(57)【要約】【課題】薬剤を確実に皮膚浅く送達可能な薬物送達システムを提供する。【解決手段】両末端が鋭角の針状であり、薬効成分を含有する中実のマイクロニードルからなる経皮吸収製剤、及び両末端が鋭角の針状であり、病原体の抗原成分を含有する中実のマイクロニードルからなる動物用医薬、特にワクチン製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
両末端が鋭角の針状であり、薬効成分を含有する中実のマイクロニードルからなる経皮吸収製剤。
【請求項２】
動物に投与されるものである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
両末端が鋭角の針状であり、病原体の抗原成分を含有する中実のマイクロニードルからなる動物用ワクチン製剤。
【請求項４】
動物が哺乳動物である、請求項２又は３に記載の製剤。
【請求項５】
鋭角が２０度以上６０度以下であり、マイクロニードル全体の長さが０．２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であり、長さ方向と直交するマイクロニードル断面の最大面積が０．０１〜１０ｍｍ２であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
マイクロニードルの材料が水溶性高分子又は水膨潤性樹脂を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
両末端が鋭角の針状の中実のマイクロニードル。
【請求項８】
鋭角が２０度以上６０度以下であり、マイクロニードル全体の長さが０．２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であり、長さ方向と直交するマイクロニードル断面の最大面積が０．０１〜１０ｍｍ２であることを特徴とする、請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
マイクロニードルの材料が水溶性高分子又は水膨潤性樹脂を含む、請求項７又は８に記載のマイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、双針型マイクロニードルに関し、経皮吸収製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルは、単針型が知られている。例えば、円柱又は角柱状の片側が針状に加工された単針型マイクロニードル、あるいは円錐状の単針型マイクロニードルが知られている（特許文献１）。また、角錐台で勾配が変わりうる、形状が指定された、マイクロニードルが知られている（特許文献２、３）。単針型のマイクロニードルは、針状の先端部が皮膚に接触した状態で針とは反対側の台部から押圧することにより、皮膚に挿入される。一方、採血用又は薬剤注射用の一本針は、シリンジに取り付けられて使用されるが、典型的には両側が針状に加工された双針型である（特許文献４）。しかし、双針型のマイクロニードルは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８０５０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０２０６３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０２０６３３号パンフレット
【特許文献４】特表平１０−５０２５５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
マイクロニードルは経皮的に投与される。マイクロニードルをワクチン接種に利用しようとする場合、皮膚の浅い部位に投与することが望ましく、体内深くマイクロニードルを押し込んでしまうことは望ましくない。その理由は、ランゲルハンス細胞など免疫関連細胞は高密度に表皮に存在するのでワクチンを皮膚浅く投与すると免疫細胞に取り込ませて免疫反応を起こさせるに有利であるからである。これまでの単針型マイクロニードルを皮膚浅く投与し、針とは反対側の台部末端が外部から見える状態にある場合、皮膚の動きにより投与された針が抜け出る恐れがあり、薬物投与の確実性が失われる。本発明が解決しようとする課題は、薬剤を確実に皮膚浅く送達可能な薬物送達システムを提供することにある。皮膚浅くには免疫担当細胞が密度高く分布しており、したがって皮下注などの投与法に比べて、同量の抗原を投与しても免疫賦活化が大きく抗体の産生が多いことが期待できる。
