(57)【要約】【課題】ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療方法を提供する。【解決手段】血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤と、免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な薬剤とを使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤と、免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な薬剤と、のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２】
下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤：
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体；
下記のトリアゾロピリミジン誘導体：
【化１】
2018039834.tif 000015
【化２】
2018039834.tif 000016
下記から選択されるオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈを標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；
並びに
下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む免疫賦活オリゴヌクレオチド；
小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
任意の抗ウイルス又は免疫賦活性ホルモン
のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾を更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記核酸ポリマーが２’の修飾を有する全てのリボースを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’Ｏメチルリボースの修飾を更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボースを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
前記核酸ポリマーが５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾及び少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボース及び５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
下記オリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ
がオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化される、請求項２に記載の使用。
【請求項１２】
前記小分子Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストがＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３である、請求項２に記載の使用。
【請求項１３】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が同じ医薬組成物内で製剤化される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１４】
前記第１及び第２の薬剤が別々の医薬組成物内で製剤化される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１５】
前記第１及び第２の薬剤が同時投与用に製剤化される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１６】
前記第１及び第２の薬剤が異なる経路で投与するために製剤化される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１７】
前記第１及び第２の薬剤が、下記：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１８】
下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
から選択される１つ又は複数の化合物を含む第３の薬学的に許容可能な薬剤を使用することを更に含む、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項１９】
前記抗ウイルス又は免疫賦活ホルモンがＤＨＥＡ又はその代謝産物である、請求項２に記載の使用。
【請求項２０】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２１】
配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２２】
配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２３】
配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２４】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法の使用であって、前記方法がかかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む、使用。
【請求項２５】
配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２６】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２７】
配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２８】
配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項２９】
配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３０】
配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３１】
配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３２】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３３】
配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３４】
配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３５】
配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３６】
配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３７】
配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３８】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項３９】
配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４０】
配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４１】
配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４２】
配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４３】
配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４４】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４５】
配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４６】
配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４７】
配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４８】
配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項４９】
配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
【請求項５０】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物は血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物。
【請求項５１】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤：
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体；
下記のトリアゾロピリミジン誘導体：
【化３】
2018039834.tif 000017
【化４】
2018039834.tif 000018
下記から選択されるオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈを標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；
並びに
下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む任意の免疫賦活オリゴヌクレオチド；    小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
任意の抗ウイルス又は免疫賦活ホルモン
を含む、組成物。
【請求項５２】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾を更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記核酸ポリマーが２’の修飾を有する全てのリボースを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’Ｏメチルリボースの修飾を更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボースを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
前記核酸ポリマーが５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾及び少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボース及び５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
下記オリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ
がオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
前記小分子Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストがＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６２】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が同じ医薬組成物内で製剤化される、請求項に５１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記第１及び第２の薬剤が別々の医薬組成物内で製剤化される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６４】
前記第１及び第２の薬剤が同時投与用に製剤化される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６５】
前記第１及び第２の薬剤が異なる経路で投与するために製剤化される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６６】
前記第１及び第２の薬剤が、下記：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６７】
下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
から選択される１つ又は複数の化合物を含む第３の薬学的に許容可能な薬剤を使用することを更に含む、請求項５０又は５１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記抗ウイルス又は免疫賦活ホルモンがＤＨＥＡ又はその代謝産物である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６９】
配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物。
【請求項７０】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７１】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７２】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７３】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤な薬剤を含む、組成物。
【請求項７４】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７５】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７６】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７７】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７８】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項７９】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８０】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８１】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８２】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８３】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物が配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８４】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８５】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物が配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８６】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８７】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８８】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項８９】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９０】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９１】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９２】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９３】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９４】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９５】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９６】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９７】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【請求項９８】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月３０日付で出願された米国仮出願第６１／６９５，０４０号、及び２０１２年９月２１日付で出願された米国仮出願第６１／７０３，８１６号に基づく優先権を主張し、これらの内容の全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書は、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容な免疫治療剤を含む治療によって、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎ウイルスの同時感染を伴う被験体を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は世界中で４億人を苦しめ、ＨＢＶ感染から生じる合併症により毎年６００，０００人が死亡していると推定される。いくつかの抗ウイルス治療の使用が承認されているが、これらのいずれも、治療を経るほんのわずかな患者にしか永続的な感染制御をもたらすことができる治療的に有効な免疫応答を引き出すことができない。そのため、この治療を受ける患者の大部分においてＨＢＶ感染の永続的な免疫調節を引き出すことができる治療計画について、依然として対処されていない明確な医学的要求が存在する。
