(57)【要約】      （修正有）【課題】プロテンキナーゼＢ（ＡＫＴ）により媒介される疾患又は病的状態の治療又は予防に有用である、安定な固体形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの取得。【解決手段】特定のＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態Ｂの前記化合物，前記結晶形態を調製する方法。前記化合物の結晶形態Ａ，Ｂ，Ｃがあり、形態Ａ又はＣの前記化合物をアセトン又はアセトニトニル、特にアセトニトリル中にて、スラリー状態で撹拌して、形態Ｂへ変換させて、濾過及び乾燥させる方法。その期間は、スラリーの温度に依存する可能性があり、スラリーが５０℃であれば、前記化合物を少なくとも３日間撹拌すれば許容できる変換収率となる方法。それらを含む医薬組成物，および療法におけるそのような形態の使用。【選択図】図３．２
2018039807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（すなわち、化合物（Ｉ））。
【請求項２】
形態Ｂの形態である、請求項１に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項３】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、ほぼ２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項４】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、ほぼ２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項５】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、図３．１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項６】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、図３．２に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項９】
癌の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）の使用。
【請求項１０】
乳癌、前立腺癌または胃癌を処置する方法であって、その必要がある者に医薬有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を投与する段階を含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
５０ｍｇから５００ｍｇまでの請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬錠剤。
【請求項１３】
０．５重量％から２重量％までのステアリン酸マグネシウム、２重量％から５重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１５重量％から６０重量％までの請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む医薬錠剤であって、錠剤中の微結晶性セルロースとマンニトールの相対重量が３：１から１：１までであり、錠剤中の結晶形態の化合物（Ｉ）の量が５０ｍｇから５００ｍｇまでである医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規な固体状態形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、そのような形態を調製する方法、それらを含む医薬組成物、および療法におけるそのような形態の使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
薬物組成物の配合に際しては、薬物が簡便に取扱いおよび加工できる形態であることが重要である。これは、商業的に利用可能な製造方法を得るという見地からだけでなく、その後の有効化合物を含む医薬配合物（たとえば、錠剤などの経口剤形）の製造の見地からも重要である。
【０００３】
結晶形態の物理的特性の相異（相互の相異、または非結晶状態に対する相異）は、特にその化合物を工業的規模で調製または使用する際、化合物の化学的処理および製剤処理に顕著に影響する可能性がある。
【０００４】
さらに、経口薬物組成物の製造に際しては、患者に投与した後に信頼性および再現性のある薬物血漿濃度プロフィールが得られることが重要である。胃、腸または血流中での薬物の吸収プロフィールにおける患者間変動性は、薬物の安全性および有効性に影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
有効成分の化学的安定性、固体状態安定性および“貯蔵寿命”もきわめて重要な要素である。薬物、およびそれを含有する組成物は、かなりの期間にわたって、有効成分の物理化学的特性（すなわち、それの化学組成、密度、吸湿性および溶解性）に有意の変化を示すことなく有効に貯蔵できなければならない。
【０００６】
さらに、可能な限り化学的に純粋な形態の薬物を提供できることも重要である。
【０００７】
非晶質物質はこれに関して問題を提起する可能性がある。たとえば、そのような物質は一般に取扱いおよび配合が困難であり、信頼できない溶解性をもち、しばしば不安定で化学的に不純であることが認められている。
【０００８】
薬物を安定でもある結晶形態で容易に得ることができれば上記問題のうち１以上を解決できることは、当業者に認識されるであろう。
【０００９】
したがって、商業的に利用可能な医薬的に許容できる薬物組成物の製造に際しては、薬物を結晶性の安定な形態で得ることがいかなる場合でも重要である。
【００１０】
しかし、この目標は常に達成できるわけではないことを留意すべきである。実際に、一般には分子構造だけから化合物（単独、または塩の形態）の結晶化挙動がどうであるかを予測することができない。これは経験的に判定できるにすぎない。
【００１１】
WO2009/047563には、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ；ＡＫＴとしても知られる）によ
り媒介される疾患または病的状態の治療または予防に有用な可能性がある新規な一群の二環式複素環化合物が教示されている。
【００１２】
WO2009/047563には、さらに、そこで（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドと同定される特定の二環式複素環化合物が開示されている（例９）。この化合物を本明細書中で“化合物（Ｉ）”と表記し、あるいはそれは“ＡＺＤ５３６３”としても知られている。
【００１３】
【化１】
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【００１４】
化合物（Ｉ）は、ＡＫＴ酵素の３種類すべての哺乳動物イソ型に対して有効な活性を呈することが示された−ＡＫＴ１に対して３ｎＭのＩＣ５０、ＡＫＴ２に対して７ｎＭのＩＣ５０、およびＡＫＴ３に対して７ｎＭのＩＣ５０。化合物（Ｉ）は、現在、単独療法として、または併用療法の一部として、幾つかの異なる形態の癌の処置に有効な新薬として開発中である。
【００１５】
WO2009/047563には、さらに、化合物(Ｉ）の製造のための３つの方法が開示されている−例９そのもの、ならびに例９の代替経路１および２。“例９の代替経路１”は酢酸エチル中の化合物（Ｉ）のスラリーを含み、他の２つの方法ではカラムから溶出した画分を蒸発させることにより化合物（Ｉ）を固体として単離している。本発明者らは、これら３つの方法のひとつと同一かまたは実質的に類似する操作を用いて合成した我々の化合物コレクションからの３つの史的バッチを分析し（ＸＲＤにより）、これらの３つがすべて“形態Ａ”と表示される半結晶形態であると確認した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】WO2009/047563
【発明の概要】
【００１７】
本発明者らは、化合物（Ｉ）を多数の異なる固体形態で得ることができることを今回見出した。これら新規な固体形態のうち２つを、以後“形態Ｂ”および“形態Ｃ”と呼ぶ。形態Ｂは結晶性であり、形態Ｃは半結晶性である。ＸＲＤによる分析で、これらの形態は新規形態であり、形態Ａは形態ＢまたはＣの物質をいずれも含まなかったと判定された。
【００１８】
したがって本発明の第１観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。
【００１９】
本発明の別観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は形態Ｂの形態である。
【００２０】