本発明の用途はヒト用のマイクロニードル医薬として使用できることは無論可能であるが、動物用マイクロニードル医薬、中でも動物用ワクチンをもターゲットとする。動物特に哺乳類は皮膚が毛でおおわれていることが多い。動物医薬を注射により投与するにあたっては、確実に動物に投与されたことを確認するため使用後の注射針を保管し数を数えなければならない。マイクロニードルを使用すると注射針は不要となるが、ヒト用の針長さ１ｍｍ以下のマイクロニードルアレイは動物の皮膚を剃毛する必要があり多数の動物に使用するには不適である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するため、本発明者らは、マイクロニードルアレイではなく一本針型マイクロニードルを用いそしてその両端を針状とするマイクロニードルで適切であることを見出した。マイクロニードルアレイでなく一本針型マイクロニードルを用いることにより、毛でおおわれた動物皮膚へも容易に投与可能となり、さらに、両端が針であり尖っていることにより、投与後皮膚が縮んでマイクロニードル両端の針を覆ってしまうので、皮膚の動きにより針が抜け出ることはなく確実な針投与を実現することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕  両末端が鋭角の針状であり、薬効成分を含有する中実のマイクロニードルからなる経皮吸収製剤。
〔２〕  動物に投与されるものである、〔１〕に記載の経皮吸収製剤。
〔３〕  両末端が鋭角の針状であり、病原体の抗原成分を含有する中実のマイクロニードルからなる動物用ワクチン製剤。
〔４〕  動物が哺乳動物である、〔２〕又は〔３〕に記載の製剤。
〔５〕  鋭角が２０度以上６０度以下であり、マイクロニードル全体の長さが０．２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であり、長さ方向と直交するマイクロニードル断面の最大面積が０．０１〜１０ｍｍ２であることを特徴とする、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製剤。
〔６〕  マイクロニードルの材料が水溶性高分子又は水膨潤性樹脂を含む、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製剤。
〔７〕  両末端が鋭角の針状の中実のマイクロニードル。
〔８〕  鋭角が２０度以上６０度以下であり、マイクロニードル全体の長さが０．２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であり、長さ方向と直交するマイクロニードル断面の最大面積が０．０１〜１０ｍｍ２であることを特徴とする、〔７〕に記載のマイクロニードル。
〔９〕  マイクロニードルの材料が水溶性高分子又は水膨潤性樹脂を含む、〔７〕又は〔８〕に記載のマイクロニードル。
〔１０〕  マイクロニードルの基質材料である水溶性高分子又は水膨潤性樹脂及び薬効成分を含有する材料水溶液を調製する工程、
片側に円筒形又は多角形の開口部を有するシリンダーに材料水溶液を入れ、圧力により開口部から押し出す工程、
押し出した円柱状物又は角柱状物を乾燥させ、固形状円柱又は角柱を成型する工程、及び
固形状円柱又は角柱を鋭角に裁断することにより、両末端が鋭角の針状のマイクロニードルを得る工程
を含む、双針型マイクロニードルの製造方法。
【０００６】
本発明における経皮吸収製剤とは、マイクロニードルの形状を有し、双針状の一方を皮膚の表面から刺し入れて皮膚内に留置し、表皮または真皮で薬物が体内に吸収されるものをいう。
【０００７】
本発明の経皮吸収製剤を構成する両末端が鋭角の針状の中実のマイクロニードルを、以下、「双針型マイクロニードル」と略する場合がある。
【０００８】
双針型マイクロニードルは、両末端が鋭角の針状の中実のマイクロニードルである。ここで鋭角とは、９０度未満の角度であり、皮膚への挿入のしやすさを考慮すると、２０度以上６０度以下が好ましく、３０度以上５０度以下がより好ましい。双針型マイクロニードルは、片末端が鋭角の針状であり、別の片末端が鋭角の形状ではない単針型マイクロイードルとは区別される。双針型マイクロニードルは、中実であることから、中空のマイクロニードルを含まない。
【発明の効果】
【０００９】
１．性能的特徴
本発明の経皮吸収製剤を構成する双針型マイクロニードルは、経皮的に投与され、経皮投与型ワクチンを大きなターゲットとする。ワクチンの投与は、皮膚の浅い部位に投与することが望ましい。その理由は、ランゲルハンス細胞などの免疫関連細胞は高密度に表皮に存在するので、ワクチンを皮膚浅く投与すると免疫細胞に取り込ませて効率良く免疫反応を起こさせるに有利であるからである。単針型マイクロニードルを皮膚浅く投与し、円柱部末端が外部から見える状態にある場合、皮膚の動きにより投与された針が抜け出る恐れがあり薬物投与の確実性が失われる。それに反し、本発明の双針型マイクロニードルは両端が針状であり投与後皮膚が縮んでマイクロニードルを覆ってしまうので、皮膚の動きにより針が抜け出ることはなく確実な針投与を実現する。マイクロニードルを皮膚深く投与し、単針型においても円柱部末端が外部から見えない状態とすることは可能である。その際は針が抜け出る可能性は著しく減少するが、免疫反応が非効率的となる蓋然性が高い。
