(57)【要約】      （修正有）【課題】１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−Ｎ−ピラゾリルステロイドおよびその使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2018199716.tif 000154の１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−ピラゾリルステロイド、およびその薬学的に受容可能な塩。Ｒ１−７は特定の基。このような化合物は、種々のＣＮＳ関連状態の予防および処置、例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴の処置のために有用であると考えられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１０Ａ】
2018199716.tif 000130
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（Ｉ）において：
-----は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、必要に応じてアルコキシまたは１個〜２個のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在せず；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルであり、
ただし、該化合物が、
【化１２２】
2018199716.tif 000131
またはその薬学的に受容可能な塩ではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１１１Ａ】
2018199716.tif 000132
の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１１２Ａ】
2018199716.tif 000133
の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、１個または２個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は−ＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、そしてＲ４ｂは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａはフルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも２個は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、−ＣＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＧＡは−ＣＨ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５およびＲ７は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも３個は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも４個は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも５個は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６は−ＣＮである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物は：
【化２０１】
2018199716.tif 000134
【化２０２】
2018199716.tif 000135
【化２０３】
2018199716.tif 000136
【化２０４】
2018199716.tif 000137
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物は：
【化２０５】
2018199716.tif 000138
【化２０６】
2018199716.tif 000139
【化２０７】
2018199716.tif 000140
【化２０８】
2018199716.tif 000141
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物は：
【化２０９】
2018199716.tif 000142
【化２１０】
2018199716.tif 000143
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物は、式（Ｉ−Ａ７）
【化２１１】
2018199716.tif 000144
の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、−ＣＮである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物は、
【化２１２】
2018199716.tif 000145
【化２１３】
2018199716.tif 000146
【化２１４】
2018199716.tif 000147
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
式
【化２１５】
2018199716.tif 000148
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
式
【化２１７】
2018199716.tif 000149
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
式
【化２１８】
2018199716.tif 000150
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
式
【化２１９】
2018199716.tif 000151
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４８】
式
【化２２１】
2018199716.tif 000152
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４９】
式
【化２２２】
2018199716.tif 000153
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５１】
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置するための組成物であって、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項５２】
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与されることを特徴とする、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は、慢性的に投与されることを特徴とする、請求項５１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００２】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００３】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１））。
【０００４】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
【０００５】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ
．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００６】
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。
【０００７】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
【０００８】
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏ
ｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６））。
【０００９】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）
【非特許文献２】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
【非特許文献４】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）
【非特許文献５】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）
【非特許文献６】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献７】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）
【非特許文献８】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
【非特許文献９】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）
【非特許文献１０】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）
【非特許文献１１】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）
【非特許文献１２】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）
【非特許文献１３】Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２
【非特許文献１４】Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）
【非特許文献１５】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル（すなわち、Ｃ１９デスメチル）化合物、例えば、プ
ロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位における二置換である（例えば、１個の置換基が３αのヒドロキシ部分である）。本発明者らは、Ｃ−３における二置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、Ｃ３二置換の全体的な効果が、全体的なＰＫパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび／または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、Ｃ１９位におけるメチル基ではなく水素の存在である（「１９−ノル」）。本発明者らは、１９−ノル化合物が、そのＣ１９−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに（ｆｕｔｈｅｒ）、例えば、ＡＢ環系がｃｉｓ配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
【００１２】
従って、１つの局面において、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2018199716.tif 000002
【００１４】
の１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−ピラゾリルステロイドおよびその薬学的に受容可能な塩あが本明細書中で提供され；
式（Ｉ）において：
-----は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５
の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在せず；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）であり；そして
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）のステロイド、その下位属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
【００１６】
別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１７】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
【００１８】
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。
【００１９】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
【００２０】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期
表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２１】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００２２】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００２３】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味す
る。
【００２４】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数のことを指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個または１個より多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２６】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基のことを指す。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個または１個より多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個または１個より多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個または１個より多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２８】
「アルケニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、アルケニル基のことを指す。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基（例えば、１個または１個より多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、および置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個または１個より多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要
に応じて、１個または１個より多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３０】
「アルキニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、直鎖アルキニル基のことを指す。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、および置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アル
キル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３２】
用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３３】
用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、
その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、または「ヘテロアルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数のことを指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個または１個より多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３５】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリ
ル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３６】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００３７】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【００３８】
【化２】
2018199716.tif 000003
【００３９】
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４０】
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
【００４１】
【化３】
2018199716.tif 000004
【００４２】
が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
【００４３】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールのことを指す。
【００４４】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００４５】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４７】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【００４９】
【化４】
2018199716.tif 000005
【００５０】
が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００５２】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（
「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００５４】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定さ
れない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
【００５８】
【化５】
2018199716.tif 000006
【００５９】
ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
【００６０】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に、１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００６１】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。
代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００６２】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００６３】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロア
リールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００６４】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００６５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６６】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００６７】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００６８】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００６９】
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
【００７０】
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００７１】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
【００７２】
例示的な「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。
【００７３】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
【００７４】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
【００７５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）のことを指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００７６】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。
【００７７】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
【００７８】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、かつ少なくとも１つの、特に、１〜２個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基のことを指す。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
【００８１】
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香環と共通の２つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルのことを指す。
【００８２】
「エチレン」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−のことを指す。
【００８３】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。
【００８４】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。
【００８５】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００８６】
「チオケト」とは、＝Ｓ基のことを指す。
【００８７】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例え
ば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００８８】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａａ（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ）、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅｅ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテ
ロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００８９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００９０】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、
−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００９１】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
【００９２】
他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００９３】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、
げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９４】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００９６】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１１０】
2018199716.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（Ｉ）において：
-----は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５
の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在せず；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル）、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルであり；
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ１は、アルコキシまたは１個〜２個のハロ基（例えば、フルオロ）で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１は、アルコキシまたは１個〜２個のハロ基（例えば、フルオロ）で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１
個は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項目３）
前記化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１１１】
2018199716.tif 000008
の化合物から選択される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項目４）
前記化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１１２】
2018199716.tif 000009
の化合物から選択される、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項目５）
Ｒ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１は、アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は、１個または２個のハロ（例えば、フルオロ）で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は−ＣＨ３である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２は−ＯＣＨ３である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方が水素である、項目１に記載
の化合物。
（項目１６）
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである、項目１に
記載の化合物。
（項目１７）
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３
である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
-----は単結合を表し、そしてＲ４ａは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、ま
たはハロゲンであり、そしてＲ４ｂは水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４ａはフルオロである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも２個は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の全てが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、−ＣＮである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ＲＧＡは−ＣＨ３である、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ５およびＲ７は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ６は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは水素である、項目１に記載の化合物。（項目３３）
