(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢および末梢神経系障害の治療における、ニトロカテコールの特定の投与計画に従った使用法の提供。【解決手段】５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、又はその薬理学的に許容可能な塩に例示される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018197262.tif 000010
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し；Ｘはメチレン基を示し；ＹはＯ、ＳまたはＮＨを示し；ｎは０、１、２または３を示し；ｍは０または１を示し；Ｒ３は、無標の結合で示されるように結合された式Ａ、ＢまたはＣのピリジンＮ−オキシド基を示す。
【化２】
2018197262.tif 000011
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す；「アルキル」の語は、「アルコキシ」、「アルカノイル」等の「alk-」の変形も含めて、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基を意味する；「ヘテロシクロアルキル」の語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも１個の原子を含む４員〜８員環を表す；「ヘテロアリール」の語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも１個の原子を含む５員または６員環を表す；「ハロゲン」の語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである；
であって、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物
【化３】
2018197262.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し；Ｘはメチレン基を示し；ＹはＯ、ＳまたはＮＨを示し；ｎは０、１、２または３を示し；ｍは０または１を示し；Ｒ３は無標の結合で示されるように結合された式Ａ、ＢまたはＣのピリジンＮ−オキシド基を示す。
【化４】
2018197262.tif 000013
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す；「アルキル」の語は、「アルコキシ」、「アルカノイル」等の「alk-」の変形も含めて、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基を意味する；「ヘテロシクロアルキル」の語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも１個の原子を含む４員〜８員環を表す；「ヘテロアリール」の語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも１個の原子を含む５員または６員環を表す；「ハロゲン」の語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである；
であって、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に投与される、式（Ｉ）
の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が１日に１回投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜１２時間後、好ましくは０．５〜６時間後、より好ましくは０．７５〜４時間後に投与される、前記請求項の１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜２時間前、好ましくは０．５〜１．５時間前に投与される、前記請求項のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、睡眠の１時間未満前に、または就寝の１時間未満前に投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
カテコールアミン薬と併用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
カテコールアミン薬がレボドパである、請求項８に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項８または９に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の３０〜１５０分前または後に投与される、請求項１１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に投与される、請求項１１または１２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
カテコールアミンの次の投与が、式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも２時間、好ましくは少なくとも６時間後である、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
カテコールアミン薬がＡＡＤＣｉと連続してまたは同時に投与される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ＡＡＤＣｉがカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項１５に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
中枢および末梢神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動
障害である、前記請求項のいずれか１項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
運動障害がパーキンソン病である、請求項１７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
中枢および末梢神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のために、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して用いるための式（Ｉ）の化合物、特に５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルであって、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、１日に１回投与される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、食物とともにではなく、および／または最も直近の食物摂取の少なくとも１時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも１時間前に投与される、請求項１９に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物が睡眠前、就寝前または就寝時に投与される、使用。
【請求項２２】
中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物が食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に投与される、使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項２１または２２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が１日に１回投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜１２時間後、好ましくは０．５〜６時間後、より好ましくは０．７５〜４時間後に投与される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜２時間前、好ましくは０．５〜１．５時間前に投与される、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物が、睡眠の１時間未満前に、または就寝の１時間未満前に投与される、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
カテコールアミン薬と併用される、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
カテコールアミン薬がレボドパである、請求項２８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項２８または２９
に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の３０〜１５０分前または後に投与される、請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に投与される、請求項３１または３２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
カテコールアミンの次の投与が、式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも２時間、好ましくは少なくとも６時間後である、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
カテコールアミン薬がＡＡＤＣｉと連続してまたは同時に投与される、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
ＡＡＤＣｉがカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項３５に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
中枢および末梢神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３８】
