(57)【要約】      （修正有）【課題】肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体であり、チロシンキナーゼ活性を有し、膜貫通性１９０ｋＤａヘテロ二量体であるｃ−Ｍｅｔタンパク質の信号経路を阻害し、ガンの治療に対して有用な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下式１で示される化合物を代表例とする、特定のトリアゾロピリジン化合物及び／又はトリアゾロピラジン化合物、及び該化合物を含有し、ガンの治療に対して有用な医薬組成物。2018009004.tif 000122【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩：
【化１】
2018009004.tif 000120
［式中、ＸはＣ（Ｒ６）であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択されるか
Ｙは存在せず、またＲ１はヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は水素およびアルキルから独立して選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３〜７員環のシクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロ環から選択される環を形成し、
Ｒ４はハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらのうちハロを除くそれぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１以上の基によって置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい低級アルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいシクロアルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択され、
Ｒ６は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ハロ、およびアルキルから選択され、
Ｒ７は水素および低級アルキルから選択され、
それぞれのｎは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環から独立して選択され、これらのうち水素を除くそれぞれはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素とともに結合してヘテロ環を形成し、その環はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によってに置換されていてもよく、さらにヘテロ環に１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その１または２のさらなるヘテロ原子は−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、かつ、
Ｒ１５は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４から選択される、
ただし、Ｒ１は置換されていてもよい４−ピリジニルではない］。
【請求項２】
Ｒ６が水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｓ−である、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｙが−Ｎ（Ｒ７）−である、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ７が水素またはメチルである、請求項５に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙが存在しない、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が８〜１０員のヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化２】
2018009004.tif 000121
から選択される環系であって、それぞれの環系はハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに３員のシクロアルキルを形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ４がアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ４がヘテロ環であって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ４がヘテロアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１５】
癌の治療に使用するための、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
[0001]肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体としても知られているｃ−Ｍｅｔタンパク質はチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通性１９０ｋＤａヘテロ二量体であり、ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子によってコード化されている。ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ信号経路は分裂促進性、増殖性、形態形成活性、および血管形成活性などの種々の細胞応答を示すことが明らかになった。ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ信号経路を阻害すれば癌治療の可能性が非常に高まる。
【０００２】
[0002]以下の式１の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩が提供される：
【０００３】
【化１】
2018009004.tif 000002
【０００４】
［式中、ＸはＮであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され、またＲ１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれはハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環，ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって随意に置換され、あるいは、
ＸはＮであり、Ｙは存在せず、またＲ１は縮合二環式ヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって随意に置換され、あるいは、
ＸはＣ（Ｒ６）であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択されるかＹは存在せず、またＲ１はヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって随意に置換され、
Ｒ２およびＲ３は水素およびアルキルから独立して選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３〜７員環のシクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロ環から選択される環を形成し、
Ｒ４はハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらのうちハロを除くそれぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１以上の基によって随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換される低級アルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるシクロアルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロシクロアルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１以上の基によって随意に置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択され、
Ｒ６は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ハロ、およびアルキルから選択され、
Ｒ７は水素および低級アルキルから選択され、
それぞれのｎは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環から独立して選択され、これらのうち水素を除くそれぞれはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換され、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素とともに結合してヘテロ環を形成し、その環はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換され、さらにヘテロ環に１または２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、その１または２のさらなるヘテロ原子は−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、かつ、
Ｒ１５は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４から選択される、
ただし、Ｒ１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換された４−ピリジニルではなく、
ＸはＮであり、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつＹが存在しない場合には、Ｒ１はキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルではなく、
ＸがＮであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、かつＲ１がキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルの場合には、Ｒ４は随意に置換されたヘテロアリールである］。
【０００５】
[0003]また、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【０００６】
[0004]また、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩を受容体に接触させることを含むｃ−Ｍｅｔ活性を阻害する方法が提供される。
【０００７】
[0005]また、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩を必要とする被験者に投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔの阻害に応答して癌を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための手段】
【０００８】
[0006]本明細書で使用される下記の単語、語句、および記号は、使用の文脈中で他を表す場合を除き、通常は下記に説明する意味を有することとする。下記の略語および用語は全体を通じて指定された意味を有する。
【０００９】
[0007]２つの文字または記号の間以外のダッシュ記号「−」は置換基が結合する点を指定する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
[0008]本明細書では用語「アルキル」は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素をいう。アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プルロピル、ｉ−プルロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素をいう。
【００１０】
[0009]「アルコキシ」は酸素の架橋を介して結合する指定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ、などである。アルコキシ基は通常は酸素の架橋を介して結合する１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は直鎖または分岐のアルコキシをいい、そのアルキル部分は１から４個の炭素原子を含む。
【００１１】
[0010]本明細書では、用語「アルケニル」は１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含むＣ２−１０の直鎖または分岐の炭化水素をいう。アルケニル基としてはビニル、２−プロペニル、および２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
[0011]本明細書では用語「アルキニル」は１つ以上のＣ≡Ｃ三重結合を含むＣ２−１０の直鎖または分岐の炭化水素をいう。アルキニルとしてはエチニル、２−プロピニル、および２−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
[0012]本明細書では用語「シクロアルキル」は３〜１２個の炭素を有する飽和または部分的に不飽和な環式炭化水素基をいう。シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。環は飽和しても、または１つ以上の二重結合（すなわち部分不飽和）を有してもよいが、完全共役ではない。
【００１４】
[0013]「アリール」は、
例えばベンゼンのような５および６員の炭素環式芳香環、
例えばナフタレン、インダン、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのような少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式の環系、および
例えばフルオレンのような少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式の環系、を包含する。
【００１５】
[0014]例えば、アリールはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５および７員のヘテロ環式の環に縮合した５および６員の炭素環式芳香環を含むが、結合点は炭素環式芳香環にあることが条件になる。置換ベンゼン誘導体から形成され、環の原子に自由原子価（free valences）を有する２価のラジカルは置換フェニレンラジカル
と呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素を除去することにより、その名称が「−イル（-yl）」で終わる１価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される２価のラ
ジカルは対応する１価のラジカルの名称に「−イデン（-idene）」を付加した名称とし、例えば２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかしながら、アリールは下記に別に定義されるヘテロアリールを包含せず、または何ら重複しない。したがって、１つ以上の炭素環式芳香環がヘテロ環式芳香環と融合すると、生成される環系はヘテロアリールであり、本明細書で定義されるアリールではない。
【００１６】
[0015]用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、用語「水素」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
[0016]用語「ヘテロアリール」は、
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された1個以上、例えば、１〜４個またはいくつかの態様で
は１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５〜８員の芳香単環式環、
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された1個以上、例えば、１〜４個またはいくつかの態様で
は１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子は炭素である８〜１２員の二環式環で、少なくとも1つのヘテロ原子は芳香環に存在する、および
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個以上、例えば、１〜４個またはいくつかの態様では１〜３個のヘテロ原子を１つ以上含み残りの環原子は炭素である１１〜１４員の三環式環で、少なくとも１個のヘテロ原子は芳香環に存在する、
をいう。
【００１７】
[0017]例えば、ヘテロアリールは５〜７員のヘテロ環式芳香環が５〜７員のシクロアルキル環に縮合したものを含む。そのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、１つの環のみが１つ以上のヘテロ原子を含み、結合点はヘテロ芳香環でもシクロアルキル環でもよい。
【００１８】
[0018]ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の総数が２以上の場合、これらのヘテロ原子は互いに隣り合わない。いくつかの態様では、ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の総数は２を超えない。いくつかの態様では芳香ヘテロ環のＳおよびＯ原子の総数は１を超えない。
【００１９】
[0019]ヘテロアリール基としては、（結合点から優先的に１の番号をつける）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２、３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４
−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
[0020]２価のラジカルはその名称が「イル」で終わる１価のヘテロアリールラジカルから自由原子価を有する原子から水素原子を除去することによって誘導され、対応する１価のラジカルの名称に「イデン」を付加して命名され、例えば２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは上記に定義のアリールを包含したり重複したりすることはない。
【００２１】
[0021]置換ヘテロアリールはまたピリジニルＮ−酸化物などの１つ以上の酸化物（−Ｏ−）置換基で置換される環系を含む。
[0022]「ヘテロ環」は単一の脂肪族環であり、通常は３〜７個の環原子を有し、酸素、硫黄および窒素、並びに前記のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組み合わせから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含む。「ヘテロ環」はまた５および６員の炭素環式芳香環と縮合したＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環式環をいうが、結合点はヘテロ環式環にあることが条件になる。これらの環は飽和していてもよく、１つ以上の二重結合（すなわち部分不飽和）を有してもよい。ヘテロ環はオキソによって置換することができる。結合点はヘテロ環式環の炭素またはヘテロ原子でよい。
【００２２】
[0023]好適なヘテロ環としては、例えば（結合点から優先的に１の番号をつける）
１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、および２，５−ピペラジニルが含まれる。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素に優先的に１の番号をつける）を含むモルホリニル基もまた考えられる。置換ヘテロ環はまたピペリジニルＮ−酸化物、モルホニル−Ｎ−酸化物、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの１つ以上のオキソ残基で置換された環系を含む。
【００２３】
[0024]「随意の」または「随意に」はその後に記載の事象または状況が生じても生じなくてもよく、その記載は事象または状況が起こる事例および起こらない事例が含まれる。例えば、「随意に置換されたアルキル」は下記に定義される「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。当業者には１つ以上の置換基を含むいずれかの基に関しては原子配列上非現実的、合成不可能、および／または本質的に不安定である置換または置換形態の導入をしないこととすることが理解されよう。
【００２４】
[0025]本明細書で使用の用語「置換（された）」は指定の原子または基にある１つ以上の水素が指定の基からの選択で置換されることを意味するが、指定の原子の標準の原子価を超えないことが条件になる。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）の場合、原子に結合する２つの水素が置換される。置換基および／または変数の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間物を生成する場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造というのは、化合物が十分に強固であり、反応混合物から分離し、少なくとも実用性のある物質として製剤することに耐えるという意味を含む。他に特定しない限り、置換基はコア構造に対して命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能性のある置換基として記載される場合にはこの置換基のコア構造に対する結合点はアルキル部分にある。
【００２５】
[0026]いくつかの態様では、「１つ以上の基で置換（された）」は指定の原子または基にある２つの水素が指定の置換基群からの２つの選択で独立して置換されることを意味する。いくつかの態様では、「１つ以上の基で置換（された）」は指定の原子または基にある３つの水素が指定の置換基群からの３つの選択で独立して置換されることを意味する。いくつかの態様では、「１つ以上の基で置換（された）」は指定の原子または基にある四つの水素が指定の置換基群からの四つの選択で独立して置換されることを意味する。
【００２６】
[0027]本明細書に記載の化合物はそれらの光学異性体、ラセミ化合物、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されるものではない。そいう状況で、単一鏡像体またはジアステレオマーすなわち光学活性体は不斉合成によって、あるいはラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物の分解によって得られる。ラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物の分解は例えば分割剤を存在させた結晶化または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来からある方法によって達成することができる。さらには、そのような化合物はＺ体およびＥ体（またはシス体およびトランス体）の炭素−炭素二重結合を有する化合物を含む。本明細書に記載の化合物が種々の互変異性体で存在する場合は、用語「化合物」はその化合物のすべての互変異性体を含むこととする。そのような化合物はまた多形体および包接化合物を含む結晶形を含む。同様に用語「塩」は化合物の塩のすべての異性体、ラセミ体、その他の混合物、ＺおよびＥ体、互変異性体、および結晶形を含むこととする。
【００２７】
[0028]「医薬的に許容される塩」は塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、および同類の塩などの無機酸との塩、およびリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、などのアルカン酸塩、および同類の塩などの有機酸との塩を含むがこれらに限定されるものではない。同様に医薬的に許容される陽イオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含むがこれらに限定されるものではない。
【００２８】
[0029]さらに、本明細書に記載の化合物が酸添加の塩として得られる場合には、酸性塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基の場合、添加塩、特に医薬的に許容される添加塩は、塩基性化合物から酸添加塩を調製するための従来法に従って、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理して生成することができる。当業者は非毒性の医薬的に許容される添加塩の調製に用いることができる種々の合成方法が分かっている。
【００２９】
[0030]「水和物」などの「溶媒和物」は溶媒と化合物の相互作用により形成される。用語「化合物」は化合物の水和物を含む溶媒和物を含むものとする。同様に「塩」は塩の水和物を含む溶媒和物を含むものとする。好適な溶媒和物は一水和物および半水和物などの医薬的に許容される溶媒和物である。
【００３０】
[0031]「キレート」は１つの金属イオンに２つ（またはさらに多く）の点で１つの化合物が配位することにより形成される。用語「化合物」は化合物のキレートを含むものとする。同様に「塩」は塩のキレートを含む。
【００３１】
[0032]「非共有錯体」は１つの化合物ともう１つの分子の相互作用で形成され、共有結合がその化合物とその分子の間には形成されない。例えば、錯体形成はファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ぶ）により生じる。そのような非共有錯体は用語「化合物」に含まれる。
【００３２】
[0033]用語「水素結合」は電気陰性の原子（水素結合受容体としても知られる）と第二の比較的電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られる）に結合する水素原子との間の会合形態をいう。好適な水素結合供与体と受容体は医薬品化学でよく理解されている（G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond（水素結合）, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard,“Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals”（「有機結晶の水素結合配列」）, Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)）。