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも３個は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも４個は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも５個は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ６は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ６は−ＣＮである、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ））またはアルコキシである、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物は：
【化１１３】
2018199716.tif 000010
【化１１４】
2018199716.tif 000011
【化１１５】
2018199716.tif 000012
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物は：
【化１１６】
2018199716.tif 000013
【化１１７】
2018199716.tif 000014
【化１１８】
2018199716.tif 000015
【化１１９】
2018199716.tif 000016
からなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４２）
前記化合物は：
【化１２０】
2018199716.tif 000017
【化１２１】
2018199716.tif 000018
からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４３）
前出の項目のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目４４）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目４５）
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記化合物は、慢性的に投与される、項目４４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図６】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図７】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図８】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図９】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１０】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１３】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１４】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１５】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１６】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１７】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１８】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１９】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２０】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２３】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２４】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２５】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２６】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２７】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２８】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２９】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３０】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３３】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３４】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３５】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３６】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３７】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３８】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３９】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４０】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４３】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４４】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４５】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４６】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４７】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４８】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４９】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５０】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５１】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５２】図１〜図５２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
【０１０１】
【化６】
2018199716.tif 000019
【０１０２】
の１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−ピラゾリル神経刺激性ステロイドおよびその薬学的に受容可能な塩を提供し；
式（Ｉ）において：
-----は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５
の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在せず；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルであり；そして
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは
２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルコキシまたは１個〜２個のハロ基（例えば、フルオロ）で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、あるいはＲ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、アルコキシまたは１個〜２個のハロ基（例えば、フルオロ）で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３））であり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキルである。
【０１０５】
上記説明に基づいて、式（Ｉ）のステロイドは、この化合物のＡ／Ｂ環系が（式（Ｉ−Ａ）に与えられるように）ｃｉｓである３，３−ジ置換１９−ノル神経刺激性ステロイド、この化合物のＡ／Ｂ環系が（式（Ｉ−Ｂ）に与えられるように）ｔｒａｎｓである３，３−ジ置換１９−ノル神経刺激性ステロイド、およびこの化合物のＢ環が（式（Ｉ−Ｃ）に与えられるように）Ｃ５−Ｃ６二重結合を含む３，３−ジ置換１９−ノル神経刺激性ステロイド：
【０１０６】
【化７】
2018199716.tif 000020
【０１０７】
【化８】
2018199716.tif 000021
【０１０８】
ならびにその薬学的に受容可能な塩を包含することが理解される。
【０１０９】
基Ｒ１
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。例示的なＲ１のＣ１〜６アルキル基としては、置換もしくは非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのフルオロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのクロロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）、ならびにアルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されたＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個または１個より多くのフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個または２個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個または１個より多くの−ＯＲＡ１基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＡ１は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、例えば、ここでＲＡ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、例えば、式−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のＲ１基を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）、またはブテニル（Ｃ４）であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシルからなる群より選択される１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エテニル、プロペニル、またはブテニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１はエテニルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、もしくはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、ならびにプロピニル、フルオロプロピニル、およびクロロエチニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、置換されていないか、または置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルボシクリル、および置換もしくは非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、フェニルで置換されている。特定の実施形態において、このフェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基でさらに置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルで置換されている。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換もしくは非置換のアリールで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、フェニルで置換されており、このフェニルは、置換されていないか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキル、もしくはアシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のカルボシクリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３ａは、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置
換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロアリールで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピリジニルまたはピリミジニルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、プロピニルまたはブチニルであり、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、プロピニルまたはブチニルであり、メトキシまたはエトキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、クロロで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、トリフルオロメチルで置換されている。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。
【０１１８】
基-----、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂ
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ（すなわち、式−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３の基Ｒ２を与える））または−ＯＲＡ２で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の基Ｒ２を与える。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニルであり、特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６
カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲＡ２である。特定の実施形態において、ＲＡ２は水素である。特定の実施形態において、ＲＡ２は、置換もしくは非置換のアルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基Ｒ２を提供する。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。
【０１２０】
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、そしてＲ３ｂは水素である。Ｒ３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａは、α配置またはβ配置である。Ｒ３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａはα配置にある。Ｒ３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａはβ配置にある。特定の実施形態において、ＲＡ３は水素である。特定の実施形態において、ＲＡ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の基Ｒ３ａを提供する。
【０１２４】
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置また
はβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在しない。
【０１２５】
特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なく
とも１個は水素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａおよび
Ｒ４ｂのうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合で
あり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、Ｃ１アルキルであり、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａ
およびＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１２６】
特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方は水
素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの
両方は独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４
ａとＲ４ｂとの両方は独立して、Ｃ１アルキルであり、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両
方は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１２７】
-----が単結合を表す特定の実施形態において、Ｒ４ａは、α配置の非水素置換基であ
る。-----が単結合を表す特定の実施形態において、Ｒ４ａは、β配置の非水素置換基で
ある。
【０１２８】
特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａは水素である。特定
の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａは、置換もしくは非置換の
Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａはＣ１アルキルであり、例え
ば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は二重結合であり
、そしてＲ４ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１２９】
基Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルである。
【０１３０】
さらに、本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキル）、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、
ＲＧＡの各例は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または置換もしくは非置換のフェニルである。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも２個は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の全てが水素であり、非置換ピラゾリルを与える。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、非水素置換基である。本明細書中で使用される場合、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７「非水素置換基」とは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が水素ではなく、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルのうちのいずれか１個であることを意味する。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＮＯ２である。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＣＮである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は−ＯＲＧＡであり、例えば、ここでＲＧＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここでＲＧＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例え
ば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、ここでＲＧＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、ここでＲＧＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において
、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、ここでＲＧＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡであり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２であり、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、−ＳＲＧＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡであり、例えば、ここでＲＧＡは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３）、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、−ＳＲＧＡ（例えば、−ＳＣＨ３）、または−Ｓ−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＲＧＡ、例えば、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ
、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＳＲＧＡ、例えば、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＳＲＧＡ、例えば、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＯＳ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＯＳ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＯＳ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２である。特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの１個は−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、例えば、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＦ３、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２
−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。例示的なＣ１〜６アルキル基としては、置換または非置換の、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのフルオロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのクロロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）、ならびにアルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、置換されたＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）、またはブテニル（Ｃ４）であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシルからなる群より選択される１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、エテニル、プロペニル、またはブテニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシで置換されている。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のうちの少なくとも１個は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、あるいはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、またはヒドロキシルで置換されている。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ３〜４
カルボシクリル、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換の３員〜４員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換の４員〜５員のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換の５員〜６員のヘテロシクリルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。
【０１４８】
非水素置換基としての、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の例示的な組み合わせが、本明細書中で想定される。
【０１４９】
例えば、特定の実施形態において、式
【０１５０】
【化９】
2018199716.tif 000022
【０１５１】
のＣ２１−ピラゾリルは、式：
【０１５２】
【化１０】
2018199716.tif 000023
【０１５３】
のモノ置換ピラゾリル環であり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、本明細書中で定義されるような非水素置換基である。
【０１５４】
特定の実施形態において、式
【０１５５】
【化１１】
2018199716.tif 000024
【０１５６】
のＣ２１−ピラゾリルは、式：
【０１５７】
【化１２】
2018199716.tif 000025
【０１５８】
のジ置換ピラゾリル環であり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、本明細書中で定義されるような非水素置換基である。
【０１５９】
特定の実施形態において、式
【０１６０】
【化１３】
2018199716.tif 000026
【０１６１】
のＣ２１−ピラゾリルは、トリ置換ピラゾリル環であり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、本明細書中で定義されるような非水素置換基である。
【０１６２】
特定の実施形態の種々の組み合わせ
特定の実施形態の種々の組み合わせが、本明細書中でさらに想定される。
【０１６３】
例えば、Ｒ２が水素または非水素α置換基である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ｂ１）、もしくは（Ｉ−Ｃ１）：
【０１６４】
【化１４】
2018199716.tif 000027
