(57)【要約】      （修正有）【課題】乱用抵抗性又は乱用抑止性オキシコドン剤形及び／又は製品の提供。【解決手段】オキシコドンの新規プロドラッグ／組成物を形成させるために、オキシコドン（４，５−α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）に化学結合された、ベンゾエート、サリチレート、プロピオネート、フェナメート、及びアセテートを含むアリールカルボン酸、及び例えばＮＳＡＩＤを含む組成物。前記組成物は、オピオイドのオキシコドンとある種のアリールカルボン酸との共有結合を利用して、活性オキシコドンがインビボで結合体の酵素的又は代謝的分解を通じて放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用可能性を低減する。【選択図】図１
2018199719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
【請求項２】
カルボン酸がアリールカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アリールカルボン酸が、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているものであるか、又はオキシコドンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されている独立に選ばれるアリールカルボン酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アリールカルボン酸が、下記構造：
【化１】
2018199719.tif 000021
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；そして
ｘは、１〜１０の整数である］
を有するベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
アリールカルボン酸が、本質的に、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似体、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記アリールカルボン酸が、本質的に、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記
載の組成物。
【請求項７】
前記アリールカルボン酸が、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、３−メトキシアントラニル酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記アリールカルボン酸が、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
前記アリールカルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化２】
2018199719.tif 000022
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立に選ばれ；そして
ｘは、１〜１０の整数である］
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アリールカルボン酸が、本質的に、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化３】
2018199719.tif 000023
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；
Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０又は１のいずれかであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］
を有するフェニルアセテートの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニルプロピオン酸、２−メチル−２−フェニル酢酸、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プロフェン、チロシン代謝産物、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化４】
2018199719.tif 000024
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ又はＯＨであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルであり；そして
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；
ｘは１〜１０の整数である］
の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アリールカルボン酸が、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アリールカルボン酸がフェニルプロピオン酸又はその置換誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アリールカルボン酸が、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記アリールカルボン酸が、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２０】
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２１】
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２２】
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２３】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２４】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２５】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２６】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２７】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２８】
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止；又は経口、鼻腔内もしくは非経口薬物乱用抵抗性の提供に使用される、請求項３に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシコドンと比較した場合に、改良されたＡＵＣ及び放出速度を示し；非結合オキシコドンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの変動の少なさを示し；又は非結合オキシコドンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項３に記載の組成物。  
【請求項３１】
低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項３に記載の組成物。
【請求項３３】
組成物が、経口投与後、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提
供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びより低いＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合により低いＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも一つの結合体が、非結合オキシコドンと比較した場合に増大した不正変更抵抗性を提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも一つのオピオイドを患者の一つ又は複数のオピオイド受容体に結合させることによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、治療上有効量の少なくとも一つの請求項３の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
【請求項４０】
治療上有効量の少なくとも一つの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む医薬キットであって、前記結合体は少なくとも一つのオキシコドンと少なくとも一つのアリールカルボン酸とを含む医薬キット。
【請求項４１】
組成物が、等モル用量で経口投与された場合に非修飾オキシコドンと比べてオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）を防止又は低減する、請求項３に記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
【請求項４３】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるＮＳＡＩＤがオキシコドンのＣ−６エノール互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合している、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、アスピリン、ジフルシナル、サリチレート、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるサリチレートである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるプロピオネートである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアセテートである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるオキシカムである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェナメートである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるＣＯＸ−２阻害薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５０】
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５１】
前記結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項４０に記載の医薬キット。
【請求項５２】
約２ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量の投与量範囲での前記結合体の使用に向けた説明書をさらに含む、請求項４０に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本願は、２０１４年１１月２５日出願の米国仮特許出願第６２／０８４，２４６号及び２０１４年１１月２５日出願の米国仮特許出願第６２／０８４，２１６号に基づく優先権を主張し、両出願は引用によってそれらの全文を本明細書に援用する。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発
[0002]適用なし
【背景技術】
【０００３】
[0003]オピオイドは鎮痛薬として効果が高く、急性及び慢性疼痛の治療のために一般的に処方されている。それらは鎮咳薬としても一般的に使用されている。しかしながら、オピオイドは陶酔感も生じるため、高度の依存症に陥る可能性がある。その結果、それらはしばしば乱用され、広範囲にわたる社会的及び健康関連の影響がある。
【０００４】
[0004]本来的な乱用可能性のために、オピオイドアゴニストを含有するあらゆる医薬組成物は、できるだけ乱用抵抗性又は乱用抑止性を持つように製造されるのが望ましい。違法使用者は、例えば、オピオイドアゴニストの即時放出を達成するために、従来の剤形／製品を注射又はさもなければ誤用もしくは不正変更することにより、そのようなオピオイド剤形／製品の持続放出性を巧みに回避しようと試みることが多い。
【０００５】
[0005]それらの依存性及び乱用可能性にもかかわらず、モルヒネ様薬物、特に、コデイン、ヒドロコドン、及びオキシコドンは、ここ数十年間、中等度〜重度の急性及び慢性疼痛の治療薬として日常的に処方されてきた。その理由の一部は、例えば、効き目の弱い非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）又は重度の疼痛を治療するには通常不適切なアセトアミノフェンなどの中枢性鎮痛薬以外に、重度の疼痛を治療し、精神作用効果を生じない代替療法が現在ないためである。そこで、乱用可能性を低減することが求められているが、これまでのところ、従来の取組みは、残念ながら乱用抑止の課題を解決するに至っていない。
【０００６】
[0006]オキシコドンは、ケシから採れるテバインから合成される半合成オピオイドである。これは麻薬性鎮痛薬で、一般的に、中等度〜中重度の急性又は慢性疼痛の管理に使用が適応される。しかしながら、オキシコドンのようなオピオイド鎮痛薬を疼痛緩和のために服用している患者は、意図せずして、例えば肉体的に依存症になる可能性がある。オピオイドに対する耐性が生じると、初期には処方用量で達成されていた疼痛の緩和と健康感(sense of wellbeing)発現のために、より多くの薬物を必要とするようになる。これは用量増加をもたらし、チェックされないまま放置されると、急速に依存を招きかねない。患者がわずか約３０日間で大変な依存症になったケースもある。そこで、疼痛管理を行う医学界内部には、中等度〜中重度の疼痛に対して疼痛緩和を提供し続ける乱用抵抗性又は乱用抑止性のオピオイド製品、例えば乱用抵抗性又は乱用抑止性オキシコドン剤形及び／又は製品に対する継続的な需要及び渇望が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]ここに特許請求されている技術は、少なくとも、オピオイドのオキシコドンとある種のアリールカルボン酸との共有結合を利用して、活性オキシコドンがインビボで結合体の酵素的又は代謝的分解を通じて放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用
