(57)【要約】      （修正有）【課題】磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な医療用装置を提供する。【解決手段】磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な医療用装置であって、遊離官能基として１つ若しくは複数のカルボキシル基又はアミノ基を有する少なくとも１つの化合物により修飾されているエンベロープポリマーを含み、カルボキシル基又はアミノ基がコーティングポリマーの対応する官能基であるアミノ基又はカルボキシル基と反応してアミド結合により医療用装置に結合される表面コーティングが形成されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な医療用装置であって、遊離官能基として１つ若しくは複数のカルボキシル基又はアミノ基を有する少なくとも１つの化合物により修飾されているエンベロープポリマーを含み、
前記カルボキシル基又はアミノ基がコーティングポリマーの対応する官能基であるアミノ基又はカルボキシル基と反応してアミド結合により前記医療用装置に結合される表面コーティングが形成されている医療用装置。
【請求項２】
前記化合物が、固体又は液体のモノカルボン酸、ジカルボン酸、若しくはポリカルボン酸、モノアミン、ジアミン、若しくはポリアミン、ポリエチレンイミン、又はポリアリルアミンである、請求項１に記載の医療用装置。
【請求項３】
前記エンベロープポリマーが、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン−エラストマー製の熱可塑性エラストマーである、請求項１または２に記載の医療用装置。
【請求項４】
前記化合物が、ポリアクリル酸ポリマー又はアクロレイン−アクリル酸コポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の医療用装置。
【請求項５】
前記アクロレイン−アクリル酸コポリマーがＰＯＣ化合物である、請求項４に記載の医療用装置。
【請求項６】
前記コーティングポリマーがポリビニルアミンである、請求項１から５のいずれかに記載の医療用装置。
【請求項７】
ガイドワイヤー、カテーテル、グラフト、生検針、穿刺針、カニューレ、管腔内医療用装置、気管内チューブ、又はアブレーション装置である、請求項１から６のいずれかに記載の医療用装置。
【請求項８】
医療用装置のエンベロープポリマーが、遊離官能基として１つ若しくは複数のカルボキシル基又はアミノ基を有する少なくとも１つの化合物と共に調合することにより修飾され、
前記修飾されたエンベロープポリマーの前記カルボキシル基又はアミノ基に、コーティングポリマーの対応する官能基であるアミノ基又はカルボキシル基と反応してアミド結合により前記医療用装置に表面コーティングが結合されている、請求項１から７のいずれかに記載の医療用装置を製造する方法。
【請求項９】
前記修飾されたエンベロープポリマーの官能基がカルボキシル基であり、前記カルボキシル基がコーティングポリマーのアミノ基と反応してアミド結合により共有結合し、次に残りのアミノ基が架橋剤により少なくとも部分的に化学的に架橋されて、前記表面コーティングがもたらされる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エンベロープポリマーが、ポリアクリル酸ポリマー、又はアクロレイン−アクリル酸コポリマーと混合することにより化学的に修飾されているスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン−エラストマー製の熱可塑性エラストマーである、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノ基がポリビニルアミンに由来する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
さらなるカルボキシル基が、前記医療用装置を有機溶媒中の無水コハク酸溶液に含浸することにより、前記医療用装置表面に導入される、請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用装置及びその製造方法に関する。特に、本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な医療用装置に関する。
