(57)【要約】      （修正有）【課題】酒石酸水素ヒドロコドンやオキシコドンＨＣｌのような乱用されやすい活性医薬成分を含む、経口用の即時放出性乱用抑止性液体充填カプセル剤及び剤形を調製する方法の提供。【解決手段】（ａ）乱用されやすい活性物質、（ｂ）約３０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する第１のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び（ｃ）約３０００ダルトン〜約４０００ダルトンの平均分子量を有する第２のＰＥＧ、を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、第１のＰＥＧ対第２のＰＥＧの比が約１：４ｗ／ｗ未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。【選択図】図１
2018197241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
(c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
【請求項２】
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項３】
内容物の少なくとも80%が水及びアルコールの両方に可溶である、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項４】
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項５】
活性物質がオキシコドンHClである、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項６】
FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料をさらに含む、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項７】
染料が乱用に対する視覚的抑止性をもたらす、請求項6に記載のカプセル剤。
【請求項８】
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:7w/w〜約1:11w/wである、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項９】
第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項１０】
カプセル剤が少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項１１】
カプセル剤が、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、請求項1に記載のカプセル剤。
【請求項１２】
(a)乱用されやすい活性物質、及び
(b)約6200ダルトン〜約7800ダルトンの重量平均分子量を有するPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
【請求項１３】
カプセル剤が、少なくとも約60wt%のPEGを含む、請求項12に記載のカプセル剤。
【請求項１４】
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項12に記載のカプセル剤。
【請求項１５】
活性物質がオキシコドンHClである、請求項12に記載のカプセル剤。
【請求項１６】
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び
(c)約57℃以下の融点を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
カプセルの内容物が40℃/相対湿度75%で固体であり、投与又は溶出試験後45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出される、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
【請求項１７】
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、請求項16に記載のカプセル剤。
【請求項１８】
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項16に記載のカプセル剤。
【請求項１９】
活性物質がオキシコドンHClである、請求項16に記載のカプセル剤。
【請求項２０】
少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、
(a)(i)少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、
(ii)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のPEG、及び
(iii)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEG
の均質化懸濁液を調製するステップ、並びに
(b)均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル剤を製造するステップ
を含み、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、方法。
【請求項２１】
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
活性物質がオキシコドンHClである、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
カプセル剤が、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成される、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項1に記載のカプセル剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、痛みを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年7月17日出願の米国仮出願第62/025,878号に基づく優先権を主張するものであり、その開示内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。この剤形は、非経口投与経路、例えば鼻腔内及び/又は静脈内投与経路による乱用を減少させるために、ポリエチレングリコール(PEG)を含む。PEGの組成物は、乱用を抑止し、高温下での剤形の安定性を維持しつつ、活性成分の即時放出が可能となるように設計されている。
【背景技術】
【０００３】
FDAの承認を受けた薬物は、活性物質の種類、治療される症状及び好ましい投与経路に基づき、多くの異なる形態で提供される。これらの形態は、経腸製剤(例えば錠剤、カプセル剤又は丸剤)、非経口製剤(例えば、静脈内、皮下、筋肉内及び関節内などの注射製剤)、液体製剤(例えばエリキシル剤)、凍結乾燥製剤及び局所製剤を含む。FDAの承認を受けた薬物の大部分は現在、錠剤又はカプセル剤のいずれかとして経腸形態で入手可能である。
【０００４】
アルコールによる薬物経口摂取、又は鼻腔内及び/若しくは静脈内投与などの非経口投与経路のいずれかによる乱用の抑止のためにいくつかの製剤が研究されてきた。例えば、U.S.2014/0010873(Egalet Ltd.に譲渡)は、少なくとも1種のポリエチレンオキシド及び少なくとも1種の可塑剤を含む乱用抑止性医薬組成物を対象としている。ポリエチレンオキシドは少なくとも1,000,000ダルトンの平均分子量を有し、医薬組成物は少なくとも1種の可塑剤を少なくとも5パーセントw/w含む。医薬組成物は、物理的な不正加工後の少なくとも1種の活性な原薬の即時放出を防止するように設計される。U.S.2009/0123386(MW Encap Limitedに譲渡)は、乱用を防止するように選択される少なくとも1種の改質剤を含む乱用抑止性カプセル剤を対象としている。改質剤は高融点を有するか、水性溶媒又はエタノールに不溶でありうる。例えば、高融点賦形剤はポロクサマー188又はPEG8000であってよい。U.S.2010/0204259(Egalet A/Sに譲渡)は、アルコールの摂取による乱用に対し抵抗性である即時放出性医薬組成物を対象としている。エタノールを含む溶出溶媒に組成物が曝露されると、即時放出性組成物からの原薬の放出が低下する。組成物は、少なくとも1種のポリグリコール及び少なくとも1種の発泡剤を含むように製剤化されうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】U.S.2014/0010873
【特許文献２】U.S.2009/0123386
【特許文献３】U.S.2010/0204259
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEGを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤に関する。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である。一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドン塩酸塩(HCl)である。一部の実施形態において、カプセル剤は、FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料を含む。特定の実施形態において、染料は、注射に対する視覚的抑止性をもたらすことにより、乱用を減少させる。特定の実施形態において、カプセル充填内容物の約60%、70%、75%、80%、85%又は約90%以上が水及び/又はアルコール（例えばエタノール）の両方に可溶である。特定の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は約1:7w/w〜約1:11w/wである。一部の実施形態において、第1のPEGは約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する。一部の実施形態において、カプセル剤は少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む。カプセル剤は、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製されうる。
【０００８】
本開示は、乱用されやすい活性物質、及び約6200ダルトン〜約7800ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤にも関する。特定の実施形態において、カプセル剤は少なくとも約60wt%のPEGを含む。一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。
【０００９】
本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び約57℃以下の融点を有する第2のPEGを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤にも関する。カプセル剤の内容物は、40℃/相対湿度75%で固体でありうる。一部の実施形態において、投与後又は溶出試験により、30分以内に活性成分の少なくとも90%がカプセルから放出されうる。その他の実施形態において、投与後又は溶出試験により、45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出されうる。一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である。特定の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。
