(57)【要約】【課題】治療化合物および組成物を提供すること【解決手段】変異イソクエン酸脱水素酵素１／２（ＩＤＨ１／２）の阻害剤であり、癌の治療に有用である、アリールスルホンアミドジアリール尿素誘導体化合物が提供される。本明細書に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む癌を治療する方法も提供される。当該化合物で治療される癌は、膠芽腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩から２−オキソグルタル酸塩（すなわち、α−ケトグルタル酸塩）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの明確に異なる下位分類に属し、そのうちの一つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。次の５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリア基質に局在化する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素、および２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素（このうちの一方はミトコンドリア酵素、他方は、主としてサイトゾル酵素）である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性イソ酵素は、ホモ二量体である。
【０００２】
ＩＤＨ１／２（イソクエン酸脱水素酵素１／２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア酵素）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られる。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、ミトコンドリア中に見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、中間代謝およびエネルギー生産の役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に関連するか、またはそれと相互作用し得る。
【０００３】
ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出され得る。ヒトＩＤＨ２のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出された（１９９２年１１月）Ｈｕｈら、ならびにＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）に記載されている。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出され得る。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｏｌＢｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１：４２２−４３５（２００１）、Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．
１４：２１２１−２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＤＥＣ−２００８）ｔｏ  ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ、Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＪＵＮ−１９９６）ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ、およびＳｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）に記載されている。
【０００５】
非変異、例えば、野生型ＩＤＨ１／２は、イソクエン酸塩からα−ケトグルタル酸塩（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する（例えば、正反応で：
イソクエン酸塩＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋）。
【０００６】
ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨ１／２の変異は、α−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新
たな能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１／２によっては形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
変異ＩＤＨ１／２およびそれらのアルファヒドロキシルの新規活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の阻害は、したがって、癌の可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシルの新規活性を有するＩＤＨ１／２変異の阻害剤の必要性が継続的に存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献２】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｏｌＢｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  １５：１６７４−１６８４（１９９８）
【非特許文献３】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）
【非特許文献４】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１：４２２−４３５（２００１）
【非特許文献５】Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）
【非特許文献６】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４：２６８−２７４（２００６）
【非特許文献７】Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式（Ｉ）：
【化１−１】
2018199677.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が本明細書に記載され、
式中、
各Ｒ１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｌ１が、結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ａ１が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ２が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ２が、結合または−ＮＲ５−であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、各々該アリール部分がＲ６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ６の０〜３個の出現と置換され得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５）−アリールであり、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ１が結合であるとき、Ａ１および隣接するＮ（Ｒ１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ２が結合であるとき、Ｒ３はヘテロシクリルであるが、但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ４が、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３がメチルではなく、
（３）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３がメチルではなく、
（４）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、シクロプロピルではなく、
（５）Ｌ１が結合であり、Ａ１がフェニルであり、Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３が、Ｒ６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４が、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、以下から選択される化合物ではないことを条件とする：Ｎ’−［４−エトキ
シ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、変異ＩＤＨ１／２、具体的には、アルファヒドロキシルの新規活性を有する変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の阻害剤である。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療するためにこのような組成物を使用する方法が本明細書に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の説明に記載されるか、または図面に示される構成の詳細および成分の配置は、限定することを意図していない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は説明を目的としており、限定するものと見なされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目およびそれらの均等物ならびに追加の項目を包含することを意図する。
【００１１】
定義：
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意のラジカルを指す。
【００１２】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、この基がその中に１〜１２個（１および１２を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられるアルキルを指し、全ての水素がハロによって置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられるアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基によって置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。
【００１３】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。
【００１４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素の１つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
【００１５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子がハロで置き換えられたアルコキシを指し、全ての水素がハロで置き換えられているアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。
【００１７】
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。別段に指定されない限り、アリール内の任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換することができる。
【００１８】
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。カルボシクリル基は、完全に飽和した環系（例えばシクロアルキル）および部分的に飽和した環系を含む。
【００１９】
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、３個〜１２個の炭素を有する、飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を含む。任意の環原子は（例えば、１個以上の置換基によって）置換することができる。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２等の酸化形態）から選択される。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ＋−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２等の酸化形態）から選択される。ヘテロ原子は、任意に、ヘテロシクリル置換基の結合点であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、完全に飽和した環系および部分的に飽和した環系を含む。
【００２２】
１個以上のヘテロ原子ならびに芳香および非芳香環の両方を含有する二環式および三環式環系は、ヘテロシクリル基であるとみなされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに融合し、環系から分子の残りまでの結合点が芳香環を介している二環式または三環式環系は、アリール基またはヘテロアリール基とみなされる。
【００２３】
アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル（シクロアルキルを含む）、およびヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）が、１個以上の置換可能な原子で任意に置換され、別段に指定されない限り、置換基は、独立して、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）
（Ｒｂ’）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）から選択され、任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２のうちの１つ以上と任意にさらに置換され、
各Ｒｂは、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または
２個のＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む４〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｂ’は、独立して、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環置換基上の１つ以上の置換可能な位置は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２のうちの１つ以上と任意にさらに置換される。
【００２４】
ヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部として、１個以上の任意の置換可能な窒素原子上で、オキソ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルと任意に置換される。
【００２５】
「置換」という用語は、水素原子の別の基による置き換えを指す。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、変異ＩＤＨ２対立遺伝子を有しない対象において存在するものより１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上多い２ＨＧを意味する。「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００２７】
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「阻害」または「予防」という用語は、完全および部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、意図される標的を完全または部分的に阻害し得る。
【００２９】
「治療」という用語は、疾患／障害（例えば、癌）の発達または進行を減少させる、抑制する、減衰させる、消失させる、停止させる、もしくは安定化する、疾患／障害（例えば、癌）の重症度を低下させる、または疾患／障害（例えば、癌）に関連する症状を改善することを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療上有効な量」は、対象への単回または複数回用量の投与後に、細胞の処理において、またはそのような処置なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において有効である、化合物の量を指す。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象として、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）、または正常な対象が挙げられる。本発明の一態様の「ヒト以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類等）、ならびにヒト以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【００３２】
化合物
式（Ｉ）：
【化２−１】
2018199677.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
式中、
各Ｒ１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｌ１が、結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ａ１が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ２が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ２が、結合または−ＮＲ５−であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、各々該アリール部分がＲ６の０〜３個の出現と置換され得、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ６の０〜３個の出現と置換され得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５）−アリールであり、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキ
ル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ１が結合であるとき、Ａ１および隣接するＮ（Ｒ１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ２が結合であるとき、Ｒ３はヘテロシクリルであるが、但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ４が、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３がメチルではなく、
（３）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３がメチルではなく、
（４）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、シクロプロピルではなく、
（５）Ｌ１が結合であり、Ａ１がフェニルであり、Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３が、Ｒ６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４が、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。
【００３３】
ある特定の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素である。
【００３４】
ある特定の実施形態において、Ｌ１は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、５−員ヘテロアリール（例えば、３−チオフェニル、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、または３−イソオキサゾリル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、６−員ヘテロアリール（例えば、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−ピリミジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、ヘテロシクリル（例えば、ベ
ンゾ−１，３−ジオキソール、または２，３−ジヒドロベンゾフラン）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｌ１は結合であり、Ａ１および隣接するＮ（Ｒ１）が一緒になってヘテロアリール（例えば、インドリル）を形成する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−６アルキレニル（例えば、メチレンまたはエチレン）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１がエチレンであるとき、Ａ１はエチレン部分の２位に結合される。いくつかの実施形態において、Ｌ１がエチレンであるとき、Ａ１がエチレン部分の１位に結合される。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ１は、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６チオアルコキシ（例えば、チオメトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、アラルキル（例えば、ベンジル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−４−クロロフェニル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−２，６−ジクロロフェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ（例えば、エチル−ＯＨ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ２は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００３８】
ある特定の実施形態において、ｎは２である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のＲ２は、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、他方のＲ２はハロ（例えば、フルオロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）であり、他方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、−ＮＯ２であり、他方のＲ２はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、−ＮＯ２であり、他方は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のＲ２は、Ｃ
１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、他方はハロ（例えば、クロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、−ＮＯ２であり、他方のＲ２は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ２は、アリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−４−クロロフェニル）であり、他方は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００３９】
ある特定の実施形態において、ｎは３である。この実施形態のいくつかの態様において、全てのＲ２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、２個のＲ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、２個のＲ２は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、１個はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【００４０】
ある特定の実施形態において、Ａ２はアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ａ２はヘテロアリール（例えば、３−ピリジニル）である。
【００４１】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００４２】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニル）である。
【００４３】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の１個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、１−イミダゾリル）であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００４４】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の１個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、Ｃ１−
６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ）である。
【００４５】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、イソプロポキシ、またはエトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるＣ１−６アルコキシ（例えば、エトキシまたはイソプロポキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の１個の出現と置換されるＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、ヘテロシクリル（例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ７は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００４６】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル）である。
【００４７】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロアリール（例えば、−Ｏ−３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロアリール（例えば、−Ｏ−３−ピリジニル）である。
【００４８】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−アリール（例えば、−Ｏ−フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｏ−アリール（例えば、−Ｏ−フェニル）である。
【００４９】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６チオアルキル（例えば、チオエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるＣ１−６チオアルキル（例えば、チオエチル）である。
【００５０】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−エチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−エチル）である。
【００５１】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−エチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−エチル）である。
【００５２】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換されるＣ２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの態様におい
て、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換されるＣ２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。
【００５３】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−イソプロピル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−イソプロピル）である。
【００５４】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０〜３個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ５）−アリール（例えば、−Ｎ（Ｈ）−フェニルまたは−Ｎ（Ｍｅ）−フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４は、Ｒ７の０個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ５）−アリール（例えば、−Ｎ（Ｈ）−フェニルまたは−Ｎ（Ｍｅ）−フェニル）である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−１，１−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−１，１−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル）である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、水素である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の１個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、プロポキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、または−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｈである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アラルキル（例えば、フェネチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の２個の出現と
