(57)【要約】【課題】遅延ナトリウムチャネル遮断薬として有用な新規な化合物を提供すること。【解決手段】本開示は、ナトリウムチャネル阻害剤である化合物、ならびに心血管疾患および糖尿病を含めた様々な病態の処置におけるこれらの使用に関する。特定の実施形態では、化合物の構造は、式（Ｉ）によって示され、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載の通りであり、化合物の調製および使用のための方法、ならびにこれらを含有する医薬組成物。本発明によって対処される病態としては、例えば、心房性不整脈（例えば、心房細動）、心室性不整脈（例えば、心室頻拍または心室細動）、心不全（例えば、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、または急性心不全）などが挙げられる。2018002745.tif 000090【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９１８，２４７号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、新規な化合物、ならびに心血管疾患、糖尿病、神経学的疾患および関連する疾患を含めた疾患の処置におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、このような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）または遅延ＩＮａは、心筋細胞およびニューロンの急速Ｎａ＋電流の持続性構成要素である。多くの一般の神経および心臓の状態は、異常なＩＮａＬの増強と関連し、これは哺乳動物、特に、ヒトにおける電気的機能障害および収縮機能障害の両方の病因に寄与する。例えば、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ、「Ｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ
Ｃｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１９巻（２００８年）３２６〜３３９頁を参照されたい。したがって、哺乳動物、特に、ヒトにおいてＩＮａＬを選択的に阻害する化合物は、このような病態の処置において有用である。このように、ＩＮａＬを阻害／ブロックする新規な化合物を発見することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ、「Ｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１９巻（２００８年）３２６〜３３９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
したがって、本開示は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として有用な新規な化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉ
【化１】
2018002745.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されている、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、シクロアルキル基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、
置換基−Ｏ−アリール基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する８〜１２員の二環式環を形成し、二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
本開示の一部の実施形態は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて遅延ナトリウムチャネル遮断薬による処置に適する疾患または状態の処置において、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。このような疾患は、心血管疾患、例えば、心房性不整脈（例えば、心房細動）、心室性不整脈（例えば、心室頻拍または心室細動）、心不全（例えば、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、または急性心不全）、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴ１、ＬＱＴ２、ＬＱＴ３、ＬＱＴ４またはＬＱＴ５）、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、末梢動脈疾患および間欠性跛行を含む。このような疾患はまた、糖尿病および糖尿病と関連する状態、例えば、糖尿病性末梢性ニューロパシーを含み得る。このような疾患はまた、疼痛、発作または麻痺をもたらす、筋神経系に影響を与える状態を含み得る。したがって、本開示の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物および／または互変異性体形態は、上記の疾患の処置のための医薬として潜在的に有用であることが意図されている。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物または本明細書に記載されているさらなる実施形態）、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化７８】
2018002745.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されている、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、前記シクロアルキル基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、
前記置換基−Ｏ−アリール基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する８〜１２員の二環式環を形成し、前記二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’が、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、前記シクロアルキル基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、前記置換基−Ｏ−アリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５のフェニル環上の２個の置換基が任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、前記二環式環が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６が、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６が、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’が、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６が、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６が、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜２である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’が、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎ＝１〜２である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ１が、ピリジニルまたはピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、チアゾリルまたはイミダゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、ピリジニルまたはチアゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’が、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、前記シクロアルキル基が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、
ｎが、１または２である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
Ｒ３およびＲ４が、独立に、水素またはメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１０）
６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
８−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
８−フルオロ−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
１−［４−［４−メチル−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−６−イル］フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｒ６およびＲ７が、水素、メチル、およびフルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）からなる群より独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、５員の複素環基であり、
一組のＲ２およびＲ２’が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれＨであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、３である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択で置換されている、イミダゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
任意選択の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換基が、メチルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
３−［［１−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］シクロプロピル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［［１−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］シクロプロピル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［［１−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］シクロプロピル］メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［［１−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］シクロプロピル］メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［［１−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］シクロプロピル］メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｒ１が、５員の複素環基であり、
一組のＲ２およびＲ２’が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれＨであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される、項目１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
Ｒ１が、６員の複素環であり、
Ｒ２およびＲ２’が、両方ともＨであり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、両方ともＨであり、
Ｒ３が、ＣＨ３であり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、−ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
１−［４−［４−メチル−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−６−イル］フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される、項目１８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、両方ともＨであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、−ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２２）
３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−プロパン−２−イルオキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−プロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；および
６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される、項目２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２３）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているチアゾリルであり、
Ｒ２およびＲ２’が、両方ともＨであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２４）
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；および
３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される、項目２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリジニルであり、
Ｒ２およびＲ２’が、両方ともＨであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７が、両方ともＨであり、
ｎが、１である、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２６）
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン
−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン；および
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン
からなる群より選択される、項目２４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２７）
構造
【化７９】
2018002745.tif 000004
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２８）
構造
【化８０】
2018002745.tif 000005
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
構造
【化８１】
2018002745.tif 000006
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
構造
【化８２】
2018002745.tif 000007
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３１）
治療有効量の項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される
賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目３２）
ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる薬剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、処置を必要としている前記ヒトに、治療有効用量の項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目３３）
前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む）、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行の１つまたは複数から選択される心血管疾患である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢性ニューロパシーである、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の１つまたは複数をもたらす、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記病態が、ＱＴ延長症候群である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記ＱＴ延長症候群が、ＬＱＴ１、ＬＱＴ２、またはＬＱＴ３である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記病態が、肥大型心筋症である、項目３２に記載の方法。
（項目３９）
前記病態が、心室頻拍または心室細動である、項目３２に記載の方法。
（項目４０）
前記病態が、心房細動である、項目３２に記載の方法。
（項目４１）
治療における、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４２）
糖尿病、糖尿病性網膜症、腎臓疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、ＬＱＴ症候群、肥大型心筋症、肺高血圧症および間欠性跛行から選択される１つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
１．定義および一般パラメーター
本明細書において使用されるように、下記の単語および語句は一般に、これらが使用される文脈がその他の場合を示す場合を除き、下記に記載するような意味を有することが意図される。
【０００９】
用語「アルキル」は、（他に特定しない限り）１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子または特定されたような炭素原子を有するモノラジカルの分岐状または分岐していない飽和炭化水素鎖を指す。例えば、用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、直鎖および分岐鎖基を含む１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。同様に、用語Ｃ０〜Ｃ６アルキルまたは示したようなものは、結合（Ｃ０）、または直鎖および分岐鎖基を含む１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、このように、アルキル基は、基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、ドデシルなどによって例示される。
【００１０】
用語「任意選択で置換されているアルキル」は、置換基を欠いているか、あるいは示した基、例えば、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、または本明細書に開示されている基から選択される、１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個もしくは３個の置換基）または示したようなものを有する、上記に定義されているようなアルキル基を指す。
【００１１】
用語「アルキレン」は、一部の実施形態では、１〜１２個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する、分岐状または分岐していない飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、基、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などによって例示される。本明細書において使用する場合、複数個の置換基でさらに置換されているアルキルラジカルは、アルキレンラジカルとして処理される。このように、任意選択で置換されているアルキルラジカルは、置換されているとき、アルキレン基と同等である。
【００１２】
用語「一組のＲ２およびＲ２’」は、鎖−（ＣＲ２Ｒ２’）ｎ−（式中、ｎは、本明細書に定義されているような整数である）中の特定の炭素原子に付着している特定のＲ２およびＲ２’を指す。このように、環化してこれらの両方が付着している炭素原子とシクロアルキル基を形成する一組のＲ２およびＲ２’は、１個のみのシクロアルキル基を生成する。
【００１３】
用語「任意選択で置換されているアルキレン」は、非置換であるか、または置換アルキルについて定義したような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個もしくは３個の置換基）でさらに置換されている、上記に定義されているようなアルキレン基を指す。
【００１４】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキルまたはアルキレン基に共有結合的に連結しているアリール基を指し、アリール、アルキルおよびアルキレンは、本明細書に定義されている通りである。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意
選択で置換されているアルキルまたはアルキレン基に共有結合的に連結している任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００１５】
同様に、用語「アルキルアリール」は、アリール基に共有結合しているアルキルまたはアルキレン基を指す（左から右へ読む）。「任意選択で置換されているアルキルアリール」は、任意選択で置換されているアリール基に共有結合的に連結している、任意選択で置換されているアルキルまたはアルキレン基を指す。このようなアルキルアリール基は、メチルフェニル、メチレンフェニルなどによって例示される。
【００１６】
用語「−Ｏ−アリール」は、酸素リンカーを介して指名または定義したアンカーまたはコア基に共有結合的に付着しているアリール基を指す。
【００１７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００１８】
用語「−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃｎ）アルキル」および「（Ｃ１〜ｎ）アルコキシ」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、本明細書において互換的に使用され、ｎは、整数である。いずれの用語も、上記に定義されているような１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルにさらに結合している酸素原子を意味することを意図する。−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃｎ）アルキルの例には、これらに限定されないが、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、プロポキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３）、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ；−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）および１，１−ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ；−Ｏ−Ｃ−（ＣＨ３）３）が含まれる。−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃｎ）アルキルラジカルが置換されているとき、例えば、当業者が認識するように置換が化学的に安定的な化合物を生じさせるように、その（Ｃ１〜Ｃｎ）アルキル部分上で置換されていることが理解される。このように、用語「アルコキシ」は、基−ＯＲを指し、Ｒは、アルキルであり、任意選択で置換されているアルキルを含めたアルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００１９】
用語「Ｃ１〜Ｃｎハロアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有し、かつ示されるか、または許容されるようなハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個または１〜３個のハロゲンに共有結合している１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキルおよびハロゲンは、本明細書において定義される。一部の実施形態では、Ｃ１〜６ハロアルキルには、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが含まれる。他のハロアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルは、炭素原子の長さ、およびそこに付着したハロゲン原子の可能な数を除いて同じ原理に従う。
【００２０】
用語「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」は、３から整数ｎ個の炭素原子の、または示されるような環状アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、単一の環式環を有する、３〜８個の炭素原子を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００２１】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、または本明細書に開示されているものからなる群より選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアル
ケニル基を指す。
【００２２】
用語「二環式」は、飽和または不飽和の炭素原子を有し、かつ任意選択で環内に酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する縮合二環構造を指す。二環式基は、例えば、アダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはそこにアリール基が縮合している環状アルキル基、例えば、インダニルなどを含み、ただし、付着点は、環式基を介することを条件とする。このように、定義するように、二環式基は、炭素環または複素環でよく、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基を含み得る。
【００２３】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または複数の縮合した（縮合）環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する６〜１８個の炭素原子の芳香族炭素環基を指す。一部の実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。
【００２４】
アリール置換基についての定義によって別に限定される場合を除き、このようなアリール基は、示したような、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個または３個の置換基）で任意選択で置換することができる。
【００２５】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−または−Ｏ−アリールを指し、基は、酸素原子を介して分子の残りの部分（コアまたはアンカー）に付着しており、アリール基は上記で定義されている通りであり、また上記で定義するような任意選択で置換されているアリール基を含む。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、他に示さない限り同義的に使用され、（他に特定しない限り）環内に、３〜１８個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合した環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１つを介して分子の残部に連結している。
【００２７】
複素環置換基についての定義によって別に限定される場合を除き、このような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、または本明細書に記載のようなものからなる群より選択される、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個または３個の置換基）で任意選択で置換することができる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に５〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一または複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」に対して包括的である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、付着点に関わらず少なくとも１つの環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例には、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが含まれる。
【００２９】
ヘテロアリール置換基についての定義によって別に限定される場合を除き、このようなヘテロアリール基は、示されるように１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１個、２個または３個の置換基）で任意選択で置換することができる。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有することができる。窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれる。
【００３０】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００３１】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲタイプの基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、二環式、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立に選択されるか、または定義されている通りであるが、ただし、両方のＲ基は、水素でも基−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）でもないことを条件とする。定義によって別に限定される場合を除き、全ての置換基は、定義または開示されているような１個、２個または３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３２】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００３３】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００３４】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００３５】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００３６】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００３７】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指し、これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３８】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３９】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書に定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換され得る。
【００４０】
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別に限定され
る場合を除き、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
用語「カルバメート」または「カルバミン酸エステル」は、一般式Ｒ２ＮＣＯＯＲの化合物を指し、各Ｒは同じであるか、または異なる。アミノ基からのＲ基が、エステルＲ基と結合するとき、環状カルバメートが形成される。
【００４２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００４３】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される事象または状況が起こってもよいか、または起こらなくてもよく、記載が、前記事象または状況が起こる場合およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００４４】
「置換された」基は、モノラジカル置換基が、その置換された基の単一の原子に結合している（例えば、分岐を形成する）実施形態を含み、また置換基が、その置換された基の２個の隣接する原子に結合しているジラジカル架橋基でよく、それによってその置換された基上に縮合環を形成する実施形態を含む。
【００４５】
所与の基（部分）が第２の基に付着していると本明細書に記載されており、かつ付着の部位が明示的でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において第２の基の任意の利用可能な部位に付着し得る。例えば、「アルキル−置換フェニル」は、付着部位が明示的でない場合、フェニル基の任意の利用可能な部位に付着した低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有し得る。これに関しては、「利用可能な部位」は、基の水素原子が置換基で置き換えられてもよい、基の部位である。
【００４６】
上記で定義した全ての置換基において、これら自体へのさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換基として、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アリール基を有する、置換アリールなど）は、本明細書において含まれることを意図しないことが理解される。また含まれないのは、置換基が同じであろうと、または異なろうと、無限数の置換基である。このような場合において、このような置換基の最大数は、３である。このように、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定に制約される。
【００４７】
式Ｉの化合物は、他に特定しない限り、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形、およびプロドラッグを包含することが意図される。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に左右される（可能な２ｎ個の立体異性体が存在し、ｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階において中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または通常の手段によって化合物を分割することによって得てもよい。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、他に特に示さない限り、これらの全ては本明細書の構造によって示されることを意図する。
【００４８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００４９】
「立体異性体」は、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【００５０】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。適切な場合、用語「（±）」を使用して、ラセミ混合物を示す。
【００５１】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００５２】
絶対立体化学配置は、カーンインゴルドプレローグＲ  Ｓシステムによって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学配置は、ＲまたはＳによって特定し得る。その絶対配置が未知である分割された化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）と示される。
【００５３】
化合物のいくつかは、互変異性異性体として存在し得る。互変異性異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関わらず、および互変異性体の間の平衡状態の性質に関わらず、化合物は、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者は理解する。このように、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００５４】
用語「治療有効量」および「治療有効用量」は同義であり、このような処置を必要としている哺乳動物、特に、ヒトに投与されたとき、適格な介護者によって処方または投与されたものと受け取られる、下記で定義するような処置をもたらすのに十分な化合物の量を指す。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などによって変化し、これは当業者が容易に決定することができる。
【００５５】
用語「多形」は、結晶化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填の差異（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体の間の充填の差異（立体配座多形）から生じ得る。
【００５６】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、変換され、かつ／または分子の残部から分離され、活性薬物、薬学的に許容されるその塩、またはその生物活性のある代謝物を提供することができる化学基を含む式Ｉの化合物を指す。
【００５７】
本開示の重水素で標識または置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を付与し得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体的に標識した試薬を容易に利用可能な同位体的に標識した試薬で置換することによって、下記に記載したスキームにおいてまたは実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物
における置換基と見なされることが理解される。
【００５８】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されているとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成での水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００５９】
用語「処置」または「処置すること」は、適格な介護者によるか、またはその指示による、
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと
を含めた目的のために、疾患を有するか、または前記投与を必要としている哺乳動物、特に、ヒトへの本発明の化合物（複数可）の投与を意味する。
【００６０】
場合によって、本開示の化合物は、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６１】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジもしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジもしくはトリアリールアミンまたは混合アミンなどの塩が含まれる。適切なアミンの具体例には、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる。
【００６２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる容認できる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分をまた、組成物中に組み込むことができる。
【００６４】
「冠疾患」または「心血管疾患」は、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全および収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠症候群、糖尿病ならびに間欠性跛行の任意の１つまたは複数から生じる心血管系の疾患を指す。
【００６５】
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患と関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１タイプである。ＰＡＤは、心臓および脳の外側の動脈に影響を与える。ＰＡＤの最も一般の症状は、歩行、階段を登るまたは運動するときの、尻、大腿部またはふくらはぎにおける有痛性けいれんである。疼痛は、間欠性跛行と称される。症状である間欠性跛行を列挙するとき、ＰＡＤおよびＰＶＤの両方を含むことを意図する。
【００６６】
不整脈は、任意の異常な心拍数を指す。徐脈は異常に遅い心拍数を指し、一方、頻拍は異常に速い心拍数を指す。本明細書において使用する場合、不整脈の処置は、上室性頻拍、例えば、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリー性頻拍、心房頻拍、心室細動（ＶＦ）、または心室頻拍（ＶＴ）の処置を含むことを意図する。ＶＴは、特発性心室頻拍、早期興奮症候群およびトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）を含む。
【００６７】
２．命名法
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのＡＣＤ／名称ソフトウェアを使用して提供する（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）。他の化合物またはラジカルは、一般名または系統名もしくは非系統名で命名し得る。本開示の化合物の命名および番号付けは、式Ｉの代表的な化合物で例示され、
【化２】
2018002745.tif 000008
これは、６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンと命名される。
【００６８】
３．化合物
したがって、本開示の典型的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規な化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉ
【化３】
2018002745.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される
１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されている、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、シクロアルキル基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、
置換基−Ｏ−アリール基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する８〜１２員の二環式環を形成し、二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
【化４】
2018002745.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、置換基−Ｏ−アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５のフェニル環上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
【化５】
2018002745.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２
個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
【化６】
2018002745.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２’は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態では、式Ｉ
【化７】
2018002745.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、また
は一組のＲ２およびＲ２は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｎ＝１〜２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはチアゾリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリミジニルまたはピリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、チアゾリルまたはイミダゾリルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、
【化８】
2018002745.tif 000014
からなる群より選択される。
【００７４】
一実施形態では、ｎは、１、２または３である。別の実施形態では、ｎは、１または２である。さらに別の実施形態では、ｎは、１である。
【００７５】
一実施形態では、（ＣＲ２Ｒ２’）ｎは、−ＣＨ２−を構成する。別の実施形態では、（ＣＲ２Ｒ２’）ｎは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を構成する。さらに別の実施形態では、（ＣＲ２Ｒ２’）ｎは、
【化９】
2018002745.tif 000015
を構成する。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロである。さらに別の実施形態で
は、Ｒ４は、Ｈである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−Ｏ−アリールで任意選択で置換されているアリール基であり、シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されている。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群より独立に選択される２個の基で置換されているアリール基であり、シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、アリール上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基である。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基である。
【００８１】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニルである。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロからなる群より選択され、またはＲ６は、Ｒ５のアリール環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成する。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロからなる群より選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロである。
【００８４】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選
択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、置換基−Ｏ−アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、Ｒ５のフェニル環上の２個の置換基は任意選択で合わさって、１個または２個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、二環式環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜２である。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜４である。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より独立に選択
される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の基で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、もしくはハロであり、またはＲ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個もしくは２個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはハロであり、
ｎ＝１〜２である。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、出現する毎に独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または一組のＲ２およびＲ２は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、シクロアルキル基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルで任意選択で置換されており、
ｎは、１または２である。
【００８５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、５員の複素環基であり、
一組のＲ２およびＲ２’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、３である。
【００８６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供
し、
Ｒ１は、５員の複素環基であり、
一組のＲ２およびＲ２’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、２である。
【００８７】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、５員の複素環基であり、
一組のＲ２およびＲ２’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、６員の複素環であり、
Ｒ２およびＲ２’は、両方ともＨであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００８９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、両方ともＨであり、
Ｒ３は、ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００９０】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、両方ともＨであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＨ３、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個ま
