(57)【要約】      （修正有）【課題】エンテロペプチダーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物、及び前記化合物の肥満症、糖尿病等の治療又は予防のための医薬としての使用の提供。【解決手段】式（１）：2018197254.tif 000023で表される化合物またはその塩。式中、環Ａは、ハロゲン、置換／非置換のＣ１−６アルキル及び置換／非置換のＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ２は、１〜２個のＣＯＯＨ等で置換されたＣ１−６アルキルを示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018197254.tif 000022
〔式中、
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を示し；
Ｒ1は、水素原子、またはＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、１または２個のＣＯＯＨで置換され、さらにＳＯ3Ｈで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物（但し、N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸を除く）またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ａが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｒ1が、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
【請求項７】
N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項９】
エンテロペプチダーゼ阻害剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
肥満症の予防・治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病の予防・治療剤である請求項８記載の医薬。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、日本特許出願２０１４−２５８３２号（２０１４年２月１３日出願）に基づく優先権を主張しており、この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
【０００２】
本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬に関する。
【０００３】
（発明の背景）
エンテロペプチダーゼは食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンを、トリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化状態となったトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼといったプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来の蛋白質をアミノ酸単位まで分解し、生じたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害薬は、蛋白質の分解、吸収を抑制することが可能であり、肥満症治療薬として有用である。
【０００４】
複素環化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
【０００５】
（１）トリプシン阻害作用を有し、腎疾患やトリプシンが関与する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：
【０００６】
【化１】
2018197254.tif 000002
【０００７】
［式中、
環Ａは、
【０００８】
【化２】
2018197254.tif 000003
【０００９】
を示し；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＯＨを示し；
Ｒ2は、Ｈ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アルキルを示し；
Ｌ1は、−Ｙ1−低級アルキレン−Ｙ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−を示し；
Ｙ1は、結合、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｙ2は、結合、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−を示し；
Ｌ2は、−（ＣＯ2Ｈ等で置換されていてもよい低級アルキレン）−、−Ｙ3−シクロヘ
キサンジイル−Ｙ4−、−Ｙ3−フェニレン−Ｙ4−を示し、Ｌ2は、Ｒ2と一体となって置
換されていてもよい環状アミノを形成してもよく；
Ｙ3は、結合、低級アルキレンを示し；
Ｙ4は、結合、低級アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−
低級アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ4は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級
アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、低級アルキルを示し；
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、ＣＨ、Ｎ（ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも1つはＮであ
る。）を示し；
ｍは、０〜４の整数を示し；
ｐは、０〜３の整数を示し；
ｑは、０〜４の整数を示す。］
で示される化合物（特許文献１）。
【００１０】
（２）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：
【００１１】
【化３】
2018197254.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ等を示し；
ＨｅｔＡｒは、置換されていてもよいヘテロ芳香環を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン等を示し；
Ｙは、カルボニル等を示し；
Ａは、
【００１３】
【化４】
2018197254.tif 000005
【００１４】
等を示し；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献２）。
【００１５】
（３）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：
【００１６】
【化５】
2018197254.tif 000006
【００１７】
［式中、
Ｄは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環を示し；
Ｈｅｔは、ヘテロ環を示し；
Ｒ１は、Ｈ等を示し；
Ｒ２は、ニトロ、低級アルキル等を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル等を示す。）を示し；
Ｙは、単結合、−（ＣＨ2）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ2）ｑ−（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｈ、低級アルキル、アラルキルを示し、ｐ及びｑは、０〜５の整数を示す。）を示し；
Ａは、−ＣＯ2Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、低級アルキルを示す。）または
【００１８】
【化６】
2018197254.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｑは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル
を示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献３）。
【００２０】
（４）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満、異常脂肪代謝に関連する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：
【００２１】
【化７】
2018197254.tif 000008
【００２２】
［式中、
Ｂは、ホウ素を示し；
Ｗは、窒素含有官能基（
【００２３】
【化８】
2018197254.tif 000009
【００２４】
）を示し；
Ｘは、リンカー（ＣＸ1Ｘ2）ｐを示し；
Ｙ及びＺは、ＯＨ、ＯＲ（Ｒは、アルキルを示す。）、ホモ環、ヘテロ環等を示し；
Ｒ1は、アミノアシル、アシル等を示し；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、ＯＲ（Ｒは、Ｈ、アルキルを示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献４）。
【００２５】
（５）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である、下記式：
【００２６】
【化９】
2018197254.tif 000010
【００２７】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、アルキル等を示し；
Ｘは、−ＯＲ3、−ＮＲ4Ｒ5等を示す。］
で示される化合物（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０３９１８７
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０７１０４８
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１６９５７９
【特許文献４】ＷＯ２００９／０７１６０１
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１８７５３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００３１】
［１］  式（Ｉ）：
【００３２】
【化１０】
2018197254.tif 000011
【００３３】
〔式中、
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベ
ンゼン環を示し；
Ｒ1は、水素原子、またはＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、１または２個のＣＯＯＨで置換され、さらにＳＯ3Ｈで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
［２］  環Ａが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ1が、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、
上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｒ2が、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］  環Ａが、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｒ1が、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］  N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
［７］  N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
［８］  N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
［９］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１０］  エンテロペプチダーゼ阻害剤である上記［９］記載の医薬。
［１１］  肥満症の予防・治療剤である上記［９］記載の医薬。
［１２］  糖尿病の予防・治療剤である上記［９］記載の医薬。
［１３］  哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防・治療方法。
［１４］  哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
［１５］  哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
［１６］  肥満症の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］  糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］  肥満症の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１９］  糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００３４】
化合物（Ｉ）は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００３６】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」としては、例えば、１
ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル
基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、
２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、
１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコ
キシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」としては、例えば
、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アル
キルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基」としては
、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル
、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば
、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基」としては、
例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロ
メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が
挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキ
ニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（７）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）
、
（１２）Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモ
イルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルス
ルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基（
例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ6-14アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ6-14アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ6-14アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミ
ノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノ）、
（５６）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（
例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５８）Ｃ2-6アルケニル基、
（５９）Ｃ2-6アルキニル基、
（６０）Ｃ3-10シクロアルキル基、
（６１）Ｃ3-10シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ6-14アリール基。
【００４１】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５
個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環
基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロ
フタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４５】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバ
モイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキ
ル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４
員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基、Ｃ2-6アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ3-10シクロアルキ
ル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ3-10シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシ−カ
ルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−ま
たはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−また
はジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アル
キル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリ
ルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フ
ェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14
アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルホスホノ基（例、
ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル
基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラル
キル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホニル基
から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロ
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モ
ノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル）−カルボニルアミノ基（
例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル）
アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニル
アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ1-6アルキル
）（Ｃ6-14アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基
、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−
カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カ
ルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ
−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル
−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキ
ル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキ
ル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基
、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−また
はジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、
エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−チオカル
バモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基
、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル
−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、
カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびモノ−または
ジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルス
ルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ2-6アルケニル−スルファモイル基（例、ジ
アリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスル
ファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、
アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキル−カル
ボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバ
モイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-16
アラルキル−カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ6-14アリールスルホ
ニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５
ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ7-16アラル
キル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ1-6アルキルスル
ホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16アラルキル基
、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-14アリール−カルボニル基および５ないし１４員
芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ2-6アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ7-16アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルチ
オ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基およびＣ7-16アラルキル基から
選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ1-6アルキルシリル基（
例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００５３】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
【００５４】
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換
されていてもよいベンゼン環を示す。
【００５５】
上記「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」としては、例えば、置換基群Ａから選
ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基が挙げられる。当該「置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１
ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５６】
上記「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、置換基群Ａから
選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。当該「置換されて
いてもよいＣ1-6アルコキシ基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好まし
くは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５７】
環Ａは、
好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および置換されていてもよいＣ1-6アル
キル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ1-6アルキル基（例、メチ
ル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
さらに好ましくは、ベンゼン環である。
【００５８】
Ｒ1は、水素原子、またはＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）を示す。
Ｒ1は、
好ましくは、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、メ
チル、エチル）であり、
より好ましくは、水素原子である。
【００５９】
Ｒ2は、１または２個のＣＯＯＨで置換され、さらにＳＯ3Ｈで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）を示す。
Ｒ2は、
好ましくは、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル）であり、
より好ましくは、２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、エチル）である
。
【００６０】
式（Ｉ）中、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化１１】
2018197254.tif 000012
【００６２】
で表される部分構造は、式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化１２】
2018197254.tif 000013
で表される構造であることが好ましい。
【００６４】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
【００６５】
［化合物Ａ］
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ1-6アルキル基（例、メチル）から
選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ1が、水素原子、または１個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ2が、１または２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）である、化合物（Ｉ）。
【００６６】
［化合物Ｂ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ1が、水素原子であり；
Ｒ2が、２個のＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基（例、エチル）である、化合物（Ｉ）。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００６８】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【００６９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００７０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【００７１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００７２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００７３】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００７４】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【００７５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ1-6アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ1-6アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００７６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述
