(57)【要約】【課題】オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、および、それらの医薬用途、とりわけオレキシン受容体が関与する疾患、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害および摂食障害、とりわけ睡眠障害の１つである不眠症（不眠症状）の予防および／または治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）2018016544.tif 000042で表される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2018016544.tif 000040
［式（Ｉ）中、ｍは、０〜４の整数であり；ｎは、０〜４の整数であり；環Ａは、Ｃ6〜14アリール基、または５〜７員ヘテロアリール基を表し；環Ｂは、Ｃ6〜14アリール基、または５〜７員ヘテロアリール基を表し; Ｑは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、または−ＯＲc、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化２】
2018016544.tif 000041
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、Ｃ6〜14アリール基、５〜７員ヘテロアリール基、または３〜８非芳香族複素環基を表し；ｐは、０〜５の整数であり；Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒd、または−ＯＲdを表し、Ｒdは、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ3〜8シクロアルキル基を表す］を表し；Ｒ1は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa、−ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲAＲB基、３〜８員非芳香族複素環基、またはオキソ基を表し； Ｒ2は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒb、−ＯＲb、または５〜７員ヘテロアリール基を表し、前記５〜７員ヘテロアリール基は、１〜５個のハロゲン原子または水酸基で置換されていても良く；前記Ｒ1中の−ＮＲAＲB基におけるＲAおよびＲBは、各々独立に、−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaを表し；前記Ｒ1および−ＮＲAＲB基中におけるＲaは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ3〜8シクロアルキル基を表し；前記Ｒ2中のＲbは、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基を表し；前記Ｑ中のＲcは、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ6〜14アリール基を表す］で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、オレキシン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、オレキシン受容体拮抗剤。
【請求項６】
オレキシン２受容体選択的拮抗剤である、請求項５に記載のオレキシン受容体拮抗剤。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上と、（１）睡眠導入剤、（２）睡眠時無呼吸症候群で処方される薬剤、（３）レストレスレッグス症候群で処方される薬剤、（４）非定型抗精神病薬、（５）定型抗精神病薬、（６）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（７）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、（８）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、（９）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、（１０）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（１１）四環系抗うつ薬、（１２）三環系抗うつ薬、（１３）その他抗うつ薬、（１４）α７ニコチン受容体作動薬、（１５）α７ニコチン受容体活性調節薬、（１６）α７ニコチン受容体部分調節薬、（１７）ＰＤＥ阻害薬、（１８）ＮＫ２拮抗薬、（１９）ＮＫ３拮抗薬、（２０）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（２１）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（２２）アデノシン受容体調節薬、（２３）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（２４）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（２５）アデノシン受容体調節薬、（２６）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬、（２７）グルタミン酸増強薬、（２８）ＮＭＤＡ受容体阻害薬、（２９）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）、（３０）抗不安薬、（３１）βアミロイドワクチン、（３２）βアミロイド分解酵素等、（３３）脳機能賦活薬、（３４）カンナビノイド調節薬、（３５）コリンエステラーゼ阻害薬、（３６）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、（３７）パーキンソン病治療薬、（３８）糖尿病治療薬、（３９）抗肥満薬、（４０）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬、（４１）降圧剤、（４２）非ステロイド性抗炎症薬、（４３）疾患修飾性抗リウマチ薬、（４４）抗サイトカイン薬、（４５）ステロイド薬、（４６）性ホルモンまたはその誘導体、（４７）副甲状腺ホルモン、（４８）オピオイド作動薬、（４９）ピリン系解熱鎮痛薬、（５０）非ピリン系解熱鎮痛薬、（５１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、（５２）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、（５３）末梢性神経障害性疼痛・線維筋痛症薬、および（５４）抗てんかん薬からなる群より選択される薬剤の１種以上とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表される２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（以下、「ＯＸ」と略記する場合がある）は、視床下部外側野に存在する神経細胞に特異的に発現している神経ペプチドであり、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されている。これらペプチドの特異的受容体であるＯＸ受容体（以下、「ＯＸＲ」と略記する場合がある）は、ＯＸ１受容体（以下、「ＯＸ１Ｒ」と略記する場合がある）、およびＯＸ２受容体（以下、「ＯＸ２Ｒ」と略記する場合がある）の２つのサブタイプが報告されている。いずれの受容体も中枢神経系に発現する７回膜貫通型のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であるが、サブタイプによって組織分布は異なり、様々な神経に多様な影響を与えていることから、オレキシンが複雑な生理活性を有することが示唆されている。
【０００３】
睡眠障害の１つとされる不眠症（不眠症状）は、日本人の５人に１人が罹患していると言われる疾患である。不眠症が長期に及ぶと、日中の日常生活や就労で支障をきたすだけでなく、精神的・身体的苦痛が生じる場合もある為、質的・量的にも十分な睡眠が確保できるような治療（薬物療法、または非薬物療法等）が必要となる。現在、不眠症の薬物療法で処方頻度の高い薬剤としては、ベンゾジアゼピン（以下、「ＢＺ」と略記する場合がある）系薬等があるが、長期の使用では耐性や反跳性不眠、離脱症状、乱用等の問題が生じやすい傾向があり、欧米ではＮＩＨ等の機関から、ＢＺ系薬剤（超短時間型ＢＺ系薬剤であるゾルピデム、ゾピクロン等も含め）の、長期に及ぶ使用は避けるべきとの勧告がなされている。そこで、既存の睡眠薬の副作用・問題点を解決すべく、新しい作用機序を有する睡眠薬の開発が求められている。
【０００４】
ＯＸが同定された当初は、摂食行動の制御調節機能が注目されていたが、近年、ＯＸと睡眠・覚醒の制御調節との関連が注目されている。ラット脳室内にＯＸを投与すると、ＯＸＲが活性化され、その結果、モノアミン／コリン作動性ニューロンが優位になり、自発運動量の亢進、覚醒時間の延長等の覚醒促進作用が認められる（非特許文献１及び非特許文献２）。また、ＯＸノックアウトマウスやＯＸ２Ｒノックアウトマウスでは、覚醒阻害が認められる（非特許文献３）。このような知見から、ＯＸＲ拮抗剤は、覚醒状態を抑制することで睡眠を誘発する睡眠導入剤として、優れた不眠症治療薬になると考えられている。
【０００５】
ＯＸＲ拮抗剤として、スボレキサント（商品名：ベルソムラ（登録商標））、およびアルモレキサント（ＡＣＴ−０７８５７３、治験番号ＮＣＴ００６０８９８５）が知られている。これらＯＸＲ拮抗剤はＯＸ１Ｒ、およびＯＸ２Ｒを同程度に拮抗する物質（デュアルオレキシン受容体拮抗剤（ＤＯＲＡ））であり、不眠症状の改善が報告されている（非特許文献４、および非特許文献５）。
【０００６】
スボレキサントは、既に日米で不眠症治療薬として製造販売承認が取得されている。しかし、其の使用上の注意の重要な基本的注意事項として、『本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること』（非特許文献６）とあり、その副作用が懸念される。
【０００７】
ノックアウトマウスを用いた実験結果から、ＯＸによる覚醒作用やノンレム睡眠抑制作用は、主にＯＸ２Ｒを介していることが報告されている（非特許文献７）。従って、ＯＸ２Ｒ選択的拮抗剤は、生理的な睡眠を誘導し、副作用リスクを低減させる不眠症治療薬になる可能性がある。ＯＸ２Ｒ選択的拮抗剤として、現在、ＭＩＮ−２０２(Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｎｅｒｖａｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）)、およびＭＫ−１０６４（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍ  Ｃｏｒｐ．）（非特許文献８）が不眠症治療薬として臨床開発されている。
【０００８】
国際公開第２００８／００８５１７号パンフレット（特許文献１）には、ＯＸＲアンタゴニストとして、分子内に架橋構造を有している化合物が開示されている。
【０００９】
国際公開第２０１１／０５０１９８号パンフレット（特許文献２）、および国際公開第２０１２／１４５５８１号パンフレット（特許文献３）には、ＯＸＲ調節因子として、分子内にオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール構造を有している化合物が開示されている。
【００１０】
国際公開第２０１１／０５０２００号パンフレット（特許文献４）、および国際公開第２０１１／０５０２０２号パンフレット（特許文献５）、には、ＯＸＲ調節因子として、分子内に３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン、および３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン構造を有している化合物が開示されている。しかしながら、これらに開示の化合物は、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つ化合物とは基本骨格が異なっており、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つ化合物については、開示も示唆もない。
【００１１】
国際公開第２０１１／０３４７４１号パンフレット（特許文献６）には、代謝型グルタミン酸受容体の増強剤として、５−置換−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル構造を部分構造として有する化合物が開示されているが、以下で示すような本発明の特定の化合物の開示はない。
【００１２】
国際公開第２０１１／０９０９３５号パンフレット（特許文献７）には、ｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ）阻害剤として５−置換−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル構造を部分構造として有する化合物が開示されているが、以下で示すような本発明の特定の化合物の開示はない。
【００１３】
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。しかしながら、医薬品における課題は常に生じるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００８／００８５１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／０５０１９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／１４５５８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１１／０５０２００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／０５０２０２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／０３４７４１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／０９０９３５号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｖａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９６，１０９１１−１０９１６頁,１９９９年．
【非特許文献２】Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，８７３，１８１−１８７頁，２０００年．
【非特許文献３】Ｗｉｌｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５−７３０頁，２００３年．
【非特許文献４】Ｒｏｅｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，８，９７７−９８７頁，２００８年．
【非特許文献５】Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５３，５３２０−５３３２頁，２０１０年．
【非特許文献６】Ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ（Ｂｅｌｓｏｍｒａ（登録商標））医薬品添付文書  （ＭＳＤ株式会社），２０１４年．
【非特許文献７】Ｍｉｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３１，６５１８−６５２６頁，２０１１年．
【非特許文献８】Ｒｏｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ９，  ３１１−３２２頁，２０１４年．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
現在、睡眠障害の１つとされる不眠症（不眠症状）の薬物療法において、ＢＺ系薬剤をはじめとする種々の不眠症治療薬が利用可能となっている。しかし一方で、薬剤に起因する副作用により、患者の治療満足度が低い状況であり、既存薬に比して、より良い薬剤プロファイルを有する新たな不眠症治療薬の開発が求められている。
【００１７】
ＯＸＲ拮抗作用を有する化合物の報告例は複数あるが、上記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、および／または有効性に優れたＯＸＲ拮抗剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表される２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、ＯＸＲ拮抗作用を有することを見出した。本発明の化合物は、ＯＸＲ拮抗作用を有し、不眠症等の睡眠障害を始めとする精神学的および神経学的障害の改善作用を有する。
【発明の効果】
【００１９】
【化１】
2018016544.tif 000002
本発明は、式（Ｉ）で表される２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
【００２０】
本発明の化合物は、ＯＸＲ拮抗作用を有し、不眠症等の睡眠障害を始めとする精神学的および神経学的障害の改善作用を有している。また、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、ＯＸＲ拮抗剤や、ＯＸＲが関与する疾患、精神学的及び神経学的障害、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防、および／または治療剤として期待される。更に、本発明の化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、以下の態様に示される下記式（Ｉ）で表される２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、ならびにそれらの医薬用途、ＯＸＲ拮抗剤である。
【００２２】
［本発明の態様］
本発明は、以下の態様［１］〜［１４］を含む。
［１］本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）：
【化２】
2018016544.tif 000003
［式（Ｉ）中、ｍは、０〜４の整数であり；ｎは、０〜４の整数であり；環Ａは、Ｃ6〜14アリール基、または５〜７員ヘテロアリール基を表し；環Ｂは、Ｃ6〜14アリール基、または５〜７員ヘテロアリール基を表し; Ｑ（該Ｑは、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環と環Ｂを結合するアミド結合の隣接位（ｏ−位）に必ず置換する：Ｑの置換位置は、後述の各態様中においても同定義とする）は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、または−ＯＲc、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化３】
2018016544.tif 000004
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、Ｃ6〜14アリール基、５〜７員ヘテロアリール基、または３〜８非芳香族複素環基を表し；ｐは、０〜５の整数であり；Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒd、または−ＯＲdを表し、Ｒdは、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ3〜8シクロアルキル基を表す］を表し；Ｒ1は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa、−ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲAＲB基、３〜８員非芳香族複素環基、またはオキソ基を表し； Ｒ2は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒb、−ＯＲb、または５〜７員ヘテロアリール基表し、当該５〜７員ヘテロアリール基は、１〜５個のハロゲン原子、または水酸基で置換されていても良く；当該Ｒ1中の−ＮＲAＲB基におけるＲAおよびＲBは、各々独立に、−Ｒa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaを表し；当該Ｒ1および−ＮＲAＲB基中におけるＲaは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシＣ1〜6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ3〜8シクロアルキル基を表し；当該Ｒ2中のＲbは、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基を表し；当該Ｑ中のＲcは、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ6〜14アリール基を表す］で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
【００２３】
以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ1〜6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。鎖状の基については「構成炭素原子数が１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が１ないし６の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が１ないし６の基」を意味する。
【００２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の上記「ハロゲン原子」を有することを意味する。また、「ハロゲン化」は「ハロゲノ」と言い換えられる。
【００２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」とは、上記「Ｃ1〜6アルキル基」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」とは、上記「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」が１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−エタノール基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ3〜8シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、特に断りのない限り、「アリール基」は、「単環式アリール基」、「縮環式アリール基（２環式、または３環式が含まれる）」または「部分的に水素化された縮環式アリール基」であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式アリール基」とは、上記「縮環式アリール基」において、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ6〜14アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２-,３−，４−ビフェニルアンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する３〜１４員環の単環式もしくは縮環式の環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」としては、例えば、「ヘテロアリール基」および「非芳香族複素環基」等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、特に断りのない限り、上記「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する５〜１４員ヘテロアリール環基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、上記「ヘテロアリール基」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール基」、「縮環式ヘテロアリール基」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、特に断りのない限り、上記「単環式ヘテロアリール基」としては、環員数５〜７のものが好ましく（５〜７員ヘテロアリール基）、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニル、４Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、６Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、１，４−ジアゼピニル、１，４−オキサゼピニル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、特に断りのない限り、上記「縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「単環式ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。
【００３４】
本明細書中、特に断りのない限り、上記「縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数８〜１２のものが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、クロメニル、イソクロメニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジル、フロ［３，２−ｃ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環において、部分的に水素化された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。当該任意の水素原子は、縮合環内における「複素環基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」の何れの環部の水素原子、あるいは水素化された環部の水素原子のどちらが除かれても良く、例えば、キノリンが部分的に水素化されたテトラヒドロキノリルであれば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルあるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル等が挙げられる。これらの基は、任意の水素原子を除く位置により、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルであれば、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示され、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示される。