【００１０】
本開示は、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEGの均質化懸濁液を調製するステップを含む、方法にも関する。この方法は、均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル化された剤形を製造するステップをさらに含みうる。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満、例えば、約1:7w/w〜約1:11w/wでありうる。
【００１１】
上記方法の特定の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%でありうる。特定の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。特定の実施形態において、カプセル剤は、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成されうる。
【００１２】
本開示は、治療有効量の上記カプセル剤のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、痛みを治療する方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
添付の図面とともに読めば、例示的な実施形態についての以下の記載より、本開示により提供される上記及びその他の利点がより完全に理解されるものである。
【図１】ボディセグメント、キャップディスク、ホッパー、ポンプボックス、サブステーションローラー及びカプセルボディを含む、カプセル充填機の横断面を示す図である。
【図２Ａ】濾過前の灰色染料溶液を示す図である。
【図２Ｂ】濾過後の灰色染料溶液を示す図である。
【図３】本開示の製剤の例示的な製造工程の概要を示す図である。
【図４】250rpmで3時間振とうした後の、未濾過の190プルーフエタノール中の剤形の溶液を示す図である。
【図５】250rpmで3時間振とうした後の、シリンジ濾過した190プルーフエタノール中の剤形の溶液を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
処方薬、特にオピオイドの乱用は深刻且つ高まりつつある公衆衛生問題である。この問題に取り組むために乱用抑止特性を含む新規の製剤が開発されている。乱用抑止特性は、製品の操作をより困難にするか、操作された製品を乱用する魅力又はやりがいを減じさせる特性を含む。
【００１５】
最近FDAは、乱用抑止特性を有する製剤に関する、産業向けのドラフトガイダンスを発行した。Guidance for Industry:Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labeling、米国保健福祉省、FDA、CDER、2013年1月であり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。これらのガイドラインは、乱用抑止性製剤を、物理的/化学的バリア、アゴニスト/アンタゴニストの組み合わせ、忌避、送達系、プロドラッグ又は上記の組み合わせを含む6つのカテゴリーに分類している。FDAガイダンスに記載されている通り、カテゴリーは以下の通りである。
【００１６】
物理的/化学的バリア-  物理的バリアは、咀嚼、粉砕、切断、すりおろし又はすりつぶしを防止することができる。化学的バリアは、水、アルコール又は他の有機溶媒などの一般的な溶媒を使用したオピオイドの抽出に抵抗することができる。物理的及び化学的バリアは、経口薬の物理的形態を変化させて、これをより乱用されにくくすることができる。
【００１７】
アゴニスト/アンタゴニストの組み合わせ-  オピオイドアンタゴニストは、乱用に伴う陶酔感を妨害、減少又は打破するために添加可能である。アンタゴニストは、製品を操作した時にのみ封鎖されて放出されうる。例えば、アンタゴニストとして作用する物質が、製品が嚥下された場合には臨床的に活性でないが、製品が破砕され注射又は鼻から吸引された場合には活性となるように、薬物製品を製剤化することができる。
【００１８】
忌避-  摂取前に剤形が操作された場合、又は指示よりも高い用量が使用された場合に不快な効果が生じるように、物質を組み合わせることができる。
【００１９】
送達系(蓄積注射製剤及び埋込錠を含む)-  特定の薬物放出設計又は薬物送達方法により、乱用に対する抵抗性をもたらすことができる。例えば、筋肉内投与される徐放性蓄積注射製剤、又は皮下埋込錠は、操作することがより困難でありうる。
【００２０】
プロドラッグ-  消化管において転換されるまでオピオイド活性を持たないプロドラッグは、静脈内注射又は経鼻経路での乱用に不向きでありうる。
【００２１】
組み合わせ-  乱用を抑止するために上記の方法のうち2つ以上を組み合わせてよい。
【００２２】
乱用抑止性製剤(ADF)ラベリングに提出されるオピオイド鎮痛剤は、これらのカテゴリーのうち1つ以上への適合を示さなければならない。本開示は、活性医薬物質の即時放出をもたらし、これらのカテゴリーのうち1つ以上に適合する、経口投与用の乱用抑止性剤形に関する。一実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも1つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも2つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも3つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも4つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも5つに適合する。
【００２３】
例えば、本開示の乱用抑止性剤形は、少なくとも1種の物理的バリアを組み込むことにより乱用を減少させることができる。物理的バリアは、咀嚼、粉砕、切断、すりおろし又はすりつぶしに基づく乱用を防止するように設計される。好ましくは、物理的バリアはこれらの方法の有効性を防止又は減少させる。本明細書で使用される「乱用抑止性」という語は、例えばすりつぶしなどの手段による乱用に好適な形態の製剤から、活性物質を容易に分離することができないことを意味する。本開示の乱用抑止性剤形には、すりつぶし、抽出又はその両方を容易に行うことができない。乱用抑止手段により、剤形を、経鼻又は静脈内などの非経口投与のための残渣又は抽出物に転換することが困難となる。
【００２４】
一実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満であってよい。製剤中の活性物質のwt%も、剤形の活性物質に応じて変動しうる。一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約0.1wt%、0.2wt%、0.3wt%、0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、7.5wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、21wt%、22wt%、23wt%、24wt%、25wt%、26wt%、27wt%、28wt%、29wt%、30wt%、31wt%、32wt%、33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、65wt%、69wt%、70wt%、75wt%、80wt%、85wt%、88wt%、90wt%、又は95wt%の活性物質を含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて活性物質のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形中の活性物質の量は、約0.10wt%〜約60wt%の範囲であってよい。特に、剤形中の活性物質の量は、約0.1wt%〜約1.5wt%、約5wt%〜約30wt%、約15wt%〜約20wt%、約15wt%〜約30wt%、約40wt%〜約60wt%、約40wt%〜約50wt%又は約42wt%〜約46wt%の範囲であってよい。
【００２５】
例えば剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg又は約30mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む100mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg又は約45mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む150mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg又は約60mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む200mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg又は約100mgの活性物質(例えば酒石酸水素ヒドロコドン)を含む700mgのカプセル剤であってよい。
【００２６】
本明細書で使用される「活性物質」又は「活性物質」又は「乱用されやすい活性物質」又は「API」という語は、潜在的に乱用されやすい任意のオピオイド又はオピオイド関連化合物を意味する。活性物質には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、パプブレタム(papvretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドール、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び混合物が含まれうるが、これらに限定されない。例えば、一部の実施形態において、活性物質はオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンであってよい。本開示の剤形において、活性物質はオキシモルフォンではない。
【００２７】
具体的には、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドン又はオキシコドンHClであってよい。本開示の剤形は、剤形にPEGを組み込むことにより乱用抑止性とすることができる。PEGは、10,000RPMで30秒間磨砕した後などにカプセル剤重量の少なくとも50%又は少なくとも75%が粒径500μm未満にすりつぶされることを防止することにより、乱用を抑止することができる。PEGは、アルコールを使用した剤形からの活性物質の抽出を防止することもできる。乱用者は、剤形の賦形剤の部分溶解特性を使用して、アルコールを用いて活性物質を抽出し、次いでアルコールを加熱により除去して、活性物質を含むより純度の高い残渣を形成する可能性がある。PEGはアルコールが完全に蒸発するか急速に蒸発(flash off)しうる前に溶融して蝋状物質を形成することができ、乱用者は活性物質を含む残渣を得ることができないために、製剤中にPEGを含めることにより抽出を防止又は減少させることができる。剤形に染料を添加することによっても、活性物質の抽出後に着色された溶液が生じ、静脈内注射を抑止することができる。剤形中に存在するPEGの適切な平均分子量及び量を選択することにより、即時放出プロファイルを有する多様な乱用抑止性カプセル剤を作り出すように剤形の特性を操作することができる。
