(57)【要約】      （修正有）【課題】脳性麻痺の症状を寛解させる方法の提供。【解決手段】脳性麻痺(以降、「CP」)の患者にアミノピリジンを投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。前記アミノピリジンは、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン又は３，４−ジアミノピリジンを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳性麻痺(以降、「CP」)の患者にアミノピリジンを投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
【請求項２】
治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノピリジンがモノ-アミノピリジン又はジ-アミノピリジンである、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノピリジンが4-アミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノピリジンが3-アミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノピリジンが3,4-ジアミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
前記アミノピリジンを投与する前にCPの徴候若しくは症状を評価するステップ、及び前記アミノピリジンを投与した後に同じCPの徴候若しくは症状を評価するステップをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アミノピリジンが徐放性組成物中にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記アミノピリジンが即時放出性組成物中にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミノピリジンを1日1回前記患者に投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノピリジンを1日2回前記患者に投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノピリジンを1日1回又は2回1〜20mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg又は7.5〜10mgの範囲の量で投与する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミノピリジンを1日1回10mgの量で投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミノピリジンを1日2回10mgの量で投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記アミノピリジンを単一用量の徐放性組成物で投与する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アミノピリジンを経口的に投与する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミノピリジンを錠剤又はカプセル剤の形態に製剤化する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
CPの前記徴候又は症状が感覚運動障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が歩行障害、四肢機能の障害、下肢機能の障害、下肢筋力の障害、筋緊張の障害、上肢機能の障害、上肢筋力の障害、手機能の障害、細かな手の協調の障害、握力の障害、バランス若しくは協調の障害、全身制御の障害、構音障害、顎機能の障害、咀嚼の障害又は顎関節の障害である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
CPの前記徴候又は症状が運動機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記運動機能障害が上肢又は下肢のものである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記運動機能障害が体幹の筋群にある、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記運動機能障害が体位性筋系にある、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
CPの前記徴候又は症状が発話機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
CPの前記徴候又は症状が歩行又は移動機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
CPの前記徴候又は症状が歩行速度の障害である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
CPの前記徴候又は症状が機能障害性筋力である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
CPの前記徴候又は症状が障害性筋緊張、障害性反射、障害性協調、痙直、不随意運動、障害性歩行、障害性バランス又は筋肉量の低下の少なくとも1種である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
CPの前記徴候又は症状が手の力又は手先の器用さの障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
CPの前記徴候又は症状が認知でない、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
CPの前記徴候又は症状が神経精神医学的障害でも神経認知障害でもない、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記CPの患者が生後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12ヶ月未満である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳未満である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳より上である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記CPの患者が20、25、30、35、40、45又は50歳より上である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アミノピリジンを少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlのCminssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記アミノピリジンを30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/ml未満のCmaxssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記アミノピリジンを10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlの少なくともいずれかからなる群から選択されるCminssを誘発し、且つ30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/mlのいずれか未満からなる群から選択されるCmaxssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
アミノピリジンを、CPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
【請求項４０】
治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記アミノピリジンが3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジンである、請求項39又は40に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者がヒトである、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日1回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日2回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記運動機能障害が歩行速度、歩行、手の力又は手先の器用さの障害である、請求項43又は44に記載の方法。
【請求項４６】
アミノピリジンの薬学的に許容される塩を脳性麻痺(CP)の患者に投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
【請求項４７】
アミノピリジンの薬学的に許容される塩をCPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の中枢神経系で影響を与える病理学的状態を治療することに関する。特に、本発明は、脳性麻痺の徴候又は症状を改善するための1種以上のアミノピリジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳性麻痺(CP)は、主に身体運動の種々の領域で、ヒト発育の身体障害を引き起こす、非進行性(Lin、2003、J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:i23〜i29)、非感染性の運動性状態の群を包含する包括的用語(umbrella term)である(Beukelman and Mirenda、1999、 Augmentative and Alternative Communication:Management of severe communication disorders in children and adults(第2版)、Baltimore:Paul H Brookes Publishing Co. 246〜249頁)。ここで、脳性とは、脳の患部である大脳を指し(障害は皮質と小脳などの脳の他の部分との間の接続部を含む可能性が最も高いが)、麻痺とは運動の障害を指す。包括的用語としての脳性麻痺の性質は、それが大部分はいくつかの異なるサブタイプ及びこれらのサブタイプの種々の分類/混合を介して定義されることを意味する。
【０００３】
脳性麻痺は、発生中の脳の運動制御センターへの損傷により引き起こされ、妊娠中、出産中又は出生後から約3歳までに起こり得る(「Cerebral Palsy-Topic Overview」、WebMDウェブページから2008年2月6日に取得)。結果として生じる運動及び姿勢の制限は、活動制限をもたらし、通常は感覚、奥行感覚及び他の視覚に基づく知覚問題、コミュニケーション能力の障害、並びに時々認知の障害さえ伴う。時々、CPの一形態は癲癇を伴い得る。患者は、癲癇(Carlssonら、2003、Dev Med Child Neurol 45:371〜376;Humphreysら、2007、J Child Neurol 22:598〜605;Zelnikら、2010、Eur J Paediatr Neurol 14:67〜72)、聴覚、視覚若しくは体性感覚障害(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100;Komanら、2004、Lancet 363:1619〜1631;Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450)、成長の問題(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)、及び知的障害(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)を含む併存症を有し得る。癲癇は、CP人口のおよそ30%に発症している(Zelnikら、2010、Eur J Paediatr Neurol 14:67〜72)。CPは、どんなタイプであっても、通常は根底にある病因の結果として生じる二次的な筋骨格の問題を伴う(Anonymus、2007、Dev Med Child Neurol 49:8)。
【０００４】
CPの多くのタイプ及びサブタイプのいずれも既知の治療法がない。通常、医療介入は、CPの影響から生じる合併症の治療及び予防に制限される。2003年の研究は、収入損失を含めて一個人当たり921000ドルの、米国のCPの人々のための経済的費用をつぎ込んだ(Centers for Disease Control and Prevention、2004、MMWR Morb Mortal Wkly Rep 53:57〜59)。この40年で、CPの有病率は出生数1000当たり2.0よりかなり上に増大してきた(Oddingら、2006、Disabil Rehabil 28:183〜191)。新生児学、又は新生児の治療に関わる医学専門領域の改善が、脳性麻痺にかかる乳児の数を減少させるのに役立っているが、極低出生体重の乳児の生存が増加し、これらの乳児が脳性麻痺を有する可能性がより高い(「Information:Scope」、Scopeウェブページから2007年12月8日に取得;及び「Medical News:Cerebral Palsy Rates Decline in Very Low Birthweight Children」、Neurology, General Neurology, MedPage Todayウェブページから2007年12月8日に取得)。
【０００５】
2.1 病因及び危険因子
CPの既知の病因には、子宮内感染症若しくは炎症(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608)、胎児性外傷若しくは脳卒中、特に脳室内出血(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Folkerthら、2005、J Child Neurol 20:940〜949; Derrickら、2007、Stroke 38:731〜735)、並びにあまり頻繁ではないが先天性心疾患若しくは呼吸器疾患(Folkerthら、2005、J Child Neurol 20:940〜949)又は出生後脳損傷(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)が含まれる。先進国では、主な危険因子は低出生体重未熟児である(Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608)。
【０００６】
CP危険因子として、未熟児及び低出生体重は、白質損傷のリスクの高まりを表すように思われる(Volpeら、2001、Pediatric Res 50:553〜562;Backら、2007、Stroke 38:724〜730)。痙性両麻痺型のCPに大きく関連する最も一般的なCP関連神経病理学は、脳室周囲白質損傷である(Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608;Dengら、2008、Arch Neurol 65:1291〜1295)。これは、脳室周囲白質軟化症(PVL)又は大脳白質脳症と呼ばれ(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450)、頭部超音波により新生児集中治療室でよく診断される(Beainoら、2010、Dev Med Child Neurol 52:e119〜e125;Dengら、2008、Arch Neurol 65:1291〜1295)。不安定な未熟児でいつも実行可能であるとは限らないが、磁気共鳴画像法(MRI)は極めて高感度でPVLを検出し(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608;Dengら、2008、Arch Neurol 65:1291〜1295)、特に、繰り返して、拡散テンソル画像で行うと、灰白質萎縮及び白質路の変性を実証することにより予後情報を提供することができる(Thomasら、2005、Brain 128:2562〜2577;Hoonら、2009、Dev Med Child Neurol 51:697〜704;Beckungら、2008、Pediatrics 121:e187〜e192)。
【０００７】
2.2 発生率及び有病率
先進国のCPの全体有病率は、およそ0.2%又は1000人当たり2ケースであると推定される(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100;Oddingら、2006、Disabil Rehabil 28:183〜191;Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Wuら、2006、Pediatrics 118:690〜697)。発生率は女性よりも男性で高く、欧州の脳性麻痺の監視機構(SCPE)は、1.33:1のM:F比を報告している(Johnsonら、2002、Dev Med Child Neurol 44:633〜640)。先進国の異なる地理的地域において報告されている発生率の分散は、包含及び除外に用いる基準の不一致により主に引き起こされていると考えられる。脳性麻痺の患者の2人以上の登録を比較する際にこのような不一致を考慮すると(例えば、軽度脳性麻痺の子供を含める程度)、発生率は2:1000の平均率に収束する。
【０００８】
CPの有病率は、低出生体重で劇的に増加し、極低(<1500g)又は超低出生体重(<1000g)では10%を超える(Mikkolaら、2005、Pediatrics 116:1391〜1400;Robertsonら、2007、JAMA 297:2733〜2740;Beainoら、2010、Dev Med Child Neurol 52:e119〜e125)。低出生体重児の生存率の増加(O'Sheaら、1998、Pediatrics 101:642〜647)及びCPの成人の寿命の延長(Straussら、1998、Dev Med Child Neurol 40:369〜375;Hemmingら、2006、Dev Med Child Neurol 48:90〜95)と相まって、先進国の人口中のCPの有病率は増加しつつあるように思われる。米国では、推定800000人がCP症状を有しており、1年当たりおよそ10000人の新生児がCPと診断され、1200〜1500人が就学前年齢で診断されている(「Cerebral Palsy:Hope through research」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke(NINDS)ウェブページ、2011年4月20日にアクセスした)。CPの成人の正確な数は未知である。しかしながら、両麻痺の子供の約95%及び四肢麻痺の子供の75%が30歳まで生存することが証明されている。全体では、CPの子供の20歳までの生存率は90%である(Rapp CEら、Arch Fam Med. 2000;9:466〜472)。
【０００９】
脳性麻痺の有病率は、約6歳の入学年齢ごろに最もよく計算され、米国での有病率は子供1000人中2.4人であると推定される(Hirtzら、2007、Neurology 68:326〜337)。
【００１０】
欧州の脳性麻痺の監視機構(SCPE)は、CPの子供において以下の共存症発生率を報告した(データは1980〜1990年のものであり、CPを出生前期又は新生児期中に獲得した4歳を過ぎた4500人超の子供を含む):
精神的不利益(IQ<50):31%
活発な発作:21%
精神的不利益(IQ<50)及び歩行障害:20%
盲目:11%[76]
SCPEは、共存症の発生率が特に施設をまたいで正確に測定することが困難であることを認めた。例えば、正しく修正したバージョンのIQテストを与えなければ、CPの人々の身体的及びコミュニケーションの制限がIQテストのスコアを低下させるだろうから、知的障害の実際の率を測定することは困難となり得る。
【００１１】
2.3 CPの分類
脳性麻痺(CP)を、異なる運動障害を記載するための四つの主な分類に分ける。これらの分類はまた、損傷を受けた脳の領域を反映する。四つの主な分類は、痙性、失調性、アテトーゼ/運動障害、及び低緊張性である。
【００１２】
痙性
痙性脳性麻痺は、脳性麻痺全体の群を抜いて最も一般的なタイプであり、全ケースの70%〜80%で起こる。さらに、痙性CPは、全ケースの30%で他のタイプのCPのいずれかを伴う。
【００１３】
痙性CPの人々は、高緊張性であり、(筋緊張低下又は麻痺というよりむしろ)本質的に脳並びに皮質脊髄路又は運動皮質の上位運動ニューロン病変に起因する神経筋の運動障害であるものを有し、この損傷が脊椎のいくつかの神経受容体がγアミノ酪酸を適切に受容して、これらの損傷神経によりシグナルを送られる筋肉の筋緊張亢進をもたらす能力を損なう。
【００１４】
失調性
失調性型の症状は、小脳の損傷により引き起こされ得る。運動失調の形態は、脳性麻痺のあまり一般的でないタイプであり、最大で全ケースの10%で起こる。これらの個体の中には筋緊張低下及び振戦を有するものもいる。筆記、タイプ入力又はハサミの使用などの運動技能、並びに特に歩行中のバランスが冒され得る。個体が視覚及び/又は聴覚処理に困難を感じることが一般的である。
【００１５】
アテトーゼ/運動障害
アテトーゼ又は運動障害脳性麻痺は混合型の筋緊張-筋緊張亢進及び筋緊張低下の両方である。アテトーゼCPの人々は、自身を着席又は歩行のための直立の安定した位置に保つのに苦労し、通常不随意運動を示す。あるアテトーゼCPの人々では、手を特定の地点に持っていく(鼻をかく又はカップを取るなど)ために多くの労力及び集中力を要する。混合型の緊張及び位置を保つことの困難さのために、彼らは物体、特に細かな運動制御を要する小さいもの(歯ブラシ又はペンなど)を握ることができない。CPの人々全体の約4分の1がアテトーゼCPを有し、これは全ケースの10%〜20%で起こる(「Athetoid/Dyskinetic Cerebral Palsy」、Cerebral Palsy Informationウェブページから2009年10月27日に取得)。損傷は、錐体外路運動系及び/又は錐体路並びに基底核に生じる。新生児では、血液中の高ビリルビン濃度が、未処置のままにしておくと、特定の領域の脳損傷(核黄疸)をもたらし、これがアテトーゼ脳性麻痺をもたらし得る。
【００１６】
低緊張性
筋緊張低下は、筋緊張亢進の逆である。低緊張性CPの人々は、跛行する筋系を有し、ほんのわずかしか歩けない又は全く歩けない。筋肉を強化するために通常は理学療法を試みるが(高緊張性個体のぴんと張った筋肉を伸長し、ほぐすためのPTの用い方と同様に)、これはいつも基本的に有効であるとは限らない。
【００１７】
2.4 予後
CPは、進行性障害ではない(脳損傷が改善も悪化もしないことを意味する)が、硬膜下の損傷のために症状が経時的により重症になり得る。この障害を有する人は、専門医から広範なケアを受ければ、小児期中にいくらか改善し得るが、いったん骨及び筋系がより確立してしまうと、基本的な改善に整形外科手術を要し得る。CPを有する人々は、過度に緊張し、硬直した筋肉により関節にかかる圧力のために、正常よりも若い年齢で関節炎を発症する傾向がある。
