(57)【要約】【課題】穏和な条件下（温度、試薬及び溶媒等）、副反応を効果的に抑えることができ、さらに試薬及び溶媒の使用量も抑えることができ、工業的製造における生産性および安全性を大きく高めることができる、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法、及び上記優れた製造方法の実施を可能とする３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を提供する。【解決手段】下記式（２）で表される化合物と、金属Ｍ１、金属Ｍ１及び金属塩、又は有機金属化合物Ｍ２とを反応させて、下記式（１）で表される化合物を得ることを含む、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法及び下記式（２）で表される３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物。  【化１】2018002627.tif 000073  上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々独立に置換基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）で表される化合物と、（Ａ）金属Ｍ１、（Ｂ）該金属Ｍ１および金属塩、または（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２とを反応させて、下記式（１）で表される２−シクロプロピルフェノール化合物を得ることを含む、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【化１】
2018002627.tif 000067
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【請求項２】
前記（Ｂ）において、前記金属Ｍ１が、リチウム、マグネシウム、銅または亜鉛であって、前記金属塩が塩化リチウム、臭化リチウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムである、請求項１に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項３】
前記（Ｂ）において、前記金属Ｍ１がマグネシウムであって、前記金属塩が塩化リチウムである、請求項１または２に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項４】
前記（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２が、アルキルリチウム、アリールリチウムまたはアルキルマグネシウムハライドである、請求項１に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項５】
下記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて前記式（２）で表される化合物を得ることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【化２】
2018002627.tif 000068
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義である。
【請求項６】
前記ハロゲン化試薬が、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドである、請求項５に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化試薬が、塩化チオニル、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、請求項５または６に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項８】
下記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３とを反応させて、前記式（３）で表される化合物を得ることを含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【化３】
2018002627.tif 000069
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義であり、Ｙは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【請求項９】
前記Ｙが臭素原子またはヨウ素原子である、請求項８に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記有機金属化合物Ｍ３がアルキルリチウムまたはアリールリチウムである、請求項８または９に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記有機金属化合物Ｍ３がｎ−ブチルリチウムである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記Ｒ１〜Ｒ４が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子および炭素数１〜３のアルキル基から選択されるいずれかである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記式（２）で表される化合物が、下記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬との反応により得られたものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【化４】
2018002627.tif 000070
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義である。
【請求項１４】
前記式（３）で表される化合物が、下記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３との反応により得られたものである、請求項１３に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【化５】
2018002627.tif 000071
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義であり、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
【請求項１５】
下記式（２）で表される、３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物。
【化６】
2018002627.tif 000072
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法および３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−シクロプロピルフェノール化合物は、医薬、農薬および機能性材料の中間体として有用である。例えば、除草活性を有する３−フェノキシ−４−ピリダジノール誘導体は、シクロプロピルフェノール誘導体を中間体として用いて製造されている（特許文献１）。
【０００３】
従来、２−シクロプロピルフェノール化合物は、以下に示す方法で製造されることが知られている。
例えば、下記反応式に示すように、２−アリルオキシ−１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン（１）のジエチルエーテル溶液中に、−７８℃の条件下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを滴下して加え、ジヒドロフラン体（２）を経たシクロプロパン体（３）の形成をワンポットで実施し、２−シクロプロピル−６−メチル−フェノール（３）を製造する方法が知られている（特許文献２および非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
2018002627.tif 000002
【０００５】
その他にも、下記化学反応式に示すように、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１１）に過剰のグリニャール試薬を反応させて２−（１−ヒドロキシ−２−プロペニル）−６−メチルフェノール（１２）を製造し、次いで臭化水素−酢酸溶液等のハロゲン化試薬により（１，３−ジハロアルキル）フェニルエステル誘導体（１３）を製造し、さらにマグネシウム等の金属または金属塩と反応させることで、分子内３員環形成反応によりシクロプロピルフェノール誘導体（１４）を製造する方法が知られている（特許文献３および４）。
【０００６】
【化２】
2018002627.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８６号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／１２５０８１号明細書
