(57)【要約】      （修正有）【課題】高齢の患者および末期の悪性腫瘍における臨床的課題である疼痛緩和の際の副作用に対応する薬剤の提供。【解決手段】・オピオイドと、・Ｎａチャネルブロッカーと、・α２受容体作動薬と、・オピオイドμ受容体又はオピオイドδ受容体の競合的遮断薬と、・静脈麻酔薬及び／又は神経作用剤と、を含む製剤であり、疼痛コントロール及び／又は認知機能改善用の製剤。髄腔内、硬膜下、脊椎傍、末梢神経レベル、関節内、骨液泡内、皮下及び静脈内又はその組み合せで投与するための製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の製剤。
【請求項２】
髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせでの投与のための、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記オピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール、ペンタゾシン、ジアノルフィン、メタドン、メペリジン、およびブトルファノールから選択される、請求項１の何れか一項に記載の製剤。
【請求項４】
前記Ｎａチャネルブロッカーは、ブピバカイン、ロピバカイン、およびリドカインから選択される、請求項１の何れか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記α２受容体作動薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、およびチナジジンから選択される、請求項１の何れか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記オピオイドμ受容体競合的遮断薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルトリンドールから選択される、請求項１の何れか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記静脈麻酔薬および／または神経作用剤は、ケタミン、プロポフォール、例えばアミトリプチリンや他の三環系薬物などの三環系抗うつ薬、例えばＳＳＲＩやＳＮＲＩなどの他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン、ミダゾラム、バクロフェン、およびアデノシン；アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２、Ａ３）に作用する他の化合物、ネオスチグミン、マグネシウム、アトロピン、デキサメタゾン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤ、オクトレオチド、ジコニチド、ドロペリドール、ならびにハロペリドールから選択される、請求項１の何れか一項に記載の製剤。
【請求項８】
請求項１の製剤の輸液を０．５〜５ｍＬ／ｈの速度で継続的または断続的に患者に投与することを含む、患者における疼痛コントロールおよび／または認知機能改善の方法。
【請求項９】
投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者に以下の化合物：
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を、
一つずつ、または互いに組み合わせて投与することを含む、患者における疼痛コントロールおよび／または認知機能改善の方法。
【請求項１１】
投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
・ＰＯＲＴ−Ａ−ＣＡＴＨ（商標）に任意に連結したカテーテル；皮膚下に置かれるリザーバと；
・請求項１の製剤を受け取る埋め込み式ポンプに連結したリザーバであって、前記カテーテルに連結することが可能なリザーバとを含む、
患者の疼痛をコントロールする、および／または、認知機能を改善するためのキット。
【請求項１３】
ａ）以下の化合物：
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤のうち少なくとも１つを含む第１容器と、
ｂ）前記第１容器の化合物とは異なる以下の化合物：
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤のうち少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２容器とを含む、患者の疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用薬物の調製のためのキットであって、
前記薬物は、前記オピオイド、前記α２受容体作動薬、前記α２受容体作動薬、前記オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬、ならびに前記静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、キット。
【請求項１４】
前記第１容器はさらに、前記第２容器の少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１５】
前記第２容器は前記第１容器にない薬物の化合物を全て含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１６】
前記第２容器は、前記第１容器にない薬物の化合物のうち、１つ、２つ、３つ、または４つを含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１７】
２つ、３つ、４つ、または５つの容器を含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１８】