置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、両方のＲ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のＲ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ６は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全てのＲ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。
【００５７】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル）である。
【００５８】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の１個の出現と置換されるＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００５９】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、４−テトラヒドロピラニル、または３−オキセタニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、４−テトラヒドロピラニル、または３−オキセタニル）である。
【００６０】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。
【００６１】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の１個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、ヘテロシクリル（例えば、４−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロチオピラニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ６は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００６２】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の２個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のＲ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ６は、アリール（例えば、フェニル）である。
【００６３】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の３個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全ての３個のＲ６は、ハロ（例えば、フルオロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００６４】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるＣ２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるＣ２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【００６６】
この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｒ６の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化３−１】
2018199677.tif 000004
の化合物であり、
式中、
ＸがＣＨまたはＮであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（３）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（４）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ１が結合であり、Ａ１がフェニルであり、Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３がＲ６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、以下から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
【化３−２】
2018199677.tif 000005
の化合物であり、
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）：
【化５−１】
2018199677.tif 000006
の化合物であり、
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩｌ）：
【化４−１】
2018199677.tif 000007
の化合物であり、
式中、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ３はメチルがではなく、
（２）ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシであるとき、Ｒ３はシクロプロピルではなく、
（３）Ａ１がフェニルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであるとき、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
（４）は、以下から選択される化合物ではない：Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。
【００６９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）：
【化７−１】
2018199677.tif 000008
の化合物であり、
式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＩＩ）で定義される通りである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）：
【化５−２】
2018199677.tif 000009
の化合物であり、
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（３）が、以下から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、および
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）：
【化９−１】
2018199677.tif 000010
の化合物であり、
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｂ）：
【化６】
2018199677.tif 000011
の化合物であり、
式中、Ｌ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｃ）：
【化１１−１】
2018199677.tif 000012
の化合物であり、
式中、ｏが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、下表１に記載された化合物のいずれか１つから選択される。
【表１−１】
2018199677.tif 000013
【表１−２】
2018199677.tif 000014
【表１−３】
2018199677.tif 000015
【表１−４】
2018199677.tif 000016
【表１−５】
2018199677.tif 000017
【表１−６】
2018199677.tif 000018
【００７３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、下表２に記載された化合物のいずれか１つから選択される。
【表２−１】
2018199677.tif 000019
【表２−２】
2018199677.tif 000020
【表２−３】
2018199677.tif 000021
【表２−４】
2018199677.tif 000022
【表２−５】
2018199677.tif 000023
【表２−６】
2018199677.tif 000024
【表２−７】
2018199677.tif 000025
【表２−８】
2018199677.tif 000026
【表２−９】
2018199677.tif 000027
【表２−１０】
2018199677.tif 000028
【表２−１１】
2018199677.tif 000029
【表２−１２】
2018199677.tif 000030
【表２−１３】
2018199677.tif 000031
【００７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５０、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３８、１３９、１４６、１５１、１５２、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、３５１、３３７、３３８、３
３９、３４０、３４１、３４２、３４５、３４８、３４９、２０６、２０７、２０８、２２１、２２２、２２５、３２４、３０４、３１５、３１６、および３２０から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、以下から選択される：
【化７−２】
2018199677.tif 000032
【００７６】
本発明の一態様の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な光学異性体または立体異性体を実質的に含まない単一の光学異性体または個々の立体異性体として生じ得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書において使用される場合、１つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化された調製物を意味する。「富化された」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個々の光学異性体または立体異性体を得るまたはそれを合成する方法は、当該技術分野において既知であり、実行可能な場合には、最終化合物に対して、または出発材料もしくは中間体に対して適用され得る。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１個以上の炭素原子における選択された立体化学を有する構造（複数を含む）が富化されている。例えば、化合物は、特定の立体異性体が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化されている。
【００７８】
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい。
【００７９】
別段に指定されない限り、開示される化合物が、立体化学を特定せずに命名されるか、または構造により描かれ、かつ１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能な立体異性体を表すことが理解される。
【００８０】
本発明の一態様の化合物はまた、複数の互変異性体形態として表現することができ、そのような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態のみが表現され得るが、本明細書に記載の化合物の全ての互変異生体形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらし得、本発明の一態様は全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。そのような化合物の全てのそのような異性体形態が、本明細書に明示的に含まれる。
【００８１】
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製、および／または処置することが便利であり得る、または望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ６６，ｐｐ．  １−１９において議論されている。
【００８２】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）、塩は、好適なカチオンとともに形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニン等のアミノ酸から得られるものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００８３】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性となり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であり得る）、塩は、好適なアニオンとともに形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【００８４】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スル
ファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【００８５】
別段に指定されない限り、特定の化合物への言及はその塩形態も含む。
【００８６】
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
【００８７】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と共に対象に投与されてもよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を破壊せず非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００８８】
本発明の一態様の医薬組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書において説明される式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。
【００８９】
本発明の一態様の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだ容器から投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本発明の一態様の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。場合によって、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内投与、または注入技法を含む。
【００９０】
医薬組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁剤を使用して製剤化し得る。滅菌注射用調合薬はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使
用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、および／または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【００９１】
本発明の一態様の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液、および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口で使用する錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および／または懸濁剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望である場合、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加されてもよい。
【００９２】
本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の一態様の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる領域または器官に関連する場合に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチもまた、本発明の一態様に含まれる。
【００９４】
本発明の一態様の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において公知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の当該技術分野において既知である可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載の式の化合物および１つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは約５％〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の一態
様の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの剤は、単一組成物内で本発明の一態様の化合物と共に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
【００９５】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、代替として１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間〜１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与され得る。本明細書における方法は、所望のまたは示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の一態様の医薬組成物は、１日当り約１回〜約６回、代替として持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。代替として、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【００９６】
上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いかなる特定の対象に対する具体的用量および治療計画も、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、様々な要因に依存する。
【００９７】
対象の病態の改善後、本発明の一態様の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、投与の用量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に、改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的処置を必要とし得る。
【００９８】
本明細書における実施形態のいずれに記載の化合物を含む上述の医薬組成物も、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含んでもよい。
【００９９】
使用方法
変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【０１００】
また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０１】
一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ
１変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｘ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。癌は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
【０１０２】
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異がα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在を特徴とするあらゆる種類の癌の治療に有用である。
【０１０３】
この実施形態の一態様において、癌治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することにより監視される。典型的には、２ＨＧのレベルは治療の前に測定され、上昇したレベルは、本明細書に記載の化合物の使用を示す。上昇したレベルが確立されたら、有効性を確立するために、治療の経過中および／またはその停止後に２ＨＧのレベルが測定される。ある特定の実施形態において、２ＨＧのレベルは、治療の経過中および／またはその停止後にのみ測定される。治療の経過中および治療の後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示している。同様に、治療の経過中またはその後に２ＨＧレベルが上昇しないことが決定された場合も、有効性を示している。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、腫瘍の数およびサイズならびに／または他の癌関連損傷の低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに癌治療の有効性に関連した他のバイオマーカーの改変等の、癌治療の有効性の他の周知の測定法と一緒に利用される。
【０１０４】
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中で検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心分離される。得られた上澄みは回収され、２−ヒドロキシグルタル酸塩レベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に、−８０℃で保存され得る。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法が使用され得る。各方法は、ネガティブのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により、多重反応監視（ＭＲＭ）モードで動作するトリプル四重極質量分析計に連結され得、ＭＳパラメータは、注入代謝産物標準溶液に対して最適化される。代謝産物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）の変形型に従い、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭのトリブチル−アミンを使用した逆相クロマトグラフィーにより分離され得る。１つの方法は、ＴＣＡ代謝産物の分解を可能とし、ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂであり、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸塩に特異的であり、５分間で５０％〜９５％Ｂ（上で定義される緩衝剤）の急速直線勾配で行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）が、上述のようにカラムとして使用され得る。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較により定量化され得る。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス試験を、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，１１７９−８６，２００８に記載のように実施することができる。
【０１０５】
一実施形態において、２ＨＧは、直接評価される。
【０１０６】
別の実施形態において、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であってもよい。誘導体は、例えば、ＭＳ分析において形成されるような、塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）、水和変異体、または塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）でもある水和変異体を含み得る。
【０１０７】
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧに相関するグルタル酸塩またはグルタミン酸塩等の、２ＨＧが存在する結果として蓄積もしくは上昇される、または低減される種が挙げられる。
【０１０８】
例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下に示される化合物またはその塩付加体等の脱水誘導体が挙げられる。
【化８】
2018199677.tif 000033
【０１０９】
一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を有する腫瘍である。
【０１１０】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異は、下表３に示されるようにある特定種類の癌に起こることが知られている。
【表３】
2018199677.tif 000034
【０１１１】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ変異は、膠芽腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において特定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者の神経膠腫（膠芽腫）、急
性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するために使用される。
【０１１２】
したがって、一実施形態において、癌は、表３に列挙される癌の種類のうちのいずれか１つから選択される癌であり、ＩＤＨ  Ｒ１３２Ｘ変異は、特定の癌の種類について表３に列挙されるＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異のうちの１つ以上である。
【０１１３】
本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０１１５】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫測定分析、および／または２ＨＧの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。
【０１１６】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。
【０１１７】
変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ２変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
【０１１８】
また、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１１９】
一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ２変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変
異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。癌は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
【０１２０】
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２変異がα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を特徴とするいかなる種類の癌の治療にも有用である。
【０１２１】
一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を有する腫瘍である。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明の一態様は、癌を治療するのに有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性リンパ腫から選択される癌を治療する方法を提供する。より具体的な実施形態において、治療される癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０１２３】
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素の欠乏により引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素欠乏を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析により評価されるように脳内に２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する増加したリスクを有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ  ９１，２３３−６（２００９）；Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．  ＆  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．  Ｆ．  Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ３３，２２５−３１（２００２）；Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．  Ｔ．  ＆  Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．  Ｓ．  Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、２ＨＧの脳レベルの上昇は、ＲＯＳレベルの増加をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２）；Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
