(57)【要約】【課題】うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法を提供する。【解決手段】本方法は、患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、または患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、あるいはこれら両方を測定することを含む。上昇したコペプチンおよび上昇したＡＶＰ濃度の少なくとも一方が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、あるいはこれら両方を測定し、
上昇したコペプチンおよび上昇したＡＶＰ濃度の少なくとも一方が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法。
【請求項２】
デキサメタゾンにより前記患者を前治療し、続いて前記血液試料中の前記コペプチン濃度および脳脊髄液の前記試料中の前記ＡＶＰ濃度の少なくとも一方を測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者を少なくとも１つの併用デキサメタゾン／コルチコトロピン試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）に供することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
バソプレシン受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す前記上昇したコペプチン濃度が、５ｐｍｏｌ／Ｌ以上、場合により５〜７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す前記上昇したＡＶＰ濃度が、４ｐｇ／ｍｌ以上のＡＶＰ、場合により４〜６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベルおよび上昇したコペプチンレベルの少なくとも一方を示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストに関する。本発明はさらに、うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつおよび不安障害の発症に関する仮説は、とりわけ、ストレスホルモンの中枢性制御に関与する神経ペプチドの役割を指摘する。この点において、コルチコトロピン放出ホルモンの他、バソプレシンも重要な役割を担い得る（非特許文献１）。
【０００３】
バソプレシン（アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、バソプレシンアルギプレシンまたは抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）とも称される）は、哺乳動物の視床下部中で合成され、中枢神経系（ＣＮＳ）中に広く分布する様々な受容体、例えば、Ｖ１ＡおよびＶ１Ｂ受容体サブタイプを介してその作用を発揮する神経ペプチドである（非特許文献１）。
【０００４】
ヒトの研究において、バソプレシンがうつおよび不安障害において重要な役割を担うという仮説は、視床下部ニューロンからの増加したＡＶＰ分泌により支持される。動物実験も、うつおよび不安障害の発症におけるバソプレシンの中心的役割を指摘する（非特許文献２）。
【０００５】
これらの知見は、うつおよび不安障害の少なくとも一方の治療において有用なバソプレシンアンタゴニストの開発を目的とする医薬産業の研究および開発プログラムをもたらす。しかしながら、これまで臨床試験は不成功である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】グリーベルおよびホルスバー（Ｇｒｉｅｂｅｌ  ａｎｄ  Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）著、２０１２年、「精神疾患用薬物としての神経ペプチド受容体リガンド：幕開けは終わりか？（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｔｈｅ  ｅｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ？）」、ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ）、第１１巻、ｐ．４６２〜４７９
【非特許文献２】ラングラフ（Ｌａｎｄｇｒａｆ）著、２００６年、「ストレス関連障害におけるバソプレシン系の関与（Ｔｈｅ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ＣＮＳ＆ニューロロジカル・ディスオーダーズ（ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第５巻、ｐ．１６７〜１７９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、多数の精神障害におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療において有効な抗うつ剤および抗不安薬の少なくとも一方、ならびに、うつおよび不安症状の少なくとも一方を罹患している患者におけるＶ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答
を予測する方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
目下、これまでの不成功な臨床試験にかかわらず、うつ症状および不安症状の少なくとも一方を示す規定の患者の群、すなわち、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび上昇したコペプチンレベルの少なくとも一方を示す患者が、Ｖ１Ｂアンタゴニストによる治療から利益を得ることが見出された。
【０００９】
Ｖ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答は、患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定することにより、および／または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定することにより予測することができることも見出された。
【００１０】
本発明のさらなる知見は、バソプレシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子中の多型バリアントの存在と１つ以上のさらなるマーカとの組合せが、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよびコペプチンレベルの少なくとも一方を示し、したがって、Ｖ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答を示すことである。
【００１１】
一態様において、本発明は、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベルおよび上昇したコペプチンレベルの少なくとも一方を示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストに関する。例えば、本発明は、上昇したＡＶＰレベルを示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。別の例示的実施形態によれば、本発明は、上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。別の例示的実施形態において、本発明は、上昇したＡＶＰレベルおよび上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、前記患者における上昇したＡＶＰレベルおよび上昇したコペプチンレベルの少なくとも一方が、ＡＶＰの計測およびコペプチン計測の少なくとも一方により測定される、上記の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００１３】
本発明の具体的な実施形態において、コペプチン計測は、前記患者の血液試料中で実施される。
したがって、一実施形態において、本発明は、血液中の上昇したレベルのコペプチンを示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストに関する。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、患者は、コペプチン計測およびＡＶＰの計測の少なくとも一方の実施前にデキサメタゾンにより前治療されている。
本発明のさらなる実施形態は、上昇したＡＶＰレベルが、５ｐｍｏｌ／Ｌ以上、場合により５〜７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲のコペプチン血液濃度により示される、上記の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００１５】
本発明の具体的な実施形態は、ＡＶＰ計測が、前記患者の脳脊髄液の試料中で実施される、上記の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
したがって、一実施形態において、本発明は、脳脊髄液中の上昇したレベルのＡＶＰを示す患者におけるうつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療における使用のためのバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストに関する。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルを示す患者は、４ｐｇ／ｍｌ以上のＡＶＰの、場合により４〜６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの範囲のＡＶＰ濃度を有する。
本発明のさらなる実施形態は、上昇したＡＶＰレベルおよび上昇したコペプチンレベルの少なくとも一方が、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せを判定することにより検出される、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００１７】
一実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントおよびＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントの少なくとも一方は、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）である。
【００１８】
特に、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントは、配列番号２の２７位における単一多型変化により表わされ、１または２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【００１９】
別の実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントは、以下のものを含むバイオマーカの群から選択される：
・配列番号３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
・配列番号４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
・配列番号５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
・配列番号６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
・配列番号７の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
・配列番号８の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
・配列番号９の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
・配列番号１０の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
・配列番号１１の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
・配列番号１２の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
・配列番号１３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  
ｒｓ１２４２４５１３、
・配列番号１４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
・配列番号１５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、および／または
・配列番号１６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、バイオマーカの群が、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントとして本明細書に定義されるバイオマーカの２以上、５以上、８以上または１１以上を含む、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００２１】
別の実施形態において、バイオマーカの群は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントとして本明細書に定義されるバイオマーカからなる。
さらなる実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントとして本明細書に定義されるバイオマーカの１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上または全てとの組合せが判定される。
【００２２】
さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せが判定される。さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せが判定される。さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せ、ならびにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せが判定される。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、ＳＲＲ１４９４１５（ＳＳＲ１４９４１５）、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ−４３６および／またはＡＢＴ−５５８からなる群から選択される、上記の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、上記の使用されるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、うつ症状および不安症状の少なくとも一方の治療に好適な少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物との組合せで投与される。
【００２５】
本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗
うつ剤、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み促進剤、ノルエピネフリン−ドーパミン脱抑制剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、モンアミン（ｍｏｎａｍｉｎｅ）オキシダーゼ阻害剤、精神刺激剤、気分安定剤、アミン前駆体、セロトニン拮抗・再取り込み阻害剤、抗けいれん剤、ニコチン、植物性医薬（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、メラトニン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アザピロン、バルビツール酸系剤、ヒドロキシジン、プレガバリン、コルチコトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、オキシトシン、およびグルココルチコイド受容体アンタゴニストから選択される。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答が、以下に記載の方法により予測される、上記の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
別の態様は、うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在を判定すること、および
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在を判定すること
を含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せが、治療応答を示す方法に関する。
【００２７】
前記方法の一実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび多型バリアントＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントの少なくとも一方は、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）である。例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントは、ＳＮＰである。別の例示的実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントは、ＳＮＰである。
【００２８】
さらに別の実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントは、配列番号２の２７位における単一多型変化により表わされ、１または２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【００２９】
さらなる実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂを除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントを、以下のものを含むバイオマーカの群から選択する：
・配列番号３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
・配列番号４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
・配列番号５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
・配列番号６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
・配列番号７の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒ
ｓ１２６５４２３６、
・配列番号８の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
・配列番号９の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
・配列番号１０の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
・配列番号１１の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
・配列番号１２の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
・配列番号１３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
・配列番号１４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
・配列番号１５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、および／または
・配列番号１６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、存在または不存在が判定されるバイオマーカの群、そのバイオマーカの群は、本明細書に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中のバイオマーカの２以上、５以上、８以上または１１以上を含む、本発明による方法に関する。例えば、上記に定義される２以上、５以上、８以上または１１以上の多型バリアントまたはバイオマーカの存在または不存在を、上記の方法のステップ（ｉｉ）において判定する。
【００３１】
さらなる実施形態において、存在または不存在が判定されるバイオマーカの群は、本明細書に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中のバイオマーカからなる。例えば、上記に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の全ての１４の多型バリアントまたはバイオマーカの存在または不存在を、上記の方法のステップ（ｉｉ）において判定する。
【００３２】
別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在または不存在と、本明細書に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中のバイオマーカの１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上または全ての存在または不存在との組合せを判定する。
【００３３】
さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せを判定する。さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ
ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せを判定する。一実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せならびにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せを判定する。
