(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を含む広範な疾患の治療薬として有用な難溶性薬物であるオプロゾミブを含有する徐放性経口剤形において、従来の製剤と比較して優れた胃内保持性及び徐放性、並びに嘔吐、下痢等の胃腸副作用が軽減された、新規オプロゾミブ含有徐放性経口剤形の提供。【解決手段】オプロゾミブ含有胃内保持型徐放性経口剤形であって、前記剤形は胃液からの吸水を介して膨潤することにより前記患者の胃における胃内保持を促進することができる膨潤性ポリマーを各々含む２つの層を有し、前記膨潤性ポリマーはポリエチレンオキシドを含み、オプロゾミブは前記第１の層及び前記第２の層の少なくとも１つの内部に散在する、剤形。前記剤形は二層錠剤であることが好ましい。【選択図】図１
2018123119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部への、難溶性の活性医薬剤の放出を目的とする胃内保持型の徐放性経口剤形であって、
ａ．第１の膨潤性ポリマーを含む第１の層と、
ｂ．第２の膨潤性ポリマーを含む第２の層と、
を含み、
ｃ．前記第１の膨潤性ポリマーが、胃液からの吸水を介して膨潤することで前記患者の胃における胃内保持を促進し、
ｄ．前記第２の膨潤性ポリマーが、胃液からの吸水を介して膨潤することで前記患者の胃における胃内保持を促進し、
ｅ．第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーがそれぞれ、数時間の期間にわたって徐々に侵食を受け、前記侵食が、前記胃液との接触時に始まり、前記期間に対応する速度で前記侵食を受ける結果として、前記患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部へと前記難溶性の医薬剤が前記侵食によって放出され、
ｆ．前記第１の膨潤性ポリマー及び前記第２の膨潤性ポリマーがそれぞれ、ポリエチレンオキシドを含み、
ｇ．難溶性の活性医薬剤が、前記第１の層及び前記第２の層の少なくとも１つの内部に散在し、ならびに
ｈ．前記難溶性の活性医薬剤が、オプロゾミブまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記剤形。
【請求項２】
前記第１の膨潤性ポリマーが、前記難溶性の活性医薬剤の放出速度を低減する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記第１の層が、造粒されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４】
前記オプロゾミブが、前記第１の層の内部に散在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
前記オプロゾミブが、前記第１の膨潤性ポリマーの内部に散在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
前記第１の膨潤性ポリマー及び前記第２の膨潤性ポリマーが、異なる膨潤速度及び侵食速度を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
前記第１のポリマーと比較して、前記第２の膨潤性ポリマーの膨潤速度が速く、侵食速度が遅い、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
前記剤形が、経口投与に適した形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
前記剤形が、固体錠剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記剤形が、二層錠剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記患者が、栄養補給状態（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、約２重量パーセント〜約５０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記剤形が、約３重量パーセント〜約３０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、約４重量パーセント〜約１０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、４．１７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
前記剤形が、約２５ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
前記剤形が、約４．００重量パーセント〜約５．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
前記剤形が、４．１７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記剤形が、１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が、約１００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１３、及び請求項１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２１】
前記剤形が、約３００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜２、及び請求項１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２２】
前記剤形が、約６００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２、及び請求項１９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約３００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２４】
前記剤形が、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約６００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形が、約１５．００重量パーセント〜約２０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約１００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２６】
前記剤形が、１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ約１００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２７】
前記オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩が、結晶性の固体である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２８】
前記オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩が、非晶質の固体である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２９】
前記剤形が、１つまたは複数の増量剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３０】
前記１つまたは複数の増量剤が、微結晶セルロースである、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
前記第１の膨潤性ポリマーが、前記剤形の総重量の約２重量パーセント〜約８０重量パーセントを構成する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３２】
前記第１の膨潤性ポリマーが、前記剤形の総重量の約１５重量パーセント〜約７５重量パーセントを構成する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３３】
前記ポリエチレンオキシドが、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３４】
前記第２の膨潤性ポリマーが、前記剤形の総重量の約２重量パーセント〜約８０重量パーセントを構成する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３５】
前記第２の膨潤性ポリマーが、前記剤形の総重量の約１０重量パーセント〜約６５重量パーセントを構成する、請求項１〜３０、及び請求項３２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３６】
前記ポリエチレンオキシドが、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）である、請求項１〜３２及び請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３７】
前記第１の膨潤性ポリマーと比較して、前記第２の膨潤性ポリマーが大きな分子量を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３８】
前記剤形が、１つまたは複数の潤滑剤をさらに含む。請求項１〜３７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３９】
前記１つまたは複数の潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項３８に記載の剤形。
【請求項４０】
前記剤形が、１つまたは複数のコーティングをさらに含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４１】
前記１つまたは複数のコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ（登録商標）（８５Ｆ１８４２２）である、請求項４０に記載の剤形。
【請求項４２】
前記錠剤が、約２．５ミリメートル〜約４ミリメートルの厚さを有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４３】
前記錠剤が、約１．００ｋｐ〜約５０．００ｋｐの硬度を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４４】
ａ．前記剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約４％のオプロゾミブ、
ｉｉ）約６２％の微結晶セルロース、
ｉｉｉ）約１２％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｖ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第１の層と、
ｂ．前記剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約２１％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｉ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第２の層と、
ｃ．膜コーティングと、
を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４５】
ａ．前記剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約１７％のオプロゾミブ、
ｉｉ）約４９％の微結晶セルロース、
ｉｉｉ）約８％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｖ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム、
を含む第１の層と、
ｂ．前記剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約２５％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＯＥ（登録商標）、及び
ｉｉ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第２の層と、
ｃ．膜コーティングと、
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４６】
前記剤形が、約１時間〜約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４７】
前記剤形が、約４時間〜約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４８】
前記剤形が、約４時間〜約６時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４９】
前記剤形が、約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５０】
前記剤形が、約１時間で好ましい用量の約４０％以下のオプロゾミブを供給する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５１】
前記剤形が、約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％のオプロゾミブを供給する、請求項１〜４５及び請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５２】
前記剤形が、約８時間で好ましい用量の約７５％以上のオプロゾミブを供給する、請求項１〜４５及び請求項４９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５３】
約６０ｍｇのオプロゾミブを含む単回用量の前記剤形をイヌに投与すると、オプロゾミブのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、３．８１ｎｇ／ｍＬ（２．２８の標準偏差を有する）となる、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５４】
単回用量の前記剤形をイヌに投与すると、最終時点までのオプロゾミブの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、１５．６ｎｇ＊時間／ｍＬ（１７．４の標準偏差を有する）となる、請求項５３に記載の剤形。
【請求項５５】
前記剤形が、２５℃／６０％相対湿度で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５６】
下記の溶出条件下でＵＶによって決定すると、約８時間以内に約７５％以上のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩が放出される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の剤形。
【表１】
2018123119.tif 000016
【請求項５７】
約１時間で好ましいオプロゾミブ用量の約４０％以下が放出される、請求項５６に記載の剤形。
【請求項５８】
約４時間で好ましいオプロゾミブ用量の約４０％〜約７５％が放出される、請求項５６に記載の剤形。
【請求項５９】
前記剤形が、１つまたは複数の胃腸（ＧＩ）副作用の発症率または重症度を低減する、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６０】
１つまたは複数の胃腸（ＧＩ）副作用が、嘔気、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、唾液分泌増加、及び下痢の１つまたは複数を含む、請求項５９に記載の剤形。
【請求項６１】
前記副作用が、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）を含む、請求項６０に記載の剤形。
【請求項６２】
前記副作用が、唾液分泌増加を含む、請求項６０に記載の剤形。
【請求項６３】
前記剤形が、乾式造粒によって調製される、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６４】
がん、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患からなる群から選択される疾患または病状の治療方法であって、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の剤形の投与を含む、前記方法。
【請求項６５】
前記疾患または病状が、がんである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記がんが、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病、及び骨髄異形成症候群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトまたは動物対象に対する、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、またはその医薬的に許容可能な塩の経口投与に有用な医薬剤形（例えば、胃内保持型（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）（「ＧＲ」）の徐放性医薬剤形であり、例えば、固体剤形であり、例えば、錠剤である）、ならびに剤形の調製方法及び使用方法を特徴とする。二層錠剤剤形及びプロセスの開発によって、徐々に侵食を受ける胃内保持型の徐放性錠剤が得られ、したがって、胃腸管の十二指腸部及び空腸部などの小腸上部における難溶性の活性医薬剤の吸収が可能になり、それによって嘔気、嘔吐、及び／または下痢という有害作用が低減される。
【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫を含む、さまざまな癌徴候の治療を目的として、ボロン酸プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブがＦＤＡによって認可されたことによって示されるように、プロテアソームは治療標的として検証されてきた。また、より最近では、難治性多発性骨髄腫の治療を目的として、テトラ−ペプチドエポキシケトン含有プロテアソーム阻害剤であるカルフィルゾミブがＦＤＡによって認可された。
【０００３】
オプロゾミブ（以下に示される化学構造）は、経口的に生体利用可能な不可逆性の（エポキシケトン含有）トリ−ペプチドプロテアソーム阻害剤であり、この阻害剤は、前臨床における抗腫瘍活性、及び前臨床モデルにおける幅広い治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を示しており、現在、第Ｉ相臨床試験において試験中である。
【０００４】
【化１】
2018123119.tif 000003
【０００５】
本発明は、米国特許第５，００７，７９０号及び米国第５，５８２，８３７号において説明される徐放性経口薬物剤形に勝る改良を行ったものである。これらの文献において説明される剤形は、架橋型または非架橋型のいずれかである親水性の水膨潤性ポリマーに散在する固体薬物から構成される複数の固体粒子からなる。こうした剤形では、薬物が散在するポリマーが水を吸うことで粒子が膨潤し、これによって粒子の保持が促進され、粒子中に含有される薬物の溶解及び粒子からの拡散が可能になる。多くの時間の期間に亘り、薬物は、薬物の溶解速度に関連する速度において粒子から拡散する。しかしながら、剤形から実質的に消散した後にのみ、ポリマーは溶解する。
ポリ（エチレンオキシド）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、例えば、胃内保持型の経口薬物送達系を含む制御型薬物送達系を目的として医薬産業において使用されてきた（米国特許第５，９７２，３８９号を参照のこと）。
【０００６】
しかしながら、これまで実施されたものと比較して、本発明のＧＲ徐放性剤形では、二層ＧＲ徐放性錠剤を開発するために、１つまたは複数の異なるグレードのポリエチレンオキシド、好ましくは、２つのポリエチレンオキシドを利用している。オプロゾミブなどの活性医薬剤が１つの層内にのみ含まれる二層錠剤において、オプロゾミブなどの不可逆性のトリ−ペプチドプロテアソーム阻害剤と共にこうしたポリマーを使用することは、先行技術分野では開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，００７，７９０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５８２，８３７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９７２，３８９号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、ヒトまたは動物対象に対する、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の経口投与に有用な医薬剤形（例えば、胃内保持型の徐放性医薬剤形であり、例えば、固体剤形であり、例えば、錠剤であり、例えば、二層錠剤である）、ならびに剤形の調製方法及び使用方法を特徴とする。
【０００９】
先行技術分野の系とは対照的に、本発明は、難溶性薬物の送達を目的とする侵食性かつ胃内保持型の持続性薬物剤形を提供し、こうした難溶性薬物は、ペプチド、好ましくは、不可逆性のトリ−ペプチドプロテアソーム阻害剤、より好ましくは、オプロゾミブである。より具体的には、本発明は、ポリマーが徐々に侵食を受ける結果として、難溶性薬物が胃腸（「Ｇ．Ｉ．」または「ＧＩ」）管へと送達される設計の膨潤性ポリマーを提供する。さらに、ポリマーの膨潤特性は、ポリマーが胃内での剤形の保持を可能にするという点において重要であり、そこでポリマーが、有効な吸収場所である胃、十二指腸、空腸、及び小腸上部へと継続的かつ効率的に薬物を送達する。膨潤ポリマーの有利な特性には、Ｇ．Ｉ．管の分解環境からの薬物の保護、薬物の高溶解性による薬物の過速度放出の克服、またはＧ．Ｉ．管内の特定領域への薬物吸収の標的指向化が含まれる。
【００１０】
本発明の実施形態の１つでは、本発明は、患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部への、難溶性の活性医薬剤の放出を目的とするＧＲ徐放性経口薬物剤形を含み、当該薬物剤形は、
ａ．第１の膨潤性ポリマーを含む第１の層と、
ｂ．第２の膨潤性ポリマーを含む第２の層と、
を含み、
ｃ．第１の膨潤性ポリマーは、胃液からの吸水を介して膨潤することで患者の胃における胃内保持を促進し、
ｄ．第２の膨潤性ポリマーは、胃液からの吸水を介して膨潤することで患者の胃における胃内保持を促進し、
ｅ．第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーはそれぞれ、数時間の期間にわたって徐々に侵食を受け、侵食は、胃液との接触時に始まり、期間に対応する速度で侵食を受ける結果として、患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部へと難溶性の医薬剤が侵食によって放出され、
ｆ．第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーはそれぞれ、ポリエチレンオキシドを含み、
ｇ．難溶性の活性医薬剤は、第１の層及び第２の層の少なくとも１つの内部に散在し、ならびに
ｈ．難溶性の活性医薬剤は、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１１】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーは、難溶性の活性医薬剤の放出速度を低減する。
