(57)【要約】【課題】１つには、癌の治療に有用な抗癌療法を提供すること。【解決手段】本発明は、複数の抗癌薬、特に、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬とのＰＭ０１１８３の組み合わせ、ならびに癌の治療におけるこれらの組み合わせの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療上の有効量の、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択されるもう１つの抗癌薬を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される抗癌薬の、癌の治療における治療上の有効性を、増大させる方法であって、前記抗癌薬と併せて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、同じ医薬の一部を形成する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、同時または異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、プロテアソーム阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドＡから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、非古典的アルキル化剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記非古典的アルキル化剤が、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＫＵ−００６３７９４およびＷＹＥ−３５４から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１およびバルプロ酸から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗代謝剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗代謝剤が、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗癌性抗生物質である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗癌性抗生物質が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシンＡおよびミトラマイシンから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗腫瘍白金配位錯体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗腫瘍白金配位錯体が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチンおよびロバプラチンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、有糸分裂阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ナイトロジェンマスタードアルキル化剤が、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ニトロソウレアアルキル化剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ニトロソウレアアルキル化剤が、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、エストロゲンアンタゴニストである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記エストロゲンアンタゴニストが、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、アンドロゲンアンタゴニストである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アンドロゲンアンタゴニストが、ビカルタミド、フルタミド、ＭＤＶ３１００およびニルタミドから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、アプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
治療対象の前記癌が、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれか一項に規定される治療における使用のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
請求項１から３５のいずれか一項に規定される治療のための医薬の製造における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３８】
癌の治療における使用のためのキットであって、ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩の剤形、ならびに／または、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／もしくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択されるもう１つの抗癌薬の剤形、ならびに、請求項１から３５のいずれか一項に規定される組み合わせにおける両剤の使用のための説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、他の抗癌薬、特に、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的（nonclassical）アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬とのＰＭ０１１８３の組み合わせ、ならびに癌の治療におけるこれらの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌（Cancer）は、身体の一部における細胞が制御不能な状態で成長し始めた時に、発症する。多くの種類の癌が存在するが、これらは全て、異常な細胞の制御不能な成長から発生する。癌細胞は、近隣の組織に侵入することができ、血流およびリンパ系を通って、身体の他の部分へと拡散することができる。複数の主要な種類の癌が存在する。カルシノーマ（Carcinoma）は、上皮細胞から発生し、非制御的且つ進行的に異常成長する、悪性新生物である。上皮細胞は、臓器、血管の内壁、および他の小腔を含む、身体の内面および外面を覆う。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織における細胞から発生する癌である。白血病は、骨髄等の血液形成組織において発生し、多数の異常な血液細胞を産生させ、血流に入らせる、癌である。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞から発生する癌である。
【０００３】
加えて、癌は、侵入性を有し、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向を有する。癌は、周囲の組織中に直接拡散することができ、また、リンパ系および循環器系を通って、身体の他の部分へと拡散され得る。
【０００４】
外科処置、および限局性疾患に対する放射線、および化学療法を含む、多くの治療が、癌に対して利用可能である。しかしながら、多くの癌の種類に対して利用可能な治療の有効性は、限定的なものであり、臨床的利益を示す、新しく改善された形の治療が、必要とされている。これは、進行疾患および／または転移性疾患を示す患者に、ならびに耐性の獲得または付随する毒性による治療法の実施の制限のために無効または耐容不能となる、確立された治療法を用いて過去に治療された後に、進行性疾患を再発する患者に、特に当てはまる。
【０００５】
１９５０代以降、癌の化学療法的管理において、顕著な進歩が起こった。不運にも、全癌患者の５０％超が、初期治療に応答しないか、または治療に対する初期応答後に再発し、最終的には、進行性転移性疾患によって死亡する。したがって、新たな抗癌剤の設計および発見に向けて継続的に専念することが、決定的に重要である。
【０００６】
化学療法は、その古典的な形態において、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質の生合成を含む、包括的な細胞の代謝のプロセスを標的とすることによって、増殖中の癌細胞を迅速に殺すことに主に集中してきた。化学療法薬は、それらが、癌細胞内の特定の化学物質にどのように影響を及ぼすか、それらの薬剤が、どの細胞活動または細胞プロセスを妨害するか、および、それらの薬剤が、細胞周期のうち、どの特定の期に影響を及ぼすかに基づいて、複数の群に分類される。最も一般的に使用される種類の化学療法薬は、以下のものを含む：ＤＮＡアルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン）、抗代謝剤（５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、抗癌性抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド）、ならびにホルモン療法（例えば、タモキシフェン、フルタミド）。
【０００７】
理想的な抗腫瘍薬は、非癌細胞に対するその毒性と比較して広い指数（index）で癌細胞を選択的に殺すであろうし、また、この薬剤への長期間の曝露後でさえも、癌細胞に対するその有効性を保持するであろう。不運にも、これらの作用剤を用いる現在の化学療法の中には、理想的なプロファイルを有するものがない。ほとんどのものが、非常に狭い治療指数を有しており、加えて、致死濃度を僅かに下回る濃度の化学療法剤に曝露された癌細胞は、そのような作用剤に対する耐性、および非常に多くの場合、複数の他の抗腫瘍剤に対する交差耐性を発達させることがある。
【０００８】
トリプタミシジン（tryptamicidin）としても知られるＰＭ０１１８３は、癌の治療に関して現在臨床試験中の合成アルカロイドであり、以下の化学構造：
【０００９】
【化１】
2018100303.tif 000002
【００１０】
を有する。
【００１１】
ＰＭ０１１８３は、固形腫瘍細胞株および非固形腫瘍細胞株に対する非常に強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性、ならびにマウスに異種移植された複数のヒト腫瘍細胞株、例えば乳癌、腎臓癌および卵巣癌の細胞株における顕著なｉｎ  ｖｉｖｏの活性を示した。ＰＭ０１１８３は、癌細胞におけるＤＮＡ二本鎖の破断、Ｓ期停止およびアポトーシスを最終的に引き起こす、ＤＮＡの副溝におけるグアニンの共有結合的修飾を介して、その抗癌効果を発揮する。この化合物に関するさらなる情報は、特許文献１、非特許文献１および非特許文献２に見出すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０３／０１４２７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０１４１２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０４６０７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３５６１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／８７８９４号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】100th AACR Annual Meeting, April 18-22, 2009, Denver, CO, Abstract Nr. 2679 and Abstract Nr. 4525
【非特許文献２】Leal JFM et al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110
【非特許文献３】“Medicinal Chemistry and Drug Discovery” 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)
【非特許文献４】“Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)
【非特許文献５】Chou T.C. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 621-681
【非特許文献６】Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
癌は、動物およびヒトの主たる死因であるため、癌を患う患者に対して効果的且つ安全に施される治療法を得るために、いくつかの取り組みが行われてきており、現在も行われている。発明が解決しようとする課題は、癌の治療に有用な抗癌療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ＰＭ０１１８３が、他の抗癌剤、特に、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬の抗腫瘍活性を強化することを達成する。したがって、ＰＭ０１１８３および前記他の抗癌剤を、癌の治療のための組み合わせの治療法において、首尾よく使用することができる。
【００１６】
したがって、この発明は、医薬組成物、キット、これらの組み合わせの治療法を使用する癌の治療のための方法、ならびに、癌の治療におけるおよび組み合わせの治療法のための医薬の製造における両剤の使用を対象とする。
【００１７】
この発明の一態様によれば、我々は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩に基づく、および上で規定されるようなもう１つの抗癌薬を使用する、癌の治療のための、効果的な組み合わせの治療法を提供する。
【００１８】
もう１つの実施形態では、本発明は、治療上の有効量のもう１つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、癌の治療における使用のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００１９】
もう１つの実施形態では、本発明は、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および治療上の有効量のもう１つの抗癌薬を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、癌を治療する方法を包含する。
【００２０】
もう１つの態様では、本発明は、この他の抗癌薬と併せて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療における抗癌薬の治療上の有効性を、増大させるかまたは強化する方法を包含する。
【００２１】
もう１つの実施形態では、本発明は、もう１つの抗癌薬とともにＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を利用する組み合わせの治療法による癌の治療のための医薬の製造のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用を包含する。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、癌の治療のための組み合わせの治療法において使用される、ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩、および／またはもう１つの抗癌薬、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を包含する。
【００２３】
本発明は、また、ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩の剤形、および／またはもう１つの抗癌薬の剤形、ならびに組み合わせにおける両剤の使用のための説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを包含する。
【００２４】
１つの好ましい態様では、本発明は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、もう１つの抗癌薬との相乗的な組み合わせに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５】カルムスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ５４９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２６】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２７】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２８】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２９】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３０】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３１】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３２】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３３】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３４】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３５】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３６】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３７】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３８】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図３９】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４０】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４１】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ａ６７３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４２】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４３】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４４】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４５】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４６】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４７】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４８】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図４９】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５０】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５１】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５２】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５３】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５４】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５５】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５６】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５７】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５８】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図５９】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６０】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６１】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６２】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６３】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６４】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６５】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６６】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６７】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６８】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図６９】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７０】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７１】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７２】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７３】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７４】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７５】フルタミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７６】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７７】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７８】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図７９】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８０】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＣ−３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８１】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８２】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８３】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８４】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８５】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８６】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８７】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８８】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図８９】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９０】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９１】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９２】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９３】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９４】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９５】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９６】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９７】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９８】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＰＡＮＣ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図９９】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１００】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０１】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０２】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０３】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０４】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０５】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０６】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０７】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０８】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１０９】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１０】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１１】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