【００３４】
本発明の別の態様は、うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、および／または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、上昇したコペプチンおよび／または上昇したＡＶＰ濃度が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法に関する。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、上記方法は、デキサメタゾンにより患者を前治療し、続いて血液試料中のコペプチン濃度および／または脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定するステップをさらに含む。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態において、上記方法は、患者を少なくとも１つの併用デキサメタゾン／コルチコトロピン放出ホルモン試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）に供することをさらに含む。
【００３７】
上記方法の別の実施形態において、バソプレシン受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示すコペプチン濃度は、５ｐｍｏｌ／Ｌ以上、場合により５〜７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【００３８】
上記方法のさらなる実施形態において、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す上昇したＡＶＰ濃度は、４ｐｇ／ｍｌ以上のＡＶＰ、場合により４〜６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験による低ＨＰＡ系調節異常を有する７５人の患者および高ＨＰＡ系調節異常を有する７５人の患者における１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験における血漿コペプチンレベル。
【図２】入院患者の入院時におけるｌｎ（ＡＡＵＣ）の表現型分布のグラフ。Ｘ軸はＡＣＴＨ応答のＡＵＣのｌｎを示し、Ｙ軸は合計Ｎ／ビン数における頻度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
用語「含む」または「含むこと」が本詳細な説明および特許請求の範囲において使用される場合、それは、他の要素もステップも排除しない。本発明の目的のため、用語「からなること」は、用語「含むこと」の任意選択の実施形態であるとみなされる。以下、群が少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、それは場合によりそれらの実施形態のみからなる群を開示するとも理解すべきである。
【００４１】
単数名詞を指す場合に不定または定冠詞、例えば、「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、これは具体的な記載のない限り、その名詞の複数形を含む。逆も
同様であり、複数形の名詞が使用される場合、これは単数形も指す。例えば、Ｖ１Ｂアンタゴニストが挙げられる場合、これは、単一のＶ１Ｂアンタゴニストであるとも理解すべきである。
【００４２】
さらに、詳細な説明および特許請求の範囲における第１、第２、第３、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）などという用語は、類似要素を区別するために使用され、連続または時間的順序を記載するために必要ではない。さらに、方法ステップがある順序で本明細書に記載される場合、前記ステップを記載の連続または時間的順序で実施されなければならないことが必要でないことを理解すべきである。そのように使用される用語または記載の方法ステップは、適切な状況下で互換的であること、および本明細書に記載の本発明の実施形態は、本明細書に記載または説明されるもの以外の順番で操作することができることを理解すべきである。
【００４３】
本明細書において使用される「受容体介在活性のモジュレーション」は、受容体介在活性の遮断および受容体介在活性の増加を含む。
これらの用語のさらなる定義は、それらの用語が使用される文脈において以下に挙げられる。
【００４４】
これまで、臨床試験はうつおよび／または不安症状の治療におけるＶ１Ｂアンタゴニストの優位性を実証し得なかった一方、目下、うつ症状および／または不安症状を示すある患者群、すなわち、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者が、Ｖ１Ｂアンタゴニストによる治療に対して応答性であることが見出された。
【００４５】
したがって、一態様において、本発明は、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベル、例えば、脳脊髄液中の上昇したＡＶＰレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂアンタゴニストに関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、上昇したコペプチンレベル、例えば、血液中の上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂアンタゴニストに関する。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび上昇したコペプチンレベルの両方を示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂアンタゴニストに関する。
【００４８】
上昇したＡＶＰおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、うつ症状を示す患者であり得る。あるいは、上昇したＡＶＰおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、不安症状を示す患者であり得る。あるいは、上昇したＡＶＰおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、うつおよび不安症状の両方を示す患者であり得る。
【００４９】
うつ症状は、とりわけ、気分の落ち込み、低い自己評価、関心または快感の消失、精神病、集中力および記憶力欠如、社会的隔離、精神運動性激越／遅滞、死亡または自殺についての思考、顕著な体重変化（損失／増量）、疲労、および倦怠感を含む。うつ障害は、数週間から一生続く障害が継続し得、うつ病エピソードが周期的に再発する。うつ病重症度（例えば、中程度または重度のうつ病）の評価については、ハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ）（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）著、ジャーナル・オブ・ニューロロジ・ニューロサージェリ・アンド・サイカイアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年）を使用することができる。うつ病状態は、ベックうつ病調査表（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＤＩ）、モンゴメリー・アスベルグうつ病尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）、高齢者用うつ病尺度（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＧＤＳ）、ツング自己評定うつ病尺度（Ｚｕｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＺＳＲＤＳ）のような代替尺度により評定することもできる。本発明の意味の範囲内で、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂアンタゴニストを、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者における上記うつ症状のいずれかまたは上記うつ症状のいずれかの組合せの治療において使用することができることが理解される。
【００５０】
不安症状は、とりわけ、パニック障害、全般性不安障害、恐怖症および外傷後ストレス障害を含む。不安の典型的な症状は、社会的隔離をもたらし得る回避行動、肉体的病、例えば、頻拍、眩暈および発汗、精神的不安、ストレスおよび緊張である。これらの症状の強度は、ヒトまたは動物における神経質および不快感からパニックおよび恐怖に及ぶ。ほとんどの不安障害は、数週間またはさらには数か月継続し得、それらの一部は、さらには数年間継続し、好適に治療されない場合、悪化し得る。不安症状の重症度を計測するため、ハミルトン不安評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＨＡＭ−Ａ）または状態特性不安尺度（Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ
Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＴＡＩ））を使用することができる。本発明の意味の範囲内で、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者における上記不安症状のいずれかまたは上記不安症状のいずれかの組合せの治療において使用することができることが理解される。
【００５１】
さらに、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストは、上昇したアルギニンバソプレシンレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す本明細書に記載のうつ症状のいずれかおよび本明細書に記載の不安症状のいずれかを罹患している患者の治療に使用することができる。
【００５２】
本明細書において使用される「健常個体」は、不安および／またはうつ症状を罹患していない任意の人間を示す。特に、健常個体は、ハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）による０〜７のスコアおよび／またはモンゴメリー・アスベルグうつ病尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）に基づく０〜６のスコアおよび／またはツング自己評定うつ病尺度（Ｚｕｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）に基づく２０〜４４のスコアおよび／またはハミルトン不安評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）に基づく１４未満のスコアを有する任意の人間を示す。さらに、または代替的に、健常個体は、うつ病および／または不安の評価のための公知の尺度のいずれかにおいて正常とみなされるスコアを有する任意の人間を示す。
【００５３】
神経ペプチドアルギニンバソプレシン（バソプレシン、バソプレシンアルギプレシンまたは抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）としても示される）は、視床下部の視床下部室傍核および視索上核中で産生されるノナペプチドである。バソプレシンは以下の配列を有し、それによりＣｙｓおよびＣｙｓは分子内ジスルフィド結合を介して連結している。
Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１）
本明細書において使用される上昇したアルギニンバソプレシンレベルを示す患者としては、ＡＶＰをコードする遺伝子の増加した遺伝子活性を示す患者が挙げられる。さらに、
または代替的に、本明細書において使用される上昇したＡＶＰレベルを示す患者としては、アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ）、特にアルギニンバソプレシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）をコードする遺伝子の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、本明細書に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せを示す患者を挙げることができる。上昇したアルギニンバソプレシンレベルを示す患者としては、脳脊髄液中の上昇したレベルのＡＶＰを示す患者および／または上昇した血液レベルのＡＶＰを示す患者も挙げられる。具体的には、上昇したＡＶＰレベルを示す患者は、上昇した中枢ＡＶＰレベル、すなわち、ＣＮＳ中の上昇したＡＶＰ濃度を示す。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、前記患者における上昇したＡＶＰレベルが、ＡＶＰ計測により測定される、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。ＡＶＰの計測は、前記患者の脳脊髄液の試料中で実施することができる。脳脊髄液の試料は、患者から当分野において公知の任意の方法により、例えば、腰椎穿刺により得ることができる。
【００５５】
患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰレベルを測定する方法は、当分野において公知であり、それとしては、イムノアッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイが挙げられる。したがって、本発明の一実施形態において、患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰレベルは、イムノアッセイにより、場合によりラジオイムノアッセイにより計測される。
【００５６】
本明細書において使用される上昇したＡＶＰレベルは、健常個体の血液試料および／または脳脊髄液の試料中で計測されるＡＶＰレベルよりも高い任意のＡＶＰレベルを示す。具体的には、うつ症状および／または不安症状を示す患者における上昇したＡＶＰレベルは、少なくとも４ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも５ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも７ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも８ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも３０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも７０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰまたは少なくとも９０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度により示される。上昇したＡＶＰレベルは、４から８ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの範囲、場合により４から６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの範囲の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度により示すことができる。
【００５７】
コペプチン（Ｃ末端プロＡＶＰとしても示される）は、ＡＶＰ前駆体のＣ末端部分から産生される３９アミノ酸の長さの糖ペプチドである。ＡＶＰおよびコペプチンは、ＡＶＰ前駆体から等モル量で放出される。コペプチンが血液（すなわち、血漿、血清および／または全血）中で安定であるため、それは、血漿、血清および／または全血中のＡＶＰレベルについての代理マーカとしてそれを使用することができるという利点を提供する。
【００５８】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、前記患者における上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルが、コペプチン計測により測定される、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００５９】
患者に由来する血液試料中のコペプチンレベルを測定する方法は、当分野において公知であり、それとしては、イムノアッセイ、例えば、サンドイッチイムノアッセイが挙げられる。このようなイムノアッセイの例は、バイオサプライ（ＢｉｏＳｕｐｐｌｙ）、英国により提供されるコペプチンＥＩＡキット（Ｃｏｐｅｐｔｉｎ  ＥＩＡ  Ｋｉｔ）、サーモサイエンティフィック（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により提供されるサーモサイエンティフィックＢＲＡＨＭＳコペプチンクリプターアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＢＲＡＨＭＳ  ｃｏｐｅｐｔｉｎ  Ｋｒｙｐｔｏｒ  ａｓｓａｙ）お
よびサーモサイエンティフィックＢＲＡＨＭＳコペプチンクリプターアスアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＢＲＡＨＭＳ  ｃｏｐｅｐｔｉｎ  Ｋｒｙｐｔｏｒ  ｕｓ  ａｓｓａｙ）である。
【００６０】
したがって、本発明の別の実施形態において、うつ症状および／または不安症状を示す患者のＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルは、イムノアッセイにより、場合によりサンドイッチイムノアッセイにより測定される。この実施形態の別のものにおいて、コペプチンレベルは、本明細書に定義される患者の血液試料中で測定される。本明細書において使用される「血液試料」は、全血、血清および／または血漿に関する。血液試料は、患者から当分野において公知の任意の方法により、例えば、滅菌針を用いて得ることができる。本発明の具体的な実施形態において、コペプチンレベルは、前記患者の血液試料に由来する血漿中で測定される。血漿は、抗凝固剤が添加された血液試料の遠心分離により得ることができることが当分野において公知である。
【００６１】
本明細書において使用される上昇したコペプチンレベルは、健常個体の血液試料中で計測されるコペプチンレベルよりも高い任意のコペプチンレベルを示す。具体的には、うつ症状および／または不安症状を示す患者における上昇したコペプチンレベルおよびしたがってさらには上昇したＡＶＰレベルは、少なくとも５ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも２０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも３０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも４０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも５０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも６０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも７０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも８０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも９０ｐｍｏｌ／ｍｌまたは少なくとも１００ｐｍｏｌ／ｍｌのコペプチン血液濃度により示される。上昇したコペプチンレベルおよびしたがってさらには上昇したＡＶＰレベルは、５から９ｐｍｏｌ／Ｌの範囲の、場合により５から７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲のコペプチン血液濃度により示すことができる。
【００６２】
上昇したコペプチンレベルおよび上昇したＡＶＰレベルの両方が、患者においてコペプチン計測およびＡＶＰの計測により測定されることも本発明に包含される。
さらに、バソプレシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子を含まないヒトゲノム中の規定の単一ヌクレオチド多型の存在または不存在と、バソプレシン受容体１Ｂ（ＡＶＰＲ１Ｂ）遺伝子内の少なくとも１つの規定の多型バリアントの存在または不存在との組合せが、内分泌負荷試験における、例えば、併用デキサメタゾン（ｄｅｘ）抑制／コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）刺激試験におけるコルチコトロピンの応答に影響することが見出された。併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、ハウザー（Ｈｅｕｓｅｒ）ら（「併用デキサメタゾン／ＣＲＨ試験：精神疾患のための正確な実験室試験（Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ／ＣＲＨ  ｔｅｓｔ：ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ）、１９９４年、第２８巻、ｐ．３４１〜３５６）により記載されており、うつ症状および／または不安症状の治療において有用であり得る化合物のスクリーニングに使用することができる。ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、本発明による方法に関して以下にさらに記載される。この併用デキサメタゾン抑制／コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）刺激試験において観察されるコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）増加は、増加したバソプレシンレベルについての代理マーカとしてみなすことができ、したがって、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対する患者応答を示す。本明細書に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の規定の単一ヌクレオチド多型と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の規定の多型バリアントとの組合せが、併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるコルチコトロピンの応答に影響するため、そのような多型バリアントを、上昇したコペプチンおよび／またはバソプレシンレベルを有し、結果的に、Ｖ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答を示すうつおよび／または不安症状を示
