(57)【要約】      （修正有）【課題】筋ジストロフィーをはじめとする、α７β１インテグリンの減少に関連する症状を治療する方法の提供。【解決手段】α７β１インテグリン調節因子の有効量を、筋ジストロフィーを有する被験体に投与することを含み、α７β１インテグリン調節因子により、α７β１インテグリン発現または活性を、治療前のα７β１インテグリン発現または活性と比べて増加することにより、筋ジストロフィーを有する被験体を治療するものである。また、被験体において筋再生、修復、または維持を促進する方法、および、開示のα７β１インテグリン調節因子を用いて、α７β１インテグリン発現を促進する方法を開示する。被験体における筋損傷または傷害を予見的に防止または減少する方法も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋ジストロフィーを有する被験体を治療する方法であって、
α７β１インテグリン調節因子の有効量を、筋ジストロフィーを有する被験体に投与す
ることを含み、
前記α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールアミン、デフェ
ロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オン、Ｎ０３２
−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４
−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、および以
下の式、すなわち、
【化１】
2018197252.tif 000119
；または
2018197252.tif 000120
から選択した式を有する薬剤で構成され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、置換Ｃ１−１０アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アシルＣ１−１０アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルＣ１−１０アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール
、Ｃ６−１５アリールオキシ、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、Ｃ６−１５アリールチオ
、置換Ｃ６−１５アリールチオ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエス
テル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換
Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロア
ルキル）オキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チ
オ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、
Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘ
テロアリールチオ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ
２−１０置換ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロ
シクリルオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、
イミノ、オキソ、スルホニル、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、
置換Ｃ１−１０アルキルチオ、またはチオカルボニルから選択され；または
２つのＲ１置換基は、おのおのが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、また
は置換した Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される環を形成してもよく；
２つのＲ２置換基は、おのおのが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、また
は置換したＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される環を形成してもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素、または硫黄か
ら選択することができ；および
ｎはゼロ、１、２、３、４、または５とすることができ；または
これらの化合物の組み合わせであって、
前記α７β１インテグリン調節因子により、α７β１インテグリンの発現または活性を
、治療前のα７β１インテグリンの発現または活性と比較して増加させることによって、
筋ジストロフィーを有する被験体を治療することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記α７β１インテグリン調節因子は、化合物＃１００１、化合物＃１００２、化合物
＃１００３、すなわち、
【化２】
2018197252.tif 000121
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記α７β１インテグリン調節因子は、以下の式、すなわち
【化３】
2018197252.tif 000122
から選択される式を有し、
式中、Ｙ１は、酸素、硫黄、またはＮＲｂから選択することができ、ここで、Ｒｂは、水
素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシク
リルから選択することができ；および
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、置換
Ｃ１−１０アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アシルＣ１−１０アルキ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルＣ１−１０アルキル、
アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノ
スルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール、Ｃ６−１５アリールオキシ
、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、Ｃ６−１５アリールチオ、置換Ｃ６−１５アリールチ
オ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエステル）アミノ、（カルボキシ
エステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、（
Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、（Ｃ３−８
シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオ
キシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、置換Ｃ１
−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル
、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ２−１０
ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、イミノ、オキソ、スルホニル
、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、置換Ｃ１−１０アルキルチオ
、またはチオカルボニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記α７β１インテグリン調節因子は、次式：
【化４】
2018197252.tif 000123
を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ
）ＮＭｅ２、またはＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３から選択され；
Ｒ１’は、ＮＨ２またはＮ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］２から選択され；
Ｒ２は、Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］２から選択され；および
Ｙ１は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、およびＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（
ＯＨ）２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化５】
2018197252.tif 000124
である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記α７β１インテグリン調節因子は、次式：
【化６】
2018197252.tif 000125
を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）Ｏ
ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）Ｏ
ｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（
Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ
（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［ＣＨ２
ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ
）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐ
ＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）
０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ
３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（
ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）
０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ
）ｐＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）０−
５ＣＨ３］２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［（ＣＨ
２）０−５ＣＨ３］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＨ、Ｃ（
Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｐｈ）ｐ
ＣＨ２ＳＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＭｅ、Ｃ
（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（
Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＨ
、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３
］２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）０−
５ＣＨ３］２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ
）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）
０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐ
ｈ）ｐＣＨ２ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＭｅ、ま
たはＣ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］（Ｐｈ）ｐＣＨ２ＳＭｅから選択され；
Ｒ２は、（ＣＨ２）０−５ＣＨ３から選択され；および
Ｙ１は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、またはＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（
ＯＨ）２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化７】
2018197252.tif 000126
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記α７β１インテグリン調節因子は、次式：
【化８】
2018197252.tif 000127
を有し、
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｐ−Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｐ−Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｐ
ｈ−ｐ−Ｆ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｐ−Ｉ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｐ−ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−
ｍ−Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｍ−Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｍ−Ｆ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｍ−
Ｉ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｍ−ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｏ−Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｏ−Ｃ
ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｏ−Ｆ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｏ−Ｉ、Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−ｏ−ＣＦ３、
または（ＣＨ２）０−５ＣＨ３から選択され；および
Ｒ６は、Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）−３−ブロモ−５−ピリジル、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）−３−ブロモ−５−ピリジル、Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−３−
ブロモ−５−ピリジル、Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−３−フルオロ−５−ピ
リジル、Ｎ［ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］Ｃ（Ｏ）−３−フルオロ−５−ピリジル、ま
たはＮＨＣ（Ｏ）−３−フルオロ−５−ピリジルから選択される、請求項１に記載の方法
。
【請求項９】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化９】
2018197252.tif 000128
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記α７β１インテグリン調節因子は、次式：
【化１０】
2018197252.tif 000129
を有し、
式中：
Ｒ１は、水素および（ＣＨ２）０−５ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、ＯＭｅ、ＳＨ、ＳＭｅ、ＮＨ２、Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］２、ＯＨ、Ｏ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、またはＯＣ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択さ
れ；
Ｒ２’は、ＮＯ２であり；および
任意の環Ａは、もし存在する場合は、フェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化１１】
2018197252.tif 000130
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記α７β１インテグリン調節因子は、次式：
【化１２】
2018197252.tif 000131
を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３、ＯＣ（Ｏ）ＮＭｅ２、Ｓ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ［（ＣＨ
２）０−５ＣＨ３］２、ＯＣＦ３、またはＣＦ３から選択され；
Ｙ１は、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択され；および
Ｙ２は、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択される、請求項
１に記載の方法。
【請求項１３】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化１３】
2018197252.tif 000132
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記α７β１インテグリン調節因子は、２６９番１の１つ以上の化合物から選択される
、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化１４−１】
2018197252.tif 000133
【化１４−２】
2018197252.tif 000134
【化１４−３】
2018197252.tif 000135
【化１４−４】
2018197252.tif 000136
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記筋ジストロフィーは、メロシン欠損型先天性１Ａ型（ＭＤＣ１Ａ）、メロシン欠損
型先天性筋ジストロフィー１Ｄ型（ＭＤＣ１Ｄ）、肢体型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）
、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭ
Ｄ）または顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＨＭＤ）である、請求項１に記載の方法
。
【請求項１７】
前記筋ジストロフィーは、ＤＭＤ、ＭＤＣ１Ａ、またはＦＣＭＤである、請求項１６に
記載の方法。
【請求項１８】
前記筋ジストロフィーはＤＭＤである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤とともに投与される、請求項１に
記載の方法。
【請求項２０】
前記付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因子、サテライト細胞、幹細
胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因子である、請求項１９に記
載の方法。
【請求項２１】
前記付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−１１１、ラミニン−１１１
フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである、請求項２０に記載の方法
。
【請求項２２】
筋ジストロフィーを有する被験体を選択することをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２３】
前記筋ジストロフィーを有する被験体を選択することは、前記α７β１インテグリン調
節因子の有効量を被験体に投与する前に筋ジストロフィーを有する被験体を診断すること
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
被験体において筋の再生、修復、または維持を促進する方法であって、
α７β１インテグリン調節因子の有効量を、筋の再生、修復、または維持を必要とする
患者に投与することを含み、
前記α７β１インテグリン調節因子は、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のものか
、またはそれらの組み合わせであり、
前記α７β１インテグリン調節因子は、被験体におけるα７β１インテグリンの発現ま
たは活性を、治療前のα７β１インテグリンの発現または活性と比較して増加させること
により、被験体において筋の再生、修復、または維持を促進する、方法。
【請求項２５】
前記α７β１インテグリン調節因子は、被験体が筋損傷または疾患を発症する前に投与
される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法は、被験体における筋肉維持を促進する方法である、請求項２４に記載の方法
。
【請求項２７】
前記α７β１インテグリン調節因子は、被験体が運動する前に投与される、請求項２６
に記載の方法。
【請求項２８】
前記α７β１インテグリン調節因子は、筋疾患または損傷に罹患するリスクのある被験
体に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
筋の再生、修復、または維持を促進する必要のある被験体を選択することをさらに含む
、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記筋の再生、修復、または維持を促進する必要のある被験体を選択することは、前記
α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に投与する前に、筋再生障害を特徴とす
る症状のある被験体を診断することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記筋の再生、修復、または維持を促進する必要のある被験体を選択することは、前記
α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に投与する前に、α７β１インテグリン
の成分生成障害を特徴とする症状のある被験体を診断することを含む、請求項２９に記載
の方法。
【請求項３２】
前記α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤とともに投与される、請求項２４
に記載の方法。
【請求項３３】
前記付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因子、サテライト細胞、幹細
胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因子である、請求項３２に記
載の方法。
【請求項３４】
前記付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−１１１、ラミニン−１１１
フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである、請求項３３に記載の方法
。
【請求項３５】
被験体における筋傷害または損傷を予見的に防止または抑制する方法であって、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のα７β１インテグリン調節因子またはそれらの
組み合わせの有効量を投与することを含み、
前記α７β１インテグリン調節因子により、α７β１インテグリンの発現または活性を、
治療前のα７β１インテグリンの発現または活性と比較して増加させることにより、被験
体における筋傷害または損傷を予見的に防止または抑制する、方法。
【請求項３６】
前記被験体は筋傷害または損傷を発症するリスクがある、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤とともに投与される、請求項３５
に記載の方法。
【請求項３８】
前記付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因子、サテライト細胞、幹細
胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因子である、請求項３６に記
載の方法。
【請求項３９】
前記付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−１１１、ラミニン−１１１
フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである、請求項３７に記載の方法
。
【請求項４０】
α７β１インテグリンの発現を促進する方法であって、
細胞をα７β１インテグリン調節因子の有効量と接触させることを含み、
前記α７β１インテグリン調節因子は請求項１〜１５のいずれか一項に記載のものか、
またはそれらの組み合わせであり、治療後の細胞におけるα７β１インテグリンの発現を
未治療の細胞におけるα７β１インテグリンの発現と比較して増加させることにより、α
７β１インテグリンの発現を促進する、方法。
【請求項４１】
前記細胞は筋細胞である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記筋細胞は哺乳動物に存在し、前記細胞を薬剤に接触させることは、当該薬剤を当該
哺乳動物に投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は筋ジストロフィーの分野に関し、特に、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、福
山型先天性筋ジストロフィー、またはメロシン欠損型先天性筋ジストロフィー１Ａ型また
は１Ｄ型を治療する組成物および方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１２年９月１０日付で出願された米国仮出願第６１／６９９，１８９号
、２０１３年３月１５日付で出願された出願の米国仮出願第６１／７９８，４７９号、お
よび２０１３年３月１５日付で出願された出願の米国出願第１３／８４２，７８１号から
の優先権を主張するものであり、各出願はその全体を本明細書において参照により援用す
る。
【０００３】
［政府支援への謝辞］
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された助成金（Ｒ４３  ＡＲ０６００３
０、Ｒ２１  ＮＳ０５８４２９−０１、およびＲ２１  ＡＲ０６０７６９）の下に、政府
援助によって成されたものである。政府は、本発明において、所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
α７インテグリン遺伝子における変異は、ヒトの先天性ミオパチーの原因となる。α７
β１インテグリンは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、福山型先天性筋ジス
トロフィー（ＦＣＭＤ）、またはメロシン欠損型先天性筋ジストロフィー１Ａ型（ＭＤＣ
１Ａ）等の様々なタイプの筋ジストロフィー等をはじめとする種々の遺伝的筋疾患におけ
る筋疾患進行の主要な修飾因子でもある。しかしながら、筋ジストロフィー（例えば、Ｄ
ＭＤ、ＦＣＭＤおよび／またはＭＤＣ１Ａ）における修飾因子としての役割をはじめとす
るα７インテグリン遺伝子の転写調節についてはほとんど理解されていない。
【０００５】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、Ｘ染色体性疾病であり、筋ジストロフ
ィーの最も一般的な病態である。ＤＭＤは、男児出生３,５００人に１人の割合で発症し
、患者は慢性の筋変性および筋衰弱を起こす。臨床症状が最初に見られるのは２歳〜５歳
であり、患者が１０歳代になるまでに独立歩行能力は失われる。一般に、３０歳前に心肺
不全で死亡する。
【０００６】
福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）およびＭＤＣ１Ａは、遺伝性の神経筋傷害
である先天性筋ジストロフィーである。ＭＤＣ１Ａは、出生時または幼年期の筋衰弱を特
徴とする。罹患した幼児は、筋緊張低下がみられ、ほとんど動かなくなる。その子どもの
生活の質および寿命は、進行性筋消耗、呼吸困難、脊髄性固縮により冒される。ＭＤＣ１
Ａは、最も一般的かつ重症な先天性筋ジストロフィーであり、ＣＭＤと診断された全ケー
スのうちの３０％〜４０％を占める。ＭＤＣ１Ａは、先天性筋緊張低下症、明らかな関節
拘縮、および独立歩行能力の欠如を特徴とする。呼吸器系障害が生じると、経管栄養チュ
ーブ挿入および陽圧換気が必要となることが多い。ＭＤＣ１Ａに苦しむ患者は１０歳以前
に死亡することが多い。ＦＣＭＤは、ヒト染色体９ｑ３１に位置するフクチン遺伝子の突
然変異を原因とするものである。本疾患は、条染色体劣性遺伝の疾患である。ＦＣＭＤは
肢体型筋ジストロフィーの一種である。今のところ、ＤＭＤ、ＦＣＭＡ、またはＭＤＣ１
Ａに治療法はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
筋ジストロフィーは、多様な遺伝性の神経筋疾患群であり、一次または二次の骨格筋の
関与を特徴とする一群の壊滅的な神経筋疾病群を代表するものである。現在、それらの疾
病に対する治療法はない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において、α７β１インテグリン発現調節因子（modulatory agent）、および
それを用いて、例えば筋ジストロフィー等の、α７インテグリン発現障害に関連する症状
を治療する方法を開示する。一実施形態において、筋ジストロフィーを有する被験体を治
療する方法を開示する。本方法は、筋ジストロフィーを有する被験体にα７β１インテグ
リン調節因子の有効量を投与することを含み、α７β１インテグリン調節因子は、シクロ
ピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレス
タン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物Ｉ
Ｄ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６
９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８
０−０５７３、または本明細書において記載した化合物、例えば表１０、表１１、表６（
