(57)【要約】      （修正有）【課題】スルファサラジンのバイオアベイラビリティが増加される、スルファサラジンの医薬製剤による、疾患及び障害の治療方法の提供。スルファサラジンを含む組成物による、神経変性疾患又は障害を治療するための投与計画の提供。【解決手段】スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジン及び医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患又は障害の治療方法。神経変性疾患又は障害が、進行性多発性硬化症(P-MS)であり、医薬組成物が、医薬的に許容しうるポリマーを含む、前記治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法。
【請求項２】
神経変性疾患または障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または進行性多発性硬化症(P-MS)である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経変性疾患または障害が、P-MS であり、医薬組成物が、医薬的に許容しうるポリマーを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
医薬的に許容しうるポリマーが、PVP VA64である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療方法。
【請求項１０】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における進行性多発性硬化症(P-MS)の治療方法。
【請求項１２】
医薬組成物が、医薬的に許容しうるポリマーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬的に許容しうるポリマーが、PVP VA64である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
非晶質スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物であって、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における進行性多発性硬化症(P-MS)の治療方法。
【請求項１９】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlであるように製剤される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が、医薬的に許容しうるポリマーを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬的に許容しうるポリマーが、PVP VA64である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、噴霧乾燥分散体の形状である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2013年2月1日出願の米国仮出願第61/759,933号および2013年3月13日出願の米国仮出願第61/780,340号に対する優先権を主張し、両出願は参照することにより本出願に包含される。
【０００２】
１つの実施態様において、本発明は、スルファサラジン(sulfasalazine)のバイオアベイラビリティが増加される、スルファサラジンおよびスルファサラジンの医薬製剤による、疾患および障害の治療方法に関する。もう1つの実施態様において、本発明はまた、スルファサラジンを含む組成物による、P-MSおよびALSなどの神経変性疾患または障害を治療するための投与計画を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経変性疾患は、集合的に、死亡および障害の主要な原因である。神経変性疾患の例として、進行性多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、神経因性疼痛、ハンチントン病および外傷性脳損傷が挙げられる。個々の神経変性疾患の根本的な原因および自然な経過は異なるけれども、共通する病理過程が、全部ではないが、ほとんどの神経変性疾患で起こる。これらの共通する病理過程は、高レベルの活性化グリア細胞(神経炎症)、調節不全のグルタミン酸シグナル伝達および軸索およびニューロンへの慢性損傷を包含する。
【０００４】
進行性多発性硬化症(P-MS)は、アメリカ合衆国でおよそ120,000人の人々および先進国でおよそ350,000人の人々に影響を及ぼす壊滅的な神経変性疾患である。P-MS患者は、次第に、感覚の変化(感覚鈍麻)、筋力低下、異常な筋肉のけいれん、または移動困難；調整とバランスの困難；スピーチ(構音障害)または嚥下(嚥下障害)の問題、視覚の問題(眼振、視神経炎、閃光または複視)、疲労および急性または慢性疼痛症候群、膀胱と腸の困難、認知障害、または感情的な症状(主に大うつ)といったような障害を蓄積する。アメリカ合衆国でP-MSを治療するために現在承認されている唯一の薬物は、癌の治療にも用いられる細胞毒性薬であるミトキサントロン(ノバントロン)である。ミトキサントロンは、重篤な副作用プロファイルを有し、曝露における寿命に限界がある。P-MSの治療には、重要な、満たされていない医学的必要性が残っている。
【０００５】
全国多発性硬化症協会(National Multiple Sclerosis Society)(アメリカ合衆国)によって認められたP-MSの3つの主なサブタイプ：一次進行型多発性硬化症(PP-MS)、二次進行型多発性硬化症(SP-MS)および進行性再発性多発性硬化症(PR-MS)がある。多発性硬化症の患者のおよそ85%が、臨床的に、急性神経学的欠損(再発)、次いで欠損の部分的または完全回復を特徴とする再発寛解型多発性硬化症(RR-MS)を示す。およそ19年間の変換への平均期間の後、RR-MS患者のおよそ70%が、臨床的にSP-MSとして認められる進行型神経減少を発症する。多発性硬化症患者のおよそ10%が、神経学的欠損(再発)の先行する症状の発現がほとんどないままに進行型神経減少を特徴とするPP-MSを臨床的に示し、5%が、発病から着実に悪化する疾患を特徴とするが、明らかな急性再燃(再発)も起こり、回復する場合も回復しない場合もあるPR-MSを示す(たとえば、Comptonら、Lancet 372：1502-1517 (2008)；Trappら、Annu. Rev. Neurosci. 31：247-269 (2008))。ここで、PP-MS、SP-MSおよびPR-MSは、自然な経過、臨床所見および病理学などの多くの類似性を共有するので、共に、P-MSとして分類される(たとえば、Kremenchutskyら、Brain 129：584-594 (2006)；Lassmannら、Nat. Rev. Neurology 8：647-656 (2012)；Stysら、Nat. Rev. Neuroscience 13：507-514 (2012))。
【０００６】
今までは、RR-MSの治療に有効な薬物は、P-MSには効能を示していない(たとえば、Foxら、Multiple Sclerosis Journal 18：1534-1540 (2012))。これは、現在のRR-MS薬は、一次的に末梢免疫系(BおよびT細胞)を標的としているが、P-MSは、小グリア細胞と星状膠細胞などの常在CNS炎症細胞によって引き起こされることによるものと考えられる(たとえば、Fitznerら、Curr. Neuropharmacology 8：305-315 (2008)；Weiner、J. Neurology 255、Suppl. 1：3-11 (2008)；Lassman Neurology 8：647-656 (2012))。近年の証拠は、P-MSにおけるミトキサントロンの効能が、星状膠細胞の活性化の阻害によるものである可能性があることを示唆し、それによって、抗神経炎症がP-MSにおける効能と連結される(たとえば、Burnsら、Brain Res. 1473：236-241 (2012))。
【０００７】
常在CNS神経炎症に加えた、P-MSには、軸索の喪失も伴い、最終的には神経細胞が死滅する。グルタミン酸興奮毒性は、ヒトP-MSにおける主な疑いの対象の1つであるけれども、軸索およびニューロン損傷を引き起こすメカニズムは、完全には理解されていない(たとえば、Frigo、Curr. Medicin. Chem. 19：1295-1299 (2012))。さらに詳しくは、乏突起膠細胞は、グルタミン酸レベルの上昇に特に敏感である(たとえば、Matute、J. Anatomy 219：53-64 (2011))。MS患者のサブセットは、において、脳脊髄液中で上昇した細胞外グルタミン酸レベルを有することが実証されており(たとえば、Sarchielliら、Arch. Neurol. 60：1082-1088 (2003))、P-MS患者は、発作および神経障害性疼痛の発病率が高い；両方の状態は、過剰なグルタミン酸シグナル伝達に由来する可能性があり、抗グルタミン酸作動薬によって臨床的に治療される(たとえば、Erikssonら、Mult. Scler. 8：495-499 (2002)；Svendsenら、Pain 114：473-481 (2004))。
【０００８】
過剰なグルタミン酸シグナル伝達が関与すると考えられているもう1つの神経変性疾患は、先進国でおよそ100,000人の患者に影響を及ぼす筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。ALS患者は、徐々に運動ニューロンの機能を失い、筋萎縮、麻痺および死がもたらされる。診断後の平均寿命は、わずか3-5年である。リルゾール(リルテック)は、ALS患者における生存を改善することが見い出されている唯一の既知の治療である；しかしながら、治療は、治療はわずか数ヶ月程度生存期間を長くする程度までしか有効ではない。したがって、ALSの治療には、有効な治療の必要性が依然として存在する。
【０００９】
分子レベルにて、ALSは、神経興奮毒性および運動ニューロン死をもたらす過剰のグルタミン酸シグナル伝達を特徴とする；たとえば、Bogaertら、CNS Neurol. Disord. Drug Targets 9：297-304 (2010)を参照。脊髄内の罹患組織もまた、集合的に神経炎症と認識される、高レベルの活性化小グリア細胞および活性化星状膠細胞を有する(たとえば、Philipsら、Lancet Neurol. 10：253-263 (2011)を参照)；そして、神経炎症細胞は、ALS動物モデルにおいて、疾患を進行させることが明らかにされている(たとえば、Ilievaら、J. Cell Biol. 187：761-772 (2009)を参照)。リルゾールは、AMPAグルタミン酸受容体の活性などの複数のグルタミン酸活性を阻害するので、グルタミン酸経路は、ALSにおいて臨床的に検証されている；たとえば、Linら、Pharmacology 85：54-62 (2010)を参照。
【００１０】
ALS症例の約10%が家族性であるが、これまでに明確な遺伝的症例はなく、残りは特発性であると考えられる。家族性症例のうち、約20%がSOD1遺伝子の突然変異によるものである。突然変異ヒトSOD1遺伝子を含むように変更されたマウスおよびラットは、表現型的にヒトALSと非常に類似する運動ニューロン疾患を発症する。このことから、大部分の潜在的ALS療法は、有効性についてSOD1マウスまたはラットで試験される。
【００１１】
過剰なグルタミン酸作動性シグナル伝達は、P-MSおよびALS以外の神経変性疾患において因果的役割を果たすと考えられる。たとえば、神経因性疼痛は、体性感覚系に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる慢性状態である。神経因性疼痛は、過剰なグルタミン酸シグナル伝達の一般的な結果である神経興奮性亢進に関連する；たとえば、Baronら、Lancet Neurology 9：807-819 (2010)を参照。神経因性疼痛は、感覚異常と呼ばれる異常な感覚および通常は痛くない刺激によって生み出される痛み(異痛症)において発症する可能性がある。神経因性疼痛は、連続性および/または一過性(発作性)の成分を有しうる。後者は、電気ショックにたとえられる。共通する特性として、熱感または冷感、「ピリピリした」感覚、しびれおよびかゆみが挙げられる。神経因性疼痛は、臨床的に、抗グルタミン酸作動性活性を有する化合物 (たとえば、トパマックス、プレガバリン)で治療される。重要なことには、スルファサラジンは、糖尿病性神経障害(たとえば、Berti-Matteraら、Diabetes 57：2801-2808 (2008)；米国特許第7,964,585号)および癌誘発性骨痛(たとえば、Ungardら, Pain155：28-36 (2014))のモデルにおいて、効力を有することをすでに明らかにされており、現在、疼痛性糖尿病性神経障害の臨床試験において評価されている(Massachusetts General Hospital、Clinical Trials Identifier NCT01667029を参照)。
【００１２】
抗グルタミン酸作動性活性のある化合物が臨床的に用いられる他の神経変性疾患として、パーキンソン病(アマンタジンおよびブジピン)、アルツハイマー病(メマンチン)およびてんかん(カルバマゼピン、ラミクタールおよびケプラ)が挙げられる。抗グルタミン酸作動薬は、外傷性脳損傷、ハンチントン病、多発性硬化症、および虚血性脳卒中の治療のために研究されている。多くの場合、これらの神経疾患は、高レベルの神経炎症も伴う。過剰のグルタミン酸シグナル伝達および神経炎症に関係する他の神経疾患として、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病が挙げられる。
【００１３】
システムxc-グルタミン酸-システイン交換トランスポーター(以降、システムxc-と称する)は、通常、グルタミン酸塩を細胞外空間へ放出すように機能する唯一のグルタミン酸トランスポーターである。システムxc-によって放出されるグルタミン酸塩の量は、インビボで複数のイオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体を刺激するのに十分である。現在の抗グルタミン酸作動薬は、グルタミン酸塩の小胞放出またはグルタミン酸塩放出の下流に位置する個々のグルタミン酸受容体のいずれかを標的とする(たとえば、AMPA受容体に対するリルゾール)。対照的に、システムxc-は、グルタミン酸塩の非小胞性放出の原因であり、個々のグルタミン酸受容体の上流に位置する。タンパク質xCT (SLC7A11)は、唯一、現在同定されている、システムxc-の触媒成分である。
【００１４】
スルファサラジン(2-ヒドロキシ-5-[(E)-2-{4-[(ピリジン-2-イル)スルファモイル]フェニル}ジアゼン-1-イル]安息香酸、5-([p(2-ピリジルスルファモイル)フェニル]アゾ)サリチル酸またはサリチルアゾスルファピリジンとも称される)は、5-アミノサリチル酸塩およびスルファピリジンの複合体であり、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび強直性脊椎炎のために広く処方される。スルファサラジンは、腸内細菌によってその代謝物、5-アミノサリチル酸塩およびスルファピリジンに分解される。結腸における作用は、代謝物、5-アミノサリチル酸塩によって仲介される可能性があるが、炎症性庁疾患および関節リウマチにおける作用機序は、知られていない。スルファサラジンは、システムxc-のインヒビターであることが明らかにされている。
【００１５】
スルファサラジン：
2018123159.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
現在米国市場に出ているスルファサラジンの製剤(たとえば、アザルフィジン(登録商標))は、バイオアベイラビリティが低く、経口服用後に化合物のわずか約15%しか循環に到達しない(たとえば、Label for アザルフィジン(登録商標)スルファサラジン錠のラベルを参照、USP)。主な毒性の問題は、スルファサラジンへの消化管の曝露であり、用量依存的に、吐き気、下痢および痙攣を引き起こす；たとえば、Weaver、J. Clin. Rheumatol. 5：193-200 (1999)を参照。さらなる毒性の問題は、スルファサラジンの代謝物の1つであるスルファピリジンである。スルファピリジンは、バイオアベイラビリティが高く(＞70%)、腸内細菌によって生成されると考えられる；たとえば、Peppercorn、M.、J. Clin. Pharmacol. 27：260-265 (1987)；Watkinson、G.、Drugs 32：Suppl 1：1-11 (1986)を参照。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概略
本願は、過剰なグルタミン酸作動性シグナル伝達が関与する疾患に対する治療的アプローチとして、システムxc-を標的とする方法を提供する。本願は、P-MSおよびALSなどの過剰なグルタミン酸作動性シグナル伝達が関与する神経変性疾患を治療するために、スルファサラジンなどのシステムxc- のインヒビターを投与することを記載する。特定の理論に縛られることを望むものではないが、システムxc-が、過剰な量のグルタミン酸塩を放出することによって、神経損傷を引き起こし、それによって神経炎症細胞が活性化されると考えられる。これが、次に、システムxc-のレベルを上昇させ、運動ニューロンなどの軸索およびニューロンを損ない、最終的に死滅させる正のフィードバックループを引き起こす。スルファサラジンなどのインヒビターによってシステムxc- を阻害することは、このフィードバックループを中断することができ、運動ニューロンなどの軸索およびニューロンへの損傷を減少させることができる。
【００１８】
したがって、本願は、改善された投与計画を用いる方法などのシステムxc-インヒビターを用いる、さまざまな疾患の治療方法を提供する。さらに、本願は、経口投与されたスルファサラジンのバイオアベイラビリティが増加する、システムxc-インヒビターであるスルファサラジンの製剤を記載する。このような製剤は、関節リウマチおよび強直性脊椎炎(現在、スルファサラジンがさまざまな市場で承認されている疾患)などの神経変性疾患および障害ならびにその他の疾患および障害の治療において用いられうる。
【００１９】
神経変性のマウスモデルを用いる本明細書に記載の実験は、スルファサラジンによる治療が、活性化小グリア細胞および活性化星状膠細胞の両方などの脊髄中の神経炎症細胞のレベルを有意に低下させることを実証する(実施例３を参照)。さらに、ALSのマウスモデルを用いる本明細書に記載の実験は、スルファサラジンの投与が、ALSのSOD1マウスモデルにおける絶対生存およびを最終的な神経疾患の発症後の生存増加させることを実証する(実施例１を参照)(実施例１を参照)。したがって、さまざまな実施態様において、本発明は、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することによる、P-MS、ALSおよびその他の神経変性疾患の治療方法を提供する。特定の実施態様において、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物をこのような神経変性疾患を有する患者に投与することを含む、過剰なグルタミン酸作動性シグナル伝達が関与する他の神経変性疾患の治療方法が提供され、ここで、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、神経因性疼痛、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００２０】
