(57)【要約】【課題】タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中で塩基性ナトリウム化合物と２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドとを反応させ、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させる工程を備えた、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と有機溶媒との混合溶媒中で塩基性ナトリウム化合物と２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドとを反応させ、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させる工程を備えた、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒が、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記親水性有機溶媒が、ケトン化合物及び炭素数１〜４のアルコール化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記親水性有機溶媒が、アセトン又はエタノールである、請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（１）：
【０００３】
【化１】
2018039756.tif 000002
【０００４】
で表される２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド（以下、「タゾバクタム」と称する場合もある）は、それ自体の抗菌活性が極めて弱く、単独では抗菌剤として使用されることはないが、細菌が産出する各種のβ−ラクタマーゼと不可逆的に結合してその活性を阻害する作用を有する。そのため、タゾバクタムは、通常、β−ラクタマーゼ阻害剤としてβ−ラクタマーゼに不活性化される既存の各種抗生剤と併用され、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても該各種抗生剤本来の抗菌作用を発揮させることができる有用な化合物である（非特許文献１参照）。タゾバクタムは、通常、そのナトリウム塩（ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド（以下、「タゾバクタムナトリウム」と称する場合もある）の形態で注射液若しくは点滴液として投与される。通常、タゾバクタムナトリウムは凍結乾燥品等の非晶状態の固形物として得られているが、このような固形物は極めて吸湿性が高く、保存安定性に劣っているため、その保存及び取扱いには細心の注意が必要である。
【０００５】
タゾバクタムナトリウムの結晶性を改良するため、タゾバクタムナトリウムを、水と有機溶媒であるアセトン又はエタノールとを特定の割合で混合した水性媒体中から特定の方法で結晶化することにより、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶（以下、「タゾバクタムナトリウム一水和物結晶」と称する場合もある）を製造する方法が提案されている（特許文献１参照）。この方法で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、吸湿性が改善され、タゾバクタムナトリウムに比して保存安定性に優れている。
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法では、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶を得るために、タゾバクタムナトリウムを含む希薄水溶液を、極めて高濃度の粘稠液になるまで濃縮する工程が必要である。タゾバクタムナトリウムは熱に対して不安定であるため、その濃縮工程は減圧下低温で行わなければならず、作業時間及びエネルギーコストの観点から工業的製造方法としては好ましいものではない。加えて、前記濃縮工程においては、当該水溶液がある程度濃縮されることで生じる粘稠状態の溶液から更に所定濃度となるまで水を除去することになるが、この過程で粘稠性を帯びた溶液は消失し難い多数の泡を積層的に形成してしまうため、温度又は減圧程度を微妙に調整して泡の形成を制御する必要がある。このような調整による制御は、工業的に行われる大量の水溶液の処理においては困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表平８−５０５６４５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】最新抗生物質要覧、第１０版、酒井克治著、第１１３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、タゾバクタム結晶及び塩基性ナトリウム化合物を水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させ、タゾバクタムナトリウム一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させることによって、濃縮工程を全く必要とせずにタゾバクタムナトリウム一水和物結晶が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
本発明は、下記に示すタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の製造方法を提供する。
項１．  水と有機溶媒との混合溶媒中で塩基性ナトリウム化合物と２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドとを反応させ、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させる工程を備えた、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法。
項２．  前記混合溶媒が、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である、上記項１に記載の製造方法。
項３．  前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、上記項１又は２に記載の製造方法。
項４．  前記親水性有機溶媒が、ケトン化合物及び炭素数１〜４のアルコール化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項３に記載の製造方法。
項５．  前記親水性有機溶媒が、アセトン又はエタノールである、上記項４に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法は、特別な濃縮工程を必要とせずに目的とするタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を得ることができる。よって、本発明の製造方法は、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的な大量製造に適した製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンである。