の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【００７７】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【００７８】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００７９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【００８０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【００８１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【００８２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【００８３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【００８４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【００８５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【００８６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【００８７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００８８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【００８９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【００９０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【００９１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【００９２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【００９３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【００９４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【００９５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【００９６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【００９７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【００９８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
【００９９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１００】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１０１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１０２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１０３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１０４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１０５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１０６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１０７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
【０１０８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１０９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光
、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１１０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１１１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１１２】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１１３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１１４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１１５】
化合物（Ｉ）のうち、化合物（６）は化合物（１）または化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
【０１１６】
【化１３】
2018197254.tif 000014
【０１１７】
（式中、Ｒ1' は 水素原子、tert−ブトキシカルボニル基で置換されたＣ1-6アルキル基
、Ｒ2'は１または２個のtert−ブトキシカルボニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、Ｒ3
はＣ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
なお、化合物（１）および化合物（２）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１１８】
化合物（６）は化合物（３）より以下の方法で製造することもできる。
【０１１９】
【化１４】
2018197254.tif 000015
【０１２０】
（式中、Ｒ1”は 水素原子、ベンジルオキシカルボニル基で置換されたＣ1-6アルキル基
、Ｒ2”は１または２個のベンジルオキシカルボニル基で置換されたＣ1-6アルキル基、その他の記号は前記と同意義を示す。）
【０１２１】
化合物（６）は、酸性条件下で化合物（９）とシアナミド反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１２３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であって
もよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，18Ｆ，35Ｓ，25Ｉ等）等で標識された化合物も、化
合物（Ｉ）に包含される。
1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１２４】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、特に生体内において優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、エンテロペプチダーゼ阻害剤として有用である。
【０１２５】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
本発明化合物は、エンテロペプチダーゼに起因する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
また本発明化合物は、経口吸収性が低く、代謝安定性に優れている。
【０１２６】
具体的には、本発明化合物は、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、逆流性食道炎等の予防・治療剤として用いることができる。
【０１２７】
特に、本発明化合物は、そのエンテロペプチダーゼ阻害作用に基づいて、肥満症の予防・治療剤または糖尿病の予防・治療剤として有用である。
【０１２８】
症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Cushing症候群、甲状腺機能低下症、イ
ンスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Kleine-Levin症候群）、遺伝性肥満（たとえば、Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群）、薬剤性肥満（たとえば、
ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（SU）剤、β−ブロッカーによる肥満）等が挙げられる。
【０１２９】
肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に2型糖尿病、肥
満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（non-alcoholic steato-hepatitisを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞
、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
【０１３０】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
【０１３１】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１３２】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機関）から、判定基準が報告されている。
【０１３３】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１３４】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
【０１３５】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の
予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から
糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１３６】
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］2）
が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準に
よる）と定義される。
【０１３７】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患
の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
【０１３８】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１３９】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、
小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１４０】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１４１】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０１４２】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１４３】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１４４】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１４５】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１４６】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１４７】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１４８】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１４９】
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
【０１５０】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
【０１５１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０１５２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１５３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０１５４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１５５】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０１５６】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１５７】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０１５８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０１５９】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。
【０１６０】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１６１】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１６２】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１６３】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
【０１６４】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０１６５】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロル
カセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン
受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ
阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシン
ホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）
、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１６６】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまた
はその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β３アゴニスト（例
、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例
、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファタ
ーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370
、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
【０１６７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−
１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１６８】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタ
チン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセト
キシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol
）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）
等が挙げられる。
【０１６９】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
【０１７０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
【０１７１】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０１７２】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
【０１７３】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
【０１７４】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、ク
ロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０１７５】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。
【０１７６】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ12などが挙げられる。
【０１７７】
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
【０１７８】
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデ
ナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
【０１７９】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
【０１８０】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
【０１８１】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０１８２】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８
５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、
抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグ
ラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバ
マゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、Ａ
ＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
【０１８３】
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの薬物の量は、それらの薬物の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。加えて、併用薬物の投与量を低減できるため、その結果併用薬物により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
【０１８４】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０１８５】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【０１８６】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０１８７】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と
記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M+Na]+ 、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
NMP ：1-メチル-2-ピロリドン
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
TFA ：トリフルオロ酢酸
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基  を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキ
シカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また
、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観
測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
【０１８８】
実施例1
N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
A) (S)-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
(S)-メチル 2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセタート (180 g) のメタノール (360 mL) 溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1081 mL) を5 ℃で30分か
けて加え（内温10 ℃以下）、室温で1時間撹拌した。反応混合物に１ M 塩酸 (2354 mL) を5 ℃で加え、酢酸エチル (900 mL x 2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (140 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (166 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39-2.53 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.4, 5.6 Hz),
3.55-3.68 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 9.28 (1H, brs), 12.26 (1H, brs).
【０１８９】
B) (S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセト
アミド)スクシナート
(S)-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸 (127.5 g) 、(S)-ジベ
ンジル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (253 g) 、ジイソプピルエチルアミン (286 mL)お
よびDMF（650 mL）の混合物にHOBt・H2O (111 g) およびWSC塩酸塩 (138 g) を0 ℃で加
え、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (1275 mL) を加え、室温で30分撹拌
した。沈殿物をろ取した後、水で洗浄して標題化合物 (308 g) を得た。
MS: [M+H]+ 490.2.
【０１９０】
C) (S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフ
ラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート
(S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (96.6 g) のピリジン (500 mL) 溶液に4-ニトロベンゾイルクロリド (110 g) を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に１ M 塩酸（1500 mL）を加え、酢酸エチル（4000 mL）で抽出した。抽出液を１ M 塩酸（1500 mL）、アンモニア水（28% ア
ンモニア水（20 mL）と水（1000 mL）の混合液）で2回、１M 塩酸（1500 mL）および飽和食塩水（200 mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して標題化合物 (116 g) を得た。
MS: [M+H]+ 639.3.
【０１９１】
D) (S)-2-(2-((S)-6-((4-アミノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (90 g) のTHF (900 mL) 溶液に10%パラジウム炭
素 (9 g) を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。同様にして(S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート（90 gおよび88.4 g）を反応させた。それぞれ不溶物をろ過後、得られ
たろ液を減圧下濃縮することで標題化合物を粗生成物として得た。
MS: [M+H]+ 429.2.
【０１９２】
E) N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
上記の方法で得られた粗生成物である(S)-2-(2-((S)-6-((4-アミノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)コハク酸 (7.31 g)、シアナミド (2.153 g) およびtert-ブタノール (150 mL) の溶液に4 M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (12.8 mL) を室温で加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水 (150 mL) お
よび酢酸アンモニウム (3.95 g) の水溶液(50 mL) を室温で加え、同温度で30分撹拌した。得られた沈殿物をろ取して、アセトニトリル/水 (5:1) および酢酸エチルで洗浄して標題化合物（6.81 g）を粗生成物として得た。
上記の方法で得られた粗生成物のうちの500 mgと1 M 塩酸/アセトニトリル (25 mL, 20:80)の 混合物に室温でダイヤイオン HP-20 (商品名) (1.5 g) を加え、同温度で30分撹
拌した。不溶物をろ過後、20%水/アセトニトリル (50 mL)で洗浄し、得られたろ液を減圧下アセトニトリルを留去した。残渣を酢酸アンモニウムで中和し、得られた沈殿物をろ取し、水およびアセトニトリルで洗浄して標題化合物 (420 mg) を粗結晶として得た。得られた粗結晶(400 mg) の10%水/酢酸 (5 mL) の混合物に2-ブタノン (5 mL) を50 ℃で加え、同温度で30分撹拌した後に室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して、2-ブタ
ノン/水 (1:1) で洗浄して標題化合物（360 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.81 (4H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.21-4.34 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.81 (4H, brs), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０１９３】
実施例2
N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
A) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-((R)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)ア
セトアミド)スクシナート
(R)-メチル 2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセタート (2.55 g)
、メタノール (25 mL) およびTHF (25 mL) の混合物に氷冷下１M 水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に１ M 塩酸 (50 mL) を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、固体物質を得た。得られた固体物質のDMF (100 mL) 混合物に氷冷下、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩（5.18 g）、ジイソプピルエチルアミン (6.42 mL)、WSC塩酸塩(3.52 g)、およびHOBt・H2O (2.81 g)
を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を1 M塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.087 g) を得た。
MS: [M-H]- 420.1.