【００３６】
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数８〜１２のものが好ましく、例えば、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、イソクロマニル、１Ｈ−イソクロメニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環基（３〜８員非芳香族複素環基）」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環である飽和もしくは不飽和の複素環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
【００３８】
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環基（３〜８員非芳香族複素環基）」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、チイラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル（オキサニル）、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、１，３−チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＮＲAＲB基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子がＲAおよびＲBに置換された基を意味する。すなわち、「−ＮＲAＲB基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が、各々独立に、「水素原子」、「Ｃ1〜6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」、「Ｃ2〜6アルケニル基」、「Ｃ2〜6アルキニル基」、「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基」、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基」、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基」、「−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」、−ＳＯ2−ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」等から任意に選ばれる基に置換されている基を意味する
【００４０】
［１−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、好ましくは、ｍ＝０〜３である。
［１−１−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、より好ましくは、ｍ＝２である。
【００４１】
［１−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、好ましくは、ｎ＝０〜２である。
［１−２−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、より好ましくは、ｎ＝０、または１である。
【００４２】
［１−３］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａとして好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、またはオキサゾリル基から選ばれる基である。
［１−３−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａとしてより好ましくは、環Ａは、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、またはオキサゾール−２−イル基から選ばれる基である。
［１−３−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａとして特に好ましくは、ピリジン−２−イル基、またはピリミジン−２−イル基である。
【００４３】
［１−４］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂとして好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、１Ｈ−ピラゾリル基、またはチアゾリル基から選ばれる基である。
［１−４−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂとしてより好ましくは、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、式（Ｂ−３）、式（Ｂ−４）または式（Ｂ−５）［式（Ｂ−１）中、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6およびＸ7は、各々独立に、ＮまたはＣ−Ｈを表す］から選ばれる基である（但し、式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）中、−Ｃ（Ｏ）−基及びＱ基は環Ｂに含まない）。
【化４】
2018016544.tif 000005
［式（Ｂ−１）中、Ｘ4は、ＮまたはＣ−Ｒ2aを表し、ここで当該Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表し；Ｘ5は、Ｃ−Ｒ2bを表し、ここで当該Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、または５〜７員ヘテロアリール基（当該５〜７員ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、またはＣ1〜6アルキル基で１〜４個置換されていても良く）を表し；Ｘ6は、ＮまたはＣ−Ｒ2cを表し、ここで当該Ｒ2Cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表し；Ｘ7は、ＮまたはＣ−Ｒ2dを表し、ここで当該Ｒ2dは、水素原子、またはハロゲン原子を表す。］
【００４４】
［１−４−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂとして特に好ましくは、式（Ｂ−１−１）、式（Ｂ−１−２）、または式（Ｂ−３）から選ばれる基である（但し、式（Ｂ−１−１）、式（Ｂ−１−２）及び式（Ｂ−３）中、−Ｃ（Ｏ）−基及びＱ基は環Ｂに含まない）。
【化５】
2018016544.tif 000006
【００４５】
［１−５］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｑとして好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−ＯＲc1（当該Ｒc1は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ6〜14アリール基を表す）、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化６】
2018016544.tif 000007
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホニル基から選ばれる基を表し；ｐは、０〜２の整数であり；Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒd1、または−ＯＲd1（当該Ｒd1は、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基を表す）を表す］である。
【００４６】
［１−５−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｑとしてより好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−ＯＲc1（当該Ｒc1は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ6〜14アリール基を表す）、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化７】
2018016544.tif 000008
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、２Ｈ−テトラゾール−２−イル基、モルホリン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−１−イル基から選ばれる基を表し；ｐは、０または１の整数であり；Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ1〜6アルキル基、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表す］である。
【００４７】
［１−５−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｑとして更に好ましくは、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基（より具体的には、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、および２，２，２−トリフルオロエトキシであり）、および部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化８】
2018016544.tif 000009
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、ピリジン−２−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル基、または１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基から選ばれる基を表し；ｐは、０または１の整数であり；Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル基（より具体的には、Ｒ3は、メチル基である）を表す］である。
【００４８】
［１−６］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｒ1として好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa1、−ＯＲa1、−Ｃ（Ｏ）Ｒa1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、−ＳＲa1、−ＮＲAＲB基、３〜８員非芳香族複素環基、またはオキソ基（該−ＮＲAＲB基におけるＲAおよびＲBは、各々独立に、水素原子、またはＣ1〜6アルキル基を表し；当該Ｒa1は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、またはＣ3〜8シクロアルキル基を表す）である。
［１−６−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｒ1としてより好ましくは、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表し、より具体的には、Ｒ1は、シアノ基、メチル基、シクロプロピル基、およびメトキシ基である。
【００４９】
［１−７］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｒ2として好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒb1、−ＯＲb1、（当該Ｒb1は、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基を表す）、ピラゾリル基、またはピリジル基（当該、ピラゾリル基およびピリジル基は、ハロゲン原子、またはＣ1〜6アルキル基で１〜４個置換されていても良い）である。
［１−７−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、Ｒ2としてより好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ1〜6アルキル基を表し、より具体的には、Ｒ2は、フッ素、およびメチル基である。
【００５０】
［１−８］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａおよび(Ｒ1)mの組み合わせとして好ましくは、以下の部分構造式である式（Ａ−１）または式（Ａ−２）： 
【化９】
2018016544.tif 000010
［式（Ａ−１）中、Ｘ1は、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｘ2は、ＮまたはＣ−Ｒ1aを表し（当該Ｒ1aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル基、−ＮＲAＲB基（当該−ＮＲAＲB基におけるＲAおよびＲBは、各々独立に、水素原子、およびＣ1〜6アルキル基を表す）、または３〜８員非芳香族複素環基を表す）；Ｘ3は、ＮまたはＣ−Ｒ1bを表し（当該Ｒ1bは、水素原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、ヒドロキシハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表す）；Ｒ1cは、各々独立に、水素原子、またはＣ1〜6アルキル基を表し；式（Ａ−２）中、Ｙ1はＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ1dを表し、当該Ｒ1dは、各々独立に、水素原子、またはＣ1〜6アルキル基を表す］である。
【００５１】
［１−８−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａおよび(Ｒ1)mの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−８］中の部分構造式である式（Ａ−１）または式（Ａ−２）［式（Ａ−１）中、Ｘ1は、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｘ2は、ＮまたはＣ−Ｒ1aを表し（当該Ｒ1aは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、（メトキシ−ｄ3）基、シクロプロピル基、ピロリジン−１−イル基、メチルチオ基、またはジメチルアミノ基を表す）；Ｘ3は、ＮまたはＣ−Ｒ1bを表し（当該Ｒ1bは、水素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アセチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基、またはメトキシカルボニル基を表す）；Ｒ1cは、各々独立に、水素原子、またはメチル基を表し：式（Ａ−２）中、Ｙ1はＯ、Ｓ、またはＮ−Ｒ1dを表し、当該Ｒ1dは、各々独立に、水素原子、またはメチル基を表す］である。
【００５２】
［１−８−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａおよび(Ｒ1)mの組み合わせとして更に好ましくは、３，５−ジメチルフェニル基、３−クロロ−４−シアノ−ピリジン−２−イル基、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、４−アセチルピリジン−２−イル基、４−シアノ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−エトキシ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−（メトキシ−ｄ３）−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−（メチルチオ）−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−ピリジン−２−イル基、４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル基、４−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−ピリジン−２−イル基、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、４−（メトキシカルボニル）−ピリジン−２−イル基、６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基、４，６−ジメチルピリジン−２−イル基、１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン−３−イル基、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル基、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル基、４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル基、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル基、４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル基、４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル基、および３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル基、または４，５−ジメチルチアゾール−２−イル基から選ばれる基である。
【００５３】
［１−８−３］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ａおよび(Ｒ1)mの組み合わせとして特に好ましくは、４−シアノ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル基、または４，６−ジメチルピリミジン−２−イル基である。
【００５４】
［１−９］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして好ましくは、部分構造式である式（ＢＱ−１）、式（ＢＱ−２）、式（ＢＱ−３）、式（ＢＱ−４）、または式（ＢＱ−５）（但し、式（ＢＱ−１）〜（ＢＱ−５）中、−Ｃ（Ｏ）−基は環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせに含まない）：
【化１０】
2018016544.tif 000011
［式（ＢＱ−１）中、Ｘ4は、ＮまたはＣ−Ｒ2aを表し（当該Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表す）；Ｘ5は、Ｃ−Ｒ2bを表し（当該Ｒ2bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、または５〜７員ヘテロアリール基（当該５〜７員ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、またはＣ1〜6アルキル基で１〜４個置換されていても良い）を表す）；Ｘ6は、ＮまたはＣ−Ｒ2cを表し（当該Ｒ2Cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表す）；Ｘ7は、ＮまたはＣ−Ｒ2dを表し（当該Ｒ2dは、水素原子、またはハロゲン原子を表す）；Ｑ’は、ハロゲン原子、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−ＯＲc1（当該Ｒc1は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、およびＣ6〜14アリール基から任意に選ばれる基を表す）、または３〜８員非芳香族複素環を表し：式（ＢＱ−２）、式（ＢＱ−３）、式（ＢＱ−４）および式（ＢＱ−５）中、ｐおよびＲ3は、上記態様［１−５］中の定義と同じであり；Ｘ4、Ｘ5，Ｘ6、およびＸ7は 上記式（ＢＱ−１）中の定義と同じであり；Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｙ2はＯ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ3を表す］である。
【００５５】
［１−９−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−９］中の部分構造式である式（ＢＱ−１）、式（ＢＱ−２）、式（ＢＱ−３）、式（ＢＱ−４）、または式（ＢＱ−５）［上記式（ＢＱ−１）中、Ｘ4は、ＮまたはＣ−Ｒ2a（当該Ｒ2aは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、またはエトキシ基を表す）であり；Ｘ5は、Ｃ−Ｒ2b（当該Ｒ2bは、水素原子、フッ素原子、メチル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、または５−クロロ−ピリジン−３−イル基を表す）であり；Ｘ6は、ＮまたはＣ−Ｒ2c（当該Ｒ2Cは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはメトキシ基を表す）であり；Ｘ7は、ＮまたはＣ−Ｒ2d（当該Ｒ2dは、水素原子、またはフッ素原子を表す）であり；Ｑ’は、エトキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、シクロプロピル基、ピロリジン−１−イル基、またはモルホリン−１−イル基を表し：上記式（ＢＱ−２）、式（ＢＱ−３）、式（ＢＱ−４）および式（ＢＱ−５）中、ｐは、０または１の整数であり；Ｒ3は、上記態様［１−５］中の定義と同じであり；Ｘ4、Ｘ5，Ｘ6、およびＸ7は 態様［１−９−１］中の上記式（ＢＱ−１）中の定義と同じであり；Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｙ2はＯ、Ｓ、Ｎ−ＨまたはＮ−ＣＨ3を表す］である。
【００５６】
［１−９−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして更に好ましくは、５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル基、（２，２’−ビピリジン）−３−イル基、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル基、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル基、２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル基、２，５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、５’’−クロロ−[２，２’：５’，３’’−ｔｅｒピリジン］−３’−イル基、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル基、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−４−イル基、［１，１’−ビフェニル］基、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル基、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル基、２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）フェニル基、２−（４−シアノチアゾール−２−イル）フェニル基、２−（６−シアノピリジン−２−イル）フェニル基、２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル基、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル基、２−（イソチアゾール−４−イル）フェニル基、２−（オキサゾール−２−イル）フェニル基、２−（チアゾール−２−イル）フェニル基、２−（チアゾール−４−イル）フェニル基、２−（チアゾール−５−イル）フェニル基、２−（ピリジン−２−イル）フェニル基、２−（ピリミジン−２−イル）フェニル基、２−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル基、２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、３’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル基、３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル基、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル基、４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル基、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル基、４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フ���ニル基、４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル基、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、２，６−ジエトキシフェニル基、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基、２−フェノキシフェニル基、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル基、または２−モルホリノピリジン−３−イル基から選ばれる基である。
【００５７】