【図２】比較例１で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法は、水と有機溶媒との混合溶媒中で塩基性ナトリウム化合物と２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシドとを反応させ、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させる工程を備えていることを特徴とする。
【００１５】
本発明のタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の製造方法によれば、タゾバクタム結晶と塩基性ナトリウム化合物とを水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させ、タゾバクタムナトリウム一水和物の結晶を前記混合溶媒中で形成させることにより、濃縮工程を全く必要とせずにタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を製造することができる。
【００１６】
前記タゾバクタムは、従来公知の方法によって製造されたものを使用することができ、例えば、特開平１−２２４３７９号公報に記載の方法によって製造されたものを好適に使用することができる。
【００１７】
前記塩基性ナトリウム化合物としては、例えば、無水炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム一水和物、炭酸ナトリウム１０水和物等のナトリウムの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のナトリウムの炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等のナトリウムのカルボン酸塩；アスパラギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等のナトリウムのアミノ酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシド；水酸化ナトリウム等を挙げることができる。これらの中でも、ナトリウムの炭酸塩、ナトリウムの炭酸水素塩及びナトリウムのカルボン酸塩が好ましく、ナトリウムの炭酸塩及びナトリウムの炭酸水素塩がより好ましく、炭酸水素ナトリウム及び無水炭酸ナトリウムが特に好ましい。
【００１８】
これらの塩基性ナトリウム化合物は、１種単独で又は２種以上を混合して使用することができる。
【００１９】
これらの塩基性ナトリウム化合物の使用量は、タゾバクタム１当量に対して、通常０．８〜１．２当量、好ましくは０．９〜１．１当量、より好ましくは１当量である。
【００２０】
前記水と有機溶媒との混合溶媒は、少量の水を含む有機溶媒であり、具体的には、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である。生成するナトリウム塩の変換効率及び溶解度を勘案すると、有機溶媒１００容量部と水１〜５容量部との混合溶媒であることが好ましい。
【００２１】
前記有機溶媒としては、水と混和できる親水性有機溶媒であれば特に制限はなく、ケトン化合物もしくは炭素数１〜４のアルコール化合物が好ましい。ケトン化合物として、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等の炭素数３〜５のケトン化合物が挙げられ、特にアセトンが好ましい。炭素数１〜４のアルコール化合物としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の脂肪族アルコールが挙げられ、特にエタノールが好ましい。
【００２２】
前記水としては、蒸留水、イオン交換水、ＲＯ（逆浸透膜）水、純水等を使用することができる。
【００２３】
前記混合溶媒の使用量は特に制限されず、例えば、タゾバクタム１ｇに対して、１〜１００ｍｌ程度、好ましくは２〜１５ｍｌ程度の混合溶媒を使用することができる。
【００２４】
タゾバクタムに塩基性ナトリウム化合物を作用させるときの温度は、通常０〜６０℃程度、好ましくは１０〜４０℃程度である。温度を前記範囲内にすることにより、変換効率が向上して比較的短時間で結晶が得られ、さらに目的物の分解が起こらないことから結晶の収率及び純度の低下を防ぐことができる。
【００２５】
撹拌（反応）時間は、結晶化の進捗具合を勘案して適宜決めればよい。タゾバクタムと塩基性のナトリウム化合物を混合溶媒に投入してから通常１〜８０時間程度攪拌することで、目的とするタゾバクタムナトリウム一水和物の結晶を得ることができる。
【００２６】
なお、本発明の製造方法において、予め得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を種晶として添加する手段、又は混合溶媒を冷却する手段等を採用することも可能であるが、本発明においては特に必要ではない。
【００２７】
形成されたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、例えば、濾過、有機溶媒による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離手段に従って、混合物中から容易に単離することができる。洗浄に使用される有機溶媒は、前記混合溶媒の有機溶媒と同じものを用いることができる。減圧乾燥は、例えば、２５〜４０℃程度の温度で３０〜０．１ｋＰａ程度の減圧下に行うことができる。
【００２８】
本発明の製造方法によれば、タゾバクタムと塩基性ナトリウム化合物とを反応させた後、特に混合溶媒を濃縮する工程を必要とせずに目的の結晶を形成させることができる。
【００２９】
タゾバクタムは、水、ケトン化合物又は炭素数１〜４のアルコール化合物に対して、またタゾバクタムナトリウムはケトン化合物又は炭素数１〜４のアルコール化合物に対して不溶性である。一方、本発明の製造方法で使用する塩基性ナトリウム化合物は、本発明の製造方法で使用する混合溶媒に対して殆ど溶解しない。そのため、当該混合溶媒中でタゾバクタムと塩基性ナトリウム化合物は懸濁状態で撹拌される。
【００３０】
通常、基質と試薬とを作用（反応）させる場合には、少なくとも一方、好ましくは両方を溶液状態として行われる。両者が不溶な状態での反応は、全く進行しないか、進行したとしても非常に効率が悪いと考えられる。そのため、これまでタゾバクタムからタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を製造する際には、特許文献１の実施例にあるように、炭酸水素ナトリウムの水溶液を用いていた。  
【００３１】
しかしながら、本発明の製造方法において、使用する混合溶媒中懸濁状態で反応が進行し得ることは予想外の事実であった。
【００３２】