前記投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてである、請求項１１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（ａ）分野
効果的、持続的で、安全な疼痛緩和を得ることは、特に高齢の患者および末期の悪性腫瘍において臨床的課題であり得る。全身性副作用を減らすために最少量の薬を用いたマルチモーダルな全身的アプローチにも関わらず、一部の患者では、痛みはしばしば受け入れがたい副作用で上手くコントロールすることができない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の一実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の製剤を提供する。
【０００３】
投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてであり得る。
【０００４】
オピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール、ペンタゾシン、ジアノルフィン、メタドン、メペリジン、およびブトルファノールから選択することができる。
【０００５】
Ｎａチャネルブロッカーは、ブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、および任意の他のＮａチャネルブロッカーから選択することができる。
【０００６】
α２受容体作動薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、およびチナジジンから選択することができる。
【０００７】
オピオイドμ受容体競合的遮断薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルトリンドールから選択することができる。
【０００８】
静脈麻酔薬および／または神経作用剤は、ケタミン、プロポフォール、例えばアミトリプチリンや他の三環系薬物などの三環系抗うつ薬、例えばＳＳＲＩやＳＮＲＩなどの他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン、ミダゾラム、バクロフェン、およびアデノシン；アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２、Ａ３）に作用する他の化合物、ネオスチグミン、マグネシウム、アトロピン、デキサメタゾン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤ、オクトレオチド、ジコニチド、ドロペリドール、ならびにハロペリドールから選択することができる。
【０００９】
本発明の別の実施形態により、請求項１の何れか一項に記載の製剤の輸液を０．５〜５ｍＬ／ｈの速度で継続的または断続的に患者に投与することを含む、患者における疼痛コントロールおよび／または認知機能改善の方法を提供する。
【００１０】
投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてであり得る。
【００１１】
本発明の別の実施形態により、
・ＰＯＲＴ−Ａ−ＣＡＴＨ（商標）に任意に連結したカテーテルおよび皮膚下に置かれるリザーバ（薬物は、外部の灌流装置を介して急速投与または継続的注入の何れかを行う際に前記リザーバに注入される）と、
・本発明の製剤を受け取る埋め込み式ポンプに連結したリザーバであって、（外部の注入システムではなく）前記カテーテルに連結することが可能なリザーバとを含む、
患者の疼痛をコントロールする、および／または、認知機能を改善するためのキットを提供する。
【００１２】
カテーテルは、製剤を投与するためのポンプ手段、リザーバ、およびコントローラ手段を含む注入手段に連結し得る。
【００１３】
本発明の別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内においてか、またはその組み合わせで投与するための、疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の製剤を提供する。
【００１４】
製剤は硬膜外投与向けとすることができる。
【００１５】
製剤は脊椎傍投与向けとすることができる。
【００１６】
製剤は末梢神経投与向けとすることができる。
【００１７】
製剤は神経叢与向けとすることができる。
【００１８】
製剤は関節内投与向けとすることができる。
【００１９】
製剤は骨液包内投与向けとすることができる。
【００２０】
製剤は皮下投与向けとすることができる。
【００２１】
製剤は静脈内投与向けとすることができる。
【００２２】
オピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール、ペンタゾシン、ジアノルフィン、メタドン、メペリジン、およびブトルファノールから選択することができる。
【００２３】
Ｎａチャネルブロッカーは、ブピバカイン、ロピバカイン、およびリドカインから選択することができる。
【００２４】
α２受容体作動薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、およびチナジジンから選択することができる。
【００２５】
オピオイドμ受容体競合的遮断薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルトリンドールから選択することができる。
【００２６】
