(57)【要約】      （修正有）【課題】ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制する活性を有する特定化学構造の新規化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の提供。【解決手段】以下の式で代表される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩。2018016627.tif 000061［Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄ、Ｒ２及びＹは各々独立にＨ、アルキル、アリール等；Ｒ３はＣ１−４アルキル、シクロアルキル、フェニル等；ｎは０〜２の整数］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１ａまたは１ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2018016627.tif 000055
［化学式１ａ］
【化２】
2018016627.tif 000056
［化学式１ｂ］
［上記の化学式１で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に置換されることができ、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６） アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールで、Ｒ３は置換されなかったり、または選択的に置換されることができて、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは０ないし２の整数であって、
Ｙは水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここでアルキルは炭素数１ないし１０、望ましくは炭素数１ないし４であって、ここでアリールは置換されなかったり、選択的に置換されることができる。］
【請求項２】
上記の化合物は化学式２ａまたは２ｂの構造を有したり、これの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2018016627.tif 000057
［化学式２ａ］
【化４】
2018016627.tif 000058
［化学式２ｂ］
［上記の化学式２で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは化学式１で定義したとおりであり、
ｍは０ないし４の整数であって、
Ｒ６はフェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは置換されなかったり、または選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換されることができる。］
【請求項３】
上記の化合物はＲ１ａないしＲ１ｄの中でいずれかの一つ以上がハロゲンであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであって、ｍは１または２であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
上記の化合物は化学式３ａまたは３ｂの構造を有したり、これの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2018016627.tif 000059
［化学式３ａ］
【化６】
2018016627.tif 000060
［化学式３ｂ］
［上記の化学式３で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、およびｎは化学式１で 定義したとおりであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができる。
【請求項５】
上記の化合物はＲ１ａないしＲ１ｄの中でいずれの一つ以上がハロゲンであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであって、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＣ１−４アルキル、ハロゲン、またはＣ１−４シクロアルキルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
上記の化合物は、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−６−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１，１‘−（８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３（４Ｈ）−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）、
１，１‘−（８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３（４Ｈ）−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ，
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−１−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｍｅｒｃａｐｔｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（（４−ｂｅｎｚｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、
２−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、
（Ｚ）−３−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｃｈｌｏｒｏ−６−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎe、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（（５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
ｍｅｔｈｙｌ５−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、
２−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ、
ｍｅｔｈｙｌ４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ、
２−（（（６−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（（（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
Ｎ−（４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（６−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（４−ｍｅｔｈｙｌ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
または、これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか一項の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成の抑制活性を有する一群の新しい化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｍｙｃ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎをコーディングするｃ−ｍｙｃは細胞の変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、成長、分化、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、細胞周期進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）などを調節するがん原遺伝子である。このようなＭｙｃファミリータンパク質はＭａｘタンパク質のｂａｓｉｃ／ｈｅｌｉｘ−ｌｏｏｐ−ｈｅｌｉｘ／ｌｅｕｃｉｎｅ  ｚｉｐｐｅｒ（ｂＨＬＨＺｉｐ）ドメインとヘテロダイマーを形成して、Ｍｙｃ−Ｍａｘヘテロダイマーは特定ＤＮＡ配列（ＣＡＣＧＴＧ）（Ｅ−ｂｏｘ  ｍｏｔｉｆ）と結合することになる。Ｍａｘタンパク質とのヘテロダイマーの形成およびＤＮＡの結合はｃ−Ｍｙｃによる標的遺伝子の転写（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ）活性化のために必要なステップであり、細胞の増殖、悪性転換（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、アポトーシスなどの促進のために非常に重要である（国際特許公報ＷＯ２０１５／０８９１８０参考）。
【０００３】
このようなｃ−ｍｙｃの以上発現は肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、膀胱癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、肺癌、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）などを含むさまざまながんに関連されていると報告されていて（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３  Ｎｏｖ  １０−１６；３０６（５９３９）：  １９４−１９６；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８５  Ａｐｒ；４５（４）：１８２３−１８２７；およびＭｏｌ．ＢｉｏＳｙｓｔ.、２０１０、６、１５０３−１５０９参考）、様々なヒトがん(ｃａｎｃｅｒ)においてｃ−ｍｙｃの発現が高かまり、または脱制御（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）されており、これの発現が腫瘍（ｔｕｍｏｒ）と関連されていると報告された（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８（１９）、３００４−１６）。したがって、ｃ−ｍｙｃの発現を調節して抗がん剤または抗−腫瘍剤を開発しようとする多くの努力があった。
