(57)【要約】      （修正有）【課題】トール様受容体７アゴニストである抗ウイルス化合物の提供。【解決手段】ウイルス感染に対する医薬を製造するための下記に例示されるピロロピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。2018123160.tif 000076【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2018123160.tif 000075
［式中、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜１０アルキルは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｒ２は、水素、シアノ、及び、−ＣＯＮＨ２からなる群から選択され、ここで、前記−ＣＯＮＨ２は、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｂは、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｃ０〜６アルキレンからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ０〜６アルキレンは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アミノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されているか；又は
Ｒ３及びＬ３は、前記環Ｂで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和５〜８員環を形成し、前記５〜８員環は、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されており；
ｎは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、及び＝Ｏからなる群から選択され；Ｒは、独立して、Ｈ、及びＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１が−ＣＨ２であるとき、Ｒ３はＨではない］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、フェニル及びピリジルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビル、からなる群から選択され、ここで、前記アミノ、Ｃ１〜６アルキル、及び３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビルは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されているか；又は
Ｒ３及びＬ３が、前記環Ｂで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和５〜８員環を形成し、前記５〜８員環は、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルからなる群から選択される５員ヘテロシクロヒドロカルビルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は−ＣＯＮＨ２であり、Ｂはピリジル及びチアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１は−Ｏ−であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−であり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｌ３はメチレンであり；及び
Ｂ及びＲ３は各々独立して５〜６員ヘテロシクロヒドロカルビルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１は−Ｏ−であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−であり；
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｌ３はメチレンであり；及び
Ｒ３は員ヘテロシクロヒドロカルビルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記５員ヘテロシクロヒドロカルビルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルス感染を治療するための医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、又は肝炎ウイルスの感染である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ウイルス感染は、肝炎ウイルス感染である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ウイルス感染は、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストとしての新規ピロロピリミジン環式化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、詳細には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2018123160.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
トール（Ｔｏｌｌ）様受容体は、様々な免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフである、微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン（Ｐａｔｈｏｇｅｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｔｅｒｎ：ＰＡＭＰ）又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン（Ｄａｍａｇｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｔｅｒｎ：ＤＡＭＰ）を認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰは、トール様受容体を刺激して、シグナルカスケードの引き金となり、上記シグナルカスケードは、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘発する（パルス応答機能）。転写因子の上記活性化は、インターフェロン、炎症誘発性サイトカイン及びエフェクターサイトカインの生成を含む、様々な細胞応答をもたらし、上記細胞応答により免疫応答が生成される。これまでに、１３種類のトール様受容体が発見されている。トール様受容体１、２、４、５及び６は細胞表面で主に発現されるが、一方、トール様受容体３、７、８及び９はエンドソームで発現される。異なるトール様受容体は、異なる病原体に由来するリガンドを認識する。形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によりトール様受容体７（ＴＬＲ７）が発現され、リガンドが認識されて、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）の分泌が誘発される。トール様受容体７（ＴＬＲ７）及びトール様受容体８（ＴＬＲ８）は、高い相同性を有し、それゆえＴＬＲ７のリガンドはほとんどの場合、ＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及び化学誘引物質のようなサイトカインの生成を主に誘発する。インターフェロンαは慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の治療用医薬の１つであるが、一方、ＴＮＦ−αは炎症誘発性サイトカインであり、ＴＮＦ−αの過剰分泌は重度の副作用をもたらす。それゆえ、ウイルス感染性疾患を治療するためのＴＬＲ７アゴニストの開発のために、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の選択性は重要である。イミキモド、レシキモド、ＧＳ−９６２０のような、いくつかのＴＬＲ７アゴニストが報告されている。それにもかかわらず、より優れた選択性、活性及び安全性を有する、新規ＴＬＲ７アゴニストを得ることが望ましい。私たちは、一連の新規ピロロピリミジン誘導体をＴＬＲ７アゴニストとして特定した。我々の研究の背景は、以下の雑誌で見ることができる。Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２６、３３〜３８頁；Ａｋｉｒａ，Ｓ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．及びＫａｉｓｈｏ，Ｔ．、Ａｎｎｕａｌ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００３、２１、３３５〜３７６頁；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００４、４、５１２〜５２０頁；Ｃｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７、１３、５５２〜５５９頁；Ｐａｕｌ  Ａ．Ｒｏｅｔｈｌｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６（１８）、７３２４〜７３３３頁。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化２】
2018123160.tif 000003
［式中、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、上記−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−は、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記ヒドロキシル、チオール、アミノ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｂは、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｃ０〜６アルキレン、イミノ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ０〜６アルキレン及びイミノは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記アミノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されているか；又は
Ｒ３及びＬ３は、上記環Ｂで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和５〜８員環を形成し、上記５〜８員環は、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されており；
ｎは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＳＲ、−ＮＲ２、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ及び−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択され；Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロヒドロカルビル、３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１が−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であるとき、Ｒ３はＨではない］
が、提供される。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、上記−ＣＨ２−及び−ＮＨ−は、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−及び−ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、上記−ＣＨ２−及び−ＮＨ−は、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択され、ここで、上記−ＣＨ２−は、１つ又は複数のＲ４によ任意選択で置換されている。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロヒドロカルビル、３〜６員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロヒドロカルビル、３〜６員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜６アルキルは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロヒドロカルビル、３〜６員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記ヒドロキシル、チオール、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロヒドロカルビル、３〜６員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＮＨ２及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＮＨ２及びＣ１〜６アルキルは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、シアノ及び−ＣＯＮＨ２からなる群から選択され、ここで、上記−ＣＯＮＨ２は、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、５〜７員アリール及び５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、チジアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、フェニル及びピリジルからなる群から選択される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ０〜６アルキレンからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ０〜６アルキレンは、１つ又は複数のＲ４により任意選択で置換されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロヒドロカルビル、３〜１０員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロヒドロカルビル、３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されているか；又はＲ３及びＬ３は、上記環Ｂで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和５〜８員環を形成し、上記５〜８員環は、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロヒドロカルビル、３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロヒドロカルビル、３〜８員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されているか；又はＲ３及びＬ３は、上記環Ｂで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和５〜８員環を形成し、上記５〜８員環は、１つ若しくは複数のＲ４により任意選択で置換されている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＳＲ、−ＮＲ２、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−Ｒ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＮＲ２、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２及び−ＣＲ２（ハロゲン）からなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ及び＝Ｏからなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
【化３】
2018123160.tif 000004
2018123160.tif 000005
2018123160.tif 000006
2018123160.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００１２】
別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ウイルス感染を治療する方法が提供される。
【００１３】
また別の態様では、ウイルス感染を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルス、肝炎ウイルスの感染である。一実施形態では、ウイルス感染は、肝炎ウイルス感染である。更なる実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【００１５】
別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、１つ又は複数の追加の治療用剤を更に含んでもよい。
【００１６】
