(57)【要約】【課題】医療用の放射性フッ化物イオンを用いた放射性フッ素標識有機化合物の製造。【解決手段】放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を、銀イオンを担持する担体に接触させた後、前記担体から分離された、放射性フッ化物イオンを含む第２の水溶液を得る工程と、前記第２の水溶液に含まれる放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物を合成する工程と、を含む、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を、銀イオンを担持する担体に接触させた後、前記担体から分離された、放射性フッ化物イオンを含む第２の水溶液を得る工程と、
前記第２の水溶液に含まれる放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物を合成する工程と、
を含む、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項２】
前記担体が陽イオン交換性を有する担体である、請求項１に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項３】
前記第２の水溶液を得る前記工程において、前記担体が充填されたカラムカートリッジに、前記第１の水溶液を通液することにより、前記第２の溶出液を得る、請求項１又は２に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項４】
前記第１の水溶液が、放射性フッ化物イオンの生理食塩水溶液である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項５】
放射性フッ化物イオンの前記生理食塩水溶液が、陽電子放射断層撮像用検査薬である、請求項４に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項６】
前記第２の水溶液を陰イオン交換樹脂に通液して、前記陰イオン交換樹脂に放射性フッ化物イオンを吸着させる工程と、
前記陰イオン交換樹脂から放射性フッ化物イオンを溶出させて、放射性フッ化物イオンを含む溶出液を得る工程と、
を更に含み、
前記放射性フッ素標識有機化合物を合成する前記工程において、
前記溶出液に含まれる放射性フッ化物イオンを用いて前記放射性フッ素標識有機化合物を合成する、請求項１乃至５いずれか一項に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項７】
前記溶出液を相関移動触媒存在下に蒸発乾固させる工程を更に含み、
前記放射性フッ素化標識化合物を合成する前記工程において、
蒸発乾固させる前記工程により得られた放射性フッ化物イオンを含む残渣に、脱離基を有する非放射性有機化合物を加えて、前記脱離基と放射性フッ化物イオンとの置換による放射性フッ素化反応を実行する、請求項６に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項８】
前記放射性フッ素標識化合物を合成する前記工程において、前記非放射性有機化合物は保護基を更に有し、前記放射性フッ素化反応を実行した後、前記保護基を除去することで、放射性フッ素標識有機化合物を合成する、請求項７に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項９】
前記放射性フッ素標識有機化合物は、陽電子放射断層撮像用検査薬の有効成分として用いられる、請求項１乃至８いずれか一項に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項１０】
放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液と、
銀イオンが担持された担体と
を備える、放射性フッ素標識有機化合物を製造するためのキット。
【請求項１１】
前記放射性フッ化物イオンと置換されるための脱離基を備えた非放射性有機化合物を更に備える、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
銀イオンが担持された担体と、
放射性フッ化物イオンと置換されるための脱離基を有する非放射性有機化合物と、
を備える、放射性フッ素標識有機化合物を製造するためのキット。
【請求項１３】
放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液を、銀イオンを担持する担体が充填されたカラムカートリッジに通液させることで塩化物イオンを除去する方法。
【請求項１４】
銀イオンを担持する担体が充填されたカラムカートリッジであって、
