(57)【要約】【課題】溶出試験装置の構成部位の機械的位置の再校正を確実に行い得るようにする。【解決手段】製剤の溶出試験を行うパドル軸９及びベッセル６の機械的位置関係を、位置情報検出部材１３を用いて、手用法によらず物理的に検出し、当該検出結果に基づいて当該検出したパドル軸９及びベッセル６の各部位の機械的位置を標準規格ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰによって規定されている基準値及び許容範囲に適合する値になるように再校正するようにしたことにより、製剤の溶出試験結果を確実に標準規格ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰに適合させるようにし得る製剤溶出試験装置の再校正装置を実現できる。【選択図】図２
2018004530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベッセル内の水溶液をパドル軸に設けた撹拌翼によって撹拌することにより、水溶液内の製剤の溶出試験を行う溶出試験装置において、上記パドル軸及び上記ベッセルの構成部位の位置関係を標準規格によって規定されている検定値と一致させるように再校正する溶出試験装置の再校正装置であって、
再校正処理時に上記パドル軸及び上記ベッセルの各部位の機械的位置を検出する位置情報検出部材を有し、上記再校正処理時に、当該位置情報検出部材の検出データの値が上記標準規格によって規定されている基準値及び許容範囲値に適合する値になるように、上記パドル軸及び上記ベッセルの各部位の位置を再校正する
ことを特徴とする溶出試験装置の再校正装置。
【請求項２】
上記再校正処理時に、上記パドル軸及び上記ベッセルの各部位の機械的位置を検出する位置情報検出器を搭載してなる位置情報検出部材を、上記パドル軸に装着することにより、上記位置情報検出器の検出信号を検出情報として得る
ことを特徴とする請求項１に記載の溶出試験装置の再校正装置。
【請求項３】
上記パドル軸が設けられているパドル支持板の水平性を検出するパドル支持板水平性検出器と、上記ベッセルが設けられているベッセル支持板の水平性を検出するベッセル支持板水平性検出器とを具え、上記パドル支持板水平性検出器及び上記ベッセル支持板水平性検出器の検出信号が表わしている水平性値が上記標準規格によって規定されている基準値及び許容範囲値に適合する値になるように、上記パドル支持板及び上記ベッセル支持板を再校正する
ことを特徴とする請求項１に記載の溶出試験装置の再校正装置。
【請求項４】
上記ベッセル及び上記パドル軸の組み合せは複数組設けられ、上記複数組の上記ベッセル及びパドル軸の組み合せを変更する再組合せ処理をすることにより、上記パドル軸及びベッセルの組について規定されている基準値及び許容範囲値を上記標準規格に適合する値になるように再校正する
ことを特徴とする請求項１に記載の溶出試験装置の再校正装置。
【請求項５】
上記パドル軸と組み合されているベッセルの設置角度を、上記パドル軸に対して変更することにより、当該パドル軸及び組み合されている上記ベッセルについて規定されている基準値及び許容範囲を上記基準規格に適合する値になるように再校正する
ことを特徴とする請求項１に記載の溶出試験装置の再校正装置。
【請求項６】
ベッセル内の水溶液をパドル軸に設けた撹拌翼によって撹拌することにより、水溶液内の製剤の溶出試験を行う溶出試験装置において、上記パドル軸及び上記ベッセルの構成部位の位置関係を標準規格によって規定されている検定値と一致させるように再校正する溶出試験装置の再校正方法であって、
再校正処理時に上記パドル軸及び上記ベッセルの各部位の機械的位置を位置情報検出部材によって検出し、上記再校正処理時に、当該位置情報検出部材の検出データの値が上記標準規格によって規定されている基準値及び許容範囲値に適合する値になるように、上記パドル軸及び上記ベッセルの各部位の位置を再校正する
ことを特徴とする溶出試験装置の再校正方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製剤溶出試験装置の自動校正装置による予防的バリデーション方法及び装置に関し、特に構成部位の機械的位置の再校正をするものである。
【背景技術】
【０００２】
固形製剤の溶出試験方法については、以下のような公的な標準規格が設けられており、当該標準規格の基準値を充足することを合格条件として、製剤の販売が認められている。
【０００３】
標準規格：
