(57)【要約】【課題】化学純度及び光学純度の極めて高い(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル、及び該化合物より得られる光学純度の極めて高いエスシタロプラム及びその塩を提供することを目的とする。【解決手段】芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩を反応して、該酒石酸塩の遊離体を得ることを特徴とする製造方法を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩から、塩基の存在下、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造する方法であって、
芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で反応することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記塩基が無機塩基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記芳香族炭化水素がトルエンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化水素がクロロホルムであることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法によってS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造した後、得られた該化合物を用いて(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの製造方法、及び該化合物を用いた(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（以下、「エスシタロプラム」ともいう。）は以下の構造（５）を持ち、その蓚酸塩は周知の抗うつ薬である。
【０００３】
【化１】
2018016568.tif 000002
【０００４】
前記エスシタロプラム（６）は、以下の合成経路で製造する方法が知られており、エスシタプラム蓚酸塩（７）として単離されている。
【０００５】
【化２】
2018016568.tif 000003
【０００６】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）は、エスシタロプラムの重要中間体であり、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）とジ-(p-トルオイル)酒石酸とを反応させて製造する方法が知られている（下記特許文献２参照）。
【０００７】
前記方法では、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（（３）の誘導体）の製造後に光学分割が行われ、エナンチオ選択率が９９％である酒石酸塩（４）が得られることが知られている。当該酒石酸塩（４）を脱塩して遊離体（５）とし、さらに閉環反応によりエスシタロプラム及びその塩が製造される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３０３８２０４号公報
【特許文献２】特許第４９６６９３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記特許文献の製造方法では、酒石酸塩を製造する際に４０〜５０℃で反応を行っている。また、単離した酒石酸塩を1-プロパノールを用いて５０℃でのリスラリーによって精製している。しかしながら、本発明者らが追試を行ったところ、光学純度の比較的高い酒石酸塩を得ることを確認したが、不純物が副生し化学純度が低い場合があることが判明した。さらに上記酒石酸塩を用いてエスシタロプラム及びその塩を製造した場合には、化学純度が向上しないこと及び再結晶等によっても不純物が除去しきれないことも判明した。
【００１０】
したがって、本発明の課題は、上記特許文献の製造方法では問題となる化学純度を改善し、光学純度と化学純度が共に極めて高い上記遊離体（５）を得る製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を行った。まず、酒石酸塩（４）中に含まれる不純物の構造を分析した結果、これらの不純物は下記不純物(i)及び(ii)であり、酒石酸（８）と(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（５）のエステル体（９〜１２）の混合物であることが判明した。
【００１２】
【化３】
2018016568.tif 000004
【００１３】
そこで、本発明者らは、上記不純物の除去方法についてさらに検討を行った結果、前記酒石酸塩（４）を塩基によって脱塩させる際に、特定の溶媒の存在下で脱塩処理を行うことによって当該不純物の含有量を低減させることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は［１］〜［５］の各発明である。
［１］
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩から、塩基の存在下、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造する方法であって、
芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で反応することを特徴とする方法。
［２］
前記塩基が無機塩基であることを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］
前記芳香族炭化水素がトルエンであることを特徴とする［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルムであることを特徴とする［１］又は［２］に記載の方法。
［５］
［１］〜［４］のいずれか１項に記載の方法によってS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造した後、得られた該化合物を用いて(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、酒石酸塩（４）の遊離体であるS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（５）を、極めて高い光学純度及び化学純度で得ることが可能である。この製造方法によって得られた当該遊離体（５）よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、光学純度と化学純度が共に極めて高いエスシタロプラム及びその塩を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００１７】
＜本発明における酒石酸塩（４）の製造方法＞
本願発明における酒石酸塩（４）は、下記の合成経路により製造することができる。
【００１８】
【化４】
2018016568.tif 000005
【００１９】
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)（３）遊離体の製造には、公知の方法を用いることができる。例えば、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）の酸塩を、有機溶媒と水の２層系の溶媒中で塩基を反応させて遊離体（３）を得ることができる。
【００２０】
ちなみに、前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩は、例えば、以下のように製造することができる。すなわち、化合物（１）と4-ブロモフルオロベンゼンのグリニヤール反応を行い、得られた化合物（２）と塩化3,3-ジメチルアミノプロピルのグリニャール反応を行うことにより、当該酸塩を得ることができる。
【００２１】
前記酸塩における酸として、様々な酸を使用することができるが、例えば、臭化水素酸、酢酸などを挙げることができる。前記酸塩と反応させる前記塩基としては、様々な塩基を使用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２２】
