(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｓｋｙチロシンキナーゼを阻害し、炎症症状、免疫症状、自己免疫症状、アレルギー症状、リウマチ症状、血栓症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症疾患、循環器疾患、及び代謝症状の処置並びに／又は防止の治療、特に、がん、リウマチ性関節炎、全身性紅斑に対して有用である、新規な複素環化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン骨格を有する含窒素複素環化合物又は、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体或いは立体異性体若しくはそれらの混合物。2018039805.tif 000341【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、
【化１】
2018039805.tif 000321
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｃａｒｂ、Ｈｅｔ１またはＨを表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｃａｒｂ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＲ３Ｃｙｃ、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＳＯ２Ａｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｈｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３またはＮＲ３Ａｒ３を表し、
Ａｒ１は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈによって単置換、二置換または三置換されたフェニルを表し、
Ａｒ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＡ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＣＯＨｅｔ３によって単置換、二置換または三置換されたフェニルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−または２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾチアジアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリル）、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリニル）、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノザリニル、クロマニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノザリニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾリルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｈａｌおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換、三置換または四置換され、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３，４］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］−デシル、２，５，７−トリアザ−スピロ［３．４］オクチル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、キノリル、インダゾリル、ジアゼパニル、アゼパニル、２−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデセニル、トリアゾリル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセニル、１−オキサ−３，７−または３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、インドリル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、スピロ［インド−ル−３，３’−ピロリジニル］、６−オキサ−２，９−ジアザ−スピロ［４，５］デシル、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロ−イソキノリルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、イミダゾリルまたはインドリニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは１，２，３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられてもよく、かつ／またはここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基はＯおよび／またはＮＨによって置き換えられてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｃｙｃは、非置換であるか、または、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＯＨによって単置換された３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換であるか、または、Ｆ、Ａ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２および／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されたフェニルを表し、
Ｃａｒｂは、非置換であるか、または、Ａによって単置換、二置換、三置換または四置換されたインダニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
以下の群
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１”）、
（４−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ３”）、
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５”）、
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ７”）、
（３−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ８”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ９”）、
（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１０”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン（“Ｃ１１”）、
（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２”）、
３−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１３”）、
３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１４”）、
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１５”）、
４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド （“Ｃ１６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１７”）、
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１８”）、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン （“Ｃ１９”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン （“Ｃ２０”）、
（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２１”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（“Ｃ２２”）、
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２３”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２４”）、
（２−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２５”）、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン）ヒドロクロライド（“Ｃ２７”）、
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ピペリジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンヒドロクロライド（“Ｃ２８”）、
８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ２９”）、
（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ３０”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミン （“Ｃ３１”）、
（４−メタンスルフィニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３２”）、
（２−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３３”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ３４”）、
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（“Ｃ３５”）、
２−ヒドロキシ−４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル （“Ｃ３６”）。
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３７”）、
８−（４−メチルスルフォニルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３８”）、
８−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３９”）、
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ４０”）、
モルホリン−４−イル｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタノン（“Ｃ４１”）、
Ｎ−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ４２”）、
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−２−オン（“Ｃ４３”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ４４”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（“Ｃ４５”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４６”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（“Ｃ４７”）、
｛４−［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（“Ｃ４８”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−オール（“Ｃ４９”）、
［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５０”）、
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（“Ｃ５１”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５２”）、
Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド （“Ｃ５３”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５４”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５５”）、
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン （“Ｃ５６”）、
（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５７”）、
［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ５８”）、
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン （“Ｃ５９”）、
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６０”）、
２−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール （“Ｃ６１”）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ６２”）、
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（“Ｃ６３”）、
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド（“Ｃ６４”）、
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（“Ｃ６５”）、
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド（“Ｃ６６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ６７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６８”）、
６−［８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６９”）、
６−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７０”）、
３−ヒドロキシ−３−メチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７１”）、
２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−２−オール （"Ｃ７２"）、
６−［８−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７３”）、
６−［８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７４”）、
シス−６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７５”）、
トランス−６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７７”）、
６−［８−（シクロへキシル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７８”）、
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７９”）、
２，２−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ８０”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.４］オクト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８１”）、
３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８２”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８３”）、
６−［８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８４”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８５”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−３−イル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８８”）、
６−［（１Ｓ，４Ｓ）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８９”）、
６−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９０”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.３］ヘプト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ９１”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.５］ノン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９２”）、
６−｛８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９３”）、
６−［８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９４”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ９５”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９６”）、
６−［８−（トランス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９７”）、
６−［８−（シス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ９８”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９９”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１００”）、
３，３−ジメチル−６−｛８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０１”）、
３−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド （“Ｃ１０２”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０３”）、
３，３−ジメチル−６−｛８−［４−（２−オキソ−−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０４”）、
６−［８−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０５”）、
５−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（“Ｃ１０６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０７”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１０８”）、
２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，５，７−トリアザ−スピロ［３.４］オクタン−６，８−ジオン（“Ｃ１０９”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（“Ｃ１１０”）、
１Ｈ−インドール−６−イル−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１１”）、
２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン（“Ｃ１１２”）、
１，１，１−トリフルオロ−２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロパン−２−オール（“Ｃ１１３”）、
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１１４”）、
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１５”）、
１，３，３−トリメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１１６”）、
（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１７”）、
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１１８”）、
４，４−ジイソプロピル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１１９”）、
７−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１２０”）、
６−［８−（２，４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２１”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（“Ｃ１２２”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（“Ｃ１２３”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（“Ｃ１２４”）、
６−［８−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２５”）、
６−［８−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２６”）、
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン （"Ｃ１２７"）、
６’−［［８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（“Ｃ１２８”）、
［８−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン（“Ｃ１２９”）、
６−［８−（１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３０“）、
Ｎ−｛１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド （“Ｃ１３１”）、
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−スルホン酸アミド（“Ｃ１３２”）、
８−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン （"Ｃ１３３"）、
６−｛８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３４”）、
６−｛８−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３５”）、
（Ｒ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３６”）、
（Ｓ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３８”）、
６−［８−（６−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３９”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（８−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４０”）、
２，４−ジメチル−３−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−ペンタン−３−オール（“Ｃ１４１”）、
２−メチル−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−１−オール（“Ｃ１４２”）、
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４３”）、
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（“Ｃ１４４”）、
【表１】
2018039805.tif 000322
【表２】
2018039805.tif 000323
【表３】
2018039805.tif 000324
【表４】
2018039805.tif 000325
【表５】
2018039805.tif 000326
【表６】
2018039805.tif 000327
【表７】
2018039805.tif 000328
【表８】
2018039805.tif 000329
【表９】
2018039805.tif 000330
【表１０】
2018039805.tif 000331
【表１１】
2018039805.tif 000332
【表１２】
2018039805.tif 000333
【表１３】
2018039805.tif 000334
【表１４】
2018039805.tif 000335
【表１５】
2018039805.tif 000336
【表１６】
2018039805.tif 000337
【表１７】
2018039805.tif 000338
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩで表される化合物
【化２】
2018039805.tif 000339
式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する、
を、式ＩＩＩで表される化合物
Ｒ２−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す、
と鈴木型カップリングで反応させるか、あるいは、
ｂ）式ＩＩで表される化合物
【化３】
2018039805.tif 000340
式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する、
を、式ＩＩＩで表される化合物
Ｒ２−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ＮＨ２またはＯＨを表す、
と反応させること、および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項４】
式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物、および、任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤または溶媒を含む医薬。
【請求項５】
炎症症状、免疫症状、自己免疫症状、アレルギー症状、リウマチ症状、血栓症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症疾患、循環器疾患、および代謝症状の処置ならびに／または防止、請求項１の化合物の有効量をそれらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
処置されるがんが、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止に使用するための請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、ならびに／または肺の腫瘍の群に由来し、単球白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳がんおよび／または悪性黒色腫の群に由来する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血損傷、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性繊維症、乾癬、シェーグレン症候群および臓器移植拒絶の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー疾患、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
リーシュマニア、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および少なくともさらなる１種の医薬活性成分を含む医薬。
【請求項１２】
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別々の包装からなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値ある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
【０００２】
本発明は、化合物、および、キナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整における化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、キナーゼにより誘発される疾患を処置するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼが、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼすべての細胞プロセスを調節するため、それらは、様々な病状への治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、限定されないが、がん、炎症性の疾患、異常な血管新生およびそれらに関連する疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、ならびに痛みなど、多数の疾患症状に関連する細胞プロセスである。
【０００４】
肥満細胞の活性化に続くシグナリング経路においてキーポイントとなる事象の１つは、チロシンキナーゼＳｙｋの活性化である。肥満細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することにより、喘息およびアレルギー性疾患において重大な役割を果たす。ＩｇＥの高親和性受容体であるＦｃεＲＪの、抗原を介する凝集は、肥満細胞の活性化という結果をもたらす。これによって、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターの放出をもたらすシグナリングという一連の事象が引き起こされる。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を増大させ、よって、喘息およびアレルギー性疾患の病因ならびに兆候においてキーポイントとなる役割を果たす。Ｓｙｋキナーゼは、後のシグナリングすべてにおいて中心的なイニシエーターとして作用し、メディエーターの放出をもたらす。シグナリング経路におけるＳｙｋキナーゼの重大な役割は、Ｓｙｋキナーゼのインヒビターとして機能するＳｙｋキナーゼのＳＨ２ドメインを含むタンパク質による、メディエーター放出の完全な阻害により、実証された（J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)）。
【０００５】
Ｓｙｋ（膵臓−チロシン−キナーゼ）は、数ある中でもＺＡＰ７０、Ｐｙｋ２、Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲおよびＨＥＲを含む細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する７２ｋＤａの非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ＦｃＲ（ＦｃγＲＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃαＲ）およびＢＣＲのシグナリングの主要なレギュレーターであり、造血系のいたるところで、ならびに、繊維芽細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞および神経細胞において、発現される。ＳＹＫは、Ｃ末端キナーゼドメインに加えて、２つのＳＨ２ドメインと１０を超える自己リン酸化部位とを提示する１。
【０００６】
ＳＹＫは、その両方のＳＨ２ドメインにより、リン酸化されたＩＴＡＭ（単球、マクロファージ、肥満細胞、好中球およびＢ細胞に発現された、ＦｃγＲＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＦｃαＲ、ＦｃεＲＩおよびＢＣＲなどの免疫受容体に存在する、免疫受容活性化チロシンモチーフ(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)）に特異的にリクルートされ、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球、好酸球、ＮＫ細胞、ＤＣ細胞、血小板および破骨細胞のそれらの受容体の活性化により引き起こされる免疫受容体シグナリングを特異的に仲介する１、２。
【０００７】
ＢＣＲの架橋の際、Ｉｇα／Ｉｇβのサイトゾル側末端のＩＴＡＭモチーフのチロシン残基は、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、ＳＹＫとのドッキング部位が生じ、よって、ＢＣＲ免疫複合体にリクルートされる。その後、ＳＹＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、活性化される。活性化の際、ＳＹＫは、アダプタータンパク質ＢＬＮＫをリン酸化し、該ＢＬＮＫは、ＳＹＫのＳＨ２ドメインそれぞれを介してＢＴＫおよびＰＬＣγ２の両方と相互作用することができる。ＳＹＫにリン酸化され、よって活性化されたＢＴＫは、今度は、ＰＬＣγ２をリン酸化し、活性化させ、ＩＰ３の形成、Ｃａ２＋の動員、ＰＫＣとＭＡＰＫとの活性化、ならびにその結果として、ＮＦＡＴ、ＡＰ−１およびＮＦκＢの転写因子の活性化を招き、Ｂ細胞の活性化および表面マーカー発現、サイトカインの放出、生存ならびに増殖という結果をもたらす３。肥満細胞において、アレルゲンで活性化されたＦｃεＲＩ、ＬＹＮおよびＦＹＮにリン酸化され、ＳＹＫをリクルートし、ＳＹＫは今度はＬＹＮにリン酸化され、さらに自己リン酸化し、完全に活性化されるようになる。
【０００８】
活性化されたＳＹＫは、２つのアダプター分子ＮＴＡＬおよびＬＡＴをリン酸化し、ＰＬＣγ１、ｖａｖ、およびＰＩ３Ｋのｐ８５調節サブユニットなどのＳＨ２を含むタンパク質とのドッキング部位を多数生じさせ、その結果、肥満細胞の分解およびサイトカインの産生がもたらされる４。肥満細胞のシグナル伝達におけるＳｙｋの重大な役割は、ヒトドナーからの脱顆粒することができない好塩基球（循環肥満細胞）の１０〜１５％がＳｙｋタンパク質の量を減少させるという再現性のある知見により確認されている５、６。加えて、ＳＹＫは破骨細胞の骨吸収活性に必要とされる。αｖβ３インテグリンが破骨細胞を刺激する際、ＳＹＫは、おそらくｃ−Ｓｒｃにより、ＤＡＰ−１２／ＦｃγＲＩＩに依存した機構でリン酸化されるようになり、ＳＰＬ−７６およびＶａｖ３のリン酸化とそれに続く細胞骨格再構築とがもたらされる。ＳＹＫを欠損した破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格再構築を示す。これに相関し、ＳＹＫを欠損した胚は、不完全な骨格量を示す７、８。
【０００９】
ＢＣＲを介する、リンパ節におけるＢ細胞の活性化、ならびに、ＦｃＲを介する、関節の樹枝状細胞、単球、マクロファージ、好中球および肥満細胞の活性化は、リューマチ性関節炎（ＲＡ）の最中に生じる細胞病態生理学的機構の不可欠な要素である。
【００１０】
さらに、破骨細胞の活性化によって、この病理学の顕著な特徴である、骨と軟骨との破壊がもたらされる９。したがって、ＳＹＫシグナリングは、関節炎の発症の最中、炎症の部位とその周辺との両方において、極めて重要な役割を果たしているはずである１０。実際に、経口で使用できるＳｙｋインヒビターＲ４０６−Ｒｉｇｅｌにより開発された−は、臨床スコアの有意な改善を誘発し、ＲＡのマウスモデルにおいて血清サイトカイン濃度ならびに骨浸食を有意に減少させた１１、１２。さらに、このインヒビターは、ヒトのＲＡフェーズＩＩ研究において、有効性（ＡＣＲスコアの改善）および良好な忍容性を示した１３、１４、１５。
【００１１】
ＳＬＥにおいて、Ｂ細胞は、自己抗体の産生を介する病因に本質的に寄与し、その結果、免疫複合体の形成、Ｆｃ受容体の刺激、最終的には、炎症の過度なおよび慢性的な活性化をもたらす。ＳＬＥのマウスモデルにおいて、Ｓｙｋインヒビターによる処置によって、クラスがスイッチされた(class-switched)胚中心、辺縁帯、新しく形成されたＢ細胞および濾胞性Ｂ細胞の数の減少、したがって、疾患の緩和効果がもたらされる１８。
【００１２】
胸腺細胞および未感作Ｔ細胞において、ＴＣＲシグナルが細胞内チロシンキナーゼＺＡＰ−７０により伝達されるが、複数の研究によって、多発性硬化症（ＭＳ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関与するものなどの分化したエフェクターＴ細胞が、ＴＣＲゼータ鎖の下方調節、ＴＣＲ／ＣＤ３鎖の同時上方調節、およびＦｃＲγとのその相互作用を示すことが、示される。それらの研究により、エフェクター細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３／ＦｃＲガンマ複合体が、チロシンキナーゼであるＺＡＰ−７０の代わりに、Ｓｙｋをリクルートし活性化させることも示される。ＴＣＲシグナリングにおけるこの生理的なスイッチは、未感作Ｔ細胞でも記憶Ｔ細胞でもなく、もっぱらエフェクターで生じる１６、１７、１８。驚くほどのことではないが、その後、ＳＹＫインヒビターは、疾患の進行を遅らせること、および、ＳＬＥのマウスモデルの生存を改善することを示した１７、１８、１９、２０、２１。
【００１３】
ＳＹＫインヒビターはまた、喘息、アレルギー、多発性硬化症、ならびに、血小板減少性紫斑病およびＴ細胞またはＢ細胞のリンパ腫などの他の疾患における用途にも見出されるかもしれない１、１０、１４、２２〜３５。疾患にかかる前のＮＺＢ／ＷマウスへのＳｙｋインヒビターによる処置によって、糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびＢＵＮレベルの軽減により実証される、腎疾患の発症を防止した１８。
【００１４】
参照文献
【数１】
2018039805.tif 000002
【００１５】
【数２】
2018039805.tif 000003
【００１６】
【数３】
2018039805.tif 000004
【００１７】
【数４】
2018039805.tif 000005
【００１８】
【数５】
2018039805.tif 000006
【００１９】
【数６】
2018039805.tif 000007
【００２０】
【数７】
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【００２１】
Ｓｙｋは、肥満細胞に加えて、Ｂ細胞を含む他の造血細胞で発現され、そこで、未成熟Ｂ細胞の成熟循環Ｂ細胞への移行に必要なシグナルを伝達するのに不可欠な役割を果たすと考えられる（M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)）。Ｂ細胞は、紅斑性狼瘡（O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)）およびリウマチ性関節炎（A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)）などのいくつかの炎症症状において重要な役割を果たすと報告されている。
【００２２】
Ｓｙｋはまた、神経毒性生成物の産生をもたらすベータ−アミロイドおよびプリオン原繊維において、シグナリングカスケードの因子であるとも報告された（C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)）。さらに、Ｓｙｋのインヒビターは、これら神経毒性生成物の産生を阻止した。よって、フロピリジン誘導体は、アルツハイマー疾患および関連する神経炎症性の疾患の処置において、潜在的に有用であろう。他の報告（Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)）によって、Ｓｙｋが悪性進行において重要な役割を果たすことが実証される。ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、造血細胞を形質転換させることが見出され、造血器悪性腫瘍の病因における役割を示唆した。したがって、フロピリジン誘導体は、あるタイプのがんの処置に有用であるかもしれない。
【００２３】
造血器悪性腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼには、ＡＢＬ（ＡＢＬｌ）、ＡＲＧ（ＡＢＬ２）、ＰＤＧＦβＲ、ＰＤＧＦａＲ、ＪＡＫ２、ＴＲＫＣ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３およびＦＲＫが含まれる。
【００２４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナリングにおいて重大な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶などの自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の仲介、ならびに、白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に関係する（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路への医薬介入についての総括は、Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) を参照）。ＪＡＫ２は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に強い潜在力を有する、十分に有効な標的であり、ＭＰＤには、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群および全身性肥満細胞疾患が含まれる。
【００２５】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（fetal liver kinase 2）およびＳＴＫ−１（stem cell kinase 1）としても知られ、造血系幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺、および脳において発現される。しかしながら、この酵素は、骨髄性患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞画分の８０％以上の細胞において、極めて高レベルで発現する。さらに、該酵素はまた、リンパの急性転化における慢性骨髄性白血病の患者の細胞においても見出すことができる。ＦＬＴ３キナーゼが、一部の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と同様、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％で、突然変異していることが報告されている（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。ＦＬＴ３における最も一般的な活性化突然変異は、膜近傍の領域内の遺伝子内縦列重複であるのに対し、キナーゼドメインの点突然変異、挿入、または欠失はまれである。これら変異ＦＬＴ３キナーゼのいくつかは、構成的に活性である。ＦＬＴ３突然変異は、予後不良に関連する（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。１０数種以上の知られているＦＬＴ３インヒビターが開発され、いくつかはＡＭＬに対して有望な臨床効果を示した（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)）。
【００２６】
小分子ＦＬＴ３インヒビターのいくつかが、ＦＬＴ３を活性化する突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘発すること、および、ＦＬＴ３の突然変異体を骨髄細胞で発現するマウスの生存期間を延長させることにおいて、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００２７】
