(57)【要約】      （修正有）【課題】神経機能障害の進行を抑制し、機能改善効果を有する化合物として知られる、５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン及びその塩を工業的に有利に製造する方法の提供。【解決手段】α−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステルと、５−フルオロ−２−プロポキシアニリンの塩、特にその硫酸塩とを反応させる工程を含む、５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン及びその塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2018123072.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。
Ｒ３は、フェニル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基を示す。
ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１６）からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（４）フェノキシ基、
（５）低級アルキルチオ基、
（６）ヒドロキシ基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）ハロゲン原子、
（９）低級アルカノイル基、
（１０）低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
（１２）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
（１３）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１４）ピロリジニルカルボニル基、
（１５）モルホリニルカルボニル基、及び
（１６）カルボキシル基。
Ｒ４は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、水素原子を示す。
Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
（８）アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群より選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
（９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキルチオ基、
（１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群より選ばれた複素環基、
（１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、並びに
（１５）ピロリジニルカルボニル基］
で表されるキノロン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【化２】
2018123072.tif 000013
［式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒ８は、低級アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその塩と、一般式（３）で表される化合物
【化３】
2018123072.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前記に同じ。］
で表される化合物の塩とを反応させる工程を含む、一般式（１）で表されるキノロン化合物又はその塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）
【化４】
2018123072.tif 000015
［式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、水素原子を示す。
Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
（８）アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群より選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
（９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキルチオ基、
（１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群より選ばれた複素環基、
（１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、並びに
（１５）ピロリジニルカルボニル基］
で表される化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノロン化合物又はその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、通常中年以降に発症し慢性的に進行する神経変性疾患である。初発症状は一側性に安静時振戦が見られ、これに無動、固縮が加わる。この振戦、無動、及び固縮はパーキンソン病の三大徴候と呼ばれており、いずれも中脳黒質から線条体に投射するドパミン含有神経細胞の選択的な脱落がその要因となっている。この疾患の病因は、依然として不明であるが、中脳黒質線条体ドパミン作動性神経細胞のミトコンドリア機能異常に伴うエネルギー産生系の障害がこの疾患における神経編成障害の誘発原因であるという証拠が蓄積しつつある。このミトコンドリア機能異常は、それに引き続く酸化的ストレス、カルシウム恒常性の破綻を引き起こすことにより神経細胞を変性させると考えられている。
【０００３】
パーキンソン病における内科的治療（薬物療法）として、Ｌ−ドーパ療法が知られるが、その使用開始数年後には、ジスキネジア等の運動機能障害の再発と共に、効果の持続性や安定性が損なわれ、日内変動が出現する難点を有している。また余分のドパミンによる悪心、嘔吐等の消化器症状、起立性低血圧、瀕脈、不整脈等の循環器症状並びに幻覚、妄想、錯乱等の精神症状の副作用が問題となっている。
【０００４】
そこで、特許文献１では、パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病因から保護することにより、神経機能障害の進行を抑制し、Ｌ−ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する化合物として、例えば、５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン及びその塩を開示している。５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン及びその塩は、例えば、５−フルオロ−２−プロポキシアニリンとα−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステルとを反応させて中間体化合物を得て、これを環化することで製造される。α−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステルは、例えば、４−メトキシフェニル酢酸エチルエステルと蟻酸エチルとから製造することができる。
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法では収率が低く、工業的に有利に製造できるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／１５００２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
【０００８】
