(57)【要約】【解決課題】粘着剤層に含有されるビソプロロールの経時安定性に優れるビソプロロール含有貼付製剤を提供すること、および、使用性および携帯性に優れるビソプロロール含有貼付製剤の包装体を提供することを目的とする。【解決手段】支持体と、その少なくとも片面に、アクリル系粘着剤とビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤において、該粘着剤層の含水率を１０，０００ｐｐｍ以下とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、その少なくとも片面にビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤であって、前記粘着剤層が、アクリル系粘着剤を含有し、該粘着剤層の含水率が１０，０００ｐｐｍ以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項２】
前記粘着剤層の含水率が２００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍである、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項３】
前記アクリル系粘着剤が、第１の単量体として、アルキル基の炭素数が２〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、第２の単量体として、カルボキシル基もスルホニル基も有しない単量体と、を含有して重合される共重合体である、請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項４】
さらに、前記粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーを備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤が、耐透湿性袋体中に封入されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。
【請求項６】
前記耐透湿性袋体が、アクリロニトリル系樹脂層と、水分不透過性層とが積層されてなる包装材を、該アクリロニトリル系樹脂層が、前記ビソプロロール含有貼付製剤の近位側に位置するように密封したものである、請求項５に記載の包装体。
【請求項７】
前記耐透湿性袋体内に乾燥剤が封入されていない、請求項５または６に記載の包装体。
【請求項８】
前記耐透湿性袋体が、乾燥剤を含有しない包装材により形成されている、請求項５〜７のいずれか１項に記載の包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物を生体内へ投与する手段として、薬物が含有された粘着シートを皮膚に貼付する貼付製剤が採用されている。このような貼付製剤では、ポリエステルやポリエチレンなどのプラスチック製の支持体の片面に、経皮吸収性薬物を含有させた粘着剤層が積層され、当該粘着剤層の露出された面が剥離ライナーで被覆されている。通常、このような貼付製剤は、含有される経皮吸収性薬物の揮散や湿度の影響を防止するために、水分に対し不透過性の包装材にて個別に包装されている。
【０００３】
交感神経のβ１受容体の高選択性拮抗薬（βブロッカー）であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈の改善に使用されており、そのフマル酸塩が錠剤として経口的に投与されている。しかし、経口投与の場合、効果の持続性に欠けることや、投与後一時的に必要以上の血中濃度上昇が認められ、副作用が起こりやすい等の欠点があり、これを改善するためにビソプロロールの貼付製剤が望まれている。
【０００４】
上記ビソプロロール含有貼付製剤に関し、特許文献１には、ビソプロロールの加水分解反応を抑制し、その保存安定性を向上させるべく、該貼付製剤が包装袋に収容され、前記包装袋の内部の２５℃における相対湿度が２５％以下に維持されている貼付製剤入り包装袋が開示されている。しかしながら、前記包装袋は、乾燥剤を必要としており、包装体を形成した際に嵩高く、携帯や使用において不便であった。
また、特許文献２には、粘着剤層の着色を防止し、ドネペジルの放出性の劣化を抑制する目的で、粘着剤層の含水率を１，０００ｐｐｍ〜８，０００ｐｐｍとした貼付製剤が開示されている。しかしながら、前記特許文献は、貼付製剤に含有されたビソプロロールの経時安定性の向上を示唆するものではなく、また、ビソプロロール含有貼付製剤への適用の可能性についても、何ら示唆していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０７２７１６号
【特許文献２】国際公開第２００９／１４５１７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘着剤層に含有されるビソプロロールの経時安定性に優れるビソプロロール含有貼付製剤を提供すること、および、使用性および携帯性に優れるビソプロロール含有貼付製剤の包装体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ビソプロロール含有貼付製剤の粘着剤層中におけるビソプロロールの経時安定性の向上を図るべく鋭意検討した結果、ビソプロロールの経時的な安定性が含水率と有意な相関関係にあることを見出し、粘着剤層の含水率を適度にコントロールすることにより、ビソプロロール含有貼付製剤の包装に際し、乾燥剤を使用しなくてもビソプロロールの経時的な加水分解反応を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）支持体と、その少なくとも片面にビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤であって、該粘着剤層の含水率が１０，０００ｐｐｍ以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
（２）前記粘着剤層の含水率が２００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍである、（１）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（３）前記粘着剤層が、アクリル系粘着剤およびゴム系粘着剤からなる群より選択される１種または２種以上の粘着剤を含有する、（１）または（２）に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（４）さらに、前記粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーを備える、（１）〜（３）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載のビソプロロール含有貼付製剤が、耐透湿性袋体中に封入されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。
