(57)【要約】【課題】従来の製造方法では得られなかった、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きなセルロースＩＩ型結晶構造を有する多孔質セルロース粉体を提供することを目的とする。【解決手段】セルロースＩＩ型結晶構造を有し、粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下、かつ、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上である、多孔質セルロース粉体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースＩＩ型結晶構造を有し、
粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下、かつ、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上である、多孔質セルロース粉体。
【請求項２】
粒子径１２０μｍ以上７００μｍ以下でありアセチル置換度２．０以上の酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて膨潤させると共に、過剰量の強塩基によりけん化する工程、
前記けん化した酢酸セルロースフレークを中和剤により中和する工程、
前記中和の後、得られるセルロース微粒子を含むスラリーを固液分離して固相のセルロース微粒子を得る工程、
前記セルロース微粒子を水で洗浄した後、有機溶媒で洗浄する工程、
さらに、前記洗浄したセルロース微粒子を乾燥する工程を含む、多孔質セルロース粉体の製造方法。
【請求項３】
前記けん化工程において用いる前記有機溶媒／水混合溶液が、イソプロピルアルコール／水混合溶液である、請求項２に記載の多孔質セルロース粉体の製造方法。
【請求項４】
前記洗浄工程において用いる前記有機溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項２または３に記載の多孔質セルロース粉体の製造方法。
【請求項５】
前記中和剤が酢酸である、請求項２から４の何れか１項に記載の多孔質セルロース粉体の製造方法。
【請求項６】
前記乾燥が減圧乾燥である、請求項２から５の何れか１項に記載の多孔質セルロース粉体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質セルロース粉体及び多孔質セルロース粉体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質セルロース粉体等の多糖類およびその誘導体は、広い表面積を持つこと、機械的強度が大きいこと、水酸基を修飾することで多様なリガンドの担持が可能であること等の特徴を有することから、従来、化粧品、医薬品および食品等の分野において、ろ過、吸収、および吸着等の様々な機能を果たす目的で利用されている。
【０００３】
特に、近年、酵素利用の普及、バイオ医薬の開発等により、タンパク質を始めとする生体高分子の分離精製は重要な技術的課題の一つとなっている。これを解決するための重要な手段がクロマトグラフィーである。クロマトグラフィーでは、目的物あるいは除去対象となる不純物と相互作用する何らかのリガンドをマトリクスと呼ばれる固体に結合した分離剤を用いるものがある。
【０００４】
このようなマトリクスとして、多孔質セルロース粉体等の多糖類およびその誘導体が用いられている。多糖類は、タンパク質の非特異吸着が少なく、これは生体高分子を分離するための材料として極めて重要な特性であることからマトリクスとして重用されている。また、多糖類は分子内に水酸基を多く持つため、この水酸基を足場としてエーテル結合やエステル結合を介して容易にリガンドを結合することができることも、リガンド固定化用担体として多糖類が重用される大きな要因となっている。なお、リガンドの種類としては、国際公開第２０１５／０４６４７３号が参照でき、プロテインＡ、プロテインＧ、またはプロテインＬなどが上げられ、これらはアフィニティクロマトグラフィーによる抗体の精製に用いられる。
【０００５】
クロマトグラフィーにおいては、このようなマトリクスは、多くの場合、多孔質セルロース粉体（粒子とも言い換えることができる）として、カラムと呼ばれる管の中に充填して用いられるところ、多孔質セルロース粉体の粒子径や比表面積が、カラムを通るサンプルの分離能および担持量に大きく影響を与える。一般的に、粒子が小さくなれば比表面積が増え、また粒子に細孔が増えれば比表面積が増えるので、同じ材料でも、単位重量当りまたは単位体積当りの表面のサイト量や吸着量、これらを言い換えれば担持量が増加することになる。
【０００６】
