(57)【要約】【課題】肺感染症を処置するためのシステムを提供する。【解決手段】本発明は、エアロゾル化されたリポソーム製剤を吸入により送達するためのシステムを提供することにより、マイコバクテリア感染症を含むさまざまな肺感染症を処置するための方法を提供する。一態様において、本発明は、肺感染症を処置または予防するためのシステムを提供する。一実施形態では、システムが、リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤（ここで、製剤は分散物（例えばリポソーム溶液または懸濁物）であり、リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる）と、毎分約０．５３ｇを上回る速度で医薬製剤のエアロゾルを生成するネブライザとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／６４９，８３０号からの優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸入による投与に適した一定の技術ではリポソームが使用され、肺では脂質複合体が薬物の治療効果を長時間にわたって供給する。また、これらの技術は持続的活性を有する薬物を提供すると共に、疾患部位に薬物をターゲティングし、疾患部位への薬物の取り込みを強化することを可能にする。
【０００３】
リポソームの吸入送達は、リポソームが噴霧化時の剪断誘発応力を受けやすく、それが物理的特徴（例えば封入率、サイズ）の変化をもたらしうることによって複雑化する。しかし、特徴の変化に再現性があって許容基準を満たす限り、それらは必ずしも医薬開発の妨げにはならない。
【０００４】
嚢胞性線維症（ＣＦ）患者には、肺における濃厚な粘液および／または喀痰分泌、頻繁な二次感染、細菌のコロニー形成によるバイオフィルムが見られる。これらの流体および物質は全て、アミノグリコシドによる感染症の効果的なターゲティングにとって障壁になる。リポソームアミノグリコシド製剤は、細菌性バイオフィルムと戦うのに役立ちうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、エアロゾル化されたリポソーム製剤を吸入により送達するためのシステムを提供することにより、マイコバクテリア感染症（例えば非結核性マイコバクテリウムが引き起こす肺感染症、本明細書では、これを非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）感染症ともいう）を含むさまざまな肺感染症を処置するための方法を提供する。例えば、ここに提供されるシステムおよび方法は、肺の非結核性マイコバクテリア感染症、例えば肺のＭ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ（ＭＡＨ）、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍまたはＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）感染症を処置するために使用することができる。
【０００６】
一態様において、本発明は、肺感染症を処置または予防するためのシステムを提供する。一実施形態では、システムが、リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤（ここで、製剤は分散物（例えばリポソーム溶液または懸濁物）であり、リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる）と、毎分約０．５３ｇを上回る速度（ｒａｔｅ）で医薬製剤のエアロゾルを生成するネブライザとを含む。一実施形態では、エアロゾルの空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）が、アンダーセンカスケードインパクタ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）により測定した場合約４．２μｍ未満、ＡＣＩにより測定した場合約３．２μｍ〜約４．２μｍ、または次世代インパクタ（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）により測定した場合約４．９μｍ未満、ＮＧＩにより測定した場合約４．４μｍ〜約４．９μｍである。
【０００７】
もう一つの実施形態では、肺感染症を処置または予防するためのシステムが、リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤（ここで、製剤は分散物（例えばリポソーム溶液または懸濁物）であり、リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる）と、毎分約０．５３ｇを上回る速度で医薬製剤のエアロゾルを生成するネブライザとを含む。エアロゾルの細粒分率（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＰＦ）は、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）により測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、または次世代インパクタ（ＮＧＩ）により測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい。
【０００８】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、アミノグリコシドを含む医薬製剤を含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン（ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）またはそれらの組み合わせである。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。もう一つの実施形態では、アミノグリコシドが、下記の表Ａに記載のアミノグリコシドまたはそれらの組み合わせから選択される。
【表Ａ】
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【０００９】
ここに提供される医薬製剤は、リポソームの分散物（すなわち、リポソーム溶液またはリポソーム懸濁物のどちらであってもよい、リポソーム分散物または水性リポソーム分散物）である。一実施形態では、リポソームの脂質成分が、１つ以上の電気的に中性な脂質から本質的になる。さらなる一実施形態では、電気的に中性な脂質がリン脂質およびステロールを含む。さらなる一実施形態では、リン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）であり、ステロールがコレステロールである。
【００１０】
一実施形態では、アミノグリコシド医薬製剤（アミノグリコシドリポソーム溶液または懸濁物）における脂質対薬物比が、約２：１、約２：１以下、約１：１、約１：１以下、または約０．７：１である。
【００１１】
一実施形態では、エアロゾル化されたアミノグリコシド製剤が、噴霧化時に、約１μｍ〜約３．８μｍ、約１．０μｍ〜４．８μｍ、約３．８μｍ〜約４．８μｍ、または約４．０μｍ〜約４．５μｍのエアロゾル液滴径を有する。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。さらにもう一つの実施形態では、アミカシンが硫酸アミカシンである。
【００１２】
一実施形態では、製剤中に存在するアミノグリコシドのうち、約７０％〜約１００％が、噴霧化前に、リポソーム複合体化（例えば複数のリポソームに被包）されている。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。さらにもう一つの実施形態では、約８０％〜約１００％のアミカシンがリポソーム複合体化されているか、または約８０％〜約１００％のアミカシンが複数のリポソームに被包されている。もう一つの実施形態では、噴霧化前に、製剤中に存在するアミノグリコシドのうちの約８０％〜約１００％、約８０％〜約９９％、約９０％〜約１００％、９０％〜約９９％、または約９５％〜約９９％が、噴霧化前にリポソーム複合体化されている。
【００１３】
一実施形態では、噴霧化後のリポソーム複合体化（本明細書では「リポソーム会合」ともいう）アミノグリコシド百分率が、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５５％〜約７５％、または約６０％〜約７０％である。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。さらにもう一つの実施形態では、アミカシンが硫酸アミカシンである。
【００１４】
もう一つの態様において、本発明は、肺感染症を処置または予防するための方法を提供する。一実施形態では、肺感染症が、グラム陰性細菌が引き起こす肺感染症（本明細書ではグラム陰性細菌感染症ともいう）である。一実施形態では、肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症、例えばＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）感染症である。もう一つの実施形態では、肺感染症が下記の表Ｂに提示するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の種の１つによって引き起こされる。一実施形態では、患者が、ここに提供されるシステムの１つによるマイコバクテリア肺感染症の処置を受ける。さらなる一実施形態では、マイコバクテリア肺感染症が、非結核性マイコバクテリア肺感染症、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ肺感染症またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体肺感染症である。前述の実施形態の１つ以上において、患者は嚢胞性線維症患者である。
【００１５】
一実施形態では、嚢胞性線維症を有する患者が、ここに提供されるシステムの１つによる肺感染症の処置を受ける。さらなる一実施形態では、肺感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体、またはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）によって引き起こされる。もう一つの実施形態では、肺感染症が、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ（ＭＡＨ）、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）またはそれらの組み合わせから選択される非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる。
【００１６】
もう一つの態様では、患者の肺感染症を処置または予防するための方法が提供される。一実施形態において、本方法は、リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤をエアロゾル化することを含み、ここでは医薬製剤が、リポソームの水性分散物（例えばリポソーム溶液またはリポソーム懸濁物）であって、毎分約０．５３グラムを上回る速度でエアロゾル化される。本方法は、エアロゾル化された医薬製剤を患者の肺に投与することをさらに含み、ここでは、エアロゾル化された医薬製剤が、遊離アミノグリコシドとリポソーム複合体化アミノグリコシドとの混合物を含み、リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる。さらなる一実施形態では、エアロゾルの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が、ＡＣＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．２μｍである。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍである。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルのＭＭＡＤが、ＮＧＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．９μｍである。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルのＭＭＡＤが、ＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである。
【００１７】
一実施形態では、本方法が、リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤をエアロゾル化することを含み、ここでは、医薬製剤が水性分散物であって、毎分約０．５３グラムを上回る速度でエアロゾル化される。本方法は、エアロゾル化された医薬製剤を患者の肺に投与することをさらに含み、ここでは、エアロゾル化された医薬製剤が遊離アミノグリコシドとリポソーム複合体化アミノグリコシド（例えばリポソームに被包されたアミノグリコシド）との混合物を含み、製剤のリポソーム成分は電気的に中性な脂質からなる。さらにもう一つの実施形態では、エアロゾルの細粒分率（ＦＰＦ）が、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しくであるか、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい。
【００１８】
もう一つの態様では、リポソーム複合体化アミノグリコシドエアロゾル（例えばリポソーム複合体化アミノグリコシド）が提供される。一実施形態では、エアロゾルが、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む複数のリポソームとを含み、ここでは、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されており、エアロゾルは毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される。さらなる一実施形態では、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されており、エアロゾルは毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルが、毎分約０．５４グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルが、毎分約０．５５グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれか一つでは、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。
【００１９】
一実施形態では、リポソーム複合体化アミノグリコシドエアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである。さらなる一実施形態では、エアロゾルが、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む複数のリポソームとを含み、ここでは、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化（例えば複数のリポソームに被包）されており、リポソームアミノグリコシドエアロゾルは、毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。
【００２０】
一実施形態では、脂質複合体化アミノグリコシドエアロゾルのＦＰＦが、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）により測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、または次世代インパクタ（ＮＧＩ）により測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい。さらなる一実施形態では、エアロゾルが、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む複数のリポソームとを含み、ここでは、アミノグリコシドの約６５％〜約７５％がリポソーム複合体化、例えば複数のリポソームに被包されており、リポソームアミノグリコシドエアロゾルは毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルが毎分約０．５４グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれか一つでは、エアロゾルが毎分約０．５５グラムを上回る速度で生成される。前述の実施形態のいずれかでは、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。
【００２１】
一実施形態では、エアロゾルが、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む複数のリポソームとを含み、ここでは、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されている。さらなる一実施形態では、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドが、複数のリポソーム中に被包されている。さらなる一実施形態では、エアロゾルが、毎分約０．５３グラムを上回る速度、毎分約０．５４グラムを上回る速度、または毎分約０．５５グラムを上回る速度で生成される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシン（例えば硫酸アミカシン）である。
【００２２】
一実施形態では、リポソーム複合体化アミノグリコシドにおけるアミノグリコシドの濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬ以上である。さらなる一実施形態では、リポソーム複合体化アミノグリコシドにおけるアミノグリコシドの濃度が、約６０ｍｇ／ｍＬ以上である。さらなる一実施形態では、リポソーム複合体化アミノグリコシドにおけるアミノグリコシドの濃度が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上、例えば約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬである。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、表Ａに提示するアミノグリコシドから選択される。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシン（例えば硫酸アミカシン）である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者における肺感染症を処置または予防を提供するためのシステムであって、前記システムは、
（ａ）リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤であって、前記製剤は水性分散物であって、前記リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる医薬製剤と、
（ｂ）毎分約０．５３ｇを上回る速度で前記医薬製剤のエアロゾルを生成するネブライザと
を含み、前記エアロゾルの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が、アンダーセン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）カスケードインパクタ（ＡＣＩ）により測定した場合、約４．２μｍ未満、または次世代インパクタ（ＮＧＩ）により測定した場合、約４．９μｍ未満である、システム。
（項目２）
肺感染症を処置または予防を提供するためのシステムであって、前記システムは、
（ａ）リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤であって、前記製剤は水性分散物であって、前記リポソームの脂質成分は電気的に中性な脂質からなる医薬製剤と、
（ｂ）毎分約０．５３ｇを上回る速度で前記医薬製剤のエアロゾルを生成するネブライザと
を含み、前記エアロゾルの細粒分率（ＦＰＦ）が、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しくであるか、ＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい、システム。
（項目３）
前記アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１または２に記載のシステム。