（６）前記耐透湿性袋体が、アクリロニトリル系樹脂層と、水分不透過性層とが積層されてなる包装材を、該アクリロニトリル系樹脂層が、前記ビソプロロール含有貼付製剤の近位側に位置するように密封したものである、（５）に記載の包装体。
（７）前記耐透湿性袋体内に乾燥剤が封入されていない、（５）または（６）に記載の包装体。
（８）前記耐透湿性袋体が、乾燥剤を含有しない包装材により形成されている、（５）〜（７）のいずれかに記載の包装体。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、貼付製剤の包装に際して乾燥剤を用いることなく、粘着剤層中のビソプロロールの経時的な加水分解を抑制することができるので、経時安定性および信頼性が高められたビソプロロール含有貼付製剤を実現することができ、また、使用性および携帯性に優れるビソプロロール含有貼付製剤の包装体を提供することができる。これにより、患者のＱＯＬ（クオリティー オブ ライフ）および経済性が高められる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のビソプロロール含有貼付製剤は、支持体と、支持体の少なくとも片面に形成された、ビソプロロールを含有する粘着剤層とを有する。
【００１１】
本発明において用い得る支持体としては特に限定されないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有するもの、すなわち、活性成分であるビソプロロールや添加剤等の粘着剤層に含有される成分が、支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。具体的には、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルムまたは  これらの積層フィルム等を用いることができる。支持体の厚みは、通常５μｍ〜５００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２００μｍである。
これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を良好にするため、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。
【００１２】
上記多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性を向上させるものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、貼付製剤全体の柔軟性および貼付操作性等の点から、１０μｍ〜２００μｍの範囲の厚みを有するものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合、１０μｍ〜１００μｍの範囲の厚みを有するものが採用される。
【００１３】
また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、それらの目付量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２であり、より好ましくは６ｇ／ｍ２〜１５ｇ／ｍ２である。最も好適な支持体としては、厚さ１．５μｍ〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６ｇ／ｍ２〜１５ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。
【００１４】
本発明の貼付製剤において、粘着剤層はビソプロロールを含有する。ビソプロロールはすでに経口剤として市販されており、錠剤の場合、フマル酸ビソプロロールといった塩の形態で含有されている。本発明の貼付製剤において、ビソプロロールは、フリー体（遊離塩基）のみでなく、薬学的に許容される塩の形態でも粘着剤層に含有させることができるが、塩の形態のビソプロロールはフリー体よりも皮膚透過性が低いため、皮膚透過性の観点からは、ビソプロロールは、フリー体で粘着剤層に含有させることが望ましい。
本発明の貼付製剤におけるビソプロロールの含有量は、フリー体換算で、粘着剤層の全重量に対し、好ましくは０．５重量％〜４０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜３０重量％である。
ビソプロロールの含有量が０．５重量％以上の場合には、治療に有効な量の薬物放出が期待できる。一方、ビソプロロールの含有量が４０重量％以下である場合には、十分な治療効果が得られると共に経済的に有利であり、３０重量％以下である場合には、経済的側面においてより有利である。
【００１５】
本発明の貼付製剤において、粘着剤層を形成する粘着剤としては、粘着剤層の含水率をコントロールするため、および皮膚接着性の観点から、疎水性粘着剤が好ましく、非含水系の粘着剤層を形成することが好ましい。かかる疎水性の非含水系粘着剤としては、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着剤およびゴム系粘着剤がより好ましく用いられる。本発明の貼付製剤においては、アクリル系粘着剤およびゴム系粘着剤からなる群より、１種または２種以上を選択して用いることが好ましい。
【００１６】
アクリル系粘着剤は、透湿性および薬物溶解性の観点からも好ましい。アクリル系粘着剤は、粘着剤層に十分な皮膚接着性を付与するためには、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは３０重量％〜７５重量％、より好ましくは３５重量％〜７０重量％、さらに好ましくは４０重量％〜６５重量％含有させる。
【００１７】
アクリル系粘着剤としては、アルキル基の炭素数が２〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、あるいはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおける炭素数が２〜１８のアルキルとしては、炭素数が４〜１２の直鎖または分岐鎖アルキルが好ましい。かかる（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、重合される単量体成分中、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の割合で含有される。
【００１８】
また、アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体を含有して重合される共重合体であってもよく、かかる第２の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。具体的には、カルボキシル基もスルホニル基も有しない単量体、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（例えば、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド等；カルボキシル基を有する単量体、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。これらの第２の単量体は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１９】
