(57)【要約】【課題】患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護及び／又はその進行の遅延のための特定のSGLT-2阻害薬を提供する。【解決手段】エンパグリフロジンと、場合により1種以上の他の治療物質とを併用して含む、慢性腎臓病に対する治療、予防、保護及び／又はその進行の遅延のためのSGLT-2阻害薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記慢性腎臓病の進行が、前記患者の末期腎疾患／腎不全、又は腎死への進行である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
患者のアルブミン尿に対する治療、予防、保護又はその初発の遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項４】
前記患者が腎疾患のリスクがある、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が心血管疾患を有するか又はそのリスクがある、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項８】
腎疾患のリスクがある患者の無アルブミン尿から微量又は顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項９】
慢性腎臓病を有する患者の微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護又はその進行の遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
前記患者におけるeGFRの低下、例えば≧50%の持続性eGFR低下に対して予防し、保護し、又は該低下を遅延させる工程を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
患者における下記：
−アルブミン尿の初発、
−eGFR(腎疾患における食事の改変(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍増、
−継続的な腎代替療法の必要性、又は
−腎疾患に起因する死亡
の発生に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、前記患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記患者が慢性腎臓病を有する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である、請求項14又は15に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が心血管疾患を有するか又はそのリスクがある、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が慢性腎臓病を有し、かつ前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である、請求項14に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、下記A)、B)、C)及びD)：
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性又は出血性脳卒中、うっ血性心不全、及び末梢閉塞性動脈疾患から選択される以前又は既存の血管疾患、
B)≧60〜70歳の高齢、及び
c)下記
−＞10年の持続期間の進行性1型又は2型糖尿病、
−高血圧症、
−現在毎日喫煙、
−脂質異常症、
−肥満症、
−年齢≧40、
−代謝症候群、高インスリン血症又はインスリン抵抗性、及び
−高尿酸血症、勃起不全、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、又は第一度近親者の血管疾患若しくは心筋症の家族歴
から選択される1つ以上の心血管疾患リスク因子；
D)下記：
−心筋梗塞の確認された病歴、
−実証された多枝冠動脈疾患又は負荷試験陽性を伴う不安定狭心症、
−多枝経皮的冠動脈インターベンション、
−多枝冠動脈バイパス術(CABG)、
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
−末梢閉塞性動脈疾患
の1つ以上
から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する患者である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
前記1種以上の他の治療物質が他の抗糖尿病物質から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
エンパグリフロジンをメトホルミン、リナグリプチン又はメトホルミン及びリナグリプチンと併用投与する工程を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
前記1種以上の他の治療物質がRAAS阻害薬である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
前記1種以上の他の治療物質が直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
エンパグリフロジンをRAAS阻害薬と併用投与する工程を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
エンパグリフロジンを直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と併用投与する工程を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
エンパグリフロジンを10mg又は25mgの1日当たりの総量で経口投与する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
10mg又は25mgのエンパグリフロジンを含む医薬組成物としてエンパグリフロジンを投与する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護及び／又はその進行の遅延のための特定のSGLT-2阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
慢性腎疾患としても知られる慢性腎臓病(CKD)は、数カ月又は数年にわたる腎機能の進行性消失である。腎機能を悪化させる症状は非特異的であり、慢性腎臓病は、腎臓問題を起こすリスクがあるヒトのスクリーニングの結果として診断されることが多い。
慢性腎臓病は、例えばクレアチニンについての血液検査よって確認され得る。クレアチンレベルが高いほど低い糸球体濾過量を示し、結果として老廃物を排泄する腎臓の能力が低下する。
CKDは、5ステージに分類されており、ステージ1は、≧90の正常GFR(mL/分/1.73m2)を有する腎損傷であり；ステージ2は、GFRの軽度の低下(GFR 60〜89)を伴う腎損傷であり；ステージ3は、GFRの中等度の低下(GFR 30〜59)を伴う腎損傷であり；ステージ4は、GFRの重度の低下(GFR 15〜29)を伴う腎損傷であり；ステージ5は、腎不全(GFR＜15又は透析)である。ステージ5のCKDは末期腎疾患(ESRD)と呼ばれることが多く、今や時代遅れの用語慢性腎臓不全(CKF)又は慢性腎不全(CRF)と同義である。
アルブミン尿も腎臓病の兆候であり得る。アルブミン尿は、3つのカテゴリーに分類にされており、カテゴリーA1は、アルブミンが正常乃至穏やか増加した無アルブミン尿を反映し；カテゴリーA2は、アルブミンが中等度に増加した微量アルブミン尿を反映し；カテゴリーA3は、アルブミンが重度に増加した顕性アルブミン尿を反映する。
慢性腎臓病の悪化を減速することが明解に示された特定の治療はなく、重症CKDは、透析の形を含み得るが、理想的には腎臓移植を構成する腎代替療法を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、患者、特に腎疾患のリスクがある患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病の悪化又は進行を減速できる方法、薬物及び医薬組成物に対する満たされていない医学的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
従って、一態様では、本発明は、患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延のための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
一実施形態では、本発明は、患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。一態様では、前記慢性腎臓病の進行は、患者の末期腎疾患／腎不全、又は腎死への進行である。
一実施形態では、本発明は、患者のアルブミン尿に対する治療、予防、保護又はその初発の遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。一態様では、患者は腎疾患のリスクがある。
一態様では、上記方法の1つでは、患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。一態様では、患者は心血管疾患を有するか又はそのリスクがある。一態様では、患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。
一実施形態では、本発明は、患者の腎疾患のリスクがある患者の無アルブミン尿から微量又は顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、慢性腎臓病患者の微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。
一態様では、上記方法では、患者は前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。
一実施形態では、本発明は、患者、特に慢性腎臓病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護又はその進行の遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。一態様では、本方法はeGFRの低下、例えば前記患者において、≧50%の持続性eGFR低下に対する予防、保護又はその遅延のためである。一態様では、患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。
【０００５】
一実施形態では、本発明は、患者における下記：
−アルブミン尿の初発、
−eGFR(腎疾患における食事の改変(modification of diet in renal disease)(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍増、
−継続的な腎代替療法の必要性、又は
−腎疾患に起因する死亡
の発生に対する治療、予防、保護又はその遅延方法であって、患者に、エンパグリフロジンを、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む方法を提供する。
一態様では、患者は慢性腎臓病を有する。一態様では、患者は前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。一態様では、患者は、心血管疾患を有するか又はそのリスクがある。一態様では、患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。一態様では、患者は、慢性腎臓病を有し、かつ前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。
【０００６】
一態様では、上記方法のいずれの方法でも、患者は、下記A)、B)、C)及びD)から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する患者、例えばA)、B)、C)及びD)から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する前糖尿病、1型又は2型糖尿病患者である：
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性又は出血性脳卒中、うっ血性心不全、及び末梢閉塞性動脈疾患から選択される以前又は既存の血管疾患、
B)≧60〜70歳の高齢、及び
c)下記
−＞10年の持続期間の進行性1型又は2型糖尿病、
−高血圧症、
−現在毎日喫煙、
−脂質異常症、
−肥満症、
−年齢≧40、
−代謝症候群、高インスリン血症又はインスリン抵抗性、及び
−高尿酸血症、勃起不全、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、又は第一度近親者の血管疾患若しくは心筋症の家族歴
から選択される1つ以上の心血管疾患リスク因子；
D)下記：
−心筋梗塞の確認された病歴、
−実証された多枝冠動脈疾患又は負荷試験陽性を伴う不安定狭心症、
−多枝経皮的冠動脈インターベンション、
−多枝冠動脈バイパス術(CABG)、
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
−末梢閉塞性動脈疾患
の1つ以上。
【０００７】
本発明の一態様では、心血管疾患を有する患者は、下記：
−心筋梗塞の確認された病歴；又は
−血行再建状態に関係なく、2つ以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の証拠、すなわち、
a)2つ以上の主要冠動脈における有意狭窄の存在(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠)か、
b)又は2つ以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有無にかかわらず経皮経管冠動脈形成術、又は冠動脈バイパス術)、
c)又は1つの主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有無にかかわらず経皮経管冠動脈形成術、又は冠動脈バイパス術)と、別の主要冠動脈における有意狭窄の存在(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠)との組み合わせ
