(57)【要約】      （修正有）【課題】酸受容体（補助塩基）なしに酸ハロゲン化物とアミンからアミド化合物を合成する方法を用いて、Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドに代表される、殺菌活性を有する既知シクロプロパミド類の製造方法の提供。【解決手段】１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドとＮ−シクロプロピルベンジルアミン誘導体とを酸受容体の非存在下で反応させる調整方法。2018027955.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018027955.tif 000009
〔式中、Ｒは、２−イソプロピル、２−シクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ク
ロロ−２−エチル、５−クロロ−２−イソプロピル、２−エチル−５−フルオロ、５−フ
ルオロ−２−イソプロピル、２−シクロプロピル−５−フルオロ、２−シクロペンチル−
５−フルオロ、２−フルオロ−６−イソプロピル、２−エチル−５−メチル、２−イソプ
ロピル−５−メチル、２−シクロプロピル−５−メチル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）、５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）、３−クロロ−２−フルオロ−６−（ト
リフルオロメチル）及び２−エチル−４，５−ジメチルのリストから選択される〕
で表されるカルボキサミド誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2018027955.tif 000010
〔式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニルハライドを、酸受容体の非存在下で、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＹ）
【化３】
2018027955.tif 000011
〔式中、
Ｒは、上記で定義されているとおりであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＣＨ３ＣＯＯ、ＢＦ４、ＣＨ３ＳＯ３、ＣＦ３
ＣＯＯ又はＣＦ３ＳＯ３である〕
で表されるアミン誘導体と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
前記アミン誘導体が、式（ＩＩＩ−１）
【化４】
2018027955.tif 000012
で表されるアミン誘導体である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
以下のものからなる群から選択されるカルボキサミド誘導体を調製するための、請求項
１又は２に記載の調製方法：
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジル）−３−（ジフルオロメチル
）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ２）
；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ３
）；
Ｎ−（５−クロロ−２−エチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメ
チル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ
４）；
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフル
オロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化
合物Ａ５）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロベ
ンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物
Ａ６）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ
−２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（
化合物Ａ７）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（化合物Ａ８）；
Ｎ−（２−シクロペンチル−５−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（化合物Ａ９）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ
−６−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（
化合物Ａ１０）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−メチルベン
ジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ
１１）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピル−５−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化
合物Ａ１２）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−メチルベンジル）−３−（ジフ
ルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（
化合物Ａ１３）；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（化合物Ａ１４）；
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３
−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（化合物Ａ１５）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［
５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（化合物Ａ１６）；
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３
−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（化合物Ａ１７）；
Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド（化合物Ａ１８）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−４，５−ジメチ
ルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化
合物Ａ１９）；及び、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（化合物Ａ２０
）。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化５】
2018027955.tif 000013