上記の通り、粒子径を小さくすることによって、比表面積を大きくすれば、サンプルの分離能を向上することができるが、カラム内での流速が遅く分析時間が長くなるという問題がある。また、粒子径が小さすぎると、マトリクスの取扱性や加工性に問題が生じることがある。そこで、粒子径を小さくすることなく、比表面積を大きくすることができれば、これらの問題を解消でき、単位体積内に担持することができる目的成分の量も増やすことができる。このようにクロマトグラフィー等に用いるマトリクスとしての性能を高めるため、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きい多孔質セルロース粉体が求められている。
【０００７】
特許文献１及び２には、セルロース多孔質粒子の製造方法として、原則的にはビスコースと炭酸カルシウムを混合し、該混合液を加圧し、ノズルより液滴状に押し出し、凝固・再生浴上に落下させ、液滴状のままセルロースの凝固・再生と炭酸カルシウムの酸分解を同時に行い、また必要に応じてその後脱硫、漂白、水洗、乾燥を行う方法が記載されている。つまり、ビスコースレーヨンの溶液に多孔を促進する多孔化剤を添加し、細いノズルから貧溶媒へ噴出すことで、セルロースＩＩ型結晶構造を有するセルロース多孔質粒子を製造することが記載されている。
【０００８】
ここで、セルロースには、その結晶構造の違いから、セルロースＩ型結晶構造やセルロースＩＩ型結晶構造が存在するところ、セルロースＩＩ型結晶構造は、セルロースＩ型結晶構造に比べ、熱力学的に安定であるため、溶解状態を経由して得られるセルロースの結晶構造はセルロースＩＩ型結晶構造となる。よって、溶液を経由した特許文献１及び２に示すセルロース多孔質粒子は、セルロースＩＩ型結晶構造を有することとなる。なお、セルロースＩ型結晶構造に比べ、セルロースＩＩ型結晶構造は、耐熱性に優れる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平３−１７０５０１号公報
【特許文献２】特開平６−１５７７７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法では、ノズルの径や多孔化剤の性質に制限があり、粒子径が大きく、比表面積が大きな多孔質セルロース粉体を製造することはできない。本発明は、従来の製造方法では得られなかった、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きなセルロースＩＩ型結晶構造を有する多孔質セルロース粉体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第一は、セルロースＩＩ型結晶構造を有し、粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下、かつ、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上である、多孔質セルロース粉体に関する。
【００１２】
本発明の第二は、粒子径１２０μｍ以上７００μｍ以下でありアセチル置換度２．０以上の酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて膨潤させると共に、過剰量の強塩基によりけん化する工程、前記けん化した酢酸セルロースフレークを中和剤により中和する工程、前記中和の後、得られるセルロース微粒子を含むスラリーを固液分離して固相のセルロース微粒子を得る工程、前記セルロース微粒子を水で洗浄した後、有機溶媒で洗浄する工程、さらに、前記洗浄したセルロース微粒子を乾燥する工程を含む、多孔質セルロース粉体の製造方法に関する。
【００１３】
前記けん化工程において用いる前記有機溶媒／水混合溶液が、イソプロピルアルコール／水混合溶液であることが好ましい。
【００１４】
前記洗浄工程において用いる前記有機溶媒が、イソプロピルアルコールであることが好ましい。
【００１５】
前記中和剤が酢酸であることが好ましい。
【００１６】
前記乾燥が減圧乾燥であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、従来の製造方法では得られなかった、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きなセルロースＩＩ型結晶構造を有する多孔質セルロース粉体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、好ましい実施の形態の一例を具体的に説明する。
本開示の多孔質セルロース粉体は、セルロースＩＩ型結晶構造を有し、粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下、かつ、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上である。
【００１９】
［セルロースＩＩ型結晶構造］
本開示の多孔質セルロース粉体は、セルロースＩＩ型結晶構造を有するものである。