ＪＰ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）日本薬局方・厚生労働省の中にある日本の薬局方（政府機関）。ＦＤＡ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）米国食品医薬品局（政府機関）。ＡＳＴＭ（米国の民間基準機関）。ＵＳＰ（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）米国薬局方（１８２０年ＮＧＯとして設立された薬局方・ＦＤＡはこの薬局方を遵守する必要がある）。
【０００４】
いずれの標準規格においても、円筒形状の溶出容器（これをベッセルと呼ぶ）内に保持した水溶液（人体の体温に相当する温度を維持している）に対して撹拌翼を有する撹拌具（これをパドルと呼ぶ）を回転させることにより、あらかじめ上述の標準規格によって規定されている溶出試験方法と一致するような溶出条件で時間の経過に従って溶出していく固形製剤だけを「製品として合格」と認定させるようになされている（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５５０２４００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、この種の製剤溶出試験装置は、ベッセル内の水溶液をパドルを用いて撹拌するような機械的な構成部材によって構成しているので、当該機械的部材が溶出動作をしている間に相互に位置ずれが生じた場合には、製剤の溶出過程が規定されている標準規格の溶出試験方法からずれて不合格の製剤を生じさせるおそれがある。
【０００７】
そこで上述の標準規格においては、基準値に校正されることにより合格と認定された使用中の製剤溶出試験装置を、標準規格において規定された再校正期間ごと（例えば６ヶ月ごと）に再校正処理をする（これをバリデーションと呼ぶ）ことによって各部位の機械的位置関係を標準規格に規定された許容範囲から逸脱させないように維持させ、これにより常時溶出試験を合格の条件下で使用できるように配慮されている。
【０００８】
本発明は以上の点を考慮してなされたもので、溶出試験装置の構成部位の当該位置ずれを標準規格に規定されている基準値の範囲から逸脱しないように確実に校正できる製剤溶出試験装置の自動校正装置による予防的バリデーション方法及び装置を提案しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かかる課題を解決するため本発明においては、ベッセル６内の水溶液をパドル軸９に設けた撹拌翼９Ｂによって撹拌することにより、水溶液内の製剤の溶出試験を行う溶出試験装置において、パドル軸９及びベッセル６の構成部位の位置関係を標準規格ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰによって規定されている検定値と一致させるように再校正する溶出試験装置の校正装置１１であって、再校正処理時にパドル軸９及びベッセル６の各部位の機械的位置を検出する位置情報検出部材１３を有し、再校正処理時に、当該位置情報検出部材１３の検出データの値が標準規格ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰによって規定されている基準値及び許容範囲値に適合する値になるように、パドル軸９及びベッセル６の各部位の位置を再校正するようにする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、製剤の溶出試験を行うパドル軸及びベッセルの構成部位の機械的位置関係を、位置情報検出部材を用いて、手用法によらず物理的に検出し、当該検出結果に基づいて当該検出したパドル軸及びベッセルの各部位の機械的位置を標準規格によって規定されている基準値及び許容範囲に適合する値になるように再校正するようにしたことにより、製剤の溶出試験結果を標準規格の合格条件に確実に適合させることにより予防的に再校正できるようにし得る製剤溶出試験装置を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】溶出試験装置の要部を示す斜視図。
【図２】図１のベッセル内に位置決めされたパドル軸に対して位置情報検出部材を装着して物理的な位置検出動作をさせる状態を示す斜視図。
【図３】校正装置を示す電気的なブロック図。
【図４】図３の検出位置データメモリの構成を示す略線図。
【図５】（Ａ）〜（Ｄ）は各部位の位置データの検出態様を示す略線的斜視図。
【図６−（１）】溶出試験装置の再校正処理手順を示すフローチャート。
