(57)【要約】【課題】出血の過剰な危険性を伴わずに虚血性事象を効果的に処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する効力のある、速効性の可逆的な抗血小板剤を提供する。【解決手段】本発明の一態様は、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法を対象とする。方法は、患者にカングレロールを含む医薬組成物を投与することを含む。医薬組成物は、ＰＣＩの前、間、および／または後に、および様々な投与経路を通して投与し得る。例えば、医薬組成物は、静脈内に投与してもよく、例えばボーラスおよび／または注入として投与してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／２６０，３６１号への優先権を主張する、２０１０年１１月１０日に出願された米国特許出願第１２／９４３，７１７号の一部継続出願である、２０１３年３月９日に出願された米国特許出願第１３／７９２，０５６号の一部継続出願である。本願は、また、２０１３年４月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／８１５，７３５号への優先権を主張する。これらの出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、患者にカングレロールを含む医薬組成物を投与することを含む、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法に関する。方法は、さらなる治療剤、例えば、異なるＰ２Ｙ１２阻害剤を患者に投与することをさらに含み得る。本発明はまた、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するのに有用な医薬組成物に関する。医薬組成物は、カングレロールを含む。本発明はさらに、カングレロールと１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを混合することを含む、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するための医薬組成物を調製する方法に関する。虚血性事象は、ステント血栓症、心筋梗塞、虚血による血行再建（ＩＤＲ）、および致死を含み得る。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＰＣＩは、心筋に血液を供給する狭窄した動脈を開く術式である。ステント留置を伴うＰＣＩは広範に使用され、急性冠動脈症候群を有する患者において致死または心筋梗塞の危険性を低減させ、狭心症の負担を低減させ、安定狭心症を有する患者において生活の質を改善させる。１しかし、特に、術式にステント留置が含まれる場合、ステント上またはステントの近くに血小板接着、活性化および血栓形成を誘発する可能性があることから、ＰＣＩの間および後の血栓の合併症が大きな懸案事項である。２このように、抗血小板療法は、ＰＣＩを補助する重要なものである。３
【０００４】
薬物療法による血小板アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害は、ＰＣＩを受けている患者における心血管アウトカムを改善することが示されてきた。４このような抗血小板療法は、虚血性事象、特に、ステント血栓症の危険性を低減させる。５しかし、経口投与されるＰ２Ｙ１２受容体阻害剤の使用に関して、いくつか制限がある。例えば、これらの薬物が投与されるとき、負荷用量と共に与えられるときでさえ、作用開始の遅延が存在し６、これは緊急または周術期の処置を必要とする患者にとって特に問題である。さらに、心血管疾病の急性相における患者は、例えば悪心、吸収障害、または灌流障害などの状態を有する可能性があり、それにより薬物バイオアベイラビリティーが制限される場合がある。このような患者において、経口抗血小板剤、例えば、クロピドグレルの抗血小板効果は、十分でないことがある。７さらに、複数の研究によって、広範に使用されているＰ２Ｙ１２阻害剤であるクロピドグレルの薬物動態学的および薬力学的効果は大きく変動しやすく８、遺伝子多型の影響を受けることが現在示されてきており、９これが薬力学的反応および治療反応の差につながり、クロピドグレルの「低／非応答者」という見解に至る。１０さらに、経皮的血行再建術よりむしろ冠動脈バイパス手術が必要とされる場合、この不可逆的な血小板阻害剤が手術前後の出血の危険性の増加と関連付けられてきたため、多くの医師は、冠動脈の解剖学的構造の血管造影の解釈前のクロピドグレル投与を控える。より効力のある経口ＡＤＰ遮断薬が試験されてきており、虚血性アウトカムをよりさらに低減させることが見出されてきたが、出血率の増加を伴う。１１
このように、補助的薬物療法の進歩にも関わらず、ＰＣＩを受けている患者における虚血性事象の懸念は未だ払拭されていない。１２したがって、出血の過剰な危険性を伴わずに虚血性事象を効果的に処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する効力のある、速効性の可逆的な抗血小板剤が引き続き求められている。
【数１】
2018002739.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｔｏｎｅ  ＧＷら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００９年；３６０巻：１９４６〜５９頁
【非特許文献２】Ｂａｖｒｙ  ＡＡら、Ｌａｎｃｅｔ、２００８年；３７１巻：２１３４〜３３頁。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、カングレロールがどのように虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することにおいて利用できるかについて示す。虚血性事象は、ステント血栓症、心筋梗塞、ＩＤＲ、および致死を含み得る。虚血性事象は、ＰＣＩの前、間、または後に起こり得る。
【０００７】
本発明の一態様は、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法を対象とする。方法は、患者にカングレロールを含む医薬組成物を投与することを含む。医薬組成物は、ＰＣＩの前、間、および／または後に、および様々な投与経路を通して投与し得る。例えば、医薬組成物は、静脈内に投与してもよく、例えばボーラスおよび／または注入として投与してもよい。さらに、医薬組成物は、ステント留置が関与するＰＣＩを受けている患者に投与し得る。本発明の方法は、ＰＣＩの間または後に、虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防し得る。いくつかの例において、方法は、重度の出血の有意な増加または輸血の必要性を伴わない。
【０００８】
本発明のある特定の実施形態において、方法は、さらなる治療剤を患者に投与することをさらに含み得る。さらなる治療剤は、カングレロールを含む医薬組成物とは別に、逐次的または併行的に投与し得る。代わりに、さらなる治療剤は、カングレロールと同じ医薬組成物として投与し得る。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤、例えば、クロピドグレル、プラスグレル、またはチカグレロルを含む。代わりの実施形態において、さらなる治療剤は、ビバリルジンまたはヘパリンを含む。
【０００９】
本発明の一態様は、ＰＣＩを受けている患者を、ＰＣＩ中のカングレロール投与からＰ２Ｙ１２阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、チカグレロルの長期または維持処置の投与へと移行させる方法を対象とする。方法は、（１）ＰＣＩの前に開始するカングレロールを含む医薬組成物の静脈内注入を投与することであって、静脈内注入が、３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラス、それに続く４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの持続注入を含み、カングレロールの持続注入が、（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間継続することと；（２）カングレロールの持続注入の間にチカグレロルを含む医薬組成物の経口用量を投与することであって、経口用量が、１８０ｍｇのチカグレロルの負荷用量を含むこととを含み得る。チカグレロルを含む医薬組成物は、カングレロールの静脈内注入の投与の間に投与し得る。例えば、チカグレロルを含む医薬組成物は、カングレロールの静脈内注入の開始の１．２５時間以内、または０．５時間以内に投与し得る。方法は、負荷用量に続いて、チカグレロルを含む医薬組成物の１つまたは複数の経口用量を投与することをさらに含み得る。１つまたは複数の後続経口用量は、９０ｍｇのチカグレロルを含み得、カングレロールの静脈内注入の後に継続し得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＰＣＩを受けている患者を、ＰＣＩ中のカングレロール投与からＰ２Ｙ１２阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、チカグレロルの長期または維持処置の投与へと移行させる方法は、（１）ＰＣＩの前に開始するカングレロールを含む医薬組成物の静脈内注入を投与することであって、静脈内注入が、３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラス、それに続く４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの持続注入を含み、カングレロールの持続注入が、（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間継続することと；（２）カングレロールの持続注入の後にチカグレロルを含む医薬組成物の経口用量を投与することであって、経口用量が、１８０ｍｇのチカグレロルの負荷用量を含むこととを含み得る。方法は、負荷用量に続いて、チカグレロルを含む医薬組成物の１つまたは複数の経口用量を投与することをさらに含み得る。１つまたは複数の後続経口用量は、９０ｍｇのチカグレロルを含み得る。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するのに有用な医薬組成物を対象とする。医薬組成物は、カングレロールを含み、１種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。さらに、医薬組成物は、固体、液体、または懸濁液であり得る。本発明の医薬組成物は、ＰＣＩ中または後に起こる虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するのに有用であり得る。いくつかの例において、医薬組成物は、ＰＣＩを受けている患者に投与したとき、重度の出血の有意な増加、または輸血の必要性をもたらさない。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、カングレロールと薬学的に許容される添加剤とを混合することを含む、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するための医薬組成物を調製する方法を対象とする。薬学的に許容される添加剤は、ＮａＣｌ、デキストロース、マンニトール、またはこれらの組合せを含み得る。
【００１３】
本発明の態様は、患者を、ＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行させる方法、またはＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行している患者において血小板活性の低減を維持する方法、またはＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行している患者においてＰ２Ｙ１２阻害を維持する方法に関する。これらの方法は、（１）ＰＣＩ投薬レジメンを投与すること（ＰＣＩ投薬レジメンは、ＰＣＩ開始前に３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを静脈内に投与することと、ボーラスの投与後に４μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することとを含む）と；（２）ＰＣＩ投薬レジメンの投与を中断することと；（３）ブリッジ投薬レジメンを投与すること（ブリッジ投薬レジメンは、０．７５μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む）とを含み得る。
【００１４】
本発明の態様はさらに、患者を、手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行させる方法、または手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行している患者において血小板活性の低減を維持する方法、または手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行している患者においてＰ２Ｙ１２阻害を維持する方法に関する。これらの方法は、（１）ブリッジ投薬レジメンを投与すること（ブリッジ投薬レジメンは、０．７５μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む）と；（２）ブリッジ投薬レジメンの投与を中断することと；（３）ＰＣＩ投薬レジメンを投与すること（ＰＣＩ投薬レジメンは、ＰＣＩ開始前に、３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを静脈内に投与することと、４μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することとを含む）とを含み得る。別の実施形態において、方法は、（１）ブリッジ投薬レジメンを投与すること（ブリッジ投薬レジメンは、０．７５μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む）と；（２）ブリッジ投薬レジメンの投与を中断することと；（３）ＰＣＩ投薬レジメンを投与すること（ＰＣＩ投薬レジメンは、４μｇ／ｋｇ／分の注入速度でカングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む）とを含み得る。
【００１５】
下記の詳細な説明は、例として提示されただけであり、記載された特定の実施形態に本発明を単に限定することを意図せず、添付図面と併せて最良に理解し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者を、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）中のカングレロール投与から長期処置のためのチカグレロル投与へと移行させる方法であって、前記方法は：
（１）ＰＣＩ開始前に３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを静脈内に投与することと；
（２）前記ボーラスの投与後に４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの持続注入を静脈内に投与することと；
（３）（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間、前記持続注入の前記投与を継続することと；
（４）（ａ）前記持続注入の投与の間、または（ｂ）前記持続注入の前記投与の中断の後のいずれかに経口用量のチカグレロルを投与することと
を含み、
前記経口用量が、１８０ｍｇのチカグレロルの負荷用量を含む、方法。
（項目２）
前記患者が、カングレロールの効果の減弱を伴わずに、カングレロールの前記投与の前に経口Ｐ２Ｙ１２治療を受容した患者である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記経口Ｐ２Ｙ１２治療が、クロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロルからなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
