(57)【要約】【課題】  エレトリプタン臭化水素酸塩を含有する口腔内崩壊錠であって、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みがマスキングされたもの、及びその効率的な製造方法を提供する。【解決手段】  エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している口腔内崩壊錠。この錠剤は、例えば、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む方法により製造できる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している口腔内崩壊錠。
【請求項２】
添加物組成物がスクラロースを含まない、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、請求項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項６】
添加物組成物がスクラロースを含まない、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項８】
医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、請求項５〜７の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みを感じ難いエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
エレトリプタン臭化水素酸塩は、ヒト５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体に選択的な親和性を示し、偏頭痛治療剤として使用される薬物である。
エレトリプタン臭化水素酸塩を含有する医薬製剤としては、レルパックス錠（ファイザー株式会社）が知られている。レルパックス錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、結晶セルロース、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、トリアセチンを含む錠剤である（非特許文献１）。
【０００３】
近年、嚥下困難な患者や高齢者が増えていることから、口腔内で速やかに崩壊し、実質的に水なしでも服用できる口腔内崩壊錠に対する需要が高まっている。
しかし、エレトリプタン臭化水素酸塩は、非常に強い苦みを有するため、口腔内で崩壊させる口腔内崩壊錠とすることに適していない。このため、レルパックス錠は口腔内崩壊錠ではない。また、苦みはフィルムコーティングを施すことで抑えている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】レルパックス錠  医薬品インタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、エレトリプタン臭化水素酸塩を含有する口腔内崩壊錠であって、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みがマスキングされたもの、及びその効率的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、エレトリプタン臭化水素酸塩を、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物と共に造粒し、得られた顆粒をエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物と混合して打錠することにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが抑えられた口腔内崩壊錠が得られることを見出した。
【０００７】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠、及びその製造方法を提供する。
項１．  エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している口腔内崩壊錠。
項２．  添加物組成物がスクラロースを含まない、項１に記載の口腔内崩壊錠。
項３．  医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
項４．  医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
項５．  エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
項６．  添加物組成物がスクラロースを含まない、項５に記載の製造方法。
項７．  医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、項５又は６に記載の製造方法。
項８．  医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、項５〜７の何れかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
エレトリプタン臭化水素酸塩は非常に苦みが強いが、本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、添加物組成物からなる部分とが混在しているため、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされている。従って、服薬コンプライアンスが良くなり、非常に有用なものである。
【０００９】
アスパルテーム、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）、ソーマチン、ステビア等の甘味料は、通常、主薬を含む顆粒ではなく、後末添加される添加物組成物の方に配合される。この場合、甘味料の配合量が多いと、甘みと共に特有の不快な味や苦みが感じられる場合がある。これに対して、本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩とスクラロースを造粒してなるため、エレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを効果的にマスキングできる量のスクラロースを配合しているにも拘わらず、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難いものである。
【００１０】
また、フィルムコーティングを施すと口腔内崩壊錠とするために組成が非常に限定されるが、本発明の本発明の口腔内崩壊錠は、フィルムコーティングによらず苦みが低減されているため、錠剤設計の自由度が高い。
