(57)【要約】      （修正有）【課題】経鼻投与のための１以上のベンゾジアゼピン薬物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】患者の鼻粘膜への投与のための薬学的に許容可能な製剤での、（ａ）ベンゾジアゼピン薬物、（ｂ）約３０〜約９５％（ｗ／ｗ）までの量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ、（ｃ）約１０〜約７０％（ｗ／ｗ）までの量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせ、及び（ｄ）アルキルグリコシド、からなる経鼻投与用の薬剤溶液。ベンゾジアゼピン薬物が、アルプラゾラム、プロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル等であり、特に好ましくはジアゼパムである、薬剤溶液。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の１つ以上の鼻粘膜への投与のための薬学的に許容可能な製剤での、
（ａ）ベンゾジアゼピン薬物、
（ｂ）約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）までの量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ、
（ｃ）約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）までの量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせ、及び
（ｄ）アルキルグリコシド、
からなる経鼻投与用の薬剤溶液。
【請求項２】
ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ、及び、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせにおいて溶解する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項３】
ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、および、その任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の薬剤溶液。
【請求項４】
ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項３に記載の薬剤溶液。
【請求項５】
ベンゾジアゼピンの約１乃至約約２０％（ｗ／ｖ）を含有する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項６】
ジアゼパムの約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）を含有する、ことを特徴とする請求項５に記載の薬剤溶液。
【請求項７】
１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項８】
１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体又はその任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項９】
２つ以上のアルコールを含有する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１０】
エタノール（１−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１−２５％（ｗ／ｖ））を含有する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１１】
エタノール（１０−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））を含有する、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１２】
ベンゾジアゼピンは、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で薬剤溶液中に存在する、ことを特徴とする請求項１１に記載の薬剤溶液。
【請求項１３】
１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせは、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１４】
１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせは、約５０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量である、ことを特徴とする請求項１３に記載の薬剤溶液。
【請求項１５】
１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせは、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１６】
１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせは、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量である、ことを特徴とする請求項１５に記載の薬剤溶液。
【請求項１７】
ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、アルキルグリコシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１８】
薬学的に許容可能な製剤は、アルキルグリコシドの少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１９】
薬学的に許容可能な製剤は、ドデシルマルトシドなどのアルキルグリコシドの約０．０１％乃至１％（ｗ／ｗ）を含む、ことを特徴とする請求項１８に記載の薬剤溶液。
【請求項２０】
ジアゼパム、ビタミンＥ、エタノール、ベンジルアルコール、及び、ドデシルマルトシドから本質的になる、ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項２１】
ジアゼパム、ビタミンＥ、エタノール、ベンジルアルコール、及び、ドデシルマルトシドからなる、ことを特徴とする請求項２０に記載の薬剤溶液。
【請求項２２】
約５６．４７％（ｗ／ｖ）ビタミンＥ、約１０．５％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、約１０％（ｗ／ｖ）ジアゼパム、約０．２５％（ｗ／ｖ）ドデシルマルトシド、十分量の無水エタノールからなる、ことを特徴とする請求項２１に記載の薬剤溶液。
【請求項２３】
ベンゾジアゼピン薬物により治療可能な疾患を抱える患者を処置する方法であって、
前記方法は、
約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、ベンゾジアゼピン薬物、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、任意の組み合わせ、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせ、及び、アルキルグリコシドからなる、経鼻投与用の薬剤溶液を患者の１つ以上の鼻粘膜へ投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ、および、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解する、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールはビタミンＥである、ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、または、その任意の薬学的に許容可能な塩、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
薬剤溶液は、約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）のベンゾジアゼピンを含有する、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
薬剤溶液は、約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）のジアゼパムを含有する、ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、および、その任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
薬剤溶液は２つ以上のアルコールを含有する、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
薬剤溶液は、エタノール（１−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１−２５％（ｗ／ｖ））を含有する、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
ベンゾジアゼピン薬物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で薬剤溶液中に存在する、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ベンゾジアゼピン薬物は、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で薬剤溶液中に存在する、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤溶液は、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量で、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤溶液は、約６０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量で、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
薬剤溶液は、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量で、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
薬剤溶液は、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量で、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
薬剤溶液は、エタノール（１０−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））を含む、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
薬剤溶液は、薬学的に許容可能な噴霧製剤である、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項４２】
ベンゾジアゼピンは、約１ｍｇ乃至約２０ｍｇの治療上効果的な量で投与される、ことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤溶媒は、約１０μＬ乃至約２００μＬの容量を有する薬学的に許容可能な噴霧製剤である、ことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
薬剤溶液の投与は、治療上効果的な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を少なくとも１つの鼻孔へ噴霧する工程を含む、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。  
【請求項４５】
薬剤溶液の投与は、治療上効果的な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を各々の鼻孔へ噴霧する工程を含む、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
薬剤溶液の投与は、第１の鼻孔へ第１の量の薬剤溶液を噴霧する工程、第２の鼻孔へ第２の量の薬剤溶液を噴霧する工程、及び、随意に、あらかじめ選択された時間遅延の後に、第１の鼻孔へ第３の量の薬剤溶液を噴霧する工程を含む、ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
随意に、あらかじめ選択された時間遅延の後、第２の鼻孔へ少なくとも第４の量の薬剤溶液を投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
薬剤溶液の経鼻投与は、薬剤溶液により治療可能な疾患の症状の発症前又は発症後の任意の時間に始まる、ことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
薬剤溶液は、アルキルグリコシドの少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）を含む、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項５０】
薬剤溶液は、アルキルグリコシドの約０．０１％乃至１％（ｗ／ｗ）を含む、ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５１】
薬剤溶液は、ドデシルマルトシドの約０．０１％乃至１％（ｗ／ｗ）を含む、ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
薬剤溶液は、ジアゼパム、ビタミンＥ、エタノール、ベンジルアルコール、及び、ドデシルマルトシドから本質的になる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項５３】
薬剤溶液は、ジアゼパム、ビタミンＥ、エタノール、ベンジルアルコール、及び、ドデシルマルトシドからなる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項５４】
薬剤溶液は、約５６．４７％（ｗ／ｖ）ビタミンＥ、約１０．５％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、約１０％（ｗ／ｖ）ジアゼパム、約０．２５％（ｗ／ｖ）ドデシルマルトシド、十分量の無水エタノールからなる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項５５】
薬剤溶液は、ジアゼパム、アルキルグリコシド、ビタミンＥ、エタノール、及び、ベンジルアルコールからなる、ことを特徴とする請求項２３−５４の１つに記載の方法。
【請求項５６】
薬剤溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））、及び、ベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項２３−５４の１つに記載の方法。
【請求項５７】
ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））、及び、ベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項１７に記載の薬剤溶液。
【請求項５８】
ジアゼパム（９−１１％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１−０．５％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１５−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項１７に記載の薬剤溶液。
【請求項５９】
ジアゼパム（１０％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１５−０．３％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１７−２０％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１０−１２％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項１７に記載の薬剤溶液。
【請求項６０】
薬剤溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項６１】
薬剤溶液は、ジアゼパム（９−１１％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１−０．５％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１５−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項６２】
薬剤溶液は、ジアゼパム（１０％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１５−０．３％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１７−２０％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１０−１２％（ｗ／ｖ））からなる、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項６３】
前記処置は、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成されるバイオアベイラビリティの約８０−１２５％のバイオアベイラビリティを達成する、ことを特徴とする請求項２３−５６、または、６０−６２の１つに記載の方法。
【請求項６４】
前記処置は、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成されるバイオアベイラビリティの約９０−１１０％のバイオアベイラビリティを達成する、ことを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記処置は、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンで得られるバイオアベイラビリティの約９２．５−１０７．５％のバイオアベイラビリティを達成する、ことを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１１年６月１４日に出願された米国仮出願６１／４９７，０１７号及び２０１１年１２月１３日に出願された米国仮出願６１／５７０，１１０号に対する優先権を主張し、各々はその全体において参照によって本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、ベンゾジアゼピン薬物及びそれらの組み合わせの経鼻投与に関連する。
【０００３】
限定されていない一例によって、ベンゾジアゼピン・ファミリーはジアゼパム、ロラゼパム及びミダゾラムなどの薬物からなる。このファミリー内の薬物は、鎮静、精神安定及び筋弛緩の特性を所有することが観察されている。それらは、抗不安薬及び骨格筋弛緩薬としてしばしば分類される。それらは、不安、不眠症、興奮、発作（癲癇によってもたらされるものなど）、筋肉の痙縮及び硬直の症状、中枢神経抑制薬の継続的な乱用に関する休薬及び神経ガスへの曝露の症状を予防、処置、又は改善するのに有用であるとされている。
【０００４】
ベンゾジアゼピンは神経細胞のＧＡＢＡＡ受容体に結合することにより作用するとされており、受容体の形状を変更させ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対してよりアクセス可能にする。
【０００５】
ＧＡＢＡは、ＧＡＢＡＡ受容体に結合された時に、受容体が結合する神経細胞へ流れ込むＣｌ−イオンを促進する抑制性神経伝達物質である。Ｃｌ−イオンの増加は、神経細胞の膜を過分極化する。これは、活動電位を運ぶ神経細胞の能力を完全に又は実質的に減少させる。この受容体をターゲットとすることは、破傷風及び癲癇など、多くの障害を処置するのに特に有用であり、それは神経系を通過するあまりにも多くの活動電位から起因し得る。
【０００６】
ベンゾジアゼピン薬物の現在の製剤は、経口、直腸、又は非経口的に投与することができる。これら及び他のタイプの製剤を利用する能力は、多くの場合において、溶解性チャレンジによって著しく制限されている。
【０００７】
投与の経口経路は、幾つかの欠点により最適でないと考慮され得る。例えば、経口で投与されたベンゾジアゼピン薬物が血漿中の治療上関連する濃度に達するのに必要な時間は、１時間以上であり得る。その上、肝臓を通過するベンゾジアゼピン薬物として、著しい量の薬物が代謝され得る。したがって、多用量は治療上の血漿レベルを達成することが要求され得る。更には、発作と筋痙縮の性質により、患者又は介護人にとって、ベンゾジアゼピン薬物を経口的に投与することが難しくなり得、介護人は患者の口に手を入れることをためらうかもしれない。
【０００８】
静脈内投与は、恐らくより速い投与経路を提供する。しかしながら、静脈内投与は、一般にしっかりと制御された臨床設定中の訓練された医療従事者に限定される。さらに、無菌状態が維持されなければならない。更に、任意の薬物を静脈内に投与することは、痛みを伴うかもしれないし、針の恐怖症に苦しむ患者に対しては恐らく非実用的である。追加的に、ベンゾジアゼピンの静脈内投与は呼吸抑制に関係する。故に、静脈内のベンゾジアゼピンの使用はプロフェショナルの保健環境に限定される。
【０００９】
ベンゾジアゼピン薬物の肛門坐剤組成物は、作用の迅速な開始を有することが出来る。しかしながら、直腸で投与された薬物の不自由は、患者の親しい知人及び患者のプロフェショナルの治療寄贈者の非常に小さな集団以外の誰かによって投与されているそれらの明白な障害である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
