(57)【要約】      （修正有）【課題】薬効を高めるとともに、薬剤耐性又は中毒性副作用の軽減を図り、臨床上の異なる患者の需要を満たす、新規な血管拡張薬剤の提供。【解決手段】Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジンに例示される化合物、及びそれを含む薬剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のいずれかのものを含んでいる化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ｉ−１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−２  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−７  Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４  Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１５  Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１６  Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１７  Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１８  Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１９  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−２０  Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２１  Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２２  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２３  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−３５  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３６  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３７  １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６３  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６４  １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６５  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６６  ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６８  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−７０  ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７１  ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７２  １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７３  １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８３  ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、以下のいずれかのものを含んでいる化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ｉ−３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１９  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−３６  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３７  １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６３  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６５  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６８  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて１種又は多種の薬用可能な賦形剤又は血管平滑筋の攣縮を和らげる効果を有する他の活性成分を共に含んでいてもよい、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一類の含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン又はピペラジン誘導体及びその薬学的に許容される塩、及び当該誘導体が含まれる薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在臨床上では多くの血管拡張薬剤が使用されている。例えば、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシンのようなα１受容体遮断薬類薬剤は、顕著な初回投与量反応又は起立性低血圧があるので臨床上での幅広い使用の制限となっており、また、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピンのようなＣａ２＋チャンネル遮断薬は、臨床上で幅広く使用されているが、心臓を抑制する危険性を伴っている。
【０００３】
よって、薬効を高めるとともに、薬剤耐性又は中毒性副作用の軽減を図り、臨床上の異なる患者の需要を満たすために、新規な血管拡張薬剤を開発し続けることが求められている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、以下の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2018123158.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｒ３で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
【０００５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の作製方法を提供する。
方法１
１０−１５０℃において、化合物
【化２】
2018123158.tif 000003
と化合物
【化３】
2018123158.tif 000004
とを、無機塩基と相間移動触媒の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化４】
2018123158.tif 000005
を生成させ；
その後、生成した化合物を、還流下において、化合物
【化５】
2018123158.tif 000006
と、有機塩基の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化６】
2018123158.tif 000007
を生成させる方法；
又は、
方法２
１０−１５０℃において、化合物
【化７】
2018123158.tif 000008
と化合物
【化８】
2018123158.tif 000009
とを、無機塩基と相間移動触媒の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化９】
2018123158.tif 000010
を生成させ；
その後、生成した化合物を、還流下において、化合物
【化１０】
2018123158.tif 000011
と、有機塩基の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化１１】
2018123158.tif 000012
を生成させる方法；
式中、
Ｒ１は、Ｒ３に単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、独立して上述の基から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；好ましくは、Ａ、ＢはいずれもＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、独立して上述の基から選択され；
Ｙは、一つ又は複数（例えば１−３個）のハロゲン原子に置換されていてもよい１−８個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されていてもよい。
【０００６】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩が含まれる薬剤組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、化合物ＩＩ−３６  （１０−８−１０−４ｍｏｌ・Ｌ−１）のアドレナリン（１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，ｎ＝７）である。
【図２】図２は、化合物ＩＩ−３７  （１０−８−３×１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）のアドレナリン（１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，ｎ＝６）である。
【図３】図３は、化合物ＩＩ−３６  （１０−８−１０−４ｍｏｌ・Ｌ−１）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，ｎ＝８）である。
【図４】図４は、化合物ＩＩ−３７  （１０−８−３×１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，ｎ＝８）である。
【図５】図５は、化合物ＩＩ−３６  （３×１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ（１０−８−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝８）である。
【図６】図６は、陽性対照ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ  （１０−８−６×１０−５ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝８）である。
【図７】図７は、化合物ＩＩ−３６  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ２  （１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）  によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝７）である。
【図８】図８は、アムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ２  （１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ｎ＝５）である。
【図９】図９は、化合物ＩＩ−３６  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０−７−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝８）である。
【図１０】図１０は、化合物ＩＩ−６５  （１０−８−１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）のアドレナリンＡＤ（１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝８）である。
【図１１】図１１は、化合物ＩＩ−６３  （１０−８−３×１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）のアドレナリンＡＤ（１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝７）である。
【図１２】図１２は、化合物ＩＩ−６８（１０−９−１０−６ｍｏｌ／Ｌ）のアドレナリンＡＤ（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝７）である。
【図１３】図１３は、化合物ＩＩ−６５  （３×１０−７−３×１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝８）である。
【図１４】図１４は、化合物ＩＩ−６３  （１０−７−３×１０−５ｍｏｌ・Ｌ−１）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ−１）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝６）である。
【図１５】図１５は、化合物ＩＩ−６８（１０−８−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，  ｎ＝７）である。
【図１６】図１６は、化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）と陽性対照ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ  （３×１０−７−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝６）である。
【図１７】図１７は、化合物ＩＩ−６５  （１０−５ｍｏｌ／Ｌ）とアムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ２  （１０−５−３×１０−１ｍｏｌ／Ｌ）  によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，  ＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝５）である。
【図１８】図１８は、化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０−８−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝５）である。
【図１９】図１９は、化合物ＩＩ−６８（３×１０−８ｍｏｌ／Ｌ）のフェニレフリン（１０−６−６×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝８）である。
【図２０】図２０は、化合物ＩＩ−６８  （１０−５ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ２  （１０−５−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，  ＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝７）である。
【図２１】図２１は、化合物ＩＩ−６８（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０−８−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線（数値はｍｅａｎ±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，  ｎ＝５）である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、以下の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１２】
2018123158.tif 000013
式中、
Ｒ１は、Ｒ３で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
【０００９】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）のＲ２は記載の含窒素ベンゾ複素五員環上の単置換又は多置換基で、例えばＲ２は単置換、２置換、３置換基などであり、Ｒ２は含窒素ベンゾ複素五員環の任意の炭素原子と結合される基で、例えば、Ａ（又はＢ）がＣＨである場合に、Ｒ２はそれと結合できること。
【００１０】
本文で使用される用語である「芳香族基」とは、少なくとも一つの環が芳香環であるＣ５−１２単環式炭化水素又は２環式炭化水素で、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されることを意味する。芳香族基の実例には、例えばフェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基のようなアリール基及びヘテロアリール基を含む。
【００１１】
本文で使用される用語である「アリール基」には、フェニル基、ナフチル基又はインデニル基などを含む。
【００１２】
本文で使用される用語である「脂環式基」とは、Ｃ３−１２単環式飽和シクロアルキル基又は２環式飽和シクロアルキル基のことを意味し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換される。脂環式基の実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基などを含む。
【００１３】
本文で使用される用語である「ハロゲン」とは、特に指定がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のことを意味する。
【００１４】
本文で使用される用語である「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖アルキル基のことを意味する。記載の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の実例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを含む。
【００１５】
本文で使用される用語である「アルコキシ基」とは、Ｏ−アルキル基で、そのアルキル基には直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むことを意味する。記載の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の実例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基などを含む。
【００１６】
本文において、通常、好ましい、より好ましい、さらに好ましい、特に好ましい、最も好ましいという定義は、その都度組み合わせて使用することがある。
【００１７】
本発明は、一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１３】
2018123158.tif 000014
式中、
Ｒ１は、Ｒ３で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
ただし、Ａ、Ｂ、ＸともＮである場合には、
前記芳香族基は、ピリミジニル基、ベンゾピラゾリル基、チエノピリミジニル基、オキサゾルピリミジニル基又はグアニル基でなく、
Ｒ１はＣｌに単置換されたアリール基かつＹはメチレン基又はエチレン基を示す場合で、Ｒ２は多置換基である場合には、Ｒ２は全てＨであなく、
Ｒ１はＣＦ３に単置換されたアリール基かつＹはメチレン基を示す場合で、Ｒ２は多置換基である場合には、Ｒ２は全てＨでなく、
Ｙはメチレン基を示す場合で、Ｒ２は多置換基である場合には、Ｒ２は全てＨでなく、又は、
Ｒ２はベンゼン環のメタ位とパラ位で２置換され、かつ両方ともＯＣＨ３である場合には、Ｒ３はＨでない
ことを前提とする。
【００１８】
本発明は、一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１４】
2018123158.tif 000015
式中、
Ｒ１は、Ｒ３に単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
前記芳香族基は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択されたベンゾ五員複素環若しくは六員複素環、若しくは五員若しくは六員不飽和複素環であり；より好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基であり；さらに好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ナフチル基、フラニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はキノキサリニル基であり；また、好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はキノキサリニル基であり；特に好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアであり；好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアゾリル基である場合には、ＡはＮであり；
前記脂環式基は、好ましくは、五員若しくは六員飽和シクロアルキル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択された五員又は六員飽和複素環基であり；より好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；さらに好ましくは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり、特に好ましくは、シクロヘキシル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）又はＣＯＯＨであり、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＣＯＣＨ３であり；Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、独立して上述の基から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；好ましくは、Ａ、ＢはいずれもＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）又はＣＯＯＨを示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、独立して上述の基から選択され；
