(57)【要約】【課題】ナノサイズの粒径を有する粒子を効率よく分離して回収すること。【解決手段】分級装置１０は、バブル１の乾燥物（異なる粒径を有する複数の粒子の集合物）に対して外力を付与することにより、ナノバブルの乾燥物（ナノサイズの粒径を有する粒子）を分離する分離手段４０と、分離されたバブル１を回収する回収手段５０とを有している。また、分離手段４０は、集合物に対して外力を付与することにより、ナノバブルの乾燥物を空中に浮揚させるのが好ましい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる粒径を有する複数の粒子の集合物に対して外力を付与することにより、ナノサイズの粒径を有する粒子を分離する工程と、
分離された粒子を回収する工程とを有することを特徴とする分級方法。
【請求項２】
前記集合物にガスを供給することにより、前記集合物に対して前記外力として前記ガスの圧力を付与する請求項１に記載の分級方法。
【請求項３】
前記集合物に対して前記外力として振動を付与する請求項１に記載の分級方法。
【請求項４】
前記振動は、超音波による振動である請求項３に記載の分級方法。
【請求項５】
前記集合物に対して前記外力を付与することにより、前記ナノサイズの粒径を有する粒子を空中に浮揚させる請求項１ないし４のいずれかに記載の分級方法。
【請求項６】
前記集合物に対して前記外力として遠心力を付与する請求項１に記載の分級方法。
【請求項７】
前記集合物を搬送媒体により渦巻き状をなす管体内を通過させることにより、前記集合物に対して前記遠心力を付与する請求項６に記載の分級方法。
【請求項８】
前記分離された粒子を吸引および／または吸着することにより回収する請求項１ないし７のいずれかに記載の分級方法。
【請求項９】
前記粒子は、中空粒子の乾燥物である請求項１ないし８のいずれかに記載の分級方法。
【請求項１０】
前記中空粒子は、主としてタンパク質、ポリカチオン性脂質、リン脂質、高級脂肪酸、胆汁酸、糖類、ステロール類、界面活性剤、天然および合成高分子のうちの少なくとも１種を含む両親媒性材料で構成されている請求項１ないし９のいずれかに記載の分級方法。
【請求項１１】
異なる粒径を有する複数の粒子の集合物に対して外力を付与することにより、ナノサイズの粒径を有する粒子を分離する分離手段と、
分離された粒子を回収する回収手段とを有することを特徴とする分級装置。
【請求項１２】
前記分離手段は、前記集合物に対してガスを供給して、前記外力として前記ガスの圧力を付与するガス供給手段を備える請求項１１に記載の分級装置。
【請求項１３】
前記分離手段は、前記外力として振動を付与する振動付与手段を備える請求項１１に記載の分級装置。
【請求項１４】
前記振動は、超音波による振動である請求項１３に記載の分級装置。
【請求項１５】
前記分離手段は、前記集合物に対して前記外力を付与することにより、前記ナノサイズの粒径を有する粒子を空中に浮揚させる請求項１１ないし１４のいずれかに記載の分級装置。
【請求項１６】
前記分離手段は、前記集合物に対して前記外力として遠心力を付与する遠心力付与手段を備える請求項１１に記載の分級装置。
【請求項１７】
前記遠心力付与手段は、渦巻き状をなす管体を備え、前記集合物を搬送媒体により前記管体内を通過させることにより、前記集合物に対して前記遠心力を付与する請求項１６に記載の分級装置。
【請求項１８】
前記回収手段は、前記分離された粒子を吸引する吸引手段および／または前記分離された粒子を吸着する吸着手段を備える請求項１１ないし１７のいずれかに記載の分級装置。
【請求項１９】
前記粒子は、中空粒子の乾燥物である請求項１１ないし１８のいずれかに記載の分級装置。
【請求項２０】
前記中空粒子は、主としてタンパク質、ポリカチオン性脂質、リン脂質、高級脂肪酸、胆汁酸、糖類、ステロール類、界面活性剤、天然および合成高分子のうちの少なくとも１種を含む両親媒性材料で構成されている請求項１１ないし１９のいずれかに記載の分級装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分級方法および分級装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療、食品、魚介類の養殖、排水処理等の様々な分野において、マイクロサイズ（数百マイクロメートル程度）、または、ナノサイズ（数百ナノメートル程度）の粒径を有するバブルの利用が検討されている。一般に、バブルは、タンパク質や脂質等から構成された外殻と、外殻内に封入されたガスとで構成されている。
【０００３】
特に、医療分野では、かかるバブルを超音波造影剤として用いて、胸部や腹部等の診断対象部位を診断する超音波診断が知られている。超音波診断では、バブルを血管内へ注入し、バブルが集積した診断対象部位に超音波を照射して、診断対象部位からの反射波（反射エコー）を画像化して診断する。
【０００４】
また、近年では、バブルを用いた超音波治療も検討されている（例えば、特許文献１）。超音波治療では、遺伝子や薬剤（薬物）を封入したバブルを血管内へ注入し、血流により患部にまで搬送する。そして、バブルが患部付近に到達した際に、超音波をバブルに照射して、バブルを破裂させる。これにより、バブルに封入された薬物を患部に選択的に供給することができる。
【０００５】
種々のサイズの粒径を有するバブルの中でも、ナノサイズの粒径を有するバブル（ナノバブル）は、マイクロサイズの粒径を有するバブル（マイクロバブル）と比べて安定性が高い。このため、ナノバブルを用いることにより、超音波診断においては、より正確な診断が可能となり、超音波治療においては、より確実な治療が可能となることが期待される。
【０００６】
バブルの製造方法としては、過飽和バブル発生法、気液２相流旋回法が知られている。過飽和バブル発生法は、バブルの構成材料と生理食塩水とを含む混合液中にガスを高圧下で溶解させた後、減圧することにより混合液中にバブルを生成させる方法である。また、気液２相流旋回法は、上記混合液を高速で攪拌することにより、混合液の渦流を発生させて、渦流の中に十分にガスを巻き込んだ後、この渦流の発生を停止することにより混合液中にバブルを生成させる方法である。
【０００７】
しかしながら、これらの方法では、ナノバブルを選択的に製造することは困難であり、ナノバブルとマイクロバブルとの混合物が生成する。そこで、かかる混合物からナノバブルを効率よく分離して回収し得る方法（分級方法）、および、かかる方法を実施可能な装置（分級装置）の開発が要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−２０９８９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ナノサイズの粒径を有する粒子を効率よく分離して回収し得る分級方法および分級装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的は以下の（１）〜（２０）の本発明により達成される。
（１）  異なる粒径を有する複数の粒子の集合物に対して外力を付与することにより、ナノサイズの粒径を有する粒子を分離する工程と、
分離された粒子を回収する工程とを有することを特徴とする分級方法。
【００１１】
