(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢神経系疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用なＮ−ピリダジン−３−イルスルホンアミド誘導体及びその製薬学的に許容される塩の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。2018016572.tif 000058［環ＢはＣ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール；Ｒ１Ａはハロ、置換／非置換のＣ１−１０アルキル、置換／非置換のアミノ等；Ｒ１ＢはＨ、ハロ、置換／非置換のＣ１−１０アルキル等；Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは各々独立にＨ、ハロ等；Ａ１及びＡ２は各々独立にＨ、Ｃ１−３アルキル等；Ｒ２は置換／非置換のＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2018016572.tif 000054
［式中、環Ｂは、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)又はシアノを表し、
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルを表す)を表し、
ここにおいて、環Ｂが、単環のアリールであるとき、隣接するＲ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−１０アルキルを表し、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−１０アルキルを表し、
ただし、環Ｂの置換可能な置換基の数が３である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃであり、２である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ及びＲ１Ｂであり、１である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ｂであり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルケニル、置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基、置換されていてもよい５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３のアルキル、又はハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ６−１０アリールが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、及び
５）シアノ
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ２における、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び 
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル及び置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、シアノ及び−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子及び窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、ならびに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキル（該アルキルは、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルであり、
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル及び置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルケニルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ５Ｒｂ５（Ｒａ５及びＲｂ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ５（Ｒｃ５は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル及びＣ４−１０シクロアルケニルであり、
Ｒ２における、置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基及び置換されていてもよい５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基が、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ６Ｒｂ６（Ｒａ６及びＲｂ６は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ６（Ｒｃ６は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基及び５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、
Ｒ１Ａ又はＲ１Ｂにおける、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
３）ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、
４）−ＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
５）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及び１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１Ａ又はＲ１Ｂにおける、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ８Ｒｂ８（Ｒａ８及びＲｂ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ８（Ｒｃ８は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ａ１又はＡ２の置換基における、置換されていてもよいＣ１−３アルキルが、
１）ハロゲン原子、及び
２）ＯＲｃ９（Ｒｃ９は、水素原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂが、８〜１０員の２環のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
又は式（２）で表される基、若しくは式（３）で表される基：
2018016572.tif 000055
［式中、Ｒ１Ａは、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)、及びＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＯＲｃ８（Ｒｃ８は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、又は
ｅ）ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)であり、
式（２）におけるＲ１Ｂは、
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)、又は
ｅ）ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子、又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、環Ｂが、式（２）で表される基であるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基である］である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが、８〜１０員の２環のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は、水素原子又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
又は式（４）で表される基、若しくは式（５）で表される基：
2018016572.tif 000056
［式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（４）におけるＲ１Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、（１）Ｒ１Ｂが、ＯＲｆであり、さらにＲｆが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、ＲａとＲｆが一緒になって、ＮＲａとＯＲｆがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、又は
（２）Ｒ１Ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、Ｒ１ＢとＲａが一緒になって、Ｒ１ＢとＮＲａがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の含窒素脂肪族複素環（該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子である］である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｂが、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル（該キノリル、該イソキノリル、該インドリル、該ベンゾイミダゾリル及び該ベンゾオキサゾリルは、それぞれ、ハロゲン原子、およびＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
式（６）で表される基、式（７）で表される基、若しくは式（８）で表される基：
2018016572.tif 000057
［式中、式（６）、（７）及び（８）におけるＲ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
式（６）におけるＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（７）における環Ｘ及び式（８）における環Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
式（７）におけるＲ３は、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｑ１は、ＣＨ２又は酸素原子であり、
式（８）におけるＲ４は、水素原子又はＣ１−４アルキルである］である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基または５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、
１）ハロゲン原子及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療剤。
【請求項１０】
疾患が、中枢神経系の疾患である、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１１】
疾患が、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳失調症等）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、てんかん、脳虚血、多発脳梗塞性認知症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害又は統合失調症である、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１２】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患を治療するための方法。
