(57)【要約】【課題】  ＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ作用に基づいた、自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩を提供することである。【解決手段】  式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。【化１】2018199623.tif 000171【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018199623.tif 000162
（式中、
Ｘは、窒素原子又は式ＣＲ4を示し、
Ｘが、窒素原子の場合、
Ｒ1は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（該ピペリジニルは、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイル及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
式ＮＲN1ＲN2を示し、
ＲN1は水素原子を示し、
ＲN2は、アダマンチル（該アダマンチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ5-6シクロアルキル（該Ｃ5-6シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は、
下記式（ＩＩ）を示し、
【化２】
2018199623.tif 000163
（式中、
ＲC1は、水素原子又はＣ1-6アルキルを示し、
ＲC2は、Ｃ1-6アルキルを示すか、
又は、ＲC1及びＲC2は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリアゾリル、又はカルボキシを示し、
ｎは、０〜３の整数を示す。）
又は、ＲN1及びＲN2は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びグアジニノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2は、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示し、
Ｒ3は、水素原子、メチル（該メチルは、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シアノ又はアセチルを示し、
Ｘが、式ＣＲ4の場合、
Ｒ1は、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ（該Ｃ3-6シクロアルコキシは、１個のオキソで置換されてもよい。）、シアノ、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（該ピラゾリル及びイソオキサゾリルは、１〜２個のメチルで置換されてもよい。）、イソプロピル、イソブチル、Ｃ3-6シクロアルキルメトキシ、フェノキシ、ピペリジノカルボニル、ジヒドロピラニル、又は、
式ＮＲN3ＲN4を示し、
ＲN3は、水素原子、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルを示し、
ＲN4は、フェニル、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
又は下記式（ＩＩＩ）を示し、
【化３】
2018199623.tif 000164
（式中、
ＲC4及びＲC5は、同一又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカン（該Ｃ3-6シクロアルカンは、ハロゲン原子及びヒドロキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、４〜６員の環状エーテル、又は４〜６員の環状アミン（該４〜６員の環状アミンは、１個のメチル、Ｃ2-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されている。）を形成してもよく、
ＲC6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキシル、アミノ、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、アミノ及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノを示し、
ｐは、０〜１の整数を示し、
ｑは、０〜３の整数を示す。）、
又はＲN3及びＲN4は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ピラゾリル、ピペリジノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、及びアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜７員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該４〜７員の飽和複素環の環中の１個の炭素原子が、４〜６員の環状エーテルで置き換わってもよく、又は該４〜６員の飽和複素環が、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール又はイミダゾールからなる群より選ばれる１つの環と縮合し、縮合環を形成してもよい）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル又は２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イル（該２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ2は、ｎ−プロピル（該ｎ−プロピルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ3-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、１，３‐ジオキソランと置き換わってもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-6シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル、フェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ及びジフロロメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシメチル（該ピリジルオキシメチルのピリジルは、１個のトリフロロメチルで置換されてもよい。）、ピペリジノカルボニル、フェノキシカルボニル、プロポキシ、又はシクロプロピルエチニルを示し、
Ｒ3は、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ、シアノ、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル、ピラゾリル又はメチルオキサジアゾリルであり、
Ｒ4は、水素原子、フッ素原子、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又はエトキシカルボニルを示す。）
で表される含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子である、請求項１に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、テトラヒドロピラン、ピペリジン（該ピペリジンは、カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、アセチル及びメチルスルホニルからなる群から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又は
式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が水素原子であり、
ＲN2が、アダマンチル（該アダマンチルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、Ｃ5-6シクロアルキル（該Ｃ5-6シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は下記式（ＩＩ）であり、
【化４】
2018199623.tif 000165
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、メチルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリアゾリル、又はカルボキシであり、
ｎが、０〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、  ５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及びアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、グアジニノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である、請求項２に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、テトラヒドロピラン、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、又は
式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が、水素原子であり、
ＲN2が、下記式（ＩＩ）であり、
【化５】
2018199623.tif 000166
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、メチルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリアゾリルであり、
ｎが、０〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である、請求項２又は３に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が、水素原子であり、
ＲN2が、下記式（ＩＩ）であり、
【化６】
2018199623.tif 000167
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ヒドロキシ、メチルスルホニル、又はカルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
ｎが、１〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル及びカルボキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及び５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
Ｒ3が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル又はシアノである、請求項２〜４いずれか１項に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＲ4である、請求項１に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ（該Ｃ3-6シクロアルコキシは、１個のオキソで置換されてもよい。）、シアノ、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（該ピラゾリル及びイソオキサゾリルは、１〜２個のメチルで置換されてもよい。）、イソプロピル、イソブチル、Ｃ3-6シクロアルキルメトキシ、フェノキシ、ピペリジノカルボニル、ジヒドロピラニル、又は、
式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が、水素原子、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
ＲN4が、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニル又は２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、又は下記式（ＩＩＩ）であり、
【化７】
2018199623.tif 000168
（式中、
ＲC4及びＲC5は、同一又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカン（該Ｃ3-6シクロアルカンは、ハロゲン原子及びヒドロキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、４〜６員の環状エーテル、又は４〜６員の環状アミン（該４〜６員の環状アミンは、１個のメチル、Ｃ2-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されている。）を形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキサン、アミノ、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のアミノ又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されてもよい。）、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノであり、
ｐが、０〜１の整数であり、
ｑが、０〜３の整数である。）、
又はＲN3及びＲN4は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ピラゾリル、ピペリジノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、及びアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜７員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該４〜７員の飽和複素環の環中の１個の炭素原子が、４〜６員の環状エーテルで置き換わってもよく、又は該４〜７員の飽和複素環が、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール又はイミダゾールからなる群より選ばれる１つの環と縮合し、縮合環を形成してもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル又は２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イル（該２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ−プロピル（該ｎ−プロピルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ3-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、１，３‐ジオキソランと置き換わってもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-6シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル、フェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ及びジフロロメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシメチル（該ピリジルオキシメチルのピリジルは、１個のトリフロロメチルで置換されてもよい。）、ピペリジノカルボニル、フェノキシカルボニル、プロポキシ、又はシクロプロピルエチニルである、請求項６に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、又は
式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が、水素原子、メチル、イソプロピル又はシクロブチルであり、
ＲN4が、Ｃ4-6シクロアルキル、又は下記式（ＩＩＩ）であり、
【化８】
2018199623.tif 000169
（式中、
ＲC4及びＲC5は、共に水素原子又はメチルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカン（該Ｃ4-6シクロアルカンは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）又は４〜６員の環状エーテルを形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリルであり、
ｐが、０であり、
ｑが、０〜３の整数である。）、
又はＲN3及びＲN4が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はピラゾリルで置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、環中に前記窒素原子の他に１個の窒素原子を含む４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、Ｃ2-6アルカノイル及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されており、さらに該４〜６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル若しくは２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルを形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-8シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル又はフェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、１個のハロゲン原子、シアノ又はジフロロメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ又はシアノであり、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子又はメチル（該メチル基は、１個のメトキシで置換されてもよい。）である、請求項６又は７に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）において、
Ｒ1が、式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が水素原子であり、
ＲN4が、下記式（ＩＩＩ）であり、
【化９】
2018199623.tif 000170
（式中、
ＲC4及びＲC5が、共にメチルを示すか、
又はＲC4及びＲC5が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカン又は４〜６員の環状エーテルを形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子又はヒドロキシであり、
ｐが、０であり、
ｑが、１〜３の整数である。）、
又は、ＲN3及びＲN4が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、該４〜６員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、シクロプロピルエチル又はジフロロメチルフェノキシメチルであり、
Ｒ3が、メチル、ジフロロメチル、メトキシ又はシアノであり、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子又はメチルである請求項６〜８いずれか１項に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか１項に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれか１項に記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症又はｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群の治療又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ-アミノ酪酸（γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ，  ＧＡＢＡ）受容体のＧＡＢＡＢ受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ，  ＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡＡ受容体、ＧＡＢＡＢ受容体、ＧＡＢＡＣ受容体の３種の受容体に作用する抑制性の神経伝達物質である（非特許文献１）。これら受容体のうちＧＡＢＡＢ受容体は、ＧＡＢＡＡ受容体選択的アンタゴニストであるｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅに非感受性であり、ＧＡＢＡ誘導体であるバクロフェンを選択的アゴニストとするＧＡＢＡ受容体として同定された（非特許文献２、３及び４）。ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＣ受容体がイオンチャネルを形成するのに対し、ＧＡＢＡＢ受容体はＧｉ／Ｇｏタンパク質と共役する代謝調節型ＧＰＣＲである（非特許文献５及び６）。ＧＡＢＡＢ受容体はＧＡＢＡＢ１（ＧＢ１）およびＧＡＢＡＢ２（ＧＢ２）の２つのサブユニットから構成されるが、ＧＢ２はリガンドとの結合能力は無く、ＧＢ１とヘテロ２量体を形成することでＧＡＢＡによるＧタンパク活性化や内向き整流性Ｋ+チャネル（ＧＩＲＫ）の活性化といったＧＡＢＡＢ受容体としての機能を発現する（非特許文献７、８及び９）。
【０００３】
幾つかの精神疾患とＧＡＢＡおよびＧＡＢＡＢ受容体との関連が示唆されている。自閉症スペクトラム障害に関しては、患者前頭葉におけるＧＡＢＡの量的な減少（非特許文献１０）、患者死後小脳におけるＧＡＢＡ合成酵素ＧＡＤ６５の発現量の低下などが報告されている（非特許文献１１）。自閉症スペクトラム障害患者の死後脳解析からは、前帯状皮質、大脳皮質、小脳におけるＧＢ１およびＧＢ２の発現量の低下も報告されている（非特許文献１２及び１３）。脆弱性Ｘ症候群のモデルマウス（Ｆｍｒ１  ＫＯマウス）ではＧａｂｂｒ１のタンパク質レベルで低下が認められている（非特許文献１４）。また、統合失調症患者においてはＧＢ１ａの発現低下が、双極性障害患者においてもＧＢ１ａ／ｂおよびＧＢ２の発現低下が認められている（非特許文献１５）。ＧＡＢＡＢ受容体とプレパルスインヒビション障害の関与を示す報告（非特許文献１６及び１７）、ＧＡＢＡＢ受容体関連化合物がアンフェタミン誘発性運動亢進試験、ＭＫ８０１誘発性運動亢進試験において効果を示すとの報告（非特許文献１８）などもある。さらに、ノックアウトマウスやＧＡＢＡＢ受容体関連化合物を用いた薬理学的解析を通じて、抗不安薬および抗うつ薬の標的として注目されてきた経緯がある（非特許文献１９、２０及び２１）。その他、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣などの疾患に対するＧＡＢＡＢ受容体の関与も示唆されており（非特許文献２２及び２３）、これら疾患治療薬の標的としてＧＡＢＡＢ受容体リガンドの研究が進められている。
【０００４】
ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストであるバクロフェンは主に脳血管障害、脳性麻痺、痙性脊髄麻痺、外傷後遺症などに伴う痙性麻痺の治療薬として臨床現場で古くから用いられてきた。現在では、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群などの治療にも適用され、重症の患者には髄腔内注射として使用される。またバクロフェンは鎮痛効果も有しており、ヒトにおける神経因性疼痛に対する鎮痛作用なども古くから報告されている。最近では、Ｒ−バクロフェンが自閉症スペクトラム障害および脆弱性Ｘ症候群の患者の症状改善に有効であったとの臨床報告がある。しかしながら、バクロフェンは急速な耐性を生じ得ること、また様々な副作用（眠気、目眩、鎮静、吐き気、筋脱力、低血圧、体温低下、精神錯乱など）が生じ得ることなどの理由により使用は制限される。ＧＡＢＡＢ受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に関する報告が複数ある。ＰＡＭは、それ自体はアゴニス卜活性を示さず、内在性リガンドの受容体への親和性を高めるなどの作用によって受容体の効力および効果を高める。げっ歯動物を用いた実験では、薬効用量域のＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ化合物の投与ではバクロフェンによって生じる副作用を認めないとする報告が複数ある（非特許文献２４）。ＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ化合物であるＧＳ３９７８３は、運動機能障害、学習記憶障害、体温低下、催眠作用を示すことなく、高架式十字迷路試験などにおいて抗不安作用を示す事が報告されている（非特許文献２５）。このように、ＧＡＢＡＢ受容体に対するＰＡＭ化合物は、バクロフェンの使用で生じる得る副作用を回避もしくは軽減しながら、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、依存症などの精神疾患、痙攣、脊髄麻痺、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経疾患の治療および予防に有効である可能性がある。
特許文献１及び非特許文献２６には、含窒素縮合複素環を有するＧＡＢＡＢ受容体に対するＰＡＭ化合物が開示されているが、本願記載の含窒素縮合複素環化合物についての開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2015/056771
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bormann J. Trends Pharmacol Sci. 21, 16-19 (2000)
【非特許文献２】Bowery NG. et al. Br J Pharmacol 67, 444-445 (1979)
【非特許文献３】Bowery NG. et al. Nature 283, 92-94 (1980)
【非特許文献４】Hill DR and Bowery NG. Nature 290, 149-152 (1981)
【非特許文献５】Asano T and Ogasawara N. Mol Pharmacol 29, 244-249 (1986)
【非特許文献６】Morishita R. et al. FEBS Lett 271, 231-235 (1990)
【非特許文献７】Jones KA. Et al. Nature 396, 674-679 (1998)
【非特許文献８】White JH. et al. Nature 396, 679-682 (1998)
【非特許文献９】Kaupmann K. et al. Nature 396, 683-687 (1998)
【非特許文献１０】Harada M. et al. J Autism Dev Disord. 41, 447-454 (2011)
【非特許文献１１】Yip J. et al. Autism Res. 2, 50-59 (2009)
【非特許文献１２】Fatemi SH. et al. Cerebellum. 8, 64-69 (2009)
【非特許文献１３】Oblak AL. et al. J Neurochem. 114, 1414-1423 (2010)
【非特許文献１４】Pacey LK. et al. Mol Cell Neurosci. 46, 563-572 (2011)
【非特許文献１５】Ishikawa M. et al. Neurosci Lett 383, 272-277 (2005)
【非特許文献１６】Takahashi K. et al. Biol Psychiatry 62, 148-157 (2007)
【非特許文献１７】Arai S. et al. Neuropsychopharmacology 33, 3164-3175 (2008)
【非特許文献１８】Wieronska JM. et al. Br J Pharmacol. 163, 1034-1047 (2011)
【非特許文献１９】Cryan JF and Kaupmann K. Trends Pharmacol Sci 26, 36-43 (2005)
【非特許文献２０】Pilc A and Nowak G. Drugs Today (Barc) 41, 755-766 (2005)
【非特許文献２１】Partyka A. et al. Pharmacol Rep 59, 757-762 (2007)
【非特許文献２２】Vacher CM and Bettler B. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2, 248-259 (2003)
【非特許文献２３】Bowery NG. Curr Opin Pharmacol 6, 37-43 (2006)
【非特許文献２４】Pin JP and Prezeau L. Curr Neuropharmacol 5, 195-201 (2007)
【非特許文献２５】Cryan JF. Et al. J Pharmacol Exp Ther 310, 952-963 (2004)
【非特許文献２６】Perdona' E. et al. Neuropharmacology. 61, 957-966 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＧＡＢＡＢ受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）作用を有する新規な化合物を見出し、自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはＧＡＢＡＢ受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）作用を有する新規な化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種の含窒素縮合複素環化合物に優れたＧＡＢＡＢ受容体に対するＰＡＭ作用があることを見出し、本発明を完成した。
本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2018199623.tif 000002
（式中、
Ｘは、窒素原子又は式ＣＲ4を示し、
Ｘが、窒素原子の場合、
Ｒ1は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（該ピペリジニルは、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイル及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
式ＮＲN1ＲN2を示し、
ＲN1は水素原子を示し、
ＲN2は、アダマンチル（該アダマンチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ5-6シクロアルキル（該Ｃ5-6シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は、
下記式（ＩＩ）を示し、
【００１０】
【化２】
2018199623.tif 000003
（式中、
ＲC1は、水素原子又はＣ1-6アルキルを示し、
ＲC2は、Ｃ1-6アルキルを示すか、
又は、ＲC1及びＲC2は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリアゾリル、又はカルボキシを示し、
ｎは、０〜３の整数を示す。）
又は、ＲN1及びＲN2は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びグアジニノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2は、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示し、
Ｒ3は、水素原子、メチル（該メチルは、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、シアノ又はアセチルを示し、
Ｘが、式ＣＲ4の場合、
Ｒ1は、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ（該Ｃ3-6シクロアルコキシは、１個のオキソで置換されてもよい。）、シアノ、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（該ピラゾリル及びイソオキサゾリルは、１〜２個のメチルで置換されてもよい。）、イソプロピル、イソブチル、Ｃ3-6シクロアルキルメトキシ、フェノキシ、ピペリジノカルボニル、ジヒドロピラニル、又は、
式ＮＲN3ＲN4を示し、
ＲN3は、水素原子、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルを示し、
ＲN4は、フェニル、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
又は下記式（ＩＩＩ）を示し、
【００１１】
【化３】
2018199623.tif 000004
（式中、
ＲC4及びＲC5は、同一又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカン（該Ｃ3-6シクロアルカンは、ハロゲン原子及びヒドロキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、４〜６員の環状エーテル、又は４〜６員の環状アミン（該４〜６員の環状アミンは、１個のメチル、Ｃ2-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されている。）を形成してもよく、
ＲC6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキシル、アミノ、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、アミノ及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノを示し、
ｐは、０〜１の整数を示し、
ｑは、０〜３の整数を示す。）、
又はＲN3及びＲN4は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ピラゾリル、ピペリジノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、及びアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜７員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該４〜７員の飽和複素環の環中の１個の炭素原子が、４〜６員の環状エーテルで置き換わってもよく、又は該４〜６員の飽和複素環が、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール又はイミダゾールからなる群より選ばれる１つの環と縮合し、縮合環を形成してもよい）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル又は２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イル（該２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ2は、ｎ−プロピル（該ｎ−プロピルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ3-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、１，３‐ジオキソランと置き換わってもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-6シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル、フェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ及びジフロロメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシメチル（該ピリジルオキシメチルのピリジルは、１個のトリフロロメチルで置換されてもよい。）、ピペリジノカルボニル、フェノキシカルボニル、プロポキシ、又はシクロプロピルエチニルを示し、
Ｒ3は、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ、シアノ、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル、ピラゾリル又はメチルオキサジアゾリルであり、
Ｒ4は、水素原子、フッ素原子、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又はエトキシカルボニルを示す。）
で表される含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子である、（１）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、テトラヒドロピラン、ピペリジン（該ピペリジンは、カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、アセチル及びメチルスルホニルからなる群から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、又は
式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が水素原子であり、
ＲN2が、アダマンチル（該アダマンチルは、ヒドロキシで置換されてもよい）、Ｃ5-6シクロアルキル（該Ｃ5-6シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は下記式（ＩＩ）であり、
【００１２】
【化４】
2018199623.tif 000005
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、メチルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリアゾリル、又はカルボキシであり、
ｎが、０〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、  ５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及びアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、グアジニノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である、（２）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、テトラヒドロピラン、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、又は
式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が、水素原子であり、
ＲN2が、下記式（ＩＩ）であり、
【００１３】
【化５】
2018199623.tif 000006
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、メチルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリアゾリルであり、
ｎが、０〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、ピラゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ1-6アルキル、ピラゾリルＣ1-6アルキル及びトリアゾリルＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ（該アミノスルホニルアミノは、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である、（２）又は（３）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、式ＮＲN1ＲN2であり、
ＲN1が、水素原子であり、
ＲN2が、下記式（ＩＩ）であり、
【００１４】
【化６】
2018199623.tif 000007
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルであり、
ＲC2が、メチル又はイソプロピルであるか、
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカンを形成してもよく、
ＲC3が、ヒドロキシ、メチルスルホニル、又はカルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
ｎが、１〜３の整数である。）、
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル及びカルボキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及び５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｙは、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−を示し、
Ｒ2が、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
Ｒ3が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル又はシアノである、（２）〜（４）いずれか１つに記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＲ4である、（１）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルコキシ（該Ｃ3-6シクロアルコキシは、１個のオキソで置換されてもよい。）、シアノ、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（該ピラゾリル及びイソオキサゾリルは、１〜２個のメチルで置換されてもよい。）、イソプロピル、イソブチル、Ｃ3-6シクロアルキルメトキシ、フェノキシ、ピペリジノカルボニル、ジヒドロピラニル、又は、
式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が、水素原子、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
ＲN4が、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニル又は２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、又は下記式（ＩＩＩ）であり、
【００１５】
【化７】
2018199623.tif 000008
（式中、
ＲC4及びＲC5は、同一又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルカン（該Ｃ3-6シクロアルカンは、ハロゲン原子及びヒドロキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、４〜６員の環状エーテル、又は４〜６員の環状アミン（該４〜６員の環状アミンは、１個のメチル、Ｃ2-6アルカノイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されている。）を形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキサン、アミノ、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のアミノ又はＣ1-6アルキルスルホニルで置換されてもよい。）、又はＣ1-6アルコキシカルボニルアミノであり、
ｐが、０〜１の整数であり、
ｑが、０〜３の整数である。）、
又はＲN3及びＲN4は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ピラゾリル、ピペリジノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、及びアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜７員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該４〜７員の飽和複素環の環中の１個の炭素原子が、４〜６員の環状エーテルで置き換わってもよく、又は該４〜７員の飽和複素環が、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール又はイミダゾールからなる群より選ばれる１つの環と縮合し、縮合環を形成してもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル又は２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イル（該２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ−プロピル（該ｎ−プロピルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びオキソからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ3-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、１，３‐ジオキソランと置き換わってもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-6シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル、フェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ及びジフロロメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシメチル（該ピリジルオキシメチルのピリジルは、１個のトリフロロメチルで置換されてもよい。）、ピペリジノカルボニル、フェノキシカルボニル、プロポキシ、又はシクロプロピルエチニルである、（６）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、フェニル（該フェニルは、Ｃ2-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、又は
式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が、水素原子、メチル、イソプロピル又はシクロブチルであり、
ＲN4が、Ｃ4-6シクロアルキル、又は下記式（ＩＩＩ）であり、
【００１６】
【化８】
2018199623.tif 000009
（式中、
ＲC4及びＲC5は、共に水素原子又はメチルを示すか、
又はＲC4及びＲC5は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカン（該Ｃ4-6シクロアルカンは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）又は４〜６員の環状エーテルを形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリルであり、
ｐが、０であり、
ｑが、０〜３の整数である。）、
又はＲN3及びＲN4が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はピラゾリルで置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、環中に前記窒素原子の他に１個の窒素原子を含む４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、Ｃ2-6アルカノイル及びＣ1-6アルコキシカルボニルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されており、さらに該４〜６員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル若しくは２‐オキソキノキサリン‐１（２Ｈ）‐イルを形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルケニル（該Ｃ4-8シクロアルケニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シクロプロピルエチル又はフェノキシメチル（該フェノキシメチルのフェニル基は、１個のハロゲン原子、シアノ又はジフロロメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ又はシアノであり、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子又はメチル（該メチル基は、１個のメトキシで置換されてもよい。）である、（６）又は（７）記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、式ＮＲN3ＲN4であり、