【００３３】
[0034]本明細書では用語「基」、「ラジカル」、または「断片」は同義であり、官能基あるいは結合または他の分子断片に結合することができる分子の断片をいうものとする。
[0035]用語「活性剤」は生物学的活性を有する化学物質を指すのに使用される。いくつかの態様では、「活性剤」は医薬用途を有する化学物質をいう。
【００３４】
[0036]「処置（trating）」、「処理法（treatment）」、または「緩和（alleviation
）」は本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩を癌、または癌の兆候、または癌に至る傾向を有する被験者に、癌、または癌の兆候、または癌に至る傾向の治療、治癒、緩和、軽減、変更、改善、改良、好転、または影響することを目的として投与することをいう。
【００３５】
[0037]用語「有効量」は被験者の病気または疾患を「処置」するのに効果的な本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩の量をいう。癌の場合には、有効量によって被験者が上述の「処置」、「処理法」、または「緩和」の定義に記載のような観察でき測定できる何らかの変化を起こすことができる。例えば、有効量によって癌または腫瘍細胞の数を減少させ、腫瘍の大きさを減少させ、例えば、腫瘍が軟組織や骨の中に拡大することを含めて腫瘍細胞が抹消器官に侵入することを阻害または阻止し、癌に関連する１つ以上の兆候をある程度軽減し、疾病率および死亡率を減少させ、生活の質を向上させ、またはそれらの効果を組み合わせることができる。有効量はｃ−Ｍｅｔ活性の阻害に応答する病気の兆候を減らすのに十分な量でよい。癌の治療には生体内効能は例えば、生存期間、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、および／または生活の質を評価することにより測定することができる。当業者に認識されるように、有効量は投与の経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との共用によって変化する。
【００３６】
[0038]用語「阻害（inhibition）」は生物活性または過程の基準活性の減少を指す。「ｃ−Ｍｅｔ活性の阻害」は本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩の存在に直接的にまたは間接的に応答して、少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩が存在しない場合のｃ−Ｍｅｔ活性に比較して、ｃ−Ｍｅｔ活性が減少することをいう。活性の減少は本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩とｃ−Ｍｅｔとの直接的相互作用によるか、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩と１つ以上のその他の因子であって入れ替わってｃ−Ｍｅｔに影響するものとの相互作用によることができる。例えば、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１種の医薬的に許容される塩の存在は、ｃ−Ｍｅｔに直接結合することにより、（直接的にまたは間接的に）別の因子にｃ−Ｍｅｔ活性を減少させることにより、または細胞または組織内に存在するｃ−Ｍｅｔ量を（直接的にまたは間接的に）減少させることによりｃ−Ｍｅｔ活性を減少させることができる。
【００３７】
[0039]本発明の１以上の態様の詳細を下記に説明する。
[0040]以下の式１の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩が提供される：
【００３８】
【化２】
2018009004.tif 000003
【００３９】
［式中、ＸはＮであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され、またＲ１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれはハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環，ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基により随意に置換され、あるいは、
ＸはＮであり、Ｙは存在せず、またＲ１は縮合二環式ヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって随意に置換され、あるいは、
ＸはＣ（Ｒ６）であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択されるかＹは存在せず、またＲ１はヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって随意に置換され、
Ｒ２およびＲ３は水素およびアルキルから独立して選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３〜７員環のシクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロ環から選択される環を形成し、
Ｒ４はハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらのうちハロを除くそれぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１以上の基によって随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置
換される低級アルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるシクロアルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロシクロアルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換されるヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１以上の基によって随意に置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択され、
Ｒ６は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ハロ、およびアルキルから選択され、
Ｒ７は水素および低級アルキルから選択され、
それぞれのｎは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環から独立して選択され、これらのうち水素を除くそれぞれはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換され、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素とともに結合してヘテロ環を形成し、その環はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって随意に置換され、さらにヘテロ環に１または２のさらなるヘテロ原子を随意に含み、その１または２のさらなるヘテロ原子は−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、かつ、
Ｒ１５は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４から選択される、
ただし、Ｒ１は随意に置換されたフェニルまたは随意に置換された４−ピリジニルではなく、
ＸはＮであり、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつＹが存在しない場合には、Ｒ１はキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルではなく、
ＸがＮであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、かつＲ１がキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルの場合には、Ｒ４は随意に置換されたヘテロアリールである］。
【００４０】
[0041]いくつかの態様では、ＸはＮである。いくつかの態様では、ＸはＣ（Ｒ６）である。いくつかの態様では、Ｒ６は水素、ハロ、低級アルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ６は水素である。
【００４１】
[0042]いくつかの態様では、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの態様では、Ｙは−Ｓ−である。いくつかの態様では、Ｙは−Ｎ（Ｒ７）−である。いくつかの態様では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの態様では、Ｒ７は水素である。いくつかの態様では、Ｙは存在しない。
【００４２】
[0043]いくつかの態様では、Ｒ１は８〜１０員のヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。いくつかの態様では、Ｒ１は８〜１０員のヘテロアリールであって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、および低級アルコキシ置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００４３】
[0044]いくつかの態様では、Ｒ１はキノリン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれがハロ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、および低級アルコキシ置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。いくつかの態様では、Ｒ１はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、および低級アルコキシ置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換されるキノリン−６−イルから選択される。
【００４４】
[0045]いくつかの態様では、Ｒ１は、
【００４５】
【化３】
2018009004.tif 000004
【００４６】
から選択される環系であって、それぞれの環系はハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。疑義を避けるため付言すると、それぞれの環系は環系内のいずれかの環にある任意の開いた原子価で、Ｒ２およびＲ３を有する炭素に付加することができる。いくつかの態様では、Ｒ１は、
【００４７】
【化４】
2018009004.tif 000005
【００４８】
から選択される環系であり、それぞれの環系はハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。疑義避けるため付言すると、上記のそれぞれの環系は指定の位置において、Ｒ２およびＲ３を有する炭素に付加することができる。
【００４９】
[0046]いくつかの態様では、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３員のシクロアルキルを形成する。いくつかの態様では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素およびメチルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ２およびＲ３は水素である。いくつかの態様では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３員のシクロアルキルを形成する。
【００５０】
[0047]いくつかの態様では、Ｒ４はアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５１】
[0048]いくつかの態様では、Ｒ４はアリールであって、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、および低級アルコキシ置換低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５２】
[0049]いくつかの態様では、Ｒ４はフェニルであって、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、および低級アルコキシ置換低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５３】
[0050]いくつかの態様では、Ｒ４はヘテロ環であって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５４】
[0051]いくつかの態様では、Ｒ４はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、および６，７−ジヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルから選択され、それぞれが、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で随意に置換される低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５５】
[0052]いくつかの態様では、Ｒ４はピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、および６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルから選択され、それぞれはハロ、ＣＦ３，−ＣＦ２Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、および低級アルコキシ置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５６】
[0053]いくつかの態様では、Ｒ４はヘテロアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で随意に置換される低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５７】
[0054]いくつかの態様では、Ｒ４は１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択され、それぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で随意に置換さ
れる低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５８】
[0055]いくつかの態様では、Ｒ４は１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択され、それぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキル、および
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により随意に置換されるヘテロ環、
から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００５９】
[0056]いくつかの態様では、Ｒ４は１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択され、それぞれはヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、およびハロから選択される１つ以上の基により随意に置換される低級アルキルから選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００６０】
[0057]いくつかの態様では、Ｒ４は低級アルキルである。
[0058]いくつかの態様では、Ｒ５は水素である。
[0059]いくつかの態様では、ｎは０である。いくつかの態様では、ｎは１である。いくつかの態様では、ｎは２である。
【００６１】
[0060]また、化合物１から３３２から選択される本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩が提供される。
[0061]本明細書に記載の化合物、および／または医薬的に許容されるそれらの塩は当業者によく知られた方法により市販の出発物質から合成することができる。下記の反応機構は化合物調製法の大半を説明する。それぞれの機構において、ＬＧおよびＬＧ’は同一または異なる離脱基である。Ｙ’は−ＮＨＲ７、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、またはＢ（ＯＲ’）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは本明細書で定義される。
【００６２】
【化５】
2018009004.tif 000006
【００６３】
【化６】
2018009004.tif 000007
【００６４】
[0062]このようにして得られる化合物はそれらの辺縁部でさらに修飾され所望の化合物になる。合成化学における転換については、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations（有機転換総覧）、 VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）、 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis（有機合成のFieser and Fieser試薬）、John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis（有機合成試薬百科事典）、 John Wiley and Sons (1995) 、およびそれらの続版に記載されている。
【００６５】
[0063]使用前に、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩をカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、結晶化、またはその他の適切な方法により精製することができる。
【００６６】
[0064]また、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【００６７】
[0065]本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬
的に許容される塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、または埋込容器経由などの種々の公知の方法で投与することができる。本明細書では用語「非経口」は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、腱滑液鞘内、胸骨内、鞘内、病巣内、頭蓋内への注入および輸液技術を含む。
【００６８】
[0066]経口組成物は経口で許容されるどんな調剤形態でもよく、錠剤、カプセル、乳液、水性懸濁液、分散液、および溶液を含むがこれらに限定されるものではない。錠剤に一般に使用される担体は乳糖およびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた錠剤に通常は添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液または乳液が経口投与される場合は、活性原料は乳化剤または懸濁剤と結合する油相中に懸濁または溶解することができる。所望の場合は、特定の甘味料、香味料、または着色剤を添加することができる。
【００６９】
[0067]無菌の注入組成物（例えば水性または油性懸濁液）は適切な分散または湿潤剤（例えばTween 80など）および懸濁剤を用いて、当業者に知られている技術に従って調剤することができる。無菌の注入調合液はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶液中の無菌の注入溶液または懸濁液であってよい。採用可能な医薬的に許容される媒体および溶媒にはマンニトール、水、リンガー溶液、および等浸透圧塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注入物質の調製に有用で、同様にオリーブ油またはヒマシ油などの医薬的に許容される天然油は特にポリオキシエチル化させて有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた長鎖のアルコール希釈剤または分散剤、あるいはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含むことができる。
【００７０】
[0068]吸入組成物は医薬製剤の当業者によく知られている技術に従って調製することができ、また、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生体利用効率を高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当業者に知られている他の可溶化剤または分散剤を使用する生理食塩水溶液として調製することができる。
【００７１】
[0069]局所用組成物は油、クリーム、ローション、軟膏などの形態で製剤することができる。この組成物に適切な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖油脂、獣脂、および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体はその中に活性原料が溶解するものである。乳化剤、安定剤、保湿剤および酸化防止剤も挙げることができ、所望により色や香りの付与剤も含まれる。さらに経皮透過促進剤がこれらの局所用製剤に使用される。そのような促進剤は米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に挙げられている。
【００７２】
[0070]クリームは鉱油、自己乳化蜜ろう、および水の混合物から製剤され、その混合物に、活性原料をアーモンド油などの少量の油に溶解させたものが混ぜられる。そのようなクリームには、約４０部の水、約２０部の蜜ろう、約４０部の鉱油、および約１部のアーモンド油を含むものがある。軟膏はアーモンド油などの植物油中の活性原料の溶液を、温かい軟パラフィンと混ぜ、混合物を冷却して製剤される。そのような軟膏には重量で約３０％のアーモンドと重量で約７０％の白色軟パラフィンを含むものがある。
【００７３】
[0071]医薬的に許容される担体は組成物の活性原料と相溶性があり（いくつかの態様では、活性原料を安定化させることができ）、治療される治験者に有害でない担体をいう。例えば、シクロデキストリン（少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの
本明細書に記載の医薬的に許容される塩と特定の、より可溶性の錯体を形成する）などの可溶化剤を活性原料の送達のための製薬賦形剤として用いることができる。他の担体としてはコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ黄色＃１０などの顔料が挙げられる。
【００７４】
[0072]適切な体外での分析により、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩について、ｃ−Ｍｅｔ活性を阻害する有効性を予め評価することができる。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩については、生体内分析により癌の治療の有効性をさらに調べることができる。例えば、本明細書に記載の化合物、および／または医薬的に許容されるそれらの塩を、癌を抱えた動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。その結果に基づき、ヒトのような動物について適切な用量範囲と投与経路を決定することができる。
【００７５】
[0073]ｃ−Ｍｅｔの活性を阻害する方法も提供される。この方法は受容体をｃ−Ｍｅｔの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または医薬的に許容される少なくとも１つの塩に接触させることを含む。
【００７６】
[0074]本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩は、例えば癌を抱える被験者に有益な治療または予防効果をもたらすのに使用することができる。本明細書で使用される用語「癌」は無統制または調節不全の細胞増殖、細胞分化の減少、不適切な周辺組織への侵入能、および／または異所での新成長達成能によって特徴づけられる細胞疾患をいう。用語「癌」には充実性腫瘍および血液感染性腫瘍を含むがこれらに限定されるものではない。用語「癌」は皮膚、細胞組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の病気を包含する。用語「癌」はさらに初期および転移性の癌を包含する。
【００７７】
[0075]充実性腫瘍には膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性とアンドロゲン非依存性前立腺癌とを含む前立腺癌、例えば転移性腎細胞癌腫を含む腎癌、肝細胞癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と肺大細胞癌（ＢＡＣ）と肺腺癌とを含む肺癌、例えば進行性上皮または初期腹膜癌を含む卵巣癌、頸部癌、胃癌、食道癌、例えば頭頸部うろこ状細胞癌腫を含む頭頸部癌、例えば悪性黒色腫を含む皮膚癌、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、例えば神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形膠芽細胞腫、成人未分化星細胞腫を含む脳腫瘍、骨肉腫、軟部組織の肉腫、および甲状腺癌が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００７８】
