(57)【要約】      （修正有）【課題】アルコール依存症患者のアルコール消費を低減するための新規治療方法の提供。【解決手段】アルコール依存症患者のアルコール消費を低減する方法であって、ａ）アルコール依存症患者を、ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者と、ｉｉ）初期評価に続く観察期間の後に高ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者とに識別する工程；及びｂ）前記患者に治療有効量の、下記式で表されるナルメフェンを投与する工程であって、前記ナルメフェンが必要に応じて、例えば、前記患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程を含む、アルコール依存症患者のアルコール消費の低減方法。2018039810.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンであって、前
記使用において、以下の工程；
ａ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、およびｉｉ）初期評価に続く観察期
間の後に高ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工程と、
ｂ）前記工程ａ）で識別された患者に治療有効量のナルメフェンを投与する工程であっ
て、前記ナルメフェンが必要に応じて、例えば、前記患者がアルコール飲酒リスクを認識
する各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程
と、
を含むナルメフェン。
【請求項２】
前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、請求項１に記載
のナルメフェン。
【請求項３】
前記工程ａ）で識別された患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では
＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、請求項１または２に記載のナルメフェン
。
【請求項４】
前記工程ａ）ｉ）で識別された高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコ
ール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されたものであり、前記期間が１週
間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、
例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６
ヶ月以上、例えば約１年である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項５】
前記工程ａ）ｉｉ）で維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール
消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価される、請求項１〜４のいずれか一項に
記載のナルメフェン。
【請求項６】
前記患者が、治療アドヒアランスの向上およびアルコール消費の低減に重点を置いたカ
ウンセリングを受ける、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項７】
前記カウンセリングがＢＲＥＮＤＡモデルにより行われる、請求項６に記載のナルメフ
ェン。
【請求項８】
前記ナルメフェンが、６〜１２ヶ月、例えば６ヶ月の治療期間使用されるものとする、
請求項１〜７のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項９】
前記患者が１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才以上、例えば１８才以上であ
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項１０】
前記ナルメフェンの量が１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１
３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇ
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項１１】
前記ナルメフェンが、薬学的に許容される酸付加塩の形態で投与される、請求項１〜１
０のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項１２】
前記ナルメフェンが、塩酸塩二水和物の形態で投与される、請求項１１に記載のナルメ
フェン。
【請求項１３】
前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で投与される、請求項１〜
１２のいずれか一項に記載のナルメフェン。
【請求項１４】
前記ナルメフェンが、別の有効成分と組み合わせて投与される、請求項１〜１３のいず
れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い飲酒リスクレベルを有するアルコール依存症患者のアルコール消費の低
減に使用されるナルメフェンに関する。本発明はまた、初期評価に続く観察期間の後に高
ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェ
ンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレ
ンモルフィナン−３，１４−ジオール］は、以下の一般式：
【化１】
2018039810.tif 000002
を有し、当該技術分野で公知の方法、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３号パン
フレットに記載のようにノロキシモルホンからナルトレキソンを製造することにより開始
し、その後、例えば、国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載のように
ウィッティヒ反応によりナルトレキソンからナルメフェンを製造する方法を使用して、製
造することができる。国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットおよび国際公開
第２０１０／１３６０３９号パンフレットのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に
援用される。
【０００３】
ナルメフェンは、特異なμ、δ、およびκ受容体特性を有する既知のオピオイド系調節
剤であり、それは、投与されたオピオイドアゴニストとオピオイド系由来の内因性アゴニ
ストの両方の薬理作用を阻害することができる。ナルメフェンの臨床有用性は、これらの
オピオイドアゴニストの作用を迅速且つ選択的に低減するその能力によるものである。
【０００４】
ナルメフェンは主に、アルコール依存症の管理に使用されるように開発された。二重盲
検プラセボ対照試験から、ナルメフェン２０〜８０ｍｇを毎日経口投与すると良好な効果
が認められた（Ｍａｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，
（１９９９），Ｖｏｌ．５６：７１９−７２４）が；別の研究では、１日量５ｍｇ、２０
ｍｇおよび４０ｍｇのナルメフェンを評価する試験で、ナルメフェンの方がプラセボより
優れているという証拠は報告されなかった（Ａｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（２００４），Ｖｏｌ．２４（４）：４２１−４２
８）。比較的最近の研究から、患者がアルコールに対する渇望を感じたときに用量２０ｍ
ｇのナルメフェンを服用した場合、ナルメフェンの方がプラセボより効果が優れているこ
とが認められた（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｒｅｓ．，（２００７），Ｖｏｌ．３１（７）：１１７９−１１８７）。
【０００５】
独立した証拠に基づいて、高レベルのアルコール消費は、健康被害リスクの増加および
社会的に不利な結果を伴う。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚ
ａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｎ
ｉｔｏｒｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  
Ｈａｒｍ．２０００  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎでアルコー
ル消費に基づいた飲酒リスクレベル（ＤＲＬ）を定義したが、その内容全体が参照により
本明細書に援用される。表１を参照されたい。
【０００６】
【表１】
2018039810.tif 000003
【０００７】
表１によるリスクレベルは、例えば、１カ月にわたる、例えば４週間にわたる１日平均
アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価することができる。
【０００８】
アルコール消費の低減に使用される新規な治療法が必要とされている。アルコール消費
の低減により、健康被害リスクの低下および社会的に不利な結果の数の減少に伴う利益が
もたらされる可能性がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、アルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンに
関し、前記使用において、以下の工程；
ａ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、およびｉｉ）初期評価に続く観察期
間の後に高ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工程と、
ｂ）工程ａ）で識別された患者に治療有効量のナルメフェンを投与する工程であって、
前記ナルメフェンが必要に応じて、例えば、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日
に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程と、
を含む。
【００１０】
図１〜１２は、試験毎の、月間多量飲酒日数（ＨＤＤ）および総アルコール消費（ＴＡ
Ｃ）（ｇ／日）におけるベースラインからの変化を示す。全試験集団、ベースライン時に
高ＤＲＬを有する患者、早期低減者（ＥＲ）を除く全試験集団、ならびにベースラインお
よび無作為化時（ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）に高ＤＲＬを有する患者についての結果
を示している。
図１ａ〜１２ａは、月間ＨＤＤにおけるベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月
）；Ｙ軸：ＨＤＤの変化。
図１ｂ〜１２ｂは、月間ＴＡＣ（ｇ／日）におけるベースラインからの変化を示す。Ｘ軸
：時間（月）；Ｙ軸：ＴＡＣ（ｇ／日）の変化。
（−−−□−−−＝プラセボ、──■──＝ナルメフェン、＊＝Ｐ値＜０．０５）。「Ｂ