（注：左主冠動脈を冒す疾患は二枝疾患とみなされる）；
−下記：
a)有意狭窄の存在、すなわち、その後に血行再建に成功していない患者の1つの主要冠動脈の内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定)
b)及び下記((i)又は(ii))：
i.  下記：
1.完全左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、又はペース調整心室調律のない患者における運動負荷試験陽性、又は
2.局所収縮期壁運動異常を示す負荷心エコー検査陽性、又は
3.ストレス誘発性虚血、すなわち心筋灌流イメージング中の一過性潅流欠損の発生を示すシンチグラフィー検査陽性
のどれかで確認された非侵襲的負荷試験陽性；
ii.  又は選択前12カ月以内に不安定狭心症の実証された診断で退院した患者
の少なくとも1つを有する一枝冠動脈疾患の証拠；
−上記定義どおりの多枝又は一枝冠動脈疾患の確認された証拠を有する不安定狭心症のエピソード；
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴
−下記：
以前の肢血管形成術、ステント留置又はバイパス術；又は循環機能不全のための以前の肢若しくは足切断；又は少なくとも1つの肢における有意な(＞50%)末梢動脈狭窄の血管造影証拠；又は少なくとも1つの肢における有意な(＞50%又は血行力学的に有意と報告されるように)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定の証拠；又は少なくとも1つの肢における＜0.9の足関節上腕血圧指数
のどれかにより実証された末梢動脈疾患(症候性又は非症候性)の存在
の少なくとも1つを有すると定義される。
【０００８】
本発明の一態様では、心血管疾患を有する患者は、下記：
a)心筋梗塞の確認された病歴、
b)実証された多枝冠動脈疾患(血管造影図中の少なくとも2つの主要冠動脈)又は負荷試験陽性(ST部分低下≧2mm又は核灌流シンチグラム陽性)を有する不安定狭心症、
c)多枝経皮的冠動脈インターベンション(PCI)、
d)多枝冠動脈バイパス術(CABG)（術後再発性狭心症を含めて）、
e)虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
f)末梢閉塞性動脈疾患(以前の肢バイパス術又は経皮的経管的血管形成術；循環機能不全のための以前の肢又は足切断、血管造影又は画像診断検出された(例えば：超音波、磁気共鳴画像)主要肢動脈の有意な血管狭窄)
の少なくとも1つを有すると定義される。
【０００９】
一態様では、上記いずれかの方法において、1種以上の他の治療物質は、他の抗糖尿病物質から選択される。
一態様では、上記いずれかの方法は、エンパグリフロジンを、メトホルミン、リナグリプチン又はメトホルミン及びリナグリプチンと併用投与する工程を含む。
一態様では、上記いずれかの方法において、1種以上の他の治療物質はRAAS阻害薬である。一態様では、1種以上の他の治療物質は直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である。
一態様では、上記いずれかの方法は、エンパグリフロジンをRAAS阻害薬と併用投与する工程を含む。一態様では、上記いずれかの方法は、エンパグリフロジンを直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と併用投与する工程を含む。
一態様では、上記いずれかの方法において、エンパグリフロジンを10mg又は25mgの1日当たりの総量で経口投与する。一態様では、10mg又は25mgのエンパグリフロジンを含む医薬組成物としてエンパグリフロジンを投与する。
【００１０】
本発明の一態様では、ここに開示する方法又は使用において、患者は、2型糖尿病を有する患者(又は2型糖尿病患者)、2型糖尿病について治療された患者、2型糖尿病と診断された患者又は2型糖尿病について治療が必要な患者である。一態様では、患者は前糖尿病を有するである。
本発明の一態様では、ここに開示する方法又は使用において、患者は、肥満関連腎症患者、血管極(perihilar)巣状分節性糸球体硬化症患者又はIgA腎症患者である。
従って、一実施形態では、本発明は、肥満関連腎症患者、血管極巣状分節性糸球体硬化症患者又はIgA腎症患者における慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延方法を提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの方法で薬物として使用するためのエンパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明さらに、ここに記載するいずれかの方法で薬物として使用するための、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質と組み合わせたエンパグリフロジン、又はエンパグリフロジンと、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの方法で薬物として使用するための、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせたエンパグリフロジン、或いはエンパグリフロジンと、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、ここに記載するいずれかの疾患又は状態の治療で使用するためのエンパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの疾患又は状態の治療で使用するための、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質と組み合わせたエンパグリフロジン、又はエンパグリフロジンと、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの疾患又は状態の治療で使用するための、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせたエンパグリフロジン、或いはエンパグリフロジンと、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの方法で用いる薬物の製造で使用するためのエンパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの方法で用いる薬物の製造で使用するための、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質と組み合わせたエンパグリフロジン、又はエンパグリフロジンと、例えば他の抗糖尿病物質、特にメトホルミン、リナグリプチン若しくはメトホルミン及びリナグリプチンから選択される1種以上の他の治療物質とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ここに記載するいずれかの方法で用いる薬物の製造で使用するための、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせたエンパグリフロジン、或いはエンパグリフロジンと、RAAS阻害薬、特に直接的レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本発明の医薬組成物の用語「活性成分」は、本発明のSGLT2阻害薬を意味する。本明細書では「活性成分」を「活性物質」と呼ぶこともある。
ヒト患者の用語「肥満度指数」又は「BMI」は、メートルの身長の二乗で除したキログラムの体重と定義され、結果としてBMIはkg/m2という単位を有する。
用語「過体重」は、個体が25kg/m2以上、30kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。用語「過体重」及び「前肥満」は互換的に用いられる。
用語「肥満」又は「肥満である」等は、個体が30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHO定義によれば、肥満という用語を以下のように分類し得る：用語「クラスI肥満」は、BMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2未満の状態であり；用語「クラスII肥満」は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満の状態であり；「クラスIII肥満」は、BMIが40kg/m2以上の状態である。
症状肥満としては、特に外因性肥満、高インスリン血症性肥満、過血漿性肥満、過多骨端軟骨肥満(hyperphyseal adiposity)、低血漿性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児肥満、上半身肥満、食事性肥満、性腺機能低下性肥満、中心性肥満、内臓型肥満、腹部肥満が挙げられる。
用語「内臓型肥満」は、男性では1.0以上のウエスト・ヒップ比、女性では0.8以上のウエスト・ヒップ比が測定される状態と定義される。それは、インスリン抵抗性及び前糖尿病発症のリスクを明らかにする。
用語「腹部肥満」は、一般的に胴囲が男性では＞40インチ又は102cm、女性では＞3.5インチ又は94cmである状態と定義される。日本の民族性又は日本人患者に関しては、腹部肥満は、男性では胴囲≧85cm、女性では胴囲≧90cmと定義されることがある(例えば日本国の代謝症候群の診断についての調査委員会を参照されたい)。
用語「正常血糖」は、対象が、70mg/dL(3.89mmol/L)より高く、100mg/dL(5.6mmoI/L)未満の正常範囲内の空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。用語「空腹時」は、医学用語として通常の意味を有する。
用語「高血糖」は、対象が、100mg/dL(5.6mmoI/L)より高い、正常範囲より高い空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。用語「空腹時」は、医学用語として通常の意味を有する。
用語「低血糖」は、対象が、正常範囲未満、特に70mg/dL(3.89mmol/L)未満の血糖濃度を有する状態と定義される。
用語「食後高血糖」は、対象が、200mg/dL(11.11mmol/L)より高い食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
「空腹時血糖障害(impaired fasting blood glucose)」又は「IFG」は、対象が、100〜125mg/dl(すなわち5.6〜6.9mmol/l)の範囲、特に110mg/dLより高く、126mg/dl(7.00mmol/L)未満の空腹時血糖濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常空腹時グルコース」を有する対象は、100mg/dl未満、すなわち5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
用語「耐糖能障害」又は「IGT」は、対象が、140mg/dl(7.78mol/L)より高く、200mg/dL(11.11mmol/L)未満の食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。耐糖能異常、すなわち食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度は、絶食後の75gのグルコースの摂取2時間後に1dLの血漿当たりmgのグルコースで血糖レベルとして測定することができる。「正常耐糖能」を有する対象は、140mg/dl(7.78mmol/L)未満の食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度を有する。
【００１３】
用語「高インスリン血症」は、インスリン抵抗性を有する対象が、正常血糖か否かにかかわらず、ウエスト・ヒップ比＜1.0(男性)又は＜0.8(女性)を有するインスリン抵抗性のない正常な痩せた個体より高い空腹時又は食後血清又は血漿インスリン濃度を有する状態と定義される。
用語「インスリン抵抗性改善」、「インスリン抵抗性改良」又は「インスリン抵抗性低減」は同義であり、互換的に用いられる。
用語「インスリン抵抗性」は、正常血糖を維持するためにはグルコース負荷に対して正常反応の循環インスリンレベルが過剰に必要とされる状態と定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性の決定方法は、正常血糖-高インスリン血症性クランプテストである。インスリン対グルコースの比は、混合インスリン-グルコース注入手法の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の25パーセンタイル未満であれば、インスリン抵抗性であることが分かる(WHO定義)。静脈内グルコース負荷試験中、血中のインスリン及びグルコース濃度を固定時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算するいわゆる最小モデルは、クランプテストほど骨が折れない。この方法では、肝性インスリン抵抗性と末梢性インスリン抵抗性とを区別できない。
さらに、インスリン抵抗性の信頼性のある指標である「インスリン抵抗性への恒常性モデル評価(homeostasis model assessment to insulin resisitance)(HOMA-IR)」スコアを評価することによって、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性のある患者の療法への反応、インスリン感受性及び高インスリン血症を定量化することができる(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。さらにインスリン感受性についてのHOMA指数の決定方法(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリン対インスリン比の決定方法(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)及び正常血糖クランプ研究に言及する。さらに、血漿中アディポネクチンレベルをインスリン感受性の有望な代替としてモニターすることができる。恒常性評価モデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン抵抗性推定値は、下記式で計算される(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8)。
