(57)【要約】【課題】アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善された高品質な配合錠を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】アムロジピンベシル酸塩である原薬を含み、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤を含む、配合錠を製造すること。前記崩壊剤はカルメロースであることが特に好ましく、前記配合錠はアムロジピンベシル酸塩／イルベサルタン配合錠であることが特に好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アムロジピンベシル酸塩である原薬を含み、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤を含む、配合錠。
【請求項２】
崩壊剤がカルメロース又はカルメロースカルシウムである、請求項１に記載の配合錠。
【請求項３】
素錠である、請求項１又は２に記載の配合錠。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の配合錠である素錠がフィルムコーティング層で覆われた、フィルムコーティング錠。
【請求項５】
イルベサルタンである原薬を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の配合錠。
【請求項６】
アムロジピンベシル酸塩でない原薬を含有する造粒物を含む配合錠であって、其の造粒物中に結晶セルロース又はクロスポピドンが含有されている、請求項１〜５のいずれかに記載の配合錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は原薬としてアムロジピン又は其の塩（特にアムロジピンベシル酸塩）を含有する配合錠（特に原薬としてイルベサルタンを共に含有するもの）に関するものであり、アムロジピンの溶出性を改善するための詳細な方法を提示するものである。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピン（一般名）は、化学名が２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルと記される持続性カルシウム拮抗薬であり、一般的にベンゼンスルホン酸との塩、即ちアムロジピンベシル酸塩が特に好ましく治療に用いられている。また、イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠は、有用な高血圧治療薬として医療現場で広く提供されている（非特許文献１等参考）。
【０００３】
イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠については、以下の先行特許文献１〜３で製剤処方及び製造方法が紹介されている。
特許文献１では、イルベサルタンを含む顆粒と、其の顆粒外に位置して物理的に分離されたアムロジピンベシル酸塩を含有する錠剤が記載され、其の錠剤は長期保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。特許文献２では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸塩、ポリビニルアルコールを含有する錠剤が記載され、其の錠剤は３０分溶出率が良好であることが示されている。特許文献３では、イルベサルタンを含む湿式造粒された造粒物と、アムロジピンベシル酸塩、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等から選ばれる結合剤を含有する錠剤が記載され、其の錠剤は高湿度保存条件下での原薬の化学的な安定性が高いことが示されている。
尚、関連する特許文献として、特許文献４ではオルメサルタンメドキソミル／アムロジピンベシル酸塩の配合錠が記載され、特許文献５ではアムロジピンベシル酸塩と種種の崩壊剤を含有する錠剤が記載されている。
【０００４】
本発明者は先行技術を踏まえて、より高品質なイルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠を製造することを目指して、原薬の溶出性を改善する技術的手段の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５７６３０６３号公報
【特許文献２】特許第５４２１９４５号公報
【特許文献３】特開２０１３−７５８９３号公報
【特許文献４】特許第５３４４６２０号公報
【特許文献５】特開２０１５−１４７８１２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「アイミクス（登録商標）配合錠ＬＤ  アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年１月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善された配合錠を製造するための技術的手段を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、イルベサルタン／アムロジピンベシル酸塩の配合錠において崩壊剤であるカルメロースを含有した場合には、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善されることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、アムロジピンベシル酸塩である原薬と特定の崩壊剤を含む配合錠に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）アムロジピンベシル酸塩である原薬を含み、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤を含む、配合錠。
（２）崩壊剤がカルメロースである、前記（１）に記載の配合錠。
（３）素錠又は口腔内崩壊錠である、前記（１）又は（２）に記載の配合錠。
（４）前記（１）又は（２）に記載の配合錠である素錠がフィルムコーティング層で覆われた、フィルムコーティング錠。
（５）イルベサルタンである原薬を含む、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の配合錠。
（６）アムロジピンベシル酸塩でない原薬を含有する造粒物を含む配合錠であって、其の造粒物中に結晶セルロース又はクロスポピドンが含有されている、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の配合錠。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のアムロジピンベシル酸塩を含有する配合錠は、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善された効果をもち、医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の、アムロジピンベシル酸塩である原薬と特定の崩壊剤を含む配合錠の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は、２以上の原薬を含む配合錠であり、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましく、特に好ましくは素錠である口腔内崩壊錠である。本発明の錠剤に係る素錠は、フィルムコーティング層で被覆することでフィルムコーティング錠とすることが可能である。
また、本発明に係る口腔内崩壊錠は口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。
本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形Ｒ錠であることが好ましい。
【００１３】
＜原薬の物性＞
本発明の錠剤は原薬として、アムロジピンベシル酸塩と、アムロジピンベシル酸塩でない原薬を一以上含む。アムロジピンベシル酸塩でない原薬の例としては、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、バルサルタン等が挙げられるが、特に好ましくはイルベサルタンである。
本発明の錠剤の製造に使用されるアムロジピンベシル酸塩のメディアン径（ｄ５０）は０．１〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜５０．０μｍである。アムロジピンベシル酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。アムロジピンベシル酸塩は錠剤全重量に対して好ましくは１．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンのメディアン径（ｄ５０）は１．０〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは５．０〜５０．０μｍである。イルベサルタンは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。イルベサルタンは錠剤全重量に対して好ましくは２５．０〜７０．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは３５．０〜６５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１４】
＜錠剤の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤等が使用できる。