【０００４】
しかし、関連医薬品の開発において、ｃ−Ｍｙｃの機能を直接に阻害する物質の開発が技術的に容易ではないため、ｃ−Ｍｙｃの機能を間接的に制御しようとする試みがほとんどであった。しかし、このような間接的ｃ−Ｍｙｃ阻害剤は予期せぬ、いくつかの副作用を誘発することができる。特に、ｃ−Ｍｙｃは体内で細胞の活性を調節する重要な役割をするため、選択性が高くない場合、深刻な副作用をもたらすことができる。実際に多くの物質が毒性の問題のため、その開発が中止された。例えば、最近ＪＱ１という物質がｃ−Ｍｙｃの発現を間接的に調節して血液がん（ｍｙｅｌｏｍａ）の治療に有用であるという発表があったが（Ｃｅｌｌ、２００１１、１４６（６）：９０４−９１７およびＢｌｏｏｄ．２０１２、１２０（１４）：２８４３−２８５２参考）。このようなＪＱ１は深刻な副作用によりその開発が中止されたと知られた。
【０００５】
具体的に、ＭｙｃとＭａｘが結合する部分は、一般的に、タンパク質の構造でよく発現されるＬｅｕ−ＺＩＰ部分であり、この部分に結合するタンパク質はＭｙｃ／Ｍａｘの二量体の形成を抑制するが、相対的に選択性が低くなる。つまり、候補物質の探索過程でＭｙｃ／Ｍａｘ固有の構造を有する部分を選別して選択性を確認しないと副作用が問題になる可能性が高い。実例として、いくつかのｃ−Ｍｙｃ阻害剤は類似な構造を有するｃ−Ｊｕｎ／Ｆｏｓ転写因子の活性度を阻害する低い選択性を見せた。したがって、Ｍｙｃ／Ｍａｘに対してのみに選択的に作用することができる阻害剤の開発が重要であり、したがって、二量体形成の抑制をターゲットにするよりはｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ二量体のＤＮＡ複合体の形成の抑制をターゲットにすることが、さらに高い選択性を与えることができる。
【０００６】
したがって、可能なｃ−Ｍｙｃの作用を直接に抑制することができる阻害剤の開発が求められており、具体的にｃ−Ｍｙｃ阻害活性の選択性が高く、副作用が発生する可能性が低い阻害剤の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許公報ＷＯ２０１４／０７１２４７
【特許文献２】国際特許公報ＷＯ２０１５／０８９１８０
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｔｅｖｅｎ  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｙｃ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８４９（２０１５）５２５−５４３．
【非特許文献２】Ｂｉｎｇ−Ｊｉａ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃ−Ｍｙｃ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ２０１４；１０（１０）：１０８４−１０９６．
【非特許文献３】Ｋｙｕｎｇ−Ｃｈａｅ  Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｖｉａ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，  Ｍｏｌ．  ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０，  ６，  １５０３−１５０９．
【非特許文献４】Ｈｏ  Ｋｙｕｎｇ  Ｓｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｙｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＫＳＩ−３７１６ ｉｎ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ，  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２：３２６−３３７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明が解決しようとする課題はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）形成の抑制活性を有する新しい化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の解決しようとする課題を達成するために、一つの様態で、本発明は下記の化学式１ａまたは１ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2018016627.tif 000002
［化学式１ａ］
【化２】
2018016627.tif 000003
［化学式１ｂ］
【００１１】
上記の化学式１で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に一つ以上の水素が置換されることができ、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６）アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールで、Ｒ３は置換されなかったり、または選択的に置換されることができて、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは０ないし２の整数であって、
Ｙは水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここでアルキルは炭素数１ないし１０、望ましくは炭素数１ないし４であって、ここでアリールは置換されなかったり、選択的に一つ以上の水素が置換されることができる。
【００１２】
一様態で、本発明は下記の化学式２ａまたは２ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化３】
2018016627.tif 000004
［化学式２ａ］
【化４】
2018016627.tif 000005
［化学式２ｂ］
【００１３】
上記の化学式２で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは化学式１で定義したものと同じであり、
ｍは０ないし４の整数であって、
Ｒ６はフェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは置換されていないか、または選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換されることができる。
【００１４】
一様態で、本発明は下記の化学式３ａまたは３ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化５】
2018016627.tif 000006
［化学式３ａ］
【化６】
2018016627.tif 000007
［化学式３ｂ］
【００１５】
上記の化学式３で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、ｎは化学式１で定義したものと同じであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができる。
【００１６】
他の様態で、本発明は化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む（薬学）組成物を提供する。
【００１７】
様々な様態で、上記の（薬学）組成物は一つ以上の追加的な薬学的活性成分（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）をさらに含むことができる。
【００１８】
本発明による新規化合物らである化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制するのにおいて有用であり、したがって結果的にがんの治療または予防に有用に用いることができる。ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して改善することができるがんは、例えば、肺癌（小細胞肺癌、および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、 子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、 膵臓癌、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌などを含む、がん（ｃａｎｃｅｒ）、腫瘍形成症（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）または腫瘍（ｔｕｍｏｒ）である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して、様々な薬理活性を表すことができる新規化合物を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は安全性が優れて、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制の側面での選択性が高いので優れた様々な効果が表れることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明による新規の化合物およびこのような化合物を含む（薬学）組成物に対しては次の詳細な説明にさらに十分に記載されている。
【００２１】
下記の説明は、単に例示的なものに過ぎず、本発明、出願、または用途を限定しようとするものではない。
【００２２】
本明細書で用いられた下記の用語は次のように定義される。
【００２３】
本明細書で用語は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」、「基（ｇｒｏｕｐ）」、「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」、および「断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」はお互いに変えて用いることができる。
【００２４】