本発明による医薬組成物は、本発明による化合物又はその塩を薬学的に許容される担体と組合せることにより調製することができる。例えば、本発明による医薬組成物は、固体、半固体、液体又は気体製剤、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注入剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフィア、エアゾール剤等に調合することができる。
【００１７】
本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体又はその医薬組成物を投与するための典型的な経路は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、又は局所投与、経皮投与、吸入剤による投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹腔内投与、筋内投与、皮下投与、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明による医薬組成物は、本分野で周知のプロセス、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠コーティング、水簸、乳化、凍結乾燥等により調製することができる。
【００１９】
経口投与に関して、上記活性化合物を、本分野で周知の薬学的に許容される担体と混合して、医薬組成物を調製することができる。上記担体は、本発明による化合物を、患者への経口投与に有用な錠剤、ピル、トローチ、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、スラリー、懸濁剤等に調製するために使用してもよい。
【００２０】
固体経口組成物は、従来の混合、充填又は圧縮プロセスにより、例えば、以下のプロセスにより調製することができる：活性化合物を固体添加剤と混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な補助剤を添加し、その後上記混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣錠のコアを得る。適切な補助剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味料、矯味剤等を含むが、これらに限定されない。追加の例は、微結晶セルロース、ブドウ糖液、アカシアゲル、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペースト；滑石、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸；乳糖、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール又はリン酸二カルシウム；二酸化ケイ素；クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等を含む。糖衣錠のコアは、任意選択で、周知のプロセスにより、特に腸溶コーティングによりコーティングしてもよい。
【００２１】
本医薬組成物は、非経口投与のために、例えば滅菌溶液剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品のような適切な単位投与形態として有用であり得る。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適切な添加剤を使用することができる。
【００２２】
本明細書で説明する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の好適な経路及びプロセスにより、例えば経口又は非経口投与（例えば静脈内投与）により投与することができる。式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／体重Ｋｇ／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／体重Ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の頻度は、個々の患者の必要量によって、例えば１日１回若しくは２回又はそれ以上の回数である。投与は、例えば数日の期間中に間欠性であってもよく、患者は式（Ｉ）の化合物の１日の投与量を受容し、その後数日又はそれ以上の期間中、患者は式（Ｉ）の化合物の１日の投与量を受容しない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｂ型肝炎ウイルスに感染させたＨＤＩマウスモデルのインビボ薬力学（血漿）。
【図２】Ｂ型肝炎ウイルスに感染させたＨＤＩマウスモデルのインビボ薬力学（肝臓）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
別段の定めなき限り、本明細書で使用する用語及び句は、以下の意味を有する。特定の用語又は句は、上記特定の用語又は句が特に定義されていない場合、不確かなもの又は不確定なものとして考えられるべきでない。上記特定の用語又は句は、一般的な意味に従って理解されるべきである。本明細書で使用する商標名は、対応する製品又は活性成分を指す。
【００２６】
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、この用語に続いて記載されている事象が起こってもよく、起こらなくてもよいことを意味する。上記用語は、上記事象が起こってもよい場合、又は起こらなくてもよい場合を包含する。例えば、エチルがハロゲンにより「任意選択で」置換されているという表現は、エチルが、非置換型（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換型（例えばＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換型（例えばＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２等）又は完全置換型（ＣＦ２ＣＦ３）であることを意味する。１つ又は複数の置換基を含有する任意の基について、存在し得ない、及び／又は合成され得ない置換又は置換様式は導入されないことが、当業者には分かるであろう。
【００２７】
本明細書で使用する表現Ｃｍ〜ｎは、Ｃｍ〜ｎがｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、上記シクロアルキルが３〜１０個の炭素原子を有することを意味する。「Ｃ０〜６アルキレン」は、上記アルキレンが０〜６個の炭素原子を有することを意味し、ここで、上記アルキレンが０個の炭素原子を有する場合、上記アルキレンは結合である。
【００２８】
本明細書中の数値範囲は、上記数値範囲内の整数の各々を指す。例えば、「Ｃ１〜１０」は、上記基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有することがあることを意味する。
【００２９】
「置換されている」という用語は、特定の原子の原子価が通常であり、且つ置換後の化合物が安定であるという条件で、所与の原子の１つ又は複数の水素原子が置換基により置き換えられていることを意味する。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置き換えられ、ケトン置換は芳香族基では起こらない。
【００３０】
任意の変数（例えばＲ）が１回を超えて組成物又は構造で存在する場合、上記任意の変数は各場合に独立して定義される。それゆえ、例えば、基が０〜２個のＲにより置換されている場合、上記基は、最高で２つのＲにより任意選択で置換することができ、且つＲは各場合に独立した選択肢を有する。加えて、置換基及び／又はその変形の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、可能である。
【００３１】
別段の定めなき限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子ラジカル（すなわち、ヘテロ原子を含有するラジカル）、すなわち、炭素及び水素原子又はそのような原子を含有するラジカル以外の原子を意味し、ここで、上記ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ａｌ及びＢからなる群から選択される。２つ以上のヘテロ原子が関連する一実施形態では、上記２つ以上のヘテロ原子は同じであってもよく、又は上記２つ以上のヘテロ原子の部分若しくは全てが異なってもよい。
【００３２】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００３３】
「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し、上記基は単結合を介して分子の残りの部分に結合されている。アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル等を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、直鎖、分岐鎖又は環式飽和ヒドロカルビル基を指し、上記基は、親アルキルの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する残基を有する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「イミノ」という用語は、−ＮＨ−を指す。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルケニルの非限定的な例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する、炭素及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキニルの非限定的な例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、２−プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、１，３−ブタジイニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ）等を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「シクロヒドロカルビル」という用語は、１つ又は２つの環を含有することが好ましい、炭素及び水素原子からなる飽和又は不飽和非芳香族環式ヒドロカルビル基を指す。シクロヒドロカルビルは、単環式、縮合多環式、架橋環式又はスピロ環式構造を有することがある。シクロヒドロカルビルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチル等を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクロヒドロカルビル」という用語は、非芳香族単環式、縮合多環式、架橋環式又はスピロ環式系基を指し、ここで上記環原子の部分は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎが０、１又は２である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、且つ上記環原子の残りはＣである。かかる環は、飽和であってもよく、不飽和であってもよい（例えば、１つ又は複数の二重結合を有するが、完全共役π電子系は有しない）。３員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、オキシラニル、チイラニル、アジラニル（ａｚｉｒａｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。４員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルを含むが、これらに限定されない。５員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルを含むが、これらに限定されない。６員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−チオキサニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，２−／１，４−ジチアニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルを含むが、これらに限定されない。７員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、アザシクロヘプタニル、オキサシクロヘプタニル、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル等を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
「アリール」という用語は、共役π電子系を有し、且つ全ての上記環原子が炭素である、単環式又は縮合多環式芳香族環式基を指す。例えば、アリールは、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子又は６〜１２個の炭素原子を有することがある。アリールの非限定的な例は、フェニル、ナフチル、アンスリル等を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含有し、他の環原子がＣであり、且つ少なくとも１つの芳香環を含有する、単環式又は縮合多環式系を指す。ヘテロアリールの非限定的な例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル等を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「薬学的に許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物組織との接触に好適な、信頼できる医療的判断の範囲内にあり、且つ許容される利益／危険性の比を有する、化合物、物質、組成物及び／又は投与形態を指す。
【００４３】
薬学的に許容される塩として、例えば、以下の例：金属塩；アンモニウム塩；有機塩基、無機酸、有機酸、又は塩基性若しくは酸性アミノ酸で形成される塩等を挙げることができる。金属塩の非限定的な例は、アルカリ金属の塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等；アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等；アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基で形成される塩の非限定的な例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等で形成される塩を含むが、これらに限定されない。無機酸で形成される塩の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等で形成される塩を含むが、これらに限定されない。有機酸で形成される塩の非限定的な例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で形成される塩を含むが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸で形成される塩の非限定的な例は、アルギニン、リジン、オルニチン等で形成される塩を含むが、これらに限定されない。酸性アミノ酸で形成される塩の非限定的な例は、アスパラギン酸、グルタミン酸等で形成される塩を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明による薬学的に許容される塩は、酸性又は塩基性基を含有する親化合物から従来の化学手順により調製することができる。一般的に、かかる塩は、遊離酸又は塩基の形態の化合物の、水、有機溶媒又はそれらの混合物中での化学量論的に適切な塩基又は酸との反応により調製することができる。典型的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等のような非水性媒体が、好ましい。
【００４５】
本発明によるいくつかの化合物は、非溶媒和形態、又は水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、これらの形態の両方は本発明の範囲内に包含される。本発明によるいくつかの化合物は、多形形態又は非晶質形態で存在することができる。
【００４６】
本発明によるいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００４７】
本明細書で使用するラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物及びスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式表現は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４〜１２０から採用する。別段の定めなき限り、実線及び点線のくさび形は、立体中心の絶対配置を示すために使用する。本発明による化合物がエチレン性二重結合（複数可）又は他の幾何不斉中心（複数可）を含有する場合、別段の定めなき限り、Ｅ及びＺ幾何異性体が包含される。同様に、全ての互変異性形が本発明の範囲で包含される。
【００４８】
本発明による化合物は、特殊な幾何異性体又は立体異性体の形態を有することができる。かかる化合物は、本発明に包含され、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びラセミ混合物又はこれらの他の混合物、例えばエナンチオマー若しくはジアステレオマーが豊富な混合物を含み、全てのこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。アルキルのような置換基は、他の不斉炭素原子を有してもよい。全ての異性体及び異性体の混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