前記遊離化の溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを使用することができ、好ましくは、クロロホルムを使用することができる。前記遊離化の溶媒の溶媒量としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル１００質量部に対して３００〜２０００質量部、好ましくは４００〜８００質量部の溶媒を使用することができる。前記遊離化の反応温度としては、０〜６０℃の範囲で適宜決定することができる。
【００２３】
前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)（３）の遊離体を酒石酸塩化して、前記酒石酸塩（４）を得ることができる。前記酒石酸塩（４）を得る方法としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）を有機溶媒に溶解し、 (+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸又は(-)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を溶解した溶液を加え、遊離体（３）を酒石酸塩化させて析出させることで、酒石酸塩が析出する。この時、ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ａ）が選択的に析出する。一方ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(-)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1R)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩が選択的に析出する。したがって、用いるジ-(p-トルオイル)酒石酸によって、光学純度がおよそ９３％以上の光学分割された酒石酸塩を得ることができる。
【００２４】
前記酒石酸塩化の際の溶媒としては、例えば、ＩＰＡ、1-ブタノールなどを使用することができ、好ましくはＩＰＡを用いることができる。酒石酸塩化の際の溶媒量としては4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）１００質量部に対して３００〜２０００質量部の溶媒、好ましくは５００〜１０００質量部の溶媒を使用することができる。
【００２５】
前記酒石酸塩化に用いる(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の使用量としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）に対して０．２５〜１．０当量の該酒石酸を使用し、好ましくは０．３〜０．５当量の該酒石酸を使用することができる。
【００２６】
下記遊離体（５）の製造方法に供する酒石酸塩（４）の純度としては、特に制限されず、上記製造方法にて得られた酒石酸塩（４）をそのまま用いてもよい。高純度の遊離体（５）を得るという観点から、純度９８％以上、不純物(i)と不純物(ii)の合計の含有量が１％以下である酒石酸塩（４）を用いることが好ましく、特に純度９９％以上、不純物(i)と不純物(ii)の合計の含有量が０．５％以下である酒石酸塩（４）を用いることが好ましい。なお、酒石酸塩（４）の純度、及び不純物の含有量が上記範囲外である酒石酸塩（４）は、リスラリーや晶析（再結晶を含む）等の公知の方法にて純度を向上させることができる。リスラリーや晶析（再結晶を含む）等に用いられる溶媒としては、例えば、1-プロパノール、イソプロピルアルコール、2-プロパノール、1-ブタノール等が挙げられる。
【００２７】
＜本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体の製造方法＞
酒石酸塩（４）を塩基と反応させることにより遊離体（５）を得ることができる。本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造方法は、少なくとも芳香族炭化水素及び／又はハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で、塩基の存在下、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩（４）から、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（５）を得ることを特徴とする。
【００２８】
本発明にかかる製造方法によって光学純度と化学純度が共に極めて高い遊離体（５）が得られる理由について詳細は不明であるが、本発明者らは以下のとおり推測している。すなわち、上述のとおり、酒石酸塩（４）の製造時に副生する不純物は酒石酸（８）と4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（５）とのエステル体（９〜１２）である。そこで、塩基によって脱塩する際には、酒石酸の脱塩とともに、上記エステルの加水分解反応が進行しているものと推測される。本発明では、特定の溶媒を用いることで、この加水分解反応が促進され、その結果、遊離体（５）の化学純度が向上しているものと推測される。
【００２９】
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造方法において、前記芳香族炭化水素及び／又はハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つの難水溶性有機溶媒における「難水溶性有機溶媒」とは２５℃での水の溶解度が６０ｇ／Ｌ以下である有機溶媒のことをいう。
【００３０】
上記特許文献１においてはジエチルエーテル（水への溶解度：６９ｇ／Ｌ）で前記酒石酸塩（４）の遊離化を行っている。本発明にかかる酒石酸塩の遊離体（５）の製造方法においては、酢酸エチル（水への溶解度：８３ｇ／Ｌ）及びジエチルエーテルよりも溶解度が低い、２５℃での水の溶解度が６０ｇ／Ｌ以下である有機溶媒を用いることにより、光学純度と化学純度が共に極めて高い遊離体（５）が得ることができる。下記表１に幾つかの溶媒の水への溶解度を示した。
【００３１】
【表１】
2018016568.tif 000006
【００３２】
前記難水溶性有機溶媒は、芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも１つである。これらの溶媒は単独で用いても複数組み合わせて用いても良い。
【００３３】
前記芳香族炭化水素としては、トルエン、ベンゼン、キシレンなどを挙げることができる。前記ハロゲン化炭化水素としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどを挙げることができる。
【００３４】
前記溶媒の中でも、工業体に入手可能な点、毒性の点から、芳香族炭化水素としてトルエンが、ハロゲン化炭化水素としてクロロホルムが好ましい。
【００３５】
前記難溶性有機溶媒の使用量としては、得られる遊離体（５）が十分溶解する量を使用することが好ましく、具体的には前記酒石酸塩１質量部に対して、２〜１０容量部が好ましく、４〜６容量部が特に好ましい。
【００３６】
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造方法において、難水溶性有機溶媒のほかに水も含む溶媒中で反応することを特徴とする。これは、遊離化において前記不純物（エステル体）が加水分解されて、不純物が低減するという本発明の効果が奏されるために、溶媒中の水の存在が必須であるためと推測される。さらに、本発明の遊離体（５）の製造方法においては、得られた遊離体（５）は上記難水溶性有機溶媒に溶解し、他の副生物（例えば、酒石酸と塩基の塩など）は水に溶解する。従って、上記溶媒系で反応を行うことで、高純度の遊離体（５）が得られるものと推測される。
【００３７】
