(57)【要約】【課題】本発明の目的は、α−ＳＭＡの産生を抑制できる物質を見出し、α−ＳＭＡ産生抑制剤を提供することである。【解決手段】硫酸化グリコサミノグリカンには、α−ＳＭＡの産生を抑制する作用があり、α−ＳＭＡ産生抑制剤として使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を含有する、α−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項２】
硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を構成するアミノ糖が、第４位及び／又は第６位の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンである、請求項１に記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項３】
前記アミノ糖は、第４位及び第６位の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンである、請求項２に記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項４】
前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩の構成糖としてＤ−グルクロン酸が含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項５】
前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩が、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｅ、ヘパラン硫酸、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項６】
前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩が、コンドロイチン硫酸Ｅ及び／又はその塩である、請求項１〜４のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【請求項７】
皮膚外用剤である、請求項１〜６のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ＳＭＡ産生抑制剤に関する。より具体的には、本発明は、α−ＳＭＡの産生を抑制することにより、α−ＳＭＡの過剰な発現等によってもたらされる症状や疾患を改善できるα−ＳＭＡ産生抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ＳＭＡ（α−平滑筋アクチン）は、筋線維芽細胞において多く発現しているタンパク質であり、α−ＳＭＡを発現することによって筋線維芽細胞は収縮能を獲得することが知られている。創傷治癒過程では、線維芽細胞が、α−ＳＭＡを発現する強い収縮能をもつ筋線維芽細胞に変化して、肉芽組織を収縮させ、傷口を小さくする役割を果たし、α−ＳＭＡの発現促進が創傷治癒に寄与することが知られている。また、α−ＳＭＡを発現する筋線維芽細胞は、真皮の強度や皮膚のハリに重要な役割を果たしていることも知られている。そこで、従来、α−ＳＭＡの産生を促進する物質についてスクリーニングされており、種々のα−ＳＭＡ産生促進剤が報告されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
【０００３】
一方、肥厚性瘢痕やケロイド等の皮膚創傷治癒異常では、筋繊維芽様細胞の出現が認められ、当該細胞のα−ＳＭＡの過剰な発現が悪影響を示すことが知られている。また、α−ＳＭＡは、腫瘍細胞の転移や骨粗鬆症にも関与していることが報告されている（特許文献３参照）。また、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）は、α−ＳＭＡを阻害する作用があり、α−ＳＭＡ阻害剤として使用できることも知られている（特許文献３参照）。しかしながら、従来、細胞におけるα−ＳＭＡの産生自体を抑制する物質については見出されていない。
【０００４】
そのため、α−ＳＭＡの産生を抑制できる物質を見出すことができれば、新たな手法で、肥厚性瘢痕やケロイド等の皮膚創傷治癒異常の症状を改善でき、更に腫瘍細胞の転移や骨粗鬆症等にも有効になると期待できるが、前述するように、従来、このような物質は見出されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開2012-62266号公報
【特許文献２】特開2012-56857号公報
【特許文献３】特開2004-167270号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、α−ＳＭＡの産生を抑制できる物質を見出し、α−ＳＭＡ産生抑制剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、硫酸化グリコサミノグリカンには、α−ＳＭＡの産生を抑制する作用があり、α−ＳＭＡ産生抑制剤として使用できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を含有する、α−ＳＭＡ産生抑制剤。
項２．  硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を構成するアミノ糖が、第４位及び／又は第６位の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンである、項１に記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
項３．  前記アミノ糖は、第４位及び第６位の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンである、項２に記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
項４．  前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩の構成糖としてＤ−グルクロン酸が含まれる、項１〜３のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
項５．  前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩が、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｅ、ヘパラン硫酸、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜４のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
