(57)【要約】      （修正有）【課題】副作用が低減された吸入のためのR(+)ブデソニドを含む医薬組成物の製剤化。【解決手段】80mcg〜640mcgの量のR(+)ブデソニド、50mcg〜800mcgの量のインダカテロール、及び9mcg〜18mcgの量のチオトロピウム、推進剤、共溶媒、及び緩衝剤、並びに任意に、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含み、単一の医薬組成物に製剤化されている、懸濁液の形態の医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
R(+)ブデソニド、及び1以上の気管支拡張剤、並びに任意に1以上の医薬として許容し得
る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
R(+)ブデソニドの量が80〜640mcgである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記気管支拡張剤が1以上のβ2-アゴニストを含む、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記β2-アゴニストが、アルブテロール、レボアルブテロール、テルブタリン、ピルブ
テロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロ
ール、リトドリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、カルモテロ
ール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、ミルベテロール、ビラン
テロール、オロダテロール、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項3記載の医
薬組成物。
【請求項５】
前記β2-アゴニストがホルモテロールを含む、請求項3又は4記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記β2-アゴニストがアルホルモテロールを含む、請求項3又は4記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記β2-アゴニストがサルメテロールを含む、請求項3又は4記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記β2-アゴニストがカルモテロールを含む、請求項3又は4記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記カルモテロールが1mcg〜4mcgの量である、請求項3、4又は8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記β2-アゴニストがインダカテロールを含む、請求項3又は4記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記インダカテロールが50mcg〜800mcgの量である、請求項3、4又は10記載の医薬組成
物。
【請求項１２】
前記気管支拡張剤が1以上の抗コリン作用剤を含む、請求項1〜11のいずれか1項記載の
医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗コリン作用剤が、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、及び
これらの組み合わせから選択される、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗コリン作用剤がチオトロピウムを含む、請求項12又は13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記チオトロピウムが9mcg〜18mcgの量である、請求項12、13又は14記載の医薬組成物
。
【請求項１６】
前記抗コリン作用剤がオキシトロピウムを含む、請求項12、13、14又は15記載の医薬組
成物。
【請求項１７】
前記抗コリン作用剤がイプラトロピウムを含む、請求項12、13、14、又は15記載の医薬
組成物。
【請求項１８】
前記気管支拡張剤が、1以上のβ2-アゴニスト及び／又は1以上の抗コリン作用剤を含む
、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１９】
R(+)ブデソニド及びホルモテロールを含む、請求項1又は18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R(+)ブデソニド及びアルホルモテロールを含む、請求項1又は18記載の医薬組成物。
【請求項２１】
R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを含む、請求項1又は18記載の医
薬組成物。
【請求項２２】
R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを含む、請求項1又は18記載の
医薬組成物。
【請求項２３】
前記R(+)ブデソニド及びβ2-アゴニスト並びに任意の賦形剤が、単一の医薬組成物に製
剤化される、請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記R(+)ブデソニド及び抗コリン作用剤並びに任意の賦形剤が、単一の医薬組成物に製
剤化される、請求項1〜23のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記β2-アゴニスト及び抗コリン作用剤並びに任意の賦形剤が、単一の医薬組成物に製
剤化される、請求項1〜24のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記R(+)ブデソニド、β2-アゴニスト及び抗コリン作用剤並びに任意の賦形剤が、単一
の医薬組成物に製剤化される、請求項1〜25のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
吸入組成物として製剤化される、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
計量吸入器用に製剤化される、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
推進剤をさらに含む、請求項27又は28記載の医薬組成物。
【請求項３０】
共溶媒、抗酸化剤、界面活性剤、充填剤及び滑剤から選択される賦形剤をさらに含む、
請求項27、28又は29記載の医薬組成物。
【請求項３１】
乾燥粉末吸入製剤として製剤化される、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
乾燥粉末吸入製剤での使用に適している少なくとも1種の微粒子化された医薬として許
容し得る担体をさらに含む、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記担体が、糖類及び／又は糖アルコールを含む、請求項32記載の併用組成物。
【請求項３４】
吸入溶液としての使用のために製剤化される、請求項1〜26のいずれか1項記載の併用組
成物。
【請求項３５】
湿潤剤、浸透剤、pH調節剤、緩衝剤及び錯化剤から選択される賦形剤を、医薬として許
容し得るビヒクルに提供されてさらに含む、請求項34記載の併用組成物。
【請求項３６】
吸入のために、鼻内噴霧としての使用のために、点鼻としての使用のために、吹送粉と
しての使用のために、又をスプレーパッチとしての使用のために製剤化されている、請求
項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
1日1回の投与のための、請求項1〜36のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３８】
抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、若しくはロイコトリエンアンタゴニスト、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、誘導体、鏡像異性体、異性体、水
和物、プロドラッグ、若しくは多形体から選択される1以上の活性剤をさらに含む、請求
項1〜37のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３９】
R(+)ブデソニドを1以上の気管支拡張剤及び1以上の任意の医薬として許容し得る賦形剤
と組み合わせることを含む、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物を製造するため
の方法。
【請求項４０】
呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬の製造における
R(+)ブデソニド及び気管支拡張剤の使用。
【請求項４１】
前記気管支拡張剤が、請求項3〜18のいずれか1項に定義したものである、請求項40記載