[0076]悪性血液疾患には急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速期のＣＭＬとＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫とマントル細胞リンパ腫とを含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００７９】
[0077]いくつかの態様では、治療される癌には肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、脳腫瘍、骨肉腫、および白血病が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】
[0078]いくつかの態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または
少なくとも１つの医薬的に許容される塩は、別の治療剤と併せて投与される。いくつかの態様では、その別の治療剤は治療中の病気または疾患を抱える患者に通常投与されるものである。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩は、その別の治療剤とともに単一剤形でまたは別個の剤形で投与することができる。別個の剤形で投与される場合には、その別の治療剤は本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【００８１】
[0079]いくつかの態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容される塩は、抗癌薬と併せて投与される。本明細書で使用の用語「抗癌薬」は癌の治療を目的として癌を抱える被験者に投与される剤をいう。抗癌薬としては放射線治療、免疫療法、ＤＮＡ損傷化学療法剤、および細胞複製を中断する化学療法剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００８２】
[0080]ＤＮＡ損傷化学療法剤としてはトポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンとその類似物または代謝体、およびドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ブレオマイシンなどのＤＮＡ挿入剤兼遊離基発生剤、およびヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００８３】
[0081]細胞複製を中断する化学療法剤には、パクリタキセルとドセタキセルと関連の類似物、ビンクリスチンとビンブラスチンと関連の類似物（例えば、ＣＣ−５０１３とＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブとゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＩカッパＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦカッパＢ阻害剤、癌内で過剰に発現するタンパクに結合して細胞複製を阻害する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セテュキマブ、およびベバシズマブ）、および癌内で亢進され過剰に発現または活性化することが知られるその他のタンパクまたは酵素の阻害剤が含まれ、その阻止作用は細胞複製を阻害する。
【実施例】
【００８４】
[0082]下記の実施例は純粋に典型例として意図され、なんらかの制限をするものと考えてはならない。使用する数値が正確であるように努力したが（例えば、量や温度など）、ある程度の実験誤差や偏差は不可避である。他に指示がない場合は、部は重量部、温度は摂氏の度で表し、圧力は大気圧またはその近傍である。すべてのＭＳデータはアジレント６１２０、アジレント１１００で照合した。本発明で使用のすべての試薬は、中間体を除き市販されている。すべての化合物名は試薬を除きChemdraw 8.0で生成させた。
【００８５】
[0083]下記の実施例では、次の略語を使用する。
ＡＩＢＮ                  ａ，ａ’−アゾ−イソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ                  二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ｉ−ＢｕＮＯ２              亜硝酸イソブチル
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＰＰＡ                    ジフェニルホスホリルアジド
ＤＢＵ                      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンＤＥＡ                      Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
ｅｅ                        鏡像体過剰率
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＭＴＡ                    ヘキサメチレンテトラミン
ＨＯＡｃ                    酢酸
ローソン試薬                ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン
ｍＬ                        ミリリットル
ｍｉｎ                      分
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｓＣｌ                    塩化メタンスルホニル
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３            トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４            テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ３                      トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４          チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
キサントホス （Xantphos）    ９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）
キサンテン。
【００８６】
アミンの合成（機構ＩおよびＩＩにおけるＮＨ２ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）：
中間体Ａ：
【００８７】
【化７】
2018009004.tif 000008
【００８８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（Ａ−２）
[0084]酢酸（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ−１）（７．２３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＭＴＡ（９．４２ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。氷浴で冷却後、生成した沈殿物を採取して乾燥し、標記の化合物（７．９０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７（Ｍ＋１）＋。
【００８９】
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（Ａ−３）
[0085]１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（Ａ−２）（５．
０ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．３０ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィーで濃縮、精製して標記の化合物（５．０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【００９０】
３−（アジドメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ−４）
[0086]無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）と（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（Ａ−３）（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＰＰＡ（３．７１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８２１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２の下で６時間還流し、その後減圧して濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（０．５８７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋１）＋。
【００９１】
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（Ａ）
[0087]ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と３−（アジドメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ−４）（１．５０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ）を添加した。生成した反応混合物を１気圧のＨ２の下、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して標記の化合物（１．１５ｇ）を得た。
【００９２】
中間体Ｂ：
【００９３】
【化８】
2018009004.tif 000009
【００９４】
１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｂ−２）
[0088]２−クロロニコチン酸（Ｂ−１）（７．８８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（４２ｍＬ、３Ｍエチルエーテル溶液）を０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で０．５時間、その後室温で一晩中撹拌した。反応混合物を氷／水（１５０ｍＬ）中に添加し、酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、標記の化合物１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｂ−２）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（Ｍ＋１）＋。
【００９５】
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−３）
[0089]１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｂ−２）（６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）とヒドラジン（８５％、９．１ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液を一晩中還流させながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、水（８０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１００ｍＬ´３）で抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をさらに精製するこ
となく次工程に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ＋１）＋。
【００９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ−４）
[0090]３−メチル−１Ｈ−ピラゾロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−３）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を室温で一晩中撹拌した。減圧して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２工程により５．３ｇ、４５．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４。
【００９７】
３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−５）
[0091]３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ−４）（６９９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（６４１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩中還流しながら撹拌した後、濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋１）＋。
【００９８】
３−（アジドメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−６）
[0092]３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−５）およびＮａＮ３（３９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に混合し、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ´３）で抽出した。一体化した有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固形物が得られた（２工程により１５２ｍｇ、２９．１％）。
【００９９】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタナミニウムクロリド（Ｂ）
[0093]３−（アジドメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｂ−６）（１５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４６５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、および１ｍＬのＮＨ４ＯＨをＴＨＦ（２０ｍＬ）に混合し、室温で一晩中撹拌した。溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を２Ｍ塩酸で処理して、沈殿させた。沈殿物を濾過により採取して標記の化合物（１２１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０１００】
中間体Ｃ：
【０１０１】
【化９】
2018009004.tif 000010
【０１０２】
３−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ−２）
[0094]３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ−１）（１．０１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に混合し、チオグリコール酸メチル（０．７０９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を冷水（７０ｍＬ）で急冷して、氷の上に置き沈殿を促進した。沈殿物を濾過により採取して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋１）＋。
【０１０３】
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ−３）
[0095]氷浴で冷却した次亜リン酸（３５ｍＬ）に溶解したメチル３−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ−２）（９３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、必要最低限量の亜硝酸ナトリウム（６２０ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を氷浴中で３時間撹拌した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７．０に調節した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一体化した有機層を乾燥し、濃縮して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋１）＋。
【０１０４】
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｃ−４）
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ−３）（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液（０℃）に、ＬｉＡｌＨ４（４７２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを添加して、生成した混合物をクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋１）＋。
【０１０５】
２−（クロロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃ−５）
[0096]チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｃ−４）（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮してさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメタンアミン（Ｃ）
[0097]２−（クロロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃ−５）（１８３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／メタノール（７Ｎ、１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌して、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋１）＋。
【０１０７】
中間体ＤおよびＤ’：
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｄ−２）
[0098]ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ)に溶解した４−クロロピリジン−３−カ
ルボキシアルデヒド（Ｄ−１）（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコラート（１．０７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を４５℃で一晩中撹拌した後冷水で急冷した。フラスコを氷の上に置いて沈殿を促進した。沈殿物を濾過により採取して空気乾燥して標記の化合物（１．２３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋１）＋。
【０１０８】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｄ−３）
[0099]チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｄ−２）（１５ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（４．４２ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷し、濾過した。濾液を塩水で洗浄し濃縮した。残留物をさらに
精製することなく次工程に用いた（１０．３ｇ）。
【０１０９】
【化１０】
2018009004.tif 000011
【０１１０】
２−（アジドメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｄ−４）
[0100]チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｄ−３）（３．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を入れた火炎乾燥丸底フラスコにＤＰＰＡ（８ｇ、６．２６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５分間撹拌して０℃に冷却した後、ＤＢＵ（４．４３ｇ、４ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。混合物を一晩中還流しながら撹拌した。反応物をその後水とエチルエーテルで分配した。水層をエチルエーテルで抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮後、クロマトグラフィーで精製して生成物（３．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋１）＋。
【０１１１】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメタンアミンヒドロクロリド（Ｄ）
[0101]２−（アジドメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｄ−４）（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＰｈ３Ｐ（８．２７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を一晩中室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２．５ｇ）を得た。
【０１１２】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｄ’−１）
[0102]チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｄ−２）（１２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．２ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩中室温で撹拌して、その後１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。生成した白色沈殿物を濾過して採取し、空気乾燥して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ）＋。
【０１１３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｄ’−２）
[0103]チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｄ’−１）（１１．５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１９．５ｇ、２６．６ｍＬ、１９２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＡＴＵ（３６．６ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌
を一晩中室温で継続した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（Ｄ’−３）
[0104]Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｄ’−２）（１１．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（エチルエーテル中３Ｍ、２５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０ｏＣのＮ２気流中で添加した。反応混合物を雰囲気温度に温め、一晩中撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応物を急冷した。生成した混合物をその後ＥｔＯＡｃで抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（Ｄ’−４）
[0105]１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（Ｄ’−３）（３．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。懸濁液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、濃縮した後、さらなる精製をしないで次工程に使用した。
【０１１６】
１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（Ｄ’）
中間体Ｄ’は上述したＡ−３から中間体Ａを合成する方法と同様にして、１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（Ｄ’−４）から調製した。
【０１１７】
中間体Ｅ：
【０１１８】
【化１１】
2018009004.tif 000012
【０１１９】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｅ−２）
Ｅ−２は上述したＡ−２から中間体Ａ−３を合成する方法と同様にして、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（Ｅ−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメタンアミン（Ｅ）