たは２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００９１】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているチアゾリルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、両方ともＨであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００９２】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピリジニルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、両方ともＨであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＣＨ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、または−ＯＣＨ３から独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨであり、
ｎは、１である。
【００９３】
本開示の化合物は、本明細書に開示されているＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の実施形態の組合せを含む化合物を含み、変数Ｒ１〜Ｒ７の各組合せは、本明細書に開示されているように有用な本開示の化合物の実施形態を表す。
【００９４】
別の実施形態では、本開示は、糖尿病、糖尿病性網膜症、腎臓疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、ＬＱＴ症候群、肥大型心筋症、肺高血圧症および間欠性跛行から選択される疾患を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書において開示されている化合物または組合せ化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本開示は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本開示は、糖尿病、糖尿病性網膜症、腎臓疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、ＬＱＴ症候群、肥大型心筋症、肺高血圧症および間欠性跛行から選択される疾患を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書において開示されている化合物または組合せ化合物を提供する。
【００９７】
一実施形態では、本開示の化合物（複数可）は、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフルオレノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−２（１０Ｈ）−オン、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル
）メチル）−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
８−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
８−フルオロ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
１−（４−（４−メチル−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル、
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフルオレノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−２（１０Ｈ）−オン、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン
−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
８−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
８−フルオロ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
１−（４−（４−メチル−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル、
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、および
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン；
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。
【００９８】
４．さらなる実施形態
一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、これらに限定されないが、心血管疾患、例えば、心房性不整脈（例えば、心房細動）、心室性不整脈（例えば、心室細動または心室頻拍）、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張期および収縮期心不全を含めたうっ血性心疾患、ならびに心筋梗塞を含めた、遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与に応答することが公知である状態または疾患の処置において有効であり得る。一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、疼痛、そう痒、発作、もしくは麻痺をもたらす筋神経系に影響を与える疾患の処置において、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低減、および糖尿病と関連する病態、例えば、
糖尿病性末梢性ニューロパシーの処置において使用し得る。
【００９９】
本開示の特定の化合物はまた、中枢神経系および／または末梢神経系に関して活性であり得るように、ニューロンのナトリウムチャネル、すなわち、Ｎａｖ１．１、１．２、１．３、１．５、１．７、および／または１．８をモジュレートすることにおいて十分な活性を有し得、適切な薬物動態特性を有し得る。結果的に、本開示の化合物はまた、神経障害性起源のてんかんまたは疼痛またはそう痒または頭痛の処置において有用であり得る。
【０１００】
一実施形態では、本開示は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる薬剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、それを必要としている前記哺乳動物、特に、ヒトに、治療有効用量の式Ｉの化合物、または本明細書において開示されている他の新規な化合物もしくは化合物の組合せを投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、病態は、心房性および心室性不整脈、心不全、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行の１つまたは複数から選択される心血管疾患である。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示は、有効用量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としているヒトに投与することを含む、ＱＴ延長症候群の処置のための本明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物を提供する。具体的には、一実施形態では、本開示は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としているヒトに投与することを含む、ＬＱＴ１、ＬＱＴ２、ＬＱＴ３、ＬＱＴ４、およびＬＱＴ５からなる群より選択されるＱＴ延長症候群の処置に有用な前記化合物を提供する。
【０１０２】
「ＱＴ延長症候群」または「ＬＱＴＳ」は、イオンチャネルと称される心臓細胞におけるタンパク質構造またはイオンチャネルの活性をモジュレートするタンパク質構造の機能障害によってもたらされる。これらのチャネルは、イオン、例えば、カリウム、ナトリウムおよびカルシウム分子の流れを制御する。細胞に入り、細胞から出るこれらのイオンの流れは、心臓の電気的活動を生じさせる。これらのチャネルにおける異常は、後天性であるか、または遺伝し得る。後天性形態は通常、処方薬によってもたらされるが、電気再分極を制御しているイオンチャネルの１つを産生するか、または「コード」するいくつかの遺伝子の１つにおいて変異が発生するとき、遺伝性形態が生じる。変異体遺伝子は異常なチャネルが形成されることをもたらし、これらの異常なチャネルは機能不全であり、心臓における電気再分極はさらに時間がかかる。これは、心電図（ＥＣＧ、ＥＫＧ）上で延長されたＱＴ間隔によって顕在化する。
【０１０３】
「ＱＴ延長」または延長されたＱＴ間隔は、心臓を多形性心室頻拍に対して脆弱なものとし、これの１つの種類はトルサード・ド・ポワントとして公知である速い異常な心律動である。補正ＱＴ間隔（または「ＱＴｃ」）は、６０拍／分の心拍数について正規化したＱＴ間隔を表す。ＱＴｃを計算するためのいくつかの方法、例えば、Ｂａｚｅｔｔの式（ＱＴＢ＝ＱＴ／√ＲＲ）、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴＢ＝ＱＴ／３√ＲＲ）、または回帰をベースとするアプローチ（ＱＴＬＣ＝ＱＴ＋０．１５４（１−ＲＲ）（式中、ＲＲは、１つのＱＲＳ群の開始から次のＱＲＳ群の開始までの間隔である）が存在する。
【０１０４】
先天性ＬＱＴＳは、１５の遺伝子の少なくとも１つにおける変異によってもたらされ、３つの遺伝子における変異は、遺伝子型陽性症例の概ね７０％を占める（ＬＱＴ１〜ＬＱＴ３）。
【表Ａ】
2018002745.tif 000016
【０１０５】
上記の表において列挙されたＬＱＴ疾患およびイオンチャネルは、後天性ＬＱＴＳについて遺伝性ＬＱＴＳと同じである。電気再分極を制御するイオンチャネルまたはイオンチャネルモジュレーターの１つを産生または「コード」するいくつかの遺伝子の１つにおいて変異が発生するとき、ＬＱＴＳの遺伝性形態が起こる。ＬＱＴ１〜ＬＱＴ１５として特性決定される少なくとも１５の異なる形態の遺伝性ＬＱＴＳが存在する。これらは最初にＥＣＧトレースの異なる形状によって特性決定され、それに続いて特定の遺伝子変異と関連付けられてきた。ＬＱＴ１形態は最も高頻度であり、遺伝子型決定した患者の概ね３０〜３５％を占める。ＬＱＴ２はその次ぎで約２５〜３０％であり、ＳＣＮ５Ａ変異からのＬＱＴ３は、約５〜１０％を占める。２つの変異を有する患者は全ての患者の１％未満を占めているようであるが、より新規な遺伝子技術によってさらなる患者が研究されるにつれ、これは変化し得る。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としているヒトに投与することを含む、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の処置のための本明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物を提供する。「肥大型心筋症」は、心筋（心筋層）が異常に厚くなるか、または肥大化する疾患である。この肥厚した心筋は、心臓が血液を送り出すことをより困難とし得る。肥大型心筋症はまた、心臓の電気系に影響を与え得る。ＨＣＭは、５００人のうち概ね１人に影響を与える最も一般の遺伝性心臓疾患である。これは、心臓サルコメアの重要な構成要素をコードする遺伝子の常染色体優性変異によってもたらされる。ＨＣＭは、観察される大きさの肥大を生じさせることができる他の心臓または全身状態の非存在下での、不明な左心室（ＬＶ）肥大（典型的には、≧１５ｍｍ厚さの心室壁）として臨床的に認識される。典型的な症状は、息切れ、狭心症、動悸、疲労および失神を含む。僅かな百分率の患者において、突然の心臓死が最初の症状であり得る。ＨＣＭは、若年成人における突然の心臓死の主要原因である。
【０１０７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物での処置に適した病態は、糖尿病または糖尿病性末梢性ニューロパシーである。さらなる実施形態では、病態は、神経因性疼痛、てんかん、頭痛、発作、または麻痺の１つまたは複数をもたらす。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、それを必要としている哺乳動物、特に、ヒトに、治療有効用量の式Ｉの化合物または本明細書において開示されている他の新規な化合物もしくは組合せを投与することを含む、哺乳動物、特に、ヒトにおいて糖尿病を処置する方法を提供する。真性糖尿病は、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の変化；ならびに血管疾患からの合併症の危険性の増加によって特徴付けられる疾患である。糖尿病は、加齢および肥満の両方と関連するため、増えつつある公衆衛生問題である。
【０１０９】
２つの主要なタイプの真性糖尿病が存在する。１）インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ
）としてもまた公知のＩ型、および２）インスリン非依存性または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としてもまた公知のＩＩ型。両方のタイプの真性糖尿病は、不十分な量の循環インスリンおよび／またはインスリンに対する末梢組織の応答の減少によるものである。
【０１１０】
Ｉ型糖尿病は、体の細胞を「ロック解除」してグルコースが細胞に入り、細胞に補給されることを可能とするホルモンであるインスリンを、体が産生できないことに起因する。Ｉ型糖尿病の合併症は、心疾患および脳卒中；網膜症（眼疾患）；腎臓疾患（ネフロパシー）；ニューロパシー（神経損傷）；ならびに良好な皮膚、足および口腔の健康の維持を含む。
【０１１１】
ＩＩ型糖尿病は、体が十分なインスリンを産生することができないことか、または体が天然に産生するインスリンを細胞が使用することができないことに起因する。体がインスリンを最適に使用することができない状態は、インスリン抵抗性と称される。ＩＩ型糖尿病は高血圧を伴うことが多く、これは心疾患に寄与し得る。ＩＩ型真性糖尿病を有する患者において、ストレス、感染、および薬物（例えば、コルチコステロイド）はまた、血糖値の激しい上昇をもたらし得る。脱水を伴って、ＩＩ型糖尿病を有する患者における重度の血糖上昇は、血液重量オスモル濃度（高浸透圧状態）の増加をもたらすことができる。この状態は、昏睡をもたらし得る。
【０１１２】
ラノラジン（遅延ＩＮａ（ＩＮａＬ）の選択的阻害剤であるＲＡＮＥＸＡ（登録商標））は、糖尿病マウスにおいて、β細胞の保存をもたらし、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を増強する抗糖尿病剤であり得ることが示唆されてきた（Ｙ．  Ｎｉｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２０１１年、３３７巻（１号）、５０〜８頁を参照されたい）。したがって、本明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物または新規な化合物もしくは組合せは、単独で、またはラノラジンもしくは他の抗糖尿病剤と組み合わせて、糖尿病の処置のための抗糖尿病剤として有用であり得ることが意図されている。
【０１１３】
５．医薬組成物および投与
本開示によって提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本開示は、活性成分として、本明細書に記載されている化合物の１つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与し得る。このような医薬組成物は、製薬分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ、編を参照されたい）。
【０１１４】
医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングしたデバイス、例えば、ステント、または動脈に挿入する円筒状ポリマーを介することを含めて、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。本明細書に記載されている処方物を調製および／または投与するための方法および手順を当業者は認識する。
【０１１５】
投与のための１つのモードは、非経口であり、特に、注射による。本開示の新規な組成物を注射による投与のために組み込み得る形態は、水性もしくは油性懸濁剤、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を有する乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む。食塩水中の水溶液はまた、通常通り注射のために使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なこれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油をまた用い得る。例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０１１６】
無菌注射用液剤は、必要に応じて上記で列挙されているような様々な他の成分を含む適切な溶媒へと必要とされる量の本開示による化合物を組み込み、それに続いて濾過滅菌によって調製される。一般に、分散物は、基礎となる分散媒および上記で列挙されているものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に様々な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらは活性成分プラスその従前に濾過滅菌した溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる。非経口投与のために、治療有効量、例えば、０．１ｍｇ〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する無菌注射用液剤が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与した実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた関連性のある状況に鑑みて医師により決定されることが理解される。
【０１１７】
経口投与は、本開示による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠剤などによるものでよい。少なくとも１種の本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態でよいこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の役割を果たすとき、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料（上記のような）の形態でよい。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、ならびに無菌パッケージ化散剤の形態でよい。
【０１１８】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが含まれる。処方物はさらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。
【０１１９】
本開示の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与の後に活性成分（複数可）の急速、持続または遅延放出を提供するように処方することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，
３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号において示されている。本開示の方法において使用するための別の処方物は、経皮的な送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本開示の化合物の連続または非連続注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１２０】
組成物は好ましくは、単位剤形で処方される。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、またはアンプル剤）。化合物は一般に、医薬有効量で投与される。経口投与のために、各投与量単位は、１ｍｇ〜１ｇ、または代わりに、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、または４００ｍｇ〜８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有し得る。非経口投与のために、適切な用量は、０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、１ｍｇ〜３００ｍｇ、または代わりに、５ｍｇ〜１００ｍｇの本明細書に記載されている化合物であり得る。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物（複数可）およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた関連性のある状況を考慮して医師により決定されることが理解される。
【０１２１】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本開示の化合物の均一な混合物を含有する固体処方前組成物を形成させる。これらの処方前組成物を均一であると言及するとき、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得るように、活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。
【０１２２】
本開示の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、またはその他の点で配合されて、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与構成要素および外側の投与構成要素を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態である。２種の構成要素は、胃中での崩壊に抵抗し、かつ内側の構成要素が十二指腸中にインタクトのまま移行するか、または放出の遅延を可能にする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種々の材料は、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１２３】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を含む。液体または固体組成物は、上記で記載したような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にし得る。霧状の液剤は、噴霧デバイスから直接吸入してもよく、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸機器に付着し得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻で、適切な様式で処方物を送達するデバイスから投与し得る。
【０１２４】
併用療法
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置される患者は、他の治療剤による処置から利益を得る疾患または状態を示し得る。これらの疾患または状態は、心血
管系の性質のものでよいか、または肺障害、代謝性障害、胃腸障害などと関連し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置される一部の冠血管患者（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｐａｔｉｅｎｔ）は、抗生物質、鎮痛剤、ならびに／または抗うつ薬および抗不安剤である治療剤での処置から利益を得ることができる状態を示す。
【０１２５】
心血管系薬剤併用療法
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と他の治療剤との組合せ処置から利益を得ることができる心血管が関連する疾患または状態には、限定されないが、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含めた狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含めた心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含めた肺高血圧症、うっ血性（または慢性）心不全および拡張期心不全および駆出率が保たれた心不全（拡張期機能障害）、急性心不全を含めた心不全、または再発性虚血が含まれる。
【０１２６】
心血管が関連する疾患または状態を処置するのに適した治療剤には、抗狭心症剤（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｎａｌ）、心不全剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、降圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、および脂質低下剤が含まれる。
【０１２７】
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と心血管が関連する状態を処置するのに適した治療剤との共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、患者が現在受けている標準治療における増強を可能とする。一部の実施形態では、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬は、ラノラジン（ＲＡＮＥＸＡ（登録商標））と共投与される。
【０１２８】
抗狭心症剤
