(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン、その塩またはその溶媒和物と、クロルフェニラミンまたはその塩を含む、安定な固形製剤を提供すること。【解決手段】（１）ロキソプロフェン、その塩またはその溶媒和物、（２）クロルフェニラミンまたはその塩、および（３）ケイ酸化合物を含む、固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ロキソプロフェン、その塩またはその水和物、
（２）クロルフェニラミンまたはその塩、および
（３）ケイ酸化合物
を含む、固形製剤。
【請求項２】
クロルフェニラミンまたはその塩の１質量部に対して、ケイ酸化合物を、0.1〜200質量部含む、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
ロキソプロフェン、その塩またはその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム二水和物である、請求項１または２記載の固形製剤。
【請求項４】
クロルフェニラミンまたはその塩が、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩またはｄ１−クロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
ケイ酸化合物が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか記載の固形製剤。
【請求項６】
ケイ酸化合物が、軽質無水ケイ酸である、請求項１〜４のいずれか記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、クロルフェニラミンまたはその塩を含む固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェン（化合物名：２−［４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル］プロピオン酸）は、鎮痛、抗炎症、解熱の目的で医薬品として使用されている。
【０００３】
また、クロルフェニラミン（化合物名：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ピリジニル）プロパン−１−アミン）は、炎症やアレルギー症状を抑制する抗ヒスタミン薬として種々の医薬品に配合・使用されている。
【０００４】
ロキソプロフェンと、クロルフェニラミンを含む固形製剤としては、次の製剤が報告されている。
（１）クロルフェニラミンまたはその塩と、ロキソプロフェンまたはその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物（特許文献１）、
（２）ロキソプロフェンまたはその塩と、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリンおよびメキタジン並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の抗ヒスタミン剤と、コデイン、ジヒドロコデインおよびそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上のコデイン類とを含有する鎮痛用の医薬組成物（特許文献２）。
ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を混合し保存すると、混合物は湿潤・固化し、さらに変色することが報告されていた（特許文献１および３）。この問題の解決策として両化合物を実質的に接しないように製剤化すること（特許文献１）、または気密保存することが提案されていた（特許文献３）。
しかし、この両薬剤が実質的に接しないように製剤化するという方法は、製造工程の簡便化および製造後の安定性を十分満たすものではない。また、一般家庭内で保管する場合、気密保存は確実に行える保証がないため現実的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−１６９３４５号公報
【特許文献２】特開２０１５−１７２０９２号公報
【特許文献３】特開２０１２−０４６５１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、クロルフェニラミンまたはその塩を含む、安定な固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、クロルフェニラミンまたはその塩を含む固形製剤にケイ酸化合物をさらに配合することによって、保存安定性に優れた固形製剤が得られることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］  （１）ロキソプロフェン、その塩またはその水和物、
（２）クロルフェニラミンまたはその塩、および
（３）ケイ酸化合物
を含む、固形製剤。
［２］  クロルフェニラミンまたはその塩の１質量部に対して、ケイ酸化合物を、0.1〜200質量部含む、上記［１］記載の固形製剤。
［３］  ロキソプロフェン、その塩またはその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム二水和物である、上記［１］または［２］記載の固形製剤。
［４］  クロルフェニラミンまたはその塩が、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩またはｄ１−クロルフェニラミンマレイン酸塩である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５］  ケイ酸化合物が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、上記［１］〜［４］のいずれか記載の固形製剤。
［６］  ケイ酸化合物が、軽質無水ケイ酸である、上記［１］〜［４］のいずれか記載の固形製剤。
等に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の固形製剤は、優れた保存安定性を有しており、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、クロルフェニラミンまたはその塩が安定化された製剤として有用である。また、本発明の固形製剤は、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物と、クロルフェニラミンまたはその塩が接した状態で製剤化されていても優れた保存安定性を示す。そのため、製造工程が簡便という利点がある。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に用いられる「ロキソプロフェン、その塩またはその水和物」は、ロキソプロフェン、その薬学上許容される塩、およびそれらの水和物を含む。これらは、既知の化合物であり、既知の方法により製造することができる。
上記薬学上許容される塩としては、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属などとの塩が挙げられる。
上記「ロキソプロフェン、その塩またはその水和物」の具体例としては、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム二水和物などが挙げられ、好ましくはロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。
【００１０】
本発明における「ロキソプロフェン、その塩またはその水和物」の含有量は、服用者の性別、年齢、処置する症状などに応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、ロキソプロフェンナトリウム（無水和物）として、１日あたり、10〜300mg服用できる量が好ましく、30〜250mg服用できる量がより好ましく、60〜180mg服用できる量がさらに好ましい。
また、本発明の固形製剤は、該製剤の全質量に対して、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物を、ロキソプロフェンナトリウム（無水和物）として、例えば、1〜60質量％、好ましくは1.5〜55質量％、さらに好ましくは2〜50質量％含む。
【００１１】
本発明に用いられる「クロルフェニラミンまたはその塩」は、クロルフェニラミン、およびクロルフェニラミンの薬学上許容される塩を含む。これらは、既知の化合物であり、既知の方法により製造することができる。
クロルフェニラミンは不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学異性体であっても、各種光学異性体の混合物であってもよい。例えば、そのｄ−体、ｄｌ−体であってもよい。
上記薬学上許容される塩としては、例えば、マレイン酸などの有機酸などとの塩が挙げられる。
上記「クロルフェニラミンまたはその塩」の具体例としては、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩などが挙げられ、好ましくはｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が挙げられる。
