(57)【要約】      （修正有）【課題】１または複数のコンパニオンアニマルまたは家畜における食欲不振による体重減少を治療する方法を提供する。【解決手段】治療有効量のカプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に投与される。必要に応じて、コンパニオンアニマルまたは家畜用の組成物の風味を増強またはマスクするために１または複数の矯味剤または風味マスキング剤をカプロモレリン含有組成物に添加することができる。【選択図】図１
2018117625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のカプロモレリン含有組成物をコンパニオンアニマルに投与するステップを含む、コンパニオンアニマルにおける食欲不振を治療する方法。
【請求項２】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が前記コンパニオンアニマルに経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カプロモレリン含有組成物が、矯味剤またはマスキング剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、酸味剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、バニラ含有組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、スプレー、シリンジ、丸剤、錠剤、移植片、パッチ、およびフィルムからなる群から選択される方法を用いて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルに静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルに１日当たり少なくとも１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルに１日当たり少なくとも２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療有効量が、少なくとも１日の処置期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量が、少なくとも１週間の処置期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量が、少なくとも２週間の処置期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、少なくとも１ヶ月の処置期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記カプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記カプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり約３ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記カプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり約３ミリグラム〜約４．５ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記コンパニオンアニマルがネコである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記コンパニオンアニマルがイヌである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記コンパニオンアニマルがウマである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量のカプロモレリン含有組成物が、化学療法と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記カプロモレリン含有組成物の投与が、経口投与、筋肉内投与、および皮下投与からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カプロモレリン含有組成物が液体剤型である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記剤型が、食品に噴霧されるか、またはシリンジを用いて投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記カプロモレリン含有組成物が、餌、おやつ、またはチューに組み込まれている、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記コンパニオンアニマルの除脂肪筋肉量が少なくとも５％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記コンパニオンアニマルの除脂肪筋肉量が少なくとも１０％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記コンパニオンアニマルの摂餌量が、摂餌がない場合と比べて、少なくとも５０％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記コンパニオンアニマルの摂餌量が、摂餌がない場合と比べて、少なくとも１００％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量のカプロモレリン組成物を非ヒト動物に投与することを含む、非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ食欲不振を治療する方法。
【請求項３１】
前記治療有効量のカプロモレリン組成物が、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記非ヒト動物への前記カプロモレリン組成物の投与後に除脂肪筋肉量が少なくとも５％増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記非ヒト動物への前記カプロモレリン組成物の投与後に除脂肪筋肉量が少なくとも１０％増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量のカプロモレリン組成物が、化学療法と組み合わせて投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記非ヒト動物が、イヌ科、ネコ科、およびウマ科からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記非ヒト動物の摂餌量が、前記治療有効量のカプロモレリン組成物の投与後に増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記非ヒト動物の摂餌量が、摂餌がない場合と比べて少なくとも５０％増加する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記非ヒト動物の摂餌量が少なくとも１００％増加する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記カプロモレリン組成物が、前記非ヒト動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記カプロモレリン組成物が１または複数の矯味剤またはマスキング剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、および酸味剤からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、およびバニラ含有組成物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記カプロモレリン組成物が少なくとも１種の乳化剤をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記カプロモレリン組成物の投与が、シリンジ、丸剤、移植片、スプレー、経口液剤、錠剤、およびフィルムの使用からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
前記カプロモレリン組成物が１日少なくとも当たり１回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
前記カプロモレリン組成物が１日当たり少なくとも２回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
前記カプロモレリン組成物が少なくとも１週間投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４８】
前記カプロモレリン組成物が少なくとも２週間投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
非ヒト動物が食欲不振により体重減少していることを診断するステップ、
少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を前記非ヒト動物に投与するステップ、および
前記非ヒト動物の少なくとも１種の指標または血漿マーカーを観察するステップ
を含む、非ヒト動物における食欲不振による体重減少を治療する方法。
【請求項５０】
カプロモレリンの投与に反応して前記指標または血漿マーカーが上昇または低下するまで前記非ヒト動物に追加用量のカプロモレリン含有組成物を投与するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の血漿マーカーが、インスリン様成長因子１、コルチゾール、前記非ヒト動物の体重、およびカプロモレリンからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記インスリン様成長因子１、コルチゾール、およびカプロモレリンが、前記カプロモレリン含有組成物を投与された動物において増加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記指標が、摂餌量、体重増加、体重減少、および除脂肪筋肉量の増加からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記指標が体重減少であり、前記カプロモレリン含有組成物が、前記動物の体重が十分に増加するまで投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物が、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記カプロモレリン含有組成物の用量が、前記非ヒト動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１回用量の前記カプロモレリン含有組成物が前記非ヒト動物に毎日投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも２回用量の前記カプロモレリン含有組成物が前記非ヒト動物に毎日投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記カプロモレリン含有組成物が少なくとも１週間投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記カプロモレリン含有組成物が少なくとも２週間投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
前記カプロモレリン含有組成物が、経口経路および非経口経路からなる群から選択される経路により投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
前記カプロモレリン含有組成物が矯味剤またはマスキング剤をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、酸味剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、バニラ含有組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
コンパニオンアニマルが体重減少していることを決定するステップ、
シリンジを用いて前記コンパニオンアニマルに少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を投与するステップ、および
前記コンパニオンアニマルにおける１または複数の血漿マーカーまたは指標を評価するステップ
を含む、コンパニオンアニマルの体重減少を治療する方法。
【請求項６６】
前記コンパニオンアニマルの前記１または複数のマーカーが、前記コンパニオンアニマルの体重変化、前記コンパニオンアニマルの摂餌量変化、および除脂肪筋肉量の変化からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記指標または血漿マーカーが適切なレベルになるまで前記非ヒト動物に追加用量の前記カプロモレリン含有組成物を投与するステップをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記指標が体重減少であり、前記カプロモレリン含有組成物が、前記動物が十分な体重を得るまで投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも１回用量の前記カプロモレリン含有組成物が前記コンパニオンアニマルに毎日投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも２回用量の前記カプロモレリン含有組成物が前記コンパニオンアニマルに毎日投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記１または複数の血漿マーカーが、インスリン様成長因子１、コルチゾール、およびカプロモレリンからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記１または複数の血漿マーカーの評価が、前記動物の血流中の前記マーカーの最小量を決定することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記動物の血流中の前記血漿マーカーの最小量に基づいてカプロモレリンの用量を増加または低減するステップをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記１または複数の血漿マーカーまたは指標を評価するステップが、前記カプロモレリン含有組成物の投与後の最初の１週間以内に少なくとも１回なされる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記カプロモレリン含有組成物の投与が、経口投与、筋肉内投与、および皮下投与からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
前記カプロモレリン含有組成物が矯味剤またはマスキング剤をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、酸味剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、バニラ含有組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
治療有効量のカプロモレリン、および
少なくとも１種の担体
を含む、非ヒト動物における食欲不振を治療するための医薬組成物。
【請求項８０】
前記治療有効量のカプロモレリンが、前記非ヒト動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
乳化剤および増粘剤からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
矯味剤、マスキング剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される成分をさらに含む、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、酸味剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、バニラ含有組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記医薬組成物がシリンジ内に収容されている、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記組成物が溶液または懸濁液の形態である、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記担体が塩溶液を含む、請求項７９に記載の医薬製剤。
【請求項８９】
前記医薬組成物が静脈内投与用に製剤化されている、請求項７９に記載の医薬製剤。
【請求項９０】
前記医薬組成物が皮下投与用に製剤化されている、請求項７９に記載の医薬製剤。
【請求項９１】
前記医薬組成物が、フィルム、パッチ、スプレー、移植片、および坐剤のうちの少なくとも１つとして製剤化されている、請求項７９に記載の医薬製剤。
【請求項９２】
シリンジを用いてコンパニオンアニマルにカプロモレリンを含む医薬組成物を経口投与するステップ、および
前記コンパニオンアニマルにおける１または複数の血漿マーカーまたは指標を観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定するステップ
を含む、コンパニオンアニマルにおける食欲不振による体重減少を治療する方法。
【請求項９３】
前記医薬組成物が前記コンパニオンアニマルに１日当たり少なくとも１回投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記医薬組成物が、前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記１または複数の指標が、前記コンパニオンアニマルの体重変化および前記コンパニオンアニマルの摂餌量変化からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記医薬組成物の投与が、静脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
治療有効量のカプロモレリンおよび矯味剤またはマスキング剤を含み、前記治療有効量のカプロモレリンが、動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、コンパニオンアニマルにおける食欲不振を治療するための経口医薬組成物。
【請求項９８】
矯味剤またはマスキング剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項９７に記載の経口医組成物。
【請求項９９】
前記矯味剤またはマスキング剤が、甘味剤、塩味料、苦味剤、および酸味剤からなる群から選択される、請求項９８に記載の経口医薬組成物。
【請求項１００】
前記甘味剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、およびバニラ含有組成物のうちの少なくとも１つを含む、請求項９９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０１】
前記医薬組成物が担体をさらに含む、請求項９７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０２】
乳化剤および増粘剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項９７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０３】
前記組成物が、おやつ、チュー、および餌からなる群から選択される製品に組み込まれている、請求項９７に記載の経口医薬製剤。
【請求項１０４】
前記コンパニオンアニマルがネコまたはイヌである、請求項９７に記載の経口医薬製剤。
【請求項１０５】
治療有効量のカプロモレリン含有組成物をコンパニオンアニマルに投与するステップを含む、コンパニオンアニマルにおける肝リピドーシスを治療または予防する方法。
【請求項１０６】
前記コンパニオンアニマルがネコである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記カプロモレリン含有組成物が経口投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記カプロモレリン含有組成物が前記コンパニオンアニマルに１日当たり少なくとも１回投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記カプロモレリン含有組成物が前記コンパニオンアニマルに１日当たり少なくとも２回投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記カプロモレリン含有組成物が、前記コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり約２ミリグラム〜約４ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
シリンジ、
カプロモレリン含有組成物を含む、医薬製剤を含む容器、および
前記シリンジを用いて前記容器から約１回用量の前記医薬製剤を抜き取って、前記シリンジを用いて前記医薬製剤を非ヒト動物に投与するように使用者に指示する説明書
を含む、非ヒト動物における食欲不振を治療するために用いられるキット。
【請求項１１２】
前記医薬製剤が、経口投与用に製剤化されている、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１３】
前記キットが、前記非ヒト動物に前記医薬製剤を１日当たり少なくとも１回投与することについての説明書を含む、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１４】
コンパニオンアニマルの体重を維持するのに十分な量のカプロモレリン含有組成物および矯味剤またはマスキング剤をコンパニオンアニマルに投与するステップを含む、コンパニオンアニマルの体重を維持する方法。
【請求項１１５】
担体、および
約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含むカプロモレリン含有組成物
を含む、医薬製剤。
【請求項１１６】
担体、および
約２５分のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約９０５ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含むカプロモレリン含有組成物
を含む、医薬製剤。
【請求項１１７】
投与を必要とする動物にカプロモレリン含有組成物を投与するステップを含む、家畜における除脂肪筋肉量を増加させる方法。
【請求項１１８】
前記カプロモレリン含有組成物が矯味剤またはマスキング剤をさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記矯味剤またはマスキング剤が、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、ステビアレバウジオシドＡ、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、スクラロース、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、バニラ含有組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記カプロモレリン含有組成物が餌と混合される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記カプロモレリン含有組成物が１日当たり少なくとも２回投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記動物の除脂肪筋肉量が少なくとも５％増加する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記動物の除脂肪筋肉量が少なくとも１０％増加する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記カプロモレリン含有組成物が少なくとも１週間投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