」はベースラインを示し、「Ｒ」は無作為化を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１ａ】試験１２０１４Ａ、全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図１ｂ】試験１２０１４Ａ、全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図２ａ】試験１２０１４Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図２ｂ】試験１２０１４Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図３ａ】試験１２０１４Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図３ｂ】試験１２０１４Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図４ａ】試験１２０１４Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図４ｂ】試験１２０１４Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図５ａ】試験１２０２３Ａ、全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図５ｂ】試験１２０２３Ａ、全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図６ａ】試験１２０２３Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図６ｂ】試験１２０２３Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図７ａ】試験１２０２３Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図７ｂ】試験１２０２３Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図８ａ】試験１２０２３Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図８ｂ】試験１２０２３Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図９ａ】試験１２０１３Ａ、全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図９ｂ】試験１２０１３Ａ、全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図１０ａ】試験１２０１３Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図１０ｂ】試験１２０１３Ａ、ベースライン時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図１１ａ】試験１２０１３Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図１１ｂ】試験１２０１３Ａ、ＥＲを除く全試験集団、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【図１２ａ】試験１２０１３Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＨＤＤの変化を示す図である。
【図１２ｂ】試験１２０１３Ａ、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲＬ、月間ＴＡＣの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容
される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。遊離塩基および薬学的に許容さ
れる塩には、無水物の形態、および水和物などの溶媒和した形態が含まれる。無水物の形
態および溶媒和物には、非晶質および結晶の形態が含まれる。特定の実施形態では、ナル
メフェンは塩酸塩の形態である。より詳細な実施形態では、ナルメフェンは、塩酸塩二水
和物の形態である。本願全体を通して、ナルメフェンの用量を明記する場合、前記用量は
遊離塩基として算出される、即ち、ナルメフェンの用量が１８ｍｇである場合、これはナ
ルメフェン遊離塩基１８ｍｇに対応する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「総アルコール消費」という用語は、ＴＡＣ（ｔｏｔａｌ  
ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ）と略され、１ヶ月（＝２８日）間にわたり測
定される１日平均総アルコール消費（単位：ｇ／日）を示す。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「多量飲酒日」という用語は、ＨＤＤと略され、総アルコー
ル消費が男性では純アルコール≧６０ｇの日および女性では≧４０ｇの日を示す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「必要に応じた投与」は、患者がアルコール飲酒リスクを認
識する各日に、１回量のナルメフェンを、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前
に服用すべきであることを示す。患者がナルメフェンを服用せずにアルコール飲酒を開始
した場合、患者はその後できるだけ早く１回量を服用すべきである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「飲酒リスクレベル」という用語は、ＤＲＬと略され、下記
の表１によるＷＨＯの基準に従って定義される。
【００１７】
【表２】
2018039810.tif 000004
【００１８】
表１による飲酒リスクレベルは、例えば、ある一定期間、例えば１週間以上、例えば２
週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上
、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば
約１年にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価する
ことができる。患者自身による患者のアルコール消費の推定値に基づいて、一般開業医お
よび／または他の医療従事者などの専門家および／または医師がＤＲＬの評価を行うこと
ができる。実施例（１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａ）に記載の３つのＬ
ｕｎｄｂｅｃｋ第ＩＩＩ相試験では、初回通院までの４週間の期間にわたる１日平均アル
コール消費（単位：ｇ／日）を評価することによりＤＲＬを判断した。１〜２週間の観察
期間の後、前記１〜２週間の観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）
を評価することにより飲酒リスクレベルを再評価した。
【００１９】
本願全体を通して、「高リスク」または「少なくとも高リスク」という用語は、表１に
記載のＷＨＯの飲酒リスクレベルにより「高リスク」および「非常に高リスク」と定義さ
れる２群、即ち、男性では純アルコール＞６０ｇおよび女性では＞４０ｇの総アルコール
消費に対応する飲酒リスクレベルを有する患者を含むものとする。本発明は、高い飲酒リ
スクレベルを有する患者と非常に高い飲酒リスクレベルを有する患者とを区別せず、本発
明の特許請求の範囲および実施形態において、「高い飲酒リスクレベル」または「高ＤＲ
Ｌ」という用語を使用する場合、それは、表１に記載のＷＨＯの飲酒リスクレベルにより
「高リスク」と定義される群と「非常に高リスク」と定義される群の両方を含むものとす
る。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「早期低減者」という用語は、ＥＲと略され、３つのＬｕｎ
ｄｂｅｃｋ第ＩＩＩ相試験（１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａ）に含まれ
る患者のうち、スクリーニングと無作為化との間の期間にアルコール消費がかなり低減し
た患者を示す。より具体的には、ＥＲと定義された患者は、患者のアルコール消費が高Ｄ
ＲＬまたは中ＤＲＬから中飲酒リスクレベル未満のレベルに低減した、即ち、前記患者は
、スクリーニングと無作為化との間の１〜２週間の期間中、１日平均アルコール消費とし
て推定されるアルコール消費が、男性では０〜４０ｇ／日および女性では０〜２０ｇ／日
であった。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「臨床診療による観察期間」は、ＤＲＬの初期評価に続く観
察である。前記期間は、好ましくは１〜２週間、最も好ましくは約２週間である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「成人」という用語は、１６才以上、例えば１８才以上の人
を示す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「青年」という用語は、１２〜１８才、例えば１２〜１６才
の人を示す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「動機づけ支援」および「治療アドヒアランスの向上および
アルコール消費の低減に重点を置いたカウンセリング」という用語は、意欲を向上させる
心理学的介入を示し、「心理社会的支援」または「治療アドヒアランスおよびアルコール
消費の低減に重点を置いた心理社会的介入」という用語と互換的に使用することができる
。前記動機づけ支援は、一般開業医および／または他の医療従事者などの専門家および／
または医師が施行することができる。このような介入の一例には、時間制約型で、患者中
心の動機づけ臨床介入であるＢＲＥＮＤＡモデルがあり、それは医薬の使用を補足し、行
動の変化および薬物療法アドヒアランスの向上に重点を置いている。ＢＲＥＮＤＡモデル
は、Ｓｔａｒｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｐｒａｃｔ．（２００
６），Ｖｏｌ．１２（２）：８０−８９により記載されており、その内容全体が参照によ
り本明細書に援用される。「初期動機づけ支援」という用語は、ナルメフェンで治療を行
う前に患者に提供される、このような意欲を向上させる介入を示す。「継続的な動機づけ
支援」という用語は、ナルメフェンでの治療と同時に、例えば、繰り返し患者に提供され
る、このような意欲を向上させる介入を示す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、経口剤形、例えば、固体経口剤形、典型
的には錠剤またはカプセル剤などの用量を指す。好ましい実施形態では、前記剤形は必要
に応じて投与するのに好適である。前記医薬組成物は、典型的には治療有効量のナルメフ
ェンと１種以上の薬学的に許容される担体とを含む。「本発明の医薬組成物」は、特許請
求の範囲および本明細書に包含される全ての医薬組成物を指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば、１個の錠
剤またはカプセル剤を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、化合物の「治療有効量」は、患者に投与したとき、有効な反
応（即ち、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒ
トの生物学的または医学的反応）を生じさせるのに十分な化合物または医薬組成物の量／
用量を意味する。「治療有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度、ならびに治療を
受ける患者の年齢、体重、身体状態および反応性に応じて変わる。さらに、本発明の化合
物を１種類以上の化合物と組み合わせる場合、「治療有効量」は変わり得る：このような
場合、特定の化合物の量は、少なくなり得る、例えば、有効量未満となり得る。一実施形
態では、ナルメフェンの「治療有効量」は１８ｍｇである。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療（ｔｒｅａｔ