す患者の同定に使用することができる。
【００６３】
したがって、別の実施形態において、うつおよび／または不安症状を罹患している患者における上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルは、前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂをコードする遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せの判定により示され得る。
【００６４】
本明細書において使用される「多型部位」または「多型バリアント」は、対象のゲノムもしくはゲノムの一部内の、または対象のゲノムもしくはゲノムの一部に由来する遺伝要素内の本明細書に記載の多型またはＳＮＰの位置に関する。本明細書に記載の具体的な実施形態において、用語「多型バリアント」は、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）に関する。
【００６５】
特に、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／またはＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントは、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）である。用語「単一ヌクレオチド多型」は、当業者により十分理解され、ヌクレオチド配列中のある位置における点突然変異を指す。換言すると、１つのヌクレオチドのみが、ある領域中で異なる。
【００６６】
具体的な実施形態において、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントは、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。具体的には、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４は、配列番号２の２７位における単一多型変化により表わされ、１または２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられている。
【００６７】
さらに、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントは、以下のものを含むバイオマーカの群から選択することができる：
・ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
・ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
・ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
・ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
・ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
・ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
・ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
・ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
・ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
・ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
・ＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
・ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
・ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、および／または
・ＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２。
【００６８】
本明細書に記載のＳＮＰは、対応する塩基が存在するワトソンまたはクリック鎖上で存在し得る。例えば、多型がワトソン鎖上にＡとして存在する場合、それはクリック鎖上でＴとして存在し、多型がワトソン鎖上でＴとして存在する場合、それはクリック鎖上でＡとして存在し、多型がワトソン鎖上でＧとして存在する場合、それはクリック鎖上でＣとして存在し、多型がワトソン鎖上でＣとして存在する場合、それはクリック鎖上でＧとして存在し、その逆も同様である。さらに、塩基の挿入または欠失を上記に定義される対応を有するワトソンおよび／またはクリック鎖上で検出することができる。分析目的のため、鎖同一性を定義、もしくは固定することができ、または例えば、因子、例えば、結合要素の利用可能性、ＧＣ含有率などに基づき随意に選択することができる。さらに、正確度
のため、ＳＮＰは、両方の鎖（クリックおよびワトソン）上で同時に定義することができ、それに基づき分析することができる。
【００６９】
本明細書において使用される用語「アレル」または「アレル配列」は、特定の形態の遺伝子または特定のヌクレオチド、例えば、規定の染色体位置または遺伝子座におけるＤＮＡ配列を指す。本発明のある実施形態において、本明細書に定義されるＳＮＰは、単一対象のヒトゲノム中の２つのアレルの一方においてまたはその上に見出すことができる。さらに具体的な実施形態において、本明細書に定義されるＳＮＰは、単一対象のヒトゲノム中の両方のアレルにおいてまたはその上に見出すこともできる。両方のアレル上の本明細書に定義される指標ヌクレオチドまたは指標トリプレットの存在は、他方のアレルが野生型遺伝子型を含む一方のアレル上のみの指標ヌクレオチドまたは指標トリプレットの存在よりも高い予測値を有し得る。
【００７０】
大多数の集団において存在するヌクレオチドは、野生型アレルまたはメジャーアレルとも称される。この用語はさらに、集団内、例えば、白人集団内の最大分布率を有する非表現型関連アレルの配列を指し得る。本明細書において使用されるこの状態は、「ＳＮＰの不存在」と定義される。
【００７１】
少数の集団において存在する規定のヌクレオチドは、点突然変異、突然変異ヌクレオチドまたはマイナーアレルとも称される。本明細書において使用されるこの状態は、「ＳＮＰの存在」、「多型バリアントの存在」または「マーカの存在」と定義される。
【００７２】
理論的には、野生型アレルは、３つの異なるヌクレオチドに突然変異し得る。しかしながら、集団で確立される個体の生殖細胞中において第１のヌクレオチドへの突然変異のイベントは、極めてまれに生じる。同一位置が第２のヌクレオチドに突然変異し、集団で確立されるイベントは実質的に生じることはなく、したがって、無視することができる。したがって、本明細書において使用される個体のゲノム中のあるヌクレオチド位置は、２つの状態、すなわち、野生型状態（ＳＮＰの不存在）および突然変異状態（ＳＮＰの存在）を有し得る。
【００７３】
上記のとおり、患者の試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、本明細書に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せは、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示し、結果的に、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する陽性治療応答を示す。ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントは、バイオマーカの群から、特にＳＮＰの群から選択することができる。
【００７４】
本明細書において使用される用語「バイオマーカ」は、多型バリアント、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントまたは本明細書に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントを含む任意の長さの任意の核酸配列、またはその誘導体に関する。特に、用語「バイオマーカ」は、ＳＮＰに関し得る。
【００７５】
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、本明細書に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントの存在または不存在との組合せに加え、上昇したＡＶＰおよび／またはコペプチンレベルについての１つ以上のさらなるマーカ、例えば、臨床マーカの存在を判定することもできる。
【００７６】
本発明に関して、「バイオマーカのセット」または「バイオマーカの群」は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／またはＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアント
の組合せを含む患者ゲノム中の多型バリアントの組合せに関する。特に、このようなバイオマーカのセットまたは群は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／または表１で本明細書に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントの少なくとも２、少なくとも５、少なくとも８または少なくとも１１を含むセットに関し得る。バイオマーカのセットまたは群は、本明細書に明示的に記載されていないが、当業者により好適とみなされる任意のさらなるバイオマーカを含み得ることが理解される。本発明の一実施形態において、バイオマーカのセット／群は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子および／または表１で本明細書に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントのみからなっていてよい。
【００７７】
本明細書において使用される「多型バリアントの組合せ」は、患者の試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントのセットまたは群の存在または不存在との組合せを指し得、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントの組合せの存在と、表１のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの存在との組合せを指し得る。多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの存在との組合せに関し得る。多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの不存在との組合せにも関し得る。多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの不存在との組合せにも関し得る。多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの存在との組合せにも関し得る。一実施形態において、多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの存在との組合せに関する。別の実施形態において、多型バリアントの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアントの不存在との組合せに関する。
【００７８】
多型バリアントの組合せの存在は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の予測に対するそのような組合せの存在の影響を説明する規定の重み付け因子と関連し得る。したがって、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の予測に対するそのような組合せの存在または不存在の影響を説明する規定の重み付け因子は、
・ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が存在し、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、または１４の多型バリアント（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）が存在する、
・ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が不存在であり、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアント（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）が不存在である、
・ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が存在し、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアント（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）が不存在である、
・ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４が不存在であり、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて表１で本明細書に記載の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の多型バリアント（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）が存在する、
という事実と関連し得る。
【００７９】
表１は、単独または組合せで、上昇したＡＶＰおよび／またはコペプチンレベルを示し、したがって、Ｖ１Ｂアンタゴニストによる治療に対して応答するはずであるうつおよび／または不安症状を罹患している患者の選択を示すＳＮＰ（ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子の内部および外部）についての概要を提供する。したがって、一実施形態において、バイオマーカのセットまたは群は表１に記載のバイオマーカからなり、それにより、本明細書に記載の示される多型変化（すなわち、指標ヌクレオチドの存在）の存在または不存在は、上昇したＡＶＰおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す。用語「指標ヌクレオチド」は、表１に記載の配列番号２から１６の位置における非野生型ヌクレオチドを指す。
【００８０】
【表１】
2018004657.tif 000002
表１：うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する応答を予測するために使用され得るＳＮＰ（フランキング配列と共に）。ＳＮＰの位置を［野生型ヌクレオチド／指標ヌクレオチド］として示す。
【００８１】
本発明の一実施形態は、上昇したＡＶＰおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、上昇したＡＶＰおよび／またはコペプチンレベルは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、表１に記載のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントとの組合せの判定により検出され、または示されることができる。
【００８２】
さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４
４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。一実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せならびにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。しかしながら、他の因子の分析、例えば、患者の性別および表１に定義されるＳＮＰのそれぞれの存在または不存在を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答についての予測分析にさらに付加することができることが理解されるべきである。
【００８３】
当業者は、上記に同定されるｒｓ名称から、例えば、好適なデータベースエントリーおよび関連情報システム、例えば、参照により本明細書に組み込まれる単一ヌクレオチド多型データベース（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｄａｔａｂａｓｅ）（ｄｂＳＮＰ）から正確な位置、ヌクレオチド配列および指標配列を導くことができる。情報は、名称または周囲配列要素の変更の場合においても、例えば、好適なデータベースの履歴機能に基づき検索可能である。
【００８４】
本明細書において使用される用語「バイオマーカの存在または不存在を判定すること」または「多型バリアントの存在または不存在を判定すること」は、例えば、本明細書に記載のバイオマーカの位置におけるＳＮＰの同一性を検出する任意の好適な方法または技術を指す。判定方法は、配列決定技術または相補的核酸結合に基づく技術であり得る。示される位置のコンテキスト、および鎖は、例えば、患者ごと、または試料ごとなどで異なり得る。
【００８５】
本明細書において使用されるバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストは、Ｖ１Ｂ受容体に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物を指す。本明細書において使用されるバソプレシン受容体１Ｂ（Ｖ１Ｂ）アンタゴニストとしては、臨床試験において試験されたＶ１Ｂ受容体アンタゴニストおよび臨床試験において現在試験されており、または既に販売承認されたＶ１Ｂ受容体アンタゴニストが挙げられる。種々のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストが文献に記載されており、臨床試験において試験されてきた。臨床試験において試験されてきた例示的なＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５（ネリバプタンとしても示される；サノフィ−アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、Ｏｒｇ５２１８６（オルガノン（Ｏｒｇａｎｏｎ））、ＡＢＴ−４３６（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））およびＡＢＴ−５５８（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））を含む。
【００８６】
本発明の一実施形態は、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関し、該Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ−４３６および／またはＡＢＴ５５８からなる群から選択される。一部の実施形態において、上記Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストのいずれかの組合せを、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつおよび／または不安症状の治療に使用することができる。他の実施形態において、ＳＳＲ１４９４１５、Ｏｒｇ５２１８６、ＡＢＴ−４３６および／またはＡＢＴ５５８からなる群から選択される化合物を、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療のために本明細書に定義されるさらなるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで使用することができる。具体的な実施形態に
おいて、本発明は、ＳＳＲ１４９４１５である、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。サノフィ−アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）により開発されたＶ１Ｂ受容体アンタゴニストＳＳＲ１４９４１５（ネリバプタンとしても示される）は、経口活性である非ペプチドＶ１Ｂ受容体アンタゴニストである（セラデイル・ル・ガル（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌ）ら著、２００２年、「選択的および経口活性バソプレシンＶ１Ｂ受容体アンタゴニストである（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミドの特性決定（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ｃｈｌｏｒｏ−１−［（２，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＳＳＲ１４９４１５），ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｅ  Ｖ１Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（ＪＰＥＴ）、第３００巻、ｐ．１１２２〜１１３０）。ＳＳＲ１４９４１５は、構造式
【００８７】
【化１】
2018004657.tif 000003
を有する（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミドである。
【００８８】
別の具体的な実施形態において、本発明は、Ｏｒｇ５２１８６である、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。さらなる具体的な実施形態において、本発明は、ＡＢＴ−４３６である、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。別の具体的な実施形態において、本発明は、ＡＢＴ−５５８である、上昇したＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに関する。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプ
チンレベルを示す患者は、コペプチン計測またはＡＶＰの計測前にデキサメタゾンにより治療される。別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、コペプチン計測およびＡＶＰの計測前にデキサメタゾンにより治療される。
