(57)【要約】      （修正有）【課題】結核の処置に使用するための分散性錠剤の形態の経口医薬固定用量組成物、並びに当該組成物の製造方法の提供。【解決手段】ａ）イソニアジド及び少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、ｂ）リファペンチン及び少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、ｃ）少なくとも１つの顆粒外添加剤とを含む経口医薬組成物。当該経口医薬組成物の製造方法であって、イソニアジドを造粒する明確なステップと、リファペンチンを造粒する明確なステップとを含むことを特徴とする方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の処置に使用するための分散性錠剤の形態の経口医薬固定用量組成物であって、
ａ）イソニアジドおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｂ）リファペンチンおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｃ）少なくとも１つの顆粒外添加剤と
を含む経口医薬組成物。
【請求項２】
前記経口医薬組成物が化学的に安定である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記経口医薬組成物が、
・イソニアジド顆粒（ａ）および少なくとも１つの顆粒外添加剤を含む層と、
・リファペンチン顆粒（ｂ）および少なくとも１つの顆粒外添加剤を含む層と
を含む分散性二層錠剤の形態である、請求項１または２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
リファペンチン対イソニアジドの比率が、３：１から１：０．５までを含み、好ましくは該比率が１：１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物の製造方法であって、イソニアジドを造粒する明確なステップと、リファペンチンを造粒する明確なステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記顆粒の製造を、好ましくは水性溶媒中で、湿式造粒によって行うことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法であって、
ａ）イソニアジド顆粒を製造するステップと、
ｂ）リファペンチン顆粒を製造するステップと、
ｃ）ステップａ）およびｂ）から得た顆粒を顆粒外添加剤と混合するステップと、
ｄ）ステップｃ）の混合物を圧縮して錠剤を得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法であって、
ａ）イソニアジド顆粒を製造するステップと、
ｂ）ステップａ）から得た顆粒を、顆粒外添加剤の少なくとも一部と混合するステップと、
ｃ）リファペンチン顆粒を製造するステップと、
ｄ）ステップｃ）から得た顆粒を顆粒外添加剤の残りの部分と混合するステップと、
ｅ）ステップｂ）およびｄ）の混合物を圧縮して二層錠剤を得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、別々の顆粒中に２つの活性成分、すなわちリファペンチンおよびイソニアジドを含む分散性錠剤の形態の化学的に安定な抗結核性の医薬固定用量組成物（fixed dose
composition）に関する。また、本発明は、このような抗結核性の医薬組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
感染性疾患、結核（ＴＢ）は、単一のヒト病原体による世界的に主要な死亡原因であり、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、マラリア、下痢、ハンセン病のような疾患および他のすべての複合型の熱帯病よりもより多くの成人の命が奪われている（非特許文献１)
。世界の人口の約１／３は、現在、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（Ｍｔｂ）、病原体に感染しており、感染者の１０％は、臨床疾患を発症するであろう。これらの人々がＴＢを発症する比率は低下してきたにもかかわらず、ＷＨＯの数字によれば、症例数はゆっくり増加を続けている。最も酷い発症地域は発展途上世界にあり、ここでは、貧困、他の疾患および不十分な健康管理が要因である。毎年約１６０万人の人々が死亡しており、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの後、ＴＢは、世界的に感染性の死亡原因の第２位である。
【０００３】
現在、ＴＢの有効な処置では、処置の初期段階に８週間、少なくとも以下の薬物、イソニアジド、リファンピンおよびピラジナミドの組合せを患者に与え、その間に、薬物を組み合せて用いて急速に増大するＭｔｂ集団を殺すだけでなく、薬剤耐性の発生を予防する。この処置の初期段階の後に２４週間の継続段階が続き、その間、少なくとも以下の薬物、イソニアジドおよびリファペンチンの組合せを患者に与える。このような長期の併用療法は、特に薬剤耐性菌を生じている患者では、必ずしも成功するとは限らない。また、比較的長期の処置での服薬遵守は、一般に乏しい。このような服薬不履行により、処置が失敗して薬剤耐性が発生することがある。
