(57)【要約】      （修正有）【課題】合成オピエートアゴニスト系鎮痛薬であるブプレノルフィンを対象に長期間送達するための持続性経皮送達デバイスの提供。【解決手段】ブプレノルフィンとグリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸等のα−ヒドロキシ酸およびビニルポリマー、アクリルポリマー、アクリレートコポリマー、アクリレート−酢酸ビニルおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される感圧接着剤を含有し、それらは特定の場合は単一マトリックス層配合物として提供される持続性経皮送達デバイス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む持続性経皮送達デバイス：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【請求項２】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン遊離塩基である、請求項１に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項３】
α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸からなる群から選択される、請求項１に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項４】
感圧接着剤が、ビニルポリマー、アクリルポリマー、アクリレートコポリマー、アクリレート−酢酸ビニルおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項５】
ブプレノルフィン組成物がさらに親水性ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項６】
組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が５％  ｗ／ｗ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項７】
組成物中のブプレノルフィンの量が１０％  ｗ／ｗ以下である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項８】
α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項９】
経皮送達デバイスが７日後にそれのピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを維持するように構成されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項１０】
経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項１１】
経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項１２】
経皮送達デバイスが平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項１３】
ブプレノルフィンの平均累積量が７日間のコースにわたって実質的に直線的に増加する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
【請求項１４】
対象の皮膚表面に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイスを、対象に長期間にわたってブプレノルフィンを送達するのに十分な様式で適用することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイスを２以上含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
35 U.S.C. §119(e)に従って、本出願はUnited States Provisional Application Serial No. 61/746,832, 2012年12月28日出願の出願日に対する優先権を主張し、その開示内
容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
中等度ないし重篤な痛みを伴なう患者には持続性鎮痛薬が望ましい。ブプレノルフィン(buprenorphine)は、オリパビン(oripavine)およびテバイン(thebaine)から誘導された合成オピエートアゴニスト系鎮痛薬であり、γ−およびκ−オピオイド受容体におけるそれのきわめて高い結合親和性のため、急性および慢性疼痛を軽減するのに有効な鎮痛薬として臨床的に用いられている。それはμ−オピオイド受容体における部分アゴニスト活性をもち、ＯＲＬ１／侵害受容器およびδ−オピオイド受容体における部分または完全アゴニスト活性、ならびにκ−オピオイド受容体における競合アンタゴニスト活性をもつ。
【０００３】
現在入手できる経口鎮痛薬は、その薬物を患者に１日当たり複数回（すなわち、２回以上）投与することが要求される期間の疼痛寛解効果持続時間をもつ。処置に際しては、持続量の鎮痛薬をヒトの体内に投与することが必要な場合がある。経口投与はそれの簡易さのため一般的に用いられる方法である。しかし、経口投与はしばしば胃腸刺激および肝臓における薬物代謝を合併する。ヒトの皮膚を通した投与（すなわち、経皮薬物送達）はそれに代わる経路であって経口投与を上回る利点を備えている可能性があり、それには初回通過代謝の回避、制御された送達、簡易な投与計画、および改善された患者コンプライアンスが含まれる。経皮送達システムは有効薬剤を含有するパッチであり、それを皮膚に接着して有効薬剤を経皮吸収により送達する。経皮パッチを皮膚に適用した後、パッチに含有された有効薬剤が皮膚を通過または透過し、全身血流を通してそれの作用部位に到達できる。あるいは、パッチに含有された医薬が局所送達されるように、目的とする処置部位に経皮パッチを配置してもよい。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の観点には、ブプレノルフィンを対象に長期間送達するための持続性経皮送達デバイスが含まれ、その経皮送達デバイスはブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含有する。特定の場合、ブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤は単一マトリックス層配合物として提供される。本発明の持続性経皮送達デバイスを使用する方法、および持続性経皮送達デバイスを収容したキットも提供される。
【０００５】
ある態様において、ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合された単一マトリックス層中に、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含むブプレノルフィン組成物を含有する、持続性経皮送達デバイスが提供される。ある場合には、ブプレノルフィン組成物はブプレノルフィン遊離塩基を含有する。他の態様において、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有し、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、持続性経皮送達デバイスが提供される。たとえば、持続性経皮送達デバイスはある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有し、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比は５以上である。さらに他の態様において、ある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有し、その際、α−ヒドロキシ酸の重量比がブプレノルフィンの重量比の５０％以下である、持続性経皮送達デバイスが提供される。
【０００６】
特定の態様において、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む本発明の持続性経皮送達デバイスは、ブプレノルフィン組成物中の７５％以上のブプレノルフィンを送達するように構成できる。たとえば、持続性経皮送達デバイスは、ブプレノルフィン組成物中の９０％以上のブプレノルフィンを７日間以上のコースにわたって送達するように構成できる。
【０００７】
他の態様において、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む本発明の持続性経皮送達デバイスは、インビトロプロトコル、たとえば互いにクランプで留めたドナー側とレセプター側およびリン酸緩衝液を含有するレセプター溶液を含むフランツセル(Franz cell)において上皮層(epidermal layer)（角質層(stratum corneum)および表皮(epidermis)）を含むヒト死体皮膚を用いるプロトコルにより測定した際に、ピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを長期間供給するように構成できる。たとえば、これらの場合、経皮送達デバイスは１．５μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成できる。
【０００８】
他の態様において、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む目的とする持続性経皮送達デバイスは、平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを長期間にわたって送達するように構成できる。たとえば、持続性経皮送達デバイスは、平均累積量７５μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成できる。特定の場合、本発明の持続性経皮送達デバイスは、７日間以上のコースにわたって実質的に直線的な量のブプレノルフィンを送達するように構成できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、１態様に従って持続性経皮送達デバイス適用時間の関数として平均ブプレノルフィンフラックスを決定するために取得したデータの例を示す。
【図２】図２は、１態様に従って１６８時間の投与区間適用した経皮組成物について、時間の関数としての透過ブプレノルフィンの平均累積量のプロットの例を示す。
【図３】図３は、他の態様に従って持続性経皮送達デバイス適用時間の関数として平均ブプレノルフィンフラックスを決定するために取得したデータの例を示す。
【図４】図４は、他の態様に従って１６８時間の投与区間適用した経皮組成物について、時間の関数としての透過ブプレノルフィンの平均累積量のプロットの例を示す。
【図５】図５は、他の態様に従って持続性経皮送達デバイス適用時間の関数として平均ブプレノルフィンフラックスを決定するために取得したデータの例を示す。
【図６】図６は、他の態様に従って１６８時間の投与区間適用した経皮組成物について、時間の関数としての透過ブプレノルフィンの平均累積量のプロットの例を示す。
【図７】図７は、他の態様に従って持続性経皮送達デバイス適用時間の関数として平均ブプレノルフィンフラックスを決定するために取得したプロットの例を示す。
【図８】図８は、他の態様に従って１６８時間の投与区間適用した経皮組成物について、時間の関数としての透過ブプレノルフィンの平均累積量のプロットの例を示す。
【図９】図９は、本発明の１態様に従った持続性経皮送達デバイスからのブプレノルフィン利用率と関連リスト収載医薬品(Reference Listed Drug)（ＲＬＤ）デバイスからのブプレノルフィン利用率との相関性のプロットを示す。
【図１０】図１０は、酸−ブプレノルフィン比が本発明のある態様に従った持続性経皮送達デバイスからのブプレノルフィン利用率に及ぼす影響のプロットを示す。
【図１１】図１１は、酸−ブプレノルフィン比を固定した場合に、ブプレノルフィン含量が本発明のある態様に従った持続性経皮送達デバイスからのブプレノルフィン利用率に及ぼす影響のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の観点には、ブプレノルフィンを対象に長期間送達するための持続性経皮送達デバイスが含まれ、その経皮送達デバイスはブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含有する。特定の場合、ブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤は単一マトリックス層配合物として提供される。本発明の持続性経皮送達デバイスを使用する方法、および持続性経皮送達デバイスを収容したキットも提供される。
【００１１】
本発明をより詳細に記載する前に、記載した具体的態様はもちろん変更できるので本発明がそれらの態様に限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるので、本明細書中で用いる技術用語は具体的態様を記載する目的のためのものにすぎず、限定のためのものではないことも理解すべきである。
【００１２】
ある範囲の数値を提示した場合、その範囲の上限と下限の間にある各数値（そうではないことが状況から明らかに指示されない限り下限の単位の１０分の１まで）およびその指定した範囲の他のいずれかの指定した数値または間にある数値は本発明に包含されることを理解すべきである。指定した範囲におけるいずれか具体的に除外した限界に従って、これらのより小さな範囲の上限および下限は独立してそれらのより小さな範囲に含めることができ、同様に本発明に包含される。指定した範囲がそれらの限界のうちいずれか一方または両方を含む場合、含まれるそれらの限界のうちいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００１３】
ある範囲は、本明細書中でその前に用語“約”を付けた数値で提示される。用語“約”は本明細書中で、その用語の後にある数字そのものに対して、およびその用語の後にある数字に近似または類似する数字に対して、文字どおりの支持を与えるために用いられる。ある数字が具体的に列記した数字に近似または類似するかどうかを判定する際に、列記されていない近似または類似する数字は、それが提示された状況において、具体的に列記した数字の実質的な均等物を提供する数字であればよい。
【００１４】
別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に記載したものと類似するかまたは同等な方法および材料はいずれも本発明を実施または試験する際に同様に使用できるが、代表例となる方法および材料を以下に記載する。
【００１５】
本明細書中で引用したすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許を援用すると具体的かつ個別に指示したと同様に本明細書に援用され、それらに関して刊行物を引用した方法および／または材料を開示および記述するために本明細書に援用される。いずれかの刊行物の引用は本出願日以前のそれの開示内容についてであり、本発明が先の発明によってその公表以前の日付である資格をもたないことを認めたものと解釈すべきではない。さらに、提示された公表日は実際の公表日とは異なる可能性があり、それをそれぞれに確認する必要がある。
【００１６】
本明細書および特許請求の範囲で用いるものとして、単数形“a”、“an”、および“the”は、そうではないことが状況から明らかに指示されない限り複数表記を含むことを留意する。さらに、特許請求の範囲はいずれかの任意要素を排除するように作成されている可能性があることを留意する。したがって、この記述は、権利請求要素の列記に関して“単に(solely)”、“のみ(only)”などの除外用語の使用、または“否定的”限定の使用に対する前提基準として用いるためのものである。
【００１７】
この開示内容を読むと当業者に明らかになるように、本明細書に記載および説明した個々の態様はそれぞれ別個の構成要素および特徴をもち、それらは本発明の範囲または精神から逸脱することなく他の幾つかの態様のいずれかの特徴から容易に分離でき、あるいはそれらと組み合わせることができる。列記した方法はいずれも列記した事象順序で、または論理的に可能な他のいずれかの順序で実施できる。