２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別
紙Ｉ参照、参照によりその全体を本明細書に援用する）、表７（２０１３年３月１５日に
出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照、参照により
その全体を本明細書に援用する）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、または
その組み合わせであり、α７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリンの発現
または活性を、未治療のα７β１インテグリン発現または活性と比較して増加させること
により、筋ジストロフィー（例えば、ＭＤＣ１Ａ、ＭＤＣ１Ｄ、ＬＧＭＤ、ＤＭＤ、ＦＣ
ＭＤ、またはＦＨＭＤ）を有する被験体を治療するものである。
【０００９】
また、被験体において、筋再生、修復、または維持を促進する方法も開示する。いくつ
かの実施形態において、本方法は、α７β１インテグリン調節因子の有効量を、筋の再生
、修復、または維持を必要とする患者に投与することを含み、α７β１インテグリン調節
因子は、シクロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル
；５α−コレスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１０
０２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−０
０７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−０
０７３、１０８０−０５７３、本明細書において規定した化合物、例えば、表１０、表１
１、表６（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国
仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３において規定した
化合物、またはその組み合わせを含み、α７β１インテグリン調節因子によりα７β１イ
ンテグリン発現または活性を、未治療のα７β１インテグリン発現または活性と比較して
増加させることにより、被験体において、筋再生、修復、または維持を促進する。
【００１０】
特定の実施形態において、本開示は、被験体における筋再生を増加する方法を提供する
。例えば、高齢被験体、筋疾患のある被験体、および、運動が原因の損傷等活動誘発性損
傷を含む筋損傷のある被験体にとって、本実施形態は有効である。
【００１１】
本開示の方法の他の実施形態において、α７β１インテグリン調節因子を予防的に投与
して、筋損傷または傷害（例えば、活動または運動誘発性傷害）を防止または抑制する。
例えば、筋損傷、傷害、または疾患を軽減または改善することを目的として、老齢の被験
体、筋損傷を受けやすい被験体、または、例えば運動選手等の筋傷害のリスクのある被験
体を治療してもよい。
【００１２】
α７β１インテグリン発現を促進する方法をさらに開示する。いくつかの実施形態にお
いて、本方法は、細胞をα７β１インテグリン調節因子の有効量と接触させることを含み
、α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールアミン、デフェロキ
サミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃
１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６
６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６
６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、本明細書において規定した化
合物、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書
の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照
）、表１３において規定した化合物、またはその組み合わせを含み、α７β１インテグリ
ンの発現または活性を、未治療のα７β１インテグリン発現または活性と比較して増加さ
せることにより、α７β１インテグリンの発現を促進する。
【００１３】
本開示の方法は、α７β１インテグリン調節因子を、１つ以上の付加的な薬理学的物質
、例えば治療剤等とともに投与することを含む。いくつかの態様において、付加的な治療
剤はα７β１インテグリン調節因子の治療効果を促進する。さらなる態様において、治療
剤は、治療中の症状に対する治療的有用性を独立して提供する。種々の例において、付加
的な治療剤は、細胞外マトリックスの一成分、例えば、インテグリン、ジストロフィン、
ユートロフィン、または成長因子等である。さらなる例において、治療剤は、細胞外マト
リックスの形成または維持を促進する物質の発現を減少または促進する。いくつかの例で
は、治療剤は、付加的なα７β１インテグリン調節因子、例えばラミニン−１１１、ラミ
ニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログ等である。
【００１４】
いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子を、治療対象の被験体の特定の部位
に適用する。例えば、α７β１インテグリン調節因子は、治療対象の特定部位、例えば筋
肉等に注射してもよい。さらなる例において、α７β１インテグリン調節因子の投与は、
被験体の複数の部位に分散するように、例えば全身投与または局所投与等を行う。
【００１５】
α７β１インテグリン調節因子は任意の適切な方法によって投与可能であり、その方法
としては、局所投与、非経口投与（静脈投与または腹腔内投与）、または経口投与等があ
る。特定の例において、α７β１インテグリン調節因子を、腹部注射（stomach injectio
n）または腹膜注射等の非経口投与等により、全身投与する。
【００１６】
本開示の方法を、包括的に、筋再生について説明したが、本開示の方法を用いて、その
他の組織および臓器の修復の促進、維持、または損傷予防をすることができる。例えば、
本開示の方法を用いて、脳機能、平滑筋、心筋等の障害または異常等、骨格筋以外の細胞
または組織への作用（effects）に起因する筋ジストロフィーの症状を治療することがで
きる。
【００１７】
本開示についての上記の特徴点およびその他の特徴点は、添付の図面を参照して行う以
下の発明の詳細な説明によりさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１Ａは、α７β１ｇａｌ＋／−筋芽細胞は、筋管細胞に分化する際に増加するβ−ガラクトシダーゼを発現することを示すＸ−ｇａｌ染色の２つのデジタル画像である。図１Ｂは、０時間〜７２時間の差異を設けて行ったα７βｇａｌ＋／−筋芽細胞のウェスタン分析のデジタル画像であり、α７インテグリンおよびβ−ガラクトシダーゼの両方において対応する増加を示す。ローディング・コントロールとしてα−チューブリンを用いた。
【図２】図２Ａ〜図２Ｄは、ラミニン−１１１により、マウスにおけるα７インテグリンレベルが増加することを実証する図。（図２Ａ）ウェスタンブロッティング法により、ラミニン−１１１治療後の筋芽細胞においてα７Ｂインテグリンレベルが増加したことがわかる。ローディング・コントロールとしてＣｏｘ−１を用いた。（図２Ｂ）定量化により、ラミニン−１１１治療後のＣ２Ｃ１２筋芽細胞においてα７Ｂインテグリンが２倍に増加したことがわかる。（図２Ｃ）ウェスタンブロッティング法により、ラミニン−１１１治療後のＤＭＤ筋芽細胞においてα７Ｂインテグリンがコントロールと比較して増加したことが分かる。ローディング・コントロールとしてＣｏｘ−１を用いた。（図２Ｄ）定量化により、ラミニン−１１１治療後のＤＭＤ筋芽細胞においてα７Ｂインテグリンが２倍増加したことがわかる。
【図３】図３Ａ〜図３Ｃは、ラミニン−１１１を筋肉内注射することにより、ｍｄｘマウスにおける筋疾患を防止することを実証する図。（図３Ａ）コントロールのＴＡ筋およびラミニン−１１１治療後のマウスの免疫蛍光により、ＬＡＭ−１１１またはＰＢＳ治療後のｍｄｘ筋においてジストロフィンが存在しないことを確認した。ラミニン−１１１は、野生型またはＰＢＳ接種したｍｄｘ筋には存在しなかったが、ラミニン−１１１接種したｍｄｘ筋の細胞外マトリックスにおいて検出された。スケールバー＝１０μｍ。（図３Ｂ）エバンスブルー色素（ＥＢＤ）吸収により、ラミニン−１１１接種したｍｄｘ筋におけるＥＢＤ吸収がコントロールと比較して減少していることを示す。スケールバー＝１０μｍ。Ｈ＆Ｅ染色により、ラミニン−１１１治療後のｍｄｘ筋は、コントロールと比較して、中央に核のある筋線維および単核細胞浸潤をほとんど含まないことがわかる。（図３Ｃ）定量化により、野生型およびラミニン−１１１治療後のｍｄｘ筋に含まれるＥＢＤ陽性線維および中央に核のある筋線維は、コントロールと比較して有意に少なかったことがわかる。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００１、ｎ＝５マウス／群。
【図４】図４Ａ〜図４Ｂは、バルプロ酸により筋細胞におけるα７インテグリン発現が増加することを実証する。（図４Ａ）α７βｇａｌ＋／−筋管を用いた、バルプロ酸についての用量反応曲線（dose response curve）を示す図。（図４Ｂ）バルプロ酸によりＣ２Ｃ１２筋管におけるα７インテグリンタンパク質が増加する。
【図５】図５は、シクロピロックス、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルの化学構造を示す図。
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは、α７βｇａｌ＋／−筋管およびＦＤＧアッセイを用いた、シクロピロックス、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルについての用量反応曲線を示す図。
【図７】図７は、鉄キレート剤２，２−ジピリジルおよびデフェロキサミンによりＤＭＤ筋管におけるα７タンパク質が増加することを示す図。２，２−ジピリジルまたはデフェロキサミンいずれかで治療後のＤＭＤ筋管では、ウェスタン分析によりわかるように、αインテグリンタンパク質の増加を示した。Ｎ＝３複製、＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５。
【図８】図８は、コレスタンにより、マウスおよびＤＭＤ筋細胞においてα７インテグリンプロモーター作用が増加することを示す図。α７βｇａｌ＋／−筋管においてレスタンを使用することにより典型的な容量反応が得られた。コレスタンを用いたＭＤ筋管を治療した結果、コントロールと比較してα７インテグリンタンパク質が増加した。
【図９】図９は、化合物１００１、１００２、および１００３によるα７インテグリンプロモーター作用の活性化を示す図。α７βｇａｌ＋／−筋管を用いた化合物１００１、１００２、および１００３について、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図１０】図１０は、化合物１００２および１００３のアナログについての例示的な合成経路を示す図。
【図１１】図１１は、α７インテグリンの強化が治療に役立つ筋ジストロフィーの２つの例を示す概略図。ＤＭＤにおけるジストロフィンの欠如（Ａ）またはＭＤＣ１Ｄにおけるαジストログリカンのグリコシル化（Ｂ）は、膜統合性欠陥および筋鞘剥離の原因となる。α７β１インテグリンの強化により、膜統合性が向上し、筋鞘剥離が最小限に抑えられ、ＤＭＤ（Ｂ）およびＭＤＣ１Ｄ（Ｄ）における疾病の進行が緩和される。
【図１２】図１２Ａ〜図１２Ｄは、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）分析による散布図であり、１００ｎＭのＬＡＭ−１１１および蛍光β−ｇａｌ基質でα７β１−ｇａｌ＋／−筋管を２４時間治療した結果、α７インテグリン発現がＰＢＳ治療と比べて増加したことを示す。ＰＢＳで２４時間治療したα７β１−ｇａｌ＋／−筋管のＦＡＣＳ（Ａ）、ＰＢＳとそれに続く蛍光β−ｇａｌ基質ＦＤＧ（分子プローブ）（Ｂ）、および１００ｎＭのＬＡＭ−１１１とそれに続くＦＤＧ（Ｃ）。（Ｄ）ＰＢＳ（赤）、ＰＢＳ＋ＦＤＧ（青）、およびＬＡＭ−１１１＋ＦＤＧ（緑）で治療後のα７βｇａｌ＋／−筋管の蛍光ピーク。各試料は、ベックマン・コールターＸＬ／ＭＣＩフローサイトメーターで実行し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析した。Ｘ軸：ＦＩＴＣ蛍光（Ａ−Ｃ）；Ｙ軸：細胞数、（Ｄ）；Ｙ軸：最大蛍光％。
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｄは、Ｃ２Ｃ１２（Ａ、Ｂ）およびＤＭＤ（Ｃ、Ｄ）筋芽細胞からのタンパク質抽出物を、まず、ＰＢＳまたは１００ｎＭのＬＡＭ−１１１で治療し、その後α７ＢインテグリンおよびＣｏｘ−１ローディング標準についてウェスタン分析した、ウェスタン研究を示す図である。＊＝ｐ＜０．０５。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｕは、野生型（Ａ〜Ｇ）、ＰＢＳ治療後のｍｄｘマウス（Ｈ〜Ｎ）、およびＬＡＭ−１１１治療後のｍｄｘマウス（Ｏ〜Ｕ）からのＴＡ筋断面のデジタル画像である。ジストロフィン（Ａ、Ｈ、Ｏ）、ＬＡＭ−１１１（Ｂ、Ｉ、Ｐ）、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｃ、Ｊ、Ｑ）、エバンスブルー色素吸収（Ｄ、Ｋ、Ｒ）、α７インテグリン（Ｅ、Ｌ、Ｓ）、ユートロフィン（Ｆ、Ｍ、Ｔ）、およびα−ブンガロトキシン（Ｇ、Ｎ、Ｕ）の検出。図１４Ｖ〜図１４Ｗは、野生型（黒抜き）、ＰＢＳ治療後のｍｄｘ（白抜き）およびＬＡＭ−１１１治療後（灰棒）のｍｄｘマウスのＴＡ筋におけるエバンスブルー色素（ＥＢＤ）陽性筋線維（パネルＶ）の率および中心核（ＣＬＮ）の率（パネルＷ）を示す図。ｎ＝５マウス／１群、１動物当たり１０００線維をカウントした。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図１５】図１５Ａ〜図１５Ｄに、免疫ブロット検出および骨格筋タンパク質を定量化した結果を示す。ＴＡ筋にＰＢＳまたはＬＡＭ−１１１を一回筋肉内注射した４週後、ＴＡ筋をウェスタン分析（Ａ）し、その後、α７Ａ（Ｂ）、α７Ｂ（Ｃ）、およびユートロフィン（Ｄ）の濃度測定（デンシトメトリー）を行った。濃度測定地をＣｏｘ−１標準に正規化した。＊＝ｐ＜０．０５．
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｋは、ｍｄｘ骨格筋および心筋の全体にわたるＬＡＭ−１１１分散（distributes）の腹腔内送達を示すデジタル画像である。野生型（Ａ、Ｄ、Ｇ）、ＰＢＳ治療後のｍｄｘ（Ｂ、Ｅ、Ｈ、Ｊ）、およびＬＡＭ−１１１治療後のｍｄｘマウス（Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ）の心臓（Ａ、Ｂ、Ｃ）、隔膜（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ）、および腓腹（Ｇ、Ｈ、Ｉ）における免疫蛍光検出。図１６Ａ〜図１６Ｃ：１００倍、図１６Ｄ〜図１６Ｉ：６３倍。
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｃは、ＬＡＭ−１１１の腹腔内送達語の血液化学を示す３つの棒グラフを含む。野生型（黒抜き）、ＰＢＳ治療後のｍｄｘマウス（白抜き）、およびＬＡＭ−１１１治療後のｍｄｘマウス（灰色抜き）における血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）活性（図１７Ａ）、クレアチン（図１７Ｂ）、および血液尿素窒素（ＢＵＮ）（図１７Ｃ）。ｎ＝５マウス／群、＊＝ｐ＜０．０５（５９）。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｃは、ＬＡＭ−１１１による予備治療によりｍｄｘＴＡの離心運動損傷が防止されることを示す図である。ＰＢＳ（図１８Ａ）またはＬＡＭ−１１１（図１８Ｂ）で予備治療し、４週後に下り勾配トレッドミルで運動させたｍｄｘマウスのＴＡにおけるエバンスブルー色素吸収。ＰＢＳまたはＬＡＭ−１１１で予備治療し、安静を維持するかまたは2週後に下り勾配トレッドミルで運動させた（図１８Ｃ）ｍｄｘマウスのＴＡにおけるエバンスブルー色素吸収率。ｎ＝４マウス／群。スケールバー＝２００μｍ。＊＊＝ｐ＜０．００１（５９）。
【図１９】図１９は、ＭＤＣ１ＡについてのｄｙＷマウスモデルにおける筋疾患がＬＡＭ−１１１により寛解することを示す図。ＷＴ、ＰＢＳ治療したｄｙＷ、およびＬＡ−１１1治療したｄｙWマウスの骨格細胞ＬＡＭ−１１１（上図）およびＨ＆Ｅ染色（下図）の免疫蛍光検出。動物に、１ｍｇ／ｋｇのＬＡＭ−１１１を、生後１０日を最初に１週間に２回腹腔内注射し、７週齢で組織を培養した。スケールバー２０μＭ。
【図２０】図２０Ａ〜図２０Ｃに、ＬＡＭ−１１１の全身投与により、ｄｙＷ骨格筋の筋病理学が減少することを示す。ｄｙＷマウスにＬＡＭ−１１１を複数回全身投与した結果、中心核のある筋線維率が減少（図２０Ａ）、エバンスブルー色素陽性筋線維率が減少（図２０Ｂ）、およびＴＵＮＥＬ陽性筋線維率が減少（図２０Ｃ）した。ＰＢＳ治療したｄｙＷ（黒抜き）、ＬＡＭ−１１１治療したｄｙＷ（灰色抜き）、およびＷＴ（白抜き）マウス。動物に、１ｍｇ／ｋｇのＬＡＭ−１１１を、生後１０日を最初に１週間に２回腹腔内注射した。７週齢で組織を培養した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．００１。
【図２１】図２１は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２２】図２２は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２３】図２３は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２４】図２４は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２５】図２５は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２６】図２６は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２７】図２７は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２８】図２８は、本開示のアナログのα７インテグリンプロモーター作用に対する効果を示す用量反応グラフである。α７βｇａｌ＋／−筋線維を用いた特定のアナログについて、薬物用量に対してレポーター活性が倍増することを示す典型的な用量反応曲線が得られた。
【図２９Ａ】図２９Ａは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｃ】図２９Ｃは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｄ】図２９Ｄは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｅ】図２９Ｅは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｆ】図２９Ｆは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｇ】図２９Ｇは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図２９Ｈ】図２９Ｈは、表１１に示す化合物の合成を示す図。
【図３０】図３０は、ＤＭＳＯコントロール、１０μＭのＭＬＳ０００６８３２３２−０１（ＩＥＤ−２３２）、１０μＭのＭＬＳ００１１６５９３７−０１（ＩＥＤ−９３７）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）コントロール、またはＨＰＢＣＤ中の１２μＭのＳＵ９５１６を用いて２４時間治療したＣ２Ｃ１２筋芽細胞および筋管におけるＩｔｇａ７、Ｉｔｇｂ１、およびＬａｍａ２転写物レベルの評価に用いた定量的リアルタイムＰＣＲ結果を示すデジタル画像である。＊は、相対転写レベルにおける有意差を示し、＊＊ｐ値＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【図３１】図３１は、ＤＭＳＯコントロール、１０μＭのＭＬＳ０００６８３２３２−０１（ＩＥＤ−２３２）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）コントロール、またはＨＰＢＣＤ中の１２μＭのＳＵ９５１６で４８時間治療したＣ２Ｃ１２筋管におけるα７インテグリンおよびＧＡＰＤＨタンパク質レベルのウェスタンブロットおよび定量分析のデジタル画像である。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて各帯域を定量化し、その後、ＧＡＰＤＨタンパク質レベルに対するαインテグリンタンパク質レベルとしてグラフ化した。＊は、相対タンパク質レベルにおける有意差を示し、＊＊ｐ＜０．０１である。
【図３２】図３２は、本開示のα７β１インテグリン調製因子の特定の実施形態を用いたスクリーニング（screen）から得た結果（薬剤の種々の濃度における対ＤＭＳＯ蛍光）の画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．いくつかの実施形態の概要
本明細書において、α７β１インテグリン発現調節因子、およびそれを用いて、例えば
筋ジストロフィー等の、α７β１インテグリン発現障害に関連する症状を治療する方法を
開示する。本開示は、米国仮特許出願第６１／５３３，０５９号に開示された内容に関連
し、その全体を参照により本明細書において援用する。さらに、本開示の各化合物は、米
国仮特許出願第６１／７９８，４７９号明細書の別紙Ｉ（表６）および別紙ＩＩ（表７）
において特定されたものとしてもよく、当該表に記載される特徴を有していてもよい。記
載の各特徴は、本願発明の根底にある記述的課題の解決に貢献するものとみなされる。記
載の各特徴として、例えば、筋ジストロフィーを有する患者を治療するのに適したα７β
１インテグリン調節的活性、α７β１インテグリン発現の促進、被験体における筋傷害ま
たは損傷の防止または抑制、被験体における筋再生の促進または維持、およびその組み合
わせ等が挙げられる。
【００２０】
一実施形態において、筋ジストロフィーを有する被験体を治療する方法を開示する。本
方法は、筋ジストロフィーを有する被験体にα７β１インテグリン調節因子の有効量を投
与することを含み、α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールア
ミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オ
ン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−
０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−
００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、または本明
細書において記載した化合物、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許出願第６１／
７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６
号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、またはその組
み合わせであり、α７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリンの発現または
活性を未治療のα７β１インテグリン発現または活性と比較して増加させることにより、
筋ジストロフィーを有する被験体を治療するものである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、筋ジストロフィーを有する被験体を治療する方法は、α
７β１インテグリン調節因子の有効量を、筋ジストロフィーを有する被験体に投与するこ
とを含み、前記α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールアミン
、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オン、
Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、
Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、
および以下の式、すなわち、
【化１】
2018197252.tif 000002
；または
2018197252.tif 000003
から選択した式を有する薬剤で構成され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、置換Ｃ１−１０アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アシルＣ１−１０アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルＣ１−１０アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール
、Ｃ６−１５アリールオキシ、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、Ｃ６−１５アリールチオ
、置換Ｃ６−１５アリールチオ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエス
テル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換
Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロア
ルキル）オキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チ
オ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、
Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘ
テロアリールチオ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ
２−１０置換ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロ
シクリルオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、
イミノ、オキソ、スルホニル、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、
および置換Ｃ１−１０アルキルチオ、チオカルボニルから選択され；または
２つのＲ１置換基は、おのおのが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、およ
び置換したＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される環を形成してもよく；
２つのＲ２置換基は、おのおのが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、およ
び置換したＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される環を形成してもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素、または硫黄か
ら選択することができ；および
ｎはゼロ、１、２、３、４、または５とすることができ；または
これらの化合物の組み合わせであって、
前記α７β１インテグリン調節因子により、α７β１インテグリンの発現または活性を
、治療前のα７β１インテグリンの発現または活性と比較して増加させることによって、
筋ジストロフィーを有する被験体を治療することを特徴とする。特定の開示の実施形態は
、表１０、１１、６、および／または７に記載の化合物のうち１つ以上に関する（表６に
ついては米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ、表７については米国
仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）。
【００２２】
いくつかの実施形態において、筋ジストロフィーは、メロシン欠損型先天性筋ジストロ
フィー１Ａ型（ＭＤＣ１Ａ）、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー１Ｄ型（ＭＤＣ１
Ｄ）、肢体型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ
）、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）または顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー
（ＦＨＭＤ）である。
【００２３】
いくつかの特定の実施形態において、筋ジストロフィーは、ＤＭＤ、ＭＤＣ１Ａ、また
はＦＣＭＤである。
【００２４】
特定の一実施形態において、筋ジストロフィーはＤＭＤである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、α７β１インテグリン調節因子は、付加的な治療剤とと
もに投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因
子、サテライト細胞、幹細胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因
子である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−
１１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである
。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本方法は筋ジストロフィーを有する被験体を選択するこ
とをさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、筋ジストロフィーを有する被験体を選択することは、前
記α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に投与する前に筋ジストロフィーを有
する被験体を診断することを含む。
【００３０】
他の実施形態において、被験体において筋の再生、修復、または維持を促進する方法を
開示する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本方法は、α７β１インテグリン調節因子の有効量を、
筋ジストロフィーを有する被験体に投与することを含み、α７β１インテグリン調節因子
は、シクロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５
α−コレスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２
、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７
１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７