（項目４）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
（項目５）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
（項目６）
前記リポソームがユニラメラベシクル、マルチラメラベシクル、またはそれらの混合物を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
（項目７）
前記電気的に中性な脂質が、電気的に中性なリン脂質または電気的に中性なリン脂質およびステロールを含む、項目１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
（項目８）
前記電気的に中性な脂質がホスファチジルコリンおよびステロールを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
（項目９）
前記電気的に中性な脂質がジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびステロールを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１０）
前記電気的に中性な脂質がＤＰＰＣおよびコレステロールを含む、項目１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１）
前記アミノグリコシドがアミカシンであり、前記電気的に中性な脂質がＤＰＰＣおよびコレステロールからなり、前記リポソームがユニラメラベシクル、マルチラメラベシクル、またはそれらの混合物を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１２）
遊離アミノグリコシド対前記リポソーム複合体化アミノグリコシドの重量比が約１：１００〜約１００：１である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１３）
遊離アミノグリコシド対前記リポソーム複合体化アミノグリコシドの重量比が約１：１０〜約１０：１である、項目１〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１４）
遊離アミノグリコシド対前記リポソーム複合体化アミノグリコシドの重量比が約０．３：１〜約２：１である、項目１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１５）
医薬製剤の体積が約８ｍＬである、項目１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１６）
前記エアロゾルが、約５５％〜約７５％のリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１７）
前記リポソーム複合体化アミノグリコシドが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍのＭＭＡＤを有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１８）
前記リポソーム複合体化アミノグリコシドが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．６μｍ〜約３．９μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．５μｍ〜約４．８μｍのＭＭＡＤを有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１９）
前記エアロゾル化された製剤のＦＰＦが、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい、項目１〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２０）
前記エアロゾル化された製剤のＦＰＦが、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％〜約８０％、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％〜約６５％である、項目１〜１９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２１）
前記ネブライザが前記医薬製剤のエアロゾルを毎分約０．５４ｇを上回る速度で生成する、項目１〜２０のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２２）
前記エアロゾルが、前記肺感染症に対する即時殺細菌活性または即時抗生物質活性を与えるのに有効な量の遊離アミノグリコシドと、前記肺感染症に対する持続的殺細菌活性または持続的抗生物質活性を与えるのに有効な量のリポソーム複合体化アミノグリコシドとを含む、項目１〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２３）
前記医薬製剤が約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２４）
前記医薬製剤が約５５０ｍｇ〜約６２５ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２５）
前記医薬製剤が約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２６）
前記医薬製剤が約５６０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２７）
前記医薬製剤が約５８０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２８）
前記医薬製剤が約５９０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目２９）
前記医薬製剤が約６００ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目３０）
患者における肺感染症を処置または予防するための方法であって、前記方法は：
リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤をエアロゾル化する工程であって、ここで、前記医薬製剤は水性分散物であり、毎分約０．５３グラムを上回る速度でエアロゾル化される、工程；および
前記エアロゾル化された医薬製剤を前記患者の肺に投与する工程
を含み、
前記エアロゾル化された医薬製剤が、遊離アミノグリコシドとリポソーム複合体化アミノグリコシドとの混合物を含み、
前記リポソームの脂質成分が電気的に中性な脂質からなり、そして
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約４．２μｍ未満、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．９μｍ未満である、方法。
（項目３１）
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
患者における肺感染症を処置または予防を提供するための方法であって、前記方法は：
リポソーム複合体化アミノグリコシドを含む医薬製剤をエアロゾル化する工程であって、ここで、前記医薬製剤は水性分散物であり、毎分約０．５３グラムを上回る速度でエアロゾル化される、工程；および
前記エアロゾル化された医薬製剤を前記患者の肺に投与する工程
を含み、
前記エアロゾル化された医薬製剤が遊離アミノグリコシドとリポソーム複合体化アミノグリコシドとの混合物を含み、
前記リポソームの脂質成分が電気的に中性な脂質からなり、そして
前記エアロゾルのＦＰＦが、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい、方法。
（項目３３）
前記医薬製剤が毎分約０．５５グラムを上回る速度でエアロゾル化される、項目３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記医薬製剤が毎分約０．５６グラムを上回る速度でエアロゾル化される、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記医薬製剤が毎分約０．５８グラムを上回る速度でエアロゾル化される、項目３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記医薬製剤が毎分約０．６０〜０．８０グラムの速度でエアロゾル化される、項目３０〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記医薬製剤が毎分約０．６０〜０．７０グラムの速度でエアロゾル化される、項目３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記医薬製剤が、約７０〜約７５ｍｇ／ｍＬのアミカシン、約３２〜約３５ｍｇ／ｍＬのＤＰＰＣおよび約１６〜約１７ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含む、項目３０〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記医薬製剤が約８ｍＬの体積を有する、項目３０〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチミシン、エチミシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロドストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、ベルチルマイシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目３０〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記エアロゾル化された医薬製剤が、１日１回、１回の投与セッションで投与される、項目３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目３０〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目３０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記遊離アミノグリコシドが、前記非結核性マイコバクテリア感染症に対する即時殺細菌活性または即時抗生物質活性を与えるのに有効な量であり、前記リポソーム複合体化アミノグリコシドが、前記非結核性マイコバクテリア感染症に対する持続的殺細菌活性または持続的抗生物質活性を与えるのに有効な量である、項目３０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記医薬製剤が約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記医薬製剤が約５５０ｍｇ〜約６２５ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記医薬製剤が約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記医薬製剤が約５６０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記医薬製剤が約５８０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記医薬製剤が約５９０ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記医薬製剤が約６００ｍｇのアミノグリコシドを含む、項目３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
約８〜約９グラムのアミノグリコシドの水性リポソーム分散物を約１６分未満で噴霧化して、リポソームアミノグリコシドエアロゾルを得る工程、および
前記リポソームアミノグリコシドエアロゾルを患者の肺に吸入により送達する工程
を含む、リポソームアミノグリコシドエアロゾルを送達する方法。
（項目５３）
約８〜約９グラムのアミノグリコシドの水性リポソーム分散物を約１０〜約１５分で噴霧化して、リポソームアミノグリコシドエアロゾルを得る工程、および
前記リポソームアミノグリコシドエアロゾルを患者の肺に吸入により送達する工程
を含む、リポソームアミノグリコシドエアロゾルを送達する方法。
（項目５４）
アミノグリコシドの水性リポソーム分散物が、約１５分未満、約１４分未満、約１３分未満、約１２分未満、または約１１分未満で噴霧化される、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
アミノグリコシドの水性リポソーム分散物が、約１０分〜約１４分、約１０分〜約１３分、約１０分〜約１２分、約１０分〜約１１分、約１１分〜約１５分、約１２分〜約１５分、約１３分〜約１５分または約１４分〜約１５分で噴霧化される、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５６）
前記リポソームアミノグリコシドエアロゾルが、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールから構成されるリポソームとを含み、約５５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されている、項目５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記リポソームアミノグリコシドエアロゾルが、
ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍのＭＭＡＤ；
約１．７５〜約１．８０のＧＳＤ；
ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しいＦＰＦ；または
約３５〜約４１のＦＰＤ
を有する、項目５２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
約２５％〜約３５％の前記リポソームアミノグリコシドエアロゾルが気管支および患者の肺の肺胞領域に沈着する、項目５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記アミノグリコシドの水性リポソーム分散物が、アミノグリコシドと、ＤＰＰＣおよびコレステロールから構成されるリポソームとを含み、約９５％を上回るアミノグリコシドが前記リポソームに被包されている、項目５２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
アミノグリコシドの水性リポソーム分散物が、約７０〜約７５ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約３２〜約３５ｍｇ／ｍＬのＤＰＰＣ、および約１６ｍｇ／ｍＬ〜約１７ｍｇ／ｍＬのコレステロールを含む、項目５２〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記水性リポソーム分散物の体積が約８ｍＬである、項目５２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目５２〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目５２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
約５５０ｍｇ〜約６２５ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
約５６０ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
約５８０ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
約５９０ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
約６００ｍｇのアミノグリコシドが前記患者の肺に吸入により送達される、項目５２〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
アミノグリコシドとＤＰＰＣおよびコレステロールを含むリポソームとを含むリポソームアミノグリコシドエアロゾルであって、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されており、リポソームアミノグリコシドエアロゾルが毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される、リポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７２）
毎分約０．５４グラムより高いかまたは約０．５４グラムに等しいか、毎分約０．５５グラムより高いかまたは約０．５５グラムに等しいか、または毎分約０．６０グラムより高いかまたは約０．６０グラムに等しい速度で生成される、項目７１に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７３）
毎分約０．６０〜約０．７０グラムの速度で生成される、項目７１または７２に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７４）
１回の投与セッションで約５００ｍｇまたは約５６０ｍｇのアミカシンが提供される、項目７１〜７３のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７５）
前記投与セッションが１日１回である、項目７４に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７６）
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約４．２μｍ未満、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．９μｍ未満である、項目７１〜７５のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７７）
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．２μｍ、ＡＣＩにより測定した場合、約２．０μｍ〜約４．２μｍ、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．９μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約２．０μｍ〜約４．９μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである、項目７１〜７６のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７８）
前記エアロゾルの細粒分率（ＦＰＦ）が、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい、項目７１〜７７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目７９）
前記エアロゾルが約５０％より高いか、または約５０％に等しいリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目７１〜７８のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８０）
前記エアロゾルが約６０％より高いか、または約６０％に等しいリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目７１〜７９のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８１）
前記エアロゾルが約５５％〜約８５％のリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目７１〜８０のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８２）
前記エアロゾルが約５５％〜約７５％のリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目７１〜８１のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８３）
前記リポソームが、ユニラメラベシクル、マルチラメラベシクル、またはそれらの混合物を含む、項目７１〜８２のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８４）