ＲN3が水素原子であり、
ＲN4が、下記式（ＩＩＩ）であり、
【００１７】
【化９】
2018199623.tif 000010
（式中、
ＲC4及びＲC5が、共にメチルを示すか、
又はＲC4及びＲC5が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカン又は４〜６員の環状エーテルを形成してもよく、
ＲC6が、ハロゲン原子又はヒドロキシであり、
ｐが、０であり、
ｑが、１〜３の整数である。）、
又は、ＲN3及びＲN4が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、該４〜６員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成してもよく、
Ｒ2が、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、シクロプロピルエチル又はジフロロメチルフェノキシメチルであり、
Ｒ3が、メチル、ジフロロメチル、メトキシ又はシアノであり、
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子又はメチルである（６）〜（８）いずれか１つに記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
（１０）上記（１）〜（９）いずれか１つに記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１１）上記（１）〜（９）いずれか１つに記載の含窒素縮合複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群等の疾患の治療又は予防薬。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の含窒素縮合複素環化合物はＧＡＢＡＢ受容体の活性調節部位に作用して生理的リガンド（ＧＡＢＡ）による受容体刺激を増強させることが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル等を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜６個のアルカノイルを意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」とアミノが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルアミノ」とは、１個あるいは同一又は異なった２個の前記「Ｃ1-6アルキル」とアミノが結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、イソヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。１個のＣ1-6アルキルを有する基を「モノＣ1-6アルキルアミノ」、同一又は異なった２個のＣ1-6アルキルを有する基を「ジＣ1-6アルキルアミノ」と記すこともある。
「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記「Ｃ1-6アルキルアミノ」とカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル等を挙げることができる。１個のＣ1-6アルキルを有する基を「モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル」、同一又は異なった２個のＣ1-6アルキルを有する基を「ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル」と記すこともある。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記「Ｃ1-6アルキル」とスルホニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」とは、前記「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とアミノが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルカノイルオキシ」とは、前記「Ｃ2-6アルカノイル」と酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルカノイルアミノ」とは、前記「Ｃ1-6アルカノイル」とアミノが結合した基を意味し、例えばアセトアミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、バレリルアミド、イソバレリルアミド、ピバロイルアミド等を挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、炭素数３〜６個の環状のアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。
「Ｃ4-6シクロアルキル」とは、炭素数４〜６個の環状のアルキルを意味し、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。
「Ｃ5-6シクロアルキル」とは、炭素数５〜６個の環状のアルキルを意味し、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノ」とは、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」とカルボニルアミノが結合した基を意味し、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノを挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルカン」とは、炭素数３〜６個の環状のアルカンを意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンを挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」と酸素原子が結合した基を意味し、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキレン」とは、前記「Ｃ1-6アルキル」から水素原子を１個除した二価基を意味し、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン等を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環」とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、１、４−ジアゼパン等を挙げることができる。
「４〜６員の環状エーテル」とは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランを挙げることができる。
「４〜６員の環状アミン」とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを挙げることができる。
「Ｃ4-6シクロアルケニル」とは、炭素数４〜６個の環状のアルケニルを意味し、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルを挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環」とは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１個の窒素原子を含む４〜６員の飽和複素環」とは、ピペラジン等を挙げることができる。
【００２０】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００２１】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
一つの好ましい態様は、
Ｘが窒素原子の場合、
Ｒ1が、式ＮＲN1ＲN2である化合物が好ましく、
ＲN1が、水素原子である化合物が好ましく、
ＲN2が、下記式（ＩＩ）である化合物が好ましい。
【００２２】
【化１０】
2018199623.tif 000011
（式中、
ＲC1が、水素原子又はメチルである化合物が好ましく、メチルである化合物がより好ましい。
ＲC2が、メチル又はイソプロピルである化合物が好ましい。
又はＲC1及びＲC2が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカンを形成した化合物が好ましく、シクロペンタンを形成した化合物がより好ましい。
ＲC3が、ヒドロキシ、メチルスルホニル、又はカルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である化合物が好ましく、ヒドロキシである化合物がより好ましい。
ｎが、１〜３の整数である化合物が好ましく、１〜２である化合物がより好ましく、１である化合物がさらに好ましい。）
又は、ＲN1及びＲN2が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に該窒素原子以外にさらに１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該４〜７員の飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル及びカルボキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及び５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成した化合物が好ましく、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋したピペリジン（該ピペリジンは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル及びＣ1-6アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、ハロゲン原子、ピラゾリル及びメチルピラゾリルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルカノイルアミノ（該Ｃ2-6アルカノイルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、カルバモイル（該カルバモイルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド（該ウレイドは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい）、式ピラゾリル−Ｙ−（該式ピラゾリル−Ｙ−のピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、式トリアゾリル−Ｙ−、シクロプロピルカルボニルアミノ（該シクロプロピルカルボニルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、オキソイミダゾリジニル（該オキソイミダゾリジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）及び５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成した化合物がより好ましく、
Ｙが、単結合、式−Ｏ−、式−ＮＨ−、式−ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＨ−、又は式−ＣＯＮＨ−である化合物が好ましい。
Ｒ2がｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル（該ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル及びｎ‐ペンチルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよく、又は該Ｃ3-6シクロアルカンの環中の１個の炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカンと置き換わってもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキルエチル（該Ｃ3-6シクロアルキルエチルは、ハロゲン原子及びジフルオロメチルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である化合物が好ましく、ｎ‐ブチル、３，３−ジフルオロブチル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジメチルシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、シクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル、３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル、２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチル、２−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、２−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチルを形成する化合物又はＣ3-6シクロアルキルメトキシ（該Ｃ3-6シクロアルキルメトキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である化合物がより好ましい
Ｒ3がメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル又はシアノである化合物が好ましい。
【００２３】
別の好ましい態様は、
Ｘが式ＣＲ4の場合、
Ｒ1が、式ＮＲN3ＲN4である化合物が好ましく、
ＲN3が水素原子である化合物が好ましく、
ＲN4が、下記式（ＩＩＩ）である化合物が好ましい。
【００２４】
【化１１】
2018199623.tif 000012
（式中、
ＲC4及びＲC5が、共にメチルを示す化合物が好ましい。
又はＲC4及びＲC5が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ4-6シクロアルカン又は４〜６員の環状エーテルを形成した化合物が好ましく、Ｃ4-6シクロアルカンがより好ましく、シクロペンタンを形成した化合物がさらに好ましい。
ＲC6が、ハロゲン原子又はヒドロキシである化合物が好ましく、ヒドロキシである化合物がより好ましい。
ｐが、０である化合物が好ましい。
ｑが、１〜３の整数である化合物が好ましく、１〜２である化合物がより好ましく、１である化合物がさらに好ましい。）
又は、ＲN3及びＲN4が、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に１個の酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環は、該４〜６員の飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルカノイルアミノ及びＣ1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成した化合物が好ましく、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-6アルキレンで架橋したピペリジン（該ピペリジンは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、又は２‐オキサ‐６‐アザアダマンタン‐６‐イルを形成した化合物がより好ましい。
Ｒ2が、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）、シクロプロピルエチル又はジフロロメチルフェノキシメチルである化合物が好ましく、ｎ‐ブチル（該ｎ‐ブチルは、メチル又はハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ4-6シクロアルキル（該Ｃ4-6シクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該Ｃ4-6シクロアルキルは、環中の異なる２個の炭素原子の間を単結合又はＣ1-6アルキレンで架橋されてもよい。）又はシクロプロピルエチルである化合物がより好ましく、ｎ‐ブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジフルオロブチル、シクロペンタン、シクロヘキサン、４，４−ジフルオロシクロヘキサン、４−フルオロシクロヘキサン、６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、シクロプロピルエチル又は４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルである化合物がさらに好ましい。
Ｒ3が、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ、シアノ、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル、ピラゾリル又はメチルオキサジアゾリルである化合物が好ましく、ハロゲン原子、メチル（該メチル基は、ハロゲン原子及びメトキシからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、メトキシ又はシアノである化合物がより好ましく、メチル、ジフロロメチル、メトキシ又はシアノである化合物がさらに好ましい。
Ｒ4が、水素原子、フッ素原子又はメチルである化合物が好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００２６】
本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００２８】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、10-カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００２９】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記に示す方法によって製造することができる。
式（Ｉ-1）で示される本発明化合物は下記スキーム１の方法にて製造することができる。
スキーム１
【００３０】
【化１２】
2018199623.tif 000013
式中Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＲN1、ＲN2は前記と同義である。L1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子若しくは有機スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等の脱離基又はヒドロキシを示す。
工程１：Ｌ1が脱離基を示す場合、式（Ｉ−１）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物の反応により製造することができる。また必要に応じてパラジウム触媒や銅触媒などの金属触媒および配位子を用いて製造することもできる。Ｌ1が水酸基を示す場合、不活性溶媒中、式（１）で表される化合物および式（２）で表される化合物を種々の縮合剤を用いた反応により製造することができる（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  １０１９４−１０２１０）。縮合剤としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒＯＰ）などを挙げることができる。ここで、式（１）及び式（２）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでパラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（ＩＩ）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。またここで銅触媒とは例えば、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体等が挙げることができ、配位子とは、銅触媒を用いたカップリング反応で当業者に公知な配位子、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナントロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール、ピコリン酸等が挙げられる
【００３１】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム２の方法にて製造することができる。
スキーム２
【００３２】
【化１３】
2018199623.tif 000014
式中Ｒ2、Ｒ3、Ｘは前記と同義である。L2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等の脱離基を示す。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子又は金属原子団を示し、式（４）で表される化合物の例としてマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、ホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。
工程２：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒や鉄触媒などの遷移金属触媒及び必要に応じて配位子を用いて、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、｛コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズセカンドエディション｛Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで式（３）及び式（４）で表される化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで鉄触媒としてトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）などが挙げられる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム３の方法にて製造することができる。
スキーム３
【００３４】
【化１４】
2018199623.tif 000015
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｌ2、Ｍは前記と同義である。
工程３：式（Ｉ）で示される本発明化合物はスキーム２中の工程２と同様の方法により、式（５）で表わされる化合物と式（６）で表わされる化合物から製造することができる。ここで、式（５）及び式（６）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００３５】
式（１２）で示される本発明化合物の中間体は下記スキーム４の方法にて製造することができる。
スキーム４
【００３６】
【化１５】
2018199623.tif 000016
式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ2は前記と同義である。ＰＧ、ＰＧ1はカルボキシの保護基を示し、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基などが挙げられる。