（２）  前記集合物にガスを供給することにより、前記集合物に対して前記外力として前記ガスの圧力を付与する上記（１）に記載の分級方法。
【００１２】
（３）  前記集合物に対して前記外力として振動を付与する上記（１）に記載の分級方法。
【００１３】
（４）  前記振動は、超音波による振動である上記（３）に記載の分級方法。
【００１４】
（５）  前記集合物に対して前記外力を付与することにより、前記ナノサイズの粒径を有する粒子を空中に浮揚させる上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の分級方法。
【００１５】
（６）  前記集合物に対して前記外力として遠心力を付与する上記（１）に記載の分級方法。
【００１６】
（７）  前記集合物を搬送媒体により渦巻き状をなす管体内を通過させることにより、前記集合物に対して前記遠心力を付与する上記（６）に記載の分級方法。
【００１７】
（８）  前記分離された粒子を吸引および／または吸着することにより回収する上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の分級方法。
【００１８】
（９）  前記粒子は、中空粒子の乾燥物である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の分級方法。
【００１９】
（１０）  前記中空粒子は、主としてタンパク質、ポリカチオン性脂質、リン脂質、高級脂肪酸、胆汁酸、糖類、ステロール類、界面活性剤、天然および合成高分子のうちの少なくとも１種を含む両親媒性材料で構成されている上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の分級方法。
【００２０】
（１１）  異なる粒径を有する複数の粒子の集合物に対して外力を付与することにより、ナノサイズの粒径を有する粒子を分離する分離手段と、
分離された粒子を回収する回収手段とを有することを特徴とする分級装置。
【００２１】
（１２）  前記分離手段は、前記集合物に対してガスを供給して、前記外力として前記ガスの圧力を付与するガス供給手段を備える上記（１１）に記載の分級装置。
【００２２】
（１３）  前記分離手段は、前記外力として振動を付与する振動付与手段を備える上記（１１）に記載の分級装置。
【００２３】
（１４）  前記振動は、超音波による振動である上記（１３）に記載の分級装置。
【００２４】
（１５）  前記分離手段は、前記集合物に対して前記外力を付与することにより、前記ナノサイズの粒径を有する粒子を空中に浮揚させる上記（１１）ないし（１４）のいずれかに記載の分級装置。
【００２５】
（１６）  前記分離手段は、前記集合物に対して前記外力として遠心力を付与する遠心力付与手段を備える上記（１１）に記載の分級装置。
【００２６】
（１７）  前記遠心力付与手段は、渦巻き状をなす管体を備え、前記集合物を搬送媒体により前記管体内を通過させることにより、前記集合物に対して前記遠心力を付与する上記（１６）に記載の分級装置。
【００２７】
（１８）  前記回収手段は、前記分離された粒子を吸引する吸引手段および／または前記分離された粒子を吸着する吸着手段を備える上記（１１）ないし（１７）のいずれかに記載の分級装置。
【００２８】
（１９）  前記粒子は、中空粒子の乾燥物である上記（１１）ないし（１８）のいずれかに記載の分級装置。
【００２９】
（２０）  前記中空粒子は、主としてタンパク質、ポリカチオン性脂質、リン脂質、高級脂肪酸、胆汁酸、糖類、ステロール類、界面活性剤、天然および合成高分子のうちの少なくとも１種を含む両親媒性材料で構成されている上記（１１）ないし（１９）のいずれかに記載の分級装置。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、ナノサイズの粒径を有する粒子を効率よく分離して回収することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】乾燥前のバブルの一部を切断した状態を示す斜視図である。図１（ａ）は、外殻内にガスが封入されたバブルの一部を切断した状態を示しており、図１（ｂ）および図１（ｃ）は、外殻内にガスおよび薬物が封入されたバブルの一部を切断した状態を示す。
【図２】本発明の分級装置の第１実施形態を概念的に示す側面図である。
【図３】本発明の分級装置の第２実施形態を概念的に示す側面図である。
【図４】本発明の分級装置の第３実施形態を概念的に示す側面図である。
【図５】本発明の分級装置の第４実施形態の一部を概念的に示す側面図である。
【図６】本発明の分級装置の第５実施形態の一部を概念的に示す平面図である。
【図７】本発明の分級装置の第６実施形態を概念的に示す側面図である。
【図８】本発明の分級装置の第７実施形態を概念的に示す側面図である。
【図９】本発明の分級装置の第８実施形態を概念的に示す側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明の分級方法および分級装置を添付図面に示す好適な実施形態に基づいて説明する。
本実施形態では、本発明の分級方法および分級装置による分離対象物として、バブルの乾燥物を一例に説明するが、まず、乾燥前のバブル（中空粒子）の構成について説明する。
【００３３】
図１は、乾燥前のバブルの一部を切断した状態を示す斜視図である。なお、図１（ａ）は、外殻内にガスが封入されたバブルの一部を切断した状態を示しており、図１（ｂ）および図１（ｃ）は、外殻内にガスおよび薬物が封入されたバブルの一部を切断した状態を示す。
【００３４】
まず、図１（ａ）に示すバブル１について説明する。
図１（ａ）に示すバブル１は、バブル本体を構成する外殻２（球状の膜）と、外殻２内に封入されたガス３とで構成されている。このようなバブル１は、医療、食品、魚介類の養殖、排水処理等の様々な分野に用いることができる。本実施形態では、バブル１を超音波診断用の超音波造影剤として用いる場合について説明する。以下、バブル１を構成する各成分について説明する。
【００３５】
外殻２は、その内側に封入されるガス３を保持する機能を有し、主として１つの分子中に疎水性と親水性との両方の性質（置換基）を有する両親媒性材料（外殻材料）で構成されている。両親媒性材料としては、特に限定されないが、例えば、アルブミンのようなタンパク質、ポリカチオン性脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチダルエタノールアミンのようなリン脂質、パルミチン酸、ステアリン酸のような高級脂肪酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のような胆汁酸、ガラクトースのような糖類、コレステロール、シトステロールのようなステロール類、界面活性剤、天然または合成高分子、蛍光色素、抗体、標識金属等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
なお、図１には示されていないが、外殻２を構成する両親媒性材料は、水性媒体中において、疎水基が内側に、親水基が外側になるようにして球状に配置される。この性質により、外殻２は、両親媒性材料の分子の単層で構成されるミセルや、両親媒性材料の分子の二重層で構成されるリポソーム（球状の分子膜）となる。
【００３７】