ｉｎｇ）」は、疾患または障害などの病態と闘うための患者の管理およびケアを指す。こ
の用語は、症状もしくは合併症を軽減する、疾患、障害もしくは病態の進行を遅延する、
症状および合併症を軽減もしくは緩和する、および／または疾患、障害もしくは病態を治
癒するもしくはなくす薬理活性化合物の投与などの患者が起こしている特定の病態のあら
ゆる治療、ならびに病態の予防を含むものとし、予防は、疾患、病態または障害と闘うた
めの患者の管理およびケアと理解することができ、症状または合併症の発症を予防する薬
理活性化合物の投与を含む。
【００２９】
「アルコール依存症」という用語は、当業者に公知の用語である。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ
ａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏ
ｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）の改訂第４版中。本明細書で使用する場合、「アルコール依
存症」という用語は、同じ１２ヶ月間にアルコールに関連する７つの生活障害項目のうち
３つ以上が存在することと定義されている。これらの障害には、１）耐性、２）離脱症状
、３）意図したよりも多量にまたは長期間にわたりアルコールを摂取することが多いこと
、４）持続的欲求、またはアルコール摂取を減量もしくは制御する努力の不成功、５）ア
ルコールを入手する、アルコールを摂取する、またはその作用から回復するのに必要な活
動にかなりの時間を費やすこと、６）アルコール消費のため、重要な社会的活動、職業的
活動、またはレクレーション活動をやめるまたは低減すること、７）アルコール消費によ
り起こったまたは悪化した可能性がある持続的なまたは繰り返し起こる身体的または心理
学的問題を有していると認識しているにもかかわらず、アルコールの使用を継続すること
が含まれる。
【００３０】
「時系列遡及（Ｔｉｍｅｌｉｎｅ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｂａｃｋ）」（ＴＬＦＢ）という用
語は、１日当たりの飲酒の推定値を得る方法である。カレンダーなどの記憶補助手段を使
用して、患者は、各日の標準飲酒数の遡及的推定値を提供する。３つのＬｕｎｄｂｅｃｋ
第ＩＩＩ相試験（１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａ）で、ＴＬＦＢは以下
の方法により特徴付けられた。１日を、午前６：００に開始し、翌朝午前６：００に終了
する２４時間と定義した。スクリーニング通院時に、各患者は、前月の自分の１日当たり
の飲酒の遡及的推定値を提供するものとした（１カ月は連続２８日の期間と定義した）。
その後の各通院時に、患者は、前回の通院以降の自分の飲酒に関する情報を提供するもの
とした。患者が通院し損ねた場合、次回の通院時に完了したＴＬＦＢを、通院し損ねた時
に記録されるべきであった日をカバーするように拡張した。患者は、自分の飲酒の想起を
助けるために患者の個人用のカレンダーを使用することができた、または患者は、患者が
個人的に使用できるように施設（ｓｉｔｅ）により提供されたカレンダーを使用すること
ができた。カレンダーは、専ら、ＴＬＦＢへ患者が記入することを支援する記憶補助手段
として使用されるものとした。患者は、自分のアルコール摂取を国家の標準単位定義に準
拠する標準単位で報告するように求められた。国家標準単位は、患者に配布された標準飲
酒換算カードに定義されていた。
【００３１】
「肝障害」は、Ｃｈｉｌｄ  ａｎｄ  Ｔｕｒｃｏｔｔｅ  ＪＧ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎ
ｄ  ｐｏｒｔａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｉｎ：Ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｐ
ｏｒｔａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ＣＧ  Ｃｈｉｌｄ．Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ  １９６４：５０−６４に定義されているＣｈ
ｉｌｄ−Ｐｕｇｈ得点法により評価することができ、その内容全体が参照により本明細書
に援用される。患者をこのシステムに従って、例えば、「中程度のまたは重度の肝障害」
で分類することができる。
【００３２】
「腎障害」は、Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００
６）３５４：２４７３−２４８３に記載の、推定全濾過速度（ｅＧＦＲ）を測定すること
により評価することができ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。「重度の
腎障害」を有する患者は、１．７３ｍ２当たりｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／分で分類される。
【００３３】
発明の詳細な説明
アルコール依存症（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減におけるナルメフェン
の有効性を、実施例に記載の２つの有効性試験（試験１２０１４Ａおよび試験１２０２３
Ａ）および１つの安全性試験（試験１２０１３Ａ）で評価した。３つの試験は全て、無作
為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験であった。
【００３４】
試験には、アルコール依存症と一次診断された、≧１８才の年齢の外来患者が含まれた
。スクリーニング通院の直前の４週間（ベースライン期間）で、患者が、＞６ＨＤＤ、少
なくとも中ＤＲＬ（１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）として算出、即ち、スクリ
ーニング通院の直前の４週間の期間にわたる１日平均アルコール消費として算出されたＤ
ＲＬが男性では＞４０ｇ／日および女性では＞２０ｇ／日）、および≦１４日の連続禁酒
日を有した場合、患者は試験への参加に適格とした。時系列遡及（ＴＬＦＢ）法を使用し
て患者の１日当たりの飲酒の推定値を得た。
【００３５】
初回通院（スクリーニング通院）時に、患者の臨床状態、社会的状況、およびアルコー
ル消費パターンを評価した。１週間〜２週間の観察期間の後に、１週間〜２週間の観察期
間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより飲酒リスクレ
ベルを再評価し、ナルメフェンでの治療を、患者に治療アドヒアランスおよび患者の飲酒
行動の変化の動機づけを行うことに重点を置いたカウンセリングと一緒に開始した。
【００３６】
２つの共主要評価項目（ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）、即ち、月間多
量飲酒日数（ＨＤＤ）の変化および１カ月（＝２８日）当たりの１日平均総アルコール消
費（ＴＡＣ）の変化を使用してナルメフェンの有効性を判断した。２つの６ヶ月有効性試
験および１２ヶ月安全性試験で、ナルメフェンはプラセボよりも６ヶ月目におけるＨＤＤ
数およびＴＡＣの低減に優れていた（表６および図１、５および９参照）。
【００３７】
本発明者らは、ベースライン時に高ＤＲＬ、即ち、ベースライン時に男性では＞６０ｇ
／日および女性では＞４０ｇ／日のアルコール消費（初回通院の直前の４週間の期間にわ
たる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）に基づく）を有する患者では、全集団より
もＨＤＤおよびＴＡＣに対するナルメフェンの効果がプラセボと比較して顕著である、即
ち、ナルメフェンはこの患者群では全試験集団よりも効果が優れていることを見出した（
表６ならびに図２、図６および図１０参照）。従って、一態様では、本発明は、高い飲酒
リスクレベル、即ち、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日に
対応する飲酒リスクレベルを有するアルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用
されるナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、ＷＨＯ基準による少なくとも
高い飲酒リスクレベル、例えばＷＨＯ基準による高いまたは非常に高い飲酒リスクレベル
を有するアルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンに関す
る。
【００３８】
さらに、本発明者らは、３つの第ＩＩＩ相試験に含まれる患者のうちかなりの割合（試
験１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａでそれぞれ１８％、３３％および３９
％）で、スクリーニングと無作為化との間の１週間〜２週間の観察期間中に患者のアルコ
ール消費がかなり低減した、即ち、これらの患者ではスクリーニングと無作為化との間の
１週間〜２週間の観察期間中にアルコール消費が高ＤＲＬまたは中ＤＲＬから、中ＤＲＬ
未満に低減したことを観察した。これらの患者は、早期低減者（ＥＲ）と特徴付けられた
。ＥＲでなかった患者群では、全集団よりもＨＤＤおよびＴＡＣに対するナルメフェンの
効果がプラセボと比較して顕著であった、即ち、ナルメフェンは、この患者群では全試験
集団よりも効果が優れていることが判明した（表６ならびに図３、図７および図１１参照
）。従って、別の態様では、本発明は、臨床診療による観察期間、例えば、１〜２週間の
観察期間の後にアルコール消費レベルを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費
の低減に使用されるナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、臨床診療による
観察期間、例えば、１〜２週間の観察期間の後に少なくとも中ＤＲＬを維持するアルコー
ル依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンに関する。
【００３９】
ベースライン時と無作為化時の両方で高ＤＲＬを有する患者、即ち、初回通院の直前の
４週間の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）に基づいてベースライン
時に高ＤＲＬを有し、且つスクリーニングと無作為化との間の１週間〜２週間の観察期間
中に高ＤＲＬを維持する患者では；全集団より、ＨＤＤおよびＴＡＣに対するナルメフェ
ンの効果がプラセボと比較してさらに顕著である、即ち、この患者群でのナルメフェンの
効果は、全試験集団でのナルメフェンの効果と比較して特に優れている（表６ならびに図
４、図８および図１２参照）ことが判明した。従って、一実施形態では、本発明は、高い
飲酒リスクレベル、即ち、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／
日のアルコール消費を有し、且つ臨床診療による観察期間の後に高い飲酒リスクレベルを
有し続けるアルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンに関
する。
【００４０】
一実施形態では、本発明の患者は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準によりアルコール依存症と
診断されている。一実施形態では、本発明の患者は、ＤＳＭ−Ｖ基準によりアルコール使
用障害と診断されている。
【００４１】
別の態様では、本発明は、アルコール消費の低減に対する治療の有効性を評価するため
の臨床試験を行う方法に関し、本方法は以下の工程；
ａ）患者の飲酒リスクレベルに基づいて患者のスクリーニングを行う工程と、
