(57)【要約】【課題】（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの新規結晶及びその製造方法の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する請求項１又は２に記載の結晶。
【化１】
2018002644.tif 000021
【請求項４】
示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項５】
示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶。
【化２】
2018002644.tif 000022
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である請求項１に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも３つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも５つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
【化３】
2018002644.tif 000023
示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有し、
【化４】
2018002644.tif 000024
指紋領域付近の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析において、以下のＩＲ吸収スペクトルを有する、
【化５】
2018002644.tif 000025
請求項１に記載の結晶。
【請求項１２】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１３】
メタノールの含有量が３０００ｐｐｍ以下、エタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、ｎ−プロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、イソプロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトンの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量が４１０ｐｐｍ以下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の含有量が８８０ｐｐｍ以下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有量が１０９０ｐｐｍ以下、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の含有量が５３０ｐｐｍ以下である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１４】
工程(1)  （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒を攪拌して、水を添加する工程
を含む、方法により製造された（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する結晶である請求項１４に記載の結晶。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である請求項１４又は１５に記載の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の結晶。
【化６】
2018002644.tif 000026
【請求項１８】
示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１９】
示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶。
【化７】
2018002644.tif 000027
【請求項２０】
工程(1)において、溶媒がジメチルスルホキシドである請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２１】
工程(2)において、懸濁液を７０〜１２０℃で維持する請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項２３】
抗腫瘍剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
工程(1)  （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒を攪拌して、水を添加する工程を
含む、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶の製造方法。
【請求項２５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する結晶の製造方法である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶の製造方法である、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶の製造方法である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【化８】
2018002644.tif 000028
【請求項２８】
示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である結晶の製造方法である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する結晶の製造方法である、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【化９】
2018002644.tif 000029
【請求項３０】
工程(1)において、溶媒がジメチルスルホキシドである請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
工程(2)において、特定の温度が７０〜１２０℃である請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの新規結晶及びその製造方法に関する。更に詳しくは、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定性に優れ且つ工業的生産可能な新規結晶及びその製造方法、並びにこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、医薬品の有効成分として化合物が使用される場合には、一定の品質を有する単一の結晶が安定的に再現性よく得られることが必要である。また得られた単一の結晶は、優れた安定性及び経口吸収性を有することが好ましい。
【０００３】
ところで特許文献１には、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、またＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）やＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を阻害するが、ＥＧＦＲ（ＷＴ）を阻害しない新規化合物として、下記式（１）
