(57)【要約】【課題】高品質かつ工業的に有利な、一般式（ＩＶ）で表されるアジルサルタン合成中間体の製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は分岐しても良い炭素数１〜５のアルキル基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ２はメチル基、エチル基あるいはフェニル基を示す。］で表される化合物を塩基存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物へ環化させた後、ジ−ｎ−ブチルアミンで塩を形成して精製することよる一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018197206.tif 000016
［式中、Ｒ１は分岐しても良い炭素数１〜５のアルキル基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩ）：
Ｏ＝Ｃ（ＯＲ２）２  −−−（ＩＩ）
［式中、Ｒ２はメチル基、エチル基あるいはフェニル基を示す。］で表される化合物を塩基存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018197206.tif 000017
［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物へ環化させた後、ジ−ｎ−ブチルアミンで塩を形成して精製することよる一般式（ＩＶ）：
【化３】
2018197206.tif 000018
［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基、またはエチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が金属アルコキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がメチル基、かつ塩基がカリウムｔ−ブトキシドである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がエチル基、Ｒ２がエチル基、かつ塩基がカリウムｔ−ブトキシドである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＩＩＩ）で表される化合物への反応において、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物の混合物に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を添加することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＩＩＩ）で表される化合物への反応を、−５０〜２０℃で実施することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して５〜４０モル使用する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
塩基を、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して１〜４モル使用する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）で表される化合物を、酢酸エチル、エタノール、または酢酸エチルおよびエタノールの混合溶媒で精製することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗高血圧薬アジルサルタンの合成中間体の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン［２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸：一般式（Ｖ）］：
【化１】
2018197206.tif 000002
は、血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体の拮抗剤であり、アンジオテンシンＩＩとＡＴ１受容体との間の結合を選択的に抑制することにより、血管収縮及びアルドステロン分泌作用を抑制して血圧を低下させる（特許文献１、特許非文献１）。
【０００３】
アジルサルタンメドキソミル［２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：一般式（ＶＩ）］：
【化２】
2018197206.tif 000003
は、生体内で速やかにアジルサルタンへ加水分解されるプロドラック（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であり、カリウム塩の形態で高血圧の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可された。特許文献２にはアジルサルタンメドキソミル及びアジルサルタンメドキソミルカリウム塩の薬理学応用及び薬理学活性が開示されている。現在までにアジルサルタンを製造するための数種類の合成経路が報告されているが、ほとんどがアミドオキシム誘導体（一般式（Ｉ））から１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＩＩＩ））を経由している。以下にいくつかのカルボニル源を使用した１，２，４−オキサジアゾール環の構築例を示す。
【０００４】
＜１＞クロロ炭酸エステル法
特許文献３では、アミドオキシム誘導体（一般式（ＶＩＩ））を塩基存在下クロロギ酸エチルでアシル化した後、得られた化合物（一般式（ＶＩＩＩ））をキシレン等の溶媒中で加熱還流することで１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＩＸ））を製造している（スキーム１）。この方法の収率は約５０％程度、純度は約９５％程度純である。
非特許文献１では、特許文献３と同様の反応シークエンスを採用しており、アシル化試薬としてクロロギ酸エチルの代わりに２−エチルへキシルクロロホルメートを使用する等、試薬を若干変更しているが、収率と純度は特許文献３の方法と同程度である。
スキーム１：
【化３】
2018197206.tif 000004
【０００５】
非特許文献２では、ジクロロメタン溶媒中、アミドオキシム誘導体（一般式ＶＩＩ））をトリエチルアミン存在下でクロロギ酸エチルによりアシル化した後、酢酸エチル溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）存在下で７０〜７５℃に加熱することにより高純度の１，２，４−オキサジアゾール誘導体ＤＢＵ塩（一般式（Ｘ´））を収率９５％収率、純度９９％で合成している（スキーム２）。ここで用いているＤＢＵは高価である。
スキーム２：
【化４】
2018197206.tif 000005
【０００６】
特許文献４では、１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＸＩ））への環化反応に使用する塩基をＤＢＵから、より安価なジ−ｎ−ブチルアミンへ変更している。一般式（ＸＩ）で表される化合物とジ−ｎ−ブチルアミンの混合物を１１０〜１１５℃で加熱することにより１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＸＩＩ））を合成している（スキーム３）。さらに、得られた１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＸＩＩ））のエステル部分をアルカリ性加水分解してアジルサルタンを製造している。
