(57)【要約】      （修正有）【課題】流体及び／又はナトリウム摂取制限を有する患者における、ベンダムスチン応答性症状を治療する方法の提供。【解決手段】ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、ｂ）ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤、並びに、任意にｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤、を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約０．３〜約４５容量％の量存在し、プロピレングリコールが約０．０３〜約５容量％の量存在する上記可溶化剤、並びに、任意に
ｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤、
を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
【請求項２】
希釈剤が０．９％ＮａＣｌ又は０．４５％ＮａＣｌを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験体がうっ血性心不全を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
被験体が腎機能障害を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腎機能障害が腎不全又は腎臓抑制である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩の濃度が約０．１〜約３．２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩の濃度が約０．５〜約５．６ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
可溶化剤の量が約０．５〜約２６．５容量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
可溶化剤の量が約２．０〜約２２．４容量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールのプロピレングリコールに対する重量比が約９０：１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ポリエチレングリコールのプロピレングリコールに対する重量比が約８５：１５である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
投与容量が約１００、５０、３０又は１５ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組成物がモノチオグリセロール及びＮａＯＨを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
投与容量が約５０ｍｌ＋／−１５％以下であり、組成物が約１０分以下の時間にわたって投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
投与容量が約１００ｍｌ＋／−１５％以下であり、組成物が約１５分以下の時間にわたって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
非経口的に許容される希釈剤が０．９％ＮａＣｌ（正常生理食塩水）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ベンダムスチン応答性症状が慢性リンパ性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が２８日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が２８日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が６回の周期まで投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
被験体に投与される組成物の容量が被験体への約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の薬用量である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ベンダムスチン応答性症状が低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
組成物が２１日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
組成物が２１日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
組成物が８回の周期まで投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
被験体に投与される組成物の容量が被験体への約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の薬用量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）下記表の成分
【表１】
2018197248.tif 000010