ガス３は、バブル１の外殻２を安定化させる機能を有し、バブル１を製造する際の温度（２０℃程度）において、気体状の物質である。また、ガス３は、バブル１を血管内（体内）に注入した状態において、すなわち、体内の温度（３７℃程度）においても、気体状を維持し得る物質である。
【００３８】
このようなガス３としては、特に限定されないが、例えば、空気、窒素、酸素、二酸化炭素、水素、ヘリウム、アルゴン、キセノン、クリプトンのような不活性ガス、六フッ化硫黄、十フッ化二硫黄、トリフルオロメチル硫黄ペンタフルオリドのようなフッ化硫黄、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、エチレン、プロピレン、プロパジエン、ブテン、アセチレン、プロピン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタンのような低分子量炭化水素類またはこれらのハロゲン化物、ジメチルエーテルのようなエーテル類、ケトン類、エステル類等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３９】
これらの物質の中でも、特に、六フッ化硫黄、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタンが好ましい。これらのガスが封入されたバブル１は、体内において安定性が高く、血管を通して患部（治療対象部位）または診断対象部位までより確実に搬送される。
【００４０】
これらの成分で構成されたバブル１の粒径は、後述するバブルの製造方法の各工程の条件を変更することにより変化する。また、製造されるバブル１は、マイクロサイズ（数百マイクロメートル程度）の粒径を有するマイクロバブルと、ナノサイズ（数百ナノメートル程度）の粒径を有するナノバブルとの混合物となる。
【００４１】
このようなバブル１（外殻２）は、主に１０ｎｍ〜１０００μｍ程度の範囲の粒径を有する。上記範囲の粒径を有するバブル１は、注射により血管内に注入した際に、血流により血管内を円滑に搬送される。特に、ナノバブルは、血管内での安定性が高いため、ほぼ消滅することなく、目的の部位まで確実に搬送される。
【００４２】
一般的に、気体を内包するバブルは、外殻と気体との界面において効率良く超音波を反射する性質を有している。そのため、上記範囲の粒径を有するバブル１は、外殻２とガス３との界面の面積が十分に大きく、超音波造影剤として有効に用いられる。特に、ナノバブルは、安定性が十分に高いため、超音波造影剤としての用途のみならず、上述したような様々な分野で積極的に用いることができる。
【００４３】
次に、図１（ｂ）および図１（ｃ）に示すバブル１について説明する。
図１（ｂ）および図１（ｃ）に示すバブル１は、バブル本体を構成する外殻２と、外殻２内に封入されたガス３および薬物４とで構成されている。このようなバブル１は、超音波治療および超音波診断に好適に用いられる。なお、図１（ｂ）では、薬物４が気体状態あるいは固体状態で外殻２内に封入されているバブル１を示しており、図１（ｃ）では、薬物４が液体状態で外殻２内に封入されているバブル１を示している。
【００４４】
外殻２は、その内側に封入されるガス３や薬物４をバブル１内に保持し、患部に搬送されるまで薬物４を保護する機能を有している。外殻２の構成材料としては、前述した図１（ａ）に示すバブル１の外殻２の構成材料と同様の材料を用いることができる。ガス３は、バブル１の外殻２を安定化させる機能を有し、前述した図１（ａ）に示すバブル１のガス３と同様の物質を用いることができる。
【００４５】
また、薬物４としては、例えば、前立腺癌、子宮筋腫、心筋梗塞、脳梗塞等の様々な疾病の治療に有効な成分を用いることができる。薬物４は、外殻２内に封入された状態で患部にまで運搬され、超音波照射により患部付近で外殻２を破裂させることにより、患部に供給される。なお、薬物４は、ガス３とともに外殻２内に封入されてもよいし、外殻２自体に含有または吸着されてもよい。
【００４６】
このような薬物４としては、例えば、ペプチド、抗体、オリゴ糖、多糖、遺伝子、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、トリプルヘリックス分子、ウイルスベクター、プラスミド、低分子有機化合物、抗癌剤、金属等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
薬物４とガス３との体積比率は、１：９９〜９０：１０程度であるのが好ましく、１０：９０〜７０：３０程度であるのがより好ましく、４０：６０〜６０：４０程度であるのがさらに好ましい。薬物４とガス３との体積比率が上記範囲内であれば、バブル１の安定性が向上し、患部付近までより確実にバブル１を搬送することができる。また、患部付近で外殻２を破裂させた際に、十分な量の薬物４を患部に対して供給することができ、患部をより効果的に治療することができる。
【００４８】
なお、薬物４の種類や含有量は、疾病の種類、患部の大きさ等に応じて適宜決定される。
これらの成分で構成されたバブル１の粒径は、図１（ａ）に示すバブル１と同様に、後述するバブルの製造方法の各工程の条件を変更することにより変化する。
【００４９】
ここで、癌細胞が存在する患部では、その周囲の正常血管から癌細胞へと、正常血管よりも細径の新生血管が伸びているが、平均粒径が２００〜３００ｎｍ程度のバブル１であれば、新生血管内をも円滑に搬送され、癌細胞にまで到達させることができる。すなわち、かかるバブル１は、癌治療に好適に用いることができる。また、一部のバブル１を、血管壁を通過させて、癌細胞に取り込ませることもできる。
【００５０】
また、平均粒径が６００〜９００ｎｍ程度のバブル１は、脳の血管内を円滑に搬送させるとともに、その位置を超音波画像において確実に特定することができる。すなわち、かかるバブル１は、脳治療（例えば、脳血管内治療等）に好適に用いることができる。
【００５１】
なお、図１（ａ）〜（ｃ）に示すバブル１の平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱法、ナノ粒子トラッキング解析法、電気抵抗法、ＡＦＭ（Ａｔｏｍｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、レーザー顕微鏡による観測等により測定することができる。また、ＡＦＭを測定する装置としては、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ社製の共振式粒子計測システム（商品名：アルキメデス）を用いることができる。
【００５２】
このようなバブル１は、前述したような過飽和バブル発生法および気液２相流旋回法、Precision NanoSystems社製の「NanoAssemblr」のような超高速ナノ医薬作製装置等を用いる方法の他、例えば、以下に記載する方法により製造することができる。
まず、外殻２の構成材料（外殻材料）および／または薬物４を水性媒体に溶解させた混合液を用意する。なお、薬物４自体が外殻２を構成する場合、混合液は、外殻材料を含有しなくてもよい。次に、この混合液とガスとを密閉容器内に充填した後、混合液が容器の内面に繰り返し衝突するように密閉容器を激しく振動させるか、あるいは混合液に超音波を付与する。