【０００２】
ＭＲＩの詳細な説明は、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍａｇｎｅｔｉｃ＿Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ＿ｌｍａｇｉｎｇより、インターネットにて見出すことができる。
【背景技術】
【０００３】
ＭＲＩで可視性となるように、常磁性金属化合物及び／又は常磁性金属を装着した医療用装置は、ＥＰ１２０６９４５Ａ１、ＷＯ９９／０６０９２０Ａ２、ＷＯ２００３／０４５４６２Ａ、ＷＯ２００５／０７０４７５Ａ、及びＷＯ２００３／０９４９７５Ａから公知である。
【０００４】
ＷＯ８７／０２８９３は、ＭＲＩの画像向上及びスペクトル向上のためのポリキレート物質について開示する。これらの物質は、金属イオン、特にガドリニウムイオンが固定化された異なる錯体を含む。
【０００５】
ガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の緩和度は、「Ｎｅｕｅ，ｒａｄｉｏａｋｔｉｖ  ｍａｒｋｉｅｒｔｅ  Ｍａｇｎｅｔｅｔ−Ｒｅｓｏｎａｎｚ−ａｋｔｉｖｅ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎａｎａｌｏｇａ  ｚｕｒ  ｂｅｓｓｅｒｅｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｅ  ｕｎｄ  ｚｉｅｌｇｅｒｉｃｈｔｅｔｅｎ  Ｒａｄｉｏｎｕｋｌｉｄｔｈｅｒａｐｉｅ  ｖｏｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｋｒｉｎｅｎ  Ｔｕｍｏｒｅｎ」Ｂａｓｅｌ、２００５年と題するＤａｎｉｅｌ  ＳｔｏｒｃｈのＰｈ．Ｄ学位論文（Ｉｎａｕｇｕｒａｌ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ）のチャプター１．６．１に説明されている。ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン近傍に存在する水分子の常磁性緩和効果は、不対電子により引き起こされる、核スピンとＭＲＩスキャナーの揺動局所磁場との間の双極子−双極子相互作用の結果である。常磁性中心、すなわちガドリニウム（ＩＩＩ）イオン周囲の磁場は、距離が増加するにつれて低下する。したがって、プロトンを金属イオン近傍に接近させて配置することが必要不可欠である。ガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の場合、これは、水分子が金属イオンの第１の配位圏に輸送されることを意味する。このような「内圏」のＨ２Ｏ分子は、周囲を取り巻く水分子により置換され、こうして常磁性効果が伝達される。
【０００６】
ＤＥ１００  ４０  ３８１  Ｃ１は、糖残基を含むフルオロアルキル含有錯体を開示する。この錯体は、これが磁気共鳴画像法で造影剤として機能することができるように、常磁性金属イオンと共に提供され得る。このような金属イオンは、特に原子番号２１〜２９、４２、４４、及び５８〜７０の元素の二価及び三価イオンである。適するイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、及びイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。ガドリニウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、及びマンガン（ＩＩ）イオンは、これが強力な磁気モーメントを有することから特に好ましい。
【０００７】
ＷＯ９９／０６０９２０Ａ、ＷＯ２００２／０２２１８６Ａ、ＷＯ０３／０９４９７５Ａ、及びＥＰ１５０１５５２Ａはそれぞれ、コーティングポリマーにそれ自体が共有結合しているキレート錯体において結合している常磁性イオンを含む医療用装置のためのコーティングを示す。特に、常磁性イオンはガドリニウムである。このコーティングはＭＲＩで可視性である。コーティング厚及び水の取り込みについて必要な制御を同時に行いつつ、ガドリニウム−キレート錯体によるコーティングのドーピングを適合させるのは、難しい操作となる。さらに、コーティングは、ポリマー表面に安定的に結合しておらず、また機械摩耗しやすい。これは、ガドリニウム−キレート錯体を含有するコーティングポリマー粒子の遊離を引き起こす可能性があり、その結果粒子が血流中で遊離した状態で流れることとなる。