放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液から塩化物イオンを除去するために用いられるカラムカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識有機化合物を製造する方法、並びに、放射性フッ素標識化合物を製造するためのキット、塩化物イオンを除去する方法、及び、カラムカートリッジに関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性フッ素標識有機化合物は、医療用画像診断法の一つであるポジトロン放出断層撮影（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）において利用される。主要な放射性フッ素標識有機化合物は、１８Ｏ濃縮水をターゲットとして、加速器により加速したプロトンを照射することにより放射性フッ化物イオンを生成し、放射性フッ化物イオン含有濃縮水の形で得た後、この放射性フッ化物イオン含有濃縮水から放射性フッ化物イオンを分離し、前駆体有機化合物と放射性フッ化物イオンとの有機化学反応により製造される（例えば、特許文献１、２）。
【０００３】
放射性フッ素（１８Ｆ）は半減期が１１０分と非常に短いため、ＰＥＴへの利用にあたっては、医療機関でサイクロトロンを設置し、製剤化する方法が知られている。このため、医療機関で衛生的に放射性フッ素標識有機化合物を合成できるよう種々のカセット式の自動合成装置が開発されている（例えば、特許文献３）。
【０００４】
放射性フッ素標識有機化合物の中には、近年、デリバリー可能になったものもある（非特許文献１）。デリバリーにあたっては厳しい時間的制約の下に、安定かつ確実に供給するための取り組みが報告されている（例えば、特許文献４）。
【０００５】
ところで、放射性フッ化物イオンは、骨のイメージング剤としてＰＥＴに利用されることも知られている（例えば、非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−２９５４９４号公報
【特許文献２】特開平０９−０５４１９６号公報
【特許文献３】特表２０１４−５３５０４１号公報
【特許文献４】特開２００６−１８５１６１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】松野慎介ら、新医療２００６年３月号、pp.69-72
【非特許文献２】Einat Even-Sapir et al., J. Nucl. Med. (2006) vol. 47, pp. 287-297
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１にも記載されるように、加速器及び合成装置に関する初期投資・維持には、高額の資金が必要となり、それに見合う採算性が求められる。
【０００９】
そこで、非特許文献２に記載されるような医療用の放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物が製造できれば、放射性フッ素の利用効率が高められることが期待される。しかしながら、医療用の放射性フッ化物イオンは、静脈投与のため体液と等張となるよう調製されることが一般的であり、そのままの状態で放射性フッ素標識有機化合物を合成するための有機化学反応に使用することは困難であった。
【００１０】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、医療用の放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物の製造を可能にするための技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、フッ化銀以外のハロゲン化銀が共沈することに着目し、鋭意工夫を重ねた結果、塩化ナトリウムが混在した放射性フッ化物イオンであっても、水溶液の状態で銀イオンを担持する担体に接触させた後、放射性フッ化物イオンを含む水溶液を担体から分離することで、既存の放射性フッ素標識有機化合物の製造に利用できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
本発明の一態様によれば、放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を、銀イオンを担持する担体に接触させた後、前記担体から分離された、放射性フッ化物イオンを含む第２の水溶液を得る工程と、前記第２の水溶液に含まれる放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物を合成する工程と、を含む、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法が提供される。
【００１３】
また、本発明の他の態様によれば、放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液と、銀イオンが担持された担体とを備える、放射性フッ素標識有機化合物を製造するためのキットが提供される。
【００１４】
また、本発明の他の態様によれば、銀イオンが担時された担体と、放射性フッ化物イオンと置換されるための脱離基を有する非放射性有機化合物と、を備える、放射性フッ素標識有機化合物を製造するためのキットが提供される。
【００１５】
また、本発明の他の態様によれば、放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液を、銀イオンを担持する担体が充填されたカラムカートリッジに通液させることで塩化物イオンを除去する方法が提供される。
【００１６】