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む、約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
【請求項２９】
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）下記表の成分
【表２】
2018197248.tif 000011
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む、約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
【請求項３０】
ベンダムスチンが塩酸塩として存在する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ベンダムスチンは、白血病、ホジキン病及び多発性骨髄腫を含む多くの癌の治療に用いられる。（ＨＣｌ塩として存在する）ベンダムスチンは、再構成用凍結乾燥粉末である市販の製品トレアンダ（Treanda）（商標）の活性成分である。現在のラベル条件(labeling requirements)によると、再構成された製品は、即座に（３０分以内に）５００ｍＬの０．９％生理食塩水（正常生理食塩水）又は２．５％デキストロース／０．４５％生理食塩水などの非経口的に許容される希釈剤に希釈され、３０分にわたって１００ｍｇ／ｍ２又は６０分にわたって１２０ｍｇ／ｍ２を送達する静脈内注入の一部として投与することが必要とされる。希釈された混合物は２〜８℃で２４時間まで、又は室温（１５〜３０℃）で３時間まで貯蔵可能であり、投与は水溶液中での限られた化学的安定性のためにこの期間内に完了する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
しかしながら、多めの注入容量及び長めの注入時間は多くの欠点を伴う。例えば、大きめのベンダムスチン静脈内投与容量及びナトリウム負荷を伴う現在利用可能なベンダムスチン療法は、重大な、例えばうっ血性心不全のような心臓病及び／又は腎不全を有する患者において禁忌となり得る。したがって、ベンダムスチン療法の恩恵を受け得る患者の中には、当該薬物を摂取することができないか、又は代替療法がない場合に、大容量のナトリウムを含む流体をベンダムスチンと共に受けることにより重大な身体的危害にさらされる者がいる。多めの注入容量は、これらの患者において心腎を含む罹患した臓器に対して健康に有害となるストレスをもたらす。薬物を必要とするだけでなく、流体及びナトリウム摂取制限を必要とする患者に対して、薬物をより少ない容量でより短い時間にわたって投与することができれば、大きな利点となる。本発明ではこの必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第１の側面では、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする患者におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法を提供する。本方法は、
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩；
ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約０．３〜約４５容量％の量存在し、プロピレングリコールが約０．０３〜約５容量％の量存在する上記可溶化剤；並びに、任意に
ｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤、
を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって被験体患者に非経口的に投与する工程
を含む。
【０００４】
本発明の別の側面では、本方法は上記の方法と同様であるが、投与される液体組成物が
【表１】
2018197248.tif 000002
【０００５】
又は
【表２】
2018197248.tif 000003
【０００６】
を含む。
【０００７】
第１の側面の場合のように、投与される組成物は、０．９％ＮａＣｌ、すなわち正常生理食塩水、又は０．４５％ＮａＣｌなどの非経口的に許容される希釈剤を任意に含むことができる。製剤を投与する時間は、約３０分以下が好ましいが、例えば、少ない容量の急速（ボーラス）投与量を投与する場合など、約５分以下程度に短くすることができる。
【０００８】
本発明の方法は、ベンダムスチンＨＣｌの濃度がそれが存在しているビヒクルの室温溶解限度未満であるという事実を利用する。結果として、ベンダムスチンは患者への投与中に沈殿しない。これは、薬物の増大した溶解度が標準的な５００ｍｌ投与容量よりもずっと少ない容量を投与することを可能にするので有利である。低減されたナトリウム及び／又は流体摂取から利益を得る症状を有する患者は、典型的な５００ｍｌの正常生理食塩水希釈剤に伴うＮａＣｌの負荷なしでベンダムスチン治療を受けることができる。実際に、本発明の方法では、約１５ｍｌ以下程度の小さい容量に鑑みて希釈剤容量を少なくとも８０％以上低減すること（５００ｍｌに対して１００ｍｌ）が可能になる。より少ない投与容量によって、ナトリウム量の比例した低減が必然的に生じる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の用語に複数の定義が存在する場合には、他に言明されない限り、この節に記載されるものが優先される。