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内では苦みをほとんど感じない程度にエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出が抑えられていると共に、消化管内では、十分にエレトリプタン臭化水素酸塩が溶出する。
【００１２】
また、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む錠剤は、一般に、光に対して不安定であり、経時的に黄変する。本発明の口腔内崩壊錠が、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物中に黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含む場合は、経時的な黄変が効果的に抑制される。さらに、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む顆粒と混合される添加物組成物中にも黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含む場合は、この黄変が一層効果的に抑制される。
レルパックス錠は、錠剤の黄変防止のために、高価なポリクロロトリフルオロエチレンを含む白濁した本体部とアルミニウム箔蓋部で構成されたＰＴＰ包装に収容されている。この点、本発明の口腔内崩壊錠は、黄変し難いため、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製などの本体部とアルミニウム箔蓋部で構成された安価なＰＴＰ包装に収容することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】疑似口中での、錠剤からのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を示す図である。
【図２】疑似胃液中での、実施例１で得た錠剤からのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を示す図である。
【図３】疑似腸液中での、実施例１で得た錠剤からのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を示す図である。
【図４】エレトリプタン臭化水素酸塩と共に黄色三二酸化鉄を配合して造粒することにより、錠剤の光による黄変が抑制されたことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）製造方法
本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む方法である。
【００１５】
エレトリプタン臭化水素酸塩
エレトリプタン臭化水素酸塩は、化学名が、（＋）−（Ｒ）―３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−５−（２−フェニルスルフォニルエチル）−１Ｈ−インドール モノヒドロブロミドである化合物である。エレトリプタン臭化水素酸塩は、水和物、半水和物、無水物などの何れも使用できる。また、粉体ないしは粒状のものを使用することができる。
エレトリプタン臭化水素酸塩は、１錠中に、エレトリプタンとして、約１０〜３０ｍｇ含まれるように使用すればよく、例えば、１錠中に、エレトリプタンとして、約２０ｍｇ含まれるように使用すればよい。
【００１６】
クロスカルメロースナトリウム
医薬組成物へのクロスカルメロースナトリウムの配合量は、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．５重量部以上、又は０．８重量部以上とすることができ、また例えば、５重量部以下、３重量部以下、又は２重量部以下とすることができる。また、特に約１重量部とすることができる。この範囲であれば、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みを十分にマスキングできると共に、適度な崩壊性を有する錠剤が得られる。
【００１７】
スクラロース
医薬組成物へのスクラロースの配合量は、錠剤の全量に対して、例えば、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、又は０．３重量％以上とすることができ、また例えば、５重量％以下、２重量％以下、又は１重量％以下とすることができる。また、特に約０．５重量％とすることができる。この範囲であれば、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされると共に、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難く、スクラロースによる爽快な甘味が付与された錠剤となる。
エレトリプタン臭化水素酸塩は非常に苦みが強いため、本発明では、このように比較的大量のスクラロースを配合することが好ましい。しかし、スクラロースをエレトリプタン臭化水素酸塩と共に造粒することで、甘味料特有の不快な味や苦みを感じさせずにエレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを効果的にマスキングできる。スクラロースは、後末添加する添加物組成物にも配合してよいが、甘味効果を効率的に発揮させるためには、後末添加物組成物には配合しないことが好ましい。
【００１８】
その他の成分
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、賦形剤、結合剤、クロスカルメロースナトリウム以外の崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、スクラロース以外の甘味料、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１９】
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物へのその他の添加物（クロスカルメロースナトリウム及びスクラロース以外の添加物）の配合量は少ない方が、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされる。その他の添加物の配合量は、この医薬組成物の全量に対して、８０重量％以下、６０重量％以下、４０重量％以下、２０重量％以下、又は１０重量％以下とすることができる。その他の添加物は配合しないことが最も好ましい。
【００２０】
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリンなどが挙げられる。
【００２１】
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）のようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
【００２２】
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）のようなセルロース類；ポビドン；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００２３】