【０１６５】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１６６】
Ｒ２が水素または非水素β置換基である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ｂ２）、もしくは（Ｉ−Ｃ２）：
【０１６７】
【化１５】
2018199716.tif 000028
【０１６８】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１６９】
Ｒ３ａが水素または非水素α置換基であり、そしてＲ３ｂが水素である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ｂ３）、もしくは（Ｉ−Ｃ３）：
【０１７０】
【化１６】
2018199716.tif 000029
【０１７１】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１７２】
Ｒ３ａが、水素または非水素β置換基であり、そしてＲ３ｂが水素である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ｂ４）、もしくは（Ｉ−Ｃ４）：
【０１７３】
【化１７】
2018199716.tif 000030
【０１７４】
【化１８】
2018199716.tif 000031
【０１７５】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１７６】
Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になってオキソ基を形成する特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ５）、もしくは（Ｉ−Ｃ５）：
【０１７７】
【化１９】
2018199716.tif 000032
【０１７８】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１７９】
Ｒ４ａが非水素置換基である特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ６）もしくは（Ｉ−Ｂ６）：
【０１８０】
【化２０】
2018199716.tif 000033
【０１８１】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、そしてＲ４ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１８２】
Ｒ４ａが非水素置換基である特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ６）もしくは（Ｉ−Ｂ６）：
【０１８３】
【化２１】
2018199716.tif 000034
【０１８４】
のステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、モノ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は、ジ置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３）である。特定の実施形態において、このＣ２１−ピラゾリル環は非置換ピラゾリルであり、ここでＲ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は水素である。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０１８６】
【化２２】
2018199716.tif 000035
【０１８７】
【化２３】
2018199716.tif 000036
【０１８８】
【化２４】
2018199716.tif 000037
【０１８９】
【化２５】
2018199716.tif 000038
【０１９０】
およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０１９２】
【化２６】
2018199716.tif 000039
【０１９３】
【化２７】
2018199716.tif 000040
【０１９４】
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０１９６】
【化２８】
2018199716.tif 000041
【０１９７】
【化２９】
2018199716.tif 000042
【０１９８】
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１９９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０２００】
【化３０】
2018199716.tif 000043
【０２０１】
【化３１】
2018199716.tif 000044
【０２０２】
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０２０３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０２０４】
【化３２】
2018199716.tif 000045
【０２０５】
【化３３】
2018199716.tif 000046
【０２０６】
【化３４】
2018199716.tif 000047
【０２０７】
【化３５】
2018199716.tif 000048
【０２０８】
【化３６】
2018199716.tif 000049
【０２０９】
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０２１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のステロイドは：
【０２１１】
【化３７】
2018199716.tif 000050
【０２１２】
【化３８】
2018199716.tif 000051
【０２１３】
【化３９】
2018199716.tif 000052
【０２１４】
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０２１５】
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【０２１６】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
【０２１７】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０２１８】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０２１９】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
【０２２０】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、
身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【０２２１】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２２２】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０２２３】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０２２４】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０２２５】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０２２６】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０２２７】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０２２８】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０２２９】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０２３１】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０２３２】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０２３３】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０２３４】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２３５】
例示的な製剤２−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおお
よそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０２３６】
例示的な製剤３−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０２３７】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２３８】
例示的な製剤５−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０２３９】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２４０】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２４１】
例示的な製剤８−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２４２】
例示的な製剤９−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２４３】
例示的な製剤１０−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２４４】
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１−置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼
痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）の処置を必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）における、その処置のための治療剤として有用であると予測される。
【０２４５】
従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
【０２４６】
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
【０２４７】
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えば、うつ）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
【０２４８】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ
症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
【０２４９】
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
【０２５１】
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【０２５２】
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０２５３】
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０２５４】
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０２５５】
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０２５６】
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法
が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０２５７】
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。
【０２５８】
なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０２５９】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
【０２６０】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
【０２６１】
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
【０２６２】
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
【０２６３】
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
【０２６４】
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
【０２６５】
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
【０２６６】
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
【０２６７】
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心
臓血管機能は通常、維持される。
【０２６８】
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
【０２６９】
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
【０２７１】
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
【０２７２】
不安障害
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０２７３】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０２７４】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
【０２７５】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の
、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０２７６】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０２７７】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
【０２７８】
神経変性疾患および障害
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；
てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
【０２７９】
てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
【０２８０】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０２８１】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
【０２８２】
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
【０２８３】
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０２８４】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０２８５】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０２８６】
全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０２８７】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０２８８】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０２８９】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０２９０】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０２９１】
無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０２９２】
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
【実施例】
【０２９３】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０２９４】
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０２９５】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２９６】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なピラゾールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
本明細書中に（例えば、ｆｏｒ  中間体ｓ）報告される１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ  ＮＭＲは、約１ｐｐｍ〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。代表的な実施例についての全１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのコピーは、図面に与えられている。
【０２９８】
分取ＨＰＬＣのための一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０２９９】
分析ＨＰＬＣのための一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
【０３００】
合成手順
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法（Ｕｐａｓａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：７３−８４；およびＨｏｇｅｎｋａｍｐら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９
７，４０：６１−７２）に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１９−ノルプレグナンブロミドの、求核試薬での求核置換を含む、一般スキーム１〜４に示される方法を使用して、調製され得る。特定の実施形態において、この求核試薬は、１９−ノルプレグナンブロミドと、ＴＨＦ中Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応する。
【０３０１】
【化４０】
2018199716.tif 000053
【０３０２】
【化４１】
2018199716.tif 000054
【０３０３】
実施例１．ＳＡおよびＳＡ中間体の合成
【０３０４】
【化４２】
2018199716.tif 000055
【０３０５】
化合物ＳＡ−Ｂの合成。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）および濃臭化水素酸（１．０ｍＬ）中の化合物ＳＡ（５０ｇ，１８４ｍｍｏｌ）およびパラジウムブラック（２．５ｇ）を、１０ａｔｍの水素で水素化した。室温で２４時間撹拌した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗製化合物を得た。アセトンから再結晶して、化合物ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，収率：８３．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４５−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５３−１．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，
３Ｈ）。
【０３０６】
化合物ＳＡ−Ｃの合成。ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，１５３．０６ｍｍｏｌ）の６００ｍＬの無水トルエン中の溶液を、メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（ＭＡＤ）（４５９．１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ，新たに調製した）溶液にＮ２下−７８℃で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ（１５３．０６ｍＬ，４５９．１９ｍｍｏｌ）を上記混合物にＮ２下−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。次いで、この反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、この反応が完了したことを示した。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを上記混合物に−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、シリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１から３：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｃ（４０．２ｇ，収率：９０．４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４７−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０７】
化合物ＳＡ−Ｄの合成。ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（２０４．５２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６１．８２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させたＳＡ−Ｃ（４０．０ｇ，１３７．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＳａｔ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｄ（３８．４ｇ，収率：９２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１７−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０８】
化合物ＳＡ−Ｅの合成。ＳＡ−Ｄ（３８．０ｇ，１２５．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの溶液（１２６ｍＬ，１．２６ｍｏｌ）を氷浴下で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を室温（１４℃〜２０℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を０℃まで冷却し、そして３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）、その後、３０％の水性Ｈ２Ｏ２（３０％，３００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温（１４℃〜２０℃）で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製生成物（４３ｇ，粗製）を無色油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３０９】
化合物ＳＡ−Ｆの合成。ＳＡ−Ｅ（４３．０ｇ，１３４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＣＣ（５３．８ｇ，２６８．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を室温（１６℃〜２２℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示したので、この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から８：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｆ（２５．０ｇ，収率：６２．５％，２工程にわたり）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＡ−Ｆ）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１３−１．０４  （ｍ，
３Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１０】
化合物ＳＡの合成。ＳＡ−Ｆ（１０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）およびａｑ．ＨＢｒ（５滴，水中４８％）の、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、臭素（５．５２ｇ，３４．５４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を１７℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で０℃ででクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から６：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＳＡ（９．５ｇ，収率：７６．１４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ  ５．４ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３７９．０，  ３８１．１，  ３９６．１。
【０３１１】
実施例２．  ＳＢおよびＳＢ中間体の合成
【０３１２】
【化４３】
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【０３１３】
【化４４】
2018199716.tif 000057
【０３１４】
化合物ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃの合成。リチウムの小片（７．６３ｇ，１．１ｍｏｌ）を、三つ口フラスコ内−７０℃で、２．７Ｌの濃アンモニアに添加した。全てのリチウム
が溶解したらすぐに、その青色溶液を−５０℃まで温めた。１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンＳＢ−Ａ（１，３０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８．１４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の８００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物が明黄色になるまで９０分間撹拌した。塩化アンモニウム（７０ｇ）を添加し、そして過剰なアンモニアを蒸発させた。その残渣を０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＢ−ＢとＳＢ−Ｃとの混合物（２１ｇ，７０％）を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃ（２１ｇ，７６ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液を、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（３２．８ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の、４５０ｍＬのジクロロメタン中の懸濁物に添加した。室温で２時間撹拌した後に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）をこの暗褐色の反応混合物に添加し、そしてさらに１０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ，８０％）を白色固体として得た。ＳＢ−Ｂの１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．６５  （ｔ，  １Ｈ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＢ−Ｃの１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１５】