［１−９−３］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして特に好ましくは、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル基、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、または２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基から選ばれる基である。
【００５８】
［１−１０］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして好ましくは、以下の部分構造式である式（ＢＱ−６）または式（ＢＱ−７）（但し、式（ＢＱ−６）及び式（ＢＱ−７）中、−Ｃ（Ｏ）−基は環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせに含まない）：
【化１１】
2018016544.tif 000012
［式（ＢＱ−６）および式（ＢＱ−７）中、ｐおよびＲ3は、上記態様［１−５］中の定義と同じであり；Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｙ2は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、またはＮ−ＣＨ3を表し；Ｒ2eは、水素原子、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基を表す］である。
【００５９】
［１−１０−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−１０］中の部分構造式である式（ＢＱ−６）または式（ＢＱ−７）［式（ＢＱ−６）および式（ＢＱ−７）中、ｐは、０または１の整数であり；Ｒ3は、シアノ基を表し；Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｙ2は、Ｓを表し；Ｒ2eは、水素原子、シアノ基、メチル基、またはトリフルオロメチル基を表す］である。
【００６０】
［１−１０−２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして更に好ましくは、３−メチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、３−シアノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、３−（トリフルオロメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、または１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基から選ばれる基である。
【００６１】
［１−１０−３］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして特に好ましくは、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基である。
【００６２】
［１−１１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、好ましくは、ｍは、上記態様［１−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［１−２］中の定義と同じであり；環Ａは、上記態様［１−３］中の定義と同じであり；環Ｂは、上記態様［１−４］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［１−５］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［１−６］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［１−７］中の定義と同じである。
【００６３】
［１−１１−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、より好ましくは、ｍは、上記態様［１−１−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［１−２−１］中の定義と同じであり；環Ａは、上記態様［１−３−２］中の定義と同じであり；環Ｂは、上記態様［１−４−２］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［１−５−２］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［１−６−１］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［１−７−１］中の定義と同じである。
【００６４】
［１−１２］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、好ましくは、環Ａ、および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［１−８］中の定義と同じであり；環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［１−９］中または上記態様［１−１０］中の定義と同じである。
【００６５】
［１−１２−１］
上記態様［１］の式（Ｉ）において、好ましくは、環Ａ、および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［１−８−３］中の定義と同じであり；環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［１−９−３］中または上記態様［１−１０−３］中の定義と同じである。
【００６６】
［２］  上記態様［１］の上記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、下記式（Ｉ−ａ）：
【化１２】
2018016544.tif 000013
［式（Ｉ−ａ）中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記態様［１］中の定義と同じであり；環Ａ’中のＸ1、Ｘ2、およびＸ3は、各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表し；環Ｂ’中のＸ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7は、各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す］で表される化合物である。また、本発明の好ましい態様として、製薬学的に許容される上記式（Ｉ−ａ）の化合物の塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【００６７】
［２−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、好ましくは、ｍ＝０〜３の整数である。
［２−１−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、より好ましくは、ｍ＝２である。
【００６８】
［２−２］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、好ましくは、ｎ＝０〜２の整数である。
［２−２−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、より好ましくは、ｎ＝０または１である。
【００６９】
［２−３］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’における、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の組み合わせとして好ましくは、（Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）、（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｎ、Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）、（Ｘ1＝Ｃ−Ｈ、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｎ）、または（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）である。
【００７０】
［２−３−１］
態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’における、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の組み合わせとしてより好ましくは、（Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）、または（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｎ、Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）である。
【００７１】
［２−４］
態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’における、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7の組み合わせとして好ましくは、（Ｘ4＝Ｎ、Ｘ5＝Ｘ6＝Ｘ7＝Ｃ−Ｈ）、（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝Ｃ−Ｈ、Ｘ7＝Ｎ）、（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ7＝Ｃ−Ｈ、Ｘ6＝Ｎ）、（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｃ−Ｈ、Ｘ6＝Ｘ7＝Ｎ）、または（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝Ｘ7＝Ｃ−Ｈ）である。
【００７２】
［２−４−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’における、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、およびＸ7の組み合わせとしてより好ましくは、（Ｘ4＝Ｎ、Ｘ5＝Ｘ6＝Ｘ7＝Ｃ−Ｈ）、（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝Ｃ−Ｈ、Ｘ7＝Ｎ）、または（Ｘ4＝Ｘ5＝Ｘ6＝Ｘ7＝Ｃ−Ｈ）である。
【００７３】
［２−５］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｑとして好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−ＯＲc2（当該Ｒc2は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、およびＣ6〜14アリール基から任意に選ばれる基を表し）、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基： 
【化１３】
2018016544.tif 000014
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃ、ｐ、Ｒ3は、上記態様［１−５］中の定義と同じである］である。
【００７４】
［２−５−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｑとしてより好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−ＯＲc2（当該Ｒc2は、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、およびＣ6〜14アリール基から任意に選ばれる基を表す）、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基：
【化１４】
2018016544.tif 000015
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、オキサゾール−２−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、または２Ｈ−テトラゾール−２−イル基から選ばれる基を表し；ｐおよびＲ3は、上記態様［１−５−１］中の定義と同じである］である。
【００７５】
［２−５−２］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｑとして更に好ましくは、上記態様［１−５−２］中の定義と同じである。
【００７６】
［２−６］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｒ1として好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa1、−ＯＲ1、−Ｃ（Ｏ）Ｒa1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、−ＳＲa1、−ＮＲAＲB基、または３〜８員非芳香族複素環基（上記Ｒa1、ＲA、およびＲBは、上記態様［１−６］中の定義と同じである）である。
【００７７】
［２−６−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｒ1としてより好ましくは、上記態様［１−６−１］中の定義と同じである。
【００７８】
［２−７］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｒ2として好ましくは、ハロゲン原子、−Ｒb1、−ＯＲb1（当該Ｒb1は、上記態様［１−７］中の定義と同じである）、ピラゾリル基、またはピリジル基（当該ピラゾリル基およびピリジル基は、ハロゲン原子、およびＣ1〜6アルキル基で１〜４個置換されていても良い）である。
【００７９】
［２−７−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、Ｒ2としてより好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ1~6アルキル基を表し、より具体的には、フッ素およびメチル基である。
【００８０】
［２−８］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして好ましくは、上記態様［１−８］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【００８１】
［２−８−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−８−１］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【００８２】
［２−８−２］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして更に好ましくは、上記態様［１−８−２］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【００８３】
［２−８−３］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして特に好ましくは、上記態様［１−８−３］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【００８４】
［２−９］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして好ましくは、上記態様［１−９］中の環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの定義と同じである。
【００８５】
［２−９−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−９−１］中の環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの定義と同じである。
【００８６】
［２−９−２］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして更に好ましくは、上記態様［１−９−２］中の環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの定義と同じである。
【００８７】
［２−９−３］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして特に好ましくは、上記態様［１−９−３］中の環Ｂ、Ｑおよび(Ｒ2)nの定義と同じである。
【００８８】
［２−１０］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、好ましくは、ｍは、上記態様［２−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［２−２］中の定義と同じであり；環Ａ’は、上記態様［２−３］中の定義と同じであり；環Ｂは、上記態様［２−４］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［２−５］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［２−６］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［２−７］中の定義と同じである。
【００８９】
［２−１０−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、より好ましくは、ｍは、上記態様［２−１−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［２−２−１］中の定義と同じであり；環Ａは、上記態様［２−３−２］中の定義と同じであり；環Ｂは、上記態様［２−４−２］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［２−５−２］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［２−６−１］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［２−７−１］中の定義と同じである。
【００９０】
［２−１１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、好ましくは、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［２−８］中の定義と同じであり；環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［２−９］中の定義と同じである。
【００９１】
［２−１１−１］
上記態様［２］の式（Ｉ−ａ）において、より好ましくは、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［２−８−３］中の定義と同じであり；環Ｂ’、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［２−９−３］中の定義と同じである。
【００９２】
［３］  上記態様［１］の上記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物は、下記式（Ｉ−ｂ）：
【化１５】
2018016544.tif 000016
［式（Ｉ−ｂ）中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記態様［１］中の定義と同じであり；環Ａ’中のＸ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す］で表される化合物である。また、本発明の好ましい態様として、製薬学的に許容される上記式（Ｉ−ｂ）の化合物の塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
【００９３】
［３−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、好ましくは、ｍ＝０〜３の整数である。
［３−１−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、より好ましくは、ｍ＝２である。
【００９４】
［３−２］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、好ましくは、ｎ＝０、または１である。
［３−２−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、より好ましくは、ｎ＝０である。
【００９５】
［３−３］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’における、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の組み合わせとして好ましくは、上記態様［２−３］中の定義と同じである。
【００９６】
［３−３−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’における、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の組み合わせとしてより好ましくは、（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｎ、Ｘ3＝Ｃ−Ｈ）である。
【００９７】
［３−４］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｑとして好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、または部分構造式（ＳＦ−１）で表される基： 
【化１６】
2018016544.tif 000017
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃ、ｐ、Ｒ3は、上記態様［１−５］中の定義と同じである］である。
【００９８】
［３−４−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｑとしてより好ましくは、部分構造式（ＳＦ−１）で表される基： 
【化１７】
2018016544.tif 000018
［式（ＳＦ−１）中、環Ｃは、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、またはチアゾール−２−イル基から選ばれる基を表し；ｐおよびＲ3は、上記態様［１−５−１］中の定義と同じである］である。
【００９９】
［３−４−２］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｑとして更に好ましくは、ピリジン−２−イル基である。
【０１００】
［３−５］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｒ1として好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa2、または−ＯＲa2（当該Ｒa2は、Ｃ1〜6アルキル基、およびハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す）である。
【０１０１】
［３−５−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｒ1としてより好ましくは、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、または−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基を表し、より具体的には、シアノ基、メチル基、およびメトキシ基である。
【０１０２】
［３−６］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、Ｒ2として好ましくは、シアノ基、Ｃ1〜6アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基である。
【０１０３】
［３−７］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして好ましくは、上記態様［１−８］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【０１０４】
［３−７−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−８−１］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じである。
【０１０５】
［３−７−２］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして更に好ましくは、４−シアノ−ピリジン−２−イル基、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル基、４−シアノ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル基、３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル基、または４，６−ジメチルピリミジン−２−イル基から選ばれる基である。
【０１０６】
［３−７−３］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせとして特に好ましくは、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル基である。
【０１０７】
［３−８］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、１Ｈ−ピラゾール環、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして好ましくは、上記態様［１−１０］中の定義と同じである。
【０１０８】
［３−８−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、１Ｈ−ピラゾール環、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとしてより好ましくは、上記態様［１−１０−１］中の定義と同じである。
【０１０９】
［３−８−２］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、１Ｈ−ピラゾール環、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして更に好ましくは、上記態様［１−１０−２］中の定義と同じである。
