(57)【要約】【課題】タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】本発明は、２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウムのアモルファス固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させ、２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物を結晶に変換させる、２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物結晶の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（２）：
【化１】
2018039755.tif 000007
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウムのアモルファス固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させ、下式（３）：
【化２】
2018039755.tif 000008
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物を結晶に変換させる、２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒が、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記親水性有機溶媒が、ケトン化合物及び炭素数１〜４のアルコール化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記親水性有機溶媒が、アセトン又はエタノールである、請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（１）：
【０００３】
【化１】
2018039755.tif 000002
で表される２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド（以下、「タゾバクタム」と称する場合もある）は、それ自体の抗菌活性が極めて弱く、単独では抗菌剤として使用されることはないが、細菌が産出する各種のβ−ラクタマーゼと不可逆的に結合してその活性を阻害する作用を有する。そのため、タゾバクタムは、通常、β−ラクタマーゼ阻害剤としてβ−ラクタマーゼに不活性化される既存の各種抗生剤と併用され、β−ラクタマーゼ産生菌に対しても該各種抗生剤本来の抗菌作用を発揮させることができる有用な化合物である（非特許文献１参照）。タゾバクタムは、通常、そのナトリウム塩（ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド（以下、「タゾバクタムナトリウム」と称する場合もある）の形態で注射液若しくは点滴液として投与される。通常、タゾバクタムナトリウムは凍結乾燥品等の非晶状態の固形物として得られているが、このような固形物は極めて吸湿性が高く、保存安定性に劣っているため、その保存及び取扱いには細心の注意が必要である。
【０００４】
タゾバクタムナトリウムの結晶性を改良するため、タゾバクタムナトリウムを、水と有機溶媒であるアセトン又はエタノールとを特定の割合で混合した水性媒体中から特定の方法で結晶化することにより、ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶（以下、「タゾバクタムナトリウム一水和物結晶」と称する場合もある）を製造する方法が提案されている（特許文献１参照）。この方法で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、吸湿性が改善され、タゾバクタムナトリウムに比して保存安定性に優れている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法では、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶を得るために、タゾバクタムナトリウムを含む希薄水溶液を、極めて高濃度の粘稠液になるまで濃縮する工程が必要である。タゾバクタムナトリウムは熱に対して不安定であるため、その濃縮工程は減圧下低温で行わなければならず、作業時間及びエネルギーコストの観点から工業的製造方法としては好ましいものではない。加えて、前記濃縮工程においては、当該水溶液がある程度濃縮されることで生じる粘稠状態の溶液から更に所定濃度となるまで水を除去することになるが、この過程で粘稠性を帯びた溶液は消失し難い多数の泡を積層的に形成してしまうため、温度又は減圧程度を微妙に調整して泡の形成を制御する必要がある。このような調整による制御は、工業的に行われる大量の水溶液の処理においては困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表平８−５０５６４５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】最新抗生物質要覧、第１０版、酒井克治著、第１１３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、タゾバクタムナトリウムのアモルファス(非晶)固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させるだけでタゾバクタムナトリウムのアモルファス(非晶)固体が次第に結晶に変換され、容易にタゾバクタムナトリウム一水和物結晶が得られることを見出した。本発明は、この様な知見に基づき完成されたものである。
【００１０】
本発明は、下記に示すタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の製造方法を提供する。
項１．  下式（２）：
【００１１】
【化２】
2018039755.tif 000003
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウムのアモルファス固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させ、下式（３）：
【００１２】
【化３】
2018039755.tif 000004
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物を結晶に変換させる、２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物結晶の製造方法。
項２．  前記混合溶媒が、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である、上記項１に記載の製造方法。
項３．  前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、上記項１又は２に記載の製造方法。
項４．  前記親水性有機溶媒が、ケトン化合物及び炭素数１〜４のアルコール化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項３に記載の製造方法。
項５．  前記親水性有機溶媒が、アセトン又はエタノールである、上記項４に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法は、特別な濃縮工程を必要とせずに目的とするタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を得ることができる。よって、本発明の製造方法は、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶の工業的な大量製造に適した製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンである。
【図２】比較例１で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の製造方法は、下式（２）：
【００１６】
【化４】
2018039755.tif 000005
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウムのアモルファス固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させ、下式（３）：
【００１７】
【化５】
2018039755.tif 000006
で表される２α−メチル−２β−トリアゾリルメチルペナム−３−カルボン酸１，１−ジオキシドナトリウム一水和物を結晶に変換させることを特徴とする。
【００１８】