化合物ＳＢ−Ｄの合成。化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ．６１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（１．５４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後に、その溶媒を減圧中で除去した。その粗製生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｄ（１４ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１６】
化合物ＳＢ−Ｅの合成。ｔ−ＢｕＯＫ（７．３６ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、０℃でエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６ｇ，７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。６０℃で３時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｄ（７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３１７】
化合物ＳＢ−Ｆの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎの水性ＨＣｌによってｐＨ＝３まで酸性にした。室温で１２時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１から２０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，２工程について７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１８】
化合物ＳＢ−Ｇの合成。ＭｅＭｇＢｒ（２８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（５０
ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をシリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｇ（２．５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，４９％；Ｒｆ＝０．３５，石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），
１．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１９】
化合物ＳＢ−Ｈの合成。化合物ＳＢ−Ｇ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２０】
化合物ＳＢ−Ｉの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（５．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｉ（１ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，２工程について４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ２．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ  ａｎｄ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．０  （ｄｔ，  １Ｈ），  １．８  （ｄｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２１】
化合物ＳＢの合成。化合物ＳＢ−Ｉ（６００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（３０２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ（６００ｍｇ）を得た。
【０３２２】
化合物ＳＢ−Ｊの合成。化合物ＳＢ（６００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、アセトン１０ｍＬ中の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９．５ｍＬ）で処理した。３０分間還流した後に、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（４．４９ｇ，３３ｍｍｏｌ）を少しずつ１０時間かけて添加した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から３：１）により精製して、ＳＢ−Ｊ（３００ｍｇ，収率：２工程について５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），
４．２３−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ），  ０．６４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２３】
実施例３．ＳＡ−Ｖ化合物の合成
【０３２４】
【化４５】
2018199716.tif 000058
【０３２５】
化合物ＳＡ−Ｋの合成。化合物ＳＡ−Ｊ（１０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化アセチルおよび５０ｍＬの無水酢酸に添加した。この反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、減圧中でエバポレートして、ＳＡ−Ｋを白色固体として（１０ｇ，収率８７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．７
８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），２．４（２Ｈ，ｄｄ）  ，２．１３
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２６】
化合物ＳＡ−Ｌの合成。反応物質ＳＡ−Ｋ（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５時間撹拌し、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでシリカゲルでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、ＳＡ−Ｌ−１を白色固体として（２．２ｇ，収率２４％）（最初に溶出する）、およびＳＡ−Ｌを白色固体として（１．１ｇ，収率１２％）（２番目に溶出する）得た。ＳＡ−Ｌ−１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＡ−Ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
化合物ＳＡ−Ｍの合成。ＳＡ−Ｌ（２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、Ｐｄ￥Ｃ  ２００ｍｇを添加した。この反応混合物を１ａｔｍのＨ２中で１５時間水素化した。この反応混合物を減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、ＳＡ−Ｍを白色固体として（１．５ｇ，収率７５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．９７  （ｔｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２８】
化合物ＳＡ−Ｎの合成。ＳＡ−Ｍ（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＴｓＯＨ  ５０ｍｇを添加し、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＡ−Ｎを白色固体として得た（１ｇ，収率９１％）。
【０３２９】
化合物ＳＡ−Ｏの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６７ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で１時間加熱した。ＳＡ−Ｎ（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ＳＡ−Ｏを白色固体として得た（２ｇ，収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ），  δ  （ｐｐｍ）  ５．１５−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，
３Ｈ），  １．６７  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３０】
化合物ＳＡ−Ｐの合成。ＳＡ−Ｏ（０．５ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＤＡＳＴ  ０．５ｍＬを−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで５ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製して、ＳＡ−Ｐを白色固体として、１７５ｍｇ，収率３５％で得た。
【０３３１】
化合物ＳＡ−Ｑの合成。ＳＡ−Ｐ（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２ＭのＨＣｌ  ２ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５
ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、ＳＡ−Ｑを白色固体として得た（２１０ｍｇ，収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３２】
化合物ＳＡ−Ｒの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（３．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；４００ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、ＳＡ−Ｑ（４８６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、ＳＡ−Ｒおよびその異性体を白色固体として得た（２９０ｍｇ，収率５８％）。
【０３３３】
化合物ＳＡ−Ｓの合成。ＳＡ−Ｒおよびその異性体（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡＨ４（１００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ＳＡ−Ｓを白色固体として得た（１４０ｍｇ，収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ５．１５−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ  ｗｉｔｈｉｎ  ｍ），  １．２７  （ａｐｐａｒｅｎｔ  ｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｍ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３４】
化合物ＳＡ−Ｔの合成。ＳＡ−Ｓ（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＡ−Ｔを白色固体として得た（１００ｍｇ，９１％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３５】
化合物ＳＡ−Ｕの合成。ＳＡ−Ｔ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＰＣＣ（１９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ＳＡ−Ｕを白色固体として得た（５３ｍｇ，収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ４．７１−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４（１Ｈ，  ｔ），  １．２８  （ａｐｐａｒｅｎｔ  ｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｍ），  ０．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３６】
化合物ＳＡ−Ｖの合成。ＳＡ−Ｕ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＡ−Ｖを白色固体として得た（４０ｍｇ，収率８０％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３７】
実施例４．ＳＢ−Ｗ化合物の合成
【０３３８】
【化４６】
2018199716.tif 000059
【０３３９】
トリメチルスルホニウムヨージド（８．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｆ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。この混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物ＳＢ−Ｓ（２．２ｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３４０】
化合物ＳＢ−Ｔの合成。化合物ＳＢ−Ｓ（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（６７２ｍｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間還流しながら撹拌した。エタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、ＳＢ−Ｔ（１．８ｇ，８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．０３−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，
２Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４１】
化合物ＳＢ−Ｕの合成。化合物ＳＢ−Ｔ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、
粗製化合物ＳＢ−Ｕ（１．８ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３４２】
化合物ＳＢ−Ｖの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｕ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＢ−Ｖ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，２工程について５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．５２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２１
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ−１７］＋。
【０３４３】
化合物ＳＢ−Ｗの合成。化合物ＳＢ−Ｖ（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（２６４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｗ（６００ｍｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４４】
実施例５．ＳＡ−ＡＡ化合物の合成
【０３４５】
【化４７】
2018199716.tif 000060
【０３４６】
化合物ＳＡ−Ｘの合成。ＥｔＭｇＢｒ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＡ−Ｗ（８５８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水
でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｘ（９００ｍｇ）を得た。
【０３４７】
化合物ＳＡ−Ｙの合成。化合物ＳＡ−Ｘ（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＡ−Ｙ（２６０ｍｇ，粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３４８】
化合物ＳＡ−Ｚの合成。化合物ＳＡ−Ｙ（２６０ｍｇ，粗製）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、ＰＣＣ（４４９ｍｇ，）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１から２：１）により精製して、表題のＳＡ−Ｚ（１５ｍｇ，）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．８４（，ｔ  ３Ｈ），  ０．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４９】
化合物ＳＡ−ＡＡの合成。化合物ＳＡ−Ｚ（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＡ−ＡＡ（３６ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３５０】
実施例６．ＳＡ−ＪＪ化合物の合成
【０３５１】
【化４８】
2018199716.tif 000061
【０３５２】
化合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥの合成。化合物混合物ＳＡ−ＢＢおよびＳＡ−ＣＣ
（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして金属Ｎａ（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間還流した。次いで、メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、生成物混合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥ（４．６ｇ，８３％）を白色固体として得た。
【０３５３】
化合物ＳＡ−ＦＦおよびＳＡ−ＧＧの合成。反応物質混合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥ（４．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，２７．７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでこの反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３５４】
化合物ＳＡ−ＨＨおよびＳＡ−ＩＩの合成。粗製反応物質混合物ＳＡ−ＦＦおよびＳＡ−ＧＧ（４．９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を少しずつ（６．０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＡ−ＨＨ（２．１ｇ，６．０３ｍｍｏｌ，収率＝４３％（２工程））を白色固体として、および生成物ＳＡ−ＩＩ（２．２ｇ，６．３２ｍｍｏｌ，収率＝４５％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＡ−ＨＨ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．５１  （ｍ，
２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−ＩＩ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５５】
化合物ＳＡ−ＪＪの合成。反応物質ＳＡ−ＩＩ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＡ−ＪＪを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３５６】
実施例８．ＳＢ−Ｒ化合物の合成
【０３５７】
【化４９】
2018199716.tif 000062
【０３５８】
化合物ＳＢ−Ｋの合成。化合物ＳＢ−Ｅ（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（５６ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を氷中で冷却し、そしてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（６７ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、次の工程反応のための粗製生成物３．２ｇを得た。
【０３５９】
化合物ＳＢ−Ｌの合成。化合物ＳＢ−Ｋ（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、２．２ｇの生成物を白色固体として得た。収率：８１．４０％。
【０３６０】
化合物ＳＢ−Ｍの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、６０ｗｔ％のＮａＨ（１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温（１５℃）で１時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｌ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を滴下により添加した。２．５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、次の工程反応のための粗製生成物１．６ｇを得た。
【０３６１】
化合物ＳＢ−Ｎの合成。化合物ＳＢ−Ｍ（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。（分液漏斗を使用して、ＣＨ２Ｃｌ２を数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）。ＤＭＰを添加し（４．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、そして得られた反応混合物を２４時間激しく撹拌した。この反応溶液
をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合物１．２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，７５％を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６２】
ＳＢ−ＰおよびＳＢ−Ｑの合成。化合物ＳＢ−Ｎ（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（２６２ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間還流した。メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＢ−Ｐ（３００ｍｇ，２５％、ＳＢ−Ｑ（３００ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。ＳＢ−Ｐ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  （ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＳＢ−Ｑ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ５Ｈ），３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６３】
化合物ＳＢ−Ｒの合成。反応物質ＳＢ−Ｐ（１９０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（２７５ｍｇ，１．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（４３５ｍｇ，０．１３９ｍＬ，２．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３６４】
実施例９．ＳＢ−ＦＦ化合物の合成
【０３６５】
【化５０】
2018199716.tif 000063
【０３６６】
化合物ＳＢ−ＫＫの合成。ＳＡ−Ｋ（６８ｇ，２１６．２７ｍｍｏｌ）の、６００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ（９０．２２ｇ，３２４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ−４℃で添加した。得られた反応混合物を−４℃で３時間撹拌した。そのＴＬＣがこの反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その生成物を、（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜１５：１〜１０：１〜８：１〜６：１〜５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＢ−ＫＫ（２６．３ｇ，収率４１．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＫＫ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ６．０２−５．９４  （ｍ，  １Ｈ，），  ５．２０−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１６−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８−０．７８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３６７】
化合物ＳＢ−Ｘの合成。ＳＢ−ＫＫ（２７ｇ，９２．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２０℃で、次いでＰｄ／Ｃ（２．７ｇ，５％）をこの混合物中に添加した。この溶液を２０℃１ａｔｍで１０時間、水素下で撹拌した。そのＬＣＭＳが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その生成物を、（石油エーテル／酢酸エチル４０：１〜３５：１〜３０：１〜２５：１〜２０：１〜１５：１〜１０：１〜６：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＢ−Ｘ（１５．６ｇ，５６．３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＳＢ−Ｘ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝４．６８−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．０３  （ｍ，  ８Ｈ）  ，  １．９７−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．４９−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ）  ，  ０．９６−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ０．８８−０．７８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３６８】
化合物ＳＢ−Ｙの合成。ＳＢ−Ｘ（４７ｇ，１６０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０