【０００８】
ＷＯ１９９８／０４９２０６、ＷＯ２００１／０３９８１４、ＷＯ２００７／０８０３８７、ＷＯ２００８／０２９０８２、及びＷＯ２００９／０１９４７７は、ポリマー表面に親水特性を付与するための異なる方法に関するが、これらはいずれもＰｏｌｙｂｉｏｍｅｄ  Ｌｔｄ．が出願者である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の１つの目的は、医療用装置をさらに改善することである。このような改善された医療用装置は、ヒト又は動物の身体に挿入するのに適し、またＭＲＩ検査でこれを使用する際に、非常に汎用性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、請求項１及び１１の特徴を備える医療用装置により達成される。有利な実施形態が従属請求項に示されている。
【００１１】
本明細書全体を通じて、用語「医療用装置」は、あらゆる医薬用装置、ツール、機器、又はその他の物を意味するために、広い意味合いで用いられる。本発明の医療用装置は、あらゆる種類のガイドワイヤー、カテーテル（血管及び非血管、食道、腹膜、硬膜外、腎瘻造設術用のカテーテルを含む）、グラフト、生検針、穿刺針、カニューレ、管腔内医療用装置、気管内チューブ、及びアブレーション装置として特に有用である。これらは、「標的」又は「標的物」内に導入又は埋め込み可能である。標的又は標的物は、ヒト又は動物の身体の全部又は一部である。本発明の医療用装置は、特に標的（物）の腔内に導入可能である。このような腔は、特定すると、血管、ニューロン路、あらゆる臓器（全部又は一部）、又は組織（全部又は一部）である。
【００１２】
本発明の医療用装置は、コーティングポリマーにより直接かつ強力に取り込まれた常磁性イオンを含むコーティングを、機械的に安定に結合させていることを特徴とする。本発明の医療用装置は、化学的に活性な遊離官能基を提供する修飾されたエンベロープポリマー、及び当該エンベロープポリマーの遊離官能基に、そのポリマー表面において共有結合するコーティングを含む。当該コーティングは、当該コーティングがＭＲで可視性となるように、統計的に取り込まれた常磁性イオンを含有する。
【００１３】
本発明の医療用装置の基盤は、エンベロープポリマーにより被覆されたＭＲ安全ないかなる医療用装置でもよい。それは、ＭＲＩ中に生ずる磁場及びラジオ波場中に存在したときでも電気伝導度及び／又は発熱を引き起こさず、また位置が変化しないものである。
【００１４】
医療用装置の表面へのコーティングの機械的に安定な付加は、化学的に活性な遊離官能基を表面に提供する修飾された表面／エンベロープポリマーを医療用装置において用いることにより達成される。コーティングは、活性な遊離官能基を有する医療用装置を、１つ又は複数のコーティングポリマー溶液中でインキュベーションすることにより、その表面において新規合成される。１つ又は複数のコーティングポリマーの官能基を、医療用装置の表面／エンベロープポリマーの活性な遊離官能基と反応させることにより、ポリマーコーティングは、表面／エンベロープポリマーと共有結合する。共有結合は、コーティングをポリマー表面に付加する機械的に最も安定な手段である。この種の結合は、常磁性イオンがキレートケージ内の中心イオンである公知のキレート錯体よりもはるかに優れている。
【００１５】
コーティングポリマー分子による常磁性イオンの直接取り込みは、遊離官能基が常磁性金属イオンを取り込むのに寄与するポリマー層のネットワーク（少なくとも１つの、好ましくは２つ以上）を構築することにより達成される。高度に対称的であり、また再現性を有するキレート錯体とは対照的に、本発明による常磁性イオンを結合させるためのネットワークは、統計的方式で、すなわち官能基及びこの基の立体構造についてきわめて多様で異なる非対称的配置を結合ポケット内に形成することにより生み出される。結合ポケットは、常磁性金属イオンを取り込み、また包囲することができる、コーティング内に形成される「ミニキャビティー」である。