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウムなどが挙げられる。
【００２４】
（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００２５】
（着色剤）
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
中でも、エレトリプタン臭化水素酸塩が光で分解又は変性して、錠剤が黄変するのを効果的に抑えることができる点で、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましく、黄色三二酸化鉄がより好ましい。
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物に、黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合する場合、これらの合計量は、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、約０．０００１〜０．０５重量部とするのが好ましく、約０．００１〜０．０１重量部とするのがより好ましく、約０．００５〜０．００８重量部とするのがさらにより好ましい。この範囲であれば、錠剤の黄変を十分抑制できると共に、口中のザラザラ感や鉄臭が抑えられて服用感が良好になる。
また、これらの光遮蔽剤の合計量は、錠剤全量に対して、約０．０１〜０．５重量％が好ましく、約０．０５〜０．２重量％がより好ましい。
【００２６】
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味料、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。具体的には、上記列挙した具体的な添加物を例示できる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２７】
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まないことには、不可避の量が含まれる場合が包含される。
【００２８】
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、クロスカルメロースナトリウムを含むことができ、或いは含まないこともできる。中でも、クロスポビドン、結晶セルロース、カルメロース、及びマンニトールの１種以上（１種、２種、３種、又は４種）を含むことが好ましく、中でも、これら全てを含むことがより好ましく、これにより口腔内崩壊錠として機能する範囲で硬度が上がり、適切な強度が得られるとともに、口腔内での優れた甘味性が得られる。
【００２９】
また、前述した通り、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、スクラロースを含むことができ、或いは含まないこともできるが、スクラロースを含まないことが好ましい。これにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを抑えることができるだけの量のスクラロースを配合しても、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難い錠剤が得られる。スクラロースを含まないことには、不可避の量が含まれる場合が包含される。
【００３０】
また、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物にも黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合することが好ましく、これにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の光による分解又は変性が一層効果的に抑制されると共に、これらの色素により錠剤が斑に着色することがなく、商品価値が高くなる。
添加物組成物にも黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合する場合、錠剤全体に配合するこれらの光遮蔽剤の合計量を、錠剤全量に対して、約０．０１〜０．５重量％とするのが好ましく、約０．０５〜０．２重量％とするのがより好ましい。この範囲であれば、錠剤の黄変を十分抑制できると共に、口中のザラザラ感や鉄臭が抑えられて服用感が良好になる。
【００３１】
製造工程
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物の造粒方法は限定されない。造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法のような湿式造粒；圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法のような乾式造粒などが挙げられる。中でも、エレトリプタン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムとを均一に混合し易い点で、湿式造粒法が好ましく、攪拌造粒法がより好ましい。
【００３２】
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との使用比率については、添加物組成物の使用量を、打錠に供する組成物の全量に対して、２０重量％以上とするのが好ましい。また、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、又は９０重量％以上とすることもできる。打錠に供する組成物の全量に対する添加物組成物の使用量の比率の上限は、通常９５重量％程度であり得る。
【００３３】
圧縮圧は、３００ｋｇｆ以上、５００ｋｇｆ以上、又は８００ｋｇｆ以上とすることができ、また、１２００ｋｇｆ以下、１０００ｋｇｆ以下、又は７００ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
【００３４】
（２）口腔内崩壊錠
このようにして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している錠剤である。
エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物は造粒物由来の部分であるため、添加物組成物の配合比率によって異なるが、例えば、錠剤中に均一に粒状に存在している。即ち、医薬組成物からなる部分と添加物組成物からなる部分とは、通常、均一に混在している。
【００３５】
本発明において、口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて測定した崩壊時間が３０秒以内の錠剤をいう。この崩壊時間は、好ましくは２５秒以内であり、より好ましくは２０秒以内である。
【００３６】