静脈麻酔薬および／または神経作用剤は、ケタミン、プロポフォール、例えばアミトリプチリンや他の三環系薬物などの三環系抗うつ薬、例えばＳＳＲＩやＳＮＲＩなどの他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン、ミダゾラム、バクロフェン、およびアデノシン；アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２、Ａ３）に作用する他の化合物、ネオスチグミン、マグネシウム、アトロピン、デキサメタゾン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤ、オクトレオチド、ジコニチド、ドロペリドール、ならびにハロペリドールから選択することができる。
【００２７】
本発明の別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む製剤の、疼痛コントロールおよび／または認知機能改善のための使用であって、
前記使用は、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてである、使用を提供する。
【００２８】
本発明の別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む製剤の、疼痛コントロールおよび／または認知機能改善で用いる薬物の調製のための使用であって、
前記薬物は、髄腔内での使用、硬膜外での使用、脊椎傍での使用、末梢神経レベルでの使用、神経叢レベルでの使用、関節内での使用、骨液包内での使用、皮下での使用、および静脈内での使用向けであるか、またはその組み合わせ向けである、使用を提供する。
【００２９】
前記使用は硬膜外投与向けとすることができる。
【００３０】
前記使用は脊椎傍投与向けとすることができる。
【００３１】
前記使用は末梢神経投与向けとすることができる。
【００３２】
前記使用は神経叢投与向けとすることができる。
【００３３】
前記使用は関節内投与向けとすることができる。
【００３４】
前記使用は骨液包内投与向けとすることができる。
【００３５】
前記使用は皮下投与向けとすることができる。
【００３６】
前記使用は静脈内投与向けとすることができる。
【００３７】
オピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール、ペンタゾシン、ジアノルフィン、メタドン、メペリジン、およびブトルファノールから選択することができる。
【００３８】
Ｎａチャネルブロッカーは、ブピバカイン、ロピバカイン、およびリドカインから選択することができる。
【００３９】
α２受容体作動薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、およびチナジジンから選択することができる。
【００４０】
オピオイドμ受容体競合的遮断薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルトリンドールから選択することができる。
【００４１】
静脈麻酔薬および／または神経作用剤は、ケタミン、プロポフォール、例えばアミトリプチリンや他の三環系薬物などの三環系抗うつ薬、例えばＳＳＲＩやＳＮＲＩなどの他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン、ミダゾラム、バクロフェン、およびアデノシン；アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２、Ａ３）に作用する他の化合物、ネオスチグミン、マグネシウム、アトロピン、デキサメタゾン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤ、オクトレオチド、ジコニチド、ドロペリドール、ならびにハロペリドールから選択することができる。
【００４２】
次の用語を以下で定義する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物と、特定の量の特性の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物とを包含することを意図する。医薬組成物または他の組成物に関連する該用語は概して、担体を構成する有効成分および不活性成分を含む生成物と、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集、または、１つもしくは複数の成分の分離、または、１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物とを包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物または他の組成物は概して、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を混ぜることにより作られる任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」または「許容される」により、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分に対し相溶性を有し、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４４】
用語「静脈麻酔薬および／または神経作用剤」は、それを必要とする対象に対し神経作用を有する薬、化合物、または有効成分を意味することを意図する。例えば、実施形態によると、神経剤は、所与の神経障害の症状を処置し、軽減し、または緩和することができる。神経障害の症状例としては、麻痺、筋衰弱、協調運動不全、感覚障害、発作、錯乱、疼痛、および、意識レベルの変化、うつ病精神病が挙げられる。
【００４５】
本開示のさらなる特徴および利点が、添付図面と組み合わせて捉えた以下の詳細な説明より明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】タンデム質量分析法により測定した、室温の調製溶液における５日間の薬の安定性を示す図である。溶液は、ＮａＣｌ ０．９％ ５０ｍＬのビニール袋中に、ブピバカイン１ｍｇ／ｍＬ、ケタミン１００μｇ／ｍＬ、モルヒネ０．０１ｍｇ／ｍＬを含有する。ケタミンおよびブピバカインの濃度は安定的だが、モルヒネ濃度は初日に１５％下がり、残り数日間はほぼ不変である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
