(57)【要約】      （修正有）【課題】励起光により蛍光を発生する蛍光部材を内部に収容する針部材の細径化をより容易に実現可能な構成を有するセンサを提供する。【解決手段】センサ１は、中空部５を区画する針部材２と、中空部に位置し、励起光によりアナライトの量に応じた蛍光を発生する蛍光部材３と、を備え、針部材は、蛍光部材に照射される励起光及び蛍光部材が発生する蛍光が中空部内を伝搬可能な中空光導管であり、針部材の周壁７には貫通孔８が形成されている。【選択図】図２
2018009945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空部を区画する針部材と、
前記中空部に位置し、励起光によりアナライトの量に応じた蛍光を発生する蛍光部材と、を備え、
前記針部材は、前記蛍光部材に照射される前記励起光及び前記蛍光部材が発生する前記蛍光が前記中空部内を伝搬可能な中空光導管であり、
前記針部材の周壁には貫通孔が形成されていることを特徴とするセンサ。
【請求項２】
前記蛍光部材に対して前記針部材の先端側には蓋部が形成されていることを特徴とする、請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記蓋部は、前記針部材の先端部に形成されていることを特徴とする、請求項２に記載のセンサ。
【請求項４】
前記蓋部は、前記針部材の延在方向において前記蛍光部材と対向する位置に、前記励起光を反射する反射面を備えることを特徴とする、請求項２又は３に記載のセンサ。
【請求項５】
前記反射面は、前記延在方向と略直交する平面であることを特徴とする、請求項４に記載のセンサ。
【請求項６】
前記蛍光部材は、前記貫通孔から前記中空部内に流入する前記アナライトを含む体液により膨潤し、前記周壁の内周面と周方向全域に亘って当接することを特徴とする、請求項４又は５に記載のセンサ。
【請求項７】
前記蓋部は、前記針部材の周壁と一体で形成されていることを特徴とする、請求項２乃至６のいずれか１つに記載のセンサ。
【請求項８】
前記針部材は、前記中空部を区画する筒状部材と、刃面を有し、前記筒状部材の一端に取り付けられた先端部材と、を備え、
前記蓋部は、前記先端部材により構成されていることを特徴とする、請求項２乃至６のいずれか１つに記載のセンサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、センサに関し、特に、励起光により蛍光を発生する蛍光部材を備えるセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
患者などの被測定者の体内にセンサを挿入又は埋め込み、患者の血液又は体液中のアナライト（例えば、グルコースやｐＨ、コレステロール、たんぱく質等）すなわち被計測物質を該センサによって検出することが行われている。
【０００３】
特許文献１には、側部に複数個の貫通孔が設けられた針部材としての針状の中空容器と、この中空容器内に挿入された担体筒と、この担体筒内に端部が挿入された光ファイバと、を備え、被検体内に留置されるバイオセンサが開示されている。このバイオセンサの光ファイバの端部には、蛍光色素であるルテニウム有機錯体の薄膜が被覆されており、このルテニウム有機錯体は、光源からの励起光により、アナライト濃度に応じた強度の蛍光を発生するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９０５９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、針部材の挿入時や針部材を留置している間に患者などの被測定者が感じる痛みを軽減するため、被測定者に挿入される針部材については径を細くすることが求められているが、特許文献１に開示のセンサでは、蛍光部材としてのルテニウム有機錯体の薄膜が、光ファイバの外周面上に被覆される構成であるため、針部材としての中空容器を細径化することが難しいという問題がある。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、上記問題に鑑み、励起光により蛍光を発生する蛍光部材を内部に収容する針部材の細径化をより容易に実現可能な構成を有するセンサを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様としてのセンサは、中空部を区画する針部材と、前記中空部に位置し、励起光によりアナライトの量に応じた蛍光を発生する蛍光部材と、を備え、前記針部材は、前記蛍光部材に照射される前記励起光及び前記蛍光部材が発生する前記蛍光が前記中空部内を伝搬可能な中空光導管であり、前記針部材の周壁には貫通孔が形成されているものである。
【０００８】
本発明の１つの実施形態として、前記蛍光部材に対して前記針部材の先端側には蓋部が形成されていることが好ましい。
【０００９】
本発明の１つの実施形態として、前記蓋部は、前記針部材の先端部に形成されていることが好ましい。
【００１０】
本発明の１つの実施形態として、前記蓋部は、前記針部材の延在方向において前記蛍光部材と対向する位置に、前記励起光を反射する反射面を備えることが好ましい。
【００１１】
本発明の１つの実施形態として、前記反射面は、前記延在方向と略直交する平面であることが好ましい。
【００１２】
本発明の１つの実施形態として、前記蛍光部材は、前記貫通孔から前記中空部内に流入する前記アナライトを含む体液により膨潤し、前記周壁の内周面と周方向全域に亘って当接することが好ましい。
【００１３】
本発明の１つの実施形態として、前記蓋部は、前記針部材の周壁と一体で形成されていることが好ましい。
【００１４】
本発明の１つの実施形態として、前記針部材は、前記中空部を区画する筒状部材と、刃面を有し、前記筒状部材の一端に取り付けられた先端部材と、を備え、前記蓋部は、前記先端部材により構成されていることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、励起光により蛍光を発生する蛍光部材を内部に収容する針部材の細径化をより容易に実現可能な構成を有するセンサを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の第１実施形態としてのセンサを含む計測装置が生体表面上に設置された状態を示す図である。
