(57)【要約】【課題】高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつメマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩の単剤を併用した場合と生物学的に同等である配合剤を提供する。【解決手段】（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩、（ｃ）錠剤の総重量に対し 0.5〜3.0重量％のカルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊性錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩、（ｃ）錠剤の総重量に対し 0.5〜3.0重量％のカルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊性錠剤。 
【請求項２】
（ｃ）カルメロースナトリウムの含有量が錠剤総重量に対し0.8〜2.5重量％である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が錠剤総重量 に対し0.2〜1.2重量％である請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
さらに、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーを含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
（ｅ）ポリマーの含有量が錠剤総重量に対し3〜15重量％である請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
さらに（ｆ）香料 を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
（ｆ）香料が、バター系、ストロベリー系、キョホウ系、レモン系、シソ系又はココア系の粉末香料である請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースが薬物含有顆粒中に含まれている請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒が、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーで被覆されている、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩が、薬物含有顆粒中に含まれている請求項８又は請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒を圧縮成形する工程を含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒と、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩を含む粉末又は顆粒とを圧縮成形する工程を含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項１３】
さらに、薬物含有顆粒を（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のメタクリル酸ポリマーでコーティングする工程を含む請求項１１又は１２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１４】
さらに、薬物含有顆粒と（ｆ）香料を混合する工程を含む請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用性、溶出性、及び安定性に優れた認知症治療薬を含有する口腔内崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体サブタイプの1つであるN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗を作用機序とするアルツハイマー型認知症の治療剤である。また、ドネペジル塩酸塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害を作用機序とする、アルツハイマー型認知症の治療剤である。メマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩は作用機序が異なるため、併用されることが多い薬剤であり、配合剤の開発が望まれている。
【０００３】
これまでにメマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩を配合した製剤として、水不溶性高分子及び腸溶性高分子によって放出制御された徐放部が設けられており徐放部にメマンチン塩酸塩が含まれる製剤（特許文献１）、メマンチンとドネペジルをそれぞれ放出制御したペレットを製造し１つのカプセルに充填した製剤（特許文献２）が知られている。
【０００４】
一方、アルツハイマー型認知症の患者は高齢者や嚥下困難な人が多いことから、服薬アドヒアランスの向上、服薬を管理する介護者の負担軽減のために、服用しやすい製剤であることが望ましい。また、口中で苦味が残ると服薬コンプライアンスが低下するおそれがあるので、服用しやすいことに加えて、服薬時の苦味が低減されていることが求められる。口腔内崩壊性錠剤は、口腔内で速やかに崩壊し、水なしでも服用が可能な剤形であるため、認知症治療薬の製剤として好ましく、日本では2004年にドネペジル塩酸塩の口腔内崩壊錠が承認され、2013年にメマンチン塩酸塩の口腔内崩壊錠が承認され、それぞれ販売されている。また、特許文献３にはメマンチン塩酸塩の口腔内崩壊錠がその製造方法とともに記載されており、当該文献の口腔内崩壊錠の技術が適用可能な薬剤の一例としてドネペジル塩酸塩も記載されている。
