(57)【要約】【課題】本発明の目的は、慢性角化型湿疹に対して優れた改善効果を奏する慢性角化型湿疹改善剤を提供することである。【解決手段】(A)尿素、(B)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(C)γ−オリザノールを組み合わせて使用することによって、慢性角化型湿疹の改善効果が格段に高まる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)尿素、
(B)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに
(C)γ−オリザノール
を含有する慢性角化型湿疹改善剤。
【請求項２】
更に、(D)トコフェロール及び／又はその誘導体、或は／並びに(E)レチノール及び／又はその誘導体を含有する、請求項１に記載の慢性角化型湿疹改善剤。
【請求項３】
(D)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(E)レチノール及び／又はその誘導体を含有する、請求項２に記載の慢性角化型湿疹改善剤。
【請求項４】
慢性角化型湿疹における角層の肥厚化及び黒ずみの双方の症状を改善するために使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の慢性角化型湿疹改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性角化型湿疹に対して優れた改善効果を奏する慢性角化型湿疹改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
健康な肌は、適切なターンオーバーにより肌表面が滑らかに保たれている。しかしながら、皮膚に、圧迫や摩擦等の機械的刺激が繰り返されると、当該皮膚部位に炎症が生じると共に、メラニン産生、角質層の肥厚化、乾燥が進み、黒ずみを生じることがある。このように角層の肥厚化及び乾燥を伴って黒ずみを生じている皮膚症状は、慢性角化型湿疹と呼ばれている。慢性角化型湿疹は、肘や膝等、日常生活において機械的刺激が繰り返される皮膚部位によく見られる症状である。慢性角化型湿疹において、肥厚化した角質は水分含有量が低下し、細菌感染の原因になり、更に黒ずんだ皮膚は見た目を悪化させ、生活者のＱＯＬを低下させる要因にもなる。
【０００３】
従来、肘や膝の角質硬化部位を柔軟化させるには、尿素及びトレハロースを含有する乳化化粧料が有効であることが知られている（特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１に記載の乳化化粧料では、慢性角化型湿疹に対する改善効果は緩慢であり、慢性角化型湿疹に適用した場合では十分満足のいくものではなかった。また、従来、医療現場では角質硬化部位の除去のためにレーザー治療等が行われていたが、慢性角化型湿疹はターンオーバー機能が低下していることから、治療後に組織がうまく再生できず、却ってメラニン産生が促進されてしまうことが懸念されていた。
【０００４】
このような従来技術を背景として、慢性角化型湿疹を効果的に改善できる新たな製剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−２６９６９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、慢性角化型湿疹に対して優れた改善効果を奏する慢性角化型湿疹改善剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、(A)尿素、(B)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(C)γ−オリザノールを組み合わせて使用することによって、これらの成分の相乗的作用によって、慢性角化型湿疹の改善効果が格段に高まることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．(A)尿素、
(B)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに
(C)γ−オリザノール
を含有する慢性角化型湿疹改善剤。
項２．  更に、(D)トコフェロール及び／又はその誘導体、或は／並びに(E)レチノール及び／又はその誘導体を含有する、項１に記載の慢性角化型湿疹改善剤。
項３．  (D)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(E)レチノール及び／又はその誘導体を含有する、項２に記載の慢性角化型湿疹改善剤。
項４．  慢性角化型湿疹における角層の肥厚化及び黒ずみの双方の症状を改善するために使用される、項１〜３のいずれかに記載の慢性角化型湿疹改善剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、慢性角化型湿疹における角質層の肥厚化、黒ずみ等の症状を効果的に改善し、健康な皮膚状態に導くことができる。更に、本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、レーザー治療のように角化した組織を強制的に除去するのではないため、治療後にメラニンの産生が促進され難い点でも優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】肘に慢性角化型湿疹が生じている被験者において、実施例４のクリーム剤の塗布前と塗布１カ月後の肘の状態を撮影した写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、尿素（以下、(A)成分と表記することもある）、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(B)成分と表記することもある）、並びにγ−オリザノール（以下、(C)成分と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の慢性角化型湿疹改善剤について詳述する。