ｂ）観察期間、例えば１週間〜２週間の観察期間、例えば２週間の観察期間の後に飲酒
リスクレベルを再評価する工程と、
ｃ）工程ｂ）の観察期間中に患者のアルコール消費がかなり低減した患者を試験から除
外する工程と、
を含む。
【００４２】
別の実施形態では、前記工程ａ）によるスクリーニングに選択された患者は、ＤＳＭ−
ＩＶアルコール依存症またはＤＳＭ−Ｖアルコール使用障害と一次診断されている。さら
に別の実施形態では、前記工程ｃ）で除外された患者は、患者のアルコール消費が高ＤＲ
Ｌまたは中ＤＲＬから中ＤＲＬ未満の、または高ＤＲＬから高ＤＲＬ未満の飲酒リスクレ
ベルに低減した。
【００４３】
本発明によれば、ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法
で投与することができ、例えば、経口投与または非経口投与することができ、このような
投与に好適な任意の形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、または注射
用の溶液剤もしくは分散液剤の形態で提供することができる。別の実施形態では、本発明
の目的に従って、ナルメフェンは、固体医薬成分の形態で、好適には錠剤もしくはカプセ
ル剤として、または注射用の懸濁剤、溶液剤もしくは分散液剤の形態で投与される。さら
に、ナルメフェンは、薬学的に許容される担体、例えば、補助剤および／または賦形剤と
共に投与することができる。
【００４４】
固体または液体医薬製剤の製造方法は当該技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ
（２００５）を参照されたい。錠剤は、例えば、有効成分を補助剤および／または賦形剤
などの通常の担体と混合した後、その混合物を打錠機で圧縮することにより製造すること
ができる。補助剤および／または賦形剤の非限定例としては：コーンスターチ、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、およびガム類等が挙げ
られる。他の任意の補助剤または添加剤、例えば、着色剤、芳香剤、および保存剤を使用
することもできるが、但し、それらは有効成分と適合性があるものとする。従って、本発
明の医薬組成物は、典型的には、有効量のナルメフェンと、１種類以上の薬学的に許容さ
れる担体とを含む。ナルメフェンの好適な経口製剤は、国際公開第２０１２／０５９１０
３に記載されている。
【００４５】
決して本発明を限定するものではないが、本特許出願の態様または実施形態はいずれも
、本明細書に記載の医薬または医薬組成物に好適となることを目的としている。
【００４６】
ナルメフェンは、経口剤形として、例えば固体経口剤形、典型的には錠剤もしくはカプ
セル剤として、または液体経口剤形として投与することができる。ナルメフェンは、即時
放出剤形または放出制御もしくは持続放出剤形として投与することができる。ナルメフェ
ンは、好都合には、有効成分を約１〜約１００ｍｇ、例えば５〜５０ｍｇの量で含有する
、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形で経口投与することができる。典型的には、医薬
組成物は、ナルメフェンを１０ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１
２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、
約１９ｍｇまたは約２０ｍｇ含む。好ましい実施形態では、医薬組成物はナルメフェンを
約１８ｍｇ含む。一実施形態では、単位剤形は治療有効量のナルメフェンを含む。
【００４７】
一実施形態では、ナルメフェンは必要に応じて服用される、即ち、患者がアルコール飲
酒リスクを認識する各日に、１回量のナルメフェンを、好ましくは予想される飲酒時間の
１〜２時間前に服用すべきである。一実施形態では、患者がナルメフェンを服用せずに飲
酒を開始した場合、患者はその後できるだけ早く１回量のナルメフェンを服用すべきであ
る。
【００４８】
一実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態である。
【００４９】
本発明のナルメフェンは、成人または青年であるヒトに投与するのに使用されるものと
する。一実施形態では、ナルメフェンは、１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才
以上、例えば１８才以上のヒトに投与するのに使用されるものとする。
【００５０】
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含む参考文献は全て、本明細書の
他の箇所で特定の文献が個別に援用されているか否かにかかわらず、参照によりその全体
が本明細書に援用され、且つ、各参考文献が参照により援用されることが個々に具体的に
示され、本明細書にその内容全体が記載される場合と同程度まで（法が許す最大限の範囲
まで）本明細書に援用されるものとする。
【００５１】
本発明の説明に関して「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈ
ｅ）」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、特記しない限りまたは文脈と明確に
矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。例えば、「
化合物」という語句は、特記しない限り、本発明のまたは記載される特定の態様の様々な
「化合物」を指すものと理解すべきである。
【００５２】
１つもしくは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａ
ｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」もしくは「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉ
ｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の１つまたは複数の態様についての本明細書
における説明は、特記しない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、その１つもしくは
複数の特定の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏ
ｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」もしくは「を実質的に含む（ｓｕｂｓ
ｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の類似の１つまたは複数の態様を支
持するものとする（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載されている組成物は、特
記しない限りまたは文脈により明確に否定されない限り、その要素からなる組成物も記載
しているものと解釈すべきである）。
【００５３】
本明細書に記載の本発明の様々な態様、実施形態、実施および特徴は、個別にまたは任
意の組み合わせで特許請求され得ることを理解されたい。
【００５４】
本発明の実施形態
以下に、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態
をＥ２などのように表す。
【００５５】
Ｅ１．高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナル
メフェン。
【００５６】
Ｅ２．前記患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の消
費に対応するＤＲＬを有する、実施形態１に記載のナルメフェン。
【００５７】
Ｅ３．前記ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日
）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２週間以上、例えば３
週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上
、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施
形態１〜２のいずれかに記載のナルメフェン。
【００５８】
Ｅ４．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態１〜３のいずれかに記載のナ
ルメフェン。
【００５９】
Ｅ５．初期動機づけ支援にもかかわらず、前記患者が高ＤＲＬを有し続ける、実施形態１
〜４のいずれかに記載のナルメフェン。
【００６０】
Ｅ６．前記患者が、臨床診療による観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約２
週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態１〜４のいずれかに記載のナルメフ
ェン。
【００６１】
Ｅ７．前記患者が、ＤＲＬの初期評価に続く１〜２週間の観察期間の後に、例えば、ＤＲ
Ｌの初期評価に続く約２週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態１〜５のい
ずれかに記載のナルメフェン。
【００６２】
Ｅ８．前記維持される高ＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単位
：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態５〜７のいずれかに記載のナルメ
フェン。
【００６３】
Ｅ９．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４
０ｇ／日の消費に対応する、実施形態５〜８のいずれかに記載のナルメフェン。
【００６４】
Ｅ１０．初期動機づけ支援にもかかわらず、アルコール消費レベルを維持するアルコール
依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェン。
【００６５】
Ｅ１１．臨床診療による観察期間、例えば、１〜２週間の観察期間、例えば約２週間の観
察期間の後にアルコール消費レベルを維持する患者のアルコール消費の低減に使用される
ナルメフェン。
【００６６】
Ｅ１２．初期評価に続く観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約２週間の観察
期間の後に少なくとも中ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費の低減
に使用されるナルメフェン。
【００６７】
Ｅ１３．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞４０ｇ／日および女性では＞
２０ｇ／日の消費に対応する、実施形態１０〜１２に記載のナルメフェン。
【００６８】
Ｅ１４．前記患者が初期評価時に高ＤＲＬを有する、実施形態１０〜１３のいずれかに記
載のナルメフェン。
【００６９】
Ｅ１５．前記患者が、初期評価時に男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞
４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態１４に記載のナルメフェン。
【００７０】
Ｅ１６．前記患者が、前記観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態１４〜１５のい
ずれかに記載のナルメフェン。
【００７１】
Ｅ１７．前記維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単位
：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態１０〜１６のいずれかに記載のナ