前記カプロモレリン含有組成物が少なくとも２週間投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２６】
前記家畜が、ウシ類、ヒツジ類、ブタ類、トリ類、および食物源として用いられる動物からなる群から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２７】
カプロモレリンおよび矯味剤またはマスキング剤を含むカプロモレリン含有組成物の液剤を得るステップ、
前記液剤を食品に噴霧するステップ、および
前記食品を動物に給餌するステップ
を含む、摂餌量を維持する方法。
【請求項１２８】
前記動物の体重を維持する量の食物を前記動物が摂取することを可能にする、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約４ミリグラムの濃度のカプロモレリン、
矯味剤またはマスキング剤、および
担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１２年９月２７日に出願された米国仮出願第６１／７０６，１６４号の優先権を主張するものであり、その内容および開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、食欲不振制御化合物および動物の食欲不振を制御するための食欲不振制御化合物の使用方法に関する。特に、本発明は、体重減少、虚弱、および／または消耗を引き起こす食欲不振または他の病気もしくは障害を患う動物において、摂餌量および除脂肪筋肉の成長を潜在的に増大させるための、食欲不振制御化合物の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト同様、コンパニオンアニマルおよび家畜も、食欲不振および他の障害を患うことがあり、それにより、除脂肪筋肉の減少、身体活動への参加不能、ならびにコンパニオンアニマルおよび飼い主にとって望ましくないその他の結果が生じ得る。例えば、化学療法を受けているコンパニオンアニマル、または癌、心疾患、もしくは慢性腎疾患に罹患しているコンパニオンアニマルは、食欲不振、体重減少、全身虚弱、および／または悪液質を患うことがある。さらに、摂餌量の減少に起因して、これらの動物の食餌のカロリー、ビタミン、ミネラル、タンパク質、および他の必須栄養成分が満たず、食欲不振、体重減少、全身虚弱、および／または悪液質を引き起こす病状または苦痛が少なくとも部分的に悪化し得る。その結果、これらの動物は、除脂肪筋肉の減少、免疫系低下などの全身虚弱を示すことがあり、動物が感染症に罹りやすくなる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
さらに、摂餌量の全体的増加は動物に有益であり得るが、これらの動物で脂肪組織の沈着が顕著に増加しないことが重要である。したがって、脂肪組織を顕著に増加させずに食欲不振を制御するための組成物およびこの組成物の使用方法を有することが望ましい。今日まで、食欲不振、望ましくない体重減少、全身虚弱、消耗、ならびに他の関連する苦痛、合併症、および病気を治療するための動物用活性薬剤成分は認可されていない。したがって、コンパニオンアニマルを含む動物の食欲不振治療用の化合物または治療を有することが望ましい。
【０００５】
コンパニオンアニマルにおいて除脂肪筋肉量を増加させる化合物を有することも好ましいが、これは特に家畜において望ましい。除脂肪筋肉量の増加はコンパニオンアニマルおよび家畜の健康全般に重要である。これまで、除脂肪筋肉量を増加させながら食欲不振を制御するための化合物は当該技術分野で実現されていない。したがって、除脂肪筋肉量を増加させながら食欲不振を低減することができる化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、除脂肪筋肉量を増加させることもできる、食欲不振制御化合物の組成物および使用方法に関する。例えば、食欲不振制御化合物は、好ましくは、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）などのグレリンアゴニストを含み、１または複数のコンパニオンアニマル（例えば、イヌまたはネコ）または家畜（例えば、食物源として用いられる動物）に投与される。グレリンアゴニストを含む組成物は、好ましくは、食欲不振による体重減少を治療するため、または除脂肪筋肉量の増加を促進するための治療有効量で提供される。いくつかの実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、口腔経路または静脈内経路などの種々の異なる経路によりコンパニオンアニマルまたは家畜に投与され、治療中、１日当たり少なくとも１回または２回投与されてもよい。一例として、ある実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、好ましくは、動物の体重１キログラム当たり約０．２〜６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む。化合物は、丸剤または液剤であってもよく、不快な味または苦い味を消すために風味付けされていてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、化学療法治療に関連する食欲不振を少なくとも部分的に予防、阻害、制御、および／または軽減するために化学療法と組み合わせてコンパニオンアニマルに投与される。別の実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、餌、おやつ（ｔｒｅａｔ）、および／またはチュー（ｃｈｅｗ）の一部として投与される。例えば、好ましい実施形態では、餌、おやつ、またはチューは、消費者に届く前に製品中にカプロモレリン含有組成物が組み込まれるように製造される。あるいは、カプロモレリン含有組成物は、液剤として製剤化されて、家畜の餌などの動物用食品に噴霧されてもよい。別の実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、コンパニオンアニマルに餌を与える前に、前もって作られた餌、おやつ、またはチューに添加される。
【０００７】
具体的には、非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させる方法が提供される。好ましくは、この方法は、カプロモレリン組成物を非ヒト動物に投与するステップを含む。この方法はまた、好ましくは体重減少を軽減する。カプロモレリン組成物は、好ましくは経口投与される。カプロモレリン組成物の用量は、好ましくはカプロモレリン組成物の治療有効量である。カプロモレリン組成物は、必要に応じて１または複数の矯味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または風味マスキング剤（ｆｌａｖｏｒ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよいが、これは必須ではない。好ましい実施形態では、治療有効量のカプロモレリン組成物により、非ヒト動物または家畜の摂餌量が、食欲不振であるがカプロモレリン組成物を投与されていない動物と比べて、あるいは動物による摂餌がない場合と比べて多くなる。さらに、治療有効量のカプロモレリン組成物は、好ましくは、カプロモレリン組成物を投与されていない動物と比べて、除脂肪筋肉量を増加させる。好ましくは、除脂肪筋肉量は１％〜１００％増加し、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、および９５％などの除脂肪筋肉量の増加が想定される。別の実施形態では、カプロモレリン組成物は、非ヒト動物の体重１キログラム当たり約０．２〜６ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む。さらに、組成物中のカプロモレリンの濃度は、動物の体重１キログラム当たりのカプロモレリン量で０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、またはその間の濃度であってもよい。好ましい実施形態では、本発明のカプロモレリン組成物は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。さらに、いくつかの実施形態では、カプロモレリン組成物は、化学療法に伴う食欲不振を少なくとも部分的に予防、阻害、制御、および／または軽減するための化学療法と組み合わせて非ヒト動物に投与されてもよい。好ましくは、除脂肪筋肉量もまた増加する。
【０００８】
本発明は、食欲不振による体重減少が認められる非ヒト動物を治療する方法を提供する。方法は、好ましくは、非ヒト動物が食欲不振により体重減少していることを決定するステップ、および少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を非ヒト動物に投与するステップを含む。別の実施形態では、この方法は、指標（例えば、摂餌量、体重、除脂肪筋肉量、インスリン様成長因子のレベル、成長ホルモンのレベル）を観察するステップ、または非ヒト動物からサンプルを得てサンプル中の血漿マーカーの量（例えば、インスリン様成長因子のレベル、成長ホルモンのレベル）を測定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、カプロモレリン含有組成物の用量は、サンプル中の血漿マーカーの量を考慮して調整されてもよい。別の実施形態では、組成物は、十分な体重を得るまで非ヒト動物に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、血漿マーカーは、インスリン様成長因子１、コルチゾール、カプロモレリン、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つであってもよい。例えば、ある実施形態では、カプロモレリン含有組成物の用量を、サンプル中のインスリン様成長因子１の量を増加させるレベルにまで増加する。いくつかの実施形態では、カプロモレリン含有組成物の用量を、サンプル中のコルチゾールの量がそれに対応して減少するように減少してもよい。別の実施形態では、この方法は、非ヒト動物から血清サンプルを得るステップをさらに含み、必要に応じて、特定の血漿マーカーのレベルまたは特定の血漿マーカーのレベルの経時的変化について、血清サンプルを分析してもよい。
【０００９】
本発明はさらに、非ヒト動物の食欲不振を治療するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、好ましくは、治療有効量のカプロモレリンおよび少なくとも１種の担体を含む。必要に応じて、医薬組成物はまた、矯味剤または風味マスキング剤（例えば、甘味剤、塩味料、苦味剤、酸味剤など）のうちの少なくとも１つを含む。さらに、ある実施形態では、医薬組成物は、乳化剤または増粘剤のいずれか、あるいはこれらの組み合わせを含む。例えば、医薬組成物は、好ましくは、約０．０１〜約１０ｗ／ｖ％の乳化剤および／または増粘剤を含み、０．０３ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．４ｗ／ｖ％、０．６ｗ／ｖ％、０．８ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％、４ｗ／ｖ％、５ｗ／ｖ％、６ｗ／ｖ％、７ｗ／ｖ％、８ｗ／ｖ％、９ｗ／ｖ％、および１０ｗ／ｖ％などの値の乳化剤および／または増粘剤が想定される。治療有効量のカプロモレリンとしては、好ましくは、非ヒト動物の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンが挙げられる。さらに、組成物中のカプロモレリンの濃度は、動物の体重１キログラム当たりのカプロモレリン量で０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、またはその間の濃度であってもよい。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は担体を含み、投与量を、経口投与用のシリンジ内に収容してもよい。好ましい実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。本発明の医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、および／または皮下投与用に製剤化されてもよい。担体を含む実施形態では、担体は、カプロモレリンと混合することができる塩または緩衝液を含んでいてもよい。好ましくは、塩または緩衝液を含む実施形態は静脈内投与または皮下投与で投与されてもよい。本発明の医薬組成物の好ましい用量は、体重１キログラム当たり約１ミリグラム、約３ミリグラム、約４．５ミリグラム、および／または約６ミリグラムのカプロモレリンの用量で提供される。本発明の医薬組成物の用量は、好ましくは、所定の期間、１日当たり少なくとも１回または１日当たり少なくとも２回、非ヒト動物に投与されるが、その後さらに投与することも想定される。ある実施形態では、所定の投与期間は約７日間である。
【００１０】
本発明は、コンパニオンアニマルにおける体重減少を治療するための別の方法を提供する。好ましくは、動物または家畜において除脂肪筋肉量を増大する方法も提供される。この方法は、好ましくは、コンパニオンアニマルが体重減少していることを決定するステップ、および少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を動物に投与するステップを含む。別の実施形態では、この方法は、シリンジを用いて動物に組成物を投与するステップを含む。この方法は、必要に応じて、体重減少に関連する１または複数の動物血漿マーカーを評価する別のステップを含む。好ましくは、カプロモレリン含有組成物の用量は、１または複数の血漿マーカーの評価を考慮して調節される。血漿マーカーとしては、好ましくは、インスリン様成長因子１、コルチゾール、カプロモレリン、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、カプロモレリン含有組成物の用量は、動物中に存在する血漿マーカーのレベルに応じて増減してもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、１日当たり少なくとも１回または２回、コンパニオンアニマルに投与される。組成物の好ましい用量としては、コンパニオンアニマルまたは家畜の体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約６ミリグラムの濃度のカプロモレリンが挙げられる。さらに、組成物中のカプロモレリンの濃度は、動物の体重１キログラム当たりのカプロモレリン量で０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、またはその間の濃度であってもよい。ある実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。好ましくは、組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または腹腔内投与によりコンパニオンアニマルに投与される。別の実施形態では、動物にカプロモレリン含有組成物のその後の投与または増量が必要であるかどうかを決定するために指標を評価する。指標としては、体重変化、体重増加、体重減少、摂餌量の変化、および除脂肪筋肉量の増加または減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明はまた、非ヒト動物において食欲不振による体重減少を治療するためのキットを提供する。キットは、好ましくは、カプロモレリン含有医薬組成物を含む容器、およびシリンジを含む。キットはまた、好ましくは、容器から１回用量の組成物を抜き取ってその用量を非ヒト動物に投与するよう使用者に指示する説明書を含む。説明書は、好ましくは、シリンジを用いて容器から約１回用量の医薬組成物を抜き取って、シリンジを用いてその約１回用量の医薬組成物を非ヒト動物に投与するように使用者に指示する。キットに含まれる医薬組成物は、好ましくは、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、および／または皮下投与用に製剤化される。
【００１２】
本発明の別の方法により、非ヒト動物を健康的に体重増加させることができる医薬組成物を用いた非ヒト動物（例えば、家畜）の治療が提供される。非ヒト動物としては、コンパニオンアニマルおよび家畜が含まれるが、これらに限定されない。例えば、好ましくは、本発明の医薬組成物の非ヒト動物への投与により、効率的および／または改善された体重増加が引き起こされる。医薬組成物が家畜に投与される実施形態では、家畜は好ましくは除脂肪筋肉量が増大する。本発明の医薬組成物は、１または複数の投与経路により非ヒト動物に投与されてもよい。投与経路は、好ましくは、経口、静脈内、または家畜の皮膚もしくは筋肉組織内に配置される移植片からなる群から選択されるが、これらに限定されない。あるいは、本発明の医薬組成物は、維持用に非ヒト動物に与えられる餌と混合されてもよい。さらに別の実施形態では、組成物は、丸剤、錠剤、移植片、パッチ、フィルム、注射剤、座剤、経皮、食品用のスプレー、液体充填シリンジなど、またはこれらの組み合せとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、通常の給餌プロセスによって組成物が家畜に投与されるように、食品（例えば、家畜の餌）の一部として家畜に投与されてもよい。さらに、組成物は、家畜の体重１キログラム当たり０．２ミリグラム〜６．０ミリグラムのカプロモレリンの用量で家畜に投与されてもよい。さらに、組成物中のカプロモレリンの濃度は、動物の体重１キログラム当たりのカプロモレリン量で０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、またはその間の濃度であってもよい。好ましくは、非ヒト動物（例えば、家畜）は、本発明の医薬組成物の投与により除脂肪筋肉量の増加を示す。好ましくは、除脂肪筋肉量の増大により、下流消費者への販売用の肉の生産が改善される。
【００１３】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、イヌまたはネコの食欲不振の治療に適した経口医薬組成物として提供される。好ましくは、経口医薬組成物は治療有効量のカプロモレリンを含む。治療有効量のカプロモレリンは、好ましくは、イヌまたはネコの体重１キログラム当たり約０．２ミリグラム〜約４ミリグラムの濃度のカプロモレリンを含む。しかし、カプロモレリンの濃度としては、イヌまたはネコの体重１キログラム当たり約０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および約４．０ｍｇの量のカプロモレリンも含まれ得る。
【００１４】
本発明はまた、コンパニオンアニマルの肝リピドーシスを治療または予防する方法を提供する。好ましくは、コンパニオンアニマルはネコであるが、本発明はこれに限定されず、例えばイヌなどの他のコンパニオンアニマルを含み得るが、これに限定されない。この方法は、好ましくは、治療有効量のカプロモレリン含有組成物をコンパニオンアニマルに投与するステップを含む。組成物は、これらに限定されないが、シリンジ、スプレー、丸剤、または錠剤から選択される投与方法を用いて経口投与されてもよく、あるいは、組成物は非経口投与されてもよい。組成物の好ましい用量としては、コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり約２ミリグラム〜約４ミリグラムの濃度のカプロモレリンが挙げられる。しかし、カプロモレリンの濃度としては、イヌまたはネコの体重１キログラム当たり約０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、および約４．０ｍｇの量のカプロモレリンも含まれ得る。好ましい実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。
【００１５】
本発明はまた、非ヒト動物の食欲不振を治療する方法を提供する。この方法は、好ましくは、十分な体重増加が起こるまで１日当たり少なくとも１回、非ヒト動物に医薬組成物を投与するステップを含む。いくつかの態様では、十分な体重増加としては、医薬組成物を投与される前の非ヒト動物の体重に対して５％、１０％、または２０％の体重増加が挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、非ヒト動物の体重１キログラム当たり約３ミリグラムのカプロモレリンを含む。
【００１６】
さらに本発明はまた、コンパニオンアニマルの体重を維持する方法を提供する。この方法は、好ましくは、ある量のカプロモレリン含有組成物をコンパニオンアニマルに投与するステップ、およびコンパニオンアニマルの体重をモニタリングして動物の体重が維持されていることを決定するステップを含む。ある実施形態では、組成物は、約１ヶ月間、少なくとも２日に１回コンパニオンアニマルに投与される。医薬組成物の好ましい用量としては、コンパニオンアニマルの体重１キログラム当たり０．２ミリグラムの濃度のカプロモレリンが挙げられる。別の実施形態では、組成物は、経口投与されてもよく、またはチュー、おやつ、または餌の一部として投与されてもよい。
【００１７】
医薬組成物および担体の投与により所望の薬物動態学的値を達成する方法も提供される。方法の一部として投与される組成物は、好ましくは、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。あるいは、組成物は、約２５分のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たりほぼ９０５ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。好ましくは、Ｔｍａｘは、約２５分から２時間であり、Ｔｍａｘは２５分、３０分、１時間、または２時間であってもよい。Ｃｍａｘは、好ましくは、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲である。
【００１８】
別途定義のない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、出願時に本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。具体的に定義されている場合、本明細書中で提供される定義が全ての辞書または外部での定義に優先される。さらに、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、単数形の用語は複数を包含し、複数形の用語は単数を包含するものとする。本明細書中、「または」の使用は特に明記のない限り「および／または」を意味する。本明細書中で参照される全ての特許および文献は、参照により本明細書に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】第１のカプロモレリン投与法（体重１キログラム当たり３ミリグラムのカプロモレリンを１日２回投与）、第２のカプロモレリン投与法、および陰性対照（体重１キログラム当たり６ミリグラムのカプロモレリンを１日１回投与）の比較を示す線グラフである。
【図２】雄ビーグルのみの図１の摂餌量データを示す線グラフである。
【図３】雌ビーグルのみの図１の摂餌量データを示す線グラフである。
【図４】第１のカプロモレリン投与法、第２のカプロモレリン投与法、および陰性対照の比較を示す線グラフである。
【図５】第１のカプロモレリン投与法、第２のカプロモレリン投与法、および陰性対照の比較を示す線グラフである。
【図６】雄ビーグルのみの図５に示されるベースラインデータからの体重増加を示す線グラフである。
【図７】雌ビーグルのみの図５に示されるベースラインデータからの体重増加を示す線グラフである。