運動障害がパーキンソン病である、請求項３７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３９】
中枢および末梢神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のための医薬の製造のための、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用した、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、特に５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルの使用であって、式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、１日に１回投与される、使用。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物が、食物とともにではなく、および／または最も直近の食物摂取の少なくとも１時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも１時間前に投与される、請求項３９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４１】
治療に有効な量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を、睡眠前、就寝前または就寝時に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。
【請求項４２】
治療に有効な量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を、食物とともにではなくおよび／または食物摂取の間に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン
酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物が１日に１回投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜１２時間後、好ましくは０．５〜６時間後、より好ましくは０．７５〜４時間後に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物が、食物摂取の０．２５〜２時間前、好ましくは０．５〜１．５時間前に投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物が、睡眠の１時間未満前、就寝の１時間未満前または就寝時に投与される、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬と併用して投与される、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
カテコールアミン薬がレボドパである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の３０〜１５０分前または後に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に１日に１回投与される、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に１日に１回投与される、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
カテコールアミン薬がＡＡＤＣｉと連続してまたは同時に投与される、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
ＡＡＤＣｉがカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５７】
中枢および末梢神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項４１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
運動障害がパーキンソン病である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
治療に有効な量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、特に５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルを、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に、食物摂取の間に、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して投与することを含む中枢および末梢神経系障害、特にパーキンソン病のよう
な運動障害の予防または治療方法であって、式（Ｉ）の化合物が、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、１日に１回投与される、方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）の化合物が、食物とともにではなく、および／または最も直近の食物摂取の少なくとも１時間後に、そして患者の次の食物摂取の少なくとも１時間前に投与される、請求項５９に記載方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢および末梢神経系障害の治療における、式（Ｉ）の置換されたニトロカテコールの特定の投与計画に従った使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＯＭＴ阻害剤のレボドパ／芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣｉ）療法の補助療法としての使用の論理的根拠は、レボドパを３−Ｏ−メチル−レボドパ（３−ＯＭＤ）とする代謝性Ｏ−メチル化に対する低減能に基く。３−ＯＭＤの長い半減期と対照的に、レボドパの生体内半減期が短い結果として、レボドパに誘導される臨床的改善の持続時間は短い。さらに、３−ＯＭＤは、脳−血液関門（ＢＢＢ）内外の輸送に際し、レボドパと競合する。このことは、経口投与されたレボドパの非常に限られた量のみが、作用部位、すなわち脳に実際に到達することを意味する。一般的に、通常の投与計画でレボドパ療法を開始してわずか数年のうちに、レボドパに誘導される臨床的改善は、各投与周期の終点において減少し、運動変動のいわゆる「ウエアリング・オフ」パターンが増加する。「ウエアリング・オフ」現象と３−ＯＭＤの蓄積との間の密接な相関が示された（Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992）。これは、ＢＢＢ内外
の輸送系における３−ＯＭＤとの競合によるレボドパの脳浸透障害によると推測され（Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982）、またより単純に、脳に到達し得るレボドパがより少ないと推測されている（Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984）。事実上、ＣＯＭＴの阻害は、末梢、特に腸内でＯ−メチル化の
代謝分解からレボドパを保護し、それゆえ、レボドパの繰り返し投与で、レボドパの血漿平均濃度は上昇する。脳への輸送における競合の減少に加えて、有意に高い割合の経口投与されたレボドパが作用部位に到達し得る。ＣＯＭＴの阻害は、レボドパの生物学的利用率を増加させ、レボドパの単回投与で抗パーキンソン作用時間が延長される（Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998）。
【０００３】
報告された最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン（トルカポン、オーストラリア特許：ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７）および（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン、ドイツ特許：ＤＥ  ３７４０３８３  Ａ１）である。
【０００４】
基本的に同じ活性基を共有するにもかかわらず、トルカポンは中枢神経系（ＣＮＳ）に容易に入り、末梢のＣＯＭＴと同様に脳のＣＯＭＴを抑制することができる点で、エンタカポンと異なる。発売からまもなく、致命的な劇症肝炎による３例の不幸な死を含む数例の肝毒性が報告された後、トルカポンは市場から回収された。今日、トルカポンは、他の治療に反応しないパーキンソン病患者にのみ、肝機能の定期的モニタリングとともにのみ用いることができ、患者にとって高価で不便である。トルカポンに関する肝毒性の実際の機序的原因は完全には解明されていないが、インビトロの研究は、トルカポンが代謝されて減少して反応性中間体となり得ることを示し、これらが肝タンパク質と共有結合性の付加物を形成して肝細胞傷害を起こすと推測されている（Smith, K.S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003）。
【０００５】
一方、エンタカポンは、トルカポンと同じニトロカテコール活性基を有するが、肝毒性とは関連付けられず、一般的に安全な薬物であると考えられている。しかしながら、不運なことに、エンタカポンは、トルカポンより有意に効果の低いＣＯＭＴ阻害剤であり、生体内半減期も非常に短い。これは、エンタカポンの効果持続時間が非常に限られており、
その結果、非常に高用量で、レボドパが患者に服用されるごとに投与されなければならないことを意味する。それゆえ、エンタカポンの臨床効果は疑問視され、最近の研究（Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004）は、パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療の非継続の基本的な理由が、効果不足と認識されたためであることを明らかにした。
【０００６】
