(57)【要約】      （修正有）【課題】トリプル再取込み阻害剤として有用な化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、或いは立体異性体。前記化合物を含む中枢神経系疾患を治療する為の医薬組成物、それらの使用方法。2018009003.tif 000032（m及びnの両方が1、又は、mが2で、nが1；XはＨ、メチル又はエチル；Y及びZは夫々独立にハロゲン）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体：
【化１】
2018009003.tif 000030
（式中、
m及びnの両方が1であり；又は、mが2であり、かつnが1であり；
Xは、水素、メチル又はエチルであり；
Y及びZは、それぞれ、ハロゲンである）。
【請求項２】
Xが水素である、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは
立体異性体。
【請求項３】
Xがメチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Y及びZの両方が塩化物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、当該化合物の１の立体異性体を８０重量％超含み、かつ、当該化合物の
他の立体異性体を２０重量％未満含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記である請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化２】
2018009003.tif 000031
。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体を含む
医薬組成物。
【請求項８】
1種以上の追加の活性薬剤をさらに含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
モノアミントランスポーターリガンドのモノアミントランスポーターへの結合を阻害す
るための医薬組成物であって、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
、もしくは立体異性体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも1種のモノアミントランスポーターの活性を阻害するための医薬組成物であ
って、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体を
含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
前記モノアミントランスポーターが、セロトニントランスポーター(SERT)、ドーパミン
トランスポーター(DAT)、ノルエピネフリントランスポーター(NET)、又はこれらの組み合
わせである、請求項９又は１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、少なくとも2種の異なるモノアミントランスポーターの活性を阻害する
、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
細胞による、少なくとも1種のモノアミンの取込みを阻害するための医薬組成物であっ
て、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体を含
む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記モノアミンが、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、又はこれらの組み合
わせである、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が少なくとも2種の異なるモノアミンの取込みを阻害する、請求項１３記載
の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体を含む
、患者のうつ病を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記患者がヒトである、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体を含む
、患者の中枢神経系疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
前記患者がヒトである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記中枢神経系疾患が、うつ病、認知障害、線維筋痛症、疼痛、睡眠障害、注意欠陥障
害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、レストレスレッグ症候群、統合失調症、不安、強
迫性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不機嫌、又は神経変性疾患である、請求項１
８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記うつ病が、大うつ病性障害(MDD)、単極性うつ、双極性障害、季節性情動障害(SAD)
、又は気分変調症である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記睡眠障害が睡眠時無呼吸である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2008年12月16日に出願された米国仮特許出願第61/138,062号の優先権を主張し
、その全体を引用により本明細書に組み込む。
（1.分野）
トリプル再取込み阻害剤として有用な化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使
用方法が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
（2.背景）
モノアミン神経伝達物質は、疼痛及びうつ病などの神経疾患に対する身体の反応に関与
している。ノルエピネフリン(NE)及びセロトニン(5-HT)は、脳内に生じ中枢神経系全体に
広く分布するモノアミン神経伝達物質である。5-HT及びNEは、脊髄から脳への痛みの伝達
の調節に関与し、体調及びストレスに対する反応の管理にも関与していると報告されてい
る。
【０００３】
うつ病は、異常な気分又は精神疾患を構成する症状の集合を意味する。うつ病の症状に
は、気分及び情動の障害（沈んだ気分、活動に対する興味及び楽しさの喪失）、身体機能
の障害（体重及び食欲の変化、精神運動性障害、睡眠障害、疲労、及び活力低下）、及び
認識過程の障害（無価値感及び罪責感、集中困難、決断困難、死又は自殺の考え、及び、
ことによると妄想／幻覚）がある。これらの症状は、強度、期間、及び頻度が様々であり
、異なる種類へのうつ病の分類が可能である。大うつ病エピソードの症状には他に、かん
しゃく(crying spells)、自己憐憫、絶望、短気、ふさぎ込み、自尊心の低下、性欲の低
下、虚無感、社会的引きこもり、記憶障害、自分が不十分であるという思い、及び悲観が
ある。
【０００４】
特定の脳領域の電気刺激が5-HT及びNEを放出させることが報告されており、動物及びヒ
トの両方に無痛覚症を生み出すと考えられている。逆に、ラットにおけるセロトニンの消
耗が、痛みへの反応を大きくすることが報告されている。痛覚の調節におけるNEと5-HTと
の間の相乗作用もあるようである。ラットの研究は、外因性投与された5-HTによる無痛覚
症が、脊髄中のNEの消耗により遮断されうることを示す。
【０００５】
通常の抗うつ剤は、神経終末への輸送又は再取込みを含む、生体アミンの生理的不活性
化の主な手段を遮断することにより、生体アミンのシナプス可用性を高める。例としては
、NE及び5-HTの両方の再取込みを阻害する「デュアル」作用剤（例えば、ベンラファキシ
ン及びミルナシプラム(milnacipram)）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（SSRI）（例
えば、フルオキセチン及びセルトラリン）、及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（例え
ば、ロボキセチン）がある。これら薬剤の全ての大きな欠点は、その使用に関連する治療
上の遅れ(therapeutic lag)である。臨床的に意味のある症状の軽減を得るには、患者は
最大3週間薬剤を服用しなければならない。さらに、相当数の患者は現行の療法に全く反
応しない。例えば、臨床的にうつ病と診断された症例の最大30％が、全形態の現行の薬剤
療法に抵抗性であると現在推定されている。したがって、種々の神経疾患の効果的な治療
が大いに必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
（3.概要）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が本明細書に提供
される。
【化１】
2018009003.tif 000002
（式中、X、Y、Z、m、及びnは、本明細書中で他に定義されるとおりである）。該化合物
は、「トリプル再取込み阻害剤」として有用である。
【０００７】
本明細書に提供される化合物を含む組成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書
に提供される組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分を含んでよい。
【０００８】
本明細書に提供される化合物及び組成物を利用する、種々の神経疾患の治療、予防、及
び／又は管理の方法も本明細書に提供される。治療、予防、及び／又は管理できる神経疾
患には、うつ病（例えば、大うつ病性障害、双極性障害）、線維筋痛症、疼痛（例えば、
神経因性疼痛）、睡眠時無呼吸、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、レス
トレスレッグ症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節性
情動障害(SAD)、月経前不機嫌、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病）、及び本明細書に他に記載される他の神経疾患があるが、これらに限定されない。
さらに、肥満の治療、予防、及び／もしくは管理の方法、又はニコチン及びコカインの濫
用、依存症、もしくは中毒を含むがこれらに限定されない薬物の濫用、依存症、もしくは
中毒の治療の方法も本明細書に提供される。
【０００９】
他の実施態様において、モノアミントランスポーターリガンドのモノアミントランスポ
ーター、例えばセロトニントランスポーター、ドーパミントランスポーター、及びノルエ
ピネフリントランスポーターへの結合を阻害する方法も本明細書に提供される。該方法は
、モノアミントランスポーターと本発明の化合物とを接触させることを含む。例示的な実
施態様において、モノアミントランスポーターリガンドは、セロトニン、ドーパミン、及
びノルエピネフリンなどのモノアミンである。
【００１０】
セロトニントランスポーター、ドーパミントランスポーター、及びノルエピネフリント
ランスポーターなどの少なくとも1種のモノアミントランスポーターの活性を阻害する方
法も本明細書に提供される。該方法は、モノアミントランスポーターと本明細書に提供さ
れる化合物とを接触させることを含む。
【００１１】
細胞による、セロトニン、ドーパミン、及びノルエピネフリンなどの少なくとも1種の
モノアミンの取込みを阻害する方法も本明細書に提供される。該方法は、細胞と本発明の
化合物とを接触させることを含む。例示的な実施態様において、該細胞は、神経細胞又は
グリア細胞などの脳細胞である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
（4.図の簡単な説明）
【図１】10mg/kgの投与量で経口投与した後の脳内の被験化合物の濃度を示す。
【図２】10mg/kgの投与量で経口投与した後の被験化合物の脳内濃度と血漿濃度との比を示す。
【図３】(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール（「被験化合物」）のフリンチング反応(flinching responses)に対する効果を示す。（V：ビヒクル；3：3mg/kg被験化合物；10：10mg/kg被験化合物；30：30mg/kg被験化合物；及びG：ガバペンチン(100mg/kg)）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（5.詳細な説明）
（5.1定義）
本明細書では、他に示されない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐状の飽
和の一価炭化水素基を意味し、アルキルは1つ以上の置換基により任意に置換されていて
よい。「アルキル」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐状アルキルの両方を
包含する。特定の実施態様において、アルキルは、1から20(C1-20)、1から15(C1-15)、1
から12(C1-12)、1から10(C1-10)、もしくは1から6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖の飽和
一価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から12(C3-12)、3から10(C3-10)
、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基である。本明細書では、
直鎖のC1-6及び分岐状C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の
例には、メチル、エチル、プロピル（全異性体を含む）、n-プロピル、イソプロピル、ブ
チル（全異性体を含む）、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル（全異性体を含む
）、及びヘキシル（全異性体を含む）があるが、これらに限定されない。例えば、C1-6ア
ルキルは、1から6の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素基又は3から6の炭素原子を
有する分岐状飽和一価炭化水素基を意味する。
【００１４】
本明細書では、特記されない限り、「アルケニル」という用語は、1つ以上、一実施態
様において1から5の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐状の一価炭化水素基を意味
する。アルケニルは、任意に1つ以上の置換基により置換されていてよい。「アルケニル
」という用語は、当業者に認識されるとおり、「シス」及び「トランス」配置又は「E」
及び「Z」配置を有する基も包含する。本明細書では、「アルケニル」という用語は、特
記されない限り、直鎖及び分岐状のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニ
ルは、2から6の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基又は3から6の炭素原子を有
する分岐状の不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは
、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から12(C2-12)、2から10(C2-10)、もしくは2から6
(C2-6)の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、
3から12(C3-12)、3から10(C3-10)、もしくは3から6(C3-6)の炭素原子を有する分岐状の一
価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-
イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書では、特記されない限り、「アルキニル」という用語は、1つ以上の、一実施