０ｍＬ）中の溶液に、２３℃で、次いで２．３５ｇのＴｓＯＨをこの混合物中に添加した。この溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。そのＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮して、ＳＢ−Ｙ（３５ｇ，６４．３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−Ｙ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝４．７４−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ２．４７−２．３５  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．１５−２．０９  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．０６−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ）  ，  １．７７−１．１５  （ｍ，  １１Ｈ）  ，  １．０５−０．９６  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ０．８３−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３６９】
化合物ＳＢ−Ｚの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１５．１７ｇ，３１０．２３ｍｍｏｌ）の、１５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３４．８１ｇ，３１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱し、そしてＳＢ−Ｙ（３５ｇ，１０３．４１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、これを６０℃でさらに１５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして１５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、ＳＢ−Ｚを白色固体として得た（１２０ｇ，粗製）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−Ｚ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝５．１３−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ２．４２−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  １．９２−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  １．６７−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．５７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．４５−１．１５  （ｍ，  １０Ｈ）  ，  １．０１−０．９４  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ０．９０−０．８４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７０】
化合物ＳＢ−ＡＡの合成。ＳＢ−Ｚ（１２０ｇ，粗製）の、６００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２Ｍの水性ＨＣｌ  ９０ｍＬを添加した。この反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。そのＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この反応物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５０：１〜１２５：１〜１００：１〜８０：１〜６０：１〜５０：１）により精製して、ＳＢ−ＡＡを白色固体として得た（２４ｇ，収率７６．２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＡＡ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．４２
（ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．４４−２．０７  （ｍ，  ８Ｈ）  ，  １．９２−１．８０
（ｍ，  １Ｈ）  ，  １．７２−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ）  ，  １．３６−１．０８
（ｍ，  ６Ｈ）  ，  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ０．８３−０．７３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７１】
化合物ＳＢ−ＢＢの合成。Ｍｅ３ＳＯＩ（７８．０７ｇ，３５４．７５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３９．８１ｇ，３５４．７５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＳＢ−ＡＡ（２４ｇ，７８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液をこの反応物に添加した。この反応物を２３℃で２．５時間撹拌した。そのＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応を氷水でクエンチした。この反応物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＢ−ＢＢを粗製生成物として得た（５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＢＢ）  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝５．２０−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），
４．６５−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ２．４８−１．８１  （ｍ，  ９Ｈ）  ，  １．７２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．５５−１．０６  （ｍ，  １０Ｈ）  ，  ０．９７−０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）  ，
０．８５−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７２】
化合物ＳＢ−ＣＣの合成。ＳＢ−ＢＢ（５０ｇ，粗製）の、３００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．９９ｇ，２３６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。そのＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応を水でクエンチした。この反応物を１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜８０：１〜６０：１〜５０：１〜４０：１〜３０：１）により精製して、ＳＢ−ＣＣを白色固体として得た（１９ｇ，収率７５．１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＣＣ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝５．１７−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３２  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．２８−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ）  ，  １．８８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．６８−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  １．４０−１．３１  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．２５−１．１３  （ｍ，  ９Ｈ）  ，  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ０．８１−０．７２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７３】
化合物ＳＢ−ＤＤの合成。ＳＢ−ＣＣ（１９ｇ，５９．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｃ２Ｈ９ＢＳ（５９．２９ｍＬ；ＴＨＦ中１０Ｍの溶液）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで３Ｍの水性ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。２０℃で１．５時間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、濾過し、乾燥させ、そして濃縮して、ＳＢ−ＤＤを粗製物質として得た（２１ｇ，粗製）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３７４】
化合物ＳＢ−ＥＥの合成。ＳＢ−ＤＤ（２１ｇ，５９．２９ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＰＣＣ（２５．５６ｇ，１１８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１〜１０：１〜６：１）により精製して、ＳＢ−ＥＥを白色固体として得た（１２ｇ，収率６０．１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＥＥ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝４．６５−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．０９  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  ２．０６−１．９７
（ｍ，  ３２Ｈ）  ，  １．８８−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．６９−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ）  ，  １．４８−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  １．２８−１．０５  （ｍ，  １１Ｈ）  ，  ０．８３−０．７２  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７５】
化合物ＳＢ−ＦＦの合成。ＳＢ−ＥＥ（１２ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）の、１５００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＨＢｒ（５滴）およびＢｒ２（２．０１ｍＬ，３９．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を１６℃で２時間撹拌した。この反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして濃縮した。次いで、この混合物を１０００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その生成物を、（石油エーテル／酢酸エチル＝１２：１〜１０：１〜８：１〜６：１〜３：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＢ−ＦＦを白色固体として得た（１２．３ｇ，収率８３．０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−ＦＦ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）＝４．６４−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８０  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．
２３−２．１６  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．０７−１．６４  （ｍ，  ８Ｈ）  １．４６−１．０６  （ｍ，  １４Ｈ）  ，  ０．８３−０．７４  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７６】
実施例１２．ＳＣ−Ｏ化合物の合成
【０３７７】
【化５１】
2018199716.tif 000064
【０３７８】
化合物ＳＣ−Ｂの合成。反応物質ＳＣ−Ａ（１０．０ｇ，３６．４４ｍｍｏｌ）のピリ
ジン（３０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（５．０ｍＬ，５２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。その白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。残留ピリジンを除去する目的で、得られた溶液をｓａｔ．ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｂ（１１．１２５ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ，収率＝９６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：５．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３７９】
化合物ＳＣ−Ｃの合成。反応物質ＳＣ−Ｂ（４．６８ｇ，１４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１７．７４ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ（３．０９ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．７６ｍＬ，４４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で２時間さらに撹拌し、そして室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のＴＨＦ溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧中で除去して、粗製生成物ＳＣ−Ｃ（４．５０ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ，収率＝９２％）を粘着性油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  １．１０  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３８０】
化合物ＳＣ−ＤおよびＳＣ−Ｅの合成。粗製反応物質ＳＣ−Ｃ（１１．６２ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ，理論量）の、メタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．８１ｇ，７０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で１時間加熱した。次いで、大部分のメタノール溶媒を減圧中で除去した。残余の溶液を、２ＭのＨＣｌによりｐＨ５〜６まで酸性にした。その水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、純粋な生成物ＳＣ−Ｄ（２．３５４ｇ，８．１６２ｍｍｏｌ，収率＝２３％）および純粋な生成物ＳＣ−Ｅ（５．３０６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ，収率＝５０％）を白色固体として得た。化合物ＳＣ−Ｄ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：５．８１  （１Ｈ，  ｓ），
３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８１  （３Ｈ  ，ｓ）。
【０３８１】
化合物ＳＣ−Ｅ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：５．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３８２】
化合物ＳＣ−Ｆの合成。液体アンモニア（２００ｍＬ）に、リチウム（１．８０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。すると、この液体は深青色になった。次いで、反応物質ＳＣ−Ｄ（３．０ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ，１０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＬｉ−アンモニア溶液に添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、固体のＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物は、深青色から白色になった。この混合物を
室温まで温め、そしてアンモニアをフード内で一晩蒸発させた。その残渣に、水（３００ｍＬ）を添加した。この混合物をｃｏｎｃ．ＨＣｌによりｐＨ６〜７まで酸性にした。次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。分離した水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｆを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３８３】
化合物ＳＣ−Ｇの合成。粗製反応物質ＳＣ−Ｆ（１．７４９ｇ，６．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（３．３９８ｇ，９．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗った。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｇ（１．２９８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，収率＝７５％）を白色固体として得た。化合物ＳＣ−Ｇ：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３８４】
化合物ＳＣ−Ｈの合成。反応物質ＳＣ−Ｇ（１．９４８ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２８ｍｇ，０．６７５４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応を、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のメタノール溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１，０．１％のＮＥｔ３を添加）により精製して、生成物ＳＣ−Ｈ（６５２ｍｇ，１．９４９ｍｍｏｌ，収率＝２９％）を白色固体として得た。さらに、出発物質（１．３３８ｇ）もまた回収した。従って、回収した出発物質に基づく収率は、９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−アセトン）  δ（ｐｐｍ）：３．０７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３８  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３８５】
化合物ＳＣ−Ｉの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．７９５ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６５８ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。すると、この溶液は赤っぽくなった。７０℃で２時間加熱した。次いで、反応物質ＳＣ−Ｈ（１．６４２ｇ，４．９０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｉを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３８６】
化合物ＳＣ−Ｊの合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製生成物ＳＣ−Ｉ（１．７０２ｇ，４．９０９ｍｍｏｌ，理論量）に、２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：３）により精製して、粗製生成物ＳＣ−Ｊ（１．７４６ｇ）を白色固体として得た。これは、いくらかの非分離ＰＰｈ３で汚
染されていた。１ＨＮＭＲスペクトルの積分から判断すると、所望の生成物対ＰＰｈ３の比は３：１であるので、所望の生成物ＳＣ−Ｊの量は１．３５４ｇ（４．５０６ｍｍｏｌ）であり、その収率は９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：５．１３  （１Ｈ，  ｑｔ），  １．６６  （３Ｈ，  ｄｔ），  １．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３８７】
化合物ＳＣ−Ｋの合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（５．２１３ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗｔ，９４８ｍｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、粗製反応物質（１．７４６ｇ，いくらかの残留ＰＰｈ３で汚染されていた，理論量，１．３５４ｇ，４．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｋを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３８８】
化合物ＳＣ−Ｌの合成。粗製反応物質ＳＣ−Ｋ（理論量，１．４１７ｇ，４．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３４２ｍｇ，９．０１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この懸濁物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、酢酸エチル（５ｍＬ）、その後、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。白色固体を濾過し、そして酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせた濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｌ（４５８ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ，２工程の全収率＝３２％）を白色固体として得た。
【０３８９】
化合物ＳＣ−Ｍの合成。反応物質ＳＣ−Ｌ（４５８ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，７．２３ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３９０】
化合物ＳＣ−Ｎの合成。粗製反応物質ＳＣ−Ｍ（４８４ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（１６３３ｍｇ，４．３４１ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｎ（３０５ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ，収率＝６３％（２工程））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ，），  ２．１２−２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．６１  （３Ｈ，  ｓ）。１３ＣＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２０９．７５，  ７１．０９，  ６３．９６，  ５５．８９，  ４７．９６，  ４７．８０，  ４７．００，  ４４．３５，  ４１．１９，  ４０．２２，  ３９．０５，  ３７．９５，  ３４．４９，  ３３．１４，  ３１．５４，  ３０．９２，  ２８．４６，  ２５．８２，  ２
４．２２，  ２２．７６，  １５．１４，  １３．４５。
【０３９１】
化合物ＳＣ−Ｏの合成。反応物質ＳＣ−Ｎ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｏを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３９２】
実施例１３．ＳＣ−Ｙ化合物の合成
【０３９３】
【化５２】
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【０３９４】
化合物ＳＣ−Ｐの合成。ＮＨ３（液体，２．０Ｌ）にリチウム（７．０ｇ，１ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この液体が深青色になった後に、化合物ＳＣ−Ａ（２７．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（７．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、固体のＮＨ４Ｃｌ（５０ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物は、深青色から白色になった。この混合物を室温まで温め、そしてアンモニアを一晩蒸発させた。その残渣を０．５Ｎの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｐ（１８．９８ｇ，６８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：３．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２９−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），
１．８３−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３９５】
化合物ＳＣ−Ｑの合成。１９．０ｇの化合物ＳＣ−Ｐのサンプル（６８．８４ｍｍｏｌ
）を５０ｍＬのＴＨＦに０℃で溶解させた。次いで、ＴＨＦ（３Ｍ）中７０ｍＬのＭｅＭｇＢｒを３０分間で滴下により添加した。この反応物を０℃で８時間維持した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｑ（１９．０ｇ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：５．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｔ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３９６】
化合物ＳＣ−Ｒの合成。化合物ＳＣ−Ｑ（１９．０ｇ，６５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（４８．９ｇ，１３０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗った。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｒ（１０．０ｇ，５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：２．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），
１．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３９７】