項６．  前記硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩が、コンドロイチン硫酸Ｅ及び／又はその塩である、項１〜４のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
項７．  皮膚外用剤である、項１〜６のいずれかに記載のα−ＳＭＡ産生抑制剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤によれば、α−ＳＭＡの発現を抑制できるので、α−ＳＭＡの過剰発現に起因して生じる症状や疾患、α−ＳＭＡが関与している症状や疾患や症状等の予防又は治療に有効である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を含有することを特徴とする。以下、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤について詳述する。
【００１０】
［硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩］
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤では、α−ＳＭＡの産生を抑制させるための有効成分として、硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩を含有する。
【００１１】
硫酸化グリコサミノグリカンとは、ウロン酸又はガラクトースがアミノ糖にβ１−３結合、β１−４結合、又はα１−４結合でグリコシド結合した二糖単位（以下、「基本構成単位」と表記することがある）の繰り返し構造を有し、当該基本構成単位においてグリコシド結合に関与していない水酸基及び／又はアミノ基が部分的に硫酸化されている酸性多糖である。硫酸化グリコサミノグリカンは、通常は、枝分かれしていない直鎖状の骨格を有している。
【００１２】
硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位を構成するウロン酸は、具体的には、Ｌ−イズロン酸又はＤ−グルクロン酸である。また、硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位を構成するアミノ糖は、硫酸化グリコサミノグリカンの種類によって異なるが、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン又はＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンである。硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位を構成するアミノ糖は、硫酸化グリコサミノグリカンの種類によって異なるが、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである。
【００１３】
硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位を構成する一方の糖は、ウロン酸又はガラクトースであればよいが、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくはウロン酸、更に好ましくはＤ−グルクロン酸が挙げられる。
【００１４】
硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位を構成する他方のアミノ糖は、前述するものの内、いずれであってもよいが、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくはＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、更に好ましくはＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンが挙げられる。
【００１５】
硫酸化グリコサミノグリカンにおいて、硫酸化されている部位については、基本構成単位においてグリコシド結合に関与していない水酸基及び／又はアミノ基であればよいが、例えば、基本構成単位を構成するウロン酸又はガラクトースの第２位の水酸基、第３位の水酸基、第４位の水酸基、基本構成単位を構成するアミノ糖の第２位のアミノ基、第３位の水酸基、第４位の水酸基、第６位の水酸基等が挙げられる。
【００１６】
硫酸化グリコサミノグリカンにおいて硫酸化されている部位の数については、特に制限されないが、例えば、基本構成単位における硫酸化されている部位の数（硫酸基の数）として、１〜６個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、更に好ましくは２個が挙げられる。
【００１７】
硫酸化グリコサミノグリカンにおいて硫酸化されている部位として、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくはアミノ糖の第４位及び第６位の水酸基の少なくとも一方、更に好ましくはアミノ糖の第４位及び第６位の水酸基の双方が挙げられる。
【００１８】
また、硫酸化グリコサミノグリカンの基本構成単位として、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくは、第４位及び／又は第６位の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンを有するもの、更に好ましくは第４位及び第６位の双方の水酸基が硫酸化されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンを有するものが挙げられる。
【００１９】
本発明で使用される硫酸化グリコサミノグリカンとして、具体的には、以下の酸性多糖が挙げられる：