【００２８】
剤形中にPEGを含めることで、剤形、例えばカプセル剤が、粉砕及び鼻から吸引、粉砕及び注射、又はそれらの組み合わせにより乱用されるのを不可能にすることができる。例えば、本開示の乱用抑止性剤形は、少なくともある程度はPEGの蝋状の特性のために物理的又は機械的な力により顕著に粉砕することができない。
【００２９】
経口投与されるオピオイド鎮痛剤の乱用の最も一般的な手段の1つは、経鼻吹送による血流への急速な送達を引き起こすために、経口剤形を操作することを伴う。吹送を有効な乱用手段として使用するためには、摂取された薬物の粒径が約500μm以下に低下するように元の剤形を操作しなければならない。有効な経鼻吸収が起こるには、約500μm以下の粒径が必要である。乱用者が妥当な方法で得ることができる約500μm未満の粒子の量を制限することにより、吹送を乱用の手段として無効にすることができる。したがって、経鼻吹送による乱用を防止する1つの方法は、物理的に破壊されて約500μm未満の粒子を生ずることに対し抵抗性であるマトリックス中に、乱用されやすい活性物質を捕捉することによるものである。
【００３０】
本開示の剤形は、コーヒーグラインダーなどの一般的な装置を使用したすりつぶし又は粉砕による操作を阻害することができる。例えば、製剤がすりつぶされうる粒径を制限することにより、製剤は乱用を抑止することができる。製剤は、剤形、又は少なくとも剤形の大部分が、鼻腔の粘膜を通過しうる約500μm以下の粒径を有する粒子にすりつぶされることを防止する。剤形は、一般的な溶媒(例えば冷水又は蒸留した水性エタノール)による、製剤からの活性物質の抽出を顕著に制限することもできる。例えば、非経口投与のために活性物質を容易に濃縮することができないように、(意図的又は非意図的に)人が製剤から活性物質を抽出する能力を制限することにより、製剤は乱用を抑止する。また、乱用抑止性剤形はアンタゴニスト又は刺激物などのその他の抑止剤の組み込みを含んでいてもよいが、必要不可欠ではない。
【００３１】
例えば、一実施形態において、乱用抑止は以下のように作用しうる。剤形をアルコール又は水溶液により抽出する場合、PEG及び/又は染料も抽出され、活性物質から容易に分離されることができず、静脈内投与のための純度の高い薬物の調製が防止される。溶液により抽出すると、PEG、染料及び活性物質を含む灰色/黒色の液体が生じるであろう。PEGはアルコールが完全に蒸発するか急速に蒸発しうる前に溶融して蝋状物質を形成することができ、乱用者は活性物質を含む残渣を得ることができないために、製剤中にPEGを含めることにより、抽出を防止又は減少させることができる。これらの特性により、FDAガイダンスにおけるカテゴリー(例えば「物理的及び化学的バリアは、経口薬の物理的形態を変化させて、これをより乱用されにくくすることが可能である」)のうち少なくとも1つを満足する経口薬送達系が可能になる。
【００３２】
PEGは、活性物質を即時放出させ、乱用抑止性をもたらし、且つ/又は高温、例えば40℃で安定な固形剤形の形成を確実にすることができる。一部の実施形態において、PEGは3つ全てをもたらす。本開示の剤形は、少なくとも2種の異なる平均分子量のPEG分子の混合物を使用することにより、上記の機能を実現することができる。例えば、剤形は、約30,000ダルトン〜40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEGを含みうる。
【００３３】
一部の実施形態において、第1のPEGは約20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、30,500、31,000、31,500、32,000、32,500、33,000、33,500、34,000、34,500、35,000、35,500、36,000、36,500、37,000、37,500、38,000、38,500、39,000、39,500又は40,000ダルトンの平均分子量を有する。これらの値のいずれかを使用して、第1のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、第1のPEGは、約31,000ダルトン〜約39,000ダルトン、約32,000ダルトン〜約38,000ダルトン、約33,000ダルトン〜約37,000ダルトン、約34,000ダルトン〜約36,000ダルトン、約30,000ダルトン〜約32,000ダルトン、約32,000ダルトン〜約34,000ダルトン、約36,000ダルトン〜約38,000ダルトン、又は約38,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有しうる。
【００３４】
一部の実施形態において、第2のPEGは3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950又は4000ダルトンの平均分子量を有しうる。これらの値のいずれかを使用して、第2のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、第2のPEGは約3100ダルトン〜約3900ダルトン、約3200ダルトン〜約3800ダルトン、約3300ダルトン〜約3700ダルトン、約3400ダルトン〜約3600ダルトン、約3000ダルトン〜3200ダルトン、約3200ダルトン〜約3400ダルトン、約3600ダルトン〜約3800ダルトン、又は約3800ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有しうる。
【００３５】
一部の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は、約3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19又は1:20であってよい。これらの値のいずれかを使用して、第1のPEG対第2のPEGの比の範囲を規定することができる。例えば、一部の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は、約1:2w/w〜約2:1w/w、約1:3w/w〜約1:1w/w、約1:2w/w〜約1:1w/w、約1:1w/w〜約2:1w/w、約1:1w/w〜約3:1w/w、約1:4w/w〜約1:10w/w、約1:7w/w〜約1:11w/w、又は約1:8w/w〜約1:10w/wであってよい。その他の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は約3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19又は1:20未満であってよい。例えば、比1:10は比1:9未満である。
【００３６】
剤形中のPEGの総wt%は、活性物質、安定性及び放出プロファイルに応じて変動してよい。一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて剤形の少なくとも約5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、61wt%、62wt%、63wt%、64wt%、65wt%、66wt%、67wt%、68wt%、69wt%、69.7wt%、70wt%、71wt%、72wt%、73wt%、74wt%、75wt%、76wt%、77wt%、78wt%、79wt%、80wt%、85wt%、88wt%、90wt%、又は95wt%である。
【００３７】
一実施形態において、製剤は崩壊剤を含む。投与後に水と接触すると、崩壊剤はカプセル剤の崩壊及び活性物質の溶出を促進する。崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン(例えばクロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばクロスカルメロースナトリウム)、炭酸水素ナトリウム/クエン酸、アルギン酸又はそれらの組み合わせから選択されてよい。特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースから選択される。剤形は、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%又は20wt%の崩壊剤を含みうる。これらの値のいずれかを使用して、崩壊剤のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、崩壊剤を約1.0wt%〜約20wt%含みうる。特に、製剤は約1.0wt%〜約10wt%の崩壊剤、又は約5wt%〜約8wt%の崩壊剤を含みうる。特定の実施形態において、剤形は5wt%のデンプングリコール酸ナトリウム、8wt%のデンプングリコール酸ナトリウムを、5wt%のクロスポビドンを、又は5wt%のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の実施形態において、本開示の剤形は崩壊剤を除外する。
【００３８】
一部の実施形態において、製剤は染料を含む。染料は、乱用者が静脈内注射することを思い留まらせることにより、乱用を抑止するのに有用でありうる。例えば、活性成分とともに染料を抽出すると着色された溶液が生じ、これにより乱用者は静脈内注射することを思い留まる。このように、特定の実施形態において、染料は抽出及び注射による乱用を減少させる。染料は医薬製剤における使用に好適であるか、そのような使用についてFDAの承認を受けた既知の染料から選択可能である。例えば、染料はFD&C青色2号又はFD&C青色2号の50/50wt%PEG溶液であってよい。別の実施形態において、染料はFD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料であってよい。染料は90%PEG3350ブレンドであってよい。特定の実施形態において、染料ブレンド14mg又は濃縮染料約1.4mgが各カプセル剤に使用されてよい。特定の実施形態において、灰色染料は視覚的に抑止性であり不透明であるため使用される。剤形は、約0.10wt%、0.20wt%、0.30wt%、0.40wt%、0.50wt%、1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、又は20wt%の染料を含みうる。これらの値のいずれかを使用して、染料のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形は約0.10wt%〜約15wt%の染料を含みうる。特に、剤形は約0.20wt%〜約1.5wt%の染料、約0.50wt%〜約1.0wt%の染料、又は約7〜約14wt%の染料を含みうる。特定の実施形態において、剤形は約1mg、1.4mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg又は30mgの染料を含みうる。別の実施形態において、本開示の剤形は染料を除外する。
【００３９】