特に、本発明は、化合物、ならびに、Ｓｙｋによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整において役割を果たす化合物の使用に関する。
【００２８】
したがって、チロシンキナーゼ、特にＳｙｋによりシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成は望ましく、かつ本発明の目的でもある。さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫を防止および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、ＳＹＫ、ＢＴＫ、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、Ｚａｐ７０、Ｆａｋ、Ｐｙｋ２、Ｆｌｔ３もしくはＪａｋを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択を阻害するフロピリジン類を同定した。
【００２９】
さらに、式Ｉで表される化合物は、セリンキナーゼＧＣＮ２を阻害する。固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤またはインヒビターによる化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は制限されており、かつ、しばしば持続しない。
【００３０】
これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと（特異性および副作用）と、細胞毒性剤または他のインヒビターにより加えられる選択圧に対するがん細胞の適応能力とに起因する。初期の処置に対する耐性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生き残りは、腫瘍の再成長の種を生じさせるのに十分であり得る。これらの再発は、初発腫瘍の処置と比較して処置するのがより困難な最も多いケースである。結果として、腫瘍細胞を標的にすることにおいてより成功するためには、腫瘍細胞の多数の生き残りと逃避機構とを、並行して標的とすることが必要になるかもしれない（Muller & Prendegast 2007）。
【００３１】
悪性腫瘍の発症は、細胞生理の大幅なロールアップ(roll up)に付随して起こる。このプロセスの間、いくつかの属性が、不死化または成長阻害シグナルに対する不感受性に基づくがん細胞により獲得される。さらに、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先への相互作用をも修正する。後者の領域には、免疫監視機構から逃避する腫瘍細胞の戦略が含まれる（Muller & Prendegast 2007）。免疫監視機構は、悪性腫瘍の成長を制限するばかりか、［Dunn et al. 2004］に総括されているように、免疫応答を回避するための機構の進化を引き起こす選択圧も提供する。本質的に、Ｔ細胞性免疫の消失が腫瘍発生を増大するのに十分であることは頻繁に観察されることであり［Shankaran et al. 2001］、免疫逃避が、腫瘍の進行、浸潤の推進および転移に対する休眠に影響を及ぼし、治療反応に対し負の影響を与えると考えられている。
【００３２】
免疫逃避が、腫瘍微小環境内の代謝を変調するのに重要な接点を有することが、いくつかの機構研究により発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのに重要な役割は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびアルギナーゼＩ（ＡＲＧ）のそれぞれの酵素によりなされる、必須アミノ酸のトリプトファンおよびアルギニンの異化に関連する（Bronte and Zanovello, 2005；Muller et al., 2005b；Muller and Prendergast, 2007；Munn and Mellor, 2007；Popovic et al., 2007）。
【００３３】
ＩＤＯは、トリプトファンからキヌレニンへの分解を触媒する一本鎖のオキシドレダクターゼである。ＩＤＯは、過剰な食餌トリプトファンの異化ではなく、局所環境中のトリプトファンレベルの調整に関与する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の有意に変更された血清濃度に明示され、これは、腫瘍および流入領域リンパ節において共通して上昇したＩＤＯに相関した。いくつかの刊行物によると、ＩＤＯの過剰発現は、がんの予後不良に関連する［Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006］。
【００３４】
Ｔ細胞は、ＩＤＯ活性化に選択的な感受性があるようにみえ、これはトリプトファン飢餓の場合に、これらが分裂することができず、その結果、これらに提示された抗原によりトリプトファンが活性化されることができない。MunnおよびMellorならびに彼らの同僚が、ＩＤＯが、Ｔ細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を生じさせることによって、免疫を調整することを、明らかにした（Mellor and Munn, 2004）。これらの機構は、腫瘍細胞によりその微小環境周辺に、または、腫瘍流入領域リンパ節にリクルートされた免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞により捕捉された腫瘍抗原は、適応免疫系に交差提示される。直接的な寛容原性に加えて、成熟ＤＣは、調節性Ｔ細胞（Treg）を増殖させる能力を有する［Moser 2003］。
【００３５】
トリプトファン異化の他に、アルギニンの変換が、腫瘍に調節された微小環境において増加する。腫瘍の成長および進行の間アルギナーゼが活性化するための役割が、多数の報告により示されている。腫瘍浸潤の骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ＡＲＧ１）、アルギナーゼＩＩ（ＡＲＧ２）により、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型一酸化炭素シンターゼ（ＮＯＳ２）によりシトルリンおよび一酸化窒素（ＮＯ）へ酸化される。
【００３６】
増大したＡＲＧ活性は、大腸、乳房、肺および前立腺のがんを有する患者において、頻繁に観察され［Cederbaum 2004］、前立腺がんで発見されたＡＲＧおよびＮＯＳの過剰発現と相関する［Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003］。浸潤性のマクロファージにおけるＡＲＧ活性が、抗原特異的Ｔ細胞応答およびＣＤ３受容体の発現を損なうことが示された。さらに、腫瘍関連骨髄性細胞において、ＡＲＧおよびＮＯＳの蓄積活性は、最終的にアポトーシスをもたらす、抗原特異的Ｔリンパ球に対する阻害シグナルを生成することができる［Bronte 2003 a；2003b］。
【００３７】
ＩＤＯとＡＲＧとが関連する機構の両方とも、それぞれのアミノ酸濃度の激減した濃度を感知する点で、同化する。アミノ酸が欠乏している間、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と呼ばれるｅＩＦ２キナーゼであるＥＩＦ２ＡＫ４は、細胞内で蓄積した脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用する。結果として、ＧＣＮ２は、自己阻害コンホメーションから活性コンホメーションへ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると見なされる。唯一知られている基質タンパク質ｅＩＦ２ａは、その後、リン酸化されるようになり、結果として、翻訳開始のための複合体が阻害される［Harding et al. 2000］。これによって、一般のキャップに依存した翻訳開始、および、これにより対応するタンパク質産生が損なわれる。他方、これによって、activating transcription factor 4（ＡＴＦ４）を介する主にキャップに依存しない開始により、ストレスに関連する標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素、のそれぞれを発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺するように努める［Wek et al. 2006］。
【００３８】
ストレスが持続する場合、同じ経路は、プロアポトーシスの転写因子であるＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）の転写を介する細胞死を進行するよう切り替えるだろう［Oyadomari 2004］。トリプトファンの飢餓が、Ｔ細胞においてＧＣＮ２に依存したストレスシグナリング経路を引き起こし、ｅＩＦ２ａのリン酸化と、細胞成長静止をもたらす翻訳開始とを変更することが示された（Munn et al. 2005）。Sharma, et al. [2007] は、ＩＤＯにより直接誘導され、ＧＣＮ２に依存した、成熟Ｔｒｅｇの活性化について公開した。同様に、Fallarino et al [2006]は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞の、ＩＬ−１０およびＴＧＦβを産生するＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇへの、ＧＣＮ２に依存した変換を発見した。Rodriguez et al. [2007] は、ＴＣＲシグナリングと組み合わせた、トリプトファンまたはアルギニンの欠失を介するＧＣＮ２経路の活性化が、ＣＤ３ζ鎖の下方調節、細胞周期静止およびアネルギーをもたらすことを同定した。
【００３９】
重要なことには、ＧＣＮ２経路は、腫瘍の免疫逃避に重要であるのみならず、腫瘍の生き残りを直接調整することにおいて活性のある役割をも果たす。Ye et al [2010]は、前記転写因子ＡＴＦ４がヒト固形腫瘍中で過剰発現し、このことが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを発見した。アミノ酸およびグルコースの欠乏は、固形腫瘍で発見された典型的なストレスであり、アミノ酸の合成および輸送に関与するＡＴＦ４標的遺伝子を上方調節するためにＧＣＮ２経路を活性化した。ＧＣＮ２活性化／過剰発現および増加したリン酸−ｅＩＦ２ａは、正常組織と比較してヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ＡＴＦ４またはＧＣＮ２の発現の抑止は、腫瘍成長をインビボで有意に阻害した。ＧＣＮ２−ｅＩＦ２ａ−ＡＴＦ４経路が、腫瘍細胞における代謝恒常性を維持するのに重大であるとの結論が下された。
【００４０】
現在の生物学は、全体にわたり、適応機構が腫瘍の免疫逃避に完全にブレーキをかけるのに魅力的なＡＲＧ／ＩＤＯ経路に干渉する。ここで、ＧＣＮ２機能の干渉は特に関心があるものであり、それが、２つの経路ＩＤＯおよびＡＲＧの同化する点であり、ならびに、それが、腫瘍代謝に、妨げるさらなる機会を直接提供するからである。
【００４１】
いくつかの経路インヒビターは、既に、免疫モジュレータ―として見なされる。これらのインヒビターは、ＩＤＯまたはＡＲＧタンパク質の酵素機能に主に対処する（Muller and Scherle, 2006）。アルギナーゼのインヒビターであるＮ−ヒドロキシ−ｎｏｒ−Ｌ−Ａｒｇの適用により、マウスにおけるｓ．ｃ．３ＬＬ肺癌の成長が阻止される［Rodriguez 2004］。ＮＯを供与するアスピリン様のＮＣＸ４０１６（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）は、骨髄性細胞の阻害酵素活性に干渉することが報告されている。経口的に投与されたＮＯアスピリンは、担がん宿主の免疫状態を正常化し、腫瘍−抗原に特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大し、がんの予防接種により引き起こされる抗腫瘍免疫の予防的および治療的な効果を増強した（DeSanto 2005）。
【００４２】
基質類似体である１メチル−トリプトファン（１ＭＴ）および関連する分子は、がんとの関連でおよび他の状況で、ＩＤＯを標的とするのに広く使用される。Friberg et al. (2002) およびUyttenhove et al. (2003) による研究により、１ＭＴがＩＤＯを過剰発現する腫瘍の成長を制限することができることが実証された。しかしながら、１ＭＴは、いくつかの腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こすことができなかった。これは、ＩＤＯの阻害が単剤治療として適用された場合に、抗腫瘍の効能がわずかしかないことを示唆する。
【００４３】
対照的に、１ＭＴと様々な細胞毒性化学療法剤との組み合わせ処置は、単剤治療のいずれにも応答されにくい樹立されたＭＭＴＶ−ｎｅｕ／ＨＥＲ２腫瘍の退縮を引き起こした［Muller et al 2005a］。マウスからのＣＤ４＋またはＣＤ８＋を免疫除去したＴ細胞は、このモデルで観察された組み合わせた効能を無効にする処置前に、１ＭＴが、Ｔ細胞を仲介する抗腫瘍免疫の活性化を通して間接的に作用するという予想を立証した。ＩＤＯを標的にすることが１ＭＴの作用に必須であるという重要な証拠は、遺伝的にＩＤＯを欠損したマウスにおいて、１ＭＴが抗腫瘍活性を欠いているという実証により提供された［Hou et al., 2007］。
【００４４】
ＧＣＮ２の阻害は、免疫編集(immunoediting)を誘導したアミノ酸飢餓の２つの経路分岐を合わせることができ、腫瘍にとって分岐のいずれかの阻害を避けるという選択肢を減らすだろう。さらに、以上詳述したように、ＧＣＮ２の阻害は、腫瘍代謝に干渉する機会と同時に、単剤治療または他の抗がんアプローチとの併用療法の効能を増強し得るものを提供する。
【００４５】
文献：
【数８】
2018039805.tif 000009
【００４６】
【数９】
2018039805.tif 000010
【００４７】
【数１０】
2018039805.tif 000011
【００４８】
【数１１】
2018039805.tif 000012
【００４９】
【数１２】
2018039805.tif 000013
【００５０】
本発明に記載の化合物およびそれらの塩が、良好な忍容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを発見した。
本発明は、特に、Ｓｙｋによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これら化合物を含む組成物、ならびに、Ｓｙｋにより誘発された疾患および愁訴を処置するためにそれらを使用する方法に関する。
【００５１】
さらに、式Ｉで表される化合物は、Ｓｙｋの活性または発現を単離および調査するために使用することができる。加えて、それらは、調節されないか、または妨害されたＳｙｋ活性に関連する疾患を診断する方法において使用するのが特に好適である。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患を処置するモデルを提供する。
【００５２】
本発明に記載の化合物により処置するために、特定の細胞の感受性をインビトロでの試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養は、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞内応答を誘発することが可能なほど十分な時間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度の本発明に記載の化合物と組み合わせられる。インビトロでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。表面マーカーの発現量は、該マーカーを認識する特異的な抗体を使用してフローサイトメトリーにより査定される。
【００５３】
用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者状態などにより変動する。治療量は、典型的には、患者の生存率を維持しつつも、標的組織において、望ましくない細胞集団を縮小するのに相当十分なものである。処置は、一般に、大幅に縮小、例えば負荷された細胞において少なくとも約５０％に縮小するまで継続し、望ましくない細胞が体内から実質的に検出されなくなるまで継続する。
【００５４】
シグナル伝達経路の同定および様々なシグナル伝達経路の間の相互作用の検出において、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物モデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおいて、あるステージを決定するために、相互作用する化合物を、シグナルを調整するために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明に記載の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいはこの出願において言及された臨床疾患において、キナーゼ依存的なシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００５５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性を決定するための包括的な試験系は、論文に記載されいてる（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
【００５６】
キナーゼインヒビターを同定するために、様々なアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、γＡＴＰとともに基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で低下した放射性シグナルは検出可能であるか、または何も検出されない。さらに、ホモジナス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、好適なアッセイ方法である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００５７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化した基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼが接合した抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００５８】
先行技術
他の複素環式Ｓｙｋインヒビターは、WO2008/118823、WO2009/136995、WO2010/027500に記載されている。
【発明の概要】
【００５９】
本発明の概要
本発明は、式Ｉで表される化合物、
【化１】
2018039805.tif 000014
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｃａｒｂ、Ｈｅｔ１またはＨを表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｃａｒｂ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＲ３Ｃｙｃ、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＳＯ２Ａｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｈｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３またはＮＲ３Ａｒ３を表し、
Ａｒ１は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈによって単置換、二置換または三置換されたフェニルを表し、
【００６０】
Ａｒ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＡ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＣＯＨｅｔ３によって単置換、二置換または三置換されたフェニルまたはビフェニルを表し、
【００６１】
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−または２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾチアジアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリル）、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリニル）、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノザリニル、クロマニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノザリニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾリルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｈａｌおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換、三置換または四置換され、
【００６２】
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３，４］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］−デシル、２，５，７−トリアザ−スピロ［３．４］オクチル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、
【００６３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、キノリル、インダゾリル、ジアゼパニル、アゼパニル、２−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデセニル、トリアゾリル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセニル、１−オキサ−３，７−または３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、インドリル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、スピロ［インド−ル−３，３’−ピロリジニル］、
【００６４】
６−オキサ−２，９−ジアザ−スピロ［４，５］デシル、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロ−イソキノリルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、
【００６５】
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、イミダゾリルまたはインドリニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、
【００６６】
Ｒ３は、Ｈまたは１，２，３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられてもよく、かつ／またはここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基はＯおよび／またはＮＨによって置き換えられてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
【００６７】
Ｃｙｃは、非置換であるか、または、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＯＨによって単置換された３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換であるか、または、Ｆ、Ａ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２および／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されたフェニルを表し、
Ｃａｒｂは、非置換であるか、または、Ａによって単置換、二置換、三置換または四置換されたインダニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチルを表し、
【００６８】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
およびその薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００６９】
本発明はまた、これら化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００７０】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力のために形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。本発明は、塩の溶媒和物にも関するものと理解される。薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に記載の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００７１】
特に指定のない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するために、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解できるか、酸化できるか、または他の方法で反応できる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバマート、生物学的に加水分解可能なカルボナート、生物学的に加水分解可能なウレイド、および生物学的に加水分解可能なホスファート類似物などの生物学的に加水分解可能な部分を含む、式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、前記分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合良く形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.（Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）により記載された方法など、周知の方法を使用して調製することができる。
【００７２】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医者により求められるかまたは望まれる生物学的または医学的な応答をもたらす医薬または医薬活性成分の量を表す。
【００７３】
加えて、「治療的有効量」という表現は、この量を与えられなかった対応する対象と比較して、以下の因果関係を有する量を表す：
疾患、症候群、症状、愁訴、障害もしくは副作用の、改善した処置、治癒、防止または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害に先立つ軽減。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００７４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
【００７５】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体をさす。異性体の濃度は、化合物が発見された環境に依存するだろうし、例えば化合物が固体であるか、有機溶液中もしくは水溶液中にあるか否かによって異なってもよい。
【００７６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法に関し、以下を特徴とする。
【００７７】
ａ）式ＩＩで表される化合物
【化２】
2018039805.tif 000015
式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する、
を、式ＩＩＩで表される化合物
Ｒ２−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す、
と鈴木型カップリングで反応させるか、あるいは、
【００７８】
ｂ）式ＩＩで表される化合物
【化３】
2018039805.tif 000016
式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する、
を、式ＩＩＩで表される化合物
Ｒ２−Ｌ ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ＮＨ２またはＯＨを表す、
と反応させること、および／または、
【００７９】
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること。
上記および下記において、明示的に別段の定めをした場合を除き、Ｒ１およびＲ２のラジカルは、式Ｉに示した意味を有する。
【００８０】
Ａは、アルキルを表し、これは非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８．９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１，２もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００８１】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
さらに、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００８２】
環式アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｃｙｃは、３−７個のC原子を有する環式アルキルを示し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００８３】
Ｒ１は、好ましくはＡｒ１、ＣａｒｂまたはＨｅｔ１を表す。
Ｈｅｔ1、好ましくは１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリルを表す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉもまた好ましく、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
【００８４】
本発明を通して、１回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Ｉはこれらすべての形態を包含する。
【００８５】
さらに、式Ｉで表される化合物、およびそれらの製造のための出発物質もまた、正確には、論文に記載されているそれ自体知られている方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な作業において）、製造する。ここでは、使用もまた、それ自体知られている変異体から成り立ち得るが、ここでは今まで以上に詳しく言及しない。
【００８６】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で製造することができる。使用する式ＩＩのピリダジノンは、市販されていない場合、一般にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法で製造する。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、
【化４】
2018039805.tif 000017
を表す。
【００８７】
該反応は、一般に鈴木型カップリングの条件下で実行する。
使用する条件次第で、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°との間、通常０°と１００°との間、特に約６０°と約９０°との間である。
【００８８】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素類；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、または該溶媒の混合物である。
エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンおよび／または水が、特に好ましい。
【００８９】
さらに、式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物（式中、Ｌは、好ましくは、ＮＨ２またはＯＨを表す）と反応させることによって得ることができる。該反応は、一般に、当業者に知られている、該反応に好適な条件下で、実行する。さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉの他の化合物に変換することは可能であり、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化させることによって）。
【００９０】
遊離のアミノ基は、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°との間の温度で、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する従来の様式でさらにアシル化するか、または非置換のもしくは置換したハロゲン化アルキルを使用してさらにアルキル化することができる。
【００９１】
さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉの他の化合物に変換することは可能であり、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化させることによって）。
【００９２】
遊離のアミノ基は、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°との間の温度で、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する従来の様式でさらにアシル化するか、または非置換のもしくは置換したハロゲン化アルキルを使用してさらにアルキル化することができる。
【００９３】
式Ｉで表される化合物は、さらに、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分解により、それらの官能誘導体から分離することにより得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１または２以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持するもの、例えば、式Ｉに従うがＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを表わす）を含むものである。
【００９４】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料、例えば、式Ｉに従うがヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基を表わす）を含むものが好ましい。
【００９５】
複数の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発材料の分子中に存在することもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に開裂させることができる。
【００９６】
用語「アミノ保護基」は、一般的用語において公知であり、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）ために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、特に、置換されていないかまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シークエンス）の後で取り除かれるので、それらの種類およびサイズは、さらに重要ではない；しかし、１〜２０、特に１〜８のＣ原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法との関連において、最も広範な意味において理解されるべきである。
【００９７】
それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式の、カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、および特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００９８】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般的用語において公知であり、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、上記の置換されていないかまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、それらが所望の化学反応または反応シークエンスの後で再び取り除かれるので、重要ではない；１〜２０、特に１〜１０のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態において保護される。
【００９９】
式Ｉで表される化合物は、それらの官能誘導体から、用いられる保護基に依存して、例えば、強酸を用いて、有利にＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、分離されるが、また、塩酸または硫酸などの他の強力な無機酸、例えば、トリクロロ酢酸などの強力な有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いても分離される。さらなる不活性溶媒が存在することは可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化された炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくはさらなる溶媒を添加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比における混合物の形態において用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【０１００】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％の溶液を用いて、１５〜３０°で開裂することができる。
【０１０１】
トリチル基は、アミノ酸であるヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いられる。それらは、所望の最終生成物によって、開裂して離され、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを用いることにより、トリチル基は、すべての前記アミノ酸から開裂して離され；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる場合には、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが開裂して離され、一方それはＣｙｓ側鎖上に残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために用いられる。それは、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いることにより開裂して離される。
【０１０２】
水素化分解により除去することができる保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００°の温度で、約１〜２００バールの気圧で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で、良好に成功する。
【０１０３】
薬学的な塩および他の形態
本発明に記載の該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、その薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により製造する。式Ｉで表される化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
【０１０４】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物類；例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドのアルカリ金属アルコキシド類；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基類である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、例えば、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイドまたはヨウ化水素などのハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファートなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナートなどのアルキル−スルホナートおよびモノアリール−スルホナート、ならびにアセタート、トリフルオロアセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機および無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成させることができる。
【０１０５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下：アセタート、アジパート、アルギナート（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼン−スルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファー−スルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートが含まれるが、制限的なものではない。
【０１０６】
さらに、本発明に記載の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。前述した塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属類である。
【０１０７】
薬学的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンが含まれ、および例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、制限的なものを意図しない。
【０１０８】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルサルフェート、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。本発明に記載の水溶性および脂溶性の化合物の両方を、かかる塩を使用して製造することができる。
【０１０９】
好ましい前述の薬学的な塩には、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これは制限的なものを意図しない。
特に、ヒドロクロライド、ジヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、マレアート、メシラート、ホスファート、スルファートおよびスクシナートが好ましい。
【０１１０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来の様式で塩の形成をもたらすことにより製造する。遊離の塩基を、従来の様式で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、、その対応する塩形形態と、ある点で、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別の様式で、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
【０１１１】
前述のとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１２】
本発明に記載の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の様式で塩の形成をもたらすことにより製造する。遊離の酸を、従来の様式で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生させることができる。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別の様式で、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【０１１３】
本発明に記載の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる、１個より多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩も包含する。典型的な多重塩としては、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよびトリヒドロクロライドが含まれるが、これは制限的なものを意図しない。