【０００４】
ＨＢＶ感染は、２つの異なる粒子：１）ＨＢＶコア抗原タンパク質（ＨＢｃＡｇ）から構築されるウイルスキャプシドを含み、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）で覆われた、細胞に再感染可能なＨＢＶウイルス自身（又はデーン粒子）、並びに２）脂質、コレステロール、コレステロールエステルで構成される高密度リポタンパク質様粒子であるサブウイルス粒子（又はＳＶＰ）、並びに非感染性の小型及び中型のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の産生を生じる。産生される各ウイルス粒子に対して、１，０００〜１０，０００のＳＶＰが血液中へと放出される。そのため、ＳＶＰ（及びそれらが輸送するＨＢｓＡｇタンパク質）は、血液中で圧倒的多数のウイルスタンパク質を提示する。ＨＢＶ感染細胞もまた、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）と呼ばれるプレコアタンパク質の可溶性のタンパク質分解産物を分泌する。
【０００５】
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）はＨＢｓＡｇを使用してそのウイルス構造を形成し（Ｔａｙｌｏｒ，２００６，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：７１−７６）、そのため、ＨＤＶ感染は被験体においてＨＢＶ感染と付随してのみ発症する。無症候性のＨＢＶキャリア及び慢性ＨＢＶ関連肝疾患におけるＨＤＶ同時感染の発症率は、ＨＢＶ感染の低発症率の国では低いが、ＨＢＶ感染の発症率が高い国におけるＨＢＶ感染被験体においては顕著な合併症であり、肝疾患から劇症肝炎への進行を加速し得る。そのため、ＨＢＶ感染で依然として対処されていない明確な医学的要求は、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の被験体においてより一層差し迫っている。
【０００６】
現在の標準的なＨＢＶの治療方法としては、インターフェロン又はチモシンα１−に基づく免疫療法、及びＨＢＶポリメラーゼの阻害によるウイルス産生の抑制が挙げられる。ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤はウイルス産生の減少に有効であるが、ＨＢｓＡｇの迅速な減少に対する効果はわずかであるか全くなく、又は（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の場合と同じく）限られた数の患者における長期の治療により徐々にＨＢｓＡｇを減少し得る。インターフェロンに基づく免疫療法は、ウイルス産生の減少と血液からの初期のＨＢｓＡｇ除去の両方を達成することができるが、治療した被験体の少数でしか達成されない。一般的に容認されている血液中のＨＢｓＡｇの役割は、抗ＨＢｓＡｇ抗体を隔絶して感染性のウイルス粒子を免疫検出から逃れさせることであり、これは、ＨＢＶ感染が慢性状態を維持する理由の１つであろう。更に、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇはいずれも、以下に考察される免疫阻害特性を有し、上述のＨＢＶに対する現在利用可能ないずれかの治療の投与の後の患者の血液中におけるこれらのウイルスタンパク質の持続は、患者におけるＨＢＶ感染の免疫調節の達成を妨げることに対して著しい影響を有している可能性がある。
【０００７】
３つの主要なＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇ）はいずれも免疫阻害特性（以下を参照されたい）を有しているが、ＨＢｓＡｇは、ＨＢＶに感染した被験体の循環中に圧倒的多数のＨＢＶタンパク質を含む。更に、ＨＢｅＡｇの除外（セロコンバージョンを介する）又は血清ウイルス血症の減少は、治療中止時のＨＢＶ感染の持続的な制御の発達と無関係であるが、ＨＢＶ感染における血液からの血清ＨＢｓＡｇ除去（及びセロコンバージョン）は、（免疫療法を受けているほんのわずかな患者でのみ起こることではあるが）治療中止時のＨＢＶ感染の制御をもたらす治療に対する抗ウイルス反応のよく認識されている優れた予後指標である。よって、３つの主要なＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇ）の全ての減少が阻害効果の最適な除去をもたらし得るのに対し、おそらくは、ＨＢｓＡｇ単独の除去により、ＨＢＶ感染を伴う患者の免疫機能のウイルス性阻害のほとんどを除去するためそれ自体で十分である。
【０００８】
従って、現在、患者の大多数においてＨＢＶの免疫調節を回復することができる治療計画が存在しないことから、患者の大半において免疫調節を回復し得る、ＨＢＶ感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に対する有効な治療を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書の記載によれば、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療する方法であって、ＨＢＶに感染した宿主の血液からＨＢｓＡｇを除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の投与を含む方法がここに提供される。
【００１０】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療する方法であって、感染した細胞からのＨＢｓＡｇの放出を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の投与を含む方法も提供される。
【００１１】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療する方法であって、感染した細胞からのＨＢＶサブウイルス粒子の放出を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤の有効な投薬計画、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の有効な投薬計画の投与を含む方法も提供される。
【００１２】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療する方法であって、感染した細胞からのＨＢＶサブウイルス粒子の放出を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の投与を含む方法も提供される。
【００１３】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療方法であって、感染した細胞におけるＨＢｓＡｇの合成を阻害するか、又はその細胞内レベルを低下する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の投与を含む方法も提供される。
【００１４】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療方法であって、上述の第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤を組合せて、同一の投与経路により単一の医薬組成物又は異なる医薬組成物において投与することを含む方法も提供される。
【００１５】
また、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療を必要とする被験体におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療方法であって、投与経路が同一であるか異なるかに関わらず、患者における上述の第１及び第２の薬学的薬剤の同時の投与を含む方法も提供される。
【００１６】
本発明の説明によれば、免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤と組合せた、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用がここに提供される。
【００１７】
また、感染した細胞からのＨＢｓＡｇの放出を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用も提供される。
【００１８】
また、感染した細胞からのＨＢＶサブウイルス粒子の放出を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用も提供される。
【００１９】
また、感染した細胞におけるＨＢＶサブウイルス粒子の形成を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用も提供される。
【００２０】
また、感染した細胞におけるＨＢｓＡｇの合成、又はその細胞内レベルの低下を阻害する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用も提供される。
【００２１】
また、免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤と組合せた、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用医薬の製造における使用も提供される。
【００２２】
本発明の説明によれば、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、有効量の血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤の有効な投薬計画を含む組成物がここに提供される。
【００２３】
ある実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はＨＢＶサブウイルス粒子の形成を阻害する。
【００２４】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はＨＢＶサブウイルス粒子の細胞内輸送を阻害する。
【００２５】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は血液中へのＨＢＶサブウイルス粒子の放出を阻害する。
【００２６】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は感染した細胞からのＢ型肝炎表面抗原の放出を阻害する。
【００２７】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はＨＢｓＡｇ及び又は別のウイルスタンパク質の合成を阻害する。
【００２８】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はアポリポタンパク質Ｈの合成又は機能を阻害する。
【００２９】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は小分子である。
【００３０】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は、配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む核酸ポリマーである。
【００３１】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は、配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む核酸ポリマーである。
【００３２】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は、配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む核酸ポリマーである。
【００３３】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は、配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む核酸ポリマーである。
【００３４】
別の実施形態では、核酸ポリマーは少なくとも１つの２’リボースの修飾を更に含む。
【００３５】
別の実施形態では、核酸ポリマーは２’の修飾を有する全てのリボースを更に含む。
【００３６】
別の実施形態では、核酸ポリマーは少なくとも１つの２’Ｏメチルリボースの修飾を更に含む。
【００３７】
別の実施形態では、核酸ポリマーは２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボースを更に含む。
【００３８】
別の実施形態では、核酸ポリマーは少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む。
【００３９】
別の実施形態では、核酸ポリマーは５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む。
【００４０】
別の実施形態では、核酸ポリマーは少なくとも１つの２’リボースの修飾及び少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む。
【００４１】
別の実施形態では、核酸ポリマーは２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボース及び５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む。
【００４２】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号１〜１０からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである。
【００４３】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号１〜１０からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート複合体である
【００４４】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号２からなるオリゴヌクレオチドである。
【００４５】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号２を含むオリゴヌクレオチドキレート複合体である。
【００４６】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号３からなるオリゴヌクレオチドである。
【００４７】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号３からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート複合体である。
【００４８】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号１０からなるオリゴヌクレオチドである。
【００４９】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は配列番号１０からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート複合体である。
【００５０】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【００５１】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はヒトアポリポタンパク質ＨｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【００５２】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡである。
【００５３】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はヒトアポリポタンパク質ＨｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡである。
【００５４】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡ又はヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡである。
【００５５】
別の実施形態では、核酸ポリマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はｓｉＲＮＡはオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化される。
【００５６】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤は、Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするオリゴヌクレオチドアプタマー又はシュピーゲルマーである。
【００５７】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はアポリポタンパク質Ｈを標的とするオリゴヌクレオチドアプタマー又はシュピーゲルマーである。
【００５８】
別の実施形態では、血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する薬剤はＢ型肝炎表面抗原を認識する抗体又は抗体フラグメントである。
【００５９】
別の実施形態では、免疫機能を賦活する免疫治療剤は下記：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む非ＣｐＧ免疫賦活オリゴヌクレオチド；  ＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３を含む小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
ＤＨＥＡ又はその代謝産物を含む任意の抗ウイルス又は免疫賦活ホルモン
からなる群から選択される１つ又は複数の化合物を含む。
【００６０】
別の実施形態では、免疫機能を賦活する免疫治療剤は下記：
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む任意の免疫賦活オリゴヌクレオチド；
ＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３を含む小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
ＤＨＥＡ又はその代謝産物を含む任意の抗ウイルス又は免疫賦活ホルモン
からなる群から選択される１つ又は複数の化合物を含む。
【００６１】
更なる実施形態では、第１の薬学的に許容可能な薬剤は同じ医薬組成物内で製剤化される。
【００６２】
更なる実施形態では、第１及び第２の薬剤は別々の医薬組成物内で製剤化される。
【００６３】
更なる実施形態では、第１及び第２の薬剤は同時投与用に製剤化される。
【００６４】
更なる実施形態では、第１及び第２の薬剤が異なる経路で投与するために製剤化される。
【００６５】
更なる実施形態では、第１及び第２の薬剤が、下記：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化される。
【００６６】
更なる実施形態では、血液からＨＢｓＡｇを除去する薬剤は、下記：
Ｂ型肝炎表面抗原に結合する抗体又は抗体フラグメント；
下記のトリアゾロピリミジン誘導体：
【化１】
2018039834.tif 000002
【化２】
2018039834.tif 000003
下記から選択されるオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；  ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈを標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；
からなる群から選択される１つ又は複数の分子を具備し、
第２の免疫治療剤は下記：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む免疫賦活オリゴヌクレオチド；
ＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３を含む小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
ＤＨＥＡ又はその代謝産物を含む任意の抗ウイルス又は免疫賦活ホルモン
からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む。
【００６７】
更なる実施形態では、下記のオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；  ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ
がオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化されてもよい。
【００６８】
別の実施形態では、上述の使用又は治療方法は下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
からなる群から選択される第３の薬学的に許容可能な薬剤を同時に投与すること又は使用することを更に含む。
【００６９】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７０】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７１】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７２】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７３】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７４】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７５】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７６】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７７】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７８】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００７９】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８０】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８１】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８２】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８３】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８４】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８５】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８６】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８７】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８８】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００８９】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９０】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９１】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９２】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９３】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９４】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９５】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９６】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９７】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【００９８】
また、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法又は治療による使用であって、かかる治療を必要とする患者に配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む方法又は使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：５６６０−５６７０に記載されるＨＢＶ産生細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５からのＨＢｓＡｇ放出を阻止することが示される２つのトリアゾロピリミジン誘導体を説明する図である。図１Ａは本明細書で同定されるリード候補化合物１ａ（ＰＢＨＢＶ−００１）を表し、図１Ｂは本明細書で同定されるリード候補化合物３ｃ（ＰＢＨＢＶ−２−１５）を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
ＨＢｓＡｇは、ＨＢＶ感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染において重要な役割を果たす。そのビリオン形成のための必須の構造要素としての役割の他に、ＨＢｓＡｇはまた、ウイルスキャプシド及びゲノムを欠き、主に血液中にＨＢｓＡｇを輸送するため機能するようになる、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）の形態で感染した被験体の血液中に大量に放出される。ＳＶＰは、ウイルス分泌に対して１，０００〜１０，０００倍も過剰に感染細胞から分泌され、これは、血液中のＨＢＶ又はＨＤＶウイルスが後天的免疫による認識から回避できるように、ＳＶＰがＨＢｓＡｇ抗体（抗ＨＢｓ）を効果的に隔離することを可能とする。また、いくつかの研究はＨＢｓＡｇがＨＢＶ感染に対して後天的及び先天的免疫応答の活性化を直接阻止するように機能し得ることを示唆したが（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４３：４  ６５−４７１；Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２６：２８０−２８９；Ｖａｎｌａｎｄｓｃｈｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ，８３：１２８１−１２８９；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４９：１１３２−１１４０；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４６：２６４０−２６４６）、ヒトＨＢＶ感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染におけるこの機能性の存在、及び免疫治療剤の活性に対するその影響は、調査も確立もされていない。また、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇは、免疫阻害特性を有することが示された（Ｋａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｊ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．２０６：４１５−４２０；Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５５：７６２−７６９；Ｇｒｕｆｆａｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５８（ｓｕｐｐ１），ｐ  ｓ１５５，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３７８）。
【０１０１】
抗ＨＢｓを隔離するための（ＳＶＰとして）血液中で認識された過剰なＨＢｓＡｇの活性に加えて、一部のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏシステムにおけるＨＢｓＡｇのサイトカインシグナリングを遮断する能力は、ＨＢｓＡｇのこれらの免疫阻害特性もまたヒト被験体におけるＨＢＶ感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に存在する可能性があることを示唆する。感染した患者の血液中の大過剰のＨＢｓＡｇにより、最適な免疫機能（後天的及び先天的の両方）に重要な多くのシグナル機構の効果的な機能障害が存在する可能性がある。更に、本明細書に提示される新規な開示は、これらのシグナル機構の多くもまた、免疫治療剤の効果が完全に実現されるのにおそらく必須であることを最初に確立する。また、これらの開示は、免疫治療剤の作用の阻害において循環ＨＢｓＡｇの重要な効果を最初に確立する。
【０１０２】
本明細書では、血液からＨＢｓＡｇを除去することが可能な第１の薬学的に許容可能な薬剤及び免疫機能を賦活する免疫治療剤からなるＨＢＶ感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に対する有効な治療の証明が提供される。かかる併用治療は、ＨＢｓＡｇの免疫阻害特性の不在下で抗循環ＨＢｓＡｇ抗体が循環ウイルス及びウイルス産生細胞に直接攻撃することを可能とし、免疫療法の効果の大きな改善を導いて、免疫療法が単独で使用されるよりも、より一層多くの患者において、ＨＢＶ感染の免疫制御の達成をもたらす。
【０１０３】
本明細書には、以前に記載されたｉｎ  ｖｉｔｒｏでサイトカインシグナルを遮断する能力に加えて、予想外に、循環ＨＢｓＡｇもまた、ＨＢＶに対する宿主免疫応答を抑制することに加えてＨＢＶの治療に承認された免疫療法の機能を直接阻害するという新規な証明が開示される。よって、血液からＨＢｓＡｇを除去することが可能な第１薬剤と免疫機能を賦活する第２薬剤とを組合せる治療法は、ＨＢＶ感染の免疫制御の回復を可能とすることに関して大いに改善された効果を有するこれら２つの薬剤間の新規な相乗作用をもたらす。
【０１０４】
本明細書では、慢性ＨＢＶを伴う患者の血液からの（核酸ポリマー又はＮＡＰを使用する）ＨＢｓＡｇ（及び他のＨＢＶ抗原）の除去が一定の免疫回復を可能とし得るが、この免疫学的再活性化のレベルは大半の患者で永続的な制御を生み出すのに十分ではないことを示すヒトにおけるデータを提示する。このデータは、感染した患者の血液におけるＨＢｓＡｇ（又は、更に他のＨＢＶタンパク質）の減少又は除去をもたらす任意の他の薬学的に許容可能な薬剤又は方法は、ＮＡＰによって達成される治療結果に対していかなるより良好な治療結果も達成しないと予想されることを明確に教示する。
【０１０５】
更に、本明細書では、ＨＢＶ感染を伴う患者の血液中のＨＢｓＡｇの存在がチモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａのような免疫治療剤の生化学的活性を抑制することを最初に証明する、ヒト患者におけるデータが示される。ＮＡＰ  ＲＥＰ２１３９を使用して、ＨＢＶ感染を伴う患者の血液中のＨＢｓＡｇは、チモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａによる治療の前に除去された。ＨＢｓＡｇ陰性環境において、これら２つの免疫治療剤のいずれかによる治療は、これらの免疫治療剤が単剤療法で使用される場合に通常観察されるよりも実質的により強力で一層迅速な免疫応答（血液中の抗ＨＢｓＡｇ抗体産生により測定される）の活性化において重大で予測されない相乗作用をもたらした。最も重要なことには、これらの患者の血液からのＨＢｓＡｇの除去は、免疫療法に対するこれらの劇的な応答がほとんどの患者で起きることを可能としたことである。陽性の免疫応答はいずれも、単剤療法で使用される免疫治療剤を用いて治療された患者では稀である。
【０１０６】
また、これらの結果は、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を伴う患者の血液からのＨＢｓＡｇの除去が、典型的に採用されるよりも短期間の治療計画によって免疫療法を受けている患者のほとんど又は全てにおいて、任意の免疫治療剤のより強力な免疫応答を引き出す能力に対して相乗的な影響を有することを初めて証明する。これらの結果は、ここで、当業者に対して、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染した患者の血液からＨＢｓＡｇを除去する任意の方法又は薬学的に許容可能な薬剤が、任意の薬学的に許容可能な免疫治療剤の生化学的活性の改善に対して同じく有利で相乗的な効果を有すると予測されることを明確に教示する。免疫治療剤の活性におけるこの改善は、免疫療法の前若しくは免疫療法に付随してＨＢｓＡｇの減少若しくは除去が達成された場合、又は、予め免疫療法が開始され、継続された後にＨＢｓＡｇの減少若しくは除去が達成された場合に実現されるであろう。
【０１０７】
免疫機能を賦活する薬学的に許容可能な薬剤と組合せた血液から（任意の手段で）ＨＢｓＡｇを除去する薬学的に許容可能な薬剤による患者の治療の大きな相乗的抗ウイルス効果の認識は、本明細書の開示前に予測又は教示されていなかった既存の免疫療法による抗ウイルス応答の劇的な改善の達成に対する新規なアプローチを提示する。
【０１０８】
オリゴヌクレオチド（ＯＮ）の用語は、リボ核酸（ＲＮＡ）及び／又はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴマー又はポリマーを指す。この用語は、修飾された核酸塩基（５’メチルシトシン及び４’チオウラシルを含む）、糖及びヌクレオシド間の共有結合（骨格）、また同じく、同様に機能する非天然部分を有するＯＮで構成されるＯＮを含む。そのような修飾された又は置換されたＯＮは、例えば、免疫応答性の減弱、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強（アンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡに関して）及び／又はヌクレアーゼが媒介する分解に対する安定性の増加等の望ましい特性のため、天然形態よりも好ましい場合がある。ＯＮは二本鎖であってもよい。また、ＯＮは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、シュピーゲルマー及びアプタマー等の一本鎖分子、並びに低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）等の二本鎖分子を含む。
【０１０９】
ＯＮは、様々な修飾、例えば、安定化修飾を含むことができ、そのため、ホスホジエステル結合中及び／若しくは糖に対して、並びに／又は塩基に対して少なくとも１つの修飾を含んでもよい。例えば、ＯＮは、これらに限定されることなく、結合又は糖又は塩基の全てに言及される修飾を共に含有するように、１若しくは複数の修飾を含んでもよく、又は完全に修飾されてもよい。修飾された結合は、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、及び／又はメチルホスフェート結合を含んでもよい。修飾された結合が有用であるが、ＯＮはホスホジエステル結合を含んでもよい。更なる有用な修飾は、これらに限定されることなく、２’−Ｏ−メチル修飾等の２’−Ｏ−アルキル修飾、２’Ｏ−メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’−アミノ修飾、２’−フルオロ等の２’−ハロ修飾を含む糖の２’−位における修飾；非環状ヌクレオチドアナログを含む。ロックド核酸等の他の２’修飾も当該技術分野において知られており、使用されてもよい。特に、ＯＮは、全体に修飾された結合を有するか、各結合が例えばホスホロチオエートで修飾され；３’−及び／又は５’−キャップを有し；末端３’−５’結合を含み；ＯＮはリンカー（複数の場合もあり）で結合された２以上のＯＮ配列からなるコンカテマーであるか、それを含む。塩基修飾は、シトシン塩基の５’メチル化（５’メチルシトシン又はヌクレオチドに関しては５’メチルシチジン）及び／又はウラシル塩基の４’チオエート化（ｔｈｉｏａｔｉｏｎ）（４’チオウラシル又はヌクレオチドに関しては４’チオウリジン）を含んでもよい。ホスホロチオエート化結合を伴うオリゴヌクレオチド、２’リボース修飾（２’Ｏ−メチル化等）及び修飾塩基（５’メチルシトシン等）を有するような合成条件が化学的に適合性の種々の化学的に適合性の修飾された結合が組み合されてもよい。更に、ＯＮは、これらの種々の修飾の全て（例えば、各結合がホスホロチオエート化される、各リボースが２’修飾される、及び各塩基が修飾される）により完全に修飾されてもよい。