前記アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチミシン、エチミシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロドストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、ベルチルマイシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目７１〜８３のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８５）
アミノグリコシドとＤＰＰＣおよびコレステロールを含む複数のリポソームとを含むリポソームアミノグリコシドエアロゾルであって、約６５％〜約７５％のアミノグリコシドがリポソーム複合体化されており、前記複数のリポソームが、光散乱により測定した場合、約２４５ｎｍ〜約２９０ｎｍの直径を有する、リポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８６）
毎分約０．５３グラムを上回る速度で生成される、項目８５に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８７）
１投与セッションで約５６０ｍｇのアミカシンが提供される、項目８５または８６に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８８）
前記投与セッションが１日１回である、項目８５〜８７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目８９）
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．２μｍ、ＡＣＩにより測定した場合、約２．０μｍ〜約４．２μｍ、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．９μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約２．０μｍ〜約４．９μｍ、ＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである、項目８５〜８８のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９０）
前記エアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、またはＮＧＩにより測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである、項目８５〜８９のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９１）
前記エアロゾルのＦＰＦが、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しい、項目８５〜９０のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９２）
前記エアロゾルが、約５５％を上回るリポソーム複合体化アミカシン、約６０％を上回るリポソーム複合体化アミカシン、約６５％を上回るリポソーム複合体化アミカシン、または約７０％を上回るリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目８５〜９１のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９３）
前記エアロゾルが約５５％〜約７５％のリポソーム複合体化アミカシンを含む、項目８５〜９２のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９４）
前記リポソームが、ユニラメラベシクル、マルチラメラベシクル、またはそれらの混合物を含む、項目８５〜９３のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９５）
前記アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目８５〜９４のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９６）
毎分約０．５５〜約０．７０グラムの速度で、または毎分約０．６０〜約０．７０グラムの速度で、または毎分約０．６５〜約０．７０グラムの速度で生成される、項目７１〜９５のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９７）
平均リポソームサイズが光散乱により測定した場合、約２６５ｎｍである、項目８５〜９６のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目９８）
前記患者が嚢胞性線維症を有する、項目３０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記肺感染症が非結核性マイコバクテリア感染症である、項目３０〜５１および９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症である、項目３０〜５１および９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記肺感染症がＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症である、項目３０〜５１および９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症である、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
前記Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症が、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ複合体、Ｂ．ｄｏｌｏｓａ、Ｂ．ｆｕｎｇｏｒｕｍ、Ｂ．ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂ．ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂ．ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂ．ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ、Ｂ．ａｎｔｈｉｎａ、Ｂ．ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｌｅｄｏｎｉｃａ、Ｂ．ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓまたはＢ．ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉである、項目１０１に記載の方法。
（項目１０５）
前記非結核性マイコバクテリア感染症がＭ．ａｖｉｕｍである、項目９９に記載の方法。
（項目１０６）
前記Ｍ．ａｖｉｕｍ感染症がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ感染症である、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記非結核性マイコバクテリア感染症がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ感染症である、項目９９に記載の方法。
（項目１０８）
前記非結核性マイコバクテリア感染症がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）である、項目９９に記載の方法。
（項目１０９）
前記非結核性マイコバクテリア感染症が、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ（ＭＡＨ）、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、またはそれらの組み合わせから選択される、項目９９に記載の方法。
（項目１１０）
前記アミノグリコシドの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ以上、または約６０ｍｇ／ｍＬ以上、または約７０ｍｇ／ｍＬ以上である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１１）
前記アミノグリコシドの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、または約７９ｍｇ／ｍＬである、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１２）
前記アミノグリコシドの濃度が約６０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１３）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目１１０〜１１２のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１１４）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目１１３に記載のシステム。
（項目１１５）
前記アミノグリコシドの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ以上、または約６０ｍｇ／ｍＬ以上、または約７０ｍｇ／ｍＬ以上である、項目３０〜７０および９８〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記アミノグリコシドの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬまたは約７９ｍｇ／ｍＬである、項目３０〜７０および９８〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記アミノグリコシドの濃度が約６０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項目３０〜７０および９８〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記アミノグリコシドの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項目３０〜７０および９８〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目１１６〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記アミノグリコシドの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ以上、または約６０ｍｇ／ｍＬ以上、または約７０ｍｇ／ｍＬ以上である、項目７１〜９７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２２）
前記アミノグリコシドの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬまたは約７９ｍｇ／ｍＬである、項目７１〜９７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２３）
前記アミノグリコシドの濃度が約６０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項目７１〜９７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２４）
前記アミノグリコシドの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項目７１〜９７のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２５）
前記アミノグリコシドがアミカシンである、項目１２２〜１２４のいずれか一項に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２６）
前記アミノグリコシドが硫酸アミカシンである、項目１２５に記載のリポソームアミノグリコシドエアロゾル。
（項目１２７）
前記肺感染症が非結核性マイコバクテリア肺感染症である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１２８）
前記肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ肺感染症である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１２９）
前記肺感染症がＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺感染症である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１３０）
前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ肺感染症である、項目１２８に記載のシステム。
（項目１３１）
前記Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ肺感染症が、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ複合体、Ｂ．ｄｏｌｏｓａ、Ｂ．ｆｕｎｇｏｒｕｍ、Ｂ．ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂ．ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂ．ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂ．ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ、Ｂ．ａｎｔｈｉｎａ、Ｂ．ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｌｅｄｏｎｉｃａ、Ｂ．ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓまたはＢ．ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉ肺感染症である、項目１２９に記載のシステム。
（項目１３２）
前記非結核性マイコバクテリア肺感染症が、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）肺感染症、またはそれらの組み合わせである、項目１２７に記載のシステム。
（項目１３３）
前記非結核性マイコバクテリア肺感染症がＭ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ肺感染症である、項目１３２に記載のシステム。
（項目１３４）
前記非結核性マイコバクテリア肺感染症がＭ．ａｖｉｕｍ肺感染症である、項目１３２に記載のシステム。
（項目１３５）
前記非結核性マイコバクテリア肺感染症がＭ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ肺感染症である、項目１３４に記載のシステム。
（項目１３７）
前記アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチミシン、エチミシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロドストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、ベルチルマイシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目３０〜３９、４１および４４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチミシン、エチミシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロドストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン、ベルチルマイシン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１〜３、６〜２９および１１０〜１１４のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１３９）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水性懸濁物である、項目１〜２９、１１０〜１１４および１３８のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１４０）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水溶液である、項目１〜２９、１１０〜１１４および１３８のいずれか一項に記載のシステム。
（項目１４１）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水性懸濁物である、項目３０〜７０、１１５〜１２０および１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水溶液である、項目３０〜７０、１１５〜１２０および１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記肺感染症が気管支拡張症と関連する、項目３０〜５１および９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水性懸濁物である、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記水性分散物がリポソーム複合体化アミノグリコシドの水溶液である、項目１４３に記載の方法。
（項目１４６）
前記肺感染症が気管支拡張症と関連する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明を実現することができるネブライザ（エアロゾル生成器）の図である。
【００２４】
【図２】図２は、図１に示すネブライザ図の拡大表示である。
【００２５】
【図３】図３は、ＷＯ２００１／０３２２４６に記載の一般に知られたエアロゾル生成器の断面図である。
【００２６】
【図４】図４は、本明細書に記載するアミノグリコシド製剤と共に使用するために改変されたＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザの画像、およびネブライザの膜の引き伸ばし図である。
【００２７】
【図５】図５は、比較的長いノズル部分を有する膜を示すコンピュータ断層撮影（ＣＴ）断面像である。
【００２８】
【図６】図６は、比較的短いノズル部分を有するステンレス鋼膜のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）断面像である。
【００２９】
【図７】図７は、例えば嚢胞性線維症を有する患者などに見られる喀痰／バイオフィルムの模式的断面図である。
【００３０】
【図８】図８は、液溜め内の初期ガスクッション（ＶＡ）の関数としての、液溜め内での液体の完全な放出時のエアロゾル生成の期間（噴霧化時間）のグラフである。
【００３１】
【図９】図９は、液溜めからの医薬製剤の完全な放出までのエアロゾル生成の時間（噴霧化時間）の関数としてのネブライザにおける陰圧のグラフである。
【００３２】
【図１０】図１０は、ネブライザにおける陰圧の関数としてのエアロゾル生成効率のグラフである。
【００３３】
【図１１】図１１は、液溜めの増加時体積ＶＲＮと液溜め内の液体の初期体積（ＶＬ）との間の比（ＶＲＮ／ＶＬ）の関数としての、液体の完全な放出時のエアロゾル生成のための期間（噴霧化時間）のグラフである。
【００３４】
【図１２】図１２は、それぞれの製剤の噴霧化速度の関数として、エアロゾル化された製剤のＭＭＡＤを示すグラフである。
【００３５】
【図１３】図１３は、それぞれの製剤の噴霧化速度の関数として、エアロゾル化された製剤のＦＰＦを示すグラフである。
【００３６】
【図１４】図１４は、噴霧化後研究のためのエアロゾル回収に使用したシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本明細書に記載する発明は、一つには、例えば肺障害を処置するために、対象の肺にアミノグリコシド医薬製剤を投与するためのシステムに向けられる。
【００３８】