【００１２】
(A)成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、尿素を含有する。尿素は、水素結合による水分保持作用と共に、タンパク質変性により不要な角質を除去する効果を併せ持つため、古くから角化症治療薬として知られている成分である。
【００１３】
本発明で使用される尿素については、その原料、製造方法、精製方法等は特に制限されず、化学合成により自ら製造したものであってもよく、また市販品を用いてもよい。尿素の市販品としては、例えば、高杉製薬株式会社、昭和化学株式会社、関東化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。
【００１４】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤おける尿素の含有量については、特に制限されないが、例えば、５〜２５重量％、好ましくは５〜２２重量％、更に好ましくは１０〜２０重量％が挙げられる。
【００１５】
(B)成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を含有する。これらの成分は、その炭素骨格がステロイドに類似しており、免疫反応を鈍化させ、炎症反応を弱める作用を有することが知られている成分である。
【００１６】
グリチルリチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１７】
グリチルリチン酸の誘導体の種類については、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
グリチルリチン酸及びその誘導体の塩としては、薬理学上許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸及びその誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
グリチルレチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２０】
グリチルレチン酸の誘導体の種類については、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
グリチルレチン酸及びその誘導体の塩としては、薬理学上許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸及びその誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、(B)成分として、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルリチン酸の誘導体の塩、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、及びグリチルレチン酸の誘導体の塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
これらの(B)成分の中でも、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはグリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩、更に好ましくはグリチルリチン酸及び／又はその塩、より一層好ましくはグリチルリチン酸二カリウム又はグリチルリチン酸モノアンモニウム、特に好ましくはグリチルリチン酸モノアンモニウムが挙げられる。
【００２４】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤における(B)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば、０．１〜３重量％であり、好ましくは０．２〜２重量％であり、より好ましくは０．３〜１重量％が挙げられる。
【００２５】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分と(B)成分の含有量の範囲内で適宜設定すればよいが、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が総量で０．５〜３０重量部、好ましくは１〜２０重量部、更に好ましくは１．５〜１０重量部が挙げられる。
【００２６】
(C)成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、更にγ−オリザノールを含有する。γ−オリザノールとは、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル、又はフェルラ酸とステロールとのエステルである。