を引き起こすその可能性を低減しようとするものである。アリールカルボン酸は、芳香環構造を含有するカルボン酸を含む。本技術はまた、静脈内（“シューティング(shooting)”）注射及び鼻腔内投与（“スノーティング(snorting)”）のような迂回ルートによる乱用に対する抵抗性を持たせながら、経口投与後にオキシコドンを放出する結合体としてオキシコドンを送達する一つ又は複数の方法も提供する。
【０００８】
[0008]ここに記載された技術は、少なくとも一つの側面において、例えば経口投与により、治療濃度域内でヒト又は動物の血液系にオキシコドン、及び／又は何らかの活性代謝産物を緩徐／持続／制御／延長送達することを可能にする結合オキシコドンの緩徐／持続／制御／延長放出組成物を提供する。ここに特許請求され記載されている技術の少なくとも一部の組成物／製剤は、オキシコドン及び類似オピオイド化合物に付随する依存／乱用可能性及び／又はその他の一般的な副作用を低減することができる。
【０００９】
[0009]ここに記載され特許請求されている技術は、少なくとも一つのアリールカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを有する一つ又は複数の組成物を包含する。少なくとも一つのアリールカルボン酸は、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているものであるか、又はオキシコドンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されている独立に選ばれるアリールカルボン酸である。
【００１０】
[0010]一部の態様において、アリールカルボン酸は、下記構造：
【００１１】
【化１】
2018199719.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；そしてｘは、１〜１０の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０である］を有するベンゾエートである。
【００１３】
[0011]本開示の別の側面において、アリールカルボン酸は、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似体、又はそれらの誘導体でありうる。
【００１４】
[0012]本技術の他の側面において、アリールカルボン酸は、例えば、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，
β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５
−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体である。
【００１５】
[0013]本技術のさらに別の側面において、アリールカルボン酸は、本質的に４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、３−メトキシアントラニル酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートでありうる。
【００１６】
[0014]本技術の別の側面において、アリールカルボン酸は、例えば、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、又はそれらの誘導体を含む群から選ぶことができるアミノベンゾエートである。
【００１７】
[0015]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸はヒドロキシベンゾエートである。例えば、アリールカルボン酸は、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３
−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体でありうる。
【００１８】
[0016]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸は、下記構造：
【００１９】
【化２】
2018199719.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合
せでよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよく；そしてｘは、１〜１０の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である］の一つを有するヘテロアリールカルボン酸でありうる。
【００２１】
[0017]ここに記載され特許請求されている技術の一部の側面において、ヘテロアリールカルボン酸は、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体でありうる。
【００２２】
[0018]本開示の更なる側面において、アリールカルボン酸は、下記一般構造：
【００２３】
【化３】
2018199719.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよく；Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０又は１のいずれかであり；そしてＲ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］を有するフェニルアセテートの誘導体でありうる。
【００２５】
[0019]ここに記載され特許請求されている技術の一部の側面において、アリールカルボン酸は、２−メチル−２−フェニル酢酸、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬、プロフェン、チロシン代謝産物、又はそれらの誘導体でありうる。さらに、本技術の更なる側面において、アリールカルボン酸は、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体でありうる。
【００２６】
[0020]本技術のさらにその他の側面において、アリールカルボン酸は、下記構造：
【００２７】
【化４】
2018199719.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよく；Ｒ４は、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ５は、Ｈ、及びＯＨ又はカルボニルであり；ｘは１〜１０の整数である］の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体でありうる。
【００２９】
[0021]ここに記載され特許請求されている技術のこの特別な側面において、アリールカルボン酸は、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体でありうる。
【００３０】
[0022]本技術のなお更なる側面において、アリールカルボン酸は、フェニルプロピオン酸又はその置換誘導体でもよい。本技術のこの側面において、アリールカルボン酸は、例えば、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体でありうる。
【００３１】
[0023]本技術の別の側面において、アリールカルボン酸は、フェニルアセテート又はその置換誘導体でありうる。本技術のこの側面において、アリールカルボン酸は、例えば、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体でありうる。
【００３２】
[0024]ここに記載された技術はさらに、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを有する少なくとも一つの組成物も包含する。少なくとも一つのＮＳＡＩＤは、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるアリールカルボン酸は、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されている。本開示のこの側面及びその他の側面のＮＳＡＩＤは、例えば、アスピリン、ジフルシナル(diflusinal)、
又はサリチレートなどのサリチル酸系でありうる。ＮＳＡＩＤは、例えば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、又はロキソプロフェンなどのプロピオン酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、又はジクロフェナクなどの酢酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)、又はイソキシカムなどのオキシカム系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、又はトルフェナム酸などのフェナム酸系でもよい。ＮＳＡＩＤは、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、又はルミラコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬でもよい。
【００３３】
[0025]さらに別の側面において、本技術は、疼痛、好ましくは中等度〜重度の疼痛の治療に使用するため、又は経口、鼻腔内もしくは静脈内薬物乱用の削減又は防止に使用するための一つ又は複数のオキシコドン結合体を提供する。一部の側面において、当該結合体は、経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用に対する抵抗性又は抑止性を提供する。
【００３４】
[0026]さらなる側面において、本技術は、長時間にわたる緩徐な放出速度と、同じ時間で等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に大きいか又は等しいＡＵＣを示す少なくとも一つのオキシコドンの結合体を提供する。他の側面において、オキシコドンの結合体は、非結合オキシコドンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの変動が少ない。
【００３５】
[0027]さらに別の側面において、少なくとも一つの結合体は、非結合オキシコドンと比較した場合に副作用が少ないか、又は物理的もしくは化学的操作のいずれかによる薬物の不正変更を防止する。低減された副作用には、オピオイド誘発性便秘が含まれうる。
【００３６】
[0028]なお更なる側面において、ここに記載され特許請求されている技術の少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供される。追加の側面において、本技術の少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、Ｃｍａｘスパイクは提供しないか、あるいは治療上等価の量の非結合オキシコドンより低いＣｍａｘしか持たない。別の側面において、少なくとも一つの結合体は、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、等価のＣｍａｘスパイクは提供しない。一部の追加的側面において、本技術の少なくとも一つの結合体は、非結合オキシコドンと比較した場合に等価のＣｍａｘスパイクを提供する。
【００３７】
[0029]追加の側面において、本技術は、オピオイドを患者のオピオイド受容体に結合させることを必要とする又はそれによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、薬学上又は治療上有効な量の本明細書中に開示及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシコドンの結合体を患者に経口投与することを含む。
【００３８】
[0030]なお更なる側面において、本技術は、少なくとも一つのオピオイドを患者のオピオイド受容体に結合させることによって治療できる疾患、障害又は状態（例えば疼痛）を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、治療上又は薬学上有効量の少なくとも一つのオキシコドンの結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを患者に経口投与することを含む。
【００３９】
[0031]別の側面において、本技術は、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の
低減又は防止；又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される組成物を提供する。
【００４０】
[0032]追加の側面において、本技術は、少なくとも一つのオピオイドの患者のオピオイド受容体への結合を阻害することによって治療できる疾患、障害又は状態（例えば依存症）を有する患者（ヒト又は動物）を治療するための少なくとも一つの方法を提供し、該方法は、治療上又は薬学上有効な量の本明細書中に開示及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシコドンの結合体を患者に経口投与するステップを含む。
【００４１】
[0033]なお更なる側面において、本技術は、治療上又は薬学上有効量の本明細書中に記載及び／又は特許請求されている少なくとも一つのオキシコドンの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む少なくとも一つの医薬キットを提供する。一部の側面において、ここに記載された技術のキットはさらに、ヒト又は動物患者における薬物離脱症状又は疼痛を治療又は防止するための方法又は様式におけるキットの使用に関する一つ又は複数の説明書も含みうる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】[0034]図１は、本技術の結合体の製造に使用するためのヒドロキシ安息香酸及び安息香酸誘導体の化学構造を提供する。
【図２】[0035]図２は、本技術の結合体の製造に使用するためのアミノ安息香酸の化学構造を提供する。
【図３】[0036]図３は、本技術の結合体の製造に使用するためのアミノヒドロキシ安息香酸の化学構造を提供する。