１２】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１３】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１４】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１５】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１６】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１７】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１８】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１１９】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２０】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２１】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２２】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２３】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＧＣ−２７細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２４】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２５】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２６】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２７】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２８】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１２９】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３０】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３１】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３２】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３３】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３４】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３５】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３６】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３７】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３８】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１３９】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４０】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４１】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４２】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４３】カルムスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４４】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４５】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４６】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４７】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４８】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１４９】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５０】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＩＧＲＯＶ−１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５１】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５２】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５３】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５４】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５５】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５６】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５７】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５８】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１５９】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６０】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６１】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６２】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６３】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６４】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６５】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６６】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６７】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６８】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１６９】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７０】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＥＰ−Ｇ２細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７１】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７２】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７３】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７４】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７５】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７６】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７７】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７８】パクリタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１７９】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８０】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８１】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８２】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８３】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８４】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８５】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８６】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８７】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８８】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１８９】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９０】カルムスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９１】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９２】タモキシフェンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９３】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９４】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９５】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９６】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９７】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９８】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図１９９】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２００】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０１】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０２】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０３】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０４】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０５】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０６】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０７】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０８】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２０９】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１０】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１１】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１２】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１３】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１４】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１５】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１６】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１７】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１８】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２１９】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＨＴ−２９細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２０】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２１】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２２】シタラビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２３】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２４】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２５】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２６】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２７】ビノレルビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２８】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２２９】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３０】アクチノマイシンＤと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３１】マイトマイシンＣと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３２】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３３】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３４】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３５】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３６】シクロホスファミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３７】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３８】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２３９】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４０】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４１】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４２】ＰＭ００１０４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、ＲＸＦ−３９３細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４３】シスプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４４】オキサリプラチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４５】５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４６】ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４７】メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４８】ドセタキセルと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２４９】ビンクリスチンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５０】ダウノルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５１】ドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５２】トポテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５３】イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５４】エトポシドと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５５】ボルテゾミブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５６】ボリノスタットと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５７】ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５８】テムシロリムスと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２５９】エルロチニブと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２６０】アプリジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２６１】ＥＴ−７４３と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２６２】ＰＭ０２７３４と組み合わせたＰＭ０１１８３の、Ｕ８７−ＭＧ細胞に対する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性データを示す図である。
【図２６３】プラセボ、ＰＭ０１１８３、パクリタキセル、およびＰＭ０１１８３にパクリタキセルを加えたものを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６４】プラセボ、ＰＭ０１１８３、ビノレルビン、およびＰＭ０１１８３にビノレルビンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６５】プラセボ、ＰＭ０１１８３、ドキソルビシン、およびＰＭ０１１８３にドキソルビシンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６６】プラセボ、ＰＭ０１１８３、シスプラチン、およびＰＭ０１１８３にシスプラチンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、ＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６７】プラセボ、ＰＭ０１１８３、５−フルオロウラシル、およびＰＭ０１１８３に５−フルオロウラシルを加えたものを用いて治療したマウスにおける、ＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６８】プラセボ、ＰＭ０１１８３、ゲムシタビン、およびＰＭ０１１８３にゲムシタビンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、ＳＷ１９９０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２６９】プラセボ、ＰＭ０１１８３、テモゾロミド、およびＰＭ０１１８３にテモゾロミドを加えたものを用いて治療したマウスにおける、Ｕ８７−ＭＧ腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２７０】プラセボ、ＰＭ０１１８３、イリノテカン、およびＰＭ０１１８３にイリノテカンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、Ｈ４６０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２７１】プラセボ、ＰＭ０１１８３、ダカルバジン、およびＰＭ０１１８３にダカルバジンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、ＨＴ１０８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２７２】プラセボ、ＰＭ０１１８３、イリノテカン、およびＰＭ０１１８３にイリノテカンを加えたものを用いて治療したマウスにおける、ＨＴ−２９腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す図である。
【図２７３】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２７４】ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２７５】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２７６】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２７７】ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２７８】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２７９】ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２８０】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２８１】ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２８２】ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２８３】ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２８４】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２８５】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２８６】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２８７】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２８８】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２８９】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２９０】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせの効果を示す図である。
【図２９１】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２９２】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせの効果を示す図である。
【図２９３】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２９４】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２９５】ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせの効果を示す図である。
【図２９６】Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
我々は、他の抗癌薬をＰＭ０１１８３と組み合わせると、ＰＭ０１１８３が、これらの抗癌薬の抗癌活性を著しく増強することを、驚くべきことに見出した。したがって、本発明は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、もう１つの抗癌薬との組み合わせに基づいて、癌の効果的な治療を提供することを対象とする。
【００２７】
本出願では、「癌」は、腫瘍、新生物、および、悪性の組織または細胞を原因として有する任意の他の悪性疾患を含むことを意味する。
【００２８】
「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、他に指定がない限り、そのような用語が適用される疾患もしくは病態、またはそのような障害もしくは病態の１つもしくは複数の症状の進行を逆行させる、軽減する、または阻害することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、他に指定がない限り、直ぐ上で「治療」を定義したように、治療する行為を表す。
【００２９】
「組み合わせ」という用語は、本明細書全体を通じて使用される場合、同じまたは別個の薬学的配合物における、および同時または異時での、関連する治療剤の、癌を患う患者への投与を包含することを意味する。異時において前記治療剤が投与される場合、それらは、起こるべき応答の強化または相乗的応答をもたらすために、十分に近い時間において投与するべきである。
【００３０】
上で言及されたように、ＰＭ０１１８３は、以下の構造：
【００３１】
【化２】
2018100303.tif 000003
【００３２】
を有する合成アルカロイドである。
【００３３】
「ＰＭ０１１８３」という用語は、ここでは、患者に投与すると、本明細書において記載されるような化合物を（直接的にまたは間接的に）もたらすことができる、任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、または任意の他の化合物を包含することを意図する。塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグの調製を、当該技術分野で知られる方法によって実施することができる。
【００３４】
薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する元となる化合物から、合成することができる。概して、そのような塩は、例えば、水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合物において、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製される。一般的には、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが、好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩等の無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩および塩基性アミノ酸塩等の有機アルカリ塩を含む。
【００３５】
ＰＭ０１１８３のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のものである。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味において使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏでＰＭ０１１８３へと変換されるそれらの誘導体を包含する。前記プロドラッグは、生物学的条件下で、加水分解するか、酸化するか、またはそうでなくとも反応させて、ＰＭ０１１８３をもたらすことができる。プロドラッグの例は、生体内加水分解性（biohydrolyzable）部分、例えば生体内加水分解性アミド、生体内加水分解性エステル、生体内加水分解性カルバメート、生体内加水分解性カーボネート、生体内加水分解性ウレイドおよび生体内加水分解性ホスフェート類似体を含む、ＰＭ０１１８３の誘導体および代謝産物を含むが、これらに限定されない。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば非特許文献３および非特許文献４においてBurgerによって記載される方法を使用して、調製することができる。
【００３６】
加えて、本明細書において言及される任意の薬剤は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）として、非結晶形態または結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内のものであることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野内において一般的に知られている。
【００３７】
さらに、本発明による使用のためのＰＭ０１１８３は、参照によって本明細書に援用される特許文献２に開示される合成プロセス等の合成プロセスによって、調製することができる。
【００３８】
使用することができるＰＭ０１１８３のまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、静脈内投与に好適な賦形剤とともに、溶液、懸濁物、エマルション、凍結乾燥した組成物等を含む。好ましくは、ＰＭ０１１８３は、治療上の使用に十分な配合でＰＭ０１１８３および賦形剤を含む、無菌の凍結乾燥製品として、供給および保存することができる。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関するさらなる指針については、例えば、参照によって本明細書に援用される特許文献３に記載される配合物を参照されたい。
【００３９】
ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物を含む医薬組成物の投与は、好ましくは、静脈内注入によるものである。最大７２時間、より好ましくは１時間と２４時間との間の注入時間を使用することができ、約１時間または約３時間が最も好ましい。病院における終夜の滞在を行うことなく治療を実施することを可能とする、短い注入時間が、特に望ましい。しかしながら、注入は、必要に応じて、約２４時間またはさらに長い時間であってもよい。
【００４０】
好ましくは、ＰＭ０１１８３の投与は、周期的に行われる。好ましい投与スケジュールでは、ＰＭ０１１８３の静脈内注入を、各周期の第一週に、患者に対して施し、前記周期の残りにおいて、前記患者を回復させる。各周期の好ましい期間は、３週間または４週間の期間である。必要に応じて複数の周期を与えてもよい。３週間に１回、約１時間の静脈内注入によるＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、最も好ましい投与スケジュールであるが、変形形態として、他のプロトコルを策定してもよい。
【００４１】
本発明では、癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４から選択される他の作用剤から選択されるもう１つの抗癌薬との組み合わせが、特に好ましい。
【００４２】
特に好ましい癌の種類は、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ（肝臓癌としても知られる）、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選択される、癌の種類である。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、抗腫瘍白金配位錯体との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン（triplatin tetranitrate）（ＢＢＲ３４６４）、サトラプラチン、テトラプラチン（tetraplatin）、オルミプラチン（ormiplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、ネダプラチンおよびロバプラチンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチンおよびロバプラチンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、シスプラチンおよびオキサリプラチンとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４４】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、脳癌、肛門癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、抗代謝剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびメトトレキセートとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４５】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、有糸分裂阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチンおよびビノレルビンとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４６】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、脳癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、抗癌性抗生物質との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシンＡおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤおよびミトラマイシンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫の治療における、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびアクチノマイシンＤとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４７】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、精巣癌、白血病およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。ＰＭ００１０４またはその薬学的に許容可能な塩の、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシドとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４８】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、ヘパトーマ、結腸直腸癌、脳癌、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、プロテアソーム阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドＡを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドＡとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、ヘパトーマ、結腸直腸癌および脳癌の治療における、ボルテゾミブとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００４９】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット（mocetinostat）、ベリノスタット（belinostat）、エンチノスタット、レスミノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１およびバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１およびバルプロ酸との組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、ボリノスタットとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５０】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、膀胱カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌および腎臓癌の治療における、シクロホスファミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５１】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ニトロソウレアアルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、卵巣癌および乳癌の治療における、カルムスチンとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５２】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、非古典的アルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンとの組み合わせが、特に好ましく、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、ダカルバジンおよびテモゾロミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５３】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、乳癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、エストロゲンアンタゴニストとの組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンとの組み合わせが、特に好ましく、乳癌の治療における、タモキシフェンとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５４】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、前立腺癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、アンドロゲンアンタゴニストとの組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ビカルタミド、フルタミド、ＭＤＶ３１００およびニルタミドを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ビカルタミド、フルタミド、ＭＤＶ３１００およびニルタミドとの組み合わせが、特に好ましく、前立腺癌の治療における、フルタミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５５】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＫＵ−００６３７９４およびＷＹＥ−３５４を含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＫＵ−００６３７９４およびＷＹＥ−３５４との組み合わせが、特に好ましく、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌および脳癌の治療における、テムシロリムスとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５６】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、チロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ（semaxanib）、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブを含むが、これらに限定されない。ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、エルロチニブとの組み合わせが、さらにより好ましい。
【００５７】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肉腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌および白血病から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、アプリジンとの組み合わせを対象とする。
【００５８】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、腎臓癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ＥＴ−７４３（トラベクテジン）との組み合わせを対象とする。
【００５９】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ＰＭ０２７３４との組み合わせを対象とする。
【００６０】
ＰＭ０２７３４（（４Ｓ）−ＭｅＨｅｘ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−ｃｙｃｌｏ（Ｄ−ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｚ−Ｄｈｂ−Ｌ−Ｖａｌ））は、癌の治療に関して現在臨床試験中である、カハラリド（kahalalide）化合物のファミリーと関連する合成デプシペプチドである。この化合物は、特許文献４の主題であり、以下の構造：
【００６１】
【化３】
2018100303.tif 000004
【００６２】
を有する。
【００６３】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、腎臓癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の、ＰＭ００１０４との組み合わせを対象とする。
【００６４】
ＰＭ００１０４は、癌の治療に関して現在臨床試験中である、ジョルマイシン（jorumycin）およびレニエラマイシン（renieramycins）と、また、サフラシン（safracin）およびサフラマイシン（saframycin）化合物と関連する合成アルカロイドであり、以下の構造：
【００６５】
【化４】
2018100303.tif 000005
【００６６】
を有する。
【００６７】
ＰＭ００１０４に関するさらなる詳細については、特許文献５を参照されたい。
【００６８】
本発明は、先に開示されたような従来の化学的な方法によって元となる化合物から合成することができる、本明細書において言及される任意の薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬を利用する、相乗的な組み合わせに関する。相乗作用の指標は、前記組み合わせを試験すること、および、例えばChou-Talalay法によって、または任意の他の好適な方法、例えば実施例の節において提示される方法によって、結果を解析することによって、得ることができる。
【００７０】
相乗作用についての考え得る有利な結果は、以下を含む：１）治療効果の有効性を増大させること、２）投与量を減少させるが、同じ有効性を増大させるかまたは維持し、その結果、毒性を回避すること、３）薬剤耐性の発生を最低限に抑えるかまたは遅延化させること、および４）宿主と比較した際の（すなわち、毒性の拮抗作用）、標的に対する（すなわち、有効性の相乗作用）選択的な相乗作用をもたらすこと。したがって、相乗作用を有する２つの化学療法剤の組み合わせにおいては、治療計画は、２つの薬剤の組み合わせが相加的な効果しか示さないものとは異なるであろう。これに関して、相乗作用が存在する場合、同じかまたはさらにより大きな有効性を得るために、作用剤の一方または両方の必要とされる投与量を（単独療法において使用される量と比較して）より少なくすることができ、考え得る副作用を低減するかまたはさらには回避することができる。代替的には、組み合わせにおける両剤の投与量が、単独で（単一の作用剤として）投与した場合の投与量と同じである場合、組み合わせの有効性の増大を期待することができる。したがって、所与の薬剤の組み合わせにおける相乗作用の存在は、治療の長さおよび／または治療計画を変更するであろう。
【００７１】
もう１つの実施形態では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択される抗癌薬の、癌の治療における治療上の有効性を、増大させるかまたは強化する方法に関し、前記方法は、この他の抗癌薬と併せて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。治療上の有効性の増大または強化の指標は、前記組み合わせを試験すること、および、結果、例えば腫瘍の成長の阻害を解析することによって、得ることができる。この腫瘍の成長の阻害は、２つの薬剤（ＰＭ０１１８３および他の薬剤）を組み合わせた治療の平均腫瘍体積を、他の薬剤の単独療法の治療のものと比較することによって、評価することができる。これに関して、治療上の有効性の増大または強化は、組み合わせの治療法の応答が、組み合わせの治療法において使用されるのと同じスケジュールおよび用量によって単一の作用剤として投与（単独療法）された最も活性の高い薬剤の最良の応答より大きい場合に、決定される。本発明のこの態様は、実施例の節において、具体的には実施例１３から１９において、さらに例示される。
【００７２】
もう１つの態様では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬とともに、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を利用する組み合わせの治療法による癌の治療のための医薬の製造のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、癌の治療のための方法を対象とし、前記方法は、治療上の有効量の上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
【００７４】
もう１つの態様では、本発明は、治療上の有効量の上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、癌の治療における使用のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００７５】
本発明によれば、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および他の抗癌薬は、同時または異時での投与のために、同じ医薬においてまたは別個の医薬として、提供することができる。好ましくは、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および他の抗癌薬は、異時での投与のために、別個の医薬として提供される。別々に且つ異時において投与する場合、ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩、または他の抗癌薬のいずれかを、最初に投与することができる。加えて、両剤を、同じ日にまたは異なる日に投与することができ、これらを、治療の周期の間、同じスケジュールを使用してまたは異なるスケジュールで、投与することができる。加えて、両剤の投与を、同じ投与経路または異なる経路を使用することによって、行うことができる。例えば、両剤を、静脈内投与によって、投与することができ、または代替的には、一方の薬剤を経口的に、他方の薬剤を静脈内投与によって、投与することができる。
【００７６】
したがって、本発明の医薬組成物は、単一の薬学的に許容可能な配合物に全ての成分（薬剤）を含んでいてもよく、または代替的には、前記成分が、別々に配合され、互いに組み合わせて投与されてもよい。当業者に周知の様々な薬学的に許容可能な配合物を、本発明において使用することができる。さらに、本発明における使用のための適切な配合物の選択を、当業者は、組成物の成分の投与経路および溶解性を考慮に入れることによって、行うことができる。
【００７７】
組み合わせにおける両剤の適正な投与量は、特定の配合物、適用様式、ならびに治療される特定の部位、患者および腫瘍に従って変化し得る。他の因子、例えば患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、状態、他の薬剤の組み合わせ、反応感受性、および疾患の重症度を、考慮に入れるべきである。投与は、最大耐量の範囲内において、連続的にまたは周期的に、実施することができる。
【００７８】
本発明の組み合わせを、単独で、または様々な抗癌剤もしくは支持療法剤の１つもしくは複数と組み合わせて、使用することができる。
【００７９】
加えて、腫瘍の種類、および疾患の発生段階に応じて、本発明の治療の抗癌効果は、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の成長の遅延化、腫瘍の退縮（regression）、腫瘍の縮小、治療の休止時における腫瘍の再成長までの時間の増大、疾患の進行の緩徐化、および転移の防止を含むがこれらに限定されない。そのような治療を必要とする患者、例えばヒト患者に本発明の治療が施される場合、前記治療が、例えば、抗癌効果の程度、応答速度、疾患の進行までの時間、または生存率によって測定されるような効果をもたらすことが期待される。特に、本発明の治療は、ヒト患者、特に再発しているまたは以前の化学療法に効果がないヒト患者に適している。一次治療法も想定される。
【００８０】
もう１つの態様では、本発明は、少なくとも１周期のための投与単位における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の供給物、および、組み合わせにおいて上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬を用いる、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用のための、印刷された説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを対象とする。
【００８１】
関連の態様では、本発明は、少なくとも１周期のための投与単位における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の供給物、少なくとも１周期のための投与単位における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の供給物、および、組み合わせにおける両剤の使用のための印刷された説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを対象とする。
【００８２】
もう１つの態様では、本発明は、また、癌の治療における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬との組み合わせにおける使用のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００８３】
さらなる態様では、本発明は、また、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、癌の治療における使用に関して好ましい。
【００８４】
もう１つの態様では、本発明は、癌の治療における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬との組み合わせにおける使用のための組成物の調製における、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。
【００８５】
もう１つの態様では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬との組み合わせの治療法における癌の治療のための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。
【００８６】
一実施形態では、癌細胞を、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の組み合わせと接触させるか、またはそうでなくともこれによって処理する。前記癌細胞は、好ましくはヒトの癌細胞であり、カルシノーマ細胞、肉腫細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞および骨髄腫細胞を含む。より好ましくは、前記癌細胞は、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の細胞である。加えて、前記組み合わせは、上で言及された癌細胞に対して、特にヒトの癌細胞に対して、相乗的な阻害効果をもたらす。
【００８７】
例えば、前記組み合わせは、接触させた癌細胞の増殖または生存を阻害する。接触させていない癌細胞と比較した、接触させた癌細胞のより低いレベルの増殖または生存は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の組み合わせが、癌を有する患者を治療するために効果的であることを裏付ける。
【００８８】
もう１つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、前記癌細胞を、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。
【００８９】
もう１つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、前記癌細胞を、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の相乗的な組み合わせと接触させる工程を含み、前記組み合わせは、（ｉ）他の抗癌薬の非存在下におけるＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩、または（ｉｉ）ＰＭ０１１８３の非存在下における他の抗癌薬と比較して、癌細胞の成長に対する阻害の改善をもたらす。