HOMA-IR＝[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]
これらの個体ではHOMA-IRスコアを計算することによってインスリン抵抗性を確認することができる。本発明の目的では、インスリン抵抗性は、個体が＞4.0のHOMA-IRスコアを有するか又はグルコース及びインスリンアッセイを行なう研究室のために定義された正常の上限を超えるHOMA-IRスコアを有する状態と定義される。
原則として、毎日の診療で他のパラメーターを用いてインスリン抵抗性を評価する。好ましくは、例えば、トリグリセリドレベルの上昇はインスリン抵抗性の存在と有意に相関するので、患者のトリグリセリド濃度を用いる。
インスリン抵抗性を有する可能性が高い個体は、下記特質：1)過体重又は肥満、2)高血圧、3)高脂血症、4)IGT又はIFG又は2型糖尿病と診断された1人以上の第一度近親者の2つ以上を有する個体である。
IGT又はIFG又は2型糖尿病の発症の素因がある患者は、正常血糖と高インスリン血症を有する患者であり、定義によりインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、一般的に過体重又は肥満である。インスリン抵抗性を検出できれば、これは前糖尿病の存在の特に強力な指標である。従って、グルコース恒常性を維持するためには、健康な人の2〜3倍多くのインスリンを必要とし、これがなければ、いずれかの臨床症状をもたらし得る人がいる。
【００１４】
「前糖尿病」は、正常耐糖能(NGT)と顕性2型糖尿病(T2DM)との間の中間ステージを表し、中間高血糖症とも呼ばれる。そのようなものとして、それは、3群の個体、すなわち耐糖能障害(IGT)のみを有する個体、空腹時グルコース障害(IFG)のみを有する個体又はIGTとIFGを両方有する個体を表す。IGT及びIFGは一般的に個別の病態生理学的原因を有するが、両特徴を有する混合状態が患者に存在することもある。従って、本発明の文脈では「前糖尿病」を有すると診断された患者は、IGTと診断された個体又はIFGと診断された個体又はIGT及びIFGの両方と診断された個体である。米国糖尿病協会(ADA)の定義に従い、本発明の文脈では、「前糖尿病」を有すると診断される患者は、下記：
a)空腹時血漿グルコース(FPG)濃度＜100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]及び≧140mg/dLと＜200mg/dLの間の範囲の、75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)により測定された2時間血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IGT)；又は
b)≧100mg/dLと＜126mg/dLの間の空腹時血漿グルコース(FPG)濃度及び＜140mg/dLの、75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)により測定された2時間血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IFG)；又は
c)≧100mg/dLと＜126mg/dLの間の空腹時血漿グルコース(FPG)濃度及び≧140mg/dLと＜200mg/dLの間の範囲の、75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)により測定された2時間血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IGTとIFGの両方)
を有する個体である。
「前糖尿病」を有する患者は、2型糖尿病にかかりやすい素因を持つ個体である。前糖尿病は、IGTの定義を拡張して、≧100mg/dLの高い正常範囲内の空腹時血糖を有する個体を含める(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484)。前糖尿病を重大な健康への脅威と見なす科学的及び医学的基礎は、米国糖尿病協会と国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所が共同で発行した表題「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」の意見書(Diabetes Care 2002; 25:742-749)の中で説明されている。
【００１５】
膵β細胞の機能を調査するための方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン抵抗性に関する上記方法と同様である：β細胞機能の改善は、例えばβ細胞機能のHOMA指数(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリン対インスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を決定することによって、或いは高頻度採血静脈内グルコース負荷試験後に高血糖クランプ研究及び／又は最小モデリングを利用することによって(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)、測定可能である。
【００１６】
用語「1型糖尿病」は、対象が、膵β細胞又はインスリンに向かう自己免疫の存在下で、125mg/dL(6.94mmol/L)より高い空腹時血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。グルコース負荷試験を行なうと、糖尿病の血糖値は、膵β細胞又はインスリンに向かう自己免疫の存在下で、空の胃に75gのグルコースを摂取した後2時間の血漿1dL当たり200mgのグルコースの過剰であろう(11.1mmol/l)。グルコース負荷試験では、10〜12時間の絶食後に試験する患者に75gのグルコースを経口投与し、グルコースの摂取直前及びグルコースの摂取1時間後及び2時間後に血糖値を記録する。膵β細胞に向かう自己免疫の存在は、膵島細胞自己抗体：すなわち、下記：GAD65[グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65]、ICA[膵島細胞細胞質]、IA-2[チロシンホスファターゼ様タンパク質IA-2の細胞質内ドメイン]、ZnT8[亜鉛輸送体-8]又は抗インスリンの少なくとも1つの循環の検出によって観察され[「1A型糖尿病」]；或いは自己抗体の典型的な循環が存在しない自己免疫の他の兆候[1B型糖尿病]、すなわち膵生検又は画像処理によって検出される)。典型的に遺伝的素因(例えばHLA、INS VNTR及びPTPN22)が存在するが、これはいつでも事実であるというわけではない。
【００１７】
用語「2型糖尿病」又は「T2DM」は、対象が125mg/dL(6.94mmol/L)より高い空腹時血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。血糖値の測定は、ルーチン的な医学分析の標準手順である。グルコース負荷試験を行なえば、糖尿病患者の血糖値は、空の胃に75gのグルコースを摂取した後2時間で血漿1dL当たり200mgのグルコースの過剰であろう(11.1 mmol/l)。10〜12時間の絶食後に試験する患者に75gのグルコースを経口投与し、グルコースの摂取直前及びグルコースの摂取1時間後及び2時間後に血糖値を記録する。健康な対象では、グルコース摂取前の血糖値は1dLの血漿当たり60〜110mgであり、グルコース摂取1時間後は200mg/dL未満、2時間後は140mg/dL未満であろう。2時間後に血糖値が140〜200mgであれば、これは耐糖能異常とみなされる。
用語「後期2型糖尿病」には、二次的薬物失敗のある患者、インスリン療法又は微小血管性及び大血管性合併症、例えば糖尿病性腎症、又は冠動脈疾患(CHD)への進行の徴候のある患者が含まれる。
用語「HbA1c」は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物を表す。その定量は当業者に周知である。糖尿病の治療のモニタリングでは、HbA1c値は非常に重要である。その生成は本質的に血糖値と赤血球の生命によって決まるので、「血糖記憶」という意味でHbA1cは、先行する4〜6週間の平均血糖値を反映する。HbA1c値が集中的な糖尿病治療によって一貫して十分に調整されている(すなわちサンプル中＜6.5%の総ヘモグロビン)糖尿病患者は、糖尿病性微小血管症に対してかなりよく保護されている。例えば、メトホルミンは単独で糖尿病のHbA1c値の1.0〜1.5%のオーダーの平均的改善を達成する。HbA1C値のこの低減は、全ての糖尿病において＜7%又は＜6.5%、好ましくは＜6%のHbA1cという所望の目標範囲を達成するには不十分である。
本発明の範囲内の用語「不十分な血糖コントロールと」又は「不適切な血糖コントロール」は、患者が6.5%より高い、特に7.0%より高い、なおさらに好ましくは7.5%より高い、特に8%より高いHbA1c値を示す状態を意味する。
【００１８】
「症候群X」(代謝障害の文脈で使用するとき)とも呼ばれ、「代謝異常症候群」とも呼ばれる「代謝症候群」は、インスリン抵抗性であるという基本的特徴との症候群合併症である(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。ATP III/NCEPガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)によれば、下記リスク因子が3つ以上存在するときに代謝症候群と診断される：
1.男性では＞40インチ又は102cm、女性では＞35インチ又は94cmの胴囲；或いは日本の民族性又は日本人患者に関しては男性では≧85cm、女性では≧90cmの胴囲として定義される腹部肥満；
2.トリグリセリド≧150mg/dL
3.男性でHDLコレステロール＜40mg/dL
4.血圧≧130/85mmHg(SBP≧130又はDBP≧85)
5.空腹時血糖≧100mg/dL。
【００１９】
NCEP定義は検証されている(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7)。血中のトリグリセリド及びHDLコレステロールは、医学分析の標準的方法によっても決定可能であり、例えばThomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
一般的に用いられる定義によれば、高血圧は、収縮期血圧(SBP)が140mmHgの値を超え、拡張期血圧(DBP)が90mmHgの値を超えると診断される。患者が糖尿病と診断されている場合、現在では収縮期血圧を130mmHg未満のレベル、拡張期血圧を80mmHg未満のレベルに下げることが推奨されている。
【００２０】
用語「慢性腎臓病(CDK)」は、3カ月より長く存在し、健康に影響がある、腎臓の構造又は機能の異常と定義される。CKDは、原因、GFRカテゴリー、及びアルブミン尿カテゴリー(CGA)に基づいて分類される。
CKDは、5ステージに分類されており、ステージ1は、90以上の正常なGFR(mL/min/1.73m2)を有する腎臓損傷であり；ステージ2は、GFRが軽度に低下した(GFR 60〜89)腎臓損傷であり；ステージ3は、GFRが中等度に低下し(GFR 30〜59)；ステージ4は、GFRが重度に低下し(GFR 15〜29)；ステージ5は腎不全(GFR＜15又は透析)である。ステージ3は、GFRの軽度〜中等度の低下(GFR 45〜59)であるステージ3A、及びGFRの中等度〜重度の低下(GFR 30〜44)であるステージ3Bに細分されている。
【００２１】
用語「糸球体濾過量(GFR)」は、腎(腎臓)糸球体毛細血管からボーマン嚢内に濾過される流体の単位時間当たりの体積と定義される。GFRは腎臓機能全体を示す。糸球体濾過量(GFR)は、血中で定常レベルを有し、新たに濾過されるが、腎臓によって再吸収も分泌もされない任意の化学物質を測定することによって計算可能である。結果として測定された糸球体濾過量は、計算できる体積の血液から生じた尿中の該物質の量である。GFRは典型的に時間当たりの体積の単位、例えばミリリットル/分で記録され、下記式を使用することができる。
GFR＝(尿濃度×尿体積)／血漿濃度
GFRは、インスリンを血漿に注入することによって決定可能である。インスリンは、糸球体濾過後に腎臓によって再吸収も分泌もされないので、その排泄量は、糸球体フィルターを横切る水と溶質の濾過量に正比例する。正常値はGFR=90〜125mL/分/1.73m2、特にGFR=100〜125mL/分/1.73m2である。
GFRを決定するための他の原理は、51Cr-EDTA、[125I]イオタラメート又はイオヘキソールの測定を伴う。
「推算糸球体濾過量(eGFR)」は、例えば全て技術上周知である慢性腎臓病疫学コラボレーション(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)(CKD-EPI)方程式、コッククロフト・ゴールト(Cockcroft-Gault)式又は腎疾患における食事の改変(Modification of Diet in Renal Disease)(MDRD)式に基づく血清クレアチン値からスクリーニングで誘導されると定義される。
用語「アルブミン尿」は、尿中に正常量を超えるアルブミンが存在する状態と定義される。アルブミン尿は、アルブミン排泄率(AER)及び／又は尿中のアルブミン対クレアチン比(ACR)(UACRとも称する)によって決定可能である。CKDにおけるアルブミン尿カテゴリーは以下ように定義される。
【００２２】
2018027978.tif 000002
【００２３】
カテゴリーA1は無アルブミン尿を反映し、カテゴリーA2は微量アルブミン尿を反映し、カテゴリーA3は顕性アルブミン尿を反映する。カテゴリーA1が進行すると一般的に微量アルブミン尿(A2)になるが、直接顕性アルブミン尿(A3)をもたらすこともある。微量アルブミン尿(A2)が進行すると顕性アルブミン尿(A3)になる。
用語「エンパグリフロジン」は、例えばWO 2005/092877に記載されているように、下記式のSGLT2阻害薬1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを表す。