態様において1から5の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐状の一価炭化水素基を意
味する。アルキニルは、任意に1つ以上の置換基により置換されていてよい。「アルキニ
ル」という用語は、特記されない限り、直鎖及び分岐状のアルキニルの両方を包含する。
特定の実施態様において、アルキニルは、2から20(C2-20)、2から15(C2-15)、2から12(C2
-12)、2から10(C2-10)、もしくは2から6(C2-6)の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基
又は3から20(C3-20)、3から15(C3-15)、3から12(C3-12)、3から10(C3-10)、もしくは3か
ら6(C3-6)の炭素原子を有する分岐状の一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、
エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)があるが、これらに限定されない。例え
ば、C2-6アルキニルは、2から６の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基又は3か
ら6の炭素原子を有する分岐状の不飽和一価炭化水素基を意味する。
【００１６】
本明細書では、特記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、環式飽和橋かけ
及び／又は非橋かけ一価炭化水素基を意味し、本明細書に記載される1つ以上の置換基に
より任意に置換されていてよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3から20(
C3-20)、3から15(C3-15)、3から12(C3-12)、3から10(C3-10)、もしくは3から7(C3-7)の炭
素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、こ
れらに限定されない。
【００１７】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び
「ヘテロアルキニル」という用語は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されて
いるアルキル、アルケニル、及びアルキニルをそれぞれ意味する。
【００１８】
本明細書では、特記されない限り、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の
任意の原子を意味する。いくつかの実施態様において、「ヘテロ原子」という用語は、N
、O、S、Si、又はPを意味する。他の実施態様において、「ヘテロ原子」という用語は、N
、O、又はSを意味する。
【００１９】
本明細書では、特記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香
族炭化水素環を含む単環式芳香族基及び／又は多環式一価芳香族基を意味する。特定の実
施態様において、アリールは、6から20(C6-20)、6から15(C6-15)、又は6から10(C6-10)の
環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル
、アンスリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びターフェニルがあるが、こ
れらに限定されない。アリールは、環の1つが芳香族でありその他が飽和、部分的に不飽
和、又は芳香族でよい二環式又は三環式の炭素環も意味し、例えば、ジヒドロナフチル、
インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）がある。特定の実
施態様において、アリールは、1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書では、特記されない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用
語は、アリールにより置換されている一価のアルキル基を意味する。特定の実施態様にお
いて、アルキル及びアリールの両方が1つ以上の置換基により任意に置換されていてよい
。
【００２１】
本明細書では、特記されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸
及び有機酸を含む医薬として許容し得る非毒性の酸から調製される塩を意味する。好適な
非毒性の酸には、無機及び有機の酸があり、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸
、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガ
ラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸
、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フ
ェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニ
ル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。いく
つかの実施態様において、塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、又は硫酸から形成さ
れる。一実施態様において、塩は塩酸塩から形成される。
【００２２】
本明細書では、特記されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書に提供される
化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量
論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物で
ある。
【００２３】
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書に提供され
るエナンチオマー的／立体異性体的に純粋な化合物及びエナンチオマー的／立体異性体的
に富化された化合物の全てを包含する。
【００２４】
本明細書では、特記されない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の
1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味
する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化
合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないだろう。キラル中心を2つ有する化合物
の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まな
いだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％を超えるその化合物の1
つの立体異性体及び約20重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約90重量％を超える
その化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約95
重量％を超えるその化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満のその化合物の他の立体
異性体、又は約97重量％を超えるその化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満のその
化合物の他の立体異性体を含む。
【００２５】
本明細書では、他に示されない限り、「立体異性体的に富化された」という用語は、約
55重量％を超えるある化合物の1つの立体異性体、約60重量％を超えるある化合物の1つの
立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある化合物の1つの立体異性
体を含む組成物を意味する。
【００２６】
本明細書では、他に示されない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キ
ラル中心を1つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に「エナン
チオマー的に富化された」という用語は、キラル中心を1つ有する化合物の立体異性体的
に富化された組成物を意味する。
【００２７】
本明細書では、他に示されない限り、「治療する(treat)、(treating)」及び「治療(tr
eatment)」という用語は、疾病もしくは疾患、又は疾病もしくは疾患に関連する1つ以上
の症状の根絶又は緩解を意味する。特定の実施態様において、該用語は、そのような疾病
又は疾患を持つ対象への1種以上の予防剤又は治療剤の投与から生じる、疾病又は疾患の
拡大又は悪化を最低限にすることを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、
他の追加の活性薬剤の有無にかかわらず、特定の疾病の症状の発症後の、本明細書に提供
される化合物の投与を意味する。
【００２８】
本明細書では、他に示されない限り、「予防する(prevent)、(preventing)」及び「予
防(prevention)」という用語は、疾病もしくは疾患、又はその1つ以上の症状の発症、再
発、又は拡大の予防を意味する。特定の実施態様において、該用語は、他の追加の活性化
合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書に提供されている疾病又は疾患
の危険性のある患者への、本明細書に提供される化合物による治療又は該化合物の投与を
意味する。該用語は、特定の疾病の症状の阻害又は低減を包含する。特に疾病の家族歴の
ある患者は、特定の実施態様において予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病
歴を持つ患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」という用語は、「予防的
治療」という用語と交換可能に使用できる。
【００２９】
本明細書では、特記されない限り、「管理する(manage)、(managing)」及び「管理(man
agement)」という用語は、疾病もしくは疾患、又はその1つ以上の症状の進行、拡大、又
は悪化の予防又は減速を意味する。多くの場合、予防剤及び／又は治療剤から対象が得る
有利な効果は、疾病又は疾患の治癒にはならない。この点で、「管理」という用語は、疾
病の再発を予防又は最低限にするための、特定の疾病を既に患っている患者の治療を包含
する。
【００３０】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病もしくは疾患
の治療もしくは管理において治療効果を与えるのに十分な量、又は該疾病もしくは疾患に
関連する1つ以上の症状を遅延又は最低限にするのに十分な量である。化合物の治療上有
効な量は、疾病又は疾患の治療又は管理において治療効果を与える、単独又は他の療法と
組み合わされた治療剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、療法全体を向
上させる量、疾病もしくは疾患の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、又は他の
治療剤の治療効力を増大させる量を包含しうる。
【００３１】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病もしくは疾患
を予防し、又はその再発を予防するに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、疾病
の予防において予防効果を与える、単独又は他の薬剤と組み合わされた治療剤の量を意味
する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を向上させる量、又は他の予防剤の予
防効力を増大させる量を含みうる。
【００３２】
本明細書では、特記されない限り、「対象」という用語は、霊長目動物（例えば、ヒト
）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれ
らに限定されない哺乳動物などの動物を含むように本明細書において定義される。具体的
な実施態様において、対象はヒトである。
【００３３】
本明細書では、特記されない限り、「モノアミントランスポーターリガンド」という用
語は、モノアミントランスポーターに結合する任意の化合物を意味する。リガンドには、
あるモノアミントランスポーターの天然のリガンドである内因性モノアミン並びに特定の
モノアミントランスポーターに結合すると知られている合成分子などの薬剤分子及び他の
化合物がある。一例において、リガンドは、トリチウムなどの放射性同位元素を含むか、
又は他の方法で（例えば、蛍光で）標識されている。あるモノアミントランスポーターに
適切なリガンドを選択するのは、当業者の能力の範囲内である。例えば、ドーパミントラ
ンスポーターの公知のリガンドにはドーパミン及びWIN35428があり、セロトニントランス
ポーターの公知のリガンドには5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）及びシタロプラ
ムがあり、ノルエピネフリントランスポーターのリガンドにはノルエピネフリン及びニソ
キセチンがある。
【００３４】
本明細書では、特記されない限り、「神経疾患」という用語は、哺乳動物の中枢神経系
又は末梢神経系の任意の病態を意味する。「神経疾患」という用語は、神経変性疾患（例
えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病（例
えば、統合失調症及び全般性不安障害などの不安）、及び情動障害（例えば、うつ病及び
注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、MLS（小脳性
運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、エピレクティキュス
状態(status epilecticus)、挫傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、ウイルス感染が誘
発する神経変性（例えば、AIDS、脳症）、てんかん、良性健忘、非開放性頭部損傷、睡眠
障害、うつ病（例えば、双極性障害)、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、
心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経疾患」は、該疾患
に関連する任意の病態も含む。例えば、神経変性疾患を治療する方法は、神経変性疾患に
関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む。例示的な方法は、神経変性
疾患に特有なニューロン機能の喪失の治療又は予防も含むだろう。「神経疾患」は、少な
くとも部分的にモノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル伝達経路に関与する任
意の疾病又は病態（例えば、心血管疾患）も含む。
【００３５】
本明細書では、特記されない限り、「情動障害」という用語は、うつ病、注意欠陥障害
、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性及び躁状態などを含む。「注意欠陥障害(ADD)」及
び「多動性を伴う注意欠陥障害(ADDH)」又は注意欠陥／多動性障害(AD/HD)は、「精神失
調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」
第4版、American Psychiatric Association(1997年)(DSM-IV（商標）)にある容認された