工程４：式（８）で表される化合物は不活性溶媒中、式（７）に対してアセトニトリルおよび塩基から調整された試薬を反応させることにより製造することができる。ここで塩基として例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬やナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物等が挙げられる。ここで、式（７）で表される化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物を用いることができる。
工程５：式（９）で表される化合物は不活性溶媒中、塩基もしくは酸の存在下又は非存在下、式（８）とヒドラジンの反応によって製造することができる。ヒドラジンは水和物や塩酸、酢酸などの塩を形成したものを使用することができる。
工程６：式（１１）で表される化合物は不活性溶媒中、酸の存在下又は非存在下、式（９）で表される化合物と式（１０）で表される化合物の反応により製造することができる。ここで、式（１０）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程７：式（１２）で表される化合物は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて式（１１）中の水酸基を脱離基に変換することができる。例えばL1がクロロ原子の場合、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、塩化オキサリルや塩化チオニルなどを用いることで式（１２）で表される化合物の製造が可能である。
【００３７】
式（１６）で示される本発明化合物の中間体は下記スキーム５の方法にて製造することができる。
スキーム５
【００３８】
【化１６】
2018199623.tif 000017
式中Ｒ2、Ｒ3、Ｌ2は前記と同義である。ＰＧ2は保護基を示し、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基などが挙げられる。
工程８：式（１４）で表される化合物は不活性溶媒中、塩基もしくは酸の存在下又は非存在下、式（９）で表される化合物と式（１３）で表される化合物の反応により製造することができる。ここで、式（１３）で表される化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程９：式（１５）で表される化合物は不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、式（１４）に対して、例えばカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、炭酸ジエチル等の試薬を用いて、環化反応を行うことにより製造することができる。
工程１０：式（１６）で表される化合物はスキーム４中の工程７と同様の方法により、式（１５）で表わされる化合物から製造することができる。
【００３９】
式（Ｉ−２）で示される本発明化合物は下記スキーム６の方法にて製造することができる。
スキーム６
【００４０】
【化１７】
2018199623.tif 000018
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1は前記と同義である。Ｒ5はＣ3-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルメチル（該Ｃ3-6シクロアルキルメチルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示す。
工程１１：式（１９）で表される化合物は式（１７）で表される化合物と式（１８）で表される化合物との反応により製造することができる。式（１８）中のＬ1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等の脱離基の場合、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、同業者が一般的に用いるアルキル化反応の条件で反応を行うことができる。式（１８）中のＬ1が水酸基の場合、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、同業者が一般的に用いる光延反応の条件で反応を行うことができる。光延反応の条件として、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等のアゾ化合物を用いる方法、又はシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００９． １０９，２５５１−２６５１参照）
【実施例】
【００４１】
以下の製造例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ、ＫＰ−Ｓｉｌ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２、ＧＲＡＣＥ社Ｒｅｖｅｒｅｌｉｓ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（登録商標）  ｓｉｌｉｃａおよびａｍｉｎｏを用いた。
以下の製造例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）を使用した。
以下の製造例および実施例において、薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による精製はＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク社製）を使用した。
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５．０μｍ  ３０ｘ５０ｍｍ  又はＹＭＣ社  ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｎｔ  ５．０μｍ  ５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、もしくはＡ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ  
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所）、ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（島津製作所）、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
ＮＭＲスペクトル：日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ社ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
以下の製造例および実施例において、マイクロウェーブ反応装置はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）を用いて実施した。
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ２０１５，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
以下の製造例および実施例中において使用した略語を以下に示す。
MS（質量分析）、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、APCI（大気圧化学イオン化）、ＲＴ（保持時間）、NMR（核磁気共鳴分光法）、H（プロトン）、J（カップリング定数）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、br. s（ブロードシングレット）、s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、dd（ダブルダブレット）、ddd（ダブルダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）、td（トリプルダブレット）、m（マルチプレット）、v/v（容量／容量）、 v/v/v（容量／容量／容量）。
以下の製造例及び実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
【００４２】
製造例１  ３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
【００４３】
【化１８】
2018199623.tif 000019
窒素雰囲気下、アセトニトリル（２１．５ｍL）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ／ｎ−ヘキサン溶液，１６０ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後、吉草酸メチル（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、−４０℃で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却した後、１０％塩酸を滴下し室温に戻した。液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン１水和物（１６．１５ｇ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加えた後、エタノールを減圧下留去した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ，クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（２２．０７ｇ）を黄色油状物として得た。
【００４４】
製造例２  ２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの合成
【００４５】
【化１９】
2018199623.tif 000020
製造例１で得た３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１９．０ｇ）およびエチルアセトアセテート（１９．５ｇ）の酢酸（１４０ｍＬ）溶液を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えて中性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（２１．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００４６】
製造例３  ７−ブチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オールの合成
【００４７】
【化２０】
2018199623.tif 000021
製造例１で得た３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．００ｇ）およびエチルアセトイミデート塩酸塩（４．８８ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に酢酸（２．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。析出物をろ取、アセトニトリル洗浄し、無色固体（５．３７ｇ）を得た。この無色固体および炭酸ジエチル（１８ｍＬ）に２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（７５ｍＬ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液に２０％硫酸水素カリウムを加え、酸性にした後、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターで有機層を分離した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）にて精製を行い、表題化合物（３．２４ｇ）を無色固体として得た。
【００４８】
製造例３（別法）  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オールの合成
【００４９】
【化２１】
2018199623.tif 000022
製造例１で得た３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．００ｇ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（３．１７ｇ）および酢酸ナトリウム（２．１１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した後、炭酸ジエチル（１０ｍＬ）および２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２９ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。水層に４Ｍ塩酸を加えｐＨを４程度にし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体をろ取した。表題化合物（２．０８ｇ）を淡褐色固体として得た。
【００５０】
製造例４  ５−メチル−２−プロポキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの合成
【００５１】
【化２２】
2018199623.tif 000023
（１）５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３００ｍｇ）のｎ−プロパノール（９１１ｍｇ）懸濁液に硫酸（６５３ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、溶媒を減圧下留去し、３−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む褐色油状物（８５ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 142 [M+H]+
（２）３−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの粗精製物（８５ｍｇ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、エチルアセトアセテート（７８ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（８ｍｇ）を無色固体として得た。
【００５２】
製造例５  ２−メチル−７−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オールの合成
【００５３】
【化２３】
2018199623.tif 000024
（１）５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３００ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（９５４ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７３５ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。１−メチルシクロプロパンメタノール（３１３ｍｇ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで水層を２回洗浄した。水層に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 168 [M+H]+
（２）製造例３と同様の方法により、３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８６ｍｇ）から表題化合物（６ｍｇ）を得た。
【００５４】
製造例６  エチル  ３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパノアートの合成
【００５５】
【化２４】
2018199623.tif 000025
エチル  ３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアート（２．２８ｇ）のクロロホルム（１３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．３９ｍＬ）を加え、室温にて８．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。フェーズセパレーターで有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製を行い、表題化合物（１．６５ｇ）を無色油状物として得た。
【００５６】
製造例７  ベンジル  ３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパノアートの合成
【００５７】
【化２５】
2018199623.tif 000026
（１）ジイソプロピルアミン（４．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１７６ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ／ｎ−ヘキサン溶液，１５．９ｍＬ）を加え、１５分かけて０℃に昇温した。−７８℃にてｔｅｒｔ‐ブチル シクロプロパンカルボキシラート（５．００ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。アクリル酸エチル（４．２２ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）にて精製し、ｔｅｒｔ‐ブチル １−(３−エトキシ−３−オキソプロピル)シクロプロパンカルボキシラート（２．６４ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H)
（２）ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−エトキシ−３−オキソプロピル)シクロプロパンカルボキシラート（２．６４ｇ）のメタノール（１０．９ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（６１１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加えて中性にした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状物（１．７２ ｇ）をＤＭＦ（１６．１ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、炭酸カリウム（１．３３ｇ）およびベンジルブロミド（１．６５ｇ）を順次加えた。室温にて１５時間撹拌した後、反応液に水を加え、ヘキサン-酢酸エチル（１：２）にて抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−［３−(ベンジルオキシ)−３−オキソプロピル］シクロプロパンカルボキシラート（２．２４ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.64 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 1.14 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.82 - 1.86 (m, 2 H), 2.57 - 2.60 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H)
（３）ｔｅｒｔ−ブチル １−［３−(ベンジルオキシ)−３−オキソプロピル］シクロプロパンカルボキシラート（２．２４ｇ）にクロロホルム（７．３６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１４．７ｍＬ)を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜２：３）にて精製し、１−［３−(ベンジルオキシ)−３−オキソプロピル］シクロプロパンカルボン酸（１．８３ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.79 - 0.85 (m, 2 H), 1.28 - 1.33 (m, 2 H), 1.85 - 1.91 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.03 (br s, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 5 H)
（４）１−［３−(ベンジルオキシ)−３−オキソプロピル］シクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ）のアセトン（２０．１ｍＬ）溶液に硝酸銀（６８４ｍｇ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）（１．４３ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）にて精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【００５８】
製造例８  ベンジル  ３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノアートの合成
【００５９】
【化２６】
2018199623.tif 000027
（１）［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールのクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２．０９ｇ）を加え、０℃にて３０分撹拌、室温にて１時間撹拌した。ベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸（２．５２ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。フェーズセパレーターで有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、ベンジル  （２Ｅ）−３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］プロパ−２−エノアート（３３８mｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.94 - 1.02 (m, 2 H) 1.22 - 1.30 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 5.64 - 5.86 (m, 1 H) 5.95 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 5 H)
（２）ベンジル  （２Ｅ）−３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］プロパ−２−エノアート（３３８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）にジフェニルスルフィド（２．２５μＬ）および１０％パラジウム炭素（３４ｍｇ）を加え、系内を水素ガスで置換した。水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した後、セライト（登録商標）を用いて不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。表題化合物（２０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
【００６０】
製造例９  ２−ブチル−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【００６１】
【化２７】
2018199623.tif 000028
（１）３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にマロン酸ジエチル（４．２７ｇ）および２．６Ｍナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２０．７ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、濃塩酸でｐＨを２に調整した。析出物をろ取し、２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（５．８ｇ，無機塩を含む）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z 208 [M+H]+
