(57)【要約】      （修正有）【課題】末梢神経障害又は痛覚過敏を処置する化合物の提供。【解決手段】式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２を有する有効量のペプチド。【効果】対象に有効量の式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２を有する有効量のペプチドを投与することによって、薬物誘発性神経障害に起因する痛覚過敏に罹患している対象を処置することができる。また、該状態を発症するリスクがある対象に有効量の該ペプチドを投与することによって、薬物誘発性神経障害に起因する痛覚過敏を予防することができる。【選択図】図１
2018123143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経障害又は痛覚過敏の処置を必要とする対象において末梢神経障害又は痛覚過敏を処置するための方法であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記末梢神経障害又は痛覚過敏が、薬物誘発性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物が、化学療法薬である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記末梢神経障害が、痛覚過敏を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
痛覚過敏の予防を必要とする対象において痛覚過敏を予防するための方法であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
前記痛覚過敏が、薬物誘発性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が、化学療法薬である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ペプチドが、痛覚過敏の発症の前に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
痛覚過敏の処置又は予防を必要とする対象において痛覚過敏を処置又は予防するための組成物であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを含む、組成物。
【請求項２２】
前記痛覚過敏が、薬物誘発性である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬物が、化学療法薬である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ペプチドが、痛覚過敏の発症の前に投与される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記対象が、ヒトである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１２年３月３０日出願の米国仮出願番号第６１／６１８，４２８号に優先権を主張する。その出願の内容全体は参照により本出願によって組み込まれる。
【０００２】
本技術は、一般に、神経障害を予防または処置するための、芳香族陽イオンペプチドを含む組成物、ならびに同組成物を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
読者の理解を助けるために以下の説明を提示する。提示する情報または引用される引用文献のいずれも、本技術に先行する技術であると認めるものではない。
【０００４】
化学療法誘発性末梢神経障害によって、患者に苦痛がもたらされ、潜在的に有用な抗癌剤での処置の範囲が限定される。ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイドは、悪性腫瘍の処置において著しい効果がある。しかし、これらの薬剤は神経毒性が高く、癌治療において投与量および使用期間を限定する痛みを伴う末梢神経障害を引き起こすことが多い。これらの副作用は、しばしば数日から数週間の時間の後に出現し、投与量および期間に依存し、化学療法薬と併用される他の薬物に関連する毒性と複合的に現れることがある。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、神経障害または痛覚過敏を処置または予防する組成物と、それを必要とする対象に芳香族陽イオンペプチドを投与することを含む方法とを提供する。
【０００６】
一態様において、本開示は、それを必要とする対象において末梢神経障害または痛覚過敏を処置するための方法を提供し、該方法は式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で表される有効量のペプチドを対象に投与することを含む。一部の実施形態において、末梢神経障害または痛覚過敏は、薬物誘発性である。
【０００７】
一部の実施形態において、薬物は化学療法薬である。一部の実施形態において、化学療法薬はプロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニンまたはビンクリスチンである。一部の実施形態において、化学療法薬はビンクリスチンである。
【０００８】
一部の実施形態において、該ペプチドは薬物と同時投与される。一部の実施形態において、ペプチドは薬物に続いて投与される。一部の実施形態において、末梢神経障害は痛覚過敏を引き起こす。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、ペプチドは静脈内に、経口的に、皮下に、経皮的に、腹膜内にまたは局所的に投与される。
【０００９】
一態様において、本開示は、それを必要とする対象において痛覚過敏を予防するための方法を提供し、該方法は式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で表される有効量のペプチドを対象に投与することを含む。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性である。一部の実施形態において、薬物は化学療法薬である。
【００１０】
一部の実施形態において、化学療法薬はプロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニンまたはビンクリスチンである。一部の実施形態において、化学療法薬はビンクリスチンである。
【００１１】
一部の実施形態において、該ペプチドは薬物と同時投与される。一部の実施形態において、該ペプチドは薬物に続いて投与される。一部の実施形態において、該ペプチドは痛覚過敏の発症の前に投与される。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、該ペプチドは静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的または局所的に投与される。
【００１２】
一態様において、本開示は、それを必要とする対象において痛覚過敏を処置または予防するための、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で表される有効量のペプチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性である。
【００１３】
一部の実施形態において、薬物は化学療法薬である。一部の実施形態において、化学療法薬はプロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニンまたはビンクリスチンである。一部の実施形態において、化学療法薬はビンクリスチンである。
【００１４】
一部の実施形態において、ペプチドは薬物と同時投与される。一部の実施形態において、ペプチドは薬物に続いて投与される。一部の実施形態において、ペプチドは痛覚過敏の発症の前に投与される。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、ペプチドは静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的または局所的に投与される。
【００１５】
一実施形態において、ペプチドは式Ｉによって定義され、
【００１６】
【化１】
2018123143.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して
（ｉ）水素、
(ｉｉ)直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、
【化２】
2018123143.tif 000004
から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルコシキ、
（ｉｖ）アミノ、
（ｖ）Ｃ10−Ｃ4アルキルアミノ、
（ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ニトロ、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｘ）ハロゲン（「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する）から選択され、
ｎは１〜５の整数である。
【００１７】
特定の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はすべて水素であり、ｎは４である。別の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は、すべて水素であり、Ｒ8およびＲ12はメチルであり、Ｒ10はヒドロキシルであり、ｎは４である。
【００１８】
一実施形態において、ペプチドは式ＩＩによって定義され、
【００１９】
【化３】
2018123143.tif 000005
式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、
【化４】
2018123143.tif 000006
から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、
（ｉｖ）アミノ、
（ｖ）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、
（ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ニトロ、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｘ）ハロゲン（「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する）から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
（ｉｖ）アミノ、
（ｖ）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、
（ｖｉ）Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ニトロ、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｘ）ハロゲン（「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する）から選択され、
ｎは１〜５の整数である。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3およびＲ4はメチルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はすべて水素であり、ｎは４である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ラットにおいてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2がビンクリスチン誘発性痛覚過敏の予防に有効であることを示すグラフである。１群と３群の比較はｐ＞０．０５であり、＊＊１群とＡ群の比較はｐ＜０．０１である。
【図２】ラットにおいてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2がビンクリスチン誘発性痛覚過敏の処置に有効であることを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示は、特定の芳香族陽イオンペプチドが薬物誘発性神経障害および痛覚過敏を含む神経障害および痛覚過敏を処置または改善することができるという意外な発見に基づくものである。本技術の十分な理解を提供するために、本技術の特定の態様、様式、実施形態、変更および特徴が、種々の詳細なレベルで以下に記載されることを理解されたい。
【００２３】