【０１１０】
本出願では、「核酸ポリマー」又はＮＡＰの用語は、配列特異的機能性を含有せず、核酸標的とハイブリダイズせず、また特定のタンパク質への結合を生じない配列特異的な二次構造を採用することもない、任意の一本鎖ＯＮを特定することが意図される。ＮＡＰの生化学的活性は、ＯＮのＴｏｌｌ様受容体認識、標的核酸とのハイブリダイゼーション又は存在するヌクレオチドの具体的な順番に由来する具体的な二次／三次ＯＮ構造を必要とするアプタマー相互作用に依存しない。ＮＡＰは、上述の塩基及び又は結合及び又は糖の修飾を含んでもよい。ＮＡＰ化合物の例として下記を含む：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌチレオチド；
配列ＵＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＧＵの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌチレオチド；及び
配列番号１〜１０。
【０１１１】
ＯＮキレート複合体は、二価又は多価の金属カチオンによって分子間結合された２以上のＯＮである。ＯＮキレート複合体は、これらの化合物の投与と関連する副作用に寄与し得るＯＮ本来のキレート化特性を中和する。ＯＮキレート複合体の投与は、キレート化されていないＯＮ（当該技術分野において通常使用されているナトリウム塩としてのＯＮ投与）と関連する投与関連副作用が緩和される、被験体へのＯＮの投与方法である。これらの副作用は、振戦、静脈内点滴による発熱及び悪寒又は硬化、皮下投与による注射部位の炎症及び疼痛を含んでもよい。更に、ＯＮをキレート複合体として調製することにより、それらの薬物動態挙動が改善され、それらの全体において参照により組み込まれる、国際公開第２０１２／０２１９８５号及び米国出願公開第２０１２／００４６３４８号に記載されるキレート化されていないＯＮと比較して同様の投薬により治療成績の増す場合がある。ＯＮキレート複合体の投与は、ナトリウム塩として通常使用される場合ＯＮの生化学的活性を妨げない。よって、本明細書に記載される任意のアンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡ、又はＮＡＰは、その生化学的活性に影響を及ぼすことなくＯＮキレート複合体として任意に調製されてもよい。
【０１１２】
ＯＮキレート複合体は、カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀及び鉛を含む多様な多価金属カチオンを含有してもよい。これらの多価金属カチオンのキレート化は、ＯＮの存在下ではホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合のいずれかにより、金属カチオンを介して結合された２以上のＯＮで構成され、６ヌクレオチド長より大きいＯＮにより生じるＯＮキレート複合体の形成をもたらす。ＯＮは、任意に、各結合をホスホロチオエート化してもよい。また、キレート化は、リボースで２’修飾（２’Ｏメチル等）を含有するか、又は５’メチルシトシン若しくは４−チオウラシル等の修飾塩基を含有するＯＮにより生じる。これらの２’修飾は、１つ若しくは複数、又は全てのリボースに存在してもよく、修飾塩基は１つ若しくは複数の塩基に存在してもよく、又は各塩基に広く存在してもよい（すなわち、全てのシトシンが５’メチルシトシンとして存在する）。更に、ＯＮキレート複合体は、各結合がホスホロチオエート化されている、各リボースが２’修飾されている、及び各塩基が修飾されているといった複数の修飾を含有するＯＮを具備してもよい。ＯＮキレート複合体形成と適合性のＯＮ修飾は、上記に更に定義される。更に、金属カチオンのキレート化は存在するヌクレオチド配列に依存しないが、代わりに、全てのＯＮに共通の生理化学的特徴に依存する。
【０１１３】
ＯＮキレート複合体の形成が任意の二価金属カチオンによって達成され得るのに対し、医薬としての用途が意図されたＯＮキレート複合体はカルシウム及び又はマグネシウムのみを含有することが好ましいが、微量の鉄、マンガン、銅又は亜鉛を含有してもよく、コバルト、バリウム、ニッケル、カドミウム、水銀、鉛、又はここに列挙されていない任意の他の二価金属は含むべきではない。
【０１１４】
ＯＮは、配列依存性又は配列非依存性のいずれかの数多くの機構によって治療効果を与える。配列依存性機構は、それらの活性のため具体的な核酸配列を必要とするものであり、存在するヌクレオチド配列中の２又は複数の変更により活性が減弱される。この具体的な配列は、ＯＮの全長又はその一部のみ（配列モチーフ）を包含してもよい。配列依存性ＯＮの例は下記を含む：
１．一本鎖又は二本鎖のいずれかのアンチセンスＯＮ（例えば、合成干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡについて）又は低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ））は、アンチセンスＯＮと目的のｍＲＮＡの標的部分中に配列との特異的なハイブリダイゼーションによって目的のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の特定の領域を標的とするように設計される。アンチセンスＯＮが細胞へと導入されると、それらは、ｍＲＮＡ上の二本鎖領域の形成をもたらすか、又はｍｉＲＮＡが管理する、ＲＮＡｓｅ  Ｈによるこの具体的なｍＲＮＡ若しくはｍｉＲＮＡの分解をもたらす。ｓｉＲＮＡが細胞へと導入される（又はｓｈＲＮＡが細胞内で発現される）と、アンチセンス鎖（又はガイド鎖）は、標的ｍＲＮＡ上の相補領域とガイド鎖標的化ハイブリダイゼーションを使用するＲＩＳＣ（ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体）へと組み込まれて、アルゴノートと呼ばれるＲＩＳＣの触媒成分によってその切断に影響を与える。
２．立体的遮断ＯＮは、ｍＲＮＡの特定部分又は未成熟ｍＲＮＡに相補的であるが、ＲＮＡｓｅ  Ｈの作用を妨げることが知られている修飾である、リボース毎に２’修飾を含有することによるか、又はＲＮＡｓｅ  Ｈにより認識されない修飾されたＯＮ化学（モルホリノＯＮ等）を使用することにより、ＲＮＡｓｅ  Ｈを活性化しないように操作された一本鎖アンチセンスＯＮである。これらのＯＮのそれらの標的ｍＲＮＡへのハイブリダイゼーションは、ＲＮＡ（スプライシングタンパク質又はリボソーム等に対して正常に作用するタンパク質に立体障害をもたらす二本鎖部分を生じる。かかるＯＮは、特定のｍＲＮＡの翻訳を阻止するか、転写後スプライシング及び特定のｍＲＮＡの成熟を修飾するために採用されてもよい。
３．アプタマーは、特定のタンパク質相互作用が可能な具体的な三次元構造を採用し、宿主ＤＮＡ又はＲＮＡとは容易に相互作用しないＯＮである。また、アプタマーは、ＯＮに高い酵素安定性を付与するためＤ−ヌクレオチドに代えてＬ−ヌクレオチドを使用するシュピーゲルマーを含んでもよい。
４．免疫賦活ＯＮは、非ＣｐＧモチーフ媒介機構を介してｔｏｌｌ様受容体７、８及び９への結合又はその活性化をもたらす具体的な修飾を含有し、免疫機能を賦活することができる（Ｋａｎｄｉｍａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１１．Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７０：１２６−１３４；Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６３：１０５−１１３）。
【０１１５】
アンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡの設計においてこれらの分子の配列は、下記ガイドライン中の具体的なＲＮＡの意図される標的配列に１００％相補的となるように設計される：
アンチセンスＯＮは１５〜２５ヌクレオチド長であり、意図される標的配列に１００％相補的な配列を含有する。
ｓｉＲＮＡのガイド鎖は、目的ｍＲＮＡの標的部分に対して１００％相補的な１９〜２１ヌクレオチド長の１つのオリゴリボヌクレオチドを含有し、パッセンジャー鎖（二本鎖の他方の鎖）はガイド鎖に１００％相補的な同じ長さのリボヌクレオチド配列を含有する。また、ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の両方が、各鎖の３’末端に２つの追加のデオキシチミジンヌクレオチドを有する。
ｓｈＲＮＡ分子は、１つの連続するオリゴヌクレオチドであるがヘアピンを形成するように設計された短い非相補的オリゴヌクレオチド配列によって分離されるオリゴヌクレオチド中のガイド鎖及びパッセンジャー鎖の配列を含む長いＲＮＡ（上述のように、ｓｉＲＮＡについては１９〜２９ヌクレオチド長の場合がある）を産生するプラスミド又はウイルス系（例えば、レンチウイルス又はアデノウイルス）発現コンストラクト等の発現ベクターから産生される。この発現コンストラクトからのＲＮＡの転写は、ｓｉＲＮＡについて上述されるようにダイサー酵素により処理されてＲＩＳＣに搭載される短いヘアピンＲＮＡの形成をもたらす。
【０１１６】
本明細書では、「抗ウイルスＯＮ」の用語は、その特異的な生化学的活性により（配列依存性又は配列非依存性を問わず）、ウイルス複製のある局面を直接若しくは間接に阻害するか、又は免疫学的若しくは他の機構によってウイルス感染を取り除く宿主の能力を直接若しくは間接に増強する能力を有する、任意のアンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ又はＮＡＰを指す。
【０１１７】
本開示では、「ＯＮキレート複合体」の用語は、その全体において参照により組み込まれる、国際公開公報第２０１２／０２１９８５号及び米国出願公開第２０１２／００４６３４８号に記載される二価金属カチオンによって分子間で結合された、溶液中の２以上のＯＮの複合体を指す。ＯＮキレート複合体は、アンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡ、又はＮＡＰと共に形成され得る。
【０１１８】
本開示では、「抗ウイルスＯＮキレート複合体」の用語は、多価金属カチオンによって分子間で結合された、溶液中の２つ以上の抗ウイルスＯＮの複合体を指す。
【０１１９】
ホスホロチオエート化ＮＡＰは、ＯＮに基づく広域抗ウイルス剤の新規なクラスであり（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２：２７２７−２７３３；Ｃａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ，６：２１４；Ｇｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１２：１１４７−１１５６；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３７２：１０７−１１７；Ｍａｔｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３７：６７３−６８１；Ｖａｉｌｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５０：１３９３−１４０１、並びに米国特許第８，００８，２６９号、第８，００８，２７０号及び第８，０６７，３８５号）、またＳＶＰの形成及びＨＢＶに感染した肝細胞からのＳＶＰの放出を阻止する（実施例Ｉを参照されたい）。ＳＶＰがＨＢＶを伴う患者の血液中のＨＢｓＡｇの９９．９％超を構成することから、ＮＡＰによるＳＶＰの形成及び／又は感染した肝細胞からの放出の阻止は、ＨＢＶに感染した患者の血液からＨＢｓＡｇを除去する非常に効果的な方法である。
【０１２０】
実施例ＩＩに記載されるように、ＮＡＰによる感染した患者の血液からのＨＢｓＡｇの除去は、次に血液からＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）を除去する免疫応答の部分的な回復、及び治療の間血液中のウイルスレベルの実質的な減少をもたらすが、ほとんどの患者において治療が停止された後、これらは維持されない。この部分的な免疫応答の回復（ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス性抗原の不在下で）が、治療が停止された後にわずかな患者においてＨＢＶ感染の永続的な免疫制御の確立を導き得る一方、治療された患者の大半において治療中止時のこの制御を達成するのに十分ではない。よって、同様の効果を有する任意の方法により又は任意の他の薬学的に許容可能な薬剤を使用して、単純に血液からＨＢｓＡｇを除去するアプローチは、限定された割合の患者における治療中止時の永続的な制御の確立をもたらすのと同じ中程度のレベルの免疫回復を提供するに過ぎない。
【０１２１】
ＮＡＰ以外に、ＨＢＶに感染したヒト患者における血液から急速にＨＢｓＡｇを除去する能力を有する他の薬剤は公には開示されていない。しかしながら、当該技術分野においてよく知られた血液からのＨＢｓＡｇの除去を達成することが予測されている、ＮＡＰの使用以外に採用され得るいくつかの他の方法論が存在する。かかる方法論は（限定されないが）下記を含む：
Ａ．ＳＶＰの形成の阻止し、感染した細胞の分泌機構によるＳＶＰの輸送を阻止し、感染した肝細胞からの血液中へのＳＶＰの放出を阻止し、又は感染した細胞からのＨＢｓＡｇの放出を広く阻止するため、ＨＢｓＡｇタンパク質の部分、又はＳＶＰの形成に関与する他のウイルス若しくは宿主因子を標的とする小分子アプローチを使用すること。このアプローチで使用される小分子は、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５４：５６６０−５６７０）で記載されるトリアゾロピリミジン誘導体を含んでもよく、ＨＢＶ産生細胞株からのＨＢｓＡｇの放出を阻害することが示された図１に記載される具体的なトリアゾロピリミジン誘導体を含んでもよい。また、ＳＶＰの産生に重要な可能性があるＡｐｏ  Ｈタンパク質を標的とする他の小分子が使用されてもよい（カナダ出願第２，７４６，９８１号に記載される）。
Ｂ．特定のｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ分子を含むアンチセンスに基づくＯＮアプローチを使用し、それによりＨＢｓＡｇの合成（すなわち、ＨＢｓＡｇタンパク質を産生するのに使用されるｍＲＮＡの分解を触媒する）、ＳＶＰの形成に関与する他のウイルス若しくは宿主の因子（カナダ出願第２，７４６，９８１号に記載されるＡｐｏ  Ｈを含む）、感染細胞の分泌機構によるＳＶＰの輸送又は感染した肝細胞からの血液中へのＳＶＰの放出を阻害するため、それらの分解を触媒する。また、かかるアンチセンスに基づくアプローチは、ＳＶＰの形成、細胞内輸送又は感染した肝細胞からの放出に重要なタンパク質の合成に必要とされるウイルス又は宿主のｍＲＮＡとハイブリダイズするために採用され、上述の機構によりこれらのｍＲＮＡの分解を引き起こし得る。特に、ＨＢＶにおける一部のアンチセンス系アプローチは、ｓｉＲＮＡ等の単一のアンチセンス分子が、ＨＢＶゲノムの単独の領域にハイブリダイズすることによりウイルスゲノムから産生される全てのＨＢＶ  ｍＲＮＡと干渉するように設計されて、Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２９：１５２２−１５２８）に記載されるようにＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇの合成に同時に影響を及ぼすＨＢＶゲノムから産生される全てのｍＲＮＡの分解をもたらし得ることから特に有利な場合がある。２つ以上のアンチセンス分子もまた、別々の分子として、又はＳｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，８０：３６−４４）によって記載されるように感染した宿主へと導入された単一の発現ベクターから産生された分子としてのいずれかで同時に使用されてもよい。ＨＢＶタンパク質の合成のアンチセンスによる阻害について当該技術分野で知られている例として下記を含む：
ａ．アルトリトール修飾ｓｉＲＮＡリポプレックス（Ｈｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ＤＮＡ：ＰＮＡ  ＆  ＸＮＡ，１：１７−２６）。
ｂ．１つ又は複数のｓｉＲＮＡ配列（Ｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１４：３８４９−３８５４；Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖ．Ｓｃｉ．，６Ｂ：２３６−２４１、及びＣｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，２５：７２−８６において再考察される）。
ｃ．１つ又は複数のｓｉＲＮＡ配列及びポリコンジュゲートシステム（ＡＲＣ−５２０）、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒｏｗｈｅａｄｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ−ｒｅｌｅａｓｅｓ／ａｒｒｏｗｈｅａｄ−ｒｅｓｅａｒｃｈ−ａｄｖａｎｃｅｓ−ａｒｃ−５２０−ｉｎｄ−ｅｎａｂｌｉｎｇ−ｓｔｕｄｉｅｓ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｈｅｐａｔｉｔｉｓ−ｂ−及び；
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒｏｗｈｅａｄｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｐｒｅｓｓ＿ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｐｄｆ／ｗｈｉｔｅｐａｐｅｒ−ｈｂｖ−３−７−１２．ｐｄｆ．
ｄ．ロックド核酸修飾アンチセンス分子（Ｓｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，４０９：４３０−４３５）。