【０００４】
薬剤耐性結核の発生を抑制するために、ＷＨＯは、同じ製剤中に、２つの異なる活性成分、すなわち固定的比率のイソニアジドおよびリファペンチンを含む錠剤形態の固定用量配合剤（fixed dose combinations）（ＦＤＣ）の使用を推奨している。錠剤形態のＦＤ
Ｃは、以前に開示された。
【０００５】
特許文献１は、SUKA PHARMACEUTICAL CO., LTDの名義で、結核処置のための医薬組成物およびキットを開示する。この医薬組成物は、オキサゾール化合物、リファペンチンおよびイソニアジドを含み、それは錠剤の形態をとることができる。
【０００６】
特許文献２は、GUANXIN CENの名義でリファペンチンおよびイソニアジドを含む医薬組
成物を開示しており、それは錠剤の形態をとることができる。
【０００７】
特許文献３は、SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH COの名義でリファペンチンおよびイソニ
アジドを含む持続放出製剤（植込錠）を開示しており、それは錠剤の形態をとることができる。
【０００８】
しかし、このようなＦＤＣの使用では、特に胃の酸性環境の触媒的条件において、イソニアジドとの望ましくない化学反応のため、リファペンチンの生物学的利用能が低減しうることが当業者によく知られている（非特許文献２）。
【０００９】
このように、リファペンチンの生物学的利用能の低下およびイソニアジドとの望ましくない化学反応を防ぐことができるリファペンチンおよびイソニアジドの両方を含む安定な抗結核性の経口医薬組成物が依然として必要とされている。
【００１０】
出願人は、２つの活性成分を別々に造粒し、それらを医薬組成物に導入することによって、両活性成分の満足のいく生物学的利用能を有するこのような経口医薬組成物を提供することが可能であることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００７／４３５４２
【特許文献２】ＣＮ１７１７９１２
【特許文献３】ＣＮ１８５７２８
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Zumla A, Grange J . B M J (1998) 316, 1962-1964
【非特許文献２】Prasad B. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41:1438-1441
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の第１の目的は、結核の処置に使用するための分散性錠剤の形態の経口医薬固定用量組成物であって、
ａ）イソニアジドおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｂ）リファペンチンおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｃ）少なくとも１つの顆粒外添加剤と
を含む経口医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明による経口医薬組成物の製造方法であって、イソニアジドを造粒する明確なステップと、リファペンチンを造粒する明確なステップとを含む方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明による医薬組成物は、化学的に安定であり、かつ経口投与による結核の処置に適している。
【００１６】
「化学的に安定な」とは、２５℃から３０℃までの通常および慣用の作業環境を包含するサーモスタットで維持された温度で、６０％ＲＨから７５％ＲＨまでの間で６ヵ月未満の貯蔵後、リファペンチンから形成された不純物の総量が、錠剤中に最初に存在するリファペンチンの質量に対して８％ｗ／ｗ未満であり、かつイソニアジドから形成された不純物の総量が、錠剤中に最初に存在するイソニアジドの質量に対して２％ｗ／ｗ未満であることを意味する。
【００１７】
理論によってなんら関連付けられるわけではないが、本発明による錠剤では、経口医薬組成物の特定の構造により、胃の条件下でリファペンチンとイソニアジドとの間の反応が制限されるため、両活性物質の良好な有効性が得られると考えられる。
【００１８】
経口医薬組成物は、固定用量組成物である。「固定用量組成物」とは、単一の投与単位、すなわち錠剤中に存在する２つの薬物または活性成分の組合せを意味する。
【００１９】
経口医薬組成物は、２つの活性成分、すなわちリファペンチンおよびイソニアジド、な
らびに薬学的に許容される添加剤を含む。
【００２０】
より正確には、経口医薬組成物は、イソニアジドおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒（イソニアジド顆粒）と、リファペンチンおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒（リファペンチン顆粒）と、少なくとも１つの顆粒外添加剤とを含む。
【００２１】
経口医薬組成物の顆粒は、分散性錠剤に関して米国薬局方によって必要とされる０．７１０ｍｍより小さいサイズを示す。
【００２２】
経口医薬組成物は、例えば、小児によるその摂取を促進するための分散性錠剤の形態である。このような分散性錠剤は、投与される前に、液体、例えば水中に崩壊する。