本技術を実施する際に、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、免疫学、微生物学および組換え型ＤＮＡにおける多くの従来の技術が用いられる。これらの技術は周知であり、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＩＩ，Ａｕｓｕｂｅｌ編（１９９７）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｓ．ＩおよびＩＩ，Ｇｌｏｖｅｒ編（１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇａｉｔ編（１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｈａｍｅｓ＆Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８６）；Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８４）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｃａｌｏｓ編（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ，１９８７）；およびＭｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，Ｖｏｌｓ．１５４および１５５，Ｗｕ＆Ｇｒｏｓｓｍａｎ，およびＷｕ編にそれぞれ説明されている。
【００２４】
本明細書で使用するいくつかの用語の定義を以下に示す。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、一般に、本技術が属する技術分野において当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞」を指す場合、二つ以上の細胞の組み合わせなどが含まれる。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「約」は、当業者によって理解されることであり、それが用いられる文脈によってある程度変化する。それが用いられる文脈で当業者にとって明確でない用語が使用される場合、「約」は列挙された値の最高±１０％までを意味する。
【００２７】
本明細書で用いる場合、薬剤、薬物またはペプチドの対象への「投与」は、その意図する機能を果たすように化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口的、鼻腔内、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは皮下）、直腸または局所的を含む任意の適切な経路によって実施されることができる。投与は、自己投与および他による投与を含む。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸および合成アミノ酸ならびにアミノ酸類似体、および天然アミノ酸と同様の方法で機能するアミノ酸擬似体が挙げられる。天然アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるもの、ならびに後で修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸およびＯ−ホスホセリンがある。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）または修飾ペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的化学構造と異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様の方法で機能する化合物を指す。アミノ酸は、周知の３文字表記により、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨される１文字表記のいずれかにより、本明細書で言及される。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「有効量」は、所望の治療効果および／または予防効果を達成するのに十分な量、例えば、神経障害または痛覚過敏を含むがこれに限定されない神経障害に付随する１以上の状態を予防または緩和させる量を指す。治療用途または予防用途との関連で、対象に投与される組成物の量は、神経障害または痛覚過敏の型および重症度、ならびに全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などの個人の特性に依存する。その量は、神経障害または痛覚過敏の程度、重症度および型にも依存する。当業者は、これらや他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができる。組成物は、１以上のさらなる治療化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００３０】
「単離した」もしくは「精製した」ポリペプチドまたはペプチドは、薬剤が由来する細胞源または組織源からの細胞物質または他の混入ポリペプチドを実質的に含まない、あるいは化学合成の場合、化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。例えば、単離した芳香族陽イオンペプチドは、薬剤の治療用途を干渉する物質を含まない。そのような干渉物質は、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質溶質と非タンパク質溶質を含むことがある。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語「医学的状態」は、処置および／または予防が望ましい１以上の身体症状および／または精神症状として現れ、これまでに特定されたおよび新たに特定された疾患ならびに他の障害を含むいかなる状態または疾患が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、医学的状態は神経障害、または痛覚過敏を含むがこれに限定されないいかなる関連する状態もしくは合併症であってもよい。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「神経障害」または「末梢神経障害」は、一般に末梢神経系の神経への損傷を指す。この用語は、遺伝性障害、代謝性／内分泌合併症、糖尿病、炎症性疾患、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線と薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害を含むがこれらに限定されない種々の病因の神経障害を包含する。本明細書で用いる場合、この用語は、運動性、感覚性、混合感覚運動性、慢性および急性の神経障害を包含する。本明細書で用いる場合、この用語は、単神経障害、多発性単神経障害および多発性神経障害を包含する。
【００３３】
神経障害の例となる原因としては、糖尿病、化学療法、外傷、栄養障害、アルコール依存症、自己免疫疾患、癌、感染症、腎疾患、肝疾患、ＨＩＶ、エイズ、甲状腺機能低下症、遺伝性障害および毒物への曝露に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
一部の実施形態において、本開示は、末梢神経障害または末梢神経障害の症状の処置または予防のための組成物を提供する。一部の実施形態において、末梢神経障害は薬物誘発性末梢神経障害である。一部の実施形態において、末梢神経障害は化学療法薬によって誘発される。一部の実施形態において、化学療法薬はビンカアルカロイドである。一部の実施形態において、ビンカアルカロイドはビンクリスチンである。一部の実施形態において、末梢神経障害の症状は、痛覚過敏を含む。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「痛覚過敏」は、侵害受容器または末梢神経への損傷（すなわち神経障害）に起因することもある、疼痛への感受性の増大を指す。この用語は、一時的および永続的な痛覚過敏を指し、一次痛覚過敏（すなわち、損傷を受けた組織で直接的に生じる痛覚感受性）と、二次痛覚過敏（すなわち、損傷を受けた組織の周囲の非損傷組織で生じる痛覚感受性）との両方を包含する。この用語は、遺伝性障害、代謝性／内分泌合併症、炎症性疾患、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線および薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるかまたはこれらに関連する神経障害に限定されないが、これらを含む痛覚過敏を包含する。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性末梢神経障害に起因する。
【００３６】
一部の実施形態において、本開示は痛覚過敏の処置または予防のための組成物を提供する。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性である。一部の実施形態において、痛覚過敏は化学療法薬によって誘発される。一部の実施形態において、化学療法薬はビンカアルカロイドである。一部の実施形態において、ビンカアルカロイドはビンクリスチンである。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は本明細書で交換可能に使用され、ペプチド結合または修飾ペプチド結合、すなわちペプチドアイソスターによって互いに結合する２つ以上のアミノ酸を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチドまたはオリゴマーと一般に呼ばれる短鎖、および、タンパク質と一般に呼ばれる長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、２０の遺伝子コードアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングなどの自然過程で、または当技術分野で周知の化学修飾技術でのいずれかで修飾されたアミノ酸配列を含む。そのような修飾は、基本的なテキストならびに豊富な研究文献に十分に説明されている。
【００３８】
本明細書で用いる場合、処置方法（例えば、本開示の芳香族陽イオンペプチドなどの化合物の投与）に関して、障害もしくは状態の「予防」または「予防する」とは、その方法が非処置の対照被験者と比較して処置対象において障害または状態の出現を減少させることを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「保護」または「保護する」は、本技術のペプチドで処置された対象が特定の疾患または障害を発症する可能性および／またはリスクを下げる、または疾患、障害もしくは状態、例えば神経障害もしくは関連した状態もしくは痛覚過敏などの合併症のうちの１以上の症状の発症を遅延させるまたはそれらの重症度を低減することを指す。本技術のペプチドで処置されていない同じ対象が神経障害または痛覚過敏を発症する可能性および／またはリスクと比較して、可能性が少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％減少する場合に、一般的に、疾患または障害を発症する可能性は減少すると考えられる。一部の実施形態において、対象に神経障害誘発性薬物の投与後、神経障害または痛覚過敏が発症する前にペプチドを投与すると、ペプチドは神経障害または痛覚過敏の発症から対象を保護する。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「対象」は、いずれの脊椎動物種の一員を指す。現在開示する主題の方法は、特に温血脊椎動物に有用である。ヒトなどの哺乳動物、ならびにヒトにとって、絶滅の危険にさらされているために重要な哺乳動物、経済的に重要な哺乳動物（人による消費のために農場で飼育される動物）および／または社会的に重要な哺乳動物（ペットとしてまたは動物園で飼育される動物）の処置を本明細書に示す。一部の実施形態において、対象はヒトである。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「処置する」、「処置」または「軽減」は、治療処置および予防処置の両方または予防措置を指し、目的は標的病態または障害を予防するもしくは遅れさせる（減少させる）ことである。本明細書に記載の方法によって治療量の芳香族陽イオンペプチドを投与された後、対象が特定の疾患または状態の１以上の徴候および症状においてまたは非存在下で、観察可能なおよび／または測定可能な減少を示す場合、対象は疾患または状態の「処置」に成功する。例えば、神経障害または痛覚過敏の場合、処置または予防には、四肢の疼痛などの症状の頻度、重症度または持続期間の減少が含まれることがある。記載したように医学的状態の処置または予防の種々の様式は、「実質的」を意味することを意図し、完全のみならず完全に満たない処置または予防を含み、および一部の生物学的または医学的に関連した結果が達成されることも理解されたい。
【００４２】
ペプチド
本方法において有用な芳香族陽イオンペプチドは、水溶性および高極性である。これらの特性にもかかわらず、このペプチドは細胞膜を容易に浸透することができる。本方法において有用な芳香族陽イオンペプチドは、最低３のアミノ酸を含み、好ましくは最低４のアミノ酸を含み、ペプチド結合によって共有結合する。本方法の芳香族陽イオンペプチドに存在するアミノ酸の最大数は、ペプチド結合によって共有結合する約２０のアミノ酸である。一部の実施形態において、アミノ酸の最大数は、約１２、約９または約６である。一部の実施形態において、このペプチドに存在するアミノ酸の数は４である。
【００４３】
芳香族陽イオンペプチドのアミノ酸は、任意のアミノ酸であってもよい。アミノ酸は、天然起源であってもよい。天然アミノ酸は、例えば、哺乳動物タンパク質中で通常見出される最も一般的な左旋性（Ｌ）アミノ酸、すなわち、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｕ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅｕ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプロファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ）を含む。他の天然アミノ酸としては、例えば、タンパク合成と関連していない代謝過程で合成されるアミノ酸が挙げられる。例えば、アミノ酸オルニチンおよびシトルリンは、尿素の生成中に哺乳動物の代謝で合成される。