用語「処置すること」は、（１）当該状況、障害または状態に苦しんでいるかまたはその素因は有しうるが、前記状況、障害または状態の臨床または準臨床症状をまだ経験または呈示していない対象において発生する前記状況、障害または状態の臨床症状の出現を防止するまたは遅延させること；（２）当該状況、障害または状態を阻害すること（すなわち、疾患の、または維持処置の場合であればその再燃の、その少なくとも一つの臨床または準臨床症状の発生を、抑止、低減または遅延させること）；および／または（３）当該状態を軽減すること（すなわち、当該状況、障害もしくは状態、またはその臨床もしくは準臨床症状の少なくとも一つの後退を引き起こすこと）を包含する。処置される対象にとっての利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも対象にとってもしくは医師にとって感知できるものである。
【００３９】
一実施形態において、ここに提供されるシステムおよび製剤では、以下の細菌が引き起こす肺感染症を処置することができる：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｐ．ｐａｕｃｉｍｏｂｉｌｉｓ、Ｐ．ｐｕｔｉｄａ、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、およびＰ．ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ（例えばＢ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ複合体、Ｂ．ｄｏｌｏｓａ、Ｂ．ｆｕｎｇｏｒｕｍ、Ｂ．ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂ．ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂ．ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂ．ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ、Ｂ．ａｎｔｈｉｎａ、Ｂ．ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｌｅｄｏｎｉｃａ、Ｂ．ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）、Ｓ．ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓ．ｃａｒｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）（ＭＲＳＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（肺炎レンサ球菌））、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（大腸菌）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば非結核性マイコバクテリウム）。
【００４０】
一実施形態では、患者が、ここに提供されるシステムの１つによる非結核性マイコバクテリア肺感染症の処置を受ける。さらなる一実施形態では、非結核性マイコバクテリア肺感染症が、不応性非結核性マイコバクテリア肺感染症である。
【００４１】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓによって引き起こされる肺感染症を有する患者の処置に使用される。さらなる一実施形態では、肺感染症が、下記の表Ｂに提示する種から選択されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の種によって引き起こされる。
【表Ｂ−１】
2018199727.tif 000003
【表Ｂ−２】
2018199727.tif 000004
【００４２】
非結核性マイコバクテリア肺感染症は、一実施形態では、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ（ＭＡＨ）、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）またはそれらの組み合わせから選択される。さらなる一実施形態では、非結核性マイコバクテリア肺感染症がＭ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭ．ａｖｉｕｍである。さらなる一実施形態では、Ｍ．ａｖｉｕｍ感染症がＭ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓである。一実施形態では、非結核性マイコバクテリア肺感染症が不応性非結核性マイコバクテリア肺感染症である。
【００４３】
もう一つの実施形態では、嚢胞性線維症患者が、ここに提供されるシステムの１つによる細菌感染症の処置を受ける。さらなる一実施形態では、細菌感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）による肺感染症である。さらにもう一つの実施形態では、患者が、ここに提供されるシステムの１つによる、気管支拡張症に関連する肺感染症の処置を受ける。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「予防」は、感染症または疾患の完全な防止、またはその感染症もしくは疾患の症状の発生の防止；感染症もしくは疾患またはその症状の開始の遅延；または後に発生する感染症もしくは疾患またはその症状の重症度の低下を意味することができる。
【００４５】
用語「抗細菌性」は当技術分野において認識されており、細菌の微生物成長を防止し、阻害しまたは破壊する本発明の化合物の能力を指す。細菌の例は上に提示されている。
【００４６】
用語「抗微生物」は当技術分野において認識されており、細菌、真菌、原生動物およびウイルスなどの微生物成長を防止し、阻害し、遅延させ、または破壊する本発明のアミノグリコシド化合物の能力を指す。
【００４７】
「有効量」とは、所望の治療応答をもたらすのに十分な、本発明において使用されるアミノグリコシド（例えばアミカシン）の量を意味する。ここに提供される有効量の製剤は、遊離アミノグリコシドとリポソーム複合体化アミノグリコシドを、どちらも含む。例えばリポソーム複合体化アミノグリコシドは、一実施形態では、リポソームに被包されたアミノグリコシド、もしくはリポソームと複合体化されたアミノグリコシド、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４８】
一実施形態では、アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンまたはベルダミシンから選択される。もう一つの実施形態では、アミノグリコシドが、下記の表Ｃに記載するアミノグリコシドから選択される。
【表Ｃ】
2018199727.tif 000005
【００４９】
一実施形態では、アミノグリコシドが、アミノグリコシド遊離塩基、またはその塩、溶媒和物、または他の非共有結合誘導体である。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。本発明の薬物製剤において使用される適切なアミノグリコシドとして、薬物の医薬上許容され得る付加塩および複合体が包含される。化合物が１つ以上のキラル中心を有しうる場合、別段の指定がある場合を除き、本発明は、ユニークなラセミ化合物のそれぞれ、ならびにユニークな非ラセミ化合物のそれぞれを含む。活性剤が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合は、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体の両方が、本発明の範囲に含まれる。活性剤がケト−エノール互変異性体などの互変異性体型で存在する場合、各互変異性体型は本発明に包含されると考えられる。アミカシンは、一実施形態では、アミカシン塩基、またはアミカシン塩、例えば硫酸アミカシン、すなわちアミカシン二硫酸塩として、医薬製剤中に存在する。一実施形態では、上記アミノグリコシドの１つ以上の組み合わせを、本明細書に記載する製剤、システムおよび方法に使用する。さらなる一実施形態では、前記組み合わせがアミカシンを含む。
【００５０】
治療応答は、ユーザー（例えば臨床家）が治療に対する有効な応答と認識することになる任意の応答であることができる。治療応答は、一般的には、上述の１つ以上の細菌の成長または増殖の低減、阻害、遅延もしくは防止、または上述の１つ以上の細菌の殺滅であるだろう。治療応答は、肺機能、例えば１秒間努力呼気量（ＦＥＶ１）などの改善にも反映されうる。さらに、治療応答の評価に基づいて、適当な処置継続時間、適当な用量、および任意の潜在的併用処置を決定することは、当業者の技能の範囲内にある。
【００５１】
「リポソーム分散物」とは、複数のリポソームを含む溶液または懸濁物を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「エアロゾル」は、液体粒子の気相懸濁物である。ここに提供されるエアロゾルは、リポソーム分散物の粒子を含む。
【００５３】
「ネブライザ」または「エアロゾル生成器」は、液体を、気道に吸入されうるサイズのエアロゾルに転化する装置である。ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｔｉｃ）ネブライザ、超音波ネブライザ、電子ネブライザ、例えば受動的電子メッシュネブライザ、能動的電子メッシュネブライザおよび震動メッシュネブライザなどは、その特定ネブライザが、要求される性質のエアロゾルを、要求される吐出速度で放出するのであれば、本発明と共に使用するのに適している。
【００５４】
空気でバルク液体を小さな液滴に転化するプロセスは霧化と呼ばれる。ニューマティックネブライザの作動には、液体霧化のための駆動力として、加圧ガス供給が必要である。超音波ネブライザは、液溜め中の圧電素子によって導入される電気を使って、液体を呼吸可能な液滴に転化する。さまざまなタイプのネブライザがＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９−６２２（２０００）に記載されており、その開示は、参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。用語「ネブライザ」および「エアロゾル生成器」は、本明細書の全体を通して、互換的に使用される。文献では「吸入装置」、「吸入システム」および「アトマイザ」も、用語「ネブライザ」および「エアロゾル生成器」と互換的に使用されている。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「細粒分率（Ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」または「ＦＰＦ」は、カスケードインパクションによって測定した場合に直径５μｍ未満の粒径を有するエアロゾルの分率を指す。ＦＰＦは、通常、パーセンテージとして表現される。
【００５６】
「質量中央径」または「ＭＭＤ」は、レーザー回折またはインパクタ測定によって決定され、質量基準の平均粒子径である。
【００５７】
「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、水性エアロゾル液滴の空気力学的分離に関して標準化されており、インパクタ測定、例えばアンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）または次世代インパクタ（ＮＧＩ）によって決定される。ガス流速は、一実施形態において、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）では毎分２８リットル、次世代インパクタ（ＮＧＩ）では毎分１５リットルである。「幾何標準偏差」または「ＧＳＤ」は、空気力学的粒径分布の広がりの尺度である。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、肺感染症を処置するかまたは肺感染症を予防するためのシステムを提供する。処置は、噴霧化を介した吸入によるアミノグリコシド製剤の送達を介して達成される。一実施形態では、医薬製剤がアミノグリコシド剤、例えばアミノグリコシドを含む。
【００５９】
ここに提供される医薬製剤はリポソーム分散物である。具体的に述べると、医薬製剤は、「リポソーム複合体化アミノグリコシド」または「リポソームに被包されたアミノグリコシド」を含む分散物である。「リポソーム複合体化アミノグリコシド」は、アミノグリコシド（またはアミノグリコシドの組み合わせ）がリポソームに被包されている実施形態を包含し、少なくとも約１重量％のアミノグリコシドが、リポソームとの複合体の一部として、またはアミノグリコシドが水相または疎水性二重層相中にあるか、リポソーム二重層の界面ヘッドグループ領域に存在しうるリポソームとして、リポソームと会合している、任意の形態のアミノグリコシド組成物を包含する。
【００６０】
一実施形態では、リポソームの脂質成分が電気的に中性な脂質、正荷電脂質、負荷電脂質、またはそれらの組み合わせを含む。もう一つの実施形態では、脂質成分が電気的に中性な脂質を含む。さらなる一実施形態では、脂質成分が電気的に中性な脂質から本質的になる。さらにもう一つの実施形態では、脂質成分が電気的に中性な脂質、例えばステロールおよびリン脂質からなる。
【００６１】
上に提示したとおり、リポソーム複合体化アミノグリコシド実施形態は、アミノグリコシドがリポソームに被包された実施形態を包含する。加えて、リポソーム複合体化アミノグリコシドは、少なくとも約１重量％のアミノグリコシドが、リポソームとの複合体の一部として、またはアミノグリコシドが水相または疎水性二重層相中にあるか、リポソーム二重層の界面ヘッドグループ領域に存在しうるリポソームとして、脂質と会合している、任意の組成物、溶液または懸濁物を示す。一実施形態では、噴霧化前に、製剤中のアミノグリコシドのうち、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、そのように会合している。会合は、一実施形態では、脂質と脂質会合薬物とが保持され（すなわち保持液中に保持され）、遊離の薬物が濾液に入るような、フィルタによる分離によって測定される。
【００６２】
ここに提供される製剤、システムおよび方法は、脂質被包アミノグリコシド剤または脂質会合アミノグリコシド剤を含む。本発明の医薬製剤において使用される脂質は、リン脂質、トコフェロール、ステロール、脂肪酸、負荷電脂質およびカチオン性脂質を含む、合成、半合成または天然脂質であることができる。
【００６３】
一実施形態では、少なくとも１つのリン脂質が医薬製剤中に存在する。一実施形態では、リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、およびホスファチジン酸（ＰＡ）；大豆対応物、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）；ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥ、およびＳＰＡ；水素化卵および大豆対応物（例えばＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、１２〜２６炭素原子の鎖を含有する、グリセロールの２位および３位にある脂肪酸のエステル結合と、コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンを含む、グリセロールの１位にあるさまざまなヘッドグループとで構成されるリン脂質、ならびに対応するホスファチジン酸から選択される。これらの脂肪酸の炭素鎖は飽和または不飽和であることができ、リン脂質は、鎖長が異なり不飽和度が異なる脂肪酸で構成されうる。
【００６４】
一実施形態では、医薬製剤が、天然肺サーファクタントの主要構成要素であるジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む。一実施形態では、医薬製剤の脂質成分はＤＰＰＣとコレステロールとを含むか、ＤＰＰＣとコレステロールとから本質的になるか、またはＤＰＰＣとコレステロールとからなる。さらなる一実施形態では、ＤＰＰＣとコレステロールが、約１９：１〜約１：１、または約９：１〜約１：１、または約４：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１、または約１．８６：１〜約１：１の範囲のモル比を有する。さらにもう一つの実施形態では、ＤＰＰＣとコレステロールが、約２：１または約１：１のモル比を有する。一実施形態では、ＤＰＰＣとコレステロールが、アミノグリコシド製剤、例えばアミノグリコシド製剤に入れて提供される。
【００６５】
本発明と共に使用される脂質の他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｌｏｌｉｎｅ）（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジル−エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、混合リン脂質、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジル−コリン（ＰＳＰＣ）、および一アシル化リン脂質、例えばモノオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）があるが、これらに限るわけではない。
【００６６】
一実施形態では、前記少なくとも１つの脂質成分がステロールを含む。さらなる一実施形態では、前記少なくとも１つの脂質成分がステロールとリン脂質とを含むか、またはステロールとリン脂質とから本質的になるか、またはステロールとリン脂質とからなる。本発明と共に使用されるステロールには、コレステロール、コレステロールのエステル、例えばコレステロールヘミスクシナート、コレステロールの塩、例えばコレステロール水素スルファートおよびコレステロールスルファート、エルゴステロール、エルゴステロールのエステル、例えばエルゴステロールヘミスクシナート、エルゴステロールの塩、例えばエルゴステロール水素スルファートおよびエルゴステロールスルファート、ラノステロール、ラノステロールのエステル、例えばラノステロールヘミスクシナート、ラノステロールの塩、例えばラノステロール水素スルファート、ラノステロールスルファート、およびトコフェロールなどがあるがこれらに限るわけではない。トコフェロールには、トコフェロール、トコフェロールのエステル、例えばトコフェロールヘミスクシナート、トコフェロールの塩、例えばトコフェロール水素スルファートおよびトコフェロールスルファートを含めることができる。用語「ステロール化合物」は、ステロール、トコフェロールなどを包含する。
【００６７】
一実施形態では、少なくとも１つのカチオン性脂質（正荷電脂質）が、本明細書に記載のシステムに入れて提供される。使用されるカチオン性脂質には、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｓ）およびグリセリドを含めることができる。脂肪酸は、飽和または不飽和である炭素鎖長が１２〜２６炭素原子の脂肪酸を包含する。具体例をいくつか挙げる：ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミンおよびステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、および１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）。
【００６８】
一実施形態では、少なくとも１つのアニオン性脂質（負荷電脂質）が、本明細書に記載のシステムに入れて提供される。使用することができる負荷電脂質には、ホスファチジル−グリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびホスファチジルセリン（ＰＳ）などがある。例としてＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ、ＤＰＰＳおよびＤＳＰＳが挙げられる。
【００６９】
理論に束縛されることは望まないが、ＤＰＰＣなどのホスファチジルコリンは、肺内の細胞（例えば肺胞マクロファージ）によるアミノグリコシド剤の取り込みを助け、肺においてアミノグリコシド剤を維持するのに役立つ。ＰＧ、ＰＡ、ＰＳおよびＰＩなどの負荷電脂質は、粒子凝集の低減に加えて、吸入製剤の持続的活性特徴、ならびに全身性取り込みのための肺を横切る製剤の輸送（トランスサイトーシス）に役割を果たすと考えられる。理論に束縛されることは望まないが、ステロール化合物は、製剤の放出特徴に影響を及ぼすと考えられる。
【００７０】
リポソームは、ある量の封入された水を含有する完全に閉じた脂質二重層膜である。リポソームはユニラメラベシクル（単一の膜二重層を有する）もしくはマルチラメラベシクル（それぞれが次の膜二重層とは水層によって分離された多数の膜二重層を特徴とするタマネギ様の構造）またはそれらの組み合わせでありうる。二重層は、疎水性「テール」領域と親水性「ヘッド」領域とを有する２つの脂質単層で構成される。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性（無極性）「テール」が二重層の中心に向かって配向し、一方、親水性「ヘッド」は水相に向かって配向するようになっている。