【００１０】
２．工業化における特徴
双針型マイクロニードルであれ単針型であれ、工業製品化する場合、薬物含有マイクロニードルを製造しマイクロニードル製剤として「整列」させて１本づつ包装して保存しなければならない。マイクロニードル製剤の皮膚投与はどちらの型の製剤であってもマイクロニードル投与装置（アプリケータ）が必須である。マイクロニードル製剤をアプリケータに「装填」して、指の力、バネ、空気圧、などの推進力によりマイクロニードルは経皮投与される。
マイクロニードル製剤の製造から投与までの一連の流れにおいて、上記「整列」および「装填」操作が双針型マイクロニードルにおいて単針型に比べ著しく簡単であり誤動作が少ない。なぜなら、双針型マイクロニードルにおいてはどちらの先端も針であるのに反し単針型では先端部と尾部とを識別して整列、装填する必要があるからである。この差は、マイクロニードル製剤を工業的製品として製造し、そして使用するときにきわめて大きな有利さを双針型マイクロニードルに与える。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】双針型マイクロニードルの材料を成型する製造装置の１例を示す。
【図２】双針型マイクロニードルの成型材料から双針型マイクロニードルを製造する装置の１例を示す。
【図３Ａ】双針型マイクロニードルのアプリケータの１例を示す。アプリケータに双針型マイクロニードルを装填するときの断面図を示す。
【図３Ｂ】図３Ａで装填した双針型マイクロニードルをアプリケータのばねの推進力で投与するときの断面図を示す。
【図４Ａ】双針型マイクロニードルの長さ方向の断面図を示す。
【図４Ｂ】単針型マイクロニードルの長さ方向の断面図を示す。
【図５】ラット腹部の皮膚に投与した双針型マイクロニードル（右下側）及び単針型マイクロニードル（左上側）の状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
双針型マイクロニードルの形状
双針型マイクロニードルは、全長が０．２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であり、好ましくは０．５〜８ｍｍであり、より好ましくは０．８〜５ｍｍである。両末端の鋭角の針状部分は、９０度未満の角度であり、２０度以上６０度以下が好ましく、３０度以上５０度以下がより好ましい。両末端の鋭角の針状部分は、鋭角であれば、同じ角度であっても異なる角度であってもよい。双針型マイクロニードルの中央部分は、円柱又は角柱（三角柱、四角柱、五角柱、六角柱、八角柱等の多角柱、平板あるいは湾曲平板）であってもよいが、円柱が取扱いやすい。
双針型マイクロニードルの長さ方向と直交するマイクロニードル断面の最大面積は、０．０１〜１０ｍｍ２であり、０．０２〜５ｍｍ２であることが好ましい。
双針型マイクロニードルは中実であるので、薬剤溶液が通過したり、体液を排出させるための中空針を含まない。
【００１３】
双針型マイクロニードルの材料
本発明で使用される双針型マイクロニードル用材料は、水溶性高分子又は水膨潤性樹脂であり、生体内で溶解又は膨潤しうる樹脂であればよく、例えば、グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アガロ−ス、キチン、キトサン、プルラン、アミロペクチン、澱粉、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、などの多糖類、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンなどの蛋白質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の合成高分子が挙げられ、ヒアルロン酸、コラーゲン、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選ばれた高分子物質が好ましい。これら水溶性高分子又は水膨潤性樹脂は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
【００１４】
ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の一種であり、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結した構造を有している。ヒアルロン酸としては、例えば、鶏冠、臍帯等から単離される生物由来のヒアルロン酸、乳酸菌、連鎖球菌等により大量生産される培養由来のヒアルロン酸等が挙げられる。生物由来のヒアルロン酸は、その由来となる生物が有するコラーゲンを完全には除去できず、残存するコラーゲンが悪い影響を与える可能性があるので、コラーゲンを含有しない培養由来のヒアルロン酸が好ましい。従って、ヒアルロン酸は培養由来のヒアルロン酸を５０重量％以上含んでいるのが好ましい。
【００１５】
ヒアルロン酸、澱粉、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選ばれた水溶性高分子物質を成分として用いて双針型マイクロニードルを作製するに当たっては、これら高分子物質から成形された双針型マイクロニードルは重量平均分子量が小さくなると硬くなり皮膚に刺さりやすくなるが、機械的強度が低下し保存時や皮膚に刺入する際に折れやすくなる。逆に、重量平均分子量が大きくなると機械的強度が向上し粘り強くなるので保存時や皮膚に刺入する際に折れにくくなるが、硬さが低下し皮膚に刺さりにくくなるので、重量平均分子量は５千〜２００万が好ましい。
【００１６】
また、双針型マイクロニードルを皮膚に刺入する際には刺さりやすく折れにくく、且つ、体内で溶解しやすくするために、重量平均分子量が１０万以上の高分子量高分子物質と重量平均分子量が５万以下の低分子量高分子物質の混合物から双針型マイクロニードルを形成してもよい。上記高分子量高分子物質の重量平均分子量は１０万以上であればよく、２００万以下が好ましい。又、低分子量高分子物質の重量平均分子量は５万以下であればよく、１０００以上が好ましい。尚、本発明において、重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された値である。
【００１７】
また、高分子量高分子物質と低分子量高分子物質を混合する際の比率は、各高分子物質の種類及び重量平均分子量によっても異なるので、好ましい機械的強度及び硬さになるように適宜決定されればよいが、一般に、高分子量高分子物質６０〜９５重量％と低分子量高分子物質４０〜５重量％よりなるのが好ましい。
【００１８】
上記高分子物質が主材料であるが、その中に、低分子糖類、液状多価アルコール、界面活性剤、酸化防止剤、無機塩、有機塩、色素、などを添加してもよい。低分子糖類の添加により、双針型マイクロニードルの体内溶解時間が短くなる。インドシアニングリーンのような人体、動物に無害の水溶性色素を添加することによりマイクロニードル製剤が皮膚内で確実に溶解したことの指標として役立つ。
【００１９】
単糖類としてはグルコースを、２糖類としてはスクロース若しくはトレハロースを好適に用いることができる。液状多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、マンニトール、若しくは分子量５００以下のポリエチレングリコール、又はこれらの混合物を好適に用いることができる。
【００２０】
界面活性剤は、薬効成分がたんぱく質の場合その材料中での分散を良好にする。本発明の双針型マイクロニードル用材料としての界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、又はこれらの混合物を好適に用いることができる。なお、ポリソルベートとは、「ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステル」の略称である。
【００２１】
酸化防止剤としては、BHT（ブチルヒドロキシトルエン）、BHA（ブチルヒドロキシアニソール）などを用いうる。
【００２２】
無機又は有機塩としては、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、酸化亜鉛、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、が挙げられる。無機又は有機塩の添加は製剤の硬度を上昇させ、製剤の皮膚透過に有利となる。
【００２３】
経皮吸収製剤
本発明の経皮吸収製剤は、薬効成分を含有する双針型マイクロニードルからなるものである。
本発明の経皮吸収製剤は、皮膚組織を有する動物に投与される。ここで動物とは、魚類、両生類、爬虫類、鳥類（例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、アイガモ、ダチョウ等の家禽）、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物は、ヒトを含んでいてもヒトを含んでいなくてもよい。ヒトを除く哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ等の愛玩動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等の家畜、サル、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。