【００１０】
本発明の第１の側面にしたがって、ベンダムスチン治療を必要とし、さらには制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とし、又はその恩恵を受ける患者、好適にはヒトにおけるこのような治療に応答する症状を治療する方法を提供する。本発明の範囲を限定することはないが、ベンダムスチン療法に応答することが知られている治療には、広くは癌又は悪性疾患、より具体的には、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫並びにベンダムスチン療法に応答するものとして当業者に知られている他の症状の治療が含まれる。本発明の目的について、本発明の方法に含まれるのに好適な患者又は被験体の選択工程は、うっ血性心不全、腎機能障害又は当業者にとって容易に理解できる他の臨床的徴候のために過剰な流体容積及び／又はナトリウムを受けることが身体的に不適切であると決定することを含む、医学又は臨床評価の一つであると理解されるべきである。
【００１１】
本方法は、
ａ）ベンダムスチン療法を必要とし、かつ、流体及び／又はナトリウム摂取の１もしくは複数の制限の恩恵を受けているか又は恩恵を受けることになる被験体、例えばヒト患者を識別（同定）及び／又は選択する工程、
ｂ）ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩；
ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約０．３〜約４５容量％の量存在し、プロピレングリコールが約０．０３〜約５容量％の量存在する上記可溶化剤；並びに、任意に
ｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤
を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体ベンダムスチン含有組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって、好適には静脈内経路によって、単一用量（一回投与量）として被験体に非経口的に投与する工程
を含む。
【００１２】
製剤の可溶化剤部分は、総投与容量又は最終投与容量に基づいて計算して、約０．３〜約４５容量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び約０．０３〜約５容量％のプロピレングリコール（ＰＧ）を含むことが好ましい。別の言い方をすれば、一般にＰＥＧの最終濃度は約３〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲であり、一方で、一般にＰＧの最終濃度は約０．５〜約５１ｍｇ／ｍｌの範囲である。これらの一般の範囲内において、本発明の特定の側面は、約４５〜約５００ｍｇ／ｍｌ又は約３．３〜約６３．３ｍｇ／ｍｌのＰＥＧの濃度範囲を含む。ＰＧは約４．７〜約５０．６ｍｇ／ｍｌ、又は約０．０２〜約６．５ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００１３】
可溶化剤は、ポリエチレングリコール（以後、ＰＥＧ）及びプロピレングリコール（以後、ＰＧ）の混合物が好ましい。可溶化剤はまた、モノチオグリセロールなどの抗酸化剤を任意に含むことができる。含まれる抗酸化剤の量は製剤安定化量であり、モノチオグリセロールの場合は、約２〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である。ＰＥＧは約４００の分子量を有することが好ましく、すなわちＰＥＧ４００である。別の実施形態において、望まれるのであれば、当業者に知られている他の分子量のＰＥＧを含むことができる。
【００１４】
本発明の特定の側面は、可溶化剤において見出されるＰＥＧのＰＧに対する比が約９０：１０となることを要求する。別の側面では、ＰＥＧのＰＧに対する比は約８５：１５である。
【００１５】
本発明のいくつかの側面では、約１００〜１１５ｍｌの注入容量に含まれる可溶化剤、すなわちＰＥＧとＰＧの混合物の総量は、約０．５〜約２６．５容量％であり、一方で、約５０〜６５ｍｌの注入容量に含まれる可溶化剤の量は、約２．０〜約２２．４容量％である。
【００１６】
可溶化剤は混合物であるので、様々な容量におけるＰＥＧ及びＰＧの量（容量％として計算）は以下のように表すことができる。
【表３】
2018197248.tif 000004
【００１７】
本発明のいくつかの側面では、ベンダムスチンは静脈内注入の一部として静脈内に投与される。考えられる注入容量は、１２０ｍｌ未満、例えば約１００ｍｌ、５０ｍｌ、３０ｍｌ、１５ｍｌ以下の容量であることが好ましく、約＋／−１０％又は＋／−１５％異なる各容量がいくつかの実施形態において好ましい。本発明の別の側面では、静脈内投与容量はＩＶボーラス投与に好適であり、また、ビヒクルの溶解性がベンダムスチンの濃度未満とならない量の、正常生理食塩水などの薬学的に許容される希釈剤又は本明細書に記載されている他の希釈剤の１つを含み得る。別の言い方をすれば、ベンダムスチンの最終濃度は、プロピレングリコール及びＰＥＧの混合物並びに希釈剤を含む組み合わせビヒクルの溶解性未満である。このように、より少ない容量が患者に治療用量を送達するために必要とされ、患者は治療中における過剰な流体及びナトリウムへの暴露を避けられる。
【００１８】