【００１８】
本発明の種々の態様をさらに記載するに際して、ブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含む持続性経皮送達デバイスの観点をより詳細に概説し、続いてこれらの経皮送達システムを使用する態様の詳細な記載、および本発明の持続性経皮送達システムを収容したキットの概説を行なう。
【００１９】
ブプレノルフィン組成物を含有する持続性ブプレノルフィン経皮送達デバイス
前記に詳細に記載したように、本発明の観点には、ブプレノルフィンを対象に長期間送達するための持続性経皮送達デバイスが含まれる。その経皮送達デバイスはブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含有する。用語“経皮”は、それの一般的な意味で用いられ、有効薬剤（すなわち、薬物）を全身に分布させるために皮膚を越えて（たとえば、局所投与）または粘膜を越えて送達する投与経路を表わす。よって、本明細書に記載する経皮ブプレノルフィン組成物には、皮下組織(subcutis)、真皮(dermis)および表皮(epidermis)−角質層(stratum corneum)、胚芽層(stratum germinativum)、有棘層(stratum spinosum)および基底層(stratum basale)を含む−のうち１以上を通して対象に送達される組成物が含まれる。したがって、経皮ブプレノルフィン組成物を含有する持続性経皮送達デバイスは、いずれか好都合な位置、たとえば腕、足、殿部、腹部、背部、頸部、陰嚢、膣部、顔面、耳の後ろ、頬部、および舌下に適用するように構成できる。本発明の方法を記述する際、用語“対象”は、それに経皮組成物を適用して接触状態に保持する、ヒトまたは生物を意味する。よって、本発明の対象には哺乳動物、たとえばヒトおよび他の霊長類、たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種などを含めることができるが、これらに限定されない；特定の態様において、対象はヒトである。
【００２０】
用語“持続性経皮送達”は、本明細書中で、長期間にわたって、たとえば数時間、数日間（数週間を含む）のコースにわたって送達するように配合されたブプレノルフィン組成物を表わすために用いられる。ある態様において、持続性経皮送達デバイスは、対象の皮膚に局所適用した療法有効量のブプレノルフィン有効薬剤の複数日間送達のために構成される。複数日間送達とは、１日間以上、たとえば２日間以上、たとえば３日間以上、たとえば５日間以上、たとえば７日間以上−１０日間以上を含む−の期間、療法有効量を供給するように経皮組成物を配合することを意味する。特定の態様において、本発明により提供される持続性経皮送達デバイスは、療法有効量のブプレノルフィンを対象に７日間以上の期間、送達するように構成される。
【００２１】
ブプレノルフィンは次式により記述される：
【００２２】
【化１】
2018123149.tif 000002
【００２３】
ブプレノルフィンは遊離塩基または塩として、たとえば医薬的に許容できる塩として対象に投与でき、これにはメシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、特定の場合、経皮ブプレノルフィン組成物を対象に適用することは、ブプレノルフィンを遊離塩基として適用することを含む。他の場合、経皮ブプレノルフィン組成物を対象に適用することは、ブプレノルフィンを医薬的に許容できる塩として適用することを含む。経皮ブプレノルフィン組成物中のブプレノルフィンはラセミ混合物であってもよく、あるいは有効薬剤の純粋な鏡像異性体、たとえばＲまたはＬ鏡像異性体としてであってもよい。
【００２４】
適用部位、および対象の生理状態、および持続性経皮送達デバイスの露出表面積に応じて、目的とする組成物中のブプレノルフィンの量は多様であってよく、ある場合にはブプレノルフィンの量は０．０１ｍｇから５０ｍｇまで、たとえば０．０５ｍｇから４０ｍｇまで、たとえば０．１ｍｇから３０ｍｇまで、たとえば１ｍｇから２０ｍｇまでの範囲であり、１ｍｇから１０ｍｇまでを含む。ある場合には、経皮組成物中のブプレノルフィンの量は１％から１５％  ｗ／ｗまで、たとえば２％から１５％  ｗ／ｗまで、たとえば３％から１２．５％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から１１％  ｗ／ｗまでの範囲であり、５％から１０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、本発明の経皮組成物中のブプレノルフィンの量は経皮組成物の総重量の１０重量％以下、たとえば９重量％以下、たとえば８重量％以下、たとえば７重量％以下、たとえば６重量％以下、たとえば５重量％以下であり、３重量％以下を含む。
【００２５】
上記に概説したように、経皮ブプレノルフィン組成物はα−ヒドロキシ酸をも含有する。用語“α−ヒドロキシ酸”は、それの一般的な意味で用いられ、隣接炭素においてヒドロキシル基で置換されたカルボン酸を有する化合物クラス、たとえば次式により定義されるものを表わす：
【００２６】
【化２】
2018123149.tif 000003
【００２７】
式中のＲは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールまたは置換アリールである。特定の態様において、Ｒは水素である。他の態様において、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル、たとえばメチル、またはカルボン酸置換されたアルキルである。さらに他の態様において、Ｒはアリールである。特定の態様において、着目されるα−ヒドロキシ酸には特にグリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸、ならびにその組合わせが含まれる。
【００２８】
適用部位、および対象の生理状態、および持続性経皮送達デバイスの露出表面積に応じて、目的とする経皮組成物中のα−ヒドロキシ酸の量は多様であってよく、α−ヒドロキシ酸の量は０．１ｍｇから５００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから４００ｍｇまで、たとえば１から３００ｍｇまで、たとえば１０から２００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから１００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中のα−ヒドロキシ酸の量は２％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば５％から２５％まで、たとえば６％から２２．５％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１０％から２０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、本発明の経皮組成物中のα−ヒドロキシ酸の量は経皮組成物の総重量の２重量％以上、たとえば４重量％以上、たとえば６重量％以上、たとえば８重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上であり、経皮組成物の総重量の１５重量％以上を含む。
【００２９】
本発明組成物中のα−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンの重量比は、１：２〜１：２．５；１：２．５〜１：３；１：３〜１：３．５；１：３．５〜１：４；１：４〜１：４．５；１：４．５〜１：５；１：５〜１：１０；１：１０〜１：２５、またはそのある範囲である。たとえば、目的とする組成物中のα−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンの重量比は、１：１〜１：５；１：５〜１：１０；１：１０〜１：１５；または１：１５〜１：２５の範囲である。あるいは、本発明組成物中のブプレノルフィンとα−ヒドロキシ酸の重量比は、２：１〜２．５：１；２．５：１〜３：１；３：１〜３．５：１；３．５：１〜４：１；４：１〜４．５：１；４．５：１〜５：１；５：１〜１０：１；１０：１〜２５：１、またはそのある範囲である。たとえば、目的とする組成物中のブプレノルフィンとα−ヒドロキシ酸の重量比は、１：１〜５：１；５：１〜１０：１；１０：１〜１５：１；または１５：１〜２５：１である。
【００３０】
特定の態様において、本発明の持続性経皮送達デバイスは、ブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有し、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比は２以上、たとえばモル比３以上、たとえばモル比４以上であり、モル比１０以上を含む。特定の場合、持続性経皮送達デバイスはある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有することができ、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比は５以上である。
【００３１】
他の態様において、持続性経皮送達デバイスはある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含む経皮ブプレノルフィン組成物を含有し、その際、α−ヒドロキシ酸の重量比はブプレノルフィンの重量比より５０％以下、たとえば４０％以下、たとえば３０％以下であり、ブプレノルフィンの重量比より２５％以下であるα−ヒドロキシ酸の重量比を含む。たとえば、これらの態様において、ブプレノルフィンが経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１０重量％である場合、α−ヒドロキシ酸は経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の５重量％以下、たとえば４重量％以下、たとえば３重量％以下であり、経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の２重量％以下を含む。ブプレノルフィンが経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の７重量％である他の場合、α−ヒドロキシ酸は経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の３．５重量％以下、たとえば３重量％以下、たとえば２．５重量％以下であり、経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１．５重量％以下を含む。ブプレノルフィンが経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の４重量％である他の場合、α−ヒドロキシ酸は経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の２重量％以下、たとえば１．９重量％以下、たとえば１．８重量％以下であり、経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１．５重量％以下を含む。ブプレノルフィンが経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１５重量％であるさらに他の場合、α−ヒドロキシ酸は経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の７．５重量％以下、たとえば７重量％以下、たとえば５重量％以下であり、経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の３重量％以下を含む。
【００３２】
本発明の態様において、経皮ブプレノルフィン組成物は、感圧接着剤をも含有することができる。感圧接着剤にはポリ−イソブテン系接着剤、ポリ−イソブチレン系接着剤、ポリ−イソブテン／ポリイソブチレン系接着剤混合物、カルボキシル化ポリマー、アクリルまたはアクリレートコポリマー、たとえばカルボキシル化アクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。着目されるアクリレートコポリマーには、種々のモノマー、たとえば“軟質”モノマー、“硬質”モノマーまたは“機能性”モノマーのコポリマーが含まれる。アクリレートコポリマーは、バイポリマー（すなわち、２種類のモノマーで作成されたもの）、ターポリマー（すなわち、３種類のモノマーで作成されたもの）もしくはテトラポリマー（すなわち、４種類のモノマーで作成されたもの）を含むコポリマー、またはより多数のモノマーを含むコポリマーから構成できる。アクリレートコポリマーは架橋していてもよく、架橋していなくてもよい。ポリマーを既知の方法により架橋させて目的ポリマーを得ることができる。アクリレートコポリマーのモノマーには、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、共重合性二次モノマー、または官能基を備えたモノマーを含む群から選択される少なくとも２種類以上の代表的成分を含めることができる。モノマー（“軟質”および“硬質”モノマー）は下記のものであってもよい：アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリロニトリル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなど。アクリル系接着剤モノマーの他の例は、Satas, “Acrylic Adhesives”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand   Reinhold, New York(1989)に記載され、その開示内容を本明細書に援用する。ある態様において、感圧接着剤はアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、感圧接着剤は下記の組成物またはそれらと実質的に同一の組成物であってもよい：ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２００Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５３、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５２、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１９４、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２６７７、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０１Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２９７９、およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０７４、ならびにその組合わせ。本明細書中で用いる用語“実質的に同一”は、有機溶剤溶液中のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである組成物を表わす。特定の態様において、アクリル系感圧接着剤はＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４である。
【００３３】
