(57)【要約】【課題】機械的強度を備え、かつ瞬発的吸水性に優れ、生体模倣モデルに適用可能なハイドロゲルを提供する。【解決手段】ハイドロゲルは、第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体を含み、前記第１のポリマーが、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であり、前記第２のポリマーが、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体を含み、
前記第１のポリマーが、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記第２のポリマーが、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種であるハイドロゲル。
【請求項２】
前記第１のポリマーの架橋体と、前記第２のポリマーの架橋体とが、三次元的に相互に絡み合った相互侵入網目構造を有する請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項３】
前記第１のポリマーの架橋体に対する第２のポリマーの架橋体の質量基準の比率（第２のポリマー／第１のポリマー）が、０．１〜１０．０である請求項１又は請求項２に記載のハイドロゲル。
【請求項４】
第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体が、それぞれ独立の手法により形成されてなる請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のハイドロゲル。
【請求項５】
第１のポリマーの架橋体が放射線照射により形成されてなり、第２のポリマーの架橋体が架橋剤による化学反応により形成されてなる請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のハイドロゲル。
【請求項６】
ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種の第１のポリマーと、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種の第２のポリマーとを混合して、混合物を調製する工程と
前記混合物における第１のポリマーを架橋する第１の操作を実施する工程と、
前記混合物における第２のポリマーを架橋する第２の操作を実施する工程と、
を有する請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のハイドロゲルの製造方法。
【請求項７】
第１の操作及び第２の操作が、それぞれ異なる手法により架橋する操作である請求項６に記載のハイドロゲル。
【請求項８】
前記第１の操作が、放射線の照射であり、第２の操作が、架橋剤による化学反応である請求項６又は請求項７に記載のハイドロゲルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハイドロゲル及びハイドロゲルの製造方法に関するものであり、詳細には、機械的強度及び瞬発的吸水性に優れるハイドロゲル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内視鏡治療は、食道領域における早期ガンの治療法として広く普及している技術である。内視鏡治療の実施に際して、（１）生理食塩水やヒアルロン酸等の局注による病巣付近の膨隆形成、（２）電子メス又はワイヤによる膨隆部位の切除、などの手技が必要となる。これら一連の手技は精巧な技術を要するため、手技技術訓練を目的として様々な内視鏡治療用の人体模倣モデルが開発され、そして市販されている。しかし、これらの人体模倣モデルは、テクスチャや外観を模倣したのみで、生体応答までは再現できていない。
【０００３】
生体応答の一例としては、生体では局注した際、局注部が速やかにゲル化することが知られている。これは、生体に含まれているリン脂質やムコ多糖類の高分子ネットワークが、局注液を速やかに取り込みゲル化するためである。しかしながら、市販品の人体模倣モデルは、生体のテクスチャに近い点を考慮して、材質としてシリコンゴム等が用いられており、局注液が速やかにゲル化するという機構を備えていない。
【０００４】
ここで、生体応答を模倣する材料の候補としては、ハイドロゲルが挙げられる。ハイドロゲルは親水性ポリマーからなり、水分を取り込む機構を備えている。ハイドロゲルとしては、例えば、非特許文献１には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｍｗ：１５，０００）の１０％溶液に２０％のポリアクリル酸（ＰＡＡ）水溶液を２％〜１０％の範囲で混和し均質化して、６０Ｃｏのγ線で２０ｋＧｙ照射したものが開示されている。また、非特許文献２には、９０ｇ／ＬのＰＶＡに０．３ｍＬのアクリル酸（ＡＡ）を添加し、メチレンビスアクリルアミドにより架橋したハイドロゲルが開示されている。また、非特許文献３には、１０％ＰＶＡ溶液にアクリル酸を加え、過酸化ベンゾイルを添加し、８０℃３時間にて架橋し、ゲルを作製することが開示されている。更に、非特許文献４には、ＰＶＡの約９％溶液に９〜３３％に調製したアクリル酸溶液を均質に混和し、電子線を照射（５〜３０ｋＧｙ）して、架橋することが開示されている。
