(57)【要約】【課題】化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体を提供すること。【解決手段】β置換γアミノ酸、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体、および（バイオ）アイソスター、ならびに化学療法剤としてのそれらの使用を開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスターは、血液脳関門を通過することができる選択的ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍において迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスターを合成する方法、ならびに腫瘍を処置するためにその化合物を使用する方法も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年２月３日に出願された米国仮出願第61/935,235号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下で主張し、この出願はその全体が参照として援用される。
【０００２】
分野
β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスター、および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスターは、血液脳関門を通過することが可能な、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための選択的基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスターを含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、３人に１人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
【０００４】
外科手術は、最も古い効果的な形態の腫瘍治療であり、腫瘍の種類および性質に応じてしばしば完全治癒をもたらすこともある。しかし、多くの腫瘍は、外科手術が不可能かまたは非現実的になる位置および／または数で生じる。また外科的減量でも、特に正常組織の最大限の保護が望まれる脳内に位置する腫瘍の場合、すべての異常細胞が除去されるという保証はない。残留する異常細胞は、腫瘍の再成長および／または転移のリスクの増大をもたらす。
【０００５】
放射線療法は、しばしば、外科手術を補助するものとして使用される。外部線源と埋め込み線源の両方からの様々な種類の放射線が使用されており、一部で成功を収めている。β粒子やγ線等の低い線エネルギー付与（ＬＥＴ）線源は、腫瘍細胞の有意な減少をもたらすために長期間にわたる繰り返し処置を必要とする。中性子、プロトンまたはα粒子等の高いＬＥＴ線源は、それらの生物学的効果を増進させるための酸素を必要としない。外部照射療法は数十年にわたって利用されているが、正常組織に対する著しい放射線障害が生じ、患者が広範な放射線誘発性壊死で死亡することもしばしばある（Laramoreら、Cancer、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁）。
【０００６】
化学療法は、がんを治癒させる、または和らげるという試みで使用される。低分子化学療法薬は、急速に分裂する細胞を標的とし、ＤＮＡ複製、細胞骨格再構成および／または細胞成長を促進するシグナル伝達経路を妨げることによって、細胞増殖を停止させる。細胞分裂の破壊は、悪性細胞の成長を遅延させ、アポトーシスの引き金を引くことによって腫瘍細胞を死滅させることもできる。ビス（２−クロロエチル）アミン誘導体等のアルキル化剤は、ＤＮＡまたはタンパク質の中の求核性ヘテロ原子との共有結合性相互作用によって作用する。これらの二官能性作用物質は、鎖内もしくは鎖間の仕方で二重らせん中のＤＮＡ鎖を架橋することができるか、またはＤＮＡ、タンパク質もしくは他の不可欠な高分子の間で架橋することができると考えられている。架橋は、ＤＮＡ複製および転写に対する阻害効果、それに続く細胞死をもたらす。これらの薬物は、免疫系や消化管内で見ら
れるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する副作用がよく起こる。
【０００７】
大部分の化学療法レジメンの厳しい副作用および究極的失敗は、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物を含む代替案の研究に刺激を与えてきた。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なり、この現象は、ワールブルク効果として公知である（Ganapathyら、Pharmacol  Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁；およびVander  Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜
１０３３頁）。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。ＦＤＧは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をＡＴＰ産生のための酸化燃料源として利用する（Baggettoおよび  Biochimie、１９９２年、７４巻（１１
号）、９５９〜９７４頁；MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer  Res、２００３年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁；ならびにDeBerardinisら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁）。したがって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方制御して、宿主組織のそれより効率的な栄養素の抜き取りを可能にする。
【０００８】
哺乳動物細胞中の原形質膜を横断するアミノ酸輸送は、ナトリウム依存性系Ａ、ＡＳＣおよびＮならびにナトリウム非依存性系Ｌ等の異なる輸送「系」によって媒介される（Christensen、Phys  Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁）。系Ｌは、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）とのその高親和性相互作用を特徴とする、遍在性の原形質膜アミノ酸輸送系である。系Ｌ活性は、現在、４つのナトリウム非依存性輸送体（ＬＡＴ１〜４）に帰せられている。しかし、大部分のがんは、１つのメンバーである大きなアミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ）だけを過剰発現する。この輸送体は、該輸送体を構成する軽鎖（ＬＡＴ１）および原形質膜への該軽鎖の適切な標的化に必要な重鎖４Ｆ２ｈｃ（ＣＤ９８または腫瘍アンチジーンＴＡ１としても公知である）からなるヘテロダイマーである。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現および活性は、細胞増殖およびがん成長と相関し、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの上方制御が、例えば脳がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がんおよび皮膚がんにおいて観察されている(Jagerら、J  Nucl  Med,  1998年,  39巻(10号),  1736-1743頁;  Ohkameら、J  Surg  Oncol,  2001年,78巻(4号),  265-267頁;  Tamaiら、Cancer  Detect  Prev,  2001年,  25巻(5号),  439-445頁;  Kimら、Anticancer  Res,  2004年,  24巻(3a号),1671-1675頁;  Kobayashiら、Neurosurgery,  2008年,  62巻(2号),  493-503頁;  Imaiら、Histopathology,  2009年,  54巻(7号),  804-813頁;およびKairaら、2009年,  Lung  Cancer,  66巻(1号),  120-126頁)。さらに、Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者における予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int  J  Canc,  2006年,  119巻(3号),  484-492頁;  Kairaら、Lung  Cancer,  2009年,  66巻(1号),  120-126頁;  Kairaら、Cancer  Sci,  2008年,  99巻(12号),  2380-2386頁;およ
びSakataら、Pathol  Int,  2009年,  59巻(1号),  7-18頁)。ＢＣＨ等の代謝不可能なアミノ酸でのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介輸送の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのがん細胞において、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol  Pharm  Bul
l,  2008年,  31巻(6号),  1096-1100頁;  ShennanおよびThomson,  Oncol  Rep,  2008
年,  20巻(4号),  885-889頁;ならびにKajiら、Int  J  Gynecol  Cancer,  2010年,  20巻(3号),  329-336頁)。臨床研究により、Ｌ−［３−１８Ｆ］−α−メチルチロシン（［１８Ｆ］−ＦＡＭＴ）ＰＥＴの特異度および陽性予測値は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ  ＰＥＴより優れていることが示されている。腫瘍における［１８Ｆ］−ＦＡＭＴの取込みは、ＬＡＴ１発現と密接に相関している(Haaseら、J  Nucl  Med,  2007年,  48巻(12号),  2063-2071頁;  Kairaら、Clin  Cancer  Res,  2007年,  13巻(21号),  6369-6378頁;およびUrakamiら、Nucl  Med  Biol,  2009年,  36巻(3号),  295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている（Uchinoら、Mol  Pharmacol  ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁）。メルファラン（別名Ｌ−フェニルアラニンマスタードまたはＬ−ＰＡＭとして公知である、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる（ワールブルク効果）（Vander  Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０
２９〜１０３３頁）ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての２つ
の独立した輸送系を同定した。系Ｌと推測される１つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）での阻害に対するその感受性を特徴とする（Vistica、Biochim  Biophys  Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。第２の輸送系は、
ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、ＢＣＨと系Ａ特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）の両方に対して感受性がない（Vistica、Biochim  Biophys  Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。Ｌ
ＡＴ１は、もとの組織（tissue  of  origin）に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンおよびロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、ＬＡＴ１に対して不十分な基質である（Uchinoら、Mol  Pharmacol  ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁；およびHosoyaら、Biol  Pharm  Bull、２００８年、３１巻
（１１号）、２１２６〜２１３０頁）。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Laramoreら、Cancer、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁
【非特許文献２】Ganapathyら、Pharmacol  Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁
【非特許文献３】Vander  Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁
【非特許文献４】Baggettoおよび  Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、９５９〜９７４頁
【非特許文献５】MazurekおよびEigenbrodt、Anticancer  Res、２００３年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁
【非特許文献６】DeBerardinisら、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁
【非特許文献７】Christensen、Phys  Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁
【非特許文献８】Jagerら、J  Nucl  Med、１９９８年、３９巻（１０号）、１７３６〜１７４３頁
【非特許文献９】Ohkameら、J  Surg  Oncol、２００１年，７８巻（４号）、２６５〜２６７頁
【非特許文献１０】Tamaiら、Cancer  Detect  Prev、２００１年、２５巻（５号）、４３９〜４４５頁
【非特許文献１１】Kimら、Anticancer  Res、２００４年、２４巻（３ａ号），１６７１〜１６７５頁
【非特許文献１２】Kobayashiら、Neurosurgery、２００８年、６２巻（２号）、４９３〜５０３頁
【非特許文献１３】Imaiら、Histopathology、２００９年、５４巻（７号）、８０４〜８１３頁
【非特許文献１４】Kairaら、Lung  Cancer、２００９年、６６巻（１号）、１２０〜１２６頁
【非特許文献１５】Nawashiroら、Int  J  Canc、２００６年、１１９巻（３号）、４８４〜４９２頁
【非特許文献１６】Kairaら、Cancer  Sci、２００８年、９９巻（１２号）、２３８０〜２３８６頁
【非特許文献１７】Sakataら、Pathol  Int、２００９年、５９巻（１号）、７〜１８頁
【非特許文献１８】Kimら、Biol  Pharm  Bull、２００８年、３１巻（６号）、１０９６〜１１００頁
【非特許文献１９】ShennanおよびThomson、Oncol  Rep、２００８年、２０巻（４号）、８８５〜８８９頁
【非特許文献２０】Kajiら、Int  J  Gynecol  Cancer、２０１０年、２０巻（３号）、３２９〜３３６頁
【非特許文献２１】Haaseら、J  Nucl  Med、２００７年、４８巻（１２号）、２０６３〜２０７１頁
【非特許文献２２】Kairaら、Clin  Cancer  Res、２００７年、１３巻（２１号）、６３６９〜６３７８頁
【非特許文献２３】Urakamiら、Nucl  Med  Biol、２００９年、３６巻（３号）、２９５〜３０３頁
【非特許文献２４】Uchinoら、Mol  Pharmacol  ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁
【非特許文献２５】Vander  Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁
【非特許文献２６】Vistica、Biochim  Biophys  Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁
【非特許文献２７】Uchinoら、Mol  Pharmacol  ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁
【非特許文献２８】Hosoyaら、Biol  Pharm  Bull、２００８年、３１巻（１１号）、２１２６〜２１３０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
腫瘍細胞中への薬物取込みを増大させるための能動的な輸送戦略に対する潜在性は公知であり、一般に受け入れられているが、化学療法剤および腫瘍造影剤は、一般に、腫瘍細胞において過剰発現することが公知である輸送体については最適化されていない。治療剤を腫瘍に送達するためにＬＡＴ１／２Ｆｈｃ選択性化合物を使用することの一般的概念は十分に理解されいるが、既存の技術は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択性化合物を活用する組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
【００１１】
Ｌ−ドパ、３−Ｏ−メチルドパ、ドロキシドパ、カルビドパ、３，３’，５’−トリヨードチロニン、チロキシン、ガバペンチンおよびメルファランを含む、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の基質であるいくつかのアミノ酸関連薬物が公知である(Uchinoら、Mol  Pharm  2002年,  61巻(4号),  729-737頁;およびdel  Amoら,  Eur  J  Pharm  Sci,  2008年,  35巻(3号),  161-174)。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
隣接する非悪性組織からの悪性がん組織の区別は、悪性細胞における代謝的、遺伝子的および／または微細構造的変化に応答して生じる生化学的フラックスの変化を利用することによって遂行され得る。本開示によって提供される化合物は、悪性腫瘍を含むＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織の化学療法を実質的に改善する。本開示によって提供されるβ置換γアミノ酸誘導体、β置換γアミノ酸類似体およびβ置換γアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターは、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する標的組織または細胞に対してより高い取込み選択性を、非標的組織または細胞に対しては低い非特異的取込みを与える。
【００１３】
本開示によって提供される実施形態は、新規なβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体、ならびに例えば化学療法剤としてのそのような誘導体の使用方法を提供する。特定の実施形態は、さらに、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体を合成する方法、ならびにそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。本開示によって提供されるβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して選択性を示し、したがって、ｉｎ  ｖｉｖｏで被験体に投与された場合、がん性細胞中で蓄積する。本開示の化合物によってもたらされる利点は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質の特性、すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性、迅速な取込みおよび腫瘍中での長期の保持を反映しており、さらに、改善された治療指数および安全性を有する化学療法剤として機能を果たす。
【００１４】
第１の態様では、式（１）：
【化１】
2018016644.tif 000002
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ（deuterio）、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体およびカルボン酸（バイオ）アイソスターから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、
各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３および４から選択される｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
第２の態様では、スペーシング部分、例えばアリール環およびリンカーＬを介して、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターと結合した場合、細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬の化学療法的部分を含む化学療法的部分が提供される。γアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための選択的な基質である。
【００１６】
第３の態様では、ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（Michael  acceptor）（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）
、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等の放射性核種から選択される化学療法的部分が提供される。
【００１７】
第４の態様では、式（２）：
【化２】
2018016644.tif 000003
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル（fluoroalklyl）スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
の化学療法的部分が提供される。
【００１８】
第５の態様では、式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物が提供される。
【００１９】
第６の態様では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の該化合物を該患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（１）：
【化４２】
2018016644.tif 000004
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体およびカルボン酸（バイオ）アイソスターから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、
各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３および４から選択される｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
各置換基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから独立に選択され；各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つが、化学療法的部分を含む、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２および放射性核種から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化学療法的部分が式（２）
【化４３】
2018016644.tif 000005
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化学療法的部分が、式（２ａ）の構造：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）  （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）およびメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
を有する部分である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−
ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−  ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２から選択され、
ｍおよびｎが０、１および２から独立に選択され；
各Ｒ９が、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６が、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オ−ル（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され；Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記酸性複素環および環状互変異性体が、１Ｈ−テトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、ス
ルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび２，６−ジフルオロフェノールから選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１２）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨＣＮ、１Ｈ−テトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され；Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３および１Ｈ−テトラゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６が−ＣＯＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ７が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキル環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ７が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｒ７が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
各Ｒ７が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｒ７が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ８が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ８が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、項目１に記載の化合物。（項目２３）
Ｒ８が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜５員の複素環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｌが（−Ｘ−）ａであり、
ａが０、１、２、３および４から選択され；
Ｘが、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｃ（Ｒ１６）２−およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１６が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌが、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌが、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｌが、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−または−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、フルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−または−ＣＨＦ−ＣＨ２−）、ジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−ＣＨ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−
ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）、スルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）、メチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Ｌが、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−）または（−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）または（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、ジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−）または（−ＣＦ２−ＣＨ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、およびスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ
１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１およびＲ５の１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、Ｒ９のそれぞれが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１およびＲ５の１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＮＲ１０２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから独立に選択され、
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１およびＲ５の他方が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０が水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；各Ｒ１０が水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
他のＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１
〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ１およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、アミノ（−ＮＲ１７−）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ１およびＲ５の１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０が、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１
７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５８）
絶対立体化学が（Ｒ，Ｒａ）である、項目１に記載の化合物。
（項目５９）
絶対立体化学が（Ｒ，Ｓａ）である、項目１に記載の化合物。
（項目６０）
絶対立体化学が（Ｓ，Ｒａ）である、項目１に記載の化合物。
（項目６１）
絶対立体化学が（Ｓ，Ｓａ）である、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
前記式（１）の化合物が：
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（３）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−メチル−ブタン酸（４）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（５）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（６）；
４−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（７）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（８）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（９）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１０）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−ヨードエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１１）；
４−アミノ−３−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１２）；
４−アミノ−３−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
４−アミノ−３−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１４）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１５）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−フルオロ−ブタン酸（１６）；
３−（アミノメチル）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタン酸（１７）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−ニトロ−フェニル
］ブタン酸（１８）；
［３−アミノ−２−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１９）；
３−［１−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−アニリン（２０）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（２１）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２２）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２３）；
４−アミノ−３−［４−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（２４）；および
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（２５）；または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６３）
ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す、項目１に記載の化合物。
（項目６４）
ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも５０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す、項目１に記載の化合物。
（項目６５）
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み；ならびに
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定されたＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み
を示す、項目１に記載の化合物。
（項目６６）
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み；ならびに
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定されたＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み
を示す、項目１に記載の化合物。
（項目６７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
（項目６８）
注入可能な製剤である、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目６９）
治療有効量の項目１に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目７０）
前記がんが、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する、項目６９に記載の使用。
（項目７１）
前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、成人および小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌（非
黒色腫）、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇＩｓｔ）、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍／疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、膵内分泌部腫瘍（島細胞腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内（色素）黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、ｎＵｔ遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ｃｎｓ）リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、小児腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第１５染色体におけるｎＵｔ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍）、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（非黒色腫）、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺
腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、項目６９に記載の使用。
（項目７２）
前記がんが、原発性の成人および小児脳およびＣＮＳがん、神経膠腫（ＧＢＭ）、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、血液がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、肝臓がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、食道および胃がんならびに上記のいずれかのものの全身性および中枢性転移から選択される、項目７１に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
定義
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００２１】
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニルおよびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれる。「アルキル」という用語は、具体的には、任意の度合またはレベルの飽和を有する基、すなわち、炭素−炭素単結合を排他的に有する基、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むものとする。特定のレベルの飽和を対象とする場合、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルであり、特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
【００２２】
「アルキルチオ」とも称される「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−ＳＲを指す。アルキルスルファニル基の例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニルおよびシクロヘキシルスルファニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルファニル基はＣ１〜６アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではエチルスルファニル（エチルチオ）であり、特定の実施形態ではメチルスルファニル（メチルチオ）である。
【００２３】
「アルキルスルフィニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびシクロヘキシルスルフィニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルフィニル基はＣ１〜６アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではエチルスルフィニルであり、特定の実施形態ではメチルスルフィニルである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルホニル基はＣ１〜６アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルホニルであり、特定の実施
形態ではＣ１〜３アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであり、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
【００２５】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルであるラジカル−ＯＲを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。特定の実施形態では、アルコキシ基はＣ１〜６アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルコキシであり、特定の実施形態ではエトキシまたはメトキシである。
【００２６】
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、５および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合したフェニル環を含む。環の１つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系について、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（pleiadene）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜９アリール、Ｃ６〜８アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重なることもない。
【００２７】
「アリールアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ７〜９アリールアルキルであり、ここでアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、アリール部分はフェニルである。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ７〜１４アリールアルキル、Ｃ７〜１２アリールアルキル、Ｃ７〜１０アリールアルキル、Ｃ７〜８アリールアルキルであり、特定の実施形態では、ベンジルである。
【００２８】
バイオアイソスターは、アイソスターについての最も広い定義に適合する原子または分
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づいている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリック的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性度）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）が含まれる。医薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）は、１つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために、適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターで置き換えることができる。カルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）の適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターの例には、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）；ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、ホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）が含まれ、ここで、上記のいずれかにおけるＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリール、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）；２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体（annular  tautomer）
、例えば、例えばテトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド（sulfonimidamide）；および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン（cyclic  polyone）およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−１，３−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド（squareamide）、混合スクアラメート（mixed  squaramate）または２，６−ジフルオロフェノール等から選択される。
【００２９】
本明細書で開示する式（１）の「化合物」には、これらの式のうちの任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって識別することができる。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名プログラムを使用して命名される。化学構造と
化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載する化合物は１つまたは複数の立体中心および／または二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。したがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
【００３０】
式（１）の化合物は、式（１）の化合物の光学異性体、そのラセミ化合物およびそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィー等の慣用的な方法により遂行することができる。さらに、式（１）の化合物は、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二重結合を有する化合物の（Ｚ）−形態および（Ｅ）−形態（またはｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態）を含む。
【００３１】
式（１）の化合物は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書で描かれる化学構造は、例示化合物の可能なすべての互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。特定の化合物は、多結晶、共結晶または非晶質形態で存在することができる。式（１）の化合物は、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかのものの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物ならびに上記のいずれかのものの結晶形態を含む。
【００３２】
式（１）の化合物は、本明細書で、β置換γアミノ酸誘導体および／またはβ置換γアミノ酸類似体、または（バイオ）アイソスターとも称する。
【００３３】
「化学療法的部分」は、本明細書で開示するもののいずれかを含む、がんを処置するのに効果的な部分を指す。特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切なスペーシング部分を介して間接的に、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターと結合した場合に細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。γアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
【００３４】
特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）また
は２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等から選択される。
【００３５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、部分式（２ａ）（a  moiety  Formula  (2a)）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）  （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
である。
【００３６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、特定の実施形態ではシクロヘキシルである。特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個が本明細書で定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ３〜２０であり、特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜２０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜１２である。特定の実
施形態では、シクロアルキルアルキルはＣ４〜９シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜６シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜６シクロアルキルアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９）またはシクロヘキシルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１）である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルエチニル（−Ｃ≡Ｃ−シクロ−Ｃ５Ｈ９）等である。
【００３８】
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられており、かつ、炭素原子と結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００３９】
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのシクロアルキルであるラジカル−ＯＲを指す。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルオキシ基はＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態ではＣ５〜６シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
【００４０】
「疾患」は、上記のいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
【００４１】
「フルオロアルキル」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルキル基はＣ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキルである。特定の実施形態では、フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）であり、特定の実施形態ではトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。
【００４２】
「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルコキシ基は、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜５フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシであり、特定の実施形態では−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００４３】
「β置換γアミノ酸誘導体」は、カルボキシル基を有するβ置換γアミノ酸誘導体を指す。
【００４４】
「β置換γアミノ酸類似体」は、カルボキシル基が、ホスフィン酸基、スルフィン酸基、１Ｈ−テトラゾール、または本明細書で定義される通りの他の適切なカルボン酸（バイ
オ）アイソスターのいずれかで置き換えられているβ置換γアミノ酸誘導体、例えば３−アミノプロピルホスフィン酸、３−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
【００４５】
「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を指す。
【００４６】
「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数個がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基はＣ１〜６ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３ヘテロアルコキシである。ヘテロアルコキシの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜５ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルコキシである。
【００４７】
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＰＲ−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−、−ＰＯＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｎ（Ｒ）２−等が含まれ、ここで、各Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｃ７〜１８アリールアルキル、置換Ｃ７〜１８アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリール、置換Ｃ６〜１２ヘテロアリール、Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各Ｒは、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される。例えば、Ｃ１〜６ヘテロアルキルを参照すると、これは、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の少なくとも１個がヘテロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基はＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜５ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルキルである。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも１つの他の環と縮合している少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香環であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環のうちの１つだけが１個または複数個のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系について、ラジカル炭素は、芳香環にあってもヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接していてもいなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は２個以下である。ヘテロアリールの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ５〜７ヘテロアリール、Ｃ５〜６ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではＣ５ヘテロアリールまたはＣ６ヘテロアリールである。
【００４９】
ヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜８ヘテロアリールアルキル、Ｃ７ヘテロアリールアルキルであり、特定の実施形態ではＣ６ヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態ではヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１個もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカル；または、１個もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられており、その結果、その環系がヒュッケル則を破る親芳香環系を指す。炭素原子（複数可）を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル（doxolanyl）およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態では、ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（piperizinyl）、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数個の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ６〜７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、特定の実施形態ではＣ６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ７ヘテロシクロアルキルアルキルである。ヘテロシクロアルキルアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００５３】
「メシル」は基−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅまたは−ＯＭｓを指す。
【００５４】
「親芳香環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を有する環状共役π（パイ）電子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるものは、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれる。
【００５５】
「親ヘテロ芳香環系」は、芳香族系に特徴的な連続的なπ電子系、およびヒュッケル則に対応するπ電子の数（４ｎ＋２）を維持するような仕方で、１個または複数個の炭素原子（および任意の関連水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉ等が含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。親ヘテロ芳香環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が含まれる。
【００５６】
「患者」は哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は、「被験体」と互換的