【００２４】
【化１】
2018027978.tif 000003
【００２５】
合成方法は、文献、例えばWO 06/120208及びWO 2011/039108に記載されている。本発明によれば、エンパグリフロジンの定義は、その水和物、溶媒和物及びその多形、及びそのプロドラッグをも含むものと理解すべきである。エンパグリフロジンの有利な結晶形は、WO 2006/117359及びWO 2011/039107（これによってその全体が本明細書に含まれる）に記載されている。この結晶形は、SGLT2阻害薬の良いバイオアベイラビリティを可能にする良い溶解度特性を有する。さらに、この結晶形は物理化学的に安定なので、医薬組成物の良い貯蔵安定性を与える。好ましい医薬組成物、例えば経口投与用の固体製剤、例えば錠剤はWO 2010/092126（これによってその全体が本明細書に含まれる）に記載されている。
【００２６】
用語「治療」及び「治療する」は、特に顕性形態で前記状態を既に発症している患者の療法治療を含む。療法治療は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であり得る。従って本発明の組成物及び方法を例えば長期にわたる療法治療としてのみならず慢性療法のために使用することができる。
用語「予防的に治療する」、「阻止的に治療する」及び「予防する」は互換的に使用され、前述の状態を発症するリスクがある患者の治療、ひいては前記リスクの低減を含む。
用語「錠剤」は、コーティングのない錠剤及び1種以上のコーティングを有する錠剤を含む。さらに用語「錠剤」は1、2、3又はそれより多くの層を有する錠剤及び圧縮コーティング錠を含み、前記タイプの各錠剤は、1種以上のコーティングの有無を問わない。用語「錠剤」は、ミニ、溶解、咀嚼、発泡性及び経口崩壊錠剤をも含む。
用語「薬局方(pharmacopoe)」及び「薬局方(pharmacopoeia)」は、標準薬局方、例えば「USP 31-NF 26 through Second Supplement」(米国薬局方協会(United States Pharmacopeial Convention))又は「欧州薬局方6.3」(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)等を表す。
【００２７】
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアルブミン尿に対する治療、予防、保護又はその初発の遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、腎疾患のリスクがある患者の無アルブミン尿から微量又は顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、慢性腎臓病患者の無アルブミン尿から微量又は顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、慢性腎臓病患者の慢性腎臓病の進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、下記：
−アルブミン尿の初発、
−eGFR(腎疾患における食事の改変(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍増、
−継続的な腎代替療法の必要性、又は
−腎疾患に起因する死亡
の発生に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
【００２８】
一態様では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。一態様では、本発明の患者は、腎疾患のリスクがある患者である。一態様では、本発明の患者は、心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。一態様では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。
本発明の一態様では、ここに開示する方法又は使用において、患者は、肥満関連腎症患者、血管極巣状分節性糸球体硬化症患者又はIgA腎症患者である。
従って、一実施形態では、本発明は、肥満関連腎症患者、血管極巣状分節性糸球体硬化症患者又はIgA腎症患者における慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延方法を提供する。
SGLT2阻害薬(ナトリウム・グルコース共輸送体2)は、2型糖尿病患者の血糖コントロールの治療又は改善のために開発されている新分類の薬剤である。SGLT2阻害薬としてグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が例えばWO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940に記載されている。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、尿糖排泄の誘導物質として及び糖尿病治療の薬物として提案されている。
【００２９】
グルコースの腎臓濾過及び再取り込みは、他のメカニズムの中で特に、定常状態血漿グルコース濃度に寄与するので、抗糖尿病標的として役立ち得る。腎臓の上皮細胞を横切って濾過されたグルコースの再取り込みは、チューブリンの刷子縁膜内にあるナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介してナトリウム勾配に沿って進行する。発現パターンのみならず物理化学的特性が異なる少なくとも3つのSGLTイソ型がある。SGLT2は腎臓内で排他的に発現されるが、SGLT1は、腸、結腸、骨格筋、心筋のような他の組織内でも発現される。SGLT3は、腸の間質細胞内で如何なる輸送機能もないグルコースセンサーであることが分かっている。他の関連するが、まだ特徴づけられていない遺伝子がさらに腎臓のグルコース再取り込みに寄与する可能性がある。正常血糖下では、グルコースは腎臓内でSGLTによって完全に再吸収されるが、10mMより高いグルコース濃度で腎臓の再取り込み容量は飽和され、結果として糖尿をもたらす(「糖尿病」)。SGLT2阻害によって、この閾値濃度を下げることができる。SGLT阻害薬フロリジンを用いた実験で、SGLT阻害は、糸球体濾液からグルコースの血中への再取り込みを部分的に阻害して、血中グルコース濃度の低減及び糖尿につながることが示された。
エンパグリフロジンは、例えばWO 05/092877、WO 06/117359、WO 06/120208、WO 2010/092126、WO 2010/092123、WO 2011/039107、WO 2011/039108に、2型糖尿病患者の血糖コントロールの治療又は改善のために記載されている新規のSGLT2阻害薬である。
従って、特定の実施形態では、本発明の意義の範囲内のSGLT-2阻害薬はエンパグリフロジンである。
さらに、本発明は、本明細書に記載の治療(療法的又は予防的)方法、特に腎疾患の予防又は治療方法であって、有効量の本明細書に記載のSGLT-2阻害薬と、場合により、本明細書に記載の1種以上の他の活性薬又は治療薬とを治療が必要な患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００３０】
慢性腎疾患としても知られる慢性腎臓病(CKD)は、数カ月又は数年にわたる腎機能の進行性消失である。腎疾患、腎機能不全又は腎障害の患者には、慢性腎不全又は腎障害の患者も含まれ、糸球体濾過量(GFR、ml/分/1.73m2)に従って以下の5つの疾患ステージに階級化(他に断りのない限り)することができる：≧90の正常GFRに加えて持続性アルブミン尿(例えばUACR≧30mg/g)又は既知の器質的又は遺伝性腎疾患を特徴するステージ1；軽度の腎障害を表すGFRの軽度の低下(GFR 60〜89)を特徴とするステージ2；中等度の腎障害を表すGFRの中等度の低下(GFR 30〜59)を特徴とするステージ3；重度の腎障害を表すGFRの重度の低下(GFR 15〜29)を特徴とするステージ4；及び透析を必要とするか又は確定腎不全を表す(末期腎疾患、ESRD)GFR＜15を特徴とする終末ステージ5。
慢性腎臓病及びそのステージ(CKD1〜5)は、例えば腎臓損傷(アルブミン尿)又は腎臓損傷の有無にかかわらず、障害性推算糸球体濾過量(GFR＜60[ml/分/1.73m2]のどちらかの存在に基づいて一般的に特徴づけ又は分類し得る。
本発明の目的では、推算糸球体濾過量(eGFR)は、下記MDRD式に基づく血清クレアチニン(SCr)値から導かれる。
eGFR(mL/分/1.73m2)＝175×[SCr(μmol/L)/88.4]−1.154×[年齢]−0.203×[患者が女性の場合0.742]×[患者がアフリカ起源の場合1.212]
【００３１】
さらなる分析では、腎機能を下記コッククロフト・ゴールト式に基づく推算クレアチニンクリアランス速度(eCCr)値によって分類することもできる。
eCCr(mL/分)＝(140−年齢)×(kgの体重)×[患者が女性の場合0.85]／(72×SCr(mg/dL))
eCCrに基づく腎機能分類はeGFR分類と同様である；正常腎機能(≧90mL/分)、軽度の障害(60〜＜90mL/分)、中等度の障害(30〜＜60mL/分)及び重度の障害(≧15〜＜30mL/分)。
一般的に、本発明の軽度の腎障害はステージ2の慢性腎臓病に相当し、本発明の中等度の腎障害は一般的にステージ3の慢性腎臓病に相当し、本発明の重度の腎障害は一般的にステージ4の慢性腎臓病に相当する。同様に、本発明の中等度Aの腎障害は一般的にステージ3Aの慢性腎臓病に相当し、本発明の中等度Bの腎障害は一般的にステージ3Bの慢性腎臓病に相当する。
【００３２】
従って、一態様では、本発明は、患者、特に本発明の患者の慢性腎臓病の進行、例えばステージ1の慢性腎臓病からステージ2の慢性腎臓病への進行、例えばステージ2の慢性腎臓病からステージ3の慢性腎臓病への進行、例えばステージ3の慢性腎臓病からステージ4の慢性腎臓病への進行、例えばステージ4の慢性腎臓病からステージ5の慢性腎臓病への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
本発明のさらなる態様では、患者の慢性腎臓病の進行は、ステージ2の慢性腎臓病からステージ3Aの慢性腎臓病への進行、例えばステージ3Aの慢性腎臓病からステージ3Bの慢性腎臓病への進行、例えばステージ3Bの慢性腎臓病からステージ4の慢性腎臓病への進行である。
本発明のさらなる態様では、患者の慢性腎臓病の進行は、例えばステージ2の慢性腎臓病からステージ4又は5の慢性腎臓病への進行、例えばステージ3の慢性腎臓病からステージ5の慢性腎臓病への進行、例えばステージ3A又は3Bの慢性腎臓病からステージ5の慢性腎臓病への進行である。
さらなる態様では、本発明の慢性腎臓病を有する患者は、ステージ1の慢性腎臓病、ステージ2の慢性腎臓病、ステージ3の慢性腎臓病、ステージ4の慢性腎臓病、又はステージ5の慢性腎臓病を有する患者である。さらなる態様では、本発明の慢性腎臓病を有する患者は、ステージ3Aの慢性腎臓病又はステージ3Bの慢性腎臓病を有する患者である。
【００３３】
くつかの態様では、腎疾患、腎機能異常、又は腎機能の不全又は障害(軽度、中等度及び／又は重度の腎障害を含めて)は、(特に断りのない限り)血清クレアチニンレベル上昇(例えば患者の年齢にとって正常な上限を超える血清クレアチニンレベル、例えば≧130〜150μmol/l、又は男性では≧1.5mg/dl(≧136μmol/l)及び女性では≧1.4mg/dl(≧124μmol/l))又は異常なクレアチニンクリアランス(例えば糸球体濾過量(GFR)≦30〜60ml/分)によっても示唆され得る。
いくつかのさらなる態様では、軽度の腎障害は、(特に断りのない限り)50〜80ml/分のクレアチニンクリアランス(男性では約≦1.7mg/dL、女性では約≦1.5mg/dLの血清クレアチンレベルにほぼ相当する)によって示唆されることもあり；中等度の腎障害は例えば(特に断りのない限り)30〜50ml/分のクレアチニンクリアランス(男性では約＞1.7〜≦3.0mg/dL、女性では約＞1.5〜≦2.5mg/dLの血清クレアチニンレベルにほぼ相当する)によって示唆されることもあり；重度の腎障害は、例えば(特に断りのない限り)＜30ml/分のクレアチニンクリアランス(男性では約＞3.0mg/dL、女性では約＞2.5mg/dLの血清クレアチニンレベルにほぼ相当する)によって示唆されることもある。終末ステージ腎疾患を有する患者は透析(例えば血液透析又は腹膜透析)を必要とする。
いくつかのさらなる態様では、アルブミン尿が腎臓病の兆候となることもある。アルブミン尿のステージは、ここに開示するように分類することができ、無アルブミン尿を反映するカテゴリーA1、微量アルブミン尿を反映するカテゴリーA2、及び顕性アルブミン尿を反映するカテゴリーA3に患者を階級化することができる。
従って、さらなる態様では、本発明の慢性腎臓病を有する患者は。微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿を有する患者である。
本発明の一態様では、エンパグリフロジンが、特に本明細書に記載どおりの腎保護特性を有することが分かった。特に、エンパグリフロジンの投与が、特定の患者群、例えば本明細書に記載の患者群で、エンパグリフロジンの投与の中断後に実証されたように、経時的に腎機能を維持又は改善するための特性を有することが分かった。
【００３４】
一態様では、本発明の文脈の患者は、腎疾患のリスクがある患者である。腎疾患のリスクがある患者は、例えば下記：
−前糖尿病、1型又は2型糖尿病、
−高血圧、
−代謝症候群、
−心血管疾患
の少なくとも1つを有する患者である。
一態様では、本発明の文脈の患者は前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。