中間体Ｅは上述したＣ−４から中間体Ｃを合成する方法と同様にして、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｅ−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
中間体Ｆ：
【０１２２】
【化１２】
2018009004.tif 000013
【０１２３】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−２）
[0106]５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（Ｆ−１）（１４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流しながら６０時間撹拌した。溶媒は減圧して除去した。酢酸エチルを添加して反応混合物を希釈した。その後、有機溶液を飽和したＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して標記の化合物を得た（１３．４ｇ）。
【０１２４】
５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−３）
[0107]濃ＨＮＯ３（７．２ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液を５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−２）（１３．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過して水で洗浄した。固形物を生成物（１４．８ｇ）として採取した。
【０１２５】
４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−４）
[0108]５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−３）（１４．８ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３００ｍＬ）溶液にラネーニッケルを添加した。反応混合物を脱気して水素を３回充填し、その後室温で１気圧の水素の下、３６時間撹拌した。ラネーニッケルを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍＬ）水溶液で処理して濾過した。濾液をＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液で処理してｐＨを約８〜９にした。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して標記の化合物（８．１ｇ）を得た。
【０１２６】
１−アセチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸メチル（Ｆ−５）
４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（Ｆ−４）（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１６．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、亜硝酸イソブチル（１０．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後１００℃で一晩中撹拌した。水を添加し、その後混合物を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＰｅｔ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶離するクロマトグラフィーで精製して生成物として標記の化合物（５．３ｇ）を得た。
【０１２７】
（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）メタノール（Ｆ−６）
[0109]１−アセチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸メチル
（Ｆ−５）（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（８３６ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、その後ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して反応を止めた。生成混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記の化合物（２．９ｇ）を得た。
【０１２８】
（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−イル）メタナミニウムクロリド（Ｆ）
中間体Ｆは上述したＤ−３から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−イル）メタノール（Ｆ−６）から調製した。
【０１２９】
中間体ＧおよびＧ’：
１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸（Ｇ−１）
[0110]１−アセチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸メチル（Ｆ−５）（４．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＫＯＨ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間混合し、その後減圧して濃縮した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を添加してｐＨを５〜６に調整した。沈殿物を濾過して採取し、標記の化合物（３．０ｇ）を得た。
【０１３０】
【化１３】
2018009004.tif 000014
【０１３１】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ−２）
[0111]１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸（Ｇ−１）（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流しながら６０時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。酢酸エチルを添加して混合物を希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標記の化合物（２．４ｇ）を得た。
【０１３２】
２−エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ−３）および１−エチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ’−３）
[0112]１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ−２）（７６
０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にブロモエタン（９１５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管中１１０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮しクロマトグラフィーで濃縮し２つの生成物を得た。
【０１３３】
[0113]２−エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（３５１ｍｇ）（Ｇ−３）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋１）＋。
[0114]１−エチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（２７２ｍｇ）（Ｇ’−３）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
（２−エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−イル）メタナミニウムクロリド（Ｇ）
中間体Ｇは上述したＤ−２から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、２−エチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ−３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
（１−エチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−イル）メタンアミンクロリド（Ｇ’）
中間体Ｇ’は上述したＤ−２から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、１−エチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール５−カルボン酸メチル（Ｇ’−３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
中間体ＨおよびＨ’：
【０１３７】
【化１４】
2018009004.tif 000015
【０１３８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｈ−２）
[0115]１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｈ−１）（８８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で一晩中加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧して濃縮し黄色の固形物として標記の化合物（８０５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｈ）
[0116]１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｈ−２）（８０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０ｏＣで１気圧のＮ２の下でＬｉＡｌＨ４（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を８０℃で一晩中撹拌した。混合物をその後０℃に冷却し、濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して標記の化合物（７２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｈ’−１）
[0117]１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｈ−１）（５２８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃において、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２の下で０．５時間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（５２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して反応を停止した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記の化合物（７５０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次工程で用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｈ’）
中間体Ｈ’は上述したＤ−２から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｈ’−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
中間体Ｉ：
【０１４３】
【化１５】
2018009004.tif 000016
【０１４４】
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｉ）
中間体Ｉは上述した中間体Ｈを合成する方法と同様にして、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
中間体Ｊ：
【０１４６】
【化１６】
2018009004.tif 000017
【０１４７】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ−２）
[0118]激しく撹拌した２−ニトロチオフェン（Ｊ−１）（１３ｇ、０．１ｍｏｌ）と濃
塩酸（１９５ｍＬ）の混合物にスズ（２５ｇ）を０℃で添加した。ほとんどのスズが溶解した後に、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および無水ＺｎＣｌ２（６ｇ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱した後、マロンアルデヒドビス（ジエチルアセタール）（１７．２ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液で処理した。生成した混合物を８５℃で１時間維持した後、氷（１００ｇ）の上に注ぎ、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで塩基性にし、ＤＣＭ（７５ｍＬ´３）で抽出した。一体化した有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３５（Ｍ）＋。
【０１４８】
３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ−３）
[0119]還流しながら１６時間撹拌したチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ−２）（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、オルトリン酸二水素カリウム（９４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、および硫酸マグネシウム（２．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム溶液（４０ｍＬ）に混合し、臭素（２．０８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した後、生成した混合物を還流しながら２４時間撹拌し、その後に濾過してＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｊ−４）
[0120]３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ−３）（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱気し、１２０℃で５時間撹拌した。その後冷却した混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメタンアミン（Ｊ）
[0121]チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｊ−４）（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液にラネーニッケル（約３００ｍｇ）を添加した。反応物を水素で脱気して室温で２時間撹拌した。その後混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記の化合物を得て、これを精製することなく次工程で用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
中間体Ｋ：
【０１５２】
【化１７】
2018009004.tif 000018
【０１５３】
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｋ−２）
[0122]６−アミノニコチノニトリル（Ｋ−１）（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中４０％、２７．５ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間還流した後、濃縮した。生成した残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＞７に調整した。沈殿物を採取し、乾燥して標記の化合物（４．８０ｇ）を得た。
【０１５４】
（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタンアミン（Ｋ）
中間体Ｋは上述したＪ−４から中間体Ｊを合成する方法と同様にして、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｋ−２）から調製した。
【０１５５】
中間体Ｌ：
【０１５６】
【化１８】
2018009004.tif 000019
【０１５７】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｌ−２）
[0123]６−アミノニコチノニトリル（Ｌ−１）（８．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３５ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩中１３０℃に加熱した。室温に冷却後、揮発物を減圧除去して所望の中間体Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得た。
【０１５８】
[0124]上記生成物のメタノール（２００ｍＬ）およびピリジン（１１．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）溶液を氷で冷却して撹拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩中撹拌した。揮発物を減圧除去して、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を水と塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過濃縮した。生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（５．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメタンアミン（Ｌ）
中間体Ｌは上述したＪ−４から中間体Ｊを合成する方法と同様にして、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｌ−２）から調製した。
【０１６０】
中間体Ｍ：
【０１６１】
【化１９】
2018009004.tif 000020
【０１６２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルメタンアミン（Ｍ）
中間体Ｍは上述したＪ−４から中間体Ｊを合成する方法と同様にして、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｍ−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
中間体Ｎ：
【０１６４】
【化２０】
2018009004.tif 000021
【０１６５】
中間体Ｎは米国２００７／第０２６５２７２号に記載されるようにキノリン−６−カルボン酸から調製した。
中間体Ｏ：
【０１６６】
【化２１】
2018009004.tif 000022
【０１６７】
キノリン−６−カルボニルクロリド（Ｏ−２）
[0125]キノリン−６−カルボン酸（Ｏ−１）（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に３滴のＤＭＦを０ｏＣで添加し、その後塩化オキサリル（７．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した反応物を室温で一晩中撹拌した後、濃縮して標記の化合物（２．２ｇ）を得た。
【０１６８】
キノリン−６−カルボキサミド（Ｏ−３）
[0126]キノリン−６−カルボニルクロリド（Ｏ−２）（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にアンモニア（５ｍＬ）を０ｏＣで添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮して水（１５ｍＬ）で洗浄し、標記の化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
キノリン−６−カルボニトリル（Ｏ−４）
[0127]キノリン−６−カルボキサミド（Ｏ−３）（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に混合し、トリフルオロ無水酢酸（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌した後、水で反応を止めた。生成した混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の標記化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ）＋。
【０１７０】
１−（キノリン−６−イル）シクロプロパンアミン（Ｏ）
[0128]エチルマグネシウムブロミド（７．７ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）をキノリン−６−カルボニトリル（Ｏ−４）（５４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．９ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に−７０ｏＣで添加した。生成した黄色溶液を１０分間撹拌し、１．５時間にわたり室温に温めた後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（７ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ）で処理した。生成した混合物を１時間撹拌した。その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１１ｍＬ）およびエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、次にＮａＯＨ（１０％水溶液、３０ｍＬ）を添加した。混合物をエチルエーテルで抽出した。一体化したエチルエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
中間体Ｐ：
【０１７２】
【化２２】
2018009004.tif 000023
【０１７３】
６−ブロモ−７−フルオロキノリンおよび６−ブロモ−５−フルオロキノリン（Ｐ−２）
[0129]４−ブロモ−３−フルオロアニリン（Ｐ−１）（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、プロパン−１，２，３−トリオール（１１．０４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．９２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、およびニトロベンゼン（２．２２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した後、濃Ｈ２ＳＯ４（９．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を還流しながら７時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を水に注ぎ、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ約８の塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。濃縮した有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１で溶離）で精製して標記の化合物の混合物を得た。６．７８ｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
（７−フルオロキノリン−６−イル）メタンアミンおよび（５−フルオロキノリン−６−イル）メタンアミン（Ｐ）
[0130]これらの化合物は上述したＪ−３から中間体Ｊを合成する方法と同様にして、６−ブロモ−７−フルオロキノリンおよび６−ブロモ−５−フルオロキノリン（Ｐ−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
中間体Ｑ：
【０１７６】
【化２３】
2018009004.tif 000024
【０１７７】
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（Ｑ−２）
[0131]予め５℃に冷却した氷酢酸（１２５ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（９３ｇ、９６１ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−アミン（Ｑ−１）（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷と塩の冷凍混合物中に置き撹拌し、一方１０ｍＬの臭素の氷酢酸（３０ｍＬ）溶液を温度が０℃よりも決して高くならないようにして滴下ロートから添加した。すべての臭素を添加したら、溶液をさらに０℃で２時間、室温で一晩中撹拌した。水（６０ｍＬ）を素早く添加し、スラリーを９０℃に維持して熱いまま濾過した。
オレンジ色の濾過ケーキを反応フラスコに入れた。氷酢酸（６０ｍＬ）をフラスコに添加した。フラスコ内の混合物を８５℃に維持しもう一度熱いまま濾過した。一体化した濾液を冷却して濃いアンモニア溶液でｐＨ６に中和した。沈殿物を標記の化合物（１９ｇ）として採取した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
３−アミノ−６−クロロピリジン−２−チオール（Ｑ−３）