【特許文献３】特許第５１０７０２９号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／１０６９０６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，ｐ．５４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは上記特許文献２記載の技術について検討を進めた結果、上記特許文献２及び非特許文献１記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法には下記の問題があることが明らかとなってきた。
（１ａ）−７８℃以下の超低温条件を維持するため、特殊な冷却設備および大量の液体窒素の使用が必要であり、工業的生産では、高コストとなり、工業的規模での製造に適しているとは言い難い。
（１ｂ）非特許文献１に記載されるように、２−アリルオキシ−１−ブロモ−３−メチル−ベンゼンにおけるアリル基へのｔｅｒｔ−ブチルアニオンの求核置換反応が競争反応として生じるため、副生成物が生じやすく、収率の点で課題がある。
（１ｃ）極めて発火性の高いｔｅｒｔ−ブチルリチウムと特殊引火物溶媒を併用しているため、特に工業的規模での製造において、安全性の点で懸念がある。
（１ｄ）加えて、本発明者らが検討したところ、ブラインでの冷却が可能な−２０℃の温度条件下、又は、より安全なｎ−ブチルリチウムを使用することで反応条件を穏和にすると、上記競争反応ゆえに、目的とする２−シクロプロピル−６−メチル−フェノールの収量が著しく低下する。
【００１０】
また、上記特許文献３および４記載の方法にも下記問題がある。
（２ａ）過剰のグリニャール試薬が必要であり、加えて、過剰のグリニャール試薬の溶解性確保のために、原料に対して多量の有機溶媒の使用を必要とし、生産性が低く工業生産に適しているとは言えない。
（２ｂ）大過剰の臭化水素−酢酸溶液の使用が必要であり、臭素を含む有害な廃液が大量に発生するため、工業的な生産性が低く、又、環境に配慮した製造方法とは言い難い。
（２ｃ）市販の入手可能な原料から目的物である２−シクロプロピルフェノール化合物への製造工程数が多く、製造効率および最終収率の点からも課題がある。
【００１１】
上記事情に鑑み、本発明は、工業的規模での製造に適した穏和な反応条件下でも、優れた生産効率で、再現性よく２−シクロプロピルフェノール化合物を得ることを可能とする、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は、−７８℃といった超低温条件下で反応させなくても、また極めて発火性の高いｔｅｒｔ−ブチルリチウムと特殊引火物溶媒であるジエチルエーテルを併用しなくても、副反応を効果的に抑えることができ、さらに試薬および溶媒の使用量も抑えることができ、工業的製造における安全性が高く、生産性を大きく高めることができる、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法を提供することを課題とする。
また、本発明は上記２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法の実施を可能とする中間体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の課題は以下の手段により解決された。
（１）
下記式（２）で表される化合物と、（Ａ）金属Ｍ１、（Ｂ）金属Ｍ１および金属塩、または（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２とを反応させて、下記式（１）で表される２−シクロプロピルフェノール化合物を得ることを含む、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【００１３】
【化３】
2018002627.tif 000004
【００１４】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
（２）
上記（Ｂ）において、上記金属Ｍ１が、リチウム、マグネシウム、銅または亜鉛であって、上記金属塩が塩化リチウム、臭化リチウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムである、（１）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（３）
上記（Ｂ）において、上記金属Ｍ１がマグネシウムであって、上記金属塩が塩化リチウムである、（１）または（２）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（４）
上記（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２が、アルキルリチウム、アリールリチウムまたはアルキルマグネシウムハライドである、（１）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（５）
下記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて上記式（２）で表される化合物を得ることを含む、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【００１５】
【化４】
2018002627.tif 000005
【００１６】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義である。
（６）
上記ハロゲン化試薬が、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドである、（５）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（７）
上記ハロゲン化試薬が、塩化チオニル、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、（５）または（６）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（８）
下記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３とを反応させて、上記式（３）で表される化合物を得ることを含む、（５）〜（７）のいずれか１つに記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【００１７】
【化５】
2018002627.tif 000006
【００１８】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義であり、Ｙは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
（９）
上記Ｙが臭素原子またはヨウ素原子である、（８）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（１０）
上記有機金属化合物Ｍ３がアルキルリチウムまたはアリールリチウムである、（８）または（９）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（１１）
上記有機金属化合物Ｍ３がｎ−ブチルリチウムである、（８）〜（１０）のいずれか１つに記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（１２）
上記Ｒ１〜Ｒ４が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子および炭素数１〜３のアルキル基から選択されるいずれかである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
（１３）
上記式（２）で表される化合物が、下記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬との反応により得られたものである、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【００１９】
【化６】
2018002627.tif 000007
【００２０】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義である。
（１４）
上記式（３）で表される化合物が、下記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３との反応により得られたものである、（１３）に記載の２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法。
【００２１】
【化７】
2018002627.tif 000008
【００２２】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義であり、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
（１５）
下記式（２）で表される、３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物。
【００２３】
【化８】
2018002627.tif 000009
【００２４】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００２５】