【００２７】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、γ−オリザノールとして、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル又はフェルラ酸とステロールとのエステルのいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。本発明で使用されるγ−オリザノールの好適な例として、フェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ40Ｈ58Ｏ4）を含むもの、更に好ましくはフェルラ酸シクロアルテニルを９５重量％以上含むもの、特に好ましくはフェルラ酸シクロアルテニル９８重量％以上含むものが挙げられる。
【００２８】
γ−オリザノールのＣＡＳ登録番号は、「１１０４２−６４−１」で表される。本発明で使用されるγ−オリザノールには、オリザノールＡ（ＣＡＳ登録番号［２１２３８−３３−５］）及びオリザノールＣ（ＣＡＳ登録番号［４６９−３６−３］）等が含まれ得る。
【００２９】
本発明で使用されるγ−オリザノールについては、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されず、例えば、米糠等から自ら単離及び精製したもの等が挙げられる。
【００３０】
また、γ−オリザノールは、例えば、オリザ油化株式会社、築野食品工業株式会社、和光純薬工業株式会社、理研ビタミン株式会社、岡安商店株式会社等により製造又は販売されており、本発明の慢性角化型湿疹改善剤では、γ−オリザノールとして、これらの市販品を使用することもできる。
【００３１】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤におけるγ−オリザノールの含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは０．５〜２重量％、特に好ましくは０．７５〜１．５重量％が挙げられる。
【００３２】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、(A)成分と(C)成分の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分と(C)成分の含有量の範囲内で適宜設定すればよいが、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が総量で０．５〜５０重量部、好ましくは２．５〜２０重量部、更に好ましくは３．５〜１５重量部が挙げられる。
【００３３】
(D)成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、前記(A)〜(C)成分に加えて、必要に応じて、トコフェロール及び／又はその誘導体（以下、(D)成分と表記することもある）を含んでいてもよい。このように(D)成分を含有させることにより、より一層効果的に、慢性角化型湿疹の改善効果を向上させることが可能になる。
【００３４】
トコフェロールは、ビタミンＥとしても知られている公知の成分である。本発明で使用されるトコフェロールは、ｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。本発明で使用されるトコフェロールとして、具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｌ−α−トコフェロール、ｌ−β−トコフェロール、ｌ−γ−トコフェロール、ｌ−δ−トコフェロール、それらの混合物であるｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール等が挙げられる。
【００３５】
トコフェロールの誘導体とは、トコフェロールと同じ骨格を有し、トコフェロールに置換基を付加することによって得られる成分である。
【００３６】
本発明で使用されるトコフェロールの誘導体は、トコフェロールと同様に、ｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。
【００３７】
トコフェロールの誘導体の種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、トコフェロールと有機酸とのエステル等が挙げられる。トコフェロールと有機酸とのエステルとして、具体的には、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
これらの(D)成分は、その原料、製造方法、精製方法等は特に制限されず、動物等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。(D)成分の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、エーザイ株式会社、エーザイフード・ケミカル株式会社、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、タマ生化学株式会社、岡見化学株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。
【００３９】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、(D)成分として、トコフェロール及びトコフェロールの誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
これらの(D)成分の中でも、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはトコフェロールの誘導体、更に好ましくはトコフェロール酢酸エステルが挙げられる。