ｅ．１つ又は複数のｓｈＲＮＡ（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，  ＢＭＣ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１０：２１４；  Ｓｔａｒｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．９０：１１５−１２６  ａｎｄ  ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，２５：７２−８６）。
Ｃ．ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ若しくはＨＢｃＡｇタンパク質の部分、又は循環に存在する他のウイルス若しくは宿主の因子（Ａｐｏ  Ｈを含む）を標的としてそれらの血液からの除去を加速するためＯＮに基づくアプタマーアプローチ（古典的なアプタマー又はシュピーゲルマーを含む）を使用すること。古典的アプタマー及びシュピーゲルマーは、それらの安定性及び循環半減期を改善するためＷａｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｂｌｏｏｄ  １１７：５５１４−５５２２及びＷｌｏｔｚｋａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：８８９８−８９０２に記載されるように更にペグ化されてもよい。
Ｄ．直接にＨＢｓＡｇを標的とし、血液からのその除去を加速するための抗体に基づくアプローチを使用すること。
【０１２２】
本明細書で使用される「血液からのＨＢｓＡｇの除去」の用語は、Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的ＨＢｓＡｇアッセイにより測定される治療前のＨＢｓＡｇ血液濃度と比較した、血液中のＨＢｓＡｇ濃度の統計学的に有意な任意の減少を意味する。この血清ＨＢｓＡｇアッセイは、血液中のＨＢｓＡｇレベルの測定に関して容認された基準であり、ヒト患者における診断用途について承認されている。
【０１２３】
本開示において有用となり得るＯＮの例が表１に提示される。
【表１】
2018039834.tif 000004
ＰＳ＝ホスホロチオエート、２’ＯＭｅ＝２’Ｏメチル、５’ＭｅＣ＝５’メチルシトシン
【０１２４】
血液からのＨＢｓＡｇの除去を達成するのに使用されてもよい上述される様々な薬学的に許容可能な薬剤の有効な投薬計画の例は以下の通りである：
全てのＮＡＰ及びＨＢＶ又はａｐｏＨ  ｍＲＮＡの分解を引き起こすホスホロチオエート化アンチセンスオリゴヌクレオチドについて、１週間当たり１００〜５００ｍｇの化合物の非経口投与の日常的な使用が当該技術分野において確立されており、下記実施例においてＮＡＰについて、また肝臓特異的なｍＲＮＡの分解を引き起こすホスホロチオエート化アンチセンスＯＮ（アポリポタンパク質Ｂ１００）について、Ａｋｄｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５５：  １６１１−１６１８）により記載されるように、肝臓においてこれらの化合物の治療的に活性なレベルの達成をもたらす。
肝臓において治療レベルの活性を達成するため、ｓｉＲＮＡは典型的にはカプセル化され
下記：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｕｒｌ？ｓａ＝ｔ＆ｒｃｔ＝ｊ＆ｑ＝＆ｅｓｒｃ＝ｓ＆ｓｏｕｒｃｅ＝ｗｅｂ＆ｃｄ＝２＆ｖｅｄ＝０ＣＤｇＱＦｊＡＢ＆ｕｒｌ＝ｈｔｔｐ％３Ａ％２Ｆ％２Ｆｗｗｗ．ａｌｎｙｌａｍ．ｃｏｍ％２Ｆｃａｐｅｌｌａ％２Ｆｗｐ−ｃｏｎｔｅｎｔ％２Ｆｕｐｌｏａｄｓ％２Ｆ２０１２％２Ｆ０１％２ＦＡＬＮＹ−ＰＣＳ−ＰｈＩ−ＰｒｅｌｉｍＲｅｓｕｔｌｓ−Ｊａｎ２０１２．ｐｄｆ＆ｅｉ＝ｉｉ６ＵＵＺｎＢＬＺｂｅ４ＡＯ８ｒｏＨｏＢＡ＆ｕｓｇ＝ＡＦＱｊＣＮＧｉＮ３Ｋ７＿ｆＶＥｃＹ−＿２Ｆ９１ｎＤｕｅｐｗｒａＺＡ＆ｓｉｇ２＝３ＺＡＺｖＧＱＯＪＸＱ１ｘＵ４Ｗ−−Ｒｂ５ｗ＆ｂｖｍ＝ｂｖ．４６４７１０２９，ｄ．ｄｍｇ＆ｃａｄ＝ｒｊａ
に記載されるようにヒト患者の肝臓においてＰＣＳＫ９に対するｍＲＮＡを分解する具体的な適用のため投薬される。
上述のように、カプセル化ｓｉＲＮＡは、０．０１５〜０．２０ｍｇ／ｋｇの非経口投薬計画によりヒト患者の肝臓において治療効果を達成することができ、２週間に１回又は１ヶ月に１回の投薬で継続的な効果をもたらし得ると予想される。
ｓｈＲＮＡは、ヒトの状況ではいまだ使用されていないが、齧歯類におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの研究は、ｓｈＲＮＡを発現するように設計された発現ベクターは、ｓｉＲＮＡと同等の濃度でマウスにおいて投与された場合に、ｓｉＲＮＡと同じくらい有効となり得ることを示した（ＭｃＡｎｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９６：２９２２−２９３０。従って、上述のようなウイルスに基づく又はカプセル化に基づく輸送システムのいずれかを使用して、ｓｈＲＮＡの投薬はｓｉＲＮＡに使用されるものに匹敵する投薬計画を用いて肝臓において同等の効果を達成すると予想される。
アプタマーは、典型的には安定性の改善を達成するためにペグ化され、Ｗａｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｂｌｏｏｄ  １１７：５５１４−５５２２に記載されるように１週間当たり１００〜６００μｇ／ｋｇの非経口的な用量で治療的に有効となり得る。
また、シュピーゲルマーは、典型的にはペグ化されて循環半減期の改善を達成し、米国ジョージア州アトランタにおけるｔｈｅ  ５４th  Ａｎｎｕａｌ  ＡＳＨ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎで提示されたＲｉｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１２の要約に記載されるように、一日おきに与えられる１．２ｍｇ／ｋｇ未満の非経口用量により治療的に有効となり得る。ＨＢｓＡｇ又は他のＨＢＶタンパク質への結合又はＨＢＶ感染患者の血液からのそれらの除去の加速に関して、ＨＢＶ感染を伴う患者において典型的にＨＢｓＡｇが高濃度であることから、アプタマー又はシュピーゲルマーの両方がより高い用量で必要とされる場合がある。
【０１２５】
上述のように、ＨＢＶ感染の治療に対する免疫療法アプローチの有効性には制限がある。インターフェロンに基づく単剤療法の制限の１つは、非常にわずかな患者においてしか血液からのＨＢｓＡｇ除去が達成されないことである（Ｍｏｕｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒ．，１４：１１８３−１１８８；Ｒｅｉｊｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４：４４９−４５４）。このＨＢｓＡｇ除去は、この少数の治療した患者における治療中及び治療中止時のＨＢＶ  ＤＮＡの永続的な制御を達成する基礎となる可能性がある（Ｍｏｕｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４９：１１５１−１１５７）。インターフェロンに基づく治療法の別の重要な制限は、４８週間の暴露の後、治療中の非常に少数の患者において中程度（＜５０ｍＩＵ／ｍｌ）の抗ＨＢｓ産生が引き出されるに過ぎないことである（Ｒｅｉｊｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４：４４９−４５４；Ｈａｒａｙｉａｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１０：３５０−３５２）。これらの重要な制限は、おそらくは、免疫治療後の限られた数の患者のみにおける持続的なウイルス学的応答の達成の基礎となる重要な因子である。
【０１２６】
上述のように、ＨＢｓＡｇは、免疫機能のサイトカイン媒介賦活に重要なシグナル経路を遮断し得る。多くの異なる種類の免疫治療剤が、免疫賦活化を果たすためにいくつかの共通するシグナル伝達経路を利用することが当該技術分野においてよく知られている。本明細書に提示される開示は、免疫治療剤によって使用されるこれらのシグナル伝達経路の多く（又はほとんど）もまた、ＨＢｓＡｇの作用によって遮断され得ることを更に示す。本明細書における新規な開示は、異なる免疫療法の作用は、ＨＢｓＡｇの存在によって特異的に阻害され、これらの異なる免疫療法の治療効果は、治療計画に提供される場合、ＨＢｓＡｇの不在下で相乗的に改善されることを示す。従って、血液からのＨＢｓＡｇの除去は、今度は多くの異なる免疫治療剤の最適な活性に必要とされるシグナル経路のより脆弱な阻害をもたらし得る。よって、以前に血液からＨＢｓＡｇを除去した患者、又は免疫療法中に血液中のＨＢｓＡｇを積極的に除去している患者における免疫療法の適用は、任意の免疫療法の免疫賦活効果に対して同様の相乗的な影響を経験する可能性があろう。
【０１２７】
本開示では、免疫治療剤の用語は、その特異的な生化学的活性により宿主の免疫機能を直接又は間接に増強する能力を有する、小分子、又はポリペプチド、又はサイトカイン、又はホルモンを指す。ポリペプチドは、天然由来であっても、組換えであってもよい。ポリペプチドは、組換えによって天然に生じるポリペプチドの一部に由来してもよい。ポリペプチドはペグ化されてもよく、そうでなくてもよい。
【０１２８】
ポリペプチドのペグ化方法、及びこれらのポリペプチドの生化学的活性とペグ化の適合性は、当該技術分野においてよく知られており、特定のアミノ酸残基において問題のポリペプチドに対してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を連結することからなる。ペグ化の主な機能は、ポリペプチドの循環寿命を延ばすこと、またその免疫原性を低減することである。これらの特徴は、問題のポリペプチドの忍容性を改善し、最適な治療効果に必要な投薬頻度を減少する。更に、ポリペプチドに対するＰＥＧ残基の付着は、問題のポリペプチドの特定の生化学的活性に影響を与えることなく達成され得ることが当該技術分野において知られている。また、ペグ化は、問題のポリペプチドの水溶解性を増加して製剤化しやすさを改善することも知られている。ペグ化ポリペプチドの多くの例が当該技術分野において知られており、エリスロポエチンのペグ化形態であるＭｉｒｃｅｒａ（商標）；ヒト顆粒球コロニー刺激因子のペグ化形態であるＮｅｕｌａｓｔａ（商標）；ヒトインターフェロンα−２ａのペグ化形態であるＰｅｇａｓｙｓ（商標）；ヒトインターフェロンα−２ｂのペグ化形態であるＰｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ（商標）；及びペグ化インターフェロンλ１（現在臨床開発中）を含む。
【０１２９】
更に、ＨＢＶタンパク質の存在下（例えば、感染した患者、チンパンジー又は細胞モデル）で有用な免疫治療活性を有することがこれまで示されていない免疫治療剤は、血液からのＨＢｓＡｇの除去に伴って有用な免疫治療活性を有することがここで示される可能性があり、血液からＨＢｓＡｇを除去する任意の薬剤との組合せでＨＢＶの治療に更に有用な可能性がある。
【０１３０】
任意の免疫治療剤の抗ウイルス活性の証明は、この賦活された免疫機能が抗ウイルス性の影響を有することから、免疫機能を賦活する能力を間接的な測定として一般に受け入れられている。従って、抗ウイルス活性を有する任意の免疫治療剤は、免疫機能を賦活する能力を有する。
【０１３１】
ほとんどのアジアの国々において、ＨＢＶ及びＣ型肝炎（ＨＣＶ）の治療についてペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、ＨＢＶ及びＨＣＶの治療についてインターフェロンインターフェロンα２−ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（商標））、及びＨＢＶの治療についてチモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ（商標））を含む免疫治療剤が、現在ウイルス感染の治療に承認されている。また、サイトカイン、インターフェロンλ１、λ２、λ３及びγ、並びにＴＮＦα（Ｆｒｉｂｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５７：１３１２−１３２２；Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．１９９１，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：９７５−９７９；ＭｃＣｌａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．２０００．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７４：２２５５−２２６４；Ｒｏｂｅｋ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：３８５１−３８５４）、ペグ化インターフェロンλ１（Ｍｕｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５２：８２２−８３２）、及びＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより現在開発中）、ＡＮＡ−７７３（Ａｎａｄｙｓにより現在開発中）のような小分子Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、並びに免疫賦活性オリゴヌクレオチドＩＭＯ−２０５５及びＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって現在開発中）（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４６：１７６９−１７７８；Ｈｏｒｓｃｒｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，６７：７８９−８０１；Ｌａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｆｅｂ  １２  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ；ｗｗｗ．ｎａｔａｐ．ｏｒｇ／２０１０／ＡＡＳＬＤ／ＡＡＳＬＤ＿３９．ｈｔｍ）を含む、証明された抗ウイルス活性を有する他の免疫治療剤も存在する。更に、ホルモンであるデヒドロエピアンドロステロン（５−アンドロステン−３β−１７−オン、ＤＨＥＡ）及びその多くの代謝産物（アンドロステンジオール（５−アンドロステン−３β−１７β−ジオール、βＡＥＤ）、アンドロステントリオール（５−アンドロステン−３β−７β−１７β−トリオール  βＡＥＴ）は、ウイルス感染に対する保護ワクチン反応の発達を改善する能力により、明確な確立した免疫賦活機能性を有し、多くのウイルス感染に対してｉｎ  ｖｉｖｏで直接的な抗ウイルス活性を提供する（Ａｒａｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．，１６７：８３０−８４０；Ｄａｎｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｖａｃｃｉｎｅ，１３：１４４５−１４４８；Ｋｈｏｒｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ａ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，５２：Ｍ１−Ｍ７；Ｌｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｐａｄｇｅｔｔ，１９９８，Ｒｉｎｓｈｏ  Ｂｙｏｒｉ，４６：５０５−５１７；Ｌｏｒｉａ，２００２，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６７：９５３−９６６；Ｋｎｏｆｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，９５：５２９−５３５；Ｏｂｅｒｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｉｎｔｅｎ．  Ｃａｒ  Ｍ��ｄ．，３３：２２０７−２２１３；Ｂｕｒｄｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９：１３４２−１３４６；Ｈａｚｅｌｄｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１２０：１２７−１３６；Ｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｆｅｂ  １５，発行前にＥｐｕｂで公開）。
【０１３２】
本開示に記載される免疫機能の賦活及びＨＢＶ感染に関する測定は、免疫療法を受けている患者で産生される遊離の抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルの変化（しかし、これに限定されない）によって最も容易に測定される。Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的抗ＨＢｓＡｇ抗体検査の使用は、慢性ＨＢＶ感染を伴う患者の血清中の遊離抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルを評価するため世界的に容認された方法であり、ＨＢＶ感染を伴う患者における抗ＨＢｓＡｇ抗体産生の存在又は増加は、免疫療法又はＨＢＶポリメラーゼ阻害剤療法を受けるこれらの患者における免疫応答の容認された代理測定である。
【０１３３】
上述の併用治療の存在下での免疫機能の改善をモニターするために採用され得る容認された他の免疫機能の測定が存在する。これらの測定は、インターフェロン応答遺伝子の転写活性の増加、又は血液中のＨＢＶ特異的ＣＤ４＋若しくはＣＤ８＋Ｔ細胞レベルの増加、又はＩＬ２等の血液中の様々なサイトカインレベルの増加を含む場合がある（Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８：６９）。
【０１３４】