【図８】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図９】雄ビーグルのみの図８に示されるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図１０】雌ビーグルのみの図８に示されるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図１１】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置１日目の血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１２】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置２日目の血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１３】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌の、処置４日目のイヌの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１４】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置７日目の血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１５】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、投与法終了３日後の血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１６】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置１日目の血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１７】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置２日目の血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１８】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置４日目の血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１９】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置７日目の血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図２０】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、投与法終了３日後の血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図２１】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置１日目の血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図２２】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置２日目の血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図２３】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、処置７日目の血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図２４】第１の投与法、第２の投与法、および陰性対照で処置した雄および雌のイヌの、投与法終了３日後の血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図２５】８時間にわたる雄および雌のビーグルの血清中カプロモレリン濃度により測定される、陽性対照（すなわち、静脈内投与）および２種の矯味製剤と組み合わせた第１のカプロモレリン投与法の試験実験結果を示す線グラフである。
【図２６】８時間にわたる雄および雌のビーグルの血清中カプロモレリン濃度により測定される、別の３種の矯味剤製剤と組み合わせた第１のカプロモレリン投与法の試験実験結果を示す線グラフである。
【図２７】図２５および図２６に示す結果の実験から得られた雄および雌のビーグルにおけるインスリン様成長因子１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図２８】８時間にわたる雄および雌のビーグルの血清中カプロモレリン濃度により測定される、４種の矯味剤製剤と組み合わせた第１のカプロモレリン投与法の試験実験結果を示す線グラフである。
【図２９】図２８に示す結果の実験から得られた雄および雌のビーグルのインスリン様成長因子１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図３０】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物の投与に反応したビーグルによる全体の摂餌量を示す棒グラフである。
【図３１】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物の投与に反応したビーグルによる１日平均摂餌量を示す線グラフである。
【図３２】種々の濃度および投与法でカプロモレリン組成物を投与されたビーグルの平均体重を示す線グラフである。
【図３３】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のビーグルの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図３４】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目のビーグルの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図３５】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のビーグルの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図３６】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のビーグルの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図３７】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目のビーグルの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図３８】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による７日間の処置および３日間の無処置の後（すなわち、１０日目）のビーグルの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図３９】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のビーグルの血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４０】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のビーグルの血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４１】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目のビーグルの血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４２】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による７日間の処置および３日間の無処置の後（すなわち、１０日目）のビーグルの血清中成長ホルモン濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図４３】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のビーグルの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４４】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のビーグルの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４５】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目のビーグルの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図４６】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による７日間の処置および３日間の無処置の後（すなわち、１０日目）のビーグルの血清中のコルチゾール濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図４７】体重１キログラム当たり０．７５ミリグラムのカプロモレリンを静脈内注射されたネコの１２時間にわたるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図４８】体重１キログラム当たり３ミリグラムのカプロモレリンを経口投与されたネコの１２時間にわたるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図４９】カプロモレリンの静脈内投与および経口投与を受けたネコのインスリン様成長因子１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図５０】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物の投与に反応したネコの１日平均摂餌量を示す線グラフである。
【図５１】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物を投与されたネコの平均体重を示す棒グラフである。
【図５２】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図５３】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図５４】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置３日後のネコのカプロモレリン血清中濃度を示す棒グラフである。
【図５５】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図５６】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のネコの血清中インスリン様成長因子１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図５７】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による７日間の処置および３日間の無処置の後（すなわち、１０日目）のネコのインスリン様成長因子１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図５８】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図５９】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図６０】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による７日間の処置および３日間の無処置の３日後（すなわち、１０日目）のネコのコルチゾール血清中濃度を示す棒グラフである。
【図６１】種々の濃度および投与法のカプロモレリン組成物で動物を処置する実験期間中の動物による摂餌量の測定結果を示す線グラフである。
【図６２】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目の動物におけるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図６３】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目の動物におけるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図６４（Ａ）】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目の動物におけるＩＧＦ−１の血清中濃度を示す線グラフである。
【図６４（Ｂ）】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目の動物におけるＩＧＦ−１の血清中濃度を示す線グラフである。
【図６５】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目の動物におけるＩＧＦ−１の血清中濃度を示す線グラフである。
【図６６】カプロモレリン組成物による７日間の処置および２日間の無処置の後（すなわち、９日目）の動物におけるＩＧＦ−１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図６７】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目の動物における成長ホルモンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図６８】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目の動物における成長ホルモンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図６９】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目の動物における成長ホルモンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図７０】カプロモレリン組成物の投与による７日間の処置および２日間の無処置の後（すなわち９日目）における動物の成長ホルモンの血清中濃度を示す棒グラフである。
【図７１】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後１日目の動物におけるコルチゾールの血清中濃度を示す線グラフである。
【図７２】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後４日目の動物におけるコルチゾールの血清中濃度を示す線グラフである。
【図７３】種々の濃度および投与法でのカプロモレリン組成物による処置後７日目の動物におけるコルチゾールの血清中濃度を示す線グラフである。
【図７４】カプロモレリン組成物の投与による７日間の処置および２日間の無処置の後（すなわち９日目）における動物のコルチゾールの血清中濃度を示す棒グラフである。
【図７５】２種類のカプロモレリン含有組成物製剤を比較する５日間の試験中の動物の平均体重増加を示す棒グラフである。
【図７６】２種類のカプロモレリン含有組成物製剤を比較する５日間の試験中の動物による摂餌量を示す線グラフである。
【図７７】２種類のカプロモレリン含有組成物製剤による処置後５日目の動物におけるカプロモレリンの平均血清中濃度を示す線グラフである。
【図７８】２種類のカプロモレリン含有組成物製剤による処置後５日目の動物における平均血清ＩＧＦ−１濃度を示す棒グラフである。
【図７９】カプロモレリン含有組成物を経口投与されたネコにおける６日間の期間にわたる許容性の観察結果を示すチャートである。
【図８０】カプロモレリン含有組成物を経口投与されたネコにおける６日間の期間にわたる許容性の観察結果を示すチャートである。
【図８１】カプロモレリン含有組成物を経口投与されたネコにおける６日間の期間にわたる許容性の観察結果を示すチャートである。
【図８２】カプロモレリン含有組成物を経口投与されたネコにおける６日間の期間にわたる許容性の観察結果を示すチャートである。
【図８３】カプロモレリン組成物の種々の製剤で動物を処置する実験の期間中の動物の体重測定結果を示す棒グラフである。
【図８４】カプロモレリン含有組成物を経口投与されたネコにおける６日間の期間の前および期間中の摂餌量の測定結果を示すチャートである。
【図８５】カプロモレリン含有組成物を経口投与されけたネコにおける６日間の期間の前および期間中の摂餌量の測定結果（グラム）を示すチャートである。
【図８６】カプロモレリン組成物の種々の製剤で動物を処置する実験の期間中に動物に摂取された餌の測定結果を示す線グラフである。
【図８７】カプロモレリン組成物の種々の製剤による処置後６日目の動物におけるカプロモレリンの血清中濃度を示す線グラフである。
【図８８】カプロモレリン組成物の種々の製剤による処置後６日目の動物におけるＩＧＦ−１の血清中濃度を示す棒グラフである。
【図８９】種々の用量のカプロモレリン組成物の製剤により動物を処置する実験の１日目および８日目の動物の体重測定結果を示す線グラフである。
【図９０】種々の用量のカプロモレリン組成物の製剤により動物を処置する実験の１日目および８日目の動物の体重測定結果を示す棒グラフである。
【図９１】種々の用量のカプロモレリン組成物の製剤により動物を処置する実験の期間中に動物に摂取された餌の測定結果を示す線グラフである。
【図９２】図８９〜図９１の実験における摂餌量変化と体重変化との相関関係を示す線グラフである。
【図９３】種々の濃度のカプロモレリン組成物の投与に反応したネコによる１日平均摂餌量を示す線グラフである。
【図９４】種々の濃度のカプロモレリン組成物を投与されたネコの平均体重を示す棒グラフである。
【図９５】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図９６】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１０日目のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図９７】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図９８】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１０日目のネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図９９】種々の濃度のカプロモレリン組成物による１０日間の処置および２日間の無処置の後（すなわち、１２日目）のネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１００】種々の濃度のカプロモレリン組成物による１０日間の処置および５日間の無処置の後（すなわち、１５日目）のネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１０１】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１日目のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１０２】種々の濃度のカプロモレリン組成物による処置後１０日目のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１０３】種々の濃度のカプロモレリン組成物による１０日間の処置および２日間の無処置の後（すなわち、１２日目）のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１０４】種々の濃度のカプロモレリン組成物による１０日間の処置および５日間の無処置の後（すなわち、１５日目）のネコの血清中コルチゾール濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１０５】濃度０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの静脈内投与後０日目（すなわち、実験初日）のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１０６】濃度３．０ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの経口投与後０日目（すなわち、実験初日）のネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１０７】種々のカプロモレリン組成物処置後０日目（すなわち、実験初日）のネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１０８】カプロモレリン組成物を静脈内投与されたネコにおける薬物動態データを示す表である。
【図１０９】カプロモレリン組成物を経口投与されたネコにおける薬物動態データを示す表である。
【図１１０】カプロモレリン組成物を用いた種々の処置を受けたネコの、１４日間の実験期間中の体重測定結果を示す棒グラフである。
【図１１１】１４日間の実験期間中の摂餌量の測定結果を示す線グラフである。
【図１１２】用量０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの静脈内投与、または用量２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの皮下投与のいずれかの後０日目（すなわち、実験初日）におけるネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１１３】用量２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを１４日間皮下投与した後１３日目（すなわち、実験１４日目）におけるネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１１４】カプロモレリン組成物の静脈内投与後０日目（すなわち、実験初日）におけるネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１１５】皮下投与法によるカプロモレリン投与後０日目（すなわち、実験初日）および１３日目（すなわち、実験１４日目）におけるネコの血清中ＩＧＦ−１濃度の測定結果を示す棒グラフである。
【図１１６】用量０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの静脈内投与、または用量２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンの皮下投与のいずれかの後０日目（すなわち、実験初日）におけるネコの血清中カプロモレリン濃度の測定結果を示す線グラフである。
【図１１７】カプロモレリン組成物を静脈内投与されたネコにおける薬物動態データを示す表である。
【図１１８】カプロモレリン組成物を皮下投与されたネコにおける薬物動態データを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において提供される組成物は、コンパニオンアニマルを含む動物の食欲不振による体重減少を治療、予防、軽減、および／または制御するために用いることができ、ウマ、家畜、種々の哺乳動物、および鳥類種に使用することもできる。例えば、家畜としては、食糧生産に用いることができる任意の非ヒト動物、例えば、その畜産物（例えば、筋肉に由来する肉）がヒトに摂取され得るウシ、ヒツジ、ブタ、およびその他の動物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の医薬組成物を非ヒト動物に投与すると、この組成物により、非ヒト動物に空腹感を与えることができる１または複数の分子が産生される。ある実施形態では、動物に空腹感を与える１または複数の分子の産生を増大させる方法が提供される。この方法は、好ましくは、食欲不振を示す動物に、カプロモレリンを含む組成物を投与するステップを含む。
【００２１】