【０００５】
また、特許文献１には、１５〜３０質量％に調製したＰＶＡ−ＰＡＡ水溶液にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を加えＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ水溶液を調製し、凍結融解又は室温ゲル化することが開示されている。特許文献２には、ＰＶＡ及びＰＡＡを混合し高温条件下でマイクロ波を照射し、高圧力により架橋反応することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１０−５２５１５４号公報
【特許文献２】特表２０１３−５１７３６６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Al-qudah et al., Radiation crosslinked poly (vinyl alcohol)/acrylic acid copolymer for removal of heavy metal ions from aqueous solutions. J. Rad. Res. App. Sci., 7, 135-145
【非特許文献２】Chu et al., A double network gel as low cost and easy recycle adsorbent: Highly efficient removal of Cd(II) and Pb(II) pollutants from freshwater. J Hazard. Mater., 300, 153-160 (2016)
【非特許文献３】Sahoo et al., Interpenetrating polymer network PVA/PAA hydrogels. Int. J. Polym. Mater., 55, 65-78 (2006)
【非特許文献４】Wang et al., Water swelling properties of the electron beam irradiated PVA-g-AAc hydrogel. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. B, 368, 90-95 (2016)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１〜４及び特許文献１〜２では、吸水性付与を目的として、アクリル酸を添加しているものの、ゲル状態からの急速な吸水機構を備えていないため膨潤度が低いか、あるいは、生体模倣モデルとして必須となるゲルの機械的強度が著しく不足している、という課題がある。
本発明は、上記現状に鑑みなされたものであり、機械的強度を備え、かつ瞬発的吸水性に優れ、生体模倣モデルに適用可能なハイドロゲルを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための手段には、以下の実施態様が含まれる。
【００１０】
＜１＞  第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体を含み、
前記第１のポリマーが、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記第２のポリマーが、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種であるハイドロゲル。
＜２＞  前記第１のポリマーの架橋体と、前記第２のポリマーの架橋体とが、三次元的に相互に絡み合った相互侵入網目構造を有する＜１＞に記載のハイドロゲル。
＜３＞  前記第１のポリマーの架橋体に対する第２のポリマーの架橋体の質量基準の比率（第２のポリマー／第１のポリマー）が、０．１〜１０．０である＜１＞又は＜２＞に記載のハイドロゲル。
＜４＞  第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体が、それぞれ独立の手法により形成されてなる＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載のハイドロゲル。
＜５＞  第１のポリマーの架橋体が放射線照射により形成されてなり、第２のポリマーの架橋体が架橋剤による化学反応により形成されてなる＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載のハイドロゲル。