【００２３】
分散性錠剤は、分散性単層または分散性二層錠剤であることができる。
【００２４】
経口医薬組成物が分散性二層錠剤である実施態様によれば、経口医薬組成物の１つの層は、イソニアジド顆粒および顆粒外添加剤の少なくとも一部を含む。経口医薬組成物のもう一方の層は、リファペンチン顆粒および少なくとも残りの顆粒外添加剤を含む。
【００２５】
顆粒外添加剤は、安定剤を含む。安定剤は、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ブチルヒドロキシル化トルエン、クエン酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、酒石酸、およびそれらの混合物を含む群から選択される。好ましくは、顆粒外は、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される。
【００２６】
顆粒外添加剤は、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、香味剤、甘味剤、流動化剤、およびそれらの混合物を含む群から選択される化合物を含むこともできる。
【００２７】
賦形剤として、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、マンニトール、およびそれらの混合物、好ましくは微結晶性セルロースを挙げることができる。
【００２８】
崩壊剤として、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、好ましくはクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの混合物を挙げることができる。
【００２９】
滑沢剤として、粉状滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ベへン酸グリセリルおよびそれらの混合物、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの混合物を挙げることができる。
【００３０】
可溶化剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン８０（Tween 80）、ＰＥＧ４０００およびそれらの混合物、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができる。
【００３１】
香味剤としては、マンゴー香味料、オレンジ香味料、チェリー香味料、イチゴ香味料および混合果実香味料を挙げることができる。
【００３２】
甘味剤としては、アスパルタム、スクロース、キシリトールおよびアセスルファムカリウム、好ましくはアスパルタムを挙げることができる。
【００３３】
流動化剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を挙げることができる。
【００３４】
特定の実施態様によれば、イソニアジド顆粒中に存在する顆粒内添加剤は、リファペンチン顆粒中に存在するものと異なる。
【００３５】
顆粒内添加剤は、賦形剤、崩壊剤、造粒結合剤、安定剤およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３６】
賦形剤、崩壊剤および安定剤は、上記のとおりである。それらは、顆粒外添加剤として用いられる賦形剤、崩壊剤および安定剤と同一であることができるし、またはそれらは異なることができる。
【００３７】
造粒結合剤は、ポビドン、例えばポビドンＫ３０およびポビドンＫ９０、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物、好ましくはポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロース、またはアルファ化デンプンから選択することができる。
【００３８】
本発明による経口医薬組成物は、任意の適したパッケージング中、例えば包装装置によりダブルアルミニウムブリスターパッケージング中に包装してもよい。
【００３９】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、リファペンチン１００ｍｇから４００ｍｇまで、およびイソニアジド４０ｍｇから４００ｍｇまでを含む。
【００４０】
結核の処置は、その間に投与計画が変化する長期処置となる。例えば、一般的に処方された投与は、ＴＢ処置の初期段階では２ヵ月まで他の抗結核性薬物と組み合わせて投与間隔が連続３日（７２時間）以上で、２ヵ月間、週２回６００ｍｇであった。週１回６００ｍｇの上記２ヵ月の段階の後に、イソニアジドまたは別の適当な抗結核剤を用いる直接観察療法を４ヵ月段階続ける。イソニアジドに関して一般的に処方された投与は、単回投与５ｍｇ／ｋｇから最大一日３００ｍｇ、そして２〜３回／週で１５ｍｇ／ｋｇから最大９００ｍｇ／日である。
【００４１】
上記処置タイプのため、リファペンチン／イソニアジドの比率が互いに異なる、別々の錠剤が利用可能であることは非常に有用である。
【００４２】
実施態様によれば、リファペンチン対イソニアジドの比率は、３：１から１：０．５までを含み、好ましくは、リファペンチン対イソニアジドの比率は、１：１である。
【００４３】