【００１２】
本発明における「クロルフェニラミンまたはその塩」の含有量は、服用者の性別、年齢、症状などに応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜10mg服用できる量がより好ましく、1〜3.5mg服用できる量がさらに好ましい。
さらに、例えば、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、0.2〜30mg服用できる量が好ましく、1.2〜20mg服用できる量がより好ましく、2〜7.5mg服用できる量がさらに好ましい。
また、本発明の固形製剤は、該製剤の全質量に対して、クロルフェニラミンまたはその塩がクロルフェニラミンマレイン酸塩の場合、0.01〜5.0質量％含むのが好ましく、0.02〜3.0質量％含むのがより好ましく、0.03〜2.0質量％含むのがさらに好ましい。
【００１３】
本発明の固形製剤に含まれるロキソプロフェン、その塩またはその水和物、およびクロルフェニラミンまたはその塩の比率は特に限定されず、上述の各成分の１日あたりの用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、本発明の固形製剤は、含有する「ロキソプロフェン、その塩またはその水和物」の１質量部に対して、クロルフェニラミンまたはその塩を、0.001〜1.0質量部含むのが好ましく、0.02〜0.5質量部含むのがより好ましく、0.005〜0.2質量部含むのがさらに好ましい。
【００１４】
本発明に用いるケイ酸化合物としては、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されず、日本薬局方、医薬品添加物規格、医薬部外品原料規格などに掲載された既知のケイ酸化合物などが挙げられ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸金属塩（例えばケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム）、メタケイ酸金属塩（例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）などが挙げられ、好ましくは、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、より好ましくは、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００１５】
また、本発明の固形製剤におけるケイ酸化合物の含有量は、特に限定されず、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物、およびクロルフェニラミンまたはその塩の含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、本発明の固形製剤は、ケイ酸化合物を、該製剤の全質量に対して、好ましくは、0.01〜50質量％、より好ましくは0.1〜30質量％、さらに好ましくは0.5〜10質量％含む。
【００１６】
本発明の固形製剤に含まれるケイ酸化合物と、ロキソプロフェン、その塩またはその溶媒和物、およびクロルフェニラミンまたはその塩に対する質量比は特に限定されず、各成分の用量に応じて適宜検討して決定すればよい。
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェン、その塩またはその水和物の１質量部に対して、ケイ酸化合物を0.001〜10質量部含むのが好ましく、0.005〜5質量部含むのがより好ましい。
また、本発明の固形製剤は、クロルフェニラミンまたはその塩の１質量部に対して、ケイ酸化合物を0.1〜200質量部、好ましくは0.5〜100質量部、さらに好ましくは1〜50質量部含む。
【００１７】
本発明の固形製剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤（顆粒剤）、丸剤、チュアブル錠などが挙げられるが、特に、錠剤、散剤(顆粒剤)などが挙げられる。
【００１８】
本発明の固形製剤は、通常配合される担体または添加剤を用いて、常法により製造することができる。
例えば、ケイ酸化合物は、ロキソプロフェンおよび／またはクロルフェニラミンと共に混合して造粒してもよいし、これらの薬物を造粒した後に添加して散剤や顆粒剤等としてもよい。
ロキソプロフェンおよびクロルフェニラミンのうちいずれか一方を適当な方法で造粒した後に他方の薬物およびケイ酸化合物を配合して散剤や顆粒剤としてもよいし、ロキソプロフェンおよびクロルフェニラミンのうちいずれか一方にケイ酸化合物を配合して適当な方法で造粒した後に、他方の薬物を配合して散剤や顆粒剤としてもよい。
ロキソプロフェンおよびクロルフェニラミンをそれぞれ適当な方法で別個に造粒した後にケイ酸化合物と配合して散剤や顆粒剤等としてもよい。
【００１９】
造粒方法としては、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の方法を採用することができる。
上記の方法で製造した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤としてもよいし、適当な方法で打錠して錠剤としてもよい。
また、本発明の固形製剤は、公知の方法を用いて糖衣やフィルムコーティング等によりコーティングされていてもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤には、ロキソプロフェン、クロルフェニラミン以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、去痰剤、気管支拡張剤、胃粘膜保護剤、カフェイン類、ビタミン類、催眠鎮静薬、喀痰溶解剤、抗炎症剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方を配合してもよい。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、サザピリン、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリンなどが例示できる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、タンニン酸ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェテロール、リン酸ジフェテロール、トリプロリジン塩酸塩水和物、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、ナパジシル酸メブヒドロリン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸プロメタジン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸フェネタジン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、クレマスチンフマル酸塩、メキタジンなどが例示できる。
鎮咳剤としては、例えば、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、塩酸アロクラミド、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩（クエン酸カルベタペンタン）、チペピジンヒベンズ酸塩、ジブナートナトリウム、クエン酸チペピジン、フェンジゾ酸クロベラスチン、ジメモルファンリン酸塩などが例示できる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物などが例示できる。
去痰剤としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、グアイフェネシン、クエン酸チペピジン、Ｌ−カルボシステイン、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウムなどが例示できる。
気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリンなどが例示できる。
胃粘膜保護剤としては、例えば、グリシン、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが例示できる。
カフェイン類としては、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェインなどが例示できる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１類またはその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＢ２類またはその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＣ類またはその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＰ（ヘスペリジン）またはその誘導体若しくはそれらの塩類などが例示できる。
催眠鎮静薬として、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素などが例示できる。