本発明の経皮吸収製剤は、哺乳動物に投与されることが好ましい。
【００２４】
動物用ワクチン製剤
動物用の経皮吸収製剤は、薬効成分として病原体の抗原成分を含む場合、動物用ワクチン製剤として利用される。特に、ヒトを除く哺乳動物に投与する動物用ワクチンとしての利用が好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収製剤及びワクチン製剤は、製剤を構成する薬効成分含有双針型マイクロニードルをマイクロニードル投与装置（アプリケータ）に装填して、指の力、バネ、空気圧などの推進力により経皮投与される。双針型マイクロニードルは、両先端とも鋭角の針であるので、どちらの先端から装填してもよい。アプリケータの好適な具体例は、図３に記載されている。経皮投与は、上記推進力により、アプリケータに装填した双針型マイクロニードルの一方の鋭角の針を皮膚表面から刺し入れ、マイクロニードル全体を皮膚内に挿入させる。他方の鋭角の針は、刺し入れ後の皮膚の収縮により、挿入後に皮膚表面から浮き出ることはない。
【００２６】
双針型マイクロニードルに含有される薬効成分
薬効成分としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、そして病原体の抗原成分（例、ワクチン抗原蛋白）、等が挙げられる。薬効成分の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。
【００２７】
薬効成分の多くは分子量６００以下の低分子化合物であるが、高分子の薬効成分において本発明の経皮吸収製剤の意義が強まる。好ましい高分子薬効成分としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。
【００２８】
上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。これらの薬効成分はヒトのみならず動物用として投与できる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、日本脳炎抗原、ジフテリア、破傷風抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。
【００２９】
動物用ワクチンの好ましい薬効成分としては、家畜の伝染病予防に用いられるワクチン成分を限定なく使用することができる。例えば、ウシの伝染病としては、ＲＳ病やＩＢＲなどのウイルス性呼吸器病、ヒストフィルス・ソムニ、パスツレラ・ムルトシダ、マンヘミア・ヘモリティカなどの細菌性呼吸器病、アカバネ病、アイノウイルス感染症、チュウザン病などの異常産、ロタウイルス病、コロナウイルス病、大腸菌症などの下痢症、クロストリジウム属による気腫疽、悪性水腫、ボツリヌス症が挙げられ、これらの伝染病予防に用いられるワクチン成分、好ましくは、ＩＢＲ生ワクチン、コロナウイルス不活化ワクチン、クロストリジウム3種混合トキソイドなどが例示される。ワクチン成分は、１種のみならず、２種以上を混合して含有してもよい。
【００３０】
製法
本発明の双針型マイクロニードルを製造するには、材料の均一な水溶液を作成し、そこに薬効成分を添加し、均一な薬物水溶液とする。必ずしも薬物は溶解していなくてもよく、均一分散でもよい。材料水溶液の粘度は１０Ｐａ・ｓ以上が好ましく３０Ｐａ・ｓ以上がより好ましい。粘度が低すぎると次工程である円柱又は角柱の成型が困難となる。粘度の上限は、シリンダーから円柱状又は角柱状に吐出されれば特に制限はない。
【００３１】
材料水溶液を片側に円筒形又は多角形の開口部を有するシリンジに入れて、必要であれば脱泡し、ピストンの挿入、あるいは空気圧により材料水溶液を開口部から円柱状又は角柱状に押し出す。押し出した円柱状物又は角柱状物は、直ちに乾燥により溶媒を揮散させて固形状円柱又は角柱とする。乾燥させた円柱又は角柱を斜めに裁断することにより双針型マイクロニードル製剤を得ることができる。
【００３２】