さらに、生体内半減期の比較的短い既知のＣＯＭＴ阻害剤は、通常１日に数回の投与を含む継続的な治療計画を要し、患者の負担となる可能性がある。たとえば、トルカポンは１日に３回投与されるべきである。この因子は、それゆえ患者のコンプライアンスと生活の質を阻害し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、依然として、生物学的活性、生物学的利用率および安全性の調和された特性を示すＣＯＭＴ阻害剤の必要性がある。特に、長い生体内半減期と、それゆえ、ＣＯＭＴに対し長期の作用を有し、より少ない用量で所望の治療効果を得ることのできるＣＯＭＴ阻害剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
出願人は、以前に、比較的半減期は短いものの、非常に強いＣＯＭＴ阻害剤であり、従来のＣＯＭＴ阻害剤に比べて格別に長時間の作用を付与する化合物を発見した（ＷＯ２００７／０１３８３０参照）。
【０００９】
これらの化合物は、下記において一般式（Ｉ）の化合物として示すが、レボドパの生物学的利用率を顕著に増強し、レボドパの脳への到達を増加させる。該化合物は、脳内ドーパミン量を長期にわたり、有意に増加させる。
【００１０】
さらに驚くべきことに、レボドパ量の増加は、長期間にわたり、定常的に維持される。一般式（Ｉ）の化合物投与後のＣＯＭＴ活性およびレボドパの生物学的利用率に対するかかる維持効果は、かなり長時間の作用を有することが知られた唯一のＣＯＭＴ阻害剤であるトルカポンにより観察される効果と比べて、顕著に大きい。（トルカポンは約２時間の終末相半減期を有し、１日に約３回投与されなければならない。）さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、トルカポンによりレボドパの脳到達の顕著な変動が誘導される傾向が観察されるのとは対照的に、長期間にわたり、レボドパの脳への到達を定常的に増加させる。それゆえ、一般式（Ｉ）の化合物は、レボドパ量の持続的かつ一定の上昇により、より治療上の利点を有する可能性がある。一方、トルカポンの使用は、レボドパ量の急激な増加及び減少により、運動障害のような望ましくない副作用を誘導する可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣＯＭＴ阻害効果を最大化する投与のための、驚くほど有利な投与計画に基く。
【００１２】
従って、第一の側面において、本発明は、中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関し、
【００１３】
【化１】
2018197262.tif 000002
【００１４】
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し；Ｘはメチレン基を示し；ＹはＯ、ＳまたはＮＨを示し；ｎは０、１、２または３を示し；ｍは０または１を示し；Ｒ３は、無標の結合で示されるように結合された式Ａ、ＢまたはＣのピリジンＮ−オキシド基を示す。
【００１５】
【化２】
2018197262.tif 000003
【００１６】
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す；「アルキル」の語は、「アルコキシ」、「アルカノイル」等の「alk-」の変形も含めて、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基を意味する；「ヘテロシクロアルキル」の語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも１個の原子を含む４員〜８員環を表す；「ヘテロアリール」の語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも１個の原子を含む５員または６員環を表す；「ハロゲン」の語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである；
式（Ｉ）の化合物は、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される。
【００１７】
第二の側面において、本発明は、中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関し、
【００１８】
【化３】
2018197262.tif 000004
【００１９】
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し；Ｘはメチレン基を示し；ＹはＯ、ＳまたはＮＨを示し；ｎは０、１、２または３を示し；ｍは０または１を示し；Ｒ３は無標の結合で示されるように結合された式Ａ、ＢまたはＣのピリジンＮ−オキシド基を示す。
【００２０】
【化４】
2018197262.tif 000005
【００２１】
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環
またはヘテロ芳香環を形成することを示す；「アルキル」の語は、「アルコキシ」、「アルカノイル」等の「alk-」の変形も含めて、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基を意味する；「ヘテロシクロアルキル」の語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも１個の原子を含む４員〜８員環を表す；「ヘテロアリール」の語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも１個の原子を含む５員または６員環を表す；「ハロゲン」の語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである；
式（Ｉ）の化合物は、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に投与される。
【００２２】
第三の側面において、本発明は、中枢および末梢神経系障害の予防または治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。前記化合物は、食物とともにではなく、食物摂取の間、睡眠前、就寝前および／または就寝時に投与される。
【００２３】
第四の側面において、本発明は、中枢および末梢神経系障害を患う患者に、食物とともにではなく、食物摂取の間、睡眠前、就寝前および／または就寝時に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法を提供する。
【００２４】
驚くべきことに、出願人は、式（Ｉ）の化合物が、消化器系にできるだけ食物がない患者に有利に投与されることを見出した。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは食物とともにではなく、および／または食物摂取の間、たとえば食間、睡眠前、就寝前または就寝時に、患者に投与される。該化合物をこのように投与することにより、式（Ｉ）の化合物はより良好な活性、たとえばより長時間持続し増強されたＣＯＭＴの阻害活性を有する。
【００２５】
さらに、前述のように、式（Ｉ）のＣＯＭＴ阻害剤はカテコールアミン療法の補助剤として使用され、カテコールアミン薬のＣＯＭＴによる代謝が減少する。出願人は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、すでにレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）のようなカテコールアミンを服用している患者に投与されたとき、式（Ｉ）の化合物がカテコールアミンと連続して投与されると、式（Ｉ）の化合物の効果が向上することをも見出した。特に、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がレボドパの生物学的利用率に悪影響を及ぼし、レボドパが式（Ｉ）の化合物の生物学的利用率に悪影響を及ぼすことが発見された。その結果として、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、睡眠前、就寝前または就寝時に、１日用量の最後の投与分のレボドパが患者に投与される前または後で、翌日投与分のレボドパが投与される前に投与される。従って、式（Ｉ）の化合物およびカテコールアミン薬は、同時に患者の消化器系内には存在せず、および／または実質的に同時に吸収されない。
【００２６】
本発明の目的には、１日用量の最後の投与分（last daily dose）、１日の最後の投与
分（last dose of the day）、１日の投与の最後（last daily administration）および
１日の最後の投与（last administration of the day）は同じ意味を有し、交互に用いることができる。
【００２７】
本発明を添付の図を参照して述べる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、絶食および摂食後の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物Ａ）の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図２】図２は、単独で投与、化合物Ａ５０ｍｇと１時間あけて投与、および化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されるシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））（レボドパ／カルビドーパ）１００／２５ｍｇの単回経口投与後のレボドパの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図３】図３は、単独で投与、化合物Ａ５０ｍｇと１時間あけて投与、化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されるシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５の単回経口投与後、および化合物Ａを単独で投与したときの平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性（生成したメタネフリン、ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質／ｈ）のベースライン（投与前）からのプロファイルを示す。
【００２９】
前述のように、式（Ｉ）の化合物は非常に強力であるため、１日単回投与で投与され得る可能性がある。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは睡眠前、就寝前または就寝時に投与される。「睡眠前」の語は、式（Ｉ）の化合物が、患者が眠りにつくすぐ前に、たとえば睡眠の９０分未満前、特に睡眠の１時間未満前、睡眠の３０分未満前、または睡眠の直前に投与されることを意味する。