（２）２−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（５．８ｇ）のアセトニトリル溶液に塩化ホスホリル（２６．１ｍＬ）を滴下し、６０℃にて撹拌した。氷冷下、ジエチルアニリン（１３．４ｍＬ）を滴下し、さらに８０℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を移し、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（３．０４ｇ）を得た。
【００６２】
製造例１０  ７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオールの合成
【００６３】
【化２８】
2018199623.tif 000029
（１）３−（３，３−ジフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、イソシアナトギ酸エチル（２．５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）にて精製し、エチル  ｛［３−（３，３−ジフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝カルバマート（１．７５ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z 291 [M+H]+
（２）エチル  ｛［３−（３，３−ジフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝カルバマート（１．７５ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，４．６ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。氷冷した後、析出物をろ取し、固体を減圧下乾燥した。得られた固体を水（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、濃塩酸（２ｍＬ）を加えてｐＨを２に調整した。１時間撹拌し、析出物をろ取、乾燥の後、表題化合物（１．３７ｇ）を無色固体として得た。
【００６４】
製造例１１  ７−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオールの合成
【００６５】
【化２９】
2018199623.tif 000030
（１）製造例９で合成した７−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオール（５００ｍｇ）、１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（４０９ｍｇ）および炭酸カリウム（８９７ｍｇ）のトルエン／エタノール／水（２：１：１）懸濁液（１０ｍＬ）にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２５０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。室温に戻した後、析出物をろ別した。ろ液に１Ｍ塩酸を加え、室温で１時間撹拌した、生じた析出物をろ取、乾燥し、７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオール（４４７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.57 - 1.69 (m, 4 H), 2.14 - 2.20 (m, 2 H), 2.33 - 2.40 (m, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 6.41 - 6.50 (m, 1 H), 11.46 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H)
（２）７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオール（４４７ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液に５％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６０時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（３９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００６６】
製造例１２  ２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩の合成
【００６７】
【化３０】
2018199623.tif 000031
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）カルバマート（４００ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液にピラゾール（２０１ｍｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（７１２ｍｇ）を加え、１００℃にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］カルバマートの粗精製物（１２９ｍｇ）を橙色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.28 (s, 6 H) 1.45 (s, 9 H) 2.25 - 2.33 (m, 2 H) 4.16 - 4.21 (m, 2 H) 4.51 (br s, 1 H) 6.22 - 6.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H)
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］カルバマートの粗精製物（１２９ｍｇ）のクロロホルム（２．５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエン（４ｍＬ）を加えて減圧下留去する操作を３回行った。表題化合物（１７０ｍｇ）を橙色油状物として得た。
【００６８】
製造例１３  ２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］プロパン−２−オール塩酸塩の合成
【００６９】
【化３１】
2018199623.tif 000032
（１）メチル  （３−ｅｘｏ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を氷冷し、およそ３Ｍメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（６．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、２−［（３−ｅｘｏ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］プロパン−２−オール（６４９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 (s, 6 H), 1.23 (s, 1 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.54 - 1.70 (m, 5 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H)
（２）２−［（３−ｅｘｏ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］プロパン−２−オール（６４９ｍｇ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物（４５５ｍｇ）を無色固体として得た。
【００７０】
製造例１４  （３−ｅｎｄｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩の合成
【００７１】
【化３２】
2018199623.tif 000033
（１）１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５５Ｍ、０．５１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ｅｎｄｏ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．３１２ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (s, 9 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.91 - 2.57 (m, 12 H), 2.90 - 3.13 (m, 1 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.01 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI dual) m/z 400 [M+Na]+（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ｅｎｄｏ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．３１２ｇ）の酢酸エチル（１．７ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（８．３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ取し、（３−ｅｎｄｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（０．１８６ｇ）を無色固体として得た。
【００７２】
製造例１５  （３−ｅｎｄｏ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩の合成
【００７３】
【化３３】
2018199623.tif 000034
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０８９ｇ）および酢酸（０．１１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ｅｎｄｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．１２８ｇ）を無色油状物として得た。
MS (ESI/APCI dual) m/z 293 [M+H]+
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ｅｎｄｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．１２８ｇ）の酢酸エチル（１．７ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（２．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ取し、（３−ｅｎｄｏ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩（０．０５８ｇ）を無色固体として得た。
【００７４】
製造例１６  （１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物）の合成
【００７５】
【化３４】
2018199623.tif 000035
（１）１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（０．６７ｇ）のクロロホルム（８．８ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．９Ｍ／トルエン）を加え、室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ｅｎｄｏ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１．０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物、０．７３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI/APCI dual) m/z 358 [M+Na]+
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，５Ｓ）−３−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．７３ｇ）の酢酸エチル（９ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ取し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物、０．３３ｇ）を無色固体として得た。
【００７６】
製造例１７  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【００７７】
【化３５】
2018199623.tif 000036
（１）製造例１と同様の方法により、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（cis, trans体の混合物、４．６５ｇ）から３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（cis, trans体の混合物、２．４２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 294 [M+H]+
（２）製造例２と同様の方法により、３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（cis, trans体の混合物、１．００ｇ）から２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（cis, trans体の混合物、０．９６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 360 [M+H]+
（３）２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（cis, trans体の混合物、２００ｍｇ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１６７ｍｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３８９ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５９ｍｇ）のジオキサン（５．５ｍＬ）懸濁液を室温で１５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００、およびＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２０：８０）にて精製し、２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（cis, trans体の混合物、１８３ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z 455 [M+H]+
（４）２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（cis, trans体の混合物、１８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．６ｍＬ）を加え、室温で８０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（異性体１：７１ｍｇ、異性体２：２６ｍｇ）を得た。このうち異性体１をクロロホルム（３．１ｍＬ）に溶かし、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製を行い、表題化合物（５２ｍｇ）を無色固体として得た。
【００７８】
製造例１〜１７で示した中間体と、同様の方法で合成した中間体の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表１−１〜１−８に示す。表中の製造例の欄に記載された数字は、その中間体が上記製造例１〜１７の内、どの製造例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【００７９】
【表１−１】
2018199623.tif 000037
【００８０】
【表１−２】
2018199623.tif 000038
【００８１】
【表１−３】
2018199623.tif 000039
【００８２】
【表１−４】
2018199623.tif 000040
【００８３】
【表１−５】
2018199623.tif 000041
【００８４】
【表１−６】
2018199623.tif 000042
【００８５】
【表１−７】
2018199623.tif 000043
【００８６】
【表１−８】
2018199623.tif 000044
【００８７】
実施例１Ａ  ２−ブチル−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１４）の合成
【００８８】
【化３６】
2018199623.tif 000045
（１）２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．００ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．６８５ｍＬ）を加え、８０℃で５時間、室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル）にて精製を行い、２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．９５ｇ）を黄色油状物として得た。
（２）２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１７μＬ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を封管中１００℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０）にて精製を行った。表題化合物（５１ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
【００８９】
実施例１Ｂ  ６−［２−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ａ１９７）の合成
【００９０】
【化３７】
2018199623.tif 000046
２−（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（２０ｍｇ）、２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン塩酸塩（２２ｍｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（５６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ）のジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターで分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００９１】
実施例２Ａ  ７−ブチル−２−メチル−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（化合物Ｂ１）の合成
【００９２】
【化３８】
2018199623.tif 000047
（１）７−ブチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（３１９ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（３５６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３４６ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。８０℃で４時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、７−ブチル−４−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（３１０ｍｇ）を得た。
（２）７−ブチル−４−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０ｍｇ）のイソプロパノール（１ｍＬ）溶液に３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ）を加え、８０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９３】
実施例２Ｂ  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ８）の合成
【００９４】
【化３９】
2018199623.tif 000048
７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１．５０ｇ）、２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン塩酸塩（１．３０ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３．４６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製した後、ヘキサン／酢酸エチル（＝２：１）の混合溶媒にて再結晶を行い、表題化合物（１．４０ｇ）を無色固体として得た。
【００９５】
実施例３  ２−ブチル−５−メチル−７−［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１００）の合成
【００９６】
【化４０】
2018199623.tif 000049
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバマート（２８５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで分離した後、減圧下溶媒を留去し、１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−アミン（２２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−アミン（５０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３１μＬ）、塩化アセチル（２３μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターで分離した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル１００％〜クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９７】
実施例４  ［１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸メチル（化合物Ａ１２１）の合成
【００９８】
【化４１】
2018199623.tif 000050
１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−アミン（３０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２５μＬ）およびクロロギ酸メチル（２０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２５μＬ）およびクロロギ酸メチル（２０μＬ）を追加し、３０分撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル１００％〜クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９９】
実施例５  ２−ブチル−５−メチル−７−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ９９）の合成
【０１００】
【化４２】
2018199623.tif 000051