１７，２０１７−２２（２００３））、癌のリスクの増加に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体作動薬として機能する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸塩および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することにより、細胞毒性を有する。これらは、アミノおよび核酸生合成のためのグルタミン酸塩窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、およびＨｉｆ１ａレベルを制御する
もの等のαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼを含む。
【０１２４】
したがって、別の実施形態によれば、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症を治療する方法を提供する。
【０１２５】
本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。
【０１２６】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０１２７】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫測定分析、および／または２ＨＧの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。
【０１２８】
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。
併用療法
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第２の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を共投与する追加ステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法薬、標的療法薬、抗体療法薬、免疫療法薬、およびホルモン療法薬が挙げられる。追加の癌治療は、例えば、手術、および放射線療法を含む。これらの治療のそれぞれの例を、以下に記載する。
【０１３０】
「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される場合、追加の癌治療剤が、単回投薬形態（本発明の一態様の化合物を含む本発明の一態様の組成物、および上述のような第２の治療剤等）の一部として、または別個の複数投薬形態として本発明の一態様の化合物と共に投与されてもよいことを意味する。代替として、追加の癌治療剤は、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、またはその後に投与され得る。そのような併用療法治療において、本発明の一態様の化合物および第２の治療剤（複数を含む）の両方が、従来の方法により投与される。本発明の一態様の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の一態様の組成物の対象への投与は、治療の経過中の別の時点でのその同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤、または本発明の一態様の任意の化合物の前述の対象への別個の投与を除外しない。「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療に関して使用される場合、追加の癌治療が、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、それと同時に、またはその後に行われてもよいことを意味する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌療法において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）、および低メチル化剤（例えば、デシタビン（５−アザ−
デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン等）が挙げられる。例示的な剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール‐ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
【０１３２】
いくつかの薬物は、単独よりも組み合わされる方が良好に作用するため、多くの場合、２種以上の薬物が同時に与えられる。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド（オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−ｃｉｓレチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）および４−ヒドロキシ−フェンレチナミド（４−ＨＰＲ）等）；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチラート（例えば、フェニル酪酸ナトリウム）等）；ハイブリッド極性化合物（ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ）等）；ビタミンＤ；およびサイトカイン（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子、ならびにインターフェロン等）が挙げられる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危機的なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチ
ニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および様々なＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニド、好ましくはフェンホルミンと組み合わせて使用され得る。
【０１３５】
また、標的療法は、「自動誘導装置」として、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる小ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞付近で核種が崩壊する場合、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系が腫瘍と戦うように誘導するよう設計された、治療戦略の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ対象における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用を含む。
【０１３７】
同種造血幹細胞移植は、多くの場合、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。いくつかの癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、ある特定種類の乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断が、重要な追加の治療であることが多い。ある特定の癌においては、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療上有益となり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
他の可能な追加の治療法は、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識化薬物および抗体を含む。
【実施例】
【０１３９】
【数１−１】
2018199677.tif 000035
【数１−２】
2018199677.tif 000036
【０１４０】
以下の実施例において、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙを含む）から試薬を購入し、それ以上精製せずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを用いてＥｚ清浄器ＩＩＩで実施した。分析および調製薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４であった（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ａｎｂａｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｎａ）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で得られた。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側のパーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告された。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒ
ｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得られた。ＨＰＬＣクロマトグラフを、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィーで記録した（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国、カラム：最大４．６ｍｍｘ５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中の０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）。マイクロ波反応を、開始剤２．５マイクロ波シンセサイザーで実行した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）。
【０１４１】
この項において開示される例示的な化合物に対して、立体異性体の指定（例えば（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）は、化合物が指定された立体中心において少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化されるような化合物の調製を示す。
【０１４２】
実施例１：化合物の調製
チオフェン・スルホンアミド尿素の合成のための一般的な手順：
【化９−２】
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４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼン塩化スルホニル（Ａ２）：クロロスルホン酸（５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコを０℃まで冷却し、それに１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（５ｇ）を部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を５時間９０℃まで加熱し、砕いた氷にゆっくり注いだ。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、得られた残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーションおよび乾燥後、塩化スルホニルＡ２を得、それをそれ以上精製せずに次のステップのために使用した。
【０１４３】
スルホンアミドＡ３の調製のための一般的な手順
ジクロロメタン中のアミン（１当量）およびピリジン（３当量）の溶液に、塩化スルホニル（Ａ２）（１．２当量）を０℃で添加して、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た（Ａ３）。
【０１４４】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化１０】
2018199677.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１−２】
2018199677.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ：０．３５−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
４−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１２】
2018199677.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ：１．３−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
2018199677.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ：４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）。
【化１４】
2018199677.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．０５−０．１（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2018199677.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｔ，１Ｈ）。
【０１４９】
４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2018199677.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（ｔ，１Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１４−８．２（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
４−（（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）スルホニル）モルホリン
【化１７】
2018199677.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９３−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．６４（ｍ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
４−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2018199677.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｔ，１Ｈ）。
【０１５２】
Ａ４を得るための、クロスカップリングのための代表的な手順
ジオキサン水（１０：１）の混合物中の化合物Ａ３（１．０当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）の混合物を９０〜１００℃で８〜１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を水性精密検査に供し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、化合物Ａ４を得た。
【０１５３】
以下の化合物を、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、上の手順に従って同様に調製した：
３−ニトロ−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2018199677.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2018199677.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６−０．７５（ｍ，４Ｈ）、２．
３−２．４（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2018199677.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2018199677.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｄ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３４０．３２、実測値：３３９．２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
２−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２３】
2018199677.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８（ｑ，２Ｈ）、５．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６
２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２４】
2018199677.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６５−０．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３１８．３５、実測値：３１７．４２（Ｍ−１）−。
【０１５９】
２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２５】
2018199677.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）。
【０１６０】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２６】
2018199677.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，２Ｈ）、７．３４−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４３．３６
、実測値：３４１．８５（Ｍ−１）−。
【０１６１】
Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２７】
2018199677.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、７．１５−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
３’−ヒドロキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化２８】
2018199677.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
一般式Ａ４の以下の化合物について、スキーム１について説明されるものと同様のクロスカップリング手順であるが、酢酸カリウムおよびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンをそれぞれ当量の炭酸セシウムおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２と置き換える。Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2018199677.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ）
、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2018199677.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｔ，２Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2018199677.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２１（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ（陰性）：計算値：３６０．３８、実測値：３５９．４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７ａ）：
【化３２】
2018199677.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５−０．１（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７−０．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ
）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７ｂ）：
【化３３】
2018199677.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（１７ｃ）：
【化３４】
2018199677.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2018199677.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９（ｔ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３６６．３１、実測値：３６５．３１（Ｍ−Ｈ）−
。
【０１７０】
４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2018199677.tif 000064
丸底フラスコを脱水ＤＭＦで充填し、Ｎ２を用いて１０分間パージし、次いで、それに４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、２，５−ジヒドロフラン（１．５当量）、（ｐ−トリル）３Ｐ（０．１当量）ＤＩＥＡ（３当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃まで３時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルの添加によって希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、組み合わされた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
【０１７１】
４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2018199677.tif 000065
４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドを、４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製について記載される方法に従って、２，３−ジヒドロフラン（１．５当量）および臭化アリールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４−２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：計算値：３５２．２９、実測値：３５３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
化合物Ａ５の調製のための一般的な手順：
メタノール−水（２：１）中の化合物Ａ４（１当量）の溶液に、鉄粉（５当量）および塩化アンモニウム（３当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーション後、残留物を乾燥させて化合物Ａ５を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７３】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2018199677.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2018199677.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．４５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２（ｄ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２９４．３９、実測値：２９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2018199677.tif 000068
ＬＣＭＳ：計算値：３１９．４０、実測値：３２０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
３−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2018199677.tif 000069
ＬＣＭＳ：計算値：３１０．３９、実測値：３１１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化４２】
2018199677.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ，５Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３３０．３３、実測値：３３１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2018199677.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２９６．７７、実測値：３３７．９５（Ｍ＋ＨＣＯ２）＋。
【０１７９】
５−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2018199677.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
５−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2018199677.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９３−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
５−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2018199677.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．５３−６．６（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２７８．３３、実測値：２７８．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2018199677.tif 000075
ＬＣＭＳ：計算値：２８２．７５、実測値：２８３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
３−アミノ−４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2018199677.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｔ，３Ｈ）、２．５（ｑ，２Ｈ）、３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２８２．２８、実測値：２８３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
３−アミノ−４−エチニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2018199677.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７１．６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２７８．２５、実測値：２７９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５０】
2018199677.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．５３（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２８８．３６、実測値：２８９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
２−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５１】
2018199677.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２−４．４（ｍ，４  Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３０４．３６、実測値：３０５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５２】
2018199677.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（ｔ，２Ｈ）、１．４（ｔ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３１３．３７、実測値：３１４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
２−アミノ−３’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５３】
2018199677.tif 000081
ＬＣＭＳ：計算値：３４６．４４、実測値：３４７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５４】
2018199677.tif 000082
ＬＣＭＳ：計算値：３０２．３９、実測値：３０３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
２−アミノ−３’−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド
【化５５】
2018199677.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，３Ｈ）、６．９３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．２５（ｍ，３Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４０．０９、実測値：３４１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
３−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化５６】