“結晶性”には、８０％を超える、特に９０％を超える、より特別には９５％を超える結晶性が含まれる。最も好ましくは、“結晶性”は９８％を超える。“半結晶性”には、５％を超えるけれども８０％未満である結晶性が含まれる。結晶性の程度（％）は、当業者がＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて測定できる。他の手法、たとえばＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびマイクロカロリメトリーも使用できる。
【００２１】
本発明の結晶形態は、たとえばWO2009/047563の記載に従って製造した化合物（Ｉ）と
比較した場合、改善された特性、たとえば安定性をもつことができる。
【００２２】
本発明のさらなる観点によれば、したがって安定な結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。特に、化合物（Ｉ）のこの安定な結晶形態は形態Ｂである。本発明者らは、適切な有機溶媒、たとえばアセトニトリル中の形態Ａのスラリーを、適宜な期間、たとえば３日間撹拌すると、形態Ｂが得られることを見出した。形態Ｂは、適切な有機溶媒、たとえばアセトンまたはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中の形態Ｃのスラリーを、適宜な期間撹拌することにより得ることもできる。他の形態から形態Ｂへのこれらの経時変換からみて、本発明者らは形態Ｂが熱力学的に最も安定な形態である可能性が最も高いと結論した。したがって、形態Ｂは他の形態の化合物（Ｉ）と比較した場合に、たとえば安定性に関して、したがって他のより望ましくない固体形態に変換または部分変換する傾向に関して、有益な特性をもつと推定した。これは、より長い製品貯蔵寿命を保証するために、また化合物（Ｉ）吸収の何らかの患者間変動性および患者内変動性を最小限に抑えるために、形態Ｂを潜在的に有利なものにする。
すなわち、本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（すなわち、化合物（Ｉ））。
［２］形態Ｂの形態である、［１］に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［３］形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、ほぼ２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、［２］に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［４］形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、ほぼ２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、［２］に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［５］形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、図３．１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、［２］に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［６］形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、図３．２に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、［２］に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
［８］医薬として使用するための、［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
［９］癌の処置のための医薬を調製するための、［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）の使用。
［１０］乳癌、前立腺癌または胃癌を処置する方法であって、その必要がある者に医薬有効量の［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を投与する段階を含む方法。
［１１］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと共に含む、医薬組成物。
［１２］５０ｍｇから５００ｍｇまでの［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬錠剤。
［１３］０．５重量％から２重量％までのステアリン酸マグネシウム、２重量％から５重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１５重量％から６０重量％までの［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶形態の化合物（Ｉ）、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む医薬錠剤であって、錠剤中の微結晶性セルロースとマンニトールの相対重量が３：１から１：１までであり、錠剤中の結晶形態の化合物（Ｉ）の量が５０ｍｇから５００ｍｇまでである医薬錠剤。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１：Ｘ線粉末回折パターン−形態Ａの化合物（Ｉ）
【図２】図２：ＤＳＣサーモグラム−形態Ａの化合物（Ｉ）
【図３．１】図３．１：Ｘ線粉末回折パターン１−形態Ｂの化合物（Ｉ）
【図３．２】図３．２：Ｘ線粉末回折パターン２−形態Ｂの化合物（Ｉ）
【図４】図４：ＤＳＣサーモグラム１−形態Ｂの化合物（Ｉ）
【図５】図５：Ｘ線粉末回折パターン−形態Ｃの化合物（Ｉ）
【図６】図６：ＤＳＣサーモグラム−形態Ｃの化合物（Ｉ）
【図７】図７：ＤＳＣサーモグラム２−形態Ｂの化合物（Ｉ）
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中で定める用語“安定性”は、化学的安定性および／または固体状態安定性を含む。
【００２５】
“化学的安定性”とは、それぞれの化合物を単離した形態で、またはそれを医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤もしくは佐剤と混合して提供する配合物の形態で（たとえば、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤などで）、普通の貯蔵条件下に、限られた化学的劣化または分解で貯蔵できることを含む。
【００２６】
“固体状態安定性”とは、それぞれの化合物を単離した固体形態で、またはそれを医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤もしくは佐剤と混合して提供する固体配合物の形態で（たとえば、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤などで）、普通の貯蔵条件下に、有意ではない程度の固体状態変換（たとえば、結晶化、再結晶、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒）で貯蔵できることを含む。
【００２７】
“普通の貯蔵条件”の例には、−８０℃〜＋５０℃（特に０℃〜４０℃、より特別には室温、たとえば１５℃〜３０℃）の温度、０．１〜２バールの圧力（特に大気圧）、５〜
９５％（特に１０〜７５％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光線に長期間（すなわち、６か月以上）の曝露が含まれる。そのような条件下で、本発明の結晶形態は、適宜、化学的劣化／分解または固体状態変換が１５％未満、より特別には１０％未満、特に５％未満であることを認めることができる。温度、圧力および相対湿度についての上記の上限および下限は普通の貯蔵条件の極限を表わすこと、またこれらの極限の特定の組合わせ（たとえば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）は普通の貯蔵に際して経験されないであろうということは、当業者に認識されるであろう。
【００２８】
本発明のさらなる観点によれば、形態Ｂの形態の結晶形態の化合物（Ｉ）の製造方法であって、化合物（Ｉ）、特に形態Ａまたは形態Ｃ、より特別には形態Ａの形態の化合物（Ｉ）の、適切な溶媒、たとえばアセトンまたはアセトニトリル、特にアセトニトリル中におけるスラリーを撹拌し、続いて濾過および乾燥させることを含む方法が提供される。そのような方法においては、形態Ｂへの最適変換を達成するために十分な期間、スラリーを撹拌しておくことが重要である。その期間は、スラリーの温度にも依存する可能性がある。スラリーが５０℃であれば、反応物を少なくとも３日間撹拌すれば許容できる変換収率を達成できる。