【０１１０】
［３−８−３］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、１Ｈ−ピラゾール環、Ｑおよび(Ｒ2)nの組み合わせとして特に好ましくは、上記態様［１−１０−３］中の定義と同じである。
【０１１１】
［３−９］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、好ましくは、ｍは、上記態様［３−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［３−２］中の定義と同じであり；環Ａ’は、上記態様［３−３］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［３−４］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［３−５］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［３−６］中の定義と同じである。
【０１１２】
［３−９−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、より好ましくは、ｍは、上記態様［３−１−１］中の定義と同じであり；ｎは、上記態様［３−２−１］中の定義と同じであり；環Ａは、上記態様［３−３−１］中の定義と同じであり；Ｑは、上記態様［３−４−２］中の定義と同じであり；Ｒ1は、上記態様［３−５−１］中の定義と同じであり；Ｒ2は、上記態様［３−６］中の定義と同じである。
【０１１３】
［３−１０］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、好ましくは、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［３−７］中の環Ａおよび(Ｒ1)mの定義と同じであり；１Ｈ−ピラゾール環、Ｑ、および(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［３−８］中の定義と同じである。
【０１１４】
［３−１０−１］
上記態様［３］の式（Ｉ−ｂ）において、より好ましくは、環Ａ’および(Ｒ1)mの組み合わせは、上記態様［３−７−３］中の定義と同じであり；１Ｈ−ピラゾール環、Ｑ、および(Ｒ2)nの組み合わせは、上記態様［３−８−３］中の定義と同じである。
【０１１５】
以上、本発明の態様［１］〜［３］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様［１］の上記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
【０１１６】
［４］本発明の第４の態様は、上記態様［１］の上記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物として、以下に列挙される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体である。なお、以下に表される化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  １４．０．０．１１７（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。
【表１】
2018016544.tif 000019
【０１１７】
本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒxは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒyは、該式Ｂにおける炭素原子ｖ、またはｖｉの何れかに置換する事ができる事を意味する。
【化１８】
2018016544.tif 000020
【０１１８】
［５］本発明の第５の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【０１１９】
［６］本発明の第６の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＯＸＲが関与する疾患の予防及び／または治療剤である。
【０１２０】
ＯＸＲは、生物学的機能に広く関わっている。これは、ヒト、または他種での多様な疾患の経過におけるＯＸＲの潜在的な役割を示唆している。
【０１２１】
ＯＸＲが関与する疾患として、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等の睡眠障害；うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等の精神疾患；アルツハイマー病等の神経変性疾患；認知症等の記憶障害；および過食症等の摂食障害、等が挙げられる。
【０１２２】
［８］本発明の第８の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害または摂食障害の予防および／または治療剤である。
【０１２３】
［８−１］
好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害の予防及び／または治療剤であり、より好ましくは、不眠症の予防および／または治療剤である。
【０１２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「睡眠障害」として、具体的には、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等が挙げられる。不眠症として、より具体的には、原発性不眠症、精神疾患による不眠症、身体疾患による不眠症、薬物による不眠症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「精神疾患」として、具体的には、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「神経変性疾患」として、具体的には、アルツハイマー病等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
本明細書中、特に断りのない限り、「記憶障害」として、具体的には、認知症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本明細書中、特に断りのない限り、「摂食障害」として、具体的には、過食症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
［９］本発明の第９の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上を含むＯＸＲ拮抗剤である。
【０１３０】
［１０］本発明の第１０の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上を含むＯＸ２Ｒ選択的拮抗剤である。
【０１３１】
［１１］本発明の第１１の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
【０１３２】
［１２］本発明の第１２の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つのオレキシン受容体拮抗剤としての使用である。
【０１３３】
［１３］本発明の第１３の態様は、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害および摂食障害から選択される疾患を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを上記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
【０１３４】
［１３−１］
好ましくは、睡眠障害を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを上記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法であり、より好ましくは不眠症を治療する方法である。
【０１３５】
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患または状態の治療」にあるような「治療」とは、「疾患または状態」の進行、または１つまたは複数の「疾患または状態」を回復させる、緩和する、または抑制することを意味する。また、本明細書中、「治療」は、患者の状態に応じて、「疾患または状態」の発症またはその「疾患または状態」に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する「疾患または状態」の予防、ならびに発症前に「疾患または状態」またはその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、「治療する」はある「疾患または状態」の再発を予防するおよび改善することも含むものとする。
【０１３６】
［１４］本発明の第１４の態様は、上記疾患が、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症、アルツハイマー病、認知症、過食症の群から選択される態様［８］または［８−１］に記載の予防および／または治療剤、または態様［１３］または［１３−１］に記載の方法である。
【０１３７】
本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗作用を適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（オレキシン受容体拮抗活性評価）で測定した場合、ＯＸＲに対するＩＣ50値が１μＭ以下である化合物が好ましい。より好ましくは、オレキシン受容体に対するＩＣ50値が１００ｎＭ以下である化合物である。また、ＯＸ２Ｒ拮抗作用を有する化合物として、ＯＸ２Ｒに対するＩＣ50値が１μＭ以下である化合物が好ましく、より好ましくは１００ｎＭ以下である化合物である。このような活性を有する化合物は、ＯＸＲ拮抗作用、とりわけＯＸ２Ｒ拮抗作用を有する化合物であり、ＯＸＲ拮抗剤、とりわけＯＸ２Ｒ拮抗剤、または医薬組成物として、利用可能である。また、ＯＸＲが関与する疾患、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）または摂食障害（過食症等）、とりわけＯＸ２Ｒが関与する疾患、または不眠症等の睡眠障害の予防および／または治療剤として、利用可能である。
【０１３８】
また、本発明の化合物は、オレキシン２受容体拮抗作用を有するが、オレキシン１受容体拮抗作用を有さないあるいは低い作用を有する化合物を包含しており、このような化合物は、オレキシン２受容体選択的な拮抗作用を有する化合物、またはオレキシン２受容体選択的拮抗剤として、利用可能である。例えば、オレキシン１受容体に対するＩＣ50値が、オレキシン２受容体に対するＩＣ50値の１０倍以上、２０倍以上、５０倍以上または１００倍以上である化合物が挙げられる。オレキシン２受容体選択的な拮抗作用を有する化合物は、オレキシン１受容体拮抗作用による副作用を有さない医薬組成物として有用である。また、オレキシン２受容体が関与する疾患、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）または摂食障害（過食症等）、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤として、利用可能である。
【０１３９】
本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ−ａ）の化合物」、「式（Ｉ−ｂ）の化合物」、「式（Ｉ−ｃ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。
【０１４０】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩または当該化合物及び当該塩の溶媒和物」についても言及するものとする。
【０１４１】
本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【０１４２】
上記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【０１４３】
塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
【０１４４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。上記溶媒分子が水であるとき、特に「水和物」と言う。
【０１４５】
以下、本発明の化合物に関する記載においては、その塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内または身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。
【０１４７】
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている方法に準じることで製造することができる。
【０１４８】
本発明の化合物の「プロドラッグ」としては、具体的には、以下の（１）〜（３）に示すものがあり得るが、これに限定されるものではない。
（１）本発明の化合物にカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）が置換している場合：そのエステル、即ち、該カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）の水素原子が「Ｃ1〜6アルキル基」で置換されている化合物。
（２）本発明の化合物に水酸基（−ＯＨ）が置換している場合：そのアルカノイルオキシもしくはエーテル、即ち、該水酸基（−ＯＨ）の水素原子が「Ｃ2〜7アルカノイル基」もしくは「Ｃ2〜7アルカノイルオキシメチル基」で置換されている化合物。
（３）本発明の化合物にアミノ基（−ＮＨ2もしくは−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’≠Ｈ））が置換している場合：そのアミド、即ち、該アミノ基（−ＮＨ2もしくは−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’≠Ｈ））の一方または両方の水素原子が「Ｃ2〜7アルカノイル基」で置換されている化合物。
【０１４９】
本発明の化合物が、幾何異性体（ジオメトリカルアイソマー）、配置異性体（コンフィギュレーショナルアイソマー）、互変異性体（トウトメリックアイソマー）、光学異性体（オプティカルアイソマー）、立体異性体（ジアステレオマー）、位置異性体（レジオアイソマー）、回転異性体（ロテイショナルアイソマー）などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
【０１５０】
本発明の化合物に、１つまたは複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。また、本発明の化合物に、「Ｃ2~6アルケニル基」が含まれる場合、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在できる。また、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）が生じうる。互変異性としては、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を有する化合物においてプロトン互変異性の形態が挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物の式（Ｉ）における、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン骨格（式（ＯＣ）、但し式（ＯＣ）中、−Ｃ（Ｏ）−基はジアザビシクロ［２．２．２］オクタン骨格に含まない）：
【化１９】
2018016544.tif 000021
には、光学異性体が存在し得る。本明細書中、特に断りが無い限り、式（ＯＣ）には（１Ｓ，４Ｓ）体（式（ＯＣ−１））、および（１Ｒ，４Ｒ）体（式（ＯＣ−２））の両異性体が含まれる事を意味する。
【化２０】
2018016544.tif 000022
【０１５２】
なお、本発明の実施例化合物において、式（ＯＣ）の１位および４位に*マークが有る化合物は、式（ＯＣ−１）、または式（ＯＣ−２）のいずれかの立体配置を有している化合物を意味する。
【化２１】
2018016544.tif 000023
【０１５３】
本発明の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。
【０１５４】
また、本発明の化合物が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の光学分割手段により（＋）体もしくは（−）体［Ｄ体もしくはＬ体］に分離することができる。
【０１５５】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、（１）分別再結晶法、（２）ジアステレオマー法、（３）キラルカラム法等が挙げられる。
【０１５６】
（１）分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させることにより結晶性のジアステレオマーを得た後、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤としては、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等が挙げられる。
【０１５７】
（２）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合（反応）させ、ジアステレオマーの混合物とした後、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等）等を経て光学的に純粋なジアステレオマーへ分離した後、加水分解反応等の化学的な処理により、光学分割剤を除去することにより、光学的に純粋な光学異性体を得る方法である。例えば、本発明の化合物に分子内水酸基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明の化合物にカルボキシ基が有る場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。上記の分離された各ジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１５８】
（３）キラルカラム法：ラセミ体またはその塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）でのクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。例えば、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）の場合、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独で、または混合した溶液として用いて、展開させることにより、光学異性体を分離することができる。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離することができる。
【０１５９】
本発明の化合物が光学活性体である場合には、光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成により合成することができる。光学活性な化合物は、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、により合成する事ができる。
【０１６０】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。
【０１６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１６２】
本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、2Ｈおよび3Ｈなど、炭素の同位体、11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃなど、塩素の同位体、36Ｃｌなど、フッ素の同位体、18Ｆなど、ヨウ素の同位体、123Ｉおよび125Ｉなど、窒素の同位体、13Ｎおよび15Ｎなど、酸素の同位体、15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏなど、リンの同位体、32Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、35Ｓなど）で標識、又は置換された化合物も包含される。
【０１６３】
ある種の同位元素（例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、および13Ｎなどの陽電子放出同位元素）で標識または置換された本発明の化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１６４】
ある種の同位体標識で標識または置換された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。例えば、3Ｈおよび14Ｃは、それらの標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
【０１６５】
同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０１６６】
2Ｈ（あるいはＤまたは重水素と表記する場合がある）で標識または置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を2Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を2Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
【０１６７】
同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０１６８】
［本発明の化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１６９】
以下の製造方法の各々の式中におけるＱ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎおよびｐ等の定義は、特に断らない限り、上記態様に記載された式（Ｉ）の各々の定義と同一である。製造方法中におけるＭの定義は、特に断らない限り、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属である。製造方法中におけるＸの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＯＴｆ）である。製造方法中におけるＡＲの定義は、特に断らない限り、Ｃ6〜14アリール基もしくは５〜７員ヘテロアリール基である。製造方法中におけるＢの定義は、特に断らない限り、ボロン酸エステル、ボロン酸、トリフルオロボレート塩、ボロン酸、またはＮ−メチルイミノ二酢酸エステルである。製造方法中におけるＰ1、およびＰ2の定義は、特に断らない限り、水素原子もしくはイミノ基の保護基である。製造方法中におけるＲαの定義は、特に断らない限り、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ6〜14アリール基またはベンジル基である。製造方法中におけるＲβの定義は、特に断らない限り、Ｃ1〜6アルキル基またはＣ3〜8シクロアルキル基である。製造方法中におけるＲγの定義は、特に断らない限り、Ｃ3〜8シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル基、３〜８員非芳香族複素環基、または−ＮＲAＲB基である。
【０１７０】
以下の各製造方法において、式（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、式（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【０１７１】
上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等のアミド類；クロロホルム、塩化メチレン、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン、ジフェニルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキジド類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸類；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。
【０１７２】
式（Ｉ）が有する置換基において、変換可能な官能基（例えば、カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ6〜14アリール基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
【０１７３】
「カルボキシ基」の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
【０１７４】
「アミノ基」の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
【０１７５】
「水酸基」の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
【０１７６】
「カルボニル基」の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
【０１７７】
「メルカプト基」の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
【０１７８】
「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基」、「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ6〜14アリール基」、または「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル基」の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
【０１７９】
「スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
【０１８０】
「ハロゲン原子」の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【０１８１】
上記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
