(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＡＫ１（アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。2018199712.tif 000200（Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルなど、Ｒ２は特定の複素環、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｙは水素、ハロ、Ｚは複素環を有していてもよい特定の基、を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018199712.tif 000185
［式中：
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化２】
2018199712.tif 000186
より選択され、ここでＲａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化３】
2018199712.tif 000187
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化４】
2018199712.tif 000188
より選択され、ここで
ｎは１または２であり；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで、該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい、５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＲおよびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＸおよびＹが水素およびハロより独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚが
【化５】
2018199712.tif 000189
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が
【化６】
2018199712.tif 000190
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＸおよびＹが水素およびハロより独立して選択され；
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシであり；および
Ｚが
【化７】
2018199712.tif 000191
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項９】
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-５-メチルヘキサンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-エチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ヒドロキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(３-アミノピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(トランス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(アゼチジン-３-イルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(アミノメチル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(２Ｓ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｓ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-フルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(４-(２-アミノピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(６-(メチルアミノ)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-(メチルチオ)ブタンアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロヘキシル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-オキソイミダゾリジン-４-カルボキシアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-１-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-オキソピロリジン-１-イル)アセトアミド；
(Ｒ)-２-((４-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-((２-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((４-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((チオフェン-３-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((３-メチルチオフェン-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-(((１,２,３-チアジアゾール-４-イル)メチル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-(エチルスルホンアミド)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-５,５,５-トリフルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド；
(２Ｒ,４Ｓ)-４-メトキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｓ)-１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｓ)-１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペラジン-２-カルボキシアミド；
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,４Ｓ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,４Ｒ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-メチルシクロヘキシル)アセトアミド；
２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-エチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-シアノ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；および
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
あるいはその医薬的に許容される塩より選択される化合物。
【請求項１０】
アダプタ・アソシエティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を、式（ＩＩ）：
【化８】
2018199712.tif 000192
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化９】
2018199712.tif 000193
より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１０】
2018199712.tif 000194
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１１】
2018199712.tif 000195
より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法。
【請求項１１】
ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（ＩＩ）：
【化１２】
2018199712.tif 000196
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化１３】
2018199712.tif 000197
より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１４】
2018199712.tif 000198
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１５】
2018199712.tif 000199
より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、出典を明示することによってその全てが本願明細書に組み込まれる、２０１３年７月８日付出願の、米国仮出願番号６１／８４３５８８の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１  ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中にて富んでいて、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003, 4, 885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことは積み荷受容体でのｍｕ−２のチロシン含有の仕分けモチーフへの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795；ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308）。
【０００４】
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら.、Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のノックアウトマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro-Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med. Genet. 2009, 10, 98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあることを示唆する。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様にて、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018199712.tif 000002
［式中：
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化２】
2018199712.tif 000003
からなる群より選択され、ここでＲａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化３】
2018199712.tif 000004
からなる群より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化４】
2018199712.tif 000005
からなる群より選択され、ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（所望によりアミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで、該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望によりアミノ基で置換されてもよい、５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
第１の態様の第１の実施態様において、ＲおよびＲ３は水素である。
【０００７】
第１の態様の第２の実施態様において、ＸおよびＹは、独立して、水素およびハロより選択される。
【０００８】
第１の態様の第３の実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【０００９】
第１の態様の第４の実施態様において、Ｚは
【化５】
2018199712.tif 000006
である。
【００１０】
第１の態様の第５の実施態様において、Ｒ２は
【化６】
2018199712.tif 000007
である。
【００１１】
第１の態様の第６の実施態様において、ＸおよびＹは、独立して、水素およびハロより選択され；Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシであり；Ｚは
【化７】
2018199712.tif 000008
である。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、およびその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００１３】
第３の態様にて、本発明は、アダプタ・アソシエティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を、式（ＩＩ）：
【化８】
2018199712.tif 000009
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化９】
2018199712.tif 000010
からなる群より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１０】
2018199712.tif 000011
からなる群より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１１】
2018199712.tif 000012
からなる群より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（所望によりアミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で所望により置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望により一のアミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（ＩＩ）：
【化１２】
2018199712.tif 000013
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化１３】
2018199712.tif 000014
からなる群より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１４】
2018199712.tif 000015
からなる群より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１５】
2018199712.tif 000016
からなる群より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（所望によりアミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で所望により置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望により一のアミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
Ｒｐは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒｑは水素およびオキソより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
第４の態様の第１の実施態様において、該疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病または統合失調症より選択される。第４の態様の第２の実施態様にて、疼痛は神経因性疼痛である。第４の態様の第３の実施態様にて、神経因性疼痛は線維筋痛症または末梢神経障害である。
【００１６】
本発明の他の態様は、本明細書に開示される実施態様の適切な組み合わせを包含しうる。
【００１７】
さらに別の態様および実施態様も本明細書の記載にて見出すことができる。
【００１８】
（図面の簡単な記載）
本発明の態様は図１にて説明されており、図１はＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスとその野生型（＋／＋）同胞子とを用いるホルマリン誘発性疼痛実験より得られた結果を図示する。ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同胞子と比べて、急性および緊張性の両方の疼痛反応において明らかな減少を示す。
【００１９】
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
【００２０】
本明細書における発明の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定の位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
【００２１】
本発明により包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
【００２２】
本明細書にて使用される場合、次の用語は指摘される意味を有する。
【００２３】
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本発明が優先するであろう。
【００２４】
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
【００２５】
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基の列挙の前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
【００２６】
本明細書中に使用される場合の「アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の基をいう。
【００２７】
本明細書中に使用される場合の「アルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部に結合したアルキル基をいう。
【００２８】
本明細書中に使用される場合の「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。
【００２９】
本明細書中に使用される場合の「アルキルアミノ」なる語は−ＮＨＲをいい、ここでＲはアルキル基である。
【００３０】
本明細書中に使用される場合の「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を通して親分子の一部に結合したアルキル基をいう。
【００３１】
本明細書中に使用される場合の「アルキルカルボニルアミノ」なる語は−ＮＨＲをいい、ここでＲはアルキルカルボニル基である。
【００３２】
本明細書中に使用される場合の「アルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を通して親分子の一部に結合アルキル基をいう。
【００３３】
本明細書中に使用される場合の「アルキルチオアルキル」なる語は、チオアルキル基を通して親分子の一部に結合したアルキル基をいう。
【００３４】
本明細書中に使用される場合の「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
【００３５】
本明細書中に使用される場合の「カルボニル」なる語は−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００３６】
本明細書中に使用される場合の「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
【００３７】
本明細書中に使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、ヘテロ原子のない飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の典型例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中に使用される場合の「(シクロアルキル)アルキル」なる語は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいう。
【００３９】
本明細書中に使用される場合の「ジアルキルアミノ」なる語は−ＮＲ２をいい、ここで各Ｒはアルキル基である。アルキル基は同じであっても異なってもよい。 
【００４０】
本明細書中に使用される場合の「ハロ」なる語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆおよび／またはＩをいう。
【００４１】
本明細書中に使用される場合の「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部に結合したハロアルキル基をいう。
【００４２】
本明細書中に使用される場合の「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。
【００４３】
本明細書中に使用される場合の「ヘテロサイクリル」なる語は、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４員、５員または６員環をいう。４員環は二重結合がなく、５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。
【００４４】
本明細書中に使用される場合の「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、アルキル基を通して親分子の一部に結合したヘテロサイクリル基をいう。
【００４５】
本明細書中に使用される場合の「ヒドロキシ」なる語は−ＯＨをいう。
【００４６】
本明細書中に使用される場合の「ヒドロキシアルキル」なる語は、アルキル基を通して親分子の一部に結合したヒドロキシ基をいう。
【００４７】
本明細書中に使用される場合の「フェニルアルキル」なる語は、アルキル基を通して親分子の一部に結合したフェニル基をいう。
【００４８】
本明細書中に使用される場合の「フェニルアルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を通して親分子の一部に結合したフェニルアルキル基をいう。
【００４９】
本明細書中に使用される場合の「フェニルスルホニル」なる語は、スルホニル基を通して親分子の一部に結合したフェニル基をいう。
【００５０】
本明細書中に使用される場合の「スルホニル」なる語は、−ＳＯ２−をいう。
【００５１】
本明細書中に使用される場合の「チオアルキル」なる語は、アルキル基を通して親分子の一部と結合したチオール基をいう。 
【００５２】
本明細書中に使用される場合の「チオール」なる語は、−ＳＨをいう。
【００５３】
不斉中心が本発明の化合物にあってもよい。本発明は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製するか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得る。
【００５４】
本発明の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本発明はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
【００５５】
「本発明の化合物」なる語およびその等価表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は二重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
【００５７】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本発明の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々の操作の際に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、またはクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００５８】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００５９】
本発明の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
【００６０】
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００６１】
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、
正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
【００６３】
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与の回数、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【００６４】
本発明の組成物が、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般である。
【００６５】
本発明の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
【００６６】
本発明の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
【００６７】
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトまたはインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
【００６８】
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００６９】
本発明の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキソコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【００７０】
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、またはその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンドナク、トルメチン、またはその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、またはその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、またはその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、またはその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、またはその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、またはその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
【００７１】
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデインなど）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本発明の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ-４２１１）が挙げられる。
【００７３】
医薬製剤は、適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄こう内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００７４】
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型液エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
【００７５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
【００７６】
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に整形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
【００７７】
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製し、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシアガム、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
【００７８】
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の剤形が所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルの使用を介して調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【００７９】
適切な時に、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【００８２】
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分はPharmaceutical Research 1986, 3(6), 318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
【００８３】
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
【００８４】
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【００８５】
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末（a course powder）を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【００８６】
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の用量を計量した加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
【００８７】
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００８８】
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥された（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
【００８９】
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００９０】
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００９１】
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、疾患または障害に既に罹患している患者において特定の疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
【００９２】
「治療する」なる語は：（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状が発生することを防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または障害の退行を惹起することをいう。 
【００９３】
本発明は、合成方法によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
【００９４】
本願明細書にて、特に後記する具体的なスキームおよび実施例にて使用される略語は当業者に周知である。使用される略語のいくつかは次のとおりである：ＴｏｓＭＩＣはトシルメチルイソシアニドの；ＨＡＴＵはＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの；ＢＯＰはベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの；ＥＤＣまたはＥＤＣＩは塩酸１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドの；ＴＢＴＵはＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの；ＴＨＦはテトラヒドロフランの；ＭｅＯＨはメタノールの；ＤＩＥＡまたはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンの；ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの；Ｍｅはメチルの；Ｐｈはフェニルの；ｄｂａはジベンジリデンアセトンの；ＥｔＯＨはエタノールの；ＤＭＥは１,２-ジメトキシエタンの；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドの；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミンの；Ａｃはアセチルの；ＳＰｈｏｓは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシビフェニルの；ＸＰｈｏｓは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,４’,６’-トリイソプロピルビフェニルの；ｄｐｐｆは１,１’-ビス(ジフェニルホスファニル）フェロセンの；ＤＭＡＰはＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンの；ＮＭＰはＮ-メチルピロリドンの；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert-ブトキシカルボニルの；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温または保持時間の（文脈で明らかとされるであろう）の；ｔＲは保持時間の；ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムの；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの；ＮＢＳはＮ-ブロモスクシンイミドの；ｍｉｎは分の；ｈは時間の；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはアセトニトリルの；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸の；ＤＥＡはジエチルアミンの；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドの；ＤＣＭはジクロロメタンの；およびＰＭＨＳはポリメチルヒドロシロキサンの略語である。
【００９５】
実施例
本発明は、この度、特定の実施態様（その範囲を限定することを意図としない）との関連で記載される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の一つの実施を説明するものであり、実施例は特定の実施態様の説明を目的とするためのものであり、最も有用であると考えられることを提供するために示されていると理解され、それによりその操作の記載および観念的態様が容易に理解される。
【００９６】
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるとして選択され、当業者であれば容易に理解するものと解されるものである。分子の種々の位置に存する官能基は提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。反応条件と不適合の置換基に対するかかる制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
【００９７】
式５の化合物はスキーム１に示される方法で調製される。式２の化合物を、メタノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ＴｏｓＭＩＣと反応させて５-フェニルオキサゾール３を得る。化合物３のニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式４の化合物が得られる。式４の化合物を、アミンまたはアルコール基のいずれかを含有するカルボン酸と、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用い、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中にて２０℃〜８０℃の温度でカップリングさせ、式５の化合物を形成する。別法として、式４の化合物は酸塩化物とカップリングして式５の化合物を形成しうる。
【００９８】
【化１６】
2018199712.tif 000017
【００９９】
式（Ｉ）の化合物にて「Ｚ」で称されるアミド側鎖が保護アミンまたは保護される他の官能基である場合、その保護基は、スキーム２に示されるように、基体を適切な試薬と反応させ（Protective Groups in Organic Synthesis（Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.））、式７の化合物を得る。
【０１００】
【化１７】
2018199712.tif 000018
【０１０１】
式９の化合物は、スキーム３に示されるように、式６の化合物を水酸化バリウムなどの塩基と、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させ、式８の化合物を形成することで調製される。次に、スキーム２に記載されるように、保護基を除去し、式９の化合物を得る。
【０１０２】
【化１８】
2018199712.tif 000019
【０１０３】
式１１の化合物は、スキーム４に示されるように、式６の化合物を、Ｎ-クロロスクシンイミド、Ｎ-ブロモスクシンイミドまたはＮ-ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化剤と、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中で反応させ、式１０の化合物を得ることで調製される。次に、スキーム２に記載されるように、保護基を除去し、式１１の化合物を得る。
【０１０４】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２はオキサゾール−５−イル基以外の基を表す）におけるＲ３でのアルキル基の取り込みは、化合物６から８への変換について記載される条件を用いて実施され得ることが分かる。同様に、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２はオキサゾール−５−イル基以外の基を表す）におけるＹまたはＺのいずれかでの、あるいはＹおよびＺの両方でのハロ基の取り込みは、化合物６から１０への変換について記載される条件を用いて実施され得ることが分かる。さらに、上記した工程は組み合わせて使用されてもよいことが理解される。例えば、式８の化合物または関連する化合物（他の基がオキサゾール-５-イル基と置き換わってもよい）が一の試薬と反応してＹまたはＺのいずれかで、あるいはＹおよびＺの両方でハロゲンを取り込み得る。
【０１０５】
【化１９】
2018199712.tif 000020
【０１０６】
Ｒ１＝ＯＨである化合物は、スキーム５に示されるように、式１２の化合物より調製され得る。
【０１０７】
【化２０】
2018199712.tif 000021
【０１０８】
別法として、式７の化合物は、スキーム６に示される方法により調製される。化合物１４をOrg. Syn. 1943；Collect. Vol. 2, pp441-443に記載の操作に従って調製し、その化合物１４を酸および無水酢酸の存在下で酸化クロム（ＶＩ）で処理し、つづいて得られた中間体を硫酸および水性エタノールの混合液中で加熱する。化合物１５を炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中でＴｏｓＭＩＣと反応させて化合物１６を得る。化合物１６のニトロ基の還元は、限定されるものではないが、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズであって、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃ないし１００℃の温度などの、臭素−炭素結合を切断しないであろう標準的条件を用いて達成され、化合物１７を得る。化合物１７をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、化合物１８を得る。また、化合物１７は酸塩化物ともカップリングしうる。Ｒ１にある臭素は、スズキ（Suzuki）反応、スチル（Stille）反応、またはネギシ（Negishi）反応などの当業者に周知の反応条件を含む、パラジウム触媒によるカップリング反応を用いることで他の置換基と所望により置き換えることができる。Ｒ１に種々の置換基を組み込むための典型的な反応条件として、化合物１８と、アリール、ヘテロアリール、メチルまたはビニル−ボロン酸との反応であって、炭酸ナトリウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒の存在下で、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水またはその組み合わせなどの溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で反応させ、化合物６を得ることが挙げられる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式７の化合物を得る。
【０１０９】
【化２１】
2018199712.tif 000022
【０１１０】
あるいはまた、Ｒ１に種々の置換基を有する式７の化合物はスキーム７に示されるように調製される。化合物１５の臭素は、スズキ反応、スチル反応、またはネギシ反応などの当業者に周知の反応条件を含む、パラジウム触媒によるカップリング反応を用いることで他の置換基と置換される。Ｒ１に種々の置換基を組み込むための典型的な反応条件として、化合物１５と、アリール、ヘテロアリール、ビニルまたはメチル−ボロン酸との反応であって、炭酸ナトリウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒の存在下で、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水またはその組み合わせなどの溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で反応させ、式２の化合物を形成することが挙げられる。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施され得る。式２の化合物を、ＴｏｓＭＩＣと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で反応させて式３の化合物を得る。化合物３のニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式４の化合物が得られる。Ｒ１＝ビニルの場合、そのニトロ基のＨ２およびパラジウム触媒での還元により、そのビニル基も還元され、Ｒ１＝エチルの生成物が供給される。次に式４の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式６の化合物を得る。また、式４の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式７の化合物を得る。
【０１１１】
【化２２】
2018199712.tif 000023
【０１１２】
Ｒ１がエーテル結合した置換基を含有する式２４の化合物は、スキーム８に示される方法により調製される。式１９の化合物にあるメトキシ基は、その基体を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの極性非プロトン性溶媒中、−７８℃〜８０℃の温度で、三臭化ホウ素などのルイス酸と反応させることで脱メチル化し、式２０のフェノール中間体を形成する。該フェノールのアルキル化は、式２０の化合物を、限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基、および求電子剤と、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの極性溶媒の存在下、０℃〜１５０℃の温度で反応させることで実施され、式２１の化合物を得る。化合物２１におけるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式２２の化合物が得られる。次に式２２の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式２３の化合物を形成する。また、式２３の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式２４の化合物を得る。
【０１１３】
【化２３】
2018199712.tif 000024
【０１１４】
式３１の化合物はスキーム９に示されるように調製される。化合物２５をエチニルトリメチルシランと、ヨウ化銅およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２ならびにトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中でカップリングさせ、式２６の化合物を得る。化合物２６にあるトリメチルシリル基の除去は、化合物２６をＴＢＡＦ、ＨＦ、ＫＦまたは酸などの試薬と反応させることにより達成される。得られた生成物をアジドトリメチルシランと反応させて式２８の化合物を得る。化合物２８にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式２９の化合物が得られる。次に式２９の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式３０の化合物を形成する。また、式２９の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式３１の化合物を得る。
【０１１５】
【化２４】
2018199712.tif 000025
【０１１６】
種々のアリールおよびヘテロアリール基は、以下のスキーム１０−１３に記載の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物にあるＲ２の位置に組み込まれる。スキーム１０では、式３２の化合物を、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式３３の化合物を形成する。また、式３２の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。式３３の化合物を、アリールまたはヘテロアリールボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でカップリングさせ、式３４の化合物を得る。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式３５の化合物を得る。
【０１１７】
【化２５】
2018199712.tif 000026
【０１１８】
別法として、スキーム１１に示されるように、種々のアリールおよびヘテロアリール基が、まず式２５の化合物をアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でカップリングさせることで、式３５の化合物にあるＲ２の位置に組み込まれ、式２１の化合物を得る。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。Ｒ２を含むヘテロサイクルがその環内にＮＨ基を含有する式２１の化合物は、所望により、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはトルエンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下、２０℃〜１５０℃の温度で水素化ナトリウムなどの塩基、およびヨウ化アルキルまたは臭化アルキルなどのアルキル化剤を用いてその窒素がアルキル化されてもよい。化合物２１にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式２２の化合物が得られる。次に式２２の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式３４の化合物を形成する。また、式３４の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式３５の化合物を得る。
【０１１９】
【化２６】
2018199712.tif 000027
【０１２０】
あるいはまた、スキーム１２に示されるように、式３５の化合物は、カップリングパートナーの特性をリバースさせる一の方法により調製される。式３３の化合物は、該化合物３３をビス（ピナコラト）ジボロンと、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度で反応させることにより、その対応するボロン酸エステルに変換される。式３６の化合物と、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および炭酸セシウム、リン酸カリウムまたは酢酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でのカップリングにより式３４の化合物を得る。該カップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することにより、または該反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。当業者であれば、化合物３６に対応するアリールスズ中間体が調製され、スチルカップリングによく使用される条件を用いるカップリング反応にて使用されて式３４の化合物を形成することを認識するであろう。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式３５の化合物を得る。
【０１２１】
【化２７】
2018199712.tif 000028
【０１２２】
また、スキーム１３に示されるように、式３５の化合物は、式２５の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度で反応させることにより、該化合物２５をまずその対応するボロン酸エステル３７に変換することによって調製される。あるいはまた、式２５の化合物は、該化合物２５をヘキサメチルジスズと、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、５０℃〜１５０℃の温度で反応させることにより、対応するアルキルスズ３７に変換され得る。式３７の化合物と、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒および炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは酢酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロミドを添加して、または添加することなく、ＤＭＦまたはジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でのカップリングにより式２１の化合物を得る。式２１の化合物をDengら（Org. Lett. 2009, 11, 345-347）の方法に従って合成する場合、パラジウム触媒の他にｄｐｐｆおよびＣｕＣｌなどの添加剤も使用される。該カップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することにより、または該反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。化合物２１にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式２２の化合物が得られる。次に式２２の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式３４の化合物を形成する。また、式２２の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式３５の化合物を得る。
【０１２３】
【化２８】
2018199712.tif 000029
【０１２４】
Ｒ２がヘテロアリール基であり、窒素原子を介して中心にあるフェニル環に結合する式３５の化合物の調製に使用される中間体はスキーム１４に記載の方法により調製される。式２５の化合物を、Shreedharら（J. of Mol. Catalysis A: Chemical 2007, 265, 183-185）に記載されるように、含窒素ヘテロ環（その環中にプロトン化される窒素がある（例、イミダゾール））、ヨウ化銅、Ｌ−ヒスタジンおよび炭酸カリウムとＤＭＳＯ中で反応させる。該混合物を１００℃で加熱し、式２１の化合物を得る。式３５の化合物は、スキーム１３に記載されるように式２１の化合物より調製される。
【０１２５】
【化２９】
2018199712.tif 000030
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物（置換基「Ｘ」がモノまたはジ置換アミンを含有する）はスキーム１５に示される方法に従って調製され得る。式２２の化合物を、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせて式３８の化合物を形成する。また、式２２の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。式３８の化合物にある臭素は、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中、２５℃〜１２０℃の温度で、アミンと置き換えられ、式３９の化合物を形成する。Ｒ５またはＲ６のいずれかが保護されている官能基を有する場合、その保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis（Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるように、基体を適切な試薬と反応させることで除去される。
【０１２７】
【化３０】
2018199712.tif 000031
【０１２８】
式４５の化合物はスキーム１６に示される方法により調製され得る。式２５の化合物を、ヘテロアリールボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でカップリングさせ、式４０の化合物を得る。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。式４１の化合物はブッフバルト（Buchwald）反応を用いてアダクツ４０より形成され得る。この反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンなどのホスフィンリガンド、およびナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、トルエン、ジオキサンまたはＴＨＦなどの溶媒中、２０℃〜１８０℃の温度で実施され得る。種々のパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および塩基を用いてこの変換がなされ得ることが理解される。この反応に使用され得る種々の条件の概要は、サリーおよびブッフバルト（SurryおよびBuchwald）（Chem. Sci. 2011, 2, 27-50）にて詳説されている。化合物４１にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式４２の化合物が得られる。次に式４２の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式４３の化合物を形成する。また、式４２の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。ベンジル基の除去は、限定されるものではないが、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、またはギ酸アンモニウムとＰｄ／Ｃなどの条件を用いて達成され、化合物４４が得られる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式４５の化合物を得る。
【０１２９】
【化３１】
2018199712.tif 000032
【０１３０】
式４６の化合物（Ｒ５＝アルキル）の場合には、スキーム１７に示される方法により、アミンがアルキル化され得る。式３５の化合物はスキーム１および２に記載の反応経路により調製され得る。アルキル化は、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で化合物３５をアルデヒドと反応させることで行われる。その後で水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を添加し、式４６の化合物（Ｒ５＝アルキル）を得る。
【０１３１】
【化３２】
2018199712.tif 000033
【０１３２】
式４７の化合物（Ｒ５＝スルホンアミド）の場合には、スルホンアミドはスキーム１８に示される方法により形成され得る。式３５の化合物はスキーム１および２に記載の反応経路により調製され得る。その反応は、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で化合物３５を塩化スルホニルと反応させることで行われ得る。該反応はＤＭＡＰなどの反応を促進するのに使用される物質と共にまたは無しでなされ、式４７の化合物（Ｒ５＝ＳＯ２Ｒ７）を得ることができる。
【０１３３】
【化３３】
2018199712.tif 000034