前記水の使用量としては、少なすぎると酒石酸塩（４）が溶解せず、多すぎると塩基濃度が薄くなり、酒石酸塩（４）の溶解に時間を要する。具体的には、前記酒石酸塩（４）１質量部に対して、２〜８容量部が好ましく、４〜６容量部が特に好ましい。
【００３８】
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造方法において、前記塩基としては、有機塩基、無機塩基のいずれを用いることができる。
【００３９】
前記有機塩基としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどを挙げることができる。
【００４０】
前記無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００４１】
これらの塩基の中でも、得られた遊離体（５）と塩基との分離が容易である点から、無機塩基を用いることが好ましく、特に遊離体（５）の化学純度の向上効果が高い点から水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４２】
前記塩基の使用量としては、前記酒石酸塩（４）に対して、１〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましく、１．５〜２．５当量が特に好ましい。
【００４３】
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造時の反応温度としては、５〜５０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましく、２０〜３０℃が特に好ましい。また、反応時間としては、０．１〜１０時間が好ましく、０．５〜３時間が好ましく、０．５〜１時間が特に好ましい。
【００４４】
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造の反応後には、分液、洗浄、溶媒留去の各操作を行って目的の前記遊離体（５）を得ることができる。
【００４５】
＜本発明の遊離体を用いたエスシタロプラム及びその塩の製造方法＞
本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造方法によって得られた遊離体（５）よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、光学純度と化学純度が共に極めて高いエスシタロプラム及びその塩を製造することができる。
【００４６】
本発明にかかる遊離化反応により得られた前記遊離体（５）の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、固体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
【００４７】
前記遊離体（５）の閉環反応においては、例えば、前記遊離体（５）にトルエン８５０質量部、トリエチルアミン１．１当量を加え、５℃で撹拌溶解させる。溶解後、塩化パラトルエンスルホニル１．１当量を滴下する。滴下後後５℃で１時間攪拌を行う。１時間撹拌後、水２００質量部、アンモニア水１．１当量を加え、３０分撹拌する。撹拌後、有機層と水層を分離し、分離後、有機層を６０℃で濃縮して、エスシタロプラム（６）遊離体を得ることができる。
【００４８】
前記エスシタロプラムの蓚酸塩化においては、例えば、前記エスシタロプラム（６）遊離体にアセトン８００質量部を加え、５０℃で加熱溶解させる。加熱溶解後、シュウ酸１．１当量を添加し、結晶を析出させる。結晶化確認後２０〜３０℃／ｈｒの速度で２５℃まで冷却し、２５℃で１時間熟成を行う。熟成後、ろ過により固液分離を行い、得られた結晶を４０℃で６時間以上乾燥させて、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の再結晶体を得ることができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００５０】
＜化学純度、及び光学純度の測定＞
本願発明にかかる前記酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）、並びにエスシタロプラム蓚酸塩（７）の化学純度、及び光学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
【００５１】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）、及び該酒石酸塩（４）の遊離体（５）、並びにエスシタロプラム蓚酸塩（７）の化学純度の評価
酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）の純度・特定不純物、並びにエスシタロプラム蓚酸塩（７）の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、純度とは、得られたクロマトグラムにおける対象物質のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）の保持時間は２２．２分付近である。また、特定不純物(i)の保持時間は４０．１分付近であり、特定不純物(ii)の保持時間は４１．７分付近、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は３５．１分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相Ａ：アセトニトリル／緩衝液＝１０／９０
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液＝６５／３５
緩衝液：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調製する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
【００５２】
【表２】
2018016568.tif 000007
【００５３】
カラム温度：４５℃付近の一定温度
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
【００５４】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）、及び該酒石酸塩（４）の遊離体（５）の光学純度の評価
酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）、及び遊離体（５）の保持時間は３４．１分付近である。またＲ体の酒石酸塩の保持時間は３７．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ
【００５５】
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度の評価
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩（７）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析におけるエスシタロプラム蓚酸塩（７）の保持時間は１９．３分付近である。また、Ｒ体のシタロプラムの保持時間は２５．３分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍのオボムコイド共有結合したアミノ化シリカゲルが充填されたもの
移動相：緩衝液／アセトニトリル＝８５／１５
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１５μＬ
サンプル濃度：０．１２５ｍｇ／ｍＬ
【００５６】
＜本発明における酒石酸塩（４）＞