【００１２】
別の実施形態では、第１の層は、造粒される。
【００１３】
別の実施形態では、オプロゾミブは、第１の層の内部に散在する。
【００１４】
別の実施形態では、オプロゾミブは、第１の膨潤性ポリマーの内部に散在する。
【００１５】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーは、異なる膨潤速度及び侵食速度を示す。
【００１６】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーは、難溶性の活性医薬剤の放出速度を持続させる。
【００１７】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーは、異なる膨潤速度及び侵食速度を示す。
【００１８】
別の実施形態では、第２の膨潤性ポリマーの膨潤速度は速く、侵食速度は遅い。
【００１９】
別の実施形態では、剤形は、経口投与に適した形態である。
【００２０】
別の実施形態では、剤形は、固体錠剤である。
【００２１】
別の実施形態では、剤形は、二層錠剤である。
【００２２】
別の実施形態では、患者は、栄養補給状態（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）である。
【００２３】
別の実施形態では、剤形は、約２重量パーセント〜約５０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２４】
別の実施形態では、剤形は、約３重量パーセント〜約３０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２５】
別の実施形態では、剤形は、約４重量パーセント〜約１０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２６】
別の実施形態では、剤形は、４．１７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２７】
別の実施形態では、剤形は、約２５ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２８】
別の実施形態では、剤形は、約４．００重量パーセント〜約５．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２９】
別の実施形態では、剤形は、４．１７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３０】
別の実施形態では、剤形は、１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３１】
別の実施形態では、剤形は、約１００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３２】
別の実施形態では、剤形は、約３００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３３】
別の実施形態では、剤形は、約６００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３４】
別の実施形態では、剤形は、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約３００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３５】
別の実施形態では、剤形は、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約６００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３６】
別の実施形態では、剤形は、約１５．００重量パーセント〜約２０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約１００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３７】
別の実施形態では、剤形は、約１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、約１００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３８】
別の実施形態では、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩は、結晶性の固体である。
【００３９】
別の実施形態では、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩は、非晶質の固体である。
【００４０】
別の実施形態では、剤形は、１つまたは複数の増量剤をさらに含む。
【００４１】
別の実施形態では、１つまたは複数の増量剤は、微結晶セルロースである。
【００４２】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーは、親水性マトリックス形成ポリマー、ポリエチレンオキシド、及びアンモニオメタクリレートコポリマーから選択される。
【００４３】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドである。
【００４４】
別の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）である。
【００４５】
別の実施形態では、第２の膨潤性ポリマーは、親水性マトリックス形成ポリマー、ポリエチレンオキシド、及びアンモニオメタクリレートコポリマーから選択される。
【００４６】
別の実施形態では、第２の膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドである。
【００４７】
別の実施形態では、第２の膨潤性ポリマーは、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）である。
【００４８】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーと比較して、第２の膨潤性ポリマーは大きな分子量を有する。
【００４９】
別の実施形態では、剤形は、１つまたは複数の潤滑剤をさらに含む。
【００５０】
別の実施形態では、１つまたは複数の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
別の実施形態では、剤形は、１つまたは複数のコーティングをさらに含む。
【００５２】
別の実施形態では、１つまたは複数のコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ（登録商標）（８５Ｆ１８４２２）である。
【００５３】
別の実施形態では、錠剤は、約２．５ミリメートル〜約４ミリメートルの厚さを有する。
【００５４】
別の実施形態では、錠剤は、約１．００ｋｐ〜約５０．００ｋｐの硬度を有する。
【００５５】
別の実施形態では、剤形は、
ａ．剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約４％のオプロゾミブ、
ｉｉ）約６２％の微結晶セルロース、
ｉｉｉ）約１２％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｖ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第１の層と、
ｂ．剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約２１％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｉ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第２の層と、
ｃ．膜コーティングと、
を含む。
【００５６】
別の実施形態では、剤形は、
ａ．剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約１７％のオプロゾミブ、
ｉｉ）約４９％の微結晶セルロース、
ｉｉｉ）約８％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）、及び
ｉｖ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム、
を含む第１の層と、
ｂ．剤形の総重量パーセント（ｗｔ％）で、
ｉ）約２５％のＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＯＥ（登録商標）、及び
ｉｉ）約０．５０％のステアリン酸マグネシウム
を含む第２の層と、
ｃ．膜コーティングと、
を含む。
【００５７】
別の実施形態では、剤形は、約１時間〜約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える。
【００５８】
別の実施形態では、剤形は、約４時間〜約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える。
【００５９】
別の実施形態では、剤形は、約４時間〜約６時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える。
【００６０】
別の実施形態では、剤形は、約８時間でオプロゾミブのピーク血漿中濃度を与える。
【００６１】
別の実施形態では、剤形は、約１時間で好ましい用量の約４０％以下のオプロゾミブを供給する。
【００６２】
別の実施形態では、剤形は、約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％のオプロゾミブを供給する。
【００６３】
別の実施形態では、剤形は、約８時間で好ましい用量の約７５％以上のオプロゾミブを供給する。
【００６４】
別の実施形態では、約６０ｍｇのオプロゾミブを含む単回用量の剤形をイヌに投与すると、オプロゾミブのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、３．８１ｎｇ／ｍＬ（２．２８の標準偏差を有する）となる。
【００６５】
別の実施形態では、単回用量の剤形をイヌに投与すると、最終時点までのオプロゾミブの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、１５．６ｎｇ＊時間／ｍＬ（１７．４の標準偏差を有する）となる。
【００６６】
別の実施形態では、剤形は、２５℃／６０％相対湿度で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定である。
【００６７】
別の実施形態では、下記の溶出条件下でＵＶによって決定すると、約８時間以内に約７５％以上のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩が放出される：
【００６８】
【表１】
2018123119.tif 000004
【００６９】
別の実施形態では、約１時間で好ましいオプロゾミブ用量の約４０％以下が放出される。
【００７０】
別の実施形態では、約４時間で好ましいオプロゾミブ用量の約４０％〜約７５％が放出される。
【００７１】
別の実施形態では、剤形は、３０℃／６５％相対湿度（ＲＨ）で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定であり得る。
【００７２】
別の実施形態では、剤形は、４０℃／５５％相対湿度（ＲＨ）で実際または模擬劇に保存すると、少なくとも１月安定であり得る。
【００７３】
別の実施形態では、剤形は、乾式造粒によって調製される。
【００７４】
この実施形態における使用に適した微粒子状の不溶性物質には、胃の酸性環境から出るまでの顆粒の溶出遅延に役立つ薬剤を用いた選択薬物の造粒物である固体粒子も含まれる。そのような「腸溶」剤には、限定はされないが、メタクリル酸コポリマーのＡ型、Ｂ型、またはＣ型が含まれ、メタクリル酸コポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｍａｌｄｅｎ，Ｍａｓｓ．）から商業的に利用可能であり、水系分散剤の酢酸フタル酸セルロースラテックスは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．）から商業的に利用可能である。したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、患者の胃への腸溶薬物の放出を目的とする胃内保持型の徐放性経口薬物剤形を提供する。
【００７５】
嘔気、嘔吐、及び下痢（「ＮＶＤ」）は、オプロゾミブの経口投与で認められてきた胃腸副作用であり、例えば、溶液、懸濁液として、ならびにカプセル及び胃内保持型の放出型錠剤形態においてオプロゾミブが製剤化されると認められる。インビボの動物試験では、オプロゾミブのＮＶＤ作用は、局所的なプロテアソーム阻害の結果であり、この局所的なプロテアソーム阻害は、部位（胃または小腸）特異的ではなかったことが示唆されている。むしろ、オプロゾミブのＮＶＤ作用は、胃腸（ＧＩ）管（例えば、胃、十二指腸、空腸、回腸、及び結腸）におけるオプロゾミブの局所的な濃度に依存して出現した。オプロゾミブがＧＩ管下部に入ると良好に吸収されず、したがってオプロゾミブがＧＩ忍容性の問題が引き起こすようになる。このことは、ＧＩ管の胃部、十二指腸部、及び／または空腸部においてオプロゾミブの濃度が局所的に高まると、患者において幾分かのＮＶＤが引き起こされる可能性があり、用量上昇に潜在的に影響を及ぼすことを暗示するものであった。
【００７６】
別の実施形態では、剤形は、１つまたは複数の胃腸（ＧＩ）副作用の発症率または重症度を低減する。
【００７７】
別の実施形態では、１つまたは複数の胃腸（ＧＩ）副作用は、嘔気、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、唾液分泌増加、及び下痢の１つまたは複数を含む。
【００７８】
別の実施形態では、副作用は、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）を含む。
【００７９】
別の実施形態では、副作用は、唾液分泌増加を含む。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、癌、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状（ｆｉｂｒｏｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患からなる群から選択される疾患または病状の治療方法を開示し、当該方法は、本明細書に開示の剤形の投与を含む。
【００８１】
別の実施形態では、疾患または病状は、癌である。
【００８２】
別の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病、及び骨髄異形成症候群から選択される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、表１に記載のように、２つの異なる投与量力価（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）を含む。
【００８４】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明において示される。製剤の他の特徴及び利点、ならびにそうした製剤の調製方法及び使用方法は、説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明のＧＲ徐放性剤形（２５ｍｇ、表１）と、即放型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）（「ＩＲ」）剤形（図１１）とを比較したインビトロの放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】例えば、米国特許第９，２９５，７０８号において説明される、オプロゾミブの結晶形態のＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
【図３】例えば、米国特許第９，２９５，７０８号において説明される、オプロゾミブの結晶形態のＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムを示す。
【図４】米国特許第９，２９５，７０８号において説明される、オプロゾミブの結晶形態の熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ）（ＴＧ）サーモグラムを示す。
【図５】オプロゾミブ剤形のイヌへの投与を目的とする、薬物動態及び薬力学（ＰＫ／ＰＤ）試験の実験設計を示す。
【図６】ＩＲ（図１１）及びＧＲ２（図１３）のオプロゾミブ剤形をイヌに投与して得た薬物動態（ＰＫ）データを示す。
【図７】ＩＲ（図１１）及びＧＲ２（図１３）のオプロゾミブ剤形をイヌに投与して得た薬力学（ＰＤ）データを示す。
【図８】ＧＲ１錠剤（図１２）、ＧＲ２錠剤（図１３）、小型錠剤（図１４）、及びＩＲ錠剤（図１１）のオプロゾミブ剤形を１日目にイヌに投与して得た薬物動態（ＰＫ）データを示す。
【図９】ＧＲ１錠剤（図１２）、ＧＲ２錠剤（図１３）、小型錠剤（図１４）、及びＩＲ錠剤（図１１）のオプロゾミブ剤形を８日目にイヌに投与して得た薬物動態（ＰＫ）データを示す。
【図１０】ＩＲ（図１１）、ＧＲ１（図１２）、ＧＲ２（図１３）、及び小型錠剤（図１４）のオプロゾミブ剤形をイヌに投与して得たプロテアソーム活性のデータを示す。
【図１０（ａ）】ＩＲ（図１１）、ＧＲ１（図１２）、ＧＲ２（図１３）、及び小型錠剤（図１４）のオプロゾミブ剤形をイヌに投与して得たプロテアソーム活性のデータを示す。
【図１１】即放型剤形（ＩＲ）の組成を示す。
【図１２】胃内保持型一体化（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）剤形（ＧＲ１）の組成を示す。
【図１３】胃内保持型二層錠剤剤形（ＧＲ２）の組成を示す。
【図１４】小型錠剤剤形の組成の例示である。
【図１５】異なるオプロゾミブ剤形の経口投与後に生じる嘔吐事象を示す。
【図１６】ＧＲ徐放性二層錠剤の製造流れ図を示す。
【図１７】ＧＲ徐放性開発錠剤（２５ｍｇのオプロゾミブ用量）の溶出プロファイルの例示である。
【図１８】ＧＲ徐放性開発錠剤（１００ｍｇのオプロゾミブ用量）の溶出プロファイルの例示である。
【図１９】ＧＲ徐放性臨床錠剤（２５ｍｇのオプロゾミブ用量）の溶出プロファイルの例示である。
【図２０】ＧＲ徐放性臨床錠剤（１００ｍｇのオプロゾミブ用量）の溶出プロファイルの例示である。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
詳細な説明
本明細書では、下記の略語が使用され得る：
【００８７】
【表２】
2018123119.tif 000005
【００８８】
パーセント（％）が、液体に関して使用されるとき、溶液に関する体積によるパーセントであることに留意されるべきである。パーセント（％）が、固体に関して使用されるとき、固体組成物に関するパーセントである。
【００８９】
「−」という記号は、共有結合を示し、別の基への結合点を示すためにラジカル基においても使用され得る。化学構造では、−という記号は、一般に、分子におけるメチル基を示すために使用される。
【００９０】
本明細書では、破線及び太線の結合（すなわち、
【００９１】
【化２】
2018123119.tif 000006
）で示される１つまたは複数の立体中心を含む化学構造は、化学構造に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことが意図される。本明細書では、単純線によって記号化された結合は、立体にはこだわらないことを示す。別段の反対記載がない限り、絶対的または相対的な立体化学を示さずに本明細書に例示される１つまたは複数の立体中心を含む化学構造は、化合物の可能な立体異性形態（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体）及びそれらの混合物のすべてを包含する。単一の太線または破線、及び少なくとも１つの追加の単純線を有する構造は、可能なジアステレオマーのすべての単一鏡像異性体系列を包含する。
【００９２】
本明細書では、「約」という用語は、実験誤差に起因する変動の説明が意図される。別段の明示的記載がない限り、当該用語の明示的使用の有無を問わず、本明細書で報告される測定値はすべて、「約」という用語によって修飾されると理解される。別段の明示的記載がない限り、本明細書では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の参照対象を含む。
【００９３】
本明細書では、「化合物」という用語は、示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体をすべて含むことが意図される。別段の記載がない限り、名称または構造によって１つの特定の互変異性形態として同定される本明細書に記載の化合物は、他の互変異性形態を含むことが意図される。
【００９４】
化合物、及びその医薬的に許容可能な塩はすべて、水及び溶媒などの他の物質と共に見出され得るものである（例えば、水和物及び溶媒和物）。
【００９５】
本明細書では、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、医薬的に許容可能な任意の添加物、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味し、賦形剤は、典型的には、製剤化及び／または患者への投与を目的として含められる。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５，Ｈａｒｄｂａｃｋ，９２８，０８５３６９６１８７。
【００９６】
別段の明示的記載がない限り、「例えば」及び「など」という用語、ならびにそれらの文法的同等形態については、「及び限定はされないが（ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」という語句が後に続くと理解される。
【００９７】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヒトなどの動物を含む対象を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語は、雄性及び雌性を含む。
【００９８】
「必要とする患者（ｐａｔｉｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ）」という用語は、癌などの、関与する１つもしくは複数の疾患もしくは病状を有する患者、またはそれを有する危険のある患者を意味する。必要とする患者の特定は、対象または医療専門家の判断によるものであり得、主観的（例えば、見解）または客観的（例えば、試験もしくは診断方法によって測定可能）であり得る。
【００９９】
本明細書では、「医薬的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、患者に対する投与に適しており、合理的な利点／危険比に見合うようなリガンド、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。
【０１００】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の相対的に無毒な無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。こうした塩は、本明細書で提供される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製し得るか、または化合物を、その遊離塩基の形態で、適した有機酸もしくは無機酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製し得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩、ならびに同様のものが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０１０１】