実際の製造は、図１のような装置で行うのが好適である。コンプレッサー（１）において空気を高圧化し（０．４ＭＰａ〜２ＭＰａ）、圧力調整ユニット（２）で圧力を調整してシリンジ（３）に導く。シリンジ内には脱泡された材料水溶液（４）が満たされており、シリンジが上を向くので液が下降しないようキャップ（５）を用いる。適当な速度（０．１ｍｍ／ｓｅｃ〜５ｍｍ／ｓｅｃ）で材料液が吐出されるよう圧力を調整する。吐出された材料液は乾燥ゾーン（６）においてワイヤー（７）の先端のチャック（８）に接続されワイヤー（７）の上昇により材料溶液円柱が上昇しつつ乾燥される。上昇速度は吐出速度と同等かあるいは早いように調整する。乾燥ゾーン（６）内へは乾燥空気製造装置（９）により製造された乾燥空気が導入され、上向きの気流となる。乾燥ゾーンの温度は室温かあるいは４０℃以下に制御される。乾燥ゾーンの上端まで材料溶液円柱が到達した時円柱を適宜切断し半ば乾燥した円柱部を取り出してさらに乾燥（水分１０％以下）させる。
【００３３】
乾燥した円柱状材料（１２）をマイクロニードル製剤へ成型するには図２のような装置を用いうる。図２において、移動部（１４）として金属の押切を用いる。静置部（１０）には直径が円柱状材料の直径よりも大きい円柱状穴（１１）があり、そこへ材料を挿入し、斜め開口部（１３）から精確に所望の長さの材料を外に出す。そのためには円柱状材料（１２）を固定し正確に移動させるために、保持部（１６）を用いる。保持部が円柱状材料を保持しつつ右方向にマイクロニードルの長さ分移動し、その状態で移動部（１４）が摺動により材料を切断する。その後保持部（１６）が所望の長さ移動し、材料先端部を外へ送る。本操作を繰り返すことにより双針型マイクロニードル製剤（１５）を製造する。静置部（１０）の斜め開口部（１３）の角度を調整することによって、針の鋭角を調整することができる。双針型マイクロニードルの切断面角度は20度から60度が望ましい。角度が20度より小さいとマイクロニードル医薬の先端部強度が弱くなり皮膚透過に懸念が生じ、60度より大きいと皮膚透過の際の抵抗が大きくなる。断面形状は円筒形を基本としているが、6角形、4角形、3角形であっても差し支えない。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、もとより本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１：双針型マイクロニードルの作製
１．乾燥糸状体の作成
ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ（分子量５〜１１万、（株）キッコーマンバイオケミファ製）１ｇ及び精製水４ｇをよく混錬し、２０％ヒアルロン酸水溶液とした。でんぷん（溶性、和光純薬工業株式会社製）５ｇに精製水５ｇを加えて混錬し、溶液が透明になるまで８０℃のウォーターバス中で加熱した。そこに、上記２０％ヒアルロン酸水溶液を２．７８ｇ加えてよく混合し、これを基材水溶液とした。基材水溶液を室温まで冷却した後４ｇ取り、そこにモデル抗原としてオボアルブミン（ＯＶＡ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）４５．４ｍｇを加えてさらに攪拌し、均一溶液とした。本溶液を遠心操作により脱泡し、図１に示すマイクロニードル用糸製造装置のシリンジ部（３）に入れた。本溶液をキャップ（５）によって押し、シリンダー先端部に移動させた。圧力調整ユニットにより調節された圧力をシリンジに与えることにより、本溶液は０．６ｍｍ／ｓｅｃの速度でシリンダー先端ノズルから上に吐出された。ノズル直径は１．０ｍｍであった。吐出された糸状部が早く乾燥するよう乾燥空気を毎分１リットルで送風した（９）。吐出部はチャック（８）で挟み、ワイヤー（７）の先端に取り付けた重みを調整し、糸状部が０．６ｍｍ／ｓｅｃで上昇するようにした。約１０ｃｍ糸状部が上昇したときキャップ（５）の動きを止め、２０分間糸状部を乾燥させた。その後糸状部を取り外し、１夜乾燥機で乾燥させ乾燥糸状体を作製した。直径は１．１ｍｍであった。
【００３６】
実施例２：双針型マイクロニードル医薬の作製
実施例１で製造した乾燥糸状体を用いて双針型マイクロニードル医薬を作製するために、図２の治具を用いた。固定部（１１）と移動部（１４）からなり固定部の角度は４５度であった。固定部には直径１．５ｍｍの穴がありそこへ乾燥糸状体（１２）を通し、保持部 （１６）により固定する。保持部（１６）を右にスライドさせて糸状体を２ｍｍ固定部（１０）から露出させて移動部（１４）により切断することにより、双針型マイクロニードル医薬を作製した（図における１５）。
【００３７】
実施例３：双針型マイクロニードル医薬投与法