本明細書で用いたように、用語「患者」は動物（例えば、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、ネコ、犬、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット）であり、望ましくは非−霊長類および霊長類のような哺乳類（例えば、サルおよびヒト）であって、最も望ましくはヒトである。
【００２５】
本明細書で用いられた用語「アルキル」は（炭素数が特に限定されない場合）炭素数１ないし１０を有する飽和された直鎖状または分岐状の非−環（cyclic）炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数が１ないし４である直鎖状または分岐状のアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは −メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルと−ｎ−デシルを含み、一方、飽和分岐状のアルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、および３，３−ジエチルヘキシルを含む。
【００２６】
本明細書で「Ｃ１−６」のように記載される場合、これは炭素数が１ないし６個であることを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは炭素数が１ないし６であるアルキルを意味する。
【００２７】
本明細書で用いられた用語「アルケニル」は２ないし１０個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素の二重結合を含む飽和された直鎖状または分岐状の非環炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分岐状（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、 −３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル（ｎｏｎｅｎｙｌ）、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−３−デセニルを含んでいる。これらのアルケニルグループは選択的に置換されることができる。 「環アルキルデン」（ｃｙｃｌｉｃ  ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）は３ないし８個の炭素原子を有する環であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その環は、１ないし３個のヘテロ原子を有することができる。
【００２８】
本明細書で用いられた用語「アルキニル」は２ないし１０個の炭素原子を有していて、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐の非環炭化水素を意味する。代表的な直鎖状または分岐状（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル-1-ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−５−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−６−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−７−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−８−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−９−デセニルを含んでいる。これらのアルキニルグループは選択的に置換されることができる。
【００２９】
本明細書で用いられた用語「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、クロリン、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられた用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」はそれぞれ一つ以上の水素原子がハロゲン原子に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルグループを意味する。例えば、ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＣ１３、−ＣＨＣ１２、−ＣＨ２ＣＩ、−ＣＩ３、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＢｒ３、−ＣＨ２−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＣ１３、−ＣＨ２−ＣＨＣ１２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＩ、−ＣＨ２−ＣＩ３、−ＣＨ２−ＣＨＩ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ、およびこれと類似するものを含む。ここでアルキルおよびハロゲンは上で定義されたものと同じである。
【００３１】
本明細書で用いられた用語「アルカノイル」または「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３、  およびこれと類似するものを含む−Ｃ（Ｏ）アルキルグループを意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００３２】
本明細書で用いられた用語「アルカノイルオキシ」または「アシルオキシ（Ａｃｙｌｏｘｙ）」は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３、およびこれと類似するものを含む−ＯＣ（Ｏ）アルキルグループを意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
本明細書で用いられた用語「アルコキシ」は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、およびこれと類似するものを含む−Ｏ−（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００３３】
本明細書で用いられた用語「低級アルコキシ」は、−Ｏ−（低級アルキル）を意味して、ここで低級アルキルは上で定義されたものと同じである。
本明細書で用いられた用語「アリール」は５ないし１０の環原子を含有する炭素環芳香族グループを意味する。代表的な例は、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではない。炭素環芳香族グループは選択的に置換されることができる。
【００３４】
用語「アリールオキシ」はＲＯ−であり、Ｒは上記に定義されたアリールである。「アリールチオ」はＲＳ−であり、Ｒは上記に定義されたアリールである。
【００３５】
本明細書で用いられた用語「シクロアルキル」は炭素および水素原子を有して、炭素−炭素多重結合を有していない単環または多環の飽和環（ｒｉｎｇ）を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられた用語「モノ−アルキルアミノ」は、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、およびこれと類似するものを含む、−ＮＨ（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００３７】
本明細書で用いられた用語「ジ−アルキルアミノ」は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびこれと類似するものを含む−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味して、ここでそれぞれのアルキルはお互いに独立的に上で定義されたアルキルである。
【００３８】
本明細書で用いられた用語「アルキルアミノ」は上で定義されたモノアルキルアミノおよびジ−アルキルアミノを含む概念である。
【００３９】
本明細書で用いられた用語「カルボキシル」および「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味する。
【００４０】
本明細書で用いられた用語「アミノアルキル」は、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）５−ＮＨ２  およびこれと類似するものを含む−（アルキル）− ＮＨ２を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００４１】
本明細書で用いられた用語「モノ−アルキルアミノアルキル」は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ３、およびこれと類似なものを含む、−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）を意味して、ここでそれぞれのアルキルはお互いに独立的に上で定義されたアルキルである。
【００４２】
本明細書で用いられた「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有していて、単環または二環システムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む５ないし１０のメンバーの芳香族ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）リングである。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾール、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。
【００４３】