一部の実施形態において、剤形は第1の染料及び第2の染料を含み、第1の染料は水溶液に対する高い溶解性を有し、これは水溶液に対する第2の染料の溶解性より高い。例えば、一部の実施形態において、第1の染料は、水溶液1Lにおいて約1g、5g、10g、30g、50g、100g又は500gの、水溶液に対する溶解性を有し、第2の染料は、水溶液1Lにおいて約1mg、5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、500mg、1g又は10gの、水溶液に対する溶解性を有する。一部の実施形態において、第2の染料は、非水溶液において高い溶解性を有し、これは非水溶液における第1の染料の溶解性より高い。例えば、一部の実施形態において、第1の染料は、非水溶液1Lにおいて約1mg、5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、500mg、1g又は10gの、非水溶液に対する溶解性を有し、第2の染料は、非水溶液1Lにおいて約1g、5g、10g、30g、50g、100g又は500gの、非水溶液に対する溶解性を有する。一部の実施形態において、第1の染料の色は第2の染料の色と実質的に同じである。その他の実施形態において、第1の染料の色は第2の染料の色と実質的に異なる。本開示の目的のためには、染料約1gが溶媒約10〜30mLに溶解できれば、染料は溶媒に可溶であるとみなされる。例えば、染料約1gが水10〜30mLに溶解できれば、染料は水溶性であるとみなされる。
【００４０】
別の実施形態において、剤形は保存料又は抗酸化剤を含む。保存料又は抗酸化剤は、乱用抑止性剤形の分解又は劣化を減少又は制限することができる。例えば、経口薬送達系の成分(例えば活性物質、PEG)は、酸化による分解(例えば、酸化的還元(oxidative reduction)、鎖開裂)を受けうる。分解を防止することが、製剤の乱用抑止特性を維持するのに役立つ可能性がある。例えば、製剤中のPEG分子量は、例えばコーヒーグラインダーなどによるすりつぶしに対する抵抗性に影響する。PEG分子量の低下を減少又は根絶する保存料又は抗酸化剤を製剤に添加することは、剤形の乱用抑止特性を維持するのに有用でありうる。乱用抑止性を維持することに加えて、剤形に保存料又は抗酸化剤を添加することは、剤形の保存期間中に活性物質が早期に分解されることを防止するのに必要である場合もある。
【００４１】
保存料又は抗酸化剤は、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エリソルビン酸、次亜リン酸、ラクトビオン酸、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ラセメチオニン、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシ酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化スズ、二酸化硫黄及びトコフェロールなどの、医薬製剤において使用するための、当業者に既知の保存料又は抗酸化剤から選択可能である。製剤又は剤形は、約0.1wt%〜約2.0wt%又は約0.25wt%〜約0.75wt%の保存料又は抗酸化剤を含みうる。別の実施形態において、本開示の剤形は保存料又は抗酸化剤を除外する。
【００４２】
一部の実施形態において、剤形は、アルコール存在下でゲルを形成する1種以上の賦形剤を含む。アルコールゲル化剤/増粘剤は、剤形からの活性物質の抽出を防止することにより、乱用の可能性を減少又は制限する。例えば、アルコール溶液に導入されると、剤形の成分(例えば活性物質、PEG)がゲル/粘性液体中に閉じ込められ、これにより、純度の高い活性物質を生成するため抽出してその後アルコールを蒸発させることが防止されうる。一実施形態において、アルコールゲル化剤/増粘剤は、水存在下でゲルを形成しない。剤形は、最大約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%又は約40%を含みうる。これらの値を使用して、アルコールゲル化剤/増粘剤約0.1wt%〜約40wt%などの範囲を規定することができる。別の実施形態において、本開示の剤形はアルコールゲル化剤/増粘剤を含まない。
【００４３】
アルコールゲル化剤/増粘剤は、アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、酢酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール誘導体、トラガント又はキサンタンガムなどの、医薬製剤において使用するための、当業者に既知のゲル化剤又は増粘剤であってよい。
【００４４】
剤形は、界面活性剤、増量剤、潤滑剤、香味料又はそれらの組み合わせから独立に選択される、少なくとも1種の添加剤をさらに含みうる。
【００４５】
本開示の乱用抑止性剤形は、活性物質を即時放出させることができる。剤形は、少なくとも1種の活性物質について即時放出プロファイルを示す組成物をもたらすように製造されうる。本明細書で使用される「即時放出」は、活性物質又はその医薬的に許容される塩、例えば、オキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンを、摂取から1時間未満、しばしば約45分又は30分未満の期間内に使用者の消化管に、実質的に完全に放出する剤形を指す。一実施形態において、脱気水への曝露によって45分以内に剤形から放出される活性物質、例えばオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンの量は75%以上である。別の実施形態において、0.1N塩酸溶液への曝露によって30分以内に剤形から放出される活性物質、例えば酒石酸水素ヒドロコドンの量は90%以上である。その他の実施形態において、45分以内に剤形から放出される活性物質、例えばオキシコドンHClの量は75%以上である。
【００４６】
一実施形態において、本開示の剤形は、投与後又は溶出試験により45分以内に活性物質の約75%以上を放出する。特に、剤形は投与後又は溶出試験により45分以内に活性物質の約80%、約85%、約90%又は約95%以上を放出する。
【００４７】
その他の実施形態において、本開示の剤形は、投与後又は溶出試験により30分以内に活性物質の約90%以上を放出する。特に、剤形は投与後又は溶出試験により30分以内に活性物質の約92%、約94%、約96%又は約98%以上を放出する。
【００４８】
本開示は、乱用されやすい活性物質及び約6200ダルトン〜約7800ダルトンの重量平均分子量を有するPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形にも関する。一実施形態において、この特定の範囲の平均分子量のPEGを含む剤形は、活性物質の即時放出、高温条件下(例えば、40℃で相対湿度75%)での安定性、高温下での比較的低い粘度(例えば、75℃で粘度2000cP以下)、及び/又はすりつぶし後の比較的大きい粒径(例えば、すりつぶした後(例えば10,000RPMで30秒間)、直径500μm以上を有する粒子が50%以上)を含む、いくつかの望ましい特性を有する。約6200ダルトン〜約7800ダルトンの平均分子量を有するPEGを含む剤形は、2種以上の異なる分子量のPEGを組み合わせることによって調製可能である。例えば、本明細書に記載されるPEGのいずれか(例えばPEG3350及びPEG35000)が組み合わされ、約6200ダルトン〜約7800ダルトンの平均分子量範囲を有するPEGを含む剤形が調製されうる。
【００４９】
特定の実施形態において、剤形は、約5000、5015、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6515、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10,000、10,100、10,200、10,300、10,400、10,500、10,600、10,700、10,800、10,900、11,000、11,100、11,200、11,300、11,400、11,500、11,600、11,675、又は11,700ダルトンの平均分子量を有する1種のPEG又は2種以上のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて1種のPEG又は2種以上のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、一部の実施形態において、剤形は、約6200ダルトン〜約6515ダルトン、約6515ダルトン〜約6800ダルトン、又は約6200ダルトン〜約6800ダルトンの平均分子量を有する1種のPEG又は2種以上のPEGを含む。
【００５０】
その他の実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び約57℃以下の融点を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により30分以内に、活性成分の少なくとも90%が剤形から放出されうる。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により45分以内に、活性成分の少なくとも75%が剤形から放出されうる。
【００５１】
PEGの融点は分子量と正に相関しうる、すなわち、より大きい分子量のPEGは、より高い融点を有する。例えば、平均分子量400ダルトンまでのPEGは、室温では不揮発性液体であると考えられる。例えば、PEG600は約17〜22℃の溶融範囲を有し、室温では液体だがより低い温度では蝋状となりうる。平均分子量800〜2000ダルトンのPEGは比較的低い溶融範囲を有し、室温では蝋状の物質であると考えられる。例えば、PEG1500は約42〜46℃の融点を有する。平均分子量3000超のPEGは固体であると考えられる。例えば、PEG3350は約53〜57℃の融点を有し、PEG35,000は約60〜65℃の融点を有する。比較的低融点のPEG(例えばPEG3350)を比較的高融点のPEG(例えばPEG35,000)と組み合わせることにより、活性物質の即時放出、高温下(例えば、40℃で相対湿度75%)での安定性、高温下での比較的低い粘度(例えば、75℃で2000cP以下)、及び/又はすりつぶし後の比較的大きい粒径(例えば、直径500μm以上を有する粒子が50%以上)、及び/又は活性物質を製剤の残りから分離することを困難にする化学的バリアの組み込みを含む、いくつかの望ましい特性を有する剤形が形成されうる。
【００５２】
一部の実施形態において、剤形は、約52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃又は70℃以上の溶融温度を有する第1のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第1のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は約52℃〜約60℃、約55℃〜約60℃、約53℃〜約57℃、約53℃〜約56℃、約55℃〜約58℃、約60℃〜約65℃又は約60℃〜約70℃の溶融温度を有する第1のPEGを含みうる。
【００５３】
一部の実施形態において、剤形は、約5℃、10℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、25℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、55℃、56℃又は約57℃以下の溶融温度を有する第2のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第2のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、約17℃〜約22℃、約42℃〜約46℃、約53℃〜約57℃、又は約42℃〜約57℃の溶融温度を有する第2のPEGを含みうる。
【００５４】