抗狭心症剤は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレートを含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減させることによって心臓が酸素を必要とすることを低減させ、心拍数低下およびより激しくない心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標））、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標））、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ（登録商標））、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ（登録商標））、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ（登録商標））、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標））、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標））、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｔｏｐｒｏｌ（登録商標）ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ（登録商標））、およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））が含まれる。
【０１２９】
ニトレートは動脈および静脈を拡張し、それによって、冠血流を増加させ、血圧を減少させる。ニトレートの例には、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、硝酸イソソルビド、およびイソソルビド−５−モノニトレートが含まれる。
【０１３０】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞中へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管の弛緩をもたらし、それによって、心臓への血液および酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標））、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ（登録商標））、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））、およびニカルジピンが含まれる。
【０１３１】
心不全剤
心不全を処置するのに使用される薬剤には、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤、および強心配糖体が含まれる。利尿剤は組織および循環における過剰な流体を除去し、それによって心不全の症状の多くを緩和する。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））、およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））が含まれる。
【０１３２】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張させ、血流への抵抗性を減少させることによって、心臓に対する作業負荷を低減させる。ＡＣＥ阻害剤の例には、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（登録商標））が含まれる。
【０１３３】
血管拡張剤は、血管を弛緩および拡張させることによって血管への圧力を低減させる。血管拡張剤の例には、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが含まれる。ＡＣＥ阻害剤、ニトレート、カリウムチャネル活性化剤、およびカルシウムチャネル遮断薬もまた、血管拡張剤として作用する。
【０１３４】
強心配糖体は、心臓の収縮力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンピング能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例には、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが含まれる。
【０１３５】
抗血栓剤
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。３つの主要なタイプの抗血栓薬−血小板阻害剤、抗凝血剤、および血栓溶解剤が存在する。
【０１３６】
血小板阻害剤は血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈における凝固を低減させる。血小板阻害剤の例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン（ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えば、アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ（登録商標））が含まれる。ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬はまた、血小板阻害効果を有する。
【０１３７】
抗凝血剤は、血餅が大きくなることを予防し、新たな血餅の形成を予防する。抗凝血剤の例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが含まれる。
【０１３８】
血栓溶解剤は、存在する血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、および組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）が含まれる。
【０１３９】
抗不整脈剤
抗不整脈剤を使用して、心拍数および心律動の障害を処置する。抗不整脈剤の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断薬はまた、抗不整脈剤として使用される。
【０１４０】
アミオダロンおよびドロネダロンの組合せは、興味深いものである（これらの全体が本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１０／００５６５３６号および米国特許出願公開第２０１１／０１８３９９０号を参照されたい）。
【０１４１】
降圧剤
降圧剤を使用して、血圧が正常より一貫して高い状態である高血圧症を処置する。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および血餅形成を含めた心血管疾患の多くの態様と関連する。降圧剤の例には、アルファ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標））、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））、および塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標））；ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標））、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ（登録商標））；中枢性アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標））、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標））、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ（登録商標））；組み合わせたアルファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標））；アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、例えば、グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ（登録商標））、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ（登録商標））；中枢神経系作用降圧薬、例えば、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；抗アンジオテンシンＩＩ剤；ＡＣＥ阻害剤、例えば、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））；アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））；利尿剤；直接血管拡張剤、例えば、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ（登録商標））、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ（登録商標）ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ（登録商標））、ベラパミル；ならびにカリウムチャネル活性化剤、例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ニコランジル、およびピナシジルが含まれる。高血圧症を患っている患者は、患者に本明細書に開示されている式Ｉの化合物を少なくとも１種の降圧性治療剤と組み合わせて投与することを含む、併用療法での処置から利益を得てもよい。
【０１４２】
脂質低下剤
脂質低下剤を使用して、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖（ｆａｔｔｙ  ｓｕｇａｒ）の量を低下させる。脂質低下剤の例には、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））、およびスタチン、例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））が含まれる。
【０１４３】
本開示において、急性冠疾患事象を示す患者は、二次的な医学的状態、例えば、代謝性障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害の１つまたは複数を患うことが多い。このような患者は、患者に式Ｉの化合物を少なくとも１種の治療剤（本明細書において開示されている有望な併用療法剤）と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、併用療法の処置から利益を得てもよい。
【０１４４】
肺障害の併用療法
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、限定されないが、肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および気腫が含まれる。肺障害を処置するために使用される治療剤の例には、ベータ２アゴニストおよび抗コリン作用薬を含めた気管支拡張剤、コルチコステロイド、ならびに電解質補充物が含まれる。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標）、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標））、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、マグネシウム、およびカリウムが含まれる。
【０１４５】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺障害の一形態である。ＰＡＨの処置に有用な化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ５受容体アンタゴニストなどを含む。ＰＡＨの処置のために有用な薬剤の例には、例えば、アンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、マシテンタン（ｍａｃｉｃｅｎｔａｎ）（Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標））、リオシグアト（Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標））、エポプロステノール（Ｅｐｏｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）ナトリウム（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（ｔｒｅｓｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標））、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））が含まれる。
【０１４６】
本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物および肺障害を処置するために使用される薬剤（複数可）の組合せを投与することを含む、肺障害の処置または予防法のために使用し得る。
【０１４７】
代謝性障害の併用療法
代謝性障害の例には、限定されないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含めた糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇が含まれる。
【０１４８】
代謝性障害を処置するために使用される治療剤の例には、上記の「心血管系薬剤併用療
法」セクションにおいて記載されているような降圧剤および脂質低下剤が含まれる。代謝性障害を処置するために使用されるさらなる治療剤には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン模倣物が含まれる。本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物を、単独でまたは代謝性障害を処置するために使用される薬剤（複数可）と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、代謝性障害の処置または予防法のために使用し得る。
【０１４９】
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、例えば、アテローム性動脈硬化の結果として内臓、腕、および脚に血液を供給する動脈が完全または部分的にブロックされるときに発生する状態である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含めた、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈および静脈）に関連する障害である。本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物を、単独でまたは末梢血管障害を処置するために使用される薬剤（複数可）と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、末梢血管障害の処置または予防法のために使用し得る。
【０１５０】
胃腸障害の併用療法
胃腸障害は、胃腸管と関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が含まれる。
【０１５１】
胃腸障害を処置するために使用される治療剤の例には、プロトンポンプ阻害剤、例えば、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、ラベプラゾール；Ｈ２遮断薬、例えば、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））、ニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標））；プロスタグランジン、例えば、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標））；スクラルファート；および制酸剤が含まれる。
【０１５２】
抗生物質、鎮痛剤、抗うつ薬および抗不安剤の併用療法
急性冠疾患事象を示す患者は、本明細書に開示されている化合物と組み合わせた、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ薬および抗不安剤である治療剤（複数可）の投与から利益を得る状態を示し得る。
【０１５３】
抗生物質
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含めた微生物を死滅させるか、または増殖を停止させる治療剤である。抗生物質剤の例には、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標））、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（登録商標））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（登録商標））、セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ（登録商標））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ（登録商標））、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標））、カルバペネム、およびモノバクタムを含めたβ−ラクタム抗生物質；テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン；マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン；アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン；キノロン、例えば、シプロフロキサシン；環状ペプチド、例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン；
リンコサミド、例えば、クリンダマイシン；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド；ならびにサルファ系抗生物質、例えば、スルフイソキサゾールが含まれる。本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物を、単独で、または細菌感染を処置するために使用される薬剤（複数可）と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、細菌感染の処置または予防法のために使用し得る。
【０１５４】
鎮痛剤
鎮痛剤は、疼痛を緩和するために使用される治療剤である。鎮痛剤の例には、オピエートおよびモルヒネ様作用薬（ｍｏｒｐｈｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）、例えば、フェンタニルおよびモルヒネ；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。ＮａＶ１．７および１．８ナトリウムチャネルの阻害によって神経因性疼痛を処置する本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮して、鎮痛剤との組合せが特に想定される。米国特許出願公開第２００９０２０３７０７号を参照されたい。
【０１５５】
抗うつ薬および抗不安剤
抗うつ薬および抗不安剤は、不安障害、うつ病を処置するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤およびトランキライザーとして使用されるものを含む。抗うつ薬および抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム；エンゾジアゼピン（ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）；バルビツレート；グルテチミド；抱水クロラール；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標）、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｔｒａ（登録商標）、Ｇｌａｄｅｍ（登録商標）、Ｓｅｒｌｉｆｔ（登録商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ（登録商標））；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標））；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｓａｒａｆｅｍ（登録商標）、Ｆｌｕｃｔｉｎ（登録商標）、Ｆｏｎｔｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｄｅｐ（登録商標）、Ｆｌｕｄｅｐ（登録商標）、Ｌｏｖａｎ（登録商標））；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ（登録商標））；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｍｉｌ（登録商標）、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ（登録商標））；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標）、Ａｒｏｐａｘ（登録商標））；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））；ならびにブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））が含まれる。
【０１５６】
したがって、本開示の一態様は、組合せ処置または予防法のための、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬、および本明細書において開示されている少なくとも１種の治療剤を含む組成物を提供する。代替の実施形態では、組成物は、組合せ処置または予防法のための、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬、および本明細書における少なくとも２種の治療剤を含む。さらなる代替の実施形態では、組成物は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも３種の治療剤、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも４種の治療剤、または本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および少なくとも５種の治療剤を含む。
【０１５７】
併用療法の方法は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および治療剤（複数可）を含有する単一の処方物の共投与、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および治療剤（複数可）を含む複数種の処方物の本質的に同時の投与、ならびに本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および治療剤（複数可）の任意の順序での連続した投与を含み、好ましくは、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬および治療剤（複数可）が、これらの治療効果を同時に発揮する期間が存在する。
【０１５８】
６．実施例の化合物の合成
本開示の化合物は、本明細書において開示されている方法、ならびに本明細書における本開示および当技術分野で周知の方法を考慮して明白であるその慣例的な修正を使用して調製し得る。通常および周知の合成法を、本明細書における教示に加えて使用し得る。本明細書に記載されている化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩによって記載される構造を有する化合物、または本明細書において開示されている他の式もしくは化合物の合成は、下記の実施例において記載されているように達成し得る。入手可能である場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から商業的に購入し得る。
【０１５９】
一般合成
本開示による化合物の典型的な実施形態は、下記の一般反応スキームを使用して合成し得る。置換基が定義される所望の生成物を考慮して、必要とされる出発材料は一般に、本明細書において開示されている一般スキームに基づいた検査によって決定し得ることは明らかである。出発材料は典型的には、商業的供給源から得られるか、または公表された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、本明細書において開示されているスキームに関して合成される化合物の構造の検査によって、各置換基の同一性を提供する。
【０１６０】
合成反応パラメーター
本開示の化合物は、例えば、下記の一般方法および手順を使用して容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件をまた使用し得ることを認識されたい。最適または適切な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、慣例的な最適化手順によって、または当技術分野を参照することによって当業者が決定し得る。
【０１６１】
さらに、当業者には明らかであろうように、通常の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９年）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１６２】
さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮した混合物として調製または単離することができる。全てのこのような立体異性体（および濃縮した混合物）は、他に示さない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮した混合物）は、例えば、当技術分野において周知の光学活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製し得る。代わりに、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１６３】
下記の反応のための出発材料は一般に公知の化合物であり、または公知の手順もしくはその明白な修正によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）から入手可能である。その他は、標準的な参考書、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ
ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、
Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および追補（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）に記載されている手順またはその明白な修正によって調製し得る。