カングレロールが医薬組成物中に存在し、前記医薬組成物が２００μｇ／ｍＬのカングレロールを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記医薬組成物が、０．９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤をさらに含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ボーラスが、１分未満で投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記持続注入が、合計で約４時間までの期間継続する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記負荷用量に続いて、１つまたは複数のチカグレロルの経口用量を投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
１つまたは複数の後続経口用量が、９０ｍｇのチカグレロルを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記持続注入の前記投与が、前記ボーラスの前記投与の直後に開始される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記持続注入の投与の前または間にアスピリンを投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
患者を、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）中のカングレロール投与から長期処置のためのチカグレロル投与へと移行させる方法であって、前記方法は：
（１）ＰＣＩ開始前に３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを静脈内に投与することと；
（２）前記ボーラスの投与後に４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの持続注入を静脈内に投与することと；
（３）（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間、カングレロールの前記持続注入の前記投与を継続することと；
（４）前記持続注入の投与の間に経口用量のチカグレロルを投与することと
を含み、
前記経口用量が、１８０ｍｇのチカグレロルの負荷用量を含む、方法。
（項目１３）
前記患者が、カングレロールの効果の減弱を伴わずに、カングレロールの前記投与の前に経口Ｐ２Ｙ１２治療を受容した患者である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記経口Ｐ２Ｙ１２治療が、クロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロルからなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
カングレロールが医薬組成物中に存在し、前記医薬組成物が２００μｇ／ｍＬのカングレロールを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記医薬組成物が、０．９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤をさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ボーラスが、１分未満で投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記持続注入が、合計で約４時間までの期間継続する、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記負荷用量に続いて、１つまたは複数のチカグレロルの経口用量を投与することをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
１つまたは複数の後続経口用量が、９０ｍｇのチカグレロルを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記１つまたは複数の後続経口用量が、前記持続注入の前記投与の中断の後に継続する、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
患者を、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）中のカングレロール投与から長期処置のためのチカグレロル投与へと移行させる方法であって、前記方法は：
（１）ＰＣＩ開始前に３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを静脈内に投与することと；
（２）前記ボーラスの投与後に４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの持続注入を静脈内に投与することと；
（３）（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間、前記持続注入の前記投与を継続することと；
（４）前記持続注入の前記投与の中断の後に経口用量のチカグレロルを投与することと
を含み、
前記経口用量が、１８０ｍｇのチカグレロルの負荷用量を含む、方法。
（項目２３）
前記患者が、カングレロールの効果の減弱を伴わずに、カングレロールの前記投与の前に経口Ｐ２Ｙ１２治療を受容した患者である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記経口Ｐ２Ｙ１２治療が、クロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロルからなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
カングレロールが医薬組成物中に存在し、前記医薬組成物が２００μｇ／ｍＬのカングレロールを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記医薬組成物が、０．９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤をさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ボーラスが、１分未満で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２８）
前記持続注入が、合計で約４時間までの期間継続する、項目２２に記載の方法。
（項目２９）
前記負荷用量に続いて、１つまたは複数のチカグレロルの経口用量を投与することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目３０）
１つまたは複数の後続経口用量が、９０ｍｇのチカグレロルを含む、項目２９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１に記載した研究のためのトライアル設計のダイアグラムを示す図である。
【００１７】
【図２】図２は、実施例１に記載した研究における一次の修正された処置意図による分析集団のダイアグラムを示す図である。
【００１８】
【図３Ａ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、実施例１に記載した研究における、主要有効性エンドポイント（図３Ａ）、ステント血栓症（図３Ｂ）、ならびに４８時間および３０日における致死（図３Ｃ）についてのカプラン−マイヤー曲線のランドマーク分析を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、実施例１に記載した研究における、主要有効性エンドポイント（図３Ａ）、ステント血栓症（図３Ｂ）、ならびに４８時間および３０日における致死（図３Ｃ）についてのカプラン−マイヤー曲線のランドマーク分析を示す図である。
【図３Ｃ】図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、実施例１に記載した研究における、主要有効性エンドポイント（図３Ａ）、ステント血栓症（図３Ｂ）、ならびに４８時間および３０日における致死（図３Ｃ）についてのカプラン−マイヤー曲線のランドマーク分析を示す図である。
【００１９】
【図４】図４は、実施例１に記載した研究において出血の危険性が高い部分群における全ての患者（冠動脈バイパス移植を含めた）についての輸血割合のダイアグラムを示す図である。
【００２０】
【図５】図５は、実施例２に記載した研究のためのトライアル設計のダイアグラムを示す図である。
【００２１】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、実施例２に記載した研究における重要な部分群についての主要エンドポイントのオッズ比（ＯＲ）データを示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、実施例２に記載した研究における重要な部分群についての主要エンドポイントのオッズ比（ＯＲ）データを示す図である。
【００２２】
【図７】図７は、実施例３に記載した研究のためのトライアル設計のダイアグラムを示す図である。
【００２３】
【図８】図８は、実施例３に記載した研究における修正された処置意図集団のダイアグラムを示す図である。
【００２４】
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、実施例３に記載した研究における、主要エンドポイント（図９Ａ）およびステント血栓症の重要な二次エンドポイント（図９Ｂ）についての、カプランマイヤー曲線のランドマーク分析を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、実施例３に記載した研究における、主要エンドポイント（図９Ａ）およびステント血栓症の重要な二次エンドポイント（図９Ｂ）についての、カプランマイヤー曲線のランドマーク分析を示す図である。
【００２５】
【図１０】図１０は、実施例３に記載した研究における、主要有効性エンドポイントの部分群分析のオッズ比プロットを示す図である。
【００２６】
【図１１】図１１は、実施例３に記載した研究における閉塞した冠動脈を開く戦略の世界的使用（ＧＵＳＴＯ）による重度または中程度の出血の部分群分析のダイアグラムを示す図である。
【００２７】
【図１２】図１２は、カングレロールの静脈内注入の間（０．５時間もしくは１．２５時間における）または後に、１８０ｍｇのチカグレロルを投与された患者における、２０μＭのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）によって誘発された血小板の最終凝集を示す（ＬＴＡ）図である。
【００２８】
【図１３】図１３は、１８０ｍｇのチカグレロルを投与された患者における、５および２０μＭのＡＤＰによって誘発されたＬＴＡ、ならびにＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイによって測定した血小板反応性を示す（０．５時間または１．２５時間における）図である。
【００２９】
【図１４】図１４は、ＰＣＩ投薬レジメンを受容している患者およびブリッジ投薬レジメンを受容している患者について、カングレロール濃度に対するＰＲＵ反応のＰＤモデルを示す図である。
【００３０】
【図１５】図１５は、ＰＣＩのためのＩＶボーラス負荷用量による、ブリッジ投薬レジメンからＰＣＩ投薬レジメンへと移行している６２歳および９０ｋｇの男性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【００３１】
【図１６】図１６は、ＰＣＩのためのＩＶボーラス負荷用量によらない、ブリッジ投薬レジメンからＰＣＩ投薬レジメンへと移行している６２歳および９０ｋｇの男性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【００３２】
【図１７】図１７は、ＰＣＩのためのＩＶボーラス負荷用量による、ブリッジ投薬レジメンからＰＣＩ投薬レジメンへと移行している６６歳および６０ｋｇの女性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【００３３】
【図１８】図１８は、ＰＣＩのためのＩＶボーラス負荷用量によらない、ブリッジ投薬レジメンからＰＣＩ投薬レジメンへと移行している６６歳および６０ｋｇの女性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【００３４】
【図１９】図１９は、ＰＣＩ投薬レジメンからブリッジ投薬レジメンへと移行している６２歳および９０ｋｇの男性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【００３５】
【図２０】図２０は、ＰＣＩ投薬レジメンからブリッジ投薬レジメンへと移行している６６歳および６０ｋｇの女性患者についてのＰＲＵ反応のシミュレートした範囲を示す（影のついたエリアは、ラインについての信頼区間であり、破線は、２０８のカットオフＰＲＵ値、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在についての関連する高感度および特異性である）図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受容体の可逆的で速効性のアデノシン三リン酸類似体阻害剤であるカングレロールが、虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することにおいて有効であるという発見に基づいている。このように、本発明は、患者にカングレロールを含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法を対象とする。本発明はまた、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するのに有用な医薬組成物であって、カングレロールを含み、１種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る医薬組成物を対象とする。さらに、本発明は、カングレロールと１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを混合することを含む、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するための医薬組成物を調製する方法を対象とする。
【００３７】
カングレロール
カングレロールは、Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受容体に可逆的に結合し、これを阻害する非チエノピリジンアデノシン三リン酸類似体である。カングレロールは直接作用性で可逆的および選択的であり、短い半減期を有する。これは脱リン酸化経路によって代謝され、３〜５分の血漿内半減期を有する。血小板機能は、薬物終結の３０〜６０分以内に正常に戻る。
１３ボーラスおよび注入として与えられるとき、カングレロールは血小板を急速および着実に高度に阻害し、中断の直後に血小板機能は正常化する。ＰＣＩを受けている患者における第二相トライアルは、アブシキシマブによって達成するのと同様の用量依存的な血小板阻害、より短い出血時間延長、および血小板機能へのより急速な回帰を示した。１４カングレロールの化学構造を、式Ｉにおいて示す。
【化１】
2018002739.tif 000003
１３  Ｓｔｏｒｅｙ  ＲＦら、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、２０００年；１１０巻：９２５〜３４頁。
１４  Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ＡＢら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、２００６年；１５１巻：６８９．ｅ１〜１０頁。
【００３８】
本発明の実施形態のそれぞれにおいて、「カングレロール」という用語は、式Ｉの化合物、ならびにその互変異性形態、鏡像異性形態およびジアストレオマー形態、ならびにこれらのラセミ混合物、ならびに四ナトリウム塩を含めたこれらの化合物の薬学的に許容される塩を包含する。これらの代替形態および塩、これらの生成のためのプロセス、ならびにこれらを含む医薬組成物は当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５，７２１，２１９号において記載されている。カングレロールの生成および使用に関するさらなる開示は、米国特許第５，９５５，４４７号、同第６，１３０，２０８号および同第６，１１４，３１３号、ならびに米国特許出願公開第２００６／０２７０６０７号において見出し得る。