本明細書で用いられた「ヘテロサイクル（ヘテロ環）」は窒素、酸素、および硫黄から独立的に選ばれる１ないし４のヘテロ原子を含有する飽和されたり、飽和されていない５−ないし７−メンバーの単環、または７−ないし１０−メンバーの二環、ヘテロ環（リング）を意味して、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）されることができて、上記のヘテロ環の一部がベンゼン環に融合した二環を含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子によって付着することができる。ヘテロ環は、上記で定義されたヘテロアリールを含む。代表的なヘテロ環は、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルを含む 。
【００４４】
「フェニルに融合されたヘテロ環」はフェニル環の二つの隣接する炭素原子に付着されたヘテロ環を意味して、ここでヘテロ環は上で定義されたものと同じである。
【００４５】
本明細書で用いられた用語「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ２０Ｈ、−（ＣＨ２）４ＣＨ２０Ｈ、−（ＣＨ２）５ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、およびこれと類似するものを含む、一つ以上の水素原子がヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、ここでアルキルは上記で定義されたものと同じである。
【００４６】
本明細書で用いられた用語「スルホニル」は、−Ｓ０３Ｈを意味する。
【００４７】
本明細書で用いられた用語「スルホニルアルキル」は、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−Ｓ０２−（ＣＨ２）５ＣＨ３を含む-Ｓ０２−（アルキル）を意味し、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００４８】
本明細書で用いられた用語「スルフィニルアルキル（ｓｕｌｆｉｎｙｌａｌｋｙｌ）」は、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、およびこれは類似するものを含む、−ＳＯ−（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００４９】
「チオアルキル」は、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｓ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、およびこれと類似するものを含み、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
【００５０】
本明細書で用いられた用語「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は置換される部分（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキル）の水素原子が置換基で置換されることを意味する。一実施例では、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、２つの置換基以上、置換されない。他の実施例で、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、１つの置換基以上、置換されない。 ケトン置換基の場合、二つの水素原子は、二重結合によって炭素に付着される酸素に置換される。置換体と関連して、別の記載がない限り、本発明の置換体には、ハロゲン、ヒドロキシル、（低級）アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ環、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＰＯ３Ｒａ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ  （Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ（ＮＲａ）Ｒｂ（例えば、ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）、−Ｓ（ＮＲａ）Ｒｂ（例えば、ｓｕｌｆｉｌｉｍｉｎｅ）および−ＳＲａを用いることができ、ここでＲａとＲｂは同じか異なり、お互いに独立してハイドロゲン、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロ環であり、または付着された窒素原子のようにＲａとＲｂはヘテロ環の形になることができる。ここでＲａとＲｂは結合された原子によって複数個であることができる。
本明細書で言う「キノリン基本構造」は下記の構造を言う。
【化７】
2018016627.tif 000008
【００５１】
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」はここで言及した化合物らで発現される特定の置換体に依存する比較的に非毒性の酸および塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物は相対的に酸性機能性を含む際に、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の求める塩基、純粋なまたは適切な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、類似の塩を含んでいる。本発明の化合物は、比較的に塩基性の機能を含む際に、酸付加塩は、十分な量の望む酸、純粋なまたは適切な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒として、そのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸 、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、安息香性、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタリック酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ｐ−トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、およびその類似体を含む比較的に非毒性の有機酸から由来する塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）及びその類似体を含む。また、アルギニン（ａｒｇｉｎａｔｅ）とその類似体のようなアミノ酸の塩、および グルクロン（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン （ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸とその類似体のような有機酸の類似体を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ等（１９７７ ）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９）。本発明の一部の特定の化合物は化合物を塩基性または酸付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）塩に転換するようにする塩基性および酸性の機能性をすべて有する。塩の他の例は本発明が属する分野で公知された文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｌ８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ  ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９５）に掲示されている。
【００５２】
本明細書で用いられた「有効量」は、原発、局所性または転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）の癌細胞または癌の組織を破壊、変形、統制または除去したり；癌の拡張を遅らせたり、または最小限に抑えるか；または癌、新生物の疾患、または腫瘍の治療または管理での治療上のメリットを提供するのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、癌または新生物の細胞の死滅を引き起こすのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のどちらの側でもｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制または減らすのに十分な量をいう。
【００５３】
本明細書で用いられた「ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成の抑制」は本発明の化合物と接触していない細胞と比較して本発明の化合物と接触された細胞でｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の量が減少することを意味するか、またはｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのヘテロダイマーがＤＮＡと結合する程度の抑制または遅延を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられた「予防的な有効量」はがんの再発または拡張またはがんにかかりやすいか、以前に発がん物質に露出されたものを含むが、これに限定されるものでない患者でがんの発病を抑制するのに、十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられた用語「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）」は陽性であるか癌性であるかを知らない細胞または組織（例えば、腫物）の非正常的な成長を意味する。
【００５６】
本明細書で用いられた「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は患者に再発の防止、拡張または発病の予防を含む。
【００５７】
本明細書で用いられた「治療」は原発、局所性または転移性のがん組織の根絶、除去、変形、または統制を含めて；がんの拡張を最小化したり遅延させるものである。
【００５８】