３、１０８０−０５７３、または本明細書に記載の化合物、例えば表１０、表１１、表６
（２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の
別紙Ｉ参照、参照によりその全体を本明細書に援用する）、表７（２０１３年３月１５日
に出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照、参照によ
りその全体を本明細書に援用する）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、また
はその組み合わせであり、α７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリンの発
現または活性を未治療のα７β１インテグリン発現または活性と比較して増加させること
により、被験体における筋再生、修復、維持を促進するものである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本方法は、被験体が筋損傷または疾患を発症する前に、
α７β１調節因子を投与することを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本方法は、被験体において筋肉維持を促進する方法であ
る。
【００３４】
いくつかの実施形態において、被験体が運動する前にα７β１インテグリン調節因子を
投与する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、α７β１インテグリン調節因子を、筋疾患または損傷に
罹患するリスクのある被験体、例えば高齢の被験体に投与する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本方法は、筋の再生、修復、または維持を促進する必要
のある被験体を選択することも含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、筋の再生、修復、または維持を促進する必要のある被験
体を選択することは、α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に投与する前に、
筋再生障害を特徴とする症状のある被験体を診断することを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、筋の再生、修復、または維持を促進する必要のある被験
体を選択することは、α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に投与する前に、
α７β１インテグリンの成分生成障害を特徴とする症状のある被験体を診断することを含
む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤と共に
投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因
子、サテライト細胞、幹細胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因
子である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−
１１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである
。
【００４２】
さらなる実施形態において、被験体における筋傷害または損傷を予見的に防止または抑
制する方法を開示する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本方法は、α７β１インテグリン調節因子を被験体に投
与することを含み、α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールア
ミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オ
ン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−
０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−
００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、または本明
細書において記載した化合物、例えば表１０、表１１、表６（２０１３年３月１５日に出
願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照、参照によりその
全体を本明細書に援用する）、表７（２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願
第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照、参照によりその全体を本明細書に援用
する）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、またはその組み合わせであり、α
７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリンの発現または活性を未治療のα７
β１インテグリン発現または活性と比較して増加させることにより、被験体における筋傷
害または損傷を予見的に防止または抑制する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、被験体は筋傷害または損傷を発症するリスクがある。
【００４５】
いくつかの実施形態において、α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤ととも
に投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因
子、サテライト細胞、幹細胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因
子である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−
１１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである
。
【００４８】
さらに別の実施形態において、α７β１インテグリンの発現を促進する方法を提供する
。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本方法は、細胞をα７β１インテグリン調節因子の有効
量と接触させることを含み、α７β１インテグリン調節因子はシクロピロックス・エタノ
ールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−
６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０
３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０
６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、また
は本明細書において記載した化合物、例えば表１０、表１１、表６（２０１３年３月１５
日に出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照、参照によ
りその全体を本明細書に援用する）、表７（２０１３年３月１５日に出願された米国仮特
許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照、参照によりその全体を本明細書
に援用する）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、またはその組み合わせであ
り、治療後の細胞におけるα７β１インテグリンの発現を未治療の細胞におけるα７β１
インテグリンの発現と比較して増加させることにより、α７β１インテグリンの発現を促
進する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、細胞は筋細胞である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、筋細胞は哺乳動物に存在し、前記細胞を薬剤に接触させ
ることは、当該薬剤を当該哺乳動物に投与することを含む。
【００５２】
ＩＩ．用語
本発明をより詳細に記載し、当業者が本発明を実施する際の手引きとなるよう、以下に
用語および方法について説明する。単数形の用語、例えば、冠詞「a」、「an」、および
「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、複数のものについ
ても言及するものである。同様に、単語「or（または）」とは、文脈から明らかにそうで
ないことが示されていない限り、「and（および）」を含むことも意図するものである。
用語「comprises」は、「includes」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む（“c
omprising A or B,”）」は、「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む（“including A、B、o
r A およびB,”）」ということを意味するものであり、付加的な要素を排除するものでは
ない。
【００５３】
さらに、核酸またはポリペプチドに与えられた、塩基の大きさまたはアミノ酸の大きさ
サイズ、および分子量または分子質量値は全て概数値であり、説明のために提供するもの
であることを理解されたい。本明細書において記載したものと同様または同等の方法およ
び物質を本発明の実施または実験において用いることができるが、好適な方法および物質
を以下に記載する。
【００５４】
特に説明がない限り、本明細書において用いる技術的および科学的用語は全て、本発明
が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。分
子生物学における一般的な用語の定義は、以下に見出すことができる。例えば、ベンジャ
ミン・レウィン（Benjamin Lewin）らによる「遺伝子Ｖ（Genes V）」、オックスフォー
ド大学版、１９９４年（ISBN 0-19-854287-9）；ケンドリュー（Kendrew（eds.））らに
よる「分子生物学百科事典（The Encyclopedia of Molecular Biology）、ブラックウェ
ルサイエンス社（Blackwell Science Ltd.）版、１９９４年（ISBN 0-632-02182-9）；お
よび、ロバート・Ａ・メイヤーズ（Robert A. Meyers（ed.））による「分子生物学およ
び生物工学：包括的便覧（Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Des
k Reference）、ＶＣＨ出版社版、１９９５年（ISBN 1-56081-569-8）である。
【００５５】
別段の指示がない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の学名は、官
能基の末端部を命名し、続いて付着点（point of attachment）に向かって隣接する官能
基を命名することにより得られる。
上記の定義は、許容外の置換パターン（例えば、５つの異なる基で置換したメチル、５
価の炭素等）を含むことを意図したものでないことは、当業者には理解されるであろう。
そのような許容外の置換パターンは当業者により容易に識別される。
【００５６】
本明細書において言及する全ての出版物、特許出願、特許、およびその他の文献は、そ
の全体が援用により組み込まれる。開示されているＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号に
おいて提供される全ての配列は、２０１１年８月１１日付で利用なものが、援用により本
明細書に組み込まれる。相反する場合、用語の説明を含む本明細書が優先する。さらに、
物質、方法、および例は単なる例示であり、限定を意図するものではない。
【００５７】
本開示の種々の実施形態の精査を簡便なものとするため、特定の用語について以下に説
明する。
【００５８】
投与：任意の効果的な経路で被験体に、１つ以上の薬剤、例えば、α７β１発現を増加
および／または筋ジストロフィーに関連する１つ以上の症状を治療する薬剤等を、提供ま
たは与えること。投与経路の例としては、限定しないが、注射（皮下注射、筋肉注射、皮
内注射、腹腔内投与、および静脈注射等）、経口、舌下、経直腸、経皮、経鼻腔、経膣、
および吸入等が挙げられる。
【００５９】
薬剤：任意のタンパク質、核酸分子（化学修飾した核酸を含む）、化合物、抗体、小分
子、有機化合物、無機化合物、またはその他の対象とする分子。薬剤の例としては、治療
剤、診断薬、または医薬品が挙げられる。治療剤または医薬品は、単独で、または、付加
的な化合物と一緒に使用して、所望の反応を誘導するものである（例えば、被験体に投与
したときに、ジストロフィーを有する被験体を治療することを含め、治療的又は予防的効
果を誘導する等）。
【００６０】
いくつかの例では、薬剤は、α７β１の発現および／または活性を直接または間接的に
変更するように作用可能である。特定の例において、薬剤は、（筋ジストロフィー関連分
子である）α７β１の発現および／または活性を有意に増加し、それによって、筋ジスト
ロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状を治療する。治療剤の一例として、筋ジス
トロフィーに関連するα７β１遺伝子または遺伝子産物の活性を変更可能なものが挙げら
れ、その変更とは、例えば、臨床反応によって測定されるものである（生存可能時間の増
加または筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状の減少等）。
【００６１】
「筋肉の健康を改善する」とは、先在する状態と比較して、または治療をしないことに
より発生しうる状態と比較して、筋肉の健康を改善することをいう。例えば、筋肉の健康
を改善することは、筋再生、維持、または修復を強化することを含みうる。筋肉の健康を
改善することは、また、被験体を予見的に治療して筋損傷または筋障害を防止または減少
することも含みうる。
【００６２】
「再生」とは、傷害または損傷後に、筋細胞または筋細胞を含む組織（または臓器）等
の細胞または組織を修復して、当該筋肉または組織の少なくとも一部を傷害または損傷が
起こる前の細胞または組織の状態に回復することをいう。再生とは、また、疾患を有する
被験体において、疾患により影響を受けている細胞または組織の修復を容易にして、疾患
の影響を排除し、または寛解させることである。より具体的な例において、細胞または組
織が再生されると、その生理的状態は、疾病が存在しないときと同じになるか、または損
害または損傷発生前のように改善される。
【００６３】
細胞または組織、例えば、筋細胞または筋組織を含む組織（または臓器）の「維持」と
は、筋細胞または筋組織等の細胞または組織を、少なくとも実質的に同一の生理的状態に
維持することを意味し、例えば、通常は損傷、損害、または疾病の原因となりうる刺激剤
の存在下においても、そのような状態を維持することを指す。
【００６４】
細胞または組織、例えば、筋細胞または筋組織を含む組織（または臓器）の「修復」と
は、損傷またはその他の外傷後に、当該細胞または組織への損傷を治癒する生理的プロセ
スを指す。
【００６５】
「医薬品」とは、単独で、または別の薬剤または医学的に許容される担体と組み合わせ
て被験体に投与したときに所望の治療的または予防的効果を誘導することが可能な化学物
質または化学組成物である。特定の例において、医薬品は、α７β１の発現および／また
は活性を有意に増加することにより、α７β１の発現／活性の減少に関連する症状や疾病
、例えば筋ジストロフィー等を治療する。
【００６６】
アシル：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−（Ｏ）−、シクロア
ルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘ
テロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ
）−、および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−。
【００６７】
アシルアミノ：−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）シク
ロアルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルケニル、
−ＮＲａＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換
アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲａＣ（
Ｏ）ヘテロアリル、−ＮＲａＣ（Ｏ）置換ヘテロアリル、−ＮＲａＣ（Ｏ）ヘテロシクリ
ル、および−ＮＲａＣ（Ｏ）置換ヘテロシクリルであり、Ｒａは、水素、アルキル、アリ
ール、およびシクロアルキルから選択される。
【００６８】
アシルオキシ：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロ
アルキル−（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−。
【００６９】
アシルアルキルオキシ：アルキル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）ア
ルキルＯ−、アリール−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、
シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、
ヘテロアリル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、ヘ
テロシクリル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ−、および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）アルキルＯ
−。
【００７０】
アルキル：炭素数１〜１０の、飽和または不飽和一価炭化水素（例えば、Ｃ１−１０ア
ルキル）であり、１水素元素を親化合物（例えば、アルカン、アルケン、アルキン）の１
炭素原子から除去することにより得られる。アルキル基は分岐でも直鎖でもよい。
【００７１】
アルケニル：炭素数１〜１０の、飽和または不飽和一価炭化水素（例えば、Ｃ２−１０
アルケニル）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、親アルケンの１炭素
原子から１水素原子を除去することにより得られる。アルケニル基は、分岐、直鎖、環状
、シス、またはトランス（例えば、ＥまたはＺ）でもよい。
【００７２】
アルキニル：炭素数１〜１０の、不飽和一価炭化水素（例えば、Ｃ２−１０アルキニル
）であり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、親アルケンの１炭素原子から１
水素元素を除去することにより得られる。アルキニル基は、分岐、直鎖、または環状でも
よい。
【００７３】
アルコキシ：−Ｏ−アルキル（例えば、メトキシ、エポキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ）。
【００７４】
アルキルチオ：−Ｓ−アルキルであって、アルキルは本明細書で定義したもの。本用語
は、硫黄の酸化体、例えば、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−アルキルをも
包含する。
【００７５】
アミノ：−ＮＨ２。
【００７６】
アミノカルボニル：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であって、各Ｒｂは、それぞれ独立して、
水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル
から選択される。また、各Ｒｂは、任意選択で、それに結合した窒素と一体となってヘテ
ロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、ただし、Ｒｂの両方が水素
である場合についてはこの限りではない。
【００７７】
アミノカルボニルアルキル：−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であって、各Ｒｂは、そ
れぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置
換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは、任意選択で、それに結合した窒素と
一体となってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、ただし、
Ｒｂの両方が水素である場合についてはこの限りではない。
【００７８】
アミノカルボニルアミノ：−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であって、Ｒａおよび各Ｒｂ
は本明細書において規定したものである。
【００７９】
アミノジカルボニルアミノ：−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であって、Ｒａお
よび各Ｒｂは本明細書において規定したものである。
【００８０】
アミノカルボニルオキシ：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であって、各Ｒｂはそれぞれ独
立して本明細書において規定したものである。
【００８１】
アミノスルホニル：−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２であって、各Ｒｂはそれぞれ独立して本明細
書において規定したものである。
【００８２】
アナログまたは誘導体：所望の目的のために元の化合物と同様の機能活性を有するよう
に、ある化合物に十分に一致する化合物。アナログまたは誘導体とは、コレスタン等の物
質の形態を指し、親化合物と比較して、少なくとも１つの官能基が変更、追加、または除
去されたもの。いくつかの例では、アナログの例を、例えば、表１１に示す。「官能基」
とは、炭化水素ラジカル以外のラジカルを指し、物質に物理的または化学的特性を付加す
るものである。
【００８３】
アリール：単環（例えば、フェニル）または複合縮合環（例えば、ナフチル）を有し、
炭素数６〜１５の、一価の芳香族炭化水素環基であり、この縮合環は、付着点が芳香族ア
リール基の原子を介するならば、芳香族であってもなくてもよい。
【００８４】
アリールオキシ：−Ｏ−アリール。
【００８５】
アリールチオ：−Ｓ−アリールであって、アリールは本明細書において規定したもの。
本用語は、硫黄の酸化体、例えば、−Ｓ（Ｏ）−アリール、または−Ｓ（Ｏ）２−アリー
ルをも包含する。
【００８６】
生物活性：薬剤が生体に与える有益または不利な効果。薬剤が複合化学混合物である場
合、活性は、その物質の有効成分またはファーマコフォアにより発揮されるが、その他の
成分によって修正可能である。活性は、一般に投与量によって決まるが、低投与量から高
投与量まで変化させた場合に１つの物質に対して有益な効果から不利な効果までを有する
ことも珍しくない。一例において、薬剤は、α７β１の生物活性を有意に増加させ、それ
によって筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状を低減する。
【００８７】
接触：直接的な物理的結合に置くことであり、固体状および液体状の両方を含む。薬剤
と細胞との接触は、単離した細胞に薬剤を添加することにより体外（in vitro）において
行うか、または被験体に薬剤を投与することにより体内（in vivo）において行うことが
可能である。
【００８８】
コントロール（対照）：検査試料との比較に用いる試料または基準であり、筋ジストロ
フィー等特定の疾病または症状を有さない一患者（または複数の患者）から得た生体試料
等のこと。いくつかの実施形態において、コントロールは、健康な一患者（または複数の
患者）から得た試料であり（本明細書においては、「健常」コントロールともいう）、例
えば、健常生体試料等である。いくつかの実施形態において、コントロールは、既存コン
トロールまたは標準値（例えば、以前に検査した対照試料または試料群であって、ベース
ライン値または正常値（例えば、発現値）を表すものであり、例えば、筋ジストロフィー
を持たない被験体中の、例えばα７β１遺伝子等の特定の遺伝子、遺伝子産物のベースラ
イン値または正常値等）である。いくつかの例では、コントロールは、複数の患者試料か
ら得た平均値（または値の平均範囲）（例えば、筋ジストロフィーを有さない被験体中の
、例えばα７β１等の遺伝子または遺伝子産物の平均値または値の範囲等）を示す標準値
である。
【００８９】
カルボキシル：−ＣＯＯＨまたはその塩類。
【００９０】
カルボキシエステル：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘ
テロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリ
ル。
【００９１】
（カルボキシエステル）アミノ：−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ア
リール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロア
ルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロア
リール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、および−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘ
テロシクリルであって、Ｒａは本明細書において記載したもの。
【００９２】
（カルボキシエステル）オキシ：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置
換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ
シクリル、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリル。
【００９３】
シアノ：−ＣＮ。
【００９４】
シクロアルキル：縮合、架橋、およびスピロ環系（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル等）を含む単環または多環を有する炭素数３〜１０の環式アルキル（またはアルケニ
ル、またはアルキニル）基。
【００９５】
（シクロアルキル）オキシ：−Ｏ−シクロアルキル。
【００９６】
（シクロアルキル）チオ：−Ｓ−シクロアルキル。本用語は、硫黄の酸化体、例えば、
−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルをも包含する。
【００９７】
減少する：あるものの品質、量、強度を減らすこと。一例において、ある治療によって
、筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候を、例えば、治療を行わない場合の反応と
比較して、減少する。
【００９８】
診断：筋ジストロフィー等の疾病をその前兆、兆候、および様々な検査の結果により特
定するプロセス。そのプロセスを経て下した結論も、「診断」と呼ばれる。一般的に行わ
れる検査の形態の例としては、血液検査、画像診断、尿検査、および生検がある。
【００９９】
有効量：症状または疾病に関連する１つ以上の兆候または症状を低減または抑制する等
、所望の反応を生成するのに十分な薬剤の量。被験体に投与する際は、目標とする組織／
細胞濃度を達成するような投与量を用いることが一般的である。いくつかの例では、「有
効量」とは、１つ以上の兆候および／または任意の疾患および疾病の遠因を治療するもの
である。いくつかの例では、「有効量」とは、治療的有効量であって、薬剤が単独で、付
加的な治療剤（例えば、抗病原体剤）と共に、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、またはＭＤＣ１Ａ等の
筋ジストロフィーの治療等、所望の反応をひき出すものである。
【０１００】
特定の例において、有効量とは、α７β１遺伝子の発現または活性を、少なくとも２０
％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、またさらには少なくとも１００％
（検出できない程度にまで疾病を解消すること）増加可能な薬剤の量である。
【０１０１】
いくつかの例において、有効量とは、単独で、または医学的に許容される担体または１
つ以上の付加的な治療剤と共に、所望の反応を誘導する薬剤の量である。
【０１０２】
一例において、所望の反応とは、疾病の進行を遅らせる、例えば、筋ジストロフィーの
進行を遅らせることにより被験体の生存可能時間を増加することである。疾病が必ずしも
完全に抑制されなくても、当該医薬品を有効とする。例えば、医薬品により、その医薬品
を使わない場合の一般的な進行と比較して、疾病の進行を所望の程度、例えば、少なくと
も２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％
、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、またさらには少なくとも１
００％減少しうる。
【０１０３】
別の、または追加の例において、被験体内の筋ジストロフィーの兆候を部分的または完
全に緩和するのに十分な量である。治療は、疾病の進行を一時的に減速することだけでな
く、疾病の進行を永久に停止または後退させることをも含みうる。
【０１０４】
本明細書に記載の薬剤の有効量は、多くの様々な方法により決定することができる。そ
のような方法の例としては、例えば、被験体内の筋ジストロフィーに関連する１つ以上の
兆候または症状の減少を分析評価（アッセイ）すること、または筋ジストロフィーに関連
することが知られている１つ以上の分子の発現レベルを測定すること等がある。有効量は
、また、本明細書に記載した検査をはじめとする、体外（in vitro）、体内（in vivo）
、原位置（in situ）での様々な分析評価（アッセイ）により決定することができる。
【０１０５】
本開示の治療剤は、治療の過程において、例えば毎日、単回投与または多回投与可能で
ある。しかしながら、有効量は、適用したソース（例えば、細胞抽出液から単離した核酸
分子対化学合成および精製した核酸）、治療対象の被験体、治療する症状の重篤度および
種類、および投与方法によって決まる。
【０１０６】
発現：コード化した遺伝子情報を、細胞の機能部分、非機能部分、構造部分へと変換す
る、例えばタンパク質合成等のプロセス。遺伝子発現は、外部信号の影響を受けることが
ある。例えば、細胞にホルモンが作用すると、ホルモン誘起遺伝子の発現が促進される。
異なる種類の細胞は、同一信号に対して異なる反応を示すことがある。遺伝子の発現は、
また、ＤＮＡからＲＮＡ、タンパク質までの経路の任意の箇所でレギュレーションが可能
である。レギュレーションとは、転写、翻訳、ＲＮＡ輸送および処理、ｍＲＮＡ等の中間
分子の分解についての制御、または、生成後の特定のタンパク質分子の活性化、不活性化
、区画化または分解を介した制御を含みうる。一例において、α７β１の発現等の発現を
調節（レギュレート）して、筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状を治
療することができる。
【０１０７】