就寝前（すなわち就寝する前）の語は、特に就寝する９０分未満前、特に就寝する６０分未満前または就寝する３０分未満前を意味する。就寝時の語は、就寝の５分未満前、たとえば就寝するときを意味する。
言い換えると、式（Ｉ）の化合物は、患者が就寝する前（すなわち就寝前または就寝時）に、たとえば就寝の９０分未満前、特に就寝の６０分未満前、就寝の３０分未満前または就寝の５分未満前に、患者に服用される。
本発明において明らかなように、「睡眠前」または「就寝前」の語は、睡眠または就寝する前の日中のいずれかの時を意味するものではなく、特に、たとえば、睡眠または就寝する前の１２時間前を含むものではない。むしろ、この語は、薬物が患者の就寝の直前の時間において、おそらくは患者の就寝の決められた行動の一部として、服用されることを意味する。
【００３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬との併用療法において投与される。好ましくは、カテコールアミン薬はレボドパである。
【００３２】
それで、式（Ｉ）の化合物およびカテコールアミン薬の投与計画は異なり得る：それぞれ同時に、または別々に投与され得る。それゆえ、当然のことながら、併用化合物は、同じ製剤処方（すなわち一緒に）において、または異なる製剤処方（すなわち別に）において、連続して(たとえば前にまたは後に)または同時に投与され得る。同時に、同一処方は単一処方としてであり、異なる製剤処方は同時に非単一処方である。併用療法における２以上の化合物の各投与計画は、投与経路に関しても異なる。
【００３３】
出願人は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物とカテコールアミン薬が、それぞれ他方の生物学的利用率に悪影響を及ぼすことを発見した。
【００３４】
特に、式（Ｉ）の化合物は、睡眠前、就寝前または就寝時に、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の前または後に、およびカテコールアミン薬の翌日の最初の投与の前に投与される。これは、各薬物が他方の生物学的利用率に悪影響を及ぼすのを避ける。好ましくは、式Ｉの化合物のＣＯＭＴ阻害活性は、カテコールアミン薬の投与前に機能しているべきである。
【００３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の３０〜１５０分前または後に投与される。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも３０〜５０分、好ましくは少なくとも１時間前または後に投与される。
【００３６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬の１日の最後の投与がなされた少なくとも１時間前または後に投与され、好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に、１日に１回投与される。本発明の実施態様においては、カテコールアミン薬と式（Ｉ）の化合物の投与間隔は、少なくとも２、３、４、５または６時間である。
【００３７】
好ましくは、次のカテコールアミンの投与は、式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも２時間後になされ、さらに好ましくは少なくとも３時間後、最も好ましくは少なくとも６時間後になされる。適切には、次のカテコールアミンの投与は、式（Ｉ）の化合物の投与の１２時間または２３時間後になされる。好ましくは、次のカテコールアミン薬の投与は、翌日のカテコールアミン薬の１日用量の最初の投与分である。
【００３８】
さらに、本発明による投与計画は、患者の消化器系に食物がないときにおける式（Ｉ）の化合物の投与を含む。出願人は、式（Ｉ）の化合物は、患者が消化器系に食物を有しないときに患者に投与されると、生物学的利用率が向上することを発見した。特に、式（Ｉ）の化合物は、睡眠前、就寝前または就寝時に、患者が１日の最後の食事を摂った後食物とともにではなく患者に投与されるべきである。
「消化器系に食物がない」とは、式（Ｉ）の化合物のほとんどの吸収がなされる消化器系の一部、たとえば胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）に食物がないことを意味する。
【００３９】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、直近の食物摂取の少なくとも１時間後で、次の食物摂取の少なくとも１時間前に投与される。
【００４０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、食物摂取の０．２５〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間、より好ましくは０．７５〜４時間後に投与される。本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、０．２５〜１０時間の夜間絶食後に投与される。
本発明の一実勢形態では、式（Ｉ）の化合物は、食物摂取の０．２５〜２時間、好ましくは０．５〜１．５時間前に投与される。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、睡眠前に、より好ましくは睡眠の１時間未満前に投与される。
【００４２】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物とカテコールアミン薬との相互作用を避けるために、そして、患者が消化器系に食物を有しないときに式（Ｉ）の化合物を投与するためにも、式（Ｉ）の化合物は、睡眠前、就寝前または就寝時に、１日に１回投与される。
【００４３】
ここで用いられる「１日の有効投与量」なる語は、投薬周期に従って投与される際に、投与される化合物の有効な１日の量である。
【００４４】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物の１日の有効投与量は、約１〜約１２００ｍｇ／日であり、好ましくは約１〜約９００ｍｇ／日であり、より好ましくは約５〜約４００ｍｇ／日であり、さらに好ましくは約２５〜約３００ｍｇ／日であり、具体的な１日投与量としては、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０
ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇである。
【００４５】
ここで用いられる「用量単位」なる語は、各投薬周期において投与される化合物の量をいう。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物の個々の用量単位は、約１〜２４００ｍｇであることが好ましく、より好ましくは約１〜約１２００ｍｇであり、さらにより好ましくは、約１〜８００ｍｇであり、たとえば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇである。
【００４７】
上記の通り、ＣＯＭＴ阻害剤は、代謝性のＯ−メチル化を減少させることから、しばしばカテコールアミン化合物の補助剤として使用される。特に、ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパの３−Ｏ−メチル−レボドパ（３−ＯＭＤ）への代謝性Ｏ−メチル化を減少させることから、レボドパ／芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣｉ）療法の補助剤として、しばしば用いられる。
【００４８】
従って、好ましくは、該化合物により治療される病理学的状態は、ＣＯＭＴ阻害剤の投与が有効なヒトの中枢および末梢神経系−関連疾患である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物がカテコールアミン薬と併用して投与される場合、カテコールアミン薬は、ＡＡＤＣｉ、特にカルビドーパまたはベンセラジドと連続してまたはともに投与されることができる。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物、カテコールアミン薬およびＡＡＤＣｉは、別個にまたはいずれの組み合わせでも投与され得る。それらは併用して（たとえば、同時に）または連続して、同一のまたは異なる投与周期で投与され得る。たとえば、一般式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬と併用してまたは連続して投与され得る。
【００５１】
本発明による該化合物の使用は、中枢および末梢神経系障害の予防または治療のためのものである。中枢および末梢神経系障害は、たとえば、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である。好ましくは、該障害は、パーキンソン症候群、パーキンソン病およびむずむず脚症候群に関する障害を含む運動障害である。最も好ましい中枢および末梢神経系障害は、パーキンソン病である。
【００５２】
ここで用いられる治療なる語、および「治療する」、「治療すること」といったその変化形は、ヒトまたはヒトでない動物に有効な治療法をいう。さらに、式（Ｉ）の化合物は、予防（予防的治療）に使用され得る。治療は、中枢および末梢神経系−関連疾患に関する一以上の症状についての治癒、緩和または低減効果のような効果を含み得る。
【００５３】
述べ得る本発明の特別な一実施形態は、中枢および末梢神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のために、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して用いるための式（Ｉ）の化合物、特に５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールおよびその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルであり、式（Ｉ）の化合物は、カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、および／または食物とともにではなく、および／または食物摂取の間におよび／または直近の食物摂取の少なくとも１時間後で、次の食物摂取の少なくとも１時間前