【００２９】
さらなる観点によれば、形態Ｃの形態の化合物（Ｉ）の製造方法であって、化合物（Ｉ）、特に形態Ａの形態の化合物（Ｉ）の、メタノール中におけるスラリーを撹拌し、続いて濾過および乾燥させることを含む方法が提供される。そのような方法においては、形態Ｃへの完全変換を達成するために十分な期間、スラリーを撹拌しておくことが重要である。その期間は、スラリーの温度にも依存する可能性がある。スラリーが室温であれば、反応物を少なくとも３日間撹拌すれば許容できる変換収率を達成できる。
【００３０】
本発明の別観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は形態Ｂの形態であり、他の形態を実質的に含まない。
【００３１】
本発明の別観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は形態Ｂの形態であり、形態Ａを実質的に含まない。
【００３２】
本発明の別観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は形態Ｂの形態であり、形態Ｃを実質的に含まない。
【００３３】
本発明の別観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は形態Ｂの形態であり、形態Ａおよび形態Ｃを実質的に含まない。
【００３４】
別観点において、化合物（Ｉ）は形態Ｃの形態であり、他の形態を実質的に含まない。
【００３５】
別観点において、化合物（Ｉ）は形態Ｃの形態であり、形態Ａを実質的に含まない。
【００３６】
別観点において、化合物（Ｉ）は形態Ｃの形態であり、形態Ｂを実質的に含まない。
【００３７】
別観点において、化合物（Ｉ）は形態Ｃの形態であり、形態Ａおよび形態Ｂを実質的に含まない。
【００３８】
用語“実質的に含まない”は、他の形態（単数または複数）が１０％未満、好ましくは５％未満であることを表わす。
【００３９】
本発明の方法およびそれから得られる生成物に関するさらなる情報を本明細書中の実施例に記載する。
【００４０】
本発明の結晶形態は、当業者に周知の手法、たとえばデカント法、濾過または遠心分離を用いて単離できる。本発明の結晶形態は、標準法を用いて乾燥させることができる。乾燥温度および乾燥時間が溶媒和物の形態である化合物の固体状態特性に影響を及ぼす可能性があることは、当業者に認識されるであろう（たとえば、特定の温度および／または減圧では脱溶媒が起きる可能性がある）。
【００４１】
本発明の結晶形態は、たとえば以下に記載するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて容易に解明できる。標準的なＤＳＣおよびＴＧＡ法も使用できる（“ＴＧＡ”＝熱重量分析）。
【００４２】
形態Ａ、ＢおよびＣの化合物（Ｉ）は、それらの融解開始点、粉末Ｘ線回折パターンおよび／または単結晶Ｘ線データを参照することにより識別できる。特許請求の範囲、本明細書に示す観点および態様のすべてにおいて、Ｘ線回折パターンのピークはＣｕＫα線（すなわち、１．５４Åの波長をもつＸ線）を用いて測定される。
【００４３】
形態Ａの化合物（Ｉ）は、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを提示することによって特徴づけられる。１０のＸ線粉末回折ピーク（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を用いて得たもの）を表Ａに示す。
【００４４】
【表１】
2018039807.tif 000004
【００４５】
したがって、形態Ａの化合物（Ｉ）は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもつ。
【００４６】
形態Ａの化合物（Ｉ）は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提示し、表Ａに示す１０のピーク［角度２−シータ（２θ）値］をもつ。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値が機器毎に、または試料毎にわずかに変動する可能性があり、したがって引用した数値を絶対と解釈すべきでないことは理解されるであろう。
【００４７】
形態Ａの化合物（Ｉ）のＤＳＣ分析は、１５５．２℃の開始点をもつ融解吸熱を示す（図２）。
【００４８】
形態Ｂの化合物（Ｉ）
形態Ｂの化合物（Ｉ）を後記の‘実施例１’に記載する方法により製造し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｘ線粉末回折計を用いて分析すると、図３．１のＸ線粉末回折パターンが得られた（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を使用）。
【００４９】
したがって、形態Ｂの化合物（Ｉ）は、ＣｕＫα線を用いて測定した下記の２θ値のうち少なくとも１つを提示することによって特徴づけることができる：１５．０および１９．２。形態Ｂは、実質的に図３．１に示すＸ線粉末回折パターンを提示することによって特徴づけることができる。図３．１に示すＸ線回折パターンに基づいて、形態Ｂについての１０のＸ線粉末回折ピーク（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を使用）を表Ｂ−
１に示す。
【００５０】
【表２】
2018039807.tif 000005
【００５１】
形態Ｂの化合物（Ｉ）を後記の‘実施例３’に記載する方法により製造し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＣＵＢＩＸ  ＰＲＯ  Ｘ線粉末回折計を用いて分析すると、この場合は改善された信号−対−ノイズ比も達成され、図３．２のＸ線粉末回折パターンが得られた（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を使用）。
【００５２】
したがって、形態Ｂは、実質的に図３．２に示すＸ線粉末回折パターンを提示することによって特徴づけることができる。図３．２に示すＸ線回折パターンに基づいて、形態Ｂについての１０のＸ線粉末回折ピーク（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を使用）を表Ｂ−２に示す。
【００５３】
【表３】
2018039807.tif 000006
【００５４】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１５．０°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００５５】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１９．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００５６】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１２．３°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００５７】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１５．０°および１９．２°に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００５８】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００５９】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６０】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１５．０、１９．２、１２．３、１０．０、１７．
１、２４．４、１６．４、２６．０、１５．５および２３．９°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６１】
本発明によれば、ほぼ２−シータ＝１０．０、５．０、１５．０、１９．２、１７．１、１２．３、２４．４、３０．２、３２．２および２３．３°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６２】
本発明によれば、図３．１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６３】
本発明によれば、図３．２に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６４】
本発明によれば、２−シータ＝１５．０°プラスまたはマイナス０．２°の２−シータに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６５】
本発明によれば、２−シータ＝１９．２°プラスまたはマイナス０．２°の２−シータに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６６】