【図６−（２）】溶出試験装置の再校正処理手順を示すフローチャート。
【図７−（１）】（Ａ）〜（Ｃ）は各部位の標準規格を示す略線図。
【図７−（２）】（Ｄ）〜（Ｆ）は各部位の標準規格を示す略線図。
【図７−（３）】（Ｇ）〜（Ｉ）は各部位の標準規格を示す略線図。
【図７−（４）】（Ｊ）は各部位の標準規格を示す略線図。
【図８】パドルとベッセルの再組合せの説明に供する略線図。
【図９】ベッセルの設定角度の調整操作の説明に供する略線図。
【図１０】再校正処理結果の実施例を示す略線図。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下図面について、本発明の一実施の形態を詳述する。
【００１３】
（１）溶出試験装置本体の構成  
図１において、１は溶出試験装置の要部を構成する溶出試験装置本体を示し、試験台２上、に例えば４つのゴム足３によって水平に支持される試験基板４にベッセル支持板５を支持し、これによりベッセル支持板５によって複数のベッセル６が水平面内に配設されている。
【００１４】
ベッセル６は、図２に示すように、透明なガラス板材でなり、半円球状の底板部６Ａによって下面が閉塞された円筒板部６Ｂを有し、この円筒板部６Ｂの上端縁外周に外方に突出するように形成された支持環部６Ｃをベッセル支持板５に穿設された支持透孔に下面を当接させた状態で３つのベッセル固定具６Ｄ（図１）によってベッセル支持板５上に位置決めできるようになされている。
【００１５】
ベッセル支持板５の上方位置には、ベッセル支持板５に対して水平方向に対向するようにパドル支持板７が設けられており、このパドル支持板７がベッセル支持板５上に上下方向に立設された２本の支持柱８Ａによって上下方向に移動できるように支持されている。
【００１６】
ベッセル６の中心軸線Ｌ１上にはこれと重なり合うような中心軸線Ｌ２を有するパドル軸９がパドル軸受９Ａによってパドル支持板７に回転自在に取り付けられ、これによりパドル軸９が回転駆動されたとき、パドル軸９の下端部に設けられた撹拌翼９Ｂがベッセル６の中心軸線Ｌ１を中心として回転駆動するようになされている。
【００１７】
かくして溶出試験装置本体１が溶出試験を行う際には、パドル支持板７が支持柱８Ａに沿って下方に移動されて、図２に示すように、撹拌翼９Ｂがベッセル６内の所定位置に位置決めされることにより、撹拌翼９Ｂによってベッセル６内に入れられた水溶液をベッセル６の中心軸線Ｌ１と重なり合ったパドル軸９の中心軸線Ｌ２を中心として撹拌できるようになされている。
【００１８】
このような撹拌動作時にはベッセル６の水溶液内に試験対象である製剤が落とし込まれ、その結果当該落とし込まれた製剤が撹拌翼９Ｂによって撹拌されながら、時間の経過に従って水溶液内に溶出していき、その溶出濃度が別途に設けられた濃度検出装置によって検出される。
【００１９】
ベッセル６とパドル軸９の各部位の位置関係は、前述した標準規格「ＪＰ」、「ＦＤＡ」、「ＡＳＴＭ」、「ＵＳＰ」において規定されており、当該規定された各基準値と一致するようにベッセル６及びパドル軸９が実動動作すれば、校正対象である溶出試験装置本体１によって溶出試験される固形製剤が合格製品であると認定される。
【００２０】
各部位の位置関係に歪みがあるか否かは、オペレータが、溶出試験装置本体１の各部位の機械的位置を、図３に示す校正装置１１によって校正値として自動的に、かつ物理的に、検出することによって検定した後、校正装置１１が図６−（１）及び図６−（２）に示す再校正処理手順ＰＴ１に従って再校正処理を行う。
【００２１】
（２）校正装置の構成
図３の校正装置１１は、溶出試験装置本体１の各部位の機械的位置の検定を行うべく、溶出試験装置本体１から手用法によらず物理的な検出器によって自動的に機械的な位置情報Ｓ０を得て中央制御部１２に取り込むことにより、溶出試験を行うオペレータが、高い精度で検定操作を行い得るようにする。
【００２２】
校正装置１１によって検定処理をする際には、オペレータは図２に示すように、パドル軸９に対して位置情報検出部材１３を装着して、パドル軸９を撹拌動作させながら、図５（Ａ）〜（Ｄ）に示すように、位置情報検出部材１３からベッセル６、パドル軸９、撹拌翼９Ｂの各部位の機械的な位置情報Ｓ０として検出信号Ｓ１〜Ｓ８を得る。
【００２３】
これに加えて、溶出試験装置本体１の全体の水平性を表す水平性検出信号Ｓ９〜Ｓ１１を手用法によらず物理的な検出動作をする水平性検出器１４〜１６から得る。
【００２４】