スキーム３：
【化５】
2018197206.tif 000006
【０００７】
これら反応で用いているクロロギ酸エステルは、一般的に催涙性、皮膚腐食性・刺激性、感湿性を有するため取扱いが困難である。
【０００８】
＜２＞Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）法
特許文献３では、カルボニル源にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いた方法が報告されている。アミドオキシム誘導体（一般式（ＶＩＩ））をテトラヒドロフラン溶媒中、ＣＤＩと反応させることで純度９８％の１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＩＸ））を収率５６％で製造している。
【０００９】
特許文献５では、特許文献３の反応溶媒を酢酸エチルに変更し、更に塩基としてＤＢＵを添加して、１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（ＩＸ））を、純度９６％、収率６８％で製造している（スキーム４）。反応溶媒を酢酸エチルからジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に変更した非特許文献３では、収率９１％及び純度９９％を達成したことが示されている。
【００１０】
さらに特許文献６では、非特許文献３で塩基として使用しているＤＢＵを、より安価なトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の３級アミンに置き換えても良好な結果が得られることが報告されている。しかし、ＣＤＩは感湿性を有するために操作が煩雑になり、更に、熱安定性に欠けているため低温下での保管管理が要求される。また、ＣＤＩは高価である。
スキーム４：
【化６】
2018197206.tif 000007
【００１１】
＜３＞炭酸ジアルキル法
特許文献２では、カルボニル源に炭酸ジメチル（ＤＭＣ）を用いた方法が報告されており、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシド存在下、１００℃で２４時間反応させることで、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を純度９２％、収率８９％で製造している（スキーム５）。この製造方法は、溶媒とＤＭＣの沸点以上で実施する必要があるため、オートクレーブ等の特殊な設備が必要である。
スキーム５：
【化７】
2018197206.tif 000008
【００１２】
非特許文献３では、反応溶媒をＤＭＳＯへ変更することにより、反応は約２０℃で進行し、純度９８％の１，２，４−オキサジアゾール誘導体（一般式（Ｘ））を収率８７％で得られることが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特許第２６４５９６２号
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７５３４７号
【特許文献３】米国特許５，２４３，０５４号
【特許文献４】ＷＯ２０１４／０４９５１２号
【特許文献５】特表２０１４−５０５０９７号
【特許文献６】ＷＯ２０１２／１３９５３６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry. 1996, 39, 5228.
【非特許文献２】Indo American Journal of Pharmaceutical Research 2015, 5(06).
【非特許文献３】Organic Process Research & Development. 2013, 17, 77.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、高品質かつ工業的に有利な、一般式（ＩＶ）で表されるアジルサルタン合成中間体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：
【化８】
2018197206.tif 000009
［式中、Ｒ１は分岐しても良い炭素数１〜５のアルキル基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩ）：
Ｏ＝Ｃ（ＯＲ２）２  −−−（ＩＩ）
［式中、Ｒ２はメチル基、エチル基あるいはフェニル基を示す。］で表される化合物を塩基存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018197206.tif 000010
［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物へ環化させた後、ジ−ｎ−ブチルアミンで塩を形成することよる一般式（ＩＶ）：
【化１０】
2018197206.tif 000011
［式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の場合と同様である。］で表される化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、一般式（Ｉ）で表されるアミドオキシム誘導体と一般式（ＩＩ）で表される炭酸ジアルキルを塩基存在下で反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表されるアジルサルタンの合成中間体化合物（１，２，４−オキサジアゾール誘導体のジ−ｎ−ブチルアミン塩）を高収率かつ高純度で得ることができる。また本発明により、アジルサルタン製造におけるクリティカルな不純物である一般式（ＸＩＩＩ）で表される二量化不純物の生成を抑制できる。さらに、中間体化合物をジ−ｎ−ブチルアミン塩として精製することによっても同二量化不純物の生成を抑制することができる。
【化１１】
2018197206.tif 000012
［一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ１はメチル基、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基である。］
さらに、本発明で使用する炭酸ジアルキルは、他の製造方法で使用されるカルボニル源より低毒性であり、化学的に安定であるため、特殊な保管設備を必要としない。また、安価に入手できることから、本発明により効率の良い環境に調和したアジルサルタン合成中間体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明につき詳述する。
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）、および一般式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ１は分岐してもよい低級アルキル基である。ここで、「低級アルキル基」とは、炭素数１から５のアルキル基を示す。分岐してもよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