さらに、所望により、第２の単量体以外に第３の単量体を含有させて得られる重合体であってもよい。これら第３の単量体は、粘着剤層の凝集力調整や、ビソプロロールの溶解性および放出性の調整のために用いることができる。かかる第３の単量体としては、例えば、酢酸ビニルやプロピオン酸ビニル等のビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類；（メタ）アクリル酸アルキルエステル；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル（例えば、２−メトキシエチルアクリレート）、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル等のアルコキシル基含有単量体；スチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、ビニルモルホリン等のビニル系単量体；アクリルアミド類（例えば、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）；メトキシノナエチレングリコールアクリレート；アクリロイルモルフォリン；フェノキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートなどが挙げられる。これらの第３の単量体は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２０】
上記したアクリル系粘着剤のうち、容易に皮膚接着力を調整できる観点から、例えば、第１の単量体（とりわけアクリル酸２−エチルヘキシル）と、第２の単量体（とりわけアクリル酸）と、第３の単量体（とりわけＮ−ビニル−２−ピロリドン）とを、４０〜９９．９：０．１〜１０：０〜３０程度の重量比で配合して共重合したものが好ましい。
【００２１】
また、所望により、上記アクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤、ジアクリレート、ジメタクリレート等の多官能性内部架橋用モノマー等）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
【００２２】
一方、ゴム系粘着剤は、該粘着剤を含む粘着剤層からの薬物放出性が特に高く、薬物放出の制御が容易である点、また、反応性官能基が残存する可能性がなく、薬物の安定性が高い点で有利である。ゴム系粘着剤の含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。
【００２３】
ゴム系粘着剤としては特に限定されないが、たとえば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ブチルゴム、およびスチレン−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも１種を主成分とするゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、薬物安定性が高く、必要な接着力および凝集力を両立できる観点から、ポリイソブチレンが好適に使用されるが、その場合、ポリイソブチレンは１種を単独で用いてもよく、また分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを用いてもよい。
【００２４】
粘着剤層にポリイソブチレンを１種単独で含有させる場合、ポリイソブチレンの含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。粘着剤層の全重量に対するポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
また、粘着剤層にポリイソブチレンを１種単独で含有させる場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されないが、粘度平均分子量が４０，０００〜５，５００，０００であることが好ましく、４５，０００〜５，０００，０００であることがより好ましい。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
【００２５】
粘着剤層において、適度な凝集力と、適度な柔軟性および皮膚接着性とを容易に両立させるためには、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有させることが好ましい。本明細書において「分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、２つ以上の独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。なお、各ポリイソブチレンの分子量分布のピークは概して１つである。よって、「分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン」には、例えば、粘度平均分子量が異なる２種以上のポリイソブチレンが含有されている。ポリイソブチレンは、例えば、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも相対的に分子量の低い第２のポリイソブチレンとから構成されることが好ましい。前記第１のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第２のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性および皮膚接着性を付与することができる。
【００２６】
上記の第１のポリイソブチレンと第２のポリイソブチレンの各分子量は特に限定されるものではないが、良好な皮膚接着性やビソプロロールの充分な放出性を得るためには、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量は好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量は好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００である。第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、あるいは皮膚面を汚染するおそれがあり、他方、８５，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。なお、第１および第２のポリイソブチレンは、それぞれの分子量分布の範囲内で２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２７】
なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、ウベローデ粘度計のキャピラリーの２０℃におけるフロータイムから、Schulz-Blaschke式（下記式（１））によりシュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を算出し、このＪ０値を用いて下式（２）により求められる値をいう。
【００２８】
Ｊ０＝ηＳＰ／ｃ（１＋０．３１ηＳＰ）（ｃｍ３／ｇ） （Schulz-Blaschke式） …（１）
ηＳＰ＝ｔ／ｔｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｔ０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ３）
Ｊ０＝３．０６×１０−２Ｍｖ０．６５  …  （２）
Ｍｖ：粘度平均分子量
【００２９】
粘着剤層が分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソブチレンの合計含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１５重量％〜６０重量％、より好ましくは１５重量％〜５５重量％である。ポリイソブチレンの合計含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなるおそれがあり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下するおそれがある。
また、粘着剤層が分子量の異なる２種のポリイソブチレンを含有する場合、第１のポリイソブチレン（ａ）と、第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合重量比（ａ：ｂ）は、好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．１〜１：２．５、更に好ましくは１：０．３〜１：２である。これら２種のポリイソブチレンのうち、第１のポリイソブチレン（ａ）に対する第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合重量比（ｂ／ａ）が３を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなるおそれがあり、他方、０．１未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなるおそれがある。
【００３０】
粘着剤層に含有させる粘着剤として、ゴム系粘着剤を使用する場合、貼付製剤の分野で公知のタッキファイヤーを適宜選択して含有させることが好ましい。かかるタッキファイヤーとしては、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂）、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、α−メチルスチレン樹脂）、水素添加石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂）等が挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が、ビソプロロールの保存安定性が良好になるため好適である。
タッキファイヤーは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、２種以上を組み合わせて使用する場合には、例えば、樹脂の種類や軟化点の異なる樹脂を組み合わせてもよい。
タッキファイヤーの含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは１０重量％〜５５重量％、より好ましくは１０重量％〜５０重量％、特に好ましくは１０重量％〜４５重量％である。タッキファイヤーの含有量が１０重量％未満であると、タックおよび凝集力が乏しくなる場合があり、他方５５重量％を超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
なお、タッキファイヤーの軟化点は、好ましくは９０℃〜１５０℃、より好ましくは９５℃〜１４５℃である。軟化点が９０℃〜１５０℃であると、粘着剤層の各含有成分との相溶性が良好で、均一に混合しやすくなる傾向にある。なお、本発明における軟化点は環球法によって測定される値である。
【００３１】
粘着剤層には、常温（２５℃）で流動性を有する有機液状成分を含有させてもよい。有機液状成分としては、薬物であるビソプロロール以外に添加される液状の有機成分であって、粘着剤層の他の構成成分（例えば、粘着剤、タッキファイヤー）と相溶可能なものであれば特に限定されるものではない。有機液状成分としては、ビソプロロールの吸収促進およびビソプロロールの粘着剤層への溶解性向上に大きく寄与する点から、脂肪酸アルキルエステル、長鎖アルコールが好適に使用される。有機液状成分は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
上記脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数１２〜１６、好ましくは炭素数１２〜１４の高級脂肪酸と、炭素数１〜４の低級１価アルコールとから形成される脂肪酸アルキルエステルが挙げられる。好ましい高級脂肪酸としては、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）が挙げられ、ミリスチン酸がさらに好ましい。前記１価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールである。従って、脂肪酸アルキルエステルとしてはミリスチン酸イソプロピルが最も好ましく、該化合物を用いることでビソプロロールの吸収促進、溶解性向上および薬物利用率を高水準で達成することができる。
【００３３】
また、上記長鎖アルコールとしては、炭素数１２〜２８、好ましくは炭素数１２〜２４の飽和または不飽和の長鎖アルコールが挙げられ、保存安定性の面から飽和の長鎖アルコールが好適に使用される。また、上記長鎖アルコールとしては、直鎖または分岐鎖長鎖アルコールが挙げられ、これらは混合して使用することができる。かかる直鎖アルコールとしては、１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール、ステアリルアルコール等が挙げられ、中でも１−ドデカノールがポリイソブチレンとの相溶性や、ビソプロロールの安定化に優れる点で好ましい。また、ポリイソブチレンとの相溶性が得難い場合には、炭素数１６〜２８、好ましくは炭素数１８〜２４の分岐鎖長鎖アルコールを用いることができる。具体的には、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−デシルテトラデカノール等が挙げられ、中でも２−オクチルドデカノールがポリイソブチレンとの相溶性に優れるとともに、ビソプロロールの溶解性を向上させることができる点で好ましい。