【０１８２】
これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリー  ビーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。
【０１８３】
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法の各反応および原料化合物合成の各反応において、置換基として水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
【０１８４】
当該水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）の保護基としては、例えば、Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等）；−Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等）；テトラヒドロピラニル基；Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基等）；シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ‐ブチルジメチルシリル基、およびｔ‐ブチルジフェニルシリル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、およびピバロイル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジルカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ6〜14アリール基（例えば、ベンゾイル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびｔ‐ブトキシカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）等が用いられる。
【０１８５】
当該アミノ基（−ＮＨ2基）もしくはイミノ基（−ＮＨ−基）の保護基としては、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、およびピバロイル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびｔ‐ブトキシカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ6〜14アリール基（例えば、フェニルオキシカルボニル基）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、およびパラニトロベンジルオキシカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ2〜7アルケニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基等）；−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ6〜14アリール基（例えば、ベンゾイル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジルカルボニル基等）；−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基または−ＳＯ2−Ｃ6〜14アリール基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、およびベンゼンスルホニル基等）；２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基；フタロイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。
【０１８６】
当該カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等）；Ｃ2〜7アルケニル基（ビニル基、およびアリル基等）；Ｃ6〜14アリール基（例えば、フェニル等）；Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基等）；シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ‐ブチルジメチルシリル基、およびｔ‐ブチルジフェニルシリル基等）等が用いられる。
【０１８７】
当該チオール基（−ＳＨ基）の保護基としては、例えば、Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等）；Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、およびピバロイル基等）； −Ｃ（Ｏ）−Ｃ6〜14アリール基（例えば、ベンゾイル等基）等が用いられる。
【０１８８】
こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。
【０１８９】
保護基の脱保護法としては、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、およびピバロイル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびｔ‐ブトキシカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ6〜14アリール基（例えば、ベンゾイル基等）等のアシル型保護基では、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を用いることにより加水分解し脱保護できる。
【０１９０】
−Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等）；テトラヒドロピラニル基； −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびｔ‐ブトキシカルボニル基等）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、およびパラメトキシベンジルオキシカルボニル基等）；シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ‐ブチルジメチルシリル基、およびｔ‐ブチルジフェニルシリル基等）等の保護基は、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な酸、あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。
【０１９１】
また、上記シリル基は、適当なフッ素イオン（Ｆ-）発生試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素等の試薬を用いることでも脱保護できる。
【０１９２】
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、およびパラニトロベンジルオキシカルボニル基等）；Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基等）等の保護基は、例えば、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒を用いる加水素分解により脱保護できる。
【０１９３】
また上記Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基等）の保護基は、例えば、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元によっても脱保護できる。
【０１９４】
トリフェニルメチル基は、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元や、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解によっても脱保護できる。
【０１９５】
−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基または−ＳＯ2−Ｃ6〜14アリール基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、およびベンゼンスルホニル基等）は、例えば、低温下にてＮａ／アンスラセン、Ｎａ／ナフタレンを用いる一電子還元、もしくは、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元等を用いることにより脱保護できる。また、−ＳＯ2−Ｃ6〜14アリール基の中でも、２−ニトロベンゼンスルホニル基および２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基は、例えば、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン等の塩基性試薬存在下、チオールを反応させる、穏和な条件にて脱保護できる。
【０１９６】
ここに示した、保護基の脱保護法は１例にしかなく、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法もしくは公知に発表されている各種論文を適用することで、脱保護が可能である。
【０１９７】
下記に述べる製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、特に温度が記載されていない場合は、室温（０〜３５℃）であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。
【０１９８】
また、製造方法中の各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、具体的には、水；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性アミド系溶媒：ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基性溶媒；無水酢酸等の酸無水物；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸；であるが、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１９９】
本発明の化合物の製造方法中において用いられる塩基（又は脱酸剤）として、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等金属アルコキシルド類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；が挙げられる。また、本発明の化合物の製造方法において用いられる酸、又は酸触媒として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸；三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等のルイス酸；が挙げられる。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
【０２００】
式（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、式（Ｉ）が塩基性化合物である場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸（鉱酸）またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等有機酸を加えることによって、または式（Ｉ）が酸性化合物である場合にはアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアニリン等の有機塩基または炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０２０１】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＡＭ）で表されるアミン誘導体を出発原料として、製造方法Ａ（Ｐ1＝Ｈの場合：環Ａ基の導入、続くＰ2基の脱保護、式（ＣＡ）で表されるカルボン酸誘導体の縮合反応）、もしくは製造方法Ｂ（Ｐ2＝Ｈの場合：式（ＣＡ）で表されるカルボン酸誘導体の縮合反応、続くＰ1基の脱保護、環Ａ基の導入）により得ることができる。
【化２２】
2018016544.tif 000024
【０２０２】
以下に、式（Ｉ）、式（Ｉ−１）［式（Ｉ）で環Ｂ＝フェニル（Ｐｈ）、または５〜７員ヘテロアリール環；Ｑ＝Ｃ6〜14アリール（Ａｒ）の場合］、式（Ｉ−２）［式（Ｉ）で環Ａ＝３−置換−４−シアノ−２−ピリジンの場合］、および式（ＣＡ）［式（ＣＡ-３）、式（ＣＡ-４）、式（ＣＡ-５-１）、式（ＣＡ-５-２）、および式（ＣＡ-５-３）］で表される化合物の製造方法を示す。
【０２０３】
［製造方法Ａ］
【化２３】
2018016544.tif 000025
【０２０４】
＜工程１＞
［環Ａ＝５〜７員ヘテロアリール基；Ｘ＝ハロゲン原子の場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物（式（ＡＭ−１）および式（ＡＲ−１）で表される化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６６（１３）、２３９８−２４０３頁、２０１０年』等に記載された方法に準じて、無溶媒で反応温度１２０〜１５０度にて反応を行い、式（ＡＭ−３）の化合物を製造することができる。
また、式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、７０（１３）、５１６４−５１７３頁、２００５年』等に記載された方法に準じて、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等のＣｕ触媒、および（Ｓ）−プロリン、および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等塩基存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０２０５】
更に、式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１２／０７６４３０号パンフレット』などに記載された方法に準じて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）等のＰｄ触媒、および４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、ジオキサン（ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０２０６】
［環Ａ＝５〜７員ヘテロアリール基；Ｘ＝ＯＴｆの場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、（１２）、１４００−１４０２、１９９７年』等に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０２０７】
［環Ａ＝Ｃ6〜14アリール基；Ｘ＝ハロゲン原子の場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００９／０５９１１２号パンフレット』などに記載された方法に準じて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，６’−ジイソプロポキシ−１，１‘−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１‘−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ２）等のＰｄ触媒、および２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、（Ｐｈ2Ｐ）２−ビナフチル、２’，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１’，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、 ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，６’−ジイソプロポキシ−１，１‘−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、［１’，１−ビフェニル］−２−イル  ビス（１’，１−ジメチルエチル）−フォスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）等のホスフィン系試薬、および炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、等の有機または無機塩基存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトニトリル／水、ジオキサン、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロフラン／水、等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０２０８】
＜工程２＞
［製造方法Ａ］＜工程１＞で得られる式（ＡＭ−３）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、Ｐ2基が脱保護された、式（ＡＭ−４）で表される化合物を製造することができる。
【０２０９】
＜工程３＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）のアミン、および式（ＣＡ）のカルボン酸を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【０２１０】
また、式（ＣＡ）のカルボン酸を、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１０９（２４）、ｐ７４８８−７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い得られる酸ハライド、および［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）のアミンを用い、例えば『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。
【０２１１】
［製造方法Ｂ］
【化２４】
2018016544.tif 000026
【０２１２】
＜工程１＞
式（ＡＭ−２）（式（ＡＭ）でＰ2＝Ｈ）の化合物、および式（ＣＡ）の化合物（式（ＡＭ−２）、および式（ＣＡ）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−５）の化合物を製造することができる。
【０２１３】
＜工程２＞
［製造方法Ｂ］＜工程１＞で得られる式（ＡＭ−５）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ1を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、Ｐ1基が脱保護された、式（ＡＭ−６）で表される化合物を製造することができる。
【０２１４】
＜工程３＞
［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−６）の化合物、および式（ＡＲ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０２１５】
［製造方法Ｃ］式（Ｉ−１）［式（Ｉ）で環Ｂ＝Ｐｈ、または５〜７員ヘテロアリール環（但し、当該５〜７員ヘテロアリール環は、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環と環Ｂのアミド結合の隣接位（ｏ−位）に窒素原子を有する様な、１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基等の環を除く）；Ｑ＝ＡＲ（Ｃ6~14アリール基もしくは５〜７員ヘテロアリール基）の場合］の製造方法
【化２５】
2018016544.tif 000027
【０２１６】
＜工程１＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−１）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−１）の化合物を製造することができる。
【０２１７】
＜工程２＞
［製造方法Ｃ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−１）の化合物、および式（ＲＧ−１）のハロゲン化Ｃ6〜14アリール化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用い、文献公知の方法、例えば  『実験化学講座  第５版  １８  有機化合物の合成  ＶＩ  −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、ジオキサン（ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。
【０２１８】
＜工程３＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−２）の化合物を製造することができる。
【０２１９】
＜工程４＞
［式（ＲＧ−２）のボロン酸試薬を用いる場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物、および式（ＲＧ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
［式（ＲＧ−３）のＣ6~14アリールスズ試薬、ヘテロアリールスズ試薬を用いる場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物、および式（ＲＧ−３）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、２５（５）、６５３−６５６頁、２０１４年』、『ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０１３（２８）、６４０４−６４１９頁、２０１３年』、『ケミカルコミュニケーション（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）、４８（７１）、８９０７‐８９０９、２０１２年』、『バイオオルガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２１（８）、２３７０−２３７８頁、２０１３年』等に記載された方法に準じて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ2（ＰＰｈ3）2）等のパラジウム触媒の存在下（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）を用いる場合、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等の銅試薬の存在下または非存在下）、フッ化セシウム、塩化リチウム等の塩の存在下または非存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【０２２０】
＜工程５＞
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸エステルの場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６０、７５０８‐２６６５、１９９５年』に記載された方法に準じて、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸エステルを製造することができる。
【０２２１】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸の場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、４２、３０９０、１９０９年』等に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−７８℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸を製造することができる。
【０２２２】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝トリフルオロボレート塩の場合］
前述の方法にて得られるボロン酸エステル、またはボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば、『ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１０８、２８８‐３２５、２００８年』等に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のトリフルオロボレート塩を製造することができる。
【０２２３】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸 Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルの場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・オルガノメタリック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３０７（１）、１‐６、１９８６年』等に記載された方法に準じて、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸  Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを製造することができる。
【０２２４】
＜工程６＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−３）（後述の［製造方法Ｅ］を参照）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【０２２５】
［製造方法Ｄ］式（Ｉ−２）［式（Ｉ）で環Ａ＝３−置換−４−シアノ−２−ピリジンの場合］の製造方法
【化２６】
2018016544.tif 000028
［製造方法Ｄ］
【０２２６】
＜工程１＞
［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−６）の化合物、および式（ＡＲ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−３）の化合物を製造することができる。
【０２２７】
＜工程２＞