2018199677.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、８．６（ｔ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：２５４．２３、実測値：２５３．３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2018199677.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）。
【０１９３】
３−アミノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2018199677.tif 000086
ＥＳＭＳ：計算値：３３６．３３、実測値：３３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
化合物Ａ５の調製のための代替的な方法：
メタノール中で化合物Ａ３（１当量）の溶液に２０％水酸化パラジウム（２０％重量比）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、溶媒をデカントし、乾燥させて化合物Ａ４を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。以下の化合物を、化合物Ａ３から化合物Ａ４への還元のための代替的な手順に従って同様に調製した：
【０１９５】
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2018199677.tif 000087
ＬＣＭＳ：計算値：３１０．４１、実測値：３１１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
３−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2018199677.tif 000088
ＬＣＭＳ：計算値：３３８．３５、実測値：３３９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2018199677.tif 000089
ＬＣＭＳ：：計算値：３３２．４２、実測値：３３３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
３−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2018199677.tif 000090
ＥＳＭＳ：計算値：３３８．３５、実測値：３３７．３３（Ｍ−Ｈ）−。
【化６３】
2018199677.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）。
【０１９９】
３−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2018199677.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６５
（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、５．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）。
【０２００】
３−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2018199677.tif 000093
ＬＣＭＳ：計算値：３２７．２０、実測値：３２８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ウレアＡ６の調製のための一般的な手順
方法Ａ：
ウレア化合物を商業的に入手可能なイソシアネートを用いて、またはそれぞれのアミンから以下に記載される方法によって調製されたイソシアネートを用いて調製した。
【０２０２】
イソシアネートの調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の撹拌された溶液に、トリホスゲン（０．３５当量）、続いて、トリエチルアミン（３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、イソシアネートを得た。
【０２０３】
ウレアの調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のそれぞれの化合物Ａ５（１当量）の溶液を０℃まで冷却し、それに、ジクロロメタン中のそれぞれのイソシアネート（１．１当量）の溶液を添加した。反応物を室温下に置き、反応の完了まで撹拌した（ＴＬＣによって監視した）。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、全ての粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってか、または分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、ウレアＡ６を得た。
【０２０４】
方法Ｂ：
ＤＣＭ中のチオフェノール（１当量）の溶液に、トリホスゲン（０．６当量）およびピリジン（３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温下に置き、５時間の間、撹拌した。５時間後、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン中で溶解し、足場Ａ５（１当量）を添加し、１２時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、チオカルバマートＡ７を得た。
【０２０５】
チオカルバマートＡ７（１当量）をジオキサン中で溶解し、それに、それぞれのアミン（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブライン洗浄をし、乾燥させ、濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ウレア化合物Ａ６を得た。
【０２０６】
Ｓ−フェニル（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモチオエート
【化６６】
2018199677.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．６（９Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
Ｓ−フェニル（５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモチオエート
【化６７】
2018199677.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．４５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，８Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
Ｓ−フェニル（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモチオエート
【化６８】
2018199677.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．６（ｍ，１１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｔ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
以下の化合物をスキーム１の方法Ａに従って同様に調製した。
Ｎ−フェニル−３−（３−フェニルウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１）：（方法Ａ）
【化６９】
2018199677.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４４９．５５、実測値：４５０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（オルト−トリル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２）：（方法Ａ）
【化７０】
2018199677.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．００（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，９Ｈ）、７．３１−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６３．５７、実測値：４６４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（ｍ−トリル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３）：（方法Ａ）
【化７１】
2018199677.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，８Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６３．５７、実測値：４６４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（９）：（方法Ａ）
【化７２】
2018199677.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．３８−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６７．５４、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８）：（方法Ａ）
【化７３】
2018199677.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．７（ｍ，５Ｈ）、７．７１−７．８（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９９．５０、実測値：５００．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１）：（方法Ａ）
【化７４】
2018199677.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：５０６．５２、実測値：５０７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２）：（方法Ａ）
【化７５】
2018199677.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４９７．５１、実測値：４９８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３７）：（方法Ａ）
【化７６】
2018199677.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｔ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４４２．３３、実測値：４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
４−エチニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３８）：（方法Ａ）
【化７７】
2018199677.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１ｄｒｏｐ  ＤＭＳＯ）δ：２．６（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６５．３７、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３９）：（方法Ａ）
【化７８】
2018199677.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６９．４０、実測値：４７０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
２−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３３）：
【化７９】
2018199677.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６９−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６７．４４、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フェニルウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３４）：
【化８０】
2018199677.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５４−０．６２（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４０７．４９、実測値：４０８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３５）：
【化８１】
2018199677.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６０（ｔ，４Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：４２５．４８、実測値：４２６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３６）：
【化８２】
2018199677.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５０−０．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，８Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４７５．４８、実測値：４７６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３７）：
【化８３】
2018199677.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ，１１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：５０５．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２４】
２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３８）：
【化８４】
2018199677.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６８−３．８（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
２−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３９）：
【化８５】
2018199677.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６７．４４、実測値：４８９．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２６】
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４０）：
【化８６】
2018199677.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓ
についての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４１）：
【化８７】
2018199677.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：５０８．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２８】
２−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４２）：
【化８８】
2018199677.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ，８Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４３）：
【化８９】
2018199677.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３−７．６１（ｍ，９Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３
８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５３３．４４、実測値：５３４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４４）：
【化９０】
2018199677.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．６５（ｍ，１０Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５１７．４４、実測値：５１８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４５）：
【化９１】
2018199677.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、７．２８−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９１．４８、実測値：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４６）：
【化９２】
2018199677.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｔ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，９Ｈ）、８．０
（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５００．４９、実測値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
３’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４７）：
【化９３】
2018199677.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．５８（ｍ，９Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５３３．５６、実測値：５３４．７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４８）：
【化９４】
2018199677.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、７．２０−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８９．５１、実測値：５１２．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３５】
３’−メチル−Ｎ−モルホリノ−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４９）：
【化９５】
2018199677.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，４Ｈ）、７．２−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．９０−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５３４．５５、実測値：５３６．９９（Ｍ＋２）＋。
【０２３６】
３’−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（５０）：
【化９６】
2018199677.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７５−６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５２７．５１、実測値：５２８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
スキーム１における方法Ｂに従って、以下の化合物を同様に調製した：
２−（３−シクロヘキシルウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６６）：
【化９７】
2018199677.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．６（ｍ，８Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４５５．４９、実測値：４５６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
２−（３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６７）：
【化９８】
2018199677.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，１０Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２についての計算値：５２７．５３、実測値：５２８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６８）：
【化９９】
2018199677.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．３９−７．６２（ｍ，７Ｈ）、８．０４−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６９）：
【化１００】
2018199677.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８
．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５３５．４３、実測値：５３６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
２−（３−（チアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７０）：
【化１０１】
2018199677.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５６．４６、実測値：４５７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
２−（３−（３−メチルシクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７１）：
【化１０２】
2018199677.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６５−１．０３（ｍ，６Ｈ）、１．２１−１．９５（ｍ，７Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ，７Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４６９．５２、実測値：４７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７２）：
【化１０３】
2018199677.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，１Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．５２−８．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５２３．４９、実測値：５４６．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５４）：
【化１０４】
2018199677.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９５．５１、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４５】
３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５５）：
【化１０５】
2018199677.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓについての計算値：４７９．９５、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４６】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５６）：
【化１０６】
2018199677.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１３．５１、実測値：５１４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５７）：
【化１０７】
2018199677.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５２３．４５、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４８】
３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１５８）：
【化１０８】
2018199677.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３
Ｏ４Ｓについての計算値：５０７．８９、実測値：５０８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１５９）：
【化１０９】
2018199677.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５４１．４４、実測値：５４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６０）：
【化１１０】
2018199677.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．７−８．８（ｍ，２Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５２４．４４、実測値：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６１）：
【化１１１】
2018199677.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１−
７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１７．７２、実測値：５１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６２）：
【化１１２】
2018199677.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９７．５３、実測値：４９８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６３）：
【化１１３】
2018199677.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６３．９８、実測値：４６４．００（Ｍ）＋。
【０２５４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６４）：
【化１１４】
2018199677.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１５．５２、実測値：５１６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６５）：
【化１１５】
2018199677.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５９−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．８（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９−７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５２５．４６、実測値：５４８．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５６】
３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６６）：
【化１１６】
2018199677.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７（ｍ，３Ｈ）、４．１９−（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．３５−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５０９．９０、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６７）：
【化１１７】
2018199677.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．８（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５４３．４６、実測値：５６６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５８】
３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６８）：
【化１１８】
2018199677.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９１．９１、実測値：５０９．００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５９】
３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６９）：
【化１１９】
2018199677.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．７９（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４９８．９３、実測値：４９９．００
（Ｍ）＋。