・コンドロイチン硫酸Ａ（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位を有し、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの第４位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・コンドロイチン硫酸Ｂ（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位とＬ−イズロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位とを有し、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの第４位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・コンドロイチン硫酸Ｃ（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位を有し、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの第６位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・コンドロイチン硫酸Ｄ（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位を有し、Ｄ−グルクロン酸の第２位の水酸基とＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの第６位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・コンドロイチン硫酸Ｅ（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位を有し、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの第４位と第６位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・ヘパラン硫酸（Ｄ−グルクロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位とＬ−イズロン酸がＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−３結合によって結合した基本構成単位とを有し、Ｄ−グルクロン酸及びＬ−イズロン酸の第２位の水酸基、並びにＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの２位のアミノ酸及び第６位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
・ケラタン硫酸（Ｄ−ガラクトースがＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンにβ１−４結合によって結合した基本構成単位を有し、Ｄ−ガラクトースの第６位の水酸基、並びにＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの２位のアミノ基及び第６位の水酸基が硫酸化されている酸性多糖）
【００２０】
これらの硫酸化グリコサミノグリカンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
本発明で使用される硫酸化グリコサミノグリカンの重合度については、特に制限されないが、例えば、基本構成単位（２つの糖残基からなる構成単位）が２〜３００程度、好ましくは５〜２００程度、更に好ましくは１０〜１５０程度重合しているものが挙げられる。
【００２２】
また、硫酸化グリコサミノグリカンの塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、マンガン塩等の金属塩；アンモニウム塩等の塩が挙げられる。これらの硫酸化グリコサミノグリカンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤では、硫酸化グリコサミノグリカン及びその塩の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
本発明で使用される硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩は、動物から抽出し、必要に応じて精製して得られたものであってもよく、また化学合成したものや遺伝子工学的手法を用いて製造したものであってもよい。
【００２５】
本発明で使用される硫酸化グリコサミノグリカン及びその塩の中でも、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくは、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｅ、ヘパラン硫酸、及びそれらの塩；更に好ましくはコンドロイチン硫酸Ｅ及びその塩が挙げられる。
【００２６】
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤において、硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、該剤の製剤形態や投与形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１〜５重量％が挙げられる。より具体的には、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤が皮膚外用剤の場合であれば、硫酸化グリコサミノグリカン及び／又はその塩の含有量として、通常０．０５〜３重量％、好ましくは０．１〜３重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。
【００２７】
［その他の成分］
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、前記硫酸化グルコサミノグリカンの他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。
【００２８】
また、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グ���セリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
【００２９】
［製剤形態］
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤の剤型は、皮膚外用剤、内服剤、注射剤、点滴剤等のいずれであってもよく、該剤の具体的用途に応じて適宜設定すればよいが、より一層優れたα−ＳＭＡ産生抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくは皮膚外用剤が挙げられる。
【００３０】
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤を皮膚外用剤として使用する場合、その形状については、経皮適用できることを限度として特に制限されないが、例えば、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等が挙げられる。
【００３１】
また、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤を皮膚外用剤として使用する場合、その製剤形態については、経皮適用できることを限度として特に制限されないが、例えば、皮膚外用医薬品、皮膚外用医薬部外品、化粧料、皮膚洗浄料等が挙げられる。本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤を皮膚外用剤にする場合の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬部外品；クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、軟膏剤、パック剤等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、パック剤が挙げられる。