同キャビティーは、常磁性イオンを取り込むための実現可能な最高レベルの安定性に寄与し、この場合常磁性イオンの結合強度は、結合ポケット毎に統計的に変化する。コーティングの化学的性質を変化させることにより、コーティングについて、きわめて多様な常磁性イオン濃度、結合強度、コーティングの厚さ、及び水の取り込み能力が実現可能である。常磁性イオンと共に負荷されるコーティングを洗浄する際の厳格性は、実現可能な最高レベルの患者の安全、すなわち常磁性イオンが最低限度で放出されることが保証されるように適切に選択されて、取り込まれた常磁性イオンについて事前設定された最低限度の結合安定性を有するコーティングを得ることができる。
【００１６】
特定の実施形態では、医療用装置は、少なくとも１つのロッド状の本体（以下：ロッド）を備え得る。このロッドは、好ましくはＷＯ２００７／０００１４８Ａ２、ＷＯ２００９／１４１１６５Ａ２、又は欧州特許出願第１０１８７８６３号に記載されているようなロッドである。したがって、これらの文書の開示をそのまま参照し、またそれらの文書を参照により本明細書において援用する。
【００１７】
図１に示す通り、ロッド１は、１つ又は複数の非金属製のフィラメント２、及び非強磁性マトリックス材料３（以下：マトリックス）を備える。マトリックス材料は、フィラメントを封入し、及び／又は接着するが、また当該マトリックス材料は、好ましくは通常の又は高温耐熱性エポキシ樹脂、ＰＶＣ、又は合成ゴムである。
【００１８】
いくつかの特別な用途では、ロッドあるいはエンベロープポリマーは、Ｘ線又はＭＲＩプロセスにおいてシグナルを発生させるマーカー粒子と共にドーピングされ得る。そのような粒子（例えば、鉄酸化物又は鉄）は、マトリックス材料又はエンベロープポリマー内に埋め込まれる。異なるマーカー粒子が利用可能であるが、医療用装置では、異なる方式でドーピングされた及び／又はドーピングが施されないロッド又はエンベロープポリマーが組み込み可能である。単純に、異なるマーカーを使用することにより、Ｘ線又はＭＲＩプロセスにおいて異なる特性を有する様々な医療用装置が、同一プロセスで容易に及びコスト上効果的に製造され得る。
【００１９】
フィラメントは、ロッドに対して縦方向に高い強度を提供する。このようなロッドを備える医療用装置が、血管、臓器（例えば、心臓、肝臓、腎臓、又は肺）、又は脳に導入されるように頻繁に設計されている。したがって、これらの医療用装置に対して、そのような装置を体腔内に導入する期間中、又はそのような装置を体腔から引き出す際に、強い力を縦方向に加えることができる。この力は、ロッドに伝達される。一方、医療用装置は、体腔の曲線に沿って同装置をガイドするためにしかるべき可撓性を付与しなければならない。
【００２０】
フィラメントは、通常ガラス繊維からなる。また、繊維が縦方向及び横方向に必要な強度を提供する限り、セラミック繊維、又はポリアミド若しくはアラミド（例えば、ケブラー（Ｋｅｖｌａｒ）（登録商標））繊維であってもよい。また、繊維が、磁気特性及び導電特性をもたらさない限り、その他の種類の繊維を使用することも可能である。
【００２１】
本発明の医療用装置で用いられるロッドは、好ましくはマイクロプルトルージョンプロセスにより製造される。かかるマイクロプルトルージョンプロセスでは、ロービング（＝互いに並行して配置されているいくつかのフィラメントからなる群）が、該当する場合には、マーカー粒子が含有可能なマトリックス材料と一緒に押し出される。フィラメントの数は、少なくとも４本又はこれ以上、例えば少なくとも６本又は少なくとも１０本であるのが好ましい。フィラメントの量は、ロッドの機械特性に強い影響を有する。代替的実施形態では、ロッドを製造するのにロービングの代わりにヤーンが利用可能である。かかるヤーンでは、フィラメントは捻じられる又は編まれる。しかし、ヤーンの捻じられた構造又は編まれた構造は、製造されるロッドの表面において、対応する構造を引き起こす可能性があるので、ロービングが好ましい。後続する取り出しプロセスでロッドを使用するのがより容易であるため、かかる構造化した表面ではなくなめらかな表面を有するロッドが好ましい。
【００２２】
本発明のさらなる態様によれば、医療用装置は、１つ又は複数のロッド状の本体を備え、それぞれ、
−１つ又は複数の非金属製フィラメントと、