（２−１）パドル高さ検出信号Ｓ１は、図５（Ｂ）で示すように、ベッセル６の底板部６Ａの位置から撹拌翼９Ｂの底面位置までの高さＨ１を位置情報検出部材１３に設けられたパドル高さ検出器によって検出し、これにより撹拌翼９Ｂによるベッセル６内の水溶液の撹拌状態の安定性を検定する。
【００２５】
（２−２）パドル軸回転数検出信号Ｓ２は、図５（Ａ）で示すように、パドル軸９の回転数、従って撹拌翼９Ｂの回転数を位置情報検出部材１３に設けられたパドル軸回転数検出器によって検出することにより撹拌翼９Ｂによる水溶液の撹拌流の流量を検定する。
【００２６】
（２−３）パドル軸ウォブル検出信号Ｓ３は、図５（Ｄ）で示すように、パドル軸９の中心軸線Ｌ１が任意の点２１を中心にしてウォブルするとき、ウォブル量をウォブル検出器９Ｘによって検出してベッセル６内の水溶液の撹拌流が不安定になっているか否かを検定する。図５（Ｄ）の実施の形態の場合、支持環部６Ｃを介してパドル軸９を垂直方向に延長させるようにパドル支持板７に支持するパドル軸受９Ａに関連させて、パドル軸９の水平方向の動きをウォブル量としてレーザ光を用いて検出するウォブル検出器９Ｘをベッセル６の外側に設け、このウォブル検出器９Ｘの検出出力を位置情報検出部１３を介してパドル軸ウォブル検出信号Ｓ３として送出するようになされている。
【００２７】
（２−４）パドル軸チルト検出信号Ｓ４は、図５（Ｃ）で示すように、パドル軸９の中心軸線Ｌ１がパドル軸受９Ａによる支持点２２を中心としてチルトしているとき、チルト量を位置情報検出部材１３に設けられたチルト量検出器によって検出し、これによりベッセル６内の水溶液の撹拌流の不安定性を検定する。
【００２８】
（２−５）パドル軸垂直性検出信号Ｓ５は、図５（Ａ）で示すように、パドル軸９の中心軸線Ｌ１が垂直であるか否かを、位置情報検出部材１３に設けられたパドル軸垂直検出器によって検出することにより、撹拌翼９Ｂによる撹拌流の生成の仕方を検定する。
【００２９】
（２−６）パドル軸センタリング検出信号Ｓ６は、図５（Ａ）で示すように、パドル軸９がベッセル６の中心軸線Ｌ２と一致しているか否かを、位置情報検出部材１３に設けられたパドル軸センタリング検出器によって検出することにより、ベッセル６内の水溶液の撹拌流の均一性の良否を検定する。
【００３０】
（２−７）ベッセル垂直性検出信号Ｓ７は、図５（Ａ）で示すように、ベッセル６の中心軸線Ｌ２が垂直方向にあるか否かを、位置情報検出部材１３に設けられたベッセル垂直性検出器によって確認することにより、ベッセル６の円筒板部６Ｂの内面に対して並行性を保ちながらパドル軸９が回転することによってベッセル６内の水溶液の撹拌流が安定に流れていることを検定する。
【００３１】
（２−８）水溶液温度検出信号Ｓ８は、図５（Ａ）で示すように、ベッセル６内の水溶液の温度を位置情報検出部材１３に設けられた水溶液温度検出器により検出することにより、水溶液内の製剤の溶け方が人の体内における場合と等価であるか否かを検定する。
【００３２】
（２−９）ベッセル支持板水平性検出信号Ｓ９は、図１において矢印ａ１１で示すように、ベッセル支持板５上に配設されたベッセル支持板水平性検出器２３によってベッセル支持板５の水平性を確認することにより、複数のベッセル６全体について製剤の水溶動作が安定に行われていることを検定する。
【００３３】
（２−１０）試験台水平性検出信号Ｓ１０は、図１において矢印ａ１２で示すように、溶出試験装置本体１をゴム足３を介して支持している試験台２上に設けられた試験台水平性検出器２４によって、試験台２の水平性を確認することにより溶出試験装置本体１の設置の仕方に問題がないことを検定する。
【００３４】
（２−１１）パドル支持板水平性検出信号Ｓ１１は、図１において矢印ａ１３で示すように、パドル支持板７上に設けられたパドル支持板水平性検出器２５によって、パドル支持板７に取り付けられている複数のパドル軸９が全体として対応する複数のベッセル６に対して安定に水平に設定されていることを検定する。
【００３５】
このようにして溶出試験装置本体１に設けられたパドル高さ検出器〜パドル支持板水平性検出器から検出した検出信号Ｓ１〜Ｓ１１は、中央制御部１２（図３）のデータバス３０を介して、マイクロコンピュータ構成の中央処理ユニット３１がプログラムメモリ３２に格納されているプログラムを動作メモリ３３を使ってディジタル化処理することにより、図４に示すように、検出位置データメモリ３４にパドル高さ検出データＤ１〜パドル支持板水平性検出データＤ１１として取り込まれていく。
【００３６】