＜６＞  ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種の第１のポリマーと、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種の第２のポリマーとを混合して、混合物を調製する工程と
前記混合物における第１のポリマーを架橋する第１の操作を実施する工程と、
前記混合物における第２のポリマーを架橋する第２の操作を実施する工程と、
を有する＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載のハイドロゲルの製造方法。
＜７＞  第１の操作及び第２の操作が、それぞれ異なる手法により架橋する操作である＜６＞に記載のハイドロゲル。
＜８＞  前記第１の操作が、放射線の照射であり、第２の操作が、架橋剤による化学反応である＜６＞又は＜７＞に記載のハイドロゲルの製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、機械的強度を備え、かつ瞬発的吸水性に優れ、生体模倣モデルに適用可能なハイドロゲルを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１〜３における、ＳＰＡ濃度と、ハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度との関係を示すグラフである。
【図２】実施例４〜６における、ＰＶＡ濃度及びＳＰＡ濃度の総量と、ハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度との関係を示すグラフである。
【図３】実施例７〜８における、ＥＤＧＥ濃度と、ハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度との関係を示すグラフである。
【図４】実施例９〜１１における、照射線量と、ハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度との関係を示すグラフである。
【図５】比較例２で作製したハイドロゲルの、膨潤前（左）及び膨潤後（右）の外観を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１４】
＜ハイドロゲル＞
本実施形態のハイドロゲルは、第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体を含み、前記第１のポリマーが、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であり、前記第２のポリマーが、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１５】
本実施形態のハイドロゲルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種の第１のポリマーの架橋体を含有するため、機械的強度に優れたハイドロゲルとなる。
また、本実施形態のハイドロゲルは、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種の第２のポリマーの架橋体を含有するため、吸水力に優れたハイドロゲルとなる。
つまり、第１のポリマーの架橋体により機械的強度を高めつつ、第２のポリマーの架橋体により膨潤性と瞬発的吸水性を向上させている。なお、本明細書において、瞬発的吸水性とは、水中に浸漬したときに、１時間程度の時間において充分に膨潤することをいう。例えば、１時間程度の時間において、２００％以上の膨潤度を有することが好ましい。
【００１６】
そして、本実施形態のハイドロゲルは、第１のポリマーと第２のポリマーとは、それぞれ独立して架橋体を形成しており、更には、第１のポリマーの架橋体と、第２のポリマーの架橋体とが、三次元的に相互に絡み合った相互侵入網目構造を有することが好ましい。相互侵入網目構造を有すると、機械的強度に優れた第１のポリマーの架橋体と、膨潤性と瞬発的吸水性に優れる第２のポリマーの架橋体とが互いに補強しやすい構造となる。
【００１７】
（第１のポリマー）
第１のポリマーは、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種であり、少なくともポリビニルアルコールを含むことが好ましい。      
【００１８】
ハイドロゲル中、第１のポリマーの架橋体に対する第２のポリマーの架橋体の比率（第２のポリマー／第１のポリマー）は、膨潤度と機械的強度の両立の観点からは、質量基準で、０．１〜１０．０であることが好ましく、０．１〜５．０であることがより好ましく、０．５〜５．０であることがさらに好ましい。
【００１９】
（第２のポリマー）