【００４１】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤に(D)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、更に好ましくは０．５〜３重量％、特に好ましくは０．５〜２重量％が挙げられる。
【００４２】
また、本発明の慢性角化型湿疹改善剤に(D)成分を含有させる場合、(A)成分と(D)成分の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分と(E)成分の含有量の範囲内で適宜設定すればよいが、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(D)成分が総量で０．５〜３０重量部、好ましくは２．５〜３０重量部、更に好ましくは２．５〜２０重量部が挙げられる。
【００４３】
(E)成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、前記(A)〜(C)成分に加えて、必要に応じて、レチノール及び／又はその誘導体（以下、(E)成分と表記することもある）を含んでいてもよい。このように(E)成分を含有させることにより、より一層効果的に、慢性角化型湿疹の改善効果を向上させることが可能になる。特に、前記(A)〜(C)成分に加えて、(D)及び(E)成分を組み合わせて使用することにより、慢性角化型湿疹の改善効果を格段顕著に向上させることが可能になる。
【００４４】
レチノールは、ビタミンＡの１種であり、ビタミンＡアルコールとも称されることがある成分である。
【００４５】
レチノールの誘導体とは、レチノールと同じ骨格を有し、レチノールに置換基を付加することによって得られる成分である。レチノール誘導体の種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、レチノールと脂肪酸とのエステル、レチノールと酢酸とのエステル（即ち、レチノール酢酸エステル）、レチノールの酸化物、及び当該酸化物のエステル等が挙げられる。
【００４６】
レチノールと脂肪酸とのエステルとしては、具体的には、レチノールと、炭素数１〜３０、好ましくは２〜１８の脂肪酸とのエステルが挙げられる。レチノールと脂肪酸とのエステルとして、より具体的には、レチノール酢酸エステル、レチノールプロピオン酸エステル、レチノール酪酸エステル、レチノールオクチル酸エステル、レチノールラウリル酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、レチノールステアリン酸エステル、レチノールミリスチン酸エステル、レチノールオレイン酸エステル、レチノールリノレン酸エステル、レチノールリノール酸エステル等が挙げられる。これらのレチノールと脂肪酸とのエステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４７】
レチノールの酸化物としては、具体的には、レチノイン酸（「トレチノイン」と称することもある）、レチナール等が挙げられる。これらのレチノールの酸化物は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
レチノールの酸化物のエステルとしては、具体的には、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロール（トコフェロールは、α、β、γ、又はδのいずれであってもよい）等が挙げられる。これらのレチノールの酸化物のエステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４９】
これらの(E)成分は、その原料、製造方法、精製方法等は特に制限されず、動物等から自ら単離及び精製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。(E)成分の市販品としては、例えば、理研ビタミン株式会社、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、小華薬品株式会社、ＢＡＳＦジャパン株式会社等で製造又は販売されている商品が挙げられる。
【００５０】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤において、(E)成分として、レチノール及びレチノールの誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
これらの(E)成分の中でも、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはレチノールの誘導体、更に好ましくはレチノールと脂肪酸とのエステル、特に好ましくはレチノールパルミチン酸エステルが挙げられる。
【００５２】
また、本発明において、レチノール及び／又はその誘導体は、植物油等の油中に溶解させた状態で使用してもよい。このようにレチノール及び／又はその誘導体を油中に溶解させたものは、「ビタミンＡ油」として知られている。ビタミンＡ油は、例えば日本薬局方に記載の方法に従って製造することができる。ビタミンＡ油としては、通常、レチノール及び／又はその誘導体の含有量が１０万〜２００万Ｉ.Ｕ.／ｇ、好ましくは５０万〜１７０万Ｉ.Ｕ.／ｇ、更に好ましくは５０万〜１００万Ｉ.Ｕ.／ｇのものを使用できる。なお、本明細書において、レチノール及び／又はその誘導体の含有量の単位「Ｉ.Ｕ.」は、国際単位を示す。