【００３９】
虚血性事象
本発明は、カングレロールがどのように虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することにおいて利用し得るかを示す。虚血性事象は、ステント血栓症、心筋梗塞、ＩＤＲ、および致死を含み得る。虚血性事象は、ＰＣＩの前、間、または後に起こり得る。
【００４０】
ステント血栓症
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＩを受けている患者においてステント血栓症を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することに関する。ステント血栓症は、患者の血管系中のステントの留置、存在、または維持と関連する任意の手段からもたらし得る。例えば、ステント血栓症は患者へのステントの留置によって誘発し得、あるいはステント、例えば、ベアメタルステント、薬物溶出ステント、または他のタイプのステントの存在によって時間と共に発生し得る。いくつかの実施形態において、ステント血栓症は、ステント血栓症の学術研究コンソーシアムの定義に従って定義され、またはこの定義に由来する。１５本発明のある特定の実施形態において、ステント血栓症は、術中ステント血栓症、急性ステント血栓症（留置後＜２４時間）、亜急性ステント血栓症（留置後＞２４時間および＜３０日）、遅発性ステント血栓症（留置後＞３０日および＜１２カ月）または超遅発性ステント血栓症（留置後＞１２カ月）であり得る。
１５  Ｃｕｔｌｉｐ  ＤＥら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００７年；１１５巻（１７号）：２３４４〜５１頁。
【００４１】
心筋梗塞
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＩを受けている患者において心筋梗塞を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することに関する。心筋梗塞は、急性非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、または急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）であり得る。いくつかの実施形態において、心筋梗塞は、心筋梗塞の普遍的な定義に従って定義され、またはそれに由来する。１６
１６  Ｔｈｙｇｅｓｅｎ  Ｋら、Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、２００７年；２８巻：２５２５〜３８頁
【００４２】
心筋梗塞はＰＣＩの間に起こり得、または患者へのステントの留置を含めた任意の機序によって誘発し得る。心筋梗塞はまた、ステント血栓症または冠動脈の閉塞によってもたらし得る。
【００４３】
虚血による血行再建（ＩＤＲ）
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＩを受けている患者においてＩＤＲを処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防することに関する。ＩＤＲは、血管を通る血流量を増加または再確立させなければならないＰＣＩに続く、任意のタイプのインターベンションを指す。ＩＤＲの例には、これらに限定されないが、さらなるＰＣＩまたは手術が含まれる。
【００４４】
致死
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＩを受けている患者において致死の発生率を低減させ、かつ／または予防することに関する。いくつかの実施形態において、致死は、他の虚血性事象と関連し得る。例えば、致死は、ステント血栓症、冠動脈の閉塞、および／または心筋梗塞によってもたらし得る。
【００４５】
虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法
本発明の一態様は、患者にカングレロールを含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法である。
【００４６】
ＰＣＩは、これらに限定されないが、バルーン血管形成、ステント留置、回転式もしくはレーザーアテレクトミー、および／または近接照射療法を含み得る。ステントが留置される例において、ステントは、これらに限定されないが、当技術分野において公知のようなベアメタルステント、薬物溶出ステント、吸収性ステントなどであり得る。
【００４７】
医薬組成物のタイミング、期間、および投与経路
本発明の方法は、ＰＣＩの前、間、および／または後に、医薬組成物を投与することを含む。投与は、短期間、例えば、約１時間未満継続し得、または１時間もしくはそれ超の時間であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくともＰＣＩの期間継続し得る。他の実施形態において、投与は、ＰＣＩが完了した後に継続し得る。ある特定の実施形態において、投与は、少なくとも約２時間またはＰＣＩ術式の期間のいずれか長い方の期間継続し得る。さらなる実施形態において、投与は、約４時間まで、または約４時間、またはそれより長く継続し得る。
【００４８】
方法は、ＰＣＩの前、間、および／または後に、医薬組成物を複数回投与することを含み得る。例えば、医薬組成物の投与は、ＰＣＩの前の短期間、次いで、ＰＣＩが始まってから再びでよい。
【００４９】
ある特定の実施形態において、方法は、ＰＣＩが完了した後に、医薬組成物を周期的に投与することを含み得る。例えば、医薬組成物は、ＰＣＩ後に、特に、ＰＣＩにステント留置が関与する場合、１日１回、２回、３回またはそれ超の回数、２日に１回、３日に１回などで数週間、数カ月、またはさらに数年間投与し得る。
【００５０】
さらなる実施形態において、方法は、虚血性事象が認識もしくは診断されるとすぐに、または虚血性事象の症状の開始時に、医薬組成物を投与することを含み得る。例えば、心筋梗塞の症状が観察される場合、医薬組成物を投与し得る。医薬組成物は、虚血性事象の症状の開始から短期間以内に投与し得る。短期間は、約１分または２分から約１時間または２時間の範囲であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態おいて、方法は、虚血性事象、例えば、心筋梗塞に対する予防法として医薬組成物を投与することを含み得る。このような予防がふさわしい患者は、虚血性事象の初期症状、またはそれに対して本発明の医薬組成物が有効である虚血性事象をもたらし得る状態を有することが疑われる任意の患者を含む。医薬組成物は、虚血性事象の初期または最初の症状が検出されるときから短期間以内に患者に投与し得る。
【００５２】
本発明は、少なくとも１種のさらなる治療剤と併行的または逐次的に（前もしくは後）医薬組成物を投与することをさらに含み得る。さらなる治療剤は、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、またはアスピリンであり得る。
【００５３】
医薬組成物と併行的または逐次的にＰ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤を投与することは、（ａ）虚血性事象の発生率の低減；（ｂ）血小板凝集の阻害；（ｃ）血小板反応性の阻害；（ｄ）医薬組成物の投与が中断した後の血小板反応性の増加の減弱；および／または（ｅ）医薬組成物の投与が中断した後の血小板凝集の増加の減弱をもたらすことができる。
【００５４】
さらに、ＰＣＩを受けている患者において医薬組成物と併行的または逐次的にＰ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤を投与することはまた、患者を、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤による長期または維持処置に移行し得る。
【００５５】
Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤を医薬組成物の投与と併行的に投与する実施形態において、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤は、カングレロールのボーラスの投与の間またはカングレロールの注入の投与の間に投与することができる。ある特定の実施形態において、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤を、カングレロール注入の１時間以内に、例えば、注入の始まりの３０分（すなわち、０．５時間）後に投与する。いくつかの実施形態において、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤を、カングレロール注入の２時間以内に、例えば、注入の始まりの７５分（すなわち、１．２５時間）後に投与する。
【００５６】
ある特定の実施形態において、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、経口Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤は、負荷用量として投与し得、１つまたは複数の後続用量が続く。１つまたは複数の後続用量は、負荷用量としてより高い、より低い、または同じ量のＰ２Ｙ１２受容体阻害剤を含み得る。
【００５７】
Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤は、クロピドグレルであり得る。好ましい実施形態において、カングレロールを含む医薬組成物の投与の中断に直ちに続いて、クロピドグレルを６００ｍｇの負荷用量として投与する。
【００５８】
Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤はまた、チカグレロルであり得る。好ましい実施形態において、カングレロールを含む医薬組成物の中断の間に、またはこれに直ちに続いて、チカグレロルを１８０ｍｇの負荷用量として投与する。１つまたは複数の後続用量を、負荷用量に続いて投与し得る。１つまたは複数の後続用量は、約９０ｍｇのチカグレロルを含み得る。
【００５９】
さらに、Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤は、プラスグレルであり得る。好ましい実施形態において、カングレロールを含む医薬組成物の中断に直ちに続いて、プラスグレルを６０ｍｇの負荷用量として投与する。
【００６０】
ある特定の実施形態において、経口Ｐ２Ｙ１２治療は、カングレロールを含む医薬組成物の投与の前に投与し得る。このような投与は、カングレロールの効果を減弱し得ない。この経口Ｐ２Ｙ１２治療は、クロピドグレル、チカグレロル、およびプラスグレルからなる群から選択し得る。
【００６１】
本発明の方法の投与経路は、例えば、経口、舌下、鼻腔内、眼球内、直腸、経皮的、粘膜、局所または非経口投与を含む。非経口投与方法は、これらに限定されないが、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑液嚢内（滑液の領域）、頭蓋内、脊髄内、およびくも膜下腔内（脊髄液）を含む。薬物製剤の非経口の注射または注入のために有用な任意の公知の装置を、本発明の方法において使用することができる。本発明の留意される態様および実施形態において、投与は、非経口投与、好ましくは、静脈内投与、または経口投与による。
【００６２】
静脈内に投与するとき、カングレロールを含む医薬組成物は、ボーラスとして、持続注入として、または持続注入が後に続くボーラスとして投与し得る。例えば、医薬組成物は、ボーラスとしてＰＣＩの前に投与し得、持続注入としてＰＣＩの間に投与し得る。
【００６３】
カングレロールを含む医薬組成物をボーラスとして投与するとき、短期間、例えば、２分もしくはそれ未満、または１分もしくはそれ未満以内にこれを投与する。
【００６４】
本発明の方法において投与される医薬組成物中のカングレロールの用量は、方法の記述したゴール（処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防すること）、患者の身体的特性、虚血性事象の有意性、関連するまたは関連しない医学的状態の存在、製剤の組成、および患者に薬物を投与するために使用する手段によって変化し得る。いくつかの実施形態において、所与の患者のための用量は、主治医の判断によって設定し得る。
【００６５】
ボーラスとして投与するとき、約５〜約１００μｇ／ｋｇのカングレロール、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇのカングレロール、または約３０μｇ／ｋｇのカングレロールの用量を投与する。持続注入として投与するとき、カングレロールは、約０．１〜約３０μｇ／ｋｇ／分、例えば、約１〜約１０μｇ／ｋｇ／分、または約４μｇ／ｋｇ／分で投与し得る。いくつかの実施形態において、用量は、ＰＣＩの前、ＰＣＩの間およびＰＣＩの後の期間において異なり得る。
【００６６】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、約３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラスを投与することと、それに続いて、約４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの注入を投与することとを含む。
【００６７】
医薬組成物を経口的に投与するとき、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇのカングレロールまたは約５〜約３０ｍｇ／ｋｇのカングレロールの用量を、１日当たり投与する。経口投与は、１日１回または１日複数回起こり得る。
【００６８】
本発明のある特定の実施形態において、さらなる治療剤を、カングレロールを含む医薬組成物に加えて投与する。さらなる治療剤がクロピドグレルを含むとき、これは約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのクロピドグレルの用量と共に経口的に投与し得る。
【００６９】
患者
本明細書において使用する場合、本発明の方法を実施し得る「患者」は、動物、好ましくは、ヒトを指す。このような患者は、虚血性事象、例えば、ステント血栓症、心筋梗塞、ＩＤＲ、または致死を有し得る。
【００７０】
本発明の方法のいくつかが実施されている患者が、ＰＣＩを必要とする健康状態を根底に有するという事実に鑑みて、患者がこのような根底にある健康状態に関連する様々なさらなる身体的特性を有し得ることを当業者は理解するであろう。例えば、本発明の実施形態のそれぞれにおいて、患者は、ＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ、安定狭心症、不安定狭心症、および急性冠動脈症候群からなる群から選択される状態を有し得る。患者は、任意の年齢、性別、または体重の患者であり得る。患者は、異なる治療剤、例えば、周術期の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、周術期の未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、周術期の低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、周術期のビバリルジン、または周術期のクロピドグレルを受容していてもよい。
【００７１】
本発明の方法を適用し得る患者をさらに特性決定するため、患者は、脳卒中を患っていてもよく、または真性糖尿病、高血圧症、高脂血症、心筋梗塞を有し得、または冠動脈疾患（ＣＡＤ）の家族歴を有し得ることが留意される。患者は、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ＰＣＩ、または冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を受けていてもよい。患者は、うっ血性心不全、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、または複数の動脈もしくは静脈におけるステント血栓症を有し得る。さらに、患者は、周術期の医薬品、例えば、クロピドグレル、ビバリルジン、未分画ヘパリン（ｈｅｐａｒａｉｎ）、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、またはアスピリンを投与されていてもよい。
【００７２】
方法の結果