【００３４】
有機液状成分として、脂肪酸アルキルエステルを単独で用いても上述した効果が充分に得られるが、脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖アルコールを組み合わせて用いると、ビソプロロールの透過性および溶解性、更には粘着剤層の皮膚接着性が一層向上する点で好ましい。脂肪酸アルキルエステル（ｃ）と長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｃ：ｄ）は、好ましくは１：０．０１〜１：０．５、より好ましくは１：０．０１〜１：０．４、更に好ましくは１：０．０５〜１：０．４である。これら２種の有機液状成分中、脂肪酸アルキルエステル（ｃ）に対する長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｄ／ｃ）が０．０１以上であると、ビソプロロールの透過性および溶解性、ならびに粘着剤層の皮膚接着性の向上が見られるが、０．５を超えると、脂肪酸アルキルエステル（ｃ）の配合割合が相対的に減少するため、高レベルで経皮吸収促進を持続させることが困難になるおそれがある。
【００３５】
上記のように、有機液状成分は透過促進剤として有効に作用する場合が多く、その際には有機液状成分の含有量を増量することにより、ビソプロロールの皮膚透過性が向上する。すなわち、粘着剤層に有機液状成分を多量に含有させることで、皮膚透過性がより高く、また皮膚透過性を制御し易い組成となるため、貼付製剤として理想的な粘着剤の組成といえる。また、粘着剤層に有機液状成分を含有させることで、粘着剤層に適度な柔軟性および皮膚接着性を付与することができる。
【００３６】
有機液状成分を使用する場合、粘着剤層からの有機液状成分のはみ出しを防止するため、有機液状成分の含有量は、粘着剤層の全重量に対して好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６５重量％、さらに好ましくは２０重量％〜５０重量％である。
【００３７】
本発明の貼付製剤においては、粘着剤層に上記以外の成分を適宜加えてもよい。例えば、粘着剤層中でのビソプロロールの溶解性を更に高め、より良好な皮膚低刺激性を得るためには、必要に応じて粘着剤層中に上記以外の液状またはペースト状の有機成分からなる溶解助剤を配合することができる。かかる溶解助剤は、粘着剤との相溶性に優れており、ビソプロロールを充分に溶解し、粘着剤層からビソプロロールが滲み出す（ブリード）おそれが少なく、粘着特性や薬物放出性に悪影響を及ぼさないものであればよい。具体的には、オレイン酸、ミリスチン酸、カプリン酸等の脂肪酸、アジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等の有機酸と、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類とのエステル類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールやそれらのジ、トリエステル類；多価アルコールと、トリアセチン等の有機酸とのエステル類；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリエーテル類；その他クロタミトン等が挙げられる。
【００３８】
また、粘着剤層の凝集力を向上させるため、所望により、粘着剤層に適当な充填剤を含有させることができる。このような充填剤としては特に限定されないが、シリカ、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化鉄、水酸化アルミニウム、タルク、カオリン、ベントナイト、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の無機微粒子、乳糖、カーボンブラック、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂等の有機微粒子、更にはポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂、ガラス等の繊維が挙げられる。
【００３９】
さらに、所望により、粘着剤層に適当な軟化剤を含有させることで、粘着剤層に適度な皮膚接着力やタックを付与することができる。このような軟化剤としては特に限定されないが、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなどの液状ゴムや、有機液状成分の中でも、流動パラフィン、スクワラン、スクワレンなどの液状炭化水素等が挙げられる。さらに、所望によりカバーテープなどを本発明の貼付製剤の一部や全面を覆うように貼付して皮膚接着性を補強し、皮膚への密着性を補ってもよい。
【００４０】
本発明において、粘着剤として第１のポリイソブチレンを用いる場合、多量の有機液状成分を含有させることが可能になり、その結果、有機液状成分による薬物の吸収促進効果と溶解性向上効果とを充分に得ることができる。これにより、凝集力の低下を抑制し、糊残り等のない貼付製剤とすることが可能になる。さらに、タッキファイヤーについても、上述した軟化点の温度範囲の中でより高いものを用いることで、凝集力の向上だけでなく、皮膚接着性の向上も同時に達成することが可能になる。なお、粘着剤層の厚みは、通常１０μｍ〜３００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは１５μｍ〜２５０μｍである。
【００４１】
ビソプロロールの経時安定性を向上させるためには、粘着剤層の含水率は１０，０００ｐｐｍ以下であり、好ましくは２００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍである。
粘着剤層の含水率の好ましい範囲の下限値は、貼付製剤の製造時における水分制御の可能性の観点から、例えば、２００ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、６００ｐｐｍ、７００ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、９００ｐｐｍ、１，０００ｐｐｍ、１，５００ｐｐｍ、２，０００ｐｐｍ、２，５００ｐｐｍ、３，０００ｐｐｍ、３，５００ｐｐｍまたは４，０００ｐｐｍであり得る。粘着剤層の含水率の好ましい範囲の上限値は、ビソプロロールの安定性の観点から、例えば、１０，０００ｐｐｍ、９，５００ｐｐｍ、９，０００ｐｐｍ、８，５００ｐｐｍ、８，０００ｐｐｍ、７，５００ｐｐｍ、７，０００ｐｐｍ、６，５００ｐｐｍ、６，０００ｐｐｍ、５，５００ｐｐｍまたは５，０００ｐｐｍであり得る。ここで、粘着剤層の含水率とは、カールフィッシャー電量滴定法により測定される、粘着剤層中に含まれる水の重量の割合（粘着剤層の総重量に対する水の重量の割合）を意味し、本明細書においては、後述する実施例に記載の測定条件で測定される値である。
【００４２】