の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、1日1回投与用である、請求項40又は41記載の使用。
【請求項４３】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項40、41又は42記載の使用。
【請求項４４】
治療的有効量の請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物を必要のある患者に投与す
ることを含む、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物が1日1回投与される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項44又は45記載の方法。
【請求項４７】
本願明細書の実施例に実質的に記載されている医薬組成物。
【請求項４８】
本願明細書の実施例に実質的に記載されている医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、R(+)ブデソニドを含む医薬製品及び製剤に関する。より具体的には、本発明
は、R(+)ブデソニドを含む医薬製品及び製剤に関するものであり、当該製品及び製剤は、
呼吸、炎症又は閉塞性気道疾患の治療及び／又は予防に有用である。本発明は、本発明に
よる製剤を調製するための方法、その治療的使用、及びこれらを利用する治療方法にも関
する。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び従来技術）
喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、大部分の人々に影響を及ぼす最も一般的な状態で
ある。気流閉塞は、これらの気道疾患の各々の主な特長であり、その治療において利用さ
れる薬物もしばしば類似している。
【０００３】
喘息及び関連障害の病態生理学には、気管支収縮、気道の炎症、及び粘液分泌の増加を
含む様々な症状を含み、これらは結果として喘鳴、せき及び息切れを生じさせる。持続性
又は再発性の咳は、気道の更なる刺激及び炎症を引き起こすことによって、当該問題を悪
化させることがある。気管支収縮は、気管支平滑筋攣縮及び粘膜水腫を伴う気道炎症によ
り発生する。
【０００４】
COPDは、世界的にその有病率を上昇させている激しい呼吸状態である。インドにおいて
、推定有病者は、約12,360,000人である。現在、これは英国及び米国における第4の主要
な死因であり、2020年までに疾患の世界的影響で第3番位にランクすると予測されている
。
【０００５】
COPDは、完全には可逆的でない気流制限によって特徴づけられる予防可能及び治療可能
な疾患状態である。気流閉塞は、通常、進行性で、かつ、有害な粒子又は気体に対する肺
の異常な炎症反応を伴うものであり、主に喫煙によって引き起こされる。COPDは肺に影響
を及ぼすものであるが、重大な全身的結果ももたらす。COPDは、粘液過分泌、気腫及び細
気管支炎を伴う。
【０００６】
COPD及び喘息の治療又は予防のための治療法には、現在、β2-アゴニスト、抗コリン作
用剤及びステロイドなどの気管支拡張剤の使用を含む。
【０００７】
吸入された気管支拡張剤は、症状を軽減し、疾患の増悪を減少させて、生活の質を改善
する能力のため、COPDについての薬物療法の基礎である。これらの薬剤は、気流制限及び
高度膨張も改善し、これにより、運動耐容性を向上させる。加えて、気管支拡張剤は、呼
吸筋疲労(議論の余地がある)を低減でき、粘膜繊毛のクリアランスを改善できる。
【０００８】
長時間作用性β2-アゴニストは、肺機能を高め、症状を減らし、喘息及びCOPDを有する
患者における運動誘導性呼吸困難から保護する。長時間作用性β2-アゴニストは、気道平
滑筋の長期にわたる弛緩を引き起こすことによって、気管支拡張を誘発する。長期にわた
る気管支拡張に加えて、長時間作用性β2-アゴニスト(LABAs)は、気道平滑筋細胞増殖及
び炎症性メディエータ放出の阻害などの他の効果、並びに粘膜毛様体輸送の刺激、呼吸粘
膜の細胞防護、及び好中球動員及び活性化の減弱などの非平滑筋効果を発揮する。
【０００９】
長時間作用性β2-アゴニストは、夜又は早朝に起こり、通常の睡眠パターンに影響を及
ぼし、患者の全体的な生活の質を減少させる症状を低減する。
【００１０】
更に、長時間作用性β2-アゴニストの使用は、薬剤投与の頻度を減らす。
【００１１】
抗コリン作用薬は、COPDを有する患者の対症療法についての第一選択でもある。
【００１２】
抗コリン作用薬は、節後のコリン作動性神経によって神経支配された構造上のアセチル
コリンのムスカリン様作用を阻害する。これらの薬剤は、典型的には、平滑筋を弛緩させ
、相当な気管支拡張を引き起こすことによって、気管支収縮を阻害する。
【００１３】
β2-アゴニスト及び抗コリン作用剤は、気管支収縮の症候性弛緩を提供することが公知
であるが、炎症である喘息の別の構成要素は、ステロイドなどを用いる別個の治療を必要
とする。これらの吸入コルチコステロイドの大部分は、複数回の投与計画で投与されるこ
とを必要とする。
【００１４】
コルチコステロイド/グルココルチコイドでの治療は、持続性の喘息について現在利用
可能な最も強力かつ有効な治療法のうちの1つであると考えられている。コルチコステロ
イドは、呼吸障害の発病に関与する炎症細胞及び炎症伝達物質における阻害効果を呈する
。
【００１５】
コルチコステロイドはいくつかの形態で使用され、多くの異なる状態を治療する。コル
チコステロイドは、かゆみ、腫脹、赤み、及びアレルギー性反応を低減するので、コルチ
コステロイドは、皮膚の問題、重篤なアレルギー、喘息及び関節炎を治療する際にしばし
ば使用される。
【００１６】
現在利用可能なコルチコステロイドには、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン
、モメタゾン及びトリアムシノロンを含む。
【００１７】
長時間作用性β2-アゴニスト、抗コリン作用剤及び吸入コルチコステロイドの併用療法
は、喘息及びCOPDなどの呼吸障害に冒された患者において、高用量の吸入コルチコステロ
イド単独と比較して、肺効率を改善し、炎症反応を減少させ、症候性弛緩を提供する。し
かしながら、具体的な長時間作用性β2-アゴニスト、具体的な抗コリン作用剤、及び具体
的な吸入コルチコステロイドの選択は、一定用量併用の製剤において、非常に重要な役割
を担う。
【００１８】
併用療法は、呼吸障害の治療を単純化し、治療の費用を低減し、呼吸障害の制御も提供
する。投与頻度を最低限に下げることは、当該治療法に対し患者アドヒランスを改善する
ためにCOPD及び喘息管理を単純化する際の主要な段階である。
【００１９】
US2009088408には、呼吸器疾患の治療における抗コリン作用剤、コルチコステロイド及
びβ模倣剤（betamimetics）からなる医薬組成物、並びにその使用が開示されている。
【００２０】
US20050042174には、喘息薬の併用投与、例えば、β2-アゴニスト、抗コリン作用薬、
及び抗炎症ステロイドの併用投与が開示されている。
【００２１】
WO2006105401は、呼吸、炎症又は閉塞性気道疾患の予防又は治療における、同時投与及
び経時的投与のための抗コリン作用剤、コルチコステロイド及び長時間作用性β2-アゴニ
ストの併用を開示する。
【００２２】
WO2004028545には、線維性疾患の治療における、長時間作用性β2-アゴニストと糖質コ
ルチコステロイドの併用が開示されている。
【００２３】
しかしながら、コルチコステロイドの使用は、特に子供においては、潜在的副作用のた
めに制限される。子供及び十代の者において、これらの薬は、成長を止め、又は遅延させ
る可能性があり、かつ副腎(天然のコルチコステロイドを分泌する各腎臓上に位置する小
さい腺)の機能に影響を及ぼし得る。子供についての別の可能性がある問題は、コルチコ
ステロイドが、水痘及び麻疹などの感染症をより重篤化させる可能性があるということで
ある。
【００２４】
コルチコステロイドを用いることで心配される他の副作用には、視床下部-下垂体-副腎
系(HPA)軸の抑制、子供の骨成長及び老人の骨密度における作用、眼性合併症(白内障形成
及び緑内障)、並びに皮膚萎縮を含む。老人において、コルチコステロイドは、高血圧及
び骨疾患の危険度を増大させる可能性がある。コルチコステロイド由来の骨の問題は、特
に老年女性においてあり得る。
【００２５】
子供及び十代の者にコルチコステロイドを与える利点及び危険は、医師と徹底的に話し
合うべきである。コルチコステロイドが与えられる用量及び形態を調整することによって
、医師は、不要な副作用の見込みを低減させ得る。
【００２６】
一部のコルチコステロイドは、鏡像異性体として存在し、鏡像異性を呈する。鏡像異性
体は、1の異性体が他の異性体の鏡像であり、該鏡像は重畳できないという点においての
み異なる、構造的に同一の化合物である。この現象は、鏡像異性として公知である。構造
的に同一であるにもかかわらず、鏡像異性体は、生物系において非常に異なる効果を有す
る場合があり；1の鏡像異性体は、特定の生物学的活性を有することができるが、他の鏡