【００９０】
もう１つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の相乗的な組み合わせを含む医薬組成物を提供し、前記組み合わせは、（ｉ）他の抗癌薬の非存在下におけるＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩、または（ｉｉ）ＰＭ０１１８３の非存在下における他の抗癌薬と比較して、癌細胞の成長に対する阻害の改善をもたらす。
【００９１】
もう１つの実施形態では、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の組み合わせは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、腫瘍の成長を阻害するか、または腫瘍の大きさを低減する。特に、前記組み合わせは、カルシノーマ、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの成長を阻害し、および／または大きさを低減する。好ましくは、前記組み合わせは、肺、肉腫、悪性黒色腫、膀胱、前立腺、膵臓、甲状腺、胃、卵巣、ヘパトーマ、乳房、結腸直腸、腎臓、食道、神経芽細胞腫、脳、子宮頸部、肛門、精巣、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の腫瘍の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍の成長を阻害する。
【００９２】
例えば、これらの組み合わせは、動物モデルにおいて、ヒトの癌の異種移植片、特にヒトの胃、膵臓、肉腫、肺、結腸直腸および卵巣の腫瘍の異種移植片の、腫瘍の成長を阻害するか、または大きさを低減する。これらの組み合わせを投与された動物モデルにおける、ヒトの癌の異種移植片の成長の低減または大きさの低減は、ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬の組み合わせが、癌を有する患者を治療するために効果的であることをさらに裏付ける。
【００９３】
したがって、もう１つの態様では、本発明は、腫瘍の大きさを低減するための方法を提供し、前記方法は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００９４】
もう１つの態様では、本発明は、腫瘍の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう１つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００９５】
以下の実施例が、本発明をさらに例示する。これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００９６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書において示される定量的表現のうちのいくつかについては、「約」という用語を用いて説明して（qualified）いない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かに関わらず、本明細書において示される全ての量が、実際の示される値を表すことを意味することが理解され、また、そのような示される値に対する実験条件および／または測定条件に基づく同等の値（equivalents）および近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推測されるような示される値に対する近似値を表すことが意味される。
【実施例】
【００９７】
実施例１．ヒト肺カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究
この研究の目的は、肺カルシノーマの治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【００９８】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：オキサリプラチン、カルムスチン、シクロホスファミド、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、エトポシド、ボルテゾミブ、ボリノスタット、ダカルバジン、テムシロリムス、エルロチニブ、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【００９９】
Ａ５４９は、このアッセイのために選択されたヒト肺カルシノーマ細胞株であった。Ａ５４９細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。
【０１００】
スクリーニングを、２つのパートにおいて行った：
【０１０１】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、Ａ５４９細胞における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。簡潔に述べると、細胞を回収し、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、１５０μＬの培養培地中５０００個の細胞の密度で播種し、ビヒクル単独または試験化合物による７２ｈの処理の前に、薬剤を含まない培地において２４時間インキュベートした。
【０１０２】
細胞毒性効果を、生細胞のミトコンドリア中で紫色のホルマザンへと還元されるテトラゾールである３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを使用する、ＭＴＴ還元アッセイによって測定した。ＭＴＴ（１ｍｇ／ｍＬのストック溶液５０μＬ）を、ウェルに添加して、ホルマザン結晶が形成されるまで、３７℃で８時間インキュベートした。培養培地を穏やかに除去した後、ＤＭＳＯを添加して、不溶性の紫色のホルマザン生成物を溶解させ、有色の溶液とした。ウェルの吸光度を、５４０ｎｍで光学密度を測定することによって、定量化した。結果を、対照たる細胞の成長の百分率として表現した。組み合わせの研究に使用されるＩＣ５０値（細胞の成長の５０％の阻害をもたらす薬剤の濃度）を、Ｐｒｉｓｍ  ｖ５．０２ソフトウェア（GraphPad）を使用して算出した。結果は、モル濃度として表現され、２回から４回の独立のアッセイの平均を表した。
【０１０３】
Ａ５４９腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、表１に示す。
【０１０４】
【表１】
2018100303.tif 000006
【０１０５】
ｂ．第二のアッセイ組において、Ａ５４９ヒト腫瘍細胞を、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともにインキュベートした。先に得られたＩＣ５０値を、各々の化合物についての出発濃度（１００％濃度）として使用した。各々の化合物対について、初期ＩＣ５０値の百分率（１００％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％および０％）として任意の希釈を行い、以下のとおりに組み合わせた相補的な（反対の濃度）用量応答曲線において試験した。
ＰＭ０１１８３のＩＣ５０      作用剤のＩＣ５０
１００％                    ０％
７５％                  ２５％
７０％                  ３０％
６０％                  ４０％
５０％                  ５０％
４０％                  ６０％
３０％                  ７０％
２５％                  ７５％
０％                １００％
【０１０６】
視覚的な助けとして、応答値を、散布図にプロットし、用量比率をｘ軸上に示し、応答値（％）をｙ軸上に示した。横線を、２つの端点の応答値の間（例えば、１００％  ＩＣ５０のＰＭ０１１８３についての応答値と、１００％  ＩＣ５０の標準化学療法剤についての応答値との間）に描いた。２つの端点における応答値がおよそ同等であった場合、この相加性の予測線の上または下に位置する点は、それぞれ、拮抗的または相乗的な薬剤相互作用を示すものと解釈することができた。
【０１０７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、各々の薬剤のＰＭ０１１８３との組み合わせは、相乗的、相加的または拮抗的である可能性を有する。腫瘍細胞に対する相乗的な細胞毒性は、最適な効果であり、ＰＭ０１１８３のもう１つの薬剤との組み合わせが、いずれかの単独の薬剤よりも効果的であることを示唆する。
【０１０８】
このアッセイによって、Ａ５４９ヒト肺カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１）。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図２）、およびＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせは、５０／５０から４０／６０の用量比率で、相乗作用を示し（図４）、ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせは、７５／２５および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示し（図５）、ＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した（図６）。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図７）、ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図８）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせは、強い相乗作用を示し（図１０）、ＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせは、６０／４０および２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した（図１１）。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせは、４０／６０から３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した（図１２）。
ｇ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図１３）は、ほとんど全ての用量比率で、強い相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図１４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のカルムスチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１５）。
ｊ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１６）。
ｋ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した（図１７）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１８）。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせは、７５／２５から６０／４０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した（図１９）。
ｎ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１０９】
実施例２．ヒト肉腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、肉腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１１０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、エトポシド、ボリノスタット、ダカルバジン、テムシロリムス、エルロチニブ、アプリジン、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１１１】
Ａ６７３は、このアッセイのために選択されたヒト横紋筋肉腫細胞株であった。Ａ６７３細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。
【０１１２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１１３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、Ａ６７３腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１１４】
Ａ６７３腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表２に示す。
【０１１５】
【表２】
2018100303.tif 000007
【０１１６】
ｂ．第二のアッセイ組において、Ａ６７３ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１１７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１１８】
このアッセイによって、Ａ６７３ヒト肉腫細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図２１）、およびＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図２２）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせは、強い相乗作用を示し（図２３）、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせは、７５／２５から７０／３０の用量比率で、相乗作用を示した（図２４）。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図２５）、ＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図２６）、およびＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図２７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図２８）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図３０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図２９）は、強い相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図３１）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図３２）は、ほとんど全ての用量比率で、強い相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図３３）は、強い相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図３４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせは、７５／２５から７０／３０および４０／６０の用量比率で、相乗作用を示した（図３５）。
ｉ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図３６）。
ｊ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図３７）。
ｋ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせは、５０／５０から３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した（図３８）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図３９）は、３０／７０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図４０）は、７５／２５および４０／６０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｎ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせは、相乗作用を示した（図４１）。
【０１１９】
実施例３．ヒト悪性黒色腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、悪性黒色腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１２０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ダカルバジン、テムシロリムス、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１２１】
ＳＫ−ＭＥＬ−２は、このアッセイのために選択されたヒト黒色腫細胞株であった。ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）において維持した。
【０１２２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１２３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＳＫ−ＭＥＬ−２腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１２４】
ＳＫ−ＭＥＬ−２腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表３に示す。
【０１２５】
【表３】
2018100303.tif 000008
【０１２６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＳＫ−ＭＥＬ−２腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１２７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１２８】
このアッセイによって、ＳＫ−ＭＥＬ−２ヒト黒色腫細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図４２）は、７５／２５、５０／５０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図４３）、ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図４４）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図４５）は、強い相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図４６）、およびＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図４７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図４８）は、強い相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図４９）、ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図５０）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図５１）は、相乗作用を示し、いくつかの用量比率においては、さらに強い相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせは、相乗作用を示した（図５２）。
ｆ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図５３）。
ｇ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図５４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図５５）は、２５／７５から５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図５６）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１２９】
実施例４．ヒト前立腺カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、前立腺癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１３０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、フルタミド、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１３１】
ＰＣ−３は、このアッセイのために選択されたヒト前立腺腺カルシノーマ細胞株であった。ＰＣ−３細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）において維持した。
【０１３２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１３３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＰＣ−３腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１３４】
ＰＣ−３腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表４に示す。
【０１３５】
【表４】
2018100303.tif 000009
【０１３６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＰＣ−３ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１３７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１３８】
このアッセイによって、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図５７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図５８）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図５９）、およびＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図６０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図６１）。最後に、ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせは、３０／７０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した（図６２）。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し（図６３）、ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせ（図６４）は、４０／６０から３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図６５）は、強い相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図６６）、およびＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図６７）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図６８）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図６９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図７０）、およびＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図７１）は、強い相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図７２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせ（図７３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図７４）は、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のフルタミドとの組み合わせ（図７５）は、４０／６０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図７６）。
ｊ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせ（図７７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｋ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図７８）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｌ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図７９）は、７５／２５から７０／３０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせは、強い相乗作用を示した（図８０）。
【０１３９】
実施例５．ヒト膵臓カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、膵臓カルシノーマの治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１４０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、ゲムシタビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１４１】
ＰＡＮＣ−１は、このアッセイのために選択されたヒト膵臓カルシノーマ細胞株であった。ＰＡＮＣ−１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）において維持した。
【０１４２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１４３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＰＡＮＣ−１腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１４４】
ＰＡＮＣ−１腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表５に示す。