【００９０】
１回以上の併用デキサメタゾン／コルチコトロピン放出ホルモン試験（併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）を続いて実施すべき場合、患者の血液試料および／または患者の脳脊髄液の試料は、患者がデキサメタゾンにより治療された後であるが、患者がＣＲＨにより治療される前に得ることができる。
【００９１】
患者は、０．５ｍｇから３ｍｇのデキサメタゾン、場合により０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇまたは３ｍｇのデキサメタゾンにより前治療することができる。特に、患者は、１．５ｍｇのデキサメタゾンにより前治療することができる。血液試料および／または脳脊髄液の試料は、患者がデキサメタゾンにより前治療されてから１２から３６時間後、場合により患者がデキサメタゾンにより前治療されてから１５から２４時間後に採取することができる。
【００９２】
コペプチン計測および／またはＡＶＰの計測に加え、少なくとも１回、場合により２回の併用デキサメタゾン抑制ＣＲＨ刺激試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）を実施することができる。２回以上の併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験が実施される場合、それらの試験は、ある間隔、例えば、数日、数週間または数か月の間隔で実施される。具体的には、併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、約３０または約６０日の間隔で実施することができる。しかしながら、間隔の長さは、当業者により適合させることができることが理解される。
【００９３】
併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、ハウザー（Ｈｅｕｓｅｒ）らにより記載されており（「併用デキサメタゾン／ＣＲＨ試験：精神疾患のための正確な実験室試験（Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ／ＣＲＨ  ｔｅｓｔ：ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ）、１９９４年、第２８巻、ｐ．３４１〜３５６）、うつ症状および／または不安症状の治療において有用であり得る化合物のスクリーニングに使用することができる。ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、本発明によるうつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法に関して以下にさらに記載され、下記の前記試験の全ての態様も、コペプチン計測および／またはＡＶＰの計測に加えて実施される場合の併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に関連することが理解される。
【００９４】
別の実施形態において、上昇したアルギニンバソプレシンレベル（ＡＶＰ）レベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症候群および／または不安症候群の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、うつ症状および／または不安症状の治療に好適な少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物との組合せで投与される。本明細書に記載のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することができる薬学的に活性な化合物としては、特に、うつ症候群および／もしくは不安症候群の治療における使用のために認可された化合物、うつ症状および／もしくは不安症状の治療についての臨床試験において現在試験されている化合物ならびに／またはうつ症状および／もしくは不安症状の治療に好適な任意の他の化合物が挙げられる（例えば、うつ症状および／または不安症状の治療について所轄当局により承認されていないが、認可外で使用される公知化合物の使用）。本発明の意味の範囲内で、本明細書に挙げられるそれぞれの化合物を、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト単独またはそのアンタゴニストと本明細書に挙げられるさらなる化合物との組合せのいずれかとの組合せ
で使用することができることが理解される。
【００９５】
うつ症状および／または不安症状の治療に好適な化合物の非排他的リストとしては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み促進剤、ノルエピネフリン−ドーパミン脱抑制剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、モンアミンオキシダーゼ阻害剤、精神刺激剤、気分安定剤、アミン前駆体、セロトニン拮抗・再取り込み阻害剤、抗けいれん剤、ニコチン、植物性医薬、メラトニン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アザピロン、バルビツール酸系剤、ヒドロキシジン、プレガバリン、コルチコトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、オキシトシン、グルココルチコイド受容体アンタゴニストが挙げられる。
【００９６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、セロトニンの再取り込みに関与するトランスポータを特異的に遮断する化合物であり、最も一般的に使用される抗うつ剤群の１つを構成する。ＳＳＲＩの例としては、シタロプラム、エスシタロプラム、ダポキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびビラゾドンが挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、シタロプラム、エスシタロプラム、ダポキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびビラゾドンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＳＳＲＩとの組合せで使用される。本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、１つのＳＳＲＩとの組合せで使用することができる。場合によりこのＳＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、ダポキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびビラゾドンからなる群から選択される。具体的な実施形態において、本発明は、シタロプラム、エスシタロプラム、ダポキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびビラゾドンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＳＳＲＩとの組合せで使用される、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＳＳＲ１４９４１５に関する。
【００９７】
ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）は、ノルエピネフリントランスポータの遮断を介してその活性を付与し、本明細書に記載の使用されるためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することもできる。本明細書において使用されるＮＲＩとしては、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤および異なる部位における活性を有するＮＲＩも挙げられる。例示的ＮＲＩは、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、エスレボキセチン、ビロキサジン、アメダリン、ダレダリン、ＣＰ−３９，３３２、エディボクスチン（ｅｄｉｖｏｘｔｉｎ）、ロルタラミン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ブプロプリオン、シクラジンドールおよびテニロキサジンなどの化合物である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、エスレボキセチン、ビロキサジン、アメダリン、ダレダリン、ＣＰ−３９，３３２、エディボクスチン、ロルタラミン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ブプロプリオン、シクラジンドールおよびテニロキサジンから場合により選択される少なくとも１つのノルエピネフリン再取り込み阻害剤との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのノルエピネフリン再取り込み阻
害剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【００９８】
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を、うつ症状および／または不安症状の治療に使用することができる。例示的なＳＮＲＩは、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシンである。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＳＮＲＩとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＳＮＲＩとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【００９９】
ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ、ＤＡＲＩ）は、ドーパミントランスポータの活性を遮断する化合物であり、それとしては、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤および他のＤＲＩが挙げられる。ＤＲＩの例は、アミネプチン、ノミフェンシン、メジホキサミン、メチルフェニデート、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピペリジン（ＢＴＣＰ）、およびボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、アミネプチン、ノミフェンシン、メジホキサミン、メチルフェニデート、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピペリジン（ＢＴＣＰ）、およびボケ（Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）からなる群から場合により選択される少なくとも１つのＤＲＩとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＤＲＩとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１００】
本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することができるさらなる化合物は、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの例としては、アプタザピン、ミアンセリンおよびミルタゼピンが挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、アプタザピン、ミアンセリンおよびミルタゼピンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＮａＳＳＡとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＮａＳＳＡとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０１】
選択的セロトニン再取り込み促進剤、例えば、チアネプチンを、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することもできる。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの選択的セロトニン再取り込み促進剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０２】
ノルエピネフリン−ドーパミン脱抑制剤は、ノルエピネフリンおよびドーパミンの放出を阻害する化合物群、例えば、アゴメラチンを示し、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで使用することもできる。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのノルエピネフリン−ドーパミン脱抑制剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５
である。
【０１０３】
ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）は、ノルエピネフリンおよびドーパミントランスポータを遮断する化合物である。例示的なＮＤＲＩは、ブプロピオン、ピプラドロール、デクスメチルフェニデート、メソカルブ、メチルフェニデートおよびピロバレロンである。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ブプロピオン、ピプラドロール、デクスメチルフェニデート、メソカルブ、メチルフェニデートおよびピロバレロンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＮＤＲＩとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＮＤＲＩとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０４】
三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）は、うつ症状および／または不安症状の治療において有用な３つの環を有する環式または複素環式化合物である。三環系抗うつ剤の例は、アミネプチン、アミトリプリチン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチンおよびトリミプラミンである。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、アミネプチン、アミトリプリチン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチンおよびトリミプラミンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＴＣＡとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＴＣＡとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０５】
四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）も、その化学構造により特性決定され、４つの環を有する環式または複素環式化合物である。ＴｅＣＡとしては、アモキサピン、アプタザピン、シクラジンドール、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタゼピン、オキサプロチリンおよびセチプチリンなどの化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、アモキサピン、アプタザピン、シクラジンドール、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタゼピン、オキサプロチリンおよびセチプチリンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＴｅＣＡとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＴｅＣＡとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０６】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、酵素モノアミンオキシダーゼの活性の阻害によりアミンの分解を遮断する化合物を示す。本明細書において使用されるＭＡＯＩとしては、不可逆的、可逆的および擬不可逆的ＭＡＯＩならびにモノアミンオキシダーゼＡ型（ＭＡＯ−Ａ）もしくはモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）のいずれかを選
択的に阻害し、またはＭＡＯの非選択的阻害を示す化合物が挙げられる。例示的なＭＡＯＩとしては、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリンおよびトランシルシプロミン（ｔｒａｎｃｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリンおよびトランシルシプロミンからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＭＡＯＩとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＭＡＯＩとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０７】
本明細書において使用される精神刺激剤としては、例えば、身体の精神および／または肉体的機能を改善することにより身体に対して刺激作用する任意の化合物が挙げられる。例示的なタイプの精神刺激剤としては、キサンチン、ピペラジン誘導体およびアンフェタミン誘導体（例えば、メチルフェニデート）が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、キサンチン、ピペラジン誘導体およびアンフェタミン誘導体からなる群から場合により選択される少なくとも１つの精神刺激剤との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの精神刺激剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０８】
本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで使用することができる気分安定剤は、急速および不安定な気分変化の治療に有用な任意の化合物である。気分安定剤の例としては、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、オキサカベジピン（ｏｘａｃａｂｅｚｉｐｉｎｅ）、リルゾールおよびガバペンチンが挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、オキサカベジピン、リルゾールおよびガバペンチンからなる群から場合により選択される少なくとも１つの気分安定剤との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの気分安定剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１０９】
本明細書に記載の使用するためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することができるさらなる化合物は、アミン前駆体、すなわち、モノアミン神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンおよびアセチルコリン）の代謝前駆体である。モノアミン神経伝達物質の前駆体としては、Ｌ−トリプトファン、フェニルアラニン、５−ヒドロキシトリプトファン、ドーパミン、Ｌ−チロシン、コリンおよびＬ−ＤＯＰＡが挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、Ｌ−トリプトファン、フェニルアラニン、５−ヒドロキシトリプトファン、ドーパミン、Ｌ−チロシン、コリンおよびＬ−ＤＯＰＡからなる群から場合により選択される少なくとも１つのアミン前駆体との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのアミン前駆体との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１０】
セロトニン拮抗・再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）は、セロトニン受容体のアンタゴナイズによりその活性を付与し、それとしては、ネファゾドン、エトペリドン、ロルピプラゾール、ルバゾドン、トラゾドンおよびメピプラゾールなどの化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ネファゾドン、エトペリドン、ロルピプラゾール、ルバゾドン、トラゾドンおよびメピプラゾールからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＳＡＲＩとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＳＡＲＩとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１１】
本明細書において使用される抗けいれん剤は、発作の治療および／または予防において有用な任意の化合物、例えば、バルビツール酸系剤、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、バルプロ酸およびヒダントイン誘導体に関する。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、バルビツール酸系剤、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、バルプロ酸およびヒダントイン誘導体からなる群から場合により選択される少なくとも１つの抗けいれん剤との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの抗けいれん剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ニコチンとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、ニコチンとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１３】