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝Ｆ）は、スキーム１９に示される方法に従って調製され得る。該フェノールのアルキル化は、式４８の化合物を、限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基、およびヨウ化メチルなどの求電子剤と、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの極性溶媒の存在下、０℃〜１５０℃の温度で反応させることで実施され、式４９の化合物を得る。化合物４９のＲ１にある臭素は、スズキ反応、スチル反応、またはネギシ反応などの当業者に周知の反応条件を含む、パラジウム触媒によるカップリング反応を用いることでビニル基と置換される。反応条件は、化合物４９と、２,４,６-トリビニル-１,３,５,２,４,６-トリオキサトリボリナン・ピリジン複合体とを、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒の存在下、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水またはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度で反応させ、化合物５０を形成することを包含する。化合物５０にあるオレフィンを、２,６-ルチジンの存在下で四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、あるいはオゾンを用いて酸化し、式５１の化合物を得た。化合物５１をＴｏｓＭＩＣと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で反応させて化合物５２を得た。化合物５２にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式５３の化合物が得られる。式５３の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式５４の化合物を形成する。また、式５３の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式５５の化合物を得る。
【０１３５】
【化３４】
2018199712.tif 000035
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝ＣＮ）はスキーム２０に示される方法に従って調製され得る。式５６の化合物（Dyke, H. J.ら、ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００３０５３９５８Ａ１、２００３年７月３日の記載に基づき調製）を、オキシ塩化リンおよびピリジンの存在下、−１０℃〜５０℃の温度でカルボン酸とカップリングさせ、式５７の化合物を形成させる。次に式５７の化合物をＣｕＣＮおよびＫＩとＮＭＰなどの溶媒中にて１６０℃で反応させて式５８の化合物を得る。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式５９の化合物を得る。
【０１３７】
【化３５】
2018199712.tif 000036
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物（Ｚ＝２Ｈ-テトラゾール-５-イル）は、スキーム２１に示される方法に従って調製され得る。式６０の化合物（ベックマン（Buchmann）ら、ＰＣＴ国際出願２０１０００９８４５の記載に基づき調製）をカルボン酸と、オキシ塩化リンおよびピリジンの存在下、−１０℃〜５０℃の温度でカップリングさせて式６１の化合物を形成させる。式６２の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの存在下にて化合物６１を１００℃で加熱することで形成される。式６３の化合物は、Ｒ２＝オキサゾール-５-イルの場合に化合物４９を５２に変換するためにスキーム１９に記載される３工程からなる操作か、またはＲ２＝種々の他のヘテロサイクルである場合に化合物３３を３４に変換するための操作（スキーム１０）のいずれかを用いて形成される。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式６４の化合物を得る。
【０１３９】
【化３６】
2018199712.tif 000037
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝アリールまたはヘテロアリール）は、スキーム２２に示される方法に従って調製され得る。式５７の化合物（スキーム２０の記載に従って調製）は、該化合物５７をビス（ピナコラト）ジボロンと、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および酢酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度で反応させることにより、その対応するボロン酸エステル６５に変換される。式６５の化合物と、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でのカップリングにより式６６の化合物を得る。該カップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することにより、または該反応混合物をマイクロ波で加熱することによりなされる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式６７の化合物を得る。
【０１４１】
【化３７】
2018199712.tif 000038
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝オキサゾール-５-イル）は、スキーム２３に示される方法に従って調製され得る。化合物５６（Dyke, H. J.ら、ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００３０５３９５８Ａ１、２００３年７月３日によって記載されるように調製）のアニリン窒素を保護し、化合物６８を得る。適切な保護基は「有機合成における保護基」（Greene、Wuts；第３版、１９９９、John Wiley & Sons, Inc.）の記載に従って選択されてもよい。好ましい保護基はｐ-メトキシベンジル基である。化合物５６を水素化ナトリウムなどの塩基および１-(クロロメチル)-４-メトキシベンゼンとＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で反応させると化合物６８の形成がもたらされる。式６９の化合物は、化合物４９を５２に変換するためにスキーム１９に記載される３工程の操作を用いて形成される。化合物６９にある保護基は、基体を、「有機合成における保護基」（Greene、Wuts；第３版、１９９９、John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な試剤で、好ましくはＴＦＡで処理することにより除去され、式７０の化合物を得ることができる。式７０の化合物をオキシ塩化リンおよびピリジンの存在下にて−１０℃〜５０℃の温度でカルボン酸とカップリングさせて式７１の化合物を形成する。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式７２の化合物を得る。
【０１４３】
【化３８】
2018199712.tif 000039
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝ＯＭｅ）はスキーム２４に示される方法により調製され得る。化合物７３にあるカルボン酸は、ＤＩＢＡＬまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、ＴＨＦなどの溶媒中で還元されてもよい。その後で、得られたアルコールを、スワーン（Swern）酸化、ＴＰＡＰ、二酸化マンガン、デス−マーチン（Dess-Martin）・ペルヨージナンまたは三酸化クロムなどの酸化剤または条件で酸化し、化合物７４を得てもよい。化合物７４とＴｏｓＭＩＣとの反応を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で行い、５-フェニルオキサゾール７５を得る。ニトロ基に対してオルト位にあるフルオロの置換は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール中にて５０℃〜１２０℃の温度で化合物７５を加熱することによって行うことができる。化合物７６にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いて達成され、式７７の化合物が得られる。式７７の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式７８の化合物を形成する。また、式７７の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式７９の化合物を得る。
【０１４５】
【化３９】
2018199712.tif 000040
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＣＮ、およびＲ２＝オキサゾール-５-イル）はスキーム２５に示される方法により調製され得る。化合物８１は、化合物８０（Iwanowicz, Edwin J.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2059に記載の２工程で調製）をＴｏｓＭＩＣと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で反応させることにより化合物８０より合成された。化合物８１をシアン化カリウムおよび塩化トリブチルスズと一緒に、触媒のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）の存在下、７０℃〜１２０℃の温度で、アセトニトリル、ＴＨＦまたはジオキサンなどの溶媒中で加熱し、式８２の化合物を得る。化合物８２にあるニトロ基の還元は、限定されるものではないが、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｈ２とＰｄ／Ｃ、亜鉛を塩化アンモニウムと一緒に、または塩化スズなどの標準条件を用いてなされ、式８３の化合物が得られる。あるいはまた、化合物８２にあるニトロ基の還元は、化合物８２をポリメチルヒドロシロキサンおよび水性ＫＦと、触媒の酢酸パラジウムの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、Ｈ２雰囲気下で行われうる。式８３の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式８４の化合物を形成する。また、式８３の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式８５の化合物を得る。
【０１４７】
【化４０】
2018199712.tif 000041
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝オキサゾール-５-イル、およびＺ＝エチル）はスキーム２５に示される方法により調製され得る。化合物８７は、臭素またはＮＢＳなどの適切な臭素化剤を用いて、酢酸などの溶媒中で臭素化することにより化合物８６（Phamら、J. Med. Chem. 2007, 50, 3561）より調製された。化合物８７にあるエステルは、ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＢＡＬまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で還元されてもよい。その後で、得られたアルコールを、スワーン酸化、ＴＰＡＰ、二酸化マンガン、デス−マーチン・ペルヨージナンまたは三酸化クロムなどの酸化剤または条件で酸化し、化合物８８を得てもよい。式８８の化合物とＴｏｓＭＩＣを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で反応させて式８９の化合物を得る。化合物８９にある臭素は、スズキ反応、スチル反応、またはネギシ反応などの当業者に周知の反応条件を含む、パラジウム触媒によるカップリング反応を用いることでビニル基と置換され得る。反応条件として、化合物８９と、２,４,６-トリビニル-１,３,５,２,４,６-トリオキサトリボリナン・ピリジン複合体との反応であって、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒の存在下で、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水またはその組み合わせなどの溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で反応させ、化合物９０を得ることが挙げられる。化合物９０にあるオレフィンを、限定されるものではないが、Ｈ２とＰｄ／Ｃなどの標準条件を用いて還元し、式９１の化合物を得ることができる。化合物９１にあるアセトアミドの加水分解は、化合物９１を、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの水酸化物の存在下、メタノールまたはエタノールなどの溶媒あるいは溶媒と水との混合溶媒中、５０℃〜１５０℃の温度で加熱することでなされ、式９２の化合物を得ることができる。式９２の化合物をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＴＨＦなどの溶媒の存在下、２０℃〜８０℃の温度で、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせ、式９３の化合物を形成する。また、式９２の化合物は酸塩化物ともカップリングしうる。次に保護基をスキーム２に記載されるように除去し、式９４の化合物を得る。
【０１４９】
【化４１】
2018199712.tif 000042
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２＝ピリジル、およびＺ＝アリールまたはヘテロアリール）は、スキーム２７に示される方法により調製され得る。式９５の化合物を、ピリジルボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でカップリングさせ、式９６の化合物を得る。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。化合物９７は、臭素またはＮＢＳなどの適切な臭素化剤を用いて、酢酸などの溶媒中で臭素化することにより化合物９６より合成された。化合物９７にあるアセトアミドの加水分解は、化合物９７を、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの水酸化物の存在下、メタノールまたはエタノールなどの溶媒あるいは溶媒と水との混合溶媒中、５０℃〜１５０℃の温度で加熱することでなされ、式９８の化合物を得ることができる。式９８の化合物をオキシ塩化リンおよびピリジンの存在下にて−１０℃〜５０℃の温度でカルボン酸とカップリングさせて式９９の化合物を形成する。式９９の化合物を、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル（１００）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたは無しで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０℃〜１５０℃の温度でカップリングさせ、式１０１の化合物を得る。そのカップリング反応は、反応混合物を標準的な実験室的方法を用いて加熱することで、あるいは反応混合物をマイクロ波で加熱することにより実施される。次に保護基をＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な試薬を用いて除去し、式１０２の化合物を得る。
【０１５１】
【化４２】
2018199712.tif 000043
【０１５２】
スキーム１−２７を用いて合成される種々のアナログを表１に列挙する。
【表１−１】
2018199712.tif 000044
【表１−２】
2018199712.tif 000045
【表１−３】
2018199712.tif 000046
【表１−４】
2018199712.tif 000047
【表１−５】
2018199712.tif 000048
【表１−６】
2018199712.tif 000049
【表１−７】
2018199712.tif 000050
【表１−８】
2018199712.tif 000051
【表１−９】
2018199712.tif 000052
【表１−１０】
2018199712.tif 000053
【表１−１１】
2018199712.tif 000054
【表１−１２】
2018199712.tif 000055
【表１−１３】
2018199712.tif 000056
【発明を実施するための形態】
【０１５３】
次の実施例にて、プロトンＮＭＲスペクトルをブルカー（Bruker）製の４００または５００ＭＨｚいずれかのＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、ウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱを島津（Shimazu）ＬＣと連結させて測定された。ＨＰＬＣ保持時間は、以下に示される方法のうちで、少なくとも１つを用いて得られた：
【０１５４】
方法Ａ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイア（Sunfire）カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−１５分、１０％Ｂ→９５％Ｂ；１５−１８分、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；操作時間＝１８分
【０１５５】
方法Ｂ：
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジ（Phenyl Xbridge）カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−１５分、１０％Ｂ→９５％Ｂ；１５−１８分、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；操作時間＝１８分
【０１５６】
方法Ｃ：
フェノメテクス・ジェミニ（Phenomenex Gemini）Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；１−１２分、０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；操作時間＝１５分
【０１５７】
方法Ｄ：
フェノメネクス・ルナ・フェニル−ヘキサ（Phenomenex LUNA Phenyl-Hex）カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、１−１２分、０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；操作時間＝１５分
【０１５８】
方法Ｅ：
スペルコ・アセンティス・エクスプレス（Supelco Ascentis Express）Ｃ１８分析用カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１−８分、０％Ｂ→１００％Ｂ；９−１０分、１００％Ｂ；流速＝２ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；操作時間＝１０分
【０１５９】
方法Ｆ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８アクイティ（Acquity）カラム（２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％メタノール／９５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５メタノール／５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１−４分、０％Ｂ→１００％Ｂ；４−５分、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；操作時間＝５分
【０１６０】
方法Ｇ：
スペルコ・アセンティス・エクスプレスＣ１８分析用カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１−８分、０％Ｂ→１００％Ｂ；９−１０分、１００％Ｂ；流速＝２ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；操作時間＝１０分
【０１６１】
方法Ｈ：
スペルコ・アセンティス・エクスプレスＣ１８分析用カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％水＋１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ；１−８分、０％Ｂ→１００％Ｂ；９−１０分、１００％Ｂ；流速＝２ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；操作時間＝１０分
【０１６２】
方法Ｉ：
ウォーターズ分析用エクスブリッジカラム（２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１−４分、０％Ｂ→１００％Ｂ；４−５分、１００％Ｂ；流速＝０.８３ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；操作時間＝５分
【０１６３】
方法Ｊ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（アンモニアでｐＨ＝２.５に調整）：Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝２８分
【０１６４】
方法Ｋ：
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジ（ｐｈｅｎｙｌ  ｘｂｒｉｄｇｅ）カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（アンモニアでｐＨ＝２.５に調整）：Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝２８分
【０１６５】
方法Ｌ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（アンモニアでｐＨ＝２.５に調整）：Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝１７分
【０１６６】
方法Ｍ：
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（アンモニアでｐＨ＝２.５に調整）：Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分,Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝１７分
【０１６７】
方法Ｎ：
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（アンモニアでｐＨ＝９.５に調整）、Ｂ＝メタノール；０−１２分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−２０分、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝２３分
【０１６８】
方法Ｏ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（アンモニアでｐＨ＝２.５に調整）：Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）；０−２５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５−３０分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；操作時間＝３２分
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ方法：
ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ：
カラム：プロスフェア（ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ）＠スターＲＰ−１８（４ｘ５５ｍｍ）、３μｍ；緩衝液：水中２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ａ：緩衝液＋ＡＣＮ（９０＋１０）；移動相Ｂ：緩衝液＋ＭｅＣＮ（１０＋９０）；流速：２.５ｍｌ／分)
【０１７０】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢＣ１８（４.６ｘ５０ｍｍ）、５μｍ；陽性モードの移動相Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；流速：５ｍｌ／分
【０１７１】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：
カラム−アセンティス・エクスプレスＣ８（５ｘ２.１ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１／分
【０１７２】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｄ：
カラム−アクイティＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中１％ＴＦＡ；流速：１／分
【０１７３】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｅ：
カラム−アクイティＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（５：９５）；流速：１／分
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｆ：
カラム−アセンティス・エクスプレスＣ１８（４.６ｘ５０ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；流速：４ｍＬ／分
【０１７５】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｇ：
カラム−エクスブリッジ・フェニル（４.６ｘ３０ｍｍ）、３.５μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１.８ｍＬ／分
【０１７６】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｈ：
カラム−アセンティス・エクスプレスＣ１８（５ｘ２.１ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１／分
【０１７７】
キラルＨＰＬＣ方法：
方法Ａ１：
キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＪＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１７８】
方法Ａ２:
キラルセルＯＪＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（５０：５０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１７９】
方法Ａ３：
キラルセルＯＪＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８０】
方法Ａ４：
キラルセルＯＪＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８１】
方法Ｂ１：
キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８２】
方法Ｂ２：
キラルパックＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８５：１５）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８３】
方法Ｂ３：
キラルパックＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８４】
方法Ｂ４：
キラルパックＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中０.１％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８５】
方法Ｂ５：
キラルパックＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８０：２０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８６】
方法Ｃ１：
キラルパック−ＡＳＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８７】
方法Ｃ２：
キラルパック−ＡＳＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８５：１５）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８８】
方法Ｃ３：
キラルパック−ＡＳＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１８９】
方法Ｄ１：
キラルパックＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８５：１５）；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９０】
方法Ｅ１：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＤＣＭ：エタノール（７０：３０）；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９１】
方法Ｅ２：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９２】
方法Ｅ３：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９３】
方法Ｅ４：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（４０：６０）中０.１％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９４】
方法Ｅ５：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ヘキサン：エタノール（７０:３０）；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９５】
方法Ｆ１：
キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９６】
方法Ｆ２：
キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（８０：２０）中０.０５％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９７】
方法Ｆ３：
キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ヘキサン：エタノール（５０：５０）中０.１％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９８】
方法Ｇ１：
ゾルバックス・シリカ（ＺＯＲＢＡＸ  ＳＩＬＩＣＡ）（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（６０：４０）；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０１９９】
方法Ｈ１：
キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２００】
方法Ｉ１：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相  緩衝液：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ（ｐＨ＝２.５）、Ａ＝緩衝液およびアセトニトリル（９５：５）−８０％、Ｂ＝アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５）−２０％；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０１】
方法Ｉ２：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（９０：１０）中０.０５％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０２】
方法Ｉ３：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（８５：１５）中０.０５％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０３】
方法Ｉ４：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（８０：２０）中０.０５％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０４】
方法Ｉ５：
キラルパックＩＣ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（５０：５０）中０.０５％ＴＦＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０５】
方法Ｊ１：
キラルセルＯＤＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：７０）中０.２％ＤＥＡ；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
【０２０６】
実施例１
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化４３】
2018199712.tif 000057
【０２０７】
パートＡ．  ５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
２-メトキシ-４-ニトロベンズアルデヒド（７００ｍｇ、３.８６ミリモル）およびＴｏｓＭＩＣ（７５４ｍｇ、３.８６ミリモル）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５６１ｍｇ、４.０６ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を入れた分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→４０％酢酸エチル）に付して精製し、５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（７３２ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２１.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ４としての計算値  ２２１.１］
【０２０８】
パートＢ．  ３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（７００ｍｇ、３.１８ミリモル）をパール水添容器（Parr bottle）に入れたＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かした。炭素上１０％パラジウム（６７７ｍｇ、０.３１８ミリモル、デグサ型（Degussa type））を加え、混合物をパール振盪器（Parr shaker）上で４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下に１.５時間置いた。珪藻土（セライト（Celite）登録商標）床を通す濾過で触媒を除去し、濾液を濃縮した。生成物を酢酸エチル／エタノールより結晶化させ、３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（４９６ｍｇ、２.６１ミリモル、収率８２％）を灰色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １９１.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２としての計算値  １９１.１］
【０２０９】
パートＣ．  １-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（７０ｍｇ、０.３６８ミリモル）、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１２８ｍｇ、０.５５２ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２５７ｍＬ、１.４７２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０.５５２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→７０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１０２ｍｇ、収率６９％）を無色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１５（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５９−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、０.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４０４.２］
【０２１０】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（９２ｍｇ、０.２２８ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（０.５０ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、その混合物をＮ２下の室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパー（rotovapor）で除去し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル（４ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、氷結させ、凍結乾燥器に入れて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４９ｍｇ、収率７１％）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３４-３.３７（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.０３分
【０２１１】
実施例２
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化４４】
2018199712.tif 000058
【０２１２】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-ピロリジン-２-カルボン酸を用いて（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（８０ｍｇ）を調製し、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.１１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２８８.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.２１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.１５分
【０２１３】
実施例３
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド
【化４５】
2018199712.tif 000059
【０２１４】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル酢酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド（４０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.４４、１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｄ，Ｊ＝７.３０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.３２−１.４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１６.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝９.９１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.７６分
【０２１５】
実施例４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド
【化４６】
2018199712.tif 000060
【０２１６】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-アミノ-３-メチルブタン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド（３９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２-２.０１（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９０.２（（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２９０.２）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.５７分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.４８分
【０２１７】
実施例５
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化４７】
2018199712.tif 000061
【０２１８】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて(Ｓ)-２-アミノ-４-メチルペンタン酸を用いて(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（５１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３５-３.３８（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、６.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０２分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.０２分
【０２１９】
実施例６
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化４８】
2018199712.tif 000062
【０２２０】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-アミノ-３-シクロブチルプロパン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（４５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝７.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.９.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.５５−１.６７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１６.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.２４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.２８分
【０２２１】
実施例７
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化４９】
2018199712.tif 000063
【０２２２】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-アミノ-４-メチルペンタン酸を用いて２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.７５（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.１４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.２０分
【０２２３】
実施例８
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-５-メチルヘキサンアミド
【化５０】
2018199712.tif 000064
【０２２４】
パートＡ．  １-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-５-メチル-１-オキソヘキサン-２-イルカルバミン酸（９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチル
３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（実施例１のパートＡおよびＢの記載に従って調製)（８０ｍｇ、０.４２１ミリモル）、２-(((９Ｈ-フルオレン-９-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-５-メチルヘキサン酸（３０９ｍｇ、０.８４１ミリモル）、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２９４ｍＬ、１.６８２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０.８４１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→６０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-５-メチル-１-オキソヘキサン-２-イルカルバミン酸（９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチル（１４０ｍｇ、収率６２％）を無色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.２４（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、４.１９−４.３５（ｍ，３Ｈ）、４.０７−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５０−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.２５−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２５】
パートＢ．  ２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-５-メチルヘキサンアミド
１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-５-メチル-１-オキソヘキサン-２-イルカルバミン酸（９Ｈ-フルオレン-９-イル)メチル（１０５ｍｇ、０.１９５ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０.２０ｍＬ、２.０２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.２５時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-５-メチルヘキサンアミド（３７ｍｇ、収率６０％）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８６５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.６９分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.７５分
【０２２６】
実施例９
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化５１】
2018199712.tif 000065
【０２２７】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-アミノ-３-シクロプロピルプロパン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（１４５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.４４、１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.１８、５.９２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.４８（ｍ，１Ｈ）、０.７７−０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.３７−０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.０１−０.１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.８９分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.６４分
【０２２８】
実施例１０
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-エチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化５２】
2018199712.tif 000066
【０２２９】
パートＡ．  １-(エチル(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル
実施例１、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１００ｍｇ、０.２４８ミリモル）、および水酸化バリウム（２５５ｍｇ、１.４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に、ヨードエタン（０.７２ｍＬ、８.９２ミリモル）を添加した。懸濁液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１-(エチル(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１００ｍｇ、収率９３％）を黄色油として得、その油を次工程にて直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３２.２］
【０２３０】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-エチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(エチル(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-３-メチル-１-オキソブタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１００ｍｇ、０.２４０ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２７７ｍＬ、３.５９ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中にて１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-エチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（５５ｍｇ、収率５０％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２−４.１３（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１３.３５、６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.０５Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６（ｄ，Ｊ＝６.０４Ｈｚ，３Ｈ）、０.４７（ｄ，Ｊ＝６.３０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３２.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３３２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.５８分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.３９分
【０２３１】
実施例１１
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド
【化５３】
2018199712.tif 000067
【０２３２】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて４-ニトロ-２-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを出発物質として用い、（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝９.９５、３.６５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）０.９６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値  ３４２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.９５分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.１６分
【０２３３】
実施例１２
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化５４】
2018199712.tif 000068
【０２３４】
パートＡ．  ２-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒド
２-ブロモ-１-メチル-４-ニトロベンゼン（１５.０ｇ、６９.４ミリモル）を酢酸（１１２ｍＬ）および無水酢酸（１０５ｍＬ、１,１１３ミリモル）に溶かした。その混合物を氷水浴中に入れ、濃硫酸（１５ｍＬ、２８１ミリモル）をゆっくりと添加した。次に、反応混合物の温度を５−１０℃の間に維持しながら、酸化クロム（ＶＩ）（３４.７ｇ、３４７ミリモル）を少しずつ添加した。該反応混合物を氷浴にて１.５時間攪拌した。内部温度は５〜１０℃の間を上下した。発熱作用が遅れて生じるため、反応温度をモニター観察する必要があった。ある時には、温度が１０℃を超えないように、反応混合物を一定期間において氷−アセトン浴に入れる必要があった。次に、フラスコの中身を氷をいくらか入れた２リットルのエルレンマイヤーフラスコに注いだ。ついで冷水を加え、総容量を１５００ｍＬにした。固体をブフナー漏斗上に集めた。固体がほとんど無色となるまで、該固体を冷水で洗浄した。その固体を２％Ｎａ２ＣＯ３冷水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、徹底して攪拌させた。固体をフィルター上に集め、冷水で洗浄し、ブフナー漏斗上でいくらか乾燥させ、８.３ｇのジアセタート中間体を得た。
【０２３５】
８.３ｇの粗ジアセタート中間体、エタノール（１６ｍＬ）、水（１６ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２.４ｍＬ）の混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、該混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。フワフワした固体が形成された。この固体が生成物でないことを後になって決定した。水層を酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％→１５％酢酸エチル）に付して精製し、２-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒド（１.４１ｇ、収率９％）を無色の綿毛状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０.４１（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３６】
パートＢ．  ５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
２-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒド（７００ｍｇ、３.０４ミリモル）およびＴｏｓＭＩＣ（５９４ｍｇ、３.０４ミリモル）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３.２０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→４０％酢酸エチル）に付して精製し、５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（７０１ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.５６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ３Ｂｒとしての計算値  ２６９.０］
【０２３７】
パートＣ．  ３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（１２０ｍｇ、０.４４６ミリモル）、塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（０.３７１ｍＬ、４.４６ミリモル）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を合わせ、７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を含有するエルレンマイヤーフラスコ中にゆっくりと注いだ。次に該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、固体（酢酸エチルで濯ぎ）を除去した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を含有する分離漏斗中に注いだ。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）に付して精製し、３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（６７ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ８Ｎ２ＯＢｒとしての計算値  ２３９.０］
【０２３８】