また、本発明は、当該方法に好適に用いることができる化合物の塩を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、５−フルオロ−２−プロポキシアニリンの塩を用いた特定の製造方法が上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）で表されるキノリン化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【００１１】
項１．
一般式（１）
【００１２】
【化１】
2018123072.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。
Ｒ３は、フェニル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基を示す。
ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（１６）からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ基、
（３）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（４）フェノキシ基、
（５）低級アルキルチオ基、
（６）ヒドロキシ基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基、
（８）ハロゲン原子、
（９）低級アルカノイル基、
（１０）低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
（１２）１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
（１３）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１４）ピロリジニルカルボニル基、
（１５）モルホリニルカルボニル基、及び
（１６）カルボキシル基。
Ｒ４は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、水素原子を示す。
Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
（８）アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群より選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
（９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキルチオ基、
（１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群より選ばれた複素環基、
（１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、並びに
（１５）ピロリジニルカルボニル基］
で表されるキノロン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【００１４】
【化２】
2018123072.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒ８は、低級アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその塩と、一般式（３）で表される化合物
【００１６】
【化３】
2018123072.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に同じ。］
で表される化合物の塩とを反応させる工程を含む、一般式（１）で表されるキノロン化合物又はその塩の製造方法。
【００１８】
項２．
一般式（３）
【００１９】
【化４】
2018123072.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６は、水素原子を示す。
Ｒ７は、下記（１）〜（１５）のいずれかの基を示す。
（１）ヒドロキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ハロゲン置換低級アルコキシ基、
（５）ヒドロキシ低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基、
（８）アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群より選ばれた基を１個以上有していてもよい）、
（９）シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基、
（１０）シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルコキシ基、
（１１）テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
（１２）低級アルキルチオ基、
（１３）モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群より選ばれた複素環基、
（１４）フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、並びに
（１５）ピロリジニルカルボニル基］
で表される化合物の塩。
【００２１】
前記一般式（１）において示される各基は、具体的には次の通りである。
【００２２】
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
【００２３】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００２４】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
【００２５】
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
【００２６】
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
【００２７】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。
【００２９】
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。
【００３０】
低級アルキルチオ基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルチオ基を挙げることができる。
【００３１】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、１〜３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
【００３２】
低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。
【００３３】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、アルコキシ部分が前記例示の低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３４】
１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基を挙げることができる。
【００３５】
１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個有していてもよいカルバモイル基を挙げることができる。
【００３６】
シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。
【００３７】
ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
【００３８】