本明細書において使用される植物性医薬としては、活性成分が植物（例えば、セントジョーンズワート）だけに由来し、うつ症状および／または不安症状の治療において有用な任意の組成物が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、少なくとも１つの植物性医薬との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの植物性医薬との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１４】
不安症状の治療において有用な化合物（いわゆる抗不安剤）としては、例えば、ベンゾジアゼピン、アザピロン、バルビツール酸系剤、プレガバリン、ヒドロキシジンおよびブスピロンが挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ベンゾジアゼピン、アザピロン、バルビツール酸系剤、プレガバリン、ヒドロキシジンおよびブスピロンからなる群から場合により選択される少なくとも１つの抗不安剤との組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの抗不安剤との組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１５】
本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与することができるさらなる化合物としては、さらなる受容体アンタゴニスト、例えば、５ＨＴ受容
体アンタゴニスト、メラトニン受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニストおよびグルココルチコイド受容体アンタゴニストが挙げられる。場合により、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニストおよびグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。
【０１１６】
本明細書において使用される５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン）受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ受容体に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物を指す。いくつかの５−ＨＴ受容体ファミリー、すなわち、５−ＨＴ１受容体ファミリー、５−ＨＴ２受容体ファミリー、５−ＨＴ３受容体ファミリー、５−ＨＴ４受容体ファミリー、５−ＨＴ５受容体ファミリー、５−ＨＴ６受容体ファミリーおよび５−ＨＴ７受容体ファミリーが、当分野において公知であり、それらは種々のサブタイプにさらに下位分類することができる。本明細書において使用される５−ＨＴ受容体アンタゴニストは、上記５−ＨＴ受容体ファミリーのいずれかに対して、およびそれらのファミリーの任意の公知のサブタイプに対して、特に、５−ＨＴ２ファミリーに対して、具体的には、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃサブタイプに対して指向させることができる。例示的な５−ＨＴ受容体アンタゴニストとしては、アザピロン（５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト）、アリピプラゾール（５−ＨＴ２Ａ）およびアゴメラチン（５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト）が挙げられる。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ１受容体ファミリー、５−ＨＴ２受容体ファミリー、５−ＨＴ３受容体ファミリー、５−ＨＴ４受容体ファミリー、５−ＨＴ５受容体ファミリー、５−ＨＴ６受容体ファミリーおよび５−ＨＴ７受容体ファミリーに対するアンタゴニストからなる群から場合により選択される少なくとも１つの５−ＨＴ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つの５−ＨＴ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。本発明の具体的な実施形態において、５−ＨＴ１受容体ファミリー、５−ＨＴ２受容体ファミリー、５−ＨＴ３受容体ファミリー、５−ＨＴ４受容体ファミリー、５−ＨＴ５受容体ファミリー、５−ＨＴ６受容体ファミリーおよび５−ＨＴ７受容体ファミリーの受容体に対するアンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの５−ＨＴ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１７】
本明細書において使用されるメラトニン受容体アンタゴニストは、メラトニン受容体に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物を指す。メラトニン受容体アンタゴニストの例は、メラトニン作動性抗うつ剤アゴメラチンである。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、場合によりアゴメラチンである少なくとも１つのメラトニン受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのメラトニン受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１８】
本明細書において使用されるＣＲＨ受容体アンタゴニストは、ＣＲＨ受容体１型またはＣＲＨ受容体２型に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物を指す。ＣＲＨＲｌアンタゴニストは、文献において周知であり、例えば、国
際公開第９４／１３６７６号、欧州特許第０７７３０２３号明細書、国際公開第２００４／０４７８６６号、国際公開第２００４／０９４４２０号、国際公開第９８／０３５１０号、国際公開第９７／０２９１０９号、国際公開第２００６／０４４９５８号、国際公開第２００１／００５７７６号および国際公開第９５／０３３７５０号に記載されている。例示的なＣＲＨＲｌアンタゴニストは、ＮＢＩ３０７７５／Ｒ１２１９１９（ニューロクライン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ））、ＣＰ３１６．３１１（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、ＣＰ１５４，５２６（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、エミセルフォント（グラクソ（Ｇｌａｘｏ））、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（小野薬品）、ペクサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ））、ＳＳＲ１２５５４３（サノフィ−アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、ＮＢＩ−３４１０１（ニューロクライン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ））およびＴＡＩ０４１（大正製薬）を含む。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、少なくとも１つのＣＲＨ受容体アンタゴニスト、特にＮＢＩ３０７７５／Ｒ１２１９１９、ＣＰ３１６．３１１、ＣＰ１５４，５２６、エミセルフォント、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ、ペクサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＳＳＲ１２５５４３、ＮＢＩ−３４１０１およびＴＡＩ０４１からなる群から場合により選択されるＣＲＨＲ１アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の別の実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、少なくとも１つのＣＲＨＲ２受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＣＲＨ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１１９】
本明細書において使用されるニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト（タキキニン受容体アンタゴニストとしても公知）は、ニューロキニン受容体（例えば、ＮＫｌ、ＮＫ２またはＮＫ３）に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物を指す。特に、ＮＫ受容体アンタゴニストは、ＮＫ１受容体アンタゴニストである。例示的なＮＫ受容体アンタゴニストは、ＮＫ１受容体アンタゴニストのベスチピタント、Ｌ−７３３，０６０、オルベプチタン（Ｏｒｖｅｐｔｉｔａｎ）、ＡＶ６０８、ＬＹ６８６０１７、６Ｒ２０５１７１、Ｌ７５９２７４、ＣＰＲ２７２１、カソピタント、アプレピタント、ＮＫ２受容体アンタゴニストのサレデュタントならびにＮＫ３受容体アンタゴニストのオサネタントおよびタルネタントである。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ベスチピタント、Ｌ−７３３，０６０、オルベプチタン、ＡＶ６０８、ＬＹ６８６０１７、６Ｒ２０５１７１、Ｌ７５９２７４、ＣＰＲ２７２１、カソピタント、アプレピタント、サレデュタント、オサネタントおよびタルネタントからなる群から場合により選択される少なくとも１つのＮＫ受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのＮＫ受容体アンタゴニストとの組合せで、場合により少なくとも１つのＮＫ１受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１２０】
本明細書において使用されるグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体に直接または間接的に結合して受容体介在活性をモジュレートし得る任意の化合物、例えば、化合物ＲＵ−４３０４４およびＲＵ３８４８６（ミフェプリストン）を指す。本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／
または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＲＵ−４３０４４およびＲＵ３８４８６（ミフェプリストン）からなる群から場合により選択される少なくとも１つのグルココルチコイド受容体アンタゴニストとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、少なくとも１つのグルココルチコイド受容体アンタゴニストとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者におけるうつ症状および／または不安症状の治療における使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、オキシトシンとの組合せで投与される。本発明の具体的な実施形態において、オキシトシンとの組合せで投与される本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、ＳＳＲ１４９４１５である。
【０１２２】
本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物は、同時にまたは異なる時点において投与することができる。本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストを最初に投与し、次いで本明細書に挙げられる少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を投与することができ、またはその逆も可能である。本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物の投与のあらゆる順序が本発明に包含され、例えば、本明細書に記載の使用のためのＶ１Ｂ受容体アンタゴニストは、２つのさらなる薬学的に活性な化合物の間に投与することもできる。
【０１２３】
本明細書に記載のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストの使用の別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、（ｉ）患者試料中で本明細書に記載のバイオマーカまたはバイオマーカの群の状態を判定すること；および（ｉｉ）患者試料が以下に本明細書に定義される指標ヌクレオチドの存在または不存在を示すとして分類される場合、患者をＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に適格として同定することにより同定される。
【０１２４】
別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、以下に本明細書に記載の予測方法によりＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する患者の治療応答を予測することにより同定される。
【０１２５】
特に、本発明のさらなる態様は、うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在を判定すること、および
（ｉｉ）前記患者の核酸試料中のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在を判定すること
を含み、
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントの存在または不存在との組合せは、治療応答を示す方法に関する。
【０１２６】
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／またはＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントは、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）であり得る。
本明細書において使用される用語「バイオマーカの存在または不存在を判定すること」または「ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントの存在または不存在を判定すること」ま
たは「ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントの存在または不存在を判定すること」は、例えば、患者に由来する試料中の本明細書に記載のバイオマーカの位置におけるＳＮＰの同一性を検出する任意の好適な方法または技術を指す。判定方法は、配列決定技術または相補的核酸結合に基づく技術であり得る。示される位置のコンテキスト、および鎖は、例えば、患者ごと、または試料ごとなどで異なり得る。
【０１２７】
本明細書において使用される「核酸試料」または「患者試料」は、対象の身体の任意の好適な部分または一部に由来する任意の試料、例えば、核酸を抽出することができる患者の血液試料、毛髪試料、皮膚試料または唾液試料であり得る。一部の実施形態において、血液または唾液試料が使用される。多型バリアントまたはＳＮＰの存在を検出するために本発明に関して使用される試料は、臨床的に許容可能な様式で、特に、核酸および／またはタンパク質が保存されるように回収すべきである。通常、核酸またはＤＮＡは、例えば、表１で本明細書に記載の多型バリアントの存在または不存在の判定前に試料から抽出または単離または精製される。当分野において公知の任意の方法を、核酸またはＤＮＡ抽出または単離または精製に使用することができる。好適な方法は、とりわけ、遠心分離ステップ、沈殿ステップ、クロマトグラフィーステップ、透析ステップ、加熱ステップ、冷却ステップおよび／または変性ステップなどのステップを含む。
【０１２８】
本明細書に記載の方法の具体的な実施形態において、存在または不存在が判定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントは、配列番号２の２７位における単一多型変化により表わされ、１または２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４である。
【０１２９】
本発明の一実施形態において、存在または不存在が判定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントを、以下のものを含むバイオマーカの群から選択する：
・配列番号３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、
・配列番号４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、
・配列番号５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２、
・配列番号６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、
・配列番号７の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、
・配列番号８の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、
・配列番号９の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、
・配列番号１０の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、
・配列番号１１の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、
・配列番号１２の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ７４１６、
・配列番号１３の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１２４２４５１３、
・配列番号１４の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＣが指標ヌクレオチドＴにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、
・配列番号１５の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＣにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２、および／または
・配列番号１６の２７位における単一多型変化により表わされ、１もしくは２つのアレルにおいて野生型ヌクレオチドＡが指標ヌクレオチドＧにより置き換えられているＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２。
【０１３０】
本発明のさらなる実施形態は、存在または不存在が判定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／またはＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントを、表１に定義されるマーカの少なくとも２、少なくとも５、少なくとも８または少なくとも１１を含むバイオマーカのセット／群から選択する、本明細書に記載の方法に関する。一実施形態において、存在または不存在が判定されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中のおよび／またはＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つの多型バリアントを、表１に定義されるバイオマーカからなるバイオマーカのセットまたは群から選択する。
【０１３１】
別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在または不存在と、表１に定義されるＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３または少なくとも１４の多型バリアント（ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４を除く）の存在または不存在との組合せを判定する。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。さらに別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。一実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せならびにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せは、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を示す。しかしな
がら、他の因子の分析、例えば、患者の性別および表１に定義されるＳＮＰのそれぞれの存在または不存在を、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答についての予測分析にさらに付加することができることが理解されるべきである。
【０１３３】
さらに、１つ以上のさらなるマーカ、例えば、臨床マーカの存在を本明細書に記載のマーカの存在に加えて判定することができることが理解される。このような臨床マーカとしては、ＡＶＰおよび／またはコペプチンレベルを挙げることができる。
【０１３４】
本明細書に記載の方法によれば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアントの存在または不存在および１つ以上のさらなるマーカの存在または不存在は、単一ヌクレオチド多型ジェノタイピング分析により判定することができる。本明細書において使用される用語「単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング分析」は、１人または複数の患者において内在および外在領域を含むヒトゲノム中の少なくとも１つのＳＮＰ、典型的には複数のＳＮＰ、および一部の実施形態においては全ての（公知の）ＳＮＰの存在または不存在を判定する試験を指す。
【０１３５】