【００７１】
リポソームはさまざまな方法によって作製することができる（例えばＣｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）参照）。一実施形態では、米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号に記載されている方法のうちの１つ以上を、ここでは、アミノグリコシド被包脂質製剤（リポソーム分散物）を作製するために使用する。米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号の開示は、すべての目的上、参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。例えば一実施形態では、少なくとも１つの脂質およびアミノグリコシドを、コアセルベート（すなわち別個の液相）と混合して、リポソーム製剤を形成させる。コアセルベートは、脂質との混合に先立って形成させるか、脂質との混合中に形成させるか、または脂質との混合後に形成させることができる。また、コアセルベートは、活性剤のコアセルベートであることができる。
【００７２】
一実施形態では、１つ以上の脂質を有機溶媒に溶解して脂質溶液を形成させることによってリポソーム分散物を形成させ、アミノグリコシドの水溶液を脂質溶液と混合することでアミノグリコシドコアセルベートが形成される。さらなる一実施形態では、有機溶媒がエタノールである。さらにもう一つの実施形態では、前記１つ以上の脂質がリン脂質およびステロールを含む。
【００７３】
一実施形態では、リポソームが、超音波処理、押出、ホモジナイゼーション、膨潤、エレクトロフォーメーション、逆エマルジョン（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）または逆相蒸散法によって作製される。Ｂａｎｇｈａｍ法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９６５））では通常のマルチラメラベシクル（ＭＬＶ）が作製される。Ｌｅｎｋら（米国特許第４，５２２，８０３号、同第５，０３０，４５３号および同第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎら（米国特許第４，５８８，５７８号）およびＣｕｌｌｉｓら（米国特許第４，９７５，２８２号）は、水性コンパートメントのそれぞれにおける層間溶質分布が実質的に等しいマルチラメラリポソームを作製するための方法を開示している。Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓらの米国特許第４，２３５，８７１号には、逆相蒸発によるオリゴラメラリポソームの調製が開示されている。これらの方法はそれぞれ本発明と共に使用するのに適している。
【００７４】
ユニラメラベシクルは、いくつかの技法で、例えば米国特許第５，００８，０５０号および米国特許第５，０５９，４２１号の押出技法によって、ＭＬＶから作製することができる。超音波処理およびホモジナイゼーションも、大きなリポソームから小さなユニラメラリポソームを作製するために使用することができる（例えばＰａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（１９６８）；ＤｅａｍｅｒおよびＵｓｔｅｒ（１９８３）；ならびにＣｈａｐｍａｎら（１９６８）参照）。
【００７５】
Ｂａｎｇｈａｍら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３，１９６５，ｐｐ．２３８−２５２）のリポソーム調製では、リン脂質が有機溶媒に懸濁され、次にそれを蒸発乾固すると、反応槽上にリン脂質フィルムが残る。次に適当な量の水相を加え、その６０混合物を「膨潤」させ、その結果生じたマルチラメラベシクル（ＭＬＶ）からなるリポソームを機械的手段によって分散させる。この調製は、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３５，１９６７，ｐｐ．６２４−６３８）によって記載された小型超音波処理ユニラメラベシクル、および大型ユニラメラベシクルの開発の基礎になる。
【００７６】
大型ユニラメラベシクル（ＬＵＶ）を作製するための技法、例えば逆相蒸発、インフュージョン法、および洗浄剤希釈を使って、ここに提供される医薬製剤に使用するためのリポソームを作製することができる。リポソームを作製するためのこれらの方法および他の方法の概説は、参照により本明細書に組み込まれる成書「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ」Ｍａｒｃ  Ｏｓｔｒｏ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８３の第１章に見出すことができる。同様に、すべての目的上、参照により本明細書に組み込まれるＳｚｏｋａ，Ｊｒ．ら（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９，１９８０，ｐ．４６７）も参照されたい。
【００７７】
リポソームを作るための他の技法には、逆相蒸発ベシクル（ＲＥＶ）を形成させるもの、米国特許第４，２３５，８７１号がある。使用することができるもう一種類のリポソームは、実質的に等しいラメラ溶質分布を有することを特徴とする。この種類のリポソームは、米国特許第４，５２２，８０３号における定義では安定プルリラメラベシクル（ＳＰＬＶ）と呼ばれ、米国特許第４，５８８，５７８号に記載の単相ベシクル、および上記の凍結融解マルチラメラベシクル（ＦＡＴＭＬＶ）を包含する。
【００７８】
さまざまなステロールおよびそれらの水溶性誘導体、例えばコレステロールヘミスクシナートを使って、リポソームが形成されている。例えば米国特許第４，７２１，６１２号を参照されたい。ＭａｙｈｅｗらのＰＣＴ公開番号ＷＯ８５／００９６８には、α−トコフェロールおよびその一定の誘導体を含むリポソームで薬物を被包することによって、薬物の毒性を低減する方法が記述されている。また、さまざまなトコフェロールおよびその水溶性誘導体を使ってリポソームが形成されている。ＰＣＴ公開第８７／０２２１９号を参照されたい。
【００７９】
医薬製剤は、一実施形態では、噴霧化前に、光散乱法によって測定される平均直径がおよそ０．０１ミクロン〜およそ３．０ミクロン、例えば約０．２〜約１．０ミクロンの範囲にあるリポソームを含む。一実施形態では、製剤中のリポソームの平均直径が約２００ｎｍ〜約３００ｎｍ、約２１０ｎｍ〜約２９０ｎｍ、約２２０ｎｍ〜約２８０ｎｍ、約２３０ｎｍ〜約２８０ｎｍ、約２４０ｎｍ〜約２８０ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約２８０ｎｍまたは約２６０ｎｍ〜約２８０ｎｍである。リポソーム製品の持続的活性プロファイルは、脂質膜の性質によって、また組成物中に他の賦形剤を含めることによって、制御することができる。
【００８０】
投与体積を最小限に抑え、患者投与時間を低減するために、一実施形態では、アミノグリコシド（例えばアミノグリコシドであるアミカシン）のリポソーム封入が著しく効率的であること、およびＬ／Ｄ比が可能な限りかつ／または実用上取りうる限り低い値をとり、同時に、患者の粘液およびバイオフィルム、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓバイオフィルムに浸透するのに十分なほど小さくリポソームを保つことが重要である。一実施形態では、ここに提供されるリポソームにおけるＬ／Ｄ比は０．７または約０．７（ｗ／ｗ）である。さらなる一実施形態では、ここに提供されるリポソームが、細菌性バイオフィルム（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓバイオフィルム）に効果的に浸透するのに十分なほど小さい。さらにもう一つの実施形態では、リポソームの平均直径が、光散乱により測定した場合、約２６０〜約２８０ｎｍである。
【００８１】
ここに提供される医薬製剤における脂質対薬物比は、一実施形態では、３対１以下、２．５対１以下、２対１以下、１．５対１以下、または１対１以下である。ここに提供される医薬製剤における脂質対薬物比は、もう一つの実施形態では、３対１未満、２．５対１未満、２対１未満、１．５対１未満、または１対１未満である。さらなる一実施形態では、脂質対薬物比が約０．７対１以下または約０．７対１である。一実施形態では、下記の表１にある脂質または脂質の組み合わせのうちの１つが、本発明の医薬製剤に使用される。
【表１】
2018199727.tif 000006
【００８２】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、アミノグリコシド製剤、例えばアミカシン製剤、例えばアミカシン塩基製剤を含む。一実施形態では、システムに入れて提供されるアミノグリコシドの量が、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６１０ｍｇである。もう一つの実施形態では、システムに入れて提供されるアミノグリコシドの量が、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇである。一実施形態では、対象に投与されるアミノグリコシドの量が約５６０ｍｇであり、８ｍＬの製剤に入れて提供される。一実施形態では、対象に投与されるアミノグリコシドの量が約５９０ｍｇであり、８ｍＬの製剤に入れて提供される。一実施形態では、対象に投与されるアミノグリコシドの量が約６００ｍｇであり、８ｍＬの製剤に入れて提供される。一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンであり、システムに入れて提供されるアミカシンの量が約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６１０ｍｇである。もう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンであり、システムに入れて提供されるアミカシンの量が約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇである。一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンであり、対象に投与されるアミカシンの量が約５６０ｍｇであって、８ｍＬの製剤に入れて提供される。一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンであり、対象に投与されるアミカシンの量が約５９０ｍｇであって、８ｍＬの製剤に入れて提供される。一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンであり、対象に投与されるアミノグリコシドの量が約６００ｍｇであって、８ｍＬの製剤に入れて提供される。
【００８３】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、アミノグリコシド製剤、例えばアミカシン（塩基製剤）を含む。一実施形態では、ここに提供されるアミノグリコシド製剤が、約６０ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約６５ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約７０ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約７５ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約８０ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、約８５ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシド、または約９０ｍｇ／ｍＬのアミノグリコシドを含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。
【００８４】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、約８ｍＬのリポソームアミカシン製剤を含む。一実施形態では、リポソームアミカシン製剤の密度が約１．０５グラム／ｍＬであり、一実施形態では、１回量あたりおよそ８．４グラムのリポソームアミカシン製剤が、本発明のシステム中に存在する。さらなる一実施形態では、製剤の全体積が、それを必要とする対象に投与される。
【００８５】
一実施形態では、ここに提供される医薬製剤が、少なくとも１つのアミノグリコシド、少なくとも１つのリン脂質およびステロールを含む。さらなる一実施形態では、医薬製剤が、アミノグリコシド、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含む。一実施形態では、医薬製剤が下記の表２に提示する製剤である。
【表２】
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【００８６】
アミノグリコシド濃度だけを増加させても、投与時間の低減につながらないであろうことに、留意すべきである。例えば一実施形態では、脂質対薬物比が固定され、アミカシン濃度を増加させる（そしてそれゆえに、両者の比が例えば約０．７：１に固定されているので、脂質濃度も増加させる）につれて、溶液の粘度も増加し、それが噴霧化時間を遅くする。
【００８７】
一実施形態では、アミノグリコシド製剤の噴霧化前に、製剤中に存在するアミノグリコシドのうちの約７０％〜約１００％がリポソーム複合体化されている。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、１つのアミノグリコシドである。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。もう一つの実施形態では、噴霧化前に、製剤中に存在するアミノグリコシドのうちの約８０％〜約９９％、または約８５％〜約９９％、または約９０％〜約９９％、または約９５％〜約９９％、または約９６％〜約９９％が、リポソーム複合体化されている。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンまたはトブラマイシンである。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。もう一つの実施形態では、噴霧化前に、製剤中に存在するアミノグリコシドのうちの約９８％がリポソーム複合体化されている。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンまたはトブラマイシンである。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。
【００８８】
一実施形態では、噴霧化時に、約２０％〜約５０％のリポソーム複合体化アミノグリコシド剤が、リポソームに対する剪断応力ゆえに放出される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシド剤がアミカシンである。もう一つの実施形態では、噴霧化時に、約２５％〜約４５％、または約３０％〜約４０％のリポソーム複合体化アミノグリコシド剤が、リポソームに対する剪断応力ゆえに放出される。さらなる一実施形態では、アミノグリコシド剤がアミカシンである。
【００８９】
本明細書に提示するとおり、本発明は、噴霧化を介したリポソームアミノグリコシド製剤の吸入によって肺感染症を処置するための方法およびシステムを提供する。一実施形態では、対象の肺に送達するための製剤のエアロゾルミストを提供するネブライザを介して、製剤が投与される。
【００９０】
一実施形態では、本明細書に記載のネブライザが、毎分約０．５３ｇを上回る、毎分約０．５４ｇを上回る、毎分約０．５５ｇを上回る、毎分約０．５８ｇを上回る、毎分約０．６０ｇを上回る、毎分約０．６５ｇを上回る、または毎分約０．７０ｇを上回る速度で、アミノグリコシド医薬製剤のエアロゾルを生成する（すなわち、総吐出速度を達成する）。もう一つの実施形態では、本明細書に記載のネブライザが、毎分約０．５３ｇ〜毎分約０．８０ｇ、毎分約０．５３ｇ〜毎分約０．７０ｇ、毎分約０．５５ｇ〜毎分約０．７０ｇ、毎分約０．５３ｇ〜毎分約０．６５ｇ、または毎分約０．６０ｇ〜毎分約０．７０ｇの速度で、アミノグリコシド医薬製剤のエアロゾルを生成する（すなわち、総吐出速度を達成する）。さらにもう一つの実施形態では、本明細書に記載のネブライザが、毎分約０．５３ｇ〜毎分約０．７５ｇ、毎分約０．５５ｇ〜毎分約０．７５ｇ、毎分約０．５３ｇ〜毎分約０．６５ｇ、または毎分約０．６０ｇ〜毎分約０．７５ｇの速度で、アミノグリコシド医薬製剤のエアロゾルを生成する（すなわち、総吐出速度を達成する）。
【００９１】
噴霧化時に、医薬製剤中のリポソームは薬物を漏出させる。一実施形態では、噴霧化後のリポソーム複合体化アミノグリコシドの量は、約４５％〜約８５％、または約５０％〜約８０％または約５１％〜約７７％である。これらのパーセンテージを、本明細書では、「噴霧化後の会合アミノグリコシド百分率」ともいう。本明細書に提示するとおり、一実施形態では、リポソームが、アミノグリコシド、例えばアミカシンを含む。一実施形態では、噴霧化後の会合アミノグリコシド百分率が、約６０％〜約７０％である。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。もう一つの実施形態では、噴霧化後の会合アミノグリコシド百分率が約６７％、または約６５％〜約７０％である。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。
【００９２】
一実施形態において、噴霧化後の会合アミノグリコシド百分率は、冷トラップでの凝縮によってエアロゾルを空気から再生することによって測定され、次にその液体が、遊離アミノグリコシドと被包化アミノグリコシド（会合アミノグリコシド）についてアッセイされる。
【００９３】
一実施形態では、医薬製剤のエアロゾルのＭＭＡＤが、約２８Ｌ／分のガス流速においてＡＣＩにより測定した場合、または約１５Ｌ／分のガス流速において次世代インパクタＮＧＩで、４．９μｍ未満、４．５μｍ未満、４．３μｍ未満、４．２μｍ未満、４．１μｍ未満、４．０μｍ未満または３．５μｍ未満である。
【００９４】
一実施形態では、医薬製剤のエアロゾルのＭＭＡＤが、ＡＣＩにより測定した場合、約１．０μｍ〜約４．２μｍ、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、約３．４μｍ〜約４．０μｍ、約３．５μｍ〜約４．０μｍ、または約３．５μｍ〜約４．２μｍである。一実施形態では、医薬製剤のエアロゾルのＭＭＡＤが、ＮＧＩにより測定した場合、約２．０μｍ〜約４．９μｍ、約４．４μｍ〜約４．９μｍ、約４．５μｍ〜約４．９μｍ、または約４．６μｍ〜約４．９μｍである。
【００９５】
もう一つの実施形態では、本明細書に記載のネブライザが、毎分約０．５３ｇを上回る速度、毎分約０．５５ｇを上回る速度、または毎分約０．６０ｇを上回る速度、または毎分約０．６０ｇ〜毎分約０．７０ｇの速度で、アミノグリコシド医薬製剤のエアロゾルを生成する。さらなる一実施形態では、エアロゾルのＦＰＦが、ＡＣＩにより測定した場合、約６４％より高いかもしくは約６４％に等しく、ＡＣＩにより測定した場合、約７０％より高いかもしくは約７０％に等しく、ＮＧＩにより測定した場合、約５１％より高いかもしくは約５１％に等しく、またはＮＧＩにより測定した場合、約６０％より高いかもしくは約６０％に等しい。
【００９６】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、電子メッシュネブライザ、ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）（ジェット）ネブライザ、超音波ネブライザ、呼吸強化型（ｂｒｅａｔｈ−ｅｎｈａｎｃｅｄ）ネブライザおよび呼吸作動式（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）ネブライザから選択されるネブライザを含む。一実施形態では、ネブライザがポータブルである。
【００９７】
ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）ネブライザの作動原理は当業者には広く知られており、例えばＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９−６２２（２０００）に記載されている。簡単に述べると、ニューマティックネブライザでは液体霧化の駆動力として、加圧ガス供給を使用する。圧縮ガスが送出され、それが陰圧の領域を生じさせる。次に、エアロゾル化しようとする溶液がガス流れ中に送出され、液膜へと剪断される。この膜は不安定であり、表面張力により、液滴に砕ける。次に、エアロゾル流れ中にバッフルを置くことにより、より小さい粒子、すなわち上述のＭＭＡＤおよびＦＰＦ性質を有する粒子を形成させることができる。ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）ネブライザの一実施形態では、出口ポート（ノズル）を離れてバッフルと相互作用する前に、ガスと溶液とが混合される。もう一つの実施形態では、液体とガスとが出口ポート（ノズル）を離れるまでは、混合が行われない。一実施形態では、ガスが空気、Ｏ２および／またはＣＯ２である。