【００１８】
CPで生まれた小児の完全な知的能力は、通常は小児が学校に入るまで分からない。CPの人々は、おそらくあるタイプの学習障害を有するが、これは人の知性又はIQレベルとは関係しない。CPの人々の間の知的レベルは、一般的な集団においてそうであるように、天才から知的障害まで様々であり、専門家は、CPの人々の能力を過小評価せず、彼らに学習するあらゆる機会を与えることが重要であると述べている(Jenksら、2007、Dev Neuropsychol 32:861〜879)。
【００１９】
CPを有しながら独立して生活する能力は、各ケースの重症度により大きく異なる。CPの人々の中には、日常生活の全活動について介助サービスを必要とする人がいる。特定の活動についてのみサポートを必要とする、半独立生活をする人もいる。さらには完全に独立して生活することができる人もいる。介助の必要性は、通常加齢及び関連する機能低下と共に変化する。しかしながら、ほとんどの場合、CPの人は、通常の平均余命を有することを期待することができる。生存は、動き回り、起き出て、自分で食べる能力と関連することが示されている(Straussら、2008、Dev Med Child Neurol 50:487〜493)。状態は生殖機能に直接には影響を及ぼさないので、CPの人の中には、子供をもち、親の勤めをうまく果たす人もいる。
【００２０】
OMIMによると、CPのケースのわずか2%が遺伝性である(一つの既知の酵素としてグルタミン酸脱炭素酵素-1が関与している)(「Mendelian Inheritance in Man」(OMIM)ウェブページ、エントリーナンバー*603513)。
【００２１】
2.5 徴候及び症状
診断は通常、異常に遅い運動技能発達、異常な筋緊張、普通でない姿勢、又はこれらに代わるいかなる遺伝的原因も代謝的原因もない乳児性反射の持続の観察から出る(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)。全タイプの脳性麻痺が異常な筋緊張(すなわち、着席している間の前傾姿勢)、反射、或いは運動技能発達及び協調性を特徴とする。関節及び骨の変形並びに拘縮(永久に固定した、ぴんと張った筋肉及び関節)が存在し得る。古典的な症状は、痙攣、他の不随意運動(例えば、顔のジェスチャー若しくはチック)、不安定歩行、バランスの問題、及び/又は主として筋肉量の低下からなる軟組織所見である。はさみ歩行(膝が入ったり交差したりする)及びつま先立ち歩行(マリオネットを思い出させる歩行に寄与し得る)は、歩くことができるCPの人々の中で一般的であるが、全体から見ると、CP総体症状は極めて多様である。脳性麻痺の影響は、範囲の軽度の端のわずかな不器用さから、範囲の他端の協調運動を事実上不可能にするほど重度の障害までに及び得る運動機能障害の連続にある。
【００２２】
重度のCPで生まれた乳児は、通常不規則な姿勢を有する。このような乳児の身体は極めてだらりとしているか極めて硬直しているかのいずれかであり得る。脊柱弯曲症、小さな顎骨又は小頭などの先天異常がCPと共にしばしば生じる。症状は子供が年をとるにつれて現れる又は変化し得る。CPで生まれた乳児の中にはすぐに徴候を示さないものもいる。古典的には、乳児が6ヶ月半から9ヶ月の発達段階に達して動き回り始めると、CPが明らかになり、ここでは四肢の優先的な使用、非対称又は全体的運動技能発達遅延が見られる。
【００２３】
CPの根底にある傷害は静的であるが、その合併症はそうではない(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)。このような合併症の中で、歩行障害が一般的である。159人のCPの5歳のフランス人の小児の試験(Beainoら、2010、Dev Med Child Neurol 52:e119〜e125)では、67%が自力で歩くことができたが、14%は歩くのに補助を必要とし、19%は歩くことができなかった。欧州CPデータベースの10004人の患者のより大きな試験(Beckungら、2008、Pediatrics 121:e187〜e192)では、54%が5歳で自力で歩くことができ、16%が補助具を必要とし、30%が歩くことができなかった。患者が年をとるにつれて、慢性疼痛、疲労、骨減少、骨粗鬆症、骨折及び骨関節症の組み合わせが歩行及び自立の喪失を悪化させ得る(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)。カリフォルニア発達障害データベースから得られるデータでは、成人期に達した時に動き回ることができたCPの患者は、歩行の激減を示した:20歳では、患者の39%は少なくとも20フィートは支持なしでうまく歩くことができた一方で、35%は支持があっても歩くことができなかった。しかしながら、60歳では、わずか25%しか支持なしでうまく歩くことができず、40%は全く歩けなかった。対照的に、発話及び自食などの多くの他の技能は保存されるように見えた(Straussら、2004、NeuroRehabilitation 19:69〜78)。歩行可能な高齢者の生存率は、一般集団の生存率よりもごく控えめに悪かったが、可動性を喪失した者の生存ははるかに悪かった(Straussら、2004、NeuroRehabilitation 19:69〜78)。
【００２４】
二次的状態には、発作、癲癇、先行症、構音障害若しくは他のコミュニケーション障害、摂食の問題、感覚障害、精神遅滞、学習障害、及び/又は行動障害が含まれ得る。
【００２５】
発話及び言語障害は脳性麻痺の人々に一般的である。構音障害の発生率は31%〜88%に及ぶと推定される。発話の問題は、乏しい呼吸調節、喉頭及び口蓋帆咽頭機能障害並びに口-顔面筋の運動の制限による口の関節障害に関連する。脳性麻痺には3種の主なタイプの構音障害がある:痙性、運動障害(アテトーシス)及び失調性。
【００２６】
痙性構音障害の発話障害は、4種の主な随意運動異常を伴う:痙直、脱力、限られた範囲の運動、及び運動の緩慢さ。アテトーシスの発話メカニズム障害は、呼吸パターンの調節の障害、喉頭機能障害(モノピッチの(monopitch)、低く、弱く、気息音質の声質)を伴う。これはまた発語機能障害(広範囲の顎運動)、不適切な舌の位置決め、軟口蓋上昇の不安定性に関連する。
【００２７】
アテトーゼ構音障害は、他者に不随意性と認知される欠陥のある運動の発生につながる適当な運動指令のための内部感覚運動フィードバック系の破壊により引き起こされる。
【００２８】
失調性構音障害は、脳性麻痺には珍しい。発話特徴は、不正確な子音、不規則な発語の崩壊、歪んだ母音、過剰な及び等しい語勢、延ばされた音素、遅い速度、モノピッチ、音量単調(monoloudness)並びに耳障りな声である(Russle J. Love、1999、Childhood Motor Speech Disability:Childhood dysarthria)。全体的な言語発達遅延は、精神遅延、難聴及び学習性無力感の問題に関連する(Beukelman及びMirenda、1999、Augmentative and Alternative Communication:Management of severe communication disorders in children and adults(第2版)、バルチモア:Paul H Brookes Publishing Co. 246〜249頁)。脳性麻痺の子供は、学習性無力感、及び消極的伝達者になり、ほとんどコミュニケーションを始めない危険がある(Beukelman及びMirenda、1999)。
【００２９】
骨格奇形
骨が正常な形状及び大きさを獲得するためには、正常な筋系からの負荷を必要とする。そのため、骨の所見は、所与のCPの人の特定の筋肉の欠損を反映する。骨の軸は、通常薄く(細長く)、成長中により薄くなる。これらの薄い軸(骨幹)と比較すると、中心(骨幹端)は通常極めて拡大している(膨れている)ように見える。使わないと、関節軟骨が萎縮し、狭まった関節腔をもたらし得る。痙直の程度に応じて、CPの人は種々の角ばった関節奇形を示し得る。椎体は、適切に発達するために垂直の重力負荷力を必要とするので、痙直及び異常歩行は適切な及び/又は完全な骨並びに骨格発達を妨げ得る。CPの人々は、骨が完全な伸びしろまで成長することを許されないので、平均的な人よりも身長が低くなる傾向がある。時々、骨は異なる長さに成長するので、一方の脚が他方より長い人もいる。
【００３０】
疼痛及び睡眠障害
疼痛は一般的であり、小児が典型的に直面する多数の治療法に伴う状態と関連する固有の欠損から生じ得るものである(McKearnanら、2004、J Neurosci Nurs 26:252〜259)。身体的及び環境的因子の両方に関連する慢性的な睡眠障害を患う可能性も高い(Newmanら、2006、Dev Med Child Neurol 48:564〜568)。
【００３１】
CPに関連する一般的な徴候及び症状は、「作業」への参加に著しい影響を及ぼすおそれがある。本明細書で使用する場合、作業とは、人が1日を通して行う全活動を指す作業療法に関連する用語である。これらの活動は、セルフケア、生産性及び余暇活動のカテゴリーに分けることができる。CPに関連する障害はこれらの活動に影響を及ぼし得る。例えば、運動障害を有する小児は、交通などの家庭と地域社会を巡る困難、部屋から部屋へ移動する困難、又は車椅子からトイレに移動する困難を経験し得る。
【００３２】
2.6 治療
上述の通り、脳性麻痺のための治療法は存在しない。既存の形態の治療法の多くは、障害を有する人がより効果的に働き、生活するのを助けることを目指すものである。一般に、治療を開始するのが早いほど、小児が発達障害を克服し、要求される仕事を達成する新たな方法を学習する機会が多くなる。
【００３３】
最も早い介入は、新生児集中治療室(NICU)での乳児の回復中に起こり、発達を通して継続し得る。治療は、以下の1種以上を含み得る:理学療法;作業療法;言語療法;発作を制御する、疼痛を軽減する又は筋痙攣を弛緩する薬物(例えば、ベンゾジアゼピン(benzodiazepine)、バクロフェン(baclofen)、チザナジン(tizanadine)及びくも膜下フェノール/バクロフェン);高圧酸素;収縮筋肉を弛緩させるためのBotox(登録商標)の使用;解剖学的異常を直す又はぴんと張った筋肉をゆるめるための外科手術;固定具及び他の装具;回転歩行器;並びに音声合成装置が取り付けられたコンピュータなどのコミュニケーション補助装置。例えば、立位保持用装具の使用は、痙直の低減に役立ち、車椅子を使用しているCPの人々の動作範囲を改善し得る。いずれにせよ、治療からはいくらかの利益しか得られない。治療は通常対症的であり、人が可能な限り多くの運動技能を発達させること又はそれらの欠如の埋め合わせ方を学習することを助けることに焦点を置いている。話すことができないCPの人々は、ブリスシンボルなどの補助及び代替コミュニケーション(augmentative and alternative communication)システムをうまく利用することが多い。
【００３４】
薬物
CPのための薬物は限られており、使用されているものは対症的である。例えば、薬物治療には、発作を制御する、疼痛を軽減する又は筋痙攣を弛緩する薬物(例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザナジン及びくも膜下フェノール/バクロフェン);高圧酸素;収縮筋肉を弛緩させるためのBotox(登録商標)の使用が含まれ得る。痙性の又は拘縮の筋肉にはボツリヌス毒素A(Botox(登録商標))が時々注射される;このような投与の目標は、筋肉を弛緩させ、不適当に収縮している筋肉により生み出される制限及び疼痛を低減することである(Hawamdehら、2007、Europa Medicophysica 43:311〜318)。
【００３５】
外科手術及び装具
外科手術は通常、以下の1種又は組み合わせを伴う:
a)ぴんと張った筋肉をゆるめ、固定した関節を解放する、多くの場合臀部、膝、膝腱及び足首に行う。まれに、この外科手術を、肘、手首、手及び指の硬直を有する人々のために用いることもある。
【００３６】
b)通常は患者が若年成人である段階中のバクロフェン(登録商標)ポンプの挿入。このポンプは通常腹部に入れられ、脊髄とつながれ、ここで持続性の筋肉屈曲を緩和する目的でバクロフェンを送る。バクロフェンは、筋弛緩薬であり、痙直の影響を消すのを助けるために通常はPO「経口」(ラテン語で「口により」)で患者に与える。
【００３７】
c)脚骨、すなわち大腿骨(大腿前傾若しくは大腿頚部前捻と呼ばれる)及び脛骨(脛骨捻転)の異常なねじれをまっすぐにする。これは骨への異常な力を発生させる痙性筋肉により引き起こされる二次合併症であり、通常母趾内反(うちわ歩行)をもたらす。外科手術は、減捻骨切り術と呼ばれ、ここでは骨を破壊(切断)し、次いで正しい配置にセットする(Schejbalovaら、2006、Acta Chir Orthop Traumatol Cech 73:334〜339)。
【００３８】
d)運動及び痙攣により最も影響を受ける四肢の神経を切断する。この方法は、神経根切断と呼ばれ、「rhizo」は根を意味し、「tomy」は「切除すること」を意味する。神経根切断の目的は、痙攣を低減し、施術した四肢及び関節のさらなる柔軟性及び制御を可能にすることである(Farmerら、2007、Childs Nerv Syst 23:991)。
【００３９】
歩行の不規則さを最小限にするために、通常は短下肢装具(AFO)などの装具を処方する。AFOはエネルギー消費を低減すること[38]並びに速度及び歩長を増大させることを含む歩行のいくつかの尺度を改善することが分かった(Whiteら、2002、Dev Med Child Neurol 44:227〜232)。
【００４０】
2.7 アミノピリジン
特定のアミノピリジンの代表的な特性は、これらがカリウムチャネル遮断薬であるということである。
【００４１】
4-APは、このようなカリウムチャネル遮断特性を有するアミノピリジンの例である。典型的には1μM(94ng.mL-1)未満の臨床試験で得られる4-AP血漿中濃度では、4-APのカリウムチャネル遮断活性はこれらのチャネルの特定の種類に選択的であるように見える。興味深いことに、高濃度では、4-APはカリウムチャネルの広域遮断薬である(ミリモル濃度など)。4-APの臨床神経学的効果は、カリウムチャネル遮断の分子機構と一致する。細胞レベルでは、この作用は、ニューロン興奮性を増大させ、脱髄した軸索の伝導ブロックを軽減し、シナプス性及び神経筋伝達を増強することができる。
【００４２】
4-アミノピリジンの研究は、即時放出性(IR)、制御放出性(CR)又は徐放性(SR)製剤を用いた静脈内(i.v.)投与及び経口投与を用いて行われてきた。IRカプセル剤を投与すると、血漿中の4-アミノピリジンの急速で且つ短い間しか継続しないピークが得られた。初期の薬物動態研究は、ゼラチンベースのカプセル剤又は経口液剤中の4-アミノピリジン粉末からなる経口投与用の即時放出性(IR)製剤を用いて行われた。投与により、あまり耐容性を示されない急速に変化する4-アミノピリジン血漿中濃度が得られた。その後、徐放性マトリックス錠剤が開発された。4-アミノピリジン-SRマトリックス錠剤は、安定性の改善及び1日2回投与のための適当な薬物動態プロファイルを示した。
【００４３】
ダルファムプリジン(dalfampridine)は、化学薬品4-アミノピリジン(4-AP)についての米国一般名(USAN)である。これは、歩行速度の増加により示されるような、多発性硬化症(MS)の被験者の歩行を改善することを示された徐放性(ER)、10mg錠剤(Ampyra(登録商標)添付文書参照)としてFDAに承認されている。ダルファムプリジンの承認された治療量は、10mg持続放出性錠剤を、食事の有無は問わず、およそ12時間空けて1日2回服用するというものである。
【００４４】
多発性硬化症の患者の歩行改善におけるダルファムプリジンの有効性を、計540人の患者を含む二つの二重盲検、プラセボ対照第三相試験で評価した(Goodmanら、2009、Lancet 373:732〜738;Goodmanら、2010、Ann Neurol 68:494〜502)。両試験の有効性の第1の尺度は、応答者分析を用いて25フィート歩行時間(Timed 25-foot Walk)(T25FW)により測定される歩行速度(フィート/秒)とした。応答者は、二重盲検期間中可能な4回のうち少なくとも3回の来院で、5回の非処置来院で得られた最大値よりも速い歩行速度を示した患者と定義した。プラセボを服用した患者と比較して統計学的に有意に高い割合の1日2回ダルファムプリジン-ER 10mgを服用した患者が応答者であった。二重盲検処置期間中、プラセボと比較して、統計学的に有意に高い割合のダルファムプリジンを服用した患者が、ベースラインから少なくとも10%、20%又は30%の歩行速度が増加した。両試験で、歩行速度の一貫した改善は、歩行障害の患者の自己評価、12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)の改善に関連することが示された。
【００４５】
下肢徒手筋力テスト(LEMMT)を用いて評価される脚力も多発性硬化症の患者で試験した。脚力は、プラセボに対してダルファムプリジンで統計学的に有意に改善することが分かった(p<0.05)(Goodmanら、2008、Neurology 71:1134〜1141;Goodmanら、2009、Lancet 373:732〜738;Goodmanら、2010、Ann Neurol 373:494〜502)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
脳性麻痺の症状を寛解させる方法が当技術分野で依然として必要とされている。脳性麻痺の徴候及び症状の有効な治療法の必要性が当技術分野で対処されないまま存在する。特に、脳性麻痺により影響を及ぼされた神経の能力を促進する又は機能を回復させる薬物治療法が必要とされている。
【００４７】
本明細書中の参考文献の引用は、本発明を先行技術であると認めるものとして解釈すべきでない。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
一態様では、本発明は、患者の脳性麻痺(CP)の徴候又は症状を改善するのに役立つ投与計画への、4-アミノピリジン又は4-アミノピリジン-SRなどのアミノピリジンの使用に関する。
【００４９】
ある実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を脳性麻痺(CP)の患者に投与することにより、CPの徴候若しくは症状、又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法を本明細書で提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、治療上有効量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態では、治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物をCPの患者に投与する。いくつかの実施形態では、記載する方法は、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のCPの徴候又は症状を評価するステップ、並びに/或いはアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与した後に同じCPの徴候又は症状を評価するステップを含む。特定の実施形態では、患者に投与する組成物は、アミノピリジンの薬学的に許容される塩を含まない。一実施形態では、アミノピリジンは4-アミノピリジンである。別の実施形態では、アミノピリジンは3-アミノピリジンである。さらに別の実施形態では、アミノピリジンは3,4-ジアミノピリジンである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を徐放性組成物で患者に投与する。他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を即時放出性組成物で患者に投与する。いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を1日1回患者に投与する。他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を1日2回患者に投与する。本明細書に記載する全投与計画の特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を経口的に患者に投与する(例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤として)。一実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与するための錠剤の形態に製剤化する。一実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与するためのカプセル剤の形態に製剤化する。
【００５１】
特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で、1日1回又は2回、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg又は7.5〜10mgの範囲の量で患者に投与する。例えば、5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5、18、19、20、25、30、35若しくは40mgのアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で1日1回患者に投与することができる、或いは5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5、18、19若しくは20mgのアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で1日2回患者に投与することができる。一実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で1日1回10mgの量で投与する。別の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で1日2回10mgの量で投与する。
【００５２】
特定の実施形態では、治療上有効量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは徐放性組成物で1日1回又は2回、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg又は7.5〜10mgの範囲にある。例えば、治療上有効量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは徐放性組成物で1日1回5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5、18、19、20、25、30、35又は40mgとすることができ、或いは好ましくは徐放性組成物で1日2回5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5、18、19又は20mgとすることができる。
【００５３】