【００４４】
ペプチドは１以上の非天然アミノ酸を任意選択で含んでもよい。非天然アミノ酸は、Ｌ−、右旋性（Ｄ）またはそれらの混合物であってもよい。ペプチドは、天然起源であるアミノ酸を含まないこともある。非天然アミノ酸は、一般的に、生存生物において通常の代謝過程で合成されることはなく、タンパク質中に自然に生ずることはない。加えて、非天然アミノ酸は、一般的なプロテアーゼによって認識されない。
【００４５】
非天然アミノ酸は、ペプチド内のどの位置に存在してもよい。例えば、非天然アミノ酸は、Ｎ末端、Ｃ末端またはＮ末端とＣ末端との間のいずれの位置に存在し得る。非天然アミノ酸は、例えば、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基を含むことがある。アルキルアミノ酸の一部の例としては、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸およびε−アミノカプロン酸が挙げられる。アリールアミノ酸の一部の例としては、オルトアミノ安息香酸、メタアミノ安息香酸およびパラアミノ安息香酸が挙げられる。アルキルアリールアミノ酸の一部の例としては、オルトアミノフェニル酢酸、メタアミノフェニル酢酸およびパラアミノフェニル酢酸、ならびにγ−フェニル−β−アミノ酪酸が挙げられる。非天然アミノ酸には、天然アミノ酸の誘導体も含まれる。天然アミノ酸の誘導体は、例えば、天然アミノ酸に１以上の化学基の付加を含むこともある。
【００４６】
例えば、１以上の化学基が、フェニルアラニンまたはチロシン残基の芳香環の２位、３位、４位、５位もしくは６位のうちの１以上に、またはトリプトファン残基のベンゾ環の４位、５位、６位もしくは７位のうちの１以上に付加されてよい。基は、芳香環に付加されることができるいずれの化学基であってもよい。そのような基の一部の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはｔ−ブチルなどの分枝または非分枝Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ（すなわちアルコキシ）、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノとＣ1−Ｃ4ジアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ）、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ（すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）が挙げられる。天然アミノ酸の非天然誘導体の一部の具体例としては、ノルバリン（ＮＶａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）およびヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）が挙げられる。
【００４７】
アミノ酸修飾の別の例としては、ペプチドのアスパラギン酸のカルボキシル基またはグルタミン酸残基のカルボキシル基の誘導体化がある。誘導体化の一例は、アンモニアによる、または第一級もしくは第二級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンによるアミド化である。誘導体化の別の例としては、例えばメチルまたはエチルアルコールによるエステル化が挙げられる。別のそのような修飾としては、リジン残基、アルギニン残基またはヒスチジン残基のアミノ基の誘導体化が挙げられる。例えば、そのようなアミノ基はアシル化されることができる。一部の好適なアシル基としては、例えば、ベンゾイル基またはアセチル基もしくはプロピオニル基などの上述のＣ1−Ｃ4アルキル基のいずれを含むアルカノイル基が挙げられる。
【００４８】
非天然アミノ酸は、一般的なプロテアーゼに対して適切に抵抗性であり、一部の実施形態において非感受性である。プロテアーゼに対して抵抗性または非感受性である非天然アミノ酸の例としては、上述の天然Ｌ−アミノ酸のいずれの右旋性形（Ｄ−）、ならびにＬ−および／またはＤ−非天然アミノ酸が挙げられる。Ｄ−アミノ酸は、通常タンパク質中に存在しないが、しかし細胞の通常のリボソームタンパク質合成機構以外の方法によって合成される特定のペプチド抗生物質中に見られる。本明細書で用いる場合、Ｄ−アミノ酸は、非天然アミノ酸と考えられる。
【００４９】
プロテアーゼ感受性を最小限度にするために、ペプチドは、アミノ酸が天然に存在するまたは非天然に存在するかを問わず、一般的なプロテアーゼによって認識される５未満、４未満、３未満、２未満の隣接するＬ−アミノ酸を有し得る。ペプチドがアミノ酸のプロテアーゼ感受性配列を含む場合、アミノ酸の少なくとも１つは非天然Ｄ−アミノ酸であってよく、それによりプロテアーゼ抵抗性が付与される。プロテアーゼ感受性配列の一例としては、エンドペプチダーゼおよびトリプシンなどの一般的なプロテアーゼによって容易に切断される２つ以上の隣接する塩基性アミノ酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の例としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。
【００５０】
好適な実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、ペプチド中のアミノ酸残基の総数と比較すると、生理的ｐＨで最小数の正味の正電荷を有する。生理的ｐＨで最小数の正味の正電荷は、以下（ｐm）と指す。ペプチド中のアミノ酸残基の総数は、以下（ｒ）と指す。後述する最小数の正味の正電荷は、すべて生理的ｐＨである。本明細書で用いる場合、用語「生理的ｐＨ」は、哺乳動物体内の組織および臓器の細胞中の通常のｐＨを指す。例えば、ヒトの生理的ｐＨは通常約７．４であるが、しかし哺乳動物における通常の生理的ｐＨは約７．０〜約７．８のいずれのｐＨであってもよい。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「正味電荷」は、ペプチド中に存在するアミノ酸によって与えられる正電荷数と負電荷数との差を指す。本明細書では、正味電荷は生理的ｐＨで測定されると理解される。生理的ｐＨで正に荷電する天然アミノ酸としては、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−ヒスチジンが挙げられる。生理的ｐＨで負に荷電する天然アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸が挙げられる。一般的に、ペプチドは正に荷電したＮ末端アミノ基と負に荷電したＣ末端カルボキシル基を有する。電荷は、生理的ｐＨで互いに相殺される。
【００５２】
一実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、生理的ｐＨでの正味の正電荷の最小数（ｐm）と、アミノ酸残基の総数（ｒ）の間に関係があり、３ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である。この実施形態において、正味の正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基の総数（ｒ）の間の関係は、以下の通りである。
【００５３】
【表１】
2018123143.tif 000007
【００５４】
別の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、正味の正電荷の最小数（ｐm）と、アミノ酸残基の総数（ｒ）の間に関係があり、２ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である。この実施形態において、正味の正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基の総数（ｒ）の間の関係は、以下の通りである。
【００５５】
【表２】
2018123143.tif 000008
【００５６】
一実施形態において、正味の正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基の総数（ｒ）は等しい。別の実施形態において、ペプチドは３または４のアミノ酸残基および最小１の正味の正電荷、好ましくは最小２の正味の正電荷、より好ましくは最小３の正味の正電荷を有する。好適な実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、正味の正電荷の総数（ｐt）と比較して、最小数の芳香族基を有する。最小数の芳香族基は、以下（ａ）と指す。
【００５７】
芳香族基を有する天然アミノ酸としては、アミノ酸ヒスチジン、トリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンが挙げられる。例えば、ヘキサペプチドＬｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐは、２（リジン残基とアルギニン残基によって与えられる）の正味の正電荷と、３芳香族基（チロシン残基、フェニルアラニン残基およびトリプトファン残基によって与えられる）とを有する。
【００５８】
一実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、最小数の芳香族基（ａ）と、生理的ｐＨでの正味の正電荷の総数（ｐt）との間に関係があり、ｐtが１であり、ａも１であってもよい場合を除いて、３ａは、ｐt＋１以下の最大数である。この実施形態において、最小数の芳香族基（ａ）と、正味の正電荷の総数（ｐt）との間の関係は、以下の通りである。
【００５９】
【表３】
2018123143.tif 000009
【００６０】
別の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、最小数の芳香族基（ａ）と、正味の正電荷の総数との間に関係を有し、２ａは、ｐt＋１以下の最大数である。この実施形態において、最小数の芳香族アミノ酸残基（ａ）と、正味の正電荷の総数（ｐt）との間の関係は、以下の通りである。
【００６１】
【表４】
2018123143.tif 000010
【００６２】
別の実施形態において、芳香族基（ａ）の数および正味の正電荷の総数（ｐt）は等しい。
【００６３】
カルボキシル基、特にＣ末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、Ｃ末端アミドを形成するために、例えばアンモニアでアミド化されてもよい。あるいは、Ｃ末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、いずれの第一級アミンまたは第二級アミンでアミド化されることがある。第一級アミンまたは第二級アミンは、例えば、アルキル、特に分枝もしくは非分枝Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールアミンであってもよい。したがって、ペプチドのＣ末端でのアミノ酸は、アミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド、Ｎ−フェニルアミドまたはＮ−フェニル−Ｎ−エチルアミド基に変換させることができる。
【００６４】
本技術の芳香族陽イオンペプチドのＣ末端に存在しないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基の遊離カルボキシレート基も、ペプチド内のいずれに存在しても、アミド化され得る。これらの内部位置でのアミド化は、アンモニアまたは上述のいずれの第一級アミンもしくは第二級アミンによってもよい。
【００６５】
一実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、２の正味の正電荷と、少なくとも１つの芳香族アミノ酸とを有するトリペプチドである。特定の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、２の正味の正電荷と、２つの芳香族アミノ酸とを有するトリペプチドである。
【００６６】
芳香族陽イオンペプチドとしては、以下の代表的なペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【表５】
2018123143.tif 000011
【００６７】
一部の実施形態において、ペプチドは、チロシン残基またはチロシン誘導体を有するペプチドである。チロシンの好適な誘導体としては、２’−メチルチロシン（Ｍｍｔ）；２’，６’−ジメチルチロシン（２’，６’Ｄｍｔ）；３’，５’−ジメチルチロシン（３’５’Ｄｍｔ）；Ｎ，２’，６’−トリメチルチロシン（Ｔｍｔ）；および２’−ヒドロキシ−６’−メチルチロシン（Ｈｍｔ）が挙げられる。
【００６８】
一実施形態において、ペプチドは式Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有する。Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2は、アミノ酸チロシン、アルギニンおよびリジンによって与えられた３つの正味の正電荷を有し、アミノ酸フェニルアラニンおよびチロシンによって与えられた２つの芳香族基を有する。Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のチロシンは、式２’，６’−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有する化合物を生成するために、２’，６’−ジメチルチロシンなどのチロシンの修飾誘導体であってもよい。