【００１９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物（炭酸ジアルキル）において、Ｒ２はメチル基、エチル基、またはフェニル基である。
塩基としては、例えばカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを使用することができる。
【００２０】
一般式（ＩＶ）で表される化合物（１，２，４−オキサジアゾール誘導体）の製造方法を、スキーム５を参照しながら説明する。
スキーム５：
【化１２】
2018197206.tif 000013
［式中、Ｒ１は前述のとおりである。］
【００２１】
一般式（Ｉ）で表されるアミドオキシム誘導体は文献既知の方法で製造することができる（例えば、非特許文献１）。一般式（Ｉ）で表される化合物と炭酸ジアルキルの混合物に、塩基を−５０℃〜２０℃の範囲で添加した後、同温で撹拌し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。より好ましい添加温度、および反応温度は、−４０℃〜１０℃である。
【００２２】
炭酸ジアルキルの量は、アミドオキシム誘導体は１モルに対して５〜４０モルの範囲が好ましく、より好ましくは１０〜３０モルである。また、カリウムｔ−ブトキシドの使用量は、アミドオキシム誘導体は１モルに対して１．０〜４．０モルの範囲が好ましく、より好ましくは２．０〜３．０モルである。カリウムｔ−ブトキシドは、粉体もしくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒溶液として添加することができる。
【００２３】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造に使用するジ−ｎ−ブチルアミンの量は、アミドオキシム誘導体は１モルに対して１．０〜４．０モルの範囲が好ましく、より好ましくは１．０〜２．０モルである。
【００２４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであればよく特に限定されないが、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、またはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、またはこれら溶媒の混合物が挙げられる。特に好ましい溶媒としては、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒が挙げられる。
【００２５】
一般式（ＩＶ）で表される化合物の精製に使用される溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、またはこれら溶媒の混合物が挙げられる。特に好適な溶媒は、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒である。
【実施例】
【００２６】
本発明は、更に下記の実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲で変化させてもよい。また、比較のために非特許文献３記載の方法に準じて化合物（Ｘ）を比較例１として製造した。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）データの記載には次の略号を用いた。すなわち、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂはブロードである。
【００２７】
（実施例１）
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸エチルエステル，ジ−ｎ−ブチルアミン（ＩＶ：Ｒ１＝エチル）の製造
２−エトキシ−１−［（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（ＸＩ）４０．０ｇ（０．０８７２ｍｏｌ）と炭酸ジエチル１６０．２ｇ（１．３５４６ｍｏｌ）の混合物に−３０〜−２０℃でカリウムｔ−ブトキシド１１．７４ｇ（０．１０４６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｇ溶液を滴下した後、−３１〜−２０℃で約３時間撹拌した後、反応液に水を滴下した。更に、塩酸水溶液を滴下した後、有機層を分液した。有機層はＨＰＬＣを使用して分析した。（ＸＩ）０．１４６ａｒｅａ％，（ＸＩＩ）９８．６７０ａｒｅａ％，（ＸＩＩＩ：Ｒ１＝エチル）０．２４０ａｒｅａ％
上記の操作で得られた有機層にジ−ｎ−ブチルアミン１２．４ｇ（０．０９６０ｍｏｌ）を加えた後、約１７時間撹拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。この結晶を酢酸エチル２７０ｇとエタノール９５ｇの混合物に加熱溶解した後、約０℃まで冷却して撹拌を続けた。析出結晶をろ取し、酢酸エチル洗浄後、乾燥して表題化合物４７．４３ｇ（８９％収率）を白色結晶として得た。得られた結晶をＨＰＬＣを使用して分析した。
各反応段階においてＨＰＬＣで測定したアミドオキシム誘導体、１，２，４−オキサジアゾール誘導体、及び二量化不純物の純度（ａｒｅａ％）を表１に示す。また、比較例１との対比を表２にそれぞれ示す。（ＶＩ：Ｒ１＝エチル）９９．８１４ａｒｅａ％，（ＸＩＩＩ：Ｒ１＝エチル）０．０８６ａｒｅａ％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，８．００Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，７．６０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，７．６０Ｈｚ）．
【００２８】
（比較例１）
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）の製造
２−エトキシ−１−［（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（Ｉ：Ｒ１＝メチル）４．００ｇ（０．００８７ｍｏｌ）と炭酸ジメチル２．４３ｇ（０．０２７ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド２４．８ｇ混合物に外温１０℃で２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液３．４１ｇ（０．０１８９ｍｏｌ）を滴下した後、内温２０〜２１℃で２時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣを使用して分析した。分析結果を、実施例１の値と対比して表２に示す。（ＶＩＩ）１．６９３ａｒｅａ％，（Ｘ）９０．２７１ａｒｅａ％，（ＸＩＩＩ：Ｒ１＝メチル）５．０１７ａｒｅａ％
【００２９】
2018197206.tif 000014
【００３０】
2018197206.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明により製造される一般式（ＩＶ）で表される化合物は、アジルサルタンの製造に利用することができる。