本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書において、特定の符号で表示された置換基および連結基等（以下、置換基等という）が複数あるとき、あるいは複数の置換基等を同時もしくは択一的に規定するときには、それぞれの置換基等は互いに同一でも異なっていてもよいことを意味する。このことは、置換基等の数の規定についても同様である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法によれば、医薬、農薬及び機能性材料の中間体として有用である２−シクロプロピルフェノール化合物を、−７８℃といった超低温条件下で反応させなくても、また極めて発火性の高いｔｅｒｔ−ブチルリチウムと特殊引火物溶媒であるジエチルエーテルを併用することなく、副反応を効果的に抑えることができ、さらに試薬および溶媒の使用量も抑えることができ、工業的製造における生産性および安全性を大きく高めることができる、２−シクロプロピルフェノール化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、２−シクロプロピルフェノール化合物の上記優れた製造方法の実施を可能とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の製造方法は、下記式（２）で表される３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物と、（Ａ）金属Ｍ１、（Ｂ）金属Ｍ１および金属塩、または（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２とを反応させて、下記式（１）で表される２−シクロプロピルフェノール化合物を得ることを含む。
【００２８】
【化９】
2018002627.tif 000010
【００２９】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数６〜１２のアリール基を示し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００３０】
Ｒ１〜Ｒ４におけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましく、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
【００３１】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび２−エチルブチルが挙げられる。また、Ｒ１〜Ｒ４における炭素数１〜６のアルキル基は、炭素数３〜６のシクロアルキル基でもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
なかでも、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好ましく、メチル基またはエチル基が特に好ましく、メチル基が最も好ましい。
【００３２】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数２〜６のアルケニル基は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、例えば、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルおよび５−ヘキセニルが挙げられる。
なかでも、炭素数２〜４のアルケニル基が好ましく、ビニル基、１−メチルビニル基、アリル基、１−プロペニル基または１−メチル−２−プロペニル基がより好ましい。
【００３３】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数３〜６のアルキニル基は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、炭素−炭素三重結合を置換基末端に有しない基が好ましく、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルおよび４−ヘキシニルが挙げられる。
なかでも、取扱い容易性の観点から、炭素数５〜６のアルキニル基が好ましく、１−ペンチニル基又は１−ヘキシニル基がより好ましい。
【００３４】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数１〜６のアルコキシ基は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシおよび２−エチルブトキシ基が挙げられる。
なかでも、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がより好ましく、メトキシ基がさらに好ましい。
【００３５】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数６〜１２のアリール基は、炭素数６〜１０が好ましく、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ１〜Ｒ４における炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基およびアリール基は、各々独立に、無置換でも置換基を有してもよい。
上記置換基としては、後述の置換基Ｐが挙げられ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基（炭素−炭素三重結合を置換基末端に有しない基が好ましい。）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリール基、ヘテロ環基およびカルバモイル基（−ＣＯＮＲａＲｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基（炭素−炭素三重結合を置換基末端に有しない基が好ましい。）を示す。）から選択される基が好ましい。
なお、ヒドロキシ基、アミノ基およびカルボキシ基は、保護されていてもいなくてもよい。保護されている場合、反応に併せて、保護基として通常これらの基に用いられる保護基を用いることができ、例えば、ヒドロキシ基の保護基としては、エーテル系保護基（メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等）、アセタール系保護基（メトキシメチル基、エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基及びメトキシエトキシメチル基等）、アシル系保護基（アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基）ならびにシリルエーテル系保護基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等）が挙げられ、アミノ基の保護基としては、フタロイル基、カルバメート系保護基（Ｂｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）及びＣｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）等）ならびにスルホン系保護基（メタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基等）が挙げられ、カルボキシ基の保護基としては、エステル型保護基（メチル基、ベンジル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等）が挙げられる。なかでも、エーテル系保護基、アセタール系保護基又はシリルエーテル系保護基を好ましく用いることができる。
【００３７】
Ｒ１〜Ｒ４は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
【００３８】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ３およびＲ４は、それぞれ結合して、それぞれの置換基が結合するベンゼン環を構成する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよい。本発明においてはかかる形態も式（１）及び（２）の各式で表される化合物に含まれる。形成される環としては、脂環および芳香族環のいずれでもよく、環構成炭素数としては５〜１２が好ましい。上記脂環としては、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロオクタン等が挙げられ、上記芳香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、ピレンおよびアントラセン等が挙げられる。
なかでも、炭素数６〜１２の芳香族環が好ましく、炭素数６〜１０の芳香族環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
【００３９】
（式（１）で表される化合物）
本発明の製造方法により得られる式（１）で表される化合物としては、以下の置換基を有する化合物が好ましい。
（ａ１）Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
（ａ２）Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ａ３）Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ａ４）Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が結合してベンゼン環を形成することも好ましい。
【００４０】
（式（２）で表される化合物）
本発明の製造方法に用いられる式（２）で表される化合物および本発明の式（２）で表される化合物としては、以下の置換基を有する化合物が好ましい。
（ｂ１）Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