本明細書で用いられた用語である「本発明の化合物」は化学式１（１ａおよび１ｂ）、化学式２（２ａおよび２ｂ）および化学式３（３ａおよび３ｂ）のそれぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート(ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ)、水和物、溶媒和物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」は、これの薬学的に許容可能な塩が記載されていない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例で本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在することができる。すなわち、本発明に係る化学式１、２または３の化合物またはその塩が互変理性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）および配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ））の場合、それらの分離された異性体および混合物それぞれも、また本発明の化合物の範囲に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）を有している場合に、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、また、本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、下記の図式に示すように、本発明の化合物がスルホキシド（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＳＯＲ）の構造を有する場合、これらｃｈｉｒａｌｉｔｙを有することができる。本発明の化合物には、これらの異性体のＲおよびＳ  ｆｏｒｍが含まれており、ＲおよびＳ  ｆｏｒｍの混合物も、また、本発明の化合物の範囲に含まれる。
【化８】
2018016627.tif 000009
［図式１］
【００５９】
また、上記の図式１に示すように、本発明の化合物はＫｅｔｏ  ｆｏｒｍまたはＥｎｏｌ  ｆｏｒｍの中のいずれかの一つの形態で存在することができ、これらの形態はすべて、本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は本発明の化合物の固定結晶形態またはそれの複合体を意味する。同じ化合物の他の結晶多形は他の物理的、化学的、そして／またはスペクトル的な特性を示す。物理的な特性の側面の違いとしては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与える可能性がある）を含むが、これに限定されない。安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、またの他の多形で構成されているよりも一つの多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）、または機械的な特徴（例えば、動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的に、より安定された多形に変換）、またはその両方（一つの多型の錠剤は、高湿度でより分解に敏感）を引き起こす。結晶多形の他の物理的な性質は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、ある結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、それの形態や粒子の大きさの分布に起因して、溶媒化合物を形成する可能性が多いことができるか、濾過または洗浄がより困難になることができる。
【００６１】
本明細書で用いられた用語「溶媒化合物」は非共有分子の間の力によって結合された化学量論的またはまたは非−化学量論的な量の溶媒を含む、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。望ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であって、ヒトに極少量投与することができる。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有分子の間の力によって結合された化学量論的または非−化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「クラスレート（clathrate）」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておくスペース（例えば、チャネル（ｃｈａｎｎｅｌ））を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはそれの塩を意味する。
【００６４】
もし、どんな化合物（プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ））が体内で分離され、本発明の化合物またはその塩を生成するようになれば、そのような化合物も、また、本発明の範囲に含まれる。本明細書で用いられて、別の方法で指摘されていなければ、用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、活性化合物、特に本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化されて、生物学条件（生体外または生体内）の下で、異なる反応をすることができる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解できる（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミド、 生加水分解できるエステル、生加水分解できるカルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅｓ）、生加水分解できる炭酸塩、生加水分解できるウレイド（ｕｒｅｉｄｅｓ）、そして生加水分解できるリン酸塩の類似体のような生加水分解することができる部分を含む、 生加水分解されて、本発明の化合物を生成する化合物を含むが、これら具体的な態様に限定されるものではない。望ましくは、カルボン酸の官能基を有している化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは分子に存在するカルボン酸の一部分をエステル化することにより、通常的に形成される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．  （Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．  Ａｂｒａｈａｍｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ）及びＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｆｈ）に記載されたもののように、よく知られている方法を用いて容易に製造することができる。
【００６５】
本明細書で用いられた用語「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は分離される際に、分離体は９０％以上純粋なものを意味して、一実施例では９５％以上純粋であり、他の実施例では９９％以上純粋であって、またの他の実施例では９９．９％以上純粋なものを意味する。
【００６６】
用語「ヒドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）」は単一の−Ｈ原子（Ｈ）を意味して、記号「Ｈ」または用語「水素」とお互いに変えて用いることができる。
【００６７】
もし置換基が「任意に置換された」と説明されると、上記の置換基は、（１）置換されてなかったり、（２）または定義された置換基の中、一つ以上に置換することができる。もし、置換可能な位置が置換されない場合、デフォルト（ｄｅｆａｕｌｔ）の置換基は、ヒドリドラジカルである。
【００６８】
本明細書で用いられた、単数「一つの（ａ）」および「一つの（ａｎ）」は、文脈で明らかに異なって指示しない限り、複数形の形態を含むことができる。
【００６９】
用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的な製剤として用いるのに適したものを意味し、一般的に、これらの使用のために安全であるとみなされており、これらの使用のために国の管理機関によって公式的に承認されたり、韓国薬局方または米国薬局方のリストにあることを意味する。
【００７０】
（本発明の化合物）
本発明は下記の化学式１（１ａまたは１ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化９】
2018016627.tif 000010
［化学式１ａ］
【化１０】
2018016627.tif 000011
［化学式１ｂ］
【００７１】
上記の化学式１で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に置換されることができ、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ２−６） アルケニルアミド（Ｃ１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリールで、Ｒ３は置換されなかったり、または選択的に置換されることができて、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
ｎは０ないし２の整数であって、
Ｙは水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここでアルキルは炭素数１ないし１０、望ましくは炭素数１ないし４であって、ここでアリールは置換されなかったり、選択的に置換されることができる。
【００７２】
また、他の様態で、本発明は化学式２（２ａまたは２ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１１】
2018016627.tif 000012
［化学式２ａ］
【化１２】
2018016627.tif 000013
［化学式２ｂ］
【００７３】
上記の化学式２で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、ｎおよびＹは化学式１で定義したとおりであり、
ｍは０ないし４の整数であって、