光学（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル剤若しくは他の従来技術により調製することができる。本発明による化合物のエナンチオマーは、不斉合成又はキラル補助剤での誘導体化により調製することができ、ここで、得られるジアステレオマー混合物は分離され、所望の純粋なエナンチオマーは補助基の切断により得られる。或いは、分子内に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）がある場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学酸又は塩基で形成することができ、その後、本分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィーでジアステレオマー分解を行って、純粋なエナンチオマーを回復させる。加えて、ジアステレオマーからのエナンチオマーの分離は、一般的にクロマトグラフィーで行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、任意選択で、化学誘導体化と組合せられる（例えばアミンから形成されるカルバメート）。
【００５０】
本発明による化合物は、上記化合物を構成する１つ又は複数の原子で、非天然比の原子同位体を含有してもよい。例えば、上記化合物は放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）で標識化することができる。上記化合物の全ての放射性同位体の交替は、放射活性であっても、そうでなくも、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
「薬学的に許容される担体」という用語は、顕著な刺激を有さず、且つ活性化合物の生理活性及び特性を損なわない担体を指す。「薬学的に許容される担体」は、活性成分と共に投与され、且つ活性化合物の投与に有益である不活性物質を指し、ヒト又は動物（例えば家畜）における使用のための中国国家食品薬品監督管理局により承認された以下の物質：滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色料、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒又は乳化剤のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない。担体の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及びデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコール等を含む。担体に関する他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）で見ることができ、当該文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
「添加剤」という用語は一般的に、有効な医薬組成物を調合するために使用される担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００５３】
薬学的又は薬理学的活性剤に関して、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、毒性ではないが、所望の効果を達成するために充分な、医薬又は剤の量を指す。本明細書で経口製剤について、組成物中の活性物質の「有効量」は、上記組成物中の別の活性物質との組合せで所望の効果を達成するために必要とされる量を指す。有効量は個々に決定してもよく、受容者の年齢及び一般的状態並びに特定の活性物質による。特定の場合の有効量は、従来の試験により当業者が決定することができる。
【００５４】
「活性成分」、「治療用剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的障害、疾患又は状態を有効に治療するために有用な化学成分を指す。
【００５５】
本発明による化合物は、以下に例示される特定の実施形態、かかる特定の実施形態の他の化学合成プロセスとの組合せによる実施形態並びに当業者に周知の均等物を含む、当業者に周知の様々な合成プロセスにより調製することができる。好ましい実施形態は、本明細書中の実用的実施例を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明による特定の実施形態の化学反応は、本発明による化学変化並びに必要とされる試薬及び物質に好適であるべきである適切な溶媒中で行われる。本発明による化合物を得るために、当業者はときには、既知の実施形態に基づく合成ステップ又は反応手順に改変又は選択を行う必要がある。
【００５７】
本分野での任意の合成スキームの設計における１つの重要な要素は、反応基（例えば本発明でのアミノ）にとって適切な保護基の選択にある。当業者は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓを参照してもよい。上記の、上に引用される参考文献は、それを全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
一般式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１：
【化４】
2018123160.tif 000008
に従って標準の手順で有機合成分野の当業者が調製することができる。
【００５９】
一般スキーム１
２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１−１）（市販の試薬）から出発して、ＳＥＭ保護及びその後ＮＨ３での置換を行って、２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１−２）を得る。ｎ−ブタノールのような様々なアルコール（一般式Ｒ１ＯＨ）を使用して、ナトリウムの存在下でアルコキシドナトリウムを形成し、上記アルコキシドナトリウムをその後置換して、中間体（１−３）を得る。上記中間体をＮＢＳと反応させて、臭化物（１−４）を得る。ｎ−ブチルリチウムの活性下の上記臭化物（１−４）を、Ｂｒの交換でリチウム塩に変換する。上記リチウム塩を、アルデヒドと反応させて（Ｒ５は、任意選択の保護基を伴う、ホルムアルデヒド基又はＬ３−Ｒ３からなる群から選択される）、第２級アルコール（１−５）を得る。上記第２級アルコール（１−５）を、０〜３ステップ変換と、トリフルオロ酢酸、トリエチルシランでの還元と、脱保護とに供し、最終生成物（ＩＩ）を得る。
【００６０】
本発明による一般式（ＩＩＩ）の化合物は、有機合成分野の当業者が標準の手順に従って以下のスキーム２：
【化５】
2018123160.tif 000009
により調製することができる。
【００６１】
一般スキーム２
中間体（２−１）（Ｒ６は、カルボキシレートメチルエステルからなる群から選択される）から出発して、臭化物（２−２）を、ＮＢＳとの反応により得る。上記臭化物（２−２）を、１〜３ステップ反応（例えばＤＩＢＡＬ−Ｈでのアルデヒドへの還元、続いてＮａＢＨ３ＣＮ還元を介するメタノール溶媒中でのピロールでのアミノ化）に更に供し、別の臭化物（２−３）を得る。上記臭化物（２−３）を、Ｚｎ（Ｃｎ）２／Ｚｎ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ｄｐｐｆ／ＤＭＦの条件下で２−シアノ化合物（２−４）に移行する。ＳＥＭをトリフルオロ酢酸で除去して、最終生成物（ＩＩＩ）を得る。
【００６２】
当業者は、本発明による化合物を調製するために、スキーム１及び２におけるステップの順序は異なってもよく、このこともまた、本発明の範囲内であることを認識されよう。
【００６３】
実施例は、本発明を例示するために使用され、本発明に対する限定とは考えられるべきでない。
【００６４】
本明細書で使用する溶媒は市販されており、更に精製することなく使用することができる。反応は一般的に、無水溶媒中で不活性雰囲気下にて行われる。プロトン磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン低磁場で（ｐｐｍ）として示す。質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｌｕｓ  ６１１０（＆１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳは、ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０検出器を含む。質量分析計は、陽イオンモード又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を装備する。
【００６５】
以下の略語を、本明細書で使用する：ａｑ：水性；ＳＥＭＣｌ：（２−（クロロメトキシル）エチル）トリメチルシラン；ｅｑ：当量；１，３−ＤＰＰＰ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル；ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＨＯＡｃ：酢酸；ＮａＣＮＢＨ３：シアノボロヒドリドナトリウム；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロノナン；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；ＲＴ：室温；Ｏ／Ｎ：一晩；Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＮＢＳ：ブロモスクシンイミド；ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム；Ｐｄ（ＰＰｈ３Ｐ）２ＣＬ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム；キサントホス（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム。
【００６６】
化合物は、手動で又はケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）（登録商標）ソフトウェアにより指定する。供給業者のカタログに示される市販される化合物の名称を使用する。
【００６７】
高速液体クロマトグラフィー分析を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＢシステムで、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３ｍ充填剤、２．１×３００ｍｍ）クロマトグラフィーカラムにてＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−２０オートサンプラー及びＪａｐａｎｅｓｅ  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器を装備して行う。０〜６０ＡＢ＿６分間法：直線勾配を適用し、溶離は１００％Ａ（Ａは０．０６７５％ＴＦＡ水溶液である）で開始し、６０％Ｂ（ＢはＭｅＣＮ中の０．０６２５％ＴＦＡである）で終了し（プロセス全体は４．２分間である）、その後６０％Ｂを１分間溶離に使用する。クロマトグラフィーカラムを、０．８分間更に平衡化して、１００：０に達し、全作動時間は６分間である。１０〜８０ＡＢ＿６法：直線勾配を適用し、溶離は９０％Ａ（Ａは０．０６７５％ＴＦＡ水溶液である）で開始し、８０％Ｂ（Ｂはアセトニトリル中の０．０６２５％ＴＦＡである）で終了し（プロセス全体は４．２分間である）、その後８０％Ｂを１分間溶離に使用する。クロマトグラフィーカラムを、０．８分間更に平衡化して、９０：１０に達し、全作動時間は６分間である。カラム温度は５０℃であり、速度は０．８ｍＬ／分である。ダイオードアレイ検出器の走査波長は、２００〜４００ｎｍである。
【００６８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を、Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４にて行う。斑点をＵＶ光で検出し、いくつかの場合、また、他のプロセスを使用してもよい。これらの場合、薄層に、ヨウ素（約１ｇのヨウ素を１０ｇシリカゲルに添加して完全に混合する）、バニリンアルデヒド（約１ｇのバニリンアルデヒドを１００ｍＬ  １０％Ｈ２ＳＯ４に溶解する）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）又は特定の展開液（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇ（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６、４５０ｍＬ  Ｈ２Ｏ及び５０ｍＬ濃Ｈ２ＳＯ４を完全に混合する）を広げ、化合物を検出する。Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．及びＭｉｔｒａ，Ｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８、４３、２９２３〜２９２５頁で説明されるプロセスと同様のプロセスで、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅからの４０〜６３μｍ（２３０〜４００＃）シリカゲルにて行う。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー中の通常の溶媒は、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール及びヘキサン／酢酸エチル混合物を含む。
【００６９】
分取クロマトグラフィー分析を、Ｇｉｌｓｏｎ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ３２２システムで、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５６検出器を伴って行い、クロマトグラフィーカラムは、Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｍ、１５０×２１．２ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５ｍ、１５０×３０ｍｍ；Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８、５ｍ、１５０×３０ｍｍ；又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４ｍ、１５０×３０ｍｍである。速度が約２５ｍＬ／分である場合、低勾配アセトニトリル／水を、化合物を溶離するために使用し、水は０．０５％ＨＣｌ、０．２５％ＨＣＯＯＨ又は０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有し、全作動時間は８〜１５分間である。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図され、本発明の範囲に対する限定として理解されるべきでない。
【００７１】
実施例１：
２−ブトキシ−７−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６】
2018123160.tif 000010
スキーム：
【化７】
2018123160.tif 000011
【００７２】
実施例１手順：
ステップＡ：２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、これに水素化ナトリウム（１．０３ｇ、６０％鉱油混合物、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加した。上記反応液を室温で３０分間撹拌し、（２−（クロロメトキシル）エチル）トリメチルシラン（３．９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温で２時間更に撹拌し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を飽和水性炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル  ５％〜１０％）で精製して、２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ、８５％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７３】
ステップＢ：１０００ｍＬ高圧反応器内で、２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１５ｍＬ）及び水性アンモニア（２５０ｍＬ）を混合し、混合物を１００〜１１０℃で３時間撹拌した。上記混合物を室温まで冷却した後、上記混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ろ過して、２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ｇ、８５％）を得、これを更に精製しなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７４】
ステップＣ：２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムブトキシド（５．１５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５５ｍＬ）に溶解した。上記混合物を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱し、８時間撹拌した。上記混合物を室温まで冷却した後、上記混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル  １５％〜２５％）で精製して、２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．１ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７５】