本発明の大抵の側面では、全てのビヒクル成分、賦形剤などを含む約１２０ｍｌ未満を投与することが記載されているが、ビヒクルが患者への投与中にベンダムスチンのビヒクルへの溶解を維持するために十分な可溶化剤を含む限り、数ミリリットル、例えば約２ミリリットルもの少ない容量を使用することができると認識すべきである。
【００１９】
本発明の目的において、注入容量又は濃度を記載するために使用する場合の「約」は、約＋／−１０％又は１５％の量によって異なり得る値を含むと理解すべきである。
【００２０】
注入容量が約５０ｍｌである特定の実施形態では、ベンダムスチンＨＣｌ又は他のその薬学的に許容される塩の濃度は約０．５〜約５．６ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。注入容量が約１００ｍｌである実施形態では、ベンダムスチンＨＣｌ又は他のその薬学的に許容される塩の濃度は好適には約０．１〜約３．２ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００２１】
ベンダムスチン組成物は、容量が約５０ｍｌの場合は約１０分以下の時間にわたって、静脈内注入容量が約１００ｍｌの場合は約１５分以下の時間にわたって、静脈内に注入されるのが好ましい。ＩＶボーラス又はＩＶプッシュ投与を使用する場合には、５０ｍｌ未満、すなわち、２、５、１０又は１５〜３０ｍｌの容量において、より短い時間が考えられる。
【００２２】
本発明の多くの側面における注入可能な組成物はまた、０．９％生理食塩水（好適には正常生理食塩水）、０．４５％生理食塩水（好適には、半分の濃度の正常生理食塩水）又は２．５％デキストロース／０．４５％生理食塩水などの非経口的に許容される希釈剤も含むことが好ましい。注射用水（ＷＦＩ）などの別の希釈剤も考えられる。
【００２３】
本明細書に記載されている方法を実施するために好適な製剤はまた、本発明の譲受人に譲渡されたＵＳ特許出願シリアルＮｏｓ．１３／０１６，４７３（２０１１年１月２８日提出）及び１３／７６７，６７２（２０１３年２月１４日提出）に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。‘６７２特許出願によれば、いくつかの好適なベンダムスチン製剤はまた、少量の、ギ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸又は、好適には水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤も含むことができる。好適には、一日一回の投与の一部として含まれるナトリウムの量は、１００ｍｌの投与につき約８〜１６ｍｅｑのナトリウム以下、５０ｍｌの投与につき約４〜８ｍｅｑのナトリウム以下である。したがって、本発明の治療は、同量のベンダムスチンを送達するために必要である大容量注入毎の一部として４０〜８０ｍｅｑのナトリウムを送達する現在の利用可能な治療と比較してナトリウム摂取の重大な低減を提供する。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載される方法に使用されるベンダムスチン製剤は、ＵＳ特許Ｎｏｓ．８，３４４，００６及び８，０７６，３６６、ＵＳ特許出願Ｎｏｓ．２０１３／００４１００４、２０１２／００７１５３２、２０１０／０２１６８５８、２００６／０１５９７１３及び２０１３／００４１００３に記載された１又は複数のものであることができ、そのそれぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる。ベンダムスチンＨＣｌを入れるビヒクルは、そこに含まれる薬物の濃度を超える十分なベンダムスチン溶解性を有していると理解される。
【００２５】
望まれるのであれば、すでに十分な可溶化剤と混合した２５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチンＨＣｌを含むような、十分量の濃縮された、すぐに使用できる液体製剤を、５０又は１００ｍｌの正常生理食塩水などを含むバッグなどの好適な固定容量希釈剤容器に移送することができる。あるいは、凍結乾燥されたベンダムスチンＨＣｌを再構成し、本明細書に記載されるように十分な可溶化剤混合物と組み合わせ、本発明の方法に従って投与することができる。このような実施形態では、患者に送達される実際量は、薬物／可溶化剤ビヒクルの添加を可能にするために希釈剤の量よりもわずかに多い。
【００２６】
制限されることはないが、ベンダムスチン療法並びに制限された流体及び／又はナトリウム摂取の両方を必要とする患者は、ａ）うっ血性心不全（ＣＨＦ）疾患に罹患している患者であって、疾患が、軽度、中等度から重度のＣＨＦである上記患者、ｂ）一時的（急性）もしくは慢性の腎臓抑制又は腎機能障害、急性又は慢性の腎不全などを含む流体制限が不可欠又は望ましい腎疾患に罹患している患者を含む。
【００２７】
腎疾患又は腎臓抑制の傾向を有する患者の、少量の注入容量による治療に関連する本発明の側面は、多量の注入容量を必要とする現在の承認された治療と比較して、重大な治療的利点を有する。例えば、高齢のリンパ腫患者は、彼らの歳や疾患により腎臓障害になりやすい。治療の開始前に症状が存在しなくても、彼らはしばしば治療開始に続いて腎臓障害になる可能性が高い。急性腎不全は、現在の治療に伴って、しばしば第１又は第２周期（サイクル）中に起こるものとしてすでに認識されている副作用である。急性腎不全ではないにもかかわらず、多くの患者がいくつかの形態の腎臓抑制に罹患する。したがって、本発明の方法によりベンダムスチンを送達することは、ベンダムスチンによる治療可能な症状で治療を必要とする患者において腎損傷の発生を著しく減少する。すなわち、本明細書に記載される方法は、標準容量、すなわち５００ｍｌでのベンダムスチン注入が禁忌である場合の代わりとなる方法を提供する。