適用部位、および対象の生理状態、および持続性経皮送達デバイスの露出表面積に応じて、目的とする経皮ブプレノルフィン組成物中の感圧接着剤の量は多様であってよく、感圧接着剤の量は０．１ｍｇから５００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから４００ｍｇまで、たとえば１から３００ｍｇまで、たとえば１０から２００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから１００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中の感圧接着剤の量は２％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば５％から２５％まで、たとえば６％から２２．５％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１０％から２０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、本発明の経皮組成物中の感圧接着剤の量は、経皮組成物の総重量の８重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２０重量％以上、たとえば２５重量％以上であり、経皮組成物の総重量の３０重量％以上を含む。
【００３４】
目的とする経皮ブプレノルフィン組成物は１種類以上のα−ヒドロキシ酸エステルをも含有することができる。たとえば、経皮ブプレノルフィン組成物中に存在するα−ヒドロキシ酸が乳酸である場合、本発明の経皮ブプレノルフィン組成物は乳酸エステルをも含有することができる。同様に、経皮ブプレノルフィン組成物中に存在するα−ヒドロキシ酸がリンゴ酸である場合、本発明の経皮ブプレノルフィン組成物はリンゴ酸エステルをも含有することができる。経皮ブプレノルフィン組成物中に存在するα−ヒドロキシ酸がクエン酸であるさらに他の場合、本発明の経皮ブプレノルフィン組成物はクエン酸エステルをも含有することができる。
【００３５】
適用部位、および対象の生理状態、および持続性経皮送達デバイスの露出表面積に応じて、目的とする経皮ブプレノルフィン組成物中のα−ヒドロキシ酸エステルの量は多様であってよく、α−ヒドロキシ酸エステルの量は０．１ｍｇから５００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから４００ｍｇまで、たとえば１から３００ｍｇまで、たとえば１０から２００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから１００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中のα−ヒドロキシ酸エステルの量は２％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば５％から２５％まで、たとえば６％から２２．５％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１０％から２０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、本発明の経皮組成物中のα−ヒドロキシ酸エステルの量は経皮組成物の総重量の２重量％以上、たとえば４重量％以上、たとえば６重量％以上、たとえば８重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上であり、経皮組成物の総重量の１５重量％以上を含む。
【００３６】
ある態様において、経皮ブプレノルフィン組成物はさらに１種類以上の架橋した親水性ポリマーを含有することができる。たとえば、架橋した親水性ポリマーはメタクリル酸コポリマーであってもよい。“メタクリル酸コポリマー”とは、次式により記載されるクラスの高分子化合物を意味する:
【００３７】
【化３】
2018123149.tif 000004
【００３８】
式中、Ｒ１は−ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり；Ｒ２はアニオン性部分、たとえばカルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）であり、Ｒ３は−ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルである。メタクリル酸コポリマーのサイズは多様であってよく、ｎは５０以上、たとえば７５以上、たとえば１００以上、たとえば２００以上、たとえば３５０以上、たとえば５００以上であってもよく、７５０以上を含む。よって、本発明のメタクリル酸コポリマーの分子量は５ｋＤａ以上、たとえば１０ｋＤａ以上、たとえば２５ｋＤａ以上、たとえば５０ｋＤａ以上、たとえば６０ｋＤａ以上、たとえば７０ｋＤａ以上、たとえば１００ｋＤａ以上、たとえば１３５  ｋＤＡ以上であってもよく、１５０ｋＤａ以上を含む。
【００３９】
特定の態様において、Ｒ１およびＲ３はアルキルであり、Ｒ２はアニオン性部分、たとえばカルボン酸である。これらの態様において、Ｒ１およびＲ３は直鎖または分枝鎖アルキルのうち特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、Ｒ２はカルボン酸であってもよい。たとえば、特定の場合、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はカルボン酸であり、Ｒ３はメチルである。
【００４０】
ある態様において、メタクリル酸コポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリル酸コポリマーと実質的に同一である。用語“Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリル酸コポリマー”は、それの一般的な意味で用いられ、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるコポリマーを表わす。本発明の態様において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーはメタクリル酸コポリマー（たとえば、官能基がカルボン酸である）であってもよい。特定の態様において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーはメタクリル酸Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。
【００４１】
他の態様において、架橋ポリマーはアミン含有親水性ポリマーである。アミン含有ポリマーには下記のものを含めることができるが、これらに限定されない：ポリエチレンイミン、アミン末端ポリエチレンオキシド、アミン末端ポリエチレン／ポリプロピレンオキシド、メタクリル酸ジメチルアミノエチルのポリマー、およびメタクリル酸ジメチルアミノエチルとビニルピロリドンのコポリマー。特定の態様において、架橋ポリマーはポリビニルピロリドン、たとえばＰＶＰ  Ｋ９０である。
【００４２】
目的とする経皮組成物中の架橋ポリマーの量は多様であってよく、架橋ポリマーの量は０．１ｍｇから５００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから４００ｍｇまで、たとえば１から３００ｍｇまで、たとえば１０から２００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから１００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中の架橋ポリマーの量は２％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から３０％  ｗ／ｗまで、たとえば５％から２５％まで、たとえば６％から２２．５％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１０％から２０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、本発明の経皮組成物中の架橋ポリマーの量は経皮組成物の総重量の８重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２０重量％以上、たとえば２５重量％以上であり、経皮組成物の総重量の３０重量％以上の架橋ポリマーを含む。
【００４３】
特定の態様において、本発明の経皮ブプレノルフィン組成物はさらに、経皮吸収促進剤を含有する。経皮吸収促進剤は、対象の皮膚または粘膜を通したブプレノルフィンの透過を促進し、したがってたとえばブプレノルフィンの必要量を減らすことができる。経皮吸収促進剤は、２％から２５％（ｗ／ｗ）まで、たとえば５％から２０％（ｗ／ｗ）まで−５％から１５％（ｗ／ｗ）までを含む−の範囲の量で、ブプレノルフィンの経皮組成物と併せて適用および保持することができる。経皮吸収促進剤の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：脂肪族アルコール、たとえば１２〜２２個の炭素原子をもつ飽和または不飽和高級アルコール（たとえば、オレイルアルコールまたはラウリルアルコール）；脂肪酸、たとえばリノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸；脂肪酸エステル、たとえばミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、たとえばトリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、およびジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、たとえばグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、および還元オリゴ糖などの多価アルコールのアルキルエーテル：その際、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素原子数は好ましくは６〜２０である；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばアルキル基部分の炭素原子数が好ましくは６〜２０であり、ポリオキシエチレン鎖中の反復単位（たとえば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）の数が１〜９である、ポリオキシエチレンアルキルエーテル：たとえばポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルであるが、これらに限定されない；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、たとえば６〜１８個の炭素原子をもつ脂肪酸のグリセロールエステル：その際、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、１つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、２つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、３つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、またはその組合わせであってもよく、グリセリドを形成する脂肪酸成分には下記のものが含まれる：オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）およびオレイン酸；多価アルコーの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体、ならびにその組合わせ。さらに他のタイプの経皮吸収促進剤には、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＭＯ）、ラウレス−４(laureth-4)（ＬＴＨ）、ならびにその組合わせを含めることができる。
【００４４】
特定の態様において、経皮ブプレノルフィン組成物はさらに脂肪酸エステルを含有する。“脂肪酸エステル”とは、脂肪酸とアルコールの組合せから得られるエステル化合物のクラスを意味する。特定の態様において、着目される脂肪酸エステルには下記のものが含まれる：グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、たとえば６〜１８炭素原子をもつ脂肪酸のグリセロールエステル：その際、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、１つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、２つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、３つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、またはその組合わせであってもよく、グリセリドを形成する脂肪酸成分には下記のものが含まれる：オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）およびオレイン酸；多価アルコーの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体、ならびにその組合わせ。たとえば着目される、脂肪酸エステルには、脂肪酸エステルのうち特に乳酸ラウリル、オレイン酸オレイルまたはモノオレイン酸グリセロール、およびその組合わせを含めることができる
目的とする経皮組成物中の脂肪酸エステルの量は多様であってよく、脂肪酸エステルの量は０．１ｍｇから１０００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから７５０ｍｇまで、たとえば１から５００ｍｇまで、たとえば１０から４００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから３００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中の脂肪酸エステルの量は、２％から５０％  ｗ／ｗまで、たとえば４％から４５％  ｗ／ｗまで、たとえば５％から４０％まで、たとえば６％から３５％  ｗ／ｗまでの範囲であり、１０％から３０％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、脂肪酸エステルの量は経皮組成物の総重量の１０重量％以上、たとえば１０重量％以上、たとえば１２重量％以上、たとえば１５重量％以上、たとえば２０重量％以上、たとえば２５重量％以上であり、経皮組成物の総重量の３０重量％以上を含む。
【００４５】
特定の態様において、目的とする経皮ブプレノルフィン組成物はさらに水を含有する。目的とする経皮組成物中の水の量は多様であってよく、水の量は０．１ｍｇから５００ｍｇまで、たとえば０．５ｍｇから４００ｍｇまで、たとえば１から３００ｍｇまで、たとえば１０から２００ｍｇまでの範囲であり、１０ｍｇから１００ｍｇまでを含む。よって、経皮組成物中の水の量は０．０１％から２％  ｗ／ｗまで、たとえば０．０２５％から１．５％  ｗ／ｗまで、たとえば０．０５％から１．２５％  ｗ／ｗまで、たとえば０．１％から１．１％  ｗ／ｗまで、たとえば０．２％から１．０％  ｗ／ｗの範囲であり、０．２４％から０．９％  ｗ／ｗまでを含む。他の態様において、水の量は経皮組成物の総重量の０．０１重量％以上、たとえば０．０２５重量％以上、たとえば０．０５重量％以上、たとえば０．１重量％以上、たとえば０．２５重量％以上であり、経皮組成物の総重量の０．９重量％以上の水を含む。
【００４６】
よって、本発明の経皮ブプレノルフィン組成物の配合物は多様であってよい。たとえば、本発明の組成物は持続性経皮送達デバイスにより投与するための液剤もしくは懸濁液剤、シロップ剤、ゲル剤、発泡製剤またはそのいずれかの組合わせの形態であってもよい。
【００４７】