【００６９】
好適な実施形態において、Ｎ末端でのアミノ酸残基はアルギニンである。そのようなペプチドの例は、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2である。別の実施形態において、Ｎ末端でのアミノ酸は、フェニルアラニンまたはその誘導体である。フェニルアラニンの誘導体としては、２’−メチルフェニルアラニン（Ｍｍｐ）、２’，６’−ジメチルフェニルアラニン（Ｄｍｐ）、Ｎ，２’，６’−トリメチルフェニルアラニン（Ｔｍｐ）、および２’−ヒドロキシ−６’−メチルフェニルアラニン（Ｈｍｐ）が挙げられる。そのようなペプチドの例は、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2である。一実施形態において、ＤｍｔがＮ末端でないように、２’，６’−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のアミノ酸配列は再配列される。そのような芳香族陽イオンペプチドの一例は、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する。
【００７０】
さらに別の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、式Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を有する。あるいは、Ｎ末端フェニルアラニンは、２’，６’−ジメチルフェニルアラニン（２’，６’Ｄｍｐ）などのフェニルアラニンの誘導体であってもよい。アミノ酸１位に２’，６’−ジメチルフェニルアラニンを含むＴｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2は、式２’，６’−Ｄｍｐ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有する。
【００７１】
ペプチドの好適な置換変異体は、保存的アミノ酸置換を含む。アミノ酸は、以下の通りその物理化学的特性によって分類されることができる。
（ａ）非極性アミノ酸：Ａｌａ（Ａ）Ｓｅｒ（Ｓ）Ｔｈｒ（Ｔ）Ｐｒｏ（Ｐ）  Ｇｌｙ（Ｇ）Ｃｙｓ（Ｃ）；
（ｂ）酸性アミノ酸：Ａｓｎ（Ｎ）Ａｓｐ（Ｄ）Ｇｌｕ（Ｅ）Ｇｌｎ（Ｑ）
（ｃ）塩基性アミノ酸：Ｈｉｓ（Ｈ）Ａｒｇ（Ｒ）Ｌｙｓ（Ｋ）
（ｄ）疎水性アミノ酸：Ｍｅｔ（Ｍ）Ｌｅｕ（Ｌ）Ｉｌｅ（Ｉ）Ｖａｌ（Ｖ）、
（ｅ）芳香族アミノ酸：Ｐｈｅ（Ｆ）Ｔｙｒ（Ｙ）Ｔｒｐ（Ｗ）Ｈｉｓ（Ｈ）
【００７２】
ペプチド中のアミノ酸の同じグループの別のアミノ酸による置換は、保存的置換と言い、元のペプチドの物理化学的特性を保持していることもある。対照的に、ペプチド中のアミノ酸の異なるグループ中の別のアミノ酸による置換は、通常、元のペプチドの物理化学的特性を変える可能性が高い。ペプチドの例としては、表５に示す芳香族陽イオンペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
【表６】
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【００７４】
特定の状況下で、オピオイド受容体アゴニスト活性も有するペプチドを使用することは、有利になり得る。μ−オピオイド類似体の例としては、表６に示す芳香族陽イオンペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
【表７】
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【００７６】
表５および６に示すペプチドのアミノ酸は、Ｌ−体またはＤ−体のいずれかであってもよい。
【００７７】
ペプチドの合成
本技術の方法で有用なペプチドは、当技術分野で周知の方法のいずれかによって化学的に合成することができる。タンパク質を合成する好適な方法は、例えば、Ｓｔｕａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  ｉｎ“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第２版，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）、および“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２８９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載の方法が挙げられる。
【００７８】
神経障害および痛覚過敏
本明細書に記載の芳香族陽イオンペプチドは、神経障害または痛覚過敏の処置または予防において有用である。一部の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドは、神経障害または痛覚過敏の発症の後、対象に投与されてもよい。このように、本明細書では「処置」という用語をその最も広い意味で用いて、神経障害または痛覚過敏の部分的治癒もしくは完全治癒、徴候または症状の減少もしくは軽減、および／または徴候または症状の重症度の減少を目的として芳香族陽イオンペプチドを使用することを指す。
【００７９】
他の実施形態において、神経障害または痛覚過敏を防ぐ、これらから保護するおよび／または予防するために、本技術の芳香族陽イオンペプチドは、神経障害または痛覚過敏の発症前に対象に投与されてもよい。この化合物は、神経障害または痛覚過敏を発症するリスクがある対象に投与されてもよい。
【００８０】
用語「末梢神経障害」は、一般に末梢神経系の神経への損傷を指す。この用語は、後天性神経障害、遺伝性神経障害および特発性神経障害を含むがこれらに限定されない種々の病因の神経障害を包含する。例証となる後天性神経障害としては、例えば、外傷、代謝性／内分泌障害（例えば糖尿病）、炎症性疾患、感染症、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線と薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、「末梢神経障害」は、運動性、感覚性、混合感覚運動性、慢性および急性の神経障害を包含する。本明細書で用いる場合、この用語は、単神経障害、多発性単神経障害および多発性神経障害を包含する。
【００８１】
神経障害の例となる原因としては、糖尿病、化学療法、外傷、栄養失調症、アルコール依存症、自己免疫疾患、癌、感染症、腎疾患、肝疾患、ＨＩＶ、エイズ、甲状腺機能低下症、遺伝性疾患および毒物への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
薬物毒性は、多形の末梢神経障害を引き起こし、最も多くは軸索変性を伴う。明らかな例外としては、狭心症予防薬のペルヘキシリンのそれであり、一部の神経の周囲の絶縁層の限局型変性である節性脱髄を生じ得る。
【００８３】
末梢神経障害は、通常、最初に感覚性症状を示し、次いで運動性障害に進行することが多い。大部分の薬物誘発性末梢神経障害は、単に感覚性または混合感覚運動性障害である。例外はダプソンのそれであり、これはほぼ例外なく運動性神経障害を引き起こす。
【００８４】
例えば化学療法誘発性末梢神経障害を含む薬物誘発性末梢神経障害は、１）筋肉痛、２）灼熱痛を伴う感覚異常、３）手袋靴下型感覚性神経障害、および４）痛覚過敏と異痛症を含む、さまざまな用量制限毒性の神経障害性状態を引き起こし得る。痛覚過敏とは、通常、軽度の痛みまたは炎症だけを伴う刺激によって引き起こされる過敏症および疼痛を指す。異痛症とは、通常、痛みまたは炎症を伴わない刺激によって引き起こされる過敏症および疼痛を指す。
【００８５】
重症度に使用する用語「痛覚過敏」は、侵害受容器または末梢神経への損傷（すなわち神経障害）に起因することがある痛覚感受性の増大を指す。この用語は、一時的および永続的な痛覚過敏を指し、一次痛覚過敏（すなわち、損傷した組織において直接的に生じる痛覚感受性）および二次痛覚過敏（すなわち、損傷を受けた組織の周囲の非損傷組織において生じる痛覚感受性）との両方を包含する。この用語は、遺伝性障害、代謝性／内分泌合併症、炎症性疾患、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線と薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害を含む位がこれらに限定されない末梢神経障害に起因する痛覚過敏を包含する。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性末梢神経障害に起因する。
【００８６】
一部の実施形態において、本開示は痛覚過敏の処置または予防用の組成物を提供する。一部の実施形態において、痛覚過敏は薬物誘発性である。一部の実施形態において、痛覚過敏は化学療法薬によって誘発される。一部の実施形態において、化学療法薬はビンカアルカロイドである。一部の実施形態において、ビンカアルカロイドはビンクリスチンである。
【００８７】
例えば、抗菌薬、抗悪性腫瘍薬、心臓血管薬、睡眠薬および向精神薬、抗リウマチ薬、ならびに抗痙攣薬を含むがこれらに限定されない、多種多様の医薬品が薬物誘発性神経障害を引き起こすことが知られている。
【００８８】
神経障害を引き起こすことが知られている抗菌薬の例としては、例えば、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ニトロフラントイン、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、ジアミン、コリスチン、ストレプトマイシン、ナリジクス酸、クリオキノール、スルホンアミド、アムホテリシン、ペニシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
神経障害を引き起こすことが知られている抗悪性腫瘍薬の例としては、例えば、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドおよびメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシドおよびチオグアニンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンクリスチンなどのビンカアルカロイドは、特に神経毒性であることが知られている。
【００９０】
神経障害を引き起こすことが知られている心臓血管薬の例としては、例えば、プロプラノロール、ペルヘキシリン、ヒドララジン、アミオダロン、ジソピラミド、およびクロフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
神経障害を引き起こすことが知られている睡眠薬および抗精神薬の例としては、例えば、フェネルジン、サリドマイド、メタカロン、グルテチミド、アミトリプチリン、およびイミプラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
神経障害を引き起こすことが知られている抗リウマチ薬の例としては、例えば、金、インドメタシン、コルヒチン、クロロキンおよびフェニルブタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
神経障害を引き起こすことが知られている抗痙攣薬の例としては、例えば、フェニトインがあるが、これに限定されない。
【００９４】
神経障害を引き起こすことが知られている他の薬物としては、例えば、カルシウムカルビミド、スルホキソン、エルゴタミン、プロピルチオウラシル、スルチアム、クロルプロパミド、メチセルジド、フェニトイン、ジスルフィラム、カルブタミド、トルブタミド、メチマゾール、ダプソン、および抗凝血剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
予防および処置の方法
概要：本明細書に記載の芳香族陽イオンペプチドは、疾患を予防、改善、または処置するのに有用である。具体的には、本開示は、神経障害または痛覚過敏を処置または予防するための方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の芳香族陽イオンペプチドを投与することを含む、一部の実施形態において、ペプチドはＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2である。一部の実施形態において、神経障害または痛覚過敏は、薬物誘発性である。一部の実施形態において、薬物誘発性神経障害または痛覚過敏は、化学療法薬の投与に起因する。一部の実施形態において、化学療法薬はビンカアルカロイドである。一部の実施形態において、ビンカアルカロイドはビンクリスチンである。
【００９６】