一部の実施形態において、剤形は第1のPEG及び第2のPEGを含み、組み合わされる第1のPEG及び第2のPEGは約42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃の溶融温度を有する。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて、組み合わされる第1及び第2のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、組み合わされる第1のPEG及び第2のPEGは約53℃〜約65℃の溶融温度を有しうる。
【００５５】
その他の実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び100℃で約110cSt以下の粘度を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により45分以内に、活性成分の少なくとも75%が剤形から放出されるか、投与後又は溶出試験により30分以内に、活性成分の少なくとも90%が剤形から放出されうる。
【００５６】
一部の実施形態において、剤形は、100℃で約500cSt、450cSt、400cSt、350cSt、300cSt、250cSt、200cSt、190cSt、180cSt、170cSt、160cSt、158cSt、150cSt、140cSt、130cSt、123cSt、120cSt、110cSt、105cSt、100cSt、99cSt、93cSt、90cSt、87cSt、80cSt、76cSt、75cSt、73cSt、70cSt、67cSt、60cSt、50cSt、49cSt、48cSt、47cSt、46cSt、45cSt、44cSt、43cSt、42cSt、41cSt、40cSt、39cSt、38cSt、37cSt 36cSt、35cSt、34cSt、33cSt、32cSt、31cSt、30cSt、29cSt、28cSt、27cSt、26cSt、25cSt、24cSt、23cSt、22cSt、21cSt、20cSt、19cSt、18cSt、17cSt、16cSt、15cSt、14cSt、13cSt、12cSt、11cSt、10cSt、9cSt、8cSt、7cSt、6cSt、5cSt、又は約4cSt以下の粘度を有する第2のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第2のPEGの粘度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、約4.0cSt〜約49.0cSt、約16.0cSt〜約49.0cSt、約25.0cSt〜約32.0cSt、又は約76cSt〜約110cStの粘度を有する第2のPEGを含みうる。
【００５７】
一部の実施形態において、本開示の製剤は、100℃で約40cSt、41cSt、42cSt、43cSt、44cSt、45cSt、46cSt、47cSt、48cSt、49cSt、50cSt、51cSt、52cSt、53cSt、54cSt、55cSt、56cSt、57cSt、58cSt、59cSt、60cSt、61cSt、62cSt、63cSt、64cSt、65cSt、66cSt、67cSt、68cSt、69cSt、70cSt、71cSt、72cSt、73cSt、74cSt、75cSt、76cSt、77cSt、78cSt、80cSt、90cSt、100cSt、110cSt、120cSt、130cSt、140cSt、150cSt、158cSt、160cSt、170cSt、180cSt、190cSt、200cSt、250cSt、300cSt、350cSt、400cSt、450cSt 500cSt、600cSt、700cSt、800cSt、900cSt、1000cSt、1100cSt、1200cSt、1300cSt、1400cSt、1500cSt、1600cSt、1700cSt、1800cSt、1900cSt、又は約2000cStの粘度を有しうる。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて本開示の製剤の粘度の範囲を規定することができる。例えば、本開示の製剤は約500cSt〜約2000cSt、又は約800cSt〜約1900cStの粘度を有しうる。一部の実施形態において、製剤又は剤形は室温及び/又は100℃で固体であり、測定可能な粘度を有しない。
【００５８】
別の実施形態において、本開示は、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、第1のPEG及び第2のPEGの均質化懸濁液を調製するステップを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形の製造方法に関する。例えば、第1のPEGは約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有していてよく、第2のPEGは約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有していてよい。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満であってよい。この方法は、均質化懸濁液をカプセルに分注又は充填し、剤形を製造するステップをさらに含みうる。一部の実施形態において、カプセルは、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成されうる。第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて本明細書に記載される剤形の任意のwt%、例えば剤形の少なくとも約60wt%であってよい。本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。特定の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形はカプセル剤である。
【００５９】
本開示の乱用抑止性剤形は、液体充填カプセル封入により製造可能である。液体充填カプセル封入は、活性医薬成分が担体マトリックス中で懸濁又は乳化され、カプセルに充填される方法である。カプセルは通常、硬ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製である。この剤形の利点の1つは、その他の伝統的な圧縮固形剤形よりも少ない賦形剤及び加工ステップで済むことである。内部の固相API(例えば、オキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドン)が、PEGの外部流体相中に懸濁されうる。一実施形態において、平均分子量約1500ダルトン超のPEGは、硬ゼラチンカプセルの融点未満(70℃未満)の温度で溶融し室温で固体となる熱可塑性であるため、液体充填カプセルに理想的である。充填材料が室温で液体である場合、バンディング法(banding process)が使用できる。この方法は、漏出を防止するために、カプセルボディ及びキャップが接合する箇所の周囲にゼラチンバンドを付加して、一体化したカプセルボディを作り出す。一部の実施形態において、本開示の製剤はバンドを含みうる。
【００６０】
一実施形態において、液体充填法は、最終カプセル充填重量の理論上の重量パーセントに従って、賦形剤(例えばPEG及び安定剤/保存料)及びAPIを分注することによって開始されうる。このステップの後、PEG粉末又は薄片、及び染料が、均質化混合釜に添加される前に先に溶融される。均質化混合釜は、釜を被覆することによりPEGをその融点超に維持することができる。PEGが完全に流体となると、API並びにその他の非溶融性の安定剤及び/又は保存料が混ぜ入れられ、均質化懸濁液が形成されうる。これは、数個の内部の撹拌アームによる機械的撹拌を用いて行われうる。均質化懸濁液が得られると(一部の実施形態において、最新の釜はNIRプローブを備えており、これがいつ起こったかを示すことができる)、(釜内部の温度を維持してホース内での凝固を防止するために)被覆されたホースを通って、懸濁液がカプセル充填機のホッパーへポンプで送られうる。カプセル充填機の実例を図1に示す。
【００６１】
カプセル充填ホッパーも、凝固を防止するように懸濁液を加熱するために被覆されていてよい。カプセル充填機は、操作者が硬ゼラチンカプセルで満たす分離ホッパーを含んでいてよい。ホッパーは、全てのカプセルを同じ方向に整列させることができる整流ドラムに供給することができる。整列されると、カプセルは、真空によってボディとキャップを分離させることができるキャップディスク中に縦に配置されることができる。カプセルを充填するために、容積移送式ピストンポンプを使用して、被覆されたホッパーから産物を吸い入れ、一連の変形可能なノズルを介して懸濁液をカプセルボディに分注することができる。ポンプのピストン行程を変動させることにより、充填重量の調節を実現することができる。これらの変更は、頻繁に工程内カプセル重量検査を行うことにより、工程を通して行うことができる。
【００６２】
カプセルボディが充填されると、プッシャーピンによってカプセルボディとキャップとを接合することができる。プッシャーピンはカプセルボディを上方へ持ち上げ、接合ブロックによりカプセルボディの上方の所定の位置に維持されているカプセルキャップに入れる。次いで、プッシャーピンは一体化されたカプセルをキャップディスクから押し出し、機械から排出することができる。次いで、カプセルはトレイ上において室温で冷却され、カプセル重量検査機により各重量が検査されうる。次いでこの後、カプセルは最終排出ドラム内に配置されうる。自動カプセル充填機は、非常に高度な正確さで1時間あたり500〜150,000カプセルを製造する能力を有しうる。
【００６３】
一部の実施形態において、本開示は、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、本明細書に記載される剤形に関する。一部の実施形態において、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む均質化懸濁液は、温度約42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃又は75℃で溶融する。これらの値のいずれかを使用して、均質化懸濁液の溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、特定の実施形態において、均質化懸濁液は約53℃〜約65℃の溶融温度を有する。特定の実施形態において、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む均質化懸濁液は、温度77℃未満、すなわち硬ゼラチンカプセルの融点未満で溶融する。別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される治療有効量の剤形を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、痛みを治療する方法に関する。剤形は、オピオイド鎮痛剤の使用が適切である中等度〜重度の痛みの管理に使用されてよい。剤形は中等度〜重度の痛みの治療において鎮痛の急速な開始をもたらすことができる。剤形、例えば硬ゼラチンカプセルは、必要に応じて4〜6時間毎に経口投与されうる。
【００６４】
公報、特許及び特許出願を含む、引用される全ての参考文献の開示が、その全内容にわたって参照により本明細書に明確に組み込まれる。さらに、量、濃度又はその他の値若しくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、又は好ましい上限値及び好ましい下限値の列挙として与えられる場合、これは、範囲が別々に開示されるか否かに関わらず、任意の上の範囲限界(range limit)又は好ましい値、及び任意の下の範囲限界又は好ましい値の任意の一対から形成される全ての範囲を具体的に開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、別に明記されない限り、その範囲は、その終点、並びにその範囲内の全ての整数及び分数を含むことが意図される。範囲を規定する場合、本発明の範囲が、列挙される特定の値に限定されることを意図するものではない。