【０１１４】
前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉで表される化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができる。該塩は、この活性成分の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。
【０１１５】
アイソトープ
さらに式Ｉで表される化合物は、そのアイソトープ標識形態を含むことが意図される。式Ｉで表される化合物のアイソトープ標識形態は、化合物の１種以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置換されていること以外は、この化合物と同じである。容易に市販品が利用でき、公知の方法により式Ｉで表される化合物中に取り込むことができるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。
【０１１６】
上記アイソトープおよび／または他の原子の他のアイソトープの１種以上を含む、式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは医薬的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。アイソトープ標識された式Ｉで表される化合物は、多くの有効な方法で使用される。例えば、ラジオアイソトープ、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているアイソトープ標識された式Ｉで表される化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらのラジオアイソトープ（つまり、トリチウム（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ））は、その製造と優れた検出性により、特に好適である。
【０１１７】
式Ｉで表される化合物へのより重いアイソトープ（例えば重水素（２Ｈ））の取り込みは、アイソトープ標識化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は直ちに、上昇したインビボ半減期またはより低用量を意味し、これは、ほとんどの状況で、本発明の好適な態様である。アイソトープ標識された式Ｉで表される化合物は通常、非アイソトープ標識反応物質の代わりに容易に利用可能なアイソトープ標識反応物質を使用して、合成スキームおよび関連する記載で、および本テキストの実施例部分および製造部分で開示した方法を実施することにより、製造することができる。
【０１１８】
重水素（２Ｈ）はまた、一次速度論的アイソトープ効果（primary kinetic isotope effect）により、化合物の酸化的代謝を操作するために、式Ｉで表される化合物中に取り込むことができる。一次速度論的アイソトープ効果は、アイソトープ核の交換により生じる化学反応速度の変化であり、これは、このアイソトープ交換後の、共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重いアイソトープの交換は、通常化学結合の基底状態エネルギーの低下を引き起こし、従って律速的結合破壊の速度の低下を引き起こす。多重生成物反応の座標に沿って、鞍部点またはその近傍で結合の破壊が起きると、生成物分布比を大きく変化させることができる。説明のために：重水素が非交換可能位置で炭素原子に結合している場合、速度差ｋＭ／ｋＤ＝２〜７が典型的である。この速度の差が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物にうまく適用されると、この化合物のインビボのプロフィールは劇的に改変され、薬物動態性が改善される。
【０１１９】
治療薬を発見し開発する時、当業者は、好ましいインビトロ性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロフィールが乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと推定することは、妥当である。現在利用可能なインビトロの肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過について貴重な情報を与え、これは次に、このような酸化的代謝に対する抵抗性により、改善された安定性を有する重水素化された式Ｉで表される化合物の合理的設計を可能にする。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロフィールの大きな改善はこうして行われ、定量的には、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果の濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）およびＦの上昇と、クリアランス、用量および材料コストの低下とにより表すことができる。
【０１２０】
以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝の複数の可能な攻撃部位（例えばベンジル性水素原子と窒素原子に結合した水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、水素原子の種々の組合せが重水素原子で置換されている一連の類似体として製造され、従って、これらの水素原子のほとんどもしくはすべては、重水素原子で置換されている。半減期測定は、酸化的代謝に対する抵抗性が改善された程度の、好ましくかつ正確な測定を可能にする。こうして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素水素硬化の結果として最大１００％まで拡大することができることが決定される。
【０１２１】
式Ｉで表される化合物の重水素−水素交換は、好ましくない毒性代謝物を低減または排除するために、出発化合物の代謝スペクトルの好ましい修飾を達成するために使用することもできる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断により毒性代謝物が生じる場合、具体的な酸化が律速段階ではなくても、重水素化類似体が不要な代謝物の産生を大きく低減または排除するであろうと、推定することは、妥当である。重水素−水素交換についての最先端のさらなる情報は、例えば Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, および Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に記載されている。
【０１２２】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１２３】
医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に記載の化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製することができる。
【０１２４】
医薬製剤を、任意の所望する好適な方法を介した投与に適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる製剤を、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製することができる。
【０１２５】
経口投与に適合させた医薬製剤を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。
【０１２６】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の様式で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【０１２７】
カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
【０１２８】
さらに、所望のまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１２９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物を、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕いて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。
【０１３０】
顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明に記載の化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【０１３１】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１３２】
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【０１３３】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３４】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用して送達することもできる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【０１３５】
経皮投与に適合された医薬製剤を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
【０１３６】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【０１３７】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
【０１３８】
眼への局所適用に適合された医薬製剤には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１３９】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【０１４０】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４１】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４２】
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１４３】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な症状、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明に記載の化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明に記載の化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似した用量が前述の他の疾患の処置に好適であることを仮定することができる。
【０１４４】
開示された式Ｉで表される化合物を、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置用の剤を含む他の知られている治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで使用した「ＲＡの処置用の剤」という用語は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与する任意の剤に関する。
以下の医薬は、好ましくは、これに限らないが、式Ｉで表される化合物と組み合わせる：
【０１４５】
１．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）および鎮痛剤
２．グルココルチコイド（低経口用量）
３．従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
−メトトレキサート
−レフルノミド
−スルファサラジン
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
【０１４６】
４．生物学的反応修飾物質（ＢＲＭ）-->炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞、および以下の剤を含む：
−ＴＮＦインヒビター
−エタネルセプト（Enbrel）
−インフリキシマブ（Remicade）
−アダリムマブ（Humira）
−Ｂ細胞への治療
−リツキシマブ（Rituxan）
−Ｔ細胞／Ｂ細胞の同時活性化シグナルインヒビター
−アバタセプト（Orencia）
−ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
−アナキンラ（Kineret）
【０１４７】
【表１】
2018039805.tif 000018
【０１４８】
この種の組み合わせた処置は、該処置の個々の成分を、同時に、連続的に、または別個に調剤することにより達成することができる。この種の組み合わせ生成物は、本発明に記載の化合物を用いる。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種を含む医薬に関する。
【０１４９】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および、
（ｂ）さらなる医薬活性生物の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１５０】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１５１】
本明細書で使用する「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、該疾患もしくは障害を発症するリスクのある患者において、該疾患もしくは障害の防止または予防を意味する。
【０１５２】
式Ｉで表される化合物に関連する「有効量」という用語は、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、本明細書に開示された疾患を発症するリスクがあるか、または該疾患を有する患者において、疾患もしくは障害の防止または予防の可能な量を意味し、前記疾患としては、炎症性の症状、免疫学的な症状、がん、代謝性の症状あるいはキナーゼもしくはキナーゼ経路（一態様において、Ｓｙｋ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２経路）の阻害により処置可能または防止可能な症状などである。一態様において、式Ｉで表される化合物の有効量は、例えばインビトロまたはインビボなどでの細胞におけるキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、式Ｉで表される化合物の有効量は、非処置の細胞におけるキナーゼ活性と比較して、細胞におけるキナーゼを１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば薬学的な組成物における式Ｉで表される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するだろうレベルであってもよく；例えば、経口および腸管外の両方の投与のための単位用量において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象の体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重である。
【０１５３】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置における薬学活性成として好適である。
本発明には、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用が包含される。
炎症性の疾患の例としては、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１５４】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発される疾患もしくはチロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置および／または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用もまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明に記載の化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変動し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
【０１５５】
「チロシンキナーゼにより誘発される疾患または症状」という表現は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する症状をさす。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走ならびに分化を含む、様々な細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで、関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性など）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎など）が含まれる。
【０１５６】
本発明は、Ｓｙｋの阻害、調節および／または調整阻害が役割を果たす疾患の処置に使用するための、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
本発明は、Ｓｙｋの阻害に使用するための、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１５７】
本発明は、その必要性のある対象に対して式Ｉで表される化合物の治療的有効量を投薬することを含む、増殖性、自己免疫性、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法に関する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、少なくとも１つの他の 活性医薬の投薬と同時、連続的、または交互に投薬を行う、方法に関する。
【０１５８】
開示された式Ｉで表される化合物は、抗がん剤を含む他の知られている治療剤と併用して投与することができる。ここで使用される用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的で、該がんを有する患者に投与する任意の剤に関する。
【０１５９】
本明細書で定義される抗がん処置は、単独療法として提供しても、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上が含まれてもよい。
【０１６０】
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ニトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビン等の葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトセシン）ならびに、細胞を分化させる剤（例えば全トランス型レチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸およびフェンレチニド）などの腫瘍内科学で使用される、抗増殖／抗新生物／ＤＮＡに損壊を与える剤およびそれらの併用；
【０１６１】
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazol）およびエキセメスタン）ならびに、フィナステライドなどの５α−レダクターゼのインヒビターなどの細胞増殖抑制剤；
【０１６２】
（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）；
【０１６３】
（ｉｖ）成長因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターには、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体であるトラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体であるセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター）、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビターならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターが含まれ；
【０１６４】
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体であるベバシズマブ［アバスチン（商標）］、公開された国際公開特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの等の化合物）ならびに他のメカニズムによって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチン）などの抗血管新生剤；
【０１６５】
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物などの、血管に損壊を与える剤；
【０１６６】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなど、上記リスト化された標的を対象とするもの；
【０１６７】
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を交換する方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）方法、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法への患者の忍容性を増大する方法を含む、遺伝子治療法；ならびに
【０１６８】
（ｉｘ）、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによるトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大する、エックスビボおよびインビボでの方法、Ｔ細胞アネルギーを軽減する方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用する方法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用する方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法。
【０１６９】
以下の表１の医薬は、好ましいが排他的なものではなく、式Ｉで表される化合物と併用される。
【０１７０】
【表２−１】
2018039805.tif 000019
【０１７１】
【表２−２】
2018039805.tif 000020
【０１７２】
【表２−３】
2018039805.tif 000021
【０１７３】
【表２−４】
2018039805.tif 000022
【０１７４】
【表２−５】
2018039805.tif 000023
【０１７５】
【表２−６】
2018039805.tif 000024
【０１７６】
【表２−７】
2018039805.tif 000025
【０１７７】
【表２−８】
2018039805.tif 000026
【０１７８】
【表２−９】
2018039805.tif 000027
【０１７９】
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の処置に使用するための、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１８０】
本発明は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含み、炎症性の症状、免疫学的な症状、自己免疫症状、アレルギー性の症状、リウマチ性の症状、血栓性の症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症性の疾患、心臓血管疾患または代謝性の症状を処置または防止する方法に特に関する。
【０１８１】
他の態様において、キナーゼを発現する細胞において該キナーゼを阻害する方法を、本明細書において提供し、該方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、該細胞に接触させることを含む。一態様において、キナーゼは、Ｓｙｋ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３またはＢＴＫ、あるいはそれらの突然変異体もしくはアイソフォーム、あるいは、それらの２種または３種以上の組み合わせである。
【０１８２】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な免疫学的な症状には、限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性の肥満細胞疾患（例えば肥満細胞症、アナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、重症筋無力症、グレーブス疾患、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞性移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染症、寄生虫感染症、寄生蠕虫感染症またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主疾患、グッドパスチャー症候群、新生児溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体に関連する末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の症状（先天的もしくは適応的な免疫系または局所的な間葉細胞に依存したものなど）または原発性胆汁性肝硬変症が含まれる。
【０１８３】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な自己免疫症状には、限定されないが、自己免疫溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン疾患、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変症、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはヴェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【０１８４】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なアレルギー性の症状には、限定されないが、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害が含まれる。
【０１８５】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的なリウマチ性の症状には、限定されないが、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、または変形性関節炎が含まれる。
【０１８６】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な炎症性の症状には、限定されないが、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ここでＳｙｋ機能は、好中球の付着、漏出および／または活性化に関連する）、乾癬、喘息、アレルギー性リウマチ、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚の掻痒、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、痛風、クローン疾患、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルギー（グルテン性腸症）、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）および肥満が含まれる。いくつかの態様において、炎症性の症状は、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮膚の掻痒、湿疹、強皮症、または皮膚炎などの、皮膚症状である。他の態様において、炎症性の症状は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの炎症性肺症状である。他の態様において、炎症性の症状は、例えば、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、または痙攣性結腸などの胃腸の症状である。
【０１８７】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な感染には、限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染または蠕虫感染が含まれる。
【０１８８】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的ながんには、限定されないが、頭、首、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液媒介腫瘍のがんが含まれる。
【０１８９】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な循環器疾患は、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、胃腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害などのその結果である。
【０１９０】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な代謝性の症状には、限定されないが、肥満および糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型糖尿病）が含まれる。特定の態様において、インスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。ある態様において、糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）を引き起こすインスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、Ｘ症候群またはメタボリック症候群を処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、遅発性Ｉ型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症、または黄体ホルモン尿崩症）、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向の糖尿病、糖尿病前症（例えばグルコース代謝の障害）、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１９１】
式Ｉで表される化合物が処置または防止に有効である代表的な神経変性疾患および神経炎症性疾患には、限定されないが、ハンチントン疾患、アルツハイマー疾患、ウイルス（例えばＨＩＶ）または細菌に関連する脳炎および損傷が含まれる。
他の態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
他の態様において、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象に関連する疾患を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１９２】
本発明は、特に、炎症症状、 免疫症状、自己免疫症状、アレルギー症状、リウマチ症状、血栓症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症疾患、循環器疾患および代謝症状の処置および／または防止に使用するための式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、請求項１の化合物の有効量をその必要のある対象に投薬することを含む方法に関する。
【０１９３】
さらに、本発明は、特に、処置されるがんが、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、該がんの処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
さらに、本発明は、特に、腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から起こる、該がんの処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
【０１９４】
さらに、本発明は、特に、固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および／または単球白血病、肺腺がん、小細胞肺がんの群からの肺、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳がんおよび／または悪性黒色腫の腫瘍の群から起こる、該がんの処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
【０１９５】
さらに、本発明は、特に、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性、喘息、多発性硬化症、 骨関節炎、虚血損傷、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性繊維症、乾癬、シェーグレン症候群および臓器移植拒絶の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
さらに、本発明は、特に、アルツハイマー疾患、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
【０１９６】
さらに、本発明は、特に、リーシュマニア、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスの群から選択される疾患の処置および／または防止に使用するための化合物に関する。
【０１９７】
以下の略語は、それぞれ下記の定義を参照する：ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（定量的）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、
【０１９８】
ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外）。
【０１９９】
インビトロアッセイの説明
ＳＹＫフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、（例えばトップカウント(Topcount)測定では）３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または（リードシーカー(LEADseeker)測定では）３８４ウェルイメージ−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
【０２００】
２．５ｎＭのＳＹＫ、４００ｎＭのビオチン−Ａｈａ−Ａｈａ−ＫＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡＫＫおよび１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加された）を、試験化合物の有無で、５０μｌの全量（６０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３０°で１時間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。３０°で３０ｍｉｎ後、液を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的な反応を、０．１μＭのスタウロスポリンの存在下で、決定する。放射能を、それぞれトップカウント（フラッシュプレートを使用する場合）またはリードシーカー（イメージ−フラッシュプレートを使用する場合）で測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、ＩＴ部門（例えば、Symyx Assay Explorer、Genedata Screener）により提供されるプログラムツールで算出する。
【０２０１】
インビボアッセイ
ＣＩＡ
コラーゲンにより誘発される関節炎（ＣＩＡ）を誘導するために、オスＤＢＡ／１マウスに、５００μｌのプリスタンｉ．ｐ．を、−２１日に注入する。０日に、マウスを、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）により、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。２１日に、マウスに、ＰＢＳ中可溶化ＣＩＩを、ｉ．ｐ．追加免疫（booster immunization）（１００μｇ）を行う。Ｓｙｋインヒビターの投与は予防的である：０日に開始し、１０日までおよび２０日にブースト（boost）を開始する前まで継続し、３０日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度を、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用し、採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４におよぶ。
【０２０２】
ＧＩＡ
グルコース−６−ホスファートイソメラーゼにより誘発される関節炎（ＧＩＡ）を誘導するために、メスＤＢＡ／１マウスに、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのＧ６ＰＩにより、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Ｓｙｋインヒビターの投与は、０日に予防的に開始し、１４日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用して採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４におよぶ。
【０２０３】
以上以下、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「従来の精密検査」は、次を意味する：必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終生成物の構成によるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで、および／または再結晶化で、精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール ９：１。
【０２０４】
後述する例で提供されるＨＰＣＬデータ（所定の保持時間）は、以下のようにして得られた：
方法Ａ：１ｍｉｎ  ９９％Ａ、２．５ｍｉｎに、９９％Ａから１００％Ｂまで、１．５ｍｉｎ後に１００％Ｂ、および１ｍｉｎ後に９９％Ａ。カラム：Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎＭ（溶媒Ａ：Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；
方法Ａ：カラム：Xbridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流れ−２．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２０５】
例において提供されたＬＣＭＳデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚでの質量とともに与えられる。結果が以下のようにして得られた：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Waters ZMD（ESI）またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System（イオン源：エレクトロスプレイ（正モード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ；流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。使用したスプリッターは、流速を、ＭＳのＤＡＤ後に０，７５ｍｌ／ｍｉｎまで下げた；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：Merck KGaA社のLiChrosolv品質または方法に述べたとおり；
【０２０６】
方法Ａ：カラム：Xbridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード；Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流れ−２．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム：Xbridge C8（５０×４．６ｍｍ、３.５Ｕｍ、＋ｖｅモード
方法Ｂ：カラム：Xbridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、−ｖｅモード；Ａ−水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ：流れ−１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
方法Ｃ：カラム：Ｃhromolith SpeedROD RP−18e 50-4、６ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０，０５％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，０４％ギ酸、流れ：２，４ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：２．８ｍｉｎ以内で４％Ｂ〜１００％Ｂ。
方法Ｄ：カラム：Ｃhromolith Speed Rod RP18e-50-4.6；流れ：２．４ｍｌ／ｍｉｎ；溶媒Ａ：水＋０，１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０，１％ＴＦＡ；ＷＬ：２２０ｎｍ。
勾配：２．６以内：４％Ｂ〜１００％Ｂ、次に０．７ｍｉｎ １００％Ｂ。
【０２０７】
分取ＨＰＬＣを、Agilent 1200で実施した；カラム：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400スペクトロメータに記録した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６において１Ｈ ＮＭＲでδ＝２．４９ｐｐｍ）と比較したｐｐｍで報告する。１Ｈ ＮＭＲデータを以下のようにして報告する：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度はを以下のようにして省略する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロードな）。
マイクロ波化学は、単一モードのマイクロ波反応器である、Personal ChemistryのEmrysTM Optimiserで実施する。
【０２０８】
例
反応物質の製造
２−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニルスルファニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（“Ａ１”）
【化５】
2018039805.tif 000028
Ｎ２不活化雰囲気下０℃で乾燥テトラヒドロフラン中の３−クロロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、テトラヒドロフラン中のチオホスゲン（２．３９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌する。反応終了時、該反応混合液を室温で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、茶色固形物として産物を得る（５．８ｇ、９９％）。ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−−０．４。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２８２．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４３、面積％７１．５（ｍａｘ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.72 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 3.61(s, 3H).