【０００４】
【化１】
2018002644.tif 000002
【０００５】
で表される、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド（以下、「化合物１」ともいう）が記載されている。さらに特許文献１には、上記化合物が、癌細胞増殖抑制作用を有していることが開示されており、癌を治療するための医薬として有用な化合物である。
【０００６】
特許文献１に記載されている（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの製造方法としては、得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するものであり、泡状物質（アモルファス）が得られた。
【０００７】
以上のように、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として好ましい（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶及びその製造方法については全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１３／１２５７０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＥＧＦＲに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、医薬品の製造に用いられる原薬として経口吸収性及び安定性に優れ、且つ取得再現性の良好な結晶を工業的生産可能な方法にて提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、化合物１の結晶Ｉが経口吸収性及び安定性に優れ、取得再現性が良好であり、工業的生産可能な結晶であることを見出した。
【００１１】
また、化合物１を溶媒に添加する工程、及び水を添加して結晶化することにより、化合物１の結晶Ｉの工業的生産可能な製造方法を見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の態様を包含する。
【００１３】
項１．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶。
【００１４】
項２．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である項１に記載の結晶。
【００１５】
項３．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する項１又は２に記載の結晶。
【００１６】
【化２】
2018002644.tif 000003
【００１７】
項４．示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１〜３のいずれか１項に記載の結晶。
【００１８】
項５．示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する項１〜４のいずれか１項に記載の結晶。
【００１９】
【化３】
2018002644.tif 000004
【００２０】
項６．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１に記載の結晶。
【００２１】
項７．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１に記載の結晶。
【００２２】
項８．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも３つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１に記載の結晶。
【００２３】
項９．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも５つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１に記載の結晶。
【００２４】
項１０．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１に記載の結晶。
【００２５】
項１１．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下に示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
【００２６】
【化４】
2018002644.tif 000005
【００２７】
示差走査熱量分析において、以下に示す示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有し、
【００２８】
【化５】
2018002644.tif 000006
【００２９】
指紋領域付近の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析において、以下に示すＩＲ吸収スペクトルを有する、
【００３０】
【化６】
2018002644.tif 000007
【００３１】
項１に記載の結晶。
【００３２】
項１２．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下である項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶。
【００３３】
項１３．メタノールの含有量が３０００ｐｐｍ以下、エタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、ｎ−プロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、イソプロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトンの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量が４１０ｐｐｍ以下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の含有量が８８０ｐｐｍ以下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有量が１０９０ｐｐｍ以下、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の含有量が５３０ｐｐｍ以下である項１〜１２のいずれか１項に記載の結晶。
【００３４】
項１４．工程(1)  （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒を攪拌して、水を添加する工程
を含む、方法により製造された（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶。
【００３５】
項１５．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する結晶である項１４に記載の結晶。
【００３６】
項１６．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶である項１４又は１５に記載の結晶。