【図２】図１に示すセンサの先端側部分を示す斜視図である。
【図３】図１に示すセンサの先端側部分の断面図である。
【図４】図２、図３に示す蛍光部材の変形例を示す図である。
【図５】図２、図３に示す蛍光部材の別の変形例を示す図である。
【図６】図６（ａ）は、本発明の第２実施形態としてのセンサの先端側部分における断面図であり、図６（ｂ）は、図６（ａ）に示すセンサを先端側から見た図である。
【図７】本発明の第３実施形態としてのセンサの先端側部分における断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明に係るセンサの実施形態について、図１〜図７を参照して説明する。なお、各図において共通の部材には、同一の符号を付している。
【００１８】
＜第１実施形態＞
図１は、本実施形態としてのセンサ１を含む計測装置５０を示す図である。図１に示すように、計測装置５０は、センサ１と、このセンサ１を支持するセンサ支持部材３０と、このセンサ支持部材３０に着脱可能な処理装置４０と、を備えている。
【００１９】
図２は、センサ１の一部としてセンサ１の先端側部分を示す斜視図である。また、図３は、センサ１の先端側部分の断面図である。図２、図３に示すように、センサ１は、針部材２と、蛍光部材３と、を備えている。針部材２は、中空部５を区画する筒状の中空針であり、先端部に刃面１０が形成されている。アナライトの検出部材としての蛍光部材３は、針部材２の中空部５に位置し、励起光Ｒ１（図１参照）によりアナライトの量に応じた蛍光Ｒ２（図１参照）を発生する。ここで、針部材２は、蛍光部材３に照射される励起光Ｒ１及び蛍光部材３が発生する蛍光Ｒ２が中空部５内を伝搬可能な中空光導管である。したがって、中空部５のうち、針部材２の延在方向Ａにおいて蛍光部材３が位置する部分よりも基端側の位置では、延在方向Ａの基端側から先端側に向かって処理装置４０からの励起光Ｒ１が伝搬し、伝搬した励起光Ｒ１が蛍光部材３に照射されると共に、延在方向Ａの先端側から基端側に向かって蛍光部材３が発生する蛍光Ｒ２が伝搬し、伝搬した蛍光Ｒ２が処理装置４０により受光される。なお、図３に示す断面図は、針部材２の中心軸線を含み、針部材２の延在方向Ａにおいて針部材２の刃面１０の基端１０ａを通る平面での断面図である。
【００２０】
また、針部材２の周壁７には貫通孔８が形成されている。より具体的には、中空部５のうち蛍光部材３が収容されている部分を収容空間５ａとした場合に、針部材２の周壁７のうち、収容空間５ａを区画する部分７ａに貫通孔８が形成されている。なお、本実施形態では、以下、説明の便宜上、針部材２の周壁７のうち収容空間５ａを区画する部分７ａを、「周囲壁部７ａ」と記載する。
【００２１】
センサ１は、針部材２の先端を生体表面ＳＳから生体内へと穿刺することにより、生体内へと挿入される。そしてセンサ１は、蛍光部材３によるアナライトの検出が可能になるように、針部材２の先端を生体表面ＳＳから所定深さまで挿入した状態で留置される。
【００２２】
センサ支持部材３０は、扁平形状を有し、センサ１の針部材２の基端部が嵌着される貫通孔３１を区画している。センサ支持部材３０は、センサ１が生体内に留置された状態で生体表面ＳＳ上に留置されるものであり、厚み方向の一方の面（図１における下面）が、生体表面ＳＳと当接する。なお、センサ支持部材３０のうち生体表面ＳＳ側の面上に、粘着剤の塗布や粘着シート等の粘着部材の積層により粘着層を設け、センサ支持部材３０を粘着層によって生体表面ＳＳに貼り付けるようにしてもよい。
【００２３】
処理装置４０は、蛍光部材３に照射する励起光Ｒ１を発生する発光部４１と、この発光部４１から発生した励起光Ｒ１を平行光線にするコリメータレンズ４２と、このコリメータレンズ４２を通過した励起光Ｒ１を集光する第１集光レンズ４３と、この第１集光レンズ４３により集光された励起光Ｒ１を針部材２の中空部５内に向かって反射する第１ミラー部材４４と、アナライトの量に応じて発生した蛍光部材３の蛍光Ｒ２を受光する受光部４５と、蛍光部材３が発生する蛍光Ｒ２を反射する第２ミラー部材４６と、この第２ミラー部材４６により反射された蛍光Ｒ２を受光部４５に向かって集光する第２集光レンズ４７と、受光部４５から得られた信号を処理する処理部４８と、を備えている。
【００２４】
なお、蛍光部材３が励起光Ｒ１により発生する蛍光Ｒ２は、針部材２の中空部５内を通じて処理装置４０内へと導かれ、第１ミラー部材４４によって反射された後、第１集光レンズ４３、コリメータレンズ４２を順に通過し、次いで第２ミラー部材４６により反射される。第２ミラー部材４６により反射された蛍光Ｒ２は、第２集光レンズ４７により集光され、受光部４５により受光される。本実施形態の第２ミラー部材４６は、特定の波長の光を反射する一方でその他の波長の光を透過するダイクロイックミラーであり、蛍光Ｒ２を反射し、励起光Ｒ１を透過するように形成されている。したがって、図１に示すように、本実施形態の発光部４１から発生する励起光Ｒ１は、第２ミラー部材４６としてのダイクロイックミラーを透過してコリメータレンズ４２へと到達する。
【００２５】
また、上述した処理装置４０における発光部４１は、発光素子としてレーザダイオードを備えており、このレーザダイオードが励起光Ｒ１を発生する。更に、上述した処理装置４０における受光部４５は受光素子としてフォトダイオードを備えており、フォトダイオードにより蛍光Ｒ２が受光される。また更に、処理装置４０における処理部４８は、ＣＰＵ等の電子回路を備えている。なお、処理装置は、発光部、受光部、処理部、レンズ及びミラー部材により光学系が形成されているものであればよく、本実施形態で示す処理装置４０の構成に限られるものではない。したがって、例えば、生体情報を記憶するメモリ、生体情報を外部装置に送信する送信部、生体情報を表示する表示モニタなど、を備える処理装置としてもよく、目的や使用用途に応じて適宜設計することができる。
【００２６】