【００１５】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトール、トウモロコシデンプンから選ばれる。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは２５．０〜６０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース等から選ばれ、好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜３０．０重量％、より好ましくは８．０〜２５．０重量％、さらに好ましくは１２．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
本発明の錠剤に含まれる特定の崩壊剤は、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムから選ばれるが、好ましくはカルメロース又はカルメロースカルシウムであり、最も好ましくはカルメロースである。特定の崩壊剤は素錠の全重量に対して１．０〜１５．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。結合剤は素錠の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００１８】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００１９】
＜矯味剤＞
本発明に係る矯味剤は、例えばスクラロース、ソルビトール、トレハロース、フマル酸、フマル酸一ナトリウム等から選ばれ、好ましくはスクラロースである。矯味剤は素錠の全重量に対して１．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２０】
＜コーティング剤＞
本発明に係るコーティング剤は、ヒプロメロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれ、好ましくはエチルセルロース又はエチルセルロース水分散液である。コーティング剤は錠剤の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されることが好ましい。
【００２１】
＜着色剤＞
本発明に係る着色剤は、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、赤色３号、黄色４号、黄色５号、赤色３号アルミニウムレーキ、黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ等から選ばれ、好ましくは酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色４号アルミニウムレーキである。着色剤は錠剤の全重量に対して０．０１〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されることが好ましい。
【００２２】
＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤は造粒物を含む場合があり、造粒物は結合剤を含有する溶液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。本発明の錠剤に係る造粒物は、アムロジピンベシル酸塩又はアムロジピンベシル酸塩でない原薬を含む。アムロジピンベシル酸塩を含む造粒物においてはコーティング剤で被覆した被覆造粒物とすることが可能であり、其の具体的な製造方法例として流動層コーティング法（ワースター法を含む）等が挙げられる。造粒物（好適にはアムロジピンベシル酸塩でない原薬を含むもの）には崩壊剤（カルメロースは除く。）を適量（好適には造粒物全重量に対して１０．０〜２０．０重量％）含むことが好ましく、特に結晶セルロース又はクロスポピドンである崩壊剤を含むことが好ましい。カルメロース等の特定の崩壊剤は錠剤中において造粒物中又は造粒物外のどちら側に含有されていても構わない。
【００２３】
＜錠剤の製造方法＞
本発明の錠剤である素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、イルベサルタン、賦形剤、崩壊剤、矯味剤を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて湿式高速撹拌造粒を行って造粒物を製造する。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。更に、前記造粒物を、アムロジピンベシル酸塩（又は、アムロジピンベシル酸塩を含有する造粒物）、崩壊剤及び滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形して錠剤とする。さらに、得られた錠剤に通気型パン式コーティング装置等によってフィルムコーティング層の被覆を施してもよい。
【００２４】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
＜イルベサルタン造粒物の製造＞
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びクロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。
【実施例２】
【００２６】
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、カルメロース１０．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学工業製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例３】
【００２７】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びカルメロース１５．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例４】
【００２８】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、結晶セルロース３０．０ｇ（ＵＦ−７１１／旭化成ケミカルズ製）及びカルメロース１５．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例５】
【００２９】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、クロスポビドン３０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びカルメロース１５．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例６】
【００３０】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール６７．２ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、結晶セルロース３０．０ｇ（ＵＦ−７１１／旭化成ケミカルズ製）及びカルメロース７．５ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例７】
【００３１】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール７１．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）、カルメロース１５．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学工業製）及びスクラロース１５．０ｇ（スクラロース（Ｐ）／三栄原エフ・エフ・アイ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５．０ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。
アムロジピンベシル酸塩３４６．７５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン７３．２５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２  ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過してアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品を得た。
上記によって得られたイルベサルタン造粒物品１９８．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品２０．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量２３０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３９Ｎ、口腔内崩壊時間３６秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【実施例８】
【００３２】
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール７１．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びスクラロース１５．０ｇ（スクラロース（Ｐ）／三栄原エフ・エフ・アイ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５．０ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。