【００５３】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤に(E)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、本発明の慢性角化型湿疹改善剤１００ｇ当たり、(E)成分が、０．１万〜１０００万Ｉ．Ｕ．、好ましくは１万〜５００万Ｉ．Ｕ．、より好ましくは１０万〜３００万Ｉ．Ｕ．、更に好ましくは１０万〜１５０万Ｉ．Ｕ．、特に好ましくは２５万〜１００万Ｉ．Ｕ．が挙げられる。
【００５４】
また、(E)成分としてビタミンＡ油を使用する場合、本発明の慢性角化型湿疹改善剤におけるビタミンＡ油の含有量については、ビタミンＡ油中のレチノール及び／又はその誘導体の含有量に応じて、本発明の慢性角化型湿疹改善剤中でレチノール及び／又はその誘導体が前述する含有量を充足するように設定すればよい。具体的には、１００万Ｉ．Ｕ．／ｇのレチノール及び／又はその誘導体を含有するビタミンＡ油を用いる場合であれば、本発明の慢性角化型湿疹改善剤におけるビタミンＡ油の含有量については、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、更に好ましくは０．１〜１．５重量％、特に好ましくは０．２５〜１重量％に設定すればよい。
【００５５】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤に(E)成分を含有させる場合、(A)成分と(E)成分の比率については、特に制限されず、前述する(A)成分と(E)成分の含有量の範囲内で適宜設定すればよいが、慢性角化型湿疹の改善効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１ｇ当たり、(E)成分が総量で０．５万〜３０万Ｉ．Ｕ．、好ましくは０．５万〜１５万Ｉ．Ｕ．、更に好ましくは１．２５万〜１０万Ｉ．Ｕ．が挙げられる。
【００５６】
多価アルコール
本発明の慢性角化型湿疹改善剤には、保湿性の向上等のために、必要に応じて多価アルコールが含まれていてもよい。
【００５７】
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５８】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤に、多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは２〜２０重量％が挙げられる。
【００５９】
界面活性剤
また、本発明の外用組成物は、(C)成分、並びに必要に応じて添加される(D)成分及び／又は(E)成分を可溶化又は乳化させて所望の製剤形態にするために、界面活性剤が含まれていてもよい。界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれを使用してもよいが、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。
【００６０】
界面活性剤としては、具体的には、ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００６１】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤に、界面活性剤を含有させる場合、その含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、更に好ましくは１〜１５重量％が挙げられる。
【００６２】
その他の成分
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。
【００６３】
また、本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、前述する成分の他に、基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
【００６４】
慢性角化型湿疹改善剤の製造方法
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、(A)〜(C)成分、並びに必要に応じて(D)成分、(E)成分、及びその他の成分を、その製剤形態に応じた手法で、所望量混合することにより調製される。
【００６５】
製剤形態・用途
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。
【００６６】
また、本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。本発明の慢性角化型湿疹改善剤の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤、貼付剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ローション剤が挙げられる。
【００６７】
本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、慢性角化型湿疹を呈している皮膚部位に適用し、慢性角化型湿疹を改善するために使用される。慢性角化型湿疹は、肘、膝等の身体部位において多く認められ、各層の肥厚化及び黒ずみを伴う皮膚症状である。本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、慢性角化型湿疹における角層の肥厚化及び黒ずみの双方の症状を改善することができる。また、本発明の慢性角化型湿疹改善剤は、慢性角化型湿疹の予防を目的として、慢性角化型湿疹を呈していない肘、膝等の身体部位に適用することもできる。
