(57)【要約】【課題】未アッセイ化合物の生物活性予測のための技術であって、生物活性と分子記述子との関係がどのようなものであっても柔軟な予測を可能とし、化合物の構造を立体異性体のレベルで区別して精密に予測することを可能にする技術の提供。【解決手段】対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、参照化合物の対象化合物に対する寄与度を算出するステップ、を実行するアルゴリズムを含むプログラムを提供する。【選択図】図１
2018092575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出するステップ、
を実行するアルゴリズムを含むプログラム。
【請求項２】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数１】
2018092575.tif 000068
を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
【数２】
2018092575.tif 000069
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
を含む、請求項１記載のプログラム。
【請求項３】
前記アルゴリズム（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出する、請求項２記載のプログラム。
【数３】
2018092575.tif 000070
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数４】
2018092575.tif 000071
は、式（Ｉ）と同義である。）
【請求項４】
（Ａ）交差検定により、前記
【数５】
2018092575.tif 000072
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定するステップと、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、対象化合物の前記
【数６】
2018092575.tif 000073
を算出するステップと、を実行する、請求項３記載のプログラム。
【請求項５】
複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物それぞれに対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数７】
2018092575.tif 000074
を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
【数８】
2018092575.tif 000075
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数９】
2018092575.tif 000076
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出するステップを実行するアルゴリズムとを含み、
【数１０】
2018092575.tif 000077
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数１１】
2018092575.tif 000078
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数１２】
2018092575.tif 000079
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定するステップと、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数１３】
2018092575.tif 000080
を算出し、出力するステップと、を実行するプログラム。
【請求項６】
前記アルゴリズム（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、請求項２〜５のいずれか一項に記載のプログラム。
【数１４】
2018092575.tif 000081
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）                                  
【請求項７】
前記アルゴリズム（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される、請求項２〜５のいずれか一項に記載のプログラム。
【数１５】
2018092575.tif 000082
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のプログラムをコンピュータが読み取り可能に記録した記録媒体。
【請求項９】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出する手段、
を備える解析装置。
【請求項１０】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物からの
【数１６】
2018092575.tif 000083
を算出する手段と、
【数１７】
2018092575.tif 000084
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出する手段と、
を備える、請求項９記載の解析装置。
【請求項１１】
前記手段（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出する、請求項１０記載の解析装置。
【数１８】
2018092575.tif 000085
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数１９】
2018092575.tif 000086
は、式（Ｉ）と同義である。）
【請求項１２】
（Ａ）交差検定により、前記
【数２０】
2018092575.tif 000087
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手段と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数２１】
2018092575.tif 000088
を算出し、出力する手段と、
を備える、請求項１１記載の解析装置。
【請求項１３】
複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、対象化合物それぞれに対する参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物からの
【数２２】
2018092575.tif 000089
を算出する手段と、
【数２３】
2018092575.tif 000090
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の前記参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数２４】
2018092575.tif 000091
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出する手段と、
【数２５】
2018092575.tif 000092
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数２６】
2018092575.tif 000093
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数２７】
2018092575.tif 000094
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手段と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数２８】
2018092575.tif 000095
を算出し、出力する手段と、を備える解析装置。
【請求項１４】
前記手段（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の解析装置。
【数２９】
2018092575.tif 000096
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）
【請求項１５】
前記手段（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の解析装置。
【数３０】
2018092575.tif 000097
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
【請求項１６】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測する方法であって、
前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記参照化合物と前記対象化合物から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出する手順を含み、
前記寄与度と、前記参照化合物の生物活性データと、に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する方法。
【請求項１７】
対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測する方法であって、
前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記参照化合物と前記対象化合物から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数３１】
2018092575.tif 000098
を算出する手順と、
【数３２】
2018092575.tif 000099
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出する手順と、
（３）前記差分に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する手順と、を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記手順（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出し、
【数３３】
2018092575.tif 000100