2型糖尿病は、インスリン抵抗性と、血漿グルコースレベルを正常範囲内に維持するために必要とされる要求を満たさない結果としてのインスリン分泌障害との二重の内分泌作用が関係する複雑な病態生理から生じる一般的な慢性かつ進行性の疾患である。これは、高血糖症並びにその関連微小血管及び大血管合併症又は慢性損傷、例えば糖尿病性腎症、網膜症若しくは神経障害等、又は大血管(例えば心血管)合併症につながる。血管疾患構成要素は重大な役割を果たすが、糖尿病関連障害のスペクトラムの唯一の因子ではない。高頻度の合併症は、平均余命の著しい短縮につながる。糖尿病は現在、糖尿病誘発合併症のため先進工業国における成人発症失明、腎不全、及び切断術の最多原因であり、心血管疾患リスクの2〜5倍増と関係がある。インスリン依存性糖尿病又は若年性糖尿病とも呼ばれる1型糖尿病は、膵臓のインスリン産生β細胞の自己免疫破壊に起因する糖尿病の形態である。インスリンの続発性欠乏は、血中グルコース濃度上昇及び尿中グルコース排泄増加につながる。古典的症状は多尿症、多飲症、過食症、及び体重減少である。1型糖尿病は、インスリンで治療しなければ致命的であり得る。1型糖尿病由来の合併症は、2型糖尿病由来のものと同一又は同様である。
【００３５】
大規模無作為化研究は、初期(新規診断から5年)ステージの糖尿病中の集中的かつ厳格な血糖コントロールが永続的な有利な効果を有し、微小血管と大血管の両方の糖尿病合併症のリスクを低減することを確立した。しかしながら、多くの糖尿病患者は、強力な血糖コントロールを受けているにもかかわらず、未だに糖尿病合併症を発症する。
1型糖尿病の標準的療法はインスリン治療である。1型糖尿病の療法は、例えばWO 2012/062698に記載されている。
2型糖尿病の治療は、典型的に食事制限と運動から始め、次に経口抗糖尿病単剤療法となり、従来の単剤療法は一部の患者で最初は血糖をコントロールし得るが、高い二次的失敗率を伴う。少なくとも一部の患者では、複数薬物を併用して単剤による長期治療中には持続できない血糖の減少を達成することによって、限られた期間、血糖コントロールを維持するための単剤療法の限界を克服することができる。利用可能なデータは、ほとんどの2型糖尿病患者では、現在の単剤療法は失敗し、複数薬物を用いた治療を必要とすることを支持している。
しかし、2型糖尿病は進行性疾患なので、従来の併用療法に良い初期反応を示した患者でさえ、長期間血糖レベルを安定に維持することは非常に困難なので、最終的には投与量の増加又はインスリンを用いたさらなる治療を必要とするであろう。既存の併用療法は血糖コントロールを向上させる可能性があるが、限界がないわけではない(特に長期効力に関して)。さらに、伝統的療法は、それらの効力及び許容性損ない得る低血糖又は体重増加等の副作用の高いリスクを示すことがある。
【００３６】
療法(例えば第一選択若しくは第二選択療法、及び／又は単剤若しくは(初期若しくは追加型)併用療法等)で通常に使用される経口糖尿病薬としては、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、DPP-4阻害薬、グリニド及びα-グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。
療法(例えば第一選択若しくは第二選択療法、及び／又は単剤若しくは(初期若しくは追加型)併用療法等)で通常に使用される非経口(典型的に注射用)抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体が挙げられる。
その中でSGLT2阻害薬は、特に空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又は糖化ヘモグロビン(HbA1c)の低減の点から、血糖コントロールに関して非常に良い効力をも示す。本発明の医薬組成物を投与することによって、0.5%に等しいか、好ましくは0.5%より大きく、なおさらに好ましくは1.0%以上のHbA1cの低減を達成することができ、この低減は特に1.0%〜2.0%の範囲内にある。
【００３７】
さらなる実施形態では、本発明の患者は、下記状態： 
(a)100mg/dLより高い、特に125mg/dLより高い空腹時血糖又は血清グルコース濃度；
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース；
(c)6.5%以上、特に7.0%以上、特に7.5%以上、さらに特に8.0%以上のHbA1c値
の1又は2つ以上を示す患者である。
さらなる実施形態では、本発明の患者は、下記状態：
(a)食事制限及び運動のみでは不十分な血糖コントロール；
(b)メトホルミンを用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に最大耐用量のメトホルミンでの経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール；
(c)1種以上の他の抗糖尿病薬を用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に最大耐用量の他の抗糖尿病薬での経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
の1又は2つ以上を示す患者である。
さらなる実施形態では、本発明の患者は、下記状態：
(a)肥満(クラスI、II及び／又はIII肥満を含めて)、内臓型肥満及び／又は腹部肥満、
(b)トリグリセリド血中レベル≧150mg/dL、
(c)HDL-コレステロール血中レベル＜40mg/dL(女性患者)及び＜50mg/dL(男性患者)、
(d)収縮期血圧≧130mmHg及び拡張期血圧≧85mmHg、
(e)収縮期血圧≧130mmHg及び拡張期血圧≧80mmHg、
(f)空腹時血中グルコースレベル≧100mg/dL
の1又は2つ以上を示す患者である。
一実施形態では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病及び高血圧症を有する患者である。一実施形態では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病及び収縮期血圧≧130mmHgと拡張期血圧≧80mmHgを有する患者である。
【００３８】
一実施形態では、本発明の意義の範囲内の糖尿病患者は、以前に抗糖尿病薬で治療したことがない患者(薬物未投与患者)である。従って、一実施形態では、本明細書に記載の療法を薬物未投与患者に使用することができる。別の実施形態では、本発明の意義の範囲内の糖尿病患者には、進行型又は終末ステージの2型糖尿病を有する患者(通常の抗糖尿病療法に失敗した患者を含めて)、例えば本明細書の定義どおりの1又は2種以上の通常の経口及び／又は非経口抗糖尿病薬に対して血糖コントロールが不十分な患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、スルホニル尿素、グリニド、DPP-4阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、インスリン若しくはインスリン類似体、又はα-グルコシダーゼ阻害薬を用いた(単剤)療法にもかかわらず、或いはメトホルミン/スルホニル尿素、メトホルミン/チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、メトホルミン/DPP-4阻害薬、スルホニル尿素/α-グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン/スルホニル尿素、メトホルミン/インスリン、ピオグリタゾン/インスリン又はスルホニル尿素/インスリンを用いた二種併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者が含まれ得る。
一実施形態では、本発明の患者は、非経口抗糖尿病薬、例えばGLP1類似体(例えば短時間作用性GLP-1類似体、例えばエキセナチド、リラグルチド若しくはリキシセナチド、又は長時間作用性GLP-1類似体、例えば徐放エキセナチド、アルビグルチド又はデュラグルチド(dulaglutide))、例えばインスリン又はインスリン類似体、例えば基礎インスリン、例えばグラルギン、デテミル及び／又はNPHインスリンを用いた治療を受けている患者である。
【００３９】
一実施形態では、本発明の患者は、インスリン又はインスリン類似体を用いた治療を受けている患者である。インスリン又はインスリン類似体としては、普通のインスリン、ヒトインスリン、インスリン誘導体、亜鉛インスリン及びインスリン類似体が挙げられ、特にヒトの療法で用いられるように放出プロファイルを改変したそれらの製剤が含まれる。
インスリンは、下記：
−速効型インスリン、
−短時間作用型インスリン、
−中間型インスリン、
−長時間作用型インスリン、
及びその混合物
から成る群より選択され得る。
インスリンの混合物は、短時間作用型又は速効型インスリンと長時間作用型インスリンを含むことができる。例えば該混合物はActraphane/Mixtard又はNovomixとして市販されている。
本発明の範囲内の用語「インスリン」は、注射、好ましくは皮下注射によって、ポンプを含め、注入によって、吸入又は他の投与経路によって患者に投与される前述及び後述のとおりのインスリンを網羅する。吸入によって投与すべきインスリンは、例えばExubera(Pfizer)、AIR(Lilly)及びAER(Novo Nordisk)である。
速効型インスリンは、一般的に約5〜15分以内に血中グルコースを低減させ始め、約3〜4時間有効である。速効型インスリンの例は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロ及びインスリングルリジンである。インスリンリスプロは商標名Humalog及びLiprologで市販されている。インスリンアスパルトは商標名NovoLog及びNovoRapidで市販されている。インスリングルリジンは商標名Apidraで市販されている。
短時間作用型インスリンは、一般的に約30分以内に血中グルコースを低減させ始め、約5〜8時間有効である。例はレギュラーインスリン又はヒトインスリンである。
中間型インスリンは、一般的に約1〜3時間以内に血中グルコースを低減させ始め、約16〜24時間有効である。例はヒューマリンN、ノボリンN、ノボリンNPH及びイソフェンインスリンとも呼ばれるNPHインスリンである。別の例はレンテインスリン、例えばSemilente又はMonotardである。
【００４０】
長時間作用型インスリンは、一般的に1〜6時間以内に血中グルコースを低減させ始め、約24時間若しくは32時間までさえ又は32時間を超えて有効である。長時間作用型インスリンは、一般的に連続レベルのインスリン活性(24〜36時間まで)を与え、一般的に約8〜12時間後に、時にはさらに長く最大強度で(フラットな作用プロファイルで)作動する。長時間作用型インスリンは、一般的に朝又は就寝前に投与される。長時間作用型インスリンの例としては、限定するものではないが、インスリン類似体であるインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク、及び遅い吸収用に処方されたレギュラーヒトインスリンであるウルトラレンテインスリンである。長時間作用型インスリンは、食事に対立するものとして、基本的なインスリン所要量(例えば高血糖症をコントロールとするため)を与えるのに適している。長時間作用型インスリンは典型的に1日2回又は1回、週3回から週1回まで(超長時間作用型インスリン)にわたって投与し得る。インスリングラルギンは、例えば商標名Lantusで市販されている。インスリンデテミルは、例えば商標名Levemirで市販されている。
一実施形態では、長時間作用型インスリンはヒトインスリンのアシル化誘導体である。アシル化インスリン誘導体は、親油基がリジン残基に位置B29において付着しているようなものである。市販製品はLysB29(Nε-テトラデカノイル)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデテミル)を含むLevemir(登録商標)である。別の例はNεB29-(Nα-(ω-カルボキシペンタデカノイル)-L-γ-グルタミル)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク)
である。
一実施形態では、長時間作用型インスリンは、正に荷電したアミノ酸、例えばB鎖のC末端に付着したArgを含むようなものである。市販製品は、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリンを含むLantus(登録商標)(インスリングラルギン)である。
【００４１】
一実施形態では、本発明の患者は、インスリンとGLP-1類似体の混合物、例えばインスリングラルギンとリキシセナチドの混合物を用いた治療を受けている患者である。
さらなる態様では、本発明の患者は、心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。
一実施形態では、患者は、下記A)、B)、C)及びD)から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する患者、例えばA)、B)、C)及びD)から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する1型若しくは2型糖尿病又は前糖尿病患者である：
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性又は出血性脳卒中、うっ血性心不全、及び末梢閉塞性動脈疾患から選択される以前又は既存の血管疾患、
B)≧60〜70歳の高齢、
C)下記
−＞10年の持続期間の進行性2型糖尿病、
−高血圧症、
−現在毎日喫煙、
−脂質異常症、
−肥満症、
−年齢≧40、
−代謝症候群、高インスリン血症又はインスリン抵抗性、及び
−高尿酸血症、勃起不全、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、又は第一度近親者の血管疾患若しくは心筋症の家族歴
から選択される1つ以上の心血管リスク因子；
D)下記：
−心筋梗塞の確認された病歴、
−実証された多枝冠動脈疾患又は負荷試験陽性を伴う不安定狭心症、
−多枝経皮的冠動脈インターベンション、
−多枝冠動脈バイパス術(CABG)、
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
−末梢閉塞性動脈疾患
の1つ以上。
【００４２】
本発明のさらなる態様では、心血管疾患を有する患者は、下記：
−心筋梗塞の確認された病歴；又は
−血行再建状態に関係なく、2つ以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の証拠、すなわち、
a)2つ以上の主要冠動脈における有意狭窄の存在(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠)か、
b)又は2つ以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有無にかかわらず経皮経管冠動脈形成術、又は冠動脈バイパス術)、