（ｂ２）Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｂ３）Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｂ４）Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
（ｂ５）Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が結合してベンゼン環を形成することも好ましい。
【００４１】
特に、上記式（２）で表される３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を中間体とする製造工程を経ることにより、式（１）で表される２−シクロプロピルフェノール化合物を、高い生産性および安全性で、副反応を効果的に抑えて製造することができる。
【００４２】
本発明において、上記式（２）で表される化合物は、下記式（３）で表される化合物を原料として製造することが好ましく、下記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、製造することがより好ましい。上記式（２）で表される化合物としては、下記式（３）で表される化合物から得られた化合物が好ましい。
【００４３】
【化１０】
2018002627.tif 000011
【００４４】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義である。
【００４５】
（式（３）で表される化合物）
本発明の製造方法に用いられる式（３）で表される化合物としては、以下の置換基を有する化合物が好ましい。
（ｃ１）Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
（ｃ２）Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｃ３）Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｃ４）Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が結合してベンゼン環を形成することも好ましい。
【００４６】
本発明においては、上記式（３）で表される化合物は、下記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３とを反応させて製造することが好ましい。すなわち、上記式（３）で表される化合物は、下記式（４）で表される化合物から得られた化合物が好ましい。
【００４７】
【化１１】
2018002627.tif 000012
【００４８】
上記式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（１）および（２）におけるＲ１〜Ｒ４と同義であり、Ｙは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００４９】
（式（４）で表される化合物）
本発明の製造方法に用いられる式（４）で表される化合物としては、以下の置換基を有する化合物が好ましい。
（ｄ１）Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
（ｄ２）Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｄ３）Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
（ｄ４）Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又は炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
（ｄ５）Ｙは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が結合してベンゼン環を形成することも好ましい。
【００５０】
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
【００５１】
本発明の製造方法においては、上記式（３）で表される化合物は、上記式（４）で表される化合物を閉環させることにより製造できる。また、上記式（２）で表される化合物は、上記式（３）で表される化合物におけるヒドロキシ基をハロゲン化することにより製造することができ、さらに、上記式（１）で表される化合物は、上記式（２）で表される化合物をシクロプロパン体へ誘導することにより製造することができる。下記にこの工程を反応式により示す。
各工程に用いられる試薬、溶媒および反応条件等について、下記に詳細を記載するが、各工程の反応を阻害しない限り、特に限定されるものではない。
【００５２】
【化１２】
2018002627.tif 000013
【００５３】
＜式（３）で表される化合物の製造＞
【００５４】
【化１３】
2018002627.tif 000014
【００５５】
上記式（３）で表される化合物は、溶媒中、上記式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３とを反応させる工程により、製造することができる。
上記工程においては、式（４）で表される化合物におけるＹと有機金属化合物Ｍ３との反応により、式（４）で表される化合物は対応する有機金属化合物へと変換され、続く閉環反応によりジヒドロフラン体が形成される。例えば、有機金属化合物Ｍ３として有機リチウム化合物を用いる工程では、Ｙとリチウムの交換反応（リチオ化反応）が生じる。
ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、式（４）で表される化合物と有機金属化合物Ｍ３との反応に余り影響を与えない。
【００５６】
上記式（４）で表される化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９（２０１１）４５７４−４５８８の１３ページ目４．１１．１項及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（２００３）３５１３−３５２７の８ページ目のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｘｉｒａｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ３ａ−ｇ：ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ項等に記載のグリシジルエーテル体の合成を参考に合成することができる。また、上記式（４）で表される化合物の合成原料としては、グリシジルエーテル化前の原料である６−ブロモ−ｏ−クレゾールが、東京化成工業社等から入手することができる。
【００５７】
溶媒（反応試薬の希釈溶媒も含む、以下本明細書において同じ。）としては、後述の芳香族炭化水素化合物溶媒、脂肪族炭化水素化合物溶媒およびエーテル化合物溶媒が挙げられ、これらの溶媒は１種単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランなどのエーテル化合物溶媒がより好ましく、安全性の点からは、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはシクロペンチルメチルエーテルがさらに好ましく、溶解性の点からは、テトラヒドロフランが最も好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、上記式（４）で表される化合物に対して、１〜１０倍量（ｖｏｌｕｍｅ／ｗｉｇｈｔ、以下ｖ／ｗと略す。）であればよく、１〜５倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜３倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００５８】
有機金属化合物Ｍ３としては、有機リチウム化合物または有機マグネシウム化合物が好ましく、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライドがより好ましい。
アルキルリチウムおよびアルキルマグネシウムハライドの炭素数は、それぞれ、１〜６が好ましく、１〜４がより好ましく、アリールリチウムおよびアリールマグネシウムハライドの炭素数は、それぞれ、６〜１２が好ましく、６〜１０がより好ましい。
有機リチウム化合物としては、アルキルリチウム（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム（ノルマルブチルリチウム、以下同じ。）、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）またはアリールリチウム（フェニルリチウム等）が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、安全性の点からは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム又はｓｅｃ−ブチルリチウムがさらに好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。