【００６５】
本発明は、以下の実施例でさらに規定される。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のためだけに与えられることを理解すべきである。
【実施例】
【００６６】
[実施例1]
即時放出性ADF液体充填カプセル剤についての最初の試験及び評価実験は、APIをPEG中に懸濁し、これを重量により硬ゼラチンカプセルに充填し、次いでこれが室温で蝋状物質に凝固することに基づいていた。これらの実験の一部では、C-II麻薬の代わりにトレーサー薬物としてアセトアミノフェン(APAP)を使用した。オキシコドンHCl及びAPAPはともに、脱気水に可溶である。プールされた酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン錠剤についてのUSPモノグラフは、0.1N HCl中で30分で両薬物が80%(Q)+10%を放出することを規定しており、両方が即時放出可能であることを示している。結果として、APAPが実験における使用可能な代替物であることが予期された。
【００６７】
サイズ3白色不透明カプセル中にAPAP30mg、及び50:50比のPEG3350:1500g/mol、及びFD&C染料0.50%を含む製剤を調製した。3つのカプセル充填重量を評価した:100mg、150mg及び200mg。これらの製剤を溶出について試験した。オキシコドンHClの即時放出性についてのUSP基準は、精製水500mLを溶媒とし、Q=45分で70%、規格=75%(Q+5%)、装置2(パドル)、50rpmである。全てのカプセル重量が即時放出することが判明し、150mg及び200mg製剤は20分で完全に放出した。材料費を減少させるためには100mgカプセル充填が好ましい。下記の表1に、APAP30mg、50:50比のPEG3350:1500g/mol、及びFD&C染料0.5%を含むサイズ3カプセルの分離データを列挙する。
【００６８】
【表１】
2018197241.tif 000003
【００６９】
これらの剤形は、APIの抽出及び溶液の静脈内注射を抑止するために、水及びエタノール可溶性のFD&C染料、例えばFD&C染料0.5%を含む。さらに、PEG及びFD&C染料から純度の高いAPIを分離するためには、薬物溶液を精製することが必要となろう。
【００７０】
オキシコドンHCl剤形に、PEG1500の代わりにPEG1450(Dow Chemical Companyより入手可能なNFグレード)を使用してもよい。さらなる例示的なオキシコドンHCl剤形を下記の表2に示す。API安定剤としてクエン酸1%を剤形に使用してもよい。
【００７１】
【表２】
2018197241.tif 000004
【００７２】
[実施例2]
PEG35000を含む即時放出性ADF液体充填カプセル剤
各種の量のPEG1450及びPEG35000を含むさらなる即時放出性ADFオキシコドンHCl液体充填カプセル製剤の溶出率、ADF特性及び溶融温度を評価した。アセトアミノフェン(APAP)をオキシコドンHClについてのトレーサー薬物として使用した。下記の表3に処方を示す。APAPの目標量はカプセルあたり30mg、目標充填重量は100mg(バッチ番号92)又は200mg(バッチ番号93〜94)であった。カプセルはAPAPを30%w/w(バッチ番号92)又は15%w/w(バッチ番号93〜94)含んでいた。サイズ3不透明硬ゼラチンカプセルを使用した。
【００７３】
以下の基準:Q=45分で70%以上溶出、及び規格=45分でQ+5%(75%)溶出、を使用して溶出について試験した。表3に示す通り、3つの製剤の平均溶出率は87%〜98%の範囲であった。したがって、全ての製剤が、45分で少なくとも75%溶出するという規格を満たしていた。
【００７４】
上記の通り、直径500μm超の粒子は全て、鼻粘膜内の血管に十分に吸収されないことが一般的に受容されている。したがって、一実施形態において、すりつぶし後に粒子の75%以上が直径500μm以上であれば、製剤は経鼻乱用を抑止すると考えられる。表3に示す通り、すりつぶし後の直径500μm以上の粒子のパーセンテージは、90%〜92%の範囲であった。したがって、全てのオキシコドン製剤が、すりつぶし後に粒子の75%以上が直径500μm以上であるという基準を満たしていた。
【００７５】
【表３】
2018197241.tif 000005
【００７６】
また、オキシコドンHCl製剤を解析して溶融温度を決定した。カプセルを40℃/相対湿度75%で72時間維持した。下記の表4に示す通り、PEG35000をそれぞれ100%及び82%含むバッチ番号92及び93の製剤は、これらの条件下で固体であり、PEG35000を59%含むバッチ番号94の製剤はそれよりもかなり柔軟な充填物を有していた。
【００７７】
【表４】
2018197241.tif 000006
【００７８】
各種パーセンテージのPEG35000及びPEG1450を含む、オキシコドンHCl(バッチ番号11及び12)のさらなる製剤2種についての、すりつぶし後の溶出、粒径、及び色抽出を上記の通り決定した。製剤は、クエン酸1%及び灰色染料14%も含んでいた。両製剤にはサイズ3不透明硬ゼラチンカプセルを使用し、目標充填重量を100mgとした。APAPをオキシコドンHClについてのトレーサー薬物として使用した。APAPの目標量は、バッチ番号11では5mg(5%w/w)、及びバッチ番号12では30mg(30%w/w)であった。溶出については、Q=45分で70%以上溶出、及び規格=45分でQ+5%(75%)溶出、とした。基準として、すりつぶし後の許容される粒径は、直径500μm以上の粒子75%以上である。基準として、染料抽出後の許容されるカラースケール判定は、5を最高レベルの色とする1〜5のスケールで4以上である。
【００７９】
下記の表5に示す通り、両オキシコドンHCl製剤は、すりつぶし後の溶出率、粒径、及び色抽出について基準を満たしていた。
【００８０】
【表５】
2018197241.tif 000007
【００８１】
一実施形態において、熱溶融性充填カプセル剤は高温下で十分に粘性が高く、充填物をカプセル中に流入させることができる。したがって、PEG35000、及びPEG3350又はPEG1450のいずれかを含むさらなるオキシコドンHCl製剤を、75℃、50rpmでの粘度を測定することにより評価した。15gバッチのうちの総wt%に従って製剤を量り取った。各製剤を粘度試験るつぼに注ぎ、80℃のウォーターバス中に配置して溶融させた。完全に溶融すると、ステンレス鋼スパチュラを使用して製剤を混合し、Spindle:S27(Small Sample Adapter)を利用するBrookfield DV-II+ Pro Viscometer(VIS29 NCD:Upon Use)に移送した。粘度計は水で被覆されたるつぼプラットフォームを備えていた。溶融温度が75℃に達すると、センチポイズ(cP)での粘度測定を行った。製造業者の規格に基づくと、本研究の目的のための許容される粘度は1000cP以下である。すりつぶし後の粒径、及び40℃/相対湿度(RH)75%での安定性も決定した。すりつぶし解析については、すりつぶし後の許容される粒径を、直径500μm以上の粒子75%とみなした。全ての製剤がサイズ3不透明硬ゼラチンカプセルであった。
【００８２】
下記の表6に示す通り、PEG35000を11%及びPEG1450を44%含むバッチ番号100は、75℃/50rpmで、製造業者規格である1000cP以下を超える粘度1288cPを有していた。したがって、より高いパーセンテージのPEG35000を含む製剤(すなわちバッチ番号97〜99)については粘度を測定しなかった。さらに、バッチ番号100は、安定性試験条件である40℃/RH75%で非常に粘性の高い液体であったため、この製剤は保存するのに十分に安定ではなかった。
【００８３】
PEG35000を5.5%及びPEG1450を49.5%含むバッチ番号101は、75℃/50rpmで許容される粘度(705cP)を有していたが、この製剤は40℃/RH75%で非常に粘性の高い液体であり、そのため保存するのに安定でないことが安定性試験により明らかとなった。PEG35000を11%含む製剤(バッチ番号100)、及びPEG35000を5.5%含む製剤(バッチ番号101)は保存するのに十分に安定でなかったため、PEG35000を7.7%含むバッチ番号103の安定性については決定しなかった。
【００８４】
PEG35000及びPEG3350を含む製剤についても評価した。下記の表6に示す通り、PEG35000を6.97%及びPEG3350を62.7%含む製剤(バッチ番号104)、並びにPEG35000を7.7%及びPEG3350を69.3%含む製剤(バッチ番号105)は、すりつぶし後の粒径、粘度及び安定性について全ての基準を満たしていた。
【００８５】
【表６】
2018197241.tif 000008
【００８６】
[実施例3]
染料の評価  多数の染料を、静脈内乱用を抑止する可能性について評価した。各種濃度のFD&C青色2号、緑色(FD&C青色2号及びFD&C黄色5号)、FD&C黄色5号、FD&C赤色40号及び灰色染料(FD&C青色1号、FD&C黄色6号、FD&C赤色40号)を、95%エタノール5%精製水(190プルーフ)溶液にこれらを溶解させ、溶液をシリンジフィルターに通すことにより評価した。シリンジ濾過後、染料溶液を色強度について視覚的に評価し、0が無色を示し5が濃く顕著な色を示す0〜5のスケールで等級付けした。下記の表7に示す通り、青色及び緑色染料は低濃度、例えば0.25%w/wで最も高い色強度を示した。濾過前後の灰色染料溶液をそれぞれ図2A及び2Bに示す。灰色染料は特に顕著且つより魅力的でなかった。染料抽出後の許容されるカラースケール判定は、5を最高レベルの色とする1〜5のスケールで4以上である。
【００８７】
【表７】
2018197241.tif 000009
【００８８】
一実施形態において、染料は灰色であってよい。灰色は、その他の色よりも濃く、より低い相対濃度で有効でありうるため選択されうる。灰色染料により、最小量の染料が製剤中に存在する、最も視覚的に抑止的な剤形が可能となる。
【００８９】
[実施例4]
即時放出性ADFオキシコドンHCl液体充填カプセル
オピオイド製品の乱用者はしばしば、活性成分のより急速な放出を促進するために、製品に混ぜ物をする。製品は咀嚼及び嚥下、破砕及び吸入、又は、水若しくはアルコールで(破砕するかそのままかのいずれかで)抽出して、静脈内投与に使用可能であるか精製された製品の吹送のために乾燥可能である溶液を生成することができる。製品に混ぜ物をすることにより、製品そのままの摂取により実現されうるよりも急速な活性物質の送達が可能になる。この急速な開始、高度の曝露には、陶酔感、薬物嗜好、及びより高い乱用可能性が伴う。
【００９０】
現行の乱用抑止性製剤には限界がある。吹送はオキシコドンHCl製品の一般的な乱用経路である。吹送するのに魅力的となるように、鼻粘膜を介した活性物質の取り込みを可能にするために、製品を破砕することにより500μm未満の粒子が生じるべきである。したがって、500μm未満の粒子が生じるように錠剤を破砕又は破壊することを思い留まらせるために、乱用抑止性製剤を作製することができる。乱用抑止性の基準としての、製品を破砕するため平坦な圧盤を使用する試験方法は有意義でない。試験される全てのC-II麻薬製品は刃の付いた表面(例えばハサミ又は剃刀の刃)で切断することができ、そのため、破壊強度試験又は同等物を使用して報告されたもの(例えば500N超)を実質的に下回る力で乱用される可能性がある。(伝統的な「錠剤破壊力」規定による)500N超の力を使用して錠剤を平らにすることは、試験されるC-II麻薬製品における乱用抑止可能性に対処していない。