に、１日に１回経口投与される。
【００５４】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、薬理学的に有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように患者に投与することを含む、治療の必要な患者の少なくとも一つの病理学的状態を治療する方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、対象者におけるＣＯＭＴの阻害方法が提供される。
【００５６】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の脳内レボドパ量の増加方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の血漿中レボドパ量の増加方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の脳内の３−Ｏ−メチル−レボドパ（３−ＯＭＤ）量を減少させる方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の血漿中の３−Ｏ−メチル−レボドパ（３−ＯＭＤ）量を減少させる方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の脳内におけるレボドパの生物学的利用率を増加させる方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の側面により、食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物を上記で規定するように対象者に投与することを含む、レボドパで治療される対象者の血漿におけるレボドパの生物学的利用率を増加させる方法が提供される。
【００６２】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物と、該製剤を食物とともにではなく、および／または食物摂取の間に、および／または睡眠の前および／または就寝前および／または就寝時に、および／またはカテコールアミン薬投与の前または後に投与することの指示とともに含むパッケージに関する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物については、以下の定義が好ましい。
【００６４】
生理学的条件下で加水分解可能な基は、生体内で、生理学的条件のｐＨおよび温度で開裂する基を表す。「Foye’s Principles of Medicinal Chemistry」第６版、２００６、Wolter Kluwer編の第１３５４ページには、組織液のｐＨ値が示されている。−ＯＨ官能基の生理学的条件下に加水分解可能な基の例は、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。−ＯＨ官能基の生理学的条件下に加水分解可能な基のさらなる例は、当業者に周知であり、たとえば、Korolkovas in Essentials of Medicinal Chemistry 第２版、１９８８、John Wiley & Sons編の第１０１〜１０３ページ、およびTextbook of
Drug Design and Discovery 第３版、２００２、Taylor & Francis編におけるKrogsgaard-larsenらの第４２６ページに見出すことができる。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０チオアリール、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ７−Ｃ１１アロイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルアミノ、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールである。
【００６６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００６７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ６−Ｃ１２アリール基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はフェニルまたはナフチルである。
【００６８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６チオアルキル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はチオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−イソプロピル、チオ−ｎ−ブチル、チオ−ｎ−ペンチルまたはチオ−ｎ−ヘキシルである。
【００６９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００７０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はフェノキシまたはナフトキシである。
【００７１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ６−Ｃ１０チオアリール基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はチオフェニルまたはチオナフチルである。
【００７２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルカノイル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はメタノイル、エタノイル、プロパノイルま
たはブタノイルである。
【００７３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ７−Ｃ１１アロイル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はベンゾイルまたはナフトイルである。
【００７４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはｎ−ブチルアミノである。
【００７５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはエチルプロピルアミノである。
【００７６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ３−Ｃ１２シクロアルキルアミノ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はピロリジノ、ピペリジノ、シクロヘキシルアミノまたはジシクロヘキシルアミノである。
【００７７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキルアミノ基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−エチルピペラジノである。
【００７８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基またはＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はメチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニルである。
【００７９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がハロゲン基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロである。
【００８０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はクロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００８１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７がヘテロアリール基を表す場合、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７はピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである。
【００８２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２以上の基がいっしょになって脂肪族またはヘテロ脂肪族環または芳香族またはヘテロ芳香族環を表す場合、２以上の基は、好ましくは脂肪族またはヘテロ脂肪族環または芳香族またはヘテロ芳香族環を示す。好ましい結合された基は、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、イソキノリルまたはキノリルである。
【００８３】
前記基がアリールまたはアルキルを表す場合、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の置換基は、１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の、本明細書における医学的適応、治療および投与計画において、一般式（Ｉ）の化合物の最も好ましい例は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、これ以降は化合物Ａ とする、ならびにその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エス
テルおよびリン酸エステルである。化合物Ａの半減期は、その作用の長期持続を考えると、比較的短い。
【００８５】
次の医学的適応、治療および投与計画に用いる上記一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、 ２−ク
ロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、  ５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２，５−ジクロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロ-メチル）ピリジ