【００５３】
混合液が外殻材料を含有する場合、混合液中の外殻材料の含有量は、外殻材料と水性媒体との組み合わせによっても若干異なるが、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上であるのが好ましい。具体的には、混合液中の外殻材料の含有量は、０．０１〜５０ｗｔ％程度であるのが好ましく、０．１〜２０ｗｔ％程度であるのがより好ましい。
【００５４】
また、混合液が薬物４を含有する場合、混合液中の薬物４の含有量は、０．１〜５０ｗｔ％程度であるのが好ましく、２０〜５０ｗｔ％程度であるのがより好ましい。これにより、製造されるバブル１に十分な量の薬物４を含有させることができる。その結果、バブル１の患部に対する治療効果をより向上させることができる。
【００５５】
水性媒体としては、特に限定されないが、例えば、水（蒸留水）、生理食塩水（リン酸緩衝生理食塩水）、ショ糖と蒸留水とを混合したショ糖溶液等を用いることができる。
なお、密閉容器内の圧力を１．０ａｔｍよりも大きい値に設定することにより、混合液中に生成するバブル１の粒径および数（含有量）を調整することができる。
【００５６】
密閉容器を振動させる場合、例えば、ビーズ方式の高速細胞破砕システム（ホモジナイザー）を用いることができる。このシステムの具体例としては、バーティンテクノロジーズ（ｂｅｒｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社製のプレセリーズ（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）等が挙げられる。
【００５７】
また、混合液が密閉容器に衝突する際に発生する衝撃波の圧力は、４０ｋＰａ〜１ＧＰａ程度であるのが好ましい。これにより、混合液中により微細かつ均一なバブル１を生成させることができる。なお、衝撃波の圧力が大きくなるほど、より微細なバブル１を生成させることができる。一方、混合液に超音波を付与する場合、その周波数は、２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ程度（特に、２００ｋＨｚ〜１ＭＨｚ程度）、その強度は、１０ｍＷ／ｃｍ２〜１０００Ｗ／ｃｍ２程度（特に、１００ｍＷ／ｃｍ２〜１００Ｗ／ｃｍ２程度）であるのが好ましい。
【００５８】
このような方法によれば、大掛かりなシステムを必要とせず、バブル１を容易かつ大量に製造することができる。また、バブル１の製造に密閉容器（気密容器）を用いるため、混合液およびガスを密閉容器内に充填した後、例えばγ線滅菌等による滅菌処理を施しておけば、バブル１を滅菌環境下で製造することができる。したがって、このようにして製造されたバブル１は、食品分野や医療分野等に好適に用いることができる。
【００５９】
また、得られたバブル１は、混合液中で安定的に存在することができる。そのため、得られたバブル１を収納した密閉容器は、室温にて６〜２４か月間もの長期間にわたって保存することができる。また、長期間保存後も、混合液中のバブル１の数が実質的に減少しないため、使用前に、再度、密閉容器を振動させたりする必要がない。よって、かかるバブル１を収納した密閉容器は、医療機関等にとっては取扱い易い。また、容量が小さい密閉容器を用いることができるので、密閉容器の単価を抑えることもできる。
【００６０】
得られたバブル１は、患者の超音波診断に用いられる。
具体的には、まず、注射器の注射針を密閉容器のゴム栓に穿通する。次に、密閉容器内からバブル１を含有する混合液を注射器内に吸引する。注射針をゴム栓から抜去した後、患者の血管（例えば静脈）に穿刺して、混合液を血管内に注入する。これにより、バブル１は、血流により患部（診断対象部位）に搬送される。
【００６１】
次いで、バブル１が診断対象部位に到達するタイミングで、外殻２が破裂しない程度の周波数および強度を有する診断用超音波をバブル１に照射（放射）する。その後、診断対象部位から反射される信号（反射エコー）を受信して、データ処理することにより、診断対象部位を画像化する。これにより、超音波診断を行うことができる。
なお、超音波の照射およびバブル１からの反射波を受信するデバイスとしては、公知の超音波探触子を用いることができる。
【００６２】
さらに薬物４を含有するバブル１は、超音波治療に用いることができる。この場合、バブル１が患部付近に到達した際に、外殻２が破裂する程度の周波数および強度を有する治療用超音波を照射して外殻２を破裂させる。これにより、外殻２内の薬物４を患部に選択的に供給（付与）して、患部を治療することができる。
【００６３】
また、この場合、超音波治療と超音波診断とを組み合わせて行うのも有効である。具体的には、血管内のバブル１に対して、診断用超音波を照射して、その反射波をモニタリングする。これにより、バブル１の血管内（体内）での位置や挙動を正確に把握することができる。バブル１が目的の患部付近に到達したときに、治療用超音波を照射してバブル１を破裂させる。これにより、患部に対して、より正確かつ選択的に薬物を供給して、治療することができる。
【００６４】
なお、治療用超音波の強度は、０．１〜３０Ｗ／ｃｍ２程度であるのが好ましく、０．５〜１０Ｗ／ｃｍ２程度であるのがより好ましい。治療用超音波の強度を上記範囲内とすることにより、より確実にバブル１を破裂させることができるとともに、患部周辺の正常細胞へ与えるダメージを無くすか低減することができる。なお、治療用超音波の強度が上記範囲内である場合、その照射時間は、１０〜１２０秒程度であるのが好ましく、３０〜６０秒程度であるのがより好ましい。
【００６５】
また、治療用超音波の周波数は、１００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ程度であるのが好ましく、７００ｋＨｚ〜１ＭＨｚ程度であるのがより好ましい。治療用超音波の周波数を上記範囲内とすることにより、より低い強度の超音波でバブル１を破裂させることができる。
【００６６】
なお、ガス３として、前述した水性媒体に溶解性の高い成分（例えば、二酸化炭素等）を用いる場合には、バブル１を製造してから所定の時間経過すると、外殻２内のガス３が水性媒体中に溶け出す。その後、外殻２内のガス３が完全に水性媒体中に溶け出すと、外殻２内に薬物４のみが封入された状態となる。すなわち、このようなバブル１は、外殻２内に薬物４のみが封入されるリポソームまたはミセルとなる。したがって、これらをそのまま薬剤として用いることもできる。
【００６７】
また、バブル１は、超音波診断および超音波治療以外にも、様々な分野で用いることができる。例えば、バブル１は、水や食材に対する殺菌効果を有するとともに、食材の鮮度を維持する効果を有する。さらに、バブル１、水および油分（疎水性成分）を含む液体中では、水に対して多量の油分を混合することができる。この効果を利用して、食材中の水分と油分との分離を抑制して調理することも可能である。したがって、バブル１を含有する混合液を食品分野に用いることも可能である。
【００６８】
前述したように、バブル１の高い安定性、優れた治療効果等を得る観点から、マイクロバブルよりもナノバブルを使用する方が有利である。したがって、本発明では、得られたバブル１からナノバブルを効率よく分離して回収する方法（分級方法）、および、かかる方法を実施可能な装置（分級装置）を提供する。