ある態様において、持続性経皮送達デバイスは単層として構成される。“単層”とは、持続性経皮送達デバイスが持続性経皮送達デバイスの基材(substrate)の表面に配置されたブプレノルフィン組成物の単層のみを含み、感圧接着剤、経皮ブプレノルフィン組成物、または存在するとすればいずれかの透過促進剤のための別個の層を含まないことを意味する。同様に、本発明の単層持続性経皮送達デバイスが感圧接着剤とは別個のブプレノルフィンレザバー（すなわち、有効薬剤レザバー）をさらに含むこともない。よって、本発明の単層持続性経皮送達デバイスは、単一マトリックス中に経皮ブプレノルフィン組成物のある量の各成分を含有することができる。たとえば、ある態様において、目的とする単層持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤の単層マトリックスを含む。他の態様において、目的とする単層持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸、感圧接着剤およびα−ヒドロキシ酸エステルの単層マトリックスを含む。他の態様において、目的とする単層持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸、感圧接着剤、α−ヒドロキシ酸エステルおよび脂肪酸エステルの単層マトリックスを含む。さらに他の態様において、目的とする単層持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸、感圧接着剤、α−ヒドロキシ酸エステル、脂肪酸エステルおよび水の単層マトリックスを含む。投与区間の持続時間および希望する目標用量に応じて、目的とする単層マトリックスの厚さは多様であってよく、ある場合には厚さ１０〜２００ミクロン、たとえば２０〜１７５ミクロン、たとえば２５〜１５０ミクロン、たとえば３５〜１４０ミクロン、たとえば４０〜１２５ミクロンｍｍの範囲であり、５０〜１００ミクロンを含む。
【００４８】
本発明の持続性経皮送達デバイスのサイズは多様であってよく、ある場合にはデバイスは対象の適用部位全体を覆うサイズである。よって、持続性経皮送達デバイスは２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの長さ、および２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの幅をもつことができる。よって、持続性経皮送達デバイスの面積は４ｃｍ２から１０，０００ｃｍ２まで、たとえば５ｃｍ２から１０００ｃｍ２まで、たとえば１０ｃｍ２から１００ｃｍ２まで、たとえば１５ｃｍ２から５０ｃｍ２までの範囲であり、２０ｃｍ２から４０ｃｍ２までを含む。特定の態様において、持続性経皮送達デバイスは２５ｃｍ２の面積をもつサイズである。特定の場合、持続性経皮送達デバイスは水に不溶性である。水に不溶性とは、その持続性経皮送達デバイスを１日間以上、１週間以上−１か月以上を含む−の期間、水に浸漬することができ、もし溶解するとしてもほとんど溶解を示さず、たとえば認められる溶解は全く無いことを意味する。言い換えると、その持続性経皮送達デバイスは耐水性であり、水と接触した際に何ら変化または変質しないであろう。
【００４９】
特定の態様において、前記のようにブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む持続性経皮送達デバイスは、さらにバッキング層を含む。バッキングは、対象の目的適用部位と緊密に接触させることができるように、可撓性であってもよい。バッキングは、ブプレノルフィンを吸収せずブプレノルフィンをマトリックスから漏出させない材料から作成できる。着目されるバッキング層には、不織布、織布、フィルム(シートを含む)、多孔体、発泡体、紙、フィルムを不織布または織布に積層することにより得られた複合材料、およびその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
不織布および織布には、ポリオレフィン樹脂、たとえばポリエチレンおよびポリプロピレン；ポリエステル樹脂、たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート；レーヨン、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー；ならびにその組合わせが含まれる。織布には、木綿、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール、およびその組合わせが含まれる。フィルムには下記のものを含めることができる：ポリオレフィン樹脂、たとえばポリエチレンおよびポリプロピレン；ポリアクリル樹脂、たとえばポリメタクリル酸メチルおよびポリメタクリル酸エチル；ポリエステル樹脂、たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート；ならびにその他、セロファン、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、およびポリスルホン；ならびにその組合わせ。紙には、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、およびその組合わせを含めることができるが、これらに限定されない。
【００５１】
投与区間(dosage interval)および希望する目標用量に応じて、バッキングのサイズは多様であってよく、ある場合にはバッキングは対象の適用部位全体を覆うサイズである。よって、バッキング層は２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの範囲の長さ、および２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの範囲の幅をもつ。特定の場合、バッキング層は水に不溶性であってもよい。水に不溶性とは、バッキング層を１日間以上、たとえば１週間以上−１か月以上を含む−の期間、水に浸漬することができ、もし溶解するとしてもほとんど溶解を示さず、たとえば認められる溶解は全く無いことを意味する。言い換えると、そのバッキング層は耐水性であり、水と接触した際に何ら変化または変質しないであろう。
【００５２】
本発明の持続性経皮送達デバイスは、ブプレノルフィンを受動輸送または能動輸送により送達するように構成できる。“受動輸送”とは、経皮送達デバイスがエネルギー（たとえば、摩擦または加熱）の付加なしに、主にバリヤー（たとえば、皮膚または粘膜）の透過性に依存して、送達のエントロピーにより、皮膚または粘膜を越えてブプレノルフィン組成物を送達するように構成されていることを意味する。あるいは、本発明の経皮送達デバイスは能動輸送を利用するように構成でき、したがって持続性経皮送達デバイスは付加されたエネルギーとの組合わせで皮膚または粘膜を通って組成物を輸送するように構成される；これには他のプロトコルのうち特にマイクロニードル送達、促進拡散、電気化学的に生じる勾配、イオントフォレーゼシステムが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
特定の態様において、本発明の持続性経皮送達デバイスは、ブプレノルフィン組成物中の７５％以上のブプレノルフィンを送達するように構成できる。言い換えると、持続性経皮送達デバイスからのブプレノルフィンの利用率は、そのデバイスを用いている期間中（たとえば、前決定した投与区間にわたって）、７５％以上である。よって、これらの態様において、適用後に経皮ブプレノルフィン組成物中に残留するのは元のブプレノルフィン量の２５％以下である。特定の態様において、持続性経皮送達デバイスはすべてのブプレノルフィン組成物を送達するように構成される。したがって、本発明の持続性経皮送達デバイスは高い利用率が可能である。言い換えると、本発明の持続性経皮送達デバイスはブプレノルフィンを経皮送達して、前決定した投与区間後に持続性経皮送達デバイス中にブプレノルフィンがほとんど残留しない状態にすることができる。たとえば、ある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有する本発明の持続性経皮送達デバイスは、経皮組成物中の８０％以上のブプレノルフィン、たとえば経皮組成物中の８５％以上のブプレノルフィン、たとえば経皮組成物中の９０％以上のブプレノルフィン、たとえば経皮組成物中の９５％以上のブプレノルフィン−経皮組成物中の９９％以上のブプレノルフィンを含む−を、前決定した投与区間のコースにわたって送達するように構成できる。たとえば、投与区間は７日間以上であってもよい。よって、持続性経皮送達デバイスは、７日目またはそれ以後に経皮組成物中の７５％以上、たとえば８０％以上、たとえば８５％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上のブプレノルフィンが送達されている様式でブプレノルフィンを送達するように−７日目またはそれ以後に９９％以上のブプレノルフィンが送達されていることを含む−構成できる。言い換えると、本発明の持続性経皮送達デバイスは、前決定した投与区間（たとえば、７日間以上）中に経皮組成物から利用されたブプレノルフィンが７５％以上、たとえば８０％以上、たとえば８５％以上、たとえば９０％以上、たとえば９５％以上−９９％以上を含む−となるように構成できる。したがって、これらの態様において、持続性経皮送達デバイスは、使用後に経皮組成物中に残留するのが元のブプレノルフィン量の２５％以下となるように構成できる。
【００５４】
たとえば、持続性経皮送達デバイスが１０ｍｇのブプレノルフィンを含有するブプレノルフィン組成物を含むある場合には、その持続性経皮送達デバイスは、経皮ブプレノルフィン組成物中の７．５ｍｇ以上、たとえば８．０ｍｇ以上、たとえば８．５ｍｇ以上、たとえば９．０ｍｇ以上、たとえば９．５ｍｇ以上のブプレノルフィン−経皮組成物中の９．９ｍｇ以上のブプレノルフィンを含む−を投与区間（たとえば、７日間以上）のコースにわたって送達するように構成される。よって、７日目またはそれ以後に経皮ブプレノルフィン組成物中に２．５ｍｇ以下、たとえば２．０ｍｇ以下、たとえば１．５ｍｇ以下、たとえば１．０ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留し、これはその投与区間後に経皮ブプレノルフィン組成物中に０．５ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留することを含む。持続性経皮送達デバイスが７ｍｇのブプレノルフィンを含有するブプレノルフィン組成物を含む他の場合には、その持続性経皮送達デバイスは、経皮組成物中の５．２５ｍｇ以上、たとえば５．５ｍｇ以上、たとえば６．０ｍｇ以上、たとえば６．５ｍｇ以上のブプレノルフィン−経皮組成物中の６．９ｍｇ以上のブプレノルフィンを含む−を送達するように構成される。よって、前決定した投与区間（たとえば、７日間以上）後に経皮ブプレノルフィン組成物中に１．７５ｍｇ以下、たとえば１．５ｍｇ以下、たとえば１．２５ｍｇ以下、たとえば１．０ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留し、これはその前決定した投与区間後に経皮ブプレノルフィン組成物中に０．５ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留することを含む。持続性経皮送達デバイスが４ｍｇのブプレノルフィンを含有するブプレノルフィン組成物を含むさらに他の場合には、その持続性経皮送達デバイスは、経皮組成物中の３ｍｇ以上、たとえば３．１ｍｇ以上、たとえば３．２ｍｇ以上、たとえば３．３ｍｇ以上のブプレノルフィン−経皮組成物中の３．４ｍｇ以上のブプレノルフィンを含む−を送達するように構成される。よって、前決定した投与区間（たとえば、７日間以上）後に経皮ブプレノルフィン組成物中に１ｍｇ以下、たとえば０．９ｍｇ以下、たとえば０．８ｍｇ以下、たとえば０．７ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留し、これはその前決定した投与区間後に経皮ブプレノルフィン組成物中に０．５ｍｇ以下のブプレノルフィンが残留することを含む。特定の態様において、目的とする持続性経皮送達デバイスはある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびポリイソブチレン系接着剤を含む経皮ブプレノルフィン組成物を含有し、その際、持続性経皮送達デバイスはブプレノルフィン組成物中の７５％以上のブプレノルフィンを送達するように構成される。たとえば、本発明の持続性経皮送達デバイスは９０％以上のブプレノルフィンを７日間以上のコースにわたって送達するように構成でき、その際、経皮ブプレノルフィン組成物は１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含有する。同様に、本発明の持続性経皮送達デバイスは９０％以上のブプレノルフィンを７日間以上のコースにわたって送達するように構成でき、その際、経皮ブプレノルフィン組成物はα−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン比２以上のモル比をもつ。前記に述べたように、これらの態様において、経皮ブプレノルフィン組成物は、ブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびポリイソブチレン系接着剤ならびに他のいずれかの追加成分のそれぞれを単層中に含む単層マトリックスであってもよい。
【００５５】
用語“投与区間”は、本明細書中でそれの一般的な意味で用いられ、持続性経皮送達デバイスを単回投与する区間を表わす。言い換えると、投与区間は経皮ブプレノルフィン組成物を皮膚または粘膜へ適用することで始まり、経皮ブプレノルフィン組成物を皮膚または粘膜との接触から取り除くことで終わる。よって、投与区間は約２４時間以上、たとえば約４８時間以上、たとえば約７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１２０時間以上、たとえば１４４時間以上−約１６８時間以上を含む−持続してもよい。本明細書中で用いる用語“処置計画”は、経皮ブプレノルフィン組成物の希望する療法効果を得るのに十分な１以上の連続した投与区間を表わす。処置計画は、所望により１以上の投与区間、たとえば２以上の投与区間、たとえば５以上の投与区間を含むことができ、１０以上の投与区間を含む。
【００５６】
他の態様において、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む持続性経皮送達デバイスは、平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを長期間にわたって送達するように構成できる。用語“累積量”は持続性経皮送達デバイスにより送達されるブプレノルフィンの総量を意味する。これらの態様において、目的とする持続性経皮送達デバイスは、平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上、たとえば７５μｇ／ｃｍ２以上、たとえば１００μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを７日間の送達区間にわたって、たとえば１２５μｇ／ｃｍ２以上、たとえば１５０μｇ／ｃｍ２以上、たとえば１７５μｇ／ｃｍ２以上−２００μｇ／ｃｍ２を含む−のブプレノルフィンを前決定した投与区間にわたって送達するように構成できる。
【００５７】
特定の場合、本発明の持続性経皮送達デバイスは平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、ブプレノルフィンは経皮ブプレノルフィン組成物中に経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１０重量％以下、たとえば８重量％以下、たとえば６重量％以下−経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の４重量％以下を含む−の量で存在する。たとえば、ある場合には、持続性経皮送達デバイスは平均累積量８０μｇ／ｃｍ２から１２０μｇ／ｃｍ２までの範囲のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、ブプレノルフィンは経皮ブプレノルフィン組成物中にブプレノルフィン４重量％以下の量で存在する。他の場合、持続性経皮送達デバイスは平均累積量１５０μｇ／ｃｍ２から２００μｇ／ｃｍ２までの範囲のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、ブプレノルフィンは経皮ブプレノルフィン組成物中にブプレノルフィン１０重量％以下の量で存在する。
【００５８】
