(57)【要約】【課題】  イブプロフェンと他のアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤において、アミノ基含有化合物の溶出性がｐＨに依存しないように制御することである。【解決手段】上記目的を達成するためにイブプロフェン及びアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤に、有機酸または酸性のアミノ酸を配合すると、アミノ基含有化合物の放出性がｐＨの影響を受けず、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。  すなわち、本発明は（１）（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アミノ基含有化合物またはその塩類、（ｃ）放出制御基剤、及び（ｄ）有機酸または酸性のアミノ酸を含有することを特徴とする固形製剤である。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類、（ｃ）放出制御基剤、及び（ｄ）有機酸又は酸性のアミノ酸を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類の２０℃の水への溶解度が０．１ｍｇ/ｍＬ以上である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類が、アンブロキソール又はその塩類、又は、デキストロメトルファン又はその塩類である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
（ｃ）放出制御基剤がハイドロゲルを形成する高分子である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
ハイドロゲルを形成する高分子の２％水溶液２０℃の粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上である請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーおよびポリエチレンオキサイドである請求項４又は５に記載の固形製剤。
【請求項７】
ヒプロメロースのメトキシ基含量が１９〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシ基含量が４〜１２質量％である請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
ハイドロゲルを形成する高分子の量が製剤全体の質量に対して１質量％以上７０質量％以下である請求項４〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
（ｄ）有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１０】
（ｄ）有機酸の添加量が製剤全体の０．０５質量％以上である請求項１又は９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
（ｄ）酸性のアミノ酸がＬ−カルボシステインである請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１２】
第十七改正日本薬局方の溶出試験法により、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）で溶出試験を行なったとき、溶出時間が１２０分、２４０分のいずれの時点においても、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類の各試験液における平均溶出率の差が±１５％の範囲内である、請求項１〜１１のいずれに記載の固形製剤。
【請求項１３】
放出制御製剤である、請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１４】
第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始３６０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が６０％以上である請求項１〜１３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１５】
第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始３０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が８５％以下である請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１６】
さらに、薬物を含む速放部を含有する請求項１〜１５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１７】
１日２回服用型である、請求項１〜１６のいずれかに記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンとアミノ基含有化合物を含有し、良好な放出制御性を有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
放出制御製剤は、投与回数を低減でき、かつ血中での薬物濃度をコントロールして薬効を持続できる有用性の高い製剤である。総合感冒薬に汎用される薬物には生体内の消失半減期が短く、１日３回服用することが必要なもの（イブプロフェン：消失半減期２時間、アンブロキソール塩酸塩：消失半減期５時間など）があり、服用回数を減らして１日２回とし、服薬アドヒアランス及びＱＯＬを向上した放出制御製剤が望まれていた。
【０００３】
放出制御技術にはリザーバー型とマトリックス型がある。リザーバー型製剤は主に放出制御膜のコーティングによる制御であり、放出制御基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレート（特許文献１）やアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーが用いられている（特許文献２）。マトリックス型製剤は水の浸入による有効成分や放出制御基剤の溶解、拡散、膨潤等に伴って有効成分を徐々に放出する制御であり、放出制御基剤として、親水性高分子を用いたハイドロゲル基剤（特許文献３〜６）やエチルセルロースやアクリル酸系の疎水性高分子、硬化油、高級アルコールなどのワックス類を用いることが提唱されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許４４９３９７０号  公報
【特許文献２】特開４９２６４９５号  公報
【特許文献３】特開昭６３−２１５６２０号
【特許文献４】特開昭６２−１２０３１５号
【特許文献５】ＷＯ１９９８／０４１２１０号
【特許文献６】特開平６−３３０５２４号
【非特許文献】
【０００５】
医薬品製剤化方法と新技術、シーエムシー出版、ｐ８９、（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは総合感冒薬等の開発において、２種類の医薬有効成分を組み合わせる配合剤とし、放出制御製剤の調製を試みたところ、イブプロフェンと、アンブロキソールやデキストロメトルファン等の放出性がｐＨの影響を受けないアミノ基含有化合物を同時配合すると、これらアミノ基含有化合物の放出性がｐＨによって変化してしまうことがわかった。徐放性製剤（又は放出制御製剤）では「徐放性製剤（経口投与製剤）の設計及び評価に関するガイドライン（昭和63年3月11日薬審1第5号）」にあるように、生体内での影響を受けにくいものとする必要があり、ｐＨの影響を受けにくい製剤とすることが重要である。
本発明の目的はイブプロフェンとアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤において、アミノ基含有化合物の放出性がｐＨに依存しないように制御することである。
【０００７】
そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、上記目的を達成するためにイブプロフェン及びアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤に、有機酸又は酸性のアミノ酸を配合すると、アミノ基含有化合物の放出性がｐＨの影響を受けず、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類、（ｃ）放出制御基剤、及び（ｄ）有機酸又は酸性のアミノ酸を含有することを特徴とする固形製剤、
（２）（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類の２０℃の水への溶解度が０．１ｍｇ/ｍＬ以上である、（１）に記載の固形製剤、
（３）（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類が、アンブロキソール又はその塩類、又は、デキストロメトルファン又はその塩類である、（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）（ｃ）放出制御基剤がハイドロゲルを形成する高分子である（１）に記載の固形製剤、
（５）ハイドロゲルを形成する高分子の２％水溶液２０℃の粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上である（４）に記載の固形製剤、
（６）ハイドロゲルを形成する高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーおよびポリエチレンオキサイドである（４）又は（５）に記載の固形製剤、
（７）ヒプロメロースのメトキシ基含量が１９〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシ基含量が４〜１２質量％である（６）に記載の固形製剤、
（８）ハイドロゲルを形成する高分子の量が製剤全体の質量に対して１質量％以上７０質量％以下である（４）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）（ｄ）有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である（１）に記載の固形製剤、
（１０）（ｄ）有機酸の添加量が製剤全体の０．０５質量％以上である（１）又は（９）に記載の固形製剤、
（１１）（ｄ）酸性のアミノ酸がＬ−カルボシステインである（１）に記載の固形製剤、
（１２）第十七改正日本薬局方の溶出試験法により、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）で溶出試験を行なったとき、溶出時間が１２０分、２４０分のいずれの時点においても、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類の各試験液における平均溶出率の差が±１５％の範囲内である、（１）〜（１１）のいずれに記載の固形製剤、
（１３）放出制御製剤である、（１）〜（１２）のいずれかに記載の固形製剤、
（１４）第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始３６０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が６０％以上である（１）〜（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１５）第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始３０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が８５％以下である（１）〜（１４）のいずれかに記載の固形製剤、
（１６）さらに、薬物を含む速放部を含有する（１）〜（１５）のいずれかに記載の固形製剤、
（１７）１日２回服用型である、（１）〜（１６）のいずれかに記載の固形製剤、
である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、イブプロフェンとアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤としても、ｐＨの影響を受けにくい製剤を調製することができ、食事や消化管の生理学的要因からの影響を受けにくい製剤とすることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】対照例１におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２】比較例１におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図３】実施例１におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図４】実施例２におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図５】比較例２、実施例３、４におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図６】実施例５〜７におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図７】対照例２におけるデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出試験結果を示した図である。
【図８】比較例３におけるデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出試験結果を示した図である。
【図９】実施例８におけるデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出試験結果を示した図である。
【図１０】実施例９におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１１】対照例３におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１２】比較例４におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１３】実施例１０におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１４】対照例４におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１５】比較例５におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１６】実施例１１におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１７】対照例５におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１８】比較例６におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図１９】実施例１２におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２０】対照例６におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２１】比較例７におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２２】実施例１３におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２３】対照例７におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２４】比較例８におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【図２５】実施例１４におけるアンブロキソール塩酸塩の溶出試験結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の固形製剤中におけるイブプロフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１〜９５質量％、好ましくは１５〜８５質量％である。
【００１２】