に使用される。
【００５７】
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認見込みのある、または米国薬局方、もしくは動物、より特別にはヒトでの使用のための他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを指す。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、および親化合物中の第一、第二もしくは第三アミン等の１つもしくは複数のプロトン化可能な官能基で形成される、または有機酸で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸についての例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等である。有機酸の例には、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する１つまたは複数の酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンまたはそれらの組合せで置き換えられている場合；あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位している場合に形成される塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。化合物が２つまたはそれ超のイオン化可能な基を有する特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩等の１つまたは複数の対イオンを含む。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示されている場合、その特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の例であり、当業者に公知の技術を使用して、他の塩を形成させることができることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知の技術を使用して、薬学的に許容される塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換することができる。StahlおよびWermuth(編)、Handbook  of  Pharmaceutical  Salts、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、２００８年も参照されたい。
【００６０】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それと一緒に、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療有効量の該化合物を提供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容されるキャリア、または上記のいずれかの組合せを指す。
【００６１】
「医薬組成物」は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルであって、それと一緒に式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは当技術分野で公知である。
【００６２】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量での、ある化合物と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
【００６３】
「置換された」とは、１個または複数個の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立に置き換えられている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立に選択され；各Ｒは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アルキル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される。
【００６４】
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止させるまたは改善すること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つの発生を低減させること、あるいは、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つが発生するリスクを低減させることを指す。「処置すること」または「処置」とは、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で疾患を阻害すること、および、患者に認識可能であっても可能でなくてもよい少なくとも１つの身体的パラメーターまたは兆候を阻害することも指す。特定の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に曝露されているかまたそれにかかりやすい可能性があるが、それでも、まだその疾患の症状を経験していないか、それを示していない患者における疾患または少なくとも１つもしくは複数のその症状の発症を遅延させることを指す。
【００６５】
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために被験体に投与する場合、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重および／または健康、および処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の場合における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または、慣行的な実験によって決定することが可能である。
【００６６】
「治療有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物毎に、また患者毎に変わり得、患者の状態および送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の慣行的な薬理学的手順に従って決定することができる。
【００６７】
「トリフリル」は基−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３または−ＯＴｆを指す。
【００６８】
ここで、化合物、組成物および方法の特定の実施形態への参照を詳細に行う。本開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
【００６９】
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体
ヒトＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃについてのＧｅｎＢａｎｋ受託番号はＮＰ＿００３４７７／ＮＰ＿００２３８５である。文脈から別段明らかでない限り、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ等の輸送体（ならびに本明細書で開示される他の輸送体）への参照は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なＧｅｎｂａｎｋの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも９０％の配列同一性を示す。ＤＮＡレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異（genetic  variation）の結果である。ＤＮＡによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、ＤＮＡレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
【００７０】
配列比較のため、一般に、１つの配列は参照配列として役割を果たし、それと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要なら部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメーターを指定する。配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターをもとにして、参照配列に対する、試験配列（複数可）についての配列同一性パーセントの計算を可能にする。比較のための配列の最適アラインメントは、当業者に公知の方法で実施することができる。
【００７１】
化合物
特定の実施形態では、本開示によって提供される抗がん剤は式（１）：
【化３】
2018016644.tif 000006
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体およびカルボン酸（バイオ）アイソスターから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは０、１、２、３および４から選択され；
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから独立に選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
式（１）の化合物における特定の実施形態では、Ｒ１は化学療法的部分を含み、Ｒ２は化学療法的部分を含み、Ｒ３は化学療法的部分を含み、Ｒ４は化学療法的部分を含み、特定の実施形態では、Ｒ５は化学療法的部分を含む。
【００７３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切なスペーシング部分、例えばアリール環およびリンカーＬを介して間接的に、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体（na  γ-amino  acid  derivative）、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターと結合している場合、細胞毒性活性を保持する当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。γアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
【００７４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等から選択される。
【００７５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、部分式（２）：
【化４】
2018016644.tif 000007
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールである）から独立に選択される｝
である。
【００７６】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は、構造−Ａ−Ｎ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）および−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２から選択され、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）およびメチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される。
【００７７】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９を有し、Ａは結合（「−」）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００７８】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００７９】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａは結合（「−」）であり；Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８０】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８１】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａは結合（「−」）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは酸素であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは酸素であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）および（anf）Ｃ１〜４（ペル）フルオロアル
キルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８３】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａは酸素（−Ｏ−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８４】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８５】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはカルボニル（−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され、その化学療法的部分は、（−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２の整数から独立に選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８７】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはオキシカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−）であり；Ｑは自由電子対（：）であり；Ｚは結合（「−」）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し、Ａはメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
【００８９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２の整数から独立に選
択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【００９９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１００】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１０９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１１０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１１１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、Ｒ９のそれぞれは、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１１２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択される。
【０１１３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまた
はアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択される。
【０１１４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、酸性複素環およびその環状互変異性体は、１Ｈ−テトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールおよびスルホンイミドアミドから選択される。
【０１１５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよびその共鳴形態は、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび２，６−ジフルオロフェノールから選択される。
【０１１６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１２）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される。
【０１１７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、１Ｈ−テトラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−イル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、チアゾリジンジオン−イル、オキサゾリジンジオン−イル、オキサジアゾリジンジオ
ン−イル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、３−ヒドロキシイソチアゾール−イル、テトロン酸−イル（tetronic  acid-yl）、テトラミン酸−イル、およびシクロペン
タン−１，３−ジオン−イルから選択される。
【０１１８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
【０１１９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択される。
【０１２０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は−ＣＯＯＨである。
【０１２１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのジェミナルな（germinal）Ｒ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキル環を形成している。
【０１２２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している。
【０１２３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される。
【０１２４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は、水素およびジュウテリオから独立に選択される。
【０１２５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ７は水素である。
【０１２６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１２７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される。
【０１２８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【０１２９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【０１３０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１３１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜５員の複素環を形成している。
【０１３２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは（−Ｘ−）ａであり、ａは０、１、２、３および４から選択され、Ｘは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｃ（Ｒ１６）２−およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１３３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ａは１であり、ＸおよびＬは同じであり、ＸおよびＬのそれぞれは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１３４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ａは２であり、各Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−）であり；１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）であり；１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−）であり；１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＦ−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−）であり；１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＦ２−ＣＨ２−）であり；１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり、Ｌはカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）であり；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり、Ｌはアミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり、Ｌはメチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）であり；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはアミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり、Ｌはメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり；１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはオキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり、Ｌはメチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）であり；１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはチイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチ
レン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり、Ｌはメチレンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）であり；１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはスルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり、Ｌはメチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）であり；１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり、Ｌはメチレンカルボニル（methylenescarbonyl）（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり；特定の実施形態では、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）であり、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１３５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ａは１であり、ＸおよびＬは同じであり、ＸおよびＬのそれぞれは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択され、Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
【０１３６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ａは２であり；Ｌは、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）または（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、およびスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）から選択され、Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
【０１３７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１３８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１３９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１４０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１４１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１４２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される。
【０１４３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルス
ルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
【０１４４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＮＲ１０２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから独立に選択され、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成している。
【０１４５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ５のそれぞれは水素である。
【０１４６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素である。
【０１４７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素である。
【０１４８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素である。
【０１４９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素である。
【０１５０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素である。
【０１５１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２であり、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−
、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１５２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、
他のＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
【０１５３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１５４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
【０１５５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−
ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコ
キシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１５６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
【０１５７】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１５８】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は水素およびメチルから選択される。
【０１５９】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾールから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１６０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であり；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、および−ＳＯ２−ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７は水素およびメチルから選択される。
【０１６１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）である。
【０１６２】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）である。
【０１６３】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のものであり、軸性絶対立体化学（absolute  axial  stereochemistry）（アトロプ異性）はＲａであり、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒａ）である。
【０１６４】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のものであり、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであり、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｓａ）である。
【０１６５】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のものであり、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＲａであり、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｒａ）である。
【０１６６】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のものであり、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであり、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｓａ）である。
【０１６７】
特定の実施形態では、式（１）の化合物は：
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フ
ェニル］ブタン酸（３）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−メチル−ブタン酸（４）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（５）；
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（６）；
４−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（７）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（８）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（９）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１０）；
４−アミノ−３−［５−（ビス（２−ヨードエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１１）；
４−アミノ−３−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１２）；
４−アミノ−３−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
４−アミノ−３−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１４）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１５）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−フルオロ−ブタン酸（１６）；
３−（アミノメチル）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタン酸（１７）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（１８）；
［３−アミノ−２−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１９）；
３−［１−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−アニリン（２０）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（２１）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２２）；
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２３）；
４−アミノ−３−［４−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（２４）；および
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（２５）；または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１６８】
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０１６９】
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である
。
【０１７０】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０１７１】
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
【０１７２】
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための選択的基質である。
【０１７３】
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも２０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも３０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも４０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも５０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも６０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも７０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも８０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも９０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１００％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。
【０１７４】
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの４０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの３０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの２０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃
度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。
【０１７５】
式（１）の化合物は、望ましい薬物動態特性を達成するために、プロドラッグとして適合させることができる。例えば、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体の適切なプロドラッグは、Gallopら、米国特許第７，１０９，２３９号、米国特許第６，９７２，３４１号、米国特許第６，８１８，７８７号および米国特許第７，２２７，０２８号により開示されている。式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｇａｌｌｏｐらによって開示されているプロドラッグ系、ならびに当技術分野で公知の他のものが含まれる。化合物の合成
【０１７６】
本明細書で開示する化合物は、スキーム１〜１０に例示される一般的な合成方法によって得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製するため、かつ／または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市販されているか、または、周知の合成方法（March's  Advanced  Organic  Chemistry:Reactions、Mechanisms、M.B.Smith、第７版、John  Wiley  &  Sons、Hoboken、New  Jersey、USA、２０１３年；Advanced  Organic  Chemistry:Part  B:Reaction  and  Synthesis、CareyおよびSundberg、第５版、Springer、Germany、２０１０年；Comprehensive  Organic  Transformations、第２版、Larock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、１９９９
年；Science  of  Synthesis:Houben-Weyl  Methods  of  Moleculer  Transformations
、Thieme、Germany(www.thieme.de)によって調製することができる。
【０１７７】
さらに、当業者に明らかなように、慣用的な保護基または保護戦略の使用は、特定の官能基が、望ましくない反応を被ることを防止するために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である（WutsおよびGreene、Greene's  Protective  Groups  in  Organic
Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Interscience、John  Wiley  &  Sons,Inc.、Hoboken、New  Jersey）。
【０１７８】
典型的なまたは好ましい工程条件、例えば反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられている場合、他の工程条件を使用することもできることを理解されよう。最適反応条件は、使用される具体的な反応物、溶媒、官能基および保護基によって変わり得るが、そのような条件は、慣行的な最適化手順によって、当業者が決定することができる。
【０１７９】
さらに、本開示によって提供される特定の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含む
ことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離することができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（またはその富化混合物）は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しようとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロマトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
【０１８０】
市販のまたは公知の出発原料から（保護された）３−、４−および／または５−環置換および環非置換のピロリジン−２−オン（γ−ラクタム）を調製する方法は、当技術分野で周知である（Huang、in  New  Methods  for  the  Asymmetric  Synthesis  of  Nitrogen  Heterocycles;Research  Signpost:Trivandrum、India、２００５年、１９７〜２
２２頁；Smith、in  Science  of  Synthesis  (S.Weinrebら(編))、Georg  Thieme  Verlag:Stuttgart、Germany、２００５年、２１巻、６４７〜７１１頁）。特に、市販のまたは公知の出発原料から（保護された）４−アリール−、４−アルキルアリール−、４−ヘテロアルキルアリール、４−アリールオキシ置換ピロリジン−２−オンを調製する方法は当技術分野で周知である。特定の実施形態では、３−、４−および／または５−環置換および非置換ピロリジン−２−オンを、本開示によって提供されるＮ−マスタードβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体または（バイオ）アイソスターの調製のための出発原料として使用することができる。
【０１８１】
３−、４−および／または５−環置換ピロリジン−２−オンおよび３−、４−および／または５−非置換ピロリジン−２−オンの基礎をなすピロリジン−２−オン環（γ−ラクタム環）の合成的な操作および改変の方法も、当技術分野で周知である（Huang、in  New
Methods  for  the  Asymmetric  Synthesis  of  Nitrogen  Heterocycles;Research
Signpost:Trivandrum、India、２００５年、１９７〜２２２頁；Smith、in  Science  of  Synthesis  (S.Weinrebら(編))、Georg  Thieme  Verlag:Stuttgart、Germany、２００５年、２１巻、６４７〜７１１頁）。特定の実施形態では、基礎をなすピロリジン−２−オン環（γ−ラクタム）を改変して、最終Ｎ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体または（バイオ）アイソスターの、得られるβ置換γアミノ酸スカフォールド中への補助分子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取込みを可能にすることができる。補助分子官能基を、例えば、ＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能を調節するか、生理化学的（physiochemical）もしくはＡＤＭＥＴ特性を調節するか、または、生理学的に活性なＮ−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
【０１８２】
（保護された）４−アリール−、４−アルキルアリール−、４−ヘテロアルキルアリール、４−アリールオキシ置換ピロリジン−２−オンのアリール環の合成的な操作および改変の方法も、当技術分野で周知である（Xuら、ＵＳ８，３４４，０２８号（２０１３年））。特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、当技術分野で周知の試薬、方法およびプロトコールを使用することによって、Ｎ−マスタードに変換することができる官能基の位置選択的取込みを可能にするように改変することができる。特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、アレーンスカフォールド中への、補助分子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取込みを可能にするように改変することもできる。補助分子官能基を、例えばＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能（ＬＡＴ１−輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介輸送の能力）を調節するか、生理化学的もしくはＡＤＭＥＴ特性を調節するか、または、生理学
的に活性なＮ−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
【０１８３】
市販のまたは公知の出発原料から、３−アリール−、３−アルキルアリール−、３−ヘテロアルキルアリール、３−アリールオキシ置換２−、３−および／または４−置換および非置換γアミノ酸アミノ酸誘導体（β置換γアミノ酸酪酸誘導体、β置換ＧＡＢＡ誘導体）、同様に置換された３−アミノプロピルホスフィン酸、３−アミノプロピルスルフィン酸または３−アミノプロピル置換カルボン酸（バイオ）アイソスターのアミノ酸スカフォールドを官能化する方法も、当技術分野で周知である。
【０１８４】
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護された形態で使用することができ、ここで、アミノ基もしくは合成等価体またはその前駆体およびカルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護される。
【０１８５】
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基もしくは合成等価体またはその前駆体は保護されており、カルボン酸基、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター官能基または上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されないかまたは遊離している。
【０１８６】
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基は保護されないかまたは遊離しており、カルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
【０１８７】
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護されていない形態で使用することができ、ここで、アミノ基およびカルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていない。
【０１８８】
４−アリール−、４−アルキルアリール−、４−ヘテロアルキルアリール、４−アリールオキシ置換ピロリジン−２−オンピロリジン−２−オンを、それらの対応する開環誘導体、例えば３−アリール−、３−アルキルアリール−、３−ヘテロアルキルアリール、３−アリールオキシ置換４−アミノ酪酸誘導体に変換する方法は、当技術分野で公知である（OrdnezおよびCativiela、Tetrahedron:Asymmetry、２００７年、１８巻、３〜９９頁；M.Ordnezら、Tetrahedron:Asymmetry、２０１０年、２１巻、１２９〜１４７頁；およびXuら、米国特許第８，３４４，０２８号）。そのような開環誘導体は、（ａ）それらの完
全に保護されていない形態で（例えば、遊離アミノ基および遊離カルボン酸基、その両性イオン、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で）、（ｂ）（ｉ）それらのアミノ保護された形態で、遊離カルボン酸基、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で）、（ｂ）（ｉｉ）それらのカルボキシル保護された形態および遊離アミノ基、薬学的に許容される塩を含むその任意の塩、または合成等価体もしくはその前駆体）で、または、（ｃ）それらの完全にアミノおよびカルボン酸保護された形態または合成等価体もしくはその前駆体で調製することができる。あるいは、開環されて完全に保護されている、半保護されている、または保護されていない３−アリール−、３−アルキルアリール−、３−ヘテロアルキルアリール、３−アリールオキシ置換４−アミノ酪酸誘導体のいずれかを、対応する４−アリール−、４−アルキルアリール−、４−ヘテロアルキルアリール、４−アリールオキシ置換ピロリジン−２−オンに変換する方法も、当技術分野で周知である。
【０１８９】
本明細書に記載する市販のまたは公知の出発原料を使用して、適切に官能化されかまたは置換された３−アリール−、３−アルキルアリール−、３−ヘテロアルキルアリール、３−アリールオキシ置換（βアリール−、βアルキルアリール−、βヘテロアルキルアリール、βアリールオキシ置換）４−アミノ酪酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、その誘導体または前駆体を調製するための多くの他の方法は、当技術分野において記載されているか、または、本明細書で提供する参考文献を考慮すれば当業者に容易に明らかである。したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて示す方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
【０１９０】
スキーム１を参照して、Ｎ−マスタード官能化４−アリール−、４−アルキルアリール−、４−ヘテロアルキルアリール、４−アリールオキシ置換ピロリジン−２−オンまたは３−アリール−、３−アルキルアリール−、３−ヘテロアルキルアリール、３−アリールオキシ置換（βアリール−、βアルキルアリール−、βヘテロアルキルアリール、βアリールオキシ置換）γアミノ酸類似体またはカルボン酸（バイオ）アイソスターの調製のための選択された代表的な出発原料は、式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物である。
【０１９１】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５およびリンカーＬは本明細書で定義される通りであり；式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＭＨであり、Ｅは、結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル基（−ＣＯ−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、−ＭＨは、アミノ基（−ＮＨ２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）またはスルフヒドリル基（−ＳＨ）である。他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
【０１９２】
スキーム１を参照して、例えば、（ａ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）に相当し、（ｂ）Ｅが酸素原子（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｃ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２、第一ベンジル型アミン）に相当し、（ｄ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族ヒドロキシル基（−ＯＨ、フェノール）に相当し、（ｅ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはヒドロキシメチル基（−ＣＨ２−ＯＨ、ベンジル型アルコール）に相当し、（ｆ）Ｅがメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−ベンジル型ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｇ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族スルフヒドリル基（sulhydryl  group）（−ＳＨ、チオフェノール誘導体）に相当し、（ｈ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはメチレンスルフヒドリル基（−ＣＨ２−ＳＨ、ベンジル型チオール）に相当し、（ｉ）Ｅがカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族カルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相当し、（ｊ）Ｅがメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはカルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相当する。
【０１９３】
本開示のいくつかの実施形態において、以下のスキームで示される官能基−Ｅ−ＭＨ中の基「−Ｅ−」が、本明細書に記載する化学療法的部分の組成物の定義における基−Ａ−に相当することは当業者に明らかである。
【０１９４】
リンカーＬは、本明細書で定義される通りである。
【０１９５】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、式（Ｂ）の化合物中のＲ２０は、保護されたカルボキシル基、例えばカルボキシル基の低級アルキルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステル誘導体、例えばベンジル、ペンタメチルベンジルもしくは（４−メトキシ）ベンジルである。特定の実施形態では、式（Ｂ）の化合物中のＲ２０はｔｅｒｔ−ブチルエステル基（ＣＯ２ｔＢｕ）である。特定の実施形態では、式（Ｂ）の化合物中のＲ２０はメチルエステル基（ＣＯ２Ｍｅ）である。
【０１９６】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ｂ）中の（in  compounds  Formula  (B)）Ｒ２０は、保護されたホスフィン酸誘導体、例えば１，１−ジエチルオキ
シエチルエトキシホスフィノ−１−オン（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）［Ｃ（ＯＥｔ）２Ｍｅ］である（米国特許第８，３４４，０２８号；Baylis、Tetrahedron  Letter、１９９５
年、３６巻（５１号）、９３８５〜９３８８頁；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
【０１９７】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ｂ）中のＲ２０は、保護されたスルフィン酸前駆体誘導体、例えば２−メルカプトベンゾチアゾールである（Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９５年、５巻、２３７〜２４０頁；Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９８年、５巻、３０５９〜３０６４頁；Okawaraら、Chem.Lett.、１９８４年、２０１５頁；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００
６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
【０１９８】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ｂ）中のＲ２０は、保護されているかまたは保護されていない１Ｈ−テトラゾールを含む保護されていないかまたは保護されているカルボン酸（バイオ）アイソスターである（Ballatoreら、ChemMedChem、２０１３年、８巻（３号）、３８５〜３９５頁；Bryansら、米国特許第６，５１８，２８９号；Burgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
【０１９９】
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮＨまたはＮ−ＰＧであり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、トリフェニルメチル（トリチル）等である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮＨ（非保護ラクタム）である。式（Ａ）および式（Ｃ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ−Ｂｏｃ（ＮＣＯ２ｔＢｕ）（Ｎ−保護ラクタム）である。
【０２００】
スキーム１を参照して、式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ（Ｈ）−ＰＧであり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、ジ−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル等である。特定の実施形態では、式（Ｂ）の化合物中のＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、ＱはＮ（Ｈ）Ｂｏｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯ２ｔＢｕ）である。式（Ｂ）の化合物の特定の
実施形態では、ＰＧはアセチルであり、ＱはＮ（Ｈ）−Ａｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＭｅ）である。式（Ｂ）および式（Ｄ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはベンゾイルであり、ＱはＮ（Ｈ）−Ｂｚ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＰｈ）である。
【０２０１】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、ＱはＮ（ＰＧ）２であり、ＰＧは、イミド型保護基等の窒素保護基、例えばフタリルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはフタリルであり、ＱはＮ（フタリル）である。式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＱはＮ（Ｂｏｃ）２である。
【０２０２】
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、保護されたアミン官能基はイミンであり、ＱはＮ＝ＣＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１のそれぞれは、分枝状Ｃ１〜４アルキル、非分枝状Ｃ１〜４アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
【０２０３】
本開示によって提供されるスキームにおいて示す構造は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
【化５】
2018016644.tif 000008
【０２０４】
スキーム２を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義の通りであり；式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、したがって−Ｅ−ＮＨ２は、（ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、（ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、（ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または（ｄ）第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当する。他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。Ｘは適切な脱離基、例えばクロロ（−Ｃｌ）またはブロモ（−Ｂｒ）である。
【化６】
2018016644.tif 000009
【０２０５】
スキーム２を参照して、式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｅ）または式（Ｆ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物を、約２５〜７５体積％の酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）、氷酢酸、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサンまたは上記のいずれかのものの混合物等の適切な溶媒中で、過剰なエチレンオキシド（オキシラン）（約４〜２０当量）と、約−２０℃の温度〜およそ室温で約１２〜４８時間反応させることによって遂行することができる。あるいは、反応混合物を、密閉反応容器中、約８０〜１４０℃で、同等の時間加熱することができる(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,
33巻(1号),  112-121頁;Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;Abela  Mediciら,  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20号),  2258-2263頁;Feauら、Org.  Biomolecular  Chem.,  2009年,  7巻(24号),  5259-5270;Springerら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(2号),  677-681頁;Taylorら、Chem.