ある実施形態では、CPの患者の1種以上の感覚運動又は運動障害を治療する方法を本明細書で提供する。特に、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、歩行若しくは移動機能障害、歩行速度の障害、四肢機能の障害、上肢の運動機能障害、下肢の運動機能障害、下肢機能の感覚運動障害、上肢機能の感覚運動障害、機能障害性筋力、下肢筋力の障害、上肢筋力の障害、筋緊張の障害、手機能の障害、手の力の障害、細かな手の協調の障害、手先の器用さの障害、握力の障害、バランス若しくは協調の障害、全身制御の障害、発話機能障害、構音障害、顎機能の障害、咀嚼の障害、顎関節の障害、体幹の筋群の運動機能障害、体位性筋系の運動機能障害、筋緊張の障害、反射の障害、痙直、不随意運動、歩行障害、又は筋肉量の低下(例えば、関与する筋群にかかわらず)の1種以上であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、認知でない(すなわち、認知障害はない)、且つ/又は神経精神医学的障害でも神経認知障害でもない。
【００５４】
ある実施形態では、本明細書に記載する方法により治療する患者は哺乳動物(例えば、ヒト)である。好ましい実施形態では、本明細書に記載する方法により治療する患者はCPと診断されたヒトである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬を脳性麻痺(CP)の患者に投与するステップを含む、脳性麻痺(CP)の徴候又は症状を治療するための方法を本明細書で記載する。このような方法は、カリウムチャネル遮断薬を投与する前にCPの徴候又は症状を評価するステップと、カリウムチャネル遮断薬を投与した後に同じCPの徴候又は症状を評価するステップとをさらに含むことができる。記載する方法のいくつかの実施形態では、カリウムチャネル遮断薬はアミノピリジンである。記載する方法の一実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は3-アミノピリジンである。記載する方法の一実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は4-アミノピリジンである。記載する方法の一実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は3,4-ジアミノピリジンである。本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は運動機能障害の1種とすることができ、運動機能障害は四肢、例えば上肢若しくは下肢、又は体幹の筋群、例えば体位性筋系のものとすることができる。本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、発話機能障害の1種とすることができる。本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、歩行又は移動機能障害の1種とすることができる。本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、機能障害性筋力の1種とすることができる。本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、筋緊張、反射、協調、痙直、不随意運動、歩行、バランス又は筋肉量の低下(関与する筋群にかかわらず)の少なくとも1種とすることができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの患者は、生後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12ヶ月未満である。他の実施形態では、CPの患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳未満である。さらに他の実施形態では、CPの患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳より上である。特定の実施形態では、CPの患者は、20、25、30、35、40、45又は50歳より上である。
【００５７】
患者にアミノピリジン(例えば、3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジン)を投与する本明細書に記載する方法のある実施形態では、アミノピリジンを少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlのCminssを誘発する量で投与する。患者にアミノピリジン(例えば、3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジン)を投与するいくつかの実施形態では、アミノピリジンを30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/ml未満のCmaxssを誘発する量で投与する。患者にアミノピリジン(例えば、3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジン)を投与する他の実施形態では、アミノピリジンを10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlの少なくともいずれかからなる群から選択されるCminssを誘発し、且つ30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/mlのいずれか未満からなる群から選択されるCmaxssを誘発する量で投与する。
【００５８】
ある実施形態では、本明細書に開示するカリウムチャネル遮断薬を投与し、それによって本明細書に開示するCPの徴候又は症状を有効に改善することによりCPの一形態を治療する方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジンであるアミノピリジンを、本明細書に開示するCPの一形態の患者に投与し、それによって患者の本明細書に開示するCPの徴候又は症状を有効に改善することにより、本明細書に開示するCPの少なくとも一形態を治療する方法を本明細書に記載する。
【００５９】
特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与し、それによってCPの徴候又は症状を有効に改善することにより、CPを治療する方法を本明細書で提供する。これらの実施形態のいくつかでは、方法は、治療上有効量のアミノピリジン(例えば、4-AP、3-AP又は3,4-DAP)と薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む。
【００６０】
一実施形態では、1日1回10mgの4-APの徐放性組成物を患者に経口的に投与することにより、運動機能障害を治療するための方法を本明細書で提供する。さらに別の実施形態では、1日2回10mgの4-APの徐放性組成物を患者に経口的に投与することにより、運動機能障害を治療するための方法を本明細書で提供する。これらの方法により治療することができる運動機能障害には、それだけに限らないが、歩行速度、歩行、手の力若しくは手先の器用さの機能障害又は障害が含まれる。
【００６１】
CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療する方法に使用するためのアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物も本明細書で提供する。したがって、本発明はまた、CPの一形態を治療する方法に使用するためのアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物も提供する。
【００６２】
3.1 定義
本明細書の説明、図面及び表において、いくつかの用語を使用する。明細書及び特許請求の範囲の明確且つ一貫性のある理解をもたらすために、以下の定義を提供する:
【表１】
2018197242.tif 000003
2018197242.tif 000004
【００６３】
特許請求の範囲で「含む」という語又は他の開かれた言い回しと合わせて用いる場合、「a」及び「an」という語は「1以上」を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する、アミノピリジンに関連する「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸若しくは塩基、又は有機酸若しくは塩基を含む薬学的に許容される無毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。一実施形態では、薬学的に許容される塩を、無機又は有機酸であり得る薬学的に許容される無毒性の酸から調製する。一実施形態では、無毒性の酸には、それだけに限らないが、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸が含まれる。一実施形態では、無毒性の酸は塩酸である。適した薬学的に許容される塩は、当業者に明らかであり、これには、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、S.M.Bargeら、「Pharmaceutical Salts」、1977、J.Pharm.Sci.66:1〜19に記載されているものが含まれる。
【００６５】
以下の図面は、本明細書の一部を形成しており、本開示の特定の態様を示すために含めている。本発明は、本明細書に示す特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の一つを参照することにより、よりよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】4-アミノピリジンに関する情報を示す図である。
【図２】虚血のモデルにおける投与タイムテーブル及び行動テストを示す概略図である。
【図３】虚血のモデルにおける前肢配置テストの結果を示す図である:X軸は脳卒中イベント後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表す。Y軸は行動スコア(0〜12、0は正常機能であり、12は最大障害性である)を表す。グラフは、5.5節に記載する、D-1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60での各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均行動スコアを示している(「D」=日)。
【図４】虚血のモデルにおける後肢配置テストの結果を示す図である:X軸は脳卒中イベント後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表す。Y軸は行動スコア(0〜6、0は正常機能であり、6は最大障害性である)を表す。グラフは、5.5節に記載する、D-1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60での各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均行動スコアを示している。
【図５】虚血のモデルにおける体揺れテスト(body swing test)の結果を示す図である:X軸は脳卒中イベント後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表す。Y軸は行動スコアを表す。グラフは、5.5節に記載する、D-1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60での各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均行動スコアを示している。
【図６】脳卒中イベント(すなわち、MCAO)後の日(すなわち、D-1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60)の各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均体重(g)を示す図である。
【図７】虚血のモデルにおけるシリンダーテストの結果を示す図である:X軸は脳卒中イベント後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表す。Y軸は行動スコアを表す。グラフは、5.5節に記載する、-1日(手術前)、7日、21日、30日、32日、44日、46日、58日、60日の各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均行動スコアを示している。
【図８】虚血のモデルにおけるシリンダーテストに供した動物の全体運動スコアを示す図である:X軸は脳卒中イベント後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表す。Y軸は行動スコアを表す。グラフは、-1日(手術前)、7日、21日、30日、32日、44日、46日、58日、60日の各テスト群(すなわち、I〜III群)の動物の平均行動スコアを示している。
【図９】実施例5に記載する臨床プロトコルのパートA(コホート1)用の試験デザインを示す図である。
【図１０】実施例5に記載する臨床プロトコルのパートB(コホート2)用の試験デザインを示す図である。
【図１１】実施例6に記載する臨床プロトコルのパートA(コホート1)用の試験デザインを示す図である。
【図１２】実施例6に記載する臨床プロトコルのパートB(コホート2)用の試験デザインを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
5.1 脳性麻痺へのカリウムチャネル遮断薬の使用
本発明は、CPの1種以上の徴候又は症状を治療するためのカリウムチャネル遮断薬を提供する。一実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は1種以上のアミノピリジンである。
【００６８】
本出願は、感覚運動障害などのCPの少なくとも1種の徴候又は症状を、アミノピリジン、特に4-APなどのカリウムチャネル遮断薬を使用することにより治療することができるという根拠ある予測をもたらす。特に、この根拠ある予測は、いくつかの事実に基づく根拠の組み合わせの評価から生じる:第1に、アミノピリジンは以下のデータにより示されるようにニューロン虚血発作後の機能回復を促進するのに役立つということ、及び虚血発作は脳卒中及び脳性麻痺のほとんどのケースの両方に共通する病因であるという知見;第2に、アミノピリジンは、CPと特定の脱髄特性を共有する疾患である多発性硬化症に役立つという知見。これを以下でさらに詳細に説明する。
【００６９】
CPは発生中の脳(例えば、出生前期)の低酸素症又は酸素の欠乏により一般的に引き起こされると考えられているので、MSとは異なり、CPは主に虚血性病因を有する(Derrickら、2007、Stroke 38(2):731〜735)。
【００７０】
特に、Acorda Therapeutics, Inc.は、アミノピリジン、特に4-アミノピリジンが虚血中枢神経系傷害、特に脳卒中後の感覚運動障害の機能回復に役立つことを示すデータを生成した。特に、これらのデータは、4-APが、ラット、ヒトの脳卒中についての許容されたモデルにおいて、中大脳動脈閉塞後に神経機能を回復するのに有効であることを示した。5.5節に記載するように、4-アミノピリジンが虚血イベント後の慢性の及び安定した感覚運動障害を治療するのに有効であるという驚くべき発見がなされた。Acorda Therapeutics, Inc.により生成されたデータは、安定した運動障害が存在する場合、虚血イベント後の慢性期中に投与を開始した場合の有効性を示している。したがって、データは、アミノピリジンが、虚血イベントが起こったずっと後に虚血ニューロン傷害による障害を治療することができることを示している。さらに、CPは、虚血イベントが起こったずっと後の虚血傷害による障害を特徴とする。
【００７１】
さらに、本発明者らは、CPが多発性硬化症に見られる神経病理学的特徴のいくつかを有すること、及びアミノピリジン、特に4-APがMSに役立つことを認めた。特に、多発性硬化症及び脳性麻痺の両方が脱髄などの白質異常を示す(Stolpら、2009、Neuropathol Appl Neurobiol.35:132〜146参照)。さらに、MSの病因に関与するマクロファージ、小膠細胞及び星状細胞などの炎症細胞もCP患者の死後研究で白質病変中に見られた(Stolpら、2009参照)。さらに、徐放性ダルファムプリジン(すなわち、4-アミノピリジンの徐放性組成物)は、MSの患者の歩行を改善することが示されたFDA承認薬物である。さらに、徐放性4-APは、下肢筋力及び痙直などのMSの他の感覚運動障害を改善することが示された。しかしながら、MSとは異なり、CPにおける白質損傷に対する脳の感受性は、脳発生の特定の段階中、髄鞘形成の初期段階に相当する妊娠24〜32週に主に生じると考えられており(Stolpら、2009参照)、出生前虚血により主に引き起こされると考えられている(Derrickら、2007参照)。
【００７２】
したがって、虚血イベントが発生して何週間後での、虚血治療へのアミノピリジンの有効性を示すAcorda Therapeutics, Inc.により得られた驚くべきデータ、このデータのCPとの関連性の認識、及びCPとMSとの間の上記類似性の認識は、アミノピリジンがCPの治療に有効となり得ることを結論づける合理的な根拠を提供する。
【００７３】
したがって、好ましい実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するCPを治療する方法に用いる。
【００７４】
アミノピリジンの構造は当技術分野で周知である。米国特許第5,952,357号に示されているように、モノ-又はジアミノピリジンは以下の構造を有する:
【化１】
2018197242.tif 000005
【００７５】
(式中、xは1又は2である)。
【００７６】
xが1である上記構造式を有するアミノピリジンは、例えば2-アミノピリジン、3-アミノピリジン及び4-アミノピリジンである。xが2である上記構造式を有するアミノピリジン化合物は、例えば2,3-ジアミノピリジン、2,5-ジアミノピリジン、2,6-ジアミノピリジン、3,4-ジアミノピリジン、4,5-ジアミノピリジン及び4,6-ジアミノピリジンである。
【００７７】
一実施形態では、アミノピリジンはモノ-又はジ-アミノピリジンである。一実施形態では、モノ-アミノピリジンは3-アミノピリジン又は4-アミノピリジンである。一実施形態では、ジ-アミノピリジンは3,4-ジアミノピリジンである。
【００７８】
当然のことながら、本明細書に論じる治療する方法のいずれか又は全てにおいて、アミノピリジンの薬学的に許容される塩をアミノピリジンの代わりに又はこれに加えて用いてもよい。したがって、特定の実施形態では、アミノピリジンの薬学的に許容される塩(すなわち、上に列挙したアミノピリジン化合物のいずれかの任意の薬学的に許容される塩)を、本明細書に提供するCPを治療する方法に用いる。これらの塩は、例えば化合物の最終単離及び精製中に原位置で、又はその遊離塩基型の精製した化合物と適当な有機若しくは無機酸を別々に反応させ、こうして形成した塩を単離することにより調製することができる。いくつかの実施形態では、モノ-又はジ-アミノピリジンの塩を本発明の方法に用いる。別の実施形態では、3-アミノピリジン又は4-アミノピリジンの塩を用いる。さらに別の実施形態では、3,4-ジアミノピリジンの塩を用いる。いくつかの実施形態では、アミノピリジンの薬学的に許容される塩を、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸又はp-トルエンスルホン酸を用いて調製する。一実施形態では、本明細書で使用するアミノピリジンの1当量は、1当量未満の酸と又は1当量以上の酸との酸塩を形成することができる。一実施形態では、本明細書で使用するアミノピリジンは、ジヒドロクロリド塩を形成することができる。一実施形態では、本明細書で使用するアミノピリジンは、リン酸塩を形成することができる。本明細書に記載する方法に用いることができる薬学的に許容される塩のさらなる説明については、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、S.M.Bargeら、「Pharmaceutical Salts」、1977、J.Pharm.Sci.66:1〜19を参照されたい。
【００７９】
好ましい実施形態では、その薬学的に許容される塩ではなく、アミノピリジン自体を、本明細書に記載するCPを治療する方法のいずれかに用いる。
【００８０】
特に、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、患者の脳性麻痺を治療する方法を本明細書で提供する。ある実施形態では、患者の脳性麻痺関連障害、徴候又は症状の治療を本明細書で開示する。ある実施形態では、脳性麻痺の患者の1種以上の感覚運動又は運動障害の改善をもたらす治療を本明細書で開示する。
【００８１】
ある実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、運動機能障害、言語若しくは発話機能障害、歩行若しくは移動機能障害(例えば、歩行速度の低下)、機能障害性筋力、機能障害性筋緊張、異常反射、異常協調、痙直、不随意運動、異常歩行、異常バランス、筋肉量低下、障害性骨格発達又は障害性筋肉発達である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、手の力の障害、手先の器用さの障害、歩行速度の障害又は歩行障害である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、感覚運動障害又は感覚運動機能の障害、例えば、それだけに限らないが、運動失調、全身制御障害、協調若しくはバランス障害、身体感覚の障害、固有受容性感覚の障害、持久力障害、手の機能の障害、手の力の障害、細かな手の協調の喪失若しくは障害、反射亢進、握力の障害、筋力低下、筋緊張障害、運動範囲障害、痙直、力の障害/衰弱、振戦、四肢機能の障害、上肢機能障害、下肢機能障害、下肢筋力の障害、歩行障害(例えば、歩行速度低下)、立つ能力の障害、発話障害(例えば、構音障害)、顎機能の障害、咀嚼の障害、及び顎関節の障害、器用さの障害、反射、又は本明細書に記載する若しくは当技術分野で既知の任意の他の感覚運動機能である。
【００８２】
一実施形態では、アミノピリジン投与は、1種以上の感覚運動機能を回復又は改善する。これは、例えば歩行能力、バランス、立つ能力、手の力、器用さ、反射、生活の質についての当技術分野で認められた(art-accepted)手段に対する応答、又は本明細書に記載する若しくは当技術分野で既知の任意の他の感覚運動機能の改善として明白である又は測定される。
【００８３】
特定の実施形態では、本発明による治療は、1種以上の上で同定した障害(例えば、運動、感覚又は感覚運動障害)の症状を治療(例えば、改善する、寛解させる、重症度を低下させる又は持続期間を低減する)のに有効である。いくつかの実施形態では、本発明による治療は、脳性麻痺により損なわれた1種以上の機能(例えば、運動、感覚又は感覚運動機能)を回復する。ある実施形態では、アミノピリジンの反復投与後(又は前及び後)の障害のレベルを評価する方法をさらに提供する。このような方法は、本明細書に記載する又は当技術分野で既知の機能(例えば、運動、感覚又は感覚運動機能)を評価する任意の方法とすることができる。
【００８４】