【００３７】
項１７．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶である項１４〜１６のいずれか１項に記載の結晶。
【化７】
2018002644.tif 000008
【００３８】
項１８．示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１４〜１７のいずれか１項に記載の結晶。
【００３９】
項１９．示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する項１４〜１８のいずれか１項に記載の結晶。
【００４０】
【化８】
2018002644.tif 000009
【００４１】
項２０．工程(1)において、溶媒がジメチルスルホキシドである項１４〜１９のいずれか１項に記載の結晶。
【００４２】
項２１．工程(2)において、懸濁液を７０〜１２０℃で維持する項１４〜２０のいずれか１項に記載の結晶。
【００４３】
項２２．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１４に記載の結晶。
【００４４】
項２３．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である項１４に記載の結晶。
【００４５】
項２４．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも３つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１４に記載の結晶。
【００４６】
項２５．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも５つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１４に記載の結晶。
【００４７】
項２６．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する、項１に記載の結晶。
【００４８】
項２７．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
【００４９】
【化９】
2018002644.tif 000010
示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有し、
【００５０】
【化１０】
2018002644.tif 000011
【００５１】
指紋領域付近の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析において、以下のＩＲ吸収スペクトルを有する、
【００５２】
【化１１】
2018002644.tif 000012
【００５３】
項１４に記載の結晶。
【００５４】
項２８．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下である項１４〜２７のいずれか１項に記載の結晶。
【００５５】
項２９．メタノールの含有量が３０００ｐｐｍ以下、エタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、ｎ−プロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、イソプロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトンの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量が４１０ｐｐｍ以下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の含有量が８８０ｐｐｍ以下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有量が１０９０ｐｐｍ以下、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の含有量が５３０ｐｐｍ以下である項１４〜２８のいずれか１項に記載の結晶。
【００５６】
項３０．項１〜２９のいずれか１項に記載の結晶を含む医薬組成物。
【００５７】
項３１．抗腫瘍剤である、項３１に記載の医薬組成物。
【００５８】
項３２．工程(1)  （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドを添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒を攪拌して、水を添加する工程を
含む、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶の製造方法。
【００５９】
項３３．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有する結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６０】
項３４．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶の製造方法である、項３２又は３３に記載の方法。
【００６１】
項３５．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶の製造方法である、項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【化１２】
2018002644.tif 000013
【００６２】
項３６．示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である結晶の製造方法である、項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【００６３】
項３７．示差走査熱量分析において、以下の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する結晶の製造方法である、項３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【化１３】
2018002644.tif 000014
【００６４】
項３８．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６５】
項３９．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６６】
項４０．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも３つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６７】
項４１．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも５つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６８】
項４２．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜のピークを有し、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃であり、かつ赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００６９】