除脂肪筋肉量を増加させる方法も提供される。この方法は、好ましくは、カプロモレリンを含む組成物を投与するステップを含む。好ましくは、非ヒト動物へのカプロモレリン含有組成物の投与により、除脂肪筋肉量を増加させる１または複数の分子が誘導される。ある実施形態では、カプロモレリン含有組成物の投与による空腹感増大の結果として摂取される食物は、大量の脂肪沈着の代わりに除脂肪筋肉量の増大に用いられる。本発明の組成物は、好ましくは、除脂肪筋肉量を少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％増加させる。動物が家畜である実施形態では、家畜の餌にカプロモレリン含有組成物を噴霧するか組み込むことが好ましい。本発明の医薬組成物は、好ましくは、例えばカプロモレリンなどのグレリンアゴニストを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの矯味剤または風味マスキング剤を含む。以下により詳細に説明するように、本発明のある実施形態は、非経口投与のための医薬組成物を提供するが、これらの医薬組成物は矯味剤または風味マスキング剤を含まない。本発明は、本発明の医薬組成物を１回用量または複数回用量投与する、食欲不振による体重減少を患うコンパニオンアニマルおよび家畜の治療により、体重増加、摂餌量の増加、ならびに１または複数の関連タンパク質および／またはその他の分子、例えば、これらに限定されないが、インスリン様成長因子１（以降、「ＩＧＦ−１」）、成長ホルモン（以降、「ＧＨ」）、および／またはコルチゾールの血清中レベルの上昇が示されるという所見に少なくとも一部基づく。したがって、本発明は、投与を必要とする動物にカプロモレリンを含む組成物を投与するステップを含む、動物の体重を増加させる方法を提供する。投与を必要とする動物にカプロモレリンを含む組成物を投与するステップを含む、動物の摂餌量を増加させる方法も提供する。
【００２２】
さらに、投与を必要とする動物にカプロモレリンを含む組成物を投与するステップを含む、血漿マーカーとして用いられる１または複数の関連タンパク質および／または他の分子、例えば、これらに限定されないが、インスリン様成長因子１（以降、「ＩＧＦ−１」）、成長ホルモン（以降、「ＧＨ」）、および／またはコルチゾールの血清中レベルを上昇させる方法が提供される。ある実施形態では、この方法はさらに、動物血中の血漿マーカー濃度を測定し、動物血流中の血漿マーカー濃度を経時的にモニタリングするステップを含む。好ましくは、この方法はさらに、血中の血漿マーカー濃度が動物における初期血漿マーカー濃度と比べて増加するまでカプロモレリン組成物を動物に投与するステップを含む。
【００２３】
食欲不振による体重減少を管理するための本発明の組成物は、好ましくは、カプロモレリンを含み、これには、カプロモレリンの任意のラセミ体、多形体、エナンチオマー、塩、および任意のその他の適切な薬学的に許容される誘導体が含まれる。例えば、いくつかの態様では、組成物は、米国特許第６，４８２，８２５号、同第６，８５２，７２２号、または同第６，３０６，８７５号に開示される任意の活性成分を含んでいてもよく、これらはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。具体的には、カプロモレリンは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａＲ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル−１Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド−Ｌ−酒石酸塩としても知られる。さらに、カプロモレリンは以下の化学構造を有する。
【００２４】
【化１】
2018117625.tif 000003
【００２５】
一部のコンパニオンアニマルおよび家畜において、グレリンは、主に胃および消化管のその他の部分で産生されるホルモンであり、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳ−Ｒ）としても知られるグレリン受容体の内在性リガンドである。ＧＨＳ−Ｒは、例えば、これらに限定されないが、下垂体および視床下部などの神経組織を含む複数の組織において発現し得る。グレリンは、コンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物の血中で比較的短い半減期（例えば、およそ１０分）を示し、食事終了後すぐに血液中に蓄積し始める。したがって、動物の最後の食事からの時間が長いほど、動物血中のグレリン濃度は高くなる。さらに、十分な量のグレリンが視床下部のＧＨＳ−Ｒに結合すると、動物は空腹を感じ始め、これにより食物摂取が刺激される。
【００２６】
視床下部におけるＧＨＳ−Ｒ結合に加えて、循環グレリンはまた下垂体においてＧＨＳ−Ｒに結合してＧＨの放出を刺激し得る。さらに、下垂体におけるＧＨＳ−Ｒへのグレリン結合に由来するＧＨの放出に加えて、動物は概日リズムサイクルを通じて、自然にＧＨを分泌する。この自然の放出は動物の一生を通じて一定であるが、ＧＨの放出の程度は動物の一生の過程で減少する。放出されたＧＨはコンパニオンアニマルの体内を循環し、これにより循環中へのＩＧＦ−１の産生および分泌が引き起こされ得る。循環ＩＧＦ−１レベルの上昇は、除脂肪筋肉の成長を引き起こすことができ、これは体力、スタミナ、および健康の向上に関連し得る。さらに、ＧＨ産生の誘導に加え、グレリンはコルチゾールの産生を誘導することもでき、これは脂肪組織の脂肪沈着の可能性を増大させることが知られている。
【００２７】
カプロモレリンは、コンパニオンアニマルまたは家畜などの動物に投与された場合、ＧＨＳ−Ｒアゴニストとして機能して食欲不振、体重減少、食欲不振症、および／または悪液質を制御することができる。具体的には、カプロモレリンの投与は、食欲の刺激およびＧＨの分泌を引き起こし得る。内在性グレリンと異なり、カプロモレリンは通常、循環中でより長い半減期を示し、外因性グレリンと異なり、カプロモレリンは経口投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、カプロモレリン組成物は好ましくは動物に経口投与される。しかし、以下により詳細に説明するように、カプロモレリン組成物は、これらに限定されないが、（例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、くも膜下腔内、皮下、および任意の他の好適な投与経路を含む）他の経路により投与することもできる。
【００２８】
さらに、いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプロモレリン以外のグレリン様化合物（例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニスト）を含む。これらの組成物は、食欲不振による体重減少の治療および／または少なくとも部分的な軽減に有効である。例えば、カプロモレリン以外のグレリン様化合物の少なくともいくつかは、ＧＨＳ−Ｒに同様に結合して、これらの化合物を投与された動物において空腹感を引き起こし、食物摂取を刺激することができる。本発明の目的のために、ＧＨＳ−Ｒの任意の好適なアゴニストが本発明の医薬組成物中で用いられてもよい。
【００２９】
カプロモレリンの薬理学的作用機序はグレリンの機序と同様に作用する。例えば、投与後、カプロモレリンは、プロテインキナーゼＣを活性化して下垂体からのＧＨ放出を刺激し得るＧタンパク質共役受容体であるＧＨＳ−Ｒに結合し、これにより循環ＧＨの増加が引き起され得る。次いで、ＧＨはＩＧＦ−１を放出させ、これにより下垂体への負のフィードバックが引き起されることがあり、その結果ＧＨ放出が低減または阻害され得る。前述したように、ＩＧＦ−１は除脂肪体重を増加させるようにも作用する。さらに、カプロモレリンの投与は、動物の一生にわたるＧＨの自然な放出の減少を補完することができる。さらに、循環ＩＧＦ−１に起因する負のフィードバックもまた循環コルチゾールレベルを低減させることができ、これにより少なくとも部分的に脂肪沈着の増加の可能性が低減される。
【００３０】
同様に、同じカプロモレリンの薬理学的作用機序が、食欲不振に基づかない治療のための組成物の使用にも適用される。例えば、組成物を投与される健康な家畜または比較的健康な家畜においても同じプロセスが起こり得る。特に、健康な家畜において、健康で効率的、且つ向上された筋肉の成長を引き起こすことが望ましく、これにより畜産物（例えば、肉）の小売価値がより高くなり得る。具体的には、畜産物を販売する個人が、１回用量または複数回用量の組成物を投与して筋肉を増加させることができ、これはより多くの畜産物が販売可能となることを意味する。さらに、以下により詳細に説明するように、組成物は、家畜の毎日の食物摂取の一部として家畜に投与することができ、組成物を家畜に与えるためにほとんど努力を要しない。
【００３１】
いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物中に１または複数の濃度でカプロモレリンが含まれる。以下の実施形態のいくつかでは、カプロモレリンは、少なくとも一部、水性溶媒（例えば、脱イオン水および／または精製水）に溶解されている。例えば、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物中のカプロモレリンの濃度は、好ましくは、動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム（以降、「ｍｇ／ｋｇ」）〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、いくつかの実施形態では、カプロモレリン濃度は、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある実施形態では、カプロモレリン濃度の範囲は、好ましくは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである。別の例として、いくつかの実施形態では、カプロモレリンの濃度は、好ましくは、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、およびその間の濃度の任意のうちの少なくとも１つである。さらに、いくつかの実施形態では、以下にさらに詳細に説明するように、カプロモレリンは少なくとも部分的に水性溶媒に溶解していてもよく、医薬組成物は、例えば、保存剤、乳化および／または増粘剤、甘味剤、矯味剤、風味マスキング剤、および／または他の担体材料などの他の非活性成分を含んでいてもよい。
【００３２】
さらに、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物中のカプロモレリンの濃度は、少なくとも部分的に、投与経路、および／または所定の期間におけるコンパニオンアニマルまたは家畜への組成物の投与回数に依存する。例えば、組成物の１または複数の製剤が注射投与のために設計される。その結果、組成物中のカプロモレリンが（例えば、静脈内投与により）循環系に直接送達され、消化管での吸収の必要性を回避することができる。したがって、経口製剤と比べて、より大量のカプロモレリンが所望の標的（例えば、ＧＨＳ−Ｒ）に到達し、滅菌注射剤における必要カプロモレリン濃度をより低くすることができる。別の実施形態では、食欲不振制御組成物は、１日に１回または複数回、経口投与される。例えば、組成物は、溶液、固体、または好ましい粘稠性の液体製剤として投与されてもよい。したがって、コンパニオンアニマルに組成物が投与される１日当たりの回数が多いほど、所望の結果を生み出すのに必要とされるカプロモレリンの量が少なくなる。
【００３３】
一例として、いくつかの実施形態では、動物の指標の重症度に応じて、動物への投与が複数回の投与法に分割されてもよい。いくつかの実施形態では、動物は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇで投与される。さらに、これらの投与法のいくつかは、固体製剤または液体の形態であってもよい。例えば、一部の動物（例えば、イヌ）は、例えば、カプセル剤、ゲルカプセル剤、ゲル様液剤（すなわち、粘稠液）、丸剤、カプレット剤、錠剤、または他の固体、液体、もしくはスプレーの形態で投与されるように製剤化された食欲不振制御組成物などの１または複数の固体経口製剤を投与されてもよい。例えば、カプセル剤または他の形態は、（カプロモレリンの投与は少なくとも部分的に動物の体重に依存するため）複数の体重の動物への投与を可能にするために種々の濃度のカプロモレリンを含んでいてもよい。一例として、いくつかの実施形態では、カプセル剤は、カプセル１個当たり２０ｍｇ、カプセル１個当たり３５ｍｇ、およびカプセル１個当たり７５ｍｇのカプロモレリン濃度で製造されてもよい。その結果、治療を必要とする動物に種々の組み合せのカプセル剤を投与して動物に必要な用量のカプロモレリンを与えることができる。一例として、３ｍｇ／ｋｇを投与される体重およそ１５ｋｇの動物は、１回用量当たり約４５ｍｇのカプロモレリンを必要とする。したがって、動物は、（動物の体重に基づく５〜１０ｍｇの所望用量、または投与変動幅の範囲内で）４５ｍｇに近い用量のカプロモレリンである２０ｍｇのカプセル剤を２回投与してもよい。他の投与法を用いる他のサイズの他の動物も同様に処置して有効量のカプロモレリンとすることができる。
【００３４】
好ましい実施形態では、カプロモレリンの用量は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量を含む。別の実施形態では、カプロモレリンの用量は、約２５分のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約９０５ナノグラムとなるのに十分な量を含む。個々の動物におけるＴｍａｘは、好ましくは３０分、１時間、または２時間の時間間隔であり、約３０分〜２時間の範囲でＴｍａｘに到達する。好ましくは、Ｃｍａｘは１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬであるが、これは動物によって異なるので、Ｃｍａｘはさらに高くなり得る。好ましくは、Ｃｍａｘは、約１００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、および約１００ｎｇ／ｍＬである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、選択される投与法は、少なくとも部分的に治療目標に関連していてもよい。例えば、ある状況においては、食欲不振の顕著な副作用が認められるか、または除脂肪筋肉がより効率的且つ効果的に発達するように処置されている動物に投与することが望まれ得る。さらに、ある状況においては、現在の体重および筋肉量を維持するように作用するよう動物に投与することが望まれ得る。したがって、これらの維持用量が、定期的（例えば、１週間に１回、１ヶ月に１回、隔月、１日置きに１ヶ月間など）に与えられてよく、維持用量は、投与によって、より多い用量と同程度ではないが、食欲不振の低減および／または除脂肪筋肉量の増加という利点が得られるような、より少ない用量のカプロモレリン（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ）を含んでいてもよい。
【００３６】
さらに、食欲不振制御組成物のいくつかの実施形態は、上記の固体経口製剤と同様に用いることができる液体経口製剤を含む。さらに、液体製剤は、シリンジを用いて投与されてもよく、動物用の餌、おやつ、またはチューに噴霧されてもよい。動物が家畜である実施形態では、食欲不振制御組成物は、好ましくは餌に噴霧されるか組み込まれる。例えば、液剤は、液体製剤中に、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、または６０ｍｇ／ｍＬの濃度のカプロモレリンを含むように調製されてもよい。前述の固体製剤同様、（カプロモレリンの投与が少なくとも部分的に動物の体重に依存するため）種々の濃度の液体製剤を用いて複数の体重の動物への投与が可能となり得る。その結果、異なる体積の異なる溶液を動物に投与して必要な用量のカプロモレリンを与えることができる。一例として、３ｍｇ／ｋｇを投与される体重およそ１５ｋｇの動物は１回用量当たり約４５ｍｇのカプロモレリンを必要とする。したがって、約２．３ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液または１．１ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬ溶液を動物に投与して、カプロモレリン用量を約４５ｍｇとすることができる。同様に、同じ動物に４．５ｍｇ／ｋｇを投与する場合、２．３ｍＬの３０ｍｇ／ｍＬ溶液または１．１ｍＬの６０ｍｇ／ｍＬ溶液を動物に投与して、カプロモレリン用量を約６７．５ｍｇ（すなわち、この投与法で１５ｋｇの動物が投与されるべき用量）とすることができる。他の投与法を用いる他のサイズの他の動物においても同様に処置して有効量のカプロモレリンとすることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は複数の投与経路のいずれかにより投与することができる。食欲不振制御組成物は、経口投与、非経口投与、および／または局所投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は、液体製剤および／または固体製剤に経口製剤化されていてもよく、その結果、スプレー、シリンジ、丸剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプセル、またはその他の液体ベースの投与スキームのうちの少なくとも１つを用いて組成物を投与することができる。別の実施形態では、組成物は、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与（例えば、注射または組成物供給ポンプ）による投与用に製剤化されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、複数日から複数月にわたり）カプロモレリンが持続的に放出されるように構成され得る、非経口投与されるデポー製剤として製剤化されてもよい。さらに、組成物は、動物の皮膚または他の組織に接触してそこから吸収されるゲルとして投与することができる。あるいは、組成物は、組成物を動物の循環中へと送り込む電気泳動システムを用いて投与されてもよい。
【００３８】
別の実施形態では、組成物は、（例えば、動物の表皮に適用されるバッカルフィルムまたはパッチによる）経皮投与および／または経粘膜投与用に製剤化されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は、鼻腔内投与されてもよく、１または複数の坐剤の形態で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、動物の軟組織内に配置可能な移植片として製剤化されてもよい。例えば、組成物含有移植片は、持続的放出のために動物の皮膚、皮下、および／または筋肉組織中に移植されてもよい。さらに、組成物はまた、「スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）」様式で動物の皮膚に投与されるように製剤化されてもよい。別の実施形態では、食欲不振制御組成物は当該技術分野で公知の任意のその他の好適な投与経路用に製剤化されてもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、組成物は、日々の給餌計画の一部として動物に投与されてもよい。例えば、組成物は、動物が日々の摂取食物（例えば、キブル（ｋｉｂｂｌｅ）フードまたはソフトフード）を摂取することで組成物も摂取されるように、動物に摂取されることが意図される餌またはその他の食品と混合されるように製剤化されてもよい。具体的には、組成物は、動物に餌を与える前に、動物により摂取される餌に製剤を適用（例えば、噴霧）できるように、液体または粉末として製剤化されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、動物（例えば、コンパニオンアニマルまたは家畜）に与えられる餌により、動物の世話をする人が動物に医薬用の餌を与えるだけでいいように、既に食品と混合されている医薬組成物を与えることができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、動物（例えば、コンパニオンアニマルまたは家畜）に与えられるその他の食品にカプロモレリン組成物が添加されてもよい。例えば、柔らかいおやつもしくは固いおやつまたはチュー（例えば、楽しみおよび／または栄養強化のために動物に与えられる生皮または他の動物性製品）にカプロモレリン組成物を添加してもよく、カプロモレリン組成物はおやつまたはチューに組み込まれるか、またはおやつまたはチューに噴霧される。いくつかの態様では、おやつまたはチューは、既にカプロモレリン組成物を含む形態で購入することができる。別の態様では、カプロモレリン組成物は、動物に給餌する個人により、おやつまたはチューに後で添加されてもよい。
【００４１】
さらに、いくつかの実施形態では、キブル、おやつ、および／またはチューは、維持レベル用量のカプロモレリン含有組成物と混合される。好ましくは、維持レベル用量を投与される動物は、一定レベルの摂餌量を維持することができる。例えば、前述したように、維持用量（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ）を定期的または不定期に動物に投与して、食欲不振の予防を維持、軽度の食欲不振を治療、または低用量投与により除脂肪筋肉の成長を持続的に刺激するために、より少ない用量の活性成分が与えられる。食品（例えば、キブル）、おやつ、および／またはチューにこのような維持用量を提供することにより、動物は、維持用量を投与される経験を比較的楽しむことができ、その結果、投与プロセスで活性成分がほとんどまたは全く失われない。
【００４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、キットの形態で製造および供給される。キットは、好ましくは、シリンジ、１または複数の容器、および使用者に容器から約１回用量を抜き取って動物にその用量を投与するように指示する説明書を含む。一例として、いくつかの実施形態では、組成物は１または複数の容器（例えば、滅菌ボトル）中に保存され、そこから、個人（例えば、獣医師および／または動物の世話人／飼い主）が食欲不振制御組成物にアクセスすることができる。例えば、シリンジを用いて、動物に投与するために容器から約１回用量の組成物（例えば、約５ミリリットル）を個人が抜き取ることができる。いくつかの実施形態では、個人は、動物を保定し、シリンジを動物の口の中（例えば、舌の裏の近くの口の奥の隅）に配置することができる。準備ができたら、個人は、動物が組成物を飲み込むように、シリンジのプランジャーを押し下げて組成物を動物の口／口腔中に放出させることができる。シリンジを口の後部近くに配置することにより、動物はほぼ無意識に組成物を飲み込み、その結果、組成物の一部または全部が動物の消化管内に投与される。別の実施形態では、容器から投与量の食欲不振制御組成物を抜き取る前および／または後に、シリンジに針を取り付けることができ、前述した投与経路のいずれかで動物に投与することができる。別の実施形態では、食欲不振誘導組成物は、固体製剤を含んでいてもよく、その結果、食物と共にまたは食物なしで組成物を他の形態（例えば、丸剤、カプレット剤、錠剤など）で投与することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は「すぐに使える（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）」製剤で個人に提供される。例えば、組成物は、個人が容器にそれ以上何も添加しなくてもいいように、または個人が動物投与用の組成物を調製するために組成物に何の処理も加えなくてもいいように、容器に入れて提供されてもよい。別の実施形態では、食欲不振制御組成物は、乳化液剤または懸濁剤として提供されてもよく、その結果、動物投与用の組成物を準備するために、１または複数の別の化合物、賦形剤、他の材料、または予備ステップを添加するか実行することが必要になることがある。
【００４４】
