(57)【要約】      （修正有）【課題】上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻外作用を有するキノリルピロロピリミジル縮合環化合物を効率的に合成又は製造する方法の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその塩。2018002662.tif 000087（Ｒ１はＨ、ニトロ、アミノ、水酸、エーテル、アルキルチオ、アリールチオ等；Ｒ２はハロゲン、水酸基、キノリル等；Ｒ３はＨ又はアミノ基の保護基；Ｒ４はｎ＝０の時、アルデド又はカルボキル基、ｎ＝１の時、ハロゲン又は水酸基；Ｒ５は結合部が単結合の時、アミノ基又は保護基、二重結合の時オキソ、イミノ又は＝ＮＲｂ；Ｒｂはアラルキル、アシル、アルキルスルホニル等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2018002662.tif 000073
（式中、ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【化２】
2018002662.tif 000074
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
式（１）
【化３】
2018002662.tif 000075
（式中、ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【化４】
2018002662.tif 000076
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合する炭素原子とともにオキシラン又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程を含む、
式（２）
【化５】
2018002662.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項３】
下記工程［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］を含む、
式（１）
【化６】
2018002662.tif 000078
（式中、ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【化７】
2018002662.tif 000079
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩の製造方法：
［Ｉ］式（３）
【化８】
2018002662.tif 000080
（式中、Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ前記の通りであり；
Ｘはハロゲン原子である。）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
［ＩＩ］式（４）
式（４）
【化９】
2018002662.tif 000081
（式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩
を製造する工程
［ＩＩＩ］式（３）および（４）で表される化合物又はその塩を反応させて、式（５）
【化１０】
2018002662.tif 000082
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程；及び
［ＩＶ］前記式（５）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程。
【請求項４】
［ｉ］式（１ａ）
【化１１】
2018002662.tif 000083
（式中、ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２’は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【化１２】
2018002662.tif 000084
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩を開始化合物として、
（ａ）分子内環化反応をさせる工程；
（ｂ）Ｒ2’の水素原子をキノリル基へ置換する工程
を順不同で行い、
式（６）
【化１３】
2018002662.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程、
［ｉｉ］式（６）で表される化合物又はその塩の、Ｒ５で示される保護基を有してもよいアミノ基、保護基を有してもよい水酸基、カルボニル基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基をアミノ基に変換する工程、及び
［ｉｉｉ］上記工程［ｉｉ］で脱保護された化合物又はその塩をアミド化する工程
を含む、式（７）
【化１４】
2018002662.tif 000086
で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリルピロロピリミジル縮合環化合物の製造のために有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノリルピロロピリミジル縮合環化合物は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害作用を有する（特許文献１）。
【０００３】
従来、キノリルピロロピリミジル縮合環化合物の製造方法として、特許文献１、２に記載の方法が知られている。
【０００４】
ジアミノイオドピリミジンからピロロピリミジン誘導体を合成する方法は報告されている（非特許文献１）。
【０００５】
非特許文献１に記載の方法では、ジアミノイオドピリミジンとアセチレンから中間体を経由して、ピロロピリミジンを段階的に合成できることが報告されているが、高価および過剰量の使用が必要な有機ボラン試薬を使用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１３／１２５７０９号
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１４／１２９５９６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２０００，  ３９  （１４），  ２４８８−２４９０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はキノリルピロロピリミジル縮合環化合物を効率的に合成するための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規な製造中間体を用いた製造方法により上記の問題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の態様を包含する。
【００１１】
［１］式（１）
【００１２】
【化１】
2018002662.tif 000002
【００１３】
（式中、
ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【００１４】
【化２】
2018002662.tif 000003
【００１５】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩。
【００１６】
［２］式（１）
【００１７】
【化３】
2018002662.tif 000004
【００１８】
（式中、
ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【００１９】
【化４】
2018002662.tif 000005
【００２０】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程を含む、
式（２）
【００２１】
【化５】
2018002662.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【００２３】
［３］下記工程［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］を含む、
式（１）
【００２４】
【化６】
2018002662.tif 000007
【００２５】
（式中、
ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基又はキノリル基であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【００２６】
【化７】
2018002662.tif 000008
【００２７】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基、又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩の製造方法：
［Ｉ］式（３）
【００２８】
【化８】
2018002662.tif 000009
【００２９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ前記の通りであり；
Ｘはハロゲン原子である。）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
［ＩＩ］式（４）
式（４）
【００３０】
【化９】
2018002662.tif 000010
【００３１】
（式中、
ｎ、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。）で表される化合物又はその塩を製造する工程
［ＩＩＩ］式（３）および（４）で表される化合物又はその塩を反応させて、式（５）
【００３２】
【化１０】
2018002662.tif 000011
【００３３】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程；及び
［ＩＶ］前記式（５）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程。
【００３４】
［４］［ｉ］式（１ａ）
【００３５】
【化１１】
2018002662.tif 000012
【００３６】
（式中、
ｎは、０または１の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、保護基を有してもよいアミノ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基；
Ｒ２’は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子又はアミノ基の保護基であり；
Ｒ４は、
ｎ＝０のとき、アルデヒド基又はカルボキシル基であり、
ｎ＝１のとき、ハロゲン原子又は保護基を有してもよい水酸基であり；
破線と実線とからなる二重線
【００３７】
【化１２】
2018002662.tif 000013
【００３８】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示し；
Ｒ５は、この結合部が単結合の場合、保護基を有してもよいアミノ基又は保護基を有してもよい水酸基であり、この結合部が二重結合の場合、オキソ基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基であり、
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよく；
或いは
ｎ＝０のとき、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成し；
Ｒａは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基であり、
Ｒｂは、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基又は置換基を有してもよいアリールアミノ基である。）
で表される化合物又はその塩を開始化合物として、
（ａ）分子内環化反応をさせる工程；
（ｂ）Ｒ2’の水素原子をキノリル基へ置換する工程
を順不同で行い、
式（６）
【００３９】
【化１３】
2018002662.tif 000014
【００４０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程、
［ｉｉ］式（６）で表される化合物又はその塩の、Ｒ５で示される保護基を有してもよいアミノ基、保護基を有してもよい水酸基、カルボニル基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基をアミノ基に変換する工程、及び
［ｉｉｉ］上記工程［ｉｉ］で脱保護された化合物又はその塩をアミド化する工程
を含む、式（７）
【００４１】
【化１４】
2018002662.tif 000015
【００４２】
で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩の製造方法。
【００４３】
本発明は以下の態様をも包含する。
・下記工程［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法：
［ＩＩＩ］式（３）
【００４４】
【化１５】
2018002662.tif 000016
【００４５】
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ前記の通りであり；
Ｘはハロゲン原子である。）及び
式（４）
【００４６】
【化１６】
2018002662.tif 000017
【００４７】
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（５）
【００４８】
【化１７】
2018002662.tif 000018
【００４９】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程；及び