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数３４】
2018092575.tif 000101
は、式（Ｉ）と同義である。）
前記手順（３）において、交差検定により前記
【数３５】
2018092575.tif 000102
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定し、
決定された変数ｔと係数ｈの条件下で算出される前記差分に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択する方法であって、
前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記対象化合物と前記参照化合物から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物それぞれに対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数３６】
2018092575.tif 000103
を算出する手順と、
【数３７】
2018092575.tif 000104
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の前記参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数３８】
2018092575.tif 000105
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出する手順と、
【数３９】
2018092575.tif 000106
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数４０】
2018092575.tif 000107
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数４１】
2018092575.tif 000108
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手順と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で算出される前記差分に基づいて、
前記対象化合物を候補化合物として選択する手順、とを含む方法。
【請求項２０】
前記手順（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【数４２】
2018092575.tif 000109
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）
【請求項２１】
前記手順（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【数４３】
2018092575.tif 000110
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の生物活性を予測するためのプログラム、装置及び方法に関する。より詳しくは、対象化合物について任意の生物活性の有無又は高低を帰納的に予測するためのプログラム等に関する。
［発明の背景］
【０００２】
生物活性を測定（アッセイ）済みの化合物についてのアッセイデータに基づいて、未アッセイ化合物の生物活性をin silicoで予測することは、化学情報学（ケモインフォマティクス）における重要な課題の１つである（非特許文献１）。未アッセイ化合物の生物活性予測のための手法として、多数の既アッセイ化合物（参照化合物）のアッセイデータとそれらの化合物の構造情報とを統計処理し、参照化合物と未アッセイ化合物との構造の類似度合に基づいて未アッセイ化合物の生物活性を予測する手法が用いられている。この帰納的な手法は、「化合物間で構造が類似していれば生物活性も類似するはずであるから、化合物の構造上の『近さ』を定量化することで生物活性の予測が可能である」との仮説に基づくものである。化合物の構造情報には、化合物が有する構造的特徴や物理化学的特性等（例えば、分子量やCLogP）を計算機で扱いやすくするために数値化した「分子記述子（descriptor）」が用いられる。
【０００３】
上記の帰納的手法は、たとえばPubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)のようなデータベースに登録されている細胞系アッセイや酵素系アッセイ、動物試験などの様々なアッセイから得られるアッセイデータを利用でき、予測のために必要なアッセイデータセットを短期間で調製できる。これまで、QSAR（非特許文献２，３）、Support Vector Machine (SVM)（非特許文献４）、及びRandom Forest（非特許文献５）のような手法が提案され、利用可能となっている。
【０００４】
一方で、これらの手法は、以下のような課題を有している。
まず、対象事象と分子記述子との関係は一次関数で記述もしくは分離が可能な関係にあることを前提としており、回帰線（超平面）として線形式を用いるため、演算が単純で定量的な評価も容易である一方、どのような事象（例えば生物活性）にも適用できるわけではなく、柔軟性に乏しい。
さらに、用いられる分子記述子の種類が少なく、化合物の構造の差異（例えば、立体異性体）を正確に反映できない可能性がある（非特許文献６）。
アッセイデータセットの陰陽比が１：１の場合に最適となるように設計されているため、陰陽比が大きく偏っている場合、対象事象に応じた前処理（非特許文献７）が必要となり、前処理のために高度な統計学的知識が必要となる。
構造そのものに由来するフィンガープリントを用いた類似度比較あるいは類似度に基づくクラスタリング手法では、構造の類似度にとらわれるため、新規ケモタイプ（chemotype）には適用できない（非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】C. Lipinski, et al., Adv. Drug Delivery Rev., (2001), 46, 3-26
【非特許文献２】J. Dearden, et al., SAR QSAR Environ. Res., (2009), 20, 241-266
【非特許文献３】O. Obrezanova, et al., J. Chem. Inf. Model., (2007), 47, 1847-1857
【非特許文献４】H. Li, et al., J. Chem. Inf. Model, (2005), 45, 1376-1384
【非特許文献５】A. Prinzie, et al., Expert Systems with Applications, (2008), 34, 1721-1732
【非特許文献６】M. Muehlbacher, et al., J. Comput. Aided Mol. Des., (2011), 25, 1095-1106
【非特許文献７】N. V. Chawla, et al., Journal of Artificial Intelligence Research, (2002), 16, 321-357
【非特許文献８】俣野博、神保道夫、「熱・波動と微分方程式（現代数学への入門）」、第１章、２００４
【非特許文献９】元田浩「データマイニングの基礎」、第３章、2006
【非特許文献１０】小島正樹「薬学のための統計教科書」、第３章、2015
【非特許文献１１】M.-H. Giga et al., Communications on pure and applied analysis (2013), 12, 2277-2296
【非特許文献１２】S. Swamidass, et al., J. Chem. Inf. Model, (2007), 47, 952-964
【非特許文献１３】R Wang et al., Perspect. Drug Discovery Des., (2000), 19, 47-66
【非特許文献１４】J.Gasteiger et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., (1985), 24, 687-689
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、未アッセイ化合物の生物活性予測のための技術であって、生物活性と分子記述子との関係がどのようなものであっても柔軟な予測を可能とし、化合物の構造を立体異性体のレベルで区別して精密に予測することを可能にする技術を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題解決のため、本発明は、以下の［１］〜［２１］を提供する。
［１］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出するステップ、
を実行するアルゴリズムを含むプログラム。
［２］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数１】
2018092575.tif 000003
を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
【数２】
2018092575.tif 000004
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
を含む、［１］のプログラム。
［３］  前記アルゴリズム（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出する、［２］のプログラム。
【数３】
2018092575.tif 000005
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数４】
2018092575.tif 000006
は、式（Ｉ）と同義である。）
［４］  （Ａ）交差検定により、前記
【数５】
2018092575.tif 000007
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定するステップと、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、対象化合物の前記
【数６】
2018092575.tif 000008
を算出するステップと、を実行する、［３］のプログラム。
［５］  複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択するためのプログラムであって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物それぞれに対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数７】