アムロジピンベシル酸塩３４６．７５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン７３．２５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２  ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過してアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品を得た。
上記によって得られたイルベサルタン造粒物品１８８．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品２０．０ｇ、カルメロース１０．０ｇ（ＮＳ−３００／ニチリン化学工業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量２３０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度４３Ｎ、口腔内崩壊時間３２秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【実施例９】
【００３３】
イルベサルタン１，２００．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２８．８４ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム４８．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）及びカルメロースカルシウム１５．０ｇ（ＥＣＧ−５０５／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−１０型）に投入し、ＰＶＡ共重合体４８．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水４３２ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒品を得た。
得られたイルベサルタン造粒物品１４５２．７７ｇとアムロジピンベシル酸７６．２３ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３３０．０ｇ（ＮＢＤ−０２１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム４４．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）及びステアリン酸マグネシウム２２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量１７５．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例１０】
【００３４】
イルベサルタン１，２００ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１４５．５６ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム４８．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）及びカルメロースカルシウム１５．０ｇ（ＥＣＧ−５０５／ニチリン化学製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−１０型）に投入し、ＰＶＡ共重合体４８．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水４３２ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒品を得た。
得られたイルベサルタン造粒物品１３７６．４３ｇとアムロジピンベシル酸１５２．５７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３３０．０ｇ（ＮＢＤ−０２１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム４４．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）及びステアリン酸マグネシウム２２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠して１錠質量１７５．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例１１】
【００３５】
イルベサルタン１，２００ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、アムロジピンベシル酸塩８３．１６ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２８．８４ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−１０型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体４８．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水４３２ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕しイルベサルタン造粒品を得た。
得られたイルベサルタン造粒品１４３０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３３０．０ｇ（ＬＨ−Ｂ１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム８８．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）、カルメロースカルシウム５５．０ｇ（ＥＣＧ−５０５／ニチリン化学製）及びステアリン酸マグネシウム２２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠し１錠質量１７５．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【実施例１２】
【００３６】
イルベサルタン１，２００ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、アムロジピンベシル酸塩１６６．４４ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１４５．５６ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−１０型）に投入し、ＰＶＡ共重合体４８．０ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水４３２ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動相乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕しイルベサルタン造粒品を得た。
得られたイルベサルタン造粒品１４３０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３３０．０ｇ（ＬＨ−Ｂ１／信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム８８．０ｇ（ＮＤ−２ＨＳ／ニチリン化学製）、カルメロースカルシウム５５．０ｇ（ＥＣＧ−５０５／ニチリン化学製）及びステアリン酸マグネシウム２２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧１０００ｋｇｆで打錠し１錠質量１７５．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００３７】
［比較例１]
Ｄ−マンニトール１７０．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００３８】
［比較例２］
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００３９】
［比較例３］
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇ（ＬＨ−Ｂ１／信越化学工業製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００４０】
［比較例４］
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、デンプングリコール酸ナトリウム１０．０ｇ（ＧＬＹＣＯＬＹＳ／Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００４１】
［比較例５］
実施例１で得られたイルベサルタン造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、結晶セルロース１０．０ｇ（ＵＦ−７０２／旭化成ケミカルズ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００４２】
［比較例６］
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びクロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩１３．８７ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）、トウモロコシデンプン４．１３ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００４３】
［比較例７］