〔式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニルハライドの、式（Ｉ）
【化６】
2018027955.tif 000014
〔式中、Ｒは、２−イソプロピル、２−シクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ク
ロロ−２−エチル、５−クロロ−２−イソプロピル、２−エチル−５−フルオロ、５−フ
ルオロ−２−イソプロピル、２−シクロプロピル−５−フルオロ、２−シクロペンチル−
５−フルオロ、２−フルオロ−６−イソプロピル、２−エチル−５−メチル、２−イソプ
ロピル−５−メチル、２−シクロプロピル−５−メチル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）、５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）、３−クロロ−２−フルオロ−６−（ト
リフルオロメチル）及び２−エチル−４，５−ジメチルのリストから選択される〕
で表されるカルボキサミド誘導体を酸受容体の非存在下で調製するための使用。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2018027955.tif 000015
〔式中、Ｒは、２−イソプロピル、２−シクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ク
ロロ−２−エチル、５−クロロ−２−イソプロピル、２−エチル−５−フルオロ、５−フ
ルオロ−２−イソプロピル、２−シクロプロピル−５−フルオロ、２−シクロペンチル−
５−フルオロ、２−フルオロ−６−イソプロピル、２−エチル−５−メチル、２−イソプ
ロピル−５−メチル、２−シクロプロピル−５−メチル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）、５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）、３−クロロ−２−フルオロ−６−（ト
リフルオロメチル）及び２−エチル−４，５−ジメチルのリストから選択される〕
で表されるアミン誘導体の、式（Ｉ）
【化８】
2018027955.tif 000016
〔式中、Ｒは、上記で定義されているとおりである〕
で表されるカルボキサミド誘導体を酸受容体の非存在下で調製するための使用。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化９】
2018027955.tif 000017
〔式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニルハライド、及び、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2018027955.tif 000018
〔式中、Ｒは、２−イソプロピル、２−シクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ク
ロロ−２−エチル、５−クロロ−２−イソプロピル、２−エチル−５−フルオロ、５−フ
ルオロ−２−イソプロピル、２−シクロプロピル−５−フルオロ、２−シクロペンチル−
５−フルオロ、２−フルオロ−６−イソプロピル、２−エチル−５−メチル、２−イソプ
ロピル−５−メチル、２−シクロプロピル−５−メチル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）、５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）、３−クロロ−２−フルオロ−６−（ト
リフルオロメチル）及び２−エチル−４，５−ジメチルのリストから選択される〕
で表されるアミン誘導体の、式（Ｉ）
【化１１】
2018027955.tif 000019
〔式中、Ｒは、上記で定義されているとおりである〕
で表されるカルボキサミド誘導体を酸受容体の非存在下で調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌活性を有する既知シクロプロパミド類を、対応するピラゾール酸ハロゲ
ン化物とシクロプロピルアミン誘導体から、酸受容体の非存在下で調製するための新規調
製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−シクロアルキル−ベンジル−アミド誘導体を、対応する酸塩化物を酸結合剤の存在
下で所望のシクロプロピルアミン誘導体と反応させることによって得ることができるとい
うことは、国際出願ＷＯ２０１０／１３０７６７から知られている。
【０００３】
Ｎ−シクロアルキル−ベンジル−アミド誘導体を、対応する酸塩化物を所望のシクロプ
ロピルアミン誘導体と反応させることによって得ることができるということも、国際特許
出願ＷＯ２００７／０８７９０６から知られている。それにもかかわらず、該文献は、酸
結合剤の非存在下におけるプロセスについて、具体的に開示していない。
【０００４】
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドが酸
受容体の非存在下で種々のアニリン誘導体と反応して対応するカルボキシアミドを形成す
ることができるということも、国際特許出願ＷＯ２００６／１３６２８７から知られてい
る。該反応は、その反応の間に形成される弱酸（ＨＦ）が低塩基性アニリンと塩を生成し
ないので、酸受容体無しで実施することが可能であった。該反応は、完結することが可能
である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際出願公開第２０１０／１３０７６７号
【特許文献２】国際特許出願第２００７／０８７９０６号
【特許文献３】国際特許出願第２００６／１３６２８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それにもかかわらず、酸ハロゲン化物とアミン類から得られるアミドの形成にとって、
補助塩基（酸受容体）、例えば、ＮＥｔ３、Ｐｙ、又は、無機塩基、例えば、ＮａＯＨを
利用することは、通常、必須である（ショッテン−バウマンプロセス（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ
−Ｂａｕｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ））。
【０００７】
多くの場合、アミドを形成させるために使用される過剰量のアミン類は、形成された酸
を捕捉するためにも使用することが可能である。付加的な塩基を利用すると、当該調製方
法は、より費用がかかるものとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式（Ｉ）
【化１】
2018027955.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒは、２−イソプロピル、２−シクロプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、５−ク
ロロ−２−エチル、５−クロロ−２−イソプロピル、２−エチル−５−フルオロ、５−フ
ルオロ−２−イソプロピル、２−シクロプロピル−５−フルオロ、２−シクロペンチル−
５−フルオロ、２−フルオロ−６−イソプロピル、２−エチル−５−メチル、２−イソプ