Ｒ６はフェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは置換されなかったり、または選択的に一つ以上の水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換されることができる。
【００７４】
またの他の様態で、本発明は化学式３（３ａまたは３ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１３】
2018016627.tif 000014
［化学式３ａ］
【化１４】
2018016627.tif 000015
［化学式３ｂ］
【００７５】
上記の化学式３で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄ、Ｒ３、およびｎは化学式１で 定義したとおりであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができる。
【００７６】
本発明者は上で言及した目的を達成するために、特にｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制の活性が高く、またこれらに対する選択制も高いので、結果的にがん細胞の抑制効果が良くて、がんの抑制効果以外の他の副作用が減少する新規な化合物らを確保するために様々な化合物らを合成した後、様々な評価実験を行い、最終的に本発明の新規化合物らが上で言及した複数の目的に適していることを確認して本発明を完成した。
【００７７】
一例で、キノリン基本構造の２番位置に−Ｓ−で繋がる置換基を有する化合物が−ＮＨ−で繋がる置換基を有する化合物よりも安全性が優れている。具体的には、−ＮＨ−で繋がる置換基を有する化合物の場合、活性は、ある程度優れているが、毒性（ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）が非常に激しい。例えば、下記の化学式４の化合物ＫＳＩ−３７１６を用いたｍｏｕｓｅ  ｘｅｎｏｃｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌの実験で、実験群の全体が死亡（３０ｍｐｋ、腹腔投与（ＩＰ））したが、本発明の化合物（例えば、化合物 4）は、４０ｍｐｋで実施したＩＶおよびＩＰ単回毒性試験で死亡個体がなく、大きな体重変化もなかったし、飼料および飲水の摂取など一般症状の側面で別に異常症状が観察されなかった。
【化１５】
2018016627.tif 000016
［化学式４］
【００７８】
【表１】
2018016627.tif 000017
【００７９】
また、ｚｅｂｒａｆｉｓｈを用いたｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ実験でも−ＮＨ−で繋がった置換基を有する化合物（例えば、上記の化学式４のＫＳＩ−３７１６）は５μＭでｚｅｂｒａｆｉｓｈが全体（ｎ＝１０）死亡したが、本化合物は死亡個体がなく、心臓の拍動の変化もなかった。代表的な化合物の実験結果を下記の表２に示した。
【００８０】
【表２】
2018016627.tif 000018
【００８１】
またの他の例で、キノリン基本構造２番位置のＳに繋がったＲ２の場合、本発明の複数の目的上、フェニルの構造であることが望ましく、フェニル基はＳに直接繋がることより−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をリンカー（ｂｒｉｄｇｅ）で繋がることが活性の側面で望ましくて、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基をｂｒｉｄｇｅで繋がることがさらに望ましい。
【００８２】
一例として、Ｒ１ａないしＲ１ｄの場合、いずれかの一つ以上が置換基で置換される場合が活性の側面で望ましく、ハロゲンで置換される場合がさらに望ましくて、特にＲ１ａとＲ１ｄが同時にハロゲンで置換される場合、さらに良い活性をみせた。
【００８３】
Ｒ３の場合、Ｃ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルである場合、活性が優れて、特にメチルまたはハロメチルのような小さなグループであるとき、活性がより優れる。また、Ｒ３が−ＣＦ３である場合、代謝安定性が増加する。逆にＲ３がＯまたはＮのヘテロ原子である場合、本発明で目的とする活性が微弱である。
【００８４】
Ｙが水素である場合、本発明の複数の目的上、より望ましい。
【００８５】
Ｒ4（Ｒ4ａおよび／またはＲ4ｂ）は代謝安定性に重要な位置で低級アルキルまたはハロゲンであることが、本発明の複数の目的上、さらに好ましい。
【００８６】
非−限定的な、本発明による化合物の例としては、下記の表３の化合物およびこれの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００８７】
【表３】
2018016627.tif 000019
2018016627.tif 000020
2018016627.tif 000021
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【００８８】
また、他の様態で、本発明は本発明による化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、および薬学的に許容可能な担体を含む（薬学）組成物を提供する。
【００８９】
また、他の様態で、本発明は本発明による化学式１、２または３の化合物の治療的に有効な量またはこれの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および本発明の化合物ではない他の抗癌剤、細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管新生抑制剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、キナーゼ阻害剤（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、サイトカイン遮断剤（ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）および細胞接着分子（ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の抑制剤からなる群より選ばれる活性薬学成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の治療的に有効な量を含む（薬学）組成物を提供する。
【００９０】
本発明による新規化合物が抗癌剤として用いられる場合の投与量は、以下の通りである。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、これらの経路に適切な薬学組成物の形態、そして意図された治療のために効果的な投与量で投与することができる。効果的な投与量は、単一または分割投与で、一般的に、約０．００１ないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、望ましくは約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種、および治療される疾病または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に応じて、この範囲の下限未満の投与量のレベルが適切であることができる。他の場合には、まだ大きな投与量が有害な副作用なしに用いることができる。より大きな投与量は、一日の間に投与のために、いくつかの小さな投与量に分割することができる。適切な投与量を決定するための方法が、本発明が属する分野でよく知られており、例えば、文献Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００を用いることができる。
【００９１】
（（薬学）組成物の製造のための参考文献）
疾病または状態の適切な治療または予防のための薬学組成物の製造方法は、本発明が属する分野において通常の知識を有する者によく知られている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（７ｔｈ  ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９７８）などに記載されたとおり、薬学的に許容可能な担体、運搬体、添加物ら等を、本発明による化合物と適切に混合して、本発明の目的のための薬学組成物を製造することができる。
【実施例】
【００９２】
以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳細に説明することにする。しかし、本発明による実施例は様々な異なる形態で変形することができ、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものと解釈されてはいけない。本発明の実施例は本発明が属する分野で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供するものである。
【００９３】
（本発明の化合物の製造）
以下で用いられた試薬および溶媒らは Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，  ＵＳＡ）から購入することができる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
【００９４】
（化合物 ３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  （４ａ）、３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  （４ｂ）、３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （５ａ）、および３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （５ｂ）の製造）
【００９５】
【化１６】
2018016627.tif 000035
【００９６】
（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  ２の合成（Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ））