本明細書では、「全身性投与」、「全身性に投与される」、「末梢性投与」、及び「末梢性に投与される」という語句は、中枢神経系への直接的なもの以外の経路を介した、リガンド、薬物、または他の材料の投与であり、これらが患者の系に入り、したがって、代謝及び他の同様の過程に供される投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１０２】
「治療上有効な量」という用語は、特定の疾患もしくは病状の１つもしくは複数の症状を寛解、減弱、もしくは排除する化合物量、または特定の疾患もしくは病状の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる化合物量を意味する。
【０１０３】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語及び同様のものは、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、及び対症的な治療を含む。
【０１０４】
本明細書で提供される方法は、医薬剤形の製造及び使用を含み、当該医薬剤形は、本明細書に記載の化合物を１つまたは複数を含む。医薬剤形自体も含まれる。
【０１０５】
本明細書に開示のポリマー、増量剤、潤滑剤、及びコーティングなどの剤形成分、ならびに試験／分析機器は、別段の記載がない限り、商業的に利用可能である。オプロゾミブは、本執筆時点では、商業的に入手することは不可能である。
【０１０６】
本開示は、ヒトまたは動物対象に対する、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の経口投与に有用な胃内保持型の放出型医薬剤形（例えば、固体剤形、例えば、錠剤）、ならびに剤形の調製方法及び使用方法を特徴とする。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ここまで本明細書全体にわたって記載した特徴のいずれか１つまたは複数を、本明細書全体にわたって記載される特徴のいずれか１つまたは複数と組わせることができる。
【０１０８】
表１は、ＧＲ二層錠剤の２つの剤形（２５ｍｇ錠剤及び１００ｍｇ錠剤）、ならびに活性医薬剤量及び賦形剤量（重量パーセント及び実際重量）の例示である。
【０１０９】
【表３】
2018123119.tif 000007
【０１１０】
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ（８５Ｆ１８４２２）は、知名度の高いコーティング材料であり、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃから商業的に利用可能である。
【０１１１】
ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）及びＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）は、知名度の高い水溶性ポリエチレンオキシド樹脂であり、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから商業的に利用可能である。
【０１１２】
ステアリン酸マグネシウムは、Ｐａｒｃｈｅｍ  ｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ，Ｎ．Ｙ．などの、多数の供給業者から商業的に利用可能である。
【０１１３】
別の実施形態では、表１に記載の剤形は、表２に示される溶出条件下で、約８時間またはそれより長い時間のうちに約７５％以上のオプロゾミブが放出される胃内保持型の放出プロファイルを示した（図１を参照のこと）：
【０１１４】
【表４】
2018123119.tif 000008
【０１１５】
本明細書に記載のオプロゾミブの医薬剤形は、表２に記載の溶出条件下、及び上記のＵＶ検出で、約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％が放出されるという、オプロゾミブの胃内保持型の徐放性プロファイルを与える。
【０１１６】
したがって、１つの態様では、本開示は、胃内保持型の徐放性医薬剤形を特徴とし、当該剤形は、有効量のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、表２に記載の溶出条件下でＵＶによって決定すると、約１時間で好ましい用量の約４０％以下が放出される。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、胃内保持型の放出型医薬剤形を特徴とし、当該剤形は、有効量のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、剤形は、１つまたは複数の副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減する。
【０１１８】
追加の態様では、本開示は、胃内保持型の徐放性医薬剤形を特徴とし、当該剤形は、有効量のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、剤形は、オプロゾミブによる治療上有効な血漿曝露を生じさせることで標的組織のプロテアソームをほぼ完全に阻害し、この阻害は、例えば、本明細書に記載の障害（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患）の１つまたは複数の治療に有効である。
【０１１９】
したがって、本明細書に記載の剤形は、例えば、胃、十二指腸、及び／または小腸の近位部（例えば、空腸）へとオプロゾミブを効率的に放出することができると共に、この放出の期間を維持させることができ、いくつかの実例では、生物学的利用率、薬物動態（ＰＫ）、及び／または薬力学（ＰＤ）のパラメーターを改善し、それによって、オプロゾミブが排出及び／または分解される前に十二指腸及び空腸によってオプロゾミブが吸収されることになる可能性が増加する。好ましい実施形態では、剤形は、十二指腸及び空腸におけるオプロゾミブの吸収を増加させることで、ＧＩ忍容性の問題を引き起こし得る回腸及び結腸に存在することになる残存薬物を低減する。本明細書に記載の剤形は、１つまたは複数のＧＩ副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減し得る。本発明の剤形は、オプロゾミブのＧＩ忍容性を増加させることができ、これによって患者が投与レジメンを遵守する可能性が向上し得る。
【０１２０】
１つの実施形態では、本開示は、胃内保持型の放出型医薬剤形を特徴とし、当該剤形は、有効量のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、
下記の溶出条件下でＵＶによって決定すると、
ａ．ｉ）約１時間で好ましい用量の約４０％以下、
ｉｉ）約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％、及び
ｉｉｉ）約８時間で好ましい用量の約７５％以上
が放出され：
【０１２１】
【表５】
2018123119.tif 000009
ならびに
ｂ．剤形は、１つまたは複数の副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、剤形は、経口投与に適した形態であり、例えば、固体の経口剤形、例えば、固体の経口剤形、例えば、錠剤、例えば、マトリックス錠剤、例えば、マトリックスペレット、例えば、カプセルに充填された微粒子、例えば、自己乳化薬物送達系（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＥＤＤＳ）である。
【０１２３】
一つの実施形態では、本開示は、胃内保持型の徐放性医薬剤形を特徴とし、当該剤形は、有効量のオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み、
下記の溶出条件下でＵＶによって決定すると、
ａ．ｉ）約１時間で好ましい用量の約４０％以下、
ｉｉ）約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％、及び
ｉｉｉ）約８時間で好ましい用量の約７５％以上
が放出され：
【０１２４】
【表６】
2018123119.tif 000010
ｂ．剤形は、１つまたは複数の副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減し、ならびに
ｃ．剤形は、オプロゾミブによる治療上有効な血漿曝露を生じさせることで標的組織のプロテアソームをほぼ完全に阻害し、この阻害は、例えば、本明細書に記載の障害（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患）の１つまたは複数の治療に有効である。
【０１２５】
オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の「有効量」は、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の独自性、投与様式、ならびに同様のものに応じて対象ごとに変わることになる。本明細書では、「有効量」は、治療される対象の疾患、障害、またはその病状もしくは症状に治療効果（例えば、その制御、緩和、寛解、軽減、または進行遅延）を与えるか、あるいは疾患、障害、またはその病状もしくは症状を予防（例えば、その発症の遅延または発生リスクの低減）する、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、もしくは効果を感じる）であり得る。
【０１２６】
１つの態様では、患者における癌（例えば、多発性骨髄腫、例えば、再発性及び／または難治性である多発性骨髄腫、例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症、例えば、骨髄異形成症候群、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、形質細胞性白血病、例えば、肝細胞癌、例えば、マントル細胞白血病）の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１２７】
別の態様では、患者における自己免疫疾患の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１２８】
別の態様では、患者における移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１２９】
別の態様では、患者における神経変性疾患の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１３０】
別の態様では、患者における線維症関連の病状の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１３１】
別の態様では、患者における虚血関連の病状の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１３２】
別の態様では、患者における感染症の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１３３】
別の態様では、患者における骨量減少と関連する疾患の治療方法を特徴とし、当該方法は、患者に対する、本明細書の任意の箇所に記載の剤形の投与を含む。
【０１３４】
１つの態様では、本明細書に記載の剤形の調製方法を特徴とし、当該方法は、下記の段階などを含む：
段階１．オプロゾミブ及び微結晶セルロースの、金属ふるいを使用したふるい掛け。
段階２．ふるいに掛けた成分と、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯとの、適したブレンダーにおける混合。
段階３．事前にふるいに掛けたステアリン酸マグネシウムと、段階２から得られた材料との、適したブレンダーにおける混合。
段階４．混合物をリボンにするローラー圧縮、及び続いて実施する、粉砕機を備えたローラー圧縮機におけるリボンの粉砕。
段階５．事前にふるいに掛けたステアリン酸マグネシウムと、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯとの、適したブレンダーにおける混合。
段階６．段階４から得られた顆粒、及び段階５から得られた混合物の、二層用ロータリー式打錠機を使用した圧縮。
【０１３５】
圧縮プロセス全体にわたって錠剤の外観、重量、及び厚さが監視される。
【０１３６】
別の態様では、本明細書に記載の方法によって調製された剤形を特徴とし、例えば、造粒、例えば、湿式造粒（例えば、発泡（ｆｏａｍ）造粒、噴霧乾燥、凍結乾燥）、直接圧縮、乾式造粒（例えば、圧縮成形（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、ローラー圧縮）、流動層造粒、乳化、押出球形化、加熱溶融押出、ペレット化、薬物の層化、コーティングによって調製された剤形を特徴とする。
【０１３７】
剤形は、１つまたは複数の副作用（例えば、嘔気／嘔吐（ＮＶＤ））の発症率または重症度を低減し得る。
【０１３８】
本発明の実施形態の１つでは、患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部への、難溶性の活性医薬剤の放出を目的とする胃内保持型の徐放性経口薬物剤形が開示される。薬物剤形は、第１の層及び第２の層を含み、活性医薬剤は、第１の層及び第２の層の少なくとも１つの内部に散在する。第１の層は、第１の膨潤性ポリマーをさらに含み、第２の層は、第２の膨潤性ポリマーを含む。
【０１３９】
第１の膨潤性ポリマーは、胃液からの吸水を介して膨潤することで患者の胃における胃内保持を促進し、難溶性の活性医薬剤の放出を持続させる。第２の膨潤性ポリマーもまた、胃液からの吸水を介して膨潤することで患者の胃における胃内保持を促進する。第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーはそれぞれ、数時間の期間にわたって徐々に侵食を受け、侵食は、胃液との接触時に始まり、期間に対応する速度で侵食を受ける結果として、患者の胃、十二指腸、及び／または小腸上部へと難溶性の活性医薬剤が侵食によって放出される。
【０１４０】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーはそれぞれ、ポリエチレンオキシドを含み、難溶性の活性医薬剤は、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１４１】
別の実施形態では、難溶性の活性医薬剤は、第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーの内部に存在する。
【０１４２】
別の実施形態では、オプロゾミブは、第１の膨潤性ポリマーのみの内部に散在する。
【０１４３】
別の実施形態では、オプロゾミブは、第２の膨潤性ポリマーのみの内部に散在する。
【０１４４】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマーは、医薬剤の放出速度を低減する。
【０１４５】
別の実施形態では、第１の膨潤性ポリマー及び第２の膨潤性ポリマーは、異なる膨潤速度及び侵食速度を示す。
【０１４６】
別の実施形態では、第２の膨潤性ポリマーの膨潤速度は速く、侵食速度は遅い。
【０１４７】
剤形は、１つまたは複数の増量剤をさらに含み得る。１つまたは複数の増量剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム（「ＤＣＰ」）、スクロース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択され得る。
【０１４８】
剤形は、１つまたは複数の湿潤剤（例えば、ラウレル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））を任意選択で含み得る。湿潤剤には、サーファクタントまたは他の界面活性剤が含まれ得る。
【０１４９】
剤形は、１つまたは複数の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含み得る。
【０１５０】
剤形は、１つまたは複数の増量剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）をさらに含み得る。
【０１５１】
剤形は、１つまたは複数のコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ（８５Ｆ１８４２２））をさらに含み得る。
【０１５２】
剤形は、乾式造粒、湿式造粒、または直接圧縮によって調製され得る。
【０１５３】
剤形は、下記のものを含み得る：
【０１５４】
【表７】
2018123119.tif 000011
【０１５５】
例えば、剤形は、下記のものを含み得る：
【０１５６】
【表８】
2018123119.tif 000012
【０１５７】
錠剤は、約２．５ミリメートル〜約４．０ミリメートルの厚さを有し得る。
【０１５８】
錠剤は、約３．０ミリメートル〜約３．７７ミリメートルの厚さを有し得、例えば、約３．０４ミリメートル、例えば、約３．７５ミリメートルの厚さを有し得る。
【０１５９】
錠剤は、約１．００〜約２５．００キロポンド（「ｋｐ」）の硬度を有し得、例えば、約５．００〜約２０．００ｋｐ、約１０．００〜約２０．００ｋｐ、及び約１５．００〜約２０．００ｋｐの硬度を有し得る。
【０１６０】
剤形は、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定であり得る。
【０１６１】
剤形成分
典型的には、別段の記載がない限り、剤形成分は、商業的に利用可能である。
【０１６２】
典型的には、本明細書に記載の剤形は、剤形から身体へとオプロゾミブが放出される速度を改変する１つまたは複数の成分を含む。１つまたは複数の成分は、剤形のコア、及び／または剤形を囲むコーティング（複数可）に存在し得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、剤形から身体へとオプロゾミブが放出される速度を改変する１つまたは複数の成分は、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーであり得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、親水性または親油性に基づく制御放出型の任意のポリマー及び賦形剤であり得、こうしたものは、天然起源、合成起源、及び／または半合成起源のものである。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、１つまたは複数のマトリックス形成ポリマーであり得、例えば、１つまたは複数の親水性マトリックス形成ポリマーであり得る。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、エチレンオキシドの非イオン性のホモポリマーであり得、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ＷＳＲ−３０１、ＷＳＲ−凝固剤、ＷＳＲ−３０３  ＬＥＯ、ＷＳＲ−１１０５  ＬＥＯ、ＷＳＲ−３０８）などであり得る。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、１つまたは複数のマトリックス形成ポリマーの混合物であり得、こうした１つまたは複数のマトリックス形成ポリマーは、例えば、１つまたは複数の親水性マトリックス形成ポリマー、及び１つまたは複数の不溶性ポリマー、例えば、１つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーであり得る。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の親水性マトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ）である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の剤形は、下記のものを１つまたは複数含み得る：
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）のＫ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）のＭＰ８４３、ＭＰ８１４、ＭＰ８４４（Ａｓｈｌａｎｄ）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）の１００、４０００、１５０００、及び１０００００ＳＲ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）のＧＸＦ、ＭＸＦ、ＨＸＦ（Ａｓｈｌａｎｄ））、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０のＨＨＸ、ＨＸ、Ｍ、Ｇ（Ａｓｈｌａｎｄ）））などの、さまざまな置換度及び粘性グレードを有する非イオン性の溶解性セルロースエーテル
・キサンタンガム、アルギン酸塩、及びローカストビーンガムなどの、天然起源の多糖の水溶性天然ガム
・さまざまな架橋度または粒度を有し、水膨潤性であるが不溶性である、高分子量ホモポリマー、及びアクリル酸とポリアルケニルアルコールとが化学的に架橋したコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の７１Ｇ  ＮＦ、９７１Ｐ、９７４Ｐ、９３４Ｐ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ）
・ポリ酢酸ビニルとポビドンとの混合物（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＢＡＳＦ）
・架橋したアミロース高含量デンプン
・イオン性のメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のＬ３０Ｄ、ＦＳ３０Ｄ）
・例えば、ステアリン酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはセトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、カルナバ蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、微結晶蝋、及び低分子量ポリエチレンといった、異なる融点を有する天然起源及び合成起源の脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸のモノグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、及び脂肪酸のトリグリセリド、脂肪アルコール、ワックス。
・アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のＲＬ１００、ＰＯ、ＲＳ１００、ＰＯ、ＮＥ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ  ＰＯ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（Ｄｏｗ）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ（ＦＭＣ））、酢酸セルロース（ＣＡ−３９８−１０）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ−３８１−２０）、酢酸プロピオン酸セルロース（ＣＡＰ−４８２−２０）、酢酸フタル酸セルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ）、ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（ＢＡＳＦ））を含む、不溶性ポリマー。