第１実施形態では、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の製剤を開示する。
【００４８】
実施形態によると、投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてであり得る。
【００４９】
本発明の製剤の投与経路には髄腔内投与が含まれ得、これは、製剤を脳脊髄液（ＣＳＦ）に注入するように、くも膜下腔内に注入することを含む。それは、脊髄麻酔、化学療法、または本発明のような疼痛管理の用途において有用である。この血液脳関門を迂回する方法で与えられた製剤、および他の投与手段を介して与えられた同薬は、脳を容易に出入りすることができず、所望の疼痛管理および認知機能改善効果を有するだろう。
【００５０】
意外にも、硬膜外経路、脊椎傍経路、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内経路、骨液包内、皮下、および静脈内を介した本発明の製剤の投与は、著しく効果的な疼痛管理および認知機能の改善を提供することが可能であることが今回観察された。
【００５１】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の硬膜外投与向け製剤を開示する。
【００５２】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の脊椎傍投与向け製剤を開示する。
【００５３】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の末梢神経投与向け製剤を開示する。
【００５４】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の神経叢投与向け製剤を開示する。
【００５５】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の関節内投与向け製剤を開示する。
【００５６】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の骨液包内投与向け製剤を開示する。
【００５７】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の皮下投与向け製剤を開示する。
【００５８】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む、
疼痛コントロールおよび／または認知機能改善用の静脈内投与向け製剤を開示する。
【００５９】
実施形態において、オピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、トラマドール、ペンタゾシン、ジアノルフィン、メタドン、メペリジン、およびブトルファノールから選択することができる。
【００６０】
実施形態では、Ｎａチャネルブロッカーは、ブピバカイン、ロピバカイン、およびリドカインから選択することができる。
【００６１】
実施形態において、α２受容体作動薬は、クロニジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、およびチナジジンから選択することができる。
【００６２】
実施形態において、オピオイドμ受容体競合的遮断薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルトリンドールから選択することができる。
【００６３】
実施形態において、静脈麻酔薬および／または神経作用剤は、ケタミン、プロポフォール、例えばアミトリプチリンや他の三環系薬物などの三環系抗うつ薬、例えばＳＳＲＩやＳＮＲＩなどの他の抗うつ薬；ガバペンチン、プレガバリン、ミダゾラム、バクロフェン、およびアデノシン；アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２、Ａ３）に作用する他の化合物、ネオスチグミン、マグネシウム、アトロピン、デキサメタゾン、ケトロラクおよび他のＮＳＡＩＤ、オクトレオチド、ジコニチド、ドロペリドール、ならびにハロペリドールから選択することができる。
【００６４】
本発明の別の実施形態により、本発明の製剤の輸液を０．５〜５ｍＬ／ｈの速度で継続的または断続的に患者へ投与することを含む、患者における疼痛コントロールおよび／または認知機能改善の方法を開示する。
【００６５】
実施形態により、投与は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内か、またはその組み合わせにおいてであり得る。
【００６６】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む製剤の、疼痛コントロールおよび／または認知機能改善のための使用であって、
前記使用は、髄腔内、硬膜外、脊椎傍、末梢神経レベル、神経叢レベル、関節内、骨液包内、皮下、および静脈内、またはその組み合わせにおいてである、使用を開示する。
【００６７】
別の実施形態により、
・オピオイド；
・Ｎａチャネルブロッカー；
・α２受容体作動薬；
・オピオイドμ受容体またはオピオイドδ受容体の競合的遮断薬；ならびに
・静脈麻酔薬および／または神経作用剤を含む製剤の、疼痛コントロールおよび／または認知機能改善で用いる薬物の調製のための使用であって、
前記薬物は髄腔内での使用、硬膜外での使用、脊椎傍での使用、末梢神経レベルでの使用、神経叢レベルでの使用、関節内での使用、骨液包内での使用、皮下での使用、および静脈内での使用向けであるか、またはその組み合わせ向けである、使用を開示する。
【００６８】
別の実施形態により、