低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
【００３９】
低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基が１個以上置換していてもよいアミノ基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルコキシ低級アルキル基、及び前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよいアミノ基を挙げることができる。
【００４０】
低級アルキルスルホニル基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルスルホニル基をあげることができる。
【００４１】
アミノ低級アルコキシ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び１個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）としては、アミノ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。ここで、当該アミノ低級アルコキシ基は、アミノ基上に、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルカノイル基、前記例示の低級アルキルスルホニル基、及び前記例示の低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を１〜２個有していてもよい。
【００４２】
シクロＣ３−Ｃ８アルキルオキシ基としては、例えば、前記例示のシクロＣ３−Ｃ８アルキル基と酸素原子とが結合した基を挙げることができる。
【００４３】
テトラヒドロフリル低級アルコキシ基としては、例えば、テトラヒドロフリル基を１〜３個（好ましくは１個）有する前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
【００４４】
フェニル低級アルコキシ基としては、フェニル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
【００４５】
フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、前記例示のフェニル低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。
【００４６】
上記一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ともいう）に関して、Ｒ１の定義が水素原子である場合、キノロン環の互変異性体を含んでいる。即ち、下記一般式（１ａ）及び（１ａ’）で表される化合物は共に、次の平衡式で示しうる互変異性平衡状態にある。
【００４７】
【化５】
2018123072.tif 000006
【００４８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前記に同じ。］
従って、本発明の一般式（１）で表される化合物には、上記互変異性体も当然に含まれる。
【００４９】
１．化合物（１）又はその塩の製造
本発明において、化合物（１）又はその塩は、上記一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ともいう）又はその塩と上記一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ともいう）の塩とを、無溶媒又は不活性溶媒中、反応させた後、得られた下記一般式（４）で表される化合物（以下、「化合物（４）」とする）を環化することで製造される。原料として、化合物（３）の塩を用いることにより、収率よく化合物（１）又はその塩を製造することができる。
【００５０】
化合物（２）又はその塩を製造した後、連続して（即ち、シリカゲルクロマトグラフィー等の精製工程を経ずに）、得られた化合物（２）又はその塩を化合物（３）の塩とを反応させることが好ましい。
【００５１】
化合物（２）又はその塩を製造する方法としては、公知の方法を用いればよいが、化合物（３）の塩と連続して反応させる観点より、一般式（５）
【００５２】
【化６】
2018123072.tif 000007
【００５３】
［式中、Ｒ３及びＲ８は前記に同じ。］
で表される脂肪酸エステル（以下、「脂肪酸エステル（５）」ともいう。）又はその塩と一般式（６）
【００５４】
【化７】
2018123072.tif 000008
【００５５】
［式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ９は、低級アルキル基を示す。］
で表されるエステル（以下、「エステル（６）」ともいう）又はその塩とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物存在下又は非存在下に、反応させることにより得ることが好ましい。
【００５６】
化合物（３）の塩としては、化合物（３）と公知の酸とがイオン結合して形成される塩を、使用することができる。このような酸としては特に限定はなく、例えば無機酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸等を使用することができる。また有機酸としては、メシル酸、シュウ酸、硝酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベシル酸、トシル酸、安息香酸、パルミチン酸、セバシン酸、ヨウ素酸、ホウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、グリコール酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ステアリン酸、サリチル酸、４−メトキシフェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、アスコルビン酸等を使用することができる。中でも無機酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸より選ばれる一種以上を、有機酸としては、メシル酸、シュウ酸の中から選ばれる一種以上を使用することにより、結晶体を容易に得ることができる。またこれらの無機酸の中でも、硫酸及び／又はリン酸を使用した場合、保存安定性の高い結晶体を得ることができ、より好ましい。もちろん、有機酸と無機酸とを併せて、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メシル酸、シュウ酸の中から選ばれる一種以上を使用するのも好ましい実施態様である。
【００５７】
以下、脂肪酸エステル（５）又はその塩とエステル（６）との反応を「反応Ａ」、化合物（２）又はその塩と化合物（３）の塩との反応を「反応Ｂ」、化合物（４）の環化反応を「反応Ｃ」とする（下記反応式−１）。
【００５８】
【化８】
2018123072.tif 000009
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は前記に同じ。］
１．１．  反応Ａ
反応Ａにおいて、脂肪酸エステル（５）又はその塩とエステル（６）又はその塩との反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行う。脂肪酸エステル（５）又はその塩、及びエステル（６）又はその塩は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から容易に製造し得る。
【００６０】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００６１】
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００６２】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。