本発明の固形製剤中におけるアミノ基含有化合物又はその塩類の含有量は、特に限定されるものではないが、通常０．０５〜８０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％である。アミノ基含有化合物又はその塩類としては２０℃の水に対する溶解度が０．１ｍｇ/ｍＬ以上であることが好ましい。例えば鎮咳剤として知られるジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、去痰剤として知られるアンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等、抗ヒスタミン剤として知られるクロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等、気管支拡張剤として知られるメチルエフェドリン塩酸塩等、中枢興奮剤として知られるカフェイン無水物等、血管収縮剤として知られるプソイドエフェドリン塩酸塩等、気管支喘息剤として知られるテオフィリン等が挙げられる。
【００１３】
本発明の放出制御基剤としては上記の通りアミノ基含有化合物又はその塩類の放出を制御する基剤であれば制限されないが、例えば、親水性のハイドロゲルを形成する高分子が挙げられる。
【００１４】
ハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば２％水溶液２０℃の粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上、他の態様として２％水溶液２０℃の粘度が１４００００ｍＰａ・ｓ以下、更なる態様として、１％水溶液２５℃の粘度が７ｍＰａ・ｓ以上、１％水溶液２５℃の粘度が１５０００ｍＰａ・ｓ以下、更に他の態様として、１０％水溶液３０℃の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上、１０％水溶液３０℃の粘度が１８０ｍＰａ・ｓ以下である。なお、本発明のハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度とは、本発明の固形製剤中にハイドロゲルを形成する高分子物質を複数含む場合は、複数組み合わせて混合した場合の粘度を指す。よって、単一成分の粘度が上記の粘度範囲から外れるものであっても、当該粘度範囲内の粘度となるように適宜組み合わせて使用することができる。又は、ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、５万以上、他の態様として５万以上８００万以下、更なる態様として５万以上５００万以下、更に他の態様として５万以上２００万以下である。本発明の固形製剤においては、薬物の放出が制御されるよう、ハイドロゲルを形成する高分子として用いる高分子の種類、粘度、量を適宜調節すればよい。
【００１５】
本発明で用いられるハイドロゲルを形成する高分子としては、薬物の放出を制御し得るものであれば特に制限されないが、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーおよびポリエチレンオキサイドが挙げられる。
【００１６】
ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：８０−１２０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００−５６００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５０−２１０００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：７５０００−１４００００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５．２−７．０ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１２．５−１７．５ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３．６−５．１ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．５−３．５ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：４０．０−６０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００−５６００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−１００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：７５００−１４０００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：４０．０−６０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３２０−４８０ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５−２１００ｍＰａ・Ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００−５６００ｍＰａ・Ｓ）が挙げられる。また、本発明のヒプロメロースは、メトキシ基含量が１９〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシ基含量が４〜１２質量％が好ましい。
【００１７】
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０−２．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０−５．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０−１０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０−４００ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００−４０００ｍＰａ・Ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を挙げることができる。
【００１８】
メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．２−４．８ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−１５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１２．０−１８．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２０．０−３０．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：８０．０−１２０．０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３２０−４８０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１１２５−２１００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３０００−５６００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００１９】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記することがある）としては、例えば、サンローズＦ−３０ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：２５０−３５０ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：２０万、２５℃における１％水溶液の粘度：１２００−１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−６００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：：６０００−８０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：４２万、２５℃における１％水溶液の粘度：８０００−１２０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１４００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：１２０００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃））、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙（株）製）（平均分子量：３０万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：２５００−３０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００２０】
ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記することがある）としては、例えば、ＨＥＣダイセルＳＥ８５０（商品名、ダイセル（株）製）（平均分子量：１４８万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：２４００−３０００ｍＰＡ・Ｓ）、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（商品名、ダイセル（株）製）（平均分子量：１５６万、２５℃における１％水溶液の粘度：粘度：４０００−５０００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
アルファー化デンプンとしては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＭＸ−１（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）、ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）、ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＷＢ−１（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）が挙げられる。
ポリビニルアルコールとしては、例えば、パーテック（登録商標） SRP 80（商品名、Merck(株)製）、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ（商品名、日本合成化学社製）が挙げられる。
【００２１】
カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール７１ＧＮＦ（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００−１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９７１ＰＮＦ（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００−１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９７４ＰＮＦ（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：２９４００−３９４００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９８１（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（ｐＨ７．５における０．５％酢酸エチル溶液の粘度：４０００−１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９４１（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：４０００−１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：３０５００−３９４００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４Ｐ（商品名、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）（粘度：２９４００−３９４００ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００２２】
ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略記する場合がある）としては、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０８（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：８００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０３（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：７００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：５００万、２５℃における１％水溶液の粘度：５５００−７５００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０１（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：４００万、２５℃における１％水溶液の粘度：１６５０−５５００ｍＰａ・ｓ］、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：２００万、２５℃における２％水溶液の粘度：２０００−４０００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：１００万、２５℃における２％水溶液の粘度：４００−８００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−１１０５（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：９０万、２５℃における５％水溶液の粘度：８８００−１７６００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−２０５（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：６０万、２５℃における５％水溶液の粘度：４５００−８８００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−７５０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：３０万、２５℃における５％水溶液の粘度：６００−１２００ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−８０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：２０万、２５℃における５％水溶液の粘度：５５−９０ｍＰａ・ｓ）、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−１０（商品名、ＤＯＷ社製）（平均分子量：１０万、２５℃における５％水溶液の粘度：１２−５０ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。
【００２３】
これらのハイドロゲル形成高分子物質は、１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、アミノ基含有化合物又はその塩類の放出を制御し得る量であれば特に制限されないが、好ましくは製剤全体の質量に対して１質量％〜９５質量％、より好ましくは１０質量％〜７０質量％である。また、ハイドロゲルを形成する高分子の配合量は、好ましくはアミノ基含有化合物又はその塩類１質量部に対して０．１質量部〜１５００質量部、より好ましくは１質量部〜１５００質量部、更に好ましくは５質量部〜１０００質量部である。