（１）２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ）のエタノール懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２３４μＬ）および（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（１０２ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０）にて精製を行い、［（３Ｓ）−１−（７−ブチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール（１４４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２）［（３Ｓ）−１−（７−ブチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール（５２ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にピラゾール（２３ｍｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（８３ｍｇ）を加え、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３５：６５）にて精製を行い、表題化合物（５２ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。
【０１０１】
実施例６  ２−［（２Ｒ）−１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ａ１４２）の合成
【０１０２】
【化４３】
2018199623.tif 000052
（１）［（２Ｒ）−１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル］酢酸エチル（１２５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍメタノール溶液、１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨを４に調整した後、クロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターにて分離した。減圧下溶媒を留去し、分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、［（２Ｒ）−１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル］酢酸（５１ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）［（２Ｒ）−１−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル］酢酸（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０ｍｇ）およびジメチルアミン（９．５Ｍ水溶液、１０μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ジメチルアミン水溶液（１０μＬ）を追加し、さらに２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１０３】
実施例７  ｛１−［（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロブチル｝メタノール（化合物Ａ１４４）の合成
【０１０４】
【化４４】
2018199623.tif 000053
（１）実施例１工程（２）と同様の方法により、２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ）より１−［（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロブタン−１−カルボン酸エチル（４１ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）１−［（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］シクロブタン−１−カルボン酸エチル（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（１４ｍｇ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で３．５時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜０：１００）にて精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１０５】
実施例８  ２−ブチル−５−メトキシ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ７３）の合成
【０１０６】
【化４５】
2018199623.tif 000054
（１）２−ブチル−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５５６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７９４ｍｇ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を８０℃にて５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製を行い、２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１７ｇ）を無色固体として得た。
（２）メタノール（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、７．５ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した後、２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製を行い、表題化合物（１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１０７】
実施例９  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ５３）の合成
【０１０８】
【化４６】
2018199623.tif 000055
ピラゾール（６．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、７．５ｍｇ）を加え、室温で５分撹拌した。２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製を行い、表題化合物（１６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１０９】
実施例１０  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ａ１０８）の合成
【０１１０】
【化４７】
2018199623.tif 000056
２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、シアン化亜鉛（２８ｍｇ）、亜鉛（２ｍｇ）、Ｐｄ（ＴＦＡ）2（５．２ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、表題化合物（７．２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１１１】
実施例１１  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１０４）の合成
【０１１２】
【化４８】
2018199623.tif 000057
２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、系内を水素ガスで置換した。水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した後、不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜１：９）にて精製し、表題化合物（６．８ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１１３】
実施例１２  ２−ブチル−５−（メトキシメチル）−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ８１）の合成
【０１１４】
【化４９】
2018199623.tif 000058
（１）一酸化炭素雰囲気下、２−ブチル−５−クロロ−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）溶液を９０℃にて５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、エチル  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
（２）エチル  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、室温にて１時間、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製を行い、［２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］メタノール（１２１ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）［２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］メタノール（２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（約６０％／オイル、３．５ｍｇ）を加え、１５分撹拌した。ヨードメタン（１７ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１１５】
実施例１３  ２−ブチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ７５）の合成
【０１１６】
【化５０】
2018199623.tif 000059
エチル  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（５０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（１１ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に２．７Ｍナトリウムエトキシド／エタノール溶液（５７μＬ）を加え、封管中１００℃で７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製を行い、表題化合物（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１１７】
実施例１４  ２−［２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］プロパン−２−オール（化合物Ａ５４）の合成
【０１１８】
【化５１】
2018199623.tif 000060
エチル  ２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ／ジエチルエーテル、０．４２ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１１９】
実施例１５  ２−ブチル−５−（ジフルオロメチル）−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ７４）の合成
【０１２０】
【化５２】
2018199623.tif 000061
（１）［２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］メタノール（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製を行い、２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（４９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（２）２−ブチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（４９ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を氷冷し、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（７５ｍｇ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製を行い、表題化合物（３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１２１】
実施例１６  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ４６）の合成
【０１２２】
【化５３】
2018199623.tif 000062
（１）７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオール（１００ｍｇ）に塩化ホスホリル（７６１μＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１６３μＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解させた後、２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（１０８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５７μＬ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製を行い、６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（４５ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。また７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−オール（７２ｍｇ）を副生成物として得た。
（２）６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）にて精製し、表題化合物（１３．９ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１２３】
実施例１７  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ７０）の合成
【０１２４】
【化５４】
2018199623.tif 000063
６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（２６ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（２１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６ｍｇ）、Ｌ−プロリン（３．１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２．９ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、８０℃で９０分間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１２．５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１２５】
実施例１８  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ９５）の合成
【０１２６】
【化５５】
2018199623.tif 000064
６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（３０ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液にシアン化カリウム（１７ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行った。表題化合物（２２．４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１２７】
実施例１９  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ４４）の合成
【０１２８】
【化５６】
2018199623.tif 000065
６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（３５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３μＬ）を加え、水素雰囲気下４時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製を行い、表題化合物（１７ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１２９】
実施例２０  ６−［２−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ８７）の合成
【０１３０】
【化５７】
2018199623.tif 000066
６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（３０ｍｇ）、シクロプロパンボロン酸（３４ｍｇ）、リン酸カリウム（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６Ｍ／トルエン溶液、０．３ｍＬ）のトルエン（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）溶液を、封管中１２０℃で一晩撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（３．５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１３１】
実施例２１  １−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］エタノール（化合物Ｂ９８）の合成
【０１３２】
【化５８】
2018199623.tif 000067
（１）６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（１９６ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２２４μＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で６０分撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（２．６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を１０％フッ化カリウム／シリカゲルに吸着した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、１−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］エタノン（７７ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）１−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］エタノン（３９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、減圧下溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製を行い、表題化合物（１４．４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１３３】
実施例２２  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ１０６）の合成
【０１３４】
【化５９】
2018199623.tif 000068
６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（２１ｍｇ）に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２１３μＬ）、エタノール（６μＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターで有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）お呼び分取ＨＰＬＣにて精製を行った。表題化合物（１０．６ｇ）を無色固体として得た。
【０１３５】
実施例２３  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ６７）の合成
【０１３６】
【化６０】
2018199623.tif 000069
７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−オール（２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１８ｍｇ）および炭酸セリウム（４１ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。また副生成物として７−（３，３−ジフルオロブチル）−１−（ジフルオロメチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２（１Ｈ）−オン（８．５ｍｇ）を得た。
【０１３７】
実施例２４  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ５５）の合成
【０１３８】
【化６１】
2018199623.tif 000070
（１）一酸化炭素雰囲気下、６−［２−クロロ−７−（３，３−ジフルオロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（２２２ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）溶液を７０℃にて５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）にて精製し、エチル  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボキシラート（１６５ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）エチル  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルボキシラート（１２６ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、減圧下溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製を行い、［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］メタノール（１１４ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］メタノール（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、３．１ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。ヨードメタン（６．６μＬ）を加え、室温で３時間、５０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（１０．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１３９】
実施例２５  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（フルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ６８）の合成
【０１４０】
【化６２】
2018199623.tif 000071