【０２０９】
２，２−ジフルオロ−６−イソチオシアナト−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ａ２”）
【化６】
2018039805.tif 000029
６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから開始する、中間体Ａ１に用いられるプロトコルに従って、中間体“Ａ２”を茶色固体（２．２ｇ、９１％）として製造する。ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−−０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.13 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 1H).
【０２１０】
１−ベンジル６−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾ−ル（“Ａ３”）
【化７】
2018039805.tif 000030
１−ベンジル１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミンから開始する、中間体Ａ１に用いられるプロトコルに従って、中間体“Ａ３”を茶色固体（２．９ｇ、９８％）として製造する。ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−−０．４。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２６６．２）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．５８ 面積％９４．８（ｍａｘ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 5.64 (s, 2H).
【０２１１】
６−イソチオシアナト−２，２−ジメチル４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オン（“Ａ４”）
【化８】
2018039805.tif 000031
６−アミノ−２，２−ジメチル４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オンから開始する、中間体Ａ１に用いられるプロトコルに従って、中間体“Ａ４”を茶色固体（２．０ｇ、８３％）として製造する。ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−−０．４。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）: 質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２３６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１２ 面積％８３．８（ｍａｘ）、８２．１８（２２０ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
【０２１２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシシカルボニル）−Ｏ−（メシチルスルフォニル）−ヒドロキシルアミン
【化９】
2018039805.tif 000032
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メシチレンスルフォニルクロリド（２．０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（１．２１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で０℃まで冷やす。反応混合液を５分間撹拌する。この混合液に対してトリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加える。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、完了時に真空中で溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再溶解させ、水（２ｘ５０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。次に室温の減圧下で濃縮し、産物を灰白色固体（２．１ｇ、７３％）として得る；ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（８／２）Ｒｆ−−０．４。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): d 11.16 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
【０２１３】
２−［（アミノキシ）−スルフォニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
【化１０】
2018039805.tif 000033
固体産物Ｎ−（ｔｅｒｔ．−ブトキシシカルボニル）−Ｏ−（メシチルスルフォニル）−ヒドロキシルアミン（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃の窒素雰囲気下で徐々に加える。反応混合液を３０分間撹拌し、次に水（６０ｍＬ）を徐々に加える。反応を０℃で１５分間置く。固体沈殿物をろ過し、ろ液のｐＨが中性になるまで水で数回洗浄する。白色固体（１．４ｇ、９８％）をブフナー漏斗中において乾燥させ、次の反応のためにすぐに使用する；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 6.73 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
【０２１４】
１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート
【化１１】
2018039805.tif 000034
０℃のＮ２雰囲気下の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロ−ピラジン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２−［（アミノキシ）−スルフォニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（２．９１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加える。反応混合液を室温で３０分間撹拌する。この反応混合液に対して、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、産物を褐色固体として得る（３ｇ、８０％）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.07 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
【０２１５】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル（３，５−ジメチルフェニル）−アミン（“Ｂ１”）
【化１２】
2018039805.tif 000035
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（５．０ｍＬ）中の３，５−ジメチルイソチオシアネート（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．５９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９１ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１時間撹拌する。ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮させる。残留物を水中に取り、５分間撹拌し、固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、産物を褐色固体（０．２５ｇ、７５％）として得た。ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−−０．４。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２７４．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４７ 面積％９８．０（ｍａｘ）、９８．４７（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.99 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.24(s, 6H).
【０２１６】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｂ２”）
【化１３】
2018039805.tif 000036
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（２５．０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシイソチオシアネート（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（０．７９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮する。残留物を水中に取り、１５分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、産物を褐色固体として得る（０．５ｇ、８０％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−−０．５。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、３０６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８１ 面積％９８．７（ｍａｘ）、９８．７７（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.10 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 3.73 (s, 6H).
【０２１７】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（“Ｂ３”）
【化１４】
2018039805.tif 000037
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（２５．０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）イソチオシアネート（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（１．４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌し、ＥＤＣＩ（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２時間撹拌する。反応終了時、乾燥するまで濃縮し、水中に取った残留物を５分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、産物を褐色固体（０．８ｇ、８７％）として得る。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５） Ｒｆ−−０．５。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、３１４．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．７５ 面積％９５．９（ｍａｘ）、９６．１３（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.55 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.64 Hz, 1H).
【０２１８】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル−ｍ−トリルアミン（“Ｂ４”）
【化１５】
2018039805.tif 000038
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（１５．０ｍＬ）中のｍ−トリルイソチオシアネート（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート （０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。ＥＤＣＩ（０．６４ｇ、３．３ｍｏｌ） を加え、室温で６時間撹拌する。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、残留物を水中に取る。５分間撹拌し、固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、産物を褐色固体として得る（０．３５ｇ、８０．８％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−−０．５。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２６０．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１３ 面積％９７．４（ｍａｘ）、９７．１１（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.07 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
【０２１９】
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルフェニル−アミン（“Ｂ５”）
【化１６】
2018039805.tif 000039
ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）（１５．０ｍＬ）中のフェニルイソチオシアネート（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（０．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。ＥＤＣＩ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌する。反応混合液 を濃縮し、残留物を水中に取り、５分間撹拌し、固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、産物を褐色固体として得る（０．４ｇ、８８％）。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−−０．５。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）：質量の実測（found）（Ｍ＋Ｈ＋、２４６．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）:３．７４ 面積％９８．２（ｍａｘ）、９８．３９（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J =8.63 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 7.32 Hz, 1H).
【０２２０】
例“Ｂ６”−“Ｂ９”は上記の方法に従って製造する。
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｂ６”）
【化１７】
2018039805.tif 000040
褐色固体、４９．５ｍｇ（収率：７３．２％）、ＨＰＬＣ：純度：９４．１％、Ｒｔ：２，９ｍｉｎ、観測（observed）［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).
【０２２１】
６−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ７”）
【化１８】
2018039805.tif 000041
灰白色固体、１６．９ｍｇ（収率：７２．２％）、ＨＰＬＣ：純度：９７％、Ｒｔ：３，８５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H).
【０２２２】
６−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ８”）
【化１９】
2018039805.tif 000042
褐色固体、２５．８ｍｇ（収率：７１．４％）、ＨＰＬＣ：純度：９８．６％、Ｒｔ：３，４７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H).
【０２２３】
（１−ベンジル１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｂ９”）
【化２０】
2018039805.tif 000043
褐色固体、４３．５ｍｇ（収率：７５．３％）、ＨＰＬＣ：純度：９７．２％、Ｒｔ：４，２８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.26 (m, 6H), 5.56 (s, 2H).
【０２２４】
４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−モルホリン
【化２１】
2018039805.tif 000044
０℃でＮ２下の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−モルホリノ−４−イルフェニルアミン（２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、ジクロロメタン中のチオホスゲン（１．５４ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌する。反応混合液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、相を分離し、有機相を水（５０ｍｌ  ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、 産物を茶色結晶固体として得る（２．４ｇ、９７．５６％）；ＴＬＣ：ペット（ｐｅｔ）エーテル／酢酸エチル（６／４）Ｒｆ−-０．５；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.29 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.96 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 4.84 Hz, 4H).
【０２２５】
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン
【化２２】
2018039805.tif 000045
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−モルホリノフェニルイソチオシアネート（２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−ピラジニウムメシチレナート（３．８６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．８１ｇ、４４．９９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．４４ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌する。反応混合液 を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）中に取り、 粉砕し、ろ過し、水（５０ｍｌ  ×２）で洗浄し乾燥させ、粗固体を（６０−１２０）メッシュを用いるシリカカラムによって精製し、表題の産物を褐色固体として得る（２．５ｇ、８４．１７％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５） Ｒｆ− - 0.3; ＨＰＬＣ：純度（方法Ａ）９８％；Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２１；ＬＣＭＳ：質量の実測（found）（Ｍ＋、３３１．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０８；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.85 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.04, 2.00 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.80 Hz, 4H).
【０２２６】
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
【化２３】
2018039805.tif 000046
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−メトキシピリジル−５−イソチオシアネート（３ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−ピラジニウムメシチレナート（７．７７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．６７ｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．４４ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ） を加え、６時間撹拌する。反応混合液を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）中に取り、粉砕し、ろ過し、水（５０ｍｌ  ×２）およびヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで洗浄し、表題の産物を褐色固体（４ｇ、８０．３２％）として得る；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３；ＨＰＬＣ：純度（方法Ａ）９８％、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．４１；ＬＣＭＳ：質量の実測（found）（Ｍ＋、２７７．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．３６）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.02 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.88, 2.84 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
【０２２７】
５−イソチオシアナト−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２４】
2018039805.tif 000047
０℃のＮ２下の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンヒドロクロライド（２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、ジクロロメタン中のチオホスゲン（１．４９ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌する。反応混合液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、相を分離し、有機相を水（５０ｍｌ  ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、 産物を茶色結晶固体として得る（２．０３ｇ、９９．０２％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．５；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H).
【０２２８】
５−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５】
2018039805.tif 000048
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５−イソチオシアナト−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−ピラジニウムメシチレナート（５．２１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．８１ｇ、６０．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．６３ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌する。反応混合液を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）中に取り、粉砕、ろ過し、粗固体を（６０−１２０）メッシュを用いるシリカカラムによって精製し、表題の産物を黄色固体（２．０ｇ、５５％）として得る；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３；ＨＰＬＣ：純度（方法Ａ）：９７％、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．４０；ＬＣＭＳ：：質量の実測（found）（Ｍ＋、３０１．０）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．３６；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.38, 2.20 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H).
【０２２９】
ＭＣ８２５＿スキャホールド
段階１−ＩＳ０８１１５−０２９
Ｏ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（メシチルスルフォニル）オキシ］ヒドロキシルアミン
【化２６】
2018039805.tif 000049
方法：乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の２−メスチレンスルフォニルクロリド（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（３．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷やす。トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって徐々に加え、反応混合液を０℃で１時間撹拌する。反応混合液 を濃縮し、 残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に取り、水 （２×７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０％、７５ｍＬ）の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。収率：９６％（７ｇ、灰白色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 11.16 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
【０２３０】
段階２−ＩＳ０８１１５−０３１
２−［（アミノオキシ）スルフォニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
【化２７】
2018039805.tif 000050
方法：Ｏ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（メシチルスルフォニル）オキシ］ヒドロキシルアミン（１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の固体産物に対して、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を０℃で徐々に加え、反応混合液を３０分間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、冷水を徐々に加え、１５分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、ｐＨが中性になるまで水で数回洗浄する。前記固体を乾燥させ、すぐに次の段階に用いる。収率：７３％（〜５ｇ、白色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm ] 6.73 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
【０２３１】
段階３−ＩＳ０８１１５−０３２
１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート
【化２８】
2018039805.tif 000051
方法：室温の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロピラジン（３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２−［（アミノオキシ）スルフォニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（７．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間撹拌する。反応混合液を最小限に濃縮し、冷ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、１５ 分間撹拌する。固体沈殿物をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し産物を得る。収率：８８％（７ｇ、灰白色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.07 (br s, 2H), 8.11 (d, J =  4.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),  2.48 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
【０２３２】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１
段階１−ＦＳ０８１１５−０４８
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
【化２９】
2018039805.tif 000052
方法：乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，２−ジアミノ−３−クロロ−ピラジニウムメシチレナート（１．５６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液 を濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出）によって精製する。収率：８０％（８００ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４ｍｉｎ、９９．０％（ｍａｘ）、９８．７％（２５４ｎｍ）。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ３．５ｍｉｎ、９９．１％（ｍａｘ）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０２３３】
ＭＣ８２５＿０１０
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１”）
【化３０】
2018039805.tif 000053
方法：アセトニトリル／水（９：１、４ｍＬ）中の（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ビフェニルボロン酸（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、短時間脱気し、マイクロ波中で１２０℃で４０分間照射する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液をセライトに通し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し粗産物を得た。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製した。収率：５％（１１ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。４．８ｍｉｎ、９５．７８％（ｍａｘ）。９６．６０％（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.88, 1.08 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 1.44 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 6.86, 2.24 Hz, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.86 (d, J = 2.20 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．８ｍｉｎ、９５．８８％（ｍａｘ）、９６．０８％（２５４ｎｍ）。
【０２３４】
ＭＣ８２５＿０２８
（４−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２”）
【化３１】
2018039805.tif 000054
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：１２％（１４ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．４ｍｉｎ、９２．０８％（ｍａｘ）。９４．９１％（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.71 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．３ｍｉｎ、９４．６４％（ｍａｘ）、９４．３％（２５４ｎｍ）。
【０２３５】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０２
段階１−ＦＳ０８１１５−０４９
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン
【化３２】
2018039805.tif 000055
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：２４％（２９ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．９ｍｉｎ、９８．３％（ｍａｘ）、９８．８％（２５４ｎｍ）。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．０ｍｉｎ、９８．７％（ｍａｘ）、９８．５％（２５４ｎｍ）。
【０２３６】
ＭＣ８２５＿０１１
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ３”）
【化３３】
2018039805.tif 000056
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：: 7% (15.3 mg, 黄色固体). ＬＣＭＳ：（方法Ａ） 424.3（Ｍ＋Ｈ）, RT. 5.1 min, 97.80% （ｍａｘ）. 97.73% （２５４ｎｍ）。; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.20, 2.36 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.80, 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ５．２ｍｉｎ、９５．６３％（ｍａｘ）、９６．９４％（２５４ｎｍ）。
【０２３７】
ＭＣ８２５＿０２７
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４”）
【化３４】
2018039805.tif 000057
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：６．５％（１１ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ） ３５２．３ （Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．７ｍｉｎ、９６．４７％（ｍａｘ）。９６．４３％（２５４ｎｍ）。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.74 (t, J = 8.16 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 11.64 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.82, 3.00 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．７ｍｉｎ、９６．２４％（ｍａｘ）、９６．９２％（２５４ｎｍ）。
【０２３８】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０３
段階１−ＦＳ０８１１５−０５０
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン
【化３５】
2018039805.tif 000058
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：２９％（７４ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．１ｍｉｎ、９８．３％（ｍａｘ）、９９．１％（２５４ｎｍ）。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.89 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.60, 2.50 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．２ｍｉｎ、９９．６％（ｍａｘ）、９９．８％（２５４ｎｍ）。
【０２３９】
ＭＣ８２５＿００７
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５”）
【化３６】
2018039805.tif 000059
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：１６．７％（３４．９ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。４．５ｍｉｎ、９８．９４％（ｍａｘ）。９９．９２％ （２５４ｎｍ）。; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.98 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.04 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.48, 1.36 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 1.72 Hz, 3H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ４．６ｍｉｎ、９９．４５％（ｍａｘ）、９９．７５％（２５４ｎｍ）。
【０２４０】
ＭＣ８２５＿０３１
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ ［１，５−ａ］ピラジン２−イル］−アミン（“Ｃ６”）
【化３７】
2018039805.tif 000060
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：５５％（９５ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５２．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．０ｍｉｎ、９８．７８％（ｍａｘ）。９９．０６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.68, 2.52 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．０ｍｉｎ、９７．５２％（ｍａｘ）、９８．５５ ％（２５４ｎｍ）。
【０２４１】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０４
段階１−ＦＳ０８１１５−０５１
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【化３８】
2018039805.tif 000061
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：３４％（１４５ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ。３．６ｍｉｎ、９８．１％（ｍａｘ）、９８．４％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.14 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.36-7.35 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.0, 0.9 Hz, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 3.75 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．８ｍｉｎ、９９．１％（ｍａｘ）、９９．２％（２５４ｎｍ）。
【０２４２】
ＭＣ８２５＿００８
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ７”）
【化３９】
2018039805.tif 000062
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：４３％（１２３ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．９ｍｉｎ、９８．２５％（ｍａｘ）、９８．９７％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.85 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.48 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 7H), 6.50 (dd, J = 7.92, 2.16 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ５．０ｍｉｎ、９９．０２％（ｍａｘ）、９９．２０％（２５４ｎｍ）。
【０２４３】
ＭＣ８２５＿０３０
（３−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ８”）
【化４０】
2018039805.tif 000063
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：３５％（６９．５ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５ｍｉｎ、９５．３５％（ｍａｘ）。９６．７２％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).；ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．６ｍｉｎ、９８．１２％（ｍａｘ）、９８．３４％（２５４ｎｍ）。
【０２４４】
ＭＣ８２５_ＳＣ０５
段階１−ＩＳ０８１１５−０４４
１−イソチオシアナト−２，３−ジメトキシベンゼン
【化４１】
2018039805.tif 000064
方法：０℃の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシ−フェニルアミン（１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌する。 チオホスゲン（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、相を分離し、水（３×２５ｍＬ）、塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。収率：５５％（０．７ｇ、無色のガム状物). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.09-7.06 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０２４５】
段階２−ＦＳ０８１１５−０４５
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アミン
【化４２】
2018039805.tif 000065
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４３％（３７８ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８ｍｉｎ、９８．７％（ｍａｘ）、９９．５％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.03 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．９ｍｉｎ、９９．７％（ｍａｘ）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
【０２４６】
ＭＣ８２５＿０１２
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ９”）
【化４３】
2018039805.tif 000066
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：１５％（４２ｍｇ、淡茶色固体). ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．０ｍｉｎ、９４．５０％（ｍａｘ）．９６．３１％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.80 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.32, 1.20 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ５．１ｍｉｎ、９５．１２％（ｍａｘ）、９５．５６％（２５４ｎｍ）。
【０２４７】
ＭＣ８２５＿０３２
（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１０”）
【化４４】
2018039805.tif 000067
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２４％（５６ｍｇ、淡茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５２．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６ｍｉｎ、９４．２７％（ｍａｘ）、９４．５６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.71 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.32, 1.28 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.32 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.36, 1.28 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ） ＲＴ ３．６ｍｉｎ、９４．４０％（ｍａｘ）、９４．７３％（２５４ｎｍ）。
【０２４８】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６
段階１−ＩＳ０８０２７−０８６
６−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル
【化４５】
2018039805.tif 000068
方法：０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（１．４６ｇ、３６.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６−ニトロインダゾ−ル（５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間撹拌する。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン （５．４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、水（２×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製し、位置異性体の混合物を得る。収率：７３％（６．６ｇ、赤褐色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．５、５．６ｍｉｎ、４６．４、５３．３％（ｍａｘ）。
【０２４９】
段階２−ＩＳ０８０２７−０９６
１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミン
【化４６】
2018039805.tif 000069
方法：無水アルコール（１００ｍＬ）中の６−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル（６．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．６６ｇ）を加え、１Ｋｇ／ｃｍ３の水素圧下で撹拌する。反応混合液をセライトに通してろ過し、無水アルコール（１００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を濃縮し産物を得る。収率：９４％（５．６ｇ、赤褐色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４、３．５ｍｉｎ、２１．９、６７．２％（ｍａｘ）、１５．６、６４．５％（２５４ｎｍ）。
【０２５０】
段階３−ＩＳ０８０２７−０９７
６−イソチオシアナト−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル
【化４７】
2018039805.tif 000070
方法：０℃の乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミン（５．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌する。 チオホスゲン（１．８２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、相を分離し相を分離し、有機相を水（３×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。収率：９８％（６．３ｇ、赤褐色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．８、５．１ｍｉｎ、１３．３、８４％（ｍａｘ）、１５．３、８３．４％（２５４ｎｍ）。
【０２５１】
段階４−ＩＳ０８０２７−０９８
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル］−アミン
【化４８】
2018039805.tif 000071
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：５８％（５ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．８、５．１ｍｉｎ、１３．３、８４．０％（ｍａｘ）、１５．３、８３．４％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.43 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
【０２５２】
ＭＣ８２５＿０１６
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン （"Ｃ１１"）
【化４９】
2018039805.tif 000072
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成し、最終化合物をＴＨＦ中でＴＢＡＦでＳＥＭ基の脱保護後に得る。
収率：８％（１２．７ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９４．８３％（ｍａｘ）。９４．４４％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.84 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (t, J = 1.08 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 6H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．０ ｍｉｎ、９４．６３％（ｍａｘ）、９４．０３％（２５４ｎｍ）。
【０２５３】
ＭＣ８２５＿０３７
（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２”）
【化５０】
2018039805.tif 000073
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成し、最終化合物をＴＨＦ中でＴＢＡＦでＳＥＭ基の脱保護後に得る。
収率：１２％（１７ ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７ｍｉｎ、９６．２０％（ｍａｘ）。９７．９６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.86 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.76, 1.80 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．６ｍｉｎ、９７．７５％（ｍａｘ）、９８．７３％（２５４ｎｍ）。
【０２５４】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０７
段階１−ＩＳ０８１４９−０４０
３−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2018039805.tif 000074
ＭＣ８２５＿ＳＣ０５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：８０％（１ｇ、茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.80-7.76 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H).