他の場合には、本発明の持続性経皮送達デバイスは平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸の重量比はブプレノルフィンの重量比の５０％以下である。たとえば、ブプレノルフィンの重量比が経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の１０重量％である場合、α−ヒドロキシ酸の重量比は経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の５重量％以下、たとえば４重量％以下、たとえば３重量％以下であり、経皮ブプレノルフィン組成物の総重量の２重量％以下を含む。特定の態様において、目的とする持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびアクリル系接着剤を含む経皮ブプレノルフィン組成物を含有し、その際、α−ヒドロキシ酸の重量比はブプレノルフィンの重量比の５０％以下である。これらの態様において、経皮ブプレノルフィン組成物は、ブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびアクリル系接着剤ならびに他のいずれかの追加成分のそれぞれを単層中に含む単層マトリックスであってもよい。
【００５９】
さらに他の場合、本発明の持続性経皮送達デバイスは平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比は２以上、たとえば５以上である。
【００６０】
ある態様において、目的とする持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む経皮送達デバイスを含むことができ、それは前決定したブプレノルフィン用量を送達するのに十分な様式で構成される。用語“前決定したブプレノルフィン用量”は、その経皮組成物から送達すべき目標量のブプレノルフィンを意味する。 たとえば、持続性経皮送達デバイスは、５μｇ／時以上、たとえば１０μｇ／時以上、たとえば２０μｇ／時以上、たとえば２５μｇ／時以上、たとえば３０μｇ／時以上、たとえば３５μｇ／時以上、たとえば４５μｇ／時以上、たとえば５０μｇ／時以上−６０μｇ／時以上を含む−の前決定したブプレノルフィン用量を送達するのに十分な様式で構成できる。特定の態様において、持続性経皮送達デバイスは２０から７５μｇ／時まで、たとえば２１から７０μｇ／時まで、たとえば２２から６５μｇ／時まで、たとえば２３から６０μｇ／時まで、たとえば２４から５５μｇ／時まで、たとえば２５から５０μｇ／時−２８から４８μｇ／時を含む−の前決定したブプレノルフィン用量を送達するのに十分な様式で構成できる。
【００６１】
経皮ブプレノルフィン組成物の目的とする療法効果に応じて、本発明の持続性経皮送達デバイスは目標に従って前決定したブプレノルフィン用量を送達するように構成できる。特定の態様において、目的とする持続性経皮送達デバイス中の前決定したブプレノルフィン用量は、ヒトなどの対象の“療法ウインドウ(therapeutic window)”内にある量である。用語“療法ウインドウ”は、本明細書中でそれの一般的な意味で用いられ、その薬物について療法効果があると考えられる用量範囲を表わす。療法有効量は、対象に適用した際に目標とする療法活性を備えた量である。
【００６２】
目的とする持続的経皮送達デバイスには、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含むデバイスをも含めることができ、それはインビトロプロトコル、たとえば互いにクランプで留めたドナー側とレセプター側およびリン酸緩衝液を含有するレセプター溶液を含むフランツセルにおいて上皮層（角質層および表皮）を含むヒト死体皮膚を用いるプロトコルにより測定した際に、ピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを長期間供給するように構成される。ピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを長期間供給するとは、持続性経皮送達デバイスがインビトロプロトコルにより測定したピークフラックスに達した後にそのピークフラックスの９０％未満に低下しないブプレノルフィン送達速度を提供するように構成されることを意味する。言い換えると、本発明の持続性経皮送達デバイスは、ピークブプレノルフィンフラックスの９０％の範囲の一定の平均ブプレノルフィンフラックスを維持し続ける。たとえば、持続性経皮送達デバイスは、ピーク経皮フラックスに達した後にピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９５％以上の範囲、たとえば９６％以上の範囲、たとえば９７％以上の範囲、たとえば９８％の範囲−ピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９９％の範囲を含む−であるブプレノルフィンフラックスを維持するように構成される。特定の態様において、持続性経皮送達デバイスは、ピークフラックスに達した後に全く低下せずにピークブプレノルフィンフラックスの１００％の速度を維持したブプレノルフィンフラックスを維持するように構成される。特定の態様において、目的とする持続性経皮送達デバイスは、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびアクリル系接着剤を含む経皮ブプレノルフィン組成物を含有し、その際、持続性経皮送達デバイスはインビトロプロトコルにより測定した際にピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを長期間供給するように構成される。これらの態様において、経皮ブプレノルフィン組成物は、ブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸およびアクリル系接着剤ならびに他のいずれかの追加成分のそれぞれを単層中に含む単層マトリックスであってもよい。
【００６３】
経皮投与による有効薬剤のフラックスは、たとえばインビトロプロトコル、たとえば互いにクランプで留めたドナー側とレセプター側およびリン酸緩衝液を含有するレセプター溶液を含むフランツセルにおいて上皮層（角質層および表皮）を含むヒト死体皮膚を用いるプロトコルにより測定した場合の、有効薬剤の透過速度である。たとえば、ブプレノルフィンのフラックスは下記の方程式により決定できる：
（１）      Ｊｓｋｉｎ  ｆｌｕｘ  ＝  Ｐ×Ｃ
式中、Ｊは皮膚フラックスであり、Ｃは皮膚または粘膜を隔てた濃度勾配であり、Ｐは透過計数である。皮膚フラックスは、時間に対する皮膚または粘膜を通過する薬物の累積量の変化である。
【００６４】
よって、本発明の持続性経皮送達デバイスは、インビトロプロトコル（たとえば、フランツセルで死体皮膚を使用）により測定した際に定常状態の平均ブプレノルフィンフラックスを提供するように構成される。用語“定常状態”は、それの一般的な意味で用いられ、持続性経皮送達デバイスが実質的に一定量のブプレノルフィンを送達できることを意味する。“実質的に一定”とは、ブプレノルフィンフラックスの増減が使用中のいずれの時点でも１０％以下、たとえば８％以下、たとえば７％以下、たとえば６％以下、たとえば５％以下、たとえば３％以下、たとえば２．５％以下、たとえば２％以下であることを意味し、使用中のいずれの時点でも１％以下であることを含む。言い換えると、本発明の持続性経皮送達デバイスは、ピークブプレノルフィンフラックスに達した後に“ゼロ−オーダー”のブプレノルフィンフラックスを送達するのに十分な様式で構成できる。 
【００６５】
本発明の持続性経皮送達デバイスにより達成されるピークブプレノルフィンフラックスは多様であってよく、たとえば０．５μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば０．６μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば０．６５μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば０．７５μｇ／ｃｍ２／時、たとえば０．９μｇ／ｃｍ２／時、たとえば１．０μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば１．５μｇ／ｃｍ２／時以上、たとえば１．７５μｇ／ｃｍ２／時以上であり、２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピークフラックスを含む。
【００６６】
目的とする持続性経皮送達デバイスは、前決定した投与区間（たとえば、７日間以上）にわたってブプレノルフィンを実質的に直線速度で送達するように構成された、ある量のブプレノルフィン、α−ヒドロキシ酸および感圧接着剤を含む経皮送達デバイスをも含むこともできる。“実質的に直線的”とは、経皮ブプレノルフィン組成物から放出されるブプレノルフィンの累積量が実質的に一定の速度で増加する（すなわち、一次速度論により規定される）ことを意味する。よって、ブプレノルフィンの累積送達速度の変化は、いかなる特定時点でも１０％以下、たとえば８％以下、たとえば７％以下、たとえば６％以下、たとえば５％以下、たとえば３％以下、たとえば２．５％以下、たとえば２％以下の増減であり、１％以下の増減を含む。
【００６７】
これらの態様において、持続性経皮送達デバイスは、たとえば過剰のブプレノルフィン経皮組成物を持続性経皮送達デバイス中に供給することにより、一定のフラックスを提供するように構成される。たとえば、ブプレノルフィンの過剰は、前決定したブプレノルフィン用量より５％以上の過剰、たとえば１０％以上の過剰、たとえば１５％以上の過剰、たとえば２０％以上の過剰であり、前決定したブプレノルフィン用量より２５％以上の過剰を含む。一定のフラックスを供給するために前決定したブプレノルフィン用量の過剰を用いる場合、その過剰量は持続性経皮送達デバイスの投与中に吸収されない。
【００６８】
ブプレノルフィン組成物を含有する持続性ブプレノルフィン経皮送達デバイスの適用方法
本発明の持続性経皮送達デバイスを使用する方法は、目的とする標的状態について対象を処置するために、たとえば以下にさらに詳細に記載するように疼痛を処置するために、有効量の経皮ブプレノルフィン組成物を対象に投与することを含む。“処置する(treating)”または“処置(treatment)”は、対象が罹患している状態に付随する症状を少なくとも抑制または改善することを意味し、その際、抑制および改善は広い意味で用いられ、少なくとも処置される状態に付随するあるパラメーター、たとえば症状の程度を軽減することを表わす。よって、処置は、その状態が完全に阻害され、たとえば発症するのが阻止され、または停止し、たとえば終止し、したがってその対象はもはやその状態を経験することがない状況も含む。よって、処置はある状態の予防および管理を共に含む。
【００６９】
特定の態様において、本明細書に記載する本発明の持続性経皮送達デバイスは疼痛の治療または予防に用いられる。用語“疼痛”は、それの一般的な意味で用いられ、実際もしくは潜在性の組織損傷に付随する、またはそのような損傷により説明される、不快な感覚的および情動的経験（たとえば、International Association for the Study of Painにより規定されるもの）を表わす。損傷が明確に位置特定されない場合、または存在することを示せない場合にも、疼痛は不快な感覚的および情動的経験を伴なう可能性がある。特定の場合、疼痛は対象に苦痛（身体的、心理的、情動的、精神的など）を引き起こす何らかの感覚経験を含む。本発明の態様による疼痛適応症には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：神経痛、たとえば三叉神経痛、筋痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、過大痛覚(hyperpathia)、神経炎、神経障害、神経障害性疼痛、特発性疼痛、急性疼痛、交感神経仲介性疼痛(sympathetically mediated pain)、複合性局所疼痛、慢性疼痛、たとえば癌性疼痛、術後疼痛、帯状疱疹後神経痛、過敏性腸症候群および他の内臓痛、放射線痛、糖尿病性神経障害、筋痙縮に付随する疼痛、複合性局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome)（ＣＲＰＳ）、交感神経性持続性疼痛(sympathetically maintained pain)、偏頭痛を含めた頭痛、異痛(allodynic pain)、炎症性疼痛、たとえば関節炎に付随する疼痛、胃腸痛、たとえば過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome)（ＩＢＳ）およびクローン病。ある態様による疼痛は、根源となる生理的異常の症状である可能性がある：たとえば癌、関節炎、ウイルス感染症、たとえば帯状疱疹、または身体外傷、たとえば火傷、損傷または手術、化学療法誘発性疼痛、痛みを伴なう長期化学療法により誘発される末梢神経障害(painful chronic chemotherapy induced peripheral neuropathy)（ＣＣＩＰＮ）、放射線療法痛。
【００７０】
特定の態様において、疼痛状態は神経障害性疼痛である。用語“神経障害性疼痛(neuropathic pain)”は、それの一般的な意味で用いられ、体性感覚系に影響を及ぼす損傷または疾患により起きる疼痛を表わす。神経障害性疼痛は、感覚異常(paresthesia)、感覚不全(dysesthesia)、感覚減退、感覚過敏、痛覚鈍麻、痛覚過敏、もしくは異痛、または他の関連現象に付随する可能性がある。神経障害性疼痛は連続的または挿間的な場合がある。本発明方法により管理するのに適した神経障害性疼痛は、いかなるタイプの神経障害性疼痛であってもよく、他のタイプの神経障害性疼痛のうち特に下記のものを含むが、それらに限定されない：術後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−遠位感覚多発性神経障害、糖尿病性神経障害、外傷性神経損傷、術後痛、化学療法誘発性疼痛、痛みを伴なう長期化学療法により誘発される末梢神経障害（ＣＣＩＰＮ）、放射線療法痛、スポーツ損傷；発作、多発性硬化症、脊髄空洞症、てんかん、脊髄損傷、癌に付随する疼痛；幻肢痛、手根管症候群、座骨神経痛、陰部神経痛、中枢神経痛症候群、頭痛、偏頭痛、背痛、慢性背痛、線維筋通症。
【００７１】
ある場合には、態様は疼痛を治療する方法を提供する。他の場合には、態様はたとえば１以上の本発明の持続性経皮送達デバイスを予防的に投与することにより疼痛を予防する方法を提供する。
【００７２】
本方法を実施する際、本明細書に開示するブプレノルフィン組成物を含有する持続性経皮送達デバイスを対象に局所投与することができる；すなわち、いずれか好都合な局所部位に持続性経皮送達デバイスを投与し、その部位に向けて有効薬剤（すなわち、薬物）を対象内へ送達することができる。よって、皮下組織、真皮および表皮−角質層、胚芽層、有棘層および基底層を含む−のうち１以上を通して、本明細書に記載する経皮ブプレノルフィン組成物を対象に送達することができる。着目される局所部位には、腕、足、殿部、腹部、背部、頸部、陰嚢、膣部、顔面、耳の後ろ、頬部、および舌下の粘膜部位または角質化部位が含まれるが、これらに限定されない。適用後に局所組成物により覆われる表面積は目標量の薬剤投与を提供するのに十分なものであり、ある態様においては１から２００ｃｍ２まで、たとえば１０から１８０ｃｍ２までの範囲であり、１００から１５０ｃｍ２までの範囲、たとえば１４０ｃｍ２を含む。
【００７３】
本発明の持続性経皮送達デバイスは、目標量のブプレノルフィンを送達するために、所望により長期間にわたって適用部位に適用して保持することができる。たとえば、持続性経皮送達デバイスを数時間、数日間−数週間を含む−にわたって適用部位に保持することができる。ある態様において、 ブプレノルフィン組成物の持続放出経皮投与には、対象
の皮膚に局所適用した療法有効量のブプレノルフィン有効薬剤の複数日間送達が含まれる。前記に詳細に記載したように、経皮組成物は、持続性経皮送達デバイスを対象の皮膚に適用した際に療法有効量のブプレノルフィンを１日間以上、たとえば２日間以上、たとえば３日間以上、たとえば５日間以上、たとえば７日間以上−１０日間以上を含む−の期間供給するように配合できる。特定の態様において、本発明により提供される持続性経皮送達デバイスは、療法有効量のブプレノルフィンを７日間以上の期間、対象に供給する。
【００７４】