本発明によれば、２−シータ＝１２．３°プラスまたはマイナス０．２°の２−シータに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６７】
本発明によれば、２−シータ＝１５．０°および１９．２°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６８】
本発明によれば、２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００６９】
本発明によれば、２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７０】
本発明によれば、２−シータ＝１５．０、１９．２、１２．３、１０．０、１７．１、２４．４、１６．４、２６．０、１５．５および２３．９°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７１】
本発明によれば、２−シータ＝１０．０、５．０、１５．０、１９．２、１７．１、１２．３、２４．４、３０．２、３２．２および２３．３°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。本発明によれば、２−シータ＝１５．０°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７２】
本発明によれば、２−シータ＝１９．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７３】
本発明によれば、２−シータ＝１２．３°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７４】
本発明によれば、２−シータ＝１５．０°および１９．２°に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である、形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７５】
本発明によれば、２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７６】
本発明によれば、２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７７】
本発明によれば、２−シータ＝１５．０、１９．２、１２．３、１０．０、１７．１、２４．４、１６．４、２６．０、１５．５および２３．９°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７８】
本発明によれば、２−シータ＝１０．０、５．０、１５．０、１９．２、１７．１、１２．３、２４．４、３０．２、３２．２および２３．３°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００７９】
本発明によれば、図３．１に示すＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００８０】
本発明によれば、図３．２に示すＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である形態Ｂの化合物（Ｉ）が提供される。
【００８１】
形態Ｂの化合物（Ｉ）［後記の実施例１の方法により製造］のＤＳＣ分析は、１６２．３℃の開始点および１６７．１℃にピークをもつ融解吸熱を示す（図４）。
【００８２】
形態Ｂの化合物（Ｉ）［後記の実施例３の方法により製造］のＤＳＣ分析は、１６８．５℃の開始点および１７１．０℃にピークをもつ融解吸熱を示す（図７）。
【００８３】
したがって、実施例１の方法により製造した形態Ｂは、実施例３の方法により製造した形態Ｂからわずかに低い融点をもつ。融点のこのわずかな差は、実施例３の方法により製造した形態Ｂが実施例１の方法により製造した形態Ｂよりもさらに結晶性が高いからであると推定される。
【００８４】
したがって、ＤＳＣ分析は、形態Ｂの化合物（Ｉ）が約１６２．３℃に融解開始点および約１６７．１℃にピークをもつ高融点固体の可能性があることを示す。
【００８５】
同様に、ＤＳＣ分析は、形態Ｂの化合物（Ｉ）が１６８．５℃に開始点および１７１．０℃にピークをもつ高融点固体の可能性があることを示す。
【００８６】
したがって、本発明のいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、形態Ｂの化合物（Ｉ）は１６５℃から１７３℃までの範囲内に融点ピークをもつ（ＤＳＣにより測定して）。
【００８７】
形態Ｂの化合物（Ｉ）は、図３．１および３．２に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提示し、表Ｂ−１およびＢ−２に示す１０の（角度２−シータ値）をもつ。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値が機器毎に、または試料毎にわずかに変動する可能性があり、したがって引用した数値を絶対と解釈すべきでないことは理解されるであろう。実際に、図３．１および３．２、ならびに対応する表Ｂ−１およびＢ−２においてそのような差が明らかである。
【００８８】
形態Ｃの化合物（Ｉ）は、ＣｕＫα線を用いて測定した下記の２θ値のうち少なくとも１つを提示することによって特徴づけられる：２３．２および１６．２。形態Ｃの化合物（Ｉ）は、実質的に図５に示すＸ線粉末回折パターンを提示することによって特徴づけられる。１０のＸ線粉末回折ピーク（１．５４ÅのＸ線、すなわちＣｕＫα線を使用）を表Ｃに示す。
【００８９】
【表４】
2018039807.tif 000007
【００９０】
したがって、ほぼ２−シータ＝２３．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９１】
したがって、ほぼ２−シータ＝１６．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９２】
したがって、ほぼ２−シータ＝２３．２°および１６．２°に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９３】
したがって、ほぼ２−シータ＝２３．２、１６．２、１５．２、１１．６、２４．１、１９．３、１７．５、２１．７、２０．５および２５．０°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９４】
したがって、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもつ形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９５】
したがって、２−シータ＝２３．２°プラスまたはマイナス０．２°の２−シータに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９６】
したがって、２−シータ＝１６．２°プラスまたはマイナス０．２°の２−シータに少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９７】
したがって、２−シータ＝２３．２°および１６．２°（それらの数値はプラスまたは
マイナス０．２°の２−シータであってもよい）に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９８】
したがって、２−シータ＝２３．２、１６．２、１５．２、１１．６、２４．１、１９．３、１７．５、２１．７、２０．５および２５．０°（それらの数値はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであってもよい）に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【００９９】
したがって、２−シータ＝２３．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【０１００】
したがって、２−シータ＝１６．２°に少なくとも１つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【０１０１】
したがって、２−シータ＝２３．２°および１６．２°に少なくとも２つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【０１０２】
したがって、２−シータ＝２３．２、１６．２、１５．２、１１．６、２４．１、１９．３、１７．５、２１．７、２０．５および２５．０°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【０１０３】
したがって、図５に示すＸ線粉末回折パターンをもつ形態Ｃの化合物（Ｉ）が提供される。
【０１０４】
