454.1[M+H]+
【０３３１】
（９）
4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オン(22.0g)、2-アミノニコチンアルデヒド(9.62g)、プロリン(4.6g)およびエタノール(120mL)の混合物を10時間還流した。4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オン(10g)を加え、10時間還流した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1〜3/1)で精製し、(I9)(2.57g)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):13.94
MS(ESI,m/z):289.40[M+H]+
【０３３２】
（１０）
オートクレーブに(I9)(2.50g)、メタノール(75mL)、エタノール(75mL)および10%Pd/C(450mg)を入れ、4MPa水素雰囲気下で4時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(I10)(2.5g)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):10.19
【０３３３】
（１１）
(I10)(2.5g)、THF(25mL)、DIEA(7.5mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(6mL)の混合物を70℃で11時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製し、(I11)(1.85g)を得た。
TLC Rf:0.85(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)
【０３３４】
（１２）
(I11)(1.85g)のTHF(25mL)溶液に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液(8mL)を加え、室温で3時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝80/20〜30/70)で精製し、(I12)(1.17g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):279.4[M+H]+
【０３３５】
（１３）
(I12)(1.17g)、トリフェニルホスフィン(1.32g)および3-メチル-4-ニトロフェノール(837mg)のTHF(15mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5mL)を5分間かけて滴下し、室温で3.5時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝85/15〜60/40)で精製し、(I13)を含む画分を得た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にDMF(30mL)、ベンジルブロミド(3mL)および炭酸セシウム(7.6g)を加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)で精製し、(I13)(1.53g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.27
MS(ESI,m/z):414.5[M+H]+
【０３３６】
（１４）
(I13)(1.53g)のDMF(15mL)溶液に、DMFDA(2.5mL)およびピロリジン(1.4mL)を加え、80℃で5時間攪拌した。水(50mL)および酢酸エチル(150mL)を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝70/30〜40/60)で精製し、(I14)(0.93g)を得た。
MS(ESI,m/z):495.3[M+H]+
【０３３７】
（１５）
シールドチューブに(I14)(930mg)、メタノール(20mL)および10%Pd/C(200mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝75/25〜70/30)で精製し、(I15)(571mg)を得た。
TLC Rf：0.36(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.15
MS(ESI,m/z):394.10[M+H]+
【０３３８】
（１６）
(I15)(152.4mg)、(I8)(240mg)およびフッ化セシウム(53mg)にDMF(2.5mL)を加え、70℃で5時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)を加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝100/0〜90/10)で精製し、(I16)(159mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.85,11.17
MS(ESI,m/z):847.20[M+H]+
【０３３９】
（１７）
シールドチューブに(I16)(159mg)、メタノール(15mL)および10%Pd/C(80mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で6時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、分取HPLCで精製し、(I17)(44.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):5.92
MS(ESI,m/z):615.15[M+H]+
【０３４０】
（１８）
(I17)(27.4mg)およびFmoc-システイン酸(39.3mg)のDMF(0.8mL)およびDIEA(30μL)溶液に、HBTU(37.4mg)のDMF(0.2mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(0.1mL)を加え、分取HPLCで精製し、(I18)(12.0mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.97
MS(ESI,m/z):494.90[M+2H]2+,986.15[M-H]-
【０３４１】
（１９）
(I18)(6.7mg)のDMF(0.5mL)溶液にジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で11時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣にFmoc-システイン酸(10.6m)、DMF(0.4mL)およびDIEA(20μL)を加えた後、HBTU(9.5mg)のDMF(0.1mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(0.2mL)を加え、20分攪拌後、ピロリジン(0.3mL)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、(I19)(4.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.90
MS(ESI,m/z):917.20[M+H]+,459.30[M+2H]2+,915.10[M-H]-
【０３４２】
（２０）
(I3)(11.4mg)のDMF(200μL)およびDIEA(10μL)溶液に、HBTU(6.4mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、(I19)(4.5mg)のDMF(200μL)およびDIEA(10μL)溶液に加え、室温で45分間攪拌した。水(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(I20)(5.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.43
MS(ESI,m/z):787.60[M+2H]2+
【０３４３】
（２１）
(I20)(5.2mg)、THF(1mL)、水(140μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)の混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、50%アセトニトリル水溶液(400μL)およびギ酸(14μL)を加え、分取HPLCで精製し、(I21)(1.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.01
MS(ESI,m/z):638.45[M+2H]2+,425.65[M+3H]3+
【０３４４】
実施例１０
【０３４５】
【化６０】
2018027961.tif 000061
【０３４６】
（１）
水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁、1.65g)にDMSO(40mL)を加え、80℃まで加熱した後、室温まで冷却した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(14.7g)を加え、10分攪拌後、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-カルバルデヒド(2.46g)のDMSO(25mL)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。水(600mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた後、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、(J1)(1.13g)を得た。
TLC Rf:0.19(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
【０３４７】
（２）
(J1)(1.37g)に二炭酸ジ-tert-ブチル(3.9mL)、DIEA(3.3mL)およびTHF(15mL)を加え、3日間還流した。溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝8/1〜7/1)で精製し、(J2)(1.71g)を得た。
TLC Rf:0.51(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34(1H,d,J=10.2Hz),6.96(1H,d,J=10.2Hz),6.73(1H,dd,14.2,23.1Hz),6.22(1H,dd,2.2,23.1Hz),5.39(1H,dd,2.2,14.2Hz),3.77(2H,t,J=8.6Hz),2.75(2H,t,J=8.8Hz),1.93(2H,tt,J=8.6,8.8Hz),1.47(9H,s)
【０３４８】
（３）
(J2)(1.71g)、4-ブロモインドール(824μL)、DMF(25mL)およびトリエチルアミン(4mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(147mg)および(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(392mg)を加え、110℃で20時間攪拌した。酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1〜5/1)で精製し、(J3)(1.18g)を得た。
TLC Rf:0.31(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
MS(ESI,m/z):376.2[M+H]+
【０３４９】
（４）
(J3)(150mg)、(I8)(180mg)およびフッ化セシウム(60mg)にDMF(1.5mL)を加え、60℃で20時間攪拌した。酢酸エチル(10mL)を加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝10/0〜9/1)で精製し、(J4)(130mg)を得た。
TLC Rf:0.2(酢酸エチル)
LC/MS(SunFire)
rt(min):12.15,12.68
MS(ESI,m/z):415.25[M+2H]2+
【０３５０】
（５）
シールドチューブに(J4)(130mg)、メタノール(20mL)および10%Pd/C(100mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で9時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、分取HPLCで精製し、(J5)(29.0mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):7.42
LC/MS(SunFire)
rt(min):6.66
MS(ESI,m/z):599.35[M+H]+
【０３５１】
（６）
(J5)(29.0mg)およびFmoc-システイン酸(48.0mg)のDMF(1mL)およびDIEA(60μL)溶液に、HBTU(45.9mg)のDMF(0.4mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にDMF(1mL)およびジエチルアミン(1mL)を加え、室温で13時間放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に50%アセトニトリル水溶液を加え、分取HPLCで精製し、(J6)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.80
【０３５２】
（７）
（６）で得られた(J6)に、Fmoc-システイン酸(48.0mg)、DMF(0.6mL)、DIEA(60μL)およびHBTU(45.9mg)のDMF(0.4mL)溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。水(0.5mL)を加え、5分間攪拌した後、ピロリジン(0.5mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、(J7)(8.0mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.17
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.23
MS(ESI,m/z):901.10[M+H]+,451.35[M+2H]2+,899.00[M-H]-
【０３５３】
（８）
(I3)(16.9mg)のDMF(200μL)およびDIEA(20μL)の溶液に、HBTU(9.5mg)のDMF(60μL)溶液を加えた後、(J7)(8.0mg)のDMF(200μL)およびDIEA(10μL)溶液に加え、室温で2時間攪拌した。水(100μL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(J8)(6.9mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.46
MS(ESI,m/z):779.65[M+2H]2+
【０３５４】
（９）
(J8)(4.2mg)、THF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(70μL)の混合物を室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に50%アセトニトリル水溶液(400μL)およびギ酸(10μL)を加え、分取HPLCで精製し、(J9)(1.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.62
MS(ESI,m/z):630.45[M+2H]2+,628.05[M-2H]2-
【０３５５】
実施例１１
【０３５６】
【化６１】
2018027961.tif 000062
【０３５７】
（１）
（Ｒ）−メチル  ２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノアート塩酸塩(3.92g)、アセトニトリル(39mL)および炭酸カリウム(6.4g)の混合物に4-(4-(クロロスルホニル)-3,5-ジメチルフェニルオキシ)ブタン酸(4.32g)を4分割して30分毎に加えた後、室温で9時間攪拌した。水(150mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、水層を分取し、塩化ナトリウム(20g)および酢酸エチル(50mL)を加えた。濃塩酸で中和し、分取した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(K1)(3.13g)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):14.28
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.31
MS(ESI,m/z):487.4[M-H]-