項４３．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下に示す粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
【化１４】
2018002644.tif 000015
示差走査熱量分析において、以下に示す示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有し、
【００７０】
【化１５】
2018002644.tif 000016
【００７１】
指紋領域付近の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析において、以下に示すＩＲ吸収スペクトルを有する
【００７２】
【化１６】
2018002644.tif 000017
【００７３】
結晶の製造方法である、項３２に記載の方法。
【００７４】
項４４．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下である結晶の製造方法である、項３２〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【００７５】
項４５．メタノールの含有量が３０００ｐｐｍ以下、エタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、ｎ−プロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、イソプロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトンの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量が４１０ｐｐｍ以下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の含有量が８８０ｐｐｍ以下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有量が１０９０ｐｐｍ以下、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の含有量が５３０ｐｐｍ以下である結晶の製造方法である、項３２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【００７６】
項４６．工程(1)において、溶媒がジメチルスルホキシドである項３２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【００７７】
項４７．工程(2)において、特定の温度が７０〜１２０℃である項３２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の効果】
【００７８】
本発明によれば、化合物１の結晶Ｉは経口吸収性及び安定性に優れ、且つ取得再現性の良好な新規な結晶として工業的生産可能に得ることが出来、医薬の製造に用いる原薬として利用することができる。また、化合物１を溶媒に添加する工程、及び特定の温度を維持しながら水を添加して結晶化することにより、化合物１の結晶Ｉの工業的生産可能な製造方法を見出した。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】化合物１の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す）。
【図２】化合物１の結晶Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】化合物１の結晶Ｉの示差熱−熱重量同時測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線を示す。
【図４】化合物１の結晶Ｉの赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示す。
【図５】化合物１の結晶Ｉの赤外（ＩＲ）吸収スペクトルの指紋領域付近を示す。
【図６】化合物１の結晶Ｉの水分吸着等温（ＤＶＳ）曲線を示す。
【図７】化合物１の結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）、横軸は回折角（２θ±０．２°）を表す）。
【図８】化合物１の結晶ＩＩの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図９】化合物１の結晶ＩＩの赤外（ＩＲ）吸収スペクトルを示す。
【図１０】化合物１の結晶ＩＩの赤外（ＩＲ）吸収スペクトルの指紋領域付近を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００８１】
結晶は、原子又は分子が規則的な繰り返し構造を配置している固体を示し、繰り返し構造を持たないアモルファス（非晶質）の固体とは異なる。粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＤ測定）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）、熱重量測定−示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）、赤外分光法（ＩＲ）などの方法により、固体状態が、結晶、又はアモルファスの固体であることを判断でき、また、固体状態が結晶であれば、その結晶多形を判断できる。
【００８２】
結晶には、同一分子であっても結晶中の分子の配列が異なる結晶多形が存在する場合がある。その場合、粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＤ測定）で得られる特徴的なピークが結晶多形の間で異なることが知られている。また、それぞれの結晶多形の間で溶解性、経口吸収性、安定性などが異なることが知られており、様々な観点から医薬品を開発する上で最適な結晶を見出すことが求められる。
【００８３】
本明細書中、「結晶」なる語は、通常の意味で用いられ、空間的に規則的な原子配列を有する固体を意味し、溶媒和物または水和物であってもよい。また、化合物１のラベル体、すなわち、１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も、本発明に包含される。
【００８４】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物１には少なくとも２種の結晶多形（結晶Ｉ、結晶ＩＩ）が存在することを見出した。
【００８５】
結晶ＩＩは、昇温により相転移する可能性が示唆され、安定性が十分なものではなく、製造過程において結晶が変化する可能性がある。そのため、医薬品の結晶には適していないと考えられる。
【００８６】
それに対して、結晶Ｉは、昇温による相転移は確認されず、製造過程において結晶が変化する可能性は低く、安定性に優れていると言える。また、結晶Ｉは、経口投与における血中濃度の測定の評価より、経口吸収性に優れていると言える。
【００８７】
本発明の結晶は、化合物１の結晶Ｉを含むものであればよく、結晶Ｉの単一結晶であってもそれ以外の結晶を含む多形混合物であってもよい。本発明の結晶が多形混合物である場合は、純度として、結晶の９０重量％以上が結晶Ｉであることが好ましく、９５重量％以上が結晶Ｉであることがより好ましく、９９重量％以上が結晶Ｉであることが特に好ましい。