ここで、処理装置４０は、センサ支持部材３０に対して着脱可能である。したがって、処理装置４０は、例えば、センサ１を生体内に挿入し、留置した後で、生体表面ＳＳ上に留置されたセンサ支持部材３０に対して装着することができる。処理装置４０は、センサ支持部材３０の貫通孔３１に嵌着されている針部材２の基端側が発光部４１や受光部４５と共に光学系を形成するように、センサ支持部材３０に対して装着される。
【００２７】
したがって、計測装置５０では、以下の工程により体液中のアナライト量を計測することができる。まず、処理装置４０の発光部４１が発生する励起光Ｒ１を、処理装置４０内の光学系により、中空光導管としての針部材２の中空部５内へと案内する。そして、中空部５内に案内された励起光Ｒ１は、中空部５内で周壁７の内面に反射しながら、延在方向Ａの基端側から先端側に向かって伝搬し、伝搬した励起光Ｒ１が蛍光部材３に対して照射される。蛍光部材３は、励起光Ｒ１によってアナライトの量に応じた蛍光Ｒ２を発生する。この発生した蛍光Ｒ２は、中空部５を延在方向Ａの先端側から基端側に向かって伝搬し、処理装置４０まで案内される。そして蛍光Ｒ２は、処理装置４０内の光学系を介して受光部４５へと導かれ、処理部４８は、受光部４５により受光された蛍光Ｒ２に基づき、例えばアナライト濃度等のアナライト量を計測する。
【００２８】
以下、上述した計測装置５０を構成する、本実施形態としてのセンサ１の詳細について説明する。
【００２９】
［針部材２］
図２、図３に示すように、針部材２は、先端部の先端面に刃面１０が形成された略円筒状の金属製中空針であり、中空部５に蛍光部材３を収容している。蛍光部材３が収容された周囲壁部７ａには、針部材２の外部と収容空間５ａとを連通する貫通孔８が形成されている。そのため、アナライトを含む体液は、センサ１が生体内に留置された状態において、貫通孔８を通じて蛍光部材３が収容される収容空間５ａへと流入することができる。
【００３０】
ここで、本実施形態の針部材２では複数の貫通孔８が形成されているが、この構成に限られるものではなく、収容空間を区画する針部材の周囲壁部に少なくとも１つの貫通孔が形成されていればよい。但し、本実施形態のように、周囲壁部７ａに複数の貫通孔８が形成された構成とすれば、１つの貫通孔のみが形成された構成と比較して、体液の収容空間５ａへの流入及び収容空間５ａからの流出を促進することができ、経時的なアナライト量の変化をより正確に計測することが可能となる。
【００３１】
また、本実施形態における貫通孔８は、針部材２の延在方向Ａ及び周方向Ｂにおいて複数形成されているが、この構成に限られるものではなく、例えば、針部材の延在方向及び周方向のいずれかにおいてのみ貫通孔を複数形成する構成としてもよい。但し、本実施形態のように貫通孔８を延在方向Ａ及び周方向Ｂそれぞれに複数配置する構成や、針部材の周面に沿って螺旋状に複数の貫通孔を配置する構成など、貫通孔を針部材の延在方向及び周方向において複数配置する構成とすれば、針部材の延在方向の位置及び周方向の位置に応じたアナライト量のばらつき等の影響を軽減することができる。
【００３２】
更に、本実施形態における貫通孔８は、図２に示すように楕円形状の孔であるが、貫通孔の断面形状は楕円形状に限られるものではなく、例えば、円形や多角形など、各種形状を採用することができる。
【００３３】
なお、本実施形態の収容空間５ａは、周囲壁部７ａの内周面により区画された空間であり、延在方向Ａにおける針部材２の先端側は開放されている。そのため、本実施形態における収容空間５ａは、貫通孔８に加えて、刃面１０に区画された針部材２の先端開口９を通じて、針部材２の外部と連通している。
【００３４】
一方で、針部材２の周壁７うち、周囲壁部７ａよりも延在方向Ａの基端側の部分には、貫通孔８が形成されていない。また、周壁７の中空部５のうち収容空間５ａよりも延在方向Ａの基端側の部分は空洞であり、例えば光ファイバなどの部材は収容されていない。つまり、針部材２自体を、励起光Ｒ１及び蛍光Ｒ２が中空部５内を伝搬可能な中空光導管として利用するものである。そのため、中空部５のうち収容空間５ａよりも延在方向Ａの基端側の部分を区画する周壁７の内面には、励起光Ｒ１及び蛍光Ｒ２の反射率を高めるため、鏡面仕上げが施される。鏡面仕上げが施される内面とは、鏡面反射率が８０％以上の内面を意味しており、鏡面反射率を９０％以上とすることが好ましく、９５％以上とすることが特に好ましい。なお、「鏡面反射率」とは、鏡面反射において反射放射束（又は、反射光束）の、入射放射束（又は、入射光束）に対する比を意味する。
【００３５】
このように、針部材２自体を中空光導管として利用する構成とすれば、針部材の内部に光ファイバなどの中実光導管を配置する構成と比較して、内部の中実光導管を考慮せずに針部材２の外径や内径を設定することができるため、例えば、針部材２をより細径化した構成を実現することができる。具体的には、例えば、ＩＳＯ９６２６により規定される３０ゲージ（外径０．３１ｍｍ）〜３３ゲージ（外径０．２１ｍｍ）の針部材２や、３３ゲージ（外径０．２１ｍｍ）よりも細径の、B.W.G.規格に準拠する３４ゲージ（外径０．１８ｍｍ）や、３５ゲージ（外径０．１２ｍｍ）や、３６ゲージ（外径０．１ｍｍ）などの針部材２とすることができる。このように、針部材２の外径を小さくすることができれば、人体に対する侵襲性の低下を実現することができる。
【００３６】
なお、針部材の内部に中実光導管として配置される光ファイバの径は、通常、０．１２５ｍｍ〜１ｍｍ程度である。そのため、針部材の内部に中実光導管として光ファイバを配置する構成の場合には、上述したB.W.G.規格に準拠する３５ゲージ（外径０．１２ｍｍ）や３６ゲージ（外径０．１ｍｍ）の針部材を実現することは難しい。
【００３７】
また、針部材２自体を中空光導管として利用する構成とすれば、針部材の内部に光ファイバなどの中実光導管を配置する構成と比較して、蛍光部材３を保持できる中空部５内の体積をより大きく確保することができる。センサ１により得られる信号強度は、蛍光部材３の保持量に比例するため、蛍光部材３の保持量を大きくすれば、より正確なアナライト量を計測することができる。
【００３８】