Biol.
Drug  Des.,  2007年,  70巻(3号),  216-226頁;Bussら、J.  Fluorine  Chem.,  1986年,  34巻(1号),  83-114頁;LardenおよびCheung,  Tetrahedron  Lett.,  1996年,  37
巻(42号),  7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann,  Monatshefte  fuer  Chemie,  2007年,  138巻(5号),  517-522頁;Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47
巻(10号),  2651-2658頁;  Weiszら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  1995年,  5巻(24
号),  2985-2988頁;Thornら、J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;  Baraldiniら、J.  Med.,  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;  Zhengら、  Bioorg.,  Med.,  Chem.,  2010年,  18巻(2号),  880-886頁;  Gourdiら、J.,  Med.,  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;  Hainesら、J.  Med.  Chem.,  1987年,  30巻,  542-547頁;  Matharuら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2010年,  20巻,  3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug  Targeting,  1997年,  4巻(6号),  359-370頁)。
【０２０６】
スキーム２を参照して、式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｅ）または式（Ｆ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、水等の適切な溶媒中で、式（Ｃ）および式（Ｄ）の化合物を、過剰な約２〜５当量の適切な２−ハロゲノエタノール誘導体、例えば２−クロロエタノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ブロモエタノール（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、および約２．０当量の適切な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）と、およそ還流温度で約８〜２４時間反応させることによって遂行することができる。任意選択で、反応を、触媒量（約１０ｍｏｌ％）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる（Palmerら、J.Med.Chem.１９９０年、３３
巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００５年、１
５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；VernyおよびNicolas、J.Label.Cmpds  Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜９５５頁；およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜９４３頁）。
【０２０７】
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、アリール環での求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）のために強力に電子求引性の置換基で活性化された式（Ｇ）または式（Ｈ）の電子不足アリールハライドは、対応するＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基がＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である式（Ｉ）および式（Ｊ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基を取り込むための有用な出発原料であり得る。ＳＮＡｒ反応のために一般に使用される脱離基（−Ｘ）には、ハロゲノ、例えばフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）が含まれ、脱離基（オルト位またはパラ位）に対して補助的な活性化基は２位または４位にある。そのような基は、アレーン環中の電子密度を低下させ、求核攻撃および脱離基（−Ｘ）の置き換えに対する感受性を増大させる。活性化させる、強力に電子求引性の基（ＥＷＧ）の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド（−ＣＯＮ（Ｒ１０）２）およびホルミル（−ＣＨＯ）が含まれる。
【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ官能基の導入のための有用な第二アミンには、ジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）、保護されたジエタノールアミン誘導体、例えばＯ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または推定上のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基の前駆体、例えば３−ピロリンが含まれる。Ｏ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または３−ピロリンを使用することは、当技術分野で周知の方法を使用して、対応する中間体置換生成物を、目的のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を含む式（Ｉ）および式（Ｊ）の化合物に変換することを必要とする。
【０２０９】
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２０、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱ、電子求引基（ＥＷＧ）、脱離基（−Ｘ）ならびに第二アミンＨＮＲ２は本明細書に記載の通り定義される；Ｒ１および／またはＲ５は電子求引基（ＥＷＧ）を表すこともでき；式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは複数は適切な脱離基（−Ｘ））であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは複数は、好ましくは脱離基Ｘに対して２位または４位での電子求引基（ＥＷＧ）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
【化７】
2018016644.tif 000010
【０２１０】
スキーム３を参照して、式（Ｉ）または式（Ｊ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ誘導体は、過剰な約１．５〜５当量の純粋なアミン（neat  amine）、例えばＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２また
は３−ピロリン（弱塩基性の反応条件）、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約８０〜２００℃（封管）の温度で約１〜１２時間反応して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ官能化された式（Ｉ）または式（Ｊ）の化合物を得ることによって、電子求引基（ＥＷＧ）により活性化された式（Ｇ）および式（Ｈ）の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉（約１０ｍｏｌ％）の存在下で実施することもできる(Atwellら、J.  Med.  Chem.,  2007年,  50巻(6号),  1197-1212頁;Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1994年,  37巻,  2175-2184頁;Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1992年,  35巻(17号),  3214-3222頁;Palmerら、J.  Med.  Chem,  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;Daviesら、J.  Med.  Chem.  2005年,  48巻(16号),  5321-5328頁;Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;  Dheyongeraら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2005年,  13巻(3号),  689-698頁;Linら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁;お
よびFerlinら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2004年,  12巻(4号),  771-777頁)。
【０２１１】
スキーム３を参照して、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ基を、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基に変換する方法には、例えば、当技術分野で公知の標準的な水素化反応条件下で、不均一触媒、例えば５〜１０％Ｐｄ担持炭素（
Ｐｄ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触水素化分解が含まれる（VincentおよびPrunet、Tetrahedron  Lett、２００６年、４７巻（２４号）、４０７５〜４０７７頁）。
【０２１２】
スキーム３を参照して、Ｎ−アリール−３−ピロリン部分の３−ピロリン環の、式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基への変換には、レミュー−ジョンソン試薬（四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４）での、またはＯ３／Ｏ２ガス混合物でのオゾン分解によるＣ＝Ｃ−二重結合（double）の酸化的開裂が含まれる。例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、チオ尿素（Ｃ（＝Ｓ）（ＮＨ２）２）または亜鉛末での還元的後処理によって、中間体Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソエチル）アミノ基を得ることができ、続いてこれを、標準的な反応条件下、適切な還元試薬、例えばボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して、式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物におけるような所望のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基にすることができる（PalmerおよびDenny、Synth.Commun.、１９８７年、１７巻（５号）、６０１〜６１０頁）。
【０２１３】
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の存在に基づいている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
【０２１４】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ基への変換を含む、第一アルコールを第一アルキルクロリドに変換するための多くの方法および試薬は当技術分野で公知である。最も一般的な方法は、室温または高温での、濃塩酸（ＨＣｌ）、および硫黄またはリンの種々の無機塩化物の使用を含み、後者は無溶媒の形態で（in  neat  form）、または塩素化炭化水素、芳香族炭化水素もしくは極性非プロトン溶媒等の不活性溶媒中の溶液として使用される。他の有用な塩素化の方法および試薬は、例えば、トリフェニルホスフィンとトリクロロアセトニトリル（Ｐｈ３Ｐ／Ｃｌ３ＣＣＮ）の組合せ、トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｈ３ＰＣｌ２）（Ｐｈ３ＰおよびＣｌ２から調製される）、トリメチルシリルクロリドおよび三塩化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｍｅ３ＳｉＣｌ／ＢｉＣｌ３）、Ｐｈ３Ｐと四塩化炭素（ＣＣｌ４）の混合物、または高温でのピリジン中のメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）を含む。
【０２１５】
スキーム４を参照して、当業者は、式（Ｋ〜Ｎ）の化合物中の特定の官能基または保護基の存在が、クロロ−脱ヒドロキシル化反応（chloro-de-hydroxylation  reaction）の
ための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解されよう。
【０２１６】
スキーム４を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、リンカーＬ、Ｅ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｋ）および式（Ｌ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
【化８】
2018016644.tif 000011
【０２１７】
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｋ）または式（Ｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼン、もしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、過剰な約２〜１５当量の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と、約０℃（氷浴）〜４０℃の温度で、または還流下で約０．５〜３時間加熱して反応させて、式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることができる(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;Jordanら
、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;Abela  Mediciら、J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20号),  2258-2263頁;Taylorら、Chem.  Biol.  Drug  Des.,  2007年,  70巻(3号),  216-226頁;Dheyongera,  Bioorg.  Med.  Chem.  2005年,  13巻(3号),  689-698頁;Zheng,  Bioorg.  Med.  Chem.  2010年,  18巻(2号),
880-886頁;Gourdi,  J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;およびLinら、  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁)。反応は、任意選択で、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）の存在下、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で実施することができる（Squiresら、J.Org.Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela  Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin  Trans.1、１９９
７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。
【０２１８】
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｋ）または式（Ｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばベンゼン、アセトニトリル、ピリジンもしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、約０℃（氷浴）〜およそ室温の温度で、過剰な約２〜１０当量のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、ＰＯＣｌ３）と反応させることもできる。反応混合物を、約８０℃〜およそ還流温度で約０．５〜６時間加熱して式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得る
こともできる(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;Feauら、Org.  B
iomolecular  Chem.,  2009年,  7巻(24号),  5259-5270頁;Valuら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(11号),  3014-3019頁;Baraldiniら、J.  Med.,  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;Gourdiら、J.,  Med.,  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;Hainesら、J.  Med.  Chem.,  1987年,  30巻,  542-547頁;およびMatharuら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2010年,  20巻,  3688-3691頁)。
【０２１９】
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｋ）または式（Ｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、任意選択で不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、過剰なトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下、およそ室温で約８〜２４時間または還流温度で約２〜６時間、過剰な四塩化炭素（ＣＣｌ４）と反応させて式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることもできる（Bussら、J.Fluorine  Chem．、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug
Targeting、１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）。
【０２２０】
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｋ）または式（Ｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無水ピリジン中、およそ室温で、または約７０〜１００℃で約１〜３時間、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＭｓＣｌ）と反応させて式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることもできる(Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;Abela  Mediciら,  J.  Chem.  Soc.,
Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20巻),  2258-2263頁;Springerら、J.  Med.  Chem.,
1990年,  33巻(2号),  677-681頁;  ならびにLardenおよびH.  T.  A.  Cheung,  Tetrahedron  Lett.,  1996年,  37巻(42号),  7581-7582頁)。
【０２２１】
スキーム５を参照して、ハライドは、合成目的のための求核的置換反応における一般的な脱離基であるが、式（Ｏ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基において見られるもの等の対応するアルコールを使用することがしばしば、より好都合である。プロトン化されていない限り、ＯＨは通常不十分な脱離基と考えられるので、式（Ｏ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基におけるようなヒドロキシ基の、反応性エステル基、最も一般的にはスルホン酸エステル基への変換は、ヒドロキシル基を、ハロゲン化物イオンを含む入ってくる求核試薬によって置き換えられる、より高い感受性を有する官能基に変換する。式（Ｐ）のアリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホネートおよび類似のスルホン酸エステルのＮ，Ｎ−ビス（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシ）アミノ基は、適切な塩基、例えばピリジン（求核的触媒）の存在下で、適切なアリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−スルホニルクロリドまたは無水物と反応させることによって、式（Ｏ）のジオールのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ）アミノ基から最も頻繁に調製される。芳香族（Ｒ４０は（置換）アリールである）スルホン酸エステル基の他に、よりいっそう強力な脱離基としての脂肪族（Ｒ４０はアルキルである）スルホン酸エステル基、特に（ポリ）フッ素化された（Ｒ４０はポリ−Ｆ−アルキルである）スルホン酸エステル基は、活性化のためにしばしば使用される。
【０２２２】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｐ）または式（Ｒ）の化合物中のＲ４０基は、例えばフェニルであり脱離基はフェニルスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ２Ｏ）であり、それは４−メチルフェニル（パラ−メチルフェニル）であり脱離基はトシラート（４−メチルフェニルスルホニルオキシ、ＴｓＯ）であり、それは４−ブロモフェニル（パラ−ブロモフェニル）であり脱離基はブロシラート（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ、ＢｓＯ）である、または、それは４−ニトロフェニル（パラ−ニトロフェニル）であり脱離基はノシラート（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ＮｓＯ）であり、それは
メチルであり脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）であり、それはトリフルオロメチル（trifluomethyl）であり脱離基はトリフラート（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、ＴｆＯ）であり、それはノナフルオロ−ｎ−ブチルであり脱離基はノナフラート（ノナフルオロブタンスルホニルオキシ）である、またはそれは２，２，２−トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｐ）および式（Ｒ）の化合物のＲ４０基はメチルであり、脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｐ）および式（Ｒ）の化合物のＲ４０基はトリフルオロメチルであり、脱離基はトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＴｆＯ）である。
【０２２３】
スキーム５を参照して、（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基（式（Ｑ）の化合物）、（ｂ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−基（式（Ｓ）の化合物または混合ハロゲノＮ−マスタード）または（ｃ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（式（Ｒ）の化合物またはハイブリッドハロゲノスルホネートＮ−マスタード）を含む式（Ｑ）、式（Ｒ）および式（Ｓ）のＮ−マスタード型ハライドは、適切なプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、高温で過剰または近傍の化学量論量のハロゲン化アルカリ金属（ＭＸ、ＭＸ’）と反応させる（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy  substitution））ことによって、式（Ｐ）のスルホン
酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
【０２２４】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、ＭＸまたはＭＸ’の中のＭは、アルカリ金属カチオン、例えばリチウム（Ｌｉ＋）およびナトリウム（Ｎａ＋）であり、ＭＸまたはＭＸ’の中のＸおよびＸ’は、ハライドアニオン、例えばクロリド（Ｃｌ−）、ブロミド（Ｂｒ−）およびヨージド（Ｉ−）である。ＭＸまたはＭＸ’は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）である。式（Ｑ）、式（Ｒ）および式（Ｓ）の化合物中のＸは、ハロゲノ、例えばクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）である(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;  Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1994年,  37巻,  2175-2184頁;Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1996年,  39巻(13号),  2518-2528頁;Daviesら、J.  Med.  Chem.  2005年,  48巻(16号),  5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47巻(10号),  2651-2658頁;Weiszら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  1995年,  5巻(24号),  2985-2988頁;  Thorn,  J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;  Linら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁;Gourdiら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron,  2007年,  63巻(25号),  5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2004年,  12巻(4号),  771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2005年,  15巻(15号),  3551-3554頁)。
【０２２５】
スキーム５を参照して、式（Ｒ）のＮ−（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−またはアルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（ハイブリッドハロゲノスルホネートＮ−マスタード）は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基を含む式（Ｑ）の第一アルキルハライドからａ）ハロ−脱ハロゲン化（halo-de-halogenation）（ハライド交換反応）、またはｂ）非プロトン性有機溶媒中の穏やかな条件下での、可溶化スルホン酸銀ＡｇＯＳＯ２Ｒ４０（Ｒ４０は本明細書に記載の通り定義される）との複分解スルホニルオキシ脱ハロゲノ置換反応（EmmonsおよびFerris、J  Am.Chem.Soc.、１９５
３年、７５巻（９号）、２２５７頁）によって調製することもできる。
【０２２６】
スキーム５を参照すると、スキーム２〜４に記載した対応する内部保護されたβ置換γアミノ酸前駆体（γ−ラクタム）を使用して、同等の試薬と反応条件を使用して、ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−アリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−スルホニルオキシエチル）官能基、ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）官能基、ｃ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）官能基、ｄ）Ｎ−（２−アリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−スルホニルオキシエチル）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）または上記のいずれかのものの誘導体を導入できることは当業者に明らかである。
【０２２７】
スキーム５を参照して、例えば、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｒ４０、Ｘ、Ｘ’、Ｅ、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通りであり；式（Ｏ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２であり、他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
【化９】
2018016644.tif 000012
【０２２８】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）のジオールを、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記のいずれかのものの混合物等
の不活性溶媒中、過剰（約２〜１０当量）の適切な塩基、例えば無水トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または無水ピリジンの存在下、約０℃〜およそ室温の温度で約０．５〜２４時間、過剰の適切な（ペルフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニル無水物（Ｒ４０ＳＯ２）２Ｏ）（約２．５〜５当量）、例えばメタンスルホニル無水物（Ｒ４０＝メチル（Ｍｅ）、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ））と反応させて式（Ｐ）のビス−スルホン酸エステルを得ることによって、式（Ｏ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を、式（Ｐ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）アルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル）アミノ基に変換することができる（Ｓ−アルコキシ−脱塩素化（S-alkoxy-de-chlorination））。この反応は、任意選択で、触媒量（約２０ｍｏｌ％）の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施することができる。
【０２２９】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、塩基、試薬の化学量論、温度、触媒および期間に関して、（ポリフルオロ（ployfluoro））アルキル−またはアリール−スルホニル無水物との式（Ｏ）のジオールの反応について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｏ）のジオールを、適切なアルキル−またはアリール−スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリド（塩化メシル、ＭｓＣｌ）（Ｒ４０＝Ｍｅ）、ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて式（Ｐ）の所望のビス−スルホン酸エステルを得ることもできる。
【０２３０】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｐ）のビス−スルホニルエステルを、過剰な適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４〜１６当量）と、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物中で、室温で、または約５０〜１５０℃に加熱して約０．５〜６時間反応させて式（Ｑ）の化合物を得ることによって、式（Ｐ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニルオキシエチル）アミノ基を、式（Ｑ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができる（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy  substitution））。
【０２３１】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｑ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｐ）のビス−スルホニルエステルの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸの存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ基（混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato）Ｎ−マスタード）を含む式（Ｒ）の化合物を得ることもできる。
【０２３２】
スキーム５を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｑ）のＮ−マスタード誘導体（Ｘはブロモ（−Ｂｒ）である）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の極性溶媒中、およそ還流温度で、約１．０当量またはそれより若干少ない適切な可溶性スルホン酸銀塩、例えばメシル酸銀（ＡｇＯＳＯ２Ｍｅ、ＡｇＯＭｓ）と反応させて、式（Ｓ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マスタードを得る（複分解反応（methathetical  reaction））ことに
よって、式（Ｑ）の化合物を、式（Ｒ）の混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato
）Ｎ−マスタードに変換することができる。
【０２３３】
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｑ）および式（Ｒ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｑ）のビス−ハロゲノＮ−マスタードまたは式（Ｒ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マスタードの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ’の存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ基（混合ハロゲノＮ−マスタード）を含む式（Ｓ）の化合物を得ることもできる。
【０２３４】
還元的Ｎ−アルキル化は、適切な還元剤の存在下で、中間体イミンまたはプロトン化イミンを介して、アミノ基をカルボニル基と反応させてアミンにすることを含むアミノ化／アルキル化の形態である。このカルボニル基成分は最も一般的にはアルデヒド官能基またはケトン官能基であり、アミノ基は最も一般的にはアンモニア、第一もしくは第二脂肪族アミノ基または第一もしくは第二芳香族アミノ基（アニリン）である。間接的な還元的アミノ化のために、中間体イミンを単離し、適切な還元剤で還元することができる。直接的な還元的アミノ化のために、一般に、プロトン化イミンに対して、ケトンより反応性であり、適度の酸性条件下で安定である還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを使用して、その反応を、併行して起こるイミン形成および還元と同時に実施することができる。
【０２３５】
スキーム６を参照して、適切な塩形態、例えば塩酸（ＨＣｌ）塩（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２・ＨＣｌ）で、または遊離塩基（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２）として、式（Ｔ）または式（Ｕ）の化合物の第一アミノ基を、適切なハロカルボニル化合物（Ｘ＝Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）またはその誘導体、例えばジメチルアセタール、および当技術分野で周知であるような還元剤を使用して還元的Ｎ−アルキル化反応にかけることができる（Palaniら、J.Med.Chem.、２
００５年、４８巻（１５号）、４７４６〜４７４９頁；Van  Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００７年、１７巻（６号）、１５２７〜１５３１頁；Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、２００４年、１２巻（１５号）、３９８７〜３９９４頁；Delfourneら、J.Med.Chem.、２００２年、４７巻（１７号）、３７６５〜３７７１頁；およびJordanら、Bioorg.Med.Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁）。
【０２３６】
適切なハロカルボニル化合物には、例えば、２−クロロ酢酸（ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＸはＣｌである））、２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））または２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２Ｂｒ、ＸはＢｒである）が含まれ、これは、任意選択で、適切な溶媒中の溶液、例えば２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））の５０重量％水溶液として提供される。
【０２３７】
スキーム６を参照して、２−クロロ酢酸を使用する、式（Ｔ）および式（Ｕ）の化合物におけるような第一アミノ基の還元的Ｎ−アルキル化のための適切な還元剤には、ボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体（Ｈ３Ｂ・ＴＨＦ）、および特定の水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が含まれる。
【０２３８】
スキーム６を参照して、この反応は、一般に、プロトン溶媒等の有機溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸、（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、氷酢酸（ＨＯＡＣ）、９８重量％ギ酸もしくは水、または、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約０℃〜およそ還流温度の温度で約０５〜１８時間実施される。２−クロロアセトアルデヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈおよび水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含むことができる。
【０２３９】
水素化による還元を用いることもできる。好ましい水素化条件には、例えば、触媒としてパラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）を使用する触媒的水素化が含まれる。水素源として、およそ大気圧〜約１５０ｐｓｉの範囲の圧力のガス状水素（Ｈ２ガス）、または適切なアンモニウム塩、例えば炭酸水素アンモニウム（Ｈ４ＮＨＣＯ３）を使用することができる。水素化は、周囲温度で実施することができる。
【０２４０】
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬ、ハロゲノ基Ｘならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通りであり；式（Ｔ）および式（Ｕ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、その結果、−Ｅ−ＮＨ２は、ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
【化１０】
2018016644.tif 000013
【０２４１】
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、式（Ｔ）または式（Ｕ）の化合物を、過剰な約４〜１０当量の２−ハロゲノカルボニル化合物、例えば２−クロロアセトアルデヒドの５０重量％水溶液および過剰な約３〜８当量の適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３）と反応させることによって、式（Ｔ）または式（
Ｕ）の化合物の第一アミノ基を、式（Ｖ）または式（Ｗ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール（ＭｅＯＨ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）または８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、１：１（ｖ／ｖ）、２：１（ｖ／ｖ）または１：２（ｖ／ｖ）の混合物ＭｅＯＨ／酸および約０〜４０℃の反応温度および約０．５〜１８時間の反応時間を用いて、式（Ｖ）または式（Ｗ）の保護されたＮ−マスタードを得る。
【０２４２】
エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｉｔ（登録商標））は、転移性および／または進行性の前立腺がんの待機療法について、米国において適応されている微小管阻害化学療法剤である。これは、Ｎ−マスタード−カルバメートエステル部分を有するエストロゲン（特に、エストラジオール）の誘導体である。
【０２４３】