より詳しくは、本発明による錠剤は、リファペンチン１５０ｍｇおよびイソニアジド１５０ｍｇ、リファペンチン１２０ｍｇおよびイソニアジド５０ｍｇ、またはリファペンチン９０ｍｇおよびイソニアジド５０ｍｇを含有することができる。
【００４４】
安定剤がアスコルビン酸ナトリウムである好ましい実施態様によれば、アスコルビン酸ナトリウム対リファペンチンの比率は、１：１００から１：０．１まで、好ましくは１：４０から１：２０までを含み、より好ましくは１：３５から１：２５までであり、そしてさらにより好ましくは１：３０である。
【００４５】
パーセンテージは、錠剤の全質量に関して質量で表される。
【００４６】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、
・リファペンチン５％から５０％まで、好ましくは１０％から３０％まで、そしてさらにより好ましくは１４％から２２％までと、
・イソニアジド５％から５０％まで、好ましくは７．５％から３０％まで、そしてさらにより好ましくは９％から１７％までと
を含む。
【００４７】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、賦形剤０．１％から８０％まで、好ましくは２０％から７０％まで、そしてより好ましくは４０％から６０％までを含む。
【００４８】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、崩壊剤０．１％から５０％まで、好ましくは１％から４０％まで、そしてより好ましくは１．５％から２５％までを含む。
【００４９】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、結合剤０．１％から１０％まで、好ましくは１％から７．５％まで、そしてより好ましくは１．２５％から５％までを含む。
【００５０】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、滑沢剤０．１％から１％まで、好ましくは０．２％から０．８％まで、そしてより好ましくは０．４％から０．６％までを含む。
【００５１】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、可溶化剤２％未満、好ましくは１．５％未満、そしてより好ましくは１％未満を含む。
【００５２】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、安定剤０．１％から２％まで、好ましくは０．２％から１．５％まで、そしてより好ましくは０．５％から０．９％までを含む。
【００５３】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、流動化剤２％未満、好ましくは１．５％未満、そしてより好ましくは１．１％未満を含む。
【００５４】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、香味剤０．１％から５％まで、好ましくは０．５％から３％まで、そしてより好ましくは０．９％から２％までを含む。
【００５５】
実施態様によれば、経口医薬組成物は、甘味剤０．１％から５％まで、好ましくは０．２５％から４％まで、そしてより好ましくは０．４％から３％までを含む。
【００５６】
実施態様によれば、分散性錠剤の形態の経口医薬組成物は、５０Ｎから２００Ｎまで、好ましくは７５Ｎから１７５Ｎまで、そしてより好ましくは１００Ｎから１６０Ｎまでの硬度を特徴とする。
【００５７】
硬度は、硬度試験機において測定する。錠剤を２本のアームの間に置き、一方のアームは静止しており、そして静止したアームに対してもう一方のアームで錠剤を押して錠剤を破砕する。錠剤を破砕するためにかけた圧力が装置に記録される。値は、ニュートンまたはキロパスカルで報告される。
【００５８】
実施態様によれば、分散性錠剤の形態の経口医薬組成物は、摩損度５％未満、好ましくは２．５％未満、そしてより好ましくは１％未満を特徴とする。
【００５９】
摩損度は、Friabilatorとして知られている標準装置において測定する。２０個の錠剤
を計量し、そして装置に装填する（または、６グラムの錠剤を装置に装填する）。次いで、装置を２５ＲＰＭ／分で１００回転、回転させる。錠剤を取り出し、そして計量する。％摩損度は、式：［（回転前の錠剤の質量−回転後の錠剤の質量）／初期質量］×１００によって決定される。
【００６０】
実施態様によれば、分散性錠剤の形態の経口医薬組成物は、２５℃の水中での上記分散性錠剤の崩壊時間５分未満、好ましくは３分未満、そしてより好ましくは２分未満を特徴とする。
【００６１】
崩壊時間は、９００ｍＬの精製水中で測定する。温度を２５℃に維持する。崩壊時間の装置は、各管の底に２ｍｍのふるいを有する６本の管からなり、それを３０回浸漬／分で操作する。各管に１つの錠剤を入れ、そして錠剤のすべての塊がばらばらになる／崩壊する、すなわち２ｍｍのふるいを通過するまで装置を操作する。
【００６２】
別の目的によれば、本発明は、イソニアジドを造粒する明確なステップと、リファペンチンを造粒する明確なステップとを含む経口医薬組成物の製造方法に関する。
【００６３】
特定の実施態様によれば、単層錠剤の製造方法は、
ａ）イソニアジド顆粒を製造するステップと、
ｂ）リファペンチン顆粒を製造するステップと、
ｃ）ステップａ）およびｂ）から得た顆粒を顆粒外添加剤と混合するステップと、