［Ｒγ＝Ｃ3〜8シクロアルキル基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−４）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の亜鉛化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１４／０６６１９６号パンフレット』等に記載された方法に準じて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］パラジウム等のＰｄ触媒存在下、テトラヒドロフラン、２，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０２２８】
［Ｒγ＝非非芳香族複素環基（アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等）、または−ＮＲaＲb基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−５）もしくは式（ＲＧ−６）（式（ＲＧ−５）、および式（ＲＧ−６）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）のアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００５／１１１００３号パンフレット』、『ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２３）、７３７４−７３８８頁、２００５年』等に記載された方法に準じて、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下もしくは非存在下、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０２２９】
［Ｒγ＝Ｃ1〜6アルキルチオ基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−７）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１１／０４９２２２号パンフレット』等に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０２３０】
［Ｒγ＝Ｃ1〜6アルコキシ基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−８）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、『ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５（２２）、１０１１８−１０１２９頁、２０１２年』等に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０２３１】
なお、式（ＩＭ−３）でＸ＝Ｃｌの場合の式（ＩＭ−３−１）は、後述する［製造方法Ｄ］＜工程３＞から［製造方法Ｄ］＜工程５＞の方法でも製造する事ができる。
【０２３２】
＜工程３＞
式（ＡＲ−２−１）の化合物、および式（ＡＭ−１）（式（ＡＲ−２−１）、および式（ＡＭ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−１）の化合物を製造することができる。
【０２３３】
＜工程４＞
［製造方法Ｄ］＜工程３＞で得られた式（Ｄ−１）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−２）の化合物を製造することができる。
【０２３４】
＜工程５＞
［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られた式（Ｄ−２）の化合物、および式（ＣＡ）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−３−１）の化合物を製造することができる。
【０２３５】
また、式（ＩＭ−３）でＸ＝Ｆの場合の式（ＩＭ−３−２）は、後述する［製造方法Ｄ］＜工程６＞から［製造方法Ｄ］＜工程９＞の方法でも製造する事ができる。
【０２３６】
＜工程６＞
式（ＡＲ−２−２）の化合物、および式（ＡＭ−１）（式（ＡＲ−２−２）、および式（ＡＭ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−３）の化合物を製造することができる。
【０２３７】
＜工程７＞
［製造方法Ｄ］＜工程６＞で得られた式（Ｄ−３）の化合物、およびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００７／０４３６７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−４）の化合物を製造することができる。
【０２３８】
＜工程８＞
［製造方法Ｄ］＜工程７＞で得られた式（Ｄ−４）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−５）の化合物を製造することができる。
【０２３９】
＜工程９＞
［製造方法Ｄ］＜工程８＞で得られた式（Ｄ−５）の化合物、および式（ＣＡ）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−３−２）の化合物を製造することができる。
【０２４０】
［製造方法Ｅ］式（ＣＡ−３）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝Ｐｈ、または５〜７員ヘテロアリール環（但し、当該５〜７員ヘテロアリール環は、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環と環Ｂのアミド結合の隣接位（ｏ−位）に窒素原子を有する様な、１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基等の環を除く）；Ｑ＝ＡＲ（Ｃ6〜14アリール基もしくは５〜７員ヘテロアリール基）の場合］の製造方法
【化２７】
2018016544.tif 000029
［製造方法Ｅ］
【０２４１】
＜工程１＞
式（Ｅ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（ＲＧ−２）もしくは式（ＲＧ−３）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程４＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０２４２】
＜工程２＞
［Ｒα＝Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メチル、エチル基など）の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０２４３】
［Ｒα＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）  第４版、２００７年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０２４４】
［Ｒα＝ベンジル基等の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ2）、ジクロロトリトリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０２４５】
＜工程３＞
式（Ｅ−３）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（ＲＧ−１）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０２４６】
［製造方法Ｆ］式（ＣＡ−４）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝Ｐｈ、または５〜７員ヘテロアリール（但し、当該５〜７員ヘテロアリール環は、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環と環Ｂのアミド結合の隣接位（ｏ−位）に窒素原子を有する様な、１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基等の環を除く）；Ｑ＝イミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等の基の場合］の製造方法
【化２８】
2018016544.tif 000030
［製造方法Ｆ］
式（ＣＡ−２）の化合物、および式（Ｆ−１）の化合物（式（ＣＡ−２）、および式（Ｆ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『アンゲヴァンテ  ケミ、インターナショナル  エディション（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、５０、４８、１１５１１−１１５１５頁、２０１１年』等に記載された方法に準じて、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等の銅触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−４）の化合物を製造することができる。
【０２４７】
［製造方法Ｇ］式（ＣＡ−５−１）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾールの場合（１）］の製造方法
【化２９】
2018016544.tif 000031
［製造方法Ｇ］
【０２４８】
＜工程１＞
式（Ｇ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（Ｇ−２）のヒドラジン化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００７／０４３６７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、酢酸存在下、テトラヒドロフラン、２−メトキシエタノール等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｇ−３）の化合物を製造することができる。
【０２４９】
＜工程２＞
［製造方法Ｇ］＜工程１＞で得られる式（Ｇ−３）の化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＣＡ−５−１）の化合物を製造することができる。
【０２５０】
［製造方法Ｈ］式（ＣＡ−５−２）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾールの場合（２）］の製造方法
【化３０】
2018016544.tif 000032
［製造方法Ｈ］
【０２５１】
＜工程１＞
式（Ｈ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（Ｇ−２）のヒドラジン化合物を用いて、［製造方法Ｇ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｈ−２）の化合物を製造することができる。
【０２５２】
＜工程２＞
［製造方法Ｈ］＜工程１＞で得られる式（Ｈ−２）の化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＣＡ−５−２）の化合物を製造することができる。
【０２５３】
［製造方法Ｊ］式（ＣＡ−５−３）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾールの場合（３）］の製造方法
【化３１】
2018016544.tif 000033
［製造方法Ｊ］
文献公知の方法、例えば、『バイオオルガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２３、２３、６３４１−６３４５頁、２０１３年』等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−７８℃にて、ジイソプロピルアミン、およびｎ−ブチルリチウムを反応させ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調整し、同温にて式（Ｊ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を加え、更に同温にて反応溶液に過剰のドライアイス（固体片）もしくは過剰の炭酸ガスを加え反応を行い、後処理段階で塩酸等の酸で酸性化する事で、式（ＣＡ−５−３）の化合物を製造することができる。
【０２５４】
［本発明の化合物を含有する併用剤］
本発明の化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物と配合または併用しうる薬物としては、例えば、（Ａ）睡眠障害関連薬、（Ｂ）睡眠障害を併発しやすい疾患の治療薬等が挙げられる。
【０２５５】
上記（Ａ）の薬物としては、例えば、（１）睡眠導入剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（ｉｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（ｉｖ）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（ｖ）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（ｖｉ）オレキシン受容体拮抗薬［具体的には、スボレキサント等］、（２）睡眠時無呼吸症候群で処方される薬剤［具体的にはアセタゾラミド等］、（３）レストレスレッグス症候群で処方される薬剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、クロナゼパム等］、（ｉｉ）ドーパミン作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉｉ）オピオイド製剤［具体的には、コデイン等］）等が挙げられる。
【０２５６】
上記（Ｂ）の薬物としては、例えば（４）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（５）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（６）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（７）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（８）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブブロピン等］、（９）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（１０）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（１１）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（１２）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（１３）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ  ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（１４）α７ニコチン受容体作動薬、（１５）α７ニコチン受容体活性調節薬、（１６）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等］、（１７）ＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬等］、（１８）ＮＫ２拮抗薬、（１９）ＮＫ３拮抗薬、
【０２５７】
（２０）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（２１）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（２２）アデノシン受容体調節薬、（２３）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（２４）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（２５）アデノシン受容体調節薬、（２６）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（２７）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（２８）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（２９）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（３０）抗不安薬（（ｉ）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（ｉｉｉ）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（３１）βアミロイドワクチン、（３２）βアミロイド分解酵素等、（３３）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（３４）カンナビノイド調節薬、（３５）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン等］、（３６）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン等］、（３７）パーキンソン病治療薬（（ｉ）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉ）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（ｉｉｉ）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（ｉｖ）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、エンタカポン等］、（ｖ）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（ｖｉ）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等］、（ｖｉｉ）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ］、ＳＢ−２１６７６３等］）、
【０２５８】
（３８）糖尿病治療薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ｉｉ）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（ｉｉｉ）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（ｉｖ）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン等］、（ｖ）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲ−γ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ−４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β−ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（ｖｉ）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（ｖｉｉ）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（ｖｉｉｉ）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ｉｘ）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、
【０２５９】
（３９）抗肥満薬（（ｉ）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ−２０４、ＴＲＫ−３８０／ＴＡＣ−３０１等］、（ｉｉ）ＣＢ−１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ−６５−２５２０等］、（ｉｉｉ）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ−２３６７等］、（ｉｖ）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（ｖ）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（ｖｉ）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬等）、（４０）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（ｉ）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザ(登録商標)、オマコール(登録商標)等）等］、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（ｖ）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素阻害剤、（ｖｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ｉｘ）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ−１０１等］、（ｘ）ＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｉ）ＬＸＲ作動薬、（ｘｉｉ）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ−７４７等］、（ｘｉｉｉ）ＭＴＴＰ阻害剤、（ｘｉｖ）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、
【０２６０】
（４１）降圧剤（（ｉ）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ｉｉ）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（ｉｖ）アンジオテンシン受容体拮抗薬［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（ｖ）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（ｖｉ）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（ｖｉｉ）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（ｖｉｉｉ）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ｉｘ）α2受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、
【０２６１】
（４２）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（４３）疾患修飾性抗リウマチ薬、（４４）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（４５）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（４６）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（４７）副甲状腺ホルモン、（４８）オピオイド作動薬［具体的には、モルヒネ、ペンタゾシン、トラマドール］、（４９）ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、スルピリン］、（５０）非ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、アセトアミノフェン（パラセタモール）］、（５１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）［具体的には、アスピリン、メフェナム酸、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、ピロキシカム、ロルノキシカム、エピリゾール、チアラミド］、（５２）ＣＯＸ−２選択的阻害薬［具体的には、セレコキシブ］、（５３）末梢性神経障害性疼痛・線維筋痛症薬［具体的には、プレガバリン］が挙げられる。また、神経因性疼痛に転用し、処方されている以下の薬物、（５４）抗てんかん薬［具体的には、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン］等が挙げられる。
【０２６２】
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明の化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であってもよい。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【０２６３】
本発明の化合物は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口（例えば、静脈内、筋内、または皮下）、経皮（たとえば、パッチ）、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態で製剤化することができる。
【０２６４】
［併用・配合剤／組み合わせ剤の投与形態］
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０２６５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２６６】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、２回、３回、４回又は８回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、または非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