パートＤ．  １-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５５ｍｇ、０.２３０ミリモル）、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１０６ｍｇ、０.４６０ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.１６１ｍＬ、０.９２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０.４６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。出発物質が有意な量で残った状態であった。（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１０６ｍｇ、０.４６０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０.４６０ミリモル）をさらに加え、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）含有の分離フラスコに移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→４０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１３５ｍｇ）を無色油として得た。（生成物には不純物が多少混入しているが、次工程にそのまま適用した。）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｂｒとしての計算値  ４５２.１］
【０２３９】
パートＥ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１０６ｍｇ、０.２３４ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（０.５０ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温でＮ２下にて１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、水性混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２７ｍｇ、収率３１％）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｂｒとしての計算値  ３５２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.５１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.４５分
【０２４０】
実施例１３
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化５５】
2018199712.tif 000069
【０２４１】
パートＡ．  ４-メチル-１-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
実施例１２、パートＡ−Ｄの記載に従って調製した１-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１００ｍｇ、０.２２１ミリモル）、メチルボロン酸（２６.５ｍｇ、０.４４２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、水性）（０.２２１ｍＬ、０.４４２ミリモル）、トルエン（１.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.３００ｍＬ）を三角バイアル中で合わせた。Ｎ２を該反応混合物中に５分間通気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５.５ｍｇ、０.０２２ミリモル）を該混合物に加え、それを９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）に付して精製し、４-メチル-１-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（４８ｍｇ、収率５６％）を無色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.０６（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.１８（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.５８−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９ Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８８.３［（Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２としての計算値  ２８８.２］
【０２４２】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
４-メチル-１-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（５８ｍｇ、０.１５０ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（０.５０ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をＮ２下の室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒および大方の水をロトベーパーで除去し、残りの水性混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（５ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド（４３ｍｇ、収率９５％）を無色非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２としての計算値  ２８８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.８０分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.９７分
【０２４３】
実施例１４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化５６】
2018199712.tif 000070
【０２４４】
パートＡ．  ４-ニトロ-２-ビニルベンズアルデヒド
実施例１２、パートＡの記載に従って調製した２-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２.１７４ミリモル）の無水トルエン（１５ｍＬ）中溶液に、２,４,６-トリビニル-１,３,５,２,４,６-トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体（７８５ｍｇ、３.２６ミリモル）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水性）（３.２６ｍＬ、６.５２ミリモル）を添加した。該溶液をＮ２で３分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０.２１７ミリモル）をその後で該反応混合物に添加し、該混合物をＮ２下で１００℃にて６.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％→２０％酢酸エチル）に付して精製し、４-ニトロ-２-ビニルベンズアルデヒド（２３７ｍｇ、収率６２％）を黄色非晶質油として得た。該生成物は不純物をいくらか含んだ。該生成物を次工程にそのまま持ち越した。
【０２４５】
パートＢ．  ５-(４-ニトロ-２-ビニルフェニル)オキサゾール
４-ニトロ-２-ビニルベンズアルデヒド（２３５ｍｇ、１.３３ミリモル）およびＴｏｓＭＩＣ（２５９ｍｇ、１.３３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１.４０ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→４０％酢酸エチル）に付して精製し、５-(４-ニトロ-２-ビニルフェニル)オキサゾール（４６ｍｇ、０.２１３ミリモル、収率１６％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝１７.４、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ３としての計算値  ２１７.０６］
【０２４６】
パートＣ．  ３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-(４-ニトロ-２-ビニルフェニル)オキサゾール（４５ｍｇ、０.２０８ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０％、デグサ型）（４４.３ｍｇ、０.０２１ミリモル）を加えた。該混合物をパール振盪器上で４０ｐｓｉのＨ２下にて２時間置いた。次に触媒を珪藻土（セライト（登録商標））のパッドを通して除去し、濾液を濃縮して３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（４５ｍｇ）を明褐色固体として得た。粗生成物を次工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏとしての計算値  １８９.１］
【０２４７】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１２、パートＤ−Ｅの記載に従って、３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)アニリンより調製して、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２４ｍｇ、収率７１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０２.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値  ３０２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.４６分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.５４分
【０２４８】
実施例１５
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化５７】
2018199712.tif 000071
【０２４９】
実施例１３に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいてチオフェン-３-イルボロン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.７３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝４.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６４−１.７３（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，６ Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値  ３５６.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.８４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.１８分
【０２５０】
実施例１６
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ヒドロキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化５８】
2018199712.tif 000072
【０２５１】
実施例１の記載に従って調製した（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２０ｍｇ、０.０６６ミリモル）の圧力容器に入れたＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（０.０２５ｍＬ、０.２６４ミリモル）を添加した。該容器を８０℃で１２時間加熱した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ヒドロキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（５ｍｇ、収率１９％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６２（ｓ，１Ｈ）、１０.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.５６、２.０１Ｈz，１Ｈ）、３.８７−３.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.７１（ｍ，３Ｈ）、０.８３-０.９７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２９０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.７４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.４８分
【０２５２】
実施例１７
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化５９】
2018199712.tif 000073
【０２５３】
パートＡ．  ５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)フェノール
実施例１、パートＡの記載に従って調製した５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（２５０ｍｇ、１.１３５ミリモル）の圧力容器に入れたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（０.４２９ｍＬ、４.５４ミリモル）を添加した。該溶液を８０℃で１２時間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０→７０％酢酸エチル）に付して精製し、５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)フェノール（１２０ｍｇ、収率５１％）を灰色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ７Ｎ２Ｏ４としての計算値  ２０７.０］
【０２５４】
パートＢ．  ５-(２-エトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)フェノール（１１０ｍｇ、０.５３４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０.５８７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、ヨードエタン（０.０４７ｍＬ、０.５８７ミリモル）を添加し、次に該混合物を室温で１４時間攪拌した。該混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→３０％酢酸エチル）に付して精製し、５-(２-エトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（１２０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ４としての計算値  ２３５.１］
【０２５５】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＢ−Ｄに記載の方法と同様にして、５-(２-エトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾールから標記化合物を調製した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中にて１０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（７２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７４（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３-７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.５６、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０−４.００（ｍ，１Ｈ）、１.６６-１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｔ，Ｊ＝６.９２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝４.７８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.４４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.５２分
【０２５６】
実施例１８
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６０】
2018199712.tif 000074
【０２５７】
パートＡ．  ５-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)オキサゾール
実施例１７、パートＡの記載に従って調製した５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)フェノール（１.４ｇ、６.７９ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３.２８ｇ、２３.７７ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を２０分間攪拌ンし、次に２-クロロ-２,２-ジフルオロ酢酸メチル（１.７９ｍＬ、１６.９８ミリモル）と反応させた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を１００ｍＬの水含有のフラスコに移し、そこで沈殿物の形成がもたらされ、それを濾過で集めた。固体を集めて減圧下で乾燥させ、５-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)オキサゾール（１.４０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。該固体をさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ４Ｆ２としての計算値  ２５７.０］
【０２５８】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＢ−Ｄに記載の方法と同様にして、５-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)オキサゾールから標記化合物を調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液にエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、それにより無色沈殿物の形成がもたらされた。沈殿物をブフナー漏斗で集め、減圧下で乾燥させて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４００ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３-１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆ２としての計算値  ３４０.４］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.７２分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.５８分
【０２５９】
実施例１９
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６１】
2018199712.tif 000075
【０２６０】
パートＡ．  （(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（３.００ｇ、１２.９３ミリモル）、エチニルトリメチルシラン（１.２７０ｇ、１２.９３ミリモル）、トリエチルアミン（５.４１ｍＬ、３８.８ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を合わせ、Ｎ２を該反応混合物中に５分間通気した。次にヨウ化銅（Ｉ）（０.１７２ｇ、０.９０５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０.９０８ｇ、１.２９３ミリモル）を加え、該混合物を還流温度で１６時間還流した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％→１０％酢酸エチル）に付して精製し、（(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン（２.７５ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、０.２５−０.２８（ｍ，９ Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４９.４３［Ｍ＋、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｓｉとしての計算値  ２４９.０８］
【０２６１】
パートＢ．  １-エチニル-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン
（(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン（２.６５ｇ、１０.６３ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（１５.９４ｍＬ、１５.９４ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％→１０％酢酸エチル）に付して精製し、１-エチニル-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（１.０４ｇ、収率５５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
パートＣ．  ４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール
１-エチニル-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１.１２９ミリモル）およびアジドトリメチルシラン（３.００ｍＬ、２２.６０ミリモル）の圧力管での混合物を１２５℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（３ｍＬ）で希釈した。固体をブフナー漏斗で集めて４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール（１００ｍｇ）を得た。濾液を濃縮し、冷エーテル／ヘキサン（１：１）に溶かし、固体をブフナー漏斗で集め、さらなる４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール（２６ｍｇ）を得た。合計で、１２６ｍｇ（収率５１％）を黄色固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.９８（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２１.２６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３としての計算値  ２２１.０７］
【０２６３】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＢ−Ｄに記載の方法であって、ＨＡＴＵ介在のアミド形成反応を４０℃で行うことを除いて、同様の方法にて、４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-２Ｈ-１,２,３-トリアゾールから標記化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣ（５％ＭｅＣＮ／９５％水→２０％ＭｅＣＮ／８０％水＋０.１％ＴＦＡ）に付して生成物を精製した。有機溶媒および大方の水をロトベーパーで除去した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（７６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６８（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.６３−１.７５（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ５Ｏ２としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.４４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.１８分
【０２６４】
実施例２０
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６２】
2018199712.tif 000076
【０２６５】
パートＡ．  １-(４-ブロモ-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
４-ブロモ-３-メトキシアニリン（１.００ｇ、４.９５ミリモル）および（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１.７２ｇ、７.４２ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（４.３２ｍＬ、２４.７５ミリモル）およびＨＡＴＵ（２.８２ｇ、７.４２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０→４０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(４-ブロモ-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２.００ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，７Ｈ）、０.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.８Ｈｚ，５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.２［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ２としての計算値  ３１５.１］
【０２６６】
パートＢ．  １-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
１-(４-ブロモ-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２００ｍｇ、０.４８２ミリモル）、ピリジン-４-イルボロン酸（６５.１ｍｇ、０.５３０ミリモル）、および水（１０ｍＬ）に溶かしたＮａ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１.４４５ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）およびエタノール（７.５０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７.８ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加した。反応物を還流温度で１２時間加熱した。混合物を水含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→５０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１５１ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ４としての計算値  ４１４.２］
【０２６７】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１５０ｍｇ、０.３６３ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、混合物を凍らせ、凍結乾燥器に入れた。得られた固体をＮａＨＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移し、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（７１ｍｇ、収率６３％）を無色ゲルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.３８（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.１、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１４.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値  ３１４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.１８分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.０９分
【０２６８】
実施例２１
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６３】
2018199712.tif 000077
【０２６９】
パートＡ．  １-(３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
実施例２０、パートＡに記載されるように調製した１-(４-ブロモ-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（３００ｍｇ、０.７２２ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’-オクタメチル-２,２’-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)（２７５ｍｇ、１.０８３ミリモル）、酢酸カリウム（２１３ｍｇ、２.１６７ミリモル）、およびジオキサン（４ｍＬ）を合わせ、ジクロロ[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンのアダクツ（５９.４ｍｇ、０.０７２ミリモル）を該懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下に置き、８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→３５％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（９５ｍｇ、収率２８％）を無色の非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４９−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７０】
パートＢ．  １-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
５-ブロモチアゾール（２３.５０ｍｇ、０.１４３ミリモル）、１-(３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（５３ｍｇ、０.１１５ミリモル）、リン酸カリウム（９７ｍｇ、０.４５８ミリモル）およびジオキサンを三角バイアル中で合わせた。窒素を該反応混合物に数分間にわたって通気した。ジクロロ[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンアダクツ（９.４３ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→６０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３１ｍｇ、収率６５％）を無色の非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１５（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、１.６１−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値  ４２０.２］
【０２７１】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（４０ｍｇ、０.０９５ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（０.５０ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をＮ２下にて室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、水性混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２３ｍｇ、収率７４％）を無色の非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値  ３２０.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.６４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.７８分
【０２７２】
実施例２２
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６４】
2018199712.tif 000078
【０２７３】
パートＡ．  ２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（４.００ｇ、１７.２４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’-オクタメチル-２,２’-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)（６.５７ｇ、２５.９ミリモル）、酢酸カリウム（５.０８ｇ、５１.７ミリモル）およびジオキサン（１００ｍＬ）を合わせた。（１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（１.４１８ｇ、１.７２４ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→７０％酢酸エチル）に付して精製し、２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（３.３５ｇ、収率７０％）を明褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，１２Ｈ）
【０２７４】
パートＢ．  ４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリダジン
２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（７５０ｍｇ、２.６９ミリモル）、４-ブロモピリダジン（４２７ｍｇ、２.６９ミリモル）、炭酸セシウム（１７５１ｍｇ、５.３７ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（２６６ｍｇ、２.６９ミリモル）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）を合わせた。Ｎ２を反応混合物に５分間にわたって通気した。ついでＤｐｐｆ（１４９ｍｇ、０.２６９ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０.２ｍｇ、０.１３４ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで濯ぎながら、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％→７％ＭｅＯＨ）に付して精製し、４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリダジン（１６９ｍｇ、収率２７％）を明褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９.４２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２３２.１］
【０２７５】
パートＣ．  ３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)アニリン
４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリダジン（１６０ｍｇ、０.６９２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０％、デグサ型）（１４７ｍｇ、０.０６９ミリモル）を添加した。混合物をパール振盪器にて４０ｐｓｉのＨ２下に２時間置いた。次に珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、触媒を取り除き、濾液を濃縮して３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)アニリン（１３９ｍｇ、収率１００％）を明褐色固体として得、それを次工程にそのまま使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２０２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏとしての計算値  ２０２.１］
【０２７６】
パートＤ．  １-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)アニリン（１４２ｍｇ、０.７０６ミリモル）、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（４９０ｍｇ、２.１１７ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.６１６ｍＬ、３.５３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（８０５ｍｇ、２.１１７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５分間、次に４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％→７％ＭｅＯＨ）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２９２ｍｇ、収率１００％）を赤褐色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ４としての計算値  ４１５.２］
【０２７７】
パートＥ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２９０ｍｇ、０.７００ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をＮ２下の室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。溶媒をロトベーパーで除去し、残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡに溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４０ｍｇ、収率１８％）を無色の非晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.４５（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.４４（ｍ，１Ｈ）、０.８１−１.００（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３１５.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.８１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.４１分
【０２７８】
実施例２３
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６５】
2018199712.tif 000079
【０２７９】
実施例２２に記載の方法と、以下の条件をパートＢで用いることを除いて、同様の方法にて調製した：２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（７００ｍｇ、２.５０８ミリモル）、２-ブロモ-１,３,４-チアジアゾール（４１４ｍｇ、２.５０８ミリモル）、炭酸セシウム（１６３４ｍｇ、５.０２ミリモル）、およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を合わせた。Ｎ２を反応混合物に２分間通気した。次に（１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（２０６ｍｇ、０.２５１ミリモル）を添加し、その反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））のパッドを通し、酢酸エチルで濯ぎながら、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１％→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１,３,４-チアジアゾール（４２ｍｇ、収率７％）を明褐色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３８.２（(Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値  ２３８.０）
【０２８０】
パートＣ−Ｅを完了した後、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２０ｍｇ）を無色非晶質固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.５９（ｓ，１Ｈ，メジャー）、９.５７（ｓ，１Ｈ，マイナー）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，メジャー）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ，マイナー）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ，メジャー）、７.６７（ｓ，１Ｈ，マイナー）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ，メジャー）、７.２６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ，マイナー）、４.００（ｓ，３Ｈ，メジャー）、３.９９（ｓ，３Ｈ，マイナー）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７５−１.８２（ｍ，１Ｈ，メジャー）、１.７２（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ，マイナー）、１.４７−１.５５（ｍ，１Ｈ，メジャーおよびマイナー）、１.３２−１.４０（ｍ，１Ｈ，メジャー）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ，メジャー）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ，メジャー）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ，マイナー）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値  ３２１.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.８５分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.９９分
【０２８１】
実施例２４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６６】
2018199712.tif 000080
【０２８２】
実施例２０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３０３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.０１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.０１分
【０２８３】
実施例２５
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
【化６７】
2018199712.tif 000081
【０２８４】
パートＡ．  １-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール
ヨウ化銅（Ｉ）（２４.６２ｍｇ、０.１２９ミリモル）およびＬ−ヒスチジン（４０.１ｍｇ、０.２５９ミリモル）／ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を１００℃で３０分間攪拌した。この混合物に、１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１.２９３ミリモル）、１Ｈ-イミダゾール（１０６ｍｇ、１.５５２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、２.５９ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、１-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール（３００ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２２０.１］
【０２８５】
パートＢ．  （Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミドを、実施例１、パートＢ−Ｄに記載される方法と同様に、１-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-イミダゾールより調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、その水性混合液を凍らせ、凍結乾燥器に入れて（Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド（７０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７０−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３０３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝５.６３分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.７５分
【０２８６】
実施例２６
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６８】
2018199712.tif 000082
【０２８７】
実施例２５に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて１Ｈ-１,２,４-トリアゾールを用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.６４−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ５Ｏ２としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.２３分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.１７分
【０２８８】
実施例２７
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化６９】
2018199712.tif 000083
【０２８９】
パートＡ．  １-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル、１-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル、および１-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
【０２９０】
実施例１、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３３０ｍｇ、０.８１８ミリモル）、およびＮ-クロロスクシンイミド（１１５ｍｇ、０.８５９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは３種の生成物が形成されたことを示した。混合物を塩水含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、以下の３種の生成物：
【０２９１】
１-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（４５ｍｇ、収率１３％）（無色固体として）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｃｌとしての計算値  ４３８.２］
【０２９２】
１-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（２５ｍｇ、収率７％）（無色固体として）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.２３（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.６２−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｃｌとしての計算値  ４３８.２］
【０２９３】
１-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（４５ｍｇ、収率１２％）（無色固体として）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝９.７、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、１.５９−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２としての計算値  ４７２.１］
を得た。
【０２９４】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（０.０６５ｍＬ、０.８４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ、収率６１％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.５１（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｃｌとしての計算値  ３３８.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.７８分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.６７分
【０２９５】
実施例２８
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７０】
2018199712.tif 000084
【０２９６】
実施例２７、パートＡ由来の１-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルから、実施例２７、パートＢに記載と方法と同様にして、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４４−３.５４（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.１、６.８、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５３（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｃｌとしての計算値  ３３８.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.６０分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.８９分
【０２９７】
実施例２９
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７１】
2018199712.tif 000085
【０２９８】
実施例２７、パートＡ由来の１-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルから、実施例２７、パートＢに記載の方法と同様にして（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.８２（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２としての計算値  ３７２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３３分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.４０分
【０２９９】
実施例３０
２-(３-アミノピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７２】
2018199712.tif 000086
【０３００】
パートＡ．  ２-ブロモ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（２５０ｍｇ、１.３１４ミリモル）およびＤＬ-α-ブロモイソカプロン酸（３８５ｍｇ、１.９７２ミリモル）の室温でのジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１.９７２ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.７５８ｍＬ、４.３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、分離し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０→５０％酢酸エチル）に付して精製し、２-ブロモ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４３０ｍｇ、収率８９％）を無色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６７.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｂｒとしての計算値  ３６７.０］
【０３０１】
パートＢ．  １-(１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸tert-ブチル
２-ブロモ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（８０ｍｇ、０.２１８ミリモル）、ピロリジン-３-イルカルバミン酸tert-ブチル（６０.９ｍｇ、０.３２７ミリモル）、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.０５４ｍＬ、０.３２７ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を還流温度で１２時間加熱した。該混合物をエーテルで希釈し、水含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０→８０％酢酸エチル）に付して精製し、１-(１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸tert-ブチル（４０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ５としての計算値  ４７３.３］
【０３０２】
パートＣ．  ２-(３-アミノピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸tert-ブチル（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液にＴＦＡ（０.０６５ｍＬ、０.８４６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中で１０％の２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）に付して精製し、２-(３-アミノピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（３１ｍｇ、収率６０％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝３.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４、３.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.６９−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、４.５、４.４Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.９３−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、５.８Ｈｚ，０.５Ｈ）、２.５９−２.６７（ｍ，０.５Ｈ）、２.４６−２.５４（ｍ，０.５Ｈ）、２.２２−２.３４（ｍ，Ｊ＝１３.４、８.９、８.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.６８（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７３.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値  ３７３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１０.３２分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１１.３２分
【０３０３】
実施例３１
２-(トランス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７３】
2018199712.tif 000087
【０３０４】
実施例３０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて４-アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを用いて調製し、２-(トランス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.６、６.９、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８０−１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７２（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.３０（ｍ，４Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ３としての計算値  ４０１.３］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１１.７８分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１２.２９分