ン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、２−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン １−オキシ
ド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン−１−オキシド、および２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド なら
びにそれらの薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルを含む。
【００８６】
一般式（Ｉ）の化合物の調製の詳細は、ＷＯ２００７／０１３８３０Ａ１に見出される。
【００８７】
一般式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルの形態でも存在し得る。好ましい薬学的に許容可能な対イオンは周知である。
【００８８】
活性化合物の治療プロフィールを変えるために、一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを使用することもできる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として投与される。一般式Ｉの化合物の医薬組成物の調製には、不活性の薬学的に許容可能な担体が活性化合物と混合される。薬学的に許容可能な担体は、固体または液体であり得る。固形の製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒およびカプセルが含まれる。固形担体は、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、流動促進剤または崩壊剤としても作用し得る一以上の物質であり得る；また、カプセル材であってもよい。
【００９０】
好ましくは、医薬組成物はたとえばパッケージ化された製剤等の単位投与量の剤形であり、パッケージには、個別の量の製剤、たとえばパッケージされた錠剤、カプセルおよびびんまたはアンプルに入れられた粉末が含まれる。
【００９１】
通常、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
式（Ｉ）の化合物は、通常は１日に１回から週に約１回投与される。
１日に１回より少ない周期で（たとえば週に１回）、いつ式（Ｉ）の化合物が投与されるのかという疑問を避けるため、睡眠前、就寝前または就寝時で、式（Ｉ）の化合物が投与されるべき週の投与されるべき日の、レボドパの１日の最後の投与の前または後に投与され、レボドパのように毎日ではないと理解される。たとえば、週に１回の投与計画では、化合物（Ｉ）が１週の最初の日に投与されるならば、睡眠前、就寝前または就寝時で、その日のレボドパの１日の最後の投与の前または後に投与されるであろう。次の投与は２週の最初の日に、睡眠前、就寝前または就寝時で、その日のレボドパの１日の最後の投与の前または後になされるであろう。この間、レボドパは毎日（数回）投与される。
【００９２】
上記方法に従い、式（Ｉ）の化合物は、通常１日に１回から週に約１回投与される。
【００９３】
本発明の他の側面は、クレームに規定される通りである。
【実施例】
【００９４】
実施例１：化合物Ａの調製
（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）
【００９５】
ａ）３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸のジメチルホルムアミド（5 mL）溶液（0.50 g、1.319 mmol）を撹拌しながら、室温にて、１，１−カルボニルジイミダゾール（0.24 g、1.45 mmol）を一度に加えた。９０分撹拌後、２，５−ジクロロ−Ｎ’−
ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンアミド（0.40 g、1.45 mmol）を一度に加えた。
得られた混合物を１３５℃で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷した２Ｎ ＨＣｌ（100 mL）に注ぎ、生じた沈殿をろ過して水で洗浄し、風乾した。イ
ソプロパノールから再結晶し、淡黄色固体を得た（0.55 g、72 %）。
【００９６】
ｂ）上記で得た固体のジクロロメタン（20 mL）溶液（0.50 g、0.866 mmol）を撹拌し
、尿素−過酸化水素付加複合体（0.41 g、4.33 mmol）を一度に加えた。混合物を氷水浴
にて冷却し、無水トリフルオロ酢酸（0.73 g、3.46 mmol）を滴下した。反応混合物を室
温で一晩撹拌し、不溶物をろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロパノールより再結晶し、淡黄色固体を得た（0.35 g、68 %）。 
【００９７】
ｃ）上記で得た固体のジクロロメタン（10 mL）溶液（0.30 g、0.5 mmol）をアルゴン
存在下−７８℃で撹拌し、三臭化ホウ素（0.38 g、1.5 mmol）を滴下した。得られた紫色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、水を注意深く添加して急冷した。室温で１時間撹拌した後、沈殿をろ過して水で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥して、所望の化合物を融点が２３７〜２４０℃の黄色結晶として得た（0.18 g、87 %）。
【００９８】
実施例２：製剤処方
製剤処方は以下の通り調製される：
【００９９】
カプセル：
化合物Ａ                       15.0%
乳糖一水和物                   43.0%
微結晶セルロース               30.0%
ポビドン                        4.0%
クロスカルメロースナトリウム    5.0%
タルク                          2.0%
ステアリン酸マグネシウム        1.0%
【０１００】
カプセル：
化合物Ａ                       15.0%
微結晶セルロース               72.5%
エチルセルロース                5.0%
デンプングリコール酸ナトリウム  6.0%
コロイド状二酸化ケイ素          0.5%
ステアリン酸マグネシウム        1.0%
【０１０１】
錠剤： 
化合物Ａ                       20.0%
微結晶セルロース               25.0%
リン酸二カルシウム二水和物     40.0%
ポビドン                        6.0%
クロスカルメロースナトリウム    6.0%
タルク                          2.0%
ステアリン酸マグネシウム        1.0%
【０１０２】
実施例３−投与計画
実施例３ａ：食物の影響
本試験は、化合物Ａおよびその代謝物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルにおける食物の影響を評価する目的で、１２名の健康な男性被験者における、非盲検、無作為、単回投与、２期間、２連続の交差試験であった。化合物Ａ５０ｍｇ（２５ｍｇカプセル×２）が、絶食および摂食条件下で１回投与された。
【０１０３】
化合物Ａ投与の前および０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６および２４時間後に血液試料が採取された。
【０１０４】
薬物動態学的結果：
５０ｍｇ（２５ｍｇカプセル×２）の単回経口投与後において、化合物Ａの生物学的利用率は、絶食および摂食条件下で同等ではなく、化合物Ａの薬物動態に対する食物の影響の存在が示唆された（図１）。
【０１０５】
絶食後および摂食条件での化合物Ａの薬物動態パラメーターを、表１「絶食後および摂食条件での化合物ＡのＰＫの主な結果のまとめ」に示した。
【０１０６】
【表１】
2018197262.tif 000006
【０１０７】
食物摂取は、化合物Ａの吸収を減少させ、遅延させた；高脂肪、高カロリー食摂取直後の化合物Ａの投与は、絶食条件下で投与した場合に比べて、吸収の速度および量を有意に減少させた。ＣｍａｘおよびＡＵＣパラメーターは、絶食状態に比べて、摂食状態において有意に低かった（摂食：絶食比は、Ｃｍａｘについて３１．７３％、ＡＵＣＴについて４７．１１％、およびＡＵＣ∞について４９．４３％）。Ｔｍａｘは、食物の存在により有意に増加した（絶食状態において１．５０時間であるのに対し、摂食状態において４．００時間）。
【０１０８】
結論
以上の結果は、食物摂取後の化合物Ａの投与は、その生物学的利用率を減少させることを示した。食物の存在は、化合物Ａの吸収の速度および量を減少させ、絶食条件下の薬物投与に比べて、血漿値の遅延したピークが見られた。
【０１０９】
実施例３ｂ：レボドパおよび化合物Ａの同時および１時間あけた投与
本試験は、標準作用型の２５／１００ｍｇカルビドーパ／レボドパが５０ｍｇの化合物Ａ投与と同時または１時間後に投与された場合のＰＫ−ＰＤ相互作用を評価するため、４回の連続した単回投与治療期間でなされた単一施設における、非盲検、無作為、男女の数を釣り合わせた交差試験であった。１８名の被験者が２回の治療期間を終え、１７名の被験者が３回の治療期間を終え、１６名の被験者が４回の全治療期間を終えた。全１８名［男性１０名（５５．６％）］および［女性８名（４４．４％）］が本試験に参加した。
【０１１０】
治療は、４回の単一投与期間から構成された。化合物Ａ５０ｍｇの単一投与は、２５ｍｇカプセル２個により構成された。短時間作用型／標準作用型の２５ｍｇカルビドーパ／１００ｍｇレボドパの単一投与は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５  １錠により構成された。治療順序を無作為にするため、被験者は、ある期間では、化合物Ａおよびシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５を同時に投与され、別の期間では、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５は化合物Ａ投与の１時間後に投与され、また別の期間では、化合物Ａが単独で投与され、残りの期間では、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が単独で投与された。投与間の洗い出し期間は、少なくとも３週間であった。ある治療期間では、化合物Ａおよびシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が同時に投与され、別の治療期間では、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５は化合物Ａ投与の１時間後に投与され、別の治療期間では、化合物Ａが単独で投与され、残りの治療期間では、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が単独で投与された。