ルメフェン。
【００７２】
Ｅ１８．前記初期評価時の高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消
費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２週
間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、
例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約
１年である、実施形態１４〜１７のいずれかに記載のナルメフェン。
【００７３】
Ｅ１９．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態１４〜１８のいずれかに記
載のナルメフェン。
【００７４】
Ｅ２０．評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出する
ことにより評価されるＤＲＬであり、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では
＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費の
低減に使用されるナルメフェンであって、前記患者が、初期評価に続く観察期間にわたる
１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されるＤＲＬであり
、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲ
Ｌを前記観察期間の後に維持するナルメフェン。
【００７５】
Ｅ２１．前記評価の直前の期間が、１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、
例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４
ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態２０に
記載のナルメフェン。
【００７６】
Ｅ２２．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、実施形態
２０〜２１のいずれかに記載のナルメフェン。
【００７７】
Ｅ２３．前記ナルメフェンが必要に応じて、例えば、患者がアルコール飲酒リスクを認識
する各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に使用されるものとする、実
施形態１〜２２のいずれかに記載のナルメフェン。
【００７８】
Ｅ２４．アルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンであっ
て、前記使用が以下の工程；
ａ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、および／またはｉｉ）初期評価に続
く観察期間の後にアルコール消費のＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工
程と、
ｂ）工程ａ）で識別された患者にナルメフェンを投与する工程であって、前記ナルメフ
ェンが必要に応じて、例えば、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましく
は予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程と、
を含むナルメフェン。
【００７９】
Ｅ２５．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、実施形態
２４に記載のナルメフェン。
【００８０】
Ｅ２６．前記工程ａ）で識別された患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女
性では＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態２１〜２５のいずれかに
記載のナルメフェン。
【００８１】
Ｅ２７．前記工程ａ）ｉ）で識別された高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均
アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されたものであり、前記期間
が１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月
以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例
えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態２４〜２６のいずれかに記載のナルメフ
ェン。
【００８２】
Ｅ２８．前記工程ａ）ｉｉ）で維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アル
コール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態２４〜２７のい
ずれかに記載のナルメフェン。
【００８３】
Ｅ２９．前記患者が即時の解毒を必要としない、および／または前記患者が身体的離脱症
状を有していない、実施形態１〜２８のいずれかに記載のナルメフェン。
【００８４】
Ｅ３０．前記患者が継続的な動機づけ支援を受ける、実施形態１〜２９のいずれかに記載
のナルメフェン。
【００８５】
Ｅ３１．前記患者が、治療アドヒアランスの向上およびアルコール消費の低減に重点を置
いたカウンセリングを受ける、実施形態１〜３０のいずれかに記載のナルメフェン。
【００８６】
Ｅ３２．前記カウンセリングがＢＲＥＮＤＡモデルにより行われる、実施形態３１に記載
のナルメフェン。
【００８７】
Ｅ３３．前記患者が、即時の禁酒を治療目標としない患者である、実施形態１〜３２のい
ずれかに記載のナルメフェン。
【００８８】
Ｅ３４．前記ナルメフェンが６〜１２ヶ月、例えば６ヶ月の治療期間使用されるものとす
る、実施形態１〜３３のいずれかに記載のナルメフェン。
【００８９】
Ｅ３５．前記患者が成人または青年である、実施形態１〜３４のいずれかに記載のナルメ
フェン。
【００９０】
Ｅ３６．前記患者が１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才以上、例えば１８才以
上である、実施形態１〜３５のいずれかに記載のナルメフェン。
【００９１】
Ｅ３７．前記ナルメフェンが１０〜２０ｍｇ、例えば１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１
３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇ
の用量で使用される、実施形態１〜３６のいずれかに記載のナルメフェン。
【００９２】
Ｅ３８．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で使用される、実施形態３７に記載のナルメ
フェン。
【００９３】
Ｅ３９．前記ナルメフェンが薬学的に許容される酸付加塩の形態で使用される、実施形態
１〜３８のいずれかに記載のナルメフェン。
【００９４】
Ｅ４０．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、実施形態３９に記載のナルメフ
ェン。
【００９５】
Ｅ４１．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で使用される、実施形態４０に記載の
ナルメフェン。
【００９６】
Ｅ４２．前記ナルメフェンが結晶形態で使用される、実施形態１〜４１のいずれかに記載
のナルメフェン。
【００９７】
Ｅ４３．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で使用される、実施
形態１〜４２のいずれかに記載のナルメフェン。
【００９８】
Ｅ４４．前記ナルメフェンが別の有効成分と組み合わせて使用される、実施形態１〜４３
のいずれかに記載のナルメフェン。
【００９９】
Ｅ４５．前記患者が以下の部類：オピオイド鎮痛薬を服用している患者、離脱が成功して
いないオピオイド中毒患者、急性のオピオイド離脱症状を有する患者、最近オピオイドを
使用した疑いがある患者、中程度または重度の肝障害を有する患者、中程度または重度の
腎障害を有する患者、現在オピオイド中毒を有するまたは最近オピオイド中毒を有した患
者、最近、急性のアルコール離脱症候群（幻覚、痙攣、および振戦せん妄を含む）の病歴
を有した患者の１つ以上に入らない、実施形態１〜４４のいずれかに記載のナルメフェン
。
【０１００】
Ｅ４６．高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費を低減する方法であっ
て、治療有効量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む方法。
【０１０１】
Ｅ４７．前記患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の
消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態４６に記載の方法。
【０１０２】
Ｅ４８．前記ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／
日）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２週間以上、例えば
３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以
上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実
施形態４６〜４７のいずれかに記載の方法。
【０１０３】
Ｅ４９．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態４６〜４８のいずれかに記
載の方法。
【０１０４】
Ｅ５０．前記患者が、初期動機づけ支援にもかかわらず高ＤＲＬを有し続ける、実施形態
４６〜４９のいずれかに記載の方法。
【０１０５】
Ｅ５１．前記患者が、臨床診療による観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば、
約２週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態４６〜５０のいずれかに記載の
方法。
【０１０６】
Ｅ５２．前記患者が、ＤＲＬの初期評価に続く少なくとも１週間の観察期間の後に、例え
ばＤＲＬの初期評価に続く約２週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態４６
〜５０のいずれかに記載の方法。
【０１０７】
Ｅ５３．前記維持される高ＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単
位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態５０〜５２のいずれかに記載の
方法。
【０１０８】
Ｅ５４．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞
４０ｇ／日の消費に対応する、実施形態５０〜５３のいずれかに記載の方法。
【０１０９】
Ｅ５５．初期動機づけ支援にもかかわらず、アルコール消費レベルを維持するアルコール
依存症患者のアルコール消費を低減する方法であって、治療有効量のナルメフェンを前記
患者に投与することを含む方法。
【０１１０】
Ｅ５６．臨床診療による観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約２週間の観察