［ＩＶ］前記式（５）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程。
【発明の効果】
【００５０】
本発明の製造方法によれば、キノリルピロロピリミジル縮合環化合物の製造のための、新規で有用な中間体を提供される。本発明により、高価および過剰量の使用が必要な有機ボラン試薬を使用することなく、キノリルピロロピリミジル縮合環化合物を従来の方法より効率的に製造する事ができる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではない。
【００５２】
本発明は、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供する。
【００５３】
前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜２個である。
【００５４】
本明細書において、「保護基を有してもよい」とは、基を本発明に係る製造方法において悪影響を与えない基に変換するために保護基が導入されてもよいことをいう。保護基としては、保護対象の基を保護できるものであれば特に限定されず、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載のもの及び後述する「保護基を有してもよい水酸基」、「保護基を有してもよいアミノ基」及び「保護基を有してもよいアジリジン環」の保護基として列挙されたもの等を挙げることができる。      
【００５５】
「保護基を有してもよい水酸基」及び「水酸基の保護基」の「保護基」は、水酸基を保護できるものであれば特に限定されず、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のトリ置換シリル基；トリフェニルメチル基、４−メトキシトリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシフェニルメチル基等の置換基を有してもよいトリアリールメチル基である。
【００５６】
「保護基を有してもよいアミノ基」及び「アミノ基の保護基」の「保護基」はアミノ基を保護できるものであれば特に限定されず、例えば置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５７】
「保護基を有してもよいアジリジン環」及び「アジリジン環の保護基」の「保護基」は、アジリジン環を保護できるものであれば特に限定されず、例えば置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５８】
Ｒ４が保護基を有する水酸基であり、Ｒ５が保護基を有するアミノ基若しくは保護基を有する水酸基である場合、Ｒ４とＲ５は単一の保護基により保護されていてもよい。この場合、Ｒ４とＲ５の保護基としては、フェニレン基、アルコキシを有してもよいアルキレン基などがあげられる。
【００５９】
「−ＯＲａ基」の「Ｒａ」としては、特に限定されず、例えば置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルコキシメチル基、置換基を有してもよい飽和複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアルキルホスフェート基、置換基を有してもよいアリールホスフェート基又はニトロ基等が挙げられ、
好ましくは、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、メシル基、トシル基、トリフレート基であり、
特に好ましくは、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メシル基、トリフレート基である。
【００６０】
「＝ＮＲｂ基」の「Ｒｂ」としては、特に限定されず、例えば置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルシリル基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよいスルホンアミド基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、メチルアミノ基、フェニルアミノ基であり、
特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホンアミド基である。
【００６１】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００６２】
本明細書において、「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれでもよいＣ１−Ｃ４アルキル基が結合したスルフィド基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
【００６３】
本明細書において、「アリールチオ基」としては、Ｃ６−Ｃ１２アリール基が結合したスルフィド基が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基、ナフチルチオ基である。
【００６４】
本明細書において、「アルキルスルホニル基」としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれでもよいＣ１−Ｃ４アルキル基が結合したスルホニル基が挙げられる。例えばメシル基、トリフレート基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメシル基、エチルスルホニル基である。
【００６５】
本明細書において、「アリールスルホニル基」としては、アルキル基を有してもよいＣ６−Ｃ１２アリール基が結合したスルホニル基が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１２アリールスルホニル基としては、例えば、トシル基、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、メシル基、トシル基、トリフレート基である。
【００６６】
本明細書において、「スルホンアミド基」は、前記アルキルスルホニル基，及びアリールスルホニル基が結合する窒素原子と共に形成する基を示す。
【００６７】
本明細書において、「アルコキシカルボニル基」としては、後記アルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６８】
本明細書において、「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
【００６９】
本明細書において、「アシル基」としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれでもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基(Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合したアシル基)、及び、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニル基(Ｃ６−Ｃ１４アリール基が結合したアシル基)が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１３アリールカルボニル基としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、フェニルカルボニル基等が挙げられる。
【００７０】
本明細書において、「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、別途定義されていない限り、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００７１】
本明細書において、「アリール基」としては、炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基（「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」）であり、好ましくは、単環式又は２環式である。Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００７２】
本明細書において、「アルキルシリル基」としては、１〜３個の同一又は異なるアルキル基が結合したシリル基を示す。好ましくは２〜３個の同一又は異なるアルキル基が結合したシリル基、より好ましくは３個同一又は異なるアルキル基が結合したシリル基である。例えばトリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００７３】
本明細書において、「アルコキシメチル基」としては、前記アルコキシ基が結合したメチル基を示し、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよいＣ２−Ｃ７アルコキメチル基が挙げられる。Ｃ２−Ｃ７アルコキメチル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【００７４】
本明細書において、「飽和複素環基」は、別途定義されていない限り、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１〜４個有する４〜１０員の単環式若しくは多環式の部分飽和又は飽和複素環基（「４〜１０員の飽和複素環基」）を示す。飽和複素環基としてピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、部分飽和複素環基としてメチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、オキセタニル基等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。好ましくは、単環式又は２環式である。
【００７５】
本明細書において、「アラルキル基」としては、Ｃ７−Ｃ１３アラルキル基等が挙げられる。Ｃ７−Ｃ１３アラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００７６】
本明細書において、「アルキルホスフェート基」としては、アルキル基が１〜２個、好ましくは２個結合したリン酸基を示す。例えばジメチルホスフェート基、ジエチルホスフェート基、ジ−ｎ−プロピルホスフェート基、ジ−ｉｓｏ−プロピルホスフェート基、ジ−ｎ−ブチルホスフェート基、ジ−ｉｓｏ−ブチルホスフェート基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート基等が挙げられ、好ましくは、ジメチルホスフェート基、ジエチルホスフェート基等が挙げられる。
【００７７】
本明細書において、「アリールホスフェート基」としては、アリール基が１〜２個、好ましくは２個結合したリン酸基を示す。たとえば、ジフェニルホスフェート基等が挙げられる。
【００７８】
本明細書において、「アルキルアミノ基」としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のアルキル基で置換した基を示し（それぞれ「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」）、例えばＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ基とは、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換した基を示す。
【００７９】
本明細書において、「アリールアミノ基」としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のアリール基で置換した基を示し（それぞれ「モノアリールアミノ基」、「ジアリールアミノ基」）、例えばＣ６−Ｃ２４アリールアミノ基が挙げられる。Ｃ６−Ｃ２８アルキルアミノ基とは、アミノ基の１個又は２個の水素原子が前記のＣ６−Ｃ１４アリール基で置換した基を示す。
【００８０】
本明細書において、「アルキレン基」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基等が挙げられる。例えばメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎーブチレン基、イソブチレン基等が挙げられる。
【００８１】
本明細書において、「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有してもよいスルホン酸エステル基、置換基を有してもよいリン酸エステル基、硝酸エステル基等が挙げられる。
【００８２】
本明細書において、「スルホン酸エステル基」は、前記アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基が結合する酸素原子とともに形成する基を示す。
【００８３】
本明細書において、「リン酸エステル基」は、前記アルキルホスフェート基が結合する酸素原子とともに形成する基を示す。
【００８４】
本明細書において、「置換基を有してもよい」という場合には、他に別途規定されない限り、置換基の個数、置換位置及び置換基の種類は、対象となる基の水素原子を置換できるものであれば特に限定されない。例えばハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。置換基の個数は典型的に１〜２個である。
【００８５】
破線と実線とからなる二重線
【００８６】
【化１８】
2018002662.tif 000019
【００８７】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示す。具体的には、Ｒ５が保護基を有してもよいアミノ基、保護基を有してもよい水酸基又はカルボニル基である場合、破線と実線とからなる二重線が示す結合部は単結合である。Ｒ５がイミノ基又は＝ＮＲｂ基である場合、破線と実線とからなる二重線が示す結合部は二重結合である。