ｄ）ステップｃ）の混合物を圧縮して錠剤を得るステップと
を含む。
【００６４】
明確な造粒ステップは、湿式造粒によって実施する。
【００６５】
湿式造粒は、水性溶媒、液体結合剤、有機溶媒、例えばイソプロピルアルコール、アセトンおよびクロロホルム、好ましくは水性溶媒であることができる造粒組成物を用いて実施する。また、上記造粒組成物は、結合剤、賦形剤、崩壊剤またはそれらの混合物を含むこともできる。
【００６６】
湿式造粒の後、顆粒を乾燥する。それをふるいにかけて乾燥度を改善および増強することができる。
【００６７】
次いで、顆粒を篩過して均一な顆粒サイズを得、そしてそのサイズが、均一に混合される１．５ｍｍ未満、好ましくは１ｍｍ未満、より好ましくは０．７１０ｍｍ未満である顆粒を選択することができる。
【００６８】
混合終了後に組み込まれる滑沢剤を除き、すべての顆粒外添加剤を一緒に混合する。
【００６９】
均一サイズの粒子にして圧縮を促進するため、圧縮の前に混合物を篩過することができる。
【００７０】
特定の実施態様によれば、二層錠剤の製造方法は、
ａ）イソニアジド顆粒および顆粒外添加剤の少なくとも一部を含む層を製造するステップと、
ｂ）リファペンチン顆粒および顆粒外添加剤の残りの部分を含む層を製造するステップと、
ｅ）ステップａ）の層およびステップｂ）の層を圧縮して二層錠剤を得るステップと
を含む。
【００７１】
また、単層錠剤のための上記の異なるステップの特異性は、二層錠剤にも適用される。
【００７２】
層を製造するステップは、活性成分の顆粒を製造し、次いで、それを顆粒外添加剤と混
合し、その後、篩過することを含む。以下の実施例において、本発明をより詳細に説明するが、それらは、例示のためだけに提供される。
【実施例１】
【００７３】
分散性二層錠剤の組成
【表１】
2018123147.tif 000002
【００７４】
分散性二層錠剤の製造方法
微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、それぞれ０．４２５ｍｍ、０．２５０ｍｍおよび０．１８０ｍｍのふるいを通して別々に
ふるいにかける。次いで、０．５００ｍｍのふるいを通して、これらの物質をリファペンチンと共に同時にふるいにかける。
【００７５】
これらのふるいにかけた物質を、次いで高速撹拌造粒機中１００ｒｐｍで２０分間乾式混合する。
【００７６】
次いで、それらを高速撹拌造粒機中で、最初に精製水を用いて１２５ｒｐｍおよびチョッパー１０００ｒｐｍで３分３０秒間造粒する。この同じ混合物を、１７５ｒｐｍおよびチョッパー１０００ｒｐｍで６分間さらに混練して所望の稠度の顆粒を得る。
【００７７】
次いで、得られた湿潤顆粒を、流動床乾燥機中６０℃から７０℃までの入口温度で４．７５時間乾燥する。次に、生成した乾燥顆粒を、０．６００ｍｍのふるいを通してふるいにかけ、ふるいにかけた０．７１０ｍｍ未満のサイズを有する乾燥顆粒を得る。
【００７８】
アスコルビン酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、０．１８０ｍｍのふるいを通してふるいにかけ、微結晶性セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを、０．４２５ｍｍのふるいを通してふるいにかける。次いで、これらのふるいにかけた物質を、選択されたふるいにかけた乾燥顆粒と共にダブルコーンブレンダー中１８ｒｐｍの速度で２５分間混ぜ合わせる。
【００７９】
最後に、この混合物を、ステアリン酸カルシウム（０．２５０ｍｍのふるいを通して篩過した）を用いて、１８ｒｐｍの速度のダブルコーンブレンダー中で５分間なめらかにする。
【００８０】
微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、最初に、それぞれ０．４２５ｍｍのふるいおよび０．１８０ｍｍのふるいを通して篩過する。次いで、これらの物質を、０．４２５ｍｍのふるいを通してイソニアジドと共に同時にふるいにかけ、次いで高速撹拌造粒機中で１５分間乾式混合する。この生成した混合物を、精製水中に溶解したポビドンＫ３０の溶液を用いて、高速撹拌造粒機中、最初に１００ｒｐｍで２分間造粒する。この同じ混合物を、１２５ｒｐｍおよびチョッパー１０００ｒｐｍで１．５分間さらに混練して所望の稠度の顆粒を得る。
【００８１】
次いで、得られた湿潤顆粒を、流動床乾燥機中４５℃から５０℃までの入口温度で１５分間乾燥する。次いで、生成した乾燥顆粒を、０．６００ｍｍのふるいを通してふるいにかけて０．７１０ｍｍ未満のサイズを有する乾燥顆粒を選択する。
【００８２】
デンプングリコール酸ナトリウムおよびマンゴー香味料を、０．１８０ｍｍを通して篩過し、そして微結晶性セルロースおよびアスパルタムを、０．４２５ｍｍのふるいを通してふるいにかける。次いで、これらのふるいにかけた物質を、ダブルコーンブレンダー中１８ｒｐｍの速度で、以前に選択された乾燥顆粒と１５分間混ぜ合わせる。
【００８３】
最後に、ステアリン酸カルシウム（０．２５０ｍｍのふるいを通して篩過した）を用いて、１８ｒｐｍの速度のダブルコーンブレンダー中で、この混合物を５分間なめらかにした。
【００８４】