意味に従い本明細書において使用される。
【００３６】
本明細書では、特記されない限り、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害(MDD)、
双極性障害、季節性情動障害(SAD)、及び気分変調症を含むがこれらに限定されない全形
態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書において「単極性うつ」及び「大う
つ病」と交換可能に使用される。「うつ病」は、全形態の疲労（例えば、慢性疲労症候群
）及び認知障害など、通常うつ病に関連する任意の病態も含みうる。
【００３７】
本明細書では、特記されない限り、「強迫性障害」、「薬物濫用」、「月経前症候群」
、「不安」、「摂食障害」、及び「片頭痛」は、当分野において認められた意味に一致し
て本明細書において使用される。例えば、DSM-IV（商標）を参照されたい。例えば、本明
細書では「摂食障害」という用語は、摂食を避ける異常な欲望又は異常に大量の食品を消
費する制御不可能な衝動を意味する。これらの障害は、患者の社会的に健康な状態に影響
するだけでなく、身体的に健康な状態にも影響することがある。摂食障害の例には、神経
性無食欲症、過食、及び気晴らし食いがあるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書では、特記されない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体
験を意味する。本明細書での「疼痛」という用語は全ての範疇の疼痛を意味し、刺激又は
神経反応に関して記載される疼痛、例えば、体性痛（有害な刺激に対する正常な神経反応
）及び神経因性疼痛（明らかな有害な入力がないことが多い、傷害を受けた又は変更され
た感覚経路の異常な反応）；時間に関して分類される疼痛、例えば、慢性疼痛及び急性疼
痛；例えば、軽度、中程度、又は重症など重症度に関して分類される疼痛；並びに病態又
は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、ガンの疼痛、AIDSの疼痛、関
節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛がある（例えば、
引用によりその全体が本明細書に組み込まれる「ハリソン内科学原理(Harrison's Princi
ples of Internal Medicine)」93〜98ページ(Wilsonら編、第12版、1991年)；Williamsら
の文献J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい）。「疼痛」は、混合病
因疼痛(mixed etiology pain)、二重機構疼痛(dual mechanism pain)、異痛症、カウザル
ギー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏も含むものとする。さ
らに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛を含む。これは、神経因
性疼痛の臨床的特徴と可能性のある通常の病態生理学的な機構とを併せ持つが、神経系の
ある部分に特定可能な傷害により引き起こされるのではない器質性疼痛状態である。
【００３９】
本明細書では、「体性痛」という用語は、傷害又は病気、例えば、外傷、火傷、感染、
炎症、又はガンなどの疾病プロセスなどの有害な刺激に対する正常な神経の反応を意味し
、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉、又は関節由来）及び内臓痛（例えば、臓器由来）の両方
を含む。
【００４０】
本明細書では、「神経因性疼痛」という用語は、神経系への損傷から生じる異質な神経
状態の群を意味する。該用語は、末梢及び／又は中枢感覚経路への傷害又はその機能不全
、及び神経系の機能不全から生じる疼痛も意味し、明らかな有害な刺激なしに疼痛が起こ
り、又は持続することが多い。これには、末梢性神経障害に関連する疼痛並びに中枢神経
因性疼痛も含まれる。よく見られる種類の末梢性神経因性疼痛には、糖尿病性神経障害（
糖尿病性末梢神経因性疼痛、又はDN、DPN、もしくはDPNPとも呼ばれる）、ヘルペス後神
経痛(PHN)、及び三叉神経痛(TGN)がある。脳又は脊髄への損傷を含む中枢神経因性疼痛に
は、脳卒中、脊髄損傷後、及び多発性硬化症の結果として起こることがあり、この用語に
包含される。神経因性疼痛の定義に含まれるものとする他の種類の疼痛には、神経因性ガ
ン性疼痛から生じる疼痛、HIV/AIDSが誘発する疼痛、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群
があるが、これらに限定されない。
【００４１】
該用語は、感覚消失、異痛症（非有毒な刺激が生み出す疼痛）、痛覚過敏、及び痛感過
敏（遅延した知覚、加重、及び痛みのある残感覚）を含むがこれらに限定されない、神経
因性疼痛の通常の臨床的特徴も含む。疼痛は、侵害受容性と神経因性の種類の組み合わせ
であることが多く、例えば機械的脊椎痛及び神経根傷害又は脊髄症がある。
【００４２】
本明細書では、特記されない限り、「急性疼痛」という用語は、典型的には侵襲性の処
置、外傷、及び疾病に関連する有毒な化学的、熱的、又は機械的刺激に対する正常で予測
される生理的反応を意味する。それは一般的には時間が限られており、組織傷害をする恐
れのある、かつ／又は組織傷害を生み出す刺激に対する適切な反応として見られることが
ある。該用語は、短い期間又は突然の発症により特徴づけられる疼痛も意味する。
【００４３】
本明細書では、特記されない限り、「慢性疼痛」という用語は、広範囲の疾患、例えば
、外傷、悪性腫瘍、及び関節リウマチなどの慢性炎症性疾患において起こる疼痛を包含す
る。慢性疼痛は、約6ヶ月より長く続くこともある。さらに、慢性疼痛の強度は、有毒な
刺激又は根元的なプロセスの強度と不釣り合いなことがある。該用語は、慢性疾患に関連
する疼痛、又は根元的な疾患の消散もしくは傷害の治癒を過ぎても持続し、根元的なプロ
セスから予測されるよりも強いことの多い疼痛も意味する。それは頻繁に再発しやすい。
【００４４】
本明細書では、特記されない限り、「炎症性疼痛」は、組織の傷害及びその生じた炎症
プロセスに反応する疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的反応を惹起する点
で適応性である。しかし、炎症はニューロン機能に影響することもある。COX2酵素により
誘導されるPGE2、ブラジキニン、及び他の物質を含む炎症メディエーターは、痛みを伝達
するニューロンの受容体に結合してその機能を変え、その興奮性を高め、それにより痛覚
を増大させる。慢性疼痛の多くが炎症成分を有する。該用語は、炎症又は免疫系疾患の症
状又は結果として生じる疼痛も意味する。
【００４５】
本明細書では、特記されない限り、「内臓痛」という用語は、内臓内に位置する疼痛を
意味する。
本明細書では、特記されない限り、「混合病因疼痛」という用語は、炎症性成分及び神
経因性成分の両方を含む疼痛を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「二重機構疼痛」という用語は、末梢性の過敏化及
び中枢性の過敏化の両方により増幅及び維持される疼痛を意味する。
【００４６】
本明細書では、特記されない限り、「カウザルギー」という用語は、外傷性の神経損傷
後の持続する灼熱感、異痛症、及び痛感過敏の症候群を意味し、血管運動機能障害及び発
汗の機能障害並びに後の栄養変化を伴うことが多い。
【００４７】
本明細書では、特記されない限り、「中枢性疼痛」という用語は、中枢神経系の一次損
傷又は機能不全により起こる疼痛を意味する。
本明細書では、特記されない限り、「知覚過敏」という用語は、特殊感覚を除き、刺激
に対する感受性の増加を意味する。
【００４８】
本明細書では、特記されない限り、「痛感過敏」という用語は、刺激、特に反復性の刺
激に対する異常に痛みのある反応、並びに上昇した閾値により特徴づけられる有痛症候群
を意味する。異痛症、知覚過敏、痛覚過敏、又は感覚異常とともに起こることがある。
【００４９】
本明細書では、特記されない限り、「感覚異常」という用語は、自発性か誘発性かに関
わらず、不快な異常感覚を意味する。特定の実施態様において、感覚異常には痛覚過敏及
び異痛症が含まれる。
【００５０】
本明細書では、特記されない限り、「痛覚過敏」という用語は、通常痛みのある刺激に
対する増加した反応を意味する。それは、閾値上刺激に対する増加した疼痛を反映する。
本明細書では、特記されない限り、「異痛症」という用語は、通常痛みを起こさない刺
激による疼痛を意味する。
【００５１】
本明細書では、特記されない限り、「糖尿病性末梢神経因性疼痛(DPNP)」という用語は
、糖尿病性神経障害、DN、又は糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれ、糖尿病に関連する神経
障害により起こる慢性疼痛を意味する。DPNPの典型的な提示は、「灼熱痛」又は「電撃痛
」としてだけでなく重症のうずく痛みとしても説明できる脚の疼痛又は刺痛である。一般
性は低いが、患者は、その疼痛を、痒い、引き裂かれるとして、又は歯痛のように説明す
ることがある。その疼痛は、異痛症及び痛覚過敏を伴うことがあり、しびれなどの症状が
ないこともある。
【００５２】
本明細書では、特記されない限り、「帯状疱疹後神経痛(PHN)」とも呼ばれる「ヘルペ
ス後神経痛」という用語は、神経繊維及び皮膚を冒す有痛性の病態を意味する。特定の理
論に限定はされないが、それは帯状疱疹の合併症であり、最初に水痘を起こす水痘帯状疱
疹ウイルス(VZV)の第2の発病である。
【００５３】
本明細書では、特記されない限り、「神経因性ガン性疼痛」という用語はガンの結果と
しての末梢神経因性疼痛を意味し、腫瘍による神経の浸潤又は圧迫により直接起こること
も、放射線療法及び化学療法（化学療法誘発性神経障害）などのガンの治療により間接的
に起こることもある。
【００５４】
本明細書では、特記されない限り、「HIV/AIDS末梢神経障害」又は「HIV/AIDS関連神経
障害」という用語は、急性又は慢性の炎症性脱髄性神経障害（それぞれAIDP及びCIDP）な
どのHIV/AIDSにより起こる末梢神経障害並びにHIV/AIDSの治療に使用される薬剤の副作用
として生じる末梢神経障害を意味する。
【００５５】
本明細書では、特記されない限り、「幻肢痛」という用語は、切断された肢のあった箇
所から来るように感じられる疼痛を意味する。幻肢痛は、麻痺の後（例えば、脊髄損傷後
）の肢に起こることもある。「幻肢痛」は本質的に通常慢性である。
【００５６】
本明細書では、特記されない限り、「三叉神経痛(TN)」という用語は、神経の枝が分布
している顔の部分（唇、目、鼻、頭皮、額、上顎、及び下顎）に刺すような強い電撃様の
痛みの発現を起こす、第5脳神経（三叉神経）の障害を意味する。それは「自殺病」とし
ても知られる。
【００５７】
本明細書では、特記されない限り、以前は反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)とし
て知られていた「複合性局所疼痛症候群(CRPS)」は、時間経過と共に良くならずにむしろ
悪化する、傷害の重症度に釣り合わない連続した強い痛みが主な症状である慢性の疼痛病
態を意味する。該用語は、末梢神経以外の組織損傷により起こる病態を含む1型CRPS及び
主要神経損傷により症状が誘発されカウザルギーと呼ばれることもある2型CRPSを包含す
る。
【００５８】
本明細書では、特記されない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及びある種類の
他の症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みにより特徴づけられる
慢性の病態を意味する。以前は、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウ
マチ、及び緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
【００５９】
本明細書では、特記されない限り、「痙攣」という用語は神経疾患の1つを意味し、「
発作」と交換可能に使用されるが、発作には多くの種類があり、そのいくつかは痙攣でな
く微弱又は軽度の症状を有する。全種類の発作は、脳内の無秩序で突然の電気的活性によ
り起こりうる。いくつかの実施態様において、痙攣は、筋肉が収縮と緩和を繰り返す、急
速で制御不可能な震えである。
【００６０】
（5.2化合物）
式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体
が本明細書に提供される：
【化２】
2018009003.tif 000003
（式中、
mは、0、1、又は2であり；
nは、0、1、又は2であり；
Xは、水素、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル-(C1-
C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C10)アルコキシ、6員か
ら10員のアリール、(6員から10員のアリール)-(C1-C10)アルキル、-OR1、ヘテロアルキル
、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルであり；
Y及びZは、それぞれ独立に、ハロゲン、-CF3、-CN、-NH2、-NO2、ジオキソラノ、(C1-C10
)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)アルキニル、(C1-C
10)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルコキシ、又は-OR2であり；
あるいはY及びZは共に、5員、6員、又は7員のシクロアルキルを形成してもよく；かつ
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C1-C10)
アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C10)アルキル、(C1
-C10)アルコキシ、6員から10員のアリール、6員から10員のヘテロアリール、(6員から10
員のアリール)-(C1-C10)アルキル、-SO2(C1-C10)アルキル、又は-SO2-(6員から10員のア
リール)である）。
【００６１】
一実施態様において、mは0である。他の実施態様において、mは1である。他の実施態様
において、mは2である。
一実施態様において、nは0である。他の実施態様において、nは1である。他の実施態様
において、nは2である。
【００６２】
一実施態様において、Xは水素である。他の実施態様において、Xは(C1-C10)アルキルで
ある。他の実施態様において、Xは(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様におい
て、Xは(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、Xは(
C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、Xは(C1-C10)アルキニルである。他の
実施態様において、Xは(C1-C10)アルコキシである。他の実施態様において、Xは6員から1
0員のアリールである。他の実施態様において、Xは(6員から10員のアリール)-(C1-C10)ア
ルキルである。他の実施態様において、Xは-OR1である。他の実施態様において、Xはヘテ
ロアルキルである。他の実施態様において、Xはヘテロアルケニルである。他の実施態様
において、Xはヘテロアルキニルである。他の実施態様において、Xはヘテロシクロアルキ
ルである。
【００６３】
Xが-OR1である一実施態様において、R1は水素である。他の実施態様において、R1は(C1
-C10)アルキルである。他の実施態様において、R1は(C1-C10)アルケニルである。他の実
施態様において、R1は(C1-C10)アルキニルである。他の実施態様において、R1は(C3-C10)
シクロアルキルである。他の実施態様において、R1は(C3-C10)シクロアルキル-(C1-C10)