・ＰＯＲＴ−Ａ−ＣＡＴＨ（商標）に任意に連結したカテーテル；および皮膚下に置かれるリザーバ、ここで薬物は、外部の灌流装置を介した急速投与または継続的注入の何れかを行う際に前記リザーバに注入される、と、
・本発明の製剤を受け取る埋め込み式ポンプに連結したリザーバであって、（外部の注入システムではなく）前記カテーテルに連結することが可能なリザーバとを含む、
患者の疼痛をコントロールする、および／または認知機能を改善するためのキットを開示する。
【００６９】
本発明は、任意のタイプの患者の治療抵抗性疼痛を管理する代替方法を提示する。それは、特に、多剤鎮痛性混合物の時限髄腔内（ＩＴ）注入に基づき、認知機能を改善しつつ、高齢者およびがんに関連した難治性疼痛に適応される。疼痛を上手くコントロールできない３人の高齢患者を処置した。ブピバカイン１ｍｇ／ｍＬ、ナロキソン０．０２ｎｇ／ｍＬ、ケタミン１００μｇ／ｍＬ、モルヒネ０．０１ｍｇ／ｍＬ、およびクロニジン０．７５μｇ／ｍＬの混合物を、ＩＴを介して外部ポンプにより注入した。疼痛は上手くコントロールされ、認知機能は非常に改善した。経口および非経口のオピオイドの消費は劇的に減少した。このようなＩＴアプローチは、高齢者または悪性腫瘍における難治性疼痛緩和の代替モダリティとして考えることができよう。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
髄腔内注入を介した疼痛管理
鎮痛薬混合物の時限髄腔内（ＩＴ）注入に基づき疼痛を管理する代替方法の有効性を調べるため、それぞれ縟瘡、骨盤転移性腫瘤、ならびに胸椎および肋骨の骨折により、上手くコントロールできない難治性の疼痛を抱える６９歳、６４歳、および９４歳の３人の患者を処置した。オピオイドの一日量は副作用のため増加させることはできなかった。髄腔内カテーテル２０Ｇを経皮的アプローチにより腰部に配置しながら、皮下を貫通させ、固定しつつ胸部に向かって前進させた。それを、ブピバカイン１ｍｇ／ｍＬ、ナロキソン０．０２ｎｇ／ｍＬ、ケタミン１００μｇ／ｍＬ、モルヒネ０．０１ｍｇ／ｍＬ、およびクロニジン０．７５μｇ／ｍＬの混合物を有する外部注入ポンプに連結した。開始速度は１ｍＬ／ｈとした。疼痛は１ｍＬ／ｈ未満の速度でほぼコントロールされた。オピオイドの消費は劇的に減少した。カテーテルは第１と第３の患者では一か月間、第２患者では死亡するまでの６か月間、そのままにした。低血圧、便秘、筋衰弱、括約筋機能不全、および認知力低下または心的状態の悪化といった主な副作用はこのアプローチでは観察されなかった。患者の一人は敗血症および髄膜炎の後、抗生物質により容易に治療できる尿路感染症にかかった。この患者からはカテーテルを除去した。低濃度の多剤混合物を用いた髄腔内注入は、高齢者または悪性腫瘍における難治性疼痛緩和の代替モダリティとして考えることができよう。全ての患者の認知機能も著しく改善された。
【００７１】
入院中の３人の患者がＩＴ注入の志願者となった（表１）。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
ケース１：咽頭腫瘍、糖尿病、および脳卒中（片頭痛あり）の既往歴を有する６９歳の女性が、嚥下障害と痛みを伴う大きな仙骨部褥瘡のために入院した。疼痛は難治性で、従来の疼痛処置によりコントロールすることは困難だった。入院時、彼女は、ガバペンチン２４００ｍｇ／日、アセトアミノフェン３〜４ｇ／日を使用し、３日に一度、２５μｇ／ｈのフェンタニルパッチを使用していた。フェンタニルパッチを５０μｇ／ｈまで増量し、非経口モルヒネを突出用量（ブレークスルードーズ）として処方した。２２０ｍｇという経口モルヒネ等価１日総量は疼痛をコントロールできなかった。副作用のため、オピオイド用量を増やすことは不可能だった。
【００７４】
ケース２：肝臓と骨盤への転移、１０×１４×７ｃｍという大きな骨盤転移性腫瘤のために仙骨神経叢浸潤を伴う末期の直腸腺癌の既往歴を有する６４歳の男性は、通常の薬理学的アプローチ（経口または非経口のオピオイド）に対し治療抵抗性の、耐え難いほどの骨盤および仙骨の痛みを抱えていた。３０ｍｇ／ｄの非経口ヒドロモルホンに２４ｍｇ／ｄのメタドンを加えた処置は（幻覚などの有害反応および薬物相互作用を引き起こし）患者の疼痛をコントロールすることはできなかった。
【００７５】
ケース３：転倒により胸椎および肋骨を多数骨折し（神経障害のないＴ９における骨折、左３番〜６番の肋骨骨折が確認され、画像解析よりＴ７、Ｔ８、Ｔ１０、およびＴ１１での骨折が疑われる）、患者を寝たきりさせた難治性疼痛を抱える、９４歳の女性。疼痛を従来の疼痛処置によりコントロールすることは困難だった。経口または非経口で一日当たり最大１０〜１５ｍｇのヒドロモルホン、アセトアミノフェン４ｇ／日、セレコキシブ２００ｍｇ／日を処方し、３日に一度最大５０μｇ／ｈのフェンタニルパッチを処方することにより、疼痛をコントロールする試みがなされた。高用量のオピオイドおよび顕著な副作用にも関わらず、疼痛は上手くコントロールできなかった。ひどい疼痛は、患者が完全な寝たきり状態から脱することを不可能にした。
【００７６】
疼痛および顕著な副作用をコントロールすることができなかったため、患者および診療した医師との議論の後、疼痛管理のためにＩＴアプローチを試すことを決定した。インフォームドコンセントを患者から得た。３人の患者全員において、ＩＴカテーテル２０Ｇを経皮的アプローチにより腰部（Ｌ２〜Ｌ３またはＬ３〜Ｌ４）に配置し、胸部に向かい前進させ、皮下を貫通させ、固定した。それを、ブピバカイン１ｍｇ／ｍＬ、ナロキソン０．０２ｎｇ／ｍＬ、ケタミン１００μｇ／ｍＬ、モルヒネ０．０１ｍｇ／ｍＬ、およびクロニジン０．７５μｇ／ｍＬの混合物を有する外部注入ポンプに連結した。これらは全て、当時市場で入手できなかったナロキソンを除いて防腐剤無添加だった。開始速度は１ｍＬ／ｈとした。患者全員において、疼痛は上手くコントロールされ、経口または非経口のオピオイドの要求が著しく低減した。アセトアミノフェンは彼ら全員において、３〜４ｇ／日で継続した。注入速度は、その後数日間の間、（静止時間および通常の日常活動における視覚的アナログ尺度に基づいた）患者の要求および疼痛緩和に応じて調節した。