【００８８】
本明細書において、純度とは高速液体クロマトグラフィーで測定した際の純度であり、化合物１の純度と記載したときには、化合物１を高速液体クロマトグラフィーで測定した際の純度を言う。その際に、純度測定に用いる検出器の波長は適宜設定することができる。
【００８９】
本明細書において、安定性とは、化合物１の純度、及び長期保存、加熱条件下、もしくは加湿条件下等において結晶がアモルファスに変化することなく別の結晶多形にも変化しないことを言う。
【００９０】
また、本発明の結晶は、結晶面の成長の違いにより外形が異なる晶癖も含まれる。そのため、結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角2θのピークのパターンは同じでも、ピークの相対強度が異なるものも含まれる。ここでいう相対強度とは、粉末X線回折スペクトルにおける回折角2θのピークのうち、ピーク面積が最大のものを１００とした際の、各ピーク面積の相対値である。
【００９１】
加えて、本発明における粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角2θのピークの誤差は±０．２°である。これは、測定に用いられた機器、試料調整、データ解析の方法などにより生じる誤差である。
【００９２】
ＤＳＣ測定において、測定される吸熱ピーク(ピークトップ値)は、１分あたりの昇温速度、試料の重量、試料の純度等により測定温度が変化することがある。そのため、測定される吸熱ピーク(ピークトップ値)の誤差は、±５℃である。
【００９３】
本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上の特徴的なピークを有する。好ましくは、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上の特徴的なピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜の特徴的なピークを有する。
【００９４】
本発明の好ましい態様の１つにおいて、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じである。
【００９５】
また、本発明の結晶は、示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である。
【００９６】
また、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも３つ以上の特徴的なピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である。好ましくは、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜から選択される少なくとも５つ以上の特徴的なピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である。より好ましくは、本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜の特徴的なピークを有し、かつ示差走査熱量分析において、吸熱トップピーク温度が約２７１℃±５℃である。
【００９７】
赤外（ＩＲ）吸収スペクトル測定において、測定されるピーク値は、試料の重量、測定機器により変化することがある。そのため、測定されるピークの誤差は、±５ｃｍ−１である。
【００９８】
本発明の結晶は、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも３つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する。好ましくは、本発明の結晶は、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１から選択される少なくとも５つ以上の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する。より好ましくは、本発明の結晶は、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルにおいて、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１の特徴的な吸収帯（ピーク）（誤差：±５ｃｍ−１）を有する。
【００９９】
本発明の好ましい態様の１つにおいて、本発明の結晶は、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルが図４及び図５に示す赤外（ＩＲ）吸収スペクトルと実質的に同じである。
【０１００】
本発明の結晶は、例えば以下の結晶の製造方法により得ることができる。本発明は、下記の結晶の製造方法及び当該方法により得られる結晶をも提供する。
【０１０１】
本発明の結晶は、アモルファス状の化合物１の結晶化、化合物１を合成した後の反応生成物からの結晶化又は再結晶により製造することができる。
【０１０２】
使用される化合物１としては、例えば、特許文献１に記載の方法に従って製造したものが挙げられる。結晶化にあたっては、化合物１を合成後、結晶として取り出さないままのもの、又は一旦結晶として取り出したもの（粗結晶）を使用することが可能であるが、更に結晶純度を向上させるために、一旦結晶として取り出したものを使用することが好ましい。一旦取り出す結晶としては、結晶Ｉ若しくは結晶ＩＩの結晶多形、又は、これら以外の結晶多形のいずれをも使用することが可能である。
【０１０３】
本発明の結晶は、化合物１に対して、アルコール系やエステル系などの溶媒、例えばｎ−プロパノール等を加え懸濁状態とし、適切な条件下にて結晶化することができる。用いる溶媒量としては、１倍量〜５０倍量とすることができ、好ましくは約１０倍量程度である。用いる溶媒の沸点温度付近にて化合物１を溶解させた後、放冷することで白色固体が析出する。析出した白色固体を減圧乾燥させることで本発明の結晶を得ることができる。
【０１０４】
本発明の好ましい態様においては、化合物１を溶媒に添加する工程、及び特定の温度を維持しながら水を添加して結晶化する工程を含む結晶の製造方法により、本発明の結晶を得ることができる。斯かる製造方法は、本発明の結晶の製造効率に優れ、本発明の結晶の工業的生産が可能な製造方法である。
【０１０５】
従って、本発明は、
工程(1)  化合物１を溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた化合物１を添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒に水を添加し、固体状の化合物１を得る工程
を含む、方法により製造された化合物１の結晶Ｉをも提供する。
【０１０６】
併せて、本発明は
工程(1)  化合物１を溶媒に添加する工程、及び
工程(2)  工程(1)で得られた化合物１を添加した溶媒を５０〜１５０℃に維持しながら、該溶媒に水を添加し、固体状の化合物１を得る工程
を含む、化合物１の結晶Ｉの製造方法をも提供する。
【０１０７】