また、本発明の他の態様によれば、銀イオンを担持する担体が充填されたカラムカートリッジであって、放射性フッ化物イオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液から塩化物イオンを除去するために用いられるカラムカートリッジが提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、医療用の放射性フッ化物イオンから放射性フッ素標識有機化合物を製造することができるため、放射性フッ素の利用効率を高めることが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法は、放射性フッ化物イオン（１８Ｆイオン）と塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を、銀イオンを担持する担体に接触させた後、前記担体から分離された、１８Ｆイオンを含む第２の水溶液を得る工程（塩除去工程）と、第２の水溶液に含まれる１８Ｆイオンを用いて放射性フッ素標識有機化合物（１８Ｆ標識有機化合物）を合成する工程（合成工程）と、を含む。
【００１９】
［塩除去工程］
塩除去工程では、１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を、銀イオンを担持する担体に接触させる。次いで、第１の水溶液から塩化物イオンが除去されたものを前記担体と分離し、放射性フッ化物イオンを含む第２の水溶液を得る。
【００２０】
第１の水溶液は、１８Ｆイオンの塩化ナトリウム水溶液であれば制限されない。この１８Ｆイオンの塩化ナトリウム水溶液は、１８Ｏ濃縮水をターゲットとして、加速器により加速したプロトンを照射することにより１８Ｆイオンを生成し、１８Ｆイオン含有１８Ｏ濃縮水の形で得た後、この１８Ｆイオン含有１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂に吸着捕集させ、所望の濃度の塩化ナトリウム水溶液で溶出させることで得ることができる。
【００２１】
第１の水溶液は、１８Ｆイオンの生理食塩水溶液であることが好ましい。言い換えると、第１の水溶液は、塩化ナトリウムを０．９重量／体積％含有する塩化ナトリウム水溶液に１８Ｆイオンが溶解したものであることが好ましい。こうした１８Ｆイオンの生理食塩水溶液は、例えば、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−第４版」p.211-212や特開２０１５−１４３２１２号公報記載の方法に従い調製することができる。
【００２２】
また、塩除去工程で用いられる１８Ｆイオンの生理食塩水溶液は、陽電子放射断層撮像（Positron Emission Tomography, ＰＥＴ）用検査薬であってもよい。このＰＥＴ用検査薬は、有効成分を１８Ｆ−フッ化ナトリウムとしたものであってもよい。これを投与し、ＰＥＴ検査を行うことで、骨をイメージングすることができ骨疾患の診断が可能になる。こうしたＰＥＴ用検査薬は、１８Ｆイオンの生理食塩水溶液を滅菌フィルターで通液するなどの無菌化処理することで、製造することができる。
【００２３】
塩除去工程で用いられる銀イオンを担持する担体は、１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液と接触させることで、水に溶解しにくい塩化銀を形成させることにより、第１の水溶液から塩化物イオンを除去できるものであれば特に制限はないが、陽イオン交換性を有する担体であることが好ましい。陽イオン交換性を有する担体として、例えば、スルホン酸基が固定化された担体が挙げられる。また、担体の基材としては、シリカ、又は、ジビニルベンゼン、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体などの樹脂製のものが挙げられる。基材として樹脂製のものを使用する場合、担体は、水素イオンを担持する樹脂層と銀イオンを担持する樹脂層との複層構造であってもよいし、銀イオンを担持する樹脂層からなる単層構造であってもよいが、銀イオンを担持する樹脂層からなる単層構造は、第２の水溶液のｐＨの低下を抑制し、１８Ｆ標識有機化合物の合成収率を向上させるという観点から好ましい。
【００２４】
また、塩除去工程で用いられる銀イオンを担持する担体は、カラムカートリッジに充填されたものを用いてもよい。銀イオンを担持する担体が充填されたカラムカートリッジに、１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を通液することで、簡便に塩化物イオンの除去を行い、第２の水溶液を得ることができる。
【００２５】
銀イオンを担持する陽イオン交換樹脂が充填されたカラムカートリッジとしては、使い捨てのものが種々市販されており、例えば、MetaSEP（登録商標）IC-Ag（ジーエルサイエンス社製）、AllTech（登録商標）Maxi-CleanTM IC-Ag（グレース社製）、Dionex OnGuard II Ag, Dionex OnGuard II Ag/H（サーモサイエンティフィック社製）を使用することができる。こうしたカラムカートリッジは、使用前に水でプレコンディショニングされることが好ましい。担体が充填されたカラムカートリッジに、１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む第１の水溶液を通液することで、塩化物イオンが除去された第２の水溶液を得ることができる。