【００７７】
結果：第１患者では、カテーテル挿入および１ｍＬ／ｈという注入速度の後、非経口モルヒネを中止しフェンタニルパッチを１２μｇ／ｈまで減少させるほど疼痛は劇的に減少した。非経口ヒドロモルホンは、褥瘡治療時の突出として考えた。患者の鎮痛要求は、１ｍＬ／ｈ以下の注入速度で安定していた。注入バッグは２４時間ごとに変えた。一方、褥瘡はほぼ完全に治った。このレジメンの１か月後、発熱した後に、sepsis work upを行い、これは尿および脳脊髄液（ＣＳＦ）の反応を示した。即時の非経口抗生物質にも関わらず、熱は続いた。そのためカテーテルを除去した。肺炎桿菌を尿およびＣＳＦ培養物において検出した。驚くべきことに、カテーテルの除去にも関わらず、患者は以前ほど鎮痛剤を要求しなかった。彼女は後遺症なく、良好な状態で退院した。
【００７８】
第２患者では、非経口のヒドロモルホン３０ｍｇ／日、メタドン２４ｍｇ／日、およびアセトアミノフェン３ｇ／日では疼痛を上手くコントロールできなかった。オピオイドおよび鎮痛補助薬の副作用（例えば、せん妄）により、投薬量を増やすことも任意の他の薬剤を追加することもできなかった。患者はモルヒネに対するアレルギーの既往歴を有していた。そのため、等価用量の防腐剤無添加のヒドロモルホンを有する混合物（ヒドロモルヒネ−モルヒネ比率は１対５）を調製した。カテーテル挿入後、疼痛は１ｍＬ／ｈの注入速度で劇的に減少した。ヒドロモルホンを突出した疼痛コントロールとして用いた。患者のニーズにより、注入速度を２．５ｍＬ／ｈに上げたが、ブピバカインの髄腔内一日量の限界を超えないように、混合物を以下のように変更した：ヒドロモルホン３μｇ／ｍＬ、クロニジン１．２５μｇ／ｍＬ、ナロキソン２ｎｇ／ｍＬ、ケタミン１００μｇ／ｍＬ、およびブピバカイン０．７ｍｇ／ｍＬ。注入バッグは２４時間ごとに変えた。この時点で、患者は時折ヒドロモルホンを要求した。メタドンはその後数日間で減らし、中止した。注入速度は１ｍＬ／ｈへ徐々に低減させ、患者は良好な状態で退院した。無菌性を懸念し、外来患者の期間は薬の濃度を上げた。これにより注入速度は下げ（一日量は同じ）、バッグは７２時間ごとに変更した。カテーテルは、家庭医の監視の下、病院外で最大５か月間、所定の位置で保持した。患者は５か月後、がんのため死亡した。人生の最後の数日間、注入速度を上げて疼痛をコントロールし、終末期に快適な状態を作り出した。
【００７９】
第３の患者では、疼痛は、ヒドロモルホンをもはや使用する必要がないほど（それは必要であればいつでも処方されたが、患者が一度も要求しなかった）、劇的に減少した。サプリメントとして、３日毎に１２μｇ／ｈのフェンタニルパッチと、局所的にリドカインを用いた。注入速度は、（静止時間および通常の日常活動における視覚的アナログ尺度に基づいた）患者の疼痛緩和および満足感により、０．３ｍＬ／時まで徐々に落とし、最終的に２か月後中止した。注入はこの時点で中止し、カテーテルを除去した。カテーテルの出口点に局所的な刺激があったが、全身性の発現はなく、前記刺激は局所的な治療により上手くコントロールできた。患者は良好な状態で退院した。
【００８０】
患者において、カテーテル挿入部位の感染、便秘、筋衰弱、括約筋機能不全、および認知力低下または心的状態の悪化といった顕著な副作用はなかった。生化学部門が5日間室温で薬剤混合物の化学的安定性試験を行った。溶液の外観を目視検査によりモニタリングし、薬の濃度を、タンデム質量分析計に結合した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により定量化した。５日間の間、外観に変化は見られなかった。ケタミンおよびブピバカインの濃度は経時的に変化しなかった。モルヒネ濃度は初日に約１５％下がり、残り数日間は比較的安定的だった（図１）。
【００８１】
疼痛管理は、高齢者および末期の悪性腫瘍において大きな課題である。高齢者における年齢に関連した併存症、多剤投与、および生理的変化は、オピオイドの十分な全身的使用およびＮＳＡＩＤＳの処方を制限する。脳脊髄幹鎮痛法では、ＩＴは、用量がより少ないために不所望な薬物関連副作用が少ない。さらに、証拠により、がん関連疼痛では、硬膜外アプローチに比べＩＴアプローチの結果がより良好であることが示された（それぞれ、２Ｂ＋および２Ｃ＋）。モルヒネ、バクロフェン、およびジコノチドが、ＩＴ用の唯一のＦＤＡ認可薬物である。ブピバカインは別とし、残りは、患者で使用したよりも多い用量で、ＩＴアプローチを介し上手く用いられてきた（表２）。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
当社の薬物混合物において、モルヒネ、ヒドロモルホン、ブピバカイン、およびクロニジンは、ＩＴ法（方式）ですでに上手く用いられていた薬物である。慢性疼痛症候群では、モルヒネがＩＴ投与におけるオピオイドの第１選択肢である。それは親水性特性を有し、そのため、モルヒネはＩＴ投与後、フェンタニル（およびスフェンタニル）よりも広がって、無痛覚領域を拡張する。その前シナプス作用および後シナプス作用は、Ｇタンパク質結合オピオイドμ受容体（主に）、δ受容体、およびκ受容体を介する。前シナプス相互作用は、Ｎ型電位依存性カルシウムチャネルと減少したカルシウム流入の相互作用により、サブスタンスＰとカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を阻害する。オピオイド受容体の後シナプス活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害をまねき、また、カリウムチャネルの開口ももたらし、これは次に、過分極を引き起こして、後シナプス二次ニューロンの反応性を低下させる。
【００８４】