【００８８】
前記一般式（１）で表される化合物において、ｎ＝１であって、Ｒ４が脱離基である場合、下記一般式（１ｘ）で表すことができる。
【００８９】
【化１９】
2018002662.tif 000020
【００９０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｌ１は脱離基である。）
【００９１】
前記一般式（１）で表される化合物において、ｎ＝０であって、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成する場合、下記一般式（１ｙ）で表すことができる。
【００９２】
【化２０】
2018002662.tif 000021
【００９３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ前記の通り。Ｒ７は酸素原子、ＮＨ又はＮＲ８である。Ｒ８は、アジリジン環の保護基である。）
【００９４】
Ｒ７が酸素原子である場合は、前記一般式（１）においてｎ＝０であって、Ｒ４及びＲ５がこれらが結合する炭素原子とエチレンオキシド基を形成する場合に相当する。Ｒ７がＮＨ又はＮＲ８である場合は、前記一般式（１）においてｎ＝０であって、Ｒ４及びＲ５がこれらが結合する炭素原子と保護基を有してもよいアジリジン環を形成する場合に相当する。
【００９５】
本発明の方法で得られる前記一般式（１）で表される化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も当該化合物に包含される。例えば、前記一般式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
【００９６】
前記一般式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合、上述のように、特に明記しない限り、前記一般式（１）で表される化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、前記一般式（１）で表される化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。
【００９７】
光学分割の方法としては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマ―法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α−メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、前記一般式（１）で表される化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、前記一般式（１）で表される化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、前記一般式（１）で表される化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、前記一般式（１）で表される化合物またはその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。
【００９８】
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
【００９９】
本明細書において化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【０１００】
塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン塩等が挙げられる。
【０１０１】
酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸塩；例えば酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１０２】
次に、本発明に係る前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法について説明する。本発明は前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法をも提供する。ただし、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法はこれに限定されない。
【０１０３】
本発明に係る、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法は、下記に示す工程［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［ＩＶ］を含む。すなわち、
【０１０４】
工程［Ｉ］
一般式（３）
【０１０５】
【化２１】
2018002662.tif 000022
【０１０６】
（式中、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ前記の通りであり；
Ｘはハロゲン原子である。）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
【０１０７】
工程［ＩＩ］
一般式（４）
【０１０８】
【化２２】
2018002662.tif 000023
【０１０９】
（式中、
ｎ、Ｒ４、Ｒ５は、はそれぞれ前記の通り；
【０１１０】
【化２３】
2018002662.tif 000024
【０１１１】
はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示す。）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
【０１１２】
工程［ＩＩＩ］
一般式（３）および（４）で表される化合物又はその塩を反応させて、一般式（５）
【０１１３】
【化２４】
2018002662.tif 000025
【０１１４】
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程；及び
【０１１５】
工程［ＩＶ］
前記一般式（５）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程である。
【０１１６】
上記工程［Ｉ］は、例えば、以下の通りである。
【０１１７】
【化２５】
2018002662.tif 000026
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘは、それぞれ前記の通り。）
本工程は、一般式（３a）で表される化合物又はその塩に、塩基存在下でアシル化剤を作用させ、一般式（３）で現される化合物又はその塩を製造する工程とすることができる。
【０１１９】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等が使用できる。塩基の使用量としては、一般式（３ａ）で表される化合物１モルに対して、２〜１０モル用いることができ、好ましくは２〜５モル用いることができる。
【０１２０】
アシル化剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル等のハロギ酸アルキル；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル等の炭酸ジアルキル；二炭酸ジベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が使用できる。アシル化剤の使用量としては、一般式（Ｘ）で表される化合物１モルに対して、２〜１０モル用いることができ、好ましくは２〜５モル用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−４０℃〜６０℃である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の単一又は混合が挙げられる。
【０１２１】
一般式（３）で表される化合物のＲ３がアルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基である場合、アルコキシカルボニル基のアルコキシは対応するアルコールで交換することができる。
【０１２２】
上記工程［ＩＩ］は、例えば、以下の通りである。
【０１２３】
【化２６】
2018002662.tif 000027
【０１２４】
（式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｒ６はアルキルシリル基である。）
【０１２５】
本工程は、一般式（４ａ）で表される化合物に塩基を作用させた一般式（４ｂ）で表される化合物を付加させて一般式（４ｃ）で表される化合物を製造した後、水酸基をＲ５に変換して、一般式（４）で表される化合物を製造する工程とすることができる。
【０１２６】
一般式（４ｂ）のＲ６はアルキルシリル基であり、作用させる塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ブチルリチウム等が使用できる。一般式（４ｂ）で表される化合物は、一般式（４ａ）で表される化合物１モルに対して、０．１〜１０モル用いることができ、好ましくは、０．８〜２モル用いることができる。塩基の使用量としては、一般式（４ｂ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モル用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−７８℃〜０℃である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、等の単一又は混合が挙げられる。
【０１２７】
Ｒ５は前記の通りであり、公知の水酸基の保護や酸化、光延反応など、通常公知の方法によって変換することが可能である。
【０１２８】
水酸基の保護、酸化、脱離は、例えば、水酸基を脱離基へ変換した後、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で塩基を作用させることで実施できる。
【０１２９】
本工程の光延反応は、通常公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１，１９８１）に記載の方法に準じて行うことができ、例えば、アゾジカルボン酸エステル及びホスフィン化合物の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
【０１３０】
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル等、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルが用いられる。アゾジカルボン酸エステルの使用量としては、前記一般式（Ｘ３）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
【０１３１】
ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が用いられる。ホスフィン化合物の使用量としては、一般式（Ｘ３）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
【０１３２】
溶媒としては、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−２０℃〜６０℃である。
【０１３３】
このようにして得られる一般式（４）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。
【０１３４】
上記工程［ＩＩＩ］は、例えば、以下の通りである。
【０１３５】
【化２７】
2018002662.tif 000028
【０１３６】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｘはハロゲン原子である。）
【０１３７】
本工程は、一般式（３）で表される化合物又はその塩を、一般式（４）で表される化合物又はその塩とカップリング薗頭反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を製造する工程とすることができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  Ｖｏｌ．１０７，  ｐ．８７４，  ２００７）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
【０１３８】
一般式（３）で表される化合物又はその塩は、上記工程［Ｉ］により製造することも、市販品を使用することもできる。一般式（４）で表される化合物又はその塩は、上記工程［Ｉ］により製造することも、市販品を使用することもできる。
【０１３９】
Ｘで表されるハロゲン原子としては、臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。
【０１４０】
本工程において、一般式（４）で表される化合物の使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モルである。
【０１４１】
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒であり、必要に応じて、配位子（リガンド）を添加し、銅試薬を共触媒として用いる。
【０１４２】
パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、パラジウム炭素（０）等０価のパラジウム触媒；酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等の２価のパラジウム触媒等を用いる事が出来る。
【０１４３】