【００２６】
［合成工程］
塩除去工程で得られた第２の水溶液は、１８Ｆ標識有機化合物の合成反応において１８Ｆイオンと競合する塩化物イオンが除去されているため、濃縮することにより通常の１８Ｆ標識有機化合物の合成反応に用いることができる。
【００２７】
第２の水溶液の濃縮の方法は制限されないが、例えば、第２の水溶液を陰イオン交換樹脂に通液して、陰イオン交換樹脂に１８Ｆイオンを吸着させる工程（吸着工程）と、陰イオン交換樹脂から１８Ｆイオンを溶出させて、１８Ｆイオンを含む溶出液を得る工程（溶出工程）が挙げられる。
【００２８】
吸着工程で使用される陰イオン交換樹脂は、１８Ｆイオンを吸着でき、かつ、溶出工程で１８Ｆイオンを溶離できるもので制限はされないが、カートリッジ型のものが使い捨てできる観点から好ましい。このような陰イオン交換樹脂として、例えば、Sep-Pak（登録商標）QMA (Waters社製)を使用することができる。陰イオン交換樹脂は、炭酸カリウムなどを用いて対イオンを炭酸型に調整しておくことが好ましい。
【００２９】
溶出工程では、陰イオン交換樹脂から１８Ｆイオンを溶出させる。この際、使用する溶離液は、１８Ｆイオンを溶離できるものであれば制限されないが、塩基が溶解した水溶液が好ましく、例えば、炭酸カリウムやテトラブチルアンモニウム炭酸塩の水溶液を使用することができる。
【００３０】
溶出工程で得られた溶出液中の１８Ｆイオンを用いることで、１８Ｆ標識有機化合物の合成反応を行うことができる。溶出工程において、溶離液として炭酸カリウムの水溶液を使用した場合は、クリプタンドやクラウンエーテルなどの相関移動触媒を溶出液に加えてもよい。また、溶出工程において、炭酸カリウムとともに相関移動触媒を溶解させた水溶液を溶離液として用いてもよい。なお、溶離液としてテトラブチルアンモニウム炭酸塩の水溶液を用いた場合は、テトラブチルアンモニウムの炭酸塩が相関移動触媒の役割も果たす。こうした相関移動触媒を使用することで、１８Ｆ標識有機化合物の合成反応を促進させることが可能になる。
【００３１】
溶出液は、そのまま合成工程に用いてもよいが、溶出工程の後、更に蒸発乾固させてもよい。蒸発乾固させる場合、アセトニトリルなど水と共沸する有機溶剤を使用することで、短時間で蒸発乾固させることができる。こうすることで、１８Ｆイオンが活性化されるとともに脱水されることにより、１８Ｆ標識有機化合物の合成反応を収率よく実行させることが可能になる。
【００３２】
このようにして濃縮された１８Ｆイオンに、標識前駆体として、脱離基を有する非放射性有機化合物を加えて、脱離基と１８Ｆイオンとの置換による放射性フッ素化反応（１８Ｆ化反応）を実行する。脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メチルスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基が例示される。
【００３３】
標識前駆体である非放射性有機化合物は、脱離基に加えて保護基を更に有していてもよい。保護基としては、目的とする１８Ｆ標識有機化合物がヒドロキシ基を有する場合は、ヒドロキシ基の保護基、アミノ基を有する場合は、アミノ基の保護基、カルボキシル基を有する場合は、カルボキシル基の保護基が挙げられる。こうした保護基としては、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons Inc; 5th Revised版）記載のものを用いることができる。そして、１８Ｆ化反応を実行した後、保護基を除去することで、１８Ｆ標識有機化合物を合成することができる。
【００３４】
なお、１８Ｆ標識有機化合物として１８Ｆ標識ペプチド、１８Ｆ標識抗体、あるいは、１８Ｆ標識タンパク質を合成してもよい。この場合、塩除去工程を経て得られた１８Ｆイオンを用いた１８Ｆ化反応により、ＦＭＴ（フルオロメチル−Ｌ−チロシン）やＦＥＴ（フルオロエチル−Ｌ−チロシン）など１８Ｆフッ素含有アミノ酸や、１８Ｆ−ＳＦＢ（Ｎ−スクシンイミジル−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾエート）等の１８Ｆ標識中間体化合物を合成する。そして、これをペプチドに作用することで１８Ｆ標識ペプチド、抗体に作用させることで１８Ｆ標識抗体、タンパク質に作用させることで１８Ｆ標識タンパク質をそれぞれ合成することができる。
【００３５】
合成した１８Ｆ標識有機化合物を用いて、これを有効成分とするＰＥＴ用検査薬を調製することもできる。このＰＥＴ用検査薬は、合成した１８Ｆ標識有機化合物を生体内への投与に適した形態で含むように調製されればよいが、適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を添加してもよい。
【００３６】
ＰＥＴ用検査薬として用いられる１８Ｆ標識有機化合物としては、例えば、１８Ｆ−ＦＤＧ（１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース）、１８Ｆ−ＦＬＴ（18F-フルオロチミジン）, １８Ｆ−ＦＭＩＳＯ（１８Ｆ−フルオロミソニタゾール）、18F-fluciclovine（１８Ｆ−ＦＡＣＢＣ）, 18F-flutemetamol（１８Ｆ−フルテメタモル）、18F-Flobetapir、その他「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−第４版」に記載された種々の１８Ｆ標識有機化合物が挙げられる。