【００２０】
セルロースＩＩ型結晶構造を有していることは、ＣｕＫα（λ＝１．５４２１８４Å）を用いたＸ線回折写真より得られる回折プロファイルにおいて、２θ＝１１〜１３°付近、２θ＝１９〜２１°付近および２θ＝２１〜２３°付近の３か所の位置に典型的なピークを有することにより同定することができる。
【００２１】
一方、セルロースＩ型結晶構造を有していることは、ＣｕＫα（λ＝１．５４２１８４Å）を用いたＸ線回折写真より得られる回折プロファイルにおいて、２θ＝１５〜１７°付近および２θ＝２２〜２３°付近の２か所の位置に典型的なピークを有することにより同定することができる。
【００２２】
［粒子径］
本開示の多孔質セルロース粉体は、粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下である。そのメジアン径は、１１０μｍ以上６５０μｍ以下が好ましく、２４０μｍ以上６５０μｍ以下がより好ましく、３４０μｍ以上６５０μｍ以下がさらに好ましく、５００μｍ以上６５０μｍ以下が最も好ましい。メジアン径が１００μｍ以上６５０μｍ以下であることにより、多孔質セルロース粉体は、取扱性に優れ、またクロマトグラフィーに用いる吸着カラムを構成するマトリクスとして用いる場合に、サンプルの分離能を優れたものとすることができる。メジアン径が１００μｍ未満であると、その製造のために多孔質セルロース粉体の破砕が必要となり、その粉砕のために製造工程が増えたり、乾燥後に粉塵となって取扱性が不十分なものとなる場合があり、またメジアン径が６５０μｍを超えると、クロマトグラフィーに用いる吸着カラムを構成するマトリクスとして用いる場合に、サンプルの分離能が不十分なものとなりやすい。
【００２３】
メジアン径は、動的光散乱法を用いて測定することができる。具体的には、以下のとおりである。まず、１００ｐｐｍ濃度の多孔質セルロース粉体を、超音波振動装置を用いて純水懸濁液とすることにより、試料を調製する。その後、レーザー回折法（株式会社セイシン企業製「ＳＫレーザーマイクロンサイザーＬＭＳ−２０００ｅ」、超音波処理１分、屈折率１．５２）により、体積頻度粒度分布を測定することによりメジアン径を測定することができる。なお、ここでいうメジアン径とは、この粒度分布における散乱強度の積算５０％に対応する粒子径の値（μｍ）のことをいう。
【００２４】
［比表面積］
本開示の多孔質セルロース粉体は、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上である。その比表面積は、２０ｍ２／ｇ以上であることが好ましく、３０ｍ２／ｇであることがより好ましい。比表面積が１５ｍ２／ｇであることにより、クロマトグラフィー等のマトリクスとして用いる場合に、目的成分の吸着性能および保持能力に優れるためである。また、クロマトグラフィー等のマトリクスとして用いる場合には、その比表面積はより大きい方が好ましく、上限値は、特に限定されないが、成形物の強度の観点からは、例えば、１００ｍ２／以下である。その他、本開示の多孔質セルロース粉体を医薬品等の賦形剤として用いる場合には、その比表面積の上限値は、８０ｍ２／ｇ以下であることが好ましい。比表面積が大きすぎると、活性成分と水分との相互作用を助長して活性成分を失活させる場合もあり、安定的に使用するには不十分なためである。
【００２５】
ここで、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法を用いた比表面積は、予め試料をカンタクローム・インスツルメンツ社製MasterPrep脱気装置を用いて、温度１００℃下にて約１時間の間、加熱真空排気した後、比表面積測定装置（カンタクローム・インスツルメンツ社製「Ａｕｔｏｓｏｒｂ  ｉＱ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ２」）を用いて、窒素ガス吸着法により相対圧０．０５〜０．２８の範囲において７点程度、窒素吸着を測定し、ＢＥＴ法を適用して比表面積を算出することにより求めることができる。
【００２６】
［多孔質セルロース粉体の製造］
本開示の多孔質セルロース粉体の製造方法について述べる。本開示の多孔質セルロース粉体の製造方法は、粒子径１２０μｍ以上７００μｍ以下でありアセチル置換度２．０以上の酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて膨潤させると共に、過剰量の強塩基によりけん化する工程（Ｉ）、前記けん化した酢酸セルロースフレークを中和剤により中和する工程（ＩＩ）、前記中和の後、得られるセルロース微粒子を含むスラリーを固液分離して固相のセルロース微粒子を得る工程（ＩＩＩ）、前記セルロース微粒子を水で洗浄した後、有機溶媒で洗浄する工程（ＩＶ）、さらに、前記洗浄したセルロース微粒子を乾燥する工程（Ｖ）を含むものである。
【００２７】