更に、針部材の内部に光ファイバなどの中実光導管を配置する構成の場合には、大量生産等を考慮すると、針部材の中心軸線方向と、この針部材の内部に位置する光ファイバなどの中実光導管の中心軸線方向と、が完全には一致しない可能性、すなわち、光ファイバなどの中実光導管が針部材内で斜めに延在した状態となる可能性がある。針部材の内部に光ファイバなどの中実光導管を配置する構成の場合は、針部材の内径よりも更に細い外径を有する光ファイバなどの中実光導管に集光する必要があるため、上述の大量生産等に起因する構成のばらつきはセンサの検出精度に影響し得る。これに対して、針部材２自体を中空光導管として利用する構成とすれば、より簡素化され、上述の大量生産等に起因する構成のばらつきを抑制することができる。その結果、センサ１の検出精度をより均一化することができる。
【００３９】
なお、上述した鏡面反射率が８０％以上となる針部材２の内面は、例えば、高反射材料を用いることにより実現し易い。高反射材料としては、例えば、可視光での鏡面反射率が大きいアルミニウム、銀、金などが挙げられる。したがって、例えば、針部材２自体をアルミニウム、銀、金のいずれかにより形成することにより、上述した鏡面反射率の高い内面を実現してもよい。また、円筒状に加工する前の薄板状の基材の表面に、蒸着法、スパッタリング法、無電解メッキや電解メッキ等の薄膜形成法などにより銀又は金のコーティングを施し、その後、銀又は金のコーティング面が内面となるようにプレス加工等により円筒状に加工して針部材２を形成し、上述した鏡面反射率の高い内面を実現してもよい。この他に、円筒状の基材に硝酸銀溶液を流し込んだ後で還元液を流し込み、内面に銀をコーティングする銀鏡加工を用いてもよい。なお、コーティングを施す前の板状の基材や円筒状の基材は、ステンレス鋼、アルミニウムまたはアルミニウム合金、チタンまたはチタン合金等の金属材料とすることができる。
【００４０】
更に、上述した鏡面反射率が８０％以上となる針部材２の内面は、アルミニウム、銀、金などの高反射材料を使用した上で、表面粗さを小さくすることにより、より実現し易くなる。具体的には、内面の表面粗さを、ＪＩＳ−Ｂ−０６０１−２０１３における算術平均粗さＲａで数十μｍ以下とする。但し、鏡面反射率を高めるために、ＪＩＳ−Ｂ−０６０１−２０１３における算術平均粗さＲａを、１０μｍ以下とすることが好ましく、１μｍ以下とすることがより好ましく、数百ｎｍ以下とすることが更に好ましく、１００ｎｍ以下とすることがより一層好ましく、１０ｎｍ以下とすることが最も好ましい。なお、高反射材料の中でも可視領域における鏡面反射率が優れる銀を用いる場合には、例えば、算術平均粗さＲａを数十μｍ以下とすること、より好ましくは１０μｍ以下とすることにより、鏡面反射率８０％以上を実現し易い。また、銀を用いる場合には、算術平均粗さＲａを１０μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下、更に好ましくは数百ｎｍ以下とすることにより、鏡面反射率９０％以上を実現し易い。別の一例として、アルミニウムを用いる場合には、例えば、算術平均粗さＲａを数百ｎｍ以下、より好ましくは１００ｎｍ以下とすることにより、鏡面反射率８０％以上を実現し易い。また、アルミニウムを用いる場合には、算術平均粗さＲａを１００ｎｍ以下、より好ましくは１０ｎｍ以下とすることにより、鏡面反射率９０％以上を実現し易い。
【００４１】
このように、針部材２の内面の鏡面反射率を８０％以上とすることにより、発光部４１から蛍光部材３への励起光Ｒ１および蛍光部材３から受光部４５への測定光（蛍光部材３の蛍光Ｒ２）それぞれの伝達効率を向上させることができる。また更に、後述するように収容空間５ａで膨潤した蛍光部材３（図２、図３参照）は、周壁７の周囲壁部７ａの内面と周方向Ｂ全域に亘って当接している。蛍光部材３と周囲壁部７ａの内面との間に間隙があると、励起光Ｒ１及び測定光（蛍光部材３の蛍光Ｒ２）の一部が、この間隙を通じて外部に放出されて無駄になってしまう。そのため、収容空間５ａで膨潤した蛍光部材３が周囲壁部７ａの内面に周方向Ｂ全域に亘って密着する構成とすれば、上述した励起光Ｒ１及び測定光（蛍光部材３の蛍光Ｒ２）のロスを低減することができる。換言すれば、励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率、及び、測定光としての蛍光Ｒ２の受光部４５による受光効率を向上させることができる。
【００４２】
また、本実施形態の針部材２の刃面１０は、針部材２の延在方向Ａに対して所定の角度をなして傾斜した一平面内に含まれる１つの傾斜面により構成されているが、この刃面形状に限られるものではなく、例えば、針部材の延在方向に対して異なる角度で傾斜した複数の傾斜面により刃面を構成することも可能である。
【００４３】
［蛍光部材３］
蛍光部材３は、針部材２の収容空間５ａに収容されている。具体的に、本実施形態の収容空間５ａは、図２、図３に示すように針部材２の先端部に区画されており、蛍光部材３は、延在方向Ａにおいて針部材２の先端面である刃面の近傍に位置している。したがって、蛍光部材３が針部材２のより基端側の位置に収容されている構成と比較して、蛍光部材３によるアナライト量の検出のために生体内へ挿入される針部材２の挿入深さを低減することができ、患者等の被測定者の感じる痛みを軽減することができる。
【００４４】
蛍光部材３は、ゲル状の蛍光ゲルとすることができ、例えば、含水し易いハイドロゲルをベース材料として、ハイドロゲル内に蛍光色素を包含または結合させることにより構成される。ハイドロゲルの成分としてはメチルセルロースもしくはデキストランなどの多糖類、（メタ）アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、もしくはヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲルなどを用いることができ、上記で例示したものに加えて、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ‐（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ‐（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリ‐（エチレン‐コ‐ビニルアルコール）、ポリ‐（酢酸ビニル‐コ‐ビニルアルコール）、ポリ（エチレン‐コ‐酢酸ビニル‐コ‐ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール‐コ‐プロピレングリコール）などを用いることもできる。