【０１９４】
B) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-((R)-6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ
ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-((R)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (3.31 g) 、ピリジン (4 mL) およびNMP (4 mL) の混合物に4-グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 (3.68 g) を50 ℃で加え、同温度で終夜撹拌した。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いで
メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.566 g) を得た。
MS: [M+H]+ 583.3.
【０１９５】
C) N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-((R)-6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (2.566 g) を氷冷下TFA (50 mL) に溶かし、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣とアセトニトリル (10 mL) の混合物にジイソプロピルエーテル (100 mL) を加えた。沈殿物をろ取した後、アセトニトリル/ジイソプロピルエーテル (1:10) で洗浄して標題化合物 (2.435 g) を得た。
MS: [M+H]+ 471.2.
【０１９６】
D) N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
N-(((3R)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩 (2.897 g) 、アセトニトリル (15 mL) および水 (75 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取した後、アセトニトリル/水(1:10)で洗浄して、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (2.123 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.78 (4H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 4.30 (2H, dd,
J = 9.0, 6.6 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 7.26 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (4H, brs), 7.99 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１９７】
実施例3
N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
A) 2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
2-(6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾフラン-3-イル)酢酸（200 mg）のメタノール（3 mL）溶液に10%パラジウム炭素（40 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。不溶
物をろ過後、得られたろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（207 mg）を得た。
MS: [M-H]- 207.0.
【０１９８】
B) (2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート
2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸 (202 mg)のDMF (3
mL) の混合物に(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩(357 mg)、WSC塩酸塩 (279 mg) 、HOBt・H2O (223 mg) およびジイソプピルエチルアミン (0.508 mL)を室温で
加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 M塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精
製して標題化合物 (322 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 458.2.
【０１９９】
C) (2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジ
ヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩
(2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イ
ル)アセトアミド)スクシナート (120 mg) 、ピリジン (0.15 mL) およびNMP (0.15 mL) 
の混合物に4-グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 (129 mg) を2回に分けて50 ℃で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分から減圧下溶媒を留去して
標題化合物 (87 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 597.1.
【０２００】
D) N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
(2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩 (87 mg) とTFA (0.5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分から減
圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸アンモニウム (18.9 mg) の水溶液 (2 mL) を滴下し、
室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.23 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.46 (3H, m),
3.67-3.79 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.17-4.36 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.26-7.41 (2H, m), 7.41-8.09 (5H, m), 8.09-8.21 (2H, m).
【０２０１】
実施例10
N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
A) 2-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル 2-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセタート(254 mg) 、1 M水酸化ナトリウム水溶液 (4.5 mL) およびメタノール(3 mL) の混合物を室
温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸 (4.5 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (224 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 16.6, 4.0 Hz),
3.75-3.87 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.0, 6.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.00-6.06 (2H, m), 9.76 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
【０２０２】
B) (2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート
2-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸 (224 mg) のDMF
(3 mL) の混合物に(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (446 mg)、WSC塩
酸塩(304 mg) 、HOBt・H2O (243mg) およびジイソプピルエチルアミン (0.553 mL)を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 M塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で
精製して標題化合物 (281 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 462.2.