【００３７】
［キット］
本発明の他の態様として、前述した１８Ｆ標識有機化合物を製造する方法を実行するためのキットがある。このキットの一態様として、１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液と、銀イオンが担持された担体とを備えるもの（キットＡ）が挙げられる。キットＡは、１８Ｆイオンと置換されるための脱離基を備えた非放射性有機化合物を更に備えていてもよい。また、銀イオンが担持された担体と、放射性フッ化物イオンと置換されるための脱離基を有する非放射性有機化合物とを備える態様が挙げられる（キットＢ）。
【００３８】
キットＡ、Ｂが共通して備える銀イオンが担持された担体としては、前述の塩除去工程で用いられるものと同様のものを使用することができる。
【００３９】
また、キットＡが備える１８Ｆイオンと塩化ナトリウムとを含む水溶液としては、前述の塩除去工程で用いられる第１の水溶液と同様のものを使用することができる。
【００４０】
また、キットＡ，Ｂに備えられる非放射性有機化合物は、前述の合成工程で用いられるものと同様のものを使用することができるが、マンノーストリフレート（１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−マンノピラノース）を備えることで１８Ｆ−ＦＤＧを製造するためのキットとなり、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを備えることで１８Ｆ−ＦＡＣＢＣを製造するためのキットとなり、５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２，３’−無水チミジン、３−Ｎ−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−Ｏ−ノシルチミジン又は５’−Ｏ−（ベンゾイル）−２，３’−無水チミジンを備えることで１８Ｆ−ＦＬＴを製造するためのキットとなり、１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロキシピラニル−３−Ｏ−オシル−プロパンジオールを備えることで１８Ｆ−ＦＭＩＳＯを製造するためのキットとなり、（Ｅ−２−（２−（２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）スチリル）ピリジン−２−イルオキシ）エトキシ）−エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネートを備えることで18F-Flobetapirを製造するためのキットとなり、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾールを備えることで１８Ｆ−フルテメタモルを製造するためのキットとなる。
【００４１】
本発明の方法、キット及びカラムカートリッジによれば、塩化ナトリウムが混在した医療用の放射性フッ化物イオンであっても、水溶液の状態で銀イオンを担持する担体に接触させることで、水に難溶の塩化銀を形成させ、塩化物イオンを放射性フッ化物イオン含有水溶液（第１の水溶液）から除去することができる。このため、従来、１８Ｏ濃縮水を出発物質として使用して実行していた放射性フッ素標識有機化合物の合成法のうち、出発物質である放射性フッ化物イオン含有１８Ｏ濃縮水を、塩化物イオンが除去された放射性フッ化物イオン含有水溶液（第２の水溶液）に置き換える以外は、従来と同様な方法で放射性フッ素標識有機化合物を得ることができる。したがって、簡便に放射性フッ素の利用効率を高めることが可能になる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００４３】
（製造例１）18F-NaF溶液（第１の水溶液）の調製
必要放射能量の１８Ｆイオン含有１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂（Sep-Pak（登録商標）AccellTM Plus QMA Plus Lightカートリッジ（充填量１３０ｍｇ） (Waters社製)）に捕集し、注射用水３ｍＬで洗浄後、生理食塩液２ｍＬで18F-NaF溶液を抽出した。なお、以下各実施例及び比較例に示す放射能量は、18F-NaF溶液の調製開始時（製造例１の開始時）を基準として、減衰補正計算を行ったものを示した。また、放射化学的収率は、減衰補正計算を行った後の放射能量を用いて算出した。
【００４４】
（実施例１）銀処理18F-NaF溶液（第２の水溶液）の調製
銀カートリッジ（OnGuard II Ag/H固相抽出カートリッジ（充填量２．５ｃｃ）、サーモサイエンティフィック社製）を注射用水１５ｍＬで前処理し、製造例１に示す方法に従って得た18F-NaF溶液２ｍＬを通液した後、さらに注射用水２ｍＬを銀カートリッジに通液し、銀処理18F-NaF溶液４ｍＬを得た。
【００４５】