幾つかの実施形態において、患者の１つ以上の鼻粘膜への投与用の薬学的に許容可能な溶液での、（ａ）ベンゾジアゼピン薬物、（ｂ）約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その組み合わせ、（ｃ）約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせ、及び（ｄ）アルキルグリコシドからなる、鼻用投与用の（非水性）薬剤溶液が提供される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量での１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量での、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、任意の組み合わせに溶解される。実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、および、その任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、溶液はベンゾジアゼピンの約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）、例えば、ジアゼパムの約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）を含有する。幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体あるいは、その任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、溶液は、エタノール（１−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１−２５％（ｗ／ｖ））、又はエタノール（１０−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））などの２つ以上のアルコールを含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。幾つかの実施形態において、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせは、約５０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量である。幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコール又はグ��コール、あるいは、その任意の組み合わせは、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）、例えば、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量である。幾つかの実施形態において、溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、アルキルグリコシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる。幾つかの実施形態において、溶液は、ドデシルマルトシドなどのアルキルグリコシドの少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）、例えば、アルキルグリコシドの約０．０１％乃至１％（ｗ／ｗ）を含む。幾つかの実施形態において、溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））、及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなり、特に、溶液は、ジアゼパム（９−１１％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１−０．５％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１５−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））からなり得、さらに特に、溶液は、ジアゼパム（１０％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１５−０．３％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１７−２０％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１０−１２％（ｗ／ｖ））からなり得る。
【００１１】
本明細書に記載されている幾つかの実施形態は、ベンゾジアゼピン薬物により治療可能かもしれない障害を抱える患者を処置する方法を提供し、該方法は、ベンゾジアゼピン薬物、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、任意の組み合わせ、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせ、及びアルキルグリコシドからなる、経鼻投与用の薬剤溶液を患者の１つ以上の鼻粘膜へ投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ、および、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、溶液は、約１乃至２０％（ｗ／ｖ）のベンゾジアゼピン、例えば、約１乃至約２０％（ｗ／ｖ）のジアゼパムを含有する。幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、あるいは、その任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、溶液は、エタノール（１−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１−２５％（ｗ／ｖ））、又はエタノール（１０−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））などの、２つ以上のアルコールを含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物の中に存在する。幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせは、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量である。幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせは、約５０％乃至約７５％（ｗ／��）の量である。幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせは、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）、例えば約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量である。幾つかの実施形態において、溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、アルキルグリコシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなる。幾つかの実施形態において、溶液は、ドデシルマルトシドなどの、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）のアルキルグリコシド、例えば、約０．０１％乃至１％（ｗ／ｗ）のアルキルグリコシドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））からなり、特に、溶液は、ジアゼパム（９−１１％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１−０．５％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１５−２２．５％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））からなり得、また、さらに特に、溶液は、ジアゼパム（１０％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１５−０．３％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１７−２０％（ｗ／ｖ））及びベンジルアルコール（１０−１２％（ｗ／ｖ））からなり得る。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは約１ｍｇ乃至約２０ｍｇの治療上効果的な量で投与される。幾つかの実施形態にて、ベンゾジアゼピンは、約１０μＬ乃至約２００μＬの投与容量として投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は治療上効果的な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を少なくとも１つの鼻孔へ噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は、治療上効果的な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を各々の鼻孔へ噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は、第１の鼻孔へ第１の量の医薬組成物を噴霧すること、第２の鼻孔へ第２の量の医薬組成物を噴霧すること、及び随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第１の鼻孔へ第３の量の医薬組成物を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、方法は、随意にあらかじめ選択された時間遅延の後、第２の鼻孔へ少なくとも第４の量の医薬組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の経鼻投与は、医薬組成物により治療可能であるかもしれない障害の症状の発症前又は発症後の任意の時間に始まる。幾つかの実施形態において、処置は、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成される、約８０−１２５％（例えば約９０−１１０％、又は、とりわけ、約９２．５−１０７．５％）のバイオアベイラビリティを達成する。例えば、この文脈では、バイオアベイラビリティが経鼻及び静脈内に投与される薬物に関する血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下のエリアの比較などの適切な薬���動力学法によって測定されることが意図される。経鼻的に投与されるベンゾジアゼピンのパーセント・バイオアベイラビリティが、ベンゾジアゼピン（例えば１０ｍｇの鼻用ジアゼパム）の１用量で得られた血漿濃度曲線下のエリアと、静脈投与された同一のベンゾジアゼピンの別の用量（例えば、５ｍｇのｉ．ｖ．ジアゼパム）と比較することにより測定され得、用量の違いが考慮に入れられることがさらに理解される。故に、例示のために、５ｍｇのｉ．ｖ．で得られた正確にＡＵＣの半分であるＡＵＣを達成する１０ｍｇの鼻用のジアゼパムの用量は、１００％のバイオアベイラビリティを有するだろう。幾つかの実施形態において、処置される障害は、癲癇性発作、抑制不能発作、又は他の発作などの発作である。幾つかの実施形態において、溶液及び溶液での処置は実質的に非刺激成で忍容性が良好である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、経鼻投与用の医薬組成物は、患者の１つ以上の鼻粘膜への投与用に薬学的に許容可能な製剤での、ベンゾジアゼピン薬物；約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び、約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は担体系（ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ）で溶解される。幾つかの実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせを含む形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせを実質的に含まない。
【００１３】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンナノ粒子には約５０００ｎｍ未満の効果的な平均粒度がある。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせを実質的に含まない。
【００１４】
幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる基から選択される。幾つかの実施形態において、合成トコフェロールは、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）を含むことができる。一方、幾つかの実施形態において、合成トコフェロールは、ポリエチレングリコールなど、グリコールポリマーに（例えば二酸性の連結基によって）共有的に結合又は連結されたトコフェロールを除く。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを除く。
【００１５】
幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、あるいは、その任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる基から選択される。幾つかの好ましい実施形態において、グリコールはグリコールポリマーを除く。幾つかの好ましい実施形態において、グリコールは、２００を超える平均分子量を有するグリコールポリマーを除く。幾つかの実施形態において、グリコールは、約２００を超える平均分子量を有するポリエチレングリコールを除く。
【００１６】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約６００ｍｇ／ｍＬの濃度での担体系の中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での担体系の中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度での担体系の中に存在する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、担体系は約４５％乃至量約８５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約６０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、担体系は約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約３０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【００１９】
幾つかの実施形態において、組成物は、医薬品有効成分；エンハンサー；賦形剤；及び、ｐＨを調節し、組成物をバッファーし、分解を予防し、外観、芳香、又は味を改善するために使用される薬剤からなる群から選択された少なくとも１つの追加成分を含む。
【００２０】
幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のポビドン、及び／又は、１つ以上のアルキルグリコシドなどの１つ以上の追加の賦形剤を含む。
【００２１】
本発明は、ベンゾジアゼピン薬物により治療可能かもしれない障害を持つ患者を処置する方法も開示する。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。幾つかの実施形態において、方法は、ベンゾジアゼピン薬物；約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％、好ましくは約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む、経鼻投与用の医薬組成物を患者の１つ以上の鼻粘膜へ投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％、好ましくは約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は担体系で溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はそれらの組み合わせを実質的に含まない。
【００２２】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、又はその任意の薬学的に許容可能な塩、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、１つ以上の天然又は合成の１つ以上のトコフェロール又はトコトリエノール及び１つ以上のアルコール又はグリコールを含む単相に十分に溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、組成物は水をさらに含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン・ナノ粒子には約５０００ｎｍ未満の効果的な平均粒度がある。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせを実質的に含まない。
【００２３】
幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせ、からなる群から選択される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレン・グリコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、アルコール又はグリコールは水（脱水、ＵＳＰ）がない。幾つかの実施形態において、アルコールはエタノール（脱水、ＵＳＰ）である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約６００ｍｇ／ｍＬの濃度で担体系の中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で担体系の中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で担体系の中に存在する。
【００２６】
幾つかの実施形態において、担体系は、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量で、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約６０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【００２７】
幾つかの実施形態において、担体系は、約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約３０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【００２８】
幾つかの実施形態において、組成物は、医薬品有効成分；エンハンサー；賦形剤；及び、ｐＨを調節し、組成物をバッファーし、分解を予防し、外観、芳香、又は味を改善するために使用される薬剤からなる群から選択された少なくとも１つの追加成分を含む。
【００２９】
幾つかの実施形態において、組成物は薬学的に許容可能な噴霧製剤にあり、患者の１つ以上の鼻粘膜へ組成物を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、治療上効果的な量は、約１ｍｇ乃至約２０ｍｇのベンゾジアゼピンである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は約１０μＬ乃至２００μＬの容積を有する薬学的に許容可能な噴霧製剤にある。
【００３０】
幾つかの実施形態において、組成物の投与は少なくとも少なくとも１つの鼻孔へ治療上効果的な量の組成物の一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は少なくとも各々の鼻孔へ治療上効果的な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は、第１の鼻孔へ第１の量の医薬組成物を噴霧すること、第２の鼻孔へ第２の量の医薬組成物を噴霧すること、及び随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第１の鼻孔へ第３の量の医薬組成物を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、方法は、随意にあらかじめ選択された時間遅延の後、第２の鼻孔へ少なくとも第４の量の医薬組成物を投与することを含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、組成物の投与は、組成物により治療可能かもしれない障害の症状の発症前に、又は発症後の任意の時間に始まる。
【００３２】
本発明の追加の実施形態、使用、及び利点は、本明細書に述べられた開示の考察上、当業者に明白になる。
【００３３】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、及び特許出願は、個々の公報、特許、又は特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれるように、明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態は、添付の図面の考察でさらに認識され得る：
【００３５】
【図１】表１１−２の懸濁剤としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内投与後、表１１−１の溶液としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔投与後、及び静脈注入としての５ｍｇのジアゼパムの後の、ジアゼパムの算術平均血漿濃度の２４０時間の線形プロットを描く。
【図２】表１１−２の懸濁剤としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内投与後、表１１−１の溶液としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内投与後、及び静脈注入としての５ｍｇのジアゼパムの後の、ジアゼパムの算術平均血漿濃度の２４０時間の半対数プロットを描く。
【図３】１１−２の懸濁剤としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内投与の後、表１１−１の溶液としての１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内投与、及び静脈内投与としての５ｍｇのジアゼパムの後の、ジアゼパムの算術平均血漿濃度の２４時間の線形プロットを描く。
【図４】本発明によるジアゼパム溶液の製造のプロセスの１つの実施形態に関する流れ図である。
【図５】本発明によるジアゼパム懸濁剤の製造のプロセスの１つの実施形態に関する流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
１つ以上のベンゾジアゼピン薬物の医薬組成物、及びそのような医薬組成物を使用する方法が本明細書で提供される。そのような医薬組成物は経鼻的に投与される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ベンゾジアゼピン薬物；約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び患者の１つ以上の鼻粘膜への投与用の薬学的に許容可能な製剤における約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、又は任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は担体系で溶解される。幾つかの実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は、微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせの形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせを実質的に含まない。
【００３８】