配位子（リガンド）としては、トリフェニルホスフィン、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、４、５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
【０１４４】
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、酢酸銅等が挙げられる。
【０１４５】
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。共触媒の使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
【０１４６】
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量としては、一般式（３）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０１４７】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜６０℃である。
【０１４８】
このようにして得られる一般式（５）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１４９】
上記工程［ＩＶ］は、例えば、以下の通りである。
【０１５０】
【化２８】
2018002662.tif 000029
【０１５１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｒ２’は、水素原子である。）
【０１５２】
本工程において、一般式（５）で表される化合物又はその塩を分子内環化反応させ、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩を製造する。本工程は、通常公知の方法（例えばＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２０００，  ３９  （１４），  ２４８８−２４９０．）に記載の方法に準じて行うことができ、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール等の単一又は混合挙げられる。
【０１５３】
塩基としては、前述のものを使用することができる。塩基の使用量としては、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０１５４】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、Ｎ-メチルピロリドン等を使用することができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜４０℃である。
【０１５５】
このようにして得られる一般式（１ａ）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１５６】
一般式（１ａ）で表される化合物は、前記一般式（１）においてＲ２が水素原子である化合物に相当する。一方、Ｒ２が水素原子以外の官能基Ｒ２”である場合、一般式（１）であらわされる化合物は次の工程[Ｖ]で製造することができる。
【０１５７】
工程［Ｖ］
【０１５８】
【化２９】
2018002662.tif 000030
【０１５９】
（式中、ｎ，Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通りであり；Ｒ２”はハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基、キノリル基である。）
【０１６０】
本工程は、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩にＲ２”を導入し、一般式（１ｂ）で表される化合物又はその塩を製造する工程である。一般式（１ｂ）で表される化合物は、前記一般式（１）においてＲ２がハロゲン原子、水酸基、−ＯＲａ基、キノリル基である化合物に相当する。
【０１６１】
本工程は、Ｒ２”に応じて通常公知の方法に準じて行うことができる。
【０１６２】
例えばＲ２”がハロゲンである場合、ハロゲン化は通常公知の方法（例えば、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法）若に準じる方法により製造することができる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩に例えばハロゲン化剤を作用させ、実施することができる。
【０１６３】
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用することができる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、０．５〜２．０モル用いることができ、好ましくは０．９〜１．２モルである。
【０１６４】
溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール等を単一又は混合して用いることができる。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−２０〜１０℃である。
【０１６５】
例えばＲ２”が水酸基又はＯＲａ基である場合、通常公知の方法（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ），  Ｖｏｌ：３５（１９８８））に準じて行うことができる。
【０１６６】
例えばＲ２”がキノリル基である場合、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩からＲ２’をハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素）や置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してよいアリールスルホニル基やリン酸エステル基等の脱離基に変換し、次いで３−キノリンボロン酸あるいは３−キノリンボロン酸エステルを用いて、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができる。これらの場合、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。
【０１６７】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒であり、必要に応じて、配位子（リガンド）を添加して用いる。
【０１６８】
パラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、パラジウム炭素（０）等０価のパラジウム触媒；酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等の２価のパラジウム触媒等を用いる事が出来る。
【０１６９】
配位子（リガンド）としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、４、５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
【０１７０】
Ｒ２に対応するボロン酸あるいは、ボロン酸エステルの使用量は、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モルである。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
【０１７１】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０１７２】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、２５℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは４０〜１００℃である。
【０１７３】
また、一般式（１ａ）のＲ２’を直接キノリル基に変換する場合、３−キノリンハライドを用いて、通常公知の方法（例えばＡＣＳ  Ｃａｔａｌ．  ２０１２，２，１０３３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００８，１３０，８１７２）に準じて行うことができる。
【０１７４】
また、Ｒ４、Ｒ５が保護基を有している場合は、通常公知の方法で、脱保護を行うことができる。
【０１７５】
このようにして得られる前記一般式（１）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を製造中間体として用いる場合は、単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１７６】
本発明に係る前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、脱保護やさらなる側鎖の導入、官能基変換が可能であり、医薬品等の製造中間体として用いることができる。例えば、それ自身も医薬品の製造中間体である一般式（２）
【０１７７】
【化３０】
2018002662.tif 000031
【０１７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）
で表される化合物又はその塩の製造に用いることができる。本発明は、一般式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法をも提供する。
【０１７９】
すなわち、本発明に係る一般式（２）で表される化合物又はその塩の製造は、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程を含む。
【０１８０】
【化３１】
2018002662.tif 000032
【０１８１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）
【０１８２】
分子内環化反応に先行して、一般式（１ｃ）
【０１８３】
【化３２】
2018002662.tif 000033
【０１８４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）
で表される化合物は、前記一般式（１）においてＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水酸基である化合物に相当する。
【０１８５】
分子内環化反応に先行して、前記一般式（１）で表される化合物が前記一般式（１ｘ）で表される化合物であって、ＮＲ３が保護基により保護されたアミノ基である場合、脱保護反応を行い一般式（１ｄ）
【０１８６】
【化３３】
2018002662.tif 000034
【０１８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ１は、それぞれ前記の通り。）
で表される化合物又はその塩を得ることができる。一般式（１ｄ）で表される化合物は、前記一般式（１）においてｎ＝１であって、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が脱離基である化合物に相当する。
【０１８８】
分子内環化反応に先行して、前記一般式（１）で表される化合物が前記一般式（１ｙ）で表される化合物であって、ＮＲ３が保護基により保護されたアミノ基である場合、脱保護反応を行い一般式（１ｅ）
【０１８９】
【化３４】
2018002662.tif 000035
【０１９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７は、それぞれ前記の通り。）
で表される化合物又はその塩を得ることができる。一般式（１ｅ）で表される化合物は、前記一般式（１）においてｎ＝０であって、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する炭素原子とともにオキシラン環を形成し又は保護基を有してもよいアジリジン環を形成する化合物に相当する。
【０１９１】
脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。
【０１９２】
例えば、アミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合、脱保護試薬には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。試薬の使用量は、一般式（１ｂ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
【０１９３】
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度である。
【０１９４】
例えば、水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用いた場合、脱保護試薬にはテトラブチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。試薬の使用量は、前記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１０モルである。
【０１９５】
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、エーテル類（例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）あるいはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜８０℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
【０１９６】
このようにして得られる脱保護された化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１９７】