実施例１で得られた銀処理18F-NaF溶液中の塩化物イオンの濃度を以下の条件で定量したところ、０．６８３ｐｐｍであった。また、ｐＨメータ（ＨＭ−３０Ｒ）で測定したｐＨは３．５８であった。なお、同じ分析条件で、定量した製造例１の18F-NaF溶液中の塩化物イオンの濃度は、２７７９ｐｐｍであり、ｐＨは８．１４であった。
＜塩化物イオンの定量方法＞
機器：        高速液体クロマトグラフシステムＩＣＳ―３０００
検出器：      電気伝導度検出器、サプレッサー使用
注入量：      ２５μＬ
カラム：      Ion Pac AS12A（内径４ｍｍ、長さ２０ｃｍ）
ガードカラム：Ion Pac AG12A（内径４ｍｍ、長さ５ｃｍ）
カラム温度：  ３０℃
移動相：      ４ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液
流量：        毎分１．２ｍＬ
分析時間：    ２０分
【００４６】
（実施例２）１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（18F-FBE）の合成
実施例１に示す方法に従って得られた銀処理18F-NaF溶液（１１２９．７２ＭＢｑ）を、陰イオン交換樹脂に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム（５．５ｍｇ）の水溶液（０．６ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名）（４０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．６ｍＬ）の混液を通液して［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出し、１１０℃に加熱して水及びアセトニトリルを蒸散させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２回）を加えて共沸し、乾固させた。ここに、ＷＯ２００９／０７８３９６記載の方法に従って合成したｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル３１．７ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解させた液を加え、８５℃で３分間加熱した。反応液中の18F-FBEの放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）から６７．５９％であり、得られた放射能量が１０６１．４０ＭＢｑであることから、18F-FBEの放射化学的収率（使用した18F-NaF溶液の放射能量比）は、６３．５％であることが見積もられた。
【００４７】
（比較例１）18F-FBEの合成
銀処理18F-NaF溶液に変えて、製造例１に示す方法に従って得られた18F-NaF溶液（１０９４．２６ＭＢｑ）を用いた以外は実施例２と同じ方法に従って、18F-FBEを合成した。反応液中の18F-FBEの放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）から７７．７４％であり、得られた放射能量が１６．８５ＭＢｑであることから、18F-FBEの放射化学的収率（使用した18F-NaF溶液の放射能量比）は、１．２％であることが見積もられた。
【００４８】
（実施例３）銀処理18F-NaF溶液の調製
銀カートリッジ（OnGuard II Ag固相抽出カートリッジ（充填量１〜２．５ｃｃ）、サーモサイエンティフィック社製）を注射用水１０〜１５ｍＬで前処理し、製造例１に示す方法に従って得た18F-NaF溶液２ｍＬを通液した後、さらに注射用水２ｍＬを銀カートリッジに通液し、銀処理18F-NaF溶液４ｍＬを得た。
【００４９】
（実施例４）18F-fluciclovineの合成
ＷＯ２００７／１３２６８９の実施例２に記載の方法において、［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（７〜３６ＧＢｑ）に変えて、実施例３に示す方法に従って得られた銀処理18F-NaF溶液（６５５．００ＭＢｑ）を用いた以外は同じ方法に従って、18F-fluciclovine（２４７．５７ＭＢｑ）を合成した。放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、展開溶媒：アセトニトリル／水／酢酸＝４／１／１）にて調べた。
【００５０】
（比較例２）18F-fluciclovineの合成
ＷＯ２００７／１３２６８９の実施例２に記載の方法において、［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（７〜３６ＧＢｑ）に変えて、製造例１に示す方法に従って得られた18F-NaF溶液（６０．７０ＭＢｑ）を用いた以外は同じ方法に従って、18F-fluciclovine（１５．２７ＭＢｑ）を合成した。放射化学的純度は、実施例４と同じ条件で調べた。
【００５１】
（実施例５）18F-FDG（１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース）の合成