スルファサラジンのバイオアベイラビリティを増加させること
スルファサラジンを含む医薬組成物によってP-MS、ALSおよびその他の疾患を治療することにおける1つの課題は、スルファサラジンの標準製剤の経口バイオアベイラビリティzの低さである。たとえば、アザルフィジンの経口投与された用量におけるスルファサラジンのわずか15%しか血流に吸収されない(Azulfidine Sulfasalazine Tablets Label、LAB-0241-3.0、revised October 2009を参照)。神経変性疾患に関係がある作用部位(脊髄など)におけるスルファサラジンのレベルは、血漿中のスルファサラジンの量に比例するので(実施例４参照)、スルファサラジンの現在の経口製剤のバイオアベイラビリティの低さは、そのような作用部位に到達するスルファサラジンの量を制限する。したがって、神経変性疾患を治療するためのスルファサラジンの標準製剤の使用は、スルファサラジンを大量に経口投与することを必要とする。このことは、患者の消化管を高レベルのスルファサラジンに曝露させることになり、血漿中に高レベルのスルファピリジンを生成させることになり、毒性を増加させる。本発明の目的の1つは、MS、ALSまたは非神経変性疾患などのその他の疾患の治療のために、スルファサラジンの経口バイオアベイラビリティを改善することによって、これらの問題に取り組むことである。このようなバイオアベイラビリティを増加させることは、スルファサラジンの投薬レベルをより低くすることを可能にし、さらに、スルファサラジンへの消化管曝露およびスルファピリジンへの全身的曝露を制限するという利点もある。本明細書が提供する製剤は、さまざまな疾患におけるスルファサラジンの治療指数を上昇させることが予測される。
【００２１】
本発明は、スルファサラジンの溶解度および／またはバイオアベイラビリティが上昇した本明細書の記載の組成物を用いる、さまざまな疾患および障害のさまざまな治療方法を提供する。このような方法を以下に記載する。
【００２２】
特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の疾患または障害の治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の疾患または障害の治療方法が提供される。さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の疾患または障害の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約100%〜約200%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、疾患または障害は、P-MSまたはALSなどの神経変性疾患または障害である。この段落に記載の特定の実施態様において、疾患または障害は、神経変性疾患または障害以外である。特定の実施態様において、疾患または障害は、関節炎または強直性脊椎炎である。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００２３】
さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のP-MSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のP-MSの治療方法が提供される。さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のP-MSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約100%〜約200%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００２４】
さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のALSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のALSの治療方法が提供される。さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者のALSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約100%〜約200%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００２５】
さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の神経因性疼痛の治療方法が提供される。さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約100%〜約200%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に起因する。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００２６】
本発明の製剤
本発明は、スルファサラジンのバイオアベイラビリティが増加するように製剤された、スルファサラジンを含むさまざまな医薬組成物を提供する。経口投与されたスルファサラジンなどの難溶性薬物のバイオアベイラビリティを増加させる1つの方法は、薬物の溶解度を増加させることである。本発明は、スルファサラジンの溶解度を増加させるスルファサラジンのさまざまな改質(reformulation)を提供する(3つの非限定的例、実施例６参照)。
【００２７】
いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本願の目的のために、スルファサラジンの「インビトロ溶解度」は、本願の実施例９および表９に示されるように、90分でのCmax IBであるとみなされる。他の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlまたは少なくとも1200 μg/mlであるように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。組成物のもう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)である。組成物のさらにもう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)である。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む、スルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。他の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlまたは少なくとも1200 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む、スルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む、スルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む、スルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。特定の他の実施態様において、経口投与剤形は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。特定の実施態様において、経口投与剤形は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。もう1つの実施態様において、経口投与剤形は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。もう1つの実施態様において、経口投与剤形は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤されている。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００２９】
いくつかの実施態様において、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における水性溶液中の結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。いくつかの実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む経口投与剤形が提供される。特定の実施態様において、経口投与剤形は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。いくつかの実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む経口投与剤形が提供される。いくつかの実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む経口投与剤形が提供される。特定の実施態様において、経口投与剤形は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、経口投与剤形は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10のように測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらに他の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約300%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、製剤されたスルファサラジンのための経口投与剤形のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10のように測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含むスルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。いくつかの実施態様において、製剤されたスルファサラジンのための経口投与剤形のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含むスルファサラジンのための経口投与剤形が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジンのための経口投与剤形は、製剤されたスルファサラジンのための経口投与剤形のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の実施態様において、スルファサラジンのための経口投与剤形は、製剤されたスルファサラジンのための経口投与剤形のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約300%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００３３】
本願に記載の組成物および方法の特定の実施態様において、組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP；PVP VA64、ポリビニルピロリドンのホモおよびコポリマーならびにN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーなど)；クロスポビドン；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマーとしても知られる)；セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、およびその他など)；デキストラン；シクロデキストリン；ビニルラクタムのホモおよびコポリマー、およびその混合物；ゼラチン；ヒプロメロースフタレート；糖類；多価アルコール類；ポリエチレングリコール(PEG)；ポリエチレンオキシド；ポリオキシエチレン誘導体；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール誘導体など；SLS；Tween；EUDRAGIT(メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー)；およびその混合物から選ばれる。ポリマーは、水溶性であっても水不溶性であってもよい。特定の実施態様において、スルファサラジン対組成物の比率は、約5：95 wt/wt〜50：50 wt/wtである。
【００３４】
特定の実施態様において、非晶質または本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうるポリマーを含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、固体分散体の形態である。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP；PVP VA64、ポリビニルピロリドンのホモおよびコポリマーならびにN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーなど)；クロスポビドン；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマーとしても知られる)；セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、およびその他など)；デキストラン；シクロデキストリン；ビニルラクタムのホモおよびコポリマー、およびその混合物；ゼラチン；ヒプロメロースフタレート；糖類；多価アルコール類；ポリエチレングリコール(PEG)；ポリエチレンオキシド；ポリオキシエチレン誘導体；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール誘導体など；SLS；Tween；EUDRAGIT(メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー)；およびその混合物から選ばれてもよい。ポリマーは、水溶性であっても水不溶性であってもよい。特定の実施態様において、スルファサラジン：組成物の比率は、約5：95 wt/wt〜50：50 wt/wtである。
【００３５】
特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、スルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、非晶質形態である、スルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約40：60 wt/wt〜約60：40 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、非晶質形態である、スルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約50：50 wt/wtである。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤される。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤される。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。
【００３６】
他の実施態様において、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、スルファサラジンおよびPVP VA64ポリマーを含む噴霧乾燥分散組成物が提供される。上記実施態様の1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよびPVP VA64ポリマーを含む噴霧乾燥分散組成物を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。上記実施態様の1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。上記のもう1つの態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤される。上記のもう1つの態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤される。上記のもう1つの態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの実施態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。他の実施態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記の他の態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記の他の態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。
【００３７】
特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、スルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、非晶質形態である、スルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の方法の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤される。この段落の医薬組成物の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤される。この段落の医薬組成物の特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記の他の態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記の他の態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。
【００３８】
特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、スルファサラジンおよびHPMCASを含む噴霧乾燥分散組成物を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。特定の実施態様において、本発明は、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよびHPMCASを含む噴霧乾燥分散組成物を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。いくつかの実施態様において、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよびHPMCASを含む噴霧乾燥分散組成物が提供され、該噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤される。上記実施態様の1つの態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。いくつかの実施態様において、組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよびHPMCASを含む噴霧乾燥分散組成物が提供され、該噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの実施態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。特定の実施態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。他のこのような実施態様において、噴霧乾燥分散組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。特定の上述の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。