【図４】[0037]図４は、本技術の結合体の製造に使用するためのヘテロアリールカルボン酸の化学構造を提供する。
【図５】[0038]図５は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェニルアセテートの化学構造を提供する。
【図６】[0039]図６は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェニルプロピオネートの化学構造を提供する。
【図７】[0040]図７は、本技術の結合体の製造に使用するためのシンナメートの化学構造を提供する。
【図８】[0041]図８は、本技術の結合体の製造に使用するためのサリチル酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。
【図９】[0042]図９は、本技術の結合体の製造に使用するためのプロピオン酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。
【図１０】[0043]図１０は、本技術の結合体の製造に使用するための酢酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。
【図１１】[0044]図１１は、本技術の結合体の製造に使用するためのオキシカム系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。
【図１２】[0045]図１２は、本技術の結合体の製造に使用するためのフェナム酸系ＮＳＡＩＤの化学構造を提供する。
【図１３】[0046]図１３は、本技術の結合体の製造に使用するためのＮＳＡＩＤ選択的ＣＯＸ−２阻害薬の化学構造を提供する。
【図１４】[0047]図１４は、オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフ情報を提供する。
【図１５】[0048]図１５は、オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図１６】[0049]図１６は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図１７】[0050]図１７は、オキシコドン塩酸塩及びフェノプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図１８】[0051]図１８は、オキシコドン塩酸塩及びケトプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図１９】[0052]図１９は、オキシコドン塩酸塩及びトルフェナメート−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２０】[0053]図２０は、オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２１】[0054]図２１は、オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２２】[0055]図２２は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２３】[0056]図２３は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２４】[0057]図２４は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２５】[0058]図２５は、オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２６】[0059]図２６は、オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２７】[0060]図２７は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２８】[0061]図２８は、オキシコドン塩酸塩及びフェノプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図２９】[0062]図２９は、オキシコドン塩酸塩及びケトプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３０】[0063]図３０は、オキシコドン塩酸塩及びトルフェナメート−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３１】[0064]図３１は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３２】[0065]図３２は、オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３３】[0066]図３３は、オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３４】[0067]図３４は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３５】[0068]図３５は、オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３６】[0069]図３６は、オキシコドン塩酸塩及び３−アミノ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３７】[0070]図３７は、オキシコドン塩酸塩及び３−アミノ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３８】[0071]図３８は、Ｂｚ−ＨＣ、１４−Ｂｚ−オキシコドン及び６，１４−ジ−Ｂｚ−ＯＣによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図３９】[0072]図３９は、６，１４−ジ−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＣ、１４−（４−ＯＨ−Ｂｚ）−ＯＣ及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＨＣによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４０】[0073]図４０は、４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＨＣ及び６，１４−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＣによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４１】[0074]図４１は、シンナメート−ＨＣ、６−シンナメート−ＯＣ及び６，１４−ジ−シンナメート−ＯＣによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４２】[0075]図４２は、１４−Ｂｚ−ＯＣ、６，１４−ジ−Ｂｚ−ＯＣ及び３−Ｂｚ−ＨＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４３】[0076]図４３は、６，１４−ジ−シンナメート−ＨＭ、及び６−シンナメート−ＨＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４４】[0077]図４４は、１４−Ｂｚ−ＯＣ、及び６−Ｂｚ−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４５】[0078]図４５は、６，１４−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＣ及び３，６−ジ−（４−ＭｅＯ−Ｂｚ）−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４６】[0079]図４６は、６，１４−ジ−シンナメート−ＯＣ及び３，６−ジ−シンナメート−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【図４７】[0080]図４７は、６−イブプロフェン−ＯＣ及び６−イブプロフェン−ＯＭによって生成した血漿中濃度を比較する経口ラット試験のＰＫプロフィールグラフデータを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
[0081]本技術は、オキシコドンの新規結合体及び／又はプロドラッグ及び／又は組成物を形成するために、オキシコドン（４，５−α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）に化学結合されたアリールカルボン酸を含む一つ又は複数の組成物を提供する。一部の態様において、これら二つの部分間の化学結合は、アリール
カルボン酸のカルボン酸官能基を、オキシコドンの下記官能基の一つ、すなわち、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体；オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル；又はオキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方の一つと反応させることによって確立できる。
【００４４】
[0082]“オキシコドン”（という用語）の使用は、例えば、コデインから製造され、コデインの作用と質的に類似した多数の作用を有する半合成麻薬性鎮痛薬及び鎮咳薬を含むことを意味する。これは、中等度〜中重度の疼痛の緩和に一般に使用されている。商品名としては、例えば、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）及びＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）などが挙げられる。オキシコドン塩酸塩及びオキシコドン・ポリスチレクス(polistirex) などのオキシコドンの塩形も、ここに記載され特許請求されている技術の実施
及び範囲内に包含されると想定されている。
【００４５】
[0083]アリールカルボン酸は、様々なカテゴリー及びサブカテゴリーに分類できる。本技術のカルボキシル基は、芳香環に直接結合されていても又はアルキルもしくはアルケニル鎖によって隔てられていてもよい。本技術のアルキル又はアルケニル基の鎖長は一般的に２個の非分枝炭素を超えないが、可能性ある側鎖又は追加の官能基上の原子の数に制限はない。本技術は、炭素のみのアリール基及びヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）の両方を含む。本技術のアリール又はヘテロアリール基は、カルボキシル官能基に直接又はアルキルもしくはアルケニル鎖を通じて接続できるが、６員環であり得、０個又は１個のヘテロ原子を含有しうる。関連分野の当業者であれば、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がこの６員のアリール又はヘテロアリール部分に縮合されていてもよいことは理解されるはずである。本技術のアリールカルボン酸は、好ましくは、ただ１個の遊離カルボン酸基を有し、６員環上のフェニル置換基の総数は４個以下であるべきである。
【００４６】
[0084]ここに記載され特許請求されている技術のアリールカルボン酸は、特に制限されないが、化合物の三つの主要カテゴリーの一つに分類できる。すなわち（１）カルボン酸基がアリール部分に直接結合している化合物；（２）カルボン酸基がアリール部分から１個の炭素によって隔てられている化合物；及び（３）カルボン酸基がアリール部分から２個の炭素によって隔てられている化合物。
【００４７】
[0085]本技術の一部の態様は、オキシコドンに結合されたカルボン酸を提供し、そのカルボン酸基はアリール部分に直接結合している。アリール部分に直接結合されたカルボン酸は、例えば、ベンゾエート及びヘテロアリールカルボン酸などである。
【００４８】
[0086]本技術の一部の態様は、オキシコドンと少なくとも一つの安息香酸又は安息香酸誘導体、その塩、又はそれらの組合せとの少なくとも一つの結合体を提供する。ベンゾエートは自然界にありふれており、例えば、アミノベンゾエート（例えばフェナメートなどのアントラニル酸類似体）、アミノヒドロキシベンゾエート及びヒドロキシベンゾエート（例えばサリチル酸類似体）などであるが、これらに限定されない。
【００４９】
[0087]本技術のベンゾエートの一般構造は、
【００５０】
【化５】
2018199719.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよく；ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよく；そしてｘは、１〜１０の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である］である。
【００５２】
[0088]さらに追加の態様において、本技術は、オキシコドンと少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸、その誘導体、又はそれらの組合せとの少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ又は組成物を提供する。ヘテロアリールカルボン酸は、式II、式III又は式IVから選ぶことができ、その式II、式III及び式IVは、
【００５３】
【化６】
2018199719.tif 000008
【００５４】
である。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよい。ｘは、１〜１０の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０である。
【００５５】
[0089]本技術の、芳香環とカルボキシル基の間に１個の炭素原子を有するアリールカルボン酸は、一部の態様において、下記一般構造：
【００５６】
【化７】
2018199719.tif 000009
【００５７】
を有する。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよい。Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０又は１のいずれかである。Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる。