幾つかの実施形態において、経鼻投与用の医薬組成物は、ベンゾジアゼピン薬物；約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び患者の１つ以上の鼻粘膜への投与用の薬学的に許容可能な製剤での、約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は担体系で溶解される。幾つかの実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は、微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせの形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせを実質的に含まない。
【００３９】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、及び任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンナノ粒子には約５０００ｎｍ未満の効果的な平均粒度がある。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はそれらの組み合わせを実質的に含まない。
【００４０】
幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、それ任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、担体系は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどのトコフェロール・コアへ共有的に結合又は連結したポリマーグリコールを有する１つ以上の合成トコフェロールを含み、これは米国特許６，１９３，９８５番に記載されており、その全体中の引用によって本明細書に組み込まれる。特に、ベンゾジアゼピンがトコフェロール相に溶解されない、ベンゾジアゼピンの幾つかの粒子状の懸濁剤内で、ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、粒子状の（微粒子、ナノ粒子又は組み合わせ）懸濁剤を安定させるための望ましい賦形剤になりえる。一方、幾つかの実施形態において、担体系はビタミンＥ  ＴＰＧＳなどのトコフェロール・コアへ共有的に結合又は連結したポリマーグリコールを有する、合成トコフェロールを特異的に除き、これは米国特許６，１９３，９８５番に記載されており、その全体中の引用によって本明細書に組み込まれる。
【００４１】
幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、あるいは、その任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、アルコールはエタノール（脱水、ＵＳＰ）である。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる基から選択される。幾つかの実施形態において、グリコールは、プロピレングリコールＵＳＰである。幾つかの実施形態において、合成トコフェロールは、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）を含むことができる。一方、幾つかの実施形態において、合成トコフェロールは、ポリエチレングリコールなどのグリコールポリマーへ（例えば２酸連結基によって）共有的に結合又は連結したトコフェロールを除く。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物はビタミンＥ  ＴＰＧＳを除く。
【００４２】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約６００ｍｇ／ｍＬの濃度の担体系中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の担体系中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の担体系中に存在する。
【００４３】
幾つかの実施形態において、担体系は約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約６０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、合成トコフェロールは、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート）を含むことができる。一方、幾つかの実施形態において、合成トコフェロールはポリエチレングリコールなど、グリコールポリマーへ（例えば２酸連結基によって）共有的に結合又は連結されたトコフェロールを除く。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物はビタミンＥ  ＴＰＧＳを除く。
【００４４】
幾つかの実施形態において、担体系は、約１０％乃至約５５％、約１０％乃至約４０％、約１０％乃至約３５％、約１２％乃至約５５％、約１２％乃至約４０％、約１２％乃至約３５％約１５％乃至約５５％、約１５％乃至約４０％、約１５％乃至約３５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約１７．５％、約２０％、約２２．５％、約２５％、約２７．５％、約３０％、約３２．５％、約３５％、約３７．５％、約４０％、約４２．５％、約４５％、約４７．５％、約５０％、約５２．５％、又は約５５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約３０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、アルコールはエタノールであるか、エタノールを含む。幾つかの好ましい実施形態において、グリコールはグリコールポリマーを除く。幾つかの好ましい実施形態において、グリコールは、２００を超える平均分子量を有するグリコールポリマーを除く。幾つかの実施形態において、グリコールは、約２００を超える平均分子量を有するポリエチレングリコールを除く。
【００４５】
幾つかの実施形態において、担体系は約１５％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約３０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【００４６】
幾つかの実施形態において、組成物は、医薬品有効成分；エンハンサー；賦形剤；及び、ｐＨを調節し、組成物をバッファーし、分解を予防し、外観、芳香、又は味を改善するために使用される薬剤からなる群から選択された少なくとも１つの追加成分を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態において、組成物は少なくとも１つのアルキルグリコシドを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのアルキルグリコシドは、米国特許５，６６１，１３０番に記載されているものであり、本明細書に引用によって組み込まれる。
【００４８】
幾つかの実施形態において、組成物は、天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、及びアルコール又はグリコールに十分に溶解されるベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、及びアルコール又はグリコールを含む溶媒に十分に溶解されるベンゾジアゼピン薬物を含み、ここで溶液は、少なくとも、水が実質的にない。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドから本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に溶液が少なくとも実質的に水がない１つ以上のアルキルグリコシドで十分に溶解されるベンゾジアゼピン薬物から本質的になる。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％、又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドからなる溶媒に溶解されたベンゾジアゼピンから構成される。幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドからなる溶媒に溶解されたベンゾジアゼピンから構成され、ここで溶液は少なくとも水が実質的にない。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）
【００４９】
幾つかの実施形態において、組成物は、天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、及びアルコール又を含む溶媒に十分に溶解されたベンゾジアゼピン薬物を含む。故に、幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせが実質的にない。幾つかの実施形態において、組成物は、天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、及びアルコール又はグリコールを含む溶媒に十分に溶解されたベンゾジアゼピン薬物を含み、ここで溶液は、少なくとも、水が実質的にない。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドからなる溶媒に十分溶解されたベンゾジアゼピンから本質的に構成される。幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドに十分に溶解されるベンゾジアゼピン薬物から本質的になり、ここで溶液は、少なくとも、水が実質的にない。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドからなる溶媒に溶解されたベンゾジアゼピンから構成される。幾つかの実施形態において、組成物は、１つ以上の天然又は合成トコフェロール、１つ以上のアルコール又は、グリコール、及び随意に１つ以上のアルキルグリコシドの溶解力のあるようになることに溶けた、溶液は、水が少なくとも、実質的にない。（幾つかの実施形態において「水が実質的にない」とは、溶液が約１％未満、約０．５％未満、約０．２５％又は約０．１％未満の水を含有することを示す。）
【００５０】
幾つかの実施形態において、組成物は、部分的に天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール及び１つ以上のアルコールを含有している担体系又はグリコールで懸濁された微粒子の形態にベンゾジアゼピン薬物をそれほど少なくとも含有している。幾つかの実施形態において、実質的に、すべてのベンゾジアゼピン薬物は微粒子の形態である。幾つかの実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は微粒子又はナノ微粒子の形態である。担体系は、組成物中に存在する少なくとも１個のベンゾジアゼピンの量が、担体系でその溶解性を超えるものである。幾つかの実施形態において、そのような組成物中の担体系は水を含む。幾つかの実施形態において、そのような液体担体システムは水及び１つ以上の賦形剤を含有する。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は担体系で溶解されるか懸濁される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのそのような賦形剤は、担体系でのベンゾジアゼピン微粒子の懸濁剤を安定させる。幾つかの実施形態において、担体系は、パラオキシ安息香酸エステル（例えばメチルパラベン、プロピルパラベンなど）の異なる濃度、及び／又ポビドン（ポリビニル）などの１つ以上の界面活性剤の変動する量を含みうる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの微粒子の状懸濁剤は、ポリエチレングリコールなどの１つ以上のポリマーグリコールを特異的に除く。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの微粒子の状懸濁剤は、約２００ｇ／ｍｏｌより大きな分子量を有する１つ以上のポリマーグリコールを特異的に除く。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、１つ以上の界面活性剤及び水を含む担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態でベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、ポビドン及び水を含む担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態でベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ポビドン及び水を含む担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態でベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、１つ以上の界面活性剤及び水から本質的になる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的に構成される。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、ポビドン及び水から本質的になる担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的に構成される。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベン、プロピル���ラベン、プロピレングリコール、ポビドン及び水から本質的になる担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、１つ以上の界面活性剤及び水からなる担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、ポビドン及び水からなる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ポビドン及び水からなる担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。
【００５１】
幾つかの実施形態において、組成物は、天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、１つ以上のアルコール又はグリコール、及びアルキルグリコシドを含有する担体系で懸濁された少なくとも部分的に微粒子状の形態のベンゾジアゼピン薬物を含有する。幾つかの実施形態において、実質的に、すべてのベンゾジアゼピン薬物は微粒子の形態である。幾つかの実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は微粒子状又はナノ微粒子状の形態である。担体系は、組成物中に存在する少なくとも１つのベンゾジアゼピンの量が、担体系でその溶解性を超えるものである。幾つかの実施形態において、そのような組成物中の担体系は水を含む。幾つかの実施形態において、そのような液体担体システムは水及び１つ以上の賦形剤を含有している。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤が担体系で溶解されるか懸濁される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのそのような賦形剤は、担体系でベンゾジアゼピン微粒子の懸濁剤を安定させる。幾つかの実施形態において、担体系は、パラオキシ安息香酸エステル（例えばメチルパラベン、プロピルパラベンなど）の異なる濃度、及び／又はポビドン（ポリビニルピロリドン）などの１つ以上の界面活性剤の異なる量を含有し得る。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの微粒子状懸濁剤は、ポリエチレングリコールなどの１つ以上のポリマーグリコールを特異的に除く。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの微粒子の状懸濁剤は、約２００ｇ／ｍｏｌより大きな分子量を有する１つ以上のポリマーグリコールを特異的に除く。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、アルキルグルコシド及び水を含む担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態でベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、アルキルグリコシド及び水を含む担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態でベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、アルキルグリコシド及び水を含む担体系で懸濁されたベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態にベンゾジアゼピン薬物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、アルキルグリコシド、随意に界面活性剤、及び水から本質的になる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、アルキルグリコシド、随意にポビドン及び水から本質的になる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、アルキルグリコシド、随意にポビドン、及び水から本質的になる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物から本質的になる。幾つかの実施形態において、組成物は、合成トコフェロール、１つ以上のパラオキシ安息香酸エステル、１つ以上のアルコール又はグリコール、アルキルグリコシド、随意に１つ以上の界面活性剤及び水からなる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、メチルパラベンとプロピルパラベンの１つ又は両方、少なくとも１つのグリコール、アルキルグリコシド、随意にポビドン及び水からなる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳメチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、アルキルグリコシド、随意にポビドン及び水からなる担体系で懸濁された、ベンゾジアゼピン微粒子及び／又はナノ粒子を含む形態のベンゾジアゼピン薬物からなる。
【００５２】
その本発明は、ベンゾジアゼピン薬物により治療可能かもしれない障害を持つ患者を処置する方法を開示する。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。幾つかの実施形態において、方法は、ベンゾジアゼピン薬物；約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む経鼻投与用の医薬組成物を、患者の１つ以上の鼻粘膜に投与することを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；及び約５％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせに溶解される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は担体系で溶解される。他の実施形態において、少なくともベンゾジアゼピン薬物の一部は微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせを含む形態である。幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせを実質的に含まない。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、又はその任意の薬学的に許容可能な塩、及び任意の組み合わせからなる軍から選択される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパム、又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子、又はその組み合わせである。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンナノ粒子には約５０００ｎｍ未満の効果的な平均粒度がある。
【００５４】
幾つかの実施形態において、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。合成トコフェロールは、二酸などの共有連結基によってトコフェロールに共有的に結合されるか、トコフェロールに連結され得る、ポリエチレングリコール基などの親水基を含むように変更されたトコフェロールを含み得る。当業者は、類似した二酸性の及び／又は親水性の基を有する他の合成トコフェロールを想定することができるが、このタイプの例示的な合成トコフェロールはビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、１つ以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、その任意の異性体、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、ポリエチレングリコールなどのポリマーグリコールを特異的に除く。幾つかの実施形態において、１つ以上のグリコールは、約２００ｇ／ｍｏｌより大きな分子量を有するポリマーグリコールを特異的に除く。
【００５６】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約６００ｍｇ／ｍＬの濃度の担体系中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での担体系の中に存在する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で担体系の中に存在する。
【００５７】
幾つかの実施形態において、担体系は、約４５％乃至約８５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約６０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上の天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態においては、特にベンゾジアゼピン薬物の微粒子の懸濁剤が考慮され、組成物はトコフェロール、特にトコフェロールに共有的に連結する親水基を有する合成トコフェロールを含み得る。他の実施形態においては、特にベンゾジアゼピン薬物の溶液が考慮され、トコフェロールは、ビタミンＥ  ＴＰＧＳが実質的に又は完全にない。
【００５８】