有機マグネシウム化合物としては、アルキルマグネシウムハライド（メチルマグネシウムハライド、エチルマグネシウムハライド、プロピルマグネシウムハライド、イソプロピルマグネシウムハライド、ｎ−ブチルマグネシウムハライド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムハライド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムハライド等。ハライドはクロリド、ブロミド及びヨージドのいずれかを示す。）またはアリールマグネシウムハライド（フェニルマグネシウムハライド等。ハライドはクロリド、ブロミド及びヨージドのいずれかを示す。）が好ましい。
有機金属化合物Ｍ３としては、なかでも、有機リチウム化合物が好ましく、アルキルリチウムまたはアリールリチウムがより好ましく、アルキルリチウムがさらに好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。
有機金属化合物Ｍ３は上記式（４）で表される化合物に対して過剰量を必要としない。有機金属化合物Ｍ３の使用量は、上記式（４）で表される化合物に対して、１〜２倍モルであればよく、１〜１．５倍モルが好ましく、１〜１．２倍モルがより好ましい。
【００５９】
有機金属化合物Ｍ３のうち、上記有機リチウム化合物を使用する場合には、溶液中での有機リチウム化合物の会合状態を解離させ、反応性を向上させる目的で、配位性添加剤を添加することも好ましい。配位性添加剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）が挙げられる。
【００６０】
反応温度（試薬または化合物の滴下時間を除く、以下本明細書において同じ。）は、−５０℃〜５０℃であればよく、−３５℃〜５０℃が好ましく、−２０℃〜３０℃がより好ましい。
反応時間（試薬または化合物の滴下時間を除く、以下本明細書において同じ。）は、１分間〜１０時間であればよく、５分間〜５時間が好ましく、１０分間〜１時間がより好ましい。
【００６１】
＜式（２）で表される化合物の製造＞
【００６２】
【化１４】
2018002627.tif 000015
【００６３】
上記式（２）で表される化合物は、溶媒中、上記式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させる工程により、製造することができる。
上記工程においては、式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬との反応により、３−ハロメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン体が形成される。
ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、式（３）で表される化合物とハロゲン化試薬との反応に余り影響を与えない。
【００６４】
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定されないが、例えば、後述の芳香族炭化水素化合物溶媒、脂肪族炭化水素化合物溶媒、ハロゲン化炭化水素化合物溶媒、エーテル化合物溶媒およびエステル化合物溶媒が挙げられ、これらの溶媒は１種単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、またはこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタンまたは酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、上記式（３）で表される化合物に対して、１〜３０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）が更に好ましい。
【００６５】
ハロゲン化試薬としては、ハロゲン原子の種類に応じて適宜選定されるが、例えば、塩化チオニル及び臭化チオニル等のハロゲン化チオニル；三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン及び三ヨウ化リン等のハロゲン化リン；四塩化炭素、四臭化炭素およびヨウ素から選択される化合物とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ；メタンスルホニルクロリド等のアルキルスルホニルハライド及びトルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルハライド；メタンスルホニルクロリド等のアルキルスルホニルハライド及びトルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルハライドから選択される化合物と臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化物との組み合わせが好ましく挙げられる。なかでも、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドがより好ましく、塩化チオニル、三臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、またはメタンスルホニルクロリドがさらに好ましく、塩化チオニル、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせが特に好ましい。
【００６６】
上記ハロゲン化試薬のうち、塩素化試薬、特に、塩化チオニルを用いる場合には、反応を促進させる目的で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を添加することが好ましい。このとき、アミド系溶媒の添加量は、上記式（３）で表される化合物に対して、０．５モル以下とすることが好ましく、０．３モル以下がより好ましく、０．１モル以下がさらに好ましい。
【００６７】
ハロゲン化試薬の使用量は、上記式（３）で表される化合物に対して、１〜３倍モルであればよく、１〜２倍モルがより好ましい。
【００６８】
反応温度は、ハロゲン化試薬に併せて適宜設定する限り特に制限されないが、−２０℃〜１３０℃が好ましく、０℃〜１００℃がより好ましく、１０℃〜８０℃がさらに好ましい。特に、ハロゲン化試薬として塩化チオニルを使用する場合、０℃〜１３０℃であればよく、１０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜８０℃がより好ましく、ハロゲン化試薬として四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせを使用する場合、−２０℃〜６０℃であればよく、０℃〜４０℃が好ましく、１０℃〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、１０分間〜２０時間であればよく、１０分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましい。
【００６９】
＜式（１）で表される化合物の製造＞
【００７０】
【化１５】
2018002627.tif 000016
【００７１】
上記式（１）で表される化合物は、溶媒中、上記式（２）で表される化合物と、金属Ｍ１、金属Ｍ１および金属塩、または有機金属化合物Ｍ２とを反応させる工程により、製造することができる。
上記工程においては、式（２）で表される化合物におけるＸと金属Ｍ１、金属Ｍ１および金属塩、または有機金属化合物Ｍ２との反応により、式（２）で表される化合物が対応する有機金属化合物へと変換され、続く閉環反応によりシクロプロパン体が形成される。例えば、金属Ｍ１としてマグネシウムを用いる工程では、Ｘとマグネシウムとの反応により有機マグネシウムハロゲン化物が形成される。
ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、式（２）で表される化合物と、金属Ｍ１、金属Ｍ１および金属塩、または有機金属化合物Ｍ２との反応に余り影響を与えない。
【００７２】
溶媒としては、後述の芳香族炭化水素化合物溶媒、脂肪族炭化水素化合物溶媒およびエーテル化合物溶媒が挙げられ、これらの溶媒は１種単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル化合物溶媒が好ましく、安全性の点からは、テトラヒドロフランまたはシクロペンチルメチルエーテルがより好ましく、テトラヒドロフランがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、上記式（４）で表される化合物に対して、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００７３】
金属Ｍ１としては、リチウム、マグネシウム、銅または亜鉛が好ましく、リチウムまたはマグネシウムがより好ましく、マグネシウムがさらに好ましい。
有機金属化合物Ｍ２としては、有機リチウム化合物、有機マグネシウム化合物が好ましく、前述の式（３）で表される化合物の製造で挙げた有機リチウム化合物および有機マグネシウム化合物の記載を好ましく参照することができる。なかでも、アルキルリチルム、アリールリチウムまたはアルキルマグネシウムハライドが好ましく、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドがより好ましく、安全性の点からは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドがさらに好ましく、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドが特に好ましい。
有機金属化合物Ｍ２のうち、有機リチウム化合物を使用する場合には、配位性添加剤を添加することも好ましく、前述の配位性添加剤を好ましく参照することができる。有機金属化合物Ｍ２のなかでも、安価である点から有機マグネシウム化合物が好ましい。