期間の後にアルコール消費レベルを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費を低
減する方法であって、治療有効量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む方法。
【０１１１】
Ｅ５７．初期評価に続く観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約２週間の観察
期間の後に少なくとも中ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費を低減
する方法であって、治療有効量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む方法。
【０１１２】
Ｅ５８．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞４０ｇ／日および女性では＞
２０ｇ／日の消費に対応する、実施形態５５〜５７に記載の方法。
【０１１３】
Ｅ５９．前記患者が初期評価時に高ＤＲＬを有する、実施形態５５〜５８のいずれかに記
載の方法。
【０１１４】
Ｅ６０．前記患者が、初期評価時に男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞
４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態５９に記載の方法。
【０１１５】
Ｅ６１．前記患者が、前記観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態５５〜６０のい
ずれかに記載の方法。
【０１１６】
Ｅ６２．前記維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単位
：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態５５〜６１のいずれかに記載の方
法。
【０１１７】
Ｅ６３．前記初期評価時の高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消
費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２週
間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、
例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約
１年である、実施形態５９〜６２のいずれかに記載の方法。
【０１１８】
Ｅ６４．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態５９〜６３のいずれかに記
載の方法。
【０１１９】
Ｅ６５．評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出する
ことにより評価されるＤＲＬであり、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では
＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費を
低減する方法であって、前記患者が、初期評価に続く観察期間にわたる１日平均アルコー
ル消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されるＤＲＬであり、男性では純アル
コール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを前記観察の後
に維持する方法であり、治療有効量のナルメフェンを前記患者に投与することを含む方法
。
【０１２０】
Ｅ６６．前記評価の直前の期間が、１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、
例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４
ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態６５に
記載の方法。
【０１２１】
Ｅ６７．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、実施形態
６５〜６６のいずれかに記載の方法。
【０１２２】
Ｅ６８．前記ナルメフェンが、必要に応じて、例えば、患者がアルコール飲酒リスクを認
識する各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与される、実施形態４
６〜６７のいずれかに記載の方法。
【０１２３】
Ｅ６９．アルコール依存症患者のアルコール消費を低減する方法であって、以下の工程；
ａ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、および／またはｉｉ）初期評価に続
く観察期間の後にアルコール消費のＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工
程と、
ｂ）治療有効量のナルメフェンを工程ａ）で識別された患者に投与する工程であって、
前記ナルメフェンが、必要に応じて、例えば、患者がアルコール飲酒リスクを認識する各
日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程と、
を含む方法。
【０１２４】
Ｅ７０．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、実施形態
６９に記載の方法。
【０１２５】
Ｅ７１．工程ａ）で識別された患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性で
は＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態６９〜７０のいずれかに記載
の方法。
【０１２６】
Ｅ７２．前記工程ａ）ｉ）で識別された高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均
アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されたものであり、前記期間
が１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月
以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例
えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態６９〜７１のいずれかに記載の方法。
【０１２７】
Ｅ７３．前記工程ａ）ｉｉ）で維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アル
コール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態６９〜７２のい
ずれかに記載の方法。
【０１２８】
Ｅ７４．前記患者が、即時の解毒を必要としない、および／または前記患者が身体的離脱
症状を有していない、実施形態４６〜７３のいずれかに記載の方法。
【０１２９】
Ｅ７５．前記患者が、継続的な動機づけ支援を受ける、実施形態４６〜７４のいずれかに
記載の方法。
【０１３０】
Ｅ７６．前記患者が、治療アドヒアランスの向上およびアルコール消費の低減に重点を置
いたカウンセリングを受ける、実施形態４６〜７６のいずれかに記載の方法。
【０１３１】
Ｅ７７．前記カウンセリングがＢＲＥＮＤＡモデルにより行われる、実施形態７６に記載
の方法。
【０１３２】
Ｅ７８．前記患者が、即時の禁酒を治療目標としない患者である、実施形態４６〜７７の
いずれかに記載の方法。
【０１３３】
Ｅ７９．前記ナルメフェンが、６〜１２ヶ月、例えば６ヶ月の治療期間使用されるものと
する、実施形態４６〜７８のいずれかに記載の方法。
【０１３４】
Ｅ８０．前記患者が成人または青年である、実施形態４６〜７９のいずれかに記載の方法
。
【０１３５】
Ｅ８１．前記患者が１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才以上、例えば１８才以
上である、実施形態４６〜８０のいずれかに記載の方法。
【０１３６】
Ｅ８２．ナルメフェンの量が１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、
１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍ
ｇである、実施形態４６〜８１のいずれかに記載の方法。
【０１３７】
Ｅ８３．ナルメフェンの量が１８ｍｇである、実施形態８２に記載の方法。
【０１３８】
Ｅ８４．前記ナルメフェンが薬学的に許容される酸付加塩の形態で投与される、実施形態
４６〜８３のいずれかに記載の方法。
【０１３９】
Ｅ８５．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で投与される、実施形態８４に記載の方法。
【０１４０】
Ｅ８６．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で投与される、実施形態８５に記載の
方法。
【０１４１】
Ｅ８７．前記ナルメフェンが結晶形態で投与される、実施形態４６〜８６のいずれかに記
載の方法。
【０１４２】
Ｅ８８．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で投与される、実施
形態４６〜８７のいずれかに記載の方法。
【０１４３】
Ｅ８９．前記ナルメフェンが、別の有効成分と組み合わせて投与される、実施形態４６〜
８８のいずれかに記載の方法。
【０１４４】
Ｅ９０．前記患者が以下の部類：オピオイド鎮痛薬を服用している患者、離脱が成功して
いないオピオイド中毒患者、急性のオピオイド離脱症状を有する患者、最近オピオイドを
使用した疑いがある患者、中程度または重度の肝障害を有する患者、中程度または重度の
腎障害を有する患者、現在オピオイド中毒を有するまたは最近オピオイド中毒を有した患
者、最近、急性のアルコール離脱症候群（幻覚、痙攣、および振戦せん妄を含む）の病歴
を有した患者の１つ以上に入らない、実施形態４６〜８９のいずれかに記載の方法。
【０１４５】
Ｅ９１．高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費を低減する医薬を製造
するためのナルメフェンの使用。
【０１４６】
Ｅ９２．前記患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の
消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態９１に記載の使用。
【０１４７】
Ｅ９３．前記ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／
日）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２週間以上、例えば
３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以
上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実
施形態９１〜９２のいずれかに記載の使用。
【０１４８】
Ｅ９４．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態９１〜９３のいずれかに記
載の使用。
【０１４９】
Ｅ９５．前記患者が、初期動機づけ支援にもかかわらず高ＤＲＬを有し続ける、実施形態
９１〜９４のいずれかに記載の使用。
【０１５０】
Ｅ９６．前記患者が、臨床診療による観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約
２週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態９１〜９５のいずれかに記載の使