【０３５８】
（２）
(K1)(3.13g)、DMF(13mL)、Z-エチレンジアミン塩酸塩(1.48g)およびDIEA(2.3mL)の混合物に、HBTU(2.55g)を加え、室温で1時間攪拌した。水(16mL)を滴下し、2時間攪拌した後、水(16mL)を加え、固体をろ取し、(K2)(3.40g)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):14.98
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.46
MS(ESI,m/z):665.5[M+H]+,663.6[M-H]-
【０３５９】
（３）
(K2)(3.04g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、TFA(10mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、4mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(10mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に(O4)(1.04g)、DMF(16mL)、DIEA(2.4mL)およびHBTU(1.91g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。5%炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)および酢酸エチル(80mL)を加え、室温で10分間撹拌した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル(16mL)を加え、固体をろ取し、(K3)(2.52g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.16
MS(ESI,m/z):781.7[M+H]+
【０３６０】
（４）
10%Pd/C(0.40g)、メタノール(25mL)および(K3)(1.90g)の混合物を水素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(K4)(1.72g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):647.6[M+H]+,645.6[M-H]-
【０３６１】
（５）
【０３６２】
(K4)(183mg)、Z-システイン酸(85.8mg)、DMF(2mL)およびDIEA(172μL)の混合物に、HBTU(113mg)を加え、室温で1時間攪拌した。水(10mL)および酢酸(0.5mL)を加え、有機層を分取し、水(10mL)で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5〜65/35)で精製し、(K5)(110mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.05
MS(ESI,m/z):932.8[M+H]+,930.9[M-H]-
【０３６３】
（６）
(K5)(110mg)、10%Pd/C(50mg)およびメタノール/水(9/1)(14mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(K6)(84.3mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.80
MS(ESI,m/z):798.7[M+H]+,796.8[M-H]-
【０３６４】
（７）
(K6)(84.3mg)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(60.7mg)、DMF(1mL)およびDIEA(50μL)の混合物にHBTU(40.2mg)を加え、室温で30分間攪拌した。水(1mL)、メタノール(0.5mL)およびギ酸(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(K7)(61.9mg)を得た。
LC/MS (ACQUITY)
rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):677.4[M+2H]2+,1351.3[M-H]-
【０３６５】
（８）
(K7)(29mg)に濃塩酸(2mL)を加え、室温で3日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、50%アセトニトリル水溶液(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(K8)(11.0mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):586.1[M+2H]2+,584.0[M-2H]2-
【０３６６】
実施例１２
【０３６７】
【化６２】
2018027961.tif 000063
【０３６８】
（１）
2-アミノ-6-ブロモピリジン(1.73g)、THF(20mL)、DMAP(120mg)およびDIEA(7mL)の混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.6mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、(L1)(3.09g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55-7.59(1H,m),7.37-7.39(1H,m),7.27(1H,m),1.46(18H,s)
【０３６９】
（２）
4-エチニル安息香酸エチル(0.97g)、(L1)(1.44g)、アセトニトリル(20mL)およびトリエチルアミン(10mL)の混合物に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(78.2mg)およびヨウ化銅(I)(32mg)を加え、70℃で200分間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン＝20/1〜10/1)で精製し、(L2)(1.22g)を得た。
TLC Rf:0.63(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
LC/MS(SunFire)
rt(min):14.63
MS(ESI,m/z):467.10[M+H]+
【０３７０】
（３）
オートクレーブに(L2)(1.10g)、メタノール(150mL)および10%Pd/C(300mg)を入れ、3MPa水素雰囲気下で8時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(L3)(1.17g)を得た。
TLC Rf:0.59(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
LC/MS(SunFire)
rt(min):14.53
MS(ESI,m/z):493.10[M+Na]+
【０３７１】
（４）
(L3)(610mg)のメタノール(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.29g)の水(1mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水酸化ナトリウム(0.40g)、水(5mL)およびTHF(5mL)を加え、4時間攪拌した。減圧下で約半分の溶媒を留去し、水(20mL)を加え、硫酸水素ナトリウムを添加してpH4に調整した。酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、(L4)(0.51g)を得た。
TLC Rf:0.24(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
MS(ESI,m/z):343.1[M+H]+,341.2[M-H]-
【０３７２】
（５）
(A2)(390mg)、(L4)(208mg)、DMF(5mL)およびDIEA(0.6mL)の混合物に、HBTU(235mg)のDMF(2mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝40/60〜0/100)で精製し、(L5)(599mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):13.67
MS(ESI,m/z):889.40[M+H]+,887.35[M-H]-
【０３７３】
（６）
シールドチューブに(L5)(599mg)、メタノール(30mL)および10%Pd/C(100mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で6時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(L6)(476mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.64
MS(ESI,m/z):755.35[M+H]+,753.40[M-H]-
【０３７４】
（７）
(L6)(129mg)、Fmoc-システイン酸(145mg)のDMF(1mL)およびDIEA(70μL)溶液に、HBTU(138mg)のDMF(1mL)溶液を加え、室温で30分間攪拌した。DIEA(0.1mL)を加え、2時間攪拌した。水(0.1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にDMF(0.8mL)およびジエチルアミン(0.8mL)を加え、室温で15分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、(L7)(77.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.59
MS(ESI,m/z):906.25[M+H]+,904.20[M-H]-
【０３７５】
（８）
(L7)(51.6mg)および（S）-ビス（2,5-ジオキソピロリジン-1-イル） 2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオアート(12.5mg)の混合物に、DMF(0.4mL)およびDIEA(30μL)を加え、室温で24時間攪拌した。水(0.1mL)を加えた後、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、50%アセトニトリル水溶液(1.5mL)を加え、分取HPLCで精製し、(L8)(24.8mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.86
MS(ESI,m/z):862.05[M+2H]2+,859.95[M-2H]2-
【０３７６】
（９）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(5.2mg)のDMF(0.1mL)およびDIEA(10μL)溶液に、HBTU(4.4mg)のDMF(100μL)溶液(75μL)を加えた後、(L8)(9.6mg)のDMF(200μL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で50分間攪拌した。水(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(L9)(7.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.98
MS(ESI,m/z):1139.70[M+2H]2+,760.15[M+3H]3+,1137.35[M-2H]2-
【０３７７】
（１０）
(L9)(7.6mg)にTHF(0.3mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(70μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加えた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、50%アセトニトリル水溶液(0.2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(L10)(2.3mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.61
MS(ESI,m/z):1041.55[M+2H]2+,694.55[M+3H]3+,1039.35[M-2H]2-
【０３７８】
実施例１３
【０３７９】
【化６３】
2018027961.tif 000064
【０３８０】
（１）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(24.8mg)、DMF(0.2mL)およびDIEA(17μL)の溶液に、HBTU(17.0mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、(L7)(13.1mg)のDMF(200μL)およびDIEA(10μL)溶液に加え、室温で1時間攪拌した。水(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(M1)(12.3mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.05
MS(ESI,m/z):730.95[M+2H]2+,1459.05[M-H]-
【０３８１】
（２）
(M1)(7.8mg)にTHF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(70μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、50%アセトニトリル水溶液(0.8mL)を加え、分取HPLCで精製し、(M2)(1.9mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.34
MS(ESI,m/z):590.10[M+2H]2+,588.25[M-2H]2-
【０３８２】
実施例１４
【０３８３】
【化６４】
2018027961.tif 000065
【０３８４】
（１）
Fmoc-システイン酸(22.0mg)のDMF(0.2mL)およびDIEA(20μL)の溶液に、HBTU(21.0mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、(L7)(16.3mg)のDMF(0.4mL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で1時間攪拌した。水(0.1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去し、DMF(0.5mL)およびジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で15時間放置した。減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で20分間攪拌し、TFAを留去した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、(N1)(9.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.93
MS(ESI,m/z):957.10[M+H]+,955.15[M-H]-
【０３８５】
（２）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(8.3mg)のDMF(0.1mL)およびDIEA(10μL)の溶液に、HBTU(5.5mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、 (N1)(4.6mg)のDMF(200μL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で1.5時間攪拌した。水(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(N2)(3.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.69
MS(ESI,m/z):756.70[M+2H]2+,1509.45[M-H]-
【０３８６】
（３）
(N2)(3.5mg)にTHF(0.7mL)、水(0.1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(70μL)を加え、室温で2時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、50%アセトニトリル水溶液(0.4mL)を加え、分取HPLCで精製し、(N3)(0.9mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.28
MS(ESI,m/z):665.15[M+2H]2+
【０３８７】
実施例１５
【０３８８】
【化６５】
2018027961.tif 000066