本開示の多孔質セルロース粉体の製造方法によれば、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きなセルロースＩＩ型結晶構造を有する多孔質セルロース粉体を得ることができる。具体的には、粒子径がメジアン径で１００μｍ以上６５０μｍ以下、かつ、窒素法ＢＥＴ比表面積測定法により得られる比表面積が１５ｍ２／ｇ以上の多孔質セルロース粉体を得ることができる。
【００２８】
（けん化工程（Ｉ））
粒子径１２０μｍ以上７００μｍ以下でありアセチル置換度２．０以上の酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて膨潤させると共に、過剰量の強塩基によりけん化する工程（Ｉ）について詳述する。けん化は、脱アセチル化と言い換えることができる。
【００２９】
本開示の多孔質セルロース粉体の製造方法に用いる酢酸セルロースフレークは、粒子径が１２０μｍ以上７００μｍ以下である。その粒子径は、１２０μｍ以上６５０μｍ以下が好ましく、１８０μｍ以上６５０μｍ以下がより好ましく、２００μｍ以上６５０μｍ以下がさらに好ましい。本開示において、酢酸セルロースフレークの粒子径は、メジアン径で示されるものである。
【００３０】
酢酸セルロースフレークは、機械粉砕することにより、粒子径を１２０μｍ以上７００μｍ以下に調整してもよい。機械粉砕は、慣用の粉砕機によって行うことができる。粉砕機としては、例えば、サンプルミル、ハンマーミル、ターボミル、アトマイザー、カッターミル、ビーズミル、ボールミル、ロールミル、ジェットミル、ピンミルなどを用いることができる。これらの中でも、ピンミルを用いることが好ましい。また、凍結粉砕、常温での乾式粉砕、または湿式粉砕でもよい。
【００３１】
本開示の多孔質セルロース粉体の製造方法に用いる酢酸セルロースフレークをアセチル置換度で分類すれば、セルローストリアセテート（アセチル置換度（ＤＳ）：２．６以上３以下）およびセルロースジアセテート（アセチル置換度（ＤＳ）：２．０以上２．６未満）を用いることができ、具体的には、例えば、セルローストリアセテートとしては、ＬＴ−５５（株）ダイセル製）等、セルロースジアセテートとしては、Ｌ−５０（株）ダイセル製）等を挙げることができる。
【００３２】
酢酸セルロースフレークは、得られる多孔質セルロース粉体の比表面積をより高めることができる観点から、アセチル置換度がより高いセルローストリアセテートを用いることが好ましい。一方、けん化に要する時間を短くすることができ、生産性を高めることができる観点からは、アセチル置換度が比較的低いセルロースジアセテートを用いることが好ましい。
【００３３】
けん化工程（Ｉ）において用いる有機溶媒／水混合溶液としては、酢酸セルロースフレークを膨潤させることができれば特に限定されないが、経済上安価であることから、イソプロピルアルコール／水混合溶液、アセトン／水混合溶液、エタノール／水混合溶液及びメタノール／水混合溶液等が挙げられる。これらの中でも、特に、酢酸セルロースフレークの膨潤性に優れることから、イソプロピルアルコール／水混合溶液を用いることが好ましい。
【００３４】
これらの有機溶媒／水混合溶液の組成は、有機溶媒および水がそれぞれ分離せず、混和すれば任意の比率とすることができ、限定されないが、膨潤性に優れることから、有機溶媒が有機溶媒および水の合計重量に対し４０重量％以上８０重量％以下であることが好ましく、４０重量％以上７０重量％以下であることがより好ましく、４０重量％以上６０重量％以下であることがさらに好ましい。
【００３５】
また、有機溶媒／水混合溶液の組成は、酢酸セルロースフレークのアセチル置換度によって膨潤性が変わるため、その置換度に応じ、適宜調整することが好ましい。例えば、酢酸セルロースフレークのアセチル置換度が２．０以上２．６未満のセルロースジアセテートの場合、有機溶媒／水混合溶液の組成は、有機溶媒が有機溶媒および水の合計重量に対し２０重量％以上８０重量％以下が好ましく、３５重量％以上７０重量％以下がより好ましく、３５重量％以上６０重量％以下がさらに好ましく、３７重量％以上５２重量％以下であることが最も好ましい。また、酢酸セルロースフレークのアセチル置換度が２．６以上３以下のセルローストリアセテートの場合、５０重量％以上８０重量％以下であることが好ましく、５５重量％以上７５重量％以下であることがより好ましい。
【００３６】
けん化工程（Ｉ）において有機溶媒／水混合溶液における水の量は、特に限定されないが、酢酸セルロースフレーク１００重量部に対し、８００重量部以上１，０００重量部以下であることが好ましい。
【００３７】