【００６８】
また、本発明の慢性角化型湿疹改善剤の用量については、製剤形態、症状の程度等に応じて適宜設定すればよい。本発明の慢性角化型湿疹改善剤の用量の一例として、１回当たり、皮膚１ｃｍ2当たり、前記(A)成分の適用量換算で０．１〜３ｍｇ程度となる量で、1日１〜数回程度の頻度が挙げられるが、かかる範囲に限定されるものではない。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
参考試験例１：チロシナーゼ活性阻害率の評価
１．評価方法
表１に示す条件に従い、５０ｍＭ  リン酸バッファー（ｐＨ６．５）に、５ｍＭ  Ｌ−ＤＯＰＡ（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）水溶液を加えた。次いで、各成分（Ｌ−アスコルビン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、γ−オリザノール（フェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ40Ｈ58Ｏ4）含有量：９９．４重量％）、ビタミンＡ油（レチノールパルミチン酸エステル１００万Ｉ．Ｕ．／ｇ）又はトコフェロール酢酸エステル）のＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶液を加え撹拌した後、チロシナーゼ水溶液（チロシナーゼ含有量：３．９１  ｕｎｉｔ）を加えることで酵素反応を開始した（反応温度：３７℃）。酵素反応開始から１５分後、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（４７５ｎｍ）を測定した。各成分について段階希釈により複数濃度のチロシナーゼ活性阻害率を測定し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０、ｗ／ｖ％）を算出した。なお、チロシナーゼ活性阻害率（％）は、以下の式により算出した。
【００７１】
【数１】
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【００７２】
【表１】
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【００７３】
２．評価結果
得られた結果を表２に示す。この結果、Ｌ−アスコルビン酸及びグリチルリチン酸モノアンモニウムはより低濃度でチロシナーゼ活性を阻害できることが確認された。また、γ−オリザノール、トコフェロール酢酸エステル及びビタミンＡ油については、一定のチロシナーゼ活性阻害効果を有していたが、Ｌ−アスコルビン酸及びグリチルリチン酸モノアンモニウムに比べると低い結果であった。
【００７４】
【表２】
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【００７５】
試験例１：メラニン生成及び明度に及ぼす影響の評価
１．評価方法
＜試験試料の作製＞
表３に示す組成のクリーム剤（水中油型乳化状のクリーム剤）を調製した（実施例１〜４、比較例１〜３、及び参考例１〜２）。具体的には、水性成分と油性成分をそれぞれ混合し、必要に応じて加熱し、溶解させ、それらを撹拌した後に冷却を行うことでクリーム剤を得た。なお、ビタミンＡ油には１ｇ当たりレチノールパルミチン酸エステルを１００万Ｉ．Ｕ．含有するものを使用し、また、γ−オリザノールにはフェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ40Ｈ58Ｏ4）を９９．４重量％含有するものを使用した。得られた各クリーム剤を試験試料として使用して以下の試験を行った。
【００７６】
＜試験方法＞
「保湿・美白・抗シワ・抗酸化評価・実験法マニュアル」（フレグランスジャーナル社、２０１２年２月発行）に収載の「再構築表皮モデルを用いたメラニン産生抑制剤評価法」の試験方法に従って試験を行った。
【００７７】
メラニン細胞含有培養皮膚モデルとして、ＭＥＬ−３００キット（ＭＥＬ−３００−Ａ、倉敷紡績株式会社）を用いた。試験期間中、ＣＯ2インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）にて、ＥＰＩ−１００ＬＬＭＭ長期維持培地（倉敷紡績株式会社）を用いて維持、培養を行った。
【００７８】
メラニン細胞を６穴プレートに移し予備培養を行った後、試験試料を適用した。試験試料の適用は角層側から行った。２週間継続培養後、メラニン細胞の吸光度及び色調に基づき、メラニン定量及び明度測定を行った。更に、試験試料の適用による細胞傷害性の有無を確認するため、アラマーブルー法を用いて細胞生存率を評価し、「メラニン産生量」と「明度」の補正を行った。
【００７９】
・メラニン産生量の測定
メラニン細胞をチューブに移し、ＰＢＳ（−）を用いて洗浄した。更に、５％トリクロロ酢酸、エタノール／ジエチルエーテル溶液、ジエチルエーテルの順で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、メラニン細胞に含まれるメラニンを加温溶解（１００℃、１０分間）した。マイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍの吸光度を測定した。合成メラニン（シグマアルドリッチジャパン株式会社）を用いて作成した検量線に基づき、測定値から「メラニン産生量」を算出した。次いで、比較例１のメラニン産生量を「１００」とした場合の相対値を「メラニン産生率」（％）として算出した（小数点第１位を四捨五入した）。