いくつかの実施形態では、組成物は、１または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。例えば、可能な賦形剤または担体のいくつかの例としては、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、安定剤、保存剤、塩溶液、および／または着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤の量および種類は、薬学の公知の原理に従って選択してもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、組成物は、１または複数の矯味剤および／または風味マスキング剤を含む。具体的には、組成物は不快な風味または望ましくない風味を有し得るので、嗜好性を向上させるために１または複数の追加の化合物が添加されてもよい。いくつかの実施形態では、矯味剤および／または風味マスキング剤は、甘味剤、塩味料（すなわち、組成物に塩味を付与する物質）、苦味剤、および酸味剤のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、経口投与用に製剤化してもよい食欲不振制御組成物は、以下の矯味剤および／または風味マスキング剤（例えば、甘味剤）、すなわち、スクラロース、ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）圧縮糖（スクロースおよびマルトデキストリンの９７％：３％混合物）、ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｔ２００Ｘ、Ｔａｌｉｎ−Ｐｕｒｅ、ＯｐｔｉｓｗｅｅｔＳＤ、ステビア抽出物レバウジオシドＡ、および／またはネオテームのうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。特に、一部の糖含有甘味剤（例えば、スクロース含有材料）は、組成物中のカプロモレリンを少なくとも部分的に分解することがある。したがって、一部の糖含有甘味剤は高濃度を避けるべきである。さらに、いくつかの実施形態では、矯味剤および／または風味マスキング剤は、これらに限定されないが、エチルバニリン、バニリン−ＲＨＤ、バニリン−Ｍｅｒｃｋ、バニラ−ＴＧ−ｏｌｄ、および適切な溶媒（例えば、エタノールおよび／または水）などのバニラ含有組成物を含んでいてもよい。別の態様では、バナナ、豚レバー、牛肉などの他の風味を付与するその他の矯味剤および／または風味マスキング剤が組成物に添加されてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、矯味剤および／または風味マスキング剤は、好ましくは、選択される物質に応じて、食欲不振制御組成物の最終体積当たり約５０重量％〜約０．００１重量％を占める。好ましくは、矯味剤および／または風味マスキング剤は、選択される物質に応じて、食欲不振制御組成物当たり最終体積の約４０重量％〜約０．０１重量％を占めていてもよい。より好ましくは、矯味剤および／または風味マスキング剤は、選択される物質に応じて、食欲不振制御組成物の最終体積当たり約３０重量％〜約０．０１重量％を占めていてもよい。前述したように、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は、２種以上の矯味剤および／または風味マスキング剤を含んでいてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は、１または複数の不活性成分（すなわち、担体）を含んでいてもよく、この成分は、組成物を安定化または緩衝する機能、組成物の成分のうちの少なくとも１つまたは複数のための乳化剤または増粘剤としての機能、賦形剤としての機能、スクロースの置換材料としての機能、溶媒としての機能、および任意のその他の望ましい役割を果たす機能を有し得る。例えば、食欲不振制御組成物は、以下の物質、すなわちクエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、４−ヒドロキ安息香酸メチルの塩、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルの塩、ｎｅｏｓｏｒｂソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、植物性グリセリン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ、キサンタンガム、Ｐｌｕｒｉｏｌ−Ｅ３３５０（登録商標）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または精製水／脱イオン水のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、不活性成分は、選択される物質に応じて、食欲不振制御組成物の最終体積当たり約８０重量％〜約０．００１重量％を占めていてもよい。好ましくは、不活性成分は、選択される薬剤に応じて、食欲不振制御組成物の最終体積または最終重量当たり約４０重量％〜約０．０１重量％を占めていてもよい。より好ましくは、不活性成分は、選択される物質に応じて、食欲不振制御組成物の最終体積当たり約２５重量％〜約０．０１重量％を占めていてもよい。前述したように、いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は２種以上の不活性成分を含んでいてもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物は別の方法で製剤化されてもよい。例えば、前述したように、組成物は静脈内注射用に製剤化されてもよく、この製剤は、例えば、水または塩をベースとする溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水溶液）など、生理学的に許容可能な滅菌溶液（すなわち、担体）に溶解されたカプロモレリンを含んでいてもよい。別の実施形態では、組成物は皮下投与用に製剤化されてもよい。したがって、製剤は、ベンジルアルコールおよび緩衝液（例えば、クエン酸緩衝）などの生理学的に許容可能な担体を含んでいてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態では、食欲不振制御組成物は溶液中に以下の基本製剤を含んでいてもよい。
【００５０】
【表１】
2018117625.tif 000004
【００５１】
しかし、この製剤は例であり、各構成成分の量および成分の組み合せは変更可能である。
【００５２】
さらに、以下の組み合せの材料、溶液、組成物、および／または化合物を、上記に開示した基本製剤に添加して、食欲不振による体重減少を治療するために投与される１または複数の食欲不振制御組成物を形成することができる。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、カプロモレリン、増粘剤、ならびに矯味剤および／または風味マスキング剤を含む。矯味剤および／または風味マスキング剤は、好ましくは甘味剤である。さらに、食欲不振制御組成物の製造時に基本製剤から１または複数の成分を省いてもよい。以下に示す製剤は例であり、限定することを意図するものではない。
【００５３】
【表２】
2018117625.tif 000005
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、食欲不振を引き起こし得る別の治療法と組み合わせて使用されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、化学療法または放射線療法の治療法の一部として動物（例えば、コンパニオンアニマルおよび／または家畜）に投与されてもよい。化学療法または放射線療法が、さらなる摂餌および／または除脂肪筋肉量の増加により少なくとも部分的に改善または抑制され得る、顕著な体重減少、消耗、筋肉減少、悪液質、または他の負の副作用を生じさせ得ることを、当業者は理解されよう。したがって、治療有効量のカプロモレリン含有組成物の投与により摂食が誘導され、それにより、体重増加および除脂肪筋肉量の増加がもたらされる。その結果、動物において、活動のためおよび投与法に対処するためのエネルギーが増加し得る。
【００５５】
さらに、いくつかの実施形態では、組成物は、食欲をそそらない餌を必要とする他の病状に苦しむ動物に投与される。例えば、慢性腎疾患と診断された一部の動物は、この病状を改善するために特殊な療養食を与えられる。しかし、一部の動物は、特殊療養食に食欲がわかず、その結果、慢性腎疾患を治療または生命を維持するための特殊療養食を十分に摂取しない。したがって、一部の動物は、空腹感を刺激して特殊療養食の摂取を引き起こすため、カプロモレリンを含む治療有効量の食欲不振制御組成物を投与されてもよい。その結果、特殊療養食により慢性腎疾患をより良く制御することができ、動物は快適に生活するために十分なカロリーを摂取することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、食欲不振による体重減少の全身病状を治療するために組成物を用いることができる。例えば、一部の動物は、未知の理由により食欲不振になり、前述したように、これにより体重減少、消耗、悪液質、嗜眠、および他の不快な結果がもたらされ得る。獣医師などの当業者による、食欲不振による体重減少の診断後、動物は、摂餌量および除脂肪筋肉量を増やすために、カプロモレリン含有組成物を１または複数の治療有効用量で投与され得る。その結果、コンパニオンアニマルには、生活の質の改善をもたらす健康的な体重増加が認められることがある。
【００５７】
いくつかの実施形態では、組成物は、除脂肪筋肉量を増やすために用いられてもよい。例えば、前述したように、一部の動物（例えば、ウシまたはブタなどの家畜）において除脂肪筋肉量の増加が望まれることがある。したがって、食欲不振による体重減少を治療する必要もなく、除脂肪筋肉量を増やすために１回用量または複数回用量の投与で治療有効量の組成物を投与してもよい。好ましい実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、約２時間のＴｍａｘにおいてカプロモレリンまたはその代謝物のＣｍａｘが血漿１ミリリットル当たり約１５０ナノグラムとなるのに十分な量のカプロモレリンを含む。しかし、Ｔｍａｘは、好ましくは約２５分〜２時間であり、インターバルは約３０分、約１時間、および約２時間が想定される。さらに、Ｔｍａｘは好ましくは約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物は、他の病気、疾病、苦痛、または他の兆候の治療または予防のためにコンパニオンアニマルに投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、カプロモレリン含有組成物は、ネコ肝リピドーシス（すなわち、ネコ脂肪肝疾患）を治療および／または予防するためにネコに投与されてもよい。ある状況では、ネコ肝リピドーシスは、肝臓における過剰な脂肪沈着によるものであってもよく、これにより正常な肝細胞機能が阻害される。ネコ肝リピドーシスの発症につながるメカニズムは完全には理解されていないが、ネコの食欲不振がこの病状の引き金となると考えられている。具体的には、（例えばストレスにより）ネコが食べるのを止めるかまたは日常の食事摂取量を大幅に減らすと、ネコの肝臓は、代謝を維持するために過剰な体脂肪の処理を試み始める。肝臓への体脂肪の輸送により、肝臓に過剰な脂肪が貯蔵され、肝リピドーシスの発症につながる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ネコまたはイヌの肝リピドーシスを治療する方法を提供する。この方法は、好ましくは、投与を必要とする動物にカプロモレリン含有組成物を投与するステップを含む。例えば、食欲不振を患っているまたは既にネコ肝リピドーシスと診断されたネコに、約４日間〜１週間にわたり１日に１回または複数回、経口液剤または注射剤のいずれかで約２〜約４ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを投与してもよい。いくつかの態様では、カプロモレリン含有組成物は、ネコの食欲低下が予想される場合（例えば、化学療法、入院、搭乗など）に予防的措置として投与されてもよい。さらに、カプロモレリン含有組成物は、ネコがネコ肝リピドーシスを既に発症し始めている場合、またはそれが合理的に予想され得る場合（例えば、長期間の食欲不振の後）に投与されてもよい。カプロモレリン含有組成物の投与の結果、ネコの食欲増大が認められることがあり、これはおそらく、最初の投与後、処置期間を通じて、摂餌量を増加させるであろう。例えば、ネコの飼い主は通常、ネコが摂取した餌の量を観察することにより処置が有効であることを確信することができる。組成物を用いた処置によりネコがより多くの量の食物を摂取すると、肝リピドーシスが治療されるか、またはその発生が予防されるであろう。いくつかの実施形態では、肝リピドーシスのための処置は必要な回数繰り返されてもよい。
【００６０】
本発明の食欲不振制御組成物の投与法は、処置期間中、少なくとも部分的に調整することができる。例えば、動物に食欲不振による体重減少が（例えば、原因に関係なく）認められると診断された後、治療に有効であると考えられる量の組成物が（例えば、経口、静脈内などで）動物に投与されてもよい。所定期間の後（例えば、組成物の最初の投与から約８時間後および約７日後）、技術者、獣医師、または他の任意の適切な個人が、サンプル（例えば、血清サンプル）を動物から採取して、サンプル中の１または複数の血漿マーカーの量を測定することができる。別の実施形態では、サンプルは、１または複数の血漿マーカーの測定に適しているであろうことが当業者に知られている任意の他の適切な時点で採取されてもよい。例えば、血漿マーカーは、好ましくは、ＩＧＦ−１、コルチゾール、カプロモレリン、およびこれら組み合わせからなる群から選択されるが、これらに限定されない。別の実施形態では、指標が用いられる。指標は、好ましくは、体重増加、体重減少、摂餌量の増加、摂餌量の減少、筋肉量の増加、筋肉量の減少、およびこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。これらの１または複数の血漿マーカーおよび／または指標の量を知ることにより、サンプル中の血漿マーカーまたは指標の量を考慮して組成物の用量を調整することができる。ある実施形態では、１または複数の血漿マーカーの最小濃度が第１の時点で決定され、１または複数の血漿マーカーの最小濃度が第２の時点で決定され、以下同様である。好ましくは、第１の時点、第１および第２の時点、または第１、第２、および第３の時点で、１または複数の血漿マーカーの最小濃度が決定される。好ましくは、血漿マーカーの濃度を比較して、時間経過と共に血漿マーカーが増加または減少しているかを決定することができる。さらに、ある実施形態では、血漿マーカーの濃度に応じて医薬組成物の用量を増加または減少させることができるように、血漿マーカーの濃度を所定の値と比較してもよい。組成物の有効性を決定する方法は、上記のステップを用いて決定することができ、好ましくは治療期間中に調整されてもよい。例えば、サンプル中のＩＧＦ−１の量または濃度が低い場合、組成物の用量は、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のいずれかにおいて増加される。逆に、サンプル中のコルチゾールの量が多すぎる場合、これは脂肪沈着を増加させることがあり、組成物の用量は、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のいずれかにおいて減少させることができる。
【００６１】
別の実施形態では、医薬組成物の有効性を決定する方法が提供される。方法は、好ましくは、動物が食欲不振になっていることを決定するステップ、１または複数の血漿マーカーを測定するステップ、カプロモレリンを含む組成物を動物に投与するステップ、１または複数の血漿マーカーをさらに測定するステップ、および用量が適切であるか、または調整の必要があるかを決定するステップを含む。血漿マーカーは、好ましくは、ＩＧＦ−１、コルチゾール、カプロモレリン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００６２】
いくつかの実施形態では、上記の投与法はサンプルを採取せずに実行してもよい。例えば、１または複数の治療有効量が動物に投与された後、体重減少のその他の指標を測定して投与法の有効性を評価することができる。これらの指標としては、体重の変化（例えば、連続的な体重の減少、体重の増加、体重減少の安定化）、摂餌量の変化（例えば、処置前の期間と比較した摂餌量の増加）、および／または除脂肪筋肉の変化の測定（例えば、除脂肪筋肉の成長を評価するための動物の除脂肪筋肉指標の値のスコア化）が含まれ得る。その結果、動物は侵襲的な血清サンプルの採取を受けず、このようにして、治療をモニターする個人は投与の用量を調整することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、満足な結果が得られるまで上記投与法の１または複数を実行することができる。具体的には、カプロモレリン組成物を、投与を必要とする動物が投与を必要としなくなるまで動物に投与してもよい。例えば、カプロモレリン組成物を、動物が十分な体重を回復するまで、食欲不振による体重減少を患う動物に投与してもよい。具体的には、獣医師または世話人は、動物の体重が十分な量増えるまで（例えば、毎日、隔日など）組成物を投与し続けることができる。例えば、十分な量の体重増加は、組成物の初回投与を受ける前の動物の体重と比較して５％の体重増加であってもよい。別の実施形態では、十分な量の体重増加は５％超（例えば、１０％、２０％、２５％など）であってもよく、動物の必要性によって決定される。
【００６４】
本発明は、動物が食欲不振であることを決定するステップ、少なくとも１回用量のカプロモレリン含有組成物を投与するステップ、動物における血漿マーカーまたは指標の値を評価するステップ、および血漿マーカーまたは指標の値が動物にとって適切になるまでカプロモレリン含有組成物を投与し続けるステップを含む、食欲不振を治療する方法を提供する。
【００６５】
本明細書に記載の発明は種々の改変および代替的反復が可能であるが、その具体的な実施形態は上記により詳細に説明される。しかし、組成物の具体的な説明は開示された具体的な実施形態に発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。むしろ、発明は、請求項の文言によって定義される発明の趣旨および範囲に含まれる全ての改変例、均等例、および変更例も対象とすることが意図されると理解されるべきである。
【００６６】
定義
本発明において、「約」および「およそ」という用語は、値が統計的に意味のある範囲内にあることを示す。そのような範囲は、典型的には、所与の値または範囲から２０％以内、より典型的には１０％以内、さらにより典型的には５％以内であってもよい。「約」および「およそ」という用語に包含される許容可能なばらつきは、検査対象の個別の系によって決まり、当業者であれば容易に理解することができる。
【００６７】
本発明において、「動物」という用語は、「家畜」および「コンパニオンアニマル」などの非ヒト動物を意味する。
【００６８】
本発明において、「家畜」という用語は、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラなど）、ヤギ、ラマ、および他の同様な動物を含む。
【００６９】
本発明において、「ｈ」という用語は時間を意味する。
【００７０】
本発明において、「組成物」という用語は、例えば前述および後述の活性医薬成分などの特定の成分を一定所定量（所定用量）含むように設計された任意の固形物、半固形物、または液体組成物に適用される。好適な組成物は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所投与もしくは粘膜投与、または皮下移植片のための系を含む医薬品送達系、または他の埋込型薬物送達系；またはミネラル、ビタミン、および他の栄養補助食品を送達するための組成物、口腔ケア剤、矯味剤、および風味マスキング剤などであってもよい。本発明のある実施形態では、一般に組成物は液体であるが、それらは固体成分または半固体成分を含んでいてもよい。通常、剤形は、コンパニオンアニマルの消化管に医薬活性成分を送達するための経口投与系である。
【００７１】
本発明において、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は、体重１キログラム当たりの組成物のミリグラム数を意味する。
【００７２】
本発明において、食欲不振などの病状の「治療」または「治療する」という用語は、既存の病状を抑制することまたはその発症を停止すること、または病状を改善または後退させることを含む。食欲不振、体重減少、または悪液質などの病状の「予防する」または「予防」という用語は、発症または症状の発達をそれが始まる前に実質的に阻害または抑制することを含む。
【００７３】
本発明において、「動物」という用語は、哺乳動物、特にコンパニオンアニマルを指し、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、ウマ、およびハムスターが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明において、「治療有効量」という語句は、必要な投与量および期間で、所望の治療結果を実現するのに有効な量を指す。カプロモレリンの治療有効量は、当業者（例えば獣医師）によって決定されてもよく、コンパニオンアニマルの病態、年齢、性別、および体重、カプロモレリンのバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）、ならびにコンパニオンアニマルにおいて活性薬剤が所望の反応を誘発する能力などの要因に応じて異なっていてもよい。治療有効量はまた、治療上の薬効が、活性薬剤のあらゆる毒性作用または有害作用を上回る量である。治療有効量はまた、必要な投与量および期間で、所望の結果（例えば、除脂肪筋肉量の増加による体重増加）を実現するのに有効な量も包含する。
【００７５】
本発明において、「適量」という用語は、最終量（例えば、体積または質量）に達するまでの量（例えば、体積または質量）の成分を添加することを意味する。
【００７６】
本発明において、「ｗ／ｖ」という用語は、溶液または組成物の体積当たりの物質の重量で決定される物質の濃度を意味する。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、本発明をさらに例証および説明するものである。したがって、本発明はこれらの実施例の詳細のいずれにも限定されるものではない。
【００７８】
実施例１  コンパニオンアニマルにおいて摂餌量および除脂肪筋肉の増大をもたらすカプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の決定
インスリン様成長因子１（以降、「ＩＧＦ−１」）、成長ホルモン（以降、「ＧＨ」）、およびコルチゾールの産生に対する種々のカプロモレリン投与法の影響を評価するために７日間の対照試験を行った。また、種々のカプロモレリン投与法について、摂餌量および体重の変化への影響を評価した。
【００７９】
実験に使用されたことのある（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）１８匹の成体のビーグル犬（雄９匹および雌９匹）を３つの処置群のいずれかに分けた。３つの処置群のそれぞれには雄３匹および雌３匹を含めた。Ａ群は対照群であり、賦形剤（脱イオン水のみ）を強制経口投与により１日２回投与し、実薬処置に対する比較のためのベースラインデータポイントとして用いた。Ｂ群には、カプロモレリン含有組成物を処置当たり３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン濃度で用いた強制経口投与による処置を１日２回受けた実薬処置群を含めた。最後に、Ｃ群には、カプロモレリン含有組成物を処置当たり６ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン濃度で用いた強制経口投与による処置を１日１回受けた実薬処置群を含めた。
【００８０】
１０日間の試験期間中、１日当たり少なくとも１回、各イヌを、臨床所見、死亡率、罹患率、体重、および摂餌量についてモニタリングした。血清サンプルを採取して、カプロモレリン濃度、ＧＨ濃度、ＩＧＦ−１濃度、およびコルチゾール濃度を測定した。血清サンプルは、１日目、２日目、４日目、および７日目において、−１５分（投与前）、投与直前（０分）、ならびに投与後３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、３６０分、および／または４８０分に採取した。実薬処置の長期的影響を評価するために、試験１０日目の午前８時に追加の血液サンプルを採取した。
【００８１】
