(57)【要約】【課題】本発明は飲食品又は医薬品等として摂取することにより、血流量増加などの薬理学的な機能を発揮できる組成物を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は焙煎成分を有効成分として含有する血流改善用組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
焙煎成分を有効成分として含有する血流改善用組成物。
【請求項２】
焙煎成分がジケトピペラジン類、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１である請求項１に記載の血流改善用組成物。
【請求項３】
ジケトピペラジン類又はその塩を有効成分として含有する血流改善用組成物。
【請求項４】
ジケトピペラジン類が環状ジペプチドである請求項３に記載の血流改善用組成物。
【請求項５】
ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１を有効成分とする血流改善用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血流改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣病の蔓延が問題視されてきており、特に薬物治療の対象となるメタボリックシンドロームとして、高血圧、肥満症、高脂血症又は糖尿病などが挙げられている。これらの生活習慣病の治療には薬物が用いられており、高血圧の治療薬として用いられる血管拡張薬には、硝酸イソソルビド、ミノキシジル又はヒドララジンなどの合成医薬品が臨床応用されている（例えば、特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１１−５２８６９１号公報
【特許文献２】特表２００６−５０２１４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、臨床応用されている上記の血管拡張薬は、狭心症発作誘発又はうっ血性心不全等の副作用を奏することが知られている。また、これらの血管拡張薬の中には劇薬指定されているものも存在しており、高血圧の予防・治療には永続的な服薬が必要となるため、安全性の点で問題がある。そこで、日常的に摂取することができ、副作用の少ない、血管拡張作用を示す飲食品又は医薬品等が求められている。
【０００５】
したがって、本発明は飲食品又は医薬品等として摂取することにより、血流量増加などの薬理学的な機能を発揮できる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記の血流改善用組成物等により上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］焙煎成分を有効成分として含有する血流改善用組成物。
［２］焙煎成分がジケトピペラジン類、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１である［１］に記載の血流改善用組成物。
［３］ジケトピペラジン類又はその塩を有効成分として含有する血流改善用組成物。
［４］ジケトピペラジン類が環状ジペプチドである［３］に記載の血流改善用組成物。
［５］環状ジペプチドがプロリン、フェニルアラニン及びロイシンから選ばれる少なくとも１のアミノ酸を構成単位として含む［４］に記載の血流改善用組成物。
［６］環状ジペプチドがシクロ−プロリル−フェニルアラニン、シクロ−プロリル−ロイシン及びシクロ−プロリル−プロリンから選ばれる少なくとも１である［５］に記載の血流改善用組成物。
［７］環状ジペプチドがトランス体である［４］又は［５］に記載の血流改善用組成物。
［８］ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１を有効成分とする血流改善用組成物。
［９］ピラジン類が２−エチルピラジン、２,３−ジメチル−５−エチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２−エチル−３−メチルピラジン、２，６−ジメチルピラジン、２，５−ジメチルピラジン、２，３−ジメチルピラジン、２−プロピルピラジン、２−アセチルピラジン、２−メチルピラジン及びピラジンから選ばれる少なくとも１である［２］又は［８］に記載の血流改善用組成物。
［１０］ピリジン類がニコチネート又はニコチヌール酸である［２］、［８］又は［９］に記載の血流改善用組成物。
［１１］フラン類が２−アセチル−５−メチルフラン、５−メチル−２−フルフラール、フルフラール、５−ヒドロキシメチルフルフラール、２−フロン酸及び３−フランメタノールから選ばれる少なくとも１である［２］及び［８］〜［１０］のいずれか１に記載の血流改善用組成物。
［１２］［１］〜［１１］のいずれか１に記載の血流改善用組成物を含む医薬組成物。
［１３］［１］〜［１１］のいずれか１に記載の血流改善用組成物を含む飲食品。