【０１１１】
レボドパＣｍａｘの平均値は、投与後０．５〜１．０時間後に得られた。その後、血漿レボドパ濃度は、１．９４時間（シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）１００／２５単独) から２．５１時間（シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）１００／２５＋化合物Ａ５０ｍｇ同時）の平均排出半減期（ｔ１／２）で減少した。
【０１１２】
化合物Ａの後に投与することにより、レボドパ Ｃｍａｘは上昇し、その上昇は、化合
物Ａが同時に投与された場合より高く、化合物Ａとシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５とのある程度の相互作用が吸収相において生じ、レボドパ 取り込み
速度の上昇と、レボドパ量のよりなだらかでない上昇が導かれることが示唆された。
【０１１３】
単独投与、化合物Ａ５０ｍｇと１時間あけて投与、化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されるシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５の単一経口投与後の平均レボドパ血漿濃度−時間プロファイルを図２に示した（同時投与についてｎ＝１６、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））単独についてｎ＝１７、１時間あけて投与についてｎ＝１８）：
【０１１４】
シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５と化合物Ａ５０ｍｇの同時投与（試験Ｌ１）および１時間あけて投与（試験Ｌ２）後のレボドパの平均薬物動態パラメーターの推定値および９０％信頼区間を表２に示した（シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５単独を対照とした）：
【０１１５】
【表２】
2018197262.tif 000007
【０１１６】
シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合、レボドパに対する曝露量（ＡＵＣにより評価される）の大幅な増加が見られた。
【０１１７】
レボドパＡＵＣ０−ｔの増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されたときの４．２３％（比＝１０４．２３［９６．８８；１１２．１４］； 平均および９０％ＣＩｓ）から、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅ
ｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与されたときの１４．５６％（比＝１１４．５６［１０６．６５；１２３．０５］）まで変化した。レボドパＡＵＣ０−∞の増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されたときの３．１３％（比＝１０３．１３［９４．０２；１１３．１２］）から、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与されたときの９．８５％（比＝１０９．８５［１００．２２；１２０．４１］）まで変化した。
【０１１８】
レボドパ Ｃｍａｘ の増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与されたときの２．９６％（比＝ １０２．９６［
８９．３６；１１８．６２］）から、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されたときの１２．１０％（比＝ １１２．１０
［９６．９４；１２９．６４］）まで変化し、 シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標
））１００／２５が化合物Ａの１時間後に投与されて、レボドパ量が好ましくより安定に増加することが示された。 
【０１１９】
３−ＯＭＤのＣｍａｘは、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与された場合に比べて低かった。シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に、および１時間後に投与された場合に、３−ＯＭＤに対する全身曝露の速度（Ｃｍａｘにより評価）および量（ＡＵＣにより評価）の双方において、有意な減少が見られた。
【０１２０】
カルビドーパのＣｍａｘおよびＡＵＣは、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が単独で投与された場合、および化合物Ａ５０ｍｇと１時間あけて投与された場合で同様であった。カルビドーパＣｍａｘの増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合の５．３３％から、 シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと
同時に投与されたときの５．８６％まで変化した。カルビドーパのＡＵＣ０−∞の増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合の５．４２％から、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されたときの９．２０％まで変化した。
【０１２１】
化合物Ａの平均Ｃｍａｘ値は、投与後２．５〜４．０時間の間に得られた。その後、血漿の化合物Ａ濃度は、１．１４（化合物Ａ単独）〜１．２８（化合物Ａおよびシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５）時間の平均排出半減期（ｔ１／２）で減少した。化合物ＡのＣｍａｘは、化合物Ａがシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５の１時間前に投与された場合に、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５と同時に投与された場合より低く、化合物Ａが単独で投与された場合に比べても低かった。シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５とともに投与された後、化合物ＡのＣｍａｘが減少してｔｍａｘは増加し、吸収相において、化合物Ａとシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５との間にある程度の相互作用が生じ、化合物Ａの取り込み速度の遅延が誘導されることが示唆された。化合物Ａ５０ｍｇがシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５と同時に投与された場合と、化合物Ａが単独で投与された場合との間で、ｔｍａｘに統計学的差異が見られた（ｐ＝０．００２０）。化合物ＡのＡＵＣ０−∞の増加は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与された場合の４．１８％ から、
シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合の４．７４％まで変化した。シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５が化合物Ａ５０ｍｇの１時間後に投与された場合、化合物ＡのＣｍａｘが９．２１％減少した。
【０１２２】
薬力学的結果
単独投与、化合物Ａ５０ｍｇと１時間あけて投与、化合物Ａ５０ｍｇと同時に投与されるシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５の単回経口投与後、および化合物Ａが単独で投与された場合のＳ−ＣＯＭＴの平均活性（生成メタネフリン、ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質／ｈ）の基準値（投与前）からのプロファイルは以下の通りである（図３）（同時投与についてｎ＝１６、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））単独投与についてｎ＝１７、化合物Ａ単独および１時間あけて投与についてｎ＝１８）：
【０１２３】
化合物Ａによる治療は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５単独投与に対し、すべてＳ−ＣＯＭＴ活性のピークおよび程度の双方を有意に抑制した。化合物Ａの投与後、Ｓ−ＣＯＭＴ阻害の最大値（Ｅｍａｘ）が投与（ｔＥｍａｘ）後３．４２時間（化合物Ａ単独）から４．５８時間（化合物Ａ５０ｍｇの１時間後にシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５投与）の間に見られ、それぞれ８８．７％から９１．１％であった：
【０１２４】
結論
上記結果は、すでに行った多数の分析とよく一致した。化合物Ａによる治療は、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５単独投与に対し、すべてＳ−ＣＯＭＴ活性のピークおよび程度の双方を有意に抑制した。化合物Ａのシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５との同時投与は、レボドパ および化合物Ａの双方の吸収
に効果を示した。後者においては、Ｃｍａｘのわずかな減少と、化合物Ａのｔｍａｘの有