ＨＢＶに対するワクチン接種の使用（典型的には抗原としてＨＢｓＡｇを使用する）は、ＨＢＶ感染を効果的に予防する広く認識された方法であり、ＨＢＶ感染の拡大を防止するため世界的に容認された方法である。しかしながら、ＨＢＶ抗原に対するワクチン接種は、ワクチンがＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｇ等の２つの異なるＨＢＶ抗原を組合せても、治療環境において中程度から無視できるほどの効果しか有していない（Ｍａｈｔａｂ  ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５８（ｓｕｐｐ  １）ａｂｓｔｒａｃｔ  ７６０）。本明細書に提示される開示により、この乏しい効果は、これらの患者の血液中に存在するＨＢｓＡｇの循環レベルに起因する可能性があり、従って、ＨＢｓＡｇに対する（又は他のＨＢＶタンパク質に対する）新たな抗体の産生を賦活するワクチンの能力は血液からのＨＢｓＡｇの除去により大きく改善される可能性がある。
【０１３５】
よって、血液からのＨＢｓＡｇの除去の前、その間又はその後に投与された場合に有効である場合がある、免疫機能を賦活し得ることが知られている多くの免疫治療剤が存在し、これらの免疫治療剤として（制限されることなく）下記：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
胸腺プロテインＡ；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２１２５又はＩＭＯ−２０５５等の任意の免疫賦活オリゴヌクレオチド；
ＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３等の小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
ＤＨＥＡ又はその代謝産物等の任意の抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示されるホルモンが挙げられる。
【０１３６】
免疫機能の賦活を達成するため使用される免疫治療剤の有効な投与計画の例は、下記を含んでもよい：
Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の場合、１週間当たり９０〜１８０μｇの用量（添付文書による）；
Ｚａｄａｘｉｎ（商標）の場合、１週間当たり１．６ｍｇの用量（添付文書による）；  Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（商標）の場合、１週間当たり１×１０7Ｕの用量（添付文書による）；
Ｍｕｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５２：８２２−８３２に記載されるペグ化インターフェロンλ１の場合、１週間当たり１．５〜３．１μｇ／ｋｇの用量；
任意のサイトカイン、又はペグ化若しくは非ペグ化に関わらず免疫治療用ペプチドについて上述される同様の１週間当たりの用量；
下記に記載される非ＣｐＧ免疫賦活オリゴヌクレオチドＩＭＯ−２１２５について、１週間当たり０．１６〜０．４８ｍｇ／ｋｇの用量：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｕｒｌ？ｓａ＝ｔ＆ｒｃｔ＝ｊ＆ｑ＝＆ｅｓｒｃ＝ｓ＆ｓｏｕｒｃｅ＝ｗｅｂ＆ｃｄ＝４＆ｖｅｄ＝０ＣＥｓＱＦｊＡＤ＆ｕｒｌ＝ｈｔｔｐ％３Ａ％２Ｆ％２Ｆｗｗｗ．ｉｄｅｒａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ％２Ｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ％２ＦＩＭＯ−２１２５−ＡＡＳＬＤ−１０３１２０１０．ｐｄｆ＆ｅｉ＝ＷＴｉＵＵｆｎｘＨｄＷｐ４ＡＯ９ｖＹＧｏＢｗ＆ｕｓｇ＝ＡＦＱｊＣＮＥＮｃｗｊＬＷＭ１Ｂ２ｒ８Ｇｆ０ＪｍＷＰＲａｅｈ−Ｘｂｗ＆ｓｉｇ２＝ｋｙＥＮＥＲｙＮＴＹｍＱｏＡＤＷＧｏＰ１ｕＱ＆ｂｖｍ＝ｂｖ．４６４７１０２９，ｄ．ｄｍｇ＆ｃａｄ＝ｒｊａ  当該技術分野において従来の慣例に従う通常処方される用量、具体的にはＨＢＶワクチンＥｎｅｒｇｉｘ−Ｂ（商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ−ＨＢ（商標）について通常処方される用量。
【０１３７】
従って、本明細書に提示される開示により、上述の免疫治療剤のいずれかによる宿主免疫機能の賦活と組み合された場合、患者の血液中のＨＢｓＡｇの除去を達成し得る上記方法又は薬剤のいずれかは、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を伴う患者における免疫機能の再構築に対して相乗効果をもたらすと予想される。治療中止中の感染の持続的な制御がより一層可能な免疫機能の回復を達成することに加えて、かかる協同もまた、１つ又は両方の薬剤の用量を減少すること、また更には患者の大半で治療的に有効な免疫応答を確立するのに必要ないずれかの薬剤による治療期間を短縮することが予想され得る。実施例ＩＩＩは、ＮＡＰ  ＲＥＰ２１３９によるＨＢｓＡｇの除去の後にチモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａのいずれかによる追加治療が行われた場合の免疫回復に対する相乗効果を説明する。
【０１３８】
血液からＨＢｓＡｇを除去し得る薬剤と免疫治療剤の組合せに関して、任意の量のＨＢｓＡｇの除去が免疫療法の活性の相乗的改善をもたらす可能性があり、また分割量の特定の免疫治療剤が、ＨＢｓＡｇが完全に除去されていない場合であっても、匹敵するか又はより優れた免疫治療剤の免疫賦活活性をもたらす可能性がある。よって、血液からのＨＢｓＡｇ除去をもたらす任意の薬剤と任意の免疫治療剤とを組合せることは、治療中止時の抗ウイルス反応の持続性（宿主免疫調節）を改善する可能性を有する両方の薬剤の作用に対して相乗効果を有し、また、両方の薬剤の用量を低減してもそれらの薬剤のいずれかが単剤療法で使用される場合と同様又はそれよりも優れた効果を達成し得る。
【０１３９】
従って、本明細書に提示される開示に従って、血液からＨＢｓＡｇの減少又はそのクリアランスをもたらす薬学的に許容可能な薬剤と、第２の薬学的に許容可能な免疫治療剤とを組合せてＨＢＶ感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を伴う被験体を治療することが有用な場合がある。
【０１４０】
また、両方の薬学的に許容可能な薬剤を同じ医薬組成物において投与するか、又は両方の薬学的に許容可能な薬剤を別々の医薬組成物において同時若しくは異なる時に投与するのが有用な場合がある。
【０１４１】
また、薬学的に許容可能な薬剤を同じ又は異なる投与経路によって投与するのが有用な場合がある。
【０１４２】
被験体において最良の可能性のある抗ウイルス反応を提供するため、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤：フマル酸テノホビルジソプロキシル、エンテカビル、テルブビジン、アデホビルジピボキシル、又はラミブジン等（しかし、これらに限定されない）を上記併用療法に追加する必要がある場合がある。かかる抗ウイルス薬は、ＨＢＶにおける二本鎖ウイルスゲノムの複製を阻止し、血液中のＨＢＶウイルスの濃度を低下できる。
【０１４３】
本明細書に記載される組成物は、任意の好適な手段、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒又は粉末等の形態で経口的に；舌下；頬側；皮下、静脈内、筋肉内又は注射若しくは点滴技術等によって非経口的に（例えば、滅菌した注射可能な水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液）；吸入により；クリーム又は軟膏等の形態で局所的に；又は坐剤又は浣腸剤等の形態で経直腸的に；非毒性の薬学的に許容可能なビヒクル又は希釈剤を含有する用量単位製剤で投与されてもよい。本発明の組成物は、例えば、即時放出又は徐放に適した形態で投与されてもよい。即時放出又は徐放は、好適な医薬組成物の使用により、又は特に徐放の場合には皮下インプラント又は浸透圧ポンプ等のデバイスの使用により達成されてもよい。よって、上記組成物は下記経路：経口摂取、吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射若しくは点滴、又は局所的な任意のいずれか１つの経路で投与されるように適合されてもよい。
【０１４４】
本発明の開示は、下記実施例を参照することによってより容易に理解される。
【０１４５】
実施例Ｉ
ＮＡＰは細胞からのＨＢｓＡｇの輸送を阻害する
ＨＢｓＡｇは、ＨＢＶ感染に対する免疫応答の多くの態様を遮断することが示されている（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４３：４６５−４７１；  Ｍｏｕｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４９：１１５１−１１５７；Ｖａｎｌａｎｄｓｃｈｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．８３：１２８１−１２８９；Ｗｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ６：ｅ１５３２４；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４９：１１３２−１１４０  ａｎｄ  Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４６：２６４０−２６４６）。従って、循環ＨＢｓＡｇの排除は、慢性Ｂ型肝炎感染症を伴う患者における免疫能力を回復させるのに重要な因子である可能性がある。循環におけるＨＢｓＡｇを排除する効率的な方法は、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）の形成及び又は感染した細胞からの放出を阻止することである（ＳＶＰは血液へのＨＢｓＡｇの主な担体である）。ＳＶＰの形態発生及び細胞内輸送は、特異的にＳＶＰに富む形態である、小型のＨＢｓＡｇタンパク質（ｓＨＢｓＡｇ）を発現することによりＢＨＫ−２１細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏでモデル化されてもよい。このモデル系は、ＨＢＶ  ＳＶＰの形態発生及び輸送の代用モデルとされている（Ｐａｔｉｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ８１：３８４２−３８５１）。ＨＢＶ感染の慢性化を可能とする血清ＨＢｓＡｇの重要な役割により、このモデルにおける化合物の有効性はＨＢＶに対する抗ウイルス活性を証明する。
【０１４６】
ｓＨＢｓＡｇ発現ＢＨＫ−２１細胞において、完全な変性ホスホロチオエート化ＮＡＰ  ＲＥＰ２００６及びＲＥＰ２１０７、ホスホロチオエート化されていない完全な２’Ｏメチル化変性ＮＡＰ（ＲＥＰ２０８６）、並びにポリＡＣ配列からなるＮＡＰ、すなわちＲＥＰ２０５５（配列番号２）及びＲＥＰ２１４８（配列番号３）を含む様々なＮＡＰ化合物を試験した。これらのＮＡＰは、電子穿孔法を使用してｓＨＢｓＡｇ発現に関するテンプレートＲＮＡと同時にＢＨＫ−２１細胞に導入された。ＢＨＫモデル系における活性は、免疫蛍光顕微鏡法によりＢＨＫ−２１細胞内のＨＢｓＡｇタンパク質の局在を可視化することによって判断された。核周囲空間におけるＳＶＰの形成は、透過型電子顕微鏡法により可視化された。ＨＢｓＡｇが核周囲空間に限定され、細胞の周囲への輸送（分泌）が阻止された場合、又はＳＶＰの形成が阻止された場合に化合物が活性であると判定した。様々なＮＡＰ化合物の活性は下表２に要約される。
【表２】
2018039834.tif 000005
−＝効果が観察されなかった
＋〜＋＋＋＋＝完全な効果が観察される限界
【０１４７】
ＲＥＰ２００６及びＲＥＰ２１０７を用いたｓＨＢｓＡｇ発現ＢＨＫ−２１細胞の処置による結果は、配列に依存しない様式でＳＶＰの形成及びｓＨＢｓＡｇの輸送を阻止するＮＡＰの能力を証明する。ＲＥＰ２０８６の活性が無いことから、これらのＮＡＰの活性はホスホロチオエート化の存在に厳密に依存することを証明する。更に、この能力は、２’リボースの修飾（ＲＥＰ２１０７において）及び塩基修飾（ＲＥＰ２１４８の場合５’メチルシトシン）の存在下で維持された。更に、ＲＥＰ２１０７、ＲＥＰ２０５５は何らの免疫賦活活性も持っておらず、ＲＥＰ２００６と同程度に活性であることが知られている。また、ポリＡＣの規定された配列（ＲＥＰ２０５５及びＲＥＰ２１４８）は、変性配列（ＲＥＰ２００６及びＲＥＰ２１０７）と同程度に活性であった。
【０１４８】
これらの結果は、変性配列、並びにＡＣ（ひいてはＣＡも）等、またＴＧ及びＧＴ又はＵＧ及びＧＵ等のプリン／ピリミジンの交互のヌクレオチドの繰返しを含有する、並びに任意に２’リボソームの修飾及び／又は塩基修飾を含む配列に関して、ＮＡＰは、米国特許第８，００８，２６９号Ｂ２明細書、第８，００８，２７０号Ｂ２明細書及び第８，０６７，３８５Ｂ２号明細書に記載されるＮＡＰの配列依存特性により２０〜１２０ヌクレオチドのオリゴヌクレオチド長でＳＶＰの形成及び細胞内輸送、並びに感染した細胞からの分泌を阻止し得ることが予測される。
【０１４９】
実施例ＩＩ
他のＨＢＶタンパク質の除去及び免疫回復に対するＨＢＶ感染患者の血液からのＨＢｓＡｇクリアランスの効果
ＨＢＶに慢性的に感染している患者をＮＡＰ  ＲＥＰ２０５５（ＲＥＰ  ９ＡＣとしても知られる、配列番号２）で治療し、血液からＨＢｓＡｇを除去した。血液中のＨＢｓＡｇレベルに対するＲＥＰ２０５５投与（局所で１週間当たり４００ｍｇを投薬）の効果は、Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量ＨＢｓＡｇ検査を使用してモニターされ、表３に示される。
【表３】
2018039834.tif 000006
【０１５０】
血液からのＨＢｓＡｇの除去は、循環ＨＢｅＡｇの更なる減少（Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的ＨＢｅＡｇ検査により２名の患者において測定された−表４を参照されたい）、遊離の抗ＨＢｓＡｇ抗体の存在（Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的検査により測定された−表５を参照されたい）及び血液中のＨＢＶウイルスの減少（Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｂａｓ（商標）定量的検査により測定されたＨＢＶ  ＤＮＡ−表６を参照されたい）により明らかにされる免疫学的な回復を引き出した。循環ＨＢＶウイルスの減少が全ての患者において観察されたが、これらは様々な程度であった。更に、これらの患者のほとんどに対する治療で検出された遊離抗ＨＢｓＡｇ抗体力価のレベルは良くても中程度であり、ほとんどの場合、健康な感染していない成人のＨＢｓＡｇワクチン接種により観察される血液中の抗ＨＢｓＡｇ抗体力価より劣っていた。
【表４】
2018039834.tif 000007
*Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的アッセイを使用して測定された。
【表５】
2018039834.tif 000008
*Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的アッセイを使用して測定された。
【表６】
2018039834.tif 000009
*Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｂａｓ（商標）アッセイを使用して測定された。
【０１５１】
これらの患者からのＲＥＰ２０５５治療の除去は、血清ＨＢＶタンパク質を取り除いた７名中５名の患者において最終的なウイルス血症の長期のリバウンドをもたらした（血液中のＨＢｓＡｇの再出現、血液中の抗ＨＢｓＡｇ抗体の減少又は消滅、及びＨＢＶ  ＤＮＡの治療前レベルまでの上昇）。よって、ＮＡＰ、又は血液からのＨＢｓＡｇ（及び他のＨＢＶ抗原）の除去をもたらす任意の他の薬剤による治療は、任意の付随する免疫療法の不在下で治療が中断された場合に同様のウイルス活性のリバウンドを経験すると予想される。
【０１５２】
実施例ＩＩＩ
ヒト患者における慢性Ｂ型肝炎の治療におけるＮＡＰキレート複合体及び２つの異なる免疫療法による併用療法
ＲＥＰ２１３９−Ｃａは、存在するオリゴヌクレオチド１００ｍｇ毎にＣａＣｌ2  ３０ｍｇの比率を使用して通常の生理食塩水中で調製されたＮＡＰ  ＲＥＰ２１３９（配列番号１０）のカルシウムキレート複合体である。カルシウムキレート複合体としてのＲＥＰ２１３９の調製は、ＯＮ投与の忍容性を改善するために使用され（国際公開第２０１２／０２１９８５号及び米国出願公開第２０１２／００４６３４８号を参照されたい）、その特異的な抗ウイルス活性を干渉しない。ＲＥＰ２１３９−Ｃａ（典型的には、１週間当たり５００ｍｇの用量で投与される）は、ＲＥＰ２０５５と同じ作用メカニズム（表３、４及び６に対してそれぞれ表７、８及び９を参照されたい）を介して同じ様式でＨＢＶ感染患者において血液からＨＢｓＡｇ（後にＨＢｅＡｇ）及びＨＢＶビリオン（ＨＢＶ  ＤＮＡ）を取り除き、従って、２’リボースの修飾及び修飾塩基（例えば、ＲＥＰ２１３９）の両方を含有するＮＡＰは、血液中のＨＢｓＡｇを減少するように作用でき、しかも、キレート複合体として調製されたＯＮ（例えば、ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）は血液からＨＢｓＡｇを減少又は取り除くために使用され得ることも証明する。
【表７】
2018039834.tif 000010
*Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的ＨＢｓＡｇアッセイを使用して測定された。
【表８】
2018039834.tif 000011
*＜１＝検出せず、≧１＝非常に感染性の高い状態
【表９】
2018039834.tif 000012
*Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｂａｓ（商標）アッセイを使用して測定された。
**定量上限
【０１５３】
実施例ＩＩに記載されるように、ＮＡＰ療法（又はＨＢｓＡｇを取り除き得る任意の治療法）の制限は、患者の現在の抗ＨＢｓ産生レベルがＮＡＰ療法の間ウイルスを取り除くために「解放される」一方、ほとんどの患者においてこの抗体産生レベル（及びＨＢｓＡｇによって引き起こされる免疫阻害の除去）はＮＡＰ治療が停止された後のＨＢＶ感染の完全な制御を提供するのに十分でないことである。単剤療法として使用した場合に、血液からのＲＥＰ２１３９−Ｃａ媒介ＨＢｓＡｇクリアランスは、ＲＥＰ２０５５と同じ一般的な血液中の抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルを達成し（表５及び１０［単剤療法の終了］を参照されたい）、それ自身、ＮＡＰ  ＲＥＰ２０５５の場合と同様に、治療を中止した場合に同じく乏しい免疫制御の保持をもたらすと明確に予想されるであろう（上記実施例ＩＩを参照されたい）。単剤療法で使用されるＮＡＰの結果は、これらのＨＢＶタンパク質の不在下であってもＨＢＶ感染に対する完全な優れた免疫応答を生み出す免疫系の能力において、何が根本的な（以前に認識されていない）欠陥である可能性があるのかを特定し、この欠陥は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇに対する慢性的な暴露によってもたらされ、これらの抗原が血液から取り除かれた後でさえもＨＢＶに感染した被験体において持続する永続的な免疫学的損傷を引き起こす可能性がある。