ステップＤ：２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン中の飽和溶液として調合し、上記飽和溶液を上記溶液に０℃未満の温度で２０分間にわたり添加した。添加後、上記反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、食塩水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル  ５％〜１５％）で精製して、７−ブロモ−２−ブトキシ−５−（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．８５ｇ、７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４１５，４１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７６】
ステップＥ：−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，３−ベンゼンジアルデヒド（１．２６ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。上記混合物を−７８℃で３０分間更に撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮し、上記残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１．１ｇの３−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（ヒドロキシル）メチル）ベンズアルデヒド塩を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７７】
ステップＦ：０℃で、エタノール（２．５ｍＬ）中の３−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（ヒドロキシル）メチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（８７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一部ずつ添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗い（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを得、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００７８】
ステップＧ：トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノール（１００ｍｇ）の溶液に、トリエチルシラン（０．４ｍＬ）を撹拌しながら一部ずつ添加した。上記反応混合物を窒素雰囲気下で５５℃にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。上記残留物を、メタノール（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｍｇ）の無水溶液に溶解した。上記混合物を５０℃で３０分間更に撹拌し、ろ過した。上記ろ過物を、減圧下で濃縮し、上記残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３６ｍｇの２−ブトキシ−７−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩を得た。
【００７９】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３３〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．８７〜２．８０（ｍ，７Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８０】
実施例２
２−ブトキシ−７−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８】
2018123160.tif 000012
【００８１】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（３−（モルホリノメチル）フェニル）メタノールを、実施例１に従って、モルホリンをステップＦの１−メチルピペラジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８２】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例１に従ってステップＧの手順で調製した。
【００８３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８４】
実施例３
７−（３−（アミノメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９】
2018123160.tif 000013
【００８５】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（３−（アミノメチル）フェニル）メタノールを、実施例１に従って、酢酸アンモニウムをステップＦの１−メチルピペラジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８６】
ステップＢ：７−（３−（アミノメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例１に従ってステップＧの手順で調製した。
【００８７】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３１〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８８】
実施例４
２−ブトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０】
2018123160.tif 000014
【００８９】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノールを、実施例１に従って、ピロリジンをステップＦの１−メチルピペラジンの代わりに使用して、調製した。
【００９０】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例１に従ってステップＧの手順で調製した。
【００９１】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９２】
実施例５
２−ブトキシ−７−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１】
2018123160.tif 000015
【００９３】
ステップＡ：４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（ヒドロキシル）メチル）ベンズアルデヒドを、実施例１に従って、１，４−ベンゼンジアルデヒドをステップＥの１，３−ベンゼンジアルデヒドの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９４】
ステップＢ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例１に従って、３，３−ジフルオロピロリジンをステップＦの１−メチルピペラジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９５】
ステップＣ：２−ブトキシ−７−（４−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例１に従ってステップＧの手順で調製した。
【００９６】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９７】
実施例６
２−ブトキシ−７−（４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２】
2018123160.tif 000016
【００９８】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、３−フルオロピロリジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９９】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１００】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．２４〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０１】
実施例７
１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンジル）ピロリジン−３−オール
【化１３】
2018123160.tif 000017
【０１０２】
ステップＡ：１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（ヒドロキシル）メチル）ベンジル）ピロリジン−３−オールを、実施例５に従って、ピロリジン−３−オールをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０３】
ステップＢ：１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンジル）ピロリジン−３−オールホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０５】
実施例８
２−ブトキシ−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４】
2018123160.tif 000018
【０１０６】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、ピペリジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０７】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１０８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０９】
実施例９
２−ブトキシ−７−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５】
2018123160.tif 000019
【０１１０】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（モルホリノメチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、モルホリンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１１】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１１２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，４Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１３】
実施例１０
２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１６】
2018123160.tif 000020
【０１１４】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、１−メチルピペラジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１５】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１１６】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．４９〜２．２６（ｍ，１１Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１７】
実施例１１
２−ブトキシ−７−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７】
2018123160.tif 000021
【０１１８】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、ジメチルアミンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１９】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２１】
実施例１２
２−ブトキシ−７−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８】
2018123160.tif 000022
【０１２２】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、ジエチルアミンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２３】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１２４】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，４Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２５】
実施例１３
２−ブトキシ−７−（４−（（ジプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９】
2018123160.tif 000023
【０１２６】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（ジプロピルアミノ）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、ジプロピルアミンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２７】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（ジプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１２８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２９〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．４１〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２９】
実施例１４
７−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０】
2018123160.tif 000024
【０１３０】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、アゼチジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３１】
ステップＢ：７−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３３】
実施例１５
２−ブトキシ−７−（４−（（３−メトキシルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１】
2018123160.tif 000025
【０１３４】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（３−メトキシルアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、３−メトキシルアゼチジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（３−メトキシルアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３７】
実施例１６
２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２】
2018123160.tif 000026
【０１３８】
ステップＡ：（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、１−メチル−１，４−ジアゼパンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，３Ｈ）、７．３４〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．０７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
実施例１７
２−ブトキシ−７−（４−（（２，６−ジメチルモルホリニル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３】
2018123160.tif 000027