幾つかの実施形態において、担体系は、約１０％乃至約５５％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約２５％乃至約４０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系は、約３０％（ｗ／ｗ）からの量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、担体系での１つ以上のアルコール又はグリコールの量は、１０％乃至約５５％、約１０％乃至約４０％、約１０％乃至約３５％、約１２％乃至約５５％、約１２％乃至約４０％、約１２％乃至約３５％、約１５％乃至約５５％、約１５％乃至約４０％、約１５％乃至約３５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約１７．５％、約２０％、約２２．５％、約２５％、約２７．５％、約３０％、約３２．５％、約３５％、約３７．５％、約４０％、約４２．５％、約４５％、約４７．５％、約５０％、約５２．５％又は約５５％（ｗ／ｗ）である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、組成物は、医薬品有効成分；エンハンサー；賦形剤；及び、ｐＨを調節し、組成物をバッファーし、分解を予防し、外観、芳香、又は味を改善するために使用される薬剤からなる群から選択された少なくとも１つの追加成分を含む。  
【００６０】
幾つかの実施形態において、組成物は、ベンゾジアゼピン薬物、天然又は合成トコフェロール又はトコトリエノール、アルコール又はグリコールに加えて少なくとも１つの浸透促進剤を含む。幾つかの実施形態において、浸透促進剤は、アルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、その全体中に引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６６１，１３０に記載されているように、アルキルグリコシドは、任意の疎水性アルキルに結合された任意の糖を指す。疎水性アルキルは、任意の適切な長さ、例えば、長さ約９乃至約２４の炭素、特に長さ役１０乃至約１４の炭素であり得る。疎水性アルキルは、分岐及び／又は部分的又は全面的に不飽和であり得る。アルキルは、例えばカルボニル基によって糖類コア（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｒｅ）へ結合され得、それによってエステル基が形成され得る。適切なアルキルグリコシドは、無毒性、非イオン性である特性を持ち、及び本明細書に記載されているように経鼻的に投与されるときにベンゾジアゼピンの吸収を増加させることができる。本発明によるアルキルに共有的に結合されうる例示的な糖類は、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトロース、スクロース及びトレハロースを含む。使用され得る例示的なアルキルグリコシドは、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシルα−又はβ−Ｄ−マルトシド、−グルコシド又はスコロース（ｓｕｃｒｏｓｉｄｅ）を含む。幾つかの実施形態において、好ましいグリコシドは、９、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の炭素原子のアルキル鎖に対してグリコシド連結によって連結されたマルトース、スクロース又はグリコシドを含む。有する場合、組成物中のアルキルグリコシドの量は、鼻腔内経路によって投与されたベンゾジアゼピン薬物の吸収を増強するのに十分である。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、ベンゾジアゼピン薬物の吸収を増強するように選択される一方で、同時に鼻粘膜を著しく刺激しない。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約０．０１％（ｗ／ｖ）乃至約１％（ｗ／ｖ）の範囲である。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約０．０５％（ｗ／ｖ）乃至約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１２５％（ｗ／ｖ）乃至約０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、組成物は薬学的に許容可能な噴霧製剤にあり、患者の１つ以上の鼻粘膜に対する組成物を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、治療上効果的な量は、約１ｍｇ乃至約２０ｍｇのベンゾジアゼピンである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約１０μＬ乃至２００μＬの容量を有する薬学的に許容可能な噴霧製剤である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、組成物の投与は、少なくとも１つの鼻孔へ、少なくとも治療上効果的な量の組成物の一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、組成物の投与は、少なくとも各々の鼻孔へ、少なくとも治療上効果的な量の組成物の一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、組成物の投与は、第１の鼻孔へ第１の量の組成物を噴霧すること、第２の鼻孔へ第２の量の組成物を噴霧すること、、及び随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第１の鼻孔へ第３の量の組成物を噴霧することを含む。幾つかの実施形態は、随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第２の鼻孔に対する少なくとも第４の量の組成物を投与することをさらに含む。
【００６３】
幾つかの実施形態において、組成物の投与は、組成物により治療可能かもしれない障害の症状の発症前、又は発症後の任意の時間に始まる。
【００６４】
＜定義＞
本明細書に使用されるように、句「治療上効果的な量」（より簡潔には「効果的な量」）は、薬物が特定の処置を必要とする患者に投与される具体的な治療反応を提供するのに十分な量を含む。熟練した臨床医は、薬物の治療上効果的な量は、患者、効能及び投与された特定の薬物に依存することを認識する。
【００６５】
本明細書で使用されているように、修飾語句「約」は、規則的に認識された大凡の意味をもつように意図される。幾つかの実施形態において、用語は、修飾される値の特定の割合内の意味として、より正確に解釈され得、例えば「約」は、幾つかの実施形態において、±２０％、±１０％、±５％、±２％、又は±１％以下を意味し得る。
【００６６】
本明細書で使用されているように、句「アナログ又は誘導体」は、異なる原子又は官能基と交換された１つ以上の原子又は官能基によって互いに異なる分子を含む。これは、結果的に類似した化学式を有するが、異なる化学物質及び／又は生物学的性質を有する分子を生じ得る。
【００６７】
本明細書で使用されているように、用語「異性体」は、同一の化学式を有するが、その間で分子の配列が異なり得る分子を含む。これらの異なる配列は、同一の化学式だが異なる化学的性質を有する分子を結果的に生じ得る。限定されていない一例として、プロパノールは化学式Ｃ３Ｈ７ＯＨを有する。それはプロパノ−１−ｏｌとして見出され得、ここで−ＯＨは末端炭素（ｅｎｄ  ｃａｒｂｏｎ）に取り付けされて見出される。代替的に、それはプロパノ−２−ｏｌとして見出され得、ここで、−ＯＨは第２の炭素に取り付けられて見出される。
【００６８】
【化１】
2018039813.tif 000003
【００６９】
本明細書で使用されているように、用語「発作」は、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直性発作、強直間代発作、及び脱力発作を含む一般に認識される種類の発作を含む。しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られる１つ以上の前兆によって予測される。各患者は、一般に異なる種類の前兆を経験し、それはその患者に特有であるが、前兆は、通常又は少なくともしばしば、患者が経験する発作に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。（発作に苦しむ患者のすべてが前兆を経験するとは限らないが、最悪の種類の発作、特に強直間代発作に苦しむ人々の間では珍しいことではない。）
【００７０】
本明細書で使用されているように、用語「予防」は、障害の発症の一時的な予防を含む、予防を指す。発作の場合、これは、警告的な前兆の恩恵を受け又は受けずに生じ得る。
【００７１】
本明細書で使用されているように、用語「処置」は、障害の強度及び／又は期間の縮小、又は類似した効果を指す。用語は、そのような「処置」の副作用も包含する。
【００７２】
本明細書で使用されているように、別の方法で限定されない限り、「ａ」及び「ａｎ」は１つ以上を意味することができる。
【００７３】
本明細書で使用されているように、すべての変異体における用語「含むこと」は、本発明が、限定されないが、特に詳述された請求要素を含むか含有していることを示すために、請求項で使用される移行句である。
【００７４】
本明細書で使用されているように、句「から本質的になること」は、後述される成分、部分又は手順工程のリストが、主張される組成物、機械又は手順になければならないことを示すが、請求項が本発明の基本的で新規の特性には物質的に影響を与えない、リストに無記載の成分、部分又は手順工程にも当てはまることを示すように、請求項で使用される移行句である。
【００７５】
本明細書で使用されているように、用語「からなる」は、主張される本発明が請求項で述べられた要素のみを含むことを示すように請求項の中で使用される移行句である。
【００７６】
＜ベンゾジアゼピン薬物＞
本発明の文脈において、用語「ベンゾジアゼピン薬物」は、任意の治療上効果的なベンゾジアゼピン化合物、又は薬学的に許容可能な塩、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム及び薬学的に許容可能な塩、及びその組み合わせからなる群のメンバーを含む。
【００７７】
バイオアベイラビリティが低いこと、薬物動態学特性が乏しいこと、あるいは、薬理学的特性が乏しいことのいずれかの理由でこれまでにそれほど重要でない又は治療上の利益がほとんどないと考えられてきた追加のベンゾジアゼピン化合物は、本発明によって使用法を見出し、それは、ベンゾジアゼピン薬物バイオアベイラビリティの改善、鼻腔経路を介した高濃度のベンゾジアゼピン薬物の送達、血漿中のベンゾジアゼピンの治療レベルの迅速な到達、初回通過効果の肝臓門脈の回避と付随的回避、及び／又は、ベンゾジアゼピン薬物の迅速な脳への提示の改善をもたらしうることが当業者に認識されよう。
【００７８】
例えば、ほとんどのベンゾジアゼピンは、水に非常に僅かにしか溶けることができないため、治療上効果的な量は粘膜に対する適用に適している量の水性溶媒へ溶かすことができない。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物を溶かすための改善された能力を提供する本発明の担体系の使用によって、本発明は、鼻粘膜を含む１つ以上の粘膜に対してベンゾジアゼピン薬物が投与されるのを可能にする。これは、入院又は不必要な不快感なく、薬物を投与することを可能にすることができる。追加的に、経鼻投与などの本発明の幾つかの実施形態において、消化系の大部分は回避され得る。この後半の改善は、改善されたバイオアベイラビリティ、血漿中の治療レベルのベンゾジアゼピンのより速い到達、肝臓門脈の回避、及び／又は初回通過効果の付随的回避をもたらすことができる。
【００７９】
組成物の経鼻投与は、細胞膜と脳の隣接による、脳に対する１つ以上のベンゾジアゼピン薬物のより速い提示を結果として生じることができる。発作を発現する患者は、例えば、固い筋肉及び制御しがたい運きに苦しむ。これは、経口の及び／又は静脈内投与を困難又は不便にし得る。しかしながら、鼻の通路は開いたままであり、容易に利用可能であるため、本発明の有用な投与経路である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、効果的な量の１つ以上のベンゾジアゼピン薬物での処置又は予防に適用可能な障害に苦しむ患者を処置するために使用される。限定されていない一例により、そのような障害は、不眠症、不安、発作、筋痙縮及び剛性、及び休薬の症状を含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、１つ以上のベンゾジアゼピン薬物は、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善させるため、及び／又は発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。
【００８２】
アルプラゾラム（８−クロロ−６−フェニル−１−メチル−４Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン）
【００８３】
【化２】
2018039813.tif 000004
【００８４】
アルプラゾラムは鎮静、精神安定及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは不安緩解剤として分類される。アルプラゾラムは、パニック障害の処置に有用であることも示されている。アルプラゾラムの投与量は効能によって異なるが、治療用量が約０．５乃至約４、好ましくは１用量当たり約１乃至約２ｍｇ、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては１日当たり約４乃至６時間の範囲であることが予想される。アルプラゾラムは米国特許３，９８７，０５２に開示された手順を使用して製造され得、それはその全体中の引用によって本明細書中に組み入れらる。
【００８５】
幾つかの実施形態において、アルプラゾラムは、抗不安作用、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩薬効果、記憶喪失効果、又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００８６】
幾つかの実施形態において、アルプラゾラムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善させるため、発作の頻度を減少させるか改善させるため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために患者が発作を起こしていない状態である間に、アルプラゾラムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でないときにおいても、アルプラゾラムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、アルプラゾラムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、アルプラゾラムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、アルプラゾラムと組み合わせられ得る。
【００８７】
患者が発作の状態である間、アルプラゾラムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば全体的な筋肉の弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作の間の間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のアルプラゾラム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のアルプラゾラム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【００８８】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【００８９】
ジアゼパム（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロー−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【００９０】
【化３】
2018039813.tif 000005
【００９１】
ジアゼパムは、鎮静、精神安定及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは、抗不安薬及び骨格筋弛緩薬として分類される。それは不安緩解、抗痙攣、鎮静、骨格筋弛緩及び記憶喪失の特性を持つ。ジアゼパムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約１乃至約２０、好ましくは約２乃至約１０ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが予想される。ジアゼパムは、各々がその全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，３７１，０８５号、第３，１０９，８４３号、第３，１３６，８１５号又は第３，１０２，１１６号のうちの１つに開示されている手順を使用して製造され得る。
【００９２】
幾つかの実施形態において、ジアゼパムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、ジアゼパムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態である間に、ジアゼパムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合においても、ジアゼパムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ジアゼパムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、ジアゼパムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、ジアゼパムと組み合わせられ得る。
【００９４】
患者が発作の状態である間、ジアゼパムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば全体的な筋肉の弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作の間の間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のジアゼパム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のジアゼパム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【００９５】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【００９６】
フルラゼパム（７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））−２，３−ジヒドロー−１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
【００９７】
【化４】
2018039813.tif 000006
【００９８】
フルラゼパムは、鎮静（特に睡眠及び催眠）、抗不安、抗痙攣、及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは、鎮静、催眠性のものとして分類される。フルゼパムは不眠症の治療に有用であることが示されている。フルゼパムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約５乃至約４０、好ましくは約２０乃至約３５ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが予想される。フルラゼパムは、各々がその全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，５６７，７１０号、第３，２９９，０５３号に開示されている手順を使用して製造され得る。
【００９９】
幾つかの実施形態において、フルラゼパムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、フルラゼパムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態である間に、フルラゼパムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、フルラゼパムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、フルラゼパムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、フルラゼパムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、フルラゼパムと組み合わせられ得る。
【０１０１】
患者が発作の状態である間、フルラゼパムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば全体的な筋肉の弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のフルラゼパム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のフルラゼパム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１０２】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１０３】
ロラゼパム（７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【０１０４】
【化５】
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【０１０５】
ロラゼパムは、鎮静、精神安定、抗痙攣、記憶喪失、及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは、抗不安薬として分類される。ロラゼパムは吐き気の治療に有用であることが示されている。ロラゼパムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが予想される。ロラゼパムは、その全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，２９６，２４９号に開示されている手順を使用して製造され得る。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、ロラゼパムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、ロラゼパムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態である間、ロラゼパムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。  発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、ロラゼパムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ロラゼパムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、ロラゼパムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、ロラゼパムと組み合わせられ得る。
【０１０８】