ある実施形態では、一定量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与することにより患者を治療することが、CPの患者の感覚運動障害を寛解させるのに有効である。他の実施形態では、一定量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与することにより患者を治療することが、CPの患者の運動又は感覚運動障害の症状を軽減する(例えば、重症度を低減する)のに有効である。特定の実施形態では、一定量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与することにより患者を治療することが、CPの患者の運動若しくは感覚運動障害を除去するのに有効である、及び/又はCPにより損なわれた感覚運動機能を回復するのに有効である。ある実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与することが、CPにより損なわれた運動又は感覚運動機能を回復するのに有効である。
【００８５】
別の実施形態では、先に4-アミノピリジンの投与中に患者の損なわれた感覚運動機能の改善を達成した後に、治療上有効量のアミノピリジン(3,4-ジアミノピリジン、4-アミノピリジンなど)又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む、患者のCPにより損なわれた感覚運動機能の改善を維持する方法を提供する。
【００８６】
一実施形態では、感覚運動機能のCP関連障害を有する患者の感覚運動機能の改善を維持する方法は、治療上有効量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に長期間にわたって投与するステップを含む。別の実施形態では、CP関連感覚運動障害を有する患者の持続した改善を達成する方法は、治療上有効量のアミノピリジン(3,4-ジアミノピリジン、4-アミノピリジンなど)又はその薬学的に許容される塩を前記患者に長期間にわたって投与し続けるステップを含む。
【００８７】
特定の実施形態では、CP関連感覚運動障害を経験した患者での改善は、少なくとも以下又は以下を超える期間にわたって起こる:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間; 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18ヶ月;又は1、2、3、4、5、6若しくは5年を超える治療。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、患者のCPに関連する障害を治療するのに十分な治療上有効用量で投与する。ある実施形態では、治療により、患者の障害の症状の量が、未治療被験者に対して少なくとも約10%、より好ましくは20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらにより好ましくは少なくとも約60%、なおさらに好ましくは少なくとも約80%低下する。このようなパーセント変化定量化を、好ましくはT25FW等などの連続線形スケールの結果の測定値を提供する感覚運動機能の分析に適用する。感覚運動機能の他のテストは、パーセント変化で表さないが、適当な統計比較で有意な変化をもたらすと予測される。このようなテストには、値を特定の技能を行う能力に割り当てる半定量的手段が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明による治療は、対照と比較して、CP関連運動又は感覚運動障害の統計学的に有意な改善をもたらす(例えば、患者が特定の仕事又は技能を行う能力により測定される)。このような対照は、治療の開始前に評価した患者が仕事又は技能を行う能力とすることができる。
【００８９】
CPにより損なわれた機能は、当技術分野で既知の任意の方法を用いて評価することができる。例えば、評価テストには、それだけに限らないが、25フィート歩行時間(T25FW)、2分歩行、6分歩行(6MW)、ボックスアンドブロック(Box & Block)テスト、６スポットステップテスト(Six Spot Step Test)、下肢機能についての徒手筋力テスト、LEMMT、Ashworthスコア、修正Ashworthスケール、握力テスト、9穴ペグテスト(9-hole peg test)、細かい指運動、上肢機能のための迅速な指の交代、感覚機能を採点するための機能システム、及び運動失調用の指-鼻及び踵-膝テストが含まれ得る。特に、T25Wは歩行を測定するために用いることができ、LEMMTは下肢筋力を測定するために用いることができ、修正Ashworthスケールは痙直を測定するために用いることができる。他の特定の例では、手の力をグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び/又は手掌つまみテストにより測定することができ、手先の器用さをボックスアンドブロックテストにより測定することができ、歩行を以下のパラメータ:歩長、歩調、単脚支持時間、両脚支持時間、歩長変動性及び/又は揺れ時間変動性により測定することができる。当技術分野で認められた上肢機能評価には、それだけに限らないが、動作尺度-自己報告手段、携帯筋力測定及び上肢指数(Upper Extremity Index:UEI)が含まれる。感覚運動機能を測定するために用いることができる他の評価テストには、それだけに限らないが、Bergバランススケール(BBS)、Kela協調性テスト、姿勢安定性テスト、10m歩行時間テスト(Timed 10-meter Gait Test)、ショルダータグテスト(Shoulder Tug Test)、握力、膝伸筋の最大等尺性力、筋持久力テスト、受動的下肢伸展挙上、TEMPA(高齢者用の上肢動作テスト)、Jebsen-Taylor手機能テスト、DASH (腕、肩、手の障害)質問表及びMAM-36(手の能力評価-36)が含まれる。このような評価は、本明細書に開示する方法によりアミノピリジンを患者に投与する前及び後に行うことができる。例えば、脳性麻痺を有する患者の機能を、アミノピリジンを投与する前、及び/又はアミノピリジンを投与した後、例えば本明細書に記載する方法による治療の開始から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日; 1、2、3、4、5、6、7、8週間; 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10ヶ月;若しくは1、2、3、4、5年又はその後に評価することができる。
【００９０】
特定の実施形態では、CP関連感覚運動障害の治療成績を、以下の時点の任意の1点、2点、3点、4点、5点若しくはそれ以上又は各々で、並びに/或いは以下の時点の任意の1点より後の時点で、分析及び検出する:アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩による治療の開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日; 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23又は24週間; 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、42、48、54、60及び66ヶ月;0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6及び6.5年。
【００９１】
一実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は認知ではない。一実施形態では、本明細書に記載する方法により治療するCPの徴候又は症状は、神経認知若しくは神経精神医学的パラメータ、機能又は状態ではない(例えば、うつ病ではなく、リビドー異常ではなく、多幸感ではなく、疲労でもない)。
【００９２】
5.2 患者識別又は選択
本発明の好ましい実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有する患者を用意、選択、識別又は診断する。
【００９３】
一実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有し、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を有する患者を用意、選択、識別又は診断する。徴候、症状、障害又は変質は、以下の1種以上である:運動機能障害、言語若しくは発話機能障害、歩行若しくは移動機能障害(例えば、歩行速度の低下)、機能障害性筋力、機能障害性筋緊張、異常反射、異常協調、痙直、不随意運動、異常歩行、異常バランス、筋肉量低下、障害性骨格発達、障害性筋肉発達又は障害性精神状態。一実施形態では、徴候、症状、障害又は変質は、以下の1種以上である:手の力の障害、手先の器用さの障害、歩行速度の障害及び歩行障害。
【００９４】
特定の実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有し、運動機能障害、言語若しくは発話機能障害、歩行若しくは移動機能障害、機能障害性筋力、機能障害性筋緊張、異常反射、異常協調、痙直、不随意運動、異常歩行、異常バランス、筋肉量低下、障害性骨格発達又は障害性筋肉発達である徴候、症状、CPによる障害又は変質を有するが、障害性精神状態を有していないという条件の患者を用意、選択、識別又は診断する。
【００９５】
特定の実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有し、運動機能障害、言語若しくは発話機能障害、歩行若しくは移動機能障害、機能障害性筋力、機能障害性筋緊張、異常反射、異常協調、痙直、不随意運動、異常歩行、異常バランス、筋肉量低下、障害性骨格発達、障害性筋肉発達又は障害性精神状態である徴候、症状、CPによる障害又は変質を有するが、治療及び改善のために選択されるもの以外の以下の群:運動機能障害、言語若しくは発話機能障害、歩行若しくは移動機能障害、機能障害性筋力、機能障害性筋緊張、異常反射、異常協調、痙直、不随意運動、異常歩行、異常バランス、筋肉量低下、障害性骨格発達、障害性筋肉発達又は障害性精神状態、の徴候、症状、CPによる障害又は変質の少なくとも1種を有さないという条件の患者を用意、選択、識別又は診断する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「精神状態」には、うつ病、リビドー、多幸感、精神状態の低下、疲労又は認知障害などの疾患に関連する状態が含まれ得る。次いで、これらの患者に本発明による組成物及び投与計画を投与する。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法により治療する徴候、症状、CPによる障害又は変質は、精神障害でない、例えばうつ病、リビドー、多幸感、精神状態の低下、疲労及び認知障害の1種以上でない。
【００９７】
ある実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有し、運動失調、全身制御障害、協調若しくはバランス障害、身体感覚の障害、持久力障害、手の機能の障害、細かな手の協調の喪失若しくは障害、反射亢進、握力の障害、筋力低下、筋緊張障害、運動範囲障害、痙直、力の障害/衰弱、振戦、四肢機能の障害、上肢機能障害、下肢機能障害、下肢筋力の障害、歩行障害(例えば、歩行速度低下)、発話障害(例えば、痙性、アテトーゼ若しくは失調性構音障害などの構音障害)、顎機能の障害、咀嚼の障害、及び顎関節の障害などの感覚運動障害である徴候、症状、CPによる障害又は変質を有する患者を用意、選択、識別又は診断する。
【００９８】
本発明の方法により治療する患者又は被験体には、それだけに限らないが、ヒト及びヒト以外の脊椎動物、例えば野生動物、家畜及び農場動物が含まれる。ある実施形態では、本発明の方法により治療する患者は哺乳動物、例えばヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ウマ、ヒツジ又はブタである。好ましい実施形態では、本明細書に記載するカリウムチャネル遮断薬を投与する患者はヒト、例えば小児又は成人である。好ましくは、患者はヒト成人(例えば、少なくとも14、少なくとも18又は少なくとも21歳)である。別の実施形態では、患者は小児(小児科治療)(例えば、1、3、5、10、14、又は16歳未満)である。別の実施形態では、患者は18〜55歳である。別の実施形態では、患者は55歳より上である。
【００９９】
ある実施形態では、本明細書に記載する方法により治療する患者は、任意のタイプのCP、例えば痙性、失調性、アテトーゼ/運動障害、及び/又は低緊張性CPを有する(例えば、と診断される)。一実施形態では、患者は痙性CPと診断される。別の実施形態では、患者は失調性CPと診断される。さらに別の実施形態では、患者はアテトーゼ又は運動障害CPと診断される。さらに別の実施形態では、患者は低緊張性CPと診断される。いくつかの実施形態では、患者は、痙性片麻痺、痙性両麻痺、痙性単麻痺、痙性三肢麻痺又は痙性四肢麻痺を有する(例えば、と診断される)。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供する方法により治療する患者は、発作及び/又は癲癇の病歴を有さない。特定の実施形態では、本明細書に提供する方法により治療する患者は、熱性痙攣を除いて、発作及び/又は癲癇の病歴を有さない。例えば、患者は、生涯で発作及び/又は癲癇を経験していない、或いはアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与する前1、2、3、4若しくは5年又は5年を超えてで発作及び/又は癲癇を経験していない。さらに他の実施形態では、本明細書に提供する方法により治療する患者は、発作及び/又は癲癇の病歴を有する。
【０１０１】
5.3 投与計画
いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を徐放性組成物で投与する。他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を即時放出性組成物で投与する。ある実施形態では、本発明による方法は、1日1回、1日2回又は1日3回アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。特定の実施形態では、アミノピリジン(例えば、4-AP)又はその薬学的に許容される塩は徐放性組成物中にあり、1日1回又は2回、例えば経口的に投与する。特定の実施形態では、4-APの1日量は1日1回である、又は2、3若しくは4等分した分割用量(subdose)として与える。別の特定の実施形態では、アミノピリジン(例えば、4-AP)又はその薬学的に許容される塩は即時放出性組成物中にあり、1日1回、2回、3回、又は3回を超えて、例えば経口的に投与する。一実施形態では、単一用量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩(例えば、即時放出性組成物又は徐放性組成物で)を患者に投与する。
【０１０２】
特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を徐放性組成物でb.i.d.(すなわち、1日2回)で患者に経口的に投与する。ある実施形態では、1日2回投与は、12時間毎の化合物の投与を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物中のアミノピリジンは、ヒトにおいて約2時間〜約6時間のTmaxを提供する。
【０１０４】
特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を1日1回徐放性組成物で、患者に経口的に投与する。
【０１０５】
ある実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で、1日1回又は2回、約4mg〜約20mgに及ぶ量(例えば、約4、5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、17、17.5又は20mg)で投与する。いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で、1日2回、約5mg〜15mg、5mg〜10mg、5mg〜7.5mg、7.5mg〜12.5mg若しくは7.5mg〜10mgに及ぶ量で、又は1日1回、約10mg〜30mg、10mg〜20mg、10mg〜15mg、15mg〜30mg、15mg〜40mg若しくは20mg〜40mgに及ぶ量で投与する。一実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で、1日1回又は1日2回、5mgの用量で投与する。別の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは徐放性組成物で、1日1回又は1日2回、10mgの用量で投与する。これらの実施形態のいくつかでは、アミノピリジンは4-アミノピリジンである。特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、1日1回、約5mg〜20mg、8mg〜15mg、7.5mg〜12.5mg又は10mg〜15mgに及ぶ量で投与する(例えば、徐放性組成物で)。
【０１０６】
一実施形態では、例えば1日1回1mg〜10mg、又は1日1回4mg〜10mg、又は1日2回1mg〜5mgの範囲の低用量を、好ましくは徐放性組成物で、小児科治療のために用いる。一実施形態では、用量は成人治療用であり、好ましくは徐放性組成物で、1日1回10mg〜40mg、又は1日2回5mg〜20mgの範囲にある。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、CPの患者を、本明細書に記載する方法により、例えば少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも10年、又は5若しくは10年を超える期間治療する。ある実施形態では、治療計画(本明細書に記載する任意のものから選択することができる、特定の用量及び投与頻度)は、一定期間にわたって、例えば少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも6ヶ月、又は少なくとも1年間安定である。
【０１０８】
その最も直接的な実施形態では、神経筋接合部は直截であり得る:皮質運動ニューロン、脊髄運動ニューロン及び筋肉。精神状態及びその種々の側面は、より回りくどく統合された現象である。したがって、本明細書では、血液:脳関門の内側又はCSF中の血漿中の定常状態値の範囲をしっかり管理する必要性が特に重要であることが開示される。必要な制御は、1日2回又は12時間毎投与プロトコルで4-アミノピリジン-SRを用いることにより達成することができる。
【０１０９】
一実施形態では、本明細書に示す条件を満たす患者に4-アミノピリジン-SRを供給する。一実施形態では、患者に1日2回薬物を服用するよう指示する。一実施形態では、患者に1日2回、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5又は25mgから選択される用量の4-アミノピリジン-SRを服用するよう指示する。一実施形態では、4-アミノピリジン-SRの1日量の一方は他方の用量とは異なり、特定の実施形態では、午前の用量は夕方の用量よりも高い。好ましい実施形態では、4-アミノピリジン-SRの1日2回用量の少なくとも一つは10mgである。
【０１１０】
別の実施形態では、患者に1日1回4-アミノピリジン-SRを服用するよう指示する。一実施形態では、患者に1日1回、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5又は40mgから選択される用量の4-アミノピリジン-SRを服用するよう指示する。好ましい実施形態では、4-アミノピリジン-SRの1日1回用量は10mgである。
【０１１１】
特定の実施形態では、CPの患者を、本出願に記載する用量及び投与計画のいずれかを投与することにより治療する。
【０１１２】
一投与実施形態では、十分量のアミノピリジン、例えば4-アミノピリジンを、これが4-アミノピリジン-SRを使用することにより得られる範囲内にある定常状態濃度を誘発するよう供給する。一実施形態では、これらの定常状態値は、定常状態の最高濃度(Cmaxss)及び定常状態の最低濃度(Cminss)である。定常状態値は血漿中濃度、血液:脳関門の脳側の濃度、又はCSF中の濃度であり得る。好ましくは、これらは血漿中濃度である。
【０１１３】
別の実施形態では、十分量のアミノピリジン、例えば4-アミノピリジンを、これが4-アミノピリジン-SRを使用することにより得られる平均定常状態濃度(Cavss)と約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1%以下異なる定常濃度を誘発するよう供給する。定常状態値は血漿中濃度、血液:脳関門の脳側の濃度、又はCSF中の濃度であり得る。好ましくは、これらは血漿中濃度である。
【０１１４】
4-アミノピリジンは、多発性硬化症(MS)の患者の神経及び筋肉機能を改善するための治療薬として臨床的に評価された、またされ続けているカリウム(K+)チャネル遮断薬である。ダルファムプリジンは、C5H6N2の分子式及び94.1の分子量を有する、化学薬品4-アミノピリジン(4-AP)の米国一般名(USAN)である。「ダルファムプリジン」、「4-アミノピリジン」及び「4-AP」という用語は、本明細書において活性原薬を指すために用いる。4-アミノピリジンを5〜40mgの種々の濃度で徐放性(SR)マトリックス錠剤として製剤化した。
【０１１５】
10mgの濃度の4-アミノピリジン-SRは、米国商品名Ampyra(登録商標)、Acorda Therapeutics、Hawthorne、NYで、卵形の白色からオフホワイトの徐放性マトリックス錠剤として供給されている。以下の賦形剤が各Ampyra錠剤中に含まれている:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP;微結晶セルロース、USP;コロイド状二酸化ケイ素、NF;ステアリン酸マグネシウム、USP;及びOpadryホワイト。Ampyra錠剤、10mgは、チャイルドロック付HDPE瓶に包装されている。各瓶は乾燥剤を含む。
【０１１６】
薬理学的に、4-アミノピリジンのK+チャネル遮断特性及び脱髄神経繊維調製物の活動電位伝導へのその効果が大規模に特徴付けられている。臨床経験に関して0.2〜2μM(18〜180ng/mL)の範囲にある低濃度では、4-APはニューロンの特定の電位依存性K+チャネルを遮断することができる。このような高感度を示す脱髄軸索中のカリウムチャネルの分子特性がまだ解明されていないが、この特性はある決定的脱髄神経繊維の活動電位の伝導を回復する薬物の能力を説明するように思われる。高(ミリモル)濃度では、4-アミノピリジンは、神経組織及び非神経組織の両方で他のタイプのK+チャネルに影響を及ぼす。K+電流の再分極の遮断は、シナプス前活動電位の持続時間を増加することにより、神経系の全体にわたってシナプス伝達を増加させることができる。シナプス前神経終末の興奮性の増加と一致した範囲の神経学的効果は、臨床的に関連する用量の4-アミノピリジンにより起こる。
【０１１７】