【０１４２】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（２，６−ジメチルモルホリニル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、２，６−ジメチルモルホリンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（２，６−ジメチルモルホリニル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３０〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３４〜４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６９〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
実施例１８
７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2018123160.tif 000028
【０１４６】
ステップＡ：（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）フェニル）（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノールを、実施例５に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
ステップＢ：７−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）ベンジル）−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ：８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１６〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８２〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
実施例１９
２−ブトキシ−７−（４−（（４−メトキシルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2018123160.tif 000029
【０１５０】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（４−メトキシルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、４−メトキシルピペリジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（４−メトキシルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．２６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例２０
２−ブトキシ−７−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６】
2018123160.tif 000030
【０１５４】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、１−イソプロピルピペラジンをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１５６】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）：δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４〜０．９９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例２１
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７】
2018123160.tif 000031
【０１５８】
ステップＡ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノールを、実施例５に従って、ピロールをステップＢの３，３−ジフルオロピロリジンの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
ステップＢ：２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例５に従ってステップＣの手順で調製した。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
実施例２２
２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８】
2018123160.tif 000032
【０１６２】
６−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチンアルデヒドを調製するためのスキーム：
【化２９】
2018123160.tif 000033
【０１６３】
ステップＡ：室温で、ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中のメチル６−メチルニコチネート（１０ｇ、０．０６６２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１３．０ｇ、０．０７２８ｍｏｌ）及びＢＰＯ（１．６ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を７５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却後、水を添加し（８０ｍＬ）、上記混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。上記有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（５．２ｇ、収率３４％）を茶色固体として得た。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
ステップＢ：０℃で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のピロリジン（３．０９ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（５．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。添加後、上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。上記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチネート（４．１ｇ、収率８６％）を茶色固体として得た。
【０１６６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
ステップＣ：０℃未満の温度で、無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のメチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチネート（３．０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０３ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一部ずつ添加した。上記反応を約０℃で２時間、及び室温で更に３０分間行った。ＴＬＣは反応物質の消失を示した。上記混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）を非常にゆっくりと添加した。その後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を勢いよく撹拌しながら添加した。得られた混合物をろ過した。上記ろ過物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ）を得た。
【０１６８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．５７〜２．５４３（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
ステップＤ：（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。０℃で、二酸化マンガン（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、ろ過した。上記ろ過物を真空下で濃縮し、上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１５％酢酸エチル）で精製して、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチンアルデヒド（２．２ｇ、粗い）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを調製するためのスキーム：
【化３０】
2018123160.tif 000034
【０１７１】
実施例２２手順：
ステップＥ：（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、実施例１に従って、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチンアルデヒドをステップＥの１，３−ベンゼンジアルデヒドの代わりに使用して、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７２】
ステップＦ：２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例１に従ってステップＧの手順で白色固体として調製した。
【０１７３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．１３〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例２３
２−ブトキシ−７−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３１】
2018123160.tif 000035
【０１７５】
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアルデヒドを調製するためのスキーム：
【化３２】
2018123160.tif 000036
【０１７６】
ステップＡ：窒素雰囲気下で、ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル３−ブロモベンゾエート（１７．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（３３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で６時間撹拌し、上記反応を１０％フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加で抑制した。得られた混合物を室温で更に１０分間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の２５％酢酸エチル）で精製して、１５ｇの粗いメチル３−ビニルベンゾエートを黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル３−ビニルベンゾエートの溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、１６６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下漏斗を通して添加し、温度を−３０℃未満に維持した。添加後、上記反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、上記混合物を−３０℃まで冷却し、上記混合物にＨ２Ｏ２水溶液（３０質量％、１９ｍＬ）を一滴ずつ、及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を一滴ずつゆっくりと添加した。得られた混合物を環境温度で更に１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、９ｇの粗いメチル３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエートを黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９２〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
ステップＣ：約０℃で、無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中のメチル３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（１０ｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。上記反応物質を０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で抑制し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１０％酢酸エチル）で精製して、２．７ｇのメチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ベンゾエートを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
ステップＤ：ピロリジン（２．３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、上記溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ベンゾエート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり添加した。上記反応液を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタンが２％〜５％）で精製して、メチル３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１．７ｇ、７１％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
ステップＥ：３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアルデヒドを、実施例２２に従ってステップＣ、Ｄの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
ステップＦ：２−ブトキシ−７−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
実施例２４
２−ブトキシ−７−（４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2018123160.tif 000037
【０１８５】
４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアルデヒドを調製するためのスキーム：
【化３４】
2018123160.tif 000038
【０１８６】
ステップＡ：メタノール（１００ｍＬ）中の４−シアノアセトフェノン（４ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．９４ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）及びシアノボロヒドリドナトリウム（５．２ｇ、８２．６７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、温度を０℃未満に維持した。上記反応物質を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）で精製して、２．８ｇの４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
ステップＢ：−２０〜−１０℃で、無水トルエン（１００ｍＬ）中の４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり添加した。上記反応液を更に３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抑制し、酢酸エチルで抽出した。上記有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）で精製して、４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアルデヒド（６８０ｍｇ、３３．５％）を無色の油として得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
ステップＣ：２−ブトキシ−７−（４−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．３３〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
実施例２５
２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2018123160.tif 000039
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−１−ホルメートを調製するためのスキーム：
【化３６】
2018123160.tif 000040