【００６９】
以下、本発明の分級方法および分級装置について詳述する。
＜第１実施形態＞
まず、本発明の分級方法および分級装置の第１実施形態について説明する。
図２は、本発明の分級装置の第１実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図２中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【００７０】
図２に示す分級装置１０は、チャンバ２０と、バブル１の乾燥物（異なる粒径を有する複数の粒子の集合物）を載置する載置部３０と、バブル１の乾燥物に対して外力を付与することにより、ナノバブルの乾燥物（ナノサイズの粒径を有する粒子）を分離する分離手段４０と、分離されたバブル１の乾燥物を回収する回収手段５０とを有している。
【００７１】
なお、バブル１の乾燥物は、上述のようにして得られたバブル１を含有する混合液を、例えば、Michael Wiggenhorn, “Scale-Up of Liposome Manufacturing: Combining High Pressure Liposome Extrusion with Drying Technologies”, Ludwig-Maximilians-Universitat, 2007、J. G. Day, et al., “Cryopreservation and Freeze Drying Protocols Second Edition”, Methods In Molecular Biology, Volume 368, Humana Press, 2007、J. Dua, et al., “Liposome: methods of preparation and applications”, Int. J. Pharm. Stud. Res., 2012, p. 14-20等に記載の凍結乾燥法を用いて乾燥させることにより容易に得ることができる。
また、以下では、バブル１の乾燥物を単に「バブル１」と、ナノバブルの乾燥物を単に「ナノバブル」と言う。
【００７２】
本実施形態では、分離手段４０は、バブル１に対してガスＧを供給して、外力としてガスＧの圧力を付与するガス供給手段で構成されている。ガスＧをバブル１に向かって供給（噴射）すると、バブル１の一部（すなわちナノバブル）が空中に浮揚する。また、回収手段５０は、分離されたナノバブルを吸引して回収する吸引手段で構成されている。
以下、分級装置１０を構成する各部について、順次説明する。
【００７３】
載置部３０は、チャンバ２０内の底部に設けられている。この載置部３０は、上面に凹没して形成され、バブル１を載置（収納）する凹部３１０を備える載置容器３１で構成されている。凹部３１０に載置されたバブル１に向かって、分離手段４０（ガス供給手段）からガスＧが噴射され、ナノバブルを空中に浮揚させることにより分離する。本実施形態では、凹部３１０の底面３１１は、湾曲凹面で構成されている。これにより、ナノバブルを横方向より上方向に向かって優先的に浮揚させることができ、ナノバブルの回収率を向上させることができる。
【００７４】
分離手段４０は、チャンバ２０内において、載置部３０の鉛直上方に設けられた噴射ノズル４１と、チャンバ２０外に設けられたガスボンベ４２と、噴射ノズル４１とガスボンベ４２とを接続するガス供給ライン４３と、ガス供給ライン４３の途中に設けられたバルブ４４とを備えている。なお、ガス供給ライン４３のチャンバ２０内の部分は、噴射ノズル４１をチャンバ２０に固定するための固定部を構成している。また、バルブ４４は、ガスボンベ４２のガス供給ライン４３との接続部に設けるようにしてもよい。
【００７５】
かかる分離手段４０によれば、ガスボンベ４２内に収納されたガスＧは、ガス供給ライン４３を介して噴射ノズル４１に供給され、噴射ノズル４１の先端からバブル１に向かって噴射（供給）される。これにより、バブル１に対してガスＧの圧力（ガス圧）による外力を付与することができる。なお、バルブ４４の開度を変更することにより、ガスＧの噴射速度、すなわち、バブル１に付与されるガス圧を調節することができる。その結果、浮揚するナノバブルのサイズを設定することができる。
【００７６】
具体的には、バルブ４４の開度を大きくすれば、ガスＧの噴射速度（バブル１に付与されるガス圧）が高くなり、浮揚するナノバブルのサイズ（平均粒径）が大きくなる。一方、バルブ４４の開度を小さくすれば、ガスＧの噴射速度が低くなり、浮揚するナノバブルのサイズが小さくなる。なお、ガスＧの噴射速度は、浮揚させるべき（回収すべき）ナノバブルのサイズ、バブル１（外殻２）の質量等に応じて適宜設定される。
【００７７】
ガスＧとしては、例えば、空気、窒素、酸素、二酸化炭素、フッ素、フッ素系ガス、ヘリウム、アルゴン、キセノン、クリプトンのような不活性ガス、フッ素系ガス等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
なお、ガスＧは、そのまま噴射してもよいが、プラズマ化して噴射するようにしてもよい。ガスＧをプラズマ化する場合、分級装置１０には、噴射ノズル４１内に設けられた一対の電極と、これらの電極に電力を供給する電源とを備えるプラズマ化手段がさらに設けられる。
【００７８】
かかるプラズマ化手段を設けることにより、用いるガスＧの種類に応じて、ナノバブルの表面に各種特性を付与することができる。例えば、酸素およびアルゴンを含有するガスＧを用いれば、発生する酸素プラズマによりナノバブルの表面の親水性を向上させることができる。また、例えば、フッ素および窒素を含有するガスＧを用いれば、発生するフッ素プラズマによりナノバブルの表面の撥液性を向上させることができ、その結果、ナノバブルの凝集を効果的に抑制することができる。
【００７９】
なお、噴射ノズル４１は、移動機構を介してチャンバ２０内に設け、載置部３０に対して接近および離間可能（鉛直方向に沿って移動可能）となっていてもよい。これにより、バルブ４４の開度を変更するとともに、噴射ノズル４１と載置部３０との離間距離を変更することにより、バブル１に付与されるガス圧をより多段階で調節することができるようになる。
【００８０】
回収手段５０は、チャンバ２０の天井に設けられた受け部５１と、チャンバ２０外に設けられた吸引ポンプ５２と、受け部５１と吸引ポンプ５２とを接続する回収ライン５３と、回収ライン５３途中に設けられた捕集器５４とを備えている。また、捕集器５４内の出口付近には、回収すべきナノバブルの最小粒径とほぼ等しいか若干小さい開口サイズのフィルタ５４１が設けられている。
【００８１】
かかる回収手段５０によれば、吸引ポンプ５２によりチャンバ２０内のガスを吸引すると、浮揚したナノバブルがガスごと回収ライン５３を介して、捕集器５４に搬送されて補集（回収）される。
受け部５１のチャンバ２０側の開口面積は、回収ライン５３側の開口面積より大きくなっており、受け部５１の内周面は、テーパ面（円錐台側面または角錐台側面）を構成している。これにより、ナノバブルをチャンバ２０内から回収ライン５３内へ円滑に誘導することができる。
【００８２】
ここで、回収されるナノバブルは、全てがナノサイズの粒径を有するバブル１であるのが好ましいが、若干マイクロバブル（マイクロサイズの粒径を有するバブル１）を含んでいてもよい。なお、受け部５１のチャンバ２０側に、１μｍ程度の開口サイズのフィルタを設けることにより、回収されるナノバブル中にマイクロバブルが混在するのをより確実に抑制または防止することができる。