上記の製造方法により得られた化合物１の結晶Ｉは、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のＱ３Ｃガイドライン（以下、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインとも称す）に定める残留溶媒の既定値を下回るものが好ましく、具体的には、メタノールの含有量が３０００ｐｐｍ以下、エタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、ｎ−プロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、イソプロパノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトンの含有量が５０００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量が４１０ｐｐｍ以下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の含有量が５０００ｐｐｍ以下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の含有量が８８０ｐｐｍ以下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有量が１０９０ｐｐｍ以下、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の含有量が５３０ｐｐｍ以下である。よって、本発明は、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインに定める残留溶媒の既定値を下回る化合物１の結晶Ｉ及びその製造方法をも提供する。
【０１０８】
本発明の結晶の製造方法の工程（１）において、化合物１を溶媒中で懸濁または溶解させる。工程（１）における溶媒は水と均一に混合することができる溶媒を用いることができ、水と均一に混合することができる溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、これらの溶媒と水の混合溶媒等が挙げられる。溶媒は、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインに定める残留溶媒の既定値の観点から、好ましくはジメチルスルホキシドである。当該溶媒の溶媒量は、反応容器の大きさや撹拌効率などの観点から、用いた化合物１の１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が挙げられ、好ましくは、２〜３０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは５〜２０倍量（ｖ／ｗ）である。
【０１０９】
本発明の結晶の製造方法の工程（１）において、化合物１を溶媒に溶解させた場合、清澄ろ過を行うことができる。清澄ろ過とは、溶媒に溶解しない医薬品原薬の不純物を濾別により除去することをいい、医薬品の品質を維持するための工程である。本工程において、化合物１が溶媒に溶解された状態であれば、清澄ろ過を行うことができる。その際に用いられるろ紙や濾布などのフィルターは、市販品であれば特に制限はなく、当該溶液の粘度、当該ろ過に要する時間、除去対象不純物の大きさ等により、適宜選択することができる。
【０１１０】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、工程（１）で得られた懸濁液または溶液を５０〜１５０℃に維持しながら、該懸濁液または溶液に水を添加し、固体状の化合物１を得る。水を投入する間はこの温度を維持することにより、化合物１の結晶Ｉが再現性よく得られる。該懸濁液または溶液を維持する温度は、上記の温度より低いと本発明の結晶は得られず、上記の温度より高いと工業的な安全面や溶媒組成の維持の面から好ましくない。懸濁液または溶液を維持する温度は、好ましくは７０〜１２０℃であり、より好ましくは、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインに定める残留溶媒の規定値を下回る化合物１の結晶が効率よく得られるとの観点から、９０〜１１０℃である。
【０１１１】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、添加する水の量は、本発明の結晶の収率や反応容器の大きさ、及び、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインに定める残留溶媒の既定値を下回る化合物１の結晶が効率よく得られるとの観点から、工程（１）で用いた化合物１の１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が挙げられ、好ましくは、２〜３０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは５〜２０倍量（ｖ／ｗ）である。
【０１１２】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、添加する水の量は、上記と同様の観点から、工程（１）で用いた溶媒の０．３〜１０倍量（ｖ／ｖ）が挙げられ、好ましくは０．５〜２であり、より好ましくは１倍量（ｖ／ｖ）である。
【０１１３】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、懸濁液または溶液を特定温度に維持して水を添加する際に、懸濁液または溶液を攪拌することが好ましい。撹拌は、撹拌機、撹拌羽根、マグネチックスターラー等を、溶媒量、反応容器の大きさ等に応じて適宜用いて行うことができる。また、撹拌速度は、例えば１〜６００ＲＰＭが挙げられ、好ましくは１０〜３００ＲＰＭである。
【０１１４】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、懸濁液または溶液を特定温度に維持して水を添加した後に、結晶化した固形状の化合物１を取得できる。例えば、結晶化した固形状の化合物１は濾取により得ることができる。固形状の化合物１の濾取は、水を添加終わってから０．５〜１００時間後に行うことができ、好ましくは２〜７２時間後である。水の添加後、濾取開始までの間、懸濁液の温度は０℃から１５０℃のいずれでもよく、好ましくは、７０〜１２０℃であり、より好ましくは９０〜１１０℃である。濾取時の温度は、０〜１２０℃のいずれでもよく、好ましくは５〜１００℃であり、より好ましくは室温（５〜４０℃）である。
【０１１５】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、懸濁液または溶液への水の添加は、水の滴下とすることができる。懸濁液の内温が上記の温度であれば、水を滴下する時間はいずれでもよい。
【０１１６】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、結晶化を促すために種晶として適当量の化合物１の結晶Ｉ又は結晶Ｉを含む混合結晶を加えてもよい。加える種晶は、工程（１）で用いた化合物１の重量の０．０１〜５（ｗ／ｗ）％であり、好ましくは０．０３〜１（ｗ／ｗ）％である。
【０１１７】