分子内環化反応は、一般式（１ｃ）で表される化合物又はその塩を、光延反応により分子内環化反応をさせ、一般式（２）で表される化合物又はその塩を製造することができる。この場合の本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１，１９８１）に記載の方法に準じて行うことができ、例えば、アゾジカルボン酸エステル及びホスフィン化合物の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
【０１９８】
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル等、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルが用いられる。アゾジカルボン酸エステルの使用量としては、前記一般式（１ｃ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
【０１９９】
ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン等が用いられる。ホスフィン化合物の使用量としては、一般式（１ｃ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
【０２００】
溶媒としては、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−２０℃〜６０℃である。
【０２０１】
また、別の方法として、分子内環化反応は、一般式（１ｄ）で表される化合物又はその塩を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で塩基を作用させることで、一般式（２）で表される化合物又はその塩を製造することができる。この場合の本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８７，２８（２６），２９６３−２９６６に記載の方法）に準じて行うことができる。
【０２０２】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基が上げられ、塩基の使用量としては、一般式（１ｄ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０２０３】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、２５℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは４０〜１００℃である。
【０２０４】
また、分子内環化反応は、一般式（１ｅ）で表される化合物又はその塩を、通常公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１４，１３５（３０），１０８９０−１０８９３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（２２），５３２４−３０，１９８９に記載の方法）に準じて行い、一般式（２）で表される化合物又はその塩を製造することができる。
【０２０５】
このようにして得られる一般式（２）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。
【０２０６】
また、一般式（２）で表される化合物又はその塩を製造中間体として用いる場合は、単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０２０７】
本発明に係る前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、脱保護したり、さらなる側鎖の導入や官能基変換が可能であり、医薬品等の製造中間体として用いることができる。例えば、前記一般式（１）に含まれる下記一般式（１ａ）
【０２０８】
【化３５】
2018002662.tif 000036
【０２０９】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｒ２’は水素原子である。破線と実線とからなる二重線はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示す。）
で表される化合物又はその塩は、抗腫瘍活性を有する一般式（７）
【０２１０】
【化３６】
2018002662.tif 000037
【０２１１】
で表されるキノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩の製造中間体として有用である。本発明は、キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩の製造方法をも提供する。
【０２１２】
本発明に係る、一般式（７）で表される化合物又はその塩の製造方法は、下記に示す工程［ｉ］〜［ｉｉｉ］を含む。
【０２１３】
工程［ｉ］
【０２１４】
【化３７】
2018002662.tif 000038
【０２１５】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。Ｒ２’は水素原子である。破線と実線とからなる二重線はこの結合部が単結合又は二重結合であることを示す。）
で表される化合物又はその塩を開始化合物として、
（ａ）分子内環化反応をさせる工程；
（ｂ）Ｒ2’の水素原子をキノリル基へ置換する工程
を順不同で行い、
式（６）
【０２１６】
【化３８】
2018002662.tif 000039
【０２１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ５は、それぞれ前記の通り。）で表される化合物を製造する工程、
【０２１８】
工程［ｉｉ］
一般式（６）で表される化合物又はその塩の、Ｒ５で示される保護されたアミノ基、保護基を有してもよい水酸基、カルボニル基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基をアミノ基に変換する工程、及び
【０２１９】
工程［ｉｉｉ］
上記工程［ｉｉ］で脱保護された化合物又はその塩をアミド化する工程。
【０２２０】
工程［ｉ］は、式（１ａ）で表される化合物又はその塩を開始化合物として、式（６）で表される化合物を製造する工程である。具体的には、
（ａ）分子内環化反応をさせる工程
（ｂ）Ｒ2’の水素原子をキノリル基へ置換する工程
を順不同で行う。
【０２２１】
工程（ａ）、（ｂ）を順不同で行うことができ、具体例として、（ａ）→（ｂ）の順で行う場合、（ｂ）→（ａ）の順で行う場合、が挙げられる。
【０２２２】
（ａ）→（ｂ）の順で行う場合、工程（ｉ）は以下のとおりである。
【０２２３】
【化３９】
2018002662.tif 000040
【０２２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。）
【０２２５】
（ｂ）→（ａ）の順で行う場合、工程（ｉ）は以下のとおりである。
【０２２６】
【化４０】
2018002662.tif 000041
【０２２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。Ｌは、脱離基を示す。）
【０２２８】
工程（ｂ）は、一段階で行う方法でも良く、又は
（ｂ’）Ｒ2’の水素原子を脱離基へ置換する工程、及び
（ｂ’’）脱離基をキノリル基へ置換する工程
を行う方法であっても良い。
【０２２９】
工程（ｂ’’）は工程（ｂ’’）で置換した脱離基をキノリル基へ置換する工程であるため、工程（ｂ’’）は工程（ｂ’）の後で行う。
Ｃ０７Ｄ  ４８７／１４  工程（ａ）、（ｂ’）、（ｂ’’）を順不同で行うことができ、具体例として、（ａ）→（ｂ’）→（ｂ’’）の順で行う場合、（ｂ’）→（ａ）→（ｂ’’）の順で行う場合、（ｂ’）→（ｂ’’）→（ａ）の順で行う場合が挙げられる。工程（ｂ’’）は工程（ｂ’）で置換した脱離基をキノリル基へ置換する工程であるため、工程（ｂ’’）は工程（ｂ’）の後で行う。
【０２３０】
（ａ）→（ｂ’）→（ｂ’’）の順で行う場合、工程（ｉ）は以下のとおりである。
【０２３１】
【化４１】
2018002662.tif 000042
【０２３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、それぞれ前記の通り。Ｌは、脱離基を示す。）
【０２３３】
（ｂ’）→（ａ）→（ｂ’’）の順で行う場合、工程（ｉ）は以下のとおりである。
【０２３４】
【化４２】
2018002662.tif 000043
【０２３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。Ｌは、脱離基を示す。）
【０２３６】
（ｂ’）→（ｂ’’）→（ａ）の順で行う場合、工程（ｉ）は以下のとおりである。
【０２３７】
【化４３】
2018002662.tif 000044
【０２３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。Ｌは、脱離基を示す。）
【０２３９】
工程（ａ）及び（ａ’）の分子内環化反応をさせる工程は、前述の式（１）で表される化合物又はその塩の分子内環化反応をさせる工程を含む、式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法に準じて行うことができる。
【０２４０】
工程（ｂ）は、Ｒ２’を直接キノリル基に変換する工程である。
Ｒ２’の水素原子からキノリル基への変換は、３−キノリンハライドを用いて、通常公知の方法（例えばＡＣＳ  Ｃａｔａｌ．  ２０１２，２，１０３３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００８，１３０，８１７２）に準じて行うことができる。
【０２４１】
工程（ｂ’）は、Ｒ2’の水素原子を脱離基へ置換する工程である。
【０２４２】
脱離基がハロゲン原子である場合、通常公知のハロゲン化法（例えば、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法）若に準じる方法により製造することができる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、水素原子を脱離基へ置換する化合物に例えばハロゲン化剤を作用させ、実施することができる。
【０２４３】
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用することができる。ハロゲン化剤の使用量は、水素原子を脱離基へ置換する化合物１モルに対して、０．５〜２．０モル用いることができ、好ましくは０．９〜１．２モルである。
【０２４４】
溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール等を単一又は混合して用いることができる。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは−２０〜１０℃である。
【０２４５】
工程（ｂ’’）は、脱離基をキノリル基へ置換する工程である。脱離基からキノリル基への置換は、３−キノリンボロン酸あるいは３−キノリンボロン酸エステルを用いて、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができる。これらの場合、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することができる。
【０２４６】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒であり、必要に応じて、配位子（リガンド）を添加して用いる。
【０２４７】
パラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、パラジウム炭素（０）等０価のパラジウム触媒；酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、［１、１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等の２価のパラジウム触媒等を用いる事が出来る。
【０２４８】
配位子（リガンド）としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、４、５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
【０２４９】
３−キノリンボロン酸あるいは３−キノリンボロン酸エステルの使用量は、脱離基がキノリル基へ置換される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モルである。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、脱離基がキノリル基へ置換される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、脱離基がキノリル基へ置換される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
【０２５０】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基が挙げられ、塩基の使用量としては、脱離基がキノリル基へ置換される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０２５１】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては、２５℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは４０〜１００℃である。
【０２５２】
このようにして得られる一般式（６）で表される化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付することができる。