像異性体は、全く生物学的活性を有することができない、又は完全に異なる形態の生物学
的活性を有することができる。
【００２７】
ブデソニド(コルチコステロイド) は、その強い消炎作用、高度の選択性、及び低い副
作用のために、慢性及び喘息性気管支炎の治療に広く使用されていた。ブデソニドが現在
使用される形態は、ラセミ混合物である。すなわち、これは、鏡像異性体R(+)及びS(-)と
呼ばれる光学異性体の混合物であり、これらは、異なる強さ及び薬物動態特性によって特
徴づけられる。
【００２８】
ブデソニドは、化学的には、アセタール22-炭素原子で異なる構成を有する2つのエピマ
ーである22R(+)及び22S(-)の混合物である。主にエピマー22RからなるR(+)ブデソニドは
、該エピマーの1:1混合物からなる調製物よりも臨床的に優れていることが知られている
。
【化１】
2018199684.tif 000002
【００２９】
R(+)異性体の抗炎症特性は、そのS(-)異性体のものと比較して、ほぼ3倍強い。R(+)ブ
デソニドは、より優れた分布容積及び血漿浄化値も示す。R(+)ブデソニドによって、非常
に良好な耐容性を示し、重大な副作用は全く引き起こさない。しかしながら、R(+)ブデソ
ニドは、S(-)異性体よりも迅速に生体内変化を受けるので、R(+)ブデソニドの全身作用は
、S(-)ブデソニドのものと比較して、より弱い。
【００３０】
ブデソニドは、呼吸性及び炎症性又は閉塞性気道疾患の治療の中心である。しかしなが
ら、従来技術で利用可能なブデソニドを含む大部分の製剤は、ブデソニドのラセミ混合物
を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
それゆえ、副作用が低減された吸入のためのR(+)ブデソニドを含む医薬組成物を製剤化
すること、及び副作用が低減された吸入のためにR(+)ブデソニドを1以上の気管支拡張剤
と共に含む医薬組成物を製剤化することの必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の目的）
本発明の目的は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療における投
与のためにR(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む新規な吸入用医薬組成物を提
供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療におけ
る副作用を低減した吸入のためのR(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む新規な
吸入用医薬組成物を提供することである。
【００３４】
本発明の組成物は、もちろん、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含むことができ
る。
【００３５】
さらに、本発明の別の目的は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治
療における投与のためのR(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む新規な医薬組成
物の製造方法を提供することである。
【００３６】
本発明の他の目的は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療におけ
る使用のためのR(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物を提供するこ
とである。
【００３７】
（発明の要旨）
本発明の第１の態様によると、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組
成物が提供される。
【００３８】
本発明の第2の態様によると、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成
物の製造方法が提供される。
【００３９】
本発明の第3の態様によると、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤の投与に応答す
る、又は該投与により予防され、改善され、若しくは除去される障害又は状態の治療にお
ける使用のための、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物が提供さ
れる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
ブデソニドのR(+)鏡像異性体が、気管支障害の軽減を提供すると同時に、コルチコステ
ロイド使用者において共通に経験される望ましくない副作用を減少させることが発見され
ている。更に、活性な鏡像異性体が使用されているので、必要とされる用量は、ラセミブ
デソニドに係る用量と比較して低減され、当該低減された用量は、望ましくない副作用の
減少にも貢献する。
【００４１】
それゆえ、本発明は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療におけ
る投与のためのものであると同時に、コルチコステロイド使用者において共通に経験され
る望ましくない副作用を低減する、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む新規
な吸入用医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明により、光学的に純粋なブデソニドのR(+)異性体は、呼吸疾患、炎症性疾患又は
閉塞性気道疾患の治療及び／又は予防のために、単独で投与でき、又は1以上の気管支拡
張剤若しくは他の薬剤との併用で投与できる。
【００４３】
他の薬剤は、呼吸器疾患について共通に使用される様々な種類の薬剤(例えば、気管支
拡張剤)から選択できる。
【００４４】
本発明は、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明において使用される気管支拡張剤は、β2-アゴニスト及び／又は抗コリン作用剤
でもよい。記載してあるように、具体的な長時間作用性β2-アゴニスト、抗コリン作用剤
及び吸入コルチコステロイドの選択は、一定用量併用製剤において、非常に重要な役割を
果たす。
【００４６】
用語「β2-アゴニスト薬剤」又は「β2-アゴニスト」又は「抗コリン作用薬」又は「コ
ルチコステロイド」は、広義に使用され、それ自体でβ2-アゴニスト又は抗コリン作用薬
のみを含むだけでなく、それらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和
物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し
得る誘導体、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得る多形体、医薬とし
て許容し得るプロドラッグなども含む。
【００４７】
本発明は、R(+)ブデソニド及び1以上のβ2-アゴニストを含む医薬組成物も提供する。
【００４８】
本発明により、β2-アゴニストは、1以上の短時間作用性β2-アゴニスト、長時間作用
性β2-アゴニスト、又は超長時間作用性β2-アゴニストを含むことができる。
【００４９】
本発明により使用できるβ2-アゴニストには、アルブテロール、レボアルブテロール、
テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール
、メシル酸ビトルテロール、リトドリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモ
テロール（arformoterol）、カルモテロール(carmoterol)、バンブテロール（bambuterol
）、クレンブテロール、インダカテロール（indacaterol）、ミルベテロール（milvetero
l）、ビランテロール（vilanterol）、オロダテロール（olodaterol）を含む。
【００５０】
本発明の一実施態様によると、医薬組成物には、1以上の医薬として許容し得る賦形剤
を伴うR(+)ブデソニド及びホルモテロール、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴うR
(+)ブデソニド及びアルホルモテロール、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴うR(+)
ブデソニド及びサルメテロールを含むことができる。
【００５１】
本発明の他の実施例によると、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を
伴うR(+)ブデソニド及びカルモテロールを含むことができる。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様によると、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る
賦形剤を伴うR(+)ブデソニド及びインダカテロールを含むことができる。