【００６３】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５  （ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７  （ＤＢＵ）、  １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン  （ＤＡＢＣＯ）等のアミンを挙げることができる。
【００６４】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【００６５】
塩基性化合物の使用量は、脂肪酸エステル（５）又はその塩  １モルに対して、通常、１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度である。
【００６６】
エステル（６）又はその塩の使用量は、脂肪酸エステル（５）又はその塩  １モルに対して、通常、少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度である。
【００６７】
反応Ａは、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、又は加圧下で行うことができる。また、通常、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃、より好ましくは１０℃〜２５℃の温度条件下で反応Ａは行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００６８】
１．２．  反応Ｂ
反応Ｂにおいて、化合物（２）又はその塩と化合物（３）の塩との反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、反応させることにより行う。
【００６９】
反応Ｂに用いてもよい不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００７０】
反応Ｂを反応Ａと連続して行う観点より、反応Ａにおいて使用した溶媒をそのまま用いるか、反応Ａに用いた溶媒にさらに上記溶媒を添加することにより行うことが好ましい。化合物（３）の塩の溶解性の観点より、反応Ｂでは水を溶媒として含むことが好ましい。
【００７１】
化合物（３）の塩の溶解性の観点より、化合物（３）の塩を反応Ａ終了後の反応混合物と混合（添加）する前に、塩基性化合物を少量添加することが好ましい。塩基性化合物の添加量は、化合物（３）の塩  １モルに対して、０．５モル以下であることが好ましく、０．２〜０．４モルであることがより好ましい。
【００７２】
反応Ｂにおいて、化合物（２）又はその塩の使用量は、化合物（３）の塩  １モルに対して、通常、少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。反応（Ａ）と連続して反応（Ｂ）を行う場合、化合物（２）又はその塩の使用量は、反応Ａにおいて得られる理論量（収率１００％とした時の収量）で算出すればよい。
【００７３】
反応Ｂは、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、又は加圧下において行うことができる。また、通常、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃の温度条件下で反応Ｂは行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。特に、反応Ｂは室温以下（好ましくは２０℃以下）で１５分〜１時間程度攪拌した後、６０℃〜８０℃で１〜２０時間攪拌することが好ましい。 
【００７４】
１．３．  反応Ｃ
反応Ｃにおいて、化合物（４）又はその塩を環化する反応は、ジフェニルエーテルのような溶媒の存在下又は非存在下、加熱することによって行う。
【００７５】
反応Ｃは、１５０〜３００℃の温度条件下で行われ、一般に５分〜２時間程度にて終了する。
【００７６】
１．４．  化合物（１ａ）からの製造
化合物（１）又はその塩において、Ｒ１が水素原子以外の基を示す場合、化合物（１ａ）を上記方法により製造した後、下記反応式−２に示す方法に従って製造できる。
【００７７】
【化９】
2018123072.tif 000010
【００７８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に同じ。Ｒ１ａは、低級アルキル基、シクロＣ３−Ｃ８アルキル低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。］
ハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００７９】
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００８０】
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記置換基を有することのあるナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００８１】
アラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
【００８２】
化合物（１ａ）と一般式（７）で表される化合物との反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基化合物の存在下又は非存在下に行うことができる。
【００８３】
不活性溶媒としては、上記反応Ａで用いられる不活性溶媒を使用することができる。
【００８４】
塩基性化合物としては、上記反応Ａで用いられる塩基性化合物を使用することができる。
【００８５】
塩基性化合物の使用量は、化合物（１ａ）  １モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜６モルである。
【００８６】
一般式（７）で表される化合物の使用量は、化合物（１ａ）  １モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度である。
【００８７】
当該反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、又は加圧下で行うことができる。また、当該反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００８８】
本発明において、一般式（１）で表される化合物としては、下記の化合物、又はその塩を挙げることができる；
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−８−イソプロポキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
８−エトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
８−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
５−フルオロ−８−プロポキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン、５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−キノリン−４−オン、及び
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−４−オン。
【００８９】
２．  化合物（３）の塩の製造
本発明では、化合物（３）の塩を用いる。化合物（３）の塩は、フリー体と比較して安定性が高く、高純度のものを製造することができる。
【００９０】
化合物（３）の塩は、化合物（３）を製造した後、化合物（３）に酸を加えることで製造することができる。
【００９１】
化合物（３）は公知の方法により製造することができる。
【００９２】