【請求項１３】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害剤として有用なピリダジン誘導体、その製造方法及び当該化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）はトリプトファンの主要代謝経路の一つであるキヌレニン経路の酵素であり、キヌレニンを基質として３−ヒドロキシキヌレニン(３−ＨＫ)を生成する。３−ＨＫはさらにキヌレニナーゼ、３−ヒドロキシアントラニレート  オキシゲナーゼ等の酵素によって、キノリン酸（ＱＵＩＮ）へと代謝される。３−ＨＫにはラジカル産生作用、ＱＵＩＮにはＮＭＤＡ受容体アゴニスト作用、活性酸素種産生作用があり、神経興奮毒性を引き起こすことが知られている。キヌレニンからは、キヌレニンアミノトランスフェラーゼによってキヌレン酸（ＫＹＮＡ）へと変換される経路も存在し、生成されたＫＹＮＡはＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト作用により、神経保護効果を示す。
【０００３】
近年中枢神経系の様々な疾患、特に神経変性疾患において、脳内の神経炎症、ミクログリアの活性化が報告されている。キヌレニン経路は炎症惹起時に活性化し、ＫＭＯは脳内では主にミクログリアに発現している。病態時に起こる神経炎症、ミクログリアの活性化は、キヌレニン経路の活性化、ならびに３−ＨＫやＱＵＩＮの産生増加を引き起すことが知られている。実際にハンチントン病やアルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、HIV関連神経認知障害、脳虚血等の神経変性疾患では脳内の神経炎症、ミクログリアの活性化、３−ＨＫやＱＵＩＮの増加が認められており、これらの疾患とキヌレニン経路の代謝物のバランス異常の関与が示唆されている。
ＫＭＯを阻害することで、３−ＨＫ、ＱＵＩＮの減少による神経毒性の抑制作用、ＫＹＮＡの増加による神経保護効果の増加作用を発揮することが考えられ、様々な神経変性疾患の治療薬となる可能性が期待されている（非特許文献１及び２）。
【０００４】
ＫＭＯ阻害剤としては、例えば、神経変性疾患、免疫系の活性化に起因する神経障害、もしくは精神医学的疾患の抑制又は治療のための医薬としてのＮ−（４−アリールチアゾール−２−イル）スルホンアミド誘導体が知られている（特許文献１）。しかしながら、依然として、神経変性疾患をはじめとする中枢神経系の様々な疾患の抑制又は治療に有効な新たな構造を有するＫＭＯ阻害剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−６７７６１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌｕｍｅ１３，ｐ４６５（２０１２）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｖｏｌｕｍｅ１２，ｐ６４（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害活性を有し、神経変性疾患もしくは精神医学的疾患の予防もしくは治療剤等に有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害活性を有する、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１０】
[項１]
式（１）：
【００１１】
【化１】
2018016572.tif 000002
［式中、環Ｂは、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)又はシアノを表し、
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルを表す)を表し、
ここにおいて、環Ｂが、単環のアリールであるとき、隣接するＲ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−１０アルキルを表し、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−１０アルキルを表し、
ただし、環Ｂの置換可能な置換基の数が３である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃであり、２である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ及びＲ１Ｂであり、１である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ｂであり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルケニル、置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基、置換されていてもよい５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３のアルキル、又はハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
[項２]
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ６−１０アリールが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、及び
５）シアノ
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ２における、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び 
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル及び置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、シアノ及び−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子及び窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、ならびに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキル（該アルキルは、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルであり、
Ｒ２における、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル及び置換されていてもよいＣ４−１０シクロアルケニルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ５Ｒｂ５（Ｒａ５及びＲｂ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ５（Ｒｃ５は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル及びＣ４−１０シクロアルケニルであり、
Ｒ２における、置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基及び置換されていてもよい５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基が、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ６Ｒｂ６（Ｒａ６及びＲｂ６は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ６（Ｒｃ６は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基及び５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、
Ｒ１Ａ又はＲ１Ｂにおける、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
３）ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)、
４）−ＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
５）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及び１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ１Ａ又はＲ１Ｂにおける、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルが、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ８Ｒｂ８（Ｒａ８及びＲｂ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ８（Ｒｃ８は、水素原子、１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、又は１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ａ１又はＡ２の置換基における、置換されていてもよいＣ１−３アルキルが、
１）ハロゲン原子、及び
２）ＯＲｃ９（Ｒｃ９は、水素原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
[項３]
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチルである、項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
[項４]
環Ｂが、８〜１０員の２環のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
又は式（２）で表される基、若しくは式（３）で表される基：
【００１５】
【化２】
2018016572.tif 000003
［式中、Ｒ１Ａは、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)、及びＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＯＲｃ８（Ｒｃ８は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、又は
ｅ）ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)であり、
式（２）におけるＲ１Ｂは、
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)、又は
ｅ）ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子、又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、環Ｂが、式（２）で表される基であるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基である］である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
[項５]
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル（該アルキル及び該アルケニルは、それぞれ、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子及び窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ５Ｒｂ５（Ｒａ５及びＲｂ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す）、及び
４）ＯＲｃ５（Ｒｃ５は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基若しくは５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び 
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
である、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
[項６]
環Ｂが、８〜１０員の２環のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は、水素原子又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
又は式（４）で表される基、若しくは式（５）で表される基：
【００１８】
【化３】
2018016572.tif 000004