【００５３】
本発明は、R(+)ブデソニド及び1以上の抗コリン作用薬を含む医薬組成物も提供する。
【００５４】
好適な抗コリン作用薬には、チオトロピウム、イプラトロピウム及びオキシトロピウム
が含まれる。
【００５５】
本発明の一実施態様によると、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を
伴うR(+)ブデソニド及びチオトロピウム、又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴
うR(+)ブデソニド及びイプラトロピウム、又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴
うR(+)ブデソニド及びオキシトロピウムを含むことができる。
【００５６】
本発明は、R(+)ブデソニド、及び1以上のβ-アゴニスト、及び1以上の抗コリン作用薬
を含む医薬組成物も提供する。
【００５７】
本発明の一実施態様によると、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を
伴うR(+)ブデソニド、アルホルモテロール及びチオトロピウム、又は1以上の医薬として
許容し得る賦形剤を伴うR(+)ブデソニド、アルホルモテロール及びチオトロピウム、又は
1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴うR(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモ
テロール、又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤を伴うR(+)ブデソニド、チオトロピ
ウム及びインダカテロールを含むことができる。
【００５８】
本発明における使用のための好ましいβ2-アゴニストは、カルモテロールである。
【００５９】
カルモテロールは、化学的には8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-(N-(2-(4-メトキシフ
ェニル)-1-メチルエチル)アミノ)エチル)-2(1H)-キノリノン塩酸塩として公知であり、迅
速な作用開始、長期にわたる作用持続時間を有し、かつβ2アドレナリン受容体に高度な
選択性も有することにより特徴づけられる長時間作用性β2-アゴニストである。さらに、
カルモテロールは、他の長時間作用性β2-アゴニストよりも強力である。
【００６０】
本発明における使用のための別の好ましいβ2-アゴニストは、インダカテロールである
。
【００６１】
インダカテロールは、化学的には(R)-5-[2-[(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
-2-イル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンとして公知で
あり、超長時間作用性β2-アゴニストである。さらに、インダカテロールは、より長い作
用持続時間を呈し、より大きな心臓血管の安全域を有する。
【００６２】
本発明における使用のための好ましい抗コリン作用薬は、チオトロピウムである。
【００６３】
チオトロピウムは、化学的には、(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニ
ルアセチル)オキシ]-9,9ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン臭
化物一水和物として公知である。チオトロピウムは、最高32時間の作用持続時間を有する
。また、チオトロピウムは、呼吸困難の改善、及び救済療法の必要性の低減をもたらす。
【００６４】
肺リハビリテーション(PR)との併用でのチオトロピウムは、運動耐久時間の増加に関連
し、COPD患者においてPR単独と比較して呼吸困難及び健康状態の臨床的に有意な改善をも
たらす。
【００６５】
更に、チオトロピウムは、COPD罹患患者の治療において、肺機能、呼吸困難、増悪率及
び健康状態の効果に関して、イプラトロピウムより強力である。
【００６６】
用語「カルモテロール」、「インダカテロール」及び「チオトロピウム」は、広義に使
用され、「カルモテロール」、「インダカテロール」及び「チオトロピウム」それ自体の
みならず、それらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬とし
て許容し得る水和物、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る鏡像異性体
、医薬として許容し得る誘導体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプ
ロドラッグも含む。
【００６７】
用語「R(+)ブデソニド」は、広義に使用され、「R(+)ブデソニド」それ自体のみならず
、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る
水和物、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る誘導体、医薬として許容
し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグも含む。
【００６８】
本発明によると、好ましいβ2-アゴニストは、カルモテロール、インダカテロール、ホ
ルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロールである。
【００６９】
本発明によると、好ましい抗コリン作用剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イ
プラトロピウムである。
【００７０】
本発明の具体的に好ましい組成物は、β2-アゴニストがカルモテロール、インダカテロ
ール、ホルモテロール、アフォルモテロール(aformoterol)、サルメテロールを含むか又
はこれらからなり、かつ、抗コリン作用剤がチオトロピウムを含むか又はこれからなる、
医薬組成物である。
【００７１】
具体的に好ましい組成物には、以下のものを含む。
R(+)ブデソニド、カルモテロールを含むβ2-アゴニスト、チオトロピウムを含む抗コリ
ン作用剤、及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、カルモテロールからなるβ2-アゴニスト、チオトロピウムからなる抗
コリン作用剤、及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、インダカテロールを含むβ2-アゴニスト、チオトロピウムを含む抗コ
リン作用剤、及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、インダカテロールからなるβ2-アゴニスト、チオトロピウムからなる
抗コリン作用剤、及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、ホルモテロールを含むβ2-アゴニスト、及び任意に1以上の医薬とし
て許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、ホルモテロールからなるβ2-アゴニスト、及び任意に1以上の医薬と
して許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、アルホルモテロールを含むβ2-アゴニスト、及び任意に1以上の医薬
として許容し得る賦形剤。
R(+)ブデソニド、アルホルモテロールからなるβ2-アゴニスト、及び任意に1以上の医
薬として許容し得る賦形剤。
【００７２】
本発明により、R(+)ブデソニドは、約80mcg〜約640mcgの量で組成物に存在してもよい
。
【００７３】
本発明により、カルモテロールは、約1mcg〜約4mcgの量で組成物に存在してもよい。
【００７４】
本発明により、インダカテロールは、約50mcg〜約800mcgの量で組成物に存在してもよ
い。
【００７５】
本発明により、チオトロピウムは、約9mcg〜約18mcgの量で組成物に存在してもよい。
【００７６】
発明者らは、R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールの併用療法、並びに
R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールの併用療法が、気道の炎症性及び
／又は閉塞性疾患、特にCOPD又は喘息の有効な治療方法を提供することを発見した。
【００７７】
さらに、R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールの併用、並びにR(+)ブデ
ソニド、チオトロピウム及びインダカテロールの併用は、迅速な作用開始、閉塞性又は炎
症性気道疾患の制御の改善、又は疾患の増悪の減少を提供する。
【００７８】
併用の別の効果は、単一の薬を用いての閉塞性及び炎症性気道疾患の治療を容易にする
ことである。
【００７９】