本発明の結晶の製造方法の工程（２）において、固形状の化合物１の取得は、水を投入した際の温度を維持しながら行ってもよく、室温から水を投入した際の温度の間で行ってもよい。固形状の化合物１は、例えば、ろ過、有機溶剤による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記溶解溶液や混合溶液から単離精製することができる。洗浄に使用される溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシド、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。
【０１１８】
かくして、本発明の化合物１の結晶が製造される。
【０１１９】
本発明の結晶は、化合物1が優れたＥＧＦＲ阻害活性を有することから、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限されないが、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢癌、胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、骨軟部肉腫、血液癌（B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性T細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など）、多発性骨髄腫、皮膚癌、中皮腫等が挙げられる。
【０１２０】
本発明の結晶は、粉砕するかまたは粉砕することなく、種々の形態の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、硬膏剤、エアゾール剤等の外用剤、注射剤に加工することができるが、経口剤に利用することが好ましい。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０１２１】
上記の医薬組成物中に配合されるべき本発明の結晶の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約０．１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。又、上記医薬組成物における本発明の結晶の１日当りの投与量も症状、投与ルート、患者の年齢等に応じ一概に決定できず医師の処方により決定され、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１２２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
【０１２３】
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又は４００ＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０１２４】
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｔｄ：トリプル  ダブレット
ｔｔ：トリプル  トリプレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｄｔｄ：ダブル  トリプル  ダブレット
ｔｄｄ：トリプル  ダブル  ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
【０１２５】
粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
装置：リガク  ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線出力設定：１５ｍＡ，３０ｋＶ
走査範囲：２．０〜４０．０°
ステップサイズ：０．０１０°     
スキャンスピード：５．００℃／ｍｉｎ．
発散スリット：１．２５°
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
【０１２６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）
ＤＳＣ測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置：ＴＡインスツルメント  Ｑ１０００
試料：およそ１ｍｇ
試料容器：アルミニウム製
昇温速度：３００℃まで５℃／分で昇温
雰囲気ガス：窒素
窒素ガス流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ．
【０１２７】
示差熱−熱重量同時測定（ＴＧ−ＤＴＡ測定）
ＴＧ−ＤＴＡ測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置：日立ハイテクサイエンス  ＴＧ／ＤＴＡ７２００
試料：およそ５ｍｇ
試料容器：アルミニウム製
昇温速度：３００℃まで１０℃／分で昇温
雰囲気ガス：空気
窒素ガス流量：１００ｍｌ／ｍｉｎ．
【０１２８】
赤外（ＩＲ）吸収スペクトル
赤外（ＩＲ）吸収スペクトルの測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置： Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）
【０１２９】
動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析
動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析の測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置： ＶＴＩ−ＳＡ＋蒸気吸脱着測定装置（ＴＡインスツルメンツ社製）
条件等：吸着及び脱着データは、５％ＲＨ間隔で相対湿度（ＲＨ）5%〜95%の範囲で収集した。なお、測定前に窒素パージ下、１℃／分で60℃まで昇温し、５分間の重量変化が０．０１００％未満になるまで最大6時間乾燥した。測定時は、５分間の重量変化０．０１００％未満になるまで最大２時間平衡化した。
【０１３０】
なお、各種データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
【０１３１】
実施例１  （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミド（結晶Ｉ）の製造
特許文献１に開示されている公知の手法を参考に合成した化合物１の粗体（１４０ｇ）をジメチルスルホキシド（１１２０ｍｌ）に加え、１００℃に加温することにより溶解した。桐山漏斗とろ紙（桐山製作所：No.3, 95φ, ２枚重ね）を用いて、該溶液の僅かな不溶物を濾別した後、該溶液にジメチルスルホキシド（１４０ｍｌ）をさらに加えた。得られた化合物１のジメチルスルホキシド溶液の内温を９６〜１００℃に保ちながら水（１２６０ｍｌ）を３０分かけて滴下し、内温９３℃にて２時間攪拌した。その後、懸濁溶液をゆっくりと室温まで冷却し、終夜攪拌した。得られた固体をろ取し、水にて洗浄後、６０℃にて減圧乾燥することにより、化合物１の結晶Ｉ（１２７ｇ、収率９１％）を得た。また、同様の実験を複数回行い、再現よく結晶Ｉが取得できることがわかった。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．２１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ)，６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)，７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ＋）． 