−非強磁性マトリックス材料であって、フィラメント、及びＸ線又は磁気共鳴画像プロセスにおいてシグナルを発生させるためのマーカー粒子を封入及び／又は接着する前記マトリックス材料と、
１つ又は複数のロッド状の本体が埋め込まれているエンベロープポリマーとを含み、
前記マトリックス材料又は前記エンベロープポリマーのいずれかの中に、コードが埋め込まれ、
前記コードは、前記非金属性フィラメントよりも柔軟である。
【００２３】
コードは、好ましくは高い引っ張り強度を有し、フィラメントよりも柔軟性の高い材料から構成される細いコードである。適するコードは、例えばポリアミドフィラメント、アラミドフィラメント、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィラメント、レーヨンフィラメント（例えば、ＨＬ繊維）、綿フィラメント、又は麻フィラメントである。コードは、装置又はロッドのそれぞれの全体に渡り延在し、また装置又はロッドそれぞれの縦方向に向いている。かかるコードは、曲がっても破損しない。これは、ロッド又はかかるロッドを組み込んだ医療用装置が破損しても、破損部分はコードによりなおも連結されていることを意味する。こうして、たとえ医学的介入を行っている最中に、ヒト又は動物の体内でかかる破損が生じたとしても、破損した部分は、安全に引き出し可能であることが保証される。コードが、ロッド内に配置される場合には、ロッドの中心に有利に配置される。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明による医療用装置は、エンベロープポリマーとして生体適合材料を備える。かかる生体適合材料は、例えば、商標名Ｍｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）又はＴｅｃｏｆｌｅｘ（商標）として市販されている。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（商標）は、ポリウレタン（ＰＵ）に基づく伸縮性のポリマー材料である。Ｍｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）は、主に医療目的で用いられるＳＥＢＳ（スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン−エラストマー）からなる熱可塑性エラストマーである。Ｍｅｄｉｐｒｅｎｅは、Ｅｌａｓｔｏ  ＡＢ、スウェーデンから購入可能である。
【００２５】
柔軟性及び伸縮性を有するエンベロープポリマーは、医療用装置に所定の形状を提供する。医療用装置が、ロッドを含む装置である場合には、エンベロープポリマーは、ロッドを封入する。したがって、医療用装置は、ある種の強化材料としてロッドを含み、埋め込み材料及び接着材料としてエンベロープポリマーを含むマルチ複合材料から構成される。医療用装置の機械特性は、ロッドにより主に規定される。
【００２６】
本発明によれば、外部コーティングは、医療用装置の表面に共有結合されている。この外部コーティングは、なめらかな、好ましくは平滑な外面を医療用装置に提供し、また好ましい実施形態では、常磁性特性を提供しなければならない。
【００２７】
好ましい実施形態では、エンベロープポリマーは、調合により、すなわち、１つ又は複数の官能基、好ましくはアミノ基及び／又はカルボン酸基を有する固体又は液体の化合物とこれを機械的に混合することにより修飾される。そのような化合物は、好ましくはモノカルボン酸、ジカルボン酸、若しくはポリカルボン酸、モノアミン、ジアミン、若しくはポリアミン、ポリエチレンイミン、又はポリアリルアミンである。表面官能基、好ましくはカルボキシル基／アミノ基は、コーティングポリマーの対応する官能基、好ましくはアミノ基／カルボキシル基と反応して、共有結合、好ましくはアミド結合を得る。このような反応は、公知のペプチド化学プロセスに基づき、また当業者にとって公知である。残りの官能基（例えば、残りのカルボキシル／アミン基）は、次に架橋剤により少なくとも部分的に化学的に架橋する。
【００２８】
常磁性特性を有する医療用装置を提供するために、医療用装置は常磁性マーカー水溶液に含浸される。
【００２９】