酢酸セルロースフレークを有機溶媒／水混合溶液に浸けて、酢酸セルロースフレークが膨潤したことは、目視により判断することができる。酢酸セルロースフレークが有機溶媒を吸い込んだ不透明な縣濁液となった状態が膨潤である。なお、高分子化合物の溶解とはフローリーらが提唱している通り、高分子鎖自由に伸張できる透明な溶液となった状態が溶解である。ここで、酢酸セルロースフレークを膨潤させるためには、酢酸セルロースフレークを有機溶媒／水混合溶液に、室温（２３℃）で６０分以上浸けることが好ましい。時間の上限値としては、特に限定されないが、あまり長すぎると酢酸セルロースが溶解してしまう場合があるため、例えば、室温の場合３時間以下である。
【００３８】
このように、酢酸セルロースフレークを十分に膨潤させることによって、酢酸セルロースの内部深くまで、後述の強塩基が迅速、均一に浸透し、酢酸セルロースの内部深くにおいて、けん化が容易に進行する。その結果、後の乾燥工程（Ｖ）においても述べるが、セルロース微粒子内部深くに含まれる有機溶媒および水が、セルロース微粒子内から抜け出すことにより、多孔質セルロース粉体の多孔質部分が形成され、比表面積が大きな多孔質セルロース粉体を得ることができる。
【００３９】
けん化工程（Ｉ）において用いる過剰量の強塩基について述べる。強塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム又はこれらの混合物等が挙げられ、これらの強塩基は、水溶液として用いることができる。強塩基としては、経済性の観点から、水酸化ナトリウム水溶液を用いることが好ましい。水酸化ナトリウム水溶液は、例えば、２重量％以上６重量％以下のものを用いることができる。
【００４０】
ここで、過剰量とは、酢酸セルロースフレーク中に存在するアセチル基のモル数に対して２倍当量を超えた当量をいう。過剰量の水酸化ナトリウムとしては、酢酸セルロースフレーク中に存在するアセチル基のモル数に対して２倍当量を超えたナトリウムイオンを含むような量をいう。好ましくは、５倍当量以上であることが好ましい。
【００４１】
酢酸セルロースフレークとしてセルロースジアセテートを用いる場合、４重量％の水酸化ナトリウムの水溶液であれば、酢酸セルロースフレーク１００重量部に対し、１５０重量部程度用いることができる。
【００４２】
けん化工程（Ｉ）においては、酢酸セルロースフレークの膨潤とけん化が完了すれば、有機溶媒／水混合溶液、過剰量の強塩基、及び酢酸セルロースフレークを反応器に入れる順序は限定されない。酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて十分に膨潤させた後、過剰量の強塩基を添加してけん化させてもよいし、予め有機溶媒／水混合溶液と過剰量の強塩基を混合した中に酢酸セルロースフレークを添加してもよい。更には、酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けると同時または間を開けず過剰量の強塩基を添加してもよい。これらの中でも、予め有機溶媒／水混合溶液と過剰量の強塩基を混合した中に酢酸セルロースフレークを添加することが好ましい。なお、いずれの場合においても、反応器内で撹拌混合することが好ましい。
【００４３】
ここで、けん化とは、酢酸セルロースフレークのアセチル置換度が実質的に０となることをいう。また、酢酸セルロースフレークのアセチル置換度は、赤外線（ＩＲ）吸収スペクトル１７４０から１７５０ｃｍ−１のカルボキシル基に起因する吸収強度を測定し、定量的に評価することにより求めるできる。このとき、赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルの測定方法の中でも特に、固体状の酢酸セルロースをＡＴＲ法などを用いるのが好ましい。
【００４４】
けん化工程（Ｉ）において、酢酸セルロースフレークを過剰量の強塩基によりけん化する際の反応系内の温度としては常温で行うことができる。ここで、常温とは３０℃程度をいう。すなわち、本開示においては、けん化工程（Ｉ）における反応による発熱が少ないがないため、けん化工程（Ｉ）での反応系の温度上昇は僅かである。
【００４５】
また、酢酸セルロースフレークを、有機溶媒／水混合溶液に浸けて十分に膨潤させた後、過剰量の強塩基を添加してけん化する場合に、有機溶媒／水混合溶液に浸けて十分に膨潤させる際の系内の温度は、２０℃以上４０℃以下の温度であってよく、室温（２３℃）であってよい。
【００４６】
酢酸セルロースフレークを過剰量の強塩基によりけん化する時間としては、けん化が完了すれば特に限定されない。セルローストリアセテート（アセチル置換度（ＤＳ）：２．６〜３）の場合、常温下においては、例えば、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、２時間以上２４時間程度でけん化を完了することができる。セルロースジアセテート（アセチル置換度（ＤＳ）：２．０以上２．６未満）の場合、常温下においては、例えば、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、６時間以上１２時間程度でけん化を完了することができる。酢酸セルロースフレークの置換度が高い程、けん化が完了する時間が長くなる。