双針型マイクロニードル医薬の投与には図３のような発射装置を使用した。図３Ａはバネ（２７）を伸長した状態である。その上部図はＡの先端部拡大図である。引手（２1）を握りしめると、バネ（２７）が伸長されてバネの内部のピストン（２９）のラッチ（２２）がかかり固定される。その時に双針型マイクロニードル医薬（２３）をシリンダー先端開口部（３０）にセットする。図３Ｂは引き金（２４）を引きラッチ（２２）を外しバネを開放し、ピストン（２９）により双針型マイクロニードル医薬をシリンダー内から衝撃的に発射後の図である。（２６）はシリンダーから発射された双針型マイクロニードル医薬である。発射装置シリンダー部は直径１．３ｍｍとした。ピストンの先端は、発射時にシリンダー先端部と同一面となって止まるよう設計してある。
【００３８】
実施例４−１：双針型マイクロニードル及び単針型マイクロニードルのラットへの投与試験
本試験では下記のようなマイクロニードルを用いた。組成はＯＶＡを含まない基剤のみからなるマイクロニードルであった。
単針型マイクロニードル（図４Ｂ）：直径１．１ｍｍ  長さ３ｍｍ
双針型マイクロニードル（図４Ａ）：直径１．１ｍｍ  長さ３ｍｍ
ラットはウイスター系ラット（８週齢）の３匹を用い、腹部を剃毛して実施例３に記載の投与法で投与した。それぞれのマイクロニードルを３針ラットに投与した。投与後５分後の投与部を観察し、マイクロニードルが安定に腹部に投与されているかを確認した。結果を表１に示す。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
単針型マイクロニードルは投与末端が円柱状であるので、皮膚の動きによりマイクロニードルが皮膚中から押し出される可能性が大きい。それに反し、双針型マイクロニードルは投与末端が細くなっているので皮膚中から浮き出ることが無かった。図５において、ラットの投与後５分の写真を示す。左上は単針型マイクロニードル、右下は双針型マイクロニードルを投与した部位であり、片針型マイクロニードルにおいて針先端が皮膚から浮き出た。
【００４１】
実施例４−２：モデル抗原としてＯＶＡを用いる双針型マイクロニードル医薬の動物への投与実験
使用した双針型マイクロニードルは、実施例４−１と同じサイズであった。モデル抗原としてＯＶＡを４０μｇ／針含有するマイクロニードル医薬を製造し、Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウス（８週齢）３匹に経皮投与した。比較のために同量のＯＶＡを同系マウス３匹に皮下注射で投与した。投与してから２週間後にマウスから全血採血を行い、定法により血清を分離した。
経皮投与、皮下注射、投与なしの３種類のマウス血清中の抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１抗体をＥＬＩＳＡ法により測定した。用いたＥＬＩＳＡキットは、Ｍｏｕｓｅ Ａｎｔｉ−Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ＩｇＧ１ ＥＩＡ Ｋｉｔ （ケイマンケミカル製）であった。実際の操作法は以下のようであった。マウス血清と抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１抗体標準液をバッファーで希釈後、ＯＶＡを固相化した９６ｗｅｌｌプレートに加えた。血清または標準液中のＯＶＡ抗体はプレートに固相化したＯＶＡと結合する。インキュベート並びに幾つかのＥＬＩＳＡ工程後、４５０ｎｍで吸光度を測定した。標準液測定結果から作成した検量線との比較によって、血清中のＯＶＡ抗体濃度を求めた。結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
同量のＯＶＡを投与したにもかかわらず、皮下注射に比べて、マイクロニードルの経皮投与により極めて大きな抗体産生が観察された。経皮投与により皮膚に極めて近い部位に投与されたことにより免疫機構が著しく活性化されたことに起因すると思われる。本試験により、同量の抗原投与であっても通常の皮下注射に比べてマイクロニードル投与は短期間に高濃度の抗体産生をもたらすことが実験的に証明され、本発明の大きな意義が現実化された。
【符号の説明】
【００４４】
１    コンプレッサー
２    圧力調整ユニット
３    シリンジ
４    材料水溶液
５    キャップ
６    乾燥ゾーン
７    ワイヤー
８    チャック
９    乾燥空気製造装置
１０  静置部
１１  円柱状穴
１２  円柱状材料
１３  開口部
１４  移動部
１５  双針型マイクロニードル製剤
１６  保持部
２１  引手
２２  ラッチ
２３  双針型マイクロニードル医薬
２４  引き金
２６  双針型マイクロニードル医薬（発射後）
２７  バネ
２９  ピストン
３０  先端開口部
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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