芳香族陽イオンペプチドに基づく治療の生物学的効果の決定、種々の実施形態において、特定の芳香族陽イオンペプチドに基づく治療の効果を決定し、その投与が神経障害または痛覚過敏の処置に必要であるかどうかを決定するために、好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを実施する。種々の実施形態において、所定の芳香族陽イオンペプチドに基づく治療が細胞種類に望ましい効果を及ぼすかどうかを決定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、対象の障害に関与する代表的な細胞の種類を用いて実施する。治療で用いる化合物は、ヒトの対象での試験の前に、ラット、マウス、トリ、ウシ、サル、ウサギなどを含むがこれらに限定されない適切な動物モデル系で試験することができる。同様に、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験の場合、ヒト対象への投与の前に、当技術分野で既知の動物モデル系のいずれかで用いることができる。神経障害または痛覚過敏に伴う状態およびこれらの予防または処置における芳香族陽イオンペプチドの有効性は、例えば、以下の実施例１および２に概要を述べる方法によって、疼痛刺激に対する動物対象の感受性を測定することによって容易に検出することができる。
【００９７】
予防方法：一態様において、本技術は、対象における神経障害もしくは痛覚過敏、または神経障害もしくは痛覚過敏に伴う症状を予防するための方法を提供し、該方法はＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族陽イオンペプチドの有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、このペプチドは、薬物誘発性神経障害または痛覚過敏を処置または予防するために、１以上の治療薬と同時に投与される。一部の実施形態において、このペプチドは、薬物誘発性神経障害または痛覚過敏を処置または予防するために、１以上の治療薬の前に投与される。一部の実施形態において、このペプチドは、薬物誘発性神経障害または痛覚過敏を処置または予防するために、１以上の治療薬の前に、および／または同時に投与される。一部の実施形態において、このペプチドは、神経障害または痛覚過敏を処置または予防するために、治療薬と同時におよび／または治療薬の後に投与される。一部の実施形態において、このペプチドは、１以上の治療薬の投与の後に、神経障害もしくは痛覚過敏の発症の前または神経障害もしくは痛覚過敏の症状の前に投与される。
【００９８】
薬物誘発性神経障害または痛覚過敏のリスクがある対象は、当技術分野で既知の種々の診断方法または予後方法によって特定されることができる。例えば、薬物誘発性神経障害もしくは痛覚過敏の既往歴または神経障害もしくは痛覚過敏の家族歴をもつ対象は、神経障害もしくは痛覚過敏の発症のリスクがあると評価され得る。さらに、または代替案として、複数の治療薬を投与された、または１種以上の治療薬を長期間投与された対象は、神経障害もしくは痛覚過敏の発症のリスクがあると評価され得る。
【００９９】
治療方法：本技術の別の態様は、治療目的で対象において神経障害または痛覚過敏に付随する症状を低減するための方法を含む。治療適用において、組成物または薬剤は、そのような疾患の疑いがある、またはすでに患っている対象に、疾患の発症においてその合併症および中等度の病理学的表現型を含む疾患の症状を治癒する、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与する。したがって、本技術は、神経障害もしくは痛覚過敏または神経障害もしくは痛覚過敏に付随する症状を患っている個人を処置するための方法を提供する。
【０１００】
一実施形態において、神経障害または痛覚過敏の１以上の症状を示している対象に対するＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族陽イオンペプチドの投与は、それらの医学的状態のうちの１以上を改善させる。例えば、芳香族陽イオンペプチドの投与前に評価された症状と比較して、対象は、神経障害または痛覚過敏の臨床症状において少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％または少なくとも約５０％の改善を示すことがある。一部の実施形態において、対象は、神経障害または痛覚過敏の症状持続期間において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％または少なくとも約５０％の減少を示すことがある。一部の実施形態において、対象は、神経障害または痛覚過敏の症状の頻度において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％または少なくとも約５０％の減少を示すことがある。一部の実施形態において、対象は、神経障害または痛覚過敏の重症度において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％または少なくとも約５０％の減少を示すことがある。一部の実施形態において、対象は、神経障害または痛覚過敏の症状の持続期間、頻度または重症度のうちの１以上において改善を示すことがある。
【０１０１】
併用療法
本開示は、１以上のさらなる最適治療計画でＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族陽イオンペプチドの投与を含む併用療法を熟考する。一部の実施形態において、さらなる最適治療計画は、神経障害もしくは痛覚過敏または神経障害もしくは痛覚過敏に付随する症状の処置または予防に関する。一部の実施形態において、さらなる最適治療計画は、神経障害または痛覚過敏とは無関係な疾患または医学的状態の処置または予防に関する。一部の実施形態において、さらなる最適治療計画は、神経障害もしくは痛覚過敏に無関係の疾患、医学的状態もしくは症状、または神経障害もしくは痛覚過敏に付随する症状に加えて、神経障害もしくは痛覚過敏または神経障害もしくは痛覚過敏に付随する症状の処置または予防に関する治療計画を含む。一部の実施形態において、さらなる最適治療計画は、抗菌薬、抗悪性腫瘍薬、心臓血管薬、睡眠薬および向精神薬、抗リウマチ薬、ならびに抗痙攣薬を含むがこれらに限定されない、１以上の薬物の投与を含む。各種実施形態において、さらなる最適治療計画は、食餌療法および生活習慣管理を含むがこれらに限定されない非薬物療法を含む。
【０１０２】
投与および有効投与量の様式
細胞、臓器または組織とペプチドを接触させるための当業者に既知のいずれの方法を用いることができる。好適な方法としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法、ｅｘ  ｖｉｖｏ方法またはｉｎ  ｖｉｖｏ方法が挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏ方法は、一般的に、上述のものなどの芳香族陽イオンペプチドをヒトなどの哺乳動物に投与することを含む。治療のためにｉｎ  ｖｉｖｏで用いる場合、本技術の芳香族陽イオンペプチドは、有効量（すなわち、所望の治療効果を有する量）で対象に投与される。芳香族陽イオンペプチドは、通常、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的または局所的に投与される。用法・用量投与計画は、神経障害の重症度、用いられる特定の芳香族陽イオンペプチドの特徴（例えば治療指数）、対象および対象の既往症に依存する。
【０１０３】
有効量は、医師および臨床医によく知られている方法によって、前臨床試験および臨床試験中、決定されることができる。例えば医薬組成物中のペプチドの有効量は、それを必要とする哺乳動物に医薬品を投与するいくつかの周知の方法のいずれかで投与され得る。ペプチドは、全身にまたは局所的に投与することができる。
【０１０４】
ペプチドは薬学的に許容可能な塩として調製されることができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物などの患者への投与用に許容されている塩基または酸から調製された塩（例えば、所定の投与量計画で許容された哺乳動物安全性を有する塩類）を意味する。しかし、塩類は患者への投与を目的としない中間化合物の塩類など、薬学的に許容可能な塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩または有機塩基および薬学的に許容可能な無機酸または有機酸に由来してもよい。加えて、ペプチドがアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基成分と、カルボン酸またはテトラゾールなどの酸性成分の両方を含む場合、双性イオンが形成されることがあり、本明細書で用いる場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩類としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩類としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（piperazine）、ピペラジン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチラミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然起源のアミンなどを含む第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩類が挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸に由来する塩類としては、ホウ酸塩、炭酸塩、ハロゲン化水素酸塩（臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩）、硝酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩および硫酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な有機酸に由来する塩類としては、脂肪族ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、蟻酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシ酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタリン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタリン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、蓚酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの塩が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載の芳香族陽イオンペプチドは、本明細書に記載の障害または医学的状態の処置または予防のために対象への単独投与または併用投与用の医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、一般的に、活性薬剤および薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、医薬投与と適合する食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。補助活性化合物も、医薬組成物に組み込むことができる。
【０１０６】
医薬組成物は、一般的に、その意図される投与経路と適合するように製剤化する。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内または皮下）、経口、吸入、経皮（局所的）、経粘膜的および直腸内の投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用で使用される溶液または懸濁液は、注射用蒸留水、生理食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌の希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化剤の成分を含んでもよい。ｐＨは、塩化水素または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口的製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアル中に封入することができる。
【０１０７】
注射用途に適した医薬組成物は、無菌注射剤もしくは無菌注射分散剤の即時調製用の無菌水溶液（水溶性の場合）または分散剤および滅菌粉末を含んでもよい。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、非経口投与用の組成物は無菌でなければならなく、かつ容易にシリンジ注入することができる程度まで流動性を有する必要がある。この組成物は製造および貯蔵条件下で安定してなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保護されなければならない。
【０１０８】
芳香族陽イオンペプチド組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）および好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい担体を含んでもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合は必要とする粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、持続させることができる。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チオメルサールなどの種々の抗菌薬および抗真菌薬で達成することができる。多くの場合、組成物中に例えば、糖、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムの等張剤を含むことが望ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることによって行うことができる。