[0132]亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を含む５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（Ｑ−２）（１９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を２０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中で一晩中還流した。固形物は１時間後には完全に溶解し、その後室温に冷却した。溶液をギ酸で中和した。沈殿物を濾過して標記の化合物（１６．４ｇ）として採取した。
【０１７９】
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｑ−４）
[0133]３−アミノ−６−クロロピリジン−２−チオール（Ｑ−３）（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のギ酸（８０ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間還流した。反応混合物を冷却し、濃いアンモニアでｐＨ７に中和した。沈殿物を濾過して標記の化合物（１４．５ｇ）として採取した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｑ−５）
[0134]磁気撹拌子つきの８ｍＬのネジ蓋ビンに５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｑ−４）（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ、湿潤、１％のＨ２０含有）を添加した。ビンを窒素で洗浄後、ネジ蓋で密封した。混合物を１２０℃で一晩中撹拌した後、減圧濃縮した。生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１５１ｍｇ）を得た。
【０１８１】
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルメタンアミン（Ｑ）
中間体Ｑは上述したＪ−４から中間体Ｊを合成する方法と同様にして、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｑ−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
中間体Ｒ：
【０１８３】
【化２４】
2018009004.tif 000025
【０１８４】
２−（４−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（Ｒ−２）
[0135]４−クロロピリジン−３−アミン（Ｒ−１）（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（４．７２ｇ、６．５ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（５．８４ｇ、４．７８ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。生成した混合物を室温で１時間撹拌し
た後、減圧濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して標記の化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｒ−３）
[0136]２−（４−クロロピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（Ｒ−２）（８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（８．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を２時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｒ−４）
[0137]チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｒ−３）（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（０．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌して、その後濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメタンアミン（Ｒ）
中間体Ｒは上述したＡ−３から中間体Ａを合成する方法と同様にして、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメタノール（Ｒ−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ）＋。
【０１８８】
中間体Ｓ：
【０１８９】
【化２５】
2018009004.tif 000026
【０１９０】
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド（Ｓ−２）
[0138]３−クロロピリジン−２−アミン（Ｓ−１）（１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に混合し、塩化アセチル（８ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で一晩中撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して標記の化合物（１７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１．６（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｓ−３）
中間体Ｓ−３は上述したＲ−２から中間体Ｒ−３を合成する方法と同様にして、Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド（Ｓ−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１．６（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
２−（ブロモメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｓ−４）
中間体Ｓ−４は上述したＢ−４から中間体Ｂ−５を合成する方法と同様にして、２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｓ−３）から調製した。
【０１９３】
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルメタンアミン（Ｓ）
中間体Ｓは上述したＣ−５から中間体Ｃを合成する方法と同様にして、２−（ブロモメ
チル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｓ−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
中間体ＴおよびＴ’：
【０１９５】
【化２６】
2018009004.tif 000027
【０１９６】
ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｔ−２）
中間体Ｔ２は上述したＦ−１から中間体Ｆ−２を合成する方法と同様にして、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｔ−１）から調製した。
【０１９７】
ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルメタンアミン（Ｔ）
中間体Ｔは上述したＤ−２から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（Ｔ−２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタンアミン（Ｔ’）
中間体Ｔ’は上述したＤ’−１から中間体Ｄ’−５を合成する方法およびＤ−４から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（Ｔ−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
ホウ酸またはエステル中間体の合成
中間体Ｕ：
【０２００】
【化２７】
2018009004.tif 000028
【０２０１】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル＝メタンスルホナート（Ｕ−２）
[0139]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｕ−１）（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に混合し、ＭｓＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して標記の化合物（１．８ｇ）を得た。
【０２０２】
４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｕ−３）
[0140]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル＝メタンスルホナート（Ｕ−２）（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｍｏｌ）に混合し、８０ｏＣで一晩中撹拌した後、クロマトグラフィーで精製し、標記の化合物（８６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｕ）
[0141]４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｕ−３）（１．１３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８６１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１２．４３ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に混合し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２の下で添加した。混合物を８０℃でＮ２の下で一晩中撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧濃縮した後、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
中間体Ｖ：
【０２０５】
【化２８】
2018009004.tif 000029
【０２０６】
１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｖ）
[0142]４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｖ−１）（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にブロモエタン（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩中撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して標記の化合物（３．４０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋１）＋。
【０２０７】
中間体Ｗ：
【０２０８】
【化２９】
2018009004.tif 000030
【０２０９】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン（Ｗ−１）
中間体Ｗ−１は上述した中間体（Ｖ）を合成する方法と同様にして、２−クロロシクロ
ペンタノン（１．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｗ）
[0143]２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン（Ｗ−１）（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１）＋。
【０２１１】
中間体Ｘ：
【０２１２】
【化３０】
2018009004.tif 000031
【０２１３】
[0144]この中間体は米国２００７／第０２６５２７２４号に記載の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールから調製した。
その他のピラゾールホウ酸またはエステルは中間体（Ｕ−Ｘ）の方法に従って調製した。
【０２１４】
中間体Ｙ：
２−（２，４−ジニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｙ−２）
[0145]２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のアセトン懸濁液（４００ｍＬ）にＥｔ３Ｎ（１４．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌して均質溶液とした後、１−ブロモ−２，４−ジニトロベンゼン（Ｙ−１）（３０．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、氷水に注ぎ、生成した沈殿物を濾過して、冷たいＭｅＯＨで３回洗浄し減圧乾燥して標記の化合物（３８．１ｇ）を得た。
【０２１５】
【化３１】
2018009004.tif 000032
【０２１６】
２−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（Ｙ−３）
[0146]２−（２，４−ジニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｙ−２）（２０．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１０．０ｍＬ、８５％、１７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を０ｏＣで添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した後、冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４００ｍＬ）で処理した。生成した混合物を素早く濾過しＭｅＣＮで洗浄した。濾液をロートに移した。有機相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一体化した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮して標記の化合物（７．９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ−１６）−。
【０２１７】
１−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジニウム＝２，４−ジニトロフェノラート（Ｙ−４）
[0147]ピリジン−４−イルメタノール（２１．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（３０．０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４５．０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、水で反応を止めた。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジンを得た。
【０２１８】
[0148]４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（８．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（Ｙ−３）（７．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）に混合し、４０℃で２４時間撹拌した後、濃縮して標記の化合物（１７．１ｇ）を得て、さらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ−１８３）＋。
【０２１９】
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｙ−５）
[0149]１−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジニウム＝２，４−ジニトロフェノラート（Ｙ−４）（１３．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にプロピオール酸メチル（２．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、水で処理した。生成した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ´３）で抽出し、一体化した有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｙ−６）
[0150]５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｙ−５）（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、酢酸エチルで処理した。生成した混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮し、標記の化合物（１．９ｇ）を得た。
【０２２１】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール（Ｙ−７）
[0151]５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｙ−６）（１．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の４０％Ｈ２ＳＯ４懸濁液を８０ｏＣで２４時間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨでｐＨ＝７〜８に中和した。生成した混合物を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
中間体（Ｙ）：
中間体Ｙは上述したＤ−３から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール（Ｙ−７）から調製した。
【０２２３】
中間体Ｚ：
Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｚ−２）
【０２２４】
【化３２】
2018009004.tif 000033
【０２２５】
[0152]Ｚ−１（９．０ｇ、５９．２１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）溶液にクロロアセトアルデヒド（４０％水溶液、４８．６ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流してから濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＞７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（６．６０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｚ−３）
[0153]Ｚ−２（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメタンアミン（５．５４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に混合し、−２０ｏＣでＮ２の下、イソプロピルマグネシウムクロリド（５６．８ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。生成した混合物を−２０ｏＣで３０分間撹拌した後、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ´３）で抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（３．０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタンアミン（Ｚ）
[0154]それは上述したＤ’−２から中間体Ｄ’を合成する方法と同様にして、化合物Ｚ−３から調製した。
【０２２８】
中間体１：
【０２２９】
【化３３】
2018009004.tif 000034
【０２３０】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１−２）
[0155]密封したフラスコ内で６−アミノピリダジン−３−カルボン酸（１−１）（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール中に混合し、２−クロロアセトアルデヒド（４ｍＬ、４０％水溶液）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、一晩中１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して標記の化合物（１．６３ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル（１−３）
[0156]ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中にイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸（１−２）（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合し、１０滴のＤＭＦを室温で添加した。生成した溶液を還流しながら３時間加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮して生成した固形物をメタノールに溶解し、しばらくの間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨ７にした。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（８９１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（１−４）
[0157]イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル（１−３）（８９１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（６３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタンアミン（中間体１）
[0158]中間体１を上述したＤ−３から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（１−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
中間体２：
【０２３５】
【化３４】
2018009004.tif 000035
【０２３６】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２−２）
[0159]５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２−１）（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（７７０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の混合物の窒素置換した乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、溶液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（６２０ｍｇ）を得た。
【０２３７】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルメタンアミン（中間体２）
[0160]ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル（２−２）（６２０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＮＨ３入りＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２の下、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記の化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
中間体３：
（３−１）
[0161]１−（ピリジン−４−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液にＹ−３（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱して、４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をさらに精製することなく次工程に使用した（２２５ｍｇ）。
【０２３９】
【化３５】
2018009004.tif 000036
【０２４０】
５−アセチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３−２）
[0162]（３−１）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０
．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合し、プロピオール酸メチル（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を濃縮した。生成した残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋１）＋。
【０２４１】
１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタノン（３−３）
[0163]５−アセチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３−２）（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却後、溶液を５ＮのＮａＯＨ溶液で処理した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２５ｍｇ）を得た。