2018092575.tif 000009
を算出するステップを実行するアルゴリズムと、
【数８】
2018092575.tif 000010
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数９】
2018092575.tif 000011
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出するステップを実行するアルゴリズムとを含み、
【数１０】
2018092575.tif 000012
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数１１】
2018092575.tif 000013
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数１２】
2018092575.tif 000014
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定するステップと、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数１３】
2018092575.tif 000015
を算出し、出力するステップと、を実行するプログラム。
［６］  前記アルゴリズム（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、［２］〜［５］のいずれかのプログラム。
【数１４】
2018092575.tif 000016
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）                                  
【０００８】
［７］  前記アルゴリズム（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される［２］〜［５］のいずれかのプログラム。
【数１５】
2018092575.tif 000017
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
［８］［１］〜［７］のいずれかのプログラムをコンピュータが読み取り可能に記録した記録媒体。
【０００９】
［９］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出する手段、
を備える解析装置。
［１０］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物からの
【数１６】
2018092575.tif 000018
を算出する手段と、
【数１７】
2018092575.tif 000019
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出する手段と、
を備える、［９］の解析装置。
［１１］  前記手段（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出する、［１０］の解析装置。
【数１８】
2018092575.tif 000020
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数１９】
2018092575.tif 000021
は、式（Ｉ）と同義である。）
［１２］  （Ａ）交差検定により、前記
【数２０】
2018092575.tif 000022
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手段と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数２１】
2018092575.tif 000023
を算出し、出力する手段と、
を備える、［１１］の解析装置。
［１３］  複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択するための解析装置であって、
（１）前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、前記対象化合物と、から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、対象化合物それぞれに対する参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物からの
【数２２】
2018092575.tif 000024
を算出する手段と、
【数２３】
2018092575.tif 000025
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の前記参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数２４】
2018092575.tif 000026
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出する手段と、
【数２５】
2018092575.tif 000027
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数２６】
2018092575.tif 000028
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数２７】
2018092575.tif 000029
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手段と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、各対象化合物の前記
【数２８】
2018092575.tif 000030
を算出し、出力する手段と、を備える解析装置。
［１４］  前記手段（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、［１０］〜［１３］のいずれかの解析装置。
【数２９】
2018092575.tif 000031
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）
【００１０】
［１５］  前記手段（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される［１０］〜［１３］のいずれかの解析装置。
【数３０】
2018092575.tif 000032
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
【００１１】
［１６］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測する方法であって、
前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記参照化合物と前記対象化合物から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、前記参照化合物の前記対象化合物に対する寄与度を算出する手順を含み、
前記寄与度と、前記参照化合物の生物活性データと、に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する方法。
［１７］  対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測する方法であって、前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記参照化合物と前記対象化合物から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物に対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数３１】
2018092575.tif 000033
を算出する手順と、
【数３２】
2018092575.tif 000034
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出する手順と、
（３）前記差分に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する手順と、含む［１６］の方法。
［１８］  前記手順（２）において、前記差分を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により算出し、
【数３３】
2018092575.tif 000035
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数３４】
2018092575.tif 000036
は、式（Ｉ）と同義である。）
前記手順（３）において、交差検定により前記
【数３５】
2018092575.tif 000037
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定し、
決定された変数ｔと係数ｈの条件下で算出される前記差分に基づいて前記対象化合物の前記生物活性の有無又は高低を予測する、［１７］の方法。
［１９］  複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物を選択する方法であって、
前記生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を参照化合物とし、
（１）前記対象化合物と前記参照化合物から各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）を用い、
空間全体が微細領域に区画されているｎ次元空間中で、いずれかの微細領域に帰属するように配置されたｎ個の前記分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、前記対象化合物それぞれに対する前記参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数３６】
2018092575.tif 000038
を算出する手順と、
【数３７】
2018092575.tif 000039
（式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
ｘiは、対象化合物のｉ番目の分子記述子の値、
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。）