用。
【０１５１】
Ｅ９７．前記患者が、ＤＲＬの初期評価に続く１〜２週間の観察期間の後に、例えば、Ｄ
ＲＬの初期評価に続く約２週間の観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態９１〜９
５のいずれかに記載の使用。
【０１５２】
Ｅ９８．前記維持される高ＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単
位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態９５〜９７のいずれかに記載の
使用。
【０１５３】
Ｅ９９．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞
４０ｇ／日の消費に対応する、実施形態９５〜９８のいずれかに記載の使用。
【０１５４】
Ｅ１００．初期動機づけ支援にもかかわらず、アルコール消費レベルを維持するアルコー
ル依存症患者のアルコール消費を低減する医薬を製造するためのナルメフェンの使用。
【０１５５】
Ｅ１０１．臨床診療による観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば約２週間の観
察期間の後にアルコール消費レベルを維持する患者のアルコール消費を低減する医薬を製
造するためのナルメフェンの使用。
【０１５６】
Ｅ１０２．初期評価に続く観察期間、例えば１〜２週間の観察期間、例えば２週間の観察
期間の後に少なくとも中ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者のアルコール消費を低減
する医薬を製造するためのナルメフェンの使用。
【０１５７】
Ｅ１０３．前記維持されるＤＲＬが、男性では純アルコール＞４０ｇ／日および女性では
＞２０ｇ／日の消費に対応する、実施形態１００〜１０２のいずれかに記載の使用。
【０１５８】
Ｅ１０４．前記患者が、初期評価時に高ＤＲＬを有する、実施形態１００〜１０３のいず
れかに記載の使用。
【０１５９】
Ｅ１０５．前記患者が、初期評価時に男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では
＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態１０４に記載の使用。
【０１６０】
Ｅ１０６．前記患者が、前記観察期間の後に高ＤＲＬを維持する、実施形態１０１〜１０
５のいずれかに記載の使用。
【０１６１】
Ｅ１０７．前記維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール消費（単
位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態１０１〜１０６のいずれかに記
載の使用。
【０１６２】
Ｅ１０８．前記初期評価時の高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコール
消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価され、前記期間が１週間以上、例えば２
週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上
、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば
約１年である、実施形態１０４〜１０７のいずれかに記載の使用。
【０１６３】
Ｅ１０９．前記患者が高ＤＲＬを有すると識別された、実施形態１０４〜１０８のいずれ
かに記載の使用。
【０１６４】
Ｅ１１０．直前の評価にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出すること
により評価されるＤＲＬであり、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４
０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有するアルコール依存症患者のアルコール消費を低減
する医薬を製造するためのナルメフェンの使用であって、前記患者が、初期評価に続く観
察期間にわたる１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価され
るＤＲＬであり、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／日の消費
に対応するＤＲＬを前記観察期間の後に維持する使用。
【０１６５】
Ｅ１１１．前記評価の直前の期間が、１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上
、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば
４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態１１
０に記載の使用。
【０１６６】
Ｅ１１２．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、実施形
態１１０〜１１１のいずれかに記載の使用。
【０１６７】
Ｅ１１３．前記医薬が、必要に応じて、例えば患者がアルコール飲酒リスクを認識する各
日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に服用されるものとする、実施形態
９１〜１１２のいずれかに記載の使用。
【０１６８】
Ｅ１１４．アルコール依存症患者のアルコール消費を低減する医薬を製造するためのナル
メフェンの使用であって、以下の工程；
ａ）ナルメフェンを含む医薬を製造する工程と、
ｂ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、および／またはｉｉ）初期評価に続
く観察期間の後にアルコール消費のＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工
程と、
ｃ）工程ｂ）で識別された患者に前記医薬を投与する工程であって、前記医薬が、必要
に応じて、例えば患者がアルコール飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは予想される
飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程と、
を含む使用。
【０１６９】
Ｅ１１５．前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば２週間である、実施形態
１１４に記載の使用。
【０１７０】
Ｅ１１６．前記工程ｂ）で識別された患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および
女性では＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、実施形態１１４〜１１５のいず
れかに記載の使用。
【０１７１】
Ｅ１１７．前記工程ｂ）ｉ）で識別された高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平
均アルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されたものであり、前記期
間が、１週間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１
ヶ月以上、例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上
、例えば６ヶ月以上、例えば約１年である、実施形態１１４〜１１６のいずれかに記載の
使用。
【０１７２】
Ｅ１１８．前記工程ｂ）ｉｉ）で維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均ア
ルコール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価される、実施形態１１４〜１１
７のいずれかに記載のナルメフェン。
【０１７３】
Ｅ１１９．前記患者が即時の解毒を必要としない、および／または前記患者が身体的離脱
症状を有していない、実施形態９１〜１１８のいずれかに記載の使用。
【０１７４】
Ｅ１２０．前記患者が継続的な動機づけ支援を受ける、実施形態９１〜１１９のいずれか
に記載の使用。
【０１７５】
Ｅ１２１．前記患者が治療アドヒアランスの向上およびアルコール消費の低減に重点を置
いたカウンセリングを受ける、実施形態９１〜１２０のいずれかに記載の使用。
【０１７６】
Ｅ１２２．前記カウンセリングがＢＲＥＮＤＡモデルにより行われる、実施形態１２１に
記載の使用。
【０１７７】
Ｅ１２３．前記患者が、即時の禁酒を治療目標としない患者である、実施形態９１〜１２
２のいずれかに記載の使用。
【０１７８】
Ｅ１２４．前記医薬が、６〜１２ヶ月、例えば６ヶ月の治療期間使用されるものとする、
実施形態９１〜１２３のいずれかに記載の使用。
【０１７９】
Ｅ１２５．前記患者が成人または青年である、実施形態９１〜１２４のいずれかに記載の
使用。
【０１８０】
Ｅ１２６．前記患者が、１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才以上、例えば１８
才以上である、実施形態９１〜１２５のいずれかに記載の使用。
【０１８１】
Ｅ１２７．前記医薬がナルメフェンを１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１
２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまた
は２０ｍｇの用量で含む、実施形態９１〜１２６のいずれかに記載の使用。
【０１８２】
Ｅ１２８．前記医薬がナルメフェンを１８ｍｇの用量で含む、実施形態１２７に記載の使
用。
【０１８３】
Ｅ１２９．前記医薬がナルメフェンを薬学的に許容される酸付加塩の形態で含む、実施形
態９１〜１２８のいずれかに記載の使用。
【０１８４】
Ｅ１３０．前記医薬がナルメフェンを塩酸塩の形態で含む、実施形態１２９に記載の使用
。
【０１８５】
Ｅ１３１．前記医薬がナルメフェンを塩酸二水和物の形態で含む、実施形態１３０に記載
の使用。
【０１８６】
Ｅ１３２．前記前記医薬がナルメフェンを結晶形態で含む、実施形態９１〜１３１のいず
れかに記載の使用。
【０１８７】
Ｅ１３３．前記医薬が錠剤またはカプセル剤などの経口剤形を含む、実施形態９１〜１３
２のいずれかに記載の使用。
【０１８８】
Ｅ１３４．前記医薬が別の有効成分を含む、実施形態９１〜１３３のいずれかに記載の使
用。
【０１８９】
Ｅ１３５．前記患者が以下の部類：オピオイド鎮痛薬を服用している患者、離脱が成功し
ていないオピオイド中毒患者、急性のオピオイド離脱症状を有する患者、最近オピオイド
を使用した疑いがある患者、中程度または重度の肝障害を有する患者、中程度または重度
の腎障害を有する患者、現在オピオイド中毒を有するまたは最近オピオイド中毒を有した
患者、最近、急性のアルコール離脱症候群（幻覚、痙攣、および振戦せん妄を含む）の病
歴を有した患者の１つ以上に入らない、実施形態９１〜１３４のいずれかに記載の使用。
【実施例】
【０１９０】
以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。
【０１９１】
アルコール依存症（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減に対するナルメフェン
の有効性を、２つの有効性試験（試験１２０１４Ａおよび試験１２０２３Ａ）で評価した
。試験は両方とも、無作為化二重盲検並行２群間プラセボ対照試験であり、６ヶ月の治療
後、ナルメフェンを投与された患者を、１ヶ月のランアウト（ｒｕｎ  ｏｕｔ）期間中プ
ラセボを投与する群またはナルメフェンを投与する群のいずれかに再度無作為に割り付け