局所麻酔薬の効果は、ニューロン組織のＮａチャネルをブロックすることを介し、疼痛の伝達を阻害する。臨床現場において、骨盤内ブピバカイン用量は、３〜５０ｍｇ／ｄである。オピオイドと組み合わせたブピバカインの推奨用量は、１〜１４ｍｇ／日であり、３０ｍｇ／日超までは膀胱機能障害も筋衰弱も引き起こさなかった。一方で、１００ｍｇ／日超までの用量が報告されている。当社の場合、２人の患者が通常、≦１ｍＬ／ｈの注入速度を受け入れ、これは≦２４ｍｇ／日に相当する。第２患者の入院患者最大ブピバカイン用量は、４２ｍｇ／日だった。
【００８５】
クロニジンは、ニューロンの前シナプスおよび後シナプスの両方に位置する、α２受容体作動薬である。それは、前シナプスでのカルシウム流入および後シナプスでの増加したカリウム流入を減少させ、後シナプス細胞膜の過分極を開始させる。局部麻酔薬およびモルヒネと組み合わさると、それは疼痛緩和に対し相乗作用を有することが報告されている。クロニジンのＩＴ投与（平均一日量範囲５０〜２００μｇ）はモルヒネ耐性のリスクを低減させ、そのため用量漸増によるオピオイドに関連した悪影響のリスクを低減させる。副作用にはドライマウス、鎮静、徐脈、および低血圧が含まれる。長期ＩＴ治療の突然の中断は、反跳性低血圧、パニック発作、および精神病的行動を招き得る。
【００８６】
ナロキソンはオピオイドμ受容体競合的遮断薬だが、低用量（実際には「超低用量」）では、それは疼痛をコントロースするのに役立ち、痛覚過敏症を防ぐ。文献を再調査すると、ある条件下において、低用量オピオイド遮断薬（単独で、またはオピオイドと組み合わせて）は、抗侵害受容反応または鎮痛反応を引き起こし得ることが示唆される。さらにそれは、クローン病およびＩＢＳ（過敏性腸症候群）において、疾患に関連した疼痛をコントロールするために上手く用いられてきた。可能性のある機序としては、オピオイド受容体のアップレギュレーション、内因性オピオイドレベルの上昇、促進性Ｇｓタンパク質に（フィラミンＡを仲介して）共役したオピオイド受容体の減少、およびオピオイド作動薬に誘発されるグリア細胞の活性化の阻害があり得る。Mattioli et al.による最近の研究では、超低用量のナルトレキソンとモルヒネの同時投与はラットにおいてグリオーシスを弱めることが示されており、これは、グリアタンパク質ＧＦＡＰおよびＣＤ３／ＣＤ１１Ｂの増加率の低減、アストロサイト細胞量の増加、およびアストロサイトの増殖により示される。その単独の、またはオピオイドと組み合わせたＩＴ使用は、動物モデルで示されるように鎮痛効果を持ち得る。動物モデル研究において、超低用量ナロキソンは、おそらく、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦＲ１の発現、ならびに、グルタメートおよびアスパルテートなどの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の脊髄後角における濃度を下げることにより、ラットにおけるモルヒネの抗痛覚過敏効果および抗アロディニア効果を高めた。事例報告では、５０ｎｇ／日のナロキソンをＩＴモルヒネ注入に加えることで、３年超の間明白な副作用なくモルヒネの鎮痛効果は劇的に高まった。これらの機序は当社の混合物の鎮痛効果を部分的に説明し得る。ナロキソン／モルヒネの用量と濃度比率の機序原理は、動物研究と、１／１０５というＩＴナロキソン／モルヒネの濃度比率が３年間疼痛をコントロールするのに十分であるという事例報告に基づいた。ある潜在的な関心事は、ナロキソンの神経毒性の可能性が低いことである。それはＩＴ使用では承認されていないが、その極度に低い濃度、分子特性、および動物研究により、それはＩＴ用に安全なものになり得る。ナロキソンの分子構造は、位置９（または１３）における軽微な部分置換を除き、実質的にモルヒネと同一である。さらに、げっ歯類におけるＩＴナロキソン＋モルヒネは、脊髄毒性の兆しを示したことがない。さらに、一部の研究は、虚血状態に対するナロキソンの神経保護を示す。化学的特性、超低濃度、および動物研究により、ＩＴナロキソンが脊髄毒性を生成することは起こりそうにない。当社の（現在行っている）研究時には、ナロキソンは防腐剤無添加の製剤として入手することはできなかった。
【００８７】
ケタミンは、麻酔域下の用量で鎮痛効果を有する静脈麻酔薬である。その上、それは、ＮＤＭＡ受容体への影響による抗痛覚過敏効果と、ＴＬＲ（トール様受容体）仲介シグナル伝達を抑制することによる抗アロディニア効果を有する。それは、末期がんに関連した疼痛におけるＩＴアプローチとして用いることができよう。ケタミンは、その鎮痛特性を高める極めて多数の他の作用を有する。これには、非ＮＭＤＡグルタメートおよびムスカリン性アセチルコリン受容体をブロックすること、ＧＡＢＡ−Ａシグナリングを促進すること、オピオイド受容体に弱く結合すること、ならびに、局所麻酔薬特性および場合によっては神経再生特性を有することが含まれる。それは、がんおよび非がん性の疼痛をコントロールするために上手く用いられてきた。主な関心事は、（防腐剤無添加のＳ（＋）エナンチオマを用いたとしても）長期のＩＴ使用時に神経毒性作用の可能性があることである。ある最近の動物研究では、イヌにおける１ｍｇ／ｋｇという大容量のＩＴ注入は、脊髄組織または髄膜を組織学的に変化させなかった。その上、ケタミンのＩＴ注入が末期がんに関連する疼痛において有用であろうことを示す、より多くの証拠がある。一部の研究がＩＴケタミン後の神経毒性を報告するものの、当社が用いた用量はその報告よりずっと少なく、上記のように、他の研究は動物モデルにおける神経毒性作用を示していない。一方、当社は、炎症プロセスおよび術後アウトカムにおけるその有益な効果を無視してはならない。ケタミンは、局所的過程を鈍らせることも炎症消散を遅らせることもなく、局所的炎症の悪化および拡大を防ぐ、免疫調節物質である。これは、術後アウトカムおよび認知障害におけるケタミンのいくつかの有利な面を説明し得る。さらに、高用量のケタミンを繰り返すことは、侵害刺激の非存在下では、未熟な脳に対し神経毒性作用を持ち得る一方、強力な疼痛性刺激の存在下では、同脳において神経保護性であり得る。ＩＴケタミンに関し論争は続くが、難治性の疼痛抱える高齢者および末期の悪性腫瘍において低用量の防腐剤無添加のケタミンを用いることは、疼痛管理において合理的な選択であろう。
