(57)【要約】【課題】本発明は、シリマリンを高濃度配合した錠剤の打錠成型を容易にするための、新規な構造を有するシリマリン顆粒およびこれを配合したシリマリン高濃度含有錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】シリマリンのみで形成された顆粒であって、シリマリン微小粒子の凝集体である顆粒、及びそのシリマリン顆粒を配合した錠剤。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリマリンのみで形成された顆粒であって、シリマリン微小粒子の凝集体である顆粒。
【請求項２】
凝集体を構成する微小粒子の、定方向最大径が０．３〜４μｍである、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
顆粒のかさ密度が０．３〜０．５ｇ／ｍＬ、安息角が４０〜５０度である、請求項１又は２に記載の顆粒。
【請求項４】
シリマリンがフラボノリグナンをシリビン換算で８０質量％以上含有する請求項１〜３のいずれかに記載の顆粒。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の顆粒を含む錠剤。
【請求項６】
シリマリンを４０質量％以上含有する請求項５に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリマリン顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、フラボノイドやカテキン、植物性色素のようなポリフェノール化合物の機能性に着目して、これらを含有する組成物が多く開発されている。
シリマリンは、このようなポリフェノール化合物をふくむ天然抽出物のひとつであり、マリアアザミ（学名：Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ  （Ｌ．）  Ｇａｅｒｔｈ）と呼ばれる植物の種子から抽出されたエキスである。シリマリンは、その構成成分としてフラボノリグナンに分類されるシリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンを含むことが知られている。
【０００３】
シリマリンは肝臓機能強化や老化防止に有用であり、さらには紅斑、火傷、皮膚又は粘膜のジストロフィー状態、皮膚炎等の治療における治癒を促進し、外部環境からの刺激（放射線、風、太陽等）から皮膚を保護するのに有用であることが知られている（特許文献１）。また、シリマリンの皮脂分泌抑制効果（特許文献２）、表皮透過バリア強化効果（特許文献３）、乾癬及びアトピー性皮膚炎の治療効果（特許文献４）、表皮の扁平化改善効果（特許文献５）が知られている。一方、シリマリンを組成物中に１０％以上配合した場合、打錠に際してキャッピングが頻発して、目的とする錠剤の製造効率が悪化することが知られている。このためシリマリンを高配合した経口剤を製造する場合、組成物を造粒し、カプセルに充填したハードカプセル剤とすることが一般的に行われている。しかしこのような造粒した組成物を錠剤の原料として使用しても、シリマリンの錠剤中の配合量を４０質量％以上とすることは、キャッピング等の打錠トラブルが頻発したり、適切な錠剤物性（硬度や崩壊時間）が得られないことから、実質的に生産は困難であった。
【０００４】
キャッピングは錠剤成型時の打錠圧力が高くなるほど発生頻度が増す。健康食品に用いられる錠剤は飲み易さの観点から直径８〜９ｍｍであることが多く、そのような錠剤の実生産時には打錠圧１０００ｋｇｆから１５００ｋｇｆ程度で錠剤成型することが一般的であるが、適した打錠粉末を用いなければこれらの打圧ではキャッピングが発生しやすいといわれている。一方、１０００ｋｇｆ以下の低打圧であればキャッピングが発生しにくいが、得られる錠剤硬度が低くなり、製品の流通中に錠剤が破損するなどの問題が発生する。このような問題から、シリマリンを４０質量％以上配合した錠剤は提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１−１００１３２号公報
【特許文献２】特開２０００−１６９３３２号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９３２８号公報
【特許文献４】特開平５−２８６８６４号公報
【特許文献５】特開２００４−９１３９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、シリマリンを高濃度配合した錠剤の打錠成型を容易にするための、新規な構造を有するシリマリン顆粒およびこれを配合したシリマリン高濃度含有錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の主な構成は、次のとおりである。
１．シリマリンのみで形成された顆粒であって、シリマリン微小粒子の凝集体である顆粒。
２．凝集体を構成する微小粒子の定方向最大径が０．３〜４μｍである、１に記載の顆粒。
３．顆粒のかさ密度が０．３〜０．５ｇ／ｍＬ、安息角が４０〜５０度である、１又は２に記載の顆粒。
４．シリマリンがフラボノリグナンをシリビン換算で８０質量％以上含有する１〜３のいずれかに記載の顆粒。
５．１〜４に記載の顆粒を含む錠剤。