金属Ｍ１および有機金属化合物Ｍ２のなかでも、安価である点から金属Ｍ１が好ましく、マグネシウムがより好ましい。
金属Ｍ１および有機金属化合物Ｍ２は、上記式（２）で表される化合物に対して過剰量を必要としない。金属Ｍ１および有機金属化合物Ｍ２の使用量は、上記式（２）で表される化合物に対して、１〜３倍モルであればよく、１〜２倍モルが好ましく、１〜１．５倍モルがより好ましい。
【００７４】
金属Ｍ１を使用する際は、必要に応じて金属塩を添加してもよい。金属塩を添加することで、副生成物の生成を抑制することができ、収率をより向上させることができる。
上記金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムが好ましく、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムがより好ましく、塩化リチウムがさらに好ましい。
なかでも、式（２）におけるＸが塩素原子の場合、反応速度を向上させ、副反応を抑制可能な点から、金属Ｍ１と金属塩の組み合わせが好ましく、マグネシウムと塩化リチウムの組み合わせがより好ましい。また、式（２）におけるＸが臭素原子又はヨウ素原子の場合、製造操作の簡便性の点から、金属Ｍ１単独での使用が好ましく、マグネシウムがより好ましい。
【００７５】
金属塩の使用量は、上記式（２）で表される化合物に対して、１〜２倍モルであればよく、１〜１．５倍モルが好ましく、１〜１．３倍モルがより好ましい。
金属Ｍ１と金属塩の混合モル比は、金属Ｍ１：金属塩＝１：０．１〜１：３であればよく、１：０．３〜１：２が好ましく、１：０．５〜１：１．５がより好ましい。
【００７６】
金属Ｍ１がマグネシウムである場合、必要に応じてヨウ素、ジブロモエタンおよびジイソブチルアルミニウムヒドリド等を触媒量用いてマグネシウムを活性化してもよい。
【００７７】
反応温度は、使用する金属Ｍ１および有機金属化合物Ｍ２に併せて適宜設定する限り特に制限されないが、−５０℃〜１３０℃が好ましく、−３０℃〜１００℃がより好ましく、−３０℃〜７０℃がさらに好ましい。特に、マグネシウムを使用する場合、０〜１３０℃であればよく、２０〜１００℃が好ましく、２０〜７０℃がより好ましく、ｎ−ブチルリチウムを使用する場合、−５０℃〜１００℃であればよく、−３０℃〜７０℃が好ましく、−３０℃〜５０℃がより好ましい。
反応時間は、１０分間〜５０時間であればよく、１０分間〜３０時間が好ましく、１０分間〜２０時間がより好ましい。
【００７８】
上記の製造法によって得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
【００７９】
上記各反応に用いられる溶媒としては、下記の記載を参照することができる。なお、上記製造方法に併せて、無水溶媒を使用することができる。
芳香族炭化水素化合物溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンが挙げられる。
脂肪族炭化水素化合物溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、ペンタンおよびシクロペンタンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素化合物溶媒としては、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素化合物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレンおよびテトラクロロエチレン等）ならびにハロゲン化芳香族炭化水素化合物溶媒（クロロベンゼンおよびジクロロベンゼン等）が挙げられる。
エーテル化合物溶媒としては、例えば、ジアルキルエーテル（ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルおよびシクロヘキシルメチルエーテル等）、アルキルアリールエーテル（アニソール等）、テトラヒドロフランならびにジオキサン（１，２−、１，３−及び１，４−の各異性体を含む）が挙げられる。
エステル化合物溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルが挙げられる。
【００８０】
以下の表１に、本発明の製造方法に使用される化合物、本発明の製造方法により得られる化合物または本発明の化合物である、前述の式（１）〜（４）で表される化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されない。表中、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ｈｅｘ」はヘキシル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、それぞれ示す。また、「ｎ」はｎｏｒｍａｌ、「ｉ」はＩｓｏ、「ｔ」はｔｅｒｔ−を示す。
【００８１】
【化１６】
2018002627.tif 000017
【００８２】
【化１７】
2018002627.tif 000018
【００８３】
【化１８】
2018002627.tif 000019
【００８４】
【化１９】
2018002627.tif 000020
【００８５】
【化２０】
2018002627.tif 000021
【００８６】
【化２１】
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【００８７】
【化２２】
2018002627.tif 000023
【００８８】
【化２３】
2018002627.tif 000024
【００８９】
【化２４】
2018002627.tif 000025
【００９０】
【化２５】
2018002627.tif 000026
【００９１】
【化２６】
2018002627.tif 000027
【００９２】
【化２７】
2018002627.tif 000028
【００９３】
【化２８】
2018002627.tif 000029
【００９４】
【化２９】
2018002627.tif 000030
【００９５】
【化３０】
2018002627.tif 000031
【００９６】
【化３１】
2018002627.tif 000032
【００９７】
【化３２】
2018002627.tif 000033
【００９８】
【化３３】
2018002627.tif 000034
【００９９】
【化３４】
2018002627.tif 000035
【０１００】
【化３５】
2018002627.tif 000036
【０１０１】
【化３６】
2018002627.tif 000037
【０１０２】
【化３７】
2018002627.tif 000038
【０１０３】
【化３８】
2018002627.tif 000039
【０１０４】
【化３９】
2018002627.tif 000040
【０１０５】
【化４０】
2018002627.tif 000041
【０１０６】
【化４１】
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【０１０７】
【化４２】
2018002627.tif 000043
【０１０８】
【化４３】
2018002627.tif 000044
【０１０９】
【化４４】
2018002627.tif 000045
【０１１０】
【化４５】
2018002627.tif 000046
【０１１１】
【化４６】
2018002627.tif 000047
【０１１２】
【化４７】
2018002627.tif 000048
【０１１３】
【化４８】
2018002627.tif 000049
【０１１４】
【化４９】
2018002627.tif 000050
【０１１５】
【化５０】
2018002627.tif 000051
【０１１６】
【化５１】
2018002627.tif 000052
【０１１７】
【化５２】
2018002627.tif 000053
【０１１８】
【化５３】
2018002627.tif 000054
【０１１９】
【化５４】
2018002627.tif 000055
【０１２０】
【化５５】
2018002627.tif 000056
【０１２１】
上述の式（１）〜（４）で表される化合物のなかでも、下記化合物を好ましく挙げられる。なお、「Ｍｅ」はメチル基を示す。
【０１２２】
【化５６】
2018002627.tif 000057
【０１２３】
【化５７】
2018002627.tif 000058
【０１２４】
【化５８】
2018002627.tif 000059
【０１２５】
本明細書において置換または無置換を明記していない化合物ないし基については、その化合物ないし基に適宜の置換基を有していてもよい意味である。これは置換または無置換を明記していない化合物についても同義である。好ましい置換基としては、下記置換基Ｐが挙げられる。
置換基Ｐとしては、下記のものが挙げられる。