【００３９】
もう1つの実施態様において、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうるポリマーを含む噴霧乾燥分散組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP；PVP VA64、ポリビニルピロリドンのホモおよびコポリマーならびにN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーなど)；クロスポビドン；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマーとしても知られる)；セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、およびその他など)；デキストラン；シクロデキストリン；ビニルラクタムのホモおよびコポリマー、およびその混合物；ゼラチン；ヒプロメロースフタレート；糖類；多価アルコール類；ポリエチレングリコール(PEG)；ポリエチレンオキシド；ポリオキシエチレン誘導体；ポリビニルアルコール；プロピレングリコール誘導体など；SLS；Tween；EUDRAGIT(メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー)；およびその混合物から選ばれてもよい。ポリマーは、水溶性であっても水不溶性であってもよい。特定の実施態様において、スルファサラジン：組成物の比率は、約5：95 wt/wt〜50：50 wt/wtである。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００４０】
本願に記載の組成物および方法の特定の実施態様において、スルファサラジンは、非晶質形態または本質的に非晶質形態である。本願に記載の組成物および方法の特定の実施態様において、組成物は、PVP VA64またはHPMCASを含む。特定の実施態様において、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64またはHPMCASの比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtまたは約25：75 wt/wtである。特定の他のこのような実施態様において、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約40：60 wt/wt〜約60：40 wt/wtまたは約50：50 wt/wtである。
【００４１】
本発明の製剤を用いる神経変性疾患および障害の治療
特定の実施態様において、本発明の製剤は、神経変性疾患および障害ならびに特定の他の疾患および障害の治療に使用されうる。たとえば、本願に記載のスルファサラジンを含むさまざまな製剤および組成物は、P-MS、ALS、神経因性疼痛およびその他の神経変性疾患および障害の治療に使用されうる。
【００４２】
特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。他の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。特定の他のこのような実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４３】
特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の本質的に非晶質形態であるスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。方法の1つの態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである。本発明のもう1つの態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlである。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量の本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。本発明の他の態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である。本発明の他の態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値を含む)である。上記のもう1つの態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値を含む)である。上記のもう1つの態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値を含む)である。本発明の他の態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である。
【００４５】
方法のもう1つの態様において、医薬組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ピロリドンポリマーである。方法のもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-ビニルアセテートおよびクロスポビドンから選ばれる。方法のさらにもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、PVP VA64である。上記方法のもう1つの態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである。もう1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４６】
特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。もう1つの実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記のもう1つの実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。上記のもう1つの実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４７】
特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の本質的に非晶質形態であるスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、ALSの患者の治療方法を提供する。方法の1つの態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである。特定のこのような態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlである。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量の本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である、治療有効量の本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者におけるALSの治療方法が提供される。もう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値を含む)である。上記のもう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値を含む)である。特定の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値を含む)である。他のこのような実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である。方法のもう1つの態様において、医薬組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ピロリドンポリマーを含む。方法のもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-ビニルアセテートおよびクロスポビドンから選ばれる。方法のさらにもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、PVP VA64である。上記方法のもう1つの態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである。もう1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００４９】
特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法を提供する。もう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)である。もう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約5,500 μg/ml(両端値も含む)である。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に起因する。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００５０】
特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に起因する。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の本質的に非晶質形態であるスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経因性疼痛の患者の治療方法を提供する。方法の特定の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである。特定のこのような態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlである。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量の本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である、治療有効量の本質的に非晶質のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経因性疼痛の治療方法が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値を含む)である。もう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値を含む)である。他のこのような実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である。方法のもう1つの態様において、医薬組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ピロリドンポリマーである。方法のもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-ビニルアセテートおよびクロスポビドンから選ばれる。方法のさらにもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、PVP VA64である。上記方法のもう1つの態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散下スルファサラジンは、非晶質形態である。もう1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に起因する。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００５２】
他の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法が提供される。他の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法が提供される。他の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法が提供される。もう1つの実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値も含む)である。特定の実施態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)である。他のこのような実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。この段落の特定の実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００５３】
他の実施態様において、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍または5倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度は、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも8.8倍高い。他の実施態様において、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における神経変性疾患または障害の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。この段落の特定の実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の本質的に非晶質形態であるスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経変性疾患または障害の患者の治療方法を提供する。方法の特定の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９の方法によって測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlである。本発明のもう1つの態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlである。本発明の他の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値を含む)である。もう1つの態様において、本発明の他の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約7,500 μg/ml(両端値を含む)である。本発明の他の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、約500 μg/ml〜約2500 μg/mlである。本発明の他の態様において、組成物からのスルファサラジンのインビトロ溶解度は、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/mlである。方法のもう1つの態様において、医薬組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ピロリドンポリマーである。方法のもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-ビニルアセテートおよびクロスポビドンから選ばれる。方法のさらにもう1つの態様において、ピロリドンポリマーは、PVP VA64である。上記方法のもう1つの態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散下スルファサラジンは、非晶質形態である。もう1つの態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物のうちの1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。この段落の特定の実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００５５】
他の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００５６】
特定の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００５７】
他の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、ALSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、ALSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００５９】
他の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経因性疼痛の患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害である。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００６０】
特定の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経因性疼痛の患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の実施態様のいくつかにおいて、神経因性疼痛は、痛みを伴う糖尿病性神経障害に起因する。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、感覚異常として現われる。特定の実施態様において、神経因性疼痛は、異痛症として現われる。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００６１】
他の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経変性疾患または障害の患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。この段落の特定の実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００６２】
他の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経変性疾患または障害の患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。この段落の特定の実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病から選ばれる。
【００６３】