２−Ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ  １（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（ＣＨ２Ｃｌ２、２５０ｍＬ）に溶かした後、ここに炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの下で氷水を用いて、溶液を５℃に冷却した状態で、ｔｈｉｏｐｈｏｓｇｅｎｅ（５．５ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した後、フィルタリングして無機物を除去した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、生成された固体の核酸（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、５０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した後、フィルタリングし、結果物として黄色の固体である表題化合物を定量的に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４６，６．１８  Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：２４９．５２ｇ／ｍｏｌ
【００９７】
（ｅｔｈｙｌ（Ｚ）−２−（（（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ  ３ａの合成（Ｃ＝Ｃ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ））
ステップ１で合成されたｉｓｏｔｈｉｏｔｈｉａｎａｔｅ  ２（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、この溶液を室温でエチルオキソブタノエート（ｅｔｈｙｌ  ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かされている溶液にゆっくり加えた。この溶液を室温で１２時間攪拌した後、ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。その後、溶液を室温で一日攪拌した。反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、水と酢酸エチルを入れて求める化合物を有機層に抽出した。抽出された有機層の水をＭｇＳＯ４で除去し、減圧蒸留した後、カラムを用いて精製して、表題化合物３ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ），  ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：  ３９３．６９ｇ／ｍｏｌ
【００９８】
（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ―４（１Ｈ）−ｏｎｅ  ４ａの合成（Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ））
ステップ２で合成された化合物３ａをｏ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅに溶かした後、１８０℃で加熱して１２時間攪拌した。反応が完結された後、室温で冷やし、減圧蒸留した。生成された固体に核酸を加えた後、10分間攪拌した後、フィルタリングして、求める化合物４ａを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４９  Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：  ３４７．６２ｇ／ｍｏｌ
【００９９】
（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  ５ａの合成（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ））
ステップ３で得られたｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ４ａをＭＣＰＢＡ（１．５ｅｑ）を用いて無水ジクロロエタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｍＬ）下で酸化して表題化合物５ａを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：３６３．６２ｇ／ｍｏｌ
【０１００】
（ｅｔｈｙｌ  （Ｚ）−２−（（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）（（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ  ３ｂの合成）
３ａを合成するときと類似する方法でＭｅＩの代わりにｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅを用いて表題化合物３ｂを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．１９（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：４６９．７９ｇ／ｍｏｌ
【０１０１】
（３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｇｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  ４ｂの合成）
４ａを合成するときと類似する方法で表題化合物４ｂを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），  ７．４２−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｄａｔａ：４２３．７２ｇ／ｍｏｌ
【０１０２】
（３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  ５ｂの合成）
５ａを合成するときと類似する方法で表題化合物５ｂを合成した。
【０１０３】
上記の言及された方法を用いて、反応物および／または出発物質を適切に変更して本発明による下記の化合物を合成したし、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は下記の表４に総合して記載した。下記の表４でＭＷは平均分子量を意味し、ＭＳは実際に製造された化合物を解析して出た値である。
【０１０４】
【表４】
2018016627.tif 000036
2018016627.tif 000037
2018016627.tif 000038
2018016627.tif 000039
2018016627.tif 000040
2018016627.tif 000041
2018016627.tif 000042
2018016627.tif 000043
2018016627.tif 000044
2018016627.tif 000045
2018016627.tif 000046
2018016627.tif 000047
2018016627.tif 000048
【０１０５】
（本発明の化合物の評価）
（ｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合の阻害効果の評価）
１．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ
１）組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質の製造
まず、組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質は文献Ｋ．Ｃ．Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ，  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ  ｄｉｍｅｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ＨＬ−６０  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０（１），１２２−７またはＫｙｕｎｇ−Ｃｈａｅ  Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｖｉａ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，  Ｍｏｌ．  ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０，６，１５０３−１５０９に記載された方法のとおりで製造した。
【０１０６】
２）Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ（ＥＭＳＡ）
それぞれの候補化合物による組換えｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合阻害の活性はｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ（ＥＭＳＡ）により測定した。それぞれのサンプルでタンパク質−ＤＮＡ複合体の割合はバンドの強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を測定して評価された。Ｍｙｃ−Ｍａｘ結合部位（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）オリゴヌクレオチド（Ｅ−ｂｏｘ，５‘−ｂｉｏｔｉｎ−ＧＧＡＡＧＣＡＧＡＣＣＡＣＧＴＧＧＴＣＴＧＣＴＴＣＣ−３’−ｂｉｏｔｉｎ）をアニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）過程を通じてダイマー化（ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）した。タンパク質混合物を室温で５分間恒温処理（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した後に、それぞれの候補化合物を含むＤＭＳＯ溶液を添加した。５分間追加で恒温処理して、ビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）ＤＮＡを添加した。平衡状態（ａ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）を達成するために、最終混合物を室温で１０分間恒温処理（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。タンパク質−ＤＮＡ複合体は結合されていない遊離ＤＮＡから８％ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ｇｅｌおよび０１×ＴＢＥ緩衝液を用いた事前−電気泳動（ｐｒｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）で分離した。その後１２０Ｖで１時間１×ＴＢＥ緩衝液の下で電気泳動を行った。各バンドはＨＲＰ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎおよびＥＣＬ溶液を用いて可視化されて（ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ）、バンドの強度は、ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて測定された。