c)又は1つの主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有無にかかわらず経皮経管冠動脈形成術、又は冠動脈バイパス術)と、別の主要冠動脈における有意狭窄の存在(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠)との組み合わせ
（注：左主冠動脈を冒す疾患は二枝疾患とみなされる）；
−下記：
a)有意狭窄の存在、すなわち、その後に血行再建に成功していない患者の1つの主要冠動脈の内腔径の少なくとも50%狭小化の画像証拠(冠動脈造影又はマルチスライスCT血管造影中に測定)
b)及び下記((i)又は(ii))：
i.  下記：
1.完全左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、又はペース調整心室調律のない患者における運動負荷試験陽性、又は
2.局所収縮期壁運動異常を示す負荷心エコー検査陽性、又は
3.ストレス誘発性虚血、すなわち心筋灌流イメージング中の一過性潅流欠損の発生を示すシンチグラフィー検査陽性
のどれかで確認された非侵襲的負荷試験陽性；
ii.  又は選択前12カ月以内に不安定狭心症の実証された診断で退院した患者
の少なくとも1つを有する一枝冠動脈疾患の証拠；
−上記定義どおりの多枝又は一枝冠動脈疾患の確認された証拠を有する不安定狭心症のエピソード；
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴
−下記：
以前の肢血管形成術、ステント留置又はバイパス術；又は循環機能不全のための以前の肢若しくは足切断；又は少なくとも1つの肢における有意な(＞50%)末梢動脈狭窄の血管造影証拠；又は少なくとも1つの肢における有意な(＞50%又は血行力学的に有意と報告されるように)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定の証拠；又は少なくとも1つの肢における＜0.9の足関節上腕血圧指数
のどれかにより実証された末梢動脈疾患(症候性又は非症候性)の存在
の少なくとも1つを有すると定義される。
【００４３】
本発明のさらなる態様では、心血管疾患を有する患者は、下記：
a)心筋梗塞の確認された病歴、
b)実証された多枝冠動脈疾患(血管造影図中の少なくとも2つの主要冠動脈)又は負荷試験陽性(ST部分低下≧2mm又は核灌流シンチグラム陽性)を有する不安定狭心症、
c)多枝経皮的冠動脈インターベンション(PCI)、
d)多枝冠動脈バイパス術(CABG)（術後再発性狭心症を含めて）、
e)虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
f)末梢閉塞性動脈疾患(以前の肢バイパス術又は経皮的経管的血管形成術；循環機能不全のための以前の肢又は足切断、血管造影又は画像診断検出された(例えば：超音波、磁気共鳴イメージング)主要肢動脈の有意な血管狭窄)
の少なくとも1つを有すると定義される。
【００４４】
従って、一態様では、本発明は、下記A)、B)、C)及びD)：
A)以前又は既存の血管疾患(例えば心筋梗塞(例えば無症候性又は無症候性でない)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性又は出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えばNYHAクラスI、II、III又はIV、例えば左心室機能＜40%)、又は末梢閉塞性動脈疾患)、
B)高齢(例えば年齢≧60〜70歳)、及び
C)下記
−進行性1型又は2型糖尿病(例えば＞10年の持続期間)、
−高血圧(例えば＞130/80mmHg、又は収縮期血圧＞140mmHg又は少なくとも1つの血圧降下治療中)、
−現在毎日喫煙、
−脂質異常症(例えばアテローム生成的脂質異常症、食後脂質異常症、又は高レベルのLDLコレステロール(例えばLDLコレステロール≧130〜135mg/dL)、低レベルのHDLコレステロール(例えば男性では＜35〜40mg/dL又は女性では＜45〜50mg/dL)及び／又は高レベルの血中トリグリセリド(例えば＞200〜400mg/dL)、又は脂質異常に対する少なくとも1つの治療中)、
−肥満症(例えば腹部及び／又は内臓型肥満、又は肥満度指数≧45kg/m2)、
−年齢≧40、
−代謝症候群、高インスリン血症又はインスリン抵抗性、及び
−高尿酸血症、勃起不全、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、又は第一度近親者の血管疾患若しくは心筋症の家族歴
から選択される1つ以上の心血管リスク因子、
D)下記：
−心筋梗塞の確認された病歴、
−実証された多枝冠動脈疾患又は負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
−多枝経皮的冠動脈インターベンション、
−多枝冠動脈バイパス術(CABG)、
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
−末梢閉塞性動脈疾患
の1つ以上
から選択される１つ以上のリスク因子を有する患者において、前述したとおりの方法で使用するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関し、
前記方法は、患者に、治療的に有効な量のSGLT-2阻害薬を、場合により1種以上の他の治療物質と併用投与する工程を含む。
【００４５】
一態様では、本発明の文脈の患者は高血圧を有する患者である。一態様では、本発明の文脈の患者は、代謝症候群を有する患者である。
本発明はさらに、例えば前述したとおりの患者又は患者群の治療で使用するための、前記定義どおりの特定のSGLT-2阻害薬エンパグリフロジンを含む医薬組成物に関する。
本発明が治療又は予防を必要とする患者に言及するとき、それは主にヒトの治療及び予防に関するものであるが、獣医学で状況に応じて哺乳動物に医薬組成物を投与してもよい。本発明の範囲内では、成人患者は好ましくは18歳以上の年齢のヒトである。また本発明の範囲内では、患者は青年期のヒト、すなわち年齢10〜17歳、好ましくは年齢13〜17歳のヒトである。
さらなる態様では、本発明の方法は、1型又は2型糖尿病を有するか又は前糖尿病の最初の兆候を示す患者の血糖コントロールを改善する工程をさらに含む。
さらなる態様では、本発明の方法は、耐糖能障害(IGT)、空腹時血中グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性、代謝症候群及び／又は1型若しくは2型糖尿病と診断されている、該方法が必要な患者の空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減のために血糖コントロールを改善する工程をさらに含む。
さらなる態様では、本発明の方法は、患者、特に2型糖尿病を有する成人患者の、食事制限及び運動の補助として血糖コントロールを改善する工程をさらに含む。
【００４６】
本発明の範囲内では、今や、場合により1種以上の他の治療物質(例えば本明細書に記載のものから選択される)と組み合わせた本明細書の定義どおりの特定のSGLT-2阻害薬、並びに本明細書の定義どおりの該SGLT-2阻害薬の医薬組み合わせ、医薬組成物又は併用が、それらを本発明の目的及び／又は上記要求の1つ以上を満たすのに適するようにする特性を有することが分かった。従って、本発明は、本明細書に記載の療法で使用するための、本明細書の定義どおりの特定のSGLT-2阻害薬、好ましくはエンパグリフロジンに関する。
さらに、本発明の医薬組成物の投与は、低血糖のリスクがないか又は低血糖のリスクが低いことが分かる。従って、本発明の治療又は予防は、高い低血糖のリスクを示すか又は有する患者にも有利な可能性がある。
患者に投与すべき、また本発明の治療又は予防で使用するのに必要な本発明の医薬組成物の量は、投与経路、治療又は予防が必要とされる状態の性質や重症度、患者の年齢、体重及び状態、併用薬によって変化することが認められ、究極的には主治医の自由裁量であろう。しかしながら、一般に、本発明のSGLT2阻害薬は、その投与によって、治療すべき患者の血糖コントロールが改善されるのに十分な量で医薬組成物又は剤形に含められる。
以下に、本発明の医薬組成物及び方法及び使用で利用すべきSGLT2阻害薬の量の好ましい範囲について述べる。これらの範囲は、成人患者、特にヒト、例えば約70kgの体重のヒトに対して1日に投与すべき量を表し、1日に2、3、又は4回以上の投与に関して、他の投与経路に関して及び患者の年齢に関して相応に適合させ得る。
本発明の範囲内では、医薬組成物を経口投与するのが好ましい。他の投与形態も可能であり、それについては後述する。好ましくはSGLT2阻害薬を含む1種以上の剤形は経口であるか又は周知である。
一般に、本発明の医薬組成物及び方法におけるSGLT2阻害薬の量は、好ましくは前記SGLT2阻害薬を使用する単剤療法で一般的に推奨されている量である。
SGLT2阻害薬の好ましい用量範囲は、1日0.5mg〜200mg、さらに好ましくは1〜100mg、最も好ましくは1〜50mgの範囲にある。一態様では、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの好ましい用量は、1日10mg又は25mgである。経口投与が好ましい。従って、医薬組成物は、ここに記載の量、特に1〜50mg又は1〜25mgを含み得る。特定の用量範囲(例えば1錠剤又はカプセル剤当たり)は、例えば1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25又は50mgのSGLT2阻害薬、特にエンパグリフロジンである。一態様では、医薬組成物は、10mg又は25mgのエンパグリフロジンを含む。活性成分の適用は、1日3回まで、好ましくは1日1又は2回、最も好ましくは1日1回起こり得る。
【００４７】
別々又は複数の剤形として、好ましくは部品キットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療必要性にフレキシブルに適合させるための併用療法で有用である。
第一実施形態によれば、好ましい部品キットは、SGLT2阻害薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を収容できる容器を含む。
本発明のさらなる態様は、本発明の別々の剤形として存在する医薬組成物と、これらの別々の剤形を併用又は交互投与すべきであることの指示を含むラベル又は添付文書とを含む製品である。
第一態様によれば、製品は、(a)本発明のSGLT2阻害薬を含む医薬組成物及び(b)薬物を投与すべきであることの指示を含むラベル又は添付文書を含む。
本発明の医薬組成物の所望用量を便宜上1日1回で提供することができ、或いは例えば1日2回又は3回以上の用量のように適切な間隔で分割用量として投与してよい。
医薬組成物は、液体若しくは固体形態又は吸入若しくは吹送法による投与に適した形態での経口、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含めて)、経皮、膣内又は非経口(筋肉内、皮下及び静脈内を含めて)投与用に製剤化し得る。経口投与が好ましい。適切な場合には、製剤を便宜上別々の投与単位で提供することができ、薬学分野で周知のいずれの方法によっても調製可能である。全ての方法は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体又は両担体のような1種以上の医薬的に許容できる担体と会合させてから、必要ならば、生成物を所望の製剤に形づくる工程を含む。
【００４８】
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、微細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、咀嚼錠剤、トローチ剤、発泡錠剤、点滴剤、懸濁剤、速溶性錠剤、経口速分散性錠剤等の形に製剤化し得る。
医薬組成物及び剤形は、製剤の他の成分と相溶性であり、かつそのレシピエントに有害であってはならないという意味で「許容性」でなければならない1種以上の医薬的に許容できる担体を含むのが好ましい。医薬的に許容できる担体の例は当業者に周知である。
経口投与に適した医薬組成物は、便宜上別々の単位、それぞれ所定量の活性成分を含有する例えば軟ゼラチンカプセル剤を含めたカプセル剤、カシェー剤又は錠剤として；散剤又は顆粒剤として；液剤、懸濁剤として又は乳剤として、例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは自己乳化薬物送達システム(self-emulsifying delivery system)(SEDDS)として提供可能である。活性成分をボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、又は湿潤剤等の通常の賦形剤を含有し得る。錠剤を技術上周知の方法でコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってよく、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥品として提供することもできる。該液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水溶性ビヒクル(食用油を含めてよい)、又は防腐剤を含有し得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物を非経口投与(例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入で)用に製剤化してもよく、アンプル、薬剤充填済み注射器(pre-filled syringe)、少量注入の単位剤形又は防腐剤を加えた多回投与容器で提供し得る。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液の形を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の調合剤(formulatory agent)を含有し得る。或いは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去水で構成するための、滅菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤形であってよい。