・炭酸水素ナトリウム、クエン酸、ステアリン酸、及びそれらの混合物を含む、発泡成分。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、第１の膨潤性ポリマー、第２の膨潤性ポリマー、及び増量剤として利用される。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の医薬的に許容可能なポリマーは、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）、及びＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）などのポリエチレンオキシドである。
【０１７２】
胃内保持型の徐放性二層錠剤
剤形は、二層錠剤などの、経口投与に適した形態であり得、二層錠剤の第１の層は、第１の膨潤性ポリマーを含み、二層錠剤の第２の層は、第２の膨潤性ポリマーを含む。活性医薬剤は、膨潤性ポリマーの１つのみの内部、または膨潤性ポリマーの両方の内部に散在し得る。
【０１７３】
好ましくは、活性医薬剤であるオプロゾミブは、低分子量を有する第１の膨潤性ポリマーの内部に散在する。第２の膨潤性ポリマーと比較して、第１の膨潤性ポリマーは、遅い速度で膨潤し、速い速度で侵食を受け、それによって、胃、十二指腸、及び／または空腸において、活性医薬剤、好ましくは、オプロゾミブの放出遅延が生じる。第１の膨潤性ポリマーと比較して、第２の膨潤性ポリマーは、高分子量を有し、速い速度で膨潤し、遅い速度で侵食を受けることで、胃、十二指腸、及び／または空腸における錠剤の存在を維持する。
【０１７４】
オプロゾミブは、胃腸管に吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）を有しており、そこは、オプロゾミブが、ＧＩ管の十二指腸部及び空腸部においてよく吸収される場所である。さらに、オプロゾミブは、ＮＶＤなどの有害ＧＩ事象を示し、こうした有害事象は、局所的なＧＩ作用に起因する。ポリマーの膨潤特性は、ポリマーが胃内での剤形の保持を可能にするという点において重要であり、そこでポリマーが、有効な吸収場所である胃、十二指腸、空腸、及び小腸上部へと継続的かつ効率的に薬物を送達する。膨潤ポリマーの有利な特性には、Ｇ．Ｉ．管の分解環境からの薬物の保護、薬物の高溶解性に起因する薬物の過速度放出の克服、またはＧ．Ｉ．管内の特定領域への薬物の標的指向化が含まれる。
【０１７５】
これまで実施されたものと比較して、本発明のＧＲ徐放性錠剤では、二層胃内保持型（ＧＲ）錠剤を開発するために、１つまたは複数の異なるグレードのポリエチレンオキシド、好ましくは、２つのポリエチレンオキシドを利用している。ポリエチレンオキシド、好ましくは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に利用可能なＰｏｌｙＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯ（登録商標）が第１の膨潤性ポリマーを構成し、
ａ．約１時間で好ましい用量の約４０％以下、
ｂ．約４時間で好ましい用量の約４０％〜約７５％、及び
ｃ．約８時間で好ましい用量の約７５％以上
が放出されるように活性医薬剤、好ましくは、オプロゾミブの徐放を制御する。
【０１７６】
好ましくは、第１のポリマーと比較して分子量が大きい異なるグレードのポリマー、好ましくは、ポリエチレンオキシドポリマー、より好ましくは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に利用可能なＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯ（登録商標）が第２の膨潤性ポリマーにおいて使用されることで、好ましいサイズへの錠剤の膨潤、及び錠剤侵食速度の好ましい低速化が促進され、これによって錠剤の摂取前、摂取の間、及び摂取後の食物摂取を伴う長時間、錠剤が少なくとも最小サイズに維持されて胃に留まることが可能になる。第２の膨潤性ポリマーを加えることは、食物と共に錠剤が胃に留まる時間の延長促進に役立つ。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、剤形は、約２．００重量パーセント〜約８０．００重量パーセントの第１の膨潤性ポリマー、約５．００重量パーセント〜約７５．００重量パーセントの第１の膨潤性ポリマー、約１０．００重量パーセント〜約６０．００重量パーセントの第１の膨潤性ポリマー、約１０．００重量パーセント〜約４０．００重量パーセントの第１の膨潤性ポリマー、約２０．００重量パーセント〜約３０．００重量パーセントの第１の膨潤性ポリマーを含み得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、剤形は、約２．００重量パーセント〜約８０．００重量パーセントの第２の膨潤性ポリマー、約５．００重量パーセント〜約７５．００重量パーセントの第２の膨潤性ポリマー、約１５．００重量パーセント〜約５０．００重量パーセントの第２の膨潤性ポリマー、約２０．００重量パーセント〜約４０．００重量パーセントの第２の膨潤性ポリマー、約２０．００重量パーセント〜約３０．００重量パーセントの第２の膨潤性ポリマーを含み得る。
【０１７９】
オプロゾミブ
オプロゾミブは、例えば、実施例１に記載の合成経路及び手順に従って調製することができる。本明細書では、「医薬的に許容可能な塩の形態の」などの修飾語句を伴わない「オプロゾミブ」は、オプロゾミブの遊離塩基形態を指すことが意図される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、剤形は、オプロゾミブを含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、剤形は、医薬的に許容可能な塩の形態のオプロゾミブを含む。
【０１８２】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、阻害剤（複数可）の相対的に無毒な無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。こうした塩は、阻害剤（複数可）の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製し得るか、または精製された阻害剤（複数可）を、その遊離塩基の形態で、適した有機酸もしくは無機酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製し得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、及びアミノ酸塩、ならびに同様のものが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、剤形は、非晶質のオプロゾミブを含む。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、剤形は、オプロゾミブの１つまたは複数の結晶形態を含む。オプロゾミブのそのような結晶形態の例は、例えば、ＵＳ−２０１２−００７７８５５において説明されており、当該文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。上記結晶形態は、下記の特徴のいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１８５】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される下記の特徴的なピークの１つを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る：９．４（もしくは、約９．４）、２４．３（もしくは、約２４．３）、１１．１（もしくは、約１１．１）、または１５．３（もしくは、約１５．３）。
【０１８６】
オプロゾミブの結晶形態は、下記の特徴的なピークのいずれか２つ、３つ、または４つを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る：９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、及び２４．３（または約２４．３）（それぞれ回折角２θで示される）。
【０１８７】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）の特徴的なピーク、及び下記の特徴的なピークの１つを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る：（ｉ）回折角２θで示される２４．３（もしくは約２４．３）の特徴的なピーク、または（ｉｉ）回折角２θで示される１１．１（もしくは約１１．１）の特徴的なピーク、または（ｉｉｉ）回折角２θで示される１５．３（もしくは約１５．３）の特徴的なピーク。
【０１８８】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、及び２４．３（または約２４．３）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１８９】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、及び２４．３（または約２４．３）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９０】
オプロゾミブの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンは、１つ（または複数）の低強度の特徴的なピークも含み得る。上記の４つの特徴的なピークと関連する相対強度と比較して、こうした付加的なピーク（複数可）の相対強度は一般に低い。
【０１９１】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１５．３（または約１５．３）、２２．３（または約２２．３）、及び２４．３（または約２４．３）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９２】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、２２．３（または約２２．３）、２４．３（または約２４．３）、及び２８．３（または約２８．３）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９３】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される９．４（または約９．４）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、２０．９（または約２０．９）、２１．８（または約２１．８）、２２．３（または約２２．３）、２４．３（または約２４．３）、２８．３（または約２８．３）、２９．０（または約２９．０）、２９．７（または約２９．７）、及び３０．５（または約３０．５）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９４】
オプロゾミブの結晶形態は、回折角２θで示される８．９（または約８．９）、９．４（または約９．４）、９．８（または約９．８）、１０．６（または約１０．６）、１１．１（または約１１．１）、１２．７（または約１２．７）、１５．３（または約１５．３）、１７．７（または約１７．７）、１９．０（または約１９．０）、２０．６（または約２０．６）、２０．９（または約２０．９）、２１．６（または約２１．６）、２１．８（または約２１．８）、２２．３（または約２２．３）、２２．８（または約２２．８）、２４．３（または約２４．３）、２４．７（または約２４．７）、２６．０（または約２６．０）、２６．４（または約２６．４）、２８．３（または約２８．３）、２９．０（または約２９．０）、２９．７（または約２９．７）、３０．２（または約３０．２）、３０．５（または約３０．５）、３０．８（または約３０．８）、３２．１（または約３２．１）、３３．７（または約３３．７）、３４．５（または約３４．５）、３５．１（または約３５．１）、３５．３（または約３５．３）、３７．９（または約３７．９）、及び３８．５（または約３８．５）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９５】
オプロゾミブの結晶形態は、図２（実質的に示される）に示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有し得る。
【０１９６】
「約」という用語が、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの位置の定義と共に使用されるとき、当該用語は、記載の回折角２θ値±０．２回折角２θを意味することが意図される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、特徴的なピーク（複数可）の位置（複数可）は、１０分の１（０．１）の位が回折角２θ値に最も近づくように示され得る。
【０１９８】
オプロゾミブの結晶形態は、下記の特性の１つまたは複数も有し得る。
【０１９９】
オプロゾミブの結晶形態は、約１４０℃で溶解が始まる示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０２００】
オプロゾミブの結晶形態は、約１４７℃で鋭い最大吸熱が生じる示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０２０１】
オプロゾミブの結晶形態は、約１４０℃で溶解が始まり、約１４７℃で鋭い最大吸熱が生じる示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０２０２】
オプロゾミブの結晶形態は、図３（実質的に示される）に示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを有し得る。
【０２０３】
オプロゾミブの結晶形態は、約１４０〜約１５５℃（例えば、約１４５〜約１５０℃）の融点を有し得る。
【０２０４】
オプロゾミブの結晶形態は、２５〜１２５℃の温度範囲において０．０〜０．３％の重量減少を示し得る。
【０２０５】
オプロゾミブの結晶形態は、図４（実質的に示される）に示されるものと実質的に同一の熱重量分析パターンを有し得る。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、剤形は、本明細書の任意の箇所に記載の非晶質のオプロゾミブと、オプロゾミブの１つまたは複数の結晶形態との両方を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、剤形は、医薬的に許容可能な塩の形態のオプロゾミブを含む。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、剤形は、医薬的に許容可能な塩の形態の非晶質のオプロゾミブを含む。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、剤形は、医薬的に許容可能な塩の形態のオプロゾミブの１つまたは複数の結晶形態を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、剤形は、オプロゾミブと、医薬的に許容可能な塩の形態のオプロゾミブとの両方を含む。こうした実施形態は、非晶質のオプロゾミブ、オプロゾミブの１つまたは複数の結晶形態、医薬的に許容可能な塩の形態の非晶質のオプロゾミブ、医薬的に許容可能な塩の形態のオプロゾミブの１つまたは複数の結晶形態を任意の組み合わせで含み得、こうしたものはそれぞれ、本明細書の任意の箇所に記載のものである。
【０２１１】
剤形は、約２．００重量パーセント〜約５０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩（例えば、約３．００重量パーセント〜約２５．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約４．００重量パーセント〜約２０．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩であり、例えば、約４．００重量パーセント〜約１７．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩であり、約４．１７重量パーセント〜約１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩などである）を含み得る。
【０２１２】
剤形は、約１０．００ｍｇ〜約６００．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約２０．００ｍｇ〜約５００．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約２０．００ｍｇ〜約３００．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約２５．００ｍｇ〜約１５０．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約２５．００ｍｇ〜約１１２．５０ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約２５．００ｍｇ〜約１００．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、及び約２５．００ｍｇ〜約５０．００ｍｇのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１３】
剤形は、約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約５０．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩、約７５．００ミリグラムのオプロゾミブ、約１００．００ミリグラムのオプロゾミブ、約１１２．５０ミリグラムのオプロゾミブ、約１５０．００ミリグラムのオプロゾミブ、約３００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１４】
剤形は、約４．００重量パーセント〜約５．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１５】
剤形は、約１６．００重量パーセント〜約１７．００重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約５０．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１６】
剤形は、約４．１７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約２５．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１７】
剤形は、約１６．６７重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約５０．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１８】
剤形は、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約３００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２１９】
剤形は、約５０重量パーセントのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得、約６００．００ミリグラムのオプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩を含み得る。
【０２２０】
オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩は、結晶性の固体であり得る。
【０２２１】
オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩は、非晶質の固体であり得る。
【０２２２】
非限定的な賦形剤
いくつかの実施形態では、剤形は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む。医薬的に許容可能な賦形剤は、特定の所望の剤形に適合するように製剤者の判断に従って、増量剤、結合剤、サーファクタント（湿潤剤）、糖、抗酸化剤、可溶化剤もしくは懸濁剤、キレート剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、及び／もしくは潤滑剤、またはそれらの組み合わせのいずれか及びすべてを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）では、医薬的に許容可能な剤形の調製において使用されるさまざまな医薬的に許容可能な賦形剤、及びその既知の調製手法について開示されている。一般に、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤（例えば、１つまたは複数の増量剤）の重量パーセントは、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の重量パーセント及び／または力価もしくは純度に応じて変わるものであり、いくつかの実例では、オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩の量、及び１つまたは複数の他の剤形成分、例えば、ポリマー成分、例えば、ＨＰＭＣの量（複数可）に応じて変わるものである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、剤形は、１つまたは複数の増量剤を含む。本明細書では、「増量剤」という用語は、医薬調製物または剤形の重量またはサイズ（例えば、「バルク」）を増加させるために、医薬調製物または剤形に添加される医薬的に許容可能な任意の薬剤を指す。
【０２２４】
増量剤の例には、限定はされないが、デンプン（例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）、アルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、微結晶セルロース、修飾（架橋型）デンプン（例えば、カルボキシデンプンナトリウム）、架橋型ポリビニルピロリドン、修飾（架橋型）セルロース（すなわち、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（溶解を促進する）、クロスカルメロースナトリウム、Ｎｙｍｃｅｌ）、架橋型アルギン酸（アルギン酸ＮＦ及びＳａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標）など）、天然の超増量剤（大豆多糖またはＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標）など）、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム（「ＤＣＰ」）、スクロース、グルコース、マンニトール、ならびにソルビトールが含まれる。好ましい増量剤には、微結晶セルロース及びラクトース一水和物が含まれる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、剤形は、２つ以上の増量剤を含み得る。例えば、増量剤には、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））、及びラクトース一水和物（例えば、Ｌａｃｔｏｓｅ３１２（登録商標）またはＬａｃｔｏｓｅ３１６（登録商標）（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ，Ｂａｒｂａｒｏｏ，ＷＩ））が含まれ得る。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、剤形は、約２．００〜約８０．００重量パーセント、約１５．００〜約７５．００重量パーセント、約２５．００〜約６５．００重量パーセント、約３５．００〜約６５．００重量パーセント、約４０．００〜約６５．００重量パーセントの１つまたは複数の増量剤を含み得る。例えば、剤形は、約４９重量パーセントの１つもしくは複数の増量剤、または約６２重量パーセントの１つもしくは複数の増量剤、または約５５重量パーセントの１つもしくは複数の増量剤を含み得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、剤形は、１つまたは複数の潤滑剤を含む。本明細書では、「潤滑剤」という用語は、錠剤の壁と、錠剤形成に使用する空洞の壁との間の、錠剤の排出と関連する摩擦を低減する医薬的に許容可能な物質を指す（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｋａｎｉｇ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．１９８６，ｐａｇｅ  ３２８を参照のこと）。