Ｙは、一つ又は複数（例えば１−３個）のハロゲン原子に置換されていてもよい１−８個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｙは、置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中の１個の炭素原子が酸素又は硫黄と取り換えられた置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基（例えば、−Ｃ１−７アルキレン基−Ｏ−）であって；より好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、オキシヘプチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；さらに好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；特に好ましくは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基であり、最も好ましくは、プロピレン基又はブチレン基である。
【００１９】
本発明は、一つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１５】
2018123158.tif 000016
式中、
Ｒ１はＲ３に単置換又は２置換された芳香族基で、式中、
記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基、ベンゾイソチアゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、より好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソチアゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基である場合に、Ａ、Ｂ、ＸともＮである。
Ｒ３はＨ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＣＦ３、ＣＮ又はＣＨ３であり、Ｒ３は２置換基である場合に、Ｒ３は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂ、Ｘはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
Ｒ２Ｈ又はハロゲン（例えばＦ）を示し、Ｒ２が多置換基である場合に、Ｒ３は独立して上述の基から選択されること。
Ｙはエチレン基又はプロピレン基である。
【００２０】
本発明は、もう一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１６】
2018123158.tif 000017
式中、
Ｒ１はＲ３に単置換された芳香族基で、式中、
記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合に、ＡはＮである。
Ｒ３はＨ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＣＦ３、ＣＨ３又はＯＣＨ３である。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
ＸはＣＨである。
Ｒ２はＨ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＣＨＯを示す。
Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はプロピレンオキシ基を示す。
【００２１】
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１７】
2018123158.tif 000018
式中、
Ｒ１はＲ３に単置換された芳香族基で、式中、
記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合に、ＡはＮである。
Ｒ３はＨ又はＣＦ３である。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
ＸはＣＨである。
Ｒ２はＨ又はＯＣＨ３を示す。
Ｙはプロピレン基又はブチレン基を示す。
【００２２】
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１８】
2018123158.tif 000019
式中、Ａ、ＢともＮであり、かつＸがＣＨである場合に、
Ｒ１６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ２はＨ又はＣｌでなく、かつ
Ｙはエチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基でない。
【００２３】
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１９】
2018123158.tif 000020
式中、Ａ、Ｂ、ＸともＣＨである場合に、
Ｒ１６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３又はＣｌでなく、かつ
Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基でない。
【００２４】
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２０】
2018123158.tif 000021
式中、Ａ、Ｂのうち一つのみがＣＨで、もう一つがＮで、かつＸがＣＨである場合に、
Ｒ１は６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣＮでなく、かつ
Ｙはプロピレン基又はブチレン基でない。
【００２５】
本発明は、もう一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２１】
2018123158.tif 000022
式中、
Ｒ１はＲ３に単置換又は２置換された芳香族基で、式中、
記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基、ベンゾイソチアゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、好ましくは、好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソチアゾリル基又はベンゾイソオキサゾリル基である場合に、Ａ、ＢともＮである。
Ｒ３はＨ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＣＦ３、ＣＮ又はＣＨ３であり、Ｒ３は２置換基である場合に、Ｒ３は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
ＸはＮである。
Ｒ２はＨ又はハロゲン（例えばＦ）を示し、Ｒ２は多置換基である場合に、Ｒ３は独立して上述の基から選択されること。
Ｙはエチレン基又はプロピレン基を示す。
【００２６】
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２２】
2018123158.tif 000023
式中、
Ｒ１はＲ３に単置換又は２置換された芳香族基で、式中、
記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基又はベンゾイソチアゾリル基であり、好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソチアゾリル基である場合に、Ａ、ＢともＮである。
Ｒ３はＨ、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｒ３は２置換基である場合に、Ｒ３は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
ＸはＮである。
Ｒ２はＨを示す。
Ｙはブチレン基を示す。
【００２７】
記載の含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン又はピペラジン類化合物には、以下のものを含む。
Ｉ−１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−２  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−５  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−６  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、
Ｉ−７  Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−８  Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−９  Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４  Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１５  Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１６  Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１７  Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１８  Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１９  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−２０  Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２１  Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２２  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２３  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２４  Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−２５  Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−２６  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２７  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２８  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン、
Ｉ−２９  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン、
Ｉ−３０  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン、
Ｉ−３１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン、
Ｉ−３２  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン、
Ｉ−３３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン、
Ｉ−３４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン、
Ｉ−３５  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３６  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３７  １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３８  １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３９  ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４０  ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４１  １−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４２  １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４３  ２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４４  １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４５  １−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４６  １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４７  １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４８  １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４９  １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５０  １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５１  １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５２  １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５３  １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５４  １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５５  １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５６  １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５７  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５８  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５９  ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６０  ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６１  ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６２  ２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６３  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６４  １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６５  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６６  ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６７  ５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６８  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−６９  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７０  ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７１  ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７２  １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７３  １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７４  １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７５  １−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７６  １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７７  １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７８  １−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７９  １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８０  １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８１  １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８２  １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８３  ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８４  ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８５  ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８６  １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８７  ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
【００２８】
詳細な構造式は次の表に示す。
【化２３】
2018123158.tif 000024
【化２４】
2018123158.tif 000025
【化２５】
2018123158.tif 000026
【化２６】
2018123158.tif 000027
【化２７】
2018123158.tif 000028
【化２８】
2018123158.tif 000029
【化２９】
2018123158.tif 000030
【化３０】
2018123158.tif 000031
【化３１】
2018123158.tif 000032
【化３２】
2018123158.tif 000033
【００２９】
本発明の詳細な実施形態において、より好ましくは、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−２  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−７  Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−  ４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４  Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１５  Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１６  Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１７  Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１８  Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１９  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−２０  Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２１  Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２２  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−２３  Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−３５  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３６  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３７  １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６３  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６４  １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６５  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６６  ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６８  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−７０  ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７１  ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−７２  １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−７３  １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−８３  ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
【００３０】
本発明の詳細な実施形態において、特に好ましくは以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−３  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−４  Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１９  Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−３６  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３７  １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６３  １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６５  １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−６８  ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、オキサロ酢酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はヒドロキシエタンスルホン酸塩である。本発明記載の薬学的に許容される塩好ましくは結晶水を含有し、より好ましく０．５−３分子量の結晶水を含有する。
