(57)【要約】【課題】  ヒトを含む哺乳動物における高LDL血症のような脂質異常症状態を予防及び／又は治療するための組合せ医薬組成物及び薬剤の併用を提供する。【解決手段】  （Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる脂質異常症等の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
ω−３脂肪酸がイコサペント酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
脂質異常症が、高LDLコレステロール血症及び／又は高トリグリセライド血症である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなるLDLコレステロール及び／又はトリグリセライドを低下させるための医薬組成物。
【請求項７】
ω−３脂肪酸がイコサペント酸である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
LDL-Cの低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール血症である、請求項６〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トリグリセライドの低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド血症である、請求項６〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である請求項６〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症のような脂肪血症状態を予防及び／又は治療することを目的とした、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有する組成物、及びこれらの併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食の欧米化により、いわゆる生活習慣病の範疇とされる高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症等が増加傾向にある。また最近では、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症の両方を有する混合型又は複合型脂質異常症が増加している。とりわけ混合型脂質異常症患者は、LDLコレステロール（LDL-C）とトリグリセリド（TG）が上昇し、HDLコレステロール（HDL-C）が低下しており、このような高TG、低HDL-C状態は、メタボリックシンドロームや糖尿病を持つ患者にも見られる。高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症は、冠動脈疾患（coronary artery disease : CAD）や脳血管障害などの危険因子であることが立証されており、日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版」においても、これらの脂質異常症の管理の重要性が示されている。
【０００３】
脂質異常症、特に高コレステロール血症は、スタチンの登場によりすでにかなり医療満足度の高い疾患領域になった。しかし多くの大規模臨床試験の結果から、血中LDLコレステロールをより下げることが冠動脈疾患の予防に繋がること（the lower the better）が判明し、より厳しい脂質コントロールが求められている。スタチンだけでは目標の血中LDL-C値に到達できない患者も多く、多剤併用も求められるようになっている（非特許文献１）。
【０００４】
PPARは、核内受容体ファミリーに属する受容体の一つである。この受容体には３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献２）。これらのうち、PPARαは主に肝臓に発現しており、PPARαが活性化されるとアポC-IIIの産生が抑制され、次いでリポプロテインリパーゼ（LPL）が活性化されて、その結果、脂肪が分解される。PPARαアゴニストとしては、不飽和脂肪酸や、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤等が知られている（非特許文献３）。また、近年、従来のフィブラート系薬剤よりも強力かつ選択的にPPARα活性化作用をもつ化合物が報告されている（特許文献１〜１０）。
【０００５】
イコサペント酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）に代表されるω−３脂肪酸は、主として魚脂に含まれる長鎖の必須脂肪酸である。この脂肪酸が、トリグリセリドの腸管からの吸収抑制、肝での生合成抑制、血漿リポプロテインリパーゼ活性の増強により血中トリグリセリドを低下させること（非特許文献４及び５）や、肝コレステロール合成抑制、コレステロール胆汁排泄の促進により血中総コレステロールを低下させること（非特許文献６）が報告されている。
【０００６】
このような中、PPARアゴニストとω−３脂肪酸を併用することで脂質異常症を改善しようとする報告がある。例えば、KKマウスにおいてEPA-rich、DHA-rich fish oil投与による体重増加抑制作用や血漿インスリン値の低下作用は、フェノフィブラートを併用することで増強されるという報告がある（非特許文献７）。また、C57Bl/6Jマウスを用い、EPA-rich、DHA-richなfish oilそれぞれとフェノフィブラートとの併用効果の有無で比較した試験では、脂質合成に対する抑制や脂肪酸酸化の促進は両者で差が見られないが、コレステロールの異化促進（CYP7A1 mRNAの発現亢進）については、EPA-richなfish oilとフェノフィブラートとの併用の方がDHA-richなfish oilとフェノフィブラート併用時よりも強い併用効果があると報告している（非特許文献８）。しかし、この２つに報告された総コレステロール値は併用群のほうが増加しているデータとなっており、LDLコレステロールの低下作用は確認できない。一方、家族性高TG血症患者へ投薬した臨床例では、フェノフィブラートとオマコール併用１ヶ月投与で総コレステロール値を46％低減させたと報告している（特許文献１１）。しかしながら、開示されたデータは急性膵炎を背景に持つ患者１名に対する投薬データであり、フェノフィブラートやω−３脂肪酸単独での効果との比較もない。加えて、LDLコレステロールの低下作用も確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2005/023777号パンフレット
【特許文献２】WO2009/080248号パンフレット
【特許文献３】WO2009/047240号パンフレット
【特許文献４】WO2008/006043号パンフレット
【特許文献５】WO2006/049232号パンフレット
【特許文献６】WO2006/033891号パンフレット
【特許文献７】WO2005/009942号パンフレット
【特許文献８】WO2004/103997号パンフレット
【特許文献９】WO2005/097784号パンフレット
【特許文献１０】WO2003/043997号パンフレット
【特許文献１１】特表2008-524120号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】日薬理誌, 129, 267-270(2007)
【非特許文献２】J. Lipid Research, 37, 907-925(1996)
【非特許文献３】Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004)
【非特許文献４】Eur. J. Phamacol., 235, 221-227(1993)
【非特許文献５】動脈硬化, 18(5), 536(1990)
【非特許文献６】Eur. J. Phamacol., 231, 121-127(1993)
【非特許文献７】J. Atheroscler. Thormb., 16(5), 674-683(2009)
【非特許文献８】J. Atheroscler. Thormb., 16(3), 283-291(2009)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセライド血症のような脂質異常症状態を予防及び／又は治療するための組合せ医薬組成物及び薬剤の併用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、前記特許文献１において、選択的なPPARα活性化作用を有し、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることが開示されている、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（特許文献１の実施例８５）又はその塩と、ω−３脂肪酸であるEPAとの併用により、強力な血中LDLコレステロール低下作用を発揮する事実を見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