特に、一般式（３）において、Ｒ１が水素原子である一般式（３’）で表される化合物（以下、「化合物（３’）」ともいう）の塩は、例えば、以下の反応式−３に示す方法に従って化合物（３’）を製造した後、酸を加えることで製造できる。一般式（８）で表される化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から容易に製造し得る。
【００９３】
【化１０】
2018123072.tif 000011
【００９４】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に同じ。］
当該反応は、不活性溶媒存在下又は非存在下、水素雰囲気下、水素化触媒存在下において行うことができる。
【００９５】
不活性溶媒としては、通常ニトロ基の還元に用いる溶媒を用いればよく、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒を、無水又は含水条件下で用いることができる。
【００９６】
水素化触媒は、公知の水素化触媒を用いればよいが、例えば、パラジウム炭素を用いることができる。
【００９７】
上記反応により得られた化合物（３’）は、水素化触媒を除去した後、酸を加えることにより、化合物（３’）の塩を得ることができる。
【００９８】
酸の添加量は、化合物（３’）  １モルに対して、０．８〜１．２モル程度であればよい。
【００９９】
化合物（３’）の塩は、室温以下（好ましくは０℃以下）で析出させることにより、結晶として得ることが好ましい。
【発明の効果】
【０１００】
本発明の製造方法によれば、高収率で化合物（１）又はその塩を製造することができる。
【０１０１】
また、本発明の化合物（３）の塩は非常に安定である。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
以下に、参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１０３】
参考例１
４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼンの製造
カリウム  ｔ−ブトキシド（１９．４７ ｋｇ）の１−プロパノール（８５ Ｌ）溶液に、２５℃以下で２，５−ジフルオロニトロベンゼン（２３．００ｋｇ）と１−プロパノール（６．９ Ｌ）を加え、２０±５℃で３時間撹拌した。反応液に水（２３Ｌ）と硫酸（１．４２ｋｇ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて攪拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．９２ｋｇ）を加え、攪拌した。活性炭をろ別し、ろ液を常圧濃縮して４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン（２８．８Ｋｇ）を得た。得られた４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼンは精製せず、そのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．４，６．４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２，８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ）。
【０１０４】
実施例１
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一硫酸塩の製造
窒素雰囲気下、参考例１で得られた４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン（２８．８ｋｇ）の酢酸エチル（１１５ Ｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（０．６９ｋｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、３５℃以下で撹拌した。水素吸収が停止し、反応が終了した後、窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別し、ろ液に０℃で硫酸（１４．３２ｋｇ）を加え、室温で攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチル（９２ Ｌ）で洗浄した後、減圧乾燥して５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一硫酸塩（３７．１５ ｋｇ、収率９６．１３％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一硫酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝７．７２、１５．８９、１８．５２、２０．３８、２３．０２°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝４０．１６（４０．４４）％、Ｈ＝５．１６（５．２８）％、Ｎ＝５．２５（５．２４）％。
【０１０５】
実施例２
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一リン酸塩の製造
窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド（３．３９ ｇ）の１−プロパノール（１４．８ｍＬ）溶液に、０℃で２,５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ ｇ）と１−プロパノール（１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（４ ｍＬ）と硫酸（０．１３４ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３２ ｍＬ）と水（１６ｍＬ）を加えて撹拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．１６ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（０．１２ｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別した後、ろ液にリン酸（１．６６ｍＬ）を加え、攪拌した。析出物をろ取した後、減圧乾燥し、５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一リン酸塩（５．５６ｇ、収率８２．７６％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一リン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．１６、９．７７、１４．４６、１８．４３、１９．９５°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝４０．１６（４０．４６）％、Ｈ＝５．６３（５．６６）％、Ｎ＝５．０４（５．２４）％。
【０１０６】
実施例３
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド（３．３９ｇ）の１−プロパノール（１４．８ｍＬ）溶液に、０℃で２,５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ ｇ）と１−プロパノール（１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（４ ｍＬ）と硫酸（０．１３４ ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３２ｍＬ）と水（１６ｍＬ）を加えて攪拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．１６ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（０．１２ｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別し、ろ液に塩酸（０．９５８ｍＬ）を加え、攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一塩酸塩（１．８３ｇ、収率３５．３９％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．３５、１１．７５、１３．２８、２１．３５、２６．７３°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝５２．４１（５２．５６）％、Ｈ＝６．１１（６．３７）％、Ｎ＝６．８４（６．８１）％。