記載の薬学的に許容される塩は、より好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
記載の薬学的に許容される塩は、最も好ましくは、化合物Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−６３、Ｉ−６５、Ｉ−６８のような塩酸塩であり、最も好ましくは、ＩＩ−３６、ＩＩ−３７、ＩＩ−６３、ＩＩ−６５及びＩＩ−６８のような塩酸塩である。
【化３３】
2018123158.tif 000034
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物及その薬学的に許容される塩は、顕著な血管拡張作用がある。好ましくは、記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、α１受容体、Ｃａ２＋チャンネル、５−ＨＴ２Ａ受容体のうちの１種又は多種を比較的に強く遮断させる作用がある。かかる化合物は、α１受容体遮断薬、Ｃａ２＋チャンネル遮断薬又は５−ＨＴ受容体遮断薬として２重又は３重作用がある場合に、多種の作用経路で共同で作用することができるので、それぞれの経路の長所を生かすとともに、短所を補い、血管拡張作用の実現において多重の長所を生かすことができる。より好ましくは、本発明の化合物は効果的な三標的血管拡張薬として、α１受容体、Ｃａ２＋チャンネル、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して３重遮断作用があるので、血管平滑筋のα１受容体を完全に遮断させないままで、Ｃａ２＋チャンネルを遮断させることによって、心臓肥大化の防止、血管内皮細胞の保護、アテローム性動脈硬化の防止、血管平滑筋増殖の抑制、脳循環の改善などの作用があり、及び／又は洞結節カルシウムチャンネルを遮断させることによって、心拍数を下げ、頻脈や動悸を効果的に防止することによって、初回量反応の発生を防止し、さらに、３種の遮断作用により残存するα１受容体は昇圧反射できるので起立性低血圧の発生を防止でき、また、５−ＨＴ２Ａ受容体を遮断させる作用によって、心不全の治療及び閉塞性血管病患者の血流供給の改善に寄与できるので、心不全を伴う高血圧、動脈硬化を伴う高血圧、内皮損傷を伴う高血圧、中末期高血圧又は一部の抵抗性高血圧を治療できる。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及その薬学的に許容される塩は、既存の抗高血圧臨床薬より強い降圧活性、よりよい薬剤耐性及び／又はより高い安全性がある。
【００３４】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製おける用途に関する。具体的には、被験者の高血圧・心不全・狭心症・冠状動脈疾患など、血管の連続性病理的な収縮又は血管攣縮に関する疾患又は病症や、血管攣縮による虚血性脳疾患・虚血性心疾患・ショックなど、腎虚血や腎血管攣縮による腎機能低下・末梢血管攣縮性疾患（如閉塞性血栓性血管炎、レイノー病など）の予防、寛解又は治療に使用される。
【００３５】
本文記載の被験者は、好ましくは哺乳動物であり、特に好ましくは人である。
【００３６】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物に関し、経口投与、非経口投与、噴霧吸引投与、直腸投与、経鼻投与、舌下投与、頬内投与、経皮投与又は埋込投与に使用でき、記載の非経口投与には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病巣内及び頭蓋内注射投与又は滴注技術を含む。本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは経口投与、舌下投与、静脈内、筋内、皮下注射投与に使用する。記載の薬剤の組成物には、１種又は多種の一般的に薬用可能な担体、助剤又は媒質を含み、例えば、希釈剤や賦形剤としては水など、粘着剤としてはセルロース誘導体やゼラチンやポリビニルピロリドンなど、充てん剤としてはデンプンなど、崩剤としては炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、潤滑剤としてはステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなど、その他補助剤として着香剤や甘味剤を使用できる。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する記載の薬剤の組成物は、例えば無菌の水性又は油脂性懸濁液のような無菌注射剤を使用できる。かかる懸濁液は、かかる分野において既知の技術で適切な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ  ８０）や懸濁剤を使用して調製することができる。無菌注射剤はまた、非経口投与用無毒希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として使用できる。使用可能な媒質や溶媒には、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。また、溶媒や懸濁媒質として一般的に無菌不揮発油を使用できる。そのために、合成モノアシルグリセロールやジアシルグリセロールが含まれるあらゆる温和な不揮発油を使用できる。また、脂肪酸としてはオレイン酸やそのグリセロール誘導体など、あるいはオリーブ油やヒマシ油のような天然で薬用可能な油、特にそのポリオキシエチレンを使用できる。記載の油溶液又は懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばＰｈ．Ｈｅｌｖにあるもの）又は同様なアルコールを含むことができる。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物は、カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、水性懸濁剤、溶液剤を含むがこれに限らないあらゆる経口可能な剤形で経口投与できる。記載の剤形は、制剤分野のにおてよく知られている技術で作製される。経口で使用する錠剤として一般的に使用される担体には乳糖やコーンスターチが含まれており、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も添加されている。カプセル形の経口投与については、使用可能な希釈剤には乳糖や乾燥したコーンスターチを含む。水性懸濁剤が経口投与されたとき、活性成分は乳化剤や懸濁剤と結合できる。必要があれば甘味剤及び／又は調味剤及び／又は着色剤も添加できる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物は、鼻用エアロゾル剤又は吸入で投与できる。これらの組成物は、制剤分野においてよく知られている技術で作製でき、また、ベンジルアルコール又はその他適切な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は本分野において既知のその他溶解補助剤又は分散剤を使用して食塩水中の溶液として作製できる。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物はまた、直腸投与を行う坐剤の形で投与できる。記載の組成物は、本発明の化合物と適切な無刺激の賦形剤を混合して作製でき、記載の賦形剤は室温では固形であるが直腸温度において液体となるので、直腸の中で溶解して活性成分を放出させる。これらの物質にはカカオバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含むがこれに限らない。
【００４１】
ラット麻酔試験の結果、本発明の式（Ｉ）の化合物の１日投与量はアムロジピンの１日投与量より少ないと推定される。血管拡張又は高血圧に使用されるアムロジピンの１日投与量は本分野において１０ｍｇ／日などと知られている。本発明の式（Ｉ）の化合物の詳細な投与量は臨床試験の結果及び患者の病状や年齢などよって決定される。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の薬剤組成物は、医学分野において一般的な方法で作製でき、その活性成分の含有率は、治療又は予防対象となる病症や記載の化合物が投与される被験者の特性によって０．１重量％−９９．５重量％とする。化合物の投与量は、かかる分野の技術者が本文で開示された内容で容易に決定できる。
【００４３】
本発明の一つの詳細な実施形態において、化合物の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は１種又は多種のその他活性薬剤成分と組み合わせて使用できる。この組み合わせ薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と１種又は多種のその他活性薬剤成分の単一組成物であり、又は２種又は多種の単独組成物の組み合わせで、本発明の化合物が１種の組成物に含まれており、１種又は多種のその他活性薬剤成分が１種又は多種の単独組成物に含まれることができる。本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することによって被験者の血管の連続性病理的な収縮又は血管攣縮に関する疾患又は病症の予防、寛解又は治療が図れるその他活性薬剤の成分としては、例えば、その他抗平滑筋攣縮薬、好ましくはセルトラリン、カプトプリル、ベバントロール、バルサルタン、プロプラノロール、利尿薬がある。
【００４４】
一方、本発明の式（Ｉ）の化合物の作製方法を提供する。
方法１
１０−１５０℃において、化合物
【化３４】
2018123158.tif 000035
と化合物
【化３５】
2018123158.tif 000036
とを、無機塩基と相間移動触媒の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化３６】
2018123158.tif 000037
を生成させ；
その後、生成した化合物を、還流下において、化合物
【化３７】
2018123158.tif 000038
と、有機塩基の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化３８】
2018123158.tif 000039
を生成させる方法；
又は、
方法２
１０−１５０℃において、化合物
【化３９】
2018123158.tif 000040
と化合物
【化４０】
2018123158.tif 000041
とを、無機塩基と相間移動触媒の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化４１】
2018123158.tif 000042
を生成させ；
その後、生成した化合物を、還流下において、化合物
【化４２】
2018123158.tif 000043
と、有機塩基の存在下、溶媒の中で反応させ、化合物
【化４３】
2018123158.tif 000044
を生成させる方法；
式中、
Ｒ１は、Ｒ３に単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
前記芳香族基は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択されたベンゾ五員複素環若しくは六員複素環、若しくは五員若しくは六員不飽和複素環であり；より好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基であり；さらに好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ナフチル基、フラニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はキノキサリニル基であり；また、好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はキノキサリニル基であり；特に好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアであり；好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアゾリル基である場合には、ＡはＮであり；
前記脂環式基は、好ましくは、五員若しくは六員飽和シクロアルキル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択された五員又は六員飽和複素環基であり；より好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；さらに好ましくは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり、特に好ましくは、シクロヘキシル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）又はＣＯＯＨであり、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ３、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＣＯＣＨ３であり；Ｒ３が多置換基である場合には、Ｒ３は、独立して上述の基から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；好ましくは、Ａ、ＢはいずれもＮを示し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）又はＣＯＯＨを示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ２が多置換基である場合には、Ｒ２は、独立して上述の基から選択され；
Ｙは、一つ又は複数（例えば１−３個）のハロゲン原子に置換されていてもよい１−８個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｙは、置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中の１個の炭素原子が酸素又は硫黄と取り換えられた置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基（例えば、−Ｃ１−７アルキレン基−Ｏ−）であって；より好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、オキシヘプチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；さらに好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；特に好ましくは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基であり、最も好ましくは、プロピレン基又はブチレン基である。
【００４５】
方法１及び方法２のステップ１の反応は、それぞれに無機塩基と相間移動触媒との存在下、溶媒の中で行い；前記無機塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムであり、より好ましくは、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムであり；前記相間移動触媒は、好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩又は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（すなわち、１８−クラウン−６）などであり、より好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウムであり；ステップ１の反応に使用する溶媒は、かかる分野において一般的に使用される溶媒であり、好ましくは、水（水素化ナトリウムを使用する場合を除く）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びその混合物であり；ステップ１の反応温度は、１０−１５０℃であり、好ましくは１５−１３０℃であり、より好ましくは２０−１００℃であり、最も好ましくは３０−１００℃であり；反応時間は、かかる分野の技術者が経験で判断してもよく、例えば、０．５−２０時間であり、好ましくは１−１５時間である。
【００４６】
方法１及び方法２のステップ２の反応は、それぞれに有機塩基、より好ましくは有機塩基とヨウ化カリウムとの存在下、溶媒の中で行い；前記有機塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルアミン又は１，２−ジメチルプロピルアミンであり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンであり；ステップ２の反応に使用する溶媒は、かかる本分野において一般的に使用される溶媒であり、好ましくはアセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はブタノン及びその混合物であり；反応時間は、かかる分野の技術者が経験で判断してもよく、例えば、１−３０時間であり、好ましくは５−２５時間である。
【００４７】
本発明の方法には、好ましくは、製品と適切な酸を反応させ薬学的に許容される塩を生成させるステップを含み、かかる酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、フマル酸、オキサロ酢酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸又はエタンスルホン酸であり、より好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はメタンスルホン酸であり、最も好ましくは塩酸である。
【００４８】
前記塩を生成させるステップは、好ましくは、溶媒の中で行い、該溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロパンニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチレンスルホキシドなどであり、好ましくは、酢酸エチル及び／又はエタノールである。
【００４９】
本出願記載の各実施形態又は各種の好ましい形態は、特に指定がないかぎり、任意で組み合わせることができる。
【００５０】
本発明の化合物は、以下の方法で成合成できる。
【００５１】
合成経路１：
【化４４】
2018123158.tif 000045
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｘは上記の定義による。ｎ＝０−７、ＭはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈなど、薬用可能な塩を示す。
置換含窒素ベンゾ複素五員環を原料とし、水酸化ナトリウム水溶液の中で臭化塩化アルキルと縮合反応を行ってＮ−クロロアルキル基−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を作製し、４−置換ピペリジン又はピペリジンと縮合反応を行って式（Ｉ）に示す化合物を作製し、最後に任意の選択で酸化し塩となってかかる塩を作製する。前記の方法で化合物Ｉ−１からＩ−９まで、Ｉ−１２からＩ−２３まで、Ｉ−２６からＩ−５５まで、Ｉ−５９からＩ−８５まで及びその塩を作製できる。
【００５２】
合成経路２：
【化４５】
2018123158.tif 000046
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｘは上記の定義による。ｎ＝０−７。ＭはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈなど、薬用可能な塩を示す。
置換含窒素ベンゾ複素五員環−１アルコールを原料とし、水素化ナトリウムと活性水素を交換してかかるナトリウム塩を得て、臭化塩化アルキルと反応を行ってかかる塩化物を得て、４−置換ピペリジン又はピペラジン縮合反応を行って式（Ｉ）に示す化合物を作製し、最後に任意の選択で酸化し塩となってかかる塩を作製する。前記の方法で化合物Ｉ−１０からＩ−１１まで、Ｉ−２４からＩ−２５まで、Ｉ−５６からＩ−５７まで、Ｉ−８６からＩ−８７まで及びその塩を作製できる。
【００５３】
合成通法１：Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物の作製
１Ｈ−置換含窒素ベンゾ複素五員環（０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を収率３０．０−８５．０％で得る。
【００５４】
合成通法２：Ｎ−（３−（置換含窒素ベンゾ複素五員環）プロピル）−４−置換ピペリジンの作製
Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−置換ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌをそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って式（Ｉ）の化合物を収率６５．０−７２．０％で得る。
【００５５】
合成通法３：Ｎ−（２−クロロエトキシ）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物の作製
置換Ｎ−ヒドロキシ含窒素ベンゾ複素五員環化合物（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌ  に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）５０重量％の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（２−クロロエトキシ）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を収率７５．０−８５．０％で得る。
【００５６】
合成通法４：１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−置換ベンゾイミダゾールの作製
置換１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−置換ベンゾイミダゾールを収率３０．０−６５．０％で得る。
【００５７】
合成通法５：１−（４−（４−（置換フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−置換ベンゾイミダゾールの作製
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−置換ベンゾイミダゾール（０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、置換フェニルピペラジン（０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って到表記化合物を収率６０．０−７２．０％で得る。
【００５８】
合成通法６：１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−置換ベンゾトリアゾールの作製
置換１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−置換ベンゾトリアゾールを収率３０．０−８５．０％で得る。
【００５９】
合成通法７：１−（４−（４−（置換アリール）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、置換アリールピペラジン（０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って表記の化合物を収率６０．０−７５．０％で得る。
【００６０】