ａ）（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（以下、化合物Ａと称する場合がある。）、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、
ｂ）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体、
を含有してなる脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供するものである。
【００１２】
より詳細には、
ａ）（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、
ｂ）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体、
を含有してなる、高LDLコレステロール血症の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供するものである。
【００１３】
本発明をより詳細に説明すれば次のとおりとなる。
（１）（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物。
（２）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（１）に記載の医薬組成物。
（３）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（１）に記載の医薬組成物。
（４）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症及び／又は高トリグリセライド（TG）血症である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、LDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）を低下させるための医薬組成物。
（７）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（６）に記載の医薬組成物。
（８）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（７）に記載の医薬組成物。
（９）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）トリグリセライド（TG）の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド（TG）血症である、前記（６）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（６）〜（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１４】
（１２）脂質異常症の患者又は脂質異常症になるおそれのある患者に、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者の脂質異常症を予防及び／又は治療する方法。
（１３）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（１２）に記載の方法。
（１４）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（１２）に記載の方法。
（１５）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症及び／又は高トリグリセライド（TG）血症である、前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の患者の脂質異常症を予防及び／又は治療する方法。
（１７）LDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）の低下を必要とする患者に、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者のLDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）を低下させる方法。
（１８）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（１７）に記載の方法。
（１９）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（１７）に記載の方法。
（２０）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）トリグリセライド（TG）の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド（TG）血症である、前記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の方法。
（２２）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（１７）〜（２１）のいずれかに記載の方法。
【００１５】
（２３）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせて脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物として使用するための、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２４）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（２３）に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２５）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（２３）に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２６）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症及び／又は高トリグリセライド（TG）血症である、前記（２３）〜（２５）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２７）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（２３）〜（２６）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２８）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせてLDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）を低下させるための医薬組成物として使用するための、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（２９）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（２８）に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（３０）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（２８）に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（３１）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（２８）〜（３０）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（３２）トリグリセライド（TG）の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド（TG）血症である、前記（２８）〜（３０）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
（３３）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
【００１６】
（３４）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせて脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
（３５）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（３４）に記載の使用。