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール５９．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びクロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。得られた造粒物品１７０．０ｇ、トウモロコシデンプン１８．０ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧８００ｋｇｆで打錠して１錠質量１９０．０ｍｇ、直径８ｍｍの錠剤（円形Ｒ錠）を得た。
【００４４】
［比較例８］
アムロジピンベシル酸塩３４６．７５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン７３．２５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２  ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過してアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品を得た。
上記によって得られたアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１９８．０ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量２３０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度４８Ｎ、口腔内崩壊時間２３秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【００４５】
［比較例９］
イルベサルタン１５０．０ｇ（ＨＵＡＨＡＩ製）、Ｄ−マンニトール８６．７ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）、トウモロコシデンプン３０．０ｇ（日局コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製）、クロスポビドン１５．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びスクラロース１５．０ｇ（スクラロース（Ｐ）／三栄原エフ・エフ・アイ製）を高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体０．３ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水６５．０ｇに溶解した液を滴下して造粒した。引き続き、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒した後、流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８０℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕してイルベサルタン造粒物品を得た。
アムロジピンベシル酸塩３４６．７５ｇ（Ｍｏｅｈｓ製）及びトウモロコシデンプン７３．２５ｇ（局方コーンスターチホワイト／日本コーンスターチ製)を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ＰＶＡ共重合体１２．５ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ／大同化成工業製）を精製水３００ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続きエチルセルロース水分散液１５０．０ｇ（アクアコートＥＣＤ／ＦＭＣ製）、Ｄ−マンニトール１１．２５ｇ（マンニットＣ／三菱商事フードテック製）及びクエン酸トリエチル１１．２５ｇ（シトロフレックス２  ＳＣ−６０／森村産業製）を分散した液を噴霧し、給気温度７５℃でコーティング（被覆）した。引き続き、給気温度８５℃で排気温度が３５℃になるまで乾燥した後、網目３０ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過してアムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品を得た。
上記によって得られたイルベサルタン造粒物品１９８．０ｇ、アムロジピンベシル酸塩被覆造粒物品２０．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量２３０．０ｍｇ、直径９．５ｍｍ、硬度３３Ｎ、口腔内崩壊時間３１秒の口腔内崩壊錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
【００４６】
実施例２〜１２及び比較例１〜９で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１〜５に一覧して示す（各添加剤の含量及び錠剤の重量の単位はｍｇである。）。
【００４７】
【表１】
2018002699.tif 000002
【００４８】
【表２】
2018002699.tif 000003
【００４９】
【表３】
2018002699.tif 000004
【００５０】
【表４】
2018002699.tif 000005
【００５１】
【表５】
2018002699.tif 000006
【００５２】
（試験例１）
実施例２〜１２及び比較例１〜９で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後及び４５分後のアムロジピンベシル酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表６〜１０に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（アムロジピンベシル酸塩）：３６０ｎｍ
測定波長（イルベサルタン）：２７２ｎｍ
【００５３】
【表６】
2018002699.tif 000007
【００５４】
【表７】
2018002699.tif 000008
【００５５】
【表８】
2018002699.tif 000009
【００５６】
【表９】
2018002699.tif 000010
【００５７】
【表１０】
2018002699.tif 000011
【００５８】
表６において、カルメロースを含有する実施例２の配合錠は、カルメロースを含有しない比較例２〜５の配合錠と比べて試験開始１５分後の溶出率が約３０〜４３％程高く、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に早いことがみられた。よって、カルメロースが配合錠中のアムロジピンベシル酸塩の溶出速度を顕著に早めることが示された。
尚、カルメロースを含有する比較例１の錠剤及びカルメロースを含有しない比較例８の錠剤では、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度がどちらも同程度に早いことがみられた。比較例１及び比較例８の錠剤はどちらも原薬としてアムロジピンベシル酸塩のみを含む単剤であるため、上記のカルメロースによる溶出性の改善効果は配合錠の場合にのみ見られる効果であると考えられる。
【００５９】
表７において、カルメロースを造粒物中に含有する実施例３〜６は、カルメロースを造粒物中に含有しない比較例６と比べて試験開始１５分後の溶出率が約１６〜３０％程高く、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が優れて早いことがみられた。よって、カルメロースによる溶出性の改善効果は造粒物中に含有された場合にも発揮される効果であることが考えられる。
また、結晶セルロース又はクロスポピドンを造粒物中に含有しない実施例３は結晶セルロース又はクロスポピドンを造粒物中に含有する実施例４〜６と比較して、溶出速度が若干遅いことがみられたため、造粒物中の結晶セルロースやクロスポピドン等の崩壊剤がアムロジピンベシル酸塩の溶出速度を高めることが考えられる。尚、カルメロースの錠剤中の含有量が異なる実施例４、５と実施例６で溶出速度が同程度の早さであったことから、カルメロースは少ない含有量でアムロジピンベシル酸塩の溶出速度を十分に改善する効果をもつことが示唆された。
【００６０】
表８において、カルメロースを造粒物中に含有する実施例７の配合口腔内崩壊錠とカルメロースを造粒物中に含有しない実施例８の配合口腔内崩壊錠はアムロジピンベシル酸塩の溶出速度はどちらも同程度に高いことがみられた。よって上記の結果と同様に、カルメロースによるアムロジピンベシル酸塩の溶出性の改善効果は造粒物中外を問わずに発揮される効果であることが考えられる。また、カルメロースを含有しない比較例９の配合口腔内崩壊錠と比べると、実施例７、８の錠剤は試験開始１５分後の溶出率が約９５〜１００％程高く、驚くべきほど有意に改善されることが明らかになり、カルメロースによるアムロジピンベシル酸塩の溶出性改善方法は配合口腔内崩壊錠において適用されることが特に望まれる技術であることが考えられる。
【００６１】
以上より、本発明により得られるカルメロース等の特定の崩壊剤とアムロジピンベシル酸塩を含有する配合錠は、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善された錠剤であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明によれば、アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が有意に改善された効果を有する、アムロジピンベシル酸塩を含有する高品質な配合錠（特に配合口腔内崩壊錠）を医療現場に提供することを可能にする。