図１〜図７に示されるように、実薬処置群（すなわち、Ｂ群およびＣ群）のイヌは、対照群（すなわち、Ａ群）のイヌと比べて、より多量の餌を摂取し、より多く体重を増やした。図１〜図３に示されるように、全体的に、６ｍｇ／ｋｇを１日１回または３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量のカプロモレリンで処置したイヌは、脱イオン水のみを投与されたイヌより多くの餌を摂取した。さらに、図２および図３を参照すると、６ｍｇ／ｋｇで１日１回または３ｍｇ／ｋｇで１日２回の用量のカプロモレリンで処置した雄はより多くの餌を摂取する傾向を示したが、６ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した雌は他の群の雌と比べてより多くの餌を摂取する傾向を示した。
【００８２】
同様に、図４〜図７に示されるように、６ｍｇ／ｋｇで１日１回または３ｍｇ／ｋｇで１日２回の用量のカプロモレリンで処置したイヌは、脱イオン水のみを投与されたイヌより多く体重が増えた。これらの処置群において雄イヌは、７日間の処置期間中に４〜５％体重が増加した（図６）。しかし、雌イヌの体重変化（図７）はそれほど明確でなかった。体重の増加は摂餌量の増加に相関しているようであった。より具体的には、前述したように、雄イヌはより多くの餌を摂取する傾向を示し（図２）、それに対応して、雄イヌはより体重が増加した（図６）。
【００８３】
図８〜図１０を参照すると、Ｂ群およびＣ群のいずれのイヌも血清中カプロモレリン濃度の上昇を示した。試験１日目および７日目に採取した血清サンプルからのデータを用いると、カプロモレリン濃度は、投与のおよそ０．５時間後に急上昇する傾向を示し、一般に、投与の８時間（すなわち、４８０分）後までにほぼ検出不能なレベルにまで低下した。イヌ血清中で検出されたカプロモレリンの量は投与法と関連していた。具体的には、図８〜図１０に示されるように、６ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたイヌは、３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量で投与されたイヌと比べて、血清中のカプロモレリン濃度がより高かった（約２．３倍高い）。さらに、図９および図１０に示されるように、３ｍｇ／ｋｇの用量を投与された雌イヌは、同じ用量を投与された雄イヌよりわずかに高い血清中カプロモレリン濃度を示した。
【００８４】
図１１〜図２４に示されるように、Ｂ群およびＣ群のイヌはいずれも、ＩＧＦ−１、ＧＨ、およびコルチゾールの血清中濃度の変化が認められ、これはカプロモレリン投与に起因している可能性がある。
【００８５】
図１１〜図１５に示されるように、カプロモレリン処置によりイヌ血清中のＩＧＦ−１レベルが誘導された。具体的には、図１１に示されるように、イヌにカプロモレリンを最初に投与したおよそ１〜４時間後、血清中のＩＧＦ−１レベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌと比較して上昇を示した。さらに、図１２〜図１４に示されるように、処置過程の２日目、４日目、および７日目に、いずれの用量のカプロモレリンを投与されたイヌにおいても血清ＩＧＦ−１レベルは一貫して高いままであった。図１５に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清ＩＧＦ−１レベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清ＩＧＦ−１レベルと有意な差がなかった。さらに、投与中のＩＧＦ−１の全体的上昇は、６ｍｇ／ｋｇを１日１回または３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量のカプロモレリンで処置したイヌで同様に観察された。
【００８６】
図１６〜図２０に示されるように、血清ＩＧＦ−１レベル同様、試験中、ＧＨの血清レベルはカプロモレリン投与に依存するようであった。具体的には、１日目、２日目、４日目、および７日目において、イヌへのカプロモレリンの投与のおよそ０．５時間後にＧＨレベルが上昇した。処置前には全てのイヌで血清中ＧＨレベルがほぼ検出不能であったが、６ｍｇ／ｋｇを１日１回または３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量のいずれかでカプロモレリンを投与後、Ｂ群およびＣ群のイヌは、脱イオン水のみを投与されたＡ群のイヌと比べて、継続的に高い血清中ＧＨレベルを示した。図２０に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清中ＧＨレベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清中ＧＨレベルと有意な差が無かった。さらに、１日目（図１１）を除き、血清中ＧＨレベルはイヌが投与された用量と相関しているようである。具体的には、図１２〜１４に示されるように、２日目、４日目、および７日目において、６ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量を投与されたイヌは、３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量を投与されたイヌより高い血清中ＧＨ濃度を示す。
【００８７】
図２１〜図２４を参照すると、ＧＨ同様、血清中のコルチゾール濃度もカプロモレリン投与と相関しているようである。具体的には、１日目、２日目、および７日目（それぞれ、図２１〜図２３）において、処置のおよそ０．５時間後、カプロモレリン処置をしたイヌの血清中コルチゾール濃度は、脱イオン水のみを投与されたイヌと比べて上昇していた。さらに、血清中のコルチゾール濃度の増加量は、用いた投与法と相関している。具体的には、６ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量を投与されたイヌは、３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量でカプロモレリンを投与されたイヌより高い血清中コルチゾール濃度を示した。さらに、図２４に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清中コルチゾールレベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清中コルチゾールレベルと有意な差が無かった。
【００８８】
全体的に、どちらの投与法も、Ａ群の陰性対照のイヌと比べて、Ｂ群およびＣ群のイヌに明白な影響を与えた。さらに、毒性反応は確認されなかった。体重および摂餌量の増加、ならびにＧＨ、ＩＧＦ−１、コルチゾール、およびカプロモレリンの血清レベルの上昇を含む薬理学的効果が確認された。概して、６ｍｇ／ｋｇを１日１回の投与法で投与された動物において、ＧＨ、ＩＧＦ−１、およびコルチゾールの血清中濃度の上昇がより顕著であった。さらに、いずれの投与法もＧＨ、ＩＧＦ−１、およびコルチゾールを誘導したが、３ｍｇ／ｋｇを１日２回の投与法は、イヌにおいて除脂肪筋肉の成長を促進するのに十分な量のＩＧＦ−１を誘導したが、６ｍｇ／ｋｇを１日１回の投与法と同じ程度にはＧＨ濃度およびコルチゾール濃度の増加は引き起こさなかった。ＧＨ濃度およびコルチゾールの濃度がより低いので、イヌの脂肪沈着が増加しにくく、このことは、体重の増加が除脂肪筋肉によるものである可能性が高いことを意味する。
【００８９】
実施例２  カプロモレリンの薬物動態プロファイルおよびイヌの許容性／嗜好性の評価
３ｍｇ／ｋｇの投与法を選択し、種々のカプロモレリン製剤の薬物動態プロファイルおよび許容性／嗜好性を評価するため、１８時間の対照試験を行った。簡潔に述べると、１２匹のビーグル犬（雄６匹および雌６匹）を、各群４匹（雄２匹および雌２匹）ずつ、無作為に３つの群に分けた。各イヌは、一回の強制経口投与または静脈内（「ＩＶ」）投与によりカプロモレリンの試験製剤を投与された。この試験には、７日間の休薬期間を挟んで同じ３つの群のイヌを用いた２回の反復を含めた。投与前（時間０）、ならびにカプロモレリン投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、および８時間に血清を採取した。血清のカプロモレリン濃度およびＩＧＦ−１濃度について調べ、イヌの臨床変化を観察した。
【００９０】
さらに、同じイヌを用いて許容性／嗜好性を評価した。薬物動態分析後の最初の２日間に許容性／嗜好性試験を行った。簡潔に述べると、薬物動態分析後の１２日目および２日目の同じ時間に、薬物動態分析で用いたカプロモレリン製剤をイヌの口の隅に経口投与した。種々の製剤へのイヌの反応を記録した。
【００９１】
図２５〜図２７に示されるように、薬物動態分析で試験した全ての製剤により、８時間にわたり、イヌの血清中で、検出可能なレベルのカプロモレリンが産生され、ＩＧＦ−１レベルが上昇した。具体的には、ＩＶ製剤ならびに試験製剤２および試験製剤３を含む最初の反復（図２５）において、３つの製剤全てが投与から０．５時間以内に血清中のカプロモレリン濃度を上昇させ、これは８時間の実験期間中に低下した。同様に、製剤４、製剤５、および製剤６を含む２回目の反復で、３つの製剤全てが血清中カプロモレリン濃度を上昇させ、投与後０．５時間〜２時間の間にピーク濃度が生じた。図２７に示されるように、投与８時間後のＩＧＦ−１レベルも、イヌに投与された全ての製剤で上昇した。全体的に、治験中、ＩＶ製剤を投与されたイヌにおける過剰な唾液分泌を除いて、いずれのイヌにおいても有害な臨床的副作用は検出されなかった。
【００９２】
許容性／嗜好成分析についてのデータは示されていないが、シリンジによる口の隅への製剤投与はイヌに許容されたが、十分には許容されなかった。イヌは製剤の味が好きでないようであり、製剤５が最も許容され、製剤１が最も許容されなかった。
【００９３】
全体的に、各試験製剤により適切な血清中濃度のカプロモレリンが産生された。さらに、全ての製剤の投与により、血清中のＩＧＦ−１レベルが上昇した。しかし、製剤４で最も一貫したカプロモレリン血清プロファイルが得られたので、これをその後の実験に用いる。以下により詳細に説明するように、嗜好性を改善するために製剤４の更なる改良が必要であり、これにより、コンパニオンアニマルの飼い主は組成物をより投与し易くなり得る。
【００９４】
具体的には、製剤４は、溶液の総体積当たりの構成成分の重量により決定される以下の濃度で以下の成分を含む。
【００９５】
【表３】
2018117625.tif 000006
【００９６】
実施例３  イヌのカプロモレリン組成物の許容性／嗜好性の改良
製剤４を選択し、製剤４を改良してこのカプロモレリン製剤の許容性／嗜好性を改善するため、８時間の対照試験を行った。具体的には、製剤４（前述）を複数の異なる甘味剤、矯味剤、および／またはマスキング剤と混合してこの製剤のイヌの許容性／嗜好性を改善した。簡潔に述べると、２０匹のビーグル犬（雄１０匹および雌１０匹）を、無作為に各群４匹（雄２匹および雌２匹）ずつで５つの群に分けた。各イヌは、口の隅に一回経口投与でカプロモレリンの試験製剤を投与された。この試験には、同じ群のイヌを用いた連日の２回の反復を含めた。しかし、合計９種の製剤を試験したので、２日目は４つの群だけが必要であった（すなわち、１日目に５種の製剤を試験し、２日目に４種の製剤を試験した）。
【００９７】
試験中、製剤４の９種の新規な製剤を３ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。さらに、試験製剤の投与中、イヌを観察して、臨床所見の欠如および製剤の経口投与への明らかな許容または意志を評価することにより、試験製剤が「十分に許容」されたかどうかを決定した。さらに、試験中、試験群中の４匹のイヌのうち少なくとも３匹が試験製剤に対して「十分に許容」する反応を示した場合（試験する人によって決定される）、投与後０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、および８時間の時点で血清サンプルを採取した。血清サンプルについて、カプロモレリン濃度およびＩＧＦ−１濃度を調べた。
【００９８】
「十分に許容」された製剤を示すデータを図２８および図２９に示す。具体的には、９種の試験製剤のうち、製剤１、製剤３、製剤７、および製剤８がイヌに「十分許容」されたと決定された。「十分許容」されたことに加えて、これらの製剤のそれぞれにより、投与８時間後に血清中カプロモレリンが検出可能なレベルになり、ＩＧＦ−１が増加した。最も一貫性のあるカプロモレリン血清プロファイルが製剤８により得られることが確認されたが、本発明は製剤８の実施形態に限定されない。
【００９９】
具体的には、「十分に許容」された製剤は、溶液の総体積当たりの構成成分の重量により決定される以下の濃度で以下の成分を含む。
【０１００】
【表４】
2018117625.tif 000007
【０１０１】
【表５】
2018117625.tif 000008
【０１０２】
【表６】
2018117625.tif 000009
【０１０３】
【表７】
2018117625.tif 000010
【０１０４】
実施例４  カプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の改良
上記で３ｍｇ／ｋｇを１日２回の投与法を追加の製剤分析のために選択したが、カプロモレリン組成物の濃度および１日の投与回数を改良するために投与法の分析をさらに行った。具体的には、より頻度の少ないカプロモレリン組成物の投与法が３ｍｇ／ｋｇを１日２回の投与法の実行可能な代替的投与法となるかどうかを決定するための分析を行った。
【０１０５】
ＩＧＦ−１、ＧＨ、およびコルチゾールの産生に対する種々のカプロモレリン投与法の影響を評価するため、７日間の対照試験を行った。種々のカプロモレリン投与法はまた、摂食および体重変化への影響についても評価した。
【０１０６】
実験に使用されたことのある（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）２４匹の成体のビーグル犬（雄１２匹および雌１２匹）を、１つの陰性対照群および２つの実薬処置群の３つの処置群のいずれかに分けた。３つの処置群のそれぞれには雄３匹および雌３匹を含めた。第１群には強制経口投与によりプラセボ製剤（すなわち、脱イオン水）を１日２回投与した。第２群には強制経口投与により濃度３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン組成物を１日１回投与した。第３群には、強制経口投与により濃度３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン組成物を１日２回投与した。
【０１０７】
１０日間の試験期間中、１日当たり少なくとも１回、各イヌを、臨床所見、死亡率、罹患率、体重、許容性／嗜好性、および摂餌量についてモニタリングした。血清サンプルを採取して、カプロモレリン濃度、ＧＨ濃度、ＩＧＦ−１濃度、およびコルチゾール濃度を測定した。血清サンプルは１日目、２日目、４日目、および７日目において、−１５分（投与前）、投与直前（０分）、ならびに投与後３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、３６０分、および／または４８０分に採取した。実薬処置の長期的影響を評価するために、試験１０日目の午前８時に追加の血清サンプルを採取した。
【０１０８】
図３０〜図３２に示されるように、実薬処置群（すなわち、第２処置群および第３処置群）のイヌは、対照群（すなわち、第１群）のイヌと比べて、実験中、より多くの量の餌を摂取し、体重が減らなかった。具体的には、図３０および図３１に示されるように、実薬処置を受けたイヌは、用量に関係なく、陰性対照群のイヌより多くの餌を摂取した。例えば、３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを１日１回の用量で投与されたイヌおよび１日２回の用量で投与されたイヌは、陰性対照と比べて１日に平均およそ３４％多くの餌を摂取した。したがって、図３２に示されるように、実薬処置を受けたイヌは、陰性処置群のイヌと同様の体重減少を示さなかった。実験期間中、実薬処置群のイヌには有意な体重増加が認められなかったが、脱イオン水のみを投与されたイヌは平均３．７３％の体重減少を示した。逆に、カプロモレリンを１日１回投与されたイヌには体重減少が認められなかったか、陰性対照ほど大きな体重減少が認められなかった。
【０１０９】
ここで図３３および図３４を参照すると、実薬処置群のイヌは血清中のカプロモレリン濃度の上昇を示した。試験１日目および７日目に採取した血清サンプルから得られたデータを用いると、カプロモレリン濃度は、投与のおよそ０．５時間後に上昇し始める傾向を示し、一般的に、投与の８時間後までにほぼ検出不能なレベルまで低下した。この結果から、カプロモレリン組成物が正しく投与されたことが確認された。
【０１１０】
図３５〜図４６に示されるように、実薬処置群のイヌにおいて、ＩＧＦ−１、ＧＨ、およびコルチゾールの血清中濃度の変化が認められ、これはカプロモレリン投与に起因するようである。
【０１１１】
最初に、図３５〜図３８に示されるように、カプロモレリンを用いた処置はイヌの血清中のＩＧＦ−１レベルを誘導した。具体的には、図３５に示されるように、イヌへのカプロモレリンの初回投与のおよそ１〜４時間後に、脱イオン水のみを投与されたイヌと比べて、ＩＧＦ−１レベルが血清中で上昇を示した。さらに、図３６および図３７に示されるように、処置実験の４日目および７日目に、カプロモレリンを投与されたイヌで血清ＩＧＦ−１レベルは一貫して高いままであった。図３８に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清ＩＧＦ−１レベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清ＩＧＦ−１レベルと有意な差がなかった。
【０１１２】
上記と同じデータの追加の分析において、時間０（すなわち、カプロモレリン組成物の投与前）と比べて、実薬処置群のイヌは血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇を示す。例えば、１日目において、投与８時間後、１日１回処置を受けたイヌは、１日目の時間０と比べておよそ８３．９％の血清ＩＧＦ−１濃度の上昇を示す。１日２回処置を受けたイヌは、１日目の時間０と比べておよそ５０．７％の血清ＩＧＦ−１濃度上昇を示す。４日目および７日目において、投与８時間後、１日１回処置により、４日目および７日目の時間０と比べてそれぞれおよそ３９．５％および３６．８％の血清ＩＧＦ−１濃度上昇が誘導される。同様に、４日目および７日目において、投与８時間後、１日２回処置により、４日目および７日目の時間０と比べて、それぞれおよそ１５．４％および１３．３％の血清ＩＧＦ−１濃度上昇が誘導される。カプロモレリン組成物を１日２回投与されたイヌは、カプロモレリンを１日１回投与されたイヌのＩＧＦ−１レベルより既にＩＧＦ−１の血清中濃度が高いので、さほど大きくない上昇を示している可能性がある。
【０１１３】
図３９〜４２に示されるように、血清中ＩＧＦ−１レベル同様、試験中、ＧＨの血清中レベルもカプロモレリン投与に依存するようであった。具体的には、１日目、４日目、および７日目において、イヌへのカプロモレリン組成物の投与のおよそ０．５時間後にＧＨレベルが上昇していた。処置前には全てのイヌで血清中ＧＨレベルはほぼ検出不能であったが、３ｍｇ／ｋｇを１日１回または３ｍｇ／ｋｇを１日２回の用量のいずれかでカプロモレリンを投与後、実薬処置群のイヌは、脱イオン水のみを投与された陰性対照群のイヌと比べて、継続的に高い血清中ＧＨレベルの顕著な上昇を示した。図４２に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清中ＧＨレベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清中ＧＨレベルと有意に差がなかった。
【０１１４】
図４３〜図４６を参照すると、ＧＨ同様、血清中コルチゾール濃度もカプロモレリン投与と相関しているようである。具体的には、１、４、および７日目（それぞれ、図４３〜図４５）において、処置のおよそ０．５時間後、カプロモレリン処置をしたイヌの血清中コルチゾール濃度は、脱イオン水のみを投与されたイヌと比べて上昇していた。さらに、コルチゾール血清レベルの上昇は４日目および７日目に低減しており、カプロモレリンの１日２回処置ではさらに低減していた。さらに、図４６に示されるように、処置終了の３日後（１０日目）、カプロモレリン処置を受けたイヌの血清中コルチゾールレベルは、脱イオン水のみを投与されたイヌの血清中コルチゾールレベルと有意な差がなかった。
【０１１５】
全体的に、どちらの投与法も、陰性対照のイヌと比べて、実薬処置群のイヌに明白な影響を与えた。さらに、毒性反応は確認されなかった。体重の有意な減少がないことおよび摂餌量の増加、ならびにＧＨ、ＩＧＦ−１、コルチゾール、およびカプロモレリンの血清レベルの上昇を含む薬理学的作用が確認された。全体的に、１日２回投与されたイヌにおいて、血清中ＩＧＦ−１濃度のより顕著な上昇およびコルチゾールの発現低減が確認された。このような利点が確認されたため、カプロモレリン組成物の１日２回投与（濃度３ｍｇ／ｋｇ）を他の投与法と共にさらに調査して、最適体積における最も効果的な用量を決定した。
【０１１６】
実施例５  カプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の更なる改良
カプロモレリンの適切な血液プロファイルならびに摂餌量増加および体重増加の見地から所望の結果を提供する投与法をさらに改良するために、一連の追加実験を行った。これらの実験では、およそ９〜１３キログラムの２４匹の成体（雄および雌）のビーグル犬を無作為に４つの群に分けた。第１群には活性化合物なしでプラセボ製剤を１日２回投与し、第２群には体重１キログラム当たり３ｍｇのカプロモレリンを含む組成物を１日１回投与し、第３群には体重１キログラム当たり４．５ｍｇのカプロモレリンを含む組成物を１日１回投与し、第４群には体重１キログラム当たり３ｍｇのカプロモレリンを含む組成物を１日２回投与した。
【０１１７】
具体的には、投与初日（１日目）から投与最終日（７日目）まで、以下の組成の風味づけした製剤で組成物を動物に経口投与（すなわち、シリンジを用いて）した。
【０１１８】
【表８】
2018117625.tif 000011
【０１１９】
これらの実験では、風味付けされた製剤を午前８時前後に動物に経口投与し、第４群のみ、再度午後６時に投与した。午前１０時に動物に給餌し、これは１日目の７日前から始まり、試験期間中続けられた。動物には通常量の餌を２回供給した。餌提供のおよそ２時間後、残りを取り出し、計量して摂餌量を評価した。この制限された給餌計画は、実験が開始される前に動物が通常の餌摂に移行できるように、−７日目に開始された。−７日目から７日目まで、摂餌量を計算し、記録した。−３日目、−２日目、および−１日目に摂取された餌の平均グラム数として、個々のイヌそれぞれのベースライン摂餌量を計算した。個々のイヌそれぞれについて、１日目〜７日目の平均として試験期間中の摂餌量を計算した。−１日目、３日目、および７日目に体重を測定した。１日目、４日目、７日目において、投与前約１５分、投与直前（０分）、投与後３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、３６０分、および／または４８０分に、頸静脈または他の利用可能な血管を介して、カプロモレリン、成長ホルモン、コルチゾール、およびＩＧＦ−１の濃度を測定するために採血した。図６１〜図７４のデータに示されるように、カプロモレリン含有組成物に対する動物の反応は、前述の結果とほとんど一致している。
【０１２０】
まず、図６１および以下の表１に示されるように、実験組成物を投与された動物は、第１群（すなわち、プラセボ群）の動物よりも多くの量の餌を摂取し、より多く体重が増えた。特に、図６１に示されるように、第２群〜第４群（すなわち、カプロモレリン含有組成物を投与された群）の動物は対照群の動物より多くの量の餌を摂取した。具体的には、−１日目と７日目に摂取された餌を比較した場合、対照動物は約１６％少ない餌を摂取し、第２群の動物は４２．７％多い餌を摂取し、第３群の動物は３４．５％多い餌を摂取し、第４群の動物は３１．５％多い餌を摂取した。さらに、以下の表１に示されるように、摂餌量の増加は体重増加に対応していた。
【０１２１】
【表９】
2018117625.tif 000012
【０１２２】
同様に、図６２および図６３に示されるように、血清中のカプロモレリン濃度も予想通りであった。具体的には、カプロモレリンの血清中濃度は最初に投与３０分後に急上昇し、８時間後までにベースラインレベルに戻った。さらに、予想された通り、最高用量のカプロモレリンを投与された第３群の動物は、より高い血清中カプロモレリン濃度を示した。さらに、このデータにより、投与８時間後までに濃度が検出可能なレベル以下に低下していることから、これらの動物においてカプロモレリンの蓄積が認められなかったことも示される。