（２）前記生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された前記寄与度を各々の前記参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との
【数３８】
2018092575.tif 000040
を、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）により、前記対象化合物それぞれについて算出する手順と、
【数３９】
2018092575.tif 000041
（式中、ｍ1は、前記生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、前記生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数４０】
2018092575.tif 000042
は、式（Ｉ）と同義である。）
（Ａ）交差検定により、前記
【数４１】
2018092575.tif 000043
についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線のＡＵＣ（Area Under the Curve）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する手順と、
（Ｂ）決定された変数ｔと係数ｈの条件下で算出される前記差分に基づいて、
前記対象化合物を候補化合物として選択する手順、とを含む方法。
［２０］  前記手順（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−２）又は式（Ｉ−３）に代替される、［１７］〜［１９］のいずれかの方法。
【数４２】
2018092575.tif 000044
（式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、前記式（Ｉ）に同じである。）
【００１２】
［２１］  前記手順（１）において、前記式（Ｉ）が下記式（Ｉ−４）に代替される、［１７］〜［１９］のいずれかの方法。
【数４３】
2018092575.tif 000045
（式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じであり、
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。）
【００１３】
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
「生物活性」とは、化合物が、タンパク質、核酸、脂質、ビタミン、ホルモン、糖、ペプチド、アミノ酸等の「生体内分子」の機能（例えば酵素活性、遺伝子発現調整機能、補酵素活性、代謝調節機能、シグナル伝達機能等）あるいは臓器、組織、細胞、細胞内小器官等の機能を促進又は阻害する能力を意味する。「生物活性」には、化合物が上記生体内分子の機能の促進又は阻害をもたらす態様で該生体内分子と相互作用する能力をも意味する。ここで、「相互作用」とは、化合物が生体内分子に対して親和性を有し、当該生体内分子の分子構造中のいずれかの部位（例えば酵素活性ドメイン）に可逆的又は不可逆的に配位又は結合することを意味する。化合物が生体内分子に相互作用すると、当該生体内分子の機能（例えば酵素活性）の促進又は阻害が誘起される場合がある。本発明では、化合物が相互作用し得る生体内分子を特に「標的生体内分子」と称するものとする。標的生体内分子は特にタンパク質とされ得る。
本発明の「生物活性」は、細胞毒性及び遺伝毒性のような医薬としては好ましくないような作用をも包含する。
化合物の生物活性は、化合物と生体内分子（例えば酵素）を混合し、混合前後の生体内分子の機能（例えば酵素活性）を測定して比較することによって定量化できる。あるいは、化合物の生物活性は、化合物と臓器（例えば肝臓）等とを接触させ、接触前後の臓器の機能（例えばＣＹＰ活性）を測定して比較することによっても定量化できる。生物活性はまた、例えば、一定濃度の化合物での阻害率（％）、又は５０％阻害濃度などによって表される。また、化合物の生物活性は、化合物と生体内分子（例えば酵素）を接触させ、化合物と生体内分子との相互作用の結果生成される複合体を検出し、生成量を測定することによって定量化することもできる。
本明細書においては、生体内分子あるいは臓器等に対して化合物を作用させた場合の当該生体内分子又は臓器等の機能あるいは標的生体内分子への化合物の相互作用量をアッセイ系により定量した値を、当該化合物の「生物活性値」という。
「参照化合物」とは、対象化合物について予測する生物活性を有することが既に知られている化合物と、有しないことが既に知られている化合物とをいう。参照化合物が予測する生物活性を有するか有しないかは、後述する判断基準値によって決定される。参照化合物も、対象化合物と同様に、有機化合物のうち、構造が確定していて通常の生物活性のスクリーニングに供試可能なものであればよい。本明細書において、参照化合物のうち、目的の生物活性を有するものを「親化合物」ともいう。
「判断基準値」：参照化合物が予測する生物活性を有するか有しないかを決定するためにアッセイ系ごとに設定される数値である。例えば、上記生物活性が生体内分子等の機能を促進する能力を示す場合、参照化合物の生物活性値が判断基準値以上であれば生物活性を有する（陽性）、以下であれば生物活性を有しない（陰性）と判断される。一方、上記生物活性が生体内分子等の機能を阻害する能力を示す場合、参照化合物の生物活性値が判断基準値以下であれば生物活性を有する（陽性）、以上であれば生物活性を有しない（陰性）と判断される。
判断基準値は、本発明の実施者が目的に応じて任意値に設定できるものである。一般的な判断基準値は、NCI Human tumor cell growth inhibition assay（NCI-H23 Cell）であれば５９．５、HTS to identify Pax4 expression activator Measured in Cell-Based System Using RT-PCR （7144-01_Activator SinglePoint HTS Activity）であれば１４．０、Inhibitors of USP1/UAF1: Primary Screenであれば２０．０、MLPCN ERAP1 Measured in Biochemical System Using Plate Reader（7016-01  Inhibitor  SinglePoint  HTS  Activity）であれば２９．５、Luminescence-based cell-based primary high throughput screening assay to identify inhibitors of COUP-TFII (NR2F2)であれば３４．０、NCI In Vivo Anticancer Drug Screen. Data for tumor model  L1210 Leukemia (intraperitoneal) in B6D2F1 (BDF1) miceであれば１３８．０を用いることができるが、これらの値は、PubChem上に登録されているBioAssay Recordを参照し、個々のアッセイ系における活性有無判断の境界付近の値を選択することで容易に得られる。
【００１４】
「熱拡散方程式」とは、３次元空間ｘにおける熱伝導又は物質拡散を記述する偏微分方程式であり（非特許文献８参照）、次式のように定式化される。
【００１５】
【数４４】
2018092575.tif 000046
【００１６】
非特許文献１１は、熱拡散方程式により、２次元に配置された複数のデータを分離する手法を開示している。ただし、当該文献は、予め分離可能であることが明らかとなっている仮想データを用いており、化合物の生物活性のように、データの分離の可否が明らかでない具体的な事象に対して、熱拡散方程式による手法を適用することは記載していない。さらに、当該文献には、本明細書に開示される具体的な手法（後述する、本発明のアルゴリズム及びステップ）は開示されていない。
【００１７】
「分子記述子」とは、化合物の持つ構造的特徴や物理化学的特性等を計算機で扱いやすくするために数値化したものである。分子記述子は、化合物の構造式から計算可能であり、市販のソフトウェア（例えば、Molecular Networks社製CORINA Symphony Descriptors (ver.1.0)やAffinity Science社製DRAGON（ver7.0）、paDEL-descriptor等）も利用できる。分子記述子としては、例えば、回転可能結合数（rotatable bond count、後掲「表１」の「NRotBond」に相当）、水素結合供与体数（hydrogen bond donor count、同「Hdon」）、分子量（同「Weight」）、CLogP（同XlogP」。水・オクタノール分配係数の予測値）、双極子モーメント（同「Dipole」）等が挙げられる。分子記述子の値は、公知の計算式に基づいて求めることもでき、例えばCLogPについては非特許文献１３、双極子モーメントについては非特許文献１４に開示される計算方法に従えば良い。「分子記述子」はまた、化合物の標的生体内分子の持つ構造的特徴や物理化学的特性等を数値化したものも含むこともできる。たとえば、標的生体内分子としてのキナーゼの分子記述子としては、キナーゼドメインのアミノ酸配列に由来するアミノ酸組成、モラン自己相関、及びゲアリー自己相関などがあげられ、これらは公開ソフトウェアであるProtein Feature Server（PROFEAT）2016などを利用して生成できる。
分子記述子の値は、一旦読み込んだ後、プログラム中で分子記述子ごとに平均値を引き標準偏差で割った（正規化（normalization）された）ものを以後の処理に用いる。
【００１８】
「寄与度」とは、対象化合物の生物活性を予測するための判断指標（スコア）を算出すために用いられる数値である。寄与度は、分子記述子に基づいて算出される、１つの参照化合物と対象化合物との「近さの度合い」である。
【００１９】
「ケモタイプ」とは、薬理学的視点から分類した、化合物群に共通する構造的特徴をいう。同一のケモタイプに属する化合物群は、共通の母核を有し、同一又は類似の薬理作用、代謝安定性、及び毒性を有する場合が多い。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、未アッセイ化合物の生物活性予測のための技術であって、生物活性と分子記述子との関係がどのようなものであっても柔軟な予測が可能であり、化合物の構造を立体異性体のレベルで区別して精密な予測が可能な技術が提供される。