【００９８】
一実施形態では、ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）ネブライザ内で液滴径および吐出速度が調整される。ただし、噴霧化される製剤と、製剤の性質（例えば会合アミノグリコシド％）がネブライザの調節によって変化するかどうかとを、考慮すべきである。例えば一実施形態では、本発明の吐出速度および液滴径を達成するために、ガス速力および／または医薬製剤速力が調節される。これに加えて、またはこれに代えて、本発明の液滴径および吐出速度を達成するために、ガスおよび／または溶液の流速を調整することができる。例えば、ガス速力の増加が、一実施形態では、液滴径を減少させた。一実施形態では、本発明の液滴径および吐出速度を達成するために、医薬製剤流量対ガス流量の比が調整される。一実施形態では、液体流量対ガス流量の比の増加が粒径を増加させる。
【００９９】
一実施形態では、液溜め中の充填体積を増加させることによって、ニューマティック（ｐｎｅｕｍｏｎｉｃ）ネブライザの吐出速度を増加させる。理論に束縛されることは望まないが、吐出速度の増加は、ネブライザにおけるデッドボリュームの低減によるのであろう。一実施形態では、ネブライザを駆動する流量を増加させることによって、噴霧化時間を低減させる。例えばＣｌａｙら（１９８３）Ｌａｎｃｅｔ  ２，ｐｐ．５９２−５９４およびＨｅｓｓら（１９９６）Ｃｈｅｓｔ  １１０，ｐｐ．４９８−５０５を参照されたい。
【０１００】
一実施形態では、リザーババッグを使って噴霧化プロセス中にエアロゾルを捕捉し、次に、そのエアロゾルが吸入により対象に提供される。もう一つの実施形態では、ここに提供されるネブライザが、バルブ付きオープンベント設計を含む。この実施形態では、患者がネブライザを介して吸入すると、ネブライザの吐出量が増加する。呼気相では、一方向バルブが、ネブライザチャンバから離れる向きに患者フローを方向転換する。
【０１０１】
一実施形態では、ここに提供されるネブライザが連続ネブライザである。言い換えると、１回量の投与中に医薬製剤をネブライザに再充填する必要がない。逆に、ネブライザは、少なくとも８ｍＬの容量または少なくとも１０ｍＬの容量を有する。
【０１０２】
一実施形態では、震動メッシュネブライザを使って、本発明のアミノグリコシド製剤が、それを必要とする患者に送達される。一実施形態では、ネブライザ膜が、約１００ｋＨｚ〜約２５０ｋＨｚ、約１１０ｋＨｚ〜約２００ｋＨｚ、約１１０ｋＨｚ〜約２００ｋＨｚ、約１１０ｋＨｚ〜約１５０ｋＨｚの超音波周波数で震動する。一実施形態では、電流の適用時に、ネブライザ膜が約１１７ｋＨｚの周波数で震動する。
【０１０３】
一実施形態では、ここに提供されるネブライザが空気圧縮機を使用せず、それゆえに気流を生成しない。一実施形態では、エアロゾルが、装置の混合チャンバに進入するエアロゾルヘッドによって生み出される。患者が吸入すると、混合チャンバの背面にある一方向吸入バルブを通って空気が混合チャンバに進入し、マウスピース越しにエアロゾルを患者に運ぶ。呼息時には、患者の息が装置のマウスピース上の一方向呼息バルブを通って流れる。一実施形態では、ネブライザが、混合チャンバ中にエアロゾルを生成し続け、次いでそれが次の呼吸時に患者によって吸い込まれる。このサイクルが、ネブライザの投薬リザーバが空になるまで続く。
【０１０４】
本発明は、一態様では、図１、２、３および４に図示するエアロゾル生成器（ネブライザ）の１つを使って行われるが、それらに限定されるわけではない。また、本発明のシステムは、一実施形態では、欧州特許出願第１１１６９０８０．６号および／または同第１０１９２３８５．２号に記載のネブライザを含む。これらの出願は参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
図１は、噴霧化チャンバ２、マウスピース３、および振動膜５を伴う膜エアロゾル生成器４を有する治療用エアロゾル装置１を示す。振動膜は、例えば環状圧電素子（図示していない）によって震動させることができ、その例は、ＷＯ１９９７／２９８５１に記載されている。
【０１０６】
使用時は、医薬製剤が、振動膜５の一面に置かれ（図１、２および４参照）、次に、この液体が、振動膜５中の開口部を通して輸送され、振動膜５の他方の面（図１、図２の下部参照）で、噴霧化チャンバ２中にエアロゾルとして放出される。患者は、噴霧化チャンバ２中に存在するエアロゾルをマウスピース３から吸うことができる。
【０１０７】
振動膜５は複数の貫通孔を含む。アミノグリコシド医薬製剤が膜を通過する時にアミノグリコシド製剤の液滴が生成する。一実施形態では、膜が震動可能な、いわゆる能動的電子メッシュネブライザ、例えばＰＡＲＩ  ＰｈａｒｍａのｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザ、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ＬｉｆｅのＨＬ１００ネブライザ、またはＡｅｒｏｇｅｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のＡｅｒｏｎｅｂ  Ｇｏ（登録商標）である。さらなる一実施形態では、膜が、約１００ｋＨｚ〜約１５０ｋＨｚ、約１１０ｋＨｚ〜約１４０ｋＨｚ、または約１１０ｋＨｚ〜約１２０ｋＨｚの超音波周波数で震動する。さらなる一実施形態では、電流の適用時に膜が約１１７ｋＨｚの周波数で震動する。さらなる一実施形態では、膜が固定されており、流体リザーバまたは流体供給部の別の部分が震動可能な、いわゆる受動的電子メッシュネブライザ、例えばオムロンＭｉｃｒｏＡｉｒ電子ネブライザＵ２２型またはＰｈｉｌｉｐｓ  ＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓのＩ−Ｎｅｂ  Ｉ−ｎｅｂ  ＡＡＤ吸入システムである。
【０１０８】
一実施形態では、膜（例えば震動可能膜）に形成された貫通孔のノズル部分の長さが、エアロゾル生成器の総吐出速度（ＴＯＲ）に影響する。特に、ノズル部分の長さは総吐出速度に正比例し、ノズル部分が短いほどＴＯＲは高く、逆もまた同様であることが見出されている。
【０１０９】
一実施形態では、ノズル部分が、貫通孔の上流部分と比較して十分に短く、直径が小さい。さらなる一実施形態では、貫通孔内でノズル部分の上流にある部分の長さが、ＴＯＲに有意な影響を有さない。
【０１１０】
一実施形態では、ノズル部分の長さが、アミノグリコシド医薬製剤の液滴径分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）に影響を及ぼす。低いＧＳＤは、狭い液滴径分布（均一なサイズを持つ液滴）を特徴づけるものであり、これは、呼吸器系へのエアロゾルのターゲティングにとって、例えば嚢胞性線維症患者における細菌感染症（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）の処置、または患者における非結核性マイコバクテリア、気管支拡張症（例えば嚢胞性線維症または非嚢胞性線維症患者の処置）、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａの処置にとって、有利である。すなわちノズル部分が長いほどＧＳＤは低くなる。一実施形態では、平均液滴径が５μｍ未満であり、１．０〜２．２、または約１．０〜約２．２、または１．５〜２．２、または約１．５〜約２．２の範囲のＧＳＤを有する。
【０１１１】
一実施形態では、上に提示したとおり、ここに提供されるシステムが、アミノグリコシド医薬製剤のエアロゾルを毎分約０．５３ｇを上回る速度、または毎分約０．５５ｇを上回る速度で生成するネブライザを含む。さらなる一実施形態では、ネブライザが、流体と接触する第１面と液滴が出現する反対側の第２面とを有する震動可能膜を含む。
【０１１２】
膜、例えばステンレス鋼膜は、圧電アクチュエータまたは他の任意の適切な手段を使って震動させることができる。膜は、第１面から第２面に向かう延長方向に膜を貫く複数の貫通孔を有する。貫通孔は、レーザー光源、エレクトロフォーミングまたは他の任意の適切なプロセスによって、既述のように形成させることができる。膜が震動している時に、アミノグリコシド医薬製剤が第１面から第２面へと貫通孔を通過することで、第２面にエアロゾルが生成する。一実施形態では、貫通孔のそれぞれが、入口開口部と出口開口部とを含む。さらなる一実施形態では、貫通孔のそれぞれが、出口開口部から貫通孔の一部を通って入口開口部に向かって延びるノズル部分を含む。ノズル部分は、貫通孔の最小直径を含み、貫通孔のより大きな直径を境界とする、延長方向の貫通孔の連続部分によって画定される。一実施形態では、貫通孔のより大きな直径が、最小直径の３倍、約３倍、２倍、約２倍、１．５倍、または約１．５倍に最も近い直径と定義される。
【０１１３】
一実施形態では、貫通孔の最小直径が出口開口部の直径である。もう一つの実施形態では、貫通孔の最小直径が、出口開口部の直径の約０．５×、約０．６×、約０．７×、約０．８×または約０．９×の直径である。
【０１１４】
一実施形態では、ここに提供されるネブライザが、貫通孔の各ノズル部分の延長方向の長さに対する、少なくとも１つの貫通孔の延長方向の全長の比が、少なくとも４、または少なくとも約４、または少なくとも４．５、または少なくとも約４．５、または少なくとも５、または少なくとも約５であるか、または約５を上回る、貫通孔を含む。もう一つの実施形態では、ここに提供されるネブライザが、貫通孔の各ノズル部分の延長方向の長さに対する、大部分の貫通孔の延長方向の全長の比が、少なくとも４、または少なくとも約４、または少なくとも４．５、または少なくとも約４．５、または少なくとも５、または少なくとも約５であるか、約５を上回る、貫通孔を含む。
【０１１５】
上に記載した延長比は、一実施形態では、既知のネブライザと比較して、増加した総吐出速度を与え、十分なＧＳＤも与える。これらの比構成により、一実施形態では、適用期間が短くなり、それが患者の快適さとアミノグリコシド化合物の有効性の増大につながる。これは、製剤中のアミノグリコシド化合物が、その性質ゆえに、低濃度で調製され、それゆえに、許容され得る時間、例えば１回の投与セッション（ｄｏｓｉｎｇ  ｓｅｓｓｉｏｎ）内に、より大きな体積のアミノグリコシド医薬製剤を投与しなければならない場合には、特に有利である。
【０１１６】
一実施形態によれば、ノズル部分が、第２面と同一平面で終わる。それゆえに、ノズル部分の長さは、一実施形態では、第１面に向かって第２面から始まり、最小直径の約３倍、約２倍、約２．５×、または約１．５×に最も近い直径に至って、そこを境界とする部分と定義される。この実施形態における最小直径は出口開口部の直径である。
【０１１７】
一実施形態では、最小直径（すなわちノズル部分の一方の境界）が、第２面に隣接して延長方向にノズル部分の端部に位置する。一実施形態では、ノズル部分の他方の境界に位置する貫通孔のより大きな直径が、作動中に流体が複数の貫通孔を通過する方向において、最小直径の上流に位置する。
【０１１８】
一実施形態によれば、最小直径は約４．５μｍより小さいか、約４．０μｍより小さいか、約３．５μｍより小さいか、または約３．０μｍより小さい。
【０１１９】
一実施形態では、少なくとも１つの貫通孔の延長方向の全長が、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、または少なくとも約８０μｍである。さらなる一実施形態では、複数の貫通孔のうちの少なくとも１つの全長が、少なくとも約９０μｍである。一実施形態では、複数の貫通孔の大部分の延長方向の全長が、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、または少なくとも約８０μｍである。さらなる一実施形態では、複数の貫通孔の大部分の全長が、少なくとも約９０μｍである。
【０１２０】
ノズル部分の長さは、一実施形態では、約２５μｍ未満、約２０μｍ未満または約１５μｍ未満である。
【０１２１】
一実施形態によれば、貫通孔は、ノズル部分を形成させる１段階と貫通孔の残りの部分を形成させる残りの段階との少なくとも２段階で形成された、レーザードリルによる貫通孔である。
【０１２２】
もう一つの実施形態では、使用される製造方法が、許容差が最小直径の＋１００％未満、最小直径の＋７５％未満、最小直径の＋５０％未満、最小直径の＋３０％未満、最小直径の＋２５％未満、または最小直径の＋１５％未満である実質的に円柱形または円錐形のノズル部分をもたらす。
【０１２３】
これに代えて、またはこれに加えて、貫通孔は、エレクトロフォーミングプロセスで形成される。一実施形態では、貫通孔が、第１面に第１漏斗状部分を、また第２面に第２漏斗状部分を有し、ノズル部分は、それら第１漏斗状部分と第２漏斗状部分の間にあって、出口開口部とより大きな直径との間に画定される。この場合は、貫通孔の全長も同様に、第１面から出口開口部（最小直径）までの距離だけによって定義されうる。
【０１２４】
加えて、総吐出速度（ＴＯＲ）は、膜に設けられた貫通孔の数を増加させることによって、さらに増加させることができる。一実施形態では、膜の活性穿孔表面を増加させ、貫通孔の互いの距離を同じレベルに保つことによって、貫通孔の数の増加が達成される。もう一つの実施形態では、貫通孔の互いの距離を低減し、膜の活性面積を維持することによって、貫通孔の数を増加させる。加えて、上記の戦略の組み合わせも使用しうる。
【０１２５】
一実施形態では、膜における貫通孔の密度を増加させることによって、本明細書に記載のネブライザの総吐出速度を増加させる。一実施形態では、貫通孔間の平均距離が、約７０μｍ、または約６０μｍ、または約５０μｍである。
【０１２６】
一実施形態では、膜が、約２００〜約８，０００個の貫通孔、約１，０００〜約６，０００個の貫通孔、約２，０００〜約５，０００個の貫通孔、または約２，０００〜約４，０００個の貫通孔を含む。一実施形態では、上述した貫通孔の数がＴＯＲを増加させ、ＴＯＲは、ノズルパラメータが上述のとおりに実現されるかどうかとは無関係に増加する。一実施形態では、ここに提供されるネブライザが、約３，０００個の貫通孔を含む。さらなる一実施形態では、貫通孔が、六角形配列で、例えば膜（例えばステンレス鋼膜）のほぼ中心に置かれる。さらなる一実施形態では、貫通孔間の平均距離が約７０μｍである。
【０１２７】
図３は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００１／０３２２４６に開示されているエアロゾル生成器（ネブライザ）を示している。このエアロゾル生成器は、混合チャンバ３中にエアロゾルの形態で放出され、かつ開口部４１を介してマウスピース４を使って吸入される医薬製剤を含有するための流体リザーバ２１を含む。
【０１２８】
このエアロゾル生成器は、圧電アクチュエータ２３を使って震動させられる震動可能膜２２を含む。震動可能膜２２は、流体容器２１に対面する第１面２４と、混合チャンバ３に対面する第２の反対面２５とを有する。使用時は、震動可能膜２２の第１面２４が、流体容器２１に含まれる流体と接触する。第１面２４から第２面２５へと膜を貫く複数の貫通孔２６が膜２２に設けられている。使用時は、流体が流体容器２１から貫通孔２６を通って第１面２４から第２面２５へと通過し、この時、第２面２５でエアロゾルを生成させて、それを混合チャンバ３中に放出させるために、膜２２を震動させる。このエアロゾルは、次に、混合チャンバ３からマウスピース４およびその吸入開口部４１を介して、患者の吸入によって吸い込まれうる。
【０１２９】
図５に、そのような震動可能膜２２の３つの貫通孔２６を示すコンピュータ断層撮影断面スキャンを示す。この特定実施形態の貫通孔２６は、３段階の、それぞれに異なるプロセスパラメータを使ったレーザードリルによって、形成される。第１段階では、部分３０が形成される。第２段階では、部分３１が形成され、第３段階ではノズル部分３２が形成される。この特定実施形態では、ノズル部分３２の長さが約２６μｍであり、一方、部分３１は約５１μｍの長さを有する。第１部分３０は約２４．５μｍの長さを有する。結果として、各貫通孔の全長は、部分３０、部分３１およびノズル部分３２の長さの和になり、それはこの特定実施形態では、約１０１．５μｍである。したがって、ノズル部分３２の各々の延長方向Ｅの長さに対する各貫通孔２６の延長方向Ｅの全長の比は、およそ３．９である。
【０１３０】
図６の実施形態では、第１部分３０が約２７μｍの長さを、部分３１が約５５μｍの長さを、そしてノズル部分が約１９μｍの長さを有する。結果として、貫通孔２６の全長は約１０１μｍになる。したがって、この実施形態では、対応するノズル部分３２の長さに対する貫通孔２６の全長の比は、およそ５．３である。
【０１３１】
図５および図６の震動可能膜はどちらも、６，０００個の貫通孔２６を持つように製造された。下記の表（表３）に、膜の第２面で放出される粒子の、レーザー回折によって決定された質量中央径（ＭＭＤ）、一定量の液体を完全に放出するのに要する時間（噴霧化時間）、ならびにＴＯＲを示す。試験はアミカシンのリポソーム製剤を使って行なった。
【表３】
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【０１３２】
表３は、短いノズル部分を有する膜２が、増加したＴＯＲと、膜１と比較しておよそ３６％少ない、５．３分短縮された噴霧化時間とを与えることを示している。表３は、ＭＭＤが試験した膜ごとに有意に変動しなかったことも示している。これは膜ごとに観察されるＴＯＲの相違とは対照的である。このように、一実施形態において、本明細書に記載のネブライザでは、噴霧化時間が、ＭＭＤによって測定される液滴径には影響を及ぼさずに、従来技術のネブライザと比較して有意に短縮される。
【０１３３】
図５および図６に示す膜に加えて、さらに縮小されたノズル部分と３０００個の貫通孔２６とを有する膜も製造した（表３の膜３および膜４）。具体的には、膜３ではノズル部分が短くなるようにレーザードリルし、膜４は膜３よりノズル部分を短くなるように製造した。表３は、３０００個の孔（膜３および膜４）でも、ノズル部分の長さを低減することによって、６，０００個の孔を持つ膜１と比較して、ＴＯＲが増加することを示している。膜３および膜４を膜２と比較すると、孔数の多さ（３，０００個と比較して６，０００個）およびノズル部分の長さの低減によってネブライザのＴＯＲは増加することが、さらに示される。
【０１３４】
一実施形態では、貫通孔の製造に、エレクトロフォーミングよりレーザードリルプロセスを使用することが有利である。レーザードリルによって製造された図５および図６に示す貫通孔は、例えばＷＯ０１／１８２８０に開示されているようなエレクトロフォーミングによる貫通孔の漏斗状の入口および出口と比較して、実質的に円柱形または円錐形である。エレクトロフォーミングによる貫通孔の漏斗状の入口および出口と比較して、貫通孔が実質的に円柱形または円錐形である場合は、膜の震動、すなわちその震動速力が、摩擦を利用することで、より広い面積にわたって医薬製剤に伝達されうる。次に、医薬製剤は、自らの慣性ゆえに貫通孔の出口開口部から射出されて、崩壊してエアロゾルを形成する液体ジェットをもたらす。理論に束縛されることは望まないが、エレクトロフォーミングによる膜は著しく屈曲した貫通孔表面を含むので、膜から液体へとエネルギーを伝達するための表面または面積が低減していると考えられる。
【０１３５】
しかし本発明は、エレクトロフォーミングによる膜でも実現することができ、その場合、ノズル部分は、延長方向に、貫通孔の最小直径から始まり、第１面に向かって、それが孔の最小直径の２×または３×の直径に達するまで続く、貫通孔の連続部分によって画定される。一実施形態では、貫通孔の全長が最小直径から第１面まで測定される。
【０１３６】
再び図１を参照して説明すると、患者がエアロゾルの吸入後に治療装置を取り除く必要もその口から下ろす必要もないように、マウスピース３は、弾性バルブ要素７（呼息バルブ）によって封止された開口部６を有する。患者がマウスピース３中に、そしてそれゆえに噴霧化チャンバ２中に吐き出すと、呼気が治療用エアロゾルの内部から逃れることができるように、弾性バルブ要素７が開く。吸入時は、周囲の空気が噴霧化チャンバ２を通って流れる。噴霧化チャンバ２は、さらなる弾性バルブ要素（吸入バルブ）によって封止された開口部（図示していない）を有する。患者がマウスピース３を介して吸入し、噴霧化チャンバ２から吸い込むと、周囲空気が噴霧化チャンバの中に進入してエアロゾルと混合され、吸入されるべく噴霧化チャンバ２の内部に残るように、弾性バルブ要素が開く。このプロセスのさらなる説明は、すべての目的上、参照により本明細書にそのまま組み込まれる米国特許第６，９６２，１５１号に提示されている。
【０１３７】