本発明方法を実施する際、特定用量の経皮組成物を特定期間にわたって、たとえば処置される疾病状態のコースにわたって、１回または複数回適用することができ、その際、複数の組成物を特定期間にわたって投与する際の投与計画は毎日、毎週、隔週、毎月などであってもよい。たとえば、本発明方法は複数投与区間を含む。“複数投与区間”とは、２以上の持続性経皮送達デバイスを対象と接触させて逐次適用して保持することを意味する。よって、第１の持続性経皮送達デバイスを対象との接触から取り除き、そして第２の持続性経皮送達デバイスを対象に再適用する。本発明方法を実施する際、処置計画には２以上の投与区画、たとえば３以上の投与区画、たとえば４以上の投与区画、たとえば５以上の投与区画を含めることができ、１０以上の投与区画を含む。
【００７５】
複数投与区間の処置計画における投与区間の持続時間は、ヘルスケアの専門家による判断に従って多様であってよい。たとえば、複数投与処置計画における投与区間の持続時間は前決定でき、規則的区間に従う。よって、投与区間の時間は多様であってよく、１日間以上、たとえば２日間以上、たとえば３日間以上、たとえば４日間以上、たとえば５日間以上、たとえば６日間以上、たとえば７日間以上、たとえば１０日間以上であってもよく、３０日間以上を含む。
【００７６】
複数投与処置計画において後続の持続性経皮送達デバイスを再適用するための対象の位置は、対象においてその前の持続性経皮送達デバイスを取り除いた位置と同一でも異なってもよい。ある場合には、先の適用部位に皮膚刺激および／または皮膚感作が起きる可能性を減らすために、第２または後続の持続性経皮送達デバイスを異なる皮膚部位に適用する。
【００７７】
たとえば、第１の持続性経皮送達デバイスを対象の足に適用して保持するのであれば、後続の１以上の続性経皮送達デバイスを対象の足の同じ位置に再適用してもよい。他方、第１の持続性経皮送達デバイスを対象の足に適用して保持するのであれば、後続の１以上の続性経皮送達デバイスを異なる位置、たとえば対象の腹部または背部に再適用してもよい。複数投与区間計画において適用する後続の投与は、同一または異なるブプレノルフィン配合物を含むことができる。特定の場合、処置計画における後続の投与区間は、その前の投与区間より高いかまたは低い濃度のブプレノルフィンを含むことができる。たとえば、後続の投与区間においてブプレノルフィンの濃度を１０％以上、たとえば２０％以上、たとえば５０％以上、たとえば７５％以上、たとえば９０％以上−１００％以上を含む−増大させることができる。他方、後続の投与区間においてブプレノルフィンの濃度を１０％以上、たとえば２０％以上、たとえば５０％以上、たとえば７５％以上、たとえば９０％以上−１００％以上を含む−低下させることができる。
【００７８】
他の場合、後続の投与区間はその前の投与区間と異なるブプレノルフィン配合物、たとえば前記に詳述したように、異なるα−ヒドロキシ酸、感圧接着剤、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンの重量比、またはブプレノルフィンとα−ヒドロキシ酸のモル比を含むことができる。
【００７９】
適用した際に局所組成物により覆われる皮膚の面積は多様であってよい。ある場合には、適用した際に局所組成物により覆われる皮膚の面積は１から２００ｃｍ２まで、たとえば１０から１８０ｃｍ２までの範囲であり、１００から１５０ｃｍ２までを含む。
【００８０】
特定の態様において、本発明方法は、対象を前記の１以上の本発明の持続性経皮送達デバイスで処置する必要があると診断することを含む。いずれか好都合なプロトコルを用いて個体を診断できる。さらに、個体は本発明方法の必要があると分かっている可能性があり、たとえば彼らは、疼痛、たとえば他のタイプの疼痛のうち特に癌性疼痛、整形外科性疼痛、筋痛、局所性疼痛、外傷または外科処置に付随する疼痛、および神経痛を伴なう。標的状態の診断または査定は、ヘルスケアの専門家が判定したいずれか好都合な診断プロトコルを用いて実施できる。
【００８１】
特定の態様において、本発明方法は、たとえば予定した外科処置の前に、前記の１以上の本発明の持続性経皮送達デバイスを予防的に投与することを提供する。組成物を予防的に、所望によりたとえば予定した措置の１時間以上前、たとえば予定した措置の１時間前、たとえば予定した措置の２時間前−予定した措置の１０時間前を含む−に適用できる。
【００８２】
特定の態様において、本発明のブプレノルフィン経皮組成物は、たとえば疼痛を処置または管理するための他の療法薬の前、それと同時、またはそれの後に投与することができる。他の療法薬と同時に投与する場合、本発明のブプレノルフィン組成物を同一の組成物または異なる組成物中において投与できる。したがって、目的とするブプレノルフィン組成物と他の療法薬を併用療法により対象に投与できる。“併用療法(concurrent therapy)”とは、療法を受けている対象においてそれらの物質の組合わせの療法効果が生じるように対象に投与することを表わすものとする。たとえば、併用療法は本発明のブプレノルフィン組成物と、少なくとも１種類の他の薬剤を含む医薬組成物、たとえば合わて療法有効量を構成する下記のものを含有する疼痛処置用組成物とを、特定の投薬計画に従って投与することにより達成できる：ＮＳＡＩＤ（アスピリン、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、セレコキシブ(celecoxib)、アセトアミノフェン)、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、オピオイド類、たとえばコデイン、オキシコドン、モルヒネ、メサドンおよびフェンタニール、麻酔薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、局所薬、カンナビノイド類、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、神経変調薬。別個の医薬組成物の投与は、療法を受けている対象においてこれらの物質の組合わせの療法効果が生じる限り、同時に、または異なる時点で（すなわち、いずれかの順序で、同日または異なる日に逐次）実施できる。
【００８３】
本発明組成物によるブプレノルフィンを第２療法薬と併せて疼痛処置のために投与する場合、ブプレノルフィンと第２療法薬の重量比は１：２〜１：２．５；１：２．５〜１：３；１：３〜１：３．５；１：３．５〜１：４；１：４〜１：４．５；１：４．５〜１：５；１：５〜１：１０；１：１０〜１：２５の範囲、またはそのある範囲である。たとえば、ブプレノルフィンと第２療法薬の重量比は１：１〜１：５；１：５〜１：１０；１：１０〜１：１５；または１：１５〜１：２５の範囲である。あるいは、第２療法薬とプレノルフィンの重量比は２：１〜２．５：１；２．５：１〜３：１；３：１〜３．５：１；３．５：１〜４：１；４：１〜４．５：１；４．５：１〜５：１；５：１〜１０：１；１０：１〜２５：１の範囲、またはそのある範囲である。たとえば、第２療法薬とプレノルフィンの重量比は１：１〜５：１；５：１〜１０：１；１０：１〜１５：１；または１５：１〜２５：１の範囲である。
【００８４】
投与する第２療法薬および適応状態に応じて、ブプレノルフィンとの併用投与により第２療法薬の必要投与量が少なくなる可能性がある。たとえば、ブプレノルフィンとの併用投与により、疼痛、たとえば術後痛、化学療法誘発性疼痛または放射線療法誘発性疼痛を効果的に処置または管理するのに必要な他のオピオイドまたは鎮痛薬の量が少なくなる可能性がある。ブプレノルフィンとの併用投与により第２療法薬の必要投与量が１０％以上、たとえば２５％以上、たとえば３５％以上少なくなる可能性があり、第２療法薬の必要投与量が５０％以上少なくなることを含む。
【００８５】
有用性
本発明方法に従ってブプレノルフィン組成物を対象と接触させた状態で適用して保持するための方法は、経皮投与したブプレノルフィンが対象に有益であると思われるいずれの用途にも有用である。本発明によるブプレノルフィンを含有する持続性経皮送達デバイスは、多種多様な他の原因または疾病状態に起因する疼痛の治療または予防に有用であり、それには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性外傷性疼痛、関節炎性疼痛、骨関節炎性疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、筋骨格痛、歯科術後痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、内臓痛、糖尿病性疼痛、筋痛、帯状疱疹後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症性疼痛、骨盤炎症性疼痛、および出産関連疼痛。急性疼痛には急性外傷性疼痛または術後痛が含まれるが、これらに限定されない。慢性疼痛には神経障害性疼痛、関節炎性疼痛、骨関節炎性疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、筋骨格痛、歯痛、筋筋膜痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、内臓痛、筋痛、帯状疱疹後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症性疼痛、骨盤炎症性疼痛、および背痛が含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、態様は疼痛を治療する方法を提供する。他の場合には、態様は、たとえば１以上の本発明の持続性経皮送達デバイスを予防的に投与することにより、疼痛を予防する方法を提供する。
【００８６】
処置とは、少なくとも対象が罹患している状態に付随する症状の改善を達成することを意味し、その際、改善は広い意味で用いられ、少なくとも処置される状態に付随するあるパラメーター、たとえば症状の程度を軽減することを表わす。よって、処置は、病的状態またはそれに付随する症状が完全に阻害され、たとえば発症するのが阻止され、または停止し、たとえば終止し、したがってその対象はもはやその状態または少なくともその状態を特徴づける症状を伴なうことがない状況も含む。
【００８７】
キット
本明細書に記載する特定の方法を実施する際に使用するためのキットも提供される。特定の態様において、キットは前記のようにある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含むブプレノルフィン組成物を含有する１以上の持続性経皮送達デバイスを収容している。特定の態様において、キットは前記のように接着性オーバーレイを含む。２以上の本発明の持続性経皮送達デバイスを収容した特定のキットにおいて、組成物は個別にパッケージされていてもよく、あるいは共通の容器内にあってもよい。
【００８８】
特定の態様において、キットはさらに、本発明方法を実施するための指示またはそれを入手するための手段（たとえば、その指示を提供するウェブページへユーザーを導くウェブサイトＵＲＬ）を含むであろう；その際、これらの指示は基材にプリントされていてもよく、その際、基材はパッケージインサート、パッケージング、試薬容器などのうち１以上であってもよい。本発明のキットにおいて、これら１以上の構成要素は都合または希望に従って同一の容器または異なる容器内にある。
【００８９】
以下の実施例は説明のために提示され、限定のためのものではない。具体的には、以下の実施例は本発明を実施するための具体的態様である。実施例は説明のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。用いた数値（たとえば、量、温度など）に関して精確さを保証する努力を行なったが、もちろん若干の実験誤差および偏差を許容すべきである。
【００９０】
実験法
材料および方法
ブプレノルフィン経皮配合物例の調製
有機溶媒中における混合物成分それぞれの原液（一般に３０〜６０重量％の固形分；酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘキサンまたはヘプタン中）を混和し、続いて混合することにより、配合物を調製した。均一な混合物が形成されると、その溶液を剥離ライナー（シリコン処理したポリエステルシート；２〜３ミル）上にキャスティングし、６５℃〜８０℃で１０〜９０分間乾燥させた。次いでこの単層粘着フィルムをＰＥＴバッキングに積層し、希望サイズに切断し、袋詰めした。
【００９１】
経皮フラックス試験
ヒト死体皮膚を用い、上皮層(epidermal layer)（角質層(stratum corneum)および表皮(epidermis)を全厚皮膚から皮膚膜として分離した。アーチパンチで約２．０ｃｍ２の最終直径に試料を打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、この系を薬物接着剤層が角質層に面した状態で上皮／角質層上に配置した。接着剤層と角質層を良好に接触させるために穏やかな圧力をかけた。フランツセルのドナー側とレセプター側を互いにクランプで留め、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液を含有するレセプター溶液をフランツセルに添加した。実験期間中、セルを３３℃に保持した。レセプター溶液の試料を規則的間隔で採取し、有効薬剤濃度をＨＰＬＣにより測定した。シンク状態を維持するために、取り出したレセプター溶液の代わりに新鮮な溶液を入れた。時間に対するレセプターコンパートメント内の薬物累積量のプロットの傾きからフラックスを計算した。
【実施例】
【００９２】
実施例１
ブプレノルフィン経皮組成物配合の例を表１に示す。表１に示す配合をもつ持続性経皮送達デバイスにつき、前記に従ってインビトロ皮膚フラックス試験を実施した。この持続性経皮送達デバイスを、酸の重量比と等しい重量比のブプレノルフィンを含有する関連リスト収載医薬品(Reference Listed Drug)（ＲＬＤ）と比較した。時間に対する平均ブプ
レノルフィンフラックス速度および平均ブプレノルフィン透過量を図１および２に示す。図１に示すように、経皮ブプレノルフィンフラックスはピークブプレノルフィンフラックスに達した後、少なくとも７日目までは、ピークブプレノルフィンフラックスの９０％以上に維持される。しかし、ＲＬＤからのフラックスはピークブプレノルフィンフラックスに達した直後に漸減する。
【００９３】
【表１】
2018123149.tif 000005
【００９４】
実施例２
ブプレノルフィン経皮組成物配合の第２例を表２に示す。表２に示す配合をもつ持続性経皮送達デバイスにつき、前記に従ってインビトロ皮膚フラックス試験を実施した。この持続性経皮送達デバイスを、酸の重量比と等しい重量比のブプレノルフィンを含有する関連リスト収載医薬品（ＲＬＤ）と比較した。時間に対する平均ブプレノルフィンフラックス速度および平均ブプレノルフィン透過量を図３および４に示す。図３に示すように、経皮ブプレノルフィンフラックスはピークブプレノルフィンフラックスに達した後、少なくとも７日目までは、ピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上に維持される。しかし、ＲＬＤからのフラックスはピークブプレノルフィンフラックスに達した直後に漸減する。
【００９５】
【表２】
2018123149.tif 000006
【００９６】
実施例３
ブプレノルフィン経皮組成物配合の第３例を表３に示す。この例に用いた感圧接着剤は、表３に示すようにポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）ベースの接着剤である。この持続性経皮送達デバイスを、酸の重量比と等しい重量比のブプレノルフィンを含有する関連リスト収載医薬品（ＲＬＤ）と比較した。時間に対する平均ブプレノルフィンフラックス速度および平均ブプレノルフィン透過量を図５および６に示す。ＰＩＢ／ＰＢベースの配合物からのインビトロフラックスはＲＬＤのものより高い。さらに、送達されたブプレノルフィンの総量はＲＬＤよりほぼ３倍高い。この結果は、ＲＬＤと同じサイズおよび薬物含量で１日当たり１〜１．４ｍｇ高いブプレノルフィン用量を送達できることを立証する。
【００９７】
【表３】
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【００９８】
実施例４
ブプレノルフィン経皮組成物配合の第４例を表４に示す。この例に用いた感圧接着剤は、表４に示すようにポリイソブチレン／ポリブテン（ＰＩＢ／ＰＢ）ベースの接着剤である。図７および８に示すように、ＰＩＢ／ＰＢを含むブプレノルフィン経皮組成物では、４．０重量％のブプレノルフィン装填量を用いて０．５ｍｇ／日のブプレノルフィン用量を送達できる。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