スキーム７を参照して、例えば式（Ｚ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるように、アルコールまたはフェノールを第二アミンのカルバモイル誘導体で官能化してカルバメートを得るための方法は、カルバモイルクロリドまたはｐ−ニトロフェニルカルバメートを含み、当技術分野で周知である。同様に、例えば、式（Ｚ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるようなカルバメートは、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ））または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む適切なギ酸エステル誘導体でのアルコールまたはフェノールの活性化、続く、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、入手しやすいことは当技術分野で周知である。
【０２４４】
同様に、かつスキーム７を参照して、ａ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）であるＳ−チオカルバメート、ｂ）Ｍが酸素（−Ｏ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるＯ−チオカルバメート、ｃ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるジチオカルバメート、ｄ）Ｍが窒素（−ＮＲ１０−）（Ｒ１０は本明細書に記載する通りに定義される）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）である尿素、またはＭが窒素（−ＮＲ１０−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるチオ尿素を含むカルバメートに関連した式（Ｚ）の化合物を調製するための多くの方法が文献において、また当業者に公知である。
【０２４５】
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、例えば、ａ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるフェノール、ｂ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるアニリン、ｃ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）であるチオフェノール、ｄ）Ｅが酸素（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−アリールヒドロキシルアミン、ｅ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるベンジル型アルコール、ｆ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるベンジル型アミン、ｇ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル（−ＳＨ）であるベンジル型チオール、ｈ）Ｅがメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−ベンジル型ヒドロキシルアミンである。
【０２４６】
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｅ、Ｍ、Ｚ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは、本明細書で定義される通り
であり；式（Ｘ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＭＨであり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素であり；ＬＧは、クロロ（−Ｃｌ）、４−ニトロフェニルオキシ（ＮＯ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−）またはイミダゾール等の適切な脱離基であり；Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される。
【化１１】
2018016644.tif 000014
【０２４７】
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物のアルコール、チオール基またはアミノ基は、式（Ｘ）の化合物を、例えば、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（米国特許第３，２９９，１０４号）（ここでＬＧはクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）、または公知の（４−ニトロフェニル）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート（ここでＬＧは４−ニトロフェノール（４−ＮＯ２−Ｐｈ−Ｏ−）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）と、適切な溶媒、例えばピリジン、または１，４−ジオキサン／ベンゼン混合物中のトリエチルアミン等の中で、約０〜６０℃の温度で反応させて式（Ｚ）のカルバメート、チオカルバメートまたは尿素誘導体を得ることによって、式（Ｚ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニルオキシエチル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニルオキシエチル）チオカルバモイル基に変換することができる。
【０２４８】
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物のＭＨ基は、当技術分野で公知の適切な不活性溶媒中で、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の適切な塩基の存在下、例えば、ホスゲン、チオホスゲン（thiosphosgene）、トリホスゲン、カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）等で、式（Ｙ）のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ
活性化させることができる。式（Ｙ）のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の塩基、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、水または上記のいずれかの混合物の存在下での、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）、例えば市販のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）である）または２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）エタンアミン（Ｒ９はブロモ（−Ｂｒ）である）等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式（Ｚ）の対応するカルバメートに変換して、式（Ｚ）のカルバメートを生成する。
【０２４９】
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、アルキル化性のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の存在をもとにしている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
【０２５０】
この特性のため、ナイトロジェンマスタードは、悪性（malignat）成長に対する実験室研究および臨床処置において長年使用されてきた。残念ながら、ナイトロジェンマスタードの有効用量は、多くの場合、中毒用量に近く、したがって、親化合物の高いがん溶解（carcinolytic）活性を有するが、毒性が調節されているナイトロジェンマスタードまたはナイトロジェンマスタード型化合物の部類を見出すことが望ましい。
【０２５１】
アミド結合は、ナイトロジェンマスタード部分のアルキル化特性および毒性特性をマスクし、その結果、宿主全体は、ナイトロジェンマスタード治療で遭遇することがある望ましくない毒性作用を被ることはなく：その分子のアミノ酸部分は、腫瘍細胞中へのアミノ酸輸送機序によって、「マスクされた」ナイトロジェンマスタードの選択的送達を容易にし、そこで、腫瘍細胞のより高いアミダーゼ活性は、それ自体の中で再活性化されたナイトロジェンマスタードを遊離させる。したがって、実際には、腫瘍に対するナイトロジェンマスタードの最大効果および宿主に対する最少の毒性作用を得ることが可能になる（米国特許第３，２３５，５９４号）。
【０２５２】
スキーム８を参照して、本開示のアミドナイトロジェンマスタードは、式（ＡＡ）のカルボン酸（Ｅはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）である）を、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｘはクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンと縮合することによって調製して、式（ＡＢ）のナイトロジェンマスタードのアミドを得る。
【０２５３】
スキーム８を参照して、式（ＡＡ）のカルボン酸からの、式（ＡＢ）の化合物におけるようなアミド結合の形成を容易にするための多くののカップリング方法が当技術分野において公知である（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７〜１０８５２頁；ならびにValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、６０６〜６３１頁）。
【０２５４】
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（ＡＡ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＯＨであり；
他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素であり；Ｒ９はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化（functionalization）である。
【化１２】
2018016644.tif 000015
【０２５５】
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、式（ＡＡ）の化合物の（チオ）カルボキシル基を、アシルハライド、アシルアジド、対称性もしくは非対称性カルボン酸無水物、炭酸無水物もしくはボロン酸無水物、アシルイミダゾール、活性化されたエステル、ホスホニウム塩、ウロニウム塩またはアンモニウム塩として活性化し、続いて先行する単離の後またはインサイチュで、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２等の適切に官能化されたアミンで、活性化された中間体のアンモノリシスを行って、式（ＡＢ）のナイトロジェンマスタードアミドを得ることができる。
【０２５６】
スキーム９を参照して、外部保護基を取り外し、かつ／またはラクタム環（内部保護）を開環することによって、式（ＡＣ）または式（ＡＤ）の保護されたＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸前駆体または保護されたＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体前駆体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを、式（ＡＥ）の対応する保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターに変換する。
【０２５７】
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、部分−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２のコネクター基「Ａ」は、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）である。
【０２５８】
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（ＡＣ）または式
（ＡＤ）のそれらの対応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件（加水分解）下で実施することができる（Taylorら、Chem.Biol.Drug  Des.、２００７年、７０巻（３号）、２１６〜２２６頁；Bussら、J.Fluorine  Chem.、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１
４頁；Abelaら、J.Chem.Soc.,  Perkin  Trans.1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Weiszら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、１９９５年、５巻（２４号）、２９８５〜２９８８頁；Zheng、Bioorg.,  Med.,  Chem.、２０１０年、１８巻（２号）、８８０
〜８８６頁；Hainesら、J.Med.Chem.、１９８７年、３０巻、５４２〜５４７頁；およびMatharuら、Bioorg.,  Med.,  Chem.、Lett.、２０１０年、２０号、３６８８〜３６９１
頁）。
【０２５９】
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（ＡＤ）のそれらの対応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(2号),  677-681頁;Daviesら、J.  Med.  Chem.  2005
年,  48巻(16号),  5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47
巻(10号),  2651-2658頁;  VernyおよびNicolas,  J.  Label.  Cmpds,  Radiopharm.,  1988年,  25巻(9号),  949-955頁;Thornら、J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;Baraldiniら、J.  Med.  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;Gourdiら、  J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug  Targeting,  1997年,  4巻(6号),  359-370頁)。
【０２６０】
スキーム９を参照して、式（ＡＡ）の保護されたＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸前駆体、または適切な保護基の異なる組合せを含む式（ＡＤ）の保護されたＮ−マスタードβ置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター前駆体も調製できることは当業者に明らかである。保護基の異なる組合せは、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタードβ置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体、類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、特定のセットの異なる保護基の効果的な取り外しのための特定の反応物および反応条件を必要とし得る。
【０２６１】
スキーム９を参照して、式（ＡＣ）、式（ＡＤ）および式（ＡＥ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ９、コネクター基Ａ、保護基ＰＧおよびＱならびにリンカーＬは本明細書に記載の通り定義され；Ｒ６は、本明細書で定義される通りの保護されていないカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２０は、本明細書で定義される通りの保護されたカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクターＡ（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
【化１３】
2018016644.tif 000016
【０２６２】
スキーム９を参照して、式（ＡＥ）のＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得るための式（ＡＣ）の化合物の加水分解的酸性開環および同時内部Ｎ脱保護、または式（ＡＤ）の化合物の加水分解的酸性の全般的な脱保護は、式（ＡＣ）または式（ＡＤ）の保護された前駆体を、約４０から１５０℃までの高温で、水性鉱酸、例えば２Ｍ〜約１２Ｍ塩酸（ＨＣｌ）で約６〜２４時間処理することによって遂行することができる。特定の実施形態では、鉱酸と有機溶媒の混合物を使用することができる。ラクタム環開環または全般的脱保護を容易にするための有用な水性鉱酸反応混合物は、例えば、濃塩酸（約１２Ｍまたは約３７重量％ＨＣｌ）と１，４−ジオキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
【０２６３】
スキーム９を参照して、当技術分野で公知の非求核的アニオンを有する他の水性鉱酸を、式（ＡＣ）の化合物の同時加水分解的な酸性開環および同時内部Ｎ脱保護、あるいは式（ＡＤ）の化合物の保護されたカルボン酸部分の、保護されたカルボン酸（バイオ）アイソスターの、またはアミノ官能基の、酸に不安定なまたは加水分解感受性の保護基の加水分解的な酸性の全般的脱保護を容易にするため使用して、式（ＡＥ）のＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
【０２６４】
スキーム９を参照して、適切な鉱酸は、例えば、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の希釈したまたは濃縮した水溶液、上記のいずれかのものの混合物、または上記のいずれかのものを含む適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンとの混合物を含むことができる。
【０２６５】
式（ＡＥ）のＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能
化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、式（ＡＣ）の化合物の加水分解的な酸性開環および同時内部Ｎ脱保護、または式（ＡＤ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸および反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
【０２６６】
スキーム９を参照して、式（ＡＤ）の化合物（Ｒ２０は、カルボン酸から誘導される酸に不安定な部分、例えばＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２−ペンタメチルベンジル、ＣＯ２−（４−メトキシ）ベンジルまたはＣＯ２−トリチルであり、Ｑは、酸に不安定なＮ−保護基から誘導される保護されたアミノ基、例えばＮ（Ｈ）Ｂｏｃ、Ｎ（Ｈ）トリチル、Ｎ（Ｈ）（４−メトキシ）フェニル−ジフェニルメチルまたはＮ（Ｈ）ジ−（（４−メトキシ）フェニル）−フェニルメチルである）の同時全般的脱保護は、無水条件下で強い有機酸と反応して、式（ＡＥ）の遊離した（保護されていない）Ｎ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを遊離させることによって遂行することもできる。
【０２６７】
特定の実施形態では、無水条件下での全般的脱保護に有用な強（有機）酸には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の２Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中のＨＣｌの飽和溶液が含まれる（Liら、J.Org.Chem.、２００６年、７１巻、９０４
５〜９０５０頁）。
【０２６８】
強（有機）酸（strong  (organic  acids)）に対する全体的な感受性に応じて、式（ＡＤ）の化合物を、無溶媒の（neat  either  neat）強（有機）酸と、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはトルエン等の適切な不活性溶媒中の強い有機酸の溶液であって、一般に無溶媒の（有機）酸〜前記不活性溶媒中の約１０体積％（有機）酸の範囲の比の溶液と、約０〜５０℃の範囲の反応温度で、約１〜２４時間反応させて、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
【０２６９】
任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）（ＴＥＳ）、トリ
イソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソールまたは１，２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）等の２〜５当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたはスルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制して、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
【０２７０】
未反応出発原料、望ましくない副生成物および不純物からの、式（ＡＥ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの分離は、例えば、例えば、ＱＭＡ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）、ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）カートリッジ（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）もしくはＷｈａｔｍａｎ  ＳＡＸカートリッジ（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＳＡ）での固相抽出（ＳＰＥ）技術、分取順相もしくは逆相ＴＬＣ、逆相（ＲＰ）半分取もしくは分取ＨＰＬＣ、結晶化、沈殿または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法を使用して遂行することができる。
【０２７１】
式（ＡＥ）の精製された保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターは、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して単離することができる。例えば、そのような方法は、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下での、式（ＡＥ）のＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオアイソスター）を含む一緒にした画分のＨＰＬＣ溶媒（移動相）の除去、あるいは、一次凍結乾燥による（水性）溶媒混合物の除去を含む。
【０２７２】
当技術分野で公知の任意の適切な方法を、式（ＡＥ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩（acid  adition  salt）または塩を含む酸付加塩または塩を生成するために使用
することができる。
【０２７３】
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の鉱酸の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式（ＡＥ）の化合物の（薬学的に許容される）酸付加塩を形成させることができる。例えば、式（ＡＥ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリ塩酸塩またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の塩酸（ＨＣｌ）を、凍結乾燥（lyophiliation）の前に添加することができる。
【０２７４】
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の塩基の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式（ＡＥ）の化合物の（薬学的に許容される）塩を形成させることができる。例えば、式（ＡＥ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリナトリウム塩またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を、凍結乾燥の前に添加することができる。
【０２７５】
固形腫瘍の特徴は、しばしば壊死の周辺領域における、非常に低い酸素濃度（低酸素症；０．０５〜５．０％の腫瘍性組織における酸素分圧）にある細胞の存在である。低酸素症と、放射線療法に対する応答の欠如および細胞毒性治療に対する内因性抵抗の間に明らかな関連性がある。腫瘍における低酸素症は、より悪性の表現型を選ぶ傾向があることも実証されている（WilsonおよびHay、Nat.Rev.Canc.、２０１１年、１１巻、３９３〜４１０頁；ならびにBrownおよびWilson、Nat.Rev.Canc.、２００４年、４巻、４３７〜４４７頁）。
【０２７６】
還元的代謝の過程は、固形腫瘍の低酸素環境においてより多く見られる。還元的酵素系は、特定の官能基を還元する能力を有する。例えば、芳香族および脂肪族Ｎ−オキシド（−Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ２）は、対応するアミン（−ＮＲ２）に還元可能であることは公知であり、ニトロ基（−ＮＯ２）は、組織の酸素飽和度に応じて、対応するアミン（−ＮＨ２）に、またはヒドロキシルアミン（−ＮＨ（ＯＨ）に還元され得る（Dennyら、Br.J.Canc.、１９９６年、７４巻、補遺ＸＸＶＩＩ、Ｓ３２〜Ｓ３８頁；およびNagasawaら、Biol.Pharm.Bull.、２００６年、２９巻（１２号）、２３３５〜２３４２頁）。
【０２７７】
がん細胞選択的マスタードの設計のための１つの有望なアプローチは、固形腫瘍において見られる酸素不足（低酸素）の細胞におけるニトロアリール化合物の選択的酵素還元を利用する。メルファラン（ＰＸ−４７８；米国特許第７，３９９，７８５号；Kohら、Mol.Canc.Ther.、２００８年、７巻（１号）、９０〜１００頁；www.medkoo.com）およびク
ロラムブシル(Kirkatrickら、Anti-Cancer  Drugs,  1994,  5,  467-472;Tercelら、J.
Med.  Chem.,  1995,  38,  1247-1252;および米国特許第5,602,273号)のＮ−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド誘導体は、親薬物と比較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの薬物は、特定の腫
瘍性細胞のａ）低酸素の性質およびｂ）還元的な性質をうまく利用する。Ｎ−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による、低酸素腫瘍環境（environment）または環境（milieu）内での生体還元性活性化は、遊離ナイトロジェン
マスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシドの高い治療指数である。
【０２７８】
ｐＨ、および溶媒、特に非プロトン性有機溶媒の性質に応じて、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシドが、固有細胞毒性の可能性が著しく低い対応するより安定なヒドロキシルアミンへと分子内で再配置されることは公知である（Tercelら、J.Med.Chem.、１９
９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；および米国特許第５，６０２，２７３号）。しかし、ヒドロキシルアミンは変換してｉｎ  ｖｉｖｏで親Ｎ−オキシドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれらの細胞毒性（cytoxicity）を発揮する腫瘍性細胞（tumerous  cell）の低酸素および還元環境において還元され得ることも公知である。
【０２７９】
スキーム１０を参照して、式（ＡＦ）、式（ＡＧ）および式（ＡＨ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ６、Ｒ９およびリンカーＬは本明細書に記載の通り定義され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクター基「Ａ」（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）（コネクター基「Ａ」は結合（「−」）またはメチレン基（−ＣＨ２−）である）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
【化１４】
2018016644.tif 000017
【０２８０】
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での若干過剰の３−クロロ過安息香酸（3-chloroperbezoic  acid）（メタ−クロロ過安息香酸、
ｍＣＰＢＡ）による式（ＡＦ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く水性炭酸水素
ナトリウムでの後処理によって、式（ＡＧ）のより安定なヒドロキシルアミン（環状オキサアゼチジニウム（oxazetidinium）種を介した推定上の再配置によって）が得られる。
【０２８１】
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での、氷酢酸（ＨＯＡｃ）中の３５重量％過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）から調製された３〜５当量の過酢酸（ＭｅＣＯ（Ｏ２Ｈ））による式（ＡＦ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く、酸抽出によって式（ＡＨ）の対応するＮ−オキシドが得られる。
特性評価
【０２８２】
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を介して、本開示によって提供される化合物が細胞に入る程度を決定するために、ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃサブユニットをコードするＤＮＡでトラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばＨＥＫ（ヒト胚腎臓）またはＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用して実施することができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現させるために、卵母細胞に、ｃＲＮＡ  ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃを注入することもできる。化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体に対する特異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリーニングすることができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞を使用したスクリーニング法（例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ）の結果を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を欠くか、またはＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の特異的阻害剤の存在下での対照細胞（複数可）の結果と比較することができる。
【０２８３】
競合実験では、化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と特異的に結合する能力を決定する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体および試験化合物のための公知の基質（基準基質）を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞に加える。例えば、ガバペンチンがＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を示すので、それを基準品として使用することができる。ガバペンチンは、腸アミノ酸輸送体Ｂ０，＋、ＡＴＢ０＋およびＬＡＴ２のための基質ではない一方で、ガバペンチンは、有機カチオン輸送体ＯＣＴＮ２のための基質であり得る（Cundyら、J  Pharm  Exp  Ther、２００４年、３１１巻（１号）、３１５〜３２３頁；およびGrigatら、Drug  Metabol  Disp、２００９年、３７巻（２号）、３３０〜３
３７頁）。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と結合している。
【０２８４】
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と結合する化合物を、それらが、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体によって輸送されているか、または、輸送体との結合について競合しているだけであるかを決定するためにさらに分析することができる。細胞中への化合物の輸送は、様々なレポーターのいずれかからの、細胞内からのシグナルを検出することによって決定することができる。このレポーターは、フルオロフォア、発色団、放射性核種等の標識のように単純であってよい、または、レポーターは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して検出される剤であってよい。試験化合物をその細胞の外側に投与し、所定の期間の後、細胞内レポーターの存在について媒体をサンプリングすることによって（交換アッセイ）、レポーターが細胞内空間から媒体へ輸送されているかどうかを、同じ検出方法を使用して決定することができる。
【０２８５】
ある化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であることが決定されたら、さらなるスクリーニングを、他の膜輸送体に対するその化合物の選択性を決定するために実施することができる。選択性は、化合物が、異なる輸送体によって輸送される親和性を指す。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対する選択性を実証するために、化合物を、他の輸送体についての取込みおよび／または競合アッセイで試験することができる。潜在的にＬＡＴ１／４Ｆ
２ｈｃ基質を輸送することができる輸送体には、ＳＬＣ１Ａ４（ＡＳＣＴ１；ＮＰ＿００３０２９）、ＳＬＣ１Ａ５（ＡＳＣＴ２；ＮＰ＿００５６１９）、ＳＬＣ６Ａ１（ＧＡＴ１；ＮＰ＿００３０３３）、ＳＬＣ６Ａ５（ＧｌｙＴ２；ＮＰ＿００４２０２）、ＳＬＣ６Ａ６（ＴａｕＴ；ＮＰ＿００３０３４）、ＳＬＣ６Ａ８（ＣＴ１；ＮＰ＿００５６２０）、ＳＬＣ６Ａ９（ＧｌｙＴ１；ＮＭ＿００８８６５）、ＳＬＣ６Ａ１１（ＧＡＴ３；ＮＰ＿５５０４４）、ＳＬＣ６Ａ１２（ＢＧＴ１；ＮＰ＿００３０３５）、ＳＬＣ６Ａ１３（ＧＡＴ２；ＮＰ＿０５７６９９）、ＳＬＣ６Ａ１４（ＡＴＢ０，＋；ＮＰ＿００９１６２）、ＳＬＣ６Ａ１５（Ｂ０ＡＴ２；ＮＰ＿００１１３９８０７）、ＳＬＣ６Ａ１７（ＸＴ１；ＮＰ＿００１０１０８９８）、ＳＬＣ６Ａ１８（Ｂ０ＡＴ３；ＮＰ＿８７２４３８）、ＳＬＣ６Ａ１９（Ｂ０ＡＴ１；ＮＰ＿００１００３８４１）、ＳＬＣ７Ａ６（ｙ＋ＬＡＴ２；ＮＰ＿００１０７０２５３）、ＳＬＣ７Ａ７（ｙ＋ＬＡＴ１；ＮＰ＿００１１１９５７７）、ＳＬＣ７Ａ８（ＬＡＴ２；ＮＰ＿０３６３７６）、ＳＬＣ７Ａ９（ｂ０，＋ＡＴ；ＮＰ＿０５５０８５）、ＳＣＬ７Ａ１０（ＡＳＣ−１；ＮＰ＿０６２８２３）、ＳＬＣ１５Ａ１（ＰｅｐＴ１；ＮＰ＿００５０６４）、ＳＬＣ１５Ａ２（ＰｅｐＴ２；ＮＰ＿０６６５６８）、ＳＬＣ１６Ａ１（ＭＣＴ１；ＮＰ＿００３０４２）、ＳＬＣ１６Ａ２（ＭＣＴ８；ＮＰ＿００６５０８）、ＳＬＣ１６Ａ１０（ＴＡＴ１；ＮＰ＿０６１０６３）、ＳＬＣＯ１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１；ＮＰ＿００６４３７）、ＳＬＣＯ１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３；ＮＰ＿０６２８１８）、ＳＬＣ２２Ａ１（ＯＣＴ１；ＮＰ＿００３０４８）、ＳＬＣ２２Ａ２（ＯＣＴ２；ＮＰ＿００３０４９）、ＳＬＣ２２Ａ４（ＯＣＴＮ１；ＮＰ＿００３０５０）、ＳＬＣ２２Ａ５（ＯＣＴＮ２；ＮＰ＿００３０５１）、ＳＬＣ２２Ａ８（ＯＡＴ３；ＮＰ＿００４２４５）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ２（ＰＡＴ２；ＮＰ＿８６１４４１）、ＳＬＣ３８Ａ１（ＳＮＡＴ１；ＮＰ＿１０９５９９）、ＳＬＣ３８Ａ２（ＳＮＡＴ２；ＮＰ＿０６１８４９）、ＳＬＣ３８Ａ３（ＳＮＡＴ３；ＮＰ＿００６８３２）、ＳＬＣ３８Ａ４（ＳＮＡＴ４；ＮＰ＿０６０４８８）、ＳＬＣ３８Ａ５（ＳＮＡＴ５；ＮＰ＿０２７７０５３）、ＳＬＣ４３Ａ１（ＬＡＴ３；ＮＰ＿００３６１８）、およびＳＬＣ４３Ａ２（ＬＡＴ４；ＮＰ＿６８９５５９）が含まれる。
【０２８６】
目的の輸送体の機能発現に必要とされるヒト遺伝子は、ＰＣＲを使用してクローン化し、完全に配列決定して、哺乳動物細胞またはＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現のために使用できるプラスミド中にサブクローン化することができる。別段の言及のない限り、目的の輸送体のすべてのサブユニットは、実施例において記載される各異種系において共発現される。多くの哺乳動物細胞系は、高いレベルのアミノ酸輸送活性を示すので、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現は、低いレベルの内因性アミノ酸輸送のため、有利であり得る。特定の輸送体タンパク質の輸送機能を評価するために、ｃＤＮＡをクローン化し、低い内因性輸送活性を有する細胞においてタンパク質を発現させることが望ましい場合がある。競合アッセイは、目的の輸送体のために最適な基質（基準基質）である標識付きの化合物で実施することができる。一般的には、試験化合物の取込みレベルを、目的の輸送体についての基準基質の取込みと比較する。
【０２８７】
式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であり、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１０％、２０％、および、特定の実施形態では、少なくとも５０％のＶｍａｘを有する。同時に、これらの化合物は、系Ａ、系Ｎ、系ＡＳＣおよび系Ｌ輸送体ＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃのアミノ酸輸送体に対して低い親和性を有する。
【０２８８】
正常ラットおよび腫瘍担持ラットでの生体内分布研究を、能動的に輸送された化合物の配置、および他の組織と比べてＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織中での基質蓄積の選択性を決定するために使用することができる。画像化技術、例えば全身オートラジオグラフィー（ＷＢＡ）は、薬物の配置（disposition）における輸送タンパク質の役割
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。ＷＢＡは、動物全体の薄片中の放射性
核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。ＷＢＡを使用して得られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
【０２８９】
医薬組成物
式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（oral）、経口（peroral）、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
【０２９０】
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物が提供されるように、適切な量の１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、治療有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。適切な薬剤用ビヒクル（pharmaceutical  vehicle）および医薬組成物の調製方法は当技術分野に
おいて記載されている。
【０２９１】
特定の実施形態では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、静脈内注射によって投与することができる。注射に適した形態には、式（１）の化合物の滅菌水溶液または分散液が含まれる。特定の実施形態では、化合物を、生理緩衝液で製剤化することができる。投与の前に、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール（thimersol）等の添加を含む、当技術分野で認められている任意の技術によって
滅菌することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式（１）の化合物の注入可能な投薬量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができ、特定の実施形態では、約１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができる。
【０２９２】
医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態が提供されるように、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製された形態の治療有効量の式（１）の１つまたは複数の化合物を含むことができる。患者に投与する場合、その化合物および薬学的に許容されるビヒクルは滅菌されていることが好ましい。化合物を静脈内投与する場合、水は好ましいビヒクルである。食塩溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液を、特に注入可能な液剤のための液体ビヒクルとして使用することもできる。適切な薬剤用ビヒクルは、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。医薬組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
【０２９３】
化合物を含む医薬組成物は、慣行的な混合、溶解、造粒、浮遊（levitating）、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬剤的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容されるキャリア、希釈剤；賦形剤または助剤を使用して、慣用的な仕方で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
【０２９４】
本開示によって提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において記載されている。
【０２９５】
非経口投与のために、式（１）の化合物を、溶液または懸濁液中に取り込むことができる。非経口投与は、注射によって、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もしくは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。特定の実施形態では、式（１）の化合物を静脈内投与する。