【００８３】
したがって、回収すべきナノバブルの平均粒径は、特に限定されないが、２００〜９００ｎｍ程度であるのが好ましい。上述したように、平均粒径が２００〜３００ｎｍ程度の粒径を有するナノバブルは、癌治療に好適に用いることができる。また、平均粒径が６００〜９００ｎｍ程度の粒径を有するナノバブルは、脳治療（例えば、脳血管内治療等）に好適に用いることができる。
【００８４】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、分級装置１０を用いて、バブル１からナノバブルを分離して回収する方法（本発明の分級方法）について説明する。
［１］  まず、図示しないチャンバ２０の開閉部を開いて、バブル１を載置容器３１に供給する。これにより、バブル１を凹部３１０内に載置（収納）する。その後、チャンバ２０の開閉部を閉じる。
また、このとき、チャンバ２０内に、バブル１が内包するガス３と同一または同種のガスを充填するようにしてもよい。これにより、バブル１内からガス３が抜け出すことを効果的に防止することができる。
【００８５】
［２］  次に、バルブ４４を開放する。これにより、ガスボンベ４２内のガスＧがガス供給ライン４３を介して噴射ノズル４１に供給され、噴射ノズル４１の先端からバブル１に向かって噴射される。このとき、ガスＧの噴射速度、すなわち、バブル１に付与されるガス圧に応じて、所定の粒径を有するナノバブルが空中に浮揚して分離される。
【００８６】
［３］  次に、バルブ４４を閉塞するとともに、吸引ポンプ５２を作動させる。これにより、チャンバ２０内のガス（ガスＧを含む）が吸引され、このガスとともにナノバブルが回収ライン５３を搬送されて、捕集器５４に到達する。
このとき、ガスは、フィルタ５４１を通過するが、ナノバブルの大部分は、フィルタ５４１を通過することができず、捕集器５４に補集される。
【００８７】
なお、前記工程［２］において、バブル１に付与されるガス圧によっては、ナノバブルのみならず、マイクロバブルも若干空中に浮遊する場合がある。このため、バルブ４４を閉塞して所定時間経過後に、吸引ポンプ５２を作動させるようにするのが好ましい。これにより、マイクロバブル（粒径の大きいバブル１）が沈降することで、浮揚するバブル１の大部分がナノバブルとなる。
【００８８】
この所定時間は、特に限定されないが、１〜６０秒程度であるのが好ましく、５〜４５秒程度であるのがより好ましい。なお、バルブ４４を閉塞した直後に、吸引ポンプ５２を作動させるようにしてもよく、バルブ４４を閉塞することなく、吸引ポンプ５２を作動させるようにしてもよい。
【００８９】
＜第２実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第２実施形態について説明する。
以下、第２実施形態について、前記第１実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図３は、本発明の分級装置の第２実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図３中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【００９０】
第２実施形態の分級装置１０では、噴射ノズル４１および受け部５１の配置位置が異なること以外、前記第１実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図３に示す分級装置１０では、噴射ノズル４１がチャンバ２０内の右側にズレた位置に配置され、かつ、その先端が内側を向くように傾斜している。また、受け部５１がチャンバ２０の左側壁の上側に配置されている。
【００９１】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、前記第１実施形態の工程［１］と同様の工程を行う。
［２］  次に、前記第１実施形態の工程［２］と同様の工程を行う。本実施形態では、噴射ノズル４１の先端から左斜め下方に向かって噴射されたガスＧにより、ナノバブルが左斜め上方（左側壁）に向かって浮揚する。
［３］  次に、前記第１実施形態の工程［３］と同様の工程を行う。
【００９２】
なお、噴射ノズル４１は、回動機構を介してチャンバ２０内に設け、鉛直方向に対する傾斜角度が変更可能となっていてもよい。これにより、バルブ４４の開度を変更するとともに、噴射ノズル４１の傾斜角度を変更することにより、ナノバブルが浮揚する方向を多段階で調節することができるようになる。
【００９３】
＜第３実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第３実施形態について説明する。
以下、第３実施形態について、前記第１実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図４は、本発明の分級装置の第３実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図４中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【００９４】
第３実施形態の分級装置１０では、回収手段５０の構成が異なること以外、前記第１実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図４に示す回収手段５０は、分離されたナノバブルを吸着して回収する吸着手段で構成されている。この回収手段５０（吸着手段）は、チャンバ２０の天井部に固定された静電チャック５５と、静電チャック５５の内部電極５５１に接続され、この内部電極５５１に電圧を印加する直流電源５６と、内部電極５５１と直流電源５６との間に設けられたスイッチ５７とを備えている。また、直流電源５６は、接地されている。
【００９５】
静電チャック５５には、ジョンソン・ラーベック力型静電チャックまたはクーロン力型静電チャックのいずれを用いてもよい。また、図４に示す静電チャック５５は、単極方式の静電チャックであるが、双極方式の静電チャックであってもよい。
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、前記第１実施形態の工程［１］と同様の工程を行う。
［２］  次に、前記第１実施形態の工程［２］と同様の工程を行う。
【００９６】
［３］  次に、バルブ４４を閉塞するとともに、スイッチ５７をオンする。これにより、直流電源５６から内部電極５５１に電圧が印加される。このとき、直流電源５６の正負の向きおよび静電チャック５５の種類に応じて、静電チャック５５の下面が所定の極性（正または負）に帯電する。これにより、帯電したナノバブルを、静電チャック５５の下面に電気的な吸着により保持することができる。例えば、アルブミンで構成されるナノバブルは、負に帯電しているため、静電チャック５５の下面は、正に帯電するように設定される。
その後、チャンバ２０の開閉部を開いて、静電チャック５５の下面に保持されたナノバブルを回収する。