【００５８】
[0090]本技術の、カルボキシル基がアリール部分から２個の炭素原子によって隔てられているアリールカルボン酸は、下記一般構造：
【００５９】
【化８】
2018199719.tif 000010
【００６０】
を有する。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｘ−の任意の組合せでよい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、下記、すなわち、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルのいずれかでよい。ｏ、ｐ、ｑは独立に０又は１のいずれかでよい。Ｒ４は、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルである。
【００６１】
[0091]適切なヒドロキシ安息香酸（ヒドロキシベンゾエート）は、図１に見出すことができ、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)
、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００６２】
[0092]適切なアミノ安息香酸（アミノベンゾエート）は図２に示されており、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチ
ルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００６３】
[0093]本技術の実施に使用できる適切なアミノヒドロキシ安息香酸の例は図３に示されている。それらは、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、又は３−メトキシアントラニル酸などであるが、これらに限定されない。
【００６４】
[0094]ヘテロアリールカルボン酸の適切な例は、特に制限されないが、ピリジン誘導体で、その一部はニコチネート及びトリプトファンの代謝に重要な役割を演じている。これらの化合物では、フェニル環の１個の炭素が窒素原子によって置換されている。カルボキシル基の他に、このセットの化合物は、３個までの追加の置換基、好ましくは、特に制限されないが、ヒドロキシル基を有することもできる。
【００６５】
[0095]適切なヘテロアリールカルボン酸の例は図４に示されており、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００６６】
[0096]一部の態様において、ここに記載され特許請求されている技術の組成物は、少なくとも一つの安息香酸又は安息香酸誘導体、その塩又はそれらの組合せに結合された少なくとも一つのオキシコドンを含むベンゾエート結合体を含みうる。
【００６７】
[0097]さらなる態様において、ベンゾエートは、多数の安息香酸類似体、ヒドロキシル又はアミノ基、又はその両方の組合せを有するベンゾエート誘導体を含みうる。ヒドロキシル及びアミノ官能基は、それらの遊離形で存在していても又は別の化学部分、好ましくは、特に制限されないが、メチル又はアセチル基でキャップされていてもよい。フェニル環は追加の置換基を有していてもよいが、置換基の総数は４個以下、３個以下、又は２個以下でありうる。
【００６８】
[0098]一部の態様において、アリールカルボン酸のカルボキシ基は、芳香環に直接結合されうる。本技術は、炭素のみのアリール基及びヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）の両方を含む。カルボキシル官能基に直接接続されているアリール又はヘテロアリール基は、６員環であり得、０個又は１個のヘテロ原子を含有する。様々な態様において、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環がこの６員のアリール又はヘテロアリール部分に縮合されていてもよい。さらなる態様において、アリールカルボン酸は、ただ１個の遊離カルボン酸基を有し、６員環上のフェニル置換基の総数は４個以下、例えば４、３、２又は１個であるべきである。
【００６９】
[0099]本技術のなお更なる態様において、オキシコドンに接続されている個々のアリールカルボン酸に応じて、オキシコドンの結合体は、中性、遊離酸、遊離塩基、又は各種の薬学的に許容可能なアニオン性もしくはカチオン性の塩形又は塩混合物を有しうる（正成分と負成分間の比率は任意）。これらの塩形は、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸
塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸
塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、
エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトア
ミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム、トロメタミン、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００７０】
[00100]本技術の一部の態様は、オキシコドンに結合されたアリールカルボン酸を提供
し、そのカルボン酸基はアリール部分から１個の炭素によって隔てられている。このカテゴリーのアリールカルボン酸は、特に制限されないが、分枝フェニルプロピオン酸（すなわち、２−メチル−２−フェニルアセテート）又はフェニルアセテートのその他の誘導体などでありうる。これらの化合物の例は、ある種のＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えばプロフェン、又はチロシン代謝産物である。
【００７１】
[00101]本技術の実施に使用するためのフェニルアセテートの例は図５に示されており
、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセンなどであるが、これらに限定されない。
【００７２】
[00102]本技術の一部の態様は、オキシコドンに結合されたアリールカルボン酸を提供
し、そのカルボン酸基はアリール部分から２個の炭素によって隔てられている。このカテゴリーのアリールカルボン酸は、特に制限されないが、フェニルプロピオン酸及びその置換誘導体及び桂皮酸の類似体などである。これらの化合物は、天然産物又は代謝産物（例えばフェニルアラニン代謝）の形態で自然界に豊富である。
【００７３】
[00103]フェニルプロピオン酸は、カルボキシル官能基とフェニル環との間にエチレン
基を有する。アルキル鎖及びアリール部分のどちらも、置換基、例えばヒドロキシル基を有していてもよい。このクラスの一部の化合物はフェニルアラニン代謝に見出すことができる。
【００７４】
[00104]本技術の実施に使用できるフェニルプロピオン酸の例は図６に示されており、
フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれ
らの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００７５】
[00105]桂皮酸類（３−フェニルアクリル酸類）は、フェニルプロピオン酸の不飽和類
似体である。シンナメートは二つの異性体形、すなわち、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）で存在する。本発明の異性体は、制限されないが、好ましくはトランス配置である。フェニルプロピオン酸と同様、桂皮酸の誘導体も、分子のアルケニル又はアリール部分上で置換されていてもよい。好適な置換基はヒドロキシル及びメトキシ基である。ある種のシンナメートはフェニルアラニン代謝において重要な役割を果たしている。
【００７６】
[00106]本技術の実施に使用できるシンナメートの例は図７に示されており、桂皮酸、
ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体などであるが、これらに限定されない。
【００７７】
[00107]本技術の一部の態様は、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩ
Ｄ）、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを有する少なくとも一つの組成物を提供する。少なくとも一つのＮＳＡＩＤは、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるアリールカルボン酸は、オキシコドンのＣ−６とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されている。ＮＳＡＩＤは、例えば、アスピリン、ジフルシナル(diflusinal)、又はサリチレートなどのサリチル酸系でありうる（例えば図８参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、又はそれらの誘導体などのプロピオン酸系でもよい（例えば図９参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、又はそれらの誘導体などの酢酸系でもよい（例えば図１０参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)、イソキシカム、又はそれらの誘導体などのオキシカム系でもよい（例えば図１１参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、又はフルフェナム酸、トルフェナム酸、又はそれらの誘導体などのフェナム酸系でもよい（例えば図１２参照）。ＮＳＡＩＤは、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、又はそれらの誘導体又はなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬でもよい（例えば図１３参照）。
【００７８】
[00108]本技術の一部の態様は、意図された経路で投与された場合にインビボで酵素的
又は化学的に分解されて、活性オキシコドン及びそれぞれのアリールカルボン酸又はそれらの代謝産物を放出する少なくとも一つのオキシコドンの結合体を提供する。本技術の結合体に使用されるアリールカルボン酸は、好ましくは所与の用量レベルで非毒性であり、好ましくは公知薬物、天然産物、代謝産物、又はＧＲＡＳ（安全食品認定(Generally Recognized As Safe)）化合物（例えば保存剤、色素、フレーバーなど）又はそれらの天然、合成、もしくはその両方を含む非毒性模倣体(mimetics)である。
【００７９】
[00109]本技術の化合物、結合体、製品、プロドラッグ、組成物及び方法は、例えば過
剰摂取の可能性の削減、乱用又は依存症の可能性の削減を提供し、及び／又は副作用プロフィール又は準最適放出プロフィールに関するオキシコドンの特徴を改良する。下記の理論に限定されることは望まないが、ここに記載され特許請求されている技術は、鼻腔内及び静脈内経路による乱用抵抗性を提供すると考えられている。なぜならば、記載され特許請求されている結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、及び／又は製品は、経口投与されると、循環又は粘膜中の酵素への暴露とは対照的に、異なる酵素及び／又は代謝経路に
暴露される、すなわち結合体、化合物、組成物、製品、及び／又はプロドラッグは、腸内酵素及び初回通過代謝に暴露されるため、このことがオキシコドンの結合体からの放出能力を制限する。従って、乱用抵抗性及び／又は乱用抑止性は、本技術のプロドラッグ、製品、組成物、化合物、及び／又は結合体から放出される活性オキシコドンから得られる“ラッシュ（恍惚感）”及び“ハイ（高揚感）”が制限されることによって、そしてまた投与の代替経路の効果が制限されることによって提供される。
【００８０】
[00110]本技術の組成物は、注射又は鼻腔内投与経路によって投与された場合、好まし
くは、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、それらは経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。ここでも何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、本技術の組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の化学結合（すなわち共有結合）の加水分解の結果でありうる。本技術の少なくとも一つの態様において、本技術の組成物、化合物、結合体、製品、又はプロドラッグが例えば非経口経路によって送達された場合、オキシコドンの放出は、遅延、削減又は防止される。
【００８１】
[00111]例えば、少なくとも一つの態様において、本技術の組成物は、錠剤、カプセル
又はその他の経口剤形を破砕した後も、その効果及び乱用抵抗性及び／又は抑止性を維持する。これに対し、オキシコドンの非結合(non-conjugated又はunconjugated)製剤からはオキシコドンが破砕後直ちに放出されるので、注射又は吸引による破砕錠剤の中身の使用が可能となり、結果として依存者が求める“ラッシュ（恍惚感）”効果をもたらす。
【００８２】
[00112]本技術の他の態様において、オキシコドンの結合体は動物又はヒト患者に経口
投与でき、投与後、体内で加水分解されることにより活性オキシコドンを放出する。何らかの特定理論に拘束されるわけではないが、アリールカルボン酸は、天然の代謝産物又はその模倣体又は薬学的に活性な化合物なので、これらの結合体は生理系によって容易に認識され、加水分解及びオキシコドンの放出をもたらすことができると考えられている。結合体自体は、結合体としては薬理活性を全く持たないか又は限定的な薬理活性しか持たないので、結果的に親薬物とは異なる代謝経路をたどることができる。
【００８３】
[00113]本技術の一部の態様において、オキシコドンに結合させるための適切なアリー
ルカルボン酸（“リガンド”）の選択は、オキシコドンの全身循環への放出を決定づけ、たとえ結合体が経口投与以外の経路で投与された場合でもその制御を可能にする。一態様において、修飾されたオキシコドンは、経口投与されると、遊離又は非修飾オキシコドンと同様にオキシコドンを放出する。別の態様において、結合オキシコドンは、経口投与されると、制御、延長又は持続された形態又は様式でオキシコドンを放出する。さらなる態様において、この制御／持続／延長放出は、一定の副作用を軽減でき、そしてまた親薬物の安全性プロフィール、又は乱用プロフィール、又はその両方を改良できる。これらの副作用は、不安、紫斑(bruising)、便秘、食欲不振、息苦しさ、めまい(dizziness)、眠気