アルキルである。他の実施態様において、R1は(C1-C10)アルコキシである。他の実施態様
において、R1は6員から10員のアリールである。他の実施態様において、R1は(6員から10
員のアリール)-(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R1は-SO2(C1-C10)アル
キルである。他の実施態様において、R1は-SO2-(6員から10員のアリール)である。
【００６４】
一実施態様において、Yはハロゲンである。他の実施態様において、Yは-CF3である。他
の実施態様において、Yは-CNである。他の実施態様において、Yは-NH2である。他の実施
態様において、Yは-NO2である。他の実施態様において、Yはジオキソラノである。他の実
施態様において、Yは(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、Yは(C3-C10)シク
ロアルキルである。他の実施態様において、Yは(C1-C10)アルケニルである。他の実施態
様において、Yは(C1-C10)アルキニルである。他の実施態様において、Yは(C1-C10)アルコ
キシである。他の実施態様において、Yは(C3-C10)シクロアルコキシである。他の実施態
様において、Yは-OR2である。
【００６５】
一実施態様において、Zはハロゲンである。他の実施態様において、Zは-CF3である。他
の実施態様において、Zは-CNである。他の実施態様において、Zは-NH2である。他の実施
態様において、Zは-NO2である。他の実施態様において、Zはジオキソラノである。他の実
施態様において、Zは(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、Zは(C3-C10)シク
ロアルキルである。他の実施態様において、Zは(C1-C10)アルケニルである。他の実施態
様において、Zは(C1-C10)アルキニルである。他の実施態様において、Zは(C1-C10)アルコ
キシである。他の実施態様において、Zは(C3-C10)シクロアルコキシである。他の実施態
様において、Zは-OR2である。
【００６６】
一実施態様において、Y及び／又はZが-OR2である場合、R2は水素である。他の実施態様
において、R2は(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R2は(C1-C10)アルケニ
ルである。他の実施態様において、R2は(C1-C10)アルキニルである。他の実施態様におい
て、R2は(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R2は(C3-C10)シクロア
ルキル-(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R2は(C1-C10)アルコキシであ
る。他の実施態様において、R2は6員から10員のアリールである。他の実施態様において
、R2は(6員から10員のアリール)-(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R2は
-SO2(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R2は-SO2-(6員から10員のアリー
ル)である。
【００６７】
一実施態様において、Y及びZは共に5員シクロアルキルを形成する。一実施態様におい
て、Y及びZは共に6員シクロアルキルを形成する。一実施態様において、Y及びZは共に7員
シクロアルキルを形成する。
【００６８】
m、n、X、Y、Z、R1及びR2の組み合わせのいずれも、本開示により包含されており、本
明細書に具体的に提供される。
一実施態様において、nは1である。nが1である一実施態様において、mは1又は2である
。
【００６９】
一実施態様において、Xは水素である。他の実施態様において、Xは(C1-C10)アルキルで
ある。他の実施態様において、Xはメチルである。他の実施態様において、Xはエチルであ
る。
【００７０】
一実施態様において、Y及びZの少なくとも一方はハロゲンである。他の実施態様におい
て、Y及びZは両方ともハロゲンである。他の実施態様において、Y及びZは両方とも塩化物
である。
【００７１】
具体的例には、以下の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは
立体異性体があるが、これらに限定されない。
【化３】
2018009003.tif 000004
【００７２】
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、描かれた構造が
より重要であるとすることに留意されたい。さらに、ある構造又はある構造の一部の立体
化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又はその構造の部分はその
立体異性体の全てを包含すると理解するものとする。
【００７３】
（5.2.1合成スキーム）
5員及び6員環アリールラクトンは、Malcolmらの文献Tetrahedron Lett., 46: 6871(200
5)に開示された方法と実質的に類似のラクトンアリール化手順により合成して、ジクロロ
アナログ2a及び2bを与えることができる。リチウムメチルアミドによるラクトン2a/2bの
開環は高い収率で進行しアルコール3a/3bを与え、その後ボラン還元によりアミノアルコ
ール4a/4bを与える。エタノール中のメチルアミンを使用する別な手順も開環工程におい
て良好な結果を与える。手順を以下のスキーム1にまとめる。
【化４】
2018009003.tif 000005
【００７４】
アミノアルコール4a/4bはキラルHPLC（例えば、AD-2:3:95:0.1のMeOH/EtOH/Hex/DEA)に
より分離され、エナンチオマー5a/b及び6a/bを与える。次いで、各エナンチオマーを環化
して、対応する5-5及び6-5二環式アミンを与える。メチルアミンは、ニートのクロロギ酸
1-クロロエチル(CECF)を使用して脱メチル化されて、5-5二級アミン及び6-5二級アミンを
与える。当分野に公知の種々の方法を利用して分離を実施できる。手順を以下のスキーム
2にまとめる。
【化５】
2018009003.tif 000006
【００７５】
ラクトン2bから出発する、ラセミ6-5二環式デスメチルアミン（10、スキーム3）への代
替経路も開発された。フタルイミドカリウムの存在下でラクトン2bを加熱するとアミノ酸
7を与え、これをKOH中で加熱後にラクタム9（中間体8経由）に直接転化できる。ラクタム
9をボラン還元すると、所望のラセミ6-5デスメチルアナログ10を与えた。
【化６】
2018009003.tif 000007
【００７６】
ラセミ6-5二環式アミン10もキラルHPLC（例えば、Chiracel AD-95:5:0.1のhex/IPA/DEA
）により分離でき、対応するエナンチオマー（スキーム4）を与える。
【化７】
2018009003.tif 000008
【００７７】
6-5ラクトン2bは、N-エチル置換アナログ（すなわち、スキーム5の13）の合成の出発点
としても使用できる。エチルアミンによるラクトンの開環によりアミドアルコール11が生
成し、それをボランにより還元するとアミノアルコール12を与える。12のメシル化及び分
子内環化は、ラセミN-エチル生成物13を与える。
【化８】
2018009003.tif 000009
【００７８】
ラセミ6-5N-エチル二環式アミン13はキラルHPLC（例えば、Chiraltech OD、95:5:0.05
のhex/IPA/DEA）により精製でき、対応するエナンチオマーを与える。
【化９】
2018009003.tif 000010
【００７９】
（5.3治療、予防、及び／又は管理の方法）
（5.3.1モノアミントランスポーターへの結合）
種々の実施態様において、本明細書に提供される化合物をモノアミントランスポーター
に結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、モノアミントランスポーターと本
明細書に提供される化合物とを接触させることを含む。
【００８０】
他の実施態様において、モノアミントランスポーターリガンドのモノアミントランスポ
ーター（セロトニントランスポーター、ドーパミントランスポーター、及びノルエピネフ
リントランスポーターなど）への結合を阻害する方法が本明細書に提供される。該方法は
、モノアミントランスポーターと本明細書に提供される化合物とを接触させることを含む
。一実施態様において、該モノアミントランスポーターリガンドは、セロトニン、ドーパ
ミン、又はノルエピネフリンなどの内因性モノアミンである。他の実施態様において、該
リガンドは、薬剤分子又はモノアミントランスポーターへの結合親和性を有すると知られ
ている他の小分子である。他の実施態様において、該モノアミントランスポーターリガン
ドは、モノアミントランスポーターに結合すると知られている放射性標識された化合物で
ある。
【００８１】
一実施態様において、リガンド結合の阻害は、本明細書に記載されるものなどのエクス
ビボ結合アッセイを利用して評価される。他の実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、ビヒクルに比べて約1%から約100%、約10%から約100%、約20%から約90%平均結
合を阻害する。一実施態様において、平均結合の阻害は投与量依存的である。
【００８２】
（5.3.2モノアミントランスポーター活性の阻害）
種々の実施態様において、セロトニントランスポーター、ドーパミントランスポーター
、及びノルエピネフリントランスポーターなどの少なくとも1種のモノアミントランスポ
ーターの活性を調節（例えば、阻害、増大）する方法が本明細書に提供される。該方法は
、該モノアミントランスポーターと本明細書に提供される化合物とを接触させることを含
む。一実施態様において、該モノアミントランスポーターは、治療上有効な量の本明細書
に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を対象へ投与す
ることにより、本明細書に提供される化合物と接触する。該対象はヒトのことがある。他
の実施態様において、該モノアミントランスポーターは、ドーパミントランスポーター(D
AT)、セロトニントランスポーター(SERT)、又はノルエピネフリントランスポーター(NET)
である。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも2種の異な
るモノアミントランスポーターの活性を阻害する。モノアミントランスポーター活性の阻
害は、当分野に公知であるアッセイを利用して測定できる。例示的なアッセイ法には、イ
ンビトロ機能的取込みアッセイがあるが、これに限定されない。一実施態様において、機
能的取込みアッセイは、所望のモノアミントランスポーターを発現する適切な細胞系を利
用する。他の実施態様において、機能的取込みアッセイは、適切な生物の脳組織から単離
されたシナプトソームを利用する。他の実施態様において、モノアミントランスポーター
活性の阻害は、当分野に公知の受容体結合実験を利用して、例えば、適切な膜標本を利用
して評価できる。一実施態様において、該アッセイは、試験対象（例えば、ラット）の本
明細書に提供される化合物並びに対照化合物による治療、それに次ぐ脳組織の単離、及び
本明細書に記載される受容体占有率のエクスビボ分析を含む。
【００８３】
（5.3.3モノアミン取込みの阻害）
いくつかの実施態様において、細胞による、少なくとも1種のモノアミン（例えば、ド
ーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン）の取込みを阻害する方法が本明細書に提供さ
れる。該方法は、該細胞と本明細書に提供される化合物とを接触させることを含む。一実
施態様において、該細胞は、神経細胞又はグリア細胞などの脳細胞である。一実施態様に
おいて、モノアミン取込みの阻害はインビボで起こる。生物において、例えば、シナプス
間隙からの、ドーパミン又はセロトニンなどのモノアミンの神経細胞への取込み（再取込
みとも称される）が起こりうる。このように、一実施態様において、神経細胞は、哺乳動
物のシナプス間隙と接触している。他の実施態様において、モノアミン取込みの阻害はイ
ンビトロで起こる。いくつかの実施態様において、該細胞は、神経細胞などの脳細胞又は
遺伝子組換えモノアミントランスポーターを発現する細胞型でよい。
【００８４】
一実施態様において、該化合物は、少なくとも2種の異なるモノアミンの取込みを阻害
する。これは、例えば、複数の異なるモノアミントランスポーターを同時に発現する細胞
型（単離されたシナプトソームなど）を利用する種々のインビトロ機能的取込みアッセイ
を実施して示すことができ、又は、遺伝子組換えドーパミントランスポーターなど、それ
ぞれ異なるモノアミントランスポーターを発現する2種の異なる細胞型を、標識された適
切なモノアミンとともに使用して示すことができる。いくつかの実施態様において、モノ
アミン取込みの阻害は、本明細書において以下に記載されるものなどの機能的モノアミン
取込みアッセイにおいて、阻害剤（例えば、本明細書に提供される化合物）のIC50が、例
えば、約0.1nMから約10μM、約1nMから約1μM、約1nMから約500nM、及び約1nMから約100n
Mである場合に示される。
【００８５】
（5.3.4神経疾患の治療）
いくつかの実施態様において、神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法が本明
細書に提供される。特定の理論に限定はされないが、少なくとも1種のモノアミントラン
スポーターの活性の阻害により、治療、予防、及び／又は管理が行われる。該方法は、患
者（例えば、ヒト）に、治療上又は予防上有効な量の本明細書に提供される組成物又は化
合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。一実施
態様において、該患者はヒトである。他の実施態様において、本明細書に提供される化合
物は、少なくとも2種の異なるモノアミントランスポーターの活性を阻害する。例えば、
本発明の化合物は、セロトニントランスポーター、ドーパミントランスポーター、及びノ
ルエピネフリントランスポーターの少なくとも2種の活性を阻害する。いくつかの実施態
様において、モノアミントランスポーター活性の阻害は、本明細書において以下に記載さ
れる機能的モノアミン取込みアッセイにより評価できる。
【００８６】
化合物活性の証明は、当分野に認知された種々の動物モデルにおいて実施できる。例え
ば、化合物の抗うつ活性は、限定はされないが、ラット強制水泳試験、マウス尾懸垂試験
、及びラット自発運動量分析などのうつ病の適切な動物モデルを利用して評価できる。ラ
ット強制水泳試験は、2種以上のモノアミントランスポーターに対して活性のある（混合
モノアミントランスポーター活性）化合物の分析にも好適である。例えば、水泳活動の増
加はセロトニン再取込みの阻害を示し、よじ登り活動の増加はノルエピネフリン再取込み
の阻害を示す。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は少なくとも1種の動物モ
デルにおいて活性があり、化合物の活性の測定及びニューロリガル(neuroligal)疾患の治
療におけるその効能の評価に使用できる。例えば、動物モデルがうつ病（例えば、平均無
動時間）のものである場合、少なくとも1種の動物モデルにおいて、ビヒクルに比較して
、化合物が、平均無動時間を、約5%から約90%、約10%から約70%、約10%から約50%、約15%
から約50%阻害する場合に、化合物は活性がある。いくつかの実施態様において、本明細
書に提供される化合物は、治療された動物とビビクルを投与された動物との間で、測定さ
れるエンドポイントに類似の格差を生み出す。
【００８８】
他の実施態様において、抗うつ剤様作用をもたらす方法が本明細書に提供される。該方
法は、対象（例えば、哺乳動物）に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物又は
組成物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。抗うつ
剤様作用は、当分野に公知であるもの及び本明細書に記載されるものなどの疾病の動物モ
デルを使用して測定できる。
【００８９】