【０１５４】
ＮＡＰ治療（血液からＨＢｓＡｇを除去する）が免疫療法（免疫機能の賦活）と協同するかどうかを調査するため、ＲＥＰ２１３９−Ｃａ単剤療法を受けている間に血清ＨＢＶタンパク質を取り除いた又は減少した患者は、継続するＲＥＰ２１３９−Ｃａ投与に対する追加療法としてチモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ（商標）−１週間当たり１．６ｍｇを２回の皮下注射として投与）又はペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）−１週間当たり９０〜１８０μｇを１回の皮下注射として投与）のいずれかを受けた。ペグ化インターフェロンα−２ａは、Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．（スイス国バーゼル）により商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）のもと販売され、慢性ＨＢＶ感染の治療に承認されている。チモシンα１は、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国カリフォルニア州フォスターシティー）により商品名Ｚａｄａｘｉｎ（商標）のもと販売され、これも慢性ＨＢＶ感染の治療に承認されている。
【０１５５】
インターフェロン基づく単剤療法は、典型的には、４８週間の治療の後に非常にわずかな患者（１０％未満）において中程度の血液中の抗ＨＢｓＡｇ抗体レベル（５０ｍＩＵ／ｍｌ未満）をもたらすに過ぎず（Ｒｅｉｊｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４：４４９−４５４；Ｈａｒａｙｉａｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１０：３５０−３５２）、チモシンα１の抗ウイルス効果は同様に制限される（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．７７：１３６−１４１）。しかしながら、血液からのＨＢｓＡｇの除去が達成された後にチモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａのいずれかがＲＥＰ２１３９−Ｃａ治療に追加された場合、全ての患者において抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルの大きな増加が達成され、これは、ＮＡＰ媒介ＨＢｓＡｇクリアランス単独で観察されるか、又は免疫療法単独について報告される抗ＨＢｓＡｇレベルを大きく超えていた（表１０を参照されたい）。更に、抗ＨＢｓＡｇ抗体レベルの増加に対するこの明確な相乗効果は、（これらの免疫療法に対して通常処方される４８週間の治療計画と比較して）わずか１３週間のＲＥＰ２１３９−Ｃａと組合せた免疫療法により達成され、また、２名の患者においては、ＨＢＶ治療に対して通常処方されるＰｅｇａｓｙｓの用量（９０μｇ）の半分で生じた。更に、この相乗的反応は、９名中９名（１００％）の患者で起きた。血液からのＨＢＶタンパク質除去後の追加の免疫療法により観察された抗ＨＢｓＡｇ産生の強い再活性化は、ＨＢｓＡｇの不在下における相乗的に改善された免疫機能の唯一の直接的な測定である。これらの知見に基づいて、Ｔ細胞媒介免疫及び先天的免疫等の他の領域の免疫賦活における相乗的に改善された成績を予測し、また、これはＨＢＶ感染に対して完全な免疫制御を達成するのに必要である可能性がある。
【表１０】
2018039834.tif 000013
*Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量的抗ＨＢｓＡｇ  ＥＬＩＳＡを使用して測定された。
**ＲＥＰ２１３９−Ｃａ単剤療法でＨＢｓＡｇ減少が達成された後の１３週間の継続的な免疫療法（追加）
***これら２名の患者は１週間当たり９０μｇのＰｅｇａｓｙｓの投与を受けた。
【０１５６】
表１０に示される結果は、血清ＨＢｓＡｇのクリアランスが、チモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａのいずれかの能力に対して、従来技術では予測されていなかった免疫機能を賦活する強い相乗効果を有することを証明する。全ての患者が、単剤療法で使用された場合に、血液中において更に低い抗ＨＢｓＡｇ抗体力価を達成し、またその場合にはごく一部の患者のみで達成するのに通常必要であろうよりも、より一層短期の免疫療法の治療計画で非常に高い抗ＨＢｓＡｇ抗体力価（従って、おそらくはより効果的な全体的な免疫賦活）を達成した。表１０では、血清ＨＢｓＡｇを取り除いた全ての患者は、免疫療法に強く反応した。多くの症例で、わずか６〜１０週間の免疫療法後に抗ＨＢｓＡｇ産生の明らかな増加が検出された。宿主免疫の賦活に対するこれらの相乗効果は、９名中８名の患者におけるＨＢＶ感染の治療中止時の制御を導き、循環ＨＢｓＡｇの不在下で免疫療法が与えられる場合にＨＢＶ感染を伴うほとんどの患者において十分な免疫応答を再確立する相乗的な影響を明確に証明する。
【０１５７】
これらの結果は、血液からＨＢｓＡｇを減少又は取り除くことができる任意の薬学的に許容可能な薬剤は、免疫治療剤と組合せて投与される場合、慢性ＨＢＶを伴う患者において免疫機能の賦活（抗ＨＢｓＡｇ抗体の産生等であるがこれに限定されない）に対して有利で相乗的な効果を有することを証明する。実施例ＩＩＩは、血液からのＨＢｓＡｇの除去は、免疫療法の能力を相乗的に改善して強力な宿主由来の抗ウイルス免疫応答を引き出すことを明確に示し、免疫療法のみを受ける患者の血液中に持続的に循環するＨＢｓＡｇが免疫療法の活性に対して強い阻害効果を有し、治療中止時に持続する感染の免疫制御の達成において容認された免疫療法の成績不良の原因である可能性を強く示唆する。また、実施例ＩＩＩは、全ての患者において生じた免疫機能の回復に対する相乗効果を明確に示し、より一層迅速に、免疫療法単独で観察されるよりもより高レベルで血液中の抗ＨＢｓＡｇレベルを達成し、全ての症例で健康な感染していないＨＢｓＡｇをワクチン接種した個体で典型的に観察される抗ＨＢｓＡｇ抗体のレベルを超えていた。これらの効果は、単剤療法で使用される場合に最適以下となることが知られている低用量の免疫療法（Ｐｅｇａｓｙｓを９０μｇ／週）であっても達成され得る。ＨＢＶタンパク質の除去のみ、又は免疫療法のみでは、これらの強力な保護レベルの抗ＨＢｓＡｇ抗体はほとんど観察されることはない。
【０１５８】
本開示におけるＮＡＰによって達成される血清ＨＢｓＡｇの除去は、その作用メカニズムに関わらず、血液からＨＢｓＡｇ（又は他のＨＢＶ抗原）を除去又は取り除くように設計された任意の他の薬剤によって達成され得る最も良好な効果を例示する。そのため、ＮＡＰ及び免疫治療剤Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）及びＺａｄａｘｉｎ（商標）を使用して観察される血液からのＨＢｓＡｇ除去と免疫機能の賦活の間の相乗作用の観察は、免疫療法による同じ相乗効果が、薬剤の化学又は作用メカニズムに関わらず、血液からのＨＢｓＡｇの減少すること又は取り除くことが可能な任意の薬剤の使用により生じると今では確実に予想され得ることを当業者に対して明確に証明する。従って、本明細書の開示は、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）又はＰｅｇａｓｙｓ（商標）と併用されるＮＡＰによるＨＢＶ感染患者における免疫賦活に対する相乗効果は、血液からＨＢｓＡｇを減少又は取り除くことが可能な任意の薬剤又は方法と、免疫機能を賦活することが可能な任意の第２の薬剤の組合せによりＨＢＶ感染症において実現され得るという明確で新規な教示を提供する。ＲＥＰ２１３９−Ｃａ及びチモシンα１又はペグ化インターフェロンα−２ａによって証明された相乗効果もまた、第１の薬剤が血液からＨＢｓＡｇを除去又は取り除くことができ、且つ第２の薬剤が免疫機能を賦活することができる本開示に詳述される薬剤の他の組合せにより生じることが予想される。更に、２つ以上の異なる免疫治療剤と組合せた血液からＨＢｓＡｇを取り除くか又は減少する（ｒｅｄｕｃｅ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ）ことができる２つ又はそれ以上の異なる薬剤の組合せもまた、同様又はより優れた効果を有し得ると予測できる。
【０１５９】
血液からのＨＢｓＡｇの除去が単独で免疫療法に対して相乗的な影響の大半をもたらすようであるが、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇの更なるクリアランスもまた、それら本来の免疫阻害特性により相乗的な影響にわずかに寄与する可能性がある。よって、血液からのＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇの更なるクリアランス（これもまたＮＡＰによって達成される効果）は、最小の成績上の利点をもたらすかもしれないが、ＨＢｓＡｇクリアランスが存在しないとほとんど効果がないか全く効果がないであろう。
【０１６０】
また、従来の免疫療法の効果に対して血液からのＨＢｓＡｇ除去又はクリアランスが有する著しい効果は、治療環境で投与された場合にＨＢＶ抗原に対するワクチンの効果を劇的に改善する可能性がある。本明細書の開示より、当業者であれば、循環ＨＢｓＡｇがＨＢＶに感染した被験体において完全に強化されたワクチン反応を阻害しており、更にそのワクチン反応はＨＢｓＡｇが存在しないか又はレベルが低減されて投与された場合に大いに改善され得ることを合理的に推測するであろう。
【０１６１】
実施例ＩＶ
ヒト患者における慢性Ｂ型肝炎を伴う患者における治療開始時のＲＥＰ２１３９−Ｃａ／Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）併用療法
ＨＢＶに感染した患者の新たなコホートにおいて、実施例ＩＩＩで観察された相乗効果がその治療計画においてより早期に達成され得るかを確認するため、治療開始時にＲＥＰ２１３９−Ｃａ（１週間に１回５００ｍｇ）及びＰｅｇａｓｙｓ（商標）（１週間当たり１８０μｇ）の両方を開始した。これら３名の患者において、血清ＨＢｓＡｇの急速で劇的な減少、及び遊離抗ＨＢｓＡｇ抗体力価の急速な発達が観察された（表１１を参照されたい）。
【表１１】
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*Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）プラットフォームを使用して測定された。
【０１６２】
実施例ＩＶの結果は、ＮＡＰ及びＰｅｇａｓｙｓ（商標）の両方が治療開始時に開始された場合に、血液からのＨＢｓＡｇの除去と免疫療法を同時に組合せることの相乗効果が治療中の非常に早期に生じ得ることを証明する。更に、これらの結果及び実施例ＩＩＩの結果は、血液からのＨＢｓＡｇの除去が達成された後に免疫療法が追加される場合、又は血液からのＨＢｓＡｇの除去の間（すなわち、治療の開始時）に免疫療法が追加される場合、免疫療法の効果の著しい改善が生じ得ることを示す。
【０１６３】
実施例ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶはＨＢＶの単一感染患者において行われたが、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染におけるＨＤＶウイルス形成及び免疫抑制においてＨＢｓＡｇが果たす重要で確立された役割に照らせば、これらの実施例は、本発明の開示において詳述された概念がＨＢＶの単一感染及びＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の両方に適用可能なはずであるという明確な教示を提供する。
【０１６４】
上記記載は例示を意味するに過ぎず、当業者であれば添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から解離することなく記載される実施形態に対して変更を行うことができることを認識するであろう。更に、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲に包含される他の修飾も、本開示を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。
【図１】
2018039834.tif 000019
【配列表】
2018039834000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月7日(2017.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための組成物であって、第１の薬学的に許容可能な薬剤と、第２の薬学的に許容可能な薬剤とを含み、
前記第１の薬学的に許容可能な薬剤が、
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）をコードするＨＢＶゲノムのｍＲＮＡの分解を触媒するアンチセンス；
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）をコードするＨＢＶゲノムのｍＲＮＡの分解を触媒するｓｉＲＮＡ；又は
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）をコードするＨＢＶゲノムのｍＲＮＡの分解を触媒するｓｈＲＮＡ、
を含み、そして
前記第２の薬学的に許容可能な薬剤が、
チモシンα１；
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２又はλ３；及び
ＧＳ−９６２０；
からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記第１の薬学的に許容可能な薬剤が、アンチセンスキレート複合体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が、同じ医薬組成物内で製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が、別々の医薬組成物内で製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が、同時投与用に製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が、異なる経路で投与するために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が、口経摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
から選択される１つ又は複数の化合物を含む第３の薬学的に許容可能な薬剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
上記記載は例示を意味するに過ぎず、当業者であれば添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から解離することなく記載される実施形態に対して変更を行うことができることを認識するであろう。更に、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲に包含される他の修飾も、本開示を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤と、免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な薬剤と、のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２〕下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤：
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体；
下記のトリアゾロピリミジン誘導体：
【化１】
2018039834.tif 000020
【化２】
2018039834.tif 000021
下記から選択されるオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈを標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；
並びに
下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む免疫賦活オリゴヌクレオチド；
小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
任意の抗ウイルス又は免疫賦活性ホルモン
のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾を更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔４〕前記核酸ポリマーが２’の修飾を有する全てのリボースを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔５〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’Ｏメチルリボースの修飾を更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔６〕前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボースを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔７〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔８〕前記核酸ポリマーが５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔９〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾及び少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔１０〕前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボース及び５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、前記〔２〕に記載の使用。