実施例１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１）の作製
【００６１】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相にジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固させて油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
【００６２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１）７．３ｇを収率６６．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６８．２。
【００６３】
実施例２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−２）の作製
【００６４】
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、１００ｍｌジクロロメタンを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、１００ｍｌ飽和食塩水で洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
【００６５】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−２）７．８ｇを収率７０．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６９．２。
【００６６】
化合物（Ｉ−２）（５．５５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−２）固形分５．４ｇを収率８８．０％で得る。
【００６７】
実施例３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−３）の作製
【００６８】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【００６９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−３）１１．０ｇを収率６４．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０２．２。
【００７０】
化合物（Ｉ−３）（６．０２ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−３）固形分５．４ｇを収率８９．０％で得る。
【００７１】
実施例４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−４）の作製
【００７２】
実施例２記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【００７３】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−４）１３．６ｇを収率６７．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０３．２。
【００７４】
実施例５
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（Ｉ−５）の作製
【００７５】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【００７６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５）７．１ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３５２．２。
【００７７】
実施例６
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（Ｉ−６）の作製
【００７８】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【００７９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２−メトキシフェニルピペリジン（５．７ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６）６．７ｇを収率６１．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６４．２。
【００８０】
実施例７
Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−７）の作製
【００８１】
６−フルオロ−ベンゾトリアゾール（１５．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率７７．０％で得る。
【００８２】
６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−７）１３．５ｇを収率６４．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２１．２。
【００８３】
実施例８
Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−８）の作製
【００８４】
６−メトキシ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．９ｇを収率７５．０％で得る。
【００８５】
６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−８）１４．０ｇを収率６４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３３．２。
【００８６】
実施例９
Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−９）の作製
【００８７】
６−シアノ−ベンゾトリアゾール（１４．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．３ｇを収率７４．０％で得る。
【００８８】
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−９）１３．５ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２７．２。
【００８９】
実施例１０
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０）の作製
【００９０】
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾトリアゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌ  に溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０−８５．０％で得る。
【００９１】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０）１３．２ｇを収率６５．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０５．２。
【００９２】
実施例１１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１）の作製
【００９３】
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾイミダゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌ  に溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを収率７５．０％で得る。
【００９４】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１）１３．６ｇを収率６７．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０４．２。
【００９５】
実施例１２
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１２）の作製
【００９６】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１０．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１２）１２．４ｇを収率６６．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７６．２。
【００９７】
実施例１３
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３）の作製
【００９８】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１１．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１３）１３．３ｇを収率６７．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９２．２。
【００９９】
実施例１４
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４）の作製
【０１００】
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６．９ｇを収率３２．３％で得る。
【０１０１】
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．４１ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１４）８．３ｇを収率６９．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９８．２。
【０１０２】
実施例１５
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１５）の作製
【０１０３】
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．３ｇを収率３１．７％で得る。
【０１０４】
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１５））の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．９０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１５）８．１ｇを収率６５．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１４．１。
【０１０５】
実施例１６
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１６）の作製
【０１０６】
１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．２ｇを収率３４．３％で得る。
【０１０７】
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１６）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．２９ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１６）８．５ｇを収率７１．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９４．２。
【０１０８】
実施例１７
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１７）の作製
【０１０９】
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールの作製
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール７．７ｇを収率３４．１％で得る。
【０１１０】
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１７）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１７）８．６ｇを収率７０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１０．２。
【０１１１】
実施例１８
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１８）の作製
【０１１２】
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ  に溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．９ｇを収率３３．２％で得る。
【０１１３】
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１８）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．１３ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法２に従って後処理を行い、（Ｉ−１８）７．５ｇを収率７３．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０８．２。
【０１１４】
実施例１９
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１９）の作製
【０１１５】
実施例１７記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１１６】
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１９）１３．１４ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９１．２。
【０１１７】
実施例２０
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２０）の作製
【０１１８】
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物はカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３）による分離・精製を行い、ジクロロメタンで溶出分離を行って１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１６．０ｇを収率８２．０％で得る。
【０１１９】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２０）１２．６７ｇを収率６９．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６５．２。
【０１２０】
実施例２１
Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２１）の作製
【０１２１】
実施例２記載の方法を参照して１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０１２２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２１）１３．９６ｇを収率７１．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９３．２。
【０１２３】
実施例２２
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２２）の作製
【０１２４】
１−（３クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロブタン（３２．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３クロロブチル）−  ６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール９．１ｇを収率３２．６％で得る。
【０１２５】
１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２２）１５．０７ｇを収率７２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１８．２。
【０１２６】
実施例２３
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２３）の作製
【０１２７】
実施例２２記載の方法で１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾールを作製する。
【０１２８】
１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−２３）１５．０１ｇを収率６９．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３０．２。
【０１２９】
実施例２４
Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−２４）の作製
【０１３０】
合成通法３記載の方法でＮ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１３１】
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法１記載の合成及び後処理の方法で作製したＮ−（２−クロロエトキシ−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−２４）１４．２１ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９４．２。
【０１３２】
実施例２５
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−２５）の作製
【０１３３】
合成通法３記載の方法でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１３４】
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法１記載の合成及び後処理の方法で作製したＮ−（２−クロロエトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−２５）１２．８８ｇを収率６７．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６４．２。
【０１３５】
実施例２６
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（Ｉ−２６）の作製
【０１３６】
実施例１７記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１３７】
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（Ｉ−２６）１３．１７ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２６．１。
【０１３８】
実施例２７
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン（Ｉ−２７）の作製
【０１３９】
実施例１７記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１４０】
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾール））（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン（Ｉ−２７）１２．１１ｇを収率６６．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０９．２。
【０１４１】
実施例２８
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン（Ｉ−２８）の作製
【０１４２】
実施例１７記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
【０１４３】
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾール））（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン（Ｉ−２８）１２．４０ｇを収率６８．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０９．２。
【０１４４】
実施例２９
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン（Ｉ−２９）の作製
【０１４５】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１４６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペリジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２９）６．０ｇを収率６１．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３２４．２。
【０１４７】
実施例３０
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン（Ｉ−３０）の作製
【０１４８】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１４９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３０）６．３ｇを収率６２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３５．２。
【０１５０】
実施例３１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン（Ｉ−３１）の作製
【０１５１】
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１５２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３１）６．１ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３６．２。
【０１５３】
実施例３２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン（Ｉ−３２）の作製
【０１５４】
実施例２記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０１５５】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペリジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３２）６．５ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３４１．３。