本発明において記載した方法のそれぞれは、医薬組成物のタイミング、期間、および投与経路を含めて、カングレロールを含む医薬組成物の投与の有効性を測定するさらなるステップを含み得る。測定は、任意のさらなる治療剤の投与の有効性を含み得る。一例において、このさらなるステップは、投与が完了した約０．５〜約２４時間後に行い得る。有効性を代表する特徴には、例えば、ステント内の管腔直径の増加、ステント血栓のサイズの減少、および心筋梗塞の発生率の減少が含まれる。
【００７３】
ＰＣＩ投薬レジメンからブリッジ投薬レジメンへの、およびブリッジ投薬レジメンからＰＣＩ投薬レジメンへの移行
本発明の一態様は、患者を、ＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行させる方法、または患者を、手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行させる方法である。本発明の別の態様は、ＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行している患者、または手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行している患者において、血小板活性の低減を維持する方法である。本発明のまたさらなる態様は、ＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行している患者、または手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行している患者において、Ｐ２Ｙ１２阻害を維持する方法である。
【００７４】
患者がＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行し、またはその反対へと移行しなければならないかもしれない理由は変化し得る。例えば、患者がＰＣＩの間にカングレロールを投与されるにつれ、例えば、ＰＣＩの間に集めた新たな情報、またはＰＣＩ術式自体から生じた合併症によって、手術が必要であることを決定し得る。他方、手術のための準備の間にカングレロールを投与されている患者は、例えば、患者が血管形成またはステントの留置が直ちに必要であることが発見されたとき、ＰＣＩを受けねばならないかもしれない。これらの場合のそれぞれにおいて、患者は、カングレロールの１つの投薬レジメンから異なる投薬レジメンに変更しなくてはならない。
【００７５】
ＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与への移行は、ＰＣＩ投薬レジメンを投与し、ＰＣＩ投薬レジメンの投与を中断し、ブリッジ投薬レジメンを投与することによって行い得る。手術に備えたカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与への移行は、ブリッジ投薬レジメンを投与し、ブリッジ投薬レジメンの投与を中断し、ＰＣＩ投薬レジメンを投与することによって行い得る。「ＰＣＩ投薬レジメン」とは、ＰＣＩを受けているとき患者が受容するカングレロールの用量を指す。「ブリッジ投薬レジメン」とは、手術に至るまでの「ブリッジ」期間、すなわち、経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤の中断および手術の間の期間において患者が受容するカングレロールの用量を指す。
【００７６】
ＰＣＩ投薬レジメンは、約３〜約１０μｇ／ｋｇ／分、または約４μｇ／ｋｇ／分の速度で、カングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む。持続注入は、ボーラスの静脈内投与を伴い得る。ボーラスは、約１０〜約１００μｇ／ｋｇのカングレロール、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇのカングレロール、または約３０μｇ／ｋｇのカングレロールを含み得る。ボーラスは、急速に、例えば、約２分未満、または約１分未満に投与し得る。好ましくは、持続注入の投与は、ボーラスの投与の直後に開始される。
【００７７】
ブリッジ投薬レジメンは、約０．１〜約２μｇ／ｋｇ／分、または約０．７５μｇ／ｋｇ／分の速度で、カングレロールの持続注入を静脈内に投与することを含む。
【００７８】
カングレロールは、医薬組成物として投与し得る。医薬組成物は、２００μｇ／ｍＬのカングレロールを含み得る。医薬組成物はまた、０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰまたは５％デキストロース注射剤、ＵＳＰを含み得る。
【００７９】
患者がＰＣＩ中のカングレロール投与から手術に備えたカングレロール投与へと移行している実施形態において、ＰＣＩ投薬レジメンの投与の中断は、ＰＣＩ持続注入中の任意の時に起こり得る。ブリッジ投薬レジメンの投与は、ＰＣＩ投薬レジメンの投与の中断に続いてできるだけ急速に起こり得る。いくつかの実施形態において、ＰＣＩ投薬レジメンの投与の中断、およびブリッジ投薬レジメンの投与は、ＰＣＩ持続注入速度をブリッジ持続注入速度へと低下させることによって同時に達成し得る。ブリッジ投薬レジメンの投与は、手術のための麻酔の投与の少なくとも約１時間前に中断し得る。さらに、ブリッジ投薬レジメンの投与は、開始から約７日以内に中断し得る。
【００８０】
患者が手術の準備におけるカングレロール投与からＰＣＩ中のカングレロール投与へと移行している実施形態において、ブリッジ投薬レジメンの投与の中断は、ブリッジ持続注入中の任意の時に起こり得る。ＰＣＩ投薬レジメンの投与は、ブリッジ投薬レジメンの投与の中断に続いてできるだけ急速に起こり得る。いくつかの実施形態において、ブリッジ投薬レジメンの投与の中断およびＰＣＩ投薬レジメンの投与は、ブリッジ持続注入速度をＰＣＩ持続注入速度へと増加させることによって同時に達成し得る。ＰＣＩ投薬レジメンがボーラスの投与を含む場合、ボーラスは、ＰＣＩ持続注入速度への増加の直前または後に投与することができる。ＰＣＩ投薬レジメンにおけるカングレロールの持続注入の投与は、（ａ）少なくとも２時間、または（ｂ）ＰＣＩの期間のいずれか長い方の期間継続し得る。持続注入は、合計で約４時間の期間継続し得る。
【００８１】
虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するために有用な医薬組成物
本発明の一態様は、ＰＣＩを受けている患者において虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防するのに有用な医薬組成物を対象とする。医薬組成物は、カングレロールを含み、１種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。医薬組成物は、上記の本発明の方法のいずれかによって投与し得る。
【００８２】
薬学的に許容される添加剤
これらの医薬組成物は、これらに限定されないが、担体、賦形剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、緩衝液、抗酸化剤、保存剤、等張化剤、増量剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤または増粘剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、抗菌剤、キレート剤、甘味剤、香料、香味剤、着色剤、投与助剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含み得る。特定の添加剤には、これらに限定されないが、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、デキストロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））、ポリ（エチレン）グリコール３００および４００（ＰＥＧ３００および４００）、ペグ化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポロキサマー４０７および１８８、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体（ＨＰＣＤ（（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン）および（２−ヒドロキシエチル）−シクロデキストリンを含めた）、親水性および疎水性担体、ならびにこれらの組合せが含まれる。疎水性担体には、例えば、脂肪乳剤、脂質、ペグ化リン脂質、ポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポスフィア、小胞、粒子、およびリポソームが含まれる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、ポリオール、例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロース、イノシトールまたはトレハロースを含み得る。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、これらが患者に投与される経路のために製剤化し得、これは固体、液体、および懸濁液を含む。例えば、医薬組成物がＩＶ投与のために製剤化される場合、医薬組成物は静脈内輸液を含んでもよく、これには、これらに限定されないが、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、０．９％ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水、水中の５％デキストロース、および水中の０．００２％ポリソルベート８０またはＲｉｎｇｅｒ（商標）溶液が含まれる。このような組成物は、約２００μｇ／ｍＬの量でカングレロールを含み得る。医薬組成物が筋内投与のために製剤化される場合、医薬組成物は静脈内輸液を含んでもよく、これには、これらに限定されないが、ＷＦＩ、生理食塩水、０．９％ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水、および水中の５％デキストロースが含まれる。
【００８４】
医薬組成物が経口投与のために製剤化される場合、医薬組成物は添加剤を含んでもよく、これには、これらに限定されないが、賦形剤（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトース）、結合剤（例えば、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ソルビトール、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロース）、充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシ−デンプン、ソルビトール、またはスクロース）、湿潤剤、滑沢剤（例えば、金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ワックス、油、シリカおよびコロイド状シリカ、ケイ素液体またはタルク）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、果物フレーバー、バブルガムなど）、ならびに着色剤が含まれる。添加剤はまた、コーティング、例えば、胃腸管における吸収を遅延させるためのモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含み得る。経口使用のために、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体シロップ剤またはエリキシル剤、カシェ剤などの形態で作製し得る。
【００８５】
医薬組成物の調製
本発明の医薬組成物は、カングレロールと１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを混合することによって調製し得る。混合の方法および混合に有用な装置は、当技術分野において公知である。
【００８６】
ある特定の実施形態において、カングレロールおよび１種または複数の薬学的に許容される添加剤を溶解し、次いで混合する。このように得られた混合物を、例えば、凍結乾燥によって乾燥し、固体医薬組成物を形成してもよく、またはこのように得られた混合物は、液体医薬組成物として溶液形態のままでよい。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、例えば、ボーラスまたは注入として、投与の前に静脈内輸液に可溶化し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カングレロール、マンニトール、ソルビトール、および任意選択で水酸化ナトリウムを溶解および混合し、次いで、混合物を凍結乾燥することによって調製される。投与の前に、凍結乾燥した混合物を、静脈内輸液、例えば、ＷＦＩまたは生理食塩水に溶解する。
【００８８】
本発明をさらに例示する下記の非限定的実施例によって、本発明をこれからさらに記載する。このような実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せず、限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
経皮的冠動脈インターベンション中の、プラセボに対するカングレロールによる静脈内血小板遮断
この実施例において、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の間に患者に投与したとき、プラセボに対するカングレロールの有効性を調査した。
【００９０】
患者は、２００６年１０月から２００９年５月までに１８カ国の２１８のサイトにおいて登録した。患者は二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー設計において無作為化され、（ｉ）プラセボのボーラスおよび注入、または（ｉｉ）ＰＣＩの期間について最小で２時間の注入期間および最大で４時間の注入期間を伴う、カングレロールの３０μｇ／ｋｇのボーラスおよび４μｇ／ｋｇ／分の注入を受容した。トライアルのプラセボアームにおける患者は、術式の終わりに６００ｍｇのクロピドグレルを受容し、一方、カングレロールアームにおける患者は、カングレロール注入の終わり後に６００ｍｇのクロピドグレルを受容した（図１）。
【００９１】
トライアルについての包含基準は、下記の通りであった。年齢≧１８歳；診断に用いる冠動脈血管造影によってステント留置を伴う、または伴わないＰＣＩを適用できるアテローム性動脈硬化症の病変（複数可）が明らかとなること；および非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞または不安定狭心症のエビデンス。プロトコル改正の前のトライアルの始まりにおいて、安定狭心症は当初許容された。非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞の診断は、無作為化の２４時間以内に正常上限超のトロポニンＩまたはＴ（またはトロポニンの結果がその時点で利用可能でない場合、正常上限超のクレアチンキナーゼ−心筋バンドアイソエンザイム［ＣＫ−ＭＢ］）を必要とした。不安定狭心症の診断は、無作為化の前の２４時間以内の、安静時に起こり、≧１０分持続する虚血性胸部不快感、および動的な心電図上の変化を必要とし、年齢≧６５歳および／または真性糖尿病がまた必要とされた。
【００９２】
除外基準は、下記を含んだ。過去７日における従前のチエノピリジンの使用、第２の段階を最初のＰＣＩ後の≦３０日に行う計画された段階的なＰＣＩ術式、ＰＣＩに続いて＜１２時間に入院が計画されること、無作為化の４８時間以内のＳＴ部分上昇型心筋梗塞、妊娠が知られているまたは疑われること、授乳中の女性、出血の危険性の増加（昨年内の虚血性脳卒中、または任意の従前の出血性脳卒中）、頭蓋内腫瘍、脳動静脈奇形、頭蓋内動脈瘤、最近の（＜１カ月）外傷または大手術（冠動脈バイパス移植術を含めた）、現在のワルファリンの使用、活動性出血、公知の国際標準化比＞１．５、過去または現在の出血性障害、血小板数＜１００，０００／μＬ、重症高血圧症（収縮期血圧＞１８０ｍｍ  Ｈｇまたは拡張期血圧＞１１０ｍｍ  Ｈｇ）、無作為化に先行する１２時間における線溶療法または糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤の使用。
【００９３】