〔１１〕下記オリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ
がオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化される、前記〔２〕に記載の使用。
〔１２〕前記小分子Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストがＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３である、前記〔２〕に記載の使用。
〔１３〕前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が同じ医薬組成物内で製剤化される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１４〕前記第１及び第２の薬剤が別々の医薬組成物内で製剤化される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１５〕前記第１及び第２の薬剤が同時投与用に製剤化される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１６〕前記第１及び第２の薬剤が異なる経路で投与するために製剤化される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１７〕前記第１及び第２の薬剤が、下記：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１８〕下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
から選択される１つ又は複数の化合物を含む第３の薬学的に許容可能な薬剤を使用することを更に含む、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔１９〕前記抗ウイルス又は免疫賦活ホルモンがＤＨＥＡ又はその代謝産物である、前記〔２〕に記載の使用。
〔２０〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２１〕配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２２〕配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２３〕配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２４〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染を治療する方法の使用であって、前記方法がかかる治療を必要とする患者に配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を投与することを含む、使用。
〔２５〕配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２６〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２７〕配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２８〕配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔２９〕配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３０〕配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３１〕配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３２〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３３〕配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３４〕配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３５〕配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３６〕配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３７〕配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３８〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔３９〕配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４０〕配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４１〕配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４２〕配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４３〕配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４４〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４５〕配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４６〕配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４７〕配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４８〕配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔４９〕配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療のための使用。
〔５０〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物は血液からＢ型肝炎表面抗原を除去する第１の薬学的に許容可能な薬剤、及び免疫機能を賦活する第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物。
〔５１〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤：
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体；
下記のトリアゾロピリミジン誘導体：
【化３】
2018039834.tif 000022
【化４】
2018039834.tif 000023
下記から選択されるオリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｈＲＮＡ；
Ｂ型肝炎表面抗原を標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈを標的とするシュピーゲルマー又はアプタマー；
並びに
下記からなる群から選択される１つ又は複数の分子を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤：
チモシンα１；
任意のα−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のβ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のγ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
任意のλ−インターフェロン又はそのペグ化誘導体；
インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はα−Ｎ３；
インターフェロンβ−１ａ又はβ−１ｂ；
インターフェロンγ−１ｂ；
インターフェロンλ１又はλ２又はλ３
ペグ化インターフェロンα−２ａ又はα−２ｂ又はλ１又はλ２；
任意の抗ウイルスサイトカイン又はそのペグ化誘導体；
胸腺プロテインＡ；
抗ウイルス活性又は免疫賦活活性を有することが示される任意のポリペプチド；
ＩＭＯ−２０５５又はＩＭＯ−２１２５を含む任意の免疫賦活オリゴヌクレオチド；    小分子Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；及び
任意の抗ウイルス又は免疫賦活ホルモン
を含む、組成物。
〔５２〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾を更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５３〕前記核酸ポリマーが２’の修飾を有する全てのリボースを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５４〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’Ｏメチルリボースの修飾を更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５５〕前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボースを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５６〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５７〕前記核酸ポリマーが５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５８〕前記核酸ポリマーが少なくとも１つの２’リボースの修飾及び少なくとも１つの５’メチルシトシンを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔５９〕前記核酸ポリマーが２’Ｏメチルの修飾を有する全てのリボース及び５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンを更に含む、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６０〕下記オリゴヌクレオチド：
配列番号２；
配列番号３；
配列番号１０；
配列番号１及び４〜９；
下記から選択される核酸ポリマー：
配列ＡＣの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；及び
配列ＧＴの繰返しを含む２０〜１２０ヌクレオチド長のホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
任意のＨＢＶ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ；及び
ヒトアポリポタンパク質Ｈ  ｍＲＮＡの任意の部分を標的とするｓｉＲＮＡ
がオリゴヌクレオチドキレート複合体として更に製剤化される、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６１〕前記小分子Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストがＧＳ−９６２０又はＡＮＡ−７７３である、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６２〕前記第１及び第２の薬学的に許容可能な薬剤が同じ医薬組成物内で製剤化される、態様に５１に記載の組成物。
〔６３〕前記第１及び第２の薬剤が別々の医薬組成物内で製剤化される、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６４〕前記第１及び第２の薬剤が同時投与用に製剤化される、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６５〕前記第１及び第２の薬剤が異なる経路で投与するために製剤化される、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６６〕前記第１及び第２の薬剤が、下記：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射及び静脈点滴の１つ又は複数を使用して投与するために製剤化される、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６７〕下記：
フマル酸テノホビルジソプロキシル；
エンテカビル；
テルブビジン；
アデホビルジピボキシル；及び
ラミブジン
から選択される１つ又は複数の化合物を含む第３の薬学的に許容可能な薬剤を使用することを更に含む、前記〔５０〕又は〔５１〕に記載の組成物。
〔６８〕前記抗ウイルス又は免疫賦活ホルモンがＤＨＥＡ又はその代謝産物である、前記〔５１〕に記載の組成物。
〔６９〕配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤のＢ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物。
〔７０〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７１〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７２〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７３〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤な薬剤を含む、組成物。
〔７４〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンα−２ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７５〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７６〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７７〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７８〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔７９〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１ａを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８０〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びチモシンα１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８１〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８２〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８３〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物が配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８４〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８５〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、前記組成物が配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８６〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びインターフェロンα−２ｂを含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８７〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８８〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔８９〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９０〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９１〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９２〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びペグ化インターフェロンλ１を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９３〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９４〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号２のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９５〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９６〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号３のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９７〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
〔９８〕Ｂ型肝炎感染又はＢ型肝炎／Ｄ型肝炎の同時感染の治療用組成物であって、配列番号１０のオリゴヌクレオチドキレート複合体を含む第１の薬学的に許容可能な薬剤、及びＧＳ−９６２０を含む第２の薬学的に許容可能な薬剤を含む、組成物。
【外国語明細書】
2018039834000001.pdf