【００９１】
すりつぶしは、乱用に対する市販製品の相対的な抵抗性についてのより良好な評価となりうる。本開示の製剤は、すりつぶし後に生じる500μm未満の粒子のパーセンテージの減少に関して、Roxicodone(登録商標)に匹敵する。Roxicodone(登録商標)では500μm未満の粒子が約77%であったことと比較して、本開示の製剤は500μm未満の粒子が50%未満生じ、すりつぶしに対する抵抗性の程度において、本開示の製剤及びRoxicodone(登録商標)の間で統計的に差のある結果が生じる。すりつぶしに対するより良好な抵抗性は、製造工程及び/又は2つの製品に使用される賦形剤の違いによるものでありうる。
【００９２】
本開示の製剤は、ある程度は製剤内容物の蝋状の性質及び賦形剤の溶解性により、経鼻吹送又は抽出による乱用に対し抵抗性でありうる。賦形剤も抽出することなく製剤内容物からオキシコドンHClを抽出するのに時間を要し且つ費用がかかる製剤を作り出すために、賦形剤は水及びアルコールの両方に可溶であってよい。高分子量PEGが、その溶解特性(例えばアルコール及び水の両方に可溶であること)及び粒径500μm未満へのすりつぶしに対する抵抗性のために含まれていてよい。高分子量PEGは長鎖PEO分子よりも溶融温度で粘性が低く、水及びアルコールの両方に可溶である。
【００９３】
抽出及び濾過されると濃く着色された溶液が生ずるように、乱用に対する視覚的抑止剤として、水及びアルコールの両方に可溶である染料も使用及び選択可能である。製剤は、複数の異なる染料を含む下記の表8に列挙する以下の成分を含んでいてよい。下記の表8には、各種文献出典から得られた、及び実験的に試験された(例えば、200プルーフエタノール及び0.45マイクロメートルPTFEフィルターで濾過)溶解性情報とともに成分を列挙する。水又はアルコールを使用して、活性物質を純度の高い形態に抽出することは非常に困難でありうる。
【００９４】
【表８】
2018197241.tif 000010
【００９５】
従来の錠剤又は粉末充填カプセル剤は、微粉末を作り出すために容易に破砕することができる。本開示の製剤に含まれる蝋状の物質により、鼻粘膜によって容易に吸収されるのに十分な小ささの粒子に操作することが困難となりうる。また、蝋状の物質は鼻腔の準水系環境に導入されると凝結し、これにより鼻腔を介して血流にオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンを導入することが困難となりうる。
【００９６】
本開示の製剤は、乱用に対する以下のバリアのうち1つ以上を含んでいてよい。吹送-  粒径約500μm未満へのすりつぶしに抵抗するように、製剤を製剤化することができる。抽出及び精製-  抽出すると、静脈内薬物使用者にとって視覚的に魅力的でない濃く着色された溶液が作り出されるように、水及びアルコール可溶性の染料を用いて製剤を製剤化することができる。水及びアルコール可溶性の賦形剤は、活性物質の精製に対し障害をもたらしうる。一部の製剤において、溶媒を急速に蒸発させるか別の方法で蒸発させた場合、賦形剤が、溶媒に導入される前と同じ、蝋状の濃く着色された形態に戻りうる。蒸発-  製剤は、蒸発が起こる温度に近い温度で分解しうる、オキシコドンHClなどの活性物質を含みうる。咀嚼-  製剤は即時放出性製剤であるため、剤形を破砕又は切断することにより、「陶酔的高揚感(euphoric high)」を生ずる、特に急速な薬物放出がもたらされることは予期されない。
【００９７】
下記の表9には、オキシコドンHCl乱用抑止性製剤カプセル剤用の例示的な製剤を列挙する。
【００９８】
【表９】
2018197241.tif 000011
【００９９】
本開示の製剤を、以下の例示的な工程により製造した。ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール35000、染料ブレンド、灰色粉末、クエン酸及びオキシコドンHClからなる熱溶融性懸濁液の成分を、製剤の重量パーセントに基づき、理論上のバッチ量に従って分注した。
【０１００】
ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール35000、染料ブレンド、灰色粉末、オキシコドンHCl及びクエン酸をOlsa 150 Liter Kettleに添加し、温度70±20℃まで加熱した。次いで、ホモジナイザーミキサー、外部のアンカー刃及び内部の混合刃を利用して、溶融物を均一になるまで混合した。
【０１０１】
熱溶融性懸濁液を釜からShionogi F40カプセル充填機ホッパーに移送する前に、移送ポンプ及び3つのヒートトレースホース(heat traced hose)をセットし、溶融物/懸濁液を再循環させた。カプセル充填が完了するまで混合及び再循環を継続した。
【０１０２】
Shionogi F40カプセル充填機の目標充填重量を、処置限界±3.5%及び管理限界±5.0%、プラス平均空カプセル重量で設定した。
【０１０３】
工程内のカプセル試料を、(充填済みカプセル15個の平均カプセル重量のため)開始時、終了時、及び30分間毎に採取した。充填済みカプセルをステンレス鋼冷却トレイ上に配置し、硬化させた。硬化後、Shionogiカプセル重量検査機を使用して100%カプセル重量検査を行った。例示的な製造工程を図3に示す。
【０１０４】
本開示の製剤は、25、30、35、40又は45℃、及び相対湿度60%、65%、70%又は75%、例えば30℃/RH65%又は40℃/RH75%で保存すると安定である。本開示の製剤は、これらの条件のいずれかで、最大1、2、3、4、5、6、9、12、16、18、24又は36カ月間安定でありうる。
【０１０５】
[実施例5]  即時放出性液体充填カプセルPEG製剤の乱用抑止特性
一実施形態において、即時放出性薬物製品を「乱用抑止性」と判断する少なくとも3つの決定要因、すなわち、すりつぶしに対する抵抗性、抽出時の純度、及び抽出後の視覚的評価がある。消化管への溶出率を増大させるために、摂取前に製品の表面積を増大させるように、剤形の切断を行うことができる。すりつぶし又は抽出の効率を増大させるために切断を使用することもできる。しかし、切断単独では、製剤を乱用可能にするには十分でない。鼻腔の血管に即時放出させるために吹送する(鼻から吸引する)目的で、切断よりも効率的に製品の粒径を低下させるために、剤形のすりつぶしを行うことができる。すりつぶしに使用される、容易に入手可能な道具は市販のコーヒーグラインダーである。一実施形態において、薬物製品は、パン内の%物質(500μm以下)が50%以下であれば乱用抑止性であるとみなされる。すりつぶされると経鼻吹送に利用可能な物質(500μm以下)を1剤形ベースで50%以下生ずる剤形は、乱用抑止性であるとみなされる。本研究の目的は、オキシコドンHClの様々な剤形のすりつぶし可能性を決定することであった。テクスチャー解析は、医薬製品の物理的特性を測定するための、医薬製品の機械的試験である。薬物製品を経鼻乱用(吹送)に好適な粒径にすりつぶす目的で、市販のコーヒーグラインダー(Mr. Coffee)を模すためにRetsch Knife Mill GRINDOMIX GM200(TE96)を利用した。500マイクロメートル(μm)粒径ふるい(35メッシュ)を利用するATM L3P Sonic Sifter(TE47)を利用して、粒径解析を実施した。本研究の目的のためには、直径500μm未満の粒子は全て経鼻乱用に好適であるとみなされる。直径500μm超の粒子は全て鼻腔の血管により十分に吸収されないことが一般的に受容されている。
【０１０６】
Retsch Knife Mill GRINDOMIX GM200には、市販のコーヒーグラインダーを模すために円形刃付属品を利用する。GM200は最高速度10,000回毎分(rpm)を有し、市販のコーヒーグラインダーは最高速度約20,000rpmを有する(GM200をMr. Coffeeグラインダーと比較すると速度が約2倍増加)。しかし、刃の直径が約2倍に増大する(GM200をMr. Coffeeグラインダーと比較すると、それぞれ118mm対60mm)ことで、2つの変数の反比例関係によって、最高速度が約1/2減少することが補われる。さらに、GM200により生じるトルクはMr. Coffeeグラインダーにより生じるトルクよりも顕著に高く(それぞれGM200で0.860Nm(ニュートンメートル)対Mr. Coffeeグラインダーで0.062Nm)、それによりMr. Coffeeグラインダーが薬物製品を経鼻乱用に好適な粒径に改質する能力(又はその欠如)がさらに説明される。本研究では、GM200による改質(すりつぶし)後の、数種の異なるオキシコドンHCl製剤の粒径の差を評価した。
【０１０７】
実験:試験する試料を、表9に従って製剤化する。以下の試験装置を使用した:Retsch Knife Mill GRINDOMIX GM200(TE96)、ATM L3P Sonic Sifter(TE47)、及び500μmふるい(35メッシュ)。以下の試験条件を使用した:解析速度:10,000rpm、解析時間:30秒、ふるいサイズ:500μm(35メッシュ)、解析時間:1分(脈動なし)。各試料を3連で調製した(N=3)。
【０１０８】
複合試料を、風袋を秤量した秤量ボートに移送し、試料の重量を記録した。以下の方程式を使用して%試料損失を算出した:
【０１０９】
【数１】
2018197241.tif 000012
【０１１０】
35メッシュふるい及び試料パンの重量を記録した。試験装置を、35メッシュふるいが試料パン上部にある状態に組み立てた。複合試料を試験装置に移送し、以下のパラメータを利用して解析した:解析時間1分及び脈動なし。解析された35メッシュふるい及び試料パンを秤量した。35メッシュふるい上(500μm以上)及び試料パン内(500μm以下)に残っている%物質を、以下の方程式を使用して算出した:
【０１１１】
【数２】
2018197241.tif 000013
【０１１２】
下記の表10には、試験したオキシコドンHCl製剤についての、すりつぶし後の粒径を示す。試験中、評価した全てのバッチで、剤形のカプセル部分がTE96により顕著に改質されず、カプセル部分の大半が35メッシュふるい(500μm以上)に残ったことが、視覚的観察により観察された。このプロトコルにおけるすりつぶし/粒径解析は重量差に基づいており、これは、カプセル部分を考慮に入れると、500μm以上の粒子の割合がより高くなる方へ結果をゆがめる可能性がある。
【０１１３】
TE96により改質されたカプセルの粒径を確認するために、空のサイズ3カプセル3つ(N=1)をすりつぶし、解析した。表11は、サイズ3カプセルでは、粒子の99重量%が500μm以上であったことを示している。500μm以上又はそれ未満のカプセルのパーセンテージを補う、さらなる計算を行った。これらの計算では、500μm以上の重量及び500μm未満の重量から平均カプセル重量を引くことにより、解析した試料から平均カプセル重量を除いた。カプセル重量について補正した結果を表12に示す。
【０１１４】
【表１０】
2018197241.tif 000014
【０１１５】
【表１１】
2018197241.tif 000015
【０１１６】
表12に示す通り、カプセル部分について補正した後、オキシコドンHClカプセルすりつぶし後の500μm以上の粒子の平均パーセンテージは、62.3%〜68.2%の範囲であった。比較のため、即時放出性(IR)Roxicodone(登録商標)製剤粒子の約20重量%が、同じすりつぶし法の後で500μm以上となった。