【０１９２】
ステップＡ：窒素雰囲気下で、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ホウ酸（２．６３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．９１ｇ，６５．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜２／１）で精製して、メチル４−（ピリジン−４−イル）ベンゾエート（２．７ｇ、収率：８６．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
ステップＢ：メタノール（４０ｍＬ）中のメチル４−（ピリジン−４−イル）ベンゾエート（３．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．２ｇ）の溶液に、２ｍＬの塩酸を添加し、上記混合物を約５０℃まで加熱し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、上記ろ過物を減圧下で濃縮して、粗いメチル４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（４．０ｇ）を塩酸塩として得、更に精製しなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９４】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中のメチル４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾエート（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．０ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一部ずつ添加し、温度を１０℃未満に維持した。添加後、上記反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜１／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペリジン−１−ホルメート（１．９ｇ、収率：２６．４％）を白色固体として得た。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−１−ホルメートを、実施例２２に従ってステップＣ、Ｄの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０１９７】
ステップＦ：２−ブトキシ−７−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
【化３７】
2018123160.tif 000041
【０１９９】
ステップＧ：５分間撹拌後、メタノール（５ｍＬ）中の２−ブトキシ−７−（４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（２０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応物質を室温で０．５時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。上記有機層を真空下で濃縮し、上記残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、７．４８ｍｇの２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０２００】
１ＨＮＭＲ（メタノール，４００ＭＨｚ）：δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．３２〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
実施例２６
２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2018123160.tif 000042
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジン−１−ホルメートを調製するためのスキーム：
【化３９】
2018123160.tif 000043
【０２０３】
ステップＡ：Ｎ２雰囲気下で０℃にて、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮａＨ（４４６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−アリル−ピロール−２−オン（１．１４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、及びその後無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモベンゾエートの溶液をゆっくりと添加した。上記混合物を９０℃で２時間撹拌し、その後室温まで冷却し、６Ｎ塩酸で希釈した。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、上記水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。上記混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで、ｐＨが約９になるまで塩基性に変化させ、その後酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を真空下で乾燥するまで濃縮して、２．０ｇの５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【０２０４】
ステップＢ：０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロヒドリドナトリウム（６８４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。添加後、上記反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）は、出発物質の枯渇を示した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。上記ステップの混合物に、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を２０℃で２時間撹拌し、薄層クロマトグラフィープレート（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）は、出発物質の枯渇を示した。その後、上記混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、上記抽出物を減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−ホルメート（１．５ｇ、収率：５１．１％）を黄色固体として得た。
【０２０５】
ステップＣ：窒素雰囲気下で−７８℃にて、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−ホルメート（０．６ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。上記反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、上記反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、更に３０分間撹拌し、３ｍＬ重炭酸ナトリウム水溶液で抑制した。上記混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸留した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）ピロリジン−１−ホルメート（０．４ｇ、収率：７９．１％）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．０［Ｍ＋１＋］。
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
【０２０６】
ステップＤ：２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋１＋］。
２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
【０２０７】
ステップＥ：２−ブトキシ−７−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例２５に従ってステップＧの手順で調製した。
【０２０８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋１＋］。
【０２０９】
実施例２７
１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン
【０２１０】
【化４０】
2018123160.tif 000044
４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製：
【化４１】
2018123160.tif 000045
【０２１１】
ステップＡ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジン−２−オン（１．４４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（７６８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１滴）を添加した。上記混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１．５時間撹拌した。冷却後、上記混合物をろ過した。上記ろ過物を真空下で乾燥するまで濃縮した。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、８４．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンの調製：
ステップＢ：１−（４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
【０２１３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
実施例２８
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４２】
2018123160.tif 000046
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを調製するためのスキーム：
【化４３】
2018123160.tif 000047
【０２１６】
ステップＡ：０℃で窒素雰囲気下にて、無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３４ｇ、０．１６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後水で希釈した。上記有機層を単離し、真空下で乾燥するまで濃縮して、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−トリフルオロアセトアミド（３７ｇ、９６．１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６，２９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
ステップＢ：濃硫酸（２００ｍＬ）／酢酸（３００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェネチル）−トリフルオロアセトアミド（３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（１０．２ｇ、０．３４ｍｏｌ）を撹拌しながら一部ずつ添加した。添加後、上記混合物を室温で１２時間撹拌し、その後氷水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の５％酢酸エチル）で精製して、１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−トリフルオロエチルケトン（３３ｇ、８９．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８，３１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
ステップＣ：無水メチルピロリジン−２−オン（３００ｍＬ）中の１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−トリフルオロエチルケトン（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、シアン化第１銅（１８ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を窒素雰囲気下で１８０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却後、上記混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２５ｇの粗い２−トリフルオロアセチル−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルを得、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
ステップＤ：２−トリフルオロアセチル−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、上記混合物を室温で２時間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を一部ずつ、１０分間にわたり添加した。上記反応混合物を更に４時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の５％酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１４ｇ、５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
ステップＥ：窒素雰囲気下で−１０℃にて、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、上記反応混合物を０℃で５時間撹拌し、水（０．２４ｍＬ）で抑制した。その後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ）、続いて０．６ｍＬの水を添加した。得られた混合物を室温で更に１５分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。上記ろ過物を真空下で濃縮し、上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の１０％酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、７０％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
ステップＦ：２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
【０２２２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
実施例２９
２−ブトキシ−７−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
2018123160.tif 000048
【０２２４】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発物質として使用して、実施例２５に従ってステップＧの手順で、２−ブトキシ−７−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを調製した。
【０２２５】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．１１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．９１〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
実施例３０
２−ブトキシ−７−（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４５】
2018123160.tif 000049
【０２２７】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発物質として使用して、実施例２５に従ってステップＧの手順で、２−ブトキシ−７−（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを調製した。
【０２２８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
実施例３１
２−ブトキシ−７−（（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2018123160.tif 000050
【０２３０】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発物質として使用して、実施例２５に従ってステップＧの手順で、２−ブトキシ−７−（（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを調製した。