【０１０９】
無菌注射剤は、濾過滅菌に続いて、必要量の活性化合物を適切な溶媒に溶解させて、必要に応じて上記に列挙した成分のうちの１種またはこれらの組み合わせと混合することによって調製することができる。一般に、分散液の調製は、基本的な分散媒と、上記の列挙した成分から必要な他の成分とを含有する無菌ビヒクルに活性化合物を混合することによって調製する。無菌注射剤の調製用の滅菌粉末の場合、一般的な調製方法としては、真空乾燥法と凍結乾燥法がある。これは、そのすでに無菌濾過した溶液に由来する任意のさらなる所望の成分を活性成分に加えた粉末を得ることができる。
【０１１０】
経口用組成物は、通常、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的で、活性化合物は賦形剤と混合することができ、錠剤、トローチ剤または例えばゼラチンカプセルのカプセル剤の形状で使用することができる。経口用組成物は、口腔洗浄薬として使用するために液体担体を用いて調製することもできる。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント材料は、組成の一部として含んでもよい。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは、微結晶セルロース、ガム、トラガカントもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑油；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤のいずれか、または同様の性質を有する化合物を含んでもよい。
【０１１１】
本明細書に記載の治療化合物の全身投与も、経粘膜的手段または経皮的手段によって行ってもよい。経粘膜投与または経皮投与の場合、透過すべきバリアに適合する浸透剤を製剤で使用する。そのような浸透剤は、通常、当技術分野で既知であり、経粘膜投与用としては、例えば、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内噴霧または坐剤を用いることにより達成することができる。経皮投与の場合、通常、当技術分野で既知のように、活性化合物は軟膏、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。一実施形態において、経皮投与はイオン導入法によって実施されてもよい。
【０１１２】
治療薬の投与量、毒性および治療効果は、例えばＬＤ５０（母集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（母集団の５０％治療有効量）を決定するために細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性および治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。中毒性副作用を示す化合物が使用されることもあるが、他の細胞への潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を低減するために、そのような化合物を標的にする、患部組織の部位への送達系の設計する際に注意を払う必要がある。
【０１１３】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトでの使用の投与量範囲を定式化する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、ほとんどもしくはまったく毒性のないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路によってこの範囲内で変化し得る。本技術の方法で使用されるどのような化合物でも、治療上有効量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養で決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大の２分の１の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで定式化することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。例えば、血漿中レベルは高性能液体クロマトグラフィーによって測定できる。
【０１１４】
一般的に、治療効果または予防効果を達成するに十分な有効量の芳香族陽イオンペプチドは、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。一部の実施形態において、投与量範囲は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重を毎日、２日毎もしくは３日毎、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内を毎週、２週間毎もしくは３週間毎であってもよい。一実施形態において、ペプチドの単回投与量は、０．１〜１０，０００マイクログラム／ｋｇ体重の範囲にわたる。一実施形態において、担体中の芳香族陽イオンペプチド濃度は、送達されるミリリットル当たり、０．２〜２０００マイクログラムの範囲にわたる。代表的な治療計画は、一日１回または週１回の投与を必要とする。その後、患者は予防養生を管理されることができる。
【０１１５】
一部の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドの治療有効量は、標的組織で１０-11〜１０-6モル、例えば約１０-7モルのペプチド濃度として定義されることもある。この濃度は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの全身投与量によってまたは同等のまたは同じ用量の体表面積によって送達されることができる。一日１回投与または週１回投与などだが、連続投与（例えば非経口注入もしくは経皮投与）も含む用量スケジュールは、標的組織で治療濃度を維持するように最適化される。
【０１１６】
一部の実施形態において、芳香族陽イオンペプチドの適応量は、「低」用量レベル、「中間」用量レベルまたは「高」用量レベルで供給される。一実施形態において、低用量は約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好適には約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈで供給される。一実施形態において、中間用量は、約０．１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好適には約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈで供給される。一実施形態において、高用量は、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好適には約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ／ｈで供給される。
【０１１７】
対象の疾患または障害の重症度、これまでの処置、全般的な健康状態および／または年齢、ならびに他の疾患の存在を含むが、これらに限定されないいくつかの因子が対象を有効に処置するために必要な投与量および適時選択に影響し得ることを、当業者は認識するであろう。さらに、本明細書に記載の治療用組成物の治療有効量を用いる対象の処置は、単回処置または一連の処置を含み得る。
【０１１８】
本技術に従って処置を受ける哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマなどの家畜；犬およびネコなどのペット動物；ラット、マウス、ウサギなどの実験動物を含むあらゆる哺乳動物であってもよい。一部の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【実施例】
【０１１９】
本技術を以下の実施例でさらに例示する。実施例は多少なりとも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２０】
実施例１−ラットでの薬物誘発性痛覚過敏の予防および処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用
本実施例では、痛覚過敏の予防および処置において本技術の方法と組成物を例示する。本実施例は、ラットでビンクリスチン誘発性痛覚過敏の予防および処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用を例示する。
【０１２１】
表７により、雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをランダムに５つの群（ｎ＝１０）に分けた。２〜４群に、ビンクリスチン０．１０ｍｇ／ｋｇを尾静脈から静脈内（ｉ．ｖ．）への注射、続いてＰＢＳビヒクル０．１ｍＬのボーラス注入を一日１回１４日間投与した。１群には、ＰＢＳビヒクル１ｍＬ／ｋｇ単独を同じスケジュールで投与した。Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2１０ｍｇ／ｋｇの皮下（ｓ．ｃ．）投与をビンクリスチン投与の１５分前に全１４日間の期間中行った（３群）、または１５日目に開始して２週間行った（４群）。５群には、ビンクリスチン０．１０ｍｇ／ｋｇを尾静脈からｉ．ｖ．注射、に続いてＰＢＳビヒクル０．１ｍＬのボーラス注入を一日１回、２８日間投与し、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2  １０ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．投与を１５日目に開始して１４日間行った。
【０１２２】
【表８】
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【０１２３】
フォンフライ電子テストを使用して、後肢逃避の機械的侵害受容閾値を2日毎に測定した。結果は、平均値±ＳＥＭとして図１および図２に示す。ポストホックテストによる一元配置分散分析またはｔ検定を用いて、統計的有意性を評価し、ｐ＜０．０５は統計的に有意であると見なした。図１において、同時投与のＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の非存在下でビンクリスチンを投与された被験者（２、４、５群）をまとめて「Ａ群」としたデータを示す。
【０１２４】
結果−図１に示すように、ビンクリスチンを１４日間投与された被験者（Ａ群）は、ビヒクルだけの対照（１群）と比較して疼痛閾値の減少を示した。対照的に、ビンクリスチンと共にＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与された被験者（３群）の疼痛閾値は、ビヒクルのみの対照と大きく異ならなかった。これは、ビンクリスチンとＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の同時投与が哺乳動物被験者においてビンクリスチン誘発性痛覚過敏を予防することを示している。
【０１２５】
図２に示すように、１４日間ビンクリスチンを投与された被験者（２群、４群）は、ビヒクルのみの対照（１群）と比較して、疼痛閾値反応で減少を示した。ビンクリスチンの停止後、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与されなかった被験者は、疼痛閾値の低下を引き続き示し、２１日目に最下点に達し、２２日目に始まった穏やかな改善を示した（２群）。対照的に、ビンクリスチンの停止に続いてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与された被験者は、１５日目に達するとすぐに疼痛閾値の改善を示し、改善は２５日目まで継続した（４群）。これは、ビンクリスチン治療後のＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の投与がビンクリスチン誘発性痛覚過敏からの哺乳動物被験者の回復速度を向上させることを示している。
【０１２６】
図２にさらに示すように、１４日間Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の非存在下でビンクリスチンを投与され、次いで１４日間Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2と共にビンクリスチンを投与された被験者は、最初の１４日間に明らかな疼痛閾値の減少傾向の停止を示し、続いて１６日目に始まった疼痛閾値の改善を示した（５群）。これは、ビンクリスチン誘発性痛覚過敏の発症後のＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の投与が状態のさらなる進行を停止させるのに有効であり、被験者がビンクリスチンを引き続き投与されても、状態の改善を促進することを示している。
【０１２７】
この実施例は、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族陽イオンペプチドがビンクリスチン誘発性痛覚過敏の予防および処置において有用であることを示している。この結果は、さらに、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族陽イオンペプチドが、薬物誘発性痛覚過敏全般の予防および処置において有用であることを示している。