【０２５３】
工程［ｉｉ］は、一般式（６）で表される化合物又はその塩の、Ｒ５で示される保護基を有してもよいアミノ基、保護基を有してもよい水酸基、カルボニル基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基をアミノ基に変換する工程である。
【０２５４】
【化４４】
2018002662.tif 000045
【０２５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ５は、それぞれ前記の通りである。）
【０２５６】
Ｒ５が保護基を有するアミノ基である場合、本工程は、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。
【０２５７】
保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合、脱保護試薬には塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。試薬の使用量は、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
【０２５８】
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム等又はそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度である。
【０２５９】
Ｒ５が水酸基、−ＯＲａ基、カルボニル基、イミノ基又は＝ＮＲｂ基である場合、本工程は通常公知の方法、例えば光延反応、国際公開ＷＯ２０１３／１２５７０９号に記載の方法又はそれらに準じる方法により行うことができる。
【０２６０】
Ｒ５がイミノ基である場合、本工程のイミノ基の還元は通常公知の方法、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ７５，  ５８９８−９；  １９５３に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。
【０２６１】
このようにして得られた一般式（６ａ）で表される化合物又はその塩は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０２６２】
工程［ｉｉｉ］は、一般式（６ａ）で表される化合物又はその塩とアクリル酸あるいはアクリル酸クロライドもしくはブロマイドとのアミド化反応、または、３−ヒドロキシプロピオン酸、３−ハロプロピオン酸あるいは３−ハロプロピオン酸クロライドもしくはブロマイドとのアミド化反応とβ脱離により一般式（７）で表される化合物又はその塩を製造する工程である。
【０２６３】
【化４５】
2018002662.tif 000046
【０２６４】
（式中、Ｒ１は、前記の通り。）
【０２６５】
アミド化試薬としてアクリル酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、３−ハロプロピオン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（６ａ）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品を使用又は公知の方法に準じて製造することができる。  反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、水等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
【０２６６】
縮合剤としては、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
【０２６７】
３−ヒドロキシプロピオン酸を用いてアミド化された化合物は、通常公知の方法、例えば水酸基の活性化や脱離基への誘導によって、一般式（７a）で表される化合物を製造することができる。
【０２６８】
３−ハロプロピオン酸のハロゲンとしては、塩素、臭素又はヨウ素を使用することができ、アミド化された化合物に塩基を作用させると、一般式（７a）で表される化合物を製造することができる。
【０２６９】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基が上げられ、塩基の使用量としては、一般式（６ａ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルである。
【０２７０】
アミド化試薬としてアクリル酸クロライドもしくはブロマイド、又は３−ハロプロピオン酸クロライドもしくはブロマイドを用いる場合、一般式（６ａ）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品を使用又は公知の方法に準じて製造することができる。
【０２７１】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されず、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、水等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
【０２７２】
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（６ａ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜２０モルであり、より好ましくは１〜１０モルである。  Ｒ１がアミノ基以外の基Ｒ１’である場合、工程［ｉ］〜［ｉｉｉ］の任意の段階で、Ｒ１’を保護されてもよいアミノ基Ｒ１’’へと変換することができる。例えば、工程［ｉ］の前、工程［ｉｉ］の前、工程［ｉｉｉ］の前又は工程［ｉｉｉ］の後である。また、工程［ｉ］の工程（ａ）、（ｂ）の間に行うこともできる。
【０２７３】
工程［ｉ］の前に行う場合、例えば、以下のとおりである。
【０２７４】
【化４６】
2018002662.tif 000047
【０２７５】
（式中、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ前記の通り。Ｒ１’は、水素原子、ニトロ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基であり、Ｒ１’’は、保護基を有してもよいアミノ基である。）
【０２７６】
工程［ｉｉ］の前に行う場合、例えば、以下のとおりである。
【０２７７】
【化４７】
2018002662.tif 000048
【０２７８】
（式中、Ｒ５は前記の通り。Ｒ１’は、水素原子、ニトロ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基であり、Ｒ１’’は、保護基を有してもよいアミノ基である。）
【０２７９】
工程［ｉｉｉ］の前に行う場合、例えば、以下のとおりである。
【０２８０】
【化４８】
2018002662.tif 000049
【０２８１】
（式中、Ｒ１’は、水素原子、ニトロ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基であり、Ｒ１’‘は、保護基を有してもよいアミノ基である。）
【０２８２】
工程［ｉｉｉ］の後に行う場合、例えば、以下のとおりである。
【０２８３】
【化４９】
2018002662.tif 000050
【０２８４】
（式中、Ｒ１’は、水素原子、ニトロ基、水酸基、−ＯＲａ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよいアリールスルホニル基であり、Ｒ１’‘は、保護基を有してもよいアミノ基である。）
【０２８５】
Ｒ１’を保護されてもよいアミノ基へと変換する工程は、通常公知の方法、例えば光延反応、国際公開ＷＯ２０１３／１２５７０９号に記載の方法又はそれらに準じる方法により行うことができる。
【０２８６】
このようにして得られるＲ１’が保護されてもよいアミノ基へ変換された化合物は、公知の分離精製手段（濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。
【０２８７】
Ｒ１’’が保護基を有するアミノ基である場合、本発明の製造方法に支障がない段階で、通常公知の方法で、脱保護を行うことができる。
【０２８８】
かくして得られる一般式（７）で表される化合物又はその塩は、抗腫瘍活性を有する化合物である。
【実施例】
【０２８９】
以下、本発明を実施例、比較例等により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２９０】
参考例Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシヘキサ−５−イン−２−イル）カルバメイトの合成
【０２９１】
【化５０】
2018002662.tif 000051
【０２９２】
（工程１）２−（（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
【０２９３】
【化５１】
2018002662.tif 000052
【０２９４】
３−クロロ−１，２−プロパンジオール200 g をジクロロメタン2000 mLに溶かし、炭酸カリウム625 gを加え、室温で17.5時間撹拌した。析出した不溶物をろ過し、ろ過残渣をジクロロメタン1000 mLで洗浄することで、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメタノールの溶液を得た。得られた溶液に、ジヒドロピラン198 gを加え、0℃に冷却した後、10度以下でパラトルエンスルホン酸一水和物5.16 gを加え、室温で1.5時間撹拌した。7.5%炭酸水素ナトリウム水溶液408 g を加え、撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた有機層を濃縮し、蒸留することで、標題化合物247.8 gを無色の油状物質として得た。
【０２９５】
（工程２）参考例Ａ化合物の合成
１−（トリメチルシリル）−１−プロピン 11.6 gをシクロペンチルメチルエーテル 136.5 mLに溶かし、-5 ℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.63 mol/L） 60.0mL を加え、2.5時間撹拌した後、工程１化合物9.1 gのシクロペンチルメチルエーテル溶液（36.4mL）を加え、3時間撹拌した。20%塩化アンモニウム水溶液91.0 g を加えた後、室温まで昇温し、有機層と水層を分離した。有機層を78.mLまで濃縮することで、（２Ｒ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オールのシクロペンチルメチルエーテル溶液を得た。得られた溶液のうち26 mLにTHF 26 mLを加え希釈した後、トリフェニルホスフィン8.6 g 、フタルイミド4.2 g を加え、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル4.9 gのトルエン溶液（15.6 mL）を加えた後、室温にて7時間撹拌することで、（２Ｒ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール溶液を得た。得られた溶液に、メチルアミンのエタノール溶液（約2mol/L）22.1 mLを加え、40℃で14時間撹拌後、0℃で2時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ過残渣をトルエン15.4 mLで洗浄した後、ろ液を46 mLまで濃縮することで、（２Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−アミンの溶液を得た。得られた溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（5.0 mol/L）5.8 g を加え、室温で20時間撹拌することで、（２Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサ−５−イン−２−アミンの溶液を得た。
【０２９６】
この溶液に5N 塩酸13.8 mLを加え、室温で6時間撹拌した。不溶物をろ過後、有機層と水層を分離し、水層をトルエン19.0mLで２度洗浄することで、（Ｓ）−２−アミノヘキサ−５−イン−１−オール水溶液を得た。この水溶液に、酢酸イソプロピル37.9 mLを加えた後、4N 水酸化ナトリウム水溶液24.0 mLを加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル4.9 mLを加え、室温で撹拌し反応させた後、有機層と水層を分離した。
【０２９７】
水層に酢酸イソプロピル19.0 mLを加え、撹拌した後、有機層と水層を分離した。得られた２つの有機層を混合し、10%食塩水19.0 mLで洗浄した後、7.6 mLまで濃縮し、種晶を加え1時間撹拌した。ｎ−ヘプタン30.3 mLを30分かけて加えた後、4時間撹拌した後、さらにｎ−ヘプタン30.3 mLを30分かけて加えた後、4時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピル（5：1）で洗浄した後、40℃で乾燥させることで、標題化合物 1.0 gを白色針状結晶として得た。
【０２９８】
1H-NMR (DMSO-d) δ：1.38 (9H, s), 1.35-1.55 (1H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 2.03-2.21 (2H, m), 2.74 (1H, t, 2.8 Hz), 3.17-3.25(1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 4.63 (1H, t, 5.6 hZ9, 6.53 (1H, d, 8.4 Hz).