実施例５
前記の実施例３に示した配合物からのブプレノルフィン利用率を関連リスト収載医薬品と比較する。図９は、実施例３のブプレノルフィン経皮組成物配合をもつ持続性経皮送達デバイスとＲＬＤからのブプレノルフィン送達の相関関係を示す。図示するように、実施例３のブプレノルフィン経皮組成物配合をもつ持続性経皮送達デバイスはＲＬＤのものより３倍高い利用率を示した。このデータは異なる皮膚透過性をもつ４人の異なる皮膚ドナーについて作成された。
【０１０１】
実施例６
酸とブプレノルフィンの異なる比をもつ持続性経皮送達デバイスからのブプレノルフィン利用率を調べた。表５に、酸とブプレノルフィンの異なる比をもつ５種類の経皮ブプレノルフィン組成物配合をまとめる。図１０および１１に酸−塩基比およびブプレノルフィン％がブプレノルフィン利用率（すなわち、インビトロ送達）に及ぼす影響をまとめる。
【０１０２】
【表５】
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【０１０３】
記載した項目に関係なく、本明細書中に述べる開示内容は下記の項目によっても定められる：
１．  下記のものを含む持続性経皮送達デバイス：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【０１０４】
２．  ブプレノルフィンがブプレノルフィン遊離塩基である、項目１に記載の持続性経皮送達デバイス。
３．  α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸からなる群から選択される、項目１〜２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１０５】
４．  α−ヒドロキシ酸が乳酸である、項目３に記載の持続性経皮送達デバイス。
５．  感圧接着剤がビニルポリマーを含む、項目１〜４のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１０６】
６．  ビニルポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびシリコーンからなる群から選択される、項目５に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１０７】
７．  感圧接着剤がアクリルポリマー、アクリレートコポリマーまたはポリアクリロニトリルである、項目１〜４のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
８．  感圧接着剤がアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである、項目７に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１０８】
９．  感圧接着剤が下記のものと実質的に同一であるか、または下記のものからなる群から選択される、項目７に記載の持続性経皮送達デバイス：ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２００Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５３、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５２、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１９４、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２６７７、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０１Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２９７９、およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０７４。
【０１０９】
１０．  ブプレノルフィン組成物がさらに脂肪酸エステルを含む、項目１〜９のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
１１．  脂肪酸エステルが、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイルおよびモノオレイン酸グリセリルからなる群から選択される、項目１０に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１０】
１２．  ブプレノルフィン組成物がさらに親水性ポリマーを含む、項目１〜１１のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
１３．  親水性ポリマーがポリビニルピロリドンポリマーまたはコポリマーである、項目１２に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１１】
１４．  ポリビニルピロリドンポリマーがＰＶＰ  Ｋ９０と実質的に同一であるかまたはＰＶＰ  Ｋ９０である、項目１３に記載の持続性経皮送達デバイス。
１５．  親水性ポリマーが架橋している、項目１２に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１２】
１６．  ブプレノルフィン組成物がさらに水を含む、項目１〜１５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
１７．  ブプレノルフィン組成物が液体またはゲルである、項目１〜１６のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１３】
１８．  組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が５％  ｗ／ｗ以下である、項目１〜１７のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
１９．  組成物中のブプレノルフィンの量が２％から１５％  ｗ／ｗまでの範囲である、項目１〜１８のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１４】
２０．  組成物中のブプレノルフィンの量が１０％  ｗ／ｗ以下である、項目１〜１８のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
２１．  α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン遊離塩基のモル比が２以上である、項目１〜２０のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１５】
２２．  α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン遊離塩基のモル比が５以上である、項目１〜２０のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
２３．  経皮送達デバイスが７日後にそれのピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの７５％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを維持するように構成されている、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１６】
２４．  経皮送達デバイスが７日後にそれのピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを維持するように構成されている、項目２３に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１７】
２５．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、項目１〜２４のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１８】
２６．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、項目１〜２５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１１９】
２７．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、項目２６に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２０】
２８．  ブプレノルフィンの平均累積量が７日間のコースにわたって実質的に直線的に増加する、項目１〜２７のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
２９．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２１】
３０．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２２】
３１．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２３】
３２．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２４】
３３．  経皮送達デバイスが７日間のコースにわたって平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２５】
３４．  経皮送達デバイスが７日間のコースにわたって平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２６】
３５．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２７】
３６．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目１〜２２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１２８】
３７．  下記のものを含む持続性経皮送達デバイス：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、ある量のブプレノルフィンおよびα−ヒドロキシ酸を含み、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上であるブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【０１２９】
３８．  α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン遊離塩基のモル比が５以上である、項目３７に記載の持続性経皮送達デバイス。
３９．  ブプレノルフィンがブプレノルフィン遊離塩基である、項目３７〜３８のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３０】
４０．  α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸からなる群から選択される、項目３７〜３９のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３１】
４１．  α−ヒドロキシ酸が乳酸である、項目４０に記載の持続性経皮送達デバイス。
４２．  さらに感圧接着剤を含む、項目３７〜４１のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３２】
４３．  感圧接着剤がビニルポリマーを含む、項目４２に記載の持続性経皮送達デバイス。
４４．  ビニルポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびシリコーンからなる群から選択される、項目４３に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３３】
４５．  感圧接着剤がアクリルポリマー、アクリレートコポリマーまたはポリアクリロニトリルである、項目４２に記載の持続性経皮送達デバイス。
４６．  感圧接着剤がアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである、項目４５に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３４】
４７．  感圧接着剤が下記のものと実質的に同一であるか、または下記のものからなる群から選択される、項目４２に記載の持続性経皮送達デバイス：ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２００Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５３、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５２、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１９４、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２６７７、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０１Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２９７９、およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０７４。
【０１３５】
４８．  ブプレノルフィン組成物がさらに脂肪酸エステルを含む、項目３７〜４７のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
４９．  脂肪酸エステルが、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイルおよびモノオレイン酸グリセリルからなる群から選択される、項目４８に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３６】
５０．  ブプレノルフィン組成物がさらに親水性ポリマーを含む、項目３７〜４９のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
５１．  親水性ポリマーがポリビニルピロリドンポリマーまたはコポリマーである、項目５０に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３７】
５２．  ポリビニルピロリドンポリマーがＰＶＰ  Ｋ９０と実質的に同一であるかまたはＰＶＰ  Ｋ９０である、項目５１に記載の持続性経皮送達デバイス。
５３．  親水性ポリマーが架橋している、項目５０〜５２のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３８】
５４．  ブプレノルフィン組成物がさらに水を含む、項目３７〜５３のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
５５．  ブプレノルフィン組成物が液体またはゲルである、項目３７〜５４のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１３９】
５６．  組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が５％  ｗ／ｗ以下である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
５７．  組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が２％  ｗ／ｗ以下である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４０】