【００４５】
蛍光色素は、アナライトの種類に応じて選択され、アナライトの量に応じて発生する蛍光の光量が可逆的に変化する蛍光色素ならば、どのようなものでも使用できる。例えば生体内の水素イオン濃度または二酸化炭素を測定する場合には、ヒドロキシピレントリスルホン酸誘導体、糖類を測定する場合には蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体、カリウムイオンを測定する場合には蛍光残基を有するクラウンエーテル誘導体などを用いることができる。
【００４６】
そして、グルコースのような糖類を測定する場合には、蛍光色素として、ルテニウム有機錯体、蛍光フェニルボロン酸誘導体、または蛋白と結合したフルオレセイン等のグルコースと可逆結合する物質を用いることができる。また、ルテニウム有機錯体のルテニウムに代えてオスミウム、イリジウム、ロジウム、レニウムおよびクロム等の有機錯体を用いることができる。なお、蛍光フェニルボロン酸誘導体としては、特に２つのフェニルボロン酸と蛍光残基としてアントラセンを含む化合物が、検出感度が高い。この他に、適切な検出技術として、蛍光共鳴エネルギー移動（フェルスター共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）、蛍光エネルギー移動、蛍光偏光、蛍光消光、リン光、ルミネセンス増強、ルミネセンス消光があげられる。特に、供与体（Ｄ）−受容体（Ａ）のエネルギー移動を利用したＦＲＥＴを適用した発光法が好ましく、グルコースを検出する場合は、供与体（Ｄ）を結合させたレクチン（ＣｏｎＡ）と受容体（Ａ）を結合させたアナライト類縁体（デキストラン）が用いられる。
【００４７】
以上の説明のように、センサ１は、蛍光色素の選択によって、酸素センサ、グルコースセンサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサなど、多様な用途に対応している。
【００４８】
なお、図２、図３では、ハイドロゲルをベース材料とした蛍光部材３が、針部材２の貫通孔８を通じて収容空間５ａ内に流入した体液等の液体によって含水状態となった状態を示している。ここで、ハイドロゲルをベース材料とした蛍光部材３は、含水状態が維持されると特性が経時変化してしまうことがある。したがって、蛍光部材３は、使用前の劣化を抑制するため、使用前は乾燥状態とし、使用開始時に含水状態とすることが好ましい。すなわち、蛍光部材３は、使用開始時に生体内に挿入されると、貫通孔８から収容空間５ａ内に流入するアナライトを含む体液を吸収して膨潤する。
【００４９】
図２、図３では、含水状態にある蛍光部材３が、体液等の液体により収容空間５ａにおいて膨潤し、周囲壁部７ａの内周面と当接及び周囲壁部７ａの内周面を押圧した状態となっている。つまり、蛍光部材３は、周囲壁部７ａの内周面と密着した状態となっている。これにより、針部材２の中空部５の基端側を伝搬する励起光Ｒ１が、周囲壁部７ａの内周面と蛍光部材３の外面との間から延在方向Ａの針部材２の先端側に漏れ出てしまうことを抑制することができる。なお、図３や、後に説明する図４、図５、図６（ａ）及び図７では、説明の便宜上、含水状態にある蛍光部材３、３´及び３´´と、針部材２、１０２及び２０２の内周面との間に隙間があるように描かれているが、実際は、含水状態にある蛍光部材３、３´及び３´´は、針部材２、１０２及び２０２の内周面に当接している。
【００５０】
また、図２、図３に示すように、本実施形態における含水状態にある蛍光部材３は、針部材２の延在方向Ａにおいて、針部材２の刃面１０が形成された部分よりも基端側の位置に収容されており、延在方向Ａにおいて刃面１０が形成された部分には位置していないが、この構成に限られるものではない。図４は、本実施形態における蛍光部材３の変形例を示す図であり、図４に示すように、含水状態とした蛍光部材３´が、針部材２の延在方向Ａにおいて、針部材２の刃面１０が形成された部分まで位置する構成としてもよい。なお、図４に示す蛍光部材３´は、針部材２の刃面１０が区画する先端開口９の位置まで満たされている。
【００５１】
このように、蛍光部材の延在方向Ａにおける長さを長くすることにより、励起光Ｒ１が蛍光部材を透過し、無駄になってしまうことを抑制可能である。
【００５２】
更に、図５に示すように、含水状態とした蛍光部材３´´が、針部材２の延在方向Ａにおける中空部５の略全域に亘って一様に満たされている構成としてもよい。このような構成とすれば、蛍光部材３´´の保持量を大きくすることができるため、上述したように、センサ１により得られる信号強度を強めることができ、より正確なアナライト量を計測することが可能となる。また、図５に示す例では、収容空間５ａ´´の延在方向Ａの長さが、図２及び図３に示す収容空間５ａよりも長くなり、その長さに亘って複数の貫通孔８が設けられている。図２及び図３に示すような針部材２の先端部のみに蛍光部材３が配置される構成の場合、針部材２の挿入深さを、アナライト量を検出可能な皮下深さに蛍光部材３の収容空間５ａが位置するように調整する必要があるが、図５に示す構成によれば、収容空間５ａ´´の延在方向Ａにおける長さが長くなるため、蛍光部材３´´の収容空間５ａ´´の位置を、アナライト量を検出可能な皮下深さに合わせることが容易となる。したがって、図２及び図３に示すような針部材２の先端部のみに蛍光部材３が配置される構成と比較して、針部材２の挿入深さに応じたアナライト量の検出精度のばらつきを抑制することができる。
【００５３】
＜第２実施形態＞