核酸分子の発現は、正常（野生型）核酸分子に対して変更することができる。核酸の変
更、例えば示唆的発現等の例としては、限定はしないが、（１）過剰発現、（２）過小発
現、または（３）発現の抑制、等が挙げられる。核酸分子の発現における変更は、対応す
るタンパク質の発現における変化と関連付けることができ、また、実際にその原因ともな
りうる。タンパク質の発現についても、若干変更されて、正常（野生型）の状況における
タンパク質の発現とは異なるものとなる場合がある。そのようなタンパク質発現の例とし
ては、限定はしないが、次のようなものがある。例えば、（１）１つ以上のアミノ酸残基
が異なるような、タンパク質の突然変異；（２）タンパク質配列から、アミノ酸残基の１
つまたはいくつか（例えば、１０〜２０以下）を短数列削除または追加すること；（３）
タンパク質の全ドメインまたはサブドメインを削除または追加するような、アミノ酸残基
の長配列（例えば、少なくとも２０残基）を削除または追加すること；（４）コントロー
ルまたは標準量に対するタンパク質の発現量の増加；（５）コントロールまたは標準量に
対するタンパク質の発現量の減少；（６）タンパク質の細胞内局在または標的の変更；（
７）時間的にレギュレートされたタンパク質発現の変更（タンパク質が通常発現しないで
あろうときに発現するように、またはタンパク質が通常発現するであろうときに発現しな
いようにする等）；（８）タンパク質が細胞内で局在化したままになる時間的寿命を増加
することによるタンパク質の安定性の変更；および（９）タンパク質の局在化（例えば、
臓器または組織特異性局在、または細胞内局在等）した発現の変更（通常発現するであろ
うときにタンパク質が発現しないように、または通常発現しないであろうときにタンパク
質が発現するようにする等）、等があり、それぞれをコントロールまたは標準と比較する
。試料と比較して示差的発現を判別するためのコントロールまたは標準の例としては、臨
床検査値（例えば、数値範囲）のほか、（例えば、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、またはＭＤＣ１Ａ
等の筋ジストロフィーを有さない被験体からの試料等、所望の特徴を有するように変更さ
れていないであろう点において）正常と思われる試料があるが、そのような臨床検査値は
実験室ごとに変わりうることを踏まえ、任意の値とすることもできる。
【０１０８】
臨床標準および検査値は、既知または所定の母集団値に基づいて設定することができ、
測定し実験的に決定した値の比較が可能なグラフまたは表形式で供給することができる。
【０１０９】
細胞外マトリックス：組織またはその層の細胞外組織であり、１つ以上のマトリックス
成分の配列、組成、および、形態を含む。マトリックス成分の例としては、例えば、コラ
ーゲンおよびエラスチン等の構造タンパク質を含むタンパク質、フィブロネクチンおよび
ラミニン等のタンパク質、およびプロテオグリカン等が挙げられる。マトリックスは、線
維網を有する原線維コラーゲンを含んでもよい。いくつかの例では、細胞外マトリックス
は、コスタメリックタンパク質ネットワークを介して、各細胞に結合する。
【０１１０】
ハロゲンまたはハロ：フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード。
【０１１１】
ヘテロアリール：炭素数１〜１０、および環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群か
ら選択したヘテロ原子を１〜４個含む芳香族基。そのようなヘテロアリール基は、単環（
例えば、ピリジニルまたはフリル）または複合縮合環（例えば、インドリジニルまたはベ
ンゾチエニル）であって、縮合環は、付着点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介するな
らば、芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでも含まなくて
もよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子を任意
選択で酸化してＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供す
る。
【０１１２】
ヘテロアリールオキシ：−Ｏ−ヘテロアリール。
【０１１３】
ヘテロアリールチオ：−Ｓ−ヘテロアリール。本用語は、硫黄の酸化体、例えば、−Ｓ
（Ｏ）−ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールをも包含する。
【０１１４】
ヘテロシクリル：縮合架橋およびスピロ環系を含み、かつ、窒素、硫黄、または酸素か
ら選択したヘテロ原子を１〜４個含む環原子を３〜１５個含む単環または複合縮合環を有
する飽和、不飽和基またはその組み合わせ。これらの基は、本明細書において開示した置
換基の１つ以上と置換して、置換アリールおよび／または置換アルキルとしてもよい。こ
れらの基は、例えば、１つ以上の芳香族炭化水素またはヘテロアリール基と縮合した飽和
ヘテロシクリルを包含する。
【０１１５】
ヘテロシクリルオキシ：−Ｏ−ヘテロシクリル。
【０１１６】
ヘテロシクリルチオ：−Ｓ−ヘテロシクリル（heterocycyl）。 本用語は、硫黄の酸化
体、例えば、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリルをも包
含する。
【０１１７】
ヒドロキシルまたはヒドロキ：−ＯＨ。
【０１１８】
イミノ：−Ｎ＝Ｒｃであって、Ｒｃは、水素、アミノカルボニルアルキルオキシ、置換
アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルアミノ、および置換アミノ
カルボニルアルキルアミノから選択することができる。
【０１１９】
増加する：あるものの質、量、または強度を高めること。一例において、ある薬剤は、
α７β１の活性または発現を、例えば、当該薬剤がない場合に対して、増加する。特定の
例において、薬剤は、α７β１の活性または発現を、例えば、１０％、２０％、３０％、
４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％
等、１０％〜９５％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、４０％〜５０％、の間で、少な
くとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、またさらには少なくとも９０％増
加する。このような増加は、本明細書において開示した方法により測定することができる
。
【０１２０】
特定の例において、ある治療によりα７β１の発現を増加させ、例えば、α７β１の発
現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、またさらには少なくとも
９０％増加（または、アップレギュレート（上方制御））することにより、筋ジストロフ
ィーに関連する１つ以上の兆候または症状を治療／緩和する。いくつかの例では、発現の
増加とは、α７β１遺伝子産物の増加を指す。α７β１遺伝子産物とは、ＲＮＡ（例えば
、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、および構造ＲＮＡ）またはタンパク質である。
【０１２１】
遺伝子アップレギュレーションとは、α７β１遺伝子産物の生成において任意の検出可
能な増加を含む。特定の例において、α７β１遺伝子産物の生成は、コントロール（例え
ば、正常細胞における遺伝子発現の量）と比較して、少なくとも２倍増加し、例えば、少
なくとも３倍、または少なくとも４倍増加する。一例において、コントロールは、ＤＭＤ
、ＦＣＭＤ、またはＭＤＣ１Ａ等の筋ジストロフィーを有さない被験体から採取した生体
試料におけるα７遺伝子発現またはタンパク質発現の相対量である。このような増加は、
本明細書において開示した方法を用いて測定することができる。例えば、「α７β１遺伝
子産物を検出または測定すること」とは、試料中に存在する遺伝子、遺伝子産物、または
そのモジュレーターの量を定量化することを含む。定量化は、数値化または相対化のいず
れとすることもできる。遺伝子、遺伝子産物、またはそのモジュレーターの発現の検出は
、当該技術分野において周知の、または本明細書に記載の任意の方法を用いて行うことが
でき、例えば、ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ等）により核酸を、ＥＬＩＳＡによってタンパク質
を測定すること等により行うことができる。主要な実施形態において、検出された変化と
は、例えば基準値または健常対照被験体等といったコントロールと比較した際の発現の増
加または減少である。いくつかの例では、検出された増加または減少とは、コントロール
または標準と比較して少なくとも２倍である。試料と比較して示差的発現を判別するため
のコントロールまたは標準の例としては、臨床検査値（例えば、数誌範囲）のほか、（例
えば、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、またはＭＤＣ１Ａ等の筋ジストロフィーを有さない被験体から
の試料等、所望の特徴を有するように変更されていないであろう点において）正常である
と思われる試料が挙げられるが、そのような臨床検査値は実験室ごとに変わりうることを
踏まえ、任意の値とすることもできる。
【０１２２】
臨床基準および検査値は、既知または所定の母集団値に基づいて設定することができ、
測定し実験的に決定した値の比較が可能なグラフまたは表形式で供給することができる。
【０１２３】
本方法のその他の実施形態において、増加または減少とは、診察上有意な量の増減であ
り、診察の統計的確率を提供する有意な量の変化を指す。
【０１２４】
発現のレベルにより、核酸またはタンパク質を定性的または定量的に検出可能である。
検出方法の例としては、マイクロアレイ解析、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ウェ
スタンブロット法、および質量分析法がある。
【０１２５】
疾病または症状を抑制する：例えば、罹患のリスクのある患者または特定の疾病を有す
る患者における疾病または症状の進行を低減することを指す語句。本開示の特定の方法は
、筋ジストロフィーを抑制するための方法を提供する。
【０１２６】
インテグリン：細胞表面膜透過性グリコプロテイン受容体。インテグリンは、多数の生
物学的プロセス、例えば、傷の治癒、血餅形成、遺伝子調節、および免疫反応等に関係す
る。インテグリンにより、組織特異的な細胞接着分子を調節できる。インテグリンは、ヘ
テロ二量体の非共有結合的に関連した、２つのサブユニットからなるグリコプロテインで
ある。サブユニットは、αおよびβと呼ばれ、おのおのの分子量は、それぞれ、約１５０
〜１６０キロダルトンおよび９０〜１１０キロダルトンである。
【０１２７】
α７β１インテグリンは、骨格筋において発現した主なラミニン受容体である。α７β
１は、神経筋および筋腱接合部の発達において役割を果たす。大人の場合、α７β１イン
テグリンは接合部に集中し、また接合部外領域に存在して筋線維の細胞外マトリックスへ
の接着を仲介する。α７鎖欠損マウスは、筋腱接合部を冒す筋ジストロフィーを発症する
。α７インテグリンの欠損は、筋腱接合部における欠陥マトリックス沈着につながる。γ
-サルコグリカンマウスにおけるαインテグリンの消失は、重症な筋病理をもたらす。ｍ
ｄｘマウスにおけるα７インテグリンの不在も、重症な筋ジストロフィーにつながり、α
７β１インテグリンが、デュシェンヌ型およびその他の筋ジストロフィーについての遺伝
的修飾因子として作用することが確認された。
【０１２８】
α７遺伝子における変異は、ヒトの筋ジストロフィーの原因となる。未定義の筋疾患を
有する患者からの１１７の筋生検試料のスクリーニングにより、α７インテグリン鎖のな
い３つの試料においてβ１Ｄインテグリン鎖のレベルが低下していたことがわかった。こ
れらの患者には、発達の目安の遅れ、神経筋および筋腱接合部の発達と機能に対してα７
β１インテグリンが果たす役割と合致する身体障害がみられた。
【０１２９】
一連のいくつかの証拠が、α７インテグリンが筋再生において重要でありうることを示
唆している。例えば、胎児発育期に、α７β１インテグリンは筋芽細胞の筋線維形成領域
への移動をレギュレートする。ＭｙｏＤ（筋原性決定タンパク質）は、生体外においてα
７インテグリン遺伝子発現をトランス活性化し、それによって、活性化したサテライト細
胞におけるα７インテグリンのレベルを増加させることになることがわかってきている。
ヒト、マウス、およびネズミの、サテライト細胞から派生した筋芽細胞では、α７インテ
グリンが高レベルで発現した。５週齢のｍｄｘマウスの骨格筋において、α７インテグリ
ンｍＲＮＡおよびタンパク質の増加が検出されるが、それは筋退行および再生が最大とな
る期間と相関する。さらに、α７β１インテグリンは、筋特異的β１インテグリン結合タ
ンパク質（ＭＩＢＰ）と関連することにより、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞におけるラミニン堆積
を調節する。ラミニンは、筋芽細胞遊走および増殖を支援する環境を提供する。最終的に
、ジストロフィー性骨格筋におけるα７インテグリン発現が促進されたことにより、サテ
ライト細胞の数が増加する。
【０１３０】
α７β１インテグリンのサブユニットについての配列は、ＧｅｎＢａｎｋにおいて公表
されており、例えば、α７インテグリンについての遺伝子アクセッション番号第ＮＭ＿０
０１１４４１１６（ヒト）およびＮＭ＿００８３９８．２（マウス）、およびβ１インテ
グリンについては遺伝子アクセッション番号第ＮＭ＿００２２１１（ＣＤ２９としても知
られる）を参照されたいが、各配列は、２０１１年９月８日付で公表のものを参照により
本明細書に援用する。本明細書において、例示的なα７β１インテグリン調節因子は、例
えば、表８、表９、および表１０において記載するが、シクロピロックス・エタノールア
ミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オ
ン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−
０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−
００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３を含み、また本明細書において提供
されたアナログ、例えば表１０、表１１、表６（２０１３年３月１５日に出願された米国
仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（２０１３年３月１５
日に出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１
３に記載したもの、またはその組み合わせを含む。
【０１３１】
α７β１インテグリンの関連症状は、変更したα７β１インテグリンの発現または活性
に関連する症状であり、例えば、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、ＬＧＭＤ、ＦＨＭＤ、ベッカー型お
よび／またはＭＤＣ１Ａ等の筋ジストロフィーを含む。
【０１３２】
ラミニン：細胞外マトリックスの形成と維持に一般に関連するグリコプロテイン類のフ
ァミリーのいずれか。ラミニンは、α鎖、β鎖およびγ鎖から形成されたヘテロ三量体で
ある。特定のラミニンの種々の鎖は、分子の特性に影響する。本開示のいくつかの態様に
よれば、種々のラミニンのフラグメント、誘導体、またはアナログを用いることができ、
例えば、少なくとも一部がラミニンα１鎖と少なくとも実質的に一致するラミニン等を用
いることができる。本明細書において、「ラミニンのフラグメント」とは、ラミニン等の
物質の一部を指す。フラグメントは、いくつかの例では、タンパク質の特定の領域または
鎖でありうる。例えば、本開示の特定の実施形態は、ラミニンα１鎖の少なくとも一部（
または全て）に相当するラミニン−１のフラグメントを投与することを含む。フラグメン
トは、合成でも、より大きな親物質から生成されたものでもよい。
【０１３３】
いくつかの態様において、ラミニンは、そのフラグメント、アナログ、および誘導体を
含むラミニンの混合物として投与してもよい。ラミニン領域のアナログを作成する好適な
方法は、本開示と矛盾しない範囲において本明細書において参照により援用する米国特許
第６，９３３，２８０号に記載される。
【０１３４】
本開示のラミニン物質または組成物は、個々の分子として、または別の物質と複合体を
形成するかまたは抱合させて送達してもよい。例えば、ラミニンを担体と組み合わせて、
例えば、対象部位へのラミニンの送達を支援するかまたは生理学的な摂取またはラミニン
の体内への受け入れを増加する等してもよい。
【０１３５】
特定の例において、投与するラミニンは、鎖α１β１γ１を含むラミニン−１（ＬＡＭ
−１１１）、を含むか、またはそれ以外のものを含まないものとすることができる。さら
なる例において、投与するラミニンは、鎖α２β１γ１を含むラミニン−２を含むか、ま
たはそれ以外のものを含まないものとすることができる。さらに別の例において、投与す
るラミニンは、鎖α２β２γ１を含むラミニン−４を含むか、またはそれ以外のものを含
まないものとすることができる。
【０１３６】
ラミニンは、任意の適切な源から得ることができる。例えば、ラミニン−１は、胎盤組
織またはＥＨＳ肉腫（Engelbreth-Holm-Swarm murine sarcoma）から得ることができる。
種々のラミニンを単離する好適な方法は、本開示と矛盾しない範囲において本明細書にお
いて参照により援用する米国特許第５，４４４，１５８に開示される。
【０１３７】
筋肉： 任意の筋芽細胞、筋細胞、筋線維、筋管外、または筋肉細胞からなるその他の
構造物を指す。筋肉または筋細胞は、骨格筋、平滑筋、または心筋とすることができる。
また、本開示の特定の実施の形態において、幹細胞およびサテライト細胞のような筋細胞
を形成可能な細胞その他の物質も筋肉と呼ぶ。
【０１３８】
筋ジストロフィー：進行性筋衰弱の原因となる遺伝子疾患群を指すのに用いる用語。筋
ジストロフィーは、骨格筋衰弱および骨格筋タンパク質の欠陥をもたらし、様々な生理的
機能障害の原因となりうる。筋ジストロフィーの十分な治療法は存在しない。既存の治療
法は、一般に、理学療法または各種整形外科的装置の提供によって疾病の影響を寛解させ
ることおよび患者の生活の質を向上することに重点を置いたものである。
【０１３９】
筋ジストロフィーに関連する突然変異遺伝子は、コスタメリックタンパク質ネットワー
クに関連付けられた多数のタンパク質の符号化を行う働きをする。そのようなタンパク質
の例としては、ラミニン−２、コラーゲン、ジストログリカン、インテグリン、カベオリ
ン−３、アンキリン、ジストロフィン、α−ジストロブレビン、ビンキュリン、プレクチ
ン、ＢＰＡＧ１ｂ、筋肉ＬＩＭタンパク質、デスミン、アクチニン関連ＬＩＭタンパク質
、α−アクチン、チチン、テレソニン、サイファ（cypher）、ミオチリン（myotilin）、
およびサルコグリカン／サルコスパン複合体等が挙げられる。
【０１４０】
筋ジストロフィーの最も一般的な形態はＤＭＤであり、男児出生３，５００人に１人の
割合で発症する。ＤＭＤは、ジストロフィンを符号化する遺伝子の突然変異を特徴とする
Ｘ連鎖劣性疾患である。ジストロフィンは、約４３０ｋＤａの大きさの細胞骨格タンパク
質である。このタンパク質は、細胞の細胞骨格と細胞外マトリックスとを結合する働きを
する。ＤＭＤ患者においてはジストロフィンが欠失しているため、収縮の際に細胞外マト
リックスにおいて筋線維結合が失われ、最終的に進行性線維損傷、膜漏出、および筋機能
障害の原因となる。患者の大多数が、呼吸不全または心不全のため３０歳前に死亡する。
【０１４１】
ベッカー型筋ジストロフィー（良性の偽肥大性筋ジストロフィーとしても知られる）と
、ＤＭＤとは、いずれもジストロフィン遺伝子の突然変異が原因である点で関連している
が、ＤＭＤにおいては機能性ジストロフィンの生成をみない点において異なり、ＢＭＤよ
りもはるかに重症である。ＢＭＤは、下肢および骨盤における緩徐進行性筋衰弱を特徴と
するＸ連鎖劣性遺伝性疾患である。ＢＭＤは、筋細胞においてジストロフィンが十分に生
成されない一連の筋疾患を含むジストロフィン異常症の一種であり、その結果、筋細胞膜
の構造が不安定になる。ＢＭＤの原因は、タンパク質ジストロフィンを符号化する遺伝子
の突然変異である。ＢＭＤの病徴発現パターンはＤＭＤと同様であるが、発現時期は遅く
、進行速度もかなり緩徐である。
【０１４２】
先天性筋ジストロフィーは、遺伝子の突然変異に起因する。先天性筋ジストロフィーの
例として、ＦＣＭＤおよびＭＤＣ１Ａがある。ＭＤＣ１Ａは、ＬＡＭＡ２遺伝子における
突然変異によりラミニン−α２タンパク質が完全に欠失することを原因とする先天性筋ジ
ストロフィーである。このようなラミニン−α２の欠失により、ラミニン−２１１／２２
１が消失する。ラミニン−２１１／２２１は、細胞外マトリックスの主要成分であり、筋
細胞発達において重要な役割を担う。筋細胞分化（増殖）中に、ラミニンはα７β１イン
テグリンと結合する。ラミニン−α２がないと、筋線維は基底膜に付着することができず
、筋管が自発的細胞死（アポトーシス）を起こす。筋再生もできず、その結果、筋修復が
低下し、筋線維症および筋炎症が増加する。この慢性的な組織損傷は、ＭＤＣ１Ａにおけ
る病的状態および死亡率の主要な原因である。
【０１４３】
先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）および肢体型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）は、異
質性の高い筋ジストロフィーの最も一般的な例であり、発現時の年齢によって判別できる
。ＣＭＤの発症は、出生時または６月齢以内であり、ＬＧＭＤの発症は小児期後期、青年
期、または成人期である。ＬＧＭＤの遺伝は常染色体優性（ＬＧＭＤ１型）または常染色
体劣性（ＬＧＭＤ２型）であり、ＣＭＤは劣性遺伝である。ＣＭＤおよびＬＧＭＤは、臨
床的および遺伝子的のいずれについても重複しうる。
【０１４４】
ＭＤＣ１Ａは、進行性筋消耗性疾患であり、子どもたちは車椅子生活を強いられ、呼吸
には人工呼吸器が必要であり、早期に死亡する。筋緊張の不足および低緊張乳児症候群（
「フロッピー」ベビー症候群）といった症状が出生時に認められる。ＤＭＤ、ＢＭＤ、お
よびＬＧＭＤは、一般に、子どもの歩行および階段昇降能力等を含む発育遅延を認める３
〜５歳時に診断される進行性筋変性疾患である。この疾患は進行性であり、子どもは１０
代で車椅子生活となり補助換気が必要となる。
【０１４５】
福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）は、筋肉、脳、および眼を主に冒す遺伝的
疾患である。先天性筋ジストロフィーは、幼少期から始まる筋衰弱および消耗（委縮）の
原因となる遺伝子疾患群である。福山型先天性筋ジストロフィーは、体を動かすために使
われる骨格筋を冒す。傷害の最初の兆候は乳児期に現れ、例としては、小さい泣き声、哺
乳力の弱さ、および筋緊張の低下（緊張低下）が挙げられる。顔面筋の衰弱は、眼瞼下垂
（ptosis）および開口をはじめとする特徴的な顔の表情の原因となる場合が多い。小児期
において、筋衰弱および関節変形（拘縮）によって動作が制限され、また、着座、起立、
および歩行等の運動技能の発達が阻害される。福山型先天性筋ジストロフィーは、また、
脳の発達も減退させる。この症状を有する人々は、敷石滑脳症と呼ばれる脳障害を有する
が、これは脳の表面が凹凸のある不規則な外観（敷石状）を呈するものである。脳構造に
おけるこれらの変化は、言語および運動技能の発達の著しい遅れにつながり、また、中等
度から重度の知的障害の原因となる。社会的技能は比較的軽度である。福山型先天性筋ジ
ストロフィーを有する子どものほとんどが全く着座および歩行できないが、一部は、支え
なしに着座でき、着座姿勢で床上を滑ることができる者もある。罹患した子どもの半数以
上で発作も認める。福山型先天性筋ジストロフィーのその他の兆候または症状として、視
力低下その他の眼障害、および１０歳以降の緩徐進行性の心臓障害がある。病気の進行に
伴い、罹患者は、誤嚥性肺炎と呼ばれる細菌性肺感染症を引き起こしうる嚥下困難を発症
する場合がある。福山型先天性筋ジストロフィーに関連する重度の健康障害のため、この
障害を有するほとんどの人が小児期後期または青年期までしか生きられない。
【０１４６】
福山型先天性筋ジストロフィーはほぼ日本だけに限定してみられ、（デュシェンヌ型筋
ジストロフィーに次いで）２番目に多い小児筋ジストロフィーである。福山型先天性筋ジ
ストロフィーの推定発症率は日本人の乳幼児１０万人当たり２〜４人である。
【０１４７】
福山型先天性筋ジストロフィーは、フクチンをコードするＦＫＴＮ遺伝子における変異
を原因とする。ＦＫＴＮ遺伝子の最もよくみられる変異は、細胞内で生成されたフクチン
の量を減少させるものである。フクチンの不足は、α−ジストログリカンの正常な修飾を
阻害する恐れがあり、タンパク質の正常な機能を混乱させる。筋細胞を安定化する機能的
α−ジストログリカンがないと、筋線維は、使用に伴って収縮および弛緩を繰り返すうち
損傷する。損傷した線維は衰弱してやがて死ぬが、それが骨格筋の進行性衰弱および委縮
につながる。
【０１４８】
欠陥性α−ジストログリカンは、脳の初期発達における神経細胞（ニューロン）移動に
も悪影響を及ぼす。ニューロンが意図した移動先に到着したときに休止させるのではなく
、いくつかのニューロンは脳表面を通り越してその周囲の流体で満たされた空間へと移動
する。福山型先天性筋ジストロフィーにはα−ジストログリカンの機能不全を伴うため、
この症状はジストロカノパチーと記載される。
【０１４９】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＨＭＤ）は、進行性筋衰弱および筋線維消失に関
連する筋ジストロフィーの一種である。主に下半身が冒されるＤＭＤおよびＢＭＤとは異
なり、ＦＳＨＤ は、上半身、主として顔面筋、肩甲筋、および上腕筋において発症する
。しかしながら、骨盤、腰、下肢において発症する場合もある。ＦＨＭＤ の症状は、１
０歳〜２６歳になってから現れることが多いが、それよりもずっと後になって発症するこ
とも稀ではない。場合によっては、全く発症しないこともある。症状は軽度であり、悪化
速度も非常に遅いことが通例である。顔面筋衰弱が一般的であり、眼瞼下垂、口笛不能、
顔の表情変化の減少、憂鬱または怒り顔表情、語を発音する困難、肩甲筋衰弱（肩甲骨の
目立ち（翼状肩甲）および撫肩等の変形の原因となる）、下肢衰弱、聴力損失、および心
臓病のおそれ等がありうる。
【０１５０】
オキソ：（＝Ｏ）。
【０１５１】
医学的に許容される担体：本開示において有用な医学的に許容される担体（ビヒクル）
は既知である。E. W. Martinによる「レミントン薬学（Remington’s Pharmaceutical Sc
iences）」、マック出版社（Mack Publishing Co.）、イーストン、ペンシルベニア州、
第１９版（１９９５年）には、１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上のα７β１調節因子（
modulatory agents）の薬物送達に好適な組成物および製剤（formulation）が記載されて
いる。
【０１５２】
一般に、担体の性質は、採用しようとする特定の投与形態によって決まることになる。
例えば、非経口製剤としては、医学的および生理学的に許容される流体、例えば、水、生
理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストローズ、グリセロール等をビヒクルとして含む注
射液が挙げられる。生物学的に中性の担体のほかに、投与しようとする医薬用剤は、無毒
性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、保存料、ｐＨ緩衝剤などを少量含むことがで
き、例として、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレート、乳酸ナトリウム、塩化
カリウム、塩化カルシウム、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。
【０１５３】
プロドラッグ：血液中における酵素変換または腸における加水分解等、体内において変
換されて親化合物を生じる化合物。
【０１５４】
試料（または生体試料）：被験体から得た生体試料であり、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ（ｍ
ＲＮＡを含む）、タンパク質、またはその組み合わせを含有する。例としては、限定はし
ないが、末梢血、尿、唾液、生検組織、摘出標本、および剖検材料が挙げられる。一例に
おいて、試料は、ＭＤ、ＦＣＭＤ、またはＭＤＣ１Ａ等の患者から得た筋生体組織を含む
。
【０１５５】
兆候および症状：疾病または被験体の症状についての任意の主観的な証拠であり、例え
ば、被験体が知覚した証拠、ある身体的または精神的な状態を示す被験体の症状の顕著な
変化である。「兆候」とは、疾病を示す任意の異常であり、被験体を検査または分析した
際に発見できる。兆候は、通常、疾病の主観的な徴候である。兆候の例として、限定はし
ないが、クレアチンキナーゼレベルの測定、筋電図描画法（衰弱が、神経損傷によるもの
ではなく、筋組織の破壊によるものであることを判断する）をはじめとする筋ジストロフ
ィーを検出するためのテスト、またはα７β１インテグリン等のジストロフィー関連分子
を測定する免疫組織化学／免疫ブロット法／免疫学的測定法（例えば、ＥＬＩＳＡ）等の
任意の測定可能なパラメータが挙げられる。一例において、筋ジストロフィーに関連する
１つ以上の症状または兆候を低減または抑制することは、α７β１の発現を、治療をしな
い場合の活性および／または発現と比較して、所望の量、例えば、少なくとも２０％、少
なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、またさらには少なくとも１００％、増加
させることを含む。筋ジストロフィーの兆候としては、限定はしないが、筋衰弱および消
失、走行困難、跳躍困難、ジャンプ困難、歩行困難、呼吸困難、疲労、骨格変形、筋変形
（踵収縮；腓筋の偽性肥大）、心臓病（拡張型心筋症等）、血中クレアチンキナーゼ（Ｃ
Ｋ）レベルの上昇、またはその組み合わせ等が挙げられる。
【０１５６】
被験体：多細胞脊椎有機体、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む分類。
【０１５７】
置換アルキル：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アシルアルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニルオキシ、アミノジカルボニルアミノ、アミノカルボニルアルキル、
アミノスルホニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ア
リールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシル
エステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、アミノジアシルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキ
シ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ
、イミノ、オキソ、スルホニルアミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、チオール、イミ
ノ、置換イミノ、アルキルチオ、および置換アルキルチオから選択した置換基により置換
された水素原子数１〜５のアルキル（またはアルケニル、またはアルキニル）基。このア