【００２４】
本発明の固形製剤中における有機酸の量は、特に限定されるものではないが、通常０．０１〜４０質量％、好ましくは０．０５〜３０質量％である。また、本発明の有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、又はコハク酸等が挙げられる。
【００２５】
本発明の固形製剤中における酸性のアミノ酸としては、Ｌ−カルボシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられ、このうち好ましいのはＬ−カルボシステインである。本発明の酸性アミノ酸の量は、特に限定されるものではないが、通常１〜９５質量％、好ましくは１０〜８５質量％である。
【００２６】
本発明の固形製剤は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法により日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）で溶出試験を行なったとき、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類の溶出率がｐＨに依存せず、放出が制御された製剤である。すなわち、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）で溶出試験を行ったとき、溶出時間が１２０分、２４０分のいずれの時点においても、さらには３６０分の時点においても各試験液における平均溶出率の差が±１５％の範囲内となる製剤である。
【００２７】
本発明の（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アミノ基含有化合物又はその塩類、（ｃ）放出制御基剤、及び（ｄ）有機酸又は酸性のアミノ酸を含有する固形製剤は、優れた徐放性製剤として提供されうる。
【００２８】
本発明の放出制御製剤とは、第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの試験開始３６０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が６０％以上であることが好ましく、試験開始３０分後のアミノ基含有化合物の溶出率が８５％以下であることが好ましい。
【００２９】
本発明の固形製剤には、さらに薬物を含有する速放部を含んでもよい。また、本発明の速放部は、第十七改正日本薬局方の溶出試験法により溶出試験を行なったときの３０分での溶出率が８５％以上である製剤を意味する。
【００３０】
本発明の固形製剤中にはイブプロフェン、アミノ基含有化合物又はその塩類の他に、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分（例えばアセトアミノフェンやエテンザミド等の解熱鎮痛剤、グアイフェネシンやグアヤコールなどの去痰剤、リボフラビンなどのビタミン剤）、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを配合しうる。
本発明の固形製剤の剤形は、細粒剤、顆粒剤などの形態であってもよいが、より生理学的要因からの影響を受けにくい製剤とするために錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）であることが好ましい。それぞれ必要に応じて有効成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、フィルムコーティング剤、滑沢剤、抗酸化剤、香料、および着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量配合しても良い。
【００３１】
本発明の固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。また放出制御製剤は徐放部と速放部とで構成してもよく、さらに積層錠剤機により２層以上の多層錠の錠剤としてもよい。
【００３２】
また、本発明の固形製剤は、イブプロフェンを配合してもアミノ基含有化合物又はその塩類の放出制御が可能となったので、１日２回の服用が可能となった。
以下、製造例、対照例、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
【００３３】
（対照例１）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩１６．７質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製、）５０．０質量％、結晶セルロース８．９質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．５質量％、軽質無水ケイ酸２．０質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００３４】
（比較例１）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩３．８質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）２７．１質量％、結晶セルロース９．２質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．４質量％、軽質無水ケイ酸３．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００３５】
（試験例１）
対照例１及び比較例１で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００３６】
対照例１及び比較例１における溶出試験結果を図１及び２に示した。
図１に示すように、対照例１のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐH非依存的であることがわかる。一方で、図２に示したように、比較例１のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００３７】
（実施例１）
製剤全体に対し、イブプロフェン１８．２質量％、アンブロキソール塩酸塩２．０質量％、Ｌ−カルボシステイン３４．１質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）２６．４質量％、結晶セルロース４．９質量％、無水リン酸水素カルシウム１１．５質量％、軽質無水ケイ酸２．０質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００３８】
（実施例２）
製剤全体に対し、イブプロフェン２９．６質量％、アンブロキソール塩酸塩３．３質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）２３．７質量％、結晶セルロース６．７質量％、無水リン酸水素カルシウム１８．２質量％、軽質無水ケイ酸３．３質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物１４．４質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００３９】
（試験例２）
実施例１及び２で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００４０】
実施例１及び実施例２における溶出試験結果を図３及び４に示した。
これらより、実施例１のＬ−カルボシステインを配合した製剤、実施例２のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００４１】
（製造例１）
顆粒全体に対し、イブプロフェン７３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩８．３質量％、結晶セルロース１０．０質量％、軽質無水ケイ酸４．４質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース（置換度２９１０）３．３質量％を含む含水アルコールで湿式造粒により造粒顆粒を得た。
【００４２】
（比較例２）