また、本発明の製造方法においては、混合溶媒中タゾバクタムと塩基性ナトリウム化合物との懸濁状態から、タゾバクタムと塩基性ナトリウム化合物とが反応して、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶が形成される。特許文献１の実施例１及び３のように（下記比較例１参照）、粘稠な均一のタゾバクタムナトリウム水溶液に貧溶媒（結晶化溶媒）としてアセトンを添加して希釈することで、溶液が濁り状態となり、結晶が徐々に形成されていくものとは明らかに異なる。
【００３３】
なお、本発明の製造方法で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、特許文献１に示されるそれの物性データと同じである。タゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、β−ラクタム抗生物質と併用してβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
５０ミリリットルのナス型フラスコに、タゾバクタム２．５０ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム０．７０ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）とを秤取り、これにアセトン３０ｍｌと蒸留水０．６ｍｌとの混合溶媒を加え、２０℃で３４時間攪拌した。結晶を濾取して少量のアセトンで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行って、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２．６２ｇ（収率９２．５％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶について、Ｘ線回折装置（株式会社リガク製Ultima IV）を用いてＸ線回折を行った。得られたＸ線回折パターンを図１に示す。
【００３６】
図１のＸ線回折パターンは、後記比較例１の文献既知のタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のそれ（図２）と一致した。
【００３７】
実施例２
５０ミリリットルのナス型フラスコに、タゾバクタム２．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム０．４４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）とを秤取り、これにアセトン３０ｍｌと蒸留水０．６ｍｌとの混合溶媒を加え、２０℃で１９時間攪拌した。結晶を濾取して少量のアセトンで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行い、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２．４ｇ（収率８５％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。
【００３８】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折データは、実施例１のそれと同じであった。
【００３９】
実施例３
５０ミリリットルのナス型フラスコに、タゾバクタム２．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム０．４４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）とを秤取り、これにエタノール３０ｍｌと蒸留水０．４５ｍｌとの混合溶媒を加え、２０℃で２４時間攪拌した。結晶を濾取して少量のエタノールで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行い、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２．６３ｇ（収率９３％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。
【００４０】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折データは、実施例１のそれと同じであった。
【００４１】
実施例４
５０ミリリットルのナス型フラスコに、タゾバクタム２．５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム０．６８ｇ（８．３ｍｍｏｌ）とを秤取り、これにアセトン３０ｍｌと蒸留水０．９ｍｌとの混合溶媒を加え、２０℃で７２時間攪拌した。結晶を濾取して少量のアセトンで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行い、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２．４８ｇ（収率８７．９％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。
【００４２】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折データは、実施例１のそれと同じであった。
【００４３】
実施例５〜８
実施例４の酢酸ナトリウムを表１に示すカルボン酸ナトリウムに変更した以外は実施例４と同様に行った。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2018039756.tif 000003
【００４５】
得られた各結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行ったところ、得られたＸ線回折データは、それぞれ実施例１のそれと同じであった。
【００４６】
比較例１
前述の特許文献１（特表平８−５０５６４５号公報）の実施例２に準じてタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の合成を行った。
【００４７】
具体的には、タゾバクタム結晶３０ｇを蒸留水４５ｍｌに加えて懸濁した。懸濁液に１Ｎに調製した重曹水約１００ｍｌを加え、ｐＨを４．５にした。  得られたタゾバクタムナトリウム水溶液約１５０ｍｌを減圧（１５ｈＰａ以下）下で３０℃を超えないように濃縮した。得られた極めて粘稠な濃縮物にアセトンを３５０ｍｌ加えて溶液とした後、２０℃で２０時間撹拌した。生成した析出物のスラリーを濾過し、結晶を濾取して少量のアセトンで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行い、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２８ｇ（収率８３％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。得られたＸ線回折パターンを図２に示す。
【００４８】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンは、特許文献１のそれと一致した。
【図１】
2018039756.tif 000004
【図２】
2018039756.tif 000005