【０２２８】
適した潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、または脂肪酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）が含まれる。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、剤形は、約０．１０重量パーセント〜約２．００重量パーセント（例えば、０．５０重量パーセント〜約１．２０重量パーセント、例えば、約０．５０重量パーセント）の潤滑剤を含み得る。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、剤形は、潤滑作用を有し（潤滑剤として機能可能）、増量剤として機能可能な、両方の機能を有する材料（例えば、シリコン処理したＭＣＣ）を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、剤形が錠剤またはカプセルの形態から構成されるときなどは、剤形は、１つまたは複数のコーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙＩＩ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ（８５Ｆ１８４２２）または他の色）をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、剤形は、約１．００重量パーセント〜約１０．００重量パーセント（例えば、０．５０重量パーセント〜約５．００重量パーセント、例えば、約４．００重量パーセント）のコーティングを含み得る。
【０２３２】
剤形成分の非限定的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、剤形は、
ａ．オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩と、
ｂ．剤形から身体へとオプロゾミブが放出される速度を改変する１つまたは複数の成分（例えば、１つまたは複数の膨潤性ポリマー）と、
を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、上記の剤形は、
ａ．オプロゾミブ、またはその医薬的に許容可能な塩と、
ｂ．剤形から身体へとオプロゾミブが放出される速度を改変する１つまたは複数の成分（例えば、１つまたは複数の膨潤性ポリマー及びその混合物）と、
ｃ．１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤（例えば、１つもしくは複数の増量剤、及び／または１つもしくは複数の増量剤、及び／または１つもしくは複数の潤滑剤）と、
を含む。
【０２３４】
例えば、上記の剤形は、下記のものを含み得る：
【０２３５】
【表９】
2018123119.tif 000013
【０２３６】
剤形
一般に、本明細書に記載のオプロゾミブの胃内保持型の放出型医薬剤形は、経口投与に適した形態において調製することができ、経口投与は、医薬剤の好ましい投与経路である。この理由は、この経路が、一般に、患者にとって好都合であり許容可能であるためである。ある特定の実施形態では、剤形を経口投与することが好ましく、剤形は、経口投与に適した任意の形態であり得る（例えば、限定はされないが、錠剤、丸剤、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、糖衣錠、薬用キャンディー、カシェー、分包（ｓａｃｈｅｔ）、粉末（例えば、分注可能な粉末）、顆粒、マトリックス錠剤、例えば、マトリックスペレット、例えば、カプセルに充填された微粒子、例えば、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）などの固体剤形、ならびにシロップ、スラリー、ゲル、ペレット、微粒子、エリキシル剤、乳濁液及び水性懸濁液、分散液、溶液、及び濃縮ドロップなどの液体調製物を含む、任意の通常の経口剤形、または経口投与に合理的に適した任意の他の形態）。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、剤形は、所定量の任意の１つまたは複数の本明細書に記載の成分を含む別々の固体経口投与単位（例えば、カプセル、錠剤、または糖衣錠）の形態であり得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤の形態であり得る。そのような形態は、望まれるように成形及び寸法調製することができる。ある特定の実施形態では、剤形は、カプセル形の錠剤の形態であり得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、改変されたカプセル形コア錠剤であり得る。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、剤形は、約２．５〜約１２．０ミリメートル（ｍｍ）（例えば、約２．０〜約４．０ミリメートル、約３．０〜約３．８ミリメートル、約３．０ミリメートル〜約３．７７ミリメートル）の厚さを有する錠剤の形態であり得る。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、剤形は、「圧縮錠剤」の形態であり得、これは、本明細書では、経口摂取のための、コーティング未実施の簡素な錠剤を指す。圧縮錠剤は、典型的には、単回の圧縮によって調製されるか、または事前に圧縮タッピングをした後に最終的な圧縮を実施することによって調製される（例えば、Ｃａｒｖｅｒ圧縮機、ロータリー式圧縮機、単一ステーションの打錠機（Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ）が使用される）。錠剤は、分割向け加工、印字、及び／またはデボス加工もしくはエンボス加工を施し、所望の識別標識を加えることができる。
【０２４１】
剤形は、二層錠剤であり得、第１の膨潤性ポリマーは、二層錠剤の第１の層を構成し、第２の膨潤性ポリマーは、二層錠剤の第２の層を構成する。活性医薬剤は、膨潤性ポリマーのみの内部、または膨潤性ポリマーの両方の内部に散在し得る。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１．０ｋｐ〜約５０．０ｋｐ（例えば、約３．０ｋｐ〜約３０．０ｋｐ、約５．０ｋｐ〜２５．０ｋｐ、約１０．０ｋｐ〜約２０．０ｋｐ、約１６．０ｋｐ〜約２０．０ｋｐ）の硬度を有し得る。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、錠剤は、コーティングされた錠剤であり得る。追加の例として、錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（商標）Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２（または別の色）などの通常のコーティング材料を用いてコーティングすることもできる。いくつかの実施形態では、コーティングの存在割合は、錠剤の約１．００〜約１０．００重量パーセントである。例えば、コーティングの存在割合は、約４．００重量パーセントであり得る。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、錠剤の重量は、約５ミリグラム〜約１，２００ミリグラム（例えば、約６０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、約７０ミリグラム〜約６００ミリグラム、例えば、約７５ミリグラム、約７８ミリグラム、約８０ミリグラム、約１００ミリグラム、約１５０ミリグラム、約１５６ミリグラム、約２００ミリグラム、約２５０ミリグラム、約４００ミリグラム、または約４５０ミリグラム）であり得る。
【０２４５】
一般に、剤形は、当該技術分野において知られる任意の適した通常の薬学的方法によって調製することができ、こうした方法は、本明細書に記載の成分のいずれか１つまたは複数を結び付ける段階を含む。調製方法は、下記のものを含む方法の１つまたは組み合わせを含み得る：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式もしくは非水式の造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合（ｆｕｓｉｏｎ）。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照のこと。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、剤形は、例えば、下記の段階の１つまたは複数の実施によって得ることができる：（ｉ）混合物を得るための、活性成分、サーファクタント（複数可）、及び本明細書に記載の任意の他の成分（複数可）の混合（例えば、剤形全体にわたって活性成分が均等分散する均一かつ綿密な混合であって、例えば、単位剤形への剤形の細分化を容易にするための混合）、（ｉｉ）得られた混合物のふるい掛け（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）、ふるい掛け（ｓｉｅｖｉｎｇ）、製粉（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、及び／もしくは粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、（ｉｉｉ）望まれるのであれば適した助剤を事前に添加して実施する顆粒混合物の加工、（ｉｖ）錠剤もしくは糖衣錠のコアを得るための、製造物の成形及び任意選択のコーティング、または（ｖ）カプセルなどの、経口投与に適した容器への加工剤形の添加。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、剤形は、当該技術分野において知られる湿式造粒手法を使用して調製することができ、こうした手法は、成分の粉砕段階及びふるい掛け段階、乾式の粉末混合段階、湿式塊状化（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ）段階、造粒段階、ならびに最終的な製粉段階を含み得る。いくつかの実施形態では、高せん断造粒、流動層造粒、押出球形化等の湿式造粒手法を使用することで、微粒子化活性成分の包含性を高めることができ、粉末流動性（カプセル充填向け）及び溶出特性が増進した剤形を得ることができる。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、剤形は、当該技術分野において知られる乾式造粒手法を使用して調製することができ、こうした手法は、成分の粉砕段階及びふるい掛け段階、乾式の粉末混合段階、ならびに最終的な混合段階を含み得る。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動性形態の剤形を、ローラー圧縮機などの適した機械において圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化剤形を、適した機械において成形することによって調製できる。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、剤形は、１つまたは複数の副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、剤形は、オプロゾミブによる治療上有効な血漿曝露を生じさせることで標的組織のプロテアソームをほぼ完全に阻害し、この阻害は、例えば、本明細書に記載の障害（例えば、癌、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患）の１つまたは複数の治療に有効である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の剤形は、イヌで決定すると、約１〜約８時間、約４〜約６時間、及び約６時間でピーク血漿中濃度が得られるようにオプロゾミブを送達することができる（図６、図７、図１０、及び図１０（ａ）を参照のこと）。したがって、本明細書に記載の剤形は、例えば、胃、及び小腸の近位部へとオプロゾミブを効率的に放出することができると共に、この放出期間を直ぐに終わらせることなく持続させることができ、いくつかの実例では、生物学的利用率、薬物動態（ＰＫ）、及び／または薬力学（ＰＤ）のパラメーターを改善し、それによって、オプロゾミブが排出及び／または分解される前に十二指腸及び空腸によってオプロゾミブが吸収されることになる可能性が増加する。好ましい実施形態では、剤形は、十二指腸及び空腸におけるオプロゾミブの吸収を増加させることで、忍容性の問題を引き起こし得る回腸及び結腸に存在することになる残存薬物を低減する。本発明の剤形は、オプロゾミブのＧＩ忍容性を増加させることができ、これによって患者が投与レジメンを遵守する可能性が向上し得、これによって患者が投与レジメンを遵守する可能性が向上し得る。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、約６０ｍｇのオプロゾミブを含む単回用量の剤形をイヌに投与すると、オプロゾミブのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、３．８１ｎｇ／ｍＬ（２．２８の標準偏差を有する）となる。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、単回用量の剤形（約６０ｍｇのオプロゾミブ）をイヌに投与すると、最終時点までのオプロゾミブの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、１５．６ｎｇ＊時間／ｍＬ（１７．４の標準偏差を有する）となる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の剤形（２５ｍｇのオプロゾミブ用量、５０ｍｇのオプロゾミブ用量、及び１００ｍｇのオプロゾミブ用量）は、４０℃／７５％相対湿度で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定である。
【０２５６】
胃内保持型の徐放性剤形の開発バッチ及び臨床バッチに対して、下記の手順の１つを使用して安定性試験を実施した。
（Ａ）乾燥剤と共に７５ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルに錠剤を梱包し、蓋をして２℃〜８℃で保存した。錠剤は、外観、含量（ａｓｓａｙ）、及び不純物、ならびに所定の時点での溶出について試験した。
（Ｂ）乾燥剤と共に７５ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルに錠剤を梱包し、蓋をして２５℃±２℃／６０％相対湿度（ＲＨ）±５％ＲＨで保存した。錠剤は、外観、含量、及び不純物、ならびに所定の時点での溶出について試験した。
（Ｃ）乾燥剤と共に７５ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルに錠剤を梱包し、蓋をして４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨで保存した。錠剤は、外観、含量、及び不純物、ならびに所定の時点での溶出について試験した。
【０２５７】
剤形の開発バッチの安定性試験の結果から、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月保存した後、性状（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）、含量、有機不純物に顕著な変化は生じなかったことが示された。２℃〜８℃及び２５℃／６０％ＲＨでは、３ヶ月に至るまで溶出プロファイルに顕著な変化は観測されなかった。３ヶ月の過程を通じて、軽微な水分含量変動が観測されたが、この変動に明らかな傾向は存在せず、他の属性においてこれに対応する変化は生じなかった。
【０２５８】
臨床バッチの結果から、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月保存した後、性状、含量、有機不純物、溶出、及び水分含量に顕著な変化は生じなかったことが示された。
【０２５９】
好ましい実施形態では、乾燥剤と共に７５ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルにおいて２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間剤形を保存すると、剤形におけるオプロゾミブの分解は、約１．０％未満であることが示された。より好ましい実施形態では、オプロゾミブの分解量は、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満であり、いくつかの実例では、０．１％未満である。
【０２６０】
具体的には、不純物ＰＲ−０５９１７６（ＰＲ−１７６）及び不純物ＰＲ−４８７を検出及び測定した。
【０２６１】
【化３】
2018123119.tif 000014
【０２６２】
表１に記載の２５ｍｇ力価のＧＲ錠剤の開発バッチの安定性データは、図１７に示される。
【０２６３】
表１に記載の１００ｍｇ力価のＧＲ錠剤の開発バッチの安定性データは、図１８に示される。
【０２６４】
表１に記載の２５ｍｇ力価のＧＲ錠剤の臨床バッチの安定性データは、図１９に示される。
【０２６５】
表１に記載の１００ｍｇ力価のＧＲ錠剤の臨床バッチの安定性データは、図２０に示される。
【０２６６】
剤形の使用
タンパク質が秩序立って分解されることは、正常な細胞機能を維持するために非常に重要であり、プロテアソームは、タンパク質の分解プロセスに不可欠なものである。プロテアソームは、正常細胞及び悪性細胞における細胞周期の進行及びアポトーシスに重要なタンパク質のレベルを制御している。こうしたタンパク質は、例えば、サイクリン、カスパーゼ、ＢＣＬ２、及びＮＦ−κＢである（Ｋｕｍａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５；Ａｌｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００２）１６：４３３−４４３）。したがって、関与細胞に応じて、悪性疾患、非悪性疾患、及び自己免疫疾患などのさまざまな疾患状態を治療するためにプロテアソーム活性の阻害を治療へと橋渡しできることは驚くべきことではない。
【０２６７】
インビトロモデル及びインビボモデルの両方で、悪性細胞は、一般に、プロテアソームの阻害に感受性が高いことが示されている。実際、プロテアソームの阻害は、多発性骨髄腫の治療を目的とする治療方針として既に検証されてきた。このことの理由の一部は、高度に増殖性の悪性細胞がタンパク質を迅速に除去するためにプロテアソーム系に依存しているということにある可能性がある（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９７）７５：５−１７；Ａｄａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４：３４９−３６０）。したがって、本発明のある特定の実施形態は、癌の治療方法に関し、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物の有効量での投与を含む。本明細書では、「癌」という用語には、限定はされないが、血液由来の腫瘍及び固形腫瘍が含まれる。癌は、血液、骨、臓器、皮膚組織、及び脈管系の疾患を指し、限定はされないが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、皮膚、胃、精巣、咽喉部、及び子宮の癌が含まれる。特定の癌には、限定はされないが、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病）、成熟Ｂ細胞新生物（小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症または低悪性度リンパ腫など）、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞性白血病、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、胃腸腫瘍（例えば、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫／白血病、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫／白血病）、成熟Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の新生物（Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症（セザリー症候群）、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、詳細不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型またはリンパ球非減少型、結節性リンパ球優位型）、骨髄腫（多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ増殖異常障害、組織球性細胞及び樹状細胞の新生物、マスト細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存性、ホルモン非依存性）、婦人科癌（子宮頸部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛性疾患、卵巣、腹膜、子宮、腟��及び外陰部のもの）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起神経膠腫、上衣腫、多形神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫）、膵消化管（ｇａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）または膵消化管（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ）、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫、膠様腺癌、印環細胞型腺癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（肺扁平上皮癌、腺癌、肺大細胞癌）、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌（ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性）、腎細胞癌、ならびに軟部肉腫（線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫／神経線維肉腫、骨外性骨肉腫）が含まれる。