形態Ｃの化合物（Ｉ）のＤＳＣ分析は、４１．７℃に開始点および６７．２℃にピークをもつ幅広い吸熱、続いて１４２．７℃に開始点および１４９．２℃にピークをもつ後続の急激な吸熱、続いて１６１．６℃の開始点および１６４．５℃にピークをもつわずかな吸熱を示す（図６）。
【０１０５】
形態Ｃの化合物（Ｉ）は、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提示し、表Ｃに示す１０の（角度２−シータ値）をもつ。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値が機器毎に、または試料毎にわずかに変動する可能性があり、したがって引用した数値を絶対と解釈すべきでないことは理解されるであろう。
【０１０６】
測定条件（たとえば、用いる装置または機器）に応じて１以上の測定誤差をもつＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることは知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度が測定条件に応じて変動する可能性があることは一般に知られている。したがって、本発明は図面に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提示する結晶に限定されず、図面に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提示する結晶はいずれも本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折の技術分野の専門家はＸ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断できる。
【０１０７】
Ｘ線粉末回折の技術分野の専門家には、ピークの相対強度がたとえば３０μｍを超えるサイズの結晶粒および非ユニタリ(non-unitary)アスペクト比により影響される可能性が
あり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることが理解されるであろう。当業者には、反射の位置は回折計において試料が存在する厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めによって影響される可能性があることも理解されるであろう。試料の表面平面性もわずかな影響をもつ可能性がある。したがって、提示した回折パターンデータを絶対値と解釈すべきではない(Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clar
endon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures)。
【０１０８】
一般に、Ｘ線粉末回折図の回折角の測定誤差はプラスまたはマイナス０．２°の２−シータであり、図面のＸ線粉末回折パターンを検討する際または表を読む際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、強度は実験条件および試料調製（好ましい配向）に応じて変動する可能性があることを理解すべきである。
【０１０９】
本発明のさらなる観点によれば、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
本発明の組成物は、下記に適した形態であってもよい：経口用（たとえば、錠剤、トローチ剤、ハードまたはソフトカプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の懸濁液剤として）、吸入による投与用（たとえば、微粒子状散剤または液体エアゾル剤として）、吹入れによる投与用（たとえば、微粒子状散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与のための坐剤として）。
【０１１１】
本発明の組成物は、常法により当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、たとえば経口使用を意図した組成物は、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１１２】
結晶形態の化合物（Ｉ）の適切な配合物は、化合物を白色ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）ハードカプセルに他の賦形剤なしで充填したものである。薬物製剤の力価は５ｍｇから１６５ｍｇの範囲であってよい。
【０１１３】
このカプセル剤の組成は下記のとおりである：
【０１１４】
【表５】
2018039807.tif 000008
【０１１５】
注釈Ａ：カプセルに充填する化合物（Ｉ）の薬物量は使用したバッチの効力について補正される。注釈Ｂ：これらのＨＰＭＣベースのカプセル殻はヒプロメロース、カラゲニン、塩化カリウム、二酸化チタンおよびカルナウバワックスを含有する。これらの成分はそれぞれＵＳＰ／ＮＦ、Ｐｈ  ＥｕｒおよびＪＰまたはＪＰＥの基準に適合する。
【０１１６】
結晶形態（特に形態Ｂ）の化合物（Ｉ）の別の適切な配合物は、錠剤配合物、特にフィルムコーティングした錠剤配合物である。
【０１１７】
化合物（Ｉ）を含有する適切なフィルムコーティングした錠剤配合物の例を以下に記載する：
【０１１８】
【表６】
2018039807.tif 000009
【０１１９】
注釈Ｃ：以下にさらに詳細に記載するように、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを顆粒内構成分として用い、一方、残り１．０重量％を顆粒外構成分として用いる。
【０１２０】
多様なサイズの錠剤を顆粒（以下に記載）から、一般的な混合、乾式造粒、圧縮およびフィルムコーティングのプロセスを用い、適正製造基準に従って製造できる。たとえば、５０ｍｇから５００ｍｇまでの化合物（Ｉ）を含有する錠剤を、上記組成物を用いて本明細書に記載する方法により製造できる。
【０１２１】
顆粒の製造：形態Ｂの化合物（Ｉ）、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよび顆粒内ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内において１６回転／分で５分間混合して、混合物中に化合物（Ｉ）を均一に分布させた。この混合物を次いでローラー圧縮機に供給してリボンを製造し、それをミリングし、１ｍｍのスクリーンに通して均一な粒度の顆粒を得た。
【０１２２】
錠剤コアの製造：残りの顆粒外ステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、この混合物を３０回転／分で１分間ブレンドした。この混合物を次いで一般的な錠剤製造機により希望する錠剤サイズを得るための標準凹形パンチを用いて圧縮して、錠剤コアにした。
【０１２３】
錠剤コアのフィルムコーティング：圧縮した錠剤コアを、Ｏｐａｄｒｙ（商標）  ＩＩフィルムコーティング成分を含有する水性（精製水）懸濁液で、有孔ドラムコーターを用いてコートした。Ｏｐａｄｒｙ（商標）  ＩＩフィルムコーティング材料はＣｏｌｏｒｃｏｎ（商標）から入手でき、そのウェブサイトはwww.colorcon.comである。
【０１２４】
本発明の１態様において、本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）を、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよび顆粒内ステアリン酸マグネシウムと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
１態様において、５０ｍｇから５００ｍｇまでの本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬錠剤（すなわち、ヒト患者への経口投与に適切なもの）が提供される。
【０１２６】
１態様において、０．５重量％から２重量％までのステアリン酸マグネシウム、２重量％から５重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１５重量％から６０重量％までの本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む医薬錠剤（すなわち、ヒト患者への経口投与に適切なもの）で
あって、医薬錠剤組成物中の微結晶性セルロースとマンニトールの相対重量が３：１〜１：１である医薬錠剤が提供される。
【０１２７】
１態様において、０．５重量％から２重量％までのステアリン酸マグネシウム、２重量％から５重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１５重量％から６０重量％までの本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む医薬錠剤（すなわち、ヒト患者への経口投与に適切なもの）であって、錠剤中の微結晶性セルロースとマンニトールの相対重量が３：１から１：１までであり、錠剤内中の結晶形態の化合物（Ｉ）の量が５０ｍｇから５００ｍｇまでである医薬錠剤が提供される。