【００４７】
（中和工程（ＩＩ））
前記けん化した酢酸セルロースフレークを中和剤により中和する工程（ＩＩ）について詳述する。
【００４８】
中和工程（ＩＩ）においては、けん化工程（Ｉ）で、酢酸セルロースフレークのけん化が完了した後、酢酸セルロースに有機溶媒／水混合溶液および強塩基を添加した反応液中に、中和剤を添加することにより、中和反応を開始し、その反応液を中和する。中和は、その反応液のｐＨをできる限りｐＨ７に近づけるようにする。
【００４９】
中和剤としては、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の酸が挙げられる。また、酢酸としては、２．９重量％から３．５重量％程度のものを用いることが好ましい。
【００５０】
中和剤の量は、反応液を中和することができる量を用いればよく、ｐＨが７になるように添加する。
【００５１】
中和工程（ＩＩ）において、反応系内の温度は、１０℃以上４０℃以下に調整することが好ましく、２０℃以上３０℃以下に調整することが好ましい。中和熱により発熱するので４０℃以下に制御するのが好ましい。
【００５２】
中和工程（ＩＩ）における中和反応の時間は、中和反応が十分に進行すれば、特に限定されないが、例えば、１０分以上３０分以下とすることが好ましい。
【００５３】
（固液分離工程（ＩＩＩ））
前記中和の後、得られるセルロース微粒子を含むスラリーを固液分離して固相のセルロース微粒子を得る工程（ＩＩＩ）について詳述する。
【００５４】
前記中和の後、酢酸セルロースフレークは、けん化によりセルロースとなり、中和反応を行った反応液は、セルロース微粒子を含むスラリーとなる。このセルロース微粒子を含むスラリーを固液分離することによって固相を構成するセルロース微粒子を得ることができる。ここで、固液分離は、遠心脱液機を用いても行うことができる。例えば、GEAウエストファリアセパレータージャパン（株）の固液分離装置などが利用できる。遠心脱離機の条件としては、通常の粉体の遠心分離の操作条件に従い、回転数と分離時間を調整すればよい。
【００５５】
（洗浄工程（ＩＶ））
前記セルロース微粒子を水で洗浄した後、有機溶媒で洗浄する工程（ＩＶ）について詳述する。
【００５６】
固液分離工程（ＩＩＩ）によって得られるセルロース微粒子を水で洗浄することにより、けん化に要した強塩基、中和に要した中和剤及びそれらが反応した塩などを洗い流すことができる。その水による洗浄は、具体的には、例えば、セルロース微粒子１００重量部に対し、水４０００重量部以上５０００重量部以下を混合し、遠心脱液機によって固液分離することにより行うことができる。セルロース微粒子と水との混合から遠心脱液機による固液分離までを１回とした場合、特に中和塩などが残留しないようにすることができれば、回数は特に限定されないが、中和の結果生成した塩、例えば酢酸ナトリウムを十分に洗い流すため、合計で３回以上行うことが好ましい。
【００５７】
セルロース微粒子の洗浄に用いる有機溶媒としては、有機溶媒が含まれていれば、有機溶媒単独であってもよく、有機溶媒／水混合溶液であってもよい。また、有機溶媒／水混合溶液は、けん化工程（Ｉ）において用いる有機溶媒／水混合溶液と同じものであっても異なるものであってもよい。この有機溶媒としては、イソプロピルアルコール、アセトン、等が挙げられるが、粉体が二次凝集を防ぐ意味で、親油性溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールを用いることが好ましい。
【００５８】
以上のとおり、セルロース微粒子を水で洗浄した後、さらに有機溶媒で洗浄することにより、セルロース微粒子内の水素結合の生成を防ぐこと及び容易に乾燥することができ、後の乾燥工程において、二次凝集を防止できる。
【００５９】
有機溶媒／水混合溶液を用いる場合、その組成は、有機溶媒および水がそれぞれ分離せず、混和すれば任意の比率のものを用いることができ、特に限定されないが、溶解度などを考慮して、有機溶媒が有機溶媒および水の合計重量に対し５重量％以上２０重量％以下であることが好ましく、７重量％以上１５重量％以下であることがより好ましい。
【００６０】
その有機溶媒による洗浄は、具体的には、水による洗浄と同様に、例えば、セルロース微粒子１００重量部に対し、有機溶媒３００重量部以上６００重量部以下を混合し、遠心脱液機によって固液分離することにより行うことができる。セルロース微粒子と有機溶媒との混合から遠心脱液機による固液分離までを１回とした場合、セルロース微粒子が凝集しないようにすることができれば、回数は特に限定されないが、有機溶媒での置換を確実にするため、合計で１回以上３回以下行うことが好ましい。
【００６１】
（乾燥工程（Ｖ））
前記洗浄したセルロース微粒子を乾燥する工程（Ｖ）について詳述する。