５８．  組成物中のブプレノルフィンの量が２％から１５％  ｗ／ｗまでの範囲である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
５９．  組成物中のブプレノルフィンの量が１０％  ｗ／ｗ以下である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４１】
６０．  経皮送達デバイスが７日後にそれのピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの少なくとも９０％の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを維持するように構成されている、項目３７〜５９に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４２】
６１．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、項目３７〜６０のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４３】
６２．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、項目３７〜６１のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４４】
６３．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、項目６２に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４５】
６４．  経皮送達デバイスが平均累積量のブプレノルフィンを７日間のコースにわたって実質的に直線的に送達するように構成されている、項目３７〜６３のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４６】
６５．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４７】
６６．  経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４８】
６７．  経皮送達デバイスが２日後に一定の経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
６８．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が５以上である、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１４９】
６９．  経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィ
ンフラックスを供給するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１５０】
７０．  経皮送達デバイスが７日間のコースにわたって平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１５１】
７１．  経皮送達デバイスが７日間のコースにわたって平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１５２】
７２．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、組成物が１０％  ｗ／ｗ以下のブプレノルフィンを含む、項目３７〜５５のいずれかに記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１５３】
７３．  経皮送達デバイスが２．０μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成され、その際、α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、項目３７に記載の持続性経皮送達デバイス。
【０１５４】
７４．  対象の皮膚表面に、下記のものを含む持続性経皮送達デバイスを、対象に長期間にわたってブプレノルフィンを送達するのに十分な様式で適用することを含む方法：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【０１５５】
７５．  長期間が７日間以上である、項目７４に記載の方法。
７６．  ブプレノルフィンがブプレノルフィン遊離塩基である、項目７４〜７５のいずれかに記載の方法。
【０１５６】
７７．  α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸からなる群から選択される、項目７４〜７６のいずれかに記載の方法。
７８．  α−ヒドロキシ酸が乳酸である、項目７７に記載の方法。
【０１５７】
７９．  感圧接着剤がビニルポリマーを含む、項目７４〜７８のいずれかに記載の方法。
８０．  ビニルポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびシリコーンからなる群から選択される、項目７９に記載の方法。
【０１５８】
８１．  感圧接着剤がアクリルポリマー、アクリレートコポリマーまたはポリアクリロニトリルである、項目７４〜７８のいずれかに記載の方法。
８２．  感圧接着剤がアクリレート−酢酸ビニルコポリマーである、項目８１に記載の方法。
【０１５９】
８３．  感圧接着剤が下記のものと実質的に同一であるか、または下記のものからなる群から選択される、項目８１に記載の方法：ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２００Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２３５３、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５２、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１９４、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２６７７、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０１Ａ、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２９７９、およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０７４。
【０１６０】
８４．  ブプレノルフィン組成物がさらに脂肪酸エステルを含む、項目７４〜８３のいずれかに記載の方法。
８５．  脂肪酸エステルが、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイルおよびモノオレイン酸グリセリルからなる群から選択される、項目８４に記載の方法。
【０１６１】
８６．  ブプレノルフィン組成物がさらに親水性ポリマーを含む、項目７４〜８５のいずれかに記載の方法。
８７．  親水性ポリマーがポリビニルピロリドンポリマーまたはコポリマーである、項目８６に記載の方法。
【０１６２】
８８．  ポリビニルピロリドンポリマーがＰＶＰ  Ｋ９０と実質的に同一であるかまたはＰＶＰ  Ｋ９０である、項目８７に記載の方法。
８９．  親水性ポリマーが架橋している、項目８６〜８８に記載の方法。
【０１６３】
９０．  ブプレノルフィン組成物がさらに水を含む、項目７４〜８９のいずれかに記載の方法。
９１．  ブプレノルフィン組成物が液体またはゲルである、項目７４〜９０のいずれかに記載の方法。
【０１６４】
９２．  α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン遊離塩基のモル比が２以上である、項目７４〜９１のいずれかに記載の方法。
９３．  α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィン遊離塩基のモル比が５以上である、項目７４〜９１のいずれかに記載の方法。
【０１６５】
９４．  組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が５％  ｗ／ｗ以下である、項目７４〜９１のいずれかに記載の方法。
９５．  組成物中のブプレノルフィンの量が２％から１５％  ｗ／ｗまでの範囲である、項目７４〜９１のいずれかに記載の方法。
【０１６６】
９６．  組成物中のブプレノルフィンの量が１０％  ｗ／ｗ以下である、項目７４〜９１のいずれかに記載の方法。
９７．  ２以上の持続性経皮送達デバイスを含み、それぞれの持続性経皮送達デバイスが下記のものを含む、キット：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【０１６７】
理解を明確にするために以上に本発明を説明および実施例によってかなり詳細に記載したが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれらに対し特定の変更および改変をなしうることは本発明の教示からみて当業者に容易に認識される。
【０１６８】
したがって、以上は本発明の原理を説明するにすぎない。本明細書に明確に記載または提示されていないけれども本発明の原理を具体化した多様なアレンジメントを当業者が考案でき、それらが本発明の精神および範囲に含まれることは、認識されるであろう。さらに、本明細書に列記したすべての例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者らが技術の発展に貢献した概念を読者が理解するのを補助するためのものであり、そのような具体的に列記した例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、観点および態様ならびにその具体例を列記した本明細書中の記述はすべて、本発明の構造均等物および機能均等物を共に包含するものとする。さらに、そのような均等物は、現在既知の均等物、および将来開発される均等物、すなわち開発されるいずれかの要素であって構造に関係なく同じ機能を果たすものを、共に含むものとする。したがって本発明の範囲は本明細書に提示および記載した代表的態様に限定されないものとする。むしろ、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
2018123149.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月7日(2018.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む持続性経皮送達デバイス：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
本発明の態様
態様１
下記のものを含む持続性経皮送達デバイス：
ブプレノルフィンを対象に７日間以上送達するように配合されたブプレノルフィン組成物であって、
ブプレノルフィン；
α−ヒドロキシ酸；および
感圧接着剤
を含むブプレノルフィン組成物；ならびに
バッキング層。
態様２
ブプレノルフィンがブプレノルフィン遊離塩基である、態様１に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様３
α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸からなる群から選択される、態様１に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様４
感圧接着剤が、ビニルポリマー、アクリルポリマー、アクリレートコポリマー、アクリレート−酢酸ビニルおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される、態様１〜３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様５
ブプレノルフィン組成物がさらに親水性ポリマーを含む、態様１〜４のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様６
組成物中のα−ヒドロキシ酸の量が５％  ｗ／ｗ以下である、態様１〜５のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様７
組成物中のブプレノルフィンの量が１０％  ｗ／ｗ以下である、態様１〜６のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様８
α−ヒドロキシ酸とブプレノルフィンのモル比が２以上である、態様１〜７のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様９
経皮送達デバイスが７日後にそれのピーク経皮ブプレノルフィンフラックスの９０％以上の範囲の経皮ブプレノルフィンフラックスを維持するように構成されている、態様１〜８のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様１０
経皮送達デバイスが７日間以上のコースにわたって９０％以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、態様１〜９のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様１１
経皮送達デバイスが１．５μｇ／ｃｍ２／時以上のピーク経皮ブプレノルフィンフラックスを供給するように構成されている、態様１〜１０のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様１２
経皮送達デバイスが平均累積量６０μｇ／ｃｍ２以上のブプレノルフィンを送達するように構成されている、態様１〜１１のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様１３
ブプレノルフィンの平均累積量が７日間のコースにわたって実質的に直線的に増加する、態様１〜１２のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイス。
態様１４
対象の皮膚表面に、態様１〜１３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイスを、対象に長期間にわたってブプレノルフィンを送達するのに十分な様式で適用することを含む方法。
態様１５
態様１〜１３のいずれか１項に記載の持続性経皮送達デバイスを２以上含むキット。
理解を明確にするために以上に本発明を説明および実施例によってかなり詳細に記載したが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれらに対し特定の変更および改変をなしうることは本発明の教示からみて当業者に容易に認識される。
したがって、以上は本発明の原理を説明するにすぎない。本明細書に明確に記載または提示されていないけれども本発明の原理を具体化した多様なアレンジメントを当業者が考案でき、それらが本発明の精神および範囲に含まれることは、認識されるであろう。さらに、本明細書に列記したすべての例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者らが技術の発展に貢献した概念を読者が理解するのを補助するためのものであり、そのような具体的に列記した例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、観点および態様ならびにその具体例を列記した本明細書中の記述はすべて、本発明の構造均等物および機能均等物を共に包含するものとする。さらに、そのような均等物は、現在既知の均等物、および将来開発される均等物、すなわち開発されるいずれかの要素であって構造に関係なく同じ機能を果たすものを、共に含むものとする。したがって本発明の範囲は本明細書に提示および記載した代表的態様に限定されないものとする。むしろ、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体化される。
【外国語明細書】
2018123149000001.pdf