［１４］［１］〜［１１］のいずれか１に記載の血流改善用組成物を含む化粧品組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の血流改善用組成物によれば、副作用が少なく日常的に摂取することができる、血管拡張効果の高い飲食品、医薬組成物及び化粧品組成物などを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ジケトピペラジン類による血管拡張効果を示す図である。図１は、Ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔｔｅｓｔの平均値±標準偏差を示し、＊はｐ＜０．０１であることを示す。
【図２】図２は、ジケトピペラジン類による血流量の増加効果を示す図である。図２は、Ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔｔｅｓｔの平均値±標準偏差を示し、＊はｐ＜０．０１であることを示す。
【図３】図３は、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類による血管拡張効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の血流改善用組成物は、焙煎成分を有効成分として含有する。焙煎成分としては飲食品原料の焙煎（ロースト）成分が挙げられる。飲食品原料としては、タンパク質を多く含む飲食品原料が好ましく、例えば、植物原料、乳原料、獣鳥肉類、魚介類、貝類及び卵が挙げられる。これらの中でも、生産性の観点から、植物原料及び乳原料が好ましい。
【００１１】
植物原料としては、一般に飲食品の製造に用いられる植物由来の素材であればよく、特に限定されないが、例えば、穀物、豆類、茶類及び草本類が挙げられ、生産性の観点から、豆類が好ましい。
【００１２】
穀物としては、例えば、大麦（例えば、二条大麦、六条大麦及び裸麦等）、小麦、はと麦、炒り米、生玄米、発芽玄米、古代米（例えば、黒米、赤米及び緑米等）、そば、白米、とうもろこし、サツマイモ、黒ごま及び白ごまが挙げられる。豆類としては、例えば、黒大豆、ソラマメ、ひよこ豆、インゲン豆及び小豆が挙げられる。茶類としては、例えば、緑茶葉、ウーロン茶葉及び紅茶葉が挙げられる。草本類としては、例えば、チコリー根及びたんぽぽ根が挙げられる。
【００１３】
乳原料としては、例えば、牛乳、加工乳、クリーム、濃縮乳、粉乳と称される脱脂粉乳、全粉乳、調製粉乳、調製脱脂粉乳、加糖練乳、無糖練乳、発酵乳、バター、バターオイル、チーズ、アイスクリーム及びホエーパウダーが挙げられる。
【００１４】
獣鳥肉類としては、例えば、畜肉である牛、豚、馬、羊及びやぎ、獣肉である畜肉以外の肉（例えば、イノシシ及びシカ）、家禽肉である鶏、七面鳥、ウズラ、アヒル及び合鴨、野鳥肉である家禽肉以外の鳥類の肉（例えば、鴨、キジ、スズメ及びツグミ）などが挙げられる。
【００１５】
魚介類又は貝類としては、例えば、一般の食生活で食される魚介類及び貝類が挙げられる。卵としては、例えば、鶏卵及びうずら卵が挙げられる。上記飲食品原料は単独で又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００１６】
本発明において焙煎成分とは、上記飲食品原料を焙煎することにより生じる成分、例えば、苦味成分、甘味成分、コク味成分、香気成分及び着色成分が挙げられる。焙煎成分としては、ジケトピペラジン類、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１が好ましい。
【００１７】
焙煎成分は、例えば、上記飲食品原料を焙煎工程及び抽出工程の順に処理することにより得ることができる。焙煎工程は、飲食品原料を焙煎し、該飲食品原料中に焙煎成分を生じさせる工程である。焙煎方法としては、当該分野で公知の焙煎方法及び焙煎機を用いることができる。
【００１８】
焙煎方法としては、加熱方法により分類すれば、例えば、直火、熱風、遠赤外線及びマイクロウェーブが挙げられる。焙煎機としては、例えば、連続流動式焙煎機及び回転ドラム方式の焙煎機が挙げられる。
【００１９】
焙煎工程において、飲食品原料の焙煎度（Ｌ値）を調整することにより、得られる焙煎成分の種類を調整することができる。具体的には、例えば、飲食品原料が六条大麦であれば、Ｌ値を１７〜４０とすることにより、焙煎成分としてジケトピペラジン類が得られる。また、Ｌ値を１７〜４０とすることにより、焙煎成分として、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類が得られる。ここでＬ値とは黒を０、白を１００とした測色法で明度を表す数値であり、Ｌ値計で測定することができる。
【００２０】
抽出工程は、上記の焙煎処理された飲食品原料に抽出処理を施して焙煎成分を抽出する工程である。抽出方法としては当該分野で公知の抽出方法を用いることができる。焙煎成分が、ピラジン類、ピリジン類又はフラン類等の空気中に揮散する揮発性成分である場合、抽出方法としては、例えば、気−液向流接触装置による蒸留、水蒸気蒸留法、圧搾法が挙げられる。
【００２１】
具体的には、例えば、気−液向流接触装置により蒸留する場合、焙煎工程で焙煎した後に粉砕した飲食品原料を水及び有機溶剤（例えば、エタノール及びグリセリン並びにこれらの混合物等）からなる溶剤に懸濁したスラリーを調製する。気−液向流接触蒸留装置に該スラリーを導入して蒸留を行い、焙煎成分を含有する凝縮液と蒸留残渣とに分離し、凝縮液から焙煎成分を得ることができる。