【０２９９】
参考例Ｂ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−イオドピリミジン−４，６−ジイル）ジカルバメイトの合成
【０３００】
【化５２】
2018002662.tif 000053
【０３０１】
ジアミノピリミジン（2.1 kg）にテトラヒドロフラン 40 L加えた後、0 ℃で水素化ナトリウム（60%）を1.8 kg加えて0.5時間撹拌し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを7.8 kg加えて2時間撹拌した。反応液に水を80.5 g加えて室温で終夜撹拌を行った後、1 N塩酸53.4 kgと酢酸エチル47.4 kg加えた。有機層を分層後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、24%食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮した後ヘプタンを加えて晶析し、ろ過・乾燥によって標題化合物2.63 kgを淡黄色の固体として得た。
【０３０２】
1H-NMR (DMSO-d) δ：1.47 (18H, s), 8.56 (1 H, s), 9.57 (1H,s).
【０３０３】
参考例Ｃ：ジメチル（５−イオドピリミジン−４，６−ジイル）ジカルバメイトの合成
【０３０４】
【化５３】
2018002662.tif 000054
【０３０５】
参考例Ｂ化合物100 gにメタノールを800 mL加えた後、終夜で還流を行った。室温まで冷却して晶析し、ろ過・乾燥によって標題化合物61.5 gを黄色固体として得た。
【０３０６】
1H-NMR (CDCl3) δ：3.85 (6H, s), 8.67 (1H,s).
ESI-MS m/z 353 (MH+)
【０３０７】
参考例Ｄ：ジエチル（５−イオドピリミジン−４，６−ジイル）ジカルバメイトの合成
【０３０８】
【化５４】
2018002662.tif 000055
【０３０９】
参考例Ｂ化合物300 gにエタノールを2.4 L加えた後、終夜で還流を行った。室温まで冷却して晶析し、ろ過・乾燥によって標題化合物187.54 gを黄色固体として得た。
【０３１０】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (6H, t, 7.2 Hz), 4.31 (4 H,q, 7.2 Hz ), 8.68 (1H,s).
【０３１１】
参考例Ｅ：ジプロピル（５−イオドピリミジン−４，６−ジイル）ジカルバメイトの合成
【０３１２】
【化５５】
2018002662.tif 000056
【０３１３】
参考例Ｂ化合物4.00 gに１−プロパノールを40 mL加えた後、終夜で還流を行った。室温まで冷却して晶析し、ろ過・乾燥によって標題化合物3.74 gを黄色固体として得た。
【０３１４】
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.73 (4H, qt, J=7.2, 6.8 Hz), 4.20 (4H, t, J=6.8 Hz), 8.67 (1H,s).
ESI-MS m/z 409.5 (MH+)
【０３１５】
参考例Ｅ２：ジイソプロピル（５−イオドピリミジン−４，６−ジイル）ジカルバメイトの合成
【０３１６】
【化５６】
2018002662.tif 000057
【０３１７】
参考例Ｂ化合物4.00 gに１−イソプロパノールを40 mL加えた後、終夜で還流を行った。室温まで冷却して晶析し、ろ過・乾燥によって標題化合物2.43 gを黄色固体として得た。
【０３１８】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.34 (12H, d, J=6.0 Hz), 5.09 (2H, septet, J=6.0 Hz), 8.68 (1H,s).
ESI-MS m/z 409.5 (MH+)
【０３１９】
実施例Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
（工程1）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４，６−ジアミノピリミジン−５−イル）ブタ−３−イン−１−イル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレイトの合成
【０３２０】
【化５７】
2018002662.tif 000058
【０３２１】
４，６−ジアミノ−５−イオドピリミジン7.08 gと（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−イン−１−イル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレイト 5.07 gにアセトニトリル203 mLと炭酸カリウム4.15 gを加えた後、混合物を減圧脱気する。続いて、ヨウ化銅0.38 gとトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 1.83 gを加えた後、65 ℃に昇温して20時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣に酢酸エチル200 mLを加えて懸濁させた後、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3.68 gを黄色油状成分として得た。
【０３２２】
ESI-MS m/z 362 (MH+)
【０３２３】
（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル）−２，２−ジメチルオキサリジン−３−カルボキシレイトの合成
【０３２４】
【化５８】
2018002662.tif 000059
【０３２５】
工程１化合物 3.68 gにN-メチルピロリドン 37 mL、テトラヒドロフラン147 mL加えて溶解させた後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド 3.43 g加えて70 ℃に加熱した。9時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却して飽和塩化アンモニウム水溶液35 mL、水65 mL、酢酸エチル100 mL加えた。有機層を分層した後、水層から酢酸エチル100 mLで抽出し、混合した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2.08 gを黄色油状成分として得た。
【０３２６】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37-1.62 (15H, m), 1.75 - 1.90 (1 H, m), 2.16 - 2.30 (1H, m), 2.80 (1H, t, 7 Hz), 3.68 (1H, d, 8.8 Hz), 3.94 (1H, dd, 8.8, 5.2 Hz), 4.09 (1H, ddm 11.6, 5.2 Hz), 5.10 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 10.74 (1H, br s).
【０３２７】
（工程3）実施例Ａ化合物の合成
【０３２８】
【化５９】
2018002662.tif 000060
【０３２９】
工程２化合物0.76 gをエタノール38 mLに溶解させた後、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム1.06 gを加えた。反応液を8時間還流した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.52 gを白色固体として得た。
【０３３０】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.40 (9H, s), 1.46 - 1.60 (1 H, m), 1.80 - 1.95 (1H, m), 2.55- 2.71 (2H, m), 3.25- 3.43 (3H, m), 4.63 (1H, t, ), 6.44 (1H, br s), 6.57 (1H,d, 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 11.87 (1H, br s).
ESI-MS m/z 323 (MH+)
【０３３１】
実施例Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−５−イオド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
【０３３２】
【化６０】
2018002662.tif 000061
【０３３３】
実施例Ａ化合物 335 mgにDME 3.35 mLを加えた後、0 ℃に冷却してDME 3.35 mLで溶解したＮ−ヨードスクシンイミド258 mgを加えた。反応液に酢酸エチル13 mLと飽和チオ硫酸ナトリウム13 mLを加えて有機層を分層した後、水層から酢酸エチル13 mLで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水13 mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物428 mgを得た。
【０３３４】
1H-NMR (DMSO-d) δ：1.40 (9H, s), 1.46 - 1.60 (1 H, m), 1.80 - 1.95 (1H, m), 2.55- 2.71 (2H, m), 3.25- 3.43 (3H, m), 4.63 (1H, t, 5.4 Hz), 6.17 (1H, br s), 6.58 (1H,d, 8.4 Hz), 6.66 (2H, br s), 7.94 (1H, s), 11.23 (1H, br s).