温度計、撹拌羽をとりつけた２０００ｍＬの４口フラスコにラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）２００ｇ、イソプピルアルコール８００ｍＬを加え、３５℃で撹拌溶解した。また、温度計、撹拌羽をとりつけた１０００ｍＬの４口フラスコに(+)-ジ-(p-トルオイル)８８ｇ、イソプピルアルコール７００ｍＬを加え、２５℃で撹拌溶解した。溶解確認後、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の溶液を２０００ｍＬの４口フラスコに加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させて析出させ、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）８０ｇを得た（収率２５．６％、化学純度：９９．７８７％、不純物１：０．０３０％、不純物２：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）。
【００５７】
＜本発明における酒石酸塩（４）の晶析体＞
前記酒石酸塩（４）を、溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。
【００５８】
撹拌翼、温度計を取り付けた１０００ｍＬの三つ口フラスコに、（４）の酒石酸塩５０．０ｇ（９３．０ｍｍｏｌ、化学純度：９９．７８７％、不純物１：０．０３０％、不純物２：０．０３４％、光学純度：９５．９４％）、２−プロパノール３５０ｍＬ（前記酒石酸塩１質量部に対して５．６質量部）、精製水１．５ｍＬ（酒石酸塩１質量部に対して０．３質量部）を加え攪拌した。得られた混合液を７０℃で５時間分攪拌し、前記酒石酸塩が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、２０℃／ｈの速度で５℃に冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、２−プロパノール５０ｍＬ（前記酒石酸塩１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（前記酒石酸塩４３．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を得た(収率：８５％、化学純度：９９．１９６％、不純物１：０．３８８、不純物２：０．１３７％、光学純度：９９．９６％)。
【００５９】
＜本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）の製造＞
本発明における酒石酸塩（４）の晶析体を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離体（５）を得ることができる。前記遊離化反応について、実施例１〜６及び比較例１〜３を以下に示した。
【００６０】
実施例１
＜(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）の製造＞
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得した（酒石酸塩（４ｂ）５．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ、化学純度：９９．１９６％、不純物１：０．３８８％、不純物２：０．１３７％、光学純度：９９．９６％)、トルエン２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して５．０容量部）、精製水２５ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して５．０容量部）、２３％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｇ（１８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、攪拌した。得られた混合液を２５℃で３０分攪拌し、酒石酸塩（４ｂ）が溶解したのを目視により確認した。撹拌後、２００ｍＬ分液ロートにより、有機層と水層を分離し有機層に精製水５．０ｍＬ（酒石酸塩（４ｂ）１質量部に対して１．０質量部）を加えて水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）３．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
【００６１】
実施例２〜６、比較例１〜３
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表１記載の条件とした以外は実施例１と同様にして（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）を得た。結果を表１に示す。
【００６２】
上記実施例１〜６及び比較例１〜３の結果を下記表３に示す。本発明にかかる前記遊離体の製造方法を用いて得た遊離体は、実施例１〜６のように、比較例１〜３と比較して、前記不純物(i)及び(ii)の含量が低く抑えられ、約９９．９％と非常に高い化学純度が得られていることがわかる。
【００６３】
【表３】
2018016568.tif 000008
【００６４】
＜発明にかかるエスシタロプラム（６）及びその塩の製造＞
該遊離体（５）の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができ、さらに、前記エスシタロプラムに酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
【００６５】
実施例７
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)（５）からエスシタロプラム蓚酸塩（７）への製造例
【００６６】
エスシタロプラム（６）の製造
得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、トルエン２４ｍＬ（（1S）-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して８．５質量部）、トリエチルアミン１．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で３０分撹拌した。撹拌後、塩化パラトルエンスルホニル１．７ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、５℃で１時間撹拌した。撹拌後、精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）、２５％アンモニア水１．４ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２５℃に加温し３０分攪拌した。撹拌後、反応溶液を１００ｍＬ分液ロートで有機層と水層に分液し、有機層を精製水５ｍＬ（(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）１質量部に対して２．０質量部）で水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、エスシタロプラム（６）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を取得した。
【００６７】
エスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造
得られたエスシタロプラム（６）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、アセトン１８ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して７．９質量部）を加え、４５℃で３０分撹拌した。撹拌後、シュウ酸０．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、２５℃まで冷却し、同温度で１時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン２．３ｍＬ（エスシタロプラム（６）１質量部に対して０．８質量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶としてエスシタロプラム（６）蓚酸塩（７）２．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を得た(収率：８５％、化学純度：９９．９００％、光学純度：９９．９５％)。