【００２２】
焙煎成分が、ジケトピペラジン類等の水溶性成分である場合、抽出方法としては、例えば、浸漬抽出及びドリップ抽出が挙げられる。焙煎成分が水溶性成分である場合、抽出工程で用いる抽出溶媒としては、抽出に適する溶媒であれば特に限定されないが、好ましくは水性溶媒であり、最も簡便には水を用いることができる。
【００２３】
水は、食品の処理に使用可能な水質であればよく、例えば、蒸留水、脱塩水、アルカリイオン水、海洋深層水、イオン交換水、脱酸素水及び水溶性の有機化合物（例えば、アルコール類）又は無機塩類を含む水が挙げられるが、好ましくは純水を用いる。
【００２４】
好ましい態様によれば、抽出工程は焙煎した飲食品原料の質量に対して好ましくは１００〜１０００％、より好ましくは２００〜５００％の質量の抽出溶媒を加えて、焙煎した飲食品原料を抽出溶媒に浸漬した状態で保持するのがよい。浸漬状態は、抽出溶媒の投入開始から好ましくは１〜６０分間、より好ましくは５〜５０分間持続されるのがよい。抽出工程は静置してもよいし撹拌してもよい。抽出工程では、抽出工程に用いる装置の形態並びに抽出溶媒の種類及び添加量等に応じて、抽出条件を設定することができる。
【００２５】
本発明はまた、ジケトピペラジン類又はその塩を有効成分として含有する血流改善用組成物を提供する。ジケトピペラジン類の塩はジケトピペラジン類の薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、ジケトピペラジン類のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩及び有機酸塩（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。ジケトピペラジン類の塩は、当該分野で公知の方法により調製することができる。
【００２６】
ジケトピペラジン類は、環状ジペプチドであることが好ましい。環状ジペプチドとは、アミノ酸２分子が脱水縮合して環化した化合物である。環状ジペプチドはプロリン、フェニルアラニン、ロイシン、チロシン、トリプトファン、バリン、イソロイシン、ヒスチジン、アラニン、グリシン、メチオニンから選ばれる少なくとも１のアミノ酸を構成単位として含むことが好ましく、プロリン、フェニルアラニン及びロイシンから選ばれる少なくとも１のアミノ酸を構成単位として含むことがより好ましい。
【００２７】
環状ジペプチドとしては、シクロ−プロリル−フェニルアラニン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）］、シクロ−プロリル−ロイシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）］、シクロ−プロリル−プロリン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ）］、シクロ−プロリル−チロシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ）］及びシクロ−プロリル−トリプトファン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｔｒｐ）］、シクロ−プロリル−バリン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｖａｌ）］、シクロ−プロリル−イソロイシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｉｌｅ）、シクロ−プロリル−ヒスチジン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｈｉｓ）］、シクロ−プロリル−アラニン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ａｌａ）］、シクロ−プロリル−グリシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）］、シクロ−プロリル−メチオニン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｍｅｔ）］が挙げられる。これらの中でも、血管拡張効果の観点から、シクロ−プロリル−フェニルアラニン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）］及びシクロ−プロリル−ロイシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）］、シクロ−プロリル−プロリン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ）］が好ましく、シクロ−プロリル−フェニルアラニン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）］及びシクロ−プロリル−ロイシン［Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）］がより好ましい。
【００２８】