【０１２８】
実施例２−ヒトでの薬物誘発性痛覚過敏の処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用
本実施例は、ヒト被験者での痛覚過敏の処置において本技術の方法および組成物の使用を示す。本実施例は、ヒトでのビンクリスチン誘発性痛覚過敏の処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用を示す。
【０１２９】
患者は、慢性的（＞６ヵ月の持続期間）、自然発生的な進行中のビンクリスチン付随疼痛を有するクリニックの患者であるので、本試験に採用される。登録された患者は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の４以上で毎日の疼痛の最大レベルを評価する。患者は本試験に登録したいという自身の意欲で選抜され、患者からインフォームドコンセントが得られる。健常者も、比較データの収集のために採用する。患者群または比較群のいずれにおいて、糖尿病、エイズ、慢性アルコール中毒症またはこれまでの放射線被曝を含む末梢神経障害の他のいかなる原因のリスク因子が判明している患者はいなかった。
【０１３０】
患者の癌および処置の既往歴について焦点をあてた面接の後、理想型ワードディスクリプタのリストから選択することによって感覚性症状を説明するよう患者に依頼する。進行中および毎日の最大疼痛強度は、最下部の「無痛」および最上部の「最も考えられる」のプロンプト付のＶＡＳで評価する。疼痛領域および感覚障害の領域は、標準化された身体マップ上に各患者によって描かれる。パクリタキセルで処置された患者において以前の観察と同様に、ビンクリスチン誘発性末梢神経障害の被験者は、以下の３つの感覚域を特定すると予測される。
ａ）痛みを伴う領域：指および／または足指の先端に位置する進行中の痛みの域。人差し指の先端はすべての患者に関与すると思われ、この域でのテスト部位として用いる。
ｂ）境界領域：近接して近位にあるが、痛みを伴う領域とは異なり、痛みを伴わない感覚障害によって表され、手のひらおよび／または足の裏に位置する。母指球はすべての患者に関与すると思われ、この域でのテスト部位として用いる。
ｃ）痛みを伴わない領域：近接して近位にあるが、境界領域とは異なり、患者は「正常」に感じると報告する。この部位は、常に手首および／または足首に近位であると思われる。官能検査は、腕の手掌表面で行われる。
【０１３１】
人差し指の先端、母指球および前腕部は、比較のため正常な被験者で検査する。疼痛を引き起こす、またはこれらの領域内で進行する疼痛の悪化の原因となる刺激について、衣類、シーツと枕カバー、入浴および日常生活の通常の活動で生じる結果を含み具体的に患者に質問する。各域をスケーリング、ばち状になる指、および紅班などのいかなる物理的変化を検査して記録する。感覚障害の領域は、ラクダの毛のブラシで軽く触れることによって、および異痛症または痛覚過敏の存在を手動マッサージによって検査することによって物理的に調べる。
【０１３２】
接触および鋭敏さの検出閾値−接触検出閾値は、前述で報告したように上げ下げ法を用いて、フォンフライのモノフィラメントで測定する。０．０２ｇの曲げ力から開始して、各モノフィラメントを皮膚上の直径２ｍｍ未満のスポットに約１秒間当てる。連続して４回検出したフィラメントの力は、接触検出閾値として割り当てる。鋭敏さの検出は、加重３０ゲージ金属シリンダーを使用して測定する。手短に言うと、３０ゲージ針（直径２００ｍｍ）の先端をやすりで削って平坦にし、シリンダーの両端およびルアーを、各刺激に対して所望の力（１００、２００および４００ｍＮ）レベルで較正した真鍮重量に取り付ける。装着した各針は、それが自由に移動することができる別の１０ｃｃシリンジの内部に設置する。各刺激は、疑似ランダム順に各関心領域内で１０回、皮膚に対して垂直に１秒間当てる。被験者は、刺激が接触、圧力、鋭敏、またはその他として知覚されるかどうかを示す。各応答のパーセンテージを算出し、次いで比較のために群の総平均値に統合する。５０％の鋭敏さの検出閾値は、連続して１０の刺激後に５以上の鋭敏反応を引き起こした加重針として算出する。
【０１３３】
溝つきペグボードテスト−手先の器用さは、溝付きペッグボードテストで評価する。被験者に規則正しい方法で５×５溝付きペグボードに充填するよう指示し、利き手および非利き手での時間を記録する。
【０１３４】
熱検出閾値−Ｍａｒｓｔｏｃｋ技法を用いて熱痛閾値を測定する。テストの開始時にラジオメーターを使用して、すべてのテスト部位でベースライン皮膚温を確認する。すべてのテストおよび測定は、室温２２℃で実施する。３．６×３．６ｃｍのＰｅｌｔｉｅｒ型サーモードを用いて、３２℃のベースライン温度から熱勾配を適用する。皮膚加熱は０．３０℃／ｓの勾配を、皮膚冷却は−０．５℃／ｓの勾配をかける。最初は温かくなり、次いで痛みを伴う熱として、または最初は冷たくなり、次いで痛みを伴う冷たさとして刺激を知覚した場合、合図するように被験者に指示する。上昇勾配の場合は５１．５℃のカットオフ温度になる前に、または冷却テストで３℃を１０秒間維持する前に被験者が所定の閾値に達しない場合、達しなかったいずれの値をカットオフ値と指定する。各患者において皮膚感覚の最終的な閾値は、３回の加熱および冷却試験の結果を平均することで決定する。
【０１３５】
統計分析−接触検出の閾値は、ノンパラメトリック法（ウィルコクソン検定）を使用して比較する。溝付きペグボードテストでの鋭敏さの検出、熱閾値および時間は、ダンカンの多重範囲検定による平均値の分散およびポストホック比較の分析を用いて、比較する。機械的閾値および熱閾値の比較は、検査した皮膚の異なる領域について健常者と患者の間で行う。さらなる分析を患者群内での無毛皮膚と足の裏皮膚の間で行う。本試験で行ったすべての比較について、ｐ＜０．０５は有意であるとみなされる。
【０１３６】
上記の基準の最初の評価に続いて、被験者を
ａ）健常対照者
ｂ）非処置
ｃ）一日１回ビヒクルのみのプラセボのｓ．ｃ．投与を１４日間
ｄ）Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を１〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与を一日１回、１４日間の４群に分ける。
【０１３７】
１４日間の処置期間に続いて、上記の基準にしたがって、上述の統計分析によって被験者を再評価する。
【０１３８】
結果−１４日間Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与する神経障害被験者は、処置をしないまたはビヒクルだけのプラセボを投与する対照と比較して痛覚過敏症状の減少を報告することが予想される。痛覚過敏の減少は、対照被験者と比較して、接触および鋭敏さの検出閾値、溝付きペグボードテストおよび熱検出テストのスコアリングの改善で明白である。
【０１３９】
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族陽イオンペプチドがビンクリスチン誘発性痛覚過敏および薬物誘発性痛覚過敏全般の処置において有用であることを示す。これらの結果は、本明細書に記載の方法および組成物が薬物誘発性末梢神経障害または痛覚過敏の処置において有用であることを示す。
【０１４０】
実施例３−ヒトでの痛覚過敏の処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用
本実施例は、痛覚過敏の処置において本技術の方法および組成物の使用を示す。この実施例は、ヒトでの種々の病因の末梢神経障害に付随する痛覚過敏の処置においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用を示す。
【０１４１】
患者は、慢性的（＞６ヵ月の持続期間）、自然発生的な進行中の神経障害関連疼痛を有するクリニックの患者であるので、本試験に採用される。それぞれ独立した試験は、遺伝性障害、代謝性／内分泌合併症、炎症性疾患、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線と薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害に取り組むことになる。被験者は、単一型の神経障害を有し、登録される試験の範囲外の神経障害型の知られているリスク因子がないことから選択される。登録される被験者は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の４以上で毎日の疼痛の最大レベルを評価する。被験者は本試験に登録したいという自身の意欲で選抜され、被験者からインフォームドコンセントが得られる。健常者も、比較データの収集のために採用する。
【０１４２】
患者の既往歴について焦点をあてた面接の後、理想型ワードディスクリプタのリストから選択することによって感覚性症状を説明するよう患者に依頼する。進行中および毎日の最大疼痛強度は、最下部の「無痛」および最上部の「最も考えられる」のプロンプト付のＶＡＳで評価する。疼痛領域および感覚障害の領域は、標準化された身体マップ上に各患者によって描かれる。神経障害被験者は、以下の３つの感覚域を特定すると予測される。
ａ）痛みを伴う領域：指および／または足指の先端に位置する進行中の痛みの域。人差し指の先端はすべての患者に関与すると思われ、この域でのテスト部位として用いる。
ｂ）境界領域：近接して近位にあるが、痛みを伴う領域とは異なり、痛みを伴わない感覚障害によって表され、手のひらおよび／または足の裏に位置する。母指球はすべての患者に関与すると思われ、この域でのテスト部位として用いる。
ｃ）痛みを伴わない領域：近接して近位にあるが、境界領域とは異なり、患者は「正常」に感じると報告する。この部位は、常に手首および／または足首に近位であると思われる。官能検査は、腕の手掌表面で行われる。
【０１４３】
人差し指の先端、母指球および前腕部は、比較のため正常な被験者で検査する。疼痛を引き起こす、またはこれらの領域内で進行する疼痛の悪化の原因となる刺激について、衣類、シーツと枕カバー、入浴および日常生活の通常の活動で生じる結果を含み具体的に患者に質問する。各域をスケーリング、ばち状になる指、および紅班などのいかなる物理的変化を検査して記録する。感覚障害の領域は、ラクダの毛のブラシで軽く触れることによって、および異痛症または痛覚過敏の存在を手動マッサージによって検査することによって物理的に調べる。
【０１４４】
接触および鋭敏さの検出閾値−接触検出閾値は、前述で報告したように上げ下げ法を用いて、フォンフライのモノフィラメントで測定する。０．０２ｇの曲げ力から開始して、各モノフィラメントを皮膚上の直径２ｍｍ未満のスポットに約１秒間当てる。連続して４回検出したフィラメントの力は、接触検出閾値として割り当てる。鋭敏さの検出は、加重３０ゲージ金属シリンダーを使用して測定する。手短に言うと、３０ゲージ針（直径２００ｍｍ）の先端をやすりで削って平坦にし、シリンダーの両端およびルアーを、各刺激に対して所望の力（１００ｍＮ、２００ｍＮおよび４００ｍＮ）レベルで較正した真鍮重量に取り付ける。装着した各針は、それが自由に移動することができる別の１０ｃｃシリンジの内部に設置する。各刺激は、疑似ランダム順に各関心領域内で１０回、皮膚に対して垂直に１秒間当てる。被験者は、刺激が接触、圧力、鋭敏、またはその他として知覚されるかどうかを示す。各応答のパーセンテージを算出し、次いで比較のために群の総平均値に統合する。５０％の鋭敏さの検出閾値は、連続して１０の刺激後に５以上の鋭敏反応を引き起こした加重針として算出する。
【０１４５】
溝つきペグボードテスト−手先の器用さは、溝付きペッグボードテストで評価する。被験者に規則正しい方法で５×５溝付きペグボードに充填するよう指示し、利き手および非利き手での時間を記録する。
【０１４６】
熱検出閾値−Ｍａｒｓｔｏｃｋ技法を用いて熱痛閾値を測定する。テストの開始時にラジオメーターを使用して、すべてのテスト部位でベースライン皮膚温を確認する。すべてのテストと測定は、室温２２℃で実施する。３．６×３．６ｃｍのＰｅｌｔｉｅｒ型サーモードを用いて、３２℃のベースライン温度から熱勾配を適用する。皮膚加熱は０．３０℃／ｓの勾配を、皮膚冷却は−０．５℃／ｓの勾配をかける。最初は温かくなり、次いで痛みを伴う熱として、または最初は冷たくなり、次いで痛みを伴う冷たさとして刺激を知覚した場合、合図するように被験者に指示する。上昇勾配の場合は５１．５℃のカットオフ温度になる前に、または冷却テストで３℃を１０秒間維持する前に被験者が所定の閾値に達しない場合、達しなかったいずれの値をカットオフ値と指定する。各患者における各皮膚感覚の最終的な閾値は、３回の加熱および冷却試験の結果を平均することで決定する。
【０１４７】
統計分析−接触検出の閾値は、ノンパラメトリック法（ウィルコクソン検定）を使用して比較する。溝付きペグボードテストでの鋭敏さの検出、熱閾値および時間は、ダンカンの多重範囲検定による平均値の分散およびポストホック比較の分析を用いて、比較する。機械的閾値および熱閾値の比較は、検査した皮膚の異なる領域について健常者と患者の間で行う。さらなる分析を患者群内での無毛皮膚と足の裏皮膚の間で行う。本試験で行ったすべての比較について、ｐ＜０．０５は有意であるとみなされる。
【０１４８】
上記の基準の最初の評価に続いて、被験者を
ａ）健常対照者
ｂ）非処置
ｃ）一日１回ビヒクルのみのプラセボのｓ．ｃ．投与を１４日間
ｄ）Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を１〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与を一日１回、１４日間の４群に分ける。