主要有効性エンドポイントは、４８時間における致死、心筋梗塞、または虚血による血行再建の複合であった。修正された処置意図による集団に対して一次分析を行った。処置意図による集団に対して確証的分析を行った。二次エンドポイントは、４８時間における致死、心筋梗塞、新たなＱ波心筋梗塞、虚血による血行再建、急激な血管閉鎖、または脳卒中の個々の割合を含んだ。３０日および１年における致死をまた記録した。臨床事象委員会が、心筋梗塞、Ｑ波心筋梗塞、虚血による血行再建、ステント血栓症、および脳卒中（虚血性または出血性）を判定した。ステント血栓症の定義は、学術研究コンソーシアムの確定的なステント血栓症の定義と同様であった。事前指定された分析のレビューの後に、周術期のバイオマーカー確認により依存していない２つの予備的エンドポイントを調査した。事前指定され、判定されたエンドポイントからなる予備的エンドポイントは、致死、Ｑ波心筋梗塞、または虚血による血行再建の複合、および致死、Ｑ波心筋梗塞、またはステント血栓症の複合であった。４８時間にわたる出血および有害事象を比較した。
統計分析
【００９４】
全ての有効性分析は、研究薬物の少なくとも１つの用量を受容し、指標となるＰＣＩを受けた全ての無作為化された患者として定義された修正された処置意図による集団に対して行った。全ての安全性に関連する分析は、割り当てられた研究薬物の少なくとも１つの用量を受容した全ての患者を含んだ安全性集団に対して行った。安全性分析における患者は、無作為化としてではなく、実際に受けた処置に基づいて処置アームに割り当てられた。処置意図による分析をまた、結果の完全な開示のために提示する。全ての統計試験は、０．０５の有意水準を使用して両側試験であった。カングレロールおよびプラセボアームの間の主要エンドポイントの比較は、ロジスティック回帰を使用して、付随する９５％信頼区間（ＣＩ）を伴ってオッズ比（ＯＲ）を計算することによって行った。ロジスティック回帰をまた使用して、残りの二次エンドポイントの大部分を分析した。６４００人の患者の予測される試料サイズでプラセボアームにおける７．７％の事象割合と仮定すれば、トライアルは、主要エンドポイントにおける２５％の低減を検出するのに８５％パワーを有した。
【００９５】
合計で５３６２人の患者が、処置意図による集団に含まれた。これらの内、５３０１人は、一次の修正された処置意図による分析集団（図２）を形成した。研究薬物を受容せず、またはＰＣＩを受けなかったため、含まれない６１人の患者が存在した。ベースライン特性は、２群において良好に対応した（表１）。
【表１−１】
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【表１−２】
2018002739.tif 000005
【００９６】
患者の大部分は、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を伴って登録した（５９．８％）。ＰＣＩの間に、未分画ヘパリンは、最も頻繁に使用される抗トロンビンであり（６３．９％）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤は控えめに使用された（９．２％）。薬物溶出ステントは、ベアメタルステントより頻繁でなく使用された（３８．７％対５６．９％）。病院への入院からＰＣＩへの時間は短かった（７．９時間の中央値［３．３、２４．１］）。主要エンドポイントは、カングレロールを受容している患者の７．０％、およびプラセボを受容している患者の８．０％において起こった（ＯＲ０．８７、９５％ＣＩ０．７１〜１．０７；Ｐ＝０．１７）（表２、図３Ａ）。
表２：ＭＩＴＴ、ＩＴＴ、および安全性集団についての４８時間のエンドポイント
【表２−１】
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【表２−２】
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変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。ＣＩは信頼区間を、ＩＤＲは虚血による血行再建を、ＩＴＴは処置意図を、ＭＩは心筋梗塞を、ＭＩＴＴは修正された処置意図を、ＯＲはオッズ比を表す。
【００９７】
心筋梗塞全体、Ｑ波心筋梗塞、または虚血による血行再建において有意差は存在しなかった（表２）。ステント血栓症の割合は、カングレロールでは有意により低かった（０．２％対０．６％［ＯＲ０．３１、９５％ＣＩ０．１１〜０．８５；Ｐ＝０．０２２］）（図３Ｂ）。４８時間における致死の割合は、カングレロールアームにおいて有意により低かったが（０．２％対０．７％［ＯＲ０．３３、９５％ＣＩ０．１３〜０．８３；Ｐ＝０．０１９］）、３０日にはこの差異はもはや有意でなかった（表３、図３Ｃ）。
表３：ＩＴＴ、ＭＩＴＴ、および安全性集団についての３０日のエンドポイント
【表３−１】
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【表３−２】
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変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。ＣＩは信頼区間を、ＩＤＲは虚血による血行再建を、ＩＴＴは処置意図を、ＭＩは心筋梗塞を、ＭＩＴＴは修正された処置意図を、ＯＲはオッズ比を表す。
【００９８】
ベースラインのトロポニン上昇を伴わずに登録した１６５９人の患者の部分群において、主要有効性エンドポイントは、カングレロールでは７．２％から４．６％へと低減した（ＯＲ０．６２、９５％ＣＩ０．４１、０．９５；Ｐ＝０．０２６６）。したがって、予備的分析を、以下の２つの臨床的エンドポイント：致死、Ｑ波心筋梗塞、またはステント血栓症；および致死、Ｑ波心筋梗塞、または虚血による血行再建を調査する、全体的な研究集団において行った。これらのエンドポイントは、カングレロールに有利なように有意に低減した。
【００９９】
心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）での重大もしくは軽微な出血、または閉塞した冠動脈のためのストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターの世界的利用（ＧＵＳＴＯ）での重度または中程度の出血の割合は、群間で有意差があるとはいえなかったが、急性カテーテル法および緊急インターベンショントリアージ戦略（ＡＣＵＩＴＹ）での重大および軽微な出血、ならびにＧＵＳＴＯでの軽度の出血の割合は、カングレロールで有意により高かった（表４）。
表４：安全性集団についての４８時間の出血事象
【表４−１】
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【表４−２】
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変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。各基準下での出血オプションは、相互排他的ではない。例えば、１回超の出血が存在する場合、患者は、ＡＣＵＩＴＹ基準に基づいて臨床上有意な出血および軽微な出血を有し得る。各基準下で同定した出血の数に関わらず、各患者は各基準レベルについて１回のみ計数した。ここで列挙する出血は、ＣＡＢＧに関連する出血を含んだ。
【０１００】
ＡＣＵＩＴＹでの重大な出血における差異は、過剰な鼠径部血腫によるものであったが、出血のより重篤な形態ではなかった。赤血球輸血の割合は、有意差があるとはいえなかった（プラセボでは０．６％に対してカングレロールでは０．９％；Ｐ＝０．１２）。特に、出血のより高い危険性がある患者、例えば、高齢者または従前の脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を有するものは、カングレロールでは輸血のより高い割合を有さなかった（図４）。不整脈の割合において差異は存在せず（２．３％対２．４％；Ｐ＝０．７６６４）、呼吸困難の発生率は、カングレロールでより高かった（１．４％［３７］対０．５％［１４］；Ｐ＝０．００１９）。
【０１０１】
ステント血栓症および致死を含めた重要な事前指定されたエンドポイントは、カングレロールによって有意に低減したことを結果は示す。
【０１０２】
（実施例２）
経皮的冠動脈インターベンションを受けている急性冠動脈症候群を有する患者におけるカングレロールによる血小板阻害
この実施例において、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の前に患者に投与したときの、クロピドグレルに対するカングレロールの有効性を調査した。
【０１０３】
患者が、閉塞性冠動脈疾患を伴う安定狭心症、不安定狭心症、または非ＳＴ部分上昇型（ＮＳＴＥ）ＭＩを有した場合、登録に対して適格であり、ＰＣＩを受けることがスケジュール設定された。一次ＰＣＩが計画されたＳＴＥＭＩを有するさらなる１０００人の患者はまた適格であった。２００７年５月に発行されたプロトコル改正は、患者が急性冠動脈症候群の確定的なフィーチャ（計画された一次ＰＣＩを受けるＳＴＥＭＩ、または≧６５歳または糖尿病を有する患者において、陽性の心臓のバイオマーカー、もしくは動的な心電図上の変化を伴う胸痛を有するＮＳＴＥ急性冠動脈症候群）を有することが必要とされた。患者は、従前の１２時間以内に線維素溶解もしくは糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、または従前の５日において＞７５ｍｇ／日のクロピドグレルを受容することができなかった。
【０１０４】
患者は、ＩＶＲＳシステムを使用した１：１二重盲検、ダブルダミー様式でカングレロールまたはクロピドグレルに無作為化された。全ての患者は、３０μｇ／ｋｇのカングレロールまたはプラセボの静脈内ボーラス、それに続く４μｇ／ｋｇ／分の静脈内注入を受容した（図５）。注入はＰＣＩの前３０分以内に始まり、少なくとも２時間または指標となる術式の完了までのいずれか長い方の期間継続した。処置を行う医師の判断により、注入は、４時間継続することができた。患者は、注入のときに、６００ｍｇのカプセル化されたクロピドグレル（４個の１５０ｍｇのカプセル）またはプラセボを受容した。静脈内カングレロールから経口クロピドグレルへの移行を可能とするために、患者は、研究薬物注入の休止において別の４個のカプセル（カングレロール患者についてクロピドグレル、クロピドグレル患者についてプラセボ）を摂取した。術式に続く毎日のクロピドグレルの期間は、処置を行う医師の判断にまかせたが、指標となる術式の翌日まで、処方された研究医薬品を超えたさらなるクロピドグレルは許容されなかった。
【０１０５】
全ての患者は、現地サイトの標準によってアスピリン７５〜３２５ｍｇを受容した。補助的抗凝血剤（未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ビバリルジン、またはフォンダパリヌクス）、および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤の術式上の使用は、処置を行う医師が決定した。
【０１０６】
主要有効性エンドポイントは、全ての原因の致死、ＭＩ、または虚血による血行再建の４８時間の複合であった。事前指定された二次有効性エンドポイントは、４８時間および３０日における致死またはＭＩの複合；３０日における致死、ＭＩ、または虚血による血行再建の複合；４８時間および３０日における複合エンドポイントの構成要素；４８時間における脳卒中；急激な閉鎖、切迫した急激な閉鎖、緊急冠動脈バイパス移植の必要性、または指標となるＰＣＩ中の術式の不成功；急性（２４時間）および４８時間のステント血栓症；ならびに６カ月および１年における全ての原因の致死を含んだ。
【０１０７】
指標となる術式に続く３０日までのＭＩおよび虚血による血行再建の割合をアセスメントした。虚血による血行再建は、指標となる術式が完了した（すなわち、ガイドワイヤーが除去された）後に起こったに違いない、緊急（虚血の最後のエピソードの２４時間以内）の血行再建をもたらす心筋虚血の症状として定義した。新たな心電図上の変化、急性肺水腫、心室性不整脈、または血行動態不安定性はまた、虚血のエビデンスを構成することができた。
【０１０８】
ＭＩは、２つの近接する心電図誘導における新たなＱ波（期間＞０．０３秒）、または現地の上限もしくは正常の３倍以上のＣＫ−ＭＢの上昇、およびバイオマーカーがＰＣＩの前に上昇したとき、ベースラインを超えるさらなる５０％の上昇を含めたクレアチンキナーゼ（ＣＫ）およびＣＫ−ＭＢの上昇によって定義された。１回のベースラインのトロポニン測定が、緊急ＰＣＩを受けている患者について必要とされた。ＣＫ−ＭＢの測定は、ＰＣＩの２時間後、１０時間後、１７時間後、および２４時間後に得た。ステント血栓症は、学術研究コンソーシアムの基準を使用して定義した（Ｃｕｔｌｉｐ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１５巻：２３４４〜５１頁（２００７年））。
【０１０９】
出血を、臨床および試験施設の定義を使用して４８時間までアセスメントした。カングレロールと関連する出血の危険性の完全な開示のために出血の複数の定義を使用した。（１）閉塞した冠動脈のためのストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターの世界的利用（ＧＵＳＴＯ）基準（ＧＵＳＴＯ研究者。Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３２９巻：６７３〜８２頁（１９９３年）；輸血の使用、および血行動態の悪化の存在／不存在に基づいて軽度、中程度、または重度／生命を脅かす）；（２）心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）基準（Ｃｈｅｓｅｂｒｏ  Ｊ．Ｈ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、７６巻：１４２〜５４頁（１９８７年）；臨床および試験施設の知見に基づいた軽微なまたは重大な出血）；（３）急性カテーテル法および緊急インターベンショントリアージ戦略（ＡＣＵＩＴＹ）基準（Ｓｔｏｎｅ  Ｇ．Ｗ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３５５巻：２２０３〜１６頁（２００６年）；詳細な臨床的アセスメント、ヘモグロビンの変化、血腫＞５ｃｍ、および輸血の必要性を使用）。研究者は、調和国際会議ガイダンスによって有害事象および重篤な有害事象を報告した（調和国際会議（ＩＣＨ）ガイダンス文献。米食品医薬品局のウェブサイト（２００９年１０月８日に、「ｗｗｗ．」で始まり、「ｆｄａ．ｇｏｖ／ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍｌ２２０４９．ｈｔｍ」で終わるＦＤＡウェブサイトにおいてアクセス））。
【０１１０】
独立した臨床事象委員会は、研究医薬品に対しては知らされないで、疑われるＭＩ、虚血による血行再建、ステント血栓症、および脳卒中についてレビューおよび判定した（Ｍａｈａｆｆｅｙ  Ｋ．Ｗ．ら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、１４３巻：２４２〜８頁（２００２年））。
【０１１１】
大部分の患者が上昇したバイオマーカーおよび単一のベースライン試料を有するとき、周術期のＭＩの決定は難題であり得る。最初の分析を完了し、レビューした後、さらなる事後複合を行い、バイオマーカーにより依存していない周術期のアウトカム（例えば、致死、ステント血栓症、およびＱ波ＭＩ）に対する薬物の潜在的な効果をより良好に理解した。
【０１１２】
試料サイズは、４８時間における全ての原因の致死、ＭＩ、および虚血による血行再建の推定される複合発生率に基づいた。ＳＴＥＭＩおよび一次ＰＣＩの設定においてカングレロールの使用についての従前の情報が存在しなかったため、およびＳＴＥＭＩの早期の時間における再梗塞を測定する難題を考えて、主要有効性エンドポイントは、分析からこれらの患者を除外したが、これらの患者は安全性の分析において含めた。複合事象割合は、対照クロピドグレルアームにおいて７％で推定された。トライアルは、６００ｍｇのクロピドグレルを超えるカングレロールの利点を示す優位性トライアルとして設計された。２２％のリスク低減と仮定すれば、８０００人の患者の試料サイズは、０．０５のアルファレベルを伴って概ね８２％パワーを実現する。計画は、ＳＴＥＭＩを有する１０００人までの患者を含め、試料サイズを９０００人の患者に増加させることであった。
【０１１３】
主要有効性分析は、研究薬物の少なくとも１つの用量を受容し、指標となるＰＣＩを受けた全ての無作為化された患者（ＳＴＥＭＩコホートを除いた）として定義される修正された処置意図による（ｍＩＴＴ）集団において決定するものであった。安全性集団は、任意の研究薬物を受容した全ての無作為化された患者からなった。安全性分析における患者は、無作為化としてではなく、受容した処置に基づいて処置アームに割り当てられた。ＳＴＥＭＩコホートを伴う、および伴わないＩＴＴ分析を報告する。