［式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（４）におけるＲ１Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、（１）Ｒ１Ｂが、ＯＲｆであり、さらにＲｆが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、ＲａとＲｆが一緒になって、ＮＲａとＯＲｆがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、又は
（２）Ｒ１Ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、Ｒ１ＢとＲａが一緒になって、Ｒ１ＢとＮＲａがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の含窒素脂肪族複素環（該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子である］である、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
[項７]
環Ｂが、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル（該キノリル、該イソキノリル、該インドリル、該ベンゾイミダゾリル及び該ベンゾオキサゾリルは、それぞれ、ハロゲン原子、及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、又は
式（６）で表される基、式（７）で表される基、若しくは式（８）で表される基：
【００２０】
【化４】
2018016572.tif 000005
［式中、式（６）、（７）及び（８）におけるＲ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
式（６）におけるＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（７）における環Ｘ及び式（８）における環Ｙは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
式（７）におけるＲ３は、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｑ１は、ＣＨ２又は酸素原子であり、
式（８）におけるＲ４は、水素原子又はＣ１−４アルキルである］である、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
[項８]
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基または５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、
１）ハロゲン原子及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
である、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
[項９]
環Ｂが、８〜１０員の２環のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は、水素原子又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
又は式（４）で表される基、若しくは式（５）で表される基：
【００２３】
【化５】
2018016572.tif 000006
［式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（４）におけるＲ１Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、（１）Ｒ１Ｂが、ＯＲｆであり、さらにＲｆが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、ＲａとＲｆが一緒になって、ＮＲａとＯＲｆがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、又は
（２）Ｒ１Ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、Ｒ１ＢとＲａが一緒になって、Ｒ１ＢとＮＲａがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の含窒素脂肪族複素環（該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子である］であり、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチルであり、
Ｒ２が、ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基若しくは５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
[項１０]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【００２５】
[項１１]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害剤。
【００２６】
[項１２]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療剤。
【００２７】
[項１３]
疾患が、中枢神経系の疾患である、項１２に記載の治療剤。
【００２８】
[項１４]
疾患が、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳失調症等）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、てんかん、脳虚血、多発脳梗塞性認知症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害又は統合失調症である、項１２に記載の治療剤。
【００２９】
[項１５]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患を治療するための方法。
【００３０】
[項１６]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、中枢神経系の疾患である、項１５に記載の治療するための方法。
【００３１】
[項１７]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳失調症等）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、てんかん、脳虚血、多発脳梗塞性認知症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害又は統合失調症である、項１５に記載の治療するための方法。
【００３２】
[項１８]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療剤を製造するための、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３３】
[項１９]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、中枢神経系の疾患である、項１８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３４】
[項２０]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳失調症等）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、てんかん、脳虚血、多発脳梗塞性認知症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害又は統合失調症である、項１８に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３５】
[項２１]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療に使用するための、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
[項２２]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、中枢神経系の疾患である、項２１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
[項２３]
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼを阻害することによって治療可能な疾患が、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳失調症等）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、てんかん、脳虚血、多発脳梗塞性認知症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害又は統合失調症である、項２１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の化合物は、ＫＭＯ阻害活性を有するため、神経障害性疾患・神経変性疾患（例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症等）の治療剤または予防剤として有用である。また、精神・神経疾患（例えば、てんかん、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害、統合失調症等）の治療薬または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明化合物に包含される。
【００４０】
また、式（１）で示される化合物の形態に特に限定はなく、不定形であっても特定の結晶として存在していてもよい。
【００４１】
式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【００４２】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００４３】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」又は「Ｃ６アルキル」とは、それぞれ炭素原子数が１〜４又は６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。
「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素原子数が１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ１−６アルキル」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１−４アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−１０アルキル」の具体例として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシル等、並びにそれらの構造異性体が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、「Ｃ１−１０アルキル」の具体例における炭素原子数が１〜６の例示が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、それぞれ「Ｃ１−１０アルキル」の具体例における炭素原子数が１〜４の例示、１〜３の例示が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３−８シクロアルキル」、より好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、又はアダマンチル等が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルキル」の具体例としては、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例における炭素原子数が３〜８の例示が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」の具体例としては、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例における炭素原子数３〜６の例示が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、単環のＣ６アリール及び２環のＣ１０アリールを含む。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００４６】