【０１４５】
【表５】
2018100303.tif 000010
【０１４６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＰＡＮＣ−１ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１４７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１４８】
このアッセイによって、ＰＡＮＣ−１ヒト膵臓カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図８１）、およびＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図８２）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図８３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図８４）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図８５）は、強い相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図８６）、およびＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図８７）は、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図８８）は、７５／２５および３０／７０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図８９）、およびＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図９０）は、強い相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図９１）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせ（図９２）は、７５／２５から７０／３０および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図９３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図９４）。
ｈ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図９５）。
ｉ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図９６）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図９７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｋ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせは、７５／２５および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した（図９８）。
【０１４９】
実施例６．ヒト胃カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、胃癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１５０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、アプリジン、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１５１】
ＨＧＣ−２７は、このアッセイのために選択されたヒト胃カルシノーマ細胞株であった。ＨＧＣ−２７細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したイスコブ変法ダルベッコ培地（ＩＤＭＤ）において維持した。
【０１５２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１５３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＨＧＣ−２７腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１５４】
ＨＧＣ−２７腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表６に示す。
【０１５５】
【表６】
2018100303.tif 000011
【０１５６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＨＧＣ−２７ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１５７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１５８】
このアッセイによって、ＨＧＣ−２７ヒト胃カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図９９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図１００）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図１０１）、およびＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図１０２）は、相乗作用を示し、さらには、いくつかの用量比率においては、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図１０３）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図１０４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１０５）。ＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図１０６）、およびＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図１０７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図１０８）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図１１０）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図１０９）は、７５／２５から６０／４０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１１）。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図１１２）は、７０／３０から６０／４０および４０／６０の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図１１３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１４）。
ｇ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図１１５）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１６）。
ｉ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１７）。
ｊ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１８）。
ｋ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１１９）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１２０）。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図１２１）は、５０／５０および７５／２５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｎ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１２２）。
ｏ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図１２３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１５９】
実施例７．ヒト卵巣カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、卵巣癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１６０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、エルロチニブ、アプリジン、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１６１】
ＩＧＲＯＶ−１は、このアッセイのために選択されたヒト卵巣腺カルシノーマ細胞株であった。ＩＧＲＯＶ−１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）において維持した。
【０１６２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１６３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＩＧＲＯＶ−１腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１６４】
ＩＧＲＯＶ−１腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表７に示す。
【０１６５】
【表７】
2018100303.tif 000012
【０１６６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＩＧＲＯＶ−１ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１６７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１６８】
このアッセイによって、ＩＧＲＯＶ−１ヒト卵巣カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図１２４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１２５）。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図１２６）、およびＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図１２７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図１２８）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図１２９）は、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図１３０）、ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせ（図１３１）、およびＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図１３２）は、強い相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図１３３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図１３４）は、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図１３５）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図１３６）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図１３７）は、５０／５０および３０／７０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図１３８）、ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図１３９）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図１４０）は、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図１４１）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図１４２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のカルムスチンとの組み合わせ（図１４３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせ（図１４４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、相乗作用を示した（図１４５）。
ｋ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、相乗作用を示した（図１４６）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせ（図１４７）は、７０／３０から６０／４０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図１４８）は、７５／２５から６０／４０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｎ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１４９）。
ｏ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図１５０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１６９】
実施例８．ヒト肝細胞カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、肝細胞癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１７０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１７１】
ＨｅｐＧ２は、このアッセイのために選択された、ヒト肝細胞の肝臓カルシノーマ細胞株であった。ＨｅｐＧ２細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）において維持した。
【０１７２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１７３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＨｅｐＧ２腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１７４】
ＨｅｐＧ２腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表８に示す。
【０１７５】
【表８】
2018100303.tif 000013
【０１７６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＨｅｐＧ２ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１７７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１７８】
このアッセイによって、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図１５１）、およびＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図１５２）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図１５３）は、７５／２５、５０／５０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図１５４）、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図１５５）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図１５６）は、強い相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図１５７）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせ（図１５８）、およびＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図１５９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図１６０）は、５０／５０および３０／７０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図１６１）、およびＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図１６２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図１６３）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図１６５）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図１６４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせ（図１６６）は、７５／２５から６０／４０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図１６７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせ（図１６８）は、強い相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図１６９）は、６０／４０から５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図１７０）は、強い相乗作用を示した。
【０１７９】
実施例９．ヒト乳カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、乳癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１８０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、エルロチニブ、タモキシフェン、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１８１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、このアッセイのために選択されたヒト乳腺カルシノーマ細胞株であった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。
【０１８２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１８３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１８４】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表９に示す。
【０１８５】
【表９】
2018100303.tif 000014
【０１８６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１８７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１８８】
このアッセイによって、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図１７１）、およびＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図１７２）は、相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図１７３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図１７４）、およびＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図１７５）は、強い相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせ（図１７６）は、７５／２５から７０／３０および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図１７７）、およびＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせ（図１７８）は、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図１７９）は、７５／２５および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図１８０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図１８１）、およびＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図１８４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図１８２）は、強い相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図１８３）は、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図１８５）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図１８６）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図１８７）は、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図１８８）は、７５／２５および５０／５０から４０／６０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図１８９）は、強い相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のカルムスチンとの組み合わせ（図１９０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせ（図１９１）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のタモキシフェンとの組み合わせ（図１９２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｋ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１９３）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１９４）。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせは、強い相乗作用を示した（図１９５）。
ｎ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図１９６）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｏ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図１９７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１８９】
実施例１０．ヒト結腸直腸カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、結腸直腸癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０１９０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、ボリノスタット、ボルテゾミブ、テムシロリムス、エルロチニブ、ＰＭ０２７３４およびアプリジン（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０１９１】
ＨＴ−２９は、このアッセイのために選択されたヒト結腸腺カルシノーマ細胞株であった。ＨＴ−２９細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。
【０１９２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０１９３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＨＴ−２９腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０１９４】
ＨＴ−２９腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表１０に示す。
【０１９５】
【表１０】
2018100303.tif 000015
【０１９６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＨＴ−２９ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０１９７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０１９８】
このアッセイによって、ＨＴ−２９ヒト結腸直腸カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図１９８）は、７５／２５から７０／３０の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図１９９）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図２００）、およびＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図２０２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図２０１）は、強い相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図２０３）は、５０／５０および７５／２５の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図２０４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図２０５）、およびＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図２０８）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図２０６）、およびＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図２０７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図２０９）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図２１１）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図２１０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせ（図２１２）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図２１３）は、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図２１４）は、４０／６０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせ（図２１５）は、強い相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図２１６）。