【０２６０】
Ｎ−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７０）：
【化１２０】
2018199677.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５９−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１９．５４、実測値：５２０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７１）：
【化１２１】
2018199677.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８−２．２（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，１Ｈ）、３．５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５２６．４５、実測値：５２７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７３）：
【化１２２】
2018199677.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９−２
．２（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
以下の化合物をスキーム１の方法Ｂに従って同様に調製した：
３−（３−（２−エチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（４）：（方法Ｂ）
【化１２３】
2018199677.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４７７．６０、実測値：４７８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
３−（３−（３−エチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）：（方法Ｂ）
【化１２４】
2018199677.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．４（ｄｄ，２Ｈ）、７．６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４７７．６０、実測値：５００．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６５】
３−（３−（２−メトキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）：（方法Ｂ）
【化１２５】
2018199677.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．０（ｍ，４Ｈ）、７．０１−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４７９．５７、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
３−（３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（７）：（方法Ｂ）
【化１２６】
2018199677.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４７９．５７、実測値：４８０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（８）：（方法Ｂ）
【化１２７】
2018199677.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８３．９９、実測値：４８４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１０）：（方法Ｂ）
【化１２８】
2018199677.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，２Ｈ）、７．４９−７．７９（ｍ，４Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５１７．５４、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
３−（３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１）：（方法Ｂ）
【化１２９】
2018199677.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ，１０Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４７７．６２、実測値：４７８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
３−（３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２）：（方法Ｂ）
【化１３０】
2018199677.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８１．５６、実測値：４８２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
３−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５）：（方法Ｂ）
【化１３１】
2018199677.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５０−０．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）
。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４４７．９６、実測値：４４８．０５（Ｍ）＋。
【０２７２】
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７）：（方法Ｂ）
【化１３２】
2018199677.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８２．４０、実測値：５０５．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７３】
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（５−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９）：（方法Ｂ）
【化１３３】
2018199677.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．５５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５−５６（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ．  ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４２８．５３、実測値：４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０）：（方法Ｂ）
【化１３４】
2018199677.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４２８．５３、実測値：
４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３５】
2018199677.tif 000163
【０２７５】
スキーム２における方法を用いて、所望のウレア化合物を調製した：
方法Ｃ（スキーム２）：
ジクロロメタン中の足場Ａ５（１当量）の撹拌された溶液にトリホスゲン（０．６当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を３時間続けた。３時間後、溶媒を蒸発させ、残留物（カルバモイル塩化物Ａ８）をＤＣＭ中で（場合によっては、トルエン中で）溶解し、続いて、対応するアミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を添加し、反応塊を１２時間還流させた。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインを洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ａ６を得た。
【０２７６】
以下の化合物を方法Ｃの手順に従って同様に調製した。
２−（３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７４）：
【化１３６】
2018199677.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
２−（３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７６）：
【化１３７】
2018199677.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５３５．４３、実測値：５３５．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７７）：
【化１３８】
2018199677.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．６５（ｍ，８Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計
算値：４５３．４４、実測値：４５４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７８）：
【化１３９】
2018199677.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
２−（３−（６−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７９）：
【化１４０】
2018199677.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．８２（ｍ，９Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８０）：
【化１４１】
2018199677.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）
、４．４５（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６２（ｍ，８Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４７９．１１、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８１）：
【化１４２】
2018199677.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６５．４４、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
２−（３−（４−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８２）：
【化１４３】
2018199677.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
２−（３−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８３）：
【化１４４】
2018199677.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５１１．５４、実測値：５１２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８４）：
【化１４５】
2018199677.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
２−（３−（４−クロロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８５）：
【化１４６】
2018199677.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．００（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【０２８７】
２−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８６）：
【化１４７】
2018199677.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，８Ｈ）、７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８７）：
【化１４８】
2018199677.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
２−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８８）：
【化１４９】
2018199677.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｔ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８９）：
【化１５０】
2018199677.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
２−（３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９０）：
【化１５１】
2018199677.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６１（ｍ，８Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．
００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
２−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９１）：
【化１５２】
2018199677.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４６７．４６、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
２−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９２）：
【化１５３】
2018199677.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２（ｄ，６Ｈ）、３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８１．４９、実測値：４８２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
２−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９３）：
【化１５４】
2018199677.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４６７．４６、実測値：４６８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９４）：
【化１５５】
2018199677.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
方法Ｄ（スキーム２）：
ジクロロメタン中の対応するアミン（１当量）の溶液に、ピリジン（１当量）およびクロロギ酸フェニル（１当量）を０℃で添加した。撹拌を２時間続け、続いて、足場アミン（１当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機画分をブライン洗浄して、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ａ６を得た。
【０２９７】
以下の化合物を方法Ｄの手順に従って同様に調製した：
２−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９７）：
【化１５６】
2018199677.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，７Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：５１２．８１（Ｍ＋ＨＣＯ２）＋。
【０２９８】
２−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９８）：
【化１５７】
2018199677.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
２−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９９）：
【化１５８】
2018199677.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１１．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
方法Ｅ（スキーム２）：
トルエン中のトリホスゲン（２．８当量）の撹拌された溶液に、室温でアミン（１当量）を添加し、アミンがＴＬＣによって示されるように完全に消費されるまで還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、足場アミンＡ５（１当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加した脱水ＴＨＦ中で溶解した。それを、６０〜７０℃で１５〜２４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ６を得た。
【０３０１】
以下の化合物を方法Ｅの手順に従って同様に調製した：
２−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１００）：
【化１５９】
2018199677.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９０．９０、実測値：４９０．９５（Ｍ＋）。
【０３０２】
２−（３−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０１）：
【化１６０】
2018199677.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：５０４．９３、実測値：５０５．０５（Ｍ＋）。
【０３０３】
３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７２）：
【化１６１】
2018199677.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８４．９０、実測値：４８４．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
２−（３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０２）：
【化１６２】
2018199677.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｑ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４５４．４２、実測値：４５５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０３）：
【化１６３】
2018199677.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：５２４．４６、実測値：５２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０４）：
【化１６４】
2018199677.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，８Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３
−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７４）：
【化１６５】
2018199677.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
方法Ｆ（スキーム３）：足場ウレア誘導体におけるバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングを介したウレア形成：
【化１６６】
2018199677.tif 000194
ピリミジンウレアの合成のための一般的な手順：ジクロロメタン中の化合物Ａ５（１当量）の撹拌された溶液に、トリホスゲン（０．６当量）を０℃で添加し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、無水ＴＨＦを残留物に添加した。残留物を密封管に移し、ＮＨ４ＯＨを添加して、一晩１００℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットの形成を示した。酢酸エチルを反応塊に添加して、抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ１１を得た。
【０３０９】
ジオキサン中の化合物Ａ１１（１当量）および臭化アリール（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）を添加して、混合物を窒素で５分間パージした。これにキサントホス（０．１５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を添加し、反応混合物を密封管内で１０分間、窒素でさらにパージした。次いで、これを一晩、１００℃まで加熱した。反応混合物を室温下に置き、水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、生成物Ａ６を得た。
【０３１０】
以下の化合物をスキーム３の手順に従って同様に調製した：
２−（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０５）：
【化１６７】
2018199677.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．７５（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８５．８７、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０６）：
【化１６８】
2018199677.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ，８Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１９．４２、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
２−（３−（４−メチルピリミジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０７）：
【化１６９】
2018199677.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｔ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
方法Ｇ：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１０８）の合成のための手順：
【化１７０】
2018199677.tif 000198
ヘキサン（１当量）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を、脱水ＴＨＦ中のインドール（１当量）の溶液に０℃で添加し、３０分間０℃で撹拌した。次いで、ＣＯ２ガスを、２時間室温でドライアイスを用いて反応混合物中にパージして、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水相をｐＨ１に対して１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、インドール−１−カルボン酸を灰白色の固体として得た。
【０３１４】
ＴＨＦ中の上で得たインドール−１−カルボン酸（１当量）の溶液およびＤＭＦ（触媒）に、塩化オキサリル（２当量）を０℃で添加し、２時間室温で撹拌した。次いで、脱水ＴＨＦ中の化合物Ａ５（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０、溶離液としてのヘキサン中の１５％の酢酸エチル）によって精製し、化合物、標題化合物を得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４７３．４７、実測値：４７２．２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１６】
４−ブロモ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
【化１７１】
2018199677.tif 000199
４−ブロモ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドを、方法Ａ（スキーム１）によるウレア形成について説明される一般的な手順を採用することによって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０３−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）
、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３５１）：
【化１７２】
2018199677.tif 000200
Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドを、化合物Ａ４の一般的な合成について記載された一般的なクロスカップリング手順（スキーム１）を用いることによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５１７．５４、実測値：５１８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
チオフェン・スルホンアミド尿素誘導体の合成のための一般的な手順（Ｒ１変形）：
【化１７３】
2018199677.tif 000201
フェニル４−ブロモ−３−ニトロベンゼンスルホン酸塩（７）：
【化１７４】
2018199677.tif 000202
ジクロロメタン中のフェノール（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の溶液に、塩化スルホニル（Ａ２）（１．２当量）を０℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、フェニルスル
ホン酸塩（Ａ１５）を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、７．９−８．００（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
フェニル３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩（Ａ１５）：
【化１７５】
2018199677.tif 000203
フェニル３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩を、化合物Ａ１５（１当量）およびチオフェン−３−ボロン酸（１．５当量）を用いて、水を除く化合物Ａ４の合成について記載される方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
フェニル３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩
【化１７６】
2018199677.tif 000204
フェニル３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩を、化合物Ａ１６のニトロ還元によって、化合物Ａ５の調製について記載される方法（スキーム１）に従って調製した。ＬＣＭＳ：計算値：３３１．４１、実測値：３３１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
フェニル４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸塩
【化１７７】
2018199677.tif 000205
フェニル４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸塩を、ジクロロメタン中の３−（トリフルオロメ
チル）フェニルイソシアネート（１当量）を用いて、化合物Ａ６の調製について記載される方法に従って、化合物Ａ１７（１当量）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：５１８．５３、実測値：５４０．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３２３】
４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸
【化１７８】
2018199677.tif 000206
メタノール中の化合物Ａ１８（１当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（５当量）を一度に添加し、室温で１５分間撹拌させた。次いで、反応混合物を還流まで１２時間加熱して、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応を室温まで冷却して、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に対して酸性化した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物Ａ１９を得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６５−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：４４２．４３、実測値：４４２．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