、喉の渇き、口渇（ドライマウス）、倦怠感(lethargy)、傾眠、掻痒、下痢、頭痛、吐き気、胃けいれん、胃痛、腹痛、消化不良、胃炎、悪寒、熱、拒食症、単収縮、異常な夢、混乱、不快感、陶酔感、不眠症、神経質、思考異常、呼吸困難、しゃっくり、発疹、低血圧、リンパ節症、耳鳴り、視覚異常、嚥下障害、おくび、鼓腸、胃腸障害、食欲亢進、口内炎、離脱症状、発作、浮腫、末梢浮腫、口渇、倦怠感(malaise)、胸痛、顔面浮腫、Ｓ
Ｔ低下、脱水、失神、片頭痛、異常歩行、記憶喪失、運動過剰症、感覚麻痺、低血圧（緊張低下）、知覚障害、発語障害、昏迷、振戦、めまい(vertigo)、味覚倒錯、鬱、興奮、
離人症、情緒不安定、幻覚、排尿障害、血尿、多尿症、尿閉、無能（インポテンス）、多咳、変声、乾燥肌、剥脱性皮膚疾患、乱用、依存症、無月経、胆汁うっ滞、死亡、虫歯、肝酵素増大、痛覚過敏、性腺機能低下症、低ナトリウム血症、イレウス、筋緊張亢進、過剰摂取、動悸、不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群、蕁麻疹、アナフィラキシー、又は嘔
吐などでありうるが、これらに限定されない。さらに別の態様において、結合オキシコドンは、選択的にオキシコドンがオキシモルホンに代謝されるのを可能にする。一部の態様において、これらの結合体は、乱用抵抗性又は抑止性の様式で、なお疼痛緩和、例えば中等度〜重度の疼痛緩和に使用することができ、そして親薬物又はその代謝産物の副作用を低減又は防止する更なる可能性も提供する。
【００８４】
[00114]オキシコドン及びその他のオピオイドも依存性が高く、乱用に陥りやすい。オ
ピオイドの気晴らし的な薬物乱用はよくある問題で、通常は陶酔感（“ラッシュ”又は“ハイ”）を達成する目的で摂取された経口用量から始まる。そのうちに薬物乱用者は、より強力な“ハイ（高揚感）”を達成するため、又は高くなったオピオイド耐性を補うために、経口用量を増量していくことが多い。この行為はエスカレートして、鼻腔内（“スノーティング”）及び静脈内（“シューティング”）などの他の投与経路の開拓につながることがある。
【００８５】
[00115]本技術の一部の態様において、適切なアリールカルボン酸リガンドと結合され
たオキシコドンは、経口投与後、血漿中濃度に潜在的薬物乱用者が求める急激なスパイクはもたらさない。他の態様において、これらの結合体から放出されたオキシコドンは、非結合オキシコドンよりも遅延されたＴｍａｘ及びおそらくは低いＣｍａｘを有する。何らかの特定理論に拘束されるわけではないが、本技術の結合体は、経口又は他の非経口経路により摂取された場合、たとえ高用量で摂取されても、“ラッシュ”感は提供しないが、疼痛緩和は依然として初期に提供及び／又は維持すると考えられている。
【００８６】
[00116]さらに、一部の態様において、本技術の適切なリガンドと結合されたオキシコ
ドンは、非経口経路で投与された場合、効率的に加水分解されない。その結果、これらの結合体は、注射又は吸引された場合、これらの同じ経路で投与された遊離オキシコドンと比べて、放出オキシコドンの高い血漿中又は血中濃度を生じない。
【００８７】
[00117]さらなる態様において、本技術の結合体は、共有結合されたオキシコドンから
成るので、様々な方法、例えば固体剤形を粉砕又は破砕するなどの物理的操作をしても結合オキシコドンからオキシコドンオピオイドを放出させることはできない。さらに、本技術の結合体は、潜在的薬物乱用者が、例えば結合体の沸騰、又は酸性もしくは塩基性溶液処理によって分子の活性部分を“抽出する”ために適用しうる条件下で、化学的加水分解に対する抵抗性も示す。そのような抵抗性は、従来のオキシコドンの剤形及び製品に優る顕著な利益を提供する。
【００８８】
[00118]本技術の組成物、化合物、結合体及びプロドラッグは経口剤形でありうる。こ
れらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）剤形などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形態は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦ剤形である。
【００８９】
[00119]固体剤形は下記の種類の賦形剤、すなわち付着防止剤、結合剤、コーティング
、崩壊剤、充填剤、フレーバー、色素、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せを含みうるが、これらに限定されない。
【００９０】
[00120]本技術の経口製剤は、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液に含めるこ
ともできる。該製剤は、水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションなどのエマルションでありうる。油は、調製済み腸溶製剤に精製及び滅菌液体を加えることによって投与できる。次に、例えば、これを嚥下不能な患者の栄養チューブに入れる。
【００９１】
[00121]軟質ゲル又は軟質ゼラチンカプセルは、例えば製剤を適切なビヒクル（一般に
植物油が使用される）中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって製造できる。次に、この混合物を、軟質ゲル業界の当業者に公知の技術及び機械を使用してゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を、ヒト又は動物患者への投与用の最終製品として恒量になるまで乾燥させる。
【００９２】
[00122]チュアブル（咀嚼）錠は、例えば、本技術の化合物、組成物、結合体、プロド
ラッグ、又は製剤を、嚥下というよりは咀嚼を目的とした比較的軟質のフレーバー付き錠剤を形成するために設計された賦形剤と混合することによって製造できる。慣用の錠剤機及び手順、例えば、直接圧縮法及び顆粒化法、すなわちスラッグ法（圧縮の前に錠剤用の顆粒を製造するためのスラッグを形成する）が利用できる。医薬用固体剤形の製造に従事している者であれば、チュアブル剤形は製薬業界で非常に一般的な剤形であるので、使用される方法及び機械については熟知している。
【００９３】
[00123]フィルムコート錠は、例えば、本技術の化合物、結合体、組成物、プロドラッ
グ又は製剤を含有する錠剤上に連続フィルム層を付着させるための回転パンコーティング(rotating pan coating)法又はエアサスペンション(air suspension)法などの技術を用いて錠剤をコーティングすることによって製造できる。
【００９４】
[00124]圧縮錠剤は、例えば、製剤を、崩壊質に結合質を加味するための賦形剤と混合
することによって製造できる。混合物は、製薬業界の当業者に公知の方法及び機械を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。次に、得られた圧縮錠剤の投与単位は、市場のニーズに応じて、例えば、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどに包装される。
【００９５】
[00125]本技術は、様々な材料から製造されうる生物学的に許容可能な担体の使用も想
定している。そのような材料は、希釈剤、結合剤及び接着剤、滑沢剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、フレーバー、甘味剤、ならびに特定の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤などの各種材料などであるが、これらに限定されない。
【００９６】
[00126]結合剤は様々な材料から選ぶことができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ、ガム、ホエーなどの乳誘導体、デンプン、及び誘導体のほか、当業者に公知のその他の慣用結合剤などである。溶媒の非制限的例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。増量物質の非制限的例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、二酸化ケイ素、及びそれらの誘導体などである。
【００９７】
[00127]本技術の製剤は、上で特記した成分に加えて、とりわけ、フレーバー剤、保存
剤及び酸化防止剤などのその他の適切な薬剤も含みうることは理解されるはずである。そのような酸化防止剤は好ましくは食品として容認可能であり、例えば、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の酸化防止剤又はそれらの誘導体などを含みうる。
【００９８】
[00128]本技術の組成物、化合物、結合体、製剤及び／又はプロドラッグに混合によっ
て含めることができるその他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、錠剤又はカプセルにはラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセルにはオリーブ油又はオレイン酸エチル、懸濁液又はエマルションには水又は植物油などの固体及び液体希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び／又はポリエチレングリコールなどの滑沢剤；コロイド粘土などのゲル化剤；トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤；デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース又はポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；発泡剤 (effervescing mixture)；色
素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩などの湿潤剤；又はそのような製剤用の公知添加剤であるその他の治療上許容可能な付属成分、例えば保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤などである。
【００９９】
[00129]本技術の様々な態様の経口投与に関しては、微粉砕剤、希釈剤、分散剤及び／
又は界面活性剤を含有する微粉末又は顆粒が、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、非水性懸濁液中（懸濁化剤が含まれてもよい）、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供できる。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤を含めてもよい。
【０１００】
[00130]経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルション又は懸濁液でありうる。
シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有しうる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体としてソルビトールなどのグルコースに代謝されないか又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品のみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの誘導体もしくは組合せを含有しうる。
【０１０１】
[00131]本技術のオキシコドンの製剤は、例えば、意図する適応又は認可外の使用／適
用に応じて、オキシコドンと一つ又は複数のその他の非麻薬性活性成分との併用療法剤であってもよい。これらの活性薬の例は、アセトアミノフェン、フェニルプロパノールアミン、ホマトロピン、イブプロフェン、アスピリン、フェニラミン、クロルフェニラミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、ピリラミン、グアイフェネシン、ならびにそれらの誘導体及び組合せなどであるが、これらに限定されない。本技術の結合オキシコドンは、とりわけ、これら又はその他の活性物質の一つ又は組合せと共に製剤化されても、又は他の活性薬は何もなしに単独型活性成分として製剤化されてもよい。
【０１０２】
[00132]本技術の結合体、化合物、組成物、製剤、及び／又はプロドラッグは、患者の
オピオイド受容体へのオピオイドの結合又は結合の阻害を必要とする又はそれによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者（ヒト又は動物）の治療法に使用できる。治療は、本技術に記載されている治療上有効な量のオキシコドンの少なくとも一つの結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、又は製剤を患者に経口投与するステップを含む。結合体は、等価のモル量の非結合オキシコドンと比較した場合に長時間にわたる緩徐な放出速度とＡＵＣを示すことができる。他の態様において、本技術の少なくとも一つの結合体、化合物、組成物、プロドラッグ、又は製剤は、非結合オキシコドンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの少ない変動を示すことができる。
【０１０３】
[00133]他の態様において、本技術の少なくとも一つのオキシコドン結合体、化合物、
組成物、プロドラッグ、又は製剤は、モル当量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ（曲線下面積）を提供するのに足る量で提供される。さらなる態様において、本技術のオキシコドン結合体、組成物、化合物、製剤、又はプロドラッグは、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、血漿中のＣｍａｘ（ピーク濃度）はより低いか又は血漿濃度中に等価のＣｍａｘを提供しない。一部の側面において、本技術の結合体、組成物、化合物、製剤、又はプロドラッグは、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＣｍａｘを提供するのに足る量で提供される。