【０２６８】
造血性組織及びリンパ組織の腫瘍の多くは、細胞増殖の増加、または特定の型の細胞によって特徴付けられる。慢性骨髄増殖性疾患（ＣＭＰＤ）は、１つまたは複数の骨髄細胞系列が骨髄において増殖する結果、末梢血における顆粒球、赤血球、及び／または血小板の数が増加することによって特徴付けられるクローン造血幹細胞障害（ｃｌｏｎａｌ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。したがって、そのような疾患の治療にプロテアソーム阻害剤を使用することは魅力的であり、検討されているところである（Ｃｉｌｌｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００７）９２：１１２４−１２２９）。ＣＭＰＤには、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症、及び分類不可能な慢性骨髄増殖性疾患が含まれ得る。本発明の態様の１つは、ＣＭＰＤの治療方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物の有効量での投与を含む。
【０２６９】
慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、及び分類不可能な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患などの骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、１つまたは複数の骨髄細胞系列の増殖に起因する、骨髄における細胞過形成によって特徴付けられる。そのような治療を必要とする対象に対して化合物または剤形を有効量で投与することによる、本明細書に記載の化合物または剤形を用いたプロテアソーム阻害は、こうした骨髄異形成／骨髄増殖性疾患の治療に役立ち得るものである。
【０２７０】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、１つまたは複数の主要な骨髄細胞株における異形成及び無効造血によって特徴付けられる造血幹細胞障害の一群を指す。こうした血液系腫瘍においてＮＦ−κＢをプロテアソーム阻害剤の標的にすることでアポトーシスが誘導され、それによって悪性細胞が殺傷される（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００６）１３：７４８−７５８）。本発明の追加の実施形態は、ＭＤＳの治療方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に対する、本明細書に開示の化合物の有効量での投与を含む。ＭＤＳには、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少、芽球過多を伴う不応性貧血、分類不可能な骨髄異形成症候群、及びｄｅｌ（５ｑ）単独の染色体異常と関連する骨髄異形成症候群が含まれる。
【０２７１】
マスト細胞症は、１つまたは複数の臓器系におけるマスト細胞の増殖、及び続発するその蓄積である。マスト細胞症には、限定はされないが、皮膚マスト細胞症、無痛性全身性マスト細胞症（ＩＳＭ）、クローン血液学的非マスト細胞系列疾患（ｃｌｏｎａｌ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｏｎ−ｍａｓｔ−ｃｅｌｌ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）と関連する全身性マスト細胞症（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、侵襲性全身性マスト細胞症（ＡＳＭ）、マスト細胞白血病（ＭＣＬ）、マスト細胞肉腫（ＭＣＳ）、及び真皮外マスト細胞腫が含まれる。本発明の別の実施形態は、マスト細胞症の治療方法であり、当該方法は、マスト細胞症と診断された対象に対する、本明細書に開示の化合物または剤形の有効量での投与を含む。
【０２７２】
プロテアソームは、ＮＦ−κＢを制御し、それに続いて、免疫応答及び炎症反応に関与する遺伝子を制御する。例えば、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α−鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、及びＩＦＮ−βをコードする多くのサイトカイン遺伝子の発現にはＮＦ−κＢが必要である（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の前述のタンパク質のいずれかの発現レベルに影響を与える方法に関し、方法はそれぞれ、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患の治療方法を含み、当該方法は、本明細書に記載の化合物または剤形の治療上有効な量での投与を含む。本明細書では、「自己免疫疾患」は、個々の自身の組織から生じて自身の組織を標的とする疾患または障害である。自己免疫疾患または自己免疫障害の例には、限定はされないが、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患などの炎症反応；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）と関連する反応；呼吸促迫症候群（成人呼吸促迫症候群；ＡＲＤＳを含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ぶどう膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹及び喘息などのアレルギー病状、ならびにＴ細胞の浸潤を伴う他の病状及び慢性炎症反応；粥状動脈硬化；白血球粘着不全症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病）；多発性硬化症；レイノー病；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年発症糖尿病；ならびに典型的には、結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、及び血管炎において見られる、サイトカイン及びＴリンパ球によって媒介される急性及び遅延性の過敏症と関連する免疫応答；悪性貧血（アジソン病）；白血球の血管外漏出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；溶血性貧血（限定はされないが、クリオグロブリン血症またはクームス試験陽性の貧血（Ｃｏｏｍｂｓ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｅｍｉａ）を含む）；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜抗体病；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート・イートン筋無力症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多内分泌腺症；ライター症候群；スティフ・マン症候群；ベーチェット病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発ニューロパチー；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が含まれる。
【０２７３】
免疫系は、ウイルス感染を受け、癌化している自己細胞、またはその表面に未知ペプチドを提示する自己細胞を選別する。細胞内でのタンパク質分解によってＴリンパ球へ提示するための小ペプチドが生成することで、ＭＨＣクラスＩ媒介性の免疫応答が誘導される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、細胞における抗原提示を阻害または変化させるための免疫調節剤としての化合物の使用方法に関し、当該方法は、本明細書に記載の化合物に対する細胞の曝露（または対象に対するその投与）を含む。特定の実施形態には、哺乳動物における移植片対宿主病または宿主体移植片病などの、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する疾患の治療方法が含まれ、当該方法は、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量での投与を含む。本明細書では、「移植片（ｇｒａｆｔ）」という用語は、レシピエントへの移植のためのドナー由来の生物学的材料を指す。移植片には、例えば、島細胞などの単離細胞；新生児の羊膜などの組織、骨髄、造血前駆細胞、及び角膜組織などの眼組織；ならびに皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状臓器（例えば、腸、血管、または食道）などの臓器などの多様な材料が含まれる。管状臓器は、食道、血管、または胆管の損傷部分の交換に使用することができる。皮膚移植片は、熱傷に使用できるだけでなく、損傷した腸に対するドレッシング材として、または横隔膜ヘルニアなどの、ある特定の欠損を閉じるためにも使用することができる。移植片は、ヒトを含む任意の哺乳動物源に由来し、ドナーの生存有無は問われない。場合によっては、ドナー及びレシピエントは同一の哺乳動物である。好ましくは、移植片は、骨髄、または心臓などの臓器であり、移植片のドナーと宿主とはＨＬＡクラスＩＩ抗原が適合する。
【０２７４】
組織球性細胞及び樹状細胞の新生物は、貪食細胞及びアクセサリー細胞に由来し、こうした細胞は、抗原のプロセシング、及び抗原のリンパ球への提示において主要な役割を有している。樹状細胞においてプロテアソーム含量を枯渇させると、その抗原誘導型応答に変化が生じることが示されている（Ｃｈａｐａｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６：５４６１−５４６８）。したがって、本発明の別の実施形態は、組織球性細胞または樹状細胞の新生物を有する対象に対する、本明細書に開示の化合物または剤形の有効量での投与を含む。組織球性細胞及び樹状細胞の新生物には、組織球性肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍、濾胞樹状細胞肉腫／腫瘍、及び非特定樹状細胞肉腫が含まれる。
【０２７５】
プロテアソームの阻害は、細胞型が増殖性障害及び免疫障害となる疾患の治療に有利であることが示されている。したがって、本発明の実施形態の１つは、原発性免疫障害（ＰＩＤ）と関連するリンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）の治療を含み、当該治療は、それを必要とする対象に対する、開示の化合物の有効量での投与を含む。Ｂ細胞及びＴ細胞の新生物及びリンパ腫を含むリンパ増殖性障害の発症率増加と関連する免疫不全の最も一般的な臨床症状は、原発性免疫不全症候群及び他の原発性免疫障害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、固形臓器または骨髄の同種移植片の提供を受けた患者における医原性の免疫抑制、ならびにメトトレキサート治療と関連する医原性の免疫抑制である。一般にＬＰＤと関連する他のＰＩＤには、限定はされないが、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、Ｘ連鎖リンパ増殖性障害（ＸＬＰ）、ナイミーヘン症候群（ＮＢＳ）、高ＩｇＭ症候群、及び自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）である。
【０２７６】
本発明の追加の実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性の制御に影響を与える方法、及び癌の増殖の治療方法または阻害方法に関し、方法はそれぞれ、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤剤形に対する細胞の曝露（インビボ、例えば、対象におけるもの、またはインビトロ）を含む。ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８由来のＥ６タンパク質は、網状赤血球の未精製溶解物において、ＡＴＰ及びユビキチン依存性のｐ５３の複合化及び分解を刺激する。劣性癌遺伝子であるｐ５３は、変異した熱不安定性のＥ１を有する細胞株において非許容温度で蓄積することが示されている。ｐ５３レベルの上昇は、アポトーシスにつながり得るものである。ユビキチン系によって分解される癌原タンパク質（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の例には、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、及びｃ−Ｊｕｎが含まれる。ある特定の実施形態では、本発明は、ｐ５３関連アポトーシスの治療方法に関し、当該方法は、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。
【０２７７】
本発明の別の態様は、神経変性の疾患及び病状の治療を目的とする、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤剤形の使用に関し、こうした疾患及び病状には、限定はされないが、脳卒中、神経系の虚血性損傷、神経性の外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷，及び神経系の外傷性損傷）、多発性硬化症及び他の免疫媒介性ニューロパチー（例えば、ギラン・バレー症候群及びその変種、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性ポリニューロパチー、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ痴呆症候群、アキソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性ニューロパチー、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生虫性、真菌性、及びウイルス性の髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レビー小体型認知症、ピック病などの前頭葉型認知症、皮質下認知症（ハンチントン病または進行性核上性麻痺など）、限局性皮質萎縮症候群（ｆｏｃａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（原発性失語症など）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症またはＢ１２欠乏症など）、ならびに感染症によって引き起こされる認知症（梅毒または慢性髄膜炎など）が含まれる。
【０２７８】
アルツハイマー病は、老人斑及び大脳の血管において、β−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）が細胞外に沈着することによって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）に由来する３９〜４２残基のアミノ酸のペプチド断片である。ＡＰＰには少なくとも３つのアイソフォームが知られている（６９５残基、７５１残基、及び７７０残基のアミノ酸）。ｍＲＮＡが選択的スプライシングを受けることでアイソフォームが生成する。正常なプロセシングは、β−ＡＰ配列の一部に影響を与えており、それによってβ−ＡＰの生成が阻止される。プロテアソームによる異常なタンパク質プロセシングは、アルツハイマー脳においてβ−ＡＰが多量に存在することに寄与すると考えられている。ラットのＡＰＰプロセシング酵素は、約１０の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含む。２５ｋＤａのサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒというＮ末端配列を有し、この配列は、ヒトのマクロパイン（ｍａｃｒｏｐａｉｎ）のβ−サブユニットと同一である（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）３０４：５７−６０）。ＡＰＰプロセシング酵素は、Ｇｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合を切断する。カルシウムイオンが存在すると、この酵素は、Ｍｅｔ−１−−Ａｓｐ１結合及びＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合も切断し、それによってβ−ＡＰの細胞外ドメインが遊離する。
【０２７９】
したがって、本発明の態様の１つは、アルツハイマー病の治療方法に関し、当該方法は、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。そのような治療には、β−ＡＰのプロセシング速度の低減、β−ＡＰのプラーク形成速度の低減、β−ＡＰの生成速度の低減、及びアルツハイマー病の臨床徴候の低減が含まれる。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形は、アミロイドーシスの治療に有用であり得る。したがって、本明細書では、対象におけるアミロイドーシスの治療方法が提供され、当該方法は、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。
【０２８１】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性の増殖から生じる、線維性結合組織の過剰及び持続性の形成であり、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化と関連する。線維症は、細胞外マトリックスの広範な沈着を伴い、事実上任意の組織内、またはいくつかの異なる組織にまたがって生じ得る。通常、ＴＧＦ−βによる刺激時に標的遺伝子の転写を活性化する細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性によって制御される（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。しかしながら、線維症の病状では、ＴＧＦ−βシグナル伝達の構成成分の分解亢進が観測されている。こうした線維症の病状は、嚢胞性線維症、注射線維症（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症などである。線維症と関連することが多い他の病状には、硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切除術後疼痛症候群（ｐｏｓｔ−ｖａｓｅｃｔｏｍｙ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、結核、鎌状赤血球貧血、及び関節リウマチが含まれる。本発明の実施形態の１つは、線維症または線維症関連の病状の治療方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に対する、本明細書に記載の剤形の有効量での投与を含む。
【０２８２】
熱傷患者の治療は、線維症によって阻まれることが多い。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、対象に対する、熱傷を治療するための局所的または全身性の阻害剤投与に関する。術後の創傷閉鎖は、外観を損なう瘢痕と関連することが多く、こうした瘢痕は、線維症を阻害することによって予防し得るものである。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、瘢痕化の予防方法または低減方法に関する。
【０２８３】
ＴＮＦαなどの、リポ多糖（ＬＰＳ）誘導性のサイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックと関連するプロセスの中心であると考えられている。さらに、ＬＰＳによる細胞活性化の第１段階は、特定の膜受容体へのＬＰＳの結合であるということが一般に受け入れられている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−サブユニット及びβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として同定されており、このことは、ＬＰＳ誘導性のシグナル伝達が、敗血症の治療または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５−１５２５）。したがって、ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤剤形は、敗血症性ショックを予防及び／または治療するためにＴＮＦαの阻害に使用し得る。
【０２８４】
虚血及び再灌流傷害は、身体組織に到達する酸素が欠乏する病状である低酸素症をもたらす。この病状は、Ｉκ−Ｂαの分解増加を引き起こし、それによってＮＦ−κＢが活性化する（Ｋｏｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。低酸素症をもたらす損傷の重症度は、プロテアソーム阻害剤の投与で低減し得ることが示されている（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｐｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。したがって、本発明のある特定の実施形態は、虚血性病状または再灌流傷害の治療方法に関し、そのような治療を必要とする対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物の有効量での投与を含む。そのような病状の例には、限定はされないが、急性冠症候群（不安定プラーク）、動脈閉塞性疾患（心臓、大脳、末梢の動脈及び血管の閉塞）、粥状動脈硬化（冠血管硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心不全、膵炎、心筋肥大、狭窄、ならびに再狭窄が含まれる。
【０２８５】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶ−エンハンサー／プロモーターにも特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較すると、ｐｂｊ１４のＨＩＶ制御性タンパク質であるＮｅｆは、タンパク質キナーゼの結合を制御する領域のアミノ酸が２残基異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を介したＩκＢの分解を引き起こすと考えられている。分解の後、ＮＦ−κＢは、核へと放出されることで、ＨＩＶの転写が増進する（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５）２６７：９６０）。ある特定の実施形態では、本発明は、対象におけるＨＩＶ感染症の阻害方法もしくは低減方法、またはウイルス遺伝子の発現レベルの低減方法に関し、方法はそれぞれ、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。
【０２８６】