スルホンアミドＡ２０の調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（３当量）の溶液を、還流においてジクロロメタン中のベンゼンスルホン酸Ａ１９（１当量）およびトリクロロアセトニトリル（３当量）の混合物に添加した。反応混合物を約１時間撹拌した。それぞれのアミン（３当量）および３，５−ルチジン（９当量）の混合物を上の混合物に追加した次いで、反応混合物を室温で撹拌させ、ＴＬＣによって監視した。反応が完了すると、有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで、粗物質を調整用ＨＰＬＣ精製によって精製し、スルホンアミドＡ２０を得た。
【０３２６】
以下の化合物をスキーム７の手順に従って同様に調製した：
Ｎ−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１１）：
【化１７９】
2018199677.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５（ｄ，３Ｈ）、７．３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５５．４７、実測値：４５６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
Ｎ−エチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１２）：
【化１８０】
2018199677.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｔ，３Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４６９．５０、実測値：４７０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
Ｎ−プロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１３）：
【化１８１】
2018199677.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．４−１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８３．５３、実測値：５０６．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３２９】
Ｎ−ブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１４）：
【化１８２】
2018199677.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．７９−７．８（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３０】
Ｎ−イソプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１５）：
【化１８３】
2018199677.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，６Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８３．５３、実測値：５０６．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３１】
Ｎ−イソブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１６）：
【化１８４】
2018199677.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．０５（Ｍ
＋Ｎａ）＋。
【０３３２】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１７）：
【化１８５】
2018199677.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｔ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１８）：
【化１８６】
2018199677.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｓ，９Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３４】
Ｎ−アリル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１９）：
【化１８７】
2018199677.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．６５−５．８（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８９（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：
Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８１．５１、実測値：５０４．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３５】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２０）：
【化１８８】
2018199677.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｔ，１Ｈ）、７．２１−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８５．５０、実測値：５０８．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３６】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２１）：
【化１８９】
2018199677.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８２（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４９９．５３、実測値：５００．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２２）：
【化１９０】
2018199677.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．８２（ｍ，７Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２について
の計算値：５１３．５５、実測値：５１４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２３）：
【化１９１】
2018199677.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７−０．８（２ｄ，６Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．８１（ｍ，９Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５２７．５８、実測値：５５０．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３９】
Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２４）：
【化１９２】
2018199677.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．６（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．９（ｍ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４８１．５１、実測値：４８２．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
Ｎ−シクロブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２５）：
【化１９３】
2018199677.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、１
．７２−２．１（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４１】
Ｎ−シクロペンチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２６）：
【化１９４】
2018199677.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５０９．５６、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２７）：
【化１９５】
2018199677.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４３】
Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２８）：
【化１９６】
2018199677.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，１
Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５０９．５６、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４４】
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２９）：
【化１９７】
2018199677.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．８２（ｍ，７Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５２３．５９、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４５】
４−（チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３０）：
【化１９８】
2018199677.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７９−７．８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５２３．４７、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４６】
１−（５−（モルホリノスルホニル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１３１）：
【化１９９】
2018199677.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５１１．５４、実測値：５１２．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３２）：
【化２００】
2018199677.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５２５．５６、実測値：５４８．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４８】
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３３）：
【化２０１】
2018199677.tif 000229
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ
）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５３９．５９、実測値：５６２．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４９】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３４）：
【化２０２】
2018199677.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．７９（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ３についての計算値：５４１．６３、実測値：５４１．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
１−（５−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１３５）：
【化２０３】
2018199677.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．３（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ３についての計算値：５５９．６０、実測値：５６０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
Ｎ−ベンジル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３６）：
【化２０４】
2018199677.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０（ｄ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８
．２１（ｔ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５３１．５７、実測値：５５４．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５２】
Ｎ−メトキシ−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３８）：
【化２０５】
2018199677.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４７１．４７、実測値：４７２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
Ｎ−エトキシ−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３９）：
【化２０６】
2018199677.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６（ｔ，３Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８５．５０、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１４６）：
【化２０７】
2018199677.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．６（ｍ，８Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算
値：５３３．５４、実測値：５５６．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５５】
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５１）：
【化２０８】
2018199677.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７９−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５６】
Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５２）：
【化２０９】
2018199677.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３（ｍ，１Ｈ）、０．６（ｍ，１Ｈ）、０．７−０．８（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４９５．５４、実測値：４９６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
エーテル系：ウレアスルホンアミド、エーテル系のための一般的な合成スキーム：
【化２１０】
2018199677.tif 000238
３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ａ２１）の合成のための一般的な手順：
クロロスルホン酸（１０ｍｌ）の０℃で氷冷した溶液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温下に置き、９０℃まで５時間加熱した。反
応の完了後、それを室温下に置き、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニル塩化物を得た。
【０３５８】
ジクロロメタン中のそれぞれのアミン（１当量）の撹拌された溶液に、ピリジン（３当量）を０℃で添加して、０．５時間撹拌し、続いて、４−フルオロ−３−ニトロベンゼン塩化スルホニルを添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドＡ２１を得た。
【０３５９】
以下の化合物を化合物Ａ２１のための一般的な手順を用いて調製した：
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１１】
2018199677.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８（ｑ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）。
【０３６０】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２１２】
2018199677.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
2018199677.tif 000241
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２３（ｑ，１Ｈ）、４．３８−４．５８（ｍ，４）、７．８（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１）、８．９（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２７６．２４、実測値：２７９．２４（Ｍ
＋３Ｈ）＋。
【０３６２】
エーテルＡ２２の合成のための一般的な手順：
アルコール（４当量）をジメチルホルムアミド中で溶解し、−１０℃で維持した。これにＫＯｔＢｕ（４当量）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。２時間後、３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド２ａ〜ｅを添加して、−１０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物塊を室温下に置き、一晩撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、それぞれのエーテルＡ２２を得た。
【０３６３】
以下の化合物を化合物Ａ２１のための一般的な手順を用いて調製した。
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１４】
2018199677.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４１（ｄ，２Ｈ）、０．７（ｄ，２Ｈ）、１．３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、５．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５４．０５、実測値：３５５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
４−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
2018199677.tif 000243
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３２８．２６、実測値：３２７．２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６５】
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
2018199677.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｔ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３８４．３３、実測値：３８３．３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６６】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２１７】
2018199677.tif 000245
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３３７．０７、実測値：３３８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
４−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１８】
2018199677.tif 000246
ＬＣＭＳ：計算値：３０２．３０、実測値：３０１．１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６８】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２１９】
2018199677.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．５（ｍ，７Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３１１．０６、実測値：３１１．１０（Ｍ＋）。
【０３６９】
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２０】
2018199677.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０３９（ｄ，２Ｈ）、０．６（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、４．２−４．６（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２１】
2018199677.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，６）、４．１９−４．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）。
【０３７１】
４−イソプロポキシ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２２】
2018199677.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、３．６９−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．９−５．０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７２】
３−ニトロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
2018199677.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｑ，２Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３７７．３０、実測値：３７８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
３−ニトロ−４−フェノキシ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２２４】
2018199677.tif 000252
ＥＳＭＳ：計算値：３７０．３８、実測値：３６９．４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
アミンＡ２３の合成のための一般的な手順：
エーテル化合物Ａ２２（１００ｍｇ）をメタノール中で溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加して、反応混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をペンタンで洗浄し、デカントし、残留物を濃縮して無色の固体を得た。
以下の化合物を化合物Ａ２３のための一般的な手順を用いて調製した：
【０３７５】
３−アミノ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２５】
2018199677.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９（ｄ，２Ｈ）、０．６８（ｄ，２Ｈ）、１．３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、４．１（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ．１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３２４．３２、実測値：３２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
３−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２６】
2018199677.tif 000254
ＥＳＭＳ：計算値：３５４．３５、実測値：３５３．３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７７】
３−アミノ−４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２７】
2018199677.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．５８（ｑ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２９８．２８、実測値：２９７．３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７８】
３−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
2018199677.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６１（ｍ．５Ｈ）、３．８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５４．３５、実測値：３５３．３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７９】
３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２９】
2018199677.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．３（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．４（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３０７．１、実測値：３０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
３−アミノ−４−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３０】
2018199677.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，３Ｈ）、４．４−４．５１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド
【化２３１】
2018199677.tif 000259
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．４（ｍ，７Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
３−アミノ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３２】
2018199677.tif 000260
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９（ｑ，２Ｈ）、０．６３（ｑ，２Ｈ）、１．２−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｔ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）。
【０３８３】
３−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３３】
2018199677.tif 000261
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４５−４．０（ｍ，８Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９１−７．０（ｍ，２Ｈ））、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
３−アミノ−４−イソプロポキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３４】
2018199677.tif 000262
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｔ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３１２．０８、実測値：３１３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
３−アミノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３５】
2018199677.tif 000263
ＥＳＭＳ：計算値：３４７．３１、実測値：３４８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
３−アミノ−４−フェノキシ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２３６】
2018199677.tif 000264