【００２８】
本発明のいくつかの好適な側面では、流体及び／又はナトリウム摂取を制限されている患者において、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療又は予防する方法を提供する。このような治療を必要とする患者を同定し、約３０分以下の時間内で、１２０ｍｌ以下の容量において、治療量のベンダムスチン並びに本明細書に記載されているような十分量の可溶化剤混合物、例えばポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む約０．２〜２７容量％の可溶化剤、さらに望ましいのであれば非経口的に許容される希釈剤を投与する。
【００２９】
治療的に有効な量のベンダムスチンＨＣｌを含む、例えば５０、又は１００ｍｌの溶液の本明細書に記載されている少ない容量注入は、ベンダムスチンが含まれるあらゆるＣＬＬ治療プロトコルの一部として与えることができる。すなわち、本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されている濃縮ベンダムスチン組成物が現在使用されているものよりもずっと短い投与時間にわたってより少ない注入容量で投与されることを除いて、公知のプロトコルに従って多剤薬治療方式(polypharmaceutical treatment regimen)の一部として投与することができる。例えば、いくつかのＣＬＬ治療方式では、２８日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下で約１００ｍｌ注入の一部として本明細書に記載されている組成物を静脈内に投与し、その周期を６回まで、臨床的に適切であればさらに長く繰り返すことを含むことができる。５０ｍｌの容量がベンダムスチンを送達するために使用される場合は、投与時間は約１０分以下であることが好ましい。より少ない容量であるにもかかわらず、いくつかの好適な実施形態での１用量（注入）あたりのそれを必要とする患者に投与されるベンダムスチンＨＣｌの量は約１００ｍｇ／ｍ２である。本発明のいくつかの別の側面では、５０又は１００ｍｌ注入の一部としてそれを必要とする患者に投与されるベンダムスチンＨＣｌ量は、５０又は２５ｍｇ／ｍ２の薬用量を提供するのに十分な量である。追加の投与薬用量は過度の実験をすることなく、臨床経験、患者の必要性に基づいて当業者に明らかである。
【００３０】
本発明の別の側面では、流体及び／又はナトリウム摂取制限を有する患者における低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の悪性疾患を治療又は予防する方法を提供する。上記治療と同様に、このような治療を必要とする患者を同定し、少ない容量のベンダムスチン含有組成物を１５分以下の時間にわたってその患者に投与する。
【００３１】
より具体的には、ベンダムスチン含有組成物を、２１日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下で１００ｍｌ注入として静脈内に投与し、その周期を８回まで、臨床的に適切であればさらに長く行うことができる。５０ｍｌの容量がベンダムスチンを送達するために使用される場合は、投与時間は約１０分以下であることが好ましい。被験体に投与されるベンダムスチンの量は約１２０ｍｇ／ｍ２が好ましいが、別の実施形態では、投与される量は約９０又は６０ｍｇ／ｍ２であり得る。
【００３２】
体表面積（ＢＳＡ）のためにｍｇ／ｍ２に換算された上記薬用量は、本明細書に記載された、例えば０．５〜５．６ｍｇ／ｍｌのベンダムスチンＨＣｌ濃度と矛盾しないことは当業者であれば理解できる。
【００３３】
本発明の別の側面では、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法は、
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程
ｂ）下記表の成分
【表４】
2018197248.tif 000005
【００３４】
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む。より好適には、投与時間は３０分よりずっと短く、投与時間は投与容量を低減することにより短くなる。
【００３５】
上記成分を含むベンダムスチン製剤は、約１２０ｍｌ〜約１５ｍｌまでの範囲の容量の薬学的に許容される希釈剤中のＨＣｌ塩として約２５ｍｇの薬物を送達することができる。
【００３６】
例えば、１ｍｌの下記表の成分
【表５】
2018197248.tif 000006
【００３７】
を含むイーグルファーマスーティカルズ（Eagle Pharmaceuticals）により市販されている、すぐに使用できる液体のベンダムスチンＨＣｌを１００ｍｌの正常生理食塩水希釈剤と組み合わせて、１０１ｍｌの、０．２５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン最終濃度を有する最終ＩＶ注入液を提供する。
【００３８】
１ｍｌの２５ｍｇ／ｍｌのイーグルベンダムスチンＨＣｌを追加の希釈剤容量中に以下の表に示すように希釈する。
【表６】
2018197248.tif 000007