いくつかの実施態様において、神経疾患は、うつ病（例えば、大うつ病性障害、双極性
障害、単極性障害、気分変調症、及び季節性情動障害）；認知障害；線維筋痛症；疼痛（
例えば、神経因性疼痛)；精神病態により生じる睡眠障害を含む睡眠関連障害（例えば、
睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(AD
D)；注意欠陥多動性障害(ADHD)；レストレスレッグ症候群；統合失調症；不安（例えば、
全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害
；季節性情動障害(SAD)；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状（例えば、ほてり、寝汗
）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化
症）；躁状態；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；及び薬物濫用又は依存症（例え
ば、コカイン中毒、ニコチン中毒）である。他の実施態様において、本明細書に提供され
る化合物は、認知障害及びうつ病など合併する2種以上の病態／疾患を治療するのに有用
である。
【００９０】
神経疾患には、限定はされないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認識、記
憶喪失、記憶喪失／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、レ
ノックス症候群、自閉症、及び多動症候群を含む大脳機能障害がある。
【００９１】
神経因性疼痛には、ヘルペス後（又は帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロ
フィー／カウザルギー、又は神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（糖尿
病性神経障害又は慢性のアルコール使用から起こる神経障害など）があるが、これらに限
定されない。
【００９２】
本明細書に提供される方法、化合物、及び／又は組成物を利用して治療、予防、及び／
又は管理できる他の例示的な疾病及び病態には、肥満；片頭痛(migraine)又は片頭痛(mig
raine headache)；不随意排尿、尿滴下又は尿漏出、腹圧性尿失禁(SUI)、切迫尿失禁、運
動性尿失禁、反射性尿失禁、受動性失禁、及び溢流性失禁を含むがこれらに限定されない
尿失禁；心理的及び／又は生理的因子により起こる性機能不全、勃起不全、早漏、膣内乾
燥、性的興奮の欠如、絶頂感を得ることの不能を含むがこれらに限定されない男性又は女
性の性機能不全、及び性的欲求の抑制、性的興奮の抑制、女性絶頂感の抑制、男性絶頂感
の抑制、機能性性交疼痛症、機能性膣痙攣、及び不定型心理的性機能不全を含むがこれら
に限定されない心理的性機能不全がある。
【００９３】
一実施態様において、該神経疾患はうつ病である。他の実施態様において、該神経疾患
は不安障害である。他の実施態様において、該神経疾患は疼痛である。他の実施態様にお
いて、該神経疾患は神経因性疼痛である。他の実施態様において、該神経因性疼痛は糖尿
病性神経障害である。
【００９４】
一実施態様において、該神経疾患は神経変性疾患である。一実施態様において、該神経
変性疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、該神経変性疾患はアルツハイ
マー病である。
【００９５】
一実施態様において、該神経疾患は、失禁、例えば、尿失禁である。他の実施態様にお
いて、該神経疾患は性機能不全である。
一実施態様において、該神経疾患は肥満であり、患者に供給する治療上有効な量の化合
物は、該患者が心的飽和を感じるのに十分な量である。
【００９６】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物の中毒を起こさずに、
中枢神経疾患を治療、予防、及び／又は管理する。
治療上又は予防上有効な投与量の有効成分を患者に与えるために、任意の好適な投与経
路を利用できる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、頬側、直腸、膣内）、非
経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、及び皮下経路を利用できる。例示的な投与経路
には、経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路に好適な剤形には、経皮パッチ、点
眼液、スプレー、及びエアゾールがあるが、これらに限定されない。経皮組成物は、クリ
ーム、ローション、及び／又はエマルションの形態をとることもでき、皮膚に塗るために
適切な接着剤に含まれてよく、この目的のために当分野に従来あるマトリックス又はリザ
ーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。例示的な経皮剤形は、「リザーバータイプ
」又は「マトリックスタイプ」のパッチであり、皮膚に貼付され特定の時間着用されて、
所望量の有効成分の浸透を可能にする。必要な時にパッチを新しいパッチに交換して、患
者へ有効成分の一定な投与を与えることができる。
【００９７】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するために患者に投与すべき
量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路
、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝の速度、治療の期間、利用される
特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物、及び／又は物質、治療される
患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態、及び以前の病歴、並びに医学分野に
周知である類似の因子を含む種々の因子により変わるであろう。
【００９８】
当分野の通常の技量を有する医師又は獣医師は、要求される有効量を容易に決定し、処
方できる。例えば、医師又は獣医師であれば、所望の治療効果を達成するために要求され
るより低いレベルで、利用される化合物の投与量を始め、所望の効果が達成されるまで徐
々に用量を増やすことができるだろう。
【００９９】
一般的に、本明細書に提供される化合物の好適な1日量は、治療効果又は予防効果を生
み出すのに有効な最低の投与量である、化合物の量であろう。そのような有効な投与量は
、一般的に上述の因子に依存するだろう。一般的に、患者に対する本明細書に記載される
化合物の、経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与量は、1日あたり体重キログラムあたり
約0.005mgから体重キログラムあたり約5mgの範囲だろう。一実施態様において、本明細書
に提供される化合物の経口投与量は、1日あたり約10mgから約300mgの範囲だろう。他の実
施態様において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、1日あたり約20mgから約2
50mgの範囲だろう。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は
、1日あたり約100mgから約300mgの範囲だろう。他の実施態様において、本明細書に提供
される化合物の経口投与量は、1日あたり約10mgから約100mgの範囲だろう。他の実施態様
において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、1日あたり約25mgから約50mgの
範囲だろう。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は1日あ
たり約50mgから約200mgの範囲だろう。上述の用量範囲のそれぞれは、単一又は複数の単
位用量製剤(unit dosage formulation)として製剤できる。
【０１００】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物を1種以上の第2の活性薬剤
と組み合わせて使用して、本明細書に記載された疾患を治療、予防、及び／又は管理でき
る。そのような第2の活性薬剤の例は、本明細書で他に与えられる。
【０１０１】
（5.4医薬組成物及び剤形）
医薬組成物を、個別の単一単位剤形(single unit dosage form)の調製に使用できる。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを
含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含んでよい。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分も含んでよい
。任意の第2の、又は追加の有効成分の例は本明細書に開示される。
【０１０２】
本明細書に提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、
膣内、頬側、又は直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は
動脈内）、局所（例えば、点眼液又は他の眼科用薬剤）、経皮(transdermal)、又は経皮(
transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチ
ンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散液；坐薬；粉末；
エアゾール（例えば、鼻腔内スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非
水性液体懸濁液、水中油滴型エマルション、又は油中水滴型エマルション）、溶液、及び
エリキシルを含む、患者への経口又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に
好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼液又は他の眼科用薬剤；及び再構成して患者への
非経口投与に好適な液体剤形を与えられる滅菌された固体（例えば、結晶性又は非晶性の
固体）があるが、これらに限定されない。
【０１０３】
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的にはその用途により変わるだろう。例えば、疾
病の急性治療に使用される剤形は、同じ疾病の慢性治療に使用される剤形よりも、それを
構成する1種以上の有効成分を多量に含むことがある。同様に、非経口剤形は、同じ疾病
の治療に使用される経口剤形よりも、それを構成する1種以上の有効成分を少量含むこと
がある。特定の剤形が使用されるこのような方法及び他の方法は互いに異なり、当業者に
は明らかであろう。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Scie
nces)」第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990年)を参照されたい。
【０１０４】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は
製薬の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は本明細書に提供される
。ある医薬組成物又は剤形への混合に特定の賦形剤が好適であるかどうかは、剤形が患者
に投与される方法などがあるがこれに限定されない、当分野に周知の種々の因子による。
例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するには適さない賦形剤を含むことが
ある。ある賦形剤の適否は、剤形中の特定の有効成分によることもある。例えば、有効成
分によってはその分解がラクトースなどの数種の賦形剤により、又は水に曝される場合に
加速されることがある。1級又は2級のアミンを含む有効成分は、そのような加速された分
解を特に起こしやすい。したがって、あるとしても極少量のラクトース又は他の単糖類も
しくは二糖類を含む医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書では、「ラクトースを含
まない」という用語は、たとえラクトースが存在するとしてもその量が、有効成分の分解
速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
【０１０５】
ラクトースを含まない組成物は、当分野に周知であり例えば米国薬局方(USP)25-NF20 (
2002)に掲載されている賦形剤を含むことができる。一般的に、ラクトースを含まない組
成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性があり医薬として
許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトースを含まない剤形は、有効成分、微
結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０６】
水は数種の化合物の分解を促進することがあるので、有効成分を含む無水の医薬組成物
及び剤形もまた提供される。例えば、水の添加（例えば、5%）は、貯蔵寿命又は時間経過
に伴う製剤の安定性などの特性を測定するために長期貯蔵を模する手段として製剤分野で
広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献「薬剤の安定性：原理及び実践
(Drug Stability: Principles & Practice)」第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379
-80ページを参照されたい。実際に、水及び熱は、数種の化合物の分解を加速させる。こ
のように、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用の間に、水分及び／又は湿
度には通常遭遇するので、製剤に対する水の影響は非常に重要になりうる。
【０１０７】
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を
利用して調製できる。ラクトース及び1級又は2級アミンを含む少なくとも1種の有効成分
を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／又は湿度と
のかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０１０８】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。し
たがって、無水組成物は、一実施態様において、好適な処方キットに含まれることができ
るように、水への曝露を防止することが知られている材料を利用して包装される。好適な
包装の例には、密封ホイル、プラスチック、投薬単位容器（例えば、バイアル）、ブリス
ターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
【０１０９】
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形もま
た提供される。そのような化合物は、本明細書では「安定剤」と呼ばれ、アスコルビン酸
などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
【０１１０】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、患者に投与
されるだろう経路などがあるがこれに限定されない因子により異なることがある。一実施
態様において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.10から約500mgの量で含む
。他の実施態様において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.1、1、2、5、7.