5.4 医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載するカリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、治療上有効量のカリウムチャネル遮断薬と薬学的に許容される担体とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適しており、例えば、丸剤、錠剤又はカプセル剤であり得る。医薬組成物は、例えば、その各々の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、2005年12月15日に公開された米国特許出願公開第2005/0276851号及び2005年10月13日に公開された米国特許出願公開第2005/0228030号に記載されているようなものであり得る。医薬組成物は、例えば、即時放出性組成物、制御放出性組成物又は徐放性組成物であり得る。一実施形態では、医薬組成物は、4-アミノピリジンの徐放性組成物を含む。本発明の医薬組成物を、本明細書に記載する使用のいずれかのために患者に投与する。
【０１１８】
カリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)を、好ましくは、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射、懸濁剤又はシロップなどの製剤の従来形態で、患者に経口的又は非経口的に投与する。適当な製剤は、以下の1種以上などの従来の有機又は無機添加剤を用いて一般的に使用される方法により調製することができる:賦形剤(例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、リン酸カルシウム若しくは炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖若しくはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム若しくはクエン酸カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク若しくはラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン若しくはオレンジ粉末)、保存剤(例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム若しくは酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン若しくはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及びベースワックス(例えば、カカオ脂、白色ワセリン若しくはポリエチレングリコール)。いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩の適当な製剤を、以下の添加剤の1、2、3若しくは4種以上、又は全部を用いて調製することができる:コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタン。
【０１１９】
医薬組成物中に存在するカリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)の量は、好ましくは所望の効果を及ぼす量である。
【０１２０】
カリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)を経口的に投与することができる。アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を経口的に投与する実施形態のいくつかでは、組成物を錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態に製剤化する。カリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)を、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮的、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮的、直腸内、吸入、又は耳、鼻、目若しくは皮膚に局所的に投与することもできる。一実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を患者に静脈内投与する。投与様式は、医療専門家の裁量に委ねられる。
【０１２１】
薬学的に許容される担体又は媒体は、賦形剤、希釈剤又はこれらの混合物を含むことができる。
【０１２２】
組成物は、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、液剤、注射液、トローチ剤、坐剤及び懸濁剤などの形態であり得る。組成物を、1日量、又は1日量の簡便な分画、投与単位を含むよう製剤化することができ、これは例えば、単一の錠剤若しくはカプセル剤又は簡便な容積の液体であり得る。
【０１２３】
カプセル剤は、カリウムチャネル遮断薬を適当な担体又は希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填するなどの任意の既知の方法により調製することができる。担体及び希釈剤には、それだけに限らないが、不活性粉末状物質、例えば多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶及び微結晶セルロース、糖、例えば果糖、マンニトール及びショ糖、穀粉及び類似の食用粉末が含まれる。
【０１２４】
錠剤は、直打法などの既知の方法、湿式造粒法又は乾式造粒法により、調製することができる。これらの製剤は通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤並びに化合物を組み込んでいる。典型的な希釈剤には、例えば、種々の種類のデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸若しくは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム、及び粉糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及び糖、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む、天然及び合成ガムも簡便である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及び蝋も結合剤として働き得る。
【０１２５】
特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、CP(又はその徴候若しくは症状)の治療、例えば、CPによる感覚運動障害の治療のための1種以上の他の薬剤及び/又は理学若しくは作業療法と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の追加の薬物若しくは療法と同時に又は連続的に患者に投与する。例えば、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、発作を制御する薬物、疼痛を軽減する薬物、筋痙攣を弛緩する薬物(例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザナジン及び髄腔内フェノール/バクロフェン);高圧酸素;又はボツリヌス毒素A(Botox(登録商標))の投与と同時に、の前に、又は後に、患者に投与することができる。特定の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩と1種、2種又はそれ以上の追加の薬物の組み合わせは固定された用量の組み合わせである。例えば、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩と1種以上の追加の薬物を、丸剤、錠剤又はカプセル剤などの1種の組成物に製剤化することができる。他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、理学療法、作業療法、言語療法又は外科手術(例えば、解剖学的異常を直すため若しくはぴんと張った筋肉をゆるめるため)に付随して(例えば、同時に、前に又は後に)患者に投与する。いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、固定具、立位保持用装具又は他の装具、例えば回転歩行器、又はコミュニケーション補助器具、例えば音声合成装置が取り付けられたコンピュータを用いているCPの患者に投与する。特定の実施形態では、アミノピリジン(又はその塩)と他の薬物又は療法とを、同じ往診時、又は互いに1、2、3、4、5、6若しくは12時間以内又は1、2、3、4、5、6若しくは7日以内に投与する。
【０１２６】
さらに他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を、追加の薬物若しくは療法なしで、又は1種以上の追加の治療(上記のものなど)なしで、患者に投与する。ある実施形態では、本発明による治療(追加の薬物、療法若しくは外科手術の使用の有無にかかわらず)は、CPの治療のために用いることが知られている別の薬物又は療法を用いた治療よりも有効である。
【０１２７】
5.5 アミノピリジンは虚血イベント後の機能回復を促進する:4-APの経口投与の効果。ラットにおけるMCA閉塞(MCAO)後の機能回復
4-APを、虚血イベントから離れた時に安定した運動障害を有するラットにおいて、虚血性脳卒中後の機能的感覚運動改善を促進するその能力について評価した。動物モデルはヒト虚血性脳卒中の状態を模倣するものであり、皮質脊髄路(白質)を含む大脳皮質及び線条体の広範囲な梗塞をもたらす中大脳動脈閉塞術(MCAO)により作成する。特に、以下に示す実験に利用したスプラーグドーリーラットのMCAOモデルは、ヒト虚血性脳卒中の状態を模倣するものである。
【０１２８】
実験デザイン
この実験では、スプラーグドーリーラットに麻酔をかけ、中大脳動脈閉塞(MCAO)をもたらす外科手術に供し、4-アミノピリジンを用いて及び用いないで処置し、行動評価を以下に記載するように行った。
【０１２９】
動物:45匹の雄スプラーグドーリーラット、300〜400g(Charles River Laboratoriesから得た、250〜275gで外科手術の7〜10日前に到着した)を用いた。
【０１３０】
命名法:試験の日数についての命名法は以下の通りとする:0日はMCAOの日とし、続く日に連続番号をつける(1日、2日、3日等);-1日はMCAOより前の日を表す。
【０１３１】
グループ分け詳細:この試験のいくつかの手順に必要な時間の量により、3種の処置群(上に列挙したように)を8種の作業群(スケジュールに記載のように)に分割することが必要となった。1日当たり6匹の動物が脳卒中外科手術を受けた。動物が試験の8日の外科的期間中に死亡した場合、これを予備に交換した。死亡しなかった場合には、動物を交換しなかった。大半の動物の死亡(全体で5%未満)は手術直後から7日の期間に起こった。
【０１３２】
麻酔:N2O:O2(2:1)中1〜3%イソフルラン。麻酔をN2O:O2(2:1)中2〜3%イソフルランで導入室に導入し、マスクを通して1〜1.5%イソフルランに維持した。十分な深さの麻酔は、後肢つねりに対する引っ込みの欠如及び瞬目反射の喪失により評価した。いったん麻酔をかけたら、動物は、セファゾリンナトリウム(40mg/kg、腹腔内)及びブプレノルフィン(0.1mg/kg、皮下)を受けた。セファゾリンはこの方法のための予防的抗生物質として用いた(無視し得る感染率を保証するので)。動物用眼軟膏剤、Lacrilubeを目に塗布した。
【０１３３】
外科手術手順:中大脳動脈閉塞術(MCAO)により、脳(大脳皮質)の表面の右側に小さな焦点性脳卒中(梗塞)を作成した。頭の右側を電気バリカンで剪毛した(目と耳との間およそ3×5cmの区画)。この領域をseptisolで慎重に洗浄した。無菌操作を用いて、目と鼓膜管との中間で切開した。側頭筋を単離し、二分し、示した。骨の小窓をドリル及び骨鉗子により除去して(側頭下頭蓋骨切除)、中大脳動脈(MCA)を露出する。外科手術後に動物が咀嚼する能力を損なうような頬骨弓の除去も顔面神経の横切開もしないように注意した。解剖顕微鏡を用いて、硬膜を切開し、マイクロ二極式電気焼灼を用いて、MCAを嗅索の近位から下大脳静脈まで電気凝固させた(electrocoagulated)(この静脈を破裂させないよう注意して)。次いで、MCAを横切開した。次いで、側頭筋を整復し、縫合糸を用いて切開を皮下で閉じた。皮膚切開を外科用ステープルで閉じた(2〜3個要した)。この手順の間中、直腸検温器に接続した自己制御式加熱パッドを用いて、体温を37.0±1℃に維持した。
【０１３４】
手術後の監視:外科手術後、動物が麻酔から覚めるまで、加熱パッドに残した。次いで、動物を清潔なホームケージに戻した。MCAO外科手術の日(0日)は頻繁に、またその後は少なくとも1日1回動物を観察した。
【０１３５】
取り扱い、外科手術及び注射のタイムテーブル:激しい攻撃が示される、又はケージメイト(cage mate)の死亡がない限りは、外科手術の前後で1ケージ当たり2〜3匹の動物を収容した。動物を外科手術前7日間取り扱った。セファゾリンナトリウム腹腔内(40mg/kg)を外科手術の直前に投与した。ブプレノルフィン皮下(0.1mg/kg)を外科手術の直前に投与した。
【０１３６】
投与:ラットを、表1A、1B及び図2に示す投与スケジュールにしたがって処置した。各期は2週間の期間である。4-APの溶液をこの実験に用いた。投与は、虚血イベントの4週間後に開始した。
【表２】
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【０１３７】
処置群:投与は、pMCAO外科手術の4週間後に開始した。この4週間中、以下に定義する毎週の行動評価を行った。2種の用量レベルの4-APと媒体対照を評価し、処置を虚血イベントの4週間後に開始した。全投与は胃管栄養法を介し、容積は2mL/kgを超えないようにした。動物に第1用量を与え、投与の60分後から行動評価を行った。次いで、動物にその日は適当な時間に第2用量を与え、その後はさらに2日間1日2回(好ましくは12時間毎)与えた(計3日の投与、計5用量)。第5用量の1時間後、動物を以下に定義する行動評価に供した。最終行動評価後、10又は11日間休薬し、行動を再評価し、次いで、動物に表1A、1Bに記載するように交差処置(表1BのII期)を再負荷し、引き続いて同じ行動テスト及び投与計画を行った。この交差をもう一回同様に繰り返した(表1BのIII期)(図2参照)。
【０１３８】
行動テスト詳細:行動評価は、処置割当について盲検の研究者が行った。上記のように、行動評価は投与時間により正確に時間を決めた。動物に第1用量を与え、行動評価を60分後から行い、投与の90分後に血液を回収した。次いで、動物にその日は適当な時間に第2用量を与え、その後はさらに2日間1日2回(好ましくは12時間毎)与えた(計3日の投与、計5用量)。第5用量の1時間後、動物を行動テストに供した。最終行動評価後、10又は11日間休薬し、行動を再評価し、次いで、動物に表1A、1B及び図2に記載するように交差処置を再負荷し、引き続いて同じ行動テスト及び投与計画を行った。
【０１３９】
四肢配置:-1日(手術前)、1日、7日、14日、21日、28日、30日、32日、42日、44日、46日、56日、58日、60日に評価した。四肢配置テストを前肢及び後肢テストに分けた。前肢配置テストについては、試験者がラットをテーブル面の近くに保ち、ラットが触毛、視覚、触覚又は固有受容刺激に応じてテーブル面上に前肢をのせる能力を評価した。同様に、後肢配置テストについては、試験者が、ラットが触覚及び固有受容刺激に応じてテーブル面上に後肢をのせる能力を評価した。各様式の感覚入力について別々のサブスコアが得られ、これを合計して総スコアを得た(前肢配置テストについて:0=正常、12=最大障害性;後肢配置テストについて:0=正常;6=最大障害性)。スコアを0.5ポイント増加で示した(以下参照)。典型的には、脳卒中後の最初の1ヶ月の間に四肢配置行動の着実な回復がある。
【０１４０】
前肢配置テスト(0〜12):
触毛配置(0〜2);
視覚配置(前方(0〜2)、横(0〜2))
触覚配置(背側(0〜2)、側部(0〜2))
固有感覚配置(0〜2)。
【０１４１】
後肢配置テスト(0〜6):
触覚配置(背側(0〜2)、側部(0〜2))
固有感覚配置(0〜2)。
【０１４２】
各サブテストについて、動物を以下の通り採点する:
0.0=即応
0.5=2秒以内の応答
1.0=2〜3秒の応答
1.5=3秒を超える応答
2.0=応答なし
体揺れテスト:-1日(手術前)、1日、7日、14日、21日、28日、30日、32日、42日、44日、46日、56日、58日、60日に評価した。このテストについては、ラットをその尾の付け根からおよそ1インチでつかんだ。次いで、これをテーブルの表面より1インチ上にあげた。ラットを垂直軸に保ち、左又は右側まで10°以下として規定した。ラットが頭を垂直軸から両側に動かすたびに揺れを記録した。別の揺れを試みる前に、ラットは数えるべき次の揺れのために垂直位置に戻らなければならないものとした。計30の揺れを数えた。正常なラットは、典型的には両側に等しい数の揺れを有する。局所虚血後、ラットは対側(この場合、左側)に揺れる傾向がある。体揺れスコアを、全揺れに対する右方のパーセントとして表した。脳卒中後の最初の1ヶ月中に体揺れスコアの自発性の部分的回復(50%に向かう)がある。
【０１４３】
シリンダーテスト:評価を-1日(手術前)、7日、21日、30日、32日、44日、46日、58日、60日に行った。このテストは、四肢使用の非対称性を評価した。ラットを3〜6分間透明なシリンダー(直径20cm及び高さ30cm)に入れた。動物がカメラに背を向けた場合に前肢運動を決定するために鏡をシリンダーの後ろに置いた。動物が示した前肢使用の非対称性の程度を、完全に後肢で立っている間に左又は右前肢が壁に接触する回数を数えることにより決定した。完全に後肢で立っている間に壁に接触している間の左及び右前肢両方の同時使用も数えた。総数20回の前肢配置を試験中に数えた。データは、壁運動についての四肢使用観察の総数に対する、非障害性及び又は障害性の前肢の使用割合の点で表した。
【０１４４】
規制遵守:この試験は、非GLP環境で、AAALAC認定施設において、標準的優良科学的原理及び実践にしたがって行った。
【０１４５】
品質保証(QA):試験の進行中、収集データを、そのデータセットの収集に関与していない実験室の第2の科学者が検証した。この検証は、生データ中に文書化し、この試験のデータパッケージと共に保存した。試験の完了時に、データパッケージ全体(全生データ、測定値、ノート及び計算)を、最終報告に対して検証及び確認した。
【０１４６】
結果
表2は、処置群中の動物の分布を示している。表3A〜3Cは、I〜III群の各々についての前肢配置テスト総スコアを示している。表4A〜4Cは、I〜III群の各々についての後肢配置テスト総スコアを示している。表5A〜5Cは、I〜III群の各々についての体揺れテスト総スコアを示している。図6A〜6Cは、I〜III群の各々で試験した時点の動物の体重を示している。表7A〜7Cは、I〜III群の各々についてのシリンダーテスト総スコア(全非対称性の%)を示している。図8A〜8Cは、I〜III群の各々についてのシリンダーテスト全運動スコアを示している。
【０１４７】
MCAOは、感覚運動機能の実質的な急性損失をもたらし、これは部分的に回復し、4週間の処置前期間の最後までに全動物で安定した欠損のプラトーに達した。
【０１４８】
前肢配置テストは、処置の前肢機能への効果を示している。図3は、虚血性脳損傷4週間後の低用量又は高用量4-アミノピリジンのいずれかによる処置が、ラットの前肢機能を改善するのに有効であることを示している。図3はまた、効果が用量応答性であることを示している。この効果はまた、休薬すると減少するので可逆性である。
【０１４９】
後肢配置テストは、処置の後肢機能への効果を示している。図4は、虚血性脳損傷4週間後の低用量又は高用量4-アミノピリジンのいずれかによる処置が、ラットの後肢機能を改善するのに有効であることを示している。図4はまた、効果が可逆性であることも示している。特に、より高用量による処置は、より低用量又は媒体対照による処置に対して行動スコアの改善をもたらすので、効果は用量応答性である。
【０１５０】
体揺れテストは、処置の全身制御への効果を示している。図5は、低用量又は高用量4-アミノピリジンのいずれかによる処置が、ラットの全揺れに対する右方のパーセントを改善するのに有効であり、したがって、虚血性脳卒中の症状の1種を改善するのに有効であることを示している。したがって、図5は、4-アミノピリジンがラットの全身制御を改善するのに有効であることを示している。図5はまた、この効果が可逆性且つ用量依存性であることを示している。
【０１５１】
シリンダーテストは、処置の、身体対称性及び協調などの全身制御の態様への効果を示している。図7は、ラットにおいて全四肢使用に対する障害性前肢の使用のパーセントの増加を示すことにより、4-アミノピリジンによる処置が脳卒中の結果として生じた四肢使用の非対称性を改善するのに有効であることを示している。したがって、図7は、4-アミノピリジンがラットの身体対称性及び協調を改善するのに有効であることを示している。図7はまた、この効果が可逆性且つ用量依存性であることを示している。
【０１５２】
データは、各別々の処置期中及び全体で、4-アミノピリジン処置が、前肢、後肢及び体揺れ機能の有意な改善をもたらしたことを示している。さらに、本発明者らが利用したいくつかの公差統計モデルは、高用量が一貫した原則で、媒体対照及び低用量の両方よりも有意に優れている(四肢配置テストについてはp<0.0001及び体揺れテストについてはp<0.001)ことを示した。低用量は、媒体対照と比較して改善についての強い傾向又は到達した有意性を示した。さらに、投与期中の第2評価中のスコアは、第1投薬評価よりも有意に優れていた。
【０１５３】
さらに、図3〜8の結果は、4-アミノピリジンによる継続した処置が感覚運動行動結果のさらなる改善をもたらし得ることを示している。特に、複数用量の4-アミノピリジンの投与後の行動スコアは、平均して、単一用量の4-アミノピリジン後の行動スコアよりも高い。
【０１５４】
これらの結果は、4-アミノピリジンによる処置が、感覚運動機能の虚血関連障害を患う哺乳動物のこのような機能を改善するのに有効であることを示している。これらの結果はまた、処置を脳卒中イベント後の安定した運動障害がある慢性期中に開始する場合の虚血関連感覚運動障害の改善も示している。このデータに基づき、4-アミノピリジンは脳卒中後の慢性感覚運動障害を有意に改善すると結論づけることができる。
【表３】
2018197242.tif 000007
【０１５５】
【表４】
2018197242.tif 000008
2018197242.tif 000009
2018197242.tif 000010
【０１５６】
【表５】
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2018197242.tif 000013
【０１５７】
【表６】
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【０１５８】
【表７】
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【０１５９】
【表８】
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【０１６０】
【表９】