【０１２８】
本明細書中の錠剤に関するいずれかの観点、態様または特許請求の範囲において、結晶形態の化合物（Ｉ）の量は５０ｍｇから５００ｍｇまでであってよい。
【０１２９】
１態様において、５５重量％を超える本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）を含む医薬錠剤（すなわち、ヒト患者への経口投与に適切なもの）が提供される。
【０１３０】
１態様において、５０〜７０重量％の本明細書に記載する結晶形態（特に形態Ｂとして）の化合物（Ｉ）を含む医薬錠剤（すなわち、ヒト患者への経口投与に適切なもの）が提供される。
【０１３１】
そのような錠剤は、微結晶性セルロースを含むことができる（特に、錠剤全体の２０〜３０％重量％）。
【０１３２】
そのような錠剤は、マンニトールを含むことができる（特に、錠剤全体の５〜１２％重量％）。
【０１３３】
そのような錠剤は、クロスカルメロースナトリウムを含むことができる（特に、錠剤全体の２〜５％重量％）。
【０１３４】
そのような錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる（特に、錠剤全体の０．５〜２％重量％）。
【０１３５】
そのような錠剤は、錠剤のコアの周囲にフィルムコーティングを含むことができる（特に、その場合、フィルムコーティングは錠剤全体の１〜５％重量％を構成する）。
【０１３６】
結晶形態の化合物（Ｉ）は、普通は温血動物に約５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位量で投与されるであろう；これが普通は療法有効量を供給する。単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば１〜５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。具体的な１日量は、単剤療法について４００ｍｇ，ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）、他の化学療法剤との組合わせについて３２０ｍｇ，ｂ．ｉ．ｄ（連続的）または３６０ｍｇ，ｂ．ｉ．ｄ（間欠的）であってもよい。しかし、１日量は、処置されるホスト、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、いずれか特定の患者を処置する医師が最適投与量を決定することができる。
【０１３７】
本明細書に関して、用語“療法(therapy)”は、そうではないという特別な指示がない
限り“予防”も含む。用語“療法の(therapeuticおよびtherapeutically)”はこれに従って解釈すべきである。
【０１３８】
本明細書中で用いる用語“処置”は、疾患の症状の１つ、一部もしくは全部を完全または部分的に軽減するために、または原病態を矯正もしくは代償するために、疾患に対処する普通の日常的な意味をもつものとする。
【０１３９】
本明細書中で用いる用語“予防”は、普通の日常的な意味をもつものとし、その疾患の発現を阻止するための一次予防、また疾患が既に発現しており、疾患の再燃もしくは悪化またはその疾患に関連する新たな症状の発現に対して患者を一時的または永続的に保護する二次予防を含む。
【０１４０】
結晶形態の化合物（Ｉ）は、それらのＰＫＢ阻害活性の結果として、ＰＫＢ単独によりまたは一部がＰＫＢにより媒介される疾患または病的状態、たとえば癌の処置に有用であると予想される。本発明の結晶形態の化合物（Ｉ）を用いる処置に対して感受性である可能性があるタイプの癌には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：卵巣癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸管間質性腫瘍(gastrointestinal stromal tumour（ＧＩＳＴ）)、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮
内膜癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、黒色腫および中皮腫。乳癌、より具体的には管腔乳癌(luminal breast cancer)は、本発明
の化合物を用いる処置に特に感受性である可能性がある。特に、結晶形態の化合物（Ｉ）は、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌、ならびに胃癌の処置に有用となることができる。本発明の１観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は、乳癌、特にエストロゲン受容体陽性乳癌の処置に有用となることができる。本発明の他の観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は、前立腺癌、特に去勢抵抗性前立腺癌の処置に有用となることができる。本発明のさらなる観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は、前立腺癌、特に転移性去勢抵抗性前立腺癌の処置に有用となることができる。本発明の他の観点において、結晶形態の化合物（Ｉ）は、胃癌の処置に有用となることができる。
【０１４１】
本明細書に述べる癌の処置方法について、結晶形態の化合物（Ｉ）を哺乳動物、より特別にはヒトに投与することを考慮する。同様に、本明細書に述べる癌の処置のための結晶形態の化合物（Ｉ）の使用について、結晶形態の化合物（Ｉ）を哺乳動物、より特別にはヒトに投与することを考慮する。
【０１４２】
したがって、本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる観点によれば、ＰＫＢにより媒介される疾患の処置に使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。本発明のさらなる観点によれば、癌の処置に使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。本発明のさらなる観点によれば、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌、ならびに胃癌の処置に使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる観点によれば、ＰＫＢにより媒介される疾患の処置のための医薬を調製するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。本発明のさらなる観点によれば、癌の処置のための医薬を調製するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提供される。本発明のさらなる観点によれば、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌、ならびに胃癌の処置のための医薬を調製するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）が提
供される。
【０１４５】
本発明のさらなる観点によれば、ＰＫＢの阻害が有益である疾患に罹患しているヒトを処置する方法であって、その必要がある者に療法有効量の前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を投与する段階を含む方法が提供される。本発明の１態様において、癌を処置する方法であって、その必要がある者に療法有効量の前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を投与する段階を含む方法が提供される。本発明の１態様において、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌、ならびに胃癌を処置する方法であって、その必要がある者に療法有効量の前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を投与する段階を含む方法が提供される。
【０１４６】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌は乳癌であってもよい。
【０１４７】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌はエストロゲン受容体陽性乳癌であってもよい。
【０１４８】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌は前立腺癌であってもよい。
【０１４９】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌は去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。