図２に示すネブライザは、膜５に投入される液体を供給するための円柱形貯蔵槽１０を含む。図２に示すとおり、振動膜５は、エアロゾル生成器を図１に示す位置に保持した時に液溜めに注がれた液体が膜５と直接接触することを保証するために、円柱形液溜め１０の末端壁１２に配置することができる。しかし、液溜めに陰圧を生じさせるための本発明の装置の設計に何ら変更を加える必要なく、振動膜に液体を投入するために他の方法も使用することができる。
【０１３８】
末端壁１２に対面する面では、円柱形液体容器１０が開いている。開口部は液溜め１０に液体を注ぎこむために使用される。周壁１４の外表面１３上の開口部の少し下には突起１５があり、これは、筐体３５の適当に実現された開口部に液体容器を挿入した時に、支持体として役立つ。
【０１３９】
液体容器１０の開放端は柔軟な封止要素１６によって閉じられる。封止要素１６は液体容器１０の周壁１４の端部にあって、液体容器１０の内部に壺状に延びることにより、円錐状に延びる壁区画１７が封止要素１６に形成され、封止要素１６の平坦壁区画１８によって閉じられる。以下にさらに論じるように、力は、封止要素１６上のこの平坦壁区画１８を介して作用するので、一実施形態では、平坦壁区画１８が、封止要素１６の他の区画より厚い。平坦壁区画１８の外周部には、平坦壁区画１８が図２における表示と比較して上向きに動いた時に円錐壁区画１７が折りたたまれうるように、円錐壁区画１７までの距離がある。
【０１４０】
液体容器の内部とは反対側にある平坦壁区画１８の面には、円錐台区画１９と円柱形区画２０とを含む突起がある。封止要素１６の柔軟な素材が円錐台区画１９の変形を許すので、このデザインにより、突起は、円柱形区画が合致するように適合させた開口部に導入されて、ラッチ止めされることが可能になる。
【０１４１】
一実施形態では、エアロゾル生成器４が、このタイプの開口部を備えた摺動可能スリーブ２１を含み、これは実質的に一面が開いた中空の円柱である。封止要素１６を取り付けるための開口部は、摺動可能スリーブ２１の末端壁に実現される。円錐台１９が所定の位置にラッチ止めされた状態では、開口部を含む摺動可能スリーブ２１の末端壁が、平坦な封止要素壁区画１８上にある。摺動可能スリーブへの円錐台１９のラッチ止めにより、封止区画１８が液体容器１０の中心長手軸方向の摺動可能スリーブ２１の運動に追随するように、摺動可能スリーブ２１から封止要素１６の平坦壁区画１８へと力を伝達することが可能になる。
【０１４２】
一般化された形態では、摺動可能スリーブ２１を、例えばドリル孔に嵌め込むまたは挿入することができる摺動可能な棒として実現することもできる摺動可能要素と見ることができる。摺動可能要素２１の特徴は、封止要素１６の平坦壁要素１８上に実質上直線方向の力を適用するために、それを使用することができるという事実である。全体として、本発明のエアロゾル生成器の作動様式にとって決定的因子は、液溜め１０内で体積の増加が起こるように、摺動可能要素が封止要素に直線的運動を伝達するという事実である。液溜め１０は他の点では気密なので、これが液溜め１０における陰圧の生成を引き起こす。
【０１４３】
封止要素１６および摺動可能要素２１は、一体にして、すなわち一工程で、ただし異なる素材から、作製することができる。このための作製技術は、ネブライザの一体コンポーネントが例えば全自動作製ステップで作り出されるように、利用することができる。
【０１４４】
一実施形態では、摺動可能スリーブ２１が円錐台用のドリル孔に対面する端部で開いているが、少なくとも２つの直径方向に対向した突片２２および２３が、摺動可能スリーブ２１の内部に放射状に突き出している。摺動可能スリーブを取り囲む鍔２４は外向きに放射状に延びる。鍔２４は、図５に示す位置において摺動可能スリーブ２１のための支持体として使用されるが、摺動可能スリーブ２１の内部に付きだした突起２２および２３は、摺動可能スリーブ２１に作用する特に中心長手軸に平行な力を吸収するために使用される。一実施形態では、これらの力を、回転スリーブ２６の周壁の外側にある２つのらせん状溝２５を使って生じさせる。
【０１４５】
一実施形態では、突起２２または２３の一方および１つの溝２５を使って、ネブライザを実現することができる。さらなる一実施形態では、均等に分布するように配置された２つ以上の突起と、対応する数の溝とが設けられる。
【０１４６】
一実施形態では、回転スリーブ２６も、一面が開いた円柱であり、開放端が摺動可能スリーブ２１内に配置されることで、円錐台１９に対面しており、円錐台１９が回転スリーブ２６に入り込むことを可能にしている。加えて、回転スリーブ２６は、突起２２および２３がらせん状溝２５内にあるような形で、摺動可能スリーブ２１内に配置されている。らせん状溝２５の傾きは、回転スリーブ２６を摺動可能スリーブ２１に対して回転させた時に、突起２２および２３がらせん状溝２５に沿って摺動して、中心長手軸に平行な方向の力が、摺動する突起２２および２３に、したがって摺動可能スリーブ２１に発揮されることになるように設計される。この力は、摺動可能スリーブ２１を中心長手軸の方向に変位させるので、円錐台を使って摺動可能スリーブのドリル孔中にラッチ止めされている封止要素１６も、中心長手軸に対して平行な向きに、実質的に変位する。
【０１４７】
液体容器１０の中心長手軸方向への封止要素１６の変位は、なかんずく摺動可能スリーブ２１が中心長手軸の方向に変位した距離によって決まる陰圧を、液体容器１０に生じさせる。この変位は、気密液体容器１０の初期体積ＶＲＩを体積ＶＲＮへと増加させることによって、陰圧を生じさせる。そしてまた、この変位は、回転スリーブ２６中のらせん状溝２５の設計によって規定される。こうして、本発明のエアロゾル生成器は、単純な構造的手段を使って液溜め１０における陰圧を関連領域に生じさせうることを保証する。
【０１４８】
装置を取り扱う際に陰圧を生じさせるために適用される力が低く保たれることを保証するために、回転スリーブ２６は、ユーザーがハンドル２７を、したがって回転スリーブ２６を、苦もなく手で回転させることができるように選択されたサイズを有するハンドル２７と一体にして実現される。ハンドル２７は、実質的に、ハンドル２７を回すためにユーザーの手が触れる辺縁把持領域２８がハンドル２７の外縁に形成されるように、一面が開いた平坦な円柱または円錐台の形状を有する。
【０１４９】
らせん状溝２５の設計と、十分な陰圧を生じさせるために摺動可能スリーブ２１が長手方向に移動すべき距離が全体として比較的短いことにより、一実施形態では、ハンドル２７を、したがって回転スリーブ２６を、比較的小さな回転角だけ回せば十分である。一実施形態では、回転角が４５度〜３６０度の範囲にある。この実施形態は、本発明の装置およびそれを装備した治療用エアロゾル生成器の容易な取り扱いを可能にする。
【０１５０】
摺動可能スリーブ２１と、ハンドル２７を含む回転スリーブ２６とから、簡単かつ均一に作動させることができるユニットを作り出すために、一実施形態では、本明細書に記載のエアロゾル生成器が、摺動可能スリーブ２１を受けるための軸受スリーブ２９を有し、これは実質的に、一面が開いた平坦な円柱を含む。軸受スリーブ２９の周壁３０の直径はハンドル２７の内径より小さく、記載した実施形態の例では、ハンドル２７の把持領域２８と同心円状に設けられているが、回転スリーブ２６も配置されているハンドル２７の面上で、より小さい直径を有している円柱形ラッチ止めリング３１の内径に合わせられる。回転スリーブに対面する円柱形ラッチ止めリング３１の面上には、軸受スリーブ２９の周壁３０上に間をあけて置かれたラッチ止め突片３３と係合させることができる辺縁ラッチ止め端縁３２が実現される。これによってハンドル２７を軸受スリーブ２９上に置くことが可能になり、それにより、図５に示すように、ハンドル２７が軸受スリーブ２９の開放端の上に置かれ、ラッチ止め端縁３２がラッチ止め突片３３とインターラッチされる。
【０１５１】
摺動可能スリーブ２１を保持するために、図２で確認することができるように、軸受スリーブ２９の封止端の中心に開口部が設けられ、その中に摺動可能スリーブ２１が配置される。摺動可能スリーブ２１の鍔２４は、ハンドルに対面する軸受スリーブ２９の末端壁の表面上、図２に示す位置にある。軸受開口部中に伸びているのは、２つの直径方向に対向した突起５１および５２であり、これは、摺動可能スリーブ２１の辺縁表面上の２つの縦溝５３および５４中に突き出している。縦溝５３および５４は、摺動可能スリーブ２１の長手軸に対して平行に走っている。ガイド突起５１および５２ならびに縦溝５３および５４は、摺動可能スリーブ２１にとって回転防止ロッキングとなるので、回転スリーブ２６の回転運動は、摺動可能スリーブ２１の回転をもたらすのではなくて、直線的変位をもたらす。図２から明らかなように、これにより、摺動可能スリーブ２１が、軸方向には変位可能であるが、回転に対してはロックされて、ハンドル２７と軸受スリーブ２９との組み合わせ中に保持されることが保証される。ハンドル２７を軸受スリーブ２９に対して回転させると、回転スリーブ２６も摺動可能スリーブ２１に対して回転し、それによって、摺動突起２２および２３がらせん状溝２５に沿って動く。これが、摺動可能スリーブ２１を、軸受スリーブ２９の開口部において、軸方向に変位させることになる。
【０１５２】
軸受開口部におけるガイド突起５１および５２ならびに摺動可能スリーブ２１における縦溝５３および５４なしで済ませることも可能である。一実施形態では、ガイド突起５１および５２ならびに縦溝５３および５４がエアロゾル生成器には存在せず、円錐台１９、封止要素１６の円柱区画２０、および平坦な封止要素区画１８上の円錐台を保持する摺動可能スリーブ２１用の大面積支持体が、摩擦を使って、摺動可能スリーブ２１の回転防止ロッキングを達成する。さらなる一実施形態では、封止要素１６が、軸受スリーブ２９に対して回転することができないように固定される。
【０１５３】
一実施形態では、軸受スリーブ１９の封止端の、ハンドルとは反対側の表面に、摺動可能スリーブを保持する開口部と同心の環状第１封止リップ３４が設けられる。第１封止リップ３４の直径は、液体容器１０の周壁１４の直径と一致する。図２に提示するとおり、これにより、液溜め１０が封止されるような形で、第１封止リップ３４が封止要素１６を液溜め１０に周壁の端部で押し付けることが保証される。加えて、第１封止リップ３４は、封止要素１６を、液溜め１０および軸受スリーブ２９に対して回転することができないように固定することもできる。一実施形態では、装置の前述のコンポーネントが互いに回転することができないことを保証するために極端な力を適用する必要がない。
【０１５４】
一実施形態では、必要な力を、少なくともある程度は、ハンドル２７と筐体３５との間の相互作用を使って生じさせ、筐体には、医薬製剤リザーバが一体的に実現されるか、または医薬製剤（液体）リザーバ１０が図２に示すように挿入される。この場合、辺縁突起１５を使ってケーシングに挿入された医薬製剤リザーバ１０は、筐体３５の内部に放射状に延びる筐体３５中の支持体３６上に、間隔をあけて置かれる。これにより、液溜め１０を洗浄のために筐体３５から容易に取り出すことが可能になる。図２に示す実施形態では、支持体が飛び飛びにしか設けられないので、以下に詳述するように、患者が吸入する時の周囲空気のための開口部が設けられる。
【０１５５】
図２では、一方ではハンドル２７を使って、また他方では筐体３５を使って実現される、回転ロックを確認することができる。筐体３５上のロッキング突起６２および６３が示されている。ただし、本発明の装置が液溜め１０における陰圧の生成に関係する限りにおいて、回転ロックの設計に関して特別な要件はない。
【０１５６】
一実施形態では、例えばエアロゾルの形で放出させようとする８ｍＬ量の液体（例えばアミノグリコシド医薬製剤）が液溜め１０に含まれ（充填または注入され）る場合に、８ｍＬまたは約８ｍＬの空気クッションが得られるように、液溜め１０は、少なくとも１６ｍＬ、少なくとも約１６ｍＬ、少なくとも１８ｍＬ、少なくとも約１８ｍＬ、少なくとも２０ｍＬまたは少なくとも約２０ｍＬの体積ＶＲＮを有するように構成される。すなわち、液溜め１０内の液体の初期体積ＶＬに対する体積ＶＲＮの比は少なくとも２．０であり、ガスの体積ＶＡと液体の体積ＶＬの間の比は少なくとも１．０である。約１５．５ｍＬ、約１９．５ｍＬおよび約２２．５ｍＬの体積ＶＲＮを有する液溜めは効率がよいこと、および効率はＶＲＮの増加とともに増加することが示されている。
【０１５７】
一実施形態では、ＶＲＮとＶＬの間の比が少なくとも２．０、少なくとも約２．０、少なくとも２．４、少なくとも約２．４、少なくとも２．８または少なくとも約２．８である。一実施形態では、ＶＡとＶＬの間の比が、少なくとも１．０、少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６または少なくとも１．８である。もう一つの実施形態では、ＶＡとＶＬの間の比が、少なくとも約１．０、少なくとも約１．２、少なくとも約１．４、少なくとも約１．６または少なくとも約１．８である。
【０１５８】
空気クッションの体積は、一実施形態では、少なくとも２ｍＬ、少なくとも約２ｍＬ、少なくとも４ｍＬ、少なくとも約４ｍＬ、少なくとも６ｍＬ、少なくとも約６ｍＬ、少なくとも８ｍＬ、少なくとも約８ｍＬ、少なくとも１０ｍＬ、少なくとも約１０ｍＬ、少なくとも１１ｍＬ、少なくとも約１１ｍＬ、少なくとも１２ｍＬ、少なくとも約１２ｍＬ、少なくとも１３ｍＬ、少なくとも約１３ｍＬ、少なくとも１４ｍＬまたは少なくとも約１４ｍＬである。一実施形態では、空気クッションの体積が少なくとも約１１ｍＬまたは少なくとも約１４ｍＬである。一実施形態では、空気クッションの体積が約６ｍＬ〜約１５ｍＬであり、ＶＲＮとＶＬの間の比が少なくとも約２．０〜少なくとも約３．０である。さらなる一実施形態では、ＶＲＮとＶＬの間の比が、少なくとも約２．０〜少なくとも約２．８である。
【０１５９】
空気クッションの体積は、一実施形態では、約２ｍＬ、約４ｍＬ、約６ｍＬ、約８ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、または約１４ｍＬである。
【０１６０】
一実施形態では、液体の初期体積ＶＬに対する体積ＶＲＮの比が、少なくとも２．０である。理論的に、液溜め１０の増加時体積ＶＲＮの無限の拡大は、ほぼ安定した陰圧範囲をもたらすであろう。一実施形態では、液体の初期体積ＶＬに対する体積ＶＲＮの比が２．０〜４．０の範囲にあり、さらなる一実施形態では、２．４〜３．２である。４ｍＬ〜８ｍＬの異なる初期液体体積ＶＬについて、比範囲（ＶＲＮ／ＶＬ）の２つの例を、下記の表４に提示する。
【表４】
2018199727.tif 000009
【０１６１】
ここに提供されるシステムは、肺感染症の処置を必要とする対象におけるさまざまな肺感染症の処置に使用することができる。本発明の方法で処置することができる肺感染症（例えば嚢胞性線維症患者におけるもの）には、グラム陰性感染症が含まれる。一実施形態では、以下の細菌によって引き起こされる感染症が、ここに提供されるシステムおよび製剤で処置可能である：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｐ．ｐａｕｃｉｍｏｂｉｌｉｓ、Ｐ．ｐｕｔｉｄａ、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、およびＰ．ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ（例えばＢ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ複合体、Ｂ．ｄｏｌｏｓａ、Ｂ．ｆｕｎｇｏｒｕｍ、Ｂ．ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂ．ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂ．ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂ．ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ、Ｂ．ａｎｔｈｉｎａ、Ｂ．ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｌｅｄｏｎｉｃａ、Ｂ．ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）、Ｓ．ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓ．ｃａｒｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）（ＭＲＳＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（肺炎レンサ球菌））、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（大腸菌）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ペスト菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、非結核性マイコバクテリウム（例えばＭ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ（ＭＡＨ）、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ複合体、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ複合体（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ））。
【０１６２】
一実施形態では、本明細書に記載するシステムが、非結核性マイコバクテリア感染が引き起こす感染症の処置に使用される。一実施形態では、本明細書に記載するシステムが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍまたはＭ．ａｖｉｕｍ複合体が引き起こす感染症の処置に使用される。さらなる一実施形態では、嚢胞性線維症を有する患者が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体感染症について、本明細書に記載するシステムの１つ以上で処置される。さらにもう一つの実施形態では、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ感染症がＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓである。
【０１６３】
一実施形態では、嚢胞性線維症を有する患者が、肺感染症について、ここに提供されるシステムの１つで処置される。さらなる一実施形態では、肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症である。さらにもう一つの実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症がＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）である。さらなる一実施形態では、システム中のアミノグリコシドがアミカシンである。
【０１６４】
一実施形態では、ここに提供されるシステムが、嚢胞性線維症患者または非嚢胞性線維症患者におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合体肺感染症の処置または予防に使用される。さらなる一実施形態では、ここに提供されるシステムが、リポソームアミノグリコシド製剤を含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシンまたはそれらの組み合わせから選択される。さらにもう一つの実施形態では、アミノグリコシドがアミカシン、例えば硫酸アミカシンである。
【０１６５】
嚢胞性線維症患者における慢性疾病の主要原因であるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）などの感染性疾患の処置にとっての障害は、上皮細胞上の喀痰／バイオフィルム障壁への薬物浸透である（図７）。図７において、ドーナツ形はリポソーム／複合体化アミノグリコシドを表し、「＋」記号は遊離アミノグリコシドを表し、「−」記号はムチン、アルギナートおよびＤＮＡを表し、実線バー記号はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）を表す。この障壁は、いずれも正味の負電荷を有する細菌由来のアルギナートまたは菌体外多糖ならびに損傷した白血球由来のＤＮＡおよび肺上皮細胞由来のムチンに包埋された、コロニー形成したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）と浮遊性のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）をどちらも含む。負電荷は、アミノグリコシドなどの正荷電薬物を縛り付け、その浸透を妨げて、生物学的に無効にする（Ｍｅｎｄｅｌｍａｎら、１９８５）。理論に束縛されることは望まないが、リポソームまたは脂質複合体へのアミノグリコシドの封入は、喀痰／バイオフィルムへの非特異的結合からアミノグリコシドを遮蔽または部分的に遮蔽して、リポソームまたは脂質複合体（アミノグリコシドが封入されているもの）の浸透を可能にする（図７）。