【０３８９】
（１）
6-オキソヘプタン酸(99.2g)のメタノール(1L)溶液に、濃硫酸(20mL)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、水(1L)および酢酸エチル(600mL)を加えた。有機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(600mL)で洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、(O1)(95.2g)を得た。
TLC Rf:0.45(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
【０３９０】
（２）
2-アミノニコチンアルデヒド(133g)およびメタノール(500mL)の混合物に、(O1)(189g)およびメタノール(600mL)を加えた後、ピロリジン(100mL)を加え、8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した後、トルエン(100mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(150mL)を加え、50℃で2時間攪拌後、室温で3時間攪拌し、固体をろ取し、(O2)(149g)を得た。
TLC Rf:0.56(酢酸エチル/メタノール=5/1)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):245.2[M+H]+
【０３９１】
（３）
オートクレーブに10%Pd/C(10.0g)、(O2)(97.5g)およびメタノール(250mL)を入れ、5MPa水素雰囲気下で8時間攪拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にアセトニトリル(100mL)を加え、固体をろ取し、(O3)(71.5g)を得た。
HPLC(CAPCEL PAK MG)
rt(min):8.06
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.05(1H,d,J=7.5Hz),6.34(1H,d,7.5Hz),4.74(1H,brs),3.66(3H,s),3.37-3.42(2H,m),2.68(2H,t,J=6.0Hz),2.52-2.57(2H,m),2.30-2.37(2H,m),1.90(2H,tt,J=5.7,6.0Hz),1.63-1.70(4H,m)
【０３９２】
（４）
(O3)(70,0g)にメタノール(210mL)を加え、40℃で加熱溶解した後、水酸化ナトリウム(16.9g)および水(105mL)の混合物を15分かけて滴下し、40℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、水(210mL)を加え、40℃に加温し、濃塩酸をpH5になるまで50℃以下を保つように滴下した。水(50mL)を加え、室温まで冷却し、一昼夜放置した。固形物をろ取し、 (O4)(62.2g)を得た。
HPLC(CAPCEL PAK MG)
rt(min):7.03
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.62
MS(ESI,m/z):235.2[M+H]+
【０３９３】
（５）
(A2)(7.40g)、(O4)(3.37g)、DMF(50mL)およびDIEA(3.86mL)の混合物にHBTU(4.98g)を少しずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、室温で10分間撹拌した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル(50mL)を添加し、固形物をろ取し、(O5)(9.20g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):781.5[M+H]+,779.6[M-H]-
【０３９４】
（６）
(O5)(7.20g)および10%Pd/C(300mg)にメタノール(40mL)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(50mL)を添加し、減圧下で溶媒を留去し、(O6)(5.45g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):647.4[M+H]+
【０３９５】
（７）
(O6)(120mg)、Fmoc-システイン酸(145mg)、DMF(2mL)およびDIEA(140μL)溶液に、HBTU(141mg)のDMF(1.5mL)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。水(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(O7)(87.7mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.83
MS(ESI,m/z):1020.25[M+H]+,1018.50[M-H]-
【０３９６】
（８）
(O7)(29.8mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で80分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にFmoc-システイン酸(22.8mg)、DMF(0.7mL)およびDIEA(22μL)を加えた後、HBTU(22.2mg)のDMF(200μL)溶液を加え、室温で30分攪拌した。水(0.5mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した後、DMF(0.5mL)およびジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で70分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水(2mL)を加え、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)(2mL)で3回洗浄し、分取HPLCで精製し、(O8)(13.2mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):8.47
MS(ESI,m/z):949.15[M+H]+,947.20[M-H]-
【０３９７】
（９）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(23.9mg)のDMF(200μL)およびDIEA(20μL)溶液に、HBTU(15.8mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、(O8)(13.2mg)のDMF(300μL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で1時間攪拌した。水(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(O9)(9.5mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):9.19
MS(ESI,m/z):752.70[M+2H]2+,1501.45[M-H]-
【０３９８】
（１０）
(O9)(6.2mg)、THF(700μL)、水(100μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にTFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。TFA/トリエチルシラン(95/5)(0.5mL)を加え、1.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に20%アセトニトリル水溶液(600μL)およびメタノール(300μL)を加え、分取HPLCで精製し、(O10)(1.6mg)を得た。
LC/MS(SunFire)
rt(min):11.49
MS(ESI,m/z):661.35[M+2H]2+,1319.35[M-H]-,659.45[M-2H]2-
【０３９９】
実施例１６
【０４００】
【化６６】
2018027961.tif 000067
【０４０１】
（１）
(O7)(28.1mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、DMF(400μL)およびDIEA(20μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(31.6mg)、DMF(150μL)、DIEA(20μL)およびHBTU(20.9mg)のDMF(150μL)溶液を加え、室温で45分間攪拌した。水(500μL)を加え、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)(0.5mL)で3回抽出した後、分取HPLCで精製し、(P1)(19.6mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.71
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):1352.5[M+H]+,1350.6[M-H]-
【０４０２】
（２）
(P1)(11.8mg)にTHF(1.4mL)、水(200μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(200μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で100分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水/アセトニトリル(2/1)(1.8mL)およびギ酸(1.8μL)を加え、分取HPLCで精製し、(P2)(8.9mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.75
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+,585.9[M+2H]2+,1168.4[M-H]-
【０４０３】
実施例１７
【０４０４】
【化６７】
2018027961.tif 000068
【０４０５】
（１）
4-ブロモ-2-フルオロフェノール(4.71g)、NMP(25mL)および炭酸カリウム(5.1g)の混合物に90℃で、4−ブロモブタン酸エチル(4.2mL)を添加し、同温度で5.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、4%塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1〜7/3)で精製し、(Q1)(7.3g)を得た。
TLC Rf:0.48(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.15-7.25(2H,m),6.83(1H,t,J=9.0Hz),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.06(2H,t,J=6.0Hz),2.52(2H,t,J=7.5Hz),2.15(2H,tt,J=7.5,6.0Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz)
【０４０６】
（２）
(Q1)(7.0g)、アクリル酸tert-ブチル(15mL)、NMP(20mL)およびトリエチルアミン(20mL)の混合物に窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(II)(224mg)およびトリ(o-トリル）ホスフィン(609mg)を加え、110℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を併せ、水(300mL)で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝9/1〜4/1)で精製し、(Q2)(5.38g)を得た。
TLC Rf:0.40(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(1H,d,J=15.6Hz),7.17-7.26(2H,m),6.91(1H,t,J=5.1Hz),6.22(1H,d,J=15.6Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),2.54(2H,t,J=7.2Hz),2.15(2H,tt,J=6.0,7.2Hz),1.55(9H,s),1.26(3H,t,J=7.2Hz)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.94
MS(ESI,m/z):297.1[M-tBu]+
【０４０７】
（３）
(R)-(+)-N-ベンジル-1-フェニルエチルアミン(5.13g)のTHF(50mL)溶液を-70℃に冷却し、ブチルリチウム(1.62mol/Lヘキサン溶液、13mL)を15分かけて-65℃以下を保つように滴下した。50分間かけて-30℃まで昇温した後、-70℃に冷却し、(Q2)(4.21g)のTHF(20mL)溶液を15分間かけて滴下した。同温度で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えた。酢酸エチル(300mL)および水(200mL)を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層および抽出液を併せ、10%酢酸水溶液(300mL)で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をIPA/ヘキサンで再結晶し、(Q3)(3.03g)を得た。再結晶のろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝10/0〜9/1)で精製し、(Q3)(2.75g)を得た。
TLC Rf:0.52キサン/酢酸エチル=4/1)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):2.32
MS(ESI,m/z):564.3[M+H]+
【０４０８】
（４）
シールドチューブに(Q3)(434mg)、エタノール(5mL)、酢酸(0.4mL)、水(40μL)および10%Pd/C(100mg)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で5時間攪拌した。不溶物をろ去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で中和した後、酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、(Q4)(290m)を得た。
TLC Rf:0.15（ヘキサン/酢酸エチル=5/1)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.15
MS(ESI,m/z):370.2[M+H]+
【０４０９】
（５）
(Q4)(220mg)および(A1)(140mg)のDMF(7mL)およびDIEA(420μL)溶液に、HBTU(228mg)を加え、室温で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝10/0〜9/1)で精製し、(Q5)(310mg)を得た。
TLC Rf:0.74（酢酸エチル/メタノール=5/1）
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.39
MS(ESI,m/z):634.4[M+H]+
【０４１０】
（６）
(Q5)(289mg)、THF(2.8mL)、メタノール(2mL)および水(0.4mL)の混合物に、2mol/L水酸化リチウム水溶液(460μL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。水(10mL)を加えた後、クエン酸(300mg)を加え、クロロホルム(15mL)で4回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(Q6)(181mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.20
MS(ESI,m/z):606.3[M+H]+,604.3[M-H]-
【０４１１】
（７）
(Q6)(181mg)、Z-エチレンジアミン塩酸塩(89.6mg)、DMF(2mL)およびDIEA(200μL)の混合物に、HBTU(147mg)を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(60mL)および水(10mL)を加えた。有機層を分取し、水(30mL)で2回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝10/0〜9/1)で精製し、(Q7)(135mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.32