【０３０５】
実施例３２
２-(アゼチジン-３-イルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７４】
2018199712.tif 000088
【０３０６】
実施例３０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて３-アミノアゼチジン-１-カルボン酸tert-ブチルを用いて調製し、２-(アゼチジン-３-イルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.０４−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−４.００（ｍ，３Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、６.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.６４（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ３としての計算値  ３５９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１２.８１分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１１.２７分
【０３０７】
実施例３３
２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７５】
2018199712.tif 000089
【０３０８】
実施例３０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて１-(１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸tert-ブチルを用いて調製し、２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.５６、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｄｔ，Ｊ＝３.３４、１.７３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−３.１７（ｍ，３Ｈ）、２.３３−２.５８（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.０４、２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.７５（ｍ，５Ｈ）、０.８３−１.０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ３としての計算値  ３８７.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝９.５９分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.８５分
【０３０９】
実施例３４
(Ｒ)-２-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７６】
2018199712.tif 000090
【０３１０】
実施例１パートＡ−Ｃに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-ヒドロキシ-４-メチルペンタン酸を用いて（Ｒ)-２-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（５０ｍｇ）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.８５（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４としての計算値  ３０５.１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１１.９６分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.６６分
【０３１１】
実施例３５
２-(アミノメチル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化７７】
2018199712.tif 000091
【０３１２】
パートＡ．  ２-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルカルバモイル)-４-メチルペンチルカルバミン酸ベンジル
実施例１パートＡ−Ｃに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-４-メチルペンタン酸を用いて２-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルカルバモイル)-４-メチルペンチルカルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５２.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４５２.２］
【０３１３】
パートＢ．  ２-(アミノメチル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
２-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルカルバモイル)-４-メチルペンチルカルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、０.４４３ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ、０.２２１ミリモル）、および水酸化アンモニウム（１ｍＬ、２５.７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２ａｔｍ下で１２時間攪拌した。触媒を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを介する濾過により取り除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％の２Ｍ  ＮＨ３／メタノール）に付して精製し、２-(アミノメチル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（６５ｍｇ、収率４４％）を赤色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１１.８５分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１２.８５分
【０３１４】
実施例３６
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化７８】
2018199712.tif 000092
【０３１５】
パートＡ．  １-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピロリジン-２-カルボン酸
ハング（hung）らにより、J. Org. Chem. 1990, 55, 270-275にて記載の操作を用いて調製される３-イソプロピルピロリジン-２-カルボン酸（２００ｍｇ、１.２７２ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウムの１０％水溶液（０.６ｍＬ、１.５９０ミリモル）を添加した。得られた二相混合液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０.３５４ｍＬ、１.５２７ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中混合液を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を室温で一夜攪拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させることで除去した。１０％水性ＫＨＳＯ４を添加することで残りの水溶液をｐＨ２に調整した。その酸性溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピロリジン-２-カルボン酸（２３０ｍｇ、収率７０％）をオフホワイト固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５６.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１３Ｈ２２ＮＯ４としての計算値  ２５６.２］
【０３１６】
パートＢ．  ３-イソプロピル-２-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル
実施例１、パートＡおよびＢの記載に従って調製した３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（０.１５ｇ、０.７８９ミリモル）、および１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピロリジン-２-カルボン酸（０.２４４ｇ、０.９４６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.６８９ｍＬ、３.９４ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.３６０ｇ、０.９４６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０→５０％酢酸エチル）に付して精製し、３-イソプロピル-２-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１２０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３０.２］
【０３１７】
この２対のエナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、１０％メタノール＋０.１％ジエチルアミン／９０％ＣＯ２、１２０バール、３５℃、７０ｍＬ／分、λ＝２８５ｎｍ）に付して分離し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと称される４種の化合物を得た：
【０３１８】
化合物Ａ（ピーク１、ｔＲ＝９.８分）：３０ｍｇ、［α］２２Ｄ＝１５.８°（ｃ  １.５２、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.５１−３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７４（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３０.２］
【０３１９】
化合物Ｂ（ピーク２、ｔＲ＝１１.４分）：２４ｍｇ、［α］２２Ｄ＝−１３.９°（ｃ  １.１９、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝１０.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３０.２］
【０３２０】
化合物Ｃ（ピーク３、ｔＲ＝１６.０分）：３１ｍｇ、［α］２２Ｄ＝−１４.９°（ｃ  １.５３、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.４８−３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３０.２］
【０３２１】
化合物Ｄ（ピーク４、ｔＲ＝２９.６分）：１７ｍｇ、［α］２２Ｄ＝−２１.７°（ｃ  ０.８７、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｔ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝１０.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｔ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，７Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値  ４３０.２］
【０３２２】
パートＣ．  ３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
パートＢからの化合物Ａ（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１０８ｍＬ、１.３９７ミリモル）を添加した。該混合物を４０℃で５時間加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（１５ｍｇ、収率４９％）をＴＦＡ塩として得た：［α］２２Ｄ＝−２５.２°（ｃ  ０.１２、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（５重項，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８４（６重項，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８−１.６５（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３３０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.３３分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.４１分
【０３２３】
実施例３７
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化７９】
2018199712.tif 000093
【０３２４】
実施例３６、パートＢからの化合物Ｂ（２３ｍｇ、０.０５４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０８３ｍＬ、１.０７１ミリモル）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（７ｍｇ、収率３０％）をＴＦＡ塩として得た：［α］２２Ｄ＝−３５.７°（ｃ  ０.０８、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，４Ｈ）、３.７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３３０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.１７分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.４９分
【０３２５】
実施例３８
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化８０】
2018199712.tif 000094
【０３２６】
実施例３６、パートＢからの化合物Ｃ（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１０８ｍＬ、１.３９７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（１８ｍｇ、収率５８％）をＴＦＡ塩として得た：［α］２２Ｄ＝２０.７°（ｃ  ０.１５、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７３７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３３０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.３９分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.４６分
【０３２７】
実施例３９
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化８１】
2018199712.tif 000095
【０３２８】
実施例３６、パートＢからの化合物Ｄ（１７ｍｇ、０.０４０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６１ｍＬ、０.７９２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（１０ｍｇ、収率５７％）をＴＦＡ塩として得た：［α］２２Ｄ＝３４.９°（ｃ  ０.１７、ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｄｔ，Ｊ＝８.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３３０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.１３分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.１８分
【０３２９】
実施例４０
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-フルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８２】
2018199712.tif 000096
【０３３０】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-フルオロ-４-ニトロベンズアルデヒドを用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-フルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１７０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.７６−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.７２（ｍ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｆとしての計算値  ２９２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０２分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.９４分
【０３３１】
実施例４１
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８３】
2018199712.tif 000097
【０３３２】
パートＡ．  １-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（１ｇ、４.３１ミリモル）および１-ベンジル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１.５９２ｇ、５.６０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ)（６.４６ｍＬ、１２.９３ミリモル）を添加した。Ｎ２を該反応混合物に２分間通気した。次にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１５１ｇ、０.２１５ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→７０％酢酸エチル；４０ｇカラム）に付して精製し、１-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール（９００ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３１０.１］
【０３３３】
パートＢ．  ２-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-ニトロフェノール
１-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール（５００ｍｇ、１.６１６ミリモル）およびＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（８.０８ｍＬ、８.０８ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を還流温度で４時間加熱した。該混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物をシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで溶出し、２-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-ニトロフェノール（１７０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９４.１［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２９４.１］
【０３３４】
パートＣ．  １-ベンジル-４-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール
２-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-ニトロフェノール（１７０ｍｇ、０.５７６ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２.０１５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を２０分間攪拌し、次に２-クロロ-２,２-ジフルオロ酢酸メチル（０.１５２ｍＬ、１.４３９ミリモル）と反応させた。その反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％→２０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、１-ベンジル-４-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール（９０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.８１−６.４２（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｆ２としての計算値  ３４６.１］
【０３３５】
パートＤ．  ４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)アニリン
１-ベンジル-４-(２-(ジフルオロメトキシ)-４-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール（８０ｍｇ、０.２３２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１４９ｍｇ、２.７８ミリモル）および亜鉛粉（２１２ｍｇ、３.２４ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→５０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)アニリン（７０ｍｇ、０.２２２ミリモル、収率９６％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３７−７.２１（ｍ，６Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、６.８７−６.４８（ｍ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１６.１４（(Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３ＯＦ２としての計算値  ３１６.１３）
【０３３６】
パートＥ．  １-(４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)アニリン（７０ｍｇ、０.２２２ミリモル）および（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１０３ｍｇ、０.４４４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.３８８ｍＬ、２.２２０ミリモル）およびＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ)（１４３ｍｇ、０.４４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→７０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、１-(４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（４０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２１（ｍ，５Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝７３.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.２５−１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９９−０.８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｆ２としての計算値  ５２９.３］
【０３３７】
パートＦ．  ２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(４-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（４０ｍｇ、０.０７６ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２３.８６ｍｇ、０.３７８ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（３２.２ｍｇ、０.０３０ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を還流温度で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、ＴＦＡ（０.０５８ｍＬ、０.７５７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（８ｍｇ、収率１９％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８.００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝７６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３３９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.７０分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.７７分
【０３３８】
実施例４２
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８４】
2018199712.tif 000098
【０３３９】
パートＡ．  （２-アミノ-４-ニトロフェニル)メタノール
２-アミノ-４-ニトロ安息香酸（１.００ｇ、５.４９ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２１.９６ｍＬ、２１.９６ミリモル）を滴下漏斗を通し滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次に反応物を氷浴にて冷却し、メタノール（１００ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチさせた。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を水に懸濁させ、濾過し、乾燥させて（２-アミノ-４-ニトロフェニル)メタノール（６５０ｍｇ、収率７０％）を橙色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３５（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、５.３４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４０】
パートＢ．  ２-アミノ-４-ニトロベンズアルデヒド
（２-アミノ-４-ニトロフェニル)メタノール（６５０ｍｇ、３.８７ミリモル）および二酸化マンガン（１６８０ｍｇ、１９.３３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→５０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、２-アミノ-４-ニトロベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、収率８６％）を橙色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３４１】
パートＣ．  ５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン
２-アミノ-４-ニトロベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３.３１ミリモル）およびＴｏｓＭＩＣ（９７０ｍｇ、４.９７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３.４８ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させ、固体を濾過で集めて５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン（６００ｍｇ、収率８８％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２０５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２０６.１］
【０３４２】
パートＤ．  Ｎ,Ｎ-ジメチル-５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン（１００ｍｇ、０.４８７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（４８.７ｍｇ、１.２１９ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０.０７６ｍＬ、１.２１９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して赤色残渣を得た。該残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％→７０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、Ｎ,Ｎ-ジメチル-５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２３４.１］
【０３４３】
パートＥ．  １-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
Ｎ,Ｎ-ジメチル-５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５０ｍｇ、０.２１４ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（４５.６ｍｇ、０.０４３ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）中混合物を、パール振盪器において水素下に２時間置いた。該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ１,Ｎ１-ジメチル-６-(オキサゾール-５-イル)ベンゼン-１,３-ジアミンを赤色油として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏとしての計算値  ２０４.１］
【０３４４】
この油をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、つづいて（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（９９ｍｇ、０.４２９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０.４２９ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.１８７ｍＬ、１.０７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を塩化メチレン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％→８０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、１-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（５０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１２（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，６Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，Ｊ＝１６.５、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１.１８（ｔｄ，Ｊ＝１３.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９−０.８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ４としての計算値  ４１７.３］
【０３４５】
パートＦ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（５０ｍｇ、０.１２０ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（０.０９２ｍＬ、１.２００ミリモル）を溶かした。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（３ｍｇ、収率８％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.４４（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｓ，６Ｈ）、１.２７（dｔｄ，Ｊ＝９.８、６.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、７.５、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、９.６、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３１７.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.５８分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.３８分
【０３４６】
実施例４３
（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８５】
2018199712.tif 000099
【０３４７】
実施例２０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて、２-クロロピリジン-４-イルボロン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド（６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.６４−１.７２（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｃｌとしての計算値  ３４８.１５］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝９.１６分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.３８分
【０３４８】
実施例４４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(３-メトキシピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８６】
2018199712.tif 000100
【０３４９】
実施例２０に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて、（１-((４-ブロモフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルおよび３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(３-メトキシピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.７６（ｍ，３Ｈ）、０.９０−１.０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値  ３１４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.１４分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.１２分 
【０３５０】
実施例４５
２-アミノ-Ｎ-(４-(２-アミノピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８７】
2018199712.tif 000101
【０３５１】
パートＡ．  ４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン-２-アミン
４-クロロピリジン-２-アミン（１００ｍｇ、０.７７８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４１３ｍｇ、１.９４５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７.４６ｍｇ、０.０７８ミリモル）、および２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニル（６３.９ｍｇ、０.１５６ミリモル）の窒素下でのバイアル中の混合物に、実施例２２、パートＡの記載に従って調製した２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２３９ｍｇ、０.８５６ミリモル）／ｎ−ブタノール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％→４％メタノール；１２ｇカラム）に付して精製し、４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン-２-アミン（１２０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，Ｊ＝１.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２４６.１］
【０３５２】
パートＢ．  ４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)ピリジン-２-アミン
４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン-２-アミン（１１０ｍｇ、０.４４９ミリモル）および塩化スズ・二水和物（５９５ｍｇ、３.１４ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を７０℃で２０分間加熱した。この混合物に、水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を塩水（２０ｍＬ）含有の分離漏斗に入れた。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)ピリジン-２-アミン（９０ｍｇ、収率９３％）を赤色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６５−７.９２（ｍ，１Ｈ）、６.９１−７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.４６−６.６３（ｍ，２Ｈ）、６.１３−６.３７（ｍ，２Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、５.２５−５.４４（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏとしての計算値  ２１６.１］
【０３５３】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-アミノピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例２２、パートＤ−Ｅに記載の方法と同様にして、４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)ピリジン-２-アミン（１３０ｍｇ、０.３０３ミリモル）から調製して（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-アミノピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド（９０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３２９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.５０分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.９５分
【０３５４】
実施例４６
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８８】
2018199712.tif 000102
【０３５５】
パートＡ．  ３-ブロモ-６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン
６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン・ＨＣｌ（６００ｍｇ、３.１６ミリモル）（Vaccaro W.ら、米国特許出願番号ＵＳ２００８／００４５５３６Ａ１、２００８）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（５９０ｍｇ、３.３２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体を得、それを水（３０ｍＬ）に懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、３-ブロモ-６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン（６００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３３.９８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４Ｎ３ＢｒＣｌとしての計算値  ２３３.４８］
【０３５６】
パートＢ．  ６-クロロ-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン
３-ブロモ-６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン（２００ｍｇ、０.８６０ミリモル）、実施例２２、パートＡに記載の操作に従って調製した２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２６４ｍｇ、０.９４６ミリモル）、および炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（１.２９１ｍＬ、２.５８ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（７０.３ｍｇ、０.０８６ミリモル）を添加した。該混合物をマイクロ波で１５０℃に６０分間加熱した。混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、６-クロロ-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン（５０ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ３Ｃｌとしての計算値  ３０５.０］
【０３５７】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
標記化合物を、実施例２２、パートＣ−Ｅに記載の方法と同様にして、６-クロロ-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジンより調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド（７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ,）７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.０５−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、７.５、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１−１.０７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５Ｏ２としての計算値  ３５４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.１６分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.２９分
【０３５８】
実施例４７
（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化８９】
2018199712.tif 000103
【０３５９】
パートＡ．  ４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシアニリン
実施例４６、パートＡ−Ｂに記載に基づいて調製した６-クロロ-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン（２５ｍｇ、０.０８２ミリモル）、およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、０.４１０ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびエタノール（２.５ｍＬ）中混合物を７０℃で３時間加熱した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）含有のフラスコに移し、その混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシアニリン（１０ｍｇ、収率４４％）を黄色ゲルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７５.０５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４ＯＣｌとしての計算値  ２７５.０７］
【０３６０】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミドを、実施例２２、パートＤ−Ｅに記載される方法と同様にして、４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシアニリンより調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド（７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.１１（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.０１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｃｌとしての計算値  ３８８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝７.３６分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.５５分
【０３６１】
実施例４８
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化９０】
2018199712.tif 000104
【０３６２】
パートＡ．  ２-クロロ-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（１.００ｇ、４.３１ミリモル）および２-クロロピリジン-４-イルボロン酸（１.０２ｇ、６.４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（６.４６ｍＬ、１２.９３ミリモル）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１５１ｇ、０.２１５ミリモル）を添加した。Ｎ２を２分間通気した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→５０％酢酸エチル；４０ｇカラム）に付して精製し、２-クロロ-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン（３２０ｍｇ、収率２８％）を無色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｃｌとしての計算値  ２６５.０］
【０３６３】
パートＢ．  Ｎ-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン
２-クロロ-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)ピリジン（３２０ｍｇ、１.２０９ミリモル）、Ｎ-ベンジルメチルアミン（０.１８７ｍＬ、１.４５１ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２５６ｍｇ、２.６６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を丸底フラスコに入れた。Ｎ２気体を２分間通気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７.１ｍｇ、０.１２１ミリモル）および１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１００ｍｇ、０.２４２ミリモル）を添加した。その暗赤色混合物を還流温度で１４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層をエチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、所望の生成物と出発物質の混合物を得た。次にこの混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル:水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、Ｎ-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン（１５０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.１６−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，３Ｈ）、６.７４−６.７０（ｍ，２Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３５０.１］
【０３６４】
パートＣ．  ４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン
Ｎ-ベンジル-４-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン（１５０ｍｇ、０.４２９ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４８４ｍｇ、２.１４７ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（５.００ｍＬ）中混合物を７０℃で３時間加熱した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）含有のフラスコに注いだ。該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン（７０ｍｇ、収率５１％）を緑色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１９（ｄｄ，Ｊ＝５.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２３（ｍ，５Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏとしての計算値  ３２０.２］
【０３６５】
パートＤ．  １-(４-(２-(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
４-(４-アミノ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン（７５ｍｇ、０.２３５ミリモル）および（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（１０９ｍｇ、０.４７０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２０５ｍＬ、１.１７４ミリモル）およびＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１５１ｍｇ、０.４７０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→７０％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、１-(４-(２-(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１１０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５−０.８９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５３３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３１Ｈ４１Ｎ４Ｏ４としての計算値  ５３３.３］
【０３６６】
パートＥ．  １-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
１-(４-(２-(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１１０ｍｇ、０.２０７ミリモル）、ギ酸アンモニウム（６５.１ｍｇ、１.０３３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（８８ｍｇ、０.０８３ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を還流温度で２時間加熱した。該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール；２５ｇカラム）に付して精製し、１-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（６０ｍｇ、収率６６％）を無色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ４としての計算値  ４４３.３］
【０３６７】
パートＦ．  ２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
１-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニルアミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（６０ｍｇ、０.１３６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液にＴＦＡ（０.１０４ｍＬ、１.３５６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ、収率４０％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７、６.５、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２としての計算値  ３４３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.６２分；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.７９分
【０３６８】
実施例４９
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(６-(メチルアミノ)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化９１】
2018199712.tif 000105
【０３６９】
パートＡ．  Ｎ-ベンジル-３-クロロ-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミン
実施例４６、パートＡに記載の操作に従って調製した３-ブロモ-６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン（１００ｍｇ、０.４３０ミリモル）、およびＮ-ベンジルメチルアミン（０.５６ｍＬ、４.３０ミリモル）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を密封管中にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→３５％酢酸エチル；２５ｇカラム）に付して精製し、Ｎ-ベンジル-３-ブロモ-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミン（１２０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｂｒとしての計算値  ３１７.０］
【０３７０】
パートＢ．  Ｎ-ベンジル-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミン
Ｎ-ベンジル-３-ブロモ-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミン（１２０ｍｇ、０.３７８ミリモル）、実施例２２、パートＡに記載の操作に従って調製した２-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（１１６ｍｇ、０.４１６ミリモル）、および炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（０.５６７ｍＬ、１.１３５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を脱気した。ビス(トリフェニルホスフェン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３.２８ｍｇ、０.０１９ミリモル）を加え、該混合物をマイクロ波にて７０℃で２時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、Ｎ-ベンジル-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミン（１００ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ５Ｏ３としての計算値  ３９０.２］
【０３７１】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(６-(メチルアミノ)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
標記化合物を、実施例２２、パートＣ−Ｆに記載の方法と同様にして、Ｎ-ベンジル-３-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-Ｎ-メチルイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-アミンから調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(６-(メチルアミノ)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.２９（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.０３（ｍ，３Ｈ）、０.８５−０.９４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ２としての計算値  ３８３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１１.００分；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１０.９０分
【０３７２】
実施例５０
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド
【化９２】
2018199712.tif 000106
【０３７３】
実施例１、パートＡ−Ｂの記載に従って調製した３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５０ｍｇ、０.２６３ミリモル）、（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸（１３３ｍｇ、０.６５７ミリモル）、およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２３０ｍＬ、１.３１４ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中混合物に、１-プロパンホスホン酸環状無水物（０.４６９ｍＬ、０.７８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次に該混合物を減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；ウォーターズ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド（３６ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２７６.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.４４分
【０３７４】
実施例５１
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化９３】
2018199712.tif 000107
【０３７５】
実施例５０に記載される方法と同様にして、(Ｓ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸を用いて調製し、(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド（３６ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２９０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.４７分
【０３７６】
実施例５２
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド
【化９４】
2018199712.tif 000108
【０３７７】
実施例５０に記載される方法と同様にして、（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド（４２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.９１分
【０３７８】
実施例５３
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド
【化９５】
2018199712.tif 000109
【０３７９】
実施例５０に記載される方法と同様にして、(Ｓ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸を用いて調製し、(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド（５３ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.９４分
【０３８０】
実施例５４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-(メチルチオ)ブタンアミド
【化９６】
2018199712.tif 000110
【０３８１】
実施例５０に記載される方法と同様にして、（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-(メチルチオ)ブタン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-(メチルチオ)ブタンアミド（５０ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値  ３２２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.５６分
【０３８２】
実施例５５
(２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルペンタンアミド
【化９７】
2018199712.tif 000111
【０３８３】
実施例５０に記載される方法と同様にして、（２Ｒ,３Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-３-メチルペンタン酸を用いて調製し、（２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルペンタンアミド（３９ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３０４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.８３分
【０３８４】
実施例５６
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロヘキシル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化９８】
2018199712.tif 000112
【０３８５】
実施例５０に記載される方法と同様にして、（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-３-シクロヘキシルプロパン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-３-シクロヘキシル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（６３ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値  ３４４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.５６分
【０３８６】
実施例５７
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-オキソイミダゾリジン-４-カルボキシアミド
【化９９】
2018199712.tif 000113
【０３８７】
２-オキソイミダゾリジン-４-カルボン酸（８５ｍｇ、０.６５７ミリモル）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２３０ｍＬ、１.３１４ミリモル）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０.６７０ミリモル）をＤＭＦ（０.８ｍＬ）に溶かし、室温で５分間攪拌した。この混合物に、実施例１、パートＡ−Ｂの記載に従って調製した３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５０ｍｇ、０.２６３ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２３０ｍＬ、１.３１４ミリモル）のＤＭＦ（０.６ｍＬ）中にて予め混合した溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水＋２０ｍＭ水酸化アンモニウム；ウォーターズ・エクスブリッジ  ３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-オキソイミダゾリジン-４-カルボキシアミド（３０ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０３.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４としての計算値  ３０３.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.９３分
【０３８８】
実施例５８
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-１-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシアミド
【化１００】
2018199712.tif 000114
【０３８９】
１-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸（７６ｍｇ、０.６５７ミリモル）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０.６７０ミリモル）のＤＭＦ（０.７５ｍＬ）中溶液をＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２３０ｍＬ、１.３１４ミリモル）で処理し、その混合物を室温で５分間攪拌した。この混合物に、実施例１、パートＡ−Ｂの記載に従って調製した３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（５０ｍｇ、０.２６３ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.２３０ｍＬ、１.３１４ミリモル）のＤＭＦ（０.６ｍＬ）中にて予め混合した溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；ウォーターズ・エクスブリッジ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-１-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシアミド（２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３としての計算値  ２８８.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝３.０２分
【０３９０】
実施例５９
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-オキソピロリジン-１-イル)アセトアミド
【化１０１】
2018199712.tif 000115
【０３９１】
実施例５８に記載の方法と同様にして、２-(２-オキソピロリジン-１-イル)酢酸を用いて調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；ウォーターズ・エクスブリッジ  １９ｘ２００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-オキソピロリジン-１-イル)アセトアミド（６２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ４としての計算値  ３１６.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝２.４３分
【０３９２】
実施例６０
(Ｒ)-２-((４-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１０２】
2018199712.tif 000116
【０３９３】
実施例１の記載に従って調製した（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４１.６ｍｇ、０.１２２ミリモル）のメタノール（１.０ｍＬ）中溶液に、４-クロロベンズアルデヒド（２５.３ｍｇ、０.１８０ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.０８６ｍＬ、０.４９０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、ホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０.６１２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。次に水（５０μＬ）を添加することで反応物をクエンチさせ、その混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；ウォーターズ・エクスブリッジ  １９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、（Ｒ)-２-((４-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値  ４２８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝５.６９分
【０３９４】
実施例６１
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
【化１０３】
2018199712.tif 000117
【０３９５】
実施例６０に記載される方法と同様にして、１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-カルバルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド（２０ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値  ３９７.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝４.９２分
【０３９６】
実施例６２
(Ｒ)-２-((２-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１０４】
2018199712.tif 000118
【０３９７】
実施例６０に記載される方法と同様にして、２-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-２-((２-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１３ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値  ４１０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝４.９２分
【０３９８】
実施例６３
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((４-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド
【化１０５】
2018199712.tif 000119
【０３９９】
実施例６０に記載される方法と同様にして、４-メチルベンズアルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((４-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド（１２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値  ４０８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝５.７４分
【０４００】
実施例６４
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
【化１０６】
2018199712.tif 000120
【０４０１】
実施例６０に記載される方法と同様にして、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド（４ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３としての計算値  ３９８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７７分
【０４０２】
実施例６５
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((チオフェン-３-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド
【化１０７】
2018199712.tif 000121
【０４０３】
実施例６０に記載される方法と同様にして、チオフェン-３-カルバルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((チオフェン-３-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド（２.５ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値  ４００.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.４８分
【０４０４】
実施例６６
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((３-メチルチオフェン-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
【化１０８】
2018199712.tif 000122
【０４０５】
実施例６０に記載される方法と同様にして、３-メチルチオフェン-２-カルバルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((３-メチルチオフェン-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド（１.１ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値  ４１４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７２分
【０４０６】
実施例６７
(Ｒ)-２-(((１,２,３-チアジアゾール-４-イル)メチル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１０９】
2018199712.tif 000123
【０４０７】
実施例６０に記載される方法と同様にして、１,２,３-チアジアゾール-４-カルバルデヒドを用いて調製し、（Ｒ)-２-(((１,２,３-チアジアゾール-４-イル)メチル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１.４ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値  ４０２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０３分
【０４０８】
実施例６８
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド
【化１１０】
2018199712.tif 000124
【０４０９】
実施例１の記載に従って調製した（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４５ｍｇ、０.１３３ミリモル）の室温でのジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍＬ、０.７９８ミリモル）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０.４００ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応は完了していなかった。ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０.１３３ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.１００ｍＬ）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０.４００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；ウォーターズサンファイア  １９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム）に付して精製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド（２２ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値  ３８２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７４分
【０４１０】
実施例６９
(Ｒ)-２-(エチルスルホンアミド)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１１１】
2018199712.tif 000125
【０４１１】
実施例６８に記載される方法と同様にして、塩化エタンスルホニルを用いて調製し、（Ｒ)-２-(エチルスルホンアミド)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（７ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値  ３９６.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８６分
【０４１２】
実施例７０
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド
【化１１２】
2018199712.tif 000126
【０４１３】
実施例６８に記載される方法と同様にして、塩化プロパンスルホニルを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド（１５ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１０.１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値  ４１０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.０２分
【０４１４】
実施例７１
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド
【化１１３】
2018199712.tif 000127
【０４１５】
実施例６８に記載される方法と同様にして、塩化ベンゼンスルホニルを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド（２６ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値  ４４４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.１４分
【０４１６】
実施例７２
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド
【化１１４】
2018199712.tif 000128
【０４１７】
実施例６８に記載される方法と同様にして、塩化フェニルメタンスルホニルを用いて調製し、（Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド（２８ｍｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値  ４５８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.２３分
【０４１８】
実施例７３
(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１１５】
2018199712.tif 000129
【０４１９】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて(Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-２-カルボン酸を用いて(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（１４.６ｍｇ、収率１３％）をオフホワイト固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.０７−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.３−２.４（ｍ，１Ｈ）、１.９０−２.１（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.９０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３としての計算値、３０２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝９.２７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝９.８５分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ３）：ｔＲ＝１４.２９分
【０４２０】
実施例７４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド
【化１１６】
2018199712.tif 000130
【０４２１】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４,４-ジメチルペンタン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド（８０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５０−３.５７（ｍ，１Ｈ）、１.９０−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値、３１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.９０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.２５分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｉ５）：ｔＲ＝４.３２分
【０４２２】
実施例７５
(Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化１１７】
2018199712.tif 000131
【０４２３】
パートＡ．  （３-(ベンジルオキシ)-１-((３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
実施例１パートＡ−Ｃに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸を用いて（３-(ベンジルオキシ)-１-((３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-１-オキソプロパン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３００ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０４２４】
パートＢ．  ３-ヒドロキシ-１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
３-(ベンジルオキシ)-１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２５０ｍｇ、０.５３ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を室温で５分間攪拌し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０.０５ミリモル）で処理した。得られた混合物を４５ｐｓｉの水素雰囲気下で１２時間攪拌し、その後で、該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを用いて溶出する）に付して精製し、３-ヒドロキシ-１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３０ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト固体として得た。
【０４２５】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
３-ヒドロキシ-１-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニルアミノ)-１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡを加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了した後、揮発成分を減圧下で除去し、そうして得られた残渣をジエチルエーテル（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。そうして得られた塩を水（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で塩基性にした。生成物をジクロロメタン（５ｘ３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（９.５ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１−３.６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ４としての計算値、２７８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝０.９７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.０９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.０９分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｉ３）：ｔＲ＝５.１２分
【０４２６】
実施例７６
２-アミノ-５,５,５-トリフルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化１１８】
2018199712.tif 000132
【０４２７】
パートＡ．  ２-(ジフェニルメチレンアミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸tert-ブチル
２-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert-ブチル（１ｇ、３.３９ミリモル）の窒素雰囲気下で−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ  ＬＤＡ（２.５４ｍｌ、５.０８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。ついで、この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸３,３,３-トリフルオロプロピル（１.０８３ｇ、４.４０ミリモル）を添加した。反応物を徐々に室温にまで加温し、４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣにより、移動相としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いることで決定された。塩化アンモニウムの０℃での飽和水溶液を添加することで反応混合物をクエンチさせた。次に反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％酢酸エチル）に付して精製し、２-((ジフェニルメチレン)アミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸tert-ブチル（８００ｍｇ、収率６０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２としての計算値、３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.４９分
【０４２８】
パートＢ．  (Ｓ)-２-アミノ-５,５,５-トリフルオロペンタン酸（塩酸塩）
２-((ジフェニルメチレン)アミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸tert-ブチル（８００ｍｇ、２.０２３ミリモル）の５０％水性ＨＣｌ（０.１２３ｍｌ、２.０２３ミリモル）中の攪拌溶液を１００℃で８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。水層を減圧下で濃縮し、２-アミノ-５,５,５-トリフルオロペンタン酸・ハイドロクロリド（４００ｍｇ、ＬＣＭＳにより７８％の純度、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ 方法＝カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＡＱ（４.６ｘ５０）３.５μｍ；移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１.０ｍｌ／分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １７１.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ９Ｆ３ＮＯ２としての計算値、１７２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８０分
【０４２９】
パートＣ．  (Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸
２-アミノ-５,５,５-トリフルオロペンタン酸・ハイドロクロリド（４００ｍｇ、ＬＣＭＳにより７８％の純度）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３１ｍｇ、６.０１ミリモル）を室温で添加し、該反応混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（６５６ｍｇ、３.０１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸飽和溶液（５ｍＬ）で酸性にし、次に酢酸エチル（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ５ｍＬ）で、つづいて塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸（５００ｍｇ、１.８４ミリモル）を無色油として得た。粗生成物を次工程にてそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５.０４（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，１Ｈ）、２.１５−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
【０４３０】
パートＤ．  ２-アミノ-５,５,５-トリフルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-５,５,５-トリフルオロペンタン酸を用いて２-アミノ-５,５,５-トリフルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド（１.００ｇ、収率５３％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.１４分
【０４３１】
実施例７７
(２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド
【化１１９】
2018199712.tif 000133
【０４３２】
実施例７５に記載の方法と同様の方法にて、（２Ｒ,３Ｓ)-３-(ベンジルオキシ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用いて調製し、（２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド（５０ｍｇ、収率５１％）をオフホワイト固体として得、遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３０−３.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９０.２［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ４としての計算値、２９０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.５５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.６７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.５４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ１）：ｔＲ＝３.７１分
【０４３３】
実施例７８
(２Ｒ,４Ｓ)-４-メトキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１２０】
2018199712.tif 000134
【０４３４】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（４Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-メトキシピロリジン-２-カルボン酸を用いて（２Ｒ,４Ｓ)-４-メトキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（１５ｍｇ、収率５０％）をオフホワイトの粘着性固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、３.１−３.４（ｍ，５Ｈ）、２.４５−２.５２（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ４としての計算値、３１８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝８.９０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.２０分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ５）：ｔＲ＝１１.２４、１４.３６分（１４.３６分のエナンチオマーがＨＰＬＣでは主たるものである）−（ある程度の量の他のエナンチオマーが市販のアミノ酸を使用することより認められた）
【０４３５】
実施例７９
(Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１２１】
2018199712.tif 000135
【０４３６】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-３-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて（Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４５ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、３.１−３.４（ｍ，１ Ｈ）、２.７４−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.５９（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.０４−１.０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値、３０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝９.７１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１０.３７分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｉ１）：ｔＲ＝４.７４分
【０４３７】
実施例８０
１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１２２】
2018199712.tif 000136
【０４３８】
パートＡ．  (Ｓ)-１-イソブチリルピペリジン-２-カルボン酸
(Ｓ)-ピペリジン-２-カルボン酸（５００ｍｇ、３.４ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.８ｍＬ、１０.３ミリモル）を、つづいて塩化イソブチリル（０.４１ｇ、４.１ミリモル）を添加し、その反応物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Ｓ)-１-イソブチリルピペリジン-２-カルボン酸（２８５ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ３としての計算値、２００.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
【０４３９】
パートＢ．  １-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて１-イソブチリルピペリジン-２-カルボン酸を用いて１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（７０ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.２５（ｓ，１Ｈ）、４.０５−４.１（ｍ，１Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.０−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.２−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.５２−１.７（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７０.２［（Ｍ）−、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ４としての計算値、３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝９.３６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝８.６１分；
【０４４０】
実施例８１
(Ｓ)-１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１２３】
2018199712.tif 000137
【０４４１】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-１-イソプロピルピロリジン-２-カルボン酸（Traverse, J. F.らによって、Org. Lett. 2005, 7, 3151に記載されるようにＬ−プロリンより調製）を用いて(Ｓ)-１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（３４.６ｍｇ、収率１０％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.８８−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.１４−１.２１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３としての計算値、３３０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１０.０１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１１.０９分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ３）：ｔＲ＝１４.０４分
【０４４２】
実施例８２
(Ｓ)-１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１２４】
2018199712.tif 000138
【０４４３】
パートＡ．  (Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて(Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-２-カルボン酸を用いて(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（０.１２ｇ、定量）を褐色油として得た。
【０４４４】
パートＢ．  (Ｓ)-１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（０.１２ｇ、０.３ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍＬ、１.５５ミリモル）を加え、該混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、塩化イソブチリル（３６ｍｇ、０.３４ミリモル）を滴下して加え、攪拌を室温で１２時間続けた。完了後に、反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(Ｓ)-１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（３９ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得、遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.４１、１.８８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.５６（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.７９（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.３２（ｍ，４Ｈ）、１.１３−１.１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４としての計算値、３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝７.９０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝７.３４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｈ１）：ｔＲ＝１１.１１分
【０４４５】
実施例８３
１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１２５】
2018199712.tif 000139
【０４４６】
パートＡ．  Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて１-イソプロピルピペリジン-２-カルボン酸を用いてＮ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（８０ｍｇ、２工程にわたり収率２４％）を白色固体として得た。
【０４４７】
パートＢ．  １-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.１７ミリモル）のジクロロエタン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１６７ｍｇ、１.６６ミリモル）を、つづいて２-ヨードプロパン（８４ｍｇ、０.４９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応の完了後に、揮発性の有機物質を減圧下で除去し、残渣を水（４ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（３０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得、遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.５５（ｍ，１Ｈ）、１.９４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.０５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.７７分
【０４４８】
実施例８４
２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１２６】
2018199712.tif 000140
【０４４９】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-フルオロ-４-メチルペンタン酸（Easton, C. J.らによって、Synlett, 2007, 1083に記載されるように調製）を用いて２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３０−８.４０（ｍ，１Ｈ）,７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.６３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝９.４４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝９.９９分
【０４５０】
実施例８５
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１２７】
2018199712.tif 000141
【０４５１】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピペリジン-２-カルボン酸（Subramanyam, C.らによって、Tet. Lett. 1996, 37, 459に記載されるように調製）を用いて３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（２８ｍｇ、収率５２％）をオフホワイト固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  １０.４３−１０.４８（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，２Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１６−４.２０（ｍ，１Ｈ）、 ４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.２−２.１（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９８−１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.９１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.５０分
【０４５２】
実施例８６
１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペラジン-２-カルボキシアミド
【化１２８】
2018199712.tif 000142
【０４５３】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４-(tert-ブトキシカルボニル)-１-イソプロピルピペラジン-２-カルボン酸を用いて１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペラジン-２-カルボキシアミド（６６ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８８−９.０１（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８３−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.５８−３.７５（ｍ，３Ｈ）、１.４５−１.５５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３としての計算値、３４５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｐ）：ｔＲ＝６.１４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.１６分
【０４５４】
実施例８７
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１２９】
2018199712.tif 000143
ジアステレオマー−１
【０４５５】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピペリジン-２-カルボン酸を用いて３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（１４ｍｇ、収率４％）を白色固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝４.２７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝５.９７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.５４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ３）：ｔＲ＝７.１４分
【０４５６】
実施例８８
(２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１３０】
2018199712.tif 000144
ジアステレオマー−２
【０４５７】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピペリジン-２-カルボン酸を用いて（２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（１３ｍｇ、収率４％）を白色固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.１４−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０２−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.９７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.５１分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ３）：ｔＲ＝１４.９６分
【０４５８】
実施例８９
(２Ｒ,４Ｓ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１３１】
2018199712.tif 000145
【０４５９】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（２Ｒ,４Ｓ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-フルオロピロリジン-２-カルボン酸を用いて（２Ｒ,４Ｓ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（１５ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.６（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２−５.５８（ｍ，１Ｈ）、４.６６−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.７０（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３０６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝８.２４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.９６分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ３）：ｔＲ＝１３.８０分
【０４６０】
実施例９０
(２Ｒ,４Ｒ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド
【化１３２】
2018199712.tif 000146
【０４６１】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（２Ｒ,４Ｒ)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-フルオロピロリジン-２-カルボン酸を用いて（２Ｒ,４Ｒ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド（２５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.６（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２−５.５８（ｍ，１Ｈ）、４.６６−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.７０（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝８.７８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝９.６２分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ１）：ｔＲ＝１２.６３分