【０００５】
しかしながら、この２つの薬剤を配合した口腔内崩壊錠は開発されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開WO2006/118265号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2006/121560号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2013/161823号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
メマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩を配合して口腔内崩壊錠とするためには、単剤を併用した場合と同等の治療効果が期待できる配合剤であるのはもちろんのこと、この２つの薬物はいずれも特有の苦味を有するので、口中での苦味が低減されていることが必要である。本発明の課題は、高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつメマンチン塩酸塩とドネペジル塩酸塩の単剤を併用した場合と生物学的に同等である配合剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、まず、苦味を有する薬物を口腔内崩壊錠とするために、薬物と崩壊剤とを結合剤を用いて顆粒とし、当該顆粒をコーティング剤で被覆してから、圧縮成形する方法を試みた。その結果、薬物含有顆粒中の崩壊剤の種類によって、製造された錠剤の溶出性が低下する場合があることが判明した。  そこで、本発明者らは、これらの問題を解決すべく鋭意検討した結果、崩壊剤として、錠剤の総重量に対し 0.5〜3.0重量％のカルメロースナトリウムを用い、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合に良好な溶出特性が得られることを見出し、また、特定の香料を用いると長時間保存後も良好な服用性が維持できる効果があることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１）（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩、（ｃ）錠剤の総重量に対し0.5〜3.0重量％のカルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊性錠剤。
（２）（ｃ）カルメロースナトリウムの含有量が錠剤総重量に対し0.8〜2.5重量％である（１）に記載の錠剤。
（３）（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が錠剤総重量 に対し0.2〜1.2重量％である（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）さらに、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーを含有する（１）〜（３）のいずれか１項に記載の錠剤。
（５）（ｅ）ポリマーの含有量が錠剤総重量に対し3〜15重量％である（４）に記載の錠剤。
（６）さらに（ｆ）香料 を含む（１）〜（５）のいずれか１項に記載の錠剤。
（７）（ｆ）香料が、バター系、ストロベリー系、キョホウ系、レモン系、シソ系又はココア系の粉末香料である（６）に記載の錠剤。
（８）（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースが薬物含有顆粒中に含まれている（１）〜（７）のいずれか１項に記載の錠剤。
（９）（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒が、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーで被覆されている、（８）に記載の錠剤。
（１０）（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩が、薬物含有顆粒中に含まれている（８）又は（９）に記載の錠剤。
（１１）（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒を圧縮成形する工程を含む（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法。
（１２）（ａ）メマンチン又はその薬学上許容される塩、（ｃ）カルメロースナトリウム及び（ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む薬物含有顆粒と、（ｂ）ドネペジル又はその薬学上許容される塩を含む粉末又は顆粒とを圧縮成形する工程を含む（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法。
（１３）さらに、薬物含有顆粒を（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のメタクリル酸ポリマーでコーティングする工程を含む（１１）又は（１２）に記載の錠剤の製造方法。