【００６２】
前記洗浄したセルロース微粒子を乾燥することにより、セルロース微粒子内部深くに含まれる有機溶媒および水が、セルロース微粒子内から抜け出し、多孔質セルロース粉体の多孔質部分が形成され、比表面積が大きな多孔質セルロース粉体となる。
【００６３】
前記洗浄したセルロース微粒子の乾燥方法としては、セルロース粉体の多孔質を形成することができれば、特に限定されないが、減圧乾燥法を用いることが好ましい。減圧乾燥法における乾燥圧力としては、例えば、１０ｋＰａ・Ａ程度であればよい。減圧乾燥法に使用する乾燥機としては、例えば、ナウター型乾燥機、コニカル乾燥機、パドル乾燥機、棚型乾燥機、振動流動乾燥機、及びバンド通風乾燥機などが挙げられる。
【００６４】
最終的に得られる多孔質セルロース粉体は、原料として用いる酢酸セルロースフレークのメジアン径に対して、ある程度小さくなる。これは、けん化工程（Ｉ）や中和工程（ＩＩ）等各工程における撹拌等によるせん断衝突、溶解、またはけん化工程（Ｉ）におけるけん化による化学反応に伴うものである。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によりその技術的範囲が限定されるものではない。
【００６６】
後述する実施例および比較例に記載の各物性は、以下の方法で評価した。
【００６７】
＜メジアン径＞
メジアン径は、動的光散乱法を用いて測定した。まず、純水を用いサンプルを１００ｐｐｍ濃度とし、超音波振動装置を用いて純水懸濁液とした。その後、レーザー回折法（株式会社セイシン企業製「ＳＫレーザーマイクロンサイザーＬＭＳ−２０００ｅ」、超音波処理１分、屈折率１．５２）により、体積頻度粒度分布を測定することによりメジアン径を測定した。ここでいうメジアン径は、粒度分布における散乱強度の積算５０％に対応する粒子径の値（μｍ）とした。
【００６８】
＜比表面積＞
予め試料をMasterPrep脱気装置（カンタクローム・インスツルメンツ・ジャパン合同会社）を用いて、温度１００℃下にて約１時間の間、加熱真空排気した後、比表面積測定装置（カンタクローム・インスツルメンツ社製「Ａｕｔｏｓｏｒｂ  ｉＱ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ２」）を用いて、窒素ガス吸着法により相対圧０．０５〜０．２８の範囲においてＢＥＴ式（１）を求めた。
【数１】
2018009093.tif 000002
ここで、Ｐは吸着平衡における吸着質の気体の圧力、Ｐ０は吸着平衡における吸着質の飽和蒸気圧、Ｗは吸着平衡圧Ｐにおける吸着量、Ｗｍは単分子吸着量、ＣはＢＥＴ定数である。ｘ軸を相対圧力Ｐ０／Ｐ、ｙ軸を１／［Ｗ・｛（Ｐ０／Ｐ）−１｝］としてプロット（ＢＥＴプロット）すると線形となる。このプロットは７点行ったものであり、その直線の勾配と切片の和の逆数から単分子吸着量Ｗｍを得た。
【００６９】
次いで、比表面積Ｓｓは下記式により求まる。
Ｓｓ＝（Ｗｍ・Ｎ・Ａｃｓ・Ｍ）／ｗ
ここで、Ｎはアボガドロ数、Ｍは分子量、Ａｃｓは吸着断面積、ｗはサンプル重量である。窒素ガス分子の吸着断面積Ａｃｓを０．１６２ｎｍ２（１６．２Å２）として、固体試料１ｇあたりの表面積である比表面積を求めた。
【００７０】
＜固形分濃度＞
固形分濃度は、加熱重量減法で求めた。すなわち、次のようにして測定した。試料をアルミ皿に約１０ｇ秤量し（Ｗ２）、６０℃の減圧乾燥機で３時間乾燥し、デシケーター中で室温まで冷却した後に秤量（Ｗ３）し、下記の式に従って固形分濃度を求めることができる。
固形分濃度（％）＝（Ｗ３−Ｗ１）／（Ｗ２−Ｗ１）×１００
Ｗ１はアルミ皿の重量（ｇ）、Ｗ２は乾燥前の試料を入れたアルミ皿の重量（ｇ）、Ｗ３は乾燥後の試料を入れたアルミ皿の重量（ｇ）
【００７１】
（実施例１）
反応器に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）３５１．４重量部及び純水４１１．１重量部（ＩＰＡ濃度４６．０８重量％）、並びに４８重量％の水酸化ナトリウム水溶液７４．７重量部を入れた。さらに、酢酸セルロースフレークとして、（メジアン径７００μｍ、アセチル置換度（ＤＳ）：２．４５の酢酸セルロースフレーク）５０重量部を添加し、反応器の設定温度を３０℃にして６時間撹拌混合を行った。
【００７２】
次に、酢酸２６．９重量部を反応器に添加し、反応器の温度を４０℃以下に制御して、３０分間撹拌混合を行った。得られた反応液は、スラリー状でになっていた。このスラリー状の反応液を遠心脱液機を用いて、固相のセルロース微粒子を分離した。分離したセルロース微粒子は５１６重量部であり、その固形分濃度は約１２重量％であった。続いて、得られたセルロース微粒子（湿粉；脱液後のケーキ）２５８重量部と水５００重量部とを混合し、遠心脱離機を用いて、固相のセルロース微粒子を分離することによって、セルロース微粒子を水で洗浄した。同様にセルロース微粒子をさらに３回水で洗浄した。