【０４６２】
実施例９１
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１３３】
2018199712.tif 000147
ジアステレオマー−１
【０４６３】
パートＡ．  ３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボン酸
３-(トリフルオロメチル)ピコリン酸（０.５ｇ、２.６２ミリモル）の酢酸（４ｍＬ）中攪拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.２５ｇ、１.１０１ミリモル）を添加し、該混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）の室温で１４時間攪拌した。反応の完了した後、反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボン酸（５００ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法＝カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＡＱ（４.６ｘ５０）３.５μｍ；移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１.０ｍｌ／分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １９８.２,［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１１Ｆ３ＮＯ２としての計算値、１９８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間ｔＲ＝０.８９分
【０４６４】
パートＢ．  Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボン酸を用いてＮ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（８ｍｇ、収率６％）を白色固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.９６−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.７２（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値、３７０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.３８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.０４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ１）：ｔＲ＝６.４７分
【０４６５】
実施例９２
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１３４】
2018199712.tif 000148
ジアステレオマー２
【０４６６】
実施例９１に記載されるように調製し、Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド（８ｍｇ、収率６％）を白色固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７０.０,［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３としての計算値、３７０.３５］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝４.８９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.６７分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ１）：ｔＲ＝９.４４分
【０４６７】
実施例９３
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-メチルシクロヘキシル)アセトアミド
【化１３５】
2018199712.tif 000149
【０４６８】
パートＡ．  ２-アセトアミド-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸
２-アセトアミド-２-(ｏ-トリル)酢酸（８０ｍｇ、０.３８６ミリモル）の２-プロパノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭素上１０％ロジウム（２０ｍｇ、０.３８６ミリモル）を加え、該混合物を６０℃で１４時間にわたり水素下（８０ｐｓｉ）に供した。反応が完了した後に、該混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２-アセトアミド-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸（６０ｍｇ、収率７３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ２０ＮＯ３としての計算値、２１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４１分
【０４６９】
パートＢ．  ２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸
２-アミノ-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸（６０ｍｇ、０.３５０ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１４９ｍｇ、１.４０２ミリモル）を、つづいてＢｏｃ２Ｏ（０.１６３ｍＬ、０.７０１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応の完了した後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をクエン酸飽和水溶液でｐＨ＝４の酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸（６０ｍｇ、０.２２１ミリモル、収率６３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７０.２［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ４としての計算値、２７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７６分
【０４７０】
パートＣ．  ２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-メチルシクロヘキシル)アセトアミド
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸を用いて２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-メチルシクロヘキシル)アセトアミド（１２ｍｇ、収率１９％）をオフホワイト固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２１−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７３−２.２０（ｍ，４Ｈ）、１.２４−１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.０５−１.１６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３４４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５８、１.７３分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.７３、５.８０分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.７５分（ジアステレオマーの非分割物）。
【０４７１】
実施例９４
２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化１３６】
2018199712.tif 000150
【０４７２】
パートＡ．  １-ブロモ-５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン
２-ブロモ-４-フルオロ-５-ニトロフェノール（２.０ｇ、８.４ミリモル）および炭酸カリウム（３.５１ｇ、２５.４ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（１.７９ｇ、１２.６ミリモル）を添加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱した。反応の完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１-ブロモ-５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（１.９０ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.５６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０４７３】
パートＢ．  １-フルオロ-４-メトキシ-２-ニトロ-５-ビニルベンゼン
ブロモ-５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（０.５０ｇ、２ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中溶液に、無水ビニルボロン酸（０.９６ｇ、４ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.２５ｇ、２.４ミリモル）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.１ｇ、０.０９ミリモル）を加え、その反応物を窒素で５分間脱気した。混合物を圧力管中９５℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチさせ、該混合物を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１-フルオロ-４-メトキシ-２-ニトロ-５-ビニルベンゼン（０.３３ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.５６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.９６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１−５.８６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４−５.５２（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７４】
パートＣ．  ５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンズアルデヒド
１-フルオロ-４-メトキシ-２-ニトロ-５-ビニルベンゼン（０.０３０ｇ、１.５ミリモル）の０℃での１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、２,６-ルチジン（０.３５ｍＬ、３ミリモル）を、つづいて四酸化オスミウム（０.０１４ｍＬ、０.４５ミリモル）および過ヨウ素酸ナトリウム（１.３ｇ、６ミリモル）を添加した。試薬の添加後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１４時間攪拌した。反応が完了した後、水（１ｍＬ）を該反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンズアルデヒド（０.２２ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０.４５（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.７１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
【０４７５】
パートＤ．  ５-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロベンズアルデヒド（０.０２ｇ、０.０９９ミリモル）を、実施例１、パートＡに記載されるように、メタノール（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（１３.６ｍｇ、０.０９９ミリモル）を用いてＴｏｓＭＩＣ（１９.４ｍｇ、０.０９９ミリモル）との反応に供し、５-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（２０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８３（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）
【０４７６】
パートＥ．  ２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
実施例１、パートＢ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロブチルプロパン酸を用いて２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（５０ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６１（ｍ，２Ｈ）,４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５１−３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３４.２,［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.５８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.３７分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝９.０７分（ＨＰＬＣでの主たるエナンチオマー）−（市販のアミノ酸を用いることから、少量の他のエナンチオマーが形成される）。
【０４７７】
実施例９５
２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド
【化１３７】
2018199712.tif 000151
【０４７８】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロパン酸を用いて調製し、２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド（６.６ｍｇ、収率８％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.７０（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.９２（ｍ，１Ｈ）、０.４６−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.１２−０.２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.０６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.７７分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ３）：ｔＲ＝１０.６７分（ＨＰＬＣの主たるエナンチオマー）；（少量の他のエナンチオマーが市販のアミノ酸を使用することから形成された）。
【０４７９】
実施例９６
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド
【化１３８】
2018199712.tif 000152
【０４８０】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-３-メチルブタン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド（５.４ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得、それｄを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０８.２,［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３０８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝９.５２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１０.２３分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ４）：ｔＲ＝９.８９分
【０４８１】
実施例９７
２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド
【化１３９】
2018199712.tif 000153
【０４８２】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４,４-ジメチルペンタン酸を用いて調製し、２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド（５０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）,７.５５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.６４（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３６.２,［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.６５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.５３分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｆ１）：ｔＲ＝１４.８７分
【０４８３】
実施例９８
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４０】
2018199712.tif 000154
【０４８４】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（３０ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.６８（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１０.５７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１１.２９分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ３）：ｔＲ＝７.４１分
【０４８５】
実施例９９
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４１】
2018199712.tif 000155
【０４８６】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、(Ｓ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて調製し、(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１１ｍｇ、収率９％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６１（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６２（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝７.６５、６.６５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.３７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.０６分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ３）：ｔＲ＝８.４４分
【０４８７】
実施例１００
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド
【化１４２】
2018199712.tif 000156
【０４８８】
実施例９４に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-シクロペンチル酢酸を用いて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド（８ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２３−８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６２（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.４５−３.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.８９（ｍ，６Ｈ）、１.３９−１.５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３３４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.４４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.４６分
【０４８９】
実施例１０１
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４３】
2018199712.tif 000157
【０４９０】
パートＡ．  （１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（２.０ｇ、７.４ミリモル)（Dyke, H. J.らによって、ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００３０５３９５８Ａ１に記載されるように調製した）および（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（２.０６ｇ、８.９２ミリモル）の−１０℃でのピリジン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０.８５ｍＬ、８.８ミリモル）を滴下して加え、反応体をこの温度で３０分間攪拌した。次に反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を１.０Ｎ水性ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２ｇ、収率４７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８２.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ５としての計算値、４８２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０９分
【０４９１】
パートＢ．  （１-((２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２００ｍｇ、０.４１ミリモル）のＮＭＰ（６ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（７４ｍｇ、０.８２ミリモル）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、０.０４ミリモル）を添加した。得られた混合物を１６０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分け、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して（１-((２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（８２ｍｇ、収率４７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ５としての計算値、４２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９８分
【０４９２】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（４９.７ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.６１（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.４０、６.６５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ３としての計算値、３２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.２５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５,７６分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１３.６１分
【０４９３】
実施例１０２
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４４】
2018199712.tif 000158
【０４９４】
パートＡ．  （１-((４-ブロモ-２-シアノ-５-メトキシフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル    昌嗣
２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシベンゾニトリル（０.５ｇ、２.２０２ミリモル）（Buchmann, Berndらによって、ＰＣＴ国際出願、２０１０００９８４５、２０１０に記載されるように調製した）および（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（０.６１１ｇ、２.６４ミリモル）の−１０℃でのピリジン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０.２６７ｍＬ、２.８６ミリモル）を滴下して加え、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次に反応混合物を室温で１時間攪拌した。次にさらなるＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を１.０Ｎ水性ＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（１-((４-ブロモ-２-シアノ-５-メトキシフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（７００ｍｇ、収率６７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値、４４０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１３分
【０４９５】
パートＢ．  （１-((４-ブロモ-５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモ-２-シアノ-５-メトキシフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.７ｇ、１.５９４ミリモル）および塩化アンモニウム（０.９３ｇ、１７.４２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ナトリウムアジド（１.１３ｇ、１７.４２ミリモル）を加え、その反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。出発物質が消滅した後、水を添加し、混合物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮して（１-((４-ブロモ-５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.６４ｇ、収率７０％）をオフホワイト固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ６Ｏ４としての計算値、４８３.１３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５５分
【０４９６】
パートＣ．  （１-((５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-４-ビニルフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモ-５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.６ｇ、１.２４１ミリモル）、無水ビニルボロン酸−ピリジン複合体（０.５９７ｇ、２.４８３ミリモル）および炭酸セシウム（１.２１３ｇ、３.７２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.１４３ｇ、０.１２４ミリモル）を加え、反応混合物を９５℃で１４時間攪拌した。反応が完了した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３１.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ６Ｏ４としての計算値、４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５６分
【０４９７】
パートＤ．  （１-((４-ホルミル-５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-４-ビニルフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.８５ｇ、１.９７４ミリモル）および２,６-ルチジン（０.４６０ｍＬ、３.９５ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃にて四酸化オスミウム（０.７４４ｍＬ、２.３６９ミリモル）を加え、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム（１.２６７ｇ、５.９２ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０時間攪拌した。出発物質が消滅した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、つづいて塩水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ６Ｏ５としての計算値、４３３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４９分
【０４９８】
パートＥ．  （１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ホルミル-５-メトキシ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチルを、実施例１、パートＡに記載されるように、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０.２７７ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中で用いてＴｏｓＭＩＣ（５４ｍｇ、０.２７７ミリモル）との反応に供し、（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１５０ｍｇ、収率５５％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７０.５［（Ｍ）−、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７Ｏ５としての計算値、４７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６４分
【０４９９】
パートＦ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチルを実施例１、パートＤに記載されるようにＢｏｃ脱保護に供し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得、ＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.３６（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、４.１４−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.８５（ｍ，３Ｈ）、０.９６−１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ７Ｏ３としての計算値、３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１０.４５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１０.７８分
【０５００】
実施例１０３
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-エチルペンタンアミド
【化１４５】
2018199712.tif 000159
【０５０１】
パートＡ．  （１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（２ｇ、７.４ミリモル）（Dyke, H. J.らにより、ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００３０５３９５８Ａ１に記載されるように調製された）および（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（２.０６ｇ、８.９２ミリモル）の−１０℃でのピリジン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０.８５ｍＬ、８.８ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次に反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を１.０Ｎ水性ＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８２.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ５としての計算値、４８２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０９分
【０５０２】
パートＢ．  （１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（４３０ｍｇ、０.８９１ミリモル）を１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、ビス(ピナコラト)ジボロン（６７９ｍｇ、２.６７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３７３ｍＬ、２.６７ミリモル）で処理した。得られた混合物を１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５２.２ｍｇ、０.０７１ミリモル）で処理した。得られた混合物を再び１０分間脱気し、次に１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分け、濃縮して粗生成物、（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（６８０ｍｇ、定量的収率）を得た。その粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５２８.２［（Ｍ）−、Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ３Ｏ７としての計算値、５２８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.２４分
【０５０３】
パートＣ．  （１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（４００ｍｇ、０.７５６ミリモル）を１,４-ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、２-ブロモ-１,３,４-チアジアゾール（１５０ｍｇ、０.９０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２.２６７ミリモル）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（８７３ｍｇ、０.７５６ミリモル）と反応させた。得られた混合物を５分間脱気処理に付し、還流温度で一夜加熱した。反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル粗製物（２３０ｍｇ、収率６２％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８６.４［（Ｍ）−、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓとしての計算値、４８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０９分
【０５０４】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-エチルペンタンアミド
（１-((５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチルを、実施例１、パートＤに記載されるように、Ｂｏｃ脱保護に供し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-エチルペンタンアミド（８ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得、ＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、４.２６−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、１.９６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.０８−１.１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８６.２［（Ｍ）−、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値、３８６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.７２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.２５分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ１）：ｔＲ＝１４.５９分
【０５０５】
実施例１０４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４６】
2018199712.tif 000160
【０５０６】
パートＡ．  ２-ブロモ-５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)アニリン
２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-４-イル)アニリン（２.０ｇ、７.４３ミリモル)（Dyke, H. J.らにより、ＰＣＴ国際出願（２００３）、ＷＯ２００３０５３９５８Ａ１に記載されるように調製された）の０℃でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、水素かナトリウム（０.５３５ｇ、２２.３０ミリモル）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、１-(クロロメチル)-４-メトキシベンゼン（２.４４ｇ、１５.６１ミリモル）を滴下して加え、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応が完了した後、水を添加することで反応物をクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-ブロモ-５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)アニリン（１.７ｇ、収率４５％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ４としての計算値、５０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.５９分
【０５０７】
パートＢ．  ５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)-２-ビニルアニリン
２-ブロモ-５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)アニリン（２ｇ、３.９３ミリモル）、２,４,６-トリビニル-１,３,５,２,４,６-トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体（１.８８９ｇ、７.８５ミリモル）、炭酸セシウム（３.８４ｇ、１１.７８ミリモル）のジオキサン（３５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.４５４ｇ、０.３９３ミリモル）を添加し、反応物を９５℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応物を水を添加することでクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)-２-ビニルアニリンを得、それをさらに精製することなくそのまま次工程に使用した：ＬＣＭＳはモノ−ＰＭＢ基切断の化合物の存在を示した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３としての計算値、３３７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０８分
【０５０８】
パートＣ．  ２-(ビス(４-メトキシベンジル)アミノ)-４-メトキシ-５-(オキサゾール-４-イル)ベンズアルデヒド
５-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ビス(４-メトキシベンジル)-４-(オキサゾール-４-イル)-２-ビニルアニリン（３.０ｇ、６.５７ミリモル）および２,６-ルチジン（１.５３１ｍＬ、１３.１４ミリモル）の０℃でのジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、四酸化オスミウム（３.０９ｍＬ、９.８６ミリモル）を、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム（４.２２ｇ、１９.７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-(ビス(４-メトキシベンジル)アミノ)-４-メトキシ-５-(オキサゾール-４-イル)ベンズアルデヒドを得、それをさらに精製することなくそのまま次工程に使用した。
【０５０９】
パートＤ．  ５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)アニリン
２-(ビス(４-メトキシベンジル)アミノ)-４-メトキシ-５-(オキサゾール-５-イル)ベンズアルデヒド（０.６ｇ、１.３０９ミリモル）、炭酸カリウム（０.１８１ｇ、１.３０９ミリモル）およびＴｏｓＭＩＣ（０.２５５ｇ、１.３０９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中攪拌溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液とＤＣＭの間に分配した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それを乾燥ＤＣＭに再び溶かした。この溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加え、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水酸化ナトリウムの１０％水溶液を添加することでそのｐＨを８に調整した。その水性混合液をＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)アニリン（０.４ｇ、収率１８％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ３としての計算値、２５８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３１分
【０５１０】
パートＥ．  （１-((５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)アニリン（０.１５ｇ、０.５８３ミリモル）および（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（０.２０２ｇ、０.８７５ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０.０８２ｍＬ、０.８７５ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの１.５Ｎ  ＨＣｌ溶液に加え、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（１-((５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１５０ｍｇ、収率５％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ６としての計算値、４７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８５分
【０５１１】
パートＦ．  ２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-２,４-ジ(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
（１-((５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチルを実施例１、パートＤに記載されるようにＢｏｃ脱保護に供し、２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-２,４-ジ(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（６.５ｍｇ、収率７％）を白色固体として得、ＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４７−８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.１８−８.２８（ｍ，３Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、４.０４−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.６９−１.７９（ｍ，３Ｈ）、０.９６−１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ４としての計算値、３７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.１５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.８３分
【０５１２】
実施例１０５
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４７】
2018199712.tif 000161
【０５１３】
パートＡ．  （２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール
２,５-ジフルオロ-４-ニトロ安息香酸メチル（０.２ｇ、０.９２ミリモル）の−７８℃での乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トルエン中２５％ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２.０９ｍＬ、４ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間にわたって室温にまで加温させた。次に該混合物を１.５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール（１５ｍｇ、収率８６％）を得た：（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８８［（Ｍ）−、Ｃ７Ｈ４Ｆ２ＮＯ３としての計算値、１８８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３５分
【０５１４】
パートＢ．  ２,５-ジフルオロ-４-ニトロベンズアルデヒド
（２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール（２.０ｇ、１０.５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（４.９４ｇ、１１.６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃にて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一夜攪拌させた。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液で戻した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２,５-ジフルオロ-４-ニトロベンズアルデヒド（１.８ｇ、収率９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１８（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.０３−７.９８（ｍ，１Ｈ）
【０５１５】
パートＣ．  ５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾールを実施例１、パートＡに記載されるように合成し、２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（２ｇ、収率９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.０４−８.０（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.９０（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０５１６】
パートＤ．  ２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（０.２ｇ、０.８８ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０％）（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）にて室温で１２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（０.１５ｇ、収率８６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８−６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）
【０５１７】
パートＥ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を、そして２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリンを用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミドを淡黄色固体（５０ｍｇ、収率６７％）として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１９−８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.５５（ｍ，１Ｈ）、４.９９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３.３９−３.４３（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.８６−０.９１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２としての計算値、３１０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.２５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.８８分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ２）：ｔＲ＝１０.３３分
【０５１８】
実施例１０６
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド
【化１４８】
2018199712.tif 000162
【０５１９】
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミドを４-ブロモ-３-(トリフルオロメトキシ)アニリン（Cassayreらにより、ＰＣＴ国際出願、２０１１００３６８４、２０１１に記載されるように調製された）より５工程（該明細書の別の箇所に記載されている合成工程）、すなわち、アミド形成（実施例１０２、パートＡ）、ビニル化（実施例１０２、パートＣ）、対応するアルデヒドへの酸化（実施例１０２、パートＤ）、オキサゾール合成（実施例１、パートＡ）、つづいてＢｏｃ脱保護（実施例１、パートＤ）で合成した。（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド（９５ｍｇ、収率８１％）は淡黄色固体であり、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、３.３３−３.３８（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.４１、６.６５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５６.０［（Ｍ）−、Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値、３５６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝６.１２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.８１分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ３）：ｔＲ＝５.５７分
【０５２０】
実施例１０７
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１４９】
2018199712.tif 000163
【０５２１】
パートＡ．  （２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール
２,５-ジフルオロ-４-ニトロ安息香酸メチル（０.２ｇ、０.９２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％、２.０９ｍＬ、３.６ミリモル）を−７８℃で添加した。反応混合物をその温度で４５分間攪拌した。さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ（２当量）を室温で該溶液に加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１.５Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール（０.１５ｇ、収率８６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０５２２】
パートＢ．  ２,５-ジフルオロ-４-ニトロベンズアルデヒド
（２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)メタノール（２.０ｇ、１０.５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（４.９４ｇ、１１.６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、濃縮してほとんど乾固させた。その粗製物を酢酸エチルおよび水の混合液で戻した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２,５-ジフルオロ-４-ニトロベンズアルデヒド（１.８ｇ、収率９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１８（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）
【０５２３】
パートＣ．  ５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾールを実施例１、パートＡの記載に従って調製し、所望の生成物（２.０ｇ、収率９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）
【０５２４】
パートＤ．  ５-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-(２,５-ジフルオロ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（０.４ｇ、１.８ミリモル）の乾燥メタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.７４ｇ、５.４ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（０.２５ｇ、収率６０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０５２５】
パートＥ．  ５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン
５-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（０.２５ｇ、１.０５ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０％）（７５ｍｇ）を添加し、該混合物を室温の水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)アニリン（０.１４ｇ、収率６４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）
【０５２６】
パートＦ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ、収率４０％）を淡黄色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２７−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４１（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６２（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３としての計算値、３２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.４４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝６.２０分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ２）：ｔＲ＝１４.８５分
【０５２７】
実施例１０８
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-シアノ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１５０】
2018199712.tif 000164
【０５２８】
パートＡ．  ５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾール
５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾールを、実施例１、パートＡに記載されるように、２-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒド（Iwanowicz, Edwin J.らによって、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2059に記載されるように２工程で調製された）から合成し、所望の生成物（１.３５ｇ、収率７０％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５２９】
パートＢ．  ５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリル
５-(２-ブロモ-４-ニトロフェニル)オキサゾール（０.０５ｇ、０.１９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（０.０２５ｇ、０.３８ミリモル）、塩化トリブチルスズ（０.０６２ｇ、０.１９ミリモル）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.００４ｇ、０.００３８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１０分間脱気し、つづいて５０℃でさらに脱気した。ついで得られた混合物を９５℃で１２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）に付して精製し、５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリル（０.０２ｇ、収率５２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）
【０５３０】
パートＣ．  ５-アミノ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリル
５-ニトロ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリル（０.０５ｇ、０.２３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（０.００３ｇ、０.０１２ミリモル）、ＫＦ水溶液（水０.５ｍＬ中に０.０２７ｇ）、およびＰＭＨＳ（０.２４ｍＬ）を添加し、該混合物を室温での水素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムで精製し、５-アミノ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリル（０.１ｇ、収率８３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｏとしての計算値、１８６］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０７分
【０５３１】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-シアノ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＣ−Ｄに記載される方法と同様にして、パートＣにおいて２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて、５-アミノ-２-(オキサゾール-５-イル)ベンゾニトリルより調製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-シアノ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（０.０４ｇ、収率５０％）を白色固体として得、ＴＦＡ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２８−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.０５−４.０９（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.０６−１.０９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９７.２［（Ｍ）−、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２としての計算値、２９７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１０.１１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝１０.５２分
【０５３２】
実施例１０９
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
【化１５１】
2018199712.tif 000165
【０５３３】
パートＡ．  （２-メトキシ-４-ニトロフェニル)トリメチルスタンナン
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（２.０ｇ、８.６ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチルジスズ（４.２３ｇ、１２.９ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間脱気処理に付した。得られた混合物をビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.６ｇ、０.８６ミリモル）で処理し、再び５分間脱気処理に付した。次に反応混合物を８０℃で一夜加熱した。ついで得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル）に付して精製し、（２-メトキシ-４-ニトロフェニル)トリメチルスタンナン（１.９ｇ、収率７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.８１−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、０.３１（ｓ，９Ｈ）
【０５３４】
パートＢ．  ５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール
５-ブロモ-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール（０.２５ｇ、０.６４ミリモル）（P.K.ChattiseらによってTet. Lett. 2008, 49, 189に、およびWilliam, D.A.らによってJ. Chem.Soc., Perkin Trans 1, 1989, 95に記載されるように２工程でイミダゾールより調製された）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、（２-メトキシ-４-ニトロフェニル)トリメチルスタンナン（０.２４ｇ、０.７７ミリモル）、炭酸カリウム（０.２６６ｇ、１.９３ミリモル）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０.３１ｇ、０.９６ミリモル）を添加した。得られた混合物を５分間脱気処理に付し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０４５ｇ、０.０６４ミリモル）で処理した。該混合物を再び５分間脱気処理に付し、油浴中１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムでのカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル）に付して精製し、５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール（８５ｍｇ、収率２９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，９Ｈ）、７.１９（ｍ，６Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）
【０５３５】
パートＣ．  ４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシアニリン
５-(２-メトキシ-４-ニトロフェニル)-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール（８５ｍｇ、０.１８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭素上パラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を加え、その混合物を室温での水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で３時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシアニリンを粗形態にて得、それをさらに精製することなく次工程に適用した。
【０５３６】
パートＤ．  （Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＣ−Ｄにて記載される方法と同様にして、パートＣにおいて（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸を用いて４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシアニリンより調製し、（Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド（８ｍｇ、収率５３％）をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.４,２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.５０−３.５５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ２としての計算値、３０３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法 Ｎ）：ｔＲ＝１０.４４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ２）：ｔＲ＝２０.２７分
【０５３７】
実施例１１０
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１５２】
2018199712.tif 000166
【０５３８】
パートＡ．  ４-アミノ-２-メトキシ安息香酸メチル
２-メトキシ-４-ニトロ安息香酸メチル（１２.００ｇ、５６.８６ミリモル）の窒素下室温でのメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、炭素上１０％パラジウム（４.８８ｇ、４.６１ミリモル）を添加した。得られた混合物を水素（４５ｐｓｉ）下室温で１２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して４-アミノ-２-メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１２ＮＯ３としての計算値、１８２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８７分
【０５３９】
パートＢ．  ４-アセトアミド-２-メトキシ安息香酸メチル
４-アミノ-２-メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１５.４ｍＬ、１１０ミリモル）を加え、該混合物を１５分間攪拌した。この混合物に、塩化アセチル（５.６８ｇ、７１ミリモル）を滴下して加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。水（７５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４-アセトアミド-２-メトキシ安息香酸メチル（１３.０ｇ、５８.２ミリモル、定量的収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４としての計算値、２２４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２１分
【０５４０】
パートＣ．  ４-アセトアミド-５-ブロモ-２-メトキシ安息香酸メチル
４-アセトアミド-２-メトキシ安息香酸メチル（１３.０ｇ、５８.２ミリモル）の酢酸（１３０ｍＬ）中攪拌溶液に、臭素（４.５ｍＬ、５８ミリモル）を０℃で加え、その混合物を３０分間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ＝８の塩基性にした。生成物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４-アセトアミド-５-ブロモ-２-メトキシ安息香酸メチル（７.０ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。そうして得られた残渣をさらに精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ４としての計算値、３０３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５１分：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）
【０５４１】
パートＤ．  Ｎ-(２-ブロモ-４-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル)アセトアミド
４-アセトアミド-５-ブロモ-２-メトキシ安息香酸メチル（７.０ｇ、２３.３ミリモル）の−１０℃での無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トルエン中２５％ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３９.８ｍＬ、６９ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、２時間攪拌した。攪拌完了後、該反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ-(２-ブロモ-４-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル)アセトアミド（４.０ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯ３としての計算値、２７４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９９８分
【０５４２】
パートＥ．  Ｎ-(２-ブロモ-４-ホルミル-５-メトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ-(２-ブロモ-４-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル)アセトアミド（４.０ｇ、１４.５ミリモル）の室温でのジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（６.８ｇ、１６ミリモル）を３回に分けて添加し、反応混合物を室温で１２時間にわたって攪拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ-(２-ブロモ-４-ホルミル-５-メトキシフェニル)アセトアミド（２.９ｇ、収率７４％）を黄色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１８（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）
【０５４３】
パートＦ．  Ｎ-(２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド
実施例１、パートＡに記載されるように、Ｎ-(２-ブロモ-４-ホルミル-５-メトキシフェニル)アセトアミド（５.７ｇ、 ２１ミリモル）から調製してＮ-(２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド（３.９ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ３としての計算値、３１１.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.２９分；方法Ｉ：カラム−Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３ｘ５０ｍｍ）、２.５ミクロン；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＭｅＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１ｍＬ／分
【０５４４】
パートＧ．  Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)-２-ビニルフェニル)アセトアミド
Ｎ-(２-ブロモ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド（２.０ｇ、６.４５ミリモル）および無水ビニルボロン酸（３.０５ｇ、１２.８ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（２.７ｇ、２５.６ミリモル）を加え、つづいてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.４４ｇ、０.３８ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で１４時間攪拌した。反応の完了後に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配）に付して精製し、Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)-２-ビニルフェニル)アセトアミド（０.９ｇ、収率５４％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３としての計算値、２５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４３分
【０５４５】
パートＨ．  Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド
Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)-２-ビニルフェニル)アセトアミド（０.３ｇ、１.１６ミリモル）の窒素下室温での酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、炭素上１０％パラジウム（１２３ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。得られた混合物を水素（１ａｔｍ）下室温で４８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を珪藻土（セライト（登録商標））パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＮ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド（０.３ｇ、定量的収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ３としての計算値、２６１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４８分
【０５４６】
パートＩ．  ２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)アニリン
Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アセトアミド（０.３ｇ、１.１６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中溶液に、水酸化カリウム（０.６４ｇ、１.１６ミリモル）を添加し、混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)アニリン（０.１８ｇ、ＬＣＭＳでは５３％純度、収率３８％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２としての計算値、２１９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３０分
【０５４７】
パートＪ．  （１-((２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)アニリン（０.１８ｇ、５３％純度、０.４４ミリモル）およびＢｏｃ−Ｄ−ロイシン（０.４２ｇ、１.８ミリモル）の室温でのジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.６４ｍＬ、３.６ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.６８ｇ、１.８ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素下室温で１４時間攪拌した。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（３０％酢酸エチル：７０％ヘキサン）に付して精製し、（１-((２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１５ｇ、０.３５ミリモル、収率７９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３２.２［(Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ５としての計算値、４３２.２４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０７分
【０５４８】
パートＫ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
（１-((２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸(Ｒ)-tert-ブチル（０.１２ｇ、０.２８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０.１７ｍＬ、２.３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。その完了後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＴＬＣに付して精製し、（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（９０ｍｇ、収率９７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）７.７３（ｓ，１Ｈ）７.５５（ｓ，１Ｈ）７.２８（ｓ，１Ｈ）４.２（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.１１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値、３３２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｌ）：ｔＲ＝９.２７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝６.８分
【０５４９】
実施例１１１
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド
【化１５３】
2018199712.tif 000167
【０５５０】
パートＡ．  ４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)アニリン
Lemair, M.ら、Tetrahedron, 2011, 67, 1971-1976から由来の操作を適応させた。２-(トリフルオロメチル)アニリン（１.５ｇ、９.３１ミリモル）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＢｒ（１.３０７ｇ、１０.９９ミリモル）および過ホウ酸ナトリウム・一水和物（０.９２９ｇ、９.３１ミリモル）を加え、該混合物を５分間攪拌した。この混合物に、モリブデン酸アンモニウム・四水和物（１１.５１ｇ、９.３１ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣで測定して反応が完了した後、水を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨを８に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)アニリン（８００ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。その分析データは上記の文献の参考データと一致した。
【０５５１】
パートＢ．  （１-((４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)アニリン（５００ｍｇ、２.０８３ミリモル）の−１５℃でのピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸（５７８ｍｇ、２.５ミリモル）を添加した。該混合物を５分間攪拌した。この混合物に、ＰＯＣｌ３（０.２３３ｍＬ、２.５ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、ついで室温に加温し、１５分間攪拌した。ＴＬＣで測定して反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてそのｐＨを３に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（１-((４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（４８０ｍｇ、収率５１％）を褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３としての計算値、４５３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.２１分
【０５５２】
パートＣ．  （４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３００ｍｇ、０.６６２ミリモル）の１,４-ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６４７ｍｇ、１.９８５ミリモル）および４-ピリジルボロン酸（１６３ｍｇ、１.３２４ミリモル）を添加した。窒素を該反応混合物に５分間通気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１.２ｍｇ、０.０５３ミリモル）を加え、該混合物に窒素を５分間にわたってパージした。次に反応混合物を９５℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて精製し、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２１０ｍｇ、収率７０％）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値、４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０１分
【０５５３】
パートＤ．  （Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)-ペンタンアミド
（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２１０ｍｇ、０.４６５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２.３２６ｍＬ、２.３２６ミリモル）を滴下して加えた。反応物をその同じ温度で１０分間攪拌し、次に室温に加温し、２時間攪拌した。反応を完了させて、該混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：アトランティス（Atlantis）ｄｃ１８（４.６ｘ２５０ｍｍ）５μ、移動相（MPhase）Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９０:１０）、移動相Ｂ：メタノール、流速：１.０ｍＬ／分）に付して精製し、生成物の（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル)-ペンタンアミド（４０ｍｇ、収率２５％）をオフホワイト固体（ＨＣｌ塩として単離される）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.６４（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、１.９（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ−６２.６０；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ）−、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値、３５０.１６］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.８４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.２９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.１５分
【０５５４】
実施例１１２
(Ｒ)-Ｎ-(２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
【化１５４】
2018199712.tif 000168
【０５５５】
パートＡ．  Ｎ-(４-ブロモフェニル)アセトアミド
４-ブロモアニリン（３０ｇ、１７４ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（７３.５３ｍＬ、５２３ミリモル）を０℃で加え、該混合物を１５分間攪拌した、この混合物に、塩化アセチル（１９.１２ｇ、２４０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ-(４-ブロモフェニル)アセトアミド（３５ｇ、収率９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.０５（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）
【０５５６】
パートＢ．  Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド
Ｎ-(４-ブロモフェニル)アセトアミド（１０.０ｇ、４６.６ミリモル）およびピリジン-４-イルボロン酸（１１.４８ｇ、９３ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（４５.５ｇ、１３９ミリモル）を加え、つづいてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５.３ｇ、４.６０ミリモル）を添加し、反応混合物を９５℃で１４時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、酢酸エチル／石油エーテルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド（７.１ｇ、収率７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.１３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.６７（ｍ，６Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）
【０５５７】
パートＣ．  Ｎ-(２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド
Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド（６.００ｇ、２８.２８ミリモル）の酢酸（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（６.５６ｇ、３６.８１ミリモル）を添加し、その混合物を７０℃で７時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮して水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと石油エーテルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供してＮ-(２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド（５.１８ｇ、収率６３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.５５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５５８】
パートＤ．  ２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン
Ｎ-(２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド（２.００ｇ、６.８７ミリモル）のエタノール（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＨ（３.８５ｇ、６８.７ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応を完了させて、エタノールを減圧下で濃縮した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（１.０２ｇ、収率５２％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２としての計算値、２４９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８９分
【０５５９】
パートＥ．  （１-((２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（０.２ｇ、０.８０３ミリモル）および（Ｒ)-２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（０.２２３ｇ、０.９６３ミリモル）の−１５℃でのピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０.０９７ｍＬ、１.０４４ミリモル）を滴下して加え、反応物を１５分間攪拌し、ついで室温に加温し、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで測定して反応を完了させて、反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチさせ、１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてそのｐＨを３に調整した。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（１-((２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.４ｇ、収率９０％）を褐色油として得た。残渣を精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３としての計算値、４６２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１０分
【０５６０】
パートＦ．  ４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸tert-ブチル
４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１.００ｇ、５.１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.４３６ｍＬ、６.１８ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１.０７７ｍＬ、７.７３ミリモル）を室温で添加し、該反応混合物を２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で測定して反応が完了した後、水を加え、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸tert-ブチル（１.５ｇ、収率９９％）を得、それを精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １９４.７（分析条件下で脱Ｂｏｃの質量に相当する）［（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ)＋、Ｃ９Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２としての計算値、１９４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.９２分
【０５６１】
パートＧ．  ４-(２-(２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタンアミド)-５-(ピリジン-４-イル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１５ｇ、０.３２４ミリモル）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸tert-ブチル（０.１１５ｇ、０.３８９ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（０.３１７ｇ、０.９７３ミリモル）を加え、つづいてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）を添加し、反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応を完了させて、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）（中性アルミナカラム）に付して精製し、４-(２-(２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタンアミド)-５-(ピリジン-４-イル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１ｇ、収率５０％）を明褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３としての計算値、４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分
【０５６２】
パートＨ．  （Ｒ)-Ｎ-(２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
４-(２-(２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタンアミド)-５-(ピリジン-４-イル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１５ｇ、０.３３４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（１.５００ｍＬ、１９.４７ミリモル）を０℃で滴下して加え、反応物を室温に加温し、１０時間攪拌した。後で、反応物を減圧下で濃縮し、メタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、該混合物を１５分間攪拌し、減圧下で再び濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：アトランティス  ｄｃ１８（４.６ｘ２５０ｍｍ）５μ、移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９０：１０）、移動相Ｂ：メタノール、流速：１.０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｒ)-Ｎ-(２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド（６０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得、ＨＣｌ塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８３（ｂｓ，２Ｈ）、８.３６（ｍ，２Ｈ）、８.０６−７.９４（ｍ，５Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値、３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝６.０１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝６.６０分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法キラルセルＯＪＨ（２５０ｘ４.６ｍｍ）５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン中０.２％ＤＥＡ：エタノール（８５:１５）：ｔＲ＝２３.８８分
【０５６３】
実施例１１３
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化１５５】
2018199712.tif 000169
【０５６４】
パートＡ．  （４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((２-ブロモ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１５ｇ、０.３２４ミリモル）（実施例１１２、パートＡ−Ｅの記載に従って調製された化合物）、４,４,５,５-テトラメチル-２-(チオフェン-３-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン（０.０８２ｇ、０.３８９ミリモル）、炭酸セシウム（０.３１７ｇ、０.９７３ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）を添加し、反応物を９５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ；水（５ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配）に付して精製し、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１ｇ、収率６１％）を褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値  ４６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１２分
【０５６５】
パートＢ．  （Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.１ｇ、０.２１５ミリモル）を用いて（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド（３０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト固体として得、それを塩酸塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８１（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.００（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３ＯＳとしての計算値、３６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝８.６８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝９.５９分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ３）：ｔＲ＝２２.８１分
【０５６６】
実施例１１４
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１５６】
2018199712.tif 000170
【０５６７】
パートＡ：２-アミノ-５-ブロモベンゾニトリル
２-アミノベンゾニトリル（２５ｇ、２１０ミリモル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（４１.４ｇ、２３０ミリモル）を少しずつ添加し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を徐々に加温して室温とし、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２-アミノ-５-ブロモベンゾニトリル（３８ｇ、収率９２％）を淡褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｂｓ，２Ｈ）
【０５６８】
パートＢ：２-アミノ-５-ブロモベンズアミド
２-アミノ-５-ブロモベンゾニトリル（２ｇ、１０.２ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１.５ｇ、２０ミリモル）中溶液に、過酸化水素（水中３０％溶液、１.４ｇ、４０ミリモル）を滴下して加え、つづいて水酸化ナトリウム（０.２ｇ、５ミリモル）／水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて２-アミノ-５-ブロモベンズアミド（１.３ｇ、収率６０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８４（ｂｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｂｓ，１Ｈ）、６.７１（ｂｓ，２Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６９】
パートＣ．  （１-((４-ブロモ-２-カルバモイルフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
２-アミノ-５-ブロモベンズアミド（２ｇ、９.３ミリモル）およびＢｏｃ−Ｄ−ロイシン（４.９４ｇ、２１.４ミリモル）の室温でのジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５.３ｍＬ、３０ミリモル）およびＨＡＴＵ（７.６ｇ、２０ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃で１２時間攪拌した。反応を完了させ、水（１０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配）に付して精製し、（１-((４-ブロモ-２-カルバモイルフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（２.３ｇ、収率５８％）をオフホワイト固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値  ４２８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９２分
【０５７０】
パートＤ．  （１-((４-ブロモ-２-シアノフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモ-２-カルバモイルフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（１ｇ、２.２ミリモル）の０℃に冷却したピリジン（１０ｍＬ）中溶液、ＰＯＣｌ３（１.０７ｇ、７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を完了させ、混合物を減圧下で濃縮して乾固させ、０℃に冷却した。反応物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（１-((４-ブロモ-２-シアノフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.６ｇ、収率６７％）を得た。
【０５７１】
パートＥ．  （１-((２-シアノ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
実施例１１２、パートＢに記載の方法と同様にして、スズキカップリング反応により、（１-((４-ブロモ-２-シアノフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルおよびピリジン-４-イルボロン酸を用いて調製し、標記化合物（９３ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３としての計算値  ４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７９分
【０５７２】
パートＦ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて、（１-((２-シアノ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルを用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（６３ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏとしての計算値、 ３０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝６.４９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝７.１３分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１２.１５分
【０５７３】
実施例１１５
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化１５７】
2018199712.tif 000171
【０５７４】
パートＡ．  （１-((４-ブロモ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモ-２-シアノフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（６００ｍｇ、１.４６ミリモル)（実施例１１４、パートＡ−Ｄに記載されるように合成した化合物）の窒素下室温での乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４７４ｍｇ、７.３ミリモル）および塩化アンモニウム（７４０ｍｇ、１４ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。完了後に、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して（１-((４-ブロモ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.６ｇ、収率９１％）をオフホワイト固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ６Ｏ３としての計算値、４５３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５８分
【０５７５】
パートＢ．  （４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（Ｒ)-tert-ブチル（１-((４-ブロモ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（６００ｍｇ、１.３２ミリモル）およびピリジン-４-ボロン酸（１９５ｍｇ、１.５ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（１.２６ｇ、３.９ミリモル）を加え、つづいてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加し、反応混合物を９５℃で１４時間加熱した。反応を完了させて、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、クロロホルムおよびメタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（０.２２ｇ、収率３７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５０.２［（Ｍ）−、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏ３としての計算値、４５０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６４分
【０５７６】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルを用いて（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド（７１.６ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得、それを塩酸塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７Ｏとしての計算値、３５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.４２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝７.６４分
【０５７７】
実施例１１６
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ペンタンアミド
【化１５８】
2018199712.tif 000172
【０５７８】
パートＡ．  （１-((４-ブロモフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
４-ブロモアニリン（１.００ｇ、５.８１ミリモル）および２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-４-メチルペンタン酸（１.６１３ｇ、６.９８ミリモル）の−１５℃に冷却したピリジン（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（０.６５０ｍＬ、６.９８ミリモル）を添加した。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌し、ついで４０分間攪拌した。反応の完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１.５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２５ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣに付して精製し、（１-((４-ブロモフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸tert-ブチル（８００ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８５.２［（Ｍ）−、Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ３としての計算値、３８５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１４分
【０５７９】
パートＢ．  （４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
（１-((４-ブロモフェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸tert-ブチル（７００ｍｇ、１.８１７ミリモル）のジオキサン（２４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（１.７７６ｇ、５.４５ミリモル）およびピリジン-４-イルボロン酸（２６８ｍｇ、２.１８０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０.９９ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応を完了させて、５０ｍＬの水を添加することでその反応物をクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得、それをヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル（３５０ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８４.２［（Ｍ）−、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値、３８４.２］を得た；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８８分
【０５８０】