5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は5
00mgの量で含む。
【０１１１】
他の実施態様において、剤形は、第2の有効成分を、1から約1000mg、約5から約500mg、
約10から約350mg、又は約50から約200mgの量で含む。もちろん、第2の活性薬剤の具体的
な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾病又は疾患、及び本明細書に提
供される化合物の量（複数可）、及び患者に同時に投与される任意の追加の活性薬剤によ
るだろう。
【０１１２】
（5.4.1経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセ
ル、及び液体（例えば、味付きのシロップ）などがあるが、これらに限定されない個別の
剤形として提供できる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知の調剤
の方法により調製できる。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutica
l Sciences)」第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990年)を全般的に参照されたい。
【０１１３】
本明細書に提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術により、有効成分を少なくとも
1種の賦形剤と完全に混合して調製される。賦形剤は、投与のために望まれる調製の形態
により多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体又はエアゾール剤形での使
用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤
があるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及び
カプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、スターチ、糖、微結晶性セルロース、希
釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤があるが、これらに限定されない。
【０１１４】
一実施態様において、経口剤形は錠剤又はカプセルであり、その場合には固体賦形剤が
利用される。他の実施態様において、錠剤は、標準的な湿式又は非湿式技術により被覆で
きる。そのような剤形は、調剤の方法のいずれによっても調製できる。一般的に、医薬組
成物及び剤形は、有効成分と液体キャリア、微粉砕された固体キャリア、又は両方とを均
一かつ完全に混合し、次いで、必要な場合に生成物を所望の体裁(presentation)に成形し
て調製される。
【０１１５】
例えば、錠剤は圧縮又は成型によって調製できる。打錠剤は、好適な機械中で、粉末又
は顆粒などの自由流動形態にある有効成分を、任意に賦形剤と混合して圧縮することによ
り調製できる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化化
合物の混合物を成型することにより製造できる。
【０１１６】
本明細書に提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤
、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に好適な結
合剤には、コーンスターチ、ポテトスターチ、又は他のスターチ、ゼラチン、アラビアゴ
ムなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、
粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロー
ス、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号2208、2906、2910）、微結晶性セルロ
ース、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０１１７】
好適な形態の微結晶性セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-58
1、AVICEL-PH-105（ペンシルバニア州、マーカスフックのFMC Corporation、American Vi
scose Division、Avicel Salesから市販されている）などの物質及びこれらの混合物があ
るが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている
、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適
な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103（商標）及びStarch 1500 LM
がある。
【０１１８】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形での使用に好適な充填剤の例には、タルク、
炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デ
キストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化
デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤
又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50から約99重量％で存在す
る。崩壊剤を組成物中に使用して、水性環境に曝されると崩壊する錠剤を与えることがで
きる。崩壊剤をあまりにも多く含む錠剤は貯蔵中に崩壊することがあり、崩壊剤の量が少
なすぎる錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、有
効成分の放出を不利益に変更するほど多すぎたり少なすぎたりしない十分な量の崩壊剤を
使用して、固体経口剤形を形成できる。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変
わり、当業者には容易に認識できる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5から約1
5重量％の崩壊剤、又は約1から約5重量％の崩壊剤を含む。
【０１１９】
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤には、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリ
ンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテト又はタピオカスターチ、他のスタ
ーチ、アルファ化デンプン、他のスターチ、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム
、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０１２０】
医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレング
リコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物
油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆
油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混
合物があるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えばシロイドシリカゲル（
AEROSIL200、メリーランド州バルチモアのW.R. Grace社製）、合成シリカの凝固エアゾー
ル（テキサス州プラノのDegussa社が販売）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州ボストンの
Cabot社により販売されている焼成二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物があるが、
これらに限定されない。少しでも使用される場合、滑沢剤は、取り込まれる医薬組成物又
は剤形の約1重量％未満の量で使用できる。
【０１２１】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、無水ラクトース
、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、
及びゼラチンを含む。
【０１２２】
（5.4.2徐放性剤形）
本明細書に提供される有効成分は、徐放手段又は当業者に周知の送達装置により投与で
きる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号；同
第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；及び同第4,008,719号、同第5,674,
533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5
,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されているものを含むがこれ
らに限定されない。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、ミクロ粒子
、リポソーム、小球体、又はこれらの組み合わせの利用により、1種以上の有効成分の緩
徐放出又は徐放を与えることができ、変動する比率で所望の放出プロファイルを与えるこ
とができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知である好適な徐放性製
剤は、本明細書に提供される活性薬剤とともに使用するために容易に選択できる。一実施
態様において、徐放に適当な錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどの、経
口投与に好適な単一単位剤形が提供される。
【０１２３】
一実施態様において、徐放性医薬製品は、徐放性でない対応物により達成されるよりも
薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における徐放性調合物の使用には、
最低限の時間で、最低限の原薬が病態の治癒又は制御に利用されるという特徴がある。徐
放性製剤の利点には、薬剤の延長した活性、低減した投薬頻度、及び増大する患者のコン
プライアンスがある。さらに、徐放性製剤を使用して、薬剤の血中濃度など、作用の発現
の時間又は他の特性に影響を及ぼすことができ、そのため副（例えば、有害）作用の発生
に影響を及ぼすことができる。
【０１２４】
他の実施態様において、徐放性製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出す
量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、徐々に断続的に他の量の薬剤を放出して、長期間
にわたりこのレベルの治療効果又は予防効果を維持するように設計されている。一実施態
様において、体内の一定レベルの薬剤を維持するために、代謝され体内から排泄される薬
剤の量を置き換える速度で、剤形から薬剤を放出することができる。有効成分の徐放は、
pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない
種々の条件により刺激できる。
【０１２５】
（5.4.3非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこ
れらに限定されない種々の経路により、患者に投与できる。いくつかの実施態様において
、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するので、これらの実
施態様において、非経口剤形は滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌することが
可能である。非経口剤形の例には、注射用に即座に使用できる溶液、注射用の医薬として
許容し得るビヒクルに即座に溶解又は懸濁する乾燥製品、注射用に即座に使用できる懸濁
液、及びエマルションがあるが、これらに限定されない。
【０１２６】
非経口剤形を与えるのに使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には、米
国薬局方の注射用水；塩化ナトリウム液、リンゲル液、ブドウ糖液、ブドウ糖塩化ナトリ
ウム液、及び乳酸リンゲル液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルア
ルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれら
に限定されない水混和性ビヒクル；並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイ
ン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限
定されない非水性ビヒクルがあるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を増加させる化合物を非経口剤形に
組み入れてもよい。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体が、本明細書に提供され
る化合物の溶解度を増加させるために使用できる。例えば、引用により本明細書に組み込
まれる米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１２８】
（5.4.4局所剤形及び粘膜剤形）
本明細書に提供される局所剤形及び粘膜剤形には、スプレー、エアゾール、溶液、エマ
ルション、懸濁液、点眼液もしくは他の眼科用薬剤、又は当業者に公知の他の形態がある
が、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceuti
cal Sciences)」第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990年)；及
び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea及びF
ebiger、Philadelphia(1985年)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は
、洗口液又は経口ゲルとして製剤できる。
【０１２９】
本明細書に包含される、局所剤形及び粘膜剤形を与えるのに使用できる好適な賦形剤（
例えば、キャリア及び希釈剤）及び他の物質は、製薬分野の当業者に周知であり、ある医
薬組成物又は剤形が利用される特定の組織による。一実施態様において、賦形剤には、非
限定的に、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
タン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及
びこれらの混合物があり、非毒性で医薬として許容し得る溶液、エマルション、又はゲル
を形成する。保湿剤又は保水剤を医薬組成物及び剤形に加えることもできる。追加の成分
の例は当分野に周知である。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceuti
cal Sciences)」第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990年)を参
照されたい。
【０１３０】
医薬組成物及び剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させることがで
きる。また、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、又は張性を調整して送達を向上させ
ることができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に加え、送達を向上
させるために1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変えることができる。他の実施態
様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤
として、又は送達増強剤又は浸透増強剤として作用できる。他の実施態様において、有効