【０２６７】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１質量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００質量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９質量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０質量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０質量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９質量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０質量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０質量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９質量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０質量％の範囲である。
本発明の化合物、および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
【０２６８】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、任意に医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０２６９】
種々の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、本発明の医薬は、例えば、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
【０２７０】
本発明の化合物は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、たとえばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
【０２７１】
製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
【０２７２】
本発明の化合物はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
【０２７３】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。
【０２７４】
平均的成人において上述の状態(たとえば、片頭痛)を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。
【０２７５】
上述の状態を治療するために、平均的成人に経口、非経口、直腸、または口腔投与される本発明の化合物の提案される日用量は、たとえば１日１から４回投与することのできる単位用量当たり、式（Ｉ）の活性成分約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
【０２７６】
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例１ないし１１は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
【０２７７】
薬理実験例１：オレキシン受容体拮抗活性評価
ヒトオレキシン１受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、ヒトオレキシン２受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性の評価は、以下の方法で行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを安定発現させたＣＨＯ−ＤＸＢ１１細胞を、９６ウェル黒色ボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に４０，０００細胞／ウェルにて播種し、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン−０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ 非動化ウシ胎児血清（Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅもしくはＳＩＧＭＡ）を含むＨａｍ‘ｓ Ｆ−１２培地（ＳＩＧＭＡ）中で３７℃、５％ＣＯ2の条件下で一晩培養した。細胞外液を除去後、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌプロべネシド（ＳＩＧＭＡ）およびＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ５  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含むバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ＳＩＧＭＡ）、Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を２００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。被験化合物は、１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシド（和光純薬）溶液を調製し、終濃度１０−１００００ｎＭ（ｈＯＸ１Ｒ）または終濃度３−３０００ｎＭ（ｈＯＸ２Ｒ）となるようにアッセイ用バッファー（０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ＳＩＧＭＡ），ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））で希釈後、２５μＬ添加し５分間インキュベートした。アゴニストであるオレキシン−Ａ（Ｔｏｃｒｉｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）は、終濃度が同日に予め測定したＥＣ８０と同じ濃度になるようアッセイ用バッファーで調製し、各ウェルへ２５μＬ添加することで反応を開始させた。反応開始から３分間、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ：浜松ホトニクス）を用いて、細胞内Ｃａ2+濃度の指標である蛍光値（Ｅｘ．４８０ｎｍ／Ｅｍ．５４０ｎｍ）を経時的に測定した。
被検化合物のＯＸＲ拮抗活性は、ＯＸ２ＲおよびＯＸ１ＲのＩＣ50値（ＩＣ50値が１００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の化合物を＋＋、ＩＣ50値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより大きく１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の本発明の化合物を＋、ＩＣ50値が１０００ｎｍｏｌ／Ｌより大きい化合物を−と表記する）で表２に示す。
【０２７８】
【表２】
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【０２７９】
薬理実験例２：[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ誘発ロコモーター活性評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
脳内オレキシンとオレキシン２受容体の相互作用に対する被験化合物の拮抗作用を確認するために、ラットを使用して[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ（ＡＤＬ−ＯＸＢ）（Ｔｏｃｒｉｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）誘発自発運動量試験を行う。ＡＤＬ−ＯＸＢはヒトオレキシンＢの２アミノ酸を置換したペプチドであり、ＯＸ１Ｒと比較してＯＸ２Ｒに４００倍ほど高い親和性を持つ。ＡＤＬ−ＯＸＢを脳室内投与するため、ラットにカニューレ埋め込み手術を行い、回復期間として１週間以上飼育する。回復期間を経て、正しい位置にカニューレが埋め込まれているかを確認するため、予備試験として１００ｎｇ/５μＬのアンジオテンシン２（ペプチド研究所）を脳室内投与し、投与後３０分間の飲水量を測定する。飲水量が５ｇに達したラットのみ本試験に使用する。本試験まで、ラットを測定ケージ内で１２０分以上馴化させる。馴化後、溶媒又は被験化合物のいずれかを投与し、すぐに測定ケージに戻す。被験化合物の投与３０〜１２０分後に、再びラットを飼育ケージより取り出し、溶媒（生理食塩水）またはＡＤＬ−ＯＸＢ（３ｎｍｏｌ／５μＬ／ラット）を脳室内投与し、すぐに測定ケージへ戻す。自発運動量測定は赤外線センサーの付いた自発運動量測定チャンバー（室町機械）に入れて行う。自発運動量は、１０分ごとにカウントし、ＡＤＬ−ＯＸＢ投与後３０、６０、１２０分間の累積カウントを各処置群について計算する。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、コントロール群とＡＤＬ−ＯＸＢ単独投与群の比較はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ（ｐ＜０．０５で有意差あり）を使用し、ＡＤＬ−ＯＸＢ単独投与群と被験化合物投与群の比較はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ（ｐ＜０．０５で有意差あり）を使用する。
【０２８０】
薬理実験例３：睡眠脳波測定試験 
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
睡眠への効果を確認するためにラットにおける睡眠脳波試験を実施する。脳波（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：ＥＥＧ）および筋電図（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｍ：ＥＭＧ）測定のためにラットにＥＥＧおよびＥＭＧ電極埋め込み手術を行ない、回復期間として１週間以上飼育する。溶媒または被験化合物を投与した後、ＥＥＧおよびＥＭＧ信号を６時間ないし１２時間記録する。
解析は自動解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）（キッセイコムテック）を用いて、脳波周波数と筋電図の活動信号を分析し、覚醒、ＲＥＭ睡眠、ＮＲＥＭ睡眠の３ステージの何れかを分類させる。各ステージの累積時間を計算し、覚醒時間の減少、総睡眠時間の上昇（ＲＥＭ睡眠＋ＮＲＥＭ睡眠）から被験化合物の睡眠作用を確認する。また総睡眠時間に対するＲＥＭ睡眠のパーセンテージを算出し、コントロール群の結果と比較することにより生理的な睡眠パターンを示しているか検討する。
【０２８１】
薬理実験例４：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎHTS−ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ  ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃または３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４−ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
【０２８２】
薬理実験例５：代謝安定性試験
（１）代謝安定性試験１
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌまたはサル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ2を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で５、１０、２０または３０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎHTS−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を算出する。
（２）代謝安定性試験２
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝細胞懸濁液（ヒト；ＧＩＢＣＯ、ラット、イヌ、サル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）に添加する。その溶液を３７℃で５、１５、３０、４５、６０、１２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、肝細胞反応サンプルとコントロールの比より、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を算出する。
【０２８３】
薬理実験例６：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯ  ｈＥＲＧ  ＤＵＯ（Ｂ’ＳＹＳ））のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持し、−５０ｍＶ、０．０２秒間および２０ｍＶ、４．８秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスを１５秒に1回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前のテール電流ピーク値に対する添加後４分のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０２８４】
薬理実験例７：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）ラットカセットＰＫ試験
本発明の化合物を７あるいは８週齢の雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  Ｊｃｌに１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ）を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明の化合物を動物（約７から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、もしくは、約４カ年齢の雄性ビーグル犬、もしくは、約６カ年齢の雄性カニクイザル）に１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝４：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与あるいは１０ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、０．５％  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、５ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．００１、０．００２、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、２、１０μｇ／ｍＬ）を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
【０２８５】
薬理実験例８：タンパク結合試験
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液および外側(ＰＢＳ側)溶液中の試験化合物濃度を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。
薬理実験例９：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
ラット、イヌ、サルの各動物種におけるＰＫ試験（上記薬理実験例７）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてモデル非依存的解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｋｇ／ｈｒ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。
【０２８６】
薬理実験例１０：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
上記薬理実験例５、７または８等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法またはＩＶＩＶＥ（in vitro/in vivo extrapolation）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。
【０２８７】
薬理実験例１１：安全性試験
本発明の化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明の化合物の安全性が示される。
【０２８８】
以上の結果より、本発明の化合物は、優れたオレキシン受容体拮抗作用を有することが示された。更に、ラットを用いた[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用試験によって、オレキシン拮抗作用が示され、睡眠脳波測定試験によって、睡眠作用が示される。また、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。更に、本発明の化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、ｈＥＲＧチャネル阻害作用の回避等の１つの点において良好であることが確認される。
【０２８９】
従って、本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗剤として、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）および摂食障害（過食症等）等の疾患の予防及び／または治療剤に用いることが期待される。
本発明の化合物は、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症、アルツハイマー病、認知症、過食症等に対して有望な治療効果が期待できる。
【実施例】
【０２９０】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、製造例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２９１】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）を用いた。
液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ −Ｍａｓｓ）は以下のいずれかの方法で測定した。［ＵＰＬＣ］Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＺＱ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）とＭＧＩＩＩ−Ｈカラム（２．１ｍｍ×５ｃｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜１００：０（１分）〜１００：０（２分）のグラジエント条件を用いた。［ＬＣＭＳ］Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）とＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（５分）〜１００：０（７分）のグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。
【０２９２】
1Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ3は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6は重ジメチルスルホキシドを意味する。1Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基、アミノ基、カルボキシル基のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
ＬＣ−Ｍａｓｓデータは、各実施例において「ＵＰＬＣ」、「ＬＣＭＳ」として示した。ＬＣ−Ｍａｓｓデータ中、［Ｍ＋Ｈ］+、［Ｍ＋Ｎａ］+は分子イオンピークを意味する。
【０２９３】
実施例及び製造例中の「室温」は、実験室内の温度、通常は２０±１５℃の温度を示すものとする。
【０２９４】
（製造例１）２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（中間体１）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体１−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ）と炭酸セシウム（１．５ｇ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）混合液に２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．３７ｇ）を加え、９０℃にて１日撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８７：１３〜７５：２５）にて精製し、標記化合物（０．５０ｇ）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３４１［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．９３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 6.26 (1H, s), 5.08-5.01 (1H, m), 4.42-4.23 (1H, m), 3.84-3.75 (1H, m), 3.65-3.57 (2H, m), 3.51-3.43 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.10-1.95 (2H, m), 1.88-1.72 (2H, m), 1.47-1.44 (9H, m).
【０２９５】
＜工程２＞２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（中間体１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体１−１）（０．５０ｇ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（０．４０ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 10.42 (1H, br s), 10.09 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 5.43-5.35 (1H, m), 4.66-4.57 (1H, m), 4.46-4.38 (1H, m), 4.24-4.13 (1H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 2.78-2.54 (7H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 2.02-1.89 (1H, m).
【０２９６】
（製造例２）２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２）の合成
＜工程１＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチン酸（中間体２−１）の合成
２−クロロ−３−メトキシピリジン（５．２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２５ｍＬ）を徐々に加え、１時間撹拌した。その後、反応溶液にドライアイスを加え、徐々に室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ＝６とした後に、酢酸エチルで逆抽出を行った。水層に１規定塩酸を加えてｐＨ＝２とし、析出した固体を濾取した後、減圧下乾燥を行い、標記化合物（６．３ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１８８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７１分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s).
【０２９７】
＜工程２＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチンアミド（中間体２−２）の合成
２−クロロ−３−メトキシイソニコチン酸（中間体２−１）（６．８ｇ）、ピリジン（１５ｍＬ）、炭酸水素アンモニウム（１４ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）混合溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に０．１規定塩酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで２回、抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物の粗生成物（７．５ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６１分）
【０２９８】
＜工程３＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２−３）の合成
製造例２の工程２で得た２−クロロ−３−メトキシイソニコチンアミド（中間体２−２）の粗生成物（７．４ｇ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）のジクロロメタン（６６ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を徐々に加え、反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温に昇温した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（４．８ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１６９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5 Hz), 4.17 (3H, s).