（１４）さらに、薬物含有顆粒と（ｆ）香料を混合する工程を含む（１１）〜（１３）のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の口腔内崩壊性錠剤は、従来のメマンチン塩酸塩およびドネペジル塩酸塩の錠剤と同様の溶出特性を持ち、生物学的に同等であることに加え、特有の苦味が低減されており、服用性に優れている。また、製剤としての保存安定性および輸送時や自動分包機使用時にも割れ欠けが生じない十分な硬度を有し、医療従事者および介護者の服薬管理上の負担も軽減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の口腔内崩壊性錠剤およびその製造方法について、詳細に説明する。
【００１２】
本発明において口腔内崩壊性錠剤とは、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性、溶解性を有する圧縮成形物である。具体的には、口腔内で主として唾液による崩壊試験または装置による崩壊試験などにおいて通常５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜４０秒程度で崩壊する錠剤を意味する。
【００１３】
メマンチンは化学名を3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamineという。本発明においてメマンチンの薬学上許容される塩としては、メマンチン塩酸塩が挙げられる。メマンチン塩酸塩を用いる場合、錠剤中の含有量は5〜20 mgであることが好ましい。
【００１４】
ドネペジルは、化学名を、(2RS)-2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3- dihydro-1H-inden-1-oneという。本発明においてドネペジルの薬学上許容される塩としては、ドネペジル塩酸塩が挙げられる。ドネペジル塩酸塩を用いる場合、錠剤中の含有量は3〜10 mgであることが好ましい。
【００１５】
カルメロースナトリウムは、化学名をカルボキシメチルセルロースナトリウムといい、第16改正日本薬局方に収載されている。本発明において、カルメロースナトリウムは錠剤の総重量に対し0.5〜3.0重量％を用いる。好ましい含有量は、錠剤総重量に対し、0.8〜2.5重量％、最も好ましくは1.0〜1.8重量％である。カルメロースナトリウムは薬物を含有する顆粒内で崩壊剤として機能する。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、別名をヒプロメロースといい、第16改正日本薬局方に収載されている。本発明においてヒドロキシプロピルセルロースの好ましい含有量は、錠剤総重量に対し、0.2〜1.2重量％であり、更に好ましくは、0.4〜0.8重量％である。ヒドロキシプロピルセルロースは薬物を含有する顆粒内で結合剤として機能する。
【００１７】
メタクリル酸コポリマーLDは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの、ポリソルベート80（日局）及びラウリル硫酸ナトリウム（日局）水溶液中で得られた共重合体の乳濁液である（医薬品添加物規格2013）。メタクリル酸コポリマーLDは市販されており、例えば、オイドラギット（登録商標）L100-55（Evonik）、Kollicoat（登録商標）MAE 100-55（BASF）などを用いることができる。
【００１８】
メタクリル酸コポリマーLは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルを、ラウリル硫酸ナトリウム（日局）を乳化剤として、水溶液中で重合して得られた共重合体樹脂の乳濁液を乾燥し、粉末としたものであり、乾燥したものを定量するとき、共重合体構成成分メタクリル酸（C4H6O2：86.09）を38.0〜52.0％含む（医薬品添加物規格2013）。メタクリル酸コポリマーＬは市販されており、例えば、オイドラギット（登録商標）L100（Evonik）、などを用いることができる。
【００１９】
メタクリル酸コポリマーSは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルを、ラウリル硫酸ナトリウム（日局）を乳化剤として、水溶液中で重合して得られた共重合体樹脂の乳濁液を乾燥し、粉末としたものであり、乾燥したものを定量するとき、共重合体構成成分メタクリル酸（C4H6O2：86.09）を25.0〜34.05％含む（医薬品添加物規格2013）。メタクリル酸コポリマーSは市販されており、例えば、オイドラギット（登録商標）S100（Evonik）、などを用いることができる。
【００２０】
本発明において、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーLおよびメタクリル酸コポリマーSから選ばれる一種以上のポリマーの含有量は、錠剤総重量に対し、好ましくは3〜15重量％であり、更に好ましくは5〜12重量％である。ポリマーは薬物含有の顆粒のコーティング剤として使用することが好ましい。またポリマーを薬物や他の添加剤と共に混合して顆粒としてもよい。本発明において、最も好ましいポリマーは、メタクリル酸コポリマーLDである。
【００２１】
ポリマーをコーティング剤として使用する場合は、可塑剤を共に用いることが望ましい。可塑剤の例としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリアセチンから選択される1つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００２２】