また、化合物に由来する分子記述子だけでなく、当該化合物の標的生体内分子に由来する分子記述子を併せて用いる場合には、同一の標的生体内分子（例えばキナーゼ）をターゲットとしうる複数の化合物間での比較予測、あるいは同一の化合物に対する複数の標的生体内分子間での比較予測を行ない得る。これにより、例えば特定のキナーゼに対して高い選択性を有する化合物を予測し、選択し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明に係る化合物の生物活性予測のためのプログラムが実行するステップを説明するフローチャートである。
【図２】ｎ個の分子記述子がマップされた多次元空間を２次元で模式的に表す図である。
【図３】本発明に係る化合物の生物活性予測のための解析装置の構成例を示す図である。
【図４】PubChem（本明細書中、単に「データベース」ということもある）から抽出・集計されたアッセイ系リストの一部。
【図５】848件のアッセイ系の、Activeラベル比率とAUC極大値との関係を示す図である。
【図６】848件のアッセイ系の、データ数とAUC極大値との関係を示す図である。
【図７】V-score最上位群（X軸）と中位群（Y軸）のActiveラベル捕捉率平均値を比較した図である。
【図８】V-score最上位群（X軸）と中位群（Y軸）の生物活性値の平均値を比較した図である。
【図９】V-score最上位群（X軸）と中位群（Y軸）の、親化合物に対する構造類似度平均値を比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００２３】
１．化合物の生物活性予測のためのプログラム
本発明に係るプログラムは、対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するためのプログラムであって、以下のアルゴリズム（１），（２）を含むものである。
（１）生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、参照化合物の対象化合物に対する寄与度を算出するステップを実行するアルゴリズム（寄与度算出アルゴリズム）。
（２）生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分（以下「スコア」とも称する）を算出するステップを実行するアルゴリズム（スコア算出アルゴリズム）。
【００２４】
本発明に係るプログラムは、寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴリズム（２）とを用いて、以下のステップ（Ａ），（Ｂ）により対象化合物における生物活性の有無又は高低を予測するものである。
（Ａ）参照化合物の一部をテストセット、残りの参照化合物をトレーニングセットとして、該トレーニングセットの該テストセットに対する寄与度及びスコアを算出し、算出されたスコアと、テストセットの既知の生物活性値とを照合し、スコアの算出精度をそのＲＯＣ曲線のＡＵＣとして算出する。この操作を、複数の異なるテストセットを設定しつつ、パラメータ（後述する式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）中の変数ｔ及び係数ｈ）を変化させながら繰り返し、好適なパラメータの値を決定するステップ（交差検定ステップ）。
（Ｂ）上記（Ａ）で決定されたパラメータ値の条件下で、全ての参照化合物の対象化合物に対する寄与度及びスコアを算出し、該スコアを、対象化合物における生物活性の有無又は高低の予測値として出力するステップ（予測計算ステップ）。
【００２５】
本発明に係るプログラムは、交差検定ステップ（Ａ）と予測計算ステップ（Ｂ）とからなる（図１参照）。これによって、本発明に係るプログラムは、参照化合物の分子記述子及び生物活性データと、対象化合物の分子記述子と、に基づいて対象化合物の生物活性の有無又は高低を予測可能とするものである。より具体的には、本発明に係るプログラムは、予測計算ステップ（Ｂ）において、スコア算出アルゴリズム（２）によって算出されるスコアに基づいて対象化合物の生物活性の有無又は高低を予測可能とするものである。
【００２６】
まず、寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴリズム（２）について説明する。
【００２７】
１−１．寄与度算出アルゴリズム（１）
本アルゴリズムは、生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、参照化合物の対象化合物に対する寄与度を算出する。
【００２８】
より具体的には、本ステップでは、参照化合物と対象化合物とから各々計算される分子記述子ｎ個（ｎは２以上の自然数）の値を用い、空間全体が微細領域（以下「メッシュ」とも称する）に区画されているｎ次元空間中で、いずれかのメッシュに帰属するように配置されたｎ個の分子記述子の値について、下式（Ｉ）により、対象化合物に対する参照化合物全体のうちｋ番目の参照化合物の
【数４５】
2018092575.tif 000047
（以下単に「寄与度」とも称する）を算出する。
【００２９】
【数４６】
2018092575.tif 000048
【００３０】
式中、ｔは、任意の正の媒介変数を示す。
ｘiは、化合物のｉ番目の分子記述子の値を示す。
ｙiは、ｉ番目の分子記述子についての積分変数を示す。
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲のメッシュにあるものとする。
【００３１】
熱拡散方程式は、３次元空間ｘにおける熱伝導又は物質拡散を記述する偏微分方程式であり（非特許文献８参照）、次式のように定式化される。
【００３２】
【数４７】
2018092575.tif 000049
【００３３】
上記式の解として、多次元空間ｘ内の１つの点に対する特定のメッシュからの寄与度は、上記式（Ｉ）のように数値積分で求めることができる。図２は、ｎ個の分子記述子がマップされた多次元空間を２次元で模式的に表す。２次元平面において、生物活性を有することが既知である参照化合物（Ａｃｔｉｖｅ化合物）と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物（Ｉｎａｃｔｉｖｅ化合物）、および対象化合物（活性未知の化合物）がプロットされている。このうち対象化合物が属するメッシュは太枠で示されている。対象化合物が属するメッシュに対する特定メッシュからの寄与度を求めるに際し、対象化合物の分子記述子の値ｘiに遠いメッシュは、小さな積分しか与えない。すなわち、対象化合物の生物活性予測に与える影響が小さい。一方、対象化合物の分子記述子の値ｘiに近いメッシュは、大きな積分を与える。すなわち、対象化合物の生物活性予測に与える影響が大きくなる。
【００３４】
式（Ｉ）によれば、数値積分による解として、１つの対象化合物に対するｋ番目の参照化合物からの寄与度を計算できる。ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値は、ｊ番目のメッシュ範囲（ａij-1〜ａij）にあるので、変数ｙiによって区間［ａij-1，ａij］で積分する。
【００３５】
式（Ｉ）に替えて、下記式（Ｉ−２）又は下記式（Ｉ−３）により、寄与度を算出してもよい。式（Ｉ−２）又は下記式（Ｉ−３）によれば、式（Ｉ）に比して演算処理を高速化できる。
【００３６】
【数４８】
2018092575.tif 000050
【００３７】
式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは、式（Ｉ）に同じである。
【００３８】
また、式（Ｉ）に替えて、下記式（Ｉ−４）により、寄与度を算出してもよい。式（Ｉ−４）によれば、特に化合物構造に由来する分子記述子に当該化合物が結合する標的生体内分子タンパク質由来の分子記述子を併用する場合に、式（Ｉ）に比して演算処理を高速化できる。
【００３９】
【数４９】
2018092575.tif 000051
【００４０】
式（Ｉ−４）中、ｔ、ｘi、ａij-1及びａijは前記式（Ｉ）に同じである。
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示す。
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。
【００４１】
本ステップで用いられる分子記述子は、特に限定されないが、分子量、重原子数、水素結合供与体数、回転可能結合数、CLogPが挙げられる。
これに加えて、標的生体内分子の分子記述子としては、上記分子記述子に加えて、アミノ酸組成、モラン自己相関、及びゲアリー自己相関等が用いられ得る。
用いる分子記述子の数（種類）も、特に限定されないが、２以上の自然数であって目的に応じてユーザが任意に定めることができる。例えば、３以上、好ましくは１０以上、より好ましくは３０以上、特に好ましくは２５０以上である。なお、後述の実施例では、２８１種類の分子記述子を用いている。
【００４２】
１−２．スコア算出アルゴリズム（２）
本アルゴリズムは、生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分（スコア）を算出する。
【００４３】
より具体的には、本ステップでは、次の式（ＩＩ）（ＩＩＩ）によりスコアを算出する。
【数５０】
2018092575.tif 000052
【００４４】
式中、ｍ1は、生物活性を有することが既知である参照化合物の数、
ｍ2は、生物活性を有しないことが既知である参照化合物の数、
ｖkは、ｋ番目の参照化合物の生物活性値、
ｚは、生物活性のアッセイ系により任意に定める活性有無の判断基準値、
ｈは、正の係数、
ｔａｎｈは、双曲線正接を示し、
【数５１】
2018092575.tif 000053
は、式（Ｉ）と同義である。
【００４５】
１−３．交差検定ステップ（Ａ）
次に、寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴリズム（２）とを用いた、交差検定ステップ（Ａ）における処理について説明する（図１参照）。
【００４６】
ユーザが望ましい予測結果を得るためには、好適な変数ｔと係数ｈを定める必要があり、それを行うのが本ステップ（Ａ）である。なお、定められた変数ｔと係数ｈを使って最終結果を得るのが次に説明する予測計算工程（Ｂ）である。
【００４７】
本ステップ（Ａ）では、まず、参照化合物の分子記述子の値の読み込み、正規化が行われる。次に、参照化合物の一部をテストセット、残りの参照化合物をトレーニングセットとして、該トレーニングセットの該テストセットに対する寄与度及びスコアを算出し、算出されたスコアと、テストセットの既知の生物活性値とを照合し、スコアの算出精度をそのＲＯＣ曲線のＡＵＣとして算出する。そして、交差検定により、式（ＩＩ）の