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2018197242.tif 000025
【実施例】
【０１６１】
[実施例1]4-アミノピリジン-SRの単一用量投与
各々が脳性麻痺の一形態を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
【０１６２】
[実施例2]一致対照群と4-アミノピリジン-SRの単一用量投与
各々が脳性麻痺の一形態を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
【０１６３】
一致対照群として、各々が前段落の患者群と意味のあるパラメータが一致する脳性麻痺の一形態を有する患者のセットを用意する。一致対照患者に単一用量のプラセボを与える。
【０１６４】
[実施例3]対照群と、同じCPタイプの患者における4-アミノピリジン-SRの単一用量投与
各々が同じ形態の脳性麻痺を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
【０１６５】
一致対照群として、各々が前段落の患者群と意味のあるパラメータが一致する同じ形態の脳性麻痺を有する患者のセットを用意する。一致対照患者に単一用量のプラセボを与える。
【０１６６】
[実施例4]対照群と、種々のCPタイプの患者における4-アミノピリジン-SRの単一用量投与  複数のCP患者群を用意する。各それぞれのCP患者群の患者は、独特の一連の疾患パラメータにより定義される同じタイプのCPを有し、複数のCP患者群中の群は、それぞれの一連の疾患パラメータが異なる。これらの群の各患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。CP患者群のタイプは、痙性、失調性、アテトーゼ/運動障害、及び低緊張性から選択することができる。
【０１６７】
前段落の複数のCP患者群の患者群の各々について、一致対照群を用意する。各対照群は、特定の対照群が一致する前段落の患者群と同じ一連の疾患パラメータを有する。一致対照患者に単一用量のプラセボを与える。
【０１６８】
[実施例5]ダルファムプリジンの感覚運動機能への効果を評価するための、CP患者における二重盲検プラセボ対照交差試験
6.5.1 略語の一覧
以下の略語及び専門用語をこの試験プロトコルに用いる(表9参照)。
【表１０】
2018197242.tif 000026
【０１６９】
6.5.2 試験目的
1日1回又は2回与えるダルファムプリジン-ER 10mgの有効性の指標を提供するために、単一用量又はb.i.d.(1日2回、およそ12時間毎に1回)として与えるダルファムプリジン-ER 10mg(すなわち、10mg 4-アミノピリジンの徐放性製剤)の効果を以下の臨床機能で報告する:
・グリップテスト、並びに鍵、指先及び手掌つまみテストから得られる複合Zスコアにより測定される手の力
・ボックスアンドブロック(Box and Block)テストにより測定される手先の器用さ
・25フィート歩行時間(T25FW)により測定される歩行速度
・以下のパラメータ:歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間により測定される歩行。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。
【０１７０】
6.5.3 治験計画
これは、多施設二重盲検プラセボ対照交差試験である。試験を二つのパートA及びBに分け、異なる被験者を各パートに登録する。パートAでは、被験者は単一用量の治験薬を受ける。パートBでは、被験者は複数用量の治験薬を受ける。
【０１７１】
試験の両パートについて、スクリーニング来院(来院1)で、病歴、並びに身体検査、バイタルサイン測定、計算したクレアチニンクリアランスを含むSMA-12化学テスト、尿検査及び女性のための尿妊娠テストの結果の検討を通して適格性を決定する。
【０１７２】
スクリーニングでは、ボックスアンドブロック、グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストにより測定される手の力、並びにT25FWをそれぞれ用いた一連のテストを行って、手先の器用さ、手の力及び歩行速度を決定する。被験者が適格性要件を満たす場合、予め指定されたアルゴリズムにより決定される被験者の最も明白な機能障害をとらえるテストを解析のための被験者の基本変数として割り当てる。他の全テストは解析のための被験者の追加変数となる。歩行分析の評価も行うが、被験者の基本機能変数を決定するためには用いない。
【０１７３】
パートA(コホート1):
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート1の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の処置順序:AB(ダルファムプリジンの後にプラセボ)又はBA(プラセボの後にダルファムプリジン)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の評価者の評価を知らない評価者により行う。次いで、各被験者は水と共に単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン又はプラセボ錠剤)を服用する。その日の最初の食事は、投与の約30分後に与える。水は自由に許可する。ボックスアンドブロック、手の力テスト及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。テストを行う各時点から±20分の空白(window)を設ける。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。
【０１７４】
処置なし休薬期間を設ける(2日)。
【０１７５】
3日、来院3で、被験者は診療所に戻る。被験者は、投与前に一連の全テストを受ける。被験者は単一立会用量(single witnessed dose)の期間2(交差)処置、その後食事を受ける。一連のテストを投与の3、4及び5時間後に繰り返す。歩行分析は、1日について記載したように、投与前及び投与後最後の時点でのみ行う。試験手順の終了後に被験者を解放する。来院3はコホート1についての最後の来院となる。
【０１７６】
パートAについての試験デザインを図9に図表で示す。評価のタイミングを表10に示し、試験測定及び手順の詳細は6.5.7節で見出すことができる。
【表１１】
2018197242.tif 000027
【０１７７】
新たな被験者の第2コホートを用いる試験のパートBについての計画は以下の通りである。
【０１７８】
パートB(コホート2):
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート2の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の処置順序:AB(ダルファムプリジン、次いでプラセボ)又はBA(プラセボ、次いでダルファムプリジン)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、期間1についての投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全機能テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の評価者の評価を知らない評価者により行う。ベースライン評価後、単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン又はプラセボ錠剤)を投与する。その日の最初の食事は、投与の約30分後に与える。水は自由に許可する。ボックスアンドブロック、手の力テスト及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。各時点について、全テストは±20分の時間空白以内で行うべきである。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。被験者は、1日の晩から開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅でおよそ12時間毎に1用量服用するという指示で、割り当てられた期間1の処置の1週間分の供給を受ける。
【０１７９】
到着前2時間以内の、午前中の期間1処置の最後の用量を服用した後、8日の来院3で、被験者は診療所に戻る。被験者は、ひとそろいの一連の全機能テストを受ける。次いで、被験者にプラセボを供給して解放して6日の休薬期間を開始する(9〜14日)。被験者に8日の晩から開始して自宅でおよそ12時間毎に1用量のプラセボを服用するよう指示する。
【０１８０】
被験者は、期間2の開始、15日の来院4で診療所に戻る。被験者は、1日について記載したのと同じスケジュールのベースライン及び投与後評価(食事スケジュールを含む)を受ける。被験者は、ランダム化で確立した順序毎に、単一立会用量の期間2(交差)処置を受ける。全投与後評価の終了後、被験者を割り当てられた処置の1週間分を供給して解放し、15日の晩から開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅で服用させる。
【０１８１】
到着前2時間以内の、午前中の期間2処置の最後の用量を服用した後、22日の来院5で、被験者は診療所に戻る。被験者は、ひとそろいの一連の全機能評価を受ける。次いで、被験者を解放して、来院5をコホート2についての最後の来院とする。
【０１８２】
コホート2に、来院3及び5の試験評価のために診療所に着く前2時間以内に服用する治験薬の午前の用量をほぼもたらす投与スケジュールを有するよう指示する。
【０１８３】
期間1及び2の始め並びに最後に、試験薬物濃度の薬物動態(PK)分析のために血液試料を得る。
【０１８４】
パートBについての試験デザインを図10に図表で示す。評価のタイミングを表11に示し、試験測定及び手順の詳細は6.5.7節で見出すことができる。
【表１２】
2018197242.tif 000028
【０１８５】
確実におよそ5人の被験者が各順序を終了するようにするために、12人の被験者をパートAでランダム化することを想定する。確実におよそ10人の被験者が各順序を終了するようにするために、25人の被験者をパートBでランダム化することを想定する。
【０１８６】
6.5.4 被験者の選択及び中止
(a)組み入れ基準
被験者は、試験への参加に適格であるためには以下に列挙する組み入れ基準の全てを満たさなければならない。
【０１８７】
・CPの診断
・18〜55歳(端数を含む)の男性又は女性
・18.0〜25.0kg/m2の間(端数を含む)に及ぶ肥満度指数(BMI)
・いかなるダルファムプリジン製剤も前に使用していないこと
・評価者により決定される任意の試験特異的手順を行う前にIRBが承認した同意説明書を理解及び署名する精神的能力
・全ての必要とされる試験手順を行う能力。被験者は両手を完全に伸ばし、曲げることができなければならない。
【０１８８】
(b)除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、試験への参加に適格でない。
【０１８９】
・任意の進行性神経性疾患の存在
・常時の車椅子及び日常の活動における一定の介助のための世話人の使用の必要性として定義される重度のCP。この定義は痙性四肢麻痺を含む。
【０１９０】
・外科的に不妊でない又は有効な避妊方法を用いていない閉経後2年未満の者として定義される出産可能な性的に活動的な女性
・妊婦又は授乳中の女性
・定義によると6ヶ月〜5歳の間に起こる15分未満の持続時間の1回の全身性痙攣である単純な熱性痙攣を除く痙攣の病歴
・コッククロフト-ゴールト式を用いて50mL/分以下の計算されたクレアチニンクリアランスにより定義される中等度又は重度の腎障害
・スクリーニング来院時又はスクリーニング来院前4週間以内の活性尿路感染症(UTI)の存在
・スクリーニング来院前3週間以内の随伴性処方薬レジメン又は療法の開始
・スクリーニング来院前30日以内の、バクロフェン、チザニジン若しくは任意の他の鎮痙薬の開始、又はこれらの薬物の投与計画の任意の変更
・スクリーニング来院前2ヶ月以内に投与されたボツリヌス毒素
・過去一年以内の薬物又はアルコール乱用歴
・評価者の判断において、臨床的に有意であり、被験者が試験を安全に終了する能力に影響を及ぼす可能性がある、スクリーニング来院時の異常な実験室値
・試験の実施又は試験結果の解釈に干渉するような任意の医学的状態
・スクリーニング来院前30日以内の治験への参加。
【０１９１】
(c)中止基準
任意である中止基準には、以下の理由の一つ以上が含まれる:被験者が有害事象を経験する
・妊娠
・被験者がプロトコルを遵守しない
・被験者がフォローアップを受けない
・以下を含み得る評価者の決定:評価者の判断で、有意な程度まで臨床状態の評価に影響を及ぼし、治験薬の中断を要する程度まで、被験者がアルコール若しくは薬物を乱用している又はもはや別の適格基準を満たさない、或いはその両方。
【０１９２】
6.5.5 被験者の処置
(a)施すべき処置
パートA(コホート1):
各被験者は、単一立会用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び単一立会用量の(B)プラセボを受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は6.5.5(b)節で以下に記載するように決定する。
【０１９３】
パートB(コホート2):
各被験者は、14用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び28用量の(B)プラセボ(プラセボ休薬期間中に服用すべき14用量を含む)を受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は6.5.5(b)節で以下に記載するように決定する。
【０１９４】
来院2(期間1の開始)及び来院4(期間4の開始)で、最初の用量の治験薬は診療所における立会投与とする。治験薬の1週間分の供給(14個の錠剤と2個の余分の錠剤)を含む瓶も、評価が完了した後、これらの来院時に被験者に分配する。被験者に、来院の晩、診療所での立会投与のおよそ12時間後に瓶の最初の用量を服用し、次の日の朝、およそ12時間後に次の用量を服用するよう指示する。被験者に、可能な限り一貫した時間で12時間毎に服用し続けるよう指示する。被験者には、し損ねた服用を埋め合わせてはならないことを伝える。
【０１９５】
来院3及び来院5を、治験薬の最後の(午前の)用量を服用することが予想される後の2時間以内に起こるよう予定する。来院3、休薬期間の開始で、被験者は、来院3の晩に開始するおよそ12時間毎に服用するという同じ指示と共に、プラセボの1週間分の供給(14個の錠剤と2個の余分の錠剤)を含む瓶を受け取る。
【０１９６】
(b)被験者を処置群に割り当てる方法
被験者を来院1で、試験の開始前に作成したランダム化による1:1比で2種の処置順序の一方にランダム化する。
【０１９７】
AB:ダルファムプリジン、その後プラセボ
BA:プラセボ、その後ダルファムプリジン
(c)盲検化
期間1及び2についての薬物投与を二重盲検とする、これは処置順序が被験者にも試験施設職員にも知られていないことを意味する。
【０１９８】
休薬期間は一重盲検とする、これは、試験施設職員はプラセボをこの期間中に投与していることを知っているが、被験者は知らないことを意味する。
【０１９９】
(d)処置服薬遵守
パートA及びBで、原文書中の立会用量の投与の時間を記録する。パートBで、被験者を、処方されたように自宅で全用量を服用するよう奨励する。非遵守についてのいかなる理由も文書化する。
【０２００】
(e)前の及び随伴性の薬物
安定した症状を維持する目的のために、試験の持続時間の間、及び試験の前のある期間の間も、以下の薬物を排除する。
【０２０１】
・スクリーニング来院前30日未満以内に開始又は投与修正したバクロフェン、チザニジン又は任意の他の鎮痙薬
・スクリーニング来院前2ヶ月未満に投与したボツリヌス毒素
・スクリーニング来院前3週間未満に開始若しくは変更した他の処方薬又は療法。
【０２０２】
被験者の安全のために必要な場合を除いて、試験中に随伴性処置に変更を加えない。
【０２０３】
6.5.6 治験薬の説明
活性:ダルファムプリジン-ERを、ダルファムプリジン10mgを含む汚れのない、フィルムコーティングされた、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、平らな端を有する割線のない錠剤として供給する。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
【０２０４】
プラセボ:プラセボ錠剤は、外観はダルファムプリジン錠剤と同一とし、同じ不活性成分を含む。
【０２０５】
6.5.7 試験手順
以下の節は、この試験で得られるベースライン及び臨床機能測定値を記載する。試験来院による手順の詳細なスケジュールを6.5.7(c)節に示し、パートAについては表10及びパートBについては表11に要約する。
【０２０６】
任意の試験手順に従事する前に、被験者は同意書を用意しなければならない。
【０２０７】
(a)血漿中ダルファムプリジン濃度
パートBについてのみ、血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するための血液試料を来院2、3、4及び5で得る。これらの来院の各々で、全ての一連の機能評価を行った後で1血液試料を得る。
【０２０８】
最小限の7mLの全血を、適切にラベルを付したヘパリンチューブに回収し、遠心分離するまで冷たく(すなわち、湿った氷上に)保つ。回収直後にチューブを低速で遠心分離し、血漿およそ3mLを各試料からラベルを付したチューブに移す。中央研究所への出荷が要求されるまで、血漿を-20℃で保管する。その時、凍結血漿試料を一緒に回収し、エクスプレスキャリアにより所定の中央研究所まで一晩、ドライアイス上断熱コンテナ中で送る。
【０２０９】
(b)機能評価
この節は、この試験に用いるべきCPの臨床評価を記載する。
【０２１０】
所与の被験者について、スクリーニング来院(来院1)時にT25FW、ボックスアンドブロック及びグリップアンドピンチ(Grip and Pinch)テストを行う評価者は、その後の来院時にこれらのテストを行う者と同一人物ではない。所与の被験者について、その後の全来院時の評価は同一人物(スクリーニング時に評価を行った人物とは異なる)が行う。
【０２１１】
25フィート歩行時間(T25FW)
T25FWテストは、歩行機能の定量的測定である。被験者に、はっきり印をつけた障害のない25フィートのコースの一端から他端まで可能な限り速く歩くよう指示する。T25FWは、National Multiple Sclerosis Societyにより出版されているAdministration and Scoring Manual(Fischer Jら、The Multiple Sclerosis Functional Composite Administration and Scoring Manual. National Multiple Sclerosis Society. 2001;1〜41)に示されている詳細な指示にしたがって行う。取扱説明書を研究センターに提供し、ここに要約する。被験者は、靴の先端を印のついたスタートラインにのせて立ち、被験者の足のいずれかの部分が線を通過した時に計時が開始する。被験者の足のいずれかの部分が印のついたフィニッシュラインを通過した時に計時が終了する。この試験のために用意したストップウォッチを用いて、時間を秒で記録し、10分の1秒まで四捨五入する。被験者を後ろに同じ距離歩かせることにより、試験の間に最大5分の休憩時間を許し、課題を再度行う。必要であれば、被験者は適当な補助具を使用することができる。被験者に、来院間の動作スコアを不当に改善するためのリハーサル又は練習手段をとらず正常な活動を維持するよう指示する。各評価においてT25FWのための同じ試験室及び同じ指定地域を使用するあらゆる努力をする。外的な気をそらす可能性を可能な限り最小限に保つ。
【０２１２】
歩行速度についての規範的データが入手可能である(Bohannon、1997、Age Ageing 26:15〜19)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20代年齢群についての規範的データを用いる。
【０２１３】
ボックスアンドブロック
ボックスアンドブロックテスト(Mathiowetzら、1985、Am J Occup Ther 36:386〜391)を、手先の器用さの有効且つ信頼できる尺度として用いた。被験者に箱の片側から一度に一つずつブロックを素早く取り上げて、各ブロックを仕切りの上を通って箱の反対側まで運び、これを落とし入れるよう指示する。具体的な指示は施設内マニュアル(Site Instruction Manual)に提供される。テストは、本来脳性麻痺の成人の全体の手先の器用さを評価するために開発された。正常な成人についてのデータが入手可能である(Bohannon、1997、Age Ageing 26:15〜19参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
【０２１４】
ボックスアンドブロックテストは、疲労の影響を最小化するためにピンチアンドグリップ(Pinch and Grip)テストの前に一貫して行う。
【０２１５】
グリップアンドピンチテストによる手の力
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すために手の力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、グリップ(Grip)テスト(Mathiowetzら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。手の力は握力計を用いて測定する。
【０２１６】
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すためにピンチ力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、ピンチ(Pinch)テスト(Mathiowetzら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。ピンチテスト三つの構成要素、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみを有する。ピンチ力はピンチゲージを用いて測定する。
【０２１７】
成人のグリップアンドピンチテストの規範的データが入手可能である(Mathiowetzら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
【０２１８】
歩行分析
歩行分析について対象となるパラメータは歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間である。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。
【０２１９】
評価者の評価
スクリーニング来院時の一連のテストの実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストが被験者の最も明白な機能障害をとらえているか?A. ボックスアンドブロック
B. グリップアンドピンチテスト
C. T25FW
投与日の一連のテストの最後の実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストで被験者が最大の改善を示しているか?