ルキルは、ここで規定したこれらの基のうち１〜２個、１〜３個、または１〜４個の基で
置換してもよい。
【０１５８】
置換アルコキシ：−Ｏ−（置換アルキル）。
【０１５９】
置換アルキルチオ：−Ｓ−（置換アルキル）。本用語は、硫黄の酸化体、例えば、−Ｓ
（Ｏ）−置換アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキルをも包含する。
【０１６０】
置換アミノ：−Ｎ（Ｒｂ）２であり、各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。ま
た、各Ｒｂは、任意選択で、それに結合した窒素と一体となってヘテロシクリルまたは置
換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、ただしＲｂの両方が水素である場合については
この限りではない。
【０１６１】
置換アリール：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオ
キシ、アミノスルホニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキ
シ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボ
キシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキ
ルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロア
リールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロ
シクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、ス
ルホニル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから独立して選択される置
換基で置換した水素原子数１〜５のアリール基。このアリール基は、ここで規定したこれ
らの基のうち１〜２個、１〜３個、または１〜４個の基で置換してもよい。
【０１６２】
置換アリールオキシ：−Ｏ−（置換アリール）。
【０１６３】
置換アリールチオ：−Ｓ−（置換アリール）であって、置換アリールは本明細書におい
て規定したもの。本用語は、硫黄の酸化体、例えば、−Ｓ（Ｏ）−置換アリール、または
−Ｓ（Ｏ）２−置換アリールをも包含する。
【０１６４】
置換シクロアルキル：オキソ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置
換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエス
テル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ
、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ
、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキ
シ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ
、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群
から選択した１〜５の置換基を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロ
アルキニル基。このアリール基 は、ここで規定したこれらの基のうち１〜２個、１〜３
個、または１〜４個の基で置換してもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキ
ル基は、付着点が非芳香族環の原子を介するならば、複合縮合環（例えば、テトラヒドロ
ナフチルまたはテトラヒドロアントラセニル）を有してもよい。
【０１６５】
置換（シクロアルキル）オキシ：−Ｏ−（置換シクロアルキル）。
【０１６６】
置換（シクロアルキル）チオ：−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。本用語は、硫黄
の酸化体、例えば、−Ｓ（Ｏ）−置換シクロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロ
アルキルをも包含する。
【０１６７】
置換ヘテロアリール：置換アリールについて規定した置換基と同じ群からなる群から選
択した１〜５の置換基により置換されたヘテロアリール基。
【０１６８】
置換ヘテロアリールオキシ：−Ｏ−（置換ヘテロアリール）。
【０１６９】
置換ヘテロアリールチオ：−Ｓ−（置換ヘテロアリール）。本用語は、硫黄の酸化体、
例えば、−Ｓ（Ｏ）−置換ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリールを
も包含する。
【０１７０】
置換ヘテロシクリルオキシ：−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）であって、ヘテロシクリル
基は、置換アルキルについて記載した置換基の１つ以上で置換される。
【０１７１】
置換ヘテロシクリルチオ：−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）。本用語は、硫黄の酸化体、
例えば、−Ｓ（Ｏ）−置換ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロシクリルを
も包含する。
【０１７２】
スルホニル：−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキ
ル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−
ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、
および−ＳＯ２−置換ヘテロシクリル。
【０１７３】
スルホニルアミノ：−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２置換アルキル、−ＮＲａ
ＳＯ２シクロアルキル、−ＮＲａＳＯ２置換シクロアルキル、−ＮＲａＳＯ２アリール、
−ＮＲａＳＯ２置換アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２置換ヘテ
ロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロシクリル、−ＮＲａＳＯ２置換ヘテロシクリルであっ
て、Ｒａはそれぞれ独立して本明細書において規定されたものである。
【０１７４】
チオール：−ＳＨ。
【０１７５】
チオカルボニル：（＝Ｓ）
【０１７６】
組織：一般に、特定の種類の細胞の集合体であり、細胞間物質とともに動物の構造材料
を構成し、動物における例としては、結合組織、上皮、筋組織、および神経組織がある。
【０１７７】
疾病を治療する：筋ジストロフィーの兆候または症状等、疾病の兆候または症状または
筋ジストロフィーに関する病的状態を寛解させる治療的介入。治療によって、症状の軽減
または治癒、または進行を遅らせることができ、例えば、場合によっては、疾病の発症を
完全に阻止すること、例えば、筋ジストロフィーの発症を防止することを含む。疾病を防
止により、疾病がかならずしも完全になくならなくてもよい。例えば、ＭＤ等の疾病症状
に関連する兆候または症状が、少なくとも５０％減少すれば十分である。
【０１７８】
疾病を治療することは、当該技術分野において周知の、特定の疾病または症状に特有な
その他のパラメータおよびそれら要因の組み合わせにより、疾病または容態の臨床症状の
一部または全部の重症度を減少させること、疾病又は容態の再発回数を減少させること、
被験体の健康全般または快適な状態を改善することでありうる。
【０１７９】
〜のための十分な条件下で：所望の作用を可能にする環境を記載するのに用いる句。一
例において、開示の薬剤を被験体に十分に投与して所望の作用を可能にすることを含む。
特定の例において、所望の作用とは、α７β１の発現または活性を増加させることである
。
【０１８０】
ＩＩＩ．筋ジストロフィーを治療するための化合物
本明細書において開示した方法においてα１β７ 調節因子として使用可能な化合物を
ここに開示する。特定の開示した実施形態において、化合物は筋ジストロフィーの治療に
おいて効果を有するものである。化合物は、小分子治療剤である。開示した特定の実施形
態において、小分子治療剤は、含ヘテロ原子骨格を備える環式化合物である。他の開示の
実施形態において、小分子治療剤は、全炭素骨格を備える環式化合物である。開したある
実施形態において、含ヘテロ原子骨格を備える環式化合物は次式：
【化２】
2018197252.tif 000004
式１
を有し、
式中、各Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ
１−１０アルコキシ、置換Ｃ１−１０アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ
、アシルＣ１−１０アルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボ
ニルＣ１−１０アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミノ
カルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール、
Ｃ６−１５アリールオキシ、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、Ｃ６−１５アリールチオ、
置換Ｃ６−１５アリールチオ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエステ
ル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ
３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロアル
キル）オキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ
、ヒドロキシル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１
０ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリ
ールチオ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０
置換ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリル
オキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、イミノ、
オキソ、スルホニル、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、および置
換Ｃ１−１０アルキルチオ、チオカルボニルから選択され；または
２つのＲ１置換基は、それぞれが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、およ
びＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される置換した 環を形成してもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素、および硫黄から選
択することができ；および
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、または５とすることができる。
【０１８１】
他の実施形態において、含ヘテロ原子部分を備える環式化合物は次式：
【化３】
2018197252.tif 000005
式２
を有し、
式中、各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、置換Ｃ１−１０アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキ
シ、アシルＣ１−１０アルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルＣ１−１０アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール
、Ｃ６−１５アリールオキシ、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、Ｃ６−１５アリールチオ
、置換Ｃ６−１５アリールチオ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエス
テル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換
Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロア
ルキル）オキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チ
オ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−
１０ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロア
リールチオ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１
０置換ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリ
ルオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、イミノ
、オキソ、スルホニル、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、および
置換Ｃ１−１０アルキルチオ、チオカルボニルから選択され；または
２つのＲ２置換基は、それぞれが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ
６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０
ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、およ
びＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される置換基を有する環を形成してもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦは、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素、および硫黄
から選択することができ；および
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、または５とすることができる。
【０１８２】
特定の開示の実施形態において、全炭素骨格を備える環式化合物は、次の一般式：
【化４】
2018197252.tif 000006
式３
を有してもよく、
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ヒドロキシル、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ
１−１０アルキル、カルボキシル、アシル、アミノアシル、アシルアミノ、アミノ、置換
アミノ、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール、およびＣ１−１０アルコキシか
ら選択することができ；Ｒ５は、アミノ、置換アミノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−１
０アルコキシ、およびイミノから選択され；およびｎはゼロ、１、２、３、４、または５
とすることができる。当業者は、破線が、ある化合物においては存在しその他の化合物に
おいては存在しない場合のある任意結合を示すものであることを理解されよう。
【０１８３】
特定の開示の実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、任意結合を介して連結されて、ス
テロイド系骨格を形成する。環Ａおよび環Ｂが連結したいくつかの実施例において、Ｒ５
は二重結合または単結合を介して環Ａに結合してもよく、この特徴を式１３における任意
選択の破線結合により示す。例えば、Ｒ５がアミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、または
Ｃ１−１０アルコキシの場合には、Ｒ５は単結合を介して環Ａに付着するが、Ｒ５がオキ
ソまたはイミノである場合には、Ｒ５は二重結合を介して環Ａに付着する。
【０１８４】
特定の開示の実施形態において、Ｃ６−１５アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフ
タレン、アントラセン等から選択することができ；置換Ｃ６−１５アリールは、本明細書
において規定した１つ以上の置換基と置換したフェニル、ビフェニル、ナフタレン、およ
びアントラセンから選択することができ；Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１−１０アルカン、
Ｃ２−１０アルキン、およびＣ２−１０アルキンから選択することができ；より一般的に
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等；エチレン、プロピレン
、ブチレン等；およびエチン、プロピン、ブチン等から選択することができ；置換Ｃ１−
１０アルキルは、本明細書において提供する１つ以上の置換基より置換したＣ１−１０ア
ルカン、Ｃ２−１０アルケン、およびＣ２−１０アルキンから選択することができる。
【０１８５】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基に関する例示的な実施形態は、限定はしな
いが、エポキシ、ピロリル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジニル、ピラジン、ピリミ
ジン、オキサニル、チアニル、ジオキサニル、ジチアニル、クマリン、ピリダジン、イン
ドリジン、イソインドール、インドリル（またはジヒドロインドール）、インダゾール、
プリン、イソキノリン、キノリン、ベンゾ［ｄ］ピリダジン、ナフチリジン、キノキサリ
ン、ベンゾピリダジン、プテリジン、カルバゾール、イソチアゾール、フェナジン、イソ
オキサゾール、フェノキサジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン
、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］
チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリジニル、および
テトラヒドルフラニルを含む。
【０１８６】
少なくとも２つのＲ１基が一体となった例示的な置換基としては、次のようなものがあ
る：
【化５】
2018197252.tif 000007
【０１８７】
特定の開示の実施形態は、以下に示す式から選択した式を有する５員環の含ヘテロ原子
骨格を備える環式化合物に関する。
【化６】
2018197252.tif 000008
【０１８８】
式４〜式６を参照すると、Ｒ１およびｎは本明細書に記載のものであり、およ
び各Xはそれぞれ独立して炭素、酸素、窒素、および硫黄から選択される。
【０１８９】
さらに他の実施形態において、５員環の含ヘテロ原子骨格を備える環式化合物は、以下
に示す式のいずれか１つを有してもよく：
【化７】
2018197252.tif 000009
式中、Ｒ１は本明細書において記載したものである。
【０１９０】
例示的な化合物を以下に示す。
【化８−１】
2018197252.tif 000010
【化８−２】
2018197252.tif 000011
【化８−３】
2018197252.tif 000012
【０１９１】
特定の実施形態は、以下に示す式のいずれか１つを有する６員環の含ヘテロ原子骨格を
備える環式化合物に関する：
【化９】
2018197252.tif 000013
式１２
2018197252.tif 000014
式１３
2018197252.tif 000015
式１４
式中、Ｒ２およびｎは本明細書に記載したものであり、Ｚは炭素および窒素から選択する
ことができ、Ｙは窒素および酸素から選択することができ、また、各Ｘはそれぞれ独立し
て窒素および炭素から選択することができる。当業者には、破線が可変結合を示すもので
あり、当該可変結合は、各可変結合が付着する原子の結合価（valency）に応じて存在し
てもしなくてもよいものであることが理解されよう。例えば、式１１において示す可変結
合が存在する場合、Ｘは一般的に炭素である。なぜなら、炭素原子は４結合を受け入れる
ことができるからである。そのような化合物においては、Ｘを窒素とすることができるが
、しかしながら、当業者には、窒素原子が孤立電子対を用いて第４の結合を受け入れるた
め、窒素原子が正に帯電するであろうことが理解されるであろう。
【０１９２】
例示的な化合物を、実例としてのみ、以下に示す。
【化１０】
2018197252.tif 000016
【０１９３】
特定の実施形態は、以下に示す式を有する、全てが炭素でありステロイドである骨格を
備える化合物に関する。
【化１１】
2018197252.tif 000017
式１５
【０１９４】
例示的な化合物を以下に示す。
【化１２】
2018197252.tif 000018
【０１９５】
全炭素骨格を備える化合物の他の開示の実施形態において、環Ａは環Ｂと連結せず、以
下に示す式を有するアリール化合物として存在する。
【化１３】
2018197252.tif 000019
式１６
【０１９６】
例示的な化合物を以下に示す。
【化１４】
2018197252.tif 000020
【０１９７】
さらに別の実施形態において、化合物は以下に示す式のいずれか１つを有してもよく：
【化１５】
2018197252.tif 000021
式１７
2018197252.tif 000022
式１８
2018197252.tif 000023
式１９
2018197252.tif 000024
式２０
2018197252.tif 000025
式２１
式中、各Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、酸素、硫黄、およびＮＲｂから選択するこ
とができ、Ｒｂは本明細書において開示したものであり；およびＲ６は、Ｒ１について提
供された置換基から選択される。本明細書において開示した化合物のいずれかを、例えば
医学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および／または溶媒和化合物等の
代替化学的形態において用いることもできる。特定の開示した実施形態において、化合物
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、
蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびその組み合わせ等の医学的に許容
される塩であってもよい。例示的な化合物を以下の表１〜表６Ａに示す。
【０１９８】
【表１−１】
2018197252.tif 000026
【表１−２】
2018197252.tif 000027
【表１−３】
2018197252.tif 000028
【表１−４】
2018197252.tif 000029
【０１９９】
【表２−１】
2018197252.tif 000030
【表２−２】
2018197252.tif 000031
【表２−３】
2018197252.tif 000032
【表２−４】
2018197252.tif 000033
【表２−５】
2018197252.tif 000034
【表２−６】
2018197252.tif 000035
【表２−７】
2018197252.tif 000036
【表２−８】
2018197252.tif 000037
【表２−９】
2018197252.tif 000038
【０２００】
【表３−１】
2018197252.tif 000039
【表３−２】
2018197252.tif 000040
【表３−３】
2018197252.tif 000041
【表３−４】
2018197252.tif 000042
【０２０１】
【表４−１】
2018197252.tif 000043
【表４−２】
2018197252.tif 000044
【０２０２】
【表５−１】
2018197252.tif 000045
【表５−２】
2018197252.tif 000046
【０２０３】
【表６−１】
2018197252.tif 000047
【表６−２】
2018197252.tif 000048
【表６−３】
2018197252.tif 000049
【表６−４】
2018197252.tif 000050
【０２０４】
ＩＩＩ．使用方法
ｉ．筋ジストロフィーを治療する方法
α７β１インテグリンは、筋ジストロフィー患者における疾病進行の主要な修飾因子で
あることが分かっている。筋肉におけるα７インテグリンの発現増加によって、筋ジスト
ロフィーのマウスモデルにおける筋疾患を軽減できる。筋細胞に基づく分析評価（assay)
（以下の実施例１に記載）を用いて、発明者らは、筋肉中のα７β１インテグリン発現を
アップレギュレートする分子として以下のものを特定した：ラミニン−１１１；バルプロ
酸；シクロピロックス・エタノールアミン；デフェロキサミン；２，２−ジピリジル；５
α−コレスタン−３β−オル−６−オン；化合物ＩＤ＃１００１；化合物ＩＤ＃１００２
；化合物ＩＤ＃１００３；およびコレスタンのアナログ類（表９参照）。これらの知見に
基づき、α７β１インテグリンの発現または活性を増加させることにより筋ジストロフィ
ーを治療する方法を開示する。
【０２０５】
特に、本明細書において、例えば、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、ＬＧＭＤ、ＦＨＭＤ、ＢＭＤ、
ＭＤＣ１Ａ、またはＭＤＣ１Ｄ等の筋ジストロフィーを治療する方法を開示する。一例に
おいて、該方法は、筋ジストロフィーを有する被験体または筋ジストロフィーを有するか
発症する疑いのある被験体に対して、α７β１インテグリン調節因子の有効量を投与する
ことを含み、当該因子によりα７β１インテグリンの生物活性または発現を増加して、被
験体における筋ジストロフィーを治療するものである。いくつかの例では、当該治療方法
により、被験体における筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状が阻害ま
たは減少される。
【０２０６】
いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、次に挙げる分子、すなわち：シ
クロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コ
レスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合
物ＩＤ＃１００３、化合物ＩＤ＃１００１のアナログ、化合物ＩＤ＃１００２のアナログ
、化合物ＩＤ＃１００３のアナログ、コレスタン（表９参照）のアナログ、ラミニン−１
１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログのうち１
つ以上を含む。表８および表９および図３Ａ−３Ｃ、図４Ａ−４Ｂ、図５、図６Ａ〜図６
Ｂ、および図７〜図９に、そのような化合物についての化学構造およびキャラクタリゼー
ションデータを示す。例示的なバルプロ酸アナログは、米国特許公報第２００６／０２２
３８８８号および国際特許出願第２０１０／０８０５８１号に開示されており、それぞれ
、その全体を引用により本明細書に援用する。表１１に、開示の化合物ＩＤ＃１００１の
各アナログを示す。例示的なラミニン−１１１フラグメントは、米国特許公報２００９−
００９２５８７号に記載されており、引用によりその全体を本明細書に援用する。いくつ
かの例では、化合物ＩＤ＃１００２または＃１００３のアナログを、図１０に示す一般的
な合成経路により合成する。いくつかの例では、以下の各実施例において示す合成経路に
よりアナログを合成する。さらなる例において、α７β１インテグリン調節因子は、開示
のα７β１インテグリン調節因子のアナログ／誘導体であり、当業者には既知の化学的原
理によって設計および合成することができ、実施例１に記載の筋肉細胞の分析評価等をは
じめとする当業者には既知の方法によりα７β１インテグリン調節因子として識別しても
よい。例えば、いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、本明細書において
記載した１つ以上の分子、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許出願第６１／７９
６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明
細書の別紙ＩＩ参照）、表１３に記載したもの、またはその組み合わせを含む。さらなる
実施形態において、α７β１インテグリン調節因子は、本明細書において記載した式１〜
式１６のうちのいずれか１つの範囲内にある任意の１つ以上の化合物から選択してもよい
。
【０２０７】
開示のα７β１インテグリン調節因子は、核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、また
はｍＲＮＡｓ等）およびα７β１インテグリンのタンパク質の発現を変更することができ
る。発現または活性の増加が必ずしも１００％でなくても、薬剤は有効であるとする。例
えば、薬剤は、コントロールにおける活性または発現と比較して、発現または生物活性を
所望の量、例えば、約１５％〜約９８％、約３０％〜約９５％、約４０％〜約８０％、約
５０％〜約７０％等を含み、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７
０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約１００％等を含む、少なくとも
１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７
０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たはさらには少なくとも１００％増加することができる。α７β１インテグリン発現およ
び活性を評価する方法は当業者には既知であり、以下の実施例において挙げるものを含む
（例えば、市販の抗体を用いたウェスタンブロットおよびＥＬＩＳＡ分析等）。
【０２０８】
特定の例において、被験体はヒトである。
【０２０９】
付加的な態様において、本方法は、筋ジストロフィーを有する被験体を選択することを
含む。いくつかの例において、筋ジストロフィーを有する被験体の診断の後に被験体を選
択する。例えば、本方法は、被験体が、例えば、ＤＭＤ、ＭＤＣ１Ａ、ＭＤＣ１Ｄ、ＬＧ
ＭＤ、ＤＭＤ、ＦＣＭＤ、またはＦＨＭＤ等の筋ジストロフィーに罹患していると診断す
ることを含む。
【０２１０】
筋ジストロフィーを有する被験体を診断する方法は当業者にとって既知であり、例えば
、限定はしないが、筋生検および血清クレアチンキナーゼレベルの測定等が挙げられる。
さらに、筋ジストロフィーに関連することが知られるバイオマーカーの変化は、血清また
は尿サンプル中における前記レベルを測定することにより検出しうる。
【０２１１】
さらなる実施の形態において、本方法は、α７インテグリンをエンコードする遺伝子に
おける変異を特徴とする疾病、障害、または症状に被験体が罹患していると診断すること
を含む。別の実施の形態において、本方法は、α７インテグリン発現レベルの減少を特徴