実施例３に示す方法に従って得られた銀処理18F-NaF溶液（７１９．００ＭＢｑ）を陰イオン交換樹脂に吸着捕集させることにより保持させた。炭酸カリウム（２．７５ｍｇ）の水溶液（０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名）（２０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（０．８ｍＬ）の混液を前記陰イオン交換樹脂に通液し、[１８Ｆ]フッ化カリウム溶出液を得た後、加熱により濃縮乾固した。残渣に、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（２０ｍｇ）をアセトニトリルで溶解した溶液（１ｍＬ）を加えて、８５℃で５分間加熱して反応させた後、加熱により濃縮乾固した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（２．０ｍＬ）を加えて、１３０℃で１５分間攪拌させた後、一連の精製カラム（陽イオン交換樹脂，イオン遅滞樹脂，オクタデシルシリル化シリカゲル及びアルミナ）に通液し、更に、反応容器を水（１０ｍＬ）により洗浄し、同様に一連の精製カラムに通液して、18F-FDG（２６３．７２ＭＢｑ）を得た。放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、展開溶媒：アセトニトリル／水＝１９：１）にて調べた。
【００５２】
（実施例６）18F-FLT（１８Ｆ−3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン）の合成
実施例３に示す方法に従って得られた銀処理18F-NaF溶液（６０１．００ＭＢｑ）を陰イオン交換樹脂に吸着捕集させることにより保持させた。炭酸カリウム（２．２９ｍｇ）の水溶液（０．２５ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名）（７．５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）の混液を前記陰イオン交換樹脂に通液し、[１８Ｆ]フッ化カリウム溶出液を得た後、加熱により濃縮乾固した。残渣に、5’-O-(4,4’-Dimethoxytrityl)-2,3’-anhydrothymidine（１５ｍｇ）をアセトニトリルで溶解した溶液（０．７５ｍＬ）を加えて、１３０℃で１０分間加熱して反応させた後、加熱により濃縮乾固した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（０．５ｍＬ）を加えて、１２０℃で５分間加熱して、18F-FLT（４９６．７２ＭＢｑ）を得た。放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、展開溶媒：メタノール／アンモニア水＝９：１）にて調べた。
【００５３】
（実施例７）18F-FMISO（１８Ｆ−フルオロミソニダゾール）の合成
実施例３に示す方法に従って得られた銀処理18F-NaF溶液（９１６．００ＭＢｑ）を陰イオン交換樹脂に吸着捕集させることにより保持させた。炭酸カリウム（２．２９ｍｇ）の水溶液（０．２５ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名）（７．５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）の混液を前記陰イオン交換樹脂に通液し、[１８Ｆ]フッ化カリウム溶出液を得た後、加熱により濃縮乾固した。残渣に、1-(2’-Nitro-1’-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-osyl-propanediol（５ｍｇ）をアセトニトリルで溶解した溶液（１ｍＬ）を加えて、１１０℃で１０分間加熱して反応させた後、加熱により濃縮乾固した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（０．３ｍＬ）を加えて、８０℃で１分間加熱して、18F-FMISO（８０５．０４ＭＢｑ）を得た。放射化学的純度は、ラジオＴＬＣ（プレート：シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）にて調べた。
【００５４】
実施例４〜７及び比較例２の結果を表１に示す。各実施例の放射化学的収率は、使用した銀処理18F-NaF溶液の放射能量に対する目的物の放射能量の割合（％）である。また、比較例の放射化学的収率は、使用した18F-NaF溶液の放射能量に対する目的物の放射能量の割合（％）である。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
実施例２と比較例１との比較、及び、実施例４と比較例２の比較で示されるとおり、18F-NaF溶液を銀カートリッジ処理することで１８Ｆ標識有機化合物の放射化学的収率が向上した。また、銀カートリッジ処理した18F-NaF溶液により種々の８Ｆ標識有機化合物が合成できることも示された。なお、実施例６，７では、精製を行っていないため、放射化学的純度が低くなっているが、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−第４版」で示されるようなＨＰＬＣ精製を行うことで、従来どおりの放射化学的純度が得られる。