【０１５６】
実施例３３
【０１５７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン（Ｉ−３３）の作製
実施例２記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０１５８】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３３）６．９ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８５．３。
【０１５９】
実施例３４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（Ｉ−３４）の作製
【０１６０】
実施例２記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０１６１】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３４）７．３ｇを収率６２．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８７．２。
【０１６２】
実施例３５
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３５）の作製
【０１６３】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
【０１６４】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリクロロフェニルピペラジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３５）６．８ｇを収率６１．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６９．２。（化合物（Ｉ−３５）と塩酸を反応させ、塩酸塩（ＩＩ−３５）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１６５】
実施例３６
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３６）和１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（ＩＩ−３６）の作製
【０１６６】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１６７】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３６）７．６ｇを収率６２．８％で得る。
【０１６８】
化合物（Ｉ−３６）（６．０４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル８０ｍｌとエタノール８ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、溶液をｐＨ＝３に調整し、５０℃に昇温させ、２０分間撹拌し、冷却晶析を行い、ろ過・乾燥し、化合物（ＩＩ−３６）固形分５．９ｇを収率８９．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０３．２。
【０１６９】
実施例３７
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３７）と１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（ＩＩ−３７）の作製
【０１７０】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１７１】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（６．９３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３７）７．５ｇを収率６２．０％で得る。
【０１７２】
化合物（Ｉ−３７）（６．０５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）酢酸エチル８０ｍｌとエタノール８ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、溶液をＰＨ＝３に調整し、５０℃に昇温させ、２０分間撹拌し、冷却晶析を行い、ろ過・乾燥し、化合物（ＩＩ−３７）固形分６．０ｇを収率９０．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０３．１。
【０１７３】
実施例３８
１−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３８）の作製
【０１７４】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１７５】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２−メトキシフェニルピペラジン（５．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３８）７．７ｇを収率７０．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６５．２。（化合物（Ｉ−３８）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−３８）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１７６】
実施例３９
２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３９）の作製
【０１７７】
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３．７ｇを収率６１．５％で得る。
【０１７８】
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３９）８．１ｇを収率６４．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１７．２。（化合物（Ｉ−３９）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−３９）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１７９】
実施例４０
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４０）の作製
【０１８０】
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。実施例３５のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４．２ｇを収率６２．６％で得る。
【０１８１】
１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．１６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４０）８．５ｇを収率６７．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２１．２。（化合物（Ｉ−４０）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４０）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１８２】
実施例４１
１−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４１）の作製
【０１８３】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．０ｇを収率６２．０％で得る。
【０１８４】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、フェニルピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４１）６．１ｇを収率６３．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３２１．２。（化合物（Ｉ−４１）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４１）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１８５】
実施例４２
１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４２）の作製
【０１８６】
実施例４１記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１８７】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４２）６．４ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３９．２。（化合物（Ｉ−４２）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４２）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１８８】
実施例４３
２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４３）の作製
【０１８９】
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．９ｇを収率６２．１％で得る。
【０１９０】
１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．４９ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロフェニルピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４３）６．６７ｇを収率６３．１％。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３５３．２。（化合物（Ｉ−４３）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４３）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１９１】
実施例４４
１−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４４）の作製
【０１９２】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１９３】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−シアノフェニルピペラジン（５．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４４）６．７ｇを収率６２．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６０．２。（化合物（Ｉ−４４）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４４）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１９４】
実施例４５
１−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４５）の作製
【０１９５】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１９６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−メチルフェニルピペラジン（５．３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４５）６．４ｇを収率６０．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３４９．２。（化合物（Ｉ−４５）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４５）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０１９７】
実施例４６
１−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４６）の作製
【０１９８】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０１９９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペラジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４６）６．０ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３２５．２。（化合物（Ｉ−４６）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４６）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２００】
実施例４７
１−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４７）の作製
【０２０１】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２０２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４７）６．３ｇを収率６２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３６．２。（化合物（Ｉ−４７）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４７）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２０３】
実施例４８
１−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４８）の作製
【０２０４】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２０５】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４８）６．１ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３７．２。（化合物（Ｉ−４８）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４８）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２０６】
実施例４９
１−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４９）の作製
【０２０７】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２０８】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４９）６．４ｇを収率６２．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３４１．３。（化合物（Ｉ−４９）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−４９）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２０９】
実施例５０
１−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５０）の作製
【０２１０】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２１１】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５０）６．８ｇを収率５９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８５．２。（化合物（Ｉ−５０）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５０）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２１２】
実施例５１
１−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５１）の作製
【０２１３】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２１４】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５１）６．９ｇを収率５９．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８７．２。（化合物（Ｉ−５１）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５１）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２１５】
実施例５２
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５２）の作製
【０２１６】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２１７】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラム（中性Ａｌ２Ｏ３）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５２）７．７ｇを収率６５．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９４．２。（化合物（Ｉ−５２）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５２）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２１８】
実施例５３
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５３）の作製
【０２１９】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２２０】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソチアゾール（７．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５３）７．９ｇを収率６４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１０．２。（化合物（Ｉ−５３）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５３）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２２１】
実施例５４
１−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５４）の作製
【０２２２】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２２３】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾピラゾール（６．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５４）６．９ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７５．２。（化合物（Ｉ−５４）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５４）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２２４】
実施例５５
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５５）の作製
【０２２５】
実施例３５記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２２６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾフラン（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５５）７．５ｇを収率６３．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９３．２。（化合物（Ｉ−５５）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５５）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２２７】
実施例５６
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５６）の作製
【０２２８】
１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）５０％重量分の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを収率７５．０％で得る。
【０２２９】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５６）１３．７ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９６．２。（化合物（Ｉ−５６）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５６）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２３０】
実施例５７
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５７）の作製
【０２３１】
実施例５６記載の方法で１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２３２】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５７）１３．７ｇを収率６７．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０５．２。（化合物（Ｉ−５７）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５７）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２３３】
実施例５８
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５８）の作製
【０２３４】