特定の実施態様において、本発明は、スルファサラジン：ピロリドンポリマーの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであり、ポリマーに分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびピロリドンポリマーを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、神経変性疾患の患者における過剰なグルタミン酸レベルを低下させる方法を提供する。特定の実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、スルファサラジン：ピロリドンポリマーの比率は、約25：75 wt/wtである。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００６４】
上記の実施態様のそれぞれの1つの態様において、神経変性疾患または障害は、てんかん、脳卒中または外傷性脳損傷から選ばれる。もう1つの態様において、神経変性疾患または障害は、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、またはハンチントン病である。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、神経変性疾患または障害は、進行性MS (P-MS)である。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、神経変性疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、神経変性疾患または障害は、神経因性疼痛である。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、スルファサラジンは、非晶質スルファサラジンである。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、スルファサラジンのインビトロ溶解度は、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlまたは少なくとも1200 μg/mlである。上記の実施態様のそれぞれのもう1つの態様において、方法は、スルファサラジンを含む上記医薬組成物の1つの使用を含む。
【００６５】
組合せ治療方法
本発明の特定の態様において、ALSの患者は、本発明の医薬組成物に加えて、リルゾールも投与される。特定のこれらの実施態様において、リルゾールは、本発明の医薬組成物と同時に患者に投与される。特定の実施態様において、リルゾールは、本発明の医薬組成物と異なった時間に投与される。
【００６６】
本発明の特定の態様において、P-MSの患者は、発明の医薬組成物に加えて、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ(Tcelna)、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストも投与される。特定のこれらの実施態様において、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストは、本発明の医薬組成物と同時に患者に投与される。特定の実施態様において、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストは、本発明の医薬組成物と異なった時間に投与される。
【００６７】
P-MSの治療のための投与計画
特定の実施態様において、本発明は、各患者にを治療有効量のシステムxc-インヒビター投与することによる、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、システムxc-インヒビターは、スルファサラジンである。たとえば、Noseworthyら、Neurology 15：1342-1352 (1998)などの先行の研究は、ヒトにおける多発性硬化症(RR-MSおよびP-MSの両方)の治療のためのスルファサラジンの使用を試験している。この研究において、患者は、関節リウマチなどの非CNS疾患のための典型的な維持用量である1日当り2グラムのスルファサラジンで治療された(たとえば、Khanら、Gut 21：232-240 (1980))。スルファサラジンは、RR-MSサブグループにおいて疾患の進行を遅らせなかった。P-MSサブグループにおいて、スルファサラジンで治療された患者は、著者らが「腎治療効果」に起因するとした、身体障害の蓄積において統計的に有意な減少を示した。同文献の1346頁参照。しかしながら、P-MSまたはRR-MSのいずれかの治療のためのさらなる臨床試験は行われていない。他の先行研究は、ヒトに投与された2グラムの経口用量のスルファサラジンが、たとえば、de Jongら、Clin. Cancer Res. 10：5889-5894 (2004)に記載のように、ヨーロッパ系白人およびアフリカ系アメリカ人において優勢(77%〜90%)であるABCG2遺伝子型(421C/C)を有する人々において、わずか約7時間のみ維持される10 μg/mlを超える血漿レベルをもたらすことを実証した(Yamasakiら、Clin. Pharmac. Therap. 84：95-103 (2007)を参照)。先行の研究は、約260-320 mg/kgの用量でマウスモデルに腹腔内(IP)投与されたスルファサラジンの抗てんかん作用が、投与後3時間までに消失することも明らかにしている(Buckinghamら、Nat Med. 17：1269-1274 (2011)を参照)。本明細書に記載の実験は、200 mg/kgのスルファサラジン(Buckingham研究よりも約30-60%低い用量)をIP投与されたマウスにおけるスルファサラジンの血漿レベルが投与後3時間で約6 μg/mlであることを示すので(実施例４を参照)、本発明者らは、CNSコンパートメント内のシステムxc-におけるスルファサラジンによる治療作用には、少なくとも約8-10 μg/ml(用量差で調節)のスルファサラジンの血漿レベルが必要であることを決定した。これに基づいて、本発明者らは、Noseworthy研究においてスルファサラジンで治療されたP-MS患者は、不十分な用量で処置されたという仮説を立てる。したがって、本発明はまた、改善された投与計画および製剤を用いるスルファサラジンによるP-MSの治療方法を提供する。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明は、スルファサラジンが、改善された治療効果をもたらすのに十分なレベルおよび／または頻度で投薬される、スルファサラジンを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるP-MSの治療方法を提供する。特定の実施態様において、1日に少なくとも合計14時間、患者におけるP-MSを治療するのに有効なスルファサラジンの血漿レベルを維持するのに十分である医薬組成物の用量で、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法が提供される。特定の実施態様において、P-MSを治療するのに有効なスルファサラジンの血漿レベルは、1日に合計21〜24時間(両端値も含む)維持される。特定の実施態様において、P-MSを治療するのに有効なスルファサラジンの血漿レベルは、1日に24時間維持される。
【００６９】
特定の実施態様において、1日に少なくとも合計14時間、少なくとも8 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルを維持するのに十分である医薬組成物の用量で、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法が提供される。特定の実施態様において、少なくとも8 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルは、1日に合計21〜24時間(両端値も含む)維持される。特定の実施態様において、少なくとも8 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルは、1日に24時間維持される。この段落の特定の実施態様において、医薬組成物の用量は、約8 μg/ml〜約30 μg/ml(両端値も含む)または約8 μg/ml〜約16 μg/ml(両端値も含む)または約10 μg/ml〜約16 μg/ml(両端値も含む)のスルファサラジンの血漿レベルを所定の時間維持するのに十分である。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明は、全投与間隔に対して、患者における少なくとも8 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルを維持するのに十分である医薬組成物の用量で、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。本願の目的のために、条件「全投与間隔に対して」は、投与間隔の終了時(しかし、スルファサラジンの任意の次の投与前)にスルファサラジンのレベルが指定されたレベルであるか、またはそれを超えるかどうかを満たすべきであるとみなされる。特定の実施態様において、医薬組成物の用量は、全投与間隔に対して、患者における少なくとも10 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。特定の他の実施態様において、医薬組成物の用量は、全投与間隔に対して、患者における少なくとも16 μg/mlのスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。特定の実施態様において、本発明は、全投与間隔に対して、患者における約8 μg/ml〜約30 μg/ml(両端値も含む)のスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である医薬組成物の用量で、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、医薬組成物の用量は、全投与間隔に対して、患者における約10 μg/ml〜約30 μg/ml(両端値も含む)のスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。特定の他の実施態様において、医薬組成物の用量は、全投与間隔に対して、患者における約8 μg/ml〜約16 μg/ml(両端値も含む)のスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。特定の他の実施態様において、医薬組成物の用量は、全投与間隔に対して、患者における約8 μg/ml〜約12 μg/ml(両端値も含む)のスルファサラジンの血漿レベルをもたらすのに十分である。この段落の特定の実施態様において、スルファサラジは、本質的に非晶質形態である。
【００７１】
スルファサラジンの血漿レベルを増加させる1つの方法は、患者にスルファサラジンの標準製剤のより高い1日用量を投与することである。先行の研究は、ヒトにおいて、スルファサラジンの血漿レベルが、経口用量に比例することを実証している(たとえば、hanら、Gut 21：232-240 (1980))。特定の実施態様において、本発明は、医薬組成物がスルファサラジンの標準製剤であり、スルファサラジンの総1日用量が約2.5グラム〜約8グラム(両端値を含む)である、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、スルファサラジンの総1日用量は、約3グラム〜約5グラム(両端値を含む)である。特定の実施態様において、本発明は、医薬組成物がスルファサラジンの標準製剤であり、スルファサラジンの総1日用量が約3グラム、約4グラムまたは約5グラムである、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。
【００７２】
特定の実施態様において、本発明は、(a)医薬組成物がスルファサラジンの標準製剤であり、(b)各投薬時点における用量が、多くても約4グラムのスルファサラジンであり、(c)1日に少なくとも2回の投薬時点があり、および(d)総1日用量が、約2.5グラム〜約8グラム(両端値を含む)である、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1日2回の投薬時点がある。特定の実施態様において、1日3回の投薬時点がある。特定の実施態様において、1日4回の投薬時点がある。
【００７３】
特定の実施態様において、医薬組成物がスルファサラジンの標準製剤であり、スルファサラジンの用量が約2.5グラム〜約6グラム(両端値も含む)であり、1日1回投与される、スルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、P-MSの患者の治療方法が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジンの用量は、約3グラム〜約5グラム(両端値も含む)であり、1日1回投与される。特定の実施態様において、スルファサラジンの用量は、約3グラム、約4グラムまたは約5グラムであり、1日1回投与される。
【００７４】
神経変性疾患および障害以外の疾患および障害の治療
他の実施態様において、スルファサラジンの溶解度および／またはバイオアベイラビリティが増加されるスルファサラジンを含む本発明の組成物を投与することを含む、スルファサラジンが現在臨床的に用いられ、全身的に作用すると考えられる、関節リウマチおよび強直性脊椎炎などの疾患の治療方法が提供される。関節リウマチにおいて、スルファサラジンの典型的な維持用量は、2 g/日である。より高い用量が、より大きい効能をもたらすことが明らかにされているが、残念ながら、スルファサラジンのより高い用量はまた、毒性の発生率も高くする(たとえば、Khanら、Gut 21：232-240 (1980))。スルファサラジンの溶解度および／またはバイオアベイラビリティを増加させることによって、本発明は、毒性を増加させることなく、スルファサラジンの治療用量を増加させる方法を提供する。
【００７５】
本発明は、スルファサラジンが本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の患者の治療方法を提供する。特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。特定の実施態様において、医薬組成物は、医薬的に許容しうるポリマーを含む。特定の実施態様において、医薬的に許容しうるポリマーは、ピロリドンポリマーである。特定の実施態様において、ピロリドンポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-ビニルアセテートおよびクロスポビドンから選ばれる。特定の実施態様において、ピロリドンポリマーは、PVP VA64である。特定の実施態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率は、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。
【００７６】
特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%または少なくとも300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%、約50%、約100%、約150%、約200%、約250%または約300%高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約25%〜約500%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者の関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約75%〜約300%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。特定の他のこのような実施態様において、医薬組成物は、製剤された医薬組成物のラットへの経口投与が、当該投与の30分間後に、実施例10の方法で測定される、同じ用量レベルの結晶性スルファサラジンのラットへの投与の30分間後のスルファサラジンの血漿レベルよりも、約100%〜約200%(両端値も含む)高いスルファサラジンの血漿レベルをもたらすように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００７７】
特定の実施態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の患者の治療方法が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジン：PVP VA64の比率は、約25：75 wt/wtである。特定の上記実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００７８】
特定の実施態様において、医薬組成物中のスルファサラジン：HPMCASの比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、治療有効量のスルファサラジンおよびHPMCASを含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の患者の治療方法が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジン：HPMCASの比率は、約25：75 wt/wtである。特定の上記実施態様において、ポリマーに分散したスルファサラジンは、本質的に非晶質形態である。
【００７９】
特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、少なくとも500 μg/ml、少なくとも1200 μg/mlまたは少なくとも2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml、約1200 μg/mlまたは約2300 μg/mlであるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法を提供する。特定の実施態様において、本願は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法を提供する。特定の実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約2300 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。特定の他のこのような実施態様において、医薬組成物は、スルファサラジンのインビトロ溶解度が、実施例９で測定されるように、pH5.5において、約500 μg/ml〜約2500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００８０】