【０１０７】
実施例４
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一臭化水素酸塩の製造
窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド（３．３９ ｇ）の１−プロパノール（１４．８ｍＬ）溶液に、０℃で２,５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｇ）と１−プロパノール（１．２ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（４ｍＬ）と硫酸（０．１３４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて攪拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．１６ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（０．１２ｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別し、ろ液に臭化水素酸（０．７５８ｍＬ）を加え、攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一臭化水素酸塩（３．２１ｇ、収率５１．０５％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．２０、２０．８５、２３．４５、２３．９３、２６．２１°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝４３．０３（４３．２２）％、Ｈ＝５．０５（５．２４）％、Ｎ＝５．６５（５．６０）％。
【０１０８】
実施例５
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一メシル酸塩の製造
窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド（３．３９ ｇ）の１−プロパノール（１４．８ｍＬ）溶液に、０℃で２,５−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ ｇ）と１−プロパノール（１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に、水（４ ｍＬ）と硫酸（０．１３４ ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて攪拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．１６ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（０．１２ｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別した後、ろ液にメシル酸（１．９６ｍＬ）を加え、攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一メシル酸塩（５．４１ｇ、収率８１．１０％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一メシル酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝７．９１、９．１１、１８．４９、１９．４１、２０．２８°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝４５．０５（４５．２７）％、Ｈ＝５．９３（６．０８）％、Ｎ＝５．２４（５．２８）％。
【０１０９】
実施例６
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一シュウ酸塩一水和物の製造
窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド（６．７８ｇ）の１−プロパノール（２９．６ｍＬ）溶液に、０℃で２,５−ジフルオロニトロベンゼン（８．００ｇ）と１−プロパノール（２．４ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（８ｍＬ）と硫酸（０．２６８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて攪拌し、溶解させた後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、活性炭（０．３２ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ別した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（０．２４ｇ、５０％Ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。窒素雰囲気下、パラジウム触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を５０％含水メタノール（６４ｍＬ）に溶解させた後、シュウ酸（５．４３ｇ）を加え攪拌した。析出物をろ取した後、減圧乾燥して５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一シュウ酸塩一水和物（１１．９５ｇ、収率９１．６９％）を得た。
得られた５−フルオロ−２−プロポキシアニリン一シュウ酸塩一水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．８６、１８．５５、２３．３７、２４．２１、２６．０２°に回折ピークを認めた。
元素分析（括弧内は理論値）；
Ｃ＝４７．３６（４７．６５）％、Ｈ＝５．７２（５．８２）％、Ｎ＝５．０４（５．０５）％。
【０１１０】
参考例２
４−メトキシフェニル酢酸メチルエステルの製造
４−メトキシフェニル酢酸（３５．００ｋｇ）、メタノール（１４０Ｌ）と硫酸（１．０３ｋｇ）を４０〜５０℃で２時間撹拌した。反応液に、２５％苛性ソーダ溶液（３．３７ｋｇ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（１４０Ｌ）と水（１７．５Ｌ）を加えて攪拌した後、静置分液した。有機層に２５％苛性ソーダ溶液（１．６９ｋｇ）と水（１７．５Ｌ）を加えて攪拌した後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮して４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（３６．７５ｋｇ、収率９６．８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１１１】
実施例７