６．シリマリンを４０質量％以上含有する５に記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、シリマリンのみで形成された顆粒が提供される。この顆粒は、通常の顆粒と同様の粉体特性を有しているが、打錠成型に適しており、賦形剤をほとんど配合せずに打錠成型が可能であり、キャッピングやスティッキング等の打錠トラブルを起こしにくい特性を有している。また、この顆粒を用いた錠剤は、賦形剤の添加を極力低減できるため、シリマリン含量が４０〜９９質量％という極めて高含有の錠剤となる。したがって必要量を投与するための１錠の錠剤形状を極めて小型化することが可能となる。
また低打圧で製造しても容易に成型でき、硬質な錠剤となるため、コーティングを行う場合にも、コーティング工程中に錠剤の破損が発生せず、錠剤にフィルムコーティングや糖衣コーティングを施すことが容易である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】比較例１の粉末の外観を示す画像である。
【図２】比較例２の粉末の外観を示す画像である。
【図３】実施例の顆粒の外観を示す画像である。
【図４】比較例１の走査型電子顕微鏡観察画像である。
【図５】比較例２の走査型電子顕微鏡観察画像である。
【図６】実施例のシリマリン顆粒の走査型電子顕微鏡観察画像である。
【図７】シリマリン顆粒の走査型電子顕微鏡観察画像をさらに拡大した画像である。顆粒が微小粒子から構成されていることが観察される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、シリマリンのみで形成された顆粒であって、顆粒が、微小粒子の凝集体である顆粒に関する発明である。
シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ  Ｇａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳＮｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日発行参照）。
【００１１】
本発明においては、シリマリンを含む植物体から抽出した抽出物に含有されるこれらのフラボノリグナンを含有している組成物を、従来技術と同様シリマリンと呼ぶ。例えば、シリマリンを含む植物体から抽出した抽出物としては、マリアアザミ抽出物がある。シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどの成分を、本発明においてはシリマリン類と総称する。
またシリマリンは前記の通りフラボノリグナンの混合物であり、シリマリンとしての植物抽出物や植物中の含有量は、分光光度計による測定に基づいた方法（Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｎ．Ｆｏｒｓｃｈ，１８，６９６，１９６８．）、薄層クロマトグラフィーによる方法（Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｎ．Ｆｏｒｓｃｈ，２４，４６６，１９７４．）、高速液体クロマトグラフィーによる方法（Ｔｉｔｔｅｌ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１３５，４９９，１９７７．、Ｔｉｔｔｅｌ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１５３，２２７，１９７８．、Ｑｕｅｒｃｉａ，Ｖ．，ｅｔａｌ．，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｒｉｇｅｒｉｏ  Ａ．（Ｅｄ）．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８３，ｐ１．）により測定可能である。これらの測定法の中でも、分光光度計による測定に基づいた方法の一つである２，４−ジニトロヒドラジン分析は、ドイツ薬局方（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍの果実に関するモノグラフ）に報告されており、広く用いられている。
【００１２】
シリマリンをマリアアザミの果実から高純度で単離する方法として、７０〜８０％の純度で単離する方法や、９０〜９６％の純度で単離する方法（特公昭６３−４１３９６号公報）が既に報告されている。シリマリンは通常マリアアザミの種実からエタノール、酢酸エチル、アセトンなどにより抽出し、スプレードライにより乾燥粉末として得ることができ、市販されている。本発明に使用するシリマリンはこのようにして調製され、市販されているシリマリンをそのまま用いることができる。また、マリアアザミからシリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチンなどのシリマリンの構成成分を濃縮した抽出物及び抽出物からさらに単離、精製して化合物として用いることができる。
本発明におけるシリマリンを含む植物体は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部などの地上部、根、塊茎などの地下部、種子、樹脂などのすべての部位が使用可能である。