この実施の形態の場合、位置情報検出部材１３及び水平性検出器１４〜１６は、日本を含む各国の薬局方（ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰ）によって規定されている試験許容規格を充足するように構成されており、これによりパドル高さ検出信号Ｓ１〜パドル支持板水平性検出信号Ｓ１１に基づいて蓄積されているパドル高さ検出データＤ１〜パドル支持板水平性検出データＤ１１は、各薬局方によって規定されている基準試験許容規格値と各検出部材の現実の検出値との差分を表わしており、当該差分が所定の基準許容値の範囲内の値であれば、校正対象である溶出試験装置が薬局方によって規定されている試験許容規格を充足することを意味しており、オペレータは当該試験許容規格を充足させるように、溶出試験装置本体１の再校正処理を実行する。
【００３７】
（３）再校正処理手順
オペレータは、図３の校正装置１１の操作指令部３５から操作信号入力部３６及びデータバス３０を介して中央処理ユニット３１に操作指令を入力することにより、中央処理ユニット３１によって図６−（１）及び図６−（２）に示す溶出試験装置の再校正処理手順ＰＴ１に従って、再校正対象である溶出試験装置本体１の再校正処理を実行する。
【００３８】
溶出試験装置の再校正処理手順ＰＴ１に入ると、中央処理ユニット３１はステップＳＰ１において、オペレータに対して手用法検定による各部位の検定情報の作成処理を実行させる。
【００３９】
この手用法検定による各部位の検定情報は、オペレータがノギスや、ストップウォッチや、気泡水平器などの古典的な手動検出道具を用いて、溶出試験装置の各部位が薬局方によって規定されている試験許容規格を充足しながら水溶液の溶出動作をしていることをあらかじめ確認するために行う。
【００４０】
この手用法検定による各部位の検定情報の作成操作は次のステップＳＰ２において完了したことをオペレータが確認するまで続けられる。
【００４１】
この手用法検査による各部位の検出情報は、従来から製剤溶出試験装置において手動検出道具を用いて行われていた各部位に対する機械的位置検出内容であって、この実施の形態において検定対象となっている溶出試験装置の場合も標準規格（ＪＰ、ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰ）の規定に従って再校正されるものであることを証明するもので、かくしてオペレータは、上記処理ステップＳＰ１によって各部位の検定情報に基づいて手作りの証明文書を作成し、その内容が本発明の実施の形態によって、中央制御部１２によって検出位置データメモリ３４に自動的に蓄積される検出データの内容が、同一対象から得られた比較対象データとして、比較・検討できることになる。
【００４２】
処理ステップＳＰ２において肯定結果が得られたとき、オペレータは次の処理ステップＳＰ３において操作指令部３５を用いて中央処理ユニット３１に指定入力を与えることにより、位置情報検出部材１３〜パドル支持板水平性検出器１６を再校正対象である溶出試験装置本体１に装着して各部位の検定検出データとしてパドル高さ検出データＤ１〜パドル支持板水平性検出データＤ１１を検出位置データメモリ３４（図４）に取り込ませる。
【００４３】
このとき中央処理ユニット３１（図３）は、次のステップＳＰ４において、検出データメモリ３４の検出データと基準データメモリ４３の基準データとの差分を校正データメモリ４４に校正データとして記憶し、これを読出部４５を介して、校正データ表示部４６に表示させ、オペレータが当該校正データ表示部４６の表示に基づいて装置全体の歪みの分析をすることができるようにする。
【００４４】
ここで、基準データメモリ４３には、基準データとして、図７−（１）〜図７−（４）に示すように、位置情報検出部材１３及び水平性検出器１４〜１６ごとに、各標準規格ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰ、ＪＰにおいて規定されている基準値と合格許容範囲とがあらかじめ格納されている。
【００４５】
例えばパドル高さ検出データＤ１について、図７−（１）（Ａ）に示すように、標準規格ＦＤＡについて、基準値が２５［ｍｍ］で許容範囲が±２［ｍｍ］であることが基準データメモリ４３に記憶されている。
【００４６】
また標準規格ＡＳＴＭについて、基準値が２５［ｍｍ］で許容範囲が±２［ｍｍ］であることが基準データメモリ４３に記憶されている。
【００４７】
さらに規格ＵＳＰについて、基準値が２５［ｍｍ］で許容範囲が２３［ｍｍ］〜２７［ｍｍ］であることが基準データメモリ４３に記憶されている。
【００４８】
さらに規格ＵＳＰ＜７１１＞について、基準値が２５［ｍｍ］で許容範囲が±２［ｍｍ］であることが基準データメモリ４３に記憶されている。