とする疾病、障害、または症状に被験体が罹患していると診断することを含む。
【０２１２】
発現の変化は、核酸レベルにおいて（例えば、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反
応またはマイクロアレイ分析等）、またはタンパク質レベルにおいて（例えば、ウェスタ
ンブロット分析またはＥＬＩＳＡ等）、測定することができる。これらの方法は当業者に
とって既知である。
【０２１３】
いくつかの例では、α７インテグリン発現の発現レベルまたは血清クレアチンキナーゼ
レベルの測定に続いて、分析結果、知見、診断、予測、および／または治療推奨を記録し
て、例えば、専門技術者、医師および／または患者に伝達することができる。特定の実施
形態において、コンピュータを用いて先の情報を、対象者、例えば、患者および／または
主治医等に伝達する。そして、投与のための療法はこれらの結果に基づいて選択される。
【０２１４】
一実施形態において、各結果および／または関連情報は、被験体を治療している医師に
より被験体に伝達されてもよい。代案として、報告書の提供等による書面、ｅメール等の
電子通信手段、または電話を含む任意の伝達手段、例えば、書面、により、各結果を対象
被験体に直接伝達してもよい。ｅメールによる連絡の場合等、コンピュータの使用により
伝達が容易になりうる。特定の実施形態において、診断検査の結果および／または検査か
ら得た結論および／または検査から得た結論および／または検査に基づく治療推奨を含む
通信内容は、電気通信分野の当業者にとって周知のコンピュータハードウェアとソフトウ
ェアとの組み合わせを利用して自動的に生成し被験体に送達してもよい。健康管理用通信
システムの一例は、米国特許第６，２８３，７６１号に記載されているが、本開示はこの
特定の通信システムを使用する方法に限定されない。本開示の各方法の特定の実施形態に
おいて、試料を分析するステップ、疾病を診断するステップ、および分析結果または診断
を伝達するステップを含む方法ステップの全てまたは一部は、それぞれ異なる管轄（例え
ば、領土外管轄）において実施してもよい。
【０２１５】
いくつかの方法において、ＤＭＤ、ＬＧＭＤ、ＦＨＭＤ、ＢＭＤ、ＦＣＭＤ、ＭＤＣ１
Ｄ、またはＭＤＣ１Ａ等の筋ジストロフィーを有する被験体を特定することにより、結果
として、当該被験体を治療している医師は、筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候
および症状を阻止または遅延させるため開示のα７β１薬剤を１つ以上処方する等して患
者を治療することになる。付加的な実施形態において、本明細書に開示の方法を用いて得
られた情報に基づき投与量または投与計画を変更する。
【０２１６】
ｉｉ．筋再生、修復、または維持を促進する方法
また、被験体において筋再生、修復、または維持を促進する方法を開示する。いくつか
の例では、本方法は、筋再生、修復、または維持を必要とする被験体に、α７β１インテ
グリン調節因子の有効量を投与することを含み、α７β１インテグリン調節因子として、
シクロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−
コレスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化
合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、
Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、
１０８０−０５７３、または、本明細書の、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許
出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７
９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３等に記載した化合物またはその組み合わ
せ等のいずれか１つが挙げられ、α７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリ
ン発現または活性を、治療前のα７β１インテグリン発現または活性と比べて増加させる
ことにより、被験体における筋再生、修復、または維持を促進する。
【０２１７】
いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、以下の分子、すなわち：シクロ
ピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレス
タン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物Ｉ
Ｄ＃１００３、化合物ＩＤ＃１００１のアナログ、化合物ＩＤ＃１００２のアナログ、化
合物ＩＤ＃１００３のアナログ、コレスタンのアナログ（表９参照）、ラミニン−１１１
、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログのうち１つ以
上を含む。表８および表９および図３Ａ〜図３Ｃ、図４Ａ〜図４Ｂ、図５、図６Ａ〜図６
Ｂ、および図７〜図９に、各化合物の化学構造およびキャラクタリゼーションデータを示
す。例示的なバルプロ酸アナログは、米国特許公報第２００６／０２２３８８８号および
国際特許出願第２０１０／０８０５８１号に記載され、それぞれ、引用によりその全体を
本明細書に援用する。例示的なラミニン−１１１フラグメントは、米国特許公報第２００
９−００９２５８７号に開示され、引用によりその全体を本明細書に援用する。いくつか
の例では、化合物ＩＤ＃１００２または＃１００３のアナログを、図１０に示す一般的な
合成経路により合成する。いくつかの例では、アナログを、以下の実施例において示す合
成経路により合成する。さらなる例において、α７β１インテグリン調節因子は、開示の
α７β１インテグリン調節因子のいずれかのアナログ／誘導体であり、当業者には既知の
化学的原理により設計または合成することができ、実施例１に記載の筋肉細胞の分析評価
等をはじめとする当業者には既知の方法によりα７β１インテグリン調節因子として識別
してもよい。例えば、いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、本明細書に
おいて記載した１つ以上の分子、例えば、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許出
願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７９
６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３に記載したもの、またはその組み合わせを
含む。
【０２１８】
開示のα７β１インテグリン調節因子は、核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、また
はｍＲＮＡｓ）およびα７β１インテグリンのタンパク質の発現を増加させるこができる
。発現または活性の増加が必ずしも１００％でなくても、薬剤は有効であるとする。例え
ば、薬剤は、発現または生物活性を所望の量、例えば、コントロールにおける活性または
発現と比較して、約１５％〜約９８％、約３０％〜約９５％、約４０％〜約８０％、約５
０％〜約７０％等を含み、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０
％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約１００％等を含む、少なくとも２
０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、またさらには少なくとも１００
％減少する。α７β１インテグリン発現および活性を評価する方法は当業者には既知であ
り、以下の実施例において挙げるものを含む（例えば、市販の抗体を用いたウェスタンブ
ロットおよびＥＬＩＳＡ分析等）。
【０２１９】
筋再生は、例えば、筋修復能力が減退している高齢またはその他の患者集団に利益をも
たらしうるか、または、それ他の場合には、生理学的に身体障害のない患者の筋修復プロ
セスの加速が容易になりうる。特定の実施の形態において、α７β１インテグリン調節因
子の投与により、運動選手または活動誘発性筋損傷または傷害を有する他の人々における
筋修復または筋損損傷の減少を支援することができる。さらに別の実施の形態において、
例えば事故または怪我等により筋損傷を受けた患者における筋修復は、α７β１インテグ
リン調節因子の投与により軽減しうる。
【０２２０】
いくつかの例では、被験体が筋損傷または筋疾患を受ける前にα７β１調節因子を投与
する。いくつかの例では、運動をする前の被験体にα７β１インテグリン調節因子を投与
する。
【０２２１】
いくつかの例では、本方法は、筋再生、修復、または維持の促進を必要とする患者を選
択することをさらに含む。例えば、場合によっては、筋再生、修復、または維持を促進す
る必要のある患者を選択することは、α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に
投与する前に筋再生障害を特徴とする症状をもって被験体を診断することを含む。筋再生
、修復、または維持の促進を必要とする被験体を診断および選択する方法は当業者にとっ
て既知であり、本明細書において記載したもの（筋ジストロフィーの治療の方法における
方法を含む）が挙げられる。先に述べたように、被験体は、その日常生活様式（例えば、
中等度から強度の運動または身体活動に従事している等）、年齢（例えば、筋変性または
損傷を受けるリスクがより高い高齢集団等）、または筋変性または損傷を受けやすい体質
（例えば、遺伝的特徴または筋損傷の前歴）に基づいて選択することができる。
【０２２２】
ｉｉｉ．筋損傷または傷害を予見的に防止または減少する方法
被験体における筋損傷または傷害を予見的に防止または減少する方法も開示する。いく
つかの実施形態において、本方法は、α７β１インテグリン調節因子の有効量を被験体に
投与することを含み、α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノール
アミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−
オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２
−０００３、Ｎ０６６−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４
−００２８、Ｎ０６６−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、または本
明細書において記載した化合物、例えば表１０、表１１、表６（２０１３年３月１５日に
出願された米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照、参照によりそ
の全体を本明細書に援用する）、表７（２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出
願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照、参照によりその全体を本明細書に援
用する）、表１３に記載したもののうちのいずれか１つ、またはその組み合わせを含み、
α７β１インテグリン調節因子は、α７β１インテグリンの発現または活性を未治療のα
７β１インテグリン発現または活性と比較して増加させることにより、被験体における筋
傷害または損傷を予見的に防止または抑制する。
【０２２３】
いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、次の各分子、すなわち：シクロ
ピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コレス
タン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物Ｉ
Ｄ＃１００３、化合物ＩＤ＃１００１のアナログ、化合物ＩＤ＃１００２のアナログ、化
合物ＩＤ＃１００３のアナログ、コレスタンのアナログ（表９参照）、ラミニン−１１１
、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログのうち、１つ
以上を含む。表８および表９および図３Ａ〜図３Ｃ、図４Ａ〜図４Ｂ、図５、図６Ａ〜図
６Ｂ、および図７〜図９に、そのような化合物についての化学構造およびキャラクタリゼ
ーションデータを示す。例示的なバルプロ酸アナログは、米国特許公報第２００６／０２
２３８８８号および国際特許出願第２０１０／０８０５８１号に開示されており、それぞ
れ、その全体を引用により本明細書に援用する。例示的なラミニン−１１１フラグメント
は、米国特許公報２００９−００９２５８７号に記載されており、引用によりその全体を
本明細書に援用する。いくつかの例では、化合物ＩＤ＃１００２または＃１００３のアナ
ログを、図１０に示す一般的な合成経路により合成する。さらなる例において、α７β１
インテグリン調節因子は、開示のα７β１インテグリン調節因子のアナログ／誘導体であ
り、当業者には既知の化学的原理によって設計および合成することができ、実施例１に記
載の筋肉細胞の分析評価等をはじめとする当業者には既知の方法によりα７β１インテグ
リン調節因子として識別してもよい。例えば、いくつかの例では、α７β１インテグリン
調節因子は、本明細書において記載した１つ以上の分子、例えば、表１０、表１１、表６
（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出
願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３に記載したもの、またはそ
の組み合わせを含む。
【０２２４】
開示のα７β１インテグリン調節因子は、核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、また
はｍＲＮＡｓ等）およびα７β１インテグリンのタンパク質の発現を増加することができ
る。発現または活性の増加が必ずしも１００％でなくても、薬剤は有効であるとする。例
えば、薬剤は、コントロールにおける活性または発現と比較して、発現または生物活性を
所望の量、例えば、約１５％〜約９８％、約３０％〜約９５％、約４０％〜約８０％、約
５０％〜約７０％等を含み、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７
０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約１００％等を含む、少なくとも
１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７
０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たはさらには少なくとも１００％増加することができる。α７β１インテグリン発現およ
び活性を評価する方法は当業者には既知であり、以下の実施例において挙げるものを含む
（例えば、市販の抗体を用いたウェスタンブロットおよびＥＬＩＳＡ分析等）。
【０２２５】
いくつかの例では、本方法は、筋損傷または傷害を発症するリスクのある被験体を選択
することをさらに含む。いくつかの例では、運動をする前の被験体にα７β１インテグリ
ン調節因子を投与する。
【０２２６】
いくつかの例では、本方法は、筋損傷または傷害を発症するリスクのある被験体を選択
することをさらに含む。被験体を選択する方法は当業者にとって既知であり、本明細書に
記載したものを含む。先に述べたように、被験体は、その日常生活様式（例えば、中等度
から強度の運動または身体活動に従事している等）、年齢（例えば、筋変性または損傷を
受けるリスクがより高い高齢集団等）、または筋変性または損傷を受けやすい体質（例え
ば、遺伝的特徴または筋損傷の前歴）に基づいて選択することができる。
【０２２７】
ｉｖ．α７β１インテグリン発現を促進する方法
本明細書では、α７β１インテグリンの発現を促進する方法も開示する。いくつかの例
では、これらの方法は、細胞をインテグリン調節因子の有効量と接触させることを含み、
α７β１インテグリン調節因子は、シクロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサ
ミン、２，２−ジピリジル；５α−コレスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１
００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合物ＩＤ＃１００３、Ｎ０３２−０００３、Ｎ０６６
−００７０、Ｎ０６９−００７１、Ｎ０６９−００７５、Ｎ０６４−００２８、Ｎ０６６
−００５３、Ｎ０６９−００７３、１０８０−０５７３、または本明細書において規定し
た化合物、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明
細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ
参照）、表１３において規定した化合物のいずれか１つ、またはその組み合わせを含み、
既治療の細胞におけるα７β１インテグリン発現を、未治療の細胞におけるα７β１イン
テグリン発現と比較して増加させることにより、α７β１インテグリン発現を増加する。
いくつかの例では、細胞は、例えば骨格筋細胞等の筋細胞である。いくつかの例では、筋
細胞は哺乳動物に存在し、前記細胞を薬剤に接触させることは、当該薬剤を当該哺乳動物
に投与することを含む。
【０２２８】
いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は、次に挙げる分子、すなわち：シ
クロピロックス・エタノールアミン、デフェロキサミン、２，２−ジピリジル；５α−コ
レスタン−３β−オル−６−オン、化合物ＩＤ＃１００１、化合物ＩＤ＃１００２、化合
物ＩＤ＃１００３、化合物ＩＤ＃１００１のアナログ、化合物ＩＤ＃１００２のアナログ
、化合物ＩＤ＃１００３のアナログ、コレスタン（表９参照）のアナログ、ラミニン−１
１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログのうち１
つ以上を含む。表８および表９および図３Ａ−３Ｃ、図４Ａ−４Ｂ、図５、図６Ａ〜図６
Ｂ、および図７〜図９に、そのような化合物についての化学構造およびキャラクタリゼー
ションデータを示す。例示的なバルプロ酸アナログは、米国特許公報第２００６／０２２
３８８８号および国際特許出願第２０１０／０８０５８１号に開示されており、それぞれ
、その全体を引用により本明細書に援用する。例示的なラミニン−１１１フラグメントは
、米国特許公報２００９−００９２５８７号に記載されており、引用によりその全体を本
明細書に援用する。いくつかの例では、化合物ＩＤ＃１００２または＃１００３のアナロ
グを、図１０に示す一般的な合成経路により合成する。さらなる例において、α７β１イ
ンテグリン調節因子は、開示のα７β１インテグリン調節因子のアナログ／誘導体であり
、当業者には既知の化学的原理によって設計および合成することができ、実施例１に記載
の筋肉細胞の分析評価等をはじめとする当業者には既知の方法によりα７β１インテグリ
ン調節因子として識別してもよい。いくつかの例では、α７β１インテグリン調節因子は
、本明細書において記載した１つ以上の分子、例えば、表１０、表１１、表６（米国仮特
許出願第６１／７９６，４７６号明細書の別紙Ｉ参照）、表７（米国仮特許出願第６１／
７９６，４７６号明細書の別紙ＩＩ参照）、表１３に記載したもの、またはその組み合わ
せを含む。
【０２２９】
いくつかの例では、開示のα７β１インテグリン調節因子は、核酸配列（例えば、ＤＮ
Ａ、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡｓ等）およびα７β１インテグリンのタンパク質の発現を
増加することができる。発現または活性の増加が必ずしも１００％でなくても、薬剤は有
効であるとする。例えば、薬剤は、コントロールにおける活性または発現と比較して、発
現または生物活性を所望の量、例えば、約１５％〜約９８％、約３０％〜約９５％、約４
０％〜約８０％、約５０％〜約７０％等を含み、約２０％、約３０％、約４０％、約５０
％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約１００％等
を含む、少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６
０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、またはさらには少なくとも１００％増加することができる。α７β１イ
ンテグリン発現および活性を評価する方法は当業者には既知であり、以下の実施例におい
て挙げるものを含む（例えば、市販の抗体を用いたウェスタンブロットおよびＥＬＩＳＡ
分析等）。
【０２３０】
α７β１インテグリン調節因子の有効量の投与
開示の方法のいずれについても、α７β１インテグリン調節因子の有効量とは、特定の
経路および濃度で投与したときに所望の反応（例えば、筋ジストロフィーの治療、筋再生
の促進、筋損傷または傷害の修復、維持、予防、減少、またはα７β１インテグリン発現
の促進等）を誘発するものである。
【０２３１】
ｉ．投与経路、配合、および濃度
開示のα７β１インテグリン調節因子を投与する方法は定型化した手順であり、熟練臨
床医により決定することができる。開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の
治療物質の投与は、通常、局所的、経鼻、静脈内、経口、頭蓋内、筋肉内、非経口、また
はインプラントであるが、原則的には直腸、経膣での使用も可能である。開示のα７β１
インテグリン調節因子は、これらの手法の組み合わせにより被験体に投与してもよい。
【０２３２】
固体または液体の医薬製剤形態として好適なものは、例えば、エアゾール剤、（マイク
ロ）カプセル剤、クリーム剤、滴薬剤、アンプル形状の点滴薬剤または注射剤、乳液類、
顆粒剤、粉末剤、座剤、懸架剤、シロップ剤、錠剤、コーティング錠、および活性化合物
を遅延性放出する製剤があり、製剤中には、賦形剤および添加物および／または助剤、例
えば、バインダー、コーティング剤、崩壊剤、香料、潤沢剤、可溶化剤、甘味剤、または
、膨張剤等が慣例的に使用される。これらの医薬品は、種々のドラッグデリバリーシステ
ムで好適に使用される。薬剤送達の種々の方法の概要については、本開示と矛盾しない範
囲において参照により本明細書に援用するランガー（Langer）による「薬剤送達の新方法
（“New Methods of Drug Delivery”）」科学２４９（Science 249）：１５２７頁〜１
５３３頁（１９９０年）を参照されたい。
【０２３３】
本開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の薬剤は、被験体に対して非経口
的または経口的に投与可能な治療効果のある本開示の医薬品に調合することができる。非
経口投与経路としては、限定はしないが、経皮、動脈内、筋肉内（ＩＭおよびデポＩＭ）
、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、胸骨内注射または注入手法、鼻腔内（吸入）、鞘内
、胃内への注射、皮下注射（皮下（ＳＱおよびデポＳＱ）、経皮、局所、および経眼等が
ある。
【０２３４】
開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の薬剤は、好適な医学的に許容され
る添加剤と組み合わせて、医薬品を調合することができる。医学的に許容される好適な添
加剤／担体の例としては、限定はしないが、酸化アルミニウム（アルミナ）、ステアリン
酸アルミニウム、緩衝剤類（リン酸塩等）、グリシン、イオン交換体類（荷電物質の注入
制御を支援すること等）、レシチン、植物性飽和脂肪酸類の部分グリセリド混合物類、ソ
ルビン酸カリウム、血清タンパク質類（ヒト血清アルブミン等）、ソルビン酸、水、セル
ロース系物質等の塩類または電解質類、コロイドシリカ、リン酸水素二ナトリウム、３ケ
イ酸マグネシウム、ポリアクリル酸塩類、ポリエチレングリコール等のポリアルキレング
リコール類、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー類、ポリビニ
ルピロリドン、リン酸水素カリウム、硫酸プロタミン、塩化ナトリウム、塩化カルボキシ
メチルセルロース等の第１族ハロゲン塩類、ワックス類、羊毛脂、および亜鉛塩類等が挙
げられる。リポゾーム懸濁液も、医学的に許容される担体として好適に用いることができ
る。
【０２３５】
開示のα７β１インテグリン調節因子および／またはその他の医薬品の１つ以上を混合
または添加する際、結果として得られる混合物は固体、溶液、懸濁液、乳液等であってよ
い。これらは、当業者には既知の方法により調合してもよい。結果として得られる混合物
の形態は、多数の要因によって決まるが、要因としては、例えば、意図する投与形態およ
び選択した担体中での薬剤の可溶性等がある。開示のα７β１インテグリン調節因子また
はその他の治療剤を投与するのに好適な医薬担体としては、投与の特定の様式に適したも
のであることが分かっている担体等が挙げられる。さらに、開示のα７β１インテグリン
調節因子またはその他の治療剤は、所望の作用を損なわないその他の不活性または活性物
質と、または所望の作用を捕捉するかまたは別の作用を持つ材料と混合することができる
。
【０２３６】
薬剤の単体への可溶化が不十分な場合は、可溶化する方法を用いてもよい。そのような
方法は周知であり、例えば、限定はしないが、水性炭酸水素ナトリウムへの溶解、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ））等の共溶媒類の使用、およびＴＷＥＥＮ（登録商標）（Ｉ
ＣＩアメリカス社（ICI Americas、Inc.）、ウィルミントン、デラウェア州）等の界面活
性剤類の使用等が挙げられる。
【０２３７】
開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤は、それらの急速な体外排
泄を防止する担体、例えば、コーティングまたは時限放出製剤等とともに調整することが
できる。そのような担体としては、限定はしないが、マイクロカプセル封入デリバリーシ
ステム等の制御放出製剤が挙げられる。医学的に許容される担体中に含まれる開示のα７
β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤の量は、治療上有効な効果を発揮するの
に十分な量とし、通常、治療対象者への望ましくない副作用を回避する量とする。治療上
有効な濃度は、治療した病状について既知の体外または体外モデルシステムにおいて化合
物を検査することによって経験的に求められる。例えば、当該技術分野で知られているよ
うに、筋ジストロフィーのマウスモデルを用いて、後にヒト等その他の被験体用に翻訳可
能な有効量または有効濃度を求める。
【０２３８】
注射溶液または懸濁液は、１，３−ブタンジオール、等張塩化ナトリウム溶液、マンニ
トール、リンガー溶液、食塩水、または水等の無毒性で非経口的に受け入れ可能な賦形剤
類または溶剤類；または、モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無菌油、無刺激油、
不揮発性油、およびオレイン酸を含む脂肪酸等の分散剤または湿潤剤および懸濁化剤；コ
コナッツ油、綿実油、落花生油、胡麻油等の天然植物油；グリセリン；ポリエチレングリ
コール；プロピレングリコール；またはその他の合成溶剤；ベンジルアルコールおよびメ
チルパラベン等の抗微生物剤類；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化
剤類；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等の緩衝剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）等のキレート剤；塩化ナトリウムおよびブトウ糖等の等張化剤；およびそれらの各種
組み合わせ等の分散剤または湿潤剤および懸濁化剤をそれぞれ好適に用いて調合すること
ができる。非経口調剤は、ガラス製、プラスチック製、その他の好適な素材製のアンプル
、ディスポーザブルシリンジ、または多容量バイアルに封入可能である。緩衝剤、抗酸化
剤、その他は必要に応じて混合することができる。静脈内投与した場合、好適な担体とし
ては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および、グルコース、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、およびその組み合わせ等の濃化剤および可溶
化剤を含む溶液が挙げられる。細胞を標的としたリポゾームをはじめとする、リポゾーム
懸濁液も、医学的に許容される担体として好適に用いることができる。
【０２３９】
局所適用の場合、１つ以上のα７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤は、
好適な水性または非水性担体中のクリーム、ローション、軟膏、溶液、または懸濁液とす
ることができる。局所適用は、当該治療剤物質を含有する経皮吸収型貼付剤または包帯を
用いて行うこともできる。添加剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウムまたはエデト
酸ナトリウムなどの緩衝剤、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコ
ニウム、またはクロルヘキシジンをはじめとする殺菌・殺真菌剤等の保存料、およびヒプ
ロメロース等の増ちょう剤を含むこともできる。
【０２４０】
開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤を、懸濁液として経口投与
する場合、その医薬組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の方法により調製することがで
き、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム等の沈殿防止剤、結晶セルロース等の充填剤
、メチルセルロース等の増粘剤（viscosity enhancer）、甘味料／着香料等を含んでもよ
い。経口液剤類は、例えば、ゼラチン、グルコースシロップ、部分硬化食用脂肪、メチル
セルロース、ソルビトール、およびシロップ等の懸濁化剤類；例えば、アカシア、レシチ
ン、またはソルビタンモノオレエート等の乳化剤類；例えば、扁桃（アーモンド）油、分
画された椰子油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール等の油性
エステル等の非水性担体（食用油を含む）類；メチルまたはプロピルｐ−ハイドロオキシ
安息香酸またはソルビン酸等の保存料；および、必要に応じて従来の着香料または着色剤
等、従来の添加剤を含有することができる。即放性錠剤として調合した場合、これらの組
成物は、リン酸二カルシウム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース
、およびデンプンおよび／またはその他の結合剤、賦形剤、崩壊剤、付形剤、エクステン
ダー、および潤滑剤を含有することができる。
【０２４１】
経口投与が所望の場合、α７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤は、胃に
おける酸性環境から薬剤を保護する組成物中に含ませることができる。例えば、開示した
α７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤を、腸溶性コーティングと共に調合
することができる。腸溶性コーティングは、胃ではその完全性を保ち、有効成分を腸で放