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（７．４２ｋｇ）、蟻酸メチル（３．７１ｋｇ））と１，２−ジメトキシエタン（５０Ｌ）に２０℃以下でナトリウム  ｔ−ブトキシド（５．１４ｋｇ）を加え、１５±５℃で２時間撹拌した。反応液を５℃以下に冷却した後、炭酸ナトリウム（１．１３ｋｇ）の水（１０Ｌ）溶液と５−フルオロ−２−プロポキシアニリン硫酸塩（１０．００ｋｇ）を加え、２０℃以下で３０分、７０±５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（６０Ｌ）と水（２０Ｌ）を加え、攪拌した後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、常圧にてトルエンを除去した。残渣にジフェニルエーテル（１５Ｌ）を加え、２４０〜２４５℃で５時間撹拌した。反応液を８０℃に冷却し、酢酸エチル（３０Ｌ）を加え、攪拌した。析出物が生成した後、６０〜８０℃で３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出物をろ取結し、酢酸エチルで洗浄、６０℃で乾燥して５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの粗製体（１０．２０ｋｇ、収率８３．２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１１２】
参考例３
４−メトキシフェニル酢酸エチルエステルの製造
４−メトキシフェニル酢酸（１５．００ｋｇ）、メタノール（６０Ｌ）と硫酸（０．４４ｋｇ）を６０〜７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、２５％苛性ソーダ溶液（１．４４ｋｇ）を加え、減圧濃縮した。残渣にトルエン（６０Ｌ）と水（７．５Ｌ）を加えて攪拌した後、静置分液した。有機層に２５％苛性ソーダ溶液（０．７２ｋｇ）と水（７．５Ｌ）を加えて攪拌した後、静置分液した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮して４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（１５．５２ｋｇ、収率８８．５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１１３】
実施例８
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（８．３６ｋｇ）、蟻酸エチル（４．５７ｋｇ）と１，２−ジメトキシエタン（５０Ｌ）に２０℃以下でナトリウム  ｔ−ブトキシド  ５．１８ｋｇを加え、１５±５℃で２時間撹拌した。反応液を５℃以下に冷却した後、炭酸ナトリウム（１．１１ｋｇ）の水（１０Ｌ）溶液と５−フルオロ−２−プロポキシアニリン硫酸塩（１０．００ｋｇ）を加え、２０℃以下で３０分、７０±５℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（６０Ｌ）と水（２０Ｌ）を加えて攪拌した後、静置分液した。有機層を水と炭酸水素ナトリウム（０．４７ｋｇ）水（２０Ｌ）溶液で洗浄した後、常圧にてトルエンを除いた。残渣にジフェニルエーテル（１５Ｌ）を加え、２４０〜２４５℃で５時間撹拌した。反応液を８０℃に冷却し、酢酸エチル（３０Ｌ）を加え、攪拌した。析出物が生成した後、６０〜８０℃で３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、６０℃で乾燥して５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの粗製体（１１．２１ｋｇ、収率９１．５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１１４】
実施例９
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの粗製体の精製
実施例７と８により得られた５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの粗製体（２０．４７ｋｇ）とエタノール  （２４６Ｌ）を加熱還流して溶解させた後、熱時濾過を行った。ろ液の１／３（８２Ｌ）を常圧で留去し、１０℃以下で１時間攪拌した。析出物をろ取した後、エタノールで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１８．２６ｋｇ、収率８９．２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１１５】
比較例として、特許文献１に記載の製造方法を以下に示す。
比較例１
４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン
４−フルオロ−２−ニトロフェノール  ３．３ｇ（２１．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム  ３．４８ｇ（２５．２ミリモル）及び１−ヨードプロパン  ３．９５ｇ（２３．２ミリモル）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル絡むクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン  ４．０３ｇ（収率９６％）を得た。
【０１１６】
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン
４−フルオロ−２−ニトロ−１−プロポキシベンゼン  ２．０ｇ（１０．０ミリモル）及び５％パラジウム炭素  ７５０ｍｇをエタノール  ３０ｍＬに加えて、常温常圧で接触還元した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して赤橙色油状物の５−フルオロ−２−プロポキシアニリン（１．４５ｇ、収率８６％）を得た。
【０１１７】
α−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル  ２．０ｇ（１０．３ミリモル）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性）  ４６７ｍｇ（１１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。攪拌後の混合物を再び氷冷し、蟻酸エチル  １．０２ｍｌ（１２．６ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に水及び酢酸エチルを加えた後、２Ｎ−塩酸  ６ｍＬを加え、分液した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して微赤褐色油状物のα−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（１．９７ｇ、収率８６％）を得た。得られた目的物を窒素置換して冷凍庫に保管した。
【０１１８】
５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
５−フルオロ−２−プロポキシアニリン  １６．２５ｇ（９６．０ミリモル）及びα−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル  ２１．３４ｇ（９６．０ミリモル）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に、１．０ｇのアンバーリスト１５（シグマアルドリッチ）を加え、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて混合物を１４時間、加熱還流下攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル  ４０ｍＬを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→３０：１→２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末の５−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−８−プロポキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（５．２８ｇ、収率１７％）を得た。