【０２５５】
段階２−ＦＳ０８１１５−０４７
３−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2018039805.tif 000075
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：２０％（１４ｍｇ、明橙色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５ｍｉｎ、９５．１％（ｍａｘ）、９３．３％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.50 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36 (br s, 2H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．５ｍｉｎ、９５．９％（ｍａｘ）、９３．９％（２５４ｎｍ）。
【０２５６】
ＭＣ８２５＿０２０
３−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１３”）
【化５３】
2018039805.tif 000076
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：１１％（２２．５ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９６．２％（ｍａｘ）。９６．５％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 10.22 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 5H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．０ｍｉｎ、９６．７％（ｍａｘ）、９５．８％（２５４ｎｍ）。
【０２５７】
ＭＣ８２５＿０３３
３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１４”）
【化５４】
2018039805.tif 000077
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２．６％（９ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５ｍｉｎ、９７．０％（ｍａｘ）、９６．２％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.6, 4.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 4.46, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.00 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．６ｍｉｎ、９７．５％（ｍａｘ）、９６．９％（２５４ｎｍ）。
【０２５８】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０８
段階１−ＩＳ０８１４９−０４１
４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2018039805.tif 000078
ＭＣ８２５＿ＳＣ０５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：８０％（１ｇ、茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.86-7.83 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.49 (br s, 2H).
【０２５９】
段階２−ＦＳ０８１４９−０４２
４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2018039805.tif 000079
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４０％（１ｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３ｍｉｎ、９１．１％（ｍａｘ）、８４．０％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.62 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 7.20 (br s, 2H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．５ｍｉｎ、８９．２％（ｍａｘ）、８７．９％（２５４ｎｍ）。
【０２６０】
ＭＣ８２５＿００１
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミ（“Ｃ１５”）
【化５７】
2018039805.tif 000080
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：５．６％（１１．５ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８ｍｉｎ、９７．１％（ｍａｘ）、９７．２％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 5H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．９ｍｉｎ、９５．５％（ｍａｘ）、９４％（２５４ｎｍ）。
【０２６１】
ＭＣ８２５＿０２１
４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１６”）
【化５８】
2018039805.tif 000081
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：３％（９ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５ｍｉｎ、９５．９％（ｍａｘ）、９２．６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.43 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．５ｍｉｎ、９７．２％（ｍａｘ）、９２．９％（２５４ｎｍ）。
【０２６２】
ＭＣ８２５＿ＳＣ０９
段階 １−ＩＳ０８０２７−０８０
４−（３−イソチオシアナト−フェニル）−モルホリン
【化５９】
2018039805.tif 000082
ＭＣ８２５＿ＳＣ０５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：７３％（０．９ｇ、茶色油状物）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
【０２６３】
段階 ２−ＦＳ０８１１５−０５３
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン
【化６０】
2018039805.tif 000083
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：３７％（５００ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５ｍｉｎ、９９．２％（ｍａｘ）、９９．５％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.7 Hz, 4H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）RT ２．６ｍｉｎ、９９．７％（ｍａｘ）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
【０２６４】
ＭＣ８２５＿０１４
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１７”）
【化６１】
2018039805.tif 000084
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２５％（６８ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４９．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０ｍｉｎ、９６．０％（ｍａｘ）、９７．３％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.86 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.08 (m, 6H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.7 Hz, 4H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．０ｍｉｎ、９９．１％（ｍａｘ）、９９．３％（２５４ｎｍ）。
【０２６５】
ＭＣ８２５＿０４１
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１８”）
【化６２】
2018039805.tif 000085
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２０％（４６ｍｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６ｍｉｎ、９７．７％（ｍａｘ）、９４．８％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．６ｍｉｎ、９８．９９％（ｍａｘ）、９７．４９％（２５４ｎｍ）。
【０２６６】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１０
段階１−ＩＳ０８０２７−０８１
５−イソチオシアナト−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール
【化６３】
2018039805.tif 000086
ＭＣ８２５＿ＳＣ０５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：７９％（１．５ｇ、明茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.23-8.23 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 0.6, 9.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
【０２６７】
段階２−ＦＳ０８０２７−０８２
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン
【化６４】
2018039805.tif 000087
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４２％（１ｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６ ｍｉｎ、９０．９％（ｍａｘ）、９７．９％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.85 (s, 1H), 9.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H)。
【０２６８】
ＭＣ８２５＿０１３
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ１９”）
【化６５】
2018039805.tif 000088
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：９％（１８．８ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．９ｍｉｎ、９８．６％（ｍａｘ）、９９．５％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.53 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 5H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．９ｍｉｎ、９８．４％（ｍａｘ）、９８．７％（２５４ｎｍ）。
【０２６９】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１１
段階１−ＩＳ０８０２７−０８７
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾ−ル
【化６６】
2018039805.tif 000089
方法：０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（１．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６−ニトロインダゾ−ル（４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間撹拌する。ヨードメタン（１．８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、水（２×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。必要な位置異性体は次の段階のために取らなければならない。収率：４６％（２ｇ、黄色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.59 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 4.27 (s, 3H)。
【０２７０】
段階２−ＩＳ０８０２７−０９３
１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イルアミン
【化６７】
2018039805.tif 000090
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階２に記載の方法を用いて合成。
収率：９０％（１．５ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．０．６ ｍｉｎ、９２．７％（ｍａｘ）。
【０２７１】
段階３−ＩＳ０８０２７−０９４
６−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル
【化６８】
2018039805.tif 000091
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：７５％（１．５ｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９５．６％（ｍａｘ）。
【０２７２】
段階４−ＦＳ０８０２７−０９５
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン
【化６９】
2018039805.tif 000092
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：３１％（７５０ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３００．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３ｍｉｎ、９８．４％（ｍａｘ）、９９．６％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.17 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．４ｍｉｎ、９８．９％（ｍａｘ）、９９．１％（２５４ｎｍ）。
【０２７３】
ＭＣ８２５＿０１８
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン（“Ｃ２０”）
【化７０】
2018039805.tif 000093
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２２％（６１ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７ｍｉｎ、９８．８％（ｍａｘ）、９９．６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.86 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 2H), 7.72 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 4.09 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．６ｍｉｎ、９９．７％（ｍａｘ）、９９．６％（２５４ｎｍ）。
【０２７４】
ＭＣ８２５＿０３９
（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２１”）
【化７１】
2018039805.tif 000094
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：７２％（１６６ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４ ｍｉｎ、９９．０％（ｍａｘ）、９８．６％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.95 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (t, J = 0.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．４ｍｉｎ、９６．５％（ｍａｘ）、９７．９％（２５４ｎｍ）。
【０２７５】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１２
段階１−ＩＳ０８１１５−０６０
１−イソチオシアナト−４−メタンスルホニルベンゼン
【化７２】
2018039805.tif 000095
ＭＣ８２５＿ＳＣ０５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：８０％（２ｇ、明茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.98 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
【０２７６】
段階２−ＦＳ０８１１５−０６１
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
【化７３】
2018039805.tif 000096
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４４％（１．８ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．８ｍｉｎ、９８．６％（ｍａｘ）、９５．８％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.77 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 4H), 3.15 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．９ｍｉｎ、９９．０％（ｍａｘ）、９８．２％（２５４ｎｍ）。
【０２７７】
ＭＣ８２５＿００６
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（“Ｃ２２”）
【化７４】
2018039805.tif 000097
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：８０％（２７５ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．２ｍｉｎ、９８．５３％（ｍａｘ）、９６．９０％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.14, 1.64 Hz, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 5H), 3.14 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．２ｍｉｎ、９９．３５％（ｍａｘ）、９７．７０％（２５４ｎｍ）。
【０２７８】
ＭＣ８２５＿０２６
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２３”）
【化７５】
2018039805.tif 000098
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：３６．５％（１０４ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．８ｍｉｎ、９７．５９％（ｍａｘ）。９７．４７％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.59 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．８ｍｉｎ、９８．７５％（ｍａｘ）、９８．３２％（２５４ｎｍ）。
【０２７９】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１３
段階１−ＦＳ０８１１５−０７３
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン
【化７６】
2018039805.tif 000099
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：５０％（５００ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９ ｍｉｎ、９６．６％（ｍａｘ）、９８．４％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．０ｍｉｎ、９８．４％（ｍａｘ）、９９．０％（２５４ｎｍ）。
【０２８０】
ＭＣ８２５＿００９
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２４”）
【化７７】
2018039805.tif 000100
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：１１％（４０ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．１ｍｉｎ、９８．８６％（ｍａｘ）、９９．３５％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]  8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 5H), 7.01-6.93 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ５．２ｍｉｎ、９８．７９％（ｍａｘ）、９８．８７％（２５４ｎｍ）。
【０２８１】
ＭＣ８２５＿０２９
（２−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２５”）
【化７８】
2018039805.tif 000101
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：３４％（９９．９ｍｇ、灰白色固体；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８ｍｉｎ、９８．０７％（ｍａｘ）、９９．１０％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.71 (d, J = 4.20 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.38, 1.80 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.30, 2.24 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．９ｍｉｎ、９９．１０％（ｍａｘ）、９８．７５％（２５４ｎｍ）。
【０２８２】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１４
段階１−ＩＳ０８１４９−０５１
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化７９】
2018039805.tif 000102
方法：乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、セシウムカルボネート（２８．８ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．１ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで２時間加熱する。反応混合液 を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、水（２×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。
収率：５３％（３ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１２８．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．３ｍｉｎ、９９．４％（ｍａｘ）、９８．６％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
【０２８３】
段階２−ＩＳ０８１１５−０７１
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【化８０】
2018039805.tif 000103
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階２に記載の方法を用いて合成。
収率：１００％（２ｇ、白色ゴム状固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
【０２８４】
段階３−ＩＳ０８１１５−０７２
４−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化８１】
2018039805.tif 000104
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：７０％（２ｇ、茶色ゴム状固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)。
【０２８５】
段階４−ＦＳ０８１１５−０７４
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン
【化８２】
2018039805.tif 000105
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４０％（５００ｍｇ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２５０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．０ｍｉｎ、９５．９％（ｍａｘ）、98.5 % （２５４ｎｍ）。. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H). ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．１ｍｉｎ、９５．６％（ｍａｘ）、９８．７％（２５４ｎｍ）。
【０２８６】
ＭＣ８２５＿０３４
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２６”）
【化８３】
2018039805.tif 000106
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２２％（６５ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．２ｍｉｎ、９８．６９％（ｍａｘ）。９８．５５％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 9.54 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.36 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．３ｍｉｎ、９７．６６％（ｍａｘ）、９８．４８％（２５４ｎｍ）。
【０２８７】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１５
段階１−ＩＳ０８１４９−０５７
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
【化８４】
2018039805.tif 000107
方法：０℃の無水アルコール（１００ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ホウ化水素ナトリウム（１.４ｇ、３７.６ｍｍｏｌ） を加え、室温で２時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、濃縮する。残留物は酢酸エチル（７５ｍＬ）中に取り、水（２×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。収率：９７％（４．９ｇ、白色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 2H)。
【０２８８】
段階２−ＩＳ０８１４９−０５８
４−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
【化８５】
2018039805.tif 000108
方法：０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（５．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（８．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応混合液を室温に到達させ、１６時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液 を濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。
収率：５９％（４．８ｇ、明茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２８９】
段階３−ＩＳ０８１１５−０７８−Ａ
４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル− エステル
【化８６】
2018039805.tif 000109
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階２に記載の方法を用いて合成。得られた産物は次の段階のために取る。
収率：１００％（１．８ｇ、白色ゴム状固体）。
【０２９０】
段階４−ＩＳ０８１１５−０７８−Ｂ
４−（４−イソチオシアナト−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
【化８７】
2018039805.tif 000110
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：７０％（１．４ｇ、無色のガム状固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２９１】
段階５−ＩＳ０８１１５−０７９
４−［４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル
【化８８】
2018039805.tif 000111
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：７３％（１ｇ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１９．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９９．２％（ｍａｘ）、９９．６％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０２９２】
段階６−ＦＳ０８１１５−０８５
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−ピペリジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンヒドロクロライド
【化８９】
2018039805.tif 000112
方法：０℃の乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（１００ ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合液 を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して産物を得る。
収率：１７％（１３ｍｇ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．７ｍｉｎ、９６．７％（ｍａｘ）、９７．８％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.77 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 4H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ １．７ｍｉｎ、９７．０％（ｍａｘ）、９７．１％（２５４ｎｍ）。
【０２９３】
ＭＣ８２５＿０１９
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−ピペリジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン）ヒドロクロライド（“Ｃ２７”）
【化９０】
2018039805.tif 000113
ＭＣ８２５＿ＳＣ１５段階６に報告のように、最終化合物をジオキサン中でＨＣｌでＢＯＣ基の脱保護後に得る。
収率：６％（２５．５ｍｇ、赤茶色固体）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１ｍｉｎ、９３．７０％（ｍａｘ）、９３．４１％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.36, 9.72 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.38 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．１ｍｉｎ、９４．４７％（ｍａｘ）、９２．２０％（２５４ｎｍ）。
【０２９４】
ＭＣ８２５＿０３５
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ピペリジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンヒドロクロライド（“Ｃ２８”）
【化９１】
2018039805.tif 000114
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成し、ＭＣ８２５＿ＳＣ１５段階６に報告のように、最終化合物をジオキサン中でＨＣｌでＢＯＣ基の脱保護後に得る。
収率：１０％（４７．８ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．９ｍｉｎ、９４．６７％（ｍａｘ）、９７．５７％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.20 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.62 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 7.96 Hz, 2H)；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ １．９ｍｉｎ、９３．７３％（ｍａｘ）、９５．７９％（２５４ｎｍ）。.
【０２９５】
ＭＣ８２５＿ＳＣ１６
段階１−ＩＳ０８１１５−０７０
Ｎ２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化９２】
2018039805.tif 000115
方法：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヨードメタン（１．６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）および飽和 ナトリウムカルボネート溶液（８ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌する。反応混合液を高真空ポンプで濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。
収率：５５％（３ｇ、赤茶色固体）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６６．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．３．９ｍｉｎ、９８．５％（ｍａｘ）、９８．１％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.71 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (br s, 3H), 2.94 (s, 3H)。
【０２９６】
段階２−ＩＳ０８１１５−０８４
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化９３】
2018039805.tif 000116
方法：−５℃のＨＣｌ水溶液（５Ｍ、２０ｍＬ）中のＮ２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、亜硝酸ナトリウム（０．８２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の水溶液を徐々に滴下し、反応混合液を室温に到達させ、１２時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を水酸化アンモニウム（２５％）の水溶液でｐＨ８まで塩基性を変化させる。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し産物を得る。
収率：９４％（１ｇ、赤茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４ｍｉｎ、９８．０％（ｍａｘ）、９８．４％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 4.45 (s, 3H)。
【０２９７】
段階３−ＩＳ０８１１５−０８６−Ａ
３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミン
【化９４】
2018039805.tif 000117
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階２に記載の方法を用いて合成。
得られた産物は次の段階のために取った。
収率：９６％（０．８ｇ、赤茶色固体）。
【０２９８】
段階４−ＩＳ０８１１５−０８６−Ｂ
６−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【化９５】
2018039805.tif 000118
ＭＣ８２５＿ＳＣ０６＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：７０％（０．７ｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７ｍｉｎ、９８．６％（ｍａｘ）、９８．１％（２２０ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.10-8.07 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.28 (s, 3H).