なお、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸の構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、Ｃｙｃｌｏ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）とＣｙｃｌｏ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ）は同じ環状ジペプチドを表すものである。
【００２９】
環状ジペプチドはシス体であってもトランス体であってもよいが、血管拡張効果を向上する観点から、トランス体であることが好ましい。
【００３０】
本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成方法、酵素法又は微生物発酵法により製造されてもよく、特開２００３−２５２８９６号公報、Journal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004、特開２０１４−１２５４２７号公報に記載の方法に従って調製することができる。
【００３１】
環状ジペプチドは市販の合成試薬を用いてもよいが、安全性の観点からは天然物から抽出したものが好ましい。天然物から環状ジペプチドを得る方法としては、具体的には、例えば、上述したように上記飲食品原料を焙煎することにより焙煎成分であるジケトピペラジン類として環状ジペプチドを得る方法、及び上記飲食品原料を加熱処理又は酵素処理等することにより環状ジペプチドを得る方法が挙げられる。
【００３２】
本発明の血流改善用組成物における有効成分である環状ジペプチド又はその塩の含有量は、好ましくは０．００００００１質量％以上であり、より好ましくは０．００００００１〜０．０００１質量％である。
【００３３】
本発明はまた、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１を有効成分とする血流改善用組成物を提供する。ピラジン類、ピリジン類及びフラン類の塩はピラジン類、ピリジン類及びフラン類の薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、ピラジン類、ピリジン類及びフラン類のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩及び有機酸塩（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。ピラジン類、ピリジン類及びフラン類の塩は、当該分野で公知の方法により調製することができる。
【００３４】
ピラジン類としては、例えば、２−エチルピラジン（２−Ｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２，３−ジメチル−５−エチルピラジン（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２，３，５−トリメチルピラジン（２，３，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２−エチル−３−メチルピラジン（２−Ｅｔｈｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２，６−ジメチルピラジン（２，６−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２，５−ジメチルピラジン（２，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２，３−ジメチルピラジン（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２−プロピルピラジン（２−Ｐｒｏｐｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２−アセチルピラジン（２−Ａｃｅｔｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）、２−メチルピラジン（２−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ）及びピラジン（Ｐｙｒａｚｉｎｅ）が挙げられる。
【００３５】
これらの中でも、血管拡張効果を向上する観点から、２−エチルピラジン、２,３−ジメチル−５−エチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２−エチル−３−メチルピラジン、２，６−ジメチルピラジン、２，５−ジメチルピラジン、２，３−ジメチルピラジン及び２−プロピルピラジンが好ましく、２−エチルピラジン、２,３−ジメチル−５−エチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２−エチル−３−メチルピラジン及び２，６−ジメチルピラジンがより好ましい。
【００３６】