【０２３１】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．１０〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
実施例３２
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2018123160.tif 000051
【０２３３】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−ホルムアルデヒドを調製するためのスキーム：
【化４８】
2018123160.tif 000052
【０２３４】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１／１）（２００ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合溶液に、酢酸ナトリウム（５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を３００ｋＰａのＣＯを含むクレーブに入れ、１００℃まで加熱した。１５時間撹拌後、上記反応の完了をＬＣ−ＭＳにより測定し、上記反応物質を珪藻土でろ過した（酢酸エチルで溶離）。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、メチルイソキノリン−６−カルボキシレート（８．９ｇ、収率：９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、メタノール（１００ｍＬ）中のメチルイソキノリン−６−カルボキシレート（１０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）及びＰｔＯ２（２００ｍｇ）を撹拌しながら添加した。水素雰囲気下で、上記混合物を４０℃で３時間撹拌し、上記触媒を珪藻土でろ過して除いた。上記混合物を真空下で濃縮して、メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（９ｇ、収率：８８％）を得、更に精製しなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
ステップＣ：メチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレートを、実施例２５に従ってステップＣの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
ステップＤ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−ホルムアルデヒドを、実施例２２に従ってステップＣ、Ｄの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
ステップＥ：２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、実施例２２に従ってステップＥ、Ｆの手順で調製した。
【０２３９】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．１２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
実施例３３
２−ブトキシ−７−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４９】
2018123160.tif 000053
【０２４１】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発物質として使用して、実施例２５に従ってステップＧの手順で、２−ブトキシ−７−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを調製した。
【０２４２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．１０〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９２〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
実施例３４
２−ブトキシ−７−（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５０】
2018123160.tif 000054
【０２４４】
２−ブトキシ−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを出発物質として使用して、実施例２５に従ってステップＧの手順で、２−ブトキシ−７−（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを調製した。
【０２４５】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．１１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
実施例３５
７−ベンジル−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５１】
2018123160.tif 000055
【０２４７】
ステップＡ：（４−アミノ−２−（２−メトキシルエトキシル）−５−（（２−（トリメチルシリルエチル）−５Ｈ−ピロール［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（フェニル）メタノールを、実施例１に従ってステップＣ、Ｄ、Ｅの手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
ステップＢ：７−ベンジル−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例１に従ってステップＧの手順で調製した。
【０２４９】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、４．６１〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５０】
実施例３６
２−（２−メトキシルエトキシル）−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５２】
2018123160.tif 000056
【０２５１】
２−（２−メトキシルエトキシル）−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例３５に従ってステップＡ、Ｂの手順で調製した。
【０２５２】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ，３Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ／Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
実施例３７
７−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
2018123160.tif 000057
【０２５４】
７−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例３５に従ってステップＡ、Ｂの手順で調製した。
【０２５５】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ／Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
実施例３８
２−（２−メトキシルエトキシル）−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５４】
2018123160.tif 000058
【０２５７】
２−（２−メトキシルエトキシル）−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例３５に従ってステップＡ、Ｂの手順で調製した。
【０２５８】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４９〜４．４４（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７４〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．０７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
実施例３９
１−（４−（（４−アミノ−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン
【化５５】
2018123160.tif 000059
【０２６０】
１−（４−（（４−アミノ−２−（２−メトキシルエトキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３５に従ってステップＡ、Ｂの手順で調製した。
【０２６１】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７７〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
実施例４０
２−ブトキシ−７−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５６】
2018123160.tif 000060
【０２６３】
２−ブトキシ−７−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンホルメートを、実施例２２の手順に従って調製した。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
実施例４１
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５７】
2018123160.tif 000061
【０２６６】
実施例４１手順：
【化５８】
2018123160.tif 000062
【０２６７】
実施例４１手順：
ステップＡ：窒素雰囲気下で−７８℃にて、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の７−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．００ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．１７ｇ、９６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を−７８℃で１時間撹拌し、上記混合物にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−クロロニコチンアルデヒド（１０．２２ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、室温で２０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／３）で精製して、（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５．００ｇ、４３．４５％）を黄色固体として得た。
【０２６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．３９〜５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６〜０．８７（ｍ，５Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
ステップＢ：室温で、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（６−クロロピリジンピリジン−３−イル）メタノール（５．００ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（６．０８ｇ、５２．３０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記反応混合物を環境温度で２４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間更に撹拌し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２−ブトキシ−７−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３０ｇ、４７．５９％）を黄色固体として得た。
【０２７０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．４０〜５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜０．８２（ｍ，５Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７１】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−ブトキシ−７−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（１１１．７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０５．３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）及びメタノール（７９７．４３ｍｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。上記懸濁液を真空化し、ＣＯで数回通気した。上記混合物を１００℃まで加熱し、ＣＯ雰囲気（３ＭＰａ）下で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィープレート（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、出発物質の枯渇を示した。不溶性物質をろ過して除き、濃縮を行った。上記粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、メチル５−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピコリネート（１．１０ｇ、４５．４８％）を黄色固体として得た。
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２〜０．９０（ｍ，５Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７３】
ステップＤ：０℃未満の温度で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル５−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピコリネート（８００．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモスクシンアミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）（２９３．１８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。上記残留物を薄層クロマトグラフィープレートで精製して、メチル５−（（４−アミノ−６−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピコリネート（１６０．００ｍｇ、１７．１８％）を黄色固体として得た。
【０２７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５、５６７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
ステップＥ：窒素雰囲気下で−７８℃にて、無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のメチル５−（（４−アミノ−６−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピコリネート（１５０．００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（５６．２８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一滴ずつ添加した。添加後、上記反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、上記反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で抑制し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を真空下で乾燥するまで濃縮して、約１５０ｍｇの粗い５−（（４−アミノ−６−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピリジンアルデヒドを得、更に精製しなかった。
【０２７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０６〜０．８１（ｍ，５Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５、５３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