【０２０３】
C) (2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(4-フルオロ-6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-2,3-
ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート
(2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-
イル)アセトアミド)スクシナート (125 mg) 、ピリジン (0.2 mL) およびNMP (0.2 mL) 
の混合物に4-グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 (133 mg) を2回に分けて50 ℃で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (136 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 601.3.
【０２０４】
D) N-((6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸
(2S)-ジ-tert-ブチル 2-(2-(4-フルオロ-6-((4-グアニジノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (135 mg) とTFA (1.0 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/
アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分から減圧下溶媒を留去し
た。残渣に酢酸アンモニウム (34.7 mg) の水溶液 (3 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (62.5 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.36 (1H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.95 (1H, brs), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 4.73 (1H, q, J = 8.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.93 (4H, m), 7.94-8.04 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【０２０５】
実施例12
N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸 水和物
A) (S)-2-(2-((S)-6-((4-アミノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート (85 g) のTHF (850 mL) 溶液に10%パラジウム炭
素 (8.5 g、約50%含水品) を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。同様にして(S)-ジベンジル 2-(2-((S)-6-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)スクシナート（85 g）を4.5時間反応させた。それぞれ不溶物をろ
過で取り除いた後、得られたろ液を減圧下濃縮することで標題化合物を粗生成物として得た。
MS: [M+H]+ 429.2.
【０２０６】
B) N-(((3S)-6-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)-L-アスパラギン酸 水和物
上記の方法で得られた粗生成物である(S)-2-(2-((S)-6-((4-アミノベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセトアミド)コハク酸 (114 g)、シアナミド (33.6
g) およびtert-ブタノール (1100 mL) の混合物に4 M 塩化水素/シクロペンチルメチル
エーテル (200 mL) を室温で加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水 (1100 mL) 
次いでトルエン(1100 mL)を室温で加え（内温30 ℃以下）、10分撹拌した後に、有機層を水(1100 mL)で抽出した。合わせた水層に酢酸アンモニウム(61.5 g)の水溶液(500 mL)を
室温で加え、同温度で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトニトリル
で洗浄して、標題化合物（120.5 g）を粗生成物として得た。
【０２０７】
上記の方法で得られた粗生成物（120.5 g）と1 M 塩酸(1000 mL)の混合物にアセトニトリル/水 (760 mL/3040 mL) を加え、さらに室温でダイヤイオン HP-20 (商品名) (600 g)
を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (HP-20、
水/アセトニトリル) で精製した後、目的の画分を減圧下35 ℃で濃縮しアセトニトリルを除去し、残った水溶液に酢酸アンモニウムを室温で加え中和した。生じた固体をろ取して水およびアセトニトリルで洗浄し標題化合物 (97 g) を粗結晶として得た。
【０２０８】
上記の方法で得られた粗結晶 (433.2 g) の水/酢酸 (500 mL/4500 mL) の混合物を50 
℃で30分撹拌した。不溶物をろ過で取り除いた後、ろ液に2-ブタノン (5000 mL) を50 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ取して、2-ブタノン/水/エタノール (1000 mL/200 mL/100 mL) で洗浄した後、減圧下40 ℃で乾燥させて結晶 (357.5 g) を得た。得られた結晶 (357.5 g)をふるいにかけた後に、ジェトミル粉砕して標題化合物 (340.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.29-2.37 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.52-2.58 (1H,
m), 2.66 (1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 3.81 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 4.21-4.32 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.63-6.70 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (4H, brs), 7.94 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Anal. Calcd for C22H22N4O8・0.4H2O: C, 55.32; H, 4.81; N, 11.73. Found: C, 55.36; H, 4.73; N,11.69.
MS: [M+H]+ 471.2.
光学純度: >99 % ee., >99% de.
下記光学分析条件にて保持時間の最も小さいもの
カラム: CHIROBIOTIC R  (商品名) 4.6mmID×250mmL
移動相: 水/アセトニトリル/トリチルアミン/酢酸 = 900/100/0.3/0.3 (v/v/v/v)
粉末Ｘ線回折装置 Ultima IV（Rigaku）を用いて測定した粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）データ
19.36 ± 0.5, 6.47 ± 0.1, 5.67 ± 0.1, 5.00 ± 0.1, 4.90 ± 0.1, 4.39 ± 0.1, 4.26 ± 0.1, 4.04 ± 0.1, 3.97 ± 0.1, 3.90 ± 0.1, 3.70 ± 0.1, 3.50 ± 0.1 and
3.12 ± 0.1 オングストローム.