【０１５０】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。
【０１５１】
“癌”について述べたいずれかの態様、観点または特許請求の範囲において、癌は胃癌であってもよい。
【０１５２】
前記に定める癌の処置は、単独療法として適用でき、あるいは本発明の化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴なうことができる。そのような化学療法には、結晶形態の化合物（Ｉ）と下記のものから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達調節剤を含む組合わせを含めることができる：
・ＭＤＶ−３１００（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）；
・ＡＺＤ３５１４（１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン）；
・アビラテロン(abiraterone)、もしくはそのエステルプロドラッグ（（３β）−１７
−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール  “アビラテロン”、または“酢酸アビラテロン”）；および
・ビカルタミド(bicalutamide)（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１５３】
ＭＤＶ−３１００は、あるいは“エンザルタミド(enzalutamide)”として知られている。
【０１５４】
そのような化学療法には、結晶形態の化合物（Ｉ）とタキサン、特にドセタキセル(docetaxel)およびパクリタキセル(paclitaxel)から選択されるタキサンを含む組合わせを含
めることができる。
【０１５５】
本明細書中で用語“組合わせ”を用いる場合、これは同時、個別または逐次投与を表わすことを理解すべきである。本発明の１観点において、“組合わせ”は同時投与を表わす。本発明の他の観点において、“組合わせ”は個別投与を表わす。本発明のさらなる観点において、“組合わせ”は逐次投与を表わす。投与が逐次または個別である場合、第２成分の投与の遅れは、その組合わせの有益な効果および／または相乗効果を失うほどであってはならない。
【０１５６】
本発明の１態様において、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌を処置する方法であって、その必要がある者に療法有効量の前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を下記のものから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達調節剤と組み合わせて投与する段階を含む方法が提供される：
・ＭＤＶ−３１００（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）；
・ＡＺＤ３５１４（１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン）；
・アビラテロン、もしくはそのエステルプロドラッグ（（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール  “アビラテロン”、または“酢酸アビラテロン”）；および
・ビカルタミド（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１５７】
本発明のさらなる観点によれば、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌の処置のための医薬を調製するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）と下記のものから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達調節剤との組合わせの使用が提供される：
・ＭＤＶ−３１００（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）；
・ＡＺＤ３５１４（１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン）；
・アビラテロン、もしくはそのエステルプロドラッグ（（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール  “アビラテロン”、または“酢酸アビラテロン”）；および
・ビカルタミド（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１５８】
本発明のさらなる観点によれば、去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌を含めた前立腺癌の処置に使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を下記のものから選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達調節剤と組み合わせたものが提供
される：
・ＭＤＶ−３１００（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）；
・ＡＺＤ３５１４（１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン）；
・アビラテロン、もしくはそのエステルプロドラッグ（（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール  “アビラテロン”、または“酢酸アビラテロン”）；および
・ビカルタミド（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）；
またはその医薬的に許容できる塩。
【０１５９】
本発明のさらなる態様において、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌を処置する方法であって、その必要がある者に療法有効量の前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）をタキサン、特にドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるタキサンと組み合わせて投与する段階を含む方法が提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる観点によれば、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌の処置のための医薬を調製するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）とタキサン、特にドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるタキサンとの組合わせの使用が提供される。
【０１６１】
本発明のさらなる観点において、エストロゲン受容体陽性乳癌を含めた乳癌の処置に使用するための、前記に定めた結晶形態の化合物（Ｉ）を、タキサン、特にドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるタキサンと組み合わせたものが提供される。１態様において、タキサンはドセタキセルである。他の態様において、タキサンはパクリタキセルである。
【０１６２】
使用する手法の詳細
Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｘ線粉末回折計を用いて形態Ａの化合物（Ｉ）についてのＸ線回折データを得た。結晶性物質の試料をＳｉｅｍｅｎｓシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハーマウントに載せ、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層状に広げることにより、Ｘ線粉末回折スペクトルを測定した。試料を３０回転／分で旋回させ（計数統計値を改善するために）、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管(long-fine focus tobe)により発生する波長１．５４ÅのＸ線（すなわち、ＣｕＫα線）で照射した。コリメーター処理したＸ線源を、Ｖ２０に設定した自動可変拡散スリットに通し、反射光線を２ｍｍの散乱防止スリットおよび０．２ｍｍの検出スリットにより方向づけた。試料を１秒／０．０２°の２−シータ増分（連続スキャンモード）で２°〜４０°の２−シータ範囲にわたってシータ−シータモードで照射した。走行時間は３１分４１秒であった。この計測器は検出器としてシンチレーション計数器を備えていた。制御およびデータ取得を、Ｄｉｆｆｒａｃｔ＋ソフトウェアで作動するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎにより行なった。