次に、本発明の第２実施形態としてのセンサ１０１について説明する。図６（ａ）は、センサ１０１の先端側部分の断面図である。図６（ｂ）は、センサ１０１を先端側から見た図である。図６（ａ）、図６（ｂ）に示すように、本実施形態としてのセンサ１０１は、上述した第１実施形態としてのセンサ１と比較して、主に、蛍光部材３が収容される収容空間１０５ａに対して針部材１０２の先端側に蓋部６１が形成されている点で構成が相違している。したがって、ここでは、主に、センサ１０１のうちセンサ１と相違する構成について説明する。
【００５４】
本実施形態の蓋部６１は、針部材１０２の周壁１０７と一体で形成されている。より具体的に、本実施形態の蓋部６１は、針部材１０２の周壁１０７のうち、収容空間１０５ａを区画する周囲壁部１０７ａの針部材１０２の先端側の一端と連続して形成されており、この蓋部６１によって、収容空間１０５ａのうち針部材１０２の先端側が閉鎖されている。つまり、収容空間１０５ａに位置する蛍光部材３は、針部材１０２の延在方向Ａにおいて、蓋部６１の基端側の面６２（以下、「基端側面６２」と記載する。）よりも基端側に位置し、例えば乾燥して収縮状態にある蛍光部材３は、蓋部６１の存在により、針部材１０２の先端から抜け落ちないようになっている。
【００５５】
更に、本実施形態の蓋部６１は、針部材１０２の先端部に形成されている。より具体的に、本実施形態の蓋部６１は、周囲壁部１０７ａの針部材１０２の先端側の一端を構成する刃面１１０の基端１１０ａから折り曲げられて形成されている。つまり、本実施形態の蓋部６１は、刃面１１０の基端１１０ａに連続して突設された円形板状の突出部を、収容空間１０５ａを閉鎖するように針部材１０２の内方に向かって折り曲げることにより形成されている。このような蓋部６１を備えることにより、蛍光部材３から発生した測定光としての蛍光Ｒ２がセンサ１０１外へと漏出することを抑制することができる。
【００５６】
また、本実施形態の蓋部６１は、延在方向Ａにおいて蛍光部材３と対向する位置に反射面を備えている。本実施形態の反射面は、蓋部６１の基端側面６２である。蓋部６１が反射面を備えることにより、励起光Ｒ１の一部が蛍光部材３を透過した場合であっても、この透過した励起光Ｒ１を反射面により反射させて、蛍光部材３に再び照射することが可能となる。また、蛍光部材３から発生した蛍光Ｒ２が、延在方向Ａの先端側に向かって進行した場合であっても、反射面で反射することにより、延在方向Ａの先端側から基端側に伝搬する蛍光Ｒ２へと進行方向を変えることができる。つまり、蓋部６１が反射面を備える構成とすれば、蛍光部材３を透過した励起光Ｒ１や蛍光部材３から発生する蛍光Ｒ２が無駄になることを抑制することができ、励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率、及び、測定光としての蛍光Ｒ２の受光部４５による受光効率を向上させることができる。なお、ここでいう反射面とは、鏡面仕上げが施される面を意味しており、鏡面反射率が８０％以上の面を意味している。但し、反射面としては、鏡面反射率を９０％以上とすることが好ましく、９５％以上とすることが特に好ましい。
【００５７】
更に、本実施形態の反射面としての基端側面６２は、針部材１０２の延在方向Ａと略直交する平面である。反射面としての基端側面６２をこのような平面とすることにより、針部材１０２の先端側に向かって蛍光部材３を透過した励起光Ｒ１が、基端側面６２によって、針部材１０２の基端側に向かって反射され易くなる。そのため、基端側面６２で反射した励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率を向上させることができる。
【００５８】
より具体的に、本実施形態では、図６（ａ）に示すように、蓋部６１の反射面としての基端側面６２、蛍光部材３の基端側の面、及び蛍光部材３の先端側の面がいずれも、針部材１０２の延在方向Ａと略直交する平面により構成されている。そのため、収容空間１０５ａ内を進行する励起光Ｒ１の進行方向が、針部材１０２の延在方向Ａに沿う方向に向き易くなる。その結果、蛍光部材３に対して励起光Ｒ１を効率良く照射することができる。
【００５９】
また更に、図６（ａ）に示すように、本実施形態の蓋部６１の基端側面６２は、収容空間１０５ａにおいて含水状態にある蛍光部材３（図６（ａ）に示す状態）と当接している。このように、基端側面６２と蛍光部材３との間に空隙や別部材が介在しない構成とすれば、基端側面６２において反射された励起光をより確実に蛍光部材３に照射することができ、基端側面６２で反射した励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率をより向上させることができる。
【００６０】
なお、図６（ｂ）に示すように、本実施形態の蓋部６１は、収容空間１０５ａのうち針部材１０２の先端側を閉鎖する構成であるが、これに限られるものではなく、例えば、図６（ｂ）と同じ平面視において、収容空間の一部のみを覆う蓋部とし、収容空間のうち針部材の先端側を一部開放するような構成としてもよい。但し、上述したように、蓋部の反射面による励起光Ｒ１および蛍光Ｒ２の反射を考慮すると、本実施形態のように、収容空間１０５ａのうち針部材１０２の先端側を閉鎖する構成とすることが好ましい。なお、図６（ｂ）では、説明の便宜上、針部材１０２と蓋部６１との間に、針部材１０２の周方向Ｂに沿う間隙を描いているが、図６（ｂ）の平面視において、針部材１０２の内縁と蓋部６１の外縁とは当接した構成となっている。
【００６１】
ここで、上述した鏡面反射率が８０％以上となる反射面としての基端側面６２は、鏡面反射率が８０％以上となる針部材１０２の内面と一体で形成されており、針部材１０２の内面と同一の材料及び同一の表面粗さにより構成されている。針部材１０２の内面の材料や表面粗さは、上述した第１実施形態の針部材２の内面と同様であるため、ここでは説明を省略する。但し、反射面としての基端側面６２における、ＪＩＳ−Ｂ−０６０１−２０１３による表面粗さの最大高さ粗さＲｚは、６．３μｍ以下、好ましくは３μｍ以下、より好ましくは２μｍ以下とする。
【００６２】
＜第３実施形態＞
次に、本発明の第３実施形態としてのセンサ２０１について説明する。図７は、センサ２０１の先端側部分の断面図である。図７に示すように、本実施形態としてのセンサ２０１は、上述した第１実施形態としてのセンサ１と比較して、主に、針部材２０２が複数部材により構成されている点、及び、蛍光部材３が収容される収容空間２０５ａに対して針部材２０２の先端側に蓋部７１が形成されている点で相違している。したがって、ここでは、主に、センサ２０１のうちセンサ１と相違する構成について説明する。