【００３９】
室温での希釈剤／可溶化剤の組み合わせ（５０ｍｌの希釈剤＋１ｍｌの２５ｍｇ／ｍｌベンダムスチンＨＣｌ及び可溶化剤、など）におけるベンダムスチンＨＣｌの測定溶解度は、正常生理食塩水を使用して１０．５ｍｇ／ｍｌ、半分の濃度の正常生理食塩水／デキストロースを使用して１４．２ｍｇ／ｍｌであった。希釈剤／可溶化剤の組み合わせの溶解性はベンダムスチン濃度よりずっと大きく、したがって、投与前又は投与中の薬物の沈殿は確実に回避された。当業者によって理解されるように、少ない投与用量の総容量に関して可溶化剤の濃度が大きくなると、ベンダムスチンの溶解度は維持される。
【００４０】
本発明のこの側面に関連する実施形態では、本方法は
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）下記表
【表７】
2018197248.tif 000008
【００４１】
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
によって、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体においてベンダムスチン応答性症状を治療することを含む。前記場合と同様、投与時間は投与用量の低減と共に短くなる。
【００４２】
上記成分を含むベンダムスチン製剤は、約１２０ｍｌ〜約１５ｍｌまでの範囲の容量の薬学的に許容される希釈剤で約３６０ｍｇの薬物をＨＣｌ塩として送達することができる。前記場合と同様、室温での希釈剤／可溶化剤の組み合わせ（１ｍｌの薬物＋可溶化剤など及び５０ｍｌの希釈剤）におけるベンダムスチンＨＣｌの測定溶解度は、正常生理食塩水を使用して１０．５ｍｇ／ｍｌ、半分の濃度の正常生理食塩水／デキストロースを使用して１４．２ｍｇ／ｍｌであった。
【００４３】
１ｍｌのみの上記イーグルのすぐに使用できる液体である２５ｍｇ／ｍｌベンダムスチンＨＣｌを使用する代わりに、１４．４ｍｌを様々な量の希釈剤と組み合わせた。
【表８】
2018197248.tif 000009
【００４４】
それぞれの場合では、希釈剤／可溶化剤の組み合わせの溶解性はベンダムスチン濃度より大きく、したがって、投与前又は投与中の薬物の沈殿の回避を保証する。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を提供するためのものであって、いかなる形でも発明の有効な範囲を限定するものではない。
【００４６】
実施例１
本実施例では、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）と診断され、慢性腎疾患（ＧＦＲ＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）を有する患者に対してベンダムスチンによる治療プロトコルを行う。特に、患者は２８日周期の１日目及び２日目に約１１４．４ｍｌの注入の一部分として３６０ｍｇのベンダムスチンを投与される。静脈内用製剤は、１４．４ｍｌの、２５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチンＨＣｌ、１０３．２ｍｇ／ｍｌのＰＧ、１０１３．４ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ、５ｍｇ／ｍｌのモノチオグリセロール及び０．０８ｍｇ／ｍｌのＮａＯＨを含むＲＴＵ（すぐに使用できる）液体を調製し、それを１００ｍｌの０．９％ＮａＣｌを含むバッグ中に混合することによって調製される。ＩＶ流体用の最終ベンダムスチン濃度は３．１５ｍｇ／ｍｌである。注入液は１５分未満で患者に投与される。投与中、沈殿ベンダムスチンはＩＶ流体において観測されない。
【００４７】
実施例２
実施例１の工程を、ＩＶ注入容量が約６４．４ｍｌであることを除いて繰り返す。同じ１４．４ｍｌの、２５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチンＨＣｌ、１０３．２ｍｇ／ｍｌのＰＧ、１０１３．４ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ、５ｍｇ／ｍｌのモノチオグリセロール及び０．０８ｍｇ／ｍｌのＮａＯＨを含むＲＴＵ（すぐに使用できる）液体を使用し、それを５０ｍｌの０．９％ＮａＣｌを含むバッグ中に混合する。ＩＶ流体用の最終ベンダムスチン濃度は５．５９ｍｇ／ｍｌである。注入液は１０分未満で患者に投与される。投与中、沈殿ベンダムスチンはＩＶ流体において観測されない。
【００４８】
実施例３
本実施例では、凍結乾燥されたベンダムスチンＨＣｌが１００ｍｌの正常生理食塩水を含むバッグ中への希釈前にＰＥＧ：ＰＧ（９０：１０）を含む可溶化剤混合物により再構成されることを除いて、実施例１の工程を繰り返す。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月29日(2018.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療するための液体組成物であって、
ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約０．３〜約４５容量％の量存在し、プロピレングリコールが約０．０３〜約５容量％の量存在する上記可溶化剤、並びに、任意に
ｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤、
を含み、