患者が発作の状態である間、ロラゼパムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば全体的な筋肉の弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のロラゼパム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のロラゼパム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１０９】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１１０】
メダゼパム（（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン）
【０１１１】
【化６】
2018039813.tif 000008
【０１１２】
メダゼパムは、鎮静、精神安定、抗痙攣、記憶喪失、及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは、抗不安薬として分類される。メダゼパムは吐き気の治療に有用であることが示されている。メダゼパムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが期待される。メダゼパムは、その全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，２４３，４２７号に開示されている手順を使用して製造され得る。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、メダゼパムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、メダゼパムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態の間、メダゼパムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、メダゼパムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、メダゼパムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、メダゼパムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、メダゼパムと組み合わせられ得る。
【０１１５】
患者が発作の状態である間、メダゼパムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば筋肉の全体的な弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のメダゼパム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のメダゼパム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１１６】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１１７】
メキサゾラム（１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−１，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−３−ｍｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｏ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン）
【０１１８】
【化７】
2018039813.tif 000009
【０１１９】
メキサゾラムは、鎮静、精神安定、抗痙攣、記憶喪失、及び筋弛緩の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは、抗不安薬として分類される。メキサゾラムは吐き気の処置に有用であることが示されている。メキサゾラムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが期待される。メキサゾラムは、その全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，７２２，３７１号に開示されている手順を使用して製造され得る。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、メキサゾラムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、メキサゾラムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態の間、メキサゾラムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、メキサゾラムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、メキサゾラムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、メキサゾラムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、抗痙攣性又は相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、メダゼパムと組み合わせられ得る。
【０１２２】
患者が発作の状態である間、メキサゾラムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば筋肉の全体的な弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のメキサゾラム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のメキサゾラム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１２３】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１２４】
ミダゾラム（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）ベンゾジアゼピン）
【０１２５】
【化８】
2018039813.tif 000010
【０１２６】
ミダゾラムは、抗不安、記憶喪失、催眠、抗痙攣、及び骨格筋弛緩及び鎮静の特性を有する三環係ベンゾジアゼピン薬物である。ミダゾラムは、約４より低いｐＨの水に溶けることができると考えられるが、中性ｐＨ（例えば、約６乃至８）のほとんどの水溶液においては比較的不溶性である。故に、幾つかの実施形態において、それは、約５．５以上、好ましくは約６．０以上、又は約６．５以上のｐＨを有するミダゾラムの水溶性の経鼻製剤に望ましい。幾つかの好ましい実施形態において、ｐＨは約６乃至９の間、約６乃至８の間である。脂質可溶性（ほぼ中性のｐＨ）のミダゾラムは、鼻粘膜にわたって急速に吸収され、ミダゾラムの効率的な取り込みをもたらすので、ミダゾラムの調製は経鼻投与に特に適していることが考慮される。ハイドロフルオロカーボン噴射剤、炭化水素噴射剤などのエアロゾル投与技術で知られるような非水性の送達手段で、ミダゾラムが処方され得ることがさらに考慮される。
【０１２７】
ミダゾラムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約０．１乃至約２０、好ましくは約０．２乃至約１０ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが期待される。ミダゾラムは、その各々が全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４，２８０，９５７号、第５，８３１，０８９号のうちの１つに開示されている手順を使用して製造され得る。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、ミダゾラムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。  
【０１２９】
幾つかの実施形態において、ミダゾラムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態の間、ミダゾラムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、ミダゾラムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ミダゾラムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、ミダゾラムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、メダゼパムと組み合わせられ得る。
【０１３０】
患者が発作の状態である間、ミダゾラムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば筋肉の全体的な弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のミダゾラム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のミダゾラム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１３１】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１３２】
テマゼパム（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【０１３３】
【化９】
2018039813.tif 000011
【０１３４】
テマゼパムは、鎮静、精神安定、抗痙攣、記憶喪失、催眠、抗痙攣、及び筋弛緩及の特性を有するベンゾジアゼピン薬物である。それは抗不安剤として分類される。テマゼパムは、吐き気の処置に有用であることが示されている。テマゼパムの投与量は効能によって変動し得るが、治療用量は１用量当たり約１乃至約５０、好ましくは約５乃至約３０ｍｇの範囲で、１日当たり１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４乃至約６回であることが期待される。テマゼパムは、その各々が全体中に引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第３，３４０，２５３号、第３，３７４，２２５号に開示されている手順を使用して製造され得る。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、テマゼパムは、抗不安作用、抗痙攣性効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、記憶喪失効果又は前述の効果の組み合わせを提供するために、単独又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、テマゼパムは、発作を処置するため、発作から保護するため、発作の強度を軽減させるか改善するため、発作の頻度を減少させるか改善するため、及び／又は、発作の発生又は再発を予防するために、単独又は別の抗痙攣薬と組み合わせて使用される。発作から保護するために、患者が発作を起こしていない状態の間、テマゼパムは、患者又は他人（医療従事者など）によって投与され得る。発作からの保護が絶対的でない場合でさえ、テマゼパムの投与は、発作の強度を軽減させるか改善させ、及び／又は発作の頻度を減少又は改善し得る。幾つかの実施形態において、テマゼパムの投与は、発作の発生を予防し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続して発作又は癲癇重積持続状態を経験しがちである場合において、テマゼパムの投与は発作サイクルを中断する助けとなり得、そのため発作の再発を予防し得る。ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）に加えて、他の抗痙攣性の薬物は、相乗的な抗痙攣性効果を提供するために、テマゼパムと組み合わせられ得る。
【０１３７】
患者が発作の状態である間、テマゼパムもまた別の人（例えば、知人又は仲間、家族又は医療従事者）によって患者に投与され得る。故に、本発明による製剤の利点のうちの１つは、発作犠牲者を処置するための緊急の治療環境において、例えば経鼻的に投与できる能力である。鼻への投与など、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の緊急投与によって与えられ得る有益な治療効果の中には、発作の重症度の軽減（例えば筋肉の全体的な弛緩、患者が経験する発作誘発性の不安の軽減、及び患者に対する幸福感の全体的な伝達）、発作の期間の軽減、患者が繰り返し発作を経験する可能性の低下、現在の発作と次の発作との間隔の増加がある。故に、本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のテマゼパム製剤は、幾つかの例において約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及び幾つかの例において約５分未満、治療効果のより早い開始を提供する。本発明の、及び特定の鼻用の製剤中のテマゼパム製剤は、静脈注射用の薬物の投与又は直腸用の薬物の投与を必要としない患者に治療上有益な薬物の好都合な投与も与える。
【０１３８】
しばしば、発作、特に重度の強直性又は強直間代発作は、患者又は患者と親しい人々によく知られている１つ以上の前兆事象によって予測される。これらの前兆は、実際は各々の患者によって独特であるが、大概又は典型的には患者の発作経験に先行する、聴覚的、視覚的、嗅覚的又は触覚的な感覚として分類され得る。本発明の幾つかの実施形態において、方法は、前兆の間の、本発明によるベンゾジアゼピン薬物の調製物の迅速な投与を含む。幾つかの実施形態において、例えば経鼻投与による、そのようなベンゾジアゼピン薬物の前兆の間の投与は、切迫した発作の影響（強度、期間又は両方）を予防するか少なくとも改善する。故に、本発明の文脈では、発作の予防は、警告的前兆を受け、又は受けずに、発作の発生を一時的に先んじて防ぐことを指す。
【０１３９】
＜薬学的に許容可能な塩＞
ベンゾジアゼピンは一般に式Ｉの基本構造を有する：
【０１４０】
【化１０】
2018039813.tif 000012
【０１４１】
ここで、Ｒ１−Ｒ５は置換基である。特定の実施形態において、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであるかＲ４を有する環を形成し、Ｒ２はハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ）であり、Ｒ３は随意に置換されたアリール（例えば２−クロロ又は２−フルオロフェニル）であり、Ｒ５はＨ又はＯＨであり、Ｒ４とＲ４’は一緒にそれらが取り付けられている炭素でカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、又はＲ４とＲ１はそれらがそれぞれ取りつけられているジアゼパム環原子とともに随意に置換された複素環を形成し、Ｒ３’とＲ６は一緒に二重結合を形成するか、それらがそれぞれ取りつけられているジアゼパム環原子に沿っている随意に置換された複素環を形成する。そのような塩基性化合物は、薬学的に許容可能な鉱酸及び薬学的に許容可能な有機酸などの薬学的に許容可能な酸とともに酸付加塩を形成し得る。
【０１４２】
薬学的に許容可能な鉱酸は、当業者によって認識されるＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ３及びその他を含む。薬学的に許容可能な有機酸は、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸等を含む。故に、幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な酸は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタール酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸アスコルビン酸（ａｄｉｐｉｃ  ａｃｉｄａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸（ｃａｍｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸フマル酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロ燐酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）及びウンデシレン酸からなる群から選択され得る。他の薬学的に許容可能な酸は、薬学的に許容可能な酸性（非イオン性）ポリマー又は薬学的に許容可能な両性ポリマーであり得る。当業者は、酸付加塩を産生するために、他の基本的な医薬品有効成分が、前述の酸と組み合わされ得ることを認識する。同様に、当業者は、幾つかの実施形態において、追加された酸の幾つか又はすべてが、独自で医薬品有効成分であることは利点であり得ることを認識する。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、本発明は、１つ以上の酸性医薬品有効成分を含む鼻用の組成物を提供する。それは、上記のために設定された化合物のうちのどれが酸性であるかを測定するために、通常の技術内で十分に考慮される。そのような化合物は、例えば、１つ以上の鉱物塩基（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ３）又は有機塩基の付加によって、塩基付加塩として調製され得る。それは、薬学的に許容可能な塩基を選ぶために技術分野内で考慮される。
【０１４４】
既知のベンゾジアゼピン化合物は、抗不安、抗痙攣、鎮静及び／又は骨格筋弛緩効果を有する。用語「抗痙攣」は、発作の処置、発作からの保護、発作の強度の軽減又は改善、発作の頻度の減少又は改善、及び／又は発作の発生又は再発の予防を含む。この点に関して、発作の処置は、進行中の発作の中止、進行中の発作の重症度の軽減、進行中の発作の期間の縮小を含む。発作からの保護は、迫り来る発作を防止することを含む。
【０１４５】
＜担体系＞
ビタミンＥは、脂溶性メチル化フェノールのクラスである。このクラスを含む少なくとも８つの自然発生の化合物、つまりα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、及びδ−トコトリエノールがあり、それらのすべては本発明の組成物及び方法の中で使用され得る。これらの化合物の各々の複数の異性体があり、それらのすべては本発明の組成物及び方法の中で使用され得る。トコフェルソランを含むこれらの化合物の各々の複数のエステルもあり、それらのすべては本発明の組成物及び方法の中で使用され得る。本明細書で使用されているように、ビタミンＥは、天然又は合成のトコフェロール、トコトリエノール、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログ又は誘導体、あるいは、その任意の組み合わせのいずれかを指す。
【０１４６】
【化１１】
2018039813.tif 000013
【０１４７】
＜α−トコフェロール＞
ビタミンＥを含む化合物は、抗酸化剤である。また、心臓疾患、癌、白内障、黄斑変性、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を防ぐ、それらの発症を遅らせる、またはその症状を改善することができるという証拠もある。発明者は、ビタミンＥが、ベンゾジアゼピン薬物のために有効な担体を提供することができることを知った。幾つかの実施形態では、ベンゾジアゼピンは、ビタミンＥ中で、可溶性であるか、または部分的に可溶性である。幾つかの実施形態では、ビタミンＥは、微粒子、ナノ粒子、あるいは、その任意の組み合わせとして存在してもよい。さらに、ビタミンＥの使用には、感受性の粘膜の刺激を回避する及び／又は刺激された粘膜を和らげる、さらなる利点がある。
【０１４８】
ビタミンＥは、一般に、疎水性のものとして分類され、および担体として使用されるときに、エマルジョンとしての製剤に限定され得る。しかしながら、エマルジョンにはいくつかの欠点があり得る。例えば、それらは、作り出すのが難しいかもしれず、かなり不安定であり得る。さらに、それらは、皮膚の表面上に油性膜を残しかねない。したがって、エマルジョンの欠点を回避するために、本発明の幾つかの実施形態は、ビタミンＥ中に１つ以上のベンゾジアゼピン薬物および１つ以上の低級アルキルアルコール又は１つ以上の低級アルキルグリコールの溶液、あるいは、その任意の組み合わせを含む。
【０１４９】
より低いアルキルアルコールは、６またはそれ以下の炭素原子を有するアルキルアルコールである。したがって、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、その任意の異性体の何れかあるいは、その任意の組み合わせを使用することができる。
【０１５０】
より低いアルキルグリコールは、６またはそれ以下の炭素原子を有するアルキルグリコールである。したがって、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、その任意の異性体の何れかあるいは、その任意の組み合わせを使用することができる。
【０１５１】
＜追加の賦形剤＞
幾つかの実施形態では、組成物は、ベンゾジアゼピン薬物、天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、及びアルコール又はグリコールに加えて、少なくとも１つの浸透促進剤を含む。幾つかの実施形態において、浸透促進剤は、少なくとも１つのアルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる、文米国特許第５，６６１，１３０号に記載されるように、任意の疎水性アルキルに結合した任意の糖を指す。疎水性アルキルは、任意の適切な長さ、例えば約９乃至約２４の炭素の長さ、特に約１０乃至約１４の炭素の長さであり得る。疎水性アルキルは、分枝される及び／又は部分的に又は全体的に不飽和であり得る。アルキルは、例えばカルボニル基を介して糖類コアに結合され得、それによって、エステル基が形成され得る。適切なアルキルグリコシドは、本明細書に記載されるように鼻腔内で投与されると、非毒性、非イオン性である、およびベンゾジアゼピンの吸収を増加することができる特性を有するであろう。本発明によるアルキルに共有結合され得る典型的な糖類は、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトロース、スクロース及びトレハロースを含む。使用されてもよい典型的なアルキルグリコシドは、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシルα−又はβ−Ｄ−マルトシド、−グルコシド又はスクロシドを含む。幾つかの実施形態において、好ましいグリコシドは、９、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の炭素原子のアルキル鎖に対するグリコシド結合によって連結された、マルトース、スクロース又はグルコースを含む。本発明による鼻用組成物で使用されてもよい具体的な賦形剤は、アルキル糖類、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアアラート、スクロースジステアラート、及び／又はその２つ以上の組み合わせを含む。特に本発明の実施形態に有用と考えられるアルキルグリコシドは、Ａｅｇｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ＬＬＣ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡによってＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の名称の下、市場に出されているものを含む。他のアルキルグリコシドは、約１０−２０、特に約１１−１５の親水性親油性比（ＨＬＢ）の数値を有するものから選択され得る。ＨＬＢ値は、２００９年２月１９日に公開された、公報ＵＳ２００９／００４７３４７に明記されるように決定されてもよく、その全体、および特に段落［００７５］−［００７９］は、引用によって本明細書に組み込まれる。存在する場合、組成物中のアルキルグリコシドの量は、鼻腔内経路によって投与されたベンゾジアゼピン薬物の吸収を増強するのに十分である。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、ベンゾジアゼピン薬物の吸収を増強するように選択されるが、同時に、鼻粘膜をそれほど刺激しない。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約０．０１％（ｗ／ｖ）乃至約１％（ｗ／ｖ）の範囲である。幾つかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約０．０５％（ｗ／ｖ）内乃至約０．５％（ｗ／ｖ）、または約０．１２５％（ｗ／ｖ）乃至約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【０１５２】