喀痰溶解剤としては、塩化リゾチーム、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、塩酸メチルシステインなどが例示できる。
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその塩類、トラネキサム酸などが例示できる。
抗コリン剤としては、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミドなどが例示できる。
生薬類としては、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタン含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、ジリュウ、チクセツニンジン、ニンジンなどが例示できる。
漢方処方としては、葛根湯、葛根湯加桔梗、桂皮湯、香蘇散、柴胡桂皮湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯などが例示できる。
【００２１】
本発明の固形製剤は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含有していてもよい。担体または添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
【００２２】
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００２３】
崩壊剤としては、例えばカルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。崩壊剤は、好ましくは、Ｌ−ＨＰＣである。該崩壊剤の使用量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.5〜25重量部、さらに好ましくは1〜15質量部である。
【００２４】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。
【００２５】
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムなどが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
上記した担体または添加剤は、２種以上を適宜、混合して用いてもよい。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例等を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。
【００２７】
［実施例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、軽質無水ケイ酸500mg（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア（Ｒ）320）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００２８】
［実施例２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、ケイ酸カルシウム500mg（富田製薬株式会社製：商品名フローライト（Ｒ）R）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００２９】
[実施例３]
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム500mg（富士化学工業株式会社製：商品名ノイシリン（Ｒ）FL2）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００３０】
［比較例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００３１】
［比較例２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）及びD-マンニトール500mg（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００３２】
［比較例３］
ロキソプロフェンナトリウム水和物1000mg（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）及びd-クロルフェニラミンマレイン酸塩100mg（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）及びコーンスターチ500mg（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）をガラス瓶に入れて混合し、混合物を得た。
【００３３】
[試験例]
実施例１〜３、比較例１〜3の混合物について、60℃で2週間保存した。保存後の外観を目視にて評価するとともにd-クロルフェニラミンマレイン塩酸塩の初期含量値からの残存率を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 : 263nm）；
カラム：内径3.0mm，長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル（ポリマーコート型）を充てんする；
カラム温度：25℃付近の一定温度；
移動相：水／液体クロマトグラフィー用メタノール／トリエチルアミン／酢酸(100)混液（1100：900：3:2）。
【００３４】
結果を下記表１に示す。
【表１】
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【００３５】
結果より、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd-クロルフェニラミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、両者の相互作用により混合物は変色固化し、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩の残存率も低下することが確認された（比較例1）。さらに、賦形剤として汎用されるD-マンニトール、コーンスターチでは、配合変化は抑制されなかった（比較例2、3）。一方、ケイ酸化合物を配合した場合、保存後も外観は変化せず、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩も98%以上の残存率を示した（実施例1、2および3）。
【００３６】
［製剤例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ191.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇに軽質無水ケイ酸48.60g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア（Ｒ）320）、結晶セルロース130.3g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００３７】
［製剤例２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ191.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラスPH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇにケイ酸カルシウム48.60g（富田製薬株式会社製：商品名フローライト（Ｒ）R）、結晶セルロース130.3g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００３８】
［製剤例３］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ191.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム48.60g（富士化学工業株式会社製：商品名ノイシリン（Ｒ）FL2）、結晶セルロース130.3g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００３９】
［製剤例４］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、軽質無水ケイ酸42.10g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア320）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ191.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース140.4g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース70.20g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1404ｇに結晶セルロース130.1g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム21.10g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４０】