【０２９６】
液剤または懸濁剤は、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための剤の少なくとも１つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回投薬用容器中に封入することができる。
【０２９７】
局所投与のために、式（１）の化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として製剤化することができる。経粘膜投与のために、浸透させる予定のバリアに適した浸透剤を、製剤において使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射によって投与されるように設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために設計されたものが含まれる。全身用製剤は、気道粘液の粘膜毛様体クリアランスを改善する、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製することができる。これらの活性剤には、例えば、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）およびリン脂質が含まれる。
【０２９８】
化合物が酸性または塩基性である場合、それを、遊離酸もしくは遊離塩基、薬学的に許容される塩、上記のいずれかのものの溶媒和物または上記のいずれかのものの水和物として、上記製剤のいずれかに含めることができる。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持する薬学的に許容される塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性の溶媒により可溶性である傾向がある。
【０２９９】
治療に対する単一の患者の応答を評価し、患者に最適な治療を特定することは、現代のヘルスケアの最大の課題の１つであり、個人化医療における傾向と関係している。本開示によって提供される新規なβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を有する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して同じ選択性を有する、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性標識された化合物を、単一の研究、ケースバイケースの患者分析をもとにして、処置の効能を予測するために使用することができ、したがって、処置から利益が得られないと予測される被験体は排除される。式（１）のβ置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体の濃度と予め（once）関係付けられている放射性標識されたＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択的基質を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、三次元分布図を得ることができ、次いで、これを、巨視的な用量計算のために使用することができる。
【０３００】
したがって、治療のために式（１）の化合物および／またはその医薬組成物をアッセイし、使用することは当業者の能力の範囲内である。
【０３０１】
治療用量
式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用される。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
【０３０２】
本明細書で開示する特定の障害または状態の処置において有効な式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、一部分において、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために任意選択で使用することができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与の仕方および処方医師の判断に依存する。
【０３０３】
ヒトで使用する前に、所望の治療活性のために、式（１）の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用することができる。これらの化合物は、動物モデル系を用いて、有効で安全であることを実証することもできる。
【０３０４】
特定の実施形態では、治療有効用量の式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者により容易に確認され得る。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数である。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の処置において、特に高い治療指数を示す。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性での有効用量を含む、循環濃度の範囲内である。
【０３０５】
キット
式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
【０３０６】
キットで供給される指示は、印刷されても、かつ／または、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されてもよく、あるいは、インターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、電子通信として患者および／またはヘルスケア提供者に配布されてもよい。
【０３０７】
治療上の使用
式（１）の化合物を、がん性組織がＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃを発現する患者におけるがんを処置するために使用することができる。特定の実施形態では、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
【０３０８】
式（１）の化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介取込みの増進が起こる多種多様の新生物の処置において使用することができる。式（１）の化合物は、肺がんまたは乳がん等の
他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
【０３０９】
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えばメルファラン等のアルキル化剤で治療されることが公知であるがんを処置するために投与することができる。
【０３１０】
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがん：成人および小児急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、成人および小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ（a  IDs）関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌（ductal  carcinoma  in  situ）、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞
腫（childhood  esthesioneuroblastoma）、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍（childhood  pineal  parenchymal  tumors  of  intermediate  differentiation）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路およ
び視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍（hematopoetic  tumor）、骨髄系統の造血器腫瘍、バ
ーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん（dye  cancer）、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、
胃がん（gastric  (stomach)  cancer）、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇＩｓｔ）、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍／疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、膵内分泌部腫瘍（島細胞腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内（色素）黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、ｎＵｔ遺伝子が関与する正中部の管（midline  tract）の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮
性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍（ovarian  low  malignant  potential  tumor）、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔およ
び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ｃｎｓ）リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、小児腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第１５染色体におけるｎＵｔ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍（dwing  family  of  tumor））、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（非黒色腫）、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌（adult  unknown  primary  site,  carcinoma  of）、未知原発部位の小児がん
、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんの１つまたは複数を処置するために使用することができる。
【０３１１】
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがんの１つまたは複数を処置するために使用することができ、ここで、そのがんは、神経膠腫（ＧＢＭ）および星細胞腫（astrocystoma）を含む原発性成人および小児脳およびＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がんならびに上記のいずれかのものの任意の全身性および中枢性転移のいずれかから選択される。
【０３１２】
式（１）の化合物を、周囲の組織および／または他の体器官中の組織に対して差次的なＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性があるがんを処置するために使用することができる。非罹患組織より高いＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性を示す腫瘍を有する患者は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質である治療剤での処置により好都合に応答し、非罹患組織に対する治療剤の効果に関係した有害作用を経験することがより少ないと予期される。式（１）の化合物は、治療剤であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質であり、細胞毒性を示す。
【０３１３】
がんの処置において有効な式（１）の化合物の量は、少なくとも一部分において、その疾患の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定するのを助けるために使用することができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法で決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、その疾患の重症度、投与経路および処方医師の判断に依存し得る。
【０３１４】
全身投与のために、治療有効用量を、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を用いてｉｎ  ｖｉｖｏデータ、例えば動物モデルから推定することもできる。そのような情報は、ヒトでの有用な用量をより
正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。
【０３１５】
式（１）の化合物の用量および適切な投薬間隔は、患者の血液中の式（１）の化合物の治療有効濃度が持続して維持され、特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることがないように、選択することができる。
【０３１６】
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１日に１回、１日に２回投与することができ、特定の実施形態では、１日に１回超の間隔で投与することができる。投薬は、単独か、または他の薬物と組み合わせて与えることができ、疾患の効果的な処置に必要である限り続行することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続投与または半連続投与を用いて施すこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食状態または絶食状態で、ヒト等の哺乳動物に投与することを含む。
【０３１７】
医薬組成物は、単一剤形もしくは複数剤形で、またはある期間にわたる連続もしくは蓄積用量として投与することができる。複数剤形を使用する場合、複数剤形のそれぞれの中に含まれる式（１）の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。
【０３１８】
投与に適した１日投薬量範囲は、キログラム体重当たり約２ｍｇ〜約５０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
【０３１９】
投与に適した１日投薬量範囲は、体表面の平方メートル（ｍ２）当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
【０３２０】
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を、１日当たり約５０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量または任意の他の適切な日用量で投与することができる。
【０３２１】
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、被験体の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を与えるように投与することができる。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、少なくとも約３０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含む、許容されない有害作用を引き起こす量より少ない。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、被験体におけるホメオスタシスを回復および／または維持するのに十分な量である。
【０３２２】
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間等の長期間、特定の実施形態では、少なくとも約１２時間、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度を与えるように投与することができる。
【０３２３】
投与される式（１）の化合物の量は、処置レジメンの間に変動し得る。
【０３２４】
本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つまたは複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。そのような化合物を、式（１）の化合物で処置されているがんを処置するため、または、式（１）の化合物で処置されているがん以外の疾患、障害または状態を処置するために提供することができる。
【０３２５】
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、少なくとも１つの他の治療剤と併用することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、被験体におけるがんを処置するための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であってよい。式（１）の化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に作用することができ、または特定の実施形態では、相乗的に作用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（１）の化合物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルの中に含めてもよく、別個の医薬組成物またはビヒクル中に含めてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物の投与に加えて、がん、またはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するのに有効な１つまたは複数の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、その併用投与が、式（１）の化合物の治療効能を阻害せず、かつ／または、有害な組合せの作用をもたらさないという前提で、式（１）の化合物および１つまたは複数の他の治療剤の投与を含む。
【０３２６】
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であっても、または、それと異なる医薬組成物であってもよい別の治療剤の投与と同時に投与することができる。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与の前、またはそれに続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、例えば特定の薬物に付随する有害な薬物作用を最少にするために、式（１）の化合物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与を交互に繰り返すことを含むことができる。式（１）の化合物を、例えば毒性を含む有害な薬物作用をもたらす恐れが潜在的にある別の治療剤と同時に投与する場合、他方の治療剤を、有害な薬物反応を引き起こす閾値を下回る用量で投与することができる。
【０３２７】
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、式（１）の化合物の放出、生物学的利用能、治療効能、治療効力、安定性等を増進、調節および／または制御するための１つまたは複数の物質と一緒に投与することができる。例えば、式（１）の化合物の治療効能を増進させるために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１つまたは複数の活性剤と共投与して、消化管から体循環への式（１）の化合物の吸収または拡散を増大させるか、または、被験体の血液中での式（１）の化合物の分解を阻害することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、式（１）の化合物の治療効能を増進させる薬理学的効果を有する活性剤と共投与することができる。
【０３２８】
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知であるかまたはそうと考えられている薬剤と一緒に投与することができる。
【０３２９】
例えば、特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、別の化学療法剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン（buthionine  sulfoxime）、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、
シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン（datinomycin）、デフィ
ブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル（mycofenolate  mofetil）、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペ
グフィルグラスチム（pegfilrastim）、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ｖｅｌｃａｄｅまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、１つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体；ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド；プリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン（thiogunaine）およびペントスタチン；天然産物、例
えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（doxurubicin）、ブレオマイシン、ミトラマイシン（mithamycin）、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアルフ
ァ；白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ミトキサントロン；ヒドロキシ尿素；プロカルバジン；ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体；アポトーシス防止剤；ならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。
【０３３０】
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばＯ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）等のＤＮＡ修復を阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばアミノ酸等のＬＡＴ１以外の輸送体を阻止および／または阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばアルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、リシン（Ｌｙｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、または上記のいずれかのものの混合物等の１つまたは複数のアミノ酸と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、アミノ酸の共投与は、式（１）の化合物と相互作用するアミノ酸輸送体を飽和させ、それによってＬＡＴ１に対する選択性を増大させることを目的とする。
【０３３１】
がんを処置するために式（１）の化合物を投与する効能は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物研究を用いて、および臨床試験において評価することができる。
【０３３２】
上記に挙げたがんの処置における式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の適合性は、当技術分野において記載されている方法で決定することができる。例えば、腫瘍溶解剤（oncolytic  agent）の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは公知である（Millerら、J  Med  Chem、１９７７年、２０巻（３号）、４０９〜４１３頁；Sweeneyら、Cancer  Res、１９７８年、３８巻（９号）、２８８６〜２８９１頁；ならびにWeissおよびVon  Hoff、Semin  Oncol、１９８５年、１２巻（３号補遺４）、６９〜７４頁）。したがって、上記の疾患または障害を処置するための化合物および／またはその医薬組成物をアッセイし使用することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３３３】
本開示によって提供される方法は、ヒト等の哺乳動物を含む動物において用途がある。
【実施例】
【０３３４】
一般実験プロトコール
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
【０３３５】
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ磁石、Ｓｕｎ  Ｓｕｎｂｌａｄｅ  １５０ホストコンピュータ、Ｓｏｌａｒｉｓオペレーティングシステム、ＶＮＭＲデータ処理ソフトウェアおよびＨＰ  ＬａｓｅｒＪｅｔプリンタを装備した、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ３００ＭＨｚ分光計で記録した。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ）、ＭｅＯＨ−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ、９９．８＋％Ｄ）、重水（Ｄ２Ｏ）（９９．８＋％Ｄ）は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ３、ＨＤＯ溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を個々のスペクトルの較正に使用した。
【０３３６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、シリカゲル６０Ｆ２５４（２００μｍ厚さ、６０Å孔径）により予めコーティングされているＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアルミニウム裏打ちＴＬＣシート（ＥＭＤ５５５４−７）を使用して行い、ここで、Ｆ２５４とは、励起波長２５４ｎｍを有する蛍光指示体である。ＥＮＦ−２４０Ｃ  Ｓｐｅｃｔｒｏｌｉｎｅ（登録商標）ＵＶランプ（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）をＴＬＣ検出および可視化に使用した。ＴＬＣ検出および可視化用の色素試薬または染色試薬、例えば、ニンヒドリンのエタノール溶液または０．２重量％の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液は、当分野で公知の方法に従って調製した。
【０３３７】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＣＢＭ−２０Ａコミュニケーションバスモジュール（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５０１２−３２）、ＳＰＤ−２０ＡＶ  ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２２８−４５００４−３２）、ＳＩＬ−２０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５１３６−３２）、ＤＧＵ−２０Ａ５デガッサー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５０１９−３２）、２つのＬＣ−２０ＡＤ  ＸＰ  ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５１３７−３２）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ５μｍ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ９６０  ９６７−９０２）、ならびにデータ算出用の市販の卓上型コンピュータおよびプリンタを装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓシステムで行った。ギ酸（ＥＭＤ  ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ  ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ  ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＭＳ分析において使用した。
【０３３８】
ＬＣ／ＵＶ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓデガッサー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３７９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓクアドポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１１Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓオートサンプラー（ＡＬＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３２９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＣＯＬＣＯＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１６Ａ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  １１０Å孔径１５０×４．６ｍｍ  ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ００Ｆ−４４３５−Ｅ０）、データ算出用Ｃｏｍｐａｑ  ＰｒｅｓａｒｉｏパーソナルコンピュータおよびＨＰ  ＬａｓｅｒＪｅｔ  Ｐ２０１５プリンタを装備したＡｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムで実施した。ギ酸（ＥＭＤ  ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ  ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ  ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＵＶ分析において使用した。
【０３３９】
分取ＨＰＬＣは、Ｍｏｄｅｌ３４０ＵＶ−Ｃ  ＵＶ−ＶＩＳ検出器、Ｍｏｄｅｌ２１０
溶媒送液モジュール、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＰＲＰ−１１２−２０μｍ  １００Å  ２１．２×２５０ｍｍ分取用ＨＰＬＣカラム（Ｈａｍｉｌｔｏｎ７９４２８）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ
Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実施した。ギ酸（ＥＭＤ  ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ  ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ  ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
【０３４０】
水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル／水／０．１体積％ギ酸からの化合物の単離は、高真空ポンプを備えた、Ｈｅｔｏ  Ｄｒｙｗｉｎｎｅｒ  ＤＷ  ６−８５−１、Ｈｅｔｏ  ＦＤ４またはＶＩＲＴＩＳ  Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ２５ＥＳ等のマニホールド冷凍乾燥器を使用し、プールして凍結しておいた（冷凍乾燥後）フラクションを減圧下、室温で一次凍結乾燥することにより行った。任意選択で、単離化合物がアミノ基またはカルボン酸等のイオン化可能な官能基を有する場合、過剰（約１．１〜５．０当量）の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で上記の凍結乾燥工程を行うと、精製化合物（複数可）が対応する塩酸塩（ＨＣｌ塩）、二塩酸塩および／または対応するプロトン化されている遊離カルボン酸として得られた。融点は、デジタル画像処理技術を備えたＳＲＳ  ＯｐｔｉＭｅｌｔ  ＭＰＡ−１００自動化融点システムを用いて二つ組で決定し、補正しなかった（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）。
【０３４１】
濾過は、、市販のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５（ＥＭＤ  ＣＸ０５７４−１）を使用しガラス製ブフナー漏斗中に圧縮して、２〜５ｃｍ厚さのプラグを作製して、行った。沈殿した反応の副生成物または不均一触媒残留物を含有する反応混合物は、標準技法を使用して濾別した。活性化されている触媒または微細分散されている金属の濾別には注意を払わなければならない（発火する！）。
【０３４２】
特に言及しない限り、水による後処理（aqueous  work-up）は、通常、残留反応溶媒を含むまたは含まない粗反応生成物の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）または飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）による希釈、有機溶媒、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）による複数回の抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の飽和水溶液）による洗浄、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）（ＥＭＤ  ＭＸ００７５−１）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）（ＥＭＤ  ＳＸ０７６０Ｅ−３）による有機相（合わせた有機抽出物）の乾燥、濾過、フィルター残留物の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用する室温または高温、減圧下での、合わせた濾液の蒸発、次いで化合物精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化または粉末化（titruation）を構成する。
【０３４３】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ＴＬＣによって決定された、単一溶媒または適切な溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、シリカゲル（化合物１グラム当たり約１００〜２００ｍＬのシリカゲル）６００．０４〜０．０６３ｍｍ（４０〜６３μｍ、２３０〜４００メッシュ）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＥＭ１．０９３８５．９０２６／ＥＭ１．０９３８５．１０３３／ＥＭ１．０９３８５．２５０３）を用いて行った。ＴＬＣ分析および／もしくはＬＣ／ＭＳ分析、またはＬＣ／ＵＶによって検出された所望の生成物を含有する試料／フラクションをプールしておき、溶媒を、ＨＢデジタル式加熱浴（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  ５１７−０１００２−０１−４）およびＲｏｔａｖａｃ弁制御真空ポンプ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  ５９１−００１３０−０１−０）を装備した、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｌａｂｏｒｏｔａ  ４００１  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔロータリーエバポレ
ーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ、ドイツ）（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  ５１９−１００００−０１−５）を使用して、減圧下で除去した。
【０３４４】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、米国）命名プログラムを使用して生成した。
【０３４５】
説明１
芳香族ニトロ化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Harmonら、米国特許第５，９５９，１１３号；国際出願公開第ＷＯ２００７／０２１９３７号；国際出願公開第ＷＯ２００８／０２１３６９号；米国特許公開２００８／００４５５３４号；国際出願公開第ＷＯ２００５／１１０４１６号；およびPalmerら、J.  Med.  Chem.、１９９６年、３９巻（１３号）、２５１
８〜２５２８頁）を適応し、芳香族アルデヒドまたはケトン（２０ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸（３５ｍＬ）に溶解する。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。この溶媒は固化することがある。この反応混合物に、滴下漏斗を使用して白色発煙硝酸（最低９０重量％のＨＮＯ３）（３５〜７０ｍＬ）を加え、この際に、この反応混合物は再度、液体になる。この反応混合物を、室温までゆっくりと温めながら撹拌し、次いで、完結するまで、ＴＬＣおよび／ＬＣ／ＭＳを行う。この反応混合物を砕いた氷（１５０〜３００ｇ）の上に注ぐ。氷が完全に融解すると、この水相をジクロロメタン（ＤＣＭ）により抽出する。この水相をＤＣＭ（２×）により抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（２×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。ニトロ化の位置異性体もシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
【０３４６】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Svenstrupら、ChemMedChem、２００８年、３巻（１０号）、１６０４〜１６１５頁）を適応し、温度を５℃未満に維持しながら、芳香族アルデヒドまたはケトン（２０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（濃Ｈ２ＳＯ４）（６ｍＬ）（発熱！）に加える。温度を５℃未満（アセトン／固体ＣＯ２の冷却浴）に維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）と白色発煙硝酸（最低９０重量％のＨＮＯ３）（ｄ＞１．５ｇ／ｍＬ、２ｍＬ）との冷混合物を滴下して加える（かなりの発熱！）。この反応混合物を、この温度で撹拌し、次いで、完結するまでＴＬＣおよび／ＬＣ／ＭＳを行う。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ａについて記載されている通り実施する。
【０３４７】
説明２
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Blanchetteら、Tetrahedron  Lett.、１９８４年、２５巻、２１８３〜２１８６頁；RathkeおよびNovak、J.  Org.  Chem.、１９８５年、５０巻、２６２４〜２６２７頁；およびClaridgeら、Org.  Lett.、２００８年、１０巻
（２３号）、５４３７〜５４４０頁）を適応して、ホスホノ酢酸トリアルキル（２０〜２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基）または１，８−ジアザビシクロ（diazabicylco）［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２２〜２７．５ｍｍｏｌ）、無水臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２）（２４〜３０．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０〜４０ｍＬ）を約０℃（氷浴）に冷却する。固体アルデヒド（２０ｍｍｏｌ）、または少量のＭｅＣＮまたはＴＨＦ中のアルデヒド（２０ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、１〜１２時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。
水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物（ＴＨＦ）は、さらなる後処理の前に、減圧下で蒸発させてもよい（ロータリーエバポレーター、周囲浴温度）。この残留物を１．０Ｍ塩酸により希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により抽出する。水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。幾何異性体（（Ｅ）／（Ｚ）異性体の混合物）もまた、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
【０３４８】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（米国特許第６，３１３，３１２号；およびBryansら、J.  Med.  Chem.１９９８年、４１巻、１８３８〜１８４５頁）を適応し、窒素雰囲
気下、ホスホノ酢酸トリアルキル（２２〜２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（８０ｍＬ）を約０℃（氷浴）に冷却する。窒素ブランケット下、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％のＮａＨ懸濁物）（２２〜２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える（Ｈ２ガスの発生および発熱！）。ガス発生が終わる（約３０〜６０分間）まで、この反応混合物をこの温度で撹拌する。アルデヒドまたはケトン（２０ｍｍｏｌ）を固体形態で少量ずつ、または少量の無水ＤＭＦ溶液として滴下して加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、１〜１２時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ａについて記載されている通り実施する。
【０３４９】
説明３
ニトロアルカンの１，４−共役付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J.  Med.  Chem.  2004年,  47巻,  3220-3235頁;Bryansら、J.  Med.  Chem.  1998年,  41巻,  1838-1845頁;Marivetら、J.  Med.