【００４９】
さらに規格ＪＰ１７について、基準値が２５［ｍｍ］で許容範囲が±２［ｍｍ］であることが基準データメモリ４３に記憶されている。
【００５０】
同様にして他の各検出データ、についてそれぞれ同様の基準データが記憶データメモリ４３に記憶されている。
【００５１】
すなわち、パドル軸回転数検出データＤ２について図７−（１）（Ｂ）に示し、パドル軸ウォブル検出データＤ３について図７−（１）（Ｃ）に示し、パドル軸チルト検出データＤ４について図７−（２）（Ｄ）に示し、パドル軸垂直性検出データＤ５について図７−（２）（Ｅ）に示し、パドル軸センタリング検出データＤ６について図７−（２）（Ｆ）に示し、ベッセル垂直性検出データＤ７について図７−（３）（Ｇ）に示し、水溶液温度検出データＤ８について図７−（３）（Ｈ）に示し、ベッセル支持板水平性検出データＤ９について図７−（３）（Ｉ）に示し、パドル支持板水平性検出データＤ１１について図７−（４）（Ｊ）に示すように、それぞれ基準値及び許容範囲が基準データメモリ４３にあらかじめ格納されている。
【００５２】
そこでオペレータは校正データ表示部４６において表示されている校正データについて、検出値と偏差値に基づいて校正対象である溶出試験装置が各基準において規定されている基準値及び許容範囲に対して検出データを比較して、当該基準値に対する検出値の偏差によって現在の校正値が「不確か」か否かの判断をする。
【００５３】
例えば図７−（１）（Ａ）のパドル高さ検出データＤ１において、検定データが「全自動測定基準値」として示されているように２５［ｍｍ］±０．２［ｍｍ］以内であったとき、オペレータはパドル高さについては歪みがないので、合格の検出結果が得られたと分析をする。
【００５４】
この分析の仕方として、実際に、手用法ではない、物理的に実測した偏差値である「全自動測定基準値」が±０．２［ｍｍ］のとき、「ＭＱＤ不確かさ」ｕとして例えば偏差値の２乗平均平方根演算をすればｕ＝０．０２［ｍｍ］が得られ、この値は、各標準規格の許容範囲２５±２［ｍｍ］と比較して格段的にＭＱＤ不確かさを示しているので、オペレータは「歪みがなく合格」であると分析できる。
【００５５】
これに対して、パドル高さ検出データＤ１が、基準データの基準値２５±２［ｍｍ］からはずれた値であるとき、オペレータは溶出試験装置１のパドル軸９のベッセル６に対する高さに歪みがあると分析する。
【００５６】
同様にして全ての検出部位についての検出データについて基準規格に対して歪んだ検出動作をしているか否かの分析を行う。
【００５７】
続いてオペレータは、次のステップＳＰ５において、ステップＳＰ４における分析結果に基づいて歪みがあると分析した各ベッセルごとに対応するパドル軸９及びベッセル６の歪みを再校正操作する。
【００５８】
この再校正操作は各部材における検出結果が各標準規格において規定されている許容範囲に入るように機械的な位置に校正することにより、不確かさｕがｕ＝０の近傍になるように校正処理を行う。
【００５９】
従ってこのような歪みに対する再校正処理を行ったとき、その後の当該パドル軸９及びベッセル６による溶出試験は、確実に標準規格によって許容された条件で実行できることになる。
【００６０】
かくしてオペレータは、ステップＳＰ６で標準規格で溶出試験ができたか否かを確認し、肯定結果が得られたとき、ステップＳＰ７に移って、当該溶出試験装置の再校正処理手順を終了する。
【００６１】
（４）再組合せ処理手順
これに対してステップＳＰ６において否定結果が得られたとき、オペレータは、次のステップＳＰ８（図６−（２））に移ってパドルとベッセルの再組合せを行う。
【００６２】
この再組合せ処理は、ステップＳＰ１において手用法検定方法によって検定情報を得た場合に、ステップＳＰ３〜ＳＰ５の再校正処理によっては標準規格の許容条件に適合できなかったときは、図８において矢印ａ１〜ａ６で示すように、現在校正を行おうとしている溶出試験装置本体１においてベッセル６−１〜６−６に対して用いられているパドル軸９−１〜９−６の組み合せを再組合せし直すことにより、得られる校正結果が標準規格の許容範囲に入るような処理を行おうとするものである。
【００６３】
このようなパドルとベッセルの再組合せは、図１に示すような溶出試験装置本体１を用いた場合、パドル軸９−１〜９−６に対応するベッセル６−１〜６−６に対して標準規格の許容範囲を逸脱するような機械的な位置関係にずれて行くよう傾向が生起している状態になっているとき、そのまま繰り返し溶出試験動作を繰り返すと、検出結果が標準規格の許容範囲をはずれていくような結果になるので、これが許容範囲をはずれる前に、パドルとベッセルの再組合せを行うことにより、標準規格の許容範囲内に留めることができる場合があるという経験側に基づいて、当該再組合せの処理を行うことが有効であるからである。