【０２９９】
段階５−ＦＳ０８１１５−０８７
（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アミン
【化９６】
2018039805.tif 000119
ＭＣ８２５＿ＳＣ０１＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：４７％（０．５ｇ、茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７ｍｉｎ、９７．２％（ｍａｘ）、９７．１％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.62 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．９ｍｉｎ、９６．８％（ｍａｘ）、９６．５％（２５４ｎｍ）。
【０３００】
ＭＣ８２５＿０１５
８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ２９”）
【化９７】
2018039805.tif 000120
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：２６％（５５ｍｇ、淡茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．１ｍｉｎ、９８．８６％（ｍａｘ）、９９．３５％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]  10.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.98, 4.36 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 0.48 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.77-7.77 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.04, 1.96 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.56 Hz, 5H), 4.23 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．１ｍｉｎ、９８．４８％（ｍａｘ）、９９．００％（２５４ｎｍ）。
【０３０１】
ＭＣ８２５＿０３６
（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３０”）
【化９８】
2018039805.tif 000121
ＭＣ８２５＿０１０に記載のように合成。
収率：５２％（９０ｍｇ、淡茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０ｍｉｎ、９５．９７％（ｍａｘ）、９４．２７％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.44 (s, 1H), 8.77 (t, J = 4.52 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.72 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.36, 9.02 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．７ｍｉｎ、９４．１５％（ｍａｘ）、９３．９３％（２５４ｎｍ）。
【０３０２】
ＭＣ８２５＿００５
段階１−ＩＳ０８１４９−０８３
３−ビフェニル−２−イルピラジン−２−イルアミン
【化９９】
2018039805.tif 000122
方法：１，４−ジオキサン／水（９：１、２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロピラジン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ビフェニルボロン酸（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ） を加え、短時間脱気し、密封した チューブ中において９０℃で６時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液をセライトに通し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製する。
収率：５２％（１ｇ、明茶色固体）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７ｍｉｎ、９１．２％（ｍａｘ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.61 (br s, 2H)。
【０３０３】
段階２−ＩＳ０８１４９−０８３
８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
【化１００】
2018039805.tif 000123
方法：乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ビフェニル−２−イルピラジン−２−イルアミン （１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、エトキシカルボニルイソチオシアネート（０．６３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで１２時間加熱する。反応混合液を濃縮し、エタノール／メタノール（１：１、５０ｍＬ）の混合液中に懸濁し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで３時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣによって測定），反応混合液を を濃縮し、残留物を水に取り、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、水（２×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製する。
収率：７２％（０．８ｇ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．２ｍｉｎ、９５．９％（ｍａｘ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.34 (br s, 2H)。
【０３０４】
段階３−ＩＳ０８１４９−０８５
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミン （“Ｃ３１”）
【化１０１】
2018039805.tif 000124
方法：乾燥ｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１−ブロモ−４−メタン−スルフィニル−ベンゼン（３０３ｍｇ、０．０．７８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、短時間脱気し、マイクロ波中で１５０℃で１時間照射する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液をセライトに通してろ過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製する。収率：１４％（３２ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８ｍｉｎ、９３．０％（ｍａｘ）、９３．３％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.21 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.66-7.83 (m, 5H), 7.18-7.70 (m, 5H), 2.66 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．７ｍｉｎ、９５．３８％（ｍａｘ）、９５．０％（２５４ｎｍ）。
【０３０５】
ＭＣ８２５＿０２５
段階１−ＩＳ０８１４９−０８４
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミン
【化１０２】
2018039805.tif 000125
ＭＣ８２５＿００５＿段階１に記載の方法を用いて合成。
収率：:  68 % (1.1 g, 明茶色固体). ＬＣＭＳ：（方法Ｂ） 176.0 （Ｍ＋Ｈ）, RT. 2.4 min, 93.6 % （ｍａｘ）, 94.9 % （２５４ｎｍ）。.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０３０６】
段階２−ＩＳ０８１４９−０８６
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
【化１０３】
2018039805.tif 000126
ＭＣ８２５＿００５＿段階２に記載の方法を用いて合成。
収率：４４％（０．６ｇ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．５ｍｉｎ、９９．９％（ｍａｘ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H)。
【０３０７】
段階−３
（４−メタンスルフィニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３２”）
【化１０４】
2018039805.tif 000127
ＭＣ８２５＿００５＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：１４％（４７ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５２ｍｉｎ、９９．０７％（ｍａｘ）。９９．０４％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．４ｍｉｎ、９９．５７％（ｍａｘ）、９９．３２％（２５４ｎｍ）。
【０３０８】
ＭＣ８２５＿０２２
段階１−ＩＳ０８３９１−０５４
６−ブロモ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１０５】
2018039805.tif 000128
方法：の溶液に対して無水アルコール（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、エチル−２−クロロアセトイミデートヒドロクロライド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に取り、水、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。収率：３０％（１．２ｇ、淡茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３ｍｉｎ、９７．４％（ｍａｘ）、９７．５％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H)。
【０３０９】
段階２−ＩＳ０８３９１−０５５
（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ジメチルアミン
【化１０６】
2018039805.tif 000129
方法：乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジメチルアミン（４０％、５ｍＬ）を加え、室温で２時間密封したチューブ中で撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に取り、水、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して産物を得る。収率：６９％（０．８５ｇ、茶色固体）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 13.41 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.26 (s, 6H)。
【０３１０】
段階３−ＩＳ０８３９１−０５６
［６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ジメチルアミン
【化１０７】
2018039805.tif 000130
方法：０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ジメチルアミン（０．８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間撹拌する。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を冷水でクエンチし、高真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水（２×２５ｍＬ）、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製し、位置異性体の混合物を得る。収率：４９％（０．６ｇ、茶色ゴム状固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．５ｍｉｎ、８５．３％（ｍａｘ）、８８．７％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.86-7.80 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
【０３１１】
段階４−ＩＳ０８５５５−００５
［２−ジメチルアミノメチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン
【化１０８】
2018039805.tif 000131
方法：乾燥ｔ−ブタノール（３ｍＬ）中の８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、［６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ジメチルアミン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．４７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、短時間脱気し、マイクロ波中１５０℃で１時間照射する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液をセライトを通してろ過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、前記ろ液を濃縮し粗産物を得る。前記粗産物 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製する。収率：２１％（２５ｍｇ、淡茶色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６、３．８ｍｉｎ、４５．３、４５．８％（ｍａｘ）。
【０３１２】
段階５−ＦＳ０８５５５−００８
（２−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３３”）
【化１０９】
2018039805.tif 000132
方法：乾燥メタノール（３ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、メタノール（３ｍＬ）中のＨＣｌを加え、７０℃で１時間マイクロ波中で照射する。 反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液 真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に取り、水、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶出）によって精製する。収率：１２％（１６ｍｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３ｍｉｎ、９７．８８％（ｍａｘ）、９９．００％（２５４ｎｍ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (t, J = 4.32 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ２．０ｍｉｎ、９８．９１％（ｍａｘ）、９９．１９％（２５４ｎｍ）。
【０３１３】
ＭＣ８２５＿０４３
段階１−ＩＳ０８３９１−０７７
２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
【化１１０】
2018039805.tif 000133
方法：０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（２．１３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（１２ｍＬ、１０４．２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合液を１００℃まで２０分間加熱する。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモニトロベンゼン（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１００℃で３時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を０℃まで冷やし、冷水でクエンチする。反応混合液を高真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に取り、水（２×７５ｍＬ）、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。収率：８０％（４．７ｇ、明橙色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３３０．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．５．８ｍｉｎ、９１．１％（ｍａｘ）、９０．８％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.30 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.69 (s, 6H)。
【０３１４】
段階 ２−ＩＳ０８３９１−０７９
４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【化１１１】
2018039805.tif 000134
方法：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（４．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化リチウム（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を加え、１００℃まで２４時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を高真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水で、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。収率：２０％（０．８ｇｍ、明茶色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２７４．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．５．８ｍｉｎ、９４．０％（ｍａｘ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.61 (s, 3H)。
【０３１５】
段階３−ＩＳ０８３９１−０８２
２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１１２】
2018039805.tif 000135
方法：０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（０．２８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．７２ｍＬ、１１.５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）、反応混合液を０℃まで冷やし、冷水でクエンチする。反応混合液を高真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、水（２×３０ｍＬ）、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ勾配溶出）によって精製する。収率：９１％（０．８ｇ、茶色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０１．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．６．２ｍｉｎ、９６．３％（ｍａｘ）、９３．５％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
【０３１６】
段階４−ＩＳ０８３９１−０８３
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１３】
2018039805.tif 000136
方法：氷酢酸（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．６ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉄粉（０．５５ｇ、９.８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで２時間加熱する。反応終了後（ＴＬＣによって測定）， 反応混合液を高真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通す。前期ろ液を濃縮し、粗産物を得る。前記粗産物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ 勾配溶出）。収率：３５％（２１０ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２４０．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．５．１ｍｉｎ、９９．５％（ｍａｘ）、９９．０％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 6H)。
【０３１７】
段階５−ＦＳ０８３９１−０８５
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ３４”）
【化１１４】
2018039805.tif 000137
ＭＣ８２５_００５_段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：１７％（１５ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１ｍｉｎ、９８．３％（ｍａｘ）、９９．４％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．３ｍｉｎ、９９．７％（ｍａｘ）、９９．７％（２５４ｎｍ）。
【０３１８】
ＭＣ８２５＿０４４
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（“Ｃ３５”）
【化１１５】
2018039805.tif 000138
ＭＣ８２５_００５_段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：１６％（２２ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．４ｍｉｎ、９９．５％（ｍａｘ）、９７．３％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.16-8.13 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 6H), 6.95-6.93 (m, 1H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ４．４ｍｉｎ、９７．４％（ｍａｘ）、９６．１％（２５４ｎｍ）。
【０３１９】
ＭＣ８２５_０４５
段階１−ＦＳ０８５５５−００７
２−ヒドロキシ−４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル（“Ｃ３６”）
【化１１６】
2018039805.tif 000139
ＭＣ８２５＿００５＿段階３に記載の方法を用いて合成。
収率：５％（６ｍｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４ｍｉｎ、９９．６％（ｍａｘ）、９８．９％（２５４ｎｍ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 11.04 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ ３．０ｍｉｎ、９９．７％（ｍａｘ）、９８．７％（２５４ｎｍ）。
【０３２０】
８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンの合成
【化１１７】
2018039805.tif 000140
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（５.５００ｇ；３２．４３ｍｍｏｌ）を水中に懸濁し（４０．０ｍｌ）、次にＨＩ（６７％，２１.８５５ｍｌ；１９４ｍｍｏｌ）を加える。前記混合液を５０℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣによって測定する。
前記混合液を室温まで冷やし、水で希釈する。ｐＨが１４に達するまでＮａＯＨを加えた後、結果として生じる懸濁液を０℃まで冷やし、すべての固体をろ別し、８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（７．８５０ｇ；３０．０７４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得る。
【０３２１】
鈴木−宮浦カップリングのための基本手順１
【化１１８】
2018039805.tif 000141
１ｅｑ．８−ハロ−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミン、１．１ｅｑボロン酸（または対応ボロン酸エステル）、０．０３ｅｑ．パラジウム（ＩＩ）アセテート、０．０６ｅｑ  Ｘ−Ｐｈｏｓおよび２ｅｑ．炭酸カリウムを、撹拌棒を有するマイクロ波チューブ中に得る。前期チューブを密閉し、排気しアルゴンで充填する。（超音波照射下で混合液中にアルゴンを１０分間吹き込むか、または排気しアルゴンで充填することによって短時間脱気された）アセトニトリルおよび水の混合液（２：１ｖ／ｖ、４ｍＬ／ｍｍｏｌ）をシリンジによって窒素下で加える。前記チューブをマイクロ波照射下で適当な時間１５０℃で加熱し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって測定する。完了時、前記混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグ上でろ過し、減圧下で蒸発させる。
粗産物をシリカ上に載せ、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０３２２】
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化のための基本手順２
１ｅｑ．のトリアゾロピラジン、１.１ｅｑ．ハロゲンカップリング相手 および０．０３ｅｑ．クロロ［２−ジシクロへキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２，´−４´−６´−トリ−イソプロピル−１，´１−ビフェニル［２−（２アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓｅ−ＰｒｅＣａｔ）をスクリューキャップ付きまたはマイクロ波バイアル中においてｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させる（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）。前記混合液を排気し窒素で充填することによって３回脱気し、次にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２ｅｑ．１.１Ｍ）を加え、前記反応混合液を１１０℃まで加熱し、ＨＰＬＣによって測定する。 完了時、前記混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライト上でろ過する。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製する。
【０３２３】
芳香族求核置換のための基本手順３
撹拌棒、１ｅｑ．のトリアゾロピラジン、１.１ｅｑ．の対応アミンおよび炭酸カリウム（２ｅｑ）をマイクロ波バイアルに加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、前記懸濁液をマイクロ波中で１８０℃で加熱する。前記反応をＨＰＬＣによって測定する。完了時、前記混合液を酢酸エチルで希釈し、セライト上でろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製する。
【０３２４】
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（“Ｃ３７”）
【化１１９】
2018039805.tif 000142
８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン、７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１.１ｅｑ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０３ｅｑ．）、炭酸カリウム（３ｅｑ．）をアセトニトリルおよび水中で混和し懸濁する。前記懸濁液をＮ２で一掃し、２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−２´，４´，６´−トリイソプロピルビフェニル（０．１ｅｑ）を加える。反応槽をＮ２下で密封し、マイクロ波照射で１５０℃まで１時間加熱する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の段階で使用する。
【０３２５】
８−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン， ４−（４−クロロ−フェニル）−モルホリン（１.１ｅｑ．）、クロロ［２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル１，１’−ビフェニル］２−（２−アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（０．２５ｅｑ）、２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−３、６−ジメトキシ−２´−４´−６´−トリ−ｉ−プロピル−１，１´−ビフェニル；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．２５ｅｑ．）を混和しｔ−ブタノール中に懸濁する。前記懸濁液をＮ２で一掃し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、（３ｅｑ；２０％（ＴＨＦ／エチルベンゼン中のＣａ１．０６Ｍ）溶液）を加える。前記槽をＮ２下で密封し、マイクロ波照射で６５℃まで２時間、次に１１０℃まで２時間加熱する。前記混合液をろ過し濃縮する。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによる精製によって表題の化合物を得る。
【０３２６】
ＨＰＬＣ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.98 - 9.92 (m, 2H), 9.24 - 9.16 (m, 2H), 9.06 - 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H)。
【０３２７】
８−（４−メチルスルフォニルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（“Ｃ３８”）
【化１２０】
2018039805.tif 000143
鈴木カップリングの２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いる“Ｃ３７”と同様な合成。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）１００％、Ｒｔ：１，８４ｍｉｎ、観測 ［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]9.86 - 9.82 (s, 1H), 8.98 - 8.92 (m, 3H), 8.29 - 8.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 5H), 3.08 - 3.02 (m, 3H)。
【０３２８】
８−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（“Ｃ３９”）
【化１２１】
2018039805.tif 000144
表題の化合物は、鈴木−宮浦カップリングにおけるカップリング相手として４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリンおよび８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを用いる基本手順１に従うことによって得られる。Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化は“Ｃ３７”と同様に行う。
ＬＣＭＳ純度 （方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，３５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４７２．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.77 - 9.73 (s, 1H), 8.87 - 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 - 8.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 5H), 3.64 - 3.59 (m, 5H), 3.59 - 3.56 (s, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 4H)。
【０３２９】
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ４０”）
【化１２２】
2018039805.tif 000145
カップリング相手として４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリンおよび８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロピラジン−２−イルアミンを用いる基本手順１、ならびに４−（４−クロロ−フェニル）−モルホリンを用いるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化の基本手順２に従うことによって、表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４９０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]9.81 - 9.77 (s, 1H), 8.93 - 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.24 - 8.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 5H), 3.65 - 3.62 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.08 - 3.03 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 4H)。
【０３３０】
モルホリン−４−イル｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタノン（“Ｃ４１”）
【化１２３】
2018039805.tif 000146
基本手順１を用いてモルホリン−４−イル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンを８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと反応させ、次に基本手順２を用いてアミノ化を行う。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.83 - 9.79 (s, 1H), 8.93 - 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 - 8.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 4H)。
【０３３１】
Ｎ−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド （"Ｃ４２"）
【化１２４】
2018039805.tif 000147
基本手順１と同様に、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドと８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンとを反応させることによって、Ｎ−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドが得られ、４−（４−クロロ−フェニル）−モルホリンと反応させて表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.77 - 9.72 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 4H)。
【０３３２】
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−２−オン （"Ｃ４３"）
【化１２５】
2018039805.tif 000148
基本手順３に従い、ピペラジン−２−オン （１.１ｅｑ）、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（１ｅｑ）をＤＭＦに溶解し、マイクロ波中で１８０℃まで１時間加熱する。前記中間体を基本手順３に記載のアミノ化条件下で１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンと反応させ、表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.76 - 9.71 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (s, 6H)。
【０３３３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン （"Ｃ４４"）
【化１２６】
2018039805.tif 000149
“Ｃ４３”と同様に、段階１における反応相手としてピペラジン−２−オンの代わりにモルホリンを用い、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミンを合成する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，１０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３５７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.70 - 9.65 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.71 (s, 6H)。
【０３３４】
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−アミド （"Ｃ４５"）
【化１２７】
2018039805.tif 000150
“Ｃ４４”と同様に、最初の段階におけるモルホリンの代わりの求核試薬としてＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボキサミドを用い、表題の化合物を製造する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 - 9.62 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.12 - 5.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 3H)。
【０３３５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４６”）
【化１２８】
2018039805.tif 000151
“Ｃ４４”と同様に、最初の段階におけるモルホリンの代わりの求核試薬としてＮ−メチルピペラジンを用い、表題の化合物を製造する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 2.48 - 2.45 (m, 4H), 2.27 - 2.22 (s, 3H)。
【０３３６】
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（“Ｃ４７"）
【化１２９】
2018039805.tif 000152
“Ｃ４４”と同様に、最初の段階におけるモルホリンの代わりの求核試薬としてピペリジン−３−カルボン酸を用い、表題の化合物を製造する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，０２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 - 9.62 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.09 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。
【０３３７】
｛４−［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（"Ｃ４８"）
【化１３０】
2018039805.tif 000153
［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（“Ｃ４１”参照，５−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１.１ｅｑ．）、クロロ［２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル１，１’−ビフェニル］２−（２−アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（０．０３ｅｑ）、２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ２´−４´−６´−トリ−ｉ−プロピル１，１´−ビフェニル（０．０３ｅｑ）を窒素下で乾燥ｔ−ブタノール中に溶解させ。次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、（ＴＨＦ／エチルベンゼン中の３ｅｑ．，２０％（Ｃａ１．０６Ｍ）溶液）を加える。得られた混合液を１１０℃まで１時間加熱する。基本手順３に記載される処理によってＳＥＭ保護中間体を得る。
【０３３８】
（４−｛２−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンをエタノールに溶解させる。濃ＨＣｌを加え、前記反応混合液を６５℃まで４時間加熱し、ＬＣＭＳによって測定する。完了時、前記混合液を飽和ＮａＨＣO３溶液で中和し、相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出する。混和した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮する。 精製によって表題の化合物を固体として得る。
【０３３９】
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，３７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 - 9.96 (s, 1H), 8.95 - 8.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 - 8.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (bs, 8H), 2.51 - 2.47 (s, 4H)。
【０３４０】
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−オール（“Ｃ４９”）
【化１３１】
2018039805.tif 000154
“Ｃ４４”と同様に、最初の段階におけるモルホリンの代わりの求核試薬として４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オールを用いて表題の化合物を製造する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 - 9.60 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.09 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (s, 6H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 6H)。
【０３４１】
［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５０”）
【化１３２】
2018039805.tif 000155
“Ｃ４４”と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバマートを最初の段階におけるモルホリンの代わりの求核試薬として用いて表題の化合物を製造する。通常条件下でＢｏＣ−保護基を開裂することによって［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミンを固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 - 9.63 (s, 3H), 8.38 - 8.33 (s, 3H), 8.18 - 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 6.10 - 6.04 (m, 3H), 5.12 - 5.04 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 3.26 - 3.14 (m, 8H), 2.56 - 2.51 (s, 1H), 1.98 - 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 6H)。
【０３４２】
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（“Ｃ５１”）
【化１３３】
2018039805.tif 000156
通常条件を用いて、（前述のように合成された）Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−８−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンをアセテートに変換する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，９０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (s, 3H)。
【０３４３】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５２”）
【化１３４】
2018039805.tif 000157
通常条件下で（前述のように合成された）Ｎ−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−８−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを、塩化メタンスルホニルを用いた処理によってメシレートに変換した。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，１ｍｉｎ、観測 ［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.72 - 9.68 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.72 (s, 0H), 4.25 - 4.19 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.29 - 3.26 (m, 6H), 2.93 - 2.89 (s, 3H)。
【０３４４】
Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ５３”）
【化１３５】
2018039805.tif 000158
通常条件を用いて［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミンを表題の化合物に変換した。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，０ｍｉｎ、観測 ［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.11 - 6.05 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.71 (s, 6H), 3.56 - 3.47 (s, 1H), 3.00 - 2.95 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
【０３４５】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５４”）
【化１３６】
2018039805.tif 000159
基本手順３より、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンとｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートとをカップリングさせた。前記中間体を分離し、基本手順２に従って１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンとのBuchwald Hartwigアミノ化によって表題の化合物を固体として得た。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６５ｍｉｎ、観測 ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.63 - 9.59 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.91 - 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.08 - 6.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H)。
【０３４６】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５５”）
【化１３７】
2018039805.tif 000160
基本手順３より、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと１−メチル−３−フェニル−ピペラジンとをカップリングさせる。前記中間体を分離し、基本手順２に従った１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンとのBuchwald Hartwigアミノ化によって、表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 - 9.64 (s, 2H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 6.08 - 6.03 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (s, 12H), 2.87 - 2.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (s, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H)。
【０３４７】
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン（“Ｃ５６”）
【化１３８】
2018039805.tif 000161
前述のように通常条件下で３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミンを２−ヒドロキシ酢酸と反応させ、表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.10 - 6.06 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (s, 6H), 3.66 - 3.62 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
【０３４８】
（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５７”）
【化１３９】
2018039805.tif 000162
表題の化合物を“Ｃ４９”と同様に、鈴木反応におけるカップリング相手として４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリンを用いて合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，１０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.24 - 8.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.42 - 3.38 (s, 4H), 2.57 - 2.53 (s, 2H), 2.49 - 2.47 (s, 2H)。
【０３４９】
［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ５８”）
【化１４０】
2018039805.tif 000163
［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミンは“Ｃ４９”および“Ｃ３８”と同様に合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．０；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 - 9.97 (s, 1H), 9.02 - 8.96 (m, 3H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (s, 3H)。
【０３５０】
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ５９”）
【化１４１】
2018039805.tif 000164
表題の化合物は、“Ｃ４９”および“Ｃ３８”と同様に合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，１５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.95 - 9.91 (s, 1H), 8.94 - 8.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 3.64 - 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 7H)。
【０３５１】
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６０”）
【化１４２】
2018039805.tif 000165
基本手順２より、前述のように合成される８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを６−クロロ−オキシンドールと反応させる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３４７．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.49 - 10.44 (s, 1H), 9.98 - 9.93 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 2H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (s, 2H)。