「５〜１０員のヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む芳香族複素環基を意味し、単環の５〜７員の芳香族複素環基（「５〜７員のヘテロアリール」）及び２環の８〜１０員の芳香族複素環基（「８〜１０員の２環性ヘテロアリール」）を含む。「５〜１０員のヘテロアリール」として好ましくは、環内に１つ以上の窒素原子を有する単環の５〜６員の含窒素ヘテロアリール、及び２環の９〜１０員の含窒素ヘテロアリールが挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、又は６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリルが挙げられ、更に好ましくは、ピリジル、インドリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。
「５〜７員のヘテロアリール」の具体例としては、「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例における単環（５〜７員環）の例示が挙げられる。「８〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例における２環（８〜１０員環）の例示が挙げられる。「５〜６員の含窒素ヘテロアリール」の具体例としては、「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例における、含窒素単環の例示が挙げられる。「９〜１０員の含窒素ヘテロアリール」の具体例としては、「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例における、含窒素２環の例示が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素原子数２〜１０個を有し、１〜５個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−１０アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２−６アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２−１０アルケニル」の具体例として、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、又はデセニル等、並びにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素原子数２〜１０個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−１０アルキニル」として、好ましくは「Ｃ２−６アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２−１０アルキニル」の具体例としては、例えば、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニル、メチルブチニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、又はデセニル等、並びにそれらの構造異性体が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ４−１０シクロアルケニル」とは、炭素原子数４〜１０個を有する環状のアルケニルを意味する。具体例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、又はシクロデセニル等が挙げられ、好ましくはシクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、上記のＣ１−１０アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。好ましくは「Ｃ１−６アルコキシ」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ」が挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシの具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシル、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ又はイソペントキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」とは、上記のＣ３−１０シクロアルキルによって置換されたオキシ基を意味する。好ましくは「Ｃ３−６シクロアルコキシ」が挙げられる。Ｃ３−１０シクロアルコキシの具体例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ、シクロヘプチロキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５２】
「４〜８員の飽和脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜８個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環基を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの、又はＣ６−１０アリール若しくは５〜１０員のヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。「４〜８員の飽和脂肪族複素環基」として好ましくは、単環の４〜６員の飽和脂肪族複素環基が挙げられる。「４〜８員の飽和脂肪族複素環基」の具体例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００５３】
「５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む５〜１０個の原子で構成される単環又は２環の不飽和脂肪族複素環基を意味する。「５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基」として好ましくは、単環の６員の不飽和脂肪族複素環基が挙げられ、具体例としては、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロアゼピニル等が挙げられる。
【００５４】
式（１）において、環Ｂとして好ましくは、８〜１０員の２環のヘテロアリール、単環の５〜７員のヘテロアリール、単環のＣ６アリールが挙げられる。環Ｂとして更に好ましくは、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、チエニル、フェニルが挙げられる。
【００５５】
Ｒ１Ａとして好ましくは、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)、及びＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＯＲｃ８（Ｒｃ８は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、又は
ｅ）ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)である。
【００５６】
Ｒ１Ａとして更に好ましくは、
ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）ＮＲａＲｂ（Ｒａ７及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、又は
ｅ）ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す)である。
【００５７】
Ｒ１Ｂとして好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)、又はＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)である。
ここにおいて、環Ｂが、単環のアリールであるとき、Ｒ１ＡとＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環基（該脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成した構造も好ましい。その具体例は以下であるが、これらに限定されない。
【００５８】
【化６】
2018016572.tif 000007
Ｒ２における、Ｃ６アリールにおける２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に形成する５〜８員の脂肪族複素環においても同様である。
式（４）における、ＮＲａとＲ１Ｂが一緒になって、ＮＲａとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に形成する５〜８員の脂肪族複素環及び５〜８員の含窒素脂肪族複素環の具体例としては、上記具体例のうち、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサジン、またはインドリンが挙げられる。
式（７）における環の具体例としては、上記具体例のうち、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサジンが挙げられ、式（８）における環の具体例としては、上記具体例のうち、インドリンが挙げられる。
【００５９】
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄとして好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−１０アルキルであり、更に好ましくは、水素原子またはハロゲン原子である。ただし、環Ｂの置換可能な置換基の数が３である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃであり、２である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ａ及びＲ１Ｂであり、１である場合は、選ばれる置換基はＲ１Ｂである。
【００６０】
Ｒ２として好ましくは、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基、５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４） ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
である。
【００６１】
Ｒ３及びＲ４として好ましくは、水素原子またはＣ１−３アルキルである。
【００６２】
Ｒａ及びＲｂとして好ましくは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい。
【００６３】
Ｒ１ＡがＮＲａＲｂであるとき、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基を形成する場合の複素環の具体例として、以下のものを例示することができる。
【００６４】
【化７】
2018016572.tif 000008
［Ｚは、ＣＲｋRｌ、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ５を表し、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はＣ１−３アルキルを表し、Ｒ５は、水素原子又はＣ１−３アルキルを表す。］
以下の組み合わせにおける好ましい形態についても、それぞれ独立して、Ｒａ及びＲｂにおける好ましい形態と同じである；
Ｒ１ＡにおけるＲａ７及びＲｂ７；
Ｒ２におけるＲａ１及びＲｂ１、Ｒａ２及びＲｂ２、Ｒａ３及びＲｂ３、Ｒａ４及びＲｂ４、Ｒａ５及びＲｂ５。
【００６５】
Ｒｃとして好ましくは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり、更に好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
以下の好ましい形態についても、Ｒｃにおける好ましい形態と同じである；
Ｒ１ＡにおけるＲｃ７、Ｒｃ８；