用語「浸透促進剤」は、粘膜にわたる吸収を増加させる及び／又はバイオアベイラビリティを増加させるように作用する任意の物質を意味する。幾つかの実施形態において、このような物質は、粘膜の細胞膜の透過性を増加させる、粘液溶解剤、分解酵素抑制因子及び化合物を含む。与えられた化合物が「エンハンサー」であるかどうかは、インビボまたは優れたモデル試験において、エンハンサーとともに又はエンハンサーなしで、薬物として、非関連の、小さな極性分子を含む２つの製剤を比較することによって、および薬物の吸収が臨床的に有意な程度にまで増加されるかどうかを測定することによって決定することができる。エンハンサーは、慢性毒性に関しての問題はもたらさず、なぜなら、インビボで、エンハンサーは、非刺激性である及び／又は急速に代謝されて、深刻な刺激性の効果のない正常細胞の構成物になるはずであるからである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、好ましい促進物質は、リゾリン脂質、例えば卵又はダイズレシチンから入手可能なリゾフォスファチジルコリンである。異なるアシル基の他に、類似した膜修飾特性を有する、特性を変更するがあるホスファチジルエタノールアミン及びフォスファチジン酸から生成されるリゾ化合物（ｌｙｓｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）も有する他のリゾフォスファチジルコリンが使用され得る。アシルカルニチン（例えばパルミトイル基−ｄｌ−塩化カルニチン）は代替物である。幾つかの実施形態において、適切な濃度は、０．０２乃至２０％（ｗ／ｖ）である。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、適切な促進剤は、キレート剤（ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、アルギナート）、界面活性剤（特に非イオン性物質）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩（ＳＩＧＭＡ Ｃａｔａｌｏｇ，１９８８、ｐａｇｅ３１６−３２１（これは、引用によって本明細書に組み込まれる）でリストされる、チロキサポール及び生物学的な洗浄剤を含む。また、膜の流動性および透過性を変更する薬剤は、エナミン（例えば、アセト酢酸エチルのフェニルアラニンエナミン）、マロン酸塩（例えばジエチレンオキシメチレンマロネート）、サリチル酸塩、胆汁酸塩、及びアナログ及びフシジン酸のような適切な薬剤である。適切な濃度は、２０％（ｖ／ｖ）までである。
【０１５５】
したがって、幾つかの実施形態において、本発明は、患者の１つ以上の鼻粘膜に対する投与のための薬学的に許容可能な製剤での、経鼻投与のための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、ベンゾジアゼピン薬物、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；１つ以上のアルキルグリコシド；および、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の商標のアルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアアラート、スクロースジステアラート、及び／又はその２つ以上の組み合わせである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、テトラデシルマルトシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースドデカノアートである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースモノステアアラートである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースジステアラートである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアアラート、又はスクロースジステアラートの２つ以上の組み合わせである。
【０１５６】
したがって、幾つかの実施形態において、本発明は、患者の１つ以上の鼻粘膜に対する投与のための薬学的に許容可能な製剤での、経鼻投与のための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、微粒子、ナノ粒子又はその両方を含むベンゾジアゼピン薬物、約３０％乃至約９５％（ｗ／ｗ）の量の１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノール、あるいは、その任意の組み合わせ；１つ以上のアルキルグリコシド；および、約１０％乃至約７０％（ｗ／ｗ）の量の、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）の商標のアルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアアラート、スクロースジステアラート、及び／又はその２つ以上の組み合わせである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシドである。 幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、テトラデシルマルトシドである。 幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースドデカノアートである。 幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースモノステアアラートである。 幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、スクロースジステアラートである。幾つかの実施形態において、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアアラート、又はスクロースジステアラートの２つ以上の組み合わせである。
【０１５７】
＜粘膜の調剤（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）＞
粘膜の調剤は、２５０μＬ未満、好ましくは１５０μＬ未満、及び理想的には２５乃至１００μＬの用量を有している、定量の噴霧剤で一般に投与される。本発明では禁止されてはいないが、１回の投与当たり約３００μＬより多い量の投与は、通常、膜の吸収能力を超えている。これによって、結果的に、薬学的に活性な成分の大部分が失われる。
【０１５８】
調剤、特に鼻用調剤の投与量は、好ましくは２５乃至１００μＬの範囲である。前述の範囲を超過する用量は、副鼻腔を迂回し、咽喉の背部を下って流れ、ここで、超過した容量がのみ込まれる。
【０１５９】
＜アルプラゾラム＞
アルプラゾラムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約０．５乃至約４、好ましくは約１乃至約２ｍｇの範囲となることが予期される。アルプラゾラムは、米国特許第３，９８７，０５２号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
経鼻製剤として、アルプラゾラムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、アルプラゾラムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１６１】
＜ジアゼパム＞
ジアゼパムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約１乃至約２０、好ましくは約２乃至約１０ｍｇの範囲となることが予期される。ジアゼパムは、米国特許第３，３７１，０８５号、第３，１０９，８４３号、第３，１３６，８１５号又は第３，１０２，１１６号の１つで開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これら各々はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６２】
経鼻製剤として、ジアゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、ジアゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１６３】
＜フルラゼパム＞
フルラゼパムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約５乃至４０、好ましくは約２０乃至約３５ｍｇの範囲となることが予期される。フルラゼパムは、米国特許第３，５６７，７１０号又は第３，２９９，０５３号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これら各々はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６４】
経鼻製剤として、フルラゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、フルラゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１６５】
＜ロラゼパム＞
ロラゼパムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲となることが予期される。ロラゼパムは、米国特許第３，２９６，２４９号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
経鼻製剤として、ロラゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、ロラゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１６７】
＜メダゼパム＞
メダゼパムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲となることが予期される。メダゼパムは、米国特許第３，２４３，４２７号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６８】
経鼻製剤として、メダゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、メダゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１６９】
＜メキサゾラム＞
メキサゾラムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約０．１乃至約１０、好ましくは約０．２乃至約１ｍｇの範囲となることが予期される。メキサゾラムは、米国特許第３，７２２，３７１号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
経鼻製剤として、メキサゾラムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、メキサゾラムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１７１】
＜ミダゾラム＞
ミダゾラムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約０．１乃至約２０、好ましくは約０．２乃至約１０ｍｇの範囲となることが予期される。ミダゾラムは、米国特許第４，２８０，９５７号又は第５，８３１，０８９号の１つで開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これら各々はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
経鼻製剤として、ミダゾラムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、ミダゾラムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１７３】
＜テマゼパム＞
テマゼパムの投与量は、効能によって異なるが、治療量は、１日当たり、１乃至８、好ましくは２乃至８、及び幾つかの好ましい実施形態において約４乃至約６回、１回の投与当たり、約１乃至約５０、好ましくは約５乃至約３０ｍｇの範囲となることが予期される。テマゼパムは、米国特許第３，３４０，２５３号又は第３，３７４，２２５号に開示されるプロセスを使用して製造されてもよく、これら各々はその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
経鼻製剤として、テマゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量の噴霧剤で投与されてもよい。幾つかの好ましい実施形態では、テマゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に約１００μＬの、定量の噴霧剤で投与される。
【０１７５】
＜製剤＞
幾つかの実施形態は、治療上有効な量の１つ以上のベンゾジアゼピン薬物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、患者の１つ以上の粘膜に投与する工程を含む。組成物の幾つかの実施形態は、約６００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、１つ以上のベンゾジアゼピン薬物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を開示する。他の組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約２５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、１つ以上のベンゾジアゼピン薬物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を開示する。さらに、幾つかの実施形態は、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、１つ以上のベンゾジアゼピン薬物又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を開示する。
【０１７６】
幾つかの実施形態は、約５０％乃至約９０％（ｗ／ｗ）のビタミンＥおよび約１０％乃至約５０％（ｗ／ｗ）の低級アルコール又は低級アルキルグリコール、あるいは、その任意の組み合わせである、担体系を開示する。幾つかの実施形態は、約６５％乃至約７５％（ｗ／ｗ）のビタミンＥおよび約２５％乃至約３５％（ｗ／ｗ）の低級アルキルアルコール又は低級アルキルグリコール、あるいは、その任意の組み合わせである、担体系を開示する。さらに、幾つかの実施形態は、約７０％（ｗ／ｗ）のビタミンＥおよび約３０％（ｗ／ｗ）の低級アルキルアルコール又は低級アルキルグリコール、あるいは、その任意の組み合わせである、担体系を開示する。
【０１７７】
本発明の幾つかの実施形態は、患者に対してベンゾジアゼピン薬物の組成物を投与する方法を提供する。好ましい実施形態は、ジアゼパムの使用を含む。方法の幾つかの実施形態は、所望の結果を達成するまでの、約１．０ｍｇ乃至約２０．０ｍｇのジアゼパムの投与量レベルを開示する。他の投与量レベルは、所望の結果が達成されるまでの、約２．０ｍｇ乃至約１５．０ｍｇの投与量レベルを開示する。幾つかの実施形態は、所望の結果が達成されるまでの、約５．０ｍｇ乃至約１０．０ｍｇの投与量レベルを開示する。
【０１７８】
方法の幾つかの実施形態において、投与量は、約１０μＬ乃至約２００μＬの範囲である。幾つかの実施形態において、投与量は、約２０μＬから約１８０μＬの範囲である。さらに、幾つかの実施形態は、約５０μｌ乃至約１４０μｌの投与量を開示する。幾つかの実施形態において、投与量は、１つの鼻孔当たり、５０μＬ、７５μＬ又は１００μＬである。
【０１７９】
＜製剤プロセス＞
幾つかの実施形態において、経鼻投与用の組成物は、それについてベンゾジアゼピンの微粒子、ナノ粒子又はその組み合わせが実質的にない。幾つかの実施形態において、組成物は、ビタミンＥを液化されるまでゆっくり暖め、加熱することによって作られる。次に、１つ以上のベンゾジアゼピン薬物が加えられる。１つ以上のベンゾジアゼピン薬物が溶解するか、または実質的に溶解されるまで、混合物は、撹拌され、加熱される。次に、１つ以上のアルコール又はグリコール、あるいは、その任意の組み合わせは、組成物に加えられる。それほど粘着性ではない組成物が達成されるまで、この組成物は撹拌される。
【０１８０】
製剤プロセスは、製剤の変更を考慮に入れるために調節されてもよい。例えば、図４に描かれるように、ベンジルアルコールおよびエタノールの両方を含む製剤は、最初に、ビタミンＥ、ベンジルアルコール及びエタノール（例えば、無水アルコール、ＵＳＰ）を組み合わせて、成分が均質となるまで混合し、混合物を４５℃（±２℃）まで加熱し、アルキルグリコシドを加え、およびアルキルグリコシドが溶解され、溶液が均質になるまで混合し、約４５℃で混合物を維持しながら、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）を加え、溶液を２５℃（±２℃）まで冷却し、溶液の最終的な目標重量を達成するためにエタノール（十分量）を加え、均質性を保証するために十分に混合することによって、製剤され得る。このプロセスによって製造された溶液は、異なる濃度のジアゼパムので製剤され得る。例えば、本発明の幾つかの実施形態は、以下の表で要約されるジアゼパム製剤を含む。ジアゼパムは、図４及び以下の表における例証として使用されているが、任意のベンゾジアゼピンもまた、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、及びその任意の組み合わせなどして使用されてもよい。
【０１８１】
ＮＲＬ−１定量的組成。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、経鼻投与のための製剤である。
【０１８２】
【表１】
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【０１８３】
幾つかの実施形態において、前述の製剤は、１ｍＬ当たりの基準で、許容可能なレベルより下の１０の細菌数を有する無菌液である。さらに、病原体は、存在しないことが好ましい。幾つかの実施形態において、溶液は、自己保存性、自家不稔性、あるいはその両方である。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は、ベンゾジアゼピンの微粒子及び／又はナノ微粒子の懸濁剤として製剤される。微粒子及びナノ微粒子のベンゾジアゼピンの調剤は、製粉などの方法によって達成され得る。このような方法は、当業者に公知である。
【０１８５】
図５は、本発明によるベンゾジアゼピンの懸濁剤を製造するプロセスの１つの実施形態を描写する。最初に、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）は、微粉化したベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）を生成するためにふるいにかけられる。その後、微粉化したベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）は、２つの中間生成物へと分割される、すなわち、ジアゼパムＡ（高圧）は小さな粒径（平均粒径＜２０００ｎｍ）を有し、ジアゼパムＢ（低圧）は大きな粒径（平均粒子直径＞２０００ｎｍ）を有する。プロセス中の試験の後、２つの中間生成物は、予め選択された平均粒子直径（これは、幾つかの実施形態において２０００ｎｍより大きい）を有する二峰性粒子の懸濁剤をもたらすために、正しい割合で、１つ以上の賦形剤と組み合わされる。幾つかの実施形態において、賦形剤は、例えば、最初にプロピレングリコール、水及びビタミンＥのポリエチレングリコールスクシナートを組み合わせて混合物を形成し、成分が溶解されるまで混合物を加熱し、その後、メチルパラベン、プロピルパラベン及びＩｎｔｒａｖａｉｌ（商標）（アルキルグリコシド）を、混合物に加え、新しく加えられた成分が溶解されるまで混合し、および最終的に混合物を、例えば、２５℃±２℃まで冷却することによって、図５の第２のカラムに従って調整される。その後、賦形剤は、微粉化したジアゼパムＡ及び微粉化したジアゼパムＢと組み合わされ、活発に混合され、微粉化したジアゼパムを分散し、懸濁剤を形成する。次に、ポビドンは、混合物に加えられ、十分に溶解されるまで混合される。最終的に、懸濁剤は、精製水を有するその最終的な目標重量にまでされ、十分に混合され、均質性が達成される。その後、最終生産物は、適切な容器へと充填され得る。幾つかの実施形態において、３ｍＬがＰＴＦＥが並んだフェノールの閉鎖（ＰＴＦＥ ｌｉｎｅｄ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｃｌｏｓｕｒｅｓ）を有する４ｍＬのアンバーガラスバイアルへ充填され得るが、他の容器ももちろん可能であり、本発明の範囲内で熟考される。ジアゼパムが典型的なベンゾジアゼピンとして図５に描写されているように、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩などの、任意のベンゾジアゼピン、及びその任意の組み合わせも使用されてもよい。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、前述の製剤は、１ｍｌ当たり許容されるレベル以下の１０の細菌総数を有する、無菌の懸濁液である。さらに、病原体は好ましくは含まれていない。幾つかの実施形態において、懸濁液は、自己保存性、自家不稔性、または、その両方である。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬物は溶液として処方される。それは本発明の態様と考えられる、製剤を調製するプロセスの間の微粒子状及び／又はナノ微粒子のベンゾジアゼピン薬物の利用は、溶媒系でのベンゾジアゼピン薬物の全体的な溶解性を改善することができる。
【０１８８】
＜追加の活性及び不活性の成分＞