製造例１で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）５６．４質量％、軽質無水ケイ酸０．９％、ステアリン酸マグネシウム０．３質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００４３】
（実施例３）
製造例１で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業製）５４．３質量％、軽質無水ケイ酸０．９％、クエン酸水和物３．６質量％、ステアリン酸マグネシウム０．３質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００４４】
（実施例４）
製造例１で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業製）５０．７質量％、軽質無水ケイ酸０．８％、クエン酸水和物１０．１質量％、ステアリン酸マグネシウム０．３質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００４５】
（試験例３）
比較例２、実施例３及び４で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を９００ｍＬ使用した。パドル回転数：１００ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００４６】
比較例２、実施例３及び４における溶出試験結果を図５に示した。
これより、比較例２のクエン酸水和物非配合製剤に、クエン酸水和物を添加することでアンブロキソール塩酸塩の溶出速度が向上することがわかる。また、製剤全体に対し、クエン酸水和物を３．６質量％以上添加すると、アンブロキソール塩酸塩の溶出挙動が変化しなくなることがわかる。
【００４７】
（実施例５）
製造例１で得た造粒顆粒と、製剤全体に対し、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業製）２０．９質量％、軽質無水ケイ酸１．３質量％、クエン酸水和物２０．９質量％、ステアリン酸マグネシウム０．４質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００４８】
（実施例６）
実施例５のクエン酸水和物を酒石酸に置き換え、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００４９】
（実施例７）
実施例５のクエン酸水和物をDL-リンゴ酸に置き換え、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００５０】
（試験例４）
実施例５〜７で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００５１】
実施例５〜７の溶出試験結果を図６に示した。
これより、アンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、添加する有機酸の種類によらず変動しないことがわかる。
【００５２】
（対照例２）
製剤全体に対し、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物２．４質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業製）３９．４質量％、結晶セルロース５２．４質量％、無水リン酸水素カルシウム４．０質量％、軽質無水ケイ酸１．１質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００５３】
（比較例３）
製剤全体に対し、イブプロフェン２０．０質量％、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物２．４質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）３９．４質量％、結晶セルロース３２．４質量％、無水リン酸水素カルシウム４．０質量％、軽質無水ケイ酸１．１質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００５４】
（試験例５）
対照例２及び比較例３で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：１００ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００５５】
対照例２及び比較例３における溶出試験結果を図７及び８に示した。
図７に示すように、対照例２のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単味製剤においてはデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。一方で、図８に示したように、比較例３のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００５６】
（実施例８）
製剤全体に対し、イブプロフェン２０．０質量％、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物２．４質量％、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）３９．４質量％、結晶セルロース２７．４質量％、無水リン酸水素カルシウム４．０質量％、軽質無水ケイ酸１．１質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％、クエン酸水和物５．０質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００５７】
（試験例６）
実施例８で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：１００ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００５８】
実施例８における溶出試験結果を図９に示した。
これらより、実施例８のクエン酸水和物を配合した製剤のデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００５９】
（実施例９）
速放顆粒全体に対し、イブプロフェン１５．３質量％、リボフラビン０．６質量％、アンブロキソール塩酸塩１．７質量％、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３質量％、ジヒドロコデインリン酸塩１．２質量％、dl-メチルエフェドリン塩酸塩４．６質量％、結晶セルロース２１．２質量％、無水リン酸水素カルシウム４２．２質量％、デンプングリコール酸ナトリウム５．１質量％、軽質無水ケイ酸１．４質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース（置換度２９１０）２．３質量％、軽質無水ケイ酸１．３質量％を含む含水アルコールで湿式造粒により速放造粒顆粒を得た。速放造粒顆粒と、速放顆粒全体に対し、軽質無水ケイ酸１．４質量％、タルク１．４質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用速放顆粒を得た。
徐放顆粒全体に対し、イブプロフェン４１．８質量％、アンブロキソール塩酸塩４．７質量％、結晶セルロース５．６質量％、軽質無水ケイ酸２．５質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合し、ヒプロメロース（置換度２９１０）１．９質量％を含む含水アルコールで湿式造粒により徐放造粒顆粒を得た。徐放造粒顆粒と、徐放顆粒全体に対し、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）（商品名：METOLOSE ９０ＳＨ-１００ＳＲ、信越化学工業（株）製）２０．９質量％、軽質無水ケイ酸１．３質量％、ステアリン酸マグネシウム０．４質量％、クエン酸水和物２０．９質量％になるように秤量した粉体を混合し、打錠用徐放顆粒を得た。
打錠用速放顆粒及び打錠用徐放顆粒を用いてロータリー式打錠機（LIBRA 3L；菊水製作所）で速放部及び徐放部の二層からなる錠剤を製した。
【００６０】
（試験例７）