実施例５６記載の方法で１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを作製する。
【０２３５】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５８）１２．２ｇを収率６６．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７１．２。（化合物（Ｉ−５８）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５８）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２３６】
実施例５９
６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５９）の作製
【０２３７】
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，  ０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。実施例３５のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１５．１ｇを収率６２．３％で得る。
【０２３８】
１−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．７１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５９）８．６ｇを収率６５．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３７．２。（化合物（Ｉ−５９）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−５９）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２３９】
実施例６０
６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−６０）の作製
【０２４０】
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，  ０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。実施例３５のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４．７ｇを収率６３．１％で得る。
【０２４１】
１−（４−クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．３９ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６０）８．６ｇを収率６６．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２８．２。（化合物（Ｉ−６０）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６０）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２４２】
実施例６１
６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−６１）の作製
【０２４３】
６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１７．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。実施例３５のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６．９ｇを収率６３．４％で得る。
【０２４４】
１−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９．５８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６１）８．８ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４６１．２。（化合物（Ｉ−６１）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６１）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２４５】
実施例６２
２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−６２）の作製
【０２４６】
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６．８ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（５−クロロペンチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６．０ｇを収率６２．５％で得る。
【０２４７】
１−（５−クロロペンチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９．２２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６２）８．８ｇを収率６５．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４５１．２。（化合物（Ｉ−６２）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６２）を生成させるステップは実施例３６と実施例３７に示す。）
【０２４８】
実施例６３
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−６３）の作製
【０２４９】
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
【０２５０】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペラジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６３）７．８ｇを収率７０．３％で得る。
【０２５１】
化合物（Ｉ−６３）  （５．５５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液をｐＨ＝２にして１０分間撹拌し、ろ過・乾燥し、化合物（ＩＩ−６３）固形分５．４ｇを収率８８．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７０．１。
【０２５２】
実施例６４
１−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−６４）の作製
【０２５３】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２５４】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペラジン（５．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６４）７．３ｇを収率６８．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３５４．２。（化合物（Ｉ−６４）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６４）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２５５】
実施例６５
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−６５）の作製
【０２５６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６５）７．８ｇを収率６４．５％で得る。
【０２５７】
化合物（Ｉ−６５）  （６．０５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液をｐＨ＝２にして１０分間撹拌し、ろ過・乾燥し、化合物（ＩＩ−６５）固形分５．６ｇを収率８４．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４０４．２。
【０２５８】
実施例６６
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−６６）の作製
【０２５９】
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。実施例６３のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール８．９ｇを収率３９．０％で得る。
【０２６０】
１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６６）８．３ｇを収率６５．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２２．２。（化合物（Ｉ−６６）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６６）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２６１】
実施例６７
５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−６７）の作製
【０２６２】
５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成実施例６３のステップ１記載の後処理の方法で後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．４ｇを収率７３．２％で得る。
【０２６３】
１−（４−クロロブチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．５６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６７）９．１ｇを収率７０．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３２．２。（化合物（Ｉ−６７）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６７）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２６４】
実施例６８
３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール（Ｉ−６８）の作製
【０２６５】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２６６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール（６．５８ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６８）８．２ｇを収率６９．６％で得る。
化合物（Ｉ−６８）  （５．８９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌとエタノール５ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液をＰＨ＝２にして１０分間撹拌し、ろ過・乾燥し、化合物（ＩＩ−６８）固形分５．５ｇを収率８５．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９３．２。
【０２６７】
実施例６９
３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−６９）の作製
【０２６８】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２６９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−６９）８．０ｇを収率７０．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７７．２。（化合物（Ｉ−６９）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−６９）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２７０】
実施例７０
６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−７０）の作製
【０２７１】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２７２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７０）８．３ｇを収率７０．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９５．２。（化合物（Ｉ−７０）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７０）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２７３】
実施例７１
６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−７１）の作製
【０２７４】
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５．６ｇを収率８０．０％で得る。
【０２７５】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７１）７．９ｇを収率６９．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８０．２。（化合物（Ｉ−７１）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７１）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２７６】
実施例７２
１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７２）の作製
【０２７７】
実施例７１記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２７８】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７２）８．２ｇを収率７０．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８９．１。（化合物（Ｉ−７２）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７２）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２７９】
実施例７３
１−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７３）の作製
【０２８０】
実施例７１記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２８１】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−メチルフェニルピペラジン（５．３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１１）７．５ｇを収率７４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３５．２。（化合物（Ｉ−７３）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７３）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２８２】
実施例７４
１−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７４）の作製
【０２８３】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２８４】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−シアノフェニルピペラジン（５．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７４）７．６ｇを収率７０．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３６０．２。（化合物（Ｉ−７４）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７４）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２８５】
実施例７５
１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７５）の作製
【０２８６】
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６．８ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５．８ｇを収率７１．０％で得る。
【０２８７】
１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７５）７．７ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１７．２。（化合物（Ｉ−７５）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７５）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２８８】
実施例７６
１−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７６）の作製
【０２８９】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２９０】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペラジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７６）７．０ｇを収率７１．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３２５．２。（化合物（Ｉ−７６）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７６）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２９１】
実施例７７
１−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７７）の作製
【０２９２】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２９３】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７７）６．６ｇを収率６５．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３３６．２。（化合物（Ｉ−７７）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７７）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２９４】
実施例７８
１−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７８）の作製
【０２９５】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２９６】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７８）６．５ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３４１．２。（化合物（Ｉ−７８）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７８）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０２９７】
実施例７９
１−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−７９）の作製
【０２９８】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０２９９】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−７９）６．９ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８５．２。（化合物（Ｉ−７９）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−７９）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３００】
実施例８０
１−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８０）の作製
【０３０１】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０３０２】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８０）７．３ｇを収率６２．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３８７．２。（化合物（Ｉ−８０）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８０）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３０３】
実施例８１
１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８１）の作製
【０３０４】
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０３０５】
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソチアゾール（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８１）８．２ｇを収率６６．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４１０．２。（化合物（Ｉ−８１）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８１）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３０６】
実施例８２
１−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８２）の作製