【０１１４】
全ての統計試験は、０．０５の有意水準を使用した両側試験であった。カングレロールおよびプラセボアームの間の主要エンドポイントの比較は、ロジスティック回帰を使用して、付随する９５％信頼区間（ＣＩ）を伴ってオッズ比（ＯＲ）を計算することによって行った。ロジスティック回帰を使用して、残りの二次エンドポイントの大部分を分析した。連続変数は中央値および四分位範囲によって要約する。カテゴリー変数は頻度および百分率によって要約する。二次有効性分析において、多重度の問題についてのＰ値を調整する試みは存在しなかった。これらの分析は、予備的および仮説を生じさせると考えられた。
【０１１５】
研究の終わりに、予想された９０００人の患者の９８％（ｎ＝８８７７）が、１４カ国にわたる２６８のサイトにおいて登録した。４８時間および３０日でのエンドポイントについて、生存状況のフォローアップは、それぞれ、９９．７％および９８．６％で完了した。
【０１１６】
ＩＴＴ集団についてのベースラインの人口統計特性を、表５において示す。ＭＩＴＴおよび安全性集団についてのベースラインの人口統計特性を、表６および７において示す。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表６−１】
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【表６−２】
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表７：安全性集団
【表７−１】
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【表７−２】
2018002739.tif 000017
変数は、他に示さない限り、中央値として提示する（２５パーセンタイル、７５パーセンタイル）。ＣＡＢＧは冠動脈バイパス移植を、ＣＡＤは冠動脈疾患を、ＧＰは糖タンパク質を、ＨＦは心不全を、ＩＶは静脈内を、ＬＭＷＨは低分子量ヘパリンを、ＭＩは心筋梗塞を、ＮＳＴＥＭＩは非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を、ＰＡＤは末梢動脈疾患を、ＰＣＩは経皮的冠動脈インターベンションを、ＰＴＣＡは経皮的冠動脈形成術を、ＳＴＥＭＩはＳＴ部分上昇型心筋梗塞を、ＴＩＡは一過性脳虚血発作を、ＵＦＨは未分画ヘパリンを表す。
【０１１７】
ベースライン特性に関して有意差は存在しなかった。登録患者は最近のＰＣＩ集団の特色を示し、大部分が男性であり、６２歳の年齢中央値（５４．０、７１．０）を有した。糖尿病は３０．５％において留意され、一方、高血圧症または高脂血症は患者の大部分において存在した。従前の心事象は、２４．７％でＭＩおよび４１．１％で血行再建を含んだ（２８．６％ＰＣＩ、１２．５％バイパス移植）。登録患者の概ね半分（４９％）は、ベースラインにおいてＮＳＴＥＭＩを有し、一方、安定狭心症および不安定狭心症は、それぞれ、１５．０％および２４．６％においてベースラインの診断であった。ＳＴＥＭＩコホートは、９９６人（１１．２％）の患者を含んだ。
【０１１８】
指標となる術式の間に、患者の大部分（５５．１％）は未分画ヘパリンを受容し、２９．９％はビバリルジンを受容した。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤は２６．５％において使用され、大部分はエプチフィバチドを受容した（７５．０％）。ＩＴＴ集団における殆ど全ての（９８％）患者は、研究薬物を受容した。サイトはクロピドグレルのカプセルの３０分以内にＰＣＩを開始するように指示された。
【０１１９】
ＰＣＩは１６１人を除く全ての患者（１．８％）において試みられ、カングレロール群において６５人（１．５％）およびクロピドグレル群において９６人（２．２％）であった。ＰＣＩの期間中央値は、０．４時間（０．２、０．６）であり、病院への入院からＰＣＩまでの時間中央値は、６．３時間（２．６、２３．７）であった。大部分の術式は、単一の血管または２つの血管のＰＣＩ（それぞれ、８７．７％および１１．４％）が関与した。薬物溶出ステントをインターベンションの大部分（５９．１％）において使用し、ベアメタルステントを３７．６％において使用した。
【０１２０】
カングレロールは、４８時間において、全ての原因の致死、ＭＩ、または虚血による血行再建の一次複合において６００ｍｇのクロピドグレルと同等であった（７．５％対７．１％；ＯＲ１．０５、９５％ＣＩ０．８８、１．２４；Ｐ＝０．５９）（表８）。
表８：ＳＴＥＭＩを伴わないＭＩＴＴ集団についての４８時間のエンドポイント
【表８−１】
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【表８−２】
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【０１２１】
一次有効性複合は、３０日において異ならなかった（表９）。図６Ａおよび６Ｂは、重要な部分群についての主要エンドポイントＯＲデータを示す。
表９：ＩＴＴ、ＭＩＴＴ、および安全性集団についての３０日のエンドポイント
【表９−１】
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【表９−２】
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【表９−３】
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変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。ＣＩは信頼区間を、ＩＤＲは虚血による血行再建を、ＩＴＴは処置意図を、ＭＩは心筋梗塞を、ＭＩＴＴは修正された処置意図を、ＯＲはオッズ比を、ＳＴＥＭＩはＳＴ部分上昇型心筋梗塞を表す。
【０１２２】
安全性集団（ＳＴＥＭＩを有するものを含めた）において観察されるような４８時間の出血事象は表１０中にある。報告した有害事象は群の間で匹敵し（２６．４％カングレロール、２５．７％クロピドグレル）、有害事象による研究薬物の中断は両方の群において普通でなかった（両方において０．５％）。重篤な有害事象はまれであり、群の間で同様であった（両方において２．７％）。呼吸困難は、クロピドグレル患者の０．４％と比較して、カングレロール患者の１．０％において報告された（Ｐ＝０．００１）。
表１０：安全性集団についての４８時間の出血事象
【表１０】
2018002739.tif 000023
変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。各基準下での出血オプションは、相互排他的ではない。例えば、１回超の出血が存在する場合、患者は、ＡＣＵＩＴＹ基準に基づいて臨床上有意な出血および軽微な出血を有し得る。各基準下で同定した出血の数に関わらず、各患者は各基準レベルについて１回計数した。
【０１２３】
重要な二次および複合予備的（事後）エンドポイントを、表１１において示す。
表１１：ＩＴＴ、ＭＩＴＴ、および安全性集団についての４８時間のエンドポイント
【表１１−１】
2018002739.tif 000024
【表１１−２】
2018002739.tif 000025
変数は、他に示さない限り、数（％）として提示する。ＣＩは信頼区間を、ＩＤＲは虚血による血行再建を、ＩＴＴは処置意図を、ＭＩは心筋梗塞を、ＭＩＴＴは修正された処置意図を、ＯＲはオッズ比を、ＳＴＥＭＩはＳＴ部分上昇型心筋梗塞を表す。
【０１２４】
下位研究を１５のサイトにおいて行い、注入の間に血小板機能を評価し、クロピドグレル６００ｍｇの投与の前のカングレロール注入の投与がクロピドグレルによる血小板阻害に対して何らかの効果を有するかについてアセスメントした。下位研究における患者はクロピドグレルが未使用であることが必要とされ、術式の間に糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害を受容することができなかった。血小板機能パラメーターを、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイ（Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して測定した。試料は、無作為化に続いて概ね２時間（カングレロール／プラセボ注入の間）、および１０時間または翌日において研究薬物投与の前に採取した。
【０１２５】
ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイからのベースラインのＰ２Ｙ１２反応単位（ＰＲＵ）中央値は、カングレロールアーム（２６４、３８４；ｎ＝９７）において３３５、クロピドグレルアーム（２８５．５、３７６．５；ｎ＝１００）において３２９であった。研究薬物注入の間、ＰＲＵ中央値は、同じ期間の間にクロピドグレルアーム（２７７；２０６．０、３５５．０；ｎ＝７４）と比較してカングレロールアーム（９３．５；４０．０、１７３．５；ｎ＝６４）において有意により低かった。カングレロール注入の中断後１２〜２４時間において、ＰＲＵ中央値は、カングレロールアーム（１５６．０、２９８．０；ｎ＝８７）において２２８、クロピドグレルアーム（１３５．０、２７４．０；ｎ＝８７）において２０６であった。
【０１２６】
ベースラインとＰＣＩ後１０時間超との間のＰＲＵにおける２０％未満の変化を達成する個体のパーセントは、プラセボ＋クロピドグレル（２１／８３、２５．３％）によるのと比較して、カングレロール＋クロピドグレル（３２／８４、３８．１％）によるとより高かったが、これは統計的に有意でなかった（差異：１２．７９％、９５％ＣＩ：−１．１８％、２６．７７％；ｐ＝０．０７６）。
【０１２７】
（実施例３）
経皮的冠動脈インターベンションを必要とする患者におけるカングレロールとクロピドグレル標準療法との比較
クロピドグレル標準療法に対するカングレロールの有効性および安全性を、二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー研究において、ＰＣＩを受けているアテローム性動脈硬化症を有する患者において調査した。
【０１２８】
合計で１１，１４５人の患者は、２０１０年９月３０日から２０１２年１０月３日まで１２カ国の１５３のサイトにおいて無作為化を受けた。ＰＣＩの前に、音声応答録音装置またはウェブ応答システムの使用によって無作為化を行い、サイト、ベースラインステータス（正常または異常、バイオマーカーレベル、心電図上の変化、および症状の組合せによって定義）、ならびにクロピドグレルの意図した負荷用量（６００ｍｇまたは３００ｍｇ）によって層別化を行った。無作為化によって、患者は２つの群であるカングレロール群およびクロピドグレル群に分割された。カングレロール群に割り当てられた患者は、（ｉ）プラセボのカプセル（クロピドグレル群において投与されたクロピドグレルのカプセルに対応させるためＰＣＩの前または直後）；（ｉｉ）カングレロールのボーラス（３０μｇ／ｋｇ）／注入（４μｇ／ｋｇ／分）；および（ｉｉｉ）注入の終わりに投与される６００ｍｇのクロピドグレルを含有するカプセルを投与された。クロピドグレル群に割り当てられた患者は、（ｉ）クロピドグレルのカプセル（ＰＣＩの前または直後に３００ｍｇまたは６００ｍｇ、投与の用量およびタイミングはサイトの研究者の判断で決定）；（ｉｉ）プラセボのボーラス／注入（カングレロール群において投与されたカングレロールのボーラス／注入に対応させるため）；および（ｉｉｉ）注入の終わりに投与されるプラセボのカプセル（カングレロール群において注入の終わりに投与された６００ｍｇのクロピドグレルを含有するカプセルに対応させるため）を投与された。カングレロールまたはプラセボ注入は、少なくとも２時間またはＰＣＩ術式の期間のいずれか長い方の期間投与された。研究設計の要約を図７に示す。
【０１２９】
プロトコルは、アスピリン（７５〜３２５ｍｇ）が全ての患者に投与されることを求めた。プロトコルはまた、無作為化後最初の４８時間の間に維持用量のクロピドグレル（７５ｍｇ）が投与されることを求めた。その後、クロピドグレルまたは別のＰ２Ｙ１２阻害剤を、現地のガイドラインによって研究者の判断により投与することができた。周術期の抗凝血剤（ビバリルジン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、またはフォンダパリヌクス）の選択はまた、研究者の判断によった。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤は、新たなもしくは持続性の血栓形成、ゆっくりとした再流もしくは再流がないこと、側枝の悪化、解離、または遠位塞栓形成を処置するためのＰＣＩ中の救援治療としてのみ許容された。サイトにおける研究者は、動脈シースの管理のためにプロトコルを決定した。
【０１３０】
トライアルについての包含基準は、安定狭心症、非ＳＴ部分上昇型急性冠動脈症候群、またはＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）のためにＰＣＩを必要とした冠状動脈アテローム性硬化を有する男性または妊娠していない女性、１８歳またはそれ超のものであった。患者は書面のインフォームドコンセントを提供することが必要とされた。
【０１３１】
主要な除外基準は、無作為化の前７日の間の任意の時におけるＰ２Ｙ１２阻害剤またはアブシキシマブを投与されること、および無作為化の前１２時間におけるエプチフィバチドまたはチロフィバンまたは線溶療法を投与されることであった。
【０１３２】
主要有効性エンドポイントは、修正された処置意図集団（ＰＣＩを実際に受け、研究薬物を受容した患者を含んだ）における無作為化後の４８時間における、任意の原因による死亡、心筋梗塞、ＩＤＲ、またはステント血栓症の複合割合であった。患者の１５％超が無作為化のときに（６００ｍｇの用量と比較して）３００ｍｇのクロピドグレルの負荷用量を受容した場合、一次分析は、ベースラインステータスに加えて、負荷用量について調整されることをプロトコルは特定した。重要な二次エンドポイントは、４８時間におけるステント血栓症の発生率であった。このエンドポイントは、学術研究コンソーシアムの基準によって定義される確定的なステント血栓症、または血管造影のコア試験施設（心血管リサーチファンデーション）において群の割当を隠してアセスメントされた術中ステント血栓症を含んだ。術中ステント血栓症は、血管造影法によって確認された、ステント術式に関連する新たなまたは悪化する血栓として定義された。無作為化後の最初の３０日の間に起こった死亡、心筋梗塞、ＩＤＲ、およびステント血栓症の事象は、Ｄｕｋｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの臨床事象委員会によって判定された。臨床事象委員会が心筋梗塞を定義するために使用した基準を、表１２Ａおよび１２Ｂにおいて提供する。研究は、ＰＣＩと無関係の心筋梗塞について心筋梗塞の普遍的な定義に固執したが、ＰＣＩに関連する心筋梗塞の定義についてさらに詳しく述べた。
【表１２Ａ−１】
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【表１２Ａ−２】
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【表１２Ｂ】
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【０１３３】
主要安全性エンドポイントは、閉塞冠動脈を開く戦略の世界的使用（ＧＵＳＴＯ）基準によって、４８時間における、冠動脈バイパス移植と関連しない重度の出血であった。いくつかの他の出血の定義をまた適用した。
【０１３４】
従前の研究に基づいて、複合主要エンドポイントの割合は、クロピドグレル群において５．１％およびカングレロール群において３．９％であり、カングレロールによるオッズ比における２４．５％の低減を表すと想定された。その低減を検出する８５％パワーを有するのに、研究のために概ね１０，９００人の患者が登録することが必要とされると推定された。０．０５の両側性全体的アルファレベルを、全ての分析のために使用した。この研究は、必要に応じて、患者の７０％が登録した後で行うことがスケジュール化された中間分析後に、条件付きパワー計算、および試料サイズの再推定の可能性を伴う適応性設計を伴った。
【０１３５】
各分析集団（修正された処置意図、処置意図、および安全性）内の患者の数および百分率を、処置群によって要約した。無作為化後４８時間における任意の原因による死亡、心筋梗塞、ＩＤＲ、またはステント血栓症の複合エンドポイントの割合の主要有効性分析（臨床事象委員会によって判定された全ての事象を伴う）を、修正された処置意図集団において行った。主要安全性分析を、無作為化を受け、研究薬物の少なくとも１用量を受容した全ての患者を含んだ安全性集団において行った。患者は、受容した実際の処置によって分類した。全ての計算および統計分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．２を使用して行った。