MS(ESI,m/z):782.4[M+H]+
【０４１２】
（８）
(Q7)(130mg)、エタノール(10mL)および10%Pd/C(50mg)の混合物に60℃で、1,4-シクロヘキサジエン(0.4mL)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(Q8)(108mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.02
MS(ESI,m/z):648.3[M+H]+,324.7[M+2H]2+
【０４１３】
（９）
(Q8)(108mg)およびFmoc-システイン酸(78.2mg)のDMF(3mL)およびDIEA(70μL)溶液に、HBTU(75.9mg)を加え、室温で25分間攪拌した。反応混合物に水(0.1mL)を加えた後、ジエチルアミン(2mL)を加えて、室温で1.5時間攪拌した。ジエチルアミンを留去した後、水(1mL)を加え、酢酸エチル(2mL)で3回洗浄した後、分取HPLCで精製し、(Q9)(63.2mg)を得た。
HPLC(SunFire)
溶媒：A液=10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mmol/L酢酸アンモニウム/メタノール:アセトニトリル(4:1)）
グラジエントサイクル：0.0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)
流速：1.0mL/min）
rt(min):12.92
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.08
MS(ESI,m/z):799.3[M+H]+,797.3[M-H]-
【０４１４】
（１０）
(Q9)(34.2mg)およびFmoc-システイン酸(33.5mg)のDMF(0.6mL)およびDIEA(30μL)溶液に、HBTU(32.5mg)のDMF(400μL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。水(0.5mL)を加えた後、ジエチルアミン(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。ジエチルアミンを留去した後、水(1mL)を加え、酢酸エチル(2mL)で3回洗浄した後、分取HPLCで精製し、(Q10)(13.9mg)を得た。
HPLC(SunFire)
溶媒：A液=10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mmol/L酢酸アンモニウム/メタノール:アセトニトリル(4:1)）
グラジエントサイクル：0.0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)
流速：1.0mL/min）
rt(min):12.16
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.07
MS(ESI,m/z):950.4[M+H]+
【０４１５】
（１１）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(25.1mg)のDMF(150μL)およびDIEA(30μL)溶液に、HBTU(16.7mg)のDMF(150μL)溶液を加えた後、 (Q10)(13.9mg)のDMF(400μL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で45分間攪拌した。水(300μL)を加え、分取HPLCで精製し、(Q11)(11.1mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):10.80
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.24
MS(ESI,m/z):1504.6[M+H]+,1502.6[M-H]-
【０４１６】
（１２）
(Q11)(5.2mg)にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水(1mL)および50%アセトニトリル水溶液(0.2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(Q12)(3.7mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):19.61
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.80
MS(ESI,m/z):1280.2[M+H]+,1278.4[M-H]-
【０４１７】
実施例１８
【０４１８】
【化６８】
2018027961.tif 000069
【０４１９】
（１）
Bioconjugate Chemistry、1991年、第2巻、第187〜194項およびBioconjugate Chemistry、1991年、第2巻、第180〜186項に記載の方法に従って(R1)を得た。
【０４２０】
（２）
(A6)(12.4mg)、THF(1.4mL)、水(400μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(200μL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にギ酸(50μL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。水(1mL)を加え、分取HPLCで精製し、(R2)(6.9mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.85
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.83
MS(ESI,m/z):983.4[M+H]+,981.3[M-H]-,490.1[M-2H]2-
【０４２１】
（３）
(R2)(6.9mg)、(R1)(10.1mg)、DMF(800μL)およびDIEA(10μL)の混合物に、水(300μL)を加え、室温で2日間攪拌した。水(400μL)を加え、分取HPLCで精製し、(R3)(7.5mg)を得た。
HPLC(SunFire)
溶媒：A液=10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mmol/L酢酸アンモニウム/メタノール:アセトニトリル(4:1)）
グラジエントサイクル：0.0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)
流速：1.0mL/min）
rt(min):7.26
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.83
MS(ESI,m/z):769.4[M+2H]2+,513.4[M+3H]3+,767.4[M-2H]2-
【０４２２】
実施例１９
【０４２３】
【化６９】
2018027961.tif 000070
【０４２４】
（１）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(24.7mg)、DMF(150μL)およびDIEA(30μL)の混合物に、HBTU(16.4mg)のDMF(150μL)溶液を加えた後、 (A4)(14.7mg)のDMF(400μL)およびDIEA(20μL)溶液に加え、室温で50分間攪拌した。水(200μL)を加え、分取HPLCで精製し、(S1)(15.7mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.87
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.44
MS(ESI,m/z):1249.6[M+H]+,1247.6[M-H]-
【０４２５】
（２）
(S1)(12.8mg)にTHF(1mL)、水(200μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(200μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加えた後、減圧下で溶媒を留去し、TFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。TFAを留去し、水/アセトニトリル(2/1)(1.8mL)およびギ酸(1.8μL)を加え、分取HPLCで精製し、(S2)(9.2mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):7.76
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):534.4[M+2H]2+,1065.4[M-H]-
【０４２６】
実施例２０
【０４２７】
【化７０】
2018027961.tif 000071
【０４２８】
（１）
(O7)(120mg)のDMF(1mL)溶液に、ジエチルアミン(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水(1mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)を加え、室温で14時間攪拌した。50%アセトニトリル水溶液(1mL)および水(1mL)を加え、酢酸エチル(3mL)で洗浄した後、分取HPLCで精製し、(T1)(69.8mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.10
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.76
MS(ESI,m/z):784.4[M+H]+,782.4[M-H]-
【０４２９】
（２）
(T1)(19.2mg)、DMF(200μL)およびDIEA(10μL)の混合物に、2,2',2'',2'''-(2-(4-イソチオシアナトベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(13.5mg)を加え、攪拌した。DMF(600μL)、水(300μL)およびDIEA(30μL)を加え、室温で2日間攪拌した。水(1.1mL)およびギ酸(100μL)を加え、分取HPLCで精製し、(T2)を得た。
HPLC(CAPCEL PAK MG)
rt(min):9.90
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.80
MS(ESI,m/z):1335.7[M+H]+,668.5[M+2H]2+,1333.7[M-H]-
【０４３０】
実施例２１
【０４３１】
【化７１】
2018027961.tif 000072
【０４３２】
（１）
(T1)(17.5mg)、DMF(200μL)およびDIEA(10μL)の混合物に(R1)(22.4mg)を加え、攪拌した。DMF(600μL)、水(300μL)およびDIEA(30μL)を加え、室温で2日間攪拌した。分取HPLCで精製し、(U1)を得た。
HPLC(SunFire)
溶媒：A液=10mmol/L酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mmol/L酢酸アンモニウム/メタノール:アセトニトリル(4:1)）、A液/B液=70/30
流速：1.0mL/min
rt(min):6.65
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.93
MS(ESI,m/z):669.7[M+2H]2+
【０４３３】
実施例２２
【０４３４】
【化７２】
2018027961.tif 000073
【０４３５】
（１）
4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸エチル(1.24g)およびメタノール(30mL)、10%Pd/C(205mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、(V1)(961mg)を得た。
TLC Rf:0.43(ジクロロメタン/メタノール=95/5）
MS(ESI,m/z):249.3[M+H]+
【０４３６】
（２）
(V1)(961mg)、THF(10mL)およびDIEA(1.8mL)の混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.8mL)を加え、19時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、(V2)(1.09g)を得た。
TLC Rf:0.50(ジクロロメタン/メタノール=100/1）
MS(ESI,m/z):349.3[M+H]+
【０４３７】
（３）
(V2)(1.1g)のTHF(8mL)およびメタノール (8mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(5.3mL)を加え、室温で14時間攪拌した。塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(V3)(982mg)を得た。
TLC Rf:0.52(ジクロロメタン/メタノール=9/1）
MS(ESI,m/z):321.3[M+H]+
【０４３８】
（４）
(V3)(130mg)および(A2)(245mg)のジクロロメタン(7mL)およびDIEA(91μL)溶液に、HOBt(126mg)およびEDC・HCl(203mg)を加え、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)で精製し、(V4)(255mg)を得た。
TLC Rf:0.22(ジクロロメタン/メタノール=95/5）
MS(ESI,m/z):867.5[M+H]+
【０４３９】
（５）
(V4)(255mg)、メタノール(8mL)および10%Pd/C(121mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。不溶物をろ去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(V5)(163mg)を得た。
TLC Rf:0.05(ジクロロメタン/メタノール=10/1）
MS(ESI,m/z):733.5[M+H]+
【０４４０】
（６）
Fmoc-システイン酸2ナトリウム(100mg)およびDMF(３mL)の混合物にメタンスルホン酸(22μL)を加え、5分間攪拌した。DMF(5mL)、DIEA(200μL)および(V5)(163mg)を加え、5分間攪拌した後、HBTU(187mg)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(V6)(172mg)を得た。
TLC Rf:0.25(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5）
MS(ESI,m/z):1104.2[M-H]-
【０４４１】
（７）
(V6)(108mg)にTFA(1mL)を加え、室温で45分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル/メタノール(9/1)(3mL)、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、50%アセトニトリル水溶液(3mL)、トルエン(3mL)およびヘキサン(3mL)を加えた。水層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にDMF(1mL)およびDIEA(60μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(89.2mg)、DMF(300μL)、DIEA(20μL)およびHBTU(59.1mg)のDMF(300μL)溶液を加え、室温で80分間攪拌した。水(2mL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(V7)(25.9mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.76
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.28
MS(ESI,m/z):670.2[M+2H]2+,1337.0[M-H]-
【０４４２】
（８）
(V7)(20.9mg)にTFA(1mL)を加え、室温で5時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル(1mL)およびTBME(1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水(0.6mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)を加え、室温で1時間攪拌した後、ギ酸(20μL)を加え、分取HPLCで精製し、(V8)(9.6mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.36
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.71