発明者らは、R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールの併用、並びにR(+)
ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールの併用が、それぞれ、1日1回、治療的
有効量で投与できることを更に発見した。
【００８０】
更に、この併用療法は、現在複数の吸入器を使用しなければならない重篤なCOPD罹患患
者に対し、単一の吸入器の使用による併用投与を提供する。COPDは、複数の吸入器に混乱
する場合があり、かつ心疾患、関節炎などのいくつかの複合状態も患い、他の薬物を受け
ている年輩者の疾患であるので、前記併用療法は特に重要である。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、気道への薬剤の送達のために使用される任意の適切な方法によ
り投与できる。それゆえ、本発明の組成物は、計量吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)、
噴霧器、鼻内噴霧、点鼻、吹送粉、スプレー及びスプレーパッチを使用して投与できる。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様には、R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含み、噴
霧器、乾燥粉末吸入器(DPI)、鼻内噴霧、点鼻、吹送粉、スプレー及びスプレーパッチの
形態で使用される、医薬組成物を含む。特に好ましい実施態様において、組成物は、計量
吸入器(MDI)の形態で使用される。
【００８３】
本発明による様々な剤形は、その製剤化に適している担体/賦形剤を含むことができる
。
【００８４】
本発明による計量用量吸入製剤には、1以上の医薬として許容し得る賦形剤、例えば、H
FC/HFA推進剤、共溶媒、充填剤、非揮発成分、緩衝剤/pH調整剤、表面活性剤、防腐剤、
錯化剤、滑剤、抗酸化剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００８５】
本発明の文脈において、推進剤は、共溶媒と混合されるときに、薬の治療的有効量が溶
解できる均一な推進系を形成する物質である。HFC/HFA推進剤は、毒物学的に安全でなけ
ればならず、薬が加圧MDIを介して投与されることを可能にするのに適切な蒸気圧を有し
なければならない。
【００８６】
本発明により、HFC/HFA推進剤は、1以上の1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134(a))
、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、HFC-32(ジフルオロメタン)、HFC-1
43(a)(1,1,1-トリフルオロエタン)、HFC-134(1,1,2,2-テトラフルオロエタン)、HFC-152a
(1,1-ジフルオロエタン)、及び当業者に公知であり得る当該他の推進剤を含むことができ
る。
【００８７】
本発明の文脈において、共溶媒は、所望の量での製剤において混和性であり、かつ、添
加時に、当該薬が溶解できる製剤を提供する、任意の溶媒である。共溶媒の機能は、薬及
び該製剤における賦形剤の溶解性を増加させることである。
【００８８】
本発明により、共溶媒には、以下の物質の1以上を含むことができる： C2-C6脂肪族ア
ルコール、例えば、以下に限定されないが、エチルアルコール及びイソプロピルアルコー
ル；グリコール、例えば、以下に限定されないが、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、並びにオキシエチレン及
びオキシプロピレンのブロックコポリマー；及び、他の物質、例えば、以下に限定されな
いが、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル；炭化水素、例えば、以下に限定されないが、n-プロパン、n-ブタン、イソブタン
、n-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、及びn-ヘキサン；及びエーテル、例えばこ
れに限定されないが、ジエチルエーテル。
【００８９】
適切な界面活性剤は、本発明のエアロゾル溶液製剤に使用でき、当該界面活性剤は、溶
液製剤を安定させ、計量吸入器内のバルブシステムの性能を改善するのに役立ち得る。
【００９０】
本発明により、界面活性剤は、1以上のイオン性及び／又は非イオン性界面活性剤を含
むことができ、当該界面活性剤には、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン
、ミリスチン酸イソプロピル、チロキサポール、ポリソルベート80などのポリビニルピロ
リドンポリソルベート、ビタミンE-TPGS、及び15-ヒドロキシステアリン酸マクロゴール
などのヒドロキシステアリン酸マクロゴールを含むがこれらに限定されない。本発明の文
脈において、不揮発成分は、溶媒の蒸発の後に残り得る全ての懸濁又は溶解された構成要
素である。
【００９１】
本発明により、不揮発成分には、以下の物質の1以上を含むことができる：単糖、例え
ば、グルコース、アラビノース；二糖、例えば、ラクトース、マルトース；限定的ではな
いがデキストランなどのオリゴ糖及び多糖；多価アルコール、例えば、以下に限定されな
いが、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール；塩、例えば以下に限
定されないが、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
クエン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カル
シウム、及び塩化カルシウム。
【００９２】
適切な充填剤は、本発明の計量用量吸入製剤に利用できる。
【００９３】
本発明により、充填剤は、1以上の糖類、例えば、単糖、二糖、多糖、及び糖アルコー
ル、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロ
ース、トレハロース(terhalose)、ラクトース、マルトース、澱粉、デキストラン又はマ
ンニトール を含み得る。
【００９４】
適切な緩衝剤又はpH調整剤は、本発明の計量用量吸入製剤に利用できる。
【００９５】
本発明により、緩衝剤又はpH調整剤は、1以上の有機酸又は無機酸、例えば以下に限定
されないが、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸を含むことができ
る。
【００９６】
適切な防腐剤は、本発明のエアロゾル溶液製剤に利用して、当該製剤を病原性細菌によ
る汚染から保護できる。
【００９７】
本発明により、防腐剤は、1以上の塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリ
ウムなどの安息香酸塩、及び当該分野の当業者に知られているであろうこのような他の防
腐剤を含むことができる。
【００９８】
適切な錯化剤は、本発明のエアロゾル溶液製剤に使用でき、当該錯化剤は、錯体結合を
形成できる。
【００９９】
本発明により、錯化剤は、以下に限定されないが、1以上のEDTAナトリウム又はEDTA二
ナトリウムを含むことができる。
【０１００】
更なる本発明の好ましい実施態様は、組成物が吹送可能な（insufflatable）粉の形態
の場合であり得る。1以上の気管支拡張剤と併用してのR(+)ブデソニドは、不活性担体物
質と混合でき、又は不活性担体物質上に吹き付けて吹送可能な粉を形成できる。
【０１０１】
本発明による乾燥粉末吹送組成物は、吸入器を用いて投与でき、これは、乾燥粉末の微
細雲を提供できる。当該吸入器は、好ましくは、本発明によって提供される製剤又は製品
の実質的に予め定められた量での投与を確保する手段を備えている。粉は、直接、吸入器
に使用でき、該粉についてはボトル又は容器で提供され、あるいは、該粉は、カプセル若
しくはカートリッジ、例えばゼラチンカプセル、又は投与に適応した他の単用量装置に充
填できる。吸入器は、カプセル又は他の用量装置を開く手段を備えるのが好ましい。
【０１０２】
更なる本発明の好ましい実施態様は、当該組成物が乾燥粉末吸入器(DPI)の形態である
場合であり得る。1以上の気管支拡張剤と併用してのR(+)ブデソニドは、不活性担体物質
と混合でき、又は不活性担体物質上に吹き付け、乾燥粉末吸入製剤を形成できる。
【０１０３】
本発明の吹送粉又は乾燥粉末吸入製剤を形成することに適している担体物質には、以下
のものを含むがこれらに限定されない：糖/糖アルコール、例えばグルコース、サッカロ
ース、ラクトース、及びフルクトース、澱粉又は澱粉誘導体、オリゴ糖、例えば、デキス
トリン、シクロデキストリン、及びそれらの誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸
、チロース、珪酸、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロースエーテル）、糖