Chem.  1989年,  32巻,  1450-1457頁;Onoら、Synthesis,  1984年,  226-227頁;Bunceら、Org.  Pre.  Proc.  Int.,  1987年,  19巻(6号),  471-475頁;  Crosbyら、Synlett,  2010年,  539-542頁;Robertsら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2009年,  19巻(11
号),  3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2009年,  19巻(11号),  3118-3121頁)を適応し、α，β−不飽和エステル（１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５〜２０ｍＬ）およびニトロアルカン（約１５０ｍｍｏｌ）に溶解する。溶解度に応じて、α，β−不飽和エステル（１５ｍｍｏｌ）を無溶媒のニトロアルカン（２５ｍＬ）に溶解してもよい。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。この冷却反応混合物に、無溶媒の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５〜１７ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩、撹拌するか、または５０〜７０℃に１〜２４時間、加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。あるいは、塩基として、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（１〜２ｍｍｏｌ）または１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（（Ｂｕ４ＮＦ、ＴＢＡＦ）ＴＨＦ中）（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を使用することができる。この反応混合物を希釈し、１．０Ｍ塩酸（ｐＨ＜２）により酸性にする。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５０】
説明４
Ｒａｎｅｙニッケルを触媒とする還元およびラクタム化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J.  Med.  Chem.  2004年,  47巻,  3220-32
35頁;Bryansら、J.  Med.  Chem.  1998年,  41巻,  1838-1845頁;Marivetら、J.  Med.
Chem.  1989年,  32巻,  1450-1457頁;Onoら、Synthesis,  1984年,  226-227頁;Bunceら、Org.  Pre.  Proc.  Int.,  1987年,  19巻(6号),  471-475頁;Crosbyら、Synlett,
2010年,  539-542頁;Robertsら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2009年,  19巻(11号),  3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2009年,  19巻(11号),  3118-3121頁)を適応し、活性なＲａｎｅｙ（登録商標）−３２０２ニッケル（５〜１０ｍＬ）のスラリーを、蒸留水（３×）（上清のｐＨは、約８〜８．５）および２００プルーフエタノール（ＥｔＯＨ）（３×）により洗浄する。４−ニトロブタノエート（１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０〜３０ｍＬ）溶液を含有する５００ｍＬのＰａｒｒ水素化用容器に、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）を用いて上記の触媒を移し入れる。排気／再充填のサイクルを３回した後、この反応混合物を約５０〜６０ｐｓｉの水素圧で、室温で４〜２４時間、振とうする。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。この上清をデカンテーションにより除き、触媒をメタノール（ＭｅＯＨ）により徹底的に洗浄し、デカンテーションする。合わせた有機溶液を濾過助剤としてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５（約２ｃｍ）の短いプラグ上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、アルコール溶媒を減圧下で蒸発させる。環化（γ−ラクタム化）反応生成物と非環化還元生成物との比は、１Ｈ  ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）および／またはＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって決定する。非環化物のラクタム形成を完結するために、上記の粗製物質を、封管中、トルエンに溶解／懸濁して、１〜１２時間、約７０〜９５℃（油浴温度）に加熱する。あるいは、上記の粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、１〜６時間、加熱して溶媒をゆっくりと蒸発させる。溶媒を減圧下で除去した後、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５１】
説明５
ベンジル型ケトンのベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール（Felderら、J.Med.  Chem.、１９７０年、１３巻（３号）
、５５９〜５６１頁；Svenstrupら、ChemMedChem、２００８年、３巻（１０号）、１６０４〜１６１５頁；およびShenおよびJensen、ドイツ特許第２７３１２９２Ａ１号（１９７８年））を適応し、芳香族性ケトン（１０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）（２０ｍＬ）に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この反応混合物をほぼ室温で約１〜１２時間、撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物を、減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲浴温度）で蒸発させる。この残留物を１Ｍ塩酸により希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により抽出する。水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５２】
説明６
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1999年,
2759-2770頁;  Fujikawaら、J.  Am.  Chem.  Soc.,  2008年,  130巻,  14533-14543
頁;  国際公開第WO  2010/122089号;および国際公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌
したニトロ安息香酸（５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、市販のボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３・ＳＭｅ２）（ＴＨＦ中、２．０Ｍ）（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）またはボランテトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）３）（２００ｍｍｏｌ）の存在下で行わ
れる。この溶液を４〜６時間（約７５℃の油浴温度）、加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。約５℃（氷浴）に冷却した後、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（２５ｍＬ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次いで５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約５０℃で約３０〜６０分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５３】
説明７
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Parikhら、J.  Am.  Chem.  Soc.、１９６７年、８９巻、５５０５〜５５０７頁；および米国特許第８，１６８，６１７号）を適応し、アルコール（５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２８．５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３４．８ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３００ｍＬ）に、０℃（氷浴）で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体（Ｐｙｒ・ＳＯ３）（２３．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この反応混合物を約４〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで２Ｍ塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５４】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Aoyamaら、Synlett、１９９８年、３５〜３６頁
）を適応し、ベンジル型アルコール（２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販の活性化酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ２）（２５０〜２７５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１２〜２４時間撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短い層（ｐａｔｈ）上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。この物質は、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５５】
変形Ｃ：文献で公知のプロトコール（CoreyおよびSuggs、Tetrahedron  Lett.、１９７５年、１６巻（３１号）、２６４７〜２６５０頁；およびFujikawaら、J.  Am.  Chem.  Soc.、２００８年、１３０巻、１４５３３〜１４５４３頁）を適応し、ベンジル型アルコール（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販のクロロクロム酸ピリジニウム（Ｐｙｒ＋ＣｒＯ３Ｃｌ−、ＰＣＣ）（２８〜４０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１〜４時間、加熱して還流（５５℃の油浴温度）する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応を室温まで冷却する。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ｂについて記載されている通り実施する。
【０３５６】
説明８
三塩化メチルチタンの芳香族アルデヒドへの付加の一般手順
文献で公知のプロトコール（Reetzら、Tetrahedron、１９８６年、４２巻（１１号）、２９３１〜２９３５頁）を適応し、窒素雰囲気下、冷却した無水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（５０ｍＬ）に、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）（１０ｍｍｏｌ）を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で加えると、黄色のＴｉＣｌ４ビスジエチルエーテラート（ＴｉＣｌ４・２ＯＥｔ２）が一部、沈殿する。この反応混合物を約３０分間、撹拌する。メチルリチウム（ＭｅＬｉ）（Ｅｔ２Ｏ中、１．６Ｍ）（６．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えると、暗オレンジ−褐色に色が変化する（約３０分間）。この反応混合物を３０分間、撹拌し、次に、約−３０℃まで温める。少量のＥｔ２Ｏ中のアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、ほぼこの温度（−３０℃〜−１５℃）で１〜６時間、撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を追加の酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）またはＥｔ２Ｏ（２×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。
【０３５７】
説明９
ベンジル型アルコールの臭素化の一般手順
文献で公知のプロトコール（Felderら、J.Med.  Chem.、１９７０年、１３巻（３号）
、５５９〜５６１頁；およびShenおよびJensen、ドイツ特許第２７３１２９２Ａ１号（１９７８年））を適応し、ベンジル型アルコール（１０ｍｍｏｌ）を、酢酸（ＨＯＡｃ中、約１．０Ｍ  ＨＢｒ）中の臭化水素の溶液に溶解する。この臭素化用溶液は、使用前に、３３重量％ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中、５．７１Ｍ）（２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（ＨＯＡｃ）（９．５ｍＬ）から調製される。この反応混合物を窒素雰囲気下、約９０〜１００℃（油浴温度）で１〜１２時間、加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター、約５０℃の浴温度）で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）とヘキサンとの混合物に溶解する。有機相を１Ｍ塩酸により洗浄し、水相を同じ溶媒混合物（１×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（３×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５８】
説明１０
ベンジル型臭化物からニトリルの調製の一般手順
文献で公知のプロトコール（Felderら、J.Med.  Chem.、１９７０年、１３巻（３号）
、５５９〜５６１頁；およびShenおよびJensen、ドイツ特許第２７３１２９２Ａ１号（１９７８年））を適応し、ベンジル型臭化物（１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）（１０〜１５ｍＬ）に溶解する。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム（ＮａＣＮまたはＫＣＮ）（１１〜１２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、約７５から１００℃（油浴温度）まで１〜１２時間、加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。ＥｔＯＨを減圧下（ロータリーエバポレーター、約３０℃の浴温度）で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）との間に分配する。ＤＭＦまたはＤＭＳＯを使用する場合、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により直接、希釈する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３５９】
説明１１
ニトリルのアルキル化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Kuligら、Pol.  J.  Chem.、２００９年、８３巻、１６２９〜１６３６頁；Mannら、J.Med.  Chem.１９９１年、３４巻、１３０７〜１３
１３頁；およびPeddiら、Bioorg.  Med.  Chem  Lett.、２００４年、１４巻、２２７９
〜２２８３頁）を適応し、窒素雰囲気下、ニトリル（１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留）（２０〜４０ｍＬ）溶液を約−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却する。この温度で、市販のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、１．８Ｍ）の溶液（６．１〜６．４ｍＬ、１１〜１１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で、約４５〜９０分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化（例えば、暗緑色−青色）が起こり得る。市販の２−ブロモ酢酸アルキル、例えば、ＢｒＣＨ２ＣＯ２ＥｔまたはＢｒＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ（２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤（alkylating）は４Åモレキュラーシーブ（４ÅＭＳ）で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム（ＣａＨ２）で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約８〜１６時間、撹拌する。この反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６０】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（国際出願公開第ＷＯ２００８／１１７１７５号および米国特許第５，０１５，６４４号）を適応し、窒素雰囲気下、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０〜２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱物油中の６０重量％の懸濁物）（１１ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ（６０重量％の懸濁物４４０ｍｇ））の冷懸濁液（約０℃、氷浴）に、無水ＤＭＳＯ（１０〜２０ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（１０〜２０ｍＬ）（ＤＭＳＯ／Ｅｔ２Ｏ＝２：１  ｖ／ｖ！）中のニトリル（１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約６０〜９０分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化（例えば、暗紫色）が起こり得る。市販の２−ブロモ酢酸アルキル、例えば、ＢｒＣＨ２ＣＯ２ＥｔまたはＢｒＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ（２０ｍｍｏｌ）を０℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤は４Åモレキュラーシーブ（４ÅＭＳ）で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム（ＣａＨ２）で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約２〜１６時間、撹拌する。この反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を添加することによりこの反応をクエンチする。反応のクエンチ、後処理、生成物の単離および精製は、変形Ａについて記載されている通り実施する。
【０３６１】
説明１２
ニトロ−芳香族のアニリンへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient.  J.  Chem.、２０１１年、２７巻（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、ニトロ−芳香族化合物（１０ｍｍｏｌ）および新しく粉末にした酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物（ＭｅＣＮ／水＝１：１  ｖ／ｖ）に溶解する。この溶媒系へのＮｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏの溶
解を補助するため、この反応混合物に音波照射してもよい。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える（ガス発生および発熱！）。この反応混合物をほぼ室温で約１〜５時間、撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２〜３×）により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６２】
説明１３
クロロギ酸ベンジルによるアニリンのＣｂｚ保護の一般手順
文献で公知のプロトコール（MaciejewskiおよびP.  Wipf、ARKIVOC、２０１１年，（ｖｉ）、９２〜１１９頁；およびYangら、Tetrahedron、２０１３年、６９巻（１５号）、
３３３１〜３３３７頁）を適応し、アニリン（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０〜５０ｍＬ）に溶解する。新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１１〜１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を約０℃（氷浴）に冷却する。無溶媒のクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ、ＢｎＯＣＯＣｌ）（１１〜１２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、１〜１２時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物（ＴＨＦ）を、減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲浴温度）で蒸発させる。この残留物を少量の１．０Ｍ塩酸により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６３】
説明１４
脂肪族ニトリルの還元およびインサイチュＮ−Ｂｏｃ保護の一般手順
文献で公知のプロトコール（Caddickら、Tetrahedron、２００３年、５９巻（２９号）、５４１７〜５４２３頁）を適応し、脂肪族ニトリル（１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、Ｂｏｃ無水物）（２０〜３０ｍｍｏｌ）および二塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）（５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（１００ｍＬ）に、０℃（氷浴）で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（８０〜１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。ＮａＢＨ４を添加すると、黒色沈殿物（Ｎｉ２Ｂ）が直ちに生成し、水素ガスが発生する（発熱！）。この反応混合物を約１２時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。水および１．０塩酸を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（２×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。任意選択で、この粗製残留物をヘキサンにより約１２時間、粉末化して、過剰のＢｏｃ２Ｏを除去してもよく、この固体をブフナー漏斗で採集し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。総収率を最大化するために、蒸発させた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができるか、または再結晶化することができる。
【０３６４】
説明１５
Ｂｏｃ２Ｏによる一級アミンの選択的Ｎ−Ｂｏｃ保護の一般手順
文献で公知のプロトコール（米国特許第８，３４４，０２８号）を適応し、約０℃（氷浴）に冷却したアニリン（１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２０〜３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（１２．０ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１０．５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（約０．５ｍｍｏｌ、約５ｍｏｌ％）を加える。この反応混合物を１〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、この有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）（１×）およびブライン（１×）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６５】
説明１６
触媒水素化分解によるＣｂｚ保護基の除去の一般手順
典型的な文献で公知のプロトコールを適応し、Ｃｂｚ保護アニリンまたはアミン誘導体（１０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記の任意の混合物（２５〜５０ｍＬ）に溶解する。不均一触媒（約５０重量％の水を含有する５または１０重量％パラジウム担持活性炭）（Ｃｂｚ保護アニリンまたはアミン誘導体に関して約２５〜５０重量％）を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のＨＯＡｃまたは１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素（３×の排気／再充填技法）に交換し、この反応混合物を約１５ｐｓｉ（Ｈ２バルーン）下、１〜１２時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のＨ２を必要とする場合、ステンレス鋼反応器中またはＰａｒｒ水素化装置中で実施される。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をＭｅＯＨにより洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６６】
説明１７
還元的Ｎ−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J.  Med.  Chem.,  2005年,  48巻(15号),  4746-4749頁;van  Oeveren,  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2007年,  17巻(6号),  1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2004年,  12巻(15号),  3987-3994頁;Delfourneら、J.  Med.  Chem.,  2002年,  47巻(17号),  3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8頁),  2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（３０ｍＬ）（またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液）（１０ｍｍｏｌ）に、約５〜１５℃（いくらかの氷を有する水浴）で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）（変形Ａ）、酢酸（１５〜２０ｍＬ）（ＨＯＡｃ）（変形Ｂ）または８５重量％のリン酸（Ｈ３ＰＯ４）（変形Ｃ）を加える。この冷却溶液に、市販の２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ）（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（約６．５ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約１５〜３０分間、撹拌する（発熱して水素を発生する！）。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、１５〜１２０分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによってモニタリングする。大部分の揮発物（変形ＡおよびＢ）を減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲温度から３５℃の浴温度）で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２×）およびブライン（１×）により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥して濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合（If  
non  non-volatile  acids  are  used）（変形Ｃ）、この反応混合物を水により希釈し
、固体の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）により中和（ｐＨ５〜７）する。この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を変形ＡおよびＢについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
【０３６７】
説明１８
エチレンオキシドによるアニリンのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化）の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1巻),  112-121頁;  Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;  Abela
Mediciら,  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20巻),  2258-2263頁;  Feauら、Org.  Biomolecular  Chem.,  2009年,  7巻(24号),  5259-5270頁;  Springerら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(2号),  677-681頁;  Taylorら、Chem.  Biol.
Drug  Des.,  2007年,  70巻(3号),  216-226頁;Bussら、J.  Fluorine  Chem.,  1986年,  34巻(1号),  83-114頁;  LardenおよびCheung,  Tetrahedron  Lett.,  1996年,  37巻(42号),  7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann,  Monatshefte  fuer  Chemie,  2007年,  138巻(5号),  517-522頁;  Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47巻(10号),  2651-2658頁;  Weiszら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  1995年,  5巻(24号),  2985-2988頁;Thornら、J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;Baraldiniら、J.  Med.,  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;Zhengら、  Bioorg.,  Med.,  Chem.,  2010年,  18巻(2号),  880-886頁;  Gourdiら、J.,  Med.,  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;Hainesら、J.  Med.  Chem.,  1987年,  30巻,
542-547頁;  Matharuら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2010年,  20巻,  3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug  Targeting,  1997年,  4巻(6号),  359-370頁)を適応し、酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）（２５〜７５体積％）（２５〜１００ｍＬ）中の対応するアニリン（２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を約−２０℃（氷／塩化ナトリウム浴）〜約０℃（氷浴）に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサン（より高温反応の場合）、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド（オキシラン）（１００〜４００ｍｍｏｌ）のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約１２〜４８時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を、密封した反応容器中、８０〜１４０℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター（４０〜６０℃の水浴温度）を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
【０３６８】
説明１９
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基の塩素化の一般手順
変形Ａ：塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990巻,  33巻(1号),  112-121頁;  Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2002年,  10巻(8号),  2625-2633頁;Abela  
Mediciら、J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20号),  2258-2263頁;  Taylorら、Chem.  Biol.  Drug  Des.,  2007年,  70巻(3号),  216-226頁;Dheyongera,
Bioorg.  Med.  Chem.  2005年,  13巻(3号),  689-698頁;  Zheng,  Bioorg.  Med.  Chem.  2010年,  18巻(2号),  880-886頁;  Gourdi,  J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁)を適応し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１０〜７５ｍｍｏｌ）の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液（２５〜１００ｍＬ）に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約４０℃で撹拌するか、または約１０分間〜約３時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のＳＯＣｌ２を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約１〜３滴）の存在下で実施して、反応を促進する（Squiresら、J.  Org.  Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela  Mediciら、J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。完結するまでこの反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。揮発物（溶媒および過剰のＳＯＣｌ２）は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈する。この水相は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（２×）およびブライン（１×）により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０３６９】
変形Ｂ：塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;Feauら、Org.  Biomolecular  Chem.,  2009年,  7巻(24号),  5259-5270頁;Valuら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(11号),  3014-3019頁;Baraldiniら、J.  Med.,  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;  Gourdiら、J.,  Med.,  Chem.,  1990年,
33巻(4号),  1177-1186頁;Hainesら、J.  Med.  Chem.,  1987年,  30巻,  542-547頁;およびMatharuら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2010年,  20巻,  3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物（２５〜１００ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、ＰＯＣｌ３）（１０〜５０ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
【０３７０】
変形Ｃ：塩化メタンスルホニル／ピリジンによる塩素化
文献で公知のプロトコール（Jordanら、Bioorg.  Med.  Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁；Abela  Mediciら、J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.
1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Springerら、J.  Med.  Chem.、１９９０年、３３巻（２号）、６７７〜６８１頁；ならびにLardenおよびCheung、Tetrahedron  Lett.、１９９６年、３７巻（４２号）、７５８１〜７５８２頁）を適応し、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（約１０ｍＬ）に、撹拌しながらおよび約０℃（氷浴）の温度で、塩化メタンスルホニル（
ＭｓＣｌ）（２０．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（約１０ｍＬ）溶液を滴下して加える。約３０分間後、この反応混合物を５０〜１００℃で約１〜３時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
【０３７１】
変形Ｄ：トリフェニルホスフィン／四塩化炭素（ＰＰｈ３／ＣＣｌ４）による塩素化
文献で公知のプロトコール（Bussら、J.  Fluorine  Chem.、１９８６年、３４巻（１
号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug  Targeting、１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）を適応し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１５〜２５ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約２５ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素（ＣＣｌ４）（２５ｍＬ）を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（１０〜１５ｍｍｏｌ）を小分けにして加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約８〜１４時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約２〜６時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応過程をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（３×）により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
【０３７２】
説明２０
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基のメシル化の一般手順
変形Ａ：文献のプロトコール（Daviesら、J.  Med.  Chem.２００５年、４８巻（１６
号）、５３２１〜５３２８頁；Springerら、J.  Med.  Chem.、１９９０年、３３巻（２
号）、６７７〜６８１頁；Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.、２００４年、４７巻
（１０号）、２６５１〜２６５８頁；およびYangら、Tetrahedron、２００７年、６３巻
（２５号）、５４７０〜５４７６頁）を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５〜５０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３．４８ｍＬ、２．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（１．９４ｍＬ、１．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加える。メタンスルホニル無水物（Ｍｓ２Ｏ）（３．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分割して、またはＤＣＭ（５〜１０ｍＬ）中の溶液として加える。この反応混合物を約８〜２４時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
【０３７３】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;  Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1994年,  37号,  2175-2184頁;  Palmer
ら、J.  Med.  Chem,  1996年,  39巻(13号),  2518-2528頁;  SpreitzerおよびPuschmann,  Monatshefte  fuer  Chemie,  2007年,  138巻(5号),  517-522頁;  Linら、Bioorg.
Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁;  Gourdiら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;  Ferlinら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2004年,
12巻(4号),  771-777頁;  Thornら、J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2005年,  15巻(15号),  3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはこれらの混合物（２０〜４０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（２．１ｍＬ、１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（４．０４ｍＬ、３．９６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（０．９６ｍＬ、１．４４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約１〜２時間、撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Ａについて記載されている通り実施する。
【０３７４】
説明２１
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(1号),  112-121頁;Palmerら、J.  Med.  Chem.,  1994年,  37巻,  2175-2184号;Palmerら、J.  Med.