本発明の錠剤においては、服用性の向上のために、香料を用いることが好ましい。香料は医薬品の品質保証期間において徐々に減弱することがあるため、効果の持続性も課題である。本発明の口腔内崩壊性錠剤においては、ストロベリー系、キョホウ系、レモン系、シソ系、ココア系又はバター系の粉末香料であることが効果の持続および総合的な匂いの観点で好ましい。一般的な粉末香料である噴霧乾燥型（スプレードライ型）香料は、 例えば、デキストリン、デンプン類、アラビアガム、ゼラチン、カゼインなどの水溶液に、油溶性の天然精油、オレオレジン、調合香料などの香料を混合した後、ホモジナイズして、O/W 型エマルジョンを調製し、液滴を噴霧することによって微粒化し、水分を蒸発させて乾燥粉末化する方法で製造されている。粉末香料は市販されており、ストロベリーミクロン、キョホウミクロン、レモンミクロン、シソミクロン、ココアミクロン又はバターミクロン（いずれも高砂香料）を用いることができる。特に好ましいものは、ストロベリー系、キョホウ系及びレモン系の粉末香料である。香料の配合量としては、粉末香料を用いる場合、錠剤総重量に対して、0.05〜0.2重量％、好ましくは0.08〜0.12重量％程度である。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊性錠剤は、発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むこともできる。添加剤としては、例えば、崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤及び界面活性剤等を挙げることができる。
【００２４】
崩壊剤の例としては、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）、及びアルファー化デンプン（例えば医薬品添加物規格適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及びアルファー化デンプンである。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００２６】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせ挙げることができる。
【００２７】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム（例えば、日本薬局方適合品）、ステアリン酸カルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２８】
滑沢剤の配合量は、錠剤総重量に対し、通常0.1〜3.0重量％であり、好ましくは、0.5〜1.5重量％である。
【００２９】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３０】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロースステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせをなどが挙げられる。
【００３１】
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３２】
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３３】
発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
【００３４】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３５】
本発明の口腔内崩壊性錠剤の製造方法は、以下の通りである。
製法A）
メマンチン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、カルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを造粒して、必要に応じて他の賦形剤と共に圧縮成形して口腔内崩壊性錠剤とする。造粒は、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いて行うことができる。例えば、流動層造粒法を用いる場合には、メマンチン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、カルメロースナトリウムおよび所望により賦形剤等を加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶液を噴霧しながら流動層造粒し、得られた造粒物を乾燥後、整粒する。得られた顆粒に、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーを被覆することもできる。またポリマーは、顆粒の中に配合することもできる。得られた顆粒に、任意に他の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料等を加えて、圧縮成形して、口腔内崩壊性錠剤を得ることができる。上記のポリマーを使用した場合には、香料を添加することが好ましい。
【００３６】
製法B）
メマンチン塩酸塩、カルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを造粒して、ドネベジル塩酸塩と必要に応じて他の賦形剤と共に圧縮成形して口腔内崩壊性錠剤とする。造粒は、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いて行うことができる。例えば、流動層造粒法を用いる場合には、メマンチン塩酸塩、カルメロースナトリウムおよび所望により賦形剤等を加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの溶液を噴霧しながら流動層造粒し、得られた造粒物を乾燥後、整粒する。得られた顆粒に、（ｅ）メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳから選ばれる１種以上のポリマーを被覆することもできる。またポリマーは、顆粒の中に配合することもできる。得られた顆粒に、ドネペジル塩酸塩及び任意に他の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、香料等を加えて、圧縮成形して、口腔内崩壊性錠剤を得ることができる。上記のポリマーを使用した場合には、香料を添加することが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。