【００３２】
［用途・用量］
本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、α−ＳＭＡの発現を抑制できるので、α−ＳＭＡの過剰な発現が一因となっている疾患や症状、α−ＳＭＡが関与している疾患や症状の予防又は治療に有効である。具体的には、肥厚性瘢痕やケロイド等の皮膚創傷治癒異常では、α−ＳＭＡの過剰な発現が一因となっていることが知られているので、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、これらの皮膚創傷治癒異常の予防又は治療に使用できる。更に、α−ＳＭＡは、腫瘍細胞の転移や骨粗鬆症にも関与していることが知られているので、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、腫瘍の転移や骨粗鬆症の予防又は治療にも使用することができる。
【００３３】
とりわけ、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤は、傷痕部の真皮由来の繊維芽細胞におけるα−ＳＭＡの発現を効果的に抑制できるので、当該細胞のα−ＳＭＡの過剰な発現が一因となっている皮膚創傷治癒異常（肥厚性瘢痕やケロイド等）の予防又は治療用途に特に好適に使用できる。
【００３４】
また、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤の用量については、投与方法、製剤形態、適用する症状の程度等に応じて適宜設定すればよい。例えば、本発明のα−ＳＭＡ産生抑制剤を皮膚外用剤として使用する場合であれば、その用量の一例として、１回当たり、皮膚１ｃｍ2当たり、硫酸化グルコサミノグリカン及び／又はその塩が０．１〜３ｍｇ程度となる量で、１日１〜数回程度の頻度が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
試験例１
硫酸化グルコサミノグリカンが傷痕部の真皮由来の繊維芽細胞のα−ＳＭＡ発現に与える影響を評価するために以下の実験を行った。
【００３７】
１．実験材料
（細胞）
本試験では、ヒト傷痕部の真皮由来の繊維芽細胞（ＨＳＦ）（コスモバイオ株式会社、HYPERTROPHIC SCAR FIBROBLAST; ADULT LEFT、CRC−HSF105−1）を使用した。
【００３８】
（培地）
ウシ胎児血清を１０容量％となるように添加したD-MEM/Ham's F-12（和光純薬工業株式会社、042−30555）を使用した。
【００３９】
（試薬）
ヒトＴＧＦ−β（Human Transforming Growth Factor−β1）：ヒトＴＧＦ−β（PERPROTECH、PTI−100−21C−10）を脱イオン蒸留水で希釈して使用した。なお、ヒトＴＧＦ−βは、HSFにおけるα−ＳＭＡの発現を誘導することが知られている成分である。
ヘパラン硫酸：ヘパラン硫酸（フナコシ株式会社、GAG−HS01）を脱イオン蒸留水で希釈して使用した。
コンドロイチン硫酸Ａナトリウム：コンドロイチン硫酸Aナトリウム（和光純薬工業株式会社、ニワトリ軟骨由来(037−24391)）を脱イオン蒸留水で希釈して使用した。
コンドロイチン硫酸Ｃナトリウム：コンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（和光純薬工業株式会社、(032−14613)）を脱イオン蒸留水で希釈して使用した。
コンドロイチン硫酸Ｅナトリウム：コンドロイチン硫酸Ｅナトリウム（和光純薬工業株式会社、イカ軟骨由来(034−23061)）を脱イオン蒸留水で希釈して使用した。
【００４０】
２．実験方法
HSFを1.0×105cells/mlとなるように培地に添加した細胞懸濁液0.5mlを24穴プレ−トの各穴に撒き、更にTGF−βを最終濃度が2 ng/mLになるように加え、37℃、5％CO2条件下で48時間インキュベ−タ−にて培養した。48時間の培養後、最終濃度が1 mg/mL又は0.2 mg/mLとなるように硫酸化グルコサミノグリカンを添加した。硫酸化グルコサミノグリカンの添加後に、37℃、5％CO2条件下で9日間インキュベ−タ−にて培養した後に、各穴に、1×Sample buffer（ドデシル硫酸ナトリウム6重量％、Tris-HCl 0.25M、グリセロール50重量％、ブロモフェノールブルー0.1重量％を含有する3×Sample bufferをイオン交換水で3倍に希釈したもの）200μL及び２−メルカプトエタノール2μLを加え、細胞を回収した。得られた細胞回収液に対して、ボルテックスを行い、更にソニケ−ションを行った後に、煮沸することにより、細胞溶解液を得た。得られた細胞溶解液についてウエスタンブロッティングを行い、α−ＳＭＡの発現量を求めた。α−ＳＭＡ発現量は、内部標準であるβ−actinの発現量と比較して補正することにより求めた。また、コントロールとして、硫酸化グルコサミノグリカンを添加しなかったこと以外は、前記と同条件で試験を行い、α−ＳＭＡの発現量を求めた。なお、本試験では、同一条件での試験を５つの穴で行い、得られたα−ＳＭＡの発現量の平均値を算出することによって評価した。
【００４１】
３．実験結果
得られた結果を表１に示す。この結果、ＴＧＦ−βによってα−ＳＭＡの発現が誘導されたHDFに硫酸化グルコサミノグリカンを共存させることにより、α−ＳＭＡの発現量を低減できることが確認された。特に、基本構成単位中のＮ−アセチルガラクトサミンの４位と６位に硫酸基を持つコンドロイチン硫酸Ｅは、α−ＳＭＡの発現を顕著に抑制できることが明らかとなった。
【００４２】
【表１】
2018016596.tif 000002
【００４３】
処方例
α−ＳＭＡ産生抑制剤として、表２〜３に示す組成のクリーム剤（処方例１〜８）、表４に示すローション剤（処方例９〜１４）、表５に示すジェル剤（処方例１５〜１９）、及び表６〜７に示す乳液剤（処方例２０〜２９）を調製した。これらの製剤は、いずれも、前記試験例１の場合と同様に、α−ＳＭＡの発現量を抑制させる効果が期待され、α−ＳＭＡの産生抑制に有効である。
【００４４】
【表２】
2018016596.tif 000003
【００４５】
【表３】
2018016596.tif 000004
【００４６】
【表４】
2018016596.tif 000005
【００４７】
【表５】
2018016596.tif 000006
【００４８】
【表６】
2018016596.tif 000007
【００４９】
【表７】
2018016596.tif 000008