ｋ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した（図２１７）。
ｌ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせ（図２１８）は、４０／６０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２１９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
【０１９９】
実施例１１．ヒト腎臓カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、腎臓癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０２００】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンＣ（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、ボリノスタット、エルロチニブ、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３、ＰＭ００１０４およびアプリジン（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０２０１】
ＲＸＦ−３９３は、このアッセイのために選択されたヒト腎臓カルシノーマ細胞株であった。ＲＸＦ−３９３細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）において維持した。
【０２０２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０２０３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、ＲＸＦ−３９３腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０２０４】
ＲＸＦ−３９３腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表１１に示す。
【０２０５】
【表１１】
2018100303.tif 000016
【０２０６】
ｂ．第二のアッセイ組において、ＲＸＦ−３９３ヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０２０７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０２０８】
このアッセイによって、ＲＸＦ−３９３ヒト腎臓カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図２２０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図２２１）、ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図２２２）、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図２２３）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図２２４）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図２２５）、ＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図２２６）、およびＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせ（図２２７）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図２２８）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図２２９）は、７５／２５から６０／４０の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のアクチノマイシンＤとの組み合わせ（図２３０）は、７５／２５から７０／３０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のマイトマイシンＣとの組み合わせ（図２３１）は、強い相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図２３２）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図２３３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図２３４）は、７５／２５および４０／６０から３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図２３５）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のシクロホスファミドとの組み合わせ（図２３６）は、７５／２５から７０／３０および２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせ（図２３７）は、６０／４０から５０／５０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した（図２３８）。
ｊ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせ（図２３９）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｋ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図２４０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｌ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２４１）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２４２）は、強い相乗作用を示した。
【０２０９】
実施例１２．ヒト神経膠芽腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
この研究の目的は、神経膠芽腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を決定することであった。
【０２１０】
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：シスプラチン、オキサリプラチン（これらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、−２０℃で保存した）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ダカルバジン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ＰＭ０２７３４、ＥＴ−７４３およびアプリジン（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０２１１】
Ｕ８７−ＭＧは、このアッセイのために選択されたヒト神経膠芽腫細胞株であった。Ｕ８７−ＭＧ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）において維持した。
【０２１２】
スクリーニングを、実施例１に開示されるような２つのパートにおいて行った：
【０２１３】
ａ．第一のアッセイ組において、ＩＣ５０値を、Ｕ８７−ＭＧ腫瘍細胞株における７２時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。
【０２１４】
Ｕ８７−ＭＧ腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のＩＣ５０値（７２時間の薬剤曝露）を、実施例１に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表１２に示す。
【０２１５】
【表１２】
2018100303.tif 000017
【０２１６】
ｂ．第二のアッセイ組において、Ｕ８７−ＭＧヒト腫瘍細胞を、実施例１に記載されるものと同じ特有のＩＣ５０濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたＰＭ０１１８３とともに、インキュベートした。
【０２１７】
細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、また、実施例１に開示されるようにＭＴＴアッセイによって測定した。
【０２１８】
このアッセイによって、Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫細胞株において、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせ（図２４３）は、７０／３０および５０／５０の用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のオキサリプラチンとの組み合わせ（図２４４）は、強い相乗作用を示した。
ｂ．ＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせ（図２４５）、およびＰＭ０１１８３のメトトレキセートとの組み合わせ（図２４７）は、相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図２４６）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｃ．ＰＭ０１１８３のドセタキセルとの組み合わせ（図２４８）、およびＰＭ０１１８３のビンクリスチンとの組み合わせ（図２４９）は、強い相乗作用を示した。
ｄ．ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図２５０）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、ＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせ（図２５１）は、７５／２５および６０／４０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｅ．ＰＭ０１１８３のトポテカンとの組み合わせ（図２５２）、およびＰＭ０１１８３のエトポシドとの組み合わせ（図２５４）は、強い相乗作用を示した。ＰＭ０１１８３のイリノテカンとの組み合わせ（図２５３）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｆ．ＰＭ０１１８３のボルテゾミブとの組み合わせ（図２５５）は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。
ｇ．ＰＭ０１１８３のボリノスタットとの組み合わせ（図２５６）は、強い相乗作用を示した。
ｈ．ＰＭ０１１８３のダカルバジンとの組み合わせ（図２５７）は、相乗作用を示した。
ｉ．ＰＭ０１１８３のテムシロリムスとの組み合わせ（図２５８）は、５０／５０および３０／７０の用量比率で、相乗作用を示した。
ｊ．ＰＭ０１１８３のエルロチニブとの組み合わせ（図２５９）は、４０／６０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｋ．ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせ（図２６０）は、５０／５０から２５／７５の用量比率で、相乗作用を示した。
ｍ．ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図２６１）は、強い相乗作用を示した。
ｌ．ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２６２）は、強い相乗作用を示した。
【０２１９】
実施例１３．ヒト卵巣腫瘍の異種移植片における、パクリタキセル、ビノレルビンおよびドキソルビシンと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト卵巣カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、パクリタキセル、ビノレルビンおよびドキソルビシンの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０２２０】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S.L.（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０２２１】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、Ａ２７８０細胞株であった。これは、欧州細胞カルチャーコレクションから入手したものであった（ＥＣＡＣＣ番号９３１１２５１９）。
【０２２２】
Ａ２７８０細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、ＲＰＭＩ−１６４０培地において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない５０％マトリゲルおよび５０％無血清培地の懸濁物０．０５ｍＬ中の１×１０７個のＡ２７８０細胞（ＰＭ０１１８３およびドキソルビシン、ならびにＰＭ０１１８３およびビノレルビンの研究においては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５回継代物；ならびに、ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルの研究においては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの９回継代物由来のもの）を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０２２３】
腫瘍の測定値を、デジタルノギス（Fowler Sylvac, Ｓ２３５ＰＡＴ）を使用することによって決定した。扁長の楕円体の体積を算出するための式を使用して、２次元の腫瘍の測定値から腫瘍体積（ｍｍ３）を評価した：腫瘍体積（ｍｍ３）＝［Ｌ×Ｗ２］÷２（式中、Ｌは、腫瘍の長さであり、最も長い直径（単位：ｍｍ）であり、Ｗは、幅であり、最も短い直径（単位：ｍｍ）である）。単位密度（unit density）を仮定して、体積を、重量へと変換した（すなわち、１ｍｍ３＝１ｍｇ）。腫瘍体積および動物の体重を、治療の最初の日（０日）から開始して、１週間当たり２から３回測定した。
【０２２４】
治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。
【０２２５】
腫瘍が、ＰＭ０１１８３のパクリタキセルとの組み合わせの研究においては約１９５ｍｍ３の体積、ＰＭ０１１８３のビノレルビンとの組み合わせの研究においては約１５８ｍｍ３の体積、およびＰＭ０１１８３のドキソルビシンとの組み合わせの研究においては約１６３．５ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０２２６】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物（cake）のバイアルの形態で用意し、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ドキソルビシンは、ドキソルビシンＨＣｌを含有する固体粉末の形態で用意し、０．９％食塩水溶液において再構築した。ビノレルビンは、生成物を０．９％食塩水溶液で希釈することによって調製した溶液として用意した。パクリタキセルは、生成物を注射用５％グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。
【０２２７】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびパクリタキセル、ＰＭ０１１８３およびビノレルビン、ならびにＰＭ０１１８３およびドキソルビシンの治療、ならびにプラセボを、１週間に１回、最大で連続２週間、０日および７日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０２２８】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、組み合わせの群の応答が、組み合わせの治療法において使用されたものと同じスケジュールおよび用量によって単一の作用剤（単独療法）として投与された、最も活性な作用剤の最良の応答より大きかった場合、強化を決定した。
【０２２９】
最後に、薬剤の相互作用の程度を定量的に測定する組み合わせ指数（ＣＩ）を、半有効原理（median-effect principle）（非特許文献５）を使用して、最後の測定日（ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルの組み合わせの研究、ならびにＰＭ０１１８３およびドキソルビシンの研究については１０日、ならびにＰＭ０１１８３およびビノレルビンの研究については９日）における各々の実験群についての、治療によって影響を受けた割合Ｆａ（１−Ｔ／Ｃと定義される）から得た。
【０２３０】
表１３は、ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６３は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、パクリタキセル、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２３１】
【表１３】
2018100303.tif 000018
【０２３２】
表１４は、ＰＭ０１１８３およびビノレルビンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６４は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、ビノレルビン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２３３】
【表１４】
2018100303.tif 000019
【０２３４】
表１５は、ＰＭ０１１８３およびドキソルビシンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６５は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、ドキソルビシン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、Ａ２７８０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２３５】
【表１５】
2018100303.tif 000020
【０２３６】
これらのアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルの組み合わせの治療は、Ａ２７８０卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、９．２％および２２．６％（１０日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（２５ｍｇ／ｋｇおよび１８．７５ｍｇ／ｋｇの用量のパクリタキセル）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（２５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のパクリタキセル（２５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル）のＴ／Ｃ（％）値は、２８．８対４２．９（５日）、２０．９対３４．０（７日）、および９．２対１９．８（１０日）であり、組み合わせ（１８．７５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のパクリタキセル（１８．７５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル）のＴ／Ｃ（％）値は、３７．１対４３．２（５日）、３６．０対４１．５（７日）、および２２．６対３１．１（１０日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、パクリタキセルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２３７】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびパクリタキセルの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、卵巣Ａ２７８０の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２３８】
ｂ．ＰＭ０１１８３およびビノレルビンの組み合わせの治療は、Ａ２７８０卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、８．６％および２６．８％（９日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびビノレルビンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（１６ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇの用量のビノレルビン）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（１６ｍｇ／ｋｇのビノレルビン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のビノレルビン（１６ｍｇ／ｋｇのビノレルビン）のＴ／Ｃ（％）値は、１０．９対２０．８（５日）、１０．６対２４．５（７日）、および８．６対２０．０（９日）であり、組み合わせ（１２ｍｇ／ｋｇのビノレルビン＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のビノレルビン（１２ｍｇ／ｋｇのビノレルビン）のＴ／Ｃ（％）値は、２９．６対３９．１（５日）、３１．２対４３（７日）、および２６．８対３６．１（９日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、ビノレルビンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２３９】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびビノレルビンの組み合わせは、（０．９７に等しいＦａで）０．７５のＣＩ値をもたらし、卵巣Ａ２７８０の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２４０】
ｃ．ＰＭ０１１８３およびドキソルビシンの組み合わせの治療は、Ａ２７８０卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、２１．１％および４４．９％（１０日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびドキソルビシンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（８ｍｇ／ｋｇの用量のドキソルビシン）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のドキソルビシン（８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン）のＴ／Ｃ（％）値は、３２．６対４９．８（５日）、３０．３対４８．１（７日）、および２１．１対３９．４（１０日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、ドキソルビシンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２４１】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびドキソルビシンの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、卵巣Ａ２７８０の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２４２】
実施例１４．ヒト胃腫瘍の異種移植片における、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒトの胃カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、シスプラチンおよび５−フルオロウラシルの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０２４３】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０２４４】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、ＨＧＣ−２７細胞株であった。これは、欧州細胞カルチャーコレクション（ＥＣＡＣＣ番号９４０４２２５６）から入手したものであった。
【０２４５】
ＨＧＣ−２７細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、イスコブ変法ダルベッコ培地（ＩＤＭＤ）において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない５０％マトリゲルおよび５０％無血清培地の懸濁物０．０５ｍＬ中の５×１０６個のＨＧＣ−２７細胞（ＰＭ０１１８３およびシスプラチンの研究においてはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの４回継代物、ならびにＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルの研究においてはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの６回継代物由来のもの）を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０２４６】
腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２４７】