【０２０９】
なお、実施例４〜９および１１では、上記の方法またはそれらに準じた方法に従って、化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【０２１０】
【表１−１】
2018197254.tif 000016
【０２１１】
【表１−２】
2018197254.tif 000017
【０２１２】
試験例1  ヒトエンテロペプチダーゼ阻害活性
ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ (#REN-260、ITSI-Biosciences社)をアッセ
イバッファー（50 mM Tricine pH 8.0、0.01(w/v)% Tween20、10 mM CaCl2）で希釈して24 mU/mL酵素溶液を調製した。次いで、
自体公知の合成法に従って製造した、5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2（純度97.2%、CPC Scientific社）をアッセイバッファーで希釈し
、2.1 μM基質溶液を調製した。試験化合物はDMSOに溶解して1 mM溶液とした後、アッセ
イバッファーで100倍希釈し、化合物溶液とした。384ウェルブラックプレート（#784076
、Greiner社）に5 μLの化合物溶液および5 μLの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶
液を5 μL添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダーEnVision（Perkin Elmer社）を用いて、励起波長485 nm、蛍光波長535 nmの蛍光強度を測定した。また、試験
化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物を添加しないおよび酵素を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。阻害率の算出には、反応開始2時間後の蛍光強度を用い
、下記の式より算出した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度)÷（試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度）)×100
結果を表２に示す。
【０２１３】
【表２】
2018197254.tif 000018
【０２１４】
上記のように、本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有する。
【０２１５】
試験例2  HFD-fedマウスを用いた糞中蛋白濃度上昇試験
High ｆat ｄiet-fed(HFD-fed)マウス（D12079B食、雄性、18週齢）に、試験化合物(10
mg/kg)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群、１群5匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物非投与群(vehicle)、１群5匹）を経口投与し、投与1日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定 水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、12,000rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し（Lowry法）、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度(mg/g feces)として算出した。各群の平均値と標準偏差を以下に示す。
【０２１６】
【表３】
2018197254.tif 000019
【０２１７】
上記のように、本発明化合物はエンテロペプチダーゼ阻害作用による糞中蛋白濃度上昇作用を有する。
【０２１８】
試験例3  DIOマウスを用いた抗肥満作用試験
Diet-induced obesity (DIO)マウス（D12079B食、雄性、46週齢）に、試験化合物(20, 60 mg/kg)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群、１群5または6匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物非投与群(vehicle)、１群6匹）を1日1回
、4週間経口投与した。以下に、投与開始時と4週間連投後の体重の平均値と標準偏差を示す。
【０２１９】
【表４】
2018197254.tif 000020
【０２２０】
上記のように、本発明化合物は用量依存的な体重低下作用を示し、エンテロペプチダーゼ阻害作用による抗肥満作用を有する。
【０２２１】
試験例4  糖尿病モデル動物における血糖低下作用（2週間連投）
雄性ob/obマウス（6週齢）を用い、1群5匹の2群を準備し、対照とする1群に化合物を含有しない飼料を、化合物処置を実施する群に0.03％の濃度で化合物を含有する飼料を2週
間給餌した。2週間後に尾静脈より採血を実施し、化合物処置による糖尿病改善作用を評
価した。血糖値は7180形日立自動分析装置（日立(株)）を、糖化
ヘモグロビン値は東ソー自動グリコヘモグロビン分析装置HLC-723G8（東ソー(株)）を用
いて測定した。
【０２２２】
表５に、投与2週間後における各群の血糖値と糖化ヘモグロビン値を、その平均値±標
準偏差として表記する。
【０２２３】
【表５】
2018197254.tif 000021
【０２２４】
上記のように、本発明化合物はin vivo試験において糖尿病改善作用(血糖低下作用)を
有することが示された。
【０２２５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２６】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２２７】
本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。
【０２２８】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
【配列表】
2018197254000001.app