Ｒ２におけるＲｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ５、Ｒｃ６。
Ｒｄ及びＲｅとして好ましくは、水素原子、またはＣ１−６アルキルである。
以下の好ましい形態についても、Ｒｄ及びＲｅにおける好ましい形態と同じである；
Ｒ１ＡにおけるＲａ８及びＲｂ８；
Ｒ２におけるＲａ６及びＲｂ６。
Ｒｆとして好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキルであり、更に好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルである。
Ｒｃ９として好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキルである。
Ｒｃ１０として好ましくは、水素原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、更に好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルである。
【００６６】
式（１）で表される化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
環Ｂが、８〜１０員の２環性ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であるか、又は、
式（２）若しくは式（３）：
【００６７】
【化８】
2018016572.tif 000009
であり、
Ｒ１Ａが、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ＯＲｃ７（Ｒｃ７は、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)、及びＮＲａ７Ｒｂ７（Ｒａ７及びＲｂ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表すか、Ｒａ７とＲｂ７が一緒になって、Ｒａ７とＲｂ７が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＯＲｃ８（Ｒｃ８は水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜３個のＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）、
ｃ）ハロゲン原子、
ｄ）ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、又は
ｅ）ＯＲｃ（Ｒｃは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)であり、
式（２）におけるＲ１Ｂが、
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)、又は
ｅ）ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子、又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、環Ｂが、式（２）で表される基であるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂがそれぞれ結合する炭素原子と共に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃが、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１Ｄが、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）ＯＲｃ３（Ｒｃ３は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)、
４）−ＮＲａ３Ｒｂ３（Ｒａ３及びＲｂ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ３とＲｂ３が一緒になって、Ｒａ３とＲｂ３が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、
５）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
６）４〜８員の飽和脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基は、ハロゲン原子及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、
１）ハロゲン原子、及び
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基、５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（該飽和脂肪族複素環基及び該不飽和の脂肪族複素環基は、それぞれ独立して、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４） ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチルである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００６８】
式（１）で表される化合物の、別の態様として、以下が挙げられる。
環Ｂが、８〜１０員の２環性ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＯＲｃ１０（Ｒｃ１０は水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、又は
式（４）、若しくは式（５）：
【００６９】
【化９】
2018016572.tif 000010
であり、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
式（４）におけるＲ１Ｂが、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＮＲｄＲｅ（Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)又は ＯＲｆ（Ｒｆは、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す)であり、
ここにおいて、（１）Ｒ１Ｂが、ＯＲｆであり、さらにＲｆが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、ＲａとＲｆが一緒になって、ＮＲａとＯＲｆがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、又は
（２）Ｒ１Ｂが、Ｃ１−６アルキルであり、かつＲａが、Ｃ１−６アルキルであるとき、Ｒ１ＢとＲａが一緒になって、Ｒ１ＢとＮＲａがそれぞれ結合する炭素原子と共に、５〜８員の含窒素脂肪族複素環（該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン原子、及び１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、
３）Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＲａ４Ｒｂ４（Ｒａ４及びＲｂ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ４とＲｂ４が一緒になって、Ｒａ４とＲｂ４が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、並びに
４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
ｃ）１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環基、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び
４） ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていていてもよい）を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−３アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
３）−ＮＲａ２Ｒｂ２（Ｒａ２及びＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルを表すか、Ｒａ２とＲｂ２が一緒になって、Ｒａ２とＲｂ２が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で独立して置換されていてもよい）を形成していてもよい）、及び ４）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルを表す)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチルである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７０】
式（１）で表される化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
環Ｂが、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル（該キノリル、該イソキノリル、該インドリル、該ベンゾイミダゾリル及び該ベンゾオキサゾリルは、それぞれ、ハロゲン原子、及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又は
式（６）、式（７）若しくは式（８）：
【００７１】
【化１０】
2018016572.tif 000011
であり、
式（６）、（７）及び（８）におけるＲ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であり、
式（６）におけるＲａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルであるか、ＲａとＲｂが一緒になって、ＲａとＲｂが結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環（該飽和脂肪族複素環は、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
及び式（７）における環Ｘ及び式（８）における環Ｙが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−３アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
式（７）におけるＲ３が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｑ１が、ＣＨ２又は酸素原子であり、
式（８）におけるＲ４が、水素原子又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、
ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、及び
３）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）４〜８員の飽和脂肪族複素環基、
ｄ）Ｃ６−１０アリール（該アリールは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
３）−ＮＲａ１Ｒｂ１（Ｒａ１及びＲｂ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキルを表すか、Ｒａ１とＲｂ１が一緒になって、Ｒａ１とＲｂ１が結合する窒素原子と共に、更に酸素原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和脂肪族複素環を形成していてもよい）、及び
４） ＯＲｃ１（Ｒｃ１は、Ｃ１−３アルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
ここにおいて、Ｃ６−１０アリールにおける隣接する２個の置換基が一緒になって、２個の置換基がそれぞれ結合する炭素原子と共に、さらに酸素原子、窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の脂肪族複素環を形成していてもよい、又は
ｅ）５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−３アルキル、及び
３）ＯＲｃ２（Ｒｃ２は、Ｃ１−３アルキルを表す)