［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］メタノール（２１ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２２μＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（１２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１４１】
実施例２６  ６−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ５６）の合成
【０１４２】
【化６３】
2018199623.tif 000072
（１）［７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカ−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］メタノール（４５．６ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１２７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルバルデヒド（５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−（２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−カルバルデヒド（４５．３ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（４８μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（３３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１４３】
実施例２７  １−メチル−４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサノール（化合物Ａ４７および化合物Ａ４８）の合成
【０１４４】
【化６４】
2018199623.tif 000073
（１）２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６０ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。フェーズセパレーターで有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８０：２０）にて精製を行い、４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサノン（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサノン（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル溶液、６０μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物の２つの幾何異性体を得た。保持時間の短い異性体（６．０９ｍｇ、化合物Ａ４７）と保持時間の長い異性体（１２．８６ｍｇ、化合物Ａ４８）をそれぞれ無色固体として得た。
【０１４５】
実施例２８  ４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（化合物Ａ４９および化合物Ａ５０）の合成
【０１４６】
【化６５】
2018199623.tif 000074
４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサノン（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（３７ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（約１Ｍ／テトラヒドロフラン溶液、１８０μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１００μＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳにて精製を行った。表題化合物の２つの幾何異性体を得た。保持時間の短い異性体（１６．０ｍｇ、化合物Ａ４９）と保持時間の長い異性体（７．９０ｍｇ、化合物Ａ５０）をそれぞれ無色固体として得た。
【０１４７】
実施例２９  ２−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ２０３）の合成
【０１４８】
【化６６】
2018199623.tif 000075
（１）２−ブロモ−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にエチニルシクロプロパン（１３μＬ）、トリエチルアミン（６５μＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３ｍｇ）を加え、室温で１時間、８５℃で２時間撹拌した。エチニルシクロプロパン（１２０μＬ）、トリエチルアミン（３６８μＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ）を追加し、８５℃で３時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、２−（シクロプロピルエチニル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９ｍｇ）を橙色油状物として得た。
（２）２−（シクロプロピルエチニル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２ｍｇ）を加え、系内を水素ガスで置換した後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、得られた固体をヘキサンで洗浄した。表題化合物（１．６ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１４９】
実施例３０  ５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−（フェノキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ９２）の合成
【０１５０】
【化６７】
2018199623.tif 000076
（１）５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（７２ｍｇ）を加え、氷冷下２．５時間、室温で２．５時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別した後。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜１５：８５）にて精製を行い、［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール（１３８ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にフェノール（１０ｍｇ）、アゾジカルボン酸エチル（２．２Ｍ／トルエン溶液、５０μＬ）およびトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に珪藻土を加え、減圧下溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜４０：６０）および分取ＨＰＬＣにて精製を行った。表題化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１５１】
実施例３１  ５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１６２）の合成
【０１５２】
【化６８】
2018199623.tif 000077
［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、６．６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。ここに４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７４ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜１０：９０）にて精製を行い、表題化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１５３】
実施例３２  ２−（１，１−ジフルオロブチル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１６７）の合成
【０１５４】
【化６９】
2018199623.tif 000078
１−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ブタン−１−オン（３０ｍｇ）にクロロホルム（２０μＬ）および三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２３ｍｇ）を加え、室温で５時間、５０℃で２．５時間、さらに室温で３日間撹拌した。氷冷した後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）にて精製を行い、表題化合物（３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１５５】
実施例３３  ２−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１４０）の合成
【０１５６】
【化７０】
2018199623.tif 000079
３−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロパン−１−オール（６０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を氷冷し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（８８ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝３４：６６〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１５７】
実施例３４  ５−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１９６）の合成
【０１５８】
【化７１】
2018199623.tif 000080
実施例１と同様の方法により５−メチル−２−（３−メチリデンシクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（不純物として５−メチル−２−（３−メチルシクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールを含む、１１５ｍｇ）より５−メチル−２−（３−メチリデンシクロブチル）−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、無色固体）および表題化合物（１０ｍｇ、無色固体）を得た。
【０１５９】
実施例３５  ６−［７−（３，３−ジメチルシクロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（化合物Ｂ５９）の合成
【０１６０】
【化７２】
2018199623.tif 000081
６−［２−メチル−７−（スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（２５ｍｇ）の酢酸（３．５ｍＬ）／水（１．８ｍＬ）溶液に１０％Ｐｔ‐活性炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２０時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６１】
実施例３６  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ブチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物Ｂ２３）の合成
【０１６２】
【化７３】
2018199623.tif 000082
Ｎ−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタンイミドアミド（１００ｍｇ）、エステル（４０９ｍｇ）、ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（約２０％、１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を８５℃で４日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、フェーズセパレーターで有機層を分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）にて精製を行い、表題化合物（６７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１６３】
実施例３７  Ｎ−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド（化合物Ｂ７７）の合成
【０１６４】
【化７４】
2018199623.tif 000083
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルバマート（２６０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（９２ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（２０ｍｇ）のクロロホルム（０．１９ｍＬ）溶液に無水酢酸（６μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、表題化合物（１８．５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６５】
実施例３８  １−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝尿素（化合物Ｂ７８）の合成
【０１６６】
【化７５】
2018199623.tif 000084
（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（２０ｍｇ）の２−プロパノール（０．１１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルイソシアネート（１１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、表題化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６７】
実施例３９  メチル  ｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルバマート（化合物Ｂ８５）の合成
【０１６８】
【化７６】
2018199623.tif 000085
（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３３ｍｇ）のクロロホルム（０．３８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４２μＬ）およびクロロギ酸メチル（１５μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（３１ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６９】
実施例４０  ４−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物Ｂ１８４）の合成
【０１７０】
【化７７】
2018199623.tif 000086
トリホスゲン（５．６ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（０．０２０ｇ）およびトリエチルアミン（１６μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、ホルミルヒドラジン（５，１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水酸化カリウム（１０ｍｇ）の１Ｍメタノール溶液を加え、マイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した。反応液を１．２Ｍ塩酸で酸性にした後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９８：２）にて精製を行い、表題化合物（１０．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１７１】
実施例４１  Ｎ−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メタンスルホンアミド（化合物Ｂ８６）の合成
【０１７２】
【化７８】
2018199623.tif 000087
（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３３ｍｇ）のクロロホルム（０．３８ｍＬ）溶液を氷冷した後、トリエチルアミン（３９μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（８μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、表題化合物（２５．７ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１７３】
実施例４２  １−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（化合物Ｂ１８２）の合成
【０１７４】
【化７９】
2018199623.tif 000088
（１）（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３０ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に2−クロロエチルイソシアネート（１０μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、無色固体（４０ｍｇ）を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、水素化ナトリウム（約６０％／オイル、１０．６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、１−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（１５．７ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）１−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（９．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（約６０％／オイル、４．３ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。室温で２時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物（６．６ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１７５】
実施例４３  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−４−［（３−ｅｘｏ）−３−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（化合物Ｂ６５）の合成
【０１７６】
【化８０】
2018199623.tif 000089
（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（化合物Ｂ９、１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、４．１ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。ヨードメタン（６μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１７７】
実施例４４  （３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド（化合物Ｂ９９）の合成
【０１７８】
【化８１】
2018199623.tif 000090
（１）７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ）、メチル  （３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１４０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）の１，４−ジオキサン溶液にブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２８９ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をフェーズセパレーターで分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、メチル  （３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１１５ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）メチル  （３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１１５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、減圧下溶媒を留去し、（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１０７ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）２８％アンモニア水（９μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２１ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を室温で１７時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１７９】
実施例４５  Ｎ−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物Ｂ１０５）の合成
【０１８０】
【化８２】
2018199623.tif 000091
２−（｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル  アセタート（１３ｍｇ）のメタノール（０．５８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製し、表題化合物（９，４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８１】
実施例４６  １−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１−メチル尿素（化合物Ｂ１２１）の合成
【０１８２】
【化８３】
2018199623.tif 000092
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルバマート（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、２．３ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メチルカルバマート（１９．１ｍｇ、化合物Ｂ１０８）を無色固体として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メチルカルバマート（１５ｍｇ）の酢酸エチル（０．３２ｍＬ）溶液に４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．１６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１１．９ｍｇ、化合物Ｂ１１６）を無色油状物として得た。