（３６）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（３４）に記載の使用。
（３７）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症及び／又は高トリグリセライド（TG）血症である、前記（３４）〜（３６）のいずれかに記載の使用。
（３８）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（３４）〜（３７）のいずれかに記載の使用。
（３９）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせてLDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）を低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
（４０）ω−３脂肪酸がイコサペント酸（EPA）である、前記（３９）に記載の使用。
（４１）ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記（３９）に記載の使用。
（４２）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（３９）〜（４１）のいずれかに記載の使用。
（４３）トリグリセライド（TG）の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド（TG）血症である、前記（３９）〜（４１）のいずれかに記載の使用。
（４４）医薬組成物における化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記（３９）〜（４３）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の薬剤及び医薬組成物は、優れた血中LDLコレステロール低下作用を有し、脂質異常症、特に高LDL-C血症の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、化合物Ａ（0.1mg/kg）又はEPA（3000mg/kg）の単独及び併用投与時の血漿中VLDL-Cを示す図である。
【図２】図２は、化合物Ａ又はEPAの単独及び併用投与時のトリグリセライド（TG）を示す図である。
【図３】図３は、化合物Ａ又はEPAの単独及び併用投与時の血漿中LDL-Cを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に用いる（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）は、例えば、ＷＯ２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。
【００２０】
また、本発明では化合物Ａの塩若しくは溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。
【００２１】
化合物Ａの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００２２】
化合物Ａ、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
【００２３】
本発明におけるω−３脂肪酸としては、イコサペント酸（EPA）及びドコサヘキサエン酸（DHA）が挙げられる。
【００２４】
イコサペント酸は、All-シス-5,8,11,14,17-イコサペント酸を指し、魚脂その他から得られる天然型グリセリンエステル類を加水分解してグリセリン部分を除去することにより、容易に入手することができ、また市販品を使用することもできる。EPAを含有する市販品としては、例えば、EPA製剤のエパデールやomacor（EPA・DHA・ビタミンE製剤）などが挙げられる。また、当該イコサペント酸は、例えばナトリウム、カリウムとの塩を形成していてもよい。
【００２５】
ω−３脂肪酸のエステル誘導体としては、グリセリンエステル及びＣ１−４アルキルエステルを挙げることができる。Ｃ１−４アルキルエステルとしては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル等を挙げることができ、好ましくはメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルであり、特に好ましくはエチルエステルである。
【００２６】
グリセリンエステルは、上記のとおり天然型グリセリンエステルとして天然資源から容易に抽出可能である。一方、低級アルキルエステルは、ω−３脂肪酸に脂肪族低級アルコールを脱水縮合させて容易に製造することができる。なお、上記ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の純度は、特に限定されないが、投与量が少なくてすむという点から高純度のものが好ましい。
【００２７】
後述する実施例において示されるように、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を併用することで、Wisterラットを用いた評価系において、血漿中の脂質パラメータを改善し、特に強力なLDL-Cの低下作用を示した。従って、本発明の薬剤は、高コレステロール血症、高LDL-C血症のような脂質異常症の予防及び／又は治療に有用である。
【００２８】
本発明における脂質異常症とは、血液中の総トリグリセリド（TG）量、総コレステロール（TC）量、VLDLコレステロール（VLDL-C）量、LDLコレステロール（LDL-C）量、又はHDLコレステロール（HDL-C）量のいずれかひとつ、又はこれらの２種以上が、正常値の範囲を逸脱している場合をいう。本発明における好ましい脂質異常症としては、VLDLコレステロール（VLDL-C）量、LDLコレステロール（LDL-C）量、又はトリグリセライド（TG）量が、正常値の範囲を逸脱している場合が挙げられる。また、本発明におけるLDLコレステロール（LDL-C）及び／又はトリグリセライド（TG）の低下を必要とする疾患とは、血液中のLDL-C量及び／又はTG量が正常値よりも上昇している場合をいう。
【００２９】
本発明の化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物は単独又は他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤；澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物の使用形態は、ａ）化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、ｂ）ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を組み合わせて用い、薬剤個々の作用に加えて、両薬剤投与による相乗的な血中HDL-C上昇作用を用いて高コレステロール血症、高LDL-C血症等の脂質異常症の予防及び／又は治療効果が得られるような形態として使用することができるが、これらの使用形態に限定されるものではない。化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体は同時に投与してもよいし、間隔を置いて別々に投与してもよい。
【００３１】
化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してキットとして使用してもよい。即ち、本発明の医薬組成物は、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる薬剤、及び、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の少なくとも１種を含有してなる薬剤を組み合わせてなるキットであってもよい。
【００３２】
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の配合比は、それぞれの有効成分の有効投与量の範囲で適宜選定することができるが、一般的には質量比で1:10〜1:100000の範囲が好ましく、1:2000〜1:30000の範囲がより好ましい。特に、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体がEPAの場合には、質量比で1:2000〜1:30000であることが、特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。
【００３３】
化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を別々に製剤化する場合は、両薬剤の剤型は同一でもよく、異なってもよい。また、各成分の投与回数は異なってもよい。
【００３４】