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ａ１及びＡ２が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７２】
式（１）で表される化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
環Ｂが、フェニル、７−インドール、３−ピリジル、８−キノリニル又は８−イソキリルであり、
Ｒ１Ａが、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ又は塩素原子であり、
Ｒ１Ｂが、水素原子、メチル、エチル、塩素原子又はジメチルアミノであり、
ここにおいて、Ｒ１ＡとＲ１Ｂが一緒になって、Ｒ１ＡとＲ１Ｂが結合するフェニルと共に、７−インドリニル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イルを形成していてもよく、
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ジメチルアミノ、メトキシ、メチル又はエチルであり、
Ａ１及びＡ２が、それぞれ水素原子であり、
Ｒ２が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル（該ベンジルは、フッ素原子、塩素原子、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル（該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ジメチルアミノ、１−ピロリジル、１−ピペリジル、１−モルホリル、Ｃ１−４アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、２，３−ジヒドロベンゾフラン５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、１−メチルインドリン−４−イル、ピリジル（該ピリジルは、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ及びエトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル又はチエニル（該チエニルは、１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい）である化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００７３】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩が挙げられる。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【００７４】
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００７５】
本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
【００７６】
本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【００７７】
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば以下の製造法１に従って製造することができる。
【００７８】
製造法１
【００７９】
【化１１】
2018016572.tif 000012
【００８０】
（式中、Ｂ（ｐｉｎ）２は、ピナコールボリル基、環Ｂ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ａ１及びＡ２は前記と同義である。）
式（１−２）で表される化合物は、当業者に周知の方法（例えば、国際公開第２０１３／０６４４４５号パンフレット、国際公開第２０１０／０１５８０３号パンフレット、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ, ４２（１１）， ２１１５−２１１７ （２００１）等を参照）に従い、式（１−１）で表される化合物を式（１−３ａ）で表される化合物又は式（１−３ｂ）で表される化合物とカップリングさせることで製造することができる。
式（１）で表される化合物は、式（１−２）で表される化合物と式（１−４）で表される化合物を塩基存在下、不活性溶媒中または無溶媒中で反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、有機化学反応において塩基として当業者が使用するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの混合物であってもよい。塩基の使用量としては、不活性溶媒中で反応を行う場合、式（１−２）で表される化合物に対して通常０．１〜１００当量用いることができ、好ましくは１〜５当量用いることができる。また、ピリジン等の有機塩基の場合は、溶媒として用いることができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、通常、約５分〜約７２時間であり、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
式（１−３ａ）で表される化合物又は式（１−３ｂ）で表される化合物は、通常は市販品として購入できるが、それらのうち、環Bが前記の式（４）又は式（５）で表される化合物の一部は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｒｄｏｎ  ６６（１３），２３３１−２３３９（２０１０）などに記載されている方法により製造できる。
【００８１】
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば以下の製造法２に従って製造することができる。
製造法２
【００８２】
【化１２】
2018016572.tif 000013
【００８３】
（式中、Ｂ（ｐｉｎ）２は、ピナコールボリル基、環Ｂ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ａ１及びＡ２は前記と同義である。）
式（２−２）で表される化合物は、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、式（２−１）で表される化合物を式（１−３ａ）で表される化合物又は式（１−３ｂ）で表される化合物とカップリングさせることにより製造することができる。マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。類似反応として、例えば、国際公開第２００４／０３９７８０号パンフレット、国際公開第２００６／０６０３１８号パンフレット、国際公開第２００９／１５２９２０号パンフレット、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（５２），１５０６７−１５０７０ （１９９９）等を参照）等に記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
式（１）で表される化合物は、式（２−２）で表される化合物と式（２−４）で表される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下で反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合物であってもよい。塩基としては、有機化学反応において塩基として当業者が使用するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量としては、式（２−２）で表される化合物に対して通常０．１〜１００当量用いることができるが、好ましくは１〜５当量用いることができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約５０℃〜１５０℃の範囲から選択され、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常、約５分〜約７２時間であり、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
式（２−４）で表される化合物は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １７（１２），１５４３−１５５１（２０１３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１３３（４０），１６２３５−１６２４２（２０１１）などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００８４】
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば以下の製造法３に従って製造することができる。
製造法３
【００８５】
【化１３】
2018016572.tif 000014
【００８６】
（式中、環Ｂ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ａ１及びＡ２は前記と同義である。）
式（３−３ａ）及び（３−３ｂ）で表される化合物は、式（３−１）で表される化合物と式（３−２）で表される化合物を塩基存在下、必要に応じて不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒やジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、有機化学反応において塩基として当業者が使用するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの混合物であってもよい。塩基の使用量としては、ピリジン等の有機塩基は、溶媒として用いることができる。不活性溶媒中で反応を行う場合、式（１−２）で表される化合物に対して好ましくは２〜１０当量用いることができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は、通常、約５分〜約７２時間であり、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
式（１）で表される化合物は、式（３−３ａ）で表される化合物又は式（３−３ｂ）で表される化合物を、当業者に周知の方法に従って加水分解することにより得ることができる。例えば、式（３−３ａ）で表される化合物又は式（３−３ｂ）で表される化合物を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムから選択される溶媒または混合溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基の水溶液を加えて約２０〜１００℃で約３０分〜約２４時間反応させることにより得ることができる。
【００８７】
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、以下の製造法４によって、合成することができる。
製造法４
【００８８】
【化１４】
2018016572.tif 000015
【００８９】
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は前記と同義である。）  
式（１ｂ）で表される化合物は、式（１ａ）で表される化合物を、１）トリフルオロ酢酸等の酸性条件下、トリエチルシランを加えて約０〜８０℃で約３０分〜約２４時間反応させる、２）式（１ａ）で表される化合物を酢酸、エタノールまたはメタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を加えて約０〜８０℃で約３０分〜約２４時間反応させる、または、３）酢酸、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノールまたはメタノール等から選択される溶媒または混合溶媒中、パラジウム−炭素等の金属触媒を加えて、水素雰囲気下で約０〜８０℃で約３０分〜約２４時間反応させることで得ることができる。
【００９０】
式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
【００９１】
上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
式（１）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００９２】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【００９３】