有益で医学的に有用なコーティングを構築する際の重要なパラメータは、常磁性イオンと会合した水分子の交換率である。交換率が高過ぎる場合には、ＭＲＩシグナルはまったく記録不能であり得、又は磁気的に増強された水分子は、ＭＲ（ＲＦ）パルス適用時と、エコー測定時（「エコー時間」）との間で有意な距離移動してしまう可能性があるので、常磁性イオンそのものの場所とは異なる場所でシグナルを生成する可能性がある。設計に柔軟性を持たせ、また本発明のコーティングを最適化することにより、身体組織の可視化の質を損なわずに良好なＭＲ画像が得られるような、所定のバランスを有する水の取り込み及び水交換率が可能となる。
【００３０】
特に好ましい実施形態では、本発明によるコーティングは、任意選択的に架橋された平滑なポリマーのさらなる層を含み得る。この平滑なポリマーは、コーティングポリマーと同一の化合物であっても、また異なるポリマー又は従来型のヒドロゲルであってもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、コーティングは、小さいポリマー粒子、例えばマイクロ粒子又はナノ粒子、好ましくはポリスチレンナノ粒子と、最初に共有結合する。コーティングされたポリマー粒子は、次に医療用装置を製造するのに用いられる、医療用装置の表面／エンベロープポリマーと混合される又は調合される。任意選択的に平滑なコーティングが、医療用装置表面に結合していなければならない。そのために、上記のような化学的に活性な遊離官能基を提供する化合物が、表面／エンベロープポリマーでコーティングされたポリマー粒子と共に混合される又は同時に調合され、そして平滑なコーティングは、表面／エンベロープポリマーの官能基と共有結合する。あるいは、粒子のコーティングそれ自身が、平滑なコーティングが共有結合し得る十分な数の遊離官能基を提供し得る。
【００３２】
「モノポリカルボン酸、ジポリカルボン酸、又はポリカルボン酸」の例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、（ポリ）アクリル酸、（ポリ）メタクリル酸、（ポリ）マレイン酸、（ポリ）アスパラギン酸、（ポリ）グルタミン酸、アルギン酸、又はペクチニン酸である。これらの直鎖状のコポリマー、架橋コポリマー、グラフトコポリマー、及びブロックコポリマーも利用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。特に好ましくは、アクリル酸ポリマー、又はＰＯＣ  ＡＳ  ５０６０（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツ）の様なアクロレイン−アクリル酸コポリマーである。この群の化合物のメンバーを、以後「ＰＯＣ化合物」と呼ぶ。
【００３３】
「モノアミン、ジアミン、又はポリアミン」の例は、アミノ酸（例えば、グリシン、リジン、グルタミン等）、エチレンジアミン、トリメチレンジアミンポリビニルアミン、ポリリジン、２，４−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノブタンである。特に好ましくは、ポリビニルアミンである。
【００３４】
「平滑なポリマー」又は「（外部）コーティングポリマー」の例は、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリビニルアミン、タンパク質、コラーゲン、セルロース性ポリマー、（修飾された）デキストラン、ゼラチン、（カルボキシメチル）スターチ、ヒアルロン酸、キチン質、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）である。平滑なポリマーは、平滑な表面を医療用装置に提供しなければならない。
【００３５】
用語「含浸」とは、塩水溶液を表面に適用するあらゆる方法、例えばディッピング、スプレーイング、ブラッシング、ソーキング等を意味する。好ましい実施形態では、含浸期間は２０〜６０分、好ましくは約３０分である。
【００３６】
「常磁性マーカー」とは、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、及びエルビウム（ＩＩＩ）の群より選択される常磁性イオンを含むあらゆる化合物を意味し、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、及びイッテルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。