【０２４２】
１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（中間体３）
[0164]中間体３は上述したＤ’−３から中間体Ｄ’を合成する方法と同様にして、１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタノン（３−３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１）＋。
【０２４３】
中間体４：
【０２４４】
【化３６】
2018009004.tif 000037
【０２４５】
Ｎ−（４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシホルムイミドアミド（４−２）
[0165]４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（４−１）（１．５６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１５ｍＬ）溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２の下で添加した。反応混合物を９０℃に３時間加熱した。５０℃に冷却後、混合物をＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．７８１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理して５０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（８２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）＋。
７−（クロロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４−３）
[0166]Ｎ−（４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシホルムイミドアミド（４−２）（８２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、ＴＦＡＡ（１．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＮ２の下で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨ８にして、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋１）＋。
【０２４６】
７−（アジドメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４−４）
[0167]７−（クロロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４−３）（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＮ３（２５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ２の下で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応を止めた。生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記の化合物（３４０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ＋１）＋。
【０２４７】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン（中間体４）
[0168]７−（アジドメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４−４）（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２（１気圧）の下で２時間撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮して標記の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
中間体５：
【０２４９】
【化３７】
2018009004.tif 000038
【０２５０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（５−２）
[0169]５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（５−１）（３５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアルデヒド（４ｍＬ、４０％水溶液）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩中撹拌した。溶液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イルメタンアミン（中間体５）
[0170]イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（５−１）（１８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にラネーニッケル（水中スラリー、１５０ｍｇ）および１Ｎのアンモニアを添加した。反応混合物をＨ２（１気圧）の下で２時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、標記の化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
中間体６：
【０２５３】
【化３８】
2018009004.tif 000039
【０２５４】
２−ブロモプロパナール（６−１）
[0171]プロピオンアルデヒド（２０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジオキサンに溶解したものに０ｏＣで臭素（１３．５ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を１時間以内で添加した。反応混合物の撹拌をさらに１０分間継続して反応物を無色にした。混合物を２００ｍＬのエーテルで希釈して、ＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３および塩水溶液で洗浄した。水層を
エーテルで抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。生成した油を減圧蒸留してさらに精製し、標記の化合物（８．５ｇ）を得た。
【０２５５】
３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（６−２）
[0172]６−アミノニコチノニトリル（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に２−ブロモプロパナール（６−１）（６．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩中撹拌した。溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調整した。沈殿物を採取して標記の化合物（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタンアミン（中間体６）
[0173]３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（６−２）（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（水中スラリー、１００ｍｇ）および１Ｎのアンモニアを添加した。反応混合物をＨ２の下で２時間撹拌した後、濾過して濃縮し標記の化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
中間体７：
【０２５８】
【化３９】
2018009004.tif 000040
【０２５９】
３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（７−２）
[0174]イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（７−１）（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸３ｍＬ溶液に酢酸ナトリウム（３．０３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加後、ホルムアルデヒド（６ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐｈ＞７に調整した。沈殿物を採取し標記の化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
３−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（７−３）
[0175]３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（７−２）（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解したものに水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、油中６０％）を０ｏＣで添加した。反応混合物を０ｏＣで１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（６１５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した後、濃縮した。残留物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。一体化した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（３−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタンアミン（中間体７）
[0176]３−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（７−３）（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にラニーニッ
ケル（水中スラリー、１５０ｍｇ）および１Ｎのアンモニアを添加した。反応混合物をＨ２の下で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
中間体８：
【０２６３】
【化４０】
2018009004.tif 000041
【０２６４】
２−メチル−１，５−ナフチリジン（８−２）
[0177]６−メチルピリジン−３−アミン（８−１）（４．８ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，２，３−トリオール（２０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＨ２Ｏに混合し、室温で５分間撹拌後、濃Ｈ２ＳＯ４（４７ｇ、４８８ｍｍｏｌ）を室温で２０分間滴下した。添加後、反応混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
１，５−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（８−３）
[0178]２−メチル−１，５−ナフチリジン（８−２）（２．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（２．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジオキサンに混合し、３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物を塩水で処理してＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ＝４／１で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１．８１ｇ）を得た。
【０２６６】
（１，５−ナフチリジン−２−イル）メタノール（８−４）
[0179]１，５−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（８−３）（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（７９０ｍｇ）を得た。
【０２６７】
（１，５−ナフチリジン−２−イル）メタンアミン（中間体８）
[0180]中間体８は上述したＤ−３から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、（１，５−ナフチリジン−２−イル）メタノール（８−４）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０（Ｍ＋１）＋。
【０２６８】
中間体９：
【０２６９】
【化４１】
2018009004.tif 000042
【０２７０】
５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（９−１）
[0181]５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｙ−５）（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。生成した混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記の化合物（１．９ｇ）を得た。
【０２７１】
５−（アミノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体９）
[0182]中間体９は上述したＤ−３から中間体Ｄを合成する方法と同様にして、５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（９−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋１）＋。
【０２７２】
中間体１０：
【０２７３】
【化４２】
2018009004.tif 000043
【０２７４】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１０−１）
[0183]１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸メチル（Ｆ−５）（４．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．１ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨを約５に調整し、生成した沈殿物を採取し、乾燥して標記の化合物を得た。
【０２７５】
１−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）エタンアミン（中間体１０）
[0184]中間体１０は上述したＴ−１から中間体Ｔ’を合成する方法と同様にして、１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１０−１）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋１）＋。
【０２７６】
中間体１１：
【０２７７】
【化４３】
2018009004.tif 000044
【０２７８】
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−１−アミン
[0185]中間体１１は上述したＺ−３から中間体Ｚを合成する方法と同様にして、Ｚ−３から調製した。
【０２７９】
実施例１：化合物１−３３２の調製
[0186]本発明の化合物は下記の実施例に従って作ることができる。当業者には下記の実施例は本発明を制限するものではないことが理解されよう。例えば、抽出溶媒、条件、量を変更すること、あるいは適切な保護基を有する同等の試薬や中間体を使用することができる。
【０２８０】
[0187]化合物１、１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
【０２８１】
【化４４】
2018009004.tif 000045
【０２８２】
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモピラジン−２，３−ジアミン
[0188]（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（中間体Ａ）（４４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（７５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ溶液（７０ｍＬ）に混合し、１５０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）＋。
【０２８３】
１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
[0189]Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモピラジン−２，３−ジアミン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に氷冷混合し、ＮａＮＯ２（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の
水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を１．５時間氷浴内で撹拌した後、Ｈ２ＳＯ４水溶液（４９％、０．１ｍＬ）を添加した。生成した混合物を室温に温め一晩中撹拌した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一体化した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過濃縮して標記の化合物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋。
【０２８４】
１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
[0190]１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピラジン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、８ｍＬ）溶液を８０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮してクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
化合物２−５９、２６５−２６９、２７２、２７４−２７７、２７９−２９０、２９３−２９６、２９８−２９９、３０１−３０５、３０８−３１０、３１６−３１７、３２６、３２８−３２９、３３１
[0191]下記の化合物２−５９、２６５−２６９、２７２、２７４−２７７、２７９−２９０、２９３−２９６、２９８−２９９、３０１−３０５、３０８−３１０、３１６−３１７、３２６、３２８−３２９、３３１を当業者が認めている適切な条件下で対応する中間体およびホウ酸またはエステルを用いる化合物１の方法に従って調製した。
【０２８６】
【表１−１】
2018009004.tif 000046
【０２８７】
【表１−２】
2018009004.tif 000047
【０２８８】
【表１−３】
2018009004.tif 000048
【０２８９】
【表１−４】
2018009004.tif 000049
【０２９０】
【表１−５】
2018009004.tif 000050
【０２９１】
【表１−６】
2018009004.tif 000051
【０２９２】
【表１−７】
2018009004.tif 000052
【０２９３】
【表１−８】
2018009004.tif 000053
【０２９４】
【表１−９】
2018009004.tif 000054
【０２９５】
【表１−１０】
2018009004.tif 000055
【０２９６】
【表１−１１】
2018009004.tif 000056
【０２９７】
【表１−１２】
2018009004.tif 000057
【０２９８】
化合物２７２を化合物３３から下記の方法で調製した。
【０２９９】
【化４５】
2018009004.tif 000058
【０３００】
化合物３３（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬの酢酸溶液に酢酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成した沈殿物を濾過した。濾液をクロマトグラフィーで精製して化合物２７２（３０ｍｇ）を得た。
【０３０１】
化合物６０：
【０３０２】
【化４６】
2018009004.tif 000059
【０３０３】
３−ニトロ−６−クロロ−Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン
[0192]３−ニトロ−２，６−ジクロロピリジン（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と中間体Ｒ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ）＋。
【０３０４】
６−クロロ−Ｎ２−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
[0193]１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を３−ニトロ−６−クロロ−Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１気圧のＨ２の下で１時間撹拌後、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋１）＋。
５−クロロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
[0194]ＮａＮＯ２（４２．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を６−クロロ−Ｎ２−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１
ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約９の塩基性にした。生成した沈殿物を濾過して採取し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
[0195]中間体Ｘ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ２の下で添加した。反応混合物を１２０℃でＮ２の下で一晩中撹拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）＋。
【０３０６】
２−（４−（３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
[0196]５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
【０３０７】
化合物６１−７６、７９、８１−１５１、２７３、２９１、２９２、２９７、３３２
[0197]下記の化合物６１−７６、７９、８１−１５１、２７３、２９１、２９２、２９７、３３２を化合物６０の方法に従って、当業者が認めている適切な条件下で対応する中間体およびホウ酸またはエステルを用いて調製した。
【０３０８】
【表２−１】
2018009004.tif 000060
【０３０９】
【表２−２】
2018009004.tif 000061
【０３１０】
【表２−３】
2018009004.tif 000062
【０３１１】
【表２−４】
2018009004.tif 000063
【０３１２】
【表２−５】
2018009004.tif 000064
【０３１３】
【表２−６】
2018009004.tif 000065
【０３１４】
【表２−７】
2018009004.tif 000066
【０３１５】
【表２−８】
2018009004.tif 000067
【０３１６】
【表２−９】
2018009004.tif 000068
【０３１７】
【表２−１０】
2018009004.tif 000069
【０３１８】
【表２−１１】
2018009004.tif 000070
【０３１９】
【表２−１２】
2018009004.tif 000071
【０３２０】
１）下記の方法を用いて、化合物６０の方法に従って当業者が認めている適切な条件下で対応する中間体およびホウ酸またはエステルを用いて合成した中間体９４−ａから化合物９４を合成した。
【０３２１】
【化４７】
2018009004.tif 000072
【０３２２】
９４−ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で一晩中撹拌した後、濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮してシリカゲルで精製して化合物９４を得た。
【０３２３】
２）下記の方法を用いて、化合物９８を化合物６１から調製した。
【０３２４】
【化４８】
2018009004.tif 000073
【０３２５】
化合物６１のＤＣＭ溶液をＥｔ３Ｎおよび塩化アセチルを用いて室温で３時間処理した。その後、水で処理してＤＣＭ（１５ｍＬ´２）で抽出した。一体化した有機抽出物を乾
燥濃縮し、残留物をシリカで精製して化合物９８を得た。
【０３２６】
３）下記の方法を用いて、化合物１０１を化合物９４から調製した。
化合物９４（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（１２．２ｕＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＣＨ３Ｉ（２．４ｕＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間かけて撹拌した。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一体化した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。生成した残留物をシリカで精製して化合物１０１を得た。