以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、神経障害性疾患、神経変性疾患（神経障害性疾患、神経変性疾患の具体例として、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジストニア、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症等）の治療剤または予防剤として有用である。また、精神・神経疾患（例えば、てんかん、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、大うつ病、双極性障害、統合失調症等）の治療薬または予防薬として有用である。
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
【００９５】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９６】
本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。  
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、ハンチントン病の治療に使用される薬剤（例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン等）、パーキンソン病の治療に使用される薬剤（例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン等）、アルツハイマー病の治療に使用される薬剤（例えば、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、ヨードキノール等）、てんかんの治療に使用される薬剤（例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、フェノバルビタール、ソルフェトン、フェルバトール等）、認知症の治療に使用される薬剤（例えば、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン等）、多発性硬化症の治療に使用される薬剤（例えば、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等）、統合失調症の治療に使用される薬剤（例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、クエチアピンフマル酸塩等）、双極性障害の治療に使用される薬剤（例えば、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、バルプロ酸等）、大うつ病の治療に使用される薬剤（例えば、アミトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチン等）と併用することができる。
【実施例】
【００９８】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は高速液体クロマト質量分析計（ＬＣＭＳ）、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００９９】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表等において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、ｎ−：ノルマル、ｉ−：イソ、ｓｅｃ−：セカンダリー、ｔ−またはｔｅｒｔ−：ターシャリー、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。ＬＣ／ＭＳに用いられる略号としては、Ｒｔ：リテンションタイムを意味する。
【０１００】
条件（１）
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  μｍ  ２．１×３０  ｍｍ
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０６％ギ酸水溶液
Ｂ液  ０．０６％ギ酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９８:２〜４：９６
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝４：９６〜９８：２
条件（２）
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ
ＨＰＬＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
カラム： Ｋｉｎｅｔｉｘ  １．７ｕ  Ｃ−１８  １００Ａ
流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２２０、２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．７  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜１：９９
２    １．７−１．９  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．９−３．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
条件（３）
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２  ＬＣ  ３０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７ｕ  Ｃ１８  １００Ａ  Ｎｅｗ  ｃｏｌｕｍｎ  ５０×２．１ｍｍ
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０１−１．４０  Ａ液：Ｂ液＝９９:１〜５：９５
２    １．４０−１．６０  Ａ液：Ｂ液＝５：９５
３    １．６１−２．００  Ａ液：Ｂ液＝９９：１
条件（４）
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  μｍ  ２．１×３０  ｍｍ
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０〜５：９５
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
条件（５）
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  μｍ  ２．１×５０  ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液  ０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液  アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）    
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０〜１：９９
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．５−２．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【０１０１】
参考例１：
【０１０２】
【化１５】
2018016572.tif 000016
【０１０３】
工程ａ）
２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．００ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に５０％グルタルアルデヒド水溶液（２．１１ｍＬ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．３５ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）で精製し、目的物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１０４】
工程ｂ）
工程ａ）で得た化合物（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６３ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）（２．２５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２．２９ｍＬ）を滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌後、０℃まで昇温し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をゆっくりと加えて、０℃で１０分間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。続いて水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、生じた沈殿物をろ取し、目的物（４７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件（２））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝２２４／１．０５ｍｉｎ
【０１０５】
参考例２：
【０１０６】
【化１６】
2018016572.tif 000017
【０１０７】
工程ｃ）
２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１．２６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．１１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液と、２．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸（６．６３ｍＬ）を滴下した。反応溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ）を少しずつ加え、その後、室温で９０分撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，４Ｈ）．
工程ｄ）
工程ｃ）で得た化合物（１．４ｇ）を用いて、参考例１３と同様の方法に従い、目的物（０．８１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件（２））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝２１０／０．７９ｍｉｎ
【０１０８】
参考例３：
【０１０９】
【化１７】
2018016572.tif 000018
【０１１０】
３−アミノ−６−クロロピリダジン（３８９ｍｇ）と２−（１−ピペリジニル）フェニルボロン酸（６７７ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３．３０ｍＬ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、１１０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、目的物（３９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ，２Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０１１１】
３−アミノ−６−クロロピリダジンと対応するボロン酸から参考例３と同様の方法により、下記表に示す参考例４〜２０の化合物を得た。
【０１１２】
【表１】
2018016572.tif 000019
【０１１３】
【表２】
2018016572.tif 000020
【０１１４】
【表３】
2018016572.tif 000021
【０１１５】
参考例２１：
【０１１６】
【化１８】
2018016572.tif 000022
【０１１７】
３，６−ジクロロピリダジン（２．９７ｇ）と３−クロロフェニルボロン酸（１．７０ｇ）をジメトキシエタン（５０ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ）を加えた。１１０℃で２時間加熱撹拌後、９０℃にて３時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製し、目的物（１．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０１１８】