【０１０７】
２．Ｃｅｌｌ  ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ
市販の膀胱がんの細胞ライン（ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ）をｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ処理して培養した後、９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにシーディングした。２４時間恒温処理した後、各細胞は、最終濃度が０〜２μＭになるように候補化合物で処理された。処理された細胞は、さらに７２時間培養されて、細胞生存力（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をＡＴＰ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。
【０１０８】
本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓａｙおよびｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙの結果を通じて測定したＩＣ５０値を下記の表５にまとめて示した。
【０１０９】
【表５】
2018016627.tif 000049
2018016627.tif 000050
2018016627.tif 000051
2018016627.tif 000052
2018016627.tif 000053
【０１１０】
上記の表５の結果に示すように、本発明による化合物はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制に非常に効果的であって、特に膀胱がんの細胞ラインの抑制に非常に効果的であった。
【０１１１】
（本発明の化合物の選択性の評価）
上に言及された２  Ｃｅｌｌ  ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙで行われた方法と同様の方法で、本発明の化合物の癌細胞に対する選択性を評価した。比較例では、従来に知られている化合物である化学式４のＫＳＩ−３７１６化合物を用いた。測定の結果を表６に示した。
【０１１２】
【表６】
2018016627.tif 000054
【０１１３】
上記の表６に示すように、化合物ＫＳＩ−３７１６は陽性（ＲＴ４）および悪性（２５３ＪおよびＵＭ−ＵＣ−３）膀胱がんの細胞の両方で非選択的な細胞死滅を起こすが、本発明の化合物は、高い選択性で悪性腫瘍細胞のみを死滅させた。
【０１１４】
本明細書で言及されたすべての文献はその内容が本明細書で記載されたように本明細書に参考として含まれる。本発明またはこれの望ましい態様の要素を導入する際に、冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「上記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味するものと意図される。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることが意図され、羅列された要素以外の追加的な要素があることを意味する。たとえ本発明が特定の様態または態様について説明したが、これらの様態の詳細な事項を限定するものと解釈してはならない。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月19日(2017.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式３ａまたは３ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2018016627.tif 000062
2018016627.tif 000063
［上記の化学式１で、
Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ１ａないしＲ１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に置換されることができ、
上記の化合物はＲ１ａないしＲ１ｄの中でいずれの一つ以上がハロゲンであり、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはお互いに独立的に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル、ＳＦ５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができ、
ｎは０ないし２の整数である。］
【請求項２】
上記の化合物は、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−６−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１，１‘−（８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３（４Ｈ）−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）、
１，１‘−（８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−１，３（４Ｈ）−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ，
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−１−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−（ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｍｅｒｃａｐｔｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（（４−ｂｅｎｚｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、
２−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、
（Ｚ）−３−（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉｏ）ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｃｈｌｏｒｏ−６−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎe、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（３−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（（５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（４−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−５，８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ｂｅｎｚｏｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
ｍｅｔｈｙｌ５−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ、
２−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ、
ｍｅｔｈｙｌ４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−ｌ６−ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
５−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ、
２−（（（６−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−２−（（（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（（４−（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
Ｎ−（４−（（（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（６−（（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（（（４−ｍｅｔｈｙｌ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
２−（（（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｉｎｙｌ）−３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ、
または、これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１ないし２のいずれか一項の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。