A. ボックスアンドブロック
B. グリップアンドピンチテスト
C. T25FW
D. なし
(c)試験順序
パートA(コホート1):
以下の節は、試験のパートA中に各来院時に行うべき評価を記載する。
【０２２０】
1節:-7日〜-1日(来院1、スクリーニング)
以下の手順を示す順序で行った後で適格性を評価する。
【０２２１】
・同意書を得る
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
【０２２２】
・2回のT25FWを行う
・歩行分析を行う
・評価者の評価を完了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
2節:1日、来院2(期間1)
以下の評価及び手順を1日に行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。これらのテストを各手について3回行う。
【０２２３】
・2回のT25FW
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０２２４】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
3節:2日(休薬)
2日には試験評価を設けない。
【０２２５】
4節:3日、来院3(期間2)
以下の評価及び手順を3日に行う。
【０２２６】
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０２２７】
・2回のT25FW
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロック(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０２２８】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
5節:5日(+3日)(電話でのフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。フォローアップの電話は週末/休日を占めるよう5日の後3日まで行うことができる。
【０２２９】
・最終の状態評価
パートB(コホート2):
以下の節は、試験のパートB中に各来院時に行うべき評価を記載する。
【０２３０】
1節:-7日〜-1日(来院1、スクリーニング)
以下の手順を示す順序で行った後で適格性を評価する。
【０２３１】
・同意書を得る
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。各テストを各手について3回行う。
【０２３２】
・2回のT25FWを行う
・歩行分析を行う
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
2節:1日、来院2(期間1の開始)
以下の評価及び手順を1日に行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０２３３】
・2回のT25FW
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０２３４】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・その晩、最初の服用時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して、期間1二重盲検治験薬の1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
3節:8日、来院3(期間1の終わり、休薬の開始)
以下の評価及び手順を8日に行う。評価は、治験薬の午前の服用後2時間以内に行う。
【０２３５】
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０２３６】
・2回のT25FWテスト
・歩行分析
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・期間1中に服用した晩の用量の服用とほぼ同じ時間でその晩に最初の用量を服用するよう指示してプラセボの1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
4節:15日、来院4(休薬の終わり、期間2の開始)
以下の評価及び手順を15日に行う。
【０２３７】
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０２３８】
・2回のT25FW
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０２３９】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・その晩、最初の服用の時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して期間2二重盲検治験薬の1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
5節:22日、来院5(期間2の終わり)
以下の評価及び手順を22日に行う。評価は、治験薬の午前の服用後2時間以内に行う。
【０２４０】
・ボックスアンドブロック(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０２４１】
・2回のT25FWテスト
・歩行分析
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・被験者を解放し、1週間(±2日)中にあるフォローアップ電話の日にち及び時間を予定する
6節:29日(電話のフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。
【０２４２】
・最終の状態評価
6.5.8 機能評価の分析
(a)基本機能変数
スクリーニングで、ボックスアンドブロック、握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストにより測定される手の力、並びにT25FWを含む一連のテストを各被験者に行う。
【０２４３】
SAPに指定されるアルゴリズムに基づいて、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FW評価中の標準からの偏差に基づく各被験者の最も明白な機能障害を決定し、被験者についての基本機能変数として同定する。手の力及び器用さのテストについては、利き手のスクリーニング評価を決定に用いる。割り当てられる基本機能変数は被験者間で異なり得るので、分析の前にZスコアを用いてこれを標準化する。
【０２４４】
(b)追加機能変数
(a)節で述べたように、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FWテストの一つを各個々の被験者についての基本機能変数として決定する。他のテストは被験者についての追加変数とみなす。元のスケールに基づくT25FW、ボックスアンドブロック及び手の力成分(握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト)変数を分析し、複合標準化成分に基づく手の力変数も分析する。手の力及び器用さ評価(すなわち、ボックスアンドブロック、手の力及びその成分)は、利き手及び利き手でない手のデータを用いて分析する。また、被験者が最大の改善を示すものと評価者により評価されるテストを分析する。
【０２４５】
歩行パラメータも分析する。
【０２４６】
(c)派生変数及びデータ処理
FAP又はPPP被験者からの全入手可能データを対応する分析に含める。欠損データは帰属させない。
【０２４７】
全機能評価をスクリーニング来院時に行う。処置日において、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FWテストを4時点(投与前並びに投与3時間後、4時間後及び5時間後)で行うが、歩行評価は2時点(投与前及び投与5時間後)で行う。
【０２４８】
スクリーニング及び処置日の各時点で、T25FWテストについては2回の試験を行う。個々の試験の歩行速度を、25フィートと歩行を終えるために使用された時間(秒)の逆数をかけることにより得る。次いで、試験1及び試験2の平均値を計算することにより、特定の時点の平均歩行速度を得る。いずれかの試験をし損なった場合、その時点については、し損なっていない試験の歩行速度を用いる。
【０２４９】
手の力の評価には、指先つまみ、鍵つまみ、手掌つまみ及び握力が含まれる。各時点で、これらの4種の測定の各々からの3回の試験の平均結果を各手について計算する。次いで、4種の平均の各々をZスコアに変換し、これらのZスコアの和を、手の力の単一の総計評価として用いる。4種の平均の各々についてのZスコアは、各時点及び各期間中の全被験者を用いて計算した平均値及び平均の標準偏差に基づく。
【０２５０】
各処置期間中、特定の機能変数のベースライン値は、処置日における投与前評価とする。次いで、ベースラインからの変化を、各投与後分析時点で各派生機能変数について計算する。平均処置後値を、処置日の3時間、4時間及び5時間でのベースラインからの投与後変化の平均を計算することにより得る(処置日の投与5時間後にのみ評価される歩行パラメータを除く)。
【０２５１】
ボックスアンドブロック、手の力及びT25FW変数についてのベースライン値及びベースラインからの変化の各々を、各時点及び各期間中の全被験者を用いて計算した、これらのベースラインの平均値及び標準偏差並びにベースライン値からの変化に基づきZスコアに変換する。各被験者の基本機能テストに対応するZスコアを、被験者の分析用の基本機能変数とする。
【０２５２】
(d)統計的手法
割り当てられる基本変数は被験者間で異なるので、分析の前にこれを、Zスコアを用いて標準化する(全機能変数について)。各機能変数についての元のスケールに基づいて、追加の分析も行う。歩行も分析する。
【０２５３】
機能変数の各々の処置間の差を、ベースライン値からの変化を用いて、2種の順序群の期間差(期間2-期間1)を比較することにより評価する。これによりいかなる期間の影響も抑えられる。
【０２５４】
手の力及びボックスアンドブロックを含む手のテストを、手(利き手及び利き手でない)により分析する。
【０２５５】
機能評価の一分析は、Brown-Mood中央値テストの適応に基づく(Senn S. In:Cross-over Trials in Clinical Research、第2版、LTD.John Wiley&Sons.2002)。各変数及び時点中、期間の差の各々を中央期間差より上又は下にあると分類する。フィッシャーの正確確率検定により順序群にわたるこれらの分類を比較することにより、処置効果を評価する。追加の分析では、期間差を二標本t検定により順序群にわたって比較する。この検定は、被験者、期間及び処置についての影響の分散の分析と同等である。通常のパラメトリックな仮定に著しく反する場合には、順序をウィルコクソン順位和検定により比較する。各期間中、被験者が最大の改善を示すものとしての評価者のテストの評価の分布を、処置群にわたって比較し、分布の等しさをフィッシャーの正確確率検定によりテストする。さらに、各被験者が最も明白な障害を示すものとして評価されたテストを、受けた処置により交差分類する。
【０２５６】
追加の感度分析を行う。これはSAPに詳述されている。
【０２５７】
6.5.9 実施例５の参考文献
【表１３】
2018197242.tif 000029
2018197242.tif 000030
2018197242.tif 000031
【０２５８】
[実施例6]ダルファムプリジンの感覚運動機能への効果を評価するためのCPの被験者における二重盲検プラセボ対照交差試験
この実施例で用いる略語及び専門用語は実施例5に用いるもの(表9)と同一である。
【０２５９】
6.6.1 試験目的
1日1回用量又は1日2回用量として与えられるダルファムプリジン-ER 10mgの有効性の指標を提供するために、単一及び複数用量としてCPの患者に与えられるダルファムプリジン-ER 10mg(すなわち、10mg 4-アミノピリジンの徐放性製剤)の効果を以下のテストのいずれかにより測定される以下の機能で報告する。
【０２６０】
・グリップテスト並びに鍵、指先及び手掌つまみテストから得られる総合Zスコアにより測定される手の力
・ボックスアンドブロックテストにより測定される手先の器用さ
・25フィート歩行時間(T25FW)により測定される歩行速度
・歩行分析装置により測定される歩行(それを行う能力のある施設により行われるべきである)
・パートBについてのみ、
被験者の全般印象度(SGI)
臨床医の全般印象度;
により測定される処置の主観的印象。
【０２６１】
6.6.2 治験計画
これは多施設二重盲検プラセボ対照交差試験である。試験を二つのパートA及びBに分け、異なる被験者を各パートに登録する。パートAでは、被験者は単一用量の治験薬を受ける。パートBでは、被験者は複数用量の治験薬を受ける。パートBは、パートAの全被験者が全来院を終了し、複数用量の投与を不可能にする安全性のシグナルがないことが確認されるまで開始しない。
【０２６２】
試験の両パートについて、病歴並びに身体検査、バイタルサイン測定、計算されたクレアチニンクリアランスを含むSMA-12化学テスト、尿検査及び女性についての尿妊娠テストの結果の検討を通してスクリーニング来院(来院1)時に適格性を決定する。
【０２６３】
被験者が適格性要件を満たす場合、一連の機能テストをスクリーニングで行い、手先の器用さ(ボックスアンドブロック)、手の力(グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト)、及び歩行速度(T25FW)を決定する。予め指定されたアルゴリズムにより決定される被験者の最も明白な機能障害をとらえるテストを、被験者の分析用の基本変数として割り当てる。他の全テストは被験者の分析用の追加変数となる。実行可能であれば歩行分析の評価も行うことができるが、被験者の基本機能変数を決定するためには用いない。
【０２６４】
パートA(コホート1):
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート1の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の盲検処置順序:AB(ダルファムプリジン-ERの後にプラセボ)又はBA(プラセボの後にダルファムプリジン-ER)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の異なる評価者の評価を知らない評価者により行う。次いで、各被験者は水と共に単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン-ER又はプラセボ錠剤)を服用する。ボックスアンドブロック、手の力テスト(握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみ)及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。テストを行う各時点から±20分の空白を設ける。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。
【０２６５】
休薬期間を設ける(2日)。
【０２６６】
3日、来院3で、被験者は診療所に戻る。被験者は、投与前に一連の全テストを受ける。被験者は単一立会用量の期間2(交差)処置を受ける。一連のテストを投与の3、4及び5時間後に繰り返す。歩行分析は、1日について記載したように、投与前及び投与後最後の時点でのみ行う。試験手順の終了後に被験者を解放する。来院3はコホート1についての最後の来院となる。
【０２６７】
5日(+3日)のフォローアップの電話を含めて、有害事象を試験の期間を通して監視する。さらに、処置日に、簡便な身体検査を行い、バイタルサイン測定を投与前及び投与5時間後の機能評価後に再度行い、ベースラインからの潜在的変化を評価する。
【０２６８】
パートAについての試験デザインを図11に図表で示す。評価のタイミングを表12に示し、試験測定及び手順の詳細は以下で見出すことができる。
【表１４】
2018197242.tif 000032
【０２６９】
新たな被験者の第2コホートを用いた試験のパートBについての治験計画は以下の通りである。
【０２７０】
パートB(コホート2):
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート2の適格被験者は診療所に入院して試験パートB、期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の盲検処置順序:AB(ダルファムプリジン-ER、次いでプラセボ)又はBA(プラセボ、次いでダルファムプリジン-ER)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、期間1についての投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全機能テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の異なる評価者の評価を知らない評価者により行う。ベースライン評価後、単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン-ER又はプラセボ錠剤)を投与する。ボックスアンドブロック、手の力テスト(握力、手先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみ)及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。各時点について、全テストは±20分の時間空白以内で行うべきである。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。被験者は、1日の晩に開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅でおよそ12時間毎に1用量服用するという指示で、割り当てられた期間1の処置の供給を受ける。
【０２７１】
午前中の期間1処置の最後の用量を服用した後、8日の来院3で、被験者は診療所に戻る。被験者は、ひとそろいの一連の全機能テストを受ける。さらに、CGI及びSGIを得る。次いで、被験者にプラセボを供給して解放して休薬期間を開始する。被験者に8日の晩に開始して、最後の用量を14日の晩に服用し、自宅でおよそ12時間毎に1用量のプラセボを服用するよう指示する。
【０２７２】
被験者は、期間2の開始、15日の来院4で診療所に戻る。被験者は、1日について記載したのと同じスケジュールのベースライン及び投与後評価を受け、さらにCGI及びSGIをベースライン評価に加える。被験者は、ランダム化で確立した順序毎に、単一立会用量の期間2(交差)処置を受ける。全投与後評価の終了後、被験者を割り当てられた処置を供給して解放し、15日の晩に開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅で服用させる。
【０２７３】
午前中の期間2処置の最後の用量を服用した後、22日の来院5で、被験者は診療所に戻る。被験者は、ひとそろいの一連の全機能評価を受ける。さらに、CGI及びSGIを得る。次いで、被験者を解放して、来院5をコホート2についての最後の来院とする。
【０２７４】
コホート2に、来院3及び5の予定された試験評価の開始の2時間前に午前の用量の治験薬を服用することを目標とした投与スケジュールを有するよう指示する。
【０２７５】
期間1及び2の始め並びに最後に、血漿中試験薬物濃度を決定するために血液試料を得る。
【０２７６】
29日(±2日)のフォローアップの電話を含めて、有害事象を試験の期間を通して監視する。さらに、簡便な身体検査を行い、バイタルサイン測定を各試験期間中機能評価後に行い、ベースラインからの潜在的変化を評価する。
【０２７７】
パートBについての試験デザインを図12に図表で示す。評価のタイミングを表13に示し、試験測定及び手順の詳細は以下に見出すことができる。
【表１５】
2018197242.tif 000033
【０２７８】
試験に関して、確実に10人の被験者がパートAを終了し、20人の被験者がパートBを終了するようにするために、十分な数の被験者をランダム化する。
【０２７９】
6.6.3 被験者の選択及び中止
(a)組み入れ基準
被験者は、試験への参加に適格であるためには以下に列挙する組み入れ基準の全てを満たさなければならない。
【０２８０】
・CPの診断
・18〜55歳(端数を含む)の男性又は女性
・18.0〜30.0kg/m2の間(端数を含む)に及ぶ肥満度指数(BMI)
・いかなるダルファムプリジン製剤も前に使用していないこと
・署名した同意書の用意(被験者又は被験者の法的に許容できる代理により用意される)
全ての必要とされる試験手順を行う能力。被験者は両手を完全に伸ばし、曲げることができなければならない。
【０２８１】
(b)除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、試験への参加に適格でない。
【０２８２】
1.任意の進行性神経性疾患の存在
2.常時の車椅子及び日常の活動における一定の介助のための世話人の使用の要求として定義される重度のCP。この定義は痙性四肢麻痺を含む。
【０２８３】
3.外科的に不妊でない又は有効な避妊方法を用いていない閉経後2年未満の者として定義される出産可能な性的に活動的な女性
4.妊婦又は授乳中の女性
5.定義によると6ヶ月〜5歳の間に起こる15分未満の持続時間の1回の全身性痙攣である単純な熱性痙攣を除く痙攣の病歴
6.コッククロフト-ゴールト式を用いて50mL/分以下の計算されたクレアチニンクリアランスにより定義される中等度又は重度の腎障害
7.スクリーニング来院時又はスクリーニング来院前4週間以内の活性尿路感染症(UTI)の存在
8.スクリーニング来院前3週間以内の随伴性処方薬レジメン又は療法の開始
9.スクリーニング来院前4週間以内の、バクロフェン、チザニジン若しくは任意の他の鎮痙薬の開始、又はこれらの薬物の投与計画の任意の変更
10.スクリーニング来院前2ヶ月以内に投与されたボツリヌス毒素
11.過去一年以内の薬物又はアルコール乱用歴
12.評価者の判断において、臨床的に有意であり、被験者が試験を安全に終了する能力に影響を及ぼす可能性がある、スクリーニング来院時の異常な実験室値
13.試験の実施又は試験結果の解釈に干渉するような任意の医学的状態
14.スクリーニング来院前4週間以内の治験への参加。
【０２８４】
(c)中止基準
任意である中止基準には、以下の理由の一つ以上が含まれる:
・被験者が有害事象を経験する
・妊娠
・被験者がプロトコルを遵守しない
・被験者がフォローアップを受けない
・被験者がアルコール若しくは薬物を乱用している又はもはや別の適格基準を満たさない6.6.4 被験者の処置
(a)施すべき処置
パートA(コホート1):
各被験者は、単一立会用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び単一立会用量の(B)プラセボを受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は以下に記載するように決定する。
【０２８５】
パートB(コホート2):
各被験者は、15用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び28用量の(B)プラセボ(プラセボ休薬期間中に服用すべき13用量を含む)を受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は以下に記載するように決定する。
【０２８６】
来院2(期間1の開始)及び来院4(期間4の開始)で、最初の用量の治験薬は診療所における立会投与とする(総数16個の錠剤瓶からの最初の用量)。治験薬の残りの15個の錠剤(14個の錠剤と1個の余分の錠剤)を含む瓶は、評価が終了した後、これらの来院時に被験者に分配する。被験者に、来院の晩、診療所での立会投与のおよそ12時間後に瓶の1用量を服用し、次の日の朝、およそ12時間後に次の用量を服用するよう指示する。被験者に、可能な限り一貫した時間で12時間毎に服用し続けるよう指示する。被験者には、し損ねた服用を埋め合わせてはならないことを伝える。
【０２８７】
被験者に、来院3及び来院5の予定された試験評価の開始の2時間前に午前の用量の治験薬を服用することを目指して投与スケジュールを有するよう指示する。
【０２８８】
来院3、休薬期間の開始で、被験者は、来院3の晩に開始する、およそ12時間毎に服用するという同じ指示と共に、プラセボの総計16個の瓶(13用量と3個の余分の錠剤を含む)を受け取る。被験者に、来院4の前の晩にこの瓶の最後の用量を服用するよう指示する。
【０２８９】
(b)被験者を処置群に割り当てる方法
被験者を来院1で、試験の開始前に作成したランダム化による1:1比で2種の処置順序の一方にランダム化する。
【０２９０】
AB:ダルファムプリジン-ER、その後プラセボ
BA:プラセボ、その後ダルファムプリジン-ER