【０１３６】
無作為化を受けた１１，１４５人の患者の内、２０３人はＰＣＩを受けず、または研究薬物を受容しなかった。したがって、修正された処置意図集団は、１０，９４２人の患者を含んだ（図８）。ベースライン特性は、２群の間で十分にバランスが取れていた。患者の特徴および術式を、表１３および１４において示す。
【表１３−１】
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【表１３−２】
2018002739.tif 000030
表１４：処置群による、修正された処置意図集団についてのさらなるベースラインおよび術式の特徴＊
【表１４】
2018002739.tif 000031
＊共通の特徴は、ステータスがサイトによって未知であると報告された患者を除外する。糖尿病のタイプを除いて、２群の間に有意差は存在しなかった（ｐ＜０．０５）。ＣＡＤは、冠動脈疾患を表し、ＩＤＤＭは、インスリン依存性真性糖尿病を表し、ＭＩＴＴは、修正された処置意図を表す。
【０１３７】
無作為化後４８時間における有効性および安全性エンドポイントの分析の結果を、表１５、１６、および１７において提供する。
【０１３８】
４８時間における任意の原因による死亡、心筋梗塞、ＩＤＲ、またはステント血栓症の主要複合有効性エンドポイントの割合は、ベースラインステータス（正常対異常）およびクロピドグレルの負荷用量（６００ｍｇ対３００ｍｇ）について調整した、事前指定されたロジスティック回帰分析に基づいて、クロピドグレル群におけるよりカングレロール群において有意に低かった（４．７％対５．９％；オッズ比、０．７８；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．６６〜０．９３；Ｐ＝０．００５）（表１５）。粗分析の結果は、同様であった（オッズ比、０．７９；９５％ＣＩ、０．６７〜０．９３；Ｐ＝０．００６）。図９Ａは、主要エンドポイントについての事象までの時間の分布のカプラン−マイヤー推定を示す。１つの主要エンドポイント事象を予防するためにカングレロールで処置する必要がある数は、８４である（９５％ＣＩ、４９〜２８５）。
【０１３９】
４８時間におけるステント血栓症の重要な二次有効性エンドポイントの割合はまた、クロピドグレル群におけるよりカングレロール群において低かった（０．８％対１．４％；オッズ比、０．６２；９５％ＣＩ、０．４３〜０．９０；Ｐ＝０．０１）（表１５）。図９Ｂは、重要な二次エンドポイントについての事象までの時間の分布のカプラン−マイヤー推定を示す。
【０１４０】
主要安全性エンドポイント、ＧＵＳＴＯの定義による重度の出血の割合は、クロピドグレル群における０．１１％と比較して、カングレロール群において０．１６％であった（オッズ比、１．５０；９５％ＣＩ、０．５３〜４．２２；Ｐ＝０．４４）（表１５）。いくつかの他の出血の定義による出血事象をまた調査した（表１７）。事後分析において、主要有効性エンドポイントおよび主要安全性エンドポイントを合わせ、クロピドグレル群において６．０％と比較してカングレロール群において４．８％であった有害な臨床事象の正味割合の複合エンドポイントを実現した（オッズ比、０．８０；９５％ＣＩ、０．６８〜０．９４；Ｐ＝０．００８）（表１５）。
【表１５−１】
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【表１５−２】
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表１６：修正された処置意図集団についての無作為化後４８時間におけるさらなる有効性エンドポイント＊
【表１６】
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＊ＭＩは、心筋梗塞を表し、ＳＴは、ステント血栓症を表し、ＩＤＲは、虚血による血行再建を表す。
表１７：無作為化後４８時間におけるさらなる有効性および安全性エンドポイント＊
【表１７】
2018002739.tif 000035
＊ＭＩは、心筋梗塞を表し、ＳＴは、ステント血栓症を表し、ＩＤＲは、虚血による血行再建を表し、ＣＶは、心血管を表し、ＧＵＳＴＯは、閉塞した冠動脈を開く戦略の世界的使用を表し、ＡＣＵＩＴＹは、急性カテーテル法および緊急インターベンショントリアージ戦略トライアルを表し、ＢＡＲＣは、出血学術研究コンソーシアムを表す。
【０１４１】
術中ステント血栓症の割合は、クロピドグレル群におけるよりカングレロール群において低かった（０．６％対１．０％；オッズ比、０．６５；９５％ＣＩ、０．４２〜０．９９；Ｐ＝０．０４）。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤による救援治療の使用は、クロピドグレルにおける３．５％と比較してカングレロールにおいて２．３％であった（オッズ比、０．６５；９５％ＣＩ、０．５２〜０．８２；Ｐ＜０．００１）。術式合併症の割合は、クロピドグレルによるよりもカングレロールによって低かった（３．４％対４．５％；オッズ比、０．７４；９５％ＣＩ、０．６１〜０．９０；Ｐ＝０．００２）。
【０１４２】
３０日において、複合有効性エンドポイントの割合は、クロピドグレル群におけるよりカングレロール群において有意に低いままであった（６．０％対７．０％；オッズ比、０．８５；９５％ＣＩ、０．７３〜０．９９；Ｐ＝０．０３）。ステント血栓症の相対的な低減がまた持続した（１．３％対１．９％；オッズ比、０．６８；９５％ＣＩ、０．５０〜０．９２；Ｐ＝０．０１）（表１８）。
表１８：無作為化後３０日における有効性アウトカム
【表１８】
2018002739.tif 000036
【０１４３】
処置に関連する有害事象の割合は、カングレロールおよびクロピドグレル群において同様であった（それぞれ、２０．２％および１９．１％；Ｐ＝０．１３）。カングレロール群におけるこれらの有害事象の０．５％、およびクロピドグレル群におけるこれらの有害事象の０．４％は、研究薬物の中断に至った（Ｐ＝０．２１）。クロピドグレルによるより、カングレロールによって有意に多くの一過性呼吸困難のケースが存在した（１．２％対０．３％、Ｐ＜０．００１）（表１９）。
表１９：無作為化後４８時間における統計的に有意な処置中に発生した有害事象（安全性集団）
【表１９−１】
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【表１９−２】
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Ｐ値は多重比較のために調整しない。
【０１４４】
カングレロールによる主要有効性エンドポイントにおける低減は、複数の部分群にわたって一貫しており、末梢動脈疾患の病歴に関するステータスを除いて、ベースライン変数との有意な相互作用はなかった。カングレロールによる利点は、ＳＴＥＭＩを示す患者、非ＳＴ部分上昇型急性冠動脈症候群を示す患者、および安定狭心症を示す患者の間で同様であった。米国の患者および他の国の患者の間で処置効果の不均質性は存在しなかった（
Ｐ＝０．２６）（図１０）。
【０１４５】
プロトコルによると、患者は、これらの冠動脈の解剖学的構造が示された後、クロピドグレルまたはプラセボの負荷用量を受容した。患者の大部分は、ＰＣＩが開始する前に負荷用量を受容した（６３．４％）。患者の残りは、ＰＣＩが完了する前（６．４％）、ＰＣＩが完了した後１時間以内（３０．１％）、またはＰＣＩが完了した後１時間超（０．１％）に、カテーテル法試験施設において負荷用量を受容した。ＰＣＩの直前に負荷用量を受容した患者（オッズ比、０．８０；９５％ＣＩ、０．６４〜０．９８）、およびＰＣＩの間または後に負荷用量を受容した患者（オッズ比、０．７９；９５％ＣＩ、０．５９〜１．０６）の間で、主要エンドポイントに対するカングレロールの効果において有意差は存在しなかった（相互作用についてＰ＝０．９９）。同様に、６００ｍｇのクロピドグレルの負荷用量を受容した患者（集団の７４．４％）、および３００ｍｇの負荷用量を受容した患者（集団の２５．６％）の間で、主要エンドポイントに対するカングレロールの効果において有意差は存在しなかった。カングレロールによる主要エンドポイントについてのオッズ比は、６００ｍｇの負荷用量で０．７７（９５％ＣＩ、０．６３〜０．９４）、および３００ｍｇの負荷用量で０．８４（９５％ＣＩ、０．６２〜１．１４）であった（相互作用についてＰ＝０．６２）。プロトコルは、少なくとも２時間の研究薬物注入を必要とした。カングレロール群における注入の期間中央値は、１２９分であった（四分位範囲、１２０〜１４６）。注入の期間は、クロピドグレル群（患者はプラセボ注入を受容した）において同様であった。部分群分析は、１２９分もしくはそれ未満の注入を受容した患者（オッズ比、０．８５；９５％ＣＩ、０．６８〜１．０７）、および１２９分超の注入を受容した患者（オッズ比、０．７２；９５％ＣＩ、０．５６〜０．９２）においてカングレロールの同様の効果を示した（相互作用についてＰ＝０．３１）（図１０）。
【０１４６】
主要安全性エンドポイント、ＧＵＳＴＯの定義による重度の出血の割合は非常に低かったため、ＧＵＳＴＯ基準による重度の出血を中程度の出血と合わせ、潜在的な部分群相互作用の分析のための多数の事象を提供した。Ｐ＜０．０５において相互作用は存在しなかった（図１１）。
【０１４７】
ＰＣＩの直前または後に投与されたクロピドグレルと比較して、カングレロールによる静脈内ＡＤＰ受容体の遮断は、ステント血栓症を含めたＰＣＩの周術期の合併症の割合を有意に低減させた。急性周術期の心筋梗塞の割合の低減は、利点の大部分を占めた。虚血性事象の見込みは、クロピドグレルによるよりカングレロールによって２２％低かったが、この利点は重度の出血または輸血の必要性の有意な増加を伴わなかった。さらに、ステント血栓症の見込みは、クロピドグレルによるよりカングレロールによって３８％低かった。カングレロールの使用は、最近のＰＣＩを受けている広範囲の患者にわたって虚血性の合併症の低減をもたらし、主要な部分群において一貫した利点を伴った。
【０１４８】
実施例１および実施例２は、ステント血栓症の二次エンドポイントにおける有意な低減を含めたカングレロールの臨床的利点を示唆した。しかし、主要エンドポイントの割合は、従前の実施例において低減しなかった。これは恐らく、これらの研究における周術期の心筋梗塞の定義は、バイオマーカー陽性急性冠動脈症候群を伴って入院した直後にＰＣＩのためにいる患者において再梗塞の識別を可能としなかったためである。実施例３に記載したトライアルにおいて、周術期の心筋梗塞の定義は、患者のベースラインバイオマーカーステータスの注意深いアセスメントを必要とした。さらに、血管造影のコア試験施設の使用は、術中合併症の客観的決定を可能とした。表２０は、実施例１／実施例２において記載したトライアル、ならびに実施例３において記載したトライアルの間の差異を列挙する。
【表２０】
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【０１４９】
（実施例４）
カングレロールからチカグレロルへの、およびチカグレロルからカングレロールへの移行の間の薬力学的効果
この研究の目的は、チカグレロルがカングレロールの注入の間に与えられた場合、カングレロールの薬力学的効果が維持されるかどうか、およびチカグレロルによる従前の処置がカングレロールの薬力学的効果を変化させるかどうかを決定することであった。
【０１５０】
方法
研究は、１８〜７５歳の年齢であり、従前のＭＩまたは冠動脈血行再建によって実証される冠動脈疾患（ＣＡＤ）を有し、毎日８１ｍｇのアスピリンを摂取するという基準に合致した１２人の患者が関与した。除外基準は、過去１２カ月以内の急性冠動脈症候群、アスピリン以外の抗凝血剤または抗血小板剤による処置、出血性素因、貧血（ヘマトクリット＜３５％）、重度の腎機能不全（３０ｍｌ／分未満のクレアチニンクリアランス）、および中程度または重度の肝機能不全の病歴が含まれた。禁止された併用医薬品には、強力および効力のあるＣＹＰ３Ａ阻害剤、４０ｍｇ／日超の用量でのシンバスタチンおよびロバスタチン、オメプラゾールまたはエソメプラゾール、ならびにジゴキシンが含まれた。非ステロイド性抗炎症剤の使用は、研究への参加の間に抑制されたが、禁止されなかった。
【０１５１】
各患者は、３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラス、それに直ちに続く４．０μｇ／ｋｇ／分の速度での２時間の注入を投与された。チカグレロルの負荷用量（１８０ｍｇ）が０．５時間後または１．２５時間後に与えられた（それぞれについてｎ＝６）。薬力学的血小板機能研究のための血液は、０．５時間後または１．２５時間後（チカグレロル負荷のときに対応する、それぞれについてｎ＝６）、次いで、１．７５時間、２時間、２．２５時間、２．５時間、２．７５時間、３時間、４時間、および５．２５時間において採取した。患者は、カングレロールの注入の中断に続いて１２時間毎に摂取する６（ｎ＝６）用量または７（ｎ＝６）用量のチカグレロルを受容するように無作為に割り当てられた。研究５日目に、各患者は、３０μｇ／ｋｇのカングレロールのボーラス、それに直ちに続く４．０μｇ／ｋｇ／分の速度での２時間の注入を投与された。薬力学的アセスメントのための血液は、１時間後および２時間後に採取した。研究参加を通して有害事象が照会され、これは研究１０〜１２日目に行った電話インタビューで終わった。
【０１５２】
薬力学的アセスメントは、光透過凝集測定法（ＬＴＡ）、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイ、血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質（ＶＡＳＰ）指標、およびフローサイトメトリーの使用によって測定する血小板活性化を含んだ。ＬＴＡ、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）、およびフローサイトメトリーの使用による血小板活性化のアセスメントは、血液が採取された３０分以内に行った。フローサイトメトリーの場合、試料は固定化するようにプロセスされ、次いで、分析のためにバッチ化した。ＶＡＳＰについて、指標となる試料をバッチ化し、血液が採取された２時間以内に販売業者が推奨するようにプロセスした。このアプローチは、ＶＡＳＰ指標の固定化から流れ分析までの時間を１時間未満に制限した。
【０１５３】
５μＭおよび２０μＭのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）によって誘発されるＬＴＡは、ｅｘ  ｖｉｖｏで定量化した（すなわち、調整されていない多血小板血漿中）。血小板に乏しい血漿は１００％凝集として設定し、最大（ピーク）および終末（３００ｓでの）凝集の両方は、ＰＡＰ４凝集測定器（ＢｉｏＤａｔａ、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）で測定した。ＡＤＰに加えてプロスタグランジンＥ１によって血小板を活性化することによってＰ２Ｙ１２受容体に対する薬物の効果を測定するＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイ（Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を、メーカーによって提供された説明書に従って使用した。血小板反応性は、Ｐ２Ｙ１２反応単位（ＰＲＵ）で表した。血小板の活性化は、上記のようなフローサイトメトリーの使用で同定した。１７ＶＡＳＰ指標を決定するために、市販のキット（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ、Ｉｎｃ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ  ＮＪ）を使用した。
１７  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＤＪ、Ｓｏｂｅｌ  ＢＥ．  Ｓｔｒｅａｍｌｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ：  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．  Ｃｏｒｏｎ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ．２００９年；２０巻：１７５〜８頁。
【０１５４】
結果
患者の臨床的特徴を、表２１において示す。
表２１：臨床的特徴
【表２１】