【０１２３】
同様に、図６４Ａ〜図７４に示されるように、カプロモレリン投与の結果として、ＩＧＦ−１、成長ホルモン、およびコルチゾールのレベルも上昇した。具体的には、図６４Ａ〜図６６に示されるように、対照動物のＩＧＦ−１レベルは、試験を通してほぼベースラインのままであった。しかし、第２群〜第４群の動物には、１日目、４日目、および７日目において、血清中に存在するＩＧＦ−１の量の増加が認められた。さらに、ＩＧＦ−１レベルは、４日目までに、処置された動物において２４時間にわたり持続的な上昇を示し（図６４Ｂ）、７日目には上昇したままであった。さらに、１日２回投与を受けた動物（第４群）は最も高い持続的上昇を示したが、第２群と第３群との間でＩＧＦ−１の持続レベルにはほとんど差がないようであった。最後に、図６６のデータは、処置を２日間停止した後（すなわち、９日目）にＩＧＦ−１レベルがわずかに上昇したままであったことを示す。
【０１２４】
図６７〜図７０に示されるように、第２群〜第４群には、成長ホルモンの血清中濃度の初期上昇が認められた。具体的には、第１群の動物の成長ホルモンレベルは、実験期間中ほぼベースラインのままであった。しかし、カプロモレリンを投与された動物には、１日目に血清中成長ホルモンの増加が認められ（図６７）、これは４日目までに低減され（図６８）、７日目までにさらに減少し（図６９）、実験終了後には検出されなかった（９日目、図７０）。
【０１２５】
最後に、図７１〜図７４に示されるように、カプロモレリン処置はコルチゾールレベルの初期上昇も引き起こした。具体的には、第１群の動物のコルチゾールレベルは、実験期間中ほぼベースラインのままであった。しかし、カプロモレリンを投与された動物は、１日目に血清中コルチゾールの初期上昇が認められ（図７１）、これは４日目までに低減され（図７２）、７日目までにさらに減少し（図７３）、実験終了後には検出されなかった（９日目、図７４）。興味深いことに、コルチゾールのプロファイルは第４群の動物で最も低減されていたようであるが、第２群と第３群の動物の間で有意な差がなかった。
【０１２６】
全体的に、上記の結果に基づき、実験製剤は動物に十分に許容された。これらの結果は、イヌにおけるカプロモレリン含有組成物の投与により、試験した全ての用量で測定可能なカプロモレリン血清プロファイルが得られることを示す。さらに、動物の数が少なく、期間が短かったが、第２群〜第４群において体重および摂餌量の増加傾向があった。さらに、第２群〜第４群において、１日１回投与された群または１日２回投与された群で差はないようであった。したがって、これらの実験および前の実施例に示されたデータに基づき、体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ〜約４ｍｇのカプロモレリンの単回投与は有効な投与量である可能性がある。
【０１２７】
実施例６  イヌのカプロモレリン組成物の許容性／嗜好性の改良
前述の実験のいくつかの後、データは示していないが、動物の許容性／嗜好性に基づいて製剤をさらに改良するための追加実験を行った。具体的には、以下の製剤を用いて実験を行った。
【０１２８】
【表１０】
2018117625.tif 000013
【０１２９】
【表１１】
2018117625.tif 000014
【０１３０】
これらの実験では、体重１ｋｇ当たり４ｍｇを１日１回の投与法で製剤９に対して製剤２を評価するために試験を行った。具体的には、この試験は、血清中のカプロモレリン濃度の測定、ならびに摂餌量および体重変化を測定するために行った。これらの実験では、体重およそ９〜１３ｋｇの１６匹の成体（雄および雌）ビーグル犬を無作為に２つの処置群に分け、第１群には製剤９を１日１回投与し、第２群には製剤２を１日１回投与した。
【０１３１】
これらの実験中、種々の製剤を午前８時前後に動物に経口投与した。午前１０時に動物に給餌し、これは１日目の７日前から始まり、試験期間中（５日間）続けられた。動物には通常量の餌を２回提供した。餌の提供のおよそ２時間後、残りを取り出し、計量して摂餌量を評価した。この限定された給餌計画は、試験開始前に動物が通常の餌の摂取に移行できるように、−７日目に開始された。−７日目から５日目まで、摂餌量を計算し、記録した。個々のイヌおそれぞれについて、−３日目、−２日目、および−１日目に摂取された餌の平均グラム数として、ベースライン摂餌量を計算した。個々のイヌのそれぞれについて、１日目〜５日目の平均として試験期間中の摂餌量を計算した。−１日目および５日目に体重を測定した。５日目において、投与約１５分前、投与直前（０分）、投与後、３０分、６０分、１２０分、２４０分、および／または４８０分に、カプロモレリン濃度およびＩＧＦ−１濃度の測定のために採血した。図７５〜図７８のデータに示されるように、いずれの組成物が投与された場合でも動物の反応は好ましい兆候を示した。
【０１３２】
具体的には、図７５および図７６に示されるように、いずれの製剤も、実験期間中に体重増加および摂餌量増加を引き起こした。まず、図７５に示されるように、実験全体を通して動物の体重は製剤９を投与された群でより大きかったが、製剤２を投与された動物でより大きな体重増加が見られた。具体的には、製剤２を投与された動物は、５日目に−１日目と比べておよそ７．８４％の体重増加を示し、一方、製剤９を投与された動物は、同じ期間でおよそ６．５％の体重増加を示した。同様に、図７６に示されるように、どちらの群の動物も、５日間の実験期間中、餌の摂取量が増えた。具体的には、−３日目〜−１日目と比べて、５日間の実験期間中、製剤９を投与されたイヌは７３．５％多くの餌を摂取し、製剤２を投与されたイヌは５６．９％多くの餌を摂取した。さらに、図７７および図７８に示されるように、カプロモレリンおよびＩＧＦ−１濃度の上昇が動物の血清中で検出可能であった。全体的に、上記のデータに基づき、製剤２または製剤９はいずれもカプロモレリン含有組成物を送達する賦形剤として機能し得るようである。
【０１３３】
実施例７  イヌを用いた用量漸増試験
所望の反応（すなわち、体重増加および摂餌量の増加）を得るためにイヌに投与される投与量をさらに改良するための追加実験を行った。具体的には、上記実施例６の製剤２または同じ製剤のプラセボ形態のいずれかをイヌに投与した。これらの実験では、各群につき雄３匹および雌３匹を含む、５つの群にイヌを分けた。投与濃度によって群を分けた。具体的には、第１群にはプラセボ製剤を１日１回投与し、第２群には０．３３ｍｇ／ｋｇを１日１回の投与用量で製剤２を投与し、第３群には２．０ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量で製剤２を投与し、第４群には３．０ｍｇ／ｋｇを１日１回の投与用量で製剤２を投与し、第５群には４．０ｍｇ／ｋｇを１日１回の投与用量で製剤２を投与した。
【０１３４】
これらの実験では、午前８時前後に製剤を動物に経口投与した。午前１０時に動物に給餌し、これは１日目の１０日前から始まり、試験期間中（７日間）続けられた。餌の提供のおよそ２時間後、残りを取り出し、計量して摂餌量を評価した。この給餌計画は、試験が開始される前に動物が通常の餌の摂取に移行できるように、−１０日目に開始された。−３日目から７日目まで、摂餌量を計算し、記録した。−３日目、−２日目、および−１日目に摂取された餌の平均グラム数として、各群のイヌについてベースライン摂餌量を計算した。試験１日目〜７日目の平均として、各群のイヌについて試験期間中の摂餌量を計算した。体重は、１日目（投与直前）および８日目（一晩絶食後）に測定した。この実験期間中、血液採取は行わなかった。
【０１３５】
図８９および図９０のデータに示されるように、動物の反応は、ほぼ全ての用量の投与で好ましい兆候を示した。具体的には、図８９に最も良く示されるように、製剤２を投与されたイヌの全ての群で体重が増加した。興味深いことに、プラセボ群の動物の体重はわずかに減少した。別の見方では、表２に見られるように、製剤２を投与された全ての動物で体重変化率が上昇した。さらに、統計分析により、プラセボと比べて、０．３３ｍｇ／ｋｇを除く全ての処置で統計的に有意に体重の値が増加したことが示された。
【０１３６】
【表１２】
2018117625.tif 000015
【０１３７】
さらに、図９１および以下の表３に示されるように、ベースラインと比べた場合、平均摂餌量が非プラセボ群で増加した。具体的には、ベースライン平均は、−３日目〜−１日目のそれぞれでイヌによる摂餌量を平均化することにより算出した。その後、１日目〜７日目の実験期間中の毎日の摂餌量を取ることにより摂餌量平均を算出した。具体的には、図９１は全体的に、非プラセボ製剤を投与された動物による摂餌量の増加を示す。さらに、統計分析を用いて、４ｍｇ／ｋｇの群はプラセボと比べて有意に多くの餌を摂取することが示された。さらに、図９２を参照すると、摂餌量変化率と体重変化率のピアソン相関係数は、５．９％の勾配に相当する０．５８５であった。したがって、体重増加は摂餌量の増加に正比例した。
【０１３８】
【表１３】
2018117625.tif 000016
【０１３９】
実施例８  ネコのプローブ製剤試験
イヌで行った上記の薬物動態分析と同様に、ネコで薬物動態試験を行い、種々の製剤投与後の血清中のカプロモレリンおよびＩＧＦ−１濃度を評価した。簡潔に述べると、１２匹のネコを無作為にＡ群（ネコ６匹）およびＢ群（ネコ６匹）に分けた。Ａ群には０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを含むＩＶ製剤を投与し、Ｂ群には上記で試験した製剤４を強制経口投与で投与した。製剤４は濃度３ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを含む。２つの試験製剤の投与後に血清サンプルを採取し、カプロモレリンおよびＩＧＦ−１の濃度を評価した。サンプルを、時間０（投与前）、ならびに投与後５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間に採取した。
【０１４０】
図４７および図４８に示されるように、ネコにおいて、カプロモレリン組成物は、これらの製剤がイヌで示したのと同様の薬物動態プロファイルを示さない。具体的には、図４８に示されるように、強制経口投与された製剤４により、比較的低い血清中濃度のカプロモレリンが産生され、投与２時間後にピーク濃度となった。しかし、ＩＶ製剤により、イヌで観察されたのと同様な血清中濃度のカプロモレリンが産生された。具体的には、カプロモレリンの血清中濃度は、投与後比較的すぐ（すなわち、５分）に上昇し、投与１２時間後に最終サンプルが採取されるまで減少し続けた。比較的低レベルの経口バイオアベイラビリティ（製剤４）にも関わらず、図４９に示されるように、ＩＧＦ−１は投与８時間後でも誘導される。このバイオアベイラビリティとＩＧＦ−１発現との相違は、カプロモレリンがＩＧＦ−１による除脂肪筋肉反応を引き起こすための有効性ウインドウ（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｗｉｎｄｏｗ）が比較的広いことを示すと考えられる。
【０１４１】
実施例９  ネコのための、カプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の改良
ネコにおいて実施例３の製剤８（すなわち、最も「十分に許容」された製剤）の薬物動態をさらに評価するために４日間の試験を行った。さらに、製剤８の投与により、ＩＧＦ−１の持続的な産生、および比較的抑制、低減、または低いレベルのコルチゾールが誘導されるかどうかを決定するため、この製剤の投与を分析した。また、種々のカプロモレリン投与法について、摂餌量および体重変化への影響を評価した。
【０１４２】
２４匹の成体ネコを、全て実薬処置群である４つの処置群のいずれかに分けた。各実薬処置群にはネコ６匹を含めた。第１群には、４日間の実験中、濃度０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを含むカプロモレリン組成物を１日１回滅菌注射した。第２群には、濃度２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン組成物を１日１回滅菌注射した。第３群には、濃度２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリン組成物を強制経口投与により１日１回投与した。第４群には、濃度４ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを含むカプロモレリン組成物を強制経口投与により１日１回投与した。
【０１４３】
７日間の試験期間中、１日当たり少なくとも１回、各ネコを、臨床所見、死亡率、罹患率、体重、許容性／嗜好性、および摂餌量についてモニタリングした。血清サンプルを採取して、カプロモレリン濃度、ＩＧＦ−１濃度、およびコルチゾール濃度を測定した。血清サンプルを１日目および４日目において、投与直前（０分）、ならびに投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、３６０分、および／または４８０分に採取した。実薬処置の長期的影響を評価するために、試験７日目の午前８時に追加の血清サンプルを採取した。
【０１４４】
図５０および図５１に示されるように、実験期間中、ほとんどのネコはより多くの量の餌を摂取し、実験中体重を減らさなかった。具体的には、図５０に示されるように、滅菌注射剤または４ｍｇ／ｋｇの強制経口投与を受けたネコは、４日目に実験前の日と比べてより多くの餌を摂取した。同様に、図５１に示されるように、全体的に、ネコは実験期間中に体重が増加した。例えば、０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを滅菌注射されたネコおよび２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを滅菌注射されたネコは、ベースライン測定値と比べてそれぞれ１．３３％および２．３７％の体重増加を示した。同様に、２ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを経口投与されたネコおよび４ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを経口投与されたネコは、ベースライン測定値と比べてそれぞれ０．７０％および１．４７％の体重増加を示した。
【０１４５】
図５２〜図５４を参照すると、滅菌注射剤を投与されたネコは、経口製剤を投与されたネコとは異なる薬物動態プロファイルを示した。滅菌注射剤を投与ネコは、イヌを用いた上記実施例と同様な薬物動態プロファイルを示した。具体的には、血清中カプロモレリン濃度は、投与の約０．５時間後に最大となり、投与の約８時間後までにほぼ検出不能なレベルになるまで低下した。さらに、図５１〜図５３に示されるように、滅菌注射剤を投与された群におけるカプロモレリンの血清中濃度は、投与されたカプロモレリンの濃度に対応しているようである。より具体的には、血清中のカプロモレリンの最大濃度は、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたネコと比べて、２ｍｇ／ｋｇの滅菌注射を受けたネコの群でおよそ２．５〜３倍高い。
【０１４６】
逆に、経口製剤を投与されたネコは、比較的低い血清中カプロモレリンレベルを示した。具体的には、実薬処置群における２ｍｇ／ｋｇの経口製剤により、血清中のカプロモレリン濃度の上昇が示されたが、これは滅菌注射剤を投与されたネコより低かった。試験の１日目および４日目に採取した血清サンプルから得られたデータを用いた場合、カプロモレリン濃度は、投与のおよそ０．５時間後に上昇し始める傾向を示し、全般的に、投与の８時間後までにほぼ検出不能なレベルにまで低下した。これらの結果から、カプロモレリン組成物が正確に投与されたことが確認された。
【０１４７】
図５５〜図６０に示されるように、滅菌注射剤を投与されたネコおよび経口製剤を投与されたネコのいずれにもＩＧＦ−１およびコルチゾールの血清中濃度の変化が認められ、これはカプロモレリン投与に起因すると考えられる。
【０１４８】
まず、図５５〜図５７に示されるように、カプロモレリンを用いた処置は、ネコの血清中のＩＧＦ−１レベルを誘導した。具体的には、図５５に示されるように、ほとんどのカプロモレリン製剤でネコに最初に投与したおよそ２〜４時間後に、血清中のＩＧＦ−１レベルが上昇を示した。しかし、１つの処置群、すなわち２ｍｇ／ｋｇの経口製剤を投与されたネコにおいては、処置前レベルと比べて、投与８時間後にＩＧＦ−１濃度の中程度の上昇が認められただけであった。同様に、４日目に、滅菌注射剤を投与されたネコおよび４ｍｇ／ｋｇの経口製剤を投与されたネコは、イヌで観察されたＩＧＦ−１プロファイルと同様なＩＧＦ−１レベルの持続的な上昇を示した。４日目に、図５６に示されるように、２ｍｇ／ｋｇの経口製剤を投与されたネコは、ＩＧＦ−１の更なる上昇を示さなかった。図５７に示されるように、処置終了の３日後（７日目）、カプロモレリン処置を受けたネコの血清ＩＧＦ−１レベルは全ての処置群で同様であった。
【０１４９】
より具体的には、未掲載データにおいて、時間０（すなわち、カプロモレリン組成物の投与前）と比べて、処置群の少なくともある程度のネコは血清中ＩＧＦ−１レベルの上昇を示す。例えば、１日目において、投与８時間後、０．７５ｍｇ／ｋｇの滅菌注射剤を投与されたネコおよび２ｍｇ／ｋｇの滅菌注射剤を投与されたネコは、１日目の時間０と比べて、それぞれおよそ３９．８％および４３．１％の血清ＩＧＦ−１濃度の上昇を示す。２ｍｇ／ｋｇの経口製剤を投与されたネコおよび４ｍｇ／ｋｇの経口製剤を投与されたネコは、１日目の時間０と比べて、それぞれおよそ２６．６％および３０．８％の血清ＩＧＦ−１濃度の上昇を示す。４日目において、投与８時間後、０．７５ｍｇ／ｋｇの滅菌注射剤および２ｍｇ／ｋｇの滅菌注射剤は、４日目の時間０と比べて、それぞれおよそ１２．２％および１０．８％の血清ＩＧＦ−１濃度の上昇を誘導する。同様に、４日目において、投与８時間後、２ｍｇ／ｋｇの経口製剤および４ｍｇ／ｋｇの経口製剤は、４日目の時間０と比べて、それぞれおよそ７．６％および０．７％の血清ＩＧＦ−１濃度の上昇を誘導する。滅菌注射剤を投与されたネコおよび４ｍｇ／ｋｇの経口製剤は、これらのカプロモレリンの投与を受けるネコのＩＧＦ−１レベルよりＩＧＦ−１の血清中濃度が既に高いレベルにあるので、より幅の小さな上昇を示している可能性がある。
【０１５０】
図５８〜図６０を参照すると、血清中のコルチゾール濃度は、カプロモレリン投与と相関するようである。具体的には、１日目および４日目（それぞれ、図５８および図５９）において、処置のおよそ０．５時間後、カプロモレリン処置されたイヌの血清中コルチゾール濃度が上昇し始る。さらに、２ｍｇ／ｋｇの経口製剤群以外の全ての処置群で、コルチゾール濃度は、９０〜１２０分まで上昇し続け、そこから低下し始めて４８０分でほぼ検出不能なレベルになった。さらに、コルチゾール血清レベルの上昇は、１日目の間に検出されたレベルと比べて４日目では低減していた。さらに、図６０に示されるように、処置終了の３日後（７日目）、カプロモレリン処置を受けたネコの血清コルチゾールレベルは全ての処置群で同様であった。
【０１５１】
全般的に、ほとんどの投与法がネコに明白な影響を与えた。さらに、毒性反応は確認されなかった。体重および摂餌量が増加しなかったこと、ならびにＩＧＦ−１、コルチゾール、およびカプロモレリンの血清中レベルの上昇を含む薬理学的効果が確認された。全体的に、滅菌注射剤で、血清中のＩＧＦ−１、コルチゾール、およびカプロモレリンのより望ましいプロファイルが誘導されたようであった。
【０１５２】
実施例１０  ネコへのカプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の更なる改良
次に、カプロモレリン含有食欲不振制御化合物と共に使用することが意図される製剤をさらに改良するため、カプロモレリン血清プロファイルおよびＩＧＦ−１応答を確認するため、およびカプロモレリン含有組成物を用いた処置により体重が増加し摂餌量が増加することを確認するため、追加実験を行った。具体的には、７日間の順化期間の後、合計２０匹のネコ（去勢した雄１０匹および無処置の（ｉｎｔａｃｔ）雌１０匹）を無作為に４つの処置群に分け、各群に５匹の動物を割り振った。具体的には、第１群には体重１ｋｇ当たりカプロモレリン４ｍｇの用量で製剤１（対応する図中ではＰＲＴ２−８１と呼ぶ。以下に記載）を１日１回投与し、第２群には体重１ｋｇ当たりカプロモレリン４ｍｇの用量で製剤２（対応する図中では新規製剤と呼ぶ。以下に記載）を１日１回投与し、第３群には体重１ｋｇ当たりカプロモレリン４ｍｇの用量で製剤３（対応する図中ではＰＥＲＴ２−８６と呼ぶ。以下に記載）を１日１回投与し、第４群には体重１ｋｇ当たりカプロモレリン４ｍｇの用量で製剤４（対応する図中ではＰＲＴ３−９９Ｉと呼ぶ。以下に記載）を１日１回投与した。
【０１５３】
【表１４】
2018117625.tif 000017
【０１５４】
【表１５】
2018117625.tif 000018
【０１５５】
【表１６】
2018117625.tif 000019
【０１５６】
【表１７】
2018117625.tif 000020
【０１５７】
これらの実験では、１〜６日目に、全ての動物の口の右側の隅に、シリンジを用いてカプロモレリンの適切な製剤を経口投与した。６日目に、血清中のカプロモレリンおよびＩＧＦ−１を測定するために複数の時点で各ネコから血液サンプルを採取した。具体的には、投与前（０分）、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、および４８０分に血液サンプルを採取した。さらに、０分および４８０分にＩＧＦ−１を測定し、カプロモレリンを各時間帯に測定した。さらに、１日目、２日目、３日目、４日目、および５日目に、投与の許容性および嗜好性の観察を行った。
【０１５８】
図７９〜図８２に要約されているように、ネコは概して投与手順が嫌いなようであったが、ネコは製剤のいずれにも顕著な問題を有さないようであった。全般的に、製剤のいずれもネコに「十分に許容」されなかったが、ネコの一部がいくつかの良くない臨床所見（すなわち、リッキング（ｌｉｃｋｉｎｇ）、口舐めずり／舌舐めずり、および唾液分泌）を示したものの、ほとんどの製剤が許容された。全体的に、製剤は概してネコに同様なレベルで許容された。
【０１５９】
次に、図８３および以下の表２に示されるように、全てのネコが試験製剤を投与された結果として体重を増加させた。平均して、全ての群に２％〜４％の体重増加が認められた。
【０１６０】
【表１８】
2018117625.tif 000021
【０１６１】
図８４〜図８６および以下の表３に示されるように、ネコの体重に見られる増加は、少なくともある程度、摂餌量の増加によるものであった。具体的には、実験中、−３日目〜−１日目を含む順化期間中を含んで、全ての動物について摂餌量を計算した。具体的には、順化期間中、個々の平均摂餌量は、試験に用いた全ての雄ネコでは１日当たり１９〜６０グラム、試験に用いた全ての雌ネコについて１日当たり２３〜５０グラムであった。摂取された順化中の個々の１日の餌の平均は、−１日目の体重を基準にして、試験に用いた全ての雄ネコについて３．６〜８．８ｇ／ｋｇ、試験に用いた全ての雌ネコについて６．１〜１４．０ｇ／ｋｇと計算された。図８４〜図８６に示されるように、全試験動物で食欲増進が観察され、これにより、順化期間を投与後の期間と比較した場合、平均摂餌量が増加した。６日目の摂餌量の有意な減少はおそらく、その日に多数の血液サンプルを採取したためである。表３に強調されているように、種々の製剤はいずれも、摂餌量を大幅に増加させた。
【０１６２】
【表１９】
2018117625.tif 000022
【０１６３】
次に、図８７に示されるように、前述のネコおよびイヌの結果同様、各試験製剤は、投与から３０分以内に試験動物においてカプロモレリン濃度の初期急上昇を誘導した。初期急上昇の後、次の８時間の経過中、カプロモレリンの血清中濃度はアッセイの検出限界より低いレベルにまで低下した。興味深いことに、第１群の動物は、平均して、血清中カプロモレリン濃度のより高い初期急上昇を示したが、最終的に、投与８時間後までに組成物を排泄した。さらに、図８８および以下の表４に示されるように、４つの試験製剤全てが、ある程度のレベルの血清中ＩＧＦ−１濃度の上昇を引き起こした。前述の実験で考察したように、６日目までにカプロモレリン含有組成物を用いた処置の結果として動物の体内を持続的な量のＩＧＦ−１が循環していると予想されることから、これらの日々の上昇は予想されるほど顕著でない可能性がある。
【０１６４】
【表２０】
2018117625.tif 000023
【０１６５】
実施例１１  ネコへのカプロモレリン含有食欲不振制御化合物の投与法の更なる改良