特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも2倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、少なくとも5倍または少なくとも8.8倍高いように製剤される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍、約5倍または約8.8倍高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤された、治療有効量のスルファサラジンおよび医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を患者に経口投与することを含む、患者における関節リウマチおよび／または強直性脊椎炎の治療方法が提供される。特定の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約2倍〜約8.8倍(両端値も含む)高いように製剤される。特定の他の実施態様において、医薬組成物は、AUC分析により、実施例９で測定されるように、pH5.5におけるスルファサラジンのインビトロ溶解度が、pH5.5における結晶性スルファサラジンのインビトロ溶解度よりも、約8.8倍〜約44倍(両端値も含む)高いように製剤される。この段落に記載の特定の実施態様において、医薬組成物は、本願によって提供される医薬組成物の1つである。特定の実施態様において、医薬組成物は、経口投与剤形または噴霧乾燥分散体の形状である。
【００８１】
他の実施態様において、ポリマー中に分散したスルファサラジンが、本質的に非晶質形態である、治療有効量のスルファサラジンおよびピロリドンポリマーを含む噴霧乾燥分散組成物を経口投与することを含む、哺乳動物におけるスルファサラジンのバイオアベイラビリティを増加させる方法が提供される。特定の実施態様において、スルファサラジンは、非晶質形態である。特定の実施態様において、噴霧乾燥分散体はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。
【００８２】
他のシステムxc-インヒビター
いくつかの実施態様において、スルファサラジン以外の治療有効量のシステムxc-のインヒビターを含む、神経変性疾患または障害の患者の治療方法が、提供される。特定の実施態様において、システムxc-インヒビターは、(S)-4-カルボキシフェニル、2-ヒドロキシ-5-((4-(N-ピリジン-2-イルスルファモイル)フェニル)エチニル)安息香酸、アミノアジペート(AAA)、4-(1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラゾノ)エチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソオキサゾール-3-カルボン酸、5-ベンジル-4-(1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラゾノ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸および2-ヒドロキシ-5-[2- [4-[(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル]フェニル]エチニル]安息香酸から選ばれる。
【００８３】
以下の実施態様、態様およびその変形は、例示および説明であって、刃にを限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】SOD1G93Aマウス(以降、「SOD1マウス」と称する)における代表的なカプラン-マイヤー絶対得依存曲線を示す。ビヒクル処置(コントロール)およびスルファサラジン処置(薬物)コホートは、それぞれ灰色および黒色でプロットされる。
【図２】明確な神経疾患の発症後のビヒクルおよびスルファサラジン処置マウスにおける生存期間の分布を示すヒストグラムの代表である。
【図３】リルゾール、イブプロフェン、MR1およびスルファサラジン処置SOD1マウスにおける生存期間における明確な神経疾患の発症後の生存期間における変化パーセントの代表的グラフを示す。
【図４】xCTタンパク質発現に対して染色(茶色)された100日のマウスからの代表的サンプルを示す。
【図５】85日および100日マウスの脊髄の頚部および腰部の脊髄前角におけるxCT発現の面積分率分析の代表である。記号「*」は、p＜0.05の統計的有意性に達したグループ間で示された測定を示す。
【図６】85日および100日のマウスにおけるxCT発現を比較する面積分率分析の代表的グラフを示す。y軸は、ビヒクル処置SOD1マウスおよび野生型マウスにおける、頚部、胸部および腰部脊髄領域の脊髄前角における発現を定量化する。記号「*」は、p＜0.05の統計的有意性に達したグループ間で示された測定を示す。
【図７】抗F4/80抗体を用いて小グリア細胞活性化に対して染色された85日のマウスからの脊髄の脊髄前角からの代表的画像を示す。活性化された小グリア細胞は、茶色に染色される。
【図８】抗GFAP抗体を用いて星状膠細胞に対して染色(茶色)された100日のマウスからの代表的サンプルを示す。活性化された星状膠細胞は、茶色に染色される。
【図９】85日のマウスにおける頚部および腰部領域からの脊髄前角における活性化星状膠細胞および小グリア細胞の面積分率定量を示す。盲検様式で画像を分析し、染色によって占められた平均面積分率を表にした。記号「*」および「**」は、それぞれ、p＜0.05およびp＜0.01の統計的有意性に達したグループ間で示された測定を示す。
【図１０】100日のマウスにおける頚部および腰部領域からの脊髄前角における活性化星状膠細胞および小グリア細胞の面積分率定量を示す。記号「*」、「**」および「***」は、それぞれ、p＜0.05、p＜0.01およびp＜0.001の統計的有意性に達したグループ間で示された測定を示す。
【図１１】SOD1マウスの脊髄におけるスルファサラジン濃度 対 時間の代表的グラフを示す。
【図１２】pHの関数としてのスルファサラジンのインビトロ溶解度のグラフ表示である。
【図１３】さまざまなスルファサラジン製剤の粉末X線回折(PXRD)分析からの結果の代表的グラフである。
【図１４】スルファサラジン組成物の変調示差走査熱量測定(mDSC)分析からの結果の代表的グラフである。得られるガラス転移温度(Tg)曲線を用いて、組成物の均質性を決定する。
【図１５】スルファサラジン製剤の胃緩衝液(GB)および腸緩衝液(IB)におけるスルファサラジン調製物の溶解度測定の結果の代表的グラフである。
【図１６】改質後のスプラーグ-ドーリーラットにおけるスルファサラジンの経口バイオアベイラビリティの増加を示す結果の代表的グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
上述の例示的実施態様、態様および変形(variations)に加えて、さらなる実施態様、態様および変形が、図面を参照することにより、そして、以下の説明を検討することによって明らかになるであろう
【００８６】
発明の詳細な記載
定義
本明細書において他に特記されない限り、使用される用語の定義は、有機合成および製薬科学業界において用いられる標準的定義である。例示的実施態様、態様および変形は、図面において説明されるが、本明細書に開示される実施態様、態様および変形、ならびに図面は、説明であると見なされるべきであって、限定であるとみなされるべきではないことを意図している。
【００８７】
本明細書で用いる「神経変性疾患または障害」は、少なくとも部分的にはグルタミン酸シグナル伝達によって引き起こされる神経系の疾患を意味する。抗グルタミン酸作動薬が臨床的に用いられる神経変性疾患の例として、パーキンソン病(アマンタジンおよびブジピン)、アルツハイマー病(メマンチン)、神経因性疼痛(トパマックス、プレガバリン)、てんかん(カルバマゼピン、ラミクタール、ケップラ)およびALS(リルテック)が挙げられる。抗グルタミン酸作動薬は、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中および多発性硬化症における使用のためにも研究されている。
【００８８】
「非晶質」は、分子格子構造を有さないか、または実質的に有さない非結晶性である化合物(たとえば、スルファサラジン)の固体の状態の形態を意味し、ここで、分子の互いに対する三次元構造位置は、本質的にランダムである。たとえば、Hancockら、“Characteristics and significance of the amorphous state in pharmaceutical systems” J. Pharm. Sci. Vo. 86、pp. 1-12 (1997)を参照。結果として、非晶質材料は、液体様の短距離秩序を有することになり、X線回折によって調べる場合、一般に、広い散漫散乱を生み出し、1つ以上のブロードバンドに集中することもあるピーク強度をもたらす(非晶質ハローとして知られる)。したがって、非晶質材料のPXRD分析は、結晶性固体材料の2-シータパターンを提供する。本明細書で用いる「本質的に非晶質」は、材料中の化合物が、少なくとも80%が非晶質形態であること(すなわち、わずか20%が結晶性化合物であるにすぎないこと)を意味し、このような材料が、PXRD分析において、1つ以上の別々のピークを示しうることを意味する。
【００８９】
「バイオアベイラビリティ」は、薬物のその用量がヒト、げっ歯類または他の動物に経口投与されるときに、循環に入る薬物の用量のパーセンテージを意味する。
【００９０】
スルファサラジンの溶解度に関連して「インビトロ溶解度」は、実施例９の方法によって測定される場合のスルファサラジンの溶解度についての90分値におけるCmax IBを意味する(表9に例示)。
【００９１】
「スルファサラジンの標準製剤」は、製剤中のスルファサラジンのバイオアベイラビリティの観点から、アザルフィジンと本質的に等価であるとみなされるスルファサラジンの製剤を意味する。これらの製剤として、アザルフィジン(登録商標)、アザルフィジン(登録商標)EN(腸溶性コーティング)、サラゾピリン(登録商標)、サラゾピリン(登録商標)EN(腸溶性コーティング)、スルファサラジン錠(Watson Laboratories)、スルファジン(商標)(Vintage Pharmaceuticals、Inc.)、サゾ EN(Wallace Pharmaceuticals Ltd.)、サラゾピリンEN(Wallace Pharmaceuticals Ltd.)、サラゾピリン(Wallace Pharmaceuticals Ltd.)、サゾEC (Wallace Pharmaceuticals Ltd.)、サーズ(IPCA Laboratories Ltd.)、サーズDS (IPCA Laboratories Ltd.)ゼモサール(Sun Pharmaceutical Industries Ltd.)、コリジン(Synmedic Laboratories)、イワタ (Cadila Pharmaceuticals Ltd.)およびサラザールEC (Cadila Pharmaceuticals Ltd.)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本願における「投与間隔」は、患者への組成物の投与の間の期間を意味する。たとえば、もし8時間ごとに薬物が患者に投与されるならば、投与間隔は、薬物の投与後の8時間である。本願の目的のために、条件「全投与間隔に対して」は、投与間隔の終了時(しかし、スルファサラジンの任意の次の投与前)にスルファサラジンのレベルが指定されたレベルであるか、またはそれを超えるかどうかを満たすべきであるとみなされる。
【００９３】
「賦形剤」は、本願の組成物に用いられる材料であり、スルファサラジンなどの活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体としての機能を果たす固体、半固体または液体材料であってもよい。典型的な賦形剤は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro、ed.、20th edition、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、Pa..；Handbook of Pharmaceutical excipients by Raymond C. Rowe、Paul J. Sheskey、Walter G. Cook and Marian E. Fenton. 7th Edition、Pharmaceutical Press、London、UK；and The United States Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF)、Rockville、MD.に見い出されうる。賦形剤として、医薬的に許容しうるポリマー類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
「医薬的に許容しうる塩」は、一般に、所望の薬理学的活性を有するとみなされ、安全で非毒性であるとみなされ、そして、獣医用およびヒトの医薬用途に許容しうる塩組成物を意味する。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【００９５】
本明細書で用いる「PVP VA64」は、一般式：(C6H9NO)n x (C4H6O2)mで示されるビニルピロリドン-ビニルアセテートコリマーsを意味する。PVP VA64源として、BASF(Ludwigshafen、Germany)のコリドン(登録商標) VA 64およびShanghai Lite Chemical Technology Co.、Ltd.のコポビドン(PVP/VA64)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
「コポリビドン」、「クロスポビドン」または「ポリビニルピロリドンポリビニルアセテート」は、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマーである。
【００９７】
「ポリビニルピロリドン」または「PVP」は、モノマー単位としてN-ビニルピロリドンを含むホモポリマーまたはコポリマーのいずれかのポリマーを意味する。典型的なPVPポリマーは、ホモポリマーPVPおよびコポリマービニルアセテートビニルピロリドンである。ホモポリマーPVPは、ポビドン、ポリビドン、ポリビドナム、ポリビドナム可溶性およびポリ(1-ビニル-2-ピロリドン)などのさまざまな名称で製薬業界において知られている。コポリマーであるビニルアセテートビニルピロリドンは、コポリビドン(Copolyvidon)、コポリビドン(Copolyvidone)およびコポリビトナムとして製薬業界において知られている。
【００９８】
「進行性多発性硬化症」または「P-MS」は、一次進行型多発性硬化症(PP-MS)、二次進行型多発性硬化症 (SP-MS)および進行性再発性多発性硬化症(PR-MS)である、身体障害の慢性蓄積を特徴とする進行性多発性硬化症のすべてのサブタイプを意味する。
【００９９】
「治療有効量」は、本明細書に記載された治療効果のいずれかを引き起こすスルファサラジンまたは本願の他の活性成分の量を意味する。明確にするために言えば、本願における活性成分の単位用量が、1日複数回で投与される場合、用語「治療有効量」は、それ自体治療量以下であるが、治療効果を引き起こす投与量を累積的にもたらす単位用量を包含する。
【０１００】
本明細書で用いる、疾患を「治療する」または疾患の「治療」は、(a)疾患の進行を阻止または遅延化させること、(b)疾患の範囲を減縮させること、(c)疾患の再発を減少または防止すること、および／または、(d)疾患を治すことを意味する。治療するまたは治療として、以下の1つ以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない：(1)身体障害の蓄積および／または運動ニューロン機能の喪失を制限、阻止または低下させること；(2)P-MSまたはALSなどの疾患の進行を遅延化させること；(3)ニューロン機能不全および／または筋萎縮を制限、阻止または低下させること；(4)その発達を制限または停止させること；(5)P-MSまたはALSなどの疾患を軽減する、すなわち、P-MSまたはALSの退行を引き起こすこと；(6)身体障害の蓄積および／または運動ニューロン機能の喪失の再発を低減化または防止すること；(7)神経機能障害および／または筋萎縮ｂの再発を低減化または防止すること；(8)P-MS ALSなどの疾患の症状を緩和すること；(9)P-MSまたはALSの発症後の生存を増加させること；および／または(10)神経性炎症の減衰。
【０１０１】
治療用組成物
本発明は、神経変性疾患または障害の治療における使用のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、スルファサラジンを含む医薬組成物は、結晶性スルファサラジンまたはスルファサラジンの標準製剤の投与と比較して、投与された医薬組成物中のスルファサラジンのバイオアベイラビリティが増加するように製剤される。
【０１０２】
1つの態様において、本発明の医薬組成物は、PVP VA64、またはPVP VA64に関連するポリマー組成物を用いてもよく、そのような組成物は、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマーとしても知られる)を含んでもよい。もう1つの態様において、本発明の医薬組成物はまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(AQUAT-L、AQUAT-MおよびAQUAT-Hグレードとして知られるL、MおよびHグレード)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートなどのHPMCAS-MGに関連する1種以上のポリマー組成物および添加物を用いてもよい。
【０１０３】
医薬的に許容しうるポリマーとして、PVP VA64、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマーとしても知られる)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(AQUAT-L、AQUAT-MおよびAQUAT-Hグレードとして知られるL、MおよびHグレード)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
1つの態様において、本発明の医薬組成物は、スルファサラジンおよびポリマーを含み、ここで、組成物中のスルファサラジン：ポリマーの比率は、約1：99 wt/wt〜50：50 wt/wtである。もう1つの態様において、スルファサラジン：ポリマーの比率は、約5：95 wt/wt〜45：55 wt/wt、約10：90 wt/wt〜約40：60 wt/wt、約15：85 wt/wt〜約35：65 wt/wtまたは約20：80 wt/wt〜約30：70 wt/wtである。
【０１０５】
医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物もまた提供される。このような賦形剤として、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび医薬的に許容しうるポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
組成物を増強するか、または安定させるために、あるいは組成物の製造を促進するために、医薬的に許容しうる固体または液体担体が加えられてもよい。液体担体として、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールまたは水が挙げられる。固体担体として、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。担体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独で、またはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は、変化するが、単位用量当り、約20 mg〜約1 gであるのが好ましい。医薬品は、錠剤については必要に応じて、製粉、混合、造粒および圧縮；または硬ゼラチンカプセル剤については製粉、混合および充填などの調剤学の従来技術にしたがって、調合される。液体担体が用いられる場合、医薬品は、シロップ剤、エリキシル剤、乳液剤または水性もしくは非水性懸濁液剤の形態をとる。このような液体製剤は、口に直接投与されるか、または軟ゼラチンカプセルに充填される。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、たとえば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムおよびその組合せなどの任意の通常利用される賦形剤を配合することよって形成される医薬的に許容しうる非毒性組成物を包含する。このような組成物として、懸濁液剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などが挙げられる。