ＬＣＭＳ：計算値：３４０．４０、実測値：３４１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ウレアＡ２４の合成のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の撹拌された溶液に、１．３当量の（商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの合成について記載される一般的な手順によって調製される）イソシアネートを添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３８８】
以下の化合物を化合物Ａ２４のための一般的な手順を用いて調製した：
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７５）：
【化２３７】
2018199677.tif 000265
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．６−０．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７６）：
【化２３８】
2018199677.tif 000266
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７７）：
【化２３９】
2018199677.tif 000267
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．０３％のＴＭＳ中のＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．６０ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４８５．４０、実測値：４８６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７８）：
【化２４０】
2018199677.tif 000268
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．９−４．０（ｓ，２Ｈ）、４．８−．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７９）：
【化２４１】
2018199677.tif 000269
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．６−０．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，５Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、７．２−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９４．４８、実測値：４９５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
４−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８０）：
【化２４２】
2018199677.tif 000270
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６Ｄ２Ｏ交換）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：４５９．４３、実測値：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８１）：
【化２４３】
2018199677.tif 000271
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４６８．４４、実測値：４６８．１５（Ｍ＋）。
【０３９５】
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８３）：
【化２４４】
2018199677.tif 000272
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６４（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：４８５．４７、実測値：４８６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８４）：
【化２４５】
2018199677.tif 000273
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．９５（ｍ，６Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６２（ｍ，５Ｈ）
、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
４−イソプロポキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８５）：
【化２４６】
2018199677.tif 000274
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（ｄ，６Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９９．４、実測値：５００．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８６）：
【化２４７】
2018199677.tif 000275
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６２−３．７２（ｑ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５３４．４３、実測値：５３４．０８（Ｍ＋）。
【０３９９】
３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１８７）：
【化２４８】
2018199677.tif 000276
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０−０．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｔ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２についての計算値：４８４．９０、実測値：４８５．００（Ｍ＋）。
【０４００】
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１８８）：
【化２４９】
2018199677.tif 000277
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６２（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、８．０５−８．１５（ｑ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４７９．４２、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８９）：
【化２５０】
2018199677.tif 000278
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｑ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９０）：
【化２５１】
2018199677.tif 000279
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４８６．３９、実測値：４８７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１９１）：
【化２５２】
2018199677.tif 000280
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５０−８．８０（ｍ，３Ｈ）、１１．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４５８．８６、実測値：４５８．９５（Ｍ＋）。
【０４０４】
４−フェノキシ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９２）：
【化２５３】
2018199677.tif 000281
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．９８−７．３９（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５２７．５１、実測値：５２８．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２５４】
2018199677.tif 000282
【０４０５】
４−（エチルチオ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５５】
2018199677.tif 000283
ジメチルホルムアミド中の化合物４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）の撹拌された溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびエタンチオール（１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。これを室温まで冷却し、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
３−アミノ−４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５６】
2018199677.tif 000284
エタノール：Ｈ２Ｏ（２：１）中の単一首丸底フラスコ内の４−（エチルチオ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）に、Ｆｅ（３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、室温にまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、
濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，１Ｈ）。
【０４０７】
４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９４）：
【化２５７】
2018199677.tif 000285
ジクロロメタン中の３−アミノ−４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）の撹拌された溶液に、１．３当量のイソシアネート（商業的に入手可能であるｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート）を添加して、室温で一晩撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．７４（ｑ，２Ｈ）、７．３０−７．７０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．７０（ｍ，３Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：５０１．４６、実測値：５０２．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
４−（エチルスルフィニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９５）：
【化２５８】
2018199677.tif 000286
化合物１９４（１当量）をＴＨＦ中に室温で溶解し、それにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を添加し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中で希釈し、飽和したチオ硫酸ナトリウム、飽和したＮａＨＣＯ３、続いて、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｑ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ２についての計算値：５１７．４６、実測値：５１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
４−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９６）：
【化２５９】
2018199677.tif 000287
化合物１９６を、化合物１９５の合成について説明される同様の手順を採用することによって調整したが、一方、３当量のｍＣＰＢＡをスルホン形成のために使用し、化合物１９６を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｑ，２Ｈ）、３．７０−３．８２（ｑ，２Ｈ）、７．３０−７．７４（ｍ，４Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．７０−９．０２（ｍ，３Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ２についての計算値：５３３．４６、実測値：５３４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
スルホンアミドウレア誘導体の合成のための一般的な手順、中央ピリジル環
【化２６０】
2018199677.tif 000288
スルホンアミドの合成のための一般的な手順：
ピリジン中のそれぞれのアミン（１当量）の撹拌された溶液に、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−塩化スルホニル（１当量）を室温で添加し、１２時間の間、撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、反応塊を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンを残留物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミド化合物を得た。
【０４１３】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６１】
2018199677.tif 000289
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（ｑ，２Ｈ）、８．５９
（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６２】
2018199677.tif 000290
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．６（ｍ，３Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６３】
2018199677.tif 000291
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｔ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（Ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
スルホンアミドエーテル（方法Ａ）の合成のための一般的な手順：
ＤＭＦ中のそれぞれのアルコール（１．５当量）の撹拌された溶液に、ＫＯｔＢｕ（２当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。スルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）を反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル化合物を得た。
【０４１７】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６４】
2018199677.tif 000292
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５８（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６５】
2018199677.tif 000293
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５９（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．６（ｍ，３Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３６３．２３、実測値：３６２．４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１９】
５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６６】
2018199677.tif 000294
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．２４−４．４６（ｍ，７Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
５−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６７】
2018199677.tif 000295
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．５−０．６（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．５（ｍ，５Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
５−ブロモ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６８】
2018199677.tif 000296
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｔ，１Ｈ）。
【０４２２】
５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２６９】
2018199677.tif 000297
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３６３．１５、実測値：３８３．２１（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０４２３】
モルホリンによるクロロ基の置換のための手順（方法Ｂ）：
５−ブロモ−６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７０】
2018199677.tif 000298
ＤＭＦ中のモルホリン（１．１当量）の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびスルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間の間、加熱しながら撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって示されるように、反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率６０％である標題化合物Ａ２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：４０４．２０、実測値：４０３．９
５（Ｍ＋）。
【０４２４】
シクロプロピルメチルアミンによるクロロの置換のための手順（方法Ｃ）：
５−ブロモ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７１】
2018199677.tif 000299
密封管内のＤＭＳＯ中のスルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）に、Ｅｔ３Ｎ（２．１当量）、続いてシクロプロピルメチルアミン（１．１当量）を添加して、１５０℃で２時間の間、加熱した。反応塊を室温下に置き、室温で１２時間の間、撹拌した。反応塊を酢酸エチルで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３、続いて、水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率８０％のアミン化合物Ａ２７を得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２−０．２６（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｑ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３８８．２０、実測値：３９０．１０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０４２６】
アンモニアによるブロモの置換のための一般的な手順
化合物Ａ２７（１当量）を密封管内に移し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０体積）およびＣｕＣｌ（０．５当量）によって室温で処理した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、反応塊を濃縮し、ＮＨ３を除去した。残留物を酢酸エチルで処理し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、アミンを得た。
【０４２７】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７２】
2018199677.tif 000300
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５７（ｄ，２Ｈ）、１．２１−１．３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｑ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３２５．３１、実測値：３２６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
５−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７３】
2018199677.tif 000301
粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０４２９】
５−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７４】
2018199677.tif 000302
粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０４３０】
５−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７５】
2018199677.tif 000303
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：０．３−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．５−０．５（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，５Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
【０４３１】
５−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７６】
2018199677.tif 000304
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，６Ｈ）、４．１４−４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５５．３３、実測値：３５４．３０（Ｍ−）−。
【０４３２】
５−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７７】
2018199677.tif 000305
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．６２（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２９９．２７、実測値：２９８．２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３３】
５−アミノ−６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７８】
2018199677.tif 000306
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，４Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４０．３２、実測値：３４１．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
５−アミノ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７９】
2018199677.tif 000307
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．４６−３．６（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３２４．３２、実測値：３２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
以下の化合物を方法Ａ（スキーム１）における一般的な手順に従って同様に調製した：
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９７）：
【化２８０】
2018199677.tif 000308
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２（ｄ，２Ｈ）、０．６２（ｄ，２Ｈ）、１．３５−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９８）：
【化２８１】
2018199677.tif 000309
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．  ６０（ｍ，７Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．５０
−８．８０（ｍ，３Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：４８６．４６、実測値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９９）：
【化２８２】
2018199677.tif 000310
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．２０−４．６２（ｍ，７Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５０−８．８５（ｍ，３Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：４６０．４３、実測値：４６１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２００）：
【化２８３】
2018199677.tif 000311
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：４９５．４７、実測値：４９６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０１）：
【化２８４】
2018199677.tif 000312
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５４２．４５、実測値：５４３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０２）：
【化２８５】
2018199677.tif 000313
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：４８７．３９、実測値：４８７．９５（Ｍ＋）。
【０４４１】
６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０３）：
【化２８６】
2018199677.tif 000314
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１５−３．２５（ｂｒ  ｓ，
４Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：５２７．４４、実測値：５２８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０４）：
【化２８７】
2018199677.tif 000315
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２５（ｄ，２Ｈ）、０．４５（ｄ，２Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｔ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
ウレアスルホンアミドの合成のための一般的な手順
【化２８８】
2018199677.tif 000316
以下の化合物を、適切な塩化スルホニルおよびアミンを用いて、スキーム１における化合物Ａ２の合成のための順序と同様に調製した。
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２８９】
2018199677.tif 000317
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９０】
2018199677.tif 000318
ＬＣＭＳ：計算値：３２６．７６、実測値：３２５．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９１】
2018199677.tif 000319
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４４６】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９２】
2018199677.tif 000320
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０４４７】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２９３】
2018199677.tif 000321
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