MS(ESI,m/z):1156.7[M+H]+
【０４４３】
実施例２３
【０４４４】
【化７３】
2018027961.tif 000074
【０４４５】
（１）
7-オキソオクタン酸(158mg)、エタノール(35mL)および濃硫酸(500μL)の混合物を17時間還流した。溶媒を減圧下で留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(W1)(180mg)を得た。
MS(ESI,m/z):187.2[M+H]+
【０４４６】
（２）
2-アミノニコチンアルデヒド(118mg)、(W1)(180mg)、プロリン(56mg)およびメタノール(10mL)の混合物を18時間還流した。溶媒を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、(W2)(90mg)を得た。
MS(ESI,m/z):273.2[M+H]+
【０４４７】
（３）
(W2)(946mg)、メタノール(20mL)および10%Pd/C(140mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(W3)(904mg)を得た。
MS(ESI,m/z):277.3[M+H]+
【０４４８】
（４）
(W3)(900mg)のTHF(10mL)およびDIEA(1.5mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5mL)を加え、25時間還流した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/3)で精製し、(W4)(904mg)を得た。
TLC Rf:0.33(ジクロロメタン/メタノール=100/1）
MS(ESI,m/z):377.2[M+H]+
【０４４９】
（５）
(W4)(1.05g)のTHF(18mL)およびメタノール(9mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(W5)(970mg)を得た。
TLC Rf:0.47(ジクロロメタン/メタノール=9/1）
MS(ESI,m/z):349.3[M+H]+
【０４５０】
（６）
(W5)(209mg)および(A2)(265mg)のジクロロメタン(4mL)およびDIEA(120μL)溶液に、HOBt(122mg)およびEDC・HCl(233mg)を加え、室温で3時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)で精製し、(W6)(300mg)を得た。
TLC Rf:0.12(ジクロロメタン/メタノール=95/5）
MS(ESI,m/z):895.7[M+H]+
【０４５１】
（７）
(W6)(300mg)、メタノール(8mL)および10%Pd/C(126mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(W7)(194mg)を得た。
TLC Rf:0.05(ジクロロメタン/メタノール=10/1）
MS(ESI,m/z):761.5[M+H]+
【０４５２】
（８）
Fmoc-システイン酸２ナトリウム(120mg)およびDMF(3mL)の混合物にメタンスルホン酸(40μL)を加え、5分間攪拌した。DMF(7mL)、DIEA(250μL)および(W7)(194mg)を加え、5分攪拌した後、HBTU(201mg)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(W8)(216mg)を得た。
TLC Rf:0.31(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5）
MS(ESI,m/z):1132.2[M-H]-
【０４５３】
（９）
(W8)(103mg)にTFA(1mL)を加え、室温で45分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル/メタノール(9/1)(3mL)およびジエチルアミン(0.5mL)を加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、50%アセトニトリル水溶液(3mL)、トルエン(3mL)およびヘキサン(3mL)を加えた。水層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にDMF(1mL)およびDIEA(60μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(90.1mg)、DMF(300μL)、DIEA(60μL)およびHBTU(59.5mg)のDMF(300μL)溶液を加え、室温で25分間攪拌した。水(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(W9)(57.7mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.93
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.26
MS(ESI,m/z):1367.0[M+H]+,1365.0[M-H]-
【０４５４】
（１０）
(W9)(21.6mg)にTFA(1mL)を加え、室温で4時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル(1mL)およびTBME(1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水(0.6mL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(100μL)を加え、室温で1時間攪拌した後、ギ酸(20μL)を加え、分取HPLCで精製し、(W10)(11.0mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):8.94
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):1184.8[M+H]+
【０４５５】
実施例２４
【０４５６】
【化７４】
2018027961.tif 000075
【０４５７】
（１）
(J2)(1.5ｇ)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸エチル(1.42g)、トリエチルアミン(3.5mL)およびDMF(22mL)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(133mg)および(2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ）ビフェニル(352mg)を加え、110℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜5/1)で精製し、(X1)(564mg)を得た。
TLC Rf:0.55(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
MS(ESI,m/z):415.3[M+H]+
【０４５８】
（２）
シールドチューブに(X1)(564mg)、メタノール(20mL)および10% Pd/C(198mg)を入れ、水素雰囲気下、室温で17時間攪拌した。不溶物をろ去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8/2)で精製し、(X2)(498mg)を得た。
TLC Rf:0.47(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
MS(ESI,m/z):417.3[M+H]+
【０４５９】
（３）
(X2)(498mg)のTHF(8mL)およびメタノール(4mL)溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(2mL)を加え、室温で24時間攪拌した。水(10mL)を加えた後、酢酸を白濁するまで加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール=9/1)で精製し、(X3)(394mg)を得た。
TLC Rf:0.49(ジクロロメタン/メタノール=9/1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(1H,d,J=4.0Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,4.0Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),3.78(2H,t,J=6.4Hz),3.29(2H,t,J=7.2Hz),3.10(2H,t,J=7.2Hz),2.73(2H,t,J=6.8Hz),1.93(2H,tt,J=6.8,6.4Hz),1.52(9H,s)
MS(ESI,m/z):389.3[M+H]+
【０４６０】
（４）
(A2)(415mg)、(X3)(238mg)、DMF(5mL)およびDIEA(540μL)の混合物にHBTU(290mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)で精製し、(X4)(570mg)を得た。
TLC Rf:0.41(酢酸エチル)
MS(ESI,m/z):935.5[M+H]+
【０４６１】
（５）
シールドチューブに(X4)(187mg)、メタノール(15mL)および10%Pd/C(61mg)を入れ、水素雰囲気下で18時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5〜クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(X5)(87mg)を得た。
TLC Rf:0.27(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=8/2/0.3)
MS(ESI,m/z):801.4[M+H]+
【０４６２】
（６）
Fmoc-システイン酸 2ナトリウム(48mg)、DMF(1mL)およびメタンスルホン酸(8.5μL)の混合物を室温で30分撹拌した。DIEA(91μL)、DMF(2mL)、(X5)(87mg)およびHBTU(85mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(X6)(106mg)を得た。
TLC Rf:0.26(クロロホルム/エタノール/アンモニア水＝7/3/0.5)
MS(ESI,m/z):1172.1[M-H]-
【０４６３】
（７）
(X6)(80mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で80分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた油状物にDMF(1mL)、DIEA(60μL)、Fmoc-システイン酸(65.4mg)およびHBTU(63.3mg)を加え、室温で20分攪拌した。水(1mL)を加えた後、ジエチルアミン(2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。水(2mL)を加え、酢酸エチル(2mL)で2回洗浄した後、分取HPLCで精製し、(X7)(66.8mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.36
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):989.5[M+H]+,987.4[M-H]-
【０４６４】
（８）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(39.0mg)のDMF(150μL)およびDIEA(25μL)溶液に、HBTU(24.8mg)のDMF(100μL)溶液を加えた後、 (X7)(27.3mg)のDMF(0.3mL)およびDIEA(10μL)溶液に加え、室温で30分間攪拌した。水(0.5mL)およびアセトニトリル(0.2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(X8)(19.0mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):9.89
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.03
MS(ESI,m/z):1543.7[M+H]+,1541.7[M-H]-
【０４６５】
（９）
(X8)(9.6mg)にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、50%アセトニトリル水溶液(1.2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(X9)(3.6mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):10.08
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.78
MS(ESI,m/z):688.4[M+2H]2+,1373.5[M-H]-,686.5[M-2H]2-
【０４６６】
実施例２５
【０４６７】
【化７５】
2018027961.tif 000076
【０４６８】
（１）
フェノール(2.84g)、DMF(40mL)および炭酸カリウム(7.9g)の混合物に4-ブロモブタン酸エチル(4.8mL)を加え、室温で22時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール(80mL)、水(20mL)および水酸化ナトリウム(4.7g)を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄した後、水に溶解し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、(Y1)(5.08g)を得た。
TLC Rf:0.38(酢酸エチル)
【０４６９】
（２）
(Y1)(5.08g)のクロロホルム(30mL)溶液に、クロロスルホン酸(10mL)を30分間かけて0℃以下で滴下し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、固形物をろ取し、(Y2)(4.25g)を得た。
TLC Rf:0.38(ジクロロメタン/メタノール=95/5)
【０４７０】
（３）
(S)-2-アミノ-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸メチル塩酸塩(1.0g)、ジクロロメタン(10mL)およびDIEA(1.4mL)の混合物に(Y2)(1.25g)のジクロロメタン(35mL)溶液を加え、室温で70時間攪拌した。水を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)で精製し、(Y3)(938mg)を得た。
TLC Rf:0.16(ジクロロメタン/メタノール=95/5)
【０４７１】
（４）
(Y3)(938mg)、Z-エチレンジアミン塩酸塩(517mg)、DMF(14mL)およびDIEA(1.4mL)の混合物に、HATU(877mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、(Y4)(1.11g)を得た。
TLC Rf:0.25(ジクロロメタン/メタノール=95/5)
【０４７２】
（５）
(Y4)(1.11g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、TFA(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、(Y5)(894mg)を得た。
TLC Rf:0.20(ジクロロメタン/メタノール=9/1)
【０４７３】
（６）
(Y5)(894mgl)および(H4)(640mg)のDMF(15mL)およびDIEA(1.46mL)溶液に、HATU(673mg)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/5)で精製し、(Y6)(1.47g)を得た。
TLC Rf:0.51(ジクロロメタン/メタノール=9/1)
【０４７４】
（７）
シールドチューブに(Y6)(225mg)、メタノール(10mL)および10%Pd/C(62mg)を入れ、水素雰囲気下で17時間攪拌した。不溶物をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7:3:0.5)で精製し、(Y7)(126mg)を得た。
TLC Rf:0.69(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)
【０４７５】
（８）
Fmoc-システイン酸2ナトリウム(40mg)、DMF(0.5mL)およびメタンスルホン酸(7.2μL)の混合物を室温で30分撹拌した後、DIEA(77μL)、DMF(1.5mL)および(Y7)(69mg)を加えた。HBTU(48mg)を加え、室温で2.5時間攪拌し、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(Y8)(76mg)を得た。