【数５２】
2018092575.tif 000054
（スコア）についてのＲＯＣ曲線のＡＵＣ（非特許文献９）の好適値を与える変数ｔと係数ｈとを決定する。
【００４８】
ここで、ＡＵＣの好適値とは、ユーザが所望する予測対象範囲に応じて適宜設定し、プログラムに対して入力し得るものである。ＡＵＣの好適値の一例は極大値であり、ＡＵＣが極大値である場合、一般的に予測精度が最大となる。このため、ＡＵＣの極大値を与える変数ｔと係数ｈの条件下で算出された対象化合物のスコアに基づけば、生物活性の有無又は高低の予測を最も高い確度で行い得る。
【００４９】
ＡＵＣの好適値は、極大値に限られず、例えば極大値よりも一定範囲で小さな値であってもよい。ＡＵＣが極大値より小さな値である場合は、極大値である場合に比して予測の幅を拡げることができる。すなわち、ＡＵＣが極大値よりも一定範囲で小さな値となる変数ｔと係数ｈの条件下で算出された対象化合物のスコアに基づけば、予測したい生物活性を、その高低に関わらず、有する可能性がある対象化合物を選別できる。好適値として、極大値よりもどの範囲で小さな値を採用するかは、ユーザが所望するデータ数に応じて適宜設定し、プログラムに対して入力し得るものである。
例えば、対象化合物について、目的とする生物活性の有無あるいは高低を出来る限り正確に予測したい場合、ＡＵＣの極大を示す変数ｔと係数ｈをそのまま選択すればよい。一方、参照化合物のうち活性を有することが既知の化合物とは異なるケモタイプの化合物を得たい場合、変数ｔを、ＡＵＣの極大値を与える値よりも少し大きい値とするよう設定することで、分子記述子上、化合物空間（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｐａｃｅ）では対象化合物から離れている参照化合物の寄与度を大きめに加味することができる。
【００５０】
交差検定は、特に限定されないが、例えばＫ−分割交差検定を採用できる。交差検定によって好適なＡＵＣの値を与える変数ｔと係数ｈが決定されない場合、プログラムは、本ステップをもって処理を終了するものであってもよい。
【００５１】
データベース（PubChem）に登録された複数のアッセイ系について、後述する実施例と同様にして、化合物（参照化合物）構造式情報と生物活性データを取得し、式（Ｉ）と式（Ｉ−２）を用いた交差検定ステップ（Ａ）を実行した。一部のアッセイ系について、ステップ（Ａ）で決定された変数ｔと係数ｈを用いて得られる最大ＡＵＣの値を下記表に示す。表には、寄与度算出アルゴリズム（１）及びスコア算出アルゴリズム（２）における寄与度の算出に式（Ｉ）を用いた場合の最大ＡＵＣと、式（Ｉ−２）を用いて得られた最大ＡＵＣとを示す。いずれの場合にも近似の値が得られていることから、式（Ｉ）に対する式（Ｉ−２）及び式（Ｉ−３）の代替性が示される。
【００５２】
【表１】
2018092575.tif 000055
【００５３】
１−４．予測計算ステップ（Ｂ）
寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴリズム（２）とを用いた、予測計算ステップ（Ｂ）における処理について説明する（図１参照）。
【００５４】
先の交差検定ステップ（Ａ）で、ユーザが望ましい予測結果を得るための好適な変数ｔと係数ｈが定められる。本ステップ（Ｂ）では、定められた変数ｔと係数ｈを使って、最終結果（対象化合物の活性予測結果）を得る。
【００５５】
本ステップ（Ｂ）では、交差検定ステップ（Ａ）で決定された変数ｔと係数ｈの条件下で、全ての参照化合物の対象化合物に対する寄与度及びスコアを算出し、該スコアを、対象化合物における生物活性の有無又は高低の予測値として出力する。
【００５６】
このスコアに基づけば、ユーザは、対象化合物の生物活性の有無又は高低を予測することができる。すなわち、対象化合物のスコアが高い程、その対象化合物が生物活性を有する可能性が高い、あるいはより高い活性を有する可能性が高いと予測できる。
具体的には、スコアが正の値である対象化合物は、目的とする生物活性を有する可能性が高いと判断され、スコアが負の値である対象化合物は、目的とする生物活性を有さない可能性が高いと判断される。
また、スコアがより大きな正の値である対象化合物ほど、目的とする生物活性を有する可能性がより高いと判断され、活性値も高いと期待できる。
例えば、複数の対象化合物をスコアの大きい順にランクした場合に、上位から所定割合（カットオフ値）以内にランクされた対象化合物を生物活性値ありと予測し、それよりも下位にランクされた対象化合物を生物活性値なしと予測することができる。カットオフ値は任意に設定可能であるが、参照化合物における陰陽比率（アクティブ比率）を好適に採用できる。あるいは、カットオフ値として、例えば５％、好ましくは０．５％のような一定値を採用してもよい。カットオフ値は、対象化合物について目的の生物活性（例えば、薬理活性）を有するものを予測しようとする場合には小さく、目的の生物活性（例えば、細胞毒性）を有しないものを予測しようとする場合には大きく設定することが好ましい。
【００５７】
上記のように、本プログラムは、複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物、あるいは高い活性を有する候補化合物を選択するために利用できる。
【００５８】
スコアが高い対象化合物ほど、目的とする生物活性を有する可能性が高い、あるいはより高い活性を有する可能性が高いと予測されるため、ユーザは、スコアの高い対象化合物を候補化合物として選択できる。
この際、上述のとおり、ＡＵＣの極大値を与える変数ｔと係数ｈの条件下で算出された対象化合物のスコアに基づけば、高い確度で候補化合物の選択を行い得る。
また、ＡＵＣが極大値よりも一定範囲で小さな値となる変数ｔと係数ｈの条件下で算出された対象化合物のスコアに基づけば、候補化合物をより多数取得でき、参照化合物を含まない新規なケモタイプに属する候補化合物をも選択できる可能性がある。
【００５９】
以上のように、本発明に係るプログラムでは、式（Ｉ）において多数、具体的にはｎ個（ｎは２以上の自然数であり、好ましくは１０以上、より好ましくは３０以上、特に好ましくは２５０以上である。）の、分子記述子を用いることで、化合物の生物活性の有無あるいは高低という予測事象と分子記述子との関係を超次元空間へ拡張できる。このため、従来手法の一次関数による記述とは異なり、非線形回帰曲線（曲面）による記述が可能となり、分子記述子と予測事象との関係がどのようなものであっても適用でき、細密かつ柔軟な予測が可能とされる。化合物の生物活性の有無のみでなく、活性の高低の予測も可能
である点も本発明に係るプログラムの技術的特徴の１つである。
さらに、必ずしも化合物の構造の類似度に制限されることなく、新規なケモタイプの対象化合物にも適用できる。また、立体異性体同士のような構造上の差異がわずかな化合物同士であっても、全く独立に活性を予測することができる。
【００６０】
加えて、本発明に係るプログラムでは、式（ＩＩ），（ＩＩＩ）において、全ての参照化合物（空間全体）からの各対象化合物に対する寄与度を、参照化合物の活性の有無（陰陽）に分けて別々に積算した上で、全空間積分が０となるように値Ｃを調整することで、参照化合物のアッセイデータセットの陰陽比の偏りの影響を排除できる。
また、式（ＩＩ），（ＩＩＩ）においては、参照化合物の生物活性値ｖkと、アッセイ系により定まる活性有無の判断基準値ｚとを用いることによって、かつ双曲線正接の係数ｈを調整することによって、全参照化合物（空間全体）からの各対象化合物に対する寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けしてスコアを算出する。このため、アッセイ系毎に異なるｖkのスケールの違いを柔軟に扱うことが可能であり、アッセイ系に依存せずに汎用的な予測が可能とされている。
【００６１】
本発明に係るプログラムをユーザに提供する提供媒体としては、磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、固体メモリなどのコンピュータが読み取り可能な記録媒体の他、ネットワーク、衛星などの通信媒体を利用することができる。
【００６２】
２．化合物の生物活性予測のための解析装置
本発明に係る解析装置は、対象化合物における任意の生物活性の有無又は高低を予測するための解析装置であって、以下のアルゴリズム（１），（２）を実行する手段を備えるものである。
（１）生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、参照化合物の対象化合物に対する寄与度を算出するステップを実行するアルゴリズム（寄与度算出アルゴリズム）。
（２）生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分（スコア）を算出するステップを実行するアルゴリズム（スコア算出アルゴリズム）。
【００６３】
さらに、本発明に係る解析装置は、寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴリズム（２）とを用いて、以下のステップ（Ａ２），（Ｂ２）を実行する手段を備える。
（Ａ２）参照化合物の一部をテストセット、残りの参照化合物をトレーニングセットとして、該トレーニングセットの該テストセットに対する寄与度及びスコアを算出し、算出されたスコアと、テストセットの既知の生物活性値とを照合し、スコアの算出精度をそのＲＯＣ曲線のＡＵＣとして算出する。この操作を、複数の異なるテストセットを設定しつつ、パラメータ（式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）中の変数ｔ及び係数ｈ）を変化させながら繰り返し、好適なパラメータの値を決定するステップ（交差検定ステップ）。
（Ｂ２）上記（Ａ２）で決定されたパラメータ値の条件下で、全ての参照化合物の対象化合物に対する寄与度及びスコアを算出し、該スコアを、対象化合物における生物活性の有無又は高低の予測値として出力するステップ（予測計算ステップ）。
本発明に係る解析装置は、上述の本発明に係るプログラムを通常のコンピュータにインストールして構成することができる。
【００６４】