【００８０】
・明度の測定
メラニン細胞の明度（Ｌ値）を、底部側から分光測色計（ＣＲ−１３（コニカミノルタホールディング株式会社）にて測定した。測定を５回行い、その平均値を求めた。次いで、比較例１の明度を「１００」とした場合の相対値を「明度改善率」（％）として算出した（小数点第１位を四捨五入した）。
【００８１】
・アラマーブルー法を用いた細胞生存率評価
１０％アラマーブルー試薬を含むＥＰＩ−１００ＬＬＭＭ長期維持培地を２４穴プレートに分注した。ＭＥＬ−３００をこのプレートへ移し、２時間培養した。培養上清の蛍光強度（Ｅｘ．／Ｅｍ．＝５４４ｎｍ／５９０ｎｍ）を測定した。細胞生存率は、比較例１の蛍光強度を「１００」とした場合のＩｎｄｅｘ（％）として算出した。結果はいずれも９９〜１０５％であった。この細胞生存率に基づいて、「メラニン産生量」と「明度」の値を補正した。
【００８２】
２．評価結果
得られた結果を表３に示す。尿素のみを含む比較例２は、メラニン産生量及び明度において、コントロール（比較例３）と大きな差は見られなかった。また、チロシナーゼ活性阻害効果を有するグリチルリチン酸モノアンモニウムを尿素との組合せた比較例１については、メラニン産生量及び明度において十分な効果を奏さなかった。一方、尿素とグリチルリチン酸モノアンモニウムと共に、γ−オリザノールを含む実施例１では、メラニン産生量を抑制し、かつ明度を向上させることができていた。更に、これらの３つの成分と共にビタミンＡ油又はトコフェロール酢酸エステルを含有させた実施例２及び３では、メラニン産生量をより効果的に低下させることができ、且つ明度の点にも優れた結果となった。とりわけ、これらの３つの成分と共にビタミンＡ油及びトコフェロール酢酸エステルの双方を含有させた実施例４では、メラニン産生量の低下及び明度の向上が格別顕著に認められた。
【００８３】
【表３】
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【００８４】
試験例３：慢性角化型湿疹の改善効果の評価
１．評価方法
表４に示す組成のクリーム剤（水中油型乳化状のクリーム剤）を、前記試験例１と同様の方法で調製した（実施例１、３、４、比較例１、２、４〜７）。なお、ビタミンＡ油には１ｇ当たりレチノールパルミチン酸エステルを１００万Ｉ．Ｕ．含有するものを使用し、また、γ−オリザノールにはフェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ40Ｈ58Ｏ4）を９９．４重量％含有するものを使用した。
【００８５】
各クリーム剤を用いて、肘に慢性角化型湿疹が生じており、肘の角層の肥厚化及び黒ずみが気になる被験者９名に対して臨床評価を行った。被験者１名当たり１つのクリーム剤を１日１回、１回当たり、約１．５ｍｇ／皮膚１ｃｍ2で１ヵ月間、肘に塗布した。１ヵ月後に、慢性角化型湿疹の改善満足度について、「肘の角層の肥厚化及び黒ずみが改善した」を「１０」、「肘の角層の肥厚化及び黒ずみが改善しなかった」を「１」とするＶＡＳ法（Visual Analogue Scale）によって評価した。また、比較例１のＶＡＳ法による評点を「１００」とした場合の相対値を「改善率」（％）として算出した（小数点第１位を四捨五入した）。
【００８６】
２．評価結果
得られた結果を表４に示す。また、実施例４の塗布前と塗布１カ月後の肘の状態を撮影した写真を図１に示す。尿素又はグリチルリチン酸モノアンモニウムのみを含有する比較例２及び４では、角層の肥厚化及び黒ずみを十分に改善できず、慢性角化型湿疹の改善効果は満足できるものではなかった。また、尿素とグリチルリチン酸モノアンモニウムを組み合わせた比較例１、尿素とγ−オリザノールを組み合わせた比較例５、及び尿素とビタミンＡ油を組み合わせた比較例６でも、尿素単独の比較例２と同程度の効果しか認められなかった。更に、グリチルリチン酸モノアンモニウムとγ−オリザノールを組み合わせた比較例７では、尿素単独の比較例２に比べて、慢性角化型湿疹の改善効果は劣っていた。これに対して、尿素、グリチルリチン酸モノアンモニウム、及びγ−オリザノールを含む実施例１では、優れた慢性角化型湿疹の改善効果が認められた。特に、これらの３成分にトコフェロール酢酸エステルを組み合わせた実施例３では、慢性角化型湿疹の改善効果が顕著に優れており、とりわけ、これらの３成分にトコフェロール酢酸エステルとビタミンＡ油を組み合わせた実施例４では、慢性角化型湿疹の改善効果が格段に高まっていた。
【００８７】
【表４】
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【００８８】
製剤例
表５〜７に示す慢性角化型湿疹改善剤を調製した。表５に示す慢性角化型湿疹改善剤はクリーム剤（水中油型乳液状クリーム剤）、表６に示す慢性角化型湿疹改善剤は液剤、表５に示す慢性角化型湿疹改善剤はゲル剤である。得られた各慢性角化型湿疹改善剤を前記試験例２と同様の方法で慢性角化型湿疹の改善効果を評価したところ、優れた慢性角化型湿疹の改善効果が認められた。
【００８９】
【表５】
2018002651.tif 000007
【００９０】
【表６】
2018002651.tif 000008
【００９１】
【表７】
2018002651.tif 000009
【図１】
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