食欲不振制御組成物に関連する正の影響（すなわち、食欲および筋肉量の増加）を裏付けるＩＧＦ−１およびコルチゾールレベルの望ましいプロファイルをもたらす、ネコのための投与スキームを決定するため、追加実験を行った。具体的には、本実験中のネコは全て、前述の実施例１０の製剤４を種々の用量で投与された。具体的には、合計３０匹のネコを５つの群に分け、各群には雄３匹および雌３匹を含めた。第１群には１日１回プラセボ製剤を投与し、第２群には１ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量で製剤４を投与し、第３群には２ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量で製剤４を投与し、第４群には３ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量で製剤４を投与し、第５群には４ｍｇ／ｋｇを１日１回の用量で製剤４を投与した。全ての動物には経口投与した。
【０１６６】
実験に関連する給餌計画にネコを適応させるための７日間の順化期間の後、実験を進めた。−７日目から始めて、午前１１時から始まり午後３時に終わるおよそ４時間の期間、各動物に３００グラムの餌を与えた。除去後、毎日餌を計量して摂取量を評価した。これらの実験中、１日目〜１０日目まで、全ての動物の口の隅に適切な用量の製剤４を経口投与した。１および１０日目に、血清中のカプロモレリン、ＩＧＦ−１、および／またはコルチゾールを測定するために複数の時点で各ネコから血液サンプルを採取した。具体的には、投与前（０分）、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、および４８０分に血液サンプルを採取した。カプロモレリン組成物の「休薬（ｗａｓｈｏｕｔ）」について評価するため、１２日目および１５日目にも血液サンプルを採取した。さらに、個々の動物の体重を−７日目、−１日目、５日目、および１０日目に測定した。さらに、製剤４の適切な投与は、−１日目に集めた体重データに基づいた。
【０１６７】
図９３および表７に示されるように、食欲不振制御組成物の投与により、ベースラインの量と比べて、摂餌量が全体的に毎日増加した。具体的には、ベースラインの値は−３日目〜−１日目の各群について摂餌量を平均化することにより計算し、試験期間の平均は１日目〜１０日目までについて計算した。試験期間中、摂餌量は全体的に増加したが、多量の採血を行った２日間のうちの１日である１０日目に、摂餌量がわずかに減少したが、これは採血により生じたストレスによるものであると考えられる。表７に示され、図９３に一般に示されるように、種々の用量の製剤４を用いた処置の全てで摂餌量が増加した。
【０１６８】
【表２１】
2018117625.tif 000024
【０１６９】
次に、図９４および以下の表８に示されるように、種々の用量の食欲不振制御組成物の製剤４を用いた処置はまた、ネコの体重も全般的に増加させた。さらに、プラセボ製剤を投与された動物は−１日目〜１０日目の間で体重が変化しなかった。全体的に、全ての実験群のネコが処置の結果として体重を増やし、３ｍｇ／ｋｇの用量を投与された動物および４ｍｇ／ｋｇの用量を投与された動物は、プラセボ対照動物と比べて有意な体重増加を示す。
【０１７０】
【表２２】
2018117625.tif 000025
【０１７１】
図９５および図９６を参照すると、種々の用量の食欲不振制御組成物の製剤４を用いた処置により、血清中カプロモレリン濃度がそれに対応して上昇した。具体的には、ネコに投与されたカプロモレリンの用量が多いほど、それに関連して、１日目および１０日目の両方で投与後８時間の間に血清中でより高いカプロモレリン濃度が検出された。さらに、１日目および１０日目の両方で投与８時間後までにカプロモレリン濃度が検出不能なレベルまで戻っていたことから、動物の体内にカプロモレリンが蓄積されるという証拠はなかった。
【０１７２】
図９７〜図１００ならびに以下の表９および表１０に示されるように、種々の用量の食欲不振制御組成物の製剤４を用いた処置により、ネコの血清中ＩＧＦ−１レベルの初期の上昇が生じた。最初に、図９７および表９に示されるように、１日目の投与後、ＩＧＦ−１の血清レベルは、投与の約１２０分後に実験群で上がり始め、投与前の時点と比べて投与後４８０分までには全てでより高かった。さらに、図９８および表１０に示されるように、１０日目までに、非プラセボ製剤を投与された動物は全て、サンプリングの全期間にわたり、血清中ＩＧＦ−１濃度の持続的上昇を示した。カプロモレリン含有組成物を毎日複数回連続投与または１日２回の用量で投与された後のこのＩＧＦ−１の持続的な上昇は、前述の実施例と一致する。全体的に、データの再検討に基づくと、第４群の動物（３ｍｇ／ｋｇ）が試験期間中にＩＧＦ−１の最も高い持続的上昇を示したようである。具体的には、表１０に示されるように、投与前の時点と比べた４８０分の時点での第４群のＩＧＦ−１の上昇率は、その前の２４時間にわたる高く維持されたＩＧＦ−１レベルのため、事実上マイナスであった。さらに、図９９および１００に示されるように、処置を停止した２日後（１２日目  図９９）、血清ＩＧＦ−１レベルは低下し始め、処置の５日後（１５日目−図１００）までに血清ＩＧＦ−１レベルはベースラインに戻った。
【０１７３】
【表２３】
2018117625.tif 000026
【０１７４】
【表２４】
2018117625.tif 000027
【０１７５】
図１０１および図１０２に示されるように、種々の用量の食欲不振制御組成物の製剤４を用いた処置により、ネコの血清中のコルチゾールレベルの初期上昇がもたらされた。具体的には、図１０１に示されるように、１日目において、実験群の各動物は血清コルチゾール濃度の初期上昇を示し、これは最終的に投与の４８０分後までにベースラインレベルに戻った。さらに、実験群で１日目に見られたこの上昇は１０日目までに低減された。具体的には、図１０２に示されるように、１日目に検出された血清中濃度の急上昇と比べて、血清コルチゾール濃度の上昇は抑制されており、これは前述した他の実施例と一致する。さらに、図１０３および図１０４に示されるように、実験期間後、１２日目および１５日目には、実験動物または対照動物において血清コルチゾール濃度の持続的上昇は検出されなかった。
【０１７６】
実施例１２  ネコのプローブ製剤試験および薬物動態分析
イヌおよびネコで行った他の薬物動態分析のいくつかと同様に、十分な薬物を循環させて食欲刺激を生じさせるカプロモレリン製剤を評価するため、およびネコにおけるカプロモレリンの薬物動態プロファイルを決定するために、ネコで追加薬物動態試験を行った。簡潔に述べると、１２匹のネコを無作為に第１群（ネコ６匹）および第２群（ネコ６匹）に分けた。第１群には滅菌水に溶解した０．７５ｍｇ／ｋｇのカプロモレリンを含む静脈内製剤を投与し、第２群には以前に試験した製剤を強制経口投与により投与した。全てのネコの摂餌量を毎日決定した。具体的には、午前１１時前後に動物に給餌し、午後３時前後に餌を除去した。餌を除去した後、摂取された量を計算した。最初の問題として、観察された摂餌量により摂餌量の有意な増加は明らかにされなかった（未掲載データ）が、投与法の長さは従来の投与法より短かった。
【０１７７】
最初に、提供される餌および実験条件に適応するための７日間の順化期間をネコに与えた。順化期間後、０日目に、第１群の全ての動物には、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリンを含む組成物を静脈内注射した。０日目に、第２群の動物には、３ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリンを強制経口投与による製剤の経口投与により投与した。０日目、時間０（投与前）ならびに投与後５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間に第１群の動物から血清サンプルを採取し、時間０（投与前）、ならびに投与後１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間に第２群の動物から血清サンプルを採取した。その後、１日目に、第２群の動物には、嗜好性および許容性を評価するために１ｍｇ／ｋｇの用量で試験製剤の２回目の投与を行い、これにより製剤の一般的な嗜好性および許容性が明らかになった（未掲載データ）。
【０１７８】
図１０５および図１０６を参照すると、カプロモレリン濃度の血清プロファイルは第１群および第２群で異なる。具体的には、予想されるように、第２群と比べて、第１群の動物の血清中濃度はより速く上昇し、より高いレベルに到達した。具体的には、カプロモレリン組成物を経口投与された第２群の動物では、投与の約２時間後に約１５０ｎｇ／ｍＬの血清中濃度の小さなピークが現れた。逆に、組成物を静脈内注射された第１群の動物では、投与の約５分後に大きなピーク（約６２５ｎｇ／ｍＬ）が現れた。図１０７を参照すると、第１群の動物もまた、第２群の動物と比べて血清中のＩＧＦ−１レベルがより大きく上昇していた。
【０１７９】
前述のカプロモレリンおよびＩＧＦ−１の血漿レベルを調べることに加えて、追加の薬物動態分析も終了した。具体的には、第１群の動物のカプロモレリンの血漿プロファイルが分布成分および消失成分の両方を含む二相性であることが確定された。さらに、この分析から第１群の動物におけるカプロモレリンのクリアランスが急速であり（およそ３０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、これはネコにおける肝血流量とほぼ同様であることが明らかとなった。この比較的早いクリアランス速度から、経口バイオアベイラビリティがネコでは一般的に低く、変わり易いことが示唆される。さらに、薬物動態データは、ネコにおけるカプロモレリンの終末半減期が約０．９時間であることも示唆する。第１群の動物の全体的な薬物動態データを図１０８に示す。
【０１８０】
第２群の動物の血漿プロファイルは、吸収相、Ｔｍａｘにおけるプラトーまたは二重ピーク、および急速な終末相からなっていた。具体的には、第２群の動物の薬物動態データを図１０９に示す。例えば、平均Ｃｍａｘは１４８．９ｎｇ／ｍＬであり、２時間目に起こった。プロファイルのプラトーまたは二重ピークは、腸肝再循環によるものであり得、これは薬物が胆汁中で薬物結合複合体として排除されて、その結果、複合体が末端腸管中で分解されて薬物が再吸収された時に生じる。プラトーまたは二重ピークはまた、腸管中の異なる箇所での吸収によるものでもあり得る。さらに、平均終末半減期は１．０４時間であった。
【０１８１】
実施例１３  腎臓障害ネコの試験
複数の点を評価するために以下の試験を行った。最初に、カプロモレリンの製剤が静脈内または皮下のいずれかで投与された場合に、腎臓機能障害ネコの食欲を刺激できるかどうかを決定するために以下の実験を行った。次に、腎臓機能障害ネコの血清中のカプロモレリンの薬物動態プロファイルを評価するために以下の実験を行った。最後に、皮下投与される１４日間の処置後にカプロモレリンが血清中に蓄積するかどうかを決定するために以下の実験を行った。
【０１８２】
１６匹の腎臓機能障害ネコを以下の試験に順化させた。第１群（ｎ＝６）に割り振られた動物には、実験０日目に０．７５ｍｇ／ｋｇの用量のカプロモレリン製剤（滅菌水中のカプロモレリン）を静脈内投与した。第２群（ｎ＝６）に割り振られた動物には、２ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間にわたり毎日、カプロモレリン製剤（２．１ｗ／ｖ％カプロモレリン、１ｗ／ｖ％ベンジルアルコール、およびクエン酸緩衝）を皮下投与した。第３群（ｎ＝４）に割り振られた動物は、非処置動物とした。試験中、０日目において、投与後、０分（投与前）、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で第１群の動物から血液サンプルを採取した。０日目において、投与後０分（投与前）、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点、ならびに１３日目において、投与後０分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間後の時点で第２群の動物から血液サンプルを採取した。さらに、試験の−７日目、−１日目、および１３日目に体重を測定した（第２群および第３群のみ）。さらに、第２群および第３群の動物においてのみ、試験の−７日目〜１３日目まで餌の摂取量をモニタリングした。
【０１８３】
図１１０を参照すると、試験期間中、第２群および第３群の動物の体重に有意な差は見られなかった。具体的には、試験中、第２群および第３群の動物は体重を減らし、このことは、第２群の動物の体重減少が処置による可能性が低いことを示唆する。同様に、図１１１に示されるように、第２群の動物によって摂取された餌の生データの平均値（ｒａｗ  ｍｅａｎｓ）は、第３群の動物によって摂取された餌の量の平均より大きいようであるが、第２群および第３群の動物間で摂餌量に有意な差はない。
【０１８４】
図１１２を参照すると、第１群の動物および第２群の動物にカプロモレリン組成物を投与した後、カプロモレリンの血清中濃度に初期上昇が直ちに見られた。具体的には、組成物を静脈内投与された第１群の動物では、カプロモレリンの血清中濃度が投与の約５分後に最初に急上昇し（約３９７ｎｇ／ｍＬ）、その後、投与の約８時間後までにベースラインに徐々に戻った。同様に、カプロモレリン濃度はまた、組成物を皮下注射された第２群の動物は０日目において投与約１５分後に最初に急上昇し（約８３３ｎｇ／ｍＬ）、その後、投与の約８時間後までにベースラインレベルに戻った。さらに、図１１３に示されるように、試験の１３日目（すなわち、先の１３回の投与後）、第２群の動物は、投与３０分後に血清カプロモレリン濃度の急上昇を示し（約９５０ｎｇ／ｍＬ）、その後、投与約８時間後までにベースラインレベルに戻った。したがって、第２群の動物におけるカプロモレリンのレベルは１３日目の投与後０時間および８時間の両時点でベースラインであったので、１４日間の処置後、カプロモレリンは動物の血清中に蓄積していないようである。
【０１８５】
図１１４および図１１５を参照すると、第１群の動物および第２群の動物にはいずれも、カプロモレリンを用いた処置の結果として、ＩＧＦ−１の血清中濃度の上昇が認められた。具体的には、０日目において、投与８時間後、第１群の動物ではＩＧＦ−１の上昇が認められ（図１１４）、ＩＧＦ−１の上昇は第２群の動物において０日目および１３日目にも見られた（図１１５）。
【０１８６】
さらに、第１群の動物および第２群の動物から得た血清サンプルを用いて追加の薬物動態分析を行った。図１１６および図１１７を参照すると、第１群の動物におけるカプロモレリンの薬物動態は、試験動物の複数で、急速なクリアランス（２０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）に関して以前に観察されたものと同様であった。さらに、カプロモレリンの終末半減期は０．６７時間〜０．９時間であると推定された。総合すると、薬物動態は、静脈内注射による投与に関して、腎臓障害のないネコとほぼ同様である。
【０１８７】
図１１６および図１１８を参照すると、皮下投与されたカプロモレリンの薬物動態も決定された。具体的には、幾何的Ｃｍａｘは８９３ｎｇ／ｍＬであり、０．４２時間で確認された。さらに、吸収された用量の平均フラクションは、平均曲線下面積（ＡＵＣ）／第２群の動物の用量を割り、これをＡＵＣ／第１群の動物の用量で割ることにより決定された。この場合、吸収された用量の平均フラクション（Ｆ）は１．３７であった。平均吸収時間は急速であり（０．４時間）、このことは、皮下投与によるカプロモレリンの急速な吸収を示唆しており、これは経口投与の吸収時間より短い。総合すると、この薬物動態データは、ネコに皮下投与されたカプロモレリンが良く吸収されることを示唆する。
【０１８８】
本明細書に開示および特許請求される組成物および方法は全て、本開示を考慮して過度な実験を行わずに作製および実施することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態の観点から記載したが、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく、組成物および方法、および本明細書に記載の方法のステップまたは一連のステップに変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連するある種の薬剤は、本明細書に記載の薬剤の代わりに用いることができ、同じまたは同様な結果が達成されることは明らかであろう。当業者に明らかな同様の置換例および改変例は全て、以下の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内であると見なされる。
【図１】
2018117625.tif 000028
【図２】
2018117625.tif 000029
【図３】
2018117625.tif 000030
【図４】
2018117625.tif 000031
【図５】
2018117625.tif 000032
【図６】
2018117625.tif 000033
【図７】
2018117625.tif 000034
【図８】
2018117625.tif 000035
【図９】
2018117625.tif 000036
【図１０】
2018117625.tif 000037
【図１１】
2018117625.tif 000038
【図１２】
2018117625.tif 000039
【図１３】
2018117625.tif 000040
【図１４】
2018117625.tif 000041
【図１５】
2018117625.tif 000042
【図１６】
2018117625.tif 000043
【図１７】
2018117625.tif 000044
【図１８】
2018117625.tif 000045
【図１９】
2018117625.tif 000046
【図２０】
2018117625.tif 000047
【図２１】
2018117625.tif 000048
【図２２】
2018117625.tif 000049
【図２３】
2018117625.tif 000050
【図２４】
2018117625.tif 000051
【図２５】
2018117625.tif 000052
【図２６】
2018117625.tif 000053
【図２７】
2018117625.tif 000054
【図２８】
2018117625.tif 000055
【図２９】
2018117625.tif 000056
【図３０】
2018117625.tif 000057
【図３１】
2018117625.tif 000058
【図３２】
2018117625.tif 000059
【図３３】
2018117625.tif 000060
【図３４】
2018117625.tif 000061
【図３５】
2018117625.tif 000062
【図３６】
2018117625.tif 000063
【図３７】
2018117625.tif 000064
【図３８】
2018117625.tif 000065
【図３９】
2018117625.tif 000066
【図４０】
2018117625.tif 000067
【図４１】
2018117625.tif 000068
【図４２】
2018117625.tif 000069
【図４３】
2018117625.tif 000070
【図４４】
2018117625.tif 000071
【図４５】
2018117625.tif 000072
【図４６】
2018117625.tif 000073
【図４７】
2018117625.tif 000074
【図４８】
2018117625.tif 000075
【図４９】
2018117625.tif 000076
【図５０】
2018117625.tif 000077
【図５１】
2018117625.tif 000078
【図５２】
2018117625.tif 000079
【図５３】
2018117625.tif 000080
【図５４】
2018117625.tif 000081
【図５５】
2018117625.tif 000082
【図５６】
2018117625.tif 000083
【図５７】
2018117625.tif 000084
【図５８】
2018117625.tif 000085
【図５９】
2018117625.tif 000086
【図６０】
2018117625.tif 000087
【図６１】
2018117625.tif 000088
【図６２】
2018117625.tif 000089
【図６３】
2018117625.tif 000090
【図６４（Ａ）】
2018117625.tif 000091
【図６４（Ｂ）】
2018117625.tif 000092
【図６５】
2018117625.tif 000093
【図６６】
2018117625.tif 000094
【図６７】
2018117625.tif 000095
【図６８】
2018117625.tif 000096
【図６９】
2018117625.tif 000097
【図７０】
2018117625.tif 000098
【図７１】
2018117625.tif 000099
【図７２】
2018117625.tif 000100
【図７３】
2018117625.tif 000101
【図７４】
2018117625.tif 000102
【図７５】
2018117625.tif 000103
【図７６】
2018117625.tif 000104
【図７７】
2018117625.tif 000105
【図７８】
2018117625.tif 000106
【図７９】
2018117625.tif 000107
【図８０】
2018117625.tif 000108
【図８１】
2018117625.tif 000109
【図８２】
2018117625.tif 000110
【図８３】
2018117625.tif 000111
【図８４】
2018117625.tif 000112
【図８５】
2018117625.tif 000113
【図８６】
2018117625.tif 000114
【図８７】
2018117625.tif 000115
【図８８】
2018117625.tif 000116
【図８９】
2018117625.tif 000117
【図９０】
2018117625.tif 000118
【図９１】
2018117625.tif 000119
【図９２】
2018117625.tif 000120
【図９３】
2018117625.tif 000121
【図９４】
2018117625.tif 000122
【図９５】
2018117625.tif 000123
【図９６】
2018117625.tif 000124
【図９７】
2018117625.tif 000125
【図９８】
2018117625.tif 000126
【図９９】
2018117625.tif 000127
【図１００】
2018117625.tif 000128
【図１０１】
2018117625.tif 000129
【図１０２】
2018117625.tif 000130
【図１０３】
2018117625.tif 000131
【図１０４】
2018117625.tif 000132
【図１０５】
2018117625.tif 000133
【図１０６】
2018117625.tif 000134
【図１０７】
2018117625.tif 000135
【図１０８】
2018117625.tif 000136
【図１０９】
2018117625.tif 000137
【図１１０】
2018117625.tif 000138
【図１１１】
2018117625.tif 000139
【図１１２】
2018117625.tif 000140
【図１１３】
2018117625.tif 000141
【図１１４】
2018117625.tif 000142
【図１１５】
2018117625.tif 000143
【図１１６】
2018117625.tif 000144
【図１１７】
2018117625.tif 000145
【図１１８】
2018117625.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月9日(2018.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のカプロモレリン含有組成物をコンパニオンアニマルに投与するステップを含む、コンパニオンアニマルにおける食欲不振を治療する方法。
【外国語明細書】
2018117625000001.pdf