実施例９で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：１００ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
実施例９における溶出試験結果を図１０に示した。
【００６１】
（対照例３）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩２３．１質量％、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達（株）製）３０．７質量％、結晶セルロース１２．３質量％、無水リン酸水素カルシウム２９．７質量％、軽質無水ケイ酸２．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．４質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００６２】
（比較例４）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩３．８質量％、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達（株）製）２７．１質量％、結晶セルロース９．２質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．４質量％、軽質無水ケイ酸３．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００６３】
（試験例８）
対照例３及び比較例４で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００６４】
対照例３及び比較例４における溶出試験結果を図１１及び１２に示した。
図１１に示すように、対照例３のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐH非依存的であることがわかる。一方で、図１２に示したように、比較例４のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００６５】
（実施例１０）
製剤全体に対し、イブプロフェン２９．１質量％、アンブロキソール塩酸塩３．３質量％、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達（株）製）２３．３質量％、結晶セルロース７．９質量％、無水リン酸水素カルシウム１８．３質量％、軽質無水ケイ酸３．３質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物１４．２質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００６６】
（試験例９）
実施例１０で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００６７】
実施例１０における溶出試験結果を図１３に示した。
これらより、実施例１０のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００６８】
（対照例４）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩１６．７質量％、アルファー化デンプン（商品名：ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＭＸ−１、旭化成ケミカルズ（株））５０．０質量％、結晶セルロース８．９質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．５質量％、軽質無水ケイ酸２．０質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００６９】
（比較例５）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩３．８質量％、アルファー化デンプン（商品名：ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＭＸ−１、旭化成ケミカルズ（株））２７．１質量％、結晶セルロース９．２質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．４質量％、軽質無水ケイ酸３．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００７０】
（試験例１０）
対照例４及び比較例５で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００７１】
対照例４及び比較例５における溶出試験結果を図１４及び１５に示した。
図１４に示すように、対照例４のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐH非依存的であることがわかる。一方で、図１５に示したように、比較例５のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００７２】
（実施例１１）
製剤全体に対し、イブプロフェン３１．４質量％、アンブロキソール塩酸塩３．５質量％、アルファー化デンプン（商品名：ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＭＸ−１、旭化成ケミカルズ（株））２５．１質量％、結晶セルロース８．５質量％、無水リン酸水素カルシウム１９．８質量％、軽質無水ケイ酸３．５質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物７．５質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００７３】
（試験例１１）
実施例１１で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００７４】
実施例１１における溶出試験結果を図１６に示した。
これらより、実施例１１のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００７５】
（対照例５）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩１６．７質量％、ポリビニルアルコール（商品名：パーテック（登録商標）SRP 80、Merck(株)製）５０．０質量％、結晶セルロース８．９質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．５質量％、軽質無水ケイ酸２．０質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００７６】
（比較例６）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩３．８質量％、ポリビニルアルコール（商品名：パーテック（登録商標）SRP 80、Merck(株)製）２７．１質量、結晶セルロース９．２質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．４質量％、軽質無水ケイ酸３．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００７７】
（試験例１２）
対照例５及び比較例６で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００７８】
対照例５及び比較例６における溶出試験結果を図１７及び１８に示した。
図１７に示すように、対照例５のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐH非依存的であることがわかる。一方で、図１８に示したように、比較例６のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００７９】
（実施例１２）
製剤全体に対し、イブプロフェン２９．１質量％、アンブロキソール塩酸塩３．３質量％、ポリビニルアルコール（商品名：パーテック（登録商標）SRP 80、Merck(株)製）２３．３質量、結晶セルロース７．９質量％、無水リン酸水素カルシウム１８．３質量％、軽質無水ケイ酸３．３質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物１４．２質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００８０】