実施例１：
4−メチル−Ｎ−｛６−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【０１１９】
【化１９】
2018016572.tif 000023
【０１２０】
参考例３で得た化合物（３９５ｍｇ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（４４４ｍｇ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、目的物（４１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（条件（３））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４０９／１．２３ｍｉｎ
【０１２１】
実施例１と同様の方法に従い、下記表に示す実施例２〜９８の化合物を得た。
【０１２２】
【表４】
2018016572.tif 000024
【０１２３】
【表５】
2018016572.tif 000025
【０１２４】
【表６】
2018016572.tif 000026
【０１２５】
【表７】
2018016572.tif 000027
【０１２６】
【表８】
2018016572.tif 000028
【０１２７】
【表９】
2018016572.tif 000029
【０１２８】
【表１０】
2018016572.tif 000030
【０１２９】
【表１１】
2018016572.tif 000031
【０１３０】
【表１２】
2018016572.tif 000032
【０１３１】
【表１３】
2018016572.tif 000033
【０１３２】
【表１４】
2018016572.tif 000034
【０１３３】
【表１５】
2018016572.tif 000035
【０１３４】
【表１６】
2018016572.tif 000036
【０１３５】
【表１７】
2018016572.tif 000037
【０１３６】
【表１８】
2018016572.tif 000038
【０１３７】
【表１９】
2018016572.tif 000039
【０１３８】
【表２０】
2018016572.tif 000040
【０１３９】
【表２１】
2018016572.tif 000041
【０１４０】
【表２２】
2018016572.tif 000042
【０１４１】
【表２３】
2018016572.tif 000043
【０１４２】
実施例９９：
Ｎ−｛６−［２−（ピペリジン−1−イル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
【０１４３】
【化２０】
2018016572.tif 000044
【０１４４】
参考例３で得た化合物（１７５ｍｇ）とシクロプロパンスルホニルクロリド（０．２１０ｍＬ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９２ｍＬ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、目的物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（条件（２））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３５９／１．４０ｍｉｎ
【０１４５】
実施例９９と同様の方法に従い、下記表に示す実施例１００〜１０６の化合物を得た。
【０１４６】
【表２４】
2018016572.tif 000045
【０１４７】
【表２５】
2018016572.tif 000046
実施例１０７：
Ｎ−｛６−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−1−イル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝シクロプロパンスルホンアミド
【０１４８】
【化２１】
2018016572.tif 000047
【０１４９】
工程ａ）
参考例１７で得た化合物（１００ｍｇ）とシクロプロパンスルホニルクロリド（０．１１８ｍＬ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、目的物（７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件（１））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝４６７／２．０１ｍｉｎ
【０１５０】
工程ｂ）
工程ａ）で得た化合物（９００ｍｇ）をクロロホルム（２４ｍＬ）とメタノール（２９ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて６０℃で１時間加熱撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、目的物（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（条件（１））：３６３  １．７６ｍｉｎ
【０１５１】
実施例１０８：
Ｎ−［６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１５２】
【化２２】
2018016572.tif 000048
【０１５３】
参考例２１で得た化合物（０．１０ｇ）とｏ−トルエンスルスルホンアミド（０．１３ｇ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ）のジメチルスルホキド（２ｍＬ）反応溶液を１３０℃にて１３時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、目的物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ．３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例１０８と同様の方法に従い、下記表に示す実施例１０９〜１１３の化合物を得た。
【０１５５】
【表２６】
2018016572.tif 000049
【０１５６】
実施例１１４：
４−メチル−Ｎ−［６−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１５７】
【化２３】
2018016572.tif 000050
【０１５８】
実施例９８の化合物（３０５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．６４４ｍＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５６：４４〜３５：６５）で精製し、目的物（２６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（条件（１））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３８１／０．６８ｍｉｎ
【０１５９】
実施例１１５：
Ｎ−［６−（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリダジン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化２４】
2018016572.tif 000051
【０１６１】
実施例１４の化合物（８３ｍｇ）を用いて実施例１１４と同様の方法に従い、目的物（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（条件（１））：［Ｍ＋Ｈ］＋／Ｒｔ＝３９５／０．７１ｍｉｎ
【０１６２】
試験例１：
評価化合物：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  （１００％  ＤＭＳＯ）にてストック
酵素：マウス肝臓ミトコンドリア画分（１．５ｍｇ／ｍＬ）（以下に調整方法記載）
基質：Ｌ−ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｋ８６２５）
Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸カリウム溶液（ｐＨ  ７．４），  ＮＡＤＰＨリジェネレーションソリューションＡ（ＧＥＮＴＥＳＴ，  カタログ番号４５１２２０），  ＮＡＤＰＨリジェネレーションソリューションＢ（ＧＥＮＴＥＳＴ，  カタログ番号４５１２００）
Ａｓｓａｙ  ｖｏｌｕｍｅ：５０μＬ
Ｐｌａｔｅ：９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（ＩＷＡＫＩ、カタログ番号３８８１−０９６）
測定機器：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
測定（定量）対象物：３−ＨＫ
【０１６３】
マウス肝臓ミトコンドリア画分の調製
ＫＭＯはミトコンドリアの外膜に局在する酵素で、特に肝臓・腎臓・肺・単球・マクロファージ・脳に発現している。評価にはマウス肝臓のミトコンドリア画分を用いた。
ＩＣＲマウス（４〜７週齢）から肝臓を採取し、肝臓１ｇあたり１０  ｍＬのＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（２０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ  ７．３］，  ０．３２ｍｏｌ／Ｌ  Ｓｕｃｒｏｓｅ，  １０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ，  １ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ）を加え、ホモジナイザーでホモジナイズした。１，０００×ｇ、５  ｍｉｎ、４℃で遠心し、上清をさらに１７，０００×ｇ、  １０ｍｉｎ、４℃で遠心した。沈殿物に１５ｍＬ    Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを加え、１７，０００×ｇ、  １０ｍｉｎ、４℃で遠心した。（４回繰り返す）沈殿物をｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒにて懸濁し、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２３２２７）で蛋白濃度を測定した。ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒで１．５ｍｇ／ｍＬに調製・分注し、−８０℃にて保存した。
【０１６４】
アッセイプロトコール
評価化合物は１００％  ＤＭＳＯで評価濃度×１０００倍に調整し、化合物溶液１μＬにａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ９９μＬを加え希釈した。Ｌ−ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅはａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒで０．２ｍｍｏｌ／Ｌに調整した。
９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  ３０μＬ、希釈した化合物溶液を５μＬ、ミトコンドリア画分（１．５ｍｇ／ｍＬ）を１０μＬ加え、室温で振とうした。５分後０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅを５μＬ添加し、室温で３０分間振とうさせた。１５０μＬの１００％  ＭｅＯＨを添加し、２０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、４℃で遠心し、上清中の３−ＨＫをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（５μＬ  ｉｎｊｅｃｔ）にて測定した。下記表に試験例１の評価結果を記載する。阻害率は、１μｍｏｌ／Ｌにおける阻害率（ただし、※は０．１μｍｏｌ／Ｌにおける阻害率）を表し、Ａは、阻害率９０％以上を表し、Ｂは、阻害率が６０％以上９０％未満を表し、Ｃは阻害率１５％以上６０％未満を表す。
【０１６５】
【表２７】
2018016572.tif 000052
【０１６６】
【表２８】
2018016572.tif 000053
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害活性を有し、神経変性疾患もしくは精神医学的疾患の予防もしくは治療剤として有用である。