本発明におけるシリマリン及びそれを含む植物体は、植物体自体を乾燥させた乾燥物及び植物体を、各種溶媒を用いて抽出する。例えば、水又はエタノール、メタノールなどのアルコール類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて抽出し、これを各種方法で溶剤を除去した後、乾燥させた粉末を本発明のシリマリンの原料として使用できる。
【００１３】
本発明におけるシリマリン原料の植物体は、天然乾燥、熱風乾燥、凍結乾燥させたり、醗酵させたりしたものから常法により抽出する。また植物抽出物は、さらに常法に従って、再抽出、濃縮、粉末化などの処理を行って粉末として得ることができる。本発明にはこれらの粉末を使用することができる。また市販されているシリマリン粉末としては、「シリマリンＥＴ」や「シリマリンＥＴＧ」など（いずれもインデナ社製）を例示できる。シリマリン中には、前記のシリビンなどのシリマリン類を５０質量％以上含有するものが好ましく、フラボノリグナンをシリビン換算で８０質量％以上含有するものが特に好ましい。
本発明のシリマリンのみで形成された顆粒を、錠剤中に１０〜９９質量％配合できるが、好ましくは４０質量％〜８０質量％である。
以下本明細書では、シリマリンのみで形成された顆粒を「シリマリン顆粒」と呼ぶ。
【００１４】
本発明のシリマリン顆粒は、上記した抽出乾燥物に衝撃、圧縮、せん断の力を繰り返し作用させて、シリマリンを微細化し、さらに、この操作を繰り返すことによって微小粒子化し、微小粒子を複合化させる。そしてこのようにして形性されたシリマリン粒子の複合体を必要によっては、さらに粉砕して調製する。シリマリン顆粒は、必要に応じて篩い分けして粒子の大きさをそろえることができる。圧縮、せん断、衝撃の繰り返しによって微小粒子を調製しながら同時に複合化する装置は、乾式複合化装置の名称で市販されており、この装置を使用することができる。乾式複合化装置としては、ホソカワミクロン株式会社製の「ノビルタＮＯＢ（製品名）」を例示することができる。ノビルタＮＯＢは、混合容器内でローターが高速回転しながら、原料に衝撃、圧縮、せん断の力を作用させ、原料を微細化し、この微細化粒子の表面形状を加工しながら自動的に複合粒子を製造する装置である（特開２０１０−１８００９９号公報参照）。
また、個々に微粉砕、衝撃、圧縮、せん断の機能を有する個別装置を用いて、微粉砕したシリマリンに繰り返し、衝撃、圧縮、せん断操作を繰り返すことでシリマリン粒子を複合化し、これを粉砕、篩い分けして、本発明のシリマリン顆粒とすることもできる。
【００１５】
シリマリン顆粒は、シリマリンのみで形成された顆粒であって、顆粒が、微小粒子の凝集体である構造を有している。凝集体は、定方向最大径が０．３〜４μｍの粒子が強く結合している。凝集体の表面を走査型電子顕微鏡で観察すると、この構造を良く理解することができる。粒子は、シリマリンの微細化された粒子である。
シリマリン顆粒は、上記した乾式複合化装置により調整されたさまざまな粒子サイズの混合物（複合化物）であり、さらに通常使用される粉砕装置を用いて粉砕し、篩い分けすることによって所望の粒径を有する顆粒として得ることができる。顆粒を、打錠法による原料とするためには、粒径が１０〜４００μｍになるように篩い分けして分級する。このようにして分級された顆粒は、かさ密度が０．３〜０．５ｇ／ｍＬ、安息角が４０〜５０度であり、流動性のある粉体として挙動する。さらに打錠特性に適している。
【００１６】
シリマリン顆粒は、そのまま打錠成型するか、あるいは賦形剤を添加して打錠成型することでシリマリンを高濃度に含有する錠剤を得ることができる。本発明のシリマリン顆粒を含む錠剤には、必要に応じてセルロースやステアリン酸カルシウムなどの賦形剤や滑沢剤、その他の有効成分（生理活性成分）を添加することもできる。あるいは市販の複合賦形剤、例えば富士化学工業株式会社製「エフメルト」を配合することもできる。
打錠は、錠剤の製造に用いるロータリー式打錠機など一般的な成型打錠装置であれば良い。なお直径８〜９ｍｍの錠剤の場合、打錠する際の打錠圧は、１０００ｋｇｆ以下が望ましい。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明する。
＜シリマリン顆粒の製造例＞
シリマリンとして市販のシリマリン原末である「シリマリンＥＴＧ」（インデナ社製、フラボノリグナン６５質量％含有）を用いてシリマリン顆粒を調製した。
またシリマリン顆粒の製造装置としてホソカワミクロン株式会社製乾式複合化装置「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」を使用した。「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」は、水平円筒状の混合容器内で、ブレードを有するロータが周速４０ｍ／ｓ以上の高速で回転して、衝撃・圧縮・せん断の力が粒子個々に均一に作用するように設計されている。回転数と運転時間の調節により、微粒子化と複合化を同時に進行させることが可能な装置である。本体ケーシングは水冷ジャケット構造になっており、高いエネルギーを加えても品温の上昇を抑制できる。この装置に「シリマリンＥＴＧ」２０ｇを投入し、装置の使用マニュアルにしたがって、２０℃で０．２ｋＷの条件で２分間運転し、衝撃・圧縮・せん断を繰り返し、１９ｇのシリマリン顆粒を回収した。
【００１８】
＜比較例＞