【０１０４】
[00134]本技術のプロドラッグ又は組成物によって治療できる適切な疾患、障害又は状
態は、麻薬中毒又は薬物中毒、及び／又はとりわけ急性もしくは慢性疼痛である。
【０１０５】
[00135]本技術のプロドラッグ、組成物、化合物、結合体、又は製剤は、特に制限され
ないが、経口剤形に製造できる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）などであるが、これらに限定されない。経口投与形態の例は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。固体剤形は下記の種類の賦形剤、すなわち付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、及び甘味剤を含みうる。現在認可されているオキシコドンの製剤は、錠剤、カプセル、放出調節カプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ、及び注射である。
【０１０６】
[00136]本技術の結合体の投与量は、それらの分子量及び結合体全体の一部としてのオ
キシコドンの各重量パーセンテージに依存するので、遊離オキシコドンの投与量より多くなりうる。オキシコドン塩酸塩を基にした経口投与量(oral dosage strength)は、即時放出製剤の場合、約２．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、延長放出製剤の場合、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲である。用量は、有害作用を最小化しながら、適切な鎮痛効果が得られるまで漸増されるべきである。用量のいくつかの例は、特に制限されないが、２．５、４．８３５５、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４０、６０、８０ｍｇなどである。本技術の結合体の投与量は、それらの分子量及び結合体全体の一部としてのオキシコドンの各重量パーセンテージに応じて多くなりうる。オキシコドン塩酸塩からオキシコドンプロドラッグへの用量換算は、下記式を用いて実施できる。
【０１０７】
【数１】
2018199719.tif 000011
【０１０８】
ＯＣ＝オキシコドン
ＨＣｌ＝塩酸塩
ＭＷ＝分子量
ｆＢＡ＝非修飾オキシコドンと本発明のプロドラッグ又は結合体との間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。
【０１０９】
[00137]本技術の結合オキシコドンの適切な例示的投与量は、約０．５ｍｇ以上、ある
いは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９又は１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む製剤などであるが、これらに限定されない。本技術は、現在認可されているオキシコドン製剤を含む投与製剤も含む。その投与量は、オキシコドン塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単独療法として又は他の医薬品有効成分との併用療法として製剤化された剤形を提供する。
【０１１０】
[00138]本技術のオキシコドンとＮＳＡＩＤの誘導体との結合体は、いくつかの利益を
有する。例えば、遊離オキシコドンと比較した場合にオキシコドンの血漿中濃度の患者変
動の低減、薬物乱用可能性の低減、オキシコドンの全投与量放出をもたらす化学的又は物理的操作リスクの低減、アリールカルボン酸又はその誘導体への共有結合による剤形の改良、オキシコドンの代謝の増加又は減少及び／又は薬物乱用以外の副作用の低減などであるが、これらに限定されない。
【０１１１】
[00139]オピオイド鎮痛薬の副作用は、胃腸管に存在するミュー（μ）受容体へのオピ
オイドの結合によって引き起こされる胃腸障害を含む。胃における副作用は、塩酸分泌の減少、胃運動性の低下、従って例えば食道逆流を招きかねない胃内容排出時間の延長などを含みうる。胃内容物の十二指腸通過が１２時間も遅れることがあり、経口投与された薬物の吸収が遅れる。小腸では、オピオイド鎮痛薬は、胆汁、膵液及び腸液の分泌を減退させるので、小腸での食物の消化を遅らせる。結腸における推進蠕動波は、オピオイドの投与後に減退又は停止するので、けいれんを起こすほどに緊張が増大する。この結果、腸内容物の通過遅延が相当な便の水分吸収を引き起こすので、結腸を通過するそれらの前進が遅くなる。これらの作用は、薬物の中枢作用のために排便反射に対する正常な感覚刺激への不注意とも相まって、オピオイド誘発性便秘又は“ＯＩＣ”の一因となる。
【０１１２】
[00140]オキシコドンは、中等度〜重度の疼痛の治療に使用される。本技術のプロドラ
ッグは、疼痛緩和のため又はオピオイド受容体の遮断を必要としうる何らかの状態の治療のために投与できる。本技術の結合体は、便秘作用の削減又は阻害を含む、オピオイド鎮痛薬の副作用の低減を提供できる。
【０１１３】
[00141]本技術は、本技術の結合オキシコドンを製造するための合成法も提供する。一
態様において、本技術の合成は、リガンドの保護（必要な場合）；リガンドのカルボン酸基の活性化（まだ活性形でない場合）；塩基の存在下で、活性化リガンドのオキシコドンへの付加又はその逆；及びリガンド保護基の除去（該当する場合）の工程を含む。
【０１１４】
[00142]アリールカルボン酸が、オキシコドンへの結合を妨害しうる何らかの更なる反
応性官能基を含有している場合、最初に一つ又は複数の保護基を付けることが必要となろう。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。いくつかの保護基の例は、アセチル（Ａｃ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソピロピルシリル（ＴＩＰＳ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）である。カルボニル官能基からのアセタール又はケタールの一時的形成も適切でありうる。
【０１１５】
[00143]リガンドのカルボン酸基は、オキシコドンと反応させるため及び相当量の結合
体を生成するために活性化されるべきである。この活性化は、当業者に公知の様々なカップリング剤によって多数の方法で達成できる。そのようなカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はその他のカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はその他のホスホニウムベースの試薬；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−
１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）又はその他のアミニウムベースの試薬である。アリールカルボン酸は、適切なハロゲン化アシル、アジ化アシル又は混合無水物に変換することもできる。
【０１１６】
[00144]オキシコドンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかの工程に
おいて塩基が必要になることもある。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。
【０１１７】
[00145]オキシコドンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかの反応に
使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。
【０１１８】
[00146]一部の態様において、プロドラッグは疎水性であるので、水に難溶である。こ
の結果、化合物を水と混合すると、ゲル様稠度又は塊状の懸濁液が得られる。何らかの理論に拘束されるわけではないが、これらの化合物は、ヒト対象（又は動物対象）がそれらを鼻腔内吸入（“スノーティング”）しようとした場合も凝固するか又は塊状になるであろうと考えられている。この性質は、鼻腔内乱用の試みを不快にするばかりでなく、プロドラッグが鼻粘膜を通過するのもおそらく防止するであろう。この結果、これらの化合物はこの投与経路には無効ということになる。
【０１１９】
[00147]本技術は、患者（ヒト又は動物）の薬物離脱症状又は疼痛の治療又は予防のた
めの医薬キットも提供する。患者はヒト又は動物患者でありうる。適切なヒト患者は、例えば、小児患者、高齢（老人）患者、及び標準的患者を含む。少なくとも一つの態様において、キットは、薬学的に有効量の本技術の少なくとも一つのオキシコドンの結合体を含有する包装された特定量（以下に示された例示的な量を参照。しかしながら、当業者であれば、それらは包括的な量ではなく、治療される患者又は対処される状態、疾患、もしくは障害に応じて他の量も想定されることは理解されるはずである）の個別用量を含む。キットにはさらに、キットの使用説明書が含まれていてもよい。説明書は、約２ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量の投与量範囲、例えば約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、
約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、約２００ｍｇ／用量の前記結合体の使用に向けられる。特定量の個別用量は、約１〜約１００個の個別剤形、あるいは約１〜約６０個の個別剤形、あるいは約１０〜約３０個の個別剤形、例えば、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７０、約８０、約１００個を含有でき、それらの任意の追加増分、例えば１、２、５、１０個及びそれらの倍数（例えば、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む。
【０１２０】
[00148]ここに記載された技術及びその利点は、以下の実施例を参照することによって
より良く理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の特定の態様を説明するために提供される。これらの具体的実施例を提供することによって本技術の範囲及び精神を制限することは意図していない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付されたクレームによって定義された主題のほか、それらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物も包含することは理解されるであろう。
【実施例】
【０１２１】
実施例１：本技術の結合オキシコドンの経口ＰＫプロフィール
[00149]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、経口ＰＫ曲線を求めた。ラ
ットに２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシコドンに相当する量の結合体を経口投与し、放出されたオキシコドンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。結果を以下の表１、２及び３にまとめた。
【０１２２】
【表１】
2018199719.tif 000012
【０１２３】
[00150]オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドン
の血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１４に示す。
【０１２４】
[00151]オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシコドンの
血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１５に示す。
【０１２５】
[00152]オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコド
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１６に示す。
【０１２６】
[00153]オキシコドン塩酸塩及びフェノプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコド
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１７に示す。
【０１２７】
[00154]オキシコドン塩酸塩及びケトプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドン
の血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１８に示す。
【０１２８】
[00155]オキシコドン塩酸塩及びトルフェナメート−ＯＣによって生成したオキシコド
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図１９に示す。
【０１２９】
[00156]オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドン
の血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２４に示す。
【０１３０】
[00157]オキシコドン塩酸塩及び４−アミノ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコド
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３６に示す。
【０１３１】
[00158]他の実験において、ラットに２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシコドンに相当する
量の結合体を経口投与し、オキシモルホンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。結果を以下の表２にまとめた。
【０１３２】
【表２】
2018199719.tif 000013
【０１３３】
[00159]オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホ
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２
５に示す。
【０１３４】
[00160]オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシモルホン
の血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２６に示す。
【０１３５】
[00161]オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモル
ホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２７に示す。
【０１３６】
[00162]オキシコドン塩酸塩及びフェノプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモル
ホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２８に示す。
【０１３７】
[00163]オキシコドン塩酸塩及びケトプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホ
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２９に示す。
【０１３８】
[00164]オキシコドン塩酸塩及びトルフェナメート−ＯＣによって生成したオキシモル
ホンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３０に示す。
【０１３９】
[00165]オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホ
ンの血漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３１に示す。
【０１４０】
[00166]３−アミノ−Ｂｚ−ＯＣ及びＯＣ塩酸塩によって生成したオキシモルホンの血
漿中濃度を比較する経口ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３７に示す。
【０１４１】
実施例２：本技術の結合オキシコドンの鼻腔内ＰＫプロフィール
[00167]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、鼻腔内ＰＫ曲線を求めた。
ラットに２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシコドンに相当する量の結合体を鼻腔内投与し、放出されたオキシコドンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。結果を以下の表４及び５にまとめた。
【０１４２】
【表３】
2018199719.tif 000014
【０１４３】
[00168]オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシコドン
の血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２０に示す。
【０１４４】
[00169]オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシコドンの
血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２１に示す。
【０１４５】
[00170]オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコド
ンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２２に示す。
【０１４６】
[00171]オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシコドン
の血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図２３に示す。
【０１４７】
[00172]他の実験において、ラットに２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基オキシコドンに相当する
量の結合体を鼻腔内投与し、放出されたオキシモルホンの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定した。結果を以下の表６にまとめた。
【０１４８】
【表４】
2018199719.tif 000015
【０１４９】
[00173]オキシコドン塩酸塩及びイブプロフェン−ＯＣによって生成したオキシモルホ
ンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３２に示す。
【０１５０】
[00174]オキシコドン塩酸塩及びシンナメート−ＯＣによって生成したオキシモルホン
の血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３３に示す。
【０１５１】
[00175]オキシコドン塩酸塩及び４−ＭｅＯ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモル
ホンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３４に示す。
【０１５２】
[00176]オキシコドン塩酸塩及び４−ＯＨ−Ｂｚ−ＯＣによって生成したオキシモルホ
ンの血漿中濃度を比較する鼻腔内ラット試験から得られたＰＫプロフィールのグラフを図３５に示す。
【０１５３】
[00177]実施例３：不正変更抵抗性
[00178]薬物乱用の有効な乱用抑止形態は、化学的な不正変更に対する抵抗性も有しう
る。本技術のプロドラッグは、この特徴も付与する。いくつかの一般的な不正変更のシナリオを用い、放出されたＯＣのパーセントを液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。表７に示されている結果から、実施例のＯＣプロドラッグはほとんど乃至全くＯＣを放出せず、非常に高度の不正変更抵抗性を示していることが分かった。
【０１５４】
[00179]実施例４：比較試験
[00180]ここに特許請求されている技術は、オピオイドのオキシコドンと様々なアリー
ルカルボン酸との共有結合を利用し、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のオキシコドンが経口投与後にインビボで放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用を引き起こす可能性を削減している。これらの結合体は、安全であることが確認されているが高度に乱用される親分子のプロドラッグとして意図されている。一般に受け入れられているプロドラッ
グの定義を満たすには、結合体は顕著な薬理活性を持つことはできず、インビボで活性部分が放出されて初めて効果を発揮する。
【０１５５】
[00181]ここに記載されている技術は、以前に報告された技術の例と構造的に類似して
いるように見えるオキシコドン結合体に関するが、それらの性質は全く異なり、かつ自明でない。これを例証するために、ここに特許請求されているいくつかのオキシコドンの結合体の経口薬物動態（ＰＫ）プロフィールを、構造的に類似したヒドロコドン、ヒドロモルホン及びオキシモルホンの結合体に対してプロットする。
【０１５６】
[00182]結合体から放出される各オピオイドの血漿中濃度の測定値は、等モル用量のそ
の親オピオイドの対応最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に対して標準化された（すなわち、親オピオイドのＣｍａｘを１００％に設定した）。得られたＰＫ曲線は、様々な結合体から放出されたオピオイドの血漿中濃度を示しているが、これは各親オピオイドのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）のパーセントとしてプロットされている。こうすることにより、同じカルボン酸と結合された異なるオピオイドのいくつかの結合体によって生成するオピオイド濃度の比較が容易になる。
【０１５７】
[00183]例えば、図３８は、オキシコドンの二つの安息香酸結合体を、類似のヒドロコ
ドンの結合体と比較している。ヒドロコドン結合体は、その親オピオイド（ヒドロコドン酒石酸水素塩）と類似した放出オピオイド血漿中濃度を生じているが、二つのオキシコドン結合体は、それらの親オピオイド（オキシコドン塩酸塩）と比べて鈍い放出オピオイド血漿中濃度しか示さなかった。
【０１５８】
[00184]図３９は、４−ヒドロキシ安息香酸と結合された二つのオキシコドンプロドラ
ッグと、同じ酸に結合された一つのヒドロコドンとを比較している。本実施例では、ヒドロコドン結合体は、ヒドロコドンがオキシコドン結合体と同じ酸に共有結合されているにも関わらず、二つのオキシコドン結合体と比べて高いオピオイド放出を示していた。興味深いことに、オキシコドン結合体は、一つの結合体は２個の４−ヒドロキシ安息香酸分子を含み、もう一つは１個だけであるにも関わらず、類似したバイオアベイラビリティを有していた。
【０１５９】
[00185]図４０は、オキシコドン及びヒドロコドンの４−メトキシ安息香酸結合体の相
対ＰＫプロフィールを示す。ここでも二つの異なるオピオイドの放出プロフィールは非常に異なり、予想外であった。
【０１６０】
[00186]図４１は、桂皮酸に結合されたオキシコドン及びヒドロコドンＰＫプロフィー
ルを示す。同一の桂皮酸基が結合しているにも関わらず、ヒドロコドン結合体は、オキシコドン結合体と比べてより多くのオピオイドを放出した。１個の結合桂皮酸分子を有するオキシコドンプロドラッグは、２個の桂皮酸分子を有するオキシコドンプロドラッグと比べて、著しく高いオキシコドンの放出を示した。
【０１６１】
[00187]同様に、図４２及び４３は、オキシコドンプロドラッグをヒドロモルホンプロ
ドラッグと比較し、図４４〜４５は、オキシコドンプロドラッグをオキシモルホンプロドラッグと比較し、図４６〜４７は、オキシコドンプロドラッグをオキシモルホンプロドラッグと比較している。
【０１６２】
[00188]ここに記載された技術から得られたＰＫプロフィールデータグラフは、いずれ
の関係当業者も同じことを実施できるほど十分、明確、簡潔、及び正確な言葉でここに明記されている。上記の記載は本技術の好適な態様を述べていること、及び添付の特許請求の範囲に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中で変更が可能で
あることは理解されるはずである。
【０１６３】
【表５】
2018199719.tif 000016
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
少なくとも一つのカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
［請求項２］
カルボン酸がアリールカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
アリールカルボン酸が、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているものであるか、又はオキシコドンのＣ−６エノール互変異性体とＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合されている独立に選ばれるアリールカルボン酸である、請求項２に記載の組成物。
［請求項４］
アリールカルボン酸が、下記構造：
【化１】
2018199719.tif 000017
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；そして
ｘは、１〜１０の整数である］
を有するベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項５］
アリールカルボン酸が、本質的に、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似体、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項６］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項７］
前記アリールカルボン酸が、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、３−メトキシアントラニル酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項８］
前記アリールカルボン酸が、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項９］
前記アリールカルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸類、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロ
キシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートである、請求項３に記載の組成物。
［請求項１０］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化２】
2018199719.tif 000018
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは、０又は１から独立に選ばれ；そして
ｘは、１〜１０の整数である］
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１１］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１２］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化３】
2018199719.tif 000019
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；
Ａｌｋはアルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは０又は１のいずれかであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルでありうる］