口腔内崩壊錠は、崩壊し易い分、硬度が低くなり、製造、流通、保存、使用時に、破損し易い。口腔内崩壊錠の硬度は、２ｋｇｆ以上、３ｋｇｆ以上、又は５ｋｇｆ以上とすることができ、また、８ｋｇｆ以下、６ｋｇｆ以下、又は５ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）で測定した値である。
【００３７】
本発明の口腔内崩壊錠は、市販のエレトリプタン臭化水素酸塩含有錠剤と同様に、偏頭痛治療剤として使用できる。その用量・用法も、市販品と同様にすることができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１（クロスカルメロースナトリウム）
エレトリプタン臭化水素酸塩  ２４．２４２ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １８．０００ｇ、及び黄色三二酸化鉄０．１８０ｇを、高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサーＬＦＳ２、アーステクニカ社製）に入れ、５分間混合した。次いで、予めスクラロース０．９００ｇを精製水６０ｇに溶解して調製した結合液を添加し、５分間造粒した。造粒品を棚式乾燥機（ＤＫＮ８１１、ヤマト科学社製）に入れ、６０℃で１６時間乾燥した。これを整粒し、結晶セルロース３６．０００ｇ、Ｄ−マンニトール、ステアリン酸マグネシウム１．８００ｇを混合することにより、混合粒を得た。Ｄ−マンニトールの配合量を調節することにより、各成分量の合計が１８０．０００ｍｇとなるようにした。
この混合粒を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ２４、菊水製作所社製）にて打錠し、重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００３９】
実施例２（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を５．４００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例３（クロスカルメロース）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を９．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例４（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を３６．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例５（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を５４．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４０】
比較例１（セルロース類の配合なし）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムを配合しなかった他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４１】
比較例２（カルメロース）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムに代えてカルメロース５．４００ｇを配合した他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例３（カルメロース）
比較例２において、カルメロースの配合量を９．０００ｇにした他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例４（カルメロース）
比較例２において、カルメロースの配合量を１８．０００ｇにした他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４２】
比較例５（カルメロースナトリウム）
比較例２において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム５．４００ｇを配合した他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例６（カルメロースナトリウム）
比較例３において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム９．０００ｇを配合した他は、比較例３と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例７（カルメロースナトリウム）
比較例４において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム１８．０００ｇを配合した他は、比較例４と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４３】
比較例８（カルメロースカルシウム）
比較例２において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム５．４００ｇを配合した他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例９（カルメロースカルシウム）
比較例３において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム９．０００ｇを配合した他は、比較例３と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例１０（カルメロースカルシウム）
比較例４において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム１８．０００ｇを配合した他は、比較例４と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４４】
比較例１１（黄色三二酸化鉄の配合なし）
実施例１において、黄色三二酸化鉄を配合しない他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
【００４５】
実施例１〜５の各成分の配合量を表１に示し、比較例１〜１１の各成分の配合量を表２、表３に示す。表１〜３中の成分量の単位はｇである。
【表１】
2018123097.tif 000003
【００４６】
【表２】
2018123097.tif 000004
【００４７】
【表３】
2018123097.tif 000005
【００４８】
（２）エレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動の評価
（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５、比較例１〜１０で得た各錠剤の疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