貼付製剤の粘着剤層の含水率は、外部環境（雰囲気）の相対湿度に依存して変動し、時間の経過とともに、その温湿度における平衡含水率に収束する。すなわち、外部環境（雰囲気）の相対湿度が高いと、粘着剤層が水分を吸収、吸着するなどして、粘着剤層の含水率が上昇する。逆に、外部環境（雰囲気）の相対湿度が低いと、粘着剤層への水分の吸着が抑制されるとともに粘着剤層から水分が放出されるなどして、粘着剤層の含水率が減少する。従って、外部環境（雰囲気）の温度および／または相対湿度を調整することにより、粘着剤層の含水率を制御することができる。なお、外部環境（雰囲気）の温度および相対湿度の調整は、公知の空調設備で適宜行うことができる。
【００４３】
例えば、ビソプロロール含有貼付製剤の製造工程において、打ち抜き加工や包装段階の雰囲気を、温度＝２０±１０℃、および相対湿度＝３０±１０％に保ち、このような環境下で、貼付製剤を３０分〜４８時間保持することにより、粘着剤層の含水率を上記範囲に制御することができる。
【００４４】
本発明の貼付製剤においては、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーが積層されてもよい。かかる剥離ライナーとしては、特に限定されるものではないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって易剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、または上質紙もしくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍ、より好ましくは２５μｍ〜１５０μｍである。
【００４５】
本発明の目的には、剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５μｍ〜１００μｍ程度の厚みを有するものが好ましい。
【００４６】
本発明の貼付製剤の形状としては特に限定されず、例えば、テープ状、シート状を含む。
本発明の貼付製剤は、例えば、粘着剤、ビソプロロール、必要によりタッキファイヤー、有機液状成分を含む粘着剤組成物をトルエン等の適当な溶媒に溶解し、得られた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して粘着剤層を形成し、そして粘着剤層上に支持体を積層することにより製造することができる。また、例えば、上記粘着剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して支持体上に粘着剤層を形成して製造することができる。なお、粘着剤層を形成する際に粘着剤組成物の溶液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを充分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。
【００４７】
なお、貼付製剤側面からの粘着剤層の含有成分の滲み出しを防ぐために、貼付製剤の周辺部を加圧し、周辺部における粘着剤層の厚みの低減した形状とすることもできる。
【００４８】
本発明の貼付製剤は、使用時まで耐透湿性袋体に封入され、包装体として保存または運搬することが好ましい。かかる包装体の形成方法としては、例えば、１枚の貼付製剤、あるいは数枚重ねた貼付製剤を包装材により包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。前記包装材としては、例えば、シート状またはフィルム状のものが挙げられ、粘着剤層の含水率の制御、および包装の容易さや気密性の観点から、水分不透過性を示し、かつヒートシール可能なものが望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビニルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートに、ポリエステルフィルムや金属箔等のガスまたは水分不透過性フィルムを積層した包装材を用いることが好ましい。ガスまたは水分不透過性フィルムを用いることで、包装体内に乾燥剤を封入したり、または包装材自体に乾燥剤を含有させる必要なく、粘着剤層の水分含量を上記のように制御することができる。
上記包装材としては、通常、厚さ１０μｍ〜２００μｍのものが用いられる。
【００４９】
なお、上記包装材としては、最内層にバリアー性の高いアクリロニトリル系樹脂を用いたものがより好ましい。アクリロニトリル系樹脂は、アクリロニトリル系樹脂層の性状均一性の観点から、アクリロニトリルを主たる構造単位とする共重合体であることが好ましく、当該共重合体は、構造単位として、少なくとも、アクリロニトリルと、ブタジエン等のゴム成分、および／または、アルキル基の炭素数が１〜６の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む共重合体であることが好ましい。また、当該共重合体において、アクリロニトリルの含有量は５０重量％〜９０重量％であることが好ましく、特に好ましい共重合体は、アクリロニトリル５０重量％〜９０重量％、ブタジエン等のゴム成分２重量％〜１２重量％、アルキル基の炭素数が１〜６である（メタ）アクリル酸アルキルエステル８重量％〜３８重量％の組成を有する単量体成分を共重合させてなる共重合体である。また、当該共重合体の共重合形態は、ランダム共重合でも、ブロック共重合でも、グラフト共重合でもよいが、生理活性成分に対する非吸着性に優れるポリアクリロニトリルの特徴と、衝撃吸収性に優れるゴム成分の特徴を効率的に併せ持ち得るグラフト共重合形態が好ましく、かかる特徴を阻害しない程度であればランダム共重合やブロック共重合が適宜加わってもよい。
【００５０】
なお、本発明におけるアクリロニトリル系樹脂の組成分析は、以下の方法によるものである。
すなわち、包装材からアクリロニトリル系樹脂層を削り出した試料について、ＣＨＮ元素分析を行い、窒素含有量によりアクリロニトリルの含有量を算出する。さらに１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、８０℃）のスペクトルにより、ゴム成分およびアルキル基の炭素数が１〜６である（メタ）アクリル酸アルキルエステル成分の分子構造と重量比を求め、前記３成分の重量比を求める。
【００５１】
アクリロニトリル系樹脂層の厚みは、貼付製剤の種類等に応じて適宜設定され、特に限定はされないが、貼付製剤中の生理活性成分に対する非透過性および非吸着性が良好に発揮され、かつ、水分不透過性を有しつつ、貼付製剤の包装材としての適度な柔軟性と剛性を確保する観点から、５μｍ〜１００μｍが好ましく、５μｍ〜８０μｍがより好ましく、５μｍ〜５０μｍが最も好ましい。
【００５２】
さらに、貼付製剤の側面から粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し等の取り扱い性の悪化が懸念されるため、包装材にエンボス加工を施したり、前述の剥離ライナー部分を貼付製剤本体より若干大きくするドライエッジ加工や、接触面積が小さくなるように加工するブリスター成型等、包装形態を工夫することが好ましい。