【０３２７】
４）化合物６０の方法に従って調製した中間体１０４−ａを用いて中間体Ｗ−１からＷの方法に従い、化合物１０４を調製した。
【０３２８】
【化４９】
2018009004.tif 000074
【０３２９】
５）下記の方法により、中間体１０４−ａから化合物１０５を調製した。
【０３３０】
【化５０】
2018009004.tif 000075
【０３３１】
中間体１０４−ａ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および過剰量のジメチルアミンをメタノール（５ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム（１２ｍｇ）を添加した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭで処理した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカで精製して化合物１０５（８ｍｇ）を得た。
【０３３２】
６）化合物６０の条件と同様の条件で、中間体Ｕ−３からＵの方法に従って調製した中間体１０８−ａを用いて化合物１０８を調製した。
【０３３３】
【化５１】
2018009004.tif 000076
【０３３４】
化合物１０９を化合物１０８と同様に調製した。
７）化合物１１６を化合物９４の方法に従って調製した。
８）化合物１３８の方法におけるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２に代えて、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４およびＰｄ２（ｄｂａ）３を用いた。
【０３３５】
９）化合物１４８を化合物６０について記載した条件と同条件を用いて下記の経路によって調製した。
【０３３６】
【化５２】
2018009004.tif 000077
【０３３７】
化合物１４８の方法に従って、当業者が認めている適切な条件下で対応する中間体および試薬を用いて化合物１４９を合成した。
化合物１５２：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピラジン−６−アミン
【０３３８】
【化５３】
2018009004.tif 000078
【０３３９】
[0198]６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（化合物１の方法に従ってキノリン−６−イルメタンアミンから調製）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を脱気しＮ２を３回充填した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）およびキサントホス（０．０４ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）を添加した。生成した混合物を１２０℃でＮ２雰囲気の下で一晩中撹拌した後、濃縮した。生成した残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋１）＋
化合物８０、１５３−２４０
[0199]化合物１５２の方法に従って、当業者が認めている適切な条件下で対応する中間
体および試薬を用いて下記の化合物８０、１５３−２４０を調製した。
【０３４０】
【表３−１】
2018009004.tif 000079
【０３４１】
【表３−２】
2018009004.tif 000080
【０３４２】
【表３−３】
2018009004.tif 000081
【０３４３】
【表３−４】
2018009004.tif 000082
【０３４４】
【表３−５】
2018009004.tif 000083
【０３４５】
【表３−６】
2018009004.tif 000084
【０３４６】
【表３−７】
2018009004.tif 000085
【０３４７】
【表３−８】
2018009004.tif 000086
【０３４８】
【表３−９】
2018009004.tif 000087
【０３４９】
【表３−１０】
2018009004.tif 000088
【０３５０】
【表３−１１】
2018009004.tif 000089
【０３５１】
１０）化合物１５２に記載した条件と同様の条件で、当業者が認めている適切な条件下で化合物２４４の方法に従って調製した中間体１５４−ａを用いて化合物１５４を合成した。
【０３５２】
【化５４】
2018009004.tif 000090
【０３５３】
化合物１５４の方法に従って、当業者が認めている適切な条件下で対応する中間体および試薬を用いて、化合物１７７および２３９を合成した。
化合物２４４：６−（（６−（ピリジン−４−イルチオ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−キノリン
【０３５４】
【化５５】
2018009004.tif 000091
【０３５５】
[0200]６−（（５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（化合物６０に従って調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混合し、１２０℃で一晩中撹拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋。
【０３５６】
化合物２４５−２６０
[0201]化合物２４４の方法に従って、当業者が認めている同様な条件下で対応する中間体を用いて下記の化合物２４５−２６０を調製した。
【０３５７】
【表４−１】
2018009004.tif 000092
【０３５８】
【表４−２】
2018009004.tif 000093
【０３５９】
化合物２６１：Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
【０３６０】
【化５６】
2018009004.tif 000094
【０３６１】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミド
[0202]２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍＬ）に注意深く添加した。混合物を氷浴で冷却し、ピペットで発煙硝酸（２．６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に温め１時間撹拌した後、砕いた氷に注ぎ白色沈殿物を得た。白色沈殿物を濾過して採取し、冷水で洗浄し、乾燥して標記の化合物（３．７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３６２】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン
[0203]Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミド（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）に添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、高濃度の水酸化アンモニウムを添加してｐＨを約７にした。沈殿物を濾過して採取し、氷冷水で洗浄し、乾燥して標記の化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋１）＋。
【０３６３】
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アセトアミド
[0204]２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に添加し、反応混合物を一晩中還流した。室温に冷却後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８になるまで塩基性にした。生成した混合物をその後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して標記の化合物（２４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋１）＋。
【０３６４】
Ｎ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミド
[0205]Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−イルメタンアミン（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に混合し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶離したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記の化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋１）＋。
【０３６５】
Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−２−（キノリン−６−イルメタンアミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミド
[0206]Ｎ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に１０％触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物を室温で１気圧のＨ２の下で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（
Ｍ＋１）＋。
【０３６６】
Ｎ−（５−クロロ−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
[0207]Ｎ−（３−アミノ−６−クロロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イル）アセトアミドを酢酸（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、次にＮａＮＯ２（１８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌後、３０％ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝７にした。生成した沈殿物を濾過して採取し、標記の化合物（８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋１）＋。
【０３６７】
Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
[0208]Ｎ−（５−クロロ−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に混合し、Ｎ２の下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃でＮ２の下で一晩中撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋１）＋。
【０３６８】
化合物２６２：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−７−オール
【０３６９】
【化５７】
2018009004.tif 000095
【０３７０】
６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
[0209]２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（６２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−イルメタンアミン（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に混合し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し標記の化合物（６５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）＋。
【０３７１】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
[0210]６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（６５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に混合し、Ｎ２の下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃でＮ２の下で一晩中撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで標記の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）＋。
【０３７２】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−オール
[0211]６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＨＢＦ４（５ｍＬ）に混合し、０℃でＨＮＯ２（９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で一晩中撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化しｐＨ＝６−７にした。生成した混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）＋。
【０３７３】
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−オール
[0212]６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１気圧のＨ２の下で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し標記の化合物（１７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
【０３７４】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オール
[0213]３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−オール（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次にＮａＮＯ２（６９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、３０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ＝６−７にし、クロマトグラフィーで標記の化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋１）＋。
【０３７５】
化合物２６３：６−（（７−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０３７６】
【化５８】
2018009004.tif 000096
【０３７７】
[0214]５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イル
メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−オール（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）＋。
【０３７８】
化合物２６４：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【０３７９】
【化５９】
2018009004.tif 000097
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イルカルバマート
[0215]２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＰｅｔ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１．２０ｇ）を得た。
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−クロロ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート
[0216]ｔｅｒｔ−ブチル＝２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イルカルバマート（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−イルメタンアミン（６１６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１．６０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋１）＋。
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート
[0217]ｔｅｒｔ−ブチル＝６−クロロ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のをジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に混合し、Ｎ２の下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃でＮ２の下で一晩中撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（９５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）＋。
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート
[0218]ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート（９５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応物を室温で１気圧のＨ２の下１時間撹拌後、濾過した。濾液を濃縮し、標記の化合物（８９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
[0219]ｔｅｒｔ−ブチル＝３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバマート（８９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次にＮａＮＯ２（３００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌後、３０％ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ＝８にした。生成した混合物を濾過して固形物を得た。固形物をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した後、室温でさらに０．５時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理してｐＨを８に調整した。生成した混合物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３５８（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
化合物２７８：１−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
【０３８６】
【化６０】
2018009004.tif 000098
【０３８７】
[0190]化合物３３（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．７（Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
化合物３００：
【０３８９】
【化６１】
2018009004.tif 000099
【０３９０】
[0191]化合物２７８の方法に従って、化合物３００をＮＣＳで調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．９（Ｍ＋１）＋。
化合物３０６：２−（４−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０３９１】
【化６２】
2018009004.tif 000100
【０３９２】
[0192]３０６−ａ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（化合物１の方法に従って調製）の０．１ｍＬの酢酸溶液に酢酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ホルムアルデヒド（０．１３ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。混合物を１００℃で一晩中撹拌した。冷却後、混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞７に調整した。生成した沈殿物を採取し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
化合物３０７：６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
【０３９４】
【化６３】
2018009004.tif 000101
【０３９５】
[0193]化合物３３（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬの酢酸および０．４ｍＬの水に混合し、ヘキサメチレンテトラアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩中撹拌した。冷却後、混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞７に調整し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
化合物３１１：２−（４−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０３９７】
【化６４】
2018009004.tif 000102
【０３９８】
[0194]１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンである３１１−ａ（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）（化合物１の方法に従って調製）のＣＨＣｌ３溶液にＮＢＳ（４．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。生成した残留物をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次に６ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液を添加した。生成した混合物を３０分間撹拌後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで処理してｐＨ８に調製した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．９（Ｍ＋１）＋。
【０３９９】
化合物３１２：５−（（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−ｙｌ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
【０４００】
【化６５】
2018009004.tif 000103
【０４０１】
[0195]１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンである３１１−ａ（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液にＨＭＴＡ（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで処理してｐＨを８にした。生成した混合物をその後濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（６７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．３７（Ｍ＋１）＋。
【０４０２】
化合物３１３：２−（４−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０４０３】
【化６６】
2018009004.tif 000104
【０４０４】
[0196]化合物３１２（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して標記の化合物を得た。
化合物３１８：１−（１−（３−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
【０４０５】
【化６７】
2018009004.tif 000105
【０４０６】
[0197]中間体３１８−ａを化合物３０６の方法に従って、化合物３３１を用いて調製した。
[0198]（６−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）エチル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールである３１８−ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに混合し、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、次に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
化合物３１９および３２０：
【０４０８】
【化６８】
2018009004.tif 000106
【０４０９】
[0199]化合物３１９および３２０を化合物３２７の方法に従って調製した。化合物３１９はＭＳ：３８８．９（Ｍ＋１）＋、化合物３２０はＭＳ：４３１（Ｍ＋１）＋。
化合物３２１：
【０４１０】
【化６９】
2018009004.tif 000107
【０４１１】
[0200]化合物３２１を化合物３１８の方法に従って、化合物２７２から開始して調製した。ＭＳ：３８９．９（Ｍ＋１）＋。