【００８８】
カテーテル挿入前後での（経口および非経口の）オピオイドの全身的消費量の比較は、当社の患者においてオピオイドの一日量の著しい減少を示す（表２）。等価用量のＩＴモルヒネは、この減少を説明することはできなかった。ＩＴオピオイド対経口オピオイドの変換率についての合意はないが、Ｋｒａｍｅｓにより計算された最大変換率と比較し、カテーテル挿入後の当社用量は、以前用いられた用量よりずっと少ない。直接的ＩＴ注入、相乗効果、および異なる作用機序が、より低濃度であっても当社薬物の組み合わせが十分な鎮痛効果を有することを説明し得るだろう。非常に濃度の低い薬（特に超低用量のナロキソン）のため、吸収および全身作用は混合物の鎮痛効果においてあまり重要ではないことがあり得よう。
【００８９】
第２患者では快適な疼痛緩和を達成するために、短い入院期間および人生の残された時間において、より多くの用量が必要だった。悪性腫瘍による激しい代謝変動、漸進的な腫瘍浸潤、耐性の可能性、および、処方された薬物の作用と相互作用する局所的炎症プロセスの悪化が、この事象の一部を説明し得る。
【００９０】
薬物混合物の物理化学的安定性は、溶液の物理的外観が変化せず、薬物の濃度が安定しているか否かより推定される。成分の安定性は、９６時間という期間の後、濃度の低下が最初の濃度の１０％未満であるか否かにより推定される。当社の安定性評価は、ブピバカインおよびケタミンが室温で５日間十分に安定的であることを示す（図１）。モルヒネ濃度では１５％〜２０％の低下が見られるが、これはその非常に低い濃度またはその他の要因に関係し得る。この値は安定性の臨界値を下回るが、さらに低下することはなかった。注入バッグは、入院中（入院患者）は２４時間ごとに変え、家では７２時間ごとに変えた。臨床効果の低減は観察されなかった。当社のＬＣ−ＭＳアッセイを用いてこれら低濃度のナロキソンまたはクロニジンの安定性を有効に評価することはできなかった。一方、疼痛減少に対するそれらの効果は、その超低用量濃度により説明される。有効成分の分離および定量化のためのより明確、正確で高感度の方法は開発中である。
【００９１】
都合の悪いことに、疼痛管理向けのＩＴ法でも、便秘、筋衰弱、括約筋機能不全、および認知力低下または心的状態の悪化といった薬に関連する合併症が常に存在する。しかしながら、おそらく、薬と、非常に少ない一日量および濃度との間のポジティブな相互作用により、これらの副作用を主な合併症として観察することはなかった。
【００９２】
当社の患者において、１ｍＬ／ｈ未満の速度で主な合併症なく疼痛コントロールの実現を達成したことにより、本方法を、疼痛を従来型のオピオイドでは上手くコントロールできなかった高齢患者における選択肢として提案することが可能である。混合物におけるより有望な薬物の種類および用量を決定するためには、より多くの患者を用いたより詳細な研究が必要である。薬物混合物注入の主な有益な効果は、多数の注入を避けられることである。それはライン操作に関連するリスク、投与経路の混乱を低減し、薬のレジメンを単純化し、一部の状況では、病院から退院させ、家庭でケアをすることを容易にする。当社がテストした低濃度でより少ない一日量の混合物の他の利点は、神経毒性のリスクの低下である。しかし、この利点は、高齢者および末期がんに関連した疼痛の疼痛コントロールの重要性に比べ、それほど素晴らしいものではない。より多くの患者を用い、無作為抽出試験を行うことが、より適切な薬剤の組み合わせの発見につながり得る。
【００９３】
疼痛は、高齢および末期の悪性腫瘍において、短時間の多剤髄腔内注入により、より上手くコントロールすることが可能である。本方法の利点は、より良好な疼痛コントロールと、処方容量がより少ないことにより全身性副作用が少ないことである。
【００９４】
（実施例２）
右腕神経叢における注入を介した疼痛管理
頸動脈の動脈瘤の破裂の後、くも膜下出血（ＳＡＨグレードＩＩ）にあった６６歳の患者は、左中大脳の血管攣縮を患った。患者は脳卒中後に重度の痙攣性右半身麻痺を示す。痙性は右腕の痙縮および位置合わせの不良により、かなりの疼痛をもたらす。それは、接触面に対する感覚障害、異痛症、および痛覚過敏症を有する。患者はまた、失語症の問題も示すが、非常にうまくコミュニケーションをとる。
【００９５】
従来型の疼痛管理および投薬試験（２０１１年にボトックス、２０１３年にバクロフェン１０ｍｇ一日２回）はごくわずかな結果しか出さず、緩和を提供しない。
【００９６】
患者は２０１４年２月以降ペインクリニックを訪れ、ケタミンの静脈内注入にはよく耐えたが、疼痛レベルは全く緩和されなかった。２０１５年１１月以降、右腕の腕神経叢レベルに対しブロックを行ったが、鎮痛液はほぼ成果がなかった。
【００９７】
２０１６年１月、患者に、右腕神経叢にｐｏｒｔ−ａ−ｃａｒｔｈ付きのカテーテルを埋め込んだ。患者を、ブピバカイン、モルヒネ、ナロキソン、ケタミン、およびクロニジンを含む、本発明の製剤で処置する。患者はこれまで６回処置を受けたが、これは全てカテーテルのｐｏｒｔ−ａ−ｃａｒｔｈを介して注入された。７週間という処置期間内で（２０１６年２月１８日〜４月１３日）、患者は疼痛の大きな改善を認め、疼痛尺度は１０の尺度のうち７〜９から１０の尺度のうち０〜２まで減少した。
【００９８】
好適な実施形態を上記に記載し、添付の図面に示すが、当業者には本開示を離れることなく修正がなされ得ることが明らかであろう。このような修正は、本開示の範囲に含まれる、実現可能な変形体として考えられる。
【図１】
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【外国語明細書】
2018027931000001.pdf