第２のポリマーは、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種であり、少なくともポリアクリル酸塩を含むことが好ましい。ポリアクリル酸塩としては、ポリアクリル酸ナトリウム（ＳＰＡ）が好ましい。
【００２０】
（その他のポリマー）
ハイドロゲルに含まれる架橋体を形成するポリマーは、膨潤度、機械的強度等の観点から、第１のポリマー及び第２のポリマー以外のその他のポリマーを含んでいてもよい。なお、本実施形態のハイドロゲルは、全架橋体中、第１のポリマーの架橋体及び第２のポリマーの架橋体の含有割合が、５０質量％以上であることが好ましい。
【００２１】
（添加剤）
後述するように、第２のポリマーの架橋体は、架橋剤により形成されることが好ましく、そのため、ハイドロゲル中に架橋剤が残存していてもよい。架橋剤としては、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＤＧＥ）、メチレンビスアクリルアミド、トリメチロールプロパントリアクリル酸エステル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の多価イオン類等が挙げられる。
【００２２】
また、ハイドロゲルは、その他の添加剤を含有していてもよい。その他の添加剤としては、例えば、着色剤、吸水性付与を目的とする粘度鉱物、ゲル強度の向上を目的とする金属ヒドロゾル等が挙げられる。
【００２３】
（ハイドロゲルの物性値）
本実施形態のハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度は、模倣したい生体モデルに合わせて調整することが可能である。そのため、ハイドロゲルの機械的強度及び膨潤度は、適用する生体モデルに応じて適宜設定することが好ましい。
【００２４】
以上から、本実施形態のハイドロゲルは、機械的強度及び膨潤度を制御することにより、様々な固さ、形態等を持つ人体模倣モデルへの適用等が見込まれる。
【００２５】
＜ハイドロゲルの製造方法＞
ハイドロゲルの製造方法は、特に制限されず、例えば、以下の方法が挙げられる。ハイドロゲルの製造方法の実施形態の一例は、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される少なくとも１種の第１のポリマーと、ポリアクリル酸塩及びポリグルタミン酸からなる群より選択される少なくとも１種の第２のポリマーとを混合して、混合物を調製する工程（混合物調製工程）と、前記混合物中の第１のポリマーを架橋する第１の操作を実施する工程（第１のポリマーの架橋工程）と、前記混合物中の第２のポリマーを架橋する第２の操作を実施する工程（第２のポリマーの架橋工程）と、を有する。ハイドロゲルの製造方法は、その他の工程をさらに有していていもよい。
【００２６】
また、第１のポリマーの架橋工程と、第２のポリマーの架橋工程の順序は、いずれが先であってもよく、さらには、同時に実施してもよい。好ましくは、第２のポリマーの架橋工程が、第１のポリマーの架橋工程よりも前に行われる場合である。
【００２７】
第１のポリマーを架橋するための第１の操作と、第２のポリマーを架橋するための第２の操作は、それぞれのポリマーが独立に架橋されれば、同じ手法であっても異なる手法であってもよい。同じ手法としては、例えば、第１の操作及び第２の操作がいずれも架橋剤による化学反応であって、第１の操作では第１のポリマーのみと反応する架橋剤Ａを用い、第２の操作では第２のポリマーのみと反応する架橋剤Ｂを用いる方法が考えられる。
その中でも、第１の操作は放射線の照射であることが好ましく、第２の操作は架橋剤による化学反応であることが好ましい。このような逐次的架橋により、両ポリマーの特性を損なわずにハイドロゲルを作製することができる。
【００２８】
（混合物調製工程）
混合物調製工程では、第１のポリマーと第２のポリマーとを混合し、混合物を調製する。第１のポリマーと第２のポリマーがより均質に混合するよう、加熱しながら混合してもよい。加熱条件は特に制限されず、例えば、１００℃〜１５０℃の温度範囲が挙げられる。
【００２９】
第１のポリマーと第２のポリマーは、液状媒体に分散又は溶解させてもよい。液状媒体としては、水が挙げられる。混合物中の液状媒体の含有率は、取り扱い性等に応じて適宜調節することができる。
【００３０】
混合物中の第１のポリマー及び第２のポリマーの含有率は、ハイドロゲル中の第１のポリマー及び第２のポリマーの所望の配合比率を鑑みて、液状媒体への溶解性等を考慮して調節することが好ましい。
なお、混合物は、次の架橋工程の前に、加熱してもよい。加熱により、第１のポリマー及び第２のポリマーが液状媒体に溶解して、より均質な三次元の網目の架橋体を形成することができる傾向にある。
【００３１】
（第２のポリマーの架橋工程）
混合物に架橋剤を添加し、第２のポリマーを架橋する。第２のポリマーに対する架橋剤の含有率は、架橋剤の種類に応じて適宜調整することが好ましい。例えば、架橋剤としてＥＤＧＥを用いた場合には、第２のポリマーに対する架橋剤の含有率は、０．０１質量％〜５質量％が挙げられる。