TLC Rf:0.35(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)
【０４７６】
（９）
(Y8)(140mg)、DMF(2mL)およびジエチルアミン(200μL)の混合物を室温で80分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(Y9)(100mg)を得た。
TLC Rf:0.10(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)
【０４７７】
（１０）
Fmoc-システイン酸2ナトリウム(46mg)、DMF(1mL)およびメタンスルホン酸(8.3μL)の混合物を室温で30分撹拌した後、DIEA(89μL)、DMF(1.5mL)、(Y9)(100mg)およびHBTU(58mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=6/4/1)で精製し、(Y10)(155mg)を得た。
TLC Rf:0.19(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=6/4/1)
【０４７８】
（１１）
(Y10)(142mg)、DMF(2mL)およびジエチルアミン(200μL)の混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=5/5/1.5)で精製し、(Y11)(89mg)を得た。
TLC Rf:0.21(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=5/5/1.5)
MS(ESI,m/z):1013.3[M-BOC+2Na]+,1067.3[M-H]-,533.2[M-2H]2-
【０４７９】
（１２）
(Y11)(26mg)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(16mg)、DMF(500μL)およびDIEA(21μL)の混合物に、HATU(23mg)を加え、室温で5分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)で精製し、(Y12)(25mg)を得た。
TLC Rf:0.22(クロロホルム/エタノール/アンモニア水=7/3/0.5)
【０４８０】
（１３）
(Y12)(45mg)にTFA(2mL)を加え、室温で22時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にDMF(2mL)および水酸化ナトリウム(17mg)を加え、室温で47時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、逆相シリカゲル(Sep-Pak C18、水/メタノール=5/95〜10/90)で精製し、(Y13)(40mg)を得た。
逆相TLC Rf:0.68(水/アセトニトリル=95/5)
【０４８１】
実施例２６
【０４８２】
【化７６】
2018027961.tif 000077
【０４８３】
（１）
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン(1.07g)のDMF(6mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(60%鉱油分散、221mg)を10分間かけて添加し、同温度で15分攪拌した後、4-(3-ブロモプロピル）安息香酸エチル(1.5g)のDMF(6mL)溶液に加え、室温で3時間攪拌した。2%塩酸に添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(Z1)(1.8g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.37(1H,dd,J=2.1,4.2Hz),7.94(2H,d,J=7.2Hz),7.54-7.65(2H,m),7.22(2H,d,J=7.2Hz),6.99-7.03(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),3.98(2H,t,J=7.2Hz),2.69(2H,t,J=7.2Hz),1.93-2.03(2H,m),1.48(9H,s),1.38(3H,t,J=7.2Hz)
【０４８４】
（２）
(Z1)(1.5g)に濃塩酸(5mL)を加え、70℃で3時間攪拌し、濃塩酸(2mL)を加えて室温で12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpH4になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、(Z2)(300mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.66
MS(ESI,m/z):257.1[M+H]+
【０４８５】
（３）
(A2)(750mg)、(Z2)(200mg)、DMF(3mL)およびDIEA(0.68mL)の混合液に、HBTU(296mg)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、(Z3)(480mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.16
MS(ESI,m/z):803.5[M+H]+
【０４８６】
（４）
シールドチューブに(Z3)(480mg)、メタノール (30mL)および10% Pd/C (100mg)を入れ、水素雰囲気下で5時間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去することで(Z4)(510mg)を得た。
【０４８７】
（５）
Fmoc-システイン酸2ナトリウム(73.4mg)、THF(1mL)およびメタンスルホン酸(11μL)の混合物を室温で30分間撹拌した。DIEA(29μL)、NMP(1mL)および(Z4)(94mg)を加えた後、HBTU(64mg)を加え、室温で2.5時間攪拌した。メタノールを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、水で2回洗浄した。THF(2mL)、NMP(0.3mL)およびジエチルアミン(2mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンで洗浄し、(Z5)(74mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.78
MS(ESI,m/z):820.4[M+H]+
【０４８８】
（６）
Fmoc-システイン酸2ナトリウム(45.9mg)、THF(2mL)およびメタンスルホン酸(6.8μL)の混合物を室温で1時間撹拌した後、(Z5)(74mg)、NMP(0.7mL)、DIEA(18μL)およびHBTU(40.0mg)を加え、室温で2.5時間攪拌した。メタノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルで洗浄した。残渣にNMP(1mL)およびジエチルアミン(1mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、(Z6)(6.7mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.83
MS(ESI,m/z):971.5[M+H]+,486.4[M+2H]2+,969.5[M-H]-
【０４８９】
（７）
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ-tert-ブチル(5.9mg)、(Z6)(6.7mg)、NMP(200μL)およびDIEA(20μL)の溶液に、HBTU(5.2mg)を加え、室温で50分間攪拌した。メタノール(100μL)を加えた後、分取HPLCで精製し、(Z7)(3.9mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.08
MS(ESI,m/z):763.9[M+2H]2+
【０４９０】
（８）
(Z7)(3.9mg)、THF(200μL)、水(20μL)、2-プロパノール(20μL)および4mol/L水酸化リチウム水溶液(27μL)の混合物を室温で4時間撹拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。TFA/トリエチルシラン(95/5)(100μL)を加え、2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、(Z8)(1.8mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.76
MS(ESI,m/z):672.6[M+2H]2+,670.6[M-2H]2-
【０４９１】
実施例２７
【０４９２】
【化７７】
2018027961.tif 000078
【０４９３】
（１）
L-グルタミン酸γベンジルエステル(5.0g)、水(10mL)、臭化ナトリウム(7.6g)および臭化水素酸(6mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(2.6g)を10分間かけて5℃以下で添加し、5℃で2時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルおよび濃硫酸(2mL)を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、(Aa1)(3.1g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.32
MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+ 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:
7.31-7.38(5H,m),5.1(2H,s),4.41(1H,dd,J=6.0,7.8Hz),2.58-2.63(2H,m),2.25-2.50(2H,m)
【０４９４】
（２）
(Aa1)(3.1g)のクロロホルム(15mL)溶液に、tert-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート(4.3mL)およびヘキサン(12mL)の混合物を室温で20分間かけて添加した。DMAc(1.5mL)およびBF3・OEt2(220μL)を加え、室温で40時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、(Aa2)(2.84g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:
7.31-7.38(5H,m),5.14(2H,s),4.24(1H,dd,J=6.0,8.7Hz),2.53-2.59(2H,m),2.19-2.43(2H,m),1.47(9H,s)
【０４９５】
（３）
1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(1.84g)のクロロホルム(60mL)溶液に、(Aa2)(1.70g)のクロロホルム(50mL)溶液を90分間かけて添加し、室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100の後、酢酸エチル/メタノール=80/20)で精製し、(Aa3)(0.76g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.91
MS(ESI,m/z):406.5[M+H]+
【０４９６】
（４）
(Aa3)(0.76g)、DMAc（７ｍL)および炭酸カリウム(607mg)の混合物に、ブロモ酢酸tert-ブチル(580μL)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取し、水(30mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で1回、順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜60/40)で精製し、(Aa4)(1.04g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.63
MS(ESI,m/z):634.7[M+H]+
【０４９７】
（５）
シールドチューブに(Aa4)(0.28g)、イソプロピルアルコール(20mL)、水(0.5mL)および10%Pd/C(0.10g)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で7時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(Aa5)(0.24g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.7[M+H]+
【０４９８】
（６）
(Aa5)(94.9mg)、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(104mg)、DMF(0.8mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μL)の混合物にHBTU(64.5mg)を加え、室温で35分間攪拌した。水(1.1mL)およびアセトニトリル(0.8mL)を加えて攪拌した後、分取HPLCで精製し、(Aa6)(151mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):11.82
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.28
MS(ESI,m/z):1324.2[M+H]+,1322.2[M-H]-
【０４９９】
（７）
(Aa6)(73mg)に濃塩酸(2.5mL)を加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。50%含水アセトニトリル(2mL)で希釈した後、分取HPLCで精製し、(Aa7)(33.3mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.37
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.77
MS(ESI,m/z):1141.8[M+H]+,1139.8[M-H]-
【０５００】
実施例２８
【０５０１】
【化７８】
2018027961.tif 000079
【０５０２】
（１）
1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(5.35g)のアセトニトリル(450mL)溶液に、39%グリオキサール(4.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、ジイソプロピルエーテル(100mL)を加えて、室温で1時間攪拌した後、得られた固体をろ取して、(Ab1)(2.46g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:
3.49-3.57(2H,m),3.08(2H,s),2.93-2.97(6H,m),2.74(2H,d,J=11.1Hz),2.01-2.35(8H,m),1.19-1.26(2H,m)
【０５０３】
（２）
(Ab1)(2.40g)のアセトニトリル(40mL)溶液に、ベンジルブロミド(18mL)を加え、室温で15日間攪拌した。析出した固体をろ取し、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄し、(Ab2)(4.0g)を得た。
LCMS (ACQUITY)
rt(min):0.46
MS(ESI,m/z):313.4[M-Bn]+
【０５０４】
（３）
(Ab2)(4.0g)、エタノール(180mL)および水(9mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(4g)を15分ずつ4回に分けて添加し、室温で3日間攪拌した。冷却下、3M塩酸(80mL)および水(100mL)を順次添加した後、水酸化ナトリウムで中和し、トルエン(200mL)で2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、(Ab3)(1.9g)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):407.6[M+H]+
【０５０５】
（４）
シールドチューブに(Ab3)(0.90g)、酢酸(25mL)および10%Pd/C(230mg)を入れ、水素雰囲気下で11時間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した後、水(30mL)、水酸化ナトリウム(2g)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、トルエン(50mL)で3回抽出した。減圧下で溶媒を留去し、(Ab4)(509mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.20