さらに、組成物及び組成物を使用する方法の幾つかの実施形態は、活性成分から選択された組成物中に追加の成分を含む。限定されていない例として、そのような活性成分は、インスリン、カルシトニン（例えば、ブタ、ヒト、サケ、ニワトリ、または、ウナギ）及びその合成修飾、エンケファリン、ＬＨＲＨおよびアナログ（ナファレリン、ブセレリン、ゾリデックス（Ｚｏｌｉｄｅｘ））、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、ニフェジピン、ＴＨＦ（胸腺液性因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、抗生物質、メトクロプラミド、エルゴタミン、ピゾチジン（Ｐｉｚｏｔｉｚｉｎ）、経鼻ワクチン（特にＨＩＶワクチン、麻疹、ライノウイルス・タイプ１３、及び、呼吸器系の合胞体（ｓｙｎｃｉｔｉａｌ）ウイルス）、ペンタミジン、ＣＣＫ（コレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｉｋｉｎｉｎｅ））、ＤＤＶＡＰ、インターフェロン、成長ホルモン（ソラトトロピア（ｓｏｌａｔｏｔｒｏｐｉｒ）ポリペプチド又はそれらの誘導体（好ましくは１０００から３０００００までの分子量を有する））、セクレチン、ブラジキニンアンタゴニスト、ＧＲＦ（成長ホルモン放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＡＣＴＨアナログ、ＩＧＦ（インシュリン様増殖因子））、ＣＧＲＰ（カルシトリン（Ｃａｌｃｉｔｏｒｉｎ）遺伝子に関連するペプチド）心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシンおよびアナログ（ＤＤＡＶＰ、リプレッシン）、メトクロプラミド、偏頭痛の処置（ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン）、経鼻ワクチン（特にエイズワクチン）第ＶＩＩＩ因子、コロニー刺激因子、Ｇ−コロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｔｉｎ））ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）又はその薬学的に許容可能な塩又は組み合わせを含む。
【０１８９】
さらに、組成物と組成物を使用する方法の幾つかの実施形態は、他の抗痙攣薬から選択された組成物中に追加の成分を含む。制限されない例として、そのような活性成分は、パラアルデヒド；芳香族アリルアルコール（スチリペントールなど）；バルビツール（例えば、フェノバルビトール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、プリミドン、メチルフェノバルビタール、メタルビタール及びバルベキサクロン）；臭化物（臭化カリウムなど）；カルバマート（フェルバメートなど）；カルボキサミド（カルバマゼピンとオクスカルバゼピンなど）；脂肪酸（バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム及びジバルプロエクスナトリウム、ビガバトリン、プロガビド、チアガビンなど）；フルクトース、トピラマート、Ｇａｂａアナログ（例えばガバペンチンとプレガバリン）；ヒダントイン（例えばエトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、および、ホスフェニトイン）；オキサゾリジンジオン（パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオンなど）；プロピオン酸塩（例えば、ベクラミド）、ピリミジンジオン（例えば、プリミドン）、ピロリジン（例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム、および、セレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ））；スクシンイミド（例えば、エトスクシミド、フェンスクシミド、および、メスクシミド（ｍｅｓｕｘｉｍｉｄｅ））；スルホンアミド（例えば、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、および、ゾニサミド）；トリアジン（ラモトリジンなど）；尿素（フェネツリッド、フェナセミドなど）；バルプロイルアミド（ｖａｌｐｒｏｙｌａｍｉｄｅｓ）（バルプロミドとバルノクタミドなど）；および、他の抗痙攣薬又はその薬学的に許容可能な塩又は組み合わせを含む。
【０１９０】
さらに、組成物と組成物を使用する方法の幾つかの実施形態は、他の抗痙攣薬から選択された組成物中に追加の成分を含む。制限しない例としてそのような活性成分は、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ）塩酸塩、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、および、ニトロフラゾンなどの抗生物質及び抗菌剤；ベンゾカインなど局所麻酔薬；塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン及び塩酸トラマゾリンなどの血管収縮薬；ジギタリスとジゴキシンなどの強心薬；ニトログリセリンと塩酸パパベリンなど血管拡張薬；塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシノール、塩化デカリニウム、及び、アクリノールなどの消毒薬；塩化リゾチーム、デキストラナーゼなどの酵素；ビタミンＤ、活性ビタミンＤ及びビタミンＣなどの骨代謝制御剤；性ホルモン；降圧薬；鎮静薬；抗腫瘍薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン及びジプロピオン酸ベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤；アセトアミノフェン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、ｍｅｄａｎａｍｉｃな酸、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、コルヒチン、および、プロベノシド（ｐｒｏｂｅｎｏｃｉｄ））などの非ステロイド性抗炎症剤、キモトリプシン及びブロメラインセラチオペプチダーゼ（ｓｅｒａｔｉｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）などの酵素の抗炎症剤；塩鎖ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）マレイン酸塩及びクレマスチンなどの抗ヒスタミン剤；カロモグリク酸（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）ナトリウム、コデインリン酸塩及び塩酸イソプロテレノールなどの抗アレルギー薬及び鎮咳性の去痰性抗喘息薬、又はそれの薬学的に許容可能な塩又は組み合わせを含む。
【０１９１】
さらに、組成物及び組成物を使用する方法の幾つかの実施形態は、組成物中に追加の不活性成分を含む。非限定てきな例として、安定剤、着色剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、分解を回避することもある薬剤などの防腐剤、湿潤剤及び香味料などの少量の成分も存在してもよい。着色剤の例としては、β−カロチン、赤色２号、および、青色１号が挙げられる。防腐剤の例としては、ステアリン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル塩及びアスコルビン酸が挙げられる。矯味剤の例としはメントール及び柑橘系の芳香剤（ｃｉｔｒｕｓ  ｐｅｒｆｕｍｅ）が挙げられる。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、本発明の薬物送達システムは、好都合に吸収エンハンサーを含んでもよい。用語「エンハンサー」は、粘膜全体の吸収を増やす及び／又はバイオアベイラビリティを高めるように作用する、任意の材料を意味する。幾つかの実施形態において、そのような材料は、粘膜細胞膜の透過性を高める、粘液溶解剤、分解性の酵素阻害剤及び化合物を含む。所定の化合物が「エンハンサー」であるどうかは、インビボ試験または優れたモデル試験において、エンハンサーを含んで又はエンハンサーを含まずに、関連のない小さな極性分子を薬物として含む２つの製剤を比較することによって、および、薬物の吸収が臨床的に有意な程度に強化されているかどうかを測定することによって、決定される。インビボのエンハンサーが、非刺激性である、及び／又は任意の刺激効果のない正常な細胞構成要素に急速に代謝されるはずであるので、エンハンサーは、慢性毒性の観点からはいかなる問題も生み出してはならない。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、好ましい強化材料は、リゾリン脂質、例えば、卵又は大豆レシチンから入手可能なリゾフォスファチジルコリンである。特性を改変する類似した膜を有するホスファチジルエタノールアミン及びフォスファチジン酸から生成されたリゾ（ｌｙｓｏ）化合物と同様に、異なるアシル基を有する他のリゾフォスファチジルコリンが使用されてもよい。アシルカルニチン（例えば、パルミトイル−ジ−カルニチン−クロライド）が代替物である。幾つかの実施形態において、適切な濃度は、０．０２乃至２０％（ｗ／ｖ）である。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、適切な促進剤は、キレート剤（ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、アルギナート）、界面活性剤（特に非イオン性材料）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩、ＳＩＧＭＡカタログ、１９８８年、３１６−３２１頁（引用によって本明細書に組み入れられる）で列挙されたチロキサポール及び生物学的な洗浄剤）を含む。エナミン（例えば、アセト酢酸エチルのフェニルアラニンエナミン）、マロン酸塩（例えば、ジエチレンオキシメチレンマロネート（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｍａｌｏｎａｔｅ））、サリチル酸、胆汁酸塩、及びアナログ及びフシジン酸などの、膜流動性と透過性を改変する薬剤が適切である。適切な濃度は２０％（ｖ／ｖ）までである。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本発明は、活性な薬物および粘液溶解剤、ペプチダーゼ阻害剤又は非薬物ポリペプチド基質を単独で又は組み合わせて含む系に適用される追加の医薬補助剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ）とともに、生体接着性のミクロスフィアに取り込まれる薬物の送達を利用する。適切には、粘液溶解剤は、Ｎ−アセチルシステイン及びその誘導体などのチオール含有化合物である。ペプチド阻害剤としては、アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、クロロアセチル−ＨＯＬｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ．ｓｕｂ．２  ディプロチンＡ（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａ及びＢ、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ及びＢ、Ｅ−６４、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、フォスフォラミドン（ｐｈｉｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）、Ｈ−Ｔｈｒ−（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ、アプロチニン、カリクレイン、キモスタチン、ベンズアミジン、キモトリプシン及びトリプシンを含む。適切な濃度は０．０１乃至１０％（ｗ／ｖ）である。当業者は、エンハンサーが含まれるべきかどうか、容易に決定することができる。
【０１９６】
＜投与＞
幾つかの実施形態において、組成物の投与は、少なくとも１つの粘膜に、治療上効果的な量の組成物の少なくとも一部を投与することを含む。幾つかの実施形態において、組成物の投与は、少なくとも１つの鼻孔に、治療上効果的な量の組成物の少なくとも一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、組成物の投与は、それぞれの鼻孔に、治療上効果的な量の組成物の少なくとも一部を噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、組成物の投与は、第１の鼻孔へ第１の量の組成物を噴霧すること、第２の鼻孔へ第２量の組成物を噴霧すること、及び、随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第１の鼻孔へ第３の量の組成物を噴霧することを含む。幾つかの実施形態は、随意にあらかじめ選択された時間遅延の後に、第２の鼻孔に少なくとも第４の量の組成物を投与することをさらに含む。
【０１９７】
＜アルプラゾラム＞
アルプラゾラムの投与量は徴候によって異なるが、しかしながら、治療量は、投与量当たり約０．５から約４ｍｇまで、好ましくは投与量当たり１から約２ｍｇ、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。アルプラゾラムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる米国特許３，９８７，０５２に開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０１９８】
経鼻製剤として、アルプラゾラムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｓｐｒａｙｓ)で投与されてもよい。好ましい実施形態では、アルプラゾラムは、５０乃至１５０μＬ、とりわけ約１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤は、第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥で薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０１９９】
＜ジアゼパム＞
ジアゼパムの投与量は兆候によって異なることがあるが、治療量は、投与量当たり約１から約２０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり２から約１０ｍｇ、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。ジアゼパムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，３７１，０８５、３，１０９，８４３、３，１３６，８１５、又は、３，１０２，１１６の１つで開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２００】
経鼻製剤として、ジアゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ジアゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。 随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２０１】
＜フルラゼパム＞
フルラゼパムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約５から約４０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり２０から約３５ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。フルラゼパムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，５６７，７１０又は３，２９９，０５３で開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２０２】
経鼻製剤として、フルラゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、フルラゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。 これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。 随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２０３】
＜ロラゼパム＞
ロラゼパムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約０．１から約１０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり０．２から約１ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。ロラゼパムは，引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，２９６，２４９で開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２０４】
経鼻製剤として、ロラゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されるかもしれない。いくつかの好ましい実施形態では、ロラゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。 これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２０５】
＜メダゼパム＞
メダゼパムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約０．１から約１０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり０．２から約１ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。メダゼパムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，２４３，４２７で開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２０６】
経鼻製剤として、メダゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、メダゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２０７】
＜メキサゾラム＞
メキサゾラムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約０．１から約１０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり０．２から約１ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。メキサゾラムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，７２２，３７１で開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２０８】
鼻の製剤として、メキサゾラムは２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、メキサゾラムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２０９】
＜ミダゾラム＞
ミダゾラムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約０．１から約２０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり０．２から約１０ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。ミダゾラムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許４，２８０，９５７又は５，８３１，０８９の１つで開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２１０】
経鼻製剤として、ミダゾラムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ミダゾラムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２１１】
＜テマゼパム＞
テマゼパムの投与量は兆候によって異なるが、治療量は、投与量当たり約１から約５０ｍｇまで、好ましくは投与量当たり約５から約３０ｍｇまで、１日当たり１乃至８回まで、好ましくは１日当たり２乃至８回まで、及び、幾つかの好ましい実施形態では、１日当たり約４から６回までの範囲にあることが予想される。テマゼパムは、引用によってそのまま本明細書に組み込まれる、米国特許３，３４０，２５３又は３，３７４，２２５の１つで開示されたプロセスを用いて製造されてもよい。
【０２１２】
経鼻製剤として、テマゼパムは、２５乃至２５０μＬの定量噴霧剤で投与されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、テマゼパムは、５０乃至１５０μＬ、特に１００μＬの定量噴霧剤で投与される。幾つかの実施形態において、第１の定量噴霧剤は、第１の鼻孔に適用され、必要ならば、第２の定量噴霧剤は、第２鼻孔に適用される。ある随意の実施形態において、第３の定量噴霧剤が第１の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、第４の定量噴霧剤が第２の鼻孔に適用される。幾つかの実施形態において、追加の定量噴霧剤は、十分な標的治療用量が患者に投与されるまで、鼻孔に交互に適用される。幾つかの実施形態において、同じ鼻孔にベンゾジアゼピン薬物を塗布する間に、数秒から５分、好ましくは約１０秒から約１分の時間増分がある。これにより薬物が鼻粘膜を超えて血流に入る時間が確保される。随意に時間間隔によって分離された、各々の鼻孔への定量噴霧剤の複数回の塗布により、ベンゾジアゼピン薬物の血流への完全な吸収を可能にし、喉の奥に薬物がなくなるのを防ぐのに十分なわずかな増加量で総治療量の投与が可能になる。
【０２１３】
当業者は、前述の疾患を処置するための体系的な治療上効果的な量のベンゾジアゼピン薬物が、患者の年齢、サイズ、体重及び一般的な健康状態と疾患の重症度に応じて変化するということに気づくであろう。投与の頻度は同様に組成物の製剤によって異なり、１日当たりの適切な投与回数が用いられるように、頻度を調節することができる。
【０２１４】
＜実施例＞
本発明は以下の例示的な限定されない実施例に関連してここで例証される。
【０２１５】
＜実施例１＞