装置は、自動溶出試験装置（ＮＴＲ−６１００Ａ  富山産業社製）を用い、パドルの回転数５０ｒｐｍとし、溶出液として水を９００ｍＬ用いて、恒温槽中を３７℃に維持した。
水への溶出は口中での溶出を模したものである。
【００４９】
溶出開始後の各時間後に、装置から溶出液（１０ｍＬ）を正確に量り取り、直ちに３７℃に加温した新しい溶出液（１０ｍＬ）を加え希釈した。これを孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、はじめの濾液（５ｍＬ）を除き、次の濾液を試料溶液として取得した。別途、定量用のエレトリプタン臭化水素酸塩約２７ｍｇを精密に量り取り、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとし、さらにこの液５ｍＬを正確に測り、新しい溶出液を加えて正確に１００ｍＬの溶液を得、これを標準溶液とした。得られた試料溶液と標準溶液（各５μＬ）を高速液体クロマトグラフィにより分析し、エレトリプタンのピーク面積を測定した。得られた測定値を下記式に代入し、各錠剤に含有されるエレトリプタン臭化水素酸塩に対するエレトリプタンの溶出率（％）を算出した。
【００５０】
【数１】
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［式中、ＡTは試料溶液中のエレトリプタンのピーク面積を示し；ＡSは標準溶液中のエレトリプタンのピーク面積を示し；ＭSは定量用のエレトリプタン臭化水素酸塩の量（ｍｇ）を示し；１／９０は（採取液量／試験液量）×１００であり；Ｃは１錠中のエレトリプタン含量であり；９０は［（試料液量×試料溶液の希釈率）／標準溶液の希釈率］×１００であり；０．８２５はエレトリプタンの分子量／エレトリプタン臭化水素酸塩の分子量である。］
【００５１】
（高速液体クロマトグラフィー条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（１３：７）
流量：１ｍＬ／分
【００５２】
溶出開始３０分後の結果を図１に示す。（Ａ）は各崩壊剤を比較した図であり、（Ｂ）はクロスカルメロースだけを抜粋した図である。溶出開始５〜３６０分後でほぼ同じ結果が得られた。
エレトリプタン臭化水素酸塩と共にクロスカルメロースを配合して造粒した場合は、疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出が抑えられ、クロスカルメロースの用量依存性を示した。これに対して、カルメロース、カルメロースナトリウム、又はカルメロースカルシウムを配合した場合は、配合量を多くしても、疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出はほとんど抑制されなかった。
【００５３】
（2-2）疑似胃液中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５で得た錠剤の疑似胃液中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
具体的には、「（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定」において、溶出液として水に代えてｐＨ１．２の塩酸水溶液を用いた他は、同様にして試験を行った。また、溶出開始３０分後までの各時間ごとに溶出液をサンプリングし、エレトリプタン臭化水素酸塩の濃度を測定した。
【００５４】
実施例１の測定結果を図２に示す。クロスカルメロースナトリウムを配合した場合、疑似胃液中で、エレトリプタン臭化水素酸塩のほぼ全量が溶出した。実施例２〜５も同じ溶出カーブを示した。
【００５５】
（2-3）疑似腸液中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５で得た各錠剤の疑似腸液中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
具体的には、「（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定」において、溶出液として水に代えてｐＨ６．８のリン酸緩衝液を用いた他は、同様にして試験を行った。また、溶出開始３０分後までの各時間ごとに溶出液をサンプリングし、エレトリプタン臭化水素酸塩の濃度を測定した。
【００５６】
実施例１の測定結果を図３に示す。クロスカルメロースナトリウムを配合した場合、疑似腸液中で、エレトリプタン臭化水素酸塩のほぼ全量が溶出した。実施例２〜５も同じ溶出カーブを示した。
【００５７】
（３）官能試験
健康な成人男性１名が、実施例１、比較例４、比較例７、及び比較例１０の錠剤を、それぞれ３０秒間、口中に含み、味を評価したところ、実施例１は、苦みを全く感じなかったのに対し、比較例４、比較例７、及び比較例１０は非常に強い苦みを感じた。
なお、３０秒間の間に何れの錠剤も崩壊した。
エレトリプタン臭化水素酸塩と共にクロスカルメロースナトリウムを配合して造粒した場合は、錠剤が崩壊しても苦みがほとんど感じられなかった。これに対して、カルメロース、カルメロースナトリウム、又はカルメロースカルシウムを配合した場合は、錠剤が崩壊するまでに強い苦みが感じられた。
【００５８】
（４）黄変抑制効果
光試験器（ナガノサイエンス社、ＬＴＬ−２００Ｄ３ＣＪ−１５）を用いて、なりゆき室温の下で、実施例１（黄色三二酸化鉄あり）、及び比較例１１（黄色三二酸化鉄なし）の錠剤に、６０万Ｌｕｘ・ｈｒｓ、又は１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光を照射した。光照射前後の錠剤について、色差測定装置（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏ  Ｃｏｌｏｒ  Ｍｅｔｅｒ  ＳＥ２０００）を用いて、ΔＹＩ（白色校正板と錠剤との間の黄色度の差）を測定した。
【００５９】
結果を図４に示す。
黄色三二酸化鉄を配合した実施例１の錠剤は、黄色三二酸化鉄を配合しない比較例１１の錠剤に比べて、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光照射後の黄変を示すΔＹＩが約３．５分の１に抑えられた。
また、実施例１の錠剤を目視観察した結果、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光照射の前後で色に違いは認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊してもエレトリプタン臭化水素酸塩の苦みをほとんど感じず、実用価値が高い錠剤である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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