成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体異性体を使用して、生じる
組成物の性質をさらに調整することができる。
【０１３１】
（5.5キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、患者に、同時に、又は
同じ投与経路により投与されない。他の実施態様において、適切な量の複数の有効成分を
簡単に投与できるキットが提供される。
【０１３２】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは
、本明細書に記載される1種以上の第2の有効成分、又は薬理学的に活性な変種もしくは誘
導体、又はこれらの組み合わせをさらに含んでよい。
【０１３３】
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含んでよ
い。そのような装置の例には、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器などがあ
るが、これらに限定されない。
【０１３４】
キットは、移植用の細胞又は血液並びに1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬と
して許容し得るビヒクルをさらに含んでよい。例えば、非経口投与のために再構成しなけ
ればならない固体形態で有効成分が与えられる場合、キットは、有効成分を溶解して非経
口投与に好適な粒子のない滅菌溶液を形成できる、好適なビヒクルの密閉された容器を含
んでよい。医薬として許容し得るビヒクルの例には、米国薬局方の注射用水；塩化ナトリ
ウム液、リンゲル液、ブドウ糖液、ブドウ糖塩化ナトリウム液、及び乳酸リンゲル液など
があるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル
；並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクルがある
が、これらに限定されない。
【実施例】
【０１３５】
（6.実施例）
以下の非限定的実施例により、特定の実施態様を説明する。
（6.1化合物の合成）
（6.1.1 6a-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-1-オン及
び7a-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1(3H)-オン）
【化１０】
2018009003.tif 000011
【０１３６】
2a：密封されたバイアルにおいて窒素下で攪拌されているラクトン（ヘキサヒドロ-1H-
シクロペンタ[c]フラン-1-オン、630mg、5mmol）、パラジウムdba（145mg、5mol%）、及
びトルエン（6mL）の溶液に、トリ-t-ブチルホスフィン（250μL、5mol%)、リチウムHMDS
（6mL、1.2当量）、及びジクロロフェニルブロマイド（1.69g、1.5当量）を加えた。溶液
をマイクロ波中で15分間加熱した（最大温度140℃）。冷却後、混合物をヘキサンで希釈
し、3MのHClで洗浄し、蒸発させた。茶色の粗製油をシリカゲルで精製すると、2a（578mg
、44%）を薄茶色の油として与えた。TLC Rf (25% EA/hex)=0.34。GC-MS Rt=12.48分、m/z
=270(M+)。
【化１１】
2018009003.tif 000012
【０１３７】
2b：炎で乾燥させた250mLの丸底フラスコに、Pd(dba)2（368mg、1mol%)及びトルエンを
加えた。容器を窒素でパージして密封してから、トリ-t-ブチルホスフィン（704μL、ト
ルエン中1M、1.1mol%)をシリンジにより加え、次いでトルエン(15mL)中の溶液として臭化
フェニル（5.4mL、51.27mmol)を加えた。LiHMDS（64mL、1.3当量）を加え、淡褐色の溶液
を15分間室温で攪拌した。ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1(3H)-オン（10g、1.3当量）
をトルエン（20mL)中の溶液として滴加した。この時点で、発熱が認められ、次いで淡色
の沈澱物が形成された。混合物を室温で一晩（16時間）攪拌したままとし、次いでヘキサ
ンと、連続的に、10%塩酸水溶液、10%K2CO3水溶液、及び塩水との間で分配した。揮発性
成分を真空中で除去すると、粗アリール化ラクトンを茶色がかった緑の油（12.6g）とし
て与えた。120gのRedisepカートリッジを使用して未反応のラクトンを分離すると、標題
化合物を黄色油として与えた（7.40g、67%）。HPLC Rt=9.8分。
【化１２】
2018009003.tif 000013
【０１３８】
（6.1.2 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロペンタンカル
ボキサミド及び1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロヘキサ
ンカルボキサミド）
【化１３】
2018009003.tif 000014
【０１３９】
3a：-78℃のメチルアミン(1.5mL、THF中2M、2当量)の溶液に、n-BuLi（1.2mL、ヘキサ
ン中2.5M、2当量）を滴加した。5分後、THF（3mL）中の2a（413mg、1.529mmol)の溶液を
一回で加えた。混合物を低温で5分間、室温で2時間攪拌した。溶液をNH4Clでクエンチし
、MTBEで抽出し、蒸発させた。残渣をシリカで精製すると、メチルアミド3aを薄黄色の油
として与えた（351.0mg、76%）。TLC Rf (50% EA/hex)=0.13。GC-MS Rt=12.4分、m/z=283
(M-H2O)。
【化１４】
2018009003.tif 000015
類似の手順を利用して、3bを2bから作った。
【０１４０】
（6.1.3 (2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メチルアミノ)メチル)シクロペンチル)メタノ
ール及び(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノ
ール）
【化１５】
2018009003.tif 000016
【０１４１】
4a：THF(1.3mL)中のアミド3a（110mg、0.4412mmol）の溶液に、ボラン-THF（1.3mL）を
加えた。2分後、溶液をマイクロ波中で30分間加熱した（最大温度100℃）。冷却後、反応
物を、数滴のメタノール、次いで3NのHCl（4ml）により注意深くクエンチし、30分間攪拌
した。溶液を50%MTBE／ヘキサンにより洗浄し、冷却し、KOHにより塩基性化し、MTBEで抽
出した。蒸発後、化合物をアミノプロピルカートリッジに通して濾過すると、アミン4a(3
15.9mg、収率95%)を薄黄色の油として与えた。LCMS(14分) Rt=5.98分、m/z=288(M+1)。
【化１６】
2018009003.tif 000017
類似の手順を利用して、4bを3bから作った。
【０１４２】
（6.1.4 ((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メチルアミノ)メチル)シクロペンチル
)メタノール(5a)、((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メチルアミノ)メチル)シク
ロヘキシル)メタノール(6a)、((1S,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メチルアミノ)メ
チル)シクロペンチル)メタノール(5b)、及び((1S,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-((メ
チルアミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール）
【化１７】
2018009003.tif 000018
【０１４３】
化合物4aをキラルHPLC（AD-2:3:95:0.1のMeOH/EtOH/Hex/DEA)により分離して、生成物5
a及び6aを与えた。類似の手順を利用して、化合物4bを化合物5b及び6bに分離した。
【０１４４】
（6.1.5 (3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]
ピロール及び(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ
[c]ピロール）
【化１８】
2018009003.tif 000019
【０１４５】
アミノール5a（47.3mg、0.164mmol)を1mLのDCMに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン
（86μL、3当量）の存在下で2時間、塩化メシル（19μL、1.5当量）と反応させた。混合
物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、MTBEで抽出した。蒸発後の粗残渣をアミノプロピ
ルカラムに通すと、(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロール（43.5mg、99%）を透明な油として与えた。LCMS Rt=8.56分 m/z=270(M
+1)。
【化１９】
2018009003.tif 000020
(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロー
ルは、出発化合物としてアミノール6aを使用し、類似の手順を利用して作った。
【０１４６】
（6.1.6 (3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール及
び(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール）
【化２０】
2018009003.tif 000021
【０１４７】
(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロー
ル(20mg)をクロロギ酸1-クロロエチル（250μL)に溶かし、80℃で15時間加熱した。反応
物を冷却し蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、80℃でさらに3時間加熱した。蒸発
後、残渣をDCMで希釈し、K2CO3で洗浄し、濾過した（アミノプロピルカートリッジ）。次
いで、(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを、
クロマトグラフィー(Chiracel AD；95:5:0.1のIPA/Hex/DEA)により未反応の出発物質から
分離した。LCMS Rt=7.14分 m/z=256(M+1)。
【化２１】
2018009003.tif 000022
【０１４８】
(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを、出発
化合物として(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ
[c]ピロールを使用し、類似の手順を利用して作った。
【０１４９】
（6.1.7 (3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドー
ル及び(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール
【化２２】
2018009003.tif 000023
【０１５０】
アミノアルコール5b（40mg、0.1323mmol）をDCM（1mL)に溶かし、室温で攪拌した。こ
の溶液に、DIPEA(70μL、3当量)及びMsCl(15μL、1.5当量)を加えた。2時間後、反応物を
炭酸カリウムでクエンチし、MTBEで抽出した。有機相を分離し、蒸発させた。残渣をDCM
に溶かし、濾過し（アミノプロピル）、蒸発させると、(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール（28.3mg、75%）を透明な油として与え
た。LCMS Rt=8.20分、m/z=284(M+1)。
【化２３】
2018009003.tif 000024
(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドールは、
出発化合物としてアミノアルコール6bを使用し、類似の手順を利用して作った。
【０１５１】
（6.1.8 7a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-1-オン）
【化２４】
2018009003.tif 000025
【０１５２】
ジクロロフェニルラクトン2b（580mg、2.049mmol)、フタルイミドカリウム（758mg、2
当量）、及びDMF(4mL)の混合物を150℃の浴中で24時間攪拌した。蒸発させると粗酸を与
えた。上記から得られた粗物質を5MのKOH（10mL)で希釈し、110℃の浴中で24時間加熱し
た。酢酸エチルによる抽出、それに次ぐ蒸発により粗ラクタムが生じた。シリカゲルで分
離すると、純粋な7a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-1-オン（
67.5mg、12%）を透明な油として与えた。TLC Rf (50% EA/hex)=0.25。GC-MS Rt=13.77分
、m/z=283(M-1)。LCMS Rt=9.09分。HPLC Rt=10.15分。
【化２５】
2018009003.tif 000026
【０１５３】
（6.1.9 3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール）
【化２６】
2018009003.tif 000027
【０１５４】
7a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-1-オン（65mg、0.2287mm
ol）をTHF(2mL)及びボラン（0.7mL、THF中1M、3当量）で希釈し、マイクロ波中で15分間
加熱した（最大温度100℃）。冷却後、混合物を6NのHClとともに30分間攪拌し、MTBEで洗
浄した。水層をKOHにより塩基性化し、MTBEにより抽出した。有機相を蒸発させ、濾過（
アミノプロピルカートリッジ）すると、3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イ
ソインドール（15.5mg、24%）を透明な油として与えた。後に、有機洗浄液中にさらなる
部分を見いだし、シリカゲル濾過により分離すると、19mg（26%）の追加の生成物を与え
た。LCMS Rt=7.60分、m/z=270(M+1)。
【化２７】
2018009003.tif 000028
【０１５５】
ラセミの3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドールをキラルHPLC（C
hiracel AD-95:5:0.1のHex/IPA/DEA）により分離して、異性体(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロ
ロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール及び(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)
オクタヒドロ-1H-イソインドールを与えた。
【化２８】
2018009003.tif 000029
【０１５６】
（6.2モノアミン再取込みアッセイ）
本明細書に開示される化合物を、本明細書において以下に記載されるとおり、遺伝子組
換えヒトトランスポーターを利用し、セロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)、及びド
ーパミン(DA)の機能的取込みの阻害に関して試験した。最初に、化合物を二連で10μMに
おいて試験した。50％以上の取込みの阻害を示す化合物を、完全な阻害曲線を得るために
、10の異なる濃度において二連でさらに試験した。次いで、阻害曲線の非線形回帰分析に
よりIC50値（対照活性を50%阻害する濃度）を決定した。
【０１５７】
（6.2.1ヒト再取込みトランスポーターのセロトニン機能的取込みアッセイ）
ヒトセロトニン再取込みトランスポーターの阻害を、引用により本明細書に組み込まれ
るGu Hらの文献J. Biol. Chem. 1994, 269(10):7124-7130に記載される方法に実質的に類
似している方法を利用して、HEK-293細胞中に発現された遺伝子組換えヒトセロトニント
ランスポーターを使用してアッセイした。アッセイ前に、ヒトセロトニントランスポータ
ーを発現するHEK-293細胞を播種した。被験化合物及び／又はビヒクルを、pH7.1又はpH7.