ウイルス感染症は、多くの疾患の病態に寄与する。進行性心筋炎及び拡張型心筋症などの、心臓の病状は、コクサッキーウイルスＢ３に関連付けられてきた。感染マウス心臓の全ゲノムマイクロアレイでの比較解析では、慢性心筋炎を発症したマウスの心臓において特定のプロテアソームサブユニットが一様に上方制御されていた（Ｓｚａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６８：１５４２−５２，２００６）。ウイルスのいくつかは、ウイルスが侵入する段階においてユビキチン−プロテアソーム系を利用しており、この段階でエンドソームから細胞質にウイルスが放出される。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーに属しており、このファミリーは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルスも含む。Ｙｕ及びＬａｉ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：６４４−６４８，２００５）は、ＭＨＶに感染した細胞をプロテアソーム阻害剤で処理するとウイルス複製が減少し、この減少が、未処理の細胞のものと比較したときのウイルス力価の減少と相関することを示した。ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスファミリーのメンバーであり、同様に、増殖するためにはウイルスによりコードされた外被タンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路を阻害すると、分泌される外被タンパク質の量が顕著に減少する（Ｓｉｍｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７９：１２９１４−１２９２０，２００５）。ＨＢＶに加えて、他の肝炎ウイルス（Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）もまた、分泌、形態形成、及び病態形成にユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳまたはＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、及びＥ型肝炎などのウイルス感染症の治療方法に関し、当該方法は、細胞と、有効量の本明細書に開示の化合物または剤形との接触（または対象に対するその投与）を含む。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、開示の剤形は、寄生原虫によって引き起こされる感染症などの、寄生虫性感染症の治療に有用であり得る。こうした寄生虫のプロテアソームは、主に細胞分化及び複製活性に関与すると考えられている（Ｐａｕｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１９（２）：５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に曝露されると被嚢形成能力を失うことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７，２８，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１３９−１４０）。ある特定のそのような実施形態では、プロテアソーム阻害剤剤形の投与プロトコールは、寄生原虫によって引き起こされるヒトの寄生虫性感染症の治療に有用であり、こうした寄生原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰ．ｏｖａｌｅを含み、これらはマラリアを引き起こす）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ種（Ｔ．ｃｒｕｚｉ（シャーガス病を引き起こす）、及びＴ．ｂｒｕｃｅｉ（アフリカ睡眠病を引き起こす）を含む）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ種（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｓｉｓ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ等を含む）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤＳ及び他の免疫抑制患者において肺炎を引き起こすことが知られる原生動物）、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ、ならびにＧｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａから選択される。ある特定の実施形態では、開示のプロテアソーム阻害剤剤形は、寄生原虫によって引き起こされる動物及び家畜の寄生虫性感染症の治療に有用であり、こうした寄生原虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｈｅｒｍａｎｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、及びＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａから選択される。寄生虫性疾患の治療においてプロテアソーム阻害剤として働く他の化合物は、ＷＯ９８／１０７７９において説明されており、当該文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤剤形は、赤血球及び白血球の回復を伴わずに寄生虫におけるプロテアソーム活性を阻害する。ある特定のそのような実施形態では、血液細胞の半減期が長いことによって、寄生虫への反復曝露に対する治療に関する長期の保護が生じ得る。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤剤形によって、未来の感染症に対する化学的予防に関する長期の保護が生じ得る。
【０２８９】
原核生物は、真核生物の２０Ｓプロテアソーム粒子と同等のものを有する。原核生物の２０Ｓ粒子のサブユニット構成形態（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）は、真核生物のものと比較して単純ではあるものの、類似の様式でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合に対する求核攻撃は、β−サブユニットのＮ末端に存在するスレオニン残基を介して生じる。したがって、本発明の実施形態の１つは、原核生物性感染症の治療方法に関し、当該方法は、対象に対する、本明細書に開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形の有効量での投与を含む。原核生物性感染症には、マイコバクテリア（結核、ハンセン病、もしくはブルーリ潰瘍など）または古細菌のいずれかによって引き起こされる疾患が含まれ得る。
【０２９０】
２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤は、骨組織培養における骨形成を刺激することも示されている。さらに、そのような阻害剤がマウスに対して全身性に投与されたとき、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、７０％を超える率で骨量及び骨形成を増加させており（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）、したがってこのことは、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化及び骨形成を制御していることを示唆している。したがって、開示のプロテアソーム阻害剤化合物またはプロテアソーム阻害剤剤形は、骨粗鬆症などの、骨量減少と関連する疾患の治療及び／または予防において有用であり得る。
【０２９１】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、癌、自己免疫疾患、移植片（ｇｒａｆｔ）または移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）と関連する病状、神経変性疾患、線維症関連の病状、虚血関連の病状、感染症（ウイルス性、寄生虫性、または原核生物性）、及び骨量減少と関連する疾患から選択される疾患または病状の治療方法に関し、当該方法は、本明細書に開示の化合物または剤形の投与を含む。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、本発明のために例示的に使用されるもののいくつかは、ＮＶＤなどのＧＩ忍容性の問題を有し得、かつＧＩ管の上部に吸収窓を有する化合物である。そのような化合物には、限定はされないが、下記のものが含まれ得る：メトホルミン、シプロフロキサシン、及びフロセミド。
【０２９３】
本明細書では、一体型療法（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）も提供され、当該療法では、ペプチドプロテアソーム阻害剤、またはペプチドプロテアソーム阻害剤を含む医薬組成物と共に、１つまたは複数の他の治療薬剤が投与される。そのような一体型治療は、個々の治療成分を同時、連続的、または別々に投与する手段によって達成し得る。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数の他のプロテアソーム阻害剤（複数可）と一緒に投与される。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数の化学療法剤と一緒に投与される。適した化学療法剤には、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身性に代謝し、アスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）などの天然物；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａａｍｉｎｅ）及びチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤；葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤；アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ＤＮＡ結合／細胞傷害性剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）；ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン（ａｐｉｃｉｄａｎ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ））、トリコスタチンＡ、デプシペプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、酪酸、デプデシン、オキサムフラチン、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット）；ホルモン（すなわち、エストロゲン）ならびに黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、リュープロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニストが含まれ得る。他の化学療法剤には、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前述のものの任意のアナログもしくは派生異型が含まれ得る。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン（ａｐｉｃｉｄａｎ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（「ＳＡＨＡ」（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ））、トリコスタチンＡ、デプシペプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、酪酸、デプデシン、オキサムフラチン、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット；例えば、ＳＡＨＡ、ＡＣＹ−１２１５、パノビノスタット）と一緒に投与される。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）と一緒に投与される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のＤＮＡ結合／細胞傷害性剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）と一緒に投与される。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）と一緒に投与される。
【０３００】
ある特定の実施形態では、提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数の抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン、例えば、ドキソルビシン）と一緒に投与される。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のサイトカインと一緒に投与される。サイトカインには、限定はされないが、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、及びインターフェロン−β、インターロイキン１〜８、インターロイキン１０、及びインターロイキン１２、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β、ならびにＴＧＦ−βが含まれる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬剤形（例えば、オプロゾミブを含む医薬剤形）は、１つまたは複数のステロイドと一緒に投与される。適したステロイドには、限定はされないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにそれらの塩及び／または誘導体（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン、例えば、デキサメタゾン）が含まれ得る。
【０３０３】
本発明は、下記の実施例においてさらに説明されることになる。試薬はすべて、別段の記載がない限り、商業的に利用可能である。実施例セクションでは、本明細書に記載の剤形のより具体的な調製方法が提供される。こうした実施例は、例示のみが目的であり、いかなる様式においても、本発明の限定であると解釈されることにはならないと理解されるべきである。
【実施例】
【０３０４】
実施例１
オプロゾミブ（以下の実施例の化合物１）の調製
オプロゾミブの下記の合成は、米国特許第９，２９５，７０８号において公開されており、当該文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
化合物１の合成
【０３０６】
【化４】
2018123119.tif 000015
【０３０７】
（Ａ）の合成
ジクロロメタン（１．２Ｌ）中にＮ−Ｂｏｃセリン（メチルエーテル）（４３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含む０℃の溶液に対して、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中にクロロギ酸ベンジル（４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を含む溶液を３０分かけて添加した。得られた混合物を同一の温度でさらに３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して残留混合物をジクロロメタン（４００ｍＬで２回）で抽出した。統合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してからＣｅｌｉｔｅ−５４５に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン及び酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ａ）（５４ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３１０．１６）によって特徴付けた。
【０３０８】
（Ｂ）の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に化合物（Ａ）（５４ｇ）を含む０℃の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を１０分かけて添加し、得られた混合物を同一の温度でさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高減圧下に一晩置くことで、化合物（Ｂ）のＴＦＡ塩を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：２１０．１１）によって特徴付けた。
【０３０９】
（Ｃ）の合成
テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中に化合物（Ｂ）（４３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃセリン（メチルエーテル）（３６．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（７１．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に対して、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（７５ｇ、６００ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０分かけて添加した。得られた混合物のｐＨは約８であった。混合物を室温でさらに５時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下、室温で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（４００ｍＬで３回）で抽出し、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。統合した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン及び酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ｃ）（６５ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：４１１．２１）によって特徴付けた。
【０３１０】
（Ｄ）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に化合物（Ｃ）（１８ｇ）を含む０℃の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を５分かけて添加した。得られた混合物を同一の温度でさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高減圧下に一晩置くことで中間体（Ｄ）のＴＦＡ塩を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３１１．１５）によって特徴付けた。
【０３１１】
（Ｅ）の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中にエチル２−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、５０ｍＬ）を１０分かけて添加した。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した後、塩酸（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝１とし、テトラヒドロフラン（１００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥することで、化合物（Ｅ）（１４ｇ）を得た。
【０３１２】
（Ｆ）の合成
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中に化合物（Ｄ）（４１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｅ）（６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に対して、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（約５０ｇ）を含む溶液を、ｐＨが約８．５に達するまで５分かけて添加した。得られた混合物を同一の温度で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留混合物を酢酸エチル（４００ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから、Ｃｅｌｉｔｅ−５４５に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のメタノールを含む酢酸エチル）によって精製した。化合物（Ｆ）（１７．１ｇ）を単離し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：４３６．１５）によって特徴付けた。
【０３１３】
（Ｇ）の合成
メタノール（３００ｍＬ）中に化合物（Ｆ）（１７．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。得られた混合物を、１気圧の水素雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ５４５に通して濾過し、フィルター上のケーキをメタノール（約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高減圧下に置くことで、化合物（Ｇ）を得て、これをＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：３４６．１）によって特徴付けた。
【０３１４】
（Ｈ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシド（ｋｅｔｏｅｐｏｘｉｄｅ）（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この溶液に対して、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、１時間撹拌した時点で、ＴＬＣによって出発材料が完全に消費されたことを確認した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下に置くことで、化合物（Ｈ）のＴＦＡ塩を得た。
【０３１５】
化合物１の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に、前述の化合物（Ｈ）（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｊ）（０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ならびにＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（１ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を同一の温度でさらに５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。その後、残留混合物を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）で抽出した。統合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してからＣｅｌｉｔｅ−５４５に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．０２  Ｍの酢酸アンモニウム水溶液及びアセトニトリル（６６／３４））によって精製することで化合物１（９２ｍｇ）を得て、これを凍結乾燥し、ＬＣ／ＭＳ（ＬＲＭＳ（ＭＨ）ｍ／ｚ：５３３．２）によって特徴付けた。