【０１３３】
また、化合物１の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線、示差熱−熱重量同時測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線、赤外（ＩＲ）吸収スペクトル、動的蒸気吸着システム（ＤＶＳ）分析の結果をそれぞれ図１〜６に示す。
化合物１の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．２°）が、８．９゜、１３．７゜、１７．３゜、１９．５゜、２１．８゜、２２．８゜、２５．４゜及び２８．１゜に特徴的なピークを有する結晶であった。また、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、５０〜２５０℃における昇温において、吸熱及び発熱が認められなかった。さらに、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルは、１６６５ｃｍ−１、１６００ｃｍ−１、１５３５ｃｍ−１、１４３８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、９５６ｃｍ−１及び７５４ｃｍ−１に特徴的な吸収帯（ピーク）を有していた。加えて、水分吸着等温（ＤＶＳ）曲線は、ＲＨ９５％において水の吸着による重量変化が１％以下であり、かつＲＨ９５％から５％に戻しても当初のＲＨ５％における重量と比較して変化は確認できなかった。
【０１３４】
比較例１  化合物１の結晶ＩＩの製造
特許文献１に開示されている公知の手法を参考に合成した化合物１の粗体（３．００ｇ）をジメチルスルホキシド（２４ｍｌ）に加え、８０℃に加温することにより溶解した。桐山漏斗を用いて、該溶液の僅かな不溶物を濾別した後、該溶液にジメチルスルホキシド（３ｍｌ）をさらに加えた。得られた化合物１のジメチルスルホキシド溶液を室温付近（５〜４０℃）まで冷却し、水（２７ｍｌ）を１５分かけて滴下し、同温にて２時間攪拌した。その後、得られた固体をろ取し、水にて洗浄後、６０℃にて減圧乾燥することにより、化合物１の結晶ＩＩ（２．５８ｇ、収率８６％）を得た。
【０１３５】
また、化合物１の結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルの結果をそれぞれ図７〜１０に示す。
【０１３６】
化合物１の結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、結晶Ｉとは異なり、回折角（２θ±０．２°）が、８．３°、１２．５°、１４．０°、２３．８°、２５．３°、２６．９°に特徴的なピークを有する結晶であった。また、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、結晶Ｉとは異なり、５０〜２００℃における昇温において、吸熱及び発熱が認められた。そのため、結晶ＩＩは温度等の外部環境によって結晶が変化する可能性が結晶Ｉよりも高いことがわかった。さらに、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルは、結晶Ｉとは異なり、１６４６ｃｍ−１、１５６０ｃｍ−１、１２９２ｃｍ−１、１２４１ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１に特徴的な吸収帯（ピーク）を有していた。
【０１３７】
試験例１  血中濃度測定試験
化合物１の結晶Ｉを０．５％ＨＰＭＣ水溶液に懸濁し、ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。投与後、０．５、１、２、４、６時間後にそれぞれ眼底採血を実施し、血漿中の化合物１の濃度を測定した。結果、化合物１の結晶ＩのＡＵＣ（Area under the curve）は１０．０３μＭ・ｈｒであり、経口吸収性が良好であることが分かった。
【０１３８】
試験例２  保存安定性試験
実施例１で得られた結晶Ｉを用いて、各条件下での保存中の残存率の評価を行った。
保存条件：
条件１：４０℃気密下
条件２：４０℃相対湿度７５％開放下
条件３：６０℃気密下
条件４：２５℃曝光下（２０００ｌｘ・ｈｒ）
測定ポイント：１，３，６ヶ月
保存量：約３０ｍｇ
保存容器：褐色ガラス瓶
【０１３９】
試料溶液中の類縁物質量をＨＰＬＣ分析にて測定した。なお、データ処理を含む装置の取扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。（装置：島津製作所  ＬＣ−２０ＡＢ）
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ［３×１００  ｍｍ，３μｍ］
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
カラム流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；１０ｍＭ  リン酸バッファー（ｐＨ ２．５），Ｂ；アセトニトリル
インジェクション量：５μＬ
試料濃度：０．２ｍｇ／ｍＬ
グラディエント：表１
【０１４０】
【表１】
2018002644.tif 000018
【０１４１】
表２に、試験結果を示す。なお、残存率は以下の通り算出した。
残存率（％）＝１００×（各経過時間における化合物１の純度）／（０ヶ月における化合物の純度）
【０１４２】
【表２】
2018002644.tif 000019
【０１４３】
表２に示す通り、化合物１の結晶Ｉは、上記条件において１ヶ月以上保存された際の純度の顕著な低下が見られなかった。また、これらの粉末Ｘ線回折スペクトル、及び示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線に著変は見られなかった。これらの結果より、結晶Ｉは上記条件に対する安定性が高いことが明らかとなった。
【０１４４】
試験例３  結晶Ｉに残留するジメチルスルホキシドの比較
実施例１に準じて得られた結晶Ｉに含まれる残留ジメチルスルホキシドの値をプロトンＮＭＲにて算出した。以下の表３における内温とは水をジメチルスルホキシドに添加した際の溶液の温度であり、条件２〜４において添加中は記載の内温以下にならないように水を添加した。当該内温が５〜４０℃では結晶Ｉを得ることができなかったが、８０℃、９０℃、及び１００℃では結晶Ｉを得ることができた。また、９０℃及び１００℃では、ＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドラインに定める医薬品原薬に含まれるジメチルスルホキシドの限度値（５０００ｐｐｍ）以下であった。
【０１４５】
【表３】
2018002644.tif 000020
【図１】
2018002644.tif 000030
【図２】
2018002644.tif 000031
【図３】
2018002644.tif 000032
【図４】
2018002644.tif 000033
【図５】
2018002644.tif 000034
【図６】
2018002644.tif 000035
【図７】
2018002644.tif 000036
【図８】
2018002644.tif 000037
【図９】
2018002644.tif 000038
【図１０】
2018002644.tif 000039