【０２９９】
＜工程４＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体２−４）の合成
２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２−３）（０．２６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（６６ｍｇ）、炭酸セシウム（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）混合溶液に、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．１１ｇ）を加え、９０℃にて１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を黄色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：３６７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１３分）
【０３００】
＜工程５＞２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体２−４）（０．１３ｇ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、１規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチル−ヘプタン混合溶媒（１：１）で洗浄した。水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、食塩を加え、酢酸エチルで５回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（２１ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６６分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.95 (1H, d, J = 5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5 Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.86-3.80 (1H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 3.44-3.39 (1H, 2m), 3.20-3.11 (2H, m), 2.17-1.76 (4H, m).
【０３０１】
（製造例３）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体３）の合成
＜工程１＞２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３−１）の合成
２−クロロニコチン酸エチル（２５ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（１８ｇ）、炭酸カリウム（５６ｇ）、フッ化セシウム（２０ｇ）のＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１２０℃（内温）で３時間加熱した。反応液を室温へ冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、ヘプタン−酢酸エチル（２：１）混合溶媒（６００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（３００ｍＬ×２）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（２０ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
ＵＰＬＣ：２１８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８６分）
【０３０２】
＜工程２＞２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体３）の合成
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３−１）（２０ｇ）と水酸化ナトリウム（７．３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）−水（１５０ｍＬ）混合溶液を室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮してＴＨＦを留去した後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で水層を洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１にした後、酢酸エチル（４５０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１７ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６４分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 13.18 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 8.48-8.46 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.77-7.75 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3, 2 Hz).
【０３０３】
（製造例４）１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体４）の合成
＜工程１＞メチル  １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（中間体４−１）の合成
２−ヒドラジニルピリジン（１．０ｇ）、（Ｅ）−メチル  ４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エノエート（２．９ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）混合液を、１１０℃にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標記化合物（０．７２ｇ）を橙色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７５分）
【０３０４】
＜工程２＞１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体４）の合成
メチル  １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（中間体３−１）（０．３５ｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）−水（０．５０ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム１水和物（０．１１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて２時間攪拌した。１規定塩酸水溶液を加え反応を停止させた後に、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．３３ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．６７分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.41-8.37 (1H, m), 8.36-8.32 (1H, m), 8.10-8.03 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.45-7.39 (2H, m).
【０３０５】
（製造例５）２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ａ）、（中間体５−Ｂ）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体１−１）の光学分割
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体１−１）（０．４０ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーを用いて光学分割を行うことで、表記化合物の各光学異性体を、第一分画（（中間体５−１−Ａ）：０．１４ｇ、橙色ガム状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム（分析）１．４４分）、第二分画（（中間体５−１−Ｂ）：０．１３ｇ、橙色ガム状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム２．０５分（分析））として得た。
分取条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶出液；３％イソプロパノール／ＣＯ2、流速：１５ｍＬ／分）
分析条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；３％イソプロパノール／ＣＯ2、流速：３ｍＬ／分）
【０３０６】
＜工程２＞２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ａ）の合成
製造例５の工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（中間体５−１−Ａ）（０．１４ｇ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（２．２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝１２〜１３とした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で１０回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（９７ｍｇ）を橙色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５１分）
【０３０７】
＜工程３＞２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ｂ）の合成
製造例５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、製造例５の工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（中間体５−１−Ｂ）（０．１３ｇ）から標記化合物（８５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５１分）
【０３０８】
（製造例６）２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ａ）、（中間体６−Ｂ）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体２−４）の光学分割
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体２−４）（０．１５ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーを用いて光学分割を行うことで、表記化合物の各光学異性体を、第一分画（（中間体６−１−Ａ）：６３ｍｇ、無色ガム状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム（分析）１．７６分）、第二分画（（中間体６−１−Ｂ）：６０ｍｇ、無色ガム状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム（分析）２．０７分）として得た。
分取条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶出液；１０％イソプロパノール／ＣＯ2、流速：１５ｍＬ／分）
分析条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；１０％イソプロパノール／ＣＯ2、流速：３ｍＬ／分）
【０３０９】
＜工程２＞２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ａ）の合成
製造例５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、製造例６の工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（６−１−Ａ）（６０ｍｇ）から標記化合物（４０ｍｇ）を橙色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６７分）
【０３１０】
＜工程３＞２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ｂ）の合成
製造例５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、製造例６の工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（６−１−Ｂ）（５８ｍｇ）から標記化合物（４１ｍｇ）を橙色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６７分）
【０３１１】
（製造例７）２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ａ）、（中間体７−Ｂ）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体７−１）の合成
３−クロロ−２−フルオロイソニコチノニトリル（０．１９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合液を１００℃にて３０分撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出を行った。集めた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）にて精製し、標記化合物（０．２６ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３７１，３７３［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１６分）
【０３１２】
＜工程２＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体７−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体７−１）（０．２６ｇ）、シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５規定  ＴＨＦ溶液）（９ｍＬ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）混合溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を無色オイル状物質として得た。
ＵＰＬＣ：３７７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１６分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.10 (1H, d, J = 5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 5 Hz), 4.59-4.48 (1H, m), 4.33-4.13 (1H, m), 3.94-3.68 (3H, m), 3.57-3.45 (1H, m), 2.30-1.68 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.19-1.10 (2H, m), 0.76-0.69 (2H, m).
【０３１３】
＜工程３＞ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体７−２）の光学分割
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体７−２）（０．１３ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィーを用いて光学分割を行うことで、表記化合物の各光学異性体を、第一分画（（中間体７−３−Ａ）：５０ｍｇ、無色オイル状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム（分析）１．６２分）、第二分画（（中間体７−３−Ｂ）：５２ｍｇ、無色オイル状物質、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム（分析）２．２２分）として得た。
分取条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶出液；１０％メタノール／ＣＯ2、流速：１５ｍＬ／分）
分析条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶出液；１０％メタノール／ＣＯ2、流速：３ｍＬ／分）
【０３１４】
＜工程４＞２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ａ）の合成
製造例５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、製造例７の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（中間体７−３−Ａ）（５０ｍｇ）から標記化合物（４４ｍｇ）を黄色オイル状物質として得た。
ＵＰＬＣ：２５５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７３分）
【０３１５】
＜工程５＞２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ｂ）の合成
製造例５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、製造例７の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの光学異性体（中間体７−３−Ｂ）（５２ｍｇ）から標記化合物（４２ｍｇ）を黄色オイル状物質として得た。
ＵＰＬＣ：２５５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７２分）
【０３１６】
（実施例１）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体１−１）（０．１１ｇ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（０．８８ｍＬ）を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をトルエンで共沸した後、ＤＭＦで希釈し、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（７０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ）を順次加え、室温にて攪拌した。１時間後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９１、０．９５分、回転異性体）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 7.95-7.68 (3H, m), 7.43-7.33 (1H, m), 7.28-7.20 (1H, m), 6.39-6.33 (1H, m), 5.05-3.24 (6H, m), 2.70 (3H, s), 2.44-2.35 (2H, m), 2.26-2.18 (6H, m), 1.93-1.76 (2H, m).
【０３１７】
（実施例２）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノンの合成
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（中間体１）（５０ｍｇ）、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（７０μＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０〜２５：７５）にて精製し、標記化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３、０．８７分、回転異性体）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.10-7.83 (2H, m), 7.66-7.42 (4H, m), 6.40-6.35 (1H, m), 5.06-3.26 (6H, m), 2.90-2.67 (2H, m), 2.23 (6H, s), 1.94-1.75 (2H, m).
【０３１８】
下記（実施例３）ないし（実施例６）は、上記（中間体１）または市販化合物を用いて、（実施例２）と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【表３】
2018016544.tif 000035
【０３１９】
（実施例７）２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２）（１１ｍｇ）、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（９．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン（９．５μＬ）を加え、室温にて６４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜２５：７５）にて精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０２、１．０３分、回転異性体）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.05-7.62 (3H, m), 7.59-7.49 (1H, m), 7.48-7.36 (2H, m), 7.30-7.21 (1H, m), 6.82-6.73 (1H, m), 4.95-3.23 (10H, m), 2.39-1.67 (3H, m).
【０３２０】
（実施例８）２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体２）（２５ｍｇ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）混合溶液に２，６−ルチジン（３６μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９７、１．００分、回転異性体）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.52-8.37 (2H, m), 8.01-7.80 (1H, m), 7.76-7.20 (3H, m), 6.83-6.70 (1H, m), 6.51-6.22 (1H, m), 5.00-4.79 (1H, m), 4.66-3.19 (9H, m), 2.59-1.68 (3H, m).
【０３２１】
（実施例９）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン光学異性体の合成
３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３０ｍｇ）のジクロロメタン（０．８０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（４２μＬ）と触媒量のＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン（０．６０ｍＬ）に溶解し、２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ａ）（３５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合溶液へ０℃で滴下した。反応液を窒素雰囲気下、０℃にて１時間撹拌後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（５７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３、０．８７分、回転異性体）
1H-NMRは、（実施例１）と一致した。
【０３２２】
（実施例１０）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン光学異性体の合成
実施例９と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ｂ）（３５ｍｇ）から標記化合物（３５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３、０．８７分、回転異性体）
1H-NMRは、（実施例１）と一致した。
【０３２３】
（実施例１１）（５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン光学異性体の合成
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの光学異性体（中間体５−Ｂ）（３５ｍｇ）、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体４）（３１ｍｇ）、のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合溶液にＨＡＴＵ（６３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で３回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８０、０．８４分、回転異性体）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.28-8.22 (1H, m), 7.94-7.65 (3H, m), 7.20-7.09 (1H, m), 6.49-6.43 (1H, m), 6.31-6.25 (1H, m), 5.25-3.38 (7H, m), 2.32-2.20 (6H, m), 2.16-1.66 (3H, m).
【０３２４】
（実施例１２）２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル光学異性体の合成
実施例７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ａ）（１４ｍｇ）から標記化合物（１３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０２分）
1H-NMRは、（実施例７）と一致した。
【０３２５】
（実施例１３）２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル光学異性体の合成
実施例７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ｂ）（１８ｍｇ）から標記化合物（７．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０２分）
1H-NMRは、（実施例７）と一致した。
【０３２６】
（実施例１４）２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
実施例７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ａ）（１２ｍｇ）から標記化合物（６．２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９９、１．０１分、回転異性体）
1H-NMRは、（実施例８）と一致した。
【０３２７】
（実施例１５）２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
実施例７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体６−Ｂ）（１２ｍｇ）から標記化合物（９．６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９９、１．０１分、回転異性体）
1H-NMRは、（実施例８）と一致した。
【０３２８】
（実施例１６）２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ａ）（２２ｍｇ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合溶液に２，６−ルチジン（２０μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０３、１．０７分、回転異性体）
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 8.57-8.42 (2H, m), 8.19-7.18 (4H, m), 7.11-6.98 (1H, m), 6.60-6.35 (1H, m), 4.63-3.40 (6H, m), 2.30-0.98 (7H, m), 0.65-0.51 (2H, m).
【０３２９】
（実施例１７）２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
実施例１６と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ｂ）（２１ｍｇ）から標記化合物（２６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０２、１．０６分、回転異性体）
【０３３０】
（実施例１８）２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
実施例１６と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ａ）（２２ｍｇ）から標記化合物（２６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０５、１．０９分、回転異性体）
【０３３１】
（実施例１９）２−（５−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体の合成
実施例１６と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの光学異性体（中間体７−Ｂ）（２１ｍｇ）から標記化合物（２３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０５、１．０８分、回転異性体）
【０３３２】
上記の（実施例１）から（実施例１９）で合成した最終化合物の構造を以下の［化３２］および［化３３］に示す。また、上記製造例中で得られた中間体化合物の構造を以下の［化３４］および［化３５］に示す。
【０３３３】
【化３２】
2018016544.tif 000036
【０３３４】
【化３３】
2018016544.tif 000037
【０３３５】
【化３４】
2018016544.tif 000038
【０３３６】
【化３５】
2018016544.tif 000039