アルキル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、ベンジル、２−エトキシエチル、１−カルボキシメチル等）、アルケニル基（好ましくは炭素原子数２〜２０のアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、オレイル等）、アルキニル基（好ましくは炭素原子数２〜２０のアルキニル基、例えば、エチニル、ブタジイニル、フェニルエチニル等）、シクロアルキル基（好ましくは炭素原子数３〜２０のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル等、ただし本明細書においてアルキル基というときには通常シクロアルキル基を含む意味である。）、シクロアルケニル基（好ましくは炭素原子数３〜２０のシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル等、ただし本明細書においてアルケニル基というときには通常シクロアルケニル基を含む意味である。）、アリール基（好ましくは炭素原子数６〜２６のアリール基、例えば、フェニル、１−ナフチル、４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル等）、アラルキル基（好ましくは炭素数７〜２３のアラルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル等）、ヘテロ環基（好ましくは炭素原子数２〜２０のヘテロ環基、好ましくは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される少なくとも１つを有する５又は６員環のヘテロ環基が好ましく、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、ピロリドン基等）、アルコキシ基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ等）、アリールオキシ基（好ましくは炭素原子数６〜２６のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ等、ただし本明細書においてアルコキシ基というときには通常アリーロイル基を含む意味である。）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素原子数２〜２０のアルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素原子数６〜２６のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、３−メチルフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル等）、アミノ基（好ましくは炭素原子数０〜２０のアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基を含み、例えば、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、アニリノ等）、スルファモイル基（好ましくは炭素原子数０〜２０のスルファモイル基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル等）、アシル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアシル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、アリーロイル基（好ましくは炭素原子数７〜２３のアリーロイル基、例えば、ベンゾイル等、ただし本明細書においてアシル基というときには通常アリーロイル基を含む意味である。）、アシルオキシ基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアシルオキシ基、例えば、アセチルオキシ等）、アリーロイルオキシ基（好ましくは炭素原子数７〜２３のアリーロイルオキシ基、例えば、ベンゾイルオキシ等、ただし本明細書においてアシルオキシ基というときには通常アリーロイルオキシ基を含む意味である。）、カルバモイル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のカルバモイル基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル等）、アシルアミノ基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアシルアミノ基、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アルキルスルファニル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルキルスルファニル基、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ベンジルスルファニル等）、アリールスルファニル基（好ましくは炭素原子数６〜２６のアリールスルファニル基、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、３−メチルフェニルスルファニル、４−メトキシフェニルスルファニル等）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルキルスルホニル基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素原子数６〜２２のアリールスルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル等）、アルキルシリル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルキルシリル基、例えば、モノメチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル等）、アリールシリル基（好ましくは炭素原子数６〜４２のアリールシリル基、例えば、トリフェニルシリル等）、アルコキシシリル基（好ましくは炭素原子数１〜２０のアルコキシシリル基、例えば、モノメトキシシリル、ジメトキシシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル等）、アリールオキシシリル基（好ましくは炭素原子数６〜４２のアリールオキシシリル基、例えば、トリフェニルオキシシリル等）、ホスホリル基（好ましくは炭素原子数０〜２０のホスホリル基、例えば、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＰ）２）、ホスホニル基（好ましくは炭素原子数０〜２０のホスホニル基、例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＰ）２）、ホスフィニル基（好ましくは炭素原子数０〜２０のホスフィニル基、例えば、−Ｐ（ＲＰ）２）、（メタ）アクリロイル基、（メタ）アクリロイルオキシ基、（メタ）アクリロイルイミノ基（（メタ）アクリルアミド基）、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、シアノ基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）が挙げられる。
また、これらの置換基Ｐで挙げた各基は、上記の置換基Ｐがさらに置換していてもよい。
化合物、置換基および連結基等がアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基および／またはアルキニレン基等を含むとき、これらは環状でも鎖状でもよく、また直鎖でも分岐していてもよく、上記のように置換されていても無置換でもよい。
【実施例】
【０１２６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。本発明の範囲は以下の実施例に制限されるものではなく、実施例に示す材料、試薬、物質量とその割合および操作などは本発明の趣旨から逸脱しない限り適宜変更することができる。
【０１２７】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ユニバーサルカラム（シリカ）（ＹＡＭＡＺＥＮ社製）を用いた。溶離液における混合比は、容量比である。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
各実施例における略号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル
【０１２８】
［実施例１］
【０１２９】
【化５９】
2018002627.tif 000060
【０１３０】
６−ブロモ−オルト−クレゾール１０．０ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム２．６６ｇ（６４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。次いで、この混合液に、エピクロロヒドリン１２．６ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて温度が３０℃を超えないように加えた。得られた混合液を室温（２５℃）で１２時間撹拌した後、生じた固体を濾過で除去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル５０ｍＬ及び水５０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状の２−（（２−ブロモ−６−メチルフェノキシ）メチル）オキシラン１２．４ｇ（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：７．４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），  ７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），  ６．９０（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，  ３．６Ｈｚ），  ３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，  ６．０Ｈｚ），  ３．４６−３．４０（１Ｈ，ｍ），  ２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，  ４．４Ｈｚ），  ２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，  ２．１Ｈｚ），  ２．３５（３Ｈ，ｓ）