化合物３２２：
【０４１２】
【化７０】
2018009004.tif 000108
【０４１３】
５−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（３２２−ｂ）
[0201]標記の化合物（中間体３２２−ｂ）を化合物３０７の方法に従って調製した。
５−（（６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジ
ン−１−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（３２２−ｃ）
[0202]標記の化合物（中間体３２２−ｃ）を化合物１の方法に従って３２２−ｂから調製した。
【０４１４】
（５−（（６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（３３２−ｄ）
[0203]標記の化合物（中間体３２２−ｄ）を化合物３１３の方法に従って３２２−ｃから調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
１−（（３−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（３３２−ｅ）
[0204]標記の化合物（中間体３２２−ｅ）を化合物３１８の方法に従って３２２−ｄから調製した。
【０４１６】
２−（４−（１−（（３−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（化合物３２２）
[0205]３２２−ｅ（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に混合し、ＨＣｌのメタノール（０．５ｍＬ、５Ｎ）溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌後、アンモニアで処理してｐＨ＞７に調整した。生成した溶液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０４１７】
化合物３２３：
【０４１８】
【化７１】
2018009004.tif 000109
【０４１９】
[0206]化合物３２３を化合物３１８の方法に従って化合物２７２から調製した。ＭＳ：４０３．９（Ｍ＋１）＋。
化合物３２７：Ｎ−メチル−１−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−ｙｌ）メタンアミン
【０４２０】
【化７２】
2018009004.tif 000110
【０４２１】
[0207]化合物３３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に混合し、塩化アンモニウム（６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を添加した。混合物を５５℃で２４時間撹拌した。反応物をアンモニアで処理してｐＨ＞７に調整した後、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．８（Ｍ＋１）＋。
【０４２２】
化合物３３０：
【０４２３】
【化７３】
2018009004.tif 000111
【０４２４】
Ｎ−（５−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド（３３０−ａ）
[0208]化合物３３１（１．０ｇ）の１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を−６０〜−７０℃で、Ｏ３で３０分間泡立て、その後Ｎ２で１０分間泡立てた。反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液で処理し、１０分間攪拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記の化合物を固形物（３００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
５−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（化合物３３０）
[0209]化合物３３０−ａ（３００ｍｇ）の１０ｍＬのＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ溶液を一晩中撹拌した後、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。生成した混合物をクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を固形物（１５５ｍｇ）として得た。
【０４２６】
化合物７７および７８：
【０４２７】
【化７４】
2018009004.tif 000112
【０４２８】
ラセミ化合物３３２（４ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離して光学的に純粋な光学異性体化合物７７（０．７ｍｇ）および７８（１．１ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ条件：ギルソンシステム、カラム：Dicel IA ４．６´２５０ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯ
Ｈ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．１、流量１ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。化合物７７は少なくとも９８％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）＋を有する第一の溶離液である。化合物７８は少なくとも９３％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）＋を有する第二の溶離液である。
【０４２９】
化合物２７０および２７１：
【０４３０】
【化７５】
2018009004.tif 000113
【０４３１】
ラセミ化合物３３１（３ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離して光学的に純粋な光学異性体化合物２７０（０．９ｍｇ）および２７１（１．１ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ条件：ギルソンシステム、カラム：Dicel IA ２０´２５０ｍｍ、移動相：ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝
９／１、流量８ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。化合物２７０は少なくとも９８％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋を有する第一の溶離液であり、化合物２７１は少なくとも９８％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋を有する第二の溶離液である。
【０４３２】
化合物３１４および３１５：
【０４３３】
【化７６】
2018009004.tif 000114
【０４３４】
[0210]ラセミ化合物３１０（５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離して光学的に純粋な光学異性体化合物３１４（１．０ｍｇ）および化合物３１５（１．９ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ条件：ギルソンシステム、カラム：Dicel IA ２０´２５０ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサ
ン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＥＡ＝６／４／０．１、流量８ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。化合物３１４は少なくとも９５％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）＋を有する最初の溶離液である。化合物３１５は少なくとも８０％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）＋を有する２番目の溶離液である。
【０４３５】
化合物３２４および３２５：
【０４３６】
【化７７】
2018009004.tif 000115
【０４３７】
[0211]ラセミ化合物３１８（５０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離して光学的に純粋な光学異性体化合物３２４（１５ｍｇ）および化合物３２５（８ｍｇ）を得た。（ＨＰＬＣ条件：ギルソンシステム、カラム：Dicel IA、２０´２５０ｍｍIA、移動相：エタノール／メタノール／ＤＥＡ＝７０／３０／０．１、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。化合物３２４は少なくとも９８％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）＋を有する最初の溶離液である。化合物３２５は少なくとも９０％のｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）＋を有する２番目の溶離液である。
【０４３８】
実施例２：Transcreener FP分析試料を用いたｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の阻害
[0212]１．試薬
Transcreenen（商標）キナーゼ分析試料キット:  Bellbrook Labs., 3003-10K；
遺伝子組み換えヒトＭｅｔ：  Invitrogen，PV3143；
ポリＥ４Ｙ(基体):  Sigma, P0275; 5 mg/mL, H2Oに溶解；
分析試料緩衝剤：  67 mM HEPES, 0.013% Triton X-100, 27 mM MgCl2, 0.67 mM MnCl2, 1.25 mM DTT, PH 7.4；
10 mM ATP:  Invitrogene, PV3227；
500 mM EDTA:  Invitrogene, 15575-038；
96ウェル黒色グライナー板:  Greiner, 675076。
【０４３９】
[0213]２．溶液の調製
化合物の希釈：２０％ＤＭＳＯを用いて試験濃度の５倍に試験品を希釈した。
酵素／基体原料の調製：遺伝子組み換えヒトｃ−ＭｅｔおよびポリＥ４Ｙを分析試料緩衝剤中でｃ−Ｍｅｔは０．５μｇ／ｍＬ、ポリＥ４Ｙは６２．５μｇ／ｍＬに希釈した。混合物をその後に使用するまで氷に接触させた；
ＡＴＰ希釈剤の調製：１０ｍＭのＡＴＰ原料を分析試料緩衝剤で希釈して２５μＭにした；
ＡＤＰ希釈剤の調製：５００μＭのＡＤＰ原料を分析試料緩衝剤で希釈して２５μＭにした；
ＡＴＰ検量線用原料を下記のように調製した。
【０４４０】
【表５】
2018009004.tif 000116
【０４４１】
[0214]３．酵素反応：９６ウェル反応板中
５μＬの試験品または５μＬの２０％ＤＭＳＯまたは５μＬの５００ｍＭのＥＤＴＡを添加し；
１０μＬの酵素／基体原料を添加し；
１０μＬのＡＴＰ希釈剤を添加して酵素反応を開始し板撹拌器で混合し：
５μＬの２０％ＤＭＳＯ、１０μＬの分析試料緩衝剤、および１０μＬのＡＴＰ検量線用原料を検量線用ウェルに添加し；
２８℃で４５分間ゆっくりと揺すった。
【０４４２】
[0215]４．反応停止とＡＤＰの検出
検出混合体の調製：  分析試料キットに記述の方法に従って、ＡＤＰ  Ａｌｅｘａ６３３トレーサ、ＡＤＰ抗体、および停止・検出緩衝剤をＨ２Ｏ中に添加し十分に混合した。トレーサのみの対照の調製：  分析試料キットに記述の方法に従って、Ａｌｅｘａ６３３トレーサ、および停止・検出緩衝剤をＨ２Ｏ中に添加し十分に混合した。
【０４４３】
トレーサなしの対照の調製：  分析試料キットに記述の方法に従って、停止・検出緩衝剤をＨ２Ｏで希釈した；
２５μＬの検出混合体、トレーサのみの対照、およびトレーサなしの対照を対応するウェルにそれぞれ添加した；
反応板を２８℃で１時間ゆっくりと揺すった；
蛍光分極（ＦＰ）をTECAN F500で測定した。励起波長：６１０ｎｍ、発光波長：６７０ｎｍ。
【０４４４】
[0216]５．データ分析
阻害（％）＝１００−（化合物ウェル［ＡＤＰ］／陽性対照ウェル［ＡＤＰ］）´１００
ここで、
化合物ウェル［ＡＤＰ］は化合物ウェルのＡＤＰ濃度を表す；
陽性対照ウェル［ＡＤＰ］は２０％ＤＭＳＯウェルのＡＤＰ濃度を表す；
ｍＰ値のＡＤＰ濃度への変換は検量線によって定量される式に基づく。ｍＰ値の測定はBellBrook Labs (www.bellbrooklabs.com)が提供する指示書に従った。
【０４４５】
ＩＣ５０：ＸＬ−Ｆｉｔ２．０ソフトウエアを使用して計算した。
次の化合物のＩＣ５０値は０．００１から０．１ｕＭ未満の範囲である：化合物７、８、１１、１２、１６、１９、２０、２５、３３、３４、３５、３６、４２、４３、４４、４５、４７、４８、４９、５０、５６、５７、７７、１２７、１２８、１２９、１５３、１５６、１５８、１６１、１６３、１６９、１９０、１９２、１９３、１９５、１９７、１９８、２０３、２０７、２１０、２１２、２２０、２２２、２２３、２２４、２２５、２２７、２２８、２２９、２３０、２５４、２６５、２６９、２７０、２７８、２７９、２８０、３００、３０１、３０３、３０８、３０９、３１４、３１８、３２５、３２８、３３２、１、１３、１４、１５、２１、２４、２６、２７、４６、５１、５２、５４、５８、５９、６１、６２、６３、６５、７０、７２、７６、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９５、９７、１０２、１０４、１１１、１１２、１１３、１１５、１１７、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４０、１４１、１４４、１４５、１４６、１４７、１５０、１５２、１５５、１５７、１６０、１６２、１６４、１６５、１６６、１６８、１７２、１７３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、１８９、１９１、１９４、１９６、１９９、２００、２０２、２１３、２１４、２１５、２１７、２１８、２２１、２２６、２３５、２３７、２３８、２３９、２４０、２４５、２４６、２４８、２５０、２５２、２５３、２５５、２５８、２５９、２６６、２６７、２６８、２７１、２７２、２７４、２７５、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２８７、２９０、２９５、２９８、３０２、３０４、３０５、３０６、３０７、３１０、３１１、３１２、３１３、３１５、３１９、３２１、３２２、３２３、３２４、３２６、３２７、３２９、３３１。
【０４４６】
次の化合物のＩＣ５０値は０．１μＭから１μＭ未満である：化合物２、５、６、９、１７、１８、２２、２３、２８、３０、３７、３８、４１、５３、５５、６４、６６、７１、７３、７４、７８、７９、８０、９２、９３、９４、９６、９８、９９、１００、１０１、１０３、１０５、１０７、１０８、１０９、１１０、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１３８、１４２、１４３、１５４、１７０、１７４、１８１、１８７、２０１、２０４、２０５、２０６、２０８、２０９、２１６、２１９、２３１、２３４、２３６、２４１、２４４、２４７、２４９、２５７、２６０、２６１、２６３、２７３、２８４、２８５、２８６、２８８、２８９、２９２、２９３、２９４、２９６、２９９、３１６、３１７、３２０。
また、これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］以下の式１の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩：
【化７８】
2018009004.tif 000117
［式中、ＸはＮであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され、またＲ１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのそれぞれはハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環，ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、あるいは、
ＸはＮであり、Ｙは存在せず、またＲ１は縮合二環式ヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、あるいは、
ＸはＣ（Ｒ６）であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ７）−から選択されるかＹは存在せず、またＲ１はヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は水素およびアルキルから独立して選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素とともに３〜７員環のシクロアルキルおよび３〜７員環のヘテロ環から選択される環を形成し、
Ｒ４はハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらのうちハロを除くそれぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１以上の基によって置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい低級アルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいシクロアルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択され、
Ｒ６は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ハロ、およびアルキルから選択され、
Ｒ７は水素および低級アルキルから選択され、
それぞれのｎは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環から独立して選択され、これらのうち水素を除くそれぞれはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素とともに結合してヘテロ環を形成し、その環はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、さらにヘテロ環に１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その１または２のさらなるヘテロ原子は−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、かつ、
Ｒ１５は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４から選択される、
ただし、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい４−ピリジニルではなく、
ＸはＮであり、Ｒ２は水素またはメチル、Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつＹが存在しない場合には、Ｒ１はキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルではなく、
ＸがＮであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、かつＲ１がキノリン−６−イル、７−フルオロキノリン−６−イル、３−キナゾリン−６−イル、２−３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルの場合には、Ｒ４は置換されていてもよいヘテロアリールである］。
［２］ＸがＮである、［１］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［３］ＸがＣ（Ｒ６）である、［１］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［４］Ｒ６が水素および低級アルキルから選択される、［３］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［５］Ｒ６が水素である、［４］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［６］Ｙが−Ｏ−である、［１］〜［５］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［７］Ｙが−Ｓ−である、［１］〜［５］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［８］Ｙが−Ｎ（Ｒ７）−である、［１］〜［５］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［９］Ｒ７が水素またはメチルである、［８］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１０］Ｙが存在しない、［１］〜［５］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１１］Ｒ１が８〜１０員のヘテロアリールであって、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１］〜［１０］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１２］Ｒ１が、
【化７９】
2018009004.tif 000118
から選択される環系であって、それぞれの環系はハロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４置換低級アルキル、およびヘテロ環置換低級アルキルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１］〜［１１］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１３］Ｒ１が、
【化８０】
2018009004.tif 000119
から選択される環系である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１４］Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに３員のシクロアルキルを形成する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１５］Ｒ５が水素である、［１］〜［１４］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１６］Ｒ４がアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいアリール、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロアリール、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１］〜［１５］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１７］Ｒ４がヘテロ環であって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１］〜［１５］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１８］Ｒ４がピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、および６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルから選択され、それぞれが、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１７］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［１９］Ｒ４がヘテロアリールであって、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１］〜［１５］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［２０］Ｒ４が１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルから選択され、それぞれは、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および低級アルコキシから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいヘテロ環、
ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、
から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、［１９］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［２１］化合物１〜３３２から選択される少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩。
［２２］［１］〜［２１］に記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組成物。
［２３］有効量の［１］〜［２１］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩を受容体に接触させることを含む、ｃ−Ｍｅｔの活性を阻害する方法。
［２４］治療が必要と認められる被験者に有効量の［１］〜［２１］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔの阻害に応答して癌を治療する方法。
［２５］治療が必要と認められる被験者に有効量の［１］〜［２１］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩を投与し、かつ一定量の［１］〜［２１］のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／または少なくとも１つの医薬的に許容されるその塩とは異なる抗腫瘍性剤を被験者に投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔの阻害に応答して癌を治療する方法。