【０１６６】
もう一つの実施形態では、患者が、非結核性マイコバクテリア肺感染症について、ここに提供されるシステムの１つで処置される。さらなる一実施形態では、ここに提供されるシステムが、リポソームアミカシン製剤を含む。
【０１６７】
もう一つの実施形態では、ここに提供されるシステムが、嚢胞性線維症患者における１つ以上の細菌感染症の処置または予防に使用される。さらなる一実施形態では、ここに提供されるシステムが、リポソームアミノグリコシド製剤を含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。
【０１６８】
もう一つの実施形態では、ここに提供されるシステムが、気管支拡張症を有する患者における１つ以上の細菌感染症の処置または予防に使用される。さらなる一実施形態では、ここに提供されるシステムがリポソームアミノグリコシド製剤を含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンまたは硫酸アミカシンである。
【０１６９】
さらにもう一つの実施形態では、ここに提供されるシステムが、非ＣＦ気管支拡張症患者におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）肺感染症の処置または予防に使用される。さらなる一実施形態では、ここに提供されるシステムがリポソームアミノグリコシド製剤を含む。さらなる一実施形態では、アミノグリコシドがアミカシンである。
【０１７０】
本明細書に提示するとおり、本発明は、吸入により投与されるアミノグリコシド製剤を提供する。一実施形態では、エアロゾルのＭＭＡＤが、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）により測定した場合、約３．２μｍ〜約４．２μｍ、または次世代インパクタ（ＮＧＩ）により測定した場合、約４．４μｍ〜約４．９μｍである。
【０１７１】
一実施形態では、ここに提供される有効量のアミノグリコシド製剤の噴霧化時間が、２０分未満、１８分未満、１６分未満または１５分未満である。一実施形態では、ここに提供される有効量のアミノグリコシド製剤の噴霧化時間が１５分未満または１３分未満である。一実施形態では、ここに提供される有効量のアミノグリコシド製剤の噴霧化時間が約１３分である。
【０１７２】
一実施形態では、本明細書に記載の製剤が、それを必要とする患者に毎日１回投与される。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例を参照して、本発明をさらに例解する。ただし、これらの実施例は上記の実施形態と同様に例示であって、本発明の範囲を制限するとは決して解釈すべきでないことに留意すべきである。
実施例１：ネブライザリザーバ体積の比較
【０１７４】
この実施例では、エアロゾル生成器が、ここに提供されるリポソームアミノグリコシド製剤と共に使用するために改変されたＰａｒｉ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ（ドイツ）の調査用ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザであった。１つ目のエアロゾル生成器は液溜めの初期体積ＶＲＩが１３ｍＬであり（Ａ）、２つ目は１７ｍＬ（Ｂ）、３つ目は２２ｍＬ（Ｃ）、および４つ目は２０ｍＬ（Ｄ）であった。すなわち、１つ目の増加時体積ＶＲＮは１５．５ｍＬ、２つ目は１９．５ｍＬ、３つ目は２４．５ｍＬ、４つ目は２２．５ｍＬであった。
【０１７５】
８ｍＬのリポソームアミカシン製剤を液溜め１０に注ぎ込んだ。図８に示すように、８ｍＬの空気クッションは、液溜め中の８ｍＬの製剤の完全な放出時に、１４〜１６分のエアロゾル生成期間をもたらした。しかし、１２ｍＬの空気クッションは、エアロゾル生成時間を１２〜およそ１３分の範囲に減少させた。１７ｍＬの空気クッションはエアロゾル生成時間を１０〜１２分の量までさらに減少させる（図６）。
【０１７６】
さらに、１つ目（Ａ）および３つ目（Ｃ）のエアロゾル生成器は、８ｍＬのリポソームアミカシン製剤と一緒に使用されていた。５０ｍｂａｒ以下の初期陰圧を液溜め内に生成させた。加えて、エアロゾル生成中の陰圧を測定した。それを、図９に、エアロゾル生成時間に対して示す。言い換えると、図９は、２４．５ｍＬの体積ＶＲＮを有する液溜め（Ｃ）と１５．５ｍＬの体積ＶＲＮを有する液溜め（Ａ）とについて、エアロゾル生成時間中の陰圧範囲を比較した実験データを示す。アミカシン製剤の初期量ＶＬは８ｍＬであり、初期陰圧は約５０ｍｂａｒであった。グラフは、大きい方の空気クッションが、３００ｍｂａｒの臨界値を上回って陰圧が増加するのを防止することを示している。
【０１７７】
異なる陰圧に対するエアロゾル生成器効率（液体吐出速度または総吐出速度に比例）の依存性を、上記のネブライザで測定した。１．１〜７．４Ｐａのせん断力で５．５〜１４．５ｍＰａ×ｓの範囲の粘度を有するリポソームアミカシン製剤（チキソトロープ）を実験に使用した。図１０に示すように、効率は１５０ｍｂａｒ〜３００ｍｂａｒの陰圧範囲において最適である。同じく図１０に示すように、およそ１５０ｍｂａｒ未満の陰圧と３００ｍｂａｒを上回る陰圧では、効率が減少する。
【０１７８】
さらにまた、図８と同じリポソームアミカシン製剤を、改変ｅＦｌｏｗ（登録商標）に基づく４つの異なるエアロゾル生成器で使用した。ここで、１つ目のエアロゾル生成器（Ａ）は、液溜めの増加時体積ＶＲＮが１９．５ｍＬであって、８ｍＬのリポソームアミカシン製剤が充填された、改変ｅＦｌｏｗ（登録商標）である。
【０１７９】
２つ目のエアロゾル生成器（Ｂ）は、増加時体積ＶＲＮが１６ｍＬであって、８ｍＬの上記リポソームアミカシン製剤が充填されたリザーバを有し、３つ目のエアロゾル生成器（Ｃ）は２４．５ｍＬの増加時体積ＶＲＮを有し、８ｍＬの上記液体が充填された。４つ目のエアロゾル生成器は、液溜めの増加時体積ＶＲＮが２２．５ｍＬであり、８ｍＬの上記リポソームアミカシン製剤が充填された。
【０１８０】
図１１に、８ｍＬのリポソームアミカシン製剤を充填したこれら４つのエアロゾル生成器の実験データを示す。これらの結果は、液溜め内のリポソームアミカシン製剤を完全に放出するためのエアロゾル生成時間を、使用前の液溜め中の液体の初期体積（ＶＬ）に対する液溜めの増加時体積（ＶＲＮ）の比との関連で示している。図１１は、改変エアロゾル生成器装置（Ａ）では、およそ１６分のエアロゾル生成時間が必要であったのに対し、エアロゾル生成時間は比ＶＲＮ／ＶＬの増加と共に減少したことを示している。このデータは、３つ目のエアロゾル生成器装置（Ｃ）では、エアロゾル生成時間がおよそ４分短縮されて１２分未満になりえたことも示している。
【０１８１】
それゆえに、実施例１で得られたデータは、空気クッションを大きくすればエアロゾル生成器を効率のよい陰圧範囲で長時間にわたって作動させることが可能になるので、総エアロゾル生成時間を有意に低減させうることを示している。それゆえに、例えば８ｍＬという多量の液体でさえ、１２分未満の期間で噴霧化（エアロゾルの形態で放出）することができる。
実施例２：アミカシン製剤のエアロゾル特性
【０１８２】
ロットが異なる１１のリポソームアミカシン製剤を、本明細書に記載するように製作された改変４０メッシュ膜と８ｍＬの液体容量および上記の空気クッションを持つリザーバとを有する改変ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザ（すなわち本明細書に記載のリポソームアミノグリコシド製剤と共に使用するために改変されたもの）で調べた。ＡＣＩ（アンダーセンカスケードインパクタ）またはＮＧＩ（次世代インパクタ）のいずれかを使ってカスケードインパクションを行なうことで、エアロゾルの特性、すなわち空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）、および細粒分率（ＦＰＦ）を確定した。ＡＣＩによる空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）測定
【０１８３】
ＭＭＡＤ測定にはアンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）を使用し、噴霧化作業は、噴霧化時の温度と相対湿度％を維持するために、ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅチャンバ（Ｗｅｓｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、ジョージア州）の内部で行なった。ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅは温度１８℃および相対湿度５０％にプリセットした。ＡＣＩを組み立てて、ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅの内部に装填した。プローブ温度計（ＶＷＲデュアル温度計）を、ＡＣＩのステージ３の表面に取り付けて、ＡＣＩの温度をモニタリングした。ＡＣＩの温度が１８±０．５℃に達した時に噴霧化を開始した。
【０１８４】
８ｍＬハンドセットに８ｍＬを装填したところ、ＡＣＩは８ｍＬの用量全体を扱うことができないことがわかった。すなわち、ＡＣＩプレート３に沈着したアミカシンリポソーム製剤がオーバーフローした。ＡＣＩステージ３における液体オーバーフローがない限り、各ＡＣＩステージでの薬物分布百分率は、ＡＣＩ内部で収集されるリポソームアミカシン製剤の量による影響を受けないことが決定された（未掲載データ）。そこで噴霧化のために、ネブライザに４ｍＬのリポソームアミカシン製剤を充填して、空になるまで噴霧化するか、８ｍＬのリポソームアミカシン製剤を充填して、約６分間の収集時間にわたって（すなわち約４ｍＬ）噴霧化した。
【０１８５】
噴霧化物を、１８℃に冷却したＡＣＩ中、２８．３Ｌ／分の流速で収集した。噴霧化時間を記録し、重量差（噴霧化量）を時間間隔で割ったものに基づいて、噴霧化速度を算出した。
【０１８６】
噴霧化物を収集した後、ＡＣＩ収集プレート０、１、２、３、４、５、６および７を取り出し、それぞれを、各自のペトリ皿に載せた。各プレートに沈着した製剤を溶解するために、適当な量の抽出溶液（プレート２、３、および４については２０ｍＬ、プレート０、１、５、６、および７については１０ｍＬ）を各ペトリ皿に加えた。プレート０、１、２、３、４、５および６からの試料をさらに、ＨＰＬＣ分析用の移動相Ｃで適当に希釈した。プレート７からの試料は、さらなる希釈を行わずに、そのままＨＰＬＣで分析した。ＡＣＩフィルタも２０ｍＬバイアルに移し、１０ｍＬの抽出溶液を加え、蓋をしたバイアルをボルテックスにかけることで、そこに付着した製剤をすべて溶解させた。バイアルからの液体試料を、ＨＰＬＣ分析のために、ＨＰＬＣバイアル中に濾過（０．２μｍ）した。導入ポートとコネクタも、そこに沈着した製剤を溶解するために、１０ｍＬの抽出溶液ですすぎ、試料を収集し、２倍希釈でＨＰＬＣ分析を行なった。インパクタの各ステージで沈着したアミカシン量に基づいて、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）および細粒分率（ＦＰＦ）を算出した。
【０１８７】
８ｍＬを装填し６分間噴霧化したネブライザの場合、すべての実験について横断的にＦＰＤを比較するために、細粒量（ＦＰＤ）を、噴霧化された製剤の体積に対して標準化した。ＦＰＤ（噴霧化された製剤の体積に標準化したもの）は次の等式にしたがって算出した。
【数１】
2018199727.tif 000010
ＮＧＩによる空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）測定
【０１８８】
ＭＭＡＤ測定には次世代インパクタ（ＮＧＩ）も使用し、噴霧化作業は、噴霧化時の温度とＲＨ％を維持するために、ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅチャンバ（Ｗｅｓｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、ジョージア州）の内部で行なった。ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅは温度１８℃および相対湿度５０％にプリセットした。ＮＧＩを組み立てて、ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅの内部に装填した。プローブ温度計（ＶＷＲデュアル温度計）を、ＮＧＩの表面に取り付けて、ＮＧＩの温度をモニタリングした。ＮＧＩの温度が１８±０．５℃に達した時に噴霧化を開始した。
【０１８９】
８ｍＬのリポソームアミカシン製剤をネブライザに加えて噴霧化した。新たなエアロゾルがもはや観察されなくなった時に、タイマーを停止した。噴霧化物を、１８℃に冷却したＮＧＩにおいて、１５Ｌ／分の流速で収集した。噴霧化時間を記録し、重量差（噴霧化量）を時間間隔で割ったものに基づいて、噴霧化速度を算出した。
【０１９０】
エアロゾル収集を行なった後、ＮＧＩトレイをトレイホルダーと共にＮＧＩから取り出した。適当量の抽出溶液をＮＧＩカップ１、２、３、４、５、６、７およびＭＯＣに加えて、これらのカップに沈着した製剤を溶解した。この材料をそれぞれメスフラスコに移した。ＮＧＩカップ１、２、および６には、２５ｍｌメスフラスコを使用し、ＮＩＧカップ２、３、４には、５０ｍｌメスフラスコを使用した。さらなる抽出溶液をカップに追加し、再びメスフラスコに移した。ＮＧＩカップに沈着した製剤をメスフラスコに完全に移すために、この手順を数回繰り返した。メスフラスコに注ぎ足して最終体積を２５ｍｌまたは５０ｍｌとし、よく振とうしてから、サンプリングした。カップ１、２、３、４、５、６および７からの試料をさらに、ＨＰＬＣ分析用の移動相Ｃで適当に希釈した。ＭＯＣからの試料は、さらなる希釈を行わずに、そのままＨＰＬＣで分析した。ＮＧＩフィルタも２０ｍＬバイアルに移し、１０ｍＬの抽出溶液を加え、蓋をしたバイアルをボルテックスにかけることで、そこに付着した製剤をすべて溶解させた。バイアルからの液体試料を、ＨＰＬＣ分析のために、ＨＰＬＣバイアル中に濾過（０．２ミクロン）した。導入ポートとコネクタも、そこに沈着した製剤を溶解するために、１０ｍＬの抽出溶液ですすぎ、試料を収集し、１１倍希釈でＨＰＬＣ分析を行なった。
【０１９１】
インパクタの各ステージで沈着したアミカシン量に基づいて、ＭＭＡＤ、ＧＳＤおよびＦＰＦを算出した。
【０１９２】
すべての実験について横断的にＦＰＤを比較するために、ＦＰＤを、噴霧化された製剤の体積に対して標準化した。ＦＰＤ（噴霧化された製剤の体積に標準化したもの）は次の等式にしたがって算出した。
【数２】
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【０１９３】
これらの実験の結果を、図１２および図１３ならびに下記の表５に提示する。
【表５−１】
2018199727.tif 000012
【表５−２】
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実施例３：噴霧化速度研究
【０１９４】
噴霧化速度研究（１分あたりに噴霧化される製剤のグラム数）を、バイオ安全キャビネット（モデル１１６８、タイプＢ２、ＦＯＲＭＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で行なった。組み立てたネブライザ（マウスピースとエアロゾルヘッドとを伴うハンドセット）をまず空で重量測定（Ｗ１）してから、一定体積の製剤を加え、ネブライザ装置を再び重量測定（Ｗ２）した。ネブライザおよびタイマーを開始し、噴霧化された製剤を、約８Ｌ／分の流速で、冷却インピンジャに収集した（実験設定の詳細については図１４参照）。エアロゾルがもはや観察されなくなった時に、タイマーを停止した。ネブライザを再び重量測定（Ｗ３）し、噴霧化の時間（ｔ）を記録した。噴霧化製剤総量はＷ２−Ｗ３と計算し、噴霧化後の総薬物残量はＷ３−Ｗ１として算出した。製剤の噴霧化速度は次式にしたがって算出した：
【数３】
2018199727.tif 000014
【０１９５】
本明細書に従って製作したネブライザ（これらの研究では２４のエアロゾルヘッドを選択し、使用した）を使って噴霧化されたリポソームアミカシンに関する噴霧化速度（単位ｇ／分）ならびに他の関連する結果を、表６に記録する。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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実施例４：噴霧化後の会合アミカシンの百分率および噴霧化物の特徴づけ
【０１９６】
実施例３の噴霧化物における遊離アミカシンとリポソーム複合体化アミカシンを測定した。実施例３で述べたように、噴霧化物を８Ｌ／分の流速で冷却インピンジャ（図１４）に収集した。
【０１９７】
インピンジャに収集された噴霧化物を、１．５％ＮａＣｌですすぎ、１００ｍＬまたは５０ｍＬメスフラスコに移した。次に、インピンジャに沈着した製剤をすべてフラスコに移すために、インピンジャを１．５％ＮａＣｌで数回すすいだ。噴霧化物の遊離アミカシン濃度を測定するために、メスフラスコの内部にある希釈された噴霧化物のうち、０．５ｍＬをとって、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ-０．５ｍＬ３０Ｋ遠心分離フィルタ装置（再生セルロース、３０Ｋ  ＭＷＣＯ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に載せ、この装置を５０００Ｇ、１５℃で１５分間、遠心分離した。適当な量の濾液をとり、移動相Ｃ溶液で５１倍希釈した。アミカシン濃度をＨＰＬＣで決定した。噴霧化物の総アミカシン濃度を測定するために、メスフラスコの内部にある希釈された噴霧化物のうち、適当な量をとり、抽出溶液（パーフルオロペンタン酸：１−プロパノール：水（２５：２２５：２５０、ｖ／ｖ／ｖ）に１０１倍希釈（かつ溶解）し、アミカシン濃度をＨＰＬＣで決定した。
【０１９８】
噴霧化後の会合アミカシン百分率は、次式によって算出した。
【数４】
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【０１９９】
表６に記載した噴霧化実験からの、噴霧化後の会合アミカシン百分率と、総用量回収率を、表７に要約する。対応する噴霧化速度も表７に含めた。
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【０２００】
この研究中に残りの試料で同じＨＰＬＣおよびアミカシン標品を使ってリポソームアミカシン製剤中のアミカシンの総濃度を測定した。得られた値は６４ｍｇ／ｍＬアミカシンであった。噴霧化後の会合アミカシン％値は５８．１％から７２．７％までの範囲にあり、平均値は６５．５±２．６％であった。８ｍＬのリポソームアミカシン製剤を噴霧化した場合、アミカシンの総回収量は４２６ｍｇから５１９ｍｇまでの範囲にあり、平均値は４７６±１７ｍｇであった。噴霧化されたアミカシンの算出量（表７における噴霧化されたリポソームアミカシン製剤の重量によるもの）は、４７１ｍｇから５０１ｍｇまでの範囲にあり、平均値は４９０±８ｍｇであった。総アミカシン回収率は９１％から１０４％までの範囲にあり、平均値は９７±３％（ｎ＝７２）であった。
リポソームサイズ
【０２０１】
噴霧化前または噴霧化後のリポソームアミカシン製剤（６４ｍｇ／ｍＬアミカシン）を、１．５％ＮａＣｌで適当に希釈し、リポソーム粒径を、光散乱により、Ｎｉｃｏｍｐ３８０  Ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ（Ｎｉｃｏｍｐ、カリフォルニア州サンタバーバラ）を使って測定した。
【０２０２】
２４のネブライザエアロゾルヘッドを８ｍＬリザーバハンドセットと共に使ってエアロゾル化したリポソームアミカシン製剤の噴霧化後のリポソームサイズを測定した。リポソームサイズは２４８．９ｎｍから２８８．６ｎｍまでの範囲にあり、平均は２６４．８±６．７ｎｍ（ｎ＝７２）であった。これらの結果を表８に提示する。噴霧化前のリポソーム平均直径はおよそ２８５ｎｍ（２８４．５ｎｍ±６．３ｎｍ）であった。
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【０２０３】
本願において引用される文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコールはいずれも、すべての目的上、参照により、本明細書にそのまま組み込まれる。
【０２０４】
本明細書に例示し説明した実施形態は、本発明をなし、使用するための、本発明者らが知る最善の方法を、当業者に教示することを意図しているに過ぎない。上記の教示内容に照らせば当業者には理解されるとおり、本発明の上記実施形態には、本発明から逸脱することなく、改変および変更を加えることができる。したがって、本願請求項およびそれらの均等物の範囲内で、具体的に説明した方法とは異なる方法で本発明を実施しうることは、言うまでもない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【外国語明細書】
2018199727000001.pdf