二層錠剤は、第１の層のホッパーに第１の混合物、次いで第２の層のホッパー中に第２のものを連続して導入することによって得られ、そして１５．５ｍｍの平面ベベルエッジ工具（flat face bevelled edged tooling）を用いて二層錠剤として圧縮して厚さ５．０ｍｍの二層錠剤が得られる。その硬度は１５０Ｎに相当し、そしてその崩壊時間は３０秒である。
【００８５】
最後に、分散性二層錠剤を、alu-aluブリスターに包装する。
【００８６】
包装した分散性二層錠剤の安定性データ研究
包装したコーティングされた二層錠剤を、加速条件［４０℃／７５％ＲＨ］およびリアルタイム条件［２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨ］で安定性研究にかけた。製造直後（初期）、３ヵ月および６ヵ月で、ＨＰＬＣによる分析を実施した。ＨＰＬＣ方法による分析により、リファペンチンおよびイソニアジド関連物質の両方に関して不純物の総量を導く。
【００８７】
表１は、これらの条件下でリファペンチンおよびイソニアジドの分解の結果を示す。結果は、リファペンチンおよびイソニアジド関連物質の両方に関する不純物の総量が規格より下であることを示した。
【００８８】
【表２】
2018123147.tif 000003
【実施例２】
【００８９】
分散性単層錠剤の組成
【表３】
2018123147.tif 000004
【００９０】
分散性単層錠剤の製造方法
実施例１に開示されたとおりであるが、上の表に記載された成分を用いて顆粒を製造する。
【００９１】
リファペンチンおよびイソニアジドの選択された乾燥顆粒を、最初に顆粒外添加剤：微結晶性セルロース、クロスポビドン、アスコルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アスパルタムおよびマンゴー香味料と混ぜ合わせる。次いで、生成した混合物を、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸カルシウムを用いてなめらかにする。最後に、なめらかにした混合物を、錠剤に圧縮する。
【００９２】
生成した分散性単層錠剤の寸法は、それぞれ２０ｍｍ×１０ｍｍ×６．３４ｍｍである。その硬度は１５５Ｎに相当し、そして崩壊時間は１００秒である。
【００９３】
包装した分散性単層錠剤を、実施例１中のとおり安定性研究にかけた。
【００９４】
表２は、これらの条件下でリファペンチンおよびイソニアジドの分解を示す。結果は、リファペンチンおよびイソニアジド関連物質の両方に関する不純物の総量が規格より下であることを示す。
【００９５】
【表４】
2018123147.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月4日(2018.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の処置に使用するための分散性錠剤の形態の経口医薬固定用量組成物であって、
ａ）イソニアジドおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｂ）リファペンチンおよび少なくとも１つの顆粒内添加剤を含む顆粒と、
ｃ）少なくとも１つの顆粒外添加剤と
を含む経口医薬組成物。
【請求項２】
前記経口医薬組成物が化学的に安定である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記経口医薬組成物が、
・イソニアジド顆粒（ａ）および少なくとも１つの顆粒外添加剤を含む層と、
・リファペンチン顆粒（ｂ）および少なくとも１つの顆粒外添加剤を含む層と
を含む分散性二層錠剤の形態である、請求項１または２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
リファペンチン対イソニアジドの比率が、３：１から１：０．５までを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
リファペンチン対イソニアジドの比率が１：１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物の製造方法であって、イソニアジドを造粒する明確なステップと、リファペンチンを造粒する明確なステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記顆粒の製造を、好ましくは水性溶媒中で、湿式造粒によって行うことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項６または７に記載の方法であって、
ａ）イソニアジド顆粒を製造するステップと、
ｂ）リファペンチン顆粒を製造するステップと、
ｃ）ステップａ）およびｂ）から得た顆粒を顆粒外添加剤と混合するステップと、
ｄ）ステップｃ）の混合物を圧縮して錠剤を得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法であって、
ａ）イソニアジド顆粒を製造するステップと、
ｂ）ステップａ）から得た顆粒を、顆粒外添加剤の少なくとも一部と混合するステップと、
ｃ）リファペンチン顆粒を製造するステップと、
ｄ）ステップｃ）から得た顆粒を顆粒外添加剤の残りの部分と混合するステップと、
ｅ）ステップｂ）およびｄ）の混合物を圧縮して二層錠剤を得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【外国語明細書】
2018123147000001.pdf