【００７３】
その後、セルロース微粒子（湿粉；脱液後のケーキ）２８５重量部とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）５００重量部とを混合し、遠心脱離機を用いて、固相のセルロース微粒子を分離することによって、セルロース微粒子をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で洗浄した。同様にセルロース微粒子をさらにもう１回イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で洗浄した。最後に、セルロース微粒子をコニカル乾燥機によって、フルバキューム８０℃の条件下で、４８時間乾燥して、多孔質セルロース粉体を得た。得られた多孔質セルロース粉体のメジアン径は６１１μｍであり、比表面積は、２２．５ｍ２／ｇであった。結果は表１に示す。なお、実施例１により得られた多孔質セルロース粉体のＸ線回析で測定したセルロースの結晶構造はセルロースＩＩ型結晶構造であった。
【００７４】
（実施例２）
反応器に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）３５１．４重量部及び純水４０７．４重量部（ＩＰＡ濃度４６．３１重量％）、並びに４８重量％の水酸化ナトリウム水溶液８１．９重量部を入れた。さらに、酢酸セルロースフレークとして、（メジアン径７００μｍ、アセチル置換度（ＤＳ）：２．８６の酢酸セルロースフレーク）５０重量部を添加し、反応器の設定温度を３０℃にして６時間撹拌混合を行った。反応器内の反応液はスラリー状であった。
【００７５】
次に、酢酸２９．５重量部を反応器に添加し、反応器の温度を３０℃以下に制御して、６０分間撹拌混合を行った。得られた反応液は、スラリー状になっていた。以下実施例１と同様にした。得られた多孔質セルロース粉体のメジアン径は５９５μｍであり、比表面積は、３３．９ｍ２／ｇであった。結果は表１に示す。なお、実施例２により得られた多孔質セルロース粉体の結晶構造も、実施例１と同様にセルロースＩＩ型結晶構造であった。
【００７６】
（実施例３）
酢酸セルロースフレークとして、メジアン径１３０μｍ、アセチル置換度（ＤＳ）：２．４５のものを用いた以外は、実施例１と同様にして多孔質セルロース粉体を得た。得られた多孔質セルロース粉体のメジアン径は１２１μｍであり、比表面積は、３３．１ｍ２／ｇであった。結果は表１に示す。なお、実施例３により得られた多孔質セルロース粉体の結晶構造も、実施例１と同様にセルロースＩＩ型結晶構造であった。
【００７７】
（比較例１）
セルロース微粒子としてレンゴー株式会社ビスコパール（登録商標）Ａを用いた。このビスコパールＡについてＪＩＳ  Ｚ  ８８１５−１９９４ふるい分け試験方法通則に従い、篩い分けを行い、平均球相当直径を求めた。平均球相当直径は３．５ｍｍ（３５００μｍ）であった。これをメジアン径とした。なお、平均球相当直径とは、粒子の形状を球状と仮定した場合の平均粒径をいう。この粒子の比表面積を測定したところ、７．０ｍ２／ｇであった。この粒子は結構構造ＩＩ型であった。結果は表１に示す。
【００７８】
（比較例２）
セルロース微粒子としてレンゴー株式会社ビスコパール（登録商標）Ｐを用いた。このビスコパールＰについて比較例１と同様にして平均球相当直径を求めメジアン径とした。メジアン径は８ｍｍ（８０００μｍ）であった。この粒子の比表面積を測定したところ、３．０ｍ２／ｇであった。この粒子は結構構造ＩＩ型であった。結果は表１に示す。
【００７９】
（比較例３）
セルロース微粒子としてレンゴー株式会社ビスコパールミニ（登録商標）を用いた。実施例１と同様にメジアン径を求めた。このビスコパールミニのメジアン径は４００μｍであった。この粒子の比表面積を測定したところ、９．０ｍ２／ｇであった。この粒子は結構構造ＩＩ型であった。結果は表１に示す。
【００８０】
（比較例４）
セルロース微粒子として旭化成株式会社セオラス（商標）ＦＤ１０１を用いた。実施例１と同様にメジアン径を求めた。このメジアン径は４７μｍであった。この粒子の比表面積を測定したところ、１．８ｍ２／ｇであった。この粒子は結構構造Ｉ型であった。結果は表１に示す。
【００８１】
【表１】
2018009093.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本開示に係る多孔質セルロース粉体は、粒子径が大きく、かつ比表面積が大きいことから、クロマトグラフィーに用いる吸着カラムを構成するマトリクス、化粧品スクラブ、芳香剤、医薬品成分の徐放性コントロール、または食用粉製品(小麦粉、そば粉、コーンスターチ、馬鈴薯など)に添加することで風味、香り、食感または味を調える食品添加物等、バイオテクノロジー、化粧品、医薬品および食品等の多くの分野において利用することができる。