ステップＦ：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−（（４−アミノ−６−ブロモ−２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピリジンアルデヒド（１５０．００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２９．９４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）の溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム（３５．２７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を室温で１２時間撹拌した。上記混合物を氷／水混合物（体積比＝１／１、１５ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。上記残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１５０ｍｇの６−ブロモ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９，５９１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
ステップＧ：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に、６−ブロモ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０．００ｍｇ、２５４．３９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．３０ｍｇ、２５．４４μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４．１０ｍｇ、２５．４４μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５９．７４ｍｇ、５０８．７８μｍｏｌ）及び亜鉛（３３．２７ｍｇ、５０８．７８μｍｏｌ）を添加し、上記混合物を窒素で置換し、窒素雰囲気下で１１０℃まで３時間加熱した。冷却後、上記混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。上記残留物を、分取ＴＬＣで精製して、４−アミノ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ、８８．０５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
ステップＨ：２０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１２時間撹拌し、真空下で乾燥するまで濃縮した。上記残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、８．７ｍｇの４−アミノ−２−ブトキシ−７−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た。
【０２８０】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，４Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．５４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
実施例４２
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化５９】
2018123160.tif 000063
【０２８２】
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、実施例４１の手順に従って調製し、実施例４１のステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈに従った。
【０２８３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．５２〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８４】
実施例４３
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６０】
2018123160.tif 000064
【０２８５】
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルヒドロクロリドを、実施例４１の手順に従って調製し、実施例４１のステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈに従った。
【０２８６】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８７】
実施例４４
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６１】
2018123160.tif 000065
【０２８８】
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルヒドロクロリドを、実施例４１の手順に従って調製し、実施例４１のステップＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈに従った。
【０２８９】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ：７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９０】
実施例４５
４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−ホルムアミド
【化６２】
2018123160.tif 000066
【０２９１】
実施例４５手順：
【化６３】
2018123160.tif 000067
【０２９２】
ステップＡ：４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、上記混合物を８０℃で１２時間撹拌した。冷却後、上記混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を真空下で乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの４−アミノ−２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−ホルムアミドを得た。
【０２９３】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１６（ｍ，２Ｈ）２．１７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９４】
実験実施例１：トール様受容体７及びトール様受容体８のインビトロ受容体結合活性スクリーン
試薬：
ＨＥＫ−ブルーｈＴＬＲ７細胞及びＨＥＫ−ブルーｈＴＬＲ８細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手可能）
ＤＭＥＭ培地
熱不活性化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬ノルモシン（Ｎｏｒｍｏｃｉｎ）（商標）
ブレオマイシン
ブラストサイジン
【０２９５】
スキーム：
１．９６ウェル化合物プレートの準備：
化合物を、１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で開始して液体作業ステーションＰＯＤを用いてＤＭＳＯにて３倍ずつ勾配希釈し、１０点を希釈した（第２列から第１１列、各点を二重で）。第１２列に１μＬの５ｍｇ／ｍＬ陽性化合物Ｒ８４８を陽性対照として添加し、第１列に１μＬのＤＭＳＯを陰性対照として添加した。各ウェルは１μＬのＤＭＳＯを含有した。
２．培養フラスコ中の細胞を回収し、細胞密度を２５０，０００細胞／ｍＬに希釈した。
３．２００μＬ（５０，０００細胞／ウェル）の細胞懸濁液を、準備した化合物プレートに添加し、各ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であった。
４．細胞及び化合物を含有する培養プレートを、ＣＯ２インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。
５．２４時間のインキュベーション後、２０μＬの上清を各ウェルから除去し、９６ウェル透明アッセイプレートに入れる。上記アッセイプレートの各ウェルに、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬を添加し、上記プレートをインキュベータで３７℃、５％ＣＯ２にて１時間インキュベートした。
６．１時間後、２０μＬの上清中のアルカリホスファターゼ含有量をＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  ＯＤ６５０を用いて測定した。
７．各化合物のＥＣ５０をＰｒｉｓｍソフトウェアで得た。
【０２９６】
結果を表１に示した：
【表１】
2018123160.tif 000068
【０２９７】
実施例２１化合物と対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０との直接比較試験結果を表２に示した：
【表２】
2018123160.tif 000069
【０２９８】
結果：本発明による実施例２１化合物は、対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０より高い、トール様受容体７へのインビトロ受容体結合活性、及び対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０より低い、トール様受容体８へのインビトロ受容体結合活性を示した。
【０２９９】
実験実施例２：末梢血単核細胞アッセイ
この実施例の目的は、上記化合物でのヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対する刺激２４時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。細胞上清を希釈せずにアッセイし、ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−αのレベルを直接測定した。上記化合物を最初に２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液に調合し、細胞培地で１０倍ずつ勾配希釈し、総数１１個の希釈点とした。９個の希釈点の上記化合物（最も高い濃度は２００μｍｏｌ／Ｌ）を９６ウェルプレートへ、各ウェルに５０μＬで添加した。新鮮なヒト末梢血単核細胞を、各ウェルに４５０，０００細胞を含有する１５０μＬで、接種した。上記細胞培養プレートをインキュベータで３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。インキュベーション後、上記培養プレートを、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を回収し、測定用に−２０℃で保存した。サイトカイン測定をフローサイトメータでＢＤ−ＰｈａｒｍｉｎｇｅｎのＣｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｂｅａｄ  Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ）を用いて行った。上記測定方法を用いて、サイトカイン刺激試験において、最も低い検出限界より３倍を超えて高いサイトカインレベルを刺激する、最も低い薬物濃度を、ＭＥＣ（最小有効濃度（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））値と呼んだ。
【０３００】
結果を表３に示した：
【表３】
2018123160.tif 000070
【０３０１】
実施例２１化合物と対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０との直接比較試験結果を表４に示した：
【表４】
2018123160.tif 000071
【０３０２】
結果：本発明による実施例２１化合物は、ＰＢＭＣにおいて、対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０より高いインビトロＩＦＮ−α誘発活性、及びＧＳ−９６２０と同等のＴＮＦ−α誘発活性を示した。
【０３０３】
実験実施例３：ラットにおける薬物動態
１２匹の雄ＳＤラットを４群に分け、各群３匹のＳＤラットとした。２群の動物に、１ｍｇ／ｋｇの対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０及び本発明による実施例２１化合物を、それぞれ、１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液（濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ）として静脈内注射で投与した。他の２群に、５ｍｇ／ｋｇのＧＳ−９６２０及び実施例２１化合物を、０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０純水懸濁液（濃度は１ｍｇ／ｍＬ）として経口投与した。静脈内注射した各ラットの全血試料を、投与２分、１５分、３０分、及び１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後に連続して回収し、血漿を調製した。経口投与した各ラットの全血試料を、投与１５分、３０分、及び１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後に連続して回収し、血漿を調製した。ＧＳ−９６２０及び実施例２１化合物の血漿濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。結果を表５に示した。
【０３０４】
【表５】
2018123160.tif 000072
【０３０５】
結果：同じ条件下で、本発明による実施例２１化合物は、対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０と比較して、ラットにおいてより長い半減期及びより高い曝露を示した。
【０３０６】
実験実施例４：Ｂ型肝炎ウイルスに感染させた子ガモモデルにおけるインビボ薬力学
実験設計及び手順：１日齢の北京ダックに、カモＢ型肝炎ウイルス陽性カモ血清を静脈内投与した。７日後、上記動物を、各群に６羽のカモとし、群によって投与を行った。対照群：正常食塩水。試験試料：ＧＳ−９６２０及び実施例２１化合物、各試料について２つの投与群：２０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ。上記試料を胃内に投与し：２０ｍｇ／ｋｇ群は３日目毎に１回投与し（３日毎に１回投与）、５ｍｇ／ｋｇ群は毎日１回１６日間投与した。陽性対照薬物ラミブジンはＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより製造され、胃内投与のための５０ｍｇ／ｋｇとして、１日２回１６日間投与した。カモＢ型肝炎ウイルスに感染させた対照群について、溶媒を薬物の代わりに使用した。感染７日後、血液を投与前（Ｔ０）、投与８日後（Ｔ８）、投与１６日後（Ｔ１６）及び投与終了３日後（Ｐ３）に回収し、カモ血清を分離し、保存のために凍結した。カモ血清をカモＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ（ＤＨＢＶ−ＤＮＡ）の測定で使用し、カモＢ型肝炎ウイルスについてのＧＳ−９６２０、実施例２１化合物及び陽性対照ラミブジンの有効性を比較した。カモ血清ＤＮＡ（ＤＨＢＶ−ＤＮＡ）測定：バッチ中の様々なカモ血清を、実時間蛍光定量ＰＣＲで、カモ血液ＤＨＢＶ−ＤＮＡレベルについて測定した。統計分析：査定のために、対分析及び群分析を使用して、カモ血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する薬物の阻害の有意性を計算する。有効性を表６に示した。
【０３０７】
【表６】
2018123160.tif 000073
【０３０８】
結果：対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０と比較すると、本発明による実施例２１化合物は、同じ条件下で、Ｂ型肝炎ウイルスに感染させた子ガモモデルにおいて、より優れた有効性を示した：２０ｍｇ／ｋｇ（３日目毎に１回投与）について、阻害率はおおよそ同等である；５ｍｇ／ｋｇ（毎日１回投与）について、実施例２１化合物の阻害率は、有意な利点を示した；投与終了３日後、ＧＳ−９６２０  ２０ｍｇ／ｋｇ群（３日目毎に１回投与）は、ＨＢＶ−ＤＮＡ複製の反動を示したが、一方、対応する実施例２１化合物群では反動が見られなかった。
【０３０９】
実験実施例５：Ｂ型肝炎ウイルスに感染させたＨＤＩ（ハイドロダイナミックインジェクション法）マウスモデルにおけるインビボ薬力学
実験設計及び手順：
経路：胃内投与
投与時間：１日目〜７日目、全部で７日間
投与群：群１：ベヒクル、１０％ＨＰ−β−ＣＤ；群２：ＧＳ−９６２０、２０ｍｇ／ｋｇ；群３：実施例２１化合物、２０ｍｇ／ｋｇ
【０３１０】
１、３、５及び７日目に血漿試料を投与４時間後に回収し；７日目に肝臓試料を投与４時間後に回収した。詳細を表７に示した。
【表７】
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【０３１１】
Ｂ型肝炎ウイルスに感染させたＨＤＩ（ハイドロダイナミックインジェクション法）マウスモデルにおけるインビボ薬力学の詳細な結果を、図１及び図２に示した。結果：血漿及び肝臓におけるＨＢＶコピー数のデータは、実施例２１化合物が、同じ条件下で、対照トール様受容体７アゴニストＧＳ−９６２０より優れた有効性を有することを示した。
【図１】
2018123160.tif 000077
【図２】
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