（３）（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（９．９ｍｇ）の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルイソシアネート（５．１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を再結晶（ジエチルエーテル）にて精製し、表題化合物（５．９ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８３】
実施例４７  ２−［（３−ｅｘｏ）−８−｛７−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物Ｂ２３０）および７−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−メチル−４−［（３−ｅｘｏ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（化合物Ｂ２２９）の合成
【０１８４】
【化８４】
2018199623.tif 000093
（３−ｅｎｄｏ）−８−｛７−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５９ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン（２０ｍｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（６６μＬ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン（２０ｍｇ）を追加し、さらに２時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、化合物Ｂ２３０（５．７ｍｇ，無色固体）および化合物Ｂ２２９（１５ｍｇ，無色固体）をそれぞれ得た。
【０１８５】
実施例４８  ２−｛８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド（化合物Ｂ１３５）の合成
【０１８６】
【化８５】
2018199623.tif 000094
４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン２塩酸塩（５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびヨウ化カリウム（触媒量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−ブロモアセトアミド（２５ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８７】
実施例４９  （１Ｒ，５Ｓ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（化合物Ｂ１５６）および（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（化合物Ｂ２２１）の合成
【０１８８】
【化８６】
2018199623.tif 000095
８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（化合物Ｂ２５、６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５３ｍＬ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６．８ｍｇ）および酢酸（２１μＬ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４６．８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製を行い、表題化合物の異性体混合物を得た。これをセミ分取カラム（CHIRAL PAC OZ-H、ヘキサン：エタノール＝８０：２０、流速１ｍＬ／分）にて精製を行い、化合物Ｂ１５６（長保持時間、２１．６ｍｇ、無色油状物）および化合物Ｂ２２１（短保持時間、２．４ｍｇ、無色固体）をそれぞれ得た。
【０１８９】
実施例５０  （３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド（化合物Ｂ１５８）の合成
【０１９０】
【化８７】
2018199623.tif 000096
（１）（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（化合物Ｂ５４、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（７０ｍｇ）を加え、１００℃で８時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）で精製した。（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（６８ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（６８ｍｇ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）懸濁液に３０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１９１】
実施例５１  ２−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物Ｂ１６５）の合成
【０１９２】
【化８８】
2018199623.tif 000097
（１）メチル  （３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（７．７ｍｇ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で２時間撹拌した後、不溶物をろ別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３５：６５）にて精製を行い、さらにヘキサンより結晶化を行い、｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メタノール（１６ｍｇ、化合物Ｂ１０３）を無色固体として得た。
（２）実施例５０（１）と同様の方法により、｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝メタノール（１２５ｍｇ）より｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトニトリル（１０４ｍｇ、化合物Ｂ１６１）を無色固体として得た。
（３）実施例５０（２）と同様の方法により、｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトニトリル（８０ｍｇ）より２−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド（７３ｍｇ、化合物Ｂ１６２）を無色固体として得た。
（４）２−｛（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アセトアミド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％／オイル、４．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。ヨードメタン（８μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製を行い、表題化合物（１１ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１９３】
実施例５２  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチル−４−［（３−ｅｘｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（化合物Ｂ１７３）の合成
【０１９４】
【化８９】
2018199623.tif 000098
（３−ｅｘｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（６０ｍｇ、化合物Ｂ９）のクロロホルム（０．８５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３６μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（４２９ｍｇ）のうち、１４３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２９ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（約６０％／オイル、１１ｍｇ）を加え、室温で１５分撹拌した。ピラゾール（１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１９５】
実施例５３  ７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチル−４−［（３−ｅｎｄｏ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（化合物Ｂ１８３）の合成
【０１９６】
【化９０】
2018199623.tif 000099
（３−ｅｎｄｏ）−８−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（化合物Ｂ１７０、１９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にエタノール（１ｍＬ）、１．２Ｍ塩酸（０．２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（４．５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１９７】
実施例５４  ２−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ２１２）の合成
【０１９８】
【化９１】
2018199623.tif 000100
２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（３３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４７ｍｇ）のジオキサン／水（２：１，１ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）にて精製を行い、表題化合物（４６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１９９】
実施例５５  ２−ブチル−７−シクロペンチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ２２６）の合成
【０２００】
【化９２】
2018199623.tif 000101
２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）およびトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（７．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン／Ｎ−メチルピロリドン（９：１，１ｍＬ）溶液を氷冷し、シクロペンチルマグネシウムブロミド（０．６ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮の後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（５．３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２０１】
実施例５６  ２−ブチル−７−（シクロペンチルオキシ）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ２３８）の合成
【０２０２】
【化９３】
2018199623.tif 000102
２−ブチル−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ）、シクロペンタノール（３１ｍｇ）、DIAD (１．９M／トルエン溶液、０．１９ｍL)およびトリフェニルホスフィン（９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０）にて精製を行い、表題化合物（５３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２０３】
実施例５７  １−（２−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ２３３）の合成
【０２０４】
【化９４】
2018199623.tif 000103
２−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１ｍｇ）および炭酸セシウム（１１７ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、封管中、１００℃で８時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、ＮＨ型シリカゲルカートリッジを通し、溶出液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（１８ｍｇ）を無色固体として得た。
【０２０５】
実施例５８  ２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ１５４）の合成
【０２０６】
【化９５】
2018199623.tif 000104
（１）４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−オン（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（８．０ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加え、室温で２時間撹拌した後、不溶物をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−オール（４４ｍｇ）を黄色固体として得た。
（２）ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−７−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−オール（２０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を氷冷し、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１４μＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層をフェーズセパレーターで分離した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）および分取ＨＰＬＣにて精製を行い、表題化合物（３．５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０２０７】
実施例５９  化合物Ｂ１３１の光学分割（化合物Ｂ１５９および化合物Ｂ１６０）の合成
５−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、化合物１３１）をセミ分取カラム（CHIRAL PAC ＡＳ-H、ヘキサン：エタノール＝２０：８０、流速１ｍＬ／分）にて精製を行い、化合物Ｂ１５９（短保持時間、４．１ｍｇ、無色アモルファス）および化合物Ｂ１６０（長保持時間、４．３ｍｇ、無色アモルファス）をそれぞれ得た。
【０２０８】
実施例６０  化合物Ｂ１２６の光学分割（化合物Ｂ１６３および化合物Ｂ１６４）の合成
５−［７−（３，３−ジフルオロブチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（７ｍｇ、化合物１２６）をセミ分取カラム（CHIRAL PAC ＡＳ-H、ヘキサン：エタノール＝２０：８０、流速１ｍＬ／分）にて精製を行い、化合物Ｂ１６３（短保持時間、２．５ｍｇ、無色アモルファス）および化合物Ｂ１６４（長保持時間、１．５ｍｇ、無色アモルファス）をそれぞれ得た。
【０２０９】
実施例１〜６０で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表２−１〜２−２５及び表３−１〜３−３０に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１〜６０の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【０２１０】
【表２−１】
2018199623.tif 000105
【０２１１】
【表２−２】
2018199623.tif 000106
【０２１２】
【表２−３】
2018199623.tif 000107
【０２１３】
【表２−４】
2018199623.tif 000108
【０２１４】
【表２−５】
2018199623.tif 000109
【０２１５】
【表２−６】
2018199623.tif 000110
【０２１６】
【表２−７】
2018199623.tif 000111
【０２１７】
【表２−８】
2018199623.tif 000112
【０２１８】
【表２−９】
2018199623.tif 000113
【０２１９】
【表２−１０】
2018199623.tif 000114
【０２２０】
【表２−１１】
2018199623.tif 000115
【０２２１】
【表２−１２】
2018199623.tif 000116
【０２２２】
【表２−１３】
2018199623.tif 000117
【０２２３】
【表２−１４】
2018199623.tif 000118
【０２２４】
【表２−１５】
2018199623.tif 000119
【０２２５】
【表２−１６】
2018199623.tif 000120
【０２２６】
【表２−１７】
2018199623.tif 000121
【０２２７】
【表２−１８】
2018199623.tif 000122
【０２２８】
【表２−１９】
2018199623.tif 000123
【０２２９】
【表２−２０】
2018199623.tif 000124
【０２３０】
【表２−２１】
2018199623.tif 000125
【０２３１】
【表２−２２】
2018199623.tif 000126
【０２３２】
【表２−２３】
2018199623.tif 000127
【０２３３】
【表２−２４】
2018199623.tif 000128
【０２３４】
【表２−２５】
2018199623.tif 000129
【０２３５】
【表３−１】
2018199623.tif 000130
【０２３６】
【表３−２】
2018199623.tif 000131
【０２３７】
【表３−３】
2018199623.tif 000132
【０２３８】
【表３−４】
2018199623.tif 000133
【０２３９】
【表３−５】
2018199623.tif 000134
【０２４０】
【表３−６】
2018199623.tif 000135
【０２４１】
【表３−７】
2018199623.tif 000136
【０２４２】
【表３−８】
2018199623.tif 000137
【０２４３】
【表３−９】
2018199623.tif 000138
【０２４４】
【表３−１０】
2018199623.tif 000139
【０２４５】
【表３−１１】
2018199623.tif 000140
【０２４６】
【表３−１２】
2018199623.tif 000141
【０２４７】
【表３−１３】
2018199623.tif 000142
【０２４８】
【表３−１４】
2018199623.tif 000143
【０２４９】
【表３−１５】
2018199623.tif 000144
【０２５０】
【表３−１６】
2018199623.tif 000145
【０２５１】
【表３−１７】
2018199623.tif 000146
【０２５２】
【表３−１８】
2018199623.tif 000147
【０２５３】
【表３−１９】
2018199623.tif 000148
【０２５４】
【表３−２０】
2018199623.tif 000149
【０２５５】
【表３−２１】
2018199623.tif 000150
【０２５６】
【表３−２２】
2018199623.tif 000151
【０２５７】
【表３−２３】
2018199623.tif 000152
【０２５８】
【表３−２４】
2018199623.tif 000153
【０２５９】
【表３−２５】
2018199623.tif 000154
【０２６０】
【表３−２６】
2018199623.tif 000155
【０２６１】
【表３−２７】
2018199623.tif 000156
【０２６２】
【表３−２８】
2018199623.tif 000157
【０２６３】
【表３−２９】
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【０２６４】
【表３−３０】
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【０２６５】
試験例  （ＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ活性の測定）
ヒトGABA(B)受容体安定発現細胞を用いた細胞内Ca2+濃度変化を指標としたPAM活性評価
ヒトGABAB1A (Accession No. CAA09939.1)、GABAB2 (NP_005449)およびGα16を安定に発現するCHO-K1細胞を用いて、蛍光プローブFluo4-AMをCa2+指示薬としたときの細胞内Ca2+濃度変化を指標に、GABA刺激下における各被験化合物のPAM活性を評価した。
上述のヒトGABA(B)受容体安定発現細胞は、10%ウシ胎児血清、400 μg/mL Geneticin、5 μg/mL Blasticidin、250 μg/mL Zeocinを含むHam’s F-12培地中で増殖させた。試験前日、上記培地のうち選択薬剤を含まない培地を用いて、poly-D-lysineコートされた384-well Black/Clear Flat Bottomマイクロプレートに5,000細胞/wellとなるよう細胞を播種した。細胞内Ca2+濃度変化測定試験には、10 mM HEPES, 0.1% BSA, 2.5 mM Probenecidを含むHank's Balanced Salt Solution（pH 7.4）を基本組成とするAssayバッファーを用いた。試験当日、各wellの培地を除いた後、2.5 μM Flou-4 AM, 0.02% Pluronic F-127を含むAssayバッファーを50 μL/well添加して、37 ℃のCO2インキュベーター内で約1時間静置した。各wellからFlou-4 AMを含むバッファーを取り除き、最終濃度の約1.33倍濃度の各被験化合物を含むAssayバッファーを36 μL添加した後、遮光・室温で約30分間静置した。その後、最終濃度の4倍濃度のGABAを含むAssayバッファーを12 μL添加して細胞内Ca2+濃度変化に伴う蛍光変化を経時的に測定した。一連の測定作業はFDSS6000（浜松ホトニクス株式会社）を用いて行った。
1 mM GABAが存在するときの反応を最大応答（100%）、GABAおよび被験化合物が存在しないときの反応を基礎応答（0%）としたとき、約20％の応答を引き起こすGABA（500  nM）で刺激して各被験化合物のPAM活性（EC50値）を算出した。また、最高濃度を30 μMまで評価した際の最大応答をPAM効果（％）とした。
本発明化合物の活性値を表４及び表５に示す。
【０２６６】
【表４】
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【０２６７】
【表５】
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【産業上の利用可能性】
【０２６８】
本発明化合物は、ＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＧＡＢＡＢ受容体ＰＡＭ作用によって調節される疾患、例えば自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、不安障害、認知症、疼痛、薬物・アルコール依存症、痙攣、脳血管障害、脳性麻痺、脊髄麻痺、外傷後遺症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群等の疾患の治療又は予防薬として使用することが可能である。