【０３０７】
実施例７１記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
【０３０８】
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾフラン（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８２）７．９ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３７９．２。（化合物（Ｉ−８２）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８２）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３０９】
実施例８３
６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８３）の作製
【０３１０】
６−クロロ−ベンゾトリアゾール（１５．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１９．２ｇを収率７９．０％で得る。
【０３１１】
６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．７５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８３）８．５ｇを収率６４．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３７．２。（化合物（Ｉ−８３）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８３）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３１２】
実施例８４
６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８４）の作製
【０３１３】
６−シアノ−ベンゾトリアゾール（１４．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．８ｇを収率７６．０％で得る。
【０３１４】
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．４２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８４）８．５ｇを収率６６．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４２８．２。（化合物（Ｉ−８４）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８４）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３１５】
実施例８５
６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８５）の作製
【０３１６】
６−メトキシカルボニル−ベンゾトリアゾール（１７．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０％（重量分）の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−メトキシカルボニル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１９．５ｇを収率７３．０％で得る。
【０３１７】
６−メトキシカルボニル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９．６１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８５）８．８ｇを収率６３．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４６１．２。（化合物（Ｉ−８５）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８５）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３１８】
実施例８６
１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８６）の作製
【０３１９】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌ  に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）５０％重量分の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０％で得る。
【０３２０】
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌをそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８６）１３．４ｇを収率６７．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ３９６．２。（化合物（Ｉ−８６）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８６）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３２１】
実施例８７
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８７）の作製
【０３２２】
６−フルオロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ  １０ｍｌ  に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）５０％重量分の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ  ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、６−フルオロ−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０％で得る。
【０３２３】
６−フルオロ−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌをそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ２Ｏ３クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−８７）１４．１ｇを収率６５．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ：  ｍ／ｚ  ４３０．１。（化合物（Ｉ−８７）と塩酸を反応させ、その塩酸塩（ＩＩ−８７）を生成させるステップは実施例６３と実施例６５に示す。）
【０３２４】
実施例８８
化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの、攣縮促進剤によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
【０３２５】
１．  試験用動物：
ウサギ、雌雄兼用、体重２．０−３．０  ｋｇ、中国医科大学試験動物中心より供給される。
【０３２６】
２．  薬剤及び試薬：
化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７まで、即ち化合物Ｉ−１からＩ−８７までの塩酸塩は、実施例記載の方法で作製し後記の試験に使用する。
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０４１３。
塩化カリウム（ＫＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１１１２３。
無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１０１０２９。
無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０３１４。
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５０７。
グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５１２。
リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０９２８。
塩化ナトリウム注射液（ＮａＣｌ）：瀋陽志鷹製薬廠から購入。ロットＮｏ．１２０２１００１。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
ノルアドレナリン酒石酸塩（Norepinephrine Bitartrate Injection）規格２ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０３０４。
【０３２７】
３．  試験用機器：
ＨＳＳ−１（Ｂ）型恒温槽：成都儀器廠
ＲＭ６２４０Ｂ型多チャネルテレメータシステム：成都儀器廠
ＪＺＪ０１型筋張力変換器：成都儀器廠
ＹＰＪ０１型圧力変換器：成都儀器廠
ＴＧ−３２８Ａ分析用精密天びん：上海天秤儀器廠
Ｔ−５００型電子天びん：常熟双傑測試儀器廠
マイクロピペット：上海栄泰生化工程有限公司
電気加熱恒温水槽：天津市泰斯特儀器有限公司
【０３２８】
４．  栄養液もの調製：
Krebs-Henseleit（Ｋ−Ｈ）生理的塩類溶液：ＮａＣｌ  ６．９２（濃度単位）、ＫＣｌ  ０．３５、ＭｇＳＯ４  ０．２９、ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６、ＣａＣｌ２  ０．２８，ＮａＨＣＯ３  ２．１，グルコース  ２．０（ｇ／Ｌ），ｐＨ  ７．２。
高カリウム液：Ｋ−Ｈ液から等モル量のＮａＣｌを除去した後、ＫＣｌを添加してＫ＋６０ｍｍｏｌ／Ｌ含有の改良Ｋ−Ｈ液を調製する。
無カルシウムＫ−Ｈ液：Ｋ−Ｈ液からＣａＣｌ２を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ−２Ｎａ＋  ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
無カルシウム高カリウム液：高カリウム液からＣａＣｌ２を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ−２Ｎａ＋  ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの溶液の調製：一定質量の化合物を見本として計り取り、蒸留水を溶媒としてそれぞれの濃度（１０−１０−１０−３ｍｏｌ／Ｌ）に希釈しておく。
【０３２９】
５．  ウサギ摘出血管平滑筋標本の作製
ウサギを気絶させた後速やかに胸腔を開き、下行大動脈を剥離し、結合組織及び周りの脂肪組織を除去した後（５−セロトニン受容体拮抗試験の場合は、さらに滑らかなステンレス棒で内皮細胞を除去すること）、３−５ｍｍの血管輪に切り取り、鋼線フックを血管輪に刺入し、一端は通気フックに固定し、もう一端は張力変換器に繋げ、栄養液２０ｍｌの入ったチューブに入れ、記録計で張力の変動を記録する。チューブ内温度は３７±０．５℃に維持し、１秒で気泡が１−２個発生するスピードで混合ガス（９５％  Ｏ２＋５％  ＣＯ２）を入れる。標本の初期負荷は１．５ｇとし、２０ｍｉｎごとに栄養液を交換し、２時間バランスを整え、ベースラインの安定後、試験を開始する。
【０３３０】
６．  詳細な試験操作及び試験の結果
６．１  化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの、アドレナリン（ＡＤ）によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに攣縮促進剤であるアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度同一濃度の攣縮促進剤で収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−１からＩＩ−３４までの溶液（１×１０−１０−１×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）、ＩＩ−３５からＩＩ−８７までの溶液（１×１０−８−１×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。最大拡張反応を１００％とした拡張％を縦軸とし、各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作製した結果、化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−３７、ＩＩ−６５、ＩＩ−６３とＩＩ−６８の拡張作用は最も顕著であることがわかった（図１、図２、図１０、図１１、図１２に示す）。
【０３３１】
図１、２から分かるように、化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−３７は、ＡＤ攣縮促進剤による標本収縮に対して拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−３６のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は５．７３±０．０３であり、化合物ＩＩ−３７のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は６．０１±０．０５であった。
図１０から分かるように、化合物ＩＩ−６５はＡＤ攣縮促進剤による標本収縮に対して拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−６５のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は６．１９±０．０３であった。また、図１１から分かるように、化合物ＩＩ−６３のアドレナリンに対する拡張作用も同様に一定の用量依存性を示しており、ＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は６．０１±０．０２であった。図１２から分かるように、化合物ＩＩ−６８のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は８．０７±０．０６であった。
【０３３２】
化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの拡張作用は表１に示す。
【表１−１】
2018123158.tif 000047
【表１−２】
2018123158.tif 000048
【０３３３】
６．２  化合物ＩＩ−１からＩＩ−３４までの、攣縮促進剤であるノルアドレナリン（ＮＡ）によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、ノルアドレナリン酒石酸塩（ＮＡ）（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）で収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−１からＩＩ−３４までの溶液（１×１０−１０−１×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。化合物ＩＩ−１からＩＩ−３４までの拡張作用は表２に示す。
【表２】
2018123158.tif 000049
【０３３４】
６．３  化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの、攣縮促進剤である高カリウム液によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、チューブ内のＫ−Ｈ液を高カリウム液に交換して収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−１からＩＩ−３４までの溶液（１×１０−１０−１×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）、ＩＩ−３５からＩＩ−８７までの溶液（１×１０−８−１×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。最大拡張反応を１００％とした拡張％を縦軸とし、各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作製した結果、化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−３７の拡張作用は図３と図４に示すように顕著であった。化合物ＩＩ−６５の拡張作用は図１３に示すように比較的に顕著であった。化合物ＩＩ−６３も顕著な拡張作用があり、その用量反応曲線は図１４に示す。
【０３３５】
図３、４から分かるように、化合物ＩＩ−３６とＩＩ−３７の高カリウム液による標本収縮に対して顕著な拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−３６の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は５．３４±０．０２であり、化合物ＩＩ−３７の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は５．４９±０．０５であった。
【０３３６】
図１３から分かるように、化合物ＩＩ−６５は高カリウム液攣縮促進剤による標本収縮に対して拡張作用があり、高カリウム液に対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−６５の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は５．５５±０．０３であった。また、図１４から分かるように、化合物ＩＩ−６３の高カリウム液に対する拡張作用も同様に一定の用量依存性を示しており、高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は５．６４±０．０１であった。図１５から分かるように、化合物ＩＩ−６８の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ５０値は４．７７±０．０６であった。
【０３３７】
化合物ＩＩ−１からＩＩ−８７までの拡張作用は表３に示す。
【表３−１】
2018123158.tif 000050
【表３−２】
2018123158.tif 000051
【０３３８】
実施例８９
化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５とＩＩ−６８のウサギ摘出血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みの検討
【０３３９】
１．  試験用動物：
ウサギ、雌雄兼用、体重２．０−３．０  ｋｇ、中国医科大学試験動物中心より供給される。
【０３４０】
２．  薬剤及び試薬
化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５とＩＩ−６８は、実施例記載の方法で作製する。
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０４１３。
塩化カリウム（ＫＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１１１２３。
無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１０１０２９。
無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０３１４。
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５０７。
グルコース（Glucose）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５１２。
リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０９２８。
塩化ナトリウム注射液（ＮａＣｌ）：瀋陽志鷹製薬廠から購入。ロットＮｏ．１２０２１００１。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
ノルアドレナリン酒石酸塩（Norepinephrine Bitartrate Injection）規格２ｍｇ／１ｍｌ，遠大医薬（中国）有限公司、ロットＮｏ．１２０３０４。
ドキサゾシンメシル酸塩（Doxazosin Mesylate):随州佳科医薬化工有限公司から購入。ロットＮｏ．２０１１０３０５。
アムロジピンベシル酸塩錠（Amlodipine Besylate Tablets）：輝瑞製薬有限公司から購入。規格：５ｍｇ／錠  ロットＮｏ．１２０５０１８。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／  １ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
（Ｒ）−フェニレフリン塩酸塩（(R)-Phenylephrine Hydrochloride），ＴＣＩ（上海）化成工業発展有限公司、ロットＮｏ．ＧＪ０１−ＴＥＳＰ。
Serotonin Creatinine Sulfate Monohydrate （５−ＨＴ），東京化成工業株式会社、ロットＮｏ．ＡＺ０１−ＴＢＫＤ。
ヘパリンナトリウム注射液（Heparin sodium）：万邦製薬規格：２ｍｌ／１２５００単位、ロットＮｏ．１０１１１５。
ウレタン（Urethane）：中国医薬（集団）上海化学試剤公司、ロットＮｏ．Ｃ３０１９１２２８。
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ），天津市大茂化学試剤廠、ロットＮｏ．２００５０８０９。
【０３４１】
３．  試験用機器
ＨＳＳ−１（Ｂ）型恒温槽：成都儀器廠
ＲＭ６２４０Ｂ型多チャネルテレメータシステム：成都儀器廠
ＪＺＪ０１型筋張力変換器：成都儀器廠
ＹＰＪ０１型圧力変換器：成都儀器廠
ＴＧ−３２８Ａ分析用精密天びん：上海天秤儀器廠
Ｔ−５００型電子天びん：常熟双傑測試儀器廠
マイクロピペット：上海栄泰生化工程有限公司
電気加熱恒温水槽：天津市泰斯特儀器有限公司
【０３４２】
４．  栄養液の調製
Krebs-Henseleit（Ｋ−Ｈ）生理的塩類溶液：ＮａＣｌ  ６．９２（濃度単位），  ＫＣｌ  ０．３５，ＭｇＳＯ４  ０．２９，ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６，ＣａＣｌ２  ０．２８，ＮａＨＣＯ３  ２．１，グルコース  ２．０（ｇ／Ｌ），ｐＨ  ７．２  。
高カリウム液：Ｋ−Ｈ液から等モル量のＮａＣｌを除去した後、ＫＣｌを添加してＫ＋６０ｍｍｏｌ／Ｌ含有の改良Ｋ−Ｈ液を調製する。
無カルシウムＫ−Ｈ液：Ｋ−Ｈ液からＣａＣｌ２を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ−２Ｎａ＋  ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