【０１６４】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性溶媒」は、これと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。反対のものが指定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは、窒素下で行われる。
【０１６５】
用語「ｑ．ｓ．」は、述べた機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量（すなわち、１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。
【０１６６】
式Ｉの化合物の合成
【化１０】
2018002745.tif 000017
一般に、所望のＲ４、Ｒ６、およびＲ７置換基を有する式（１）のサリチルアルデヒド（ｓａｌｉｃｙｌａｄｅｈｙｄｅ）誘導体は、適切な脱離基、例えば、ブロモまたは他の適切な脱離基を有する出発材料として用いられる。式（１）の化合物は、還元的アミノ化反応において、式（Ｉ）の所望の（ＣＲ２Ｒ２’）ｎ−Ｒ１基を有する適切なアミンと反応し、第二級アミンカップリング生成物（３）を形成する。当業者は、還元的アミノ化反応を達成するための方法を認識している。化合物（３）を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下でのビスイミダゾリルカルボニル（カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とも称される）を使用したカルボニル挿入反応によって環化し、ベンゾイソキサジノン（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｉｎｏｎｅ）化合物４を形成させる。中間体（４）およびＲ５基のボロン酸またはボロン酸エステル源のパラジウム触媒（鈴木）カップリングによって、示されるような式（６）の化合物が得られる。
【０１６７】
所望の式（Ｉ）の化合物または他の化合物または本明細書において開示されているものによる、アリール、ヘテロアリールまたは複素環コアを有する他のＲ５基は、ボロン酸カ
ップリングパートナーまたは他のカップリング反応パートナーとして導入して、アリール、ヘテロアリール、または複素環式Ｒ５基を有する化合物（６）または式（Ｉ）の化合物の所望の類似体を調製し得ることを当業者は認識する。
【０１６８】
複素環式Ｒ１基を有する式（Ｉ）の化合物、例えば、イミダゾリル、ピリミジンまたはチアゾリルの調製は、複素環末端を有するアミンから出発することによって達成し得る。下記のスキーム２は、化合物（１２）の形成を示す上記の一般スキーム１の具体例であり、Ｒ１は、複素環、例えば、ピリミジニルである。
【化１１】
2018002745.tif 000018
【０１６９】
上のスキーム２に示されるように、任意選択で置換されている２−ヒドロキシ，５−ブロモベンズアルデヒド（７）を還元的アミノ化条件下で任意選択で置換されている２−アミノメチルピリミジン塩酸塩（８）と反応させ、カップリングしたアミン生成物（９）を得る。例えば、還元的アミノ化は、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフランまたは１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ；適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン中で；適切な温度条件、例えば、概ね室温下で、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して行い、カップリングした生成物（９）を得てもよい。次いで、カップリングした生成物（９）を、公知のカルボニル挿入反応条件下で、または実施例セクションにおいて本明細書で開示されているようにカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させる。例えば、カップリングは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン；適切な塩基、例えば、トリエチルアミン中；および適切な温度条件下、例えば、約６５℃で行って、カルバメート生成物（１０）を得てもよい。次いで、カルバメート（１０）を、適切な触媒反応条件（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、トルエン／ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ混合物（３：１：１））下で任意選択で置換されているフェニルボロン酸（１１）（あるいは他のアリール、ヘテロアリール、または複素環式ボロン酸もしくはエステル）と反応させ、所望の化合物（１２）または式（Ｉ）の類似体または本明細書における他の実施形態が得られる。
【０１７０】
任意選択のコア合成
一実施形態では、本開示の化合物は、アルデヒドおよびアミンの供給源を反転させることによって作製して、還元的アミノ化生成物を生成し得る。例えば、スキーム３は、式（Ｉ）の化合物または本明細書において開示されている他の実施形態を形成するための反転した還元的アミノ化パートナーの使用を強調し、ここでＲ１は、複素環（例えば、任意選択で置換されているチアゾリル）である。スキームはまた、本開示の化合物に適用可能であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。スキーム（３）において、アルデ
ヒド（１３）は、還元的アミノ化条件下でベンジルアミン化合物（１４）と反応して、化合物（１５）が得られる。化合物（１５）をカルボニル化して、環状カルバメート（１６）を形成させ、これを次いで、鈴木カップリング反応によって任意選択で置換されているフェニルボロン酸（１７）またはエステル（あるいは任意選択で置換されているヘテロアリールまたは複素環式ボロン酸もしくはエステル）とカップリングし、化合物（１８）を得る。
【化１２】
2018002745.tif 000019
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物または本明細書において開示されている他の実施形態（Ｒ３は、アルキルまたは他の開示されている置換基である）は、アルデヒドの代わりに対応するケトンを利用することによって調製し得る。
【化１３】
2018002745.tif 000020
【０１７２】
例えば、スキーム４は、ケトン（１９）から出発する化合物（２２）、式（Ｉ）の化合物の形成を示す。ケトン（１９）は、アミン（２）で還元的にアミノ化し、従前に記載した手順に従ってカップリングした第二級アミン（１９）を生成させる。アミン（１９）をカルボニル化して、カルバメート（２０）を形成させる。カルバメート（２０）をボロン酸またはエステルとして導入されるＲ５基とカップリングさせて、化合物（２２）を得る。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ６は、Ｒ５のフェニル環と合わさって、１個または２個の基で任
意選択で置換されている四環式環を形成する）は、下記のスキーム５の手順または当業者には公知のその修正に従って調製し得る。
【化１４】
2018002745.tif 000021
【０１７４】
スキーム５において示すように、式（Ｉ）の化合物のＲ６位上にアルキル、例えば、メチル置換基を有する適切に置換されたサリチルアルデヒド誘導体は、還元的アミノ化条件下でアミン（８）と反応して、化合物（２３）を生成し得る。次いで、化合物（２３）を環化し、本明細書に記載されているカルボニル挿入手順を使用してカルバメート（２４）を形成させる。次いで、従前に記載された鈴木カップリング手順を使用して、カルバメート（２４）を適切に置換された脱離基、例えば、ハロゲンを有するボロン酸供給源とカップリングさせ、中間体（２５）を形成させる。次いで、カップリングした生成物（２５）を、適切なリガンド（例えば、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド）および本明細書に開示されているか、または当業者には公知の反応条件を使用して、ベンジルのＣ−Ｈ結合のパラジウム触媒活性化によって四環式環生成物（２７）へと環化させる。例えば、Ｔａｏ，  ＴｉｎＷｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｏｌｙａｒｅｎｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ
Ｂｅｎｚｙｌｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ、Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．、２０１０年、３５２巻、３２６７〜３２７４頁を参照されたい。
【０１７５】
上記に提供したスキームにおいて、反応は、いくつかの異性体生成物の生成をもたらし得、これらのいずれかまたは全ては従来の技術を使用して単離および精製し得ることをまた認識されたい。
【実施例】
【０１７６】
本開示の実施形態を示すために下記の実施例を含める。下記の実施例において開示する
技術は、本発明者らによって本開示の実施において良好に機能することが発見された技術を表し、したがって、その実施のための好ましいモードを構成すると考えることができることを当業者は認識するはずである。しかし、開示されている特定の実施形態において変化を行うことができ、本開示の精神および範囲から逸脱することなしに類似または同様の結果を依然として得ることができることを、本開示に鑑みて、当業者は認識するはずである。
【０１７７】
略語および頭字語のリスト
【表Ｂ−１】
2018002745.tif 000022
【表Ｂ−２】
2018002745.tif 000023
【０１７８】
実施例
【化１５】
2018002745.tif 000024
【０１７９】
（実施例１）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−
オン
【化１６】
2018002745.tif 000025
【０１８０】
５−ブロモサリチルアルデヒド（２．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリミジンＨＣｌ（３．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０：２ｍＬ）混合物中で合わせ、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５〜７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下でＲＴにて数時間撹拌した。反応が完了または実質的に完了した後、１当量のＮａＢＨ４を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な水素化物を、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を濃縮し、有機溶媒の大部分を除去した。水を加え、有機相をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮して、Ａを得た。
【０１８１】
Ａ（２．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、それに続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２〜４時間還流させた。ＬＣＭＳは、所望の生成物Ｂへの完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解した。濃縮物を、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機溶媒を除去し、残渣を次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。
Ｂ（０．６２５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２］（０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ（円形２〜５ｍＬサイズ）中でトルエン（３ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）、および水（１ｍｌ）と合わせた。二相性反応混合物を、７０Ｃにて１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をセライトのプラグに通して酢酸エチルと共に濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、それに続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１の化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.53-7.28 (m, 4H),7.20-7.08 (m, 2H), 7.02(dd, J=8.5, 1.2Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81(s, 3H).
【０１８２】
下記の実施例の化合物について、実施例１の化合物を調製するのと同様の手順を用いた。所望の生成物を得るために実施例１の化合物における基に対応するバリエーションを導入するのに必要な類似の出発材料を使用することを当業者は認識している。例えば、適切に置換された５−ブロモサリチルアルデヒドを使用して、ベンゾイソキサジノンコアのフェニル基上に置換基を導入し得る。同様に、適切に置換されたボロン酸試薬または類似体を用いて、式Ｉの所望の置換基Ｒ５を達成するのとちょうど同じように、２−アミノメチルピリジンの代わりに適切に任意選択で置換されているアミンを用いて、所望の−（ＣＲ２Ｒ２’）ｎ−Ｒ１基を達成する。
【０１８３】
（実施例２）
３−（ピリジン−４−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化１７】
2018002745.tif 000026
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.72-8.59(m, 2H), 7.95-7.75(m,4H), 7.70(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H),7.64(d, J=2.2Hz, 1H), 7.58(d, J=5.6Hz, 2H),7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H),4.62(s, 2H).
【０１８４】
（実施例３）
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化１８】
2018002745.tif 000027
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H),7.88-7.68(m, 2H), 7.70-7.50(m, 2H),7.51-7.38(m, 3H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H),4.81(s, 2H), 4.75(s, 2H).
【０１８５】
（実施例４）
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化１９】
2018002745.tif 000028
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H), 7.87(d,J=8.3Hz, 2H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H),7.76-7.61(m, 2H), 7.44(t, J=4.9Hz, 1H),7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.81(s,
2H),4.77(s, 2H).
【０１８６】
（実施例５）
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２０】
2018002745.tif 000029
【０１８７】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H),7.73-7.51(m, 4H), 7.51-7.33(m, 2H), 7.18(d,J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s,2H), 2.34(s, 3H).
【０１８８】
（実施例６）
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２１】
2018002745.tif 000030
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H),7.81-7.61(m, 4H), 7.60-7.48(m, 1H), 7.45(t,J=4.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H),4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
【０１８９】
（実施例７）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２２】
2018002745.tif 000031
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.67(t,J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.40(m, 4H),7.40-7.30(m, 1H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s,2H), 4.76(s, 2H).
【０１９０】
（実施例８）
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２３】
2018002745.tif 000032
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.45(t,J=4.9Hz, 1H), 7.38-7.28(m, 3H),7.26(d, J=2.1Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H),4.81(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.27(s,3H).
【０１９１】
（実施例９）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２４】
2018002745.tif 000033
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.86-8.74(m, 2H), 7.50-7.29(m,4H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.02(dt,J=8.6, 1.2Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H),3.80(s, 3H).
【０１９２】
（実施例１０）
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２５】
2018002745.tif 000034
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.84(dd,J=11.9, 2.0Hz, 1H), 7.76-7.55(m,4H), 7.45(t, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz,1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
【０１９３】
（実施例１１）
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２６】
2018002745.tif 000035
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.77(d, J=4.9Hz, 2H), 7.80(dd, J=11.1, 2.1Hz,1H),7.76-7.62(m, 3H), 7.62-7.52(m, 1H), 7.41(t, J=4.9Hz, 1H), 7.19(d, J=9.2Hz,1H),5.01(d, J=17.2Hz, 1H), 4.80(d, J=6.5Hz, 1H), 4.71(d, J=17.2Hz, 1H),1.53(d,J=6.5Hz, 3H).
【０１９４】
（実施例１２）
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２７】
2018002745.tif 000036
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.83-7.70(m, 2H), 7.71-7.52(m,2H),7.51-7.38(m, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.27(s,3H).
【０１９５】
（実施例１３）
３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２８】
2018002745.tif 000037
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.94-7.76(m, 4H), 7.76-7.61(m,2H), 7.21(d,J=8.5Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.27(s, 3H).
【０１９６】
（実施例１４）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化２９】
2018002745.tif 000038
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.67(t, J=8.8Hz, 1H),7.59-7.41(m, 3H),7.41-7.29(m, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.72(s,2H), 2.27(s,
3H).
【０１９７】
（実施例１５）
３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３０】
2018002745.tif 000039
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.66(d, J=5.2Hz, 1H), 7.83-7.71(m, 2H), 7.71-7.53(m,2H),7.52-7.40(m, 2H), 7.34(d, J=5.2Hz, 1H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 4.69(s,2H),4.67(s, 2H), 2.60(s, 3H).
【０１９８】
（実施例１６）
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３１】
2018002745.tif 000040
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 2H), 7.84-7.70(m, 2H), 7.66-7.52(m,2H),7.51-7.40(m, 2H), 7.37(t, J=4.9Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.63(s,2H),3.85(t, J=7.3Hz, 2H), 3.25(t, J=7.3Hz, 2H).
【０１９９】
（実施例１７）
３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３２】
2018002745.tif 000041
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 1H), 7.98-7.73(m, 4H), 7.75-7.55(m,2H), 7.37(t,J=4.9Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.85(t, J=7.3Hz,2H), 3.25(t,J=7.3Hz, 2H).
【０２００】
（実施例１８）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３３】
2018002745.tif 000042
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.73(m, 2H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.21-7.08(m, 4H),4.60(s, 2H),3.90-3.75(m, 5H), 3.24(m, 2H).
【０２０１】
（実施例１９）
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３４】
2018002745.tif 000043
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 2H), 7.57-7.43(m, 2H), 7.44-7.31(m,4H), 7.08(d,J=8.5Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 4.05(t, J=6.3Hz, 2H), 3.84(t, J=7.3Hz,2H)
, 3.24(t,J=7.3Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H).
【０２０２】
（実施例２０）
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３５】
2018002745.tif 000044
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78-8.71(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.86(d,J=7.9Hz, 1H),7.63-7.55(m, 1H), 7.56-7.48(m, 2H), 7.46(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H),7.31-7.23(m,
3H), 7.12(d, J=8.5Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.73(s, 2H).