【００６４】
このようなパドルとベッセルの再組合せを行った場合、次のステップＳＰ９においてオペレータは再校正対象である溶出試験装置本体１の各ベッセルの設置角度における再校正結果の影響を測定する。
【００６５】
続いてオペレータはステップＳＰ１０において上述したパドル位置の変更によるパドル９−１〜９−６の垂直性と検出データの偏差とが標準規定の許容範囲に入るような設置角度の設定処理を行う。
【００６６】
このときオペレータは、各ベッセル６−１〜６−６の設置角度かつ許容範囲に入るごとに図９に示すように当該設定角度にマークｍ１〜ｍ６を付着させる。
【００６７】
その後ユーザがステップＳＰ１１においてすべてのベッセルの設定角度の設定処理が終了したか否かを確認し、肯定結果が得られたとき、次のステップＳＰ１２における処理に移る。
【００６８】
ステップＳＰ１１において否定結果が得られたとき、オペレータは上述のステップＳＰ９に戻ってステップＳＰ９−ＳＰ１０−ＳＰ１１−ＳＰ９の処理ループに従ってすべてのベッセルの設置角度の設定処理を終了するまで繰り返す。
【００６９】
やがてステップＳＰ１１において肯定結果が得られたとき、このことはすべてのベッセル６−１〜６−６についてパドルとベッセルの再組合せ処理が終了したことを意味し、このときオペレータはステップＳＰ１２に移って溶出試験装置本体１について、ゴム足３や、ベッセル６−１〜６−６をベッセル支持板５に固定するベッセル固定具６Ｄの変更をするなど、再校正結果として良好な検出結果を得るために現場でできる処理を行う。
【００７０】
かくしてオペレータは最終的に各ベッセル及びパドルの位置を確定することにより、最終検定処理を行ったとして、ステップＳＰ１３において、当該溶出試験装置本体１の再校正処理手順ＰＴ１を終了する。
【００７１】
このようにして、溶出試験装置本体１の再校正処理が終了した状態においては、全てのベッセル６について対応するパドル軸９の部位の機械的な位置関係が、標準規格ＦＤＡ、ＡＳＴＭ、ＵＳＰ、ＪＰ１７に規定されている値及び許容範囲を充足するものであることを、具体的数値表示をもつ物理的検出結果として明示できるので、当該再校正処理後において行われる溶出試験を確実に合格させることができる。
【００７２】
ちなみに、図７−（１）（Ａ）のパドル高さ検出データＤについて、標準規格の規定値・許容範囲が２５［ｍｍ］・２５±［ｍｍ］であるのに対して、全自動測定値が±０．２［ｍｍ］で、ＭＱＤ不確かさはｕ＝０．０２［ｍｍ］であるので、合格であることを確実に判定できる。
【００７３】
以下同様にして、
図７−（１）（Ｂ）のパドル軸回転数検出データＤ２について、５０／１００［ｒｐｍ］±２［ｒｐｍ］又は、２［％］であるのに対して、±０．５［ｒｐｍ］で、ｕ＝０．０３［ｒｐｍ］であり、
図７−（１）（Ｃ）のパドルウォブル検出データＤ３について、ｔｏｔａｌ＜１．０［ｍｍ］であるのに対して、±０．２［ｍｍ］で、ｕ＝０．０１［ｍｍ］であり、
図７−（２）（Ｄ）のパドル軸チルト検出データＤ４について、垂直軸から＜０．５［°］であるのに対して、±０．２［°］で、ｕ＝０．０１［°］であり、
図７−（２）（Ｅ）のパドル軸垂直性検出データＤ５について、ｔｏｔａｌ＜１．０［ｍｍ］であるのに対して、±０．２［ｍｍ］で、ｕ＝０．０１［ｍｍ］であり、
図７−（２）（Ｆ）のパドル軸センタリング検出データＤ６について、＜１．０［ｍｍ］ｆｒｏｍ  ｃｅｎｔｅｒ  ｌｉｎｅであるのに対して、±０．１５［ｍｍ］で、ｕ＝０．０５［ｍｍ］であり、
図７−（３）（Ｇ）のベッセル垂直性検出データＤ７について、＜１．０［°］ｆｒｏｍ  ｖｅｒｔｉｃａｌであるのに対して、±０．２［°］で、ｕ＝０．０１［°］であり、
図７−（３）（Ｈ）の水溶液温度検出データＤ８について、±０．５［℃］ｆｒｏｍ  ｔａｒｇｅｔ  ｖａｌｕｅであるのに対して、±０．１５［℃］で、ｕ＝０．０２［℃］であり、
図７−（３）（Ｉ）のベッセル支持板水平性検出データＤ９について、ＮＭＴ２．０［ｍｍ］ｆｒｏｍ  ｄｅｖｉａｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ｈｏｒｉｇｏｎｔａｌであるのに対して、±０．２［°］で、ｕ＝０．０１［°］であり、
図７−（４）（Ｊ）のパドル支持板水平性検出データＤ１１について、ＮＭＴ１［°］ｉｎｃｌｉｎａｔｉｏｎであるのに対して、±０．２［°］で、ｕ＝０．０１［°］