アルコール、例えば、マンニトール又はソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、ラクトース、ラクチトール、デキストレート、デキストロース、マルトデキストリン
、糖類、例えば単糖、二糖、多糖；糖アルコール、例えば、アラビノース、リボース、マ
ンノース、スクロース、トレハロース、マルトース及びデキストラン。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、組成物は、噴霧器製剤の形態であり得る。
【０１０５】
噴霧療法治療法は、使いやすく、調製又は労作をほとんど必要としないので、他の吸入
療法より有利である。また、噴霧療法治療法は、経口医薬よりもきわめて迅速に作用する
。
【０１０６】
噴霧器について、本発明による組成物は、適切なビヒクルに、適切な賦形剤、例えば浸
透剤、pH制御緩衝剤、湿潤剤、及び錯化剤を含むことができる。
【０１０７】
本発明による噴霧器製剤に使用できる浸透剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩
化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物が含まれる。別の好適な浸透剤には、マン
ニトール、グリセロール、デキストロース、及びそれらの混合物があるが、これらに限定
されない。
【０１０８】
噴霧器製剤のpHは、医薬として許容し得る酸の添加により調整できる。医薬として許容
し得る無機酸又は有機酸は、この目的のために使用できる。好ましい無機酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸、並びにこれらの混合物からなる群から選択され
る。具体的に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレ
イン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸、及びプロピオン酸、並びにこれらの混合物か
らなる群から選択される。
【０１０９】
本発明による噴霧器製剤に使用できる錯化剤は、エデト酸(EDTA)又はいずれかのその公
知の塩、例えば、EDTAナトリウム又はEDTA二ナトリウム二水和物(エデト酸ナトリウム) 
を含む。
【０１１０】
本発明による噴霧器製剤に使用できる湿潤剤には、以下のものを含む：ジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム；ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40
、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート65、ポリソルベート85 ；ソル
ビタン脂肪酸エステル、例えば、Span 20、Span 40、Span 60 Span 80、Span 120；ラウ
リル硫酸ナトリウム；ポリエトキシル化ヒマシ油；ポリエトキシル化硬化ヒマシ油、及び
これらの混合物。
【０１１１】
抗菌防腐剤は、複用量パッケージにも添加できる。
【０１１２】
本発明による製剤は、含有製剤の気道への適用を可能にする手段を提供する適切な容器
に含まれ得る。
【０１１３】
本発明の乾燥粉末吸入製剤は、ゼラチン若しくはHPMCのカプセルにカプセル化でき、又
はブリスタにカプセル化できる。あるいは、乾燥粉末吸入製剤は、単用量又は複用量の乾
燥粉末吸入装置の貯蔵部に含まれ得る。
【０１１４】
あるいは、乾燥粉末吸入製剤は、適切な液状ビヒクルに懸濁して、適切な推進剤又はそ
れらの混合物と共にエアロゾル容器に包装できる。
【０１１５】
更に、乾燥粉末吸入製剤は、適切な気流に分散させて、エアロゾル組成物を形成するこ
ともできる。
【０１１６】
本発明の計量用量吸入製剤は、平坦なアルミニウム缶に、又はSS(ステンレス鋼)缶に包
装できる。いくつかのエアロゾル薬剤は、缶及び弁の内部表面(すなわち壁) に付着する
傾向がある。これは、結果として、計量吸入器の各活性化において所定の量よりも著しく
少ない活性薬剤を患者にもたらすこととなり得る。容器の内部表面を適切なポリマーで被
覆することは、この接着に係る問題を軽減できる。好適な被覆剤には、フルオロカーボン
コポリマー、例えば、FEP-PES(フッ化エチレンプロピレン及びポリエーテルスルホン)及
びPFA-PES(ペルフルオロアルコキシアルカン及びポリエーテルスルホン) 、エポキシ及び
エチレンが含まれる。あるいは、缶の内部表面を、陽極酸化でき、プラズマ処理でき、又
はプラズマ被覆できる。
【０１１７】
本発明による医薬組成物が、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、若しくはロイコトリエ
ンアンタゴニスト、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、誘導
体、鏡像異性体、異性体、水和物、プロドラッグ、若しくは多形体から選択される1以上
の活性剤を更に(すなわち、気管支拡張剤、すなわちβ2-アゴニスト及び／又は抗コリン
作用剤に加えて)含むことができることは、当業者に理解されている。
【０１１８】
本発明は、本発明による組成物を製造する方法も提供する。
【０１１９】
このように、本発明は、計量用量吸入製剤の製造方法を提供し、当該製造方法は、より
多くの医薬として許容し得る担体及び／又は賦形剤を活性剤（例えば、R(+)ブデソニド及
び1以上の気管支拡張剤)及び推進剤と混合すること、並びに任意に予め圧着された缶に製
剤を提供することを含む。
【０１２０】
本発明は、乾燥粉末吸入製剤の製造方法も提供し、当該製造方法は、1以上の医薬とし
て許容し得る担体及び／又は賦形剤を活性剤（例えば、R(+)ブデソニド及び1以上の気管
支拡張剤)と混合すること、並びに乾燥粉末吸入器として製剤を提供することを含む。
【０１２１】
本発明は、吸入溶液の製造方法も提供し、当該製造方法は、ビヒクルに薬剤、任意にキ
レート薬剤、浸透剤及び任意の他の適切な成分を溶解すること、並びに適切なpH調整剤を
使用してpHを調整することを含む。
【０１２２】
本発明は更に、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患、例えばCOPD及び喘息 を治
療するための、哺乳動物、例えばヒトにおける治療方法を提供し、当該方法は、本発明に
よる医薬組成物の治療的有効量の投与を含む。本発明の治療方法は、R(+)ブデソニド及び
1以上の気管支拡張剤が、治療的有効量で1日1回投与されることにより特徴づけることが
できる。例えば、R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロール、又はR(+)ブデソ
ニド、チオトロピウム及びインダカテロールが、治療的有効量で1日1回投与される。
【０１２３】
さらにまた、本発明は、呼吸疾患、炎症性疾患又は閉塞性気道疾患の予防又は治療にお
ける使用のためのR(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物を提供する
。
【０１２４】
以下の実施例は、本発明の例示目的のためだけに提供され、本発明の範囲を限定するい
かなる方向性も意図しないものである。
【実施例】
【０１２５】
（実施例1）
【表１】
2018199684.tif 000003
方法:
(1)R(+)ブデソニド及び酒石酸アルホルモテロールを推進剤で分散した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１２６】
（実施例2）
【表２】
2018199684.tif 000004
【０１２７】
方法:
(1)レシチンをエタノールに分散した。
(2)R(+)ブデソニド及び酒石酸アルホルモテロールを、工程(1)で得られた混合物に分散し
た。
(3)該薬剤懸濁液を推進剤HFA277と混合した。
(4)工程(3)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１２８】
（実施例3）
【表３】
2018199684.tif 000005
【０１２９】
方法:
(1)R(+)ブデソニド及び酒石酸アルホルモテロールを推進剤で分散した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１３０】
（実施例4）
【表４】
2018199684.tif 000006
【０１３１】
方法:
(1)PVPをPEGに分散した。
(2)R(+)ブデソニド及び酒石酸アルホルモテロールを工程(1)で得られた混合物に分散した
。
(3)該薬剤懸濁液を推進剤HFA277と混合した。
(4)工程(3)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１３２】
（実施例5）
【表５】
2018199684.tif 000007
【０１３３】
方法:
(1)R(+)ブデソニド及びフマル酸ホルモテロールを推進剤で分散した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１３４】
（実施例6）
【表６】
2018199684.tif 000008