ピリジン類としては、例えば、ニコチネート（Ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ニコチヌール酸（Ｎｉｃｏｔｉｎｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、１−メチルピリジニウムクロリド（１−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び３−ヒドロキシピリジン（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）が挙げられる。これらの中でも、血管拡張効果を向上する観点から、ニコチネート及びニコチヌール酸が好ましく、ニコチネートがより好ましい。
【００３７】
フラン類としては、例えば、２−アセチル−５−メチルフラン（２−ａｃｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｎ）、５−メチル−２−フルフラール（５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒｆｕｒａｌ）、フルフラール（ｆｕｒｆｕｒａｌ）、５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｆｕｒｆｕｒａｌ）、２−フロン酸（２−Ｆｕｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ）及び３−フランメタノール（３−ｆｕｒａｎｍｅｔｈａｎｏｌ）が挙げられる。これらの中でも、血管拡張効果を向上する観点から、２−アセチル−５−メチルフラン、５−メチル−２−フルフラール及びフルフラールが好ましく、２−アセチル−５−メチルフランがより好ましい。
【００３８】
本発明で用いるピラジン類、ピリジン類及びフラン類は、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。ピラジン類、ピリジン類及びフラン類は市販の合成試薬を用いてもよいが、安全性の観点からは天然物から抽出したものが好ましい。天然物からピラジン類、ピリジン類及びフラン類を得る方法としては、具体的には、例えば、上述したように飲食品原料を焙煎することにより焙煎成分であるピラジン類、ピリジン類及びフラン類を得る方法が挙げられる。
【００３９】
本発明の血流改善用組成物における有効成分であるピラジン類、ピリジン類及びフラン類並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも１の含有量は、好ましくは０．００００００１質量％以上であり、より好ましくは０．００００００１〜０．０００１質量％である。
【００４０】
本明細書において「血流改善用組成物」とは、血管拡張作用を示す組成物を意味する。血管拡張作用とは、血管を拡張させる働きを示し、血液循環機能が関与する症状の軽減及び緩和の少なくとも一方を促す作用をいう。
【００４１】
本発明の血流改善用組成物は、高血圧、血圧低下、肩凝り、冷え症、血栓症、梗塞性、レイノー症候群、疲労、動脈硬化症、頭痛、脳循環、お血、充血、貧血、皮膚の痒み、皮膚・粘膜・爪・口唇・目の周囲などの暗色化、鮫肌、出血傾向、あざ、鼻出血、嘔吐、血尿、筋肉痛、吐き気、胃重感及び不眠などの抹消又は中心の血行障害・血流障害に対し、血管拡張作用によって予防、治療、緩和及び／又は改善効果を有する。
【００４２】
本発明の血流改善用組成物は、前記効果を損なわない限り、様々な形態で提供することができる。例えば、本発明の一実施形態として、血流改善用組成物を医薬組成物として提供することができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、血管拡張作用により、血行障害・血流障害を予防、治療、緩和及び／又は改善するのに有効である。医薬組成物は、経口剤又は非経口剤として調製することができるが、経口剤が好ましい。
【００４４】
経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤が挙げられる。非経口剤としては、例えば、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤及び腹腔内注射剤）、点滴剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤及び軟膏剤）及び坐剤（例えば、直腸坐剤及び膣坐剤）が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。
【００４５】
薬学上許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤及び防腐剤等が挙げられる。具体的には、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス及びカカオバター等が挙げられる。
【００４６】
医薬組成物における上記有効成分の投与量又は摂取量は、所与の症状や用法について治療効果を与え得る量である。その量は、動物を用いた試験、臨床試験の実施により当業者によって適宜決定されるが、投与対象の年齢、性別、体重、適用疾患及びその症状、剤形、投与方法などが考慮されるべきである。例えば、本発明の医薬組成物が経口剤である場合には、上記投与量又は摂取量は、好ましくは０．０００４ｍｇ／Ｋｇ体重／日以上、より好ましくは０．０００４〜０．４ｍｇ／Ｋｇ体重／日とすることができる。