比較例１として上記の「シリマリンＥＴＧ」、及び比較例２として「シリマリンＥＴＧ」を株式会社奈良機械製作所製粉砕機「スーパークリーンミル」を用いて微粉砕した後、１６メッシュのふるいを用いて分級した粉末を用いた。
【００１９】
＜粉体特性＞
本発明のシリマリン顆粒、比較例１の粉末及び比較例２の粉末の外観、かさ密度、安息角を測定した。またそれぞれの粒子の粒度分布をレーザー回折式粒度分布装置（Ｍａｌｖｅｒｎ社製、マスターサイザー２０００）により、粒度分布［体積％］及び頻度粒子径（１０％頻度粒子径Ｄ１０、５０％頻度粒子径Ｄ５０、９０％頻度粒子径Ｄ９０）を測定した。
【００２０】
１．肉眼観察結果
それぞれの粉末の肉眼観察の画像を図１、図２、図３に示す。比較例１は、種々の大きさの粒子が混合した状態であり、比較例２は粉砕によって粒子径が微粒子化し均一化されている。実施例は複合粒子化によりシリマリンの持つ黄色が薄くなっていた。
【００２１】
２．粉体特性
それぞれの粉末のかさ密度及び安息角の測定結果を下記の表１に示す。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
かさ密度は、比較例１が高く、比較例２と実施例はほぼ同等であった。また安息角は、実施例が低い値を示し、やや流動性が改善される結果となった。
【００２４】
３．粒度分布
それぞれの粉末の１０％頻度粒子径Ｄ１０、５０％頻度粒子径Ｄ５０、９０％頻度粒子径Ｄ９０を下記表２に示す。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
＜粒子の構造観察（走査型電子顕微鏡観察）＞
比較例１の観察画像を図４、比較例２の観察画像を図５、実施例の観察画像を図６に示した。各粒子の微細構造を、走査型電子顕微鏡による観察によって確認した。
比較例１、２は粒子表面が滑らかな構造をしているのに対し、実施例は粒子表面に極めて微細な粒子が付着していることが確認された。
【００２７】
＜実施例の顆粒の微細構造観察＞
上記の観察結果に基づいて、実施例のシリマリン顆粒の観察画像をさらに拡大した画像を図７に示す。この画像から、実施例のシリマリン顆粒は、極めて微細な粒子が凝集した構造を有していることがわかる。この凝集体を構成する粒子の大きさを定方向最大径として測定した。測定は、走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製、Ｓ−３４００）より得られた画像中の粒子２００個について、画像解析・計測ソフトウエア（三谷商事株式会社製、Ｗｉｎ  ＲＯＯＦ）により求めた。測定結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
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【００２９】
実施例のシリマリン顆粒は、定方向最大径の平均が１μｍの微小粒子の凝集体であることが判明した。
【００３０】
＜シリマリン含有錠剤の製造例＞
１．打錠成型性評価
比較例１、２及び実施例のシリマリン顆粒又は粉末を用いて錠剤を打錠成型し、それぞれの打錠適性を評価した。各シリマリン顆粒又は粉末４０質量％及びエフメルト５９質量％、ステアリン酸カルシウム１質量％を含む混合末を錠剤（９φ、３４０ｍｇ）に成型後（混合直打）、得られた錠剤の硬度を測定した。なお、単発打錠機（岡田精工株式会社製）を用いて、４００、６００、１０００ｋｇｆの打錠圧で打錠した。また、得られた錠剤の硬度を、硬度測定機（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。測定結果を下記の表４に示す。
【００３１】
【表４】
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【００３２】
実施例のシリマリン顆粒は、いずれの打圧においても錠剤が必要とする７ｋｇｆ以上の硬度を満たしていた。また比較例１及び比較例２（シリマリン原末の粉砕物）は、打錠圧１０００ｋｇｆの場合のみ錠剤が必要とする硬度を満たしていた。この試験から実施例のシリマリン顆粒は、優れた打錠適正を示し、また、キャッピングの生じにくいとされる低打圧での成型が可能であることがわかった。
【００３３】
２．製剤設計に基づく製造例と評価
実施例のシリマリン顆粒４０質量％、エフメルト５９質量％、ステアリン酸カルシウム１質量％の組成（処方１）、実施例のシリマリン顆粒８０質量％、エフメルト１９質量％、ステアリン酸カルシウム１質量％の組成（処方２）を下記の表５の打錠条件で錠剤とした。得られた錠剤の硬度、崩壊時間を測定した。測定結果を表５に示す。なお錠剤は、９φ、３４０ｍｇの錠剤とし、単発打錠機（岡田精工株式会社製）を用いて製造した。また錠剤硬度は硬度測定器（岡田精工株式会社製）を用いて測定し、崩壊時間は日本薬局方に従って測定した。
【００３４】
【表５】
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【００３５】
表５に示すように処方１、処方２とも錠剤として適正な物性を有していた。
以上の試験から、本発明のシリマリン顆粒を使用することでシリマリンを４０質量％又は８０質量％含有する錠剤が、打錠によって成型できることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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