ESI-MS m/z 448.3 (MH+)
【０３３５】
実施例Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレイトの合成
【０３３６】
【化６１】
2018002662.tif 000062
【０３３７】
参考例Ａ化合物 4.00 gと参考例Ｂ化合物8.18 gにｔｅｒｔ−ブチルアルコール 160 mLを加えて脱気した後、トリエチルアミン3.91 mLとヨウ化銅357 mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (0) 515 mgを加えた。55 ℃で36時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物16.85 gを茶褐色固体として得た。
【０３３８】
ESI-MS m/z 522 (MH+)
【０３３９】
実施例Ｄ：（Ｓ）−メチル  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレイトの合成
【０３４０】
【化６２】
2018002662.tif 000063
【０３４１】
参考例Ａ化合物 0.50 gと参考例Ｃ化合物0.83 gにｔｅｒｔ−ブチルアルコール 20 mLを加えて脱気した後、トリエチルアミン0.49 mLとヨウ化銅45 mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (0) 64 mgを加えた。55 ℃で14時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物1.71 gを茶褐色固体として得た。
【０３４２】
ESI-MS m/z 438 (MH+)
【０３４３】
実施例Ｅ：（Ｓ）−エチル  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）−４−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレイトの合成
【０３４４】
【化６３】
2018002662.tif 000064
【０３４５】
参考例Ｃ化合物0.83 gの代わりに参考例Ｄ化合物0.89 gを用い、実施例Ｄと同様に処理して、標題化合物1.96 gを茶褐色固体として得た。
【０３４６】
ESI-MS m/z 466 (MH+)
【０３４７】
実施例Ｆ：（Ｓ）−プロピル  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）−４−（（プロポキシカルボニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレイトの合成
【０３４８】
【化６４】
2018002662.tif 000065
【０３４９】
参考例Ｃ化合物0.83 gの代わりに参考例Ｅ化合物0.96 gを用い、実施例Ｄと同様に処理して、標題化合物1.90 gを茶褐色固体として得た。
【０３５０】
ESI-MS m/z 494 (MH+)
【０３５１】
実施例Ｇ：（Ｓ）−イロプロピル  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）−４−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレイトの合成
【０３５２】
【化６５】
2018002662.tif 000066
【０３５３】
参考例Ｃ化合物0.83 gの代わりに参考例Ｅ２化合物0.96 gを用い、実施例Ｄ同様に処理して、標題化合物2.62 gを茶褐色固体として得た。
【０３５４】
ESI-MS m/z 494 (MH+)
【０３５５】
実施例Ｈ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
【０３５６】
【化６６】
2018002662.tif 000067
【０３５７】
7.78 gを加えた。80 ℃で24時間撹拌した後、減圧濃縮でアセトニトリルを除き、テトラヒドロフラン500 mLと20%食塩水を加えて有機層を分層した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4.00 gを黄色固体として得た。
【０３５８】
実施例Ｉ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
実施例Ｄ化合物 1.71 gにアセトニトリル34 mLと水17 mLを加えた後、水酸化バリウム・8水和物1.85 g加えた。45 ℃で4時間撹拌した後、5 N塩酸1.17 mL加えた。減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.32gを黄色固体として得た。
【０３５９】
実施例Ｊ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
実施例Ｄ化合物 1.71 gの代わりに実施例Ｅ化合物1.96 gを用い、実施例Ｉと同様に処理して、標題化合物0.43gを茶褐色固体として得た。
【０３６０】
実施例Ｋ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
実施例Ｄ化合物 1.71 gの代わりに実施例Ｆ化合物 1.90 gを用い、実施例Ｉと同様に処理して、標題化合物0.33 gを茶褐色固体として得た。
【０３６１】
実施例Ｌ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメイトの合成
実施例Ｄ化合物 1.71 gの代わりに実施例Ｇ化合物 2.62 gを用い、実施例Ｉと同様に処理して、標題化合物0.49 gを茶褐色固体として得た。
【０３６２】
反応例Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバメイトの合成
【０３６３】
【化６７】
2018002662.tif 000068
【０３６４】
実施例Ｈ化合物 200 mgにDME 4 mLを加えた後、トリフェニルホスフィン1.63 gとアゾジカルボン酸ジイソプロピル1.13 gを加えた。4時間撹拌した後、メタノール2 mLを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 43.6 mgを得た。
【０３６５】
ESI-MS m/z 304 (MH+)
【０３６６】
反応例Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−イオド−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバメイトの合成
【０３６７】
【化６８】
2018002662.tif 000069
【０３６８】
実施例Ｂ化合物10.0 gにTHF 200 mLを加えた後、トリフェニルホスフィン12.9 gとアゾジカルボン酸ジイソプロピル9.04 gを加えた。4時間撹拌した後、メタノール100 mLを加えて分層した減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 4.12 gを得た。
【０３６９】
反応例Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−イオド−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバメイトの合成
反応例Ａ化合物 44 mgにTHF 1.87 mLを加えた後、0 ℃に冷却してTHF 0.37 mLで溶解したＮ−ヨードスクシンイミド69 mgを加えた。反応液に酢酸エチル3 mLと20%チオ硫酸ナトリウム0.5 mL、20%食塩水2 mLを加えて有機層を分層した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物54 mgを得た。
【０３７０】
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46 (9H, s), 1.94 - 2.04 (1 H, m), 2.09 - 2.19 (1H, m), 2.76- 2.95 (2H, m), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 4.71 (1H, br s), 4.38 (1H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz), 6.17 (1H, br s), 6.58 (1H,d, 8.4 Hz), 6.66 (2H, br s), 5.55 (1H, br s), 8.23 (1H,s).
ESI-MS m/z 430.2 (MH+)
【０３７１】
使用例Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの合成
【０３７２】
【化６９】
2018002662.tif 000070
【０３７３】
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバメイトの合成
【０３７４】
【化７０】
2018002662.tif 000071
【０３７５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−５−イオド−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）カルバメイト 1.00 gにDME 60 mLを加えた後、３−キノリンボロン酸0.48 gと炭酸ナトリウム0.30 gを加えた。反応液を脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.13 g加えて14時間加熱還流した。反応液を冷却した後、テトラヒドロフラン60 mLを加えて有機層を分層して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 0.87 gを得た。
【０３７６】
ESI-MS m/z 430 (MH+)
【０３７７】
（工程２）： （Ｓ）−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４，８−ジアミンの合成
【０３７８】
【化７１】
2018002662.tif 000072
【０３７９】
ＷＯ２０１３／１２５７０９号明細書に記載の方法に準じ、工程１で得られた化合物のエタノール溶液に室温にて５N塩酸を加え、６０度で３時間攪拌した。反応液を冷却後、５N水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、標題化合物を得た。
【０３８０】
ESI-MS m/z 331 (MH+)
【０３８１】
（工程３）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの合成
工程２化合物 10.4 gにアセトニトリル、水混合溶媒を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン、３−クロロプロピオニルクロリドを加えた。続いて水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水の添加により固体を析出させて標題化合物 10.3 gを得た。
【０３８２】
ESI-MS m/z 385 (MH+)