ロピル−５−メチル、２−シクロプロピル−５−メチル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）、５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）、３−クロロ−２−フルオロ−６−（ト
リフルオロメチル）及び２−エチル−４，５−ジメチルのリストから選択される〕
で表されるカルボキサミドが、式（ＩＩ）
【化２】
2018027955.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニルハライドを、酸受容体（酸結合剤とも称される）の非存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３】
2018027955.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒは、上記で定義されているとおりである〕
で表されるアミン誘導体と反応させることによって調製することが可能であるということ
が分かった。
【００１２】
本発明に関連して、「酸受容体の非存在下で」は、「アミン反応体（ＩＩＩ）以外の酸
受容体の非存在下で」又は「付加的な酸受容体の非存在下で」を意味し、ここで、「付加
的な」は、「当該反応の一部分である式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体に加えて」を
意味する。
【００１３】
アミン類は、式（ＩＹ）
【化４】
2018027955.tif 000005
【００１４】
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＨＳＯ４、ＣＨ３ＣＯＯ、ＢＦ４、ＣＨ３ＳＯ３、
ＣＦ３ＣＯＯ又はＣＦ３ＳＯ３である〕
で表される該アミン類の塩の形態で使用することも可能である。
【００１５】
驚くべきことに、式（Ｉ）で表されるカルボキサミドは、本発明の条件下において、良
好な収率で、高い純度及び高い選択性で調製することができる。本発明による調製方法の
さらなる利点は、酸受容体を必要としないので、後処理がより容易であるということであ
る。このことによって、廃液が生ぜず、精製プロセス（これは、同一の反応容器の中で脂
肪族アルコールを添加することによる事前の単離を伴わない）がより容易なものとなり、
及び、当該調製方法を最大で５０−７０（ｗ．ｗ．）％までの比較的高濃度で実施するこ
とが可能である。
【００１６】
生じた生成物は、より少ない試薬及び尽力で、９５％を超えるか又はまさに１００％に
近い驚くべき純度で得られた。それに対して、酸受容体の存在下における従来技術の条件
では、一般に、純度は、８５−９０％に近い（又は、それを下回る）ものとなる。その驚
くべき純度は、酸受容体の存在下で酸塩化物が加水分解されることによって作られるピラ
ゾール酸のような副生物又は極めて反応性が高い５位のフッ素がＮＥｔ３、ＮａＯＨ、Ｋ
２ＣＯ３のような酸受容体で置換されることに由来する副生物が存在しないことに起因し
得る。そのような副生物が存在しないことによって、最終生成物の純度が増大し、そして
、その精製は、より単純でより容易なものとなる。
【００１７】
さらに、酸受容体を使用しない該調製方法は、驚くべきことに、当該アミン類の中に存
在している不純物（例えば、先の段階に由来する水分又はアルコール類）に対する感受性
がより低い。その驚くべき効果は、これらの不純物が本発明の条件下では酸塩化物と反応
しないという事実及びこれらの不純物が最終生成物の純度には影響しないという事実に起
因し得る。これらのことにより得られる有利な結果は、式（Ｉ）で表されるカルボキサミ
ドを製造するために低純度のアミンを使用しても良好な結果を得ることが可能であるとい
うことであり、それによって、本発明による調製方法が、経済的により価値があるものと
なり且つ容易なものとなる。
【００１８】
例えば、１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボニルクロリド及びＮ−（２−イソプロピル−５−クロロ−ベンジル）シクロプロピ
ルアミンを出発物質として使用する場合、本発明による調製方法は、以下の式スキームに
よって例証され得る：
【化５】
2018027955.tif 000006
【００１９】
本発明による調製方法の実施において出発物質として使用される式（ＩＩ）で表される
１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル
クロリド及びフルオリドは、既知である（ＷＯ  ２０１１１３１６１５；ＷＯ  ２０１１
０６１２０５）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましくは、式（ＩＩＩ−１）で表されるアミン又はその塩（ＩＹ−１）
【化６】
2018027955.tif 000007
【００２１】
2018027955.tif 000008
【００２２】
を使用する。
【００２３】
本発明による調製方法は、好ましくは、以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）
で表される１種類の化合物を調製するために使用される：
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジル）−３−（ジフルオロメチル
）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−エチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメ
チル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフル
オロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロベ
ンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ
−２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
；
Ｎ−（２−シクロペンチル−５−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ
−６−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−メチルベン
ジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピル−５−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−メチルベンジル）−３−（ジフ
ルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジ
フルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
；
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３
−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（化合物Ａ１５）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［
５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（化合物Ａ１６）；
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３