【００４７】
本発明の別の実施形態として、血流改善用組成物を飲食品として提供することができる。本発明の飲食品は上記有効成分を有効量含むものである。飲食品には、上記有効成分をそのまま、又はそれらを含む組成物の形態で、配合することができる。より具体的には、本発明による飲食品としては、例えば、上記有効成分を、飲食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素又はビタミン類等をそれらにさらに配合して調製したものが挙げられる。上記有効成分を一般の飲食品へ添加したものであってもよい。本発明における飲食品の形状は、液状、半液体状、固体状又はペースト状にしたもののいずれであってもよい。
【００４８】
また本発明において「飲食品」には、美容食品・健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示を付した食品、又は、病者用食品のような分類のものも包含される。疾病リスク低減表示としては、例えば、血行障害・血流障害を治療、改善、抑制及び／又は予防するためのものである旨の表示が挙げられる。
【００４９】
本発明における飲食品の具体例としては、例えば、飯類、餅類、麺類、パン類及びパスタ類等の炭水化物含有飲食品；クッキー及びケーキなどの洋菓子類、饅頭及び羊羹等の和菓子類、キャンディー類、ガム類、並びにゼリー、ヨーグルト及びプリンなどの冷菓又は氷菓などの各種菓子類；ジュース、清涼飲料水、乳飲料、茶飲料、機能性飲料、栄養補助飲料及びノンアルコールビール等の各種飲料；ビール及び発泡酒等のアルコール飲料；スープ、味噌汁及びお吸い物などの液状飲食品；卵を用いた加工品、及び魚介類又は畜肉の加工品；調味料；などが挙げられる。
【００５０】
また、本発明における飲食品は、上記有効成分の他、栄養補助成分などの他の成分を含むことができる。かかる成分としては、例えば、ビタミン類、ミネラル類、各種植物体並びにその抽出物、精製物及び分画物、微生物並びにその増殖因子及び微生物生産物、食物繊維及びその酵素分解物、動物体並びにその抽出物、精製物、分解物及び生産物、各種オリゴ糖、脂質、各種タンパク質並びにタンパク分解物などが挙げられる。
【００５１】
本発明の飲食品における上記有効成分の含有量は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．００１〜０．１質量％であり、成人１人につき、１日当たり好ましくは２５μｇ〜２５ｍｇの摂取量となるように摂取すればよい。
【００５２】
また、本発明の別の実施形態として、血流改善用組成物を化粧品組成物として提供することができる。
【００５３】
本明細書において、「化粧品組成物」には、薬事法における化粧品及び医薬部外品が含まれ、例えば、皮膚に使用する化粧品、浴用剤及び芳香品等が挙げられる。このような化粧品組成物としては、例えば、せっけん、合成化粧せっけん、液状ボディ洗浄料（ボディーソープ）及び洗顔料等の洗浄料、クレンジングクリーム、洗浄用化粧水、化粧水、乳液、美容液、ローション、液状パック及びペースト状パック等のパック、粉白粉、水白粉、練白粉等の白粉、打粉、ファンデーション、口紅及び頬紅等の化粧品、アイライナー及びアイシャドウ等の目のまわりの化粧料、日焼け止め化粧料、サンタン化粧料及び除毛化粧料等の化粧料、並びにシェービングローション及びアフターシェービングローション等のひげそり用化粧料等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明における化粧品組成物は、上記有効成分を有効量含んでなるものであり、使用により、血行障害・血流障害を予防、緩和及び／又は改善することができる。化粧品組成物における上記有効成分の量は化粧品組成物の形態に応じて適宜選択・決定することができる。
【００５５】
また、化粧品組成物には上記有効成分の他、化粧品に通常用いられる成分を本発明の目的、作用、効果を損なわない範囲で適宜選択して添加して使用することができる。このような成分としては、例えば、界面活性剤、油分、保湿剤、柔軟剤、感触向上剤、油性剤、乳化剤、酸化防止剤、防腐剤、防黴剤、エモリエント剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、紫外線吸収剤、アルコール類、シリコン化合物、増粘剤、粘度調整剤、可溶化剤、パール化剤、香料、清涼剤、殺菌剤、抗菌剤、天然抽出物、着色剤、褪色防止剤、精製水その他の溶剤及び噴射剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００５６】
以下に実施例及び比較例を記載して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００５７】
実施例１：環状ジペプチドの血管拡張効果