【００３７】
ガドリニウム、ジスプロシウム、及び類似金属は、会合する水分子のプロトンスピン緩和時間を低減するので、陽性パッシブマーカーである。これらの固有の特徴、及びロッド又は医療用装置に直接隣接して位置する水分子内のプロトン磁気特性（緩和時間）に対する影響から、上記ＭＲＩマーカーは、一般的な水−プロトン調整ＭＲＩシーケンスにより検出可能である。
【００３８】
架橋剤の選択は、いかなる制約によっても限定されない。架橋剤は、モノ−、ビ−、又は多官能性化合物であり得る。架橋試薬の例は、二官能性のエポキシド、イソシアナート、クロロトリアジン、アミジン、又はアルデヒドである。本発明の好ましい実施形態では、架橋試薬は、エチレングリコールジグリシジルエーテルのアルコール溶液である。架橋剤の量／濃度は、反応性の基に対して３〜２５％の間、好ましくは１０〜２０％である。
【００３９】
エンベロープポリマーとしてＭｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）を使用し、そしてＭｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）内のＰＯＣ化合物含有量として５、１０、２０、３０、又は４０、又は４０％（ｗ／ｗ）を超えた割合が得られるように、これを調合する、すなわちＰＯＣ化合物（例えば、ＰＯＣ  ＡＳ  ５０６０、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツ）と機械的に混合することが、特に好ましい。上記含有量の間のすべての量も適し、利用可能である。特に好ましくは、１０〜２０％の量である。特定の実施形態では、この修飾されたエンベロープポリマーは、次に上記ロッド及び／又はコードを組み込み、接着させて、十分な機械強度が得られるように、取り出しプロセスで用いられる。取り出し後、表面が活性化され、遊離表面カルボキシル基は、ポリビニルアミン又はその他のポリアミノポリマーと好適に反応して、アミド結合により共有結合する。医療用装置表面の活性化は、公知の活性化試薬、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰを用いて行われる。残りの遊離カルボキシル基／アミノ基は、次に架橋して、コーティングを医療用装置表面で安定的に結合させる。さらに、カルボキシル基は、適する有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の０．５〜５％（好ましくは１％）無水コハク酸溶液に装置を含浸することにより、医療用装置コーティングのポリマー層に導入され得る。望む場合には、ポリアミン（例えば、ポリビニルアミン）からなる１つ又は複数の追加の層が表面に導入され、少なくとも部分的に架橋され得る。このような修飾された表面は、医療用装置を常磁性マーカー水溶液、好ましくは０．５ｍｇ／ｍｌのＧｄＣｌ３溶液に含浸することにより常磁性マーカーを組み込むのに適する。望む場合には、平滑なポリマーとしてポリアミン（好ましくはポリビニルアミン）のさらなる層が、表面に導入可能である。
【００４０】
特に好ましい実施形態では、エンベロープポリマー（例えば、Ｍｅｄｉｐｒｅｎｅ）は、遊離カルボキシル基が得られるように、ＰＯＣ化合物と共に「スパイキング」することにより修飾される。上記のように、好ましい組成物は、５〜２０％Ｍｅｄｉｐｒｅｎｅ−ＰＯＣ化合物、最も好ましくは１０％ＰＯＣ化合物である。次にポリビニルアミン（ＰＶＡ）は、アミド結合により、カルボキシル基と共有結合し、ＰＶＡ層は多層として提供され得る。次にＰＶＡ層は、わずかに架橋される。その後、１つ又は複数のＰＶＡ層は、物理的に適用され、また架橋することも可能である。こうして、各層の間で共有結合が得られる。無水コハク酸（ブタン二酸）で処理した後、ＰＶＡコーティング内に遊離カルボキシル基が得られる。このコーティングは、次に常磁性マーカー（例えば、塩化ガドリニウム）溶液に含浸され得るが、同常磁性マーカーは、その自由電子対を配位させることにより、当該コーティングのカルボキシル基及び／又はアミノ基と結合する。その後、さらなるＰＶＡ層が適用され、また架橋され得る。このステップは、コーティングの厚さが、好ましくは約０．０５ｍｍ、二倍の０．１０ｍｍになるまで、数回反復し得る。