腫瘍が、ＰＭ０１１８３のシスプラチンとの組み合わせの研究においては約１６５．５ｍｍ３の体積、およびＰＭ０１１８３の５−フルオロウラシルとの組み合わせの研究においては約１７０ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０２４８】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。シスプラチンおよび５−フルオロウラシルは、生成物を注射用０．９％食塩水溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液として用意した。
【０２４９】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびシスプラチン、ならびにＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルの治療、ならびにプラセボを、１週間に１回、最大で連続２週間、０日および７日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０２５０】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数（ＣＩ）を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２５１】
表１６は、ＰＭ０１１８３およびシスプラチンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６６は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、シスプラチン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、ＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２５２】
【表１６】
2018100303.tif 000021
【０２５３】
表１７は、ＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６７は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、５−フルオロウラシル、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、ＨＧＣ−２７腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２５４】
【表１７】
2018100303.tif 000022
【０２５５】
これらのアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびシスプラチンの組み合わせの治療は、ＨＧＣ−２７胃細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、４．６％および９．８％（１４日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびシスプラチンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（０．１８ｍｇ／ｋｇおよび０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＭ０１１８３）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（６ｍｇ／ｋｇのシスプラチン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、１２．９対３３．５（１０日）、７．６対２４．３（１２日）、および４．６対２４．３（１４日）であり、組み合わせ（４．５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、１７．３対３９．３（１０日）、１２．１対３７．１（１２日）、および９．８対３８．３（１４日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、パクリタキセルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２５６】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびシスプラチンの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、胃ＨＧＣ−２７の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２５７】
ｂ．ＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルの組み合わせの治療は、ＨＧＣ−２７胃細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、２２．０％および５１．１％（１４日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（０．１８ｍｇ／ｋｇの用量のＰＭ０１１８３）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシル＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、３５．９対４３．３（７日）、３１．５対４１．０（９日）、２５．３対３３．０（１２日）、および２２．０対２９．２（１４日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、５−フルオロウラシルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２５８】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３および５−フルオロウラシルの組み合わせは、（０．９７に等しいＦａで）０．７８のＣＩ値をもたらし、胃ＨＧＣ−２７の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて、中程度の相乗作用を示した。
【０２５９】
実施例１５．ヒト膵臓腫瘍の異種移植片における、ゲムシタビンと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト膵臓癌の異種移植モデルを使用することによって、ゲムシタビンの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０２６０】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０２６１】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、ＳＷ１９９０細胞株であった。これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手したものであった（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−２１７２ＴＭ）。
【０２６２】
ＳＷ１９９０細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、ＲＰＭＩ−１６４０培地において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない５０％マトリゲルおよび５０％無血清培地の懸濁物０．０５ｍＬ中の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１２回継代物由来の５×１０６個のＳＷ１９９０細胞を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０２６３】
腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２６４】
腫瘍が約２１０ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０２６５】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ゲムシタビンは、生成物を注射用０．９％食塩水溶液で４０ｍｇ／ｍｌのストック溶液の濃度まで再構築することによって、調製した溶液として用意した。ゲムシタビンのストック溶液を、注射用０．９％食塩水溶液で、標的最終濃度までさらに希釈した。
【０２６６】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびゲムシタビンの治療、ならびにプラセボを、１週間に１回、最大で連続３週間、０日、７日および１４日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０２６７】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２６８】
表１８は、ＰＭ０１１８３およびゲムシタビンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６８は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、ゲムシタビン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、ＳＷ１９９０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２６９】
【表１８】
2018100303.tif 000023
【０２７０】
【表１９】
2018100303.tif 000024
【０２７１】
このアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびゲムシタビンの組み合わせの治療は、ＳＷ１９９０膵臓細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、２２．７％および２５．８％（２８日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびゲムシタビンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（０．１８ｍｇ／ｋｇの用量のＰＭ０１１８３）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（１８０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、３１．７対４４．２（２０日）、２８．０対４５．３（２２日）、２６．０対４４．８（２４日）、および２２．７対３８．９（２８日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、ゲムシタビンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２７２】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびゲムシタビンの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、膵臓ＳＷ１９９０の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２７３】
実施例１６．ヒト脳腫瘍の異種移植片における、テモゾロミドと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト脳腫瘍の異種移植モデルを使用することによって、テモゾロミドの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０２７４】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０２７５】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、Ｕ８７−ＭＧ細胞株であった。これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手したものであった（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１４ＴＭ）。
【０２７６】
Ｕ８７−ＭＧ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、イーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない５０％マトリゲルおよび５０％無血清培地の懸濁物０．０５ｍＬ中の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５回継代物由来の５×１０６個のＵ８７−ＭＧ細胞を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０２７７】
腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２７８】
腫瘍が約１３９ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０２７９】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。テモゾロミドは、生成物を注射用０．９％食塩水溶液におけるＤＭＳＯ（１０％）において標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液として用意した。
【０２８０】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに施した：ＰＭ０１１８３は、静脈内に、１週間に１回、最大で連続３週間、０日、７日および１４日に、テモゾロミドは、経口的に、毎日、連続８日間（０日から７日）、および、プラセボは、ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドについて示されたものと同じスケジュールに従って、投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０２８１】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数（ＣＩ）を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２８２】
表１９は、ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２６９は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、テモゾロミド、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、Ｕ８７−ＭＧ腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２８３】
【表２０】
2018100303.tif 000025
【０２８４】
このアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドの組み合わせの治療は、Ｕ８７−ＭＧ脳腫瘍細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、１７．４％および３０．９％（１６日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（３ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇの用量のテモゾロミド）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（３ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のテモゾロミド（３ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド）のＴ／Ｃ（％）値は、１８．３対２２．９（１１日）、１６．６対２８．４（１４日）、および１７．４対３１．５（１６日）であり、組み合わせ（１．５ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のテモゾロミド（１．５ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド）のＴ／Ｃ（％）値は、２９．１対５９．３（１１日）、２９．０対５０．０（１４日）、および３０．９対５３．５（１６日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、テモゾロミドと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２８５】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびテモゾロミドの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、脳Ｕ８７−ＭＧの異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。
【０２８６】
実施例１７．ヒト肺腫瘍の異種移植片における、イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト肺癌の異種移植モデルを使用することによって、イリノテカンの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０２８７】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０２８８】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、Ｈ４６０細胞株であった。これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション・オブ・セル・カルチャーズから入手したものであった（ＡＴＣＣ参照番号：ＨＴＢ−１７７ＴＭ）。
【０２８９】
Ｈ４６０細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない５０％マトリゲルおよび５０％無血清培地の懸濁物０．０５ｍＬ中の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１０回継代物由来の５×１０６個のＨ４６０細胞を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０２９０】
腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２９１】
腫瘍が約１７７ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０２９２】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。イリノテカンは、生成物を注射用５％グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。
【０２９３】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに静脈内に施した：ＰＭ０１１８３は、１週間に１回、最大で連続２週間、０日および７日に、イリノテカンは、４日ごとに、０日、４日および８日に、投与し、プラセボは、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンについて示されたものと同じスケジュールに従って、投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０２９４】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数（ＣＩ）を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０２９５】
表２０は、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２７０は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、イリノテカン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、Ｈ４６０腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０２９６】
【表２１】
2018100303.tif 000026
【０２９７】
このアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの組み合わせの治療は、Ｈ４６０肺細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、９．０％および１５．３％（１２日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（５０ｍｇ／ｋｇおよび３７．５ｍｇ／ｋｇの用量のイリノテカン）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のイリノテカン（５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン）のＴ／Ｃ（％）値は、１９．４対３４．７（５日）、１３．４対２７．５（７日）、１０．９対２４．８（９日）、および９．０対２２．９（１２日）であり、組み合わせ（３７．５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のイリノテカン（３７．５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン）のＴ／Ｃ（％）値は、２３．８対４４．０（５日）、１８．４対３６．７（７日）、１５．７対３５．６（９日）、および１５．３対３７．０（１２日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、イリノテカンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０２９８】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの組み合わせは、（０．８より高いＦａで）１未満のＣＩ値をもたらし、肺Ｈ４６０の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて、相乗作用または強い相乗作用を示した。
【０２９９】
実施例１８．ヒト線維肉腫の異種移植片における、ダカルバジンと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト線維肉腫の異種移植モデルを使用することによって、テモゾロミドの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０３００】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０３０１】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、ＨＴ１０８０細胞株であった。これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手したものであった（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１２１ＴＭ）。
【０３０２】
ＨＴ１０８０細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、イーグル最小必須培地（ＭＥＭＥ）において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない無血清培地に懸濁された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの９回継代物由来の５×１０６個のＨＴ１０８０細胞を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、筋肉内注射によって腓腹筋に同所移植した。
【０３０３】
総直径（腫瘍＋脚）の測定値を、デジタルノギス（Fowler Sylvac, Ｓ２３５ＰＡＴ）を使用することによって決定した。この総直径および動物の体重を、治療の最初の日から開始して、１週間当たり２から３回測定した。
【０３０４】
治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。
【０３０５】
総直径が、約１１．３ｍｍの長さに到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）。を使用することによって、体重および腫瘍の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０３０６】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ダカルバジンは、生成物を注射用５％グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。
【０３０７】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびダカルバジンの治療、ならびにプラセボを、１週間に１回、最大で連続２週間、０日および７日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０３０８】
対照群における総直径（腫瘍＋脚）の中央値に対する、治療群における総直径（腫瘍＋脚）の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数（ＣＩ）を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０３０９】
表２１は、ＰＭ０１１８３およびダカルバジンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２７１は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、ダカルバジン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、ＨＴ１０８０腫瘍の総直径（腫瘍＋脚）の評価結果を示す。
【０３１０】
【表２２】
2018100303.tif 000027
【０３１１】
このアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびダカルバジンの組み合わせの治療は、ＨＴ１０８０線維肉腫細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）総直径（腫瘍＋脚）の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、１．０％および７．３％（１６日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびダカルバジンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（０．１８ｍｇ／ｋｇおよび０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＭ０１１８３）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（１５０ｍｇ／ｋｇのダカルバジン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、４．０対２６．７（９日）、１０．４対１１．５（１１日）、−４．２対２１．２（１４日）、および１．０対３０．６（１６日）であり、組み合わせ（１１２．５ｍｇ／ｋｇのダカルバジン＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のＰＭ０１１８３（０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）のＴ／Ｃ（％）値は、−８．０対３６．０（９日）、−１７．７対３０．２（１１日）、−６．８対３３．０（１４日）、および７．３対４１．９（１６日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、ダカルバジンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０３１２】