Ｗｉｓｔａｒラット９−１２週令オスを１週間馴化飼育し、ジエチルエーテルで麻酔後に解剖を行い、腹部大動脈血管を取り出した。その後、腹部大動脈血管をクレブス溶液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２５．０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３及び１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ、ｐＨ７．３５）に浸したマイクロイージーマグヌス装置（いわしや岸本医科産業社製）に取り付け、０．１ｍＭ  Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅを添加する事で腹部大動脈血管を収縮させた。
【００５８】
その後、収縮が安定した時点でサンプル溶液［Ｃｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ］を終濃度が１ｍＭになるように腹部大動脈血管に添加した。ここで、「Ｌ−Ｐｒｏ」とは、Ｌ体のプロリンであることを示し、「Ｄ−Ｐｈｅ」とはＤ体のフェニルアラニンであることを示す。
【００５９】
サンプル溶液を腹部大動脈血管に添加してから３０分間経過後の血管弛緩率（％）をいわしや岸本医科産業株式会社製イージー・マグヌスＵＣ−５ＴＤを用いて測定した。結果を図１に示す。
【００６０】
図１に示すように、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏでは血管弛緩効果が確認されなかったが、Ｃｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ）では血管弛緩効果が確認された。この結果から、環状ジペプチドは著しい血管拡張効果を示すことがわかった。
【００６１】
実施例２：環状ジペプチドの血流量増加効果
Ｗｉｓｔａｒラット９−１０週令オスを１６時間絶食させた後、１ｇ／ｋｇウレタンを腹腔内注射し麻酔をかけた。その後、レーザードップラー血流計ＡＬＦ−２１（アドバンス社製）を用いて、尾部血流量を測定した。
【００６２】
カニューレションチューブを用いて、サンプル［Ｃｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｃｙｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ）、Ｃｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ）、Ｃｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ）又はＣｙｃｌｏ（Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ）］を胃内投与した。水を胃内投与した場合を陰性対照として、胃内投与してから３０分間経過後の血流量を測定した。結果を図２に示す。
【００６３】
図２に示すように、陰性対照（水投与）と比較して、環状ジペプチドの投与により尾部血流量が増加しており、特にトランス体である場合に尾部血流量が増加した。この結果から、環状ジペプチドの中でも特にトランス体の環状ジペプチドが血管拡張効果を示すことがわかった。
【００６４】
実施例３：焙煎成分の血管拡張効果の比較
収縮させた腹部大動脈血管に添加するサンプル溶液をピラジン類（２−エチルピラジン、２,３−ジメチル−５−エチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２−エチル−３−メチルピラジン、２，６−ジメチルピラジン、２，５−ジメチルピラジン、２，３−ジメチルピラジン、２−プロピルピラジン、２−アセチルピラジン、２−メチルピラジン又はピラジン）、ピリジン類（ニコチネート、ニコチヌール酸、１−メチルピリジニウムクロリド又は３−ヒドロキシピリジン）又はフラン類（２−アセチル−５−メチルフラン、５−メチル−２−フルフラール、フルフラール、５−ヒドロキシメチルフルフラール、２−フロン酸又は３−フランメタノール）とした以外は実施例１と同様にし、血管弛緩率（％）を測定した。なお、試験に供したピラジン類、ピリジン類及びフラン類は麦茶の焙煎成分であり、本実施例においては合成品を用いた。結果を図３に示す。
【００６５】
図３に示すように、試験に供したピラジン類は全て血管拡張効果を示し、特に２−エチルピラジン、２,３−ジメチル−５−エチルピラジン、２，３，５−トリメチルピラジン、２−エチル−３−メチルピラジン及び２，６−ジメチルピラジンは優れた血管拡張作用を有することがわかった。
【００６６】
試験に供したピリジン類の中では、ニコチネート又はニコチヌール酸が優れた血管拡張作用を示した。また、試験に供したフラン類は全て血管拡張効果を示し、特に−アセチル−５−メチルフラン、５−メチル−２−フルフラール及びフルフラールが優れた血管拡張作用を有することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明の血流改善用組成物は、血管拡張作用を通じて、血行障害・血流障害を予防、治療、緩和及び／又は改善する効果を示す。この特徴から、本発明の血流改善用組成物は、血行障害・血流障害を予防、治療、緩和及び／又は改善するための新たな医薬組成物、飲食品、化粧品組成物なとどして利用されることが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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