例えば、ヌクレオチド配列および／または分子構造の判定は、アレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）−ドットブロット分析、プライマー伸長アッセイ、ｉＰＬＥＸ  ＳＮＰジェノタイピング、ダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション（Ｄｙｎａｍｉｃ  ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）（ＤＡＳＨ）ジェノタイピング、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）の使用、テトラプライマーＡＲＭＳ  ＰＣＲ、フラップエンドヌクレアーゼインベーダアッセイ（ｆｌａｐ  ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｖａｄｅｒ  ａｓｓａｙ）、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、ＰＣＲ−一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）分析、定量的リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＳＮＰマイクロアレイベース分析、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析、標的化再配列決定分析および／または全ゲノム配列決定分析を介して実施することができる。
【０１３６】
ＳＮＰジェノタイピング分析は、当分野において公知の方法、例えば、マイクロアレイ分析、配列決定分析、ＰＣＲ関連方法、質量分析、５’−ヌクレアーゼアッセイ、アレル特異的ハイブリダイゼーション、これらの技術のハイスループット変法、またはそれらの組合せにより実施することができる。これらのおよび他の方法は、当分野において公知である。例えば、ランパル（Ｒａｍｐａｌ）著、「ＤＮＡアレイ：方法およびプロトコル（ＤＮＡ  Ａｒｒａｙｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）」、（メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））、２０１０年、グラハムおよびヒル（Ｇｒａｈａｍ＆Ｈｉｌｌ）著、「ＤＮＡ配列決定プロトコル（ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）」、（メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））２００１年、シュスター（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）著、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２００８年およびブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）著、ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ）、２０００年、マルディス（Ｍａｒｄｉｓ）著、アニュアル・レビュー・オブ・ゲノミクス・アンド・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ）、２００８年参照。ゲノムワイドアレイは、様々な供給業者、例えば、イルミナ（Ｉｌｌｕｍｉａ）およびアフィメトリクス（Ａｆｆｙｍｅｔｉｘ）から購入することができる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを示す患者は、（ｉ）患者試料中で上記に定義されるバイオマーカまたはバイオマーカの群の状態を判定すること；および（ｉｉ）下記の方法により提供されるアルゴリズムが患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答することを予測する
場合、患者をＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に適格として同定することにより同定することができる。
【０１３８】
したがって、本発明の一態様は、うつ症状および／または不安症状を有する患者の群におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのそのようなアルゴリズムの提供に関する。本方法は、以下のステップ：
（ａ）うつ症状および／または不安症状を有する患者における単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング分析を実施すること；
（ｂ）その群のそれぞれの患者におけるＣＲＨ活性を示す値を決定すること（ＣＲＨ過活動を示す値は、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示しまたは予測する）；
（ｃ）少なくとも１つのＳＮＰの存在または不存在および少なくとも２つのＳＮＰの存在または不存在の組合せが、ステップ（ｂ）において決定されたＣＲＨ過活動を示す値と関連するか否かを判定すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）において同定された少なくとも１つのＳＮＰと、ＣＲＨ過活動を示す値との関連およびステップ（ｃ）において同定された少なくとも２つのＳＮＰの相互作用と、ＣＲＨ過活動を示す値との関連から機械学習によりアルゴリズムを決定すること
を含み得る。
【０１３９】
ステップ（ａ）において、うつ症状および／または不安症状を有する患者の群における単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング分析を実施する。
本明細書において使用される「患者の群」は、少なくとも２人の患者、例えば、少なくとも１０人の患者、または少なくとも１００人の患者、または少なくとも１５０人の患者を含む。ステップ（ａ）の分析に含まれる患者は、少なくとも中程度から重度のうつ病状態を示し得る。患者の群は、ＣＲＨ過活動を有する患者および／または正常のＣＲＨ活性を有する患者を含み得る。
【０１４０】
ＳＮＰジェノタイピング分析は、当分野において公知の方法、例えば、本明細書に挙げられる方法により実施することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかは、本明細書において同定されるＳＮＰを含む染色体の２つのコピーについてのハプロタイプの決定を含む。
【０１４１】
典型的には、ＳＮＰは、ジェノタイピング分析において、それが集団中のある割合で、例えば、集団の少なくとも５％で、または少なくとも１０％で生じる場合、認められる。換言すると、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は、０．０５または０．１０よりも大きい（ＭＡＦ＞０．０５またはＭＡＦ＞０．１０）。
【０１４２】
ＳＮＰジェノタイピング分析のため、患者からの核酸またはＤＮＡ試料を使用することができる。核酸またはＤＮＡ試料は、患者の血液試料、毛髪試料、皮膚試料または唾液試料であり得る。患者から得られ、患者核酸またはＤＮＡを含有する任意の他の試料を使用することもできる。試料は、患者から当分野において公知の任意の方法により回収することができる。例えば、血液試料は、患者から滅菌針の使用により採取することができる。患者の口腔および咽喉からの唾液の回収は、滅菌綿棒の使用によりまたは前記領域を洗浄し、洗浄液を回収することにより実施することができる。
【０１４３】
通常、核酸またはＤＮＡは、ＳＮＰジェノタイピング分析前に試料から抽出または単離または精製される。当分野において公知の任意の方法を、核酸またはＤＮＡ抽出または単離または精製に使用することができる。好適な方法は、とりわけ、遠心分離ステップ、沈殿ステップ、クロマトグラフィーステップ、透析ステップ、加熱ステップ、冷却ステップおよび／または変性ステップなどのステップを含む。一部の実施形態のため、試料中のあ
る核酸またはＤＮＡ含有率に到達させることができる。核酸またはＤＮＡ含有率は、例えば、文献に記載のＵＶ分光法を介して計測することができる。しかしながら、代替的実施形態において、ＳＮＰジェノタイピング分析は、非抽出または非精製試料を使用することにより実施することもできる。
【０１４４】
核酸またはＤＮＡ増幅も、ＳＮＰ分析ステップ前に有用であり得る。当分野において公知の任意の方法を、核酸またはＤＮＡ増幅に使用することができる。したがって、試料は、ＳＮＰ分析に適切な濃度および溶液で提供することができる。
【０１４５】
分析されるＳＮＰは、値０、１または２により表すことができる。値「０」は、ＳＮＰが２つの相同染色体上のいずれにも存在しないことを示し得る。値「１」は、ＳＮＰが２つの相同染色体上の一方に存在することを示し得る。値「２」は、ＳＮＰが両方の相同染色体上に存在することを示し得る。相同染色体は、染色体長、遺伝子座および染色パターンに関して互いに対応する。一方は母系から遺伝子、他方は父系から遺伝する。
【０１４６】
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｂ）において、それぞれの患者におけるＣＲＨ活性を示す値を決定する。
「ＣＲＨ活性を示す値」、「ＣＲＨ過活動を示す値」および／または「正常のＣＲＨ活性を示す値」は、ＣＲＨのおよび／またはＣＲＨＲ１受容体の下流標的の濃度または活性を決定することにより得ることができる。この分析は、通常、ＣＲＨＲ１受容体の下流標的の活性または濃度のモジュレーションがＣＲＨ活性以外の別の撹乱に起因することを排除することができるように設定する。例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および／またはコルチゾールの濃度または活性は、ＣＲＨ過活動を示す値を決定するために有用なバイオマーカである。典型的には、それぞれの患者におけるＣＲＨ過活動は、本明細書に記載の併用デキサメタゾン抑制／ＣＲＨ刺激試験に対するＡＣＴＨおよび／またはコルチゾールレベル応答を計測することにより決定することができる。
【０１４７】
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）および（ｄ）は、分析されたＳＮＰと、ＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値との関連を分析し、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成し得る。さらに、または代替的に、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）および（ｄ）は、分析されたＳＮＰの少なくとも２つの存在または不存在の組合せ、特に、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つのＳＮＰの存在または不存在と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の少なくとも１つのＳＮＰの存在または不存在との組合せと、ＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値との関連を分析し、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成し得る。さらに、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）および（ｄ）は、試料が由来した患者の性別と、ＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値との関連を分析し、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを生成し得る。
【０１４８】
例示的な実施形態において、患者の群は、記述子、例えば、デモグラフィック記述子または臨床記述子について類似サイズおよび類似値の２つのセットに分割することができる。これら２つのセットは以下、「トレーニングセット」および「テストセット」とも称される。
【０１４９】
この例示的な実施形態の方法のステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）において決定されたＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値と関連する少なくとも１つのＳＮＰを、トレーニングセットにおいて同定する。さらにまたは代替的に、ステップ（ｃ）において、分析されたＳＮＰの組合せと、ステップ（ｂ）において決定されたＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値との関連を、トレーニングセットにおいて同
定することができる。場合により、ステップ（ｃ）において、試料が由来した患者の性別と、ステップ（ｂ）において決定されたＣＲＨ過活動および／または正常ＣＲＨ活性を示す値との関連を、トレーニングセットにおいて同定する。
【０１５０】
さらに、予測アルゴリズムにより提供される結果の少なくとも２つの代替物が存在し得る。第１に、結果は、患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト治療に対して応答するか否かの明確な回答であり得る。第２に、予測アルゴリズムは、患者が治療に対してどの程度応答し、または応答しないかの回答を提供し得る。予測アルゴリズムにより提供される所望の結果に応じて、アルゴリズムの決定法が異なり得る。
【０１５１】
予測アルゴリズムが、患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト治療に対して応答し、または応答しないかを分析する代替例において、ＣＲＨ活性を示す値は、論理データ変数（ブール型；０と１；真と偽、高応答者と低応答者）として提供することができる。したがって、ＣＲＨ過活動を示す値を決定するために実施される試験があるデータ範囲を提供する場合、患者を閾値により高応答者と低応答者に二分化することができる。
【０１５２】
試験が、患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト治療に対してどの程度または尤度で応答し得、または応答し得ないかを分析する代替例において、ＣＲＨ活性を示す値は、数値として提供することができる。
【０１５３】
典型的には、集団の有意な割合で改変されたＳＮＰを、予測アルゴリズムを提供する方法において使用する。例えば、０．０５または０．１０よりも大きいマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）を有するＳＮＰのみを、さらなる分析のために選択することができる。このことは、集団の少なくとも５％または１０％で改変されたＳＮＰのみを、さらなる分析のために選択することを意味する。
【０１５４】
全てのＳＮＰまたはＳＮＰの組合せと、ＣＲＨ活性を示す値との関連は、患者の遺伝子型に応じて患者がＣＲＨ過活動とＣＲＨ非過活動である尤度を検定する関連分析により検定する。前記関連分析は、例えば、相加的遺伝子モデルによりおよび／またはロジスティック回帰により実施することができる。ＳＮＰまたは少なくとも２つのＳＮＰの組合せは、例えば、対応するｐ値が少なくとも１×１０−３または少なくとも１×１０−４または少なくとも１×１０−５である場合、ＣＲＨ過活動を示す値と関連すると同定する。ｐ値が低ければ、ＳＮＰは、ＣＲＨ過活動を示す値とより関連する。したがって、ＳＮＰまたは少なくとも２つのＳＮＰの組合せは、例えば、対応するｐ値が少なくとも１×１０−３または少なくとも１×１０−４または少なくとも１×１０−５である場合、正常ＣＲＨ活性を示す値と関連すると同定する。本発明の一実施形態において、＜１×１０−５のｐ値を有するＳＮＰのみまたはＳＮＰの組合せを使用する。
【０１５５】
この例示的な実施形態のステップ（ｄ）において、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムは、機械学習法によるテストセットにおけるＳＮＰまたはＳＮＰの組合せの使用により決定することができる。
【０１５６】
本明細書において使用される用語「予測するためのアルゴリズム」は、分類機能（二項分類試験としても公知）を指し得る。
本明細書において使用される用語「機械学習」は、機械学習の当業者に公知の方法を指し得る。特に、機械学習は、コンピュータが実験データ、例えば、センサデータまたはデータベースに基づき動作を展開することを可能とするアルゴリズムの設計および開発に関与する。これは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、サポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群から選択することができる。
【０１５７】
本明細書において使用される用語「Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答の信頼性のある予測」は、高性能の予測アルゴリズムを指し得る。予測アルゴリズムの性能の評価は、アルゴリズムが適用される問題に依存し得る。アルゴリズムを使用してＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する可能性が高い患者を同定する場合、性能は、通常、高い正確度および／または感度および／または精度により表現する。Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答しない可能性が高い患者を同定すべき場合、特異度および／または陰性予測値が、予測アルゴリズムの性能を説明するための典型的な統計的尺度である。
【０１５８】
アルゴリズムの予測性能を最適化するため、テストセットの第１のサブセットにおいて機械学習法によりアルゴリズムを決定し、テストセットの第２の独立したサブセットにおいて予測性能を試験するステップを、所望の予測性能が到達されるまでＳＮＰの様々な数および群に基づき繰り返すことができる。
【０１５９】
正確度、感度、精度、特異度および陰性予測値は、予測アルゴリズムの性能の例示的な統計的尺度である。以下において、予測アルゴリズムの性能を決定するための例を挙げる。
【０１６０】
本明細書において使用される正確度は、（真陽性数＋真陰性数）／（真陽性数＋偽陽性数＋真陰性数＋偽陰性数）、例えば、（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数）／（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると誤って診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと誤って診断された患者数）として算出することができる。予測の正確度は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【０１６１】
本明細書において使用される感度は、（真陽性）／（真陽性＋偽陰性）、例えば：（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数）／（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと誤って診断された患者数）として算出することができる。予測の感度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【０１６２】
本明細書において使用される精度（陽性予測値とも称される）は、（真陽性）／（真陽性＋偽陽性）、例えば：（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数）／（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると誤って診断された患者数）として算出することができる。予測の精度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【０１６３】
本明細書において使用される特異度は、（真陰性）／（真陰性＋偽陽性）、例えば：（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数）／（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答すると誤って診断された患者数）として算出される。予測の特異度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【０１６４】
本明細書において使用される陰性予測値は、（真陰性）／（真陰性＋偽陰性）、例えば：（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数）／（Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと正確に診断された患者数＋Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対して応答しないと誤って診断された患者数）として算出される。陰性予測値は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【０１６５】
予測アルゴリズムの性能の説明に有用な他の統計的尺度は、感度および特異度の幾何平均、陽性予測値および陰性予測値の幾何平均、Ｆ尺度およびＲＯＣ曲線下面積、ならびに陽性および陰性尤度比、偽発見率およびマシューズ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ）相関係数である。これらの尺度およびそれらの決定方法は、当分野において周知である。
【０１６６】
一般に、高い感度を有する予測アルゴリズムは、低い特異度を有し得、その逆も同様である。ある統計的特性、例えば、正確度、感度または特異度を有するアルゴリズムを選択する決定は、予測が陽性である場合にＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に関連するコスト、および／または結果が偽陽性である症例においてそのような治療が有害であるか否か、にも依存し得る。
【０１６７】
患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する可能性が高いか否かを予測するため、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、場合により少なくとも８０％の予測感度および／または精度を達成するために十分な数のＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せに基づくものであり得る。
【０１６８】
患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する可能性が低いか否かを予測するため、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、場合により少なくとも８０％の予測特異度および／または陰性予測値を達成するために十分な数のＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せに基づくものであり得る。