出するものである。開示のα７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤は、制酸
剤または他の類似成分と組み合わせて調合することもできる。
【０２４２】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含み、圧縮して錠剤とするか、
または、ゼラチンカプセルに封入することができる。経口治療投与の目的で、１つ以上の
本開示によるα７β１インテグリン調節因子またはその他の治療剤類を付形剤とともに組
み込んで、カプセル、タブレット錠剤、またはトローチ錠剤として使用することができる
。医学的に適合するアジュバント材料または結合剤も、組成物の一部として含むことがで
きる。
【０２４３】
カプセル、ピル、タブレット、トローチ等は、同様の性質を有する以下の任意の成分ま
たは化合物を含有することができる。例えば、限定はしないが、アカシア、コーンスター
チ、ゼラチン、トラガントゴム、ポリビニルピロリドン、またはソルビトール等の結合剤
；リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、結晶セルロース、またはデンプン等の充填
剤；アルギン酸およびコーンスターチ等の崩壊剤；限定はしないが、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリエチレングリコール、シリカ、タルク等の潤滑剤；限定はしないが、コロイ
ド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；ショ糖やサッカリンなどの甘味剤；ジャガイモデンプ
ン等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の分散剤または湿潤剤；およびペパーミント、
サリチル酸メチル、フルーツ香味料などの着香料を含有することができる。
【０２４４】
投与単位剤型がカプセルの場合、カプセルには、上記のような種類の材料に加えて、脂
肪油等の液体担体を含むことができる。さらに、投与単位剤形は、投与単位の物理的形状
を変更するその他種々の材料を含むことができ、例えば、糖衣およびその他の溶腸剤コー
ティングを含むことができる。１つ以上の本開示によるα７β１インテグリン調節因子ま
たはその他の治療剤は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、茶、チューイング
ガム、その他の組成物として投与することもできる。シロップは、有効成分のほかに、甘
味料としてのスクロースまたはグリセリン、および所定の保存料、色素、着色料、および
着香量を含みうる。
【０２４５】
経口投与の場合、組成物は、経口投与用の一般的な投与剤型で投与することができる。
これらの投与剤型の例としては、錠剤およびカプセル等の一般的な固体製剤、および溶液
、懸濁液、およびエリキシル等の液体製剤を含む。固体製剤を使用する場合、持続放出型
とすれば化合物の必要投与回数を減らすことができる。
【０２４６】
いくつかの例では、開示のα７β１インテグリン調節因子および／または治療剤を被験
体の胃に注射して、多用な筋群等、被験体において全身的に組み込まれる。治療物質をす
るための方法およびタンパク質を含む組成物の例は、Bangaによる「治療的ペプチドおよ
びタンパク質：調合、プロセッシング、およびデリバリーシステム、第２版（Therapeuti
c Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems 2ed.）（
２００５年）」；Mahatoによる「送達用生体材料およびタンパク質および拡散のターゲテ
ィング（Biomaterials for Delivery and Targeting of Proteins and Nucleic Acids （
２００４年）；McNallyによる「タンパク質調合および送達、第２版（Protein Formulati
on and Delivery、2ed.）」（２００７年)；およびKumarらによる「タンパク質およびペ
プチドの新規なデリバリー技術（”Novel Delivery Technologies for Protein and Pept
ide Therapeutics,”）」Current Pharm. Biotech.、７：２６１〜２７６頁（２００６年
）；において検討されており、それぞれ、本開示と矛盾しない範囲において参照により本
明細書に援用する。
【０２４７】
いくつかの実施の形態において、開示のα７β１インテグリン調節因子の１つ以上の有
効量を、例えば、３〜４ヶ月毎、１月毎、１週間毎、１日毎等の時間当たりに単量投与す
る。または、ある時間にわたって、少なくとも２単位服用量（ユニットドース）に分けて
もよい。所望の結果を達成する必要がある限り治療を続けてもよい。例えば、約３または
４週間から約１２〜２４ヶ月またはそれ以上にわたり治療を続けてもよい。当該化合物は
、例えば、数日毎（例えば、少なくとも約２日、３日、４日、５日、または１０日毎等）
または数週間毎（例えば、少なくとも約２週、３週、４週、５週、または１０週毎等）間
欠的に数回の服用量を投与することもできる。
【０２４８】
特定の被験体に、治療すべき症状、または所望の結果に対して特定の投与方式（投与レ
ジメン）を適合できる。例えば、本開示の方法を用いて筋ジストロフィーまたは同様の症
状を治療する場合、最初の治療計画（治療レジメン）を用いて症状を抑えることができる
。そのような最初の治療計画としては、開示のα７β１インテグリン調節因子の１つ以上
を高い用量で投与すること、または、より頻繁に、例えば毎日投与すること等が挙げられ
る。所望の治療効果、例えば筋再生の所望のレベル等が得られたら、第２の治療計画（治
療レジメン）、例えば、開示のα７β１インテグリン調節因子の１つ以上の投与用量を減
らすか、または、例えば、１ヶ月毎、２ヶ月毎、４半期毎、またはほぼ１年毎等の低い頻
度での投与を適用することができる。そのような場合、この第２のレジメンは、筋再生の
所望のレベルを回復または維持する「ブースター」として機能しうる。同様の治療レジメ
ンは、高齢の患者等、筋再生能力の低下または障害を有するその他の被験体に用いてもよ
い。
【０２４９】
本開示の特定の方法を用いて、例えば、激しい運動（労作性）または負傷を原因とする
筋損傷を防止または緩和する場合、治療効果を提供するため、被験体が激しい運動または
怪我をするかなり前に治療を行うことが一般的である。例えば、活動または怪我をする可
能性のある少なくとも約２４時間前、例えば、少なくとも、約４８時間、約７２時間、約
１週間、約２週間、約３週間、または約４週間またはそれ以上前に被験体を治療してもよ
い。
【０２５０】
本開示の方法の実施形態を用いて筋傷害を防止または治療する場合、開示のα７β１イ
ンテグリン調節因子の１つ以上またはその他の治療的物質を治療対象領域に直接またはそ
の近隣に適用することができる。例えば、物資を領域内またはその近くに注射することが
できる。さらなる例において、治療対象領域に対して物質を局所的に適用することができ
る。治療は、一般に、怪我の前から始め、怪我の後数週間継続する。より具体的な実施の
形態において、怪我後約１２時間〜約７２時間後の間に治療を始める。場合によっては、
所望の治療効果を提供するのに物質の単回投与が効果的である。さらなる例においては、
所望の治療効果を得るために、さらに投与を行う。
【０２５１】
本開示の種々の治療処置に対する有効な量は、疾病の重度および被験体の体重および全
身状態、および、治療的活性化合物または成分の吸収速度、不活化速度、および排出率、
投与計画および投与量、および当業者にとって既知のその他の要因等によって決まること
はもちろんである。また、正確な投与量および投与間隔は、投与中の特定のα７β１調整
因子またはその他の治療的物資質、治療しようとする特定の症状、治療中しようとする症
状の重度、特定の被験体の年齢、体重、全身的な身体状態、および被験体が服用中のその
他の薬よって決まってくるであろうことも、当業者には明白であろう。典型的には、体外
（in vitro)で使用した投与量は、当該医薬組成物を体内投与量について有用なガイダン
スとなりえるし、また動物モデルを用いて特定の疾患の治療に対する効果的な投与量を決
定してもよい。例えば、当技術分野で既知であるように、筋ジストロフィーのマウスモデ
ルを用いて、後にヒト等その他の被験体用に翻訳可能な有効量または有効濃度を求めこと
もできる。投与量の決定についての種々の考察は、例えば、Gilmanら、編集者、および、
GoodmanおよびGilman's「治療学の薬理学的基礎（The Pharmacological Bases of Therap
eutics）」、第８版、ペルガモン・プレス社（Pergamon Press）（１９９０年）；および
「レミントン薬学（Remington’s pharmaceutical sciences）」、第７版、マック出版社
（Mack Publishing Co.）、イーストン、ペンシルベニア州（１９９０年）に記載されて
おり、それぞれ、本開示と矛盾しない範囲において引用によりここに援用する。
【０２５２】
特定の例において、開示のα７β１インテグリン調節因子の１つ以上を被験体に投与す
る際の量は、薬剤の供与量が約１０ｆｍｏｌ／ｇと約５００ｎｍｏｌ／ｇとの間となるよ
うに、例えば、約２ｎｍｏｌ／ｇと約２０ｎｍｏｌ／ｇとの間、または約２ｎｍｏｌ／ｇ
および約１０ｎｍｏｌ／ｇとなるようにする。付加的な例において、α７β１インテグリ
ン調節因子の被験体へ投与する際の量は、投与量が約０．０１μｇ／ｋｇと約１０００ｍ
ｇ／ｋｇとの間、または約０．１ｍｇ／ｋｇと訳１０００ｍｇ／ｋｇとの間となるように
し、特定の例において、この量を１日当たりまたは１週間当たりの量とする。別の例にお
いて、開示のα７β１調節因子を被験体に投与する際の量は、投与量が約０．２ｍｇ／ｋ
ｇと約２ｍｇ／ｋｇとの間となるようにする。さらなる例において、α７β１インテグリ
ン調節因子を被験体に投与する際の量は、投与物質中におけるα７β１インテグリン調節
因子の濃度が約５ｎＭと約５００ｎＭとの間、例えば約５０ｎＭと約２００ｎｍとの間、
または１００ｎＭとなるようにする。その他の例において、α７β１インテグリン調節因
子の被験体への投与量は、約５００μｇ／ｍｌと約１μｇ／ｍｌとの間、例えば、５００
μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、３００μｇ／ｍｌ、２５０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍ
ｌ、１５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、１２．５
μｇ／ｍｌ、６．２５μｇ／ｍｌ、３．１２５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、および１
．２５μｇ／ｍｌ等、約３００μｇ／ｍｌと約３μｇ／ｍｌとの間、約２００μｇ／ｍｌ
と約２０μｇ／ｍｌとの間とする。
【０２５３】
ｉｉ．所望の反応
開示のα７β１インテグリン調節因子の１つ以上および／または付加的な治療剤は、特
定の経路および／または濃度で投与して、所望の反応を生成する。いくつかの例において
、所望の反応とは、治療した疾病、障害、または症状の少なくとも１つを減少、寛解、除
去、防止、または抑制するのに有効量のことであり、経験的に決定することができる。本
開示の種々の実施形態において、所望の反応とは、筋再生、筋力低下の減少または防止、
筋維持の促進、筋損傷または傷害の減少または防止、筋ジストロフィーに関連する１つ以
上の兆候または症状の減少または防止である。
【０２５４】
特に、筋肉の健康、例えば、筋再生、維持、または修復等の指標は、例えば、Ｐａｘ７
、Ｐａｘ３、ＭｙｏＤ、ＭＲＦ４、およびミオゲニン等の翻訳因子等、筋再生のマーカー
、の監視等、種々の手段により分析評価することができる。例えば、これらのマーカーの
発現の増加により、筋再生が起きているか、最近起きたばかりであることがわかる。筋再
生のマーカー、例えば、胚ミオシン重鎖（ｅＭｙＨＣ）の発現等を用いて、筋再生、維持
、または修復の程度を測ることができる。例えば、ｅＭｙＨＣの存在により、被験体にお
いて筋再生が起きたばかりで有ることが分かる。
【０２５５】
筋細胞再生、維持、修復は、筋細胞の周囲長すなわち平均断面積または筋線維密度を測
定することによって監視することもできる。筋状態を示す付加的な指標としては、筋重量
および筋タンパク質含有量がある。分裂指数（ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）取込
測定によるもの等）または筋形成を用いて筋再生の程度を評価することもできる。
【０２５６】
特定の例において、筋再生等の筋状態は、コントロールと比較して、少なくとも約１０
％、例えば、１０％〜９０％の減少、２０％〜８０％の増加、３０％〜７０％の増加、ま
たは４０％〜６０％の増加（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％
、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％、２００％又はそれ以上の増加）を含む、
少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくと
も４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％
、少なくとも８０％、少なくとも９０％を含む、少なくとも約３０％、または少なくとも
約５０％またはそれ以上、向上する。
【０２５７】
ｉｉｉ．付加的な治療または治療剤
特定の例において、筋ジストロフィーに関連する１つ以上の兆候または症状を減少また
は抑制する薬剤の有効量投与の前に、最中に、または後に、被験体は１つ以上のその他の
治療を受けることができる。一例において、被験体は、開示のα７β１調節因子の投与の
前に、１つ以上の治療を受ける。そのような治療の例としては、限定はしないが、筋鞘を
安定させ筋変性を減少する働きをする、ラミニン−１１１タンパク質療法がある。いくつ
かの例において、筋細胞源を添加して、筋再生および修復を支援することができる。本開
示のいくつかの態様において、ラミニン療法と組み合わせて、被験体にサテライト細胞を
投与する。本明細書において、本開示と矛盾しない限りにおいて援用により参照する米国
特許公開第２００６／００１４２８７号は、筋芽細胞における細胞の集合体を濃縮して、
それらの細胞を被験体に投与する方法を提供する。さらなる態様において、脂肪組織由来
幹細胞等の幹細胞を被験体に投与する。脂肪組織由来幹細胞を調合および投与する好適な
方法は、本開示と矛盾しない限りにおいて援用により参照する米国特許明細書第２００７
／００２５９７２号において記載される。いくつかの例において、線維芽細胞等、その他
の細胞形質成分（cellular material）を投与するともできる。
【０２５８】
付加的な治療剤としては開示のα７β１調節因子の効果を増強する薬剤を含み、例えば
、インテグリン、ジストロフィン、ジストログリカン、ユートロフィン、または発育因子
等の細胞外マトリックスの構成分子等である。いくつかの例では、付加的な治療剤は、細
胞外マトリックスの形成および維持を促進する物質の発現を減少または増加させる。いく
つかの例では、付加的な物質は、付加的な物質は、アグレカン、アンギオスタチン、カド
ヘリン、コラーゲン（コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、またはコラーゲンＩＶを含む）
、デコリン、エラスチン、エナクチン、エンドスタチン、フィブリン、フィブロネクチン
、オステオポンチン、テネイシン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、およびその組
み合わせを含むことができる。ビグリカン、グリコサミノグリカン（ヘパリン等）、糖タ
ンパク質（ジストログリカン等）、プロテオグリカン（ヘパラン硫酸等）、およびその組
み合わせも投与することができる。
【０２５９】
いくつかの例において、サイトカイン、ポリペプチド、および脳由来神経栄養因子（Ｂ
ＤＮＦ）、ＣＮＦ（毛様体神経栄養因子）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＦＧＦ（線維芽細
胞増殖因子）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、グリア成熟因子（ＧＭＦ）、グリア由来神経
栄養因子（ＧＤＮＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子
類、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン
−３および−４、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、お
よびその組み合わせ等の成長因子等の成長促進剤を、本開示の方法の１つとともに投与し
てもよい。
【０２６０】
ＩＶ．臨床試験
筋疾患の治療における開示のα７β１調節因子の１つ以上の使用について規制当局の認
可を得るため、臨床試験を行った。当該技術分野において知られているように、臨床試験
はいくつかの試験段階を経て進み、それぞれの段階を第Ｉ相、第ＩＩ相、第ＩＩＩ相、お
よび第ＩＶ相とよぶ。
【０２６１】
まず、開示のα７β１調節因子を第Ｉ相試験において評価する。一般に、第Ｉ相試験を
用いて、投与の最良の形態（例えば、錠剤または注射の別）、投与の頻度、および各組成
物についての毒性について判断する。第Ｉ相における評価は、多くの場合、血液検査およ
び生検等実験室での実験を含み、患者の体内における治療的有効性の効果を評価する。第
Ｉ相試験について、筋障害を有する患者の小グループを、開示のα７β１調節因子を特定
量投与して治療する。最大耐量（ＭＴＤ）およびその化合物に関連する用量制限毒性（Ｄ
ＬＴ）を求めるため、投与量はグループごとに増加させる。このプロセスにより、続く第
ＩＩ相試験における適正投与量を求める。
【０２６２】
第ＩＩ相試験を行って、さらに、開示のα７β１調節因子の効果および安全性を評価す
る。第ＩＩ相試験において、筋障害を有する患者群に対して、開示のα７β１調節因子を
投与するが、その際の投与量は、第Ｉ相試験において効果的であることがわかったものを
使用する。
【０２６３】
第ＩＩＩ相試験では、基準、すなわち、より広く認められている治療と比較して、開示
のα７β１調節因子がどうであるかを判断することに集中する。第ＩＩＩ相試験において
、患者を２つ以上の「アーム」の１つに無作為に割り付ける。２つのアームを用いる試験
では、例えば、１つのアームには標準的な治療を行い（コントロール群）、もう一方のア
ームには開示のα７β１調節因子による治療を行う（治験群）。
【０２６４】
第ＩＶ相試験を利用して、さらに、開示のα７β１調節因子の長期安全性および有効性
を評価する。第ＩＶ相試験は、第Ｉ相、第ＩＩ相、および第ＩＩＩ相の各試験と比して一
般的ではなく、開示のα７β１調節因子の標準的な使用について認可されてから行われる
。
【０２６５】
臨床試験に対する患者の適格性
参加者の適格基準は、一般的なもの（例えば、年齢、性別、病型等）から特定的なもの
（例えば、前治療の種類および回数、疾病特性、血球数、臓器機能）にまで及ぶ。一実施
形態において、適正患者は筋障害を診断されている。適正基準は、試験段階によっても異
なる場合がある。臨床試験の適格患者は、筋障害の主観的な測定および筋障害治療への非
反応性に基づいて選択することもできる。例えば、第Ｉ相および第ＩＩ相試験において、
実験的治療に対し、臓器機能障害またはその他の要因を原因とするリスクがありうる患者
は、これらの基準から除外されることが多い。第ＩＩ相および第ＩＩＩ相試験では、疾病
の種類および段階および前治療の回数および種類に関して付加的な基準が含まれることが
多い。
【０２６６】
第Ｉ相試験では、通常、他の治療で効果がみられなかった１５人〜３０人の参加者を含
む。第ＩＩ相試験は、一般に、既に薬物治療を受けたが治療の効果がみられなかった１０
０人もの参加者を含む。
【０２６７】
第ＩＩＩ相試験への参加は、以前受けた治療に基づき制限されることが多い。第ＩＩＩ
相試験では、いつも、数百人から数千人の参加者を擁する。これだけ多人数の患者を必要
とする理由は、開示のα７β１調節因子と標準的治療との間に真の差異があるかどうかを
判断するためである。第ＩＩＩ相試験では、新たに筋障害と診断された患者から、筋障害
に関連する兆候および／または兆候の再発があったか、前治療に対して反応を示さなかっ
た筋障害を有する患者までを含むことができる。
【０２６８】
対象母集団が多様化しすぎて当該治療がより狭く定義された母集団について有効である
か判断できないことがない限りにおいて臨床試験はできるだけ包括的なものとすべきであ
ることが当業者には理解されよう。試験における母集団が多様化すればするほど、特に第
ＩＩＩ相試験においては、一般集団に対して結果を当てはめやすくなる。臨床試験の各段
階において適切な参加者を選択することは当業者の通常の技能の範囲内であると考えられ
る。
【０２６９】
治療前における患者のアセスメント
試験を始める前に、本技術分野で知られているいくつかの手段を用いてまず患者を分類
することができる。患者の評価は、まず、血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）レベル、また
は、筋障害のその他の指標、例えば、筋肉の炎症、アポトーシス、筋消失、筋管肥大、お
よび／または筋線維の安定性の減少および細胞寿命等を測定することにより、行うことが
できる。
【０２７０】
臨床試験における開示のα７β１調節因子の投与
開示のα７β１調節因子は、試験参加者に経口投与することが一般的である。薬剤の用
量の範囲を試験することができる。前臨床試験からの情報を得れば、熟練の専門家は臨床
試験における薬剤の適正な投与量をすぐに判定することができる。一実施形態において、
用量の範囲は、被験体の体重の約１００μｇ／ｋｇ〜約５０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、被
験体の体重の１ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、被験体の体重の約１００ｍｇ／ｋｇ
〜約１５００ｍｇ／ｋｇ、被験体の体重の約１００μｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、
被験体の体重の約２００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、被験体の体重の約２００ｍ
ｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、被験体の体重の約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋ
ｇ、約１００μｍ〜約５００ｍＭである。いくつかの実施形態において、被験体には、１
日当たり体重１キロ当たり１０〜６０ｍｇの開示のα７β１調節因子を経口で与える。例
えば、開示のα７β１調節因子を２週間にわたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇ投与し、耐性がよ
ければ、用量を５〜１０ｍｇ／ｋｇ／週に増やして最適な臨床反応を達成する。いくつか
の例では、１日容量は体重の６０ｍｇ／ｋｇ以内とし、肝機能を２週間から１カ月ごとに
監視しつつ最低６カ月投与する。
【０２７１】
薬動力学的モニタリング
第Ｉ相基準を満たすため、開示のα７β１調節因子の分布を、例えば、定期的に採取し
た血液等の試料の化学的分析により監視する。例えば、治療開始後は、約７２時間まで試
料を定期的に採取することができる。
【０２７２】
分析をすぐに行わない場合は、採取後の試料をドライアイス上に載置し、続いて冷凍庫
に移動して、分析可能となるまで−７０℃で保存する。試料は分析のために、当該技術分
野において既知の標準的な手法で準備することができ、開示のα７β１調節因子の存在量
は、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定可能である。薬動力学的
データを生成して、専門の臨床薬理学者の協力を得て分析し、クリアランス、半減期、お
よび最高血漿中濃度の測定に用いることができる。
【０２７３】
患者の転帰（治療成績）の監視
臨床試験のエンドポイントは、評価の段階で化合物の有効性を示す測定可能な成果であ
る。試験を始める前にエンドポイントを設定し、臨床試験の種類および段階により変化す
ることになるものである。エンドポイントの例としては、例えば、血清ＣＫレベル、炎症
、アポトーシス、および筋消失の減少等が挙げられる。例えば、血清レベルにおける１０
％の減少は、治療に対する患者の感受性を示す。
【０２７４】
以下に、ある特定の特徴および／または実施形態を説明するための実施例を示す。これ
らの実施例によって、発明を記載の特定の特徴または実施形態に限定するものではない。
[実施例]
【実施例１】
【０２７５】
α７βｇａｌ＋／−筋細胞中のＬａｃＺリポーター遺伝子による、α７インテグリンプロ
モーターの転写活性の伝達
本実施例において、α７βｇａｌ＋／−筋細胞中のＬａｃＺリポーター遺伝子がα７イ
ンテグリンプロモーターの転写活性を忠実に伝えることを示し、α７β１エンハンサー分
子のスクリーニングに使用可能であることを示す。
【０２７６】
α７インテグリンをエンコードしている遺伝子のエクソン１をＬａｃＺリポーターで置
き換えた、α７インテグリン欠損マウスを作った。これらのマウスにおいて、α７インテ
グリンプロモーターの全ての転写制御エレメントを維持して、β−ガラクトシダーゼによ
り７インテグリンの発現を伝達可能とした。１０日齢のα７＋／−子犬から単離した第一
次の筋芽細胞セルライン（α７βｇａｌ＋／−とよぶ）を分析して、β−ガラクトシダー
ゼのα７インテグリン発現の伝達能力について分析した。α７βｇａｌ＋／−筋芽細胞を
区別して、Ｘ−ｇａｌ染色を施しウェスタン分析した（図１Ａおよび図１Ｂ）。
【０２７７】
これらの結果から、筋芽細胞および筋管におけるα７インテグリンの発現パターンと一
致する筋原性の差別化をしたときに、α７βｇａｌ＋／−筋芽細胞におけるβ−ガラクト
シダーゼ発現が増加したことが分かる。これらの結果から、α７βｇａｌ＋／−筋細胞中
のＬａｃＺリポーター遺伝子がα７インテグリンプロモーターの転写活性を忠実に伝える
ことが実証された。α７インテグリンプロモーターの活性は、非蛍光化合物であるフルオ
ロセイン−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＦＤＧ）のフルオロセインへのβ−ガラク
トシダーゼ切断により測定した。この分析を用いて化合物ライブラリーをスクリーニング
し、筋肉中のα７インテグリン発現をアップレギュレートする分子を特定した。
【実施例２】
【０２７８】
インテグリン発現を促進する化合物の特定
本実施例において、α７β１インテグリン発現エンハンサーとして特定した複数の化合
物について説明する。
【０２７９】
実施例１に記載した、筋細胞に基づく分析を用いて、次の化合物ライブラリー、すなわ
ち、：Prestwick ChemicalおよびBioFocus DPI（Leiden Netherlands with facilities i
n UK、Basel、Heidelberg）によるMicrosource Spectrum Libraries；ダイバーセットラ
イブラリー（DIVERSet library）（ケムブリッジ社（Chembridge Corp）、サンディエゴ
、カリフォルニア州）およびケミカルダイバーシティライブラリー（ChemDiv library）
からの化合物をスクリーニングした。また、ラミニンの種々のアイソフォームおよびイン
テグリン発現上のα７β１インテグリンのリガンドの効果について評価した。陽性ヒット
については、用量反応解析、ウェスタン分析、およびミオスタチンカウンタースクリーニ
ング（筋発達の負調節因子）を行った。ミオスタチン発現を定量化するため、ウェスタン
ブロット系分析を利用した（しかしながら、今はＥＬＩＳＡ分析が利用可能である）。α
７βｇａｌ＋／−およびＣ２Ｃ１２筋管は、最適薬物血中濃度（以下の表８参照）で２４
時間治療し、ならし培養液を除去して、抗ミオスタチン抗体（ＡＢ３２３９、ミリポア）
を用いてウェスタン分析を行った。陽性コントロールとして、Ｃ２Ｃ１２筋管においてミ
オスタチン発現が増加していた細胞を２００ｍＭのデキサメタソンで処理した。その結果
から、用いたＥＣ１００濃度では、鉛化合物はどれもミオスタチン発現を増加させなかっ
たことがわかる。
【０２８０】
これらの研究から、表８にまとめた我々の筋細胞に基づく分析を用いてα７インテグリ
ン９個の分子がα７インテグリンを増加したものとして特定された。
【０２８１】
【表７】
2018197252.tif 000051
【実施例３】
【０２８２】
ラミニン−１１１の筋肉内注射による、ｍｄｘマウスにおける筋ジストロフィーの防止
本実施例は、ラミニン−１１１を筋肉内注射することによりｍｄｘマウス中の筋ジスト
ロフィーが防止されることを実証するものである。本実施例では、特にラミニン１１１に
ついての研究について記載したが、本明細書において記載した方法および表８に示す特定
のα７β１インテグリンエンハンサー分子の最適濃度に基づいて、その他のα７β１イン
テグリンエンハンサー分子について同様の研究を行いうることが考えられ、筋ジストロフ
ィーについての同様の結果が得られることが予想される。
【０２８３】
α７インテグリン発現を調節するラミニンの機能、α７βｇａｌ＋／−筋芽細胞を０〜
２００ｎＭのラミニン−１１１に２４時間露出した。α７インテグリンプロモーターの活
性は、非蛍光化合物であるフルオロセイン−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＦＤＧ）
のフルオロセインへのβ−ガラクトシダーゼ切断により測定した。蛍光活性化セルソータ
ー（ＦＡＣＳ）により、１００ｎＭのラミニン−１１１で２４時間治療したα７βｇａｌ
＋／−筋芽細胞では、αインテグリンプロモーター活性の増加が最大となったことが実証
された。これらの結果から、ラミニン−１１１は、単離したマウス筋細胞中のα７インテ
グリンの発現を促進することがわかる。α７インテグリンの発現を増加するラミニン−１
１１の能力は、マウスおよびヒトＤＭＤ筋細胞を用いたウェスタン分析によって確認され
た（図２Ａ〜図２Ｄ）。これらのデータから、ラミニン−１１１がα７インテグリン発現
を増加させるメカニズムは、マウスおよびヒト筋細胞間で保全されることがわかり、ラミ
ニン−１１１により、ＤＭＤ患者の骨格筋におけるα７β１インテグリン発現も増加させ
る可能性が高いことを示唆している。
【０２８４】
ラミニン−１１１がｍｄｘマウス中の筋病変を防止したかを判定するため、ＰＢＳよび
ラミニン−１１１を注射したＴＡ筋の低温切片についてエバンスブルー色素（ＥＢＤ）吸
収およびヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色を行った（図３Ａ）。分析により
、ラミニン−１１１を注射したｍｄｘ筋では、反対側性のコントロールと比較して、対Ｅ
ＢＤ陽性線維率が１２分の１に減少したことがわかった（図３Ｂおよび図３Ｃ）。さらに
、ラミニン−１１１を注射したｍｄｘ筋は、中心核のある筋線維率が４分の１に減少した
ことを示す（図３Ｃ）。これらの結果から、ラミニン−１１１タンパク質の筋肉内注射に
より、筋鞘整合性および筋線維編成をそれぞれ劇的に増加および減少したことがわかる。
【０２８５】
ラミニン−１１１タンパク質をＤＭＤのｍｄｘマウスモデルに注射したことにより、α
７インテグリンの発現が増加し、筋鞘が安定化し、血清クレアチンキナーゼを野生型レベ
ルに回復し、運動を原因とする損傷から筋肉が保護された。これらの知見から、ラミニン
−１１１は、ＤＭＤのｍｄｘマウスモデルについて治療効果が高く、遺伝子疾患の治療と
して細胞外マトリックスタンパク質の全身投与に対するパラダイムを表すことが実証され
た。
【実施例４】
【０２８６】
筋ジストロフィーのための治療としてのバルプロ酸