担体が固体である場合の直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは単位用量座剤として提供される。適切な担体には、ココアバター及び当該技術で一般的に用いられる他の物質があり、座剤は、活性化合物を軟化又は融解担体と混合した後、型内で冷却及び成形することによって都合よく形成可能である。
【００５０】
本発明の医薬組成物及び方法は、前述した当該疾患及び状態の治療及び予防に有利な効果を示す。有利な効果は、例えば効力、有効成分含量(dosage strength)、投与頻度、薬力学的特性、薬物動態学的特性、より少ない副作用、簡便さ、コンプライアンス等に関して見られる。
本発明のSGLT2阻害薬及びそのプロドラッグの製造方法は技術上周知である。有利には、本明細書で引用した特許出願を含めた文献に記載の合成方法を利用して本発明の化合物を調製することができる。好ましい製造方法は、WO 2006/120208及びWO 2007/031548に記載されている。エンパグリフロジンについては、有利な結晶形が国際特許出願WO 2006/117359（これによりその全体がここに組み込まれる）に記載されている。
活性成分は、医薬的に許容できる塩の形で存在してもよい。医薬的に許容できる塩としては、限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸及びグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩並びにメタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩が挙げられる。塩は、溶媒及び分解剤中で適切な量と比率で化合物と酸を混ぜ合わせることによって形成可能である。塩は、他の塩の形からカチオン又はアニオン交換によっても得られる。
活性成分又はその医薬的に許容できる塩は、水和物又はアルコール付加物等の溶媒和物の形で存在し得る。
【００５１】
本明細書の定義どおりのSGLT-2阻害薬を、場合により1種以上の他の活性物質と共に含んでなるこれらの療法で使用するための医薬組成物又は医薬組み合わせをも企図する。
さらに、本発明は、本明細書に記載の療法で使用するための場合により1又は2種以上のそれぞれ本明細書の定義どおりのさらなる活性薬と組み合わせたSGLT-2阻害薬に関する。
さらに、本発明は、本発明の治療及び／又は予防目的に適した医薬組成物を調製するための、場合により1又は2種以上のそれぞれ本明細書の定義どおりのさらなる活性薬と組み合わせたSGLT-2阻害薬の使用に関する。
本発明はさらに、特に本明細書に記載の療法で同時、別々又は逐次使用するための、特定のSGLT-2阻害薬(特にエンパグリフロジン)と、他の抗糖尿病物質から選択される1種以上の他の活性物質とを含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、特に本明細書に記載の療法で同時、別々又は逐次使用するための、特定のSGLT-2阻害薬(特にエンパグリフロジン)と、メトホルミン、スルホニル尿素、ナタグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPARγ作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、GLP-1又はGLP-1類似体及びDPP-4阻害薬から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と含む組み合わせに関する。
【００５２】
本発明はさらに、有効な量のエンパグリフロジンと、メトホルミン、スルホニル尿素、ナタグリニド、レパグリニド、PPARγ作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、GLP-1又はGLP-1類似体及びDPP-4阻害薬から成る群より選択される1種以上の他の抗糖尿病との、それらが必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者への併用 (例えば同時、別々又は逐次)投与を含んでなる、代謝障害、特に2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)を治療及び／又は予防する工程をさらに含む本発明の方法に関する。
本発明はさらに、治療的に有効な量のエンパグリフロジンと、場合により、1種以上の他の治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナタグリニド、レパグリニド、PPARγ作動薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン又はインスリン類似体、GLP-1又はGLP-1類似体及びDPP-4阻害薬から成る群より選択される抗糖尿病薬とを、それらが必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者に投与する工程を含んでなる、代謝障害、特に2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)を治療及び／又は予防する工程をさらに含む、本明細書に記載の療法又は治療方法に関する。
【００５３】
特に断りのない限り、併用療法は、第一選択療法、第二選択療法若しくは第三選択療法、又は初期若しくは追加型併用療法又は置換療法を表し得る。
本発明はさらに、本明細書に記載の療法で使用するための、メトホルミンと組み合わせた、本明細書の定義どおりの特定のSGLT-2阻害薬、好ましくはエンパグリフロジンに関する。
メトホルミンは、通常は種々の投与計画を用いて1日当たり約500mg〜2000mgから2500mgまで、約100mg〜500mg若しくは200mg〜850mg(1日1〜3回)、又は約300mg〜1000mg(1日1又は2回)まで変化する用量で与えられ、或いは約100mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mg(1日1回又は2回)又は約500mg〜2000mg(1日1回)の用量の徐放メトホルミンが与えれる。特定の有効成分含量は、250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩であり得る。
10〜16歳の年齢の子供では、メトホルミンの推奨開始用量は、1日1回投与する500mgである。この用量が十分な結果をもたらし損ねたら、用量を1日2回500mgに増やしてよい。分割用量(例えば2又は3回の分割用量)で投与する最大1日用量2000mgまで1週間に500mgずつさらに増やしてよい。嘔気を低減するためにメトホルミンを食物と共に投与してよい。
DPP-4阻害薬の例は、通常1日5mgの用量で与えられるリナグリプチンである。
ピオグリタゾンの用量は通常1日1回約1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
ロシグリタゾンは、通常1日1回(又は2回に分けて)4〜8mgの用量(典型的な有効成分含量は2、4及び8mgである)で与えられる。
グリベンクラミド(グリブリド)は通常1日1回(又は2回に分けて)2.5〜5から20mgの量で与えられ(典型的な有効成分含量は1.25、2.5及び5mgである)、或いは微粒子化グリベンクラミドは1日1回(又は2回に分けて)0.75〜3mgから12mgの用量(典型的な有効成分含量は1.5、3、4.5及び6mgである)で与えられる。
グリピジドは通常1日1回(又は2回に分けて40mgまで)2.5mgから10〜20mgの用量(典型的な有効成分含量は5及び10mgである)で与えられ、或いは徐放グリベンクラミドは1日1回5〜10mg(20mgまで)の用量(典型的な有効成分含量は2.5、5及び10mgである)で与えられる。
グリメピリドは通常1日1回1〜2mgから4mg(8mgまで)の用量(典型的な有効成分含量は1、2及び4mg)で与えられる。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬ナタグリニドは通常60〜120mgの用量で食事と共に(360mg/日まで、典型的な有効成分含量は60及び120mgである)与えられ；レパグリニドは通常0.5〜4mgの用量で食事と共に(16mg/日まで、典型的な有効成分含量は0.5、1及び2mgである)与えられる。レパグリニド/メトホルミンの二種併用は、1/500及び2/850mgの有効成分含量で利用可能である。
【００５４】
本発明の一態様では、1種以上の他の治療物質はRAAS阻害薬(レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(Renin-Angiotensin-Aldosterone System))である。本発明の一態様では、1種以上の他の治療物質は直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である。
一態様では、本発明の方法ではRAAS阻害薬、特に直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)に加えてSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンを使用する。
本発明の別の実施形態では、特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンは、直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を用いた治療にもかかわらず慢性腎臓病及びアルブミン尿を有する患者、特に本明細書に記載の患者の治療で有用である。
本発明の別の実施形態では、特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンは、直接レニン阻害薬療法、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬療法及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)療法に加えて、本発明の方法で有用である。
【００５５】
従って、さらなる実施形態では、本発明は、例えば本明細書に記載の患者の本明細書に記載の療法で治療するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。
一態様では、本発明は、患者、例えば前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者の慢性腎臓病に対する治療、予防、保護、そのリスクの低減、その発症の遅延及び／又はその進行の遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアルブミン尿に対する治療、予防、保護又はその初発の遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、腎疾患のリスクがある患者の無アルブミン尿から微量又は顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、慢性腎臓病患者の微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、慢性腎臓病患者の慢性腎臓病の進行に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
さらなる態様では、本発明は、下記：
−アルブミン尿の初発、
−eGFR(腎疾患における食事の改変(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍増、
−継続的な腎代替療法の必要性、又は
−腎疾患に起因する死亡
の発生に対する治療、予防、保護又はその遅延で使用するための、RAAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせた特定のSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンに関する。
一態様では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有する患者である。一態様では、本発明の患者は、腎疾患のリスクがある患者である。一態様では、本発明の患者は、心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。一態様では、本発明の患者は、前糖尿病、1型又は2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である。
【００５６】
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬の例は、ベナゼプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル及びトランドラプリルであり；これらの薬物のいくつかの用量の例を以下に示す。
・ベナゼプリル(Lotensin)、経口投与用の5mg、10mg、20mg、及び40mg
・カプトプリル(Capoten)、経口投与用の分割錠として12.5mg、25mg、50mg、及び100mg
・エナラプリル(Vasotec)、2.5mg、5mg、10mg、及び20mgの経口投与用錠剤
・ホシノプリル(Monopril)、経口投与用に10mg、20mg、及び40mgの錠剤として
・リシノプリル(Prinivil、Zestril)、経口投与用の5mg、10mg、及び20mgの錠剤
・モエキシプリル(Univasc)、経口投与用の7.5mg及び15mg
・ペリンドプリル(Aceon)、経口投与用の2mg、4mg及び8mgの力価(strength)
・キナプリル(Accupril)、経口投与用の5mg、10mg、20mg、又は40mgのキナプリル
・ラミプリル(Altace)、1.25mg、2.5mg、5,mg、10mg
・トランドラプリル(Mavik)、経口投与用の1mg、2mg、又は4mgのトランドラプリル
【００５７】
アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)の例は、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンであり；これらの薬物のいくつかの用量の例を以下に示す。
・カンデサルタン(Atacand)、4mg、8mg、16mg、又は32mのカンデサルタンシレキセチル
・エプロサルタン(Teveten)、400mg又は600mg