【００３８】
１．崩壊剤種類による溶出特性の比較
［実施例１］カルメロースナトリウム配合製剤の調製
［工程１］
D-マンニトール（Roquette製、Pearlitol 50C）88,200 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm3）39,900 gを流動層造粒機(パウレック製、WSG-120)に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、Swelstar PD-1）5,250 gを精製水60,380 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで速崩壊性顆粒を得た。
【００３９】
［工程２］
表1に示す処方に従い、メマンチン塩酸塩(Mertz製) 1,200 g、ドネペジル塩酸塩(テバAPI製) 300 g 、D-マンニトール(Roquette製、Pearlitol 50C) 2,100 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製、セオラスPH101) 480 g、カルメロースナトリウム(五徳薬品製、セロゲンPM-250L) 270 gを混合し、混合末を得た。
得られた混合末を流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達、HPC-L) 150 gを精製水2,350 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで薬物含有造粒物を得た。
得られた薬物含有造粒物3,000 gを流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、コーティング液7,720 g(メタクリル酸コポリマーLD (エボニック製、オイドラギットL30-D55) 51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製) 1.6%、タルク(松村産業製) 7.8%、精製水 38.8%)を噴霧後、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。
【００４０】
［工程３］
工程２で得られた薬物含有コーティング顆粒  2,460 g、工程１で調製した速崩壊性顆粒2,540 g、クロスポビドン(BASF製、コリドンCL-F) 344 g、アスパルテーム(味の素製) 200 gを混合後、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロッド製)  56 gを追加混合し、ロータリー打錠機にて、打錠圧8 kNで打錠を行い、口腔内崩壊性錠剤(錠剤径9 mmφ、質量280 mg)を得た。
【００４１】
［比較例１〜４］崩壊剤の種類を変えた製剤の調製
表１に示す処方に従い、実施例１の工程２で用いられているカルメロースナトリウムに代えて、カルメロースカルシウム（比較例１）、カルメロース（比較例２）、クロスポビドン（比較例３）、クロスカルメロースナトリウム（比較例４）を用いる他は実施例１の工程１〜３と同様にして、錠剤を製造した。なお、比較例４では工程３で三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ストロベリーミクロンを混合してから打錠を行った。
【００４２】
【表１】
2018199674.tif 000002
【００４３】
［試験例１］  溶出性評価結果
日本薬局方溶出試験法パドル法に準じて、試験液：日局溶出試験第1液、第2液、回転数：50 rpm、試験液量：900 mL、n=3を用いて溶出試験を行った。各製剤のドネペジル塩酸塩の溶出率を表2、3に、メマンチン塩酸塩の溶出率を表4、5に示す。
【００４４】
【表２】
2018199674.tif 000003
【００４５】
【表３】
2018199674.tif 000004
【００４６】
【表４】
2018199674.tif 000005
【００４７】
【表５】
2018199674.tif 000006
【００４８】
実施例１の製剤は、ドネペジル塩酸塩の溶出性及びメマンチン塩酸塩の溶出性のいずれも良好であった。しかし比較例１〜４の製剤は、メマンチン塩酸塩の溶出性は良好であったものの、ドネペジル塩酸塩の溶出性は、実施例1に比して劣る結果となった。
【００４９】
２．カルメロースナトリウム配合量の違いによる溶出性及び崩壊性の比較
表６に示すようにカルメロースナトリウム配合量を変えた３種類の製剤（実施例２、３及び比較例５）を調製し、溶出性及び崩壊性を評価した。メマンチン塩酸塩/ドネペジル塩酸塩の配合量は20 mg/10 mgとした。
【００５０】
［実施例２］カルメロースナトリウム4.5 mg（1.6重量％）配合製剤の調製
表６に示す処方に従いメマンチン塩酸塩(Mertz製) 1,200 g、ドネペジル塩酸塩(テバAPI製) 600 g 、D-マンニトール(Roquette製、Pearlitol 50C) 1,800 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製、セオラスPH101) 480 g、カルメロースナトリウム(五徳薬品製、セロゲンPM-250L) 270 gを混合し、混合末を得た。