MS(ESI,m/z):227.4[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:
3.73(1H,brs),3.11(2H,ddd,J=2.7,9.9,13.2Hz),2.59-2.94(14H,m),2.34-2.46 (4H,m),2.26(1H,brs),1.85-1.99(2H,m),1.25-1.36(2H,m)
【０５０６】
（５）
(Ab4)(509mg)、アセトニトリル(8mL)および炭酸カリウム(930mg)の混合物に、(Aa2)(880mg)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、室温で1日攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロピルアミン=100/5〜100/10)で精製し、(Ab5)(467mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.92
MS(ESI,m/z):503.6[M+H]+
【０５０７】
（６）
(Ab5)(383mg)、DMAc(3mL)および炭酸カリウム(250mg)の混合物に、ブロモ酢酸tert-ブチル(123μL)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加えて、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1、酢酸エチル/イソプロピルアミン=10/1)および分取HPLCで順次精製し、(Ab6-a)(76mg)および(Ab6-b)(50mg)（(Ab6-a)および(Ab6-b)は立体異性体である。）を得た。
(Ab6-a)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.19
MS(ESI,m/z):617.7[M+H]+
(Ab6-b)
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.64
MS(ESI,m/z):617.7[M+H]+
【０５０８】
（７−ａ）
シールドチューブに(Ab6-a)(76g)、THF(2mL)、水(2mL)および10%Pd/C(10mg)を入れ、水素雰囲気下で6時間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、(Ab7-a)(64mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.82
MS(ESI,m/z):527.5[M+H]+
【０５０９】
（７−ｂ）
シールドチューブに(Ab6-b)(50g)、THF(2mL)、水(2mL)および10%Pd/C(10mg)を入れ、水素雰囲気下で6時間攪拌した。不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、(Ab7-b)(45mg)を得た。
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.30
MS(ESI,m/z):527.5[M+H]+
【０５１０】
（８−ａ）
(Ab7-a)(60.9mg)、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(92.6mg)、DMF(0.8mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL)の混合物にHBTU(48.4mg)を加え、室温で15分間攪拌した。水(0.5mL)および50%アセトニトリル水溶液(0.6mL)を加えて攪拌した後、分取HPLCで精製し、(Ab8-a)(74mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.74
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.91
MS(ESI,m/z):1307.0[M+H]+,654.3[M+2H]2+,1305.0[M-H]-
【０５１１】
（８−ｂ）
(Ab7-b)(40.2mg)、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(60.6mg)、DMF(0.8mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL)の混合物にHBTU(31.7mg)を加え、室温で15分間攪拌した。水(0.5mL)および50%アセトニトリル水溶液(0.6mL)を加えて攪拌した後、分取HPLCで精製し、(Ab8-b)(69mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):11.88
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):1.22
MS(ESI,m/z):1307.0[M+H]+,654.3[M+2H]2+,1305.1[M-H]-
【０５１２】
（９−ａ）
(Ab8-a)(69.5mg)に濃塩酸(2.5mL)を加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。50%含水アセトニトリル(2.4mL)で希釈した後、分取HPLCで精製し、(Ab9-a)(44.1mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):8.95
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1180.8[M+H]+,590.9[M+2H]2+,1178.8[M-H]-
【０５１３】
（９−ｂ）
(Ab8-b)(64.4mg)に濃塩酸(2.5mL)を加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。50%含水アセトニトリル(2.4mL)で希釈した後、分取HPLCで精製し、(Ab9-b)(33.1mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.19
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1180.8[M+H]+,591.0[M+2H]2+,1178.7[M-H]-
【０５１４】
実施例２９
（１）
【０５１５】
【化７９】
2018027961.tif 000080
【０５１６】
(P2)(112mg)、水(1mL)、1mol/L酢酸アンモニウム水溶液(1mL)および酢酸(300μL)の混合物に、塩化インジウム4水和物(129mg)の水(0.5mL)溶液を加え、110℃で10分間攪拌した。50%アセトニトリル水溶液(3mL)を加え、分取HPLCで精製し、(AA)(118mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.35
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1280.9[M-H]-
【０５１７】
（２）
【０５１８】
【化８０】
2018027961.tif 000081
【０５１９】
(D3)(2.4mg)、水(80μL)、0.5mol/L 酢酸アンモニウム水溶液(100μL)、酢酸(10μL)およびゲンチジン酸(0.4mg)の混合物に、塩化インジウム4水和物(15.6mg)および水(156μL)の混合物(50μL)を加え、100℃で10分間加熱した。50%アセトニトリル水溶液(500μL)を加え、分取HPLCで精製し、(BB)(1.6mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):7.89
LC/MS(SunFire)
rt(min):7.76
MS(ESI,m/z):662.75[M+2H]2+,442.15[M+3H]3+
【０５２０】
（３）
【０５２１】
【化８１】
2018027961.tif 000082
【０５２２】
(J9)(1.3mg)を用い、実施例34(1)と同様な方法で(CC)(1.2mg)を得た。
HPLC(SunFire)
rt(min):10.93
LC/MS(SunFire)
rt(min):10.25
MS(ESI,m/z):686.30[M+2H]2+,684.15[M-2H]2-
【０５２３】
実施例３０
【０５２４】
【化８２】
2018027961.tif 000083
【０５２５】
(P2)(140mg)、水(1mL)、1mol/L酢酸アンモニウム水溶液(1mL)および酢酸(300μL)の混合物に、塩化イットリウム6水和物(143mg)の水(0.5mL)溶液を加え、110℃で10分間攪拌した。50%アセトニトリル水溶液(3mL)を加え、分取HPLCで精製し、(DD)(111mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.71
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1256.6[M+H]+,1254.6[M-H]-
【０５２６】
実施例３１
【０５２７】
【化８３】
2018027961.tif 000084
【０５２８】
(P2)(36.8mg)、0.5mol/L酢酸ナトリウム水溶液/水/酢酸(10/10/1)(1.2mL)および塩化銅(II)(4.4mg)の混合物を110℃で10分間攪拌した。SepPak C18(水/メタノール=1/1)で精製し、(EE)(39.1mg)を得た。
HPLC(MG)
rt(min):9.23
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1231.6[M+H]+,1229.6[M-H]-
【０５２９】
実施例３２
【０５３０】
【化８４】
2018027961.tif 000085
【０５３１】
(Aa7)(16.9mg)、0.5mol/L酢酸ナトリウム水溶液/水/酢酸(10/10/1)(0.4mL)および塩化銅(II)(3.2mg)の混合物を110℃で5分間攪拌した後、SepPak C18(水/メタノール=1/1)で精製し、(FF)(14.4mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.80
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):1202.5[M+H]+,601.9[M+2H]2+,1200.5[M-H]-
【０５３２】
実施例３３
【０５３３】
【化８５】
2018027961.tif 000086
【０５３４】
(Ab9-a)(16.2mg)、0.5mol/L酢酸ナトリウム水溶液/水/酢酸(80/80/1)(0.4mL)および塩化銅(II)(3.1mg)の混合物を110℃で10分間攪拌した後、分取HPLCで精製し、(GG)(16.0mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.52
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):1241.7[M+H]+,621.5[M+2H]2+,1239.7[M-H]-
【０５３５】
(Ab9-b)(13.6mg)、0.5mol/L酢酸ナトリウム水溶液/水/酢酸(80/80/1)(0.4mL)および塩化銅(II)(3.1mg)の混合物を110℃で10分間攪拌した後、分取HPLCで精製し、(HH)(13.3mg)を得た。
HPLC(CAPCELL PAK MG)
rt(min):9.59
LC/MS(ACQUITY)
rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):1241.7[M+H]+,621.5[M+2H]2+,1239.7[M-H]-
【０５３６】
実施例３４
（１）標識法Ａ
(P2)(8.5μg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(1.5mL)の混合液に［111In］塩化インジウム溶液(80MBq、100μL)を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、［111In］-(P2)を得た。逆相TLC（Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50)）で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
【０５３７】
（２）標識法Ｂ
(P2)(79μg)、ゲンチジン酸(1.8mg)、0.6mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、120μL)および0.4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24μL)の混合液に、[90Y]塩化イットリウム溶液（700MBq、240μL）を添加した。100℃で20分間加熱した後、室温で5分間放置し、[90Y]-(P2)を得た。逆相TLC(Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50))で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
【０５３８】
（３）標識法Ｃ
(P2)(5.8μg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、219μL)の混合液に[64Cu]塩化銅溶液（pH5、35MBq、55μL）を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、[64Cu]-(P2)を得た。逆相TLC(Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50))で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温22時間後の放射化学的純度は、いずれも90%以上であった。
【０５３９】
（４）〜（２７）
（１）〜（２）と同様な方法で、放射標識化合物を合成した。
【０５４０】
（２８）標識法Ｄ
(Aa7)(4.2μg)、ゲンチジン酸(1mg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(5.0μL)の混合液に [64Cu]塩化銅0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(40MBq、155μL)を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、［64Cu］-(Aa7)を得た。逆相TLC（Merck、RP-8 F254S、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50)）で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも90%以上であった。
【０５４１】
（２９）および（３０）
（２８）と同様な方法で、放射標識化合物を合成した。
【０５４２】
（４）〜（３０）の結果を以下に示す。
【０５４３】
【表１】
2018027961.tif 000087
【０５４４】
試験例１  integrinαVβ3結合親和性試験
96ウェルプレート(Corning社)に0.2μg/mLのαVβ3(Chemicon社)を固定化し、1%Block Ace(DSファーマバイオメディカル社)溶液でブロッキングした後、T-PBS(0.05%Tween20を含むPBS)で洗浄した。2倍濃度の評価化合物溶液(0.3μmol/Lから3.16倍希釈の10濃度、バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5，150mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2))および4μg/mLのビオチン化ビトロネクチン溶液(ビトロネクチン(Upstate Biotechnology社)をEZ-Link SμLfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce社)で標識後、濃度を調整)を各50μL添加し、室温で2時間振とうした。T-PBSで洗浄し、0.2μg/mLのアビジン・ペルオキシダーゼ(Pierce社)溶液を添加し、室温で1時間振とうした。T-PBSで洗浄後、o-フェニレンジアミン(Sigma社)溶液で発色させ(4mol/L硫酸で停止)、吸光度（490nm，Reference：595nm）を測定した。IC50値は、XLfit3.0(ID Business Solutions Ltd.)を用いて算出した。プレートごとにQCサンプルとしてRGDfV(Bachem AG社)をduplicateで測定した。
【０５４５】
試験例２  integrinαVβ5結合親和性試験