無カルシウム高カリウム液：高カリウム液からＣａＣｌ２を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ−２Ｎａ＋  ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５とＩＩ−６８の溶液の調製：一定質量の化合物を見本として計り取り、蒸留水を溶媒としてそれぞれの濃度（１０−１０−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）に希釈しておく。
【０３４３】
５．  ウサギ摘出血管平滑筋標本の作製
ウサギを気絶させた後速やかに胸腔を開き、下行大動脈を剥離し、結合組織及び周りの脂肪組織を除去した後（５−セロトニン受容体拮抗試験の場合は、さらに滑らかなステンレス棒で内皮細胞を除去すること）、３−５ｍｍの血管輪に切り取り、鋼線フックを血管輪に刺入し、一端は通気フックに固定し、もう一端は張力変換器に繋げ、栄養液２０ｍｌの入ったチューブに入れ、記録計で張力の変動を記録する。チューブ内温度は３７±０．５℃に維持し、１秒で気泡が１−２個発生するスピードで混合ガス（９５％  Ｏ２＋５％  ＣＯ２）を入れる。標本の初期負荷は１．５ｇとし、２０ｍｉｎごとに栄養液を交換し、２時間バランスを整え、ベースラインの安定後、試験を開始する。
【０３４４】
６．  試験操作及び試験の結果
６．１  化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５とＩＩ−６８のウサギ血管平滑筋α受容体作動薬に対する拮抗作用
６．１．１  化合物ＩＩ−３６のノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）（１０−８−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−３６（３×１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法でＮＡを添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３６（３×１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図５に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３６のＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は７．３７±０．０８  （ＰＡ２とは、競合的拮抗薬の作用強度の指標であり、作動薬単独時の用量反応曲線を２倍だけ高用量側にシフトさせるのに必要な競合的拮抗薬のモル濃度の負対数で示す。
ＰＡ２値は、グラフ上の数値を元にソフトウェアで算出する。ＰＡ２値が高いほど拮抗薬の作用が強くなる。）であった。
【０３４５】
６．１．２  陽性対照薬ドキサゾシンのノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）（１０−８−１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０分間ごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０分間バランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５分間後に再度同様な方法でノルアドレナリン（ＮＡ）（１０−８−６×１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図６に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。陽性薬ドキサゾシンのＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は７．５２±０．０４であった。
統計的ｔ検定を行った結果、化合物ＩＩ−３６と陽性対照薬ドキサゾシンのＮＡに対するＰＡ２値の比較はＰ＞０．０５であり、有意差が認められないので、化合物ＩＩ−３６のα受容体作動薬に対する拮抗作用はドキサゾシンに近いことを示している。
【０３４６】
６．１．３  化合物ＩＩ−６５のノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）  （３×１０−７−６×１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法でＮＡ（３×１０−７−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１６に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−６５のＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は６．０２±０．１３であった。
【０３４７】
６．１．４  陽性対照薬ドキサゾシンのノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
前記ステップに続いてＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５分間後に再度同様な方法でＮＡを添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ（３×１０−７−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。薬剤ドキサゾシン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１６に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。薬剤ドキサゾシンのＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は７．１６±０．２４であった。
統計的ｔ検定を行った結果、化合物ＩＩ−６５と陽性対照薬ドキサゾシンのＮＡに対するＰＡ２値の比較はＰ＜０．０１であり、顕著な有意差が認められるので、化合物ＩＩ−６５のα受容体作動薬に対する拮抗作用はドキサゾシンより弱いことを示している。
【０３４８】
６．１．５  化合物ＩＩ−６８のフェニレフリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにフェニレフリン（１０−６−６×１０−３ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−６８  （３×１０−８ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法でフェニレフリンを添加する。最大反応を１００％としたフェニレフリン収縮％を縦軸とし、フェニレフリン各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−６８  （３×１０−８ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１９に示すように、フェニレフリン用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−６８のフェニレフリンによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は８．４５±０．０３であった。
【０３４９】
６．２  化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５、ＩＩ−６８のウサギ血管平滑筋カルシウムチャンネル（Ｃａ２＋）に対する拮抗作用
６．２．１  化合物ＩＩ−３６のＣａＣｌ２累積的投与によるウサギ血管収縮を示す濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ２（１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０分間ごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０分間バランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させるとともに、チューブに化合物ＩＩ−３６（３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ２（１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ２各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ２各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３６（３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図７に示すように、ＣａＣｌ２用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３６のＣａＣｌ２によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は５．６１±０．０４であった。
【０３５０】
６．２．２  陽性対照薬アムロジピンのＣａＣｌ２累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ２（１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０分間ごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０分間バランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させるとともに、チューブにアムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５分間培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ２（１０−６−１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ２各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ２各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。アムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図８に示すように、ＣａＣｌ２用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。アムロジピンのＣａＣｌ２によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は６．９９±０．０５であった。
【０３５１】
６．２．３  化合物ＩＩ−６５、ＩＩ−６８のＣａＣｌ２累積的投与によるウサギ血管収縮を示す濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ２（１０−５−３×１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０分間ごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０分間バランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させるとともに、チューブに化合物ＩＩ−６５又はＩＩ−６８  （１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ２（１０−５−３×１０−１ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ２各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ２各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−６５又はＩＩ−６８  （１０−５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１７又は図２０に示すように、ＣａＣｌ２用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−６５のＣａＣｌ２によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は６．５６±０．０３２であり、化合物ＩＩ−６８のＣａＣｌ２によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は５．３６±０．２６であった。
【０３５２】
６．２．４  陽性対照薬アムロジピンのＣａＣｌ２累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
前記ステップに続いてＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０分間ごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０分間バランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０分間培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０分間脱分極させるとともに、チューブにアムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５分間培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ２（１０−５−３×１０−２ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ２各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ２各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。アムロジピン（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１７に示すように、ＣａＣｌ２用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。アムロジピンのＣａＣｌ２によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は７．１５±０．２８８であった。
【０３５３】
６．３  化合物ＩＩ−３６、ＩＩ−６５、ＩＩ−６８のウサギ血管平滑筋５−セロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬に対する拮抗作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０−７−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−３６（３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法で５−ＨＴを添加する。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３６（３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図９に示すように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３６の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に対する拮抗ＰＡ２値は５．７１±０．０８であった。
【０３５４】
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０−８−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法で５−ＨＴを添加する。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−６５  （３×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１８に示すように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−６５の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は６．７２６±０．０８９であった。
【０３５５】
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０−８−３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−６８  （１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０分間後に再度同様な方法で５−ＨＴを添加する。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−６８  （１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図２１に示すように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−６８の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ２値は８．８６±０．１４であった。
【０３５６】
化合物ＩＩ−３６の血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みを検討した結果、かかる化合物は、フェニレフリン、カルシウムイオンや５−セロトニンによる血管収縮に対して競合的な拮抗作用があり、前記作動薬の用量反応曲線を右へシフトさせるとともに、その最大反応を低減させない競合的拮抗であることが判明し、ノルアドレナリン（ＮＡ）、カルシウムイオンや５−セロトニン（５−ＨＴ）による血管収縮に対する拮抗のそれぞれのＰＡ２値は７．３７±０．０８（ドキサゾシンの場合は７．５２±０．０４）、５．６１±０．０４（アムロジピンの場合は６．９９±０．０５）と５．７１±０．０８（図３、図４、図５、図６及び図７に示す）であった。これらの結果から、化合物ＩＩ−３６はα１受容体、Ｃａ２＋イオンチャンネルと血管５−ＨＴ２Ａ受容体を遮断させることによって、その血管拡張作用を発揮させることが判明している。
【０３５７】
前記の試験結果を総合すると、動物摘出試験において、化合物ＩＩ−６３、ＩＩ−６５、ＩＩ−６８とも顕著な血管平滑筋拡張作用があった。うち化合物ＩＩ−６５はα受容体に対して比較的に強い拮抗作用があり、ＮＡに拮抗するＰＡ２値は６．０２±０．１３であり、ドキサゾシンのＮＡに拮抗するＰＡ２値は７．１６±０．２４であった。化合物ＩＩ−６５のＣａＣｌ２に拮抗するＰＡ２値は６．５６±０．０３２であり、アムロジピンのＣａＣｌ２に拮抗するＰＡ２値は７．１５±０．２８８であった。化合物ＩＩ−６５は５−ＨＴ２Ａ受容体に対して比較的に強い拮抗作用があり、５−ＨＴに拮抗するＰＡ２値は６．７２６±０．０８９であった。化合物ＩＩ−６８のフェニレフリンに拮抗するＰＡ２値は８．４５±０．０３であり、ＣａＣｌ２に拮抗するＰＡ２値は５．３６±０．２６であり、５−ＨＴに拮抗するＰＡ２値は８．８６±０．１４であった。これらの試験の結果から、化合物ＩＩ−６５とＩＩ−６８は新型多標的血管拡張活性分子として、血管拡張薬剤、特に新型降圧類薬剤の作製に使用できることが判明している。
【０３５８】
実施例９０
化合物ＩＩ−３６による急性毒性試験
雌雄半分ずつ、体重１８−２２ｇの昆明マウス（中国医科大学試験動物中心より供給される）を使用し、簡約化プロビット法で化合物（ＩＩ−２）による急性毒性試験を行った結果、胃内投与ＬＤ５０は３６１．８８ｍｇ／ｋｇであった（９５％信頼区間は３０２．９６−４２０．８０ｍｇ／ｋｇ）。
【０３５９】
実施例９１
化合物ＩＩ−３６によるマウス骨髄小核試験
雌雄半分ずつの昆明マウス（中国医科大学試験動物中心より供給される）１０匹に、化合物ＩＩ−３６を１２０ｍｇ／ｋｇ／日・体重の容量で胃内投与し、４日間連続投与し、５日目でマウス骨髄小核試験を行う。
陽性対照群には、シクロホスファミドを６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、陰性対照群には生理食塩水を０．１ｍｌ／１０ｇ／日の用量で４日間連続投与し、５日目でマウス骨髄小核試験を行う。
マウスを頸椎脱臼で殺し，速やかに大腿骨と胸骨を剥離し、血痕や筋肉、骨端を除去し、止血鉗子から胸骨から骨髓を採取し、予めウシ胎児血清を滴下した清浄なに載せ、又はウシ胎児血清で直接大腿骨にある骨髓を清浄なスライドガラスに洗い出し、均一に混合した後に展開し、干した骨髓試験片をメタノールの入った染色槽を入れ、１５分間固定した後、取り出して干した後、調製したてのＧｉｅｍｓａ適用液（Ｇｉｅｍｓａ予備液１部にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９部を加える）で１０ｍｉｎ染色を行い、細い流れ水でスライドガラスにある染色液を洗い取り、干した後に顕微鏡で観察する。
試験の結果、化合物ＩＩ−３６群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は２．０±０．３３３‰を占めており、ブランク群にある１０００個の多染性赤血球のうつに小核含有の多染性赤血球は１‰を占めており、シクロホスファミド群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は１２‰を占めているので、化合物ＩＩ−３６による骨髄小核試験の結果は陰性であることを示している。
【０３６０】
実施例９２
化合物ＩＩ−３６のＳＤラット血圧に対する影響
ＳＤラット４匹をウレタンで（１．２５ｍｇ／ｋｇ）麻酔し、ラットバイタルサインが安定した後、総頚動脈挿入法で血圧を測定する。血圧が安定した後、化合物ＩＩ−３６を４．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で胃内投与し、投与後の血圧の経時変化の観察・記録を行った。試験の結果は表４、表５と表６に示す。
【表４】
2018123158.tif 000052
【表５】
2018123158.tif 000053
【表６】
2018123158.tif 000054
【０３６１】
試験を行った結果、化合物ＩＩ−３６はウレタン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔されたＳＤラットに対して顕著な降圧作用が認められ、投与後３．５時間で投与前のレベルに回復できた。
【０３６２】
前記の結果を総合すると、動物摘出試験において、化合物ＩＩ−３６は顕著な血管平滑筋拡張作用があった。化合物ＩＩ−３６のアドレナリンα受容体に対する拮抗作用はドキサゾシンと同等で、ノルアドレナリンのＮＡに拮抗するＰＡ２値は７．３７±０．０８であり、ドキサゾシンのＮＡに拮抗するＰＡ２値は７．５２±０．０４であり、化合物ＩＩ−３６のＣａＣｌ２に拮抗するＰＡ２値は５．６１±０．０４で、５−ＨＴに拮抗するＰＡ２値は５．７１±０．０８であった。ラット体内全身試験において、化合物ＩＩ−３６は顕著な降圧作用を示しており、経口吸収が良好で、毒性が少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性なので、新型多標的血管拡張薬剤、特に新型降圧薬剤の開発として潜在的な価値があることを示している。
【図１】
2018123158.tif 000055
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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