・イルベサルタン(Avapro)、75mg、150mg、又は300mgのイルベサルタン、
・ロサルタン(Cozaar)、25mg、50mg又は100mgのロサルタンカリウム
・テルミサルタン(Micardis)、40mg/12.5mg、80mg/12.5mg、及び80mg/25mgのテルミサルタンとヒドロクロロチアジド
・バルサルタン(Diovan)、40mg、80mg、160mg又は320mgのバルサルタン。
テルミサルタンの用量は一般的に1日20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
直接レニン阻害薬の例はアリスキレン(Tekturna)である。アリスキレンの用量は1日150mg又は300mgである。
【００５８】
本発明の範囲内では、本発明の組み合わせ、組成物又は併用は、活性成分の同時、逐次又は別々投与を想定できると理解すべきである。
この文脈では、本発明の意義の範囲内の「組み合わせ」又は「併用」には、限定するものではないが、固定及び非固定(例えば自由な)形態(キットを含めて)及び使用、例えば成分の同時、逐次又は別々の使用が含まれる。
本発明の併用投与は、活性成分を一緒に投与することによって、例えば単一又は2つの別々の製剤又は剤形でそれらを同時に投与することによって起こり得る。或いは、併用投与は、活性成分を逐次投与、例えば2つの別々の製剤又は剤形で連続的に投与することによって起こり得る。
本発明の併用療法では、活性成分を別々に(それらが別々に製剤化されることを意味する)又は一緒に(それらが同一製剤又は同一剤形に製剤化されることを意味する)投与し得る。従って、本発明の組み合わせの1つの要素の投与は、組み合わせの他の要素の投与の前、投与と同時、又は投与の後であってよい。
さらなる態様では、本発明は、例えば本明細書の記載どおりに、AAS阻害薬、例えば直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と組み合わせてSGLT-2阻害薬、例えばエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点は下記実施例から明らかになるであろう。下記実施例は、本発明を限定することなく、本発明の原理を例として説明するのに役立つ。
【実施例】
【００５９】
実施例1：2型糖尿病(T2DM)及び腎障害(RI)を有する患者におけるエンパグリフロジン。
第III相臨床試験は、T2DM及びRIを有する患者で既存療法への追加物としてエンパグリフロジン(EMPA)の効力と安全性を52週間調べた。軽度RI(eGFR[MDRD式]≧60〜＜90mL/分/1.73m2)を有する患者はEMPA 10又は25mgを1日1回(qd)又はプラセボ(PBO)を受けた。中等度RI(eGFR≧30〜＜60mL/分/1.73m2)を有する患者はEMPA 25mgを1日1回又はPBOを受けた。重度RI(eGFR≧15〜＜30mL/分/1.73m2)を有する患者はEMPA 25mgを1日1回又はPBOを受けた。
2型糖尿病と軽度腎障害を有する患者では、エンパグリフロジン10mg及び25mgを用いた治療は52週でeGFRのわずかな低下をもたらした。しかしながら、エンパグリフロジン治療群では平均eGFRは、3週の経過観察来院にてベースラインをわずかに超えた値に上昇し；対照的に、プラセボ群では、平均eGFRがさらに低下した(表1A)。
【００６０】
表1A
軽度腎障害患者の経時的なeGFRの記述統計
2018027978.tif 000004
【００６１】
2型糖尿病と中等度腎障害を有する患者では、エンパグリフロジン25mgを用いた治療は52週でeGFRのわずかな低下をもたらしたが、プラセボ群では変化が見られなかった。しかしながら、エンパグリフロジン治療群では3週の経過観察来院で平均eGFRがベースラインをわずかに超えた値に上昇した(表1B)。CKD3A及びCKDBを有する患者で同様の結果が見られた。
【００６２】
表1B
中等度腎障害患者の経時的なeGFRの記述統計
2018027978.tif 000005
【００６３】
2型糖尿病と重度腎障害を有する患者では、エンパグリフロジン25mgを用いた治療は52週でeGFRのわずかな低下をもたらした。しかしながら、エンパグリフロジン治療群では3週の経過観察来院で平均eGFRがベースラインよりわずかに低い値に上昇した(表1C)。
【００６４】
表1C
重度腎障害患者の経時的なeGFRの記述統計
2018027978.tif 000006
【００６５】
実施例2：2型糖尿病(T2DM)を有する高血圧患者におけるエンパグリフロジン。
第III相臨床試験は、T2DMを有する高血圧患者に12週間にわたって1日1回経口投与したエンパグリフロジン(EMPA)の効力と安全性を調査した(EMPA 10mg又は25mg、プラセボ(PBO))。臨床試験には130〜159mmHgの収縮期血圧(SBP)及び80〜99mmHgの拡張期血圧(DSP)を有する患者を含めた。
エンパグリフロジン10mg及び25mgを用いた治療は12週でeGFRのわずかな低下をもたらした。しかしながら、エンパグリフロジン治療群では平均eGFRが2週の経過観察来院でベースラインをわずかに超える値に上昇し；対照的に、プラセボ群では、平均eGFRがベースラインよりわずかに低いままだった(表2)。
【００６６】
表2
経時的なeGFR(MDRD)の記述統計
2018027978.tif 000007
* この時点で値を有する患者
【００６７】
実施例3：基礎インスリンを用いた治療を受けている2型糖尿病(T2DM)患者におけるエンパグリフロジン。
第IIb相臨床試験は、基礎インスリン(グラルギン、デテミル、又はNPHインスリンのみ)を用いた治療を受けているT2DM患者に78週間にわたって1日1回経口投与したエンパグリフロジン(EMPA 10mg又は25mg、プラセボ(PBO))の効力及び安全性を調べた。
エンパグリフロジン10mg及び25mgを用いた治療はeGFRのわずかな低下をもたらした。しかしながら、エンパグリフロジン治療群では平均eGFRが4週の経過観察来院でベースラインよりわずかに低い値に上昇し；対照的に、プラセボ群では、平均eGFRがさらにわずかに低下した(表3)。
【００６８】
表3
経時的なeGFR(MDRD)の記述統計
2018027978.tif 000008
1 集団中のこの時点で値を有する患者のパーセント
eGFR＝推算糸球体濾過量；MDRD＝腎疾患における食事の改変；SD＝標準偏差
【００６９】
実施例4：2型糖尿病(T2DM)と微量アルブミン尿及び顕性アルブミン尿を有する患者におけるエンパグリフロジン。
献身的な52週の腎障害研究では、患者をベースラインでの彼らの尿中アルブミン／クレアチニン比(UACR)値に基づいて分類し、3カテゴリーの患者：正常な尿中アルブミン／クレアチニン比値(＜30mg/g)を有する患者、微量アルブミン尿(30〜＜300mg/g)を有する患者及び顕性アルブミン尿(≧300mg/g)を有する患者を区別した。ベースラインで微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿を有する患者についてはプラセボとエンパグリフロジン治療群との間のベースラインからの平均変化の差に注目した。微量アルブミン尿を有する患者では、平均尿中アルブミン／クレアチニン比値はプラセボ治療で上昇し、エンパグリフロジン10mg治療ではほとんど変化しないままであり、エンパグリフロジン25mg治療で低減した。ベースラインで顕性アルブミン尿を有する患者では、尿中アルブミン／クレアチニン比の低減がエンパグリフロジン群のみで認められた(表4A)。
【００７０】
表4A
正常患者と微量アルブミン尿及び顕性アルブミン尿を有する患者におけるベースライン尿中アルブミン対クレアチニン比に対する52週での尿中アルブミン対クレアチニン比(mg/g)
2018027978.tif 000009
【００７１】
無作為化治療群ではベースラインと治療終了時でのUACRカテゴリー間にシフトが認められた(表4B)。エンパグリフロジン治療群の高頻度の患者は、治療の最後には、ベースラインでの顕性又は微量アルブミン尿から正常値へシフトし、顕性アルブミン尿から微量アルブミン尿にシフトした。さらに、プラセボ群では、より高い割合の患者がベースラインでの正常値から治療の最後には微量アルブミン尿へシフトした。
【００７２】
表4B
ベースラインでの尿中アルブミン対クレアチニン比カテゴリーに対して週52での尿中アルブミン対クレアチニン比(mg/g)がシフトした患者の頻度[N(%)]
2018027978.tif 000010
【００７３】
尿中アルブミン対クレアチニン比のカテゴリー：正常：＜30mg/g、微量アルブミン尿：30〜＜300mg/g、顕性アルブミン尿：≧300mg/g
【００７４】
医薬組成物及び剤形の実施例
経口投与用の固体医薬組成物及び剤形の下記実施例は、本発明を該実施例の内容に限定することなく本発明を実証するのに役立つ。経口投与用の組成物及び剤形のさらなる例はWO 2010/092126に記載されている。用語「活性物質」は、本発明のエンパグリフロジン、特にWO 2006/117359及びWO 2011/039107に記載されているその結晶形を意味する。
【００７５】
2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mgの活性物質を含有する錠剤
2018027978.tif 000011
【００７６】
錠剤の製造、活性医薬成分、賦形剤及びフィルムコーティング系に関する詳細は、これよりその内容全体を本明細書に援用するWO 2010/092126、特に実施例5及び6に記載されている。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月6日(2017.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性腎臓病を有する患者の微量アルブミン尿から顕性アルブミン尿への進行を遅延させるための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを含み、及び1種以上の他の治療物質を任意に含んでいてもよい上記医薬組成物。
【請求項２】
慢性腎臓病を有する患者の、末期腎疾患／腎不全、又は腎死への進行を遅延させるための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを含み、及び1種以上の他の治療物質を任意に含んでいてもよい上記医薬組成物。
【請求項３】
患者における、ステージ3の慢性腎臓病からステージ4の慢性腎臓病への進行、ステージ3Bの慢性腎臓病からステージ4の慢性腎臓病への進行又はステージ4の慢性腎臓病からステージ5の慢性腎臓病への進行を遅延させるための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを含み、及び1種以上の他の治療物質を任意に含んでいてもよい上記医薬組成物。
【請求項４】
慢性腎臓病を有する患者における下記：
−eGFR(腎疾患における食事の改変(MDRD)式に基づく)≦45mL/分/1.73m2を伴う血清クレアチニンレベルの倍増、
−≧50%の持続性eGFR低下、
−継続的な腎代替療法の必要性、又は
−腎疾患に起因する死亡
の発生を遅延させるための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを含み、及び1種以上の他の治療物質を任意に含んでいてもよい上記組成物。
【請求項５】
前記患者が、ステージ3の慢性腎臓病、ステージ4の慢性腎臓病又はステージ5の慢性腎臓病を有する患者である、請求項１、２又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が顕性アルブミン尿を有する患者である、請求項２〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が2型糖尿病を有する患者である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が心血管疾患を有するか又はそのリスクがある、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が2型糖尿病を有し、かつ心血管疾患を有するか又はそのリスクがある患者である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者が、下記A)、B)、C)及びD)：
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス術、虚血性又は出血性脳卒中、うっ血性心不全、及び末梢閉塞性動脈疾患から選択される以前又は既存の血管疾患、
B)≧60〜70歳の高齢、及び
C)下記
−＞10年の持続期間の進行性1型又は2型糖尿病、
−高血圧症、
−現在毎日喫煙、
−脂質異常症、
−肥満症、
−年齢≧40、
−代謝症候群、高インスリン血症又はインスリン抵抗性、及び
−高尿酸血症、勃起不全、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、又は第一度近親者の血管疾患若しくは心筋症の家族歴
から選択される1つ以上の心血管疾患リスク因子；
D)下記：
−心筋梗塞の確認された病歴、
−実証された多枝冠動脈疾患又は負荷試験陽性を伴う不安定狭心症、
−多枝経皮的冠動脈インターベンション、
−多枝冠動脈バイパス術(CABG)、
−虚血性又は出血性脳卒中の病歴、
−末梢閉塞性動脈疾患
の1つ以上、
から選択される1つ以上の心血管リスク因子を有する患者である、請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記1種以上の他の治療物質が他の抗糖尿病物質から選択される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記1種以上の他の治療物質が、メトホルミン、リナグリプチン又はメトホルミン及びリナグリプチンから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記1種以上の他の治療物質がRAAS阻害薬である、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記1種以上の他の治療物質が、直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
10mg又は25mgのエンパグリフロジンを含む、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018027978000001.pdf