本発明の化合物Ａ、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸として一日0.001〜100mg、好ましくは0.1〜0.4mgを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。また、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体は、EPAとして100〜10000mg、好ましくは1800〜2700mgを一日１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１  ラットのVLDL-C及びTGに対する化合物ＡとEPAの併用効果
１．方法
Wisterラット（7週齢、雄、日本チャールスリバー（株））を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに4群（N=8）に群分けした。翌日から、溶媒（0.5％ メチルセルロース水溶液：MC）、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）及び／又はEPAを1日1回経口投与した。最終投与日の午後に、4時間絶食条件下でペントバルビタール麻酔下に採血し、血漿中のVLDL-CをUsuiらの方法（Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。また、TGは自動分析装置により、測定試薬クオリジェントTG（積水メディカル（株））を用いて測定した。相乗効果は、バルジの式（単剤Aの相対値と単剤Bの相対値との積よりも併用した群における相対値が小であれば相乗効果あり）により判定した。
２．群構成
第１群：Control
第２群：化合物Ａ 0.1mg/kg
第３群：EPA      200mg/kg
第４群：化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 200mg/kg
３．統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。
４．結果
VLDL-Cを測定した結果を図１に示す。また、VLDL-Cの各群の相対値を表１に示す。化合物Ａの単独投与ではVLDL-Cに対する低下傾向が認められ、EPAの単独投与ではVLDL-Cに対して明らかな影響は認められなかったが、化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群では、有意（＊＊：ｐ＜０．０１、対コントロール）でかつ相乗的（Control群に対する、単剤A投与群の相対値と単剤B投与群の相対値との積（０．６８×０．９２＝０．６３）より併用した群における相対値（０．４９）が小である）なVLDL-Cの低下が認められた（図１、表１）。
TGを測定した結果を図２に示す。また、TGの各群の相対値を表２に示す。化合物Ａの単独投与ではTGに対する低下傾向が認められ、EPAの単独投与ではTGに対して明らかな影響は認められなかったが、化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群では、有意（＊：ｐ＜０．０５、対コントロール）でかつ相乗的（Control群に対する、単剤A投与群の相対値と単剤B投与群の相対値との積（０．８２×１．１０＝０．９０）より併用した群における相対値（０．６７６）が小である）なTGの低下が認められた（図２、表２）。これらの成績は、単剤では薬物治療に抵抗性を示す患者においても、本発明の薬剤及び医薬組成物が脂質異常改善作用を発揮することを示唆する。
【００３６】
ラットにおける化合物ＡとEPA併用による相乗的なVLDL-C低下作用
【００３７】
【表１】
2018197273.tif 000002
【００３８】
ラットにおける化合物ＡとEPA併用による相乗的なTG低下作用
【００３９】
【表２】
2018197273.tif 000003
【００４０】
実施例２  WisterラットにおけるLDL-Cに対する化合物ＡとEPAの併用効果
１．方法
Wisterラット（7週齢、雄、日本チャールスリバー（株））を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに６群（N=8）に群分けした。翌日から、溶媒（0.5％ メチルセルロース水溶液：MC）、（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物Ａ）及び／又はEPAを1日1回経口投与した。最終投与日の午後に、4時間絶食条件下でペントバルビタール麻酔下に採血し、血漿中のLDL-CをUsuiらの方法（Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。相乗効果は、バルジの式（単剤Aの相対値と単剤Bの相対値との積よりも併用した群における相対値が小であれば相乗効果あり）により判定した。
２．群構成
第１群：Control
第２群：化合物Ａ 0.1mg/kg
第３群：EPA      200mg/kg
第４群：化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 200mg/kg
第５群：EPA      3000mg/kg
第６群：化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 3000mg/kg
３．統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。
４．結果
各薬剤を投与した後のLDL-Cを測定した結果を図３に示す。また、LDL-Cの各群の相対値を表３に示す。化合物Ａの単独投与ではLDL-Cに対する明らかな影響は認められず、EPAの単独投与ではLDL-Cに対して有意（＊：ｐ＜０．０５、対コントロール）ではあるが軽度の低下作用を認めた。ところが、驚くべきことに、化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群及び化合物Ａ 0.1mg/kgとEPA 3000mg/kgとの併用投与群では、有意（＊＊＊：ｐ＜０．００１、対コントロール）でかつ相乗的（Control群に対する、単剤A 0.1mg/kg投与群の相対値と単剤EPA 200mg/kg投与群の相対値との積（１．０２×０．８４＝０．８６）より併用した群における相対値（０．７３）が小である、及び単剤A 0.1mg/kg投与群の相対値と単剤EPA 3000mg/kg投与群の相対値との積（１．０２×０．８５＝０．８７）より併用した群における相対値（０．５６）が小である）なLDL-Cの低下が認められた。この成績は、単剤では薬物治療に対する効果が弱い患者においても、本発明の薬剤及び医薬組成物が脂質異常改善作用を発揮することを示唆する。
【００４１】
高コレステロール食負荷ラットにおける化合物ＡとEPA併用による相乗的なLDL-C低下作用
【００４２】
【表３】
2018197273.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の薬剤及び医薬組成物は、優れた血中VLDL-C低下作用及び血中LDL-C低下作用を有し、脂質異常症、特に高LDLコレステロール血症、低HDL-C血症、高TG血症の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上利用可能性を有している。
【図１】
2018197273.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月17日(2018.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
脂質異常症が、高ＬＤＬコレステロール血症及び／又は高トリグリセライド血症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬組成物。
【請求項４】
ω−３脂肪酸がイコサペント酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物と、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体とを組み合わせたことを特徴とする、脂質異常症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項８】
脂質異常症が、高ＬＤＬコレステロール血症及び／又は高トリグリセライド血症である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物と、ω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体とを組み合わせたことを特徴とする、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
【請求項１０】
ω−３脂肪酸がイコサペント酸である、請求項７〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
ω−３脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−３脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、請求項７〜１１のいずれかに記載の医薬。