【０１６９】
患者がＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答するか否かを予測するため、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、場合により少なくとも８０％の感度および／または精度および／または特異度および／または陰性予測値を達成するために十分な数のＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せに基づくものであり得る。
【０１７０】
一実施形態において、数ＮのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せは、アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）においてＣＲＨ過活動または正常ＣＲＨ活性を示す値と関連しており、Ｎは、少なくとも８０％の正確度および少なくとも７０％の感度および少なくとも７０％の特異度を提供するために十分である。別の実施形態において、Ｎは、少なくとも８５％の正確度および少なくとも８０％の感度および少なくとも８０％の特異度を提供するために十分である。一実施形態において、十分な数ＮのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントのセットまたは群との組合せ、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて本明細書に記載の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、または少なくとも１４の多型バリアントの組合せを含む。
【０１７１】
別の実施形態において、数ＭのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せの存在または不存在を、治療応答を予測する方法のステップ（ａ）において判定し、Ｍは、少なくとも８０％の正確度および少なくとも７０％の感度および少なくとも７０％の特異度を提供するた
めに十分である。別の実施形態において、Ｍは、少なくとも８５％の正確度および少なくとも８０％の感度および少なくとも８０％の特異度を提供するために十分である。一実施形態において、十分な数ＭのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せは、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の少なくとも１つの多型バリアントと、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントのセットまたは群との組合せ、例えば、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の多型バリアント、場合によりＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４と、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子を除く患者ゲノム中の多型バリアントについて本明細書に記載の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、または少なくとも１４の多型バリアントの組合せを含む。
【０１７２】
典型的には、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも８または少なくとも１１のＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せを、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｄ）におけるアルゴリズムの決定に使用する。
【０１７３】
当業者は、様々な機械学習法の使用およびそれに使用されるパラメータの適合を、予測信頼度の改善に使用することもできることを認識する。全統計ワークフローは、コンピュータにより自動化することができる。
【０１７４】
したがって、一実施形態において、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法は、予測アルゴリズムを提供する方法により提供されるアルゴリズムを、前記方法のステップ（ｉ）および（ｉｉ）において判定された少なくとも１つのＳＮＰおよびＳＮＰの組合せの存在または不存在とリンクさせることにより、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む。特に、前記ＳＮＰは、表１で本明細書に示されるＳＮＰおよび本明細書に記載のＳＮＰの組合せに対応する。
【０１７５】
本明細書において使用される「うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを、少なくとも１つのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せの存在または不存在とリンクさせること」は、例えば、アルゴリズムにより上記方法のステップ（ａ）において判定された少なくとも１つのＳＮＰおよび／またはＳＰＣの組合せを統合することにより、少なくとも１つのＳＮＰおよび／またはＳＮＰの組合せの判定された存在または不存在に基づき治療応答を予測するためにそのようなアルゴリズムを使用することを指し得る。一実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ  ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せを、アルゴリズムにより統合することができる。別の実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ
ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せを、アルゴリズムにより統合することができる。特に、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の存在と、ＳＮＰ  ｒｓ９８８０５８３、ＳＮＰ  ｒｓ７３０２５８、ＳＮＰ  ｒｓ１２６５４２３６、ＳＮＰ  ｒｓ１７０９１８７２、ＳＮＰ  ｒｓ１２２５４２１９、ＳＮＰ  ｒｓ１１５７５６６３、ＳＮＰ  ｒｓ７０８０２７６、ＳＮＰ  ｒｓ７４１６、ＳＮＰ  ｒｓ１０３５０５０、ＳＮＰ  ｒｓ９９５９１６２およびＳＮＰ
ｒｓ８０８８２４２の存在との組合せならびにＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の不存在と、ＳＮＰ  ｒｓ１３０９９０５０、ＳＮＰ  ｒｓ７４４１３５２およびＳＮＰ  ｒｓ１２４２４１５３の不存在との組合せを、アルゴリズムにより統合することができる。既に上記で挙げたとおり、さらなる因子、例えば、患者の性別および表１で本明細書に定義されるＳＮＰの存在または不存在を、アルゴリズムにより統合することもできる。
【０１７６】
本発明の別の態様は、うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、および／または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、上昇したコペプチンおよび／または上昇したＡＶＰ濃度が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法に関する。
【０１７７】
特に、本発明の別の態様は、うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、上昇したコペプチンまたは上昇したＡＶＰ濃度の存在が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法に関する。
【０１７８】
本発明の別の態様は、うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度および前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度の両方を測定し、上昇したコペプチンおよび上昇したＡＶＰ濃度の両方の存在が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法に関する。
【０１７９】
患者は、うつ症状を示す患者であり得る。あるいは、患者は、不安症状を示す患者であり得る。あるいは、患者は、うつおよび不安症状の両方を示す患者であり得る。
本発明の意味における用語「うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答」は、治療前の状態と比較した１つ以上のＶ１Ｂアンタゴニストによる治療の間および／または治療後の、うつ症状および／または不安症状を有する患者における応答を指す。応答は、症状強度の変化および／または個々の症状の再発頻度および／または例えば、本明細書に記載のうつ病尺度に基づく平均的変化により示される症状の部分緩和から症状の完全寛解に及び得る。応答は、治療直後またはある期間後に生じ得る。２５％以上の前治療からの症状重症度の減少が、通常、症状の部分緩和とみなされる。寛解は、ハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ）に基づく８以下の値または本明細書に指定の他の評定尺度に基づく同等の値を達成するものと定義することができる。
【０１８０】
血液試料および脳脊髄液の試料は、患者から当分野において公知の任意の方法により得ることができる。例えば、血液試料は、患者から滅菌針の使用により採取することができ、脳脊髄液試料は、腰椎穿刺により採取することができる。それぞれの計測のための試料調製に必要な全てのステップも本発明による方法に包含されることが理解される。このような調製ステップとしては、例えば、上記の血漿を得るための血液試料の調製が挙げられ、それは当業者に公知である。
【０１８１】
本明細書に記載の方法の具体的な実施形態において、患者の血液試料および／または患者の脳脊髄液の試料は、患者をデキサメタゾンにより治療した後に採取する。続いて、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度および／または脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定する。
【０１８２】
続いて、少なくとも１回の併用デキサメタゾン／コルチコトロピン放出ホルモン試験（併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）を実施すべき場合、患者の血液試料および／または患者の脳脊髄液の試料は、それぞれの併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の過程において患者をデキサメタゾンにより治療した後であるが、前記患者をＣＲＨにより治療する前に得ることができる。
【０１８３】
患者は、０．５ｍｇから３ｍｇのデキサメタゾンにより、場合により０．５ｍｇ、０．
７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇまたは３ｍｇのデキサメタゾンにより前治療することができる。特に、患者は、１．５ｍｇのデキサメタゾンにより前治療することができる。血液試料は、患者をデキサメタゾンにより治療して１２から３６時間後、場合により患者をデキサメタゾンにより治療して１５から２４時間後に採取することができる。
【０１８４】
本明細書に記載のうつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法の一実施形態において、患者を、少なくとも１回の併用デキサメタゾン抑制ＣＲＨ刺激試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）にさらに供する。２回以上の併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験を実施する場合、それらの試験は、ある間隔、例えば、数日、数週間または数か月の間隔で実施する。場合により患者は、少なくとも１回、特に２回の併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に供し、それにより、試験を約３０日または約６０日の間隔で実施する。しかしながら、試験間の間隔の長さは、当業者により適宜適合させることができる。
【０１８５】
併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験は、ハウザー（Ｈｅｕｓｅｒ）らにより記載されており（「併用デキサメタゾン／ＣＲＨ試験：精神疾患のための正確な実験室試験（Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ／ＣＲＨ  ｔｅｓｔ：ａ  ｒｅｆｉｎｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ）、１９９４年、第２８巻、ｐ．３４１〜３５６）、うつ症状および／または不安症状の治療において有用であり得る化合物のスクリーニングに使用することができる。詳細には、併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験において、対象をデキサメタゾン（例えば、１．５ｍｇのデキサメタゾン）により前治療し、デキサメタゾン治療後ある間隔で採血する。この血液試料は、デキサメタゾンによるコルチゾールの抑制を示す。前治療は、通常、ＣＲＨ投与前日の晩に実施する。ヒトＣＲＨ（例えば、１００μｇのＣＲＨ）を、デキサメタゾンによる１回目の前治療後、例えば、前治療から１６時間後に投与する。続いて、血液試料を患者から（例えば、１５分の間隔で）採り、血漿ＡＣＴＨおよび／またはコルチゾール濃度を測定する。ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対する神経内分泌応答は、ＡＣＴＨ応答の総曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して分析することができる。うつ病を罹患している患者は、通常、試験の間に実施されるデキサメタゾンおよびＣＲＨによる組合せ治療に応答してコルチゾールおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の増加した放出を示し、したがって、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系の調節異常を示す。高ＨＰＡ系調節異常を有する患者は、３０００から１８０００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値および／または１０００から６５００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値を示す。低ＨＰＡ系調節異常を有する患者は、３００から２５００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍｌ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値および／または２５０から１０００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値を示す。種々の抗うつ剤は、抗うつ剤による治療後に実施される併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験において、それらの増加したコルチゾールおよびＡＣＴＨレベルの低減をもたらす。したがって、抗うつ剤に対する治療応答は、抗うつ剤による治療後に２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験を実施し、神経内分泌応答を抗うつ剤による治療前に実施された併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験において示されたものと比較することにより決定することができる。
【０１８６】
本明細書に記載のうつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する本方法の一実施形態において、前記患者における上昇したＡＶＰレベルは、前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ計測により測定する。脳脊髄液の試料は、患者から当分野において公知の任意の方法、例えば、腰椎穿刺により得ることができる。
【０１８７】
患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰレベルの測定方法は、当分野において公知であり、それとしては、イムノアッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイが挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態において、患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰレベルは、イムノアッセイにより、場合によりラジオイムノアッセイにより計測する。
【０１８８】
本明細書において使用される上昇したＡＶＰレベルは、健常個体の血液試料および／または脳脊髄液の試料中で計測されるＡＶＰレベルよりも高い任意のＡＶＰレベルを示す。具体的には、うつ症状および／または不安症状を示す患者における上昇したＡＶＰレベルは、少なくとも４ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも５ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも７ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも８ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも３０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰ、少なくとも７０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰまたは少なくとも９０ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度により示す。上昇したＡＶＰレベルは、４から８ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの範囲、場合により４から６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰの範囲の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度により示すことができる。このような上昇したＡＶＰ濃度は、本明細書に記載のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す。
【０１８９】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載のうつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者における上昇したＡＶＰレベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを、コペプチン計測により測定する方法に関する。
【０１９０】
患者に由来する血液試料中のコペプチンレベルを測定する方法は、当分野において公知であり、それとしては、イムノアッセイ、例えば、サンドイッチイムノアッセイが挙げられる。このようなイムノアッセイの例は、バイオサプライ（ＢｉｏＳｕｐｐｌｙ）、英国により提供されるコペプチンＥＩＡキット（Ｃｏｐｅｐｔｉｎ  ＥＩＡ  Ｋｉｔ）、サーモサイエンティフィック（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により提供されるサーモサイエンティフィックＢＲＡＨＭＳコペプチンクリプターアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＢＲＡＨＭＳ  ｃｏｐｅｐｔｉｎ  Ｋｒｙｐｔｏｒ  ａｓｓａｙ）およびサーモサイエンティフィックＢＲＡＨＭＳコペプチンクリプターアスアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＢＲＡＨＭＳ  ｃｏｐｅｐｔｉｎ  Ｋｒｙｐｔｏｒ  ｕｓ  ａｓｓａｙ）である。
【０１９１】
したがって、本発明による方法の別の実施形態において、うつ症状および／または不安症状を示す患者のＡＶＰレベルおよび／またはコペプチンレベルは、イムノアッセイにより、場合によりサンドイッチイムノアッセイにより測定する。本発明の方法によれば、コペプチンレベルは、本明細書に定義される患者の血液試料中で測定する。血液試料は、患者から当分野において公知の任意の方法により、例えば、滅菌針を用いて得ることができる。本発明の具体的な実施形態において、コペプチンレベルは、前記患者の血液試料に由来する血漿中で測定する。血漿は、抗凝固剤が添加された血液試料の遠心分離により得ることができることが当分野において公知である。
【０１９２】
本明細書において使用される上昇したコペプチンレベルは、健常個体の血液試料中で計測されるコペプチンレベルよりも高い任意のコペプチンレベルを示す。具体的には、うつ症状および／または不安症状を示す患者における上昇したコペプチンレベルおよびしたがってさらには上昇したＡＶＰレベルは、少なくとも５ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｐｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも２０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも３０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも４０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも５０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少な
くとも６０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも７０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも８０ｐｍｏｌ／ｍｌ、少なくとも９０ｐｍｏｌ／ｍｌまたは少なくとも１００ｐｍｏｌ／ｍｌのコペプチン血液濃度により示す。上昇したコペプチンレベルおよびしたがってさらには上昇したＡＶＰレベルは、５から９ｐｍｏｌ／Ｌの範囲、場合により５から７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲のコペプチン血液濃度により示すことができる。このような上昇したコペプチンレベルは、本明細書に記載のＶ１Ｂ受容体アンタゴニスト治療に対して応答する患者を示す。