【０１６３】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｘ線粉末回折計を用いて形態ＢおよびＣの化合物（Ｉ）についてのＸ線回折データを得た。図３．１（図３．２ではない）の形態ＢについてのＸ線回折パターンは、この回折計を用いて、結晶性物質の試料をＢｒｕｋｅｒシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハーマウントに載せ、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層状に広げることによ
り得られた。試料を３０回転／分で旋回させ（計数統計値を改善するために）、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管により発生する波長１．５４ÅのＸ線（すなわち、ＣｕＫα線）で照射した。コリメーター処理したＸ線源を、固定拡散スリットに通した。試料を０．２秒／０．０１４°の２−シータ増分（連続スキャンモード）で２°〜４０°の２−シータ範囲にわたってシータ−シータモードで照射した。走行時間は約９分３秒であった。この計測器は位置検出センサー(Position sensitive detector)を備えていた。制御およびデータ取得を、Ｄｉｆｆｒａｃｔ＋ソフトウェアで作動す
るＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎにより行なった。
【０１６４】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＣＵＢＩＸ  ＰＲＯ  Ｘ線粉末回折計を用いて形態Ｂの化合物（Ｉ）を分析した。図３．２（図３．１ではない）の形態ＢについてのＸ線回折パターンは、この回折計を用いて、結晶性物質の試料をシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハーマウントに載せ、試料を薄層状に広げることにより得られた。試料を３０回転／分で旋回させ（計数統計値を改善するために）、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管により発生する波長１．５４ÅのＸ線（すなわち、ＣｕＫα線）で照射した。試料を２５秒／０．０２５°の２−シータ増分（連続スキャンモード）で２°〜４０°の２−シータ範囲にわたってシータ−シータモードでＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長(active length)２．５５°  ２θ）により照射した。
【０１６５】
‘ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００’示差走査熱量計を用いて形態Ａ、ＢおよびＣの化合物（Ｉ）を分析した。一般に５ｍｇ未満の物質（蓋付きの標準的なアルミニウム皿に収容）を、１０℃／分の一定の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素を用いるパージガスを使用した−流速５０ｍＬ／分。
【０１６６】
本明細書に開示するものと実質的に同一のＸＲＰＤ回折図、ラマン／ＩＲスペクトル、ＳＳＮＭＲスペクトルまたはＤＳＣサーモグラムを提示する結晶形態はいずれも、本発明の範囲に含まれる。当業者は回折図、スペクトルおよびサーモグラムの実質的な同一性を判断する能力をもつであろう。
【実施例】
【０１６７】
参考例１：形態Ａの製造
WO 2009/047563に化合物（Ｉ）を製造するための３つの方法が開示されている−例９ならびに代替経路１および２。“例９の代替経路１”には酢酸エチル中の化合物（Ｉ）のスラリーが含まれ、他の２方法はカラムの画分を蒸発させることにより化合物（Ｉ）を固体として単離している。これら３つの方法のひとつと同一かまたは実質的に類似する操作を用いて合成した我々の化合物コレクションからの化合物（Ｉ）の３つの史的バッチをＸＲＤにより分析し、これらの３つすべてを１５５．２℃（開始点）の融点をもつ形態Ａと表示される半結晶形態と同定した。
【０１６８】
実施例１：形態Ｂの製造
約２０ｍｇの化合物（Ｉ）、形態Ａを、マグネチックスターラーバーと共にバイアルに入れ、約２ｍＬのアセトニトリルを添加した。バイアルを次いでキャップで密閉し、マグネチックスターラーのプレート上で撹拌しておいた。３日後、試料をプレートから取り出し、キャップをはずし、スラリーを周囲条件下に放置して乾燥させた後、それをＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。この形態（形態Ｂ）は結晶性であるとＸＲＰＤにより判定された。この物質は１６２．３℃（開始点）の融点をもっていた。この方法により製造した形態ＢのＸ線粉末回折図を図３．１に示す。
【０１６９】
実施例２：形態Ｃの製造
約２０ｍｇの化合物（Ｉ）、形態Ａを、マグネチックフレア(magnetic flea)と共にバ
イアルに入れ、約２ｍＬのメタノールを添加し、バイアルを次いでキャップで密閉し、マグネチックスターラーのプレート上で撹拌しておいた。３日後、試料をプレートから取り出し、キャップをはずし、スラリーを周囲条件下に放置して乾燥させた後、それをＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。この形態（形態Ｃ）は半結晶性であるとＸＲＰＤにより判定された。この物質は１４２．７℃（開始点）および約１４９．２℃にピークをもつ融点をもち、続いて１６１．６℃の開始点および１６４．５℃にピークをもつさらなる融解吸熱が起きた。
【０１７０】
実施例３：形態Ｂの別の製造
最初に生成した形態Ａの化合物（Ｉ）を、下記の方法により形態Ｂに変換できる：化合物（Ｉ）を７〜８相対体積の無水エタノールと混合し、この混合物を次いで還流下で７０〜７５℃に加熱する。混合物を次いで濾過して不溶性粒状物を除去し、濾液を６０〜６５℃に冷却する。少量の予め調製した種結晶（たとえば、０．重量％の形態Ｂの化合物（Ｉ））を次いで混合物に添加する。反応器を囲む流体を次いで０．３℃／分の冷却速度で−１０℃に冷却し、次いで混合物をさらに８〜１２時間撹拌した後、生じた固体を濾過により単離する。この湿った固体を次いで減圧下に６０〜６５℃の温度で乾燥させると、形態Ｂの化合物（Ｉ）が得られる。この方法により製造した形態ＢのＸ線粉末回折図を図３．２に示す。この方法により製造した形態Ｂの化合物（Ｉ）のＤＳＣ分析は、１６８．５℃の開始点および１７１．０℃にピークをもつ融解吸熱を示す（図７）。誤解を避けるために、１“相対体積”は化合物１ｇ当たり１ｍＬの液体を使用することを意味する。
【図１】
2018039807.tif 000010
【図２】
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【図３．１】
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【図３．２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月13日(2017.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、２−シータ＝１２．３°、１５．０°および１９．２°に少なくとも３つの特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（すなわち、化合物（Ｉ））。
【請求項２】
形態Ｂの形態であり、その形態Ｂが、２−シータ＝１０．０、１２．３、１５．０、１７．１、１９．２および２４．４°に特異的ピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）。
【請求項５】
癌の処置のための医薬を調製するための、請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）の使用。
【請求項６】
請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
５０ｍｇから５００ｍｇまでの請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）を、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬錠剤。
【請求項８】
０．５重量％から２重量％までのステアリン酸マグネシウム、２重量％から５重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１５重量％から６０重量％までの請求項１または２に記載の結晶形態の化合物（Ｉ）、微結晶性セルロースおよびマンニトールを含む医薬錠剤であって、錠剤中の微結晶性セルロースとマンニトールの相対重量が３：１から１：１までであり、錠剤中の結晶形態の化合物（Ｉ）の量が５０ｍｇから５００ｍｇまでである医薬錠剤。