Chem.,  1996年,  39巻(13号),  2518-2528頁;Daviesら、J.  Med.  Chem.  2005年,  48巻(16号),  5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47巻(10
号),  2651-2658頁;Weiszら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  1995年,  5巻(24号),  2985-2988頁;  Thorn,  J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;Linら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2011年,  21巻(3号),  940-943頁;Gourdiら、J.  Med.  Chem.  1990年,  33巻(4号),  1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron,  2007年,  63巻(25号),  5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg.  Med.  Chem.,  2004年,  12巻(4号),  771-777頁;
およびCoggiolaら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  2005年,  15巻(15号),  3551-3554
頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物（１０〜３０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（２０〜８０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを、約１〜１２時間、室温で撹拌するか、または５０〜１５０℃で加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
さらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結
晶によってさらに精製することができる。
【０３７５】
説明２２
強酸水溶液を用いる酸加水分解による脱保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら、Chem.  Biol.  Drug  Des.,  2007年,  70巻(3
号),  216-226頁;Bussら、J.  Fluorine  Chem.,  1986年,  34巻(1号),  83-114頁;Abelaら,  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans.  1,  1997年,  (20号),  2258-2263頁;Weisz
ら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.,  1995年,  5巻(24号),  2985-2988頁;Zheng,  Bioorg.,  Med.,  Chem.,  2010年,  18巻(2号),  880-886;Hainesら、J.  Med.  Chem.,  1987年,  30巻,  542-547頁;およびMatharuら、Bioorg.,  Med.,  Chem.,  Lett.,  2010年,
20巻,  3688-3691頁)を適応し、保護基の加水分解による除去は、２〜１２Ｍの水性ハ
ロゲン化水素酸（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中または２〜１２Ｍの水性ハロゲン化水素酸と１，４−ジオキサン（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）との２０〜８０体積％の混合物中、約３０℃から約１５０℃までの高温（封管）で、１〜２４時間、対応する保護Ｎ−マスタード（１ｍｍｏｌ）の懸濁液または溶液を加熱することにより行う。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）により抽出することができる。ロータリーエバポレーター（４０℃〜６０℃の水浴温度）を使用して、この水溶液または有機揮発性溶媒を蒸発させると、粗製目的生成物が得られ、これを約５０体積％の水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解し、次いで凍結乾燥し得る。適用可能な場合、この粗製標的化合物は、０．０５〜０．１体積％のギ酸（ＦＡ）またはＴＦＡを含有するアセトニトリル／水混合物を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ精製によりさらに精製し、次いで、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成することが可能な酸を１．０または過剰量の存在下で、一次凍結乾燥する。適用可能な場合、粗製物質は、再結晶、粉末化、または沈殿の繰り返しにより精製する。
【０３７６】
説明２３
強酸による無水条件下での全体の脱保護
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Springerら、J.  Med.  Chem.,  1990年,  33巻(2号),  677-681頁;Daviesら、J.  Med.  Chem.  2005年,  48巻(16号),  5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J.  Med.  Chem.,  2004年,  47巻(10号),  2651-2658頁;VernyおよびNicolas,  J.  Label.  Cmpds,  Radiopharm.,  1988年,  25巻(9号),  949-955頁;Thornら、J.  Org.  Chem,  1975年,  40巻(11号),  1556-1558頁;  Baraldiniら、J.  Med.  Chem.,  2000年,  53巻(14号),  2675-2684頁;Gourdiら、  J.  Med.  Chem.,  1990年,
33巻(4号),  1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J.  Drug  Targeting,  1997年,  4巻(6号),  359-370頁)を適応し、無溶媒のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＴＦ
Ａとジクロロメタン（ＤＣＭ）または１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０体積％のＴＦＡ〜９０体積％の有機溶媒）との混合物、または９８％ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）（１０〜２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応する保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール置換β置換γアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ほぼ室温で約１〜２４時間、撹拌する。任意選択で、上記の反応混合物に、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソール（ＰｈＳＭｅ）または１，２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）等の捕捉剤（２〜５ｍｍｏｌ）を加え、望ましくない副反応（Metha、Tetrahedron  Lett.、１９９２年、３３巻（３７号）、５４１１〜５４
４４頁）を抑制する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳ分析によって追跡する。ロータリーエバポレーター（約３０℃の水浴温度）を使用して、溶媒を減圧下で除去する。任意選択で、微量の残留酸は、減圧下、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエンまたはＤＣＭを使用して、共蒸発を繰り返すことにより、共
沸除去すると、粗製標的化合物が得られ、これをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ実験において直接、使用することができる。説明２２に関して記載されている通り、さらなる精製を行う。
【０３７７】
変形Ｂ：文献で公知のプロトコールを適応し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中、２．０Ｍ  ＨＣｌ）または１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ  ＨＣｌ）中の対応する保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール置換β置換γアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液をほぼ室温で約１〜３６時間、撹拌する。任意選択で、捕捉剤は変形Ａにおける場合と同じである。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳ分析によって追跡する。この反応混合物を３０００ｒｐｍで約１０分間、遠心分離にかけ、上清をデカンテーションするか、またはピペット操作で除去し、沈殿物を無水Ｅｔ２Ｏに懸濁して、遠心分離／洗浄の順序を繰り返す（２〜３×）。粗製標的化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ実験において直接、使用することができる。説明２２に関して記載されている通り、さらなる精製を行う。
【０３７８】
（実施例１）
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１）
【化１５】
2018016644.tif 000018
ステップＡ：４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル］ピロリジン−２−オン（１ａ）
説明１７（変形Ａ）の一般手順に従い、メタノール（ＭｅＯＨ）（１５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．５ｍＬ）との混合物中の市販の４−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．１８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から、４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル］ピロリジン−２−オン（１ｂ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１．３３ｇ（８８％収率）の表題化合物（１ａ）が、無色の粘性油状物として得られた。Rf:  約0.32  (EtOAc).  Rf:  約0.41  (dichloromethane  (DCM)/methanol  (MeOH)  =  95:5  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.22  (d,  J
=  8.1  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.59  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  6.55-6.52  (br.  m,  1H),  6.10-6.00  (br.  m,  1H),  3.82-3.58  (m,  10H),  3.42  (dd,  J  =  9.0,  7.2  Hz,  1H),  2.73  (dd,  J  =  17.1,  9.0
Hz,  1H),  2.50  (dd,  J  =  17.1,  9.0  Hz,  1H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  301.05  (M+H+)+
ステップＢ：４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１）
【０３７９】
説明２２の一般手順に従い、濃塩酸（ＨＣｌ（ａｑ））（約１２ｍＬ）中、還流温度で約２０時間、加水分解することにより、ラクタムである（１ａ）（４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル］ピロリジン−２−オン）（８７８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１）を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、１．０５ｇ（二塩酸塩について９１％収率）の標的化合物（１）（４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸）が二塩酸塩として得られた。得られた物質３１０ｍｇを、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸の勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製すると、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、２２４ｍｇ（７２％回収）の表題化合物（１）が褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV  (from  LC/MS):  Rt  =  0.84  min.  98.1%  purity  by  AUC  at  λ  =  254  nm.  LC/UV:  Rt  =  9.43  min.  95.3%  purity  by  AUC  at  λ  =  254  nm.  1H
NMR  (300  MHz,  D2O):  δ  7.51-7.43  (br.  m,  1H),  7.35-7.28  (br.  m,  3H),  3.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  3.48  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  3.44-3.30
(m,  1H),  3.26  (dd,  J  =  12.9,  5.7  Hz,1H),  3.14  (dd,  J  =  12.9,  10.2  Hz,1H),  2.78  (dd,  J  =  15.9,  5.4  Hz,  1H),  2.64  (dd,  J  =  16.2,  9.6  Hz,  1H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  319.10  (M+H+)+,  (ESI−):  m/z  =  317.00  (M−H+)−,  635.20  (2M−H+)−.（１）の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は
、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）、または過剰の１．０Ｎもしくはそれ超の濃度の塩酸（ＨＣｌ）のどちらかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、（１）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
【０３８０】
（実施例２）
４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２）
【化１６】
2018016644.tif 000019
ステップＡ：メチル（Ｅ）−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（２ａ）
説明２（変形Ａ）の一般手順に従い、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３．８３ｍＬ、２．７８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２０ｍＬ）との混合物中の市販の２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）（Beech、J.  Chem.  Soc.(C)、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）、ホス
ホノ酢酸トリメチル（４．０４ｍＬ、４．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および無水臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（２．６１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から、メチル（Ｅ）−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（２ａ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（１：５  ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．５９ｇ（８１％収率）の表題化合物（２ａ）がオフホワイトから淡黄色の固体として得られた。Rf:  約0.30  (EtOAc/hexane  =  1:4  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.39  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.50  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  2.53
(s,  3H)  ppm.
【０３８１】
ステップＢ：メチル３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（２ｂ）
説明３の一般手順に従い、ニトロメタン（ＭｅＮＯ２）（８．２ｍＬ、９．３４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１５ｍＬ）との混合物中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．２９ｍＬ、２．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の存在下、メチル（Ｅ）−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（２ａ）（３．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）からメチル３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（２ｂ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（１：４  ｖ／ｖ→１：３  ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．９０ｇ（９０％収率）の表題化合物（２ｂ）が淡黄色油状物として得られた。Rf:  約0.55  (EtOAc/hexane  =  1:2  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  8.06-8.01  (m,  2H),  7.38
(dd,  J  =  9.0,  0.6  Hz,  1H),  4.77  (dd,  J  =  13.2,  6.6  Hz,  1H),  4.65  (dd,  J  =  12.9,  8.1  Hz,  1H),  4.43-4.32  (m,  1H),  3.64  (s,  3H),  2.83-2.81  (br.  m,  1H),  2.79  (br.  d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.57  (s,  3H)  ppm.
【０３８２】
ステップＣ：４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（２ｃ）
説明４の一般手順に従い、Ｐａｒｒ水素化用装置を使用し、約５０ｐｓｉの水素圧下、エタノール（ＥｔＯＨ）（８５ｍＬ）中、メチル３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（２ｂ）（２．８５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、新しく洗浄した活性Ｒａｎｅｙ（登録商標）−３２０２ニッケル（約１０ｍＬのスラリー）から４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（２ｃ）を調製した。一部がラクタム化した粗製物質（１Ｈ  ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、非環化体とラクタムとの比が約５：３であることを示した）を、封管中、トルエン（約５０ｍＬ）に溶解／懸濁し、約９５℃（油浴温度）に一晩加熱し、非環化物のラクタム形成を完結させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物（９６：４
ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．１２ｇ（５８％収率）の表題化合物（２ｃ）がオフホワイトの固体として得られた。Rf:  約0.25  (DCM/MeOH  =  95:5  v/v).  M.p.  =  146.7  °C-168.7  °C  (browning,  decomposition).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  6.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.51  (dd,  J  =  8.1,  2.7  Hz,  1H),  6.12-6.00  (br.  m,  1H),  3.89-3.71  (superimposed,  br.  m,  2H),  3.60  (br.  s,  2H),  3.35  (dd,  J  =  9.0,  5.7  Hz,  1H),  2.70  (dd,  J  =  17.8,  9.0  Hz,  1H),  2.43  (dd,  J  =  16.8,  6.9  Hz,  1H),  2.22  (s,  3H)  ppm.  MS  (ESI+):
m/z=  191.10  (M+H+)+,  381.20  (2M+H+)+.
【０３８３】
ステップＤ：４−［５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ピロリジン−２−オン（２ｄ）
説明１７（変形Ａ）の一般手順に従い、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）との混合物中の４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（２ｃ）（１．１１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．７１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．４７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）から、４−［５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ピロリジン−２−オン（２ｄ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１．７２ｇ（９４％収率）の表題化合物（２ｄ）が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf:約0.48  (EtOAc)。Rf:  約0.43  (dichloromethane  (DCM)/methanol  (MeOH)  =  95:5  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.06  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  8.4,  2.7  Hz,  1H),  6.22-6.14  (br.
m,  1H),  3.93-3.80  (m,  1H),  3.79-3.67  (m,  5H),  3.66-3.58  (m,  4H),  3.40  (dd,  J  =  9.3,  6.3  Hz,  1H),  3.72  (dd,  J  =  17.1,  9.0  Hz,  1H),  2.45  (dd,  J  =  17.1,  7.8  Hz,  1H),  2.25  (s,  3H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  315.10  (M+H+)+.
【０３８４】
ステップＥ：４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２）
説明２２の一般手順に従い、濃塩酸（ＨＣｌ）（約１５ｍＬ）中、還流温度で約１４時間、加水分解することにより、ラクタム（２ｄ）（４−［５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ピロリジン−２−オン）（１．０１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）から４−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２）を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、１．３６ｇ（二塩酸塩についてほぼ定量的収率）の表題化合物（２）が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質３６０ｍｇを、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸の勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、３１６ｍｇ（８８％回収）の表題化合物（２）がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。LC/UV:  Rt  =  10.13  min.1H  NMR  (300  MHz,  D2O):  δ  7.37-7.31  (br.  m,  2H),  7.26  (dd,  J  =  8.4,  2.7  Hz,  1H),  3.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  3.74-3.61  (m,  1H),  3.44  (t,  J  =  5.7  Hz,  4H),  3.20  (dd,  J  =  12.9,  6.3  Hz,1H),  3.10  (dd,  J  =  12.9,  8.4  Hz,1H),  2.81  (dd,  J  =  16.5,  5.1  Hz,  1H),  2.68  (dd,  J  =  16.2,  9.9  Hz,  1H),  2.28  (s,  3H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  333.10  (M+H+)+,  (ESI−):
m/z  =  331.00  (M−H+)−.（２）の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはそれ超の濃度の塩酸（ＨＣｌ）のどちらかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、（２）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
【０３８５】
（実施例３）
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（３）
【化１７】
2018016644.tif 000020
ステップＡ：２，６−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３ａ）
説明１（変形Ａ）の一般手順に従い、氷酢酸（ＨＯＡｃ）（５０ｍＬ）と白色発煙硝酸（最低９０重量％のＨＮＯ３）（１００ｍＬ）との混合物中の市販２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１１．５ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を使用し、２，６−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３ａ）を調製した。水による後処理によって、１３．２ｇ（８６％収率）の標的化合物（３ａ）が淡黄色固体として得られた。得られた物質は、さらなる単離および精製をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf:  約0.44  (ethyl  acetate  (EtOAc)/hexane  =  1:4  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  10.60  (s,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.23  (d,
J  =  8.1  Hz,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.62  (s,  3H)  ppm.
【０３８６】
ステップＢ：メチル（Ｅ）−３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（３ｂ）
説明２（変形Ａ）の一般手順に従い、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（１７．７ｍＬ、１２．９ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（７０ｍＬ）との混合物中の２，６−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３ａ）（１３．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリメチル（１７．６ｍＬ、１９．８ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ）および無水臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（１２．６ｇ、１４５．１ｍｍｏｌ）から、メチル（Ｅ）−３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（３ｂ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサンとの混合物（１：６
ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約８８．１重量％（１Ｈ  ＮＭＲにより８５ｍｏｌ％）の標的化合物（３ｂ）と約１１．９重量％（１．９ｇ、１Ｈ  ＮＭＲにより１５ｍｏｌ％）の出発原料（３ａ）との混合物からなる、黄色の濁った油状物が１４．０ｇ（８２％収率）得られた。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに使用した。Rf:  約0.52  (EtOAc/hexane  =  1:4  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.74  (d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  7.69
(d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.04  (d,  J  =  16.5  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.35  (s,  3H)  ppm.
【０３８７】
ステップＣ：メチル３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（３ｃ）
説明３の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン（ＭｅＮＯ２）（１００ｍＬ、１１３
．７ｇ、１．８６ｍｏｌ）中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０．０ｍＬ、１０．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の存在下、メチル（Ｅ）−３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（３ｂ）（１４．０ｇ．ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）からメチル３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（３ｃ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサンとの混合物（１：４  ｖ／ｖ→１：３  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４．９８ｇ（８５％収率）の表題化合物（３ｃ）が黄色油状物として得られた。この物質は、室温で長時間、静置すると、オレンジ色から黄色の結晶性物質に固化した。Rf:  約0.24  (EtOAc/hexane  =  1:4  v/v).  1H  NMR
(300  MHz,  CDCl3):  δ  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H,  major  diastereomer),
7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H,  minor  diastereomer),  7.19  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H,  major  diastereomer),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H,  minor  diastereomer),  4.95-4.69  (m,  3H,  both  diastereomers),  3.66  (s,  3H,  both  diastereomers),  2.98-2.78  (m,  2H,  both  diastereomers),  2.57  (s,  3H,  major  diastereomer),  2.53  (s,  3H,  minor  diastereomer),  2.48  (s,  3H,  minor  diastereomer),  2.45  (s,  3H,  major  diastereomer)  ppm.  D.r.  (by1H  NMR,  300  MHz,  CDCl3):  約2.0.
【０３８８】
ステップＤ：４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（３ｄ）
説明４の一般手順に従い、Ｐａｒｒ水素化用装置を使用し、約５０ｐｓｉの水素圧下、エタノール（ＥｔＯＨ）（８０ｍＬ）中、メチル３−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノエート（３ｃ）（２．７５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、新しく洗浄した活性Ｒａｎｅｙ（登録商標）−３２０２ニッケル（約９ｍＬのスラリー）から４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（３ｄ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）およびＴＬＣ分析により、非環化体とラクタム（Ｒｆ（非環化体）：約０．１４（ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）＝９：１  ｖ／ｖ）の両方が存在することが示された。一部がラクタム化している粗製物質を封管中、トルエン（約１００ｍＬ）に溶解／懸濁し、約３時間、約９５℃（油浴温度）に加熱すると、非環化物のラクタム形成（ＴＬＣによる反応の管理）が完結した。熱濾過後、ロータリーエバポレーターを使用し、黄色有機溶液を減圧下で蒸発させると、ほとんど無色の固体物質が得られた。この残留物をＤＣＭに溶解し、この溶媒を室温でゆっくり蒸発させると、１．５５ｇの標的化合物（８１％収率）（３ｄ）が、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度の、黄色から褐色の結晶性物質として得られた。Rf:  約0.28  (ethyl  acetate  (EtOAc)).  Rf:  約0.51  (dichloromethane  (DCM)/methanol  (MeOH)  =  9:1  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  6.87  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.20-6.08  (br.  m,  1H),  4.25  (ddd,  J  =  17.7,  10.2,  7.8  Hz,  1H),
3.73  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  3.58,  3.48  (m,  3H),  2.69  (dd,  J  =  18.0,10.8  Hz,  1H),  2.62  (dd,  J  =  18.0,  9.6  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.13  (s,  3H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  205.15  (M+H+)+,  409.30  (2M+H+)+.
【０３８９】
ステップＥ：４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジメチル−フェニル］ピロリジン−２−オン（３ｅ）
説明１７（変形Ａ）の一般手順に従い、メタノール（ＭｅＯＨ）（２５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２．５ｍＬ）との混合物中、４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）ピロリジン−２−オン（３ｄ）（１．５５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４．８１ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．９７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）から、４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジメ
チル−フェニル］ピロリジン−２−オン（３ｅ）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１．６２ｇ（６５％収率）の表題化合物（３ｅ）が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf:  約0.27  (EtOAc).  Rf:  約0.61  (dichloromethane  (DCM)/methanol  (MeOH)  =  9:1  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.01  (s,  2H),  6.33-6.28  (br.  m,  1H),  4.29  (ddd,  J  =  17.4,  10.2,  7.8  Hz,  1H),  3.74  (br.
t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  3.55  (br.  dd,  J  =  9.6,  7.8  Hz,  1H),  3.48-3.42  (m,  4H),  3.39-3.32  (m,  4H),  2.76-2.57  (m,  2H),  2.37  (s,  3H),  2.34
(s,  3H)  ppm.  MS  (ESI+):  m/z  =  329.15  (M+H+)+.
【０３９０】
ステップＦ：４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（３）
説明２２の一般手順に従い、濃塩酸（ＨＣｌ）（約１０ｍＬ）中、還流温度で約３２時間、加水分解することにより、４−［３−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジメチル−フェニル］ピロリジン−２−オン（３ｅ）（７６５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（３）を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、８５６ｍｇ（二塩酸塩について８８％収率）の表題化合物（３）が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質４５９ｍｇを、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸の勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、１７３ｍｇ（３８％回収）の表題化合物（３）がオフホワイトの二塩酸塩として得られた。LC/UV:  Rt  =  8.00  min.  95.7%  purity  by  AUC  at  λ  =  254  nm.  1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  7.46-7.36  (br.  m,
1H,  both  diastereomers),  7.33-7.20  (br.  m,  1H,  both  diastereomers),  4.17-4.00  (br.  m,  1H,  both  diastereomers),  3.90-3.75  (br.  m,  4H,  both  diastereomers),  3.12-2.97  (br.  m,  5H,  both  diastereomers),  2.90-2.75  (br.  m,  1H,  both  diastereomers,  superimposed  with  CD3OH-signal),  3.12-2.96
(br.  m,  1H,  both  diastereomers),  2.90-2.75  (br.  m,  1H,  both  diastereomers),  2.61,  2.55,  2.51,  2.47  (4s,  6H,  both  diastereomers)  ppm.  D.r.
(by  1H  NMR,  300  MHz,  CD3OD):  ~1.0.  MS  (ESI+):  m/z  =  347.15  (M+H+)+,  695.35  (2M+H+)+.  (ESI−):  m/z  =  345.05  (M−H+)−,  693.30  (2M−H+)−.
（３）の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはそれ超の濃度の塩酸（ＨＣｌ）のどちらかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、（３）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
【０３９１】
（実施例４）
４−アミノ−３−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−メチル−ブタン酸（４）
【化１８】
2018016644.tif 000021
ステップＡ：メチル（Ｅ／Ｚ）−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（４ａ）：
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７０ｍＬ）中、市販の３’−ニトロアセトフェノン（ｍ−ニトロアセトフェノン）（３．４４ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリメチル（３．７１ｍＬ、４．１７ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（ＮａＨ）（５５０ｍｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％の懸濁物９１６ｍｇ）から、メチル（Ｅ／Ｚ）−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（４ａ）を調製した。水による後処理によって、５．２３ｇの標的化合物（４ａ）が黄色針状物として得られた。得られたこの物質は、１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により約４：１の比のメチル（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（主要異性体）とメチル（Ｚ）−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（少量異性体）との幾何異性体（（Ｅ）／（Ｚ）異性体混合物）、ならびに少量の残留溶媒およびホスホノ酢酸トリメチル（ＨＷＥ試薬）からなる混合物からなった。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf  ((E)-Isomer):  約0.43  (EtOAc/hexane
=  1:4  v/v);  Rf  ((Z)-Isomer):  約0.32  (EtOAc/hexane  =  1:4  v/v).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3,  both  isomers):  δ  8.32  (br.  dd,  J  =  2.1,  0.9  Hz,  1H,  major  isomer),  8.22  (ddd,  J  =  8.4,  2.1,  1.2  Hz,  1H,  major  isomer,  partially  superimposed  with  minor  isomer),  8.08-7.99  (br.  m,  1H,
minor  isomer),  7.79  (ddd,  J  =  8.1,  2.1,  1.2  Hz,  1H,  major  isomer,
partially  superimposed  with  minor  isomer),  7.56  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H,
major  isomer  partially  superimposed  with  minor  isomer),  6.20  (q,  J  =
1.2  Hz,  1H,  major  isomer),  6.01  (q,  J  =  1.2  Hz,  1H,  minor  isomer),  3.78  (s,  3H,  major  isomer),  3.57  (s,  3H,  minor  isomer),  2.61  (d,  J  =  1.2  Hz,  3H,  major  isomer),  2.21  (d,  J  =  1.5  Hz,  3H,  minor  isomer)  ppm.  D.r.  (1H  NMR,  300  MHz,  CDCl3):  約4.