本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して貼付製剤を取り出し、剥離ライナーを剥がして露出した粘着面を皮膚面に貼付して使用することができる。
【００５３】
本発明の貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なる。
本発明の貼付製剤の貼付面積は、上記したビソプロロールのヒト皮膚に対する透過速度の最大値を採用しつつ、有効量のビソプロロールの投与を達成するために考慮することができる。貼付製剤の貼付面積は、好ましくは３ｃｍ２〜５０ｃｍ２、より好ましくは３ｃｍ２〜４８ｃｍ２、更に好ましくは４ｃｍ２〜４５ｃｍ２である。
貼付製剤の貼付面積が３ｃｍ２より小さいと、貼付操作が困難となるおそれがあり、５０ｃｍ２より大きいと貼付時に患者にストレスを与えるおそれがある。薬効を強く必要とする場合には２枚以上を同時に貼付することも可能である。
【００５４】
本発明のビソプロロール含有貼付製剤では、皮膚貼付直後から２４時間経過までのビソプロロール放出速度の最大値を３０μｇ／ｃｍ２／時間以下とし、かつ皮膚貼付後２４時間経過時におけるビソプロロール放出速度を１０μｇ／ｃｍ２／時間以下とするように制御される。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。後記において「部」あるいは「％」とあるのは、「重量部」あるいは「重量％」を意味する。
【００５６】
［実施例１］
高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量＝４，０００，０００）１５．１部、中分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量＝５５，０００）２６．１部、脂環族飽和炭化水素樹脂（タッキファイヤー）２７．４部、ミリスチン酸イソプロピル（有機液状成分）３０．０部、ビソプロロール（フリー体）１．４部をトルエンに混合し、粘着剤組成物の粘稠トルエン溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが１６０μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中にて１００℃で５分間乾燥して粘着剤層を形成した。
この粘着剤層を、厚さ２μｍのＰＥＴ製フィルムとＰＥＴ製不織布（目付量＝１２ｇ／ｍ２）との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、３６ｃｍ２（６ｃｍ×６ｃｍ）の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を加圧（４．９ＭＰａ）してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
ビソプロロール含有貼付製剤の製造工程において、上記打ち抜き加工時の雰囲気を温度＝２０±１０℃、および相対湿度＝３０±１０％に保ち、かかる環境下で２４時間保持することにより、貼付製剤の粘着剤層の水分含量を調節した。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ＝１２μｍ）／アルミニウム箔（厚さ＝９μｍ）／アクリロニトリル系樹脂フィルム（厚さ＝３０μｍ）をドライラミネートで積層した包装材により、温度＝２０±１０℃および相対湿度＝３０±１０％の雰囲気下に密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体（９ｃｍ×９ｃｍ）を得た。
【００５７】
［実施例２］
不活性ガス雰囲気下において、アクリル酸２−エチルヘキシル７０．０部、ヒドロキシエチルアクリルアミド５．０部、およびＮ−ビニル−２−ピロリドン２５．０部と、重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中、６０℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤溶液を調製した。このアクリル系粘着剤溶液６５．０部と、有機液状成分としてのミリスチン酸イソプロピル３０．０部、およびビソプロロール（フリー体）５．０部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが４５μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で１００℃にて５分間乾燥し、粘着剤層を形成した。
この粘着剤層を、厚さ２μｍのＰＥＴ製フィルムとＰＥＴ製不織布（目付量＝１２ｇ／ｍ２）との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、３６ｃｍ２（６ｃｍ×６ｃｍ）の大きさに打ち抜いてビソプロロール含有貼付製剤を得た。
ビソプロロール含有貼付製剤の製造工程において、上記打ち抜き加工時の雰囲気を温度＝２０±１０℃、および相対湿度＝３０±１０％に保ち、かかる環境下で２４時間保持することにより、貼付製剤の粘着剤層の水分含量を調節した。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ＝１２μｍ）／アルミニウム箔（厚さ＝９μｍ）／アクリロニトリル系樹脂フィルム（厚さ＝３０μｍ）をドライラミネートで積層した包装材により、温度＝２０±１０℃および相対湿度＝３０±１０％の雰囲気下に密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体（９ｃｍ×９ｃｍ）を得た。
【００５８】
［比較例１］
上記実施例２の貼付製剤の調製に用いたアクリル系粘着剤溶液６０．０部と、有機液状成分としての上記ミリスチン酸イソプロピル３０．０部と、ポリビニルピロリドン５．０部と、上記ビソプロロール（フリー体）５．０部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが４５μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中、１００℃にて５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ２μｍのＰＥＴ製フィルムとＰＥＴ製不織布（目付量＝１２ｇ／ｍ２）との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、３６ｃｍ２（６ｃｍ×６ｃｍ）の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を上記実施例１の場合と同様に加圧してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ＝１２μｍ）／アルミニウム箔（厚さ＝９μｍ）／アクリロニトリル系樹脂フィルム（厚さ＝３０μｍ）をドライラミネートで積層した包装材により密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体（９ｃｍ×９ｃｍ）を得た。