本発明のタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の製造方法によれば、タゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物を水と有機溶媒との混合溶媒中に分散ないし懸濁させることにより、濃縮工程を全く必要とせずにタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を製造することができる。
【００１９】
タゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物は、どのような方法を用いて製造されたものでもよい。例えば、特許文献ＥＰ００９７４４６Ａ１に記載の方法に準じて得たタゾバクタムナトリウム水溶液を凍結乾燥することにより、タゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物を凍結乾燥固形物として容易に得ることができる。アモルファス固形物は凍結乾燥固形物に限定されるものではなく、例えば噴霧乾燥（いわゆるスプレードライ）などの方法で乾燥して得られる非晶の固形物であっても構わないし、タゾバクタムナトリウム水溶液を減圧乾燥で濃縮し、いわゆる「泡(フォーム)状」物として得たものであっても構わない。
【００２０】
前記水と有機溶媒との混合溶媒は、少量の水を含む有機溶媒であり、具体的には、有機溶媒１００容量部と水０．１〜１０容量部との混合溶媒である。生成するタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の変換効率及び溶解度を勘案すると、有機溶媒１００容量部と水１〜５容量部との混合溶媒であることが好ましい。
【００２１】
前記有機溶媒としては、水と混和できる親水性有機溶媒であれば特に制限はなく、ケトン化合物もしくは炭素数１〜４のアルコール化合物が好ましい。ケトン化合物として、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等の炭素数３〜５のケトン化合物が挙げられ、特にアセトンが好ましい。炭素数１〜４のアルコール化合物としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の脂肪族アルコールが挙げられ、特にエタノールが好ましい。
【００２２】
前記水としては、蒸留水、イオン交換水、ＲＯ（逆浸透膜）水、純水等を使用することができる。
【００２３】
前記混合溶媒の使用量は特に制限されず、例えば、タゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物１ｇに対して、１〜１００ｍｌ程度、好ましくは２〜１５ｍｌ程度の混合溶媒を使用することができる。
【００２４】
混合時の温度は、通常０〜６０℃程度、好ましくは１０〜４０℃程度である。温度を前記範囲内にすることにより、変換効率が向上して比較的短時間で結晶が得られ、さらに目的物の分解が起こらないことから結晶の収率及び純度の低下を防ぐことができる。混合時間は、結晶化の進捗具合を勘案して適宜決めればよい。通常１〜３０時間程度攪拌することで目的とするタゾバクタムナトリウム一水和物結晶を得ることができる。
【００２５】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、例えば、濾過、有機溶媒による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離手段に従って、混合物中から容易に単離することができる。洗浄に使用される有機溶媒は、前記混合溶媒の有機溶媒と同じ溶媒を用いればよい。減圧乾燥は、例えば、２５〜４０℃程度の温度で３０〜０．１ｋＰａ程度の減圧下に行うことができる。
【００２６】
なお、本発明の製造方法で得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、特許文献１に示されるそれの物性データと同じである。タゾバクタムナトリウム一水和物結晶は、β−ラクタム抗生物質と併用してβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用することができる。
【実施例】
【００２７】
以下に、参考例、実施例及び比較例を挙げて、本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
参考例１（タゾバクタムナトリウムアモルファス固形物の調製）
５００ミリリットルのナス型フラスコに、炭酸水素ナトリウム１．３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を入れ、蒸留水５ｍｌを加えて溶解する。そこにタゾバクタム４．７ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を秤取って加え、溶解して均一な溶液とした。その後、該水溶液を凍結乾燥機にて凍結乾燥し、タゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物（ＭＷ３２２．２７）５．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【００２９】
実施例１
参考例１で得られたタゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物５．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）をアセトン６０ｍｌに懸濁し、蒸留水１．２ｍｌを加え、２０℃で７時間攪拌すると白色の結晶性生成物を生じた。該結晶性生成物を濾取し、少量のアセトンにて洗浄し、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行うことにより、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶（ＭＷ３４０．２９）４．６５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、収率８７．１％）が得られた。得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶について、Ｘ線回折装置（株式会社リガク製Ultima IV）を用いてＸ線回折を行った。得られたＸ線回折パターンを図１に示す。
【００３０】
図１のＸ線回折パターンは、後記比較例１の文献既知のタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のそれ（図２）と一致した。
【００３１】
実施例２
参考例１で得られたタゾバクタムナトリウムのアモルファス固形物５．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁し、蒸留水１．０ｍｌを加え、２０℃で２４時間攪拌すると白色の結晶性生成物を生じた。該結晶性生成物を濾取し、少量のエタノールにて洗浄し、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行うことにより、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶４．２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ、収率７９％）が得られた。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。
【００３２】
得られた結晶のＸ線回折パターンは、実施例１のそれと一致した。
【００３３】
比較例１
前述の特許文献１（特表平８−５０５６４５号公報）の実施例２に準じてタゾバクタムナトリウム一水和物結晶の合成を行った。
【００３４】
具体的には、タゾバクタム結晶３０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を蒸留水４５ｍｌに加え懸濁した。懸濁液に１Ｎに調製した重曹水約１００ｍｌを加え、ｐＨを４．５にした。得られたタゾバクタムナトリウム水溶液約１５０ｍｌを減圧（１５ｈＰａ以下）下で３０℃を超えないように水がほとんど飛ばなくなるまで濃縮した。得られた極めて粘稠な濃縮物にアセトンを３５０ｍｌ加えて溶解した後、２０℃で２０時間撹拌した。生成した析出物のスラリーを濾過し、結晶を濾取して少量のアセトンで洗浄した後、４０℃を超えない温度で減圧乾燥を行い、タゾバクタムナトリウム一水和物結晶２８ｇ（収率８２％、ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。得られた結晶について実施例１と同様にＸ線回折を行った。得られたＸ線回折パターンを図２に示す。
【００３５】
得られたタゾバクタムナトリウム一水和物結晶のＸ線回折パターンは、特許文献１のそれと一致した。
【図１】
2018039755.tif 000009
【図２】
2018039755.tif 000010