【０１９３】
本発明において、患者の血液試料中の上昇したコペプチンレベルおよび患者の脳脊髄液の試料中の上昇したＡＶＰレベルの両方を、患者においてコペプチン計測およびＡＶＰの計測により測定してＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測することも包含される。
【０１９４】
上記方法は、うつ症状および／または不安症状を有する患者におけるＶ１Ｂアンタゴニストに対する治療応答を予測する方法に限定されない。本明細書に記載のＶ１Ｂ受容体アンタゴニストおよび本明細書に記載のうつ症状および／または不安症状の治療において好適なさらなる薬学的に活性な化合物の組合せ投与に対するうつ症状および／または不安症状を有する患者の治療応答を、本明細書に記載の方法により予測することもできる。さらに、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを有する患者におけるうつ症状および／または不安症状を治療し得る任意の他の化合物、薬物または生体分子に対する治療応答を、本明細書に記載の方法により予測することもできる。特に、本開示は、用語「Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニスト」を、Ｖ１Ｂ受容体介在経路と干渉し、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベルおよび／または上昇したコペプチンレベルを有する患者のうつ症状および／または不安症状の軽減および／または寛解をもたらす任意の他の化合物により置き換えることができることを意味することを理解することができる。
【０１９５】
本発明を、さらに以下の実施例において記載し、実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、さらに決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９６】
（実施例）
実施例１
試料の説明
ミュンヘン抗うつ剤応答シグネチャ（Ｍｕｎｉｃｈ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）（ＭＡＲＳ）プロジェクトに参加している患者を含めた。選択基準は以下のとおりである。
【０１９７】
入院時における併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の結果に従ってそれぞれ、適合した極値を使用して高ＨＰＡ系調節異常の７５人の患者と低ＨＰＡ系調節異常の７５人の患者に分けた単極性大うつ病を罹患している１５０人の入院患者。
【０１９８】
入院の間、入院時に１回目、その平均６０日後に２回目の、２回の連続するｄｅｘ／ＣＲＨ試験を受けた１２３人の入院患者。
２つの基準に従って選択された患者間の部分重複に起因して、この分析に含まれる対象の総数は２０２人である。コペプチンは、併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の血漿試料中で、ｄｅｘ抑制下であるがＣＲＨ刺激前に得た第１の被検体を使用して計測した。
【０１９９】
コペプチンとＤｅｘ／ＣＲＨ試験アウトカムとの間の関連
ＭＡＲＳプロジェクトの患者を、入院から平均６日後に実施した１回目の併用ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の結果に従って高ＨＰＡ系調節異常を有する７５人および低ＨＰＡ系調節異常
を有する７５人に分けた。１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験の血漿コペプチンレベルの両方の群間で有意差が存在した（図１参照）。
【０２００】
この群の効果は、２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験の血漿コペプチンレベル中では見られなかったが（ｐ＝．５９５；入院から平均６０日後）、依然としてｄｅｘ／ＣＲＨ試験アウトカムに対する強度の効果が存在した（例えば、ＡＣＴＨ  ＡＵＣ：ｐ＝．００５；コルチゾールＡＵＣ：ｐ＜．００１）。
【０２０１】
次に、本発明者らは、１回目および２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験の血漿コペプチンと、それぞれの試験に対するＡＣＴＨおよびコルチゾール応答との間の関連について試験した。表２において把握することができるとおり、本発明者らは、両方のｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対するＡＣＴＨおよびコルチゾール応答の統合的尺度（ＡＵＣ、最大）と、コペプチンレベルとの間の堅牢な正の関連を観察する。さらに、ＣＲＨ効果を特に反映する正味のコルチゾール、および部分的には、さらに正味のＡＣＴＨ応答は、コペプチンとの有意な関連を示す。
【０２０２】
【表２】
2018004657.tif 000004
表２：１回目（入院から平均６日後）および２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験（平均６０日後）に対するＡＣＴＨおよびコルチゾール応答と、それぞれの血漿コペプチンレベルとの間の関連（１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験においてＮ＝１９４；２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験においてＮ＝１１８；結果を年齢および性別の効果について補正した）。
【０２０３】
コペプチンとうつ症状との間の関連
併発うつ症状に対するコペプチンおよびＨＰＡ系尺度の効果を評価するため、本発明者
らは、それらの尺度と、試験日に（または試験日に近接して）得られた２１項目のハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭＤ）に基づく合計スコアとの間の関連を評価した。結果は表３に見出すことができる。
【０２０４】
【表３】
2018004657.tif 000005
表３．１回目（入院から平均６日後）および２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験（平均６０日後）に対するＡＣＴＨ、コルチゾールおよびコペプチン応答と、ＨＡＭＤ尺度により評価されたうつ症状との間の関連（１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験においてＮ＝１９４；２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験においてＮ＝１１８；結果を年齢および性別の効果について補正した）。
【０２０５】
コペプチンの変化と治療アウトカムとの間との関連
以下の分析において、本発明者らは、うつ病アウトカムについての予測因子として両方のｄｅｘ／ＣＲＨ試験間のＨＰＡ系パラメータおよびコペプチンの変化を評価した。この分析のため、本発明者らは、１回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験時において中程度のうつ病重症度を示す少なくとも１４のＨＡＭＤスコアを有する患者のみを含めた。さらに、入院から最初の８週間以内の２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験を受けた患者のみを考慮した（２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験の平均時間：入院から３１日後）。アウトカムを、８週間後の応答として、および入院終了時における寛解として評価した。全ての利用可能なデータを含めた。結果を表４に表す。
【０２０６】
【表４】
2018004657.tif 000006
表４．８週間までの（平均３１日後）２回目のｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対するＡＣＴＨ、コルチゾールおよびコペプチン応答の変化と、うつ病アウトカムとしての８週間後の応答および退院時における寛解との間の関連（ＡＣＴＨおよびコルチゾールについてＮ＝２０９／１５９、コペプチンについてＮ＝５２／５１；結果を年齢および性別の効果について補正した）。
【０２０７】
まとめおよび考察
うつ病入院患者を、入院時に高ＨＰＡ系調節異常を有する患者と低ＨＰＡ系調節異常を有する患者に分けることにより、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の間に回収された５つの血液試料の最初のもので回収された血漿コペプチンに対する明確な効果をもたらした。この知見は、うつ病におけるＨＰＡ系調節異常の重要な駆動因子としての上昇した視床下部バソプレシンレベルの役割を支持する。この知見と一致して、本発明者らは、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対するＡＣＴＨおよびコルチゾール応答のパラメータと、上昇した血漿コペプチンレベルとの間の中程度から強度の関連を観察した。
【０２０８】
実施例２
現在中程度から重症のうつ病を有する患者における併用Ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答の程度に影響する遺伝的多型を、併用Ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に関する経路における重要な要素のＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の遺伝的変異によるエピスタシスのゲノムワイドＳＮＰ分析を使用して同定した。これらの多型は、ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の遺伝的変異との相互作用で、ＣＲＨ過剰駆動（ｈｙｐｅｒｄｒｉｖｅ）を伴う大うつ病をもたらす遺伝的
変異を示す。したがって、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるより大きいコルチゾールまたはＡＣＴＨ応答と関連するアレル／遺伝子型を担持する患者は、うつおよび不安のＶ１Ｂアンタゴニスト治療から利益を受けるはずである。
【０２０９】
患者：
うつ病エピソードの治療のためにマックス・プランク・インスティテュート・オブ・サイカイアトリー（Ｍａｘ  Ｐｌａｎｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）（ＭＰＩ）、ミュンヘン、独国に入院患者として入院した単極性または双極性うつ病を有する患者を本試験に含めた。患者は、精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ）第ＩＶ版基準に従って、精神科医により診断された。双極性障害または全身医学もしくは神経学的病態に起因するうつ障害を有する患者を含め、それらの患者は生涯の薬物乱用の診断およびアルコールまたは物質乱用または依存に続発するうつ症状を有する患者であった。患者および４人全ての祖父母の国籍、第１言語および民族性についての自己報告シートを使用して民族性を記録した。
【０２１０】
全ての患者は白人であり、ミュンヘン抗うつ剤応答シグネチャ（Ｍｕｎｉｃｈ−Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）（ＭＡＲＳ）プロジェクト（ヘニングス（Ｈｅｎｎｉｎｇｓ）ら著、「うつ病入院患者からの代表的な試料における臨床特徴および治療アウトカム−ミュンヘン抗うつ剤応答シグネチャ（ＭＡＲＳ）プロジェクトからの知見（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ  ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ  −  ｆｉｎｄｉｎｇｓ
ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍｕｎｉｃｈ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  （ＭＡＲＳ）ｐｒｏｊｅｃｔ）」、ジャーナル・オブ・サイカイアトリック・リサーチ（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ）、１月号、２００９年、第４３巻（３）：ｐ．２１５〜２２９；ｗｗｗ．ｍａｒｓ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ｄｅ）の一部であった。これらの患者を、医師の選択に従って抗うつ剤医薬品により治療した。うつ症状の重症度は、入院時およびｄｅｘ−ＣＲＨ試験時において、熟練評価者により１７項目のハミルトンうつ病評定尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ）（ハミルトン  Ｍ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｍ）著、「うつ病についての評定尺度（Ａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・ニューロロジ・ニューロサージェリ・アンド・サイカイアトリー（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年、第２３巻、ｐ．５６〜６２）を使用して評価した。両方の時点において少なくとも中程度から重度のうつ病エピソード（ＨＡＭ−Ｄ≧１８）についての基準を満たし、入院患者の入院の１０日以内にｄｅｘ−ＣＲＨ試験を施され、ゲノムワイドＳＮＰデータを有する３５２人の患者を、本分析に含めた。試験は、ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘン、独国の倫理委員会（Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｕｄｗｉｇ  Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により承認され、書面のインフォームドコンセントを全ての患者から得た。
【０２１１】
Ｄｅｘ−ＣＲＨ試験：
ｄｅｘ−ＣＲＨ試験は、ハウザー（Ｈｅｕｓｅｒ）らにおいて詳述されているとおり施した。手短に述べると、対象を１．５ｍｇのデキサメタゾンにより午後１１時に経口的に前治療した。翌日、午後３時、午後３時３０分、午後３時４５分、午後４時および午後４時１５分において採血した。１００μｇのヒトＣＲＨ（フェリング（Ｆｅｒｒｉｎｇ）、キール、独国）の静脈内ボーラスを、午後３時０２分に与えた。血漿ＡＣＴＨ濃度を、抽出なしでイムノメトリックアッセイにより評価した（ニコルズ・インスティテュート（Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、サン・ファン・カピストラーノ、カリフォルニア
、米国）。ＡＣＴＨ応答の総曲線下面積（ＡＵＣ）を使用してｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対する神経内分泌応答を分析した。
【０２１２】
ＳＮＰジェノタイピング：
本試験の登録後、４０ｍｌのＥＤＴＡ血液をそれぞれの患者から採った。ＤＮＡを、新鮮血からピュアジーン（Ｐｕｒｅｇｅｎｅ）（登録商標）全血ＤＮＡ抽出キット（ジェントラ・システム・インコーポレイテッド（Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）、ミネソタ）を使用して抽出した。
【０２１３】
ジェノタイピングは、イルミナ・ヒト６１０ｋ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｈｕｍａｎ  ６１０ｋ）四重ジェノタイピングアレイ（イルミナ・インコーポレイテッド（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ．）、サン・ディエゴ、米国）上で、製造業者の標準的なプロトコルに従って実施した。平均呼び出し率は９９％を超過し、９８％未満の試料を再タイピングし、または試験から除いた。２回ジェノタイピングされた試料についての再現性は、９９．９９％以上であった。
【０２１４】
データ分析：
中程度から重度のうつ病を有する患者におけるｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対するＡＣＴＨ応答についての遺伝的予測因子を同定するため、３５２人の患者の全試料を使用した。ｄｅｘ−ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答のＡＵＣの自然対数変換後、エピスタシス（ＡＶＰＲ１ＢのＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４との遺伝子ごとの相互作用）の分析を使用してＳＮＰと、ＡＣＴＨ応答のＡＵＣの定量的表現型自然対数との関連を判定した。この分析は、ゲノムワイドで行い、＜１＊１０−５のＰ値を有するＳＮＰのみを遺伝的予測因子の構築のために保持した。これにより、合計１４のＳＮＰをもたらした。予測分析のため、表現型の上下４分の１を選択することにより患者を高応答者と低応答者に二分化した。これにより、それぞれの群において８８人の数の患者をもたらした。低応答者群について、ＡＣＴＨのＡＵＣの自然対数は５．７０４から６．３８４に及び、高応答者群について、ＡＣＴＨのＡＵＣの自然対数の範囲は７．３９９から８．９８０に及んだ。２つの群の形質分布については図２の対応するヒストグラム参照。
【０２１５】
次いで、保持された１４のＳＮＰを使用してＡＣＴＨ応答状態サポートベクターマシン」アプローチ（実装ＤＴＲＥＧ  １０．６．２１  ｗｗｗ．ｄｔｒｅｇ．ｃｏｍ）を予測した。全ての値は、１個抜き交差検証から導いた。
【０２１６】
結果：
ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝的変異状態との相互作用におけるＡＣＴＨ応答との上位１４の関連を、表５に挙げる。次いで、１４それぞれのＳＮＰについての遺伝子型を使用し、１個抜き交差検証を適用してＡＶＰＲ１Ｂ遺伝的変異との相互作用を使用して高ＡＣＴＨ応答状態と低ＡＣＴＨ応答状態を予測した。
【０２１７】
【表５】
2018004657.tif 000007
表５：ＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の遺伝的変異との相互作用を可能とする高ＡＣＴＨ応答状態と低ＡＣＴＨ応答状態を予測するために使用された１４のＳＮＰのリスト。
【０２１８】
予測の結果を以下にまとめる：
ｄｅｘ−ＣＲＨ試験における二分化された高ＡＣＴＨ応答状態と低ＡＣＴＨ応答状態の予測について、１個抜き交差検証における以下の予測値が達成された：
ＡＣＴＨ：
正確度＝７５．００％
真陽性（ＴＰ）＝６９（３９．２％）
真陰性（ＴＮ）＝６３（３５．８％）
偽陽性（ＦＰ）＝２５（１４．２％）
偽陰性（ＦＮ）＝１９（１０．８％）
感度＝７８．４１％
特異度＝７１．５９％
感度および特異度の幾何平均＝７４．９２％陽性予測値（ＰＰＶ）＝７３．４０％
陰性予測値（ＮＰＶ）＝７６．８３％
ＰＰＶおよびＮＰＶの幾何平均＝７５．１０％精度＝７３．４０％
再現率＝７８．４１％
Ｆ尺度＝０．７５８２
ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）＝０．７８０４７５。
【０２１９】
まとめおよび考察
ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答についてのゲノムワイドＳＮＰ関連データを使用して、ＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４とともに患者におけるそれらの表現型の正確、高感度および特異的な予測に使用することができる１４のＳＮＰのサブセットを同定した。この試験における増加したＡＣＴＨ分泌は、中枢ＣＲＨ／ＣＲＨＲｌ機能の考えられる増加とリンクしている。他の因子、例えば、内分泌尺度を考慮せずにＡＶＰＲ１Ｂ遺伝子中の遺伝的変異との相互作用において作用する遺伝的多型が、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験におけるＡＣＴＨ応答の好適な予測因子であることは、驚くべきことである。
【０２２０】
これらのバリアントを使用し、うつ病時にＣＲＨ系過活動を有し得る患者を同定することができる。提示された１４のＳＮＰおよびＳＮＰ  ｒｓ２８３７３０６４の遺伝子型に従って高ＡＣＴＨ応答群に分類されたうつまたは不安障害を有する患者は、Ｖ１Ｂアンタゴニスト治療に対して応答する可能性がより高い。このことは、この規定の治療に対して応答するはずであるＶ１Ｂアンタゴニスト治療試験のためのそのような患者の改善を可能とする。
【図１】
2018004657.tif 000008
【図２】
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【配列表】
2018004657000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月11日(2017.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ症状および不安症状の少なくとも一方を有する患者におけるＶ１Ｂ受容体アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であって、前記患者の血液試料中のコペプチン濃度を測定し、または前記患者の脳脊髄液の試料中のＡＶＰ濃度を測定し、あるいはこれら両方を測定し、
健常個体におけるコペプチンおよびＡＶＰ濃度の少なくとも一方と比較して上昇したコペプチンおよび上昇したＡＶＰ濃度の少なくとも一方が、Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す方法。
【請求項２】
デキサメタゾンにより前記患者を前治療し、続いて前記血液試料中の前記コペプチン濃度および脳脊髄液の前記試料中の前記ＡＶＰ濃度の少なくとも一方を測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者を少なくとも１つの併用デキサメタゾン／コルチコトロピン試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）に供することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す前記上昇したコペプチン濃度が、５ｐｍｏｌ／Ｌ以上、場合により５〜７ｐｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｖ１Ｂ受容体アンタゴニストによる治療に対して応答する患者を示す前記上昇したＡＶＰ濃度が、４ｐｇ／ｍｌ以上のＡＶＰ、場合により４〜６ｐｇ／ｍｌのＡＶＰである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。