なお、本比較例のビソプロロール含有貼付製剤の製造工程においては、打ち抜き加工時および包装時の貼付製剤の水分含量の調節は行わなかった。
【００５９】
［比較例２］
上記実施例２の貼付製剤の調製に用いたアクリル系粘着剤溶液５５．０部と、有機液状成分としての上記ミリスチン酸イソプロピル３０．０部と、上記ポリビニルピロリドン１０．０部と、上記ビソプロロール（フリー体）５．０部を混合し、粘着剤組成物の粘稠酢酸エチル溶液を調製した。得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚みが４５μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中、１００℃にて５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ２μｍのＰＥＴ製フィルムとＰＥＴ製不織布（目付量＝１２ｇ／ｍ２）との積層フィルムである支持体の不織布側に貼り合わせ、３６ｃｍ２（６ｃｍ×６ｃｍ）の大きさに打ち抜いた後、貼付製剤の周辺部を上記実施例１の場合と同様に加圧してビソプロロール含有貼付製剤を得た。
得られたビソプロロール含有貼付製剤を、ＰＥＴ製フィルム（厚さ＝１２μｍ）／アルミニウム箔（厚さ＝９μｍ）／アクリロニトリル系樹脂フィルム（厚さ＝３０μｍ）をドライラミネートで積層した包装材により密封し、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体（９ｃｍ×９ｃｍ）を得た。
なお、本比較例のビソプロロール含有貼付製剤の製造工程においては、打ち抜き加工時および包装時の貼付製剤の水分含量の調節は行わなかった。
【００６０】
［試験例１］粘着剤層の含水率
温度２３±２℃および相対湿度４０±５％に制御された環境下で、上記の各実施例および比較例の包装体を開封し、取り出した各ビソプロロール含有貼付製剤をそれぞれ７．５ｃｍ２に打ち抜いて、試験片を作成した。その後、試験片から剥離ライナーを除去して水分気化装置へ投入した。なお、上記の処理は、包装体の開封から１分以内に完了させた。
水分気化装置内で試験片を１４０℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、粘着剤層の含水率（粘着剤層の総重量に対する水分の重量の割合（ｐｐｍ））を測定した。
【００６１】
［試験例２］ビソプロロールの安定性
実施例１、２および比較例１、２の包装体を、５０±５℃に制御された恒温機内に１ヶ月間保存した。保存前および１ヶ月保存後の貼付製剤より、実施例１の貼付製剤についてはテトラヒドロフラン、実施例２、比較例１および２の貼付製剤についてはメタノールにより抽出し、得られた抽出液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。ＨＰＬＣにおいて検出される、ビソプロロールの分解または変成により生じると推定される類縁物質について、ビソプロロールのピーク面積に対する前記類縁物質の全ピーク面積の面積比を算出し、類縁物質含有量（％）として表した。
（ＨＰＬＣの測定条件）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が３μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃
移動相：
移動相Ａ（リン酸緩衝液（ｐＨ２．５））
移動相Ｂ（リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝１／４）
溶出条件：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御する
流量：１．２ｍＬ／分
検出器：紫外吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）
【００６２】
試験例１、２の結果を表１に示した。
【００６３】
【表１】
2018039852.tif 000002
【００６４】
表１に示されるように、本発明の実施例１、２の貼付製剤では、粘着剤層の含水率がそれぞれ３９５ｐｐｍおよび６，７４０ｐｐｍであり、試料調製直後の類縁物質含有量は０．５％以下と低く、５０℃にて１ヶ月保存後においても、類縁物質含有量は１．０％以下と低い水準に維持されていた。
これに対して、比較例１、２の貼付製剤では、粘着剤層中の含水率が１０，０００ｐｐｍを超えており、５０℃で１ヶ月保存した後には、類縁物質含有量は２．０％以上であり、貼付製剤におけるビソプロロールの安定性が悪いことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明によれば、ビソプロロール含有貼付製剤の包装に際し、乾燥剤を使用しなくても、粘着剤層中のビソプロロールの経時的な加水分解が抑制され、経時安定性および信頼性が高められたビソプロロール含有貼付製剤を提供することができる。また、使用性および携帯性に優れるビソプロロール含有貼付製剤の包装体を提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月17日(2018.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、その少なくとも片面にビソプロロールを含有する粘着剤層を有する貼付製剤であって、前記粘着剤層が、第１の単量体として、アルキル基の炭素数が２〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体とを含有して重合される共重合体であるアクリル系粘着剤を含有し、該粘着剤層の含水率が１０，０００ｐｐｍ以下である、ビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項２】
前記粘着剤層の含水率が２００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍである、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項３】
前記アクリル系粘着剤が、第２の単量体として、カルボキシル基もスルホニル基も有しない単量体を含有して重合される共重合体である、請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項４】
さらに、前記粘着剤層の粘着面に仮着された剥離ライナーを備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤が、耐透湿性袋体中に封入されている、ビソプロロール含有貼付製剤の包装体。
【請求項６】
前記耐透湿性袋体が、アクリロニトリル系樹脂層と、水分不透過性層とが積層されてなる包装材を、該アクリロニトリル系樹脂層が、前記ビソプロロール含有貼付製剤の近位側に位置するように密封したものである、請求項５に記載の包装体。
【請求項７】
前記耐透湿性袋体内に乾燥剤が封入されていない、請求項５または６に記載の包装体。
【請求項８】
前記耐透湿性袋体が、乾燥剤を含有しない包装材により形成されている、請求項５〜７のいずれか１項に記載の包装体。