（試験例１３）
実施例１２で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００８１】
実施例１２における溶出試験結果を図１９に示した。
これらより、実施例１２のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００８２】
（対照例６）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩２１．１質量％、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９７４ＰＮＦ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）３６．６質量％、結晶セルロース１１．３質量％、無水リン酸水素カルシウム２７．２質量％、軽質無水ケイ酸２．５質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．３質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
（比較例７）
製剤全体に対し、イブプロフェン３８．５質量％、アンブロキソール塩酸塩４．３質量％、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９７４ＰＮＦ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）１７．３質量％、結晶セルロース１０．４質量％、無水リン酸水素カルシウム２４．３質量％、軽質無水ケイ酸４．３質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．９質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００８３】
（試験例１４）
対照例６及び比較例７で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００８４】
対照例６及び比較例７における溶出試験結果を図２０及び２１に示した。
図２０に示すように、放出制御基剤にカルボキシビニルポリマーを用いた場合、それ自身の溶出はpH非依存的であるアンブロキソール塩酸塩の単味製剤においてもｐＨ依存的な溶出挙動を示す。また、図２１に示したように、比較例６のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてもアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００８５】
（実施例１３）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．１質量％、アンブロキソール塩酸塩３．７質量％、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９７４ＰＮＦ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製）１４．９質量％、結晶セルロース８．９質量％、無水リン酸水素カルシウム２０．９質量％、軽質無水ケイ酸３．７質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物１３．９質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００８６】
（試験例１５）
実施例１３で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００８７】
実施例１３における溶出試験結果を図２２に示した。
これらより、実施例１３のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【００８８】
（対照例７）
製剤全体に対し、アンブロキソール塩酸塩１６．７質量％、ポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−７５０（商品名、ＤＯＷ社製））５０．０質量％、結晶セルロース８．９質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．５質量％、軽質無水ケイ酸２．０質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを１．０質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００８９】
（比較例８）
製剤全体に対し、イブプロフェン３３．９質量％、アンブロキソール塩酸塩３．８質量％、ポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−７５０（商品名、ＤＯＷ社製））２７．１質量％、結晶セルロース９．２質量％、無水リン酸水素カルシウム２１．４質量％、軽質無水ケイ酸３．８質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを０．８質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００９０】
（試験例１６）
対照例７及び比較例８で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００９１】
対照例７及び比較例８における溶出試験結果を図２３及び２４に示した。
図２３に示すように、対照例６のアンブロキソール塩酸塩単味製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐH非依存的であることがわかる。一方で、図２４に示したように、比較例６のアンブロキソール塩酸塩及びイブプロフェンを同時配合した製剤においてはアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動がｐＨに依存していることがわかる。
【００９２】
（実施例１４）
製剤全体に対し、イブプロフェン２９．１質量％、アンブロキソール塩酸塩３．３質量％、ポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−Ｎ−７５０（商品名、ＤＯＷ社製））２３．３質量％、結晶セルロース７．９質量％、無水リン酸水素カルシウム１８．３質量％、軽質無水ケイ酸３．３質量％になるように秤量した粉体を粉砕・混合した．さらにステアリン酸マグネシウム０．７質量％、クエン酸水和物１４．２質量％添加・混合し、打錠用顆粒を得た。また、得られた打錠用顆粒について、簡易錠剤成型機（HANDTAB−200；市橋精機社製）で錠剤を製した。
【００９３】
（試験例１７）
実施例１４で得た錠剤について、日本薬局方一般試験法溶出試験法パドル法に従い溶出試験を実施した。試験液には、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、及び日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、日本薬局方酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ４．０）をそれぞれ９００ｍＬ使用した。パドル回転数：５０ｒｐｍ、温度：３７℃の条件で実施した。
【００９４】
実施例１４における溶出試験結果を図２５に示した。
これらより、実施例１４のクエン酸を配合した製剤のアンブロキソール塩酸塩の溶出挙動は、ｐＨ非依存的であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明により、イブプロフェンとアミノ基含有化合物を配合した放出制御製剤としても、ｐＨの影響を受けにくい製剤を調製することができ、食事や消化管の生理学的要因からの影響を受けにくい製剤とすることが可能となる。また、イブプロフェンと他のアミノ基含有化合物を配合した、１日２回服用型の製剤を提供することが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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