約１００ｍｌ以下の容量が、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与される、前記液体組成物。
【請求項２】
希釈剤が０．９％ＮａＣｌ又は０．４５％ＮａＣｌを含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
被験体がうっ血性心不全又は腎機能障害を有する、請求項１又は２に記載の液体組成物。
【請求項４】
被験体が腎機能障害を有し、腎機能障害が腎不全又は腎臓抑制である、請求項３に記載の液体組成物。
【請求項５】
ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、約０．１〜約３．２ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５〜約５．６ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
可溶化剤の量が、約０．５〜約２６．５容量％、又は約２．０〜約２２．４容量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとの重量比が、約９０：１０、又は約８５：１５である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項９】
投与容量が約５０、３０又は１５ｍｌである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１０】
組成物がモノチオグリセロール及びＮａＯＨを更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１１】
投与容量が約５０ｍｌ＋／−１５％以下であり、約１０分以下の時間にわたって投与されるか、又は、投与容量が約１００ｍｌ＋／−１５％以下であり、約１５分以下の時間にわたって投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１２】
非経口的に許容される希釈剤が０．９％ＮａＣｌ（正常生理食塩水）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１３】
ベンダムスチン応答性症状が慢性リンパ性白血病、又は低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１４】
２８日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与されるか、又は２８日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与されるか、又は２１日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与されるか、又は２１日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１５】
６回の周期までか、又は８回の周期まで投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１６】
被験体に投与される組成物の容量が被験体への約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の薬用量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項１７】
被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療するための液体組成物であって、
下記表の成分
【表１】
2018197248.tif 000012
又は
【表２】
2018197248.tif 000013
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含み、
約１００ｍｌ以下の容量で、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与される、前記液体組成物。
【請求項１８】
ベンダムスチンが塩酸塩として存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例３
本実施例では、凍結乾燥されたベンダムスチンＨＣｌが１００ｍｌの正常生理食塩水を含むバッグ中への希釈前にＰＥＧ：ＰＧ（９０：１０）を含む可溶化剤混合物により再構成されることを除いて、実施例１の工程を繰り返す。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）ｉ）約０．０５〜約１２．５ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約０．３〜約４５容量％の量存在し、プロピレングリコールが約０．０３〜約５容量％の量存在する上記可溶化剤、並びに、任意に
ｉｉｉ）非経口的に許容される希釈剤、
を含む約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
［実施形態２］
希釈剤が０．９％ＮａＣｌ又は０．４５％ＮａＣｌを含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態３］
被験体がうっ血性心不全を有する、実施形態１に記載の方法。
［実施形態４］
被験体が腎機能障害を有する、実施形態１に記載の方法。
［実施形態５］
腎機能障害が腎不全又は腎臓抑制である、実施形態４に記載の方法。