得られた混合末を流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達、HPC-L) 150 gを精製水2,350 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで薬物含有造粒物を得た。
得られた薬物含有造粒物3,000 gを流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、コーティング液7,720 g(メタクリル酸コポリマーLD (エボニック製、オイドラギットL30-D55) 51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製) 1.6%、タルク(松村産業製) 7.8%、精製水 38.8%)を噴霧後、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。
薬物含有コーティング顆粒 2,460 g、実施例１の工程１に記載の方法で調製した速崩壊性顆粒2,540 g、クロスポビドン(BASF製、コリドンCL-F) 344 g、アスパルテーム(味の素製) 183.2 g、三二酸化鉄(癸巳化成製) 5.6 g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成製) 5.6 g、ストロベリーミクロン(高砂香料製 H-81280) 5.6 gを混合後、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロッド製) 56 gを追加混合し、ロータリー打錠機にて、打錠圧8 kN、10ｋN又は12ｋNで打錠を行い、口腔内崩壊性錠剤(錠剤径9 mmφ、質量280 mg)を得た。
【００５１】
［実施例３］カルメロースナトリウム6.75 mg（2.4重量％）配合製剤の調製
［工程１］速崩壊性顆粒の調製
D-マンニトール（Roquette製、Pearlitol 50C）70,560 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）31,921 gを流動層造粒機(パウレック製、WSG-120)に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、Swelstar PD-1）4,199 gを精製水48,288 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで速崩壊性顆粒を得た。
【００５２】
［工程２］カルメロースナトリウム6.75 mg配合製剤の調製
表６に示す処方に従い試料の調製を実施した。メマンチン塩酸塩(Mertz製) 1,200 g、ドネペジル塩酸塩(テバAPI製) 600 g、D-マンニトール(Roquette製、Pearlitol 50C) 1,665 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製、セオラスPH101) 480 g、カルメロースナトリウム(五徳薬品製、セロゲンPM-250L) 405 gを混合し、混合末を得た。
得られた混合末を流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達、HPC-L) 150 gを精製水2,350 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで薬物含有造粒物を得た。
得られた薬物含有造粒物  3,000 gを流動層造粒機(フロイント製、FLO-5型)に投入し、コーティング液7,720 g(メタクリル酸コポリマーLD (エボニック製、オイドラギットL30-D55) 51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製、シトロフレックス) 1.6%、タルク(松村産業製) 7.8%、精製水38.8%)を噴霧し、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。
【００５３】
［工程３］
薬物含有コーティング顆粒2,460 g、工程１で得られた速崩壊性顆粒 2,540g、クロスポビドン(BASF製、コリドンCL-F) 344 g、アスパルテーム(味の素製) 183.2 g、三二酸化鉄(癸巳化成製) 5.6 g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成製) 5.6 gストロベリーミクロン5.6 gを混合後、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロッド製) 56 gを追加混合し、ロータリー打錠機にて、打錠圧8 kN、10ｋN又は12ｋNで打錠を行い口腔内崩壊性錠剤（錠剤径9mmφ、質量280 mg）を得た。
【００５４】
［比較例５］カルメロースナトリウム9 mg（3.2重量％）配合製剤の調製
表６に示す処方に従い、実施例３の工程２におけるD-マンニトール(Roquette製、Pearlitol 50C) の量を1,530 gに代え、カルメロースナトリウム(五徳薬品製、セロゲンPM-250L)の量を540 gに代えた他は実施例３の工程１〜３と同様にして、錠剤を製造した。
【００５５】
【表６】
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【００５６】
［試験例２］  品質評価結果
実施例２、実施例３及び比較例５で調製した製剤を対象に、日本薬局方崩壊試験法に準じて崩壊試験を行った（n=6）。各群6錠の崩壊時間（秒）の平均値及び最小値と最大値結果を表７に示す。実施例２及び３の製剤は速やかな崩壊性を示したが、比較例５の製剤は打錠圧の上昇に伴い崩壊時間が遅延した。