【００４１】
ガドリニウムの結合安定性についてさらに最適化したい場合、それは（ａ）異なる架橋剤の使用、（ｂ）架橋剤の長さの変更、（ｃ）架橋剤濃度の変更により達成され得る。
【００４２】
ＭＲＩパッシブマーカーの場合、目標は、ａ）強いシグナル、及びｂ）限局的で鮮明なシグナルを有することである。しかし、陰性ＭＲＩパッシブマーカーを用いる場合、シグナル（アーチファクト）が強くなるほど、このようなアーチファクトは広範囲に広がってしまい、画像の鮮明度を低下させる。好ましくは、シグナルは、縦方向（十分強い）及び直角方向（広がり過ぎない）についてしかるべくバランスが取られるべきである。本発明による陽性ＭＲＩパッシブマーカーを含むコーティングは、縦方向及び直角方向で最適にバランスが取られたＭＲＩシグナルを生成する。さらに、物理的機構が異なるので、陽性ＭＲＩパッシブマーカーに起因するシグナルは、画像処理において、身体組織のシグナルと区別することがより容易である。
【００４３】
本発明は、以下に示す図に関してさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】医療用装置のロッドを示す図である。
【図２】ガドリニウム起因の強いＭＲＩシグナルを生み出す３つの異なる試験サンプルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４５】
本発明は、以下の実施例においてさらに記載される。
【００４６】
（実施例１）
アクロレイン−アクリル酸−コポリマー（ＰＯＣ  ＡＳ  ５０６０；１０％）で修飾されたＭｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）をエンベロープポリマーとして備える、３０ｃｍガイドワイヤー（ＭａＲＶｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ、Ａａｃｈｅｎ、ドイツ）をポリビニルアミンでコーティングした。ＰＶＡコーティングは、公知のペプチド化学プロセスにより、ポリビニルアミン（１５％ｗ／ｖジメチルホルムアミド溶液）をＨＢＴＵ−ガイドワイヤー活性表面と反応させることにより作製した。次に、ガイドワイヤー表面の化学基を、イソプロパノール中の０．７％（ｖ／ｖ）エチレングリコールジグリシジルエーテル溶液で架橋した。次に、ガイドワイヤーを、ジメチルホルムアミド中の１．０％無水コハク酸溶液に含浸した。
【００４７】
その後、ガイドワイヤーを０．２５％（ｗ／ｖ）塩化ガドリニウム水溶液に浸漬し、そして約４．１μｇのガドリニウム塩がガイドワイヤーのコーティングにより吸着されるまで、当該溶液内に放置した。水溶液中のガドリニウム濃度の低下は、標準法により求めた。その後、ポリビニルアミンのさらなる層を上記のように適用した。ガイドワイヤーを、８０℃の乾燥チャンバー内で乾燥した。
【００４８】
コーティングされ、ガドリニウムが負荷された試験サンプルを、ＭＲＩプロセスにおいて分析した（図２を参照）。この試験では、サンプルが水で完全に取り囲まれ、覆われるように、当該サンプルを水浴（水ファントム）内に配置した。この水ファントムを、ＭＲスキャナーの磁場内に配置した。局所磁場内の水−プロトンの位置及び特性を検出するように、ＭＲＩシステムには、標準測定条件（「ＭＲシーケンス」）が存在する。サンプルを、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍａｇｎｅｔｏｍ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  １．５  Ｔｅｓｌａ  ＭＲスキャナーで採用されている「ＫＭ−ａｎｇｉｏ」標準シーケンスで試験した。：
ＫＭ−ａｎｇｉｏシーケンス
【００４９】
ＧＲＥ／ＦＬＡＳＨ  ３Ｄ、ＴＲ／ＴＥ＝４．３／１．３８ｍｓ、スライス厚：０．５ｍｍ、ＦＯＶ＝４００×３２５ｍｍ２、マトリックス：５１２×２０８、平均：２、ＦＯＶ相：８１．２５％、サンプリング割合（％）：５０％、バンド幅：５１５Ｈｚ／ｐｘ、フリップ角：１６°、ＴＡ＝６７ｓ、スライスの合計数：８８、エンコーディングステップ相：１６６（２０８）、スラブ厚：４４ｍｍ
【図１】
2018027293.tif 000003
【図２】
2018027293.tif 000004