た。ナルメフェンの有効性はまた、無作為化二重盲検並行２群間プラセボ対照１年安全性
試験（試験１２０１３Ａ）で評価した。試験には１９４１人の患者が含まれ、そのうち１
１４４人は、必要に応じた投与計画で、ナルメフェン１８ｍｇで治療された。
【０１９２】
直前に解毒を行わず、外来患者を対象として試験を行った。スクリーニング時に比較的
高いＣＩＷＡ離脱スコア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａ
ｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｃｏｈｏｌ）を有する場合、ならびに振戦せん
妄および痙攣の病歴を有する場合、これらは、事前に患者を入院させて解毒を行う必要が
あることを示している。アルコール以外の物質を乱用している患者および顕著な鬱病また
は精神病性共存症を有する対象は除外された。
【０１９３】
試験には、アルコール依存症と一次診断されている、年齢≧１８才の外来患者が含まれ
た。スクリーニング通院直前の４週間（ベースライン期間）に、患者が＞６ＨＤＤ、少な
くとも中ＤＲＬ（１日平均アルコール消費（単位：ｇ／日）として算出、即ち、スクリー
ニング通院の直前の４週間の期間にわたる１日平均アルコール消費として算出されたＤＲ
Ｌが男性では＞４０ｇ／日および女性では＞２０ｇ／日）、および≦１４日の連続禁酒日
を有した場合、患者は試験への参加に適格であった。時系列遡及（ＴＬＦＢ）法を使用し
て、患者の１日当たりの飲酒の推定値を得た。
【０１９４】
試験は、合計で３４週間の期間（１２回の通院）にわたって行い、順次４つの期間、即
ち、２週間のスクリーニング期間、２４週間の二重盲検治療期間、各治療群（ａｒｍｓ）
における４週間の二重盲検プラセボ対照ランアウト、および最後に４週間の安全性追跡か
らなった。スクリーニング通院の１〜２週間後に患者を、ナルメフェン（１８ｍｇ）また
はプラセボを用いた２４週間の必要に応じた二重盲検治療（主治療期間；ＭＴＰ）に１：
１で無作為に割り付けた。２４週間の二重盲検治療を完了した患者は、４週間の二重盲検
ランアウト期間（ＲＯＰ）に入った。ナルメフェンに無作為に割り付けられた患者は、ナ
ルメフェン（１８ｍｇ、必要に応じて）投与群またはプラセボ投与群に１：１で再度無作
為に割り付けられ、プラセボに無作為に割り付けられた患者はプラセボを継続した。
【０１９５】
時系列遡及（ＴＬＦＢ）法を使用して自己報告飲酒データ（アルコール消費）を収集し
た。
【０１９６】
初回通院時に、患者の臨床状態、社会的状況、およびアルコール消費パターンを評価し
た（患者の報告に基づく）。１週間〜２週間の観察期間の後、飲酒リスクレベルを再評価
し（即ち、１〜２週間の評価期間にわたる１日平均アルコール消費を算出し）、ナルメフ
ェンでの治療を、患者に治療アドヒアランスおよび患者の飲酒行動の変化の動機づけを行
うことに重点を置いたカウンセリングと一緒に開始した。全ての試験において、患者の行
動の変化を支援し、治療アドヒアランスを向上させるために、ＢＲＥＮＤＡモデルによる
、アドヒアランスを向上させる動機付け介入が全ての患者に対して施行された。
【０１９７】
国家の標準単位定義に基づいて、患者のアルコール摂取（ｇ／日）を推定した（後でア
ルコールのグラム数に変換した）。標準単位を定義するために、スクリーニング通院時に
標準飲酒変換カードを各患者に配布した。適宜、各患者に、ＴＬＦＢへ患者が記入するこ
とを支援するために患者が使用できるカレンダーも提供された、または患者は個人用のカ
レンダーを使用することができた。ＴＬＦＢデータから得られる全変数について、ベース
ラインはスクリーニング通院直前の１ヶ月（即ち、４週間／２８連続日）と定義された。
治験医薬品（ＩＭＰ）を必要に応じて服用した。各患者は、患者がアルコール飲酒リスク
を認識した各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に最大１錠を服用する
ように指示された。患者がナルメフェンを服用せずにアルコール飲酒を開始した場合、患
者は錠剤を１錠できるだけ早く服用するものとした。ナルメフェンを服用した／服用しな
かったときの日付をＴＬＦＢ法を使用して記録した。選択された比較基準はプラセボであ
った。
【０１９８】
各試験の人口統計データを下記の表２〜４に記載する。表５に、各患者群についての有
効性解析における患者数を要約する。
【０１９９】
【表３】
2018039810.tif 000005
【０２００】
【表４】
2018039810.tif 000006
【０２０１】
【表５】
2018039810.tif 000007
【０２０２】
【表６】
2018039810.tif 000008
【０２０３】
２つの共主要評価項目、即ち、月間多量飲酒日数（ＨＤＤ）の変化、および１カ月（＝
２８日）当たりの１日平均総アルコール消費（ＴＡＣ）の変化を使用してナルメフェンの
有効性を判断した。ＨＤＤは、男性ではアルコールを≧６０ｇおよび女性では≧４０ｇ消
費した日と定義した。６ヶ月目に得られたデータを下記の表６に記載する。ナルメフェン
またはプラセボで治療された患者の経時的なＨＤＤおよびＴＡＣの変化をさらに図１〜１
２に示す。
【０２０４】
【表７】
2018039810.tif 000009
【０２０５】
表６から、３つの試験全てにおいて、ベースライン時に高ＤＲＬを有する患者群では全
試験集団より、ＨＤＤおよびＴＡＣで測定したナルメフェンとプラセボとの差が顕著であ
ったことが分かる。
【０２０６】
表６から、３つの試験全てにおいて、ＥＲを除く患者群では全試験集団より、ＨＤＤお
よびＴＡＣで測定したナルメフェンとプラセボとの差が顕著であったことが分かる。
【０２０７】
最後に、表６から、３つの試験全てにおいて、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲ
Ｌを有する患者群では全試験集団より、ＨＤＤおよびＴＡＣで測定したナルメフェンとプ
ラセボとの差が顕著であったことが明確に分かる。
【図１ａ】
2018039810.tif 000011
【図１ｂ】
2018039810.tif 000012
【図２ａ】
2018039810.tif 000013
【図２ｂ】
2018039810.tif 000014
【図３ａ】
2018039810.tif 000015
【図３ｂ】
2018039810.tif 000016
【図４ａ】
2018039810.tif 000017
【図４ｂ】
2018039810.tif 000018
【図５ａ】
2018039810.tif 000019
【図５ｂ】
2018039810.tif 000020
【図６ａ】
2018039810.tif 000021
【図６ｂ】
2018039810.tif 000022
【図７ａ】
2018039810.tif 000023
【図７ｂ】
2018039810.tif 000024
【図８ａ】
2018039810.tif 000025
【図８ｂ】
2018039810.tif 000026
【図９ａ】
2018039810.tif 000027
【図９ｂ】
2018039810.tif 000028
【図１０ａ】
2018039810.tif 000029
【図１０ｂ】
2018039810.tif 000030
【図１１ａ】
2018039810.tif 000031
【図１１ｂ】
2018039810.tif 000032
【図１２ａ】
2018039810.tif 000033
【図１２ｂ】
2018039810.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月16日(2017.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記述された発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
最後に、表６から、３つの試験全てにおいて、ベースラインおよび無作為化時に高ＤＲ
Ｌを有する患者群では全試験集団より、ＨＤＤおよびＴＡＣで測定したナルメフェンとプ
ラセボとの差が顕著であったことが明確に分かる。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
アルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用されるナルメフェンであって、前
記使用において、以下の工程；
ａ）ｉ）高ＤＲＬを有するアルコール依存症患者、およびｉｉ）初期評価に続く観察期
間の後に高ＤＲＬを維持するアルコール依存症患者を識別する工程と、
ｂ）前記工程ａ）で識別された患者に治療有効量のナルメフェンを投与する工程であっ
て、前記ナルメフェンが必要に応じて、例えば、前記患者がアルコール飲酒リスクを認識
する各日に、好ましくは予想される飲酒時間の１〜２時間前に投与されるものとする工程
と、
を含むナルメフェン。
［２］
前記初期評価に続く観察期間が、１〜２週間、例えば約２週間である、請求項１に記載
のナルメフェン。
［３］
前記工程ａ）で識別された患者が、男性では純アルコール＞６０ｇ／日および女性では
＞４０ｇ／日の消費に対応するＤＲＬを有する、請求項１または２に記載のナルメフェン
。
［４］
前記工程ａ）ｉ）で識別された高ＤＲＬが、評価の直前の期間にわたる１日平均アルコ
ール消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価されたものであり、前記期間が１週
間以上、例えば２週間以上、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１ヶ月以上、
例えば２ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば４ヶ月以上、例えば５ヶ月以上、例えば６
ヶ月以上、例えば約１年である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［５］
前記工程ａ）ｉｉ）で維持されるＤＲＬが、前記観察期間にわたる１日平均アルコール
消費（単位：ｇ／日）を算出することにより評価される、請求項１〜４のいずれか一項に
記載のナルメフェン。
［６］
前記患者が、治療アドヒアランスの向上およびアルコール消費の低減に重点を置いたカ
ウンセリングを受ける、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［７］
前記カウンセリングがＢＲＥＮＤＡモデルにより行われる、請求項６に記載のナルメフ
ェン。
［８］
前記ナルメフェンが、６〜１２ヶ月、例えば６ヶ月の治療期間使用されるものとする、
請求項１〜７のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［９］
前記患者が１２才以上、例えば１４才以上、例えば１６才以上、例えば１８才以上であ
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［１０］
前記ナルメフェンの量が１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１
３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇ
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［１１］
前記ナルメフェンが、薬学的に許容される酸付加塩の形態で投与される、請求項１〜１
０のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［１２］
前記ナルメフェンが、塩酸塩二水和物の形態で投与される、請求項１１に記載のナルメ
フェン。
［１３］
前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で投与される、請求項１〜
１２のいずれか一項に記載のナルメフェン。
［１４］
前記ナルメフェンが、別の有効成分と組み合わせて投与される、請求項１〜１３のいず
れか一項に記載の方法。
【外国語明細書】
2018039810000001.pdf