【０１０８】
さらに、組成物は、医薬的に許容しうる担体、または流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤、乳化安定剤、フィルム形成剤、ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；シリコーン誘導体；拡散助剤；安定剤；殺菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤助剤；高圧ガス；乾燥剤；おしゃぶり；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油などの慣用の補助物質を含むことができる。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与剤形で投与される。本発明において使用されてもよい経口投与剤形として、丸剤、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、シロップ剤、徐放製剤および懸濁液剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、組成物が丸剤または錠剤である場合、組成物は、スルファサラジンと共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体などの結合剤を含んでもよい。他の実施態様において、組成物の錠剤の剤形は、1種以上のラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、保存料、香味剤、医薬的に許容しうる崩壊剤、湿潤剤および薬理学的に適合可能な担体；およびその組合せを包含してもよい。他の実施態様において、経口投与に適した製剤は、水、生理食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に懸濁した有効量のスルファサラジンなどの液体懸濁物；それぞれ固体または化合物流として既定量のスルファサラジンを含むサシェ、ロゼンジおよびトローチ；散剤、上記の適切な液体中の懸濁液剤;および適当な乳濁液剤からなりうる。
【０１１０】
特定の実施態様において、スルファサラジンが本質的に非晶質形態で存在する、スルファサラジンの固体分散体および少なくとも1種のポリマーを含む医薬組成物が提供される。他の実施態様において、非晶質スルファサラジンの製造方法が提供される。本明細書において提供される非晶質スルファサラジンの固体分子分散体の1つの製造方法は、溶媒噴霧乾燥を含む。非晶質スルファサラジンの固体分子分散体を製造するために用いることができる他の技術として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：(1)粉砕；(2)押し出し；(3)高溶融-凝固プロセスおよび溶融-凝固などの溶融プロセス；(4)溶媒修飾溶融(solvent modified fusion)；(5)噴霧コーティング、凍結乾燥、溶媒蒸発(たとえば、回転蒸発)および噴霧乾燥などの溶媒プロセス；および(6)非溶媒沈殿。
【０１１１】
1つの態様において、本発明の医薬組成物は、噴霧乾燥を介して製造される。噴霧乾燥組成物のさまざまな製造方法があり、たとえば、欧州1469830、欧州1469833、欧州1653928、国際公開2010/111132、国際公開96/09814；国際公開97/44013；国際公開98/31346；国際公開99/66903；国際公開00/10541；国際公開01/13893、国際公開2012/031133、国際公開2012/031129、および米国特許番号6,763,607、6,973,741、7,780,988および8,343,550を参照。特定のこれらの実施態様において、噴霧乾燥分散体の体積平均直径は、直径約500 μm未満または約200 μm未満または約100 μm未満または約50 μm未満または約10 μm未満である。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子として製剤される。ナノ粒子として医薬組成物を製剤するための複数のアプローチがあり、たとえば、国際公開2009/073215、米国特許番号8,309,129；8,034,765および5,118,528を参照。
【０１１２】
製剤におけるスルファサラジンの典型的な重量は、組成物中、1重量% API〜50重量%の範囲であることができるが、5重量% API〜50重量%または10重量%〜40重量%である可能性が高い。このことは、(1)組成物中のポリマーの性質、および(2)組成物の貯蔵安定性(たとえば、その相分離する傾向など)などのいくつかの因子によって変わる。本願の組成物において調製され、用いられるスルファサラジンは、非晶質であってもよい。1つの特定の態様において、非晶質スルファサラジンのPXRDスペクトルは、特徴的なピークのないブロードバンドを有する2-シータパターンを示す。もう1つの態様において、本願の組成物に用いられるスルファサラジンは、少なくとも80%非晶質、90%非晶質、少なくとも93%非晶質、少なくとも95%非晶質、少なくとも97%非晶質、少なくとも98%非晶質、少なくとも99%非晶質、少なくとも99.5%非晶質または約100%非晶質である。もう1つの態様において、組成物に用いられるスルファサラジンの残り(remaining or balance)は、PXRDによって決定されるように、結晶性物質、半結晶性物質、または結晶性物質と半結晶性物質の組合せである。
【０１１３】
上記実施態様、態様および変形に、アルギン酸塩、グルコン酸塩およびガラクツロン酸などのスルファサラジンの塩も包含される。本発明の特定の化合物は、水和物形態を包含する、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができ、それらも本発明の範囲に含まれることが意図される。特定の上記化合物は、1種以上の固体または結晶相または多形体で存在してもよく、このような多形体または多形体の混合物の可変生物活性もまた、本発明の範囲に包含される。
【０１１４】
本発明は、スルファサラジン以外の有効量のシステムxc-のインヒビターを含む医薬組成物を投与することを含む、P-MS、ALSまたはその他の神経変性疾患または障害の患者の治療方法を提供する。さまざまな実施態様において、システムxc-のインヒビターとして、(S)-4-カルボキシフェニル、2-ヒドロキシ-5-((4-(N-ピリジン-2-イルスルファモイル)フェニル)エチニル)安息香酸、アミノアジペート(AAA)、4-(1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラゾノ)エチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソオキサゾール-3-カルボン酸、5-ベンジル-4-(1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラゾノ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸および2-ヒドロキシ-5-[2- [4-[(3-メチルピリジン-2-イル)スルファモイル]フェニル]エチニル]安息香酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのインヒビターを含む医薬組成物の製剤は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro、ed.、20th edition、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、Paに記載の方法などのさまざまな方法によって製造されうる。
【０１１５】
投与
さまざまな実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口投薬によって患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、スルファサラジンを含む医薬組成物は、スルファサラジンの経口バイオアベイラビリティが、結晶性スルファサラジンまたは現在市販されているスルファサラジンの製剤よりも高いように製剤される。
【０１１６】
さまざまな実施態様において、本発明の医薬組成物は、限定的ではないが、静脈内、筋肉内、口腔内および直腸投与などの経口投薬以外のさまざまな経路によって患者に投与されてもよい。これらの投与方法のそれぞれのための適当な製剤は、たとえば、上述のRemington：The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro、ed.に見い出される。
【０１１７】
患者に投与される本発明の医薬組成物の特定の用量は、投与経路、医薬組成物の製剤、患者の医療歴、患者の体重、患者の年齢および性別、および治療される身体状態の重篤度などの治療される患者のさまざまな状況を考慮して決定されうる。いくつかの実施態様において、患者は、スルファサラジンの量が100〜20,000ミリグラム/投薬である、スルファサラジンを含む医薬組成物を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、スルファサラジンの量が200〜10,000ミリグラム/投薬である、スルファサラジンを含む医薬組成物を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、スルファサラジンの量が400〜4000ミリグラム/投薬である、スルファサラジンを含む医薬組成物を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、スルファサラジンの量が500〜2,000ミリグラム/投薬である、スルファサラジンを含む医薬組成物を投与される。
【０１１８】
本発明の医薬組成物の患者への投与頻度は、投与経路、医薬組成物の製剤、患者の医療歴、患者の体重、患者の年齢および性別、疾患進行の速度、および治療される身体状態の重篤度などの治療される患者のさまざまな状況を考慮して決定されうる。いくつかの実施態様において、患者は、1回以上、医薬組成物の1回分を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、1日1回、医薬組成物の1回分を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、1日2回、1日3回または1日4回、スルファサラジンを含む医薬組成物の1回分を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、たとえば、2日に1回または1週間に1回などの1日1回より少ない頻度で、本発明の医薬組成物の1回分を投与される。
【０１１９】
本発明の方法による治療期間は、患者の医療歴、患者の体重、患者の年齢および性別、疾患進行の速度、および治療される身体状態の重篤度などの治療される患者のさまざまな状況を考慮して決定されうる。いくつかの実施態様において、患者は、彼等の一生の残りの期間にわたって治療される。いくつかの実施態様において、患者は、疾患が活発である限り治療される。いくつかの実施態様において、患者は、1ヶ月未満の間治療される。いくつかの実施態様において、患者は、1ヶ月以上、たとえば、1年間治療される。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、1種以上の他の薬物組成物と併用で患者に投与される。このような1種以上の他の薬物組成物は、本発明の医薬組成物と同時に投与されてもよく、あるいは別の時点で投与されてもよい。特定の実施態様において、1種以上の他の薬物組成物は、本発明の医薬組成物内に調合される。他の実施態様において、1種以上薬物組成物は、別の組成物として投与される。いくつかの実施態様において、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストは、本発明の医薬組成物との併用で、P-MSの患者に投与される。特定の実施態様において、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストは、スルファサラジンを含む本発明の医薬組成物との併用で投与される。特定の実施態様において、ミトキサントロン、ジレニア、マスチニブ、シポニモド、ツェルナ、テクフィデラ、レムトラダ、ラキニモド、ダクリツマブ、オクレリツマブ、クラドリビン、ダクリツマブ、タイサブリ、カンパス、リツキシマブ、フィンゴリモド、アザチオプリンまたはイブジラストは、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであるスルファサラジンおよびPVP VA64を含む医薬組成物との併用で、P-MSの患者に投与される。いくつかの実施態様において、リルゾールは、本発明の医薬組成物との併用で、ALSの患者に投与される。特定の実施態様において、リルゾールは、スルファサラジンを含む本発明の医薬組成物との併用で投与される。特定の実施態様において、リルゾールは、組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtであるスルファサラジンおよびPVP VA64を含む本発明の医薬組成物との併用で、ALSの患者に投与される。
実施例
以下の実施例は、本発明の単なる例示であることを意図しており、決して本発明に制限を加えるものとみなされるべきではない。実施例は、下記の実験が、行われたすべてもしくは唯一の実験であることを表すことを意図されていない。使用される数字に関して精度を保障するために努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。他に特記されない限り、部およびパーセンテージは、重量であり、温度は摂氏(℃)であり、圧力は、大気圧もしくはその近くである。これらの実施例は、本願の組成物および製剤の製造のために利用されうる。
【実施例１】
【０１２１】
スルファサラジンによる治療は、SOD1マウスの絶対的生存を増加させ、明確な神経疾患の発症後のSOD1マウスの生存期間を増加させる。
以下の実験は、スルファサラジンによる治療が、(1)SOD1マウスの絶対的生存期間を増加させたこと、および(2)明確な神経疾患の発症後のSOD1マウスの生存期間を延長したことを実証する。この後者の生存パラメーターは、典型的に、ALSの明確な診断が出るまで治療を開始しないであろうヒト患者に関連する。
【０１２２】
高コピーSOD1G93Aトランスジェニックマウスは、The Jackson Laboratory(Bar Harbor、Maine)から入手され、Gurneyによって独自に生産された(たとえば、Gurneyら.、Science 264：1772-1775 (1994))B6SJL-TgN(SOD1G93A)1Gur系に由来した。SOD1モデルを用いる動物実験は、ALS Therapy Development Institute (本明細書中、「ALS-TDI」と称する；Cambridge、マサチューセッツ)にて行われた。SOD1導入遺伝子のコピー数を確認するために、すべてのマウスの遺伝子型を決定した。動物の取扱いおよび研究プロトコルは、以前に、LS-TDIによって記載された(たとえば、Scottら.、Amyotroph. Lateral Scler. 9：4-15 (2008))。
【０１２３】
性別および性別内での体重に関して、グループを平均させた。さらに、グループを年齢適合および同腹子適合させた。薬物処置グループにおける雄性および雌性のそれぞれは、ビヒクルコントロールグループにおいて対応する雄性および雌性同腹子を有した。合計59匹のマウスを研究に用い、表1に示すように、2つのコホートに分けた。各コホートは、雄性と雌性の間で平均させた。
【０１２４】
表1：生存研究に用いたコホート
【表１】
2018123159.tif 000003
【０１２５】
50日齢から開始して、マウスにスルファサラジンまたは生理食塩水を1日2回(8時間おいて)、1週間に7日、200 mg/kgの用量で投与した。100 mgの化合物を50 mLのコーニングチューブに秤量することによってスルファサラジンを調製した。5 mLの0.1 N NaOHを加え、チューブを緩やかに超音波処理した。次いで、約140 μLの1 N HClを加えて、pHを8.00にした。得られる20 mg/mL溶液を、10 ml/kgでの腹腔内注入によってデリバリーした。ビヒクル処置マウスには、生理食塩水を投与した。
【０１２６】
両方の後足について、神経学的スコアを50日から毎日評価した。神経学的スコアは、0〜4のスケールに基づいていた。各スコアレベルを割り当てるための基準は、Scottら、Amyotroph。Lateral Scler. 9：4-15 (2008)によるものであり、表2に記載される。
【０１２７】
表2：神経学的スコアを割り当てるための基準
【表２】
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【０１２８】
明確な神経疾患の日付は、マウスが最初に神経学的スコアにおいて「2」を採点された日であった。神経学的スコアが「4」に達した時点で、マウスを安楽死させ、死亡の日付を記録した。
【０１２９】
スルファサラジンは、疾患の発症時には統計的効果はなかった。スルファサラジンによる処置は、コックス回帰比例ハザード尤度比を用いて、p-値がp=0.07にて、SOD1マウスのメジアン絶対生存を3.5日増加させた(図１)。絶対生存におけるスルファサラジンの効果はささやかであるが、類似の条件下で同じSOD1モデルにおいて試験した場合、ALSに対して唯一の承認療法であるリルゾールより68%大きい(スルファサラジンが絶対生存期間を2.7%増加させたのに対し、リルゾールは絶対生存期間を1.6%増加させた；たとえば、Lincecumら.、Supplementary Material、Nat. Genetics 42：392-411 (2010)を参照)。
【０１３０】
スルファサラジンは、明確な神経疾患の発症後の生存において、はるかに強い効果を有した。明確な神経疾患の発症後の生存は、明確な神経疾患に達した(神経学的スコア 2)後および死亡(神経学的スコア 4)前に、マウスが生きた日数の総数として定義される。明確な神経疾患の発症後の生存を2つの方法で分析した。第一の分析は、明確な疾患発症と死亡の平均日齢を用いて、スルファサラジン処置有りまたは無しの、疾患発症後のSOD1マウスの平均生存期間を計算した。明確な神経疾患の発症後のSOD1マウスの平均生存期間を表３に示す。明確な神経疾患の発症後のビヒクルおよびスルファサラジンで処置されたSOD1マウスの製造のヒストグラムプロットを図２に示す。これらの分析から、明確な神経疾患の発症後に、スルファサラジン処置マウスは、ビヒクル処置マウスよりも、平均で39%長く生きたことが明らかになった(p=0.02、不等分散のためのウェルチ補正を用いるt-検定)。95%の信頼区間において、非処置マウスと比較して、21%から52%への生存期間の増加があった。
【０１３１】
表3：明確な神経疾患の発症後の平均生存期間
【表３】
2018123159.tif 000005