なお、吸着手段は、例えばシリコーン樹脂で形成された吸着板で構成することもできる。この場合、吸着板をチャンバ２０の天井部に着脱自在に配置するようにすればよい。また、吸着板の下面（吸着面）に、回収すべきナノバブルに対応する幅を有する少なくとも１本の溝を形成しておくことにより、ナノバブルの回収効率を高めることができる。溝の平面視での形状は、直線状、曲線状（例えば、波状または渦巻状等）、折線状等とすることができる。
【００９７】
＜第４実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第４実施形態について説明する。
以下、第４実施形態について、前記第１実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図５は、本発明の分級装置の第４実施形態の一部を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図５中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【００９８】
第４実施形態の分級装置１０では、分離手段４０の構成が異なること以外、前記第１実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図５に示す分離手段４０は、噴射ノズル４１の先端に接続された直線状をなす管体４５を備えている。噴射ノズル４１は、その先端が鉛直上方を向くように配置され、管体４５は、その長手方向を鉛直方向として配置されている。
また、本実施形態では、チャンバ２０は、省略されている。
【００９９】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、図示しない管体４５の開閉部を開いて、バブル１を管体４５の噴射ノズル４１側の端部（下端部）に供給する。その後、管体４５の開閉部を閉じる。
［２］  次に、バルブ４４を開放するとともに、吸引ポンプ５２を作動させる。これにより、噴射ノズル４１からガスＧが鉛直上方に向かって噴射される。このとき、バブル１は、空中に浮揚するが、粒径の差（すなわち質量の差）に応じて、分離される。
【０１００】
具体的には、質量が大きいバブル１（マイクロバブル）は、重力の影響で管体４５の下端部に留まり、質量が中程度のバブル１は、重量およびガスＧの圧力が均衡して管体４５の中央部に留まり、質量が小さいバブル１（ナノバブル）は、重力に抗して管体４５の受け部５１側の端部（上端部）までガスＧにより搬送される。
そして、管体４５の上端部まで搬送されたナノバブルは、回収手段５０により吸引されて回収される。
【０１０１】
なお、管体４５の長手方向の途中には、所定の粒径のバブル１のみの通過を許容するフィルタを１枚以上配置するようにしてもよい。
また、本実施形態では、噴射ノズル４１および管体４５の双方が鉛直方向に沿って配置されているが、水平方向（鉛直方向と直交する方向）に沿って配置してもよい。
【０１０２】
ただし、前者の場合、バブル１の分離に重力を利用することができるので、ナノバブルをより効率よく分離することができる。一方、後者の場合、バブル１の分離に重力を利用することができないので、重力に代わる遠心力を利用するため、管体４５は、渦巻き状とするのが好ましい。この例について次の第５実施形態に示す。すなわち、第５実施形態の分離手段４０は、バブル１に対して外力として遠心力を付与する遠心力付与手段を構成している。
【０１０３】
＜第５実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第５実施形態について説明する。
以下、第５実施形態について、前記第４実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図６は、本発明の分級装置の第５実施形態の一部を概念的に示す平面図である。
【０１０４】
第５実施形態の分級装置１０では、管体４５の形状と、噴射ノズル４１および管体４５の双方の配置方法とが異なること以外、前記第４実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図６に示す分離手段４０では、管体４５が渦巻き状をなし、かつ、噴射ノズル４１および管体４５の双方が水平方向に沿って配置されている。また、管体４５の中心側の一端部が噴射ノズル４１の先端に接続され、他端部が分岐して複数の分岐部４５１を構成している。そして、管体４５の他端部の各分岐部４５１には、回収手段５０が接続されている。
【０１０５】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、前記第４実施形態の工程［１］と同様の工程を行う。
［２］  次に、前記第４実施形態の工程［２］と同様の工程を行う。このとき、バブル１は、ガスＧにより管体４５内を搬送されるが、粒径の差（すなわち質量の差）に応じて、バブル１にかかる遠心力が異なってくる。
【０１０６】
このため、質量が大きいバブル１（マイクロバブル）は、遠心力の影響で管体４５の壁面側に集まり、質量が小さいバブル１（ナノバブル）は、質量が大きいバブル１に押しやられて、管体４５の中心軸側に集まり、質量が中程度のバブル１は、これらの間に集まる。したがって、管体４５の中心軸側に集まったバブル１を回収手段５０により回収すれば、ナノバブルを得ることができる。
なお、各分岐部４５１には、捕集器５４を直接接続するようにしてもよい。
【０１０７】
＜第６実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第６実施形態について説明する。
以下、第６実施形態について、前記第１実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図７は、本発明の分級装置の第６実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図７中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【０１０８】
第６実施形態の分級装置１０では、載置部３０および分離手段４０の構成が異なること以外、前記第１実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図７に示す分級装置１０では、載置部３０は、載置板（振動板）３２と載置板３２を支持して、チャンバ２０に固定する基台３３とを備えている。また、分離手段４０は、バブル１に対して外力として振動を付与する振動付与手段で構成されている。
この分離手段４０（振動付与手段）は、基台３３内に設けられた振動素子４６と、振動素子４６に電力を供給する交流電源４７と、振動素子４６と交流電源４７との間に設けられたスイッチ４８とを備えている。
【０１０９】
かかる構成の分離手段４０によれば、振動素子４６により載置板３２を振動させると、載置板３２（振動素子４６）の振動数に等しいか近い固有振動数を有するバブル１が共振により、空中に浮揚する。したがって、回収すべきナノバブルの固有振動数と等しいか近い振動数で、載置板３２を振動させることにより、そのナノバブルを選択的に浮揚させることができる。
かかる振動素子４６としては、例えば、圧電素子、磁歪素子、偏心モーター、リニア・バイブレータ、スピーカー（パラメトリックスピーカー）等を用いることができる。