4の修飾HEPES緩衝液中で20分間、18から25℃で細胞と共にプレインキュベートし、次いで
65nMの[3H]セロトニンを追加のインキュベーション期間（10から30分間）に加えた。[3H]
セロトニンを吸収した細胞を洗浄し、細胞内に取り込まれたトリチウムの量を、液体シン
チレーションカウンターを利用して計測し、[3H]セロトニン取込み量を測定する。10μM
のフルオキセチンを含む対照反応においてトリチウムの非特異的な結合を測定し、アッセ
イの計数値から引いて、トリチウムの非特異的結合の補正をした。阻害されていない対照
反応に比べて50％以上の[3H]セロトニン取込みの低下は、著しい阻害活性を表す。10、1
、0.1、0.01、及び0.001μMで化合物をスクリーニングした。
【０１５８】
（6.2.2ヒト再取込みトランスポーターのノルエピネフリン機能的取込みアッセイ）
ヒトノルエピネフリン再取込みトランスポーターの阻害を、引用により本明細書に組み
込まれるGalli Aらの文献J. Exp. Biol. 198: 2197-2212 (1995)に記載された方法と実質
的に類似している方法を利用して、HEK293又はMDCK細胞のいずれかに発現された遺伝子組
換えヒトノルエピネフリントランスポーターを使用してアッセイした。アッセイの前に細
胞を播種した。被験化合物及び／又はビヒクルを、pH7.1又はpH7.4の修飾HEPES緩衝液中
で20分間、18から25℃で細胞と共にプレインキュベートした。プレインキュベーション後
、25nMの[3H]ノルエピネフリンを追加のインキュベーション期間（10から20分間）に加え
た。細胞を洗浄して内部に取り込まれなかった[3H]ノルエピネフリンを除去した後、細胞
を溶解し、細胞溶解物中のトリチウムの量を、液体シンチレーションカウンターを使用し
て測定して、[3H]ノルエピネフリン取込み量を決定した。10μMのイミプラミン（又は10
μMのニソキセチン）を含む対照反応においてトリチウムの非特異的結合を測定し、アッ
セイの計数値から引いて、トリチウムの非特異的結合の補正をした。阻害されていない対
照反応に比べて50％以上の[3H]ノルエピネフリン取込みの低下は、著しい阻害活性を表す
。10、1、0.1、0.01、及び0.001μMで化合物をスクリーニングした。
【０１５９】
（6.2.3ヒト再取込みトランスポーターのドーパミン機能的取込みアッセイ）
ヒトドーパミン再取込みトランスポーターの阻害を、引用により本明細書に組み込まれ
るPristupa, Z. B.らの文献Mol. Pharmacol. 45: 125-135 (1994)に記載された方法と実
質的に類似している方法を利用して、CHO-K1又はHEK293細胞のいずれかに発現される遺伝
子組換えヒトドーパミントランスポーターを使用してアッセイした。ヒト遺伝子組換えド
ーパミントランスポーターを発現するCHO-K1又はHEK293細胞を、アッセイ前に播種した。
被験化合物及び／又はビヒクルを、pH7.1又はpH7.4の修飾HEPES緩衝液中で20分間、18か
ら25℃で細胞と共にプレインキュベートし、次いで50nMの[3H]ドーパミンを追加のインキ
ュベーション期間（10から30分間）に加えた。細胞を洗浄して内部に取り込まれなかった
[3H]ドーパミンを除去した後、細胞を溶解し、溶解物中のトリチウムの量を、液体シンチ
レーションカウンターを使用して測定して、[3H]ドーパミン取込み量を決定した。10μM
のノミフェンシンを含む対照反応においてトリチウムの非特異的結合を測定し、アッセイ
の計数値から引いて、トリチウムの非特異的結合の補正をした。阻害されていない対照反
応に比べて50％以上の[3H]ドーパミン取込みの低下は、著しい阻害活性を表す。10、1、0
.1、0.01、及び0.001μMで化合物をスクリーニングした。
【０１６０】
（6.2.4結果）
（6.2.4.1セロトニン取込み阻害）
上記のセクション6.2.1に記載された手順を利用して、本明細書に提供されるある化合
物をセロトニン再取込み阻害に関して試験した。試験した化合物には以下のものがある：
(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6aS
)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,6aR)-3a-(3,
4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6aS)-3a-(3
,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,7aR)-3a-(
3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロ
フェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-
メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチ
ルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルオ
クタヒドロ-1H-イソインドール；及び(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルオ
クタヒドロ-1H-イソインドール。これらの化合物から得られたIC50値は、3から551nMの範
囲であった。
【０１６１】
（6.2.4.2ノルエピネフリン取込み阻害）
上記のセクション6.2.2に記載された手順を利用して、本明細書に提供されるある化合
物を、ノルエピネフリン再取込み阻害に関して試験した。試験した化合物には以下のもの
がある：(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；
(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,6aR
)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6a
S)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,7
aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-
ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル
)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-
エチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；及び(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-
エチルオクタヒドロ-1H-イソインドール。これらの化合物から得られたIC50値は、13から
212nMの範囲であった。
【０１６２】
（6.2.4.3ドーパミン取込み阻害）
上記のセクション6.2.3に記載された手順を利用して、本明細書に提供されるある化合
物を、セロトニン再取込み阻害に関して試験した。試験した化合物には以下のものがある
：：(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR
,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,6aR)-3a
-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6aS)-3
a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,7aR)-
3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジク
ロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)
-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-
メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチ
ルオクタヒドロ-1H-イソインドール；及び(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチ
ルオクタヒドロ-1H-イソインドール。これらの化合物から得られたIC50値は、7から254nM
の範囲であった。
【０１６３】
（6.3代謝安定性）
肝臓は、体内で薬物代謝を主に行う臓器である。本明細書に提供されるある化合物を、
以下の手順を利用してミクロソーム安定性に関して試験した。肝ミクロソームなどの亜細
胞分画は、肝クリアランスのインビトロモデルに有用である。ヒト又はマウスのミクロソ
ームを、補助因子NADPHの存在下で、37℃で被験化合物と共にインキュベートし、反応を
開始した。メタノールを添加して反応を停止した。遠心分離後、上清をLC-MS/MSで分析し
た。被験化合物の消失を、45分の期間にわたりモニターした。
【０１６４】
試験した化合物には以下のものがある：(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタ
ヒドロシクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシ
クロペンタ[c]ピロール；(3aS,6aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ
シクロペンタ[c]ピロール；(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール；(3aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イ
ソインドール；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1H-イソインドール
；(3aR,7aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3
aS,7aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；(3aR,7
aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルオクタヒドロ-1H-イソインドール；及び(3aS,7
aR)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルオクタヒドロ-1H-イソインドール。ヒト及びマ
ウスの肝ミクロソームにおいて、半減期はそれぞれ22から262分及び8から91分であった。
【０１６５】
（6.4疼痛モデル）
急性及び持続性の炎症性疼痛に対する(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒ
ドロシクロペンタ[c]ピロールの効果を、雄のラットで評価した。化学的な刺激剤、ホル
マリンの塗布により疼痛を実験的に誘起すると、初期相（1相、0〜9分）及び後期相（2相
、10〜60分）のフリンチング挙動の両方を含む二相性の行動反応を起こした。初期相の反
応はC線維の活性化の結果であると考えられるが、後期相は、組織中の炎症反応と脊髄の
後角における機能変化の組み合わせに依存するようである。
【０１６６】
（6.4.1手順）
雄のラット（Sprague-Dawley、272〜315g、Harlan）を、食餌及び水を自由に摂取させ
、12時間の明暗周期で、温度管理された環境中でケージあたり4匹収容した。試験の前に
、ラットを少なくとも5日間施設に馴化させた。試験当日、柔軟性があり軽量の「C」型金
属バンドを後肢の一方にはめ、ラットに、(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタ
ヒドロシクロペンタ[c]ピロール又はガバペンチンを経口（PO、3mL/kg、強制栄養による
）又は腹腔内（IP、1mL/kg）にビヒクル(50mMの酢酸塩緩衝液（pH4.5）)とともに投薬し
た。(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを、50
mMの酢酸塩緩衝液(pH4.5)ビヒクル中で、3、10、及び30mg/kgで経口投与した。ガバペン
チン（AvaChem Scientific社製）は、陽性対照として塩水ビヒクル中で100mg/kgで腹腔内
投与した。化合物投与の60分後、ラットの「C」型金属バンドの付いた後肢の背面に希ホ
ルマリン溶液（5%、50μL）を投与し、次いで直ちに個々の試験柱（Automated Nocicepti
on Analyzer、UCSD社製、カリフォルニア州サンディエゴ）に入れた。ホルマリンが誘発
するフリンチング挙動を60分間記録した。
【０１６７】
（6.4.2結果）
ホルマリン投与は二相性のフリンチング反応をもたらしたが、挙動の合計は、第1相（
ホルマリン後0〜9分）に比べて第2相（ホルマリン後10〜60分）において大きかった。(3a
R,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールの投与は、第1
相及び第2相の間に、投与量に関連する著しいフリンチング挙動の減少をもたらした。ガ
バペンチンの投与は、第2相のホルマリン誘発フリンチング挙動の著しい選択的な弱化を
もたらした。
【０１６８】
図3に示されるとおり、(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペン
タ[c]ピロールの急性経口投与は、ナイーブな雄のラットで最大30mg/kgで試験した場合、
非選択的にホルマリン誘発性フリンチング挙動を、著しく投与量依存的に弱めた。アッセ
イの頑強性を、陽性対照ガバペンチンによる第2相ホルマリン誘発性フリンチング挙動の
著しく選択的な弱化により確認した。これらの結果は、(3aR,6aS)-3a-(3,4-ジクロロフェ
ニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールが、ラットの急性及び持続性の炎症性疼痛を
効果的に低減することを示し、そのため鎮痛における化合物の潜在的な効能を示す。
【０１６９】
上述された実施態様は単に例示するためのものであり、当業者は、慣例の実験を利用す
るだけで、特定の化合物、物質、及び手順の多くの等価物を認識又は確認できるだろう。
そのような等価物は全て本開示の範囲内であると考えられ、添付される請求項により包含
される。
【０１７０】
本明細書に引用される特許、特許出願、及び刊行物は全てその全体が本明細書に組み込
まれる。本願における引用文献の引用又は特定は、そのような引用文献が本願の従来技術
として利用可能であることを認めるものではない。本開示の範囲全体は、添付される請求
項に関連してよりよく理解される。
【図１】
2018009003.tif 000033
【図２】
2018009003.tif 000034
【図３】
2018009003.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月5日(2017.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは立体異性体：
【化１】
2018009003.tif 000036
（式中、
m及びnの両方が1であり；又は、mが2であり、かつnが1であり；
Xは、水素、メチル又はエチルであり；
Y及びZは、それぞれ、ハロゲンである）。