化合物ＳＣ−Ｓの合成。化合物ＳＣ−Ｒ（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中の溶液を、シリカゲル（８０ｇ）が沈んだｐ−トルエンスルホン酸に添加し、この混合物を４５℃未満で１時間撹拌した。石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）での溶出によって、不溶性の副生成物をシリカゲルから除去した。その粗製生成物ＳＣ−Ｓ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３９８】
化合物ＳＣ−Ｔの合成。化合物ＳＣ−Ｓ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０４ｇ，２３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｔを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３９９】
化合物ＳＣ−Ｕの合成。化合物ＳＣ−Ｔ（１１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物ＳＣ−Ｕ（３．３０ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ，２工程について収率＝８７％）を白色固体として得た。
【０４００】
化合物ＳＣ−Ｖの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．５２ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４８ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液は赤っぽくなった。７０℃で３時間加熱した。次いで、化合物ＳＣ−Ｕ（３．３０ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応溶液を７０℃で一晩加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｖ（１．９０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４０１】
化合物ＳＣ−Ｗの合成。化合物ＳＣ−Ｖ（１．９０ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１８ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ）、その後、３０％のＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＣ−Ｗ（１．８６ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０２】
化合物ＳＣ−Ｘの合成。粗製化合物ＳＣ−Ｗ（１．８６ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（３．９８ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｘ（１．２０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：３．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｍ），  １．２６  （３Ｈ，  ｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｍ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４０３】
化合物ＳＣ−Ｙの合成。反応物質ＳＣ−Ｘ（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％のＨＢｒ（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（０．０８ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｙを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４０４】
実施例１４．ＳＣ−ＥＥ化合物の合成
【０４０５】
【化５３】
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【０４０６】
化合物ＳＣ−ＺおよびＳＣ−ＡＡの合成。化合物ＳＡ−Ｅ（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃Ｎ２下でＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＣ−ＺとＳＣ−ＡＡとの混合物（７００ｍｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＣ−Ｚ（２００ｍｇ，ｔ＝４．３１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｄ，  ２Ｈ），
７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；化合物ＳＣ−ＡＡ  （２６０ｍｇ，ｔ＝５．６６ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．００−−７．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０７】
化合物ＳＣ−ＢＢの合成。化合物ＳＣ−ＡＡ（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃Ｎ２下でＮａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＣ−ＢＢ（３６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１５  
（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０８】
化合物ＳＣ−ＣＣの合成。化合物ＳＣ−ＢＢ（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．３４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＣ−ＣＣ（２１０ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０９】
化合物ＳＣ−ＤＤの合成。粗製化合物ＳＣ−ＣＣ（２１０ｍｇ）を１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物ＳＣ−ＤＤ（９０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ６．０１−５．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （Ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１０】
化合物ＳＣ−ＥＥの合成。化合物ＳＣ−ＤＤ（８０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＣ−ＥＥ（９５ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４１１】
実施例１５．ＳＣ−ＩＩ化合物の合成
【０４１２】
【化５４】
2018199716.tif 000067
【０４１３】
化合物ＳＣ−ＦＦの合成。反応物質ＳＢ−Ｆ（４．４ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ，５１．２８ｍＬ）を滴下により０℃で添加した。次いで、この溶液をゆっくりと温め、そして周囲温度で１５時間撹拌した。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＣ−ＦＦ（３．１５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ，６４．８％）を白色固体として得た。
【０４１４】
化合物ＳＣ−ＧＧの合成。反応物質ＳＣ−ＦＦ（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，７．２３ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−ＧＧを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１５】
化合物ＳＣ−ＨＨの合成。氷水冷却浴で冷却している、反応物質ＳＣ−ＧＧ（６．５３ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（８．４８ｇ，３９．３４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＣ−ＨＨ（２．５ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，収率３９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１１  （３Ｈ，ｓ），  １．４２−１．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４１６】
化合物ＳＣ−ＩＩの合成。反応物質ＳＣ−ＨＨ（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１４８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−ＩＩを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１７】
実施例１６．ＳＣ−ＳＳ化合物の合成
【０４１８】
【化５５】
2018199716.tif 000068
【０４１９】
化合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮの合成。反応物質混合物であるＳＡ−ＫＫとＳＡ−ＬＬとの混合物（３．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１：１）に乾燥（Ｂｕ）４ＮＦを添加し、次いでこの混合物を１００℃で一晩加熱した。その残余の混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物混合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮ（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
【０４２０】
化合物ＳＣ−ＯＯおよびＳＣ−ＰＰの合成。反応物質混合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮ（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，１３．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２１】
化合物ＳＣ−ＱＱおよびＳＣ−ＲＲの合成。粗製反応物質混合物ＳＣ−ＯＯおよびＳＣ−ＰＰ（２．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（Ｐｃｃ）を少しずつ（２．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＣ−ＱＱ（９１０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，収率＝４１％（２工程））を白色固体として、および生成物ＳＣ−ＲＲ（８５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，収率＝３９％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＣ−ＱＱ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．
１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＣ−ＲＲ：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．４５  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２２】
化合物ＳＣ−ＳＳの合成。反応物質ＳＣ−ＲＲ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−ＳＳを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２３】
実施例１７．ＳＡ−ＺＺ化合物の合成
【０４２４】
【化５６】
2018199716.tif 000069
【０４２５】
化合物ＳＣ−ＴＴおよびＳＣ−ＵＵの合成。化合物ＳＢ−Ｆ（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｆ（７９０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃Ｎ２下でＬＨＭＤＳ（５．５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＣ−ＴＴとＳＣ−ＵＵ
との混合物（１．５３ｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＣ−ＴＴ−１（２２０ｍｇ，ｔ＝３．４１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７８  （ｄ，  １Ｈ，），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＣ−ＴＴ−２  （２００ｍｇ，ｔ＝３．６６ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９６−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．７７
（ｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＣ−ＵＵ−１  （２３５ｍｇ，ｔ＝４．９ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＣ−ＵＵ−２  （２２０ｍｇ，ｔ＝５．２ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ
（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），
７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ５．３０−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９−５．０８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２６】
化合物ＳＣ−ＷＷの合成。化合物ＳＣ−ＴＴ−１（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃Ｎ２下でＮａ／Ｈｇアマルガム（４００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去し、そして２０ｍｌのブラインを添加し、その後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてそのエーテルを除去して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によりさらに精製して、生成物９９ｍｇ，６９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ，），  ４．２１−２４．１１  （ｄ，
２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２７】
化合物ＳＣ−ＸＸの合成。化合物ＳＣ−ＷＷ（９５ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＣ−ＸＸ（１２０ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４２８】
化合物ＳＣ−ＹＹの合成。化合物ＳＣ−ＸＸ（１２０ｍｇ粗製）を１０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３００ｍｇ，７０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）により精製して、化合物ＳＣ−ＹＹ（７０ｍｇ，２工程について７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ
），  ４．２１−４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２９】
化合物ＳＣ−ＺＺの合成。反応物質（２００ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（３００ｍｇ，１．７８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（４７５ｍｇ，０．１５２ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３０】
実施例１８．化合物ＳＡ−１およびＳＡ−２の合成
【０４３１】
【化５７】
2018199716.tif 000070
【０４３２】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−１（１５ｍｇ，１３．２％）として得た。ＳＡ−２（５ｍｇ，４．４％）。ＳＡ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．４７  （ｄ，１Ｈ），６．５９  （ｄ，１Ｈ），  ４．９９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９５（１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｔ），  １．００−２．２０  （ｍ，  ２４Ｈ），０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＡ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），
δ  （ｐｐｍ），  ７．５７  （ｄ，１Ｈ），  ６．６６  （ｄ，１Ｈ）  ，  ５．０３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９３（１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７７  （１Ｈ，  ｔ），  １．００−２．２  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３３】
実施例１９．化合物ＳＡ−３の合成
【０４３４】
【化５８】
2018199716.tif 000071
【０４３５】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ，２１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７
（１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．２８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ）  ，１．３４  （ｔ  ，３Ｈ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．６７  （ｓ，３Ｈ）。
【０４３６】
実施例２０．化合物ＳＡ−４の合成
【０４３７】
【化５９】
2018199716.tif 000072
【０４３８】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＳＡ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ，１７．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），
δ  （ｐｐｍ）  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），
２．１６−２．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｄ×ｔ），  １．７０−１．８８  （６Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．６９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８−１．５２  （６Ｈ，  ｍ），  １．２３−１．３８  （５Ｈ，  ｍ），  １．２８  （３Ｈ
，  ｓ），  １．０６−１．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例２１．化合物ＳＡ−５の合成
【０４４０】
【化６０】
2018199716.tif 000073
【０４４１】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、エチル１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＳＡ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ，６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ７．４１  （ｄ，１Ｈ），  ６．８５  （ｄ，１Ｈ），  ４．９８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），
２．５５  （ｓ，３Ｈ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例２２．化合物ＳＡ−６の合成
【０４４３】
【化６１】
2018199716.tif 000074
【０４４４】
ＳＡ（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４３．５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１４４．６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。この反応混合物を１８時間この温度で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカカラム（石油エーテル／酢酸エチル１０：１から２：１）により精製して、ＳＡ−６（２３０ｍｇ，収率：６５．５％）を白色粉末として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．３５
（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），
２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９−１．２２  （ｍ，  １６Ｈ），  １．１３−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例２３．化合物ＳＡ−７の合成
【０４４６】
【化６２】
2018199716.tif 000075
【０４４７】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４−クロロ−４Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ，２１％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），
７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０
（ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例２４．化合物ＳＡ−８の合成
【０４４９】
【化６３】
2018199716.tif 000076
【０４５０】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４−ニトロ−４Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５
ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ，３１％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）
８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．８０
（ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４５１】
実施例２５．化合物ＳＡ−９の合成
【０４５２】
【化６４】
2018199716.tif 000077
【０４５３】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４−ブロモ−４Ｈ−ピラゾール（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−９を白色固体として得た（９ｍｇ，２２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．７７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−１．８０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ０．９０−１．８０  （ｍ，  ２２Ｈ）。
【０４５４】
実施例２６．化合物ＳＡ−１０およびＳＡ−１１の合成
【０４５５】
【化６５】
2018199716.tif 000078
【０４５６】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３−メチル−４Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７９ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１０を白色固体として（９ｍｇ，１１％）、およびＳＡ−１１を白色固体として（１１ｍｇ，１４％）得た。化合物ＳＡ−１０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−１１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，
１Ｈ），  ４．８４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５６
（ｔ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２２Ｈ）。
【０４５７】
実施例２７．化合物ＳＡ−１２の合成
【０４５８】
【化６６】
2018199716.tif 000079
【０４５９】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾール（１７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ，３０％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．７４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−１．８０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６０】
実施例２８．化合物ＳＡ−１３の合成
【０４６１】
【化６７】
2018199716.tif 000080
【０４６２】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ，３１．３％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５６  （ｄ，１Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，１Ｈ），  ４．９５  （ＡＢ，
１Ｈ），  ４．９２  （ＡＢ，１Ｈ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２４  Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６３】
実施例２９．化合物ＳＡ−１４の合成
【０４６４】
【化６８】
2018199716.tif 000081
【０４６５】
粗製反応物質（１２４．８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８５．５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（８６．８ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、生成物（６９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，収率＝４８％（２工程））を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２  （ｂｑ，  １Ｈ），  １．００−２．１０  （２３Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （３Ｈ，  ｓ）．  １．００−２．１０  （２４Ｈ，  ｍ）。１９ＦＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：−５６．４６。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例３０．化合物ＳＡ−１５の合成