パートＣ．  （Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて、パートＢからの（４-メチル-１-オキソ-１-((４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルを用いて（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ペンタンアミド（１００ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏとしての計算値、２８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝６.７８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝７.１０分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝４.６１分
【０５８１】
実施例１１７
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
【化１５９】
2018199712.tif 000173
【０５８２】
パートＡ．  ２-ブロモ-５-ニトロフェノール
３-ニトロフェノール（２５.０ｇ、１７９.８ミリモル）の酢酸（２５０ｍＬ）中溶液に、臭素（２８.８ｇ、１７９.８ミリモル）を滴下して加え、その混合物を１２５℃で１６時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で注意して除去して乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２-ブロモ-５-ニトロフェノール（２０.０ｇ、収率５１％）を褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１６.０［（Ｍ）−、Ｃ６Ｈ３ＢｒＮＯ３としての計算値、２１５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５２分
【０５８３】
パートＢ．  １-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン
２-ブロモ-５-ニトロフェノール（２０ｇ、９２.２ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（３.８７ｇ、９２.２ミリモル）を添加し、反応物を１時間攪拌した。この混合物に、硫酸ジメチル（１７.５ｍＬ、１８４.４ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温に加温した。攪拌を一夜続けた。反応を完了させて、水（２００ｍＬ）を添加することで混合物をクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（２３.０ｇ、定量的収率）を淡黄色固体として得た：ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ  ２３０.９［（Ｍ）＋、Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３としての計算値、２３０.９］；ＧＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.６１分（ＧＣ−ＭＳは、カラム−ＨＰ−５ＭＳ、３０ｍｘ０.２５ｍｍ  ＩＤｘ０.２５μｍフィルム厚を装着したＡｇｉｌｅｎｔ  ＧＣＭＳ  Ｍｏｄｕｌｅ−７８９０（ＧＣ）５９７５Ｃ（ＭＳＤ）を用い、ヘリウムの流速  ０.９ｍＬ／分、カラム勾配：５０℃で１分間、２５℃／分の割合で３００℃にまで昇温させることでなされた）。
【０５８４】
パートＣ．  ４-ブロモ-３-メトキシアニリン
１-ブロモ-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン（２３ｇ、９９.６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（６４ｇ、１.２モル）および亜鉛末（７８.１ｇ、１.２モル）を加え、その混合物を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４-ブロモ-３-メトキシアニリン（１７.４ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、６.１（ｄ，１Ｈ）、５.２７（ｂｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０５８５】
パートＤ．  （４-ブロモ-３-メトキシフェニル)カルバミン酸メチル
４-ブロモ-３-メトキシアニリン（１７.４ｇ、８６.６ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（１１７ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２.４ｇ、１７３.２ミリモル）を添加し、該混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、クロロギ酸メチル（９.８ｇ、１０３.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にまで徐々に加温し、攪拌を２時間続けた。反応を完了させて、それを氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（４-ブロモ-３-メトキシフェニル)カルバミン酸メチル（１３ｇ、収率５８％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５８.０［（Ｍ）−、Ｃ９Ｈ９ＢｒＮＯ３としての計算値、２５８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６８分
【０５８６】
パートＥ．  （３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)カルバミン酸メチル
（４-ブロモ-３-メトキシフェニル)カルバミン酸メチル（３.００ｇ、１１.６ミリモル）、ビスピナコロト・ジボロン（８.８２ｇ、３４.６ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.５ｇ、０.６ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（３.５ｇ、３４.８ミリモル）／ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。窒素気体を該反応混合物に５分間通気し、その混合物を９０℃で一夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物を得、それを水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)カルバミン酸メチル（１.９ｇ、収率５３％）を褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９.７７（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｓ，６Ｈ）
【０５８７】
パートＦ．  （３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸メチル
（３-メトキシ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)カルバミン酸メチル（１.９ｇ、６.２ミリモル）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中溶液に、４-クロロピリミジン（７１４ｍｇ、６.２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７０ｍｇ、０.５ミリモル）、リン酸カリウム（３.９３ｇ、１８.５ミリモル）を添加し、該混合物を窒素気体で１０分間パージした。反応混合物を９５℃で一夜加熱した。反応を完了させて、該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸メチル（１.３ｇ、収率８１％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ３としての計算値、２６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.３３分
【０５８８】
パートＧ．  ３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)アニリン
（３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸メチル（１.３ｇ、５ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶媒混合液中溶液に、水酸化ナトリウム（３ｇ、７５ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)アニリン（０.４ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２０２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏとしての計算値、２０２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.２２分
【０５８９】
パートＨ．  （１-((３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチル
実施例１、パートＣに記載の方法と同様の方法にて、パートＧからの３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)アニリン（０.４ｇ、２ミリモル）を用いて標記化合物（０.６ｇ、収率７２％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ４としての計算値、４１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８５分
【０５９０】
パートＩ．  （Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
実施例１、パートＤに記載の方法と同様の方法にて、パートＨからの（１-((３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)アミノ)-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル)カルバミン酸（Ｒ)-tert-ブチルを用いて（Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド（１２０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得、それを塩酸塩として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ２としての計算値、３１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝９.５９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝５.３４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法キラルセルＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン中０.２％ＤＥＡ：エタノール（８０:２０）：ｔＲ＝７.１４分
【０５９１】
実施例１１８
(Ｒ)-Ｎ-(４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
【化１６０】
2018199712.tif 000174
【０５９２】
パートＡ．  （４-(トリメチルスタンニル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
（４-ブロモフェニル)カルバミン酸tert-ブチル（１.０ｇ、３.６７ミリモル）の１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチルジスズ（１.５２４ｍＬ、７.３５ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素気体をパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.２５８ｇ、０.３６７ミリモル）を加え、該混合物を９５℃で１６時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いる中性アルミナカラムに付して精製し、（４-(トリメチルスタンニル)フェニル)-カルバミン酸tert-ブチル（０.７５ｇ、収率５７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｂｓ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）、０.２７（ｓ，９Ｈ）
【０５９３】
パートＢ．  （４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
（４-(トリメチルスタンニル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（７５０ｍｇ、２.１０６ミリモル）のＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液に、Ｎ-(４-ブロモピリジン-２-イル)アセトアミド（４５３ｍｇ、２.１０６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、６.３２ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１.０１９ｇ、３.１６ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素でパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４８ｍｇ、０.２１１ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（９００ｍｇ、収率６３％）を褐色の粘着性固体として得、それをそのままで次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３としての計算値、３２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４９分
【０５９４】
パートＣ．  Ｎ-(４-(４-アミノフェニル)ピリジン-２-イル)アセトアミド
（４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（９００ｍｇ、２.７５ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（４.５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９ｍＬ、３６.０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かした。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水層を固形Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、次に酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ-(４-(４-アミノフェニル)ピリジン-２-イル)アセトアミド（４２０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏとしての計算値、２２８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７２分
【０５９５】
パートＤ．  （Ｒ)-Ｎ-(４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド
実施例１１１、パートＢに、つづいてパートＤに記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ)-２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-４-メチルペンタン酸およびパートＣからのＮ-(４-(４-アミノフェニル)ピリジン-２-イル)アセトアミドを用いて（Ｒ)-Ｎ-(４-(２-アセトアミドピリジン-４-イル)フェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド（２５ｍｇ、収率３９％）をオフホワイト固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値、３４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.０５分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法キラルパックＡＳ-Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ｎ-ヘキサン：エタノール（８０:２０）：ｔＲ＝６.８４分
【０５９６】
実施例１１９
３-イソプロピル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１６１】
2018199712.tif 000175
【０５９７】
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、１-(tert-ブトキシカルボニル)-３-イソプロピルピペリジン-２-カルボン酸（Subramanyam, C.らによって、Tet. Lett., 1996, 37, 459に記載されるように調製）および４-(ピリジン-４-イル)アニリンを用いて３-イソプロピル-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミドをジアステレオマー混合物（３０ｍｇ、収率５０％）として得、白色固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.７９（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏとしての計算値、３２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.９５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝８.４５分
【０５９８】
実施例１２０
Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド
【化１６２】
2018199712.tif 000176
【０５９９】
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボン酸（実施例９１、パートＡに記載されるように合成）および４-(ピリジン-４-イル)アニリンを用いてＮ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミドをジアステレオマー混合物（１２ｍｇ,ミリモル、収率８％）として得、明黄色固体として単離した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２-７.８０（ｍ，６Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，２Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値、３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｐ）：ｔＲ＝８.１１分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｇ１、ｎ−ヘキサン：エタノール−５０：５０）：ｔＲ＝５.２７分
【０６００】
実施例１２１
２-アミノ-２-(２-メチルシクロヘキシル)-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミド
【化１６３】
2018199712.tif 000177
【０６０１】
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、２-アミノ-２-(２-メチルシクロヘキシル)酢酸（実施例９３、パートＢ）および４-(ピリジン-４-イル)アニリンを用いて２-アミノ-２-(２-メチルシクロヘキシル)-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)アセトアミドをジアステレオマー混合物（１４ｍｇ、収率２３％）として得、白色固体として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１-１.２（ｍ，１０Ｈ）、１.１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏとしての計算値、３２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝８.１１分（ジアステレオマー混合物）
【０６０２】
実施例１２２
２-アミノ-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アセトアミド
【化１６４】
2018199712.tif 000178
【０６０３】
パートＡ．  ２-アセトアミド-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸
実施例９３に記載の方法と同様の方法において２-アセトアミド-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸より調製した。還元を施し、２-アセトアミド-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸（０.６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１７Ｆ３ＮＯ３としての計算値、２６８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５３分
【０６０４】
パートＢ．  ２-アミノ-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸
２-アセトアミド-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸（０.５ｇ、１.８７１ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（５ ｍｌ、１６５ミリモル）中攪拌溶液を１００℃で１４時間加熱した。反応を完了させて、反応混合物を高真空の減圧下で濃縮して２-アミノ-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸（０.４ｇ、収率９５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１５Ｆ３ＮＯ２としての計算値、２２６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４５分
【０６０５】
パートＣ．  ２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸
２-アミノ-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸（０.４ｇ、１.７８ミリモル）のジオキサン（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０.７５３ｇ、７.１０ミリモル）を、つづいてＢｏｃ２Ｏ（０.８２５ｍｌ、３.５５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クエン酸飽和水溶液でｐＨ＝４の酸性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０.５ｇ、収率８７％）を油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４.２［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４としての計算値、３２４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７５分
【０６０６】
パートＤ．  ２-アミノ-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-アセトアミド
実施例１、パートＣ−Ｄに記載の方法と同様の方法にて、パートＣからの２-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸および４-(ピリジン-４-イル)アニリンを用いて２-アミノ-Ｎ-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-２-(２-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-アセトアミドをジアステレオマー混合物（１０ｍｇ、収率１３％）として得、白色固体として単離した：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、２.８−１.５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値、３７８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝７.９３分（ジアステレオマー１）、８.０５（ジアステレオマー２）。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝９.１９分（ジアステレオマー１）および９.３８（ジアステレオマー２）
【０６０７】
生物学的データ
方法
ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
該アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７.４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１％ツゥーン２０および１.０ｍＭ  ＤＴＴ））に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した、３０μｌであった。細菌を用いて発現されたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００（Caliper, Hopkinton, MA）を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。１００％阻害ではＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応、および０％阻害ではビヒクルだけの反応と比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２、１.５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１、３.５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。用量応答曲線を作製し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表２に示す。
【０６０８】
【表２−１】
2018199712.tif 000179
【表２−２】
2018199712.tif 000180
【表２−３】
2018199712.tif 000181
【表２−４】
2018199712.tif 000182
【表２−５】
2018199712.tif 000183
【０６０９】
ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したホモ接合マウス（−／−）を２種類の方法；遺伝子トラップ方法および相同的組換え方法により調製した。
【０６１０】
遺伝子トラップ方法は、レポータをコードするＤＮＡのフラグメント、または変異源として選択可能なマーカ遺伝子を用いるランダムな挿入変異を誘発する方法である。遺伝子トラップベクターをイントロンまたは遺伝子に組み込み、細胞性スプライシング機構がエクソンを細胞性ｍＲＮＡにコードするベクターをスプライスできるように設計した。一般に、遺伝子トラップベクターは、強固なスプライス受容体配列によって先行され、プロモータにより先行されない、選択可能なマーカー配列を含有する。かくして、かかるベクターを遺伝子に組み込むと、細胞性スプライシング機構はエクソンをトラップされた遺伝子から選択可能なマーカ配列の５’末端にスプライスする。典型的には、ベクターをコードする遺伝子がイントロンに組み込まれても、かかる選択可能なマーカ遺伝子が発現され得るに過ぎない。得られる遺伝子トラップ事象は、選択培養を存続させ得る細胞を選択することにより、その後で同定される。
【０６１１】
胚幹細胞（ネズミ系統Ａ１２９より由来のＬｅｘ−１細胞）を、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的とする遺伝子に挿入することからなるプロセスにより、変異させ、その変異した胚幹細胞を未分化胚芽細胞にマイクロインジェクトし、その細胞をその後で偽妊娠の雌宿主に導入し、確立された方法を用いて妊娠させた。例えば、「マウス変異誘発（Mouse Mutagenesis）」, 1988, Zambrowiczら編、Lexicon Press,The Woodlands, TXを参照のこと。その後は、得られたキメラ動物を飼育し、目的とする遺伝子にて遺伝子操作された変異を有するアレレの生殖細胞伝達能を有する子孫を産生した。
【０６１２】
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したマウスも相同的組換え技法により産生した。これには、ネズミＡＡＫ１遺伝子の第２コード化エクソン（GenBank Acession Number NM 177762）を当該分野にて公知の方法により除去した。例えば、米国特許第５,４８７,９９２号、第５,６２７,０５９号、および第５,７８９,２１５号を参照のこと。
【０６１３】
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したホモ接合マウス（−／−）を、ＡＡＫ１遺伝子を破壊したヘテロ接合マウス（＋／−）および野生型（＋／＋）同腹マウスと合わせて研究した。この分析の間に、該マウスを、哺乳動物対象における主要器官システムの機能を評価するのに設計された統合された一揃えの医療診断操作を用いる医療的後処理に供した。ホモ接合（−／−）「ノックアウト」マウスをそのヘテロ接合（＋／−）および野生型（＋／＋）同腹マウスと合わせて研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊はサザン分析で確かめた。ＡＡＫ１のネズミ相同体の発現は、ＲＴ−ＰＣＲによってネズミの脳；脊髄；眼；胸腺；脾臓；脊椎；肺；腎臓；肝臓；骨格筋；骨；胃、小腸および結腸；心臓；脂肪；喘息性肺；ＬＰＳ肝臓；血液；バンデッド心臓（banded heart）；大動脈ツリー；前立腺；および乳腺（５週齢のバージン、成熟したバージン、１２ＤＰＣ、分娩の３日後（ほ乳期）、離乳して３日後（前期退行期）および離乳して７日後（後期退行期））にて検出された。
【０６１４】
ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）およびその野生型（＋／＋）の同腹マウスを、急性および緊張性の侵害受容応答を評価するためにホルマリン肢（formalin paw）試験を用いて試験した。これらの試験では、自動式侵害受容分析装置（サンディエゴ、カリフォルニア大学のオザキ・ラボより購入）を用いた。試験する３０分前に金属バンドを各マウスの左後肢の回りに置いた。３０分間の順化期間が経過した後、２０μｌの５％ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射した。マウスを個々に円筒形チャンバーに４５分間収容した。ホルムアルデヒド（ホルマルデ−フレッシュ（Formalde-Fresh 20%）、Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ）を蒸留水で希釈することで新たな５％ホルマリン溶液を調製した。ホルマリン注射の３０分前に研究用化合物を投与した。
【０６１５】
コンピュータで、電磁場を通る１分間当たりのたじろぎ（Flinch）の回数、フェーズＩ（急性期＝最初の８分間）でのたじろぎの合計、およびフェーズＩＩ（緊張性期＝２０−４０分の間の時間）でのたじろぎの合計を記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbum M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC.、「ホルマリン侵害受容性バイオアッセイにおいて用いるための自動式たじろぎ検出システム（An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay）J Appl Physiol., 2001; 90; 2386-402」を参照のこと。図１に示されるように、フェーズＩおよびフェーズＩＩのデータを、ホモ接合型（−／−）雌マウス（ｎ＝１６）、野生型雌マウス（ｎ＝１５）、ホモ接合型（−／−）型雄マウス（ｎ＝９）および野生型雄マウス（ｎ＝１８）を用いて取得した。あらゆる群および両方のフェーズで、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）型マウスは、その野生型（＋／＋）同腹マウスよりも記録される肢のたじろぎの回数が有意に少ないことを示した。
【０６１６】
ＡＡＫ１ノックアウトマウスの研究により、ＡＡＫ１遺伝子の破壊が、上記のホルマリン肢試験を用いて測定されるように、疼痛反応に影響を及ぼすことが分かった。同じ試験を用いて、ＡＡＫ１阻害剤の投与も疼痛反応に影響を及ぼしうることを確かめた。
【０６１７】
開示の化合物をこのアッセイにて異なる用量で試験した。ガバペンチンおよびプレガバリンを正対照として用いた。結果が次の表３に示されており、ここで２００ｍｇ／ｋｇでのガバペンチンの効果を１００％応答とみなし、他の化合物の％応答は２００ｍｇ／ｋｇ用量のガバペンチンに相対させた値であり；「ｐｏ」は経口投与を意味する。
【０６１８】
【表３】
2018199712.tif 000184
【０６１９】
本発明が、上記の例示としての実施例に限定されず、その本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示であり、限定するものではなく、言及は上記の実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に対してなされると考えるのが望ましい。したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるあらゆる変形は、その特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月31日(2018.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018199712.tif 000201
［式中：
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化２】
2018199712.tif 000202
より選択され、ここでＲａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化３】
2018199712.tif 000203
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化４】
2018199712.tif 000204
および
【化５】
2018199712.tif 000205
より選択され、ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで、該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい、５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＲおよびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＸおよびＹが水素およびハロより独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚが
【化６】
2018199712.tif 000206
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が
【化７】
2018199712.tif 000207
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＸおよびＹが水素およびハロより独立して選択され；
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルコキシであり；および
Ｚが
【化８】
2018199712.tif 000208
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項９】
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-５-メチルヘキサンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-エチル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ブロモ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(３-メチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エチル-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(チオフェン-３-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-ヒドロキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリダジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-クロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,６-ジクロロ-３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(３-アミノピロリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(トランス-４-アミノシクロヘキシルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(アゼチジン-３-イルアミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-(４-アミノピペリジン-１-イル)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(２Ｓ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｓ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-フルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-(ジメチルアミノ)-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(４-(２-アミノピリジン-４-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(４-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)-３-メトキシフェニル)-４-メチルペンタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(２-(メチルアミノ)ピリジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-(ジフルオロメトキシ)-４-(６-(メチルアミノ)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-３-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ヘキサンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-(メチルチオ)ブタンアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-シクロヘキシル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
(Ｒ)-２-((４-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-((２-クロロベンジル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((４-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-((チオフェン-３-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(((３-メチルチオフェン-２-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-(((１,２,３-チアジアゾール-４-イル)メチル)アミノ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-(エチルスルホンアミド)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチル-２-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-５,５,５-トリフルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ペンタンアミド；
(２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノ-３-ヒドロキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ブタンアミド；
(２Ｒ,４Ｓ)-４-メトキシ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｓ)-１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(Ｓ)-１-イソブチリル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
１-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,３Ｒ)-３-イソプロピル-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,４Ｓ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
(２Ｒ,４Ｒ)-４-フルオロ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)ピロリジン-２-カルボキシアミド；
Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン-２-カルボキシアミド；
２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-メチルシクロヘキシル)アセトアミド；
２-アミノ-３-シクロブチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
２-アミノ-３-シクロプロピル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)プロパンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-３-メチルブタンアミド；
２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４,４-ジメチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-２-シクロペンチル-Ｎ-(２-フルオロ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-シアノ-５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)-２-(１,３,４-チアジアゾール-２-イル)フェニル)-４-エチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-メトキシ-２,４-ビス(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２,５-ジフルオロ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-Ｎ-(４-(オキサゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-２-メトキシ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-シアノ-４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-Ｎ-(４-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-メトキシフェニル)-２-アミノ-４-メチルペンタンアミド；
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-エチル-５-メトキシ-４-(オキサゾール-２-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド；および
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(３-メトキシ-４-(ピリミジン-４-イル)フェニル)-４-メチルペンタンアミド
あるいはその医薬的に許容される塩より選択される化合物。
【請求項１０】
アダプタ・アソシエティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を、式（ＩＩ）：
【化９】
2018199712.tif 000209
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化１０】
2018199712.tif 000210
より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１１】
2018199712.tif 000211
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１２】
2018199712.tif 000212
および
【化１３】
2018199712.tif 000213
より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法。
【請求項１１】
ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理するための組成物であって、式（ＩＩ）：
【化１４】
2018199712.tif 000214
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され；
Ｒ２は
【化１５】
2018199712.tif 000215
より選択され、
ここで、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され；
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、
【化１６】
2018199712.tif 000216
より選択され；
Ｙは水素およびハロより選択され；
Ｚは
【化１７】
2018199712.tif 000217
および
【化１８】
2018199712.tif 000218
より選択され；
ここで
ｎは１または２であり；
Ｒは水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（アミノ基で置換されてもよい）、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルＣ１−Ｃ３アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルＣ１−Ｃ３アルキル、フェニルＣ１−Ｃ３アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される１つの基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロおよびハロＣ１アルキルより選択され；
および
Ｒｚは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１２】
疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項１３に記載の組成物。
【外国語明細書】
2018199712.tif 000219
2018199712.tif 000220
2018199712.tif 000221
2018199712.tif 000222
2018199712.tif 000223
2018199712.tif 000224
2018199712.tif 000225
2018199712.tif 000226
2018199712.tif 000227
2018199712.tif 000228
2018199712.tif 000229
2018199712.tif 000230
2018199712.tif 000231
2018199712.tif 000232
2018199712.tif 000233
2018199712.tif 000234
2018199712.tif 000235
2018199712.tif 000236
2018199712.tif 000237
2018199712.tif 000238
2018199712.tif 000239
2018199712.tif 000240
2018199712.tif 000241
2018199712.tif 000242
2018199712.tif 000243
2018199712.tif 000244
2018199712.tif 000245
2018199712.tif 000246
2018199712.tif 000247
2018199712.tif 000248
2018199712.tif 000249
2018199712.tif 000250
2018199712.tif 000251
2018199712.tif 000252
2018199712.tif 000253
2018199712.tif 000254
2018199712.tif 000255
2018199712.tif 000256
2018199712.tif 000257
2018199712.tif 000258
2018199712.tif 000259
2018199712.tif 000260
2018199712.tif 000261
2018199712.tif 000262
2018199712.tif 000263
2018199712.tif 000264
2018199712.tif 000265
2018199712.tif 000266
2018199712.tif 000267
2018199712.tif 000268
2018199712.tif 000269
2018199712.tif 000270
2018199712.tif 000271
2018199712.tif 000272
2018199712.tif 000273
2018199712.tif 000274
2018199712.tif 000275
2018199712.tif 000276
2018199712.tif 000277
2018199712.tif 000278
2018199712.tif 000279
2018199712.tif 000280
2018199712.tif 000281
2018199712.tif 000282
2018199712.tif 000283
2018199712.tif 000284
2018199712.tif 000285
2018199712.tif 000286
2018199712.tif 000287
2018199712.tif 000288
2018199712.tif 000289
2018199712.tif 000290
2018199712.tif 000291
2018199712.tif 000292
2018199712.tif 000293
2018199712.tif 000294
2018199712.tif 000295
2018199712.tif 000296
2018199712.tif 000297
2018199712.tif 000298
2018199712.tif 000299
2018199712.tif 000300
2018199712.tif 000301
2018199712.tif 000302
2018199712.tif 000303
2018199712.tif 000304
2018199712.tif 000305
2018199712.tif 000306
2018199712.tif 000307
2018199712.tif 000308
2018199712.tif 000309
2018199712.tif 000310
2018199712.tif 000311
2018199712.tif 000312
2018199712.tif 000313
2018199712.tif 000314
2018199712.tif 000315
2018199712.tif 000316
2018199712.tif 000317
2018199712.tif 000318
2018199712.tif 000319
2018199712.tif 000320
2018199712.tif 000321
2018199712.tif 000322
2018199712.tif 000323
2018199712.tif 000324
2018199712.tif 000325
2018199712.tif 000326
2018199712.tif 000327
2018199712.tif 000328
2018199712.tif 000329
2018199712.tif 000330
2018199712.tif 000331
2018199712.tif 000332
2018199712.tif 000333
2018199712.tif 000334
2018199712.tif 000335
2018199712.tif 000336
2018199712.tif 000337
2018199712.tif 000338
2018199712.tif 000339
2018199712.tif 000340
2018199712.tif 000341
2018199712.tif 000342
2018199712.tif 000343
2018199712.tif 000344
2018199712.tif 000345
2018199712.tif 000346
2018199712.tif 000347
2018199712.tif 000348
2018199712.tif 000349
2018199712.tif 000350
2018199712.tif 000351
2018199712.tif 000352
2018199712.tif 000353
2018199712.tif 000354
2018199712.tif 000355
2018199712.tif 000356
2018199712.tif 000357
2018199712.tif 000358
2018199712.tif 000359
2018199712.tif 000360
2018199712.tif 000361
2018199712.tif 000362
2018199712.tif 000363
2018199712.tif 000364
2018199712.tif 000365
2018199712.tif 000366
2018199712.tif 000367
2018199712.tif 000368
2018199712.tif 000369
2018199712.tif 000370
2018199712.tif 000371
2018199712.tif 000372
2018199712.tif 000373
2018199712.tif 000374
2018199712.tif 000375
2018199712.tif 000376
2018199712.tif 000377
2018199712.tif 000378
2018199712.tif 000379
2018199712.tif 000380
2018199712.tif 000381
2018199712.tif 000382
2018199712.tif 000383
2018199712.tif 000384
2018199712.tif 000385
2018199712.tif 000386
2018199712.tif 000387
2018199712.tif 000388
2018199712.tif 000389
2018199712.tif 000390
2018199712.tif 000391
2018199712.tif 000392
2018199712.tif 000393
2018199712.tif 000394
2018199712.tif 000395
2018199712.tif 000396
2018199712.tif 000397
2018199712.tif 000398
2018199712.tif 000399
2018199712.tif 000400
2018199712.tif 000401
2018199712.tif 000402
2018199712.tif 000403
2018199712.tif 000404
2018199712.tif 000405
2018199712.tif 000406
2018199712.tif 000407
2018199712.tif 000408
2018199712.tif 000409
2018199712.tif 000410
2018199712.tif 000411
2018199712.tif 000412
2018199712.tif 000413
2018199712.tif 000414
2018199712.tif 000415
2018199712.tif 000416
2018199712.tif 000417
2018199712.tif 000418
2018199712.tif 000419
2018199712.tif 000420
2018199712.tif 000421
2018199712.tif 000422
2018199712.tif 000423
2018199712.tif 000424
2018199712.tif 000425
2018199712.tif 000426
2018199712.tif 000427
2018199712.tif 000428
2018199712.tif 000429
2018199712.tif 000430
2018199712.tif 000431
2018199712.tif 000432
2018199712.tif 000433
2018199712.tif 000434
2018199712.tif 000435
2018199712.tif 000436
2018199712.tif 000437
2018199712.tif 000438
2018199712.tif 000439
2018199712.tif 000440