【０３５２】
２−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール（“Ｃ６１”）
【化１４３】
2018039805.tif 000166
基本手順２に記載のBuchwald Hartwig条件下で、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オールと８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンとを反応させる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.84 - 9.79 (s, 1H), 8.74 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (s, 3H), 1.46 - 1.41 (s, 7H)。
【０３５３】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ６２”）
【化１４４】
2018039805.tif 000167
基本手順２より、前述のように８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンとカップリングさせる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，４６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.81 - 9.76 (s, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.42 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (s, 9H)。
【０３５４】
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル （"Ｃ６３"）
【化１４５】
2018039805.tif 000168
基本手順２に従って８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニトリルと反応させることによって表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：２，００ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３５７．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.04 - 10.00 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H)。
【０３５５】
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド （"Ｃ６４"）
【化１４６】
2018039805.tif 000169
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリルをメタノールを溶解し、次に炭酸カリウム （５ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（３.５ｅｑ）および過酸化水素（３０％溶液、５．ｅｑ）を加える。前記混合液を５時間撹拌し、ＬＣＭＳ  ＭＳによって測定する。ＤＭＳＯ（３．５ｅｑ）および過酸化水素（３０％溶液、５．ｅｑ）を加え、前記混合液を室温で１６時間撹拌する。前記混合液を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，７０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.97 (s, 1H), 6.05 - 6.01 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H)。
【０３５６】
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（“Ｃ６５”）
【化１４７】
2018039805.tif 000170
基本手順１を用いて最初に８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに反応させ、次に基本手順２に従って１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニトリルと反応させる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，８４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３４３．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.37 - 13.33 (s, 1H), 10.03 - 9.99 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 2H), 8.46 - 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
【０３５７】
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド（“Ｃ６６”）
【化１４８】
2018039805.tif 000171
“Ｃ６４”と同様に１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリルを鹸化することによって表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，５６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３６１．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.38 - 13.34 (s, 1H), 9.96 - 9.92 (s, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 8.46 - 8.42 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (s, 1H), 6.06 - 6.02 (s, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H)。
【０３５８】
３，３−ジメチル−６−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６７”）
【化１４９】
2018039805.tif 000172
前述のように合成される８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを、６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと基本手順２を用いるBuchwald Hartwig条件下で反応させる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３６１．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.43 - 13.39 (s, 1H), 10.43 - 10.39 (s, 1H), 9.94 - 9.90 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (s, 6H)。
【０３５９】
３，３−ジメチル−６−［８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６８”）
【化１５０】
2018039805.tif 000173
方法１に従って８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ボロン酸との反応によって合成される８−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを、基本手順２を用いるBuchwald Hartwig条件を用いて６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとカップリングさせる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，６９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.36 - 10.31 (s, 1H), 9.83 - 9.78 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (s, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０３６０】
６−［８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ６９”）
【化１５１】
2018039805.tif 000174
表題の化合物は“Ｃ６８”と同様に合成されるが、１，３−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをボロン酸として最初の鈴木反応に用いる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，９０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 - 10.29 (s, 1H), 9.89 - 9.84 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (s, 6H)。
【０３６１】
６−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７０”）
【化１５２】
2018039805.tif 000175
前記のように合成された８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンを、基本手順２を用いるBuchwald Hartwig条件下で６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとカップリングさせる。
ＬＣＭＳ純度 （方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，９５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．０；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.42 - 10.37 (s, 1H), 10.13 - 10.08 (s, 1H), 9.02 - 8.94 (m, 3H), 8.35 - 8.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (s, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 6H)。
【０３６２】
３−ヒドロキシ−３−メチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７１”）
【化１５３】
2018039805.tif 000176
８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミンを、メチル臭化マグネシウムを６−ブロモ−イサチンに加えることによって得られる６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと反応させ、表題の化合物を固体として得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，５１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７７．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 9.98 - 9.94 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.71 - 5.67 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.38 - 1.34 (s, 3H)。
【０３６３】
２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−２−オール（“Ｃ７２”）
【化１５４】
2018039805.tif 000177
２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−プロパン−２−オールは、以下の順序から合成される：
【０３６４】
６−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−２，３−ジオンを、すべての固体が溶解するまで水中の水酸化ナトリウム（１.１ｅｑ）で３０℃で処理する。少量の水に溶解した亜硝酸ナトリウム（１.１ｅｑ）をこの温度で徐々に加え、前記溶液をさらに３０分間撹拌する。前記混合液を０℃で水中の硫酸溶液（１.９ｅｑ）に徐々に加え、内部温度を１０℃以下に維持する。この温度でさらに２０分間の後、水中の塩化スズ（ＩＩ）および塩酸の混合物（２.４ｅｑ）を徐々に加える。０℃で２時間の撹拌の後、セライト上のろ過による処理、アセトンでの洗浄、真空中での溶媒の除去によって、中間体カルボン酸を得る。基本手順に従って６−ブロモ−１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボン酸を対応するメチルエステルに変換する。
【０３６５】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボン酸 メチル エステルをメチル臭化マグネシウム（６.６ｅｑ）で０℃で処理し、次に徐々に室温まで温める。完了時、前記混合液は飽和塩化アンモニウムでクエンチし、粗物質をクロマトグラフィーによって精製する。
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−プロパン−２−オールを反応させることによって表題の化合物を固体として得る。
【０３６６】
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，５８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.42 - 12.38 (s, 1H), 10.07 - 10.03 (s, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (s, 6H)。
【０３６７】
６−［８−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （"Ｃ７３"）
【化１５５】
2018039805.tif 000178
基本手順３に従って８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを反応させることによって合成される（Ｒ）−１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−ピロリジン−３−オールを、６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとBuchwald Hartwig条件下で基本手順２を用いてカップリングさせる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (s, 5H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０３６８】
６−［８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （"Ｃ７４"）
【化１５６】
2018039805.tif 000179
基本手順３を用いて８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンのアゼチジン−３−オールとの求核置換によって得られる１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−アゼチジン−３−オール、６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと基本手順２に記載のアミノ化 条件下で反応させ、固体として表題の化合物を得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，４４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 - 10.24 (s, 1H), 9.69 - 9.57 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (s, 1H), 1.27 - 1.18 (s, 6H)。
【０３６９】
シス−６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （"Ｃ７５"）
【化１５７】
2018039805.tif 000180
表題の化合物は、求核置換におけるカップリング相手としてシス−４−アミノ−シクロヘキサノールを用いる“Ｃ７４”に記載の方法を用いて得られる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.17 (s, 1H), 9.60 - 9.44 (s, 1H), 8.06 - 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (s, 6H)。
【０３７０】
トランス− ６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７６”）
表題の化合物は、求核置換におけるカップリング相手としてトランス−４−アミノ−シクロヘキサノールを用いる“Ｃ７４”に記載の方法を用いて得られる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.27 - 10.23 (s, 1H), 9.44 - 9.40 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (s, 1H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (s, 6H)。
【０３７１】
３，３−ジメチル−６−［８−（ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７７”）
【化１５８】
2018039805.tif 000181
アセトニトリルに溶解した８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンを３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル− エステルおよび−Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと一緒に１２０℃で１８時間加熱する。分離した中間体を、基本手順１を用いて６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンとBuchwald Hartwigアミノ化することによって、通常条件下でのＢｏＣ−基の開裂後に 表題の化合物を得る。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.15 - 3.14 (s, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (s, 1H), 2.00 - 1.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３７２】
６−［８−（シクロへキシル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７８”）
【化１５９】
2018039805.tif 000182
表題の化合物 は求核置換における反応相手としてシクロへキシル−メチル−アミンを用いる“Ｃ７６”に記載の順序を用いて合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２。
【０３７３】
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７９”）
【化１６０】
2018039805.tif 000183
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (s, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (s, 1H), 1.25 - 1.21 (d, J = 1.3 Hz, 6H)。
【０３７４】
２，２−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ８０”）
【化１６１】
2018039805.tif 000184
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンを、基本的な条件下で２−アミノ−４−クロロフェノールと２−ブロモ−２−メチル−臭化プロパノイルとの反応で得ることが可能な６−クロロ−２，２−ジメチル４H−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンとを基本手順２を用いてカップリングさせ、表題の化合物が固体として得られる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，８８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 - 10.67 (s, 1H), 9.83 - 9.79 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (s, 6H)。
【０３７５】
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.４］オクト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８１”）
【化１６２】
2018039805.tif 000185
“Ｃ７６”に記載されるものと同じ順序に従い、しかし第一段階において２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.４］オクタンを求核試薬として用い、表題の化合物が固体として得られる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.56 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.15 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.20 - 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０３７６】
３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８２”）
【化１６３】
2018039805.tif 000186
イソプロピル塩化マグネシウムを−７８℃でＴＨＦ中で ６−ブロモイサチンに加えることによって、通常の処理後に６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが得られ、次に前記化合物は基本手順２を用いて８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンと反応させ、表題の化合物が固体として得られる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 10.00 - 9.96 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.41 - 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.59 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 - 0.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３７７】
６−［８−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８３”）
【化１６４】
2018039805.tif 000187
前記化合物は、求核試薬として（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いる、６−［８−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンに記載の方法を用いて合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.38 - 10.18 (s, 1H), 9.70 - 9.46 (s, 1H), 8.07 - 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (s, 3H), 2.18 - 1.82 (m, 1H), 1.31 - 1.13 (s, 6H)。
【０３７８】
６−［８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８４”）
【化１６５】
2018039805.tif 000188
表題の化合物は、“Ｃ７６”に記載される順序を用いて、求核置換における反応相手として（Ｓ）−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジンを用いて合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.26 - 10.22 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (s, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３７９】
以下の化合物は、以下の順序の１つを用いることによって合成される：
順序Ａ：
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンはＤＭＦまたはアセトニトリル中に溶解される。適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮ−エチルジイソプロピルアミン；２.５ｅｑ．）および必要な求核試薬（１.５ｅｑ）を加え、前記混合液は、通常の加熱またはマイクロ波照射によってＤＭＦ中で１３０℃（アセトニトリル中）または１８０℃まで加熱され、ＬＣＭＳによって測定される。完了時、通常の処理（例えば、セライト上のろ過ならびにクロマトグラフィーによる精製）によって、所望の８−置換トリアゾロピラジンが得られる。
【０３８０】
この中間体を、Buchwald-Hartwig条件下で、触媒としてクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル１，１’−ビフェニル］２−（２−アミノエチル）フェニル）Ｐｄ（ＩＩ）（０．０５ｅｑ）および塩基としてＬＨＭＤＳ（２ｅｑ．）を有するｔｅｒｔ−ブタノール中で、６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと１１０℃で反応させ、ＬＣＭＳによって測定する。
ｐｒｅｐ．ＬＣＭＳまたはカラムクロマトグラフィーによる後処理および精製によって、所望の化合物が得られる。
いくつかの場合において、所望の産物を得るために追加の脱保護段階が必要である。
【０３８１】
順序Ｂ：
前述の方法によって得られる６−［（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンを、ＤＭＦまたはアセトニトリル中で所望の求核試薬（１．５ｅｑ）、または適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮ−エチルジイソプロピルアミン；２．５ｅｑ．）と、通常の加熱またはマイクロ波照射によって１３０℃または１８０℃で反応させ、ＬＣＭＳで測定する。ｐｒｅｐ．ＬＣＭＳまたはカラムクロマトグラフィーによる後処理および精製によって、所望の化合物が得られる。
いくつかの場合において、所望の産物を得るために追加の脱保護段階が必要である。
【０３８２】
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８５”）
【化１６６】
2018039805.tif 000189
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.44 - 9.40 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (s, 2H), 8.04 - 7.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (s, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (s, 6H)。
【０３８３】
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８６”）
【化１６７】
2018039805.tif 000190
ＬＣＭＳ純度 （方法Ｃ）: １００％、Ｒｔ：１，３０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.58 - 9.53 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (s, 6H)。
【０３８４】
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８７”）
【化１６８】
2018039805.tif 000191
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.45 - 9.41 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (s, 2H), 8.03 - 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０３８５】
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−３−イル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８８”）
【化１６９】
2018039805.tif 000192
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，３３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.46 - 9.41 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０３８６】
６−［（１Ｓ，４Ｓ）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８９”）
【化１７０】
2018039805.tif 000193
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.64 - 9.60 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (s, 1H), 3.16 - 3.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０３８７】
６−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９０”）
【化１７１】
2018039805.tif 000194
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，９２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．１；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.32 - 13.27 (s, 1H), 10.37 - 10.32 (s, 1H), 10.05 - 10.00 (s, 1H), 8.98 - 8.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.89 - 8.81 (m, 2H), 8.38 - 8.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.27 - 1.22 (s, 6H)。
【０３８８】
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.３］ヘプト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９１”）
【化１７２】
2018039805.tif 000195
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 - 10.30 (s, 1H), 9.66 - 9.62 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.79 - 4.75 (s, 4H), 4.54 - 4.50 (s, 4H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３８９】
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.５］ノン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９２”）
【化１７３】
2018039805.tif 000196
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：２，１３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.16 - 10.12 (s, 1H), 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.33 (s, 2H), 4.33 - 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０３９０】
６−｛８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９３”）
【化１７４】
2018039805.tif 000197
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.68 - 9.64 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (s, 2H), 1.26 - 1.20 (s, 8H)。
【０３９１】
６−［８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９４”）
【化１７５】
2018039805.tif 000198
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.67 - 9.63 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３９２】
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ９５”）
【化１７６】
2018039805.tif 000199
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 - 11.29 (s, 1H), 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.60 - 9.56 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３９３】
３，３−ジメチル−６−［８−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９６”）
【化１７７】
2018039805.tif 000200
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.68 - 9.64 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.24 - 5.20 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３９４】
６−［８−（トランス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９７”）
【化１７８】
2018039805.tif 000201
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．２。
【０３９５】
６−［８−（シス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９８”）
【化１７９】
2018039805.tif 000202
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.46 - 9.42 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 2H), 8.01 - 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０３９６】
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９９”）
【化１８０】
2018039805.tif 000203
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.71 - 9.67 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (s, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０３９７】
３，３−ジメチル−６−［８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１００”）
【化１８１】
2018039805.tif 000204
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，４１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４０．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 - 10.20 (s, 1H), 9.56 - 9.43 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.03 (m, 8H), 4.52 - 3.93 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。
【０３９８】
３，３−ジメチル−６−｛８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０１”）
【化１８２】
2018039805.tif 000205
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.58 - 9.53 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (s, 6H)。
【０３９９】
３−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１０２”）
【化１８３】
2018039805.tif 000206
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，９２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．０。
【０４００】
３，３−ジメチル−６−［８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０３”）
【化１８４】
2018039805.tif 000207
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.88 - 11.82 (m, 1H), 10.32 - 10.28 (s, 1H), 9.72 - 9.68 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.53 - 4.49 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (s, 6H)。
【０４０１】
３，３−ジメチル−６−｛８−［４−（２−オキソ−−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０４”）
【化１８５】
2018039805.tif 000208
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，７１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.69 - 9.64 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.25 - 6.20 (s, 1H), 5.36 - 5.28 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 8H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４０２】
６−［８−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０５”）
【化１８６】
2018039805.tif 000209
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.66 - 9.61 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 5H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
【０４０３】
５−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（“Ｃ１０６”）
【化１８７】
2018039805.tif 000210
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：２，２５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４８８．２。
【０４０４】
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０７”）
【化１８８】
2018039805.tif 000211
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，３１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.27 - 10.22 (s, 1H), 9.53 - 9.48 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (s, 1H), 3.20 - 3.15 (s, 1H), 2.76 - 2.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.21 (s, 3H), 1.73 - 1.68 (s, 2H), 1.64 - 1.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４０５】
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１０８”）
【化１８９】
2018039805.tif 000212
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.30 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.56 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (s, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４０６】
３，７，９−トリアザスピロ［４．４］ノナン−６，８−ジオンの合成：
３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル− エステル（１ｅｑ．）およびシアン化カリウム（１.３ｅｑ）はエタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム（８ｅｑ．）を加える。前記混合液は９０℃まで２時間加熱され、ＬＣＭＳによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのＢｏＣ−脱保護によって、さらなる改変が可能なＨＣｌ−塩として所望のヒダントインが得られる。
【０４０７】
２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，５，７−トリアザ−スピロ［３.４］オクタン−６，８−ジオン（“Ｃ１０９”）
【化１９０】
2018039805.tif 000213
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.90 - 10.85 (s, 1H), 10.32 - 10.27 (s, 1H), 9.70 - 9.65 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.66 - 4.61 (s, 2H), 4.46 - 4.41 (s, 2H), 1.24 - 1.19 (s, 6H)。
【０４０８】
２，６，８−トリアザスピロ［３.４］オクタン−５，７−ジオンの合成
３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（１ｅｑ．）およびシアン化カリウム（１.３ｅｑ）はエタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム（８ｅｑ．）を加える。前記混合液は９０℃まで１９時間加熱され、ＬＣＭＳによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのＢｏＣ−脱保護によって、さらなる改変が可能なＨＣｌ−塩として所望のヒダントインが得られる。
【０４０９】
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（“Ｃ１１０”）
【化１９１】
2018039805.tif 000214
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.78 - 10.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.25 - 10.20 (s, 1H), 9.66 - 9.61 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (s, 2H), 7.28 - 7.07 (m, 7H), 5.05 - 4.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 3.87 - 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４１０】
２，４，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオンの合成
３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステルおよびシアン化カリウム（１.３ｅｑ）は、エタノール中に溶解され、次に水中の炭酸アンモニウム（８ｅｑ．）を加える。前記混合液は９０℃まで２時間加熱され、ＬＣＭＳによって測定される。完了時、前記溶媒は真空中で除去される。残留物は水で希釈され、産物はろ別される。通常条件下でのＢｏＣ−脱保護によって、さらなる改変が可能なＨＣｌ−塩として所望のヒダントインが得られる。
【０４１１】
１Ｈ−インドール−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１１”）
【化１９２】
2018039805.tif 000215
表題の化合物は、基本手順２を用いて８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンのアミノ化によって合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，９１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３３１．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.99 - 10.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 9.76 - 9.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H)。
【０４１２】
２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン（“Ｃ１１２”）
【化１９３】
2018039805.tif 000216
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンを、６−ブロモ−１Ｈ−インド−ル（１ｅｑ．）を基本手順２に記載される条件下でＤＭＦ中１２０℃で１時間ＴＦＡ（１.６ｅｑ）と反応させることによって得ることができる、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンと反応させる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：２，１０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２７．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.65 - 12.61 (s, 1H), 10.12 - 10.08 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H)。
【０４１３】
１，１，１−トリフルオロ−２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロパン−２−オール（“Ｃ１１３”）
【化１９４】
2018039805.tif 000217
１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを、−７８℃から室温までメチル塩化マグネシウムで処理すると、２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを得られ、前期化合物は基本手順２に従って８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンとカップリングされる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，９２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４３．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.08 - 11.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.77 - 9.73 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.26 - 6.22 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.77 - 1.73 (s, 3H)。
【０４１４】
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン （"Ｃ１１４"）
【化１９５】
2018039805.tif 000218
７−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンは、ＴＨＦにおける、２−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール（１ｅｑ．）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（２ｅｑ）の室温で１６時間の反応によって得られる。基本手順２に従って、前記中間体は、分離され、８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンとカップリングされる。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.28 - 10.24 (s, 1H), 10.01 - 9.97 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (s, 6H)。
【０４１５】
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１５”）
【化１９６】
2018039805.tif 000219
表題の化合物は、基本手順２を用いた８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンのアミノ化によって合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，６６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．０；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.10 - 9.06 (s, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.37 - 8.33 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.28 - 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (s, 2H)。
【０４１６】
１，３，３−トリメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１１６”）
【化１９７】
2018039805.tif 000220
ヨウ化メチルおよびｎブチルリチウムを用いた“Ｃ３４”のメチル化は、表題の化合物を固体として与える。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，９８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 - 9.97 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (s, 6H)。
【０４１７】
（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１７”）
【化１９８】
2018039805.tif 000221
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミンは、ＭｅＩおよびＮ−ブチルリチウムを用いてメチル化される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，８４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.92 - 9.88 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.39 - 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (s, 3H)。
【０４１８】
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１１８”）
【化１９９】
2018039805.tif 000222
中間体の合成は“Ｃ１１４”および“Ｃ１０８”において記載される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，５０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．１；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.19 - 10.14 (s, 1H), 9.73 - 9.68 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (s, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 6H)。
【０４１９】
４，４−ジ−イソプロピル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１１９”）
【化２００】
2018039805.tif 000223
表題の化合物は“Ｃ１１４”と同様に合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：２，１４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.06 - 10.02 (s, 1H), 10.02 - 9.98 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.43 - 8.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.84 - 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０４２０】