加えて、半有効原理に基づくと、ＰＭ０１１８３およびダカルバジンの組み合わせは、（０．９７に等しいＦａで）０．２８のＣＩ値をもたらし、線維肉腫ＨＴ１０８０の同所移植による腫瘍を有するマウスにおいて強い相乗作用を示した。
【０３１３】
実施例１９．ヒト結腸直腸腫瘍の異種移植片における、イリノテカンと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究。
これらの研究の目的は、ヒト結腸直腸カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、イリノテカンの抗腫瘍活性を強化する、ＰＭ０１１８３の能力を評価することであった。
【０３１４】
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan Laboratories Models, S．L．（Barcelona, Spain））を、全ての実験に利用した。動物を、１２時間の明暗サイクル、２１から２３℃および４０から６０％の湿度で、ケージ１つ当たり最大１０匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも５日間、順化させた。
【０３１５】
これらの研究に使用した腫瘍モデルは、ＨＴ−２９細胞株であった。これは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手したものであった（ＡＴＣＣ参照番号：ＨＴＢ−３８ＴＭ）。
【０３１６】
ＨＴ−２９細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、成長させた。各々の動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム０．０５ｍＬ中の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１０回継代物由来の５×１０６個のＨＴ−２９細胞を、２６Ｇニードルおよび１ｃｃシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。
【０３１７】
腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例１３に開示されるように決定した。治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。
【０３１８】
腫瘍が約１８０ｍｍ３の体積に到達した際に、マウスを、ＮｅｗＬａｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．２５．０６．００）を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群（１群当たりＮ＝５から７匹）へと無作為に割り当てた。
【０３１９】
ＰＭ０１１８３は、凍結乾燥したＰＭ０１１８３固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に再構築した。ＰＭ０１１８３ストック溶液を、注射用５％グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。イリノテカンは、生成物を注射用５％グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。
【０３２０】
これらの実験において、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに静脈内に施した：ＰＭ０１１８３は、１週間に１回、最大で連続３週間、０日、７日および１４日に、イリノテカンは、４日ごとに、０日、４日、８日、１２日および１６日に、投与し、プラセボは、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンについて示されたものと同じスケジュールに従って投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。
【０３２１】
対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値（Ｔ）の比較（Ｔ／Ｃ×１００％）を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化を、実施例１３に開示されるように決定した。
【０３２２】
表２２は、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたＴ／Ｃ値（％）を報告し、図２７２は、２つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、ＰＭ０１１８３、イリノテカン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、ＨＴ−２９腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。
【０３２３】
【表２３】
2018100303.tif 000028
【０３２４】
【表２４】
2018100303.tif 000029
【０３２５】
このアッセイによって、以下のことが見出された：
ａ．ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの組み合わせの治療は、Ｕ８７−ＭＧ脳腫瘍細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意な（Ｐ＜０．０１）腫瘍の低減をもたらし、２つの高用量群におけるＴ／Ｃ値は、１５．６％および２８．７％（２０日）であった。さらに、ＰＭ０１１８３およびイリノテカンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤（５０ｍｇ／ｋｇおよび３７．５ｍｇ／ｋｇの用量のイリノテカン）よりも低いＴ／Ｃ値をもたらした。具体的には、組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン＋０．１８ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のイリノテカン（５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン）のＴ／Ｃ（％）値は、３０．４対５１．７（１４日）、２１．７対４１．４（１７日）、および１５．６対３３．３（２０日）であり、組み合わせ（３７．５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン＋０．１３５ｍｇ／ｋｇのＰＭ０１１８３）対単独のイリノテカン（３７．５ｍｇ／ｋｇのイリノテカン）のＴ／Ｃ（％）値は、４０．１対６５．０（１４日）、３９．２対５８．４（１７日）、および２８．７対４９．４（２０日）であった。したがって、ＰＭ０１１８３を、イリノテカンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。
【０３２６】
実施例２０．ヒト白血病細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：メトトレキセート、ダウノルビシン、アプリジン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０３２７】
ＪＵＲＫＡＴおよびＭＯＬＴ−４は、このアッセイのために選択されたヒト白血病細胞株であった。これらは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手したものであった。ＪＵＲＫＡＴおよびＭＯＬＴ−４細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地において、成長させた。
【０３２８】
スクリーニングを、２つのパートにおいて行った：
【０３２９】
ａ．第一のアッセイ組において、異なる細胞株に対する各々の化合物の相対的な効力を、７２時間の曝露を行うｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを使用して、決定した。
【０３３０】
簡潔に述べると、細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、１５０μＬの培養培地において１ウェル当たり５００００個の細胞の密度で播種し、ビヒクル単独または試験化合物による７２時間の処理の前に、薬剤を含まない培地において４から６時間インキュベートした。
【０３３１】
インキュベーション後、細胞毒性効果を、ＭＴＴ還元アッセイを使用して、評価した。５０μＬのＭＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を、ウェルに添加し、ホルマザン結晶が形成されるまで、３７℃で１５から１７時間インキュベートした。培養培地を穏やかに除去した後、ＤＭＳＯを添加して、不溶性の紫色ホルマザン生成物を溶解させ、有色の溶液とした。ウェルの吸光度を、５４０ｎｍで光学密度を測定することによって、定量化した。結果を、対照たる細胞の成長の百分率として表現した。組み合わせの研究に使用されるＥＣ５０値（最大半量有効濃度（half-maximal effective concentration））を、Ｐｒｉｓｍ  ｖ５．０２ソフトウェア（GraphPad）を使用して算出した。ＥＣ５０は、モル濃度として表現され、少なくとも３回の独立のアッセイの平均を表した。
【０３３２】
各々の薬剤について得られた個々のＥＣ５０値を、表２３および表２４に示す。
【０３３３】
【表２５】
2018100303.tif 000030
【０３３４】
【表２６】
2018100303.tif 000031
【０３３５】
ｂ．第二の実験組において、単独および２つの薬剤の組み合わせの両方において試験される作用剤についての濃度−応答曲線を、先の段落に記載されるのと同じ方法論を使用して、行った。
【０３３６】
この研究において、ＰＭ０１１８３および他の標準薬剤に関するそれぞれのＥＣ５０値の間に顕著な差異が存在する場合、２つの薬剤について固定濃度の異なる比率を使用した。通常、濃度の固定比率の選択は、各々の薬剤についてのＥＣ５０値の、同等の効力の比率（１：１）であり、いくつかの他の比率が、それを上回るまたは下回る、各々の薬剤についての対応するＥＣ５０値の、異なる百分率を表す。これらの出発濃度を使用して、一定の段階希釈を行って、単独のおよび組み合わせた薬剤の各々の組についての濃度−応答曲線を生成した。
【０３３７】
腫瘍細胞の生存能に対する、単独の各々の薬剤の効果と比較した、２つの薬剤の組み合わせの効果を、半有効原理に基づくChou and Talalayの方法（非特許文献６）を使用して、評価した。半有効式（median-effect equation）：ｆａ／ｆｕ＝（Ｃ／Ｃｍ）ｍ（式中、Ｃは、薬剤濃度であり、Ｃｍは、半有効濃度（すなわち、ＩＣ５０、ＥＤ５０、または、研究中の系を５０％阻害するＬＤ５０）であり、ｆａは、薬剤濃度Ｃによって影響を受けた細胞の割合であり、ｆｕは、影響を受けなかった割合であり、ｍは、濃度−応答曲線のシグモイド性（sigmoidicity）係数である）が、所与の生物学的系における、薬剤の濃度と効果との間の関係を説明する。
【０３３８】
この式に基づいて、「組み合わせ指数」（ＣＩ）という用語を、薬剤の相互作用の程度の定量的な尺度として使用する。組み合わせ指数（ＣＩ）は、以下の式によって決定される：
ＣＩ＝（Ｃ）１／（Ｃｘ）１＋（Ｃ）２／（Ｃｘ）２
（式中、（Ｃｘ）１は、系のｘパーセントを阻害する単独の薬剤１の濃度であり、（Ｃｘ）２は、その系の同じｘパーセントを阻害する単独の薬剤２の濃度であり、（Ｃ）１＋（Ｃ）２は、また、その系のＸパーセントを組み合わせて阻害する薬剤１および薬剤２の濃度である。ＣＩ値を、ｆａの種々の値について（すなわち、細胞成長阻害の種々の程度について）この式を解くことによって、算出した。１未満のＣＩ値は、相乗効果を示し、１の値は、相加効果を示し、１を超える値は、拮抗効果を示す。
【０３３９】
データは、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Biosoft, Cambridge, UK）を使用して、解析した。統計解析および図表のために、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad, San Diego, USA）を使用した。全ての結果が、少なくとも３回の独立の実験の平均を表す。
【０３４０】
細胞の増殖に対する、試験した薬剤の組み合わせの効果を、図２７３から図２８３に示す。
【０３４１】
−  ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせ（図２７３）は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。ＭＯＬＴ−４細胞株における、メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果（図２７４）は、大部分が相加的であった。
【０３４２】
−  ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ（図２７５）は、化合物の所定の濃度で、相加的または相乗的（ＣＩ＜１）であった。
【０３４３】
−  ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株（図２７６）およびＭＯＬＴ−４細胞株（図２７７）における、ＰＭ０１１８３のアプリジンとの組み合わせは、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３４４】
−  ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図２７８）は、両剤の所定の濃度で、相加的または相乗的（ＣＩ＜１）であった。ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ（図２７９）は、大部分が相加的であった。
【０３４５】
−  ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２８０）は、少なくとも相加的であり、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２８１）は、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３４６】
−  ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ。ＪＵＲＫＡＴ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２８２）は、大部分が相加的であり、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。ＭＯＬＴ−４細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２８３）は、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３４７】
実施例２１．ヒトリンパ腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたＰＭ０１１８３の効果を決定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究。
以下の作用剤を、ＰＭ０１１８３と組み合わせて評価した：ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキセート、ダウノルビシン、ＥＴ−７４３、ＰＭ０２７３４およびＰＭ００１０４（これらの化合物のストック溶液は、純粋なＤＭＳＯにおいて調製し、−２０℃で保存した）。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、４×の最終濃度を達成した。１ウェル当たり５０μＬの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。
【０３４８】
ＲＡＭＯＳおよびＵ−９３７は、このアッセイのために選択されたヒトリンパ腫細胞株であった。これらは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手したものであった。ＲＡＭＯＳおよびＵ−９３７細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地において、成長させた。
【０３４９】
スクリーニングを、実施例２０に先に記載されるように、２つのパートにおいて行った。
【０３５０】
第一のアッセイ組において、表２５および表２６に示されるように、個々のＥＣ５０値を、各々の薬剤について決定した。
【０３５１】
【表２７】
2018100303.tif 000032
【０３５２】
【表２８】
2018100303.tif 000033
【０３５３】
第二のアッセイ組において、単独および２つの薬剤の組み合わせの両方において試験される作用剤についての濃度−応答曲線を、行った。薬剤の組み合わせの効果を、実施例２０に記載されるようなChou and Talalayの方法を使用して、評価した。
【０３５４】
細胞の増殖に対する、試験した薬剤の組み合わせの効果を、図２８４から図２９６に示す。
【０３５５】
−  ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のシタラビンとの組み合わせ（図２８４）は、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３５６】
−  ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３とメトトレキセートとの組み合わせ（図２８５）は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。Ｕ−９３７細胞株における、メトトレキセートと組み合わせたＰＭ０１１８３の効果（図２８６）は、所定の濃度で、或る程度の相乗的効果をもたらした。
【０３５７】
−  ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図２８７）は、両剤の所定の濃度で、相加的または相乗的（ＣＩ＜１）であった。Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のゲムシタビンとの組み合わせ（図２８８）は、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３５８】
−  ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株（図２８９）およびＵ−９３７細胞株（図２９０）における、ＰＭ０１１８３のダウノルビシンとの組み合わせは、少なくとも相加的であり、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３５９】
−  ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株（図２９１）およびＵ−９３７細胞株（図２９２）における、ＰＭ０１１８３のＥＴ−７４３との組み合わせは、化合物の所定の濃度で、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３６０】
−  ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ。ＲＡＭＯＳにおける、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２９３）は、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ００１０４との組み合わせ（図２９４）は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【０３６１】
−  ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ。ＲＡＭＯＳ細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２９５）は、相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらし、Ｕ−９３７細胞株における、ＰＭ０１１８３のＰＭ０２７３４との組み合わせ（図２９６）は、少なくとも相加的であり、両剤の高い濃度で、或る程度の相乗的効果（ＣＩ＜１）をもたらした。
【図１】
2018100303.tif 000034
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図２６８】
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【図２６９】
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【図２７０】
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【図２７１】
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【図２７２】
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【図２７３】
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【図２７４】
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【図２７５】
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【図２７６】
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【図２７７】
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【図２７８】
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【図２７９】
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【図２８０】
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【図２８１】
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【図２８２】
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【図２８３】
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【図２８４】
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【図２８５】
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【図２８６】
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【図２８７】
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【図２８８】
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【図２８９】
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【図２９０】
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【図２９１】
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【図２９２】
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【図２９３】
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【図２９４】
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【図２９５】
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【図２９６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年3月29日(2018.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療するための医薬であって、治療上の有効量のトポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と相乗的に組み合わせられる、医薬。
【請求項２】
治療上の有効量のＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療するための医薬であって、癌の治療におけるトポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の治療上の有効性を相乗的に増大させる、医薬。
【請求項３】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩ならびに前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、同じ医薬の一部を形成する、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩ならびに前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、同時または異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
ＰＭ０１１８３またはその薬学的に許容可能な塩ならびに前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシドおよびテニポシドから選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシドから選択される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤および／またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、イリノテカンである、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
治療対象の前記癌が、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
治療対象の前記癌が、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
癌の治療における使用のためのキットであって、ＰＭ０１１８３もしくはその薬学的に許容可能な塩の剤形、ならびに／またはトポイソメラーゼＩ阻害剤および／もしくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の剤形、ならびに請求項１から１１のいずれか一項に規定される医薬における相乗的な組み合わせにおける両剤の使用のための説明書を含む、キット。
【外国語明細書】
2018100303000001.pdf