［製剤例５］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール191.0g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ765.7g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇに軽質無水ケイ酸48.60g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア（Ｒ）320）、結晶セルロース64.80g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース130.3g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４１】
［製剤例６］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール191.0g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ765.7g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇに軽質無水ケイ酸97.20g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア（Ｒ）320）、結晶セルロース81.70g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.8g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４２】
［製剤例７］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ191.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇにケイ酸カルシウム48.60g（富田製薬株式会社製：商品名フローライト（Ｒ）R）、結晶セルロース64.80g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース130.3g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４３】
［製剤例８］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、D-マンニトール191.0g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ765.7g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム48.60g（富士化学工業株式会社製：商品名ノイシリン（Ｒ）FL2）、結晶セルロース130.3g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４４】
［製剤例９］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物32.00g（アルプス薬品工業株式会社製：商品名デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物）、軽質無水ケイ酸42.10g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア320）、D-マンニトール765.7g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ159.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース130.1g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース70.20g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1404ｇに結晶セルロース130.1g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム21.10g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４５】
［製剤例１０］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2.330g（金剛化学株式会社製：商品名d-マレイン酸クロルフェニラミン）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物32.00g（アルプス薬品工業株式会社製：商品名デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物）、D-マンニトール159.0g（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ765.7g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇにケイ酸カルシウム48.60g（富田製薬株式会社製：商品名フローライト（Ｒ）R）、結晶セルロース130.3g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４６】
［製剤例１１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物32.00g（アルプス薬品工業株式会社製：商品名デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物）、D-マンニトール694.8ｇ（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ297.0g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース143.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース71.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1432ｇに、結晶セルロース98.90.g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース64.80g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４７】
［製剤例１２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物136.1g（立山化成株式会社製：商品名ロキソプロフェンナトリウム「立山」）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物32.00g（アルプス薬品工業株式会社製：商品名デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物）、D-マンニトール765.7ｇ（ロケットジャパン株式会社製：PEARLITOL（Ｒ） 50C）、コーンスターチ215.4g（日本コーンスターチ株式会社製：商品名コーンスターチY-3P）、結晶セルロース135.2g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）PH-101）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース67.60g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）を投入・混合・混和し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒顆粒を調製した。造粒顆粒1352ｇに軽質無水ケイ酸48.60g（富士シリシア化学株式会社製：商品名サイリシア（Ｒ）320）、結晶セルロース64.80g（旭化成株式会社製：セオラス（Ｒ）KG-802）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース130.3g（信越化学株式会社製：商品名LH-31）、ステアリン酸マグネシウム24.30g（太平化学産業株式会社製：商品名ステアリン酸マグネシウム（高純度）植物性）を混合・混和後、打錠して素錠を製造した。
【００４８】
［製剤例１３］
上記製剤例１〜１２で得られた素錠1620ｇを、それぞれ、フィルムコーティング装置に入れ、ヒプロメロース（信越化学株式会社製：商品名ＴＣ−５Ｍ）、ポリエチレングリコール（三洋化成工業株式会社製：商品名マクロゴール6000）、酸化チタン（石原産業株式会社製：商品名タイペークA-100）（質量比  15：2：3）を用いたフィルムコーティング液を噴霧し、乾燥させて、素錠質量に対して約3.7％のフィルムコーティング層を含有するフィルムコーティング錠を得た。