【０２０３】
（実施例２１）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３６】
2018002745.tif 000045
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76(d, J=5.4Hz, 1H), 8.13-8.05(m,1H), 7.86(d,J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.47-7.35(m, 2H), 7.26(s, 1H),7.17-7.01(m, 3H),5.00(s, 2H), 4.72(s, 2H).
【０２０４】
（実施例２２）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３７】
2018002745.tif 000046
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.82-8.73(m, 1H), 8.20-8.08(m, 1H),7.96-7.86(m,
1H), 7.70-7.59(m, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.24(m, 1H),7.09(d, J=8.5Hz,
1H), 6.93-6.85(m, 1H), 6.81(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.70(s, 2H),3.81(s, 3H).
【０２０５】
（実施例２３）
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３８】
2018002745.tif 000047
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.84-8.72(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.94(m,1H),7.72-7.59(m, 1H), 7.24-6.97(m, 6H), 5.03(s, 2H), 4.73(s, 2H), 2.24(s, 3H).
【０２０６】
（実施例２４）
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化３９】
2018002745.tif 000048
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.79(d, J=5.3Hz, 1H), 8.22-8.08(m,1H), 7.98-7.88(m,1H), 7.75-7.56(m, 5H), 7.51(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.33(d,J=2.1Hz, 1H), 7.14(d,J=8.5Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.76(s, 2H).
【０２０７】
（実施例２５）
６−（２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４０】
2018002745.tif 000049
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.59-7.26(m, 6H), 7.15(d,J=8.5Hz, 1H),4.80(s, 2H), 4.79-4.66(m, 3H), 1.23(d, J=6.0Hz, 5H).
【０２０８】
（実施例２６）
６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４１】
2018002745.tif 000050
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.73(m,1H), 7.70-7.52(m, 2H),7.52-7.38(m,3H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
【０２０９】
（実施例２７）
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４２】
2018002745.tif 000051
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.60-7.28(m, 6H), 7.15(d,J=8.5Hz, 1H),4.82(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.05(t, J=6.3Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 0.92(t,J=7.4Hz,3H).
【０２１０】
（実施例２８）
６−（２−プロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４３】
2018002745.tif 000052
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.54-7.31(m, 5H), 7.20-7.05(m,2H), 7.00(d,J=8.4Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.99(t, J=6.3Hz, 2H),1.67(m,
2H),0.91(t, J=7.4Hz, 3H).
【０２１１】
（実施例２９）
３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４４】
2018002745.tif 000053
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.84-7.72(m, 2H), 7.70-7.54(m,2H),7.50-7.40(m, 2H), 7.31(d, J=5.1Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 4.76(m,4H),2.46(s, 3H).
【０２１２】
（実施例３０）
３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４５】
2018002745.tif 000054
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.88(m, 2H), 7.81(m, 2H),7.76-7.63(m, 2H),7.31(d, J=5.1Hz, 1H), 7.22(d, J=8.5Hz, 1H), 4.77(m, 4H),2.46(s, 3H).
【０２１３】
（実施例３１）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４６】
2018002745.tif 000055
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=5.1Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.34-7.27(m,2H),7.12-7.08(m, 2H), 7.00(d, J=7.0Hz, 1H), 4.72(m, 4H), 3.79(s, 3H), 2.44(s,3H).
【０２１４】
（実施例３２）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４７】
2018002745.tif 000056
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=5.1Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.57-7.41(m, 3H),7.37-7.24(m,2H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 4.74(m, 4H), 2.44(s, 3H).
【０２１５】
（実施例３３）
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４８】
2018002745.tif 000057
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 6H), 7.15(d,J=8.4Hz, 1H),4.74-4.72(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.27(s, 3H).
【０２１６】
（実施例３４）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化４９】
2018002745.tif 000058
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 7.37-7.36(m,3H), 7.13(d,J=8.4Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.84(s, 3H).
【０２１７】
（実施例３５）
６−（２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５０】
2018002745.tif 000059
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.50-7.38(m,2H),7.35-7.33(m, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.75(s, 2H),4.15(q,J=6.9Hz, 2H), 1.29(t, J=6.9Hz, 3H).
【０２１８】
（実施例３６）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５１】
2018002745.tif 000060
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=4.9Hz, 2H), 7.86-7.73(m, 2H), 7.69-7.66(m,1H),7.63-7.49(m, 2H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H),4.78(s,2H).
【０２１９】
（実施例３７）
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５２】
2018002745.tif 000061
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=4.9Hz, 2H), 7.69(d, J=1.9Hz, 1H), 7.61(d,J=7.5Hz, 1H),7.50-7.40(m, 2H), 7.35(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.29(d, J=2.0Hz,1H), 7.18(d,J=8.4Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H), 2.32(s, 3H).
【０２２０】
（実施例３８）
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５３】
2018002745.tif 000062
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.71-7.49(m, 6H), 7.45(s, 1H),7.17(d,J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.77(s, 2H), 1.36(d, J=2.0Hz, 2H), 1.16(s,2H).
【０２２１】
（実施例３９）
６−（２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５４】
2018002745.tif 000063
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.54-7.32(m, 4H), 7.20-7.04(m,2H),7.06-6.93(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.78-4.59(m, 3H), 1.23(d, J=6.0Hz, 6H).
【０２２２】
（実施例４０）
６−（２−エトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５５】
2018002745.tif 000064
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.50-7.35(m, 4H), 7.15-7.07(m,2H),7.03-6.97(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.08(m, 2H), 1.27(t, J=6.9Hz,3H).
【０２２３】
（実施例４１）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５６】
2018002745.tif 000065
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=1.0Hz, 2H), 7.88-7.72(m, 2H), 7.69-7.65(m,1H),7.64-7.46(m, 2H), 7.23(d, J=8.5Hz, 1H), 4.76-4.73(m, 4H), 2.27(s, 3H).
【０２２４】
（実施例４２）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５７】
2018002745.tif 000066
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.38-7.36(m,3H), 7.15(d,J=8.5Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.72(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.27(s, 3H).
【０２２５】
（実施例４３）
６−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５８】
2018002745.tif 000067
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.68(d, J=1.8Hz, 1H),7.64-7.55(m, 1H),7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.28(d,J=2.1Hz, 1H), 7.18(d,J=8.4Hz, 1H), 4.75-4.71(m, 4H), 2.29(s, 3H) 2.25(s, 3H).
【０２２６】
（実施例４４）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化５９】
2018002745.tif 000068
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.80(m, 1H), 7.56-7.42(m, 2H), 7.42-7.28(m, 5H),7.14(d,J=8.5Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.53(s, 3H).
【０２２７】
（実施例４５）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６０】
2018002745.tif 000069
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.64(m, 4H), 7.63-7.48(m, 2H), 7.34(d, J=2.8Hz,2H), 7.23(d,J=8.5Hz, 1H), 4.71-4.67(m, 4H), 2.52(s, 3H).
【０２２８】
（実施例４６）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６１】
2018002745.tif 000070
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.87(t, J=7.8Hz, 1H), 7.47-7.28(m, 5H), 7.12(d,J=8.4Hz, 2H),7.01-6.99(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.53(s, 3H).
【０２２９】
（実施例４７）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６２】
2018002745.tif 000071
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.80(m, 1H), 7.65(t, J=8.7Hz, 1H), 7.55-7.43(m,3H),7.43-7.29(m, 3H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.53(s,3H).
【０２３０】
実施例４８〜５１の化合物は、５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトンを５−ブロモ
サリチルアルデヒドの代わりに用いた以外は、実施例１〜４７の化合物と同様の様式で調製した。
【０２３１】
（実施例４８）
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６３】
2018002745.tif 000072
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.75(d, J=4.9Hz, 2H),7.84-7.73(m, 2H), 7.68-7.57(m, 2H),7.49-7.33(m, 3H), 7.23-7.13(m, 1H), 5.00(d,J=17.2Hz, 1H), 4.80(q, J=6.5Hz,1H), 4.69(d, J=17.2Hz, 1H), 1.51(d, J=6.5Hz,3H).
【０２３２】
（実施例４９）
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６４】
2018002745.tif 000073
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.76(d, J=4.9Hz, 2H),7.95-7.83(m, 2H), 7.80(d, J=8.3Hz, 2H),7.75-7.64(m, 2H), 7.40(t, J=4.9Hz, 1H),7.21(d, J=9.1Hz, 1H), 5.01(d, J=17.2Hz,1H), 4.82(q, J=6.5Hz, 1H), 4.70(d,J=17.2Hz, 1H), 1.52(d, J=6.5Hz, 3H).
【０２３３】
（実施例５０）
４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６５】
2018002745.tif 000074
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.75(d, J=4.9Hz, 2H),7.78-7.62(m, 4H), 7.58(t, J=8.0Hz, 1H),7.46-7.29(m, 2H), 7.23-7.11(m, 1H),5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 4.81(q, J=6.5Hz,1H), 4.69(d, J=17.2Hz, 1H), 1.52(d,J=6.5Hz, 3H).
【０２３４】
（実施例５１）
４−メチル−６−（３−フェノキシフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６６】
2018002745.tif 000075
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.77(d, J=4.9Hz, 2H), 7.62(d,J=8.0Hz, 2H), 7.52-7.32(m, 6H),7.15(ddt, J=8.4, 7.2, 1.1Hz, 2H), 7.10-7.02(m,2H), 7.02-6.92(m, 1H), 5.01(d,J=17.2Hz, 1H), 4.81(q, J=6.3Hz, 1H), 4.70(d,J=17.2Hz, 1H), 1.52(d, J=6.5Hz,3H).
【０２３５】
（実施例５２）
【化６７】
2018002745.tif 000076
実施例５２の化合物を、下記の手順に従って調製した。
【化６８】
2018002745.tif 000077
【０２３６】
４−メチル−２−チアゾールカルボキサルデヒド（１．９８ｍｍｏｌ）および２−アミノメチル−４−ブロモフェノール（２．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０：２ｍｌ）混合物に加え、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５〜７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下でＲＴにて撹拌した。得られた混合物を、数時間撹拌した。１．０当量のＮａＢＨ４を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。過剰な水素化物を、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を濃縮し、有機溶媒の大部分を除去した。水を加え、有機相をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、Ａを得た。
【０２３７】
Ａ（１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、それに続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２〜４時間還流させた。ＬＣＭＳは、所望の生成物Ｂへの完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解した。濃縮物を、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機溶媒を除去し、残渣を次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。
【０２３８】
Ｂ（０．０７４ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．０８８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２］（０．００４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１４８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ（
円形２〜５ｍＬサイズ）中でトルエン（３ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）と合わせた。二相性反応混合物を、７０Ｃにて１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をセライトのプラグに通して酢酸エチルと共に濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、それに続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５９の所望の化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.73 (m, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27 (d,J=1.1Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.36 (d,J=1.0Hz, 3H).
【０２３９】
下記の実施例は、適切な類似の試薬を使用して実施例５２の手順によって調製し、それぞれの所望の化合物を得た。
【０２４０】
（実施例５３）
６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化６９】
2018002745.tif 000078
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.83(dd, J=12.0, 2.1Hz, 1H),7.75-7.55(m, 4H), 7.26(q,
J=1.0Hz,1H), 7.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.35(d, J=1.0Hz,3H).
【０２４１】
（実施例５４）
６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７０】
2018002745.tif 000079
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.72-7.65(m, 1H), 7.66-7.60(m,2H), 7.60-7.52(m, 1H), 7.38(dd,J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.26(q, J=1.0Hz, 1H), 7.17(d,J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H),4.68(s, 2H), 2.38-2.28(m, 6H).
【０２４２】
（実施例５５）
６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７１】
2018002745.tif 000080
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.66(t, J=8.8Hz, 1H), 7.60-7.41(m, 3H), 7.41-7.31(m,1H),7.29-7.12(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.35(d, J=1.0Hz, 3H).
【０２４３】
（実施例５６）
６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７２】
2018002745.tif 000081
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, J=2.1Hz, 1H), 7.79-7.55(m, 4H), 7.26(d,J=1.0Hz, 1H),7.17(d, J=8.6Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.36(d, J=1.0Hz,3H).