図３は、本発明に係る化合物の生物活性予測のための解析装置の構成例を示すブロック図である。解析装置１において、内部バス１０は、例えばＰＣＩ（Peripheral Component Interconnect）またはローカルバス等により構成され、ＣＰＵ１１、ＲＯＭ１２、ＲＡＭ１３、及びインタフェース１４を相互に接続している。各部は、内部バス１０を介してデータの授受を行う。ＣＰＵ１１は、ＲＯＭ１２に記憶されている本発明に係るプログラムに従って処理を実行する。ＲＡＭ１３には、ＣＰＵ１１が各種の処理を実行する上において必要なデータ（分子記述子データ、参照化合物の生物活性データ等）やプログラム等が適宜記憶される。インタフェース１４には、キーボード１５とマウス１６が接続されており、ユーザは、これらを用いてパラメータ等の設定を行うことができる。パラメータは、例えば、交差検定ステップ（Ａ２）におけるＡＵＣの好適値である。インタフェース１４は、これらから出力された操作信号をＣＰＵ１１に出力する。また、インタフェース１４には、モニタ１７とハードディスク１８が接続されている。モニタ１７は、ＣＰＵ１１に制御され、所定の画像を表示する。モニタ１７には、予測計算ステップ（Ｂ２）で算出されたスコアが表示される。ＣＰＵ１１は、ハードディスク１８に対して、インタフェース１４を介してデータまたはプログラム等の記録または読み出しを行うことができる。
【００６５】
３．化合物の生物活性を予測する方法
本発明に係る化合物の生物活性予測方法は、上述の本発明に係るプログラム及び解析装置によって実施が可能であり、以下のアルゴリズムによる手順を含む。
（１）生物活性を有することが既知である化合物と有しないことが既知である化合物を含む参照化合物と、対象化合物と、から各々計算される分子記述子の値を熱拡散方程式の解として得られる予測式に代入することにより、参照化合物の対象化合物に対する寄与度を算出する手順を実行するアルゴリズム（寄与度算出アルゴリズム）。
（２）生物活性を有することが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値と、前記生物活性を有しないことが既知である参照化合物について算出された寄与度を各々の参照化合物の生物活性値で重み付けして合算して得た値、との差分を算出する手順を実行するアルゴリズム（スコア算出アルゴリズム）。
【００６６】
本発明に係る生物活性予測方法は、寄与度算出アルゴリズム（１）とスコア算出アルゴ手順（２）とを用いて、以下の手順（Ａ３），（Ｂ３）により対象化合物における生物活性の有無又は高低を予測するものである。
（Ａ３）参照化合物の一部をテストセット、残りの参照化合物をトレーニングセットとして、該トレーニングセットの該テストセットに対する寄与度及びスコアを算出し、算出されたスコアと、テストセットの既知の生物活性値とを照合し、スコアの算出精度をそのＲＯＣ曲線のＡＵＣとして算出する。この操作を、複数の異なるテストセットを設定しつつ、パラメータ（式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）中の変数ｔ及び係数ｈ）を変化させながら繰り返し、好適なパラメータの値を決定する手順（交差検定ステップ）。
（Ｂ３）上記（Ａ３）で決定されたパラメータ値の条件下で、全ての参照化合物の対象化合物に対する寄与度及びスコアを算出し、該スコアに基づき、対象化合物における生物活性の有無又は高低を予測する手順（予測計算ステップ）。
【００６７】
本発明に係る生物活性予測方法は、参照化合物の生物活性データ及び生物活性データと、対象化合物の分子記述子と、に基づいて対象化合物の生物活性の有無又は高低を予測する。より具体的には、予測計算ステップ（Ｂ３）において、スコア算出アルゴリズム（２）によって算出されるスコアに基づいて対象化合物の生物活性の有無又は高低を予測する。
【００６８】
本発明に係る化合物の生物活性予測方法によれば、対象化合物のスコアが高い程、その対象化合物が生物活性を有する可能性が高い、あるいはより高い活性を有する可能性が高いと予測できる。従って、本発明に係る方法は、複数の対象化合物のなかから任意の生物活性を有する候補化合物、あるいは高い活性を有する候補化合物を選択するために利用できる。
【００６９】
本発明に係る化合物の生物活性予測方法では、上述のとおり、化合物の構造の類似度に制限されることなく、新規なケモタイプの対象化合物にも適用できる。さらに、化合物の生物活性の有無あるいは高低という予測事象と分子記述子との関係がどのようなものであっても細密かつ柔軟な予測が可能で、化合物の生物活性の有無のみでなく活性の高低の予測も可能である。加えて、本発明に係る化合物の生物活性予測方法では、参照化合物のアッセイデータセットの陰陽比の偏りの影響を受けずに、かつアッセイ系に依存せずに汎用的な予測が可能である。
【００７０】
従って、本発明に係る化合物の生物活性予測方法、並びにそのためのプログラム及び解析装置は、創薬研究において、未アッセイ化合物の生物活性やＡＤＭＥＴ特性（薬物動態特性）の予測、新規ケモタイプの発掘、デザイン化合物の優先順位付け、酵素に対する高選択性阻害薬の開発など、多くの応用が期待される。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］
本発明に係る生物活性予測方法を、データベース（PubChem）から取得した様々な生物活性データを用いたクロスバリデーション（cross validation、非特許文献１０）によって検証した。PubChemには、世界中の研究機関から、様々な種類の化合物の構造と生物活性データが登録されており、本発明の効果を検証するのに適している。ただし、第三者によるバリデーションがなされていないデータセットも含まれるので、事前クレンジングを行なった。
【００７２】
１．方法
（Ａ）生物活性データと化学構造の取得
データベースから、２０１６年５月３０日時点のBioActivity Data (Concise版)、Descriptions、SD-file（SDF形式の化学構造式情報ファイル）の全件データをダウンロードし、AID (Assay ID)ごとの生物活性データのリストを作成し、生物活性データファイルとした。
【００７３】
生物活性データファイルにおいて、まず「ACTIVITY_OUTCOME」の項目が「Active」ラベル（以降「Ａｃｔｉｖｅラベル」ともいう）または「Inactive」ラベルを有するレコードのみを残し、さらに、CID (Compound ID)が重複するレコードを除いたエントリーデータが8,000件以上、Activeラベル数が10件以上存在し「ACTIVITY_SCORE」の範囲が2以上のアッセイ系を選択した。これらの条件を満たすアッセイ系レコードの「CID」、「ACTIVITY_OUTCOME」、「ACTIVITY_SCORE」（生物活性値）を出力した。各アッセイ系の判断基準値は、ActiveラベルとInactiveラベルの「ACTIVITY_SCORE」の境界値の中間点とした。選択された848件のアッセイ系について、生物活性データファイルを作成した。リストの一部を図４に示す。
【００７４】
次に、生物活性データファイルに含まれる全てのCIDに該当する構造情報(Connection Table)をSD-file群から抽出し、脱塩して単一分子とした後、同位元素、不正価数（valence）、不適切原子種、ラジカル（radical）及び超巨大分子を含むものを除いた。さらに、構造式の描画ミスを排除した構造情報を有効な構造データとした。
【００７５】
（Ｂ）分子記述子の生成と選択
上記（Ａ）で得られた構造データを、Daylight社製mol2smi (ver.4.95)を用いて分子記述子言語であるisomeric SMILESへ変換して文字情報として、続いてこのisomeric SMILESで記述された文字情報からOpenEye社製Omega (ver.2.5.1.4)を用いて最安定の立体配座（3D-conformer）を生成した。この３次元座標情報を入力とし、Molecular Networks社製CORINA Symphony Descriptors (ver.1.0)を用い、生成可能な全ての分子記述子1,273個を計算した。
【００７６】
この1,273個の内から以後の解析には281個を用いた。この281個の分子記述子と上記（Ａ）の生物活性データとを、CIDで紐付け、アッセイ系ごとに解析用入力ファイルを作成した。
【００７７】
（Ｃ）標準化とデータクレンジング
解析用入力ファイルのデータ中に含まれる不適切なデータを、以下の手順でクレンジングした。
（i）281個の分子記述子毎に、平均と標準偏差を求め、全ての値について正規化した。
（ii）標準化した値を0.1ごとにビニング（binning）し、これを格子点として281次元のメッシュ空間に振り分けた。
（iii）同一メッシュに複数データが対応する場合、単一の分子記述子について互いの化合物の活性ラベル(Active/Inactive)が異なる組があれば、それらの化合物を解析対象から除外した。
【００７８】
各アッセイ系のデータ群についてクレンジング処理後、全体をトレーニングセット（参照化合物）：テストセット（予測対象化合物）＝９：１に分割してクロスバリデーションを行った。この際、各テストセット間でActiveラベルの比率ができるだけ等しくなるよう、かつ、ランダムになるように配慮した。
【００７９】
（Ｄ）プログラムのコーディング、クロスバリデーション
本発明に係るプログラムのアルゴリズムに従ってコーディングし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社製の６４−ｂｉｔ版Ｖｉｓｕａｌ  Ｃ＋＋２０１３を用いてコンパイル、作成したプログラムを使い、（Ｃ）で標準化・クレンジングされた解析用入力ファイルのデータを入力データとし、処理した。すなわち、式（Ｉ）によりトレーニングセットのテストセット中の化合物に対する寄与度の算出を経て、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の計算を行なった。以後、テストセット中の１つの化合物に対する活性予測スコア（式（ＩＩ）によるスコア）を「V-score」と記載する。
【００８０】
式（ＩＩ）における媒介変数ｔは6.0〜12.0の範囲で0.2毎に31段階、双曲線正接の係数hは0.005、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、∞の７段階で設定し、テストセット毎にROC曲線のAUCを31×7=217通りのパラメータ毎に計算した。10個のテストセットにおける217通りの計算結果のAUCの平均値と標準偏差とを算出し、ＡＵＣの好適値を与える変数ｔと係数ｈを最適パラメータとして決定した。この一連の計算を、（Ａ）で選択された848件のアッセイ系それぞれに対してバッチ的に行った。
【００８１】
（Ｅ）V-scoreと構造類似度との関係の解析