−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド；
Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−４，５−ジメチ
ルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；及
び、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド。
【００２４】
式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体及びそれらの塩は、既知であるか、又は、既知調
製方法で調製することが可能である。本発明による調製方法は、希釈剤の存在下で実施す
ることができる。この目的に関して有用な希釈剤には、全ての不活性有機溶媒が包含され
、好ましくは、以下のものなどを挙げることができる：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化
水素類、例えば、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素類、例えば、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタ
ン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又は
アニソール；ケトン類、例えば、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシク
ロヘキサノン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニ
トリル、ｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチル
ピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド。さらに好ましくは、クロロベンゼン又はト
ルエンを使用する。
【００２５】
本発明による調製方法の実施における反応温度は、比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、７０℃〜１５０℃の温度、好ましくは、８０℃〜１４０℃の温度を使用す
る。
【００２６】
本発明による調製方法の実施においては、式（ＩＩ）で表される１−メチル−３−ジフ
ルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの１モル当た
り、一般に、０．８〜１．５ｍｏｌ（好ましくは、等モル量）の式（ＩＩＩ）及び式（Ｉ
Ｙ）で表されるアミン誘導体を使用する。
【００２７】
当該反応体の反応性に応じて、その反応時間は、最大で１５時間までであり得るが、変
換が完了した場合、当該反応はさらに早く終了させることも可能である。５〜１０時間の
反応時間が好ましい。
【００２８】
本発明による全てのプロセスは、一般に、標準圧力下で実施する。しかしながら、高圧
下又は減圧下（一般に、０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒ）で実施することも可能である。
【００２９】
後処理に関しては、溶媒を除去し、形成された生成物を沈澱物させれば充分である。生
成物を抽出し、その溶液を水で洗浄することも可能である。あらゆる場合において、生成
物は、９５％を超える純度で形成され、従って、さらなる精製は必要なかった。
【００３０】
式（Ｉ）で表されるカルボキサミドの本発明による調製について、下記実施例において
記載する。該実施例は、上記記述についてさらに例証している。しかしながら、該実施例
は、限定的に解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３１】
調製実施例
調製実施例：  Ｎ−（２−イソプロピル−５−クロロ−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピ
ル−５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド
保護ガス（アルゴン）下、２２．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ−（２−イソプロピル−
５−クロロ−ベンジル）シクロプロピルアミンを１００ｍＬのクロロベンゼンに溶解させ
た溶液を最初に装入する。２１．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ジフルオロ
メチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドを添加し、その混合
物を１００℃で８時間撹拌する。後処理するために、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を
５０ｍＬの冷イソプロパノールで洗浄して、３７ｇ（理論値の９３％）カルボキサミドが
、１０８〜１１０℃の融点を有する白色の結晶の形態で得られた。
【００３２】
調製実施例：  Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−５
−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
２５ｇのＮ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）シクロプロピルアミン塩酸塩の溶
液、１７ｇの５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロ
リドを２００ｍＬのトルエンの中で１００℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去する
。残渣を５０ｍＬの冷イソプロパノールで洗浄して、３１ｇの所望のＮ−（４−トリフル
オロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキサミドが白色の固体（ＬｏｇＰ＝２．８）として得られた。
【００３３】
同様に以下のものを調製した：
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロ
ピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（収率９３％）；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジル）−３−（ジフルオロメチル
）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（収率９５％）
；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（収率９３％
）；
Ｎ−（５−クロロ−２−エチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメ
チル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（収率８９
％）；
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフル
オロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（収
率９７％）。
【外国語明細書】
2018027955000001.pdf