【０２４４】
（実施例５７）
６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７３】
2018002745.tif 000082
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.70(d, J=2.3Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6Hz, 1H), 7.48(d,J=2.1Hz, 1H),7.44-7.35(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, J=8.2Hz, 1H), 4.86(s, 2H),4.68(s, 2H),2.35(s, 3H).
【０２４５】
（実施例５８）
６−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７４】
2018002745.tif 000083
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.32(m, 3H), 7.26(d, J=1.4Hz, 1H), 7.12(d,J=8.5Hz, 2H),7.06-6.93(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.35(s, 3H).
【０２４６】
（実施例５９）
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【化７５】
2018002745.tif 000084
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.81-7.59(m, 4H), 7.54(dd,J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.26(d, J=1.3Hz, 1H),7.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H),4.68(s, 2H), 2.36(d, J=1.1Hz, 3H).
【０２４７】
（実施例６０）
３−（ピリミジン−２−イルメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフルオレノ［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−２（１０Ｈ）−オン
【化７６】
2018002745.tif 000085
実施例４７の化合物は、下記の手順に従って調製する。
【化７７】
2018002745.tif 000086
【０２４８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（０．９４ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジンＨＣｌ（１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０：１ｍＬ）中で合わせ、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下でＲＴにて撹拌した。得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、１．０当量のＮａＢＨ４を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な水素化物を、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を濃縮し、有機溶媒の大部分を除去した。水を加え、有機相をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、Ａを得た。Ａ（０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、それに続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２〜４時間還流させた。ＬＣＭＳは、所望の生成物Ｂへの完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、濃縮物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機溶媒を除去し、残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４９】
Ｂ（０．２８７ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ボロン酸（０．３４５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２］（０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応チューブ（円形２〜５ｍＬサイズ）中でトルエン（３ｍｌ）、２−プロパノール（１ｍｌ）、および水（１ｍｌ）と合わせた。二相性反応混合物を、７０Ｃにて１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をセライトのプラグに通して酢酸エチルと共に濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、それに続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｃを得た。
【０２５０】
Ｃ（０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド（ＩＰｒ−ＨＣｌ）（０．００４）、酢酸パラジウム（０．００２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰを、マイクロ波反応チューブ（円形２〜５ｍＬサイズ）中で合わせた。混合物を、１３０Ｃにて一晩加熱した。冷却した後、溶液をトルエンで抽出し、水で洗浄した。有機物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６０の化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.60(d, J=2.2Hz, 1H), 7.51-7.27 (m, 3H), 4.81 (d, J=14.5Hz, 4H), 4.01(s,
2H).
【０２５１】
下記の実施例６１〜７０は、本明細書において開示されている、式Ｉ、ＩＩの化合物、他の新規な化合物または新規なこれらの組合せを使用して調製し得る処方物の例示である。
【０２５２】
（実施例６１）
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を調製する。
量
成分                    （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ３０．０
デンプン                  ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム  ５．０
【０２５３】
上記の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０２５４】
（実施例６２）
本開示の化合物を含む錠剤処方物は、例えば、下記の成分を使用して調製する。
成分                  量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                ２５．０
微結晶性セルロース      ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素  １０．０
ステアリン酸            ５．０
【０２５５】
構成要素をブレンドし、圧縮し、錠剤を形成する。
【０２５６】
（実施例６３）
下記の構成要素を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する。
成分        重量％
活性成分    ５
ラクトース  ９５
【０２５７】
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０２５８】
（実施例６４）
それぞれが３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
量
成分                                            （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                          ３０．０ｍｇ
デンプン                                          ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（滅菌水中の１０％溶液として）  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
タルク                                              １．０ｍｇ
合計                                                １２０ｍｇ
【０２５９】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させ、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生成した粉末と混合し、次いで、これを１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させる。このように生成された顆粒剤を、５０℃〜６０℃にて乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させる。次いで、３０番メッシュＵ．Ｓ．篩に従前に通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加え、これを混合した後、錠剤成形機上で圧縮し、それぞれが１２０ｍｇの重量である錠剤を生じさせる。
【０２６０】
（実施例６５）
それぞれが２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、下記のように作製する。
成分                  量
活性成分              ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド  ２，０００ｍｇまで
【０２６１】
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通過させ、必要とされる最小限の熱を使用して従前に溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を２．０ｇの公称容量の坐剤型中に注ぎ、冷却させる。
【０２６２】
（実施例６６）
それぞれが５．０ｍＬ用量毎に５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を、下記のように作製する。
成分                                          量
活性成分                                      ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                  ５０．０ｍｇ
スクロース                                    １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０ｍｇ
矯味矯臭薬および着色料（ｃｏｌｏｒ）          ｑ．ｖ．
精製水                                        ５．０ｍＬまで
【０２６３】
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、１０番メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させ、次いで、従前に作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭薬および着色料を、いくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要とされる容
量を生じさせる。
【０２６４】
（実施例６７）
皮下処方物は、下記のように調製し得る。
成分            量
活性成分        ５．０ｍｇ
トウモロコシ油  １．０ｍＬ
【０２６５】
（実施例６８）
下記の組成を有する注射用調製物を調製する。
成分                  量
活性成分              ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール、ＵＳＰ  ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸、ＵＳＰ    ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、無菌）      １．０ｍＬまでｑ．ｓ．
窒素ガス、ＮＦ        ｑ．ｓ．
【０２６６】
（実施例６９）
下記の組成を有する局所調製物を調製する。
成分                                    グラム
活性成分                                ０．２〜１０
Ｓｐａｎ６０                            ２．０
Ｔｗｅｅｎ６０                          ２．０
鉱油                                    ５．０
ペトロラタム                            ０．１０
メチルパラベン                          ０．１５
プロピルパラベン                        ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）  ０．０１
水                                      １００までｑ．ｓ．
【０２６７】
水以外の上記成分の全てを合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで、水を１００ｇまでｑ．ｓ．加える。
【０２６８】
（実施例７０）
持続放出組成物
成分                                重量範囲％
活性成分                            ５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤）        １〜３５
メタクリル酸コポリマー              １〜３５
水酸化ナトリウム                    ０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．５〜５．０
【０２６９】
本開示の持続放出処方物は、下記のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の任意選択の賦形剤を入念に混合（乾燥ブレンド）する。次いで、乾燥ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液の存在下で顆粒化し、これをブレンドした粉末中に噴霧する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、任意選択の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリ
ウムの水溶液（２５％までの水混和性溶媒、例えば、低級アルコールを任意選択で含有する）である。
【０２７０】
得られた錠剤は、同定のために、味をマスキングする目的のため、および嚥下の容易さを改善するために、任意選択の皮膜形成剤でコーティングし得る。皮膜形成剤は典型的には、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切な皮膜形成剤は当技術分野で周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などを含む。これらの皮膜形成剤は、着色剤、可塑剤および他の補助的成分を任意選択で含有し得る。
【０２７１】
圧縮錠剤は好ましくは、８Ｋｐの圧縮を耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主に錠剤中の化合物の量によって決まる。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離塩基を含む。
【０２７２】
溶解速度に影響を与えるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間は制御される。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１〜１０分、好ましくは、２〜５分の範囲である。顆粒化に続いて、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために流動床乾燥機中に約６０℃にて入れる。
（実施例７１）
【０２７３】
活性試験を、本明細書に記載されている方法および／または当技術分野で周知の方法を使用して、下記の例示的な実施例において行う。
【０２７４】
心臓のナトリウム電流スクリーニングアッセイ：
心臓の遅延ナトリウム電流（遅延ＩＮａ）およびピークナトリウム電流（ピークＩＮａ）アッセイを、全細胞パッチクランプ技術を使用して自動化電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ  １６ＸまたはＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）上で行い、細胞膜を通る電流を測定する。アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）から購入した野生型ヒト心臓のナトリウムチャネル、ｈＮａｖ１．５を異種発現しているＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎）細胞株を使用する。ベータサブユニットは、Ｎａチャネルアルファサブユニットと共に同時発現していなかった。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を、培養培地中の４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎで維持する。実験を２３〜２５℃にて行う。
【０２７５】
遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイの両方のために、直列抵抗補償を１００％に設定し、直列抵抗および全細胞補償を自動的に行う。電流を２５ｋＨｚにてデジタル化し、５ｋＨｚにてローパスフィルタ処理し、Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｏｒａｃｌｅ  ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保管する。ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して分析を行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【０２７６】
化合物ストックを、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋによって慣例的に作製する。一部の場合では、化合物がＤＭＳＯ中で可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製される。ストックを必要に応じて超音波処理する。遅延ＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭ
ｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースからなり、ＮａＯＨを使用してｐＨを７．３５に調節する。細胞内溶液は、１０５ｍＭのＣｓＦ、２０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ＮａＦ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースを含有し、ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調節する。ＭｉｃｒｏＬａｂ  Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラスバイアルにおいて化合物を細胞外溶液中で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボットによる添加を行う。ベースライン電流を測定するために、遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイのために各実験の終わりにおいて使用した０ｍＭのＮａ細胞外溶液（０Ｎａ−ＥＣＦ）は、１４０のコリン−Ｃｌ；４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２；１ｍＭのＭｇＣｌ２；１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースを含有し、ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調節した。
【０２７７】
遅延ＩＮａスクリーニングアッセイ：
遅延ＩＮａアッセイのために、−１２０ｍＶの保持電位から−２０ｍＶへと細胞膜を２５０ミリ秒（ｍｓ）間脱分極することによって、１０秒毎（０．１Ｈｚ）にナトリウムチャネルを活性化する。
【０２７８】