(c)盲検化
期間1及び2についての薬物投与を二重盲検とする、これは処置順序が被験者にも試験施設職員にも知られていないことを意味する。
【０２９１】
パートBの休薬期間は一重盲検とする、これは、試験施設職員はプラセボをこの期間中に投与していることを知っているが、被験者は知らないことを意味する。
【０２９２】
(d)処置服薬遵守
パートA及びBで、立会用量の投与の時間を原文書に記録する。パートBで、被験者を、処方されたように自宅で全用量(各期間の最初の用量を除く)を服用するよう奨励する。パートBの処置服用遵守を、返却された瓶の錠剤の数の在庫を通して、また各期間の最初及び最後の血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するために血液試料を得ることにより、監視する。非遵守についてのいかなる理由も文書化する。
【０２９３】
(e)前の及び随伴性の薬物
安定した症状を維持する目的のために、試験の持続時間の間、及び試験の前のある期間の間も、以下の薬物を排除する。
【０２９４】
・スクリーニング来院前4週間未満以内に開始又は投与修正したバクロフェン、チザニジン又は任意の他の鎮痙薬
・スクリーニング来院前2ヶ月未満に投与したボツリヌス毒素
・スクリーニング来院前3週間未満に開始若しくは変更した他の処方薬又は療法。
【０２９５】
被験者の安全のために必要な場合を除いて、試験中に随伴性処置に変更を加えない。
【０２９６】
6.6.5 治験薬の説明
パートA
活性:ダルファムプリジン-ERを、ダルファムプリジン10mgを含む汚れのない、フィルムコーティングされた、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、平らな端を有する割線のない錠剤として供給する。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
【０２９７】
プラセボ:プラセボ錠剤は、外観はダルファムプリジン-ER錠剤と同一とし、同じ不活性成分を含む。
【０２９８】
パートB
活性:市販薬を用いる。AMPYRA(ダルファムプリジン)持続放出性錠剤は、ダルファムプリジン10mgを含む、片面に「A10」と刻印された(debossed with)、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、フィルムコーティングされた、平らな端を有する割線のない錠剤である。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
【０２９９】
プラセボ:プラセボ錠剤は、外観はAMPYRA錠剤と同一とし、同じ不活性成分を含む。
【０３００】
6.6.6 試験手順
以下の節は、この試験で得られるベースライン及び臨床機能測定値を記載する。試験来院による手順の詳細なスケジュールを以下の「試験順序」と題する節に示し、パートAについては表12及びパートBについては表13に要約する。
【０３０１】
任意の試験手順に従事する前に、被験者は同意書を用意しなければならない。
【０３０２】
(a)血漿中ダルファムプリジン濃度
パートBについてのみ、血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するための血液試料を来院2、3、4及び5で得る。これらの来院の各々で、機能評価を行った後で1血液試料を得る。来院2及び4では、立会用量を投与する前に試料を得る。試料採取時間及び立会用量の治験薬の投与時間(又は最後の午前の用量を自宅で服用したおよその時間)を記録する。
【０３０３】
最小限の7mLの全血を、適切にラベルを付したヘパリンチューブに回収し、遠心分離するまで冷たく(すなわち、湿った氷上に)保つ。回収直後にチューブを低速で遠心分離し、血漿およそ3mLを各試料からラベルを付したチューブに移す。中央研究所への出荷が要求されるまで、血漿を-20℃で保管する。その時、凍結血漿試料を一緒に回収し、エクスプレスキャリアにより所定の中央研究所まで一晩、ドライアイス上断熱コンテナ中で送る。
【０３０４】
(b)機能評価
この節は、この試験に用いるべきCPの臨床評価を記載する。
【０３０５】
所与の被験者について、スクリーニング来院(来院1)時にT25FW、ボックスアンドブロック及びグリップアンドピンチテストを行う評価者は、その後の来院時にこれらのテストを行う者と同一人物ではない。その後の来院時、テストは、スクリーニング来院時に決定した被験者の最も明白な機能障害の最初の評価者の評価を知らない新たな評価者が行う。新たな評価者が、所与の被験者のその後の全来院についての機能試験を行う。
【０３０６】
25フィート歩行時間(T25FW)
T25FWテストは、歩行機能の定量的測定である。被験者に、はっきり印をつけた障害のない25フィートのコースの一端から他端まで可能な限り速く歩くよう指示する。T25FWは、National Multiple Sclerosis Societyにより出版されているAdministration and Scoring Manual(Fischer Jら、National Multiple Sclerosis Society. 2001;1〜41)に示されている詳細な指示にしたがって行う。取扱説明書を研究センターに提供し、ここに要約する。被験者は、靴の先端を印のついたスタートラインにのせて立ち、被験者の足のいずれかの部分が線を通過した時に計時が開始する。被験者の足のいずれかの部分が印のついたフィニッシュラインを通過した時に計時が終了する。この試験のために用意したストップウォッチを用いて、時間を秒で記録し、10分の1秒まで四捨五入する。被験者を後ろに同じ距離歩かせることにより、試験の間に最大5分の休憩時間を許し、課題を再度行う。必要であれば、被験者は適当な補助具を使用することができる。被験者に、来院間の動作スコアを不当に改善するためのリハーサル又は練習手段をとらず正常な活動を維持するよう指示する。各評価においてT25FWのための同じ試験室及び同じ指定地域を使用するあらゆる努力をする。外的な気をそらす可能性を可能な限り最小限に保つ。
【０３０７】
歩行速度についての規範的データが入手可能である(Bohannon R.、1997、Age Ageing 26:15〜19)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20代年齢群についての規範的データを用いる。
【０３０８】
ボックスアンドブロック
ボックスアンドブロックテスト(Mathiowetz V、Volland G、Kashman Nら、1985、Am J Occup Ther 36(6):386〜391)を、手先の器用さの有効且つ信頼できる尺度として用いた。被験者に箱の片側から一度に一つずつブロックを素早く取り上げて、各ブロックを仕切りの上を通って箱の反対側まで運び、これを落とし入れるよう指示する。テストは、本来脳性麻痺の成人の全体の手先の器用さを評価するために開発された。正常な成人についてのデータが入手可能である(Bohannon R.、1997、Age and Ageing 26:15〜19参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
【０３０９】
ボックスアンドブロックテストは、疲労の影響を最小化するためにピンチアンドグリップテストの前に一貫して行う。
【０３１０】
グリップアンドピンチテストによる手の力
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すために手の力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、Grip Test(Mathiowetz V、Kashman N、Volland Gら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。手の力は握力計を用いて測定する。
【０３１１】
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すためにピンチ力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、Pinch Test(Mathiowetz V、Kashman N、Volland Gら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。ピンチ力はピンチゲージを用いて測定する。
【０３１２】
成人のグリップアンドピンチテストの規範的データが入手可能である(Mathiowetz V、Kashman N、Volland Gら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
【０３１３】
歩行分析
歩行分析を、これを行う能力のある施設で行う。歩行分析について対象となるパラメータは歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間である。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。パートBについてのみ、速度を追加の測定として加える。
【０３１４】
被験者の全般印象度(SGI)
SGIは、「ひどい」から「大いに喜んでいる」に及ぶ7ポイントスケールを用いて、前週中の治験薬の被験者の身体健康への効果を評価するよう被験者に求める、一般的に用いられている処置反応の尺度である。
【０３１５】
被験者に、以下のことを述べる、記入する書式を与える:「我々は、あなたの身体健康への試験薬物の効果についてあなたがどう感じているのか知りたい。あなたは過去7日間にわたる試験薬物の効果についてどのように感じていますか?」。被験者に返答用の以下の選択枝を与える:「ひどい」、「不幸である」、「ほとんど不満である」、「はっきりしない/混合である」、「ほとんど満足している」、「満足している」及び「大いに喜んでいる」。被験者に自身の言葉で、示した返答を説明するよう求める。
【０３１６】
このスケールをパートBにのみ行う。
【０３１７】
臨床医の全般印象度(CGI)
CGIは、ベースラインでの被験者の状態と比較して(前の来院と比較するのではなく)、治験薬による処置後の被験者の神経状態及び全身状態の健康の変化の全体的印象を提供するよう臨床医に求める、一般的に用いられている処置反応の尺度である。CGIは、「大いに改善した」から「大変悪い」に及ぶ7ポイントスケールにしたがって評価する。
【０３１８】
臨床医に、以下のことを述べる、記入する書式を与える:「全体的に、被験者の症状及び他の神経機能を考慮して、あなたはスクリーニング来院に対して、今日の被験者の神経状態をどのように評価しますか?他の因子に関しては除いて、神経学的変化のみを検討してください」。臨床医に返答用の以下の選択枝を与える:「大いに改善した」、「かなり改善した」、「いくぶん改善した」、「変化なし」、「いくぶん悪い」、「かなり悪い」及び「大変悪い」。臨床医に、可能であれば変化の任意の指標を説明するよう求める。
【０３１９】
このスケールをパートBにのみ行う。
【０３２０】
評価者の評価
最初の評価者は、スクリーニング来院時の一連のテストの実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストが被験者の最も明白な機能障害をとらえているか?
D. ボックスアンドブロック
E. グリップアンドピンチテスト
F. T25FW
異なる評価者が、パートAについては投与日の一連のテストの最後の実施後、またパートBについては各期間の最初と最後に、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストで被験者が最大の改善を示しているか?
E. ボックスアンドブロック
F. グリップアンドピンチテスト
G. T25FW
D. なし
(c)試験順序
パートA(コホート1):
以下の節は、試験のパートA中に各来院時に行うべき評価を記載する。
【０３２１】
-7日〜-1日(来院1、スクリーニング)
評価者は、以下の手順を示す順序で行った後に適格性を評価する。
【０３２２】
・同意書を得る
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
【０３２３】
・2回のT25FWを行う
・歩行分析を行う(実行可能な場合)
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
1日、来院2(期間1)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。これらのテストを各手について3回行う。
【０３２４】
・2回のT25FW
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０３２５】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
2日(休薬)
2日には試験評価を設けない。
【０３２６】
3日、来院3(期間2)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
【０３２７】
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０３２８】
・2回のT25FW
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０３２９】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
5日(+3日)(電話でのフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。フォローアップの電話は週末及び/又は休日を占めるよう5日の後3日までに行う。
【０３３０】
・最終の状態評価
パートB(コホート2):
以下の節は、試験のパートB中に各来院時に行うべき評価を記載する。
【０３３１】
-7日〜-1日(来院1、スクリーニング)
評価者は、以下の手順を示す順序で行った後に適格性を評価する。
【０３３２】
・同意書を得る
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
【０３３３】
・2回のT25FWを行う
・歩行分析を行う(実行可能な場合)
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
1日、来院2(期間1の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０３３４】
・2回のT25FW
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０３３５】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・その晩、最初の服用時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して、期間1二重盲検治験薬の瓶を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
8日、来院3(期間1の終わり、休薬の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
【０３３６】
・被験者がSGIを終了する
・ボックスアンドブロック (利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０３３７】
・2回のT25FWテスト
・歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・期間1中の晩の用量の服用とほぼ同じ時間でその晩に最初の用量を服用するよう指示して一重盲検プラセボの瓶を分配する。被験者に、来院4の前の晩にこの瓶の最後の用量を服用するよう指示する。
【０３３８】
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
15日、来院4(休薬の終わり、期間2の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
【０３３９】
投与前
・被験者がSGIを終了する
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０３４０】
・2回のT25FW
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
【０３４１】
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)での2回のT25FWテスト
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・その晩、最初の服用の時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して期間2二重盲検治験薬の瓶を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
22日、来院5(期間2の終わり)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
【０３４２】
・被験者がSGIを終了する
・ボックスアンドブロック (利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
【０３４３】
・2回のT25FWテスト
・歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・被験者を解放し、1週間(±2日)中にあるフォローアップ電話の日にち及び時間を予定する
29日(電話のフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。
【０３４４】
・最終の状態評価
6.6.7 統計学
(a)検出力
確実に10人の被験者がパートAを終了し、20人の被験者がパートBを終了するようにするために、十分な数の被験者をランダム化する。この標本サイズは将来の研究に十分な分散推定を提供するはずである。
【０３４５】
(b)機能評価の分析
パートA(コホート1)
スクリーニングで、ボックスアンドブロック、握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストにより測定される手の力、並びにT25FWを含む一連のテストを各被験者に行う。
【０３４６】
SAPに指定されるアルゴリズムに基づいて、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FW評価中の標準からの偏差に基づく各被験者の最も明白な機能障害を決定し、その被験者についての基本機能変数として同定する。手の力及び器用さのテストについては、利き手のスクリーニング評価を決定に用いる。割り当てられる基本機能変数は被験者間で異なり得るので、分析の前にZスコアを用いてこれを標準化する。
【０３４７】
ボックスアンドブロック、手の力及びT25FWテストの一つを各個々の被験者についての基本機能変数として決定する。他のテストは被験者についての追加変数とみなす。元のスケールに基づくT25FW、ボックスアンドブロック及び手の力成分(握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト)変数を分析し、複合標準化成分に基づく手の力変数も分析する。手の力及び器用さ評価(すなわち、ボックスアンドブロック、手の力及びその成分)は、利き手及び利き手でない手のデータを用いて分析する。また、被験者が最大の改善を示すものと評価者により評価されるテストを分析する。
【０３４８】
歩行パラメータ、SGI及びCGIも分析する。
【０３４９】
派生変数及びデータ処理
FAP及びPPP(該当する場合)被験者からの全入手可能データを対応する分析に含める。欠損データは帰属させない。
【０３５０】
全機能評価をスクリーニング来院時に行う。処置日において、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FWテストを4時点(投与前並びに投与3時間後、4時間後及び5時間後)で行うが、歩行評価は2時点(投与前及び投与5時間後)で行う。
【０３５１】
スクリーニング及び処置日の各時点で、T25FWテストについては2回の試験を行う。個々の試験の歩行速度を、25フィートと歩行を終えるために使用された時間(秒)の逆数をかけることにより得る。次いで、試験1及び試験2の平均値を計算することにより、特定の時点の平均歩行速度を得る。いずれかの試験をし損なった場合、その時点については、し損なっていない試験の歩行速度を用いる。
【０３５２】
手の力の評価には、指先つまみ、鍵つまみ、手掌つまみ及び握力が含まれる。各時点で、これらの4種の測定の各々からの3回の試験の平均結果を各手について計算する。次いで、4種の平均の各々をZスコアに変換し、これらのZスコアの和を、手の力の単一の総計評価として用いる。4種の平均の各々についてのZスコアは、各時点及び各期間中の全被験者を用いて計算した平均値及び平均の標準偏差に基づく。
【０３５３】
各処置期間中、特定の機能変数のベースライン値は、処置日における投与前評価とする。次いで、ベースラインからの変化を、各投与後分析時点で各派生機能変数について計算する。平均処置後値を、処置日の3時間、4時間及び5時間でのベースラインからの投与後変化の平均を計算することにより得る(処置日の投与5時間後にのみ評価される歩行パラメータを除く)。
【０３５４】
ボックスアンドブロック、手の力及びT25FW変数についてのベースライン値及びベースラインからの変化の各々を、各時点及び各期間中の全被験者を用いて計算した、これらのベースラインの平均値及び標準偏差並びにベースライン値からの変化に基づきZスコアに変換する。各被験者の基本機能テストに対応するZスコアを、被験者の分析用の基本機能変数とする。
【０３５５】
統計的手法
割り当てられる基本変数は被験者間で異なるので、分析の前にこれを、Zスコアを用いて標準化する(全機能変数について)。各機能変数についての元のスケールに基づいて、追加の分析も行う。歩行も分析する。
【０３５６】
機能変数の各々の処置間の差を、ベースライン値からの変化を用いて、2種の順序群の期間差(期間2-期間1)を比較することにより評価する。これによりいかなる期間の影響も抑えられる。
【０３５７】
手の力及びボックスアンドブロックを含む手のテストを、手(利き手及び利き手でない)により分析する。
【０３５８】
機能評価の一分析は、Brown-Mood中央値テストの適応に基づく(Senn S. In:Cross-over Trials in Clinical Research、第2版、LTD.John Wiley&Sons.2002)。各変数及び時点中、期間の差の各々を中央期間差より上又は下にあると分類する。フィッシャーの正確確率検定により順序群にわたるこれらの分類を比較することにより、処置効果を評価する。追加の分析では、期間差を二標本t検定により順序群にわたって比較する。この検定は、被験者、期間及び処置についての影響の分散の分析と同等である。通常のパラメトリックな仮定に著しく反する場合には、順序をウィルコクソン順位和検定により比較する。各期間中、被験者が最大の改善を示すものとしての評価者のテストの評価の分布を、処置群にわたって比較し、分布の等しさをフィッシャーの正確確率検定によりテストする。
【０３５９】
追加の感度分析を行う。これはSAPに詳述されている。
【０３６０】
パートB(コホート2)
コホート2では、スクリーニング来院及び各期間中の最初の来院で、コホート1のものと同じ機能評価を行う。
【０３６１】
各期間中の最初の来院の分析は、コホート1の処置来院と類似している。さらに、コホート1及びコホート2の両方の最初の処置来院の機能評価を分析のために一緒にプールしておく。
【０３６２】
複数用量の試験薬物後の機能評価を、ベースラインから期間中の最後の来院時の評価値までの変化に基づいて分析する。しかしながら、各期間中の最後の来院について、機能変数についての投与後評価は一つしかない。各期間中のベースラインは、期間中の最初の来院の投与前評価と定義する。基本機能変数及び追加変数のベースラインからのこれらの変化については、コホート1について記載したものと同じ変数導出、データ処理及び統計的手法を実施する。
【０３６３】
コホート2では、SGI及びCGIも行い、これらについて2種のタイプの分析を行う。第1タイプの分析は、順序BAにランダム化した被験者についての来院3から来院5までの被験者間変化に基づく。第2タイプの分析は、来院3時の処置群間比較に基づく。
【０３６４】
6.6.8 実施例６の参考文献
【表１６】
2018197242.tif 000034
2018197242.tif 000035
2018197242.tif 000036
【０３６５】
参照による組み込み
特許、特許出願及び刊行物などの種々の参考文献を本明細書に引用するが、これらの開示の全体はこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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