【０１１０】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、前記第１実施形態の工程［１］と同様の工程を行う。
［２］  次に、スイッチ４８をオンする。これにより、振動素子４６が振動する。さらに、振動素子４６の振動により、載置板３２が振動する。このとき、載置板３２（振動素子４６）の振動数に応じて、ナノバブルが共振により空中に浮揚して分離される。
［３］  次に、スイッチ４８をオフするとともに、吸引ポンプ５２を作動させる。これにより、ナノバブルが回収手段５０により回収される。
【０１１１】
＜第７実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第７実施形態について説明する。
以下、第７実施形態について、前記第６実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図８は、本発明の分級装置の第７実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図８中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【０１１２】
第７実施形態の分級装置１０では、分離手段４０（振動付与手段）の構成が異なること以外、前記第６実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図８に示す分級装置１０では、分離手段４０は、振動素子４６である４つのパラメトリックスピーカー（指向性の高い超音波スピーカー）と、対応するパラメトリックスピーカーに接続された４つの交流電源４７とを備えている。
【０１１３】
２つのパラメトリックスピーカーは、紙面の左右方向に対向して配置され、残りの２つのパラメトリックスピーカーは、紙面の前後方向に対向して配置されている。
かかる分離手段４０によれば、４つのパラメトリックスピーカーから放射される超音波を干渉させることにより、ナノバブルを所定高さに位置するように浮揚（音響浮揚）させることができる。
【０１１４】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、前記第６実施形態の工程［１］と同様の工程を行う。
［２］  次に、各スイッチ４８をオンする。これにより、４つのパラメトリックスピーカーを作動させ、これらから放射される超音波を干渉させる。その結果、ナノバブルが所定高さに浮揚して分離される。
［３］  次に、スイッチ４８をオフするとともに、吸引ポンプ５２を作動させる。これにより、ナノバブルが回収手段５０により回収される。
【０１１５】
＜第８実施形態＞
次に、本発明の分級方法および分級装置の第８実施形態について説明する。
以下、第８実施形態について、前記第６実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
図９は、本発明の分級装置の第８実施形態を概念的に示す側面図である。なお、以下の説明では、図９中の上側を「上」または「上方」と、下側を「下」または「下方」と言う。
【０１１６】
第８実施形態の分級装置１０では、載置部３０および回収手段５０（吸引手段）の構成が異なること以外、前記第６実施形態の分級装置１０と同様である。
すなわち、図９に示す分級装置１０では、載置部３０は、基台３３に支持された前記第１実施形態の載置容器３１を備えている。また、回収手段５０は、回収ライン５３の吸引ポンプ５２と反対側の端部に接続された吸引ノズル５８を備えている。なお、吸引ノズル５８は、図示しない移動機構により鉛直方向（または鉛直方向および水平方向）に移動可能となっている。
【０１１７】
次に、このような分級装置１０の使用方法（作用）、すなわち、本発明の分級方法について説明する。
［１］  まず、スイッチ４８をオンする。これにより、振動素子４６が振動する。さらに、振動素子４６の振動により、載置容器３１が振動する。なお、本実施形態では、バブル１（ナノバブル）が空中に浮揚しない程度に、振動素子４６を振動させる。この振動により、バブル１は、粒径に応じて分離される。
具体的には、ブラジルナッツ効果（ミューズリー効果）により、粒径が小さいバブル１（ナノバブル）は、凹部３１０の底部に集まり、粒径が大きいバブル１（マイクロバブル）は、凹部３１０の上部に集まり、粒径が中程度のバブル１は、これらの間に集まる。
【０１１８】
［２］  次に、スイッチ４８をオフするとともに、吸引ポンプ５２を作動させる。また、このとき、吸引ノズル５８を所定位置まで下降させる。これにより、ナノバブル以外のバブル１が回収手段５０により回収され、ナノバブルが載置容器３１の凹部３１０内に残存する（回収される）。
なお、回収ライン５３の吸引ポンプ５２と反対側の端部を、載置容器３１の底部に接続して、回収手段５０によりナノバブルを選択的に回収するように構成してもよい。
【０１１９】
以上、本発明の分級方法および分級装置を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明の分級方法は、任意の目的の１以上の追加の工程を含んでいてもよい。また、本発明の分級装置を構成する各部は。同様の機能を発揮する任意の構成と置換することができ、任意の構成が付加されてもよい。
さらに、本発明では、前記第１〜第８実施形態の任意の構成を組み合わせることもできる。
【０１２０】
また、前記各実施形態では、分離対象（分級対象）をバブルの乾燥物（中空粒子の集合物）として説明した。しかしながら、分離対象は、中実粒子の集合物であってもよい。かかる中実粒子としては、医薬粉体を構成する粒子、各種用途で用いられる着色粒子（染料粒子、顔料粒子）等が挙げられる。さらに、分離対象は、中空粒子と中実粒子との混合物（集合物）であってもよい。
なお、中空粒子の強度は、中実粒子の強度に比べて一般に低いことが想定されるが、本発明によれば、緩和な条件で中空粒子の分離を行うことができるため、崩壊（破裂）する中空粒子の数を低減することができる。
また、同種かつ同程度の粒径を有する粒子において、中空粒子の密度は、中実粒子の密度より低い。このため、本発明によれば、この密度の違いを利用して、中空粒子と中実粒子とを効率よく分離することが可能である。粒子を特に超音波造影剤として用いる場合には、中空粒子でないと造影効果が期待できないが、中空粒子を効率よく分離（回収）可能な本発明は有効な手段である。
【符号の説明】
【０１２１】
１…バブル  ２…外殻  ３…ガス  ４…薬物  １０…分級装置  ２０…チャンバ  ３０…載置部  ３１…載置容器  ３１０…凹部  ３１１…底面  ３２…載置板  ３３…基台    ４０…分離手段  ４１…噴射ノズル  ４２…ガスボンベ  ４３…ガス供給ライン  ４４…バルブ  ４５…管体  ４５１…分岐部  ４６…振動素子  ４７…交流電源  ４８…スイッチ  ５０…回収手段  ５１…受け部  ５２…吸引ポンプ  ５３…回収ライン  ５４…捕集器  ５４１…フィルタ  ５５…静電チャック  ５５１…内部電極  ５６…直流電源  ５７…スイッチ  ５８…吸引ノズル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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