を有するフェニルアセテートの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１３］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニルプロピオン酸、２−メチル−２−フェニル酢酸、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プロフェン、チロシン代謝産物、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項１４］
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
［請求項１５］
前記アリールカルボン酸が、下記構造：
【化４】
2018199719.tif 000020
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、本質的に、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−（ＣＨ２）ｘ−からなる群から独立に選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本質的に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ又はＯＨであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はカルボニルであり；そして
ｏ、ｐ、ｑは０又は１から独立に選ばれ；
ｘは１〜１０の整数である］
の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１６］
前記アリールカルボン酸が、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒ
ドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１７］
前記アリールカルボン酸がフェニルプロピオン酸又はその置換誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１８］
前記アリールカルボン酸が、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項１９］
前記アリールカルボン酸が、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体である、請求項３に記載の組成物。
［請求項２０］
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２１］
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２２］
オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２３］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２４］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から１個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２５］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２６］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２７］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から１個の炭素によって
隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２８］
オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシルとＣ−６エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から２個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項２９］
組成物が、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止；又は経口、鼻腔内もしくは非経口薬物乱用抵抗性の提供に使用される、請求項３に記載の組成物。
［請求項３０］
組成物が、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシコドンと比較した場合に、改良されたＡＵＣ及び放出速度を示し；非結合オキシコドンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの変動の少なさを示し；又は非結合オキシコドンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３１］
低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項３０に記載の組成物。
［請求項３２］
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項３に記載の組成物。
［請求項３３］
組成物が、経口投与後、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
［請求項３４］
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
［請求項３５］
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣ及びより低いＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
［請求項３６］
少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合により低いＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３７］
少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３８］
少なくとも一つの結合体が、非結合オキシコドンと比較した場合に増大した不正変更抵抗性を提供する、請求項３に記載の組成物。
［請求項３９］
少なくとも一つのオピオイドを患者の一つ又は複数のオピオイド受容体に結合させることによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、治療上有効量の少なくとも一つの請求項３の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
［請求項４０］
治療上有効量の少なくとも一つの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む医薬キットであって、前記結合体は少なくとも一つのオキシコドンと少なくとも一つのアリールカルボン酸とを含む医薬キット。
［請求項４１］
組成物が、等モル用量で経口投与された場合に非修飾オキシコドンと比べてオピオイド
誘発性便秘（ＯＩＣ）を防止又は低減する、請求項３に記載の組成物。
［請求項４２］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
［請求項４３］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、オキシコドンのＣ−６エノール互変異性体、オキシコドンのＣ−１４ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるＮＳＡＩＤがオキシコドンのＣ−６エノール互変異性体及びＣ−１４ヒドロキシル基の両方に結合している、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４４］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、アスピリン、ジフルシナル、サリチレート、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるサリチレートである、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４５］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるプロピオネートである、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４６］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアセテートである、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４７］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるオキシカムである、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４８］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェナメートである、請求項４２に記載の組成物。
［請求項４９］
少なくとも一つのＮＳＡＩＤが、本質的に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるＣＯＸ−２阻害薬である、請求項４２に記載の組成物。
［請求項５０］
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される、請求項４２に記載の組成物。
［請求項５１］
前記結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項４０に記載の医薬キット。
［請求項５２］
約２ｍｇ〜約２００ｍｇ／用量の投与量範囲での前記結合体の使用に向けた説明書をさらに含む、請求項４０に記載の医薬キット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月12日(2018.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
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からなる群から選択される構造を有するオキシコドン結合体、又はその塩。
【請求項２】
前記塩が薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の結合体又は塩。
【請求項３】
オキシコドン結合体、その塩又はそれらの組合せを含む組成物であって、当該結合体が、
【化２】
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からなる群から選択される構造を有する、前記組成物。
【請求項４】
前記オキシコドン結合体が、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシコドンと比較した場合に、改良されたＡＵＣ及び放出速度を示し；非結合オキシコドンと比較した場合に経口ＰＫプロフィールの変動の少なさを示し；又は非結合オキシコドンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項４に記載の組成
物。
【請求項６】
経口投与のために製剤化されている、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
固体、溶液、懸濁液、又は軟質ゲルの形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
固体形態が、賦形剤、結合剤、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記結合剤がポビドンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記結合体が、経口投与後、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のＡＵＣを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結合体が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等
価のＡＵＣ及びＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記結合体が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等
価のＡＵＣ及びより低いＣｍａｘを提供するのに足る量である、請求項３に記載の組成物
。
【請求項１４】
前記結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合により低いＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記結合体が、非結合オキシコドンと比較した場合に増大した不正変更抵抗性を提供する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記塩が薬学的に許容可能な塩である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
オキシコドン結合体の前記薬学的に許容可能な塩が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリネート、リシニウム塩、アンモニウム塩、トロメタミン塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
オキシコドンの結合体が、単位投与量あたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの、単位投与量あ
たりの量で存在し、単位投与量あたりの当該量は、オキシコドンの含有量に基づく、請求
項３に記載の組成物。
【請求項２０】
患者の一以上のオピオイド受容体への少なくとも一つのオピオイドの結合によって媒介される疾患、障害、又は状態を有する患者を治療するための請求項３に記載の組成物であって、経口投与のためのものである、前記組成物。
【請求項２１】
患者における疼痛を治療するための請求項３に記載の組成物であって、経口投与のためのものである、前記組成物。