アリール−ニトロ化合物の触媒還元のための一般的な手順：
完全に脱気してＮ２でパージしたスルホンアミドの溶液（１当量）、ＭｅＯＨ中の５％のＰｄ／Ｃ（１０％重量比）を水素（１気圧）で水素化した。一晩室温で撹拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨでさらに洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、５：５、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、アニリン生成物を得た。
【０４４９】
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２９４】
2018199677.tif 000322
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２６２．３３、実測値：２６３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
３−アミノ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２９５】
2018199677.tif 000323
ＬＣＭＳ：計算値：２４８．３０、実測値：２４９．１５（Ｍ＋＋１）。
【０４５１】
２−メチル−Ｎ−フェニル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２０６）：
【化２９６】
2018199677.tif 000324
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４４９．４５、実測値：４７２．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５２】
２−メチル−Ｎ−フェニル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２０７）：
【化２９７】
2018199677.tif 000325
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４４９．４５、実測値：４７２．３０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５３】
Ｎ−フェニル−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ベンゼ
ンスルホンアミド（２０８）：
【化２９８】
2018199677.tif 000326
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
以下の化合物を、６の合成のための方法Ａ（スキーム１）における手順と同様に調製した：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（３（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２１）：
【化２９９】
2018199677.tif 000327
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９（ｍ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２２）：
【化３０５−１】
2018199677.tif 000328
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：５０６．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２５）：
【化３００】
2018199677.tif 000329
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、７，１（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４９９．８９、実測値：５５０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３０４）：
【化３０１】
2018199677.tif 000330
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．４１％、ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４８７．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５８】
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチル−５−（３−（３（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１５）：
【化３０２】
2018199677.tif 000331
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，４Ｈ）、６．５０−６．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５０７．４８、実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１６）：
【化３０３】
2018199677.tif 000332
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）、７，４８（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８８．４８、実測値：５１１．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４６０】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１７）：
【化３０４】
2018199677.tif 000333
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．１７−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８８．４８、実測値：５１１．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４６１】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１９）：
【化３０５−２】
2018199677.tif 000334
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８９．４７、実測値：４９０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２０）：
【化３０６】
2018199677.tif 000335
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５０３．５０、実測値：５０４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２４）：
【化３０７】
2018199677.tif 000336
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ，６Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３０８】
2018199677.tif 000337
【０４６４】
化合物Ａ３２の調製のための一般的な手順：
丸底フラスコを化合物Ａ２（１当量）およびアミン（２当量）で充填した。結果として得た混合物を９０℃まで無希釈で加熱して、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ３２を得た。
【０４６５】
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
３−ニトロ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０９】
2018199677.tif 000338
ＥＳＭＳ：計算値：３６９．３９、実測値：３６８．１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
４−（メチル（フェニル）アミノ）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３１０】
2018199677.tif 000339
ＥＳＭＳ：計算値：３８３．４２、実測値：３８４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンア
ミド
【化３１１】
2018199677.tif 000340
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０６−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４４．３５、実測値：３４５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３１２】
2018199677.tif 000341
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化３１３】
2018199677.tif 000342
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３４−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３１４】
2018199677.tif 000343
ＥＳＭＳ：計算値：３４１．３８、実測値：３４２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
以下の化合物を、スキーム１における中間体４の合成のための手順に従って同様に調製した。
３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３１５】
2018199677.tif 000344
ＬＣＭＳ：計算値：３３９．４１、実測値：３４０．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
３−アミノ−４−（メチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３１６】
2018199677.tif 000345
ＬＣＭＳ：計算値：３５３．４４、実測値：３５４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
３−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３１７】
2018199677.tif 000346
ＬＣＭＳ：計算値：３１４．３６、実測値：３１５．５０
【０４７４】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３１８】
2018199677.tif 000347
ＬＣＭＳ：計算値：２７８．３３、実測値：２７９．１５（Ｍ＋＋１）。
【０４７５】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド
【化３１９】
2018199677.tif 000348
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３５−０．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．８（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４７６】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３２０】
2018199677.tif 000349
ＬＣＭＳ：計算値：３１１．４０、実測値：３１２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
以下の化合物を、スキーム１における方法Ａに従って化合物Ａ６として同様に調製した。Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４０）：
【化３２１】
2018199677.tif 000350
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９−７．０５（ｍ，５Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５２６．５３、実測値：５２７．４４（Ｍ＋＋１）。
【０４７８】
４−（メチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４１）：
【化３２８】
2018199677.tif 000351
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１３（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５４０．５６、実測値：５４１．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４２）：
【化３２２】
2018199677.tif 000352
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．６１（ｍ，１０Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５０１．４８、実測値：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４５）：
【化３２３】
2018199677.tif 000353
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７９−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４８）：
【化３２４】
2018199677.tif 000354
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４−０．５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９（ｍ，４Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４８４．４９、実測値：４８５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
Ｎ−シクロプロピル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４９）：
【化３２５】
2018199677.tif 000355
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３５−０．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９８．５２、実測値：４９９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例２：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤のためのインビトロアッセイ
アッセイを体積７６μｌのアッセイ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、０．０３％のウシ血清アルブミン）において、標準３８４−ウェルプレート内で次のように実施した：２５μｌの基質混合物（８μＭのＮＡＤＰＨ、２ｍＭのａＫＧ）に１μｌの試験化合物をＤＭＳＯにおいて添加した。プレートを短時間遠心分離して、次いで、２５μｌの酵素混合物（０．２μｇ／ｍｌのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ）を添加して、続いて、短時間遠心分離し、１００ＲＰＭで振とうした。反応物を５０分間室温でインキュベートし、次いで、２５μｌの検出混合物（３０μＭのレサズリン、３６μｇ／ｍｌ）を添加し、混合物を５分間室温でさらにインキュベートした。レゾルフィンへのレサズリンの変換をＥｘ５４４  Ｅｍ５９０ｃ／ｏ５９０で蛍光分光法によって検出した。
【０４８４】
表１および２に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、結果を下表４に記載する。表４で使用されるとき、「Ａ」は、ＩＣ５０≦１．０μＭでのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が１．０μＭ〜１０．０μＭでのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し、「Ｃ」は、ＩＣ５０≧１０．０μＭでのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。
【表４−１】
2018199677.tif 000356
【表４−２】
2018199677.tif 000357
【０４８５】
実施例２Ｂ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤についての細胞アッセイ
細胞（ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を、１０％のＦＢＳ、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン、および５００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｕ８７ＭＧ細胞中にのみ存在する）を含有するＤＭＥＭにおいて、Ｔ１２５フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、１０％のＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいて１００μｌ／ウェル、５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底プレート内に播種する。カラム１および１２内には細胞を置かない。細胞を５％のＣＯ２中で、一晩３７℃でインキュベートする。次の日、試験化合物を２倍の最終濃度で作り、１００μｌを各細胞ウェルに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に４８時間置く。４８時間で１００μｌの媒体を各ウェルから除去し、ＬＣ−ＭＳによって２−ＨＧ濃度について分析する。細胞プレートをさらに２４時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後７２時間で、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、１００μｌのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に１０分間置いて、室温で２０分間放置することを可能にする。次いで、５００ｍｓの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
【０４８６】
実施例３：ＩＤＨ２酵素および細胞アッセイ
酵素アッセイ。化合物を、補因子枯渇アッセイを通してＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ阻害活性についてアッセイした。化合物を酵素と共に事前インキュベートし、次いで、反応物をＮＡＤＰＨおよびα−ＫＧの添加によって開始し、補因子および基板の両方の消化の時間に対して線形であることが以前示された条件下で６０分間前進することを可能にした。反応を、第２の酵素であるジアホラーゼ、対応する基質であるレサズリンの添加によって停止した。ジアホラーゼは、ＮＡＤＰＨのＮＡＤＰへの付随酸化と共にレサズリンを高い蛍光レゾルフィンに還元し、両者は、利用可能な補因子プールを枯渇させ、かつ容易に検出されたフルオロフォアの定量的な産生に渡る特定の期間後に残る補因子の量の定量化を促進にすることによって、ＩＤＨ２反応を停止する。
【０４８７】
具体的には、３８４−ウェルプレートの１２ウェルの各々に１μｌの化合物希釈系列を置き、続いて、１．２５μｇ／ｍｌのＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑを含有する４０μｌの緩衝剤（５０ｍＭのリン酸塩カリウム、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、０．０５％のウシ血清アルブミン、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール）を添加した。次いで、化合物を１時間室温で酵素と共にインキュベートして、その後、上に記載される緩衝剤において５０μＭのＮＡＤＰＨおよび６．３ｍＭのα−ＫＧを含有する１０μｌの基板混合物の添加でＩＤＨ２反応を開始した。室温でさらに１時間のインキュベーション後、反応を停止し、残りのＮＡＤＰＨを、２５μｌの停止混合物（３６μｇ／ｍｌのジアホラーゼ酵素および６０μＭのレサズリン、緩衝剤中）の添加によって、レサズリンからレゾルフィンへの変換を介して測定した。１分間のインキュベーション後、プレートをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０でプレート読み取り器において読み取った。
【０４８８】
表１および表２に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物をこのアッセイで試験し、結果を下表５に記載する。表５で使用されるとき、「Ｄ」として示される値は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｅ」として示される値は、１００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を表し、「Ｆ」として示される値は、１μＭ〜１０μＭを超えるＩＣ５０を表し、「Ｇ」として示される値は、１０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
【表５−１】
2018199677.tif 000358
【表５−２】
2018199677.tif 000359
【表５−３】
2018199677.tif 000360
【０４８９】
実施例３Ｂ：Ｕ８７ＭＧ  ｐＬＶＸ−ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ−新しい細胞に基づくアッセイ。細胞を、１０％のＦＢＳ、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭにおいてＴ１２５フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、１０％のＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいて１００μｌ／ウェル、５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底プレート内に播種した。カラム１および１２内には細胞をプレーティングしない。細胞を５％のＣＯ２中で、一晩３７℃でインキュベートする。次の日、化合物を２倍の濃度で作成し、１００μｌを各細胞ウェルに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に４８時間置く。４８時間で１００μｌの媒体を各ウェルから除去し、ＬＣ−ＭＳによって２−ＨＧ濃度について分析する。細胞プレートをさらに２４時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後７２時間で、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、１００μｌの試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に１０分間置いて、次いで、室温で２０分間放置することを可能にする。次いで、５００ｍｓの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
【０４９０】
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように説明してきたが、種々の変更、修正、および改善を当業者が容易に思いつくであろうことを理解すべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
【０４９１】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）：
【化１−２】
2018199677.tif 000361
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
各Ｒ１が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｌ１が、結合またはＣ１−６アルキレンであり、
Ａ１が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ２が、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ２が、結合または−ＮＲ５−であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、各々前記アリール部分がＲ６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ６の０〜３個の出現で置換され得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５）−アリールであり、
各Ｒ５が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ１が結合であるとき、Ａ１および隣接するＮ（Ｒ１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ２が結合であるとき、Ｒ３がヘテロシクリルであり、但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（３）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（４）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ１が結合であり、Ａ１がフェニルであり、Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ２が結合であり、Ａ２がフェニルであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項２）
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化２−２】
2018199677.tif 000362
の化合物であり、
式中、
ＸがＣＨまたはＮであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）部分に対してパラであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（３）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（４）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ１が結合であり、Ａ１がフェニルであり、Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、Ｒ６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、かつＲ４が、前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３−３】
2018199677.tif 000363
の化合物であり、
式中、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（２）ＸがＣＨであり、Ｒ４がメトキシであるとき、Ｒ３はシクロプロピルではなく、
（３）Ａ１がフェニルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであるとき、Ｒ３はＲ６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
（４）が、Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項１に記載の化合物。
（項４）
前記化合物が式（ＩＶ）：
【化４−２】
2018199677.tif 000364
の化合物であり、
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ１が結合であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであるとき、Ｒ３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ２が−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ３はメチルではなく、
（３）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、および
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記化合物が表１から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項６）
前記化合物が表２から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項７）
上記項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項８）
癌の治療に有用な第２の治療剤をさらに含む、上記項７に記載の組成物。
（項９）
ＩＤＨ２変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ２変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項７の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項１０）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０Ｑ変異である、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
前記癌が、膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項７の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項１４）
前記ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記癌が、患者における神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌から選択される、上記項１４に記載の方法。
（項１６）
癌の前記治療に有用な第２の治療剤を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、上記項９〜１５に記載の方法。
【外国語明細書】
2018199677000001.pdf