化合物を試験し、遅延ナトリウム電流のブロックにおいてこれらの活性を決定した。遅延ＩＮａは、細胞外溶液に１０μＭのテフルトリン（ｔｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）（ピレスロイド）を加えることによって生じさせた。スクリーニングの目的のために、遅延ＩＮａは、−２０ｍＶへの電圧ステップの間の２４０ｍｓ〜２６５ｍｓの平均電流と定義される。全細胞記録構成を確立した後、Ｎａ電流の遅延構成要素が安定的な値に達するように、遅延ＩＮａアクチベーターを、各ウェルに１５分の期間にわたり４回加える。次いで、遅延ＩＮａアクチベーターの存在下で、５分の過程にわたり３回の添加を伴って、（典型的には０．３または１μＭで）化合物を加えた。第３の化合物添加への曝露の終わりに測定を行い、０Ｎａ−ＥＣＦの２回の添加の後、全てのＮａ＋を細胞外溶液から除去したとき、値を電流レベルに正規化した。
【０２７９】
結果を遅延ＩＮａのブロックパーセントとして報告し、遅延ＩＮａについてのランダウン補正を組み込むことによって結果を分析した。例えば、実施例１９の化合物は、１μＭの濃度で遅延ナトリウム電流を６８％阻害（または低減）した（さらなる化合物データについて表１を参照されたい）。
【０２８０】
ピークＩＮａスクリーニングアッセイ：
ＮａＶ１．５ピークＩＮａに対するこれらの効果について化合物を評価した。式Ｉの化合物は、ピークＩＮａのかなりのブロックを回避することが意図されている。本明細書において使用される細胞におけるピークＩＮａは非常に大きいことがあるため、記録においてアーティファクトを導入して、コリンでのＮａ＋の等浸透圧性置換によって浴中のＮａ＋の濃度を４０ｍＭに低減させることができる（下記を参照されたい）。
【０２８１】
ピークＩＮａの持続性ブロック（ＴＢ）は、０．１Ｈｚの低刺激周波数にて、−１００ｍＶの保持電位から−２０ｍＶへの電圧ステップを使用して測定した。ピークＩＮａの使用依存性ブロック（ＵＤＢ）は、−１００ｍＶの保持電位からパルストレインのパルス数５０（−２０ｍＶ、２０ｍｓ、５０パルス、３Ｈｚ）の間に測定した。
【０２８２】
本開示の化合物による心臓のピークＩＮａのブロックは典型的には、０．１から３Ｈｚへの刺激の周波数の増加と共に増加する（正常な心臓においてまたは頻拍の間に遭遇する周波数）。
【０２８３】
ピークＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶液は、４０ｍＭのＮａＣｌ、１００
ｍＭのコリン−Ｃｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースからなり、ＮａＯＨを使用してｐＨを７．３５に調節する。ピークＩＮａアッセイのために使用する細胞内溶液は、遅延ＩＮａアッセイについて概要を述べたものと同じである（上記を参照されたい）。
【０２８４】
全細胞記録構成を確立した後、記録をモニターすることができ、記録が安定化した程度を評価することができるように、チャネルを刺激し、低周波数（０．１Ｈｚ）で開口した。
【０２８５】
次いで、試験化合物を１または３μＭで加え、６０秒の間隔で２回加える。第２の化合物添加の後、２００秒の待機期間をおいて、平衡化させた。ＴＢおよびＵＤＢについての電圧プロトコールは、化合物の非存在下および存在下で行い、化合物非含有条件に関してＴＢおよびＵＤＢを計算する。ＴＢおよびＵＤＢの両方を、ピークＩＮａについてのランダウン補正を組み込むことによって分析した。例えば、実施例１９の化合物は、両方とも３μＭで測定して、２６．７％のピークＩＮａＴＢおよび９．６％のピークＩＮａＵＤＢを示した。さらなるデータを、表１において提供する。
【０２８６】
上記のデータは、ピークＩＮａと比較して、遅延ＩＮａをブロックする実施例１の化合物の選択性を示し（ピークＩＮａＴＢについて６８．３％対２６．７％；およびピークＩＮａ  ＵＤＢについて６８．３％対９．６％）、実施例１の化合物が、遅延ＩＮａを効果的にブロックする濃度で心臓（ピークＩＮａによって駆動される）を通る伝導に対して最小の効果を示すか、効果を示さないはずであることを示唆する。
【０２８７】
本明細書において記載したアッセイ法を使用して化合物を試験した。データは、遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイにおいて１または３μＭ濃度での列挙した化合物を試験することによって得る（ならびに下記に提示するように必要に応じて他の濃度）。表１において、データを阻害％として提供する。
【表１−１】
2018002745.tif 000087
【表１−２】
2018002745.tif 000088
【０２８８】
上記の表において示したアッセイ結果は、試験した化合物が、例えば、遅延ナトリウム電流を阻害（または低減）することによって、遅延ナトリウム電流のモジュレーターとしての活性を示したことを例示する。
【０２８９】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の効果は遅延ナトリウム電流に対して特異的であり、１つもしくは複数の他のイオンチャネルに関して、ほとんどまたは全く活性を示さない。このように、一部の実施形態では、遅延ナトリウム電流を低減させる活性を有する化合物はまた、ピークナトリウム電流に関して、ほとんどまたは全く活性を示さない。
【０２９０】
（実施例７２）
ＣＮＳ  ＮａＶ１．１ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトＮａＶ１．１ｃＤＮＡの発現
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから得た野生型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．１（ＳＣＮ１Ａ、ＮＣＢＩ＃ＡＢ０９３５４）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（カタログ番号ＣＹＬ３００９）を、ＩＮａを記録するために使用した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の４００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８で維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入する。
【０２９１】
電気生理学
ＮａＶ１．２の使用依存性ブロック（ＵＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６Ｘまた
はＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補償を１００％に設定し、直列抵抗および全細胞補償を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｏｒａｃｌｅ  ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【０２９２】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨおよび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。外部（浴）溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキストロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。実験は２３〜２５℃にて行う。
【０２９３】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋによって慣例的に作製する。一部の場合では、化合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ  Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラスバイアルにおいて化合物を細胞外溶液中で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボットによる添加を行う。
【０２９４】
電流を測定する前に、全細胞構成を確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を、６０秒間隔で２回加える。第２の化合物添加の後、２００秒の待機期間をおいて、平衡化させた。
【０２９５】
オンラインＰ／４手順を使用することによってリーク電流を減算し、全ての電流を５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、５２５ｋＨｚにてデジタル化する。
【０２９６】
ＮａＶ１．２ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位から電圧パルストレインのパルス数２０（０ｍＶ、２０ｍｓ、２０パルス、２５Ｈｚ）の間に測定する。電流を、各周波数トレインにおける最初のパルスに応答して記録したピーク電流に正規化する。化合物の非存在下および存在下でＵＤＢについての電圧プロトコールを行い、化合物非含有条件に関して阻害百分率を計算した。結果を平均阻害百分率として提示し、データ分析はＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア４．０、およびＥｘｃｅｌ２００２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して行う。
【０２９７】
（実施例７３）
ＣＮＳ  ＮａＶ１．２ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトＮａＶ１．２ｃＤＮＡの発現
野生型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．２（ＳＣＮ２Ａ  ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿０２１００７．２、ＳＣＮ１Ｂ  ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００１０３７．４、ＳＣＮ２Ｂ  ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００４５８８．２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を使用して、ＩＮａを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の８００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８および３ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入する。
【０２９８】
電気生理学
ＮａＶ１．２の使用依存性ブロック（ＵＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６ＸまたはＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補償を１００％に設定し、直列抵抗および全細胞補償を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｏｒａｃｌｅ  ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【０２９９】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨおよび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。外部（浴）溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキストロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。実験は２３〜２５℃にて行う。
【０３００】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋによって慣例的に作製する。一部の場合では、化合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ  Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラスバイアルにおいて化合物を細胞外溶液中で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボットでの添加を行う。
【０３０１】
電流を測定する前に、全細胞構成を確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を、６０秒間隔で２回加える。第２の化合物添加の後、２００秒の待機期間をおいて、平衡化させた。オンラインＰ／４手順を使用することによってリーク電流を減算し、全ての電流を５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、５２５ｋＨｚにてデジタル化する。
【０３０２】
結果は、平均阻害百分率として提示する。
【０３０３】
ＮａＶ１．２ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位から電圧パルストレインのパルス数２０（０ｍＶ、２０ｍｓ、２０パルス、２５Ｈｚ）の間に測定する。
【０３０４】
電流を、各周波数トレインにおける最初のパルスに応答して記録したピーク電流に正規化する。化合物の非存在下および存在下でＵＤＢについての電圧プロトコールを行い、化合物非含有条件に関して阻害百分率を計算した。
【０３０５】
データ分析は、ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア４．０およびＥｘｃｅｌ２００２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して行う。結果を上記の表１において提供する。
【０３０６】
ｈＮａｖ１．１およびｈＮａｖ１．２ナトリウムチャネルアイソフォームについて２５Ｈｚの周波数で上記において開示したアッセイにおいて試験したとき、実施例１９の化合物は、それぞれ、７８．４および６４．０％の阻害を伴って、ｈＮａｖ１．１およびｈＮａｖ１．２アイソフォームの両方をブロックした。これらの周波数において刺激したとき、ｈＮａｖ１．１およびｈＮａｖ１．２アイソフォームの阻害、または両方のチャネルの
阻害は、てんかんを有する患者を処置する本開示の化合物の有用性を支持する。
【０３０７】
（実施例７４）
ＮａＶ１．３ナトリウムチャネルの電圧依存性阻害
ヒトＮａＶ１．３ｃＤＮＡの発現
野生型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．３（ＳＣＮ３Ａ  ＮＣＢＩ＃ＮＰ＿００１０７５、ＳＣＮ１Ｂ  ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００１０３７．４、ＳＣＮ２Ｂ  ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００４５８８．２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を使用して、ＩＮａを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の８００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８および３ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入する。
【０３０８】
電気生理学
ＮａＶ１．３の電圧依存性ブロック（ＶＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６ＸまたはＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を１００％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｏｒａｃｌｅ  ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【０３０９】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨおよび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。外部（浴）溶液は、（ｍＭで）８０のＮａＣｌ、６０のコリン−Ｃｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキストロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を伴う。実験は２３〜２５℃にて行う。
【０３１０】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂａｎｋによって慣例的に作製する。一部の場合では、化合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ  Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラスバイアルにおいて化合物を細胞外溶液中で１μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボットでの添加を行う。
【０３１１】
電流を測定する前に、全細胞構成を確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を１２０秒の間隔で３回加え、平衡化させる。Ｐ／４手順を使用して電流をリーク減算処理し、５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、２５ｋＨｚにてデジタル化した。結果を、平均阻害百分率として提示する。
【０３１２】
ＮａＶ１．３ピーク電流の電圧依存性ブロックは、電圧ステップの事前馴化ステップ（１０秒間の−５５ｍＶ、それに続く１０ｍｓ間の−１２０ｍＶ）に続いて、０ｍＶ（２０ｍｓ）への電圧ステップの間に測定した。保持電位は−１２０ｍＶであったが、この電圧プロトコールはＮａＶ１．３の最大半量不活性化を誘発する。ＶＤＢについての電圧プロトコールを、化合物の非存在下および存在下で４５秒毎に行い、化合物非含有条件に関して阻害百分率を計算した。
【０３１３】
試料試験化合物についてのデータを、表２において下記に提供する。
【表２】
2018002745.tif 000089
【０３１４】
（実施例７５）
麻酔したウサギにおける虚血によって誘発されるＳＴセグメント上昇
この研究を行って、ｉｎ  ｖｉｖｏでのウサギモデルにおける本開示の化合物の抗虚血効果を決定した。
【０３１５】
方法：
雌性ニュージーランドウサギ（３．０〜４．０ｋｇ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｒｅｇｏｎ  Ｒａｂｂｉｔｒｙから購入した。動物を１２時間の明暗サイクルで収容し、標準的な実験室飼料および水を与えた。Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌによって公表されたＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＡｎｉｍａｌｓおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．により承認された実験プロトコールによって全ての実験を行った。
【０３１６】
ウサギをケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射（ｉｍ）で麻酔した。気管切開を行い、気管に気管内チューブを挿管した。動物は、圧力制御動物用人工呼吸器（Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、４０ストローク／分の呼吸数および１０ｍｍＨ２Ｏのピーク吸息圧力で酸素を補充した室内空気で換気させ、これを血液ガスおよびｐＨを生理的範囲内に保持するために調節した（ｉＳＴＡＴ臨床分析器、Ｈｅｓｋａ  Ｃｏｒｐ．；Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）。血圧（ＢＰ）の測定のために、左大腿動脈にカニューレを挿入した。血液試料をまた大腿動脈から採取した。薬物／ビヒクル投与のために、右外頸静脈にカニューレを挿入した。体表面心電図（ＥＣＧ）の記録のために針電極を肢の皮下に挿入した。
【０３１７】
心臓を第４肋間隙における切開によって曝露させた（第４および／または第５肋骨を明瞭な手術視野のために切断した）。胸部を開き、４つの開創器を使用して心臓周囲クレードルを形成させた。その中に６−０Ｐｒｏｌｅｎｅポリプロピレン縫合糸を有する５ｃｍのＰＥ−１０チューブで作製されたスネアからなる冠動脈オクルダーを、左前下行動脈（ｌｅｆｔ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ａｒｔｅｒｙ）（ＬＡＤ）の周りにその起点において緩く置いた。濾紙の小さなパッチに付着させたテフロン（登録商標）コーティングした銀線で作製した２つの単極電極を、左心室の虚血および正常領域の表面上に付着させ、心外膜心電図を記録した。
【０３１８】
参照電極を首の開放した切開部に置いた。動物の体温を直腸温度計によってモニターし、手術台の表面温度を調節することによって３７〜４０℃にて維持した。ＬＡＤを結紮することによって局所虚血（１５分）を誘発し、それに続いて結紮を開放することによって１５分間再灌流させた。実験の終わりに心臓を切除し、ＬＡＤを再結紮した。食塩水中の１％エバンスブルーで心臓を灌流することによって虚血領域を可視化し、総心室重量の百分率として計算した。１０％未満または２５％より大きい虚血領域を有するウサギは、分
析から除外した。動物を、ビヒクルおよび試験化合物群に無作為に割り付けた。試験化合物を、１５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌおよび７５％脱イオン水（ｄＨ２Ｏ）に溶解した。試験化合物を、静脈内注入として１μＭの血漿濃度に達するように標的とした速度で与えた。３０分の化合物投与の後、心臓を１５分の虚血、それに続く１５分の再灌流に供した。
【０３１９】
結果：
実施例１の化合物または本明細書において開示されている他の化合物の例は、虚血によって誘発されるＳＴセグメント上昇を予防し得る。実施例１の化合物は、ウサギＳＴセグメント上昇アッセイにおいて０．９ｕＭの濃度で５８％の阻害を示した。