であるので、合格であることを確実に判定できる。
【００７４】
（５）実施の形態の作用効果
上述の実施の形態による溶出試験装置は、パドル軸９及びベッセル６の各部位の機械的な位置関係を、再校正処理によって標準規格で規定されている許容範囲の値に追い込むために、従来のような手用法的検定によらず、物理的検出手法を用いて具体的数値表示として目視確認できる自動的な較正方法によって再校正処理をすることにより、当該位置関係が標準規格で規定されている許容範囲からはずれて行くような動作状態になったとき、これを予防するバリデーション（すなわち再校正処理）を行うことができることにより、再校正された後の各部位の機械的位置関係の再校正処理を何回も繰り返し行ったとしても、標準規格の許容範囲からはずれないように、予防的に、しかも物理的に客観的な値として、再校正することができる。
【００７５】
これにより一度合格であるとの検定結果を得た溶出試験装置を再校正処理をするごとに、各部位の機械的位置関係次回のバリデーション（すなわち次回の再校正処理）を標準規格によって決められている許容範囲内へ確実に追い込むことができ、これにより標準規格の規定値に沿った溶出試験を確実に行うことができる。
【００７６】
実験によれば、溶出試験装置本体１の種々の部位について各標準規格に対する再校正処理をしたところ、図１０に示すような再校正結果を得ることができた。
【００７７】
図１０において、１つの部位について、３回の再校正処理をしたところ、各標準規格について、許容範囲内の再校正値（Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３）、（Ｖ２１、Ｖ２２、Ｖ２３）、（Ｖ４１、Ｖ４２、Ｖ４３）を得ることができた。
【００７８】
この実験結果は、位置情報検出部材１３、水平性検出器１４〜１６により各部位の位置検出情報Ｓ１〜Ｓ８、Ｓ９〜Ｓ１１を得ることにより、確実に標準規格の規格値及び許容範囲に再校正値を追い込むことができることを表わしている。
【００７９】
また、再校正処理をする際に、パドル軸９とベッセル６との組み合せを変更するような再組合せ手法を用いるようにしたことにより、溶出試験装置が標準規格の許容範囲からはずれていくような傾向にある場合にも、これを標準規格の許容範囲内への値に追い込むように再校正することができ、これにより各国において規定されている標準規格による溶出試験を確実に次回のバリデーション（すなわち次回の再校正処理）によって実現させることができる。
【００８０】
また上述の実施の形態によれば、位置情報検出部材１３及び水平性検出器１４〜１６の検出データを中央制御部１２の検出データメモリ３４に格納保存することができることにより、当該校正装置１１によって行った再校正データの履歴を保存することができることにより、標準規格の許容範囲内への再校正値の生成を一段と容易に行うことができる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明は製剤溶出試験装置に利用できる。
【符号の説明】
【００８２】
１……溶出試験装置本体、２……試験台、３……ゴム足、４……試験基板、５……ベッセル支持板、６……ベッセル、７……パドル支持板、８Ａ……支持柱、９……パドル軸、９Ａ……パドル軸受、１１……校正装置、１２……中央制御部、１３……位置情報検出部材、１４〜１６……水平性検出器、３４……検出位置データメモリ、４３……基準データメモリ、４４……校正データメモリ、４６……校正データ表示部。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−（１）】
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【図６−（２）】
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【図７−（１）】
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【図７−（２）】
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【図７−（３）】
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【図７−（４）】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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