ジアゼパムを含む医薬組成物が調製される。それは、経鼻送達装置によって送達される溶液として処方される。組成物は、成人のてんかんに関連する発作を処置または予防するために使用される。処置は発作が始まる前に、又は始まった後に、投与される。患者が発作に襲われている場合、発作が収まるまで５分ごとに、任意の経鼻送達装置（５．０ｍｇ／パフ（５．０ｍｇ／０．１パフ、および、０．１ｍＬ／パフ）で一吹き（ｐｕｆｆ））から一吹きとして投与される。しかしながら、発作が収まるまで５分ごとに、各々の鼻孔で１つの鼻孔当たり一吹き（２．５ｍｇ／パフ（５．０ｍｇ／０．１ｍＬ、及び、０．０５ｍＬ／パフ）の２吹き）としてそれを与えることができる。この例による組成物が以下の表で説明される。
【０２１６】
【表２】
2018039813.tif 000015
【０２１７】
＜実施例２＞
ジアゼパムを含む医薬組成物が調製される。それは、経鼻送達装置によって送達される溶液として処方される。組成物は子どものてんかんに関連する発作を処置または予防するために使用される。処置は発作が始まる前に、又は始まった後に投与される。患者が発作に襲われているとき、任意の経鼻送達装置から一吹きで投与される（２．０ｍｇ／パフ（２．０ｍｇ／０．１ｍＬ、および、０．１ｍＬ／パフで一吹き）。発作が止まらなかった場合、５分後に別の用量が投与されてもよい。しかしながら、各々の鼻孔で１つの鼻孔当たり一吹きとしてそれを与えることができる（１．０ｍｇ／パフ（２．０ｍｇ／０．１ｍＬ及び０．０５ｍＬ／パフ）で２吹き）。発作が止まらなかった場合、５分後に別の用量が投与されてもよい。本実施例による組成物が以下の表で説明される。
【０２１８】
【表３】
2018039813.tif 000016
【０２１９】
＜実施例３−ジアゼパム溶液の製剤＞
一般に、ベンゾジアゼピン溶液は、１つ以上の天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノールを１つ以上の低級アルコール又はグリコールと組み合わせること、および、均一混合物が形成されるまで混合すること、均一混合物にベンゾジアゼピン薬物を加えること、ベンゾジアゼピンが均一混合物に完全に溶解するまで成分を加熱して混合すること、混合物を冷却すること、および、、その混合物を、低級アルコール又はグリコールを含むその最終的な質量又は容量にすることによって、処方されてもよい。
【０２２０】
２つの異なるジアゼパム溶液が、前述のプロセスによって処方される。ビタミンＥ  ＵＳＰ及び無水エタノールＵＳＰは、以下の表で説明される量で組み合わされ、混合されることで、均一混合物が形成される。以下の表に明記された量のジアゼパムは、その後、均一混合物に加えられた。ジアゼパムが十分に溶解するまで、成分を混合しながら４０−４５°Ｃに加熱した。溶液を２０−２５°Ｃに冷却し、その後、溶液を、無水エタノールＵＳＰでその最終的な標的重量にし、均質性を確実にするために、溶液を完全に混合した。その後、進行中の試験のために溶液のサンプルをとり、３ｍＬのアンバーガラスバイアルに入れた。
【０２２１】
【表４】
2018039813.tif 000017
【０２２２】
ジアゼパムの量とビタミンＥおよびエタノールの相対量を変えることによって、様々な濃度のジアゼパムの追加溶液が、類似した方法で作られる。他のベンゾジアゼピン溶液は、ジアゼパムの代わりに１つ以上のベンゾジアゼピンを用いることによって作られる。アルキルグリコシドなど他の成分は、プロセスの適切な工程で（例えば、ベンゾジアゼピンの追加の前、又は追加と同時に）加えることができる。
【０２２３】
＜実施例４＞  −−ジアゼパム懸濁液の製剤
一般に、ベンゾジアゼピン懸濁液は、ベンゾジアゼピンを微粉化し、担体とベンゾジアゼピンを組み合わせることによって処方される。担体は、１つ以上の低級アルコール又はグリコールを水と組み合わせること、天然又は合成のトコフェロール又はトコトリエノールを加えること、トコフェロール又はトコトリエノールが溶解するまで混合物を加熱すること、１つ以上のパラベンを追加すること、及びパラベンが溶解するまで混合すること、および、担体を冷却することによって、調製される。ひとたびベンゾジアゼピンが担体に加えられると、界面活性剤など追加の賦形剤を随意に加え、担体中で溶解させることができる。その後、懸濁液を、水を用いてその最終的な質量又は容積にする。
【０２２４】
２つの異なるジアゼパム懸濁液は、前述の一般的なプロセスによって処方される。２つの異なるジアゼパム粒径が調製された−Ａ：高圧による微粒子化によって調製された小粒径、及び、Ｂ：低圧による微粒子化によって調製された大粒径。プロピレングリコールＵＳＰと、精製水ＵＳＰを組み合わせ、その後、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートＮＦを加え、その後、組み合わせた成分を混合して約４５°Ｃまで加熱することにより、担体を調整した。ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナートが十分に溶解するまで、混合を継続した。その後、担体を２０−２５°Ｃに冷却した。ジアゼパムが担体中に十分に分散するまで、微粒子化したジアゼパム（ＡとＢ）を、勢いよく混合しながら担体に加えた。その後、ポリビニルピロリドンポビドンＵＳＰ／ＮＦを混合物に加え、十分に溶解するまで混合した。その後、懸濁液を、精製水ＵＳＰを含む重量にした。その後、懸濁液を均質になるまで混合し、進行中の試験のためにサンプリングをとり、３ｍＬのアンバーガラスボトルに入れた。
【０２２５】
【表５】
2018039813.tif 000018
【０２２６】
様々な濃度のジアゼパムの追加懸濁液は、ジアゼパム及び随意に他の賦形剤の量を変えることにより、類似した方法で作られる。他のベンゾジアゼピン懸濁液は、ジアゼパムの代わりに１つ以上のベンゾジアゼピンを用いることにより作られる。アルキルグリコシドなどの他の成分を、プロセス中の適切な工程で加えることができる。例えば、アルキルグリコシドは、担体を混ぜ合わせる間に担体に加えられてもよく、又はポビドンの追加と同時に、又は追加の後に、懸濁混合物に加えられてもよい。
【０２２７】
＜実施例５＞  −−ジアゼパム溶液及び懸濁液の安定性
溶液００及び０２（＜実施例３＞）と、懸濁液０１及び０３（＜実施例４＞）は、２５°Ｃ／６０％ＲＨ、３０°Ｃ／６５％ＲＨ、及び、４０°Ｃ／７５％ＲＨでの安定性で設定された。対応するアクチュエータに加えて、ねじ蓋付き密封容器を備える３ｍｌのバイアルに入れた４つの異なる製剤のそれぞれの１つのバッチは、３つの貯蔵条件で設定された。それらは、対応する粒子科学の最初のサンプル対照番号とともに表１に列挙される。
【０２２８】
【表６】
2018039813.tif 000019
【０２２９】
サンプルは、噴霧剤含有量の均一性、噴霧剤の容積、ジアゼパム内容物、ジアゼパム関連物質、及びメチルパラベン及びプロピルパラベンのアッセイ（懸濁液サンプルのみ）について試験された。単位重量はＵＳＰ＜７５５＞に従って決定された。
【０２３０】
平均分析値及び他のすべての結果の要約が、表５−４、５−５、５−６及び５−７で与えられる。初期の、１か月及び３か月の時点の結果も、比較のために示されている。個々の噴霧剤含有量の均一性の結果が、表５−８、５−９、５−１０、５−１１、５−１２、５−１３、５−１４、及び、５−１５で与えられる。
【０２３１】
一般に、アッセイ及び他の結果はすべて、ジアゼパム関連化合物Ａ及びＢを除いて、初期データに類似している。
【０２３２】
関連化合物Ａは、幾つかのサンプルに関して、せいぜい（ＮＭＴ）０．０１％の仕様も満たしていなかった（表２を参照）。関連化合物Ａは時間および温度とともに増加した。
【０２３３】
【表７】
2018039813.tif 000020
【０２３４】
関連化合物Ｂも時間および温度とともに増加しており、懸濁液及び１つの溶液製剤の両方について４０°ＣでＮＭＴ０．１％の仕様に失敗する。製剤２６０２だけがすべての不純物仕様を満たす。
【０２３５】
【表８】
2018039813.tif 000021
【０２３６】
【表９】
2018039813.tif 000022
【０２３７】
【表１０】
2018039813.tif 000023
【０２３８】
【表１１】
2018039813.tif 000024
【０２３９】
【表１２】
2018039813.tif 000025
【０２４０】
【表１３】
2018039813.tif 000026
【０２４１】
【表１４】
2018039813.tif 000027
【０２４２】
【表１５】
2018039813.tif 000028
【０２４３】
【表１６】
2018039813.tif 000029
【０２４４】
【表１７】
2018039813.tif 000030
【０２４５】
【表１８】
2018039813.tif 000031
【０２４６】
【表１９】
2018039813.tif 000032
【０２４７】
【表２０】
2018039813.tif 000033
【０２４８】
＜実施例６＞
実施例３及び４に記載されていた溶液及び懸濁液はすべて、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノアート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、及び／又は、それらの２以上の組み合わせなどの本明細書に記載されているような、あるいは、カリフォルニア州サンディエゴのＡｅｇｉｓ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによってＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）として販売されるような、適切な量のアルキルグリコシドを加えて、実施例３及び４に記載されているように処方される。その後、追加したアルキルグリコシドを含む溶液及び懸濁液は、実施例５に記載されているような安定性が設定されてもよい。
【０２４９】
＜実施例７＞
実施例３、４及び６の溶液及び懸濁液は、マウス、ラット、ウサギ又はイヌなどの適切な動物モデル中の薬物動態について評価される。まず、それぞれの動物（例えば、ウサギ）は、ベンゾジアゼピン薬物量を静脈内に投与される。静脈内に投与されたベンゾジアゼピン薬物の量は、経鼻的に投与される有効量と考えられる量よりも少なくなるように（例えば、およそ半分）選択される。例えば、ウサギに投与されたジアゼパムの静脈内投与量は、約０．０５乃至約０．２ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇである。血液は、投与直前に、及び、投与後の特定の時点で集められる。薬物の血漿血中濃度は、血液サンプルのそれぞれについてアッセイされる。少なくとも１日の休薬期間後、それぞれの動物は、実施例３、４及び６に記載されているような溶液又は懸濁液の量を、鼻腔内に投与される。血液は、投与直前に、及び、ＩＶ投与の投与後とほぼ同じ特定の時点で集められる。薬物動態学的曲線（薬物対時間の血漿濃度）は、投与の静脈内経路について、及び、経鼻投与の経路によって投与された溶液と懸濁液のそれぞれについて構築される。
【０２５０】
毒性は既知の手段によって評価される。とりわけ、組織学的なサンプルは、特に試験動物の鼻の粘膜組織から集められる。同様に、他の毒物学的な（ｔｏｘｏｌｏｇｉｃａｌ）方法が随意に使用される。
【０２５１】
＜実施例８＞
実施例３、４及び６の溶液及び懸濁液は、マウス、ラット、ウサギ又はイヌなどの適切な動物モデル中の血液脳関門にわたって薬物を送達する能力について評価される。それぞれの動物は、実施例３、４及び６に記載されるような溶液又は懸濁液の量で鼻腔内に投与され、溶液又は懸濁液は、随意に、血液脳障壁を超える薬物の能力を測定するための代理として用いられてもよい染料などの造影剤を含む。薬物又は造影剤は、懸濁液又は溶液がどの程度、血液脳障壁を超えるかを測定するために、懸濁液又は溶液の投与後の選択された時点で検出される。これらの結果は、薬物又は造影剤を含有している静脈用溶液で得られた類似した結果と比較されてもよい。
【０２５２】
＜実施例９＞
上記の溶液及び／又は懸濁液は、ヒトの薬物動態について評価することができる。正常で健康なヒト被験体は、薬物量を静脈内で投与される。静脈内投与のために選ばれた量は、任意の量であってもよいが、ヒトの発作を処置するのに効果的だと考えられている用量であるのが好都合である。例えば、ヒトに投与されたジアゼパムのＩＶ投与量は、１乃至１５ｍｇの範囲であり、例えば、約７．５ｍｇであってもよい。血液は、投与直前に、及び、投与後の選択された時点で集められる。薬物の血漿血中濃度は、血液サンプルのそれぞれについてアッセイされる。少なくとも１日の休薬期間の後に、それぞれの被験体は、本明細書に記載されるような溶液又は懸濁液の量を、鼻腔内で投与される。血液は、投与直前に、及び、実質的に、投与の後の静脈内投与の時点とほぼ同じ時点に集められる。薬物動態学的曲線（薬物対時間の血漿濃度）は、静脈内および鼻腔内の投与経路について構築される。
【０２５３】
＜実施例１０＞
上記の溶液及び／又は懸濁液は、適切な動物モデルにおける効能について評価することができる。簡潔に、試験される懸濁液又は溶液のそれぞれの用量について、試験動物は発作を誘発する刺激によって刺激される。刺激は、モデル動物の発作を誘発するのに効果的な、光、音、化学的な刺激、又は、他の刺激であってもよい。ひとたび動物が発作に苦しみ出すと、本明細書に記載されるような溶液又は懸濁液が動物に鼻腔内で投与される。溶液及び／又は懸濁液の用量の効能は、試験投与量に対する動物の反応に基づいて評価される。この手続きは、薬物の鼻腔内投与によって発作を処置するのに効果的であると考えられる用量を確認するために、十分な反復によって、及び十分な投与回数で繰り返される。
【０２５４】
＜実施例１１＞
ジアゼパムを含む医薬組成物は、経鼻送達装置によって送達される溶液として処方された組成物として調製された。溶液は、図４のフローチャートで概説された手続きに従って調製された。１００ｍｇ／ｍＬのジアゼパム溶液の中で使用される成分は、以下の表１１−１で説明される。
【０２５５】
【表２１】
2018039813.tif 000034
【０２５６】
表１１−１の一回分の溶液が調整され、１２か月にわたって、２５°Ｃ／６０％Ｒ．Ｈ．での安定性試験にさらされた。以下の表は、初期、３か月、６か月、及び、１２か月の時点におけるこの一回分について安定性を測定する。
【０２５７】
【表２２】
2018039813.tif 000035
【０２５８】
表１１−１の一回分の溶液が調整され、１２か月にわたって、３０°Ｃ／６５％Ｒ．Ｈ．での安定性試験（早期条件）にさらされた。以下の表は、初期、１か月、及び、１２か月の時点におけるこの一回分について安定性を測定する。
【０２５９】
【表２３】
2018039813.tif 000036
【０２６０】
表１１−１の一回分の溶液が調整され、１２か月にわたって、４０°Ｃ／７５％Ｒ．Ｈ．での安定性試験（早期条件）にさらされた。以下の表は、初期、３か月、６か月、及び、１２か月の時点におけるこの一回分について安定性を測定する。
【０２６１】
【表２４】
2018039813.tif 000037
【０２６２】
懸濁製剤は、以下の表１１−２で説明される。
【０２６３】
【表２５】
2018039813.tif 000038
【０２６４】
表１１−２の一回分の懸濁液が調整され、３か月にわたって、２５°Ｃ／６０％Ｒ．Ｈ．での安定性試験にさらされた。以下の表は、初期及び３か月の時点におけるこの一回分について安定性を測定する。
【０２６５】
【表２６】
2018039813.tif 000039
【０２６６】
表１１−２の一回分の懸濁液が調整され、１か月にわたって、３０°Ｃ／６５％  Ｒ．Ｈ．での安定性試験（早期条件）にさらされた。以下の表は、初期及び１か月の時点におけるこのバッチついて安定性を測定する。
【０２６７】
【表２７】
2018039813.tif 000040
【０２６８】
表１１−２の一回分の懸濁液が調整され、３か月にわたって、４０°Ｃ／７５％  Ｒ．Ｈ．での安定性試験（早期条件）にさらされた。以下の表は、初期、１か月及び３か月の時点におけるこの一回分について安定性を測定する。
【０２６９】
【表２８】
2018039813.tif 000041
【０２７０】
３つの期間、３つの処置、６つの配列、無作為化されたクロスオーバー研究は、健康なボランティアで行われた。それぞれの用量については、各ボランティアは、それぞれの投与の前の１２時間にわたって、および、薬物動態学的サンプルが集められて２４時間後まで、定住していた。表１１−１及び１１−２に記載された１００μＬの単回用量の医薬組成物が、１回の噴霧当たり１００μＬの左の鼻孔への１回の噴霧として、各々のボランティアに投与された。薬物動態学のサンプルは、１０日間にわたって２２の時点で集められた（ＰＫ時点：それぞれの投与後、２．５、５、１０、１５、２０、３０、および、４５分、１、１．５、２、４、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１４４、１９２、及び２４０時間）重篤有害事象は見られなかった。ＰＫデータは、静脈内に投与された５ｍｇのジアゼパムにより得られたものと比較された。ＰＫデータは表１１−３及び図１−３に要約される。
【０２７１】
表１１−１の溶液及び表１１−２の懸濁液は、報告された軽度の有害事象にのみ十分な耐性があることが分かった。表１１−１の溶液は、ジアゼパムの静脈内投与に対して類似したバイオアベイラビリティを有することがさらに分かった（ｉ．ｖの９６％）。表１１−１の経鼻製剤は、１．５時間のＴｍａｘ、約２７２ナノグラム／ｍＬのＣｍａｘを示した。これらの結果は、市販のジアゼパムゲル（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））について文献で報告されたものと比較可能である。
【０２７２】
表１１−１で説明された溶液に類似する溶液は、ジアゼパム（５−１５％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．０１−１％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（４５−６５％（ｗ／ｖ））、エタノール（１０−２５％（ｗ／ｖ））、及び、ベンジルアルコール（５−１５％（ｗ／ｖ））；ジアゼパム（９−１１％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１−０．５％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１５−２２．５％（ｗ／ｖ））、及び、ベンジルアルコール（７．５−１２．５％（ｗ／ｖ））；あるいは、ジアゼパム（１０％（ｗ／ｖ））、ドデシルマルトシド（０．１５−０．３％（ｗ／ｖ））、ビタミンＥ（５０−６０％（ｗ／ｖ））、エタノール（１７−２０％（ｗ／ｖ））、及び、ベンジルアルコール（１０−１２％（ｗ／ｖ））からなるように調製され得る。
【０２７３】
表１１−１で説明された溶液に類似する溶液は、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成されたバイオアベイラビリティの約８０−１２５％であるバイオアベイラビリティ、例えば、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成されたバイオアベイラビリティの約９０−１１０％である、または、静脈内に投与された同じベンゾジアゼピンにより達成されたバイオアベイラビリティの約９２．５−１０７．５％であるバイオアベイラビリティを達成する。そのような溶液は、発作、てんかん発作及び／又は突発的な発作などの、ベンゾジアゼピン薬物により治療可能な疾患の患者を処置する方法で使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている溶液は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）ジアゼパムゲルにより処置されるような疾患を処置するために使用されてもよい。
【０２７４】
ジアゼパムの溶液及び懸濁液の形態について得られた薬物動態学的データの要約が、表１１−３で以下に示される。
【０２７５】
【表２９】
2018039813.tif 000042
【０２７６】
研究で集められたデータは、図１−３にさらに例証される。表１は、表１１−２の懸濁液として１０ｍｇのジアゼパムの鼻腔内の（ＩＮ）投与後、および、５ｍｇのジアゼパムの静脈内（ＩＶ）投与と比較される表１１−１の溶液として１０ｍｇのジアゼパムのＩＮ投与後の、ジアゼパムの血漿濃度の算術平均の均等目盛プロットである。図２は、図１に示される同じデータの片対数目盛プロットである。図３は、均等目盛上で図１からのデータの最初の２４時間を示す。
【０２７７】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態は、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって含有されることが意図される。
【図１】
2018039813.tif 000043
【図２】
2018039813.tif 000044
【図３】
2018039813.tif 000045
【図４】
2018039813.tif 000046
【図５】
2018039813.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月20日(2017.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻投与用の医薬組成物であって、
該医薬組成物は、
（ａ）ベンゾジアゼピン薬物；および
（ｂ）（ｉ）α−トコフェロール；および
（ｉｉ）組み合わせた量が１０％乃至５０％（ｗ／ｗ）までの、１−２５％（ｗ／ｖ）のエタノールおよび１−２５％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール
を含む担体系
からなる、医薬組成物。
【請求項２】
ベンゾジアゼピン薬物は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、その任意の薬学的に許容可能な塩、および、その任意の組み合わせ又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ベンゾジアゼピン薬物は、ナノ粒子または微粒子の形態である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ナノ粒子または微粒子のベンゾジアゼピン薬物は、ジアゼパムである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ナノ粒子または微粒子の形態のベンゾジアゼピン薬物は、平均粒径が２０００ｎｍより大きい、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ベンゾジアゼピン薬物は、１０ｍｇ／ｍＬ乃至２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ベンゾジアゼピン薬物は、約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
α−トコフェロールは、約４５％乃至約９０％（ｗ／ｗ）の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
α−トコフェロールは、約５０％乃至約７５％（ｗ／ｗ）の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上のアルコール又はグリコールは、組み合わせた量が１０％乃至５０％（ｗ／ｗ）までの、１０−２２．５５％（ｗ／ｖ）のエタノールおよび７．５−１２．５％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ベンゾジアゼピン薬物は、担体系でその溶解性を超えるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ベンゾジアゼピンで治療可能な状態を処置するための医薬を調製するための請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【外国語明細書】
2018039813000001.pdf