2018002739.tif 000040
ＡＣＥＩ＝アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ＡＲＢ＝アンジオテンシン受容体遮断薬；Ｃａ＝カルシウム；ＣＡＢＧ＝冠動脈バイパス移植；ＭＩ＝心筋梗塞；ＰＣＩ＝経皮的冠動脈インターベンション；
【０１５５】
ＬＴＡによって測定した最終（５分後）凝集は、図１２に示すように、カングレロールの注入の間に広範におよび一貫して阻害された。カングレロールが注入されているとき、残留する血小板反応性は＜４％であり、阻害の程度は＞９５％であった。表２２および図１３において示すように、チカグレロルによる従前の処置はカングレロールの阻害効果を変化させず、血小板機能の二次尺度のそれぞれによって一貫した薬力学的効果は明白であった。
表２２：カングレロールの薬力学的効果
【表２２−１】
2018002739.tif 000041
【表２２−２】
2018002739.tif 000042
ＩＰＡ／Ｒ＝血小板凝集／反応性の阻害；ＬＴＡ＝最終（５分）光透過凝集測定法；ＰＲ＝血小板反応性；ＰＲＵ＝Ｐ２Ｙ１２反応単位；ＶＡＳＰ＝血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質；フローサイトメトリーについて、示した１μＭのＡＤＰに応じたＰ−セレクチン発現、ＰＡＣ−１結合（図示せず）は匹敵した
表２３：チカグレロルの薬力学的効果
【表２３−１】
2018002739.tif 000043
【表２３−２】
2018002739.tif 000044
ＩＰＡ／Ｒ＝血小板凝集／反応性の阻害；ＬＴＡ＝最終（５分）光透過凝集測定法；ＰＲ＝血小板反応性；ＰＲＵ＝Ｐ２Ｙ１２反応単位；ＶＡＳＰ＝血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質；フローサイトメトリーについて、示した１μＭのＡＤＰに応じたＰ−セレクチン発現、ＰＡＣ−１結合（図示せず）は匹敵した
【０１５６】
カングレロールの中断後１時間の間に血小板反応性における中程度の増加が明白であった（図１２および１３を参照されたい）。増分は、参照時点（５．２５時間）と有意差があるとはいえなかった。より早いチカグレロル投与（１．２５時間よりむしろ０．５時間での）は、残留する血小板反応性の増加を減弱し、明白であった阻害の程度を増大させるようであった。チカグレロルが０．５時間において与えられたとき、２．５時間において見られる残留する血小板反応性（１６±１５％）は、研究５日目に測定されたチカグレロルの最後の用量の１２時間後に見られる残留する血小板反応性に匹敵した（１２±９％）。
【０１５７】
合わせた全体的な集団において、残留する反応性は、カングレロールを停止した０．５時間後に１９％で最大であり、次いで、観察期間の終わり（５．２５時間）において＜５％に再び減少した。効果は中程度で一過性であり、移行期間にわたって非常に低い血小板反応性が維持されるため、機能のこの回復は、臨床上の意義を有する可能性はない。移行時間にわたる血小板反応性の程度は、Ｐ２Ｙ１２阻害の存在と一致し、血栓の事象の危険性の増加と関連することが公知である閾値をはるかに下回っていた。
【０１５８】
５日目のチカグレロルおよびカングレロールの間の移行について、チカグレロルをカングレロール注入の開始の１２時間前に中断し、または２４時間前に中断したに関わらず、薬物の間に明白な相互作用は存在しなかった。
【０１５９】
重篤な有害事象（虚血または出血）は、トライアルの間に起こらなかった。他の有害事象を、表２４において要約する。
表２４：他の有害事象
それ超で他の有害事象が報告される頻度閾値：０％
【表２４】
2018002739.tif 000045
【０１６０】
薬力学的アセスメントは、チカグレロルが注入の間に与えられ、またはチカグレロルが注入の前に与えられたに関わらず、カングレロールの注入の間の残留する血小板反応性が制限されたことを示した。２０μＭのＡＤＰに反応した血小板の終末凝集、残留する血小板反応性は５％未満であり、阻害の程度は、カングレロール処置の間、９５％超であった。
【０１６１】
カングレロールからチカグレロルへの移行の間に、カングレロールを停止した後１時間の間に、血小板反応性の中程度の有意でない増加が観察された。チカグレロルのより早い投与は、血小板反応性の増加を減弱するように思われた。
【０１６２】
同等の間隔の後に得た結果の比較は、中程度の相互作用の可能性を生じさせる。１．２５時間（カングレロールを停止した０．７５時間前）においてチカグレロルを与えられた患者について、負荷用量の１．７５時間後（３．０時間における）に見られる残留する血小板反応性および阻害の程度は、４．５±３．４％および９３±７％であった。０．５時間においてチカグレロルを与えられた患者について、１．７５時間後の結果（２．２５時間における）は、１３±９．３％および８２±１３％であった。
【０１６３】
結論として、カングレロールの注入の前または間に与えられたチカグレロルは、カングレロールの薬力学的効果を減弱しなかった。さらに、チカグレロルがカングレロールの注入の間に与えられたとき、チカグレロルの薬力学的効果は保存された。チカグレロルの可逆的結合と一致して、この経口Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストは、カングレロールによる処置の前、間または後に投与することができる。その薬物動態と一致して、チカグレロルがより早く与えられるとき、薬力学的効果はより大きい。
【０１６４】
（実施例５）
カングレロールの集団薬力学的評価
目的
この評価の目的は、とりわけ、どのように最良にブリッジ用量からＰＣＩ用量へ移行し、ＰＣＩ用量からブリッジ用量に移行するかを決定するために、カングレロール曝露と、血小板凝集のマーカー、すなわち、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）、Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓによって測定するＰ２Ｙ１２反応単位（ＰＲＵ）との間の濃度効果関係を説明する集団薬力学的モデルを開発することであった。
【０１６５】
データおよびデータベースの作製
この評価のために作製したデータベースは、２２０人のブリッジおよびＰＣＩ患者からの合計で１１０２のＰＲＵ観察を含んだ。人口統計特性の要約を、表２５において提供する。これらの患者は一般に、ボランティアより年輩であり、体重が重かった。
表２５：研究に関与した患者の人口統計特性の要約
【表２５】
2018002739.tif 000046
ＡＣＳは、急性冠動脈症候群を表す。ＰＣＩは、経皮的冠動脈インターベンションを表す。
シミュレーションアセスメント
【０１６６】
薬力学的目的に取り組み、１用量から他の用量（すなわち、ブリッジおよびＰＣＩ）へとどのように最良に移行するかを示すために、ＮＯＮＭＥＭにおいて確率的シミュレーションを行った。評価を通してカットオフとして２０８のＰＲＵ値を選択し、異なる患者タイプにおける変化する用量のカングレロールの有効性を評価した。９５％信頼区間を生じさせることによって、および２０８もしくはそれ未満のＰＲＵ値を達成することが予測される患者の百分率を要約することによって、結果を図式的に評価した。各シミュレーションシナリオについて、共変数値の当初の分布から引き出した共変数を使用して１０００人の患者をシミュレートした。パラメーター精度は、これらのシミュレーションのために考慮に入れなかった。
【０１６７】
データのブリッジサブセットからの患者をサンプリングした。ブリッジ用量の開始後の様々な時間において、患者タイプをＰＣＩタイプ（カングレロールに対する感受性の低減を反映する）に切り換え、用量をＰＣＩ用量に増加させた。２０８またはそれ未満の所望のＰＲＵ結果を達成する対象の百分率を表にした。完全性のために、逆の移行（ＰＣＩからブリッジ）をまたシミュレートし、結果を表にした。
【０１６８】
ＰＲＵ薬力学的モデルの記載
ＰＲＵ薬力学的モデルは、薬物効果パラメーター（Ｅｍａｘ）およびベースライン上に含まれる対象間の可変性を記載する条件を伴う直接効果シグモイド阻害モデルであった。相加的残余誤差を使用した。モデルは、ブリッジ患者におけるゆっくりと増加するベースライン（クロピドグレルのウェアリングオフが起こる従前の投薬の効果に起因）およびＰＣＩ患者におけるゆっくりと減少するベースライン（他の術式後処置の効果の開始と一緒になった、術式後にステント留置／ＰＣＩの血栓の刺激が徐々に減じることによる）を組み込んだ。モデルはまた、薬物効果に対する患者タイプについての共変数、ならびにベースラインに対する年齢および性別の効果を含んだ。最終のＰＲＵ薬力学的モデルについての等式を、下記に提供する。
【化２】
2018002739.tif 000047
【０１６９】
パラメーターは、ベースラインに対する年齢効果を除いて、良好な精度を伴って推定した。全ての他の診断学およびモデル評価は、モデルのパフォーマンスが許容されたことを示唆した。モデルからのパラメーターを、表２６において提供する。
表２６：ベースＰＲＵ薬力学的モデルのためのパラメーター推定
【表２６】
2018002739.tif 000048
ＮＥ−推定せず
【０１７０】
いくつかの共変数を、この評価において同定した。ベースラインＰＲＵに対する性別の効果が存在し、女性は男性より１６％高いベースラインＰＲＵを有した。年齢はまた、ベースラインＰＲＵ値にとって重要であることが見出された。年齢のインパクトを、表２７において提供する。
表２７：ベースラインＰＲＵに対する年齢の効果
【表２７】
2018002739.tif 000049
【０１７１】
３０〜８０歳の年齢範囲にわたって、ベースラインＰＲＵは、２５％増加することが予想される。薬物効果に対して患者タイプ（すなわち、ブリッジ患者に対してＰＣＩ患者）のより大きなインパクトが存在したが、これを図１４に示す。このインパクトは、ブリッジに対するＰＣＩにおける６２％の効果の減少であり、なぜ２０８の閾値反応を達成するシミュレートしたＰＣＩ患者の百分率が、ブリッジ患者において見られるものよりいくらか低いかを示す。
シミュレーション結果：所望のＰＲＵカットオフを達成する確率の評価
【０１７２】
ＰＣＩおよびブリッジ患者が２０８の所望のＰＲＵカットオフ値を達成する確率を、表２８において全体的な指標のために提供する。
表２８：患者タイプによる所望のＰＲＵ結果を達成する確率−全体的知見
【表２８】
2018002739.tif 000050
【０１７３】
見ても分かるように、ブリッジ患者について使用したより低い用量にも関わらず、閾値を達成する確率は、ＰＣＩ患者がより高い即時の血栓の刺激を有したため、ＰＣＩ患者におけるよりブリッジ患者において高い。
【０１７４】
同様に、データベースにおける体重の範囲にわたる体重による患者の層別化後の閾値未満にＰＲＵを維持する確率は、全体的な傾向（表２９）を示さなかったが、これは示唆した用量で、ＰＣＩ患者について閾値でもしくは閾値未満で概ね８０％、およびブリッジ患者について閾値ＰＲＵでもしくは閾値ＰＲＵ未満で９０％超を実現するのに薬物濃度は十分であることを示唆する。
表２９：患者タイプおよび体重による所望のＰＲＵ結果を達成する確率
【表２９】
2018002739.tif 000051
【０１７５】
年齢によって閾値を達成する患者の確率において顕著な傾向は存在しなかった（表３０）。
表３０：患者タイプおよび年齢による所望のＰＲＵ結果を達成する確率
【表３０−１】
2018002739.tif 000052
【表３０−２】
2018002739.tif 000053
【０１７６】
性別によって閾値を達成する患者の確率において顕著な傾向は存在しなかった（表３１）。
表３１：患者タイプおよび性別による所望のＰＲＵ結果を達成する確率
【表３１】
2018002739.tif 000054
【０１７７】
これらの結果は、ブリッジ患者についてよりＰＣＩ患者について、高い用量の選択を支持し、年齢または性別のために用量を調整する必要がないはずであることを示唆する。
シミュレーション結果：ブリッジからＰＣＩへの移行
【０１７８】
ＰＣＩのためのＩＶボーラス負荷用量（３０μｇ／ｋｇ）の投与を伴う、および伴わない、ブリッジ設定（０．７５μｇ／ｋｇ／分）からＰＣＩ設定（４μｇ／ｋｇ／分）へのシミュレートした移行の結果を、それぞれ、図１５および図１６において参照男性患者について提供する。閾値ＰＲＵ反応を達成する確率の評価で見られたように、確率は一般に全ての設定においてブリッジ患者よりＰＣＩについて低い。ＩＶボーラス用量を伴う、および伴わない同じシナリオを、参照女性患者においてシミュレートした（それぞれ、図１７および図１８）。ブリッジからＰＣＩへと移行するときにボーラス用量を加える利点はいくらか限定されているが、ＰＲＵ値を２０８未満に維持する確率は、ＰＣＩ前のこのようなＩＶボーラス用量を伴わないよりも、推奨された負荷用量によると高い。
シミュレーション結果：ＰＣＩからブリッジへの移行
【０１７９】
ＰＣＩ設定（４μｇ／ｋｇ／分で３０μｇ／ｋｇのボーラス）からブリッジ設定（０．７５μｇ／ｋｇ／分）への確率的シミュレーションの結果を、それぞれ、図１９および図２０において、同じ仮想上の男性および女性患者について提供する。これらのシミュレーションにおいて、患者は推奨されたＰＣＩ用量を２時間受容し、次いで、推奨されたブリッジ用量に８時間直接移行した。ＰＲＵ試料は、１時間毎に採取した。しかし、これらの仮想上の患者はＰＣＩ患者（およびしたがって、ＰＣＩの前に高用量のカングレロールを有さなかったもの）を反映するとシミュレートされたため、ブリッジ研究で見られたウェアリングオフ効果は遮断された。しかし、ブリッジ投薬が開始されると、対象がカングレロールに反応する能力は変化した。
【０１８０】
これらの図は男性および女性の間の実質的な差異を示唆するが、２０８の閾値未満のＰＲＵを達成する決定した確率は同様であった。このように、これらの図は、処置への固有の応答性における差異よりＰＲＵアッセイの固有の可変性を反映する。
【０１８１】
確率的シミュレーションの結果は、ブリッジ設定からＰＣＩ設定へ移行するとき、またはその反対のとき、これらの適応症のために決まって使用されるものから、カングレロール投薬（例えば、用量漸増）を修正することは必要とされないことを示唆する。手術へと移行するＰＣＩ患者は、４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールから０．７５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールに直接切り換えることができる。ＰＣＩへと移行する手術患者は、３０μｇ／ｋｇのボーラスのカングレロール用量を伴い、または伴わずに、０．７５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールから４μｇ／ｋｇ／分のカングレロールに直接切り換えることができる。
【０１８２】
本発明の実施形態をこのように詳細に記載してきたが、その多くの明白なバリエーションは本発明の精神または範囲を逸脱することなく可能であるため、上記のパラグラフによって定義される本発明は、上記の説明において記載されている特定の詳細に限定されないことを理解すべきである。
【図１】
2018002739.tif 000055
【図２】
2018002739.tif 000056
【図３Ａ】
2018002739.tif 000057
【図３Ｂ】
2018002739.tif 000058
【図３Ｃ】
2018002739.tif 000059
【図４】
2018002739.tif 000060
【図５】
2018002739.tif 000061
【図６Ａ】
2018002739.tif 000062
【図６Ｂ】
2018002739.tif 000063
【図７】
2018002739.tif 000064
【図８】
2018002739.tif 000065
【図９Ａ】
2018002739.tif 000066
【図９Ｂ】
2018002739.tif 000067
【図１０】
2018002739.tif 000068
【図１１】
2018002739.tif 000069
【図１２】
2018002739.tif 000070
【図１３】
2018002739.tif 000071
【図１４】
2018002739.tif 000072
【図１５】
2018002739.tif 000073
【図１６】
2018002739.tif 000074
【図１７】
2018002739.tif 000075
【図１８】
2018002739.tif 000076
【図１９】
2018002739.tif 000077
【図２０】
2018002739.tif 000078
【外国語明細書】
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