７−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１２０”）
【化２０１】
2018039805.tif 000224
表題の化合物は“Ｃ１１４”と同様に合成される。
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.32 - 13.28 (s, 1H), 10.26 - 10.22 (s, 1H), 10.17 - 10.13 (s, 1H), 8.97 - 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.40 - 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.59 (s, 6H)。
【０４２１】
６−［８−（２，４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２１”）
【化２０２】
2018039805.tif 000225
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.09 - 11.04 (s, 1H), 10.89 - 10.84 (s, 1H), 10.21 - 10.16 (s, 1H), 9.73 - 9.68 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (s, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４２２】
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（“Ｃ１２２”）
【化２０３】
2018039805.tif 000226
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.62 - 9.57 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４２３】
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸 アミド（“Ｃ１２３”）
【化２０４】
2018039805.tif 000227
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.62 - 9.57 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４２４】
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（“Ｃ１２４”）
【化２０５】
2018039805.tif 000228
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５４ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.55 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)。
【０４２５】
６−［８−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２５”）
【化２０６】
2018039805.tif 000229
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.26 (s, 1H), 9.59 - 9.54 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 8H), 5.11 - 5.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (s, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
【０４２６】
６−［８−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２６”）
【化２０７】
2018039805.tif 000230
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，８３ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．３；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.24 (s, 1H), 9.57 - 9.52 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (s, 6H)。
【０４２７】
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１２７”）
【化２０８】
2018039805.tif 000231
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５６ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４６１．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 - 11.29 (s, 1H), 10.12 - 10.08 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (s, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 7H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (s, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 6H)。
【０４２８】
６’−［［８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（“Ｃ１２８”）
【化２０９】
2018039805.tif 000232
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，９１ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．１；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.09 - 10.04 (s, 1H), 9.76 - 9.71 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 4H), 2.15 - 1.95 (m, 3H)。
【０４２９】
［８−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン（“Ｃ１２９”）
【化２１０】
2018039805.tif 000233
ＬＣＭＳ純度 （方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，３８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．２。
【０４３０】
６−［８−（１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３０”）
【化２１１】
2018039805.tif 000234
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.61 - 9.57 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０４３１】
Ｎ−｛１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（“Ｃ１３１”）
【化２１２】
2018039805.tif 000235
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，５２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３５．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.29 - 10.25 (s, 1H), 9.61 - 9.57 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (s, 2H), 3.81 - 3.77 (s, 2H), 3.20 - 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.91 (s, 2H), 2.80 - 2.76 (s, 1H), 2.23 - 2.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０４３２】
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−スルホン酸アミド（“Ｃ１３２”）
【化２１３】
2018039805.tif 000236
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.03 - 10.99 (s, 1H), 8.80 - 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.64 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (s, 2H), 4.03 - 3.99 (s, 3H)。
【０４３３】
８−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（“Ｃ１３３”）
【化２１４】
2018039805.tif 000237
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 - 10.27 (s, 1H), 9.67 - 9.63 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０４３４】
６−｛８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３４”）
【化２１５】
2018039805.tif 000238
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.30 - 10.26 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.27 - 1.21 (s, 7H)。
【０４３５】
６−｛８−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３５"）
【化２１６】
2018039805.tif 000239
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４４．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.29 (s, 1H), 9.90 - 9.86 (s, 1H), 8.91 - 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.56 - 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 8.20 - 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (s, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 11H), 7.17 - 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (s, 3H), 3.19 - 3.15 (s, 4H), 1.57 - 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 - 1.20 (s, 6H)。
【０４３６】
（Ｒ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３６”）
【化２１７】
2018039805.tif 000240
“Ｃ９５”の単一のエナンチオマー；キラルＬＣＭＳクロマトグラフィーによる分離。絶対配置は未決定。
【０４３７】
（Ｓ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３７”）
【化２１８】
2018039805.tif 000241
“Ｃ９５”の単一のエナンチオマー；キラルＬＣＭＳクロマトグラフィーによる分離。絶対配置は未決定。
【０４３８】
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３８”）
【化２１９】
2018039805.tif 000242
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.33 - 10.28 (s, 1H), 9.60 - 9.55 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (s, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.21 (s, 6H)。
【０４３９】
６−［８−（６−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３９”）
【化２２０】
2018039805.tif 000243
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，６０ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．２。
【０４４０】
３，３−ジメチル−６−［８−（８−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４０”）
【化２２１】
2018039805.tif 000244
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，４５ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．２。
【０４４１】
２，４−ジメチル−３−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−ペンタン−３−オール（“Ｃ１４１”）
【化２２２】
2018039805.tif 000245
ＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，９８ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.53 - 12.49 (s, 1H), 10.02 - 9.98 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.30 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 - 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０４４２】
２−メチル−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−１−オール（“Ｃ１４２”）
【化２２３】
2018039805.tif 000246
ＬＣＭＳ純度（方法Ｄ）：１００％、Ｒｔ：１，７７ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．１；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 - 12.47 (s, 1H), 10.07 - 10.03 (s, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.44 - 8.40 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 - 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４３】
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４３”）
【化２２４】
2018039805.tif 000247
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８２ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．２；（シス異性体の混合物）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.28 - 10.24 (s, 1H), 9.57 - 9.53 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.64 - 5.60 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (s, 1H), 3.19 - 3.15 (s, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (d, J = 1.5 Hz, 6H)。
【０４４４】
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（“Ｃ１４４”）
【化２２５】
2018039805.tif 000248
ＬＣＭＳ純度（方法Ｃ）：１００％、Ｒｔ：１，８９ｍｉｎ、観測［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．２；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.23 - 10.19 (s, 1H), 9.88 - 9.84 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.42 - 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (s, 2H), 2.11 - 2.07 (s, 1H), 1.25 - 1.21 (s, 6H)。
【０４４５】
以下の化合物は、上記の例と同様に得られた。
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（“Ｄ１”）；
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸 アミド（“Ｄ２”）；
（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｄ３”）；
｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（“Ｄ４”）。
【０４４６】
以下の化合物は同様に得られた。
【化２２６】
2018039805.tif 000249
【０４４７】
【化２２７】
2018039805.tif 000250
【０４４８】
【化２２８】
2018039805.tif 000251
【０４４９】
【化２２９】
2018039805.tif 000252
【０４５０】
【化２３０】
2018039805.tif 000253
【０４５１】
【化２３１】
2018039805.tif 000254
【０４５２】
【化２３２】
2018039805.tif 000255
【０４５３】
【化２３３】
2018039805.tif 000256
【０４５４】
【化２３４】
2018039805.tif 000257
【０４５５】
【化２３５】
2018039805.tif 000258
【０４５６】
以下の化合物は同様に得られた。
【０４５７】
【表３−１】
2018039805.tif 000259
【０４５８】
【表３−２】
2018039805.tif 000260
【０４５９】
【表３−３】
2018039805.tif 000261
【０４６０】
【表３−４】
2018039805.tif 000262
【０４６１】
【表３−５】
2018039805.tif 000263
【０４６２】
【表３−６】
2018039805.tif 000264
【０４６３】
【表３−７】
2018039805.tif 000265
【０４６４】
【表３−８】
2018039805.tif 000266
【０４６５】
【表３−９】
2018039805.tif 000267
【０４６６】
【表３−１０】
2018039805.tif 000268
【０４６７】
【表３−１１】
2018039805.tif 000269
【０４６８】
【表３−１２】
2018039805.tif 000270
【０４６９】
【表３−１３】
2018039805.tif 000271
【０４７０】
【表３−１４】
2018039805.tif 000272
【０４７１】
【表３−１５】
2018039805.tif 000273
【０４７２】
【表３−１６】
2018039805.tif 000274
【０４７３】
【表３−１７】
2018039805.tif 000275
【０４７４】
【表３−１８】
2018039805.tif 000276
【０４７５】
【表３−１９】
2018039805.tif 000277
【０４７６】
【表３−２０】
2018039805.tif 000278
【０４７７】
【表３−２１】
2018039805.tif 000279
【０４７８】
【表３−２２】
2018039805.tif 000280
【０４７９】
【表３−２３】
2018039805.tif 000281
【０４８０】
【表３−２４】
2018039805.tif 000282
【０４８１】
【表３−２５】
2018039805.tif 000283
【０４８２】
【表３−２６】
2018039805.tif 000284
【０４８３】
【表３−２７】
2018039805.tif 000285
【０４８４】
【表３−２８】
2018039805.tif 000286
【０４８５】
【表３−２９】
2018039805.tif 000287
【０４８６】
【表３−３０】
2018039805.tif 000288
【０４８７】
【表３−３１】
2018039805.tif 000289
【０４８８】
【表３−３２】
2018039805.tif 000290
【０４８９】
【表３−３３】
2018039805.tif 000291
【０４９０】
【表３−３４】
2018039805.tif 000292
【０４９１】
【表３−３５】
2018039805.tif 000293
【０４９２】
【表３−３６】
2018039805.tif 000294
【０４９３】
【表３−３７】
2018039805.tif 000295
【０４９４】
【表３−３８】
2018039805.tif 000296
【０４９５】
【表３−３９】
2018039805.tif 000297
【０４９６】
【表３−４０】
2018039805.tif 000298
【０４９７】
【表３−４１】
2018039805.tif 000299
【０４９８】
【表３−４２】
2018039805.tif 000300
【０４９９】
【表３−４３】
2018039805.tif 000301
【０５００】
【表３−４４】
2018039805.tif 000302
【０５０１】
【表３−４５】
2018039805.tif 000303
【０５０２】
【表３−４６】
2018039805.tif 000304
【０５０３】
【表３−４７】
2018039805.tif 000305
【０５０４】
【表３−４８】
2018039805.tif 000306
【０５０５】
【表３−４９】
2018039805.tif 000307
【０５０６】
【表３−５０】
2018039805.tif 000308
【０５０７】
【表３−５１】
2018039805.tif 000309
【０５０８】
【表３−５２】
2018039805.tif 000310
薬理試験データ
表１  式Ｉで表されるいくつかの代表的な化合物のＳｙｋおよびＧＣＮ２阻害
【０５０９】
【表４−１】
2018039805.tif 000311
【０５１０】
【表４−２】
2018039805.tif 000312
【０５１１】
【表４−３】
2018039805.tif 000313
【０５１２】
【表４−４】
2018039805.tif 000314
【０５１３】
【表４−５】
2018039805.tif 000315
【０５１４】
【表４−６】
2018039805.tif 000316
【０５１５】
【表４−７】
2018039805.tif 000317
【０５１６】
【表４−８】
2018039805.tif 000318
【０５１７】
【表４−９】
2018039805.tif 000319
【０５１８】
【表４−１０】
2018039805.tif 000320
IC : <0.1 μM = AA; 0.1- 0.3 μM = A;
0.3 - 3 μM = B; 3-50 μM  =  C
【０５１９】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３Ｌの再蒸留水中の式Ｉで表される１００ｇの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、濾過滅菌し、注射バイアルに移し、滅菌状態で凍結乾燥させ、かつ滅菌状態で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０５２０】
例Ｂ：坐剤
式Ｉで表される２０ｇの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶かし、鋳型に流し込み、冷ます。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０５２１】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中において、式Ｉで表される１ｇの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨは６．８に調節し、溶液を１Ｌに調製し、照射によって滅菌する。該溶液は点眼液の形態として使用することができる。
【０５２２】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される５００ｍｇの活性成分を、無菌状態下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０５２３】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の様式で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むかかる方法で錠剤を得る。
【０５２４】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと類似的に圧縮し、続いて従来の様式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の衣でコーティングする。
【０５２５】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される２ｋｇの活性成分を従来の様式で、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むかかる方法で、ハードゼラチンカプセルに導入する。
【０５２６】
例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の式Ｉで表される１ｋｇの活性成分の溶液を濾過滅菌しアンプルに移し、滅菌状態で凍結乾燥し、かつ滅菌状態で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月10日(2017.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、 
【化１】
2018039805.tif 000342
式中、 
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｃａｒｂ、Ｈｅｔ１またはＨを表し、 
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｃａｒｂ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＲ３Ｃｙｃ、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＳＯ２Ａｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｈｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３またはＮＲ３Ａｒ３を表し、 
Ａｒ１は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈによって単置換、二置換または三置換されたフェニルを表し、 
Ａｒ２は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮＡ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２および／またはＣＯＨｅｔ３によって単置換、二置換または三置換されたフェニルまたはビフェニルを表し、 
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−または２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾチアジアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリル）、スピロ（シクロブタン−１，３’−インドリニル）、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノザリニル、クロマニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノザリニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾリルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｈａｌおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換、三置換または四置換され、 
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、インダゾリル、アゼチジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３，４］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］−デシル、２，５，７−トリアザ−スピロ［３．４］オクチル、１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、キノリル、インダゾリル、ジアゼパニル、アゼパニル、２−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデセニル、トリアゾリル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセニル、１−オキサ−３，７−または３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、インドリル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、スピロ［インド−ル−３，３’−ピロリジニル］、６−オキサ−２，９−ジアザ−スピロ［４，５］デシル、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロ−イソキノリルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＣＨＯ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、 
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、イミダゾリルまたはインドリニルを表し、各々は、非置換であるか、または、Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換され、 
Ｒ３は、Ｈまたは１，２，３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、 
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられてもよく、かつ／またはここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基はＯおよび／またはＮＨによって置き換えられてもよく、 
あるいは、 
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、 
Ｃｙｃは、非置換であるか、または、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２またはＯＨによって単置換された３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、 
Ａｒ３は、非置換であるか、または、Ｆ、Ａ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２および／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されたフェニルを表し、 
Ｃａｒｂは、非置換であるか、または、Ａによって単置換、二置換、三置換または四置換されたインダニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチルを表し、 
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、 
ｎは、０、１、２、３または４を表し、 
ｐは、１、２、３または４を表す、 
またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。 
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月24日(2018.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ１”）、
（４−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ３”）、
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５”）、
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ７”）、
（３−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ８”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ９”）、
（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１０”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン（“Ｃ１１”）、
（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１２”）、
３−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１３”）、
３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１４”）、
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（“Ｃ１５”）、
４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド （“Ｃ１６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１７”）、
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ１８”）、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン （“Ｃ１９”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−アミン （“Ｃ２０”）、
（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２１”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（“Ｃ２２”）、
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２３”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ２４”）、
（２−メトキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２５”）、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ２６”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン）ヒドロクロライド（“Ｃ２７”）、
［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（１−ピペリジン−４−イル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンヒドロクロライド（“Ｃ２８”）、
８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ２９”）、
（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ３０”）、
（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−アミン （“Ｃ３１”）、
（４−メタンスルフィニル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３２”）、
（２−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ３３”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ３４”）、
４−（８−ビフェニル−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（“Ｃ３５”）、
２−ヒドロキシ−４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル （“Ｃ３６”）。
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３７”）、
８−（４−メチルスルフォニルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３８”）、
８−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン （“Ｃ３９”）、
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−アミン（“Ｃ４０”）、
モルホリン−４−イル｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタノン（“Ｃ４１”）、
Ｎ−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（“Ｃ４２”）、
４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−２−オン（“Ｃ４３”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン（“Ｃ４４”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（“Ｃ４５”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ４６”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸（“Ｃ４７”）、
｛４−［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（“Ｃ４８”）、
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−オール（“Ｃ４９”）、
［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミン（“Ｃ５０”）、
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（“Ｃ５１”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５２”）、
Ｎ−｛１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホンアミド （“Ｃ５３”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ５４”）、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５５”）、
１−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン （“Ｃ５６”）、
（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ５７”）、
［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（“Ｃ５８”）、
［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン （“Ｃ５９”）、
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６０”）、
２−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール （“Ｃ６１”）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン （“Ｃ６２”）、
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（“Ｃ６３”）、
１−｛４−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド（“Ｃ６４”）、
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（“Ｃ６５”）、
１−｛４−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド（“Ｃ６６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ６７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６８”）、
６−［８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ６９”）、
６−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７０”）、
３−ヒドロキシ−３−メチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７１”）、
２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−２−オール （"Ｃ７２"）、
６−［８−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７３”）、
６−［８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７４”）、
シス−６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７５”）、
トランス−６−［８−（４−ヒドロキシ−シクロへキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ７６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７７”）、
６−［８−（シクロへキシル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７８”）、
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ７９”）、
２，２−ジメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｃ８０”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.４］オクト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８１”）、
３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８２”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８３”）、
６−［８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８４”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８５”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ８６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−３−イル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８８”）、
６−［（１Ｓ，４Ｓ）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ８９”）、
６−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９０”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.３］ヘプト−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ９１”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３.５］ノン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９２”）、
６−｛８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９３”）、
６−［８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９４”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ９５”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９６”）、
６−［８−（トランス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９７”）、
６−［８−（シス−３−アミノ−シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （“Ｃ９８”）、
６−［８−（（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ９９”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１００”）、
３，３−ジメチル−６−｛８−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０１”）、
３−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド （“Ｃ１０２”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０３”）、
３，３−ジメチル−６−｛８−［４−（２−オキソ−−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０４”）、
６−［８−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０５”）、
５−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（“Ｃ１０６”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１０７”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１０８”）、
２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，５，７−トリアザ−スピロ［３.４］オクタン−６，８−ジオン（“Ｃ１０９”）、
７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（“Ｃ１１０”）、
１Ｈ−インドール−６−イル−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１１”）、
２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン（“Ｃ１１２”）、
１，１，１−トリフルオロ−２−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロパン−２−オール（“Ｃ１１３”）、
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１１４”）、
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１５”）、
１，３，３−トリメチル−６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１１６”）、
（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−アミン（“Ｃ１１７”）、
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（“Ｃ１１８”）、
４，４−ジイソプロピル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１１９”）、
７−［８−（１Ｈ−インダゾ−ル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（“Ｃ１２０”）、
６−［８−（２，４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２１”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（“Ｃ１２２”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（“Ｃ１２３”）、
１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（“Ｃ１２４”）、
６−［８−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２５”）、
６−［８−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１２６”）、
７−［２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン （"Ｃ１２７"）、
６’−［［８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］アミノ］スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（“Ｃ１２８”）、
［８−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミン（“Ｃ１２９”）、
６−［８−（１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３０“）、
Ｎ−｛１−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド （“Ｃ１３１”）、
６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−スルホン酸アミド（“Ｃ１３２”）、
８−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン （"Ｃ１３３"）、
６−｛８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３４”）、
６−｛８−［５−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３５”）、
（Ｒ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３６”）、
（Ｓ）−７−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（“Ｃ１３７”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３８”）、
６−［８−（６−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１３９”）、
３，３−ジメチル−６−［８−（８−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４０”）、
２，４−ジメチル−３−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−ペンタン−３−オール（“Ｃ１４１”）、
２−メチル−１−｛６−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル｝−プロパン−１−オール（“Ｃ１４２”）、
６−［８−（４−ヒドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（“Ｃ１４３”）、
４，４−ジメチル−７−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（“Ｃ１４４”）、
【表１】
2018039805.tif 000343
【表２】
2018039805.tif 000344
【表３】
2018039805.tif 000345
【表４】
2018039805.tif 000346
【表５】
2018039805.tif 000347
【表６】
2018039805.tif 000348
【表７】
2018039805.tif 000349
【表８】
2018039805.tif 000350
【表９】
2018039805.tif 000351
【表１０】
2018039805.tif 000352
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物、および、任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤または溶媒を含む医薬。
【請求項３】
炎症症状、免疫症状、自己免疫症状、アレルギー症状、リウマチ症状、血栓症状、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症疾患、循環器疾患、および代謝症状の処置ならびに／または防止のための、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
処置されるがんが、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止のための請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、ならびに／または肺の腫瘍の群に由来し、単球白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳がんおよび／または悪性黒色腫の群に由来する請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血損傷、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性繊維症、乾癬、シェーグレン症候群および臓器移植拒絶の群から選択される疾患の処置および／または防止のための、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
アルツハイマー疾患、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および／または防止のための請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
リーシュマニア、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための請求項３に記載の医薬。
【請求項９】
少なくともさらなる１種の医薬活性成分を含む、請求項２〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
（ａ）請求項１に記載の化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別々の包装からなるセット（キット）。
【外国語明細書】
2018039805000001.pdf