また、溶出試験器(Varian, Inc.製)を使用し、日局溶出試験第2液における溶出性を評価した。各群3錠の平均のドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の溶出率（15分後）を表７に示す。実施例２及び３の製剤は何れの打錠圧においても15分で85%以上の速やかな溶出性を示したが、比較例５の製剤は打錠圧12 kNにおいて、ドネペジル塩酸塩の溶出率が低下した。
【００５７】
【表７】
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【００５８】
３．香料添加による官能評価への影響
［製剤例１〜６］香料添加製剤の調製
［工程１］速崩壊性顆粒の調製
D-マンニトール（Roquette製、Pearlitol 50C）88,200 g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）39,900 gを流動層造粒機(パウレック製、WSG-120)に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、Swelstar PD-1）5,250 gを精製水60,380 gに分散した液を噴霧後、乾燥することで速崩壊性顆粒を得た。
【００５９】
［工程２］薬物含有コーティング顆粒の調製  
表８に示す処方に従い、メマンチン塩酸塩(Mertz製) 6,000 g、D-マンニトール(Roquette製、Pearlitol 50C) 12,000 g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製、セオラスPH101) 2,400 g、カルメロースナトリウム(五徳薬品製、セロゲンPM-250L) 1,350 gを混合し、混合末を得た。
得られた混合末を流動層造粒機(パウレック製、GPCG-30)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達、HPC-L) 750 gを精製水11,750 gに溶解した結合液を噴霧後、乾燥することで薬物含有造粒物を得た。
得られた薬物含有造粒物  21,000 gを流動層造粒機(パウレック製、GPCG-30)に投入し、コーティング液54,040 g(メタクリル酸コポリマーLD (エボニック製、オイドラギットL30-D55) 51.8%、クエン酸トリエチル(森村商事製) 1.6%、タルク(松村産業製) 7.8%、精製水 38.8%)を噴霧後、乾燥することで薬物含有コーティング顆粒を得た。
【００６０】
［工程３］ドネペジル塩酸塩混合末の調製
ドネペジル塩酸塩(テバAPI製) 1,250 g、クロスポビドン(BASF製、コリドンCL-F) 4,300 g、アスパルテーム(味の素製) 2,170 gを高速攪拌造粒機(パウレック製、FM-VG-50)に投入し、混合することで、ドネペジル塩酸塩混合末を得た。
【００６１】
［工程４］香料添加製剤の調製
［工程２］に記載の方法で調製した薬物含有コーティング顆粒  22,140 g、［工程３］に記載の方法で調製したドネペジル塩酸塩混合末 5,558.4 g、［工程１］に記載の方法で調製した速崩壊性顆粒21,945.6  gを混合後、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロッド製)  756 gを追加混合し、混合顆粒を得た。
得られた混合顆粒201.6 gと表９に記載したストロベリーミクロン（製剤例１）、レモンミクロン（製剤例２）、キョホウミクロン（製剤例３）、ココアミクロン（製剤例４）、シソミクロン（製剤例５）、バターミクロン（製剤例６）の何れか1香料 0.2016 gを混合し、ロータリー打錠機にて、打錠圧8 kNで打錠を行い、口腔内崩壊性錠剤(錠剤径9 mmφ、質量280.28 mg)を得た。
【００６２】
［製剤例７］香料無添加製剤の調製
表８に示す処方に従い、製剤例１〜６の工程１〜３と同様にして、薬物含有コーティング顆粒、ドネベジル塩酸塩混合末、速崩壊性顆粒をそれぞれ調製した。得られた薬物含有コーティング顆粒22,140 g、ドネペジル塩酸塩混合末 5,558.4 g、速崩壊性顆粒21,945.6  gを混合後、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロッド製)  756 gを追加混合し、ロータリー打錠機にて、打錠圧8 kNで打錠を行い、口腔内崩壊性錠剤(錠剤径9 mmφ、質量280 mg)を得た。
【００６３】
【表８】
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【００６４】
［試験例３］ 匂い官能評価
製剤例１〜７の製剤について、5錠をガラス瓶に充填し、60℃、2週間保存し、官能評価用サンプルとした。保存品について、表９に示す官能評価基準に従い、香料の匂い及び総合的な匂いの評価を、被験者6名にて官能評価を実施した。
結果を表１０に示す。製剤例１〜６の何れの製剤についても香料の匂いの評価は、1（僅かな僅かな匂いを感じる）以上のスコアを示し、効果が持続していることを確認した。また、総合的な匂いの評価の結果、製剤例６（バターミクロン添加製剤）のスコアはやや低いが、その他香料添加製剤のスコアは2（普通）以上のスコアを示した。特に、製剤例１〜３が良好な結果を示した。
【００６５】
以上のように、本発明の口腔内崩壊性錠剤は、薬物の苦味が低減され良好な匂いが持続し、服用性が良好であることが示された。
【００６６】
【表９】
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【００６７】
【表１０】
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