【０１３１】
［実施例２］
【０１３２】
【化６０】
2018002627.tif 000061
【０１３３】
２−（（２−ブロモ−６−メチルフェノキシ）メチル）オキシラン２．００ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．００ｍＬ溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウム５．４０ｍｌ（１．６モル／Ｌヘキサン溶液、８．６４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。室温（２５℃）まで昇温後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、無色油状の（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノール１．２８ｇ（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），  ７．０１−６．９６（１Ｈ，ｍ），  ６．７９（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ５．６Ｈｚ），  ３．８６−３．７５（２Ｈ，ｍ），  ３．６８−３．６０（１Ｈ，ｍ），  ２．２１（３Ｈ，ｓ），  １．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＯＨ）
【０１３４】
［実施例３］
【０１３５】
【化６１】
2018002627.tif 000062
【０１３６】
（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノール８．３０ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン１５．９ｇを加えた後、氷冷下で四臭化炭素２３．５ｇ（７０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液を１５分間かけて滴下した。室温（２５℃）まで昇温して１．５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色油状の３−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン９．４６ｇ（収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），  ７．０３−６．９９（１Ｈ，ｍ），  ６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ５．２Ｈｚ），  ３．９２−３．８３（１Ｈ，ｍ），  ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，  ５．２Ｈｚ），  ３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ２．２１（３Ｈ，ｓ）
【０１３７】
［実施例４］
【０１３８】
【化６２】
2018002627.tif 000063
【０１３９】
マグネシウム１６１ｍｇ（６．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ素５ｍｇに無水テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、６０℃で２０分間撹拌した。この混合物に、３−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．００ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を６０℃で３０分間かけて滴下した。同温度で１５時間撹拌後、室温（２５℃）まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状の２−シクロプロピル−６−メチルフェノール５２２ｍｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：７．０３−６．９７（１Ｈ，ｍ），  ６．９７−６．９２（１Ｈ，ｍ），  ６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ５．５５（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），  ２．２２（３Ｈ，ｓ），  １．８２−１．７３（１Ｈ，ｍ），  １．００−０．９３（２Ｈ，ｍ），  ０．６７−０．６１（２Ｈ，ｍ）
【０１４０】
［実施例５］
【０１４１】
【化６３】
2018002627.tif 000064
【０１４２】
（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）メタノール２０．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル６０．０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００μｌを加えた後、７０℃で塩化チオニル１３．３ｍｌ（１８３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。同温度で５時間撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和重曹水１５０ｍｌおよびヘキサン１００ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状の３−（クロロメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１７．８ｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），  ７．０３−６．９８（１Ｈ，ｍ），  ６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，  ５．２Ｈｚ），  ３．８４−３．７３（２Ｈ，ｍ），  ３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，  ９．２Ｈｚ），  ２．２１（３Ｈ，ｓ）
【０１４３】
［実施例６］
【０１４４】
【化６４】
2018002627.tif 000065
【０１４５】
マグネシウム２００ｍｇ（８．２３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２９０ｍｇ（６．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ素５ｍｇに無水テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、６０℃で２０分間撹拌した。この混合物に、３−（クロロメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．００ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を６０℃で４時間かけて滴下した。同温度で２０時間撹拌後、室温（２５℃）まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状の２−シクロプロピル−６−メチルフェノール６４８ｍｇ（収率８０％）を得た。本化合物の１Ｈ−ＮＭＲは実施例４で得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲと一致した。
【０１４６】
［比較例１］
【０１４７】
【化６５】
2018002627.tif 000066
【０１４８】
２−（アリルオキシ）−１−ブロモ−３−メチルベンゼン１．００ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウム５．７２ｍｌ（１．６モル／Ｌヘキサン溶液、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．３２ｍｌを加え、同温度で３０分間撹拌した。室温（２５℃）まで昇温して５時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液２０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、目的とする２−シクロプロピル−６−メチルフェノールは痕跡量しか生成しておらず、正体不明の副反応物が主生成物であった。
【０１４９】
以上の通り、本発明の式（２）で表される化合物と、（Ａ）金属Ｍ１、（Ｂ）金属Ｍ１および金属塩、または（Ｃ）有機金属化合物Ｍ２とを反応させる方法により、医薬、農薬および機能性材料の中間体として有用である、式（１）で表される２−シクロプロピルフェノール化合物を、工業的規模での製造に適した穏和な反応条件下、優れた生産効率で、再現性よく高収率で、製造することができる。