【０３９２】
ステップＢ：メチル３−メチル−４−ニトロ−３−（３−ニトロフェニル）ブタノエート（４ｂ）
説明３の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン（ＭｅＮＯ２）（１００ｍＬ、１１３
．７ｇ、１．８６ｍｏｌ）中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０．０ｍＬ、１０．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の存在下、メチル（Ｅ／Ｚ）−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（４ａ）（約４．７８ｇ、約１８볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣覂菣膃菣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢鎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣뾂菣ꢂ菣袃볯钼뷯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯钽볯ꆼ뷯覼臣颃苣떂菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯醼볯钼†뷯込뷯銆볯骼볯ₓ隽볯隽볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣鎼볯鎼뷯螽볯馼볯躏軧覼臣麛迥몇駧龎雦袼볯膽볯袼듧讲臣ꆃ菣ꮃ볯ꖼ볯銈볯銈볯鎼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯隃苣銈볯銈苣躃苣벃菣覼臣袂臣鎼볯銼볯螽볯麛迥몇駧龎雦ꮁ鿥ꖁ臣ꢁ볯颼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼뷯覼臣芁苣ꪂ菣뎃苣늉臣颲胦릲諧ꦉ臣鞾苣貂臣芀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾†戼㹲蒴⸰㌴†䔨佴捁栯硥湡⁥㴠†㨱′瘠瘯⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩†듎†⸸㌲†戨⹲†ⱴ†⁊㴠†⸲‱䠠‬ㄠ⥈‬㠠ㄮ‷⠠摤Ɽ†⁊㴠†⸸ⰱ⸲ⰴ†⸱′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㠶†搨摤‬䨠†‽㜠㠮ㄬ㠮‬〠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㔮‶⠠ⱴ†⁊㴠†⸷‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㜹†搨‬䨠†‽ㄠ⸱‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㈹†搨‬䨠†‽ㄠ⸱‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸳㌶†猨‬㌠⥈‬㌠〮‰⠠Ɽ†⁊㴠†㔱㤮†穈‬ㄠ⥈‬㈠㤮‶⠠Ɽ†⁊㴠†㘱㈮†穈‬ㄠ⥈‬ㄠ㜮‰⠠ⱳ†䠳㰩牢ਾ†灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯钼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯莽볯㲉牢ਾ†ꫨ躘볯꺁룤겈触蚠臣鎾臣膀볯膽뷯銽냦ꂴ賥ꢔꏨ꺽苣뾽铧鞁胣蒴볯邼뷯鎽뷯꺁냦ꂴ鳥许胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯覼볯鞼볯趽볯覼룤膀菣膃菣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢鎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣뾂菣ꢂ菣袃볯钼뷯覼볯醼볯钼볯螽胣閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣낖臣辁듦蒵臣龁듦Ꞁ볯膽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯銈볯銼볯銼菣莃苣ꮃ볯蒴볯趽볯꺁苣ꦃ菣벃볯讁苣钼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯莽볯銂ꫨ붣臣讂臣膀볯颼볯趽뷯袼볯鎼볯躏軧覼臣馨髧隌郥ꦉ볯钼뷯覼臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣讁苣馃菣뢂菣늉臣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯蚈黦袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼臣袂臣뒼볯ꎼ裥邞臣袂苣膀臣蚁臣ꚁ뻥覂苣龁觧ꪳ臣膀苣ꎁ臣覂菣꾂苣ꂃ볯낒賥鎽볯讁苣ꪁ苣鎁臣貁ꓧ閁苣龁胣鎁臣ꦉ돨꾁胣閁苣ꪁ苣颍鯩誁苣뎁닧붣臣鞁臣膀곦꺁苣蚃菣鞃臣誁臣ꚁ鯧ꖎ胣뾽铧閁苣讂臣ꦁ跥蚈臣钴뫥ꞁ臣ꎁ臣芀⹍⹰›删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰ㄵ†搨捩汨牯浯瑥慨敮†䐨䵃⼩敭桴湡汯†䴨佥⥈†‽㤠ㄺ戼㹲 瘠瘯⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏㨩†듎⸷㘰†戨⹲†ⱴ†⁊㴠†⸸‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㐶㘭㔮‴⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸳〶†搨‬䨠†‽㤠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㌠㐮‶⠠Ɽ†⁊㴠†⸹‹䠠ⱺ戼㹲 ㄠ⥈‬㈠㜮″⠠Ɽ†⁊㴠†㘱㔮†穈‬ㄠ⥈‬㈠㌮‷⠠Ɽ†⁊㴠†㘱㔮†穈‬ㄠ⥈‬ㄠ㐮㰲牢ਾ†猨‬㌠⥈†灰⹭†卍†䔨䥓⤫›洠稯†‽ㄠㄹㄮ‰⠠⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬㌠ㄸ㈮‰⠠䴲䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 貐귧꺁鷦뚻룤膀臣袂臣貐귧꺁触蚠苣뾽铧鞁臣貐룤릂苣벃菣꺁볯麛鯧꺁迥鲿臣誁臣ꚁ胣肜裥ꮁ跥ꊛ臣龁觧ꪳ臣膀苣ꎁ臣覂鷩낒賥鎽볯ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣뾂菣ꢂ菣袃볯讁苣ꪁ臣龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀臣꺁닧붣觧ꪳ苣膰껧궸胣袃菣ꢂ菣袼듧銼볯趽볯覼臣뚺꟨込蟦膿臣膀룤ꦙ胣蒴볯邼볯莄볯릲뗦ꦸ뫥覼臣ꂊ蛧鞁臣膀菣꾂苣ꂃ뷥邈볯뒼볯ꎼ臣袂苣趏뿥꺁껧蚐볯銂뿤늀臣鮁臣芀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃苣뾽铧鞁臣覜ꧦ뚺뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁苣ꢁ胣馃菣뢂菣늉臣覂ꓨ늉臣꾃菣꾂苣뚊鯥鎽臣鞾苣貂胣鎁苣銂뫦ꊛ뛦袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯馼볯骼볯銆볯鎼볯鞼볯ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯ꎼ볯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯궼뷯꾼볯覼臣꺁럦袐觧銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯莽볯貁菣벃苣ꖃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈黦螃菣뾂臣膀迦놔臣貂苣讧胩ꮁ꿥鲿臣ꚁ臣誂胣뒛軦ꦃ苣뾂菣隌돦讁苣鞾苣貂臣节臣ꢁ郥肸臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼菣릂볯銼裢꾂菣궃苣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼뷯覼戼㹲 겪飦醼볯袼ꓥꊽ볯覼臣肸裨讉ꃩꮁ뻥蒁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯궼뷯꾼볯覼볯醼볯趽볯覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯ꚼ볯覼볯閼볯邼뷯겼볯ꢁ臣랷郥ꦉ룤膀볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼뷯覼볯閼볯醼뷯螽胣鎼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궃菣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼냦궸듧閼볯趇蟩薼胣蒴볯躼볯鞼볯覼볯醼볯馼볯趽볯膀볯閼볯邼뷯趽뷯貽戼㹲覼臣袂臣랂苣躃냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯讁苣膀볯銈볯鎼裢袼菣릂볯銼裢꾂菣궃苣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼뷯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯钽볯ꆼ뷯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯鞼볯趽뷯袼볯銼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼뷯覼臣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥覂苣膀臣貂臣몛賥鞁臣ꆄ觨몛뷤ꮁ臣ꎁ臣芀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾†듧や㌮㰸牢ਾ†䔨佴捁⸩†㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾†듧や㔮‸⠠楤档潬潲敭桴湡⁥⠠䍄⥍洯瑥慨潮⁬⠠敍䡏 㴠†㨹‱瘠瘯⸩戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›츠₴㜠㈮′⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㐶㘭㔮‵⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㜴†琨‬䨠†‽ㄠ㠮†穈‬ㄠ⥈‬㘠㈮ⴸ㈶‱⠠牢‮洠‬ㄠ⥈‬㌠㜮ⴷ⸳㤵戼㹲 ⠠Ɑ†畳数楲灭獯摥†楳湧污ⱳ†䠹Ⱙ†⸳㠴†搨Ɽ†⁊㴠†⸹ⰳ†⸱′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㘷†搨‬䨠†‽ㄠ⸶′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㐴†搨‬䨠†‽ㄠ⸶‵䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㤴†猨‬㌠⥈戼㹲 瀠浰‮䴠⁓⠠卅⭉㨩†⽭⁺㴠†㈳⸹㔱†䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꖼ볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢뮼볯銈볯鎃苣袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隃苣뎃藩袼볯覼戼㹲 겪飦銼볯꺁룤겈触蚠臣鎾臣膀뿦ꦡ藩袼볯ꎼ뷯覼볯蒴볯銼뷯겼볯궸胣蒂뗦ꦸ뫥ꞁ듧醼볯芙雩膀諥뒰裥ꎧ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯銈볯鎼裢袼菣릂볯銼裢꾂菣궃苣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯钼뷯覼볯隼볯醼뷯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣覂볯銈苣龃菣銈볯銈볯鎼裢뮼菣릂볯銼裢꾂菣궃苣膃菣覼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣뾂菣뢅볯钼볯銂ꫨ붣臣讂臣膀鋨몙臣袂臣趇뗧뺹蟧銂뷤ꢔ臣讂跥ꊛ뻥ꮁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼볯貁뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾苣貂臣芀臣蚁臣ꚁ뻥覂苣龁觧ꪳ볯閼볯趽뷯銂胣뒰볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼뷤趩볯꺂藩꺁该超苣뾽铧馁苣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣躁觥꺁볯躼볯궼ꇥ뢅볯ꢼ볯貽볯꺁귥ꢜ룤ꞁ臣뚺ꫥ꺁鳦芵髧ꪁ蟥邵매ꖇ뻥ꮁ胣醼볯邼뷯螽볯鞼볯薼鯥躏볯꺁ꇨ財賥袐觧袼볯覼臣뮁臣鎂臣ꆄ觨꺁뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾苣貂臣芀臣꺁觧ꪳ臣膀뷯躽†뷯覽뷯銽뷯誁苣뎁볯뺁臣꾁뷯躽†뷯覽뷯辽ꧨꆾ臣誁臣ꚁ胣뒛軦膀臣覂臣ꮁ臣覂臣讂跥ꊛ臣袂臣뺲ꏨ讉ꃩꪁ臣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뮁臣膍裥ꪁ듧ꚺ臣芁臣龁胣䲂⽃噕†昨潲⁭䰠⽃卍㨩†㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵‾㴠†⸰㠹†業⹮†㠹ㄮ‥瀠牵瑩⁹戠⁹䄠䍕†瑡†믎†‽㈠㐵†浮‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄›츠₴㜠㔮′⠠ⱴ†⁊㴠†⸸‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㜴㜭㐮‱⠠牢‮洠‬ㄠ⥈‬㜠㌮ⴷ⸷㐲戼㹲 ⠠牢‮䴠‬㈠⥈‬㐠〮″⠠牢‮琠‬䨠†‽㘠㘮†穈‬㐠⥈‬㌠㘮‸⠠牢‮琠‬䨠†‽㘠㌮†穈‬㐠⥈‬㌠㐮‸⠠Ɽ†⁊㴠†㌱㈮†穈‬ㄠ⥈‬㌠㐮′⠠Ɽ†⁊㴠†㌱㈮†穈‬ㄠ⥈㰬牢ਾ†⸲ㄹ†搨‬䨠†‽ㄠ⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㐸†搨‬䨠†‽ㄠ⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱㈶†猨㰬牢ਾ†䠳 瀠浰‮䴠⁓⠠卅⭉㨩†⽭⁺㴠†㌳⸳〱†䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†䔨䥓裢⦒›洠稯†‽㌠ㄳㄮ‰⠠銈㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰‬㘠㔶㌮‵⠠䴲裢䢒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵⸾볯钼볯꺁룤ꦡ藩ꦡ臣龁臣貺ꇥ뢅ꇥ꺁꟦薀臣麛裥꾁胣醼볯㲎牢ਾ볯鎽蟩꺁볯躼볯꺼ꇥ뢅볯ꢼ볯貽볯뺁臣꾁臩낉臣醼볯邼볯节臣辁臣鶁苣薶臣莿뫥꺁ꇥ뢅볯ꢼ볯貽볯꺁臣ꆁ苣讁苣ꮐ鳦馁苣뒰胦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯궼뷯ꎼ볯覼룤膀볯钼볯꺁뫦늶臣肸곦趇뗧뺹蟧ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤閼볯㲉牢ਾ볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢뮼菣릂볯銼裢꾂菣궃苣膃菣覼苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隃苣뎃藩袼볯覼戼㹲 릖돦ꆼ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㄰㘶㐴琮晩㸢〲㠱㄰㘶㐴琮晩ꃂ〰〰㈲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浥‮匠捯⠮⥃胣醼볯隼볯뒹胣銼볯鞼볯鲀볯鎼볯閼ꃩ覼苣뾪ꏨ鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯钽볯ꆼ뷯覼臣颃苣㲭牢ਾ苣뎃臣꺁럦袐觧袼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯醼볯钼†뷯込뷯覼苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣讂닧붣臣袂臣ꚁ胣醼볯躼볯螽볯鞼볯薼迥螎볯꺁꣦蒚賥袐觧袼볯誽볯貁믩늉臣覂菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겪飦鞼볯覤뷥ꊼ볯꺁룤겈触蚠臣鎾臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯ꎼ볯覼볯醼볯邼뷯겼볯궸胣貺藩隌菣뎃苣뎃볯궼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯銼뷯膀볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣颭鳥许臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯覼볯钼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼뷯覼볯䊈敥档胣䪁‮䌠敨⹭†潓⹣䌨膀볯馼볯鞼맥膀戼㹲銼볯鞼볯鲀볯鎼볯閼ꃩ覼苣뾪ꏨ鞁臣芀뻥ꚇ郧ꮁ苣誂胣鎼볯閼볯螽볯颼볯薼迥螎볯꺁꣦蒚賥袐觧袼볯誽볯貁럦蒻觨讁苣馃菣뢂菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鎁臣ꦉ돨꾁胣閁苣ꪁ苣颍鯩誁苣뎁닧붣触蚠臣鞁臣膀곦꺁苣蚃菣鞃臣뒛軦膀뷤ꢔ臣貂苣뮁臣膍裥ꪁ듧ꚺ臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꫨ躘볯袼ꓥꊽ볯覼臣肸裨讉ꃩꮁ뻥蒁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯꒼볯궼볯袼볯閼볯趽볯覼룤膀苣궃菣꾂菣ꂃ藩钃菣뢂菣Ꚃ菣袼볯ꎼ볯覼볯馼볯邼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣颭鳥许臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯覼볯閼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼뷯覼볯䊈敥档胣䪁‮䌠敨⹭†潓⹣䌨膀볯馼볯鞼맥膀볯鎼볯钼胣銼볯鞼볯膠볯銂ꫨ붣臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꢁ菣궂戼㹲떂菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣鶼볯骼볯ₔ隽볯隽蛢ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣鶼볯骼볯ₔ隽볯隽볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀볯躼볯鞼뷯袼볯钼볯躏軧覼臣馨髧隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣蒻觨讁苣馃菣뢂菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣劂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰㘷†䔨佴捁䠯湸†‽ㄠ㈺†⽶⥶‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›츠₴ㄠ⸰㈳戼㹲 ⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㔶†搨Ɽ†⁊㴠†⸲‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸸ㄳ†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰴ†⸲‴䠠ⱺ戼㹲 ㄠ⥈‬㜠㐮‷⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㤷†猨‬㌠⥈†灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꮼ볯醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯覼戼㹲 겪飦颼臣肸裨讉ꃩꮁ뻥蒁胣궼뷯뒼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾁胣뾽铧趉臣膀蓧뒰苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯袼볯邼볯趽볯覼룤膀룥ꦲ臣鮛ꇥ隌菣뾂菣袼볯覽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯袼볯邼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆃ菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯궼뷯겼뷯覼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤醼볯隼볯膀볯鞼볯邼뷯겼胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂雦鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼뷯覼볯醼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣뒰臣袂苣貾蟥蚐臣袂臣ꚁ胣醼볯躼볯螽볯馼볯薼迥螎볯꺁꣦蒚賥袐觧袼볯讽볯貁믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀臣꺁觧ꪳ臣膀臣覂臣讂跥ꊛ臣袂臣뺲ꏨ讉ꃩꪁ臣ꮁ胣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ鯧ꖎ胣뾽铧閁苣讂臣ꦁ跥蚈臣钴뫥ꞁ臣ꎁ臣芀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾†듧や㐮‷⠠瑅䅏⽣硈⁮㴠†㨱′瘠瘯⸩††猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩†듎†⸸ㄴ†搨‬䨠†‽㈠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㠠〮㰰牢ਾ†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰴ†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㜲†搨‬䨠†‽㤠〮†穈‬ㄠ⥈‬㔠ㄮ‶⠠ⱱ†⁊㴠†⸶″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㌴†猨‬㌠⥈‬ㄠ㤮‶⠠牢‮猠‬ㄠ⥈‬ㄠ㔮‰⠠Ɽ†⁊㴠⸶㰳牢ਾ†穈‬㌠⥈†灰⹭裥邞菣벃苣꾁胣릖돦ꆼ臣隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣螃菣뾂臣뢛뷥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣겼볯銼裢袼볯銈菣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣뎃볯閼뷯覼戼㹲 겪飦馼臣肸裨讉ꃩꮁ뻥蒁胣醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯覼볯醼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁藩뢅룤꺁듧醼볯邼볯궇賥뒰듧袼볯ꊼ뷯込볯꾼볯莽볯袼볯꾼볯莽룤鎼볯趇蟩薼臣ꢼ볯銽볯醼볯躼볯趽볯膀볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁냦ꊅ藩袼볯颼뷯겼볯讁苣뾪ꏨ鞁臣覼臣覂볯銈볯醼裢隃菣ꊃ苣膃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢馃菣벂菣袼볯貽볯銂ꫨ붣臣龁胣뒰臣袂苣貾蟥蚐臣貾臣膀볯鞼볯隼뷯袼볯閼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣膀ꓨ늉닧Ꞁ닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥覂苣膀臣貂臣膀껥ꦸ臣馝뷧馁苣ꢁ菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽臣邵駦隌臣龁胣鎁臣ꦉ돨꾁胣閁苣ꪁ苣颍鯩誁苣뎁닧붣臣鞁臣膀곦꺁苣蚃菣鞃戼㹲ꮁ臣蒁臣뒛軦膀뷤ꢔ臣貂苣뮁臣膍裥ꪁ듧ꚺ臣芁臣龁胣劂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰㘷†攨桴汹†捡瑥瑡⁥⠠瑅䅏⥣栯硥湡⁥㴠†㨱‴瘠瘯⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩†듎†⸸〴†搨‬䨠†‽㈠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㠠〮‵⠠摤‬䨠†‽㠠㜮‬㈠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㌮″⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵㘳†焨‬䨠†‽㘠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㈠㔮‱⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㌱†搨‬䨠†‽㘠㤮戼㹲 䠠ⱺ†䠳 瀠浰蚈黦螃菣뾂臣膀雦閳볯꺁賥袐觧袼볯莽볯ꮁ鯧鎽臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯閼뷯覼戼㹲 겪飦醼볯꺁룤겈触蚠臣鎾臣膀蓧뒰볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꚼ볯袼볯隼볯趽볯覼룤膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ苣膃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢馃菣벂菣袼볯貽볯袼볯銼볯邼뷯膀볯馼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꊂ菣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯膽볯꺼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯讁苣銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯銂ꫨ붣臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯込菣궂苣뎃臣랷郥ꦉ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣鶼볯骼볯ₔ隽볯隽蛢鎼볯鞼†뷯込뷯銆볯骼볯ₑ隽볯隽볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀볯醼볯鎼뷯袼볯銼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣꒵觨讁苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣劂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰㠳†攨桴汹†捡瑥瑡⁥⠠瑅䅏⥣栯硥湡⁥㴠†㨱㰴牢ਾ†⽶⥶‮删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰㠵†攨桴汹†捡瑥瑡⁥⠠瑅䅏⥣栯硥湡⁥㴠†㨱′瘠瘯⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩†듎†⸸㈳†搨‬䨠†‽㈠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㠠ㄮ‱⠠摤‬䨠†‽㠠㐮㰬牢ਾ†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㤳†搨‬䨠†‽㠠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㐠ㄮ‰⠠ⱱ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲〵†猨‬㌠⥈‬ㄠ㜮‰⠠Ɽ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠳 瀠浰蚈黦螃菣뾂臣膀雦閳볯꺁戼㹲隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣螃菣뾂臣뢛뷥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꺼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯隃苣躃苣벃菣袼볯躽볯㲉牢ਾ†ꫨ躘볯醼볯覤뷥ꆼ볯꺁룤겈触蚠臣鎾臣膀蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯ꢼ볯覼볯誃菣ꪃ苣ꂃ菣뎃苣閃苣躃菣놂菣ꮃ菣뢂苣ꮃ臣낖臣辁鋨馕볯袼볯銼볯趽볯覼룤膀룥ꦲ臣ꪃ菣Ꚃ菣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯꒼볯覼볯颃菣뾂菣込볯ꢼ볯込苣膃菣馃菣벂菣궸胣醼볯颼볯覼볯醼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ苣讂蓨鞃菣袃菣隌胣誁苣뎁臣꺁뻥꺁룥ꦲ臣ꆄ뫦銪臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢隃菣ꊃ苣뮂菣벃菣袼볯銽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뷯ꊼ뷯覼볯隼볯钼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯膀볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯ꮁ苣讂苣ꮃ苣ꮃ賥ꮁ苣ꎁ臣膀볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯閼뷯覼볯钼볯閼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼菣뾂菣ꢂ菣袃볯閼뷯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀藩뢅苣膃菣袼볯钽볯ꆼ뷯覼볯颃苣떂菣꺁럦袐觧袼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯醼볯钼†뷯込뷯銆볯骼볯ₓ隽볯隽볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀볯躼볯鎼뷯袼볯鞼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼뷯覼臣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣芀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵㨾†듧や㐮‹⠠瑥票⁬愠散慴整†䔨佴捁⼩敨慸敮†‽ㄠ㐺†⽶⥶‮删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢›蒴⸰㔷†攨桴汹†捡瑥瑡⁥⠠瑅䅏⥣栯硥湡⁥㴠†㨱′瘠瘯⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩†듎戼㹲 㠠㈮‰⠠Ɽ†⁊㴠†⸲‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸸〱†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰴ†⸲‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㈴戼㹲 ⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸳㔰†搨‬䨠†‽ㄠ⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㘹†搨‬䨠†‽ㄠ⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㠷†猨‬㌠⥈‬ㄠ㤮‸⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㐳†猨‬㤠⥈†灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣꾼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈菣뾂菣ꢂ菣袃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