【０３１６】
実施例２
非晶質の化合物１（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した後、脱イオン水（２ｍＬ）を添加した。約１〜２週間かけて１ｍＬを徐々に蒸発除去することによって溶液を過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１ｍＬの１：２のアセトニトリル−水で洗浄し、減圧下で１２時間乾燥させることで、化合物１の結晶多形（２５ｍｇ）を得た。この結晶多形の融点は、１４８℃であった。図３には、この試料の特徴的なＤＳＣ曲線が示され、これは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ２９２０を使用し、加熱速度１０℃／分で記録したものである。
【０３１７】
実施例３
非晶質の化合物１（６１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、ヘキサン（５ｍＬ）を添加した。実施例２で調製した結晶多形の化合物１を結晶の種として溶液に添加した。約１７時間かけて５ｍＬを徐々に蒸発除去することによって溶液を過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１ｍＬの１：１のテトラヒドロフラン−ヘキサンで洗浄してから、減圧下で１２時間乾燥させることで、化合物１の結晶多形（１５０ｍｇ）を得た。この結晶多形の融点は、１４７℃であった。
【０３１８】
実施例４
非晶質の化合物１（１７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、トルエン（２５ｍＬ）を添加した。実施例２で調製した結晶多形の化合物１を結晶の種として溶液に添加した。約２日かけて２０ｍＬを徐々に蒸発除去することによって溶液を過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１５ｍＬのトルエンで洗浄してから、減圧下で１２時間乾燥させることで、化合物１の結晶多形（８８ｍｇ）を得た。この結晶多形の融点は、１４９℃であった。
【０３１９】
実施例５
非晶質の化合物１（３１２ｍｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、約１００℃まで加熱して完全に溶解させた後、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。実施例２で調製した結晶多形の化合物１を結晶の種として溶液に添加した。約２日かけて６０ｍＬを徐々に蒸発除去することによって溶液を過飽和にした。得られた結晶を濾過し、１０ｍＬのトルエンで洗浄してから、減圧下で１２時間乾燥させることで、化合物１の結晶多形（１５６ｍｇ）を得た。この結晶多形の融点は、１４９℃であった。
【０３２０】
実施例６
非晶質の化合物１（１．４ｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、約５０℃まで加熱して完全に溶解させた後、２２℃まで冷却することによって過飽和にし、化合物を１２時間結晶化させた。得られた結晶を濾過し、５ｍＬのヘキサンで洗浄してから、減圧下で１２時間乾燥させることで、化合物１の結晶多形（０．９４ｇ）を得た。この結晶多形の融点は、１４９℃であった。
【０３２１】
実施例７
化合物１の合成
（Ｈ）の合成
不活性雰囲気下の３口丸底フラスコにおいて、Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシド（１．０当量）をＤＣＭ（Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシドのｋｇ当たり３Ｌ）に溶解し、冷却浴で溶液を冷却した。その後、内部温度が１０℃未満に維持される速度でＴＦＡ（５．０当量）を添加した。その後、反応混合物を約２０℃に温め、１〜３時間撹拌した。その後、ＭＴＢＥ（Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシドのｋｇ当たり３．６Ｌ）を反応混合物に添加し、その間、混合物の温度を２５℃未満に維持した。その後、ヘプタン（Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシドのｋｇ当たり２６．４Ｌ）を添加し、反応物を−５〜０℃に冷却して２〜３時間保持することで化合物（Ｈ）を結晶化させた。白色の固体を濾過し、ヘプタン（Ｎ−Ｂｏｃフェニルアラニン−ケトエポキシドのｋｇ当たり３Ｌ）で洗浄した。その後、白色の固体を減圧下、２２℃で１２時間乾燥させた。得られた収率は８６％であり、純度はＨＰＬＣで９９．４％であった。
【０３２２】
化合物１の合成
不活性雰囲気下の乾燥したフラスコに対して、化合物（Ｈ）（１．２当量）、化合物（Ｇ）（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）、及びＮ−メチルピロリジノン（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり８Ｌ）を添加した。２３℃で撹拌して混合物を完全に溶解させた。その後、反応物を−５〜０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．１当量）を１５分かけて添加し、その間、内部の反応温度を０℃未満に維持した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。
【０３２３】
８％の炭酸水素ナトリウム（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり４０Ｌ）に反応混合物を注ぎ入れることによって粗化合物１を沈降させた。粗化合物１の懸濁液を２０〜２５℃で１２時間撹拌した後、０〜５℃で１時間撹拌した。白色の固体を濾過し、水（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり５Ｌ）で洗浄した。その後、白色の固体を水（１５Ｌ／ｋｇ）において２０〜２５℃で３時間再スラリー化し、濾過してから、水（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり５Ｌ）及び酢酸イソプロピル（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり２Ｌを使用して２回）で洗浄した。白色の固体を減圧下、４５℃で乾燥させて重量を一定にした。粗化合物１の収率は６５％であり、純度はＨＰＬＣで９７．２％であった。
【０３２４】
８５℃で撹拌加熱することによって、酢酸イソプロピル（粗化合物１のｋｇ当たり２０Ｌ）に粗化合物１を完全に溶解させた。その後、熱を帯びた状態で溶液を濾過することで微粒子状物質を残すことなく除去した。溶液を８５℃に再加熱して透明な溶液を得た。透明溶液を１時間当たり１０℃の速度で６５℃まで冷却した後、結晶の種を添加した。化合物１の実質的な結晶化が生じたとき、溶液を１時間当たり１０℃の速度で２０℃まで冷却させた。懸濁液を２０℃で６時間撹拌した後、０〜５℃で最低でも２時間撹拌してから濾過し、酢酸イソプロピル（粗化合物１のｋｇ当たり１Ｌ）で洗浄した。減圧下、４５℃で精製化合物１を最低でも２４時間乾燥させて重量を一定にした。化合物１の収率は、８７％であり、純度は、ＨＰＬＣで９７．２％であった。
【０３２５】
実施例８
化合物１の合成
不活性雰囲気下の乾燥したフラスコに対して、化合物（Ｈ）（１．１当量）、化合物（Ｇ）（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）、及びＤＭＦ（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり８Ｌ）を添加し、混合物を２３℃で撹拌して完全に溶解させた。その後、反応物を−５〜０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．１当量）を１５分かけて添加し、その間、内部の反応温度を０℃未満に維持した。その後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。
【０３２６】
事前に冷却した飽和炭酸水素ナトリウム（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり９４Ｌ）を添加することによって反応混合物の反応を停止し、その間、内部温度を１０℃未満に維持した。その後、内容物を分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり２４Ｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり１２Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（化合物（Ｇ）のｋｇ当たり１２Ｌ）で洗浄した。
【０３２７】
浴槽温度を３０℃未満にし、化合物（Ｇ）のｋｇ当たり１５Ｌとなるまで減圧下で有機層を濃縮した後、酢酸イソプロピル（ＰＲ−０２２のｋｇ当たり２４Ｌを使用して２回）と共蒸留させた。酢酸イソプロピルを用いて最終体積を、化合物（Ｇ）のｋｇ当たり８２Ｌに調整した後、６０℃に加熱することで透明な溶液を得た。透明溶液混合物を５０℃に冷却した後、結晶の種を添加した。化合物１の実質的な結晶化が生じたとき、溶液を２０℃に冷却させた。懸濁液を０℃で１２時間撹拌した後、濾過してから酢酸イソプロピル（化合物１のｋｇ当たり２Ｌ）で洗浄した。減圧下、２０℃で化合物１を１２時間乾燥させて重量を一定にした。化合物１の収率は、４８％であり、純度は、ＨＰＬＣで９７．４％であった。
【０３２８】
実施例９
オプロゾミブ錠剤の調製及び分析
下記は、錠剤造粒調製及び錠剤圧縮へと続く基本手順である。
【０３２９】
オプロゾミブの２５ｍｇ及び１００ｍｇのＧＲ徐放性錠剤は、ローラー圧縮プロセスを使用し、乾式造粒によって製造される。
【０３３０】
乾式造粒
段階１．オプロゾミブ及び微結晶セルロースの、金属ふるいを使用したふるい掛け。
段階２．ふるいに掛けた成分と、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５  ＬＥＯとの、適したブレンダーにおける混合。
段階３．事前にふるいに掛けたステアリン酸マグネシウムと、段階２から得られた材料との、適したブレンダーにおける混合。
段階４．混合物をリボンにするローラー圧縮、及び続いて実施する、粉砕機を備えたローラー圧縮機におけるリボンの粉砕。
段階５．事前にふるいに掛けたステアリン酸マグネシウムと、ＰｏｌｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＬＥＯとの、適したブレンダーにおける混合。
段階６．段階４から得られた顆粒、及び段階５から得られた混合物の、二層用ロータリー式打錠機を使用した圧縮。圧縮プロセス全体にわたって錠剤の外観、重量、硬度、及び厚さが監視される。
【０３３１】
錠剤の圧縮及びコーティング
約６００ｍｇの重量を有し、薬物負荷が２５ｍｇである錠剤及び薬物負荷が１００ｍｇである錠剤を、０．３４２０”インチｘ０．５４８０”インチに変更した卵形金型（ｏｖａｌ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を用いてそれぞれ圧縮した。この圧縮には、Ｃａｒｖｅｒ圧縮機または単一ステーションの圧縮機またはロータリー式打錠機を使用した。
・錠剤は、所定の圧力で圧縮し、厚さ及び硬度を評価した。
・錠剤の特性及びプロセスパラメーターは、記載ものである。
・調製した錠剤は、さらに加工するか、または使用するまで、２℃〜８℃または室温（「（ＲＴ）」）のいずれかで保存する。
・有孔パン型コーティング装置（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）を使用し、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）によって市販される放出型コーティングポリマー剤形であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２を用いて錠剤の膜コーティングを実施した。
【０３３２】
錠剤の特徴付け
・調製した錠剤は、厚さ特性、硬度特性、破砕特性、及び溶出特性について特徴付けた。錠剤の造粒は、圧縮性指数及び粒度分布について特徴付けた。
・厚さは、ＶＷＲ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃａｌｉｐｅｒ（ＶＷＲ，Ｉｎｃ．，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）を使用して測定した。
・硬度は、Ｖａｎｋｅｌ（登録商標）ＶＫ  ２００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して測定した。
・溶出は、溶出媒体として０．０１ＮのＨＣｌを使用し、１分当たり３０回浸漬する条件でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ３装置を用いて実施した。
・溶出試料は、オートサンプラー及びＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００  ＨＰＬＣシステムを使用して分析した。
【０３３３】
実施例１０
統計解析
３つ以上の単位を試験したのであれば、相対標準偏差（「ＲＳＤ」）を計算した。２つ以下の試料単位については、ＲＳＤの計算は実施しなかった。
【０３３４】
実施例１１
剤形の放出プロファイル
Ｃａｒｖｅｒ圧縮機、単一ステーションの圧縮機、またはロータリー式打錠機のうちの１つを使用して錠剤剤形を製造したため、すべての錠剤の厚さ及び重量、ならびにその一部については硬度を測定することによって調製錠剤の均一性を監視した。錠剤の所望の厚さは、デジタルノギスで測定したときに、約５．０ミリメートル〜約８．０ミリメートルの範囲に入ることと定義した。錠剤が有する厚さは、約６．００ミリメートル〜約７．００ミリメートルであり得、例えば、約６．６ｍｍ、例えば、約６．９ｍｍであり得る。活性医薬剤の粒度は、膨潤前の最大寸法で約６〜１３ｍｍの長さである。
【０３３５】
所望の厚さ範囲から外れた錠剤は不採用とした。錠剤の硬度は、（今回の加工範囲については）厚さに逆比例し、錠剤の厚さと硬度との相関は良好であった。所望の平均錠剤硬度は、約１．００〜約５０．００ｋｐであり、例えば、約１６〜２０ｋｐであり、例えば約２０ｋｐであった。
【０３３６】
実施例１１
安定性試験
調製したオプロゾミブ錠剤を２℃〜８℃及び／または室温で１ヶ月を超えて乾燥剤と共に保存したときの安定性を、含量及び不純物について評価したところ、異常なピークは全く存在せず、許容可能であることが明らかになった。このことは、２℃〜８℃及び／または室温において安定であることを示している。いくつかの実施形態では、２５ｍｇの剤形及び５０ｍｇの剤形は、２５℃／６０％相対湿度で実際または模擬的に保存すると、少なくとも１ヶ月間安定である。
【０３３７】
安定性試験は、下記の手順の１つを使用して実施した：
ａ．使用したＧＲ開発錠剤及びＧＲ臨床錠剤（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）の組成は、表１に記載される。
ｂ．乾燥剤と共に７５ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルに錠剤を梱包し、蓋をして５℃±３℃、２５℃±２℃／６０％相対湿度（ＲＨ）±５％ＲＨ、及び４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％  ＲＨで保存した。錠剤は、外観、硬度、含量、及び不純物、ならびに所定の時点での溶出について試験した（図１７〜２０）。
ｃ．好ましい実施形態では、乾燥剤と共に７５ｃｃのＨＤＰＥボトルに錠剤を入れ、蓋をして５℃±３℃で少なくとも３ヶ月間保存すると（図１７及び図１８）、剤形におけるオプロゾミブの分解は、約１．０％未満である。より好ましい実施形態では、オプロゾミブの分解量は、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満であり、いくつかの実例では、０．１％未満である。
【０３３８】
実施例１２
ＰＫ／ＰＤ試験
下記の剤形を使用し、ＰＫ／ＰＤ（図６、図７、図８、図９、図１０、及び１０（ａ））試験を実施した：ＩＲ錠剤（「ＩＲ」）（図１１を参照のこと）、ＧＲ１一体化（Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）錠剤（「ＧＲ１」）（図１２）、ＧＲ２二層錠剤（「ＧＲ２」）（図１３）、及び小型錠剤（図１４）。
【０３３９】
給餌状態にあるイヌのインビボデータでは、ＩＲ剤形と比較して、ＧＲ２剤形を使用したオプロゾミブの投与は、ＧＩにおける不忍容性（嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））事象など（図１５））を低減し、同時に、ＰＫ／ＰＤ活性を維持したことが示されている（図６、図７、図８、図９、図１０、及び図１０（ａ））。図１０及び図１０（ａ）のプロットは同一のデータであるが、時間スケールが若干異なる。ＩＲ剤形（別段の記載がない限り、イヌは絶食状態）、ＧＲ１剤形（イヌは給餌状態）、ＧＲ２剤形（犬は給餌状態）、小型錠剤剤形（１つのカプセルに２４個の小型錠剤を挿入したものであり、これらの小型錠剤はそれぞれ、２．５ｍｇ用量のオプロゾミブを含む。２４×２．５ｍｇ＝６０ｍｇ）（イヌは給餌状態）において６０ｍｇ／ｋｇの単回用量のオプロゾミブを雌イヌに投与した。血漿ＰＫパラメーターの決定、及びプロテアソーム阻害の血液ＰＤ分析を目的として、投与前〜投与後２４時間に血液試料を収集した（図６、図７、図８、図９、図１０、及び図１０（ａ））。ＧＩ忍容性は、投与後４８時間に至るまで記録した（図１５）。給餌状態におけるＧＲ２剤形では、最大濃度が最も低く、曝露は、ＧＲ１錠剤（給餌状態）、小型錠剤（給餌状態）、ＩＲ錠剤（絶食状態）と類似していたが、ＩＲ錠剤（給餌状態）と比較すると少なかった（図６、図７、図８、図９、図１０、及び図１０（ａ））。ＧＲ２剤形では、約１〜約８時間、好ましくは、４〜６時間でピーク血漿中濃度に至った。ＩＲ剤形では、プロテアソーム活性（投与前を１００％とした）の急速かつ強力な阻害が観測された。しかしながら、ＧＲ２二層錠剤製剤では、オプロゾミブの所望の長期の徐放性及び曝露が達成された（図６、図７、図８、図９、図１０、及び図１０（ａ））。
【０３４０】
給餌状態におけるＩＲ剤形、ＧＲ１剤形、及び小型錠剤剤形と比較して、ＧＲ２剤形が引き起こしたＧＩでの不忍容性は低かった（図１５）。６０ｍｇ／ｋｇ用量の投与後、ＧＲ２剤形で生じた給餌状態における有害ＧＩ事象は実質的に少なかった一方で、ＩＲ剤形、ＧＲ１剤形、及び小型錠剤剤形では、実質的に多くの有害ＧＩ事象が生じた。したがって、本明細書に記載のＧＲ剤形は、１つまたは複数のＧＩ副作用（例えば、ＮＶＤ、唾液分泌増加）の発症率または重症度を低減することができる。
【０３４１】
６０ｍｇのオプロゾミブを含む単回用量のＧＲ２剤形をイヌに投与すると、オプロゾミブのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、６６．４ｎｇ／ｍＬ（７３．３の標準偏差を有する）となる。
【０３４２】
ＧＲ２剤形をイヌに投与すると、最終時点までのオプロゾミブの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、２８．６ｎｇ＊時間／ｍＬ（１８．６の標準偏差を有する）となる。
【０３４３】
実施例１３．オプロゾミブの投与レジメン
イヌの投与は、１週間に１回、１度に１回実施し、例えば、１日目及び８日目に実施した。患者は、ＱＤ×２の治療スケジュール、またはＱＤ×２の週毎の治療スケジュールのいずれかに従って錠剤として製剤化されたオプロゾミブを投与されることが想定される。本明細書では、「ＱＤ×２」は、７日間にわたる治療スケジュールの１〜２日目に１日に１回、オプロゾミブ錠剤が患者に投与されることを意味する。患者は、錠剤として製剤化されたオプロゾミブを投与される可能性があり、その場合、７日間毎の治療スケジュールの１〜２日目にオプロゾミブが患者に投与される。
【０３４４】
オプロゾミブの剤形は、食物摂取あり、または食物摂取なしで投与され得る。しかしながら、本発明のＧＲ剤形は、好ましくは、その日のメインの食事の後に投与される。
【０３４５】
図１に例示されると共に、図１５によって例示されるように、本明細書に記載のＧＲ徐放性二層錠剤剤形は、例えば、胃及び小腸の近位部へとオプロゾミブを効率的に放出することができると共に、この放出の期間を長期化または維持することができ、いくつかの実例では、生物学的利用率、薬物動態（ＰＫ）（図６、図８、及び図９）、ならびに／または薬力学（ＰＤ）（図７、図１０、及び図１０（ａ））のパラメーターを改善し、それによって、オプロゾミブが排出及び／または分解される前に十二指腸及び空腸によってオプロゾミブが吸収されることになる可能性が増加する。好ましい実施形態では、ＧＲ徐放性二層錠剤剤形は、十二指腸及び空腸におけるオプロゾミブの吸収を増加させることで、忍容性の問題を引き起こし得る回腸及び結腸に存在することになる薬物を低減する。本発明のＧＲ徐放性二層錠剤剤形は、オプロゾミブのＧＩ忍容性を増加させることができ（図１５）、これによって患者が投与レジメンを遵守する可能性が向上し得、これによって患者が投与レジメンを遵守する可能性が向上し得る。したがって、本明細書に記載のＧＲ徐放性二層錠剤剤形は、１つまたは複数のＧＩ副作用（例えば、ＮＶＤ）の発症率または重症度を低減することができる。
【０３４６】
プロセス開発
図１６には、薬物製品の製造プロセスの流れ図が示される。
【０３４７】
同等形態
当業者であれば、単に日常的な実験法を使用するだけで、本明細書に記載の化合物及びその使用方法に対する多数の同等形態を認識または思いつくことができるであろう。そのような同等形態は、本発明の範囲に入ると考えられ、後述の特許請求の範囲によって包含される。したがって、他の実施形態は、後述の特許請求の範囲に入る。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、本明細書全体にわたって記載される特徴のいずれか１つまたは複数を、本明細書全体にわたって記載される特徴のいずれか１つまたは複数と組わせてよい。
【０３４９】
上で引用した参考文献及び刊行物はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018123119.tif 000017
【図２】
2018123119.tif 000018
【図３】
2018123119.tif 000019
【図４】
2018123119.tif 000020
【図５】
2018123119.tif 000021
【図６】
2018123119.tif 000022
【図７】
2018123119.tif 000023
【図８】
2018123119.tif 000024
【図９】
2018123119.tif 000025
【図１０】
2018123119.tif 000026
【図１０（ａ）】
2018123119.tif 000027
【図１１】
2018123119.tif 000028
【図１２】
2018123119.tif 000029
【図１３】
2018123119.tif 000030
【図１４】
2018123119.tif 000031
【図１５】
2018123119.tif 000032
【図１６】
2018123119.tif 000033
【図１７】
2018123119.tif 000034
【図１８】
2018123119.tif 000035
【図１９】
2018123119.tif 000036
【図２０】
2018123119.tif 000037
【外国語明細書】
2018123119000001.pdf