【００３２】
混合物に架橋剤を添加した後、架橋反応を進行させるために加熱することが好ましい。第２のポリマーの架橋工程での温度は、ポリマーの種類、架橋剤の種類等により適宜調整することが好ましく、例えば、３０℃〜１００℃の温度範囲が挙げられる。
【００３３】
（第１のポリマーの架橋工程）
第２のポリマーの架橋工程を経た後の混合物に、放射線を照射し、第１のポリマーを架橋する。放射線としては電子線及びγ線が挙げられる。
放射線の照射線量は、ハイドロゲルの所望の膨潤度及び機械的強度に応じて適宜調整することが好ましく、例えば、３０ｋＧｙ〜１５０ｋＧｙであることが好ましく、５０ｋＧｙ〜１００ｋＧｙであることがより好ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
＜ハイドロゲルの作製＞
ポリビニルアルコール（Ｍｗ：８９，０００〜９８，０００、９９＋％ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ、Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ社製）及びポリアクリル酸ナトリウム（重合度：２，７００〜７，５００、和光純薬工業株式会社製）及びイオン交換水を加えて表１に示す質量パーセント濃度の水溶液を調製した。調製した水溶液をオートクレーブにて１３５℃、２時間加熱してポリマーを溶解し、水溶液全体が均質になるまで撹拌した。ここに、表１に示す配合でエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＤＧＥ）（電子顕微鏡用、和光純薬工業株式会社製）を添加した後、φ５５ｍｍアズノールシャーレに分注し、５５℃で１２時間放置した。次に、４．８ＭｅＶの電子線を表１に示す線量で照射し、ハイドロゲルを作製した。
【００３６】
＜膨潤度の測定＞
作製したハイドロゲルを切り出し、膨潤度測定用のサンプルとした。切り出したゲルを２５℃の水中に１時間浸漬した後、水中から取り出し、質量を測定した。膨潤度は以下の式により求めた。
膨潤度  （％）＝  （Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０×１００
ここで、Ｗ１は水に浸漬後のゲルの質量、Ｗ０は浸漬前のゲルの質量である。
【００３７】
＜機械的強度の測定＞
φ５５ｍｍアズノールシャーレに、ハイドロゲルの厚みが５ｍｍ〜７ｍｍになるように水溶液を分注し、上記方法でハイドロゲルを作製した。強度試験機（ＴＡ．ＸＴＰｌｕｓ、英弘精機株式会社製）を用いて、ハイドロゲルに対して内径５ｍｍの円柱プローブを速度１ｍｍ／秒で押し込み、得られた応力−ひずみ曲線の初期の直線領域の傾きから弾性率を求めた。
【００３８】
【表１】
2018009096.tif 000002
【００３９】
＜考察＞
図１に、実施例１〜３における、ＳＰＡ濃度と機械的強度及び膨潤度との関係を示す。
ＳＰＡ濃度の上昇とともに、膨潤度が飛躍的に上昇することが分かった（２４０質量％→５１２質量％）。一方、機械的強度の上昇は緩やかであった（６６ｋＰａ→９１ｋＰａ）。これらの結果から、ＳＰＡは主にハイドロゲルの吸水力の向上に寄与していることがわかる。
【００４０】
図２に、実施例４〜６における、ＰＶＡ濃度及びＳＰＡ濃度の総量と、機械的強度及び膨潤度との関係を示す。
ポリマー全体の濃度が上昇するとともに、機械的強度は飛躍的に上昇したのに対し、膨潤度は緩やかに低下した。すなわち、図１及び図２から、ＰＶＡは、機械的強度の向上に寄与したことがわかる。また、ＰＶＡ濃度の上昇により膨潤度が緩やかに下がったものの、約３００％の膨潤度を示している。したがって、ＰＶＡ濃度及びＳＰＡ濃度の合計が大きくなるに従い、機械的強度及び吸水力の両方に優れたハイドロゲルが作製可能であることがわかる。
【００４１】
図３に、実施例７〜８における、ＥＤＧＥ濃度と、機械的強度及び膨潤度との関係を示す。ＥＤＧＥ濃度が高いほど、機械的強度が上昇し膨潤度は下がることがわかる。
【００４２】
図４に、実施例９〜１１における、照射線量と、機械的強度及び膨潤度との関係を示す。
照射線量が多くなるとともに、機械的強度は上昇し、膨潤度は低下することが示された。
【００４３】
ポリマーとしてＰＶＡのみを用いて作製した比較例１のハイドロゲルは、表１に示す通り、膨潤度が著しく低いことがわかる。
また、ポリマーとしてＳＰＡのみを用いて作製した比較例２のハイドロゲルは、表１に示す通り、機械的強度が低いことがわかる。さらに、比較例２のハイドロゲルは、図５の写真に示されるとおり、膨潤後に形状が保たれていないことがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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