上記（Ａ）の848件のアッセイ系中、（Ｄ）においてAUCの極大が得られ、かつAUCの極大値の平均値が0.65以上で標準偏差が0.12以下であった713件のアッセイ系の各々で、最適パラメータにおけるトレーニングセットとテストセットの10通りの組について、V-scoreの最上位から0.0〜0.5%画分と5.0〜5.5%画分を抽出し、PubChemに登録されている実際の生物活性データでもActiveであることを示すActiveラベル捕捉率、生物活性値及びトレーニングセットとテストセット間の構造類似度、のそれぞれの平均値を算出した。構造類似度は、上記（Ｂ）で得たisomeric SMILESで記述された文字列を基に、Daylight社製Toolkit (ver.4.95)を用いて2048 bitのフィンガープリント（fingerprint）を生成し、Tanimoto係数を計算して得た。
【００８２】
２．結果
（Ａ）分子記述子の選択
上記１．（Ｂ）で選択された281個の分子記述子を「表１」に示す。
【００８３】
【表２】
2018092575.tif 000056
【表３】
2018092575.tif 000057
【表４】
2018092575.tif 000058
【表５】
2018092575.tif 000059
【表６】
2018092575.tif 000060
【表７】
2018092575.tif 000061
【表８】
2018092575.tif 000062
【００８４】
（Ｂ）アッセイ系のAUC極大値
上記１．（Ｂ）で作成した解析用入力ファイルと、本発明に係るプログラムとを用い、１．（Ｄ）の手順に従って848件の各アッセイ系のAUC極大値（平均値）を求めた。各アッセイ系におけるテストセットのActiveラベル比率とAUC極大値との関係を図５に、テストセット化合物のデータ数とAUC極大値との関係を図６に示す。75%以上のアッセイ系でAUC極大値>0.75の予測精度を得ることができた。予測精度は、元データのActiveラベル比率やエントリーデータ数に無関係であった。
【００８５】
848件のアッセイ系は、多様であり、標的（酵素、細胞、又は核酸等）、検出法（蛍光、発光、又は結合アッセイ）、活性（阻害活性、促進活性、アゴニスト／アンタゴニスト活性）、及び目的（薬物開発、又はADMET評価等）も異なる。このようなアッセイ系の多様性にもかかわらず、上記１．（Ｃ）のデータクレンジングを行うのみで高い予測精度が得られ、本発明が柔軟性を有し、適用範囲が広いことが示された。
【００８６】
（Ｃ）V-scoreと活性値との関係
同一アッセイ系について、V-scoreが最上位（0.0〜0.5%画分）にランクされた化合物群AをX軸、中位（5.0〜5.5%画分）にランクされた化合物群BをY軸に取り、Activeラベルの捕捉率（図７）、生物活性値（図８）、トレーニングセット内のActiveラベル化合物（親化合物）との構造類似度（図９）、の各平均値をアッセイ系ごとにプロットした。
【００８７】
化合物群Bに比して、化合物群Aでは、より多くのActiveラベルデータが集まっており、生物活性値も遙かに高いことが明らかである。
【００８８】
一方で、親化合物との構造類似度には、化合物群A, Bの間で明瞭な差はない。これは、テストセット中で上位にランクされた化合物が、必ずしも親化合物と構造類似度が高いものばかりが集まっているわけではないことを意味している。すなわち、親化合物との構造類似度がそれほど高くなくても、分子記述子との関係によっては高いV-scoreが得られる場合があることを示しており、新規ケモタイプ発掘の可能性を支持するものである。
【００８９】
なお、最上位（0.0〜0.5%画分）と中位（5.0〜5.5%画分）以外の画分での結果から、下位の画分ほど生物活性値の平均値が低下する傾向にあり、V-scoreが生物活性値（すなわち、生物活性の高低）をよく反映することが明らかとなった。
【００９０】
［実施例２］
本発明に係る化合物活性予測方法により、高選択性のキナーゼ阻害活性を示す化合物の探索が可能であることを確認した。
【００９１】
標的生体内分子をキナーゼとし、キナーゼドメインのアミノ酸配列に由来する分子記述子は、キナーゼの供給元（本実施例においては、例えばカルバナイオサイエンス株式会社）のサイト上や、一般に公開されているデータベース（米国国立生物工学情報センター（NCBI）のReference Sequence）上の登録配列情報を取得して用いた。また、キナーゼに関する生物活性データが既知の化合物群について化合物構造情報ファイルをデータベース（PubChem）から取得し、化合物の構造に由来する分子記述子を生成して用いた。
既アッセイ化合物に対して本発明の熱拡散方程式の解として得られる予測式を用いて最適パラメータを求め、次にそのパラメータ条件下で、未アッセイ化合物の活性（キナーゼに対する選択的阻害活性）を予測した。手順は以下のとおりである。
【００９２】
解析対象としたキナーゼは、同一のHuman Kinomeに属するキナーゼ439種類とした。これらのキナーゼのキナーゼドメインのアミノ酸配列をもとに、PROFEAT2016を利用して分子記述子を生成し、そのうち特定の1045種の分子記述子を選択して用いた。
なお、PROFEAT2016の分子記述子はオンライン上に開示されている通りであるが、特に「表９」のグループのうちの一部ないし全部に属する分子記述子を用いることができる。標準偏差を算出できない分子記述子は、定法にしたがって適宜除外した。
【００９３】
【表９】
2018092575.tif 000063
【００９４】
次に、既アッセイ化合物群について、データポイントの多いアッセイ（例えば化合物１μＭでのキナーゼ阻害率）をACTIVITY_SCORE（生物活性値）として採用し、阻害率５０％を境にActive/Inactiveのラベル付けをした。その後、実施例１の１．（Ａ）及び（Ｂ）と同様の手順により、化合物群の構造データを得、それぞれの構造データに対して281個の分子記述子を生成した。
【００９５】
このように生成された計1326個の分子記述子について、実施例１の１．（Ｃ）と同様の手順によりデータクレンジング処理を行ない、次のステップで行なう計算処理の入力データとした。
クレンジング処理後、化合物をランダムにトレーニングセット（参照化合物）：テストセット（予測対象化合物）＝９：１に分割した。
【００９６】
実施例１（Ｄ）と同様の手順にしたがって、式（Ｉ）によりトレーニングセットのテストセット中の化合物に対する寄与度の算出を経て、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の計算を行なった。ここで、式（ＩＩ）における媒介変数tは8.75〜9.50の範囲で0.05ごとに16段階、双曲線正接の係数ｈは0.001、0.002、0.005、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、∞の9段階で設定して最適パラメータを求めた。
【００９７】
本実施例では、寄与度は化合物と標的となる標的生体内分子（例えばキナーゼ）の組み合わせにより算出される。すなわち、化合物一つにつき、化合物構造に基づく分子記述281個の値に加え、標的生体内分子ひとつに対し最大で1045個ある分子記述子の値との組み合わせを計算することとなる。
ここで、実施例１の281次元に対して、本実施例では1326次元の計算が必要になることから、計算速度の効率化のため、下記式(Ｉ−３)から導かれる下記式（Ｉ−４）を用いて
【数５３】
2018092575.tif 000064
を算出した。
【００９８】
【数５４】
2018092575.tif 000065
【００９９】
本発明において対象化合物の生物活性の評価は式（Ｉ−３）により算出される「寄与度」の差分（スコア）に基づいて行われるものであるため、式（Ｉ−３）中の直積を式（Ｉ−３−ｉ）に示されるようにｅ値の計算のみで代替することができる。さらに式（Ｉ−３−ｉ）は結合法則により式（Ｉ−３−ｉｉ）に示されるように分割できる。
【０１００】
【数５５】
2018092575.tif 000066
【０１０１】
したがって、上記式(Ｉ−３)から下記式（Ｉ−４）を導くことができる。
【数５６】
2018092575.tif 000067
【０１０２】
式（Ｉ−４）中、ｔは、任意の正の媒介変数を示し、
xiは化合物のｉ番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物のｉ番目の分子記述子の値はａij-1〜ａijの範囲の微細領域にあるものとする。
xpは、化合物の標的生体内分子のp番目の分子記述子の値を示し、
ｋ番目の参照化合物と標的生体内分子の組み合わせにおけるp番目の分子記述子の値はａpq-1〜ａpqの範囲の微細領域にあるものとする。この例の場合、nは1326、n1は281、n2は1045である。
【０１０３】
複数化合物と複数標的生体内分子の情報から化合物の生物活性（ここではキナーゼに対する選択的阻害活性）を予測する場合、両者の直積に相当する全組合せについて計算する必要があり、次元数も非常に大きくなる。このため、そのまま計算すると、計算コストやメモリー必要量が無視できないほど大きくなることもありうる。
そこで、計算コストやメモリー必要量を低減するため、化合物の分子記述子と、化合物が結合する標的生体内分子の分子記述子部分とを予め分けて計算して、結果を保存しておき、組合せに応じてそれぞれの値を呼び出して足し合わせることで、計算時間と必要メモリー量とを大幅に減らすことが可能である。
すなわち、式（Ｉ−４）では数学の結合法則に基づいて計算を分割することができ、ここでは化合物の分子記述子のグループと、化合物が結合する標的生体内分子の分子記述子のグループに分割した。計算はＧＰＧＰＵ Tesla K80（ＮＶＤＩＡ社製）をＣＵＤＡ  ７．５とＶｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ２０１３がインストールされた64 bit版Windows 7 Professional搭載マシン上でコンパイルし、実行した。
【０１０４】
上述と同様に交差検定を行ったところ、計算による予測スコアの予測精度は、ROC曲線のAUCが0.933と非常に高い値であった。また、予測結果をスコア順にソートし、実測のアッセイ結果と比較して正答率を確認したところ、正答率は９６．０％であり、化合物のキナーゼへの選択的阻害活性の高低をも反映した結果が得られた。
【０１０５】
さらに、これらキナーゼ群に対する活性が未アッセイの化合物群について、上記で得られた最適パラメータ条件下で、同様に計算を行ない、その予測スコアに基づいてアッセイしたところ、予想通り、選択的阻害活性を示す化合物が多く得られた。
【図１】
2018092575.tif 000111
【図２】
2018092575.tif 000112
【図３】
2018092575.tif 000113
【図４】
2018092575.tif 000114
【図５】
2018092575.tif 000115
【図６】
2018092575.tif 000116
【図７】
2018092575.tif 000117
【図８】
2018092575.tif 000118
【図９】
2018092575.tif 000119