【００６３】
本実施形態の針部材２０２は、中空部２０５を区画する筒状部材７２と、刃面２１０を有し、筒状部材７２の一端に取り付けられた先端部材７３と、を備えており、蓋部７１は、先端部材７３により構成されている。
【００６４】
筒状部材７２の中空部２０５には蛍光部材３が位置しており、蛍光部材３の周囲に貫通孔２０８が形成されている。より具体的に、筒状部材７２の中空部２０５のうち、先端部材７３が取り付けられる一端側（先端側）に蛍光部材３が収容されており、他端側（基端側）は空洞となっている。換言すれば、筒状部材７２の周壁２０７のうち先端側の部分である周囲壁部２０７ａが、蛍光部材３を収容する収容空間２０５ａを区画しており、この周囲壁部２０７ａに複数の貫通孔２０８が形成されている。
【００６５】
先端部材７３は、筒状部材７２の周囲壁部２０７ａと共に、針部材２０２の先端部を構成している。先端部材７３は、筒状部材７２の先端に、筒状部材７２が区画する中空部２０５の一端側を閉塞するように、圧入やスポット溶接等によって取り付けられ、筒状部材７２に対して固定されている。
【００６６】
より具体的に、本実施形態の先端部材７３は中実部材であり、針部材２０２の延在方向Ａにおいて、刃面２１０が形成された領域である刃面部７４と、この刃面部７４に対して針部材２０２の基端側に連続して形成された円柱状の接続部７５と、を備えている。
【００６７】
図７に示すように、接続部７５は、筒状部材７２の先端側開口から圧入等され、接続部７５の外周面と筒状部材７２の内周面とが当接した状態で、筒状部材７２に嵌合している。なお、刃面部７４の基端における外径と、筒状部材７２の先端における外径とは略等しい。そのため、先端部材７３の接続部７５が筒状部材７２に嵌合した状態（図７参照）では、筒状部材７２の外周面と、先端部材７３の刃面部７４の外周面とが、段差なく面一に連続する。これにより、筒状部材の先端の外径が刃面部の基端における外径より大きいことによって段差が形成された構成と比較して、針部材２０２を生体内に挿入する際の筒状部材７２及び先端部材７３の接続位置における挿入抵抗を低減することができる。更に、筒状部材の先端の外径が刃面部の基端における外径より小さいことによって段差が形成される構成と比較して、針部材２０２を生体内から抜去する際の筒状部材７２及び先端部材７３の接続位置における抜去抵抗についても低減することができる。
【００６８】
また、刃面部７４に形成される刃面２１０については、針部材２０２の延在方向Ａに対して傾斜した一平面により構成された傾斜面としてもよく、針部材２０２の延在方向Ａに対して異なる角度で傾斜した複数の傾斜面を連続させたものであってもよい。
【００６９】
ここで、本実施形態の蓋部７１は、針部材２０２の先端部に形成されている。具体的に、本実施形態の蓋部７１は、針部材２０２の先端部の一部である先端部材７３により構成されている。より具体的に、本実施形態の蓋部７１は、先端部材７３の接続部７５により構成されている。したがって、蛍光部材３を収容する収容空間２０５ａは、筒状部材７２の周囲壁部２０７ａの内面、及び先端部材７３の接続部７５の基端側の面７６（以下、単に「基端側面７６」と記載する。）により区画されている。換言すれば、収容空間２０５ａのうち針部材２０２の先端側は、蓋部７１としての先端部材７３によって閉鎖されている。そのため、収容空間２０５ａに位置し、例えば乾燥して収縮状態にある蛍光部材３は、先端部材７３の存在により、筒状部材７２の先端開口から抜け落ちることが防止される。
【００７０】
また、本実施形態の蓋部７１を構成する先端部材７３は、延在方向Ａにおいて蛍光部材３と対向する位置に反射面を備えている。本実施形態の反射面は、先端部材７３における基端側面７６である。蓋部７１が反射面を備えることにより、励起光Ｒ１の一部が蛍光部材３を透過した場合であっても、この透過した励起光Ｒ１を反射面により反射させて、蛍光部材３に再び照射することが可能となる。また、蛍光部材３から発生した蛍光Ｒ２が、延在方向Ａの先端側に向かって進行した場合であっても、反射面で反射することにより、延在方向Ａの先端側から基端側に伝搬する蛍光Ｒ２へと進行方向を変えることができる。つまり、蓋部７１が反射面を備える構成とすれば、蛍光部材３を透過した励起光Ｒ１や蛍光部材３から発生した蛍光Ｒ２が無駄になることを抑制することができ、励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率、及び、測定光としての蛍光Ｒ２の受光部４５による受光効率を向上させることができる。なお、ここでいう反射面とは、上述した第２実施形態と同様、鏡面仕上げが施される面を意味しており、鏡面反射率が８０％以上の面を意味している。また、上述した第２実施形態と同様、反射面としての基端側面７６における、ＪＩＳ−Ｂ−０６０１−２０１３による表面粗さの最大高さ粗さＲｚは、６．３μｍ以下、好ましくは３μｍ以下、より好ましくは２μｍ以下とする。
【００７１】
但し、先端部材７３の反射面としての基端側面７６を、筒状部材７２の周壁２０７の内面と異なる材料や、異なる表面粗さにより形成し、鏡面反射率を８０％以上としつつも、筒状部材７２の周壁２０７の内面とは異なる鏡面反射率を有する構成としてもよい。
【００７２】
更に、本実施形態の基端側面７６は、針部材２０２の延在方向Ａと略直交する平面である。反射面としての基端側面７６をこのような平面とすることにより、針部材２０２の先端側に向かって蛍光部材３を透過した励起光Ｒ１が、基端側面７６によって、針部材２０２の基端側に向かって反射され易くなる。そのため、基端側面７６で反射した励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率を向上させることができる。
【００７３】