【０１３２】
生存データを分析するために用いられる第二の方法は、予想値と観測値の間に有意な差異があるかどうかを決定するために、3つの疾患カテゴリーの1つにおいて費やされたスルファサラジン処置マウスの予想日数および観測日数を比較することであった。神経学的スコアが決定される最初の日は50日齢であった；その後死亡するまで毎日、測定値を集めた。
【０１３３】
3つのカテゴリーは、以下のとおりである：(1)たとえば神経学的スコアが0または1である、明確な神経疾患前に費やされた日数；(2)たとえば神経学的スコアが2または3である、明確な神経疾患中に費やされた日数；および(3)たとえば神経学的スコアが4である、死亡時の日数。定義によって、マウスを神経学的スコアが4に達した時点で安楽死させたので、マウスは1日のみの死亡状態であった；このカテゴリーは、データおよび分析の整合性を保証するために、ポジティブコントロールとして包含された。
【０１３４】
これらの3つの疾患カテゴリーのそれぞれにおいて費やされたスルファサラジン処置マウスの日数の予想分散は、スルファサラジン処置が分散に効果がなかったという帰無仮説により、ビヒクル処置マウスの観測分散から計算された。スルファサラジン処置マウスの観測分散は、毎日の採点に基づき、グループのマウスの数に対して正規化される。
【０１３５】
この分析の結果を表4に示す。グループとしてのスルファサラジン処置マウスは、明確な神経疾患の発症後(神経学的スコア 2または3)の予想日数よりも合計112日長く生存した。この結果は、ワルド検定により0.0004未満および尤度比検定により0.0003未満のp-値を有するカイ二乗分析によって非常に有意であった。疾患状態(神経学的スコア 0または1)または死亡(神経学的スコア 4)において費やされた延べ日数において有意な差異はなかった。
【０１３６】
表4：スルファサラジン神経学的スコアの予想された分布および観測された分布ならびに計算されたp-値
【表４】
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【０１３７】
スルファサラジンによる明確な神経疾患の発症後に増加された生存期間を、SOD1マウスモデルにおいて試験された他の化合物の公表された結果とも比較した。図３は、スルファサラジン、2つの一般的な抗炎症化合物(イブプロフェンおよびMR1、CD40Lに対する抗体)、およびALSについて唯一承認された薬物であるリルゾールについての明確な神経疾患の発症後の生存における差異パーセントを示す。明確な神経疾患の発症後の生存期間を、スルファサラジンは39%増加させ、抗CD40Lは9%増加させ、リルゾールは1%増加させ、そして、イブプロフェンは10%減少させた。たとえば、Shinら.、J. Neurochem. 122：952-961 (2012)；Lincecumら.、Nat. Genetics 42：392-411 (2010)を参照。
【０１３８】
この比較は、スルファサラジンで観測された増加された生存期間が、2つの抗炎症化合物(イブプロフェンおよび抗CD40L)ならびに承認されたALSに対する唯一の療法(リルゾール)などの他の試験された化合物よりも有意に大きいことを説明する。
【０１３９】
ALSのSOD1動物モデルにおける実験は、絶対生存におけるスルファサラジンの効果はささやかであるが、唯一のALS療法であるリルゾールよりも優れていたことを実証する。重要なことは、明確な神経疾患の発症後のスルファサラジンによる生存における利点は、絶対サイズ(約40%)、統計的優位性、およびリルゾールなどの他の化合物と比較した場合に関して、大きいことである。絶対生存分析において注目された生存における全体的増加(メジアン3.7日)が、明確な神経疾患の発症後に起こることに注目すべきである。この結果は、xCTの発現が、疾患進行を強めることを示す発現データ(図６、後記)と一致する。標的の発現分析結果に基づいて、スルファサラジンは疾患の発症を遅延化させることにおいてほとんど効果がないが、生存研究において観測されたように、疾患が進行するにつれて、徐々に有利な効果をもつようになることが予想される。
【０１４０】
これらの実験は、スルファサラジンは、ALSのSOD1マウスモデルにおいて、絶対生存においてはささやかな有効性しかもたないが、明確な神経疾患の発症後の生存においては強い有効性をもつことを実証する。ほとんどのALS患者は、神経疾患の診断後まで治療を開始しないので、後者の測定は、ヒトの疾患の治療に特に関連する。
【実施例２】
【０１４１】
xCT(SLC7A11)の発現は、SOD1マウスの脊髄において上昇する。
次の研究は、以下のことを決定するために、定量的免疫組織化学を用いて行なわれた：(1)脊髄におけるxCTの発現が、SOD1マウスにおいて上昇したかどうか、(2)もしそうなら、xCTの過剰発現が、疾患進行を増進させたかどうか、および(3)スルファサラジンによる処置が、SOD1マウスの脊髄におけるxCT発現に影響を及ぼしたかどうか。
【０１４２】
この実験用に、2つの異なる日齢のマウスを選択した：SOD1マウスが、ALS様症状の明白な兆候を示さない、85日；およびSOD1マウスが、横正中線に向かう足の伸展の部分的な衰弱（弱り）、または尾懸垂試験中の後肢の震えなどのALS様症状の最初の兆候を示し始める、100日。免疫組織化学的研究のために、表5に示すように、総数48匹のマウスを、それぞれ8匹のマウス(4匹の雌性および4匹の雄性)からなる6つのコホートに分けた。
【０１４３】
表5：免疫組織化学的研究において用いたコホート
【表５】
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【０１４４】
50日齢から開始して、マウスにスルファサラジンまたは生理食塩水を1日2回(8時間おいて)、1週間に7日、200 mg/kgの用量で投与した。100 mgの化合物を50 mLのコーニングチューブに秤量することによってスルファサラジンを調製した。5 mLの0.1 N NaOHを加え、チューブを緩やかに超音波処理した。次いで、約140 μLの1 N HClを加えて、pHを8.00にした。得られる20 mg/mL溶液を、10 ml/kgでの腹腔内注入によってデリバリーした。ビヒクル処置マウスには、生理食塩水を投与した。
【０１４５】
IACUC承認プロトコルにしたがい、CO2窒息によって、マウスを安楽死させた。摩擦嵌合へと仙骨脊柱に挿入した18ゲージの針を用いて、マウスの脊柱から冷PBS浴に脊髄を冷PBSで押し出した。押し出し後、脊髄組織をすすぎ、室温(室温、およそ25℃)にて24時間、4%パラホルムアルデヒドに滴下した。次いで、1xリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の溶液に組織を移した。次いで、パラフィン包埋のためのTissueTekプロセッサによって、サンプルを処理した。次いで、脊髄サンプルをパラフィンブロック内に包埋し、横断面切断用に方向を合わせた。脊髄サンプルを10ミクロンの厚さの薄片にした。これらの代表的な切片を、脊髄の腰部、胸部および頸部から切断した。サンプルを、室温にて20分間プロナーゼで前処理し、室温にて12分間3% H2O2で処理した。ウマ血清を2%まで加え、サンプルを室温にて20分間インキュベートした。次いで、サンプルを一次抗体(抗xCT；Abcam (Cambridge、マサチューセッツ)から購入；カタログ#Ab37185；PBSで1：500に希釈)とともに4℃にて一夜インキュベートした。次いで、二次抗体(ビオチン標識ヤギ抗ウサギIgG；PBSで1：500に希釈)を加え、反応物を室温にて一夜インキュベートした。アビジン複合西洋ワサビペルオキシダーゼを用いるVector ABC システム(Vector Labs、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて、反応生成物を展開した。室温にて10分間の発色基質DAB(3,3'-ジアミノベンジジン)の添加によって、xCT発現を視覚化した。各染色された切片を4x、10x、20xおよび40xの対物レンズで画像化した。対象物画像のそれぞれに対して、光パラメーターを最適化し、すべての切片にわたって一貫性を維持した。次いで、SLC7A11分析のために、20xにて撮影されたすべての画像を、ImageJ フリーウエア(NIH、ベセスダ、MD)に取り込んだ。DABポジティブとして染色されないすべてのピクセルをフィルター除去するために、完全盲検様式で、すべての画像に最大エントロピー閾値アルゴリズムを適用した。測定され、報告される重要なパラメーターは、面積分率である。面積分率は、脊髄前角におけるDABポジティブである総ピクセルの割合である。すべての統計分析は、JMP(登録商標) 7.0、SAS Institute、Inc.を用いて行われた。有意とみなされるp-値0.05で一元分散分析を用い、面積分率を処置に関して比較した。
【０１４６】
図４は、100日マウスからの代表的画像を示す。xCTの増加した発現が、スルファサラジン処置「あり」および「なし」のSOD1マウス由来の切片中に見える。
【０１４７】
図５は、85日および100日マウスの脊髄の頚部および腰部についてのxCT面積分率の定量を示す。85日のSOD1マウスの頚部および腰部の両方において、xCTタンパク質レベルは上昇し、腰部において統計的有意性(p＜0.05)に達した(図５、パネルＢ)。100日のSOD1マウスの頚部および腰部の両方において、xCTタンパク質レベルは上昇し、両方の部分において統計的有意性(p＜0.05)に達した(図５、パネルＣおよびＤ)。
【０１４８】
図６は、85日および100日マウスの脊髄の前角における総xCT発現レベルを比較する。この分析のために、頚部、胸部および腰部についての値を1つの値に合算した。85日のSOD1マウスにおいて、xCTタンパク質レベルは、85日の野生型マウスと比較して、合わせた脊髄切片において約50%に上昇した。100日のSOD1マウスにおいて、xCTタンパク質レベルは、100日の野生型マウスと比較して、合わせた脊髄切片において約300%まで上昇した。
【０１４９】
これらの結果は、(1)xCT標的発現は、SOD1マウスの疾患組織、すなわち脊髄の腹側部において上昇すること；(2)xCTの発現は、SOD1マウスにおいて疾患進行中に有意に増大すること(85日 対 100日、図６)；および(3)スルファサラジンによる処置は、xCT発現において、有意な効果をもたなかったこと(図５、パネルA-D)を実証する。したがって、xCTがスルファサラジンによって阻害される場合、xCTレベルにおける代償または逆戻り効果があるようには見えない。このような逆戻り効果は、治療における有効性の喪失につながるおそれがある。
【０１５０】
疾患進行中に観測されたxCTの発現の増加は、疾患の後期に最大の有効性を有するスルファサラジンと一致した。
【実施例３】
【０１５１】
スルファサラジンは、SOD1マウスの脊髄中の神経炎症細胞のレベルを低下させる。
次の目的ために、以下の実験は、定量的免疫組織化学を用いた：(1)SOD1マウスの脊髄中の神経炎症細胞集団と野生型マウスの該細胞集団を比較すること；および(2)スルファサラジンによる処置が神経炎症細胞集団を減少させるかどうかを試験すること。
【０１５２】
神経炎症研究で用いた試験マウス、脊髄標本よび分析方法は、xCT定量研究において用いたものと同一であった。2種の神経炎症細胞集団を定量した：(1)F4/80抗原に対する抗体を用いて、活性化小グリア細胞を定量；および(2)GFAP抗原に対する抗体を用いて、活性化星状膠細胞を定量。対象物画像のそれぞれに対して、光パラメーターを最適化し、すべての切片にわたって一貫性を維持した。次いで、20xにて撮影されたすべての画像を、ImageJ フリーウエア(NIH、ベセスダ、MD)に取り込んだ。DABポジティブとして染色されないすべてのピクセルをフィルター除去するために、完全盲検様式で、すべての画像に最大エントロピー閾値アルゴリズムを適用した。20x画像を盲検様式で分析し、染色によって占められた平均面積分率を表にした。脊髄の神経炎症のレベルを、活性化星状膠細胞または小グリア細胞によって占められた脊髄の前角の領域の面積分率を測定することによって評価した。有意とみなされるp-値0.05で一元分散分析を用い、面積分率を処置に関して比較した。
【０１５３】
小グリア細胞活性化の定量のために、サンプルを室温にて20分間プロナーゼで前処理し、次いで、室温(25℃)にて12分間3% H2O2で処理した。ヤギ血清を加えて2%にし、サンプルを室温にて20分間インキュベートした。次いで、Serotec(カタログ番号MCA497R；オックスフォード、英国)から購入した一次抗体(抗F4/80)とともにサンプルをインキュベートし、4℃にて一夜、PBS中で1：250に希釈した。次いで、二次抗体(ビオチン標識ヤギ抗ウサギIgG；PBSで1：250に希釈)を加え、反応物を室温にて1時間インキュベートした。アビジン複合西洋ワサビペルオキシダーゼを用いるVector ABC システム(Vector Labs、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて、反応生成物を展開した(室温にて45分間)。室温にて6分間の発色基質DAB(3,3'-ジアミノベンジジン)の添加によって、活性化小グリア細胞を視覚化した。
【０１５４】
星状膠細胞活性化の定量のために、サンプルを20分間加熱したクエン酸緩衝液で前処理し、次いで、室温にて12分間3% H2O2で処理した。ウマ血清を加えて2%にし、サンプルを室温にて20分間インキュベートした。次いで、Abcam (カタログ番号Ab10062；ケンブリッジ、マサチューセッツ)から購入した一次抗体(抗GFAP)とともにサンプルをインキュベートし、4℃にて一夜、PBS中で1：1000に希釈した。抗マウスIgG複合西洋ワサビペルオキシダーゼを用いるVector ImmPress システム(Vector Labs、バーリンゲーム、カリフォルニア)を用いて、反応生成物を展開した。室温にて90秒間の発色基質DAB(3,3'-ジアミノベンジジン)の添加によって、活性化星状膠細胞を視覚化した。
【０１５５】
図７は、活性化小グリア細胞に対して染色された85日マウスに由来する組織からの代表的な画像を示す。図８は、活性化星状膠細胞に対して染色された100日マウスに由来する組織からの代表的な画像を示す。
【０１５６】
図９は、85日のマウスにおける頚部および腰部領域からの脊髄前角における活性化星状膠細胞および小グリア細胞の面積分率定量を示す。腰部において、非疾患マウス(WT)と比較して、疾患マウス(SOD1)において、星状膠細胞活性化に向かう強い傾向が観測された(図９、パネルB)。スルファサラジン処置は、腰部におて、星状膠細胞活性化を有意に低下させた(図９、パネルB)。星状膠細胞活性化は、SOD1マウス 対 WTマウスの頚部において上昇しなかった(図９、パネルA)。
【０１５７】
85日のマウスでは、腰部の活性化は、統計的有意性に達しなかったが、頚部(図９、パネルC)および腰部(図９、パネルD)の両方において、非疾患マウス(WT)と比較して、疾患マウス(SOD1)において小グリア細胞活性化の増加が観測された。スルファサラジン処置は、SOD1マウスの頚部において小グリア細胞活性化を有意に減少させ(図９、パネルC)、効果は統計的有意性に達しなかったが、SOD1マウスの腰部において小グリア細胞活性化も低下させた。
【０１５８】
85日のマウスにおけるこれらの結果は、(1)神経炎症細胞 (活性化星状膠細胞および小グリア細胞)のレベルの増加が、ALS様症状が観測される前に脊髄に存在すること；および(2)スルファサラジンによる処置が、脊髄の頚部および腰部の両方において、神経炎症細胞(活性化星状膠細胞および／または小グリア細胞)の全体的レベルを低下させることを実証する。
【０１５９】
図１０は、100日のマウスにおける脊髄の頚部および腰部領域からの前角における活性化星状膠細胞および小グリア細胞の面積分率定量を示す。頚部において、非疾患マウス(WT)と比較して、疾患マウス(SOD1)において、星状膠細胞活性化の増加が観測された(図１０、パネルA)。スルファサラジン処置は、頚部において、星状膠細胞活性化を有意に低下させた(図１０、パネルA)。腰部において、星状膠細胞活性化の増加の傾向があったが、統計的に有意ではなかった。スルファサラジン処置は、腰部における星状膠細胞活性化には効果がなかった(パネルB)。
【０１６０】
100日に、頚部において(図１０、パネルC)、および腰部において(図１０、パネルD)、非疾患マウス(WT)と比較して、疾患マウス(SOD1)において、小グリア細胞活性化の増加が観測されたが、腰部における活性化は、統計的有意性に達しなかった。スルファサラジン処置は、頚部において、小グリア細胞活性化が減少する傾向をもたらしたが(図１０、パネルC)、腰部においてはそのような活性化に影響を及ぼさなかった(図１０、パネルD)。
【０１６１】
100日のマウスにおけるこれらの結果は、(1)神経炎症細胞 (活性化星状膠細胞および小グリア細胞)のレベルの増加が、脊髄に、特に頚部に存在すること；および(2)スルファサラジンによる処置が、脊髄の頚部において、神経炎症細胞の全体的レベルを低下させることを実証する。
【０１６２】
表6は、表形式で提供する神経炎症実験からの全データの概要を含む。脊髄の頚部、胸部および腰部における染色面積分率の変化、ならびに脊髄全体における変化を合わせたもの(頚部、胸部および腰部の総和)が、以下の群比較について採点される：
【０１６３】
(1)小グリア細胞および星状膠細胞の活性化の増加が、疾患(SOD1、ビヒクル処置)マウス 対 非疾患(野生型)マウスにおいて観測されたかどうか(カラム4)。合計16回の測定において、星状膠細胞および／または小グリア細胞活性化の証拠は14回観測され、統計的有意性は5回達成された；および
【０１６４】
(2)SOD1マウスにおいて、スルファサラジンによる処置が、ビヒクル処置と比較して、小グリア細胞および星状膠細胞の活性化を減少させたかどうか(カラム5)。SOD1マウスにおいて星状膠細胞および／または小グリア細胞の活性化を示した合計14個の組織から、スルファサラジン処置は、活性化を8回減少させることが観測され、統計的有意性が4回達成された。
【０１６５】
表6：神経炎症データの概要
【表６】
2018123159.tif 000008
【０１６６】
この実験は、スルファサラジン処置が、脊髄の活性化小グリア細胞および活性化星状膠細胞のレベルを低下させることを確立した。
【０１６７】
神経炎症研究からの結果は、神経炎症の最大レベルが起こるには、xCT活性が必要であることを示唆する。
【実施例４】
【０１６８】
スルファサラジンは脊髄において治療濃度を達成し、脊髄レベルは血漿中の濃度に比例する。
以下に示す実験手順および結果は、SOD1マウスの脊髄および血漿中のスルファサラジンの曝露および薬物動態を実証する。
【０１６９】
研究プロトコルおよびサンプル分析
SOD1マウスに、スルファサラジン200 mg/kgを腹腔内投与し、指示された時間に脊髄および血漿(50 μl)を採取した(一時点当りn=3マウス)。薬物定量のためのネガティブコントロールとして働くようにゼロ時点は、薬物が投与される前とした。分析方法は、MicroConstants (サン・ディエゴ、カリフォルニア)によって開発され、行われた。150 μlのリン酸緩衝液中で脊髄および血漿サンプル(50 μl)をホモジナイズし、次いで、塩化メチレンおよびMTBEの混合物(1：4希釈)で抽出した。35℃に維持されたBetaMax酸カラムを用いる高性能液体クロマトグラフィーによって、サンプル抽出物を分析し、定量した。Zスプレーソース/インターフェース中の加熱窒素を用いて移動相を霧状にし、タンデム四重極型質量分析装置(MS/MS)を用いてイオン化組成物を検出し、同定した。
【０１７０】
分析方法の設定