【０１３５】
方法:
(1)レシチンをエタノールに分散した。
(2)R(+)ブデソニド及びフマル酸ホルモテロールを工程(1)で得られた混合物に分散した。
(3)該薬剤懸濁液を推進剤HFA277と混合した。
(4)工程(3)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１３６】
（実施例7）
【表７】
2018199684.tif 000009
【０１３７】
方法:
(1)R(+)ブデソニド及びフマル酸ホルモテロールを推進剤で分散した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１３８】
（実施例8）
【表８】
2018199684.tif 000010
【０１３９】
方法:
(1)PVPをPEGに分散した。
(2)R(+)ブデソニド及びフマル酸ホルモテロールを工程(1)で得られた混合物に分散した。
(3)該薬剤懸濁液を推進剤HFA277と混合した。
(4)工程(3)において得られた懸濁液を予め圧着した缶に充填した。
【０１４０】
（実施例9）
【表９】
2018199684.tif 000011
【０１４１】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを一部量のHFAで均質化した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を、HFAの残量が添加された撹拌容器に移した。
(3)結果として生じた懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充
填した。
【０１４２】
（実施例10）
【表１０】
2018199684.tif 000012
【０１４３】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールをラクトース及び一部量のHFAで
均質化した。
(2)工程(1)において得られた懸濁液を、HFAの残量が添加された撹拌容器に移した。
(3)結果として生じた懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充
填した。
【０１４４】
（実施例11）
【表１１】
2018199684.tif 000013
【０１４５】
方法:
(1)PVPをPEG及び一部量のHFAに溶解した。
(2)工程(1)において得られた溶液を撹拌容器に移した。
(3)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを一部量のHFAで均質化した。
(4)工程(3)において得られた懸濁液を、HFAの残量が添加された撹拌容器に移した。
(5)結果として生じた全懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に
充填した。
【０１４６】
（実施例12）
【表１２】
2018199684.tif 000014
【０１４７】
方法:
(1)グリセロールをエタノールに溶解し、所要量のHClを添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを工程(1)において得られた溶液
に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１４８】
（実施例13）
【表１３】
2018199684.tif 000015
【０１４９】
方法:
(1)所要量のHClをエタノールに添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを工程(1)において得られた溶液
に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１５０】
（実施例14）
【表１４】
2018199684.tif 000016
【０１５１】
方法:
(1)所要量のクエン酸及びグリセロールをエタノールに添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを工程(1)において得られた溶液
に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１５２】
（実施例15）
【表１５】
2018199684.tif 000017
【０１５３】
方法:
(1)所要量のクエン酸をエタノールに添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びカルモテロールを工程(1)において得られた溶液
に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１５４】
（実施例16）
【表１６】
2018199684.tif 000018
【０１５５】
方法:
(1)所要量のレシチンをエタノールに添加した。
(2)チオトロピウム及びカルモテロールを一部量のHFAで均質化し、撹拌容器に移した。
(3)R(+)ブデソニドを工程(1)から得られた溶液及び一部量のHFAで均質化した。
(4)工程(4)において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
(5)結果として生じた懸濁液をそれから混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウ
ム缶に充填する。
【０１５６】
（実施例17）
【表１７】
2018199684.tif 000019
【０１５７】
方法:
(1)所要量のオレイン酸をエタノールに添加した。
(2)チオトロピウム及びカルモテロールを一部量のHFAで均質化し、撹拌容器に移した。
(3)R(+)ブデソニドを工程(1)から得られた溶液及び一部量のHFAで均質化した。
(4)工程(4)において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
(5)結果として生じた懸濁液をそれから混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウ
ム缶に充填する。
【０１５８】
（実施例18）
【表１８】
2018199684.tif 000020
【０１５９】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、カルモテロール(Caromoterol)、臭化チオトロピウム一水和物を一部
量のラクトースと共に篩にかけた。
(2)工程(1)の共篩物（cosift）をそれからラクトースの残量と共に篩にかけ、混合した。
(3)工程(2)の混合物をそれからカプセルに充填した。
【０１６０】
（実施例19）
【表１９】
2018199684.tif 000021
【０１６１】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、カルモテロール、臭化チオトロピウム一水和物を一部量のラクトー
スと共に篩にかけた。
(2)工程(1)の共篩物をそれからラクトースの残量と共に篩にかけ、混合した。
(3)工程(2)の混合物をそれからカプセルに充填した。
【０１６２】
（実施例20）
【表２０】
2018199684.tif 000022
【０１６３】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを一部量のHFAで均質化した。
(2)工程1において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
(3)結果として生じた懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充
填した。
【０１６４】
（実施例21）
【表２１】
2018199684.tif 000023
【０１６５】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールをラクトース及び一部量のHFA
で均質化した。
(2)工程1において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
(3)結果として生じた懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充
填した。
【０１６６】
（実施例22）
【表２２】
2018199684.tif 000024
【０１６７】
方法:
(1)PVPをPEG及び一部量のHFAに溶解した。
(2)工程1において得られた溶液を撹拌容器に移した。
(3)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを一部量のHFAで均質化した。
(4)工程3において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
(5)結果として生じた全懸濁液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に
充填した。
【０１６８】
（実施例23）
【表２３】
2018199684.tif 000025
【０１６９】
方法:
(1)グリセロールをエタノールに溶解し、所要量のHClを添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを工程(1)において得られた溶
液に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１７０】
（実施例24）
【表２４】
2018199684.tif 000026
【０１７１】
方法:
(1)所要量のHClをエタノールに添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを工程(1)において得られた溶
液に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１７２】
（実施例25）
【表２５】
2018199684.tif 000027
【０１７３】
方法:
(1)所要量のクエン酸及びグリセロールをエタノールに添加した。
(2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを工程(1)において得られた溶
液に溶解した。
(3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
(4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填
した。
【０１７４】
（実施例26）
【表２６】
2018199684.tif 000028
【０１７５】
方法:
1)所要量のクエン酸をエタノールに添加した。
2)R(+)ブデソニド、チオトロピウム及びインダカテロールを工程(1)において得られた溶
液に溶解した。
3)結果として生じた溶液を、HFAを添加した撹拌容器に移した。
4)結果として生じた溶液を混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１７６】
（実施例27）
【表２７】
2018199684.tif 000029
【０１７７】
方法:
1)所要量のレシチンをエタノールに添加した。
2)チオトロピウム及びインダカテロールを一部量のHFAで均質化し、撹拌容器に移した。
3)R(+)ブデソニドを工程(1)から得られた溶液及び一部量のHFAで均質化した。
4)工程(4)において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
5)結果として生じた懸濁液をそれから混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム
缶に充填する。
【０１７８】
（実施例28）
【表２８】
2018199684.tif 000030
【０１７９】
方法:
1)所要量のオレイン酸をエタノールに添加した。
2)チオトロピウム及びインダカテロールを一部量のHFAで均質化し、撹拌容器に移した。
3)R(+)ブデソニドを工程(1)から得られた溶液及び一部量のHFAで均質化した。
4)工程(4)において得られた懸濁液を、HFAの残量を添加した撹拌容器に移した。
5)結果として生じた懸濁液をそれから混合し、再循環して、予め圧着されたアルミニウム
缶に充填する。
【０１８０】
（実施例29）
【表２９】
2018199684.tif 000031
【０１８１】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、マレイン酸インダカテロール、臭化チオトロピウム一水和物を一部
量のラクトースと共に篩にかけた。
(2)工程(1)の共篩物をそれからラクトースの残量と共に篩にかけ、混合した。
(3)工程(2)の混合物をそれからカプセルに充填した。
【０１８２】
（実施例30）
【表３０】
2018199684.tif 000032
【０１８３】
方法:
(1)R(+)ブデソニド、マレイン酸インダカテロール、臭化チオトロピウム一水和物を一部
量のラクトースと共に篩にかけた。
(2)工程1の共篩物をそれからラクトースの残量と共に篩にかけ、混合した。
(3)工程2の混合物をそれからカプセルに充填した。
【０１８４】
様々な置換及び変更を本発明の精神を逸脱しない範囲で本願明細書に開示されている本
願発明になし得ることは、当業者に直ちに認識されるであろう。このように、本発明が好
ましい実施態様及び任意選択的特徴により具体的に開示されているにもかかわらず、本願
明細書に開示されている概念の修飾及び変更が当業者になされ得るものであり、かつその
ような修飾及び変更が本発明の範囲内にあるものとみなされるこことは理解されるべきで
ある。
【０１８５】
本願明細書に使用される語法及び用語が説明目的のためであり、限定とみなされるべき
ではないことは理解されるべきである。本願明細書に使用される「含む（including）」
、「含む（comprising）」又は「有する（having）」及びその変更態様は、その後に収載
される項目及びその同等物、並びに追加的項目を包含することを意味する。
【０１８６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されているように、単数形「a」、「an」及
び「the」は、当該文脈が他に明示しない限り、複数的言及を含むことに留意しなければ
ならない。このように、例えば、「賦形剤」に対する言及には、単一の賦形剤、及び2種
類以上の賦形剤などを含む。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月27日(2018.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液の形態の医薬組成物であって、80mcg〜640mcgの量のR(+)ブデソニド、50mcg〜800mcgの量のインダカテロール、及び9mcg〜18mcgの量のチオトロピウム、推進剤、共溶媒、及び緩衝剤、並びに任意に、1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含み、単一の医薬組成物に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
(i)吸入組成物として製剤化されているか、又は(ii)計量吸入器用に製剤化されている前記製剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗酸化剤、界面活性剤、充填剤及び滑剤から選択される賦形剤を更に含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
乾燥粉末吸入製剤として使用するために製剤化され、任意に、乾燥粉末吸入製剤での使用に適している少なくとも1種の微粒子化された医薬として許容し得る担体を更に含み、ここで、該担体が任意に、糖類及び／又は糖アルコールを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
吸入溶液としての使用のために製剤化され、任意に、医薬として許容し得るビヒクル中に提供される湿潤剤、浸透剤、pH調節剤、及び錯化剤から選択される賦形剤を更に含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
吸入のために、鼻内噴霧としての使用のために、点鼻としての使用のために、吹送粉としての使用のために、又はスプレーパッチとしての使用のために製剤化されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
1日1回の投与のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、若しくはロイコトリエンアンタゴニスト、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、誘導体、鏡像異性体、異性体、水和物、プロドラッグ、若しくは多形体から選択される1以上の活性剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
R(+)ブデソニドをチオトロピウム及びインダカテロール、及び推進剤、共溶媒、及び緩衝剤、並びに1以上の任意の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせることを含む、請求項１記載の医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１０】
任意にCOPD又は喘息である、呼吸性、炎症性、又は閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬の製造におけるR(+)ブデソニド、インダカテロール及びチオトロピウムの使用。
【請求項１１】
前記医薬が、1日1回の投与用である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項１記載の医薬組成物を必要のある患者に投与することを含む、任意にCOPD又は喘息である、呼吸性、炎症性、又は閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬組成物であって、任意に、該医薬組成物が1日1回投与される、前記医薬組成物。
【外国語明細書】
2018199684000001.pdf