本実施例では、筋ジストロフィーの治療に利用可能なバルプロ酸の能力を示す研究につ
いて説明する。
【０２８７】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、てんかんおよび双極性障害を治療することが立証済みのＦＤ
Ａである側鎖脂肪酸である。ＶＰＡは、ニューロン中のＡｋｔを活性化し、また、その生
存を促進し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有することが知られている。我々の筋
細胞に基づく分析を用いて、我々は、バルプロ酸が筋細胞中のα７インテグリン発現を活
性化することを確認した。バルプロ酸は、用量反応曲線が得られ、Ｃ２Ｃ１２筋管におけ
るα７インテグリンを増加した（図４Ａおよび図４Ｂ）。バルプロ酸で治療したＭｄｘ／
ｕｔｒ−／−マウスでは、筋疾患の減少、移動度の向上、線維症の減少、および筋肉中の
Ａｋｔシグナリング経路の増加がみられた。これらの結果から、バルプロ酸はＤＭＤ治療
の候補であることを示す。
【実施例５】
【０２８８】
シクロピロックス、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルによるα７インテグリ
ン発現の増加
本実施例では、シクロピロックス、２，２−ジピリジル、およびデフェロキサミンが、
一般的な経路を介してα７インテグリン発現を増加することを説明する。
【０２８９】
実施例２において述べたように、シクロピロックスおよびデフェロキサミンは、α７β
ｇａｌ＋／−筋管を用いたα７インテグリンプロモーター活性の活性剤として機能する。
シクロピロックスおよびデフェロキサミンは、いずれも、鉄キレート剤である。シクロピ
ロックスは、２つの化合物ライブラリー中で独立して定義され、ＦＤＡにより抗生物質お
よび抗真菌薬として認可されている。デフェロキサミンは、鉄毒性の治療への使用がＦＤ
Ａ認可されている薬物である。シクロピロックスおよびデフェロキサミンの両方について
、ＥＣ５０をそれぞれ０．６μｇ／ｍｌおよび１０μＭとして（図５）、一般的な用量反
応曲線が得られた。２，２−ジピリジル（同様に鉄キレート分子であるが、ＦＤＡ無認可
）についての用量反応曲線を図６Ａおよび図６Ｂに示す。
【０２９０】
これらの結果は、シクロピロックス、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルが
、一般的な経路を介してα７インテグリン発現を活性化することを示す。シクロピロック
ス、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルは、転写因子低酸素誘導因子１（ＨＩ
Ｆ−１）の崩壊（breakdown）を防止することにより安定性を増加させることが証明され
ている。α７インテグリン発現の対ＨＩＦ−１応答性の有無を判断するため、α７インテ
グリンプロモーターについて生命情報（バイオインフォマティック）分析を行った。マウ
スの２．８ｋｂフラグメントについて、ＭＡＴＩＮＳＰＥＣＴＯＲ（Ｇｅｎｏｍａｔｉｘ
社製）を用い、ＨＩＦ−１結合部位の有無についてα７インテグリンプロモーターを分析
した。低酸素応答性領域中のＨＩＦ−１結合部位についてのＤＮＡコンセンサス配列は、
５’−［−Ａ／Ｇ］ＣＧＴＧ−３’であり、両側に第２のコンセンサス部位５’−［Ａ／
Ｃ］ＡＣＡＧ−３’を持つ場合と持たない場合がある。αインテグリンプロモーター配列
の分析により、ＨＩＦ−１結合を促進するフランキング配列と共に、ＨＩＦ−１結合部位
の存在が明らかとなった。ＭＡＴＩＮＳＰＥＣＴＯＲ分析により、これらの配列について
、ＨＩＦ−１結合に対する最高スコアが与えられた。これらの結果は、シクロピロックス
、デフェロキサミン、および２，２−ジピリジルが、ＨＩＦ−１の筋細胞中におけるプロ
テアソーマル崩壊（ブレイクダウン）を阻止することによりα７インテグリン遺伝子発現
を増加させるように作用しうることを示しており、その結果ＨＩＦ−１タンパク質の細胞
レベルが増加することを示す。全体的な結果として、マウス細胞表面上のα７インテグリ
ンタンパク質が増加して、膜安定性が増加しうる。さらに研究を行ってこれらの薬物が筋
細胞中のＨＩＦ−１タンパク質レベルを実験的に増加できるかどうかを判断し、この薬物
作用のメカニズムをさらに裏付ける必要がある。興味深いことに、ＨＩＦ−１レベルの増
加は血管形成の増加と関連している。ジストロフィー筋中でＨＩＦ−１を増加させること
は、α７インテグリン発現の増加によって膜安定性を増加しうるだけでなく、血管を新生
化し、血流量を向上し、およびジストロフィー筋に関連する局所貧血を減少させる。
【０２９１】
ＤＭＤ一次筋管に、鉄キレート剤、２，２−ジピリジル（３１．２５μＭ）、およびデ
フェロキサミン（５μＭおよび１０μＭ）を１３２時間作用させて、それらによってα７
インテグリンが増加したかどうかを判定した。各細胞からタンパク質を抽出し、対α７イ
ンテグリン抗生物質を用いてウェスタンブロット法を行った。α−チューブリンをローデ
ィングコントロールとして用いた。その結果、２，２−ジピリジルおよびデフェロキサミ
ンは、いずれも、ＤＭＤ筋管中のα７インテグリンを増加させたことがわかった（図７）
。これらの結果から、鉄キレート剤によりインテグリン発現を増加させる（各）メカニズ
ムは、マウスおよびヒトの筋細胞中に保全されていることがわかった。
【実施例６】
【０２９２】
α７インテグリン発現に対する、コレスタン（５α−コレスタン−３β−オル−６−オン
）およびコレスタンアナログの作用
本実施例では、筋芽細胞および筋管中のα７インテグリン発現を増加する、コレスタン
および特定のコレスタンアナログの機能について実証する。
【０２９３】
実施例２に記載の研究によれば、筋細胞に基づく分析で測定されたように、コレスタン
がα７インテグリン発現のエンハンサーである特定した。コレスタンは、植物由来の機能
未知の化合物であり、α７βｇａｌ＋／−筋管の使用では一般的な用量反応曲線が得られ
、またＤＭＤ筋管中のα７インテグリンタンパク質を増加させた（図８）。さらに、コレ
スタンの特定のアナログは、α７β１インテグリンの発現を活性化させる機能を維持した
（以下の表９参照）。ケミカルダイバーシティラボラトリ（Chemical Diversity laborat
ories）からコレスタンのアナログを１１９個入手し、α７βｇａｌ＋／−筋芽細胞およ
び筋管中のα７インテグリンの発現を活性化させる能力について分析した。１１９個のア
ナログのうち４個が、筋芽細胞および筋管中のα７インテグリン発現を活性化させる機能
を維持しており、１１９個のうちさらに別の４個が、筋芽細胞中においてのみα７インテ
グリン発現を活性化する機能を維持していた（表９）。
【０２９４】
【表８】
2018197252.tif 000052
【実施例７】
【０２９５】
化合物＃１００１、１００２、および１００３による、筋肉中のα７インテグリン発現の
増加
筋細胞に基づく分析を用いて、（実施例２に記載したように）化合物のＤＩＶＥＲＳｅ
ｔライブラリーをスクリーニングし、１００１、１００２、および１００３とした３つの
化合物はすべて、筋肉中におけるα７インテグリン発現を増加させた。化合物番号１００
１、１００２、および１００３は、ケムブリッジ社（ChemBridge Corporation）（サンデ
ィエゴ、カリフォルニア州）から市販されている。化合物番号１００１は、３−メチル−
２−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）チオ］−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾ
リン−５，１''−シクロペンタン］−４（６Ｈ）−オン（ＭＷ＝４１７）である。化合物
番号１００２は、１−｛２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］フェ
ニル｝−１−プロパノン塩酸塩（ＭＷ＝３２７）である。化合物番号１００３は、１｛２
−［３−（１−ピペルジニル）プロポキシ｝フェニル｝−１−プロパノン塩酸塩（ＭＷ＝
３１２）である。
【０２９６】
それらの化合物によりインテグリン発現を活性化するための用量反応曲線を（それらの
化合物の化学構造とともに）図９に示す。これらの研究は、それらの化合物により筋肉中
におけるα７インテグリン発現が増加し、その筋ジストロフィーをはじめとするα７イン
テグリンを調節した状態を調整する薬剤としての使用を支援するものであることを実証す
るものである。化合物１００１、１００２、および１００３のアナログが同様の効果を有
することが考えられる。例えば、化合物１００１、１００２、および１００３のアナログ
を、例えば図１０に示すような合成経路により合成して、実施例１に記載した筋細胞に基
づく分析により評価することにより、筋肉中のα７インテグリン発現への各アナログの作
用を特定することが考えられる。
【実施例８】
【０２９７】
α７インテグリン発現および筋ジストロフィーに対するラミニン−１１１の作用 
本実施例において記載した研究は、ｍｄｘおよびｄｙＷマウスにおいてα７インテグリ
ンレベルを増加し疾病の症状を寛解させるＬＡＭ−１１１の有効性を実証するものである
。本データを提供して、α７インテグリンを体内で促進すること、および筋ジストロフィ
ーの治療に役立つものとすることが可能であることを実証する。よって、開示のα７β１
エンハンサーはいずれもＬＡＭ−１１１と同様の生体内影響を有すると考えられ、したが
って、筋ジストロフィーの治療剤として有用である。
【０２９８】
ＦＡＣＳ分析により、α７ベータβ１−ｇａｌ＋／−筋芽細胞を１００ｎＭのＬＡＭ−
１１１および蛍光β−ｇａｌ基質で２４時間治療した結果、α７インテグリン発現がＰＢ
Ｓ治療の場合と比較して１０倍近く増加したこと実証された（図１２Ａ〜図１２Ｄ）。イ
ムノブロット分析により、Ｃ２Ｃ１２またはＤＭＤ筋芽細胞を１００ｎＭのＬＡＭ−１１
１で２４時間治療した結果、α７インテグリン発現が、ＰＢＳ治療の場合と比較して約２
倍に増加したことが実証された（図１３Ａ〜図１３Ｄ）。総じて、これら各結果により、
ＬＡＭ−１１１を筋原性細胞に適用した結果、α７インテグリンタンパク質発現が増加し
、それが転写レベルまたはｍＲＮＡ安定性に作用したことが実証された。特定の親細胞足
場（表８および表９）は同様のメカニズムでα７インテグリン発現を増加すると考えられ
る。
【０２９９】
１回の筋肉内投与量である１００ｎＭ（１００μ ｌ）の精製ＬＡＭ−１１１を１０日
齢のｍｄｘマウスの前脛骨筋（ＴＡ）に投与した結果、ＬＡＭ−１１１が全ての筋線維に
分布し、また、中心に核があり、かつエバンスブルー色素（ＥＢＤ）陽性の筋線維が大幅
に減少した（図１４Ａ〜図１４Ｗ）。これらの研究は、ＬＡＭ−１１１の筋肉内送達によ
りｍｄｘ筋線維の退化が防止されることを実証するものである。
【０３００】
両方のｍｄｘ治療群の免疫蛍光分析により、α７Ａおよびα７Ｂインテグリン、および
ユートロフィンが野生型動物と比較して増加したことが立証され、また、ＬＡＭ−１１１
治療したｍｄｘマウスにより、α７Ａおよびα７Ｂインテグリン、およびユートロフィン
が、ＰＢＳ治療したｍｄｘマウスよりもさらに増加したことが実証された（図１４Ａ〜図
１４Ｗ）。ＰＢＳおよびＬＡＭ−１１１で治療したＴＡのタンパク質抽出物からのイムノ
ブロットのデンシトメトリー（濃度測定）によれば、ｍｄｘ治療群は両方とも、α７Ａお
よびα７Ｂインテグリン、およびユートロフィンにおいて、野生型動物と比べて統計的に
優位な増加がみられ、ｍｄｘマウスをＬＡＭ−１１１で治療した結果、ＰＢＳ治療したｍ
ｄｘマウスよりも、α７Ａがさらに１００％増加し、α７Ｂが５０％増加し、ユートロフ
ィンが３３％した（図１５Ａ〜図１５Ｄ）。遺伝子導入（ネズミ））α７Ｘ２Ｂインテグ
リンを発現しているｍｄｘ／ｕｔｒｏ−／−ｄノックアウトマウスにより、α７Ｘ２の１
５０％増加は、疾病の寛解を十分考慮しうるものであり、ＬＡＭ−１１１治療したマウス
におけるα７インテグリンの発現増加は、観測した治療効果の主な原因でありうることを
立証している提示データと一致する。
【０３０１】
１．０ｍｇ／ｋｇのＬＡＭ−１１１をｍｄｘマウスへ単回全身投与（ｉ．ｐ）してから
４週後、免疫蛍光分析により全心筋線維周囲、および横隔膜および腓複筋の筋線維にＬＡ
Ｍ−１１１が継続的に局所化していることが実証された（図１６Ａ〜図１６Ｋ）。野生型
筋およびＰＢＳ治療したｍｄｘマウス（５９）には、ＬＡＭ−１１１は存在しなかった。
これらの研究は、ＬＡＭ−１１１の全身投与によりｍｄｘ筋線維の筋鞘破断が防止される
ことを実証するものである。
【０３０２】
ｍｄｘマウスへのＬＡＭ−１１１の全身投与により、ＰＢＳ治療したｍｄｘマウスと比
較して、血清クレアチンキナーゼ活性の略正規化がみられ、ＬＡＭ−１１１治療したｍｄ
ｘマウスは、血清クレアチンまたは血液尿素窒素（ＢＵＮ）において有意変化は見られな
かった（図１７Ａ〜図１７Ｃ）。これらのデータから、ＬＡＭ−１１１の単回全身投与に
より、腎機能を損なうことなく、筋鞘統合性が全身的に安定化したことがわかる。
【０３０３】
１０日齢のｍｄｘマウスに、ＰＢＳまたは１．０ｍｇ／ｋｇのＬＡＭ−１１１の単回全
身投与による前治療を行い、４週後に、外力を利用した（eccentric）下り勾配トレッド
ミル運動を負荷しエバンスブルー色素を注入し、その２４時間後に屠殺したところ、筋鞘
剥離は完全に防止されていた（図１８Ａ〜図１８Ｃ）。これらのデータから、ＬＡＭ−１
１１の全身送達により、損傷を与える外力を利用した運動から筋線維が保護されることが
分かる。その他の開示のα７β１インテグリン発現エンハンサーの全身送達によっても、
運動中の筋線維を同様に保護する効果があると考えられる。
【０３０４】
ｍｄｘ／ｕｔｒｏ−／−ｄノックアウトマウスをバルプロ酸で治療した結果、マウス中
のＡＫＴシグナル伝達経路が活性化し、可動性が向上し、線維症が減少し、全体的な筋疾
患が減少した。これらの結果は、ＶＰＡがＤＭＤ治療の候補であることを示し、また既存
のヒト安全性データによりＤＭＤの治療のためのＶＰＡの開発を促進できる。
【０３０５】
全身送達されたＬＡＭ−１１１は、ｄｙＷマウスの骨格筋に局所化するが（図１９、上
部パネル）、筋病変の改善（図１９、下部パネル）、中心核のある筋線維を含む筋線維率
の減少（図２０Ａ）、エバンスブルー色素（図２０Ｂ）、およびＴＵＮＥＬ（アポトーシ
ス）反応（図２０Ｃ）には週に２日の投与を必要とする。ＬＡＭ−１１１治療したｄｙＷ
マウスの体重は、ＰＢＳ治療したｄｙＷマウスと有意差はなかったが、ＰＢＳ治療したｄ
ｙＷマウスは、７週齢（注射後５．５週）で瀕死の状態となり屠殺しなければならなかっ
たが、一方、同齢コントロールとして、ＬＡＭ−１１１治療したｄｙＷマウスを７週齢で
屠殺したがその健康状態はずっと良好であった。これらの研究は、ＬＡＭ−１１１の全身
投与によりｄｙＷマウスの 筋線維変性が防止されることを実証するものである。その他
の開示のα７β１インテグリン発現エンハンサーの全身送達によっても、筋線維変性に対
して同様の効果がありうると考えられる。
【０３０６】
図３０は、ＤＭＳＯコントロール、１０μＭのＭＬＳ０００６８３２３２−０１（ＩＥ
Ｄ−２３２）、１０μＭのＭＬＳ００１１６５９３７−０１（ＩＥＤ−９３７）、ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）コントロール、またはＨＰＢＣＤ
中の１２μＭのＳＵ９５１６を用いて２４時間治療したＣ２Ｃ１２筋芽細胞および筋管に
おけるＩｔｇａ７、Ｉｔｇｂ１、およびＬａｍａ２転写物レベルの評価に用いた定量的リ
アルタイムＰＣＲ結果を示すデジタル画像である。図３１は、ＤＭＳＯコントロール、１
０μＭのＭＬＳ０００６８３２３２−０１（ＩＥＤ−２３２）、ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）コントロール、またはＨＰＢＣＤ中の１２μＭのＳ
Ｕ９５１６で２４時間治療したＣ２Ｃ１２筋管におけるα７インテグリンおよびＧＡＰＤ
Ｈタンパク質レベルのウェスタンブロットおよび定量分析のデジタル画像である。Ｉｍａ
ｇｅＪソフトウェアを用いて各帯域を定量化し、その後、ＧＡＰＤＨタンパク質レベルに
対するαインテグリンタンパク質レベルとしてグラフ化した。＊は、相対タンパク質レベ
ルにおける有意差を示し、＊＊ｐ＜０．０１である。
【実施例９】
【０３０７】
筋肉中のα７インテグリン発現を増加させる付加的化合物
本実施例では、筋肉中のα７インテグリン発現を増加させるための付加的な化合物につ
いての構造（以下の表１１）、例示的な合成反応（図２９Ａ〜図２９Ｈ）、およびキャラ
クタリゼーション研究（図２１〜図２８参照）を提供する。いくつかの例において、各ア
ナログは重さ５ｍｇ、塩形態（例えば、塩酸塩）、乾燥粉末として、ＨＰＬＣによる測定
において少なくとも９０％の純度で作成する。その他の例示的な化合物を以下の表１０に
示す。本開示の化合物の特定の実施形態に対して行ったスクリーニングの結果を図３２に
示す。
【０３０８】
【表９−１】
2018197252.tif 000053
【表９−２】
2018197252.tif 000054
【表９−３】
2018197252.tif 000055
【表９−４】
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【表９−５】
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【表９−６】
2018197252.tif 000058
【表９−７】
2018197252.tif 000059
【表９−８】
2018197252.tif 000060
【表９−９】
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【表９−１０】
2018197252.tif 000062
【表９−１１】
2018197252.tif 000063
【表９−１２】
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【表９−１３】
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【表９−１４】
2018197252.tif 000066
【表９−１５】
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【表９−１６】
2018197252.tif 000068
【表９−１７】
2018197252.tif 000069
【表９−１８】
2018197252.tif 000070
【表９−１９】
2018197252.tif 000071
【表９−２０】
2018197252.tif 000072
【０３０９】
【表１０−１】
2018197252.tif 000073
【表１０−２】
2018197252.tif 000074
【表１０−３】
2018197252.tif 000075
【表１０−４】
2018197252.tif 000076
【０３１０】
【表１１−１】
2018197252.tif 000077
【表１１−２】
2018197252.tif 000078
【表１１−３】
2018197252.tif 000079
【表１１−４】
2018197252.tif 000080
【表１１−５】
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【表１１−６】
2018197252.tif 000082
【表１１−７】
2018197252.tif 000083
【表１１−８】
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【表１１−９】
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【表１１−１０】
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【表１１−１１】
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【表１１−１２】
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【表１１−１３】
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【表１１−１４】
2018197252.tif 000090
【表１１−１５】
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【表１１−１６】
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【表１１−１７】
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【表１１−１８】
2018197252.tif 000094
【０３１１】
【表１２−１】
2018197252.tif 000095
【表１２−２】
2018197252.tif 000096
【表１２−３】
2018197252.tif 000097
【表１２−４】
2018197252.tif 000098
【表１２−５】
2018197252.tif 000099
【表１２−６】
2018197252.tif 000100
【表１２−７】
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【表１２−８】
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【表１２−９】
2018197252.tif 000103
【表１２−１０】
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【表１２−１１】
2018197252.tif 000105
【表１２−１２】
2018197252.tif 000106
【表１２−１３】
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【表１２−１４】
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【表１２−１５】
2018197252.tif 000109
【表１２−１６】
2018197252.tif 000110
【表１２−１７】
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【表１２−１８】
2018197252.tif 000112
【表１２−１９】
2018197252.tif 000113
【表１２−２０】
2018197252.tif 000114
【表１２−２１】
2018197252.tif 000115
【表１２−２２】
2018197252.tif 000116
【表１２−２３】
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【表１２−２４】
2018197252.tif 000118
【０３１２】
本開示の発明の原理を適用することのできる幾多の可能性のある実施形態に照らして、
記載した各実施形態は好適な例に過ぎないことが認識されるべきであり、本発明の範囲を
限定するものであるととらえられるべきではない。むしろ、本発明の範囲は添付の請求の
範囲により定義される。よって、我々は、これらの請求の範囲の範疇にある全てのものを
我々の発明として請求する。
【図１】
2018197252.tif 000137
【図２】
2018197252.tif 000138
【図３】
2018197252.tif 000139
【図４】
2018197252.tif 000140
【図５】
2018197252.tif 000141
【図６】
2018197252.tif 000142
【図７】
2018197252.tif 000143
【図８】
2018197252.tif 000144
【図９】
2018197252.tif 000145
【図１０】
2018197252.tif 000146
【図１１】
2018197252.tif 000147
【図１２Ａ】
2018197252.tif 000148
【図１２Ｂ】
2018197252.tif 000149
【図１２Ｃ】
2018197252.tif 000150
【図１２Ｄ】
2018197252.tif 000151
【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
2018197252.tif 000159
【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
2018197252.tif 000175
【図２９Ｄ】
2018197252.tif 000176
【図２９Ｅ】
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【図２９Ｆ】
2018197252.tif 000178
【図２９Ｇ】
2018197252.tif 000179
【図２９Ｈ】
2018197252.tif 000180
【図３０】
2018197252.tif 000181
【図３１】
2018197252.tif 000182
【図３２】
2018197252.tif 000183
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月29日(2018.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における筋ジストロフィーの治療用の、または被験体において筋の再生、修復、または維持の促進用の、または被験体における筋傷害または損傷の予見的な防止または抑制用のα７β１インテグリン調節因子であって、
前記α７β１インテグリン調節因子は、以下の式、すなわち
【化１】
2018197252.tif 000184
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルコキシ、置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アシルＣ１−１０アルキルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルＣ１−１０アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノジカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール、Ｃ６−１５アリールオキシ、置換Ｃ６−１５アリールオキシ、アリールチオ、置換Ｃ６−１５アリールチオ、カルボキシル、カルボキシエステル、（カルボキシエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）オキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、置換（Ｃ３−８シクロアルキル）チオ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、置換Ｃ１−１０ヘテロアリールチオ、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルオキシ、Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、置換Ｃ２−１０ヘテロシクリルチオ、イミノ、オキソ、スルホニル、スルホニルアミノ、チオール、Ｃ１−１０アルキルチオ、置換Ｃ１−１０アルキルチオ、またはチオカルボニルから選択され；または
２つのＲ１置換基は、おのおのが結合する原子とともに、Ｃ６−１５アリール、置換Ｃ６−１５アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ２−１０置換ヘテロシクリル、または置換したＣ２−１０ヘテロシクリルオキシから選択される環を形成してもよく； 
Ｙ１は、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択され；
Ｙ２はＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択され；
ｎはゼロ、１、２、３、４、または５とすることができ；またはこれらの化合物の組み合わせであって、
前記α７β１インテグリン調節因子により、α７β１インテグリンを前記用に供する前に、７β１インテグリンの発現または活性を、治療前のα７β１インテグリンの発現または活性と比較して増加させ；および
前記筋ジストロフィーは、メロシン欠損型先天性１Ａ型（ＭＤＣ１Ａ）、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー１Ｄ型（ＭＤＣ１Ｄ）、肢体型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、福山型先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）、または顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＨＭＤ）である、
α７β１インテグリン調節因子。
【請求項２】
前記α７β１インテグリン調節因子は、以下の式、すなわち、
【化２】
2018197252.tif 000185
を有し、
式中、Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣ（Ｏ）ＮＭｅ２、Ｓ（ＣＨ２）０−５ＣＨ３、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ［（ＣＨ２）０−５ＣＨ３］２、ＯＣＦ３、またはＣＦ３から選択され；
Ｙ１は、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択され；および
Ｙ２は、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＳから選択される、
請求項１に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項３】
前記α７β１インテグリン調節因子は、
【化３】
2018197252.tif 000186
である、
請求項１に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項４】
前記筋ジストロフィーは、ＤＭＤ、ＭＤＣ１Ａ、またはＦＣＭＤである、請求項１〜３のいずれかに記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項５】
前記筋ジストロフィーは、ＤＭＤである、請求項１〜４のいずれかに記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項６】
前記α７β１インテグリン調節因子は付加的な治療剤とともに投与される、請求項１〜５のいずれかに記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項７】
前記前記付加的な治療剤は、コスタメリックタンパク質、成長因子、サテライト細胞、幹細胞、ミオサイト、または付加的なα７β１インテグリン調節因子である、請求項６に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項８】
前記付加的なα７β１インテグリン調節因子は、ラミニン−１１１、ラミニン−１１１フラグメント、バルプロ酸、またはバルプロ酸アナログである、請求項７に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項９】
前記細胞は筋細胞である、請求項１〜８のいずれかに記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項１０】
前記筋細胞は哺乳動物に存在する、請求項９に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【請求項１１】
前記α７β１インテグリン調節因子は、被験体が筋損傷または疾患を発症する前に投与される、請求項１に記載のα７β１インテグリン調節因子。
【外国語明細書】
2018197252000001.pdf