【０４６７】
【化６９】
2018199716.tif 000082
【０４６８】
粗製反応物質（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３．４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０．７ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７３．６ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製して、生成物（５６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，収率＝２２％（２工程））を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．７６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５５  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１８  （３Ｈ，  ｓ），  １．００−２．２０  （２４Ｈ，  ｍ）．０．６７  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
４−エチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４７０】
【化７０】
2018199716.tif 000083
【０４７１】
４−エチニルトリメチルシラン−１Ｈ−ピラゾールの合成。反応物質（３．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５７１ｇ，３ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ２ＮＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、エチニルトリメチルシラン（９．８２３ｇ，１４．１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この黒色の溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（：石油エーテル／酢酸エチル＝７．５：１）により精製して、生成物（１．９０ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ，収率＝５８％）を褐色がかった固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１３．１２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），
０．１９  （９Ｈ，  ｓ）。
【０４７２】
４−エチニル−１Ｈ−ピラゾールの合成。反応物質（１．９０ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（９７０ｍｇ，２３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで大部分のＴＨＦ溶媒を減圧中で除去した。この溶液を、酢酸の添加により中和し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物（８２８ｍｇ，８．９９ｍｏｌ，収率＝７８％）を淡褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１３．１１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｓ）。
【０４７３】
４−エチル−１Ｈ−ピラゾールの合成。反応物質（８２８ｍｇ，８．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭素担持１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（１６５．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素バルーンで一晩水素化した。少量のサンプル溶液を濾過し、減圧中で濃縮し、そして１ＨＮＭＲにより特徴付けして、この反応が完了したことを決定した。全ての反応混合物をセライトにより濾過し、そしてこのセライトをエタノール（２０ｍＬ）で洗った。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルのショートパッド（：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、生成物（６４３ｍｇ，６．６９ｍｍｏｌ，収率＝７４％）を淡黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１２．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．１３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）。
【０４７４】
実施例３１．化合物ＳＡ−１６の合成
【０４７５】
【化７１】
2018199716.tif 000084
【０４７６】
粗製反応物質（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０．７ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７３．６ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（：石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製して、生成物（２９．５ｍｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ，収率＝１１％（２工程））を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （１Ｈ，
ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｑ），  ０．８０−２．２０  （２４Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４７８】
【化７２】
2018199716.tif 000085
【０４７９】
４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾールの合成。４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，１．３６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１．８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＳＳＭｅ（１２８ｍｇ，０．１２ｍＬ，１．３６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして反応溶液を室温で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に注いだ。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その臭いに起因して、その粗製生成物をさらに精製せずに次の酸化工程で使用した。
【０４８０】
４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾールの合成。粗製反応物質（１５５．４ｍｇ，１．３６１ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ，８５％ｗｔ，８６３ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物（５１ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，収率＝２６％（２工程））を淡黄色濃厚油状物として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４８１】
実施例３２．化合物ＳＡ−１７の合成
（ａ）
【０４８２】
【化７３】
2018199716.tif 000086
【０４８３】
粗製反応物質（１２４．８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（５１ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で２時間加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＡ−１７（４ｍｇ，０．００８６５ｍｍｏｌ，収率＝２．８％（２工程）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１７−２．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （１Ｈ，  ｄ×ｔ），  １．７０−１．８９  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．２０−１．５４  （１２Ｈ，  ｍ），  １．２７  （３Ｈ，  ｓ），  １．０４−１．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
（ｂ）
【０４８５】
【化７４】
2018199716.tif 000087
【０４８６】
ＳＡ（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２３６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を室温（１５℃〜１９℃）で添加した。この反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル５／１−１／２）により精製して、ＳＡ−１７（１４０．５ｍｇ，収率：６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３５−１．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１６−１．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８７】
実施例３３．化合物ＳＡ−１８の合成
【０４８８】
【化７５】
2018199716.tif 000088
【０４８９】
ＳＡ（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８．２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の、５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の混合物に、４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１１４．２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＮ２下室温（２５℃）で添加した。この反応混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル１０／１から２／１）により精製して、化合物ＳＡ−１８（１６５ｍｇ，収率：７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４−４．８０  （ｍ，
２Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．５８  （ｍ，  １２Ｈ，  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  Ｈ２Ｏ），  １．４９−１．２７  （ｍ，  １４Ｈ），  １．１５−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例３５．化合物ＳＡ−２０の合成
【０４９１】
【化７６】
2018199716.tif 000089
【０４９２】
ＳＡ（１００．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５１．８６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。次いで、この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。次いで、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３をこの混合物に−７８℃で添加した。次いで、この反応物を室温（１６℃〜２２℃）まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１からＥｔＯＡｃ）により精製して、ＳＡ−２０（９０ｍｇ，収率：７２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２
（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ，  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ
Ｈ２Ｏ），  １．４８−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１５−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ−Ｈ２Ｏ］，  ４６９．２［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４９３】
実施例３６．化合物ＳＡ−２１の合成
【０４９４】
【化７７】
2018199716.tif 000090
【０４９５】
化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁物に、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（６４．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのＨ２Ｏおよび１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２１を白色固体として（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率２０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．３７  （１Ｈ，ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，ｄ），  ４．８５（１Ｈ，ＡＢ），  ４．７７（１Ｈ，ＡＢ），  ２．５７  （ｔ，１Ｈ），  ２．２  （ｂｑ，  １Ｈ），  ２．１  （ｂｄ，  １Ｈ），  １．００−１．９  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例３７．化合物ＳＡ−２２の合成
【０４９７】
【化７８】
2018199716.tif 000091
【０４９８】
化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのＨ２Ｏおよび
１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２２を白色固体として得た（２３ｍｇ，０．０５６ｍｎｏｌ，収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０３（１Ｈ，ＡＢ），  ４．９３（１Ｈ，ＡＢ），  ２．６０  （ｔ，１Ｈ），  １．００−２．２５  （２４Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ，ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例３８．化合物ＳＡ−２３の合成
【０５００】
【化７９】
2018199716.tif 000092
【０５０１】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ−ＪＪ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２３を白色固体として得た（２９ｍｇ，３５％）。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），
２．０６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例３９．化合物ＳＡ−２４の合成
【０５０３】
【化８０】
2018199716.tif 000093
【０５０４】
化合物ＳＡ−ＪＪ（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次い
でこの反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２４（３０ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６０−２．１  （２３Ｈ，  ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例４０．化合物ＳＡ−２５の合成
【０５０６】
【化８１】
2018199716.tif 000094
【０５０７】
ＳＡ−Ｖ（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ピラゾール（３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２５を白色固体として得た（１１ｍｇ，収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７（１Ｈ，ＡＢ），  ４．８９（１Ｈ，ＡＢ），  ４．８６−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ），  １．００−２．２０  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０８】
実施例４２．化合物ＳＡ−２７の合成
【０５０９】
【化８２】
2018199716.tif 000095
【０５１０】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＣ−ＥＥ（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ，３４．３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），  ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．４１（ｄ，１Ｈ），  ６．３４  （ｔ，１Ｈ），  ５．８７  （ｔ，１Ｈ），  ４．９７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５５（ｔ，１Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１１】
実施例４３．化合物ＳＡ−２８の合成
【０５１２】
【化８３】
2018199716.tif 000096
【０５１３】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＣ−ＥＥ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ，６１．６％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  １Ｈ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋＋１）。
【０５１４】
実施例４４．化合物ＳＡ−２９の合成
【０５１５】
【化８４】
2018199716.tif 000097
【０５１６】
Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（６７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および反応物質（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−２９を白色固体として得た（４６ｍｇ，０．０９２３ｍｍｏｌ，収率＝２０％）。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−２．００  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例６１．化合物ＳＡ−３０の合成
【０５１８】
【化８５】
2018199716.tif 000098
【０５１９】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＳＡ−ＡＡ（３６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体と
して得た（１０ｍｇ，２７．０％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．８５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  １Ｈ），１．５９  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２４．３（Ｍ＋＋１）。
【０５２０】
実施例４５．化合物ＳＡ−３１の合成
【０５２１】
【化８６】
2018199716.tif 000099
【０５２２】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＣ−ＳＳ（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−３１を白色固体として得た（７ｍｇ，９％）。化合物ＳＡ−３１：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例４６．化合物ＳＡ−３２の合成
【０５２４】
【化８７】
2018199716.tif 000100
【０５２５】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボニトリル（３７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＣ−ＳＳ（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−３２を白色固体として得た（２０ｍｇ，２３％）。化合物ＳＡ−３２：１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例４７．化合物ＳＡ−３３の合成
【０５２７】
【化８８】
2018199716.tif 000101
【０５２８】
Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および反応物質ＳＣ−ＳＳ（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５時間撹拌した。その残余の混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−３３を白色固体として得た（５３ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ，収率＝２５．６％）。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９２  （ＡＢ，  １Ｈ，），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．９０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例４９．化合物ＳＡ−３５の合成
【０５３０】
【化８９】
2018199716.tif 000102
【０５３１】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＡ−ＡＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−３５を白色固体として得た（８ｍｇ，２１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５３（１Ｈ，ｓ），  ７．４１（１Ｈ，ｓ）  ６．３３  （ｓ，１Ｈ），  ４．９７（ＡＢ，１Ｈ），  ４．８８（ＡＢ，１Ｈ），  ２．５８（１Ｈ，  ｔ），  １．００−２．２５  （２４Ｈ，  ｍ），  ０．８８（３Ｈ，  ｔ），  ０．６８（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３９９．４（Ｍ＋＋１）。
【０５３２】
実施例５０．化合物ＳＢ−１の合成
【０５３３】
【化９０】
2018199716.tif 000103
【０５３４】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ピラゾール（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  １Ｈ），  ０．９０−２．２５  （ｍ，  ２１  Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５３５】
実施例５１．化合物ＳＢ−２の合成
【０５３６】
【化９１】
2018199716.tif 000104
【０５３７】
粗製のＳＢ（１２４．８ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−シアノピラゾール（５８．５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（８６．８ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３４．６ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝２７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１６−２．２６  （２Ｈ，
ｍ），  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．００−１．９０  （２１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例５２．化合物ＳＢ−３の合成
【０５３９】
【化９２】
2018199716.tif 000105
【０５４０】
粗製反応物質（３７４．３ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩加熱し、次いで、この溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（
石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製して、粗製生成物を得た。これは、４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾールで汚染されていた。次いで、この粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物（３８．４ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝８．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｔ），  ０．９−２．２５  （２１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例５３．化合物ＳＢ−４の合成
【０５４２】
【化９３】
2018199716.tif 000106
【０５４３】
粗製反応物質（６１．１ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（９７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−４（７ｍｇ，０．０１６９ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｔ），  ４．９７  （１Ｈ，  ＡＢ），
４．８８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ），  ０．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６０−２．２５  （２４Ｈ，  ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例５４．化合物ＳＢ−５の合成
【０５４５】
【化９４】
2018199716.tif 000107
【０５４６】
粗製反応物質（１２２．６ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−シアノピラゾール（１３４ｍｇ，１．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物ＳＢ−５（１２．４ｍｇ，０．０２８２ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝９．８％）および副生成物（４．２ｍｇ，０．００９５５ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝３．３％）を白色固体として得た。化合物ＳＢ−５  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），