［実施形態６］
ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩の濃度が約０．１〜約３．２ｍｇ／ｍｌである、実施形態１に記載の方法。
［実施形態７］
ベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩の濃度が約０．５〜約５．６ｍｇ／ｍｌである、実施形態１に記載の方法。
［実施形態８］
可溶化剤の量が約０．５〜約２６．５容量％である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態９］
可溶化剤の量が約２．０〜約２２．４容量％である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１０］
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１１］
ポリエチレングリコールのプロピレングリコールに対する重量比が約９０：１０である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１２］
ポリエチレングリコールのプロピレングリコールに対する重量比が約８５：１５である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１３］
投与容量が約１００、５０、３０又は１５ｍｌである、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１４］
組成物がモノチオグリセロール及びＮａＯＨを更に含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１５］
投与容量が約５０ｍｌ＋／−１５％以下であり、組成物が約１０分以下の時間にわたって投与される、実施形態７に記載の方法。
［実施形態１６］
投与容量が約１００ｍｌ＋／−１５％以下であり、組成物が約１５分以下の時間にわたって投与される、実施形態６に記載の方法。
［実施形態１７］
非経口的に許容される希釈剤が０．９％ＮａＣｌ（正常生理食塩水）である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１８］
ベンダムスチン応答性症状が慢性リンパ性白血病である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態１９］
組成物が２８日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与される、実施形態１８に記載の方法。
［実施形態２０］
組成物が２８日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与される、実施形態１８に記載の方法。
［実施形態２１］
組成物が６回の周期まで投与される、実施形態１８に記載の方法。
［実施形態２２］
被験体に投与される組成物の容量が被験体への約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の薬用量である、実施形態１８に記載の方法。
［実施形態２３］
ベンダムスチン応答性症状が低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である、実施形態１に記載の方法。
［実施形態２４］
組成物が２１日周期の１日目及び２日目に、約１０分以下の時間にわたって、約５０ｍｌの容量で静脈内に投与される、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態２５］
組成物が２１日周期の１日目及び２日目に、約１５分以下の時間にわたって、約１００ｍｌの容量で静脈内に投与される、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態２６］
組成物が８回の周期まで投与される、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態２７］
被験体に投与される組成物の容量が被験体への約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の薬用量である、実施形態２３に記載の方法。
［実施形態２８］
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）下記表の成分
【表９】
2018197248.tif 000014
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む、約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
［実施形態２９］
ａ）ベンダムスチン治療を必要とし、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする生理学的症状を有する被験体を識別する工程、
ｂ）下記表の成分
【表１０】
2018197248.tif 000015
及び任意に非経口的に許容される希釈剤を含む、約１２０ｍｌ以下の容量の液体組成物を、約３０分以下の実質上連続的な時間にわたって上記被験体に非経口的に投与する工程
を含む、制限された流体及び／又はナトリウム摂取を必要とする被験体におけるベンダムスチン応答性症状を治療する方法。
［実施形態３０］
ベンダムスチンが塩酸塩として存在する、実施形態１〜２９のいずれかに記載の方法。