96ウェルプレート(Corning社)に0.2μg/mLのαVβ5(Chemicon社)を固定化し、1%Block Ace(DSファーマバイオメディカル社)溶液でブロッキングした後、PBST(10mM Na2HPO4pH7.5，150mM NaCl，0.01%Tween20)で洗浄した。2倍濃度の評価化合物溶液(0.3μmol/Lから3.16倍希釈の10濃度、バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5，150mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2))および4μg/mLのビオチン化ビトロネクチン溶液(ビトロネクチン(Upstate Biotechnology社)をEZ-Link SμLfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce社)で標識後、濃度を調整)を各50μL添加し、室温で2時間振とうした。PBSTで洗浄し、0.2μg/mLのアビジン・ペルオキシダーゼ(Pierce社)溶液を添加し、室温で1時間振とうした。PBSTで洗浄後、o-フェニレンジアミン(Sigma社)溶液で発色させ(4mol/L硫酸で停止)、吸光度（490nm，Reference：595nm）を測定した。IC50値は、XLfit 3.0(ID Business Solutions Ltd.)を用いて算出した。プレートごとにQCサンプルとしてRGDfV(Bachem AG社)をduplicateで測定した。
【０５４６】
試験例１および試験例２の結果を以下に示す
【０５４７】
【表２】
2018027961.tif 000088
【０５４８】
【表３】
2018027961.tif 000089
【０５４９】
表３の化合物は、優れたインテグリン結合親和性を示した。
【０５５０】
試験例３  インテグリン発現腫瘍への集積
インテグリン発現細胞を皮下移植したマウスの腫瘍への111In標識化合物のインテグリン特異的集積を組織摘出放射能測定法により確認した。
【０５５１】
１．実験に使用した腫瘍細胞のインテグリンの発現の確認
A375(ヒトメラノーマ)、A498(ヒト腎細胞ガン)、HCT116(ヒト大腸がん)、U87MG（ヒト神経膠芽腫）またはT98G（ヒト神経膠芽腫）細胞株を皮下移植した腫瘍塊のインテグリン発現量を、ウェスタンブロッティング法により確認した。
培養した各細胞をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレア、オス、6〜8週齢)の右脇腹皮下に1x107個／マウスとなるように移殖した。移植2〜12週間後に腫瘍を摘出した。
摘出した腫瘍をハサミで細かく切断した後、ホモジナイザーにて、ホモジネートを調製した。
サンプルのタンパク量を1mg/mL（1xTris/Glycine/SDS + 100mM DTT Buffer）に調製し、スタンダードとして、インテグリンαVβ3（RD社、3050-AV）及びαVβ5（Chemicon社、CC1024）の4濃度（1、2、5、10ng/well）に調製し、同時にSDS-PAGE（10％ゲル：バイオクラフト製）で分離した。分離後、PVDF膜に転写し、転写膜をブロッキング液（5％スキムミルク/PBS-T）で1時間ブロッキングの後、PBS-Tで2回洗浄した。1次抗体として、抗インテグリンβ3抗体（Cell Signaling Technology社、#4702）、抗インテグリンβ5抗体（Santa Cruz社、SC-5402）、抗β-アクチン抗体（SIGMA社、A5441）をそれぞれ反応させた後、PBS-Tで3回洗浄した。2次抗体にECL Anti-Rabbit IgG horseradish Peroxidase（GE Healthcare社、NA934V）またはECL Anti-mouse IgG horseradish Peroxidase（GE Healthcare社、NA931V）、Donkey Anti-goat antibody HRP conjugate(BETHYL社、A50-101P)を用いて反応させ、PBS-Tで3回洗浄した。化学発光試薬（Super Signal West Femto Maximum Sensitivity Substrate；Thermo社, 34096）で発光させ、LAS3000（GE Healthcare社）で測定した。腫瘍塊１μｇあたりのインテグリンの発現量をスタンダードから算出した。
結果を以下に示す。
【０５５２】
２．組織摘出放射能測定法による[111In]-(A8)のインテグリン特異的集積の確認
SK-MEL-28(ヒトメラノーマ)、A375(ヒトメラノーマ)、A498(ヒト腎細胞ガン)、Caki-2(ヒト腎細胞ガン)、HCT116、U87MG、T98Ｇ細胞について、以下の検討を行った。
細胞を培養し、Balb/c AJcl-nu/nu(日本クレア、オス、6〜8週齢)の右脇腹皮下に1x107個／マウスとなるように移植した。腫瘍体積が85〜1075mm3になるまで飼育した後、腫瘍体積が不均衡にならないように、解剖時点につき3匹ずつ割付を行った後、[111In]-(A8)(740kBq)を尾静脈内に投与し、解剖時点で動物を屠殺し腫瘍を摘出した。腫瘍の重量を測定した後に放射能をガンマカウンターで測定し、腫瘍放射能濃度(％ID/g:%Injected Dose/g）を算出した。
結果を以下に示す。
【０５５３】
【表４】
2018027961.tif 000090
【０５５４】
細胞によって、腫瘍塊のインテグリンの発現量に違いがみられ、β3で、1.54〜8.28nｇ/μg、β5で、1.99〜13.51ng/μgであった。
[111In]-(A8)の投与4時間後および24時間後の腫瘍への集積は、細胞により異なり、4時間後では、3.1〜13.1％ID/g、24時間後では、2.9〜9.3％ID/ｇであった。
さらに、腫瘍塊のインテグリンβ3の発現量と投与24時間後の腫瘍放射能集積に強い相関関係（Ｒ＝0.827）が確認された（図１）。
【０５５５】
試験例４  111In標識化合物、64Cu標識化合物および90Y標識化合物の腫瘍放射能濃度による評価
U87MG細胞1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレアまたは日本エスエルシー、6〜9週齢)の右脇腹皮下に移殖し、2〜3週間後、腫瘍が200〜500mm3になった時点で、1時点につき3匹の群に分けた。111In標識化合物(740ｋBq)を尾静脈内に投与し、一定時間後に動物を屠殺し、腫瘍を摘出した。腫瘍の重量を測定し、放射能をガンマカウンターにより測定し、腫瘍放射能濃度（％ID/g）を算出した。同様な方法で64Cu標識化合物(500ｋBq)および90Y標識化合物(500ｋBq)についても腫瘍放射能濃度（％ID/g）を算出した。
結果を以下に示す。
【０５５６】
【表５】
2018027961.tif 000091
【０５５７】
表５の化合物の腫瘍放射能濃度は、投与後4時間で、6.95〜12.80%ID/g、投与後24時間で、3.34〜15.29％ID/gであった。
【０５５８】
試験例５  [64Cu]-(P2)、[64Cu]-(Aa7)、[64Cu]-(Ab9-a)および[64Cu]-(Ab9-b)を用いたポジトロンエミッショントモグラフィ（PET）によるインテグリン発現腫瘍の画像化
U87MG細胞 1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレアまたは日本エスエルシー、オス、6〜9週齢)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が250〜650mm3になったマウスに[64Cu]-(P2)を1匹当たり4.8MBq尾静脈内に投与し、1、4、24、48時間後にイソフルラン麻酔下でmicroPET/CT(Inveon,Siemens社)にて撮像を行った。48時間の撮像後にイソフルランによる深麻酔下で後大静脈から全採血を行い、安楽死させた後、腫瘍を摘出した。腫瘍の重量を測定し、ガンマカウンターで放射能を測定し、腫瘍放射能濃度（%ID/g）を算出した。同様な方法で[64Cu]-(Aa7)、[64Cu]-(Ab9-a)および[64Cu]-(Ab9-b)の撮像を行った。ただし、腫瘍放射能濃度の算出は行わなかった。
図２〜５に各化合物の各時点でのPET画像を示す。
投与1時間後からいずれの化合物についても腫瘍への集積が確認され、48時間後まで腫瘍は描出された。また、[64Cu]-(P2)については画像上で、腫瘍中心部に集積の低い部分が見られたため、48時間の撮像終了後に摘出した腫瘍を観察したところ、画像と一致する中心部に血腫が確認された。解剖時点（投与48時間後）の腫瘍放射能濃度は、5.6％ID/gであった。
【０５５９】
試験例６  [111In]-(P2)を用いたガンマカメラによるインテグリン発現腫瘍の画像化  U87MG細胞 1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレア、オス、6週齢)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が300〜600mm3になったマウスに[111In]-(P2)投与液を1匹当たり1MBqを尾静脈内に投与し、投与24、48、72時間後にイソフルラン麻酔下でガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った。画像解析により腫瘍の放射能(%ID)を算出した。
図６に各時点での画像と腫瘍放射能を示す。投与後24時間から72時間まで腫瘍の放射能は他の臓器よりも高く、腫瘍が明瞭に確認できた。
【０５６０】
試験例７  [111In]-(P2)を用いたインテグリン発現腫瘍の画像化（頭蓋内腫瘍モデル）
U87MG細胞 1x107個をBalb/c  AJcl-nu/nu(日本クレア、オス、6週齢)の頭蓋内に2段針で移殖し、2〜4週間後、マウスに[111In]-(P2)投与液を1匹当たり1MBq尾静脈内に投与した。投与24、48、72時間後にイソフルラン麻酔下でガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った（図７）。終時点撮像後、脳を摘出し凍結切片を作製した。腫瘍の切片のうち数枚をIPプレートにコンタクトしてオートラジオグラフィ（ARG）により集積像を得た。連続する切片にてヘマトキシリン・エオジン染色を行い、腫瘍を確認した。プラナーイメージングおよびARGにより頭蓋内腫瘍モデルで腫瘍に一致する[111In]-(P2)の集積を確認した。
【０５６１】
試験例８  [90Y]-(P2)を用いたU87MG皮下移植モデルの治療実験
U87MG細胞 1x107個をBalb/c Slc-nu/nu(日本SLC、オス、6週齢)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が100〜500mm3になったマウスで群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(P2)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。PBS群のマウスの腫瘍体積が人道的エンドポイントである2000mm3を越えた時点で、抗腫瘍作用を評価した。評価値は、腫瘍増殖の阻害率（(1-(化合物投与群の平均腫瘍体積-化合物投与群の投与前の平均腫瘍体積)/(PBS群の平均腫瘍体積-PBS群の投与前の平均腫瘍体積)）x100 (ただし100%を超えた場合は100%とした))および開始時の腫瘍体積以下の個体数（退縮数）とした。
結果を以下に示す。
【０５６２】
【表６】
2018027961.tif 000092
【０５６３】
表６の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
【０５６４】
試験例９  [90Y]-(A8)を用いたU87MG皮下移植モデルの治療実験
U87MG細胞 1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレア、オス、6週齢)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が100〜500mm3になったマウスで群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(A8)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。試験例８と同様の方法で評価値を算出し、抗腫瘍作用を評価した。
結果を以下に示す。
【０５６５】
【表７】
2018027961.tif 000093
【０５６６】
表７の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
【０５６７】
試験例１０  [90Y]-(P2)を用いたT98G皮下移植モデルの治療実験
T98G細胞懸濁液(ヒト神経膠芽腫、1x107cells)およびマトリゲル(日本BD社)の等量混合物をBalb/cSlc-nu/nu(日本SLC、オス、6週齢)の右脇腹皮下に移殖し、77日後、腫瘍が300〜1200mm3になった時点で、群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(P2)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。試験例８と同様の方法で評価値を算出し、抗腫瘍作用を評価した。
結果を以下に示す。
【０５６８】
【表８】
2018027961.tif 000094
【０５６９】
表８の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
【０５７０】
試験例１１  [90Y]-(A8)を用いたT98G皮下移植モデルの治療実験
T98G細胞懸濁液(ヒト神経膠芽腫、1x107cells)およびマトリゲル(日本BD社)の等量混合物をBalb/c AJcl-nu/nu(日本クレア、メス、6週齢)の右脇腹皮下に移殖し、90日後、腫瘍が100〜400mm3になった時点で、群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(A8)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。試験例８と同様の方法で評価値を算出し、抗腫瘍作用を評価した。
結果を以下に示す。
【０５７１】
【表９】
2018027961.tif 000095
【０５７２】
表９の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
【０５７３】
試験例１２    [111In]-(P2)を用いたサルのイメージング
[111In]-(P2)を用いて、カニクイザルにおける経時的な採血による放射能の血液中濃度から血中動態パラメーターをOLINDA/EXM1.0により算出した。また、[111In]-(P2)を用いて、イメージングによる臓器分布からヒトに投与した場合の各臓器の吸収線量をOLINDA/EXM1.0により算出した。
カニクイザル（ハムリー、オス、3歳、3.4kg）に麻酔下で[111In]-(P2)（98MBq/9.3μg）を投与し、投与後から経時的に採血及びガンマカメラによるイメージングを行った。採血は、投与10、30、60分、2、4、5、6、24、48、72および144時間後に行った。イメージングは、1、2、4、6、24、48、72および144時間後にガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った。麻酔は、[111In]-(P2)投与前にケタミン20mg/kgで麻酔を行い、吸入麻酔（イソフルラン2〜3%、5〜8L/min）で投与6時間後の撮像終了まで維持した。24時間以降は、ケタミン20mg/kgおよびキシラジン2mg/kgで導入し、採血および撮像を行った。
図８に[111In]-(P2)を用いたサルにおける放射能の血中濃度推移を示す。また、血中動態パラメーターを以下に示す。
【０５７４】
【表１０】
2018027961.tif 000096
【０５７５】
AUCが0.22（％ID・h/ｍL）、T1/2αが0.46(h)、T1/2βが19.3(h)、Cmaxが0.018（％ID/ｍL）、CLが130.2（ｍL/h/ｋｇ）、Vssが3.52（L/ｋｇ）であった。
【０５７６】
図９に[111In]-(P2)を用いたサルの経時的なプラナー画像化結果を示す。イメージングでは、投与後から6時間後まで、膀胱及び胆嚢への集積が経時的に増加した。また、ヒトにおける各標識体での吸収線量を以下に示す。
【０５７７】
【表１１】
2018027961.tif 000097
【産業上の利用可能性】
【０５７８】
本発明の化合物またはその塩と金属との錯体は、がん細胞等のインテグリンを発現する細胞への集積性と持続性が高く、血中クリアランスが速い為、インテグリン発現が関与する疾患の診断または治療などの処置に有用である。
【図１】
2018027961.tif 000123
【図２】
2018027961.tif 000124
【図３】
2018027961.tif 000125
【図４】
2018027961.tif 000126
【図５】
2018027961.tif 000127
【図６】
2018027961.tif 000128
【図７】
2018027961.tif 000129
【図８】
2018027961.tif 000130
【図９】
2018027961.tif 000131