スルファサラジンの参照標準を用いて、ラット血漿において標準曲線を作成した。アッセイは、10〜20,000 ng/ml(表7)のスルファサラジンの濃度に直線的な応答を与えた。希釈コントロールは、サンプルが、1：100まで希釈されうること、およびアッセイにおいて直線的な応答を与えることを示した。データからの曲線の当てはめは、未知の濃度を計算するために用いる方程式のための以下のパラメーターを生成した：
【０１７１】
一般式：LOG(y)＝A + B*LOG(x) （ここで、y＝ピーク高さ比であり、x＝濃度である）
スルファサラジンのための特定ノパラメーター：A= 3.06、B＝0.976；濃度係数＝1.00
【０１７２】
表7：スルファサラジンの標準曲線値
【表７】
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【０１７３】
これとは別に、内部標準(重水素化スルファサラジン)を用いて、マウスCNS(脳)組織および血漿からの化合物抽出効率を決定した。マウスの脳組織および血漿からのスルファサラジンの抽出効率は、＞98%であると決定された。
【０１７４】
表8は、脊髄および血漿中のスルファサラジンの濃度についての平均値、ならびに測定値の標準偏差(SD)および脊髄中のスルファサラジンの血漿中のスルファサラジンに対する比率を示す。
【０１７５】
表8：CNS(脊髄)および血漿中のスルファサラジンの平均濃度、標準偏差(SD)、およびCNS(脊髄)対血漿の比率
BQL＝検出の定量限界(10 ng/ml)以下
【表８】
2018123159.tif 000010
【０１７６】
図１１は、「脊髄」対「投与後の時間」におけるスルファサラジンの平均対数濃度を示す。スルファサラジンは、脊髄への急速な浸透を示し、薬物投与から5分以内に、組織1グラム当り約18 μgのレベルに達した。脊髄中のレベルは、その後3時間にわたって、血漿中のレベルの約5-17%であった。2〜2.5マイクロモル(800-1,000 ng/mlに相等；組織1グラム＝体積1mlと仮定して)であると推定されたスルファサラジンの最小治療レベルは、図面中、網掛け長方形で示される。これらの結果は、スルファサラジンが、マウスの脊髄において即時に治療レベルに達したことを示す。脊髄および血漿におけるスルファサラジンの半減期は、血漿中のレベルに比例した脊髄中のレベルで、約1時間であった。観測された脊髄および血漿中の半減期は、報告されたマウス血漿中のスルファサラジンの半減期と一致する(たとえば、Zaherら.、Mol. Pharmaceutics 3：55-61 (2005)を参照)。スルファサラジンは、約800-1000 ng/gのCNS中のスルファサラジンの濃度に対応する、治療に適切な濃度で脊髄中に約2-2.5時間存在した。この期間中の血漿中のスルファサラジンの対応する濃度は、約8,000-19,000 ng/mlであった。
【０１７７】
SOD1実験の結果は、スルファサラジンが、その半減期が短いにもかかわらず、ALSに対する治療的適応を有することを強く裏付け、これらの特定の研究における次善の薬物適用範囲をもたらす。標的であるxCTのレベルは、疾患組織において上昇し、疾患進行を増大させた。スルファサラジンによる処置は、疾患の2つの重要な構成要素における有意な有効性：(1)神経疾患発症後の生存；および(2)神経炎症の減弱化；を実証した。
【実施例５】
【０１７８】
異なるpHにおける結晶性化合物の溶解度の決定
以下の手順を用いて、水性溶液中のスルファサラジンの溶解度におけるpHの影響を決定した。1.8 mgのスルファサラジンのサンプルを微小遠心管に入れた。次いで、0.9 mLの0.01N HClを管に加え、蓋をし、ボルテックスミキサーを用いて1分間混合した。次いで、相対遠心力(RCF)15,800にて1分間、サンプルを遠心分離した。50 μLの液体のサンプルをHPLC溶媒で250 μLに希釈し、管に蓋をし、20秒間ボルテックスし、次のサンプルが採取されるまで37℃にて静置した。30分後、0.9 mL部の緩衝溶液(緩衝塩の濃度の2倍で)を、微小遠心管に加え、上述の手順を繰り返した。所定の時間間隔でサンプルを採取し、HPLCによって分析した。次いで、図１２に示すように、pHの関数としてのスルファサラジンの溶解度を決定した。このデータは、もし吸収窓(absorption window)のpHが高い(pH6以上)ならば、結晶性薬物は、溶解度に基づく良好なバイオアベイラビリティを持ちうることを示す。このデータは、もし吸収窓(absorption window)のpHが低い(pH6未満)ならば、結晶性薬物は、溶解度に基づく乏しいバイオアベイラビリティを持ちうることも示す。
【実施例６】
【０１７９】
経口バイオアベイラビリティを増加させるためのスルファサラジンの改質
ラットモデルにおいて少なくとも3倍までスルファサラジンの経口バイオアベイラビリティを増加させるスルファサラジンの製剤などの、腸内pH(すなわち、pH6未満)におけるスルファサラジンの溶解度を増加させるスルファサラジンの新規製剤を調製した。
【０１８０】
スルファサラジン製剤の調製
スルファサラジン製剤例1：25%スルファサラジン：75% HPMCAS SDD 
以下の噴霧乾燥プロセスを用いて、25重量%スルファサラジンおよび75重量% HPMCASの噴霧乾燥分散体(SDD)(以降、「25%スルファサラジン：HPMCAS」と称する)を調製した。100 mgのスルファサラジンおよび300 mgのHPMCAS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；AQOAT Mグレード、Shin Etsu、東京、日本)を19.6 gmの溶媒(95/5 w/w テトラヒドロフラン/水)に溶解することによって噴霧溶液を調製し、2重量%の固体を含む噴霧溶液を作成した。この溶液を、垂直面指向の直径11cmのステンレス鋼パイプの上蓋に噴霧器を備えた小スケールスプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。噴霧器は、2流体ノズルでり、噴霧化ガスは、70℃にて流速31標準リットル/分(SLPM)でノズルに供給される窒素であり、噴霧乾燥される溶液は、注射器ポンプを用い、室温にて流速1.3 mL/分でノズルに供給された。乾燥ガスおよび蒸発した溶媒の出口温度は、31.5℃であった。支持スクリーンを備えたろ紙をパイプの底にクランプで固定し、固体噴霧乾燥物質を集め、窒素および蒸発した溶媒を逃がした。得られる噴霧乾燥粉末を一夜真空乾燥した収率は89%であった。
【０１８１】
スルファサラジン製剤例2：25%スルファサラジン：75% PVP VA64 SDD
以下の噴霧乾燥プロセスを用いて、25重量%スルファサラジンおよび75重量% PVP VA64の噴霧乾燥分散体(SDD)(以降、「25%スルファサラジン：PVP VA64」と称する)を調製した。ポリマーが ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー(PVP VA64、BASFからコリドン(登録商標) VA 64として購入、ルートウィヒスハーフェン、ドイツ)である以外は、スルファサラジン製剤例1の手順を繰り返した。噴霧乾燥条件は、スルファサラジン製剤例1と同じであった。得られる噴霧乾燥粉末を一夜真空乾燥した収率は95.7%であった。
【０１８２】
スルファサラジン製剤例3：50%スルファサラジン：50%PVP VA64 SDD
以下の噴霧乾燥プロセスを用いて、50重量%スルファサラジンおよび50重量% PVP VA64の噴霧乾燥分散体(SDD)(以降、「50%スルファサラジン：PVP VA64」と称する)を調製した。200 mgのスルファサラジンおよび200 mgのPVP VA64を19.6 gmの溶媒(90/10 w/w テトラヒドロフラン/水)に溶解することによって噴霧溶液を調製し、2重量%の固体を含む噴霧溶液を作成した。この溶液を、スルファサラジン製剤例1にて記載した小スケールスプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。得られる噴霧乾燥粉末を一夜真空乾燥した収率は95.7%であった。
【実施例７】
【０１８３】
PXRD分析を用いる非晶質分散体を示す組成物の特性評価
以下の手順を用い、AXS D8 Advance PXRD測定装置(Bruker、Inc.、 マディソン、ウィスコンシン)を用いるX線結晶回折(PXRD)によって、3つの例示製剤を分析した。サンプル(約100 mg)を、カップの下部としてSi(511)プレートを装着してバックグラウンドシグナルが出ないようにしたルサイトサンプルカップに詰めた。結晶配向の影響を最小化するために、30 rpmの速度で、φ面において、サンプルを回転させた。電圧45 kVおよび電流40 mAでX線源(KCuα、λ＝1.54オングストローム)を操作した。連続検出器走査モードで、走査速度2秒/ステップおよびステップサイズ0.04°/ステップにて、30分間にわたって各サンプルのデータを集めた。 4°〜 40°の2θレンジにわたって回折図形を集めた。図１３は、非晶質ハロを明らかにする製剤の回折パターンを示し、各例示製剤中のスルファサラジンが本質的に非晶質であることを示す。
【実施例８】
【０１８４】
mDSC分析を用いる均質性を示す組成物の特性評価
以下のとおり、変調示差走査熱量測定(mDSC)を用いて、例示製剤を分析した。製剤のサンプル(約2〜4 mg)を、周囲温度の環境チャンバー中、＜5% RHにて一夜平衡化させた。次いで、サンプルをパンに充填し、環境チャンバー内に封入した。次いで、Q1000 mDSC (TA Instruments、ニュー・キャッスル、デラウェア)でサンプルを分析した。走査速度2.5℃/分および変調速度±1.5℃/分にて、-40℃〜200℃の温度範囲にわたって、サンプルを走査した。半値(half height)に基づいて、ガラス転移温度(Tg)を計算した。mDSCの結果を図14に示し、Tgもまた、表9に示す(データは、3回反復の平均として示される)。すべての場合において、分散体は、単一のTgを示し、分散体中の活性剤が、SDDにおいて分子的に分散され、均質であることが示された。
【０１８５】
表9：スルファサラジン製剤のガラス転移温度
【表９】
2018123159.tif 000011
【実施例９】
【０１８６】
腸内pHにおける改質化合物の溶解度の決定
例示製剤1-3の分散体、結晶性スルファサラジンおよび非晶質スルファサラジン製剤(噴霧乾燥によって製造)からのスルファサラジンの放出を、以下の手順を用いて決定した。試験物質4.5 mgのサンプル塊を、マイクロ遠心チューブに入れた。これに、0.9 mLの胃緩衝(GB)溶液(0.01 N HCl、pH 2)を加えた。チューブを1分間ボルテックスし、次いで、各サンプルを取る前に1分間遠心分離した。5、15および25分の時点でサンプル(液相)を取った。試験開始後30分の時点で、0.9 mLの腸緩衝(IB)溶液(リン酸/クエン酸緩衝液、pH5.5)をチューブに加えた(所望のpHレベルおよび緩衝強度(buffer strength)を得るための緩衝塩の2倍濃度にて)。チューブを1分間ボルテックスし、次いで、各サンプルを取る前に1分間遠心分離した。腸緩衝溶液の添加後、4、10、20、40、90および1200分の時点でサンプルを取った。前述のようにHPLCによって、スルファサラジンの濃度を決定した。表10は、溶解度実験からのデータを示し、図１５は、グラフ形式におけるデータを示す。データは、非晶質スルファサラジン調製物が、結晶性スルファサラジンよりも、約36%まで高い溶解度を有することを実証した。非晶質スルファサラジンがポリマーにより製造された場合、溶解度はさらに増加する。25%スルファサラジン：HPMCAS-MG製剤は、結晶性スルファサラジンと比較して、溶解度が約200%増加し、非晶質スルファサラジンよりも約46%増加した。50%スルファサラジン：PVP VA64ポリマーは、結晶性スルファサラジンと比較して、溶解度が約508%増加し、非晶質スルファサラジンよりも約372%増加した。25%スルファサラジン：PVP VA64ポリマーは、結晶性スルファサラジンと比較して、溶解度が約883%増加し、非晶質スルファサラジンよりも約647%増加した。
【０１８７】
表10：胃緩衝液および腸緩衝液における化合物の溶解度
【表１０】
2018123159.tif 000012
【実施例１０】
【０１８８】
スルファサラジンの改質は、インビボ経口バイオアベイラビリティを増加させる。
以下の実験は、ラットモデルにおいて、25%スルファサラジン：PVP VA64 SDD組成物の投与が、結晶性スルファサラジンの投与と比較して、蛍光バイオアベイラビリティの増加をもたらすことを実証する。
【０１８９】
化合物の調製
【０１９０】
Sigma-Aldrich (セントルイス、ミズーリ)、カタログ番号S0883から結晶性スルファサラジンを得た。結晶性スルファサラジンを、0.5%メトセル(メトセルA4Mプレミアム、Dow Chemical、ミッドランド、ミシガン)に再懸濁して、濃度40 mg/mlのスルファサラジンにした。結晶性スルファサラジン組成物の再懸濁は、組成物に0.5%メトセルを滴下し、組成物が均等に再懸濁されて非改質組成物を形成するまで乳鉢および乳棒で混合することによって達成された。別に、25%スルファサラジン：PVP VA64 SDD(製剤例2)のサンプルを、0.5%メトセルに再懸濁して、ミリリットル当りの濃度40 mg/mlのスルファサラジンにした。25%スルファサラジン：PVP VA64 SDD組成物を、0.5%メトセルを組成物に滴下し、組成物が均等に再懸濁されて改質組成物を形成するまで乳鉢および乳棒で混合することによって再懸濁した。
【０１９１】
動物実験の設計、投薬および結晶採取
実験には、表10に示すように、合計6匹のスプラーグ-ドーリーラットを2つのコホートに分けて用いた。すべてのラットは、一匹202グラム〜214グラムの範囲の体重の雄であった。試験前、ラットには、自由に食餌をとらせた。独立して、結晶性スルファサラジン製剤および改質25%スルファサラジン：75%PVP VA64 SDD組成物を、400 mg/kgの用量で、胃洗浄により投与した。薬物投与後、各動物から、次の時点で200 μlの血漿を採取した：30、60、90、120、160および240分。血漿サンプルを液体N2中で急速冷凍し、分析まで-80℃にて保管した。
【０１９２】
異なる時点でラット血漿中に検出されるスルファサラジンのレベルを表11に示し、要約および統計値を表12に示し、データを図１６にてグラフ形式で表した。一匹のラット(#6326)は、薬物が一部肺に投与されて高血漿レベルをもたらすという証拠を示し、このラットからの値は、平均値計算または統計分析から除外した。結晶性スルファサラジンおよび25%スルファサラジン：PVP VA64 SDD製剤の両方のスルファサラジンの経口投与は、投与から最初の30分以内の迅速な血漿蓄積を示した。経口投与後の結晶性スルファサラジン組成物と比較した場合、改質スルファサラジン(25%スルファサラジン：PVP VA64 SDD)は、最初の30分の時点での約300%〜3時間後の時点での約160%という範囲での、より高い血漿レベルを示した。
【０１９３】
表11：血漿中のスルファサラジンの濃度
【表１１】
2018123159.tif 000013
【０１９４】
表12：バイオアベイラビリティ実験の要約および統計。すべての統計は、両側スチューテントt-検定を用いて計算された。
【表１２】
2018123159.tif 000014
【０１９５】
図１６は、グラフ形式で描かれた血漿スルファサラジンの平均値を示す。
【０１９６】
上記実験の結果は、以下のことを実証する：(1)改質スルファサラジンは、スルファサラジの結晶性製剤よりも、より高い経口投与後血漿濃度を達成する；および(2)血漿濃度における増加は、投与から最初の3時間にわたって約300%〜160%である。これらの結果は、スルファサラジンが、経口バイオアベイラビリティを増加するため改質されうることを実証する。
【０１９７】
多くの例示的実施態様、態様および変形が、本明細書において提供されているが、当業者は、特定の変更(modifications)、変形(permutations)、付加および組合せ、ならびに実施態様、態様および変形の特定の部分的組合せを認識するであろう。以下の特許請求の範囲は、このような変更、変形、付加および組合せのすべてを包含することを意図しており、実施態様、態様および変形の特定の部分的組合せは、その範囲内である。
【０１９８】
本願を通して引用されたすべての文献の全開示は、参照することによって本明細書に援用される。他に特記しない限り、本明細書に記載のすべての範囲は、その範囲において提供される終点を包含する。
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【図１】
2018123159.tif 000015
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018123159.tif 000024
【図１１】
2018123159.tif 000025
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月17日(2018.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に非晶質形態である、スルファサラジンおよびPVP VA64である医薬的に許容しうるポリマーを含む医薬的に許容しうる賦形剤を含む、神経変性疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、スルファサラジン：PVP VA64の比率が、1：99 wt/wt〜50：50 wt/wtであり、該神経変性疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、神経因性疼痛、外傷性脳損傷、ハンチントン病、虚血性脳卒中、レット症候群、前頭側頭型認知症、HIV関連認知症、結節性硬化症およびアレキサンダー病からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
神経変性疾患または障害が、結節性硬化症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
神経変性疾患または障害が、パーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
神経変性疾患または障害が、神経因性疼痛または外傷性脳損傷である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、4.5 mgのスルファサラジンを37℃で1.8 mL緩衝溶液中に用いる場合にリン酸／クエン酸緩衝液でpHを5.5に調節後1200分測定される場合、pH5.5において、少なくとも500 μg/mlであるように製剤される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
スルファサラジンのインビトロ溶解度が、4.5 mgのスルファサラジンを37℃で1.8 mL緩衝溶液中に用いる場合にリン酸／クエン酸緩衝液でpHを5.5に調節後1200分測定される場合、pH5.5において、約500 μg/ml〜約11,500 μg/ml(両端値も含む)であるように製剤される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物中のスルファサラジン：PVP VA64の比率が、約20：80 wt/wt〜30：70 wt/wtである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
スルファサラジン：PVP VA64の比率が、約25：75 wt/wtである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、噴霧乾燥分散体の形状である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。