２．６１  （ｔ，  １Ｈ），  １．００−２．２５  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例５５．化合物ＳＢ−７の合成
【０５４８】
【化９５】
2018199716.tif 000108
【０５４９】
粗製反応物質（３６８ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１１９ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩加熱し、次いで、この溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製して、粗製生成物を得た。これは、４−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾールで汚染されていた。次いで、この粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物（５０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｔ），
０．９−２．２５  （２１Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例５６．化合物ＳＢ−８の合成
【０５５１】
【化９６】
2018199716.tif 000109
【０５５２】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ピラゾール（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ−Ｗ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５．６ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，４０．４％）。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９−２．２５  （ｍ，  ２４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例５７．化合物ＳＢ−９の合成
【０５５４】
【化９７】
2018199716.tif 000110
【０５５５】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、４−シアノピラゾール（４３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ−Ｗ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−９を白色固体として得た（４３．５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，４１．７％）。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （
２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６７
（３Ｈ，  ｓ），  ０．６７−２．２５  （２４Ｈ，  ｍ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例５８．化合物ＳＢ−１０の合成
【０５５７】
【化９８】
2018199716.tif 000111
【０５５８】
ＳＢ−ＦＦ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−１０を白色固体として得た（１５ｍｇ，収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．５５
（１Ｈ，  ｄ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７０−２．２５  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５５９】
実施例５９．化合物ＳＢ−１１の合成
【０５６０】
【化９９】
2018199716.tif 000112
【０５６１】
粗製反応物質ＳＢ−ＦＦ（５０．７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、４−シアノピラゾール（２２．７ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（３３．７ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１４．２ｍｇ，０．０３３２ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝２７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−４．８７  （ｍ，
２Ｈ），  ４．６２−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．２０  （ｍ，  １５Ｈ），
０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：−１９３．１３。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
実施例６０．化合物ＳＢ−１２の合成
【０５６３】
【化１００】
2018199716.tif 000113
【０５６４】
ＳＢ−ＦＦ（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３３．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８４．８４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、（石油エーテル／酢酸エチル＝１２／１から２／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＢ−１２（２３．１ｍｇ，収率：３１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＢ−１２）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４
（ｓ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−１．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４−１．０３  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．８４−０．７４  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
実施例６１．化合物ＳＢ−１３の合成
【０５６６】
【化１０１】
2018199716.tif 000114
【０５６７】
ＳＢ−ＦＦ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニト
リル（４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が終了したことを示した。この反応混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製して、ＳＢ−１３（３０ｍｇ，収率：２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．２０  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．８５−０．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例６２．ＳＢ−１４の合成
【０５６９】
【化１０２】
2018199716.tif 000115
【０５７０】
ＳＢ−ＦＦ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ａ１（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を１９℃で添加した。この反応物を１９℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３ｍｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）により精製して、ＳＢ−１４（８０ｍｇ，収率：７４％）を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−１．１．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０７−１．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７５−０．９１
（ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
実施例６３．ＳＢ−１５の合成
【０５７２】
【化１０３】
2018199716.tif 000116
【０５７３】
ＳＢ−１４（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＳ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、ＳＢ−１５（３０ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８７−５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５−１．４０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．８０−０．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例６６．化合物ＳＢ−１８の合成
【０５７５】
【化１０４】
2018199716.tif 000117
【０５７６】
粗製反応物質ＳＣ−Ｏ（６２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（２０．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（４１．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−１８（１０ｍｇ，０．０２５１ｍｍｏｌ，収率＝１７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），
０．６０−２．０５  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．６９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５７７】
実施例６７．ＳＢ−１９の合成
【０５７８】
【化１０５】
2018199716.tif 000118
【０５７９】
化合物ＳＣ−Ｙ（６０ｍｇ，粗製）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ）および１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＢ−１９（７ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  （ｐｐｍ）：７．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｔ），  ４．９６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８８  （１Ｈ，  ＡＢ），
３．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，ｓ），  ２．５８  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６０−２．２０  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。
【０５８０】
実施例６８．化合物ＳＢ−２０の合成
【０５８１】
【化１０６】
2018199716.tif 000119
【０５８２】
粗製反応物質ＳＣ−ＩＩ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｈ−ピラゾール（８２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−２０（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，収率＝２５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｔ），  ４．９５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．８９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６９  （３Ｈ，  ｓ），
０．６９−２．２５  （２４Ｈ，  ｍ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝
３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
実施例６９．化合物ＳＢ−２１の合成
【０５８４】
【化１０７】
2018199716.tif 000120
【０５８５】
粗製反応物質ＳＣ−ＩＩ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−２１（４６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，収率＝４５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．００  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６７  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６７−２．２５（２４Ｈ，  ｍ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例７０．化合物ＳＢ−２２の合成
【０５８７】
【化１０８】
2018199716.tif 000121
【０５８８】
粗製反応物質ＳＣ−ＺＺ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６
０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−２２（３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率＝３８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８７  （２Ｈ，  ｄ），５．０２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．９０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７０−２．２５  （２２Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
実施例７１．ＳＢ−２３の合成
【０５９０】
【化１０９】
2018199716.tif 000122
【０５９１】
Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ピラゾール（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−２３を白色固体として（１９．３ｍｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  １Ｈ），
４．９７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６０−２．２０  （ｍ，  ２４Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
【０５９３】
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ  ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用する［３５Ｓ］−ｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ，  Ａ．Ｈら，  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，  ３５，  １８９−１９４）。
【０５９４】
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２
５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ  ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ  ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ  ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｅｌｌ  Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
【０５９５】
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
【０５９６】
組換えα１β２γ２およびα４β３δ  ＧＡＢＡＡレセプターのパッチクランプ電気生理学
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのＧＡＢＡＡレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ２０＝２μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡレセプターのα１β２γ２サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法によって、α４β３δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約５０％〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない２ｍｌの培養完全培地を含む３５ｍｍの滅菌培養ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，１３０６−１３０８．）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら，Ｎｅｕｒｏｎ  １９９０，４，９１９−９２８．）に起因して、細胞を、１個の細胞の記録を可能にする密度で（他の細胞との目に見える連結がないように）培養した。
【０５９７】
ホールセル電流を、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器で、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによって、測定した。全ての実験のためのバッチ溶液を、以下のものを（ｍＭ単位で）含有した：ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、ｐＨ
（ＮａＯＨ）７．４。いくつかの場合において、０．００５％のクレモフォールもまた添加した。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：ＫＣｌ  １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ  ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ｐＨ７．２。実験中に、細胞および溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極と細胞との間でのＧｉｇａｏｈｍシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてＱＰａｔｃｈシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
【０５９８】
細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品の分析のために、次第に増大する濃度のこの試験物品の連続的な予備インキュベーション後に、ＧＡＢＡレセプターを２μＭのＧＡＢＡにより刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であり、そしてＧＡＢＡ刺激の持続時間は、２秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させてストック溶液（１０ｍＭ）を形成した。試験物品をバッチ溶液で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭに希釈した。全ての濃度の試験物品を、各細胞に対して試験した。相対百分率相乗作用を、試験物品の存在下でのＧＡＢＡ  ＥＣ２０に対する応答のピーク振幅を、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０単独に対する応答のピーク振幅で割り、１００を掛けたものとして定義した。
【０５９９】
ラットにおける立直り反射の損失
鎮静の血漿薬物速度論および定性評価を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、以下の手順に従って得た。ラットに、静脈内ボーラス投与（６０秒間）によって、足背静脈を通して、適切なビヒクル中５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与した。鎮静を評価する目的で、ラットを、投薬量投与のための横向きの姿勢に、手で優しく拘束した。低下した筋緊張が投薬量投与中に観察された場合、拘束を次第に減少させた。動物が直立姿勢に戻ることができなかった場合、その時間を、立直り反射の損失（ＬＲＲ）の発生として記録した。ＬＲＲが投薬中に起こらなかった場合、これらの動物を５分間の間隔で、その後、背殿位に置くことにより評価した。３０秒間の間隔以内に連続して２回の緩慢または不完全な直立を、立直り反射の損失とみなす。ＬＲＲの発症後、動物を５分ごとに、同じ様式で評価した。立直り反射の回復を、ラットが背殿位に置くことから２０秒以内に自分で完全に姿勢を戻す能力と定義する。ＬＲＲの持続時間を、ＬＲＲと、立直り反射の戻りとの間の時間間隔と定義する。
【０６００】
急性ＰＴＺ法
試験化合物の鎮痙効果を、Ｇｉａｒｄｉｎａ  ＆  Ｇａｓｉｏｒ（２００９）Ｃｕｒｒ
Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第５章に記載される方法と類似の、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘導発作アッセイで評価した。雄性ＣＤ−１マウスを５匹ずつの群で、制御された条件下（２２±２℃の温度および１２：１２の明暗サイクル、午前８：００に点灯）で収容し、そして水および食物を自由に得られるようにした。これらのマウスを挙動試験の前に１週間収容し、この時点で、体重２５〜３５ｇであった。ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ，Ｓｉｇｍａ）を皮下投与のために、滅菌０．９％生理食塩水に、１２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。試験化合物を製剤化し、そして経口栄養または腹腔内注射によって、ＰＴＺ注射前の所定の時点（代表的に、３０分または６０分）で投与した。全ての溶液を新たに作製し、そして１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で与えた。
【０６０１】
化合物投与前に、マウスを試験室に少なくとも３０分間馴化させた。マウスを少なくとも４つの試験群（ビヒクルおよび少なくとも３用量の試験化合物）に、１群あたり１０匹
のマウスで無作為化した。化合物投与後、マウスを鎮静の定性評価について、所定の時点（３０分または６０分）について観察した。薬物での前処理時間の後に、マウスにＰＴＺ（１２０ｍｇ／ｋｇ）をｓ．ｃ．注射した。ＰＴＺ注射の直後に、マウスを個別に観察チャンバ（２５×１５×１５ｃｍ）に入れ、そして３チャネルタイマーを始動させた。各マウスを３０分間継続して観察し、そして以下の挙動を、処置を知らされていない観察者に記録させた：１）間代性痙攣までの３秒間持続する潜伏期間およびその後、立直り反射が存在しないこと、２）身体に対して９０度の角度を越える全四肢の硬直伸展により特徴付けられる、強直性痙攣までの潜伏期間、３）死亡までの潜伏期間、４）間代性痙攣および強直性痙攣の数。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして与え、そしてＤｕｎｎｅｔｔまたはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉのポストホックテストを用いる片側分散分析を、潜伏期間および数の、ビヒクル群と投与群との間での有意な差を検出するために使用した。０．０５未満のｐ値を、統計学的に有意とみなした。
【０６０２】
【表１−１】
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【０６０３】
【表１−２】
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【０６０４】
表１について：ＴＢＰＳ：Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１０ｎＭから５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、５０ｎＭから１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｄ」は、１００ｎＭから５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、５００ｎＭに等しいかまたはより高いＩＣ５０を示す。
【０６０５】
【表２】
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【０６０６】
表２について、ＥＣ５０：「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｂ」は、１００ｎＭから５００ｎＭに等しいかまたはより高いＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、５００ｎＭより高く１０００ｎＭまでのＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０００ｎＭより高く２０００ｎＭまでのＩＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、２０００ｎＭより高いＥＣ５０を示す。Ｅｍａｘ：「Ａ」０から５００までのＥｍａｘを示し、「Ｂ」は、５００より高く１０００までのＥｍａｘを示し、「Ｃ」は、１０００より高いＥｍａｘを示す。
【０６０７】
【表３−１】
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【０６０８】
【表３−２】
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【０６０９】
表３について。ＧＡＢＡＡレセプターα１β２γ２およびα４β３δの％効力：「Ａ」１０〜１００、「Ｂ」＞１００〜５００、「Ｃ」＞５００；Ｄは、データが得られないこと、またはデータを決定しなかったことを示す。
【０６１０】
【表４】
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【０６１１】
Ａ＜１５分；Ｂ  １５〜６０分；Ｃ＞６０分
ＬＲＲ：立直り反射の損失。
【０６１２】
【表５】
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【０６１３】
Ａ＜３ｍｐｋ；Ｂ≧３ｍｐｋ。
【０６１４】
他の実施形態
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０６１５】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０６１６】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考
文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０６１７】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【外国語明細書】
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