意な増加が見られた。レボドパに関しては、化合物Ａより投与を１時間遅らせることにより、Ｃｍａｘの減少（同時投与において見られる増加と比較した場合）が見られ、吸収相において生じ得る化合物Ａとシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５間の相互作用が、両者の投与を別にすることにより減少したことが示唆された。さらに、レボドパの投与を化合物Ａより１時間遅らせることにより、レボドパの全身曝露の増加（ＡＵＣにより評価される）が観察された。これは、化合物Ａの吸収速度と、結果としてＣＯＭＴの阻害によると考えられた。確かに、化合物Ａによる治療およびシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））１００／２５による治療の双方について、ｔＥｍａｘの化合物Ａ単独投与に対する有意な増加が見られるにもかかわらず、１時間あけた投与は、同時投与で急激で遅延した吸収が観察されるのとは対照的に、化合物Ａのより持続的な吸収速度を誘導した。これは、ＣＯＭＴの早期阻害と、その結果としてレボドパの全身曝露の増加をもたらし得る。
【０１２５】
実施例３ｃ：Ｌ−ドパおよび化合物Ａの同時投与後、さらにＬ−ドパを２４時間後に投与した後における患者のレボドパ曝露に及ぼす化合物Ａの影響
本試験は、３通りの用量（２５、５０および１００ｍｇ）の化合物Ａの単回投与が、レボドパ／ドーパ−デカルボキシラーゼ阻害剤で併用治療された１０名のパーキンソン病患者において、レボドパの薬物動態、運動反応、および赤血球溶解性カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ活性に対する忍容性および影響を評価するための、３施設、二重盲検、無作為で、プラセボを対照とした交差試験であった。
【０１２６】
以下を示す被験者が適格とされた: 英国（ＵＫ）ＰＤＳ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋの診断基準に従った診断結果；「好適な」レボドパ／ＡＡＤＣｉ治療にもかかわらず、１回の投与の終点における悪化を予測し得る兆候；無作為化前の少なくとも１週間以内に、標準作用型レボドパ／ＡＡＤＣｉ  １００／２５ｍｇを１日に３〜８回の安定した計画で治療されている； オフ状態において、修正されたＨｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒのステージが
５未満；および／または覚醒時間内のオフ状態の平均持続時間が１．５時間以上である。抗−パーキンソン病併用薬（アポモルヒネ、エンタカポンまたはトルタカポン以外）は、無作為化の少なくとも４週間前まで継続服用が認められた。
レボドパの投与量および回数の制御は、運動の複雑化発現に対する通常の治療手段である。これは、通常、レボドパ治療の最適化と表記される。「最適な」レボドパ／ＡＡＤＣｉ治療は、患者に最良の運動反応をもたらす、すなわち、１回投与の終点における悪化（ウェアリング−オフ）および／または運動の複雑化のない、または最小限まで減少させる、レボドパ／ＡＡＤＣｉの投与量および投与計画である。 
【０１２７】
試験は、４種の異なる治療法の選択肢(化合物Ａ２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまた
は偽薬)に相当する４回の連続した治療期間からなる。４回の治療期間のそれぞれにおい
て、被験者は化合物Ａ／偽薬投与（Day 1）の２日前に研究施設に入院し、化合物Ａ/偽薬投与を受けた４８時間後まで入院したまま（「入院患者」）とした。 投与間の洗い出し
期間は少なくとも１０日とした。次の訪問は、最後の投薬治療または早期中止の約２週間後とされた。各期間中、Day 3に、化合物Ａ／偽薬カプセルがレボドパ／カルビドーパ１
００／２５ｍｇ （シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））２５／１００  １錠）ま
たはレボドパ／ベンセラジド１００／２５ｍｇ（マドパール（Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標））／レステックス（Ｒｅｓｔｅｘ（登録商標））１２５  １錠）の朝の投与分とともに投与された。
【０１２８】
全１０名の被験者が本試験に登録された：１０名の被験者が３回の治療期間を終了し、９名の被験者が全４回の治療期間を終了した。平均 (±SD) 年齢、身長および体重は、それぞれ５８．４０±１０．２４（幅：４２−７０）才、１．６９±０．１４（１．５２−１．９５）ｍ、７１．５±１５．０６（５０−１００）ｋｇであった。
【０１２９】
本試験の結果を表３および４に示した。
【０１３０】
【表３】
2018197262.tif 000008
【０１３１】
【表４】
2018197262.tif 000009
【０１３２】
実施例３ｄ：パーキンソン病患者における臨床試験：睡眠前の投与量
本試験では、化合物Ａが検討療法として、エンタカポンおよび偽薬を対照療法として検討される。化合物Ａは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのカプセルで使用可能である。エンタカポン２００ｍｇ錠が用いられる。二重盲検（ＤＢ）期間中、盲目性を確保するため、化合物Ａ カプセルおよびエンタカポン 錠は同様に被包される。偽薬カプセルは、同じカプセルに充填剤（バックフィリングとしても使用される）を充填して調製される。全偽薬カプセルは、エンタカポンの無害な副作用として見られる尿の変色を模倣するため、平均１ｍｇのリボフラビンを含む。
【０１３３】
投与計画
ＤＢ期間中、被験者は昼間のレボドパ／ＡＡＤＣｉの各投与（１日に３〜８回投与）と
同時に、１個の治療カプセルを服用する。１日の最後の レボドパ／ＡＡＤＣｉ投与の少
なくとも１時間後に、追加の治療薬（「就寝前」または「睡眠前」投与）が投与される。
【０１３４】
昼間の投与（すなわち、レボドパ／ＡＡＤＣｉの各投与と同時に服用）用の、投薬治療は次の通りである：
・化合物Ａ群：偽薬
・エンタカポン群：エンタカポン２００ｍｇ
・偽薬群：偽薬
【０１３５】
就寝時（レボドパ／ＡＡＤＣｉの１日の最後の投与の少なくとも１時間後) 投与用の、投薬治療は次の通りである：
・化合物Ａ群：５、２５または５０ｍｇ
・エンタカポン群：偽薬
・偽薬群：偽薬
【０１３６】
実施例３ｅ：パーキンソン病患者における臨床試験：睡眠前および食物摂取１時間後の投与量
二重盲検、偽薬対照試験において、レボドパ／ＡＡＤＣｉが継続されているパーキンソン病患者が次の通り治療される。患者は夕方、レボドパ／ＡＡＤＣｉ治療薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間後（就寝時投与）に、偽薬または化合物Ａ（２５ｍｇまたは５０ｍｇ）のいずれかを服用する。
【０１３７】
被験者は、治療を受ける１時間前および少なくとも１時間後に絶食することを要求される。
【０１３８】
化合物Ａを服用した患者は、偽薬を服用した患者に比べて、改善された効果を示すと予測される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールまたはその薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルもしくはリン酸エステルを含む、中枢または末梢神経系障害患者における該障害の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、医薬組成物は、カテコールアミン薬レボドパと併用し、該カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に１日に１回経口投与される、医薬組成物。
【請求項２】
化合物の１日の有効投与量が、２５〜３００ｍｇ／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物の具体的な１日投与量が、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カテコールアミン薬の次の投与が、化合物の投与の少なくとも２時間後である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
カテコールアミン薬がＡＡＤＣｉと連続してまたは同時に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＡＡＤＣｉがカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
中枢および末梢神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
運動障害がパーキンソン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
運動障害が運動変動を伴うパーキンソン病である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中枢および末梢神経系障害の予防または治療用医薬の製造のための、化合物５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルの使用であって、医薬はカテコールアミン薬レボドパと併用して投与され、前記カテコールアミン薬の１日の最後の投与の少なくとも１時間前または後に１日に１回経口投与される、使用。
【請求項１１】
医薬中の化合物の１日の有効投与量が、２５〜３００ｍｇ／日である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
医薬中の化合物の具体的な１日投与量が、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
カテコールアミン薬の次の投与が、化合物の投与の少なくとも２時間後である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
カテコールアミン薬がＡＡＤＣｉと連続してまたは同時に投与される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
ＡＡＤＣｉがカルビドーパまたはベンセラジドである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
中枢および末梢神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
運動障害がパーキンソン病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
運動障害が運動変動を伴うパーキンソン病である、請求項１７に記載の使用。