【０１１７】
【表１２】
2018197241.tif 000016
【０１１８】
表13には、本開示15mg及びRoxicodone(登録商標)15mg錠剤(Mallinckrodt Pharmaceuticals, Inc.)についての、すりつぶし結果及び500μm以下の%物質の統計解析を要約している。
【０１１９】
【表１３】
2018197241.tif 000017
【０１２０】
薬物製品を乱用可能にする別の方法は、剤形から活性物質を抽出することにより、純度の高い残渣を生成することである。この方法は、高プルーフアルコール又は水性溶媒を使用して行うことができ、しばしば行われる。本開示の製剤は、内容物をカプセルから取り出すと、水性及びアルコール両方の環境で容易に可溶となりうる。したがって、水及びアルコール抽出技術について評価した。溶液を、濾過後の溶液の色について定性的に解析するとともに、濾過後の溶液の%ラベルクレーム(LC)(オキシコドンHClに関して)について定量的に解析した。さらに、蒸発して残った試料を、蒸発後の残渣の色について定性的に解析するとともに、%LC算出後に純度決定について定量的に解析した。定量的解析結果から、上記の抽出された試料溶液の%純度(オキシコドンHClに関して)が決定される。%残渣純度が50%以下であれば、薬物製品は乱用抑止性とみなされる。その他の実施形態において、40%、45%、55%、60%、65%、70%又は75%以下である。50%以下の残渣純度レベル(APIに関して)から、残渣に含まれるAPIレベルを賦形剤量が超えることが推測できる。一実施形態において、このことは、精製された残渣の潜在的な静脈内乱用に関して乱用抑止性であると考えられる。Microsoft Excelのデータ解析ソフトウェア機能及び95%有意区間(p値=0.05)を使用して、薬物製品が統計的に差のある%純度値を示すかどうかを決定するために、F検定及びt検定を解析した。
【０１２１】
表14及び15は、本開示の製剤が、アルコール及び水性環境でそれぞれ、オキシコドンHClに関して純度9%及び9%を生じることを示している。これは、アルコール及び水性環境でそれぞれ、純度68%及び純度19%を有するRoxicodone(登録商標)15mgと対照的である。このデータは、本開示の製剤が、アルコール及び水抽出物両方においてRoxicodone(登録商標)と統計的に差があることを証明している。
【０１２２】
【表１４】
2018197241.tif 000018
【０１２３】
【表１５】
2018197241.tif 000019
【０１２４】
色は、市販の薬物製品における識別性のある1つの特性である。染料又はコーティングの2つの方法で色を剤形に付与することができる。高度数アルコール(high potency alcohol)(すなわち、190プルーフ(95%)以上)は、水に不溶のAPIのために、又はその他の水溶性の賦形剤からAPIを分離するために、乱用者が使用可能な1つの抽出溶媒である。染料又はコーティングは、薬物製品の抽出溶液の物理的外見を変化させる(すなわち、生じた溶液を視認可能な色に変える)ために使用可能である。
【０１２５】
したがって、薬物製剤に1つ以上の染料を含めることは、製剤を乱用抑止性にする1つの方法である。乱用されやすい製剤由来の抽出産物が顕著に変色すると、潜在的な乱用者に、抽出産物を使用する(例えば注射又は摂取する)ことを思い留まらせることができる。
【０１２６】
本開示の製剤における染料の効果を調べるために研究を実施した。製剤全体由来の抽出産物を視覚的に検査し、アルコール抽出後の乱用抑止性を決定した。190プルーフエタノールを含むフラスコにカプセル剤を添加し、250rpmで3時間振とうした。3時間後、全てのカプセル内容物が完全に溶解した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、次いで色強度について視覚的に解析した。試験した試料は、上記の表9による即時放出性オキシコドンHClカプセル剤であった。
【０１２７】
未濾過及び濾過溶液を図4及び5にそれぞれ示す。下記の表16に示す通り、全ての濾過溶液が色の値5を有し、このことは、7つ全ての評価したバッチが色の顕著に濃い濾過溶液を生じることを示している。この顕著な濃い色により、CII麻薬製品に潜在的な乱用抑止性がもたらされる。
【０１２８】
【表１６】
2018197241.tif 000020
【０１２９】
さらに、本開示の製剤及びRoxicodone(登録商標)の、アルコール及び水抽出物の濾過溶液及び蒸発後に生じた残渣の色を比較した。下記の表17は、これらの剤形の両方を示し、本開示の製剤が、両溶媒において濾過溶液及び蒸発後の残渣の両方で最も視覚的抑止性をもたらすことを示している。
【０１３０】
【表１７】
2018197241.tif 000021
【０１３１】
本開示は、その例示的実施形態を参照して具体的に示され、記載されるが、添付の特許請求の範囲により網羅される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更がなされてよいことを、当業者は理解するものである。
【図１】
2018197241.tif 000022
【図２Ａ】
2018197241.tif 000023
【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2018197241.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月10日(2018.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
(c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
公報、特許及び特許出願を含む、引用される全ての参考文献の開示が、その全内容にわたって参照により本明細書に明確に組み込まれる。さらに、量、濃度又はその他の値若しくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、又は好ましい上限値及び好ましい下限値の列挙として与えられる場合、これは、範囲が別々に開示されるか否かに関わらず、任意の上の範囲限界(range limit)又は好ましい値、及び任意の下の範囲限界又は好ましい値の任意の一対から形成される全ての範囲を具体的に開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、別に明記されない限り、その範囲は、その終点、並びにその範囲内の全ての整数及び分数を含むことが意図される。範囲を規定する場合、本発明の範囲が、列挙される特定の値に限定されることを意図するものではない。
本発明の種々の態様を以下に列挙する。
１．
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
(c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
２．
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である、上記1に記載のカプセル剤。
３．
内容物の少なくとも80%が水及びアルコールの両方に可溶である、上記1に記載のカプセル剤。
４．
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記1に記載のカプセル剤。
５．
活性物質がオキシコドンHClである、上記1に記載のカプセル剤。
６．
FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料をさらに含む、上記1に記載のカプセル剤。
７．
染料が乱用に対する視覚的抑止性をもたらす、上記6に記載のカプセル剤。
８．
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:7w/w〜約1:11w/wの間である、上記1に記載のカプセル剤。
９．
第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、上記1に記載のカプセル剤。
１０．
カプセル剤が少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む、上記1に記載のカプセル剤。
１１．
カプセル剤が、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、上記1に記載のカプセル剤。
１２．
(a)乱用されやすい活性物質、及び
(b)約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の重量平均分子量を有するPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
１３．
カプセル剤が、少なくとも約60wt%のPEGを含む、上記12に記載のカプセル剤。
１４．
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記12に記載のカプセル剤。
１５．
活性物質がオキシコドンHClである、上記12に記載のカプセル剤。
１６．
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び
(c)約57℃以下の融点を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
カプセルの内容物が40℃/相対湿度75%で固体であり、投与又は溶出試験後45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出される、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
１７．
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、上記16に記載のカプセル剤。
１８．
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記16に記載のカプセル剤。
１９．
活性物質がオキシコドンHClである、上記16に記載のカプセル剤。
２０．
少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、
(a)(i)少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、
(ii)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び
(iii)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
の均質化懸濁液を調製するステップ、並びに
(b)均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル剤を製造するステップ
を含み、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、方法。
２１．
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、上記20に記載の方法。
２２．
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記20に記載の方法。
２３．
活性物質がオキシコドンHClである、上記20に記載の方法。
２４．
カプセル剤が、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成される、上記20に記載の方法。
２５．
治療有効量の上記1に記載のカプセル剤を、それを必要とする対象に投与するステッ
プを含む、痛みを治療する方法。