より具体的に、本実施形態では、図７に示すように、蓋部７１の反射面（本実施形態では先端部材７３の基端側面７６）、蛍光部材３の基端側の面、及び蛍光部材３の先端側の面がいずれも、針部材２０２の延在方向Ａと略直交する平面により構成されている。そのため、収容空間２０５ａ内を進行する励起光Ｒ１の進行方向が、針部材２０２の延在方向Ａに沿う方向に向き易くなる。その結果、蛍光部材３に対して励起光Ｒ１を効率良く照射することができる。
【００７４】
また更に、図７に示すように、蓋部７１の反射面（本実施形態では先端部材７３の基端側面７６）は、収容空間２０５ａにおいて含水状態にある蛍光部材３（図７に示す状態）と当接している。このように、蓋部７１の反射面と蛍光部材３との間に空隙や別部材が介在しない構成とすれば、蓋部７１の反射面において反射された励起光Ｒ１をより確実に蛍光部材３に照射することができ、蓋部７１の反射面で反射した励起光Ｒ１の蛍光部材３への照射効率をより向上させることができる。
【００７５】
なお、図７に示すように、本実施形態の蓋部７１を構成する先端部材７３は、中実部材であり、収容空間２０５ａのうち針部材２０２の先端側を閉鎖する構成であるが、これに限られるものではなく、例えば、先端部材が、収容空間と外方とを連通する細い貫通孔を有する構成とすることもできる。但し、上述したように、蓋部の反射面による励起光の反射を考慮すると、本実施形態の先端部材７３のように、収容空間２０５ａのうち針部材２０２の先端側を閉鎖する構成とすることが好ましい。
【００７６】
このように、本実施形態の蓋部７１は、蛍光部材３が内部に位置する針部材２０２の筒状部材７２とは別の部材である、刃面２１０を含む先端部材７３により構成されている。このような構成することにより、刃面２１０を所望の形状に形成し易く、成形品の刃面２１０の形状のばらつきを抑制することができる。
【００７７】
最後に、上述した第１〜第３実施形態としてのセンサ１、１０１及び２０１の製造方法の例について説明する。
【００７８】
上述した第１実施形態のセンサ１は、針部材２の先端開口９から蛍光部材３を中空部５の収容空間５ａ内に供給する工程、を含む方法により製造可能である。また、蛍光部材３が例えば紫外線硬化型の蛍光ゲルの場合、上記製法は、含水状態にある蛍光部材３を針部材２の先端開口９から押し込んで供給した後に蛍光部材３に対して光を照射し、蛍光部材３を硬化させる工程と、この硬化させた蛍光部材３を乾燥させる工程と、を更に含む。上述したセンサ１は、これら工程を含む製法により製造可能である。
【００７９】
なお、蛍光部材３が蛍光ゲルの場合には、含水状態にある蛍光部材３を収容空間５ａ内に供給する工程の際に、蛍光部材３の一部が貫通孔８を通じて外方に漏出する場合があるため、上述した工程に加えて、貫通孔８を通じて針部材２の外方に漏出した蛍光部材３を除去する工程を更に含むようにしてもよい。
【００８０】
上述した第３実施形態のセンサ２０１は、筒状部材７２の先端開口から蛍光部材３を中空部２０５の収容空間２０５ａ内に供給する工程と、筒状部材７２の先端に先端部材７３を取り付ける工程と、を含む方法により製造可能である。また、蛍光部材３が例えば紫外線硬化型の蛍光ゲルの場合、上記製法は、蛍光部材３に対して光を照射し、蛍光部材３を硬化させる工程と、この硬化させた蛍光部材３を乾燥させる工程と、を更に含む。また更に、蛍光部材３が蛍光ゲルの場合には、上述したセンサ１の製法と同様、貫通孔２０８を通じて針部材２０２の筒状部材７２の外方に漏出した蛍光部材３を除去する工程を更に含むようにしてもよい。センサ２０１は、これら工程を含む製法により製造可能である。
【００８１】
上述した第２実施形態のセンサ１０１は、貫通孔１０８を打ち抜き、長軸方向に貫通する中空部を有する筒体および蓋部の展開形状をなした板状体を形成する工程と、この板状体をプレス加工し、筒体および蓋部を形成する工程と、筒体及び蓋部の接合部を溶接して針部材１０２を形成する工程と、針部材１０２の基端側から蛍光部材３を挿入し、収容空間１０５ａまで供給する工程と、を含む方法により製造可能である。このとき、貫通孔１０８は、蛍光部材３を充填する際の空気抜きの役割を担うことができる。なお、第２実施形態の針部材１０２は、上述したように筒体及び蓋部の接合部を溶接する工程を経て形成されているが、これに限られるものではなく、接合部を溶接する工程を経ずに針部材１０２を形成することも可能である。
【００８２】
なお、上述したセンサ１、１０１及び２０１の製造方法の例には、針部材の内面に鏡面仕上げを施す工程を記載していないが、上述したような各種方法を用いることにより、センサにおける針部材の製造工程において、高反射材料によるコーティングを行うことが可能である。
【００８３】
本発明に係るセンサは、上述した第１〜第３実施形態の構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲で記載された発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の変更を行うことが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明は、センサに関し、特に、励起光により蛍光を発生する蛍光部材を備えるセンサに関する。
【符号の説明】
【００８５】
１、１０１、２０１：センサ
２、１０２、２０２：針部材
３、３´、３´´：蛍光部材
５、１０５、２０５：中空部
５ａ、５ａ´´、１０５ａ、２０５ａ：収容空間
７、１０７、２０７：周壁
７ａ、１０７ａ、２０７ａ：周囲壁部
８、１０８、２０８：貫通孔
９：針部材の先端開口
１０、１１０、２１０：刃面
１０ａ、１１０ａ：刃面の基端
３０：センサ支持部材
３１：貫通孔
４０：処理装置
４１：発光部
４２：コリメータレンズ
４３：第１集光レンズ
４４：第１ミラー部材
４５：受光部
４６：第２ミラー部材
４７：第２集光レンズ
４８：処理部
５０：計測装置
６１：蓋部
６２：蓋部の基端側面（反射面）
７１：蓋部
７２：筒状部材
７３：先端部材
７４：刃面部
７５：接続部
７６：接続部の基端側面（反射面）
Ａ：針部材の延在方向
Ｂ：針部材の周方向
Ｒ１：励起光
Ｒ２：蛍光
【図１】
2018009945.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018009945.tif 000009