【０１４９】
１４日間の処置期間に続いて、上記の基準に従って、上述の統計分析によって被験者を再評価する。
【０１５０】
結果−１４日間Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与する神経障害被験者は、ビヒクルだけのプラセボを投与する対照と比較して、痛覚過敏の減少を報告することが予想される。痛覚過敏の減少は、対照被験者と比較して、接触および鋭敏さの検出閾値、溝付きペグボードテストおよび熱検出テストのスコアリングの改善で明白である。
【０１５１】
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族陽イオンペプチドが神経障害関連痛覚過敏全般の処置において有用であることを示す。
【０１５２】
実施例４−ヒトでの痛覚過敏の予防においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用
本実施例は、痛覚過敏の処置において本技術の方法および組成物の使用を示す。この実施例は、ヒトでの種々の病因の末梢神経障害に付随する痛覚過敏の予防においてＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の使用を示す。
【０１５３】
痛覚過敏を発症するリスクがある被験者は、末梢神経障害または痛覚過敏の発症に関連する状態の処置のためのクリニックの患者であるので、採用される。それぞれ独立した試験は、遺伝性障害、代謝性／内分泌合併症、炎症性疾患、ビタミン欠乏、悪性腫瘍疾患、およびアルコール、有機金属、重金属、放射線と薬物毒性などの毒性に起因する、これらの結果起こるまたは関連している神経障害に取り組むことになる。被験者は、単一型の神経障害または痛覚過敏を発症するリスクがあり、登録される試験の範囲外のリスク因子はなく、神経障害または痛覚株に関連する症状はまだないことから選択される。被験者は本試験に登録したいという自身の意欲で選抜され、被験者からインフォームドコンセントが得られる。健常者も、比較データの収集のために採用する。
【０１５４】
患者の既往歴について焦点をあてた面接の後、接触および鋭敏さの検出閾値、溝付きペグボードテストおよび熱検出閾値のベースラインの測定を上述の統計分析と共に上記の方法によって測定する。
【０１５５】
上記の基準の最初の評価に続いて、被験者を
ａ）健常対照者
ｂ）非処置
ｃ）一日１回ビヒクルのみのプラセボのｓ．ｃ．投与
ｄ）Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を１〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与を一日１回の４群に分ける。
【０１５６】
被験者は、鋭敏さの検出閾値、溝付きペグボードテストおよび熱検出閾値の試験中、１週に１回評価される。本試験は２８日間続く、または非処置群およびプラセボ群が上記の基準により痛覚過敏を示すまで続き、示した時点で被験者は最終評価を受けることになる。
【０１５７】
結果−Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を投与する神経障害または痛覚過敏を発症するリスクがある被験者は、非処置対照およびプラセボ対照と比較して、神経障害または痛覚過敏の発症が弱まったことを示すことが予想される。
【０１５８】
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族陽イオンペプチドが神経障害および痛覚過敏全般の予防において有用であることを示す。これらの結果は、本明細書に記載の方法および組成物が神経障害または痛覚過敏全般の予防において有用であることを示す。
【０１５９】
本技術は本出願に記載の特定の実施形態に関して限定されるものではない。実施形態は本技術の個々の態様の１つの説明として意図される。当業者にとって明らかであるように、本技術の趣旨および範囲から逸脱することなく、本技術の多くの修正および変更を行うことができる。本技術の範囲内の機能的に同等の方法および組成物は、本明細書に列挙されるものに加えて、前述の説明から当業者にとって明らかになる。そのような修正および変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内になるように意図される。本技術は、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の完全な範囲と共に、添付の特許請求の範囲の条件によってのみ限定されるものとする。本技術は特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物系に限定されることはなく、当然変わることができることを理解すべきである。本明細書で使用する用語は特定の実施形態を説明するだけの目的であって、限定することを意図しないことも理解すべきである。
【０１６０】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合には、本開示もそれによってマーカッシュ群の任意の個々の構成要素または亜群の構成要素の観点から記載されることを当業者は認識することになる。
【０１６１】
当業者によって理解されるように、任意の目的およびあらゆる目的で、特に明細を示す観点から、本明細書に開示するすべての範囲も任意のおよびあらゆる可能な部分範囲と、その部分範囲の組み合わせとを包含する。任意のリストされた範囲も、少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割された同範囲を十分に記載し、可能にすると容易に認識されることができる。非限定例として、本明細書に述べる各範囲は、下部３分の１、中央３分の１および上部３分の１に容易に分けることができる。また当業者によって理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「超える」、「未満」などの言葉は、列挙した数を含み、上述のようにそれに続いて部分範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は個々の構成要素を含む。したがって、例えば、１〜３の細胞を有する群は、１、２または３の細胞を有する群を指す。同様に、１〜５の細胞を有する群は、１、２、３、４または５の細胞を有する群を指す。
【０１６２】
各個々の刊行物、特許または特許出願が、あらゆる目的でその全体を参照により具体的かつ個別に援用されているのと同程度に、本明細書に引用するすべての引用文献が、あらゆる目的でその全体を参照により本明細書に援用される。
【０１６３】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載する。
【図１】
2018123143.tif 000018
【図２】
2018123143.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月4日(2018.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経障害又は痛覚過敏の処置を必要とする対象において末梢神経障害又は痛覚過敏を処置するための方法であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載する。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕末梢神経障害又は痛覚過敏の処置を必要とする対象において末梢神経障害又は痛覚過敏を処置するための方法であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
〔２〕前記末梢神経障害又は痛覚過敏が、薬物誘発性である、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記薬物が、化学療法薬である、前記〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、前記〔３〕に記載の方法。
〔５〕前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、前記〔３〕に記載の方法。
〔６〕前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、前記〔２〕に記載の方法。
〔７〕前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、前記〔２〕に記載の方法。
〔８〕前記末梢神経障害が、痛覚過敏を引き起こす、前記〔１〕に記載の方法。
〔９〕前記対象が、ヒトである、前記〔１〕に記載の方法。
〔１０〕前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、前記〔１〕に記載の方法。
〔１１〕痛覚過敏の予防を必要とする対象において痛覚過敏を予防するための方法であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
〔１２〕前記痛覚過敏が、薬物誘発性である、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記薬物が、化学療法薬である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１６〕前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１７〕前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１８〕前記ペプチドが、痛覚過敏の発症の前に投与される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１９〕前記対象が、ヒトである、前記〔１１〕に記載の方法。
〔２０〕前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔２１〕痛覚過敏の処置又は予防を必要とする対象において痛覚過敏を処置又は予防するための組成物であって、式Ｄ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する有効量のペプチドを含む、組成物。
〔２２〕前記痛覚過敏が、薬物誘発性である、前記〔２１〕に記載の組成物。
〔２３〕前記薬物が、化学療法薬である、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２４〕前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２５〕前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２６〕前記ペプチドが、前記薬物と同時に投与される、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２７〕前記ペプチドが、前記薬物に続いて投与される、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２８〕前記ペプチドが、痛覚過敏の発症の前に投与される、前記〔２１〕に記載の組成物。
〔２９〕前記対象が、ヒトである、前記〔２１〕に記載の組成物。
〔３０〕前記ペプチドが、静脈内に、経口的、皮下、経皮的、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、鼻孔内、頬側、舌下、経舌的又は局所的に投与される、前記〔２１〕に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月27日(2018.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法薬を投与される対象における用量制限の神経障害性状態の予防における使用のための、ペプチドＤ−Ａｒｇ−２’，６’−ジメチルチロシン−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２】
前記化学療法薬が、プロカルバジン、ニトロフラゾン、ポドフィルム、ムスチン、エトグルシド、シスプラチン、スラミン、パクリタキセル、クロラムブシル、アルトレタミン、カルボプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ダカルバジン、エトポシド、イホスファミドとメスナ、フルダラビン、タモキシフェン、テニポシド、チオグアニン又はビンクリスチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化学療法薬が、ビンクリスチンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ペプチドが、前記化学療法薬と同時に投与されることを意図されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ペプチドが、前記化学療法薬に続いて投与されることを意図されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記化学療法薬